JPH10508587A - ロイコトリエン生合成阻害剤としてのビスアリールカルビノールケイ皮酸 - Google Patents

ロイコトリエン生合成阻害剤としてのビスアリールカルビノールケイ皮酸

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JPH10508587A
JPH10508587A JP8514208A JP51420895A JPH10508587A JP H10508587 A JPH10508587 A JP H10508587A JP 8514208 A JP8514208 A JP 8514208A JP 51420895 A JP51420895 A JP 51420895A JP H10508587 A JPH10508587 A JP H10508587A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）：Ｒ1Ｒ2Ｃ（ＯＲ3）−Ａｒ1−Ｘ−Ａｒ2−Ｃ（Ａｒ3）＝ＣＨＣＯ2Ｈを有する化合物は、ロイコトリエン生合成阻害剤である。これらの化合物は、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤及び細胞保護剤として有用である。該化合物はさらに、アンギナ、大脳性痙攣、糸状体腎炎、肝炎、内毒素血症、ぶどう膜炎、及び同種移植片拒絶反応の治療並びに粥状硬化症性プラーク形成の予防にも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ロイコトリエン生合成阻害剤としてのビスアリールカルビノールケイ皮酸発明の背景 ロイコトリエンは、生体系中でアラキドン酸から生成される一群の局所作用性 ホルモンである。主要なロイコトリエンは、ロイコトリエンＢ4（略称はＬＴＢ4 ）、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4である。これらのロイコトリエンの生合成は 、先ずアラキドン酸に酵素５−リポキシケナーゼが作用してロイコトリエンＡ4 （ＬＴＡ4）として知られるエポキシドが生成し、該エポキシドが、後続の酵素 作用段階を介して他のロイコトリエンに変換される。ロイコトリエンの生合成及 び代謝のさらなる詳細については、文献Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ ｌ ｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ，Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔ ｅｒｄａｍ（１９８９）に記載されている。生体系におけるロイコトリエンの作 用及びロイコトリエンが原因となる種々の疾患状態も、Ｒｏｋａｃｈによる該文 献に記載されている。 ヨーロッパ特許出願第４８８，６０２号（ＩＣＩ）は、 ５−リポキシケナーゼ阻害剤としての構造１の化合物を開示している。これらの 化合物は−Ｘ4−ＣＲ2又は−ＣＲ2−Ｘ4−と定義される基準構造のＸ1の性質に おいて本発明とは最も顕著に異なっており、本発明は、カルボキシル担持鎖が結 合している炭素原子［Ｃ（Ａｒ3）＝ＣＨＣＯ2Ｈ］を有している。ＥＰ１２９， ９０６号（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）は、中間体として２のような化 合物を開示しているが、該化合物は、生物学的活性が開示されておらず、本発明 の化合物［Ｒ1Ｒ2Ｃ（ＯＲ3）−］のカルビノール単位を欠いている。構造３の 化合物は、ＥＰ１９６，１８４号及びＷＯ９０／０１９２９号（Ｗｅｌｌｃｏｍ ｅ）にリポキシゲナーゼ阻害剤として開示されているが、該化合物のＸ結合の性 質及びＡｒ単位上の置換反応の点で本発明の化合物とは異なっている。４関連化 合物は、 のとして開示されている。該化合物は、カルボン酸が不在であり且つ本発明の化 合物［Ｒ1Ｒ2Ｃ（ＯＲ3）−］のカルビノール単位が不在であるという点で本発 明の化合物と構造的に異なっている。 １． ２． ３． ４． 発明の要旨 本発明は、ロイコトリエン生合成阻害剤としての活性を 有する化合物、それらの製造法並びに哺乳動物（特にヒト）における該化合物の 使用法及び医薬組成物に関する。 本発明の化合物は、ロイコトリエン生合成阻害剤としての活性を有するために 、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤及び細胞保護剤として有用である。該化 合物はまた、アンギナ、大脳性痙攣、糸状体腎炎、肝炎、内毒素血症、ぶどう膜 炎及び同種移植片拒絶反応の治療や、粥状硬化症性プラーク形成の予防にも有用 である。発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ： Ｒ1Ｒ2Ｃ（ＯＲ3）−Ａｒ1−Ｘ−Ａｒ2−Ｃ（Ａｒ3）＝ＣＨＣＯ2Ｈ Ｉ 〔式中、Ａｒ1は、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ4基で置換された、 ０〜３個のＮを含む６員芳香環であり； Ａｒ2は、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ5基で置換されたＰｈ（Ｏ Ｈ）であり； Ａｒ3及びＡｒ4は独立に、１個のＯ若しくはＳ、及び０〜３個のＮを含む５員 芳香環；１〜４個のＮを含む５員芳香環；又は０〜３個のＮを含む６員芳香環（ ここで、該芳 香環は、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ6基で置換される）であり； Ｘは、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり； Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル、低級ペルフルオロアルキル又はＡｒ4であり； Ｒ2は、Ｈ、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルであり； Ｒ3は、Ｈ又は低級アルキルであり； Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ＣＮ 、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＦ3Ｏ又はハロゲンであり； Ｒ6は、Ｒ4、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル又はＣＯ2 Ｒ7であり； Ｒ7は、Ｈ又は低級アルキルである〕 の化合物又はその医薬上許容し得る塩を提供する。 本発明の好ましい実施態様は、式Ｉ： 〔式中、Ａｒ1は、それぞれ、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ4基で置 換された、Ｐｈｅ又はＰｙｅであり； Ａｒ3は、それぞれ、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ6基で置換され た、Ｐｈ、Ｐｙ、Ｆｕ、Ｔｈ、Ｔｚ、Ｉｍ又はＰｙｒであり； Ｘは、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり； Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル、低級ペルフルオロアルキル、Ｐｈ、Ｐｙ、Ｉｍ、 Ｆｕ又はＴｚであり； 残りの置換基は、式Ｉに定義の通りである〕 の化合物を提供する。 本発明のより好ましい実施態様は、式Ｉ： 〔式中、Ａｒ1は、それぞれ、置換されていないか又はハロゲンで置換された、 Ｐｈｅ又はＰｙｅであり； Ａｒ3は、それぞれ、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ6基で置換され た、Ｐｈ、Ｐｙ、Ｆｕ、Ｔｈ、Ｔｚ、Ｉｍ又はＰｙｒであり； Ｘは、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり； Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル、低級ペルフルオロアルキル、Ｐｈ、Ｐｙ又はＴｚ であり； Ｒ6はＲ4であり； 残りの置換基は、式Ｉに定義の通りである〕 の化合物を提供する。定義 以下の略号は示されている意味を有する： Ａｃ ＝ アセチル ＡＩＢＮ ＝ ２，２−アゾビスイソブチロニトリル Ｂｎ ＝ ベンジル Ｂｕ4ＮＦ ＝ ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド ＤＭＡＰ ＝ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＢ ＝ ジメトキシベンジル ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド ｄｐｐｆ ＝ １，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン Ｅｔ3Ｎ ＝ トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ＝ 酢酸エチル Ｆｕ ＝ ２−又は３−フリル Ｉｍ ＝ １−，２−，４−又は５−イミダゾリル ＫＨＭＤＳ＝ カリウムヘキサメチルジシラザン ＬＡＨ ＝ リチウムアルミニウムヒドリド ＬＤＡ ＝ リチウムジイソプロピルアミド ｍＣＰＢＡ＝ メタクロロペルオキシ安息香酸 Ｍｓ ＝ メタンスルホニル＝メシル ＭｓＯ ＝ メタンスルホネート＝メシレート ＮＢＳ ＝ Ｎ−ブロモスタシンイミド ＮＣＳ ＝ Ｎ−クロロスクシンイミド ＮＩＳ ＝ Ｎ−ヨードスクシンイミド ＮＭＰ ＝ Ｎ−メチル−２−ピロリジノン ＮＳＡＩＤ＝ 非ステロイド系抗炎症剤 ＰＣＣ ＝ ピリジニウムタロロクロメート ＰＤＣ ＝ ピリジニウムジクロメート Ｐｈ ＝ フェニル Ｐｈｅ ＝ ベンゼンジイル Ｐｙ ＝ ２−，３−又は４−ピリジル Ｐｙｅ ＝ ピリジンジイル Ｐｙｒ ＝ ２−又は３−ピロリル ｒ．ｔ． ＝ 室温 ｒａｃ． ＝ ラセミ体 ＳＥＭ ＝ トリメチルシリルエトキシメチル ＴＢＤＭＳ＝ ｔ−ブチルジメチルシリル ＴＢＤＰｓ＝ ｔ−ブチルジフェニルシリル Ｔｆ ＝ トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル ＴＦＡＡ ＝ トリフルオロ酢酸無水物 ＴｆＯ ＝ トリフルオロメタンスルホネート＝トリフラート Ｔｈ ＝ ２−又は３−チエニル ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー Ｔｓ ＝ ｐ−トルエンスルホニル＝トシル ＴｓＯ ＝ ｐ−トルエンスルホネート＝トシラート Ｔｚ ＝ ２−，４−又は５−チアゾリルアルキル基略号 Ｍｅ ＝ メチル Ｅｔ ＝ エチル ｎ−Ｐｒ ＝ ｎ−プロピル ｉ−Ｐｒ ＝ イソプロピル ｎ−Ｂｕ ＝ ｎ−ブチル ｉ−Ｂｕ ＝ イソブチル ｓ−Ｂｕ ＝ ｓ−ブチル ｔ−Ｂｕ ＝ ｔ−ブチル ｃ−Ｐｒ ＝ シクロプロピル ｃ−Ｂｕ ＝ シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝ シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝ シクロヘキシル アルキルとは、直鎖、分枝鎖及び環式構造体及びその組み合わせ体を意味する 。 「低級アルキル」とは、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。 低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シ クロブチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。 「低級ペルフルオロアルキル」には、全ての水素原子がフッ素で置換される低 級アルキル基が含まれる。その例としては、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、ｃ−Ｐｒ −Ｆ5、ｃ−ＨｅＸ−Ｆ11などがある。 「低級アルコキシ」とは、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖又は環 式構造のアルコキシ基を意味する。低級アルコキシ基の例には、メトキシ、エト キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキ シルオキシなどが含まれる。 「低級アルキルチオ」とは、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖又は 環式構造のアルキルチオ基を意味する。低級アルキルチオ基の例には、メチルチ オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオなどが含まれる。実 例として、プロピルチオ基は−ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3を表す。 「低級アルキルスルフィニル」とは、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖、分 枝鎖又は環式構造のアルキルスルフィニル基を意味する。低級アルキルスルフィ ニル基の例には、メチルスルフィニル、２−ブチルスルフィニル、シクロヘキシ ルメチルスルフィニルなどがある。実例として、２−ブチルスルフィニル基は， −Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3を表す。 「低級アルキルスルホニル」とは、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖、分枝 鎖又は環式構造のアルキルスルホニル基を意味する。低級アルキルスルホニル基 の例としては、メチルスルホニル、２−ブチルスルホニル、シクロヘキシルメチ ルスルホニルなどが挙げられる。実例として、２−ブチルスルホニル基は、−Ｓ （Ｏ）2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ3を表す。 ハロゲンには、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩが含まれる。 「０〜３個のＮを含む６員芳香環」の例には、ベンゼン、ピリジン、ピリダジ ン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン，１，２，４−トリアジン 及び１，３，５−トリアジンが含まれる。 「１個のＯ又はＳ、及び０〜３個のＮを含む５員芳香環」の例には、フラン、 オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４ −オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、１，２，５− チアジアゾール及び１，３，４−チアジアゾールが含まれる。 「１〜４個のＮを含む５員芳香環」の例としては、ピロール、ピラゾール、イ ミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール及びテトラ ゾールが挙げられる。光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体 本明細書に記載の化合物のなかには、１つ以上の不斉中心を含み、従ってジア ステレオマー及び光学異性体を生成し得るものが含まれている。本発明は、その ような可能な ジアステレオマー並びにそれらのラセミ体や、分割された鏡像異性体として純粋 な形態及びその医薬上許容し得る塩をも包含するものとする。塩 本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物又はその医薬上許容し得 る塩を含み、さらに、医薬上許容し得る担体、及び、場合によって、他の治療用 成分をも含み得る。「医薬上許容し得る塩」という用語は、無機塩基及び有機塩 基を含む医薬上許容し得る無毒性の塩基から製造された塩を指す。無機塩基から 誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第 一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリ ウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マ グネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。無毒性の医薬上許容し得る有 機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、天然置換アミ ンを含む置換アミン、環状アミンの塩、並びにアルギニン、ベタイン、カフェイ ン、コリン、Ｎ，Ｎ-−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジ エチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタ ノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エ チルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソ プロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリ ジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン 、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのような塩基性イ オン交換体が含まれる。 本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬上許 容し得る無毒性の酸から製造し得る。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホ ン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル 酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレ イン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パ ントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが 含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン 酸、硫酸及び酒石酸である。 後述の治療法についての説明において、式Ｉの化合物とは、医薬上許容し得る 塩をも包含するものと理解されたい。効能 式Ｉの化合物は、ロイコトリエン生合成阻害能を有しているために、ヒト患者 においてロイコトリエンにより誘発される症状の予防又は治療に有用である。哺 乳動物のロイコトリエン生合成を阻害するといることは、本発明の化合物及びそ の医薬組成物が、哺乳動物、特にヒトにおいて：（１）喘息、慢性気管支炎及び 関連の気道閉塞疾患のような疾患を含む肺疾患、（２）アレルギー性鼻炎、接触 皮膚炎、アレルギー性結膜炎などのようなアレルギー及びアレルギー性反応、（ ３）関節炎又は炎症性腸疾患のような炎症、（４）疼痛、（５）アトピー性皮膚 炎などのような皮膚疾患、（６）アンギナ、粥状硬化症性プラークの形成、心筋 虚血、高血圧症、血小板凝集などのような心血管障害、（７）免疫学的又は化学 的（シクロスポリン）病因により誘発される虚血に起因する腎不全、（８）偏頭 痛又は群発頭痛、（９）ぶどう膜炎のような眼症状、（１０）化学的、免疫学的 又は感染性刺激に起因する肝炎、（１１）火傷、内毒素血症などのような外傷又 はショック状態、（１２）同種移植片拒絶反応、（１３）インターロイキンII及 び腫瘍壊死因子のようなサイトカインの治療用投与に係わる副 作用、（１４）膿胞性線維症、気管支炎及び他の小気道及び大気道疾患のような 慢性の肺疾患、（１５）胆のう炎、（１６）多発性硬化症、及び（１７）骨髄芽 球性白血病細胞の増殖の治療、予防又は軽減に有用であることを示している。 従って、本発明の化合物は、びらん性胃炎；びらん性食道炎；下痢；大脳性痙 攣；早産；自然流産；月経困難症；虚血；肝臓、膵臓、腎臓又は心筋組織の有害 物質により誘発される損傷又は壊死；ＣＣｌ4及びＤ−ガラクトスアミンのよう な肝細胞毒物により引き起こされる肝臓の実質損傷；虚血性腎不全；疾患により 誘発される肝損傷；胆汁酸塩により誘発される膵臓又は胃損傷；外傷又はストレ スにより誘発される細胞損傷；及びグリセロール誘発腎不全のような哺乳動物（ 特にヒト）の病態の治療又は予防にも用いることができる。該化合物は、腫瘍転 移阻害剤としても作用し、細胞保護作用を示す。 化合物の細胞保護活性は、強力な刺激物の毒性作用、例えば、アスピリン又は インドメタシンの潰瘍誘発作用に対する胃腸粘膜の抵抗が増進することにより、 動物にもヒトにも認めることができる。動物実験により、細胞保護化合 物は、非ステロイド系抗炎症剤が胃腸管に及ぼす作用を低減させることに加えて 、強酸、強塩基、エタノール、高張性生理的食塩水溶液などの経口投与により誘 発される胃損傷をも予防することが実証されている。 ２種のアッセイを用いて細胞保護能力を測定することができる。これらのアッ セイは、（Ａ）エタノール誘発損傷アッセイ及び（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍 アッセイであり、両アッセイともＥＰ１４０，６８４号に記載されている。用量範囲 予防又は治療に用いる際の式Ｉの化合物の用量範囲は、治療すべき症状の重篤 度や、式Ｉの特定の化合物及びその投与経路に応じて異なることは勿論である。 さらに、該用量範囲は、個々の患者の年齢、体重及び応答に応じても異なり得る 。一般に、抗喘息、抗アレルギー又は抗炎症用の使用及び一般に細胞保護以外の 目的で使用する場合の１日当たりの用量範囲は、哺乳動物の体重１ｋｇにつき、 約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜約１０ｍｇ、最も好ましく は０．１〜１ｍｇの範囲であり、１日に１回又は数回に分けて投与する。しかし 、これらの限度を超え る用量を用いることが必要な場合もあり得る。 静脈内投与用組成物を用いる場合、抗喘息、抗炎症又は抗アレルギー用に適当 な用量範囲は、１日当たり、体重１ｋｇにつき、約０．００１〜約２５ｍｇ（好 ましくは、０．０１〜約１ｍｇ）の式Ｉの化合物であり、細胞保護用には、１日 当たり体重１ｋｇにつき、約０．１〜約１００ｍｇ（好ましくは、約１〜約１０ ０ｍｇ、より好ましくは、約１〜約１０ｍｇ）の式Ｉの化合物である。 経口組成物を用いる場合、抗喘息、抗炎症又は抗アレルギー用に適当な用量範 囲は、例えば、１日当たり体重１ｋｇにつき、約０．０１〜約１００ｍｇ、好ま しくは、約０．１〜約１０ｍｇの式Ｉの化合物であり、細胞保護用には、１日当 たり体重１ｋｇにつき、約０．１〜約１００ｍｇ（好ましくは、約１〜約１００ ｍｇ、より好ましくは、約１０〜約１００ｍｇ）の式Ｉの化合物である。 眼疾患の治療の場合、許容し得る点眼剤中に０．００１〜１重量％の式Ｉの化 合物の溶液又は縣濁液を含む点眼剤を用い得る。 細胞保護剤として用いる場合の式Ｉの化合物の正確な量は、特に、損傷した細 胞を治癒するために投与するのか 又は将来的な損傷を回避するために投与するのか、また損傷した細胞の性質（例 えば、胃腸潰瘍形成かネフローゼ性壊死か）や原因物質の性質に応じて異なる。 将来的な損傷を回避するための式Ｉの化合物の使用例としては、式Ｉの化合物と 、単独では上記のような損傷を引き起こし得るＮＳＡＩＤ（例えば、インドメタ シン）とを同時に投与する。そのような使用の場合、式Ｉの化合物を、ＮＳＡＩ Ｄ投与の３０分前から投与後３０分までの間に投与する。式Ｉの化合物をＮＳＡ ＩＤの投与前又は同時に（例えば、組み合わせ剤形として）投与するのが好まし い。医薬組成物 哺乳動物、特にヒトに、有効量の本発明の化合物を投与する場合には、いずれ の適当な投与経路を用いてもよい。例えば、経口、経腸、局所、非経口、眼内、 肺内、経鼻経路などを用い得る。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、縣濁剤 、溶剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアゾールなどが含まれる。 本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物又はその医薬上許容し得 る塩を含み、さらに、医薬上許容し得る担体、及び場合によって、他の治療用成 分をも含み得 る。「医薬上許容し得る塩」という用語は、無機塩基又は無機酸及び有機塩基又 は有機酸を含む医薬上許容し得る無毒性の塩基又は酸から製造された塩を指す。 該組成物は、経口、経腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、 眼内（点眼）、肺内（経鼻若しくは経口吸入）又は経鼻投与に適した組成物を含 むが、いずれの場合においても最も適当な経路は、治療を受ける症状の性質及び 重篤度並びに有効成分の性質に依存する。該組成物は、単位剤形として、医薬業 界において周知の方法のいずれかを用いて製造するのが便宜的である。 吸入により投与する場合、本発明の化合物は、圧縮パック又は噴霧器からエア ゾールスプレー剤の形態で投与するのが便宜的である。該化合物は、処方し得る 粉末として送出してもよく、該粉末組成物は、吸入用粉末吸入装置を介して吸入 し得る。好ましい吸入用送出システムは、目盛り付き用量吸入（ＭＤＩ）エアゾ ールであり、該エアゾールは、フルオロカーボン又は炭化水素のような適当な推 進剤中の式Ｉの化合物の縣濁液又は溶液として処方し得る。 式Ｉの化合物の適当な局所用製剤には、経皮装置、エアゾール、クリーム、軟 膏、ローション、粉剤などが含まれ る。 実際の使用に際して、式Ｉの化合物は、慣用の医薬配合法に従って有効成分と して医薬担体とよく混合して配合し得る。担体は、投与に望ましい製剤の形態、 例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）形態に応じて、多岐にわたる形態をと り得る。経口剤形用組成物を製造する場合、例えば、縣濁剤、エリキシル剤及び 溶剤のような経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコー ル、着香剤、保存剤、着色剤などのような通常の医薬媒体のいずれかを用いるか 、あるいは、例えば、散剤、カプセル剤及び錠剤のような経口固体製剤の場合に は、スターチ、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩 壊剤などのような担体を用い得るが、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい 。錠剤及びカプセル剤は、その投与し易さのために最も有利な経口剤形であり、 その場合、固体医薬担体が用いられることは明らかである。所望なら、錠剤は、 標準的な水性又は非水性法に従ってコーティングすることができる。 上記の一般的な剤形以外にも、式Ｉの化合物は、制御放出手段及び／又は米国 特許第３，８４５，７７０号；同第 ３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号 ；同第３，６３０，２００号及び同第４，００８，７１９号（これらの文献の開 示は、本明細書に参照として組み込むものとする）に記載されているような送達 装置を用いて投与することもできる。 経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれ、粉末若しくは顆粒として 、又は水性液、非水性液、水中油滴型エマルション若しくは油中水滴型エマルシ ョン中の溶液若しくは縣濁液として所定量の有効成分を含む、カプセル剤、カシ ェ剤又は錠剤のような離散単位として提供し得る。そのような組成物は、いずれ の薬局法に従って製造してもよいが、全ての方法に、有効成分と１種以上の必要 な成分を構成する担体とを混合するステップが含まれる。一般に、該組成物は、 有効成分と液体担体若しくは微細に分割された固体担体又はその両方とを均質且 つ十分に混合して製造し、必要なら、その後で、該生成物を所望の剤形に成形す る。例えば、錠剤は、場合によって、１種以上の補助成分を加えて、圧縮又は成 形して製造し得る。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような自由流動形態の有効成分 を、場合によって、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分 散剤と混合して、適当な機械で圧縮して製造し得る。成形された錠剤は、不活性 液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成型して製造し得る。 各錠剤は約１〜約５００ｍｇの有効成分を含み、各カシェ剤又はカプセル剤は約 １〜約５００ｍｇの有効成分を含むのが望ましい。 以下は、式Ｉの化合物の代表的な医薬剤形の例である：注射用縣濁剤（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍｌ 式Ｉの化合物 １０ メチルセルロース ５．０ Ｔｗｅｅｎ ８０ ０．５ ベンジルアルコール ９．０ 塩化ベンザルコニウム １．０ 総量１ｍｌまでの注射用水錠剤 ｍｇ／錠剤 式Ｉの化合物 ２５ 微晶質セルロース ４１５ Ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ １４．０ 予ゼラチン化スターチ ４３．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ５００カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 式Ｉの化合物 ２５ 粉末ラクトース ５７３．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ ６００エアゾール キャニスター当たり 式Ｉの化合物 ２４ｍｇ レシチン、ＮＦ濃縮液 １．２ｍｇ トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇ ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ他の薬剤との組み合わせ 本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物の他に、シクロオキシケナーゼ阻害剤、 非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ゾメピラック ジフルニサルのような 末梢感覚脱失剤などのような他の有効成分をさらに含み得る。該第２の有効成分 に対する式Ｉの化合物の重量比は、各成分の有効量に応じて異なり得る。一般に 、それぞれの有効量を用いる。従って、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと組 み合わせる場合、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの化合物の重量比は、一般に、約１０ ００：１〜約１：１０００の範囲、好ましくは、約２００：１〜約１：２００の 範囲である。式Ｉの化合物と他の有効成分との組み合わせも一般に上記範囲内で あるが、但し、どの場合にも、各有効成分の有効量を用いる。 ＮＳＡＩＤは特性により次の５つの群に分類すること ができる： （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸誘導体； （４）オキシカム；及び （５）ビフェニルカルボン酸誘導体 又はその医薬上許容し得る塩。 用い得るプロピオン酸誘導体には、アミノプロフェン、ベノキサプロフェン、 ブクロキサン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプ ロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロ フェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プ ラノ−プロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェンが 含まれる。類似の鎮痛特性及び抗炎症特性を有する構造関連プロピオン酸誘導体 もこの群に包含されるものとする。 従って、本明細書に定義の「プロピオン酸誘導体」は、典型的には、直接又は カルボニル基を介して環系、好ましくは芳香環系に結合した、〔場合によって、 医薬上許容し得る塩の基の形態、例えば、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯ-Ｎａ+ 又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎａ+であり得る〕遊離−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＨ又は −ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ基を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤であ る。 用い得る酢酸誘導体には、好ましいＮＳＡＩＤであるインドメタシン、アセメ タシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフ ェナック、フェンクローズ酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナ ック、イソキセパック、オキシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメ チン、ジドメタシン及びゾメピラックが含まれる。類似の鎮痛特性及び抗炎症特 性を有する構造関連酢酸誘導体もこの群に包含されるものとする。 従って、本明細書に定義の「酢酸誘導体」は、典型的には、直接、環系、好ま しくは芳香環系又はヘテロ芳香環系に結合した、（場合によって、医薬上許容し 得る塩の基の形態、例えば、−ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎａ+であり得る）遊離−ＣＨ2ＣＯ ＯＨ基を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。 用い得るフェナム酸誘導体には、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェ ナム酸、ニフルム酸及びトルフェナ ム酸が含まれる。類似の麻酔特性及び抗炎症特性を有する構造関連フェナム酸誘 導体もこの群に包含されるものとする。 従って、本明細書に定義の「フェナム酸誘導体」は、以下の基本構造： を含み、多様な置換基を有し得且つ遊離−ＣＯＯＨ基が医薬上許容し得る塩の基 の形態、例えば、−ＣＯＯ-Ｎａ+であり得る非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗 炎症剤である。 用い得るビフェニルカルボン酸誘導体には、ジフルニサル及びフルフェニサル が含まれる。類似の鎮痛特性及び抗炎症特性を有する構造関連ビフェニルカルボ ン酸誘導体もこの群に包含されるものとする。 従って、本明細書に定義の「ビフェニルカルボン酸誘導体」は、以下の基本構 造： を含み、多様な置換基を有し得且つ遊離−ＣＯＯＨ基が医薬上許容し得る塩の基 の形態、例えば、−ＣＯＯ-Ｎａ+であり得る非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗 炎症剤である。 本発明に用い得るオキシカムには、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカ ム及びテノキシカムが含まれる。類似の鎮痛特性及び抗炎症特性を有する構造関 連オキシカムもこの群に包含されるものとする。 従って、本明細書に定義の「オキシカム」は、以下の基本構造： （式中、Ｒはアリール又はヘテロアリール環系である）を有する非麻酔性鎮痛剤 ／非ステロイド系抗炎症剤である。 以下のＮＳＡＩＤを用いてもよい：アムフェナックナトリウム、アミノプロフ ェン、アニトラザフェン、アントラフェニン、アウラノフィン、ベンダザックリ シネート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロペラモール、ブフェゾラック、シン メタシン、シプロクアゾン、クロキシメート、ダ ジダミン、デボキサメット、デルメタシン、デトミジン、デキシンドプロフェン 、ジアセレイン、ジーフィサラミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エン フェナム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサレート、エトドラック、エト フェナメート、ファネチゾールメシラート、フェンクロラック、フェンドサール 、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキシン、フル ノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォピルトリン、フォスフォサール、フ ルクロプロフェン、グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサム、イソフ ェゾラック、イソニキシム、イソプロフェン、イソキシカム、レフェタミンＨＣ ｌ、レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾール 、ロキソプロフェン、リシンクロニキシネート、メクロフェナメートナトリウム 、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルパノキシン、 オキサメタシン、オキサパドール、ペリソキサルシトレート、ピメプロフェン、 ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラック、ピルフェニドン、プログルメタシン 、マレエート、プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカム、タルメタ シン、タルニフルメート、テノキシカム、 チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアラミドＨＣｌ、チフラミゾール、チメ ガジン、トルパドール、トリプタミド及びウフェナメート。 会社コード番号（例えば、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ参照）で示されてい る以下のＮＳＡＩＤを用いてもよい：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１５９ ０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＩ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、Ｂ ＰＰＣ、ＢＷ５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ １２７，ＣＮ１００、ＥＢ３８２、Ｅ Ｌ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９０、 ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１４ ４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１ ５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８ １、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾイル−１−インダン カルボン酸）、ＴＶＸ２７０６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１及びＷＹ４１７７ ０。 最後に、用い得るＮＳＡＩＤには、サリチレート、特に、アセチルサリチル酸 及びフェニルブタゾン、並びにその医薬上許容し得る塩が含まれる。 インドメタシンの他の好ましいＮＳＡＩＤは、アセチルサリチル酸、ジクロフ ェナック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロ フェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ス リンダック及びトルメチンである。式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、ＥＰ１３ ８，４８１号（１９８５年４月２４日）、ＥＰ１１５，３９４号（１９８４年８ 月８日）、ＥＰ１３６，８９３号（１９８５年４月１０日）及びＥＰ１４０，７ ０９号（１９８５年５月８日）（これらの特許文献は全て本明細書に参照として 組み込むものとする）に開示されているようなロイコトリエン生合成阻害剤をさ らに含み得る。 式Ｉの化合物は、ＥＰ１０６，５６５号（１９８４年４月２５日）及びＥＰ１ ０４，８８５号（１９８４年４月４日）（これらの特許文献は本明細書に参照と して組み込むものとする）に開示されているものや、ＥＰ出願第５６，１７２号 （１９８２年７月２１日）及び同第６１，８００号（１９８２年６月１０日）； 及びＵＫ特許出願第２，０５８，７８５号（１９８１年４月１５日）（これらの 特許文献は、本明細書に参照として組み込むものとする）に開 示されているもののような当業界で公知の他のものようなロイコトリエン拮抗剤 と組み合わせて用いてもよい。 式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、第２の有効成分として、ＥＰ１１，０６７ 号に開示されているようなプロスタグランジン拮抗剤、又はＵＳ特許第４，２３ ７，１６０号に開示されているようなトロンボキサン拮抗剤をさらに含み得る。 式Ｉの化合物はまた、ＵＳ特許第４，３２５，９６１号に記載されている、α− フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤をも含 み得る。さらに、式Ｉの化合物は、例えば、アセトアマゾール、ＥＰ４０，６９ ６号（１９８１年１２月２日）に開示されているアミノチアジアゾール類、ベナ ドリル、シメチジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネルガン、 ラニチジン、テルフェナジン、並びにＵＳ特許第４，２８４，４０８号；同第４ ，３６２，７３６号及び同第４，３９４，５０８号に開示されているような類似 化合物と組み合わせるのも有利であり得る。該医薬組成物は、ＵＳ特許第４，２ ５５，４３１号に開示されているオメプラゾールのようなＫ+／Ｈ+ＡＴＰアーゼ 阻害剤などをさらに含み得る。また、式Ｉの化合物は、英国特許出願第１，１４ ４， ９０５号及び同第１，１４４，９０６号に記載の１，３−ビス（２−カルボキシ クロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン及び関連化合物のような 殆どの細胞安定化剤と組み合わせるのも有用であり得る。別の有用な医薬組成物 には、式Ｉの化合物と、メチセルギドのようなセロトニン拮抗剤、Ｎａｔｕｒｅ ３１６，１２６−１３１（１９８５）に記載のセロトニン拮抗剤などとを組み 合わせたものが含まれる。本章に引用した参考文献はいずれも本明細書に参照と して組み込むものとする。 他の有利な医薬組成物には、式Ｉの化合物と、抗コリン作動剤（例えば、臭化 イプラトロピウム）、気管支拡張剤（例えば、β−作動剤サルブタモール、メタ プロテレノール、テルブタリン、フェノテロールなど）、抗喘息剤（例えば、テ オフィリン、コリンテオフィリネート及びエンプロフィリン）、カルシウム拮抗 剤（例えば、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモ ジピン、フェロジピンなど）及びコルチコステロイド類（例えば、ヒドロコルチ ゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン ）などとの組み合わせが含まれる。合成法 本発明の化合物は、以下の方法に従って製造することができる。 本発明の式Ｉの化合物は、図式１〜３に略記されている合成経路に従って、本 明細書に記載の下記の方法により製造し得る。図式１ 式１Ａ及び１Ｂの化合物は、図式１に記載の経路を用いて合成し得る。ピリジ ンのような塩基の存在下に、ジクロロメタンのような溶媒中、ブロモフェノール IIと塩化アセチルの混合物を処理してブロモフェノールIIをアセチル化して対応 酢酸塩を得、該塩を、塩化アルミニウムのようなルイス酸で手際よく加熱してア シル誘導体IIIを得ることができる。先ず、ベンゼンのような有機溶媒中、IIIと 、水素化ナトリウムような無機塩基とを反応させ、次いで、炭酸ジエチルのよう な炭酸塩を添加して中間体IVを得る。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無 水物を用い、トリエチルアミンのようなアミンの存在下に、ジクロロメタンのよ うな中性溶媒中で、該中間体IVを対応トリフラートＶに変換する。ホウ酸トリメ チルの存在下に、溶媒としてのＴ ＨＦ／水混合物中で（Ｐｈ3Ｐ）4ＰｄのようなＰｄ（０）種で触媒して、Ｖを、 ハロゲン化アリール（Ｂｒ又はＩ）とＴＨＦ／ヘキサン混合物中のｎ−ＢｕＬｉ のようなアルキルリチウムとの反応から得られたアリールリチウム種と交差カッ プリングさせて、誘導体VIを得る。式VIIIの化合物は、VIと、一般構造VII（図 式５）のチオフェノールとの混合物を炭酸カリウムのような無機塩基と共にＮ− メチル−２−ピロリジノンのような極性溶媒中で加熱することにより得ることが できる。式１Ａの化合物は、ＴＨＦのような高温有機溶媒中、水性水酸化ナトリ ウムのような塩基を用いて化合物VIIIを加水分解することにより得ることができ る。 式１Ｂの化合物は、ｍＣＰＢＡのような過酸の存在下にジクロロメタンのよう な有機溶媒中での一般構造VIIIの化合物の処理、次いで、化合物VIIIからＩＡへ の変換に類似の塩基加水分解により得ることができる。図式２ 式１Ｃの化合物は、図式２に記載の経路を用いて合成し得る。図式１に記載の IIからVIへの変換と同じプロトコルを用い、数ステップでメタクレゾールＸを化 合物ＸＩに変換する。次いで、触媒量のＡＩＢＮのようなラジカル開始 剤の存在下の四塩化炭素のような有機溶媒中のＮＢＳのような臭素化試薬の存在 下に加熱して、中間体ＸＩを臭素化し、化合物ＸIIを得る。炭酸セシウムのよう な無機塩基の存在下に、ＤＭＦのような非プロトン性双極溶媒中、一般構造ＸII I（図式４）のフェノールを用いて、臭化物置換を行い、式ＸIVの化合物を得、 化合物VIIIからＩＡ（図式１）への変換に類似の塩基加水分解により化合物１Ｃ を得ることができる。図式３ 式１Ｄの化合物は、図式３に示されている経路に従って製造し得る。トリメチ ルシリルエタンチオール及び炭酸カリウムのような無機塩基の存在下にＮ−メチ ル−２−ピロリジノンのような極性溶媒中で加熱して芳香族臭素化合物VIを反応 させて、誘導体ＸＶを得ることができる。ＤＭＦのような有機溶媒中、ＸＶをＢ ｕ4ＮＦで処理してチオール誘導体ＸVIを得ることができる。炭酸カリウムのよ うな無機塩基の存在下に、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンのような極性溶媒中、 チオールＸVIを一般構造ＸVII（図式６）の芳香族臭素化合物と共に加熱して式 ＸVIIIの硫黄結合化合物を得、これを化合物VIIIからＩＡ（図式１）への変換に 類 似のように塩基加水分解して化合物１Ｄを得ることができる。図式４ 構造ＸIIIのフェノールは、図式４に記載の経路に従って得ることができる。 先ず、ＴＨＦのような有機溶媒中のマグネシウム又はｎ−ブチルリチウムのよう なアルキルリチウムを用いて金属交換反応を行い、次いで、適切なケトンを添加 して、保護されたブロモフェノールＸIXを第３級アルコールＸＸに変換すること ができる。あるいは、ＤＭＦのような有機溶媒中ベンジルオキシナトリウム塩で 処理してフルオロケトンＸＸIIを対応ベンジルエーテルＸＸIIIに変換すること ができる。化合物ＸＸIIIをメチルリチウムのようなアルキルリチウム又は臭化 メチルマグネシウムのようなグリニャール試薬で処理して化合物ＸＸを得る。水 素化カリウムのような塩基の存在下に、ＤＭＦのような有機溶媒中で、ヨウ化メ チルのようなハロゲン化アルキルを用いて、第３級アルコールＸＸをＸＸＩにア ルキル化し得る。Ｐｄ／Ｃ（Ｐ＝Ｂｎ又は３，４−ＤＭＢ）のような触媒の存在 下に水素を用いるか、又はＴＨＦ（Ｐ＝ＴＢＤＭＳ若しくはＴＢＤＰＳ）のよう な有機溶媒中、テトラブチルア ンモニウムフルオリドのようなフッ化物源を用いてＸＸ又はＸＸＩを処理して保 護基を除去し、構造ＸIIIのフェノールを得る。図式５ 式VIIのチオフェノールは、図式５に示されている多段階順序を用いて得るこ とができる。先ず、ＴＨＦのような有機溶媒中マグネシウムを用いてブロモフル オロベンゼンＸＸIVの金属交換反応を行い、次いで、適切なケトンを添加して、 一般式ＸＸＶの対応第３級アルコールを得る。水素化ナトリウムのような水素化 物の存在下にＤＭＦのような非プロトン性溶媒中でフルオロ誘導体ＸＸＶをトリ メチルシリルエタンチオールのようなチオール源で処理してチオール基を導入す ることができる。得られた化合物ＸＸVIは、ＴＨＦのような有機溶媒中テトラブ チルアンモニウムフルオリドのようなフッ化物源で処理してチオールVIIに変換 することができる。あるいは、フルオロケトンＸＸVIIIをナトリウムメチルチオ レートで処理してＸＸIXを得、次いでＸＸIXを適切なグリニャール試薬で処理し てＸＸＸを得ることによりチオールVIIを得ることができる。次いで、先ず、ｍ ＣＰＢＡのような酸化剤を用いて硫黄をスルホキシドに 酸化してメチルチオエーテル基を開裂し、次いでスルホキシドをトリフルオロ酢 酸無水物で処理してチオールVIIを得ることができる。水素化カリウムのような 塩基の存在下にＤＭＦのような有機溶媒中ヨウ化メチルのようなハロゲン化アル キルを用いて第３級アルコールＸＸＸをＸＸＸＩにアルキル化し、次いでＸＸＸ からVIIについて記載のものと類似の脱保護を行って、VIIを得ることができる。図式６ 一般式ＸVIIのブロモピリジンは、２，６−ジブロモピリジンで出発し、図式 ４の化合物ＸIXからＸＸへの変換と同じプロトコルを用いて得ることができる。 図式１ 図式１（続き） 図式２ 図式３ 図式４ フェノールの調製 図式５ チオフェノールの調製 図式５（続き） 図式６ ブロモピリジンの調製 代表的化合物 表１は、本発明を代表する式Ｉａの化合物を示す。 生物学的活性測定アッセイ 以下のアッセイを用いて式Ｉの化合物をテストし、該化合物の哺乳動物ロイコ トリエン生合成阻害活性を測定することができる。ヒト５−リポキシゲナーゼ阻害剤のスクリーニング アッセイの目的 ：該アッセイの目的は、ヒト５−リポキシゲナーゼのコード配列 を含む組換えバキュロウイルスに感染させた昆虫細胞から調製した１００，００ ０×ｇ上清画分を用いて、ヒト５−リポキシゲナーゼの活性を特異的に阻害する 物質を選択することである。酵素活性は、ＡＴＰ、 カルシウムイオン及びホスファチジルコリンの存在下に、酵素をアラキドン酸と 共にインキュベートした後で測定した最適な結合ジエン形成速度（Ａ234）から 分光光度計を用いて測定する。手順の説明 ：５−リポキシケナーゼの活性は、分光光度測定アッセイ及び酵素源 として組換えヒト５−リポキシケナーゼを用いて測定する。Ｄｅｎｉｓらにより 〔Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６，５０７２−５０７９（１９９１）〕に記 載された方法で、ヒト５−リポキシゲナーゼのコード領域配列を含む組換えバキ ュロウイルスｒｖＨ５ＬＯ（８−１）に感染させたＳ１９細胞から１００，００ ０×ｇ画分を調製する。Ｒｉｅｎｄｅａｕらにより〔Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ．３８，２３２３−２３２１（１９８９）〕に記載された手順にわず かに修正を加え、分光光度測定アッセイを用いて、最適な結合ジエン形成速度（ Ａ234）から酵素活性を測定する。インキュベーション混合物は、５０ｍＭ リ ン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）、０．２ｍＭ ＡＴＰ、０．２ｍＭ ＣａＣｌ2、 ２０μＭ アラキドン酸（エタノール中の１００倍濃縮溶液からの５μｌ）、１ ２μｇ／ｍｌのホスファチジルコリン、１００，０００ ×ｇ画分のアリコート（２−１０μｌ）及び阻害剤（０．５ｍｌ最終容量）を含 む。阻害剤は、ＤＭＳＯ中の５００倍濃縮溶液として加える。酵素調製物のアリ コートを添加して反応を開始し、結合ジエン形成速度を、室温で２分間追跡する 。反応は、セミマイクロキュベット（容量０．７ｍｌ、光路１０ｍｍ、内部幅４ ｍｍ）中で行い、吸光度の変化は、ＵＶ／ＶＩＳ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗ ａｒｅを用いるＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎに接続したＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａ ｒｄダイオードアレイ分光光度計（ＨＰ８４５２Ａ）を用いて記録する。酵素活 性は、式Ａ234＝Ｖoｔ＋Ａo（ここで、Ｖoは速度、ｔは時間、Ａoは０時間での 吸光度である）についての最小自乗法を用い、最初の２０秒間のＡ234の変動の 線形適合により最適な反応速度から計算する。結果を、ＤＭＳＯビヒクルを含む 対照（典型的には、０．１５〜０．２１ＡＵ／分）に対する反応速度阻害％とし て表す。ヒト多形核（ＰＭＮ）白血球ＬＴＢ4アッセイ Ａ．ヒトＰＭＮの調製 ヒト血液は、実験前７日間に投薬を受けていない、同意を得たボランティアか ら肘前の静脈窄刺により得る。血液 をすぐ１０％（ｖ／ｖ）クエン酸三ナトリウム（０．１３Ｍ）又は５％（ｖ／ｖ ）ナトリウムヘパリン（１０００ＩＵ／ｍｌ）に加える。ＰＭＮは、Ｂｏｙｕｍ 〔Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２１（Ｓｕｐｐ．９７ ），７７（１９６８）〕により記載のように、赤血球のデキストラン沈降、次い で、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（比重１．０７７）を介した遠心により抗凝 集血液から分離する。トリス緩衝液（ｐＨ７．６５）中の塩化アンモニウム（０ ．１６Ｍ）に露出した後、汚染赤血球を溶解して除去し、ＰＭＮを、Ｃａ2+（１ ．４ｍＭ）及びＭｇ2+（０．７ｍＭ）を含むＨＥＰＥＳ（１５ｍＭ）−緩衝ハン クス平衡塩類溶液、ｐＨ７．４に５×１０5細胞／ｍｌで再縣濁する。 Ｂ．ＬＴＢ4の合成及びラジオイムノアッセイ ＰＭＮ（０．５ｍｌ；２．５×１０5細胞）をプラスチック管に装入し、所望 濃度のテスト化合物又は対照としてのビヒクル（ＤＭＳＯ、最終濃度０．２％） と共にインキュベートする（３７℃、２分間）。カルシウムイオノフォアＡ２３ １８７（最終濃度１０μＭ）又は対照試料としてのビヒクルを加えてＬＴＢ4の 合成を開始し、３７℃で５ 分間反応を進める。次いで、冷メタノール（０．２５ｍｌ）を加えて反応を停止 し、全ＰＭＮ反応混合物試料を取り出し、ＬＴＢ4のラジオイムノアッセイにか ける。 ラジオイムノアッセイ（ＲＴＡ）緩衝液（リン酸カリウム１ｍＭ；二ナトリウ ムＥＤＴＡ０．１ｍＭ；チメロサル０．０２５ｍＭ；ゼラチン０．１％、ｐＨ７ ．３）中の既知濃度の基準ＬＴＢ4試料（５０μｌ）又はＲＩＡ緩衝液で１：１ 希釈したＰＭＮ反応混合物を反応管に加える。その後、［3Ｈ］−ＬＴＢ4（１０ ０μｌ ＲＩＡ緩衝液中１０ｎＣｉ）及びＬＴＢ4−抗血清（ＲＩＡ緩衝液中１： ３０００希釈液１００μｌ）を加え、管をぐるぐるかき回す。反応物を４℃で一 晩インキュベートして平衡にする。遊離したＬＴＢ4から抗体結合ＬＴＢ4を分離 するために、活性炭（０．２５％デキストランＴ−７０を含むＲＩＡ緩衝液中３ ％活性炭）のアリコート（５０μｌ）を加えて、管をぐるぐるかき回し、室温で １０分間放置してから遠心する（１５００×ｇ；１０分；４℃）。抗体結合ＬＴ Ｂ4を含む上清をバイアルにデカントし、Ａｑｕａｓｏｌ ２（４ｍｌ）を加える 。液体シンチレーション分光計で放射能を定量する。抗血清の特異性及び手順の 感度は、Ｒｏｋａｃｈ らにより,Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｍ ｅｄｉｃｉｎｅ，１３，２１（１９８４）に記載されている。テスト試料及び対 照試料中で生成されたＬＴＢ4の量を計算する。阻害用量−応答曲線は、４パラ メータアルゴリズムを用いて構成し、該曲線からＩＣ50値を決定する。ＬＴＢ4合成についてのｉｎ ｖｉｔｒｏヒト全血アッセイ ヒトボランティアから静脈窄刺により新鮮な血液をヘパリン化管に補集する。 ５００μｌアリコートを、３ｎＭ〜３ｍＭの最終濃度範囲のテスト化合物の１種 と共に３７℃で１５分間インキュベートする。薬剤のストック溶液は、ＤＭＳＯ 中で調製し、該ストック溶液から１μｌずつを各アッセイ管に加える。次いで、 血液をＡ２３１８７（５μｌの自己由来血漿中、最終濃度２５μＭ）と共に３７ ℃で３０分間インキュベートする。インキュベーション後、血漿を得（１２，０ ００×ｇ、１５分）、タンパク質を沈殿させるために、１００μｌアリコートを ４００μｌのメタノールに加える。混合物をぐるぐるかきまわし、遠心し、標準 ＲＩＡによりＬＴＢ4についてアッセイするまで、上 清を−７０℃で保存する。訓練した意識のあるリスザルの肺力学−非侵入法 アッセイの目的 ：気道抵抗（ＲL）及び力学的コンプライアンス（Ｃdyn）を測定 する従来の侵入法におけるような胸膜腔の胸郭カテーテル法の代わりに二重プレ チスモグラフを用いて、意識のあるリスザルの気道における肺力学の変化を評価 すること。非侵入法（ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）は、気 道抵抗×胸郭ガス量として定義される肺パラメーター「比気道抵抗」（ｓＲａｗ ）における変化を測定する。ＬＴＤ4のような作動剤５０μｇ／ｍｌ又はＡｓｃ ａｒｉｓ ｓｕｕｍ抗原（１：２５希釈）エアゾールでチャレンジすると、ｓＲ ａｗ値、即ち、気管支収縮率が増大し、その結果、これらの作動剤に対して特異 的な拮抗剤の評価が可能になる。 このモデルで化合物を評価するために、サルを一晩絶食させ、翌朝化合物を投 与する。化合物は、１％メトセル溶液に溶解し、ホームケージ中で１ｍｌ／ｋｇ 容量中１〜０．００３ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で経口投与する。３時間後、胸郭 プレチスモグラフ（ｔｈｏｒａｃｉｃ ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ）内の椅 子にサルを座らせ、サルの鼻口部 を鼻プレチスモグラフ（ｎａｓａｌ ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ）に挿入し 、サルはそこから呼吸する。ｓＲａｗの基準値（ｃｍＨ2Ｏ×秒）をとり、化合 物を投与してから４時間後に、サルを特定の作動剤のエアゾールでチャレンジす る。該エアゾールは、超音波Ｄｅ Ｖｉｌｂｉｓｓ噴霧器から放出され、Ｐｕｌ ｍｏ−Ａｉｄｅポンプ（Ｄｅ Ｖｉｌｂｉｓｓ，５６１シリーズ）を用い、鼻プ レチスモグラフから、２リットル／分の速度で１０分間サルに投与する。データ 収集のために、肺機能の変化の連続記録を容易にし且つ各動物についてのｓＲａ ｗ値を誘導するＢｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｉｎｃ．の呼吸コンピュー ターを用いる。 チャレンジ後、１分毎のデータを、比気道抵抗（ｓＲａｗ）について対照値か らの変化率として計算する。次いで、チャレンジ後６０分間の最短期間の各テス ト化合物についての結果を得、次いで、該結果を該サルについて既に得られた歴 史的基準対照値と比較する。さらに、各サルについてのチャレンジ後６０分間の 全値（歴史的基準値及びテスト値）を別々に平均し、テスト化合物によるＬＴＤ4 又はＡｓｃａｒｉｓ抗原応答の全阻害率（％）の計算に用いる。 統計分析のために、対のｔ−テストを用いる〔参考文献：Ｐｅｎｎｏｃｋ，Ｂ． Ｅ．ら，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．：Ｒｅｓｐｉｒａｔ．Ｅｎｖｉｒｏｎ ．Ｅｘｅｒｃｉｓｅ Ｐｈｙｓｉｏｌ．４６（２）３９９−４０６，１９７９〕 。 イヌモデル 全血（ｅｘ ｖｉｖｏ）ＬＴＢ4及び尿のＬＴＥ4排泄アッセイ 正常な雄イヌを麻酔し、気管支に挿管し、薬剤投与のためにカテーテルを入れ 、尿を採取する。最初の尿を破棄した後（１５分）、血液を抗凝集剤中に補集し 、イヌの全血の基準ＬＴＢ4生合成能を決定し、イヌ血液中の該化合物のｉｎ ｖ ｉｔｒｏ力価を測定する。化合物を、ＰＥＧ ２００／Ｈ2Ｏに０．３ｍｇ／ｍｌ の濃度に溶解する。管１〜４号に、１０μｌのＰＥＧ２００（ビヒクル）を加え て対照とする。化合物を０．００１５μＭ〜０．３７μＭ（最終濃度）で滴下す る。化合物を１０μｌの容量中下降濃度でそれぞれ管５〜１６号に加える。最高 薬剤濃度のものも薬剤ブランクとして管１７号に加える。各管に、５００μｌの 静脈血を加え、次いで、振とうせずに、室温で１５分 間インキュベートする。次いで、管１号及び１７号に、１０％ＤＭＳＯ（ブラン ク）を含む５μｌの自己由来血漿を加える。１０％ＤＭＳＯ及び５ｍＭ Ａ２３ １８７（最終５０μＭ）を含む５μｌの自己由来血漿を管２号〜１６号に加えて 、ＬＴＢ4の合成を促進させる。試料を３７℃で３０分間インキュベートし、遠 心して反応を停止する。血漿のアリコートを４容量のＭｅＯＨに加え、遠心して タンパク質を沈殿させ、ＲＩＡによりＬＴＢ4含量を分析する。 次いで、濃縮塊用量の化合物（ＰＥＧ２００／Ｈ2Ｏ中０．１、０．０５又は ０．０２５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し、次いで、化合物（２．５、０．８又は ０．２５μｇ／ｋｇ／分）を、（２１ゲージのIVカテーテルを介して）連続注入 する。尿を１時間間隔で連続的に採取する。試料の量を記録し、尿のＬＴＥ4を １０Ｎ ＮａＯＨ溶液（１０μｌ／ｍｌ）で安定化し、凍結（−７０℃）する。 同じようにして、静脈血を１時間間隔でIVの反対側で（抗凝集剤中に）補集する 。全血液試料をすぐにアリコート(５００μｌ)化する。１つのアリコートに、ブ ランクとして１０％ＤＭＳＯを含む５μｌの自己由来血漿を加える。他のアリコ ートには、１０％ＤＭＳＯ及び５ｍＭ Ａ２３１８７（最 終５０μＭ）を含む５μｌの自己由来血漿を加えて上記のようにＬＴＢ4の合成 を促進させる。 融解した尿のアリコート（１０ｍｌ）を遠心（１０，０００×ｇ）し、１００ μｌの氷酢酸を加えて上清のｐＨを５．４に調整する。回収標準として、３ｎＣ ｉの［１４，１５，１９，２０−3Ｈ］−ＬＴＣ4（１２ｐｇ）を加える。試料を ３μｍ粒子Ｃ18プレカラムに加え、２容量の０．１％ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液（ｐＨ ５．４）で洗浄する。次いで、ペプチドロイコトリエンをＣ18分析用ＨＰＬＣカ ラム上で溶離し、１ｍＭ ＥＤＴＡを含む６６％ＭｅＯＨ／３４％ ０．１％ＮＨ4 Ａｃ ｐＨ５．４（ｖ／ｖ）移動層で分離する。（標準と毎日検量して得た）合 成ＬＴＣ4の保持時間で溶出する画分を補集して、シンチレーション計数により ［3Ｈ］−ＬＴＣ4回収率を予測する。先の実験から、ＲＰ−ＨＰＬＣ後のイヌ尿 からの［3Ｈ］−ＬＴＣ4及び［3Ｈ］−ＬＴＥ4の回収率は同等である（それぞれ 、８６．８±１．９％及び８３．１±６．１％）であることが証明された。いく つかの実験では、合成ＬＴＥ4（０．５ｎｇ／ｍｌ）及び／又は０．１ｎＣｉ［3 Ｈ］−ＬＴＥ4（０．４ｐｇ）を特定の試料に加えて、ＬＴＥ4の正確な保持時 間を確認する。（毎日検量して得た）合成ＬＴＥ4の予測保持時間の前、間及び 後に溶出する画分（０．７５分、０．７５ｍｌ）をポリプロピレンマイクロタイ タープレートの順列ウエルに補集し、アリコート（２００μｌ）を取り出して、 添加した［3Ｈ］−ＬＴＥ4の保持時間を確認し、残りを−７９℃に冷凍し、真空 遠心機で凍結乾燥する。画分を、０．９％ＮａＣｌ、０．０２％アジ化ナトリウ ム、０．１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリド及び１％ゼラチンを含む ５０μｌの２０ｍＭ Ｎａ2ＰＯ4（ｐＨ７．２）に再溶解し、２−３ｎＣｉの［ １４，１５，１９，２０−3Ｈ］−ＬＴＥ4（５．２−７．８ｐｇ）及び抗ＬＴＣ4 マウスモノクローナル抗体（ＬＴＥ4と２１％交差反応性；最終稀釈度 １／１ ５０，０００）と混合し、２１℃で２時間インキュベートする。デキストランで コーティングした木炭を加え、遠心して、遊離リガンドを沈殿させる。上清のア リコートを取り出し、ＬＴＥ4免疫活性物質の濃度を、系列稀釈の合成ＬＴＥ4ス トック溶液（４０００−７．８ｐｇ／管）により誘導された標準曲線に対する未 知の結合［3Ｈ］−ＬＴＥ4との比較により予測する。ＬＴＥ4濃度を、ｎ×同時 溶出画分中の免疫反応性物質（ｐｇ） −ｎ×溶出前及び後のＬＴＥ4画分中の平均バックグラウンド免疫反応性物質（ ｐｇ）として計算し、［3Ｈ］−ＬＴＣ4回収率に対して補正し、画分量を除去し て、添加された［3Ｈ］−ＬＴＥ4の保持時間を予測する。次いで、尿のＬＴＥ4 排泄率（ｎｇ／時間）を濃度及び排泄量から計算し、ケースバイケースベースで 最初の回収中に得た値と比較する。基準ＬＴＥ4の阻害％を５−６及び６−７時 間の時点で計算し、処理群についての平均値を得る。次いで，これらの値及び注 入量を用い、非線形回帰分析（４パラメーター適合度）により、ＥＤ50を計算す る。 同じようにして、血漿のＭｅＯＨ上清のアリコート（５０μｌ）を５０μｌの 上記ＲＩＡ緩衝液に稀釈し、５−８ｎＣｉの［５，６，８，９，１１，１２，１ ４，１５−3Ｈ］−ＬＴＢ4（１．７−２．７ｐｇ）及び抗ＬＴＢ4ヒツジ抗血清 （最終稀釈度；１／７５００）と混合する。上記のようにして、ＬＴＢ4を、系 列稀釈の合成ＬＴＢ4ストック溶液（１０００−１．９５ｐｇ／管）により誘導 された標準曲線に対して定量する。５０μＭ Ａ２３１８７により促進されたＬ ＴＢ4の生成を、ブランク値（ＤＭＳＯのみ）を差し引いて導き、その値を、最 初の（前処理）試料で得 られた値と比較する。次いで、ｅｘ ｖｉｖｏ阻害についての最大値及び注入量 を用い、非線形回帰分析により、ＥＤ50を計算する。ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＩＣ50値 を計算する場合には、ＬＴＢ4生成のブランク値を各後続値から差し引き、各薬 剤濃度について（ＰＥＧ／Ｈ2Ｏと比較して）阻害％を計算する。次いで、非線 形回帰分析によりＩＣ50を計算する。 本発明を以下の非限定的実施例により説明するが、該実施例において、特に断 りのない限り： （ｉ）全ての操作は、室温又は周囲温度、即ち、１８〜２５℃の範囲の温度で実 施し； （ii）溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用い、減圧（６００〜４００ ０パスカル：４．５〜４０ｍｍ．水銀柱）下に、最高６０℃までの浴温度で実施 し； （iii）反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡し、反応 時間は例示するためにのみ示し； （iv）融点は補正せず、「ｄ」は分解を示し；示されている融点は、記載されて いるように調製した物質につ いて得られたものであり；多形現象により、調製物によっては異なる融点を有す る物質が分離され得； （ｖ）全ての最終生成物の構造及び純度は、以下の方法：ＴＬＣ、質量分光法、 核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法又は微量分析データのうちの少なくとも１つの方法 で確認され； （vi）収率は、例示のために示すに過ぎず； （vii）ＮＭＲデータが示されている場合には、該データは、内部標準としてテ トラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍとして示され、指定溶媒を用いて３ ００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで測定された主要判定プロトンのデルタ（δ）値の 形態であり；シグナル形に用いられている慣用の略号は：ｓ＝一重線；ｄ＝二重 線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｑ＝四重線；ｂｒ＝広幅などであり、さらに，「 Ａｒ」は芳香族シグナルを示し； （viii）化学記号はそれらの通常の意味を有し；以下の略号：ｖ（質量）、ｗ（ 重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点），Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリ ットル）、μｌ（マイクロリットル）ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏ ｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）も用いられている。 フェノールの調製 フェノール１ ：５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ−１ −（チアゾール−２−イル）プロピル］フ ェノール ステップ１：１−（チアゾール−２−イル）プロパノン 無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のチアゾール（１０ｇ，０．１２ｍｏｌ）の溶液 に、−７８℃でＢｕＬｉ（５０ｍｌ，ヘキサン中２．４７Ｍ）を加えた。得られ た反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ中のプロピオン酸エチル（１８ ．８ｍｌ，０．１６ｍｏｌ）を加え、冷却浴を除去した。３０分後、ＮＨ4ＯＡ ｃ（２５％）の水溶液を加え、ＴＨＦを蒸発させた。エーテルを加え、Ｈ2Ｏ、 食塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させた。残留物を真空蒸留し て、１２．１ｇ（７３％）の標記化合物を得 た。ステップ２ ：５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ−１− （チアゾール−２−イル）プロピル］（Ｏ− ベンジル）−フェノール マグネシウム（９４１ｍｇ，３８．７ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（３０ｍｌ ）中の３−ベンジルオキシ−１−ブロモ−５−フルオロベンゼン（ＥＰ０３８５ ６６２号，ＩＣＩ，Ｐｈａｒｍａ）（５．４ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）をグリニャ ール試薬が形成されるまで加熱し、次いで、反応混合物を室温で３０分間攪拌し 、０℃で、無水ＴＨＦ中の１−（チアゾール−２−イル）プロパノンの溶液に移 した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、ＮＨ4ＯＡｃ（２５％）の水溶液 を加え、ＴＨＦを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで稀釈し、Ｈ2Ｏ、食塩水で 連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させた。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯ Ａｃ（９：１）を用いるクロマトグラフィーにかけて精製し、２．２ｇ（５０％ ）の標記生成物を得た。ステップ３ ：５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ−１− （チアゾール−２−イル）プロピル］フェノ ール ＭｅＯＨ（９ｍｌ）中の５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（チアゾ ール−２−イル）プロピル］（Ｏ−ベンジル）フェノール（２００ｍｇ，０．５ ８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−活性炭（２００ｍｇ）及びギ酸アンモニウ ム（１８０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次 いで、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡＣで洗浄した。溶媒を蒸発させ た後、残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）の混合物を用いるシリカゲル 上のクロマトグラフィーにかけて精製し、１１６ｍｇ（７９％）の標記化合物を 得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ０．８９（ｔ，３Ｈ）；２．３２ （ｍ，２Ｈ）；３．４４（ｓ，１Ｈ）；５．５９（ｓ，１Ｈ）；６．４２（ｄｄ ，１Ｈ）；６．８３（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ ）。フェノール２ ：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシペン ト−３−イル）フェノール ステップ１：１−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベン ジルオキシ）−５−フルオロベンゼン アルゴン下に０℃で、水素化ナトリウム（油中８０％分散液；９３３ｍｇ，３ １．１ｍｍｏｌ）を全部一度に、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の３，４−ジメトキシベ ンジルアルコール（３．４８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）に加えた。５分後、混合物 を室温に温めた。１時間後、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−ブロモ−３，５−ジフル オロベンゼン（４ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を １６時間該温度に維持し、ゆっくりＨ2Ｏ（５００ｍｌ）中に注いだ。混合物を ＥｔＯＡＣ（３×）で抽出し、合わせた有機層を２５％ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液（１ ×）、Ｈ2Ｏ（２×）及び食塩水で洗浄した。溶液を脱水（ＭｇＳＯ4）、濃縮し て、薄黄色の固体を得、これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｅ ｔＯＡＣ：ヘキサン、１０：９０−１５：８５）にかけて精製し、白色固体とし て標記化合物（５．８５ｇ，８３％）を得た。ステップ２ ：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシペント −３−イル）［Ｏ−（３，４−ジメトキシベ ンジル）］フェノール ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジルオキ シ）−５−フルオロベンゼン（ステップ１）（１．０２ｇ）に、−７８℃で、ｎ −ＢｕＬｉ（２．２Ｍ溶液１．５ｍｌ）を滴下した。３０分後、３−ペンタノン （０．３３ｍｌ）を加え、３０分後、浴を除去、混合物を１０分間攪拌した。反 応混合物をＮＨ4ＯＡｃ緩衝液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を 脱水（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー〔シリカゲル：ヘ キサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）〕にかけ、無色の油状物として標記化合物を得た 。ステップ３ ：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシペント −３−イル）フェノール フェノール１、ステップ３に記載の手順に従い、但し、５−フルオロ−３−［ １−ヒドロキシ−１−（チアゾール−２−イル）プロピル］（Ｏ−ベンジル）フ ェノールをステップ２由来の５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシペント−３− イル）［Ｏ−（３，４−ジメトキシベンジル）］フェノールに代えて、固体とし て標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ０．７２（ｔ，６Ｈ）；１． ７８（ｍ，４Ｈ）；３．６１（ｓ， １Ｈ）；６．４１（ｄｄ，１Ｈ）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ）；６．７６（ｓ，１ Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）。フェノール３ ：５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２ −ヒドロキシプロプ−２−イル）フェノー ル フェノール２、ステップ２及びフェノール１、ステップ３に記載の手順に従い 、但し、３−ペンタノンをヘキサフルオロアセトン（Ａｌｄｒｉｃｈ）に代えて 、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ６．７５（ｄｄ，１Ｈ）；７ ．０（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）。フェノール４ ：５−フルオロ−３−（１−ヒドロキシペン チル）フェノール フェノール２、ステップ２及びフェノール１、ステップ３に記載の手順に従い 、但し、３−ペンタノンをバレルアルデヒドに代えて、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ０．９（ｔ，３Ｈ）；１．２ −１．４（ｍ，４Ｈ）；１．６−１．７（ｍ，２Ｈ）；４．６（ｔ，１Ｈ）；６ ．４５（ｄ，１Ｈ）；６．６（ｄ，１Ｈ）；６．７（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ ，１Ｈ）。フェノール５ ：５−フルオロ−３−｛１−ヒドロキシ−１ −［Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシ メチル）イミダゾール−２−イル］プロピ ル｝フェノール ステップ１：３−ベンジルオキシ−５−フルオロプロピオ フェノン フェノール２、ステップ１に記載の手順に従い、但し、１−ブロモ−３，５− ジフルオロベンゼンを３，５−ジフ ルオロプロピオフェノンに代え、出発物質として３，４−ジメトキシベンジルア ルコールの代わりにベンジルアルコールを用いて、標記化合物を得た。ステップ２ ：５−フルオロ−３−{１−ヒドロキシ−１− ［Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチ ル）イミダゾール−２−イル］プロピル}(Ｏ −ベンジル)フェノール Ｎ2下に−７８℃で、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＳＥＭ−イミダゾール（Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．２６，６２７３，１９８５）（２５２ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の攪 拌溶液にＢｕＬｉ（８５７μｌ，１．４Ｍ，１．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。反 応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、ステップ１由来のケトン（２７４ｍｇ， １．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次い で、ＮＨ4ＯＡｃの２５％溶液を加えてクエンチし、濃縮、ＥｔＯＡＣで抽出し た。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水、濾過、蒸発させて、粗化合物 として油状物を得た。該油状物を、溶離剤としてヘキサン及びＥｔＯＡｃ（９： １）を用いるフラッシュシリカカラムにかけて精製し、透明な油状物として標記 化合物（１８８ｍｇ，３９％） を得、そのまま次のステップに用いた。ステップ３ ：５−フルオロ−３−｛１−ヒドロキシ−１− ［Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチ ル）イミダゾール−２−イル］プロピル｝フ ェノール フェノール１、ステップ３に記載の手順に従い、但し、５−フルオロ−３−［ １−ヒドロキシ−１−（チアゾール−２−イル）プロピル］（Ｏ−ベンジル）フ ェノールをステップ２由来の５−フルオロ−３−｛１−ヒドロキシ−１−［Ｎ− （２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］プロピル｝ （Ｏ−ベンジル）フェノールに代えて、油状物として標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ０．０３（ｓ，９Ｈ）；０．７− ０．８（１ｔ，３Ｈ）；０．８−０．９（１ｔ，２Ｈ）；１．９−２．２５（ｍ ，１Ｈ）；２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ）；３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ） ；３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｓ，１Ｈ）；４．９５（ｓ，２ Ｈ）；６．０４（ｓ，１Ｈ）；６．４５−６．５２（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｓ ，１Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；６．７２−７．０（ｄ，１Ｈ）。フェノール６ ：３−［１−ヒドロキシ−１−（チアゾール −２−イル）プロピル］フェノール ステップ１：３−ブロモ−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ ル）フェノール ３４０ｍｌのＤＭＦ中の３−ブロモフェノール（５０ｇ，２８９ｍｍｏｌ）の 溶液に、Ｅｔ3Ｎ（３５ｇ，３４７ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルシリルク ロリド（５２ｇ，３４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間攪拌し、次い で、Ｅｔ2Ｏ（２Ｌ）で稀釈した。有機層を５％水性ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し 、ＭｇＳＯ4で脱水した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９５：５）を用いるフラッシ ュクロマトグラフィーにかけて、８０．１ｇ（９６％）の生成物を得た。ステップ２ ：３−［１−ヒドロキシ−１−（チアゾール− ２−イル）プロピル］−（Ｏ−ｔ−ブチルジ メチルシリル）フェノール フェノール２、ステップ２に記載の手順に従い、但し、 １−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−フルオロベンゼ ンをステップ１由来の３−ブロモ−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）フェノー ルに、また３−ペンタノンをフェノール１，ステップ１由来の１−（チアゾール −２−イル）プロパノンに代えて、標記化合物を得た。ステップ３ ：３−［１−ヒドロキシ−１−（チアゾール− ２−イル）プロピル］フェノール ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のステップ２由来の化合物（５．５７ｇ，１５．９６ｍ ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１８ｍｌ）中１Ｍ ｎ−Ｂｕ4ＮＦを加えた。混合物 を室温で３０分間攪拌し、次いで、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を少量 に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出、抽出物を食塩水で２回洗浄し、脱水、蒸 発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの１：１混合物で溶離するシリカゲ ル上のクロマトグラフィーにかけ、白色固体として標記生成物（２．５９ｇ）を 得た（融点：１４５−１４５℃）。フェノール７ ：３−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン− ２−イル）プロピル］フェノール ステップ１：３−ブロモ（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリ ル）フェノール フェノール６、ステップ１に記載の手順に従い、但し、ｔ−ブチルジメチルシ リルクロリドをｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドに代えて、標記化合物を得 た。ステップ２ ：３−（１−ヒドロキシプロピル）（Ｏ−ｔ− ブチルジフェニルシリル）フェノール フェノール２、ステップ２に記載の手順に従い、但し、１−ブロモ−３−（３ ，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−フルオロベンゼンをステップ１由来の ３−ブロモ（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）フェノールに、また３−ペンタ ノンをプロピオンアルデヒドに代えて、標記化合物を得た。ステップ３ ：３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ） プロピオフェノン ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）中の３−（１−ヒドロキシプロピル）（Ｏ−ｔ−ブ チルジフェニルシリル）フェノール（１１．７ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０ ℃で、モレキ ュラーシーブ粉末（８ｇ、火炎乾燥）、次いでＰＣＣ（１８ｇ，８４ｍｍｏｌ） を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、シリカゲルカラム上に注 ぎ、Ｅｔ2Ｏで溶離して、油状物として標記化合物（１０．８ｇ，９３％）を得 た。ステップ４ ：３−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２ −イル）プロピル］（Ｏ−ｔ−ブチルジフ ェニルシリル）フェノール Ａｒ下に−７８℃で、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモピリジン（１４７μｌ ，１．５４ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４Ｍ，６７４μｌ，１ ．６２ｍｍｏｌ）を滴下（１５分）した。溶液を該温度で４０分間攪拌した。次 いで、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のステップ３由来の３−（ｔ−ブチルジフェニルシリ ルオキシ）プロピオフェノン（４９９ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を滴下（１０分 間）した。混合物を３０分間−７８℃に維持し、０℃に温めた。２０分後、飽和 ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡＣ（３×）で抽出した。合 わせた有機層を２５％ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、脱水（Ｍｇ ＳＯ4）、濃縮して、オフホワイトのガム状物を得、これ をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：９） にかけて精製し、無色のガム状物として標記化合物（５６３ｍｇ，９４％）を得 た。ステップ５ ：３−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２ −イル）プロピル］フェノール フェノール６、ステップ３に記載の手順に従い、但し、３−［１−ヒドロキシ −１−（チアゾール−２−イル）プロピル］（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル） フェノールを、ステップ４由来の３−［１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２− イル）プロピル］（Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル）フェノールに代えて、標 記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ０．８０（ｔ，３Ｈ）；２．３０ （ｑ，２Ｈ）；５．４７（ｓ，１Ｈ）；６．６３（ｍ，１Ｈ）；７．０４−７． １０（ｍ，３Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）。 チオフェノールの調製 チオフェノール１ ：５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ −２−ヒドロキシプロプ−２−イル） チオフェノール ステップ１：１，３−ジフルオロ−５−（ヘキサフルオロ −２−ヒドロキシプロプ−２−イル）ベンゼ ン マグネシウム（１ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の １−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（４ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を 、グリニャール試薬が形成され始めるまで還流させた。次いで、反応混合物を室 温で３０分間攪拌した。次いで、ヘキサフルオロアセトンを約３．４ｇが加えら れるまで０℃で発泡させた。混合物を１０分間攪拌し、２５％ＮＨ4ＯＡｃでク エンチした。得られた混合物をＥｔＯＡＣで抽出し、合わせた有機層をＨ2Ｏ、 食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させ、残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡ ｃの９：１混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、白色固 体として標記化合物（４．１ｇ，７１％）を得た。ステップ２ ：５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２− ヒドロキシプロプ−２−イル）−１−（２− トリメチルシリルエチルチオ）ベンゼン 無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）中のＮａＨ（１．８ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）の縣濁液 に、２−トリメチルシリルエタンチオール（２．９ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を滴 下し、２０分間攪拌した。次いで、無水ＤＭＦ中の１，３−ジフルオロ−５−（ ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル）ベンゼン（ステップ１）を 加え、得られた反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を Ｈ2Ｏに慎重に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し 、脱水、蒸発させ、残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡＣの９５：５混合物で溶離す るシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(３.２ｇ、５５％) を得た。ステップ３ ：５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２− ヒドロキシプロプ−２−イル）チオフェノー ル 無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−フルオロ−３−(ヘキサフルオロ−２−ヒド ロキシプロプ−２−イル)−１−(２−トリメチルシリルエチルチオ)ベンゼン（ １ｇ，２．５ ４ｍｍｏｌ；ステップ２）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（Ｔ ＨＦ中１Ｍ）(Ａｌｄｒｉｃｈ)（６．４ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混 合物を６０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物をＨ2Ｏに加え、ＥｔＯ Ａｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、脱水、蒸発させ、残留物を 、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの８：２混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラ フィーにかけて、標記化合物（３３０ｍｇ，４４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ３．７（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｄ ，１Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）。チオフェノール２ ：５−フルオロ−３−［３−ヒドロキシ −３−（チアゾール−２−イル）プロ ペン−３−イル］チオフェノール ステップ１：３，５−ジフルオロ−α−（チアゾール−２ −イル）ベンゼンメタノール チオフェノール１、ステップ１に記載の手順に従い、但 し、出発物質としてヘキサフルオロアセトンの代わりに２−チアゾールカルボキ シアルデヒド（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９８，１９８７）を用い、液体として標 記化合物を得た。ステップ２ ：（３，５−ジフルオロフェニル）（チアゾー ル−２−イル）メタノン ＣＨ2Ｃｌ2中のＣｒＯ3（１．１ｇ，１１ｍｍｏｌ）の縣濁液に、室温で、ピ リジン（１．８ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０分間攪拌し た。ＣＨ2Ｃｌ2中のステップ１由来のアルコールを加え、得られた混合物を１６ 時間攪拌した。次いで，Ｅｔ2Ｏを加え、得られた混合物をシリカゲルを通して 濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。蒸発させた後、残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ の７：３混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフイーにかけて、１．６ ６ｇ（９０％）の標記化合物を得た。ステップ３ ：１，３−ジフルオロ−５−［３−ヒドロキシ −３−（チアゾール−２−イル）プロペン− ３−イル］ベンゼン 無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の（３，５−ジフルオロフェニル）（チアゾール− ２−イル）メタノン（１ｇ，４．４ｍｍｏｌ，ステップ２）の溶液に、０℃で、 ビニルマグネ シウムブロミドの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４．４ｍｌ，４． ４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ水 溶液に移した。得られた混合物をＥｔＯＡＣで抽出し、合わせた有機層を食塩水 で洗浄、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させ、残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの８５ ：１５混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、６３５ｍ ｇ（５６％）の標記化合物を得た。ステップ４ ：５−フルオロ−３−［３−ヒドロキシ−３− （チアゾール−２−イル）プロペン−３−イ ル］−１−（２−トリメチルシリルエチルチ オ）ベンゼン チオフェノール１、ステップ２に記載の手順に従い、但し、出発物質として１ ，３−ジフルオロ−５−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル） ベンゼンの代わりにステップ３由来の１，３−ジフルオロ−５−［３−ヒドロキ シ−３−（チアゾール−２−イル）プロペン−３−イル］ベンゼンを用いて、油 状物として標記化合物を得た。ステップ５ ：５−フルオロ−３−［３−ヒドロキシ−３− （チアゾール−２−イル）プロペン−３−イ ル］チオフェノール チオフェノール１、ステップ３に記載の手順に従い、但し、出発物質として５ −フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル）−１− （２−トリメチルシリルエチルチオ）ベンゼンの代わりにステップ４由来の５− フルオロ−３−［３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）プロペン−３ −イル］−１−（２−トリメチルシリルエチルチオ）ベンゼンを用いて、標記化 合物を得た。チオフェノール３ ：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ ペント−３−イル）チオフェノール ステップ１：３−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−トリ メチルシリルエチルチオ）ベンゼン チオフェノール１、ステップ２に記載の手順に従い、但し、出発物質として１ ，３−ジフルオロ−５−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル） ベンゼンの代 わりに１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、 標記化合物を得た。ステップ２ ：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシペント −３−イル）−１−（２−トリメチルシリル エチルチオ）ベンゼン チオフェノール１、ステップ１に記載の手順に従い、但し、１−ブロモ−３， ５−ジフルオロベンゼンをステップ１由来の３−ブロモ−５−フルオロ−１−（ ２−トリメチルシリルエチルチオ）ベンゼンに代え、出発物質としてヘキサフル オロアセトンの代わりに３−ペンタノンを用いて、標記化合物を得た。ステップ３ ：５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシペント ３−イル）チオフェノール チオフェノール１、ステップ３に記載の手順に従い、但し、出発物質として５ −フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル）−１− （２−トリメチルシリルエチルチオ）ベンゼンの代わりにステップ２由来の５− フルオロ−３−（３−ヒドロキシペント−３−イル）−１−（２−トリメチルシ リルエチルチオ）ベンゼンを用いて、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ０．７１（ｔ，６Ｈ）；１． ７９（ｍ，４Ｈ）；３．７１（ｓ，１Ｈ）；４．４９（ｓ，１Ｈ）；６．９２− ６．９８（ｍ，２Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）。チオフェノール４ ：５−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ −１−フェニル−２，２，２−トリフ ルオロエチル）チオフェノール ステップ１：１，３−ジフルオロ−５−（１−フェニル− １−トリメチルシリルオキシ−２，２，２− トリフルオロエチル）ベンゼン ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３，５−ジフルオロベンゾフェノン（２．２７ｇ，１０ ．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（ ＴＨＦ中０．５Ｍ，２６ｍｌ，１３．０ｍｍｏｌ）及び１つまみの固体ｎ−Ｂｕ4 ＮＦを加えた。混合物を室温で１７時間攪拌し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌを加え、層 を分離し、有機層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を 食塩 水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ （９５：５）を用いるクロマトグラフィーにかけ、３．０６ｇの標記化合物を得 た。ステップ２ ：５−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ−１− フェニル−２,２,２−トリフルオロエチル） チオフェノール チオフェノール１、ステップ２及び３に記載の手順に従い、但し、出発物質と して１，３−ジフルオロ−５−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２− イル）ベンゼンの代わりにステップ１由来の生成物を用いて、標記化合物を得た 。チオフェノール５ ：５−フルオロ−３−（チアゾール−２ −イルカルボニル）チオフェノール ステップ１：（３−メチルチオ−５−フルオロフェニル） （チアゾール−２−イル）メタノン ＤＭＦ（４．８ｍｌ）中のチオフェノール２、ステップ２由来の（３，５−ジ フルオロフェニル）（チアゾール− ２−イル）メタノンの溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．３４ｇ，４．８ ４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、飽和水性ＮＨ4 Ｃｌ（１００ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で 洗浄、無水ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９ ０：１０）を用いるクロマトグラフィーにかけて、０．８０ｇの標記生成物を得 た。ステップ２ ：（３−メチルスルフィニル−５−フルオロフ ェニル）（チアゾール−２−イル）メタノン ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）中のステップ１由来のスル フィド（０．７６ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、モノペルオキシフ タル酸のマグネシウム塩（１．１１ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を ０℃で１．２５時間攪拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ3を加えた。層を分離 し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、無水Ｍ ｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させ、トルエン：ＥｔＯＡｃ（２５：７５）を 用いるクロマトグラフィーにかけて、０．７０ｇの標記化合物を得た。ステップ３ ：５−フルオロ−３−（チアゾール−２−イル カルボニル）チオフェノール ジクロロメタン（２．６ｍｌ）中のステップ２由来のスルホキシド（０．３５ ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（２．６ｍｌ）を加えた。混合物を ８０℃で０．５時間攪拌し、冷却、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ：Ｅｔ3Ｎ（ １：１，５ｍｌ）に溶解した。溶媒を蒸発させ、再びＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎに入れ た。溶媒を蒸発させた後、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を用いるクロマ トグラフィーにかけて、０．２８ｇの標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ７．５（ｄｄ，１Ｈ）；８． ０（ｄ，１Ｈ）；８．０−８．３（２ｄ，３Ｈ）。チオフェノール６ ：５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ −１−（チアゾール−２−イル）エチ ル］チオフェノール チオフェノール２、ステップ３並びにチオフェノール５、ステップ２及び３に 記載の手順に従い、但し、（３，５− ジフルオロフェニル）（チアゾール−２−イル）メタノンをチオフェノール５、 ステップ１由来のケトンに代え、出発物質としてビニルマグネシウムブロミドの 代わりにＴＨＦ中のメチルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、 標記化合物を得た。チオフェノール７ ：５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ −２−メチル−１−（チアゾール−２ −イル）プロピル］チオフェノール チオフェノール２、ステップ３並びにチオフェノール５、ステップ２及び３に 記載の手順に従い、但し、（３，５−ジフルオロフェニル）（チアゾール−２− イル）メタノンをチオフェノール５、ステップ１由来のケトンに代え、出発物質 としてビニルマグネシウムブロミドの代わりにＴＨＦ中のイソプロピルマグネシ ウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、標記化合物を得た。チオフェノール８ ：５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ −１−（チアゾール−２−イル）プロ ピル］チオフェノール チオフェノール２、ステップ３並びにチオフェノール５、ステップ２及び３に 記載の手順に従い、但し、（３，５−ジフルオロフェニル）（チアゾール−２− イル）メタノンをチオフェノール５、ステップ１由来のケトンに代え、出発物質 としてビニルマグネシウムブロミドの代わりにＴＨＦ中のエチルマグネシウムブ ロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、標記化合物を得た。質量スペクトル：２７ ０（ＭＨ+）。チオフェノール９ ：５−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ −１−フェニル）チオフェノール チオフェノール２、ステップ３並びにチオフェノール１、ステップ２及び３に 記載の手順に従い、但し、（３，５−ジフルオロフェニル）（チアゾール−２− イル）メタノン を３，５−ジフルオロプロピオフェノン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）に代え、出発物 質としてビニルマグネシウムブロミドの代わりにＴＨＦ中のフェニルマグネシウ ムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、標記化合物を得た。チオフェノール１０ ：５−フルオロ−３−（デカフルオロ −３−ヒドロキシペント−３−イル ）チオフェノール ステップ１：３，５−ジフルオロ−１−（デカフルオロ− ３−ヒドロキシペント−３−イル）ベンゼン 無水窒素雰囲気下に−７８℃で、三首フラスコに９．６１ｇ（３９．１ｍｍｏ ｌ）のヨウ化ペンタフルオロエチルを装入した。５０ｍｌのＥｔ2Ｏ、次いで１ ．３８ｇ（７．８２ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（Ａｌ ｄｒｉｃｈ）を加えた。該攪拌溶液に、ジエチルエーテル中のメチルリチウム／ リチウムブロミド錯体の１．４Ｍ溶液２７．９ｍｌ（３９．１ｍｍｏｌ）を加え た。反応混合物を０．５時間攪拌し、次いで、１００ｍｌの５％ 塩酸水溶液及び５０ｍｌのジエチルエーテルを含有する分離漏斗に注入した。振 とうして層を分離した後、水性層を２５ｍｌのジエチルエーテルでさらに抽出し 、合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水した。ロータリーエバポレータ ー上で濾過して溶媒を除去した後、生成物を減圧蒸留して、２．４４ｇ（８２％ ）の第３級アルコール〔沸点：７０−７５℃（５ｍｍ）〕を得た。ステップ２ ：５−フルオロ−３−（デカフルオロ−３−ヒ ドロキシペント−３−イル）チオフェノール チオフェノール１、ステップ２及び３に記載の手順に従い、但し、１，３−ジ フルオロ−５−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル）ベンゼン をステップ１由来の３，５−ジフルオロ−１−（デカフルオロ−３−ヒドロキシ ペント−３−イル）ベンゼンに代えて、標記化合物を得た。 ブロモピリジンの調製 ブロモピリジン１ ：２−ブロモ−６−（ヘキサフルオロ− ２−ヒドロキシブロプ−２−イル）ピ リジン ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２，６−ジブロモピリジン（２，３７ｇ，１０ｍｍｏ ｌ）の縣濁液に、ヘキサン（７．９ｍ１，１１ｍｍｏｌ）中１．４Ｍｎ−ＢｕＬ ｉを−７８℃でゆっくり加えた。得られた混合物を溶液が得られるまで（１０分 間）冷間で攪拌した。この溶液をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に−７０℃で３分間ヘキ サフルオロアセトンを発泡させて調製したヘキサフルオロアセトンの溶液にカニ ューレ挿入した。得られた反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、ＮＨ4Ｃｌ（ ８ｍｌ）の水溶液を加えてクエンチした。縣濁液を室温に温め、Ｅｔ2Ｏで抽出 した。有機抽出物を脱水、蒸発させ、残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシ リカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、バルブ対バルブ蒸留して、標記化合物 を得た（融点：６７−６９℃）。 クマリンの調製 クマリン１ ：７−ブロモメチル−４−（フラン−３−イル） クマリン ステップ１：３−アセトキシトルエン 無水ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）中のｍ−クレゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（８０ ｇ，０．７４ｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（７１ｍｌ，０．８９ｍｏｌ）を加え 、塩化アセチル（５８ｍｌ，０．８１ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を １時間攪拌し、次いで、追加のＣＨ2Ｃｌ2で稀釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（ ３×）、食塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させた。残留物を真 空蒸留して、１０８ｇ（９７％）の標記化合物を得た。ステップ２ ：２−ヒドロキシ−４−メチルアセトフェノン ステップ１由来の３−アセトキシトルエン５０ｇ（０．３３ｍｏｌ）に、Ａｌ Ｃｌ3（６０ｇ，０．４５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６５℃で２０分 間加熱し、次いで、０℃で冷却し、１Ｎ ＨＣｌ、次いで、Ｅｔ2Ｏを慎重に加え た。水性層をＥｔ2Ｏで５回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ4 で脱水、蒸発させた。残留物を真空蒸留して、４２．２ｇ（８４％）の標記化合 物 を得た。ステップ３ ：４−ヒドロキシ−７−メチルクマリン ４００ｍｌのベンゼン中のＮａＨ（５０％油状物，３０ｇ，０．６３ｍｏｌ） の縣濁液に、ベンゼン（１５０ｍｌ）中４２ｇ（０．２８ｍｏｌ）の２−ヒドロ キシ−４−メチルアセトフェノンの溶液を３０分かけて還流下に加えた。次いで 、ベンゼン（５００ｍｌ）中の炭酸ジエチル（６７．８ｍｌ，０．５６ｍｏｌ） を１５分かけて加えた。反応混合物を１６時間還流させ、追加のＮａＨ（１３ｇ ，０．２８ｍｏｌ）、次いで追加の炭酸ジエチル（３３ｇ，０．２８ｍｏｌ）を 加えた。さらに６時間還流させた後、反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（２Ｎ ）（１．５Ｌ）を加え、白色沈殿物を形成した。次いで、固体を濾過し、ＮａＯ Ｈ（４Ｎ）（８００ｍｌ）の溶液に加えた。次いで、得られた塩基性溶液をＥｔ2 Ｏ（２×５００ｍｌ）で抽出し、塩基性溶液を濃ＨＣｌで酸性化して、白色固 体を得、これを濾過、乾燥して、３８．７ｇ（７９％）の標記化合物を得た。ステップ４ ：７−メチル−４−トリフルオロメタンスルホ ニルオキシクマリン ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−７−メチルクマリン（１０ｇ ，５６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（９．５ｍｌ，６８．２ｍｍｏｌ）を 加え、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１．５ｍｌ，６８．２ｍｍｏｌ ）を０℃で加えた。反応混合物を１６時間攪拌した。次いで、追加のＣＨ2Ｃｌ2 を加え、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３×）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水 、蒸発させた。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるシリカゲル 上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、１０．６ｇ（６１％）の標 記化合物を得た。ステップ５ ：４−（フラン−３−イル）−７−メチルクマ リン 無水Ｅｔ2Ｏ（３０ｍｌ）中の３−ブロモフラン（１．９ｇ，１２．７ｍｍｏ ｌ）の溶液に、ヘキサン中のＢｕＬｉ（１．９Ｍ，６．７ｍｌ，１２．７ｍｍｏ ｌ）を−７０℃で加え、得られた混合物を２０分間攪拌した。トリメチルボレー ト（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．４ｍｌ，１２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２ ０分間攪拌した。（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（１．１ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を含むＴＨ Ｆ：Ｈ2Ｏ（２４ｍｌ；６ｍｌ）中のステップ４由来のトリフラー トの溶液を加え、反応混合物を１６時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷 却し、ＥｔＯＡｃを加え、有機層をＨ2Ｏ（３×）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水、蒸発させて、白色固体を得た。ＥｔＯＡｃ中で激しくかき混ぜ（ｓｗｉ ｓｈ）、濾過して、１．８ｇ（８２％）の標記化合物を得た。ステップ６ ：７−ブロモメチル−４−（フラン−３−イル） クマリン ＣＣｌ4（４０ｍｌ）中の４−（フラン−３−イル）−７−メチルクマリン（ １．２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）、次い で、ＡＩＢＮ（８７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時 間還流させ、次いで、室温に冷却、濾過、蒸発させた。シリカゲル上のクロマト グラフィーにかけて精製し、６８２ｍｇ（４２％）の標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；δ４．５１（ｓ，２Ｈ）；６．４１ （ｓ，１Ｈ）；６．６６（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｓ， １Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ） 。クマリン２ ：７−ブロモメチル−４−（４−フルオロフェ ニル）クマリン クマリン１、ステップ５及び６に記載の手順に従い、但し、３−ブロモフラン を４−フルオロヨードベンゼンに代えて、標記化合物を得た。クマリン３ ：７−ブロモメチル−４−（チエン−３−イル） クマリン クマリン１、ステップ５及び６に記載の手順に従い、但し、３−ブロモフラン を３−ブロモチオフェンに代えて、標記化合物を得た。 クマリン１、ステップ１〜５に記載の手順に従い、但し、ｍ−クレゾールを３ −ブロモフェノールに代え、またステ ップ５で、３−ブロモフランを、それぞれ、３−ブロモフラン、３−ブロモチオ フェン、ヨードベンゼン、４−フルオロヨードベンゼン、４−クロロヨードベン ゼン、２−トリメチルシリルチアゾール（Ｆｌｕｋａ）、２−クロロ−３−ブロ モチオフェンにかえて、クマリン４〜１０を得た。クマリン４ ：７−ブロモ−４−（フラン−３−イル）クマ リン クマリン５：７−ブロモ−４−（チエン−３−イル）クマ リン クマリン６：７−ブロモ−４−フェニルクマリン クマリン７：７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル） クマリン 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；δ６．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２０ （ｄ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｍ， ２Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）。クマリン８ ：７−ブロモ−４−（４−クロロフェニル）ク マリン クマリン９：７−ブロモ−４−（チアゾール−５−イル） クマリン 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；δ６．５２（ｓ，１Ｈ）；７．５２ −７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．５８−７．６２（ｔ，２Ｈ）；８．１４（ｓ，１ Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）。クマリン１０ ：７−ブロモ−４−（２−クロロチエン−３ −イル）クマリン 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ６．５（ｓ，１Ｈ）；７．４ （ｄ，１Ｈ）；７．５−７．６（ｄｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．７ （ｄ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）。クマリン１１ ：７−ブロモ−４−（２，４−ジクロロフェ ニル）クマリン ステップ１：７−ブロモ−４−（トリフルオロメタンスル ホニルオキシ）クマリン クマリン１、ステップ１〜４に記載の手順に従い、但し、ｍ−クレゾールを３ −ブロモフェノールに代えて、標記化合物を得た。ステップ２ ：７−ブロモ−４−（２，４−ジクロロフェニ ル）クマリン １５ｍｌのＴＨＦ中のステップ１由来のトリフラート（７１２ｍｇ，１．９１ ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロフェニルボロン酸(４００ｍｇ，２．１ ０ｍｍｏｌ)、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（１１０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）及び水性 Ｎａ2ＣＯ3（１．９１ｍｌ，３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２ 時間加熱し、冷却、水性ＮＨ4ＣｌとＥｔＯＡｃ（それぞれ５０ｍｌ）に分配し た。層 を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を 無水ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマト グラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡＣ ９：１)にかけて、４８０ｍｇ(６８％)の標 記化合物を得た。 クマリン１２〜１４は、クマリン１１、ステップ２に記載の手順に従い、但し 、２，４−ジクロロフェニルボロン酸を、それぞれ、３−クロロ−４−フルオロ フェニルボロン酸、３−ニトロフェニルボロン酸及び３−トリフルオロメトキシ フェニルボロン酸に代えて調製した。クマリン１２ ：７−ブロモ−４−（３−クロロ−４−フル オロフェニル）クマリン 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ６．５（ｓ，１Ｈ）；７．４ −７．５（ｄｄ，１Ｈ）；７．５（ｄｄ，１Ｈ）；７．５−７．６（ｄ，１Ｈ） ；７．６（ｄｑ，１Ｈ）；７．６−７．７（ｄ，１Ｈ）；７．７−７．８（ｄ ｄ，１Ｈ）。クマリン１３ ：７−ブロモ−４−（３−ニトロフェニル） クマリン 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ７．４（ｄ，１Ｈ）；７．５ （ｄｄ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．９−８．０（ｄ，１Ｈ）；８．０− ８．１（ｍ，１Ｈ）；８．４（ｄｔ，２Ｈ）。クマリン１４ ：７−ブロモ−４−（３−トリフルオロメト キシフェニル）クマリン 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ７．４（ｄ，１Ｈ）；７．５ （ｄｄ，１Ｈ）；７．５−７．６（ｄｔ，２Ｈ）；７．６−７．７（ｄ，１Ｈ） ；７．７（ｄ， １Ｈ）；７．７−７．８（ｄｄｄ，１Ｈ）。クマリン１５ ：７−ブロモ−４−（ピリジン−３−イル） クマリン −１００℃で攪拌したＴＨＦ（３ｍｌ）中の３−ブロモピリジン（０．１０ｍ ｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．４Ｍ；０．７１ｍｌ）の溶液を 加え、１０分後、得られた黄緑色の溶液をＴＨＦ中の塩化亜鉛（０．５Ｍ；２ｍ ｌ）の溶液で処理し、冷浴を除去した。さらに１０分経過後、クマリン１１、ス テップ１由来のトリフラート（３７６ｍｇ）及び（Ｐｈ3）4Ｐｄ（４６ｍｇ）を 加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、酢酸エチルを加え、有機層 を飽和水性ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ及び食塩水で連続的に洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4 ）、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル：ヘキサ ン／ＥｔＯＡｃ（１：３）〕にかけ、黄色固体として標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ６．４０（ｓ，１Ｈ）；７．２５ （ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｓ， １Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ） 。クマリン１６ ：７−ブロモ−４−（ピリジン−４−イル） クマリン クマリン１５に記載の手順に従い、但し、３−ブロモピリジンを４−ボロモピ リジンに代えて、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ６．３６（ｓ，１Ｈ）；７．１８ −７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．３０−７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．５８−７．７ ０（ｍ，２Ｈ）；８．８０（ｄ，２Ｈ）。クマリン１７ ：７−ブロモ−４−（ピリジン−２−イル） クマリン クマリン１５に記載の手順に従い、但し、３−ブロモピリジンを２−ブロモピ リジンに代えて、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）；δ６．５０（ｓ，１Ｈ）；７．３５ （ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｄ， １Ｈ）；７．９０（ｔ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）。クマリン１８ ：７−ブロモ−４−トリフルオロメチルクマ リン ７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．０ｇ ，８．８ｍｍｏｌ）を含む４８％ＨＢｒ（４．５ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）の溶液 （３ｍｌ）に、−１０℃で、ＮａＮＯ2（Ｈ2Ｏ１ｍｌ中６７０ｍｇ）、次いでＣ ｕ粉末３５ｍｇを加えた。反応混合物を室温で３０ 分間攪拌し、次いで、３０分間１００℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し 、Ｈ2Ｏ（２５ｍｌ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で抽出し、 合わせた有機層を食塩水（２００ｍｌ）で洗浄、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させた 。粗固体を、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡＣ（８：２）を用いるシリカゲル 上のクロマトグラフィーにかけて精製し、白色固体として１．５ｇ（５８％）の 標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ７．０（ｓ，１Ｈ）；７．６ −７．８（ｍ，３Ｈ）。クマリン１９ ：７−ブロモ−４−（イミダゾール−１−イ ル）クマリン クマリン１１、ステップ１由来のトリフラート（３７３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を 、イミダゾール（６８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びｎ−メチルピロリドン（４．０ｍ ｌ）中のＫ2ＣＯ3（３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）と混合し、反応物を １２０℃で３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡＣで稀釈し、食塩水で洗浄、 ＭｇＳＯ4で脱水、濾過、蒸発させて、油状物を得、これを、溶離剤としてヘキ サン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるシリカゲルカラム上で精製し、白色固体と して標記化合物（４０ｍｇ，１５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ６．４８（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．３６−７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．４ ６−７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）。クマリン２０ ：７−ブロモ−４−（１−メチルピロール− ３−イル）クマリン ステップ１：７−ブロモ−４−（１−トリイソプロピルシ リル−１Ｈ−ピロール−３−イル）クマリン クマリン１１、ステップ１由来のトリフラート（２９８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ ）をジオキサン（２．０ｍｌ）中の１−（トリイソプロピルシリル）−３−（ト リブチルスズ） ピロール（４５１ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７，１ ６５３，１９９２）（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（３７ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）及びＬ ｉＣｌ（１０１．７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を２．５時間加熱 還流させた。反応混合物をＥｔＯＡｃに稀釈し、食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ4で脱 水、濾過、蒸発させて、油状物を得、これを、溶離剤としてトルエンを用いるシ リカカラム上で精製し、油状物として標記化合物（１００ｍｇ，２８％）を得た 。ステップ２ ：７−ブロモ−４−（１−メチルピロール−３ −イル）クマリン ＴＨＦ(１ｍｌ)中のステップ１由来のシリル化合物（４２ｍｇ，０．０９４ｍ ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（９４μ１，０．０９４ｍｍｏｌ）中のｎ−Ｂｕ4Ｎ Ｆ（１Ｍ）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ で稀釈、食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ4で脱水、濾過、蒸発させて、油状物（２７ｍ ｇ，１００％）を得、これをＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（ ９７％，２．８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５分間攪拌した。次 いで、ＭｅＩ（７μｌ，０．１１ｍｍｏｌ） を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、６０℃で３０分間加熱した。 次いで、反応混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層 を食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ4で脱水、濾過、蒸発させて、油状物として標記化合 物２９ｍｇ（１００％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ３．７５（ｓ，３Ｈ）；６．３（ ｓ，１Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）。クマリン２１ ：７−ブロモ−４−(チアゾール−４−イル) クマリン ステップ１：７−ブロモ−４−（１−エトキシビニル）ク マリン ジオキサン（２０ｍｌ）中のトリフラート（クマリン１１、ステップ１）（２ ．８８ｇ）、（１−エトキシビニル）トリブチルスズ（３．０６ｇ）、（Ｐｈ3 Ｐ）4Ｐｄ（０． ３６ｇ）及びＬｉＣｌ（０．９８ｇ）の混合物を４時間還流させた。次いで、酢 酸エチルを加え、有機層をＨ2Ｏ及び食塩水で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）、蒸発さ せた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯ Ａｃ（９：１）〕にかけ、黄色固体として標記化合物を得た。ステップ２ ：７−ブロモ−４−（２−ブロモアセチル）ク マリン ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ4：１（２５ｍｌ）中のステップ１由来のビニルエーテル（ １．０２ｇ）の溶液に、ＮＢＳ（０．８２ｇ）及び濃ＨＢｒ（２０μｌ）を連続 的に加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を５％水性ＮａＨＳＯ3（１ ｍｌ）で処理した。次いで、酢酸エチルを加え、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3 、Ｈ2Ｏ及び食塩水で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をフラッ シュクロマトグラフィー〔シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(８５：１５)〕に かけ、白色固体として標記化合物を得た。ステップ３ ：７−ブロモ−４−（チアゾール−４−イル） クマリン ＴＨＦ（５ｍｌ）中のステップ２由来のα−ブロモケト ン（２００ｍｇ）の溶液に、調製したばかりのチオホルムアミド（Ｈｅｌｖ．Ｃ ｈｉｍ．Ａｃｔａ，３１，２０６５，１９４８）（１６０ｍｇ）を加え、反応混 合物を室温で２時間攪拌した。次いで、酢酸エチルを加え、有機層を飽和水性Ｎ Ｈ4Ｃｌ、Ｈ2Ｏ及び食塩水で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物 をフラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６５： ３５）〕にかけ、白色固体として標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ６．６５（ｓ，１Ｈ）；７．４０ （ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１ Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）。クマリン２２ ：７−メルカプト−４−(フラン−３−イル) クマリン ステップ１：７−（２−トリメチルシリルエチルチオ）− ４−（フラン−３−イル）クマリン １−メチル−２−ピロリジノン（１２ｍｌ）中の７−ブロモ−４−（フラン− ３−イル）クマリン（クマリン４）（１．５ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、２−（ト リメチルシリル）エタンチオール（８３０ｍｇ，６．１８ｍｍｏｌ）及びＫ2Ｃ Ｏ3（１．７７ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で４時間加熱した。 冷却後、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍｌ）、次いで、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）を加え、 混合物をＥｔＯＡＣで２回抽出した。有機抽出物をＨ2Ｏで４回洗浄し、ＭｇＳ Ｏ4で脱水、蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃとヘキサンの１：３混合物で溶離 するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、黄褐色の固体として標記化合物 （９６３ｍｇ）を得た。ステップ２ ：７−メルカプト−４−（フラン−３−イル） クマリン ステップ１由来のクマリン（９６３ｍｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、該 溶液に、ＴＨＦ（８．４ｍｌ）中のｎ−Ｂｕ4ＮＦ（１Ｍ）を加えた。混合物を 室温で２時間攪拌し、１Ｎ 水性ＨＣｌ(５０ｍｌ)中に注ぎ、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ） で稀釈、濾過して、黄褐色の固体として標記化合物（６２０ｍｇ）を得た（融点 ：１６７−１７０℃）。 実施例１ ３−｛フラン−３−イル｝−３−｛４−［５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ ペント−３−イル｝フェノキシメチル］−２−ヒドロキシフェニル｝プロペン酸 二ナトリウム塩 ステップ１：７−［５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ ペント−３−イル）フェノキシメチル］−４ −（フラン−３−イル）クマリン 無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中のクマリン１（７７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、フェ ノール２（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（９９ｍｇ，０ ．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応 混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）の水溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有 機層を食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させた。トルエン：ＥｔＯＡｃ（ ９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、９５ｍｇ（８ ９％）の標記生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；δ０．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， ６Ｈ）；１．５７（ｓ，１Ｈ）；１．７８（ｍ，４Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）； ６．４１（ｓ，１ Ｈ）；６．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６６（ｓ，１Ｈ）；６ ．６７（ｄｔ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．４ ５（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，２Ｈ）。ステップ２ ：３−｛フラン−３−イル｝−３−｛４−［５ −フルオロ−３−（３−ヒドロキシペント− ３−イル）フェノキシメチル］−２−ヒドロ キシフェニル｝プロペン酸二ナトリウム塩 ＴＨＦ中のステップ１由来のラクトンの溶液を２当量の１Ｎ ＮａＯＨで処理 し、混合物を２時間加熱還流させた。溶媒を真空除去し、残留物を１６時間凍結 乾燥して、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）；δ０．６５（ｔ，６Ｈ）；１． ６５（ｍ，４Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；６．０（広幅ｓ，１Ｈ）；６．２（ ｓ，１Ｈ）；６．３（広幅ｓ，１Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｍ， ３Ｈ）；６．８（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）。 実施例２ ３−｛フラン−３−イル｝−３−｛４−［５−フルオロ− ３−（３−ヒドロキシペント−３−イル）フェニルチオ］−２−ヒドロキシフェ ニル｝プロペン酸二ナトリウム塩 ステップ１ ：７−［５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ ペント−３−イル）フェニルチオ］−４−（ フラン−３−イル）クマリン チオフェノール３（８１ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）、クマリン４（１４３ｍ ｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１３０ｍｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）を 、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）中１４５℃で１時間加熱した。混合 物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡＣ（３×）で抽出し た。合わせた抽出物を２５％ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液（１×）、Ｈ2Ｏ（２×）、食塩 水（１×）で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。得られた茶色の残留物をシ リカ上のカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡＣ／ヘキサン １：４)にかけて精 製し、黄色泡状物（６６ｍｇ，４１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）；δ０．７４（ｔ，６Ｈ）；１． ８４（ｍ，４Ｈ）；３．８７（ｓ，１Ｈ）；６．３９（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ ｍ，１Ｈ）；７．１２−７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）； ７．４７（ｔ，１Ｈ）；７．８０−７．８４（ｍ，２Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ ）。ステップ２ ：３−｛フラン−３−イル｝−３−｛４−［５ −フルオロ−３−（３−ヒドロキシペント− ３−イル）フェニルチオ］−２−ヒドロキシ フェニル｝プロペン酸二ナトリウム塩 実施例１、ステップ２に記載の手順に従い、但し、７−［５−フルオロ−３（ ３−ヒドロキシペント−３−イル）フェノキシメチル］−４−（フラン−３−イ ル）クマリンをステップ１由来の化合物に代えて、標記化合物を得た。 実施例１２〜１３ ３−｛４−フルオロフェニル｝−３−｛４−［５−フルオロ−３−（ヘキサフル オロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル）フェニルスルホニル］−２−ヒドロキ シフェニル｝プロペン酸二ナトリウム塩（実施例１２）及び３−｛４−フルオロ フェニル｝−３−｛４−［５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２−ヒドロキ シプロプ−２−イル）フェニルスルフィニル］−２−ヒドロキシフェニル｝プロ ペン酸二ナトリウム塩（実施例１３） ステップ１ ：７−［５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ −２−ヒドロキシプロプ−２−イル）フェニ ルスルホニル］−４−（４−フルオロフェニ ル）クマリン（実施例１２）及び７−［５− フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２−ヒド ロキシプロプ−２−イル）フェニルスルフィ ニル］−４−（４−フルオロフェニル）クマ リン（実施例１３） ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の実施例４のクマリン（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏ ｌ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（６５ｍｇ）を加え、反応混合物を１時間攪 拌した。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2を加え、１０％ＮａＯＨ水溶液、Ｈ2Ｏ及び食塩水 で洗浄、ＭｇＳＯ4で脱水、蒸発させた。トルエン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５） を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、７２ｍｇの対応スルホ ン及び２０ｍｇのスルホキシドを得た。実施例１２；質量スペクトル；５６５（ ＭＨ+）；実施例１３；質量スペクトル；５４９（ＭＨ+）。 実施例１２ ステップ２ ：３−｛４−フルオロフェニル｝−３−｛４− ［５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２ −ヒドロキシプロプ−２−イル）フェニルス ルホニル］−２−ヒドロキシフェニル｝プロ ペン酸二ナトリウム塩 実施例１、ステップ２に記載の手順に従い、但し、７−［５−フルオロ３−（ ３−ヒドロキシペント−３−フェノキシメチル）−４−（フラン−３−イル）ク マリンをステップ１由来のスルホンに代えて、標記化合物を得た。 実施例１３ ３−｛４−フルオロフェニル｝−３−｛４−［５−フルオロ−３−（ヘキサフル オロ−２−ヒドロキシプロプ−２−イル）フェニルスルフィニル］−２−ヒドロ キシフェニル｝プロペン酸二ナトリウム塩 実施例１、ステップ２に記載の手順に従い、但し、７−［５−フルオロ−３− （３−ヒドロキシペント−３−イル）フェノキシメチル］−４−（フラン−３− イル）クマリンをステップ１由来のスルホキシドに代えて、標記化合物を得た。 実施例２２ ３−｛４−フルオロフェニル｝−３−｛４−［５−フルオロ−３−（１−ヒドロ キシ−１−（チアゾール−２−イル） −２，２，２−トリフルオロエチル）フェニルチオ］−２−ヒドロキシフェニル ｝プロペン酸二ナトリウム塩 ステップ１ ：７−［５−フルオロ−３−（チアゾール−２ −イルカルボニル）フェニルチオ］−４−（４ −フルオロフェニル）クマリン 実施例２に記載の手順に従い、但し、チオフェノール３をチオフェノール５に 代え、出発物質としてクマリン４の代わりにクマリン７を用いて、標記化合物を 得た。ステップ２ ：７−｛５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ −１−（チアゾール−２−イル）−２，２， ２−トリフルオロエチル］フェニルチオ｝− ４−（４−フルオロフェニル）クマリン チオフェノール４、ステップ１の製造について記載の手順に従い、但し、出発 物質として３，５−ジフルオロベンゾフェノンの代わりにステップ１由来のケト ンを用いて、標記化合物を得た（融点：７２−７３℃）。ステップ３ ：３−｛４−フルオロフェニル｝−３−｛４− ［５−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ−１ −（チアゾール−２−イル）−２，２，２− トリフルオロエチル）フェニルチオ］−２− ヒドロキシフェニル｝プロペン酸二ナトリウ ム塩 実施例１に記載の手順に従い、但し、７−［５−フルオロ−３−（３−ヒドロ キシペント−３−イル）フェノキシメチル］−４−（フラン−３−イル）クマリ ンをステップ２由来の化合物に代えて、標記化合物を得た。 実施例２６ ３−｛フラン−３−イル｝−３−｛４−［５−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ −１−（イミダゾール−２−イル）プロピル）フェノキシメチル］−２−ヒドロ キシフェニル｝プロペン酸二ナトリウム塩 ステップ１ ：７−（５−フルオロ−３−｛１−ヒドロキシ −１−［Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキ シメチル）イミダゾール−２−イル］プロピ ル｝フェノキシメチル）−４−（フラン−３ −イル）クマリン 実施例１に記載の手順に従い、但し、出発物質としてフェノール２の代わりに フェノール５を用いて、標記化合物を得た。ステップ２ ：７−｛５−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ −１−(イミダゾール−２−イル)プロピル］ フェノキシメチル｝−４−（フラン−３−イ ル）クマリン Ｎ2下に、ステップ１由来の化合物（９４ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）をＴＨ Ｆ（２ｍｌ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（７９５μｌ， ０．７９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５５℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを 加え、有機層を食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ4で脱水、濾過、蒸発させて、油状物を 得、これを、溶離剤としてＥｔＯＡｃ次いでＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨを用い るフラッシュシリカカラムにかけて精製し、標記化合物（１２．８ｍｇ，１７％ ）を得た。質量スペクトル：４６１（ＭＨ+）。ステップ３ ：３−｛フラン−３−イル｝−３−｛４−［５ −フルオロ−３−(１−ヒドロキシ−１−(イ ミダゾール−２−イル)プロピル)フェノキ シメチル］−２−ヒドロキシフェニル｝プロ ペン酸二ナトリウム塩 実施例１、ステップ２に記載の手順に従い、但し、７［５−フルオロ−３−（ ３−ヒドロキシペント−３−イ ル）フェノキシメチル］−４−（フラン−３−イル）クマリンをステップ２由来 の化合物に代えて、標記化合物を得た。 以下の実施例は、それぞれの事例に引用されている実施例に従って同定された 成分を結合し、次いで、実施例１、ステップ２に記載のように塩基加水分解によ り調製した。 実施例３ （実施例２；チオフェノール１、クマリン４）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ ＭＳＯ−ｄ6）；δ６．１５（広幅ｓ，１Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ）；６．３５ （広幅ｓ，１Ｈ）；６．５８（ｓ，１Ｈ）；６．７（広幅ｓ，１Ｈ）；６．８５ （ｄ，１Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；７．２（広幅ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ， ２Ｈ）。 実施例４ （実施例２；チオフェノール１、クマリン７）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ ＭＳＯ−ｄ6）；δ６．２５（ｓ，１Ｈ）；６．６（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｄ， １Ｈ）；７．０（２ｄ，２Ｈ）；７．２（ｍ，３Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）。 実施例５ （実施例２；チオフェノール１、クマリン１５）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）；δ６．２８−６．４８（ｍ，１Ｈ）；６．５０−６．５８（ ｔ，１Ｈ）；７．１−７．４（ｍ，５Ｈ）；７．４５−７．７（ｍ，３Ｈ）；８ ．７−８．７５（ｔ，１Ｈ）。 実施例６ （実施例２；チオフェノール１、クマリン９）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ ＭＳＯ−ｄ6）；δ６．４（ｓ，１Ｈ）；６．４２−６．５（ｍ，１Ｈ）；６． ５５−６．６２（ｍ，１Ｈ）；６．８５−６．９８（ｍ，２Ｈ）；７．４−７． ５（ｍ，２Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；８．８８（ｓ，１Ｈ）。 実施例７ （実施例２；チオフェノール１、クマリン２１）；高分解度質量スペクトル（Ｆ ＡＢ：グリセロール）；Ｃ21Ｈ9ＮＯ4Ｓ2Ｆ7Ｎａ3Ｈ+：計算値：６０５．９６３ ２６；実測値：６０５．９６３１３。 実施例８ （実施例２；チオフェノール１、クマリン１６）。 実施例９ （実施例１；フェノール３、クマリン２）；質量スペクトルＦＡＢ；５９３（Ｍ Ｈ）+。 実施例１０ （実施例２；ブロモピリジン１、クマリン２２）。 実施例１１ （実施例１；フェノール４、クマリン２）。 実施例１４ （実施例２；チオフェノール１、クマリン８）。 実施例１５ （実施例２；チオフェノール１、クマリン１１）。 実施例１６ （実施例２；ブロモピリジン１、クマリン７）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）；δ６．５５（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，３Ｈ ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｍ，２Ｈ）。 実施例１７ （実施例２；チオフェノール１、クマリン１７）。 実施例１８ （実施例２；チオフェノール１、クマリン２０）。 実施例１９ （実施例２；チオフェノール１、クマリン６）。 実施例２０ （実施例２；チオフェノール１、クマリン１９）。 実施例２１ （実施例２；チオフェノール４、クマリン４）；質量スペクトル：ＦＡＢ；５７ ５（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）+。 実施例２３ （実施例２；チオフェノール９、クマリン４）；質量スペクトル：ＦＡＢ；５３ ５（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）+。 実施例２４ （実施例２；チオフェノール６、クマリン４）。 実施例２５ （実施例２；チオフェノール７、クマリン４）。 実施例２７ （実施例１；フェノール７、クマリン１）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ Ｏ−ｄ6）；δ０．７（ｔ，３Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｍ，１ Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ）；６．３５（広幅ｓ，１Ｈ） ；６．５５（ｓ，１Ｈ）；６．６５（広幅ｓ，１Ｈ）； ６．７５（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；７．１ ５（ｍ，３Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｍ，１ Ｈ）；８．４８（ｄ，１Ｈ）。 実施例２８ （実施例１；フェノール１、クマリン３）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ Ｏ−ｄ6）；δ０．７５（ｔ，３Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；４．８（ｓ，２ Ｈ）；６．２（広幅ｓ，１Ｈ）；６．３３（ｓ，１Ｈ）；６．４（広幅ｓ，１Ｈ ）；６．６（広幅ｓ，１Ｈ）；６．７（ｄ，１Ｈ）；６．８３（ｓ，１Ｈ）；６ ．９（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）。 実施例２９ （実施例１；フェノール１、クマリン１）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ Ｏ−ｄ6）；δ０．７２（ｔ，３Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；４．９（ｓ，２ Ｈ）；６．２５（ｓ，１Ｈ）；６．５５（ｍ，２Ｈ）；６．６５（広幅ｓ，１Ｈ ）；６．７５（ｄｄ，１Ｈ）；６．８５（広幅ｓ，１Ｈ）；６．９（ｄｄ，１Ｈ ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｍ， １Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）。 実施例３０ （実施例１；フェノール１、クマリン２）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ Ｏ−ｄ6）；δ０．７２（ｔ，３Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；４．９２（ｓ， ２Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ）；６．５５（広幅ｓ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，１Ｈ ）；６．７５（ｍ，２Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，４Ｈ）；７ ．５５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）。 実施例３１ （実施例２；チオフェノール８、クマリン４、実施例１２−１３、ステップ１） 。 実施例３２ （実施例２；チオフェノール８、クマリン１０）。 実施例３３ （実施例２；チオフェノール８、クマリン５）；質量スペクトル：ＦＡＢ；５５ ８（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）+。 実施例３４ （実施例２；チオフェノール８、クマリン６）；質量スペクトル：ＦＡＢ；５５ ２（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）+。 実施例３５ （実施例２；チオフェノール８、クマリン４）；質量スペクトル：ＦＡＢ；５４ ２（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）+。 実施例３６ （実施例２；チオフェノール８、クマリン７）。 実施例３７ （実施例１；フェノール６、クマリン１）；質量スペクトル：ＦＡＢ；５２２（ Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）+。 実施例３８ （実施例１；フェノール６、クマリン３）。 実施例３９ （実施例２；チオフェノール１、クマリン１３）。 実施例４０ （実施例２；チオフェノール１、クマリン１２）。 実施例４１ （実施例２；チオフェノール１０、クマリン７）；質量スペクトル：ＦＡＢ；７ １７（Ｍ＋３Ｎａ−２Ｈ）+。 実施例４２ （実施例２；チオフェノール１、クマリン１８）。 実施例４３ （実施例２；チオフェノール１、クマリン１４）。 実施例４４ ３−｛フラン−３−イル｝−３−｛４−［５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ −２−メトキシプロプ−２−イル）フェニルチオ］−２−ヒドロキシフェニル｝ プロペン酸二ナトリウム塩 ステップ１ ：７−［５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ −２−メトキシプロプ−２−イル）フェニル チオ］−４−（フラン−３−イル）クマリン ２０ｍｌのＴＨＦ中の実施例３由来のクマリン（１．０２ｇ，２．０３ｍｍｏ ｌ）の溶液に、０℃で、ＫＨ（４６６ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ，油中３５％）を 加えた。１０分後、ＭｅＩ（１．４４ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液 を０℃で３０分間攪拌し、次いで、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ中に注いだ。水性層をＥ ｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄、無水Ｍｇ ＳＯ4で脱水した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィーにかけて、標記化合物を得た。ステップ２ ：３−｛フラン−３−イル｝−３−｛４−［５ −フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２−メ トキシプロプ−２−イル）フェニルチオ］− −２−ヒドロキシフェニル｝プロペン酸二ナ トリウム塩 実施例１、ステップ２に記載の手順に従い、但し、７−［５−フルオロ−３− （３−ヒドロキシペント−３−イル）フェノキシメチル］−４−（フラン−３− イル）クマリンをステップ１由来の化合物に代えて、標記化合物を得た。 実施例４５ ３−｛４−フルオロフェニル｝−３−｛４−［５−フルオロ−３−（ヘキサフル オロ−２−メトキシプロプ−２−イル）フェニルチオ］−２−ヒドロキシフェニ ル｝プロペン酸二ナトリウム塩ステップ１ ：７−［５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ −２−メトキシプロプ−２−イル）フェニル チオ］−４−（４−フルオロフェニル）クマ リン ２０ｍｌのＴＨＦ中の実施例４由来のクマリン（１．０５ｇ，２．０３ｍｍｏ ｌ）の溶液に、０℃で、ＫＨ（４６６ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ，油中３５％）を 加えた。１０ 分後、ＭｅＩ（１．４４ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で３０ 分間攪拌し、次いで、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ中に注いだ。水性層をＥｔＯＡｃ（３ ×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄、無水ＭｇＳＯ4で脱水 した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて 、標記化合物を得た。ステップ２ ：３−｛４−フルオロフェニル｝−３−｛４− ［５−フルオロ−３−（ヘキサフルオロ−２ −メトキシプロプ−２−イル）フェニルチ オ］−２−ヒドロキシフェニル｝プロペン酸 二ナトリウム塩 実施例１、ステップ２に記載の手順に従い、但し、７−［５−フルオロ−３− （３−ヒドロキシペント−３−イル）フェノキシメチル］−４−（フラン−３− イル）クマリンをステップ１由来の化合物に代えて、標記化合物を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＣＦ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＣＦ 31/40 31/40 31/425 ＡＥＤ 31/425 ＡＥＤ 31/44 31/44 Ｃ０７Ｃ 205/59 Ｃ０７Ｃ 205/59 317/44 317/44 323/50 323/50 Ｃ０７Ｄ 207/33 Ｃ０７Ｄ 207/33 213/64 213/64 213/70 213/70 213/71 213/71 233/64 １０３ 233/64 １０３ 277/30 277/30 307/54 307/54 333/28 333/28 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ (72)発明者 デユシヤルム，イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 フリーゼン，リチヤード カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 グリム，エリツク・エル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 レパイン，キヤロル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： Ｒ1Ｒ2Ｃ（ＯＲ3）−Ａｒ1−Ｘ−Ａｒ2−Ｃ（Ａｒ3）＝ＣＨＣＯ2Ｈ Ｉ 〔式中、Ａｒ1は、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ4基で置換された、 ０〜３個のＮを含む６員芳香環であり； Ａｒ2は、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ5基で置換されたＰｈ（Ｏ Ｈ）であり； Ａｒ3及びＡｒ4は独立に、１個のＯ若しくはＳ、及び０〜３個のＮを含む５員 芳香環；１〜４個のＮを含む５員芳香環；又は０〜３個のＮを含む６員芳香環（ ここで、該芳香環は、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ6基で置換され る）であり； Ｘは、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり； Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル、低級ペルフルオロアルキル又はＡｒ4であり； Ｒ2は、Ｈ、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキ ルであり； Ｒ3は、Ｈ又は低級アルキルであり； Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ＣＮ 、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＦ3Ｏ又はハロゲンであり； Ｒ6は、Ｒ4、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル又はＣＯ2 Ｒ7であり； Ｒ7は、Ｈ又は低級アルキルである〕 を有する化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ２． Ａｒ1は、それぞれ、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ4基で置換 された、Ｐｈｅ又はＰｙｅであり； Ａｒ3は、それぞれ、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ6基で置換され た、Ｐｈ、Ｐｙ、Ｆｕ、Ｔｈ、Ｔｚ、Ｉｍ又はＰｙｒであり； Ｘは、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり； Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル、低級ペルフルオロアルキル、Ｐｈ、Ｐｙ、Ｉｍ、 Ｆｕ又はＴｚであり； 残りの置換基は、請求項１に定義の通りである、 請求項１に記載の化合物。 ３．Ａｒ1は、それぞれ、置換されていないか又はハロゲンで置換された、Ｐｈ ｅ又はＰｙｅであり； Ａｒ3は、それぞれ、１個若しくは２個の同一若しくは異なるＲ6基で置換され た、Ｐｈ、Ｐｙ、Ｆｕ、Ｔｈ、Ｔｚ、Ｉｍ又はＰｙｒであり； Ｘは、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり； Ｒ1は、Ｈ、低級アルキル、低級ペルフルオロアルキル、Ｐｈ、Ｐｙ又はＴｚ であり； Ｒ6はＲ4であり； 残りの置換基は、請求項１に定義の通りである、 請求項１に記載の化合物。 ４．式Ｉａ： 〔式中、Ａｒ3は、Ｆｕ、Ｐｙ、Ｔｚ、Ｉｍ、Ｎ−低級アルキル−Ｐｙｒ、場合 によって１個のハロゲンで置換されたＴｈ、あるいは、場合によって１個若しく は２個の同一 若しくは異なるハロゲン原子又は１個のニトロ基若しくはトリフルオロメトキシ で置換されたＰｈであり； Ｒ1は、低級アルキル、低級ペルフルオロアルキル、Ｐｈ，Ｔｚ，Ｉｍ又はＰ ｙであり； Ｒ2は、Ｈ、低級アルキル又は低級ペルフルオロアルキルであり； Ｒ3は、Ｈ又は低級アルキルであり； Ｙは、Ｈ又はＦであり； Ｘは、ＯＣＨ2、Ｓ、Ｓ（Ｏ）2又はＳ（Ｏ）であり； Ｚは、ＣＨ又はＮである〕 を有する、請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ3がＨである、請求項４に記載の化合物。 ６．治療上有効量の請求項１、２、３、４若しくは５に記載の化合物又はその医 薬上許容し得る塩及び医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物。 ７．非ステロイド系抗炎症剤；末梢感覚脱失剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤； ロイコトリエン拮抗剤；ロイコトリエン生合成阻害剤；Ｈ1又はＨ2受容体拮抗剤 ；抗ヒスタミン剤；プロスタグランジン拮抗剤及びＡＣＥ作動剤からなる群から 選択される有効量の第２の有効成分をさらに含む、 請求項６に記載の医薬組成物。 ８．第２の有効成分が非ステロイド系抗炎症剤である、請求項７に記載の医薬組 成物。 ９．前記第２の有効成分に対する前記請求項１に記載の化合物の重量比が、約１ ０００：１〜１：１０００の範囲である、請求項８に記載の医薬組成物。 １０．ヒト以外の哺乳動物におけるＳＲＳ−Ａ若しくはロイコトリエンの合成、 作用又は放出を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１に記載の 化合物を投与することを含む前記方法。 １１．喘息の治療を必要とするヒト以外の哺乳動物に、請求項１に記載の化合物 の有効量を投与することを含む、喘息の治療方法。 １２．眼の炎症の治療を必要とするヒト以外の哺乳動物に、請求項１に記載の化 合物の有効量を投与することを含む、前記疾患の治療方法。 １３．請求項１、２、３、４又は５に記載の式（Ｉ）の化合物の医薬上許容し得 る塩。 １４．ＳＲＳ−Ａ又はロイコトリエンの合成、作用又は放出の阻害に用いるため の、請求項１、２、３、４若しくは ５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 １５．喘息の治療用薬剤の製造における、請求項１、２、３、４若しくは５に記 載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容し得る塩の使用。 １６．ロイコトリエン生合成阻害剤としての、請求項１、２、３、４若しくは５ に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容し得る塩の使用。 １７．医薬上許容し得る担体と組み合わせて、許容し得るロイコトリエン生合成 阻害量の請求項１、２、３、４又は５に記載の式（Ｉ）の化合物を含むロイコト リエン生合成阻害剤医薬組成物。
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