CN101679191B - 二杂芳基环己烷衍生物、其制备方法、用途及含有它们的药用组合物 - Google Patents

二杂芳基环己烷衍生物、其制备方法、用途及含有它们的药用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的二杂芳基环己烷衍生物，在式(I)中，Ar1、Ar2、R1和R2与权利要求中定义相同。式(I)化合物为有重要药用价值的活性化合物，它们可以抑制心肌中的ATP敏感性钾通道，因此，如适合用于治疗心血管系统疾病，例如心律失常，或用于治疗心收缩力降低，如冠状动脉疾病、心功能不全或心肌病中发生的心收缩力降低。这些化合物特别适合于预防心脏猝死。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法和中间体、它们的用途以及含有这些化合物的药用组合物。

Description

二杂芳基环己烷衍生物、其制备方法、用途及含有它们的药用组合物
本发明涉及式(I)的二杂芳基环己烷衍生物：
Figure G2008800172890D00011
其中Ar1、Ar2、R1和R2具有下文中定义的含义。式(I)化合物为有重要药用价值的活性化合物，它们可以抑制心肌中的ATP敏感性钾通道，因此，如适合用于治疗心血管系统疾病，例如心律失常，或用于治疗心收缩力降低，如冠状动脉疾病、心功能不全或心肌病中发生的心收缩力降低。这些化合物特别适合于预防心脏猝死。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法和中间体、它们的用途以及含有这些化合物的药用组合物。
据介绍，某些苯磺酰脲化合物具有降低血糖(即降血糖)作用。格列本脲为临床上使用的用于治疗糖尿病的药物，该药被认为是此类降血糖磺酰脲药的典型药物。格列本脲可以阻断ATP敏感性钾通道(KATP通道)，在研究作用于钾通道的药物时可以用作工具。除了具有降血糖作用外，格列本脲还具有其它作用，但是，这些作用不能用于临床，包括其对心脏的抗纤维性颤动作用。在用格列本脲治疗心律失常或心室纤维性颤动或其前期阶段时，在许多情况下，该药物在产生显著的降血糖作用的同时也产生人们所不希望的、甚至是危险的作用，这是因为该药物可使患者的状况进一步恶化，因此，该药物在临床上通常不宜用作抗心律失常药。
由各种出版物，如US-A-5574069、US-A-5698596、US-A-5476850、US-A-5652268、US-B-6410573、Goegelein等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.286，1453-1464(1998))、Billman等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.286，1465-1473(1998))或Billman等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.309，182-192(2004))可知抗纤维性颤动的苯磺酰脲和苯硫脲类化合物，它们可以选择性阻断心肌KATP通道(同种型SUR2A/Kir6.2)，而对其它器官如血管和胰腺中的KATP通道仅显示轻微的作用，并且对血糖也仅具有轻微的降低作用。在US-B-6414030中，描述了这些化合物中的部分化合物对自主神经系统的作用。但是，人们仍然需要阻断心肌KATP通道并且具有有利的药效学和药代动力学特征的化合物，这些化合物特别适用于治疗失调的心律及其后遗症，如心脏猝死或心脏功率减弱，特别是在缺血的情况下。申请人出乎预料地发现，本发明的式(I)的1，4-二杂芳基环己烷衍生物具有所需性质。
Rubin等人(J.Am.Chem.Soc.68，828-832(1946))描述了其中Ar1和Ar2同时为未取代的苯基且R1为羟基的式(I)化合物，即R1为R4-O-(其中R4为氢)且R2为氢的化合物，即4-羟基-1，4-二苯基环己烷羧酸。在研究具有解痉作用或镇痛作用的1-芳基环己烷羧酸过程中，制备了该化合物，但是，所述文献没有介绍该化合物的药理作用。
在WO 93/19749中，申请人描述了苯基环己烷衍生物，所述衍生物为肿瘤坏死因子或磷酸二酯酶IV抑制剂，可以用于治疗过敏或炎性疾病，在关于这些衍生物的最宽的定义中，包括了本发明式(I)的某些化合物，即如下定义的化合物：其中基团Ar1和Ar2之一为选自下列的具体杂芳族基团：吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基和噻二唑基，而另一个Ar1和Ar2为特别取代的苯基，且R2为氢或者为被氟任选单取代至三取代的(C1-C4)-烷基。在WO93/19749定义的化合物中，特别取代的苯基在3位必需具有一个取代基，可以为任选氟取代的烷基-O-或HO-烷基-O-，在4位上必需具有为卤素或者为任选氟取代的下列基团：(C1-C2)-烷基-O-、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-S(O)-和(C1-C2)-烷基-S(O)2-，还可任选具有另外的取代基。在WO 99/34797和WO 99/34798中，将WO93/19749中描述的化合物用于治疗多发性硬化和COPD(慢性阻塞性肺疾病)。但是，在上述文献中，并没有公开本发明的具体的式(I)化合物。
在EP1264829中，公开了为磷酸二酯酶IV抑制剂的含氧杂环化合物，这些化合物可以用于治疗如炎性过敏性疾病，例如支气管哮喘，在关于该类化合物的最宽的定义中，包括了部分本发明的式(I)化合物，即如下定义的化合物：基团Ar1和Ar2之一为杂芳基，另一个Ar1和Ar2基团为具体取代的苯基，即在2位和3位必需具有二价取代基-O-烷基-O-，在4位必需具有任选取代的烷氧基，在6位任选具有卤素原子作为另外的取代基。同样，在EP 1264829中，也没有公开本发明的式(I)的具体化合物。
在WO 01/87866中，公开了为速激肽拮抗剂的环己烷衍生物，这些化合物可以用于治疗如CNS疾病，如抑郁或焦虑、疼痛或炎性疾病，在这些化合物的最宽的定义中，包括了如下定义的本发明的式(I)化合物，即Ar1为苯基或吡啶基，Ar2为杂芳基且R2为氢。在WO 01/87866中描述的药理活性化合物，除了具有与环己烷环直接相连的苯基或吡啶基外，还在通过连接基团与环己烷环相连的环己烷环的相同位置上具有苯基。根据WO01/87866所述，用于合成所述药理活性化合物的原料化合物可以是1-苯基环己烷羧酸，关于该化合物，没有药理作用的报道。而且，在WO 01/87866中，也没有描述在环己烷的4位具有杂芳基和羟基且在3位仅具有氢原子的具体的1-苯基环己烷羧酸化合物。
在EP 1736467中公开的化合物的特征在于与环连接的氮原子形成磺酰胺基团或其它酰胺基团，在所述化合物的最宽的定义中，包括了所述环为环己烷环的化合物。所述环可以被各种取代基取代，特别是在连接位置的对位上具有含氮取代基。而本发明的化合物的结构特征在于不含有这样一个磺酰胺基团，这是由EP 1736467无法预料的。EP 1736467中公开的化合物可以增强低密度脂蛋白受体的表达，因此可以用于治疗诱发诸如心绞痛或心肌梗塞的高血脂或动脉粥样硬化。但是，在EP 1736467中，既没有公开也没有暗示EP 1736467中的化合物或其它化合物对ATP敏感性钾通道的抑制作用和抗心律失常活性。
在其它专利文献如WO 01/27107、WO 2004/014370和EP 1679069公开的化合物的最宽的范围内，也包括了某些式(I)的化合物，但是，根据这些专利文献，并不能预期本发明化合物的结构特征，这些专利文献中也没有公开具体的式(I)化合物。
本发明的主题为立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐：
Figure G2008800172890D00041
其中：
Ar1和Ar2相互独立，可以相同或不同，为苯基、萘基或杂芳基，它们任选被1、2、3或4个选自下列的相同或不同取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C3-C8)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、HO-(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C3-C8)-环烷基-S(O)f-、(C1-C5)-烷基-S(O)k-和R11R12N-S(O)2-，其中Ar1和Ar2中的所有烷基、链烯基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；
Ar3和Ar5相互独立，可以相同或不同，为苯基或单环杂芳基，它们任选被1、2或3个选自下列的相同或不同取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C1-C5)-烷基-S(O)m-和R13R14N-S(O)2-，其中Ar3和Ar5中的所有烷基任选被一个或多个氟取代基取代；
Ar4为苯基或杂芳基，它们任选被1、2、3或4个选自下列的相同或不同取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C3-C8)-环烷基-CwH2w-、Ar5、(C1-C5)-烷基-O-、HO-(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C1-C5)-烷基-S(O)n-和R15R16N-S(O)2-，其中Ar4中的所有烷基、链烯基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；
R1为R3-、R4-O-或R5R6N-；
R2为氢、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、苯基-(C2-C8)-链烯基-、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、R18R19N-(C1-C8)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，其中苯基-(C2-C8)-链烯基-中的苯基任选被1、2或3个选自下列的相同或不同取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)g-，其中R2中的所有烷基、链烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；
R3、R4、R5和R6相互独立，可以相同或不同，为氢、(C1-C8)-烷基或(C3-C5)-环烷基-CpH2p-，其中R3、R4、R5和R6中的所有烷基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19相互独立，可以相同或不同，为氢、(C1-C8)-烷基或(C3-C5)-环烷基CqH2q-，其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的所有烷基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代；
Het为含有1个或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的单环4-7元饱和环残基，该环残基通过环碳原子连接并任选被1、2、3或4个选自下列的相同或不同取代基取代：苯基和(C1-C5)-烷基，其中Het中的苯基任选被1、2或3个选自下列的相同或不同取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)h-，其中Het和Het中的所有烷基任选被一个或多个氟取代基取代；
杂芳基为含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的单环5元或6元单环或者8元、9元或10元双环芳族环系的残基；
f、g、h、k、m和n相互独立，可以相同或不同，为0、1或2；
p、q、v和w相互独立，可以相同或不同，为0、1、2、3或4；
u为0、1、2、3、4、5或6；
其中所有的环烷基相互独立，任选被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代；
前提是如果R1为羟基且R2为氢，那么Ar1和Ar2不同时为未取代的苯基。
如果结构元素(如基团、取代基或数字)在式(I)化合物中出现数次或者它们是共同被定义的，那么这些元素相互是独立的，在每种情况下均具有指定含义中所需的任何一种含义，并且在任何情况下，它们可以与其它任何基团、取代基或数字相同或者不同。
烷基(即饱和的烃基团)以及链烯基和炔基(即不饱和的烃基团)可以是直链(线性)的，也可以是支链的。这也适用于这些基团是取代的或者是另一基团的一部分的情况，如烷基-O-(＝烷氧基)、含硫基团如(C1-C5)-烷基-S(O)k-、链烯基-O-或炔基-O-。相应于烷基、链烯基和炔基的分别定义，它们可以含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。在本发明的一个实施方案中，相应于烷基、链烯基和炔基的分别定义，在式(I)化合物中，它们独立于任何其它的烷基、链烯基和炔基，可以含有多至6个碳原子，在另一个实施方案中，含有多至5个碳原子，在另一个实施方案中，可以含有多至4个碳原子，在另一个实施方案中，含有多至3个碳原子。烷基的示例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、这些基团的正异构体、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基和异己基。烷基-O-的示例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和正戊氧基。含硫基团如(C1-C5)-烷基-S(O)k-或(C1-C5)-烷基-S(O)m-的示例为甲硫基(＝甲基硫烷基＝CH3-S-)、甲基亚磺酰基(＝CH3-S(O)-)、甲基磺酰基(＝CH3-S(O)2-)、乙硫基(＝乙基硫烷基＝CH3-CH2-S-)、乙基亚磺酰基(＝CH3-CH2-S(O)-)、乙基磺酰基(＝CH3-CH2-S(O)2-)、异丙硫基(＝1-甲基乙基硫烷基＝(CH3)2CH-S-)、丙-2-亚磺酰基(＝1-甲基乙亚磺酰基＝(CH3)2CH-S(O)-)、丙-2-磺酰基(＝1-甲基乙磺酰基＝(CH3)2CH-S(O)2-)。在本发明的一个实施方案中，(C2-C8)-链烯基为(C3-C8)-链烯基。在本发明的一个实施方案中，链烯基含有一个双键。在本发明的一个实施方案中，炔基含有一个三键，链烯基中的双键和炔基中的三键可以存在于任何所需的位置。在本发明的一个实施方案中，炔基通过不是三键部分的碳原子连接。在本发明的另一个实施方案中，链烯基通过不是双键部分的碳原子连接。链烯基和炔基的示例为乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、4-甲基己-4-烯基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、己-4-炔基和己-5-炔基。
取代的烷基、链烯基和炔基可以在任何所需的位置被取代，前提是只要产生的基团是稳定的并且可以作为药用活性化合物的亚基团。式(I)化合物和分子的亚基团作为整体是稳定的并且适合作为药用活性化合物的先决条件一般也适用于基团、取代基和数目的定义。任选被一个或多个氟取代基取代(即可以被氟单取代或多取代)的式(I)化合物中的烷基、链烯基和炔基可以是未取代的(即不具有氟取代基)或者是取代的，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个可以存在于任何所需位置的氟取代基取代。在本发明的一个实施方案中，任选被氟取代基取代的烷基、链烯基或炔基可以是未取代的，或者是被1、2、3、4、5或6个氟取代基取代的；在另一个实施方案中，可以是未取代的，或者是被1、2或3个氟取代基取代的。例如，此类烷基、链烯基或炔基中的一个或多个甲基可以具有3个氟取代基，因此以三氟甲基存在，和/或一个或多个亚甲基(＝CH2)可以具有两个氟取代基，因此以二氟亚甲基存在。如果所述基团还含有其它取代基和/或作为另外的取代基的一部分(例如烷基-O-)，那么上述关于被氟取代的细节也同样适用。氟代烷基的示例为三氟甲基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、4，4，4-三氟丁基和七氟异丙基。氟代烷基-O-的示例为三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。氟代含硫基团例如(C1-C5)-烷基-S(O)k-、(C1-C5)-烷基-S(O)m-和(C1-C5)-烷基-S(O)n-的示例为三氟甲基硫烷基(＝三氟甲硫基＝CF3-S-)、三氟甲亚磺酰基(＝CF3-S(O)-)和三氟甲磺酰基(＝CF3-S(O)2-)。在苯基-链烯基中，苯基可以位于任何位置。在本发明的一个实施方案中，苯基位于为双键一部分的碳原子，在另一个实施方案中，苯基不位于苯基-链烯基-所连接的碳原子上。苯基-链烯基的示例为2-苯基丙-2-烯基(＝2-苯基烯丙基)、3-苯基丙-2-烯基(＝3-苯基烯丙基)、2-苯基丁-2-烯基、2-苯基丁-3-烯基和4-苯基丁-3-烯基，在这些基团中的苯基是任选被取代的。
如果适用的话，上述关于烷基基团的讨论也相应地适用于二价烷基，例如烷二基和亚烷基，如CpH2p、CqH2q、CuH2u、CvH2v和CwH2w，它们可以被认为是取代的烷基基团的烷基部分，正如取代的烷基基团的烷基部分也可以被认为是二价烷基一样。例如，二价取代基-O-(C1-C3)-烷基-O-的烷基部分可以被认为是二价烷基基团。二价烷基基团也可以是直链的或支链的。指向相邻基团的键可以位于任何所需的位置，并且可以是来自于相同的碳原子，也可以是来自于不同的碳原子上。式(I)化合物的基团中存在的烷基任选被氟取代，这也适用于在分别的基团中含有的二价烷基基团的情况，例如可以在基团Ar1、Ar2和R2中存在的二价烷基基团CvH2v和CuH2u。二价烷基基团的示例为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-。例如，可以含有1、2、3、4、5或6个氟原子的氟代二价烷基基团的示例为-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-、-CF2-C(CH3)2-。任选被氟取代基取代的二价基团-O-(C1-C3)-烷基-O-的示例为-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-C(CH3)2-O-和-O-CF2-O-。如果二价烷基CpH2p、CqH2q、CuH2u、CvH2v和CwH2w中的p、q、u、v和w为0，那么与这些基团连接的两个相邻基团则通过单键直接相互连接。例如，当R2为(C3-C8)-环烷基-CuH2u-或基团Het-CuH2u-，该基团通过CuH2u与分子的其它部分连接，这可以由基团CuH2u末端的通常表示基团通过游离键连接的连字号看出，并且数字u为0时，那么(C3-C8)-环烷基或基团Het直接通过单键与携有基团R2的氧原子连接。
环烷基的示例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在本发明的一个实施方案中，任何基团定义中出现的环烷基，例如(C3-C8)-环烷基或(C3-C6)-环烷基，均相互独立选自具体的环烷基基团中的任何两个或多个亚组，例如选自环丙基和环丁基，即(C3-C4)-环烷基，或者环丙基、环丁基和环戊基，即(C3-C5)-环烷基，或者环丙基、环戊基和环己基，即C3-或(C5-C6)-环烷基，或者环戊基和环己基，即(C5-C6)-环烷基，或者环戊基、环己基和环庚基，即(C5-C7)-环烷基，或者环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，即(C3-C7)-环烷基，或者环丙基、环丁基、环戊基和环己基，即(C3-C6)-环烷基。通常而言，式(I)化合物中的环烷基任选被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代，即它们未被(C1-C4)-烷基取代，或者具有一个或多个例如1、2、3或4个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基，例如甲基和/或乙基和/或丙基和/或叔丁基，特别是甲基，所述烷基取代基可以存在于任何所需的位置。烷基取代的环烷基的示例为1-甲基环丙基、2，2-二甲基环丙基、1-甲基环戊基、2，3-二甲基环戊基、4-甲基环己基、4-异丙基环己基、4-叔丁基环己基和3，3，5，5-四甲基环己基。通常而言，环烷基也任选被一个或多个氟取代基取代，即它们是未被氟取代基取代的，或者是被氟取代基单取代或多取代的，例如，被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟取代基取代。在本发明的一个实施方案中，任选被一个或多个氟取代基取代的环烷基是未被氟取代基取代的，或者是被1、2、3、4、5或6个氟取代基取代的，在另一个实施方案中，是未被取代的或被1、2、3或4个氟取代基取代的，在另一个实施方案中，是未被氟取代基取代的。环烷基也可以同时被氟和烷基取代。氟取代基可以存在于环烷基的任何所需位置，也可以存在于环烷基的烷基取代基上。氟取代的环烷基基团的示例为1-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、3，3-二氟环丁基、1-氟环己基、4，4-二氟环己基和3，3，4，4，5，5-六氟环己基。通过无环烷基与分子的其余部分连接并且在R2的定义中可以为基团(C3-C8)-环烷基-CuH2u-或者在Ar1和Ar2中作为基团(C3-C8)-环烷基-CvH2v-存在的环烷基烷基的示例为环丙基甲基、环己基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基二氟甲基、环丁基二氟甲基、环戊基二氟甲基、环己基二氟甲基、环庚基二氟甲基、环辛基二氟甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、1-环庚基乙基、2-环庚基乙基、1-环辛基乙基、2-环辛基乙基、3-环丙基丙基、3-环丁基丙基、3-环戊基丙基、3-环己基丙基、3-环庚基丙基、3-环辛基丙基、2-环丙基丙基、2-环丁基丙基、2-环戊基丙基、2-环己基丙基、2-环庚基丙基、2-环辛基丙基，这些基团如各自的定义中所述也可以在环烷基部分和烷基部分被氟取代基取代，和/或在环烷基部分被烷基取代基取代。
卤素为氟、氯、溴或碘。在本发明的一个实施方案中，存在于式(I)化合物中的卤素相互独立为氟、氯或溴，在另一个实施方案中，为氟或氯，在另一个实施方案中，为氯或溴。
在取代的苯基基团中，取代基可以存在于任何所需的位置。在为单取代的苯基的情况下，所述取代基可以位于2位、3位或4位。在为二取代的苯基的情况下，所述取代基可以位于2位和3位、2位和4位、2位和5位、2位和6位、3位和4位或者3位和5位。在为三取代的苯基的情况下，所述取代基可以位于2、3和4位；2、3和5位；2、3和6位；2、4和5位；2、4和6位，或者3、4和5位。当苯基具有四个取代基时，例如，其中有1、2、3或4个取代基为氟取代基，则未取代的环碳原子可以是2位、3位或4位碳原子，即四个取代基可以位于2、3、4和5位；2、3、4和6位或者2、3、5和6位。在本发明的一个实施方案中，任选取代的苯基(即未取代的苯基或如上被取代的苯基)中的取代基数目独立于其它苯基的取代基的数目，可以为1、2或3，在另一个实施方案中，为1或2，在另一个实施方案中，为1，其中所述取代基可以相同，也可以不同。同样，在本发明的一个实施方案中，任选取代的萘基或杂芳基中的取代基数目独立于其它基团的取代基的数目，可以为1、2或3，在另一个实施方案中，为1或2，在另一个实施方案中，为1，其中所述取代基可以相同，也可以不同。如果多取代的苯基、萘基或杂芳基携有不同的取代基，则每一个取代基可以位于任何适当的位置，所有此类位置异构体均为本发明的主题。如果苯基、萘基或杂芳基被基团-O-(C1-C3)-烷基-O-取代，其中所述烷基任选被一或多个氟取代基取代，在本发明的一个实施方案中，它只携有一个此类取代基。此类取代的苯基的实例为亚甲二氧基苯基和亚乙二氧基苯基，例如2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-(二氟亚甲基)二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲基)二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基和3，4-亚乙二氧基苯基。如果苯基、萘基或杂芳基被取代基Ar3或取代基Ar5取代，则在本发明的一个实施方案中，它分别只携有一个此类取代基Ar3或Ar5。萘基可以是1-萘基(＝萘-1-基)或2-萘基(＝萘-2-基)。在单取代的1-萘基中，取代基可以位于2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位，在单取代的2-萘基中，取代基可以位于1-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。同样，在多取代的萘基中，例如在二取代的或三取代的萘基中，取代基可以位于任何适当的位置。
杂芳基为单环或稠合双环芳族环系的残基。在双环芳族环系的情况下，两个环中至少一个为芳族环，即它具有共轭的π(pi)电子六重峰，该环系与分子的其他部分通过芳族环中的原子连接。在杂芳基的双环芳族环系中的第二个环含有与芳族环缩合的双键，可以任选含有1或2个其他双键，或者可以不含有其他双键，它可以是芳族或非芳族环。在本发明的一个实施方案中，8-元双环环系可以含有两个稠合的5-元环，9-元双环环系可以含有稠合的5-元环和6-元环，10-元双环环系可以含有两个稠合的6-元环或稠合的5-元环和7-元环。在双环环系中，两个环可以含有环杂原子，或者只有其中的一个环可以含有一或多个环杂原子，而第二个环不含环杂原子。氮环杂原子可以是两个环所共有的。在杂芳基的双环环系中，含有一或多个环杂原子的环以及不含环杂原子的环可以是芳族或非芳族环。
在杂芳基定义中所述的环杂原子可以存在于组合中并可以位于任何适当的位置，前提是所产生的基团和分子作为整体而言是稳定的并适合用作药用活性化合物，并且在该环系中至少一个环为芳族。在本发明的一个实施方案中，选自氧和硫的两个环杂原子不能位于相邻的环位置。衍生自杂芳基残基的环系的实例为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、三唑(例如[1，2，3]三唑和[1，2，4]三唑)、噁唑(＝[1，3]噁唑)、异噁唑(＝[1，2]噁唑)、噻唑(＝[1，3]噻唑)、异噻唑(＝[1，2]噻唑)、噁二唑(例如[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑和[1，2，5]噁二唑)、噻二唑(例如[1，3，4]噻二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如[1，2，3]三嗪、[1，2，4]三嗪和[1，3，5]三嗪)、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(＝[1，3]苯并间二氧杂环戊烯＝1，2-亚甲二氧基苯)、[1，3]苯并噁唑、[1，3]苯并噻唑、苯并咪唑、4，5，6，7-四氢苯并咪唑、吡咯并吡啶(例如吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶和吡咯并[3，2-c]吡啶)、咪唑并吡啶(例如咪唑并[4，5-b]吡啶和咪唑并[4，5-c]吡啶)、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、苯并[1，4]二氧六环(＝[1，4]苯并二氧六环＝1，2-亚乙二氧基苯)、喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、5，6，7，8-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、5，6，7，8-四氢异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、吡咯并氮杂
Figure G2008800172890D00111
(例如6，7，8，9-四氢-5H-吡咯并[1，2-a]氮杂
Figure G2008800172890D00112
)、咪唑并氮杂
Figure G2008800172890D00113
(例如6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂
Figure G2008800172890D00114
和6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，5-a]氮杂
Figure G2008800172890D00115
)、三唑并氮杂
Figure G2008800172890D00116
(例如6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂
Figure G2008800172890D00117
)、噻吩并噻吩、噻吩并吡咯、噻吩并吡啶、1，5-二氮杂萘等。在本发明的一个实施方案中，杂芳基通过环碳原子连接，可以通过芳族环中任何适当的环碳原子连接。噻吩基基团(＝噻吩基)例如可以是噻吩-2-基(＝2-噻吩基)或噻吩-3-基(＝3-噻吩基)，呋喃基可以是呋喃-2-基或呋喃-3-基，吡啶基(＝吡啶基)可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，吡唑基可以是1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2H-吡唑-3-基，咪唑基可以是1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或3H-咪唑基-4-基，噻唑基可以是噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，[1，2，4]三唑基可以是1H-[1，2，4]三唑-3-基、2H-[1，2，4]三唑-3-基或4H-[1，2，4]三唑-3-基，吲哚基可以是1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基或1H-吲哚-7-基，苯并咪唑基可以是1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-4-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-苯并咪唑-7-基、3H-苯并咪唑-4-基或3H-苯并咪唑-5-基，4，5，6，7-四氢苯并咪唑基可以是4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基，咪唑并[4，5-b]吡啶基可以是1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基或3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基，喹啉基(＝喹啉基)可以是喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基，异喹啉基(＝异喹啉基)可以是异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基或异喹啉-8-基，6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂
Figure G2008800172890D00121
基可以是6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂-2-基或6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂
Figure G2008800172890D00123
-3-基，6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，5-a]氮杂
Figure G2008800172890D00124
基可以是6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，5-a]氮杂
Figure G2008800172890D00125
-1-基或6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，5-a]氮杂
Figure G2008800172890D00126
-3-基，6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂
Figure G2008800172890D00127
基可以是6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂
Figure G2008800172890D00128
-3-基。在本发明的一个实施方案中，式I化合物的杂芳基，例如Ar1代表的杂芳基或Ar2代表的杂芳基或Ar3代表的杂芳基或Ar4代表的杂芳基或Ar5代表的杂芳基，彼此独立含有1或2个相同或不同的环杂原子，在另一个实施方案中，含有1个环杂原子。在本发明的一个实施方案中，式I化合物的杂芳基中的环杂原子选自氮和硫，所述杂芳基彼此独立，例如Ar1代表的杂芳基或Ar2代表的杂芳基或Ar3代表的杂芳基或Ar4代表的杂芳基或Ar5代表的杂芳基，在另一个实施方案中，环杂原子为氮原子。在本发明的一个实施方案中，式I化合物中的杂芳基，例如Ar1代表的杂芳基或Ar2代表的杂芳基或Ar3代表的杂芳基或Ar4代表的杂芳基或Ar5代表的杂芳基，它们彼此独立选自：噻吩基、吡唑基、咪唑基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并咪唑基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基和6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，5-a]氮杂基，或选自这些基团的亚组，例如选自噻吩基、吡唑基、咪唑基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，或者选自噻吩基、吡唑基、咪唑基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，或者选自噻吩基、吡唑基、咪唑基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，或者选自噻吩基、吡唑基、咪唑基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基和苯并咪唑基，或者选自噻吩基、吡唑基、咪唑基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基，或者选自噻吩基、噻唑基和吡啶基，或者选自噻吩基和吡啶基，或者选自吡啶基和嘧啶基，或者选自吡唑基、咪唑基、[1，2，4]三唑基和吡啶基，或者选自吡唑基、咪唑基和[1，2，4]三唑基，或者为吡啶基，或者，其中所有的基团任选如所述被取代。
在取代的杂芳基中，取代基可以位于任何需要位置的环碳原子和环氮原子上，例如位于3-位和/或4-位和/或5-位的噻吩-2-基或呋喃-2-基，位于2-位和/或4-位和/或5-位的噻吩-3-基或呋喃-3-基，位于1-位和/或2-位和/或4-位和/或5-位的吡唑-3-基，位于1-位和/或2-位和/或3-位和/或5-位的吡唑-4-基，位于1-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位的咪唑-2-基，位于1-位和/或2-位和/或3-位和/或5-位的咪唑-4-基，位于1-位和/或2-位和/或3-位和/或4-位的咪唑-5-基，位于1-位和/或2-位和/或4-位和/或5-位的[1，2，4]三唑-3-基，位于1-位和/或2-位和/或3-位和/或4-位的[1，2，4]三唑-5-基，位于3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位的吡啶-2-基，位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位的吡啶-3-基，位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位的吡啶-4-基，位于1-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位和/或7-位的苯并咪唑-2-基。在本发明的一个实施方案中，在任选取代的杂芳基(即杂芳基是未取代的或者如上所述是取代的)中的取代基的数目与任何其他杂芳基中的取代基的数目无关，可以为1、2或3，在另一个实施方案中，为1或2，在另一个实施方案中，为1，其中所述取代基可以是相同或不同的。如果杂芳基(它可以携有氢原子或取代基)中的环氮原子(例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、苯并咪唑基或咪唑并吡啶基)中的氮原子是被取代的，在本发明的一个实施方案中，根据各个基团的定义，环氮原子上的取代基选自(C1-C5)-烷基、(C3-C8)-环烷基-CvH2v-、(C3-C8)-环烷基-CwH2w-、(C3-C8)-环烷基-S(O)f-、(C1-C5)-烷基-S(O)k-、(C1-C5)-烷基-S(O)m-、(C1-C5)-烷基-S(O)n-、Ar3和Ar5，在另一个实施方案中，根据各个基团的定义，它们选自(C1-C5)-烷基、(C3-C8)-环烷基-CvH2v-、(C3-C8)-环烷基-CwH2w-、Ar3和Ar5，在另一个实施方案中，根据各个基团的定义，它们选自(C1-C5)-烷基和(C3-C8)-环烷基-CvH2v-和(C3-C8)-环烷基-CwH2w-，在另一个实施方案中，它选自任何此类基团如甲基、正-丙基、异丙基、异丁基和环丙基甲基，例如，其中所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，所有的环烷基任选被一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。通常，杂芳基的芳族环中的适当的环氮原子(例如吡啶基、喹啉基或异喹啉基的氮原子或[1，2，5]噁二唑基的氮原子)也可以携有氧化(oxido)取代基-O-，因此可以以N-氧化物形式存在。
基团Het的环可以是4-元、5-元、6-元或7-元环。在本发明的一个实施方案中，Het为4-元、5-元或6-元环，在另一个实施方案中，为4-元或5-元环，在另一个实施方案中，为4-元环。在本发明的一个实施方案中，在基团Het中的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中，选自氧和硫，在另一个实施方案中，环杂原子为氧。在基团Het中的环杂原子可以以任何组合存在，可以位于任何适当的位置，前提是产生的基团和分子作为整体而言是稳定的并适合用作药用活性化合物。在本发明的一个实施方案中，两个氧原子不能作为环杂原子位于相邻的环位置，在另一个实施方案中，选自氧和硫的环杂原子不能位于相邻的环位置。源自残基Het的环系的实例为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑烷、吡唑烷、[1，3]二氧戊环、噁唑烷(＝[1，3]噁唑烷)、异噁唑烷(＝[1，2]噁唑烷)、噻唑烷(＝[1，3]噻唑烷)、异噻唑烷(＝[1，2]噻唑烷)、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、[1，4]二氧六环、六氢嘧啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷(oxepane)。基团Het可以通过任何适当的环碳原子连接。氮杂环丁烷基例如可以是氮杂环丁烷-2-基或氮杂环丁烷-3-基，氧杂环丁烷基可以是氧杂环丁烷-2-基或氧杂环丁烷-3-基，硫杂环丁基可以是硫杂环丁-2-基或硫杂环丁-3-基，吡咯烷基可以是吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基，四氢呋喃基可以是四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基，四氢噻吩基可以是四氢噻吩-2-基或四氢噻吩-3-基，噻唑烷基可以是噻唑烷-2-基、噻唑烷-4-基或噻唑烷-5-基，哌啶基可以是哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，四氢吡喃基可以是四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，[1，4]二氧杂环己基可以是[1，4]二氧杂环己-2-基，吗啉基可以是吗啉-2-基或吗啉-3-基。在本发明的一个实施方案中，基团Het通过碳原子连接，该碳原子与环杂原子不相邻。在本发明的一个实施方案中，Het含有1个环杂原子。在另一个实施方案中，Het选自氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和[1，4]二氧杂环己基，或选自它们的亚组，例如选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和[1，4]二氧杂环己基，或者选自氧杂环丁基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，或者选自氧杂环丁基和四氢呋喃基，或者选自氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和四氢吡喃基，或者选自氧杂环丁基和硫杂环丁基，或者选自氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，或者为氧杂环丁基，例如，其中所有的基团任选如上所述被取代。
在取代的基团Het中，取代基可以位于任何需要位置的环碳原子和/或环氮原子上，例如位于1-位和/或2-位和/或3-位和/或4-位的氮杂环丁基，位于2-位和/或3-位和/或4-位的氧杂环丁基或硫杂环丁基，位于1-位和/或2-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位的吡咯烷基，位于2-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位的四氢呋喃基或四氢噻吩基，位于1-位和/或2-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位的哌啶基，位于2-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位的四氢吡喃基或四氢噻喃基。不携有选自苯基和(C1-C5)-烷基的取代基的基团Het中的环氮原子携有氢原子。在本发明的一个实施方案中，在任选被取代的基团Het(即基团Het是未取代的或者如上所述被取代)中的苯基和(C1-C5)-烷基取代基的数目为1、2或3，在另一个实施方案中，为1或2，在另一个实施方案中，为1，其中取代基可以是相同或不同的。如果基团Het被苯基取代，在本发明的一个实施方案中，它携有不多于2个此类苯基取代基，在另一个实施方案中，它携有不多于1个此类苯基取代基，其中苯基取代基任选如上所述被取代。如果基团Het被氟取代，在本发明的一个实施方案中，任选存在于基团Het中的氟取代基的数目为1、2、3、4或5，在另一个实施方案中，此类氟取代基的数目为1、2、3或4，在另一个实施方案中，它为1、2或3，在另一个实施方案中，它为1或2，在另一个实施方案中，它为1，在另一个实施方案中，基团Het不被氟取代基取代，基团Het上的烷基和苯基取代基有可能任选根据要求被氟取代基取代，这与Het自身被氟取代基的取代无关。
本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，例如所有可能的对映异构体和非对映异构体，包括顺式/反式异构体。本发明同样包括两种或多种立体异构形式的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体(包括顺式/反式异构体)的所有比例的混合物。式I化合物中所包含的不对称中心(例如在未取代的或取代的烷基中)都可以彼此互相独立具有S构型或R构型。本发明涉及左旋和右旋对映异构体，包括对映体纯形式以及基本上对映体纯形式和外消旋体形式以及所有比例的两种对映异构体的混合物形式。本发明同样涉及非对映异构体，包括例如内消旋化合物，包括纯和基本上纯的非对映异构体形式以及所有比例的两种或多种非对映异构体的混合物形式。本发明也包括所有可能的顺式/反式异构体和E/Z异构体，包括纯和基本上纯的形式以及所有比例的顺式异构体和反式异构体或E异构体和Z异构体的混合物的形式。顺式/反式异构或E/Z异构可以产生于取代的环中和双键上，例如在式I所示的环己烷环中，其中两个基团例如Ar1和Ar2例如可以彼此以顺式或反式位置存在，或者在取代的环烷基或链烯基中。在本发明的一个实施方案中，式I中所示的1，1，4，4-四取代的环己烷环为顺式构型，在本发明的另一个实施方案中，它为反式构型，顺式或反式构型的确定取决于基团Ar1、Ar2、-CO-R1和R2-O-的相对位置及其优先顺序。当考虑到环己烷环上两个特定基团时，例如基团Ar1和Ar2，在本发明的一个实施方案中，这些基团位于彼此的顺位，在本发明的另一个实施方案中，这些基团位于彼此的反式位置。如果需要，单一立体异构体的制备可以根据常规方法通过混合物的拆分制备，例如通过色谱或结晶方法，或者通过在合成中采用立体化学单一原料，或者通过立体选择性反应。在分离立体异构体之前，任选可以进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在合成过程中的式I化合物阶段或者中间体阶段进行。本发明也包括式I化合物的所有互变异构形式。
式I化合物的生理学可接受盐特别为具有无毒盐成分的盐，包括可药用盐。它们可以含有无机或有机盐成分。此类盐可以例如由式I化合物与无毒的无机或有机碱形成，所述化合物含有酸性基团，例如其中R1为羟基的式I化合物。此类碱的实例为适当的碱金属化合物或碱土金属化合物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠)或氨或有机氨基化合物或季铵氢氧化物。式I化合物与用于制备盐的碱的反应通常根据常规方法在溶剂或稀释剂中进行。考虑到生理学和化学稳定性，酸性基团的有益的盐在很多情况下为钠、钾、镁或钙盐或铵盐，它们也可以在氮原子上携有一或多个有机基团。式I化合物(含有碱性(即可质子化的)基团，例如氨基或碱性杂环)可以以与生理学上可接受的酸形成的酸加成盐的形式存在，例如下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸，该盐通常可以通过式I化合物与酸在溶剂或稀释剂中根据常规方法制备。如果式I化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，那么除了上述盐形式外，本发明也包括内盐(＝内铵盐＝两性离子)。本发明也包括式I化合物的所有这样的盐，即所述盐因为较低的生理学耐受性，所以不能直接适用于药用，但是适合例如用作化学反应的中间体，或者用于制备生理学可接受的盐，例如通过阴离子交换或阳离子交换进行。本发明还包括式I化合物的所有的溶剂化物，例如水合物或与醇类(例如(C1-C4)-链烷醇)的加成物，还包括式I化合物的衍生物和前药以及式I化合物的活性代谢物。
在本发明的一个实施方案中，基团Ar1和Ar2彼此互相独立为苯基或杂芳基，在另一个实施方案中，为苯基或单环杂芳基，在另一个实施方案中，为苯基，它们都任选如上所述被取代。在本发明的一个实施方案中，Ar1为苯基或杂芳基，在另一个实施方案中，为苯基或单环杂芳基，在另一个实施方案中，为苯基或吡啶基，在另一个实施方案中，为苯基，在另一个实施方案中，为杂芳基，在另一个实施方案中，为单环杂芳基，在另一个实施方案中，为吡啶基，在另一个实施方案中，为不为吡啶基的杂芳基，在另一个实施方案中，为不为吡啶基的单环杂芳基，其中所有的基团都任选如上所述被取代。在本发明的一个实施方案中，Ar2为苯基或萘基，在另一个实施方案中，为苯基，在另一个实施方案中，为苯基或杂芳基，在另一个实施方案中，为苯基或单环杂芳基，在另一个实施方案中，为杂芳基，在另一个实施方案中，为单环杂芳基，其中所有的基团都任选如上所述被取代。在本发明的另一个实施方案中，基团Ar1和Ar2中的一个或二个为任何特定的基团，或选自任何两个或多个特定基团，它们如Ar1和Ar2定义中所述，例如苯基，或者它们如在Ar1和Ar2的定义中所述的通用意义的实例所示。例如，在本发明的一个实施方案中，基团Ar1和Ar2中的一个或二个彼此互相独立选自：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、喹啉基和异喹啉基，在另一个实施方案中选自：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基和异喹啉基，在另一个实施方案中选自：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基和咪唑并[4，5-b]吡啶基，在另一个实施方案中选自：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、吡啶基和苯并咪唑基，在另一个实施方案中选自：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、[1，2，4]三唑基、噻唑基和吡啶基，它们都任选如上所述被取代。在本发明的一个实施方案中，Ar1或Ar2代表的苯基是未取代的。在本发明的另一个实施方案中，Ar1或Ar2代表的苯基是取代的。
在本发明的一个实施方案中，Ar1或Ar2代表的取代的苯基、萘基和杂芳基被1、2或3个相同或不同的取代基取代，在另一个实施方案中，被1或2个相同或不同的取代基取代。在本发明的一个实施方案中，在被取代的基团Ar1和Ar2中的取代基彼此互相独立选自：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-S(O)f-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C5)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-S(O)f-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，在另一个实施方案中选自卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C5)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，在另一个实施方案中选自卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-S(O)f-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C5)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-S(O)f-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，在另一个实施方案中选自卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C5)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，其中在所有情况下，所有烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，所有的环烷基任选被一或多个相同或不同(C1-C4)-烷基取代基取代。在本发明的一个实施方案中，在被取代的基团Ar1和Ar2中的取代基彼此互相独立选自：卤素、(C1-C5)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CvH2v-和Ar3，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-S(O)f-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，在另一个实施方案中选自卤素、氰基、(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，在另一个实施方案中选自卤素、氰基、(C1-C5)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-S(O)f-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C5)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-S(O)f-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，在另一个实施方案中选自卤素、氰基、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，其中在所有情况下，所有烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，所有的环烷基任选被一或多个相同或不同(C1-C4)-烷基取代基取代。在本发明另一个实施方案中，在Ar1和Ar2的系列取代基中的或者任何特定实施方案中的一或多个取代基可以具有一或多种特定意义，它们如取代基的通用意义的示例所述。例如，所有系列的取代基(包括氟-取代的烷基或烷基-O-基团)可以作为特定取代基分别包含三氟甲基或三氟甲氧基，它们可以如氟-取代的烷基和烷基-O-基团的示例所述。
在本发明的一个实施方案中，基团Ar3和Ar5彼此互相独立为苯基或一或多个特定单环杂芳基，它们如通用意义的杂芳基的示例所述，例如为苯基、噻吩基或吡啶基，或为苯基或吡啶基，或为苯基，它们都任选如上所述被取代。在本发明的一个实施方案中，Ar3或Ar5代表的取代的苯基和杂芳基被1或2个相同或不同取代基取代，在另一个实施方案中，被1个取代基取代。在本发明的一个实施方案中，在被取代的基团Ar3和Ar5中的取代基彼此互相独立选自卤素、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)m-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-和-O-(C1-C3)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)m-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C5)-烷基，其中在所有的情况下所有的烷基任选被一或多个氟取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，在Ar3和Ar5的通用系列取代基中或者在任何特定实施方案中的一或多个取代基具有如一般意义的示例所述的一或多个特定意义。例如，包含氟取代的烷基或烷基-O-基团的所有取代基可以与特定取代基相同分别含有三氟甲基或三氟甲氧基，它们如氟取代的烷基和烷基-O-基团的示例所述。
在本发明的一个实施方案中，基团Ar4为苯基或单环杂芳基，它们都任选如上所述被取代。在本发明的一个实施方案中，Ar4为苯基，在另一个实施方案中，Ar4为杂芳基，在另一个实施方案中，为单环杂芳基，其中所有的基团都任选如上所述被取代。在本发明的另一个实施方案中，Ar4为任何特定基团，或选自任何两种或多种特定基团，它们在Ar4的定义中有述，如定义中所述的一般意义的示例所述。例如，在本发明的一个实施方案中，基团Ar4为任何一或多个选自苯基、噻吩基、吡啶基和嘧啶基的基团，在另一个实施方案中选自苯基、吡啶基和嘧啶基，在另一个实施方案中选自苯基和吡啶基，它们都任选如上所述被取代。在本发明的一个实施方案中，Ar4代表的取代的苯基和杂芳基被1、2或3个相同或不同的取代基取代，在另一个实施方案中被1或2个相同或不同的取代基取代，在另一个实施方案中被1个相同或不同的取代基取代。在本发明的一个实施方案中，在取代的Ar4中的取代基选自卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、Ar5、(C1-C5)-烷基-O-、HO-(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)n-，在另一个实施方案中选自卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、Ar5、(C1-C5)-烷基-O-、HO-(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)n-，在另一个实施方案中选自卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、Ar5、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)n-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)n-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基-S(O)n-，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C5)-烷基，其中在所有的情况下所有的烷基任选被一或多个氟取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，在Ar4或任何特定实施方案中的通用系列取代基中的一或多个取代基具有如一般意义示例所述的一或多个特定意义。例如，包含氟取代的烷基或烷基-O-基团的所有取代基可以与特定取代基相同分别含有三氟甲基或三氟甲氧基，它们如氟取代的烷基和烷基-O-基团的示例所述。在本发明的一个实施方案中，基团Ar4是未取代的。在本发明的另一个实施方案中，基团Ar4是被取代的。
在本发明的一个实施方案中，R1为R3-，在另一个实施方案中，R1为R4-O-或R5R6N-，在另一个实施方案中R1为R4-O-。
在本发明的一个实施方案中，R2为氢、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、R18R19N-(C1-C8)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为氢、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、R18R19N-(C1-C8)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为氢、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、R18R19N-(C1-C8)-烷基-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为氢、(C1-C8)-烷基、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、R18R19N-(C1-C8)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为氢、(C1-C8)-烷基、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为氢、(C1-C8)-烷基、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、R18R19N-(C1-C8)-烷基-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为氢、(C1-C8)-烷基、Ar4、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为氢、(C1-C8)-烷基、Ar4或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，其中在所有的情况下R2中的所有的烷基、链烯基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，所有的环烷基任选被一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，R2不为氢，因此，在该实施方案中，R2为(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、苯基-(C2-C8)-链烯基-、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、R18R19N-(C1-C8)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，其中苯基-(C2-C8)-链烯基-中的苯基任选被1、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)g-，其中R2中的所有的烷基、链烯基、炔基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，所有的环烷基任选被一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，R2为(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、R18R19N-(C1-C8)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、R18R19N-(C1-C8)-烷基-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为(C1-C8)-烷基、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、R18R19N-(C1-C8)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为(C1-C8)-烷基、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为(C1-C8)-烷基、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、R18R19N-(C1-C8)-烷基-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为(C1-C8)-烷基、Ar4、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为(C1-C8)-烷基、Ar4或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为(C1-C8)-烷基、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为(C1-C8)-烷基，在另一个实施方案中，为(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方案中，为Het-CuH2u-，在另一个实施方案中，为Ar4，其中在所有的情况下R2中的所有的烷基、链烯基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，所有的环烷基任选被一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。在本发明的一个实施方案中，R2中的未取代的和取代的烷基、链烯基和炔基彼此互相独立含有至多6个碳原子，在另一个实施方案中，含有至多5个碳原子。在本发明的一个实施方案中，R2代表的链烯基含有至少3个碳原子。在另一个实施方案中，R2代表的链烯基通过不是双键部分的碳原子连接。在本发明的一个实施方案中，在R2中包含的环烷基为(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，为(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中，为任何一或多个选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的基团，例如选自环丙基和环丁基，在另一个实施方案中，为环丙基，它们都任选被一或多个氟取代基和/或一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。在本发明的一个实施方案中，在R2代表的基团R17-O-(C1-C8)-烷基-和R18R19N-(C1-C8)-烷基-中的(C1-C8)-烷基含有至少2个碳原子。在另一个实施方案中，至少2个碳原子的链存在于基团R17-O-或基团R18R19N-和携有R2的氧原子之间。在本发明的一个实施方案中，在R2代表的苯基-(C2-C8)-链烯基-的苯基中任选存在的取代基的数目为1或2，在另一个实施方案中，为1，在另一个实施方案中，该苯基是未取代的。在本发明的一个实施方案中，在R2代表的苯基-(C2-C8)-链烯基-的苯基中任选存在的取代基选自：卤素、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)g-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C5)-烷基，其中所有的烷基任选被一或多个氟取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的烷基彼此互相独立为(C1-C5)-烷基，在另一个实施方案中，为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自甲基、乙基、异丙基和异丁基。在本发明的一个实施方案中，R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的环烷基彼此互相独立为(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，为(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中，选自环丙基、环戊基和环己基。在所有的情况下，R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，所有的环烷基任选被一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R3为氢，即-CO-R1或-CO-R3分别为醛基团-CO-H(＝-CHO)。在另一个实施方案中，R3为烷基或环烷基-CpH2p-基团，在另一个实施方案中，为烷基，即式I化合物中的基团-CO-R1或-CO-R3分别为酮基团，其中所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，环烷基任选被一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。在本发明的一个实施方案中，R4为氢，即基团-CO-R1或基团-CO-OR4分别为羧酸基团-CO-OH(＝-COOH＝-C(＝O)-OH＝羟基羰基)。在本发明的另一个实施方案中，R4为(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基-CpH2p-，在另一个实施方案中，为(C1-C8)-烷基，即-CO-R1或-CO-OR4分别为酯基团，其中所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，环烷基任选被一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，R4为氢或(C1-C8)-烷基，在另一个实施方案中，为氢或(C1-C4)-烷基，其中烷基任选被一或多个氟取代基取代。在本发明的一个实施方案中，R4中的烷基或环烷基不被氟取代。在本发明的一个实施方案中，R5和R6均为氢，即-CO-R1或-CO-NR5R6分别为未取代的酰胺基团。在本发明的另一个实施方案中，R5和R6之一为氢，R5和R6中的另一个为烷基或环烷基-CpH2p-基团，即-CO-R1或-CO-NR5R6分别为单取代的酰胺基团，在另一个实施方案中，R5和R6均为相同或不同的烷基或环烷基-CpH2p-基团，其中所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，环烷基任选被一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R11和R12均为氢，在另一个实施方案中，R11和R12之一为氢，R11和R12中的另一个为烷基或环烷基-CqH2q-基团，在另一个实施方案中，R11和R12均为相同或不同的烷基或环烷基-CqH2q-基团，其中所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，环烷基任选被一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R13和R14均为氢，在另一个实施方案中，R13和R14之一为氢，R13和R14中的另一个为烷基或环烷基-CqH2q-基团，在另一个实施方案中，R13和R14均为相同或不同的烷基或环烷基-CqH2q-基团，其中所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，环烷基任选被一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R15和R16均为氢，在另一个实施方案中，R15和R16之一为氢，R15和R16中的另一个为烷基或环烷基-CqH2q-基团，在另一个实施方案中，R15和R16均为相同或不同的烷基或环烷基-CqH2q-基团，其中所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，环烷基任选被一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R17为氢、(C1-C5)-烷基或(C3-C6)-环烷基-CqH2q-，在另一个实施方案中，为氢或(C1-C5)-烷基，在另一个实施方案中，为氢，在另一个实施方案中，为(C1-C5)-烷基或(C3-C6)-环烷基-CqH2q-，在另一个实施方案中，为(C1-C5)-烷基，其中R17中的所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，环烷基任选被一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R18和R19均为氢，在另一个实施方案中，R18和R19之一为氢，R18和R19中的另一个为烷基或环烷基-CqH2q-基团，在另一个实施方案中，R18和R19均为相同或不同的烷基或环烷基-CqH2q-基团，其中所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代，环烷基任选被一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，Het为单环4-元至6-元饱和环的残基，在另一个实施方案中，为4-元或5-元饱和环的残基，在另一个实施方案中，为4-元饱和环的残基。在本发明的一个实施方案中，Het中的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中选自氧和硫，在另一个实施方案中，环杂原子为氧。在本发明的一个实施方案中，Het含有1个环杂原子。在本发明的一个实施方案中，任选作为Het中取代基存在的苯基任选被1或2个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)h-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C5)-烷基，在另一个实施方案中，任选被1个选自任何这些取代基的基团所取代。
在本发明的一个实施方案中，杂芳基为单环5-元或6-元环的残基或者为双环9-元或10-元芳族环系的残基，该环系含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，在另一个实施方案中，杂芳基为单环5-元或6-元芳族环系的残基，该环系含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子。在本发明的一个实施方案中，双环环系为9-元，在另一个实施方案中，它为10-元环。如果式I化合物中的基团具有杂芳基的意义，它适用于该意义，如同它通常适用于在基团的所有定义中的所有的一般性意义一样，该基团也可以具有任何一或多个特定意义，如一般性意义表述中的示例所述。
在本发明的一个实施方案中，f、g、k、m和n的数目(彼此相互独立并且可以是相同或不同的)为0或2。
在本发明的一个实施方案中，p和q的数目(彼此相互独立并且可以是相同或不同的)为0、1或2，在另一个实施方案中，为0或1。
在本发明的一个实施方案中，数目u为0、1、2或3，在另一个实施方案中，为0、1或2，在另一个实施方案中，为0或1。在本发明的一个实施方案中，u为0。在另一个实施方案中，u不为0，为1、2、3、4、5或6，在另一个实施方案中，为1、2和3，在另一个实施方案中，为1和2，在另一个实施方案中，为1。
在本发明的一个实施方案中，数目v为0、1或2，在另一个实施方案中，为0或1。在本发明的一个实施方案中，数目v为0，在另一个实施方案中，v不为0，为1、2、3或4，在另一个实施方案中，为1、2和3，在另一个实施方案中，为1和2，在另一个实施方案中，为1。
在本发明的一个实施方案中，数目w为0、1或2，在另一个实施方案中，为0或1。在本发明的一个实施方案中，数目w为0，在另一个实施方案中，w不为0，为1、2、3或4，在另一个实施方案中，为1、2和3，在另一个实施方案中，为1和2，在另一个实施方案中，为1。
本发明的目的为所有的式I化合物，其中任何一或多个结构元素(例如本发明化合物一般定义中的基团、取代基和数字)如本发明特定实施方案中所定义，或者如结构元素定义及其说明中所定义，或者具有一或多个更特定的意义，如本文中结构元素的示例所述，其中一或多个特定实施方案和/或定义和/或结构元素的特定意义的所有组合均为本发明的目的。同样，对于所有此类式I化合物而言，所有其立体异构形式及其任何比例的立体异构形式的混合物以及其生理可接受盐都是本发明的目的。同样，对于本文中所述的所有特定化合物而言，例如各个特定化合物中的代表本发明实施方案的实例化合物(其中式I化合物一般性定义中的各种基团和数字具有特定意义)，它们也是本发明的目的，包括任何其立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物以及其生理学上可接受的形式。本文中所述的所有特定化合物(无论是游离化合物和/或还是具体的盐)均为本发明的目的，包括游离形式的化合物和所有其生理可接受盐形式，如果指明了具体的盐，则包括该具体盐的形式。例如，在化合物4-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-苯基环己烷羧酸被描述为游离化合物形式的情况下，本发明的目的为4-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-苯基环己烷羧酸，包括任何其立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物或其生理可接受盐。在化合物4-环丙基甲氧基-4-(4-氟苯基)-1-苯基环己烷羧酸被描述为游离化合物形式和其钠盐形式的情况下，本发明的目的为4-环丙基甲氧基-4-(4-氟苯基)-1-苯基环己烷羧酸，包括任何其立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物或其生理可接受盐以及4-环丙基甲氧基-4-(4-氟苯基)-1-苯基环己烷羧酸钠盐。
在本发明的一个实施方案中，该实施方案是化合物的实例，对于结构元素而言，它们如本发明的特定实施方案或定义以及此类元素的说明所定义，本发明的目的为式I化合物，其中：
Ar1和Ar2，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为苯基、萘基或杂芳基，它们都任选被1、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、HO-(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-S(O)f-、(C1-C5)-烷基-S(O)k-和R11R12N-S(O)2-，其中Ar1和Ar2中的所有的烷基、链烯基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；
Ar3和Ar5，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为苯基或单环杂芳基，它们都任选被1或2个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-和-O-(C1-C3)-烷基-O-，其中Ar3和Ar5中的所有的烷基任选被一或多个氟取代基取代；
Ar4为苯基或单环杂芳基，它们都任选被1、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-、Ar5、(C1-C5)-烷基-O-、HO-(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C1-C5)-烷基-S(O)n-和R15R16N-S(O)2-，其中Ar4中的所有的烷基、链烯基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；
R1为R4-O-或R5R6N-；
R2为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-链烯基、(C3-C5)-炔基、Ar4、R17-O-(C1-C6)-烷基-、R18R19N-(C1-C6)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中R2中的所有的烷基、链烯基、炔基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；
R4、R5和R6，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为氢、(C1-C5)-烷基或(C3-C7)-环烷基-CpH2p-，其中R4、R5和R6中的所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；
R11、R12、R15、R16、R17、R18和R19，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为氢、(C1-C5)-烷基或(C3-C7)-环烷基-CqH2q-，其中R11、R12、R15、R16、R17、R18和R19中的所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；
Het为单环4-元至7-元饱和环的残基，该环含有1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，它通过环碳原子连接，任选被1、2或3个相同或不同的选自苯基和(C1-C5)-烷基的取代基取代，其中Het中的苯基任选被1或2个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)h-，其中Het和Het中所有的烷基任选被一或多个氟取代基取代；
杂芳基为单环5-元或6-元或双环8-元、9-元或10-元芳族环系的残基，它含有1、2或3个相同或不同的选自氧、氮和硫的环杂原子；
f、h、k和n彼此相互独立并可以是相同或不同的、为0、1或2；
p、q、v和w，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为0、1或2；
u为0、1、2或3；
其中所有的环烷基彼此相互独立任选被一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代；
任何其立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，或其生理可接受盐；
前提是如果R1为羟基并且R2为氢，则Ar1和Ar2不能同时均为未取代的苯基。
在本发明的另一个此类实施方案中，本发明的目的为式I化合物，其中：
Ar1和Ar2，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为苯基、萘基或杂芳基，它们都任选被1、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-S(O)f-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，其中Ar1和Ar2中的所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；
Ar3和Ar5，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为苯基或单环杂芳基，它们都任选被1或2个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基-O-，其中Ar3和Ar5中的所有的烷基任选被一或多个氟取代基取代；
Ar4为苯基或单环杂芳基，它们都任选被1、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、Ar5、(C1-C5)-烷基-O-、HO-(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)n-，其中Ar4中的所有的烷基任选被一或多个氟取代基取代；
R1为R4-O-或R5R6N-；
R2为氢、(C1-C6)-烷基、Ar4、R17-O-(C1-C6)-烷基-、R18R19N-(C1-C6)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中R2中的所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；
R4、R5和R6，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为氢、(C1-C5)-烷基或(C3-C7)-环烷基-CpH2p-，其中R4、R5和R6中的所有的烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；
R17、R18和R19，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为氢、(C1-C5)-烷基或(C3-C7)-环烷基-CqH2q-，其中R17、R18和R19中的所有烷基和环烷基任选被一或多个氟取代基取代；
Het为单环4-元至7-元饱和环的残基，所述环含有1个选自氮、氧和硫的环杂原子，它通过环碳原子连接，任选被1、2或3个相同或不同的选自苯基和(C1-C5)-烷基的取代基取代，其中Het中的苯基任选被1或2个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基-O-，其中Het和Het中的所有的烷基任选被一或多个氟取代基取代；
杂芳基为单环5-元或6-元或双环9-元或10-元芳族环系的残基，它含有1、2或3个相同或不同的选自氧、氮和硫的环杂原子；
f、k和n，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为0、1或2；
p、q和v，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为0、1或2；
u为0、1、2或3；
其中所有的环烷基，与其他取代基彼此独立，任选被一或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代；
任何其立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，或其生理可接受盐；
前提是如果R1为羟基并且R2为氢，则Ar1和Ar2不能同时均为苯基。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的目的为式I化合物，其中：
Ar1和Ar2，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为苯基、萘基或杂芳基，它们都可以是未取代的或者被1、2、3或4个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C3-C8)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、HO-(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C1-C5)-烷基-S(O)k-和R11R12N-SO2-，而Ar1和Ar2中的所有的烷基、链烯基和环烷基可以被氟单-或多取代；
Ar3和Ar5，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为苯基或单环杂芳基，它们都可以是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C1-C5)-烷基-S(O)m-和R13R14N-SO2-，而Ar3和Ar5中的所有的烷基可以被氟单-或多取代；
Ar4为苯基或杂芳基，它们都可以是未取代的或者被1、2、3或4个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C3-C8)-环烷基-CwH2w-、Ar5、(C1-C5)-烷基-O-、HO-(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C1-C5)-烷基-S(O)n-和R15R16N-SO2-，而Ar4中的所有的烷基、链烯基和环烷基可以被氟单-或多取代；
R1为R3-、R4-O-或R5R6N-；
R2为氢、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、R18R19N-(C1-C8)-烷基-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，其中R2中的所有的烷基、链烯基、炔基和环烷基可以被氟单-或多取代；
R3、R4、R5和R6，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为氢、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基-CpH2p-，其中R3、R4、R5和R6中的所有的烷基和环烷基可以被氟单-或多取代；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为氢、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基-CqH2q-，其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的所有的烷基和环烷基可以被氟单-或多取代；
杂芳基为单环5-元或6-元或双环8-元、9-元或10-元芳族环系的残基，它含有1、2或3个相同或不同的选自氧、氮和硫的环杂原子；
k、m和n，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为0、1或2；
p、q、v和w，彼此相互独立并可以是相同或不同的，为0、1、2、3或4；
u为0、1、2、3、4、5或6；
任何其立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，或其生理可接受盐；
如果R1为羟基并且R2为氢，则Ar1和Ar2不能同时为未取代的苯基。
在本发明的一个实施方案中，自本发明的目的的化合物中排除其中基团定义如下的化合物：Ar1和Ar2之一为下列任选取代的基团：吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基和噻二唑基，同时Ar1和Ar2中的另一个为取代的苯基，R2为氢或(C1-C4)-烷基，它任选被1-3个氟取代基取代，其中在这些化合物中，Ar1和Ar2之一代表的取代的苯基在其3-位上携有选自(C1-C5)-烷基-O-和HO-(C1-C5)-烷基-O-的取代基，它们均任选被一或多个氟取代基取代，在其4-位上携有选自下列的取代基：(C1-C2)-烷基-O-、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-S(O)-、(C1-C2)-烷基-S(O)2-(上述基团都任选被一或多个氟取代基取代)和卤素，并且任选携有选自下列的其他取代基：(C1-C2)-烷基-O-、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-S(O)-、(C1-C2)-烷基-S(O)2-(上述基团都任选被一或多个氟取代基取代)和卤素。
在本发明的另一个实施方案中，自本发明的目的的化合物中排除其中基团定义如下的化合物：Ar1和Ar2之一任选为取代的杂芳基，同时Ar1和Ar2中的另一个为取代的苯基，它在其2和3位上携有取代基-O-(C1-C3)-烷基-O-，其中烷基任选被一或多个氟取代基取代，在其4-位上携有选自(C1-C5)-烷基-O-和HO-(C1-C5)-烷基-O-的取代基，它们均任选被一或多个氟取代基取代，在其5-位上未取代，在其6-位上任选被卤素取代，但是其中这些化合物不被排除：其中取代的苯基在其2和3位上携有基团-O-CF2-O-。在该实施方案中被排除的化合物中，在其2和3位上被-O-(C1-C3)-烷基-O-取代的苯基也可以被认为是杂芳基，被称为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基(＝[1，3]苯并间二氧杂环戊烯-4-基)，它在其7-位上携有选自(C1-C5)-烷基-O-和HO-(C1-C5)-烷基-O-的取代基(它们都任选被一或多个氟取代基取代)，在其6-位上未取代，在其5-位上任选被卤素取代，在其2-位上被1或2个烷基(任选被一或多个氟取代基取代)任选取代，或者被称为苯并[1，4]二氧杂环己-5-基(＝[1，4]苯并二氧杂环己-5-基)，在其8-位上携有选自(C1-C5)-烷基-O-和HO-(C1-C5)-烷基-O-的取代基(它们均任选被一或多个氟取代基取代)，在其7-位上是未取代的，在其6-位上任选被卤素取代，在其2-位或其3-位上任选被甲基(任选被一或多个氟取代基取代)取代。
本发明的目的也包括下面所阐述的式I化合物的制备方法，通过该方法可以获得本发明化合物。式I化合物的制备可以如下进行：首先，根据众所周知的方法，使得式II的(杂)芳基乙腈与式III的丙烯酸酯在Michael加成中反应，将获得的式IV的4-氰基-4-(杂)芳基庚二酸酯在Dieckmann缩合中环化，获得式V的3-氰基-3-(杂)芳基环己烷羧酸酯，然后通过酯基团的水解和脱羧将其转化为式VI的4-氧代-1-(杂)芳基环己烷甲腈。
式III、IV和V化合物中的基团R20为例如(C1-C4)-烷基，特别是甲基或乙基。式II、IV、V和VI化合物中的基团Ar1如式I化合物所定义，其它官能团可以以被保护的形式存在于Ar1中，或者以前体的形式存在，这些基团随后可以转化为需要的基团。式II和III化合物可以获自商业，或者可以根据文献中所述方法或其类似方法制备。同样，式VI化合物制备中的反应可以根据文献中所述方法或其类似方法进行，它们是本领域技术人员所熟知的。
式II化合物与式III化合物的Michael加成反应通常在碱存在下在有机溶剂中进行。对于碱，可以采用例如：碱金属醇化物(碱金属醇盐)，例如(C1-C4)-烷醇的钠盐和钾盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属氢化物，例如氢化钠；或季铵氢氧化物，例如苄基三甲基铵氢氧化物。可以使用的溶剂的实例为：醇类，例如(C1-C4)-烷醇，如甲醇、乙醇或叔-丁醇，或醚类，例如四氢呋喃(THF)、二氧六环、乙二醇二甲醚(DME)。根据各个具体实例的情况，例如化合物的反应性和进行的反应的方式，Michael加成可以例如于约10℃至约80℃的温度下进行，例如于约室温下或者升高的温度下进行。同样，式IV化合物与式V化合物的Michael加成物的随后的环化反应通常在碱存在下在有机溶剂中进行，特别是在质子惰性溶剂中。在环化中也可以采用所述碱和溶剂，特别是醚类，例如四氢呋喃，但也包括其它质子惰性溶剂，例如酰胺类(如二甲基甲酰胺(DMF))或烃类(例如苯或甲苯)，同样进行的环化反应取决于各个具体实例的情况，例如于约室温或升高的温度下进行，例如于约10℃至约110℃的温度下进行。通常，Michael加成和环化也可以在根据有利的方法在一锅法反应中进行，无需分离式IV化合物，反应例如在四氢呋喃中于回流温度下在碱金属醇化物(例如甲醇钠)存在下进行。
例如，通过将式V化合物在溶剂(例如水或含水有机溶剂，如乙酸)中、在酸(例如盐酸或硫酸)存在下、于例如约80℃至约130℃的温度下加热，可以进行式V化合物中的酯基的水解和脱羧，从而获得式VI化合物。然而，式V化合物中的酯基的水解也可以在碱性条件下进行，例如在氢氧化锂存在下进行，然后将反应混合物酸化后可以进行脱羧。例如，在二甲基亚砜中、在水存在下、例如于约150℃至约180℃的温度下，通过与氯化钠一起加热，也可以进行式V化合物向式VI化合物的转化。自式II化合物制备式VI化合物的其他细节描述于例如Lednicer等，J.Med.Chem.18，593-599(1975)。
通过使得酮官能团与式VII的(杂)芳基-有机金属化合物反应，可以将式VI的中间体转化为式VIII的中间体。
Figure G2008800172890D00341
式VII和VIII化合物中的基团Ar1和Ar2如式I化合物所定义，Ar1和Ar2中的其它官能团可以另外以被保护的形式存在，或者以前体的形式存在，这些形式随后可以转化为需要的基团。VII化合物中的M为适当的金属，特别是适当的碱金属或碱土金属。特别的是，式VII化合物可以例如为有机金属化合物，M可以是锂；或者为Grignard化合物，M可以是卤化镁基团MgHal1，其中Hal1可以是氯、溴或碘。式VII化合物可以获自商业，或者可以根据文献中所述方法或其类似方法制备。同样，式VI和VII化合物的反应可以根据文献中所述方法或其类似方法进行，它们是本领域技术人员所熟知的。
式VII化合物的制备可以例如自式Ar2-Hal1的卤代(杂)芳族(其中Ar2和Hal1如式VII化合物所定义)进行，在标准条件下，通过与金属(例如锂或镁)反应进行，或者通过与其他有机金属化合物(例如烷基锂化合物，如甲基锂、正-丁基锂或叔-丁基锂)的反应进行。式Ar2-Hal1化合物(其中Hal1可以特别为溴)与正-丁基锂(以在烃例如己烷或醚例如四氢呋喃中的溶液的形式应用)的金属化反应是特别有利的。金属化反应通常在低温下进行，例如于约-100℃至约0℃的温度下，特别是约-80℃至约-50℃的温度下。通过式Ar2-Hal1化合物与金属镁(可以任选将其激活)的反应制备Grignard化合物在多种情况下可以例如于室温下进行。对于用于式VII化合物(通常在位产生并直接继续进行反应)的此类制备以及用于其与式VI化合物的反应的溶剂而言，特别适合的包括醚类和烃类，例如二烷基醚，如乙醚或二丁基醚，环醚类，例如四氢呋喃或二氧六环，乙二醇二甲醚，戊烷，己烷，庚烷或苯及其混合物。式VI和VII化合物的反应中的温度取决于各个具体实例的情况，例如式VII化合物的反应性，可以在降低的温度范围内，例如于约-80℃至约30℃范围内，和/或于较高的温度范围内，例如于约0℃至约80℃的范围内。例如，式VI和VII化合物可以首先在较低的温度下反应，随后将反应混合物加热至较高的温度用于完成反应。
在式VIII化合物中，通过标准方法，可以采用式IX化合物将羟基醚化，获得式X化合物。在式IX和X化合物中，Ar1、Ar2和R2如式I化合物所定义，Ar1、Ar2和R2中的官能团可以另外以被保护的形式存在，或者以前体的形式存在，这些形式随后可以转化为需要的基团，前提是R2不为氢。本发明的目的也包括新的式VIII和X化合物，其任何立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，或其盐，包括其生理可接受盐，其中Ar1、Ar2和R2如式I化合物所定义，即R2也可以是氢，Ar1、Ar2和R2中的其它官能团可以以被保护的形式存在，或者以前体的形式存在，这些形式随后可以转化为需要的基团，本发明的目的还包括所有用于制备本文中所述式I化合物的其他新的中间体以及这些化合物作为中间体的用途。因此，所有与式I化合物有关的上面的陈述，例如对所包含的基团的说明、基团的示例以及本发明的特定实施方案，也适用于式VIII和X的腈，它例如为用于制备式I化合物和所有其他中间体的有价值的中间体。
Figure G2008800172890D00361
式IX化合物中的X基团可以为亲核可取代的离去基团，例如氟、氯、溴、碘或芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，例如苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基、硝基苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基，例如在其中基团如下定义的式IX化合物的情况下：其中R2为任选取代的烷基、链烯基或炔基，例如(C3-C8)-环烷基-CuH2u-或Het-CuH2u-，或者其中R2为芳族基团Ar4，它易于进行亲核取代反应或其它类机制的反应，包括过渡金属催化的反应，它导致此类亲核可取代的基团被式VIII或式Ib中存在的羟基代替，上述芳族基团包括苯基或杂芳基，它被适当的可接受电子基团或适当的缺电子杂芳基(例如吡啶基或嘧啶基)所取代。式IX化合物中的X基团也可以为有机金属残基，它能够将基团R2转移到式VIII或式Ib化合物的羟基上，特别是在其中R2为芳族基团Ar4(例如任选取代的苯基或杂芳基)的化合物的情况下，即在醇官能团被O-芳基化或O-杂芳基化的情况下。此类有机金属化合物的实例为有机铋(V)化合物，例如三芳基铋(V)衍生物，如三芳基铋双乙酸盐(＝二(乙酸)三(芳基)铋)和三芳基铋二(三氟乙酸盐)或四芳基铋(V)衍生物(例如四芳基铋三氟乙酸盐和四芳基铋鎓四氟硼酸盐)，它们可以被称为式IX化合物，其中基团X为二(乙酸)二(芳基)铋残基或带正电荷的三(芳基)铋残基，四氟硼酸盐阴离子作为对抗离子。式IX化合物中的X基团也可以为羟基，式VIII或式Ib化合物与式IX化合物的反应可以例如在Mitsunobu反应条件下进行。
式VIII化合物与式IX化合物(其中X为亲核可取代离去基团)的醚化通常在加入碱的情况下在质子或质子惰性有机溶剂中进行。例如，首先将碱与式VIII化合物作用，然后加入式IX化合物。对于碱而言，可以采用下列碱，例如：碱金属醇化物，例如(C1-C4)-烷醇的钠盐和钾盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔-丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；碱金属氢化物，例如氢化锂或氢化钠；有机金属化合物，例如正-丁基锂；或酰胺类，例如氨化钠或二异丙基氨化锂。对于溶剂而言，可以采用的溶剂如下：例如，醇类，例如(C1-C4)-烷醇，如甲醇、乙醇或叔-丁醇；醚类，例如四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚；酰胺类，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或六甲基磷酸三酰胺(HMPA)；烃类，例如苯或甲苯；酮类，例如丙酮或甲基乙基酮；乙腈或二甲基亚砜(DMSO)。也可以采用碱的混合物和/或溶剂的混合物。根据各具体实例的情况，例如化合物的反应性和所进行反应的方式，醚化可以在约0℃至约100℃的温度下进行，例如在约室温下进行。通过上述有机铋(V)化合物进行的O-芳基化和O-杂芳基化最好在铜化合物(例如乙酸铜(II)或其它铜(II)盐)存在下、在溶剂(例如烃，如甲苯、氯苯、苯或二氯甲烷；醚，例如四氢呋喃或二氧六环；酮，例如甲基乙基酮；或乙腈或溶剂混合物)中、于约20℃至约120℃的温度下进行。此类醇类的O-芳基化和适当的铋(V)化合物的制备的详细资料描述于例如Barton等，Pure Appl.Chem.59，937-946(1987)；Sakurai等，Arkivoc，254-264(2007)；或Combes等，Synth.Commun.26，4569-4575(1996)中。在Mitsunobu条件下醚化的情况下，通过偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二乙基酯或偶氮二甲酸二异丙基酯)和磷烷(phosphane)(例如三丁基磷烷或三苯基磷烷)反应将羟基活化，然后在亲核取代反应中被反应配对物中的羟基代替。关于Mitsunobu反应的详细资料可以参见例如Mitsunobu，Synthesis，1-28(1981)。
在式VIII和X化合物中，腈基可以通过标准方法水解为羧酸基团。在获得的式Ia和Ib的羧酸中，该羧酸为其中基团如下定义的式I化合物：R1为R4-O-并且R4为氢，Ar1、Ar2和R2如式I化合物所定义，Ar1、Ar2和R2中的官能团可以另外以被保护的形式存在，或以前体的形式存在，用于制备最终式I化合物的这些形式随后可以转化为需要的基团。腈基团的水解最好在碱性条件下、在溶剂中、于升高的温度下进行，温度例如约80℃至约200℃，特别是约160℃至约200℃。对于溶剂而言，可以使用的溶剂例如水、醇类、醚类或溶剂混合物，特别是高沸点溶剂，例如乙二醇类或乙二醇的醚类，例如乙二醇。对于碱而言，可以使用的特别是碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。式VIII和X化合物中腈基团的水解也可以分步进行，例如第一步将腈水解为甲酰胺，即各个式I化合物(其中R1为R5R6N-并且R5和R6均为氢)，第二步将上述甲酰胺水解为式Ia或Ib的羧酸。例如，腈向甲酰胺的水解可以通过采用过氧化氢处理有益地进行，该反应在碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)存在下、于约40℃至约70℃的温度下进行。所述甲酰胺向羧酸的水解在碱性或酸性条件下、在标准条件下进行，或者，例如，根据有益的方法通过采用重氮化试剂处理进行，所述重氮化试剂例如亚硝酸盐(如亚硝酸钠)或亚硝酰基化合物(例如亚硝酰基硫酸或四氟硼酸亚硝(nitrosoniumtetrafluoroborate))，反应温度为约0℃至约20℃。当式I化合物合成的所有其他步骤结束，立即根据常规方法进行反应混合物的处理和腈水解产物的纯化，所述方法例如包括某些pH的调节、沉淀、萃取、干燥、浓缩、结晶、蒸馏和色谱。
与式VIII的腈中的羟基相似，式Ib的羧酸中的羟基也可以通过与式IX化合物的反应进行醚化，形成式Ia化合物，其中Ar1、Ar2和R2如上文式X化合物所定义。在式Ib和IX化合物的反应中，根据羟基和羧酸基团的不同的反应性和/或通过选择反应条件，反应可以选择性地在羟基上进行，形成式Ia化合物，或者两个羟基可以被醚化，羧酸基团可以被酯化。在后一种情况下获得的化合物可以是本发明的式I化合物，其中R1为R4-O-并且R4为烷基或环烷基-CpH2p-，或者获得的化合物可以在标准条件下通过酯的水解转化为式Ia的羧酸。如下所示，在式Ib化合物中，羧酸基团也可以选择性酯化，形成式I化合物，其中R2为氢，R1为R4-O-，R4为烷基或环烷基-CpH2p-。
在另一个合成途径中，式I化合物，特别是其中R1为R4-O-或R5R6N-并特别为R4-O-的式I化合物，例如其中R4为氢的化合物，也可以如下制备：开始时不使用式II的(杂)芳基乙腈，但是采用式XI的(杂)芳基乙酸酯与式III的丙烯酸酯在Michael加成中进行反应。在该途径中采用的反应步骤基本上与上述途径中的步骤一致。
Figure G2008800172890D00391
式XI、XII、XIII、XIV、XV和XVI化合物中的Ar1、Ar2和R2如式I化合物所定义，Ar1、Ar2和R2中的官能团可以以被保护的形式存在，或者以前体的形式存在，这些形式随后可以转化为需要的基团。式III、XII和XIII化合物中的基团R20如上文式III所定义。式XI、XII和XIII化合物中的基团R21为例如(C1-C6)-烷基(特别是甲基或乙基)或体积较大的烷基(例如叔-丁基)，或者例如为苄基。
式XI化合物与式III的丙烯酸酯的Michael加成产生了式XII的三酯，它在Dieckmann缩合中环化为式XIII环己烷二甲酸二酯。根据两个酯基团COOR20和COOR21的反应性和采用的反应条件，随后进行式XIII化合物的水解和脱羧，获得式XIV化合物(其中R22为氢，即羧酸)或式XIV化合物(R22与式XIII中具有相同意义，例如为(C1-C6)-烷基或苄基)。式XIV化合物(其中R22为氢或适当的烷基或苄基)与有机锂化合物或式VII的Grignard化合物(其中Ar2和M如上文所定义)反应，获得式XV化合物(其中R22为氢或(C1-C6)-烷基或苄基，如式XIV化合物所定义)。在与式XIV化合物(其中R22为氢)的反应中，可以采用式VII化合物的其他相当物或采用羧酸盐形式的式XIV化合物。在式XV化合物中，羟基可以随后采用式IX化合物(其中R2和X如上文所定义)醚化，获得式XVI化合物。对于该途径中所述的所有反应步骤，所有上述说明也可以相应地适用。该途径的其他说明也可以参见Rubin等，J.Am.Chem.Soc.68，828-832(1946)。式XV和XVI化合物(其中R22为氢或烷基并且Ar1、Ar2和R2如式I化合物所定义)为本发明化合物。式XV和XVI化合物(其中R22不为氢)可以通过酯基团COOR22水解转化为式Ia和Ib的羧酸。水解可以在标准条件下进行，例如在酸(例如盐酸)或碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)存在下，例如于约20℃至约100℃的温度下，或者在采用三氟乙酸处理叔-丁基酯的情况下，或者在贵金属催化剂(例如披钯炭)存在下通过催化氢化苄基酯的情况下。任选，对于最终的式I化合物的制备而言，式XV、XVI、Ib和Ia化合物中任何被保护的基团和/或前体基团可以转化为需要的基团。
通过采用标准方法将羧酸基团转化为酯基团或甲酰胺基团，式I化合物(其中R1为R4-O-并且R4为烷基或环烷基-CpH2p-，或R1为R5R6N-)可以获自相应的式I化合物(其中R1为R4-O-并且R4为氢)，包括式Ia和Ib化合物。有利的是，为此，将羧酸转化为反应性衍生物，可以将其分离或在位制备，例如采用亚硫酰氯或草酰氯处理将其转化为酰氯，或者采用氯代甲酸酯(例如氯代甲酸乙酯或氯代甲酸异丁基酯)处理转化为混合酸酐，或将该酸活化，例如采用常规偶合试剂，例如丙烷膦酸酐、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、碳二亚胺(例如N，N′-二异丙基碳二亚胺、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、O-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-N，N，N′，N′-四甲基鎓四氟硼酸盐(TOTU)或1，2-二氢-2-乙氧基-喹啉-1-甲酸乙酯，然后与式R4-OH的醇或式R5R6NH的胺反应，其中R4、R5和R6如式I化合物所定义，但是R4不为氢。羧酸的酯化和酰胺化通常在下列条件下进行：在适当的碱存在下，例如叔胺(如三乙胺，乙基二异丙基胺或吡啶)或碱性碱金属化合物(例如氢氧化钠或碱金属碳酸盐例如碳酸钠)；在溶剂中，例如醚(如四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚)、烃(例如甲苯)、酰胺(例如二甲基甲酰胺)或N-甲基吡咯烷酮；于约0℃至约60℃的温度下。在碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)存在下，于约40℃至约70℃的温度下，通过腈基团在标准条件下的部分水解，例如采用过氧化氢，式I化合物(其中R1为R5R6N-并且R5和R6均为氢，即未取代的羧酸酰胺)也可以获自相应的式VIII和X的腈。
式I化合物(其中R1为R3并且R3为氢，即其中基团-CO-R1为醛基团-CHO的化合物)可以通过例如式VIII和X化合物中的腈基团的还原制备。用于将腈基团转化为醛基团的较好的还原剂特别是在适当的反应条件下具有适当反应性的金属氢化物和复合金属氢化物(complex metal hydrides)，例如氢化铝，例如二异丁基氢化铝或复合氢化铝，例如三(叔-丁氧基)氢化铝锂。向醛转化的还原反应通常在醚或烃中、于例如约-80℃至约0℃的温度下进行，例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或甲苯或溶剂混合物。式I化合物(其中R1为R3并且R3为烷基或环烷基-CpH2p-，即其中基团-CO-R1为酰基的化合物和式I化合物为酮)可以例如通过式VIII和X化合物与式R3MgHal1的Grignard化合物(其中R3如式I化合物所定义，但是不为氢，Hal1为氯、溴或碘)的反应制备。Grignard化合物可以在标准条件下自相应的式R3-Hal1的卤化物在位制备。腈(它在分子中不含有活性更高的基团，例如不含羰基)与Grignard化合物向酮的转化通常在醚(例如二烷基醚(如乙醚)或环醚(如四氢呋喃)中、于约0℃至约80℃的温度下进行。如果采用式VIII的腈，则需要Grignard化合物的其他相当物用于羟基的去质子化。在腈的还原中以及与Grignard化合物的反应中所主要产生的亚胺可以在标准条件下通过例如酸水解转化为醛和酮。式I化合物(其中基团-CO-R1为醛基团-CHO)也可以如下制备：在醚(例如乙醚、二丁基醚或四氢呋喃)中，通过例如采用复合金属氢化物(例如氢化铝锂)还原，将式I化合物(其中基团-CO-R1为羧酸基团或羧酸酯基团)转化为相应的化合物，该化合物含有醇基团-CH2-OH而非基团-CO-R1，通过醇类选择性氧化的标准方法将所获得的化合物中的基团-CH2-OH转化为醛，所述方法例如在4-乙酰胺基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(4-乙酰胺基-TEMPO)存在下，采用次氯酸钠，将其转化为醛基团-CHO。对于式I化合物(其中基团-CO-R1为-CO-R3并且R3不为氢)的制备，同样可以使得式I化合物(其中基团-CO-R1为醛基团-CHO)与式R3MgHal1的Grignard化合物(其中R3和Hal1如上文所定义)反应，获得含有基团-CH(OH)-R3而非基团-CO-R1的化合物，然后将其氧化获得酮。
本发明的式I化合物(已经根据上述方法进行了制备)可以通过官能化或通过官能团修饰转化为其它式I化合物。这也可以相应地应用于式I化合物合成中的中间体。除了上面已描述的可能性外，例如对基团R2-O-和-CO-R1的修饰，基团Ar1和Ar2也可以被修饰。例如，化合物(其中Ar1或Ar2携有卤素取代基，例如溴)可以在Suzuki-Miyaura偶合反应中采用(杂)芳基硼酸或环烷基硼酸转化为其中Ar1或Ar2携有取代基Ar3或环烷基的化合物。Suzuki-Miyaura反应可以在钯催化剂(例如钯复合物(如四(三苯膦)钯)或钯盐(如乙酸钯))和碱(例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠)存在下、在溶剂(例如醚(如乙二醇二甲醚或四氢呋喃)或烃(例如甲苯)或溶剂混合物)中进行。与此类反应有关的其它细节参见例如Kotha等，Tetrahedron 58，9633-9695(2002)。另外，例如，在基团Ar1或Ar2中的反应性卤素取代基可以在亲核取代中在标准条件下转化为其它取代基，例如通过与醇的反应转化为烷氧基取代基或羟基烷氧基取代基或烷基硫烷基取代基。可以在式I化合物中以及中间体的合成中进行的基团的修饰的其他实例包括：烷基硫烷基(＝烷硫基)氧化为链烷亚磺酰基和链烷磺酰基，例如，该反应可以采用过氧化氢或其它过氧化合物(例如过酸，如间-氯代过苯甲酸或单过氧酞酸)在溶剂(氯代烃(如二氯甲烷)或酯(如乙酸乙酯)或溶剂混合物(如有机溶剂和水的混合物))中于约0℃至约30℃的温度下进行。
在式I化合物制备中进行的所有反应均为众所周知的，可以采用本领域技术人员所熟知的方法根据标准文献中所述流程或类似流程进行，所述文献例如：Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[Methods ofOrganic Chemistry(有机化学方法)]，Thieme-Verlag，Stuttgart；或OrganicReactions(有机反应)，John Wiley & Sons，纽约；或Larock，Comprehensive Organic Transformations(有机转化概览)：A Guide toFunctional Group Preparations(官能团制备指南)，VCH Publishers，纽约，Weinheim；以及上述文献中引述的参考。如上所述，在式I化合物制备过程中进行的所有反应中对官能团进行暂时保护或者开始时官能团以前体基团的形式存在是有利或必要的，随后将其脱保护或者将其转化为需要的基团。适用于各个具体实例的适当的合成策略和保护基团以及前体基团是本领域技术人员已知的。可以述及的保护基团的实例包括：苄基保护基团，例如羟基化合物的苄基醚和羧酸的苄基酯，在钯催化剂存在下通过催化氢化可以自其中除去苄基；叔-丁基保护基团，例如羧酸的叔-丁基酯，通过采用三氟乙酸处理可以自其中除去叔-丁基；酰基保护基团，例如羟基化合物和氨基化合物的酯和酰胺，通过酸水解或碱水解可以再次将其裂解；或烷氧基羰基保护基团，例如氨基化合物的叔-丁氧基羰基衍生物，通过三氟乙酸处理可以将其再次裂解。可以提及的前体的实例包括：卤素原子(已有描述)可以被多种其他基团代替；或硝基，它可以例如通过催化氢化转化为氨基，该氨基可以被重氮化并转化为多种基团。
式I化合物能够抑制ATP-敏感性钾通道并影响细胞的动作电位，特别是心肌细胞的动作电位。尤其是，它们对动作电位的紊乱具有使其正常化的作用，所述紊乱存在于例如局部缺血中，所述化合物适用于例如治疗心血管系统疾病或心脏病。特别的是，式I化合物适用于例如治疗心律失常及其后遗症，例如心室纤颤或心脏猝死，特别是室性心律失常导致的心脏猝死，用于治疗心脏收缩力降低，例如冠心病、心功能不全或心肌病所导致的此类心脏收缩力降低。式I化合物也适用于治疗心血管疾病，它可能作为其他综合征的并发症产生，例如在不同类型的休克中出现。疾病的治疗可以理解为：对有机体现有病理改变或功能失常的治疗，或目的在于减轻、缓解或治愈现有症状的治疗，预防或防止有机体现有病理改变或功能失常，或预防人类或动物中对此类预防敏感并需要此类预防的症状，目的在于防止或抑制其发生或在其发生的情况下使其减轻。例如，对于在疾病史中易于发生心肌再梗塞或者易于发生心律失常导致的心脏猝死的患者，通过预防性医学治疗，可以防止心脏猝死或新发生的心肌梗塞，或者如果心肌梗塞发生，可以减轻其程度和后遗症。在急性病例和慢性病例中均可以进行疾病的治疗。
式I化合物的功效可以在例如下述药理学模型中证明，其中在转染细胞中测定通过SUR2A/Kir6.2钾通道的铷流量，或者在豚鼠乳头肌中测定动作电位的持续时间。化合物的选择性可以在下述药理学模型中证明，其中在细胞中测定铷流量或对膜电位的作用以及与之相关的低血糖或血管收缩作用，该细胞采用SUR1/Kir6.2钾通道或SUR2B/Kir6.2钾通道成分转染，或者在豚鼠心脏中测定冠脉血流的作用。
优选的式I化合物选择性抑制心脏ATP-敏感性钾通道(同种型SUR2A/Kir6.2)。考虑到对胰腺和血管ATP-敏感性钾通道(同种型SUR1/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2)只有微弱的作用，此类物质不能导致血糖水平的显著降低，这通常在非糖尿病性患者中是不希望看到的，它也不能使得血管收缩，特别是冠状动脉血管，该收缩能够使得血液供应不足，这通常是不需要的。另一方面，在糖尿病患者中，用于治疗冠心病中的心律失常或心脏收缩力降低时，例如，用于预防心脏猝死时，对胰腺ATP-敏感性钾通道的作用以及降低与之相关的血糖水平是有利的，式I化合物的相应的特性是需要的。另外，式I化合物也可以对外周和/或中枢自主神经系统发挥作用，特别是能够影响迷走神经或副交感神经系统的ATP-敏感性钾通道。因此，它们对迷走神经系统具有刺激作用，特别是通过抑制心脏神经的ATP-敏感性钾通道从而对心脏的迷走神经系统具有刺激作用，所以适用于治疗迷走神经障碍或交感失调，特别是心脏迷走神经障碍。心脏迷走神经系统障碍可以例如在心脏缺氧的情况下发生，它能够导致迷走神经递质(例如乙酰胆碱)的释放降低。
因此，式I化合物及其生理可接受盐可以作为药物用于动物，特别是哺乳动物，包括人类，它们可以单独使用，或者以彼此的混合物使用，或者以药用组合物的形式使用。除了人类外，可以在其中使用式I化合物及其生理可接受盐或者用其进行研究的哺乳动物包括例如猴、犬、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猫和较大型饲养动物，例如马、牛和猪。本发明的目的也包括用作药物的式I化合物及其生理可接受盐，还包括含有有效剂量的作为活性成分的至少一种式I化合物和/或其生理可接受盐以及可药用载体的药用组合物、药物制剂和药物，所述载体即一或多种药学上无害的辅料和/或赋形剂。本发明的目的还包括所有立体异构形式的和任何比例的立体异构体的混合物形式的式I化合物及其生理可接受盐，用于治疗上下文中所述的疾病，例如心血管系统疾病、心脏病、心律失常、心室纤颤、心脏猝死、心脏收缩力降低、心脏局部缺血、冠心病、心绞痛、心功能不全、心肌病、心脏肥大或心脏迷走神经障碍，其中上述疾病的治疗包括其治疗和预防，本发明的目的还包括立体异构形式的和任何比例的立体异构体的混合物形式的式I化合物及其生理可接受盐在用于治疗上述或下述疾病的药物生产中的用途，还包括它们在用于抑制ATP-敏感性钾通道(特别是心脏中ATP-敏感性钾通道，尤其是心肌中的ATP-敏感性钾通道)的药物生产中的用途。本发明的目的也包括上下文中所述疾病的治疗方法，该方法包括给予需要的人类或动物有效量的至少一种本发明化合物(任何立体异构形式或任何比例的立体异构体的混合物形式)。式I化合物以及含有它们的药物和药用组合物可以通过下列途径给药：例如，肠内，例如口服或直肠给药；胃肠外给药，例如通过静脉内、肌肉内或皮下注射或输液；或者其他类型给药，例如局部、经皮或透皮给药。
本发明的目的也包括已经如此描述的任何立体异构形式的或任何比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐作为药物的用途，其中Ar1和Ar2同时为未取代的苯基，R1为羟基并且R2为氢，包括该化合物在生产用于治疗上述或下述疾病或用于抑制ATP-敏感性钾通道的药物中的用途，包括含有有效剂量的作为活性成分的任何立体异构形式的或任何比例的立体异构形式的混合物的该化合物和/或生理可接受盐以及可药用载体的药用组合物。与本发明式I化合物的用途以及含有式I化合物的药用组合物有关的上下文的所有解释说明相应地也适用于本发明的这一部分。
本发明的药用组合物和药物通常含有约0.5至约90％重量比的式I化合物和/或其生理可接受盐。药用组合物和药物中的式I的活性成分和/或其生理可接受盐的量通常为每单位剂量约0.2mg至约1000mg，特别是约0.2mg至约500mg，例如约1mg至约300mg。药用组合物和药物的生产可以根据众所周知的方法进行。为此，将式I化合物和/或其生理可接受盐与一或多种固体或液体载体和/或赋形剂混合，如果需要，也可以与其他活性成分组合，例如心血管活性成分，例如钙拮抗剂、ACE抑制剂或β-阻滞剂，制成用于剂量和给药的适当形式，然后它们可以用于人类药物或兽用药物。
作为载体和赋形剂，可以采用适当的有机和无机物质，它们不会以不需要的模式与式I化合物相互作用。作为药用组合物和药物中含有的各类赋形剂或添加剂的实例，可以提及的包括：润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、润湿剂、用于获得储存效应(depot effect)的成分、乳化剂、盐(例如用于调节渗透压)、缓冲剂、着色剂、矫味剂和芳香剂。载体和赋形剂的实例为水、植物油、蜡类、醇类(例如乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、苄基醇类或丙三醇)、多元醇类(乙二醇、丙二醇)、三乙酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、碳水合物(例如乳糖或淀粉类如玉米淀粉)、纤维素、硬脂酸及其盐(例如硬脂酸镁)、滑石粉、羊毛脂、凡士林油或其混合物，例如水与一或多种有机溶剂的混合物，例如水与醇的混合物。对于口服和直肠用途而言，可以采用特别的药物形式，例如片剂、薄膜包衣片剂、糖包衣片剂、颗粒剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、栓剂、溶液剂(包括油性、醇性或水性溶液剂)、糖浆、果汁或滴剂，另外，可以采用混悬液或乳剂。对于胃肠外用途而言，例如通过注射或输液给药，可以采用特别的药物形式，例如溶液剂，如水性溶液剂。对于局部用途而言，可以采用特别的药物形式，例如软膏、霜剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液剂或粉末剂。其它适当的药物形式为例如植入物和贴剂。式I化合物及其生理可接受盐也可以冷冻干燥，获得的冷冻干燥物(lyophilizates)可以例如用于生产注射用组合物。特别对于局部应用而言，脂质体组合物也是适合的。如果需要，药用组合物和药物也可以含有一或多种其它活性成分和/或例如一或多种维生素。
式I化合物以及含有它们的药用组合物和药物特别用作用于治疗各种起因的心脏心律失常的抗心律失常药，特别是用于预防心律失常导致的心脏猝死。心脏心律失常疾病的实例为室上性心律失常(例如，房性心动过速、房性扑动或突发性室上性心律失常)或室性心律失常(例如室性早搏)(特别是致命的室性心动过速)或特别危险的致命性心室纤颤。它们特别适用于那些冠状动脉收缩导致的心律失常病例，例如在例如心绞痛中发生的，或者在急性心脏梗塞过程中发生的，或者作为心脏梗塞慢性后遗症的。因此，它们尤其适用于心肌梗塞后患者，用于预防心脏猝死。其中此类心律失常和/或由心律失常导致的心源性猝死起作用的其他综合征为例如心功能不全或慢性高血压导致的心脏肥大。
另外，式I化合物以及含有它们的药用组合物和药物能够正向影响降低的心脏收缩力和减弱的心力。这可以是与慢性疾病相关的心脏收缩力下降，所述疾病例如为心功能不全，还包括在急性病例例如休克作用下的心衰，例如感染性休克、失血性休克或心脏休克。尤其是，本发明化合物适用于治疗感染性休克中产生的病理性血压改变。通常，本发明化合物及其生理学上可接受的盐适用于改善心功能。特别的是，在心脏移植中，手术后在式I化合物的影响下心脏能够更迅速更可靠地恢复其功能。这同样适用于需要心搏暂时停止的心脏，所述停止通过心脏停跳液进行的。
另外，式I化合物以及含有它们的药用组合物和药物通常可以用于治疗与自主神经系统障碍有关或者迷走神经系统功能低下或障碍有关的疾病，特别是心脏中的自主神经系统或迷走神经系统障碍，或者所述疾病由此类障碍或功能低下引起，或者在这些治疗中需要迷走神经系统的活性增强或正常化，例如由代谢性疾病(如糖尿病)所导致的心脏迷走神经障碍。式I化合物以及含有它们的药用组合物和药物通常也可以用于特征在于缺氧状态的疾病和脑血管疾病。
式I化合物或其生理学上可接受的盐的剂量通常取决于各个具体病例的情况，由本领域技术人员根据常规原则和方法调节。它取决于例如给予的式I化合物、其效能和作用持续时间、个体病症的性质和严重程度、待治疗人类或动物的性别、年龄、体重以及个体应答性，还取决于治疗是否为快速或缓慢或预防性的，或者还取决于除了式I化合物外是否还给予其它药用活性化合物。通常，在对体重约75kg的成人给药的情况下，可能给予的剂量为每天每kg约0.1mg至约100mg(在各种情况下均以mg/kg体重计)。日剂量可以例如以单剂量的形式给药，例如单一口服或胃肠外剂量，或者分为数个单一剂量给药，例如2、3或4个单一剂量。给药也可以连续进行。特别是在治疗心律失常的急性病例中，例如在重症监护病房中，肠胃外给药(例如通过注射或者通过静脉内输液)可能是有益的。特别是在危急情况下，剂量可以在每天每kg体重约1mg至约100mg的范围内。根据具体病例的个体行为，有时需要在指定的剂量上下进行调整。
除了在人用药和兽用药中用作药用活性化合物外，如果需要研究离子通道的各影响因素，式I化合物也可以例如在生物化学研究中用作辅助手段，或者作为科研工具，用于钾通道的分离或定性。另外，它们可以用于诊断，例如细胞样本或组织样本的体外诊断。另外，式I化合物及其盐可以用作制备其它药物活性物质的中间体。
下列实施例阐明了本发明。
缩写
DCI    解吸附化学电离
DCM    二氯甲烷
DIP    二异丙基醚
DMF    二甲基甲酰胺
EA     乙酸乙酯
EI     电子冲击
ESI    电喷雾离子化
HEP    正-庚烷
MP     熔点
MOH    甲醇
MTB    甲基叔-丁基醚
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
当含有碱性基团的化合物通过制备性高效液相色谱(HPLC)在反相(RP)柱填料上纯化时，通常，采用含有三氟乙酸的水和乙腈的梯度混合物作为洗脱液，则它们的一部分可以其三氟乙酸的酸加成盐形式获得，这取决于处理工艺如冷冻干燥条件。在各个实施例化合物的结构式和名称中，任何此类含有三氟乙酸的化合物不再特别指出。
化合物的定性
制备的化合物通常通过获自质谱(MS)和/或NMR谱和/或高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)和/或薄层层析(TLC)的色谱数据定性。在多种情况下，采用HPLC/MS或GC/MS特征。如果没有另外说明，在MS特征中，通常标示出：观察到的分子离子(M)或相关离子的质子数(m/e，m/z)，例如质子化的分子离子(M+H＝M+1)或去质子化的分子离子(M-H＝M-1)，它们根据采用离子化方法而形成，指明了离子化方法(DCI，EI+，ESI+，ESI-)。在NMR特征中，标示了信号的化学位移δ(以ppm表示)、它们的多重性(s：单峰，d：双重峰，t：三重峰，m：多重峰，b：宽峰信号)和氢原子的数目(H)。在HPLC特征中，标示了采用了HPLC方法和保留时间Rt(以min表示)。HPLC特征的检测通过UV吸收的方法于220nm和254nm处进行。在硅胶板上进行的TLC特征中，标示了采用的流动相和Rf值。
HPLC方法
方法LC1
柱：YMC JSphere 33×2mm，4μm
洗脱液：洗脱液A：水+0.05％TFA，洗脱液B：乙腈+0.05％TFA；梯度：自95％A+5％B至5％A+95％B，2.5min，然后5％A+95％B，1.0min；流速：1ml/min
方法LC2
柱：YMC JSphere 33×2mm，4μm
洗脱液：洗脱液A：水+0.05％TFA，洗脱液B：乙腈+0.05％TFA；梯度：自95％A+5％B至5％A+95％B，3.7min；流速：1ml/min
方法LC3
柱：Interchrom 33×2mm
洗脱液：洗脱液A：水+0.08％TFA，洗脱液B：乙腈+0.1％TFA；梯度：自95％A+5％B至5％A+95％B，2.5min；流速：1ml/min
方法LC4
柱：Uptisphere ODB 33×2mm，4μm
洗脱液：洗脱液A：水+0.05％TFA，洗脱液B：乙腈+0.05％TFA；梯度：自95％A+5％B至5％A+95％B，2.5min；流速：1ml/min
方法LC5
柱：Uptisphere ODB 33×2mm，4μm
洗脱液：洗脱液A：水+0.1％TFA，洗脱液B：乙腈+0.08％TFA；梯度：自95％A+5％B至5％A+95％B，2.5min，然后至95％A+5％B，0.5min；流速：1ml/min
方法LC6
柱：YMC JSphere 33×2mm，4μm
洗脱液：洗脱液A：水+0.1％甲酸，洗脱液B：乙腈+0.08％甲酸；梯度：自95％A+5％B至5％A+95％B，2.5min；流速：1ml/min
方法LC7
柱：Merck Purospher 55×2mm
洗脱液：洗脱液A：水+0.1％TFA，洗脱液B：乙腈+0.08％TFA；梯度：自95％A+5％B至5％A+95％B，5.0min，然后5％A+95％B，2.0min；流速：1ml/min
方法LC8
柱：YMC JSphere 33×2mm，4μm
洗脱液：洗脱液A：水+0.1％TFA，洗脱液B：乙腈+0.08％TFA；梯度：自95％A+5％B至5％A+95％B，2.5min；然后5％A+95％B，0.5min；流速：1ml/min
方法LC9
柱：YMC JSphere 33×2.1mm
洗脱液：洗脱液A：水+0.1％TFA，洗脱液B：乙腈+0.08％TFA；梯度：自95％A+5％B至5％A+95％B，2.5min，然后5％A+95％B，0.5min；流速：1ml/min
方法LC10
柱：YMC JSphere 33×2mm，4μm
洗脱液：洗脱液A：水+0.05％TFA，洗脱液B：乙腈+0.05％TFA；梯度：自95％A+5％B至5％A+95％B，2.5min，然后5％A+95％B，0.5min；流速：1ml/min
方法LC11
柱：Merck Purospher 55×2mm
洗脱液：洗脱液A：水+0.1％TFA，洗脱液B：乙腈+0.08％TFA；梯度：自95％A+5％B至5％A+95％B，7.0min；流速：1ml/min
方法LC12
柱：YMC JSphere 33×2mm，4μm
洗脱液：洗脱液A：水+0.1％TFA，洗脱液B：乙腈+0.1％TFA；梯度：自95％A+5％B至5％A+95％B，2.5min；然后5％A+95％B，0.5min；流速：1ml/min
方法LC13
柱：YMC JSphere 33×2mm，4μm
洗脱液：洗脱液A：水+0.05％TFA，洗脱液B：乙腈+0.05％TFA；梯度：自95％A+5％B至5％A+95％B，2.5min；然后5％A+95％B，1.9min；流速：1ml/min
方法LC14
柱：YMC JSphere 33×2mm，4μm
洗脱液：洗脱液A：水+0.1％TFA，洗脱液B：乙腈+0.08％TFA；梯度：自95％A+5％B至5％A+95％B，2.0min；然后5％A+95％B，1.0min；流速：1ml/min
方法LC15
柱：YMC JSphere 33×2mm，4μm
洗脱液：洗脱液A：水+0.05％TFA，洗脱液B：乙腈+0.05％TFA；梯度：自95％A+5％B至5％A+95％B，3.4min；然后5％A+95％B，1.0min；流速：1ml/min
方法LC16
柱：YMC JSphere ODS H80 20×2mm，4μm
洗脱液：洗脱液A：水+0.05％TFA，洗脱液B：乙腈；梯度：自96％A+4％B至5％A+95％B，2.0min；然后5％A+95％B，0.4min；流速：1ml/min；温度：30℃
方法LC17
柱：YMC JSphere 33×2.1mm，4μm
洗脱液：洗脱液A：水+0.05％TFA，洗脱液B：乙腈+0.05％TFA；梯度：自95％A+5％B至5％A+95％B，2.5min，然后5％A+95％B，1.0min；流速：1ml/min
方法LC18
柱：XBridge MSC18 30×4.6mm，3.5μm
洗脱液：洗脱液A：水+0.1％甲酸，洗脱液B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：95％A+5％B，1min，然后自95％A+5％B至100％B，8min，然后100％B，3min；流速：1ml/min
方法LC19
柱：Kromasil C18 50×2.1mm，3.5μm
洗脱液：洗脱液A：水+0.1％TFA，洗脱液B：乙腈+0.1％TFA；梯度：95％A+5％B，1min，自95％A+5％B至100％B，19min，然后100％B，3min；流速：1ml/min
方法LC20
柱：Acquity BEH C18 50×2.1mm，1.7μm
洗脱液：洗脱液A：水+0.1％TFA，洗脱液B：乙腈+0.1％TFA；梯度：自95％A+5％B至100％B，3min；流速：1ml/min
方法LC21
柱：Kromasil C18 50×2.1mm，3.5μm
洗脱液：洗脱液A：水+乙酸铵(5mM)+3％乙腈，洗脱液B：乙腈；梯度：100％A，5.5min，然后自100％A至100％B，1.5min，然后100％B，3min；流速0.8ml/min；温度：40℃
实施例1
4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00531
在氩气环境中，将8.8g的1-溴-4-氟苯溶于在干燥的双颈烧瓶中的50ml无水THF中，冷却至-70℃，缓慢滴加32.2ml正-丁基锂溶液(1.55M的正-己烷溶液)，使得内部温度不超过-65℃。将反应混合物于-70℃搅拌1h。随后，缓慢滴加10.0g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的50ml THF混悬液，使得内部温度不超过-65℃。反应溶液于-70℃再搅拌1h，随后温热至室温。将其于室温下搅拌3h，反应混合物加至冰水中，采用1N盐酸小心地酸化，用EA萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。粗品产物，棕色油状物，自甲苯中结晶。获得为白色固体的13.8g目标化合物。
MS(ESI+)：296
HPLC(方法LC1)：Rt 2.21min
实施例2
4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00532
在氩气环境中，在干燥的配备有回流冷凝器的双颈烧瓶中，将15ml的3-氟-4-甲氧基苯基溴化镁溶液(0.5M的THF溶液)溶于15ml无水THF中，随后于室温下缓慢滴加1.5g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的10ml THF混悬液。在此过程中形成沉淀物。将反应溶液于回流下加热2h，随后加至冰水中，采用饱和的氯化铵溶液处理，用EA萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物经硅胶色谱纯化(HEP/EA 2∶1)。获得为白色固体的950mg目标化合物。
MS(ESI+)：326
HPLC(方法LC1)：Rt 2.13min
根据实施例1和2中所述制备方法，通过相应的溴代(杂)芳族化合物与正-丁基锂和4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的反应，或者通过相应的(杂)芳基卤化镁与4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的反应，制备表1中所列出的式VIIIa的4-(杂)芳基-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈。
Figure G2008800172890D00541
表1.式VIIIa的实施例化合物
实施例 Ar2 制备(1) MS HPLC(Rt[min]，方法)
 3  3-氟苯基   a  296ESI+
 4  2，3-二氟苯基   a  313EI+
 5  2，4-二氟苯基   a  313EI+
 6  3，4-二氟苯基   a  313EI+
 7  3，5-二氟苯基   a  313ESI+ 2.34LC2
 8  2，4，6-三氟苯基   a  332ESI+ 1.84LC1
 9  2，3，4-三氟苯基   a  332ESI+ 1.89LC1
 10  3-氟-4-甲基苯基   a  310ESI+ 2.38LC1
 11  4-三氟甲基苯基   a  346ESI+ 2.59LC1
 12  3-三氟甲基苯基   a  346DCI
 13  2-氟-4-三氟甲基苯基   a  364ESI+ 2.38LC1
实施例 Ar2 制备(1) MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  14   4-氯代-3-三氟甲基苯基   a   378ESI-   2.32LC3
  15   4-氟萘-1-基   a   346ESI+   2.90LC1
  16   2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基   a   356EI+
  17   4-溴苯基   a   356EI+
  18   4-氯代苯基   a   311ESI-   2.16LC4
  19   3-氯代苯基   a   312ESI+
  20   3，4-二氯代苯基   a   345ESI-   2.29LC3
  21   4-甲氧基苯基   a   308ESI+
  22   3-甲氧基苯基   a   308ESI-   2.04LC3
  23   2-甲氧基苯基   a   308ESI-   2.10LC3
  24   苯基   a   276ESI-   2.02LC3
  25   2-乙烯基苯基   a   304EI+
  26   萘-2-基   a   328ESI+   2.58LC1
  27   喹啉-6-基   a   329ESI+   1.10LC1
  28   异喹啉-4-基   a   329ESI+   1.19LC1
  29   异喹啉-5-基   a   329ESI+   1.18LC1
  30   喹啉-3-基   a   329ESI+   1.33LC1
  31   6-氟吡啶-3-基   a   296ESI+   1.78LC1
  32   2-溴-5-氟吡啶-4-基   a(2)   376ESI+   2.10LC1
  33   3-氟吡啶-4-基   a   297ESI+   1.31LC1
  34   5-氯代吡啶-2-基   a   312ESI+   1.82LC1
  35   6-甲氧基吡啶-3-基   a   309ESI+   1.82LC1
  36   噻吩-2-基   b   284ESI+   2.13LC1
  37   噻吩-3-基   b   284ESI+   2.14LC1
  38   苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-   b   322ESI+   2.09LC1
实施例 Ar2 制备(1) MS   HPLC(Rt[min]，方法)
 基
  39  2，4-二甲氧基苯基   b   338ESI+   2.25LC1
(1)a＝根据实施例1制备
b＝根据实施例2制备；在实施例36中采用2-噻吩基-氯化镁；在实施例37中采用3-噻吩基碘化镁；在实施例38中采用苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氯化镁；在实施例39采用2，4-二甲氧基苯基溴化镁
(2)原料不用2，4-二溴-5-氟吡啶，而是采用2-溴-5-氟吡啶
实施例40
4-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00561
将300mg的4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈溶于烧瓶中的2.5ml无水DMF中，该烧瓶是干燥的并充入氩气，在氩气环境中采用73mg氢化钠(80％浓度的矿物油溶液)处理，于室温下搅拌30min。随后，在氩气环境中缓慢加入0.14ml碘甲烷。将反应混合物搅拌3h，然后用水处理并用EA萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。粗品产物，棕色油状物，经硅胶色谱纯化，采用HEP/EA(2∶1)洗脱。获得290mg为白色无定形固体的目标化合物。
MS(ESI+)：310
HPLC(方法LC1)：Rt 2.04min
实施例41
4-环丙基甲氧基-4-(4-氟苯基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00571
将500mg的4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈溶于10ml无水二甲基亚砜，采用190mg氢氧化钾处理，于室温下搅拌30分钟。随后，缓慢滴加0.17ml溴代甲基环丙烷。将反应混合物搅拌24h，采用水处理，EA萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。粗品产物，澄清的油状物，经硅胶色谱纯化，采用HEP/EA(2∶1)洗脱。获得510mg为白色固体的目标化合物。
MS(ESI+)：350
根据实施例40和41中所述制备方法，通过相应的4-(杂)芳基-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈与相应的任选取代的烷基卤化物在氢化钠或氢氧化钾的存在下的反应，制备表2中所示Xa的4-(杂)芳基-4-(任选取代的烷氧基)-1-苯基环己烷甲腈。
Figure G2008800172890D00572
表2.式Xa的实施例化合物
实施例 Ar2 R2   制备(1) MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  42 3-氟苯基   甲基   a   310DCI
  43 2，3-二氟苯基   甲基   a   328ESI+   2.46LC1
  44 2，4-二氟苯基   甲基   a   328ESI+
  45 3，4-二氟苯基   甲基   a   328EI+
  46 3，5-二氟苯基   甲基   a   328ESI+   2.54LC1
  47 2，4，6-三氟苯基   甲基   a   346ESI+
实施例 Ar2 R2   制备(1) MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  48   2，3，4-三氟苯基   甲基   a   346ESI+   2.54LC1
  49   4-三氟甲基苯基   甲基   a   360ESI+   2.60LC1
  50   3-三氟甲基苯基   甲基   a   360EI+
  51   4-氟萘-1-基   甲基   a   360ESI+   2.43LC1
  52   2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基   甲基   a   372ESI+   2.03LC1
  53   4-甲氧基苯基   甲基   a   321ESI-   2.27LC5
  54   3-甲氧基苯基   甲基   a   321ESI-   2.28LC6
  55   2-甲氧基苯基   甲基   a   321ESI-   2.29LC3
  56   3-氟-4-甲氧基苯基   甲基   a   340ESI+
  57   2，4-二甲氧基苯基   甲基   a   352ESI+   2.48LC1
  58   苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基   甲基   a   336ESI+   2.13LC1
  59   苯基   甲基   a   290ESI-   2.31LC3
  60   2-乙烯基苯基   甲基   a   318ESI+   2.33LC1
  61   6-氟吡啶-3-基   甲基   a   311ESI+   2.33LC1
  62   2-溴-5-氟吡啶-4-基   甲基   a   389ESI+   1.97LC1
  63   3-氟吡啶-4-基   甲基   a   311ESI+   1.60LC1
  64   6-甲氧基吡啶-3-基   甲基   a   323ESI+   2.22LC1
  65   噻吩-2-基   甲基   a   298EI+
  66   4-氟苯基   乙基   a   324ESI+   2.62LC1
  67   2-溴-5-氟吡啶-4-基   乙基   a   403ESI+   2.12LC1
  68   3-氟吡啶-4-基   乙基   a   325ESI+   1.86LC1
  69   6-氟吡啶-3-基   乙基   a   325ESI+   1.86LC1
  70   6-甲氧基吡啶-3-基   乙基   a   337ESI+
实施例 Ar2 R2   制备(1) MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  71   4-氟苯基   烯丙基   a   336DCI
  72   4-氟苯基   正-丁基   b   352ESI+   2.92LC1
  73   4-氟苯基   3-甲基丁基   b   366ESI+   3.08LC1
  74   4-氟苯基   丁-2-炔基   b   348ESI+   2.25LC1
  75   4-氟苯基   4，4，4-三氟丁基   b   406ESI+   2.56LC1
  76   4-氟苯基   2，2，2-三氟乙基   b   378ESI+
  77   4-氟苯基   正-丙基   b   338EI+
  78   4-溴苯基   正-丙基   b   399ESI+   2.58LC1
  79   2，3，4-三氟苯基   正-丙基   b   374ESI+   2.41LC1
  80   2，4，6-三氟苯基   正-丙基   b   374EI+
  81   4-溴苯基   环丙基甲基   b   410ESI+   1.97LC1
  82   2，3，4-三氟苯基   环丙基甲基   b   386ESI+   2.72LC1
  83   喹啉-3-基   环丙基甲基   b   383ESI+   1.56LC1
  84   异喹啉-4-基   环丙基甲基   b   383ESI+   1.49LC1
  85   异喹啉-5-基   环丙基甲基   b   383ESI+   1.46LC1
  86   喹啉-6-基   环丙基甲基   b   383ESI+   2.05LC1
  87   6-甲氧基吡啶-3-基   环丙基甲基   b   363ESI+   2.01LC1
  88   5-氯代吡啶-2-基   环丙基甲基   b   366ESI+   2.39LC1
  89   2-溴-5-氟吡啶-4-基   环丙基甲基   b   429ESI+   2.19LC1
  90   3-氟吡啶-4-基   环丙基甲基   b   351ESI+   1.84LC1
  91   6-氟吡啶-3-基   环丙基甲基   b   351ESI+   1.97LC1
(1)a＝根据实施例40制备
b＝根据实施例41制备
下列烷基卤化物用作烷基化试剂：
R2＝甲基：碘甲烷
R2＝乙基：溴乙烷
R2＝烯丙基：1-溴丙-2-烯
R2＝正-丁基：1-溴丁烷
R2＝3-甲基丁基：1-溴-3-甲基丁烷
R2＝丁-2-炔基：1-溴丁-2-炔
R2＝4，4，4-三氟丁基：1-溴-4，4，4-三氟丁烷
R2＝2，2，2-三氟乙基：1-溴-2，2，2-三氟乙烷
R2＝正-丙基：1-溴丙烷
R2＝环丙基甲基：溴代甲基环丙烷
实施例92
4-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00601
将500mg的4-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-苯基环己烷甲腈溶于30ml乙二醇中，加入272mg氢氧化钾。将反应混合物随后于200℃搅拌5h。冷却后，反应混合物倒入冰/水混合物中，用MTB萃取3次。水相用2N盐酸酸化至pH＝1。沉淀的粗品产物抽吸过滤，溶于少量热甲苯中。冷却过程中形成的结晶经抽吸过滤并干燥。获得为白色固体的450mg目标化合物。
MS(ESI-)：327
HPLC(方法LC9)：Rt 2.22min
根据实施例92中所述制备方法，通过与氢氧化钾的反应，自相应的4-(杂)芳基-4-羟基-1-苯基环-己烷甲腈制备表3中所列出的式Ic的4-(杂)芳基-4-羟基-1-苯基环己烷甲酸。
Figure G2008800172890D00602
表3.式Ic的实施例化合物
  实施例   Ar2   MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  93   4-氟苯基   313ESI-   1.70LC3
  94   2，3-二氟苯基   331ESI-   1.96LC6
  95   2，4-二氟苯基   331ESI-   1.97LC6
  96   3，4-二氟苯基   331ESI-   1.94LC6
  97   3，5-二氟苯基   331ESI-   1.97LC6
  98   2，4，6-三氟苯基   349ESI-   2.32LC6
  99   2，3，4-三氟苯基   351ESI+   2.06LC1
  100   3-氟-4-甲基苯基   329ESI+   2.42LC1
  101   4-三氟甲基苯基   363ESI-   2.14LC6
  102   3-三氟甲基苯基   363ESI-   2.17LC6
  103   2-氟-4-三氟甲基苯基   383ESI+   2.34LC1
  104   4-氯代-3-三氟甲基苯基   397ESI-   2.29LC6
  105   4-溴苯基   373ESI-   2.12LC6
  106   4-氯代苯基   329ESI-   2.11LC3
  107   3，4-二氯代苯基   364ESI-   1.92LC3
  108   2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基   375ESI-   2.11LC6
  109   苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基   339ESI-   1.84LC6
  110   4-甲氧基苯基   325ESI-   1.81LC3
  111   3-甲氧基苯基   325ESI-   1.89LC6
  112   2-甲氧基苯基   327ESI+   3.50LC7
  113   2，4-二甲氧基苯基   355ESI-   2.16LC6
  114   3-氟-4-甲氧基苯基   379DCI，M+Cl
  115   苯基   295ESI-   1.92LC6
  116   萘-1-基   345ESI-   2.26LC3
  实施例   Ar2   MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  117   噻吩-3-基   303ESI+   2.42LC1
  118   6-甲氧基吡啶-3-基   328ESI+   1.34LC1
根据实施例92中所述制备方法，通过与氢氧化钾的反应，自相应的4-(杂)芳基-4-(任选取代的烷氧基)-1-苯基环己烷甲腈制备表4中所列出的式Id的4-(杂)芳基-4-(任选取代的烷氧基)-1-苯基环己烷甲酸。
Figure G2008800172890D00621
表4.式Id的实施例化合物
实施例 Ar2 R2 MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  119   3-氟苯基   甲基   327ESI-   2.22LC6
  120   2，3-二氟苯基   甲基   345ESI-   2.29LC6
  121   3，4-二氟苯基   甲基   345ESI-   2.26LC9
  122   3，5-二氟苯基   甲基   345ESI-   2.27LC9
  123   3-氟-4-甲基苯基   甲基   341ESI-   2.38LC6
  124   4-三氟甲基苯基   甲基   377ESI-   2.41LC9
  125   3-三氟甲基苯基   甲基   377ESI-   2.40LC9
  126   2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基   甲基   389ESI-   2.38LC6
  127   3-氯代苯基   甲基   345ESI+   4.31LC11
  128   4-甲氧基苯基   甲基   339ESI-   2.14LC6
  129   3-甲氧基苯基   甲基   341ESI+   4.11LC11
  130   2-甲氧基苯基   甲基   341ESI+
  131   3-氟-4-甲氧基苯基   甲基   357ESI-   2.12LC9
  132   2，4-二甲氧基苯基   甲基   369ESI-   1.95LC9
实施例 Ar2 R2 MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  133   苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基   甲基   353ESI-   1.84LC9
  134   苯基   甲基   309ESI-   2.45LC9
  135   2-乙烯基苯基   甲基   335ESI-   2.45LC9
  136   喹啉-3-基   甲基   360ESI-   1.19LC9
  137   5-氯代吡啶-2-基   甲基   346ESI+   1.79LC9
  138   3-氟吡啶-4-基   甲基   330ESI+   1.33LC1
  139   6-甲氧基吡啶-3-基   甲基   342ESI+   1.63LC9
  140   噻吩-2-基   甲基   315ESI-   1.92LC9
  141   4-氟苯基   乙基   341ESI-   2.37LC9
  142   3-氟吡啶-4-基   乙基   344ESI+   3.01LC1
  143   6-甲氧基吡啶-3-基   乙基   356ESI+   1.56LC1
  144   4-氟苯基   烯丙基l   355DCI
  145   4-氟苯基   正-丁基   369ESI-   2.64LC9
  146   4-氟苯基   3-甲基丁基   385EI+
  147   4-氟苯基   4，4，4-三氟丁基   423ESI-   2.59LC9
  148   4-氟苯基   正-丙基   355ESI-   2.57LC9
  149   4-溴苯基   正-丙基   418ESI+   2.14LC6
  150   4-氟苯基   环丙基甲基-   367ESI-   2.50LC9
  151   4-溴苯基   环丙基甲基   430ESI+   2.69LC9
  152   喹啉-3-基   环丙基甲基   402ESI+   1.13LC1
  153   异喹啉-4-基   环丙基甲基   402ESI+   1.33LC1
  154   异喹啉-5-基   环丙基甲基   402ESI+   1.33LC1
  155   喹啉-6-基   环丙基甲基   402ESI+   1.26LC1
  156   6-甲氧基吡啶-3-基   环丙基甲基   382ESI+   1.69LC1
  157   6-氯代吡啶-3-基   环丙基甲基   386ESI+   2.01LC1
实施例 Ar2 R2 MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  158   3-氟吡啶-4-基   环丙基甲基   370ESI+   1.53LC1
实施例159
4-(6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00641
根据实施例92中所述方法，采用4-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-1-苯基环己烷甲腈与氢氧化钾在乙二醇反应，获得目标化合物。
MS(ESI+)：372
HPLC(方法LC15)：Rt 1.30min
实施例160
4-羟基-4-(4-甲基硫烷基苯基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00642
将5.10g的4-溴苯甲硫醚溶于50ml无水THF中，于-65℃和-70℃的温度下滴加9.29ml正-丁基锂溶液(2.7M，HEP)。将反应混合物于-70℃搅拌3h。随后，于此温度下滴加5.00g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的30mlTHF溶液，将混合物于-70℃搅拌10min，于室温下搅拌26h。然后将反应混合物倒入400g冰中，加入1N盐酸，混合物用DCM萃取3次，每次200ml。合并的萃取液经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物经硅胶色谱纯化，采用EA/HEP(1∶2)，获得为无色油状物的5.96g目标化合物。
MS(DCI)：324
薄层层析(EA/HEP 1∶2)：Rf 0.24
实施例161
4-羟基-4-(4-甲基硫烷基苯基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00651
根据实施例92中所述方法，将262mg的4-羟基-4-(4-甲基硫烷基苯基)-1-苯基环己烷甲腈与氢氧化钾反应。获得为无定形白色固体的99mg目标化合物。
MS(ESI-)：342
薄层层析(DIP/2％乙酸)：Rf 0.12
实施例162
4-甲氧基-4-(4-甲基硫烷基苯基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00652
根据实施例40所述方法，将1.50g的4-羟基-4-(4-甲基硫烷基苯基)-1-苯基环己烷甲腈与碘甲烷反应。获得为无色油状物的1.19g目标化合物。
MS(DCI)：338
薄层层析(EA/HEP 1∶2)：Rf 0.47
实施例163
4-甲氧基-4-(4-甲基硫烷基苯基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00653
将1.19g的4-甲氧基-4-(4-甲基硫烷基苯基)-1-苯基环己烷甲腈溶于30ml乙二醇，加入1.98g氢氧化钾。将反应混合物加热至200℃5h。将其于0℃采用150ml的5％浓度的硫酸氢钠水溶液处理，用EA萃取3次，每次100ml。合并的萃取液经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物经硅胶色谱纯化，采用EA/HEP(1∶2)洗脱，获得为无定形白色固体的720mg目标化合物。
MS(DCI)：356
薄层层析(EA/HEP 1∶1)：Rf 0.31
实施例164
4-甲氧基-4-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00661
将690mg的4-甲氧基-4-(4-甲基硫烷基苯基)-1-苯基环己烷甲酸溶于30ml DCM，于室温下加入865mg的3-氯代过苯甲酸。将反应混合物于室温下搅拌5小时40分钟。然后加入60ml饱和的亚硫酸钠水溶液，将混合物于室温下搅拌15min，采用饱和的硫酸氢钠水溶液调节至pH＝3，用DCM萃取3次，每次100ml。合并的萃取液经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物经硅胶色谱纯化，采用MTB洗脱，获得为无定形固体的464mg目标化合物。
MS(ESI-)：388
薄层层析(MTB/HEP 1∶1)：Rf 0.12
根据实施例160-164中所述制备方法，制备表5中所列出的式Id的4-(取代的苯基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲酸和4-(取代的苯基)-4-(任选取代的烷氧基)-1-苯基环己烷甲酸。在其中R2为任选取代的烷基的化合物的制备中，根据实施例40中所述方法进行烷基化，采用乙二醇二甲醚作为溶剂代替DMF，采用下列烷基化试剂：R2＝甲基：碘甲烷；R2＝乙基：溴乙烷；R2＝正-丙基：1-溴丙烷；R2＝环丙基甲基-：溴甲基环丙烷。
Figure G2008800172890D00671
表5.式Id的实施例化合物
实施例 Ar2 R2 MS   薄层层析(Rf)(1)
  165   3-甲基硫烷基苯基   氢   342ESI-   0.40a
  166   2-甲基硫烷基苯基   氢   342ESI-   0.60a
  167   3-甲磺酰基苯基   乙基   402ESI-   0.26b
  168   3-甲磺酰基苯基   正-丙基   416ESI-   0.36b
  169   3-甲磺酰基苯基   环丙基甲基   428ESI-   0.30b
  170   4-甲磺酰基苯基   正-丙基   416ESI-   0.33b
  171   4-甲磺酰基苯基   环丙基甲基   428ESI-   0.27b
  172   2-甲磺酰基苯基   甲基   388ESI-   0.21b
  173   2-甲磺酰基苯基   乙基   402ESI-   0.37b
  174   2-甲磺酰基苯基   正-丙基   416ESI-   0.43b
  175   2-甲磺酰基苯基   环丙基甲基   428ESI-   0.47b
  176   4-甲磺酰基苯基   氢   374ESI-   0.56c
  177   3-甲磺酰基苯基   氢   374ESI-   0.53c
  178   2-甲磺酰基苯基   氢   374ESI-   0.26c
(1)薄层层析鉴定的流动相：a＝EA；b＝DIP/2％乙酸；
c＝EA/2％乙酸
实施例179
4-(3-溴苯基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00681
将8.00g的1，3-二溴苯溶于200ml无水乙醚，在0℃和5℃的温度下滴加22.61ml的正-丁基锂溶液(1.5M的正-己烷溶液)。将反应混合物于0℃搅拌5min。随后-70℃于注入6.76g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的70ml无水THF溶液。将反应混合物温热至室温，于室温下搅拌30min。然后将反应混合物倒入200ml饱和的硫酸氢钠水溶液中，分离各相，水相用200mlEA萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。将残留物与70ml的HEP一起搅拌。获得为树脂状、部分结晶固体的7.50g目标化合物。
薄层层析(EA/HEP 1∶2)：Rf 0.36
实施例180
4-(3-溴苯基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00682
根据实施例41中所述方法，自4-(3-溴苯基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈和溴代甲基环丙烷制备该目标化合物。
实施例181
4-(3-溴苯基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00683
将2.3g的4-(3-溴苯基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲腈悬浮于10ml乙二醇中，加入0.94g氢氧化钾，将混合物于195℃加热4h。然后将反应混合物于室温下静置16，倒入100ml水中，采用饱和的硫酸氢钠水溶液调节至pH＝3。沉淀的产物经抽吸过滤，经制备性HPLC纯化(柱：WatersX-Terra MS C18 prep，200×50mm，10μm；洗脱液A：水+0.2％TFA，洗脱液B：乙腈；梯度和流速：90％A+10％B，50ml/min进行2.2min，然后至90％A+10％B，150ml/min进行1.3min，然后90％A+10％B，150ml/min进行0.5min，然后至80％A+20％B，150ml/min进行0.5min，然后至5％A+95％B，150ml/min进行19.5min，然后5％A+95％B，150ml/min进行6min，然后至90％A+10％B，150ml/min进行1min，然后90％A+10％B，150ml/min进行4min)。获得为无色油状物的215mg目标化合物。
MS(ESI-)：429
薄层层析(MTB)：Rf 0.67
实施例182
4-环丙基甲氧基-4-(3-环丙基苯基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00691
将190mg的4-(3-溴苯基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲酸、57mg环丙基硼酸、12.4mg的三环己基膦、4.97mg乙酸钯(II)和376mg磷酸钾(K3PO4)在10ml甲苯和1ml水中于100℃加热4h。将反应混合物于室温下静置15h，随后于100℃再加热3h。然后将其采用50mlEA稀释，用饱和的硫酸氢钠水溶液洗涤2次，每次20ml。有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残留物经制备性HPLC纯化(柱：Waters X-Terra MS C18，100×30mm，5μm；洗脱液A：水+0.1％TFA，洗脱液B：乙腈；流速：30ml/min；梯度：90％A+10％B 2.5min，然后至75％A+25％B进行0.5min，然后至25％A+75％B进行11min，然后至5％A+95％B进行1min，然后至90％A+10％B进行2.5min)。获得为无定形固体的25mg目标化合物。
MS(ESI-)：390
薄层层析(DIP)：Rf 0.22
实施例183
1-(2-甲基硫烷基苯基)-4-氧代环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00701
a)(2-甲基硫烷基苯基)甲醇
Figure G2008800172890D00702
将5g的2-甲基硫烷基苯甲酸溶于50ml甲苯，于20℃采用14.5ml二氢双(2-甲氧基-乙氧基)铝酸钠溶液(
Figure G2008800172890D00703
65％浓度的甲苯溶液)分次处理，搅拌5h。将反应混合物加入200ml水中，用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。获得为棕色油状物的粗品目标化合物。
MS(ESI+)：155
b)(2-甲基硫烷基苯基)乙腈
Figure G2008800172890D00704
将4.6g的(2-甲基硫烷基苯基)甲醇溶于50ml甲苯，于10℃采用3.2ml亚硫酰氯分次处理，于回流下加热3h。冷却至20℃后，将反应混合物真空浓缩。将获得的棕色油状物(4.68g)溶于20ml无水乙腈中，溶液采用0.45ml的18-冠-6-醚和2.25g的氰化钾处理(参见等，J.Med.Chem.45，3094-3102(2002))。反应混合物于20℃搅拌48h，然后采用150ml DCM处理。过滤形成的白色沉淀物。滤液用水洗涤2次，每次50ml，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经真空蒸馏纯化(105℃，1mm Hg)。获得为浅黄色油状物的3.1g目标化合物。
MS(ESI+)：164
c)1-(2-甲基硫烷基苯基)-4-氧代环己烷甲腈
将3.05g的(2-甲基硫烷基苯基)乙腈滴加至3.3ml的30％浓度的甲醇钠MOH溶液和10ml无水THF的混合物中，于20℃搅拌1h。然后于20℃加入1.69ml丙烯酸甲酯，将反应混合物于回流下加热4h。冷却后，将反应混合物倒入冷的2N盐酸中，用DCM萃取3次，每次100ml。合并的有机相用100ml水和100ml氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。将残留物(4.7g)溶于10ml二甲基亚砜，加入1.5g氯化钠，混合物用水洗涤3次，每次100ml。有机相经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经制备性HPLC纯化(乙腈/水)。获得1.2g目标化合物。
MS(ESI+)：245.09
HPLC(方法LC1)：Rt 1.53min
实施例184
1-(3-甲基硫烷基苯基)-4-氧代环己烷甲腈
根据实施例183中所述方法，通过中间体(3-甲基硫烷基苯基)甲醇(MS(ESI+)：155)和(3-甲基硫烷基苯基)乙腈(MS(ESI+)：164)制备目标化合物。在步骤c)中，加入丙烯酸甲酯后，反应混合物不在回流下加热，而是于室温下搅拌16h。自2.9g的(3-甲基硫烷基苯基)乙腈，获得0.85g目标化合物。
MS(ESI+)：246.05
HPLC(方法LC16)：Rt 1.38min
根据实施例183和184中所述方法，使得取代的苯基乙腈与丙烯酸甲酯反应，获得表6中所列出的式VI的4-氧代-1-(取代的苯基)环己烷甲腈。
Figure G2008800172890D00712
表6.式VI的实施例化合物
  实施例   Ar1   MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  185   4-氟苯基   218.3DCI
  186   3-氟苯基   218.05ESI+   1.29LC16
  187   2-氟苯基   218.15ESI+   1.23LC16
  188   4-氯代苯基
  189   3-氯代苯基
  190   4-甲氧基苯基   (1)
  191   3，4-二甲氧基苯基
  192   4-三氟甲氧基苯基   284.10ESI+   1.53LC16
  193   3-三氟甲氧基苯基   284.05ESI+   1.52LC16
  194   2-三氟甲氧基苯基   284.05ESI+   1.44LC16
  195   4-甲基苯基   214.15ESI+   1.38LC16
  196   4-甲基硫烷基苯基   246.05ESI+   1.40LC16
(1)1H-NMR(d6-DMSO；500MHz)：2.38(m，6H)，2.68(m，2H)，3.78(s，3H)，7.00(AB系统，2H)，7.48(AB系统，2H)
根据实施例1中所述制备方法，通过相应的取代的溴苯与正-丁基锂和相应的4-氧代-1-(取代的苯基)环己烷甲腈反应，制备表7中所列出的式VIII的1-(取代的苯基)-4-羟基-4-(取代的苯基)环己烷甲腈。
表7.式VIII的实施例化合物
实施例 Ar1 Ar2 MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  197   4-甲氧基苯基   4-氟苯基   308.15ESI+   1.55LC16
  198   3-氟苯基   4-氟苯基   313.13ESI+   2.23LC15
  199   2-氟苯基   4-氟苯基   313.13ESI+   2.24LC15
  200   4-氟苯基   4-氟苯基   313.13ESI+   1.81LC8
实施例 Ar1 Ar2 MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  201   4-甲基苯基   4-氟苯基   310.10ESI+   1.64LC16
  202   4-甲基硫烷基苯基   4-氟苯基   324.10ESI+，M-17   1.63LC16
  203   3-甲基硫烷基苯基   4-氟苯基   342.47ESI+   2.31LC9
  204   2-甲基硫烷基苯基   4-氟苯基   324.05ESI+，M-17   2.03LC16
  205   4-三氟甲氧基苯基   4-氟苯基   362.10ESI+，M-17   1.73LC16
  206   3-三氟甲氧基苯基   4-氟苯基   362.10ESI+，M-17   1.17LC16
  207   2-三氟甲氧基苯基   4-氟苯基   362.10ESI+，M-17   1.67LC16
  208   4-氟苯基   2-甲基硫烷基-苯基   341.13ESI+   1.94LC10
  209   4-氟苯基   4-氟-2-甲基硫烷基苯基
  210   4-氟苯基   5-氟-2-甲基硫烷基苯基   359.12ESI+   2.41LC15
实施例211
1-溴-4-氟-2-甲基硫烷基苯
Figure G2008800172890D00731
a)O-(2-溴-5-氟苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯
将97.79g的2-溴-5-氟苯酚、106.10g的碳酸钾和77.34g的二甲基硫代氨基甲酰氯在580ml DMF中于室温下搅拌17h。随后，将反应混合物在搅拌下缓慢倒入300g冰在1.9l的水中，于室温下搅拌2h。产物经抽吸过滤，真空干燥。获得为浅黄色固体的120.63g目标化合物。
MP：83℃
MS(ESI+)：279
薄层层析(EA/HEP 1∶4)：Rf 0.44
b)S-(2-溴-5-氟苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯
将120.63g的O-(2-溴-5-氟苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯溶于480mlN，N-二乙基苯胺，于回流下加热5h。将反应溶液在搅拌下缓慢倒入1kg冰在1.4l的4N盐酸中，将混合物静置过夜。然后将其搅拌15min，产物经抽吸过滤，真空干燥。获得为浅黄色固体的104.33g目标化合物。
MP：97℃
MS(ESI+)：279
薄层层析(EA/HEP 1∶2)：Rf 0.48
c)2-溴-5-氟溴代苯酚
将51.30g的S-(2-溴-5-氟苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯溶于700mlMOH，加入494ml的1N氢氧化钠水溶液，反应混合物于回流下加热2h。冷却后，真空除去MOH，加入200ml水，混合物用DCM萃取3次，每次150ml，混合物用浓盐酸酸化至pH＝1，用EA萃取4次，每次200ml。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物的37.80g目标化合物。
MS(ESI+)：208
薄层层析(EA/HEP 1∶4)：Rf 0.70
d)1-溴-4-氟-2-甲基硫烷基苯
将76.61g的2-溴-5-氟溴代苯酚溶于740ml DMF，加入62.23g碳酸钾。然后于3℃和11℃的温度范围内，滴加26.07ml碘甲烷的130ml DMF溶液。将反应混合物于室温下搅拌3h，然后用3l水稀释，用MTB萃取4次，每次500ml。合并的萃取液经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。获得为浅棕色油状物的72.71g目标化合物。
MS(ESI+)：222
薄层层析(HEP)：Rf 0.47
根据实施例41中所述制备方法，通过相应的1-(取代的苯基)-4-羟基-4-(取代的苯基)-环己烷甲腈与氢氧化钾和作为烷基化试剂的溴代甲基环丙烷或1-溴丙烷的反应，制备表8中所列出的式X的1-(取代的苯基)-4-(任选取代的烷氧基)-4-(取代的苯基)环己烷-甲腈。
Figure G2008800172890D00751
表8.式X的实施例化合物
实施例 Ar1 Ar2 R2 MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  212   3-氟苯基   4-氟苯基   甲基   296.15ESI+，M-31   1.81LC16
  213   2-氟苯基   4-氟苯基   甲基   296.15ESI+，M-31   1.79LC16
  214   4-氟苯基   4-氟苯基   环丙基甲基   367.17ESI+   2.29LC10
  215   4-甲基苯基   4-氟苯基   环丙基甲基   292.10ESI+，M-31   1.90LC16
  216   4-甲基硫烷基苯基   4-氟苯基   甲基   324.15ESI+，M-31   1.89LC16
  217   4-甲基硫烷基苯基   4-氟苯基   环丙基甲基   324.10ESI+，M-71   2.05LC16
  218   3-甲基硫烷基苯基   4-氟苯基   环丙基甲基   324.10ESI+，M-71   2.03LC16
  219   2-甲基硫烷基苯基   4-氟苯基   环丙基甲基   324.10ESI+，M-71   2.04LC16
  220   4-三氟-甲氧基苯基   4-氟苯基   甲基   362.10ESI+，M-31   1.95LC16
  221   3-三氟-甲氧基苯基   4-氟苯基   甲基   362.10ESI+，M-31   1.95LC16
  222   2-三氟-甲氧基苯基   4-氟苯基   甲基   362.10ESI+，M-31   1.91LC16
  223   4-氟苯基   4-氟-2-甲基硫烷基苯基   环丙基甲基   342.05ESI+   1.69LC16
  224   4-氟苯基   4-氟-2-甲基硫烷基苯基   正-丙基
  225   4-氟苯基   2-甲基硫烷基苯基   正-丙基   383.17ESI+   2.87LC9
实施例 Ar1 Ar2 R2 MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  226   4-氟苯基   2-甲基硫烷基苯基   环丙基甲基   395.17ESI+   244LC10
  227   4-氟苯基   5-氟-2-甲基硫烷基苯基   环丙基甲基   413.16ESI+   2.46LC10
根据实施例92中所述制备方法，通过与氢氧化钾反应，自相应的1-(取代的苯基)-4-羟基-4-(任选取代的苯基)环己烷甲腈，制备表9中所列出的式Ib的1-(取代的苯基)-4-羟基-4-(任选取代的苯基)环己烷甲酸。
Figure G2008800172890D00761
表9.式Ib的实施例化合物
实施例 Ar1 Ar2 MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  228  4-氯代苯基   4-氯代苯基   364.06ESI+   2.20LC9
  229  4-甲氧基苯基   4-氯代苯基   360.11ESI+   2.04LC9
  230  4-甲氧基苯基   4-氟苯基   344.14ESI+   1.91LC9
  231  3-氯代苯基   4-氯代苯基   364.06ESI+   2.19LC9
  232  3，4-二甲氧基苯基   4-氯代苯基   390.12ESI+   1.91LC9
根据实施例92中所述制备方法，通过与氢氧化钾的反应，自相应的1-(取代的苯基)-4-(任选取代的烷氧基)-4-(取代的苯基)环己烷甲腈，制备表10中所列出的式Ia的1-(取代的苯基)-4-(任选取代的烷氧基)-4-(取代的苯基)环己烷甲酸。
表10.式Ia的实施例化合物
实施例 Ar1 Ar2 R2 MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  233   4-甲氧基苯基   4-氟苯基   甲基   281.21ESI+，M-77   2.71LC1
  234   3-氟苯基   4-氟苯基   甲基   315.3DCI
  235   2-氟苯基   4-氟苯基   甲基   346.14ESI-   2.22LC17
  236   4-三氟-甲氧基苯基   4-氟苯基   甲基   412.13ESI-   2.45LC1
  237   3-三氟-甲氧基苯基   4-氟苯基   甲基   335.23ESI+，M-77   2.00LC1
  238   2-三氟-甲氧基苯基   4-氟苯基   甲基   381.4DCI，M-31
  239   4-甲基苯基   4-氟苯基   甲基   342.16ESI-   2.30LC17
  240   4-甲基-硫烷基苯基   4-氟苯基   甲基   373.14ESI-   2.38LC17
  241   4-甲基-硫烷基苯基   4-氟苯基   环丙基甲基   414.20ESI-   2.58LC17
  242   4-氟苯基   4-氟-2-甲基硫烷基苯基   正-丙基   420.16ESI-   2.64LC17
  243   4-氟苯基   4-氟-2-甲基硫烷基苯基   环丙基甲基
  244   4-氟苯基   2-甲基硫烷基-苯基   环丙基甲基   414.20ESI-   2.60LC17
  245   3-甲基-硫烷基苯基   4-氟苯基   环丙基甲基
  246   2-甲基-硫烷基苯基   4-氟苯基   环丙基甲基   343.16ESI+，M-71   2.58LC1
  247   4-氟苯基   5-氟-2-甲基硫烷基苯基   环丙基甲基   432.16ESI-   2.62LC17
  248   4-氟苯基   5-氟-2-甲基硫烷基苯基   正-丙基   419.45ESI-   2.66LC1
  249   4-氟苯基   4-氟苯基   环丙基甲基   386.17ESI-   2.49LC17
  250   2-甲基硫烷基苯基   4-氟苯基   乙基   297.15ESI+，M-90   2.47LC1
根据实施例164中所述制备方法，通过采用3-氯代过苯甲酸进行氧化反应，自相应的含有甲基硫烷基取代基的1-(取代的苯基)-4-(任选取代的烷氧基)-4-(取代的苯基)环己烷甲酸，制备表11中所列出的式Ia的含有甲磺酰基取代基的1-(取代的苯基)-4-(任选取代的烷氧基)-4-(取代的苯基)环己烷甲酸。
表11.式Ia的实施例化合物
  实施例   Ar1   Ar2   R2   MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  251   4-甲磺酰基苯基   4-氟苯基   甲基   407.50ESI-   2.03LC17
  252   4-甲磺酰基苯基   4-氟苯基   环丙基甲基   447.14ESI-   2.11LC1
  253   4-氟苯基   4-氟-2-甲磺酰基苯基   环丙基甲基   347.06ESI+，M-117   1.87LC1
  254   4-氟苯基   2-甲磺酰基苯基   环丙基甲基   446.16ESI-   2.14LC17
  255   4-氟苯基   2-甲磺酰基苯基   正-丙基   434.10ESI-   2.16LC17
  256   2-甲磺酰基苯基   4-氟苯基   环丙基甲基   401.65ESI-，M-45   2.16LC17
  257   3-甲磺酰基苯基   4-氟苯基   环丙基甲基   447.62ESI-   2.19LC1
  258   4-氟苯基   5-氟-2-甲磺酰基苯基   环丙基甲基   464.15ESI-   2.21LC17
  259   2-甲磺酰基苯基   4-氟苯基   乙基   375.67ESI-，M-45   2.07LC17
实施例260
顺式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基环己烷甲腈和
反式-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00791
在配备有隔板、搅拌子和回流冷凝器的三颈烧瓶(已经干燥并充入氩气)中，于-15℃、在搅拌下，将25mmol的2-溴-5-氟吡啶加至冷却至-15℃的25ml异丙基氯化镁×氯化锂溶液(1M的THF溶液；25mmol)。将混合物于-5℃搅拌30min。然后将25mmol的1-(4-氟苯基)-4-氧代环己烷甲腈(溶于50ml THF)滴加至获得的浅黄色Grignard试剂的澄清溶液中。滴加完成后，将反应混合物温热至室温，于室温下搅拌12h。然后将其加入冰水中，采用饱和的氯化铵溶液酸化，用EA萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。粗品产物(顺式/反式混合物)通过色谱法分离(硅胶快速柱；HEP/EA 3∶1)，获得1.8g反式目标化合物和2.2g顺式目标化合物。
实施例260-1
反式-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00792
薄层层析(HEP/EA 1∶1)：Rf 0.59
MS(ESI+)：314
HPLC(方法LC1)：Rt 1.71min
实施例260-2
顺式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00801
薄层层析(HEP/EA 1∶1)：Rf 0.50
MS(ESI+)：314
HPLC(方法LC1)：Rt 1.66min
实施例261
顺式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00802
将2.1g顺式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基环己烷甲腈溶于20ml DMF，加入0.4g氢化钠(80％浓度的矿物油溶液)和4.51g溴代甲基环丙烷，将反应混合物于室温下搅拌24h。然后每次加入1当量的氢化钠和溴代甲基环丙烷，将反应混合物于室温下搅拌24h，随后用水处理，用EA萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物通过色谱方法(硅胶；HEP/EA 2∶1)，获得为粘性黄色油状物的2.1g目标化合物。
MS(ESI+)：368
HPLC(方法LC1)：Rt 2.22min
实施例262
顺式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D00803
将2g顺式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)环己烷甲腈溶于60ml MOH，采用20ml过氧化氢溶液(30％浓度)和2ml氢氧化钾水溶液(25％浓度)处理，将反应混合物于55℃搅拌12h。然后用水处理并用EA萃取。合并的萃取液经硫酸镁干燥，除去溶剂。将获得的主要量的浅黄色粗品产物(2g)无需纯化直接水解获得羧酸。通过制备性HPLC，自部分粗品产物制备目标化合物。
MS(ESI+)：387
HPLC(方法LC1)：Rt 1.68min
实施例263
顺式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00811
将1.3g顺式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)环己烷甲酰胺溶于20ml MOH，采用10ml氢氧化钠水溶液(10％浓度)处理，将反应混合物在搅拌下加热至回流48h。为了处理，加入水，将混合物用EA萃取2次，每次10ml，水相用1N盐酸酸化至pH＝4，同样用EA萃取。将碱性萃取和酸性萃取获得的合并的有机相浓缩，残留物经色谱纯化(硅胶；HEP/EA 1∶1)。获得的产物(500mg)经制备性HPLC纯化。获得为白色粉末的250mg目标化合物。
MS(ESI+)：388
HPLC(方法LC2)：Rt 2.36min
实施例264
4-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00821
根据实施例260中所述方法，将25mmol的2-溴-5-氟吡啶转化为Grignard试剂，与25mmol的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈(溶于100ml THF)反应。粗品产物经色谱分离(硅胶快速柱；HEP/EA 3∶1)获得两种主要组分(薄层层析(HEP/EA 1∶1)：Rf 0.58和0.49)，将其合并。获得为粘性黄色油状物的6.6g目标化合物(顺式/反式混合物)。
MS(ESI+)：296
HPLC(方法LC9)：Rt1.99min和2.08min
实施例265
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00822
将6.6g的4-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈溶于50ml DMF，加入1.7g氢化钠(80％浓度的矿物油溶液)和11ml溴代甲基环丙烷，根据实施例261进行反应。残留物通过色谱法纯化(硅胶；HEP/EA 3∶1)，获得为粘性黄色油状物的3.1g目标化合物(顺式异构体)。
MS(ESI+)：351
HPLC(方法LC16)：Rt1.91min
实施例266
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)-1-苯基环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D00831
将550mg顺式-4-环丙基甲氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)-1-苯基环己烷甲腈溶于10ml MOH，采用10ml过氧化氢溶液(30％浓度)和1ml氢氧化钾水溶液(25％浓度)处理，根据实施例262所述方法进行反应。将获得的白色固体形式的主要量的粗品产物(520mg)无需纯化直接水解为羧酸。通过制备性HPLC自部分粗品产物制备纯的目标化合物。
MS(ESI+)：369
HPLC(方法LC1)：Rt1.72min
通过X-射线结构分析确定化合物的结构。
实施例267
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)-1-苯基环己烷甲酸
将500mg顺式-4-环丙基甲氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)-1-苯基环己烷甲酰胺溶于10ml MOH，采用2ml氢氧化钠水溶液(10％浓度)处理，根据实施例264所述方法进行反应。将自碱性和酸性萃取液获得的粗品产物通过色谱法纯化(硅胶；HEP/EA 1∶1)，获得为白色固体的220mg目标化合物。
薄层层析(HEP/EA 1∶1)：Rf 0.4
MS(ESI+)：370
HPLC(方法LC1)：Rt1.90min
实施例268
顺式-4-羟基-1-苯基-4-(5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)环己烷甲腈和反式-4-羟基-1-苯基-4-(5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00841
在氩气环境中，在干燥的双颈烧瓶中将4.5g的5-溴-3-苯基-1H-[1，2，4]三唑溶于40ml无水THF中，冷却至-70℃，缓慢滴加30.9ml正-丁基锂溶液(1.55M的THF溶液)，使得内部温度不超过-65℃。将反应混合物于-70℃搅拌1h，随后缓慢滴加4.0g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的30ml THF悬浮液，从而使得内部温度不超过-65℃。将反应混合物于-70℃搅拌1h，随后温热至室温，于室温下搅拌12h。为了处理，将其加至冰水中，采用饱和的氯化铵溶液酸化，用EA萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。粗品产物(顺式/反式混合物)通过色谱法分离(硅胶快速柱；自HEP/EA 1∶2至EA)，获得0.6g反式目标化合物和1.1g顺式目标化合物。
实施例268-1
反式-4-羟基-1-苯基-4-(5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00842
MS(ESI+)：345
HPLC(方法LC16)：Rt 1.33min
实施例268-2
顺式-4-羟基-1-苯基-4-(5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00843
MS(ESI+)：345
HPLC(方法LC16)：Rt 1.36min
实施例269
反式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00851
在已经干燥并充入氩气的烧瓶中，将570mg反式-4-羟基-1-苯基-4-(5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)环己烷甲腈溶于15ml无水DMF，采用120mg氢化钠(80％浓度的矿物油溶液)处理，于室温下搅拌30分钟。随后，缓慢滴加0.32ml溴代甲基环丙烷。将反应混合物搅拌3h，然后用水处理并用EA萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。粗品产物经制备性HPLC纯化。获得210mg目标化合物。
MS(ESI+)：452
HPLC(方法LC1)：Rt 2.32min
实施例270
反式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00852
将180mg反式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈溶于5ml乙二醇，加入66mg氢氧化钾。随后将反应混合物于200℃搅拌12h。冷却后，将反应混合物倒入冰/水混合物中，用EA萃取三次。水相用1N盐酸酸化至pH＝4，用EA萃取2次，合并的萃取液经硫酸镁干燥，除去溶剂。获得为白色固体的25mg目标化合物，将其自EA重结晶。
MS(ESI+)：471
HPLC(方法LC1)：Rt1.98min
通过X-射线结构分析确定化合物的结构。
实施例271
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈和
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈
将570mg顺式-4-羟基-1-苯基-4-(5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)环己烷甲腈溶于烧瓶(已经干燥并充入氩气)中的20ml无水DMF，采用250mg氢化钠(80％浓度的矿物油溶液)处理，于室温下搅拌30分钟。随后，缓慢滴加0.66ml溴代甲基环丙烷。将反应混合物搅拌12h，然后用水处理并用EA萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。通过制备性HPLC将粗品产物(1H-[1，2，4]三唑衍生物和2H-[1，2，4]三唑衍生物的混合物)分离为两种互为异构体的三唑衍生物。
实施例271-1
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00861
MS(ESI+)：453
HPLC(方法LC1)：Rt 2.18min
实施例271-2
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00871
MS(ESI+)：453
HPLC(方法LC1)：Rt 2.60min
实施例272
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00872
将970mg顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈溶于15ml乙二醇，加入600mg氢氧化钾。随后将反应混合物于200℃搅拌24h。冷却后，反应混合物采用饱和的氯化铵溶液处理，用EA萃取2次。合并的萃取液经硫酸镁干燥，除去溶剂。色谱纯化(硅胶；HEP/EA 3∶2)后，获得为白色固体的670mg目标化合物，将其自EA重结晶。
MS(ESI+)：472
HPLC(方法LC1)：Rt 1.88min
通过X-射线结构分析确定化合物的结构。
实施例273
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00881
将280mg顺式-4-环丙基甲氧基-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈溶于10ml乙二醇，加入104mg氢氧化钾。随后将反应混合物于200℃搅拌12h。冷却后，将反应混合物倒入冰/水混合物中，用EA萃取三次。水相用1N盐酸酸化至pH＝4，用EA萃取2次。合并的萃取液经硫酸镁干燥，除去溶剂。经制备性HPLC纯化后，获得为白色固体的270mg目标化合物，将其自EA重结晶。
MS(ESI+)：472
HPLC(方法LC1)：Rt 2.31min
通过X-射线结构分析确定化合物的结构。
实施例274
4-环丙基甲氧基-4-(4′-氟联苯-4-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00882
在氩气环境中，将19mg四(三苯膦)钯(0)加至双颈烧瓶中的200mg的4-(4-溴苯基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲酸的4ml脱气甲苯溶液中，将混合物于室温下搅拌10min。随后，加入65.1mg的4-氟苯硼酸和0.341ml的2M碳酸钠溶液，将反应混合物于100℃加热24h。冷却后，加入水和EA，分离有机相，水相用EA萃取2次。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物经制备性HPLC纯化后，获得为白色冻干物的20mg目标化合物。
MS(ESI-)：443
HPLC(方法LC14)：Rt2.65min
根据实施例274中所述方法，自4-(4-溴苯基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲酸或4-(4-溴苯基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲腈和相应的硼酸，制备表12中所列出的式XX的4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-取代的苯基)环己烷甲酸和4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-取代的苯基)环己烷甲腈。
Figure G2008800172890D00891
表12.式XX的实施例化合物
  实施例   R50   R51   MS   HPLC(Rt[min]，方法)
  275   3-溴-4-氟苯基   -COOH   522ESI-   3.32LC9
  276   2-氟吡啶-3-基   -CN   427ESI+   2.62LC15
  277   吡啶-3-基   -CN   409ESI+   1.80LC15
实施例278
4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-(吡啶-3-基)苯基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00892
根据实施例92中所述方法，自4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-(吡啶-3-基)苯基)环己烷甲腈与氢氧化钾制备目标化合物。
MS(ESI+)：428
HPLC(方法LC1)：Rt 1.35min
实施例279
4-环丙基甲氧基-4-(4-氟苯基)-1-苯基环己烷甲酸钠
Figure G2008800172890D00901
将185mg的4-环丙基甲氧基-4-(4-氟苯基)-1-苯基环己烷甲酸采用0.5ml的1M氢氧化钠溶液和2ml水处理，小心地加热至100℃。溶液变得澄清。钠盐在冷却中结晶。将其抽吸过滤，干燥。获得为银白色片状物的155mg目标化合物。
MS(ESI-)：367(M-23)
HPLC(方法LC12)：Rt 2.40min
实施例280
4-乙氧基-4-(4-氟苯基)-1-苯基环己烷甲酸钠
Figure G2008800172890D00902
根据实施例279中所述方法，自4-乙氧基-4-(4-氟苯基)-1-苯基环己烷甲酸制备目标化合物。
MS(ESI-)：341(M-23)
HPLC(方法LC13)：Rt 3.34min
实施例281
4-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-苯基环己烷甲酸钠
根据实施例279中所述方法，自4-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-苯基环己烷甲酸制备目标化合物。
MS(ESI+)：341(M-22)
HPLC(方法LC1)：Rt 1.48min
实施例282
顺式-4-羟基-1-苯基-4-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)环己烷甲腈和反式-4-羟基-1-苯基-4-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00912
于-70℃，将48.2ml的1.6M正-丁基锂的正-己烷溶液滴加至10.0g的1-吡咯烷-1-基甲基-1H-[1，2，4]三唑(Katritzky等，J.Org.Chem.63，4323-4331(1998))的250ml无水THF溶液中。将混合物于-75℃搅拌15min，随后于25℃搅拌30min，然后于-70℃滴加13.1g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的100ml无水THF溶液。将混合物于-75℃搅拌2h，然后温热至室温，随后倒入1000ml饱和的氯化铵水溶液中。将混合物用EA萃取3次，每次2000ml，合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得18g粘性油状物，将其在硅胶色谱上纯化，采用EA洗脱。获得为无定形固体的9.5g目标化合物(顺式/反式混合物)。
TLC(EA)：Rf 0.18
实施例283
顺式-4-羟基-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈和反式-4-羟基-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈；
顺式-4-羟基-4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈和反式-4-羟基-4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈
将1.0g碳酸钾、2.0g实施例282化合物和1.1g碘甲烷在20ml无水DMF中于室温下搅拌3h。随后，将混合物倒入100ml水中，用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。经反相硅胶色谱纯化，获得730m的2-甲基衍生物(顺式/反式混合物)和1.2g的1-甲基衍生物(顺式/反式混合物)。
实施例283-1
顺式-4-羟基-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈和反式-4-羟基-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00921
MS(ESI+)：283
TLC(EA)：Rf 0.24
实施例283-2
顺式-4-羟基-4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈和反式-4-羟基-4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00922
MS(ESI+)：283
TLC(EA)：Rf 0.24
实施例284
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈和反式-4-环丙基甲氧基-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00931
将720mg实施例283-1化合物和380mg溴代甲基环丙烷溶于20ml无水DMF中，采用67mg氢化钠处理。将混合物于室温搅拌20h，随后倒入50ml水中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为粘性油状物的320mg目标化合物(顺式/反式混合物)，它无需纯化可以直接进一步反应。
MS(ESI+)：337
TLC(EA)：Rf 0.38
实施例285
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲酸和反式-4-环丙基甲氧基-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00932
将80mg实施例284化合物和67mg氢氧化钾的1ml乙二醇溶液于200℃搅拌7h。然后将混合物冷却至室温，倒入50ml水中。将其采用硫酸氢钠水溶液调节至pH＝4，用EA萃取3次，每次20ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物经反相硅胶色谱纯化，获得50mg顺式目标化合物和10mg反式目标化合物。
实施例285-1
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00941
MS(ESI+)：356
TLC(EA)：Rf 0.46
实施例285-2
反式-4-环丙基甲氧基-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00942
MS(ESI+)：356
TLC(EA)：Rf 0.46
实施例286
4-环丙基甲氧基-4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00943
将1.1g实施例283-2化合物、580mg溴代甲基环丙烷和100mg氢化钠在20ml无水DMF中于室温下搅拌20h。随后，再加入580mg溴代甲基环丙烷和100mg氢化钠，将混合物于室温下搅拌48h。然后将其倒入50ml水中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物的1.0g目标化合物(顺式/反式混合物)。
MS(ESI+)：337
TLC(EA)：Rf 0.35
实施例287
4-环丙基甲氧基-4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00951
将70mg实施例286化合物和58mg氢氧化钾在2ml乙二醇中的溶液于200℃搅拌6h。然后将混合物倒入20ml水中，用EA萃取3次，每次20ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色谱上纯化，获得40mg目标化合物(顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲酸和反式-4-环丙基甲氧基-4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基环己烷甲酸的混合物)，为无定形固体。
MS(ESI+)：356
实施例288
4-(1-环丁基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00952
将3.0g实施例282化合物、1.5g环丁基溴和1.7g碳酸钾在30ml无水DMF中的溶液于室温下搅拌2天。随后，将混合物于80℃搅拌，然后再加入1.5g环丁基溴和1.7g碳酸钾，将混合物于80℃搅拌4h。随后，加入1.0g环丁基溴，将混合物于110℃搅拌6h。然后将其倒入50ml水中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物的3.2g目标化合物。
MS(ESI+)：323
TLC(EA)：Rf 0.23
实施例289
4-(1-环丁基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00961
将3.2g实施例288化合物、1.5g溴代甲基环丙烷和260mg氢化钠在20ml无水DMF中于室温下搅拌20h。随后，加入1.5g溴代甲基环丙烷和260mg氢化钠，将混合物于室温搅拌48h。然后将其倒入100ml水中，用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物的2.9g目标化合物。
MS(ESI+)：377
TLC(EA)：Rf 0.53
实施例290
4-(1-环丁基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲酸
将70mg实施例289化合物和52mg氢氧化钾在2ml乙二醇中于200℃搅拌5h。然后将混合物倒入20ml水中，用EA萃取3次，每次20ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色谱上纯化，获得40mg目标化合物为无定形固体。
MS(ESI+)：396
实施例291
4-(1-环丁基-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00971
将300mg实施例289化合物溶于20ml无水THF中，于-75℃滴加0.59ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液。将混合物于-75℃搅拌1h，随后于此温度下加入136mg碘甲烷。将混合物于-75℃再搅拌1小时，然后将其温热至室温，静置15h。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次20ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为无定形固体的250mg目标化合物，它无需纯化可以直接进行下一步反应。
MS(ESI+)：391
TLC(EA)：Rf 0.48
实施例292
4-(1-环丁基-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D00972
将250mg实施例291化合物和180ml氢氧化钾在2ml乙二醇中于200℃搅拌4h。然后将混合物倒入30ml水，采用硫酸氢钠水溶液调节至pH＝4，用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色谱上纯化，获得为无定形固体的70mg目标化合物。
MS(ESI+)：410
TLC(EA)：Rf 0.40
实施例293
3-溴-5-环丙基-1H-[1，2，4]三唑
Figure G2008800172890D00981
将5.0g的3-氨基-5-环丙基-1H-[1，2，4]三唑溶于30ml乙酸，滴加20ml的48％溴化氢水溶液。随后，在10分钟内于0℃滴加3.1g亚硝酸钠的10ml水溶液，随后将混合物于0℃搅拌10min。于0℃将如此获得的悬浮液分次加至11.6g溴化铜(I)的20ml 24％溴化氢水溶液中。随后，将其于室温下搅拌1h，然后将混合物加至400ml饱和的碳酸钠水溶液中，过滤沉淀的铜化合物。将混合物采用100ml EA洗涤，然后分离各相，水相用EA再萃取2次，每次100ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物的2.5g目标化合物。
MS(ESI+)：188
实施例294
顺式-4-(5-环丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈和反式-4-(5-环丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00982
将1.0g的3-溴-5-环丙基-1H-[1，2，4]三唑溶于25ml无水THF中，于-75℃滴加4.7ml的2.7M正-丁基锂的HEP溶液。将混合物于-65℃至-75℃搅拌2h，然后滴加1.3g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的10ml无水THF溶液。将混合物于-65℃至-75℃搅拌1h，随后温热至室温，加入100ml饱和的碳酸氢钠水溶液。将混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色谱上纯化，获得为无定形固体的590mg目标化合物(顺式/反式混合物)。
MS(ESI+)：309
实施例295
顺式-4-(5-环丙基-1-环丙基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-环丙基-甲氧基-1-苯基环己烷甲腈和反式-4-(5-环丙基-1-环丙基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-环丙基-甲氧基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D00991
将400mg实施例294化合物溶于20ml无水DMF，于室温下先加入99mg氢化钠，再加入0.3ml溴代甲基环丙烷。将混合物于室温搅拌3h，然后静置16h。随后，再加入99mg氢化钠，然后加入0.3ml溴代甲基环丙烷。将混合物于室温搅拌5h，然后静置16h。随后，将其于室温下再搅拌5h，然后于室温下静置65h。随后，再加入99mg氢化钠和0.3ml溴代甲基环丙烷。将混合物于室温搅拌7h，然后静置16h。随后，将其于室温下再搅拌6h。然后将其加至50ml饱和的碳酸氢钠水溶液，用EA萃取3次，每次25ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色谱上纯化，获得为无定形固体的278mg目标化合物(顺式/反式混合物)。
MS(ESI+)：417
实施例296
顺式-4-(5-环丙基-1-环丙基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲酸和反式-4-(5-环丙基-1-环丙基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01001
将270mg实施例295化合物和182mg氢氧化钾在2ml乙二醇中于200℃搅拌13h。冷却至室温后，将反应混合物加至20ml水中，采用硫酸氢钠水溶液调节至pH＝4，混合物用EA萃取2次，每次15ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。通过手性相色谱纯化(ChiralcelOD-H/56HPLC柱，250×4.6mm；洗脱液HEP/乙醇/MOH＝30∶1∶1)，获得25mg顺式目标化合物、12mg反式目标化合物和95mg顺式/反式混合物。顺式/反式构型通过X-射线结构分析确证。
实施例296-1
顺式-4-(5-环丙基-1-环丙基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-环丙基-甲氧基-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01002
MS(ESI+)：436
实施例296-2
反式-4-(5-环丙基-1-环丙基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-环丙基-甲氧基-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01011
MS(ESI+)：436
实施例297
1-溴-3-氟-5-甲基硫烷基苯
Figure G2008800172890D01012
将50.0g的1-溴-3，5-二氟苯和18.2g甲烷硫醇钠在300ml无水DMF中于150℃搅拌15min。随后，将混合物冷却至室温，倒入1l饱和的氯化铵水溶液，用EA萃取3次，每次200ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物48.5g目标化合物。
实施例298
顺式-4-(3-氟-5-甲基硫烷基苯基)-4-羟基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01013
将1.0g的1-溴-3-氟-5-甲基硫烷基苯溶于25ml无水乙醚中，于-65℃至-75℃滴加1.7ml的2.7M正-丁基锂的HEP溶。将混合物于-75℃搅拌45min，然后于-65℃至-75℃滴加1.0g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的15ml无水THF溶液。将混合物于-75℃搅拌1h，随后于室温下静置15h。将其倒入200ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取2次，每次300ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为粘性油状物的1.5g目标化合物。
MS(ESI+)：360
实施例299
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(3-氟-5-甲基硫烷基苯基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01021
将1.5g实施例298化合物、1.7g溴代甲基环丙烷和301mg氢化钠在30ml无水DMF中于室温下搅拌17h。然后将反应混合物倒入100ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机相用水洗涤2次，每次20ml，硫酸镁干燥，真空除去溶剂。获得为粘性油状物的1.6g目标化合物。
MS(ESI+)：414
实施例300
将1.6g实施例299化合物和1.1g氢氧化钾在20ml乙二醇中于200℃搅拌5h。随后，将混合物冷却至室温，采用硫酸氢钠水溶液调节至pH＝4，用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。经反相硅胶色谱纯化，获得170mg实施例300-1化合物、430mg实施例300-2化合物和240mg实施例300-3化合物，为无定形固体。
实施例300-1
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(3-氟-5-甲基硫烷基苯基)-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01022
实施例300-2
顺式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-羟基乙氧基)-5-甲基-硫烷基苯基]环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01031
实施例300-3
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(3-氟-5-甲基硫烷基苯基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01032
MS(ESI-)：431
实施例301
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(3-氟-5-甲磺酰基苯基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸
将9.0g实施例300-3化合物溶于400ml THF，于室温下加入40.5g过氧单硫酸钾的400ml水溶液。将混合物于室温搅拌24h，然后采用饱和的亚硫酸钠水溶液处理直到氧化剂不再能被测定到
Figure G2008800172890D01034
随后，采用200ml的5％硫酸氢钠水溶液处理，用EA萃取3次，每次300ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色谱上纯化，获得3.0g目标化合物，为无定形固体。
MS(ESI-)：463
TLC(EA/HEP 2∶1)：Rf 0.19
实施例302
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(3-乙磺酰基-5-氟苯基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01041
将300mg实施例301化合物溶于15ml无水THF，于0℃滴加0.58ml的2.7M正-丁基锂的HEP溶液。将混合物于0℃搅拌1h，然后加入183mg碘甲烷的2ml无水THF溶液，将混合物于0℃搅拌1h，随后于室温下搅拌22h。真空除去挥发性组分。在反相硅胶色谱上纯化，获得147mg目标化合物，为无定形固体。
MS(ESI-)：447
实施例303
顺式-4-(3-环丙烷磺酰基-5-氟苯基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01042
将600mg实施例301化合物溶于60ml无水THF，于0℃滴加2.1ml的2M正-丁基锂的环己烷溶液。将混合物于0℃搅拌1h，然后滴加192mg的1，2-二氯乙烷的2ml无水THF溶液。将混合物于0℃搅拌1h，随后于室温下搅拌48h。真空除去挥发性组分。在反相硅胶色谱上纯化，获得40mg目标化合物，为无定形固体。
MS(ESI+)：491
实施例304
根据实施例302的类似方法，通过600mg实施例301化合物、734mg碘甲烷和2.2ml的2.7M正-丁基锂的HEP溶液的反应，色谱分离粗品产物，获得81mg实施例304-1化合物、41mg实施例304-2化合物、130mg实施例304-3化合物和36mg实施例304-4化合物。
实施例304-1
顺式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-[3-氟-5-(丙烷-2-磺酰基)苯基]环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01051
MS(ESI-)：491
实施例304-2
顺式-4-环丙基甲氧基-4-[3-氟-4-甲基-5-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01052
MS(ESI-)：519
实施例304-3
顺式-4-环丙基甲氧基-4-[3-氟-5-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01061
MS(ESI-)：505
实施例304-4
顺式-4-环丙基甲氧基-4-[3-氟-4-甲基-5-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01062
MS(ESI-)：505
实施例305
4-(2-环丙基乙氧基)-4-(4-氟苯基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01063
将500mg实施例1化合物、760mg的(2-溴乙基)环丙烷(Chorvat等，J.Med.Chem.28，194-200(1985))和122mg氢化钠在20ml无水DMF中于室温下搅拌19h。然后加入760mg的(2-溴乙基)环丙烷和122mg氢化钠，将混合物于室温搅拌4天。然后将反应混合物采用100ml水处理，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物的290mg目标化合物。
MS(ESI+)：364
实施例306
4-(2-环丙基乙氧基)-4-(4-氟苯基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01071
将280mg实施例307化合物和216mg氢氧化钾在乙二醇中于200℃搅拌3h。随后，将混合物冷却至室温，采用硫酸氢钠水溶液调节至pH＝5，用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色谱上纯化，获得69mg目标化合物，为无定形固体。
MS(ESI+)：383
实施例307
顺式-4-羟基-1-苯基-4-(6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂
Figure G2008800172890D01072
-3-基)环己烷甲腈和反式-4-羟基-1-苯基-4-(6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂
Figure G2008800172890D01073
-3-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01074
将3.5g的6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂
Figure G2008800172890D01075
(Petersen等，Chem.Ber.90，909-921(1957))溶于50ml无水THF中，于0℃滴加13.3ml的2.7M正-丁基锂的HEP溶液。将混合物于0℃搅拌30min，随后于-75℃至-65℃的温度下滴加6.1g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的40ml无水THF溶液。随后将混合物于-75℃搅拌30min，然后温热至室温，于室温下搅拌8h。将混合物倒入250ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色谱上纯化，获得2.8g顺式目标化合物和1.6g反式目标化合物，为无定形固体。
实施例307-1
顺式-4-羟基-1-苯基-4-(6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂
Figure G2008800172890D01076
-3-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01081
MS(ESI+)：337
实施例307-2
反式-4-羟基-1-苯基-4-(6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂
Figure G2008800172890D01082
-3-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01083
MS(ESI+)：337
实施例308
顺式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂
Figure G2008800172890D01084
-3-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01085
将2.7g实施例307-1化合物、304mg氢化钠和1.6ml溴代甲基环丙烷溶于25ml无水DMF，于室温下搅拌8h。随后，加入149mg氢化钠和640ml溴代甲基环丙烷。将混合物于室温搅拌8h，然后将其于室温下静置65h。随后，将其加至100ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为粘性油状物的2.1g目标化合物。
MS(ESI+)：391
实施例309
顺式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂
Figure G2008800172890D01091
-3-基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01092
将1.0g实施例308化合物和720mg氢氧化钾在4ml乙二醇中于200℃搅拌7.5h。将反应混合物温热至室温，采用硫酸氢钠水溶液调节至pH＝4，用EA萃取3次，每次25ml。在此过程中，产物沉淀出来。将其抽吸过滤，真空干燥。获得为浅黄色结晶的630mg目标化合物。该顺式结构通过X-射线结构分析确证。
MS(ESI+)：410
实施例310
反式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂
Figure G2008800172890D01093
-3-基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01094
根据实施例308和309的类似方法，通过反式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂
Figure G2008800172890D01095
-3-基)环己烷甲腈的中间体阶段，使得实施例307-2化合物反应。获得的反式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂
Figure G2008800172890D01096
-3-基)环己烷甲酸经反相硅胶色谱纯化。获得80mg目标化合物。
MS(ESI-)：408
实施例311
3-溴-5-苯基-1H-吡唑
Figure G2008800172890D01101
将20g的3-氨基-5-苯基吡唑悬浮于200ml的24％溴化氢水溶液中，10分钟内于0℃滴加9.5g的亚硝酸钠的20ml水溶液。将混合物于0℃搅拌10min。然后将获得的悬浮液分次加至19.8g溴化铜(I)的100ml 24％溴化氢水溶液的悬浮液中。随后，将混合物于室温搅拌2h，然后用EA萃取3次，每次300ml。合并的有机相用水洗涤2次，每次100ml，用100ml饱和的碳酸钠水溶液洗涤1次。有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。硅胶色谱纯化，采用EA/HEP(1∶5)洗脱，获得5.7g目标化合物，为无色油状物。
MS(ESI+)：222
实施例312
3-溴-1-环丙基甲基-5-苯基-1H-吡唑和5-溴-1-环丙基甲基-3-苯基-1H-吡唑
将5.7g的3-溴-5-苯基-1H-吡唑溶于50ml无水DMF，加入0.74g氢化钠和4.1g溴代甲基环丙烷，将混合物于室温下静置17h。然后反应混合物用1ml水处理，真空除去挥发性组分。在反相硅胶色谱上纯化，获得1.4g的3-溴-1-环丙基甲基-5-苯基-1H-吡唑和2.7g的5-溴-1-环丙基甲基-3-苯基-1H-吡唑，为粘性油状物。
实施例312-1
3-溴-1-环丙基甲基-5-苯基-1H-吡唑
Figure G2008800172890D01102
实施例312-2
5-溴-1-环丙基甲基-3-苯基-1H-吡唑
Figure G2008800172890D01111
实施例313
顺式-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈和反式-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
将2.6g实施例312-2化合物溶于10ml无水THF，于室温下缓慢滴加11.7g的14％异丙基氯化镁×氯化锂(1∶1)的THF溶液(Chemetall)。将混合物于室温搅拌2h，然后于室温下加入4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的15ml无水THF溶液，将混合物于室温搅拌18h。随后，混合物用1ml水处理，通过15g硅藻土过滤，用100ml EA洗涤。真空除去挥发性组分，残留物在反相硅胶色谱上纯化。获得0.84g顺式目标化合物和0.59g反式目标化合物，为粘性油状物。
实施例313-1
顺式-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
TLC(EA/HEP 1∶1)：Rf 0.45
实施例313-2
反式-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
TLC(EA/HEP 1∶1)：Rf 0.45
实施例314
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈
将840mg实施例313-1化合物、150mg氢化钠和860mg溴代甲基环丙烷在20ml DMF中于室温下搅拌19h。随后，反应混合物用100ml水处理，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为粘性油状物的820mg目标化合物。
TLC(EA/HEP 1∶2)：Rf 0.44
实施例315
反式-4-环丙基甲氧基-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01131
将3590mg实施例313-2化合物、110mg氢化钠和600mg溴代甲基环丙烷在20ml DMF中于室温下搅拌19h。随后，反应混合物采用100ml水处理，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为粘性油状物的500mg目标化合物。
TLC(EA/HEP 1∶2)：Rf 0.44
实施例316
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01132
将820mg实施例314化合物和510mg氢氧化钾在5ml乙二醇中于200℃搅拌3h。反应混合物用50ml水处理，采用硫酸氢钠水溶液调节至pH＝6，用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色谱上纯化后，含有产物的组分在旋转蒸发仪上浓缩至其体积的一半，采用50ml饱和的氯化钠水溶液处理，采用饱和的碳酸氢钠水溶液调节至pH＝6，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为无定形固体的450mg目标化合物。样品自MOH中重结晶，该顺式结构通过X-射线结构分析确证。
TLC(EA/HEP 1∶1)：Rf 0.20
实施例317
反式-4-环丙基甲氧基-4-(2-环丙基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01141
将500mg实施例315化合物和310mg氢氧化钾在5ml乙二醇中于200℃搅拌3h。反应混合物用50ml水处理，采用硫酸氢钠水溶液调节至pH＝6，用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色谱上纯化后，含有产物的组分在旋转蒸发仪上浓缩至其体积的一半，采用50ml饱和的氯化钠水溶液处理，采用饱和的碳酸氢钠水溶液调节至pH＝6，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为无定形固体的340mg目标化合物。样品自MOH中重结晶，该反式结构通过X-射线结构分析确证。
TLC(EA/HEP 1∶1)：Rf 0.35
实施例318和319化合物根据实施例316和317的类似方法合成。
实施例318
顺式-4-环丙基甲氧基-4-[2-环丙基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01151
MS(ESI+)：501
实施例319
反式-4-环丙基甲氧基-4-[2-环丙基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01152
MS(ESI+)：501
实施例320
顺式-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01153
将300mg实施例312-1化合物溶于15ml无水乙醚中，于-70℃滴加0.52ml的2.7M正-丁基锂的HEP溶液。将混合物于-75℃搅拌45min，加入215mg的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的2ml THF溶液，将混合物温热至室温。真空除去挥发性组分，残留物在反相硅胶色谱上纯化。将含有产物的组分浓缩，采用20ml饱和的碳酸氢钠水溶液处理，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为无色油状物的200mg目标化合物。
TLC(EA/HEP 1∶1)：Rf 0.39
实施例321
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01161
将190mg实施例320化合物、190mg溴代甲基环丙烷和34mg氢化钠在5ml无水DMF中于室温下搅拌4天。随后，加入190mg溴代甲基环丙烷和34mg氢化钠，将混合物于室温再搅拌20h。然后缓慢加入20ml饱和的碳酸氢钠水溶液，混合物用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为粘性油状物的130mg目标化合物。
TLC(EA/HEP 1∶2)：Rf 0.40
实施例322
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01171
将120mg实施例321化合物和75mg氢氧化钾在3ml乙二醇中于200℃搅拌3h。随后，将混合物冷却至室温，加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物在反相硅胶色谱上纯化。将含有产物的组分浓缩，采用50ml饱和的氯化钠水溶液处理，采用饱和的碳酸氢钠水溶液调节至pH＝6，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物经硅胶色谱纯化，采用EA/HEP(1∶1)洗脱。获得为无色无定形固体的30mg目标化合物。
TLC(EA/HEP 1∶1)：Rf 0.21
实施例323
顺式-4-环丙基甲氧基-4-[1-环丙基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01172
根据实施例322合成该目标化合物。
TLC(EA/HEP 1∶1)：Rf 0.20
实施例324
顺式-4-羟基-1-苯基-4-(5-苯基噻唑-2-基)环己烷甲腈和
反式-4-羟基-1-苯基-4-(5-苯基噻唑-2-基)环己烷甲腈
将3.0g的5-苯基噻唑溶于50ml无水THF，于-70℃滴加2M的二异丙基氨化锂的THF/HEP/乙基苯溶液(Aldrich)。将混合物于-70℃搅拌50min，然后于-65℃至-70℃滴加3.7g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的30ml无水THF溶液。随后，将混合物温热至室温，于室温下搅拌17h。将反应混合物倒入100ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。硅胶色谱纯化EA/HEP(1∶2)，获得2.0g顺式目标化合物和200mg反式目标化合物。
实施例324-1
顺式-4-羟基-1-苯基-4-(5-苯基噻唑-2-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01182
TLC(EA/HEP 1∶2)：Rf 0.46
实施例324-2
反式-4-羟基-1-苯基-4-(5-苯基噻唑-2-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01183
TLC(EA/HEP 1∶2)：Rf 0.35
实施例325
顺式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(5-苯基噻唑-2-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01191
将2.0g实施例324-1化合物、2.2g溴代甲基环丙烷和400mg氢化钠在50ml无水DMF中于室温下搅拌2天。反应混合物采用1ml水处理，在反相硅胶色谱上纯化。含有产物的组分采用处理100ml饱和的碳酸氢钠水溶液处理，用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为粘性油状物的0.88g目标化合物。
TLC(EA/HEP 1∶1)：Rf 0.74
实施例326
顺式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(5-苯基噻唑-2-基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01192
将500mg实施例325化合物和340mg氢氧化钾在乙二醇中于200℃搅拌3h。随后，将混合物冷却至室温，加入10ml水，将混合物采用硫酸氢钠水溶液调节至pH＝6。产物通过抽吸过滤，用水洗涤至中性，真空干燥。获得为无定形固体的400mg目标化合物。
TLC(EA/HEP 1∶1)：Rf 0.30
MS(ESI-)：432
实施例327
反式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(5-苯基噻唑-2-基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01201
根据实施例325和326的类似方法，自200mg实施例324-2化合物，通过反式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(5-苯基噻唑-2-基)环己烷甲腈的中间体阶段，进行该制备。获得为无定形固体的5mg目标化合物。
MS(ESI-)：432
实施例328
8-(4-苯基噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
Figure G2008800172890D01202
将4.5g的4-苯基噻唑溶于80ml无水THF中，于-70℃滴加18.1ml的2M二异丙基氨化锂的THF/HEP/乙基苯溶液(Aldrich)。将混合物于-70℃搅拌60min，然后于-65℃至-70℃滴加4.4g的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮的50ml无水THF溶液。随后，将混合物温热至室温，倒入120ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取3次，每次80ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物的7.1g目标化合物。
MS(ESI+)：318
实施例329
2-(8-环丙基甲氧基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-苯基噻唑
将8.0g的8-(4-苯基噻唑-2-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇溶于100ml无水DMF中，采用1.1g氢化钠处理。将混合物于室温下搅拌15min，然后加入6.0g溴代甲基环丙烷。将混合物于室温下搅拌18h，然后倒入400ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取3次，每次300ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为浅黄色油状物8.3g目标化合物。
MS(ESI+)：372
实施例330
4-环丙基甲氧基-4-(4-苯基噻唑-2-基)环己酮
Figure G2008800172890D01212
将8.3g的2-(8-环丙基甲氧基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-苯基噻唑和5.5g对-甲苯磺酸溶于137ml丙酮和14ml水中。将混合物于室温下搅拌4天，然后倒入100ml饱和的碳酸氢钠水溶液中。蒸馏除去丙酮，残留物用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为无定形固体的5.9g目标化合物。
MS(ESI+)：328
实施例331
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(4-苯基噻唑-2-基)环己烷甲腈和反式-4-环丙基甲氧基-4-(4-苯基噻唑-2-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01221
将5.9g的4-环丙基甲氧基-4-(4-苯基噻唑-2-基)环己酮和4.7g的(对-甲苯磺酰基)甲基异氰化物溶于100ml无水DME和20ml无水乙醇中。于0℃加入4.7g叔丁醇钾，将混合物首先于0℃搅拌2h，然后于室温下搅拌2h。随后，将混合物倒入200ml冰中，用200ml水稀释，用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物在反相硅胶色谱上纯化。将含有产物的组分浓缩，采用碳酸钠水溶液调节至pH＝10，用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。获得为无定形固体的3.0g目标化合物(顺式/反式混合物)。
MS(ESI+)：339
实施例332
顺式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-苯基噻唑-2-基)环己烷甲腈和反式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-苯基噻唑-2-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01222
在干燥状态下，将2.0g实施例331化合物、11.4g氟苯和2.4g二(三甲基甲硅烷基)氨化钠于室温下搅拌24h。将反应混合物倒入100ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残留物经硅胶色谱纯化，采用EA/HEP(1∶3)。获得为粘性油状物的240mg目标化合物。
TLC(EA/HEP 1∶3)：Rf 0.50
实施例333
顺式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-苯基噻唑-2-基)环己烷甲酸和反式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-苯基噻唑-2-基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01231
将230mg实施例332化合物和156mg氢氧化钾在5ml乙二醇中于200℃搅拌24h。反应混合物倒入30ml水中，采用硫酸氢钠水溶液调节至pH＝3，用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空除去溶剂。在反相硅胶色谱上纯化，获得30mg顺式目标化合物和130mg反式目标化合物。
实施例333-1
顺式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-苯基噻唑-2-基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01232
MS(ESI+)：434
实施例333-2
反式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-苯基噻唑-2-基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01233
MS(ESI+)：434
实施例334
反式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01241
将2g反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基环己烷甲腈和4.3g溴代甲基环丙烷溶于20ml DMF中，加入0.61g氢化钠(50％浓度的矿物油溶液)，将反应混合物于室温下搅拌18h。然后将混合物冷却至0℃，采用饱和的氯化铵水溶液处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。快速色谱纯化(硅胶；环己烷/EA，自100∶0至70∶30梯度洗脱)，获得为白色泡沫状物的2.33g目标化合物。
MS(ESI+)：369
HPLC(方法LC18)：Rt 9.31min
实施例335
反式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01242
将2.3g反式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)环己烷甲腈溶于60ml MOH。将混合物加热至60℃，加入0.7g氢氧化钾的2ml水溶液，随后加入1.4ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。每过1小时，分4次再加入1.4ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。随后，于55℃将反应混合物搅拌12h。然后将其用水处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100∶0至95∶5梯度洗脱)，获得为白色固体的1.4g目标化合物。
MS(ESI+)：387
HPLC(方法LC18)：Rt 8.22min
实施例336
反式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01251
将1.4g反式-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)环己烷甲酰胺溶于4ml DMF。在氮气环境中，将混合物冷却至0℃，加入1.38g亚硝酰基硫酸。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和EA。水层用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物自EA和戊烷混合物中结晶。获得为白色固体的0.97g目标化合物。
MS(ESI+)：388
HPLC(方法LC18)：Rt 8.96min
1H-NMR(d6-DMSO；200MHz)：8.5(d，1H)，7.7(m，1H)，7.59(m，1H)，7.45(m，2H)，7.15(m，2H)，2.9(d，2H)，2.38(m，2H)，1.9(m，6H)，0.95(m，1H)，0.5(m，2H)，0.37(m，2H)
MP：211℃
实施例337
反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01261
将0.7g反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基环己烷甲腈和1.7g的2-溴吡啶溶于7ml DMF，加入0.21g氢化钠(60％浓度的矿物油溶液)，将反应混合物于室温下搅拌2h，然后加热至80℃ 16h。然后将混合物冷却至0℃，采用饱和的氯化铵水溶液处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。快速色谱纯化(硅胶；环己烷/EA，自100∶0至70∶30梯度洗脱)，获得为白色固体的0.59g目标化合物。
实施例338
反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01262
将0.59g反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷甲腈溶于15ml MOH，加入0.17g氢氧化钾的0.5ml水溶液。将混合物加热至55℃，然后加入1.7ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。将反应混合物于55℃搅拌12h。然后将其用水处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物采用DIP和戊烷研磨。获得为白色固体的0.55g目标化合物。
实施例339
反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷甲酸
将0.55g反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基氧基)环己烷甲酰胺溶于1.5ml DMF。在氮气环境中，将混合物冷却至0℃，加入0.58g亚硝酰基硫酸。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和EA。水层用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物自EA和戊烷混合物中结晶。获得为白色固体的0.286g目标化合物。
MS(ESI+)：411
HPLC(方法LC18)：Rt 8.49min
1H-NMR(d6-DMSO；200MHz)：8.45(d，1H)，7.8(m，2H)，7.7-7.3(m，5H)，7.13(t，2H)，6.82(m，2H)，2.5(m，4H)，2.1(m，2H)，1.9(m，2H)
MP：＞300℃
实施例340
反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-(嘧啶-2-基氧基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01272
在氮气环境中，0.18g氢化钠(60％浓度的矿物油溶液)用戊烷洗涤，悬浮于9ml甲苯中。加入0.94g反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基环己烷甲腈和0.2g的15-C-5冠醚。于20℃搅拌30min后，加入0.38g的2-氯代嘧啶，将混合物于100℃加热16h。然后将混合物冷却至0℃，采用饱和的氯化铵水溶液处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂，粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；环己烷/EA，中90∶10至60∶40梯度洗脱)。获得为白色固体的0.6g目标化合物。
MS(ESI+)：415(M+23)
HPLC(方法LC18)：Rt 4.94min
TLC(环己烷/EA 3∶2)：Rf 0.22
实施例341
反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-(嘧啶-2-基氧基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01281
根据实施例338中所述类似方法，自反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-(嘧啶-2-基氧基)环己烷甲腈制备目标化合物。
MS(ESI+)：433(M+23)
HPLC(方法LC18)：Rt 5.71min
实施例342
反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-(嘧啶-2-基氧基)环己烷甲酸
根据实施例339中所述类似方法，自反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-(嘧啶-2-基氧基)环己烷甲酰胺制备该目标化合物。
MS(ESI+)：434(M+23)
HPLC(方法LC18)：Rt 4.36min
1H-NMR(d6-DMSO；200MHz)：8.5(d，1H)，8.4(d，2H)，7.65-7.2(m，4H)，7.13(t，2H)，6.95(t，1H)，2.5(m，4H)，2.1(m，2H)，1.9(m，2H)
MP：159℃
实施例343
反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-苯氧基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01291
将0.6g反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-羟基环己烷甲腈和0.36g乙酸铜水合物悬浮于10ml甲苯中。加入4.3g三苯基二乙酸铋，将反应混合物加热至110℃ 2h。然后将混合物冷却至0℃，采用1N盐酸处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。快速色谱纯化(硅胶；环己烷/EA，自100∶0至80∶20梯度洗脱)，获得为白色泡沫状物的0.65g目标化合物。
MS(ESI+)：391
HPLC(方法LC18)：Rt 8.86min
实施例344
反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-苯氧基环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01301
根据实施例338中所述类似方法，自0.65g反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-苯氧基环己烷甲腈，获得0.425g目标化合物。
实施例345
反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-苯氧基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01302
根据实施例339中所述类似方法，自425mg反式-1-(4-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4-苯氧基环己烷甲酰胺和0.4g亚硝酰基硫酸，获得346mg目标化合物。
MS(ESI+)：410
HPLC(方法LC18)：Rt 8.04 min
1H-NMR(d6-DMSO；200MHz)：8.6(d，1H)，7.8-7.4(m，4H)，7.22-7.05(m，4H)，6.85(t，1H)，6.5(d，2H)，2.5-2.0(m，6H)，1.9(m，2H)
MP：237℃
实施例346
2，4-二溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑和2，5-二溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑
在氮气环境中，将1.65g氢化钠(50％浓度的矿物油溶液)用戊烷洗涤，悬浮于40ml DMF中，冷却至0℃。加入9g的2，4-二溴-5-甲基-1H-咪唑的35mlDMF溶液。然后加入5.5g溴代甲基环丙烷，将混合物于20℃搅拌16h。加入250ml水和EA，水层用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色谱纯化(硅胶；EA/甲苯1∶19)，获得5.5g的2，4-二溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑(油状物)和4g 2，5-二溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑(油状物)。
实施例346-1
2，4-二溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑
Figure G2008800172890D01311
TLC(EA/甲苯1∶9)：Rf＝0.5
实施例346-2
2，5-二溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑
TLC(EA/甲苯1∶9)：Rf 0.36
实施例347
顺式-4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈和反式-4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01313
将5.5g的2，4-二溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑溶于20ml无水THF，在氮气环境中冷却至-70℃。滴加12.9ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液。30min后，加入4g的1-(4-氟苯基)-4-氧代环己烷甲腈的10ml THF溶液。将反应混合物在4 h内温热至至室温。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色谱纯化(240g硅胶；环己烷/EA，自80∶20至70∶30梯度洗脱)，获得5g顺式目标化合物(白色固体)和1.8g反式目标化合物(白色固体)。
实施例347-1
顺式-4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈
MS(ESI+)：433
HPLC(方法LC18)：Rt 8.01min
TLC(环己烷/EA 4∶1)：Rf 0.39
实施例347-2
反式-4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01322
MS(ESI+)：433
HPLC(方法LC18)：Rt 7.71min
TLC(环己烷/EA 4∶1)：Rf 0.27
实施例348
顺式-4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01331
将2.5g顺式4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈和1.56g溴代甲基环丙烷溶于10ml二氧六环和DMF的4∶1混合物中，加入0.46g氢化钠(50％浓度的矿物油溶液)，将反应混合物于60℃搅拌8h。然后将混合物冷却至20℃，采用饱和的氯化铵水溶液处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；环己烷/EA 9∶1)。获得为白色固体的2.7g目标化合物。
MS(ESI+)：488
HPLC(方法LC18)：Rt 9.3min
TLC(环己烷/EA 3∶2)：Rf 0.65
实施例349
顺式4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01332
将0.6g顺式4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于4ml MOH，加热至50℃。然后加入0.14g氢氧化钾的1ml水溶液，随后加入0.3ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入0.3ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。反应混合物于55℃搅拌12h。然后将其用水处理，用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH99∶1)。获得为白色固体的322mg目标化合物。
MS(ESI+)：504
HPLC(方法LC18)：Rt＝7.71min
实施例350
顺式4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01341
将0.3g顺式4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺溶于2ml乙腈和DMF的1∶1混合物中。将混合物在氮气环境中冷却至0℃，加入0.14g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和10ml DCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自99∶1至97∶3梯度洗脱)。获得为白色固体的0.11g目标化合物。
MS(ESI+)：505
HPLC(方法LC19)：Rt 9.8min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：7.4(m，2H)，7.12(m，2H)，4.1(d，2H)，2.78(d，2H)，2.28(m，2H)，2.1(s，3H)，2.02(m，4H)，1.87(m，2H)，0.9-0.8(m，2H)，0.58(m，2H)，0.36(m，4H)，0.0(m，2H)
MP：210℃
实施例351
顺式-4-(5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈和反式-4-(5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈
将4g的2，5-二溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑溶于15ml无水THF，在氮气环境中冷却至-70℃。滴加9.4ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液。30min后，加入3g的1-(4-氟苯基)-4-氧代环己烷甲腈的10ml THF溶液。将反应混合物在4h内温热至室温。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色谱纯化(240g硅胶；环己烷/EA，自80∶20至70∶30梯度洗脱)，获得2.4g顺式目标化合物(白色固体)和1.1g反式目标化合物(白色固体)。
实施例351-1
顺式-4-(5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈
MS(ESI+)：433
HPLC(方法LC18)：Rt 6.75min
TLC(环己烷/EA 3∶2)：Rf 0.39
实施例351-2
反式-4-(5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01361
MS(ESI+)：433
HPLC(方法LC18)：Rt 5.98min
TLC(环己烷/EA 6∶4)：Rf.0.27
实施例352
顺式-4-(5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01362
将2.4g顺式4-(5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈和1.5g溴代甲基环丙烷溶于10ml二氧六环和DMF的4∶1混合物中，加入0.46g氢化钠(50％浓度的矿物油溶液)，反应混合物于60℃搅拌8h。然后将混合物冷却至20℃，采用饱和的氯化铵水溶液处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；环己烷/EA 4∶1)。获得为白色固体的2.2g目标化合物。
TLC(环己烷/EA 3∶2)：Rf＝0.55
实施例353
顺式4-(5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01371
将0.6g顺式4-(5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于9ml MOH中，加热至50℃。然后加入0.2g氢氧化钾的1ml水溶液，随后加入0.3ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入0.3ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。将反应混合物于55℃搅拌12h。然后将其用水处理，用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物自DIP/戊烷中结晶纯化。520mg目标化合物were获得为白色固体。
MS(ESI+)：504
TLC(环己烷/EA 3∶2)：Rf 0.15
实施例354
顺式-4-(5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸
将0.5g顺式4-(5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺溶于2ml乙腈和DMF的1∶1混合物中。将混合物在氮气环境中冷却至0℃，加入0.29g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和10ml DCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自99∶1至97∶3梯度洗脱)。获得为白色固体的0.25g目标化合物。
MS(ESI+)：505
HPLC(方法LC19)：Rt 7.8min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：7.45(m，2H)，7.13(m，2H)，4.1(d，2H)，2.78(d，2H)，2.28(m，2H)，2.1(m，4H)，1.95(s，3H)，1.9(m，2H)，1.05(m，1H)，0.85(m，1H)，0.57(m，2H)，0.48(m，2H)，0.38(m，2H)，0.0(m，2H)
MP：190℃
实施例355
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01381
将2.5g顺式4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于5ml无水THF(5ml)中，在氮气环境中冷却至-70℃。滴加3.5ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液，将反应混合物搅拌30min。然后加入50ml饱和的氯化铵水溶液，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；EA/环己烷1∶4)。获得为白色固体的1.5g目标化合物。
MS(ESI+)：408
HPLC(方法LC18)：Rt 5.7min
TLC(EA/HEP 2∶3)：Rf 0.27
实施例356
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01391
将1.3g顺式4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于20ml MOH。将混合物加热至50℃，加入0.36g氢氧化钾的2ml水溶液，随后加入0.6ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入0.6ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。反应混合物于50℃搅拌12h。然后将其用水处理，用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物自DIP中结晶。获得为白色固体的1.2g目标化合物。
MS(ESI+)：426
HPLC(方法LC18)：Rt 4.66min
实施例357
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01392
将1.2g顺式4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺溶于5ml DMF。将混合物在氮气环境中冷却至0℃，加入0.66g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和10ml DCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM MOH，自98∶2至90∶10)。获得为白色固体的0.65g目标化合物。
MS(ESI+)：427
HPLC(方法LC18)：Rt 4.98min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：7.42(m，2H)，7.1(m，2H)，6.48(s，1H)，4.1(d，2H)，2.78(d，2H)，2.32(m，2H)，2.2(s，3H)，2.1(m，4H)，1.9(m，2H)，0.9(m，2H)，0.6(m，2H)，0.4(m，4H)，0.0(m，2H)
MP：187℃
实施例358
顺式-4-(4-氯代-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01401
将1.1g顺式-4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于5ml无水THF，冷却至-70℃。加入1.4ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液，将混合物于-70℃搅拌30min。然后加入0.6g六氯代乙烷的5ml THF溶液。将混合物在1h内温热至室温。加入饱和的氯化铵水溶液，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；环己烷/EA 4∶1)。获得为白色固体的0.79g目标化合物。
MS(ESI+)：442
TLC(环己烷/EA 3∶2)：Rf 0.6
HPLC(方法LC18)：Rt 8.5min
实施例359
顺式-4-(4-氯代-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01411
将0.79g顺式-4-(4-氯代-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于7ml MOH。将混合物加热至50℃，加入0.2g氢氧化钾的1ml水溶液，随后加入0.3ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入0.3ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。将反应混合物于55℃搅拌12h。然后将其用水处理，用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100∶0至95∶5梯度洗脱)。获得为白色固体的805mg目标化合物。
MS(ESI+)：460
HPLC(方法LC18)：Rt＝7.4min
实施例360
顺式-4-(4-氯代-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01412
将0.8g顺式-4-(4-氯代-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺溶于2ml乙腈和DMF的1∶1混合物。将混合物在氮气环境中冷却至0℃，加入0.61g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和10ml DCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH/浓氨水，自100∶0∶0至90∶10∶1梯度洗脱)。获得为白色固体的0.489g目标化合物。
MS(ESI+)：461
HPLC(方法LC19)：Rt 9.9min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：7.4(m，2H)，7.10(m，2H)，4.05(d，2H)，2.75(d，2H)，2.25(m，2H)，2.1(s，3H)，2.02(m，4H)，1.87(m，2H)，0.9-0.8(m，2H)，0.58(m，2H)，0.36(m，4H)，0.0(m，2H)
MP：185℃
实施例361
顺式-4-(5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01421
将1.02g顺式-4-(5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于5ml无水THF，冷却至-70℃。加入1.3ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液，将混合物于-70℃搅拌30min。然后加入0.54g六氯代乙烷的5ml THF溶液。将混合物在1小时内温热至室温。加入饱和的氯化铵水溶液，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；环己烷/EA 4∶1)。获得为白色固体的0.56g目标化合物。
MS(ESI+)：442
HPLC(方法LC18)：Rt 8.9min
TLC(环己烷/EA 3∶2)：Rf 0.66
实施例362
顺式-4-(5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01431
将0.59g顺式-4-(5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于7ml MOH。将混合物加热至50℃，加入0.15g氢氧化钾的1ml水溶液，随后加入0.3ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入0.3ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。将反应混合物于55℃搅拌12h。然后将其用水处理，用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100∶0至95∶5梯度洗脱)。获得为白色固体的605mg目标化合物。
MS(ESI+)：460
HPLC(方法LC18)：Rt＝7.7min
实施例363
顺式-4-(5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸
将0.6g顺式-4-(5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺溶于2ml的乙腈和DMF的1∶1混合物中。将混合物在氮气环境中冷却至0℃，加入0.46g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和10ml DCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH/浓氨水，自100∶0∶0至90∶10∶1梯度洗脱)。获得为白色固体的0.323g目标化合物。
MS(ESI+)：461
HPLC(方法LC19)：Rt 7.6min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：7.45(m，2H)，7.15(m，2H)，4.1(d，2H)，2.8(d，2H)，2.3(m，2H)，2.1(m，4H)，2.02(s，3H)，1.95(m，2H)，1.05(m，1H)，0.9(m，1H)，0.58(m，2H)，0.5-0.3(m，4H)，0.5(m，2H)
MP：184℃
根据上述类似的制备方法，制备表13中所列出的式Ie的顺式-4-Ar2-4-(任选取代的烷氧基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸和式If的反式-4-Ar2-4-(任选取代的烷氧基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸。
Figure G2008800172890D01441
表13.式Ie和If的实施例化合物
实施例 Ar2 R2 式，构型 MS(ESI+)   HPLC(Rt[min]，方法) MP
  364   1-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ie顺式   413   6.85LC19   160℃
  365(1)   1-环丙基甲基-4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ie顺式   441   6.7LC19   175℃
  366   1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ie顺式   463   4.89LC19   246℃
  367   1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基   环丙基-甲基   If反式   463   6.9LC19   302℃
  368   1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ie顺式   427   7.1LC19   182-184℃
  369   5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   If反式   507   8.8LC19   227℃
实施例 Ar2 R2 式，构型 MS(ESI+)   HPLC(Rt[min]，方法) MP
  370   1-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基   3-甲基-丁基   Ie顺式   429   7.0LC19   205℃
  371   1-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基   3-甲基-丁基   If反式   429   9.5LC19   193℃
  372   1-环丙基甲基-4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基   3-甲基-丁基   Ie顺式   457   8.0LC19   215℃
(1)盐酸盐
1H-NMR数据(d6-DMSO；400MHz)
实施例364
7.4(m，3H)，7.1(m，3H)，4.1(d，2H)，2.8(d，2H)，2.2(m，4H)，1.9(m，4H)，1.1(m，1H)，0.8(m，1H)，0.5(m，2H)，0.4(m，4H)，0.0(m，2H)
实施例365
7.5(m，2H)，7.2(m，2H)，4.3(d，2H)，2.9(d，2H)，2.4(m，2H)，2.28(s，3H)，2.25(m，4H)，2.2(s，3H)，1.8(m，2H)，0.95(m，2H)，0.63(m，2H)，0.5(m，4H)，0.1(m，2H)
实施例366
7.6(m，2H)，7.45(m，2H)，7.15(m，4H)，4.48(d，2H)，2.85(d，2H)，2.4(m，4H)，2.1(m，2H)，1.9(m，2H)，1.1(m，1H)，0.85(m，1H)，0.7(m，2H)，0.6(m，2H)，0.35(m，2H)，0.0(m，2H)
实施例367
7.6-7.4(m，4H)，7.2-7.0(m，4H)，4.45(d，2H)，2.8(d，2H)，2.35(m，4H)，2.2(m，4H)，2.0(m，2H)，1.1(m，1H)，0.9(m，1H)，0.6(m，2H)，0.5(m，2H)，0.4(m，2H)，0.0(m，2H)
实施例368
7.4(m，2H)，7.1(m，3H)，3.9(d，2H)，2.75(d，2H)，2.15(m，4H)，1.9(s，3H)，2.0-1.7(m，4H)，1.0(m，1H)，0.8(m，1H)，0.5(m，2H)，0.35(m，4H)，0.0(m，2H)
实施例369
7.45(m，2H)，7.15(m，2H)，4.15(d，2H)，2.8(d，2H)，2.35(m，2H)，2.25(m，2H)，2.0(s，3H)，2.0-1.8(m，4H)，1.05(m，1H)，0.8(m，1H)，0.6(m，2H)，0.5(m，2H)，0.4(m，2H)，0.0(m，2H)
根据上述类似的制备方法，制备表14中所列出的式Ig的顺式-4-Ar2-4-(任选取代的烷氧基)-1-苯基环己烷甲酸和式Ih的反式-4-Ar2-4-(任选取代的烷氧基)-1-苯基环己烷甲酸。
Figure G2008800172890D01461
表14.式Ig和Ih的实施例化合物
实施例 Ar2 R2 式，构型 MS(ESI+)   HPLC(Rt[min]，方法) MP
  373   4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ig顺式   487   10.0LC19   183℃
  374   4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基   3-甲基-丁基   Ig顺式   503   1.42LC20   174℃
  375   5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基   3-甲基-丁基   Ig顺式   503   1.14LC20   192℃
  376   1-环丙基甲基-4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基   3-甲基-丁基   Ig顺式   439   7.1LC19   212℃
  377   1-环丙基甲基-4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ig顺式   423   7.9LC19   204℃
  378   1-环丙基甲基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ig顺式   463   5.88LC19   308℃
  379   1-环丙基甲基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ih反式   463   6.01LC19   192
  380   1-环丙基甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ig顺式   463   6.04LC19   257℃
  381   1-环丙基甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ih反式   463   8.52LC19   207℃
  382   5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ig顺式   443   1.03LC20   186℃
实施例 Ar2 R2 式，构型 MS(ESI+)   HPLC(Rt[min]，方法) MP
  383   4-氯代-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ig顺式   443   2.17LC20   188℃
  384   5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基   3-甲基-丁基   Ig顺式   461   1.14LC20   259℃
  385   5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基   3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基   Ig顺式   474   1.07LC20   162℃
  386   5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基   2-甲氧基-乙基   Ig顺式   447   4.28LC21   149℃
  387   1-环丙基甲基-4，5-二氯代-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ig顺式   463   1.50LC20   218℃
  388   5-氯代-4-甲基-1-正-丙基-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ig顺式   431   1.04LC20   130℃
  389   5-氧代-4-甲基-1-正-丙基-1H-咪唑-2-基   3，3-二甲基-丁基   Ig顺式   461   1.17LC20   201℃
  390   5-氯代-4-甲基-1-正-丙基-1H-咪唑-2-基   2-甲氧基-乙基   Ig顺式   435   0.94LC20   152℃
  391   5-氯代-1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ig顺式   403   1.16LC20   203℃
  392   5-氯代-1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基   3，3-二甲基-丁基   Ig顺式   433   1.34LC20   195℃
  393   5-氯代-4-叔-丁基-1-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ig顺式   486   5.46LC21   204℃
  394   5-氯代-1-环丙基甲基-4-异丙基-1H-咪唑-2-基   环丙基-甲基   Ig顺式   472   1.18LC20   131℃
实施例395
5-氯代-4-甲基-1H-咪唑
Figure G2008800172890D01471
在500ml三颈烧瓶中，将4-甲基-咪唑(40g，487mmol)溶于40ml水并冷却至0℃。缓慢加入400ml的13％次氯酸钠溶液(1.5eq.)，保持温度低于10℃。将混合物于0℃搅拌1h。过滤固体，用冷(0℃)水洗涤，五氧化二磷干燥。获得12.6g目标化合物。
TLC(MOH/DCM 1∶19)：Rf 0.44
实施例396
5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑和4-氯代-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑
将4.7g(118mmol)氢化钠(60％浓度的矿物油溶液)在氮气环境中用戊烷洗涤，悬浮于100ml DMF中，冷却至0℃。加入12.5g(107mmol)5-氯代-4-甲基-1H-咪唑的100ml DMF溶液。然后加入5.5g溴代甲基环丙烷，将混合物于20℃搅拌16h。加入250ml水和EA，分离各相，水相用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色谱纯化(硅胶；EA/HEP，自20∶80至40∶60梯度洗脱)，获得为油状物的7.5g的4-氯代-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑l和为油状物的3.6g of 5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑。
实施例396-1
4-氯代-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑
Figure G2008800172890D01481
TLC(MOH/DCM 1∶9)：Rf＝0.68
实施例396-2
5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑
TLC(MOH/DCM 1∶9)：Rf＝0.63
实施例397
顺式-4-(5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基-4-羟基环己烷甲腈和反式-4-(5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基-4-羟基环己烷甲腈
在氮气环境中，将0.95g的5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑溶于4ml无水THF，冷却至-70℃。滴加3.8ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液。30min后，加入1.1g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的3ml THF溶液。将反应混合物在4小时内温热至室温。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色谱纯化(40g硅胶；HEP/EA，自100∶0至60∶40梯度洗脱)，获得为白色固体的1.28g顺式目标化合物和为白色固体的0.5g反式目标化合物。
实施例397-1
顺式-4-(5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基-4-羟基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01492
TLC(环己烷/EA 3∶2)：Rf 0.5
实施例397-2
反式-4-(5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基-4-羟基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01501
TLC(环己烷/EA 4∶1)：Rf 0.35
实施例398
顺式-4-(5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-苯氧基-1-苯基-环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01502
将0.6g顺式-4-(5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基-4-羟基环己烷甲腈和0.134g铜悬浮于甲苯。加入3.6g三苯基二乙酸铋，将反应混合物加热至80℃3h。然后将混合物通过硅藻土过滤，采用EA(100ml)洗涤。有机相经用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，DCM/MOH，自100∶0至95∶5梯度洗脱)，得到为白色泡沫状物的0.52g目标化合物。
TLC(DCM)：Rf 0.75
实施例399
顺式4-(5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-苯氧基-1-苯基-环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01511
将0.52g顺式-4-(5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-苯氧基-1-苯基环己烷甲腈溶于10ml MOH，加热至50℃。加入0.14g氢氧化钾的1ml水溶液，随后加入0.3ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入0.3ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。反应混合物于55℃搅拌12h。然后将其用水处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100∶0至95∶5梯度洗脱)。获得为白色固体的0.466g目标化合物。
TLC(DCM/MOH 9∶1)：Rf 0.67
实施例400
顺式4-(5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-苯氧基-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01512
将0.46g顺式4-(5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-苯氧基-1-苯基环己烷甲酰胺溶于2ml DMF。将混合物在氮气环境中冷却至0℃，加入0.35g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和10ml DCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/EA，自99∶1至80∶20梯度洗脱)。获得为白色固体的0.19g目标化合物。
MS(ESI+)：465
HPLC(方法LC20)：Rt 1.17min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.1(b，1H)，7.2(d，2H)，7.12(t，2H)，6.9(m，3H)，6,7(m，1H)，6,35(d，2H)，3.75(d，2H)，2.28-1.8(b，8H)，1,8(s，3H)，0.7(m，1H)，0.1(m，4H)
MP：170℃
实施例401
顺式-4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-苯氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01521
将1.8g顺式-4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈和0.36g铜悬浮于20ml甲苯。加入9.3g三苯基二乙酸铋，将反应混合物加热至80℃ 3h。然后将混合物冷却至0℃，采用1N氢氧化钠溶液处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，环己烷/EA，自100∶0至80∶20梯度洗脱)，得到为白色泡沫状物的2g目标化合物。
TLC(HEP/EA 3∶2)：Rf 0.75
实施例402
顺式-4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-苯氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01522
将0.5g顺式4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-苯氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于9ml MOH，加热至50℃。然后加入0.2g氢氧化钾的1ml水溶液，随后加入0.3ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入0.3ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。将反应混合物于55℃搅拌12h。然后将其用水处理，用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，HEP/EA，自100∶0至60∶40梯度洗脱)得到0.36g目标化合物为白色固体。
TLC(HEP/EA 3∶2)：Rf 0.10
实施例403
顺式-4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-苯氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01531
将0.36g顺式4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-苯氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺溶于2ml乙腈和DMF的1∶1混合物中。将混合物在氮气环境中冷却至0℃，加入0.24g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和10ml DCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自99∶1至97∶3梯度洗脱)。获得为白色固体的0.075g目标化合物。
MS(ESI+)：527
HPLC(方法LC19)：Rt 6.0min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.4(b，1H)，7.5(m，2H)，7.2(t，4H)，6.9(m，1H)，6,55(d，2H)，4.1(d，2H)，2.4-2.1(b，8H)，2.2(s，3H)，0.8(m，1H)，0.45(m，2H)，0.25(m，2H)
MP：158℃
根据上述类似的制备方法，制备表15中所列出的式Ik的顺式-4-Ar2-4-苯氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸和式Im的反式-4-Ar2-4-苯氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸。
Figure G2008800172890D01541
表15.式Ik和Im的实施例化合物
实施例 Ar2 式，构型   MS(ESI+)   HPLC(Rt[min]，方法) MP
  404   4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基   Im反式   527   8.72LC19   181℃
  405   1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基   Ik顺式   485   5.76LC19   267℃
  406   1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基   Im反式   485   5.57LC19   255℃
根据上述类似的制备方法，制备表16中所列出的式In的顺式-1-Ar1-4-Ar2-4-环丙基甲氧基环己烷甲酸。
Figure G2008800172890D01542
表16.式In的实施例化合物
实施例 Ar1 Ar2   MS(ESI+)   HPLC(Rt[min]，方法) MP
  407   吡啶-3-基   5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基   444   0.8LC20   245℃
  408   4-甲磺酰基苯基   5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基   522   0.96LC20   156℃
  409   3-三氟甲氧基-苯基   5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基   527   1.18LC20   205℃
实施例 Ar1 Ar2   MS(ESI+)   HPLC(Rt[min]，方法) MP
  410   4-三氟甲氧基-苯基   5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基   527   1.16LC20   106℃
  411   6-甲基吡啶-3-基   5-氯代-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基   495   3.35LC21   120℃
  412   4-甲基苯基   1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基   459   1.05LC20   163℃
  413   3-甲磺酰基苯基   1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基   523   0.95LC20   229℃
  414   3-三氟甲氧基-苯基   1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基   529   5.26LC21   222℃
  415   6-甲基吡啶-3-基   1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基   471   0.77LC20   186℃
实施例416
顺式-4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸甲酯
Figure G2008800172890D01551
将1.28g(5mmol)顺式4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸和碳酸钾(0.7g，5mmol)悬浮于DMF(20ml)。加入碘甲烷(0.32ml，1 eq.)，将混合物于20℃搅拌18h。将反应介质倒入水中，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，环己烷/EA，自100∶0至70∶30梯度洗脱)，得到为白色泡沫状物的0.541g目标化合物。
TLC(环己烷/EA 4∶1)：Rf 0.38
实施例417
顺式-4-(4-氰基-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸甲酯
Figure G2008800172890D01561
在氮气环境中，将0.4g(0.77mmol)顺式4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸甲酯溶于脱气甲苯(8ml)。然后加入碘化钾(25mg，0.15mmol)、氰化钠(45mg，0.93mmol)和碘化铜(14.7mg，0.08mmol)，随后加入N，N′-二甲基-乙二胺(0.08ml，0.77mmol)。将反应混合物加热至100℃ 24h。冷却后，将混合物倒入水(10ml)中，加入EA(20ml)和氢氧化钠溶液(1N)。将混合物搅拌10min。然后水层用EA萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；环己烷/EA，自100∶0至70∶30梯度洗脱)。获得为油状物的0.3g目标化合物。
TLC(环己烷/EA 4∶1)：Rf 0.23
实施例418
顺式-4-(4-氰基-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01562
将0.3g(0.64mmol)顺式4-(4-氰基-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸甲酯溶于3ml的THF、MOH和水的1∶1∶1混合物中。加入1N氢氧化钠溶液(1.29ml)，将溶液加热至60℃ 3h。真空蒸发溶剂，将残留物溶于水(10ml)。水层用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100∶0至95∶5梯度洗脱)。获得为白色固体的0.16g目标化合物。
MS(ESI+)：452
HPLC(方法LC19)：Rt 9.33min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.3(b，1H)，7.4(m，2H)，7.12(m，2H)，4.15(d，2H)，2.78(d，2H)，2.32(s，3H)，2.28(m，2H)，2.02(m，4H)，1.87(m，2H)，0.9-0.8(m，2H)，0.58(m，2H)，0.36(m，4H)，0.0(m，2H)
MP：245℃
实施例419
顺式-4-(5-氰基-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲酸
根据制备实施例418的类似方法，自顺式-4-(5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲酸制备目标化合物。
白色固体.
MS(ESI+)：434
HPLC(方法LC20)：Rt 1.26min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.3(b，1H)，7.35(d，2H)，7.25(t，2H)，7.15(m，1H)，4.1(d，2H)，2.78(d，2H)，2.22(m，2H)，2.1(s，3H)，2.1(m，2H)，1.9(m，4H)，1.05(m，1H)，0.85(m，1H)，0.55(m，2H)，0.45(m，2H)，0.35(m，2H)，0.0(m，2H)
MP：228℃
实施例420
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-甲基-4-甲基硫烷基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲腈
将1.03g顺式-4-(4-溴-1-环丙基甲基-5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲腈溶于10ml无水THF，冷却至-70℃。加入1.1ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液，将混合物于-70℃搅拌30min。然后加入0.55g甲烷硫代磺酸S-甲酯的5ml THF溶液。将混合物在2小时内温热至室温。加入水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；环己烷/EA 9∶1)。获得为浅黄色固体的0.37g目标化合物。
TLC(环己烷/EA 4∶1)：Rf 0.5
实施例421
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-甲基-4-甲磺酰基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01582
将0.36g顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-甲基-4-甲基硫烷基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲腈溶于7ml MOH。将混合物加热至50℃，加入0.1g氢氧化钾的1ml水溶液，随后加入0.5ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。每过1小时，分六次加入0.5ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。将反应混合物于55℃搅拌。然后将其用水处理，用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100∶0至95∶5梯度洗脱)。获得为白色固体的319mg目标化合物。
MS(ESI+)：486
HPLC(方法LC18)：Rt＝4.53min
TLC(DCM/MOH 19∶1)：Rf 0.54
实施例422
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-甲基-4-甲磺酰基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲酸
将0.319g顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-5-甲基-4-甲磺酰基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲酰胺溶于4ml DMF。将混合物在氮气环境中冷却至0℃，加入0.23g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和10ml DCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH/浓氨水，自100∶0∶0至90∶10∶1梯度洗脱)。获得为白色固体的0.277g目标化合物。
MS(ESI+)：487
HPLC(方法LC19)：Rt 9.0min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.3(b，1H)，7.35(m，2H)，7.25(m，2H)，7.15(m，1H)，4.15(d，2H)，2.8(d，2H)，2.55(s，3H)，2.5(s，3H)，2.25(m，2H)，2.02(m，4H)，1.9(m，2H)，0.9-0.8(m，2H)，0.55(m，2H)，0.36(m，4H)，0.0(m，2H)
MP：242℃
实施例423
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-4-甲基-5-甲磺酰基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01601
根据制备实施例422的类似方法，自顺式4-(5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲腈制备目标化合物，分离为顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-4-甲基-5-甲磺酰基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲酸甲烷磺酸盐形式的白色固体。
MS(ESI+)：487
HPLC(方法LC20)：Rt 1.11min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.3(b，1H)，7.4(m，2H)，7.3(m，2H)，7.18(m，1H)，4.3(d，2H)，3.2(s，3H)，2.8(d，2H)，2.2(s，3H)，2.3-1.9(m，8H)，1.1(m，1H)，0.85(m，1H)，0,6(m，2H)，0.45(m，2H)，0.4(m，2H)，0.0(m，2H)
MP：206℃
实施例424
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01602
将0.5g顺式-4-(5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲腈溶于5ml脱气甲苯。加入三甲基(苯基)锡烷(0.334g，1.3eq.)和二(三苯膦)二氯化钯(II)(15mg，20％)，将混合物于回流下加热24b。冷却后，加入5％w/w氟化钾水溶液(25ml)，将混合物搅拌30min。水层用DCM萃取，每次25ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；环己烷/EA，自100∶0至60∶40梯度洗脱)。获得为白色固体的0.18g目标化合物。
TLC(环己烷/EA 3∶2)：Rf 0.64
实施例425
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01611
根据上述方法，采用氢氧化钾和过氧化氢的MOH溶液，将0.18g顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲腈水解。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100∶0至95∶5梯度洗脱)。获得为白色固体的162mg目标化合物。
TLC(DCM/MOH 9∶1)：Rf 0.34
实施例426
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01612
根据上述方法，采用四氟硼酸亚硝的DMF溶液，将0.16g顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲酰胺水解。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100∶0至95∶5梯度洗脱)。获得为白色固体的0.16g目标化合物。
MS(ESI+)：485
HPLC(方法LC20)：Rt1.11min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.3(b，1H)，7.45(m，2H)，7.4-7.2(m，8H)，4.1(d，2H)，2.9(d，2H)，2.25(m，4H)，2.2(m，4H)，1.9(s，3H)，0.95(m，1H)，0.6(m，1H)，0.48(m，2H)，0.2(m，2H)，0.1(m，2H)，-0.4(m，2H)
MP：218℃
实施例427
顺式-4-环丙基甲氧基-4-[1-环丙基甲基-5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-1-苯基环己烷甲酸
根据上述类似的制备方法，自顺式-4-(5-溴-1-环丙基甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲腈和三(正-丁基)-(4-氟苯基)-锡烷制备目标化合物，获得白色固体。
MS(ESI+)：503
HPLC(方法LC18)：Rt 3.87min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.1(b，1H)，7.4-7.2(m，9H)，4.0(m，2H)，2.8(d，2H)，2.20(m，4H)，1.9(m，4H)，1.8(s，3H)，0.85(m，1H)，0.5(m，1H)，0.35(m，2H)，0.1(m，4H)，-0.6(m，2H)
MP：199℃
实施例428
1-环丙基甲基-4-碘-2-苯基-1H-咪唑和1-环丙基甲基-5-碘-2-苯基-1H-咪唑
将0.6g氢化钠(60％浓度的矿物油溶液)在氮气环境中用戊烷洗涤，悬浮于20ml THF，冷却至0℃。加入3.4g(12.5mmol)4(5)-碘-2-苯基咪唑的THF(10ml)溶液，将悬浮液搅拌30min。然后加入2g溴代甲基环丙烷和2.5g碘化钾，将混合物于20℃搅拌16h。加入250ml水和EA，分离各层，水相用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色谱纯化(硅胶；EA/环己烷，自10∶90至40∶60梯度洗脱)，获得为白色固体的2g的1-环丙基甲基-4-碘-2-苯基-1H-咪唑和为油状物的0.78g的1-环丙基甲基-5-碘-2-苯基-1H-咪唑。
实施例428-1
1-环丙基甲基-4-碘-2-苯基-1H-咪唑
Figure G2008800172890D01631
TLC(EA/HEP 2∶3)：Rf＝0.5
实施例428-2
1-环丙基甲基-5-碘-2-苯基-1H-咪唑
Figure G2008800172890D01632
TLC(EA/HEP 2∶3)：Rf＝0.3
实施例429
顺式-4-(1-环丙基甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈和反式-4-(1-环丙基甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01633
将2g的1-环丙基甲基-4-碘-2-苯基-1H-咪唑溶于10ml无水THF，在氮气环境中冷却至-70℃。滴加4.24ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液。30min后，加入1.1g的1-(4-氟苯基)-4-氧代环己烷甲腈的5ml THF溶液。将反应混合物18小时内温热至室温。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色谱纯化(80g硅胶；HEP/EA，自90∶10至60∶40梯度洗脱)，获得为白色固体的0.445g反式目标化合物和为白色固体的1.4g顺式目标化合物。
实施例429-1
反式-4-(1-环丙基甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01641
TLC(DCM/MOH 19∶1)：Rf 0.3
实施例429-2
顺式-4-(1-环丙基甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈
TLC(DCM/MOH 19∶1)：Rf 0.24
实施例430
反式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01651
将1.27g反式-4-(1-环丙基甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷甲腈和溴代甲基环丙烷(0.57ml)溶于二氧六环和DMF的3∶1混合物(6ml)中。加入0.244g氢化钠(60％矿物油溶液)，将混合物加热至60℃ 18h。然后将混合物倒入0.1N盐酸水溶液中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，环己烷/EA，自100∶0至60∶40梯度洗脱)，得到为白色固体的1.22g目标化合物。
TLC(环己烷/EA 3∶2)：Rf 0.46
实施例431
反式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺
将1.22g反式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈溶于26ml MOH，加热至50℃。然后加入0.29g氢氧化钾的1ml水溶液，随后加入1ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入1ml的过氧化氢(30％浓度的水溶液)。将反应混合物于50℃搅拌12h。然后将其用水处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100∶0至95∶5梯度洗脱)。获得为白色固体的1.25g目标化合物。
TLC(DCM/MOH 19∶1)：Rf 0.33
实施例432
反式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01661
将1.25g反式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酰胺溶于4ml DMF。将混合物在氮气环境中冷却至0℃，加入0.9g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和10mlDCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/EA，自99∶1至80∶20梯度洗脱)。获得为白色固体的1.02g目标化合物。
MS(ESI+)：489
HPLC(方法LC19)：Rt 8.0min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.4(b，1H)，7.6(d，2H)，7.45(m，5H)，7.3(s，1H)，7.2(t，2H)，3.9(d，2H)，3.0(d，2H)，2.35(m，2H)，2.2(m，2H)，1.87(m，4H)，1.1(m，1H)，0.8(m，1H)，0.5(m，2H)，0.36(m，2H)，0.25(m，2H)，0.0(m，2H)
MP：209℃
实施例433
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01671
根据制备实施例432化合物的类似方法，自顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-氟苯基)环己烷甲腈制备目标化合物，获得白色固体。
MS(ESI+)：489
HPLC(方法LC19)：Rt 7.5min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.4(b，1H)，7.6(d，2H)，7.45(m，5H)，7.3(s，1H)，7.2(t，2H)，3.9(d，2H)，3.0(d，2H)，2.4(m，2H)，2.2(m，2H)，1.87(m，4H)，1.1(m，1H)，0.8(m，1H)，0.45(m，2H)，0.35(m，2H)，0.2(m，2H)，0.0(m，2H)
MP：198℃
实施例434
顺式-4-羟基-1-苯基-4-三甲基硅烷基乙炔基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01672
将乙炔基(三甲基)硅烷(3.6g，37mmol)溶于THF(50ml)。将溶液在氮气环境中冷却至-70℃，加入1.6M正-丁基锂的己烷溶液(14.8ml，37mmol)。于-70℃搅拌1h后，加入6.7g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的50ml THF溶液。将反应混合物于-70℃搅拌2h。然后加入饱和的氯化铵水溶液(20ml)，将混合物温热至室温。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。获得为白色固体的8g目标化合物。
TLC(HEP/EA 3∶2)：Rf 0.46
实施例435
顺式-4-乙炔基-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01681
将8g顺式-4-羟基-1-苯基-4-三甲基硅烷基乙炔基环己烷甲腈溶于50mlTHF。将溶液在氮气环境中冷却至0℃，加入乙酸(4.6ml，4eq.)，随后加入1M的四(正-丁基)氟化铵的THF溶液(31ml)。将反应混合物于20℃搅拌16h。然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)，混合物用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。获得为白色固体的6g目标化合物。
TLC(HEP/EA 3∶2)：Rf 0.27
实施例436
顺式-4-环丙基甲氧基-4-乙炔基-1-苯基环己烷甲腈
将6g顺式-4-乙炔基-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈和3.1ml溴代甲基环丙烷溶于无水DMF。将混合物冷却至0℃，分次加入1.5g氢化钠(60％浓度的矿物油溶液)。将混合物在0℃和20℃之间搅拌24h。然后将混合物倒入100ml的0.1N盐酸水溶液中，用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，环己烷/EA4∶1)，得到为白色固体的4.5g目标化合物。
TLC(环己烷/EA 3∶2)：Rf 0.64
实施例437
N-[2-(顺式-4-氰基-1-环丙基甲氧基-4-苯基环己基乙炔基)-苯基]-甲烷磺酰胺
Figure G2008800172890D01691
将2.5g顺式-4-环丙基甲氧基-4-乙炔基-1-苯基环己烷甲腈和N-(2-碘-苯基)-甲烷磺酰胺(2.65g)溶于50ml脱气THF。然后加入碘化铜(I)(0.17g)和N，N-二异丙基-乙胺(1.56ml)，随后加入0.314g四(三苯膦)钯(0)。将溶液回流3h。将混合物倒入水(50ml)中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，环己烷/EA 17∶3)，得到为白色固体的3g目标化合物。
TLC(HEP/EA 3∶2)：Rf 0.32
实施例438
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01692
将3g的N-[2-(顺式-4-氰基-1-环丙基甲氧基-4-苯基环己基乙炔基)-苯基]-甲烷磺酰胺、碘化铜(I)(0.124g)和三乙胺(0.94ml)溶于无水DMF(22ml)。将溶液于90℃加热3h。将混合物倒入水(50ml)中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，环己烷/EA 9∶1)，得到为白色固体的2.5g目标化合物。
TLC(HEP/EA 3∶2)：Rf 0.51
实施例439
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01701
将1.4g顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己烷甲腈溶于35ml MOH，加热至50℃。加入0.33g氢氧化钾的2ml水溶液，随后加入2ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入2ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。反应混合物于50℃搅拌12h。然后将其用水处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/EA，自95∶5至80∶20梯度洗脱)。获得为白色固体的0.99g目标化合物。
TLC(HEP/EA 3∶2)：Rf 0.16
实施例440
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01702
将0.56g顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基环己烷甲酰胺溶于4ml DMF。将混合物在氮气环境中冷却至0℃，加入0.266g亚硝酰基硫酸。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和10ml DCM，分离各相。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自99∶1至97∶3梯度洗脱)。获得为白色固体的0.38g目标化合物。
MS(ESI+)：466
HPLC(方法LC21)：Rt 5.52min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.2(b，1H)，7.8(d，1H)，7.35(d，1H)，7.2(m，2H)，7.15-7.0(m，5H)，6,75(s，1H)，3,0(s，3H)，2.95(d，2H)，2.28(m，2H)，2.1(m，4H)，1.7(m，2H)，0.8(m，1H)，0.25(m，2H)，0.0(m，2H)
MP：152℃
实施例441
3-甲基硫烷基-2-硝基苯基胺
Figure G2008800172890D01711
将20g的3-氯代-2-硝基苯胺溶于230ml无水DMF。将混合物冷却至0℃，分次加入甲烷硫醇钠(10g)。将混合物于20℃搅拌2h。真空蒸发溶剂，将残留物溶于水和EA(200ml每次)。水层用EA萃取，合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(300g硅胶；环己烷/EA，自100∶0至50∶5梯度洗脱0)。获得为红色固体的8.3g目标化合物。
TLC(HEP/EA 4∶1)：Rf 0.28
实施例442
4-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑
将6g的3-甲基硫烷基-2-硝基苯基胺溶于150ml冰乙酸和60ml原甲酸三甲酯。加入锌粉(7g)，将混合物于60℃搅拌2h。通过过滤移出固体，真空蒸发溶剂，残留物溶于水和EA(200ml每次)，用碳酸钾使其变为碱性。过滤沉淀物，滤液用EA萃取，合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(200g硅胶；DCM/MOH，自100∶0至90∶10梯度洗脱)。获得为灰白色固体的2g目标化合物。
TLC(DCM/MOH 9∶1)：Rf 0.46
实施例443
1-环丙基甲基-4-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑和1-环丙基甲基-7-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑
将2g的4-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑溶于20ml无水DMF。于0℃分次加入0.6g氢化钠(60％浓度的矿物油溶液)。于20℃搅拌1h后，将混合物冷却至0℃，加入溴代甲基环丙烷(1.5ml)。于20℃将反应混合物搅拌18h。真空蒸发溶剂，残留物溶于水和EA(100ml，每次)。分离各相，水相用EA萃取，合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(100g硅胶；DCM/EA，自100∶0至80∶20梯度洗脱)，得到1.2g的1-环丙基甲基-4-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑和0.8g 1-环丙基甲基-7-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑。
实施例443-1
1-环丙基甲基-4-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑
TLC(DCM/MOH 9∶1)：Rf 0.70
实施例443-2
1-环丙基甲基-7-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑
TLC(DCM/MOH 9∶1)：Rf 0.59
实施例444
顺式-4-(1-环丙基甲基-4-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈和反式-4-(1-环丙基甲基-4-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01731
将1.8g的1-环丙基甲基-4-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑溶于15ml无水THF，在氮气环境中冷却至-70℃。滴加3.63ml的2.5M正-丁基锂的己烷溶液。1h后，加入1.6g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的5ml THF溶液。将反应混合物在18小时内温热至室温。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色谱纯化(120g硅胶；DCM/EA，自100∶0至90∶10梯度洗脱)，获得为白色固体的0.833g反式目标化合物和为白色固体的1.4g顺式目标化合物。
实施例444-1
反式-4-(1-环丙基甲基-4-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01732
TLC(环己烷/EA 3∶2)：Rf 0.74
实施例444-2
顺式-4-(1-环丙基甲基-4-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01741
TLC(环己烷/EA 3∶2)：Rf 0.66
实施例445
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-4-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲腈
根据上述类似方法，自1.4g顺式-4-(1-环丙基甲基-4-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈，获得为白色固体的1.4g目标化合物。
TLC(环己烷/EA 3∶2)：Rf 0.67
实施例446
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-4-甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01743
将1.4g顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-4-甲基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲腈溶于MOH和1-甲基吡咯烷-2-酮的5∶1混合物(30ml)。将混合物加热至50℃。然后加入0.34g氢氧化钾的2ml水溶液，随后加入1ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。每过1小时，分七次加入1ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。反应混合物于50℃搅拌12h。然后将其用水处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100∶0至95∶5梯度洗脱)。获得为白色固体的0.425g目标化合物。
TLC(DCM/MOH 19∶1)：Rf 0.34
实施例447
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-4-甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01751
根据上述类似方法，采用四氟硼酸亚硝将0.46g顺式-4-(1-环丙基甲基-4-甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲酰胺水解，得到为白色固体的0.395g目标化合物。
TLC(DCM/MOH 19∶1)：Rf 0.30
MS(ESI+)：523
HPLC(方法LC20)：Rt 1.24min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.4(b，1H)，7.95(d，1H)，7.6(d，1H)，7.35(m，3H)，7.2(t，2H)，7.15(m，1H)，4,5(d，2H)，3,3(s，3H)，2.9(d，2H)，2.35-2.15(m，6H)，2.05(m，2H)，1.1(m，1H)，0.9(m，1H)，0.55(m，4H)，0.35(m，2H)，0.0(m，2H)
MP：227℃
根据上述类似的制备方法，制备表17中所列出的式Ip的顺式-4-Ar2-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲酸和式Iq的反式-4-Ar2-4-环丙基甲氧基-1-苯基环己烷甲酸。
Figure G2008800172890D01761
表17.式Ip和Iq的实施例化合物
实施例 Ar2 式，构型   MS(ESI+)   HPLC(Rt[min]，方法) MP
  448   3-环丙基甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基   Ip顺式   446   1.21LC20   243℃
  449(1)   1-环丙基甲基-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基   Ip顺式   449   5.34LC21   97℃
  450(2)   5-氯代-1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基   Ip顺式   479   1.26LC20   218℃
  451   5-氯代-1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基   Iq反式   479   1.28LC20   161℃
  452   1-环丙基甲基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基   Ip顺式   463   1.13LC20   243℃
  453   1-环丙基甲基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基   Iq反式   463   1.2LC20   246℃
  454   1-环丙基甲基-5-甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基   Ip顺式   523   1.11LC20   310℃
  455   1-环丙基甲基-7-甲磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基   Ip顺式   523   1.2LC20   165℃
(1)四氟硼酸盐
(2)盐酸盐
实施例456
3-甲基硫烷基苯甲酰胺
Figure G2008800172890D01771
将10g的3-甲基硫烷基苯甲酸和0.05ml DMF悬浮于50ml DCM。加入9ml亚硫酰氯，将混合物于回流下加热4h。真空除去挥发物，残留物溶于30ml甲苯，转移至耐压瓶中。加入180ml的0.5M氨的二氧六环溶液，将瓶密封，将混合物加热至120℃ 5h。真空除去溶剂，残留物溶于水和EA。分离各相，水相用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。获得为棕色固体的8.6g目标化合物。
TLC(DCM/MOH 9∶1)：Rf＝0.36
实施例457
N-[1-二甲基氨基亚甲基]-3-甲基硫烷基苯甲酰胺
Figure G2008800172890D01772
将8.5g的3-甲基硫烷基苯甲酰胺和18ml二甲基甲酰胺缩二甲醇(dimethylformamide dimethyl acetal)于120℃加热，同时通过蒸馏除去形成的甲醇。加热3h后，真空除去挥发物。粗品产物经快速色谱纯化(300g硅胶；DCM/MOH，自100∶0至95∶5梯度洗脱)。获得为油状物的8g目标化合物。
TLC(DCM/MOH 9∶1)：Rf＝0.81
实施例458
3-(3-甲基硫烷基苯基)-1H-[1，2，4]三唑
Figure G2008800172890D01773
将8g的N-[1-二甲基氨基亚甲基]-3-甲基硫烷基-苯甲酰胺溶于80ml冰乙酸中。加入2ml肼水合物，将混合物加热至90℃ 2h。真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(300g硅胶；DCM/MOH，自100∶0至95∶5梯度洗脱)。获得为油状物的4.5g目标化合物。
TLC(DCM/MOH 9∶1)：Rf＝0.32
实施例459
1-环丙基甲基-3-(3-甲基硫烷基苯基)-1H-[1，2，4]三唑和1-环丙基甲基-5-(3-甲基硫烷基苯基)-1H-[1，2，4]三唑
将4.5g的3-(3-甲基硫烷基苯基)-1H-[1，2，4]三唑溶于40ml无水DMF中。于0℃分次加入1g氢化钠(60％浓度的矿物油溶液)。于20℃搅拌1h后，加入溴代甲基环丙烷(2.4ml)。于20℃搅拌反应混合物18h。真空除去溶剂，残留物溶于水和EA(100ml每次)。分离各相，水相用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(240g硅胶；HEP/EA，自100∶0至60∶40梯度洗脱)，得到1.7g的1-环丙基甲基-3-(3-甲基硫烷基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑和1.9g的1-环丙基甲基-5-(3-甲基硫烷基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑。
实施例459-1
1-环丙基甲基-3-(3-甲基硫烷基苯基)-1H-[1，2，4]三唑
TLC(HEP/EA 3∶2)：Rf 0.27
实施例459-2
1-环丙基甲基-5-(3-甲基硫烷基苯基)-1H-[1，2，4]三唑
Figure G2008800172890D01782
TLC(HEP/EA 3∶2)：Rf 0.20
实施例460
顺式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲基硫烷基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈和反式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲基硫烷基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01791
将1.7g的1-环丙基甲基-3-(3-甲基硫烷基苯基)-1H-[1，2，4]三唑溶于15ml无水THF，在氮气环境中冷却至-70℃。滴加3.05ml的2.5M正-丁基锂的己烷溶液。30min后，加入1.1g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的5ml THF溶液。将反应混合物在18小时内温热至室温。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色谱纯化(120g硅胶；HEP/EA，自90∶10至60∶40梯度洗脱)，获得为白色固体的1.6g顺式目标化合物和为白色固体的0.58g反式目标化合物。
实施例460-1
顺式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲基硫烷基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01792
TLC(HEP/EA 3∶2)：Rf 0.58
实施例460-2
反式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲基硫烷基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01793
TLC(HEP/EA 3∶2)：Rf 0.52
实施例461
反式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲基硫烷基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4-苯氧基-1-苯基-环己烷甲腈
将0.58g反式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲基硫烷基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈和0.11g铜悬浮于甲苯(5ml)。加入2.9g三苯基二乙酸铋，反应混合物加热至80℃ 18h。然后将混合物通过硅藻土过滤，固体采用EA(100ml)洗涤。合并的溶液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，HEP/EA，自100∶0至90∶10梯度洗脱)，得到为白色固体的0.535g目标化合物。
TLC(HEP/EA 3∶2)：Rf 0.9
实施例462
反式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4-苯氧基-1-苯基环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01802
将0.535g反式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲基硫烷基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4-苯氧基-1-苯基环己烷甲腈溶于10ml MOH，加热至50℃。然后加入0.115g氢氧化钾的1ml水溶液，随后加入1ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。每过1小时，分四次加入1ml过氧化氢(30％浓度的水溶液)。反应混合物于50℃搅拌12h。然后将其用水处理，用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100∶0至95∶5梯度洗脱)。获得为白色固体的0.47g目标化合物。
TLC(DCM/MOH 9∶1)：Rf 0.70
实施例463
反式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4-苯氧基-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01811
将0.47g反式-4-[2-环丙基甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4-苯氧基-1-苯基环己烷甲酰胺溶于4ml DMF。将混合物在氮气环境中冷却至0℃，加入0.3g四氟硼酸亚硝。将绿色混合物搅拌1h。加入10ml水和10ml DCM。水层用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶；DCM/MOH，自100∶0至95∶5梯度洗脱)。获得为白色固体的0.3g目标化合物。
MS(ESI+)：572
HPLC(方法LC20)：Rt 1.45min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12.7(b，1H)，8.5(s，1H)，8,4(d，1H)，8,05(d，1H)，7,8(t，1H)，7.5(d，2H)，7.4(t，2H)，7.3(m，1H)，7,25(t，2H)，6.95(t，1H)，6.6(d，2H)，4.25(d，2H)，3.3(s，3H)，2.6-2.45(m，4H)，2.25(m，2H)，2.0(m，2H)，1.2(m，1H)，0.5(m，2H)，0.25(m，2H)
MP：198℃
根据上述类似的制备方法，制备表18中所列出的式Ir的顺式4-Ar2-4-苯氧基-1-(任选取代的苯基)环己烷甲酸和式Is的反式-4-Ar2-4-苯氧基-1-(任选取代的苯基)环己烷甲酸。
表18.式Ir和Is的实施例化合物
实施例 Ar2 R52 式，构型   MS(ESI+)   HPLC(Rt[min]，方法) MP
  464   1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基   F   Is反式   512   11.6LC19   180℃
  465   1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基   F   Ir顺式   512   11.8LC19   221℃
  466   2-环丙基甲基-5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基   H   Is反式   494   1.55LC20   220℃
  467   2-环丙基甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基   H   Is反式   572   1.45LC20   265℃
  468   1-环丙基甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基   H   Ir顺式   572   1.18LC20   199℃
  469   1-环丙基甲基-5-(3-甲磺酰基苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基   H   Ir顺式   572   1.15LC20   102℃
  470   4-苯基噻唑-2-基   H   Ir顺式   456   1.49LC20   103℃
实施例471
顺式-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈和反式-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
将5g的1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑溶于50ml无水THF，在氮气环境中冷却至-70℃。滴加17.3ml的1.6M正-丁基锂的己烷溶液。30min后，加入5g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的25ml THF溶液。将反应混合物在18小时内温热至室温。加入50ml水，混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经快速色谱纯化(400g硅胶；DCM/MOH，自97∶3至95∶5梯度洗脱)，获得为浅黄色固体的2.38g反式目标化合物和为米色固体的3g顺式目标化合物。
实施例471-1
反式-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
TLC(DCM/MOH 19∶1)：Rf 0.3
实施例471-2
顺式-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01841
TLC(DCM/MOH 19∶1)：Rf 0.28
实施例472
顺式-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基-4-(4-三氟甲基苯氧基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01842
将1.6g顺式-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈溶于无水DMF(13ml)。加入0.25g氢化钠(60％浓度的矿物油溶液)，将混合物于70℃搅拌30min。加入1-氟-4-三氟甲基苯(1.05ml)，将反应混合物于110℃搅拌18h。然后将混合物倒入冰中，采用1N盐酸水溶液中和。水层用EA萃取3次，每次50ml，合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗品产物经快速色谱纯化(硅胶，HEP/EA，自100∶0至70∶30梯度洗脱)。获得为泡沫状物的1.24g目标化合物。
TLC(HEP/EA 7∶3)：Rf 0.55
实施例473
顺式-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基-4-(4-三氟甲基苯氧基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01851
根据上述类似方法，采用氢氧化钾和过氧化氢水解1.24g顺式-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基-4-(4-三氟甲基苯氧基)-环己烷甲腈。粗品产物采用DCM/MOH/乙醚/戊烷混合物通过结晶纯化。获得为白色固体的1.1g目标化合物。
TLC(环己烷/EA 3∶2)：Rf 0.25
实施例474
顺式-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基-4-(4-三氟甲基苯氧基)环己烷甲酸
根据上述方法，采用四氟硼酸亚硝水解1g顺式-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-苯基-4-(4-三氟甲基苯氧基)环己烷甲酰胺，得到为白色固体的0.9g目标化合物。
TLC(DCM/MOH 19∶1)：Rf 0.30
MS(ESI+)：562
HPLC(方法LC20)：Rt 1.47min
1H-NMR(d6-DMSO；400MHz)：12,5(b，1H)，7.6(m，2H)，7.45(m，5H)，7.35(m，2H)，7,25(m，2H)，7.15(m，1H)，6.85(d，2H)，4.0(d，2H)，2.6(m，4H)，2.1(m，2H)，1.8(m，2H)，0.95(m，1H)，0.25(m，2H)，0.0(m，2H)
MP：85℃
根据上述类似的制备方法，制备表19中所示式It的顺式-4-(1-环丙基甲基-5-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-(取代的苯氧基)-1-苯基环己烷甲酸。
Figure G2008800172890D01861
表19.式It的实施例化合物
实施例 R2   MS(ESI+)   HPLC(Rt[min]，方法) MP
  475   3-氟苯基   512   1.39LC20   118℃
  476   4-甲磺酰基苯基   572   1.23LC20   139℃
  477   3-三氟甲基苯基   562   1.47LC20   121℃
  478   3-甲磺酰基苯基   572   1.24LC20   109℃
实施例479
1-溴-3-氟-2-甲基-5-甲基硫烷基苯
Figure G2008800172890D01862
将7.5ml的2M二异丙基氨化锂的THF/HEP/乙基苯溶液(Aldrich)溶于30ml无水THF，冷却至-73℃。于-73℃至-67℃的温度下，加入3.0g的1-溴-3-氟-5-甲基硫烷基苯的10ml无水THF溶液中。于-75℃继续搅拌90min，然后于此温度下加入1.0ml碘甲烷。然后将混合物温热至室温，加入100ml饱和的氯化钠水溶液，将混合物用EA萃取2次，每次100ml。将萃取液干燥并真空浓缩，得到为浅黄色油状物的2.0g目标化合物，它无需进一步纯化可以直接使用。
实施例480
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(3-氟-2-甲基-5-甲磺酰基苯基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01871
根据合成实施例301化合物的类似方法，采用1-溴-3-氟-2-甲基-5-甲基硫烷基苯作为原料，进行该目标化合物的合成。
TLC(EA/HEP 1∶1)：Rf 0.25
实施例481
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(3-氟-4-甲基-5-甲基硫烷基苯基)-1-苯基-环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01872
将1.4g顺式-4-环丙基甲氧基-4-(3-氟-5-甲基硫烷基苯基)-1-苯基环己烷甲腈(根据制备实施例299化合物的类似方法制备)溶于200ml无水THF，冷却至-75℃。于此温度下，加入2.3ml的1.7M叔-丁基锂的正-戊烷溶液。于-75℃继续搅拌1h。然后于-75℃加入0.34ml碘甲烷，将混合物温热至室温。加入300ml饱和的碳酸氢钠水溶液，将混合物用EA萃取2次，每次100ml。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。残留物经反相硅胶色谱纯化，获得0.30g目标化合物，为无色油状物。
TLC(EA/HEP 1∶2)：Rf 0.50
实施例482
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(3-氟-5-甲磺酰基-4-甲基苯基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01881
根据实施例301所述方法，自实施例481化合物，制备该目标化合物。
MS(ESI-)：919(2M-1)
实施例483
顺式-4-羟基-1-苯基-4-(4-苯基吡啶-2-基)环己烷甲腈和反式-4-羟基-1-苯基-4-(4-苯基吡啶-2-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01882
于0℃将51.5ml的2.7M正-丁基锂的HEP溶液加至4.6g的2-二甲基氨基-乙醇的300ml无水HEP溶液。于0℃继续搅拌30min。然后于0℃分次加入2.0g的4-苯基吡啶。于0℃继续搅拌1h。然后将混合物冷却至-75℃，于-75℃分次加入12.3g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈。于-75℃继续搅拌30min，然后于0℃搅拌2h。将混合物温热至室温，倒入300ml水中。分离有机层，水层用100ml EA萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物。残留物经反相硅胶色谱纯化，获得1.5g目标化合物(顺式/反式混合物)，为无色油状物。
MS(ESI+)：355
实施例484
顺式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-苯基吡啶-2-基)环己烷甲腈和反式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-苯基吡啶-2-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01883
将1.5g实施例483化合物、1.7g溴代甲基环丙烷和0.3g氢化钠于室温下在50ml无水DMF中搅拌2天。将反应混合物倒入200ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机层经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物(顺式/反式混合物)经反相硅胶色谱纯化，获得为无色油状物的290mg顺式目标化合物和为无色油状物的100mg反式目标化合物。
实施例484-1
顺式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-苯基吡啶-2-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01891
MS(ESI+)：409
TLC(EA/HEP 1∶5)：Rf 0.17
实施例484-2
反式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-苯基吡啶-2-基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01892
MS(ESI+)：409
TLC(EA/HEP 1∶5)：Rf 0.17
实施例485
顺式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-苯基吡啶-2-基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01893
根据实施例326所述方法，自实施例484-1化合物，制备该目标化合物。
MS(ESI+)：428
TLC(EA)：Rf 0.63
实施例486
反式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(4-苯基吡啶-2-基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01901
根据实施例326所述方法，自实施例484-2化合物，制备该目标化合物。
MS(ESI+)：428
TLC(EA)：Rf 0.62
实施例487
顺式-4-羟基-1-苯基-4-(2-苯基吡啶-4-基)环己烷甲腈和反式-4-羟基-1-苯基-4-(2-苯基吡啶-4-基)环己烷甲腈
将3.0g的4-溴-2-苯基吡啶(Comins等，J.Org.Chem.50，4410-4411(1985))溶于100ml无水乙醚，于-70℃加入5.2ml的2.7M正-丁基锂的HEP溶液。继续搅拌10min，然后于-60℃至-70℃加入2.6g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的20ml无水THF溶液。将反应混合物温热至室温，加入100ml饱和的碳酸氢钠水溶液，混合物用50ml EA萃取。有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物，获得为浅黄色油状物的4.2g目标化合物。
MS(ESI+)：355
TLC(EA/HEP 1∶2)：Rf 0.22
实施例488
顺式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(2-苯基吡啶-4-基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01911
根据实施例485的类似制备方法，进行该目标化合物的制备。
MS(ESI+)：428
TLC(EA)：Rf 0.40
实施例489
反式-4-环丙基甲氧基-1-苯基-4-(2-苯基吡啶-4-基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01912
根据实施例486的类似制备方法，进行该目标化合物的制备。
MS(ESI+)：428
TLC(EA)：Rf 0.30
实施例490
顺式-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈和反式-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01913
将5.0g的1-环丙基甲基-1H-咪唑溶于100ml无水THF，于-73℃至-65℃加入32.2ml的1.4M仲-丁基锂的环己烷溶液。于-72℃继续搅拌1h，然后于-60℃和-70℃之间加入8.6g的4-氧代-1-苯基环己烷甲腈的75ml无水THF溶液。于-72℃继续搅拌2h。然后将反应混合物温热至室温，倒入150ml饱和的碳酸氢钠水溶液中。将混合物用EA萃取2次，每次100ml。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物。残留物(顺式/反式混合物)经色谱纯化(硅胶，EA/HEP 2∶1)，获得2.0g顺式目标化合物和1.5g反式目标化合物。
实施例490-1
顺式-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01921
MS(ESI+)：322
TLC(EA/HEP 2∶1)：Rf 0.30
实施例490-2
反式-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基)-4-羟基-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01922
MS(ESI+)：322
TLC(EA/HEP 2∶1)：Rf 0.15
实施例491
顺式-4-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01931
将2.4g实施例490-1化合物溶于50ml无水DMF，于室温下加入0.37g氢化钠。于室温下继续搅拌30min，然后加入1.4ml溴代甲基环丙烷。于室温下继续搅拌3h。然后将混合物倒入100ml饱和的碳酸氢钠水溶液中，用MTB萃取2次，每次75ml。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物。获得为浅黄色油状物的2.7g目标化合物，它无需进一步纯化可以直接使用。
实施例492
顺式-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01932
于200℃，将2.7g实施例491化合物和2.0g氢氧化钾在25ml乙二醇中搅拌3.5h。将反应混合物冷却至室温，倒入100ml水中。采用磷酸氢钠水溶液将pH调节至5。混合物用EA萃取3次，每次100ml。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物。残留物经硅胶色谱纯化，获得为无色固体的1.9g目标化合物。
MS(ESI+)：395
实施例493
反式-环丙基甲氧基-4-(1-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01941
根据制备实施例492的类似方法，自实施例490-2化合物制备该目标化合物。
MS(ESI+)：395
实施例494
顺式-4-(1-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基-4-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01942
将300mg实施例490-1化合物、300mg甲苯-4-磺酸3-苯基氧杂环丁烷-3-基甲酯(Kanoh等，Tetrahedron 58，7065-7074(2002))和33.6mg氢化钠在5ml无水1-甲基吡咯烷-2-酮中于40℃搅拌5h。然后将反应混合物倒入50ml水中，用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机层用水洗涤2次，每次10ml，再用10ml饱和的氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经反相硅胶色谱纯化，获得230mg目标化合物，为白色泡沫状物。
MS(ESI+)：468
实施例495
顺式-4-(1-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基-4-(2-苯基烯丙基氧基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01951
将220mg实施例494化合物和79mg氢氧化钾在2ml乙二醇中于200℃搅拌8h。将反应混合物倒入30ml水中，采用饱和的硫酸氢盐水溶液将pH调节至5-6。然后将溶液用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物。残留物经反相硅胶色谱纯化，获得55mg目标化合物，为无定形固体。
MS(ESI+)：457
实施例496
顺式-4-(1-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基-4-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800172890D01952
将100mg实施例494化合物溶于8ml乙醇和50μl水中。加入1mg的[PtH(P(CH3)2OH)(P(CH3)2O)2H](Ghaffar等，Tetrahedron Lett.36，8657-8660(1995))，将混合物于78℃搅拌9h。加入30ml饱和的碳酸钠溶液，混合物用EA萃取3次，每次20ml。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物，获得80mg目标化合物，为无定形固体。
MS(ESI+)：486
实施例497
4-(1-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基-4-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)环己烷甲酸
Figure G2008800172890D01961
将750mg实施例496化合物溶于30ml乙腈。于-20℃加入5.5ml的0.53M四氧化二氮的四氯甲烷溶液。将反应混合物温热至室温，然后倒入30g冰中。采用饱和的碳酸氢钠水溶液将pH调节至5-6。混合物用EA萃取3次，每次50ml。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物。残留物经反相硅胶色谱纯化，获得250mg目标化合物，为无定形固体。
MS(ESI+)：487
实施例498
4-(4-氟苯基)-1-苯基-4-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)环己烷甲腈
Figure G2008800172890D01962
根据制备实施例494化合物的类似方法，制备该目标化合物。
MS(ESI+)：442
实施例499
4-(4-氟苯基)-1-苯基-4-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)环己烷甲酸
将170mg实施例498化合物和65mg氢氧化钾在2ml乙二醇中于200℃搅拌8h。将混合物倒入30ml水中，采用饱和的磷酸氢钠水溶液将pH调节至5-6。混合物用EA萃取3次，每次30ml。合并的有机层经硫酸镁干燥，真空除去挥发物。残留物经反相硅胶色谱纯化，获得11mg目标化合物，为无色无定形固体。
MS(ESI-)：919(2M-1)
药理学研究
1)对SUR2A/Kir6.2钾通道的作用(心肌作用)
在下述对人类胚肾细胞HEK293的铷流量实验系统中，测定化合物对通过心肌ATP-敏感性钾通道(SUR2A/Kir6.2)的离子转运的作用，所述胚肾细胞采用成分SUR2A和Kir6.2转染(参见Weyermann等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.369，374-381(2004))。
于37℃在潮湿的空气环境中，将HEK293细胞采用7％二氧化碳在含有Earle盐和L-谷氨酰胺极限基础培养基(MEM，Gibco)中培养，该培养基补充有10％胎牛血清和zeozin(0.36mg/ml)和遗传霉素(0.75mg/ml)。细胞的转染和来自小鼠的稳定表达Kir6.2的细胞系(保藏号AF037313)和来自大鼠的稳定表达SUR2A的细胞系(保藏号D83598/L40624)的制备如下列文献中所述进行：Giblin等，J.Biol.Chem.274，22652-22659(1999)。
以每孔60000个转染细胞将细胞接种到聚-D-赖氨酸-包被的96-孔微量板(Greiner # 650 201)中。于37℃培养24h后，细胞采用缓冲液1(150mM NaCl，2mM CaCl2，0.8mM NaH2PO4，1mM MgCl2，5mM葡萄糖，25mM HEPES，pH＝7.4)洗涤3次。随后，将该缓冲溶液用100μl铷上样(rubidium loading)缓冲液(含有5.4mM RbCl的缓冲液1)代替，将细胞于37℃再培养3h。然后采用氯化钾洗涤缓冲液(含有5.4mM KCl的缓冲液1)洗涤细胞3次，每次200μl，除去铷上样缓冲液。加入实验物质(70μl；溶于添加DMSO的氯化钾洗涤缓冲液)后，通过加入70μl利马卡林(2μM)开启细胞的KATP通道(参见Krause等，Pflügers Arch.429，625-635(1995))，将细胞于37℃培养25min。随后，将细胞上清液转移至新的96-孔微量板中，通过加入200μl裂解缓冲液(含有1％Triton X-100的缓冲液1)裂解细胞。采用AI 1200仪器(Aurora Instruments Ltd.)，通过原子吸收光谱法，测定细胞上清液中和细胞裂解液中Rb+的浓度。
Rb+流出率以[Rb+ SN]/[Rb+ 总量]计算，其中[Rb+ SN]为细胞上清液中的Rb+的量，[Rb+ 总量]为细胞上清液和细胞裂解液中Rb+量的总合。抑制铷流出的IC50值根据Hill方程计算。
在所述分析中研究了多种式I化合物，证明了它们是铷流出的抑制剂，因此是心肌ATP-敏感性钾通道(SUR2A/Kir6.2)的抑制剂，它们能够延长动作电位，具有抗心律失常作用。通常，研究的化合物的IC50值小于约30μM。优选的化合物，包括实施例92、93、95、98、100、101、102、103、104、105、119、120、123、124、125、131、135、136、137、141、148、150、152、161、163、167、168、169、172、173、174、175、182、234、235、236、237、238、239、242、243、244、247、248、249、250、251、253、254、255、258、263、267、270、275、279、280、296-2、301、304-1、304-2、304-3、304-4、306、319、333-1、333-2、339、345、350、354、357、360、363、364、365、366、368、369、370、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、387、388、389、390、391、392、393、394、400、403、404、406、407、408、409、410、411、412、415、418、419、422、426、427、432、440、448、449、450、451、452、453、455、463、466、467、474、480、482、485、486、488、489、492、493、495、497、499化合物，其IC50值小于约1μM。
2)对SUR2B/Kir6.2钾通道的作用(血管作用)
在类似于1)的对人类胚肾细胞HEK293的铷流量实验系统中，测定化合物对通过ATP-敏感性钾通道(SUR2B/Kir6.2)的离子转运的作用，所述胚肾细胞采用成分SUR2B和Kir6.2转染。
与1)类似，于37℃、在含有7％二氧化碳的潮湿的空气环境中，将HEK293细胞在含有Earle盐和L-谷氨酰胺的极限基础培养基(MEM，Gibco)中培养，该培养基补充有10％胎牛血清和zeozin(0.36mg/ml)和遗传霉素(0.75mg/ml)。细胞的转染和来自小鼠的稳定表达Kir6.2的细胞系(保藏号AF037313)和来自大鼠的稳定表达SUR2B的细胞系(保藏号AD045281)的制备如下列文献中所述进行：Giblin等，J.Biol.Chem.274，22652-22659(1999)。以每孔80000个转染的细胞将细胞接种到聚-D-赖氨酸-包被的96-孔微量板(Greiner#650201)中。实验的进一步实施和评价如1)项下所述进行，但是，加入铷上样缓冲液后的培养时间只有90min，加入实验物质后的培养时间只有15min。
在所述分析中研究各种式I化合物，与对心脏ATP-敏感性钾通道(SUR2A/Kir6.2)的作用相比，它们对铷流出只有轻微的抑制，对血管ATP-敏感性钾通道(SUR2B/Kir6.2)只有轻微的抑制，对冠状动脉血管舒张只有轻微的抑制。
3)对SUR1/Kir6.2钾通道的作用(低血糖作用)
降血糖的磺酰脲类(例如格列本脲)的靶器官为胰腺的β-细胞，它们能够阻断其中的ATP-敏感性钾通道，通过影响细胞膜的电位，造成降血糖激素胰岛素的释放。从分子生物学意义上而言，胰腺ATP-敏感性钾通道由磺酰脲受体SUR1和内部调整钾通道Kir6.2组成。通过与磺酰脲受体结合，降血糖化合物(例如，格列本脲)引起细胞膜的去极化，这导致钙离子流入增加，结果使得胰岛素释放。在下述FLIPR实验系统中，在CHO(中国仓鼠卵巢)细胞中，测定化合物对胰腺ATP-敏感性钾通道(SUR1/Kir6.2)的作用以及它们所导致的β-细胞的细胞膜的去极化的程度，所述细胞采用成分SUR1和Kir6.2转染。
于37℃、在含有7％二氧化碳的潮湿的空气环境中，将CHO细胞在含有2mM L-谷氨酰胺的Iscove培养基(Biochrom，目录号31095-029)中培养，该培养基补充有10％胎牛血清和zeozin(0.35mg/ml)和遗传霉素(0.4mg/ml)。细胞的转染和稳定表达人Kir6.2的细胞系(保藏号BC064497)和稳定表达人SUR1的细胞系(保藏号AF087138)的制备如下列文献中所述进行：Giblin等，J.Biol.Chem.274，22652-22659(1999)。
以每孔60000个转染的细胞将细胞接种到聚-D-赖氨酸-包被的96-孔微量板(Costar#3904)中。于37℃培养24h后，将细胞采用分析缓冲液(120mM NaCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，2mM KCl，5mM葡萄糖，20mMHEPES，pH 7.4)洗涤2次。洗涤细胞后，微量板的每一个孔中的体积为100μl。加入100μl膜电位-敏感性着色剂(potential-sensitive stain)后，该着色剂获自膜电位分析试剂盒R-8034(Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，CA，USA；将冻干物溶于100ml分析缓冲液，在分析缓冲液中以1∶5的比例稀释，用于进行实验)，首先将细胞于37℃、在CO2培养器中培养30min，然后于室温下培养15min，随后转移至FLIPR仪器中。35秒后，向仪器中加入KATP通道开放剂(opener)二氮嗪(diaxozide)(30μM)，135秒后，向仪器中加入实验物质(溶于添加有DMSO的分析缓冲液)。然后，再记录17.75min的荧光信号。在每一个实验中，在与实验物质相同的微量板中，测定对阳性对照(浓度为10μM的格列本脲，相当于100％抑制)和阴性对照(含有与实验物质相同量的DMSO的缓冲液，相当于0％抑制)。
自实验结束时(t＝20min)的荧光减去加入物质之前(t＝130秒)的荧光，获得用于确定抑制的测定值。实验物质的抑制百分率采用下列方程测定：
抑制的IC50值通过Hill方程计算。
在所述分析中研究各种式I化合物，与对心脏ATP-敏感性钾通道(SUR2A/Kir6.2)的作用相比，它们对细胞膜只有轻微的的去极化作用，对胰腺ATP-敏感性钾通道(SUR1/Kir6.2)只有轻微的抑制，只有轻微的降血糖作用。
4)对豚鼠乳头肌动作电位的作用
ATP缺乏状态(例如在心肌细胞局部缺血过程中所观察到的)导致动作电位持续时间缩短。它们被认为是心律失常再发作的原因之一，它能够导致心脏性猝死。通过ATP(ATP＝三磷酸腺苷)水平的降低而导致的ATP-敏感性钾通道开放被认为是与其有因果关系的。采用标准微电极技术，根据其中通过组织缺氧而缩短动作电位持续时间的下列方法，可以在豚鼠乳头肌上测定化合物对动作电位的作用。
通过击打头部处死两种性别的豚鼠，移除心脏，剥离乳头肌，将其悬浮于器官浴(organ bath)中。采用Ringer溶液(136mM NaCl，3.3mM KCl，2.5mM CaCl2，1.2mM KH2PO4，1.1mM MgSO4，5.0mM葡萄糖，10.0mM1-(2-羟基乙基)哌嗪-4-(2-乙烷磺酸)(HEPES)，采用NaOH将pH调节至7.4)灌洗器官浴，于37℃采用100％氧充气。通过1V方波脉冲的电极刺激肌肉，持续时间为1毫秒，频率为1Hz。通过细胞内嵌入的玻璃微电极获得并记录动作电位，该微电极内充满3M氯化钾溶液。采用获自Hugo Sachs(March-Hugstetten，德国)的放大器将动作电位放大，通过计算机储存并评价。以恢复极化90％的程度(APD90)测定动作电位持续时间。平衡30分钟后，采用低氧溶液冲洗乳头肌引起动作电位缩短。在此过程中，除去葡萄糖，采用PIPES缓冲液(哌嗪-1，4-二(2-乙烷磺酸))代替HEPES缓冲液，将pH调节至6.5，充入100％氮气。60min后，它导致了APD90显著缩短。此后，加入储备溶液形式的实验物质，从而使得浴液中的物质达到需要的浓度。再过60min后，记录动作电位的再延长。
5)在缺氧条件下对豚鼠心脏冠脉流的作用
众所周知，冠脉血管的缺氧导致血管反射性扩张，以便于补偿氧的缺乏。血管KATP通道(SUR2B/Kir6.2)在此过程中起到了重要作用。它的开放导致了平滑肌细胞的细胞膜的超极化，从而使得钙的流入降低，导致血管扩张。血管KATP通道的阻断抑制了血管的扩张，从而抑制了缺氧条件下冠脉流的适应性。根据Langendorff，在分离的灌注的豚鼠心脏中，采用下述方法，可以测定化合物对冠脉流速的作用。
通过击打头部处死两种性别的豚鼠。快速移出心脏，将导管插入主动脉。插管后，将心脏悬浮于在Langendorff仪器中的灌注溶液中，将乳胶气球插入左心室中。采用获自Hellige(Freiburg，德国)的E型流速传感器记录冠脉流。将心脏采用55mm Hg的恒压灌注。通过改变通风，自95％氧/5％二氧化碳(＝正常含氧量)至20％氧/75％氮/5％二氧化碳，诱导组织缺氧。在对照中，即没有向灌注液中加入实验物质时，冠脉流在缺氧条件下显著增加。在组织缺氧开始前10min，向灌注液中加入实验物质，然后在物质存在下在缺氧条件下测定冠脉流。

Claims (14)

1.立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐： 
Figure FSB0000115282930000011
其中： 
Ar1为苯基或吡啶基，它们任选被1、2、3或4个选自下列的相同或不同取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C3-C8)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、HO-(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C3-C8)-环烷基-S(O)f-、(C1-C5)-烷基-S(O)k-和R11R12N-S(O)2-，其中Ar1中的所有烷基、链烯基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代； 
Ar2为苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基或异喹啉基，它们任选被1、2、3或4个选自下列的相同或不同取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C3-C8)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、HO-（C1-C5）-烷基-O-、-O-（C1-C3）-烷基-O-、（C3-C8）-环烷基-S（O）f-、(C1-C5)-烷基-S（O）k-和R11R12N-S（O）2-，其中Ar2中的所有烷基、链烯基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代； 
Ar3为苯基或吡啶基，它们任选被1、2或3个选自下列的相同或不同取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C1-C5)-烷基-S(O)m-和R13R14N-S(O)2-，其中Ar3中的所有烷基任选被一个或多个氟取代基取代； 
R1为R4-O-； 
R4为氢； 
R2为氢、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、苯基-(C2-C8)-链烯基-、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，其中R2中的所有烷基、链烯基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代； 
Ar4为苯基、吡啶基或嘧啶基，它们任选被1或2个选自下列的相同或不同取代基取代：卤素、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)n-， 其中Ar4中的所有烷基任选被一个或多个氟取代基取代； 
R11、R12、R13、R14、和R17相互独立，可以相同或不同，为氢、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基-CqH2q-； 
Het为氧杂环丁烷基，其通过环碳原子连接并任选被1或2个选自下列的相同或不同取代基取代：苯基和(C1-C5)-烷基； 
f、k、m和n相互独立，可以相同或不同，为0、1或2； 
q和v相互独立，可以相同或不同，为0、1或2； 
u为0、1、2、3或4； 
其中所有的环烷基相互独立，任选被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代； 
前提是如果R1为羟基且R2为氢，那么Ar1和Ar2不同时为未取代的苯基。 
2.权利要求1所要求保护的立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐，其中Ar1为苯基或吡啶基，它们均任选被1、2或3个选自下列的相同或不同取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C3-C8)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、HO-(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C3-C8)-环烷基-S(O)f-、(C1-C5)-烷基-S(O)k-和R11R12N-S(O)2-，其中Ar1中的所有烷基、链烯基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代。 
3.权利要求1或2中所要求保护的立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐，其中Ar1为苯基或吡啶基，它们均任选被1或2个选自下列的相同或不同取代基取代：卤素、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，其中Ar1中的所有烷基任选被一个或多个氟取代基取代。 
4.权利要求1-3中任何一项所要求保护的立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐，其中Ar2为苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基或异喹啉基，它们均任选被1、2、3或4个选自下列的相同或不同取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C2-C5)-链烯基、(C3-C8)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、HO-(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C3-C8)-环烷基-S(O)f-、 (C1-C5)-烷基-S(O)k-和R11R12N-S(O)2-，其中Ar2中的所有烷基、链烯基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代。 
5.权利要求1-4中任何一项所要求保护的立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐，其中R2为氢、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、Ar4、R17-O-(C1-C8)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，其中R2中的所有烷基、链烯基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代。 
6.权利要求1-5中任何一项所要求保护的立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐，其中R2为(C1-C8)-烷基、Ar4、Het-CuH2u-或(C3-C8)-环烷基-CuH2u-，其中R2中的所有烷基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代。 
7.权利要求1所要求保护的立体异构体形式或以任何比例存在的立体异构体的混合物形式的式I化合物或其生理可接受盐，Ar1为苯基或吡啶基，它们任选被1、2或3个选自下列的相同或不同取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-S(O)f-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，其中Ar1和Ar2中的所有烷基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代； 
Ar2为苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基或异喹啉基，它们任选被1、2或3个选自下列的相同或不同取代基取代：卤素、氰基、(C1-C5)-烷基、(C3-C6)-环烷基-CvH2v-、Ar3、(C1-C5)-烷基-O-、-O-(C1-C3)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-S(O)f-和(C1-C5)-烷基-S(O)k-，其中Ar1和Ar2中的所有烷基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代； 
Ar3为苯基或吡啶基，它们任选被1或2个选自下列的相同或不同取代基取代：卤素、(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基-O-，其中Ar3中的所有烷基任选被一个或多个氟取代基取代； 
R1为R4-O-； 
R4为氢； 
R2为氢、(C1-C6)-烷基、Ar4、R17-O-(C1-C6)-烷基-、Het-CuH2u-或(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，其中R2中的所有烷基和环烷基任选被一个或多个氟取代基取代； 
Ar4为苯基、吡啶基或嘧啶基，它们任选被1或2个选自下列的相同或不同取代基取代：卤素、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷基-O-和(C1-C5)-烷基-S(O)n-，其中Ar4中的所有烷基任选被一个或多个氟取代基取代； 
R17为氢、(C1-C5)-烷基或(C3-C7)-环烷基-CqH2q-； 
Het为氧杂环丁烷基，其通过环碳原子连接并任选被1或2个选自下列的相同或不同取代基取代：苯基和(C1-C5)-烷基； 
f、k和n相互独立，可以相同或不同，为0、1或2； 
q和v相互独立，可以相同或不同，为0、1或2； 
u为0、1、2或3； 
其中所有的环烷基相互独立，任选被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代； 
前提是如果R1为羟基且R2为氢，那么Ar1和Ar2不同时为未取代的苯基。 
8.制备权利要求1-7中任何一项所要求保护的其中R1为R4-O-且R4为氢(式(Ia)化合物)的式(I)化合物或其生理可接受盐的方法，该方法包括将式(X)化合物中的腈水解，在式(X)化合物中，Ar1、Ar2和R2与权利要求1-7中任一项的定义相同： 
Figure FSB0000115282930000041
9.药用组合物，该药用组合物包括至少一种权利要求1-7中任何一项所要求保护的式(I)化合物或其生理可接受盐和可药用载体。 
10.权利要求1-7中任何一项所要求保护的式(I)化合物或其生理可接受盐在制备用于抑制心脏ATP敏感性钾通道的药物中的用途。 
11.权利要求1-7中任何一项所要求保护的式(I)化合物或其生理可接受盐在制备用于治疗心律失常的药物中的用途。 
12.权利要求1-7中任何一项所要求保护的式(I)化合物或其生理可接受盐在制备用于治疗心室纤颤的药物中的用途。 
13.权利要求1-7中任何一项所要求保护的式(I)化合物或其生理可接受盐在制备用于治疗心脏猝死的药物中的用途。 
14.权利要求1-7中任何一项所要求保护的式(I)化合物或其生理可接 受盐在制备用于治疗心脏缺血的药物中的用途。 
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