TWI445526B - 二（雜）芳基環己烷衍生物，其製備，其用途及含其之醫藥組成物 - Google Patents

二（雜）芳基環己烷衍生物，其製備，其用途及含其之醫藥組成物 Download PDF

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Uwe Gerlach
Dirk Gretzke
Heinz-Werner Kleemann
Stefania Pfeiffer-Marek
Henning Vollert
Jean-Michel Altenburger
Sergio Mallart
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Sanofi Aventis
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Description

二(雜)芳基環己烷衍生物，其製備，其用途及含其之醫藥組成物
本發明係有關一種式I二(雜)芳基環己烷衍生物 其中Ar1 、Ar2 、R1 與R2 如下之定義。式I化合物為可抑制心臟肌肉中ATP－敏感性鉀通道之有價值之醫藥活性化合物，適合例如：治療心血管系統之病變，如心律不整或心臟收縮力下降，如：可能發生在例如：冠狀動脈心臟病、心功能不足或心肌病變。特定言之，其適合用於預防心臟病猝死。本發明進一步有關製備式I化合物之方法及製備式I化合物之中間物、式I化合物之用途與含其之醫藥組成物。
已揭示某些苯磺醯脲類之降低血糖作用。格列本脲(Glibenclamide)為醫療上用於治療糖尿病之藥劑，且視為此等降血糖磺醯脲之原型。格列本脲阻斷ATP－敏感性鉀通道(KATP通道)，在研究上作為探討此等鉀通道之工具。除了其降血糖作用外，格列本脲尚具有其他汔今醫療上尚無法應用之作用，其中尤指對心臟之抗纖維顫動作用。使用格列本脲治療心律不整或心室纖維顫動或其前期時，此物質在許多病例中所造成顯著血糖下降係不期望者，甚至 為危險者，因為其會進一步傷害患者病情，因此通常臨床上不適合使用格列本脲作為抗心律不整劑。
由多項公開文獻(例如：US－A－5574069、US－A－5698596、US－A－5476850、US－A－5652268、US－B－6410573、Goegelein等人之J.Pharmacol.Exp.Ther 286,1453－1464(1998)、Billman等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.286,1465－1473(1998)或Billman等人之Pharmacol.Exp.Ther.309,182－192(2004))已知抗纖維顫動之苯磺醯脲類與－硫脲類可選擇性阻斷心肌KATP通道(同型SUR2A/Kir6.2)且僅輕度作用在其他器官(如：血管與胰臟)之KATP通道，僅具有輕度降血糖作用。US－B－6414030中說明其中有些化合物對自主神經系統之作用。然而，仍舊需要可阻斷心肌KATP通道且具有有利之藥物動力學及藥效學性質化合物，其將特別適用於治療心律不整與其後遺症，如：心臟病猝死或心臟無力，尤指心臟絕血病症。現已驚人地發現，本發明式I 1,4－二(雜)芳基環己烷衍生物具有所需之性質。
Rubin等人之J.Am.Chem.Soc.68,828－832(1946)已說明特定之式I化合物，其中Ar1 與Ar2 同時為未經取代之苯基，R1 為羥基，亦即在該化合物之進一步定義中，R1 為R4 －O－且其中R4 為氫，及R2 為氫，亦即化合物：4－羥基－1,4－二苯基環己烷羧酸。在其探討具有解痙攣與止痛作用之1－芳基環己烷羧酸之過程中製得，但未說明此化合物之藥理作用。
WO 93/19749中說明作為腫瘤壞死因子或磷酸二酯酶IV抑制劑之苯基環己烷衍生物，其適合治療過敏與發炎疾病，且其廣義定義包括某些本發明式I化合物，其中Ar1 與Ar2 基團之一為選自由：吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基與噻二唑基所組成群中之明確雜芳香基，Ar1 與Ar2 中另一基團則為經明確取代之苯基，R2 為氫或(C1 －C4 )－烷基(其可視需要經氟單取代至三取代)。WO 93/19749中一般定義之化合物中經明確取代之苯基必需在3－位置帶有取代基，特別指可視需要經氟取代烷基－O－基團或HO－烷基－O－基團，且4－位置必需帶有取代基，特別指鹵原子或可視需要經氟取代之選自下列各物所組成群之基團：(C1 －C2 )－烷基－O－、(C1 －C2 )－烷基－S－、(C1 －C2 )－烷基－S(O)－與(C1 －C2 )－烷基－S(O)2 －，且可視需要再帶有另一個取代基。WO 99/34797與WO 99/34798中以WO 93/19749所說明化合物於治療多發性硬化COPD(慢性阻塞性肺病)上之用途。該等文獻中並未說明本發明之明確式I化合物。
EP 1264829中說明含氧雜環為磷酸二酯酶IV之抑制劑且適合例如：治療發炎性過敏疾病，如：支氣管性氣喘，且其廣義定義包括某些本發明式I化合物，其中Ar1 與Ar2 基團之一為雜芳基，Ar1 與Ar2 中另一基團為2－與3－位置必需帶有二價取代基：－O－烷基－O－且4－位置必需帶有取代基(特別指可視需要經取代之烷氧基)，且6－位置可視需要帶有鹵原子作為另一個取代基之經明確取代之苯基。EP 1264829中並未說明本發明之特定式I化合物。
WO 01/87866中說明環己烷衍生物為速激肽擷抗劑，且適合例如：治療CNS－病變，如：抑鬱症或焦慮症、疼痛或發炎病變，且其廣義定義包括與本發明式I化合物相關之化合物，其中Ar1 為苯基或吡啶基，Ar2 為雜芳基，R2 為氫。WO 01/87866說明之醫藥活性化合物除了包括直接與環己烷環鍵結之苯基或吡啶基外，尚在環己烷環上相同位置上包括另一個利用聯結基部份基團與環己烷環鍵結之苯基。用於合成WO 01/87866所說明醫藥活性化合物之起始化合物可為1－苯基環己烷羧酸，其中未說明其醫藥作用。明確言之，WO 01/87866中並未說明環己烷環之4－位置帶有一個雜芳基與羥基且3－位置僅帶有一個氫原子之明確1－苯基環己烷羧酸。
EP 1736467中廣義定義在於由磺醯胺基或其他醯胺基之氮原子聯結在環上之化合物特別包括其中該環為環己烷環之化合物。該環可經多種不同取代基取代，且特定言之，在聯結位置之相反位置帶有一個氮取代基。EP 1736467並未說明不包含此等磺醯胺基之本發明化合物之結構特徵。EP 1736467之化合物可加強低密度脂蛋白受體之表現，因此適用於治療可能造成如：狹心症或心肌梗塞疾病之高血脂症或動脈粥樣硬化症。EP 1736467中並未揭示或建議EP 1736467之化合物或任何其他化合物對ATP－敏感性鉀通道之抑制作用與抗心律不整活性。
某些式I化合物亦包括在其他專利文獻之廣義定義 中，如：WO 01/27107、WO 2004/014370或EP 1679069，然而其中並未預側本發明化合物之結構特徵，且其中亦未說明明確之式I化合物。
本發明之主題在於式I化合物， 其中Ar1 與Ar2 分別獨立且可相同或相異，為苯基、萘基或雜芳基，其均可視需要經1、2、3或4個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C2 －C5 )－烯基、(C3 －C8 )－環烷基－Cv H2v －、Ar3 、(C1 －C5 )－烷基－O－、HO－(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－、(C3 －C8 )－環烷基－S(O)f －、(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －及R11 R12 N－S(O)2 －，其中Ar1 與Ar2 中所有烷基、烯基與環烷基均視需要經一個或多個氟取代基取代；Ar3 與Ar5 分別獨立且可相同或相異，為苯基或單環狀雜芳基，其均可視需要經1、2或3個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－、(C1 －C5 )－烷基－S(O)m－與R13 R14 N－S(O)2 －，其中Ar3 與Ar5 中所有烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代； Ar4 為苯基或雜芳基，其均可視需要經1、2、3或4個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C2 －C5 )－烯基、(C3 －C8 )－環烷基－Cw H2w －、Ar5 、(C1 －C5 )－烷基－O－、HO－(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－、(C1 －C5 )－烷基－S(O)n －與R15 R16 N－S(O)2 －，其中Ar4 中所有烷基、烯基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代；R1 為R3 －、R4 －O－或R5 R6 N－；R2 為氫、(C1 －C8 )－烷基、(C2 －C8 )－烯基、(C3 －C8 )－炔基、苯基－(C2 －C8 )－烯基－、Ar4 、R17 －O－(C1 －C8 )－烷基－、R18 R19 N－(C1 －C8 )－烷基－、Het－Cu H2u －或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，其中苯基－(C2 －C8 )－烯基－中之苯基可視需要經1、2或3個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C1 －C5 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)g －，且其中R2 中所有烷基、烯基、炔基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代；R3 、R4 、R5 與R6 均分別獨立且可相同或相異，為氫、(C1 －C8 )－烷基或(C3 －C8 )－環烷基－Cp H2p －，其中R3 、R4 、R5 與R6 之所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代；R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 與R19 均分別獨立且可相同或相異，為氫、(C1 －C8 )－烷基或(C3 －C8 )－環烷基－Cq H2q －，其中R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、 R17 、R18 與R19 之所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代；Het為包含1或2個選自由氮、氧與硫所組成群中之相同或相異雜原子之單環狀4員至7員飽和環之殘基，其係利用環碳原子鍵結且可視需要經1、2、3或4個選自苯基與(C1 －C5 )－烷基所組成群中之相同或相異取代基取代，其中Het中之苯基可視需要經1、2或3個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C1 －C5 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)h －，且其中Het與Het中所有烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代；雜芳基為包含1、2或3個選自由氮、氧與硫所組成群中之相同或相異雜原子之單環狀5員或6員或雙環狀8員、9員或10員芳香環系之殘基；f、g、h、k、m與n均分別獨立且可相同或相異，為0、1或2；p、q、v與w均分別獨立且可相同或相異，為0、1、2、3或4；u為0、1、2、3、4、5或6；其中所有環烷基(與任何其他取代基分別獨立)可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代；其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其生理上可接受之鹽；但其限制條件為若R1 為羥基且R2 為氫時，Ar1 與Ar2 不可 同時為未經取代之苯基。
若式I化合物之結構元素(如：基團、取代基或數字)出現數次或組合定義時，其係分別獨立且分別具有所需之任何指定定義，且分別與任何其他基團、取代基或數字相同或相異。
烷基(亦即飽和烴殘基)與烯基與炔基(亦即不飽和烴殘基)可為直鏈(＝線性)或分支鏈。若此等基團經取代或為另一個基團(例如：烷基－O－基團(＝烷基氧基團＝烷氧基)、含硫基團(如：(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －)、烯基－O－基團或炔基－O－基團)之一部份時，此點亦適用。相應於其個別定義，烷基、烯基與炔基可包含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子。本發明一項具體實施例中，相應於各定義，式I化合物中之烷基、烯基或炔基(與任何其他烷基、烯基或炔基分別獨立)包含至多6個碳原子，另一項具體實施例中，至多5個碳原子，另一項具體實施例中，至多4個碳原子，另一項具體實施例中，至多3個碳原子。烷基實例為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、此等基團之正－異構物、異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、1－甲基丁基、異戊基、新戊基、第三戊基、3－甲基丁基、3,3－二甲基丁基與異己基。烷基－O－實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基。含硫基團實例(如：(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －或(C1 －C5 )－烷基－S(O)M －)為甲硫基(＝甲烷硫基＝甲基硫＝CH3 －S－)、甲烷亞磺醯基(＝CH3 －S(O)－)、甲磺醯基(＝CH3 －S(O)2 －)、乙硫基(＝ 乙烷硫基＝CH3 －CH2 －S－)、乙烷亞磺醯基(＝CH3 －CH2 －S(O)－)、乙磺醯基(＝CH3 －CH2 －S(O)2 －)、異丙硫基(＝1－甲基乙硫基＝1－甲基乙烷硫基＝(CH3 )2 CH－S－)、丙烷－2－亞磺醯基(＝1－甲基乙烷亞磺醯基＝(CH3 )2 CH－S(O)－)、丙烷－2－磺醯基(＝1－甲基乙磺醯基＝(CH3 )2 CH－S(O)2 －)。本發明一項具體實施例中，(C2 －C8 )－烯基為(C3 －C8 )－烯基。本發明一項具體實施例中，烯基包含一個雙鍵。本發明一項具體實施例中，炔基包含一個參鍵。烯基中雙鍵與炔基中之參鍵可出現在任何所需位置。本發明一項具體實施例中，炔基係利用不為參鍵中一部份之碳原子鍵結。本發明另一項具體實施例中，烯基係利用不為雙鍵中一部份之碳原子鍵結。烯基與炔基實例為乙烯基(＝乙烯基(vinyl))、丙－1－烯基、丙－2－烯基(＝烯丙基)、丁－2－烯基、2－甲基丙－2－烯基、3－甲基丁－2－烯基、己－3－烯基、己－4－烯基、4－甲基己－4－烯基、丙－1－炔基、丙－2－炔基(＝炔丙基)、丁－2－炔基、丁－3－炔基、4－甲基戊－2－炔基、己－4－炔基與己－5－炔基。
經取代之烷基、烯基與炔基可於任何所需位置經取代，但其限制條件為所得基團為穩定且適合作為醫藥活性化合物之子基團。要求式I化合物之子基團及整個分子應穩定且適合作為醫藥活性化合物之前提亦適用於基團、取代基與數字之一般及所有定義。可視需要經一個或多個氟取代基取代，亦即可經氟單取代或多取代之式I化合物中烷基、烯基或炔基可為未經取代，亦即未帶有氟取代基，或可在任何所需位置經例如：1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11個氟取代基取代。本發明一項具體實施例中，可視需要經氟取代基取代之烷基、烯基或炔基可未經取代或經1、2、3、4、5或6個氟取代基取代，另一項具體實施例中，其可未經取代或經1、2、3、4或5個氟取代基取代，另一項具體實施例中，其可為未經取代或經1、2或3個氟取代基取代。例如：此等烷基、烯基或炔基中一個或多個甲基可帶有3個氟取代基且可呈三氟甲基，且/或一個或多個亞甲基(＝CH2 )可帶有2個氟取代基，且可呈二氟亞甲基。此等有關氟之取代作用之詳細說明亦適用於該等另帶有其他取代基及/或作為基團之另一部份(例如：烷基－O－基團之一部份)之基團。經氟取代之烷基實例為三氟甲基、2－氟乙基、1,1－二氟乙基、2,2,2－三氟乙基、五氟乙基、3,3,3－三氟丙基、2,2,3,3,3－五氟丙基、4,4,4－三氟丁基與七氟異丙基。經氟取代之烷基－O－基團實例為三氟甲氧基、2,2,2－三氟乙氧基、五氟乙氧基與3,3,3－三氟丙氧基。經氟取代之含硫基團(如：(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －、(C1 －C5 )－烷基－S(O)m －與(C1 －C5 )－烷基－S(O)n －)實例為三氟甲硫基(＝三氟甲烷硫基＝CF3 －S－)、三氟甲烷亞磺醯基(＝CF3 －S(O)－)與三氟甲磺醯基(＝CF3 －S(O)2 －)。苯基－烯基－中之苯基可出現在任何位置。本發明一項具體實施例中，苯基出現在作為雙鍵一部份之碳原子上，另一項具體實施例中，苯基不出現在苯基－烯基－所鍵結之碳原子上。苯基－烯基實例為2－苯基丙－2－烯基(＝2－苯基烯丙基)、3－苯基丙－2－烯基(＝3－苯基烯丙基)、2－苯基－丁－2－烯基、2－苯基丁－3－烯基與4－苯基丁－3－烯基，此等基 團中之苯基部份基團可視需要如指示經取代。
若適用時，上述有關烷基之說明亦適用於二價烷基，如：烷二基與伸烷基、例如：基團Cp H2p 、Cq H2q 、Cu H2u 、Cv H2v 與Cw H2w ，其亦視為經取代之烷基中之烷基部份基團，亦如同經取代之烷基中之烷基部份基團亦可視為二價烷基。例如：二價取代基－O－(C1 －C3 )－烷基－O－之烷基部份基團可視為二價烷基。二價烷基亦可為直鏈或分支鏈。與相鄰基團之鍵結可出現在任何所需位置上，且可自同一碳原子或不同碳原子開始。若式I化合物中基團所包含之烷基可視需要經氟取代時，此點亦適用於可包含在各基團中之二價烷基，例如：出現在基團Ar1 、Ar2 與R2 中之二價烷基Cv H2v 與Cu H2u 。二價烷基實例為－CH2 －、－CH2 －CH2 －、－CH2 －CH2 －CH2 －、－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －、－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －、－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －、－CH(CH3 )－、－C(CH3 )2 －、－CH(CH3 )－CH2 －、－CH2 －CH(CH3 )－、－C(CH3 )2 －CH2 －、－CH2 －C(CH3 )2 －。可包含例如：1、2、3、4、5或6個氟原子之經氟取代之二價烷基實例為－CF2 －、－CF2 －CH2 －、－CH2 －CF2 －、－CF2 －CF2 －、－CF(CH3 )－、－C(CF3 )2 －、－C(CH3 )2 －CF2 －、－CF2 －C(CH3 )2 －。可視需要經氟取代基取代之二價取代基－O－(C1 －C3 )－烷基－O－實例為－O－CH2 －O－、－O－CH2 －CH2 －O－、－O－C(CH3 )2 －O－與－O－CF2 －O－。若二價烷基Cp H2p 、Cq H2q 、Cu H2u 、Cv H2v 與Cw H2w 中之數字p、q、u、v與w為0(＝零)時，與此等基團鍵結之兩個相鄰基團分別利用單鍵彼此鍵結。若例如：R2 為利用基團Cu H2u 與分子 其餘部份鍵結之基團(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －或基團Het－Cu H2u －時，若以緊接著基團Cu H2u 之短折線代表時，該短折線通常代表該基團所鍵結之游離鍵，且數字u為0，(C3 －C8 )－環烷基或Het基團則直接鍵結利用單鍵帶有R2 基團之氧原子。
環烷基實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基與環辛基。本發明一項具體實施例中，任何基團之定義中之環烷基(如：(C3 －C8 )環烷基或(C3 －C6 )－烷基)係與任何其他基團分別獨立，且係選自所列出之明確環烷基中任何兩個或更多個之子群中，例如：選自環丙基與環丁基，亦即其係(C3 －C4 )－環烷基，或選自環丙基、環丁基與環戊基，亦即其係(C3 －C5 )－環烷基，或選自環丙基、環戊基與環己基，亦即其係C3 －或(C5 －C6 )－環烷基，或選自環戊基與環己基，亦即其係(C5 －C6 )－環烷基，或選自環戊基、環己基與環庚基，亦即其係(C5 －C7 )－環烷基，或選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基與環庚基，亦即其係(C3 －C7 )－環烷基，或選自環丙基、環丁基、環戊基與環己基，亦即其係(C3 －C6 )－環烷基。通常，式I化合物中之環烷基可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代，亦即其係未經(C1 －C4 )－烷基取代或帶有一個或多個(例如：1、2、3或4個)相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基，例如：甲基及/或乙基及/或異丙基及/或第三丁基，特定言之，甲基，該烷基取代基可出現在任何所需位置。經烷基取代之環烷基實例為1－甲基環丙基、2,2－二甲基環丙基、1－甲基環戊基、2,3－ 二甲基環戊基、4－甲基環己基、4－異丙基環己基、4－第三丁基環己基與3,3,5,5－四甲基環己基。通常，環烷基亦可視需要經一個或多個氟取代基取代，亦即其係未經氟取代基取代或經氟取代基單取代或多取代，例如：經1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氟取代基取代。本發明一項具體實施例中，可視需要經一個或多個氟取代基取代之環烷基為未經氟取代基取代或經1、2、3、4、5或6個氟取代基取代。另一項具體實施例中，其為未經取代或經1、2、3或4個氟取代基取代，另一項具體實施例中，其為未經氟取代基取代。環烷基亦可同時經氟與烷基取代。氟取代基可出現在環烷基之任何所需位置，且亦可出現在環烷基之烷基取代基上。經氟取代之環烷基實例為1－氟－環丙基、2,2－二氟環丙基、3,3－二氟環丁基、1－氟環己基、4,4－二氟環己基與3,3,4,4,5,5－六氟環己基。利用無環烷基鍵結其餘分子且可為例如：R2 定義中之基團(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －或可為Ar1 與Ar2 中取代基(C3 －C8 )－環烷基－Cv H2v －之環烷基烷基實例為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲基、環丙基二氟甲基、環丁基二氟甲基、環戊基二氟甲基、環己基二氟甲基、環庚基二氟甲基、環辛基二氟甲基、1－環丙基乙基、2－環丙基乙基、1－環丁基乙基、2－環丁基乙基、1－環戊基乙基、2－環戊基乙基、1－環己基乙基、2－環己基乙基、1－環庚基乙基、2－環庚基乙基、1－環辛基乙基、2－環辛基乙基、3－環丙基丙基、3－環丁基丙基、3－環戊基丙基、3－環己基丙基、 3－環庚基丙基、3－環辛基丙基、2－環丙基丙基、2－環丁基丙基、2－環戊基丙基、2－環己基丙基、2－環庚基丙基、2－環辛基丙基，其亦可於環烷基部份基團與烷基部份基團中經氟取代基取代及/或於環烷基部份基團中經烷基取代基取代，如各定義中所示。
鹵素為氟、氯、溴或碘。本發明一項具體實施例中，任何出現在式I化合物中之鹵素與任何其他鹵素分別獨立為氟、氯或溴。另一項具體實施例中，為氟或氯，另一項具體實施例中，為氯或溴。
經取代之苯基中，取代基出現在任何所需位置。經單取代之苯基中，該取代基出現在2－位置、3－位置或4－位置。經二取代之苯基中，取代基出現在位置2與3、位置2與4、位置2與5、位置2與6、位置3與4或位置3與5。經三取代之苯基中，取代基出現在位置2、3與4、位置2、3與5、位置2、3與6、位置2、4與5、位置2、4與6或位置3、4與5。若苯基帶有4個取代基時，其中例如：1、2、3或4個取代基可為氟取代基。未經取代之環碳原子可出現在2－位置、3－位置或4－位置，亦即四個取代基出現在位置2、3、4與5、位置2、3、4與6或位置2、3、5與6。本發明一項具體實施例中，可視需要經取代之苯基(亦即未經取代或如所指示經取代之苯基)中取代基數目係與任何其他苯基中取代基數目分別獨立為1、2或3(另一項具體實施例中為1或2，另一項具體實施例中為1)，其中取代基可相同或相異。同樣地，本發明一項具體實施例中， 可視需要經取代之萘基或雜芳基中取代基數目係與任何其他此等基團中取代基數目分別獨立為1、2或3(另一項具體實施例中為1或2，另一項具體實施例中為1)，其中取代基可相同或相異。若經多取代之苯基、萘基或雜芳基帶有不同取代基時，該等取代基則分別出現在任何合適位置，且所有此等位置異構物均為本發明之主題。若苯基、萘基或雜芳基經基團－O－(C1 －C3 )－烷基－O－取代時，其中烷基可視需要經一個或多個氟取代基取代，本發明一項具體實施例中，其僅帶有一個此等取代基。此等經取代之苯基實例為亞甲二氧苯基與伸乙二氧苯基，例如：2,3－亞甲二氧苯基、3,4－亞甲二氧苯基、2,3－(二氟亞甲基)二氧苯基、3,4－(二氟亞甲基)二氧苯基、2,3－伸乙二氧苯基與3,4－伸乙二氧苯基。本發明一項具體實施例中，若苯基、萘基或雜芳基經取代基Ar3 或取代基Ar5 取代時，其分別帶有一個此等取代基Ar3 或Ar5 。萘基(＝naphthalenyl)可為1－萘基(＝萘－1－基)或2－萘基(＝萘－2－基)。經單取代之1－萘基中，取代基可出現在2－位置、3－位置、4－位置、5－位置、6－位置、7－位置或8－位置，在經單取代之2－萘基中，取代基可出現在1－位置、3－位置、4－位置、5－位置、6－位置、7－位置或8－位置。經多取代之萘基(例如：經二取代或經三取代之萘基)中，取代基可出現在所有合適位置。
雜芳基為單環狀或稠合之雙環狀芳香環系之殘基。若為雙環狀芳香環系時，兩個環中至少一個為芳香系，亦即其具有共軛π－電子六元組合體，且該環系利用芳香環系環 中原子鍵結其餘分子。雜芳基之雙環狀芳香環系中第二個環藉由與芳香環系環縮合而包括一個雙鍵，且另外包含1或2個雙鍵或不另包含其他雙鍵，且其可為芳香系或非芳香系。本發明一項具體實施例中，8員雙環系包含兩個稠合之5員環、9員雙環系包含一個5員環與一個稠合之6員環，且10員雙環系包含兩個稠合之6員環或一個5員環與一個稠合之7員環。在雙環系中，兩個環均包含環雜原子，或僅其中一個環可包含一個或多個環雜原子，第二個環則不包含環雜原子。兩個環可共有氮環雜原子。雜芳基中雙環系、包含一個或多個環雜原子之環，及不含環雜原子之環均可為芳香系或非芳香系。
雜芳基定義中指定之環雜原子可依任何組合出現，且可出現在任何合適位置，但其限制條件為所得基團與整個分子應穩定且適合作為醫藥活性化合物，且該環系中至少一個環為芳香系。本發明一項具體實施例中，選自氧與硫所組成群中之兩個環雜原子不可出現在相鄰之環位置。雜芳基殘基可衍生之環系實例為吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、三唑，如：[1,2,3]三唑與[1,2,4]三唑、唑(＝[1,3]唑)、異唑(＝[1,2]唑)、噻唑(＝[1,3]噻唑)、異噻唑(＝[1,2]噻唑)、二唑，如：[1,2,4]二唑、[1,3,4]二唑與[1,2,5]二唑、噻二唑，如：[1,3,4]噻二唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡、三，如：[1,2,3]三、[1,2,4]三與[1,3,5]三、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并[1,3]－二茂(＝[1,3]苯并－二茂＝1,2－亞甲二氧苯)、[1,3]苯并唑、[1,3]苯并噻唑、 苯并咪唑、4,5,6,7－四氫苯并咪唑、吡咯并吡啶，如：吡咯并[2,3－b]吡啶、吡咯并[3,2－b]吡啶、吡咯并[2,3－c]吡啶與吡咯并[3,2－b]吡啶、咪唑并吡啶，如：咪唑并[4,5－b]吡啶與咪唑并[4,5－c]吡啶、色滿、異色滿、苯并[1,4]二烷(＝[1,4]苯并二烷＝1,2－伸乙二氧苯)、喹啉、1,2,3,4－四氫喹啉、5,6,7,8－四氫喹啉、1,2,3,4－四氫異喹啉、5,6,7,8－四氫異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹啉、酞、吡咯并氮呯，如：6,7,8,9－四氫－5H－吡咯并[1,2－a]氮呯、咪唑并氮呯，如：6,7,8,9－四氫－5H－咪唑并[1,2－a]氮呯與6,7,8,9－四氫－5H－咪唑并[1,5－a]氮呯、三唑并氮呯，如：6,7,8,9－四氫－5H－[1,2,4]三唑并[4,3－a]氮呯、噻吩并噻吩、噻吩并吡咯、噻吩并吡啶、萘啶，等等。本發明一項具體實施例中，雜芳基係利用環碳原子鍵結，且可利用芳香環系中任何合適環碳原子鍵結。例如：噻吩基(＝thienyl)，例如：可為噻吩－2－基(＝2－噻吩基)或噻吩－3－基(＝3－噻吩基)，呋喃基可為呋喃－2－基或呋喃－3－基、吡啶基(＝pyridyl)可為吡啶－2－基、吡啶－3－基或吡啶－4－基，吡唑基可為1H－吡唑－3－基、1H－吡唑－4－基或2H－吡唑－3－基，咪唑基可為1H－咪唑－2－基、1H－咪唑－4－基或3H－咪唑－4－基，噻唑基可為噻唑－2－基、噻唑－4－基或噻唑－5－基，[1,2,4]三唑基可為1H－[1,2,4]三唑－3－基、2H－[1,2,4]三唑－3－基或4H－[1,2,4]三唑－3－基，吲哚基可為1H－吲哚－2－基、1H－吲哚－3－基、1H－吲哚－4－基、1H－吲哚－5－基、1H－吲哚－6－基或1H－吲哚－7－基，苯并咪唑基可為1H－苯并咪唑－2－基、1H－苯并咪唑－4－基、1H－苯并咪唑－5－基、1H－苯并咪唑－6－基、1H－ 苯并咪唑－7－基、3H－苯并咪唑－4－基或3H－苯并咪唑－5－基，4,5,6,7－四氫苯并咪唑基可為4,5,6,7－四氫－1H－苯并咪唑－2－基，咪唑并[4,5－b]吡啶基可為1H－咪唑并[4,5－b]吡啶－2－基、1H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－基、1H－咪唑并[4,5－b]吡啶－6－基、1H－咪唑并[4,5－b]吡啶－7－基、3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－2－基、3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－基、3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－6－基或3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－7－基，喹啉基(＝quinolyl)可為喹啉－2－基、喹啉－3－基、喹啉－4－基、喹啉－5－基、喹啉－6－基、喹啉－7－基或喹啉－8－基，異喹啉基(＝isoquinolyl)可為異喹啉－1－基、異喹啉－3－基、異喹啉－4－基、異喹啉－5－基、異喹啉－6－基、異喹啉－7－基或異喹啉－8－基，6,7,8,9－四氫－5H－咪唑并[1,2－a]氮呯基可為6,7,8,9－四氫－5H－咪唑并[1,2－a]氮呯－2－基或6,7,8,9－四氫－5H－咪唑并[1,2－a]氮呯－3－基，6,7,8,9－四氫－5H－咪唑并[1,5－a]氮呯基可為6,7,8,9－四氫－5H－咪唑并[1,5－a]氮呯－1－基或6,7,8,9－四氫－5H－咪唑并[1,5－a]氮呯－3－基，6,7,8,9－四氫－5H－[1,2,4]三唑并[4,3－a]氮呯基可為6,7,8,9－四氫－5H－[1,2,4]三唑并[4,3－a]氮呯－3－基。本發明一項具體實施例中，式I化合物中之雜芳基(例如：由Ar1 代表之雜芳基或由Ar2 代表之雜芳基或由Ar3 代表之雜芳基或由Ar4 代表之雜芳基或由Ar5 代表之雜芳基，其係與任何其他雜芳基分別獨立)包含1或2個相同或相異之環雜原子，另一項具體實施例中，包含1個環雜原子。本發明一項具體實施例中，式I化合物中雜芳基(例如：由Ar1 代表之雜芳基或由Ar2 代表之雜芳基或由Ar3 代表之雜芳基或 由Ar4 代表之雜芳基或由Ar5 代表之雜芳基，其係與任何其他雜芳基分別獨立)之環雜原子係選自氮與硫所組成群中，另一項具體實施例中，該環雜原子為氮原子。本發明一項具體實施例中，式I化合物中雜芳基(例如：由Ar1 代表之雜芳基或由Ar2 代表之雜芳基或由Ar3 代表之雜芳基或由Ar4 代表之雜芳基或由Ar5 代表之雜芳基，其係與任何其他雜芳基分別獨立)係選自下列各物所組成群中：噻吩基、吡唑基、咪唑基、[1,2,4]三唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并二茂基、苯并咪唑基、4,5,6,7－四氫苯并咪唑基、咪唑并[4,5－b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基與6,7,8,9－四氫－5H－咪唑并[1,5－a]氮呯基，或選自其任何子群，例如：選自噻吩基、吡唑基、咪唑基、[1,2,4]三唑基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基與異喹啉基，或選自噻吩基、吡唑基、咪唑基、[1,2,4]三唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基與異喹啉基，或選自噻吩基、吡唑基、咪唑基、[1,2,4]三唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基與異喹啉基，或選自噻吩基、吡唑基、咪唑基、[1,2,4]三唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基與苯并咪唑基，或選自噻吩基、吡唑基、咪唑基、[1,2,4]三唑基、噻唑基、吡啶基與嘧啶基，或選自噻吩基、噻唑基與吡啶基，或選自噻吩基與吡啶基，或選自吡啶基與嘧啶基，或選自吡唑基、咪唑基、[1,2,4]三唑基與吡啶基，或選自吡唑基、咪唑基與[1,2,4]三唑基或為吡啶基，其中所有基團均可視需要如指示經取代。
經取代之雜芳基中，取代基可出現在任何所需位置之環碳原子與環氮原子上，例如：噻吩－2－基或呋喃－2－基之3－位置及/或4－位置及/或5－位置，噻吩－3－基或呋喃－3－基之2－位置及/或4－位置及/或5－位置，吡唑－3－基之1－位置及/或2－位置及/或4－位置及/或5－位置，吡唑－4－基之1－位置及/或2－位置及/或3－位置及/或5－位置，咪唑－2－基之1－位置及/或3－位置及/或4－位置及/或5－位置，咪唑－4－基之1－位置及/或2－位置及/或3－位置及/或5－位置，咪唑－5－基之1－位置及/或2－位置及/或3－位置及/或4－位置，[1,2,4]三唑－3－基之1－位置及/或2－位置及/或4－位置及/或5－位置，[1,2,4]三唑－5－基之1－位置及/或2－位置及/或3－位置及/或4－位置、吡啶－2－基之3－位置及/或4－位置及/或5－位置及/或6－位置、吡啶－3－基之2－位置及/或4－位置及/或5－位置及/或6－位置，吡啶－4－基之2－位置及/或3－位置及/或5－位置及/或6－位置，苯并咪唑－2－基之1－位置及/或3－位置及/或4－位置及/或5－位置及/或6－位置及/或7－位置。本發明一項具體實施例中，可視需要經取代之雜芳基(亦即未經取代或如所指示經取代之雜芳基)之取代基數目(與任何其他雜芳基之取代基數目分別獨立)為1、2或3，另一項具體實施例中為1或2，另一項具體實施例中為1，其中該等取代基可相同或相異。若可帶有氫原子或取代基之雜芳基中環氮原子(例如：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、苯并咪唑基或咪唑并吡啶基中氮原子)經取代時，本發明一項具體實施例中，環氮原子上之取代基係選自(C1 －C5 )－烷基、(C3 －C8 )－環烷基 －Cv H2v －、(C3 －C8 )－環烷基－Cw H2w －、(C3 －C8 )－環烷基－S(O)f －、(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －、(C1 －C5 )－烷基－S(O)m －、(C1 －C5 )－烷基－S(O)n －、Ar3 與Ar5 ，依各基團之定義而定，在另一項具體實施例中係選自下列所組成群中：(C1 －C5 )－烷基、(C3 －C8 )－環烷基－Cv H2v －、(C3 －C8 )－環烷基－(Cw H2w －、Ar3 與Ar5 ，依各基團之定義而定，在另一項具體實施例中為選自下列所組成群中：(C1 －C5 )－烷基與(C3 －C8 )－環烷基－Cv H2v －與(C3 －C8 )－環烷基－Cw H2w －，依各基團之定義而定，在另一項具體實施例中係選自如：甲基、正丙基、異丙基、異丁基與環丙基甲基等基團，例如：其中所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代，且所有環烷基均可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代。通常，雜芳基之芳香系環中合適之環氮原子，例如：吡啶基、喹啉基或異喹啉基中氮原子或[1,2,5]二唑基之氮原子亦可帶有氧撐基取代基－O－，且可呈N－氧化物。
基團Het之環可為4員、5員、6員或7員。本發明一項具體實施例中，Het為4員、5員或6員，另一項具體實施例中為4員或5員，另一項具體實施例中為4員。本發明一項具體實施例中，基團Het之環雜原子係選自氮與氧所組成群中，另一項具體實施例中，係選自氧與硫所組成群中，另一項具體實施例中，環雜原子為氧原子。基團Het之環雜原子可呈任何組合且可出現在任何合適位置，但其限制條件為所得基團與整個分子應穩定且適合作為醫藥活性化合物。本發明一項具體實施例中，相鄰環位置上不能 有兩個氧原子作為環雜原子，另一項具體實施例中為兩個選自氧與硫所組成群中之環雜原子不能出現在相鄰環位置上。可衍生成Het殘基之環系實例為氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、咪唑啶、吡唑啶、[1,3]二茂烷、唑啶(＝[1,3]唑啶)、異唑啶(＝[1,2]唑啶)、噻唑啶(＝[1,3]噻唑啶)、異噻唑啶(＝[1,2]噻唑啶)、哌啶、四氫哌喃、四氫硫哌喃、[1,4]二烷、六氫嘧啶、哌、嗎啉、硫嗎啉、氮雜環庚烷、氧雜環庚烷。Het基團可利用任何合適環碳原子鍵結。例如：氮雜環丁烷基可為氮雜環丁烷－2－基或氮雜環丁烷－3－基，氧雜環丁烷基可為氧雜環丁烷－2－基或氧雜環丁烷－3－基，硫雜環丁烷基可為硫雜環丁烷－2－基或硫雜環丁烷－3－基，吡咯啶基可為吡咯啶－2－基或吡咯啶－3－基，四氫呋喃基可為四氫呋喃－2－基或四氫呋喃－3－基，四氫噻吩基可為四氫噻吩－2－基或四氫噻吩－3－基，噻唑啶基可為噻唑啶－2－基、噻唑啶－4－基或噻唑啶－5－基，哌啶基可為哌啶－2－基、哌啶－3－基或哌啶－4－基，四氫哌喃基可為四氫哌喃－2－基、四氫哌喃－3－基或四氫哌喃－4－基，[1,4]二烷基可為[1,4]二烷－2－基，嗎啉基可為嗎啉－2－基或嗎啉－3－基。本發明一項具體實施例中，基團Het係利用不與環雜原子相鄰之碳原子鍵結。本發明一項具體實施例中，Het包含1個環雜原子。另一項具體實施例中，Het係例如：選自下列所組成群中：氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基與[1,4]二烷基，或選自其任何子群，例如：氧 雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基與[1,4]二烷基，或選自氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與四氫哌喃基，或選自氧雜環丁烷基與四氫呋喃基，或選自氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基與四氫哌喃基，或選自氧雜環丁烷基與硫雜環丁烷基，或選自氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基與四氫噻吩基，或為氧雜環丁烷基，其中所有基團均可視需要如指示經取代。
經取代之Het基團中，取代基可出現在任何所需位置之環碳原子及/或環氮原子上，例如：氮雜環丁烷基之1－位置及/或2－位置及/或3－位置及/或4－位置，氧雜環丁烷基或硫雜環丁烷基之2－位置及/或3－位置及/或4－位置，吡咯啶基之1－位置及/或2－位置及/或3－位置及/或4－位置及/或5－位置，四氫呋喃基或四氫噻吩基之2－位置及/或3－位置及/或4－位置及/或5－位置，哌啶基之1－位置及/或2－位置及/或3－位置及/或4－位置及/或5－位置及/或6－位置，四氫哌喃基或四氫硫哌喃基之2－位置及/或3－位置及/或4－位置及/或5－位置及/或6－位置。基團Het中不帶有選自苯基與(C1 －C5 )－烷基中取代基之環氮原子則帶有氫原子。本發明一項具體實施例中，可視需要經取代之基團Het(亦即未經取代或如指示經取代之基團)中之苯基與(C1 －C5 )－烷基取代基數目為1、2或3，另一項具體實施例中為1或2，另一項具體實施例中為1，其中取代基可相同或相異。若基團Het經苯基取代時，本發明一項具體實施例中，其所帶有之此等苯基取代基不超過兩個，另一項具體實施例中，其所帶 有之此等苯基取代基不超過一個，其中該苯基取代基可視需要如指示經取代。若基團Het經氟取代時，本發明一項具體實施例中，可視需要出現在基團Het上之氟取代基之數目為1、2、3、4或5個，另一項具體實施例中，此等氟取代基之數目為1、2、3或4個，另一項具體實施例中，為1、2或3個，另一項具體實施例中為1或2個，另一項具體實施例中，為1個，且另一項具體實施例中，基團Het未經氟取代基取代，基團Het上之烷基與苯基取代基可視需要如指示經氟取代基取代，其與經氟取代基取代之Het本身之取代分別獨立。
本發明包括式I化合物之所有立體異構型，例如：所有可能之對映異構物與非對映異構物，包括順式/反式異構物。本發明同樣包括二種或更多種立體異構型之混合物，例如：對映異構物與/或非對映異構物(包括順式/反式異構物)依所有比例形成之混合物。式I化合物中包含之不對稱中心(例如：未經取代或經取代之烷基)可分別獨立呈S組態或R組態。本發明亦有關對映異構物(包括左旋與右旋映體)、純對映異構型與基本上純對映異構型及消旋型與兩種對映異構物依所有比例形成之混合物。本發明同樣係有關非對映異構物，包括例如：中間型化合物、純非對映異構型與基本上純非對映異構物型及兩種或更多種非對映異構型依所有比例形成之混合物。本發明亦包括所有可能純型與基本上純型之順式/反式異構物與E/Z異構物及順式異構物與反式異構物或E異構物與Z異構物依所有比例形成 之混合物。順式/反式異構性或E/Z異構性可發生在經取代之環上與雙鍵上，例如：式I之環己烷環上，其中兩個如：Ar1 與Ar2 之基團可例如：相互呈順式位置或反式位置，或發生在經取代之環烷基或烯基上。本發明一項具體實施例中，式I中1,1,4,4－四取代之環己烷環為順式組態，且本發明另一項具體實施例中，其為反式組態，順式或反式組態係依據Ar1 、Ar2 、－CO－R1 與R2 O－之相對位置與其優先順序決定。當考慮到環己烷環上之兩個明確基團時，例如：Ar1 與Ar2 基團，本發明一項具體實施例中之此等基團係相互呈順式位置，本發明另一項具體實施例中，此等基團係相互呈反式位置。若需要時，各立體異構物之製法可依據習知方法解析混合物，例如：層析法或結晶法，或在合成法中使用立體化學性均一之起始物或採用立體選擇性反應製備。可視需要在分離立體異構物之前進行衍化反應。立體異構物之混合物分離法可在式I化合物階段進行或在合成過程之中間物階段進行。本發明亦包括式I化合物之所有互變異構型。
式I化合物之生理上可接受之鹽特定言之為含無毒性鹽成份之鹽且包括醫藥上可利用之鹽。其可包含無機鹽或有機鹽成份。此等鹽類為例如：由包含酸性基團之式I化合物(例如：式I中R1 為羥基之化合物)與無毒性無機或有機鹼形成之鹽。此等鹼類實例為合適之鹼金屬化合物或鹼土金屬化合物，如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉，或胺，或有機胺基化合物或四級氫氧化銨。式I化 合物與鹼之反應過程一般係依據習知製程，於溶劑或稀釋劑中進行。基於生理與化學穩定性，酸性基團之合宜鹽大多為鈉、鉀、鎂或鈣鹽或銨鹽，其亦可於氮原子上帶有一個或多個有機基團。包含鹼性(亦即可質子化)基團(例如：胺基)或鹼性雜環之式I化合物可與生理上可接受之酸形成其酸加成鹽，例如：與鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸形成之鹽，該等鹽類通常可由式I化合物與酸於溶劑或稀釋劑中，依據習知製程反應製成。若式I化合物之分子中同時包含酸性基團與鹼性基團時，除了上述鹽類外，本發明亦包括內鹽(＝甜菜鹼＝兩性離子)。本發明亦包括所有因生理耐受性低而不適合直接用於醫藥，但適合例如：作為化學反應或用於經由例如：陰離子交換反應或陽離子交換反應而製備生理上可接受之鹽之式I化合物之鹽類。本發明進一步包括式I化合物之所有溶合物，例如：水合物或與醇(如：(C1 －C4 )－烷醇)之加合物，及式I化合物之衍生物與式I化合物之活性代謝物。
本發明一項具體實施例中，Ar1 與Ar2 分別獨立為苯基或雜芳基，另一項具體實施例中為苯基或單環狀雜芳基，另一項具體實施例中為苯基，其均可視需要如指示經取代。本發明一項具體實施例中，Ar1 為苯基或雜芳基，另一項具體實施例中為苯基或單環狀雜芳基，另一項具體實施例中為苯基或吡啶基，另一項具體實施例中為苯基，另一項具體實施例中為雜芳基，另一項具體實施例中為單環狀雜芳基，另一項具體實施例中為吡啶基，另一項具體實 施例中為雜芳基(其不為吡啶基)，另一項具體實施例中為單環狀雜芳基(其不為吡啶基)，其中所有基團均可視需要如指示經取代。本發明一項具體實施例中，Ar2 為苯基或萘基，另一項具體實施例中為苯基，另一項具體實施例中為苯基或雜芳基，另一項具體實施例中為苯基或單環狀雜芳基，另一項具體實施例中為雜芳基，另一項具體實施例中為單環狀雜芳基，其中所有基團均可視需要如指示經取代。本發明另一項具體實施例中，Ar1 與Ar2 中一個或二個基團為Ar1 與Ar2 之明確定義中所述之任何明確基團，或選自其中之任何二個或多個明確基團，如：苯基，或其係Ar1 與Ar2 之一般定義中所述及之實例。例如：本發明一項具體實施例中，Ar1 與Ar2 中一個或二個基團分別獨立選自下列所組成群中：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、[1,2,4]三唑基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[4,5－b]吡啶基、喹啉基與異喹啉基，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、[1,2,4]三唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基與異喹啉基，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、[1,2,4]三唑基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基與咪唑并[4,5－b]吡啶基，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、[1,2,4]三唑基、噻唑基、吡啶基與苯并咪唑基，另一項具體實施例係選自下列所組成群中：苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、[1,2,4]三唑基、噻唑基與吡啶基，其均可 視需要如指示經取代。本發明一項具體實施例中，代表Ar1 或Ar2 之苯基未經取代。本發明另一項具體實施例中，代表Ar1 或Ar2 之苯基經取代。
本發明一項具體實施例中，代表Ar1 或Ar2 之經取代之苯基、萘基與雜芳基經1、2或3個(另一項具體實施例為經1或2個)相同或相異之取代基取代。本發明一項具體實施例中，經取代之基團Ar1 與Ar2 之取代基分別獨立選自下列所組成群中：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C3 －C6 )－環烷基－Cv H2v －、Ar3 、(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－、(C3 －C6 )－環烷基－S(O)f －與(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基、(C3 －C6 )－環烷基－Cv H2v －、Ar3 、(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－、(C3 －C6 )－環烷基－S(O)f －與(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C3 －C6 )－環烷基－Cv H2v －、Ar3 、(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基、(C3 －C6 )－環烷基－Cv H2v －、Ar3 、(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C3 －C6 )－環烷基－Cv H2v －、Ar3 、(C1 －C5 )－烷基－O－、(C3 －C6 )－環烷基－S(O)f －與(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基、(C3 －C6 )－環烷基－Cv H2v －、Ar3 、(C1 －C5 )－烷基－O－、(C3 －C6 )－環烷基－S(O)f －與(C1 －C5 )－烷基 －S(O)k －，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C3 －C6 )－環烷基－Cv H2v －、Ar3 、(C1 －C5 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基、(C3 －C6 )－環烷基－Cv H2v －、Ar3 、(C1 －C5 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －，其中所有例子中所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代，且所有環烷基均可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代。本發明一項具體實施例中，經取代之基團Ar1 與Ar2 之取代基分別獨立選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基、(C3 －C6 )－環烷基－Cv H2v －與Ar3 ，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－、(C3 －C6 )－環烷基－S(O)f －與(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基－O－、(C3 －C6 )－環烷基－S(O)f －與(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基－O－、(C3 －C6 )－環烷基－S(O)f －與(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －，其中所有例 子中所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代，且所有環烷基均可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代。本發明另一項具體實施例中，Ar1 與Ar2 之一般取代基群或任何明確指示之具體實施例中，一個或多個取代基可具有取代基一般定義所例舉之一種或多種明確定義。例如：包括經氟取代烷基或烷基－O－基團之所有可作為明確取代基之取代基群分別包含三氟甲基或三氟甲氧基，其係經氟取代烷基與烷基－O－基團所例舉之取代基。
本發明一項具體實施例中，基團Ar3 與Ar5 分別獨立為苯基或雜芳基之一般定義中所例舉之一種或多種明確之單環狀雜芳基，例如：為苯基、噻吩基或吡啶基，或為苯基或吡啶基，或為苯基，其均可視需要如指示經取代。本發明一項具體實施例中，代表Ar3 或Ar5 之經取代之苯基與雜芳基係經1或2個相同或相異取代基取代，另一項具體實施例為經1個取代基取代。本發明一項具體實施例中，經取代之基團Ar3 與Ar5 之取代基分別獨立選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基、(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)m －，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基、(C1 －C5 )－烷基－O－與－O－(C1 －C3 )－烷基－O－，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基、(C1 －C5 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)m －，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基與(C1 －C5 )－烷基－O－，另一項具 體實施例為選自下列所組成群中：鹵素與(C1 －C5 )－烷基，其中所有例子中所有烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代。本發明另一項具體實施例中，Ar3 與Ar5 之一般取代基群中或在任何明確之具體實施例中之一個或多個取代基可具有一個或多個一般定義所例舉之明確定義。例如：包括經氟取代烷基或烷基－O－基團之所有取代基群均可分別作為包含三氟甲基或三氟甲氧基之明確取代基，其係經氟取代之烷基與烷基－O－基團所述及之實例。
本發明一項具體實施例中，基團Ar4 為苯基或單環狀雜芳基，其均可視需要如指示經取代。本發明一項具體實施例中，Ar4 為苯基，另一項具體實施例中，Ar4 為雜芳基，另一項具體實施例為單環狀雜芳基，其中所有基團均可視需要如指示經取代。本發明另一項具體實施例中，Ar4 為Ar4 之定義所述及或在定義中所述及一般定義所例舉之任何明確基團，或選自其中之任何二種或多種明確基團。例如：本發明一項具體實施例中，基團Ar4 為任何選自下列所組成群中之一種或多種基團：苯基、噻吩基、吡啶基與嘧啶基，另一項具體實施例中，係選自下列所組成群中：苯基、吡啶基與嘧啶基，另一項具體實施例中，係選自：苯基與吡啶基，其均可視需要如指示經取代。本發明一項具體實施例中，代表Ar4 之經取代之苯基與雜芳基經1、2或3個，另一項具體實施例為經1或2個，另一項具體實施例為經1個相同或相異之取代基取代。本發明一項具體實施例中，經取代之基團Ar4 之取代基係選自下列所組成 群中：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、Ar5 、(C1 －C5 )－烷基－O－、HO－(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)n －，另一項具體實施例中，係選自下列所組成群中：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、Ar5 、(C1 －C5 )－烷基－O－、HO－(C1 －C5 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)n －，另一項具體實施例中，係選自下列所組成群中：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、Ar5 、(C1 －C5 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)n －，另一項具體實施例中，係選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基、(C1 －C5 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)n －，另一項具體實施例中，係選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基與(C1 －C5 )－烷基－O－，另一項具體實施例中，係選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基與(C1 －C5 )－烷基－S(O)n －，另一項具體實施例中，係選自下列所組成群中：鹵素與(C1 －C5 )－烷基，其中所有例子中所有烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代。本發明另一項具體實施例中，Ar4 之一般取代基群中或任何明確之具體實施例中之一個或多個取代基可具有一種或多種一般定義所例舉之明確定義。例如：包括經氟取代烷基或烷基－O－基團之所有取代基群均可分別作為包含三氟甲基或三氟甲氧基之明確取代基，其係經氟取代之烷基與烷基－O－基團所述及之實例。本發明一項具體實施例中，基團Ar4 未經取代。本發明另一項具體實施例中，基團Ar4 經取代。
本發明一項具體實施例中，R1 為R3 －，另一項具體實施例中，R1 為R4 O－或R5 R6 N－，另一項具體實施例中，R1 為R4 O－。
本發明一項具體實施例中，R2 為氫、(C1 －C8 )－烷基、(C2 －C8 )－烯基、(C3 －C8 )－炔基、Ar4 、R17 －O－(C1 －C8 )－烷基－、R18 R19 N－(C1 －C8 )－烷基－、Het－Cu H2u －或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為氫、(C1 －C8 )－烷基、(C2 －C8 )－烯基、Ar4 、R17 －O－(C1 －C8 )－烷基－、R18 R19 N－(C1 －C8 )－烷基－、Het－Cu H2u －或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為氫、(C1 －C8 )－烷基、(C2 －C8 )－烯基、Ar4 、R17 －O－(C1 －C8 )－烷基－、R18 R19 N－(C1 －C8 )－烷基－或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為氫、(C1 －C8 )－烷基、Ar4 、R17 －O－(C1 －C8 )－烷基－、R18 R19 N－(C1 －C8 )－烷基－、Het－Cu H2u －或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為氫、(C1 －C8 )－烷基、Ar4 、R17 －O－(C1 －C8 )－烷基－、Het－Cu H2u －或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為氫、(C1 －C8 )－烷基、Ar4 、R17 －O－(C1 －C8 )－烷基－、R18 R19 N－(C1 －C8 )－烷基－或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為氫、(C1 －C8 )－烷基、Ar4 、Het－Cu H2u －或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為氫、(C1 －C8 )－烷基、Ar4 或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，其中所有例子中，R2 之所有烷基、烯基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代，且所有環烷基均可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代。本發明另一項具體實施例中，R2 不為氫，因此此項具體實施例中，R2 為(C1 －C8 )－烷基、(C2 －C8 )－烯基、(C3 －C8 )－炔基、苯基－(C2 －C8 )－烯基－、Ar4 、R17 －O－(C1 －C8 )－烷基－、R18 R19 N－(C1 －C8 )－烷基－、Het－Cu H2u － 或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，其中苯基－(C2 －C8 )－烯基－之苯基可視需要經1、2或3個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C1 －C5 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)g －，且其中R2 之所有烷基、烯基、炔基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代且所有環烷基均可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代。本發明另一項具體實施例中，R2 為(C1 －C8 )－烷基、(C2 －C8 )－烯基、Ar4 、R17 －O－(C1 －C8 )－烷基－、R18 R19 N－(C1 －C8 )－烷基－、Het－Cu H2u －或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為(C1 －C8 )－烷基、(C2 －C8 )－烯基、Ar4 、R17 －O－(C1 －C8 )－烷基－、R18 R19 N－(C1 －C8 )－烷基－或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為(C1 －C8 )－烷基、Ar4 、R17 －O－(C1 －C8 )－烷基－、R18 R19 N－(C1 －C8 )－烷基－、Het－Cu H2u －或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為(C1 －C8 )－烷基、Ar4 、R17 －O－(C1 －C8 )－烷基－、Het－Cu H2u －或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為(C1 －C8 )－烷基、Ar4 、R17 －O－(C1 －C8 )－烷基－、R18 R19 N－(C1 －C8 )－烷基－或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為(C1 －C8 )－烷基、Ar4 、Het－Cu H2u －或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為(C1 －C8 )－烷基、Ar4 或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為(C1 －C8 )－烷基、Het－Cu H2u －或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為(C1 －C8 )－烷基或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為(C1 －C8 )－烷基，另一項具體實施例為(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，另一項具體實施例為 Het－Cu H2u －，另一項具體實施例為Ar4 ，其中所有例子中，R2 之所有烷基、烯基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代，且所有環烷基均可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代。本發明一項具體實施例中，R2 之未經取代與經取代之烷基、烯基與炔基分別獨立，且包含至多6個碳原子，另一項具體實施例中，至多5個碳原子。本發明一項具體實施例中，代表R2 之烯基包含至少3個碳原子。另一項具體實施例中，代表R2 之烯基係利用不為雙鍵中一部份之碳原子鍵結。本發明一項具體實施例中，R2 所包含之環烷基為(C3 －C7 )－環烷基，另一項具體實施例為(C3 －C6 )－環烷基，另一項具體實施例為選自下列所組成群中之任何一種或多種基團：環丙基、環丁基、環戊基與環己基，例如：選自下列所組成群中：環丙基與環丁基，另一項具體實施例為環丙基，其均可視需要經一個或多個氟取代基及/或一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代。本發明一項具體實施例中，代表R2 之R17 －O－(C1 －C8 )－烷基－與R18 R19 N－(C1 －C8 )－烷基中之(C1 －C8 )－烷基包含至少2個碳原子。另一項具體實施例中，基團R17 －O－或基團R18 R19 N之間有一個至少2個碳原子之鏈及帶有基團R2 之氧原子。本發明一項具體實施例中，代表R2 之苯基－(C2 －C8 )－烯基－中之苯基可視需要具有之取代基數目為1或2，另一項具體實施例為1，另一項具體實施例中，此苯基未經取代。本發明一項具體實施例中，代表R2 之苯基－(C2 －C8 )－烯基－中之苯基可視需要具有之取代基 係選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基、(C1 －C5 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)g －，另一項具體實施例為選自：鹵素、(C1 －C5 )－烷基與(C1 －C5 )－烷基－O－，另一項具體實施例為選自：鹵素與(C1 －C5 )－烷基，其中所有烷基可視需要經一個或多個氟取代基取代。
本發明一項具體實施例中，R3 、R4 、R5 、R6 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 與R19 中之烷基分別獨立為(C1 －C5 )－烷基，另一項具體實施例為(C1 －C4 )－烷基，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：甲基、乙基、異丙基與異丁基。本發明一項具體實施例中，R3 、R4 、R5 、R6 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 與R19 中之環烷基分別獨立為(C3 －C7 )－環烷基，另一項具體實施例為(C3 －C6 )－環烷基，另一項具體實施例為選自下列所組成群中：環丙基、環戊基與環己基。R3 、R4 、R5 、R6 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 與R19 之所有例子中所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代，且所有環烷基均可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代。
本發明一項具體實施例中，R3 為氫，亦即基團－CO－R1 或基團－CO－R3 分別為醯基－CO－H(＝－CHO)。另一項具體實施例中，R3 為烷基或環烷基－Cp H2p －基團，另一項具體實施例中，式I化合物之烷基，亦即基團－CO－R1 或基團－CO－R3 分別為酮基，其中所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代，且環烷基可視需要經一個或多個相同 或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代。本發明一項具體實施例中，R4 為氫，亦即基團－CO－R1 或基團－CO－OR4 分別為羧基－CO－OH(＝－COOH＝－C(＝O)－OH＝羥基羰基)。本發明另一項具體實施例中，R4 為(C1 －C8 )－烷基或(C3 －C8 )－環烷基－Cp H2p －基團，另一項具體實施例為(C1 －C8 )－烷基，亦即基團－CO－R1 或基團－CO－OR4 分別為酯基，其中所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代，且環烷基可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代。本發明另一項具體實施例中，R4 為氫或(C1 －C8 )－烷基，另一項具體實施例為氫或(C1 －C4 )－烷基，其中烷基可視需要經一個或多個氟取代基取代。本發明一項具體實施例中，R4 之烷基或環烷基未經氟取代。本發明一項具體實施例中，R5 與R6 二者均為氫，亦即基團一CO－R1 或基團－CO－NR5 R6 分別為未經取代之醯胺基。另一項具體實施例中，基團R5 與R6 中之一為氫，基團R5 與R6 中另一個為烷基或環烷基－Cp H2p －基團，亦即基團－CO－R1 或基團－CO－NR5 R6 分別為經單取代之醯胺基，另一項具體實施例中，兩個R5 與R6 基團為相同或相異之烷基或環烷基－Cp H2p －基團，其中所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代，且環烷基可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代。
本發明一項具體實施例中，R11 與R12 二者均為氫，另一項具體實施例中，R11 與R12 中之一為氫，R11 與R12 中另一個為烷基或環烷基－Cq H2q －基團，另一項具體實施例 中，R11 與R12 為相同或相異之烷基或環烷基－Cq H2q －基團，其中所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代，且環烷基可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代。
本發明一項具體實施例中，R13 與R14 二者均為氫，另一項具體實施例中，R13 與R14 中一個基團為氫，R13 與R14 中另一個為烷基或環烷基－Cq H2q －基團，另一項具體實施例中，兩個基團R13 與R14 為相同或相異之烷基或環烷基－Cq H2q －基團，其中所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代，且環烷基可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代。
本發明一項具體實施例中，R15 與R16 二者均為氫，另一項具體實施例中，R15 與R16 中一個基團為氫，R15 與R16 中另一個為烷基或環烷基－Cq H2q －基團，另一項具體實施例中，R15 與R16 為相同或相異之烷基或環烷基－Cq H2q －基團，其中所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代，且環烷基可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代。
本發明一項具體實施例中，R17 為氫、(C1 －C5 )－烷基或(C3 －C6 )－環烷基－Cq H2q －，另一項具體實施例為氫或(C1 －C5 )－烷基，另一項具體實施例為氫，另一項具體實施例為(C1 －C5 )－烷基或(C3 －C6 )－環烷基－Cq H2q －，另一項具體實施例為(C1 －C5 )－烷基，其中R17 之所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代，且環烷基可視需要經一個或 多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代。
本發明一項具體實施例中，R18 與R19 二者均為氫，另一項具體實施例中，R18 與R19 中一個基團為氫，R18 與R19 中另一個為烷基或環烷基－Cq H2q －基團，另一項具體實施例中，兩個基團R18 與R19 為相同或相異之烷基或環烷基－Cq H2q －基團，其中所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代，且環烷基可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代。
本發明一項具體實施例中，基團Het為單環狀4員至6員飽和環之殘基，另一項具體實施例為4員或5員飽和環之殘基，另一項具體實施例為4員飽和環之殘基。本發明一項具體實施例中，基團Het之環雜原子係選自氮與氧所組成群中，另一項具體實施例，係選自氧與硫所組成群中，另一項具體實施例中，該環雜原子為氧原子。本發明一項具體實施例中，Het包含1個環雜原子。本發明一項具體實施例中，可視需要作為Het中取代基之苯基可視需要經1或2個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C1 －C5 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)h －，另一項具體實施例係選自下列所組成群中：鹵素、(C1 －C5 )－烷基與(C1 －C5 )－烷基－O－，另一項具體實施例係選自下列所組成群中：鹵素與(C1 －C5 )－烷基，且另一項具體實施例為可視需要經此系列中任一個取代基取代。
本發明一項具體實施例中，雜芳基為包含1、2或3個選自氮、氧與硫所組成群中之相同或相異環雜原子之單 環狀5員或6員或雙環狀9員或10員芳香環系之殘基，另一項具體實施例為包含1、2或3個選自由氮、氧與硫所組成群中之相同或相異雜原子之單環狀5員或6員芳香環系之殘基。本發明一項具體實施例中，雙環系為9員，另一項具體實施例為10員。若式I化合物具有雜芳基之定義，則此定義普遍適用於該基團之所有定義中之一般定義，其中該基團亦具有一般定義之說明所例舉之任何一種或多種定義。
本發明一項具體實施例中，數字f、g、k、m與n均分別獨立且相同或相異，為0或2。
本發明一項具體實施例中，數字p與q均分別獨立且相同或相異，為0、1或2，另一項具體實施例為0或1。
本發明一項具體實施例中，數字u為0、1、2或3，另一項具體實施例為0、1或2，另一項具體實施例為0或1。本發明一項具體實施例中，u為0。另一項具體實施例中，u之定義不為0，而為1、2、3、4、5或6，另一項具體實施例為1、2與3，另一項具體實施例為1與2，另一項具體實施例為1。
本發明一項具體實施例中，數字v為0、1或2，另一項具體實施例為0或1。本發明一項具體實施例中，數字v為0，另一項具體實施例中，v之定義不為0，而為1、2、3或4，另一項具體實施例為1、2與3，另一項具體實施例為1與2，另一項具體實施例為1。
本發明一項具體實施例中，數字w為0、1或2，另一 項具體實施例為0或1。本發明一項具體實施例中，數字w為0，另一項具體實施例中，w之定義不為0，而為1、2、3或4，另一項具體實施例為1、2與3，另一項具體實施例為1與2，另一項具體實施例為1。
本發明主題為所有式I化合物，其中本發明化合物之一般定義中任何一個或多個結構元素，如：基團、取代基與數字均如同本發明任何明確具體實施例或結構元素之定義及其說明中定義，或具有本文所例舉結構元素實例中一種或多種明確定義，其中一種或多種明確具體實施例與/或定義與/或結構元素之明確定義之所有組合均為本發明之主題。此外，所有此等式I化合物、所有其立體異構型與立體異構型依任何比例形成之混合物與其生理上可接受之鹽類均為本發明之主題。同樣地，本文所說明所有明確化合物，如：代表本發明具體實施例之實例化合物中，式I化合物之各種不同基團與數字均具有各明確化合物中明確定義，此點亦適用於作為本發明主題之其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成之混合物，及其生理上可接受之鹽類。本文所說明所有明確化合物不論是否為游離化合物及/或特定鹽類，均可呈游離化合物型與所有其生理上可接受之鹽類，而成為本發明主題，且若說明該特定鹽類時，則亦可呈此特定鹽型。例如：若所說明化合物4－(4－氟苯基)－4－甲氧基－1－苯基環己烷羧酸呈游離化合物型時，本發明之主題為4－(4－氟苯基)－4－甲氧基－1－苯基環己烷羧酸、其任何立體異構型或該等立體異構型依任何比例形成 之混合物、或其生理上可接受之鹽。若所說明化合物4－環丙基甲氧基－4－(4－氟苯基)－1－苯基環己烷羧酸呈游離化合物型與呈其鈉鹽型時，本發明之主題為4－環丙基甲氧基－4－(4－氟苯基)－1－苯基環己烷羧酸、其任何立體異構型或該等立體異構型依任何比例形成之混合物、或其生理上可接受之鹽，及4－環丙基甲氧基－4－(4－氟苯基)－1－苯基環己烷羧酸鈉鹽。
本發明一項具體實施例為其中結構元素如本發明明確之具體實施例或此等元素之定義或說明所定義之化合物實例，本發明之主題為式I化合物，其中Ar1 與Ar2 分別獨立且可相同或相異，為苯基、萘基或雜芳基，其均可視需要經1、2或3個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C2 －C5 )－烯基、(C3 －C7 )－環烷基－Cv H2v －、Ar3 、(C1 －C5 )－烷基－O－、HO－(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－、(C3 －C7 )－環烷基－S(O)f －、(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －與R15 R16 N－S(O)2 －，其中Ar1 與Ar2 中所有烷基、烯基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代；Ar3 與Ar5 分別獨立且相同或相異，為苯基或單環狀雜芳基，其均可視需要經1或2個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、(C1 －C5 )－烷基、(C1 －C5 )－烷基－O－與－O－(C1 －C3 )－烷基－O－，其中Ar3 與Ar5 中所有烷基可視需要經一個或多個氟取代基取代；Ar4 為苯基或單環狀雜芳基，其均可視需要經1、2或3 個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C2 －C5 )－烯基、(C3 －C7 )－環烷基－Cw H2w －、Ar5 、(C1 －C5 )－烷基－O－、HO－(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－、(C1 －C5 )－烷基－S(O)n －與R15 R16 N－S(O)2 －，其中Ar4 中所有烷基、烯基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代；R1 為R4 O－或R5 R6 N－；R2 為氫、(C1 －C6 )－烷基、(C3 －C5 )－烯基、(C3 －C5 )－炔基、Ar4 、R17 －O－(C1 －C6 )－烷基－、R18 R19 N－(C1 －C6 )－烷基－、Het－Cu H2u －或(C3 －C7 )－環烷基－Cu H2u －，其中R2 中所有烷基、烯基、炔基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代；R4 、R5 與R6 均分別獨立且相同或相異，為氫、(C1 －C5 )－烷基或(C3 －C7 )－環烷基－Cp H2p －，其中R4 、R5 與R6 中所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代；R11 、R12 、R15 、R16 、R17 、R18 與R19 均分別獨立且相同或相異，為氫、(C1 －C5 )－烷基或(C3 －C7 )－環烷基－Cq H2q －，其中R11 、R12 、R15 、R16 、R17 、R18 與R19 中所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代；Het為包含1或2個選自由氮、氧與硫所組成群中之相同或相異雜原子之單環狀4員至7員飽和環之殘基，其係利用環碳原子鍵結且可視需要經1、2或3個選自苯基與(C1 －C5 )－烷基所組成群中之相同或相異取代基取 代，其中Het之苯基可視需要經1或2個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C1 －C5 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)h －，且其中Het與Het中所有烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代；雜芳基為包含1、2或3個選自由氮、氧與硫所組成群中之相同或相異雜原子之單環狀5員或6員或雙環狀8員、9員或10員芳香環系之殘基；f、h、k與n均分別獨立且相同或相異，為0、1或2；p、q、v與w均分別獨立且相同或相異，為0、1或2；u為0、1、2或3；其中所有環烷基(與任何其他取代基分別獨立)可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代；其係呈其任何立體異構型或該等立體異構型依任何比例形成之混合物，或其生理上可接受之鹽；但其限制條件為若R1 為羥基且R2 為氫時，Ar1 與Ar2 不可同時為未經取代之苯基。
本發明另一項此等具體實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Ar1 與Ar2 分別獨立且相同或相異，為苯基、萘基或雜芳基，其均可視需要經1、2或3個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C3 －C6 )－環烷基－Cv H2v －、Ar3 、(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－、(C3 －C6 )－環烷基－S(O)f －與(C1 －C5 )－ 烷基－S(O)k －，其中Ar1 與Ar2 之所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代；Ar3 與Ar5 分別獨立且可相同或相異，為苯基或單環狀雜芳基，其均可視需要經1或2個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、(C1 －C5 )－烷基與(C1 －C5 )－烷基－O－，其中Ar3 與Ar5 中有烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代；Ar4 為苯基或單環狀雜芳基，其均可視需要經1、2或3個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、Ar5 、C1 －C5 )－烷基－O－、HO－(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－與(C1 －C5 )－烷基－S(O)n －，其中Ar4 之所有烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代；R1 為R4 －O－或R5 R6 N－；R2 為氫、(C1 －C6 )－烷基、Ar4 、R17 －O－(C1 －C6 )－烷基－、R18 R19 N－(C1 －C6 )－烷基－、Het－Cu H2u －或(C3 －C7 )－環烷基－Cu H2u －，其中R2 中所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代；R4 、R5 與R6 均分別獨立且相同或相異，為氫、(C1 －C5 )－烷基或(C3 －C7 )－環烷基－Cp H2p －，其中R4 、R5 與R6 中所有烷基與環烷基可視需要經一個或多個氟取代基取代；R17 、R18 與R19 均分別獨立且相同或相異，為氫、(C1 －C5 )－烷基或(C3 －C7 )－環烷基－Cq H2q －，其中R17 、R18 與R19 中所有烷基與環烷基均可視需要經一個或多個氟取代 基取代；Het為包含1個選自氮、氧與硫所組成群中之環雜原子之單環狀4員至7員飽和環之殘基，其係利用環碳原子鍵結且可視需要經1、2或3個選自苯基與(C1 －C5 )－烷基所組成群中之相同或相異取代基取代，其中Het之苯基可視需要經1或2個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、(C1 －C5 )－烷基與(C1 －C5 )－烷基－O－，且其中Het與Het中所有烷基均可視需要經一個或多個氟取代基取代；雜芳基為包含1、2或3個選自氮、氧與硫所組成群中之環雜原子單環狀5員或6員或雙環狀9員或10員芳香環系之殘基；f、k與n均分別獨立且相同或相異，為0、1或2；p、q與v均分別獨立且相同或相異，為0、1或2；u為0,1,2或3；其中所有環烷基(與任何其他取代基分別獨立)可視需要經一個或多個相同或相異之(C1 －C4 )－烷基取代基取代；其係呈其任何立體異構型或該等立體異構型依任何比例形成之混合物，或其生理上可接受之鹽；但其限制條件為若R1 為羥基且R2 為氫時，Ar1 與Ar2 不可同時為未經取代之苯基。
本發明另一項具體實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Ar1 與Ar2 分別獨立且可相同或相異，為苯基、萘基或雜芳 基，其均未經取代或經1、2、3或4個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C2 －C5 )－烯基、(C3 －C8 )－環烷基－Cv H2v －、Ar3 、(C1 －C5 )－烷基－O－、HO－(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－、(C1 －C5 )－烷基－S(O)k －與R11 R12 N－SO2 －，其中Ar1 與Ar2 中所有烷基、烯基與環烷基均可經氟單取代或多取代；Ar3 與Ar5 分別獨立且可相同或相異，為苯基或單環狀雜芳基，其均未經取代或經1、2或3個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－、(C1 －C5 )－烷基－S(O)m －與R13 R14 N－SO2 －，其中Ar3 與Ar5 中所有烷基均可經氟單取代或多取代；Ar4 為苯基或雜芳基，均未經取代或經1、2、3或4個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 －C5 )－烷基、(C2 －C5 )－烯基、(C3 －C8 )－環烷基－Cw H2w －、Ar5 、(C1 －C5 )－烷基－O－、HO－(C1 －C5 )－烷基－O－、－O－(C1 －C3 )－烷基－O－、(C1 －C5 )－烷基－S(O)n －與R15 R16 N－SO2 －，其中Ar4 中所有烷基、烯基與環烷基可經氟單取代或多取代；R1 為R3 －、R4 O－或R5 R6 N－；R2 為氫、(C1 －C8 )－烷基、(C2 －C8 )－烯基、(C3 －C8 )－炔基、Ar4 、R17 －O－(C1 －C8 )－烷基－、R18 R19 N－(C1 －C8 )－烷基－或(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －，其中R2 中所有烷基、烯基、炔基與環 烷基可經氟單取代或多取代；R3 、R4 、R5 與R6 均分別獨立且相同或相異，為氫、(C1 －C8 )－烷基或(C3 －C8 )－環烷基－Cp H2p －，其中R3 、R4 、R5 與R6 中所有烷基與環烷基可經氟單取代或多取代；R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 與R19 均分別獨立且相同或相異，為氫、(C1 －C8 )－烷基或(C3 －C8 )－環烷基－Cq H2q －，其中R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 與R19 中所有烷基與環烷基均可經氟單取代或多取代；雜芳基為包含1、2或3個選自由氮、氧與硫所組成群中之相同或相異雜原子之單環狀5員或6員或雙環狀8員、9員或10員芳香環系之殘基；k、m與n均分別獨立且相同或相異，為0、1或2；p、q、v與w均分別獨立且相同或相異，為0、1、2、3或4；u為0、1、2、3、4、5或6；其均呈其立體異構型與該等立體異構型依所有比例形成之混合物，及其生理上可接受之鹽；其中若R1 為羥基且R2 為氫時，Ar1 與Ar2 不可同時為未經取代之苯基。
本發明一項具體實施例中，作為本發明主題之化合物中不包括彼等其中基團Ar1 與Ar2 中之一為選自下列所組成群中之可視需要經取代之基團：吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基與噻二唑基， 基團Ar1 與Ar2 中另一個為經取代之苯基，且R2 為氫或(C1 －C4 )－烷基(其可視需要經1至3個氟取代基取代)之化合物，其中此等化合物中，代表基團Ar1 與Ar2 中之一之經取代之苯基於其3－位置上帶有一個選自下列所組成群中之取代基：(C1 －C5 )－烷基－O－與HO－(C1 －C5 )－烷基－O－，其均可視需要經一個或多個氟取代基取代，且其4－位置上帶有一個選自下列所組成群中之取代基：(C1 －C2 )－烷基－O－、(C1 －C2 )－烷基－S－、(C1 －C2 )－烷基－S(O)－、(C1 －C2 )－烷基－S(O)2 －(其均可視需要經一個或多個氟取代基取代)與鹵素，且可視需要另帶有一個選自下列所組成群中之取代基：(C1 －C2 )－烷基－O－、(C1 －C2 )－烷基－S－、(C1 －C2 )－烷基－S(O)－、(C1 －C2 )－烷基－S(O)2 －(其均可視需要經一個或多個氟取代基取代)與鹵素。
本發明另一項具體實施例中，作為本發明主題之化合物中不包括彼等其中基團Ar1 與Ar2 中之一為可視需要經取代之雜芳基且基團Ar1 與Ar2 中另一個為經取代之苯基，其位置2與3帶有一個取代基－O－(C1 －C3 )－烷基－O－，其中該烷基可視需要經一個或多個氟取代基取代，且其4－位置帶有一個選自(C1 －C5 )－烷基－O－與HO－(C1 －C5 )－烷基－O－所組成群中之取代基，其均可視需要經一個或多個氟取代基取代，且其5－位置未經取代，且其6－位置可視需要經鹵素取代之化合物，但其中不排除彼等其中經取代之苯基在其位置2與3帶有基團－O－CF2 －O－之化合物。不包括在本具體實施例之化合物中在位置2與3經－O－(C1 －C3 )－烷基－O－取代 之苯基亦可視為雜芳基，且稱為苯并[1,3]二茂－4－基(＝[1,3]苯并二茂－4－基)，在其7－位置上帶有一個選自下列所組成群中之取代基：(C1 －C5 )－烷基－O－與HO－(C1 －C5 )－烷基－O－，此二者均可視需要經一個或多個氟取代基取代，其6－位置未經取代，5－位置可視需要經鹵素取代，且2－位置可視需要經一個或二個可視需要經一個或多個氟取代基取代之烷基取代，或為苯并[1,4]二烷－5－基(＝[1,4]苯并二烷－5－基)，其分別於其8－位置上帶有一個選自(C1 －C5 )－烷基－O－與HO－(C1 －C5 )－烷基－O－所組成群中之取代基，此二者均可視需要經一個或多個氟取代基取代，其7－位置未經取代，其6－位置可視需要經鹵素取代且其2－位置或3－位置可視需要經可視需要經一個或多個氟取代基取代之甲基取代。
本發明之主題亦有關下文所說明式I化合物之製法及可藉此製得本發明化合物之方法。式I化合物之製法首先依本身已知方式，由式II(雜)芳基乙腈與式III丙烯酸酯於米契爾(Michael)加成反應中反應，並使所得式IV 4－氰基－4－(雜)芳基庚二酸酯於迪克曼(Dieckmann)縮合反應中環化，產生式V 3－氰基－3－(雜)芳基環己烷羧酸酯，然後藉由水解酯基及脫羧基，轉化成式VI 4－側氧基－1－(雜)芳基環己烷甲腈。
式III、IV與V化合物中之基團R20 為例如：(C1 －C4 )－烷基，特定言之，甲基或乙基。式II、IV、V與VI化合物中之基團Ar1 如式I化合物之定義，且Ar1 上其他官能基可呈保護型或呈前體，以後再轉化成所需基團。式II與III化合物可自商品取得或可採用或可類似文獻中說明之製程製備。同樣地，製備式VI化合物之反應可採用或類似文獻中已說明且習此相關技藝之人士所熟知之製程製備。
式II化合物與式III化合物之米契爾(Michael)加成反應通常在有機溶劑中，於鹼之存在下進行。可使用之鹼為例如：鹼金屬醇鹽(鹼金屬烷醇鹽)，例如：(C1 －C4 )－烷醇之鈉與鉀鹽，如：甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，鹼金屬氫氧化物，如：氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬氫化物，如：氫化鈉，或四級銨氫氧化物，如：苯甲基三甲基氫氧化銨。可使用之溶劑實例為醇類，例如：(C1 －C4 )－烷醇，如：甲醇、乙醇或第三丁醇，或醚類，如：四氫呋喃(THF)、二烷、乙二醇－二甲基醚(DME)。依各例條件(如：化合物之反應性與反應進行方式) 而定，米契爾(Michael)加成反應可在例如：約10℃至約80℃之溫度下，例如：於約室溫或加溫下進行。式IV化合物與式V化合物之米契爾加合物通常隨後於有機溶劑中，特定言之，非質子性溶劑中，於鹼之存在下進行環化反應。環化反應亦可使用所述及之鹼類與溶劑，特定言之醚類，如：四氫呋喃，但亦可使用其他非質子性溶劑，例如：醯胺，如：二甲基甲醯胺(DMF)或烴類，如：苯或甲苯，其同樣依各例之條件而定，在例如：約室溫或加溫下，例如：於約10℃至約110℃之溫度下進行。通常，米契爾(Michael)加成反應與環化反應亦宜以同爐反應方式進行，不需要單離出式IV化合物，例如：於四氫呋喃中，在回流溫度下，於鹼金屬醇鹽(如：甲醇鈉)之存在下進行。
水解式V化合物之酯基及脫羧基形成式VI化合物之反應可例如：由式V化合物於溶劑(例如：水或含水有機溶劑，例如：乙酸)中，於酸(例如：鹽酸或硫酸)之存在下，於例如：約80℃至約130℃之溫度下加熱。然而，式V化合物中酯基之水解反應亦可在鹼性條件下進行，例如：於氫氧化鋰之存在下進行，然後在酸化反應混合物後脫除羧基。式V化合物轉化成式VI化合物之反應亦可例如：與氯化鈉於二甲亞碸中，於水之存在下，例如：於約150℃至約180℃之溫度下加熱。有關以式II化合物製備式VI化合物之反應說明於例如：Lednicer等人之J.Med.Chem.18,593－599(1975)。
式VI中間物可經由與式VII(雜)芳基－有機金屬化合物 之酮官能基反應而轉化成式VIII中間物。
式VII與VIII化合物中基團Ar1 與Ar2 如式I化合物中定義且Ar1 與Ar2 中官能基亦可另外呈保護型或前體型，以後再轉化成所需基團。式VII化合物中基團M為合適金屬，特定言之，合適鹼金屬或鹼土金屬。特定言之，式VII化合物可為例如：有機鋰化合物且M可為鋰，或為格林納(Grignard)化合物，M可為鹵化鎂基團MgHal1 ，其中Hal1 可為氯、溴或碘。式VII化合物可自商品取得或可採用或可類似文獻中說明之製程製備。同樣地，式VI化合物與VII化合物之反應可採用或可類似文獻中說明且習此相關技藝之人士之製程製備。
式VII化合物製法可例如：由如式Ar2 Hal1 之鹵(雜)芳香系(其中Ar2 與Hal1 如式VII化合物之定義)與金屬(例如：鋰或鎂)反應，或與另一種有機金屬化合物(例如：烷基鋰化合物，如：甲基鋰、正丁基鋰或第三丁基鋰)，於標準條件下反應。如式Ar2 －Hal1 化合物(其中Hal1 特定言之為溴)與正丁基鋰之金屬化反應特別適合採用烴溶液形式進行，如：己烷或醚(如：四氫呋喃)。該金屬化反應通常在低溫下進行，例如：約－100℃至約0℃之溫度下，特定言之約－80℃至約－50℃。由式Ar2 －Hal1 與鎂金屬(其可視需要活化)製備格林納(Grignard)化合物之反應大多在例如：室溫下進行。此等製備式VII化合物之溶劑通常於原位產 生，且直接進一步反應，且當與式VI化合物反應時，特別適合使用醚類與烴類，例如：二烷基醚如：乙醚或二丁基醚，環狀醚類如：四氫呋喃或二烷、乙二醇－二甲基醚、戊烷、己烷、庚烷或苯，及其混合物。式VI與VII化合物之反應溫度依各例之條件而定，例如：式VII化合物之反應性，且可在低溫範圍內，例如：約－80℃至約30℃之範圍內，及/或在較高溫範圍內，例如：約0℃至約80℃。例如：式VI與VII化合物可先在低溫下反應，隨後再加熱反應混合物至較高溫，以完成反應。
式VIII化合物中，羥基可採用標準方法，經式IX化合物醚化，產生式X化合物。式IX與X化合物中，Ar1 、Ar2 與R2 均如式I化合物中定義，且Ar1 、Ar2 與R2 之官能基亦可呈保護型或前體型，以後再轉化成所需基團，但其限制條件為R2 不為氫。本發明之主題亦為新穎之式VIII與X化合物、其任何立體異構型或該等異構型依任何比例形成之混合物，或其鹽，包括其生理上可接受之鹽，其中Ar1 、Ar2 與R2 均如式I化合物中定義，亦即R2 亦可為氫，且Ar1 、Ar2 與R2 之官能基亦可呈保護型或前體型，以後再轉化成所需基團，及用於製備本文所說明式I化合物之所有其他新穎中間物，及以此等化合物作為中間物之用途。所有上述與式I化合物之相關說明，例如：有關所包含基團之說明、基團實例與本發明之明確具體實施例均適用於式VIII與X之腈類(其為例如：可用於製備式I化合物之中間物)，及其他所有中間物。
式IX化合物中之X基團可為可經親核性取代之脫離基，例如：氟、氯、溴、碘或芳基磺醯基氧基或烷基磺醯基氧基，如：苯磺醯基氧、甲苯磺醯基氧、硝基苯磺醯基氧、甲磺醯基氧或三氟甲磺醯基氧，例如：式IX化合物中，R2 為可視需要經取代之烷基、烯基或炔基，例如：(C3 －C8 )－環烷基－Cu H2u －基團或基團Het－Cu H2u －，或其中R2 為芳香環系基團Ar4 ，其容易進行親核性取代反應或另一種機轉之反應，包括過渡金屬催化之反應，結果使得此等可經親核性取代之基團被式VIII或式Ib化合物中之羥基置換，包括苯基或雜芳基，其係經合適之接電子基團或合適之缺電子雜芳基(如：吡啶基或嘧啶基)取代。式IX化合物中之X基團亦可為有機金屬殘基，可使基團R2 轉移至式VIII或式Ib化合物之羥基上，尤其當化合物中R2 為芳香環系基團Ar4 (如：可視需要經取代之苯基或雜芳基)時，亦即醇官能基之O－芳基化或O－雜芳基化反應。此等有機金屬化合物實例為有機鉍(V)化合物，例如：三芳基鉍(V)衍生物，如：三芳基鉍－二乙酸鹽(＝雙(乙醯基)參(芳基)鉍)與三芳基鉍雙(三氟乙酸鹽)或四芳基鉍(V)衍生物，如： 四芳基鉍三氟乙酸鹽與四芳基鉍鎓四氟硼酸鹽，其可視為例如：式IX中X基團為雙(乙醯基)雙(芳基)鉍殘基或具有四氟硼酸根陰離子作為抗衡離子之帶正價之參(芳基)鉍殘基。式IX化合物中之X基團亦可為羥基，且式VIII或式Ib化合物與式IX化合物之反應可在例如：米茲諾(Mitsunobu)反應條件下進行。
式VIII化合物與式IX化合物(其中X基團為經親核性取代之脫離基)之反應通常在添加鹼之質子性或非質子性有機溶劑中進行。例如：首先由鹼作用在式VIII化合物上，然後添加式IX化合物。可使用之鹼為例如：鹼金屬醇鹽，例如：(C1 －C4 )－烷醇之鈉與鉀鹽，如：甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，鹼金屬氫氧化物，如：氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，鹼金屬氫化物，如：氫化鋰或氫化鈉，有機金屬化合物，如：正丁基鋰，或胺化物類，如：胺化鈉或二異丙基胺化鋰。可使用之溶劑為例如：醇類，例如：(C1 －C4 )－烷醇，如：甲醇、乙醇或第三丁醇，醚類，如：四氫呋喃、二烷或乙二醇－二甲基醚，醯胺類，如：二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯啶酮(NMP)或六甲基磷酸三醯胺(HMPA)，烴類，如：苯或甲苯，酮類，如：丙酮或甲基乙基酮，乙腈或二甲亞碸(DMSO)。亦可使用鹼之混合物及/或溶劑之混合物。依各例之條件而定，如：化合物之反應性及進行反應之方式，該醚化反應可在約0℃至約100℃之溫度下進行，例如：於約室溫下。利用上述有機鉍(V)化合 物進行之O－芳基化與O－雜芳基化反應宜在銅化合物(如：乙酸銅(II)或另一種銅(II)鹽之存在下，於溶劑(例如：烴如：甲苯、氯苯、苯或二氯甲烷，醚如：四氫呋喃或二烷，酮如：甲基乙基酮，或乙腈，或溶劑之混合物中，於約20℃至約120℃之溫度下進行。有關此等醇類之O－芳基化反應與合適鉍(V)化合物之製法說明於例如：Barton等人之Pure Appl.Chem.59,937－946(1987)；Sakurai等人之Arkivoc,254－264(2007)；或Combes等人之Synth.Commun.26,4569－4575(1996)。若於米茲諾條件下進行醚化反應時，羥基可與偶氮二羧酸酯(如：偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯)及磷烷(phosphane)(如：三丁基磷烷或三苯基磷烷)反應而活化，然後於親核性取代反應中被反應對象中之羥基置換。有關米茲諾反應之說明可參見例如：Mitsunobu之Synthesis,1－28(1981)。
式VIII與X化合物中，腈基可經標準製程水解成羧基。所得之式Ia與Ib羧酸為式I中R1 為R4 －O－且R4 為氫，Ar1 、Ar2 與R2 如式I化合物中定義且Ar1 、Ar2 與R2 中官能基亦可呈用於製備最終式I化合物之保護型或前體型，以後再轉化成所需基團之化合物。腈基團之水解宜在鹼性條件下，於溶劑中，在加溫下(例如：於約80℃至約200℃之溫度下，特定言之，於約160℃至約200℃之溫度下)進行。可使用之溶劑為例如：水、醇類、醚或溶劑之混合物，特定言之，高沸點溶劑，如：二醇類或二醇之醚類，例如：乙二醇。可使用之鹼特定言之為鹼金屬氫氧化物，如：氫 氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰。式VIII與X化合物中腈之水解反應亦可分段進行，例如：先於第一個步驟水解腈形成羧醯胺，亦即式I中R1 為R5 R6 N－且R5 與R6 二者均為氫之化合物，然後於第二個步驟水解式Ia或Ib之羧醯胺形成羧酸。例如：腈水解成羧醯胺之反應宜使用過氧化氫，於鹼金屬氫氧化物(如：氫氧化鈉或氫氧化鉀)之存在下，於約40℃至約70℃下處理。該羧醯胺水解成羧酸之反應可在鹼性或酸性條件下，於標準條件下或例如：依有利方式，以重氮化劑(例如：亞硝酸鹽，如：亞硝酸鈉或亞硝醯基化合物，如：亞硝醯基硫酸或亞硝基鎓四氟硼酸鹽)，於約0℃至約20℃下處理。反應混合物之操作及腈之水解產物純化法均如同式I化合物合成法中其他步驟，依據習知方式進行，例如：其包括調整某些pH、沉澱、萃取、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾與層析。
如同式VIII腈之羥基，式Ib羧酸之羥基亦可與式IX化合物反應而醚化，形成式Ia中Ar1 、Ar2 與R2 如上述式X化合物中定義之化合物。式Ib與IX化合物之反應中，基於羥基與羧酸之不同反應性及/或選擇反應條件，該反應可選擇在羥基上進行，形成式Ia化合物，或可同時醚化羥基且酯化羧基。後者所得化合物可為根據本發明式I化合物，其中R1 為R4 －O－，R4 為烷基或環烷基－Cp H2p －，或所得化合物可於標準條件下水解酯基，形成式Ia羧酸。如下所示，式Ib化合物之羧基亦可選擇性酯化，形成式I中R2 為氫，R1 為R4 O－，R4 為烷基或環烷基－Cp H2p －之化合物。
另一種合成途徑中，式I化合物，特定言之式I中R1 為R4 －O－或R5 R6 N－，尤指R4 －O－之化合物，例如：式中基團R4 為氫之化合物亦可先改由式XI(雜)芳基乙酸酯替代式II(雜)芳基乙腈與式III丙烯酸酯進行米契爾(Michael)加成反應。進行此途徑之反應步驟大致相應於上述途徑。
式XI、XII、XIII、XIV、XV與XVI化合物之基團Ar1 、Ar2 與R2 均如式I化合物之定義，且Ar1 、Ar2 與R2 之官能基亦可呈保護型或前體型，以後再轉化成所需基團。式III、XII與XIII化合物之基團R20 如上述式III之定義。式XI、XII與XIII化合物之基團R21 為例如：(C1 －C6 )－ 烷基，特定言之，甲基或乙基或大型烷基，如：第三丁基，或為苯甲基。
式XI化合物與式III丙烯酸酯之米契爾加成反應產生式XII三酯，其再於迪克曼(Dieckmann)縮合反應中環化，產生式XIII環己烷－二羧酸二酯。例如：依兩種酯基團COOR20 與COOR21 之反應性及所採用反應條件而定，隨後由式XIII化合物之水解與脫羧基反應產生式XIV中R22 為氫之化合物(亦即羧酸)，或式XIV中R22 如所使用式XIII化合物之相同定義且為(C1 －C6 )－烷基或苯甲基之化合物。式XIV中R22 為氫或合適烷基或苯甲基之化合物與式VII有機鋰化合物或格林納化合物(其中Ar2 與M如上述定義)反應，產生式XV中R22 為氫或(C1 －C6 )－烷基或苯甲基之化合物，如同式XVI化合物。與式XIV化合物(其中R22 為氫)反應時，可再使用一當量式VII化合物或使用呈羧酸鹽型之式XIV化合物。式XV化合物中，隨後以式IX中R2 與X如上述定義之化合物醚化羥基，產生式XVI化合物。上述此途徑所有反應步驟同樣適用上述相應說明。有關此途徑之進一步說明亦可參見Rubin等人之J.Am.Chem.Soc.68,828－832(1946)。式XV與XVI中R22 為氫或烷基，Ar1 、Ar2 與R2 如式I化合物中定義之化合物為根據本發明化合物。式XV與XVI中R22 不為氫之化合物可經由水解酯基COOR22 ，轉化成式Ia與Ib羧酸，該水解法可在標準條件下進行，例如：於酸(如：鹽酸)或鹼(如：氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)之存在下，於例如：約20℃至約100℃下 進行，或若為第三丁酯時，以三氟乙酸處理，或若為苯甲基酯時，則於貴金屬觸媒(例如：鈀/碳)之存在下進行催化性氫化反應。製備最終式I化合物時，可視需要轉化式XV、XVI、Ib與Ia化合物之任何受保護基團及/或前體基團，形成所需基團。
式I中R1 為R4 －O－，R4 為烷基或環烷基－Cp H2p －，或R1 為R5 R6 N－之化合物可由相應式I化合物，其中R1 為R4 －O－，R4 為氫(包括式Ia與Ib化合物)經由標準製程轉化羧基形成酯基或羧醯胺基。此時宜轉化羧酸形成反應性衍生物，其可單離或於原位製備，例如：經亞硫醯氯或草醯氯處理形成醯基氯，或經氯甲酸酯(如：氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯)處理形成混合酸酐，或該酸可經例如：習知偶合劑活化，如：丙烷膦酸酐、N,N'－碳基－二咪唑(CDI)、碳化二亞胺如：N,N'－二異丙基碳化二亞胺、N,N'－二環己基碳化二亞胺(DCC)或N－乙基－N'－(3－二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、O－(氰基(乙氧基羰基)亞甲基胺基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TOTU)或1,2－二氫－2－乙氧基－喹啉－1－羧酸乙酯，然後與式R4 －OH醇或如式R5 R6 NH胺(其中R4 、R5 與R6 均如式I化合物中定義，但R4 不為氫)反應。羧酸之酯化法與醯胺化法通常在合適鹼(例如：三級胺，如：三乙胺、乙基－二異丙基胺或吡啶，或鹼性鹼金屬化合物，例如：氫氧化鈉或鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鈉)之存在下，於溶劑(例如：醚如：四氫呋喃、二烷或乙二醇－二甲基醚，烴如：甲苯，醯胺如：二甲基甲醯胺或N－甲基吡咯啶酮) 中，於約0℃至約60℃下進行。式I中R1 為R5 R6 N－，且R5 與R6 均為氫之化合物(亦即未經取代之羧醯胺)亦可由相應之式VIII與X腈於標準條件下，使用例如：過氧化氫，於鹼金屬氫氧化物，如：氫氧化鈉或氫氧化鉀，於約40℃至約70℃之溫度下部份水解腈基後製得。
式I中R1 為R3 ，R3 為氫之化合物(亦即其中基團－CO－R1 為醛基－CHO之化合物)可由例如：式VIII與X化合物之腈基還原製得。適合轉化腈基形成醛基之還原劑特定言之為在合適反應條件下具有合適反應性之金屬氫化物與錯合金屬氫化物，例如：氫化鋁，如：二異丁基氫化鋁或氫化鋁錯合物，如：三(第三丁氧基)氫化鋰鋁。還原成醛之反應通常在醚或烴中，例如：乙醚、四氫呋喃、二烷、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚或甲苯，或溶劑之混合物，在低溫下，例如：約－80℃至約0℃之溫度下進行。式I中R1 為R3 ，R3 為烷基或環烷基－Cp H2p －之化合物(亦即其中基團－CO－R1 為醯基之化合物且式I化合物為酮)可例如：由式VIII與X化合物與式R3 MgHal1 格林納化合物反應製備，其中R3 如式I化合物中定義，但不為氫，Hal1 為氯、溴或碘。該格林納化合物可於原位由式R3 Hal1 相應鹵化物，於標準條件下製備。分子中不包含更高反應性基團(例如：沒有羰基)之腈與格林納化合物反應形成酮之轉化法通常在醚(例如：二烷基醚，如：乙醚或環狀醚，如：四氫呋喃)中，於約0℃至約80℃下進行。若使用式VIII腈時，需要再一當量格林納化合物脫除羥基之保護基。主要用於還原 腈且用於與格林納化合物反應之亞胺可於標準條件下，例如：經酸水解，轉化成醛與酮。式I中基團－CO－R1 為醛基－CHO之化合物製法亦可由式I中基團－CO－R1 為羧基或羧酸酯基之化合物經例如：錯合金屬氫化物(如：氫化鋰鋁)，於醚(如，例如：乙醚、二丁基醚或四氫呋喃)中還原，產生相應化合物，其中改包含醇基－CH2 －OH替代基團－CO－R1 ，並採用標準製程轉化所得化合物中基團－CH2 －OH，選擇性氧化醇形成醛，例如：使用次氯酸鈉，於4－乙醯胺基－2,2,6,6－四甲基哌啶－1－氧基(4－乙醯胺基－TEMPO)之存在下氧化成醛基－CHO。製備式I中基團－CO－R1 為－CO－R3 且R3 之定義不為氫之化合物時，亦由式I中基團－CO－R1 為醛基－CHO之化合物與如式R3 MgHal1 (其中R3 與Hal1 如上述定義)之格林納化合物反應，所得化合物中改包含基團－CH(OH)－R3 替代基團－CO－R1 ，然後氧化成酮。
採用上述製法製備之根據本發明式I化合物可經官能化或修飾官能基轉化成其他式I化合物。此點亦適用於式I化合物合成法之中間物。除了上述可能性外，例如：修飾基團R2 －O－與－CO－R1 外，亦可修飾基團Ar1 與Ar2 。例如：其中Ar1 或Ar2 帶有鹵素取代基(如，例如：溴)之化合物可於鈴木－米拉(Suzuki－Miyaura)偶合法中與(雜)芳基二羥硼酸或環烷基二羥硼酸反應，形成式中Ar1 或Ar2 帶有取代基Ar3 或環烷基之化合物。該鈴木－米拉反應法可例如：於鈀觸媒(例如：鈀錯合物，如：肆(三苯基膦)鈀或鈀鹽(如： 乙酸鈀))與鹼(例如：鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鈉)之存在下，於溶劑(例如：醚如：乙二醇－二甲基醚或四氫呋喃，或烴如：甲苯)，或溶劑混合物中進行。有關此等反應之進一步說明可參見例如：Kotha等人之Tetrahedron 58,9633－9695(2002)。此外，例如：基團Ar1 或Ar2 中反應性鹵素取代基可於標準條件下進行親核性取代反應，轉化成另一種取代基，例如：與醇反應，形成烷氧基取代基或羥基烷氧基取代基或烷硫基取代基。可於式I化合物中及合成法之中間物中修飾基團之另一項實例為氧化烷硫基(＝烷基硫基)，形成烷亞磺醯基基團及烷磺醯基，例如：其可使用過氧化氫或另一種過氧化物，例如：使用過氧酸，如：間氯過苯甲酸或單過氧酞酸，於溶劑(例如：氯化烴如：二氯甲烷，或酯如：乙酸乙酯)，或溶劑混合物(例如：有機溶劑與水之混合物)，於約0℃至約30℃之溫度下進行。
所有製備式I化合物之反應均係本身已知者且可依習此相關技藝之人士習知之方式或類似標準文獻說明之製法製備，例如：說明於Houben－Weyl之“有機化學方法”(Methoden der Organischen Chemie)，Thieme－Verlag,Stuttgart，或“有機反應學”(Organic Reactions),John Wiley & Sons,New York，或Larock之“有機轉形法精解：官能基製法指南”(Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations),VCH Publishers,New York,Weinheim，及其中摘錄之文獻。如上述，製備式I化合物之過程中，所有反應適宜或必需暫時保護官能 基或先以前體基團型式存在，以後再脫除保護基或轉化成所需基團。適合各例之合成法與保護基與前體基團係習此相關技藝之人士已知者。可述及之保護基實例為苯甲基保護基，例如：羥基化合物之苯甲基醚與羧酸之苯甲基酯，其中之苯甲基可藉由催化性氫化法，於鈀觸媒之存在下脫除，第三丁基保護基為例如：羧酸之第三丁酯，其中之第三丁基可藉由三氟乙酸處理而脫除，醯基保護基為例如：羥基化合物與胺基化合物之酯與醯胺，其可利用酸性或鹼性水解裂解，或烷氧羰基保護基為例如：胺基化合物之第三丁氧羰基衍生物，其可利用三氟乙酸處理而裂解。可述及之前體實例為鹵原子，其如上述，可被許多種其他基團置換，或硝基，其可經例如：催化性氫化法轉化成胺基，再經重氮化，轉化成許多種基團。
式I化合物可抑制ATP－敏感性鉀通道及影響細胞(特定言之，心臟肌肉細胞)之作用電位。特定言之，其對出現在例如：絕血之作用電位紊亂具有校正作用，適合例如：治療心血管系統病變或心臟病。特定言之，式I化合物適合例如：治療心律不整與其後遺症，例如：心室纖維顫動或心臟病猝死，尤指因心室心律不整造成之心臟病猝死，及用於治療心臟收縮力下降，如：可能因冠狀動脈心臟病、心功能不足或心肌病變造成者。式I化合物亦適合治療成為其他症候群之併發症狀之心血管病變，例如：各種不同型式之休克。咸了解，疾病之治療係指藉由解除、減輕或治癒現有之病理變化或器官之不良功能或現有之症狀之醫 療法，及藉由預防或壓抑病理變化或器官之不良功能或症狀之出現或減輕已出現之程度，為容易發生此等病理變化或器官之不良功能或症狀或需要此等預防之人類或動物進行此等預防。例如：因其病史容易發生心肌再度梗塞或因心律不整造成心臟病猝死之患者可藉由此預防醫學處理法而防止心臟病猝死或新發生之心肌梗塞，或若發生心肌梗塞時，亦可降低其嚴重度與後遺症。該疾病處理法可用於急性及慢性病例。
可於例如：下文說明之醫藥模式中證實式I化合物之藥效，其中經由SUR2A/Kir6.2鉀通道測定轉染細胞之銣流出量，或於天竺鼠之乳頭狀肌肉中測定作用電位持續時間。可於下文說明之醫藥模式中證實該化合物之選擇性，其中於經SUR1/Kir6.2鉀通道或SUR2B/Kir6.2鉀通道成份轉染之細胞中測定銣流出量或對膜電位之影響及與其相關之降血糖或血管收縮作用，或於天竺鼠中測定其對冠狀動脈血流之影響。
較佳式I化合物可選擇性抑制心臟ATP－敏感性鉀通道(同型SUR2A/Kir6.2)。基於此等物質僅微作用在胰臟與血管之ATP－敏感性鉀通道(同型SUR1/Kir6.2與SUR2B/Kir6.2)，因此不會顯著降低血糖濃度，此點係非糖尿病患者不希望發生者，且不會造成血管(特定言之，冠狀動脈血管)收縮，這種收縮會造成血液供應不足，通常不期望發生。另一方面，為糖尿病患者治療例如：心臟心律不整或冠狀動脈心臟病之心臟收縮力降低，或預防心臟病猝 死時，宜作用在胰臟ATP－敏感性鉀通道上且降低與其相關之血糖濃度，且需要式I化合物之相應性質圖形。此外，式I化合物亦可作用在周邊及/或中樞自主神經系統，特別影響迷走神經或副交感神經系統之ATP－敏感性鉀通道。因此其對迷走神經系統具有刺激作用，特定言之藉由抑制心臟神經之ATP－敏感性鉀通道而對心臟迷走神經系統具有刺激作用，因此適合治療迷走神經功能障礙或交感迷走神經失衡，特定言之，心臟之迷走神經功能障礙。心臟之迷走神經系統功能障礙可例如：暫時表現在缺氧的心臟上，其會降低迷走神經遞質(例如：乙醯膽鹼)之釋出。
式I化合物與其生理上可接受之鹽可呈醫藥或醫藥本身，互相混合或形成醫藥組成物，用於動物，特定言之哺乳動物，包括人類。除了人類外，可使用或試驗式I化合物與其生理上可接受之鹽之哺乳動物為例如：猴子、狗、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、貓及大型畜養動物，如，例如：馬、牛與豬。本發明之主題亦為作為醫藥與醫藥組成物使用之式I化合物與其生理上可接受之鹽，或含有有效量至少一種式I化合物及/或其生理上可接受之鹽作為活性成份與醫藥上可接受之載劑(亦即一種或多種醫藥上無害之媒劑與/或賦形劑)之醫藥製劑與藥物。本發明主題亦為式I化合物、其所有立體異構型及該等立體異構型依所有比例形成之混合物，及其生理上可接受之鹽，其係用於治療上文及下文說明之疾病，例如：心血管系統病變、心臟病、心律不整、心室纖維顫動、心臟病猝死、心臟收縮力下降、 心臟絕血、冠狀動脈心臟病、狹心症、心功能不足、心肌病變、心臟肥大或心臟之迷走神經功能障礙，其中上述疾病之處理法包括治療法與預防法，及以式I化合物、其所有立體異構型與該等立體異構型依所有比例形成之混合物，與其生理上可接受之鹽於製造供處理上文或下文所說明疾病之藥物上之用途，及其於製造供抑制心臟(尤指心臟肌肉)之ATP－敏感性鉀通道，特定言之ATP－敏感性鉀通道之藥物上之用途。本發明主題亦為處理上文或下文所說明疾病之方法，其包括對有此需要之人類或動物投與有效量之至少一種根據本發明化合物、其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成之混合物。式I化合物與醫藥組成物及含其之藥物可經由例如：腸內投藥，例如：口服或經直腸投藥，非經腸式投藥，例如：經靜脈內、肌內或皮下注射或輸液，或經由另一種投藥法投藥，例如：局部、經皮膚或穿皮膚投藥。
本發明主題亦為以如上述式I化合物本身(其中Ar1 與Ar2 均為未經取代之苯基，R1 為羥基，R2 為氫)，呈其任何立體異構型或該等立體異構型依任何比例形成之混合物，或其生理上可接受之鹽作為醫藥之用途，以此化合物於製造供治療上文或下文所說明疾病或於抑制ATP－敏感性鉀通道之藥物上之用途，及包含有效量之此化合物，呈其任何立體異構型或該等立體異構型依任何比例形成之混合物及/或其生理上可接受之鹽作為活性成份，與醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物。上文及下文中所有有關根據本發明 式I化合物及包含根據本發明式I化合物之醫藥組成物之說明亦適用於本發明此部份。
根據本發明醫藥組成物與藥物通常包含約0.5至約90重量%之式I化合物及/或其生理上可接受之鹽。該醫藥組成物與藥物中，每單位劑量之式I化合物及/或其生理上可接受之鹽之活性成份含量通常約0.2 mg至約1000 mg，特定言之，約0.2 mg至約500 mg，例如：約1 mg至約300 mg。該醫藥組成物與藥物之製法可依本身已知方式進行。因此可共同混合式I化合物及/或其生理上可接受之鹽與一種或多種固體或液體媒劑及/或賦形劑，若需要時，亦可與其他活性成份組合，例如：心血管活性劑，如，例如：鈣擷抗劑、ACE抑制劑或β－阻斷劑，並形成適合投藥之劑型，然後即可用為人類藥物或獸用藥物。
可採用不會以不期望之方式與式I化合物反應之合適有機與無機物質作為媒劑與賦形劑。可包含在醫藥組成物與藥物中之賦形劑或添加劑實例可述及潤滑劑、防腐劑、增稠劑、安定劑、崩解劑、濕化劑、可達成儲積效果之試劑、乳化劑、鹽類，例如：用於影響滲透壓之鹽類、緩衝物質、著色劑、調味劑與芳香物質。媒劑與賦形劑實例為水、植物油、蠟類、醇類如：乙醇、異丙醇、1,2－丙烷－二醇、苯甲醇或甘油、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油三乙酸酯、聚乙烯基吡咯啶酮、明膠、碳水化合物如：乳糖或澱粉(如：玉米澱粉)、纖維素、硬脂酸與其鹽(如：硬脂酸鎂)、滑石、羊毛脂、凡士林或其混合物，例如：水與 一種或多種有機溶劑之混合物，如：水與醇類之混合物。供口服及直腸用時，特定言之，可使用如，例如：錠劑、膜衣錠、糖衣錠、粒劑、硬性與軟性明膠囊、栓劑、溶液(包括油性、醇性或水性溶液)、糖漿、果汁或滴劑，及懸浮液或乳液之醫藥劑型。供非經腸式用，例如：注射或輸液時，特定言之，可使用如：溶液，例如：水溶液之醫藥劑型。供局部用時，特定言之，可使用如：油膏、乳霜、糊劑、洗液、凝膠、噴液、泡沫物、氣霧劑、溶液或粉劑之醫藥劑型。其他合適之醫藥劑型為例如：植入物與貼布。式I化合物與其生理上可接受之鹽亦可經冷凍乾燥並使用所得之冷凍乾燥物，例如：用於製造注射組成物。特別用於局部施藥時，亦適合使用微脂粒組成物。若需要時，該醫藥組成物與藥物亦可另包含一種或多種其他活性成份及/或例如：一種或多種維生素。
式I化合物與含其之醫藥組成物與藥物特別用為抗心律不整劑，用於治療多種原因之心臟心律不整，尤其用於預防造成心臟病猝死之心律不整。心臟之心律不整病變實例為上心室心律不整，如，例如：心房心跳過快、心房撲動或陣發性上心室心律不整或心室心律不整，如：心室期前收縮，特定言之，威脅生命之心室心跳過快或特別危險之致命性心室纖維顫動。其特別適合彼等因冠狀動脈血管收縮造成之心律不整病例，如：發生於例如：狹心症或急性心臟梗塞或心臟梗塞之慢性後遺症。因此其特別適合為梗塞後之患者預防心臟病猝死。其他涉及此等心律不整及/ 或因心律不整造成心臟猝死之症狀為例如：因血壓慢性升高所致之心功能不足或心臟肥大。
此外，式I化合物與含其之醫藥組成物與藥物可正面影響下降之心臟收縮力及心臟無力。其係與慢性疾病相關之心臟收縮力下降，如，例如：心功能不足，且亦可能發生在急性病例中，如：休克(例如：敗血性休克、出血性休克或心臟休克)作用下之心衰竭。特定言之，根據本發明化合物適合治療敗血性休克中之病理性血壓變化。一般而言，根據本發明化合物與其生理上可接受之鹽適合改善心臟功能。尤其在心臟移植手術中，在式I化合物之影響下，心臟可以在手術後更快速且更可靠地恢復其功能。其同樣適用於需要利用心臟麻醉溶液暫時停止心臟活力之手術中。
此外，式I化合物與含其之醫藥組成物及藥物通常可用於治療特定言之，心臟中與自主神經系統功能障礙或功能不足或迷走神經系統功能障礙有關之疾病，或因此等功能障礙或功能不足所引起之疾病，或用於需要提高或恢復迷走神經系統正常活性之治療，例如：因代謝疾病(如，例如：糖尿病)所致心臟之迷走神經功能障礙。式I化合物與含其之醫藥組成物及藥物亦可用於出現缺氧狀態特徵之疾病及腦血管病變。
式I化合物或其生理上可接受之鹽之劑量通常隨各病例而定，且將由習此相關技藝之人士依據習知規則與過程調整。其隨例如：所投與式I化合物、其藥效與作用效期、 個別症狀之性質與與嚴重性、所治療人類或動物之性別、年齡、體重與個別反應、進行急性或慢性治療或預防或除了式I化合物外是否另投與其他醫藥活性化合物，等等而定。通常，若投與體重約75 kg之成人時，可能採用之劑量為每天每公斤投與約0.1 mg至約100 mg，特定言之，每天每公斤投與約1 mg至約10 mg(分別指每公斤體重之毫克用量)。該每日劑量可呈例如：單一劑型投藥，例如：單一口服或非經腸式劑量，或可分成數個(例如：2、3或4個)小劑量。該投藥法亦可連續進行。特定言之，用於治療急性心臟心律不整時，例如：在加護病房中時，宜利用例如：注射或靜脈內連續輸液進行非經腸式投藥。特別在緊急狀態下，該劑量可達每天每公斤投與約1 mg至約100 mg之範圍內。依各特定病例之個別表現而定，可能必需向上或向下調整指定之劑量。
除了作為人類醫學與獸醫學之醫藥活性化合物外，式I化合物亦可用於例如：協助生化研究或需要個別影響離子通道之工具，及用於單離或判別鉀通道。此外，其可用於診斷目的，例如：於活體外診斷細胞樣本或組織樣本。此外，式I化合物與其鹽類亦可作為製備其他醫藥活性物質之中間物。
下列實例係說明本發明。
當包含鹼性基團之化合物於逆相(RP)管柱材料上經製備性高壓液相層析法(HPLC)純化時，該溶離液通常為含三氟乙酸之水與乙腈梯度混合物，依操作條件決定，如：冷凍乾燥條件，可能得到一部份與三氟乙酸形成之酸加成鹽。各實例化合物之結構式與名稱中，均未指明此等所含之三氟乙酸。
化合物特性判別
所製備化合物通常採用來自質譜(MS)及/或NMR光譜之光譜數據及/或來自高壓液相層析法(HPLC)、氣相層析法(GC)及/或薄層層析法(TLC)之層析數據判別其特性。許多 情況下，組合HPLC/MS或GC/MS之判別法。除非另有說明，否則MS判別法通常出示所觀察到分子態離子(M)或相關離子(如：質子化分子態離子(M＋H＝M＋1)或去質子化分子態離子(M－H＝M－1)，依所採用離子化方法決定)之波峰之質量數(m/e，m/z)，及所採用之離子化方法(DCI、EI＋、ESI＋、ESI－)。NMR判別法中，出示訊號之化學遷移δ(以ppm表示)、其多峰性(s：單峰，d：雙峰，t：參峰，m：多峰，b：寬峰訊號)，及氫原子(H)數。HPLC判別法中，出示所採用之HPLC方法與滯留時間Rt(以分鐘表示)。HPLC判別法係檢測220 nm與254 nm下之UV吸光度。TLC判別法係於矽膠板上進行，其中出示所使用之移動相與Rf值。
HPLC方法
方法LC1 管柱：YMC JSphere 33x2 mm,4 μm溶離液：溶離液A：水＋0.05% TFA，溶離液B：乙腈＋0.05% TFA；梯度：2.5分鐘內自95% A＋5% B至5% A＋95% B，然後5% A＋95% B 1.0分鐘；流速：1 ml/min
方法LC2 管柱：YMC JSphere 33x2 mm,4 μm溶離液：溶離液A：水＋0.05% TFA，溶離液B：乙腈＋0.05% TFA； 梯度：3.7分鐘內自95% A＋5% B至5% A＋95% B；流速：1 ml/min
方法LC3 管柱：Interchrom 33x2 mm溶離液：溶離液A：水＋0.08% TFA，溶離液B：乙腈＋0.1% TFA；梯度：2.5分鐘內自95% A＋5% B至5% A＋95% B；流速：1 ml/min
方法LC4 管柱：Uptisphere ODB 33x2 mm,4 μm溶離液：溶離液A：水＋0.05% TFA，溶離液B：乙腈＋0.05% TFA；梯度：2.5分鐘內自95% A＋5% B至5% A＋95% B；流速：1 ml/min
方法LC5 管柱：Uptisphere ODB 33x2 mm,4 μm溶離液：溶離液A：水＋0.1% TFA，溶離液B：乙腈＋0.08% TFA；梯度：2.5分鐘內自95% A＋5% B至5% A＋95% B，然後在0.5分鐘內至95% A＋5% B；流速：1 ml/min
方法LC6 管柱：YMC JSphere 33x2 mm,4 μm溶離液：溶離液A：水＋0.1%甲酸，溶離液B：乙腈＋0.08%甲酸；梯度：2.5分鐘內自95% A＋5% B至5% A＋95% B；流速：1 ml/min
方法LC7 管柱：Merck Purospher 55x2 mm溶離液：溶離液A：水＋0.1% TFA，溶離液B：乙腈＋0.08% TFA；梯度：5.0分鐘內自95% A＋5% B至5% A＋95% B，然後5% A＋95% B 2.0分鐘；流速：1 ml/min
方法LC8 管柱：YMC JSphere 33x2 mm,4 μm溶離液：溶離液A：水＋0.1% TFA，溶離液B：乙腈＋0.08% TFA；梯度：2.5分鐘內自95% A＋5% B至5% A＋95% B；然後5% A＋95% B 0.5分鐘；流速：1 ml/min
方法LC9 管柱：YMC JSphere 33x2.1 mm溶離液：溶離液A：水＋0.1% TFA，溶離液B：乙腈＋0.08% TFA； 梯度：2.5分鐘內自95% A＋5% B至5% A＋95% B，然後5% A＋95% B 0.5分鐘；流速：1 ml/min
方法LC 10 管柱：YMC JSphere 33x2 mm,4(m溶離液：溶離液A：水＋0.05% TFA，溶離液B：乙腈＋0.05% TFA；梯度：梯度：2.5分鐘內自95% A＋5% B至5% A＋95% B，然後5% A＋95% B 0.5分鐘；流速：1 ml/min
方法LC 11 管柱：Merck Purospher 55x2 mm溶離液：溶離液A：水＋0.1% TFA，溶離液B：乙腈＋0.08% TFA；梯度：7.0分鐘內自95% A＋5% B至5% A＋95% B；流速：1 ml/min
方法LC12 管柱：YMC JSphere 33x2 mm,4 μm溶離液：溶離液A：水＋0.1% TFA，溶離液B：乙腈＋0.1% TFA；梯度：2.5分鐘內自95% A＋5% B至5% A＋95% B；然後5% A＋95% B 0.5分鐘；流速：1 ml/min
方法LC 13 管柱：YMC JSphere 33x2 mm,4 μm溶離液：溶離液A：水＋0.05% TFA，溶離液B：乙腈＋0.05% TFA；梯度：2.5分鐘內自95% A＋5% B至5% A＋95% B；然後5% A＋95% B 1.9分鐘；流速：1 ml/min
方法LC14 管柱：YMC JSphere 33x2 mm,4 μm溶離液：溶離液A：水＋0.1% TFA，溶離液B：乙腈＋0.08% TFA；梯度：2.0分鐘內自95% A＋5% B至5% A＋95% B；然後5% A＋95% B 1.0分鐘；流速：1 ml/min
方法LC15 管柱：YMC JSphere 33x2 mm,4 μm溶離液：溶離液A：水＋0.05% TFA，溶離液B：乙腈＋0.05% TFA；梯度：3.4分鐘內自95% A＋5% B至5% A＋95% B；然後5% A＋95% B 1.0分鐘；流速：1 ml/min
方法LC16 管柱：YMC JSphere ODS H80 20x2 mm,4 μm 溶離液：溶離液A：水＋0.05% TFA，溶離液B：乙腈；梯度：2.0分鐘內自96% A＋4% B至5% A＋95% B；然後5% A＋95% B 0.4分鐘；流速：1 ml/min；溫度：30℃
方法LC17 管柱：YMC JSphere 33x2.1 mm,4 μm溶離液：溶離液A：水＋0.05% TFA，溶離液B：乙腈＋0.05% TFA；梯度：2.5分鐘內自95% A＋5% B至5% A＋95% B，然後5% A＋95% B 1.0分鐘；流速：1 ml/min
方法LC18 管柱：XBridge MSC18 30x4.6 mm,3.5 μm溶離液：溶離液A：水＋0.1%甲酸，溶離液B：乙腈＋0.1%甲酸；梯度：95% A＋5% B 1分鐘，然後8分鐘內自95% A＋5% B至100% B，然後100% B 3分鐘；流速：1 ml/min
方法LC19 管柱：Kromasil C18 50x2.1 mm,3.5 μm溶離液：溶離液A：水＋0.1% TFA，溶離液B：乙腈＋0.1% TFA；梯度：95% A＋5% B 1分鐘，然後19分鐘內自95% A ＋5% B至100% B，然後100%B 3分鐘；流速：1 ml/min
方法LC20 管柱：Acquity BEH C18 50x2.1 mm,1.7 μm溶離液：溶離液A：水＋0.1% TFA，溶離液B：乙腈＋0.1% TFA；梯度：3分鐘內自95% A＋5% B至100% B；流速：1 ml/min
方法LC21 管柱：Kromasil C18 50x2.1 mm,3.5 μm溶離液；溶離液A：水＋乙酸銨(5 mM)＋3%乙腈，溶離液B：乙腈；梯度：100% A 5.5分鐘，然後1.5分鐘內自100% A至100% B，然後100% B 3分鐘；流速0.8 ml/min；溫度：40℃
實例1
4－(4－氟苯基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
在乾燥之雙頸燒瓶中，於氬氣下，取8.8 g 1－溴－4－氟苯溶於50 ml無水THF中，冷卻至－70℃，慢慢滴加32.2 ml正丁基鋰溶液(1.55 M正己烷溶液)，以使內溫不超過 －65℃。反應混合物於－70℃下攪拌1小時。隨後，慢慢滴加含10.0 g 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之50 ml THF懸浮液，以使內溫不超過－65℃。再於－70℃下攪拌反應溶液1小時，隨後回升至室溫。於室溫下攪拌3小時，添加反應混合物至冰水中，小心使用1 N鹽酸酸化，以EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。褐色油狀粗產物自甲苯中結晶。得到13.8 g標題化合物白色固體。
MS(ESI＋)：296
HPLC(方法LC1)：Rt2.21分鐘
實例2
4－(3－氟－4－甲氧基苯基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
於氬氣下，在加裝回流冷凝器之雙頸燒瓶中，取15 ml 3－氟－4－甲氧基苯基鎂化溴溶液(0.5 M THF溶液)溶於15 ml無水THF中，隨後於室溫下慢慢滴加1.5 g 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之10 ml THF懸浮液。在此過程中有沉澱形成。於回流下加熱反應溶液2小時，隨後加至冰水中，以飽和氯化銨溶液處理，以EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑，殘質經矽膠層析法純化(HEP/EA 2：1)。得到950 mg標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：326
HPLC(方法LC1)：Rt 2.13分鐘
根據實例1與2說明之製法，由相應之溴(雜)芳香系與正丁基鋰與4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈反應或由相應之(雜)芳基鎂鹵化物與4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈反應，製備表1所示式VIIIa之4－(雜)芳基－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈。
實例40
4－(4－氟苯基)－4－甲氧基－1－苯基環己烷甲腈
在已乾燥且經過氬氣沖刷之燒瓶中，取300 mg4－(4－氟苯基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈溶於2.5 ml無水DMF，於氬氣下以73 mg氫化鈉(於礦物油中之濃度為80%)處理，於室溫下攪拌30分鐘。隨後，於氬氣下慢慢滴加0.14 ml碘甲烷。攪拌反應混合物3小時，然後以水處理，以EA萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。褐色油狀粗產物經矽膠層析法，使用HEP/EA(2：1)純化。得到290 mg標題化合物之白色非晶形固體。
MS(ESI＋)：310
HPLC(方法LC1)：Rt 2.04分鐘
實例41
4－環丙基甲氧基－4－(4－氟苯基)－1－苯基環己烷甲腈
取500 mg4－(4－氟苯基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈溶於10 ml無水－二甲亞碸，以190 mg氫氧化鉀處理，於室溫下攪拌30分鐘。隨後，慢慢滴加0.17 ml溴甲基環丙烷。攪拌反應混合物24小時，以水處理，以EA萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。透明油狀粗產物經矽膠層析法，使用HEP/EA(2：1)純化。得到510 mg標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：350
根據實例40與41說明之製法，由相應4－(雜)芳基－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈與相應之可視需要經取代之烷基鹵化物於氫化鈉或氫氧化鉀之存在下反應，產生下表2所示式Xa之4－(雜)芳基－4－(可視需要經取代之烷氧基)－1－苯基環己烷甲腈。
實例92
4－(4－氟苯基)－4－甲氧基－1－苯基環己烷羧酸
取500 mg4－(4－氟苯基)－4－甲氧基－1－苯基環己烷甲腈溶於30 ml乙二醇，添加272 mg氫氧化鉀。反應混合物隨後於200℃下攪拌5小時。冷卻後，反應混合物倒至冰/水混合物中，以MTB萃取3次。水相經2 N鹽酸酸化至pH＝1。抽吸濾出沉澱之粗產物，溶於少量熱甲苯中。抽吸濾出冷卻期間沉積之晶體，乾燥。得到450 mg標題化合物之白色固體。
MS(ESI－)：327
HPLC(方法LC9)：Rt 2.22分鐘
根據實例92說明之製法，由相應之4－(雜)芳基－4－羥基－1－苯基環－己烷甲腈與氫氧化鉀反應，得到表3所示式Ic之4－(雜)芳基－4－羥基－1－苯基環己烷羧酸。
根據實例92說明之製法，由相應之4－(雜)芳基－4－(可視需要經取代之烷氧基)－1－苯基環己烷甲腈與氫氧化鉀反應，得到表4所示式Id之4－(雜)芳基－4－(可視需要經取代之烷氧基)－1－苯基環己烷羧酸。
實例159
4－(6－(2－羥基乙氧基)吡啶－3－基)－4－甲氧基－1－苯基環己烷羧酸
根據實例92說明之製法，由4－(6－氟吡啶－3－基)－4－甲氧基－1－苯基環己烷甲腈與氫氧化鉀於乙二醇中反應，得到標題化合物。
MS(ESI＋)：372
HPLC(方法LC15)：Rt 1.30分鐘
實例160
4－羥基－4－(4－甲硫基苯基)－1－苯基環己烷甲腈
取5.10 g 4－溴硫代苯甲醚溶於50 ml無水THF，於－65℃與－70℃之溫度間滴加9.29 ml正丁基鋰溶液(2.7 M HEP溶液)。反應混合物於－70℃下攪拌3小時。隨後於此溫度下滴加5.00 g 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之30 ml THF溶液，於－70℃下攪拌混合物10分鐘，於室溫下26小時。反應混合物倒至400 g冰中，添加100 ml 1 N鹽酸，以各200 ml DCM萃取混合物3次。合併之萃液經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。殘質經矽膠層析法，使用EA/HEP(1：2)純化，產生5.96 g標題化合物之無色油狀物。
MS(DCI)：324
TLC(EA/HEP 1：2)：Rf 0.24
實例161
4－羥基－4－(4－甲硫基苯基)－1－苯基環己烷羧酸
取262 mg 4－羥基－4－(4－甲硫基苯基)－1－苯基環己烷甲腈與氫氧化鉀，根據實例92說明之製法製備，得到99 mg標題化合物之非晶形白色固體。
MS(ESI－)：342
TLC(DIP/2%乙酸)：Rf 0.12
實例162
4－甲氧基－4－(4－甲硫基苯基)－1－苯基環己烷甲腈
取1.50 g 4－羥基－4－(4－甲硫基苯基)－1－苯基環己烷甲腈與碘甲烷，根據實例40說明之製法反應。得到1.19 g標題化合物之無色油狀物。
MS(DCI)：338
TLC(EA/HEP1：2)：Rf 0.47
實例163
4－甲氧基－4－(4－甲硫基苯基)－1－苯基環己烷羧酸
取1.19 g 4－甲氧基－4－(4－甲硫基苯基)－1－苯基環己烷甲腈溶於30 ml乙二醇，添加1.98 g氫氧化鉀。加熱反應混合物至200℃ 5小時。冷卻後，於0℃下，使用150 ml 5%濃度之硫酸氫鈉水溶液稀釋，以各100 ml EA萃取3次。合併之萃液經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。殘質經矽膠層析法，使用EA/HEP(1：2)純化，產生720 mg標題化合物之非晶形白色固體。
MS(DCI)：356
TLC(EA/HEP1：1)：Rf 0.31
實例164
4－甲氧基－4－(4－甲磺醯基苯基)－1－苯基環己烷羧酸
取690 mg 4－甲氧基－4－(4－甲硫基苯基)－1－苯基環己烷羧酸溶於30 ml DCM。於室溫下添加865 mg 3－氯過苯甲酸。於室溫下攪拌反應混合物5小時40分鐘。然後添加60 ml飽和亞硫酸鈉水溶液，於室溫下攪拌混合物15分鐘，以飽和硫酸氫鈉水溶液調至pH＝3，以各100 ml DCM萃取3次。合併之萃液經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。殘質經矽膠層析法，使用MTB純化，產生464 mg標題化合物之非晶形固體。
MS(ESI－)：388
TLC(MTB/HEP1：1)：Rf 0.12
根據實例160至164說明之製法製備表5所示式Id之4－(經取代之苯基)－4－羥基－1－苯基環己烷羧酸與4－(經取代之苯基)－4－(可視需要經取代之烷氧基)－1－苯基環己烷羧酸。製備式中R2 為可視需要經取代之烷基之化合物時，該烷化反應可依實例40之說明，改用乙二醇－二甲基醚作為 溶劑替代DMF，及使用下列烷化劑進行：R2 ＝甲基：碘甲烷；R2 ＝乙基：溴乙烷；R2 ＝正丙基：1－溴丙烷；R2 ＝環丙基甲基－：溴甲基環丙烷。
實例179
4－(3－溴苯基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
取8.00 g 1,3－二溴苯溶於200 ml無水乙醚，於0℃與5℃之溫度間滴加22.61 ml正丁基鋰溶液(1.5 M正己烷溶液)。反應混合物於0℃下攪拌5分鐘。隨後於－70℃下注入6.76 g 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之70 ml無水THF溶液。使反應混合物回升室溫，於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物倒至200 ml飽和硫酸氫鈉水溶液中，分相，水相經200ml EA萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。殘質於70 ml HEP中攪拌。得到7.50 g標題化合物之樹脂狀部份結晶固體。
TLC(EA/HEP1：2)：Rf 0.36
實例180
4－(3－溴苯基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷甲腈
標題化合物係由4－(3－溴苯基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈與溴甲基環丙烷根據實例41說明之製法製備。
實例181
4－(3－溴苯基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷羧酸
取2.3 g 4－(3－溴苯基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷甲腈懸浮於10 ml乙二醇，添加0.94 g氫氧化鉀，混合物於195℃下加熱4小時。反應混合物於室溫下靜置16小時，倒至100 ml水中，以飽和硫酸氫鈉水溶液調至pH＝3。抽吸濾出沉澱產物，經製備性HPLC純化(管柱：Waters X－Terra MS C18 prep,200x50 mm,10 μm；溶離液A：水＋0.2%TFA，溶離液B：乙腈；梯度與流速：90% A＋10% B與50 ml/min下2.2分鐘，然後150 ml/min下，於1.3分鐘內，至90% A＋10% B，然後90% A＋10% B及150 ml/min下0.5分鐘，然後150 ml/min下，0.5分鐘內，至80% A＋20% B，然後150 ml/min下，19.5分鐘內，至5% A＋95% B，然後5% A＋95% B與150 ml/min下6分鐘，然後150 ml/min下，1分鐘內，至90% A＋10% B，然後90% A＋10% B及150 ml/min下4分鐘)。得到215 mg標題化合物之無色油狀物。
MS(ESI－)：429
TLC(MTB)：Rf 0.67
實例182
4－環丙基甲氧基－4－(3－環丙基苯基)－1－苯基環己烷羧酸
取190 mg 4－(3－溴苯基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷羧酸、57 mg環丙基二羥硼酸、12.4 mg三環己基膦、4.97 mg乙酸鈀(II)與376 mg磷酸鉀(K3 PO4 )於100℃下，在10 ml甲苯與1 ml水中加熱4小時。使反應混合物於室溫下靜置15小時，隨後再於100℃下3小時。然後以50 ml EA稀釋，以各20 ml飽和硫酸氫鈉水溶液洗滌2次。有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。殘質經製備性HPLC純化(管柱：Waters X－Terra MS C18 ,100x30 mm,5 μm；溶離液A：水＋0.1% TFA，溶離液B：乙腈；流速：30 ml/min；梯度：90% A＋10% B 2.5分鐘，然後於0.5分鐘內至75% A＋25% B，然後於11分鐘內至25% A＋75% B，然後於1分鐘內至5% A＋95% B，然後於2.5分鐘內至90% A＋10% B)，得到25 mg標題化合物之非晶形固體。
MS(ESI－)：390
TLC(DIP)：Rf 0.22
實例183
1－(2－甲硫基苯基)－4－側氧基環己烷甲腈
a)(2－甲硫基苯基)甲醇
取5 g 2－甲硫基苯甲酸溶於50 ml甲苯，於20℃下，以14.5 ml二氫－雙(2－甲氧基－乙氧基)鋁酸鈉溶液(Red－Al(，濃度65%之甲苯溶液)分批處理，攪拌5小時。添加反應混合物至200 ml水中，以各100 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到4.6 g標題化合物之褐色油狀粗產物。
MS(ESI＋)：155
b)(2－甲硫基苯基)乙腈
取4.6 g(2－甲硫基苯基)甲醇溶於50 ml甲苯，於10℃下，以3.2 ml亞硫醯氯分批處理，於回流下加熱3小時。冷卻至20℃後，反應混合物真空濃縮。所得褐色油狀物(4.68 g)溶於20 ml無水乙腈，以0.45 ml 18－冠－6－醚與2.25 g氰化鉀處理溶液(參見Bhme等人之J.Med.Chem.45,3094－3102(2002))。於20℃下攪拌反應混合物48小時後，以150 ml DCM處理。濾出白色沉澱，濾液經各50 ml水洗滌2次，經硫酸鎂乾燥，與真空濃縮。殘質經真空蒸餾純化(105℃，1 mm Hg)。得到3.1 g標題化合物之淺黃色油狀物。
MS(ESI＋)：164
c)1－(2－甲硫基苯基)－4－側氧基環己烷甲腈 滴加3.05 g(2－甲硫基苯基)乙腈至含3.3 ml濃度30%甲醇鈉之MOH溶液與10 ml無水THF之混合物中，於20℃下攪拌1小時。然後於20℃下添加1.69 ml丙烯酸甲酯，於回流下加熱反應混合物4小時。冷卻後，反應混合物倒至冷的2 N鹽酸中，以各100 ml DCM萃取3次。合併之有機相經100 ml水與100 ml氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，與真空濃縮。殘質(4.7 g)溶於10 ml二甲亞碸，添加1.5 g氯化鈉，混合物於180℃下加熱5小時。冷卻後，添加150 ml EA，混合物經各100ml水萃取3次。有機相經硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘質經製備性HPLC純化(乙腈/水)。得到1.2 g標題化合物。
MS(ESI＋)：245.09
HPLC(方法LC1)：Rt 1.53分鐘
實例184
1－(3－甲硫基苯基)－4－側氧基環己烷甲腈
根據實例183說明之製法，經由中間物(3－甲硫基苯基)甲醇(MS(ESI＋)：155)與(3－甲硫基苯基)乙腈(MS(ES1＋)：164)，製備標題化合物。步驟c)中，添加丙烯酸甲酯後之反應混合物不在回流下加熱，但改於室溫下攪拌16小時。由2.9 g(3－甲硫基苯基)乙腈得到0.85 g標題化合物。
MS(ESI＋)：246.05
HPLC(方法LC16)：Rt 1.38分鐘
根據實例183與184說明之製法，由相應之經取代之苯基乙腈與丙烯酸甲酯反應，產生表6所示式VI之4－側氧基－1－(經取代之苯基)環己烷甲腈。
根據實例1說明之製法，由相應之經取代之溴苯與正丁基鋰及相應之4－側氧基－1－(經取代之苯基)環己烷甲腈反應，得到表7所示式VIII之1－(經取代之苯基)－4－羥基－4－(經取代之苯基)環己烷甲腈。
實例211
1－溴－4－氟－2－甲硫基苯
a)O－(2－溴－5－氟苯基)－二甲基硫代胺基甲酸酯 取97.79 g 2－溴－5－氟苯酚、106.10 g碳酸鉀與77.34 g二甲基硫代胺基甲醯氯於580 ml DMF中，於室溫下攪拌17小時。隨後，於攪拌下，將反應混合物慢慢倒至含300 g冰之1.9升水中，於室溫下攪拌2小時。抽吸濾出產物，真空乾燥。得到120.63 g標題化合物之淺黃色固體。
MP：83℃
MS(ESI＋)：279
TLC(EA/HEP 1：4)：Rf 0.44
b)S－(2－溴－5－氟苯基)－二甲基硫代胺基甲酸酯 取120.63 g O－(2－溴－5－氟苯基)－二甲基硫代胺基甲酸酯溶於480 ml N,N－二乙基苯胺，於回流下加熱5小時。反應溶液於攪拌下慢慢倒至含1 kg冰之1.4升4 N鹽酸中，使混合物靜置一夜。然後攪拌15分鐘，抽吸濾出沉澱產物，真空乾燥。得到104.33 g標題化合物之淺黃色固體。
MP：97℃
MS(ESI＋)：279
TLC(EA/HEP 1：2)：Rf 0.48
c)2－溴－5－氟噻吩醇 取51.30 g S－(2－溴－5－氟苯基)－二甲基硫代胺基甲酸酯 溶於700 ml MOH中，添加494 ml 1 N氫氧化鈉水溶液，反應混合物於回流下加熱2小時。冷卻後，真空排除MOH。添加200 ml水，以各150 ml DCM萃取混合物3次。隨後，以濃鹽酸酸化混合物至pH＝1，以各200 ml EA萃取4次，合併之有機相經硫酸鈉乾燥，真空排除溶劑。得到37.80 g標題化合物之淺黃色油狀物。
MS(ESI＋)：208
TLC(EA/HEP1：4)：Rf 0.70
d)1－溴－4－氟－2－甲硫基苯 取76.61 g 2－溴－5－氟噻吩醇溶於740 ml DMF，添加62.23 g碳酸鉀。然後於3℃與11℃之溫度間，滴加含26.07 ml碘甲烷之130 ml DMF溶液。於室溫下攪拌反應混合物3小時，然後以3升水稀釋，以各500 ml MTB萃取4次。合併之萃液經硫酸鈉乾燥，真空排除溶劑。得到72.71 g標題化合物之淺褐色油狀物。
MS(ESI＋)：222
TLC(HEP)：Rf 0.47
根據實例41說明之製法，由相應之1－(經取代之苯基)－4－羥基－4－(經取代之苯基)－環己烷甲腈與氫氧化鉀及作為烷化劑之溴甲基環丙烷或1－溴丙烷反應，得到表8所示式X之1－(經取代之苯基)－4－(可視需要經取代之烷氧基)－4－(經取代之苯基)環己烷－甲腈。
根據實例92說明之製法，由相應1－(經取代之苯基)－4－羥基－4－(可視需要經取代之苯基)環己烷甲腈與氫氧化鉀反應，製備表9所示式Ib之1－(經取代之苯基)－4－羥基－4－(可視需要經取代之苯基)環己烷羧酸。
根據實例92說明之製法，由相應1－(經取代之苯基)－4－(可視需要經取代之烷氧基)－4－(經取代之苯基)環己烷甲腈與氫氧化鉀反應，製備表10所示式Ia之1－(經取代之苯基)－4－(可視需要經取代之烷氧基)－4－(經取代之苯基)環己烷羧酸。
表10.式Ia化合物實例
根據實例164說明之製法，由包含甲硫基取代基之相應之1－(經取代之苯基)－4－(可視需要經取代之烷氧基)－4－(經取代之苯基)環己烷羧酸經3－氯過苯甲酸氧化，得到表11所示式Ia之包含甲磺醯基取代基之1－(經取代之苯基)－4－(可視需要經取代之烷氧基)－4－(經取代之苯基)環己 烷羧酸。
實例260
順式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－羥基環己烷甲腈與反式－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－羥基環己烷甲腈
在加裝瓶塞、攪拌棒與回流冷凝器，且先經乾燥並以氬氣沖刷之三頸燒瓶中，於－15℃下攪拌添加25 mmol 2－溴－5－氟吡啶至25 ml含冷卻至－15℃之異丙基鎂化氯之氯化鋰溶液(1 M THF溶液；25 mmol)中。於－5℃下攪拌混合物30分鐘。然後滴加25 mmol 1－(4－氟苯基)－4－側氧基環己烷甲腈(溶於50 ml THF)至所得淺黃色透明之格林納試劑溶液中。添加完畢後，使反應混合物慢慢回升至室溫，於室溫下攪拌12小時。然後加至冰水中，以飽和氯化銨溶液酸化，以EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。利用層析法(矽膠急驟管柱；HEP/EA 3：1)分離粗產物(順式/反式混合物)，得到1.8 g反式標題化合物與2.2 g順式標題化合物。
實例260－1 反式－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－羥基環己烷甲腈
TLC(HEP/EA1：1)：Rf 0.59
MS(ESI＋)：314
HPLC(方法LC1)：Rt 1.71分鐘
實例260－2 順式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－羥基環己烷甲腈
TLC(HEP/EA1：1)：Rf 0.50
MS(ESI＋)：314
HPLC(方法LC1)：Rt 1.66分鐘
實例261
順式－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)環己烷甲腈
取2.1 g順式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－羥基環己烷甲腈溶於20 ml DMF，添加0.4 g氫化鈉(濃度80%，於礦物油中)與4.51 g溴甲基環丙烷，於室溫下攪拌反應混合物24小時。然後添加各1當量氫化鈉與溴甲基環丙烷，於室溫下攪拌反應混合物24小時，隨後以水處理，以EA萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。殘質經層析法(矽膠；HEP/EA 2：1)，得到2.1 g標題化合物之黏稠黃色油狀物。
MS(ESI＋)：368
HPLC方法LC1)：Rt 2.22分鐘
實例262
順式－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)環己烷羧醯胺
取2 g順式－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)環己烷甲腈溶於60 ml MOH，以20 ml過氧化氫溶液(濃度30%)與2 ml氫氧化鉀水溶液(濃度25%)處理，反應 混合物於55℃攪拌12小時。然後以水處理，以EA萃取。合併之萃液經硫酸鎂乾燥，排除溶劑。取所得主要產量之黃色粗產物(2 g)未進一步純化即水解成羧酸。由一部份粗產物經製備性HPLC製得純標題化合物。
MS(ESI＋)：387
HPLC(方法LC1)：Rt 1.68分鐘
實例263
順式－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)環己烷羧酸
取1.3 g順式－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)環己烷羧醯胺溶於20 ml MOH，以10 ml氫氧化鈉水溶液(濃度10%)處理，反應混合物攪拌加熱至回流48小時。操作時，加水，以各10 ml EA萃取2次，水相經1 N鹽酸酸化至pH＝4，且同樣經EA萃取。合併來自鹼性與酸性之萃取相濃縮，殘質經層析法純化(矽膠；HEP/EA 1：1)。所得產物(500mg)經製備性HPLC純化。得到250 mg標題化合物之白色粉末。
MS(ESI＋)：388
HPLC(方法LC2)：Rt 2.36分鐘
實例264
4－(5－氟吡啶－2－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
根據實例260說明之製法，由25 mmol 2－溴－5－氟吡啶轉化成格林納試劑，與25 mmol4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈(溶於100 ml THF)反應。粗產物經層析法分離(矽膠急驟管柱；HEP/EA3：1)，產生兩個主要溶離份(TLC(HEP/EA 1：1)：Rf 0.58與0.49)，合併。得到6.6 g標題化合物(順式/反式混合物)之黏稠黃色油狀物。
MS(ESI＋)：296
HPLC(方法LC9)：Rt 1.99分鐘與2.08分鐘
實例265
順式－4－環丙基甲氧基－4－(5－氟吡啶－2－基)－1－苯基環己烷甲腈
取6.6 g 4－(5－氟吡啶－2－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈溶於50 ml DMF，添加1.7 g氫化鈉(濃度80%，於礦物油中)與11 ml溴甲基環丙烷，依實例261之說明進行反應。殘質利用層析法純化(矽膠；HEP/EA 3：1)。得到3.1 g標題化合物(順式異構物)之黏稠黃色油狀物。
MS(ESI＋)：351
HPLC(方法LC16)：Rt 1.91分鐘
實例266
順式－4－環丙基甲氧基－4－(5－氟吡啶－2－基)－1－苯基環己烷羧醯胺
取550 mg順式－4－環丙基甲氧基－4－(5－氟吡啶－2－基)－1－苯基環己烷甲腈溶於10 ml MOH，以10 ml過氧化氫溶液(濃度30%)與1 ml氫氧化鉀水溶液(濃度25%)處理，依實例262之說明進行反應。所得主要粗產物呈白色固體(520 mg)，其未再純化即水解成羧酸。取一部份粗產物經製備性HPLC產生純化標題化合物。
MS(ESI＋)：369
HPLC(方法LC1)：Rt 1.72分鐘
以X－射線結構分析證實化合物之結構。
實例267
順式－4－環丙基甲氧基－4－(5－氟吡啶－2－基)－1－苯基環己烷羧酸
取500 mg順式－4－環丙基甲氧基－4－(5－氟吡啶－2－基)－1－苯基環己烷羧醯胺溶於10 ml MOH，以2 ml氫氧化鈉水溶液(濃度10%)處理，依實例264之說明進行反應。取來自鹼性與酸性萃取法得到之粗產物利用層析法純化(矽膠；HEP/EA 1：1)，產生220 mg標題化合物之白色固體。
TLC(HEP/EA1：1)：Rf 0.4
MS(ESI＋)：370
HPLC(方法LC1)：Rt 1.90分鐘
實例268
順式－4－羥基－1－苯基－4－(5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)環己烷甲腈與反式－4－羥基－1－苯基－4－(5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)環己烷甲腈
於氬氣下，在乾燥之雙頸燒瓶中，取4.5 g 5－溴－3－苯基－1H－[1,2,4]三唑溶於40 ml無水THF中，冷卻至－70℃，慢慢滴加30.9ml正丁基鋰溶液(1.55 M THF溶液)，以避免內溫超過－65℃。於－70℃下攪拌反應混合物1小時，隨後 慢慢滴加含4.0 g 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之30 ml THF懸浮液，以避免內溫超過－65℃。於－70℃下攪拌反應混合物1小時，隨後回升至室溫，並於室溫下攪拌12小時。操作時，加至冰水中，以飽和氯化銨溶液酸化，以EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。粗產物(順式/反式混合物)利用層析法分離(矽膠急驟管柱；自HEP/EA 1：至EA)，得到0.6 g反式標題化合物與1.1 g順式標題化合物。
實例268－1 反式－4－羥基－1－苯基－4－(5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)環己烷甲腈
MS(ESI＋)：345
HPLC(方法LC16)：Rt 1.33分鐘
實例268－2 順式－4－羥基－1－苯基－4－(5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)環己烷甲腈
MS(ESI＋)：345
HPLC(方法LC16)：Rt 1.36分鐘
實例269
反式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈
於已乾燥且經氬氣沖刷之燒瓶中，取570 mg反式－4－羥基－1－苯基－4－(5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)環己烷甲腈溶於15 ml無水DMF，以120 mg氫化鈉(濃度80%，於礦物油中)處理，於室溫下攪拌30分鐘。隨後，慢慢滴加0.32 ml溴甲基環丙烷。攪拌反應混合物3小時，然後以水處理，以EA萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。粗產物經製備性HPLC純化。得到210 mg標題化合物。
MS(ESI＋)：452
HPLC(方法LC1)：Rt 2.32分鐘
實例270
反式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－IH－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷羧酸
取180 mg反式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈溶於5 ml乙二醇，添加66 mg氫氧化鉀。反應混合物隨後於200℃下攪拌12小時。冷卻後，反應混合物倒至冰/水混合物上，以EA萃取3次。水相經1 N鹽酸酸化至pH＝4，以EA萃取2次，合併之萃液經硫酸鎂乾燥，排除溶劑。得到25 mg標題化合物之白色固體，自EA中再結晶。
MS(ESI＋)：471
HPLC(方法LC1)：Rt 1.98分鐘
以X－射線結構分析證實化合物之結構。
實例271
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈與順式－4－環丙基甲氧基－4－(2－環丙基甲基－5－苯基－2H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈 於已乾燥且經氬氣沖刷之燒瓶中，取570 mg順式－4－羥基－1－苯基－4－(5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)環己烷甲腈溶於20 ml無水DMF，以250 mg氫化鈉(濃度80%，於礦物 油中)處理，於室溫下攪拌30分鐘。隨後，慢慢滴加0.66 ml溴甲基環丙烷。攪拌反應混合物12小時，然後以水處理，以EA萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。粗產物(1H－[1,2,4]三唑衍生物與2H－[1,2,4]三唑衍生物之混合物)經製備性HPLC分離成兩種異構性三唑衍生物。
實例271－1 順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈
MS(ESI＋)：453
HPLC(方法LC1)：Rt 2.18分鐘
實例271－2 順式－4－環丙基甲氧基－4－(2－環丙基甲基－5－苯基－2H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈
MS(ESI＋)：453
HPLC(方法LC1)：Rt 2.60分鐘
實例272
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷羧酸
取970 mg順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈溶於15 ml乙二醇，添加600 mg氫氧化鉀。反應混合物隨後於200℃下攪拌24小時。冷卻後，反應混合物經飽和氯化銨溶液處理，以EA萃取2次。合併之萃液經硫酸鎂乾燥，排除溶劑。經層析法純化(矽膠；HEP/EA 3：2)後，得到670 mg標題化合物之白色固體，自EA中再結晶。
MS(ESI＋)：472
HPLC(方法LC1)：Rt 1.88分鐘
以X－射線結構分析證實化合物結構。
實例273
順式－4－環丙基甲氧基－4－(2－環丙基甲基－5－苯基－2H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷羧酸
取280 mg順式－4－環丙基甲氧基－4－(2－環丙基甲基－5－苯基－2H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈溶於10 ml乙二醇，添加104 mg氫氧化鉀。反應混合物隨後於200℃下攪拌12小時。冷卻後，反應混合物倒至冰/水混合物中，以EA萃取3次。水相經1 N鹽酸酸化至pH＝4，以EA萃取2次。合併之萃液經硫酸鎂乾燥，排除溶劑。經製備性HPLC純化後，得到270 mg標題化合物之白色固體，自EA中再結晶。
MS(ESI＋)：472
HPLC(方法LC1)：Rt 2.31分鐘
以X－射線結構分析證實化合物結構。
實例274
4－環丙基甲氧基－4－(4'－氟聯苯－4－基)－1－苯基環己烷羧酸
於氬氣下，在雙頸燒瓶中添加19 mg肆(三苯基膦)鈀(0)至含200mg 4－(4－溴苯基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷羧 酸之4 ml脫氣甲苯溶液中，於室溫下攪拌混合物10分鐘。隨後，添加65.1 mg 4－氟苯二羥硼酸與0.341 ml 2 M碳酸鈉溶液，反應混合物於100℃下加熱24小時。冷卻後，添加水與EA，分離有機相，水相經EA萃取2次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。殘質經製備性HPLC純化後，得到20 mg標題化合物之白色冷凍乾燥物。
MS(ESI－)：443
HPLC(方法LC14)：Rt 2.65分鐘
根據實例274說明之製法，由4－(4－溴苯基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷羧酸或4－(4－溴苯基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷甲腈與相應二羥硼酸製備表12所示式XX之4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(4－經取代之苯基)環己烷羧酸與4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(4－經取代之苯基)環己烷甲腈。
實例278
4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(4－(吡啶－3－基)苯基)環己烷羧酸
由4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(4－(吡啶－3－基)苯基)環己烷甲腈與氫氧化鉀根據實例92說明之製法反應，得到標題化合物。
MS(ESI＋)：428
HPLC(方法LC1)：Rt 1.35分鐘
實例279
4－環丙基甲氧基－4－(4－氟苯基)－1－苯基環己烷羧酸鈉
取185 mg 4－環丙基甲氧基－4－(4－氟苯基)－1－苯基環己烷羧酸經0.5 ml 1 M氫氧化鈉溶液與2 ml水處理，小心加熱至100℃。溶液轉呈透明。冷卻期間有鈉鹽結晶。抽吸濾出與乾燥。得到155 mg標題化合物之銀白色片狀物。
MS(ESI－)：367(M－23)
HPLC(方法LC12)：Rt 2.40分鐘
實例280
4－乙氧基－4－(4－氟苯基)－1－苯基環己烷羧酸鈉
由4－乙氧基－4－(4－氟苯基)－1－苯基環己烷羧酸根據實例279說明之製法製備標題化合物。
MS(ESI－)：341(M－23)
HPLC(方法LC13)：Rt 3.34分鐘
實例281
4－甲氧基－4－(6－甲氧基吡啶－3－基)－1－苯基環己烷羧酸鈉
由4－甲氧基－4－(6－甲氧基吡啶－3－基)－1－苯基環己烷羧酸根據實例279說明之製法，製備標題化合物。
MS(ESI＋)：341(M－22)
HPLC(方法LC1)：Rt 1.48分鐘
實例282
順式－4－羥基－1－苯基－4－(2H－[1,2,4]三唑－3－基)環己烷甲腈與反式－4－羥基－1－苯基－4－(2H－[1,2,4]三唑－3－基)環己烷甲腈
取48.2 ml 1.6 M正丁基鋰之正己烷溶液，於－70℃下慢慢滴加至含10.0 g 1－吡咯啶－1－基甲基－1H－[1,2,4]三唑(Katritzky等人之J.Org.Chem.63,4323－4331(1998))之250 ml無水THF溶液中。混合物於－75℃下攪拌15分鐘後，於25℃下30分鐘，然後於－70℃滴加含13.1 g 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之100 ml無水THF溶液。混合物於－75℃下攪拌2小時，然後回升至室溫，隨後倒至1000 ml飽和氯化銨水溶液中。混合物經各200 ml EA萃取3次，合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到18 g黏稠油狀物，經矽膠使用EA層析。得到9.5 g標題化合物(順式/反式混合物)之非晶形固體。
TLC(EA)：Rf 0.18
實例283
順式－4－羥基－4－(2－甲基－2H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈與反式－4－羥基－4－(2－甲基－2H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈；順式－4－羥基－4－(1－甲基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈與反式－4－羥基－4－(1－甲基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈 取1.0 g碳酸鉀、2.0 g實例282化合物與1.1 g碘甲烷於20 ml無水DMF中，於室溫下攪拌3小時。隨後，混合物倒至100 ml水中，以各100 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。經逆相矽膠層析，得到730 mg 2－甲基衍生物(順式/反式混合物)與1.2 g 1－甲基衍生物(順式/反式混合物)。
實例283－1 順式－4－羥基－4－(2－甲基－2H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈與反式－4－羥基－4－(2－甲基－2H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈
MS(ESI＋)：283
TLC(EA)：Rf 0.24
實例283－2 順式－4－羥基－4－(1－甲基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈與反式－4－羥基－4－(1－甲基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈
MS(ESI＋)：283
TLC(EA)：Rf 0.24
實例284
順式－4－環丙基甲氧基－4－(2－甲基－2H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈與反式－4－環丙基甲氧基－4－(2－甲基－2H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈
取720 mg實例283－1化合物與380 mg溴甲基環丙烷溶於20 ml無水DMF，以67 mg氫化鈉處理。混合物於室溫下攪拌20小時後，倒至50 ml水中，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到320 mg標題化合物(順式/反式混合物)之黏稠油狀物，其未再純化即用於下一個反應。
MS(ESI＋)：337
TLC(EA)：Rf 0.38
實例285
順式－4－環丙基甲氧基－4－(2－甲基－2H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷羧酸與反式－4－環丙基甲氧基－4－(2－甲基 －2H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷羧酸
取80 mg實例284化合物與67 mg氫氧化鉀於1 ml乙二醇中，於200℃下攪拌7小時。然後使混合物冷卻至室溫，倒至50 ml水中。使用硫酸氫鈉水溶液調至pH＝4，以各20 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。殘質經逆相矽膠層析，得到50 mg順式標題化合物與10 mg反式標題化合物。
實例285－1 順式－4－環丙基甲氧基－4－(2－甲基－2H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷羧酸
25MS(ESI＋)：356
TLC(EA)：Rf 0.46
實例285－2 反式－4－環丙基甲氧基－4－(2－甲基－2H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷羧酸
MS(ESI＋)：356
TLC(EA)：Rf 0.46
實例286
4－環丙基甲氧基－4－(1－甲基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈
取1.1 g實例283－2化合物、580 mg溴甲基環丙烷與100 mg氫化鈉於20 ml無水DMF中，於室溫下攪拌20小時。隨後，再加580 mg溴甲基環丙烷與100 mg氫化鈉，混合物於室溫下攪拌48小時。倒至50 ml水中，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到1.0 g標題化合物(順式/反式混合物)之淺黃色油狀物。
MS(ESI＋)：337
TLC(EA)：Rf 0.35
實例287
4－環丙基甲氧基－4－(1－甲基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環 己烷羧酸
取70 mg實例286化合物與58 mg氫氧化鉀於2 ml乙二醇中，於200℃下攪拌6小時。混合物倒至20ml水中，以各20 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。經逆相矽膠層析法，產生40 mg標題化合物(順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－甲基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷羧酸與反式－4－環丙基甲氧基－4－(1－甲基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基環己烷羧酸之混合物)之非晶形固體。
MS(ESI＋)：356
實例288
4－(1－環丁基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
取3.0 g實例282化合物、1.5 g環丁基溴與1.7 g碳酸鉀於30 ml無水DMF中，於室溫下攪拌2天。隨後，於80℃下攪拌混合物5小時，然後再添加1.5 g環丁基溴與 1.7 g碳酸鉀，於80℃下攪拌混合物4小時。隨後，添加1.0 g環丁基溴，於110℃下攪拌混合物6小時。倒至50 ml水中，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到3.2 g標題化合物之淺黃色油狀物。
MS(ESI＋)：323
TLC(EA)：Rf 0.23
實例289
4－(1－環丁基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷甲腈
取3.2 g實例288化合物、1.5 g溴甲基環丙烷與260 mg氫化鈉於20 ml無水DMF中，於室溫下攪拌20小時。隨後，添加1.5 g溴甲基環丙烷與260 mg氫化鈉，於室溫下攪拌混合物48小時。倒至100 ml水中，以各100 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，與真空排除溶劑。得到2.9 g標題化合物淺黃色油狀物。
MS(ESI＋)：377
TLC(EA)：Rf 0.53
實例290
4－(1－環丁基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷羧酸
取70 mg實例289化合物與52 mg氫氧化鉀於2 ml乙二醇中，於200℃下攪拌5小時。混合物倒至20ml水，以各20 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。經逆相矽膠層析法，產生40 mg標題化合物之非晶形固體。
MS(ESI＋)：396
實例291
4－(1－環丁基－5－甲基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷甲腈
取300 mg實例289化合物溶於20 ml無水THF，於－75℃下滴加0.59 ml 1.6 M正丁基鋰之己烷溶液。混合物於－75℃下攪拌1小時，然後於此溫度下添加136 mg碘甲烷。再於－75℃下攪拌混合物1小時，然後回升至室溫，靜 置15小時。添加50 ml水，以各20 ml EA萃取混合物3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到250 mg標題化合物之非晶型固體，其未再純化即用於下一個反應。
MS(ESI＋)：391
TLC(EA)：Rf 0.48
實例292
4－(1－環丁基－5－甲基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷羧酸
取250 mg實例291化合物與180 ml氫氧化鉀於2 ml乙二醇中，於200℃下攪拌4小時。混合物倒至30ml水中，以硫酸氫鈉水溶液調至pH＝4，以各30 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。經逆相矽膠層析法，產生70 mg標題化合物之非晶型固體。
MS(ESI＋)：410
TLC(EA)：Rf 0.40
實例293
3－溴－5－環丙基－1H－[1,2,4]三唑
取5.0 g 3－胺基－5－環丙基－1H－[1,2,4]三唑溶於30 ml乙酸，滴加20 ml 48%溴化氫水溶液。然後於0℃下以10分鐘時間滴加含3.1 g亞硝酸鈉之10 ml水溶液，隨後於0℃下攪拌混合物10分鐘。於0℃下分批添加所得懸浮液至含11.6 g溴化亞銅(I)之20 ml 24%溴化氫水溶液中。隨後，於室溫下攪拌1小時後，添加混合物至400 ml飽和碳酸鈉水溶液，並濾出沉澱之銅化合物。以100ml EA洗滌混合物，然後分相，再以各100 ml EA萃取水相2次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到2.5 g標題化合物之淡黃色油狀物。
MS(ESI＋)：188
實例294
順式－4－(5－環丙基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈與反式－4－(5－環丙基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
取1.0 g 3－溴－5－環丙基－1H－[1,2,4]三唑溶於25 ml無水THF，於－75℃下滴加4.7 ml 2.7 M正丁基鋰之HEP溶液。混合物於－65℃至－75℃下攪拌2小時後，滴加含1.3 g 4－側 氧基－1－苯基環己烷甲腈之10 ml無水THF溶液。混合物於－65℃至－75℃下攪拌1小時後，回升至室溫，加至100 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中。混合物經各50 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。經逆相矽膠層析法，產生590 mg標題化合物(順式/反式混合物)之非晶形固體。
MS(ESI＋)：309
實例295
順式－4－(5－環丙基－1－環丙基甲基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－環丙基－甲氧基－1－苯基環己烷甲腈與反式－4－(5－環丙基－1－環丙基甲基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－環丙基－甲氧基－1－苯基環己烷甲腈
取400 mg實例294化合物溶於20 ml無水DMF，依序於室溫下添加99 mg氫化鈉，然後添加0.3 ml溴甲基環丙烷。混合物於室溫下攪拌3小時，然後靜置16小時。隨後，再依序添加99 mg氫化鈉與0.3 ml溴甲基環丙烷。混合物於室溫下攪拌5小時，然後靜置16小時。隨後，再於室溫下攪拌5小時，然後於室溫下靜置65小時。隨後，再依序添加99 mg氫化鈉與0.3 ml溴甲基環丙烷，於室溫下攪拌混合物7小時，然後靜置16小時。隨後，再 於室溫下攪拌6小時，然後加至50 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，以各25 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。經逆相矽膠層析法，產生278 mg標題化合物(順式/反式混合物)之非晶形固體。
MS(ESI＋)：417
實例296
順式－4－(5－環丙基－1－環丙基甲基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷羧酸與反式－4－(5－環丙基－1－環丙基甲基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷羧酸
取270 mg實例295化合物與182 mg氫氧化鉀於2 ml乙二醇中，於200℃下攪拌13小時。冷卻至室溫後，添加反應混合物至20 ml水中，使用硫酸氫鈉水溶液調至pH＝4，以各15 ml EA萃取混合物2次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。經對掌相層析(Chiralcel OD－H/56 HPLC管柱，250 x 4.6 mm；溶離液HEP/乙醇/MOH＝30：1：1)，得到25 mg順式標題化合物、12 mg反式標題化合物與95 mg順式/反式混合物。由X－光結構分析法確定順式/反式組態。
實例296－1 順式－4－(5－環丙基－1－環丙基甲基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－環丙基－甲氧基－1－苯基環己烷羧酸
MS(ESI＋)：436
實例296－2 反式－4－(5－環丙基－1－環丙基甲基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－環丙基－甲氧基－1－苯基環己烷羧酸
MS(ESI＋)：436
實例297
1－溴－3－氟－5－甲硫基苯
取50.0 g 1－溴－3,5－二氟苯與18.2 g甲硫醇鈉於150℃下，在300 ml無水DMF中攪拌15分鐘。隨後，使混合物冷卻至室溫，倒至1升飽和氯化銨水溶液中，以各200 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到48.5 g標題化合物之淺黃色油狀物。
實例298
順式－4－(3－氟－5－甲硫基苯基)－4－羥基－1－(4－氟苯基)環己烷甲 腈
取1.0 g 1－溴－3－氟－5－甲硫基苯溶於25 ml無水乙醚，於－65℃至－75℃下滴加1.7 ml 2.7 M正丁基鋰之HEP溶液。混合物於－75℃下攪拌45分鐘後，於－65℃至－75℃下添加含1.0 g 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之15 ml無水THF溶液。混合物於－75℃下攪拌1小時，隨後於室溫下靜置15小時。然後倒至200 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，以各300 ml EA萃取2次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到1.5 g標題化合物之黏稠油狀物。
MS(ESI＋)：360
實例299
順式－4－環丙基甲氧基－4－(3－氟－5－甲硫基苯基)－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈
取1.5 g實例298化合物、1.7 g溴甲基環丙烷與301 mg氫化鈉於30 ml無水DMF中，於室溫下攪拌17小時。反應混合物倒至100 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，以各30 ml EA萃取3次。合併之有機相經各20 ml水洗滌2次。經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到1.6 g標題化合物之黏稠油狀物。
MS(ESI＋)：414
實例300
取1.6 g實例299化合物與1.1 g氫氧化鉀於20 ml乙二醇中，於200℃下攪拌5小時。隨後，混合物冷卻至室溫，使用硫酸氫鈉水溶液調至pH＝4，以各30 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。經逆相矽膠層析法，得到170 mg實例300－1化合物、430 mg實例300－2化合物與240 mg實例300－3化合物之非晶形固體。
實例300－1 順式－4－環丙基甲氧基－4－(3－氟－5－甲硫基苯基)－1－[4－(2－羥基乙氧基)苯基]環己烷羧酸
實例300－2 順式－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)－4－[3－(2－羥基乙氧 基)－5－甲硫基苯基]環己烷羧酸
實例300－3 順式－4－環丙基甲氧基－4－(3－氟－5－甲硫基苯基)－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸
MS(ESI－)：431
實例301
順式－4－環丙基甲氧基－4－(3－氟－5－甲磺醯基苯基)－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸
取9.0 g實例300－3化合物溶於400 ml THF，於室溫下添加含40.5 g過氧單硫酸鉀之400 ml水溶液。混合物於室溫下攪拌24小時，然後以飽和亞硫酸鈉水溶液處理，直到不再檢測到氧化劑為止(Merkoquant)。隨後，以200 ml 5%硫酸氫鈉水溶液處理，以各300 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。經逆相矽膠層析法，產生3.0 g標題化合物之非晶形固體。
MS(ESI－)：463
TLC(EA/HEP2：1)：Rf 0.19
實例302
順式－4－環丙基甲氧基－4－(3－乙磺醯基－5－氟苯基)－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸
取300 mg實例301化合物溶於15 ml無水THF，於0℃下滴加0.58 ml 2.7 M正丁基鋰之HEP溶液。於0℃下攪拌混合物1小時，然後添加含183 mg碘甲烷之2ml無水THF溶液，於0℃下攪拌混合物1小時，隨後於室溫下攪拌22小時。真空排除揮發性成份。經逆相矽膠層析法，產生147 mg標題化合物之非晶形固體。
MS(ESI－)：447
實例303
順式－4－(3－環丙烷磺醯基－5－氟苯基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸
取600 mg實例301化合物溶於60 ml無水THF，於0℃下滴加2.1 ml 2 M正丁基鋰之環己烷溶液。混合物於0℃下攪拌1小時，然後滴加含192 mg 1,2－二氯乙烷之2 ml無水THF溶液。於0℃下攪拌1小時，隨後於室溫下攪拌48小時。真空排除揮發性成份。經逆相矽膠層析法，產生40 mg標題化合物之非晶形固體。
MS(ESI＋)：491
實例304
由600 mg實例301化合物、734 mg碘甲烷與2.2 ml 2.7 M正丁基鋰之HEP溶液類似實例302進行反應，層析分離粗產物，得到81 mg實例304－1化合物、41 mg實例304－2化合物、130 mg實例304－3化合物與36 mg實例304－4化合物。
實例304－1 順式－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)－4－[3－氟－5－(丙烷－2－磺醯基)苯基]環己烷羧酸
MS(ESI－)：491
實例304－2 順式－4－環丙基甲氧基－4－[3－氟－4－甲基－5－(2－甲基丙烷－2－磺醯基)苯基]－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸
MS(ESI－)：519
實例304－3 順式－4－環丙基甲氧基－4－[3－氟－5－(2－甲基丙烷－2－磺醯基)苯基]－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸
MS(ESI－)：505
實例304－4 順式－4－環丙基甲氧基－4－[3－氟－4－甲基－5－(丙烷－2－磺醯基)苯基]－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸
MS(ESI－)：505
實例305
4－(2－環丙基乙氧基)－4－(4－氟苯基)－1－苯基環己烷甲腈
取500 mg實例1化合物、760 mg(2－溴乙基)環丙烷(Chorvat等人之J.Med.Chem.28,194－200(1985))與122 mg氫化鈉於20 ml無水DMF中，於室溫下攪拌19小時。添加760 mg(2－溴乙基)環丙烷與122 mg氫化鈉，於室溫下攪拌混合物4天。反應混合物經100 ml水處理，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到290 mg標題化合物之淺黃色油狀物。
MS(ESI＋)：364
實例306
4－(2－環丙基乙氧基)－4－(4－氟苯基)－1－苯基環己烷羧酸
取280 mg實例307化合物與216 mg氫氧化鉀於乙二醇中，於200℃下攪拌3小時。隨後，冷卻混合物至室溫，使用硫酸氫鈉水溶液調至pH＝5，以各30 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。經逆相矽膠層析法，產生69 mg標題化合物之非晶形固體。
MS(ESI＋)：383
實例307
順式－4－羥基－1－苯基－4－(6,7,8,9－四氫－5H－[1,2,4]三唑并[4,3－a]氮呯－3－基)環己烷甲腈與反式－4－羥基－1－苯基－4－(6,7,8,9－四氫－5H－[1,2,4]三唑并[4,3－a]氮呯－3－基)環己烷甲腈
取3.5 g 6,7,8,9－四氫－5H－[1,2,4]三唑并[4,3－a]氮呯(Petersen等人之Chem.Ber.90,909－921(1957))溶於50 ml無水THF，於0℃下滴加13.3 ml2.7 M正丁基鋰之HEP溶液。於0℃下攪拌混合物30分鐘，隨後於－75℃與－65℃之溫度間滴加含6.1 g 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之40 ml無水THF溶液。隨後於－75℃下攪拌混合物30分鐘後，回升至室溫，於室溫下攪拌8小時。混合物倒至250 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，以各100 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。經逆相矽膠層析法，產生2.8 g順式標題化合物與1.6 g反式標題化合物之非晶形固體。
實例307－1 順式－4－羥基－1－苯基－4－(6,7,8,9－四氫－5H－[1,2,4]三唑并[4,3－a]氮呯－3－基)環己烷甲腈
MS(ESI＋)：337
實例307－2 反式－4－羥基－1－苯基－4－(6,7,8,9－四氫－5H－[1,2,4]三唑并[4,3－a]氮呯－3－基)環己烷甲腈
MS ESI＋)：337
實例308
順式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(6,7,8,9－四氫－5H－[1,2,4]三唑并[4,3－a]氮呯－3－基)環己烷甲腈
取2.7 g實例307－1化合物、304 mg氫化鈉與1.6 ml溴甲基環丙烷溶於25 ml無水DMF，於室溫下攪拌8小時。隨後，添加149 mg氫化鈉與640 ml溴甲基環丙烷。混合物於室溫下攪拌8小時後，於室溫下靜置65小時。 隨後，加至100 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到2.1 g標題化合物之黏稠油狀物。
MS(ESI＋)：391
實例309
順式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(6,7,8,9－四氫－5H－[1,2,4]三唑并[4,3－a]氮呯－3－基)環己烷羧酸
取1.0 g實例308化合物與720 mg氫氧化鉀於4 ml乙二醇中，在200℃下攪拌7.5小時。反應混合物冷卻至室溫度，使用硫酸氫鈉水溶液調至pH＝4，以各25 ml EA萃取3次。此過程中，有產物沉澱。抽吸濾出沉澱產物與真空乾燥。得到630 mg標題化合物之淺黃色晶體。由X－射線結構分析證實順式組態。
MS(ESI＋)：410
實例310
反式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(6,7,8,9－四氫－5H－[1,2,4]三唑并[4,3－a]氮呯－3－基)環己烷羧酸
取實例307－2化合物類似實例308與309之方法，經由反式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(6,7,8,9－四氫－5H－[1,2,4]三唑并[4,3－a]氮呯－3－基)環己烷甲腈之中間物階段進行反應。所得之反式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(6,7,8,9－四氫－5H－[1,2,4]三唑并[4,3－a]氮呯－3－基)環己烷羧酸經逆相矽膠層析法純化。得到80 mg標題化合物。
MS(ESI－)：408
實例311
3－溴－5－苯基－1H－吡唑
取20 g 3－胺基－5－苯基吡唑懸浮於200 ml 24%溴化氫水溶液中，於0℃下，以10分鐘時間滴加含9.5 g亞硝酸鈉之20 ml水溶液。於0℃下攪拌混合物10分鐘。然後分批添加所得懸浮液至含19.8 g溴化亞銅(I)之100 ml 24%溴化氫水溶液中。隨後，於室溫下攪拌混合物2小時後，以各300 ml EA萃取3次。合併之有機相以各100 ml水萃取2次，以100 ml飽和碳酸氫鈉水溶液萃取1次。有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。經矽膠使用EA/HEP(1：5) 層析，產生5.7 g標題化合物之無色油狀物。
MS(ESI＋)：222
實例312
3－溴－1－環丙基甲基－5－苯基－1H－吡唑與5－溴－1－環丙基甲基－3－苯基－1H－吡唑 取5.7 g 3－溴－5－苯基－1H－吡唑溶於50 ml無水DMF，添加0.74 g氫化鈉與4.1 g溴甲基環丙烷，使混合物於室溫下靜置17小時。反應混合物經1 ml水處理，真空排除揮發性成份。經逆相矽膠層析法，產生1.4 g 3－溴－1－環丙基甲基－5－苯基－1H－吡唑與2.7 g 5－溴－1－環丙基甲基－3－苯基－吡唑之黏稠油狀物。
實例312－1 3－溴－1－環丙基甲基－5－苯基－1H－吡唑
實例312－2 5－溴－1－環丙基甲基－3－苯基－1H－吡唑
實例313
順式－4－(2－環丙基甲基－5－苯基－2H－吡唑－3－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈與反式－4－(2－環丙基甲基－5－苯基－2H－吡唑－3－ 基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
取2.6 g實例312－2化合物溶於10 ml無水THF，於室溫下慢慢滴加11.7 g 14%異丙基鎂化氯x氯化鋰(1：1)之THF溶液(Chemetall)。於室溫下攪拌混合物2小時，然後於室溫下添加4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之15 ml無水THF溶液，於室溫下攪拌混合物18小時。隨後，以1 ml水處理混合物，經15 g矽藻土過濾，以100 ml EA洗滌。真空排除揮發性成份，殘質經逆相矽膠層析法，得到0.84 g順式標題化合物與0.59 g反式標題化合物之黏稠油狀物。
實例313－1 順式－4－(2－環丙基甲基－5－苯基－2H－吡唑－3－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
TLC(EA/HEP1：1)：Rf 0.45
實例313－2 反式－4－(2－環丙基甲基－5－苯基－2H－吡唑－3－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
TLC(EA/HEP 1：1)：Rf 0.45
實例314
順式－4－環丙基甲氧基－4－(2－環丙基甲基－5－苯基－2H－吡唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈
取840 mg實例313－1化合物、150 mg氫化鈉與860 mg溴甲基環丙烷於20 ml DMF中，於室溫下攪拌19小時。隨後，以100 ml水處理反應混合物，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到820 mg標題化合物之黏稠油狀物。
TLC(EA/HEP1：2)：Rf 0.44
實例315
反式－4－環丙基甲氧基－4－(2－環丙基甲基－5－苯基－2H－吡唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈
取590 mg實例313－2化合物、110 mg氫化鈉與600 mg溴甲基環丙烷於20 ml DMF中，於室溫下攪拌19小時。隨後，以100 ml水處理反應混合物，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到500 mg標題化合物之黏稠油狀物。
TLC(EA/HEP1：2)：Rf 0.44
實例316
順式－4－環丙基甲氧基－4－(2－環丙基甲基－5－苯基－2H－吡唑－3－基)－1－苯基環己烷羧酸
取820 mg實例314化合物與510 mg氫氧化鉀於5 ml乙二醇中，在200℃下攪拌3小時。以50 ml水處理反應 混合物，使用硫酸氫鈉水溶液調至pH＝6，以各30 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。經逆相矽膠層析法後，取含產物溶離份濃縮於旋轉蒸發器上濃縮至一半體積，以50 ml飽和氯化鈉水溶液處理，使用飽和碳酸氫鈉水溶液調至pH＝6，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到450 mg標題化合物之非晶形固體。取樣本自MOH中再結晶，以X－射線結構分析證實順式組態。
TLC(EA/HEP1：1)：Rf 0.20
實例317
反式－4－環丙基甲氧基－4－(2－環丙基甲基－5－苯基－2H－吡唑－3－基)－1－苯基環己烷羧酸
取500 mg實例315化合物與310 mg氫氧化鉀於5 ml乙二醇中，在200℃下攪拌3小時。以50 ml水處理反應混合物，使用硫酸氫鈉水溶液調至pH＝6，以各30 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。經逆相矽膠層析法後，取含產物溶離份濃縮於旋轉蒸發器上濃縮至一半體積，以50 ml飽和氯化鈉水溶液處理，使用飽和碳酸氫鈉水溶液調至pH＝6，以各50 ml EA萃取3 次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到340 mg標題化合物之非晶形固體。取樣本自MOH中再結晶，以X－射線結構分析證實反式組態。
TLC(EA/HEP1：1)：Rf 0.35
實例318與319之化合物係類似實例316與317之方法合成。
實例318
順式－4－環丙基甲氧基－4－[2－環丙基甲基－5－(4－甲氧基苯基)－2H－吡唑－3－基]－1－苯基環己烷羧酸
MS(ESI＋)：501
實例319
反式－4－環丙基甲氧基－4－[2－環丙基甲基－5－(4－甲氧基苯基)－2H－吡唑－3－基]－1－苯基環己烷羧酸
MS(ESI＋)：501
實例320
順式－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－吡唑－3－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
取300 mg實例312－1化合物溶於15 ml無水乙醚，於－70℃下滴加0.52 ml 2.7 M正丁基鋰之HEP溶液。於－75℃下攪拌混合物45分鐘，添加含215 mg 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之2 ml THF溶液，混合物回升至室溫。真空排除揮發性成份，殘質經逆相矽膠層析法。取含產物溶離份，以20 ml飽和碳酸氫鈉水溶液處理，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到200 mg標題化合物之無色油狀物。
TLC(EA/HEP1：1)：Rf 0.39
實例321
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－吡唑－3－基)－1－苯基環己烷甲腈
取190 mg實例320化合物、190 mg溴甲基環丙烷與34 mg氫化鈉於5 ml無水DMF中，於室溫下攪拌4天。隨後，添加190 mg溴甲基環丙烷與34 mg氫化鈉，再於室溫下攪拌20小時。然後慢慢添加20 ml飽和碳酸氫鈉水溶液，以各30 ml EA萃取混合物3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到130 mg標題化合物之黏稠油狀物。
TLC(EA/HEP1：2)：Rf 0.40
實例322
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－吡唑－3－基)－1－苯基環己烷羧酸
取120 mg實例321化合物與75 mg氫氧化鉀於3 ml 乙二醇中，於200℃下攪拌3小時。隨後，冷卻混合物至室溫，添加50 ml水，以各50 ml EA萃取混合物3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。殘質經逆相矽膠層析法。取含產物溶離份濃縮，以50 ml飽和氯化鈉水溶液處理，以飽和碳酸氫鈉水溶液調至pH＝6，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。殘質經矽膠層析法，使用EA/HEP(1：1)純化。得到30 mg標題化合物之無色非晶形固體。
TLC(EA/HEP1：1)：Rf 0.21
實例323
順式－4－環丙基甲氧基－4－[1－環丙基甲基－5－(4－甲氧基苯基)－1H－吡唑－3－基]－1－苯基環己烷羧酸
標題化合物係類似實例322之方法合成。
TLC(EA/HEP1：1)：Rf 0.20
實例324
順式－4－羥基－1－苯基－4－(5－苯基噻唑－2－基)環己烷甲腈與反式－4－羥基－1－苯基－4－(5－苯基噻唑－2－基)環己烷甲腈
取3.0 g 5－苯基噻唑溶於50 ml無水THF，於－70℃下滴加2 M二異丙基胺化鋰之THF/HEP/乙基苯溶液(Aldrich藥廠)。於－70℃下攪拌混合物50分鐘，然後於－65℃至－70℃下滴加含3.7g 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之30 ml無水THF溶液。隨後，使混合物回升至室溫，於室溫下攪拌17小時。反應混合物倒至100 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。經矽膠使用EA/HEP(1：2)層析，產生2.0 g順式標題化合物與200 mg反式標題化合物。
實例324－1 順式－4－羥基－1－苯基－4－(5－苯基噻唑－2－基)環己烷甲腈
TLC(EA/HEP1：2)：Rf 0.46
實例324－2 反式－4－羥基－1－苯基－4－(5－苯基噻唑－2－基)環己烷甲腈
TLC(EA/HEP1：2)：Rf 0.35
實例325
順式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(5－苯基噻唑－2－基)環己烷甲腈
取2.0 g實例324－1化合物、2.2 g溴甲基環丙烷與400 mg氫化鈉於50 ml無水DMF中，於室溫下攪拌2天。以1 ml水處理反應混合物。經逆相矽膠層析法，取含產物溶離份經100 ml飽和碳酸氫鈉水溶液處理，以各30 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到0.88 g標題化合物之黏稠油狀物。
TLC(EA/HEP1：1)：Rf 0.74
實例326
順式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(5－苯基噻唑－2－基)環己烷羧酸
取500 mg實例325化合物與340 mg氫氧化鉀於乙二醇中，於200℃下攪拌3小時。隨後，混合物冷卻至室溫，添加10 ml水，使用硫酸氫鈉水溶液調整混合物至pH＝6。抽吸濾出產物，以水洗滌至中性，真空乾燥。得到400 mg標題化合物之非晶形固體。
TLC(EA/HEP 1：1)：Rf 0.30
MS(ESI－)：432
實例327
反式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(5－苯基噻唑－2－基)環己烷羧酸
類似實例325與326之方法，由200 mg實例324－2化合物經由反式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(5－苯基噻唑－2－基)環己烷甲腈之中間物階段製備。得到5 mg標題化合物之非晶形固體。
MS(ESI－)：432
實例328
8－(4－苯基噻唑－2－基)－1,4－二氧雜螺[4.5]癸烷－8－醇
取4.5 g 4－苯基噻唑溶於80 ml無水THF，於－70℃下滴加18.1 ml 2 M二異丙基胺化鋰之THF/HEP/乙基苯溶液(Aldrich藥廠)。於－70℃下攪拌混合物60分鐘，然後於－65℃至－70℃下滴加含4.4 g 1,4－二氧雜螺[4.5]癸烷－8－酮之50 ml無水THF溶液。隨後，使混合物回升至室溫，倒至120 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，以各80 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到7.1 g標題化合物之淺黃色油狀物。
MS(ESI＋)：318
實例329
2－(8－環丙基甲氧基－1,4－二氧雜螺[4.5]癸－8－基)－4－苯基噻唑
取8.0 g 8－(4－苯基噻唑－2－基)－1,4－二氧雜螺[4.5]癸烷－8－醇溶於100 ml無水DMF中，以1.1 g氫化鈉處理。於室溫下攪拌混合物15分鐘，然後添加6.0 g溴甲基環丙 烷。於室溫下攪拌混合物18小時，然後倒至400ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，以各300 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到8.3 g標題化合物之淺黃色油狀物。
MS(ESI＋)：372
實例330
4－環丙基甲氧基－4－(4－苯基噻唑－2－基)環己酮
取8.3 g 2－(8－環丙基甲氧基－1,4－二氧雜螺[4.5]癸烷－8－基)－4－苯基噻唑與5.5 g對甲苯磺酸溶於137 ml丙酮與14 ml水。於室溫下攪拌混合物4天，然後倒至100ml飽和碳酸氫鈉水溶液中。蒸餾排除丙酮，以各100 ml EA萃取殘質3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到5.9 g標題化合物之非晶形固體。
MS(ESI＋)：328
實例331
順式－4－環丙基甲氧基－4－(4－苯基噻唑－2－基)環己烷甲腈與反式－4－環丙基甲氧基－4－(4－苯基噻唑－2－基)環己烷甲腈
取5.9 g 4－環丙基甲氧基－4－(4－苯基噻唑－2－基)環己酮與4.7 g(對甲苯磺醯基)甲基異氰化物溶於100 ml無水DME與20 ml無水乙醇中。於0℃下添加4.7 g第三丁醇鉀，混合物先於0℃下攪拌2小時後，於室溫下攪拌2小時。隨後，混合物倒至200 ml冰中，以200 ml水稀釋，以各100 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑，殘質經逆相矽膠層析法，取含產物溶離份濃縮，使碳酸鈉水溶液調至pH＝10，以各100 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。得到3.0 g標題化合物(順式/反式混合物)之非晶形固體。
MS(ESI＋)：339
實例332
順式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(4－苯基噻唑－2－基)環己烷甲腈與反式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(4－苯基噻唑－2－基)環己烷甲腈
取2.0 g實例331化合物、11.4 g氟苯與2.4 g雙(三甲 基矽烷基)胺化鈉於室溫及除濕下攪拌24小時。反應混合物倒至100 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。殘質經矽膠使用EA/HEP(1：3)層析。得到240 mg標題化合物之黏稠油狀物。
TLC(EA/HEP1：3)：Rf 0.50
實例333
順式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(4－苯基噻唑－2－基)環己烷羧酸與反式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(4－苯基噻唑－2－基)環己烷羧酸
取230 mg實例332化合物與156 mg氫氧化鉀於5 ml乙二醇中，在200℃下攪拌24小時。反應混合物倒至30 ml水中，使用硫酸氫鈉水溶液調至pH＝3，以各30 ml EA萃取3次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，真空排除溶劑。經逆相矽膠層析法，產生30 mg順式標題化合物與130 mg反式標題化合物。
實例333－1 順式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(4－苯基噻唑－2－基)環己烷羧酸
MS(ESI＋)：434
實例333－2 反式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(4－苯基噻唑－2－基)環己烷羧酸
MS(ESI＋)：434
實例334
反式－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)環己烷甲腈
取2 g反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－羥基環己烷甲腈與4.3 g溴甲基環丙烷溶於20 ml DMF，添加0.61 g氫化鈉(濃度50%，於礦物油中)，於室溫下攪拌反應混合物18小時。混合物隨後冷卻至0℃，以飽和氯化銨水溶液處理，以EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空排除溶劑。經急驟層析法(矽膠；環己烷/EA，100：0至95：5之梯度)，產生2.33 g標題化合物之白色泡沫狀物。
MS(ESI＋)：369
HPLC(方法LC18)：Rt 9.31分鐘
實例335
反式－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)環己烷羧醯胺
取2.3 g反式－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)環己烷甲腈溶於60 ml MOH。加熱混合物至60℃，依序添加0.7 g氫氧化鉀之2 ml水溶液及1.4 ml過氧化氫(濃度30%之水溶液)。1小時後，添加4份各1.4 ml過氧化氫(濃度30%之水溶液)。隨後，於55℃下攪拌反應混合物12小時。然後以水處理，以EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空排除溶劑。經急驟層 析法(矽膠；DCM/MOH，100：0至95：5之梯度)，產生1.4 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：387
HPLC(方法LC18)：Rt 8.22分鐘
實例336
反式－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)環己烷羧酸
取1.4 g反式－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)環己烷羧醯胺溶於4 ml DMF中。於氮蒙氣下冷卻混合物至0℃，添加1.38 g亞硝醯基硫酸。攪拌該綠色混合物1小時。添加10 ml水與EA。水層經EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空排除溶劑。殘質自EA與戊烷混合物中結晶。得到0.97 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：388
HPLC(方法LC18)：Rt 8.96分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；200 MHz)：8.5(d,1H),7.7(m,1H),7.59(m,1H),7.45(m,2H),7.15(m,2H),2.9(d,2H),2.38(m, 2H),1.9(m,6H),0.95(m,1H),0.5(m,2H),0.37(m,2H)。
MP：211℃
實例337
反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－(吡啶－2－基氧)環己烷甲腈
取0.7 g反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－羥基環己烷甲腈與1.7 g 2－溴吡啶溶於7 ml DMF，添加0.21 g氫化鈉(濃度60%，於礦物油中)，於室溫下攪拌反應混合物2小時後，加熱至80℃16小時。混合物隨後冷卻至0℃，以飽和氯化銨水溶液處理，以EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空排除溶劑。經急驟層析法(矽膠；環己烷/EA，100：0至70：30之梯度)，產生0.59 g標題化合物之白色固體。
實例338
反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－(吡啶－2－基氧)環己烷羧醯胺
取0.59g反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－(吡啶－2－基氧)環己烷甲腈溶於15 ml MOH，添加0.17g氫氧化鉀之0.5 ml水溶液。加熱混合物至55℃後，添加1.7 ml過氧化氫(濃度30%之水溶液)。反應混合物於55℃下攪拌12小時。然後以水處理，經EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空排除溶劑。殘質與DIP及戊烷磨製。得到0.55 g標題化合物之白色固體。
實例339
反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－(吡啶－2－基氧)環己烷羧酸
取0.55 g反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－(吡啶－2－基氧)環己烷羧醯胺溶於1.5 ml DMF中。於氮蒙氣下冷卻混合物至0℃，添加0.58 g亞硝醯基硫酸。攪拌該綠 色混合物1小時。添加10 ml水與EA。水層經EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空排除溶劑。殘質自EA與戊烷混合物中結晶。得到0.286 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：411
HPLC(方法LC18)：Rt 8.49分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；200 MHz)：8.45(d,1H),7.8(m,2H),7.7－7.3(m,5H),7.13(t,2H),6.82(m,2H),2.5(m,4H),2.1(m,2H),1.9(m,2H)。
MP：>300℃
實例340
反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－(嘧啶－2－基氧)環己烷甲腈
取0.18 g氫化鈉(濃度60%，於礦物油中)於氮蒙氣下經戊烷洗滌，懸浮於9 ml甲苯。添加0.94 g反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－羥基環己烷甲腈與0.2 g 15－C－5冠醚。於20℃下攪拌30分鐘後，添加0.38 g 2－氯嘧啶，於100℃下加熱混合物16小時。混合物隨後冷卻至0℃， 以飽和氯化銨水溶液處理，以EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑，粗產物經急驟層析法純化(矽膠；環己烷/EA，自90：10至60：40之梯度)。得到0.6 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：415(M＋23)
HPLC(方法LC18)：Rt 4.94分鐘
TLC(環己烷/EA 3：2)：Rf 0.22
實例341
反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－(嘧啶－2－基氧)環己烷羧醯胺
由反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－(嘧啶－2－基氧)環己烷甲腈，類似實例338之方法製備標題化合物。
MS(ESI＋)：433(M＋23)
HPLC(方法LC18)：Rt 5.71分鐘
實例342
反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－(嘧啶－2－基氧)環己烷羧酸
由反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－(嘧啶－2－基氧)環己烷羧醯胺，類似實例339之方法製備標題化合物。
MS(ESI＋)：434(M＋23)
HPLC(方法LC18)：Rt4.36分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；200 MHz)：8.5(d,1H),8.4(d,2H),7.65－7.2(m,4H),7.13(t,2H),6.95(t,1H),2.5(m,4H),2.1(m,2H),1.9(m,2H)。
MP：159℃
實例343
反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－苯氧基環己烷甲腈
取0.6 g反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－羥基環己烷甲腈與0.36 g乙酸銅水合物懸浮於10 ml甲苯中。添加4.3 g三苯基鉍二乙酸鹽，加熱反應混合物至110℃2 小時。混合物隨後冷卻至0℃，以1 N鹽酸處理，以EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空排除溶劑。經急驟層析法(矽膠；環己烷/EA，自100：0至80：20之梯度)，產生0.65 g標題化合物之白色泡沫狀物。
MS(ESI＋)：391
HPLC(方法LC18)：Rt 8.86分鐘
實例344
反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－苯氧基環己烷羧醯胺
由0.65 g反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－苯氧基環己烷甲腈，類似實例338說明之方法，得到0.425 g標題化合物。
實例345
反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－苯氧基環己烷羧酸
由425 mg反式－1－(4－氟苯基)－4－(5－氟吡啶－2－基)－4－苯氧基環己烷羧醯胺與0.4 g亞硝醯基硫酸，類似實例339說明之方法，得到346 mg標題化合物。
MS(ESI＋)：410
HPLC(方法LC18)：Rt 8.04分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；200 MHz)：8.6(d,1H),7.8－7.4(m,4H),7.22－7.05(m,4H),6.85(t,1 H),6.5(d,2H),2.5－2.0(m,6H),1.9(m,2H)。
MP：237℃
實例346
2,4－二溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑與2,5－二溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑 取1.65 g氫化鈉(濃度50%，於礦物油中)於氮蒙氣下經戊烷洗滌，懸浮於40 ml DMF中，冷卻至0℃。添加含9 g 2,4－二溴－5－甲基－1H－咪唑之35 ml DMF溶液。然後添加5.5 g溴甲基環丙烷，於20℃下攪拌混合物16小時。添加250 ml水與EA，以EA萃取水層。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。殘質經急驟層析 法(矽膠；EA/甲苯1：19)，產生5.5 g 2,4－二溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑(油狀物)與4 g 2,5－二溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑(油狀物)。
實例346－1 2,4－二溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑
TLC(EA/甲苯1：9)：Rf＝0.5
實例346－2 2,5－二溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑
TLC(EA/甲苯1：9)：Rf 0.36
實例347
順式－4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－(4－氟苯基)－4－羥基環己烷甲腈與反式－4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－(4－氟苯基)－4－羥基環己烷甲腈
取5.5 g 2,4－二溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑溶於20 ml無水THF，於氮蒙氣下冷卻至－70℃。滴加12.9 ml 1.6 M正丁基鋰之己烷溶液。30分鐘後，添加含4 g 1－(4－氟苯基)－4－側氧基環己烷甲腈之10 ml THF溶液。使反應混合物在4小時內回升至室溫。添加50 ml水，以各50 ml EA萃取混合物3次。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。殘質經急驟層析法(240 g矽膠；環己烷/EA，自80：20至70：30之梯度)，產生5g順式標題化合物(白色固體)與1.8 g反式標題化合物(白色固體)。
實例347－1 順式－4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－(4－氟苯基)－4－羥基環己烷甲腈
MS(ESI＋)：433
HPLC(方法LC18)：Rt 8.01分鐘
TLC(環己烷/EA4：1)：Rf 0.39
實例347－2 反式－4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－(4－氟苯基)－4－羥基環己烷甲腈
MS(ESI＋)：433
HPLC(方法LC18)：Rt 7.71分鐘
TLC(環己烷/EA 4：1)：Rf 0.27
實例348
順式－4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈
取2.5 g順式4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－(4－氟苯基)－4－羥基環己烷甲腈與1.56 g溴甲基環丙烷溶於10 ml二烷與DMF之4：1混合物中，添加0.46 g氫化鈉(濃度50%，於礦物油中)，反應混合物於60℃下攪拌8小時。混合物隨後冷卻至20℃，以飽和氯化銨水溶液處理，以EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；環己烷/EA 9：1)。得到2.7 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：488
HPLC(方法LC18)：Rt 9.3分鐘
TLC(環己烷/EA 3：2)：Rf 0.65
實例349
順式4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧醯胺
取0.6 g順式4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈溶於4 ml MOH，加熱至50℃。然後添加含0.14 g氫氧化鉀之1 ml水溶液後，添加0.3 ml過氧化氫(濃度30%水溶液)。1小時後，添加4份各0.3 ml過氧化氫(濃度30%水溶液)。反應混合物於55℃下攪拌12小時。然後以水處理，以DCM萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH 99：1)。得到322 mg標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：504
HPLC(方法LC18)：Rt＝7.71分鐘
實例350
順式4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙 基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸
取0.3 g順式4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧醯胺溶於2 ml乙腈與DMF之1：1混合物中。混合物於氮蒙氣下冷卻至0℃，添加0.14 g亞硝基鎓四氟硼酸鹽。攪拌綠色混合物1小時。添加10 ml水與10 ml DCM。水層經DCM萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH，自99：1至97：3之梯度)。得到0.11 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：505
HPLC(方法LC19)：Rt 9.8分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：7.4(m,2H),7.12(m,2H),4.1(d,2H),2.78(d,2H),2.28(m,2H),2.1(s,3H),2.02(m,4H),1.87(m,2H),0.9－0.8(m,2H),0.58(m,2H),0.36(m,4H),0.0(m,2H)。
MP：210℃
實例351
順式－4－(5－溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－(4－氟苯基)－4－羥基環己烷甲腈與反式－4－(5－溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－(4－氟苯基)－4－羥基環己烷甲腈
取4 g 2,5－二溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑溶於15ml無水THF，於氮蒙氣下冷卻至－70℃。滴加9.4 ml 1.6 M正丁基鋰之己烷溶液。30分鐘後，添加含3 g 1－(4－氟苯基)－4－側氧基環己烷甲腈之10 ml THF溶液。使反應混合物在4小時期間回升至室溫。添加50 ml水，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。殘質經急驟層析法(240 g矽膠；環己烷/EA，自80：20至70：30之梯度)，產生2.4 g順式標題化合物(白色固體)與1.1 g反式標題化合物(白色固體)。
實例351－1 順式－4－(5－溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－(4－氟苯基)－4－羥基環己烷甲腈
MS(ESI＋)：433
HPLC(方法LC18)：Rt 6.75分鐘
TLC(環己烷/EA 3：2)：Rf 0.39
實例351－2 反式－4－(5－溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－(4－氟 苯基)－4－羥基環己烷甲腈
MS(ESI＋)：433
HPLC(方法LC18)：Rt 5.98分鐘
TLC(環己烷/EA 6：4)：Rf.0.27
實例352
順式－4－(5－溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈
取2.4 g順式4－(5－溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－(4－氟苯基)－4－羥基環己烷甲腈與1.5 g溴甲基環丙烷溶於10 ml二烷與DMF之4：1混合物，添加0.46 g氫化鈉(濃度50%，於礦物油中)，於60℃下攪拌反應混合物8小時。混合物隨後冷卻至20℃，以飽和氯化銨水溶液處理，以EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；環己烷/EA4：1)。得到2.2 g標題化合物之白色固體。
TLC(環己烷/EA 3：2)：Rf＝0.55
實例353
順式4－(5－溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧醯胺
取0.6 g順式4－(5－溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈溶於9 ml MOH，加熱至50℃。添加含0.2 g氫氧化鉀之1 ml水溶液後，添加0.3 ml過氧化氫(濃度30%水溶液)。1小時後，再添加4份各0.3 ml過氧化氫(濃度30%水溶液)。於55℃下攪拌反應混合物12小時。以水處理，以DCM萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物自DIP/戊烷中結晶純化。得到520 mg標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：504
TLC(環己烷/EA 3：2)：Rf 0.15
實例354
順式－4－(5－溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸
取0.5 g順式4－(5－溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧醯胺溶於2 ml乙腈與DMF之1：1混合物。混合物於氮蒙氣下冷卻至0℃，添加0.29 g亞硝基鎓四氟硼酸鹽。攪拌綠色混合物1小時。添加10 ml水與10 ml DCM。水層經DCM萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH，自99：1至97：3之梯度)。得到0.25 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：505
HPLC(方法LC19)：Rt 7.8分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：7.45(m,2H),7.13(m,2H),4.1(d,2H),2.78(d,2H),2.28(m,2H),2.1(m,4H),1.95(s,3H),1.9(m,2H),1.05(m,1H),0.85(m,1H),0.57(m,2H),0.48(m,2H),0.38(m,2H),0.0(m,2H)。
MP：190℃
實例355
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈
取2.5 g順式4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈溶於5 ml無水THF(5 ml)，於氮蒙氣下冷卻至－70℃。滴加3.5 ml 1.6 M正丁基鋰之己烷溶液，攪拌反應混合物30分鐘，然後添加50 ml飽和氯化銨水溶液，以各50ml EA萃取3次。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；EA/環己烷1：4)。得到1.5 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：408
HPLC(方法LC18)：Rt 5.7分鐘
TLC(EA/HEP 2：3)：Rf 0.27
實例356
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－(4－氟苯基)環己烷羧醯胺
取1.3 g順式4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈溶於20 ml MOH。混合物加熱至50℃，依序添加含0.36 g氫氧化鉀之2 ml水溶液與0.6 ml過氧化氫(濃度30%水溶液)。1小時後，再添加4份各0.6 ml過氧化氫(濃度30%水溶液)。於50℃下攪拌反應混合物12小時。然後以水處理，以DCM萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。殘質自DIP中結晶。得到1.2 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：426
HPLC(方法LC18)：Rt 4.66分鐘
實例357
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸
取1.2 g順式4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－(4－氟苯基)環己烷羧醯胺溶於5 ml DMF。混合物於氮蒙氣下冷卻至0℃，添加0.66 g亞硝基鎓四氟硼酸鹽。攪拌綠色混合物1小時。添加10 ml水與10 ml DCM。以DCM萃取水層。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM MOH，自98：2至90：10梯度)。得到0.65g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：427
HPLC(方法LC18)：Rt4.98分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：7.42(m,2H),7.1(m,2H),6.48(s,1H),4.1(d,2H),2.78(d,2H),2.32(m,2H),2.2(s,3H),2.1(m,4H),1.9(m,2H),0.9(m,2H),0.6(m,2H),0.4(m,4H),0.0(m,2H)。
MP：187℃
實例358
順式－4－(4－氯－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈
取1.1 g順式－4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈溶於5 ml無水THF，冷卻至－70℃。添加1.4 ml 1.6 M正丁基鋰之己烷溶液，混合物於－70℃下攪拌30分鐘。然後添加含0.6 g六氯乙烷之5 ml THF溶液。使混合物以1小時時間回升至室溫。添加飽和氯化銨水溶液，以各50 ml EA萃取混合物3次。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；環己烷/EA 4：1)。得到0.79 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：442
TLC(環己烷/EA 3：2)：Rf 0.6
HPLC(方法LC18)：Rt 8.5分鐘
實例359
順式－4－(4－氯－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙 基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧醯胺
取0.79 g順式－4－(4－氯－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈溶於7 ml MOH。加熱混合物至50℃，添加含0.2 g氫氧化鉀之1 ml水溶液後，添加0.3 ml過氧化氫(濃度30%水溶液)。1小時後，再添加4份各0.3 ml過氧化氫(濃度30%之水溶液)。反應混合物於55℃下攪拌12小時。然後以水處理，以DCM萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH，100：0至95：5之梯度)。得到805 mg標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：460
HPLC(方法LC18)：Rt＝7.4分鐘
實例360
順式－4－(4－氯－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸
取0.8 g順式－4－(4－氯－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧醯胺溶於2 ml乙腈與DMF之1：1混合物。於氮蒙氣下冷卻混合物至0℃，添加0.61 g亞硝基鎓四氟硼酸鹽。攪拌綠色混合物1小時。添加10 ml水與10 ml DCM。水層經DCM萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH/濃氨水，自100：0：0至90：10：1之梯度)。得到0.489 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：461
HPLC(方法LC19)：Rt 9.9分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：7.4(m,2H),7.10(m,2H),4.05(d,2H),2.75(d,2H),2.25(m,2H),2.1(s,3H),2.02(m,4H),1.87(m,2H),0.9－0.8(m,2H),0.58(m,2H),0.36(m,4H),0.0(m,2H)。
MP：185℃
實例361
順式－4－(5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈
取1.02 g順式－4－(5－溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈溶於5 ml無水THF，冷卻至－70℃。添加1.3 ml 1.6 M正丁基鋰之己烷溶液，於－70℃下攪拌混合物30分鐘。然後添加含0.54 g六氯乙烷之5 ml THF溶液。使混合物以1小時時間回升至室溫。添加飽和氯化銨水溶液，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；環己烷/EA4：1)。得到0.56 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：442
HPLC(方法LC18)：Rt 8.9分鐘
TLC(環己烷/EA 3：2)：Rf 0.66
實例362
順式－4－(5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧醯胺
取0.59 g順式－4－(5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑 －2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈溶於7 ml MOH。加熱混合物至50℃，依序添加含0.15 g氫氧化鉀之1 ml水溶液與0.3 ml過氧化氫(濃度30%水溶液)。1小時後，再添加4份各0.3 ml過氧化氫(濃度30%之水溶液)。於55℃下攪拌反應混合物12小時。然後以水處理，以DCM萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH，100：0至95：5之梯度)。得到605 mg標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：460
HPLC(方法LC18)：Rt＝7.7分鐘
實例363
順式－4－(5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸
取0.6 g順式－4－(5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧醯胺溶於2 ml乙腈與DMF之1：1混合物。混合物於氮蒙氣下冷卻0℃，添加0.46 g亞硝基鎓四氟硼酸鹽。攪拌該綠色混合物1小時。添加10 ml水與10 ml DCM。水層經DCM萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除 溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH/濃氨水，自100：0：0至90：10：1之梯度)。得到0.323 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：461
HPLC(方法LC19)：Rt 7.6分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：7.45(m,2H),7.15(m,2H),4.1(d,2H),2.8(d,2H),2.3(m,2H),2.1(m,4H),2.02(s,3H),1.95(m,2H),1.05(m,1H),0.9(m,1H),0.58(m,2H),0.5－0.3(m,4H),0.5(m,2H)。
MP：184℃
類似上述製法，可製備表13之式Ie順式－4－Ar2 －4－(可視需要經取代之烷氧基)－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸類與式If反式－4－Ar2 －4－可視需要經取代之烷氧基)－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸。
(1)鹽酸鹽
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)
實例364
7.4(m,3H),7.1(m,3H),4.1(d,2H),2.8(d,2H),2.2(m,4H),1.9(m,4H),1.1(m,1H),0.8(m,1H),0.5(m,2H),0.4(m,4H),0.0(m,2H)。
實例365
7.5(m,2H),7.2(m,2H),4.3(d,2H),2.9(d,2H),2.4(m,2H),2.28(s,3H),2.25(m,4H),2.2(s,3H),1.8(m,2H),0.95(m,2H),0.63(m,2H),0.5(m,4H),0.1(m,2H)。
實例366
7.6(m,2H),7.45(m,2H),7.15(m,4H),4.48(d,2H),2.85(d, 2H),2.4(m,4H),2.1(m,2H),1.9(m,2H),1.1(m,1H),0.85(m,1H),0.7(m,2H),0.6(m,2H),0.35(m,2H),0.0(m,2H)。
實例367
7.6－7.4(m,4H),7.2－7.0(m,4H),4.45(d,2H),2.8(d,2H),2.35(m,4H),2.2(m,4H),2.0(m,2H),1.1(m,1H),0.9(m,1H),0.6(m,2H),0.5(m,2H),0.4(m,2H),0.0(m,2H)。
實例368
7.4(m,2H),7.1(m,3H),3.9(d,2H),2.75(d,2H),2.15(m,4H),1.9(s,3H),2.0－1.7(m,4H),1.0(m,1H),0.8(m,1H),0.5(m,2H),0.35(m,4H),0.0(m,2H)。
實例369
7.45(m,2H),7.15(m,2H),4.15(d,2H),2.8(d,2H),2.35(m,2H),2.25(m,2H),2.0(s,3H),2.0－1.8(m,4H),1.05(m,1H),0.8(m,1H),0.6(m,2H),0.5(m,2H),0.4(m,2H),0.0(m,2H)。
類似上述製法，製備表14之式Ig順式－4－Ar2 －4－(可視需要經取代之烷氧基)－1－苯基環己烷羧酸與式Ih反式－4－Ar2 －4－(可視需要經取代之烷氧基)－1－苯基環己烷羧酸。
實例395
5－氯－4－甲基－1H－咪唑
在500 ml三頸燒瓶中，取4－甲基－咪唑(40 g,487 mmol)溶於40 ml水中，並冷卻至0℃。慢慢添加400 ml 13%次氯酸鈉溶液(1.5 eq.)，同時保持溫度在10℃以下。於0℃下攪拌混合物1小時。濾出固體，以冷(0℃)水洗滌，經五氧化磷乾燥。得到12.6 g標題化合物。
TLC(MOH/DCM 1：19)：Rf 0.44
實例396
5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑與4－氯－1－環丙基甲基 －5－甲基－1H－咪唑 取4.7 g(118 mmol)氫化鈉(濃度60%，於礦物油中)於氮蒙氣下經戊烷洗滌，懸浮於100 ml DMF中，冷卻至0℃。添加含12.5 g(107 mmol)5－氯－4－甲基－1H－咪唑之100 ml DMF溶液，然後添加5.5 g溴甲基環丙烷，混合物於20℃下攪拌16小時。添加250 ml水與EA。分相，以EA萃取水層。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。殘質經急驟層析法(矽膠；EA/HEP，自20：80至40：60之梯度)，產生7.5 g 4－氯－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑之油狀物與3.6 g 5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑之油狀物。
實例396－1 4－氯－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑
TLC(MOH/DCM 1：9)：Rf＝0.68
實例396－2 5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑
TLC(MOH/DCM 1：9)：Rf＝0.63
實例397
順式－4－(5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基－4－羥基環己烷甲腈與反式－4－(5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基 －1H－咪唑－2－基)－1－苯基－4－羥基環己烷甲腈
取0.95 g 5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑溶於4 ml無水THF，於氮蒙氣下冷卻至－70℃。滴加3.8 ml 1.6M正丁基鋰之己烷溶液。30分鐘後，添加含1.1 g 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之3 ml THF溶液。使反應混合物在4小時期間回升至室溫，添加50 ml水，以各50 ml EA萃取混合物3次。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。殘質經急驟層析法(40 g矽膠；HEP/EA，100：0至60：40之梯度)，產生1.28 g順式標題化合物之白色固體與0.5 g反式標題化合物之白色固體。
實例397－1 順式－4－(5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基－4－羥基環己烷甲腈
TLC(環己烷/EA 3：2)：Rf 0.5
實例397－2 反式－4－(5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基－4－羥基環己烷甲腈
TLC(環己烷/EA 4：1)：Rf 0.35
實例398
順式－4－(5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－苯氧基－1－苯基－環己烷甲腈
取0.6 g順式－4－(5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基－4－羥基環己烷甲腈與0.134 g銅懸浮於甲苯中。添加3.6 g三苯基鉍二乙酸鹽，加熱反應混合物至80℃3小時。混合物經寅氏鹽過濾，以EA(100 ml)洗滌。有機相經水與鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥，真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠，DCM/MOH，100：0至95：5之梯度)，產生0.52 g標題化合物之白色泡沫狀物。
TLC(DCM)：Rf 0.75
實例399
順式4－(5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－苯氧基－1－苯基－環己烷羧醯胺
取0.52 g順式－4－(5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－苯氧基－1－苯基環己烷甲腈溶於10 ml MOH，加熱至50℃。依序添加0.14 g氫氧化鉀之1 ml水溶液後，添加0.3 ml過氧化氫(濃度30%之水溶液)。1小時後，再加4份各0.3 ml之過氧化氫(濃度30%之水溶液)。反應混合物於55℃下攪拌12小時。然後以水處理，以EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH，100：0至95：5之梯度)。得到0.466 g標題化合物之白色固體。
TLC(DCM/MOH 9：1)：Rf 0.67
實例400
順式4－(5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－苯氧基－1－苯基環己烷羧酸
取0.46 g順式4－(5－氯－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－苯氧基－1－苯基環己烷羧醯胺溶於2 ml DMF。混合 物於氮蒙氣下冷卻至0℃，添加0.35 g亞硝基鎓四氟硼酸鹽。攪拌該綠色混合物1小時。添加10 ml水與10 ml DCM。水層經DCM萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法(矽膠；DCM/EA，自99：1至80：20之梯度)。得到0.19 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：465
HPLC(方法LC20)：Rt 1.17分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400MHz)：12.1(b,1H),7.2(d,2H),7.12(t,2H),6.9(m,3H),6,7(m,1H),6,35(d,2H),3.75(d,2H),2.28－1.8(b,8H),1,8(s,3H),0.7(m,1H),0.1(m,4H)。
MP：170℃
實例401
順式－4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－苯氧 基－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈
取1.8 g順式－4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－1－(4－氟苯基)－4－羥基環己烷甲腈與0.36 g銅懸浮於20 ml甲苯中。添加9.3 g三苯基鉍二乙酸鹽，加熱反應混合物至80℃3小時。混合物隨後冷卻至0℃，以1 N氫氧 化鈉溶液處理，以EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠，環己烷/EA，100：0至80：20之梯度)，產生2g標題化合物之白色泡沫狀物。
TLC(HEP/EA 3：2)；Rf 0.75
實例402
順式－4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－苯氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧醯胺
取0.5 g順式4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－苯氧基－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈溶於9 ml MOH，加熱至50℃。添加含0.2 g氫氧化鉀之1 ml水溶液，然後添加0.3 ml過氧化氫(濃度30%之水溶液)。1小時後，再加4份各0.3 ml過氧化氫(濃度30%之水溶液)。反應混合物於55℃下攪拌12小時，然後以水處理，以DCM萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠，HEP/EA，自100：0至60：40之梯度)，產生0.36 g標題化合物之白色固體。
TLC(HEP/EA 3：2)：Rf 0.10
實例403
順式－4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－苯氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸
取0.36 g順式4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－苯氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧醯胺溶於2 ml乙腈與DMF之1：1混合物。混合物於氮蒙氣下冷卻至0℃，添加0.24 g亞硝基鎓四氟硼酸鹽。攪拌該綠色混合物1小時。添加10ml水與10 ml DCM。水層經DCM萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH，自99：1至97：3之梯度)。得到0.075 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：527
HPLC(方法LC19)：Rt6.0分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：12.4(b,1H),7.5(m,2H),7.2(t,4H),6.9(m,1H),6.55(d,2H),4.1(d,2H),2.4－2.1(b,8H),2.2(s,3H),0.8(m,1H),0.45(m,2H),0.25(m,2H)。
MP：158℃
類似上述製法，製備表15之式Ik順式－4－Ar2 －4－苯氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸與式Im反式－4－Ar2 －4－苯氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸。
類似上述製法，製備表16之式In順式－1－Ar2 －4－環丙基甲氧基－環己烷羧酸。
實例416
順式－4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸甲酯
取1.28 g(5 mmol)順式4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸與碳酸鉀(0.7 g,5 mmol)懸浮於DMF(20 ml)，添加碘甲烷(0.32 ml,1eq.)，於20℃下攪拌混合物18小時。將反應介質倒至水中，以EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠，環己烷/EA，100：0至70：30之梯度)，產生0.541 g標題化合物之白色泡沫狀物。
TLC(環己烷/EA4：1)：Rf 0.38
實例417
順式－4－(4－氰基－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸甲酯
於氮蒙氣下，取0.4 g(0.77 mmol)順式4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸甲酯溶於脫氣甲苯(8 ml)中。添加碘化鉀(25 mg,0.15 mmol)、氰化鈉(45 mg,0.93 mmol)與碘化銅(14.7 mg,0.08mmol)後，添加N,N'－二甲基－乙二胺(0.08 ml,0.77mmol)。反應混合物加熱至100℃24小時。冷卻後，混合物倒至水(10 ml)中，添加EA(20 ml)與氫氧化鈉溶液(1 N)。攪拌混合物10分鐘。然後以EA萃取水層。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，濃縮。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；環己烷/EA，100：0至70：30之梯度)。得到0.3 g標題化合物之油狀物。
TLC(環己烷/EA4：1)：Rf 0.23
實例418
順式－4－(4－氰基－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸
取0.3 g(0.64 mmol)順式4－(4－氰基－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸甲酯溶於3 ml THF、MOH與水之1：1：1混合物。添加1 N氫氧化鈉溶液(1.29 ml)，加熱溶液至60℃3小時。真空蒸發溶劑，殘質溶於水(10 ml)。以EA萃取水層。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH，100：0至95：5之梯度)。得到0.16 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：452
HPLC(方法LC19)：Rt 9.33分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：12.3(b,1H),7.4(m,2H),7.12(m,2H),4.15(d,2H),2.78(d,2H),2.32(s,3H),2.28(m,2H),2.02(m,4H),1.87(m,2H),0.9－0.8(m,2H),0.58(m,2H),0.36(m,4H),0.0(m,2H)。
MP：245℃
實例419
順式－4－(5－氰基－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷羧酸
類似實例418化合物之製法，由順式－4－(5－溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷羧酸製得標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：434
HPLC(方法LC20)：Rt 1.26分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：12.3(b,1H),7.35(d,2H),7.25(t,2H),7.15(m,1H),4.1(d,2H),2.78(d,2H),2.22(m,2H),2.1(s,3H),2.1(m,2H),1.9(m,4H),1.05(m,1H),0.85(m,1H),0.55(m,2H),0.45(m,2H),0.35(m,2H),0.0(m,2H)。
MP：228℃
實例420
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－甲基－4－甲硫基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基環己烷甲腈
取1.03 g順式－4－(4－溴－1－環丙基甲基－5－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷甲腈溶於10 ml無水THF，冷卻至－70℃。添加1.1 ml 1.6 M正丁基鋰之己烷溶 液，於－70℃下攪拌混合物30分鐘。然後添加含0.55 g甲烷硫代磺酸S－甲酯之5 ml THF溶液。使混合物以2小時時間回升至室溫。加水。以各50 ml EA萃取混合物3次。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；環己烷/EA 9：1)。得到0.37 g標題化合物之淺黃色固體。
TLC(環己烷/EA4：1)：Rf 0.5
實例421
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－甲基－4－甲磺醯基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基環己烷羧醯胺
取0.36 g順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－甲基－4－甲硫基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基環己烷甲腈溶於7ml MOH。加熱混合物至50℃，依序添加含0.1 g氫氧化鉀之1 ml水溶液與0.5 ml過氧化氫(濃度30%水溶液)。1小時後，再加4份各0.5 ml過氧化氫(濃度30%之水溶液)。於55℃下攪拌反應混合物12小時。然後以水處理，以DCM萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH，100：0至95：5之梯度)。得到319 mg標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：486
HPLC(方法LC18)：Rt＝4.53分鐘
TLC(DCM/MOH 19：1)：Rf 0.54
實例422
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－甲基－4－甲磺醯基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基環己烷羧酸
取0.319 g順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－5－甲基－4－甲磺醯基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基環己烷羧醯胺溶於4 ml DMF。混合物於氮蒙氣下冷卻至0℃，添加0.23 g亞硝基鎓四氟硼酸鹽。攪拌該綠色混合物1小時。添加10ml水與10 ml DCM。以DCM萃取水層。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH/濃氨水，自100：0：0至90：10：1之梯度)。得到0.277 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：487
HPLC(方法LC19)：Rt 9.0分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：12.3(b,1H),7.35(m,2H),7.25(m,2H),7.15(m,1H),4.15(d,2H),2.8(d,2H),2.55(s,3H),2.5(s,3H),2.25(m,2H),2.02(m,4H),1.9(m,2H),0.9－ 0.8(m,2H),0.55(m,2H),0.36(m,4H),0.0(m,2H)。
MP：242℃
實例423
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－4－甲基－5－甲磺醯基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基環己烷羧酸
類似實例422之製法，由順式4－(5－溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷甲腈為起始物製備標題化合物，並單離出呈順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－4－甲基－5－甲磺醯基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基環己烷羧酸甲烷磺酸鹽之白色固體。
MS(ESI＋)：487
HPLC(方法LC20)：Rt 1.11分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：12.3(b,1H),7.4(m,2H),7.3(m,2H),7.18(m,1H),4.3(d,2H),3.2(s,3H),2.8(d,2H),2.2(s,3H),2.3－1.9(m,8H),1.1(m,1H),0.85(m,1H),0,6(m,2H),0.45(m,2H),0.4(m,2H),0.0(m,2H)。
MP：206℃
實例424
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－4－甲基－5－苯基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基環己烷甲腈
取0.5 g順式－4－(5－溴－1－環丙基甲基－4－甲基－1H－咪唑－2－基)－4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷甲腈溶於5 ml脫氣甲苯。添加三甲基(苯基)錫烷(0.334 g,1.3 eq.)與雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(15 mg,20%)。混合物於回流下加熱24小時。冷卻後，添加5% w/w氟化鉀水溶液(25 ml)，攪拌混合物30分鐘。以各25 ml DCM萃取水層3次。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；環己烷/EA，100：0至60：40之梯度)。得到0.18 g標題化合物之白色固體。
TLC(環己烷/EA 3：2)：Rf 0.64
實例425
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－4－甲基－5－苯基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基環己烷羧醯胺
取0.18 g順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－4－甲基－5－苯基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基環己烷甲腈如上述方法， 使用氫氧化鉀與過氧化氫於MOH中水解。粗產物經急驟層析法(矽膠；DCM/MOH，100：0至95：5之梯度)。得到162 mg標題化合物之白色固體。
TLC(DCM/MOH 9：1)：Rf 0.34
實例426
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－4－甲基－5－苯基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基環己烷羧酸
取0.16 g順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－4－甲基－5－苯基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基環己烷羧醯胺如上述方法，使用亞硝基鎓四氟硼酸鹽於DMF中水解。取粗產物經急驟層析法(矽膠；DCM/MOH，100：0至95：5之梯度)。得到0.16 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：485
HPLC(方法LC20)：Rt 1.11分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：12.3(b,1H),7.45(m,2H),7.4－7.2(m,8H),4.1(d,2H),2.9(d,2H),2.25(m,4H),2.2(m,4H),1.9(s,3H),0.95(m,1H),0.6(m,1H),0.48(m,2H),0.2(m,2H),0.1(m,2H),－0.4(m,2H)。
MP：218℃
實例427
順式－4－環丙基甲氧基－4－[1－環丙基甲基－5－(4－氟苯基)－4－甲基－1H－咪唑－2－基]－1－苯基環己烷羧酸
類似上述製法，由順式－4－(5－溴－1－環丙基甲基－4－基)－4－甲基－1H－咪唑－2－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷甲腈與三(正丁基)－(4－氟苯基)－錫烷製備，得到標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：503
HPLC(方法LC18)：Rt 3.87分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：12.1(b,1H),7.4－7.2(m,9H),4.0(m,2H),2.8(d,2H),2.20(m,4H),1.9(m,4H),1.8(s,3H),0.85(m,1H),0.5(m,1H),0.35(m,2H),0.1(m,4H),－0.6(m,2H)。
MP：199℃
實例428
1－環丙基甲基－4－碘－2－苯基－1H－咪唑與1－環丙基甲基－5－碘－2－苯基－1H－咪唑 於氮蒙氣下，取0.6 g氫化鈉(濃度60%，於礦物油中)經戊烷洗滌，懸浮於20 ml THF，冷卻至0℃。添加含3.4 g(12.5 mmol)4(5)－碘－2－苯基咪唑之THF溶液(10 ml)，攪拌懸浮液30分鐘。然後添加2 g溴甲基環丙烷與2.5 g碘化鉀，於20℃下攪拌混合物16小時。添加250 ml水與EA， 分層，以EA萃取水層。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。殘質經急驟層析法(矽膠；EA/環己烷，10：90至40：60之梯度)，產生2 g 1－環丙基甲基－4－碘－2－苯基－1H－咪唑之白色固體與0.78 g 1－環丙基甲基－5－碘－2－苯基－1H－咪唑之油狀物。
實例428－1 1－環丙基甲基－4－碘－2－苯基－1H－咪唑
TLC(EA/HEP 2：3)：Rf＝0.5
實例428－2 1－環丙基甲基－5－碘－2－苯基－1H－咪唑
TLC(EA/HEP 2：3)：Rf＝0.3
實例429
順式－4－(1－環丙基甲基－2－苯基－1H－咪唑－4－基)－1－(4－氟苯基)－4－羥基環己烷甲腈與反式－4－(1－環丙基甲基－2－苯基－1H－咪唑－4－基)－1－(4－氟苯基)－4－羥基環己烷甲腈
取2 g 1－環丙基甲基－4－碘－2－苯基－1H－咪唑溶於10 ml無水THF，於氮蒙氣下冷卻至－70℃。滴加4.24 ml 1.6 M正丁基鋰之己烷溶液。30分鐘後，添加含1.1 g 1－(4－氟苯基)－4－側氧基環己烷甲腈之5 ml THF溶液。使反應混合物在18小時期間回升至室溫。添加50 ml水，以各50 ml EA萃取混合物3次。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。殘質經急驟層析法(80g，矽膠；HEP/EA，90：10至60：40之梯度)，產生0.445 g反式標題化合物之白色固體與1.4 g順式標題化合物之白色固體。
實例429－1 反式－4－(1－環丙基甲基－2－苯基－1H－咪唑－4－基)－1－(4－氟苯基)－4－羥基環己烷甲腈
TLC(DCM/MOH 19：1)：Rf 0.3
實例429－2 順式－4－(1－環丙基甲基－2－苯基－1H－咪唑－4－基)－1－(4－氟苯基)－4－羥基環己烷甲腈
TLC(DCM/MOH 19：1)：Rf 0.24
實例430
反式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－2－苯基－1H－咪唑－4－基)－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈
取1.27 g反式－4－(1－環丙基甲基－2－苯基－1H－咪唑－4－基)－1－(4－氟苯基)－4－羥基環己烷甲腈與溴甲基環丙烷(0.57 ml)溶於二烷與DMF(6 ml)之3：1混合物中。添加0.244 g氫化鈉(60%於礦物油中)，加熱混合物至60℃18小時。混合物倒至0.1 N鹽酸水溶液，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。 粗產物經急驟層析法純化(矽膠，環己烷/EA，100：0至60：40之梯度)，產生1.22 g標題化合物之白色固體。
TLC(環己烷/EA 3：2)：Rf 0.46
實例431
反式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－2－苯基－1H－咪唑－4－基)－1－(4－氟苯基)環己烷羧醯胺
取1.22 g反式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－2－苯基－1H－咪唑－4－基)－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈溶於26 ml MOH，加熱至50℃。添加含0.29 g氫氧化鉀之1 ml水溶液後，添加1 ml過氧化氫(濃度30%之水溶液)。1小時後，再加4份各1 ml過氧化氫(濃度30%之水溶液)。反應混合物於50℃下攪拌12小時。然後以水處理，以EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH，100：0至95：5之梯度)。得到1.25 g標題化合物之白色固體。
LC(DCM/MOH 19：1)：Rf 0.33
實例432
反式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－2－苯基－1H－咪唑 －4－基)－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸
取1.25 g反式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－2－苯基－1H－咪唑－4－基)－1－(4－氟苯基)環己烷羧醯胺溶於4 ml DMF。混合物於氮蒙氣下冷卻至0℃，添加0.9 g亞硝基鎓四氟硼酸鹽。攪拌該綠色混合物1小時。添加10 ml水與10 ml DCM。以DCM萃取水層。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/EA，99：1至80：20之梯度)。得到1.02 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：489
HPLC(方法LC19)：Rt 8.0分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：12.4(b,1H),7.6(d,2H),7.45(m,5H),7.3(s,1H),7.2(t,2H),3.9(d,2H),3.0(d,2H),2.35(m,2H),2.2(m,2H),1.87(m,4H),1.1(m,1H),0.8(m,1H),0.5(m,2H),0.36(m,2H),0.25(m,2H),0.0(m,2H)。
MP：209℃
實例433
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－2－苯基－1H－咪唑－4－ 基)－1－(4－氟苯基)環己烷羧酸
類似實例432化合物之製法，由順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－2－苯基－1H－咪唑－4－基)－1－(4－氟苯基)環己烷甲腈製備，得到標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：489
HPLC(方法LC19)：Rt 7.5分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：12.4(b,1H),7.6(d,2H),7.45(m,5H),7.3(s,1H),7.2(t,2H),3.9(d,2H),3.0(d,2H),2.4(m,2H),2.2(m,2H),1.87(m,4H),1.1(m,1H),0.8(m,1H),0.45(m,2H),0.35(m,2H),0.2(m,2H),0.0(m,2H)。
MP：198℃
實例434
順式－4－羥基－1－苯基－4－三甲基矽烷基乙炔基環己烷甲腈
取乙炔基(三甲基)矽烷(3.6 g,37 mmol)溶於THF(50 ml)。溶液於氮蒙氣下冷卻至－70℃，添加1.6 M正丁基鋰之己烷溶液(14.8 ml,37 mmol)。於－70℃下攪拌1小時後， 添加含6.7 g 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之50 ml THF溶液。反應混合物於－70℃下攪拌2小時。然後添加飽和氯化銨水溶液(20 ml)，使混合物回升至室溫。添加50 ml水，以各100 ml EA萃取混合物。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。得到8 g標題化合物之白色固體。
TLC(HEP/EA 3：2)：Rf 0.46
實例435
順式－4－乙炔基－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
取8 g順式－4－羥基－1－苯基－4－三甲基矽烷基乙炔基環己烷甲腈溶於50 ml THF。溶液於氮蒙氣下冷卻至0℃，添加乙酸(4.6 ml,4 eq.)後，添加1 M四(正丁基)銨化氟之THF溶液(31 ml)。反應混合物於20℃攪拌16小時。然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)，以各100 ml EA萃取混合物3次。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。得到6 g標題化合物之白色固體。
TLC(HEP/EA 3：2)：Rf 0.27
實例436
順式－4－環丙基甲氧基－4－乙炔基－1－苯基環己烷甲腈
取6 g順式－4－乙炔基－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈與3.1 ml溴甲基環丙烷溶於無水DMF。混合物冷卻至0℃，分批添加1.5 g氫化鈉(濃度60%，礦物油中)。於0℃至20℃之溫度攪拌混合物24小時。混合物倒至100 ml 0.1 N鹽酸水溶液中，以各100 ml EA萃取混合物3次。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，與真空蒸發。粗產物經急驟層析法(矽膠，環己烷/EA 4：1)，產生4.5 g標題化合物之白色固體。
TLC(環己烷/EA 3：2)：Rf 0.64
實例437
N－[2－(順式－4－氰基－1－環丙基甲氧基－4－苯基環己基乙炔基)－苯基]－甲烷磺醯胺
取2.5 g順式－4－環丙基甲氧基－4－乙炔基－1－苯基環己烷甲腈與N－(2－碘－苯基)－甲烷磺醯胺(2.65 g)溶於50 ml脫氣THF中。添加碘化亞銅(I)(0.17 g)與N,N－二異丙基－乙基胺(1.56 ml)後，添加0.314 g肆(三苯基膦)鈀(0)。溶液回流3小時。混合物倒至水(50 ml)中，以各50 ml EA萃取3次。 合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠,環己烷/EA 17：3)，產生3 g標題化合物之白色固體。
TLC(HEP/EA 3：2)：Rf 0.32
實例438
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－甲磺醯基－1H－吲哚－2－基)－1－苯基環己烷甲腈
取3 g N－[2－(順式－4－氰基－1－環丙基甲氧基－4－苯基環己基乙炔基)－苯基]－甲烷磺醯胺、碘化亞銅(I)(0.124 g)與三乙基胺(0.94 ml)溶於無水DMF(22 ml)。溶液於90℃下加熱3小時。混合物倒至水(50 ml)中，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠，環己烷/EA 9：1)，產生2.5 g標題化合物之白色固體。
TLC(HEP/EA 3：2)：Rf 0.51
實例439
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－甲磺醯基－1H－吲哚－2－基)－1－苯基環己烷羧醯胺
取1.4g順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－甲磺醯基－1H－吲哚－2－基)－1－苯基環己烷甲腈溶於35 ml MOH，加熱至50℃。添加含0.33 g氫氧化鉀之2 ml水溶液後，添加2 ml過氧化氫(濃度30%之水溶液)。1小時後，再添加4份各2ml過氧化氫(濃度30%之水溶液)。反應混合物於50℃下攪拌12小時。然後以水處理，以EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/EA，自95：5至80：20之梯度)。得到0.99 g標題化合物之白色固體。
TLC(HEP/EA 3：2)：Rf 0.16
實例440
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－甲磺醯基－1H－吲哚－2－基)－1－苯基環己烷羧酸
取0.56 g順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－甲磺醯基－1H－吲哚－2－基)－1－苯基環己烷羧醯胺溶於4 ml DMF。混合物於氮 蒙氣下冷卻至0℃，添加0.266 g亞硝醯基硫酸。攪拌該綠色混合物1小時。添加10 ml水與10 ml DCM。分相。水層經DCM萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH，自99：1至97：3之梯度)。得到0.38 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：466
HPLC(方法LC21)：Rt 5.52分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：12.2(b,1H),7.8(d,1H),7.35(d,1H),7.2(m,2H),7.15－7.0(m,5H),6,75(s,1H),3,0(s,3H),2.95(d,2H),2.28(m,2H),2.1(m,4H),1.7(m,2H),0.8(m,1H),0.25(m,2H),0.0(m,2H)。
MP：152℃
實例441 3－甲硫基－2－硝基苯基胺
取20 g 3－氯－2－硝基苯胺溶於230 ml無水DMF。混合物冷卻至0℃，分批添加甲硫醇鈉(10 g)。於20℃下攪拌混合物2小時。真空蒸發溶劑，殘質溶於水與EA(各200 ml)。水層經EA萃取，合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法(300 g矽膠；環己烷/EA，100：0至50：50之梯度)。得到8.3 g標題化合 物之紅色固體。
TLC(HEP/EA4：1)：Rf 0.28
實例442
4－甲硫基－1H－苯并咪唑
取6 g 3－甲硫基－2－硝基苯基胺溶於150 ml冰醋酸與60 ml正甲酸三甲酯。添加鋅粉(7 g)，於60℃下攪拌混合物2小時。過濾排出固體，真空蒸發溶劑，殘質溶於水與EA(各200 ml)中，以碳酸鉀調成鹼性。濾出沉澱，濾液經EA萃取，合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(200 g矽膠；DCM/MOH，自100：0至90：10之梯度)。得到2 g標題化合物之灰白色固體。
TLC(DCM/MOH 9：1)：Rf 0.46
實例443
1－環丙基甲基－4－甲硫基－1H－苯并咪唑與1－環丙基甲基－7－甲硫基－1H－苯并咪唑 取2 g 4－甲硫基－1H－苯并咪唑溶於20 ml無水DMF。於0℃下分批添加0.6 g氫化鈉(濃度60%，礦物油中)。於20℃下攪拌1小時後，混合物冷卻至0℃，添加溴甲基環丙烷(1.5 ml)。反應混合物於20℃下攪拌18小時。真空蒸發溶劑，殘質溶於水與EA(各100 ml)。分相，水層經EA 萃取，合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(100 g矽膠；DCM/EA，100：0至80：20之梯度)，產生1.2g 1－環丙基甲基－4－甲硫基－1H－苯并咪唑與0.8 g 1－環丙基甲基－7－甲硫基－1H－苯并咪唑。
實例443－1 1－環丙基甲基－4－甲硫基－1H－苯并咪唑
TLC(DCM/MOH 9：1)：Rf 0.70
實例443－2 1－環丙基甲基－7－甲硫基－1H－苯并咪唑
TLC(DCM/MOH 9；1)：Rf 0.59
實例444
順式－4－(1－環丙基甲基－4－甲硫基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈與反式－4－(1－環丙基甲基－4－甲硫基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
取1.8 g 1－環丙基甲基－4－甲硫基－1H－苯并咪唑溶於15 ml無水THF，於氮蒙氣下冷卻至－70℃。滴加3.63 ml 2.5 M正丁基鋰之己烷溶液。1小時後，添加含1.6 g 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之5 ml THF溶液。使反應混合物在18小時期間回升至室溫。添加50 ml水，以各50 ml EA萃取混合物3次。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。殘質經急驟層析法(120 g矽膠；DCM/EA，100：0至90：10之梯度)，產生0.833 g反式標題化合物之白色固體與1.4 g順式標題化合物之白色固體。
實例444－1 反式－4－(1－環丙基甲基－4－甲硫基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
TLC(環己烷/EA 3：2)：Rf 0.74
實例444－2 順式－4－(1－環丙基甲基－4－甲硫基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－羥 基－1－苯基環己烷甲腈
TLC(環己烷/EA 3：2)：Rf 0.66
實例445
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－4－甲硫基－1H－苯并咪唑－2－基)－1－苯基環己烷甲腈
類似上述製法，由1.4 g順式－4－(1－環丙基甲基－4－甲硫基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈製得1.4 g標題化合物之白色固體。
TLC(環己烷/EA 3：2)：Rf 0.67
實例446
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－4－甲磺醯基－1H－苯并咪唑－2－基)－1－苯基環己烷羧醯胺
取1.4 g順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－4－甲硫基－1H－苯并咪唑－2－基)－1－苯基環己烷甲腈溶於MOH與1－甲基吡咯啶－2－酮之5：1混合物(30 ml)。加熱混合物至50℃。添加含0.34 g氫氧化鉀之2 ml水溶液後，添加1 ml過氧化氫(濃度30%之水溶液)。1小時後，再加7份各1 ml過氧化氫(濃度30%之水溶液)。反應混合物於50℃攪拌12小時。然後以水處理，以EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH，100：0至95：5之梯度)。得到0.425 g標題化合物之白色固體。
TLC(DCM/MOH 19：1)：Rf 0.34
實例447
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－4－甲磺醯基－1H－苯并咪唑－2－基)－1－苯基環己烷羧酸
類似上述製法，由0.46 g順式－4－(1－環丙基甲基－4－甲磺醯基－1H－苯并咪唑－2－基)－4－羥基－1－苯基環己烷羧醯胺使用亞硝基鎓四氟硼酸鹽水解，產生0.395 g標題化合物之白色固體。
TLC(DCM/MOH 19：1)：Rf 0.30
MS(ESI＋)：523
HPLC(方法LC20)：Rt 1.24分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：12.4(b,1H),7.95(d,1H),7.6(d,1H),7.35(m,3H),7.2(t,2H),7.15(m,1H),4.5(d,2H),3.3(s,3H),2.9(d,2H),2.35－2.15(m,6H),2.05(m,2H),1.1(m,1H),0.9(m,1H),0.55(m,4H),0.35(m,2H),0.0(m,2H)。
MP：227℃
類似上述製法，製備表17之式Ip順式－4－Ar2 －4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷羧酸與式Iq反式－4－Ar2 －4－環丙基甲氧基－1－苯基環己烷羧酸。
實例456
3－甲硫基苯甲醯胺
取10 g 3－甲硫基苯甲酸與0.05 ml DMF懸浮於50 ml DCM。添加9 ml亞硫醯氯，於回流下加熱混合物4小時。真空排除揮發性物質，殘質溶於30 ml甲苯，移至加壓瓶中。添加180 ml 0.5 M胺之二烷溶液。密封加壓瓶，加熱混合物至120℃5小時。真空排除溶劑，殘質溶於水與EA。分相，以EA萃取水層。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。得到8.6 g標題化合物之褐色固體。
TLC(DCM/MOH 9：1)：Rf＝0.36
實例457
N－[1－二甲基胺基伸次甲基]－3－甲硫基苯甲醯胺
取8.5 g 3－甲硫基苯甲醯胺與18 ml二甲基甲醯胺二甲基縮醛於120℃下加熱，同時蒸餾排除所形成之甲醇。加熱3小時後，真空排除揮發性物質。粗產物經急驟層析法(300 g矽膠；DCM/MOH，100：0至95：5之梯度)，得到8g標題化合物之油狀物。
TLC(DCM/MOH 9：1)；Rf＝0.81
實例458
3－(3－甲硫基苯基)－1H－[1,2,4]三唑
取8 g N－[1－二甲基胺基伸次甲基]－3－甲硫基－苯甲醯胺溶於80 ml冰醋酸。添加2 ml肼水合物，加熱混合物至90℃ 2小時。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(300 g矽膠；DCM/MOH，自100：0至95：5之梯度)。得到4.5 g標題化合物之油狀物。
TLC(DCM/MOH 9：1)：Rf＝0.32
實例459
1－環丙基甲基－3－(3－甲硫基苯基)－1H－[1,2,4]三唑與1－環丙基甲基－5－(3－甲硫基苯基)－1H－[1,2,4]三唑 取4.5 g 3－(3－甲硫基苯基)－1H－[1,2,4]三唑溶於40 ml無水DMF。於0℃下分批添加1 g氫化鈉(濃度60%，礦物油中)。於20℃下攪拌1小時後，添加溴甲基環丙烷(2.4 ml)。反應混合物於20℃下攪拌18小時。真空排除溶劑，殘質溶於水與EA(各100 ml)。分相，水相經EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(240 g矽膠；HEP/EA，100：0至60：40之梯度)，產生1.7 g 1－環丙基甲基－3－(3－甲硫基－苯基)－1H－[1,2,4]三唑與1.9 g 1－環丙基甲基－5－(3－甲硫基－苯基)－1H－[1,2,4]三唑。
實例459－1 1－環丙基甲基－3－(3－甲硫基苯基)－1H－[1,2,4]三唑
TLC(HEP/EA 3：2)；Rf 0.27
實例459－2 1－環丙基甲基－5－(3－甲硫基苯基)－1H－[1,2,4]三唑
TLC(HEP/EA 3：2)：Rf 0.20
實例460 順式－4－[2－環丙基甲基－5－(3－甲硫基苯基)－2H－[1,2,4]三唑－3－基]－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈與反式－4－[2－環丙基甲基－5－(3－甲硫基苯基)－2H－[1,2,4]三唑－3－基]－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
取1.7 g 1－環丙基甲基－3－(3－甲硫基苯基)－1H－[1,2,4]三唑溶於15 ml無水THF，於氮蒙氣下冷卻至－70℃。添加3.05 ml 2.5 M正丁基鋰之己烷溶液。30分鐘後，添加含1.1 g 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之5 ml THF溶液。使反應混合物在18小時期間回升至室溫。添加50 ml水，以各50 ml EA萃取混合物3次。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾 燥。真空排除溶劑。殘質經急驟層析法(120 g矽膠；HEP/EA，自90：10至60：40之梯度)，產生1.6 g順式標題化合物之白色固體與0.58 g反式標題化合物之白色固體。
實例460－1
順式－4－[2－環丙基甲基－5－(3－甲硫基苯基)－2H－[1,2,4]三唑－3－基]－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
TLC(HEP/EA 3：2)：Rf 0.58
實例460－2 反式－4－[2－環丙基甲基－5－(3－甲硫基苯基)－2H－[1,2,4]三唑－3－基]－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
TLC(HEP/EA 3：2)：Rf 0.52
實例461
反式－4－[2－環丙基甲基－5－(3－甲硫基－苯基)－2H－[1,2,4]三唑－3－基]－4－苯氧基－1－苯基－環己烷甲腈
取0.58 g反式－4－[2－環丙基甲基－5－(3－甲硫基苯基)－2H－[1,2,4]三唑－3－基]－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈與0.11 g銅懸浮於甲苯(5 ml)。添加2.9 g三苯基鉍二乙酸鹽，加熱反應混合物至80℃18小時。混合物經寅氏鹽過濾，以EA(100 ml)洗滌固體。合併之溶液經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠，HEP/EA，自100：0至90：10之梯度)，產生0.535 g標題化合物之白色固體。
TLC(HEP/EA3：2)：Rf 0.9
實例462
反式－4－[2－環丙基甲基－5－(3－甲磺醯基苯基)－2H－[1,2,4]三唑－3－基]－4－苯氧基－1－苯基環己烷羧醯胺
取0.535 g反式－4－[2－環丙基甲基－5－(3－甲硫基苯基)－2H－[1,2,4]三唑－3－基]－4－苯氧基－1－苯基環己烷甲腈溶於 10 ml MOH，加熱至50℃。添加含0.115 g氫氧化鉀之1 ml水溶液後，添加1 ml過氧化氫(濃度30%之水溶液)。1小時後，再添加4份各1 ml過氧化氫(濃度30%水溶液)。反應混合物於50℃下攪拌12小時。然後以水處理，以EA萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH，自100：0至95：5之梯度)。得到0.47 g標題化合物之白色固體。
TLC(DCM/MOH 9：1)：Rf 0.70
實例463
反式－4－[2－環丙基甲基－5－(3－甲磺醯基苯基)－2H－[1,2,4]三唑－3－基]－4－苯氧基－1－苯基環己烷羧酸
取0.47 g反式－4－[2－環丙基甲基－5－(3－甲磺醯基苯基)－2H－[1,2,4]三唑－3－基]－4－苯氧基－1－苯基環己烷羧醯胺溶於4 ml DMF。混合物於氮蒙氣下冷卻至0℃，添加0.3 g亞硝基鎓四氟硼酸鹽。攪拌該綠色混合物1小時。添加10 ml水與10 ml DCM。水層經DCM萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠；DCM/MOH，100：0至95：5之梯度)。 得到0.3 g標題化合物之白色固體。
MS(ESI＋)：572
HPLC(方法LC20)：Rt 1.45分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：12.7(b,1H),8.5(s,1H),8,4(d,1H),8,05(d,1H),7,8(t,1H),7.5(d,2H),7.4(t,2H),7.3(m,1H),7.25(t,2H),6.95(t,1H),6.6(d,2H),4.25(d,2H),3.3(s,3H),2.6－2.45(m,4H),2.25(m,2H),2.0(m,2H),1.2(m,1H),0.5(m,2H),0.25(m,2H)。
MP：198℃
類似上述製法，製備表18之式Ir順式－4－Ar2 －4－苯氧基－1－(可視需要經取代之苯基)環己烷羧酸與式Is反式－4－Ar2 －苯氧基－1－(可視需要經取代之苯基)環己烷羧酸。
實例471
順式－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈與反式－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
取5 g 1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑溶於50 ml無水THF，於氮蒙氣下冷卻至－70℃。滴加17.3 ml 1.6 M正丁基鋰之己烷溶液。30分鐘後，添加5g 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之25 ml THF溶液。使反應混合物在18小時期間回升至室溫。添加50 ml水，以各50 ml EA萃取混合物3次。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。殘質經急驟層析法(400 g矽膠；DCM/MOH，自97：3至95：5之梯度)，產生2.38 g反式標題化合物 之淺黃色固體與3 g順式標題化合物之米色固體。
實例471－1 反式－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
TLC(DCM/MOH 19：1)：Rf 0.3
實例471－2 順式－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
TLC(DCM/MOH 19：1)：Rf 0.28
實例472
順式－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基－4－(4－三氟甲基苯氧基)環己烷甲腈
取1.6g順式－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈溶於無水DMF(13 ml)。添加0.25 g氫化鈉(濃度60%，礦物油中)，於70℃下攪拌混合物30分鐘。添加1－氟－4－三氟甲基苯(1.05 ml)，於110℃下攪拌反應混合物18小時。混合物倒至冰中，以1 N鹽酸水溶液調成中性。以各50 ml EA萃取水層3次，合併之有機相經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。真空排除溶劑。粗產物經急驟層析法純化(矽膠，HEP/EA，自100：0至70：30之梯度)。得到1.24 g標題化合物之泡沫狀物。
TLC(HEP/EA 7：3)：Rf 0.55
實例473
順式－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基－4－(4－三氟甲基苯氧基)環己烷羧醯胺
取1.24 g順式－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑 －3－基)－1－苯基－4－(4－三氟甲基苯氧基)－環己烷甲腈使用氫氧化鉀與過氧化氫，類似上述方法水解。粗產物使用DCM/MOH/乙醚/戊烷混合物結晶純化。得到1.1 g標題化合物之白色固體。
TLC(環己烷/EA 3：2)：Rf 0.25
實例474
順式－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基－4－(4－三氟甲基苯氧基)環己烷羧酸
如上述製法，由1 g順式－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－1－苯基－4－(4－三氟甲基苯氧基)環己烷羧醯胺使用亞硝基鎓四氟硼酸鹽加熱，產生0.9 g標題化合物之白色固體。
TLC(DCM/MOH 19：1)：Rf 0.30
MS(ESI＋)：562
HPLC(方法LC20)：Rt 1.47分鐘
1 H－NMR(d6 －DMSO；400 MHz)：12.5(b,1H),7.6(m,2H),7.45(m,5H),7.35(m,2H),7.25(m,2H),7.15(m,1H),6.85(d,2H),4.0(d,2H),2.6(m,4H),2.1(m,2H),1.8(m,2H),0.95(m,1H),0.25(m,2H),0.0(m,2H)。
MP：85℃
類似上述製法，製備表19之式It順式－4－(1－環丙基甲基－5－苯基－1H－[1,2,4]三唑－3－基)－4－(經取代之苯氧基)－1－苯基環己烷羧酸。
實例479
1－溴－3－氟－2－甲基－5－甲硫基苯
取7.5 ml 2 M二異丙基胺化鋰之THF/HEP/乙基苯溶液(Aldrich藥廠)溶於30 ml無水THF，冷卻至－73℃。在－73℃與－67℃之溫度間添加含3.0 g 1－溴－3－氟－5－甲硫基苯之10 ml無水THF溶液。續於－75℃下攪拌90分鐘，然後於此溫度下添加1.0 ml碘甲烷。然後使混合物回升至室溫，添加100 ml飽和氯化鈉水溶液，以各100 ml EA萃取混合物2次。萃液乾燥與真空濃縮，產生2.0 g標題化合物之淡黃色油狀物，其未再純化即可使用。
實例480
順式－4－環丙基甲氧基－4－(3－氟－2－甲基－5－甲磺醯基苯基)－1－苯基環己烷羧酸
類似實例301化合物合成法，使用1－溴－3－氟－2－甲基－5－甲硫基苯作為起始物，合成標題化合物： TLC(EA/HEP1：1)：Rf 0.25
實例481
順式－4－環丙基甲氧基－4－(3－氟－4－甲基－5－甲硫基苯基)－1－苯基－環己烷甲腈
取1.4 g順式－4－環丙基甲氧基－4－(3－氟－5－甲硫基苯基)－1－苯基環己烷甲腈(類似實例299化合物之製法製備)溶於200 ml無水THF，冷卻至－75℃。於此溫度下，添加 2.3 ml 1.7 M第三丁基鋰之正戊烷溶液。續於－75℃下攪拌1小時。然後於－75℃下添加0.34 ml碘甲烷，使混合物回升室溫。添加300 ml飽和碳酸氫鈉水溶液，以各100 ml EA萃取混合物2次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，與蒸發。殘質經逆相矽膠層析，產生0.30 g標題化合物之無色油狀物。
TLC(EA/HEP 1：2)：Rf 0.50
實例482 順式－4－環丙基甲氧基－4－(3－氟－5－甲磺醯基－4－甲基苯基)－1－苯基環己烷羧酸
由實例481化合物依據實例301說明之製法，製備標題化合物。
MS(ESI－)：919(2M－1)
實例483
順式－4－羥基－1－苯基－4－(4－苯基吡啶－2－基)環己烷甲腈與反式－4－羥基－1－苯基－4－(4－苯基吡啶－2－基)環己烷甲腈
於0℃下添加51.5 ml 2.7 M正丁基鋰之HEP溶液至含 4.6 g 2－二甲基胺基－乙醇之300 ml無水HEP溶液。續於0℃下攪拌30分鐘。然後於0℃下分批添加2.0 g 4－苯基吡啶。續於0℃下攪拌1小時。混合物隨後冷卻至－75℃，於－75℃下分批添加12.3g 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈。續於－75℃下攪拌30分鐘後，於0℃下2小時。使混合物回升至室溫，倒至300 ml水中。分離有機層，以100 ml EA萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，真空排除揮發性物質。殘質經逆相矽膠層析法，產生1.5 g標題化合物(順式/反式混合物)之無色油狀物。
MS(ESI＋)：355
實例484
順式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(4－苯基吡啶－2－基)環己烷甲腈與反式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(4－苯基吡啶－2－基)環己烷甲腈
取1.5 g實例483化合物、1.7 g溴甲基環丙烷與0.3 g氫化鈉於50 ml無水DMF中，於室溫下攪拌2天。反應混合物倒至200 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，以各100 ml EA萃取3次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，與真空蒸發。殘質(順式/反式混合物)經逆相矽膠層析，產生290 mg順式標題化合物之無色油狀物與100 mg反式標題化合物之無色油狀物。
實例484－1 順式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(4－苯基吡啶－2－基)環己烷甲腈
MS(ESI＋)：409
TLC(EA/HEP1：5)：Rf 0.17
實例484－2 反式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(4－苯基吡啶－2－基)環己烷甲腈
MS(ESI＋)：409
TLC(EA/HEP1：5)：Rf 0.17
實例485
順式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(4－苯基吡啶－2－基)環己烷羧酸
由實例484－1化合物依據實例326說明之製法，製備 標題化合物。
MS(ESI＋)：428
TLC(EA)：Rf 0.63
實例486
反式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(4－苯基吡啶－2－基)環己烷羧酸
由實例484－2化合物依據實例326說明之製法，製備標題化合物。
MS(ESI＋)：428
TLC(EA)：Rf 0.62
實例487
順式－4－羥基－1－苯基－4－(2－苯基吡啶－4－基)環己烷甲腈與反式－4－羥基－1－苯基－4－(2－苯基吡啶－4－基)環己烷甲腈
取3.0 g 4－溴－2－苯基吡啶(Comins等人之J.Org.Chem.50,4410－4411(1985))溶於100 ml無水乙醚，於－70℃下添加5.2 ml 2.7 M正丁基鋰之HEP溶液。續攪拌10分鐘，然後在－60℃與－70℃之溫度間添加含2.6 g 4－側氧基－1－苯 基環己烷甲腈之20 ml無水THF溶液。使反應混合物回升至室溫，添加100 ml飽和碳酸氫鈉水溶液，以50 ml EA萃取混合物。有機層經硫酸鎂乾燥，真空排除揮發性物質，產生4.2 g標題化合物之淺黃色油狀物。
MS(ESI＋)：355
TLC(EA/HEP1：2)：Rf 0.22
實例488
順式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(2－苯基吡啶－4－基)環己烷羧酸
類似實例485化合物之製法製備標題化合物。
MS(ESI＋)：428
TLC(EA)：Rf 0.40
實例489
反式－4－環丙基甲氧基－1－苯基－4－(2－苯基吡啶－4－基)環己烷羧酸
類似實例486化合物之製法製備標題化合物。
MS(ESI＋)：428
TLC(EA)：Rf 0.30
實例490
順式－環丙基甲基－1H－咪唑－2－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈與反式－環丙基甲基－1H－咪唑－2－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
取5.0 g 1－環丙基甲基－1H－咪唑溶於100 ml無水THF，於73℃與－65℃之溫度添加32.2 ml 1.4 M第二丁基鋰之環己烷溶液。續於－72℃下攪拌1小時後，於－60℃與－70℃之溫度間添加8.6 g 4－側氧基－1－苯基環己烷甲腈之75 ml無水THF溶液。續於－72℃下攪拌2小時。然後使反應混合物回升至室溫，倒至150ml飽和碳酸氫鈉水溶液中。以各100 ml EA萃取混合物2次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，真空排除揮發性物質。殘質(順式/反式混合物)經層析法(矽膠，EA/HEP 2：1)，產生2.0 g順式標題化合物與1.5 g反式標題化合物。
實例490－1 順式－環丙基甲基－1H－咪唑－2－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
MS(ESI＋)：322
TLC(EA/HEP2：1)：Rf 0.30
實例490－2 反式－環丙基甲基－1H－咪唑－2－基)－4－羥基－1－苯基環己烷甲腈
MS(ESI＋)：322
TLC(EA/HEP2：1)：Rf 0.15
實例491
順式－4－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基環己烷甲腈
取2.4 g實例490－1化合物溶於50 ml無水DMF，於室溫下添加0.37 g氫化鈉。續於室溫下攪拌30分鐘，然後 添加1.4 ml溴甲基環丙烷。續於室溫下攪拌3小時。然後將混合物倒至100 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，以各75 ml MTB萃取2次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，真空排除揮發性物質。得到2.7 g標題化合物之淺黃色油狀物，其未再純化即可使用。
實例492
順式－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基環己烷羧酸
取2.7 g實例491化合物與2.0 g氫氧化鉀於25 ml乙二醇中，於200℃下攪拌3.5小時。反應混合物冷卻至室溫，倒至100 ml水中。以硫酸氫鈉水溶液調至pH 5。以各100 ml EA萃取混合物3次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，真空排除揮發性物質。殘質經矽膠層析法，產生1.9 g標題化合物之無色固體。
MS(ESQ：395
實例493
反式－環丙基甲氧基－4－(1－環丙基甲基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基環己烷羧酸
由實例490－2化合物類似實例492化合物之製法製備標題化合物。
MS(ESI＋)：395
實例494
順式－4－(1－環丙基甲基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基－4－(3－苯基氧雜環丁烷－3－基甲氧基)環己烷甲腈
取300 mg實例490－1化合物、300 mg甲苯－4－磺酸3－苯基氧雜環丁烷－3－基甲酯(Kanoh等人之Tetrahedron 58,7065－7074(2002))與33.6 mg氫化鈉於5 ml無水1－甲基吡咯啶－2－酮中，於40℃攪拌5小時。反應混合物倒至50 ml水中，以各50 ml EA萃取3次。合併之有機層經各10 ml水與10 ml飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，經硫酸鎂乾燥，與真空蒸發。殘質經逆相矽膠層析法，產生230 mg標題化合物之白色泡沫狀物。
MS(ESI＋)：468
實例495
順式－4－(1－環丙基甲基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基－4－(2－苯基烯丙基氧)環己烷羧酸
取220 mg實例494化合物與79 mg氫氧化鉀於2 ml乙二醇中，於200℃下攪拌8小時。反應混合物倒至30 ml水中，以飽和硫酸氫鈉水溶液調至pH 5－6。然後以各30 ml EA萃取溶液3次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，真空排除揮發性物質。殘質經矽膠逆相層析法，產生55 mg標題化合物之非晶形固體。
MS(ESI＋)：457
實例496
順式－4－(1－環丙基甲基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基－4－(3－苯基氧雜環丁烷－3－基甲氧基)環己烷羧醯胺
取100 mg實例494化合物溶於8 ml乙醇與50 μl水。 添加1 mg[PtH(P(CH3 )2 OH)(P(CH3 )2 O)2 H](Ghaffar等人之Tetrahedron Lett.36,8657－8660(1995))，於78℃下攪拌混合物9小時。添加30 ml飽和碳酸鈉水溶液，以各20 ml EA萃取混合物3次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，真空排除揮發性物質，產生80 mg標題化合物之非晶形固體。
MS(ESI＋)：486
實例497
4－(1－環丙基甲基－1H－咪唑－2－基)－1－苯基－4－(3－苯基氧雜環丁烷－3－基甲氧基)環己烷羧酸
取750 mg實例496化合物溶於30 ml乙腈。於－20℃下添加5.5ml 0.53 M四氧化二氮之四氯甲烷溶液。使反應混合物回升至室溫後，添加30 g冰。使用飽和碳酸氫鈉水溶液調至pH5－6。以各50 ml EA萃取混合物3次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，真空排除揮發性物質。殘質經矽膠逆相層析法，產生250 mg標題化合物之非晶形固體。
MS(ESI＋)：487
實例498
4－(4－氟苯基)－1－苯基－4－(3－苯基氧雜環丁烷－3－基甲氧基)環己烷甲腈
類似實例494化合物之製法製備標題化合物。
MS(ESI＋)：442
實例499
4－(4－氟苯基)－1－苯基－4－(3－苯基氧雜環丁烷－3－基甲氧基)環己烷羧酸
取170 mg實例498化合物與65 mg氫氧化鉀於2 ml乙二醇中，於200℃下攪拌8小時。混合物倒至30 ml水中，使用飽和硫酸氫鈉水溶液調至pH5－6。以各30 ml EA萃取混合物3次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，真空排除揮發性物質。殘質經矽膠逆相層析法，產生11 mg標題化合物之無色之非晶形固體。
MS(ESI－)：919(2M－1)
藥理試驗
1)對SUR2A/Kir6.2鉀通道之作用(心肌作用) 於下文說明之銣外流試驗系統中，於已接受SUR2A與Kir6.2成份轉染之人類胚胎腎臟細胞HEK293上測定化合物對通過心肌ATP-敏感性鉀通道(SUR2A/Kir6.2)之離子運輸之影響(參見Weyermann等人之Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.369,374-381(2004))。
取HEK293細胞於37℃下，於含7%二氧化碳之潮濕大氣下，於含伊爾氏鹽(Earle's salts)與L-麩醯胺(MEM,Gibco藥廠)，且補充10%胎牛血清與勻黴素(zeozin)(0.36mg/ml)及健大黴素(geneticin)(0.75mg/ml)之最基本培養基中培養。依Giblin等人於J.Biol.Chem.274,22652-22659(1999)之說明轉染細胞及製備穩定表現小鼠Kir6.2(登錄編號AF037313)與大鼠SUR2A(登錄編號D83598/L40624)之細胞株。
每孔接種60 000個轉染細胞至塗覆聚-D-離胺酸之96孔微滴定板(Greiner # 650 201)中。於37℃下培養24小時後，以緩衝液1(150mM NaCl、2mM CaCl2 、0.8mM NaH2 PO4 、1mM MgCl2 、5mM葡萄糖、25mM HEPES，pH=7.4)洗滌細胞。隨後，改用100μl含銣緩衝液(含5.4mMRbCl之緩衝液1)置換緩衝液，再於37℃下培養細胞3小時。然後以各200μl氯化鉀洗滌緩衝液(含5.4mM KCl之緩衝液1)洗滌細胞3次，以排除含銣緩衝液。添加試驗物質(70μl；藉由添加DMSO而溶於氯化鉀洗滌緩衝液中)，添加70μl利卡靈(rilmakalim)(2uM)打開細胞之KATP通道(參見Krause等人之Pflugers Arch.429,625- 635(1995))，細胞於37℃下培養25分鐘。隨後，取細胞上清液移至新的96孔微滴定板中，添加200μl溶胞緩衝液(含1% Triton X－100之緩衝液1)溶解細胞。利用原子吸收光譜，使用AI 1200儀器(Aurora儀器公司)測定細胞上清液及溶胞液中之Rb＋ 濃度。
Rb＋ 外流速率以[Rb＋ SN ]/[Rb＋ total ]計算，其中[Rb＋ SN ]為細胞上清液中Rb＋ 濃度，[Rb＋ total ]為細胞上清液與溶胞液中Rb＋ 總量。利用希爾公式(Hill equation)計算抑制銣外流之IC50 值。
如上述分析法已探討許多種化合物，且證實其為銣外流之抑制劑，因此為心肌ATP－敏感性鉀通道(SUR2A/Kir6.2)之抑制劑，其會延長作用電位且展現抗心律不整作用。通常，所探討化合物之IC50 值小於約30 μM。較佳化合物(包括實例92、93、95、98、100、101、102、103、104、105、119、120、123、124、125、131、135、136、137、141、148、150、152、161、163、167、168、169、172、173、174、175、182、234、235、236、237、238、239、242、243、244、247、248、249、250、251、253、254、255、258、263、267、270、275、279、280、296－2、301、304－1、304－2、304－3、304－4、306、319、333－1、333－2、339、345、350、354、357、360、363、364、365、366、368、369、370、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、387、388、389、390、391、392、393、394、400、403、404、406、 407、408、409、410、411、412、415、418、419、422、426、427、432、440、448、449、450、451、452、453、455、463、466、467、474、480、482、485、486、488、489、492、493、495、497、499之化合物)展現之IC50 值小於約1(Mm)。
2)對SUR2B/Kir6.2鉀通道之作用(血管作用) 類似1)說明之銣外流試驗系統，於已接受SUR2B與Kir6.2成份轉染之人類胚胎腎臟細胞HEK293上測定化合物對通過血管ATP－敏感性鉀通道(SUR2B/Kir6.2)之離子運輸之影響。
類似1)，取HEK293細胞於37℃下，於含7%二氧化碳之潮濕大氣下，於含伊爾氏鹽(Earle's salts)與L－麩醯胺(MEM,Gibco藥廠)，且補充10%胎牛血清與勻黴素(zeozin)(0.36 mg/ml)及健大黴素(geneticin)(0.75 mg/ml)之最基本培養基中培養。依Giblin等人於J.Biol.Chem.274,22652－22659(1999)之說明轉染細胞及製備穩定表現小鼠Kir6.2(登錄編號AF037313)與大鼠SUR2B(登錄編號AB045281)之細胞株。每孔接種80 000個轉染細胞至塗覆聚－D－離胺酸之96孔微滴定板(Greiner # 650 201)中。依1)之說明進行進一步試驗及分析，但添加含銣緩衝液後之培養時間僅為90分鐘，且添加試驗物質後之培養時間僅15分鐘。
如上述分析法已探討許多種化合物，且相較於其對心臟ATP－敏感性鉀通道(SUR2A/Kir6.2)之作用，僅輕度抑 制銣外流，因此僅輕度抑制血管ATP－敏感性鉀通道(SUR2B/Kir6.2)，且僅輕度抑制冠狀動脈血管舒張。
3)對SUR1/Kir6.2鉀通道之作用(降血糖作用) 降血糖之磺醯基脲類(如：格列本脲)之標靶器官為胰臟之β－細胞，在此阻斷ATP－敏感性鉀通道，且影響細胞膜之電子電位，引起降血糖激素胰島素釋放。分子生物學名詞中，胰臟ATP－敏感性鉀通道係由磺醯基脲受體SUR1與內向整流之鉀通道Kir6.2組成。降血糖化合物(如，例如：格列本脲)會與磺醯基脲受體結合，使細胞膜去極化，提高鈣離子內流量，結果釋出胰島素。依下文說明，以轉染SUR1與Kir6.2之CHO(中國倉鼠卵巢)細胞於FLIPR試驗系統上測定化合物對胰臟ATP－敏感性鉀通道(SUR1/Kir6.2)之作用，且因此測定其所引起之β－細胞之細胞膜去極化程度。
取CHO細胞於37℃下，於含7%二氧化碳之潮濕大氣中，於含2 mM L－麩醯胺且補充10%胎牛血清與勻黴素(0.35mg/ml)及健大黴素(0.4 mg/ml)之Iscove培養基(Biochrom公司，目錄編號31095－029)中培養。依Giblin等人於J.Biol.Chem.274,22652－22659(1999)之說明轉染細胞及製備穩定表現人類Kir6.2(登錄編號BC064497)與人類SUR1(登錄編號AF087138)之細胞株。
每孔接種60 000個轉染細胞至塗覆聚－D－離胺酸之96孔微滴定板(Costar # 3904)中。於37℃下培養24小時後，以分析緩衝液(120 mM NaCl、2 mM CaCl2 、1 mM MgCl2 、2 mM KCl、5 mM葡萄糖、20 mM HEPES，pH 7.4)洗滌細 胞兩次。洗滌細胞後，微滴定板中各孔體積為100 μl。添加100μl來自膜電位分析套組R－8034之膜電位敏感性染料(Molecular Devices Corporation,Sunnyvale,CA,USA；取冷凍乾燥物溶於100 ml分析緩衝液，依1：5之比例於實驗用之分析緩衝液中稀釋)，細胞先於37℃下，於CO2 培養箱中培養30分鐘，然後於室溫下15分鐘，隨後移至FLIPR裝置。35秒後，在此裝置中添加KATP通道開放劑二氧氮(diaxozide)(30 μM)，135秒後，添加試驗物質(溶於添加DMSO之緩衝液)。然後，再記錄螢光訊號17.75分鐘。每次實驗中，均於試驗物質之同一微滴定板中，測試陽性對照組(格列本脲，濃度10(M，相當於100%抑制作用)與陰性對照組(分析緩衝液中以DMSO之含量相當於試驗物質含量，相當於0%抑制作用)。
用於決定抑制作用之測定值係由實驗結束時之螢光(t＝20分鐘)減去即將添加物質之前之螢光(t＝130秒)得到之數值。採用下列公式計算抑制作用百分比：
利用希爾公式計算抑制作用之IC50 值。
如上述分析法已探討許多種化合物，且相較於其對心臟ATP－敏感性鉀通道(SUR2A/Kir6.2)之作用，僅展現輕度細胞膜去極化作用，因此僅輕度抑制血管ATP－敏感性鉀通道(SUR2B/Kir6.2)，且僅具輕度降血糖作用。
4)對天竺鼠之乳頭狀肌肉之作用電位持續時間之作用 出現在如：心臟肌肉絕血期間之ATP缺乏狀態會縮短作用電位持續時間。其視為造成折返心律不整之原因之一，可能造成心臟病猝死。因ATP含量(ATP＝腺苷三磷酸)降低而致ATP－敏感性鉀通道打開則為其中原因之一。該化合物對天竺鼠乳頭狀肌肉之作用電位之影響係利用標準微電極技術，依據下列方法測定，其中藉由缺氧來縮短作用電位持續時間。
取兩種性別之天竺鼠敲擊頭部死亡，取出心臟，剝離乳頭狀肌肉，懸浮於器官浴中。在器官浴中灌注林格氏溶液(136 mM NaCl、3.3 mM KCl、2.5 mM CaCl2 、1.2 mM KH2 PO4 、1.1 mM MgSO4 、5.0 mM葡萄糖、10.0 mM 1－(2－羥基乙基)哌－4－(2－乙烷磺酸)(HEPES)，使用NaOH調至pH7.4)，於37℃之溫度下使用100%氧通氣。利用1 V方形波脈衝之電極刺激肌肉，持續1毫秒，頻率1 Hz。利用填充3 M氯化鉀溶液之細胞內嵌入玻璃微電極推算作用電位並記錄。採用來自Hugo Sachs(德國March－Hugstetten公司)之擴大器擴大作用電位，並利用電腦儲存及分析。於再極化度90%下測定作用電位持續時間(APD90 )。在平衡時間30分鐘後，以缺氧溶液潤洗乳頭狀肌肉，縮短作用電位。此過程中，排除葡萄糖，改用PIPES緩衝液(哌－1,4－雙(2－乙烷磺酸))置換HEPES緩衝液，調至pH6.5，使用100%氮氣通氣。經過60分鐘後，顯著縮短APD90 。經過這段時間後，添加試驗物質母溶液，以使槽溶液中含有所需濃度 之試驗物質。再過60分鐘後，記錄再拉長之作用電位。
5)對缺氧條件下之天竺鼠心臟中冠狀動脈血流之作用 已知冠狀動脈缺氧會造成血管反射性舒張，以彌補氧氣不足。血管KATP通道(SUR2B/Kir6.2)在此過程中扮演重要角色。其開放會造成平滑肌細胞膜過度極化，因此降低鈣流入，造成血管舒張。阻斷血管KATP通道會抑制血管舒張，因此適應缺氧條件下之冠狀動脈血流。化合物對冠狀動脈血流之影響可依據下文說明之蘭道夫(Langendorff)方法，以單離之已灌流之天竺鼠心臟測定。
取兩種性別之天竺鼠敲擊頭部死亡，迅速取出心臟，在主動脈中插管。插管後，心臟懸浮於蘭道夫(Langendorff)裝置之灌流液中，在左心室中插入乳膠汽球。採用來自Hellige公司(德國Freiburg)之E型流速轉換器記錄冠狀動脈流速。以恆壓55mm Hg灌注心臟。由95%氧/5%二氧化碳(正常氧)之通氣改為20%氧/75%氮/5%二氧化碳。對照組(亦即灌流液中不添加試驗物質)之冠狀動脈流速在缺氧條件下顯著提高。在開始缺氧前10分鐘，於灌流液中添加試驗物質，然後在物質之存在下測定缺氧條件下之冠狀動脈血流。

Claims (13)

  1. 一種式I化合物， 其中Ar1 為苯基或吡啶基，其均可選擇經1、2、3或4個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 -C5 )-烷基、(C3 -C8 )-環烷基-Cv H2v -、Ar3 、(C1 -C5 )-烷基-O-、-O-(C1 -C3 )-烷基-O-、(C3 -C8 )-環烷基-S(O)f -及(C1 -C5 )-烷基-S(O)k -，其中Ar1 中所有烷基與環烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代；Ar2 為苯基或雜芳基，其均可選擇經1、2、3或4個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 -C5 )-烷基、(C2 -C5 )-烯基、(C3 -C8 )-環烷基-Cv H2v -、Ar3 、(C1 -C5 )-烷基-O-、HO-(C1 -C5 )-烷基-O-、-O-(C1 -C3 )-烷基-O-、(C3 -C8 )-環烷基-S(O)f -及(C1 -C5 )-烷基-S(O)k -，其中Ar2 中所有烷基、烯基與環烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代；Ar3 與Ar5 分別獨立且可相同或相異，為苯基或吡啶基，其均可選擇經1、2或3個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 -C5 )- 烷基、(C1 -C5 )-烷基-O-、-O-(C1 -C3 )-烷基-O-與(C1 -C5 )-烷基-S(O)m -，其中Ar3 與Ar5 中所有烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代；Ar4 為苯基、吡啶基或嘧啶基，其均可選擇經1、2、3或4個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 -C5 )-烷基、(C3 -C8 )-環烷基-Cw H2w -、Ar5 、(C1 -C5 )-烷基-O-、-O-(C1 -C3 )-烷基-O-與(C1 -C5 )-烷基-S(O)n -，其中Ar4 中所有烷基與環烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代；R1 為R4 -O-或R5 R6 N-；R2 為氫、(C1 -C8 )-烷基、(C2 -C8 )-烯基、(C3 -C8 )-炔基、苯基-(C2 -C8 )-烯基-、Ar4 、R17 -O-(C1 -C8 )-烷基-、R18 R19 N-(C1 -C8 )-烷基-、Het-Cu H2u -或(C3 -C8 )-環烷基-Cu H2u -，其中苯基-(C2 -C8 )-烯基-中之苯基可選擇經1、2或3個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、(C1 -C5 )-烷基與(C1 -C5 )-烷基-O-，且其中R2 中所有烷基、烯基、炔基與環烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代；R4 為氫或(C1 -C5 )-烷基，且R5 與R6 為氫其中R4 之烷基可選擇經一個或多個氟取代基取代；R17 、R18 與R19 均分別獨立且可相同或相異，為氫、(C1 -C8 )-烷基或(C3 -C8 )-環烷基-Cq H2q -，其中R17 、R18 與R19 之所有烷基與環烷基均可選擇經一個或 多個氟取代基取代；Het 為包含1或2個選自由氮、氧與硫所組成群中之相同或相異雜原子之單環狀4員至7員飽和環之殘基，其係利用環碳原子鍵結且可選擇經1、2、3或4個選自苯基與(C1 -C5 )-烷基所組成群中之相同或相異取代基取代，其中Het中之苯基可選擇經1、2或3個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、(C1 -C5 )-烷基與(C1 -C5 )-烷基-O-，且其中Het與Het中所有烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代；雜芳基為包含1、2或3個選自由氮、氧與硫所組成群中之相同或相異雜原子之單環狀5員或6員或雙環狀8員、9員或10員芳香環系之殘基；f、k、m與n均分別獨立且可相同或相異，為0、1或2；q、v與w均分別獨立且可相同或相異，為0、1、2、3或4；u 為0、1、2、3、4、5或6；其中所有環烷基(與任何其他取代基分別獨立)可選擇經一個或多個相同或相異之(C1 -C4 )-烷基取代基取代；其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其生理上可接受之鹽；但其限制條件為若R1 為羥基且R2 為氫時，Ar1 與Ar2 不可同時為未經取代之苯基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中Ar1 為苯基，其均可選擇經1、2、3或4個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 -C5 )-烷基、(C3 -C8 )-環烷基-CV H2v -、Ar3 、(C1 -C5 )-烷基-O-、-O-(C1 -C3 )-烷基-O-、(C3 -C8 )-環烷基-S(O)f 與(C1 -C5 )-烷基-S(O)k -，其中Ar1 中所有烷基與環烷基可選擇經一個或多個氟取代基取代，其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其生理上可接受之鹽。
  3. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中Ar2 為苯基或單環雜芳基，其均可選擇經1、2、3或4個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 -C5 )-烷基、(C2 -C5 )-烯基、(C3 -C8 )-環烷基-CV H2v -、Ar3 、(C1 -C5 )-烷基-O-、HO-(C1 -C5 )-烷基-O-、-O-(C1 -C3 )-烷基-O-、(C3 -C8 )-環烷基-S(O)f 與(C1 -C5 )-烷基-S(O)k -，其中Ar2 中所有烷基、烯基與環烷基可選擇經一個或多個氟取代基取代，其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其生理上可接受之鹽。
  4. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中R2 為氫、(C1 -C8 )-烷基、(C2 -C8 )-烯基、Ar4 、R17 -O-(C1 -C8 )-烷基-、R18 R19 N-(C1 -C8 )-烷基-、Het-Cu H2u -或(C3 -C8 )-環烷基-Cu H2u -，其中R2 中所有烷基、烯基與環烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代，其任何立體異構型或 其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其生理上可接受之鹽。
  5. 根據申請專利範圍第4項之式I化合物，其中R2 為(C1 -C8 )-烷基、Ar4 、Het-Cu H2u -或(C3 -C8 )-環烷基-Cu H2u -，其中R2 中所有烷基與環烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代，其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其生理上可接受之鹽。
  6. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中R1 為R4 -O-，其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其生理上可接受之鹽。
  7. 根據申請專利範圍第6項之式I化合物，其中R1 為R4 -O-，且R4 為氫，其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其生理上可接受之鹽。
  8. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中Ar1 為苯基，其均可選擇經1、2或3個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 -C5 )-烷基、(C3 -C8 )-環烷基-Cv H2v -、Ar3 、(C1 -C5 )-烷基-O-、-O-(C1 -C3 )-烷基-O-、(C3 -C8 )-環烷基-S(O)f -及(C1 -C5 )-烷基-S(O)k -，其中Ar1 所有烷基與環烷基均選擇經一個或多個氟取代基取代；Ar2 為苯基或雜芳基，其均可選擇經1、2或3個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵 素、氰基、(C1 -C5 )-烷基、(C3 -C6 )-環烷基-CV H2v -、Ar3 、(C1 -C5 )-烷基-O-、-O-(C1 -C3 )-烷基-O-、(C3 -C6 )-環烷基-S(O)f -與(C1 -C5 )-烷基-S(O)k -，其中Ar2 中所有烷基與環烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代，Ar3 與Ar5 分別獨立且可相同或相異，為苯基或吡啶基，其均可選擇經1或2個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、(C1 -C5 )-烷基與(C1 -C5 )-烷基-O-，其中Ar3 與Ar5 中所有烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代；Ar4 為苯基、吡啶基或嘧啶基，其均可選擇經1、2或3個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 -C5 )-烷基、Ar5 、(C1 -C5 )-烷基-O-、-O-(C1 -C3 )-烷基-O-與(C1 -C5 )-烷基-S(O)n -，其中Ar4 中所有烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代；R1 為R4 -O-或R5 R6 N-；R2 為氫、(C1 -C6 )-烷基、Ar4 、R17 -O-(C1 -C6 )-烷基-、R18 R19 N(C1 -C6 )-烷基-、Het-Cu H2u -或(C3 -C7 )-環烷基-Cu H2u -，其中R2 中所有烷基與環烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代；R4 為氫或(C1 -C5 )-烷基，R5 與R6 為氫其中R4 中之烷基可選擇經一個或多個氟取代基取代；R17 、R18 與R19 均分別獨立且可相同或相異，為氫、 (C1 -C5 )-烷基或(C3 -C7 )-環烷基-Cq H2q -，其中R17 、R18 與R19 中所有烷基與環烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代；Het 為包含1個選自由氮、氧與硫所組成群中之雜原子之單環狀4員至7員飽和環之殘基，其係利用環碳原子鍵結且可選擇經1、2或3個選自苯基與(C1 -C5 )-烷基所組成群中之相同或相異取代基取代，其中Het之苯基可選擇經1或2個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、(C1 -C5 )-烷基與(C1 -C5 )-烷基-O-，且其中Het與Het中所有烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代；雜芳基為包含1、2或3個選自由氮、氧與硫所組成群中之相同或相異雜原子之單環狀5員或6員或雙環狀9員或10員芳香環系之殘基；f、k與n均分別獨立且可相同或相異，為0、1或2；q與v均分別獨立且可相同或相異，為0、1或2；u 為0、1、2或3；其中所有環烷基(與任何其他取代基分別獨立)可選擇經一個或多個相同或相異之(C1 -C4 )-烷基取代基取代；其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其生理上可接受之鹽；但其限制條件為若R1 為羥基且R2 為氫時，Ar1 與Ar2 不可同時為未經取代之苯基。
  9. 根據申請專利範圍第1至8項中一項或多項之式I化合物，或其生理上可接受之鹽，其係作為醫藥使用。
  10. 根據申請專利範圍第1至8項中一項或多項之式I化合物，或其生理上可接受之鹽，其係用於治療心律不整、心室纖維顫動、心臟病猝死、心臟收縮力下降、心臟絕血、冠狀動脈心臟病、狹心症、心功能不足、心肌病變、心臟肥大或心臟之迷走神經功能障礙，或用於抑制心臟之ATP-敏感性鉀通道。
  11. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其生理上可接受之鹽之方法，其中R1 為R4 -O-且R4 為氫(式Ia化合物)，其包括水解式X化合物之腈基，其中式X化合物之 其中式X化合物之Ar1 為苯基或吡啶基，其均可選擇經1、2、3或4個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 -C5 )-烷基、(C3 -C8 )-環烷基-Cv H2v -、Ar3 、(C1 -C5 )-烷基-O-、-O-(C1 -C3 )-烷基-O-、(C3 -C8 )-環烷基-S(O)f -及(C1 -C5 )-烷基-S(O)k -，其中Ar1 中所有烷基與環烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代；Ar2 為苯基或雜芳基，其均可選擇經1、2、3或4個選 自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 -C5 )-烷基、(C2 -C5 )-烯基、(C3 -C8 )-環烷基-Cv H2v -、Ar3 、(C1 -C5 )-烷基-O-、HO-(C1 -C5 )-烷基-O-、-O-(C1 -C3 )-烷基-O-、(C3 -C8 )-環烷基-S(O)f -及(C1 -C5 )-烷基-S(O)k -，其中Ar2 中所有烷基、烯基與環烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代；Ar3 為苯基或吡啶基，其均可選擇經1、2或3個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、氰基、(C1 -C5 )-烷基、(C1 -C5 )-烷基-O-、-O-(C1 -C3 )-烷基-O-與(C1 -C5 )-烷基-S(O)m -，其中Ar3 中所有烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代；R2 為氫、(C1 -C8 )-烷基、(C2 -C8 )-烯基、(C3 -C8 )-炔基、苯基-(C2 -C8 )-烯基-、Ar4 、R17 -O-(C1 -C8 )-烷基-、R18 R19 N-(C1 -C8 )-烷基-、Het-Cu H2u -或(C3 -C8 )-環烷基-Cu H2u -，其中苯基-(C2 -C8 )-烯基-中之苯基可選擇經1、2或3個選自下列所組成群中之相同或相異取代基取代：鹵素、(C1 -C5 )-烷基與(C1 -C5 )-烷基-O-，且其中R2 中所有烷基、烯基、炔基與環烷基均可選擇經一個或多個氟取代基取代；R17 、R18 與R19 均分別獨立且可相同或相異，為氫、(C1 -C8 )-烷基或(C3 -C8 )-環烷基-Cq H2q -，其中R17 、R18 與R19 之所有烷基與環烷基均可選擇經一個或 多個氟取代基取代；f、k、m與n分別獨立且可相同或相異，為0、1或2；q、v與w分別獨立且可相同或相異，為0、1、2、3或4；u 為0、1、2、3、4、5或6。
  12. 一種醫藥組成物，其包含至少一種根據申請專利範圍第1至8項中一項或多項之式I化合物或其生理上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑。
  13. 一種以根據申請專利範圍第1至8項中一項或多項之式I化合物或其生理上可接受之鹽於製造藥物上之用途，供治療心律不整、心室纖維顫動、心臟病猝死、心臟收縮力下降、心臟絕血、冠狀動脈心臟病、狹心症、心功能不足、心肌病變、心臟肥大或心臟之迷走神經功能障礙，或用於抑制心臟之ATP-敏感性鉀通道。
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