KR100927915B1 - 통증 치료에 유용한 ｎ-(ｎ-설폰일아미노메틸)사이클로프로판카복사마이드 유도체 - Google Patents

통증 치료에 유용한 ｎ-(ｎ-설폰일아미노메틸)사이클로프로판카복사마이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 상기 화합물은 VR1 수용기의 과도활성으로 야기되는 질병 상태, 예컨대 포유동물의 통증 또는 유사 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
화학식 I

Description

통증 치료에 유용한 Ｎ-(Ｎ-설폰일아미노메틸) 사이클로프로판카복사마이드 유도체{N-(N-SULFONYLAMINOMETHYL) CYCLOPROPANECARBOXAMIDE DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF PAIN}
본 발명은 새로운 치환된 N-(N-설폰일아미노아릴메틸)사이클로프로판카복사마이드 화합물 및 치료법에서 그의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 VR1(유형 I 바닐로이드) 수용기의 길항제로서 특히 유용하고, 포유동물, 특히 인간에 있어서 통증, 신경통, 신경병증, 신경 손상, 화상, 편두통, 손목굴 증후군, 섬유근육통, 신경염, 좌골신경통, 골반 과민증, 방광 질환, 염증, 또는 유사 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 화합물의 제조에 유용한 중간 화합물에 관한 것이다.
바닐로이드 수용기 1(VR1)은 리간드 관문 비-선택성 양이온 채널이다. 이는 과도 수용기 전위 상과의 일원으로 여겨진다. VR1은 다중 통증 자극(예를 들어, 유해한 열, 양자, 및 바닐로이드)을 통합하는 다모드 통각수용기로 인식된다(문헌 [European Journal of Physiology 451:151-159, 2005]). VR1의 주요 분포지는 감각 신경절에 세포체(somata)를 갖는 양극성 뉴론인 감각 섬유(Aδ- 및 C-)이다. 이들 뉴론의 말초 섬유는 피부, 점액성 막, 및 거의 모든 내부 기관에 신경분포된다. VR1은 또한 방광, 신장, 뇌, 췌장 및 다양한 종류의 기관에 존재하는 것으로 인식된다. VR1 작용제, 예를 들어 캡사이신 또는 레시니퍼라톡신을 사용한 신체 연구는, VR1 양성 신경이 통각수용기를 포함한 다양한 생리 반응에 참여하는 것으로 여겨진다는 것을 제시한다(문헌 [Clinical Therapeutics. 13(3):338-395, 1991], 문헌 [Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 314:410-421, 2005], 및 문헌 [Neuroscience Letter 388:75-80, 2005]). VR1의 조직 분포 및 역할에 기초하여, VR1 길항제는 양호한 치료 가능성을 갖는다.
국제 특허 출원 제 WO-A-2005003084 호는 VR1 길항제로서 활성을 갖는 것으로 알려진 4-(메틸설폰일아미노)페닐 유사체에 대해 개시한다. 국제 특허 출원 제 WO 200216318 호는 바닐로이드 수용기에 대한 조정자로서 다양한 설폰일아미노벤질티오유레아 유도체 및 N-설폰일아미노벤질-2-페녹시아세트아마이드 유도체를 개시한다. 국제 특허 출원 제 WO 2004047738 호는 칼륨 채널 개시자로서 다양한 아릴사이클로프로필카복실릭 아마이드를 개시한다.
신체 투여에 의해 VR1 수용기와 향상된 결합 활성을 갖고 양호한 반감기를 갖는 개선된 VR1 선택성 길항제를 제공하는 것이 바람직하다. 다른 가능한 이점은 낮은 독성, 양호한 흡수, 양호한 용해도, 낮은 단백질 결합 친화도, 낮은 약물-약물 상호작용, HERG 채널에서 감소된 억제 활성, 감소된 QT 연장 및 양호한 대사 안정성을 포함한다.
발명의 개요
치환된 N-(N-설폰일아미노아릴메틸)사이클로프로판카복사마이드 화합물은 신체 투여에 의한 진통 활성을 갖는 잠재적인 VR1 길항제인 것으로 밝혀져 있다. 본 발명의 화합물은 낮은 독성, 양호한 흡수, 양호한 반감기, 양호한 용해도, 낮은 단백질 결합 친화도, 낮은 약물-약물 상호작용, HERG 채널에서 감소된 억제 활성, 감소된 QT 연장 및 양호한 대사 안정성을 보일 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112007066716579-pct00001
상기 식에서,
A 및 B는 독립적으로 CR12 또는 N이고;
D 및 E는 각각 독립적으로 CR9 또는 N이고;
R1은 (C1-C6)알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬이거나; R3 및 R4는 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리중의 1 또는 2개의 비인접 탄소 원자는 산소 원자, 황 원자 또는 NH에 의해 선택적으로 대체되고;
R7 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, NH2, [(C1-C6)알킬]NH-, [(C1-C6)알킬]2N-, H2N-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알콕시, [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6)알콕시, H2N-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬 또는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고;
R8은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬설폰일, 할로(C1-C6)알킬설핀일, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬티오, [(C1-C6)알킬]NH- 또는 [(C1-C6)알킬]2N-이거나;
E가 CR9인 경우 R7 및 R8은 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 5원 내지 8원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리중의 1 또는 2개의 비인접 탄소 원자는 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 NH에 의해 선택적으로 대체되고, 상기 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 하이드록시(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R12는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이다.
본원에서 사용한 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 원자, 특히 플루오로 또는 클로로 원자를 의미한다.
본원에서 사용한 용어 "(C1-C6)알킬" 및 "(C1-C3)알킬"은 필요한 숫자의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 라디칼을 의미하고, 이에 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, 2차-뷰틸, 3차-뷰틸 및 2-메틸뷰틸 기를 포함한다. 바람직한 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, n-뷰틸, 3차-뷰틸 및 2-메틸뷰틸 기이다.
본원에서 사용한 용어 "하이드록시(C1-C6)알킬"은 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 상기에서 정의한 (C1-C6)알킬 라디칼이고, 이에 한정되지는 않지만, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시 n-프로필, 하이드록시 아이소-프로필 (예를 들어, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸), 하이드록시 n-뷰틸, 하이드록시 아이소-뷰틸, 하이드록시 2차-뷰틸 및 하이드록시 3차-뷰틸을 포함한다. 바람직한 하이드록시알킬 기는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시 n-프로필, 하이드록시 아이소-프로필 (예를 들어, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸) 및 하이드록시 n-뷰틸이다.
본원에서 사용한 용어 "(C1-C6)알콕시"는 (C1-C6)알킬-O-(여기서, (C1-C6)알킬 라디칼은 상기 정의된 바와 같다)를 의미하고, 이에 한정되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-뷰톡시, 아이소-뷰톡시, 2차-뷰톡시 및 3차-뷰톡시를 포함한다. 바람직한 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-뷰톡시 및 3차-뷰톡시이다.
본원에서 사용한 용어 "하이드록시(C1-C6)알콕시"는 하이드록시 기에 의해 치환된 상기 정의된 (C1-C6)알콕시 라디칼이고, 이에 한정되지는 않지만, 하이드록시메톡시, 하이드록시에톡시, 하이드록시 n-프로폭시, 하이드록시 아이소-프로폭시, 하이드록시 n-뷰톡시, 하이드록시 아이소-뷰톡시, 하이드록시 2차-뷰톡시 및 하이드록시 3차-뷰톡시를 포함한다. 바람직한 하이드록시알콕시 기는 하이드록시메톡시, 하이드록시에톡시, 하이드록시 n-프로폭시 및 하이드록시 n-뷰톡시를 포함한다.
본원에서 사용한 용어 "(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬"는 상기 정의된 (C1-C6)알콕시로 치환된 상기 정의된 (C1-C6)알킬 라디칼이다.
본원에서 사용한 용어 "(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알콕시"는 상기 정의된 (C1-C6)알콕시 기로 치환된 상기 정의된 (C1-C6)알콕시 라디칼이다. 바람직한 알콕시-알콕시 기는 메톡시 메톡시, 메톡시 에톡시 또는 에톡시 에톡시 기이다.
본원에서 사용한 용어 "할로(C1-C6)알킬"은 상기 정의된 하나 이상의 할로겐 원소로 치환된 (C1-C6)알킬 라디칼이고, 이에 한정되지는 않지만, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 3-플루오로프로필, 4-플루오로뷰틸, 클로로메틸, 트라이클로로메틸, 요오도메틸, 브로모메틸 및 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸뷰틸 기를 포함한다. 바람직한 할로(C1-C6)알킬 기는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸 및 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸 기이다.
본원에서 사용한 용어 "할로(C1-C6)알콕시" 및 "할로(C1-C3)알콕시"는 상기에서 정의된 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)알킬-O- 또는 (C1-C3)알킬-O-를 의미하고, 이에 한정되지는 않지만, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-다이플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에톡시, 2,2,2-트라이클로로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 4-플루오로뷰톡시, 클로로메톡시, 트라이클로로메톡시, 요오도메톡시, 브로모메톡시 및 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸뷰톡시 기를 포함한다. 바람직한 할로(C1-C6)알킬-O- 또는 할로(C1-C3)알킬-O- 기는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-다이플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시 및 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에톡시 기이다.
본원에서 사용한 용어 "할로(C1-C6)알킬티오" 및 "할로(C1-C3)알킬티오"는 상기에 정의된 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)알킬-S- 또는 (C1-C3)알킬-S-를 의미하고, 이에 한정되지는 않지만, 플루오로메틸티오, 다이플루오로메틸티오, 트라이플루오로메틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2-다이플루오로에틸티오, 2,2,2-트라이플루오로에틸티오, 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸티오, 2,2,2-트라이클로로에틸티오, 3-플루오로프로필티오, 4-플루오로뷰틸티오, 클로로메틸티오, 트라이클로로메틸티오, 요오도메틸티오, 브로모메틸티오 및 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸뷰틸티오 기를 포함한다. 바람직한 할로(C1-C6)알킬티오 또는 할로(C1-C3)알킬티오 기는 플루오로메틸티오, 다이플루오로메틸티오, 트라이플루오로메틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2-다이플루오로에틸티오, 2,2,2-트라이플루오로에틸티오 및 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸티오 기이다.
본원에서 사용한 용어 "할로(C1-C6)알킬설핀일" 및 "할로(C1-C3)알킬설핀일"은 상기에 정의된 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)알킬-SO- 또는 (C1-C3)알킬-SO-을 의미하고, 이에 한정되지는 않지만, 플루오로메틸설핀일, 다이플루오로메틸설핀일, 트라이플루오로메틸설핀일, 2-플루오로에틸설핀일, 2,2-다이플루오로에틸설핀일, 2,2,2-트라이플루오로에틸설핀일, 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸설핀일, 2,2,2-트라이클로로에틸설핀일, 3-플루오로프로필설핀일, 4-플루오로뷰틸설핀일, 클로로메틸설핀일, 트라이클로로메틸설핀일, 요오도메틸설핀일, 브로모메틸설핀일 및 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸뷰틸설핀일 기를 포함한다. 바람직한 할로(C1-C6)알킬설핀일 또는 할로(C1-C3)알킬설핀일 기는 플루오로메틸설핀일, 다이플루오로메틸설핀일, 트라이플루오로메틸설핀일, 2-플루오로에틸설핀일, 2,2-다이플루오로에틸설핀일, 2,2,2-트라이플루오로에틸설핀일 및 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸설핀일 기이다.
본원에서 사용한 용어 "할로(C1-C6)알킬설폰일" 및 "할로(C1-C3)알킬설폰일"은 상기에 정의된 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)알킬-SO2- 또는 (C1-C3)알킬-SO2-을 의미하고, 이에 한정되지는 않지만, 플루오로메틸설폰일, 다이플루오로메틸설폰일, 트라이플루오로메틸설폰일, 2-플루오로에틸설폰일, 2,2-다이플루오로에틸설폰일, 2,2,2-트라이플루오로에틸설폰일, 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸설폰일, 2,2,2-트라이클로로에틸설폰일, 3-플루오로프로필설폰일, 4-플루오로뷰틸설폰일, 클로로메틸설폰일, 트라이클로로메틸설폰일, 요오도메틸설폰일, 브로모메틸설폰일 및 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸뷰틸설폰일 기를 포함한다. 바람직한 할로(C1-C6)알킬설폰일 또는 할로(C1-C3)알킬설폰일 기는 플루오로메틸설폰일, 다이플루오로메틸설폰일, 트라이플루오로메틸설폰일, 2-플루오로에틸설폰일, 2,2-다이플루오로에틸설폰일, 2,2,2-트라이플루오로에틸설폰일 및 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸설폰일 기이다.
본원에서 사용한 용어 "3 내지 7원 카보사이클릭 고리" 및 "5 내지 8원 카보사이클릭 고리"는 필요한 숫자의 탄소 원자를 갖는 포화 카보사이클릭 고리를 의미하고, 이에 한정되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 바람직한 카보사이클릭 고리는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
본원에서 사용한 용어 "3 내지 7원 헤테로사이클릭 고리" 및 "5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리"는, 1개 또는 2개의 비인접 탄소 원자가 산소, 황 또는 NH로 대체된 요구되는 숫자의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릭 고리를 의미한다. 이러한 헤테로사이클릭 고리의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티아졸, 테트라하이드로피롤, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로피라진, 테트라하이드로피리미딘 및 3,4-다이하이드로-2H-피란을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클릭 고리는 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피롤, 테트라하이드로피리딘 및 3,4-다이하이드로-2H-피란이다.
본원에서 사용한 용어 "하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리"는 1 내지 3개의 질소 헤테로원자, 또는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 의미하고, 이에 한정되지는 않지만, 1H-피롤, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디노, 2-피롤리딜, 3-피롤리딜, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 모르폴리노 및 티오모르폴리노를 포함한다. 바람직한 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노이다.
본원에서 사용한 용어 "[(C1-C6)알킬]NH-"는 알킬-NH-(여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같다)를 의미하고, 이에 한정되지는 않지만, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소-프로필아미노, n-뷰틸아미노, 아이소-뷰틸아미노, 2차-뷰틸아미노, 3차-뷰틸아미노를 포함한다. 바람직한 알킬아미노 기는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, n-뷰틸아미노이다.
본원에서 사용한 용어 "[(C1-C6)알킬]2N-"은 다이알킬-N-(여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같다)을 의미하고, 이에 한정되지는 않지만, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸에틸아미노, 다이 n-프로필아미노, 메틸 n-프로필아미노, 에틸 n-프로필아미노, 다이아이소-프로필아미노, 다이 n-뷰틸아미노, 메틸 n-뷰틸아미노, 다이 아이소-뷰틸아미노, 다이 2차-뷰틸아미노, 다이 3차-뷰틸아미노를 포함한다. 바람직한 다이알킬아미노 기는 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 다이 n-프로필아미노, 다이 n-뷰틸아미노이다.
바람직하게, A는 CR12이고, B는 CR12 또는 N이고, D는 CR9이고, E는 CR9 또는 N이고; 더욱 바람직하게, A는 CR12이고, B는 CR12 또는 N이고, D는 CR9이고, E는 CR9 또는 N이고, 여기서 B 및 E는 동시에 N는 아니고; 더욱더 바람직하게, A는 CR12이고, B는 CR12 또는 N이고, D는 CR9이고, E는 CR9 또는 N이되; B가 N인 경우, R8은 트라이플루오로메틸이 아니고, E가 N인 경우, R2는 플루오로가 아니고; 가장 바람직하게, A가 CR12이고, B는 CR12이고, D는 CR9이고, E는 CR9이다.
바람직하게 R1은 (C1-C3)알킬이고; 더욱 바람직하게 메틸이다.
바람직하게 R2는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; 더욱 바람직하게 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
바람직하게 R3은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고; 더욱더 바람직하게 수소, 메틸 또는 에틸이고; 가장 바람직하게 메틸 또는 에틸이다.
바람직하게 R4는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고; 더욱더 바람직하게 수소, 메틸 또는 에틸이고; 가장 바람직하게 수소이다.
바람직하게 R5, R6, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 하이드록시(C1-C3)알킬이고, 더욱 바람직하게 R5는 수소이고; 더욱 바람직하게 R6은 수소, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 하이드록시(C1-C3)알킬이고; 더욱더 바람직하게 수소, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 하이드록시메틸이고; 가장 바람직하게 메틸, 에틸 또는 메톡시이고; 더욱 바람직하게 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소이다.
바람직하게 R7 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-, 피리딜, 피페리디노, 피롤리딘 또는 모르폴리노이고; 더욱 바람직하게 수소, 플루오로, 클로로, 하이드록시메틸, 다이메틸아미노, 4-피리딜(4-일-피리딘), 피페리디노, 피롤리디노 또는 모르폴리노이고; 가장 바람직하게 수소 또는 플루오로이다.
바람직하게 R8은 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬티오 또는 할로(C1-C3)알킬설폰일이고; 더욱 바람직하게 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C3)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C3)알킬티오 또는 할로(C1-C3)알킬설폰일이고; 더욱더 바람직하게 3차-뷰틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸티오, 트라이플루오로메틸설폰일, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸 또는 2-메톡시-1,1-다이메틸에틸이고; 가장 바람직하게 3차-뷰틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸, 트라이플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메틸티오이다.
바람직하게 R12는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이고; 더욱 바람직하게 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
바람직하게 R5 및 R6은 트랜스이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I의 각각의 변이 부위가 각각의 변이 부위에 대해 바람직한 기로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체적인 바람직한 화합물은 하기 실시예 부분에 기재된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물을 포함한다.
VR1 길항제인 화학식 I의 화합물은 포유동물 특히 인간에 있어서 다양한 질환, 특히 급성 대뇌 허혈, 통증, 만성 통증, 급성 통증, 침해성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 포진 후 신경통, 신경병증, 신경통, 당뇨병 신경병증, HIV-관련 신경병증, 신경 손상, 류마티스 관절염 통증, 골 관절염 통증, 화상, 등 통증, 내장 통증, 암 통증, 치통, 두통, 편두통, 손목굴 증후군, 섬유근육통, 신경염, 좌골신경통, 골반 과민증, 골반 통증, 생리통, 방광 질환, 예컨대 실금, 배뇨 장애, 신산통 및 방광염, 염증, 예컨대 화상, 류마티스 관절염 및 골관절염, 신경변성 질환, 예컨대 뇌졸중, 뇌졸중 후 통증 및 다발성 경화증, 폐질환, 예컨대 천식, 기침, 만성 폐쇄성폐질환(COPD) 및 기관지 수축, 위장관 장애, 예컨대 위식도 역류 질환(GERD), 삼킴곤란, 궤양, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 대장 증후군(IBD), 결장염 및 크론병, 허혈, 예컨대 뇌혈관 허혈, 구토, 예컨대 암 화학치료-유도된 구토, 및 비만증, 또는 유사 질환의 치료에 잠재적으로 유용하다. 통증, 특히 신경병성 통증이 바람직한 용도이다.
생리적인 통증은 외부 환경으로부터 잠재적인 외상성 자극의 경고하기 위한 중요한 보호 메커니즘이다. 신체는 기본적인 감각 뉴런의 특정한 세트를 통해 작용하고, 말초 유도 메커니즘을 통해 유해한 자극에 의해 활성화된다(리뷰를 위해 문헌 [Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164] 참조). 이들 감각 섬유는 통각수용기로 공지되고, 특징적으로 느린 전도 속도를 갖는 작은 직경의 액손(axon)이다. 통각수용기는 유해한 자극의 강도, 지속시간과 성질, 및 국소해부학적으로 유기적인 척수로의 투영(projection)에 의해 상기 자극의 위치를 부호화한다. 통각수용기는 두 개의 주요 유형, A-δ 섬유(마이엘린화됨; 수초성) 및 C 섬유(마이엘린화되지 않음; 무수초성)의 통각수용성 신경 섬유에 위치한다. 통각수용기 입력에 의해 발생된 활성은 척수의 등쪽뿔(dosal horn)에서 복합 가공된 후, 직접 또는 뇌 스템 릴레이 신경핵을 통해, 복기저 시상으로 이어서 통증 감각이 발생하는 피질로 전이된다.
통증은 일반적으로 급성 또는 만성으로 분류될 수 있다. 급성 통증은 갑자기 시작되고, 짧게 지속된다(보통 12주 이하). 이는 특정한 원인, 예컨대 특정한 상해와 연관되고, 종종 극심하고 심각하다. 수술, 치과 치료, 긴장 또는 염좌로부터 야기되는 특정한 상해 후에 발생할 수 있는 종류의 통증이다. 급성 통증은 일반적으로 임의의 지속적인 생리 반응을 야기하지 않는다. 대조적으로, 만성 통증은 장기간의 통증이고, 전형적으로 3개월 이상 지속되고 심각한 정신적 및 감정적 문제를 야기한다. 만성 통증의 통상적인 예는 신경병성 통증(예를 들어, 고통스러운 당뇨병 신경병증, 포진 후 신경통), 손목굴 증후군, 등 통증, 두통, 암 통증, 관절염 통증 및 만성 수술 후 통증이다.
실질적인 상해가 질병 또는 외상을 통해 신체 조직에 발생하는 경우, 통각수용기 활성의 특징은 변하고, 말초에 상해 주변에 국소적으로 및 통각수용기가 종결되는 곳에 집중적으로 감각이 있다. 이러한 효과는 고조된 통증 감각을 야기한다. 급성 통증에서, 이러한 메커니즘은 치유 과정을 보다 양호하게 일어나게 할 수 있는 보호 거동을 촉진시키는 데에 유용할 수 있다. 상해가 치유된 다음에는 감수성이 정상으로 돌아오는 것을 정상적으로 기대할 수 있다. 그러나, 많은 만성 통증 상태에서, 과민성이 치유 과정보다 훨씬 오래 지속되고, 이는 종종 신경계 상해에서 기인된다. 이 상해는 종종 적응 장애 및 이상 활성과 연관된 감각 신경 섬유에서 이상을 일으킨다(문헌 [Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768]).
이상 감수성 특징 및 불쾌감이 환자의 증상중에 특징적인 되는 경우, 임상 통증이 존재한다. 환자는 고르지 않는 경향을 보이고 다양한 통증 증상이 존재할 수 있다. 이러한 증상은, 1) 둔하거나, 극심하거나 통렬할 수 있는 자발통; 2) 유해한 자극에 과대 통증 반응(통각과민); 및 3) 정상적으로 무해한 자극에 의해 생성된 통증(무해자극통증 - 문헌 [Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44])을 포함한다. 다양한 형태의 급성 및 만성 통증으로부터 고통받는 환자들이 유사한 증상을 가질 수 있음에도 불구하고, 근원적인 메커니즘은 다를 수 있고, 따라서 다른 치료 전략이 필요하다. 그러므로, 통증은 또한 통각수용성, 염증성 및 신경병성 통증을 포함한 상이한 병태생리에 따라 수많은 상이한 아류형으로 분류될 수 있다.
침해성(통각수용성) 통증은 조직 상해에 의해 또는 상해를 야기할 가능성이 있는 격렬한 자극에 의해 유도된다. 통증 구심은 상해 부위에서 통각수용기에 의해 자극의 유도에 의해 활성화되고, 그들의 종결부에서 척수의 뉴런을 활성화시킨다. 이어서, 이는 척추 트랙을 통해 통증이 지각되는 뇌로 중계된다(문헌 [Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44]). 통각수용기의 활성화는 두 가지 유형의 구심성 신경 섬유를 활성화시킨다. 수초성 A-δ 섬유는 빠르게 전달하고 극심하고 통렬한 통증 감각을 담당하는 반면, 무수초성 C 섬유는 보다 느린 속도로 전달하고 둔하거나 쑤시는 통증을 전달한다. 중간 내지 심한 급성 침해성 통증은 중추 신경계 외상, 긴장/염좌, 화상, 심근 경색 및 급성 췌장염, 수술 후 통증(임의의 유형의 수술 경과에 따른 통증), 외상후 통증, 신산통, 암 통증 및 등 통증을 주요한 특징으로 하는 통증이다. 암 통증은 만성 통증, 예컨대 종양 관련 통증(예를 들어, 뼈 통증, 두통, 안면 통증 또는 내장 통증) 또는 암 치료 연관된 통증(예를 들어, 화학치료 후 증후군, 만성 외과수술후 통증 증후군 또는 방사선조사후 증후군)일 수 있다. 암 통증은 또한 화학치료, 면역치료, 호르몬 치료 또는 방사선치료에 대한 반응으로 발생할 수 있다. 등 통증은 추간판 헤르니아 디스크 또는 허리 면 관절, 천장골 관절, 척추주위 근육 또는 후종인대의 이상에서 기인할 수 있다. 등 통증은 자연적으로 해결될 수 있지만 12주 이상 지속되는 일부 환자에서는 특히 허약화될 수 있는 만성 상태가 된다.
신경병성 통증은 일반적으로 신경계에서 기본적인 병변(lesion) 또는 기능장애에서 야기되거나 시작되는 통증으로 정의된다. 신경 손상은 외상 및 질병에 의해 야기될 수 있고, 따라서 용어 '신경병성 통증'은 다양한 병인을 갖는 수많은 질환을 포함한다. 이들은, 이에 한정된 것은 아니지만, 말초 신경병증, 당뇨병 신경병증, 포진 후 신경통, 삼차 신경통, 등 통증, 암 신경병증, HIV 신경병증, 환상 팔다리 통증, 손목굴 증후군, 중추 뇌졸중 후 통증 및 만성 알콜중독, 갑상선기능저하증, 요독증, 다발경화증, 척수 상해, 파킨슨병, 간질 및 비타민 결핍증 연관된 통증을 포함한다. 신경병성 통증은 보호 역할이 없기 때문에 병리적이다. 이는 원래 원인이 없어진 후에도 종종 존재하여, 통상 수년 동안 계속되며, 환자의 삶의 질을 상당히 감소시킨다(문헌 [Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964]). 신경병성 통증의 증상은 동일한 질병을 갖는 환자에서도 종종 이질적이기 때문에 치료하기 어렵다(문헌 [Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147]; 문헌 [Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964]). 그들은 연속적이고 발작적이거나 비정상적으로 유발되는 통증일 수 있는 자발통, 예컨대 통각과민(유해한 자극에 대한 증가된 감수성) 및 무해자극통증(정상적으로 무해한 통증에 대한 감수성)을 포함한다.
염증 과정은 조직 상해 또는 팽창 및 통증을 야기하는 외부 물질의 존재에 대한 반응으로 활성화된 복잡하고 연속적인 생화학 및 세포 사건이다(문헌 [Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56]). 관절염성 통증이 가장 흔한 염증성 통증이다. 선진국에서는 류마티스 질병이 가장 흔한 만성 염증성 상태중의 하나이고, 류마티스 관절염이 장애의 흔한 원인이다. 류마티스 관절염의 정확한 병인은 밝혀지지 않았지만, 최근 학설은 유전적 요인 및 미생물학적 요인 모두가 중요할 수 있다는 것을 제시한다(문헌 [Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407]). 거의 1천 6백만명의 미국인(그들중 대부분이 60세 이상임)이 증후성 골관절염(OA) 또는 퇴행성 관절 질병을 갖는 것으로 추산되고, 이는 인구의 나이가 증가함에 따라 4천만명으로 증가하여 엄청난 규모의 공중 보건 문제가 될 것으로 예상된다(문헌 [Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686]; 문헌 [McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395]). 골관절염을 갖는 대부분의 환자들은 연관된 통증으로 인해 의학적인 주의가 필요하다. 관절염은 정신사회학적 및 신체적 기능에 중요한 영향을 미치며, 이후의 삶에서 장애의 주된 원인으로 알려져 있다. 강직성 척추염은 또한 척추 및 천장골 관절의 관절염을 일으키는 류마티스성 질병이다. 이는 일생 동안 발생하는 등 통증의 간헐성 에피소드로부터 척추, 말초 관절 및 다른 신체 기관을 공격하는 심각한 만성 질병까지 다양하다.
염증성 통증의 또 다른 유형은 염증성 대장 증후군(IBD)과 연관된 통증을 포함하는 내장 통증이다. 내장 통증은 복부 강의 기관을 포함하는 내장과 연관된 통증이다. 이들 기관은 성 기관, 지라 및 소화계의 부분을 포함한다. 내장과 연관된 통증은 소화 내장 통증 및 비-소화 내장 통증으로 나뉠 수 있다. 통증을 유발하는 흔히 겪을 수 있는 위장관(GI) 질환은 기능성 대장 질환(FBD) 및 염증성 대장 증후군(IBD)를 포함한다. 이들 GI 질환은 현재 단지 조금 제어되는 넓은 범위의 질병 상태를 포함하고, 이는 위식도역류, 소화불량, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 기능성 복부 통증 증후군(FAPS)에 대하여, 및 IBD, 크론병, 회장염 및 궤양성 결장염을 포함하며, 여기서 상기 질병은 주기적으로 내장 통증을 야기한다. 내장 통증의 다른 유형은 월경통, 방광염 및 췌장염 및 골반 통증과 연관된 통증을 포함한다.
통증의 일부 유형은 다중 병인을 가지므로, 1개 이상의 영역으로 분류될 수 있음(예를 들어, 등 통증 및 암 통증은 둘 다 통각수용성이고 신경병성 요소를 가짐)을 유의해야 한다.
통증의 다른 유형은 하기를 포함한다:
* 근육통, 섬유근육통, 척추염, 음성혈청반응성(비-류마티스성) 관절병증, 비관절성 류마티즘, 근이양병증, 글리코겐분해증, 다발근육염 및 고름근육염을 포함한 근골격 질환으로 야기되는 통증;
* 협심증, 심근경색증, 승모판막 협착증, 심장막증, 레이노드 현상, 경화부종 및 골격근 허혈을 포함한 심장 및 혈관 통증;
* 편두통(전조를 동반한 편두통 및 전조를 동반하지 않는 편두통), 군발 두통, 긴장형 두통, 혼합 두통 및 혈관 질환과 연관된 두통과 같은 두통; 및
* 치통, 귀 통증, 구강 작열감 증후군 및 측두하악 근육근막 통증을 포함한 구강 안면 통증.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제공한다. 상기 조성물은 바람직하게 상기 정의된 질병 상태의 치료에 유용하다.
본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 추가로 제공한다.
추가로, 본 발명은 포유동물에게 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 포유동물, 바람직하게 인간에서 상기 정의된 질병 상태의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 질병 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 다른 약리적 활성제의 결합을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 Ia의 중간 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112007066716579-pct00002
상기 식에서,
A, B, D, E, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같고;
삭제
R2a는 (C1-C6)알콕시카본일이다.
바람직하게, R2a는 (C1-C3)알콕시카본일이고; 더욱 바람직하게, 메톡시카본일 또는 에톡시카본일이다.
또한, 본 발명은 화학식 II의 중간 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112007066716579-pct00003
상기 식에서,
A, B, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 III의 중간 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112007066716579-pct00004
상기 식에서,
D, E, R5, R6, R8, R7, R10 및 R11은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 중간 화합물은, 화학식 Ia, II 또는 III의 화합물의 각각의 변화 가능한 치환기가 각각의 치환기에 대한 상기 언급한 바람직한 기로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
본원에서는, 특히 "일반 합성법" 및 "실시예"에서 하기 약어를 사용할 수 있다:
BEP: 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트
BOP: 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
CDI: 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸리늄 클로라이드
Co(TPP): 5,10,15,20 테트라페닐-21H,23H 포르핀 Co(II)
DCC: 다이사이클로헥실카보다이이미드
DCM: 다이클로로메탄
DME: 1,2-다이메톡시에탄, 다이메톡시에탄
DMF: N,N-다이메틸포름아마이드
DMSO: 다이메틸 설폭사이드
EDC: 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 수소 클로라이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
HOBt: 1-하이드록시벤조트라이아졸
MeOH: 메탄올
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
PdCl2(pddf)·CH2Cl2: 팔라듐다이클로로-1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-다이클로로메탄 착체
THF: 테트라하이드로퓨란
TFA: 트라이플루오로아세트산
일반 합성법
본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기 반응식에 제시된 바와 같이, 이 유형의 화합물의 제조에 대해 널리 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이후 사용하는 용어 "보호기"는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Greene el al. (John Wiley & Sons, 1999)]에서 개시된 전형적인 하이드록시 또는 아미노 보호기로부터 선택되는 하이드록시 또는 아미노 보호기를 의미한다. 하기 일반 합성법에서, A, B, D, E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 달리 지시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물에 대하여 앞서 정의한 바와 같다.
하기 반응식은 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112007066716579-pct00005
단계 1A
이 단계에서, 화학식 I의 아미노 화합물은, 비활성 용매 중에서 커플링제의 존재 또는 부재하에서, 화학식 III의 산 화합물과 화학식 II의 아민 화합물의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 또한 활성화된 카복실릭 유도체를 통해 수행될 수 있다. 적합한 커플링제는 예를 들어 다이이미드(예를 들어, DCC, EDC), 2-에톡시-N-에톡시카본일-1,2-다이하이드로퀴놀린, BEP, CDI, BOP, 다이에틸 아조다이카복실레이트-트라이페닐포스핀, 다이에틸사이아노포스페이트, 다이에틸포스포릴아자이드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드, N,N'-카본일다이이미다 졸, 벤조트라이아졸-1-일 다이에틸 포스페이트, 에틸 클로로포르메이트 및 아이소뷰틸 클로로포르메이트를 포함하는 펩타이드 합성에서 전형적으로 사용하는 것들이다.
반응은 염기, 예컨대 HOBt, N,N-다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 트라이에틸아민의 존재하에서 수행될 수 있다.
반응은 정상적으로 및 바람직하게 용매의 존재하에서 이루어진다. 포함된 시약 또는 반응에 악영향을 갖지 않고 시약을 적어도 일부 용해시킬 수 있다면, 사용될 용매의 특성에 대해서, 어떠한 제한도 존재하지 않는다. 적합한 용매의 예는 아세톤; 나이트로메탄; DMF; NMP; 설포란; DMSO; 2-뷰탄온; 아세토나이트릴; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 다이클로로에탄, 클로로포름; 및 에터, 예컨대 THF 및 1,4-다이옥산을 포함한다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매, 및 출발 물질 또는 사용된 시약의 특성과 같은 요인에 의해 좌우될 것이다. 그러나, 본 발명자들은 일반적으로 -20℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게 약 0℃ 내지 60℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혀냈다. 반응에 필요한 시간도 많은 요인, 특히 반응 온도 및 사용된 용매 및 시약의 특징에 따라서 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 개시된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 5분 내지 1주, 더욱 바람직하게 30분 내지 24시간의 기간이 통상적으로 충분할 것이다.
선택적으로, 먼저 화학식 III의 화합물을 옥살일클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 및 티온일 클로라이드와 같은 할로겐화 시약과 반응시켜 아실할라이드 유도체로 전환시킬 수 있다. 이어서, 생성된 아실할라이드 유도체는 상기 정의된 화학식 II의 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
하기 반응식은 화학식 II의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112007066716579-pct00006
상기 식에서,
X는 설폭시 또는 할로겐, 예를 들어 클로로와 같은 적합한 이탈기이고;
M1은 리튬과 같은 금속이거나, 또는 MgY(여기서, Y는 수소 또는 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 아이오딘이다)이고; 및
M2는 리튬과 같은 금속이거나, 또는 MgY(여기서, Y는 수소 또는 할로겐, 예컨대, 불소, 염소, 브롬 또는 아이오딘이다)이다.
단계 2A
이 단계에서, 화학식 V의 화합물은, 비활성 용매 중에서 전이 금속 촉매의 존재하에서 금속 사이아나이드 시약과 화학식 IV의 화합물의 사이안화에 의해 제조될 수 있다.
적합한 용매의 예는 THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알코올, 예컨대 MeOH 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 DME를 포함한다. 적합한 금속 사이아나이드 시약은 예를 들어, 알칼리금속 사이아나이드, 예컨대 리튬 사이아나이드, 나트륨 사이아나이드 또는 칼륨 사이아나이드; 전이 금속 사이아나이드 예컨대 철(II) 사이아나이드, 코발트(II) 사이아나이드, 구리(I) 사이아나이드, 구리(II) 사이아나이드 또는 아연(II) 사이아나이드; 나트륨 사이아나이드 보로하이드라이드 사이아나이드; 및 트라이메틸실릴 사이아나이드를 포함한다.
이 반응은 적합한 전이 금속 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 유사하게, 사용된 촉매의 특성에 대하여 어떠한 제한도 존재하지 않으며, 이러한 유형의 반응에서 통상적으로 사용되는 임의의 촉매가 여기서도 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 촉매의 예는 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(O), 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 옥사이드, 구리(II) 트라이플루오로메탄설포네이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(II) 브로마이드, 구리(II) 클로라이드, 구리(II) 아이오다이드, 구리(II) 옥사이드, 구리(II) 트라이플루오로메탄설포네이트, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스아세토나이트릴다이클로로팔라듐(O), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드를 포함한다. 바람직한 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스 (트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스아세토나이트릴다이클로로팔라듐(O), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드이다.
이 반응은 적합한 첨가제의 존재하에서 수행될 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 트라이페닐포스핀, 트라이-3차-뷰틸포스핀, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 트라이-2-퓨릴포스핀, 트라이-o-톨릴포스핀, 2-(다이클로로헥실포스피노)바이페닐 및 트라이페닐아르신을 포함한다.
본 반응은 0℃ 내지 200℃, 더욱 바람직하게 20℃ 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간, 더욱 바람직하게 30분에서 24시간이다.
단계 2B
이 단계에서, 화학식 VI의 이민 화합물은 화학식 R3M1의 유기금속질 화합물과 화합물 V의 사이아노 화합물의 친핵성 첨가에 의해 제조할 수 있다. 반응은 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 적합한 용매의 예는 예를 들어, 하이드로카본, 예컨대 헥산; 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, DME THF 및 1,4-다이옥산; 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 50℃의 범위, 바람직하게 -100℃ 내지 실온의 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 1시간 내지 10시간이다.
화학식 R3M1의 유기금속질 화합물은 R3의 할라이드 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 유기금속질 시약 또는 금속의 존재하에서 수행될 수 있다. 적합한 유기금속질 시약의 예는 알킬리튬 예컨대 n-뷰틸리튬, 2차-뷰틸리튬 및 3차-뷰틸리튬; 및 아릴리튬 예컨대 페닐리튬 및 리튬 나프틸라이드를 포함한다. 적합한 금속의 예는 마그네슘을 포함한다. 바람직한 비활성 용매는 예를 들어 하이드로카본, 예컨대 헥산; 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, DME, THF 및 1,4-다이옥산; 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 50℃의 범위, 바람직하게 -100℃ 내지 실온의 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 1시간 내지 10시간이다.
단계 2C
이 단계에서, 화학식 II의 아민 화합물은 화학식 R4M2의 유기금속질 화합물과 화학식 VI의 이민 화합물의 친핵성 첨가에 의해 제조될 수 있다. 반응은 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 적합한 용매의 예는, 예를 들어 하이드로카본, 예컨대 헥산; 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, DME, THF 및 1,4-다이옥산; 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 50℃의 범위, 바람직하게 -100℃ 내지 실온의 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 1시간 내지 10시간이다.
화학식 R4M2의 유기금속질 화합물은 R4의 할라이드 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 유기금속질 시약 또는 금속의 존재하에서 수행될 수 있다. 적합한 유기금속질 시약의 예는 알킬리튬, 예컨대 n-뷰틸리튬, 2차-뷰틸리튬 및 3차-뷰틸리튬; 및 아릴리튬 예컨대 페닐리튬 및 리튬 나프틸라이드를 포함한다. 적합한 금속의 예는 마그네슘을 포함한다. 바람직한 비활성 용매는 예를 들어, 하이드로카본, 예컨대 헥산; 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, DME, THF 및 1,4-다이옥산; 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 50℃의 범위, 바람직하게 -100℃ 내지 실온의 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 1시간 내지 10시간이다.
R3 및 R4가 둘 다 수소인 경우, 화학식 II의 화합물은 반응식 3에서 예시된 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007066716579-pct00007
단계 3A
이 단계에서, 화학식 II의 화합물은 예를 들어 비활성 용매 중에서, 포름산 또는 암모늄 포르메이트와 같은 수소 공급원의 존재 또는 수소 대기중, 금속 촉매의 존재하에서, 가수분해 조건으로 공지된 조건으로 화학식 V의 화합물과 수소화반응에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 경우, 반응은 산성 조건, 예를 들어 염산 또는 아세트산의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직한 금속 촉매는, 예를 들어, 니켈 촉매 예컨대 레이니 니켈; Pd-C; 팔라듐하이드록사이드-카본; 플래티늄옥사이드; 플래티늄-카본; 루테늄-카본; 로듐-알루미늄옥사이드; 및 트리스[트라이페닐포스핀] 로듐클로라이드로부터 선택된다. 적합한 비활성 수성 또는 비수성 유기 용매의 예는 알콜, 예컨대 메탄올 및 에탄올; 에터, 예컨대 THF 또는 1,4-다이옥산; 아세톤; 다이메틸포름아마이드; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 다이클로로에탄 또는 클로로포름; 및 아세트산; 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 반응은 20℃ 내지 100℃의 범위, 바람직하게 20℃ 내지 60℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 4일, 바람직하게 30분 내지 24시간이다. 이 반응은 1 내지 100atm, 바람직하게 1 내지 10atm의 압력의 수소 기압하에서 수행될 수 있다.
하기 반응식은 화학식 III의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112007066716579-pct00008
상기 식에서,
Ra는 적합한 보호기, 예컨대 (C1-C4)알킬 또는 벤질이고;
M3은 트라이뷰틸스타난, 트라이메틸스타난, 트라이페닐스타난, 트라이뷰틸실 레인, 트라이메틸실레인, 트라이페닐실레인, 다이페닐보레인, 다이메틸보로네이트, 마그네슘 브로마이드 또는 유사 화합물이다.
단계 4A
이 단계에서, 화학식 VIII의 화합물은 비활성 용매 중에서 염기성 조건하에서 트라이플루오로메탄 설폰산 무수물을 사용하여 화학식 VII의 화합물의 트라이플루오로메탄 설폰화 반응에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 염기는, 예를 들어, 이에 한정된 것은 아니지만, 알칼리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트, 할라이드 또는 하이드라이드, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3차-뷰톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드; 또는 아민 예컨대 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 또는 다이메틸아미노피리딘으로부터 선택된다. 적합한 용매의 예는 톨루엔; 자일렌; DME; DMSO; THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 다이에틸에터를 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 200℃의 범위, 바람직하게 0℃ 내지 실온의 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 1시간 내지 20시간이다.
단계 4B
이 단계에서, 화학식 X의 화합물은 비활성 용매 중에서 전이 금속 촉매의 존재하에서 바이닐 금속, 바이닐 아세테이트 또는 바이닐 메틸 에터 시약과 함께 화학식 IX의 화합물과 화학식 VIII의 화합물을 올레핀화함으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예는 수성 염기, 예컨대 수성 KOH, NaOH, LiOH 또는 K2CO3의 존재 또는 부재하에서 THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 다이에틸에터를 포함한다. 적합한 바이닐 시약은 예를 들어, 금속 바이닐 시약 예컨대 트라이뷰틸바이닐스타난, 칼륨 아이소프로페닐트라이플루오로보레이트, 트라이메틸바이닐스타난, 트라이페닐바이닐스타난, 트라이뷰틸바이닐실레인, 트라이메틸바이닐실레인, 트라이페닐바이닐실레인, 다이페닐바이닐보레인, 다이메틸바이닐보로네이트 및 바이닐마그네슘 브로마이드를 포함한다.
이 반응은 적합한 전이 금속 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 유사하게, 사용된 촉매의 특성에 대해 특별한 제한은 없고, 이 유형의 반응에서 통상적으로 사용된 임의의 촉매가 여기서 동일하게 사용될 수 있다. 이러한 촉매의 예는 트라이키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(O), 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 옥사이드, 구리(II) 트라이플루오로메탄설포네이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(II) 브로마이드, 구리(II) 클로라이드, 구리(II) 아이오다이드, 구리(II) 옥사이드, 구리(II) 트라이플루오로메탄설포네이트, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스아세토나이트릴다이클로로팔라듐(O), 비 스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드. 바람직한 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스아세토나이트릴다이클로로팔라듐(O), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드이다.
이 반응은 적합한 첨가제의 존재하에서 수행될 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 트라이페닐포스핀, 트라이-3차-뷰틸포스핀, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 트라이-2-퓨릴포스핀, 트라이-o-톨릴포스핀, 2-(다이클로로헥실포스피노)바이페닐, 트라이페닐아르신, 테트라뷰틸암모늄 클로라이드, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, 리튬 아세테이트, 리튬 클로라이드, 트라이에틸아민, 칼륨 나트륨 메톡사이드, 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트 및/또는 나트륨 아이오다이드를 포함한다. 반응은 0℃ 내지 200℃, 더욱 바람직하게 20℃ 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 96시간, 더욱 바람직하게 30분 내지 24시간이다.
단계 4C
이 단계에서, 화학식 XII의 화합물은 비활성 용매 중에서 화학식 XI의 화합물 및 다이아조 시약과 화학식 X의 화합물을 올레핀화에 의해 제조될 수 있다.
적합한 용매의 예는 다이글림; DMSO; DME; THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 아세트산을 포함한다. 적합한 다이아조 시약은 예를 들어, 다이아조늄 에스터 예컨대 메틸 다이아조아세테이트, 에틸 다이아조아세테이트, 벤질다이아조아세테이트 및 3차-뷰틸 다이아조아세테이트를 포함한다.
이 반응은 적합한 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 이러한 촉매의 예는 Rh(II)아세테이트, Ru2(OAc)4Cl, RuCl2(PPh3)(p-사이멘), Cu(O), Cu(아세틸아세토네이트)2, Co(TPP) 및 Pd(OAc)2이다. 이 반응은 적합한 첨가제의 존재하에서 수행될 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 트라이페닐포스핀, 트라이-3차-뷰틸포스핀, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 트라이-2-퓨릴포스핀, 트라이-o-톨릴포스핀, 2-(다이클로로헥실포스피노)바이페닐, 트라이페닐아르신, 테트라뷰틸암모늄 클로라이드, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, 리튬 아세테이트, 리튬 클로라이드, N-메틸이미다졸, 트라이에틸아민, 칼륨 나트륨 메톡사이드, 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트 및/또는 나트륨 아이오다이드를 포함한다. 반응은 0℃ 내지 200℃, 더욱 바람직하게 20℃ 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 96시간, 더욱 바람직하게 30분 내지 24시간이다.
단계 4D
이 단계에서, 화학식 III의 산 화합물은 비활성 용매 중에서 화학식 XII의 에스터 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
가수분해는 통상적인 과정에 의해 수행될 수 있다. 전형적인 과정에서, 가수분해는 염기성 조건하에서, 예를 들어, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드의 존재하에서 수행된다. 적합한 용매는, 예를 들어, 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 뷰탄올, 2-메톡시에탄올, 및 에틸렌 글라이콜; 에터 예컨대 THF, DME, 및 1,4-다이옥산; 아마이드 예컨대 DMF 및 헥사메틸포스폴릭트라이아마이드; 및 설폭사이드 예컨대 DMSO를 포함한다. 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, THF, DME, 1,4-다이옥산, DMF, 및 DMSO이다. 이 반응은 -20℃ 내지 100℃, 통상적으로 20℃ 내지 65℃ 범위의 온도에서 30분 내지 24시간, 통상적으로 60분 내지 10시간 동안 수행될 수 있다.
선택적으로, 가수분해는 산성 조건하에서, 예를 들어, 수소 할라이드, 예컨대 수소 클로라이드 및 수소 브로마이드; 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산; 피리듐 p-톨루엔설포네이트; 또는 카복실산, 예컨대 아세트산 및 TFA의 존재하에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어, 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 뷰탄올, 2-메톡시에탄올, 및 에틸렌 글라이콜; 에터 예컨대 THF, DME, 및 1,4-다이옥산; 아마이드 예컨대 DMF 및 헥사메틸포스폴릭트라이아마이드; 및 설폭사이드 예컨대 DMSO를 포함한다. 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, THF, DME, 1,4-다이옥산, DMF, 및 DMSO이다. 이 반응은 -20℃ 내지 100℃, 통상적으로 20℃ 내지 65℃ 범위의 온도에서 30분 내지 24시간, 통상적으로 60분 내지 10시간 동안 수행될 수 있다.
하기 반응식은 화학식 X의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112007066716579-pct00009
단계 5A
이 단계에서, 화학식 X의 화합물은 비활성 용매 중에서 올레핀화 조건 또는 염기성 조건하에서 적합한 포스핀 시약 및 메틸렌 할라이드 시약 또는 포스포레인으로부터, 본래 위치에서 제조된 화학식 XIV의 포스피닐라이드를 사용하여, 화학식 XIII의 화합물의 올레핀화에 의해 제조될 수 있다.
적합한 용매의 예는 톨루엔; 벤젠; 자일렌; 다이글림; DMSO; DME; THF; 다이에틸에터; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 아세트산을 포함한다. 적합한 포스핀 시약은, 예를 들어, 트라이페닐포스핀 및 트라이뷰틸포스핀을 포함한다. 적합한 메틸렌 할라이드 시약은, 예를 들어, 메틸 브로마이드, 에틸 브로마이드, 메틸 아이오다이드, 에틸 아이도라이드, 메틸 클로라이드, 에틸 클로라이드, 메틸 브로모아세테이트, 브로모아세토나이트릴, 1-브로모아세톤, 에틸리덴(트라이페닐)포스포레인, (트라이페닐포스포레인일리덴)아세토나이트릴 및 메틸(트라이페닐포스포레인일리덴)아세테이트를 포함한다.
바람직한 염기는, 예를 들어, 이에 한정된 것은 아니지만, 알칼리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트, 할라이드 또는 하이드라이드, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3차-뷰톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드; 또는 아민 예컨대 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 또는 다이메틸아미노피리딘으로부터 선택된다.
반응은 0℃ 내지 300℃, 더욱 바람직하게 20℃ 내지 200℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 96시간, 더욱 바람직하게 30분 내지 24시간이다.
R10 및 R11이 둘 다 플루오로인 경우, 화학식 III의 화합물을 반응식 6에서 예시된 바와 같이 화학식 XV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007066716579-pct00010
단계 6A
이 단계에서, 화학식 XVI의 화합물은 비활성 용매 중에서 사이클로프로판화 조건하에서 본래 위치에서 제조된 카르벤 시약을 사용하여 나트륨 클로로다이플루오로아세트산과 화학식 XV의 화합물의 사이클로프로판화에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예는 다이글림; DMSO; DME; 에터 예컨대 THF, 다이에틸에터, 또는 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 아세트산을 포함한다. 적합한 카르빈 시약은, 예를 들어, CH2I2, CHCl3, 나트륨 클로로다이플루오로아세테이트, 트라이메틸실릴 플루오로설폰일다이플루오로아세테이트, 트라이메틸설포옥소늄 아이오다이드 및 다이아조메탄을 포함한다.
이 반응은 적합한 촉매의 존재 또는 부재하에서 수행될 수 있다. 유사하게 사용된 촉매의 특성에 대해서는 특별한 제한은 없으며, 이 유형의 반응에서 통상적으로 사용되는 임의의 촉매가 여기서도 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 촉매의 예는 Zn(O), Cu(O), Cu(아세틸아세토네이트)2, Co(TPP) 및 Pd(OAc)2를 포함한다.
이 반응은 적합한 첨가제의 존재하에서 수행될 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 아세틸클로라이드, 메틸벤조에이트, 나트륨 플루오라이드, 트라이페닐포스핀, 트라이-3차-뷰틸포스핀, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 트라이-2-퓨릴포스핀, 트라이-o-톨릴포스핀, 2-(다이클로로헥실포스피노)바이페닐, 트라이페닐아르신, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 나트륨 메톡사이드 및 리튬 다이아이소프로필 아마이드를 포함한다. 반응은 0℃ 내지 300℃, 더욱 바람직하게 20℃ 내지 200℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 96시간, 더욱 바람직하게 30분 내지 24시간이다.
단계 6B
이 단계에서, 화학식 XVII의 화합물은 산성 조건하에서 또는 수소화에 의해 화학식 XVI의 화합물의 탈보호화에 의해 제조될 수 있다.
산성 조건이 사용되는 경우, 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃, 바람직하게 실온의 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 24시간, 바람직하게 5분 내지 1시간이다. 적합한 시약은 예를 들어, 염산, 트라이플루오로메탄 설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산 및 아세트산을 포함한다. 적합한 용매의 예는 THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 아세트산을 포함한다.
수소화는, 예를 들어, 비활성 용매 중에서, 수소 대기하에서, 또는 수소 공급원, 예컨대 포름산 또는 암모늄 포르메이트의 존재하에서, 적합한 금속 촉매의 존재하에서 공지된 가수분해 조건을 사용하여 수행된다. 바람직한 경우, 반응은 산성 조건하에서, 예를 들어 염산 또는 아세트산의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직한 금속 촉매는, 예를 들어, 니켈 촉매, 예컨대 레이니 니켈; Pd-C; 팔라듐하이드록사이드-카본; 플래티늄옥사이드; 플래티늄-카본; 루테늄-카본; 로듐-알루미늄옥사이드; 및 트리스[트라이페닐포스핀] 로듐클로라이드로부터 선택된다. 적합한 비활성 수성 또는 비수성 유기 용매의 예는 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 에터, 예컨대 THF 또는 1,4-다이옥산; 아세톤; 다이메틸포름아마이드; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 다이클로로에탄 또는 클로로포름; 및 아세트산; 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 반응은 20℃ 내지 100℃의 범위, 바람직하게 20℃ 내지 60℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 4일, 바람직하게 30분 내지 24시간이다. 이 반응은 1 내지 100atm, 바람직하게 1 내지 10atm의 수소 대기하에서 수행될 수 있다.
단계 6C
이 단계에서, 화학식 III의 화합물은 비활성 용매 중에서 산화 시약을 사용하여 화학식 XVII의 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다. 산화제의 예는 옥살일 클로라이드-DMSO(스웨른(Swern) 산화 조건), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 다이크로메이트 (PDC), 망간 다이옥사이드 및 테트라프로필암모늄 과루테늄산염(TPAP)을 포함한다. 이 반응은 적합한 비활성 용매에서, 예컨대 할로겐화된 하이드로카본, 예를 들어, 클로로포름, 다이클로로에탄 및 1,2-다이클로로에탄에서 수행될 수 있다. 이 반응은 -100℃ 내지 80℃, 일반적으로 -80℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 5분 내지 30시간, 통상적으로 15분 내지 20시간 동안 수행될 수 있다.
R10 및 R11이 둘 다 수소인 경우, 화학식 III의 화합물은 반응식 7에 예시된 바와 같이 화학식 XVII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007066716579-pct00011
단계 7A
이 단계에서, 화학식 XIX의 화합물은 비활성 용매 중에서 사이클로프로판화 조건하에서 본래 위치에서 제조된 카르벤 시약을 사용하여 화학식 XVIII의 화합물의 사이클로프로판화에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예는 다이글림; DMSO; DME; THF; 다이에틸에터; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 아세트산을 포함한다. 적합한 시약은, 예를 들어, CH2I2, CHCl3, 나트륨 클로로다이플루오로아세테이트, 트라이메틸실릴 플루오로설폰일다이플루오로아세테이트, 트라이메틸설포옥소늄 아이오다이드 및 다이아조메탄을 포함한다.
이 반응은 적합한 촉매의 존재 또는 부재하에서 수행될 수 있다. 유사하게, 사용된 촉매의 특성에 특별한 제한은 존재하지 않으며, 이 유형의 반응에서 통상적으로 사용되는 임의의 촉매가 여기서 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 촉매의 예는 지르코늄(O), 구리(O), 구리(아세틸아세톤)2, Co(TPP) 및 Pd(OAc)2를 포함한다.
이 반응은 적합한 첨가제의 존재하에서 수행될 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 아세틸클로라이드, 메틸벤조에이트, 나트륨 플루오라이드, 트라이페닐포스핀, 트라이-3차-뷰틸포스핀, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 트라이-2-퓨릴포스핀, 트라이-o-톨릴포스핀, 2-(다이클로로헥실포스피노)바이페닐, 트라이페닐아르신, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 나트륨 메톡사이드 및 리튬 다이아이소프로필 아마이드를 포함한다. 반응은 0℃ 내지 300℃, 더욱 바람직하게 20℃ 내지 200℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 96시간, 더욱 바람직하게 30분 내지 24시간이다.
단계 7B
이 단계에서, 화학식 III의 화합물은 단계 4D에서 개시된 바와 같이 화학식 XIX의 에스터 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
R4가 수소인 경우, 화학식 II의 화합물은 반응식 8에서 예시된 바와 같이 화학식 XX의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007066716579-pct00012
단계 8A
이 단계에서, 화학식 XXI의 화합물은 비활성 용매 중에서 염기성 조건하에서 트라이플릭산 무수물을 사용하여 화학식 XX의 화합물의 트라이플릭 반응에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 염기는, 예를 들어, 이에 한정되는 것은 아니지만, 알킬리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트, 할라이드 또는 하이드라이드, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3차-뷰톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드; 또는 아민 예컨대 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 또는 다이메틸아미노피리딘으로부터 선택된다. 적합한 용매의 예는 THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 아세트산을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 200℃, 바람직하게 0℃ 내지 실온 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 1시간 내지 20시간이다.
단계 8B
이 단계에서, 화학식 XXII의 화합물은, 문헌 [Buchwald, S.L. Journal of American chemical society, 2002, 124, 6043-6048]에서 개시된 바와 같이, 비활성 용매 중에서 염기성 조건하에서 촉매 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스(Xantphos))의 존재하에서 알킬 설폰아마이드와 화학식 XXI의 화합물의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 적합한 촉매의 예는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 팔라듐 시약, 예컨대 팔라듐 아세테이트 및 팔라듐 다이벤질아세톤을 포함한다. 바람직한 염기는, 예를 들어, 이에 한정되는 것은 아니지만, 알칼리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트, 할라이드 또는 하이드라이드, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3차-뷰톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드; 또는 아민 예컨대 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 또는 다이메틸아미노피리딘으로부터 선택된다. 적합한 용매의 예는 THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 아세트산을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃, 바람직하게 100℃ 내지 140℃의 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 5분 내지 1시간이다.
단계 8C
이 단계에서, 화학식 XXIV의 화합물은 비활성 용매 중에서 촉매 및 환원제의 존재하에서 화학식 XXIII의 설핀아마이드 및 화학식 XXII의 화합물의 탈수화 및 환원에 의해 제조될 수 있다. 탈수화는 탈수제의 존재하에서 수행된다. 적합한 탈수제의 예는, 수소 할라이드 예컨대 수소 클로라이드 및 수소 브로마이드; 설폰산 예컨대 p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산; 설폰일클로라이드 예컨대 메탄설폰일클로라이드 및 p-톨루엔설폰일클로라이드; 메톡시카본일설파모일트라이에틸암모늄 하이드록사이드; p-톨루엔설폰일아이소사이아네이트; 및 티타늄(IV) 에톡사이드를 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃ 범위, 바람직하게 50℃ 내지 100℃ 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 48시간, 바람직하게 12시간 내지 24시간이다. 환원은 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 적합한 환원제의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직한 환원제는, 예를 들어, 이에 한정되는 것은 아니지만, NaBH4, LiAlH4, LiBH4, Fe, Sn 또는 Zn으로부터 선택된다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 실온 범위, 바람직하게 -70℃ 내지 0℃ 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 3시간 내지 6시간이다. 적합한 용매의 예는 THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 아세트산을 포함한다.
단계 8D
이 단계에서, 화학식 II의 화합물은 문헌 [D. Cogan et. al., Journal of American Chemical Society, 1999, 121, 268-269]의 방법을 사용하여, 비활성 용매 중에서 산성 조건하에서 화학식 XXIV의 화합물의 탈수화 및 염 형성에 의해 제조될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃ 범위, 바람직하게 실온이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 24시간, 바람직하게 5분 내지 1시간이다. 적합한 용매의 예는 THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 아세트산을 포함한다.
하기 반응식은 화학식 XXII의 화합물의 다른 제조를 예시한다.
Figure 112007066716579-pct00013
단계 9A
이 단계에서, 화학식 XXVII의 화합물은 비활성 용매 중에서 염기의 존재하에서, 예를 들어, 공지된 설폰일화 조건하에서 화학식 XXVI의 화합물과 화학식 XXV의 화합물의 설폰일화에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 염기는, 예를 들어, 이에 한정되는 것은 아니지만, 알칼리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트, 할라이드 또는 하이드라이드, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3차-뷰톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드; 또는 아민 예컨대 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 또는 다이메틸아미노피리딘으로부터 선택된다. 적합한 비활성 수성 또는 비수성 유기 용매의 예는 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 에터, 예컨대 THF 또는 1,4-다이옥산; 아세톤; 다이메틸포름아마이드; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 다이클로로에탄 또는 클로로포름; 및 아세트산; 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 반응은 20℃ 내지 100℃ 범위, 바람직하게 20℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 4일, 바람직하게 30분 내지 24시간이다.
단계 9B
이 단계에서, 화학식 XXII의 화합물은 금속 및 아실할라이드의 존재하에서, 예를 들어, 공지된 프리델-크래프츠 아실화 조건하에서 R3Cl과 화학식 XXVII의 화합물과 프리델-크래프츠 아실화에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 비활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매의 예는 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 다이클로로에탄 또는 클로로포름; 및 방향족 하이드로카본, 예컨대 나이트로벤젠 및 클로로벤젠을 포함한다. 적합한 촉매의 예는 알루미늄 할라이드, 예컨대 알루미늄 클로라이드 및 알루미늄 브로마이드를 포함한다. 이 반응은 -50℃ 내지 200℃, 바람직하게 약 -10℃ 내지 150℃의 온도에서 5분 내지 48시간, 바람직하게 30분 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
R4가 수소인 경우, 화학식 II의 화합물은 반응식 10에 예시된 바와 같이 화학식 XXVII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007066716579-pct00014
단계 10A
이 단계에서, 화학식 XXIX의 화합물은 비활성 용매 중에서 염기성 조건하에서 루이스 산을 사용하여 화학식 XXII의 화합물의 탈수화에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 루이스 산은, 예를 들어, 이에 한정되는 것은 아니지만, 티타늄 테트라클로라이드, 알루미늄 테트라클로라이드 또는 지르코늄 테트라클로라이드로부터 선택된다. 바람직한 염기는, 예를 들어, 이에 한정되는 것은 아니지만, 알칼리 또는 알칼리토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트, 할라이드 또는 하이드라이드, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3차-뷰톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드; 또는 아민 예컨대 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 또는 다이메틸아미노피리딘으로부터 선택된다. 적합한 용매의 예는 THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 아세트산을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 200℃ 범위, 바람직하게 0℃ 내지 실온 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 1시간 내지 20시간이다.
단계 10B
이 단계에서, 화학식 XXX의 화합물은 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이는 적합한 환원제의 존재하에서 화학식 XXIX의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 환원제는, 예를 들어, 이에 한정되는 것은 아니지만, NaBH4, LiAlH4, LiBH4, Fe, Sn 또는 Zn으로부터 선택된다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 실온 범위, 바람직하게 -70℃ 내지 0℃ 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 3시간 내지 6시간이다. 적합한 용매의 예는 THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 아세트산을 포함한다.
환원은 또한 비활성 용매 중에서 수소 대기하에서 적합한 금속 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직한 금속 촉매는, 예를 들어, 니켈 촉매 예컨대 레이니 니켈; Pd-C; 팔라듐하이드록사이드-카본; 플래티늄옥사이드; 플래티늄-카본; 루테늄-카본; 로듐-알루미늄옥사이드; 및 트리스[트라이페닐포스핀] 로듐클로라이드로부터 선택된다. 적합한 비활성 수성 또는 비수성 유기 용매의 예는 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 에터, 예컨대 THF 또는 1,4-다이옥산; 아세톤; 다이메틸포름아마이드; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 다이클로로에탄 또는 클로로포름; 및 아세트산; 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 반응은 20℃ 내지 100℃ 범위, 바람직하게 20℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 4일, 바람직하게 30분 내지 24시간이다. 이 반응은 1 내지 100atm, 바람직하게 1 내지 10atm 범위의 압력에서 수소 대기하에서 수행될 수 있다.
단계 10C
이 단계에서, 화학식 II의 화합물은 비활성 용매 중에서, 수소 대기 중에서, 또는 수소 공급원, 예컨대 포름산 또는 암모늄 포르메이트의 존재중, 금속 촉매의 존재하에서, 예를 들어 공지된 가수분해 조건에서, 화학식 XXX의 화합물의 수소화에 의해 제조될 수 있다. 필요한 경우, 반응은 산성 조건, 예를 들어, 염산 또는 아세트산의 존재하에서 수행된다. 바람직한 금속 촉매는, 예를 들어, 니켈 촉매 예컨대 레이니 니켈; Pd-C; 팔라듐하이드록사이드-카본; 플래티늄옥사이드; 플래티늄-카본; 루테늄-카본; 로듐-알루미늄옥사이드; 및 트리스[트라이페닐포스핀] 로듐클로라이드로부터 선택된다. 적합한 비활성 수성 또는 비수성 유기 용매의 예는 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 에터, 예컨대 THF 또는 1,4-다이옥산; 아세톤; 다이메틸포름아마이드; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 다이클로로에탄 또는 클로로포름; 및 아세트산; 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 반응은 20℃ 내지 100℃ 범위, 바람직하게 20℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 4일, 바람직하게 30분 내지 24시간이다. 이 반응은 1 내지 100atm, 바람직하게 1 내지 10atm 범위의 압력에서 수소 기압하에서 수행될 수 있다.
단계 10D
이 단계에서, 화학식 II의 화합물은 예를 들어, 수소-클로라이드 메탄올 용액, 1,4-다이옥산 용액 및 수성 용액과 염 형성에 의해 화학식 XXX의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 20℃ 내지 100℃ 범위, 바람직하게 20℃ 내지 60℃ 범위 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 4일, 바람직하게 30분 내지 24시간이다.
하기 식에서는 화학식 X의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112007066716579-pct00015
X: 할로겐
M3: 트라이뷰틸스타난, 트라이메틸스타난, 트라이페닐스타난, 트라이뷰틸실레인, 트라이메틸실레인, 트라이페닐실레인, 다이페닐보레인, 다이메틸보로네이트, 마그네슘 브로마이드, 또는 칼륨 트라이플루오로보레이트 등.
단계 11A
이 단계에서, 화학식 X의 화합물은 비활성 용매 중에서 전이 금속 촉매의 존재하에서 바이닐 금속, 바이닐 아세테이트 또는 바이닐 메틸 에터 시약과 올레핀화 조건하에서 화학식 IX의 화합물과 화학식 VII의 화합물의 올레핀화에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예는 수성 염기 예컨대 수성 KOH, NaOH, LiOH 또는 K2CO3의 존재 또는 부재하에서 THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 다이에틸에터를 포함한다. 적합한 바이닐 시약은, 예를 들어, 금속 바이닐 시약 예컨대 트라이뷰틸바이닐스타난, 트라이메틸바이닐스타난, 트라이페닐바이닐스타난, 트라이뷰틸바이닐실레인, 트라이메틸바이닐실레인, 트라이페닐바이닐실레인, 다이페닐바이닐보레인, 다이메틸바이닐보로네이트, 칼륨 바이닐 트라이플루오로보레이트 또는 바이닐마그네슘 브로마이드를 포함한다. 적합한 전이 금속 촉매의 예는 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(O), 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 옥사이드, 구리(II) 트라이플루오로메탄설포네이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(II) 브로마이드, 구리(II) 클로라이드, 구리(II) 아이오다이드, 구리(II) 옥사이드, 구리(II) 트라이플루오로메탄설포네이트, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스아세토나이트릴다이클로로팔라듐(O), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드를 포함한다. 바람직한 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스아세토나이트릴다이클로로팔라듐(O), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드이다. 이 반응은 적합한 첨가제의 존재하에서 수행될 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 트라이페닐포스핀, 트라이-3차-뷰틸포스핀, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 트라이-2-퓨릴포스핀, 트라이-o-톨릴포스핀, 2-(다이클로로헥실포스피노)바이페닐, 트라이페닐아르신, 테트라뷰틸암모늄 클로라이드, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, 리튬 아세테이트, 리튬 클로라이드, 트라이에틸아민, 칼륨 나트륨 메톡사이드, 나트륨 하이드록사이드, 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트 및/또는 나트륨 아이오다이드를 포함한다. 반응은 0℃ 내지 200℃ 범위, 더욱 바람직하게 20℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 96시간, 더욱 바람직하게 30분 내지 24시간이다.
R4, R5, R6, R10 및 R11이 모두 수소이고; D는 CR9이고(여기서, R9는 H이다); E는 N이고; 및 R7은 NH2, (C1-C6)알킬NH 또는 [(C1-C6)알킬]2N인 경우, 화학식 I의 화합물은 반응식 12에 예시된 바와 같이 화학식 XXXI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007066716579-pct00016
단계 12A
이 단계에서, 화학식 X의 화합물은 비활성 용매 중에서 환원 시약으로 환원 조건하에서 화학식 XXXI의 화합물을 환원한 후, 비활성 용매 중에서 올레핀화 조건하에서 또는 비활성 용매 중에서 염기성 조건하에서 본래 위치에서 또는 포스포레인 중에서 제조된 화학식 XI의 화합물을 사용하여 올레핀화에 의해 제조될 수 있다. 환원은 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 적합한 환원제의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직한 환원제는, 예를 들어, 이에 한정되는 것은 아니지만, 나트륨보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 보로하이드라이드로부터 선택된다. 적합한 용매의 예는 THF, 1,4-다이옥산, DMF, 아세토나이트릴; 알콜, 예컨대 MeOH 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드 및 아세트산을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 실온 범위, 바람직하게 -70℃ 내지 0℃ 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 3시간 내지 6시간이다.
단계 12B
화학식 XII의 화합물은 상기 단계 4C에서 개시된 반응에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 12C
화학식 III의 화합물은 상기 단계 4D에서 개시된 반응에 의해 화학식 XII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 12D
화학식 XXXII의 화합물은 상기 단계 1A에서 개시된 반응에 의해 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 12E
이 단계에서, 화학식 I의 화합물은 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 아민 HNR'R"과 화학식 XXXII의 화합물의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예는 THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 및 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드를 포함한다. 반응은 0℃ 내지 200℃, 더욱 바람직하게 20℃ 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 96시간, 더욱 바람직하게 30분 내지 24시간이다.
D 및 E가 둘 다 CR9이고, R8이 3차-뷰틸 또는 2,2,2-트라이플루오로-1,1-메 틸에틸인 경우, 반응식 13에서 예시된 바와 같이 화학식 VII의 화합물은 화학식 XXXIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007066716579-pct00017
단계 13A
이 단계에서, 화학식 XXXIV의 유기금속질 화합물은 알킬리튬과 화학식 XXXIII의 화합물의 직접 금속화 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 유기금속질 시약 또는 금속의 존재하에서 수행될 수 있다. 적합한 유기금속질 시약은 알킬리튬 예컨대 n-뷰틸리튬, 2차-뷰틸리튬 및 3차-뷰틸리튬; 및 아릴리튬 예컨대 페닐리튬 및 리튬 나프틸라이드를 포함한다. 바람직한 반응 비활성 용매는, 예를 들어, 하이드로카본, 예컨대 헥산; 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, DME, THF 및 1,4-다이옥산; 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 50℃ 범위, 바람직하게 -100℃ 내지 실온 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 1시간 내지 10시간이다.
단계 13B
이 단계에서, 화학식 XXXV의 화합물은 케톤 시약과 화학식 XXXIV의 화합물의 친핵성 첨가에 의해 제조될 수 있다. 적합한 케톤 시약의 예는 다이알킬케톤 예컨대 아세톤; 및 할로알킬케톤 예컨대 1,1,1-트라이플루오로아세톤을 포함한다. 바람직한 반응 비활성 용매는, 예를 들어, 하이드로카본, 예컨대 헥산; 에터 예컨대 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, DME, THF 및 1,4-다이옥산; 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 50℃ 범위, 바람직하게 -100℃ 내지 실온 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 1시간 내지 10시간이다.
단계 13C
이 단계에서, 화학식 XXXVI의 화합물은 할로겐화제와 화학식 XXXV의 화합물의 할로겐화에 의해 제조될 수 있다. 할로겐화는 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 적합한 할로겐화제의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직한 반응 비활성 용매는, 예를 들어, 하이드로카본, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 할로겐화제는 하기 예, 이에 한정되는 것은 아니지만, 촉매성 피리딘과 선택적으로 결합된 티온일 클로라이드, 옥살일 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 티타늄 클로라이드 및 포스포러스 펜타클로라이드로부터 선택되고, 가장 바람직하게 티온일 클로라이드 및 촉매성 피리딘의 결합이다. 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃ 범위, 바람직하게 -40℃ 내지 100℃ 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 1시간 내지 10시간이다.
단계 13D
이 단계에서, 화학식 XXXVII의 화합물은 비활성 용매 중에서 알킬화제와 화학식 XXXVI의 화합물의 치환 반응에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 알킬화제는 하기 예, 이에 한정되는 것은 아니지만, 트라이알킬금속 예컨대 트라이메틸알루미늄, 트라이에틸알루미늄; 알킬마그네슘 할라이드 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드 첨가 화합물 예컨대 리튬 브로마이드의 존재하에서; 다이알킬아연 할라이드 예컨대 다이메틸아연 및 티타늄 클로라이드에 의해 제조된 다이메틸아연 다이클로라이드로부터 선택되고; 가장 바람직하게 트라이메틸알루미늄이다. 바람직한 반응 비활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, DME, THF 및 1,4-다이옥산; 하이드로카본, 예컨대 n-헥산, 사이클로헥산, 벤젠 및 톨루엔; 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃ 범위, 바람직하게 -40℃ 내지 100℃ 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 1시간 내지 10시간이다.
단계 13E
이 단계에서, 화학식 VII의 화합물은 비활성 용매 중에서 탈알킬화제와 화학식 XXXVII의 화합물은 탈알킬화에 의해 제조될 수 있다. 적합한 탈알킬화제의 예는 보론 할라이드 예컨대 보론 트라이브로마이드 또는 보론 트라이클로라이드; 및 수소 할라이드, 예컨대 수소 브로마이드를 포함한다. 바람직한 반응 비활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화된 하이드로카본 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로 포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 아세트산을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃ 범위, 바람직하게 -80℃ 내지 80℃ 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 1시간 내지 10시간이다.
B가 N이고, A가 CH 또는 CR12인 경우, 화학식 XXII의 화합물은 반응식 14에서 개시된 바와 같이 화학식 XXXVIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007066716579-pct00018
단계 14A
이 단계에서, 화학식 XXXIX의 화합물은 비활성 용매 중에서 적합한 금속 촉매의 존재하에서 알킬화제와 화학식 XXXVIII의 화합물의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 알킬화제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 트라이알킬금속 예컨대 트라이메틸알루미늄 또는 트라이에틸알루미늄; 및 알킬마그네슘 할라이드 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드로부터 선택된다. 반응은 첨가 화합물, 예컨대 리튬 브로마이드 또는 다이알킬아연 할라이드 예컨대 다이메틸아연 및 티타늄 클로라이드에 의해 제조된 다이메틸아연 다이클로라이드, 바람직하게 트라이메틸알루미늄의 존재하에서 수행될 수 있다. 적합한 금속 촉매의 예는 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(O), 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 옥사이드, 구리(II) 트라이플루오로메탄설포네이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(II) 브로마이드, 구리(II) 클로라이드, 구리(II) 아이오다이드, 구리(II) 옥사이드, 구리(II) 트라이플루오로메탄설포네이트, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스아세토나이트릴다이클로로팔라듐(O), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드를 포함한다. 바람직한 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스아세토나이트릴다이클로로팔라듐(0), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드이다. 바람직한 반응 비활성 용매는, 예를 들어, 할로겐화된 하이드로카본 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 아세트산; 1,4-다이옥산; THF; DMF; 다이메틸설폭사이드; 및 다이글림을 포함한다.
이 반응은 적합한 첨가제의 존재하에서 수행될 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 트라이페닐포스핀, 트라이-3차-뷰틸포스핀, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 트라이-2-퓨릴포스핀, 트라이-o-톨릴포스핀, 2-(다이클로로헥실포스피노)바이페닐, 트라이페닐아르신, 테트라뷰틸암모늄 클로라이드, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, 리튬 아세테이트, 리튬 클로라이드, 트라이에틸아민, 칼륨 나트륨 메톡사이드, 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트 및/또는 나트륨 아이오다이드를 포함한다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃ 범위, 바람직하게 -40℃ 내지 100℃ 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 1시간 내지 10시간이다.
단계 14B
이 단계에서, 화학식 XXXX의 화합물은 상기 단계 9A에서 개시된 방법에 의해 화학식 XXXIX의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 14C
이 단계에서, 화학식 XXXXI의 화합물은 상기 단계 2A에서 개시된 방법에 의해 화학식 XXXX의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 14D
이 단계에서, 화학식 XXII의 화합물은 비활성 용매 중에서 알킬화제와 화학식 XXXI의 화합물의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 알킬화제 및 비활성 용매 단계 14A와 알킬화제 및 비활성 용매와 동일하다. 반응은 0℃ 내지 200℃, 더욱 바람직하게 20℃ 내지 120℃ 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 96시간, 더 바람직하게 30분 내지 24시간이다.
Figure 112007066716579-pct00019
단계 15A
이 단계에서, 화학식 XXXXIII의 화합물은 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 적합한 촉매의 존재하에서 아세탈 형성에 의해 화학식 XXXXII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 다이알킬 아세탈 형성은 비활성 용매 중에서 적합한 아세탈 형성제 및 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다.
바람직한 아세탈 형성제의 예는 트라이메틸오르쏘포르메이트 및 트라이에틸오르쏘포르메이트를 포함한다. 바람직한 촉매의 예는 테트라뷰틸암모늄 트라이브로마이드; 테트라뷰틸암모늄 트라이클로라이드; 수소클로라이드; 및 금속 클로라이드 예컨대 알루미늄(III) 클로라이드, 아연 클로라이드 또는 보론(III) 트라이클로라이드를 포함한다. 적합한 용매의 예는 THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 아세트산을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 실온 범위, 바람직하게 -70℃ 내지 0℃ 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 3시간 내지 6시간이다.
단계 15B
이 단계에서, 화학식 X의 화합물은 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 촉매의 존재하에서 화학식 XXXXIII의 화합물의 올레핀화에 의해 제조될 수 있다. 올레핀 반응은 비활성 용매 중에서 적합한 시약 및 첨가제의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직한 시약은, 예를 들어, 이에 한정되는 것은 아니지만: 석신산 무수물 및 트라이에틸아민; 및 석신산 무수물 및 피리딘으로부터 선택된다. 바람직한 첨가제는, 예를 들어, 이에 한정되는 것은 아니지만, 벤조산, 트라이플루오로메탄 설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택된다. 적합한 용매의 예는 THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 아세트산을 포함한다.
반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 실온 범위, 바람직하게 -70℃ 내지 0℃ 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 3시간 내지 6시간이다.
R3이 메틸인 경우, 화학식 XXII의 화합물은 반응식 16에 예시된 바와 같이 화학식 XXXXIV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007066716579-pct00020
상기 식에서,
X는 할로겐, 예컨대 아이오딘, 브롬, 염소 또는 불소를 나타낸다.
단계 16A
이 단계에서, 화학식 XXII의 화합물은 염기의 존재 또는 부재하에서 적합한 전이 금속 촉매의 존재하에서 물-유기 공용매 혼합물 중에서 시약으로서 n-뷰틸 바이닐 에터를 사용하여 아실화 조건하에서 화학식 XXXXIV의 화합물의 아실화에 이어, 산성 조건하에서 가수분해하여 제조될 수 있다.
적합한 유기 용매의 예는 수성 염기 예컨대 수성 KOH, NaOH, LiOH 또는 K2CO3의 존재 또는 부재하에서 THF;1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 다이에틸에터를 포함한다. 적합한 촉매의 예는 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(O), 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 옥사이드, 구리(II) 트라이플루오로메탄설포네이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(II) 브로마이드, 구리(II) 클로라이드, 구리(II) 아이오다이드, 구리(II) 옥사이드, 구리(II) 트라이플루오로메탄설포네이트, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스아세토나이트릴다이클로로팔라듐(O), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드를 포함한다. 바람직한 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스아세토나이트릴다이클로로팔라듐(O), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드이다.
이 반응은 적합한 첨가제 존재하에서 수행될 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 트라이페닐포스핀, 트라이-3차-뷰틸포스핀, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로 센, 트라이-2-퓨릴포스핀, 트라이-o-톨릴포스핀, 2-(다이클로로헥실포스피노)바이페닐, 트라이페닐아르신, 테트라뷰틸암모늄 클로라이드, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, 리튬 아세테이트, 리튬 클로라이드, 트라이에틸아민, 칼륨 나트륨 메톡사이드, 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 및/또는 나트륨 아이오다이드를 포함한다.
이 반응은 적합한 산으로 선성화될 수 있다. 이러한 산 시약의 예는 농축된 수소 클로라이드 수성 용액, 물의 존재하의 설폰산을 포함한다.
반응은 0℃ 내지 200℃, 더욱 바람직하게 20℃ 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 96시간, 더욱 바람직하게 30분 내지 24시간이다.
하기 반응식에서는 화학식 XIII의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112007066716579-pct00021
단계 17A
이 단계에서, 화학식 XIII의 화합물은 염기의 존재 또는 부재하에서 적합한 전이 금속 촉매의 존재하에서 커플링 조건하에서 물-유기 공-용매 혼합물 중에서 알킬 또는 아릴 금속 시약과 화학식 XXXXV의 화합물의 커플링에 의해 제조될 수 있다.
적합한 전이 금속 촉매의 예는 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(O), 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 옥사이드, 구리(II) 트라이플루오로메탄설포네이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(II) 브로마이드, 구리(II) 클로라이드, 구리(II) 아이오다이드, 구리(II) 옥사이드, 구리(II) 트라이플루오로메탄설포네이트, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스아세토나이트릴다이클로로팔라듐(O), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드를 포함한다. 바람직한 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스아세토나이트릴다이클로로팔라듐(O), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드이다.
적합한 알킬 또는 아릴 금속 시약의 예는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 보론산 예컨대 페닐 보론산, 4-피리딘일 보론산, 사이클로프로필 보론산, 및 메틸 보론산을 포함한다.
물-유기 공-용매 혼합물에 적합한 유기 용매의 예는, 수성 염기 예컨대 수성 KOH, NaOH, LiOH 또는 K2CO3의 존재 또는 부재하에서 THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 및 다이에틸에터를 포함한다.
이 반응은 적합한 첨가제의 존재하에서 수행될 수 있다. 이러한 첨가제의 예는, 트라이페닐포스핀, 트라이-3차-뷰틸포스핀, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 트라이-2-퓨릴포스핀, 트라이-o-톨릴포스핀, 2-(다이클로로헥실포스피노)바이페닐, 트라이페닐아르신, 테트라뷰틸암모늄 클로라이드, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, 리튬 아세테이트, 리튬 클로라이드, 트라이에틸아민, 칼륨 나트륨 메톡사이드, 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 및/또는 나트륨 아이오다이드를 포함한다. 반응은 O℃ 내지 200℃, 더욱 바람직하게 20℃ 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 96시간, 더욱 바람직하게 30분 내지 24시간이다.
R3 및 R4가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로판 고리를 형성하는 경우, 화학식 II의 화합물은 반응식 18에서 예시된 바와 같이 화학식 XXXXV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007066716579-pct00022
상기 식에서,
P는 적합한 아민 보호기 예컨대 벤조일 또는 3차-메톡시카본일이다.
단계 18A
이 단계에서, 화학식 XXXXVII의 화합물은 비활성 용매 중에서 산성 조건하에서 화학식 XXXXVI의 화합물의 나이트로화에 의해 제조될 수 있다. 나이트로화는 비활성 용매 중에서 적합한 나이트로화 시약 및 산의 존재하에서 수행될 수 있다.
바람직한 나이트로화제의 예는, 이에 한정된 것은 아니지만, 질산, 칼륨 나이트레이트 및 구리 (II) 나이트레이트를 포함한다. 바람직한 산의 예는, 이에 한정된 것은 아니지만, 아세트산, 아세트산 무수물 및 황산을 포함한다. 적합한 용매의 예는 THF; 1,4-다이옥산; DMF; 아세토나이트릴; 물; 에틸아세테이트; 알콜 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 및 할로겐화된 하이드로카본 예컨대 DCM, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드를 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 10O℃ 범위, 바람직하게 -15℃ 내지 50℃ 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 3시간 내지 6시간이다.
단계 18B
이 단계에서, 화학식 XXXXVIII의 화합물은 비활성 용매 중에서 알킬화 조건하에서 화학식 XXXXVII의 화합물의 사이클로프로판 형성에 의해 제조될 수 있다. 알킬화는 비활성 용매 중에서 적합한 알킬화제 및 금속 하이드라이드의 존재하에서 수행될 수 있다.
바람직한 알킬화제의 예는, 이에 한정된 것은 아니지만, 다이브로모에탄, 다이요오도에탄 및 다이클로로에탄을 포함한다. 바람직한 금속 하이드라이드의 예는, 이에 한정된 것은 아니지만, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드 및 리튬 하이드라이드를 포함한다. 적합한 용매의 예는 THF; 1,4-다이옥산; 및 DMF를 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 100℃ 범위, 바람직하게 -78℃ 내지 실온 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 3시간 내지 6시간이다.
단계 18C
이 단계에서, 화학식 XXXXIX의 화합물은 비활성 용매 중에서 수소 대기하에서 적합한 금속 촉매의 존재하에서, 또는 수소 공급원 예컨대 포름산 또는 암모늄 포르메이트의 존재하에서, 예를 들어 공지된 가수분해 조건하에서 화학식 XXXXVIII의 화합물의 수소화에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 경우, 반응은 산성 조건하에서, 예를 들어, 염산 또는 아세트산의 존재하에서 수행된다. 바람직한 금속 촉매은, 예를 들어, 니켈 촉매 예컨대 레이니 니켈; Pd-C ; 팔라듐하이드록사이드-카본; 플래티늄옥사이드; 플래티늄-카본; 루테늄-카본; 로듐-알루미늄옥사이드; 트리스[트라이페닐포스핀]로듐클로라이드; Fe; Zn; Sn; 및 SnCl2로부터 선택된다. 적합한 비활성 수성 또는 비수성 유기 용매의 예는 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 에터, 예컨대 THF 또는 1,4-다이옥산; 아세톤; 다이메틸포름아마이드; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 다이클로로에탄 또는 클로로포름; 및 아세트산; 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 반응은 20℃ 내지 100℃ 범위, 바람직하게 20℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 4일, 바람직하게 30분 내지 24시간이다. 이 반응은 1 내지 100atm, 바람직하게 1 내지 10atm 범위의 압력에서 수소 기압하에서 수행될 수 있다.
단계 18D
이 단계에서, 화학식 XXXXIX의 화합물은 상기 단계 9A에서 개시된 방법에 의해 화학식 XXXXVIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 18E
이 단계에서, 화학식 XXXXX의 화합물은 상기 단계 4D에서 개시된 방법에 의해 화학식 XXXXIX의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 18F
이 단계에서, 화학식 XXXXXI의 화합물은 비활성 용매 중에서 공지된 커티어스(Curtius) 조건하에서 화학식 XXXXX의 카복실산을 상응하는 아민 유도체로의 전환에 의해 제조될 수 있다. 커티어스 반응은 비활성 용매 중에서 적합한 포스핀성 아자이드 시약 및 염기의 존재하에서 수행된 후, 알콜이 첨가될 수 있다. 바람직한 포스핀성 아자이드 시약의 예는, 이에 한정된 것은 아니지만, 다이페닐포스포릴아자이드를 포함한다. 바람직한 염기의 예는, 이에 한정된 것은 아니지만, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필아민, 나트륨 메톡사이드 및 3차-뷰틸 에톡사이드를 포함한다. 바람직한 알콜의 예는, 이에 한정된 것은 아니지만, 벤질 알콜 및 3차-뷰탄올을 포함한다. 적합한 용매의 예는 THF; 1,4-다이옥산; DMF; DMSO; 및 다이글림을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 200℃ 범위, 바람직하게 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게 3시간 내지 12시간이다.
단계 18G
이 단계에서, 화학식 XXXXXI의 화합물은 공지된 탈보호 조건하에서 화학식 XXXXX의 화합물의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 수소화 조건은 상기 단계 10C에서 개시된 바와 같이 사용될 수 있다. 선택적으로, 카바메이트, 예컨대 3차-뷰틸 카바메이트를 1차 아민으로 전환하기 위해 사용될 수 있는 다른 탈보호 조건은 비활성 용매하에서 염기성 조건을 포함한다. 바람직한 염기는, 예를 들어, 이에 한정된 것은 아니지만, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 및 리튬 하이드록사이드를 포함한다. 적합한 비활성 수성 또는 비수성 유기 용매의 예는 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 에터, 예컨대 THF 또는 1,4-다이옥산; 아세톤; 다이메틸포름아마이드; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 다이클로로에탄 또는 클로로포름; 및 아세트산; 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 반응은 20℃ 내지 100℃ 범위, 바람직하게 20℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 4일, 바람직하게 30분 내지 24시간이다.
R10 및 R11이 둘 다 수소인 경우, 화학식 X의 화합물은 반응식 19에 예시된 바와 같이 화학식 XXXXXXII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007066716579-pct00023
단계 19A
이 단계에서, 화학식 X의 화합물은 비활성 용매 중에서 산성 조건하에서 화학식 XXXXXII의 화합물의 탈수화에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 산의 예는, 이에 한정된 것은 아니지만, p-톨루엔 설폰산, 수소 클로라이드 및 트라이플루오로 아세트산을 포함한다. 바람직한 용매의 예는, 이에 한정된 것은 아니지만, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 에터, 예컨대 THF 또는 1,4-다이옥산; 아세톤; 다이메틸포름아마이드; 할로겐화된 하이드로카본, 예컨대 DCM, 다이클로로에탄 또는 클로로포름; 및 아세트산; 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 반응은 20℃ 내지 100℃ 범위, 바람직하게 20℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 4일, 바람직하게 30분 내지 24시간이다.
B가 CR12이고; R2가 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬이고; 및 R12가 수소 또는 (C1-C6)알킬인 경우, 화학식 XXII의 화합물은 반응식 20에서 예시된 바와 같이 화학식 XXV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
하기 반응식은 화학식 XXV의 화합물로부터 화학식 XXII의 화합물을 제조하기 위한 반응식 9의 개선된 방법을 예시한다. 화학식 XXII 및 화학식 XXV의 화합물은 각각 화학식 XXII 및 화학식 XXV의 화합물에 포함된다.
Figure 112007066716579-pct00024
단계 20
이 단계에서, 화학식 XXII의 화합물은 화학식 XXVI의 화합물과 화학식 XXV의 화합물의 설폰일화 반응의 1용기 반응 및 이어서 R3Cl과 프리델-크래프츠 아실화 반응에 의해 제조될 수 있다. 바람직하지 않은 N-아실화 생성물의 형성은 실질적으로 1용기 과정에 의해 억제된다. 설폰일화 반응은 비활성 용매 중에서 염기의 존재하에서, 예를 들어, 공지된 설폰일화 조건하에서 수행될 수 있다. 반응은 용매를 사용하지 않고 수행될 수 있다. 바람직한 염기 및 적합한 비활성 유기 용매의 예는 단계 9A와 동일하다. 반응은 20℃ 내지 100℃ 범위, 바람직하게 -20℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 4일, 바람직하게 10분 내지 3시간이다. 설폰일화의 완결 후, R3Cl과의 프리델-크래프츠 아실화 반응은 계속되는 반응을 위해 임의의 작업후 과정 없이 이어져야 한다. R3Cl과의 프리델-크래프츠 아실화 반응은 금속 및 아실할라이드의 존재하에서, 예를 들어, 공지된 프리델-크래프츠 아실화하에서 수행된다. 이 반응은 비활성 용매 중에 서 수행될 수 있다. 적합한 용매 및 적합한 촉매의 예는 단계 9B와 동일하다. 이 반응은 -50℃ 내지 200℃, 바람직하게 약 -10℃ 내지 150℃의 온도에서 5분 내지 48시간, 바람직하게 10분 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
이 반응식을 따라서, 화학식 XXIId의 화합물이 보다 선택적으로 적은 양의 부산물 물질을 갖도록 제조될 수 있다. 즉, 화학식 XXIId의 화합물의 수율은, 공지된 방법, 예컨대 상기 반응식 9 또는 문헌 [Kostsova, A. G.; Tkachenko, N. N.; Eveseeva, 1.1.; Zhurnal Obshchei Khimii, 1961, 31, 2241-6]에서 개시된 방법과 비교시 효과적으로 개선될 수 있다.
R3이 메틸이고; 및 R12가 하이드록시(C1-C6)알킬인 경우, 화학식 II의 화합물은 반응식 21에 예시된 바와 같이 화학식 XXXXXII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007066716579-pct00025
단계 21A
이 단계에서, 화학식 XXXXXIIII의 화합물은 단계 8C의 조건하에서 화학식 XXXXXII의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다.
단계 21B
이 단계에서, 화학식 II의 화합물은 단계 8D의 조건하에서 화학식 XXXXXIII 의 화합물의 탈보호에 의해 제조될 수 있다.
R12가 하이드록시(C1-C6)알킬인 경우, 화학식 I의 화합물은 반응식 22에 예시된 바와 같이 화학식 Ia의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007066716579-pct00026
단계 22
이 단계에서, 화학식 I의 화합물은 단계 8C에서 개시된 조건하에서 화학식 Ia의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다.
상기 언급된 일반 합성법에서의 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 당분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 방법에 의하여 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 상기 언급한 제조 방법의 중간 물질은 통상적인 과정, 예컨대 재결정화 또는 크로마토그래피 정제에 의해 단리되고 정제될 수 있다.
상기 개시된 다양한 일반적인 방법은, 요구되는 화합물의 단계별 형성에서 임의의 단계에서 필요한 기의 도입에 유용할 수 있고, 이들 일반적인 방법은 이러한 다단계 과정에서 상이한 방법으로 결합될 수 있는 것으로 간주될 것이다. 다단계 과정에서 반응 결과는, 당연히, 사용된 반응 조건이 최종 생성물에서 요구되는 분자중의 기에 영향을 미치지 않는 것으로 선택되어야 한다.
생물 활성을 측정하기 위한 방법:
인간 VR1 길항제 분석법
VR1 길항제 활성은 인간 VR1 고도 발현 세포를 사용하는 Ca2+ 이미지 분석법에 의해 측정될 수 있다. 인간 VR1 수용기를 고도로 발현하는 세포는 몇 개의 상이한 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다. 표준 방법은 예컨대 학술 논문 [Nature, 389, pp816-824, 1997]에 개시된 방법에 따라 인간 후근신경절(Dorsal Root Ganglion: DRG) 또는 신장으로부터 복제하는 것이다. 선택적으로, VR1 수용기 고도 발현 인간 케라티노사이트가 또한 공지되고 학술 논문[Biochemical 및 Biophysical Research Communications, 291, pp124-129, 2002]에 공개되어 있다. 이 논문에서, 인간 케라티노사이트는 캡사이신의 첨가에 의한 VR1 매개 세포내 Ca2+ 증가를 증명한다. 게다가, 통상적으로 침묵 유전자이거나, VR1 수용기를 탐지가능한 수준으로 생산하지 않는 인간 VR1 유전자를 상향조정하는 방법도 또한 적합한 세포를 수득하기 위해 가능하다. 이러한 유전자 변형 방법은 문헌 [Nat. Biotechnol., 19, pp 440-445, 2001]에 상세히 개시되어 있다.
인간 VR1 수용기를 발현하는 세포를 이 분석법에 사용하기 전까지 5% CO2 함유 환경에서 37℃에서 배양 플라스크 중에서 두었다. VR1 길항제 활성을 측정하기 위해 세포내 Ca2 + 이미지 분석법을 하기 과정에 따라 수행하였다.
배양 배지를 플라스크로부터 제거하고, 퓨라-2/AM(Fura 2-아세톡시메틸 에스터) 형광 칼슘 지시제를 배지중에 5μM 농도로 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 CO2 배양기에 두고 1시간 동안 배양하였다. 그 후, 인간 VR1 수용기를 발현하는 세포를 플라스크로부터 분리한 후, 인산염 완충 식염수, PBS(-)로 세정하고, 분석 완충액중에서 재현탁시켰다. 세포 현탁액의 분획 80㎕(3.75x105 cells/㎖)를 분석 플레이트로 첨가하고 세포를 원심분리에 의해 스핀다운시켰다(950 rpm, 20℃, 3분).
캡사이신 자극 분석법:
세포내 칼슘 농도에서 캡사이신-유도된 변화를 FDSS 6000(하마마츠 포토닉스(Hamamatsu Photonics), 일본), 형광측정 이미지 시스템을 사용하여 모니터링하였다. 크렙스-링거(Krebs-Ringer) HEPES (KRH) 완충액(115mM NaCl, 5.4mM KCl, 1mM MgSO4, 1.8mM CaCl2, 11mM D-글루코즈, 25mM HEPES, 0.96mM Na2HPO4, pH 7.3)중의 세포 현탁액을, KRH 완충액(완충액 대조군) 또는 테스트 화합물의 농도를 달리하여 암흑 조건하에서 실온에서 15분 동안 예비-배양하였다. 그 후, 분석 혼합물중의 300nM인 캡사이신 용액을 FDSS 6000에 의해 분석 플레이트로 자동적으로 첨가하였다.
산 자극 분석법:
세포내 칼슘 농도에서 산-유도된 변화를 FDSS 6000(하마마츠 포토닉스(Hamamatsu Photonics), 일본), 형광측정 이미지 시스템을 사용하여 모니터링하였다. 휴면 완충액(1OmM HEPES가 공급된 HBSS, pH 7.4)중의 세포 현탁액을, 휴면 완충액(완충액 대조군) 또는 테스트 화합물의 농도를 달리하여 암흑 조건하에서 실온에서 15분 동안 예비-배양하였다. 세포에 자극 용액(MES가 공급된 HBSS, 최종 분석 완충액, pH 5.8)을 FDSS 6000에 의해 자동적으로 첨가하였다. VR1 길항제의 IC50 값은 산성 자극 후 완충액 대조군 샘플에 의해 증명된 증가의 절반으로 측정되었다.
길항제 활성의 측정
형광 신호에서 변화의 모니터링(λex=340nm/380nm, λem=510-520nm)은 캡사이신 용액 또는 산성 완충액의 첨가 1분 전에 시작되었고, 5분 동안 계속되었다. VR1 길항제의 IC50 값은 작용제 자극 후 완충액 대조군 샘플에 의해 증명된 증가의 절반으로 측정되었다.
만성 협색 상해 모델( CCI 모델):
수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐(270-300g; B.W., 찰스 리버, 츠쿠바, 일본)를 사용하였다. 만성 협색 상해(CCI) 수술을 베넷(Bennett) 및 시에(Xie)에 의해 개시된 방법에 따라 수행하였다(Bennett, GJ. and Xie, YK. Pain, 33:87-107, 1988). 요약하자면, 동물을 나트륨 펜토바르비탈(64.8mg/kg, i.p.)로 마취시키고 넙다리 두갈래근을 통해 비절개 박리에 의해 넓적다리 중간 부분에서 좌골 신경을 노출시켰다. 좌골의 세갈래근에 근접한 부분은 접착 조직이 없었고, 4 봉합사(4-0 실크)로 약 1mm 공간이 있도록 느슨하게 그 주변을 묶었다. 좌골 신경 결합을 제외하고, 섐(Sham) 수술을 CCI 수술과 동일하게 수행하였다. 수술 2주 후, 기계적인 무해자극통증을 뒤쪽 발의 발바닥 표면에 본 프레이 헤어(von Frey hairs: VFH)의 적용에 의해 평가하였다. 반응을 도출하기 위해 필요한 VFH 힘의 최소량을 발 물러남 역치(PWT)로 기록하였다. VFH 테스트를 투여 후 0.5시간, 1시간 및 2시간에서 수행하였다. 실험 데이터를 크루스칼-월리스 테스트(Kruskal-Wallis test)에 이어 다중 비교를 위한 던 테스트(Dunn's test) 또는 짝을 이룬 비교를 위한 휘트니 U-테스트(Mann-Whitney U-test)를 사용하여 분석하였다.
Caco -2 투과성
Caco-2 투과성을 문헌 [Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763(1997)]에 개시된 방법에 따라 측정하였다.
Caco-2 세포를 14일 동안 필터 지지대(팔콘(Falcon) HTS 멀티웰 삽입 시스템) 상에서 배양하였다. 배양 배지를 꼭대기쪽 및 바닥가쪽 부분으로부터 제거하고, 단층을 0.75시간 동안 37℃에서 예비-가온된 교반기중 50사이클/분에서 0.3㎖ 꼭대기쪽 완충액 및 1.0㎖ 바닥가쪽 완충액으로 예비배양하였다. 꼭대기쪽 완충액은 행크스(Hanks) 균형 염 용액, 25mM D-글루코즈 모노하이드레이트, 20mM MES 생물학적 완충액, 1.25mM CaCl2 및 0.5mM MgCl2(pH 6.5)으로 구성되었다. 바닥가쪽 완충액은 행크스 균형 염 용액, 25mM D-글루코즈 모노하이드레이트, 20mM HEPES 생물학적 완충액, 1.25mM CaCl2 및 0.5mM MgCl2(pH 7.4)으로 구성되었다. 예비배양의 후반부에서, 매질을 제거하고 완충액중의 테스트 화합물 용액(10μM)을 꼭대기쪽 부분에 첨가하였다. 삽입물을 새 바닥가쪽 완충액을 함유하는 웰로 옮기고, 1시간 동안 배양하였다. 완충액중의 약물 농도를 LC/MS 분석법에 의해 측정하였다.
환류 속도(F, 질량/시간)를 수신측상에서 기질의 누적 겉보기 기울기로부터 계산하고, 겉보기 투과성 공계수(Papp)를 하기 방정식으로부터 계산하였다.
Papp (cm/sec) = (F * VD) / (SA * MD)
상기 식에서,
SA는 전달을 위한 표면적(0.3㎠)이고, VD는 제공 부피(0.3㎖)이고, MD는 t = 0에서 제공측상의 약물의 총량이다.
모든 데이터는 2개의 삽입물의 평균을 나타낸다. 단층 완전성을 루시퍼 옐로우 트랜스포트(Lucifer Yellow Transport)에 의해 측정하였다.
인간 도페틸라이드 결합
HERG 산물을 발현하는 HEK-293 세포의 세포 페이스트를, 1mM MgCl2, 10mM KCl 함유하는 2M HCl과 25℃에서 pH 7.5로 조정된 50mM 트리스 완충액 10배 부피에서 현탁할 수 있다. 세포를 폴리트론 균질화기를 사용하여 균질화하고(20초 동안 최대 전력에서), 4℃에서 20분 동안 48,00Og로 원심분리하였다. 펠렛을 재현탁하고, 균질화하고, 동일한 방식으로 한번 더 원심분리하였다. 생성된 상등액을 버리고 최종 펠렛을 재현탁하고(50mM 트리스 완충액 10배 부피), 20초 동안 최대 전력에서 균질화하였다. 막 균질현탁액을 나누고 사용 전까지 -80℃에서 저장하였다. 한 분획을 단백질 분석법 래피드 키트(Rapid Kit) 및 ARVO SX 플레이트 리더(Plate reader)(월락(Wallac))을 사용하여 단백질 농축 측정에 대해 사용하였다. 모든 조작, 스톡 용액 및 장비를 항상 얼음에서 수행하였다. 포화 분석을 위해, 실험을 총 200㎕ 부피에서 수행하였다. 총 결합 또는 비특이적 결합 각각에 대한 최종 농도(20㎕)에서 10μM 도페틸라이드의 부재 또는 존재하에서 실온에서 60분 동안 20㎕의 [3H]-도페틸라이드 및 160㎕의 막 균질현탁액(20-30㎍ 단백질/웰)의 배양에 의해 포화도를 측정하였다. 모든 배양을 스카트론(Skatron) 세포 수확기를 사용하여 폴리에터이미드(PEI) 흡수된 유리 섬유 여과기 페이퍼상에서 급속 진공 여과한 후, 50mM 트리스 완충액(25℃에서 pH 7.5)으로 2회 세정하여 종료하였다. 수용기-결합된 방사능을 팩커드(Packard) LS 계수기를 사용하여 액체 신틸레이션 카운팅에 의해 정량하였다.
분석을 완결하기 위해, 화합물을 세미-로그 형식에서 4-지점 희석으로서 96웰 폴리프로필렌 플레이트에서 희석하였다. 모든 희석을 먼저 DMSO에서 수행한 후, 최종 DMSO 농도가 1% 화합물이 되도록 1mM MgCl2, 10mM KCl을 함유하는 50mM 트리스 완충액(25℃에서 pH 7.5)으로 전환하였다. 화합물을 분석 플레이트(4㎕)에서 3개로 분배하였다. 총 결합 및 비특이적 결합 웰을, 각각, 최종 농도에서 10μM 도페틸라이드 및 매개체로서 6웰에서 설정하였다. 방사능리간드를 5.6x 최종 농도에서 제조하고, 이 용액을 각 웰에 첨가하였다(36㎕). 분석을 YSi 폴리-L-라이신 신틸레이션 근사 분석법(SPA) 비드(50㎕, 1mg/well) 및 막(110㎕, 20㎍/well)의 첨가에 의해 개시하였다. 배양을 실온에서 60분 동안 계속하였다. 비드를 부착하기 위해 플레이트를 실온에서 추가로 3시간 동안 배양하였다. 수용기-결합된 방사능을 월락 마이크로베타 플레이트 계수기로 계수하여 정량하였다.
I HERG 분석법
HERG 칼륨 채널을 안정적으로 발현하는 HEK 293 세포를 전기 생리학 연구를 위해 사용하였다. HEK 세포에서 이 채널의 안정적인 핵산감염을 위한 방법론을 그밖의 문헌(Z.Zhou et al., 1998, Biophysical Journal, 74, pp230-241)에서 찾을 수 있다. 실험 당일 전에, 세포를 배양 플라스크로부터 수확하고, 10% 소태아혈청(FCS)을 넣은 표준 최소 필수 배지(MEM)에서 유리 커버슬립상에 플레이팅하였다. 플레이팅한 셀을 95% 02/5% C02 대기를 유지하는 37℃의 배양기에 저장하였다. 세포를 수확 후 15 내지 28시간 사이에 연구하였다.
HERG 전류를 전-세포 모드에서 표준 패치 클램프 기법을 사용하여 연구하였다. 실험 동안, 상기 세포를 하기 조성의 표준 외부 용액으로 과냉각시켰다(mM); NaCl, 130; KCl, 4; CaCl2, 2; MgCl2, 1; 글루코즈, 10; HEPES, 5; NaOH로 pH 7.4. 하기 조성의 표준 내부 용액으로 충전되는 경우 1 내지 3㏁의 저항을 갖는 패치 피펫 및 패치 클램프 증폭기를 사용하여 전-세포를 기록하였다(mM); KCl, 130; MgATP, 5; MgCl2, 1.0; HEPES, 10; EGTA 5, KOH로 pH 7.2. 과도 저항이 15㏁ 이하이고 밀봉 저항이 1GΩ 초과인 세포만이 추가 실험을 위해 허용되었다. 연속적인 저항 보상을 최대 80%까지 적용하였다. 누설되어 빠지는 것은 없었다. 그러나, 허용가능한 과도 저항은 기록된 전류의 크기 및 안전하게 사용될 수 있는 연속 저항 보상의 수준에 따라 좌우되었다. 전 세포 구성의 달성하고, 피펫 용액으로 세포 투석에 충분한 시간(5분 미만)이 지난 후, 표준 전압 프로토콜을 막 전류를 일으키기 위해 세포에 적용하였다. 전압 프로토콜은 다음과 같다. 막을 1000ms 동안 -8OmV 내지 +4OmV의 유지 전위로부터 탈극시켰다. 이는, 하강 전압 경사(속도 0.5mV msec-1)을 따랐고, 유지 전위로 돌아갔다. 전압 프로토콜을 매 4초 마다 실험을 통해 연속적으로 세포에 적용하였다(0.25Hz). 경사 동안 -40mV 주변에서 유도된 피크 전류의 진폭을 측정하였다. 외부 용액중에서 안정적으로 발생한 전류 반응을 수득하면, 매개체(표준 외부 용액중의 0.5% DMSO)를 연동 펌프에 의해 10 내지 20분 동안 적용하였다. 매개체 대조 조건에서 발생한 전류 방응의 진폭에서 최소 변화가 있다면, 0.3μM, 1μM, 3μM, 10μM의 테스트 화합물을 10분 동안 적용하였다. 10분의 기간은 공급 용액을 용액 저장소에서 펌프에 의해 기록 챔버로 튜브를 통해 통과시킨 시간을 포함한다. 화합물 용액에 세포 노출 시간은, 챔버 웰에서 약물 농도가 달성하려는 농도에 도달된 후 5분 초과이다. 가역성을 평가하기 위해 10 내지 20분의 후속 세정 기간을 가졌다. 마지막으로, 비감수성 내생 전류를 평가하기 위해 세포를 고 투여량의 도페틸라이드(5μM), 특이적 IKr 블로커에 노출시켰다.
모든 실험을 실온에서 수행하였다(23 ± 1℃). 발생된 막 전류를 컴퓨터에서 온-라인으로 기록하고, 500-1 KHz(베셀(Bessel) -3dB)에서 여과시키고, 패치 클 램프 증폭기 및 특정 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 1-2 KHz에서 샘플링하였다. -4OmV 주위에서 발생한 피크 전류 진폭을 컴퓨터상에서 오프라인으로 측정하였다.
10개의 진폭 값의 산술 평균을 매개체 대조 조건하에서 및 약물 존재하에서 계산하였다. 각각의 실험에서 IN의 감소 백분율을 하기 수학식 2를 사용하여 정규화된 전류 값에 의해 수득하였다.
IN =(1-ID/IC)×100
상기 식에서,
ID는 약물의 존재하에서 평균 전류 값이고, IC는 대조 조건하에서 평균 전류 값이다.
별도의 실험을 각각의 약물 농도 또는 시간-정합 대조군에 대하여 수행하였고, 각각의 실험에서 산술 평균은 상기 연구의 결과이다.
약물-약물 상호작용 분석법
이 방법은 필수적으로 각각의 화합물의 3μM에서 형광 탐침으로부터 생성물 형성의 억제 백분율을 측정하는 것을 포함한다.
더욱 구체적으로, 본 분석법은 하기와 같이 수행된다. 화합물을 5분 동안 기질로서 재조합 CYP, 100mM 칼륨 포스페이트 완충액 및 형광 탐침과 예비배양하였다. 반응을 가온한 NADPH 생성 시스템을 첨가함으로써 시작하였고, 이는 0.5mM NADP(기대치; 2D6 0.03mM), 10mM MgCl2, 6.2mM DL-아이소사이트르산 및 0.5 U/㎖ 아이소사이트르산 탈수소효소(ICD)로 구성된다. 분석 플레이트를 37℃에서 배양하였고(기대치; 30℃에서 1A2 및 3A4에 대해), 20 내지 30분 동안 매 분마다 형광 리딩을 하였다.
데이터 계산을 하기와 같이 진행하였다;
1. 기울기(시간 vs. 형광 단위)를 선형 구간에서 계산하였다.
2. 화합물중의 억제 백분율을 하기 수학식 3에 의해 계산하였다.
{(Vo -Vi) No) × 100 = % 억제
상기 식에서,
Vo는 대조 반응의 속도(억제제 없음)이고;
Vi는 화합물 존재하에서 반응 속도이다.
Figure 112009025073459-pct00352
인간 간 미소소체( HUM )에서 반감기
테스트 화합물(1μM)을 96 딥 웰 플레이트 상에서 37℃에서 100mM 칼륨 포스페이트 완충액(pH 7.4)중에서 3.3mM MgCl2 및 0.78mg/㎖ HLM(HL101)으로 배양하였다. 반응 혼합물을 두 개의 군, 비-P450 및 P450 군으로 나누었다. NADPH를 P450 군의 반응 혼합물에 첨가하였다. P450 군의 샘플 분획을 0분, 10분, 30분, 60분의 시점에서 수집하였다(여기서, 0분의 시점은 NADPH를 P450 군의 반응 혼합물로 첨가하는 시점을 지시한다). 비-P450 군의 샘플 분획을 -10분 및 65분 시점에서 수집하였다. 수집된 분획을 내부 표준을 함유하는 아세토나이트릴 용액으로 추출하였다. 침전된 단백질을 원심분리에서 스핀다운시켰다(2000rpm, 15분). 상등액중의 화합물 농도를 LC/MS/MS 시스템으로 측정하였다.
반감기 값을 화합물/내부 용액의 피크 영역 비율 대 시간의 자연 로그를 플로팅함으로써 수득하였다. 포인트를 통해 가장 양호한 정합의 선의 기울기는 대사 속도(k)를 수득한다. 이를 하기 수학식 4를 사용하여 반감기 값으로 전환하였다.
반감기 = ln 2/k
모노-요오도아세테이트(MIA)-유도된 OA 모델
수컷 6주된 스프라그-돌리(SD, 일본 SLC 또는 찰스 리버 재팬) 쥐를 펜토바르비탈로 마취시켰다. MIA의 주입 부위(무릎)를 면도하고 70% 에탄올로 세정하였다. 25㎕의 MIA 용액 또는 식염수를 29G 바늘을 사용하여 오른쪽 무릎 관절에 주입하였다. 오른쪽(손상됨) 및 왼쪽(처리되지 않음) 무릎을 통해 중량 분포상 관절 손상의 효과를 행동불능 테스터(린턴 인스트러먼테이션(Linton Instrumentation), 노퍽, 영국)를 사용하여 측정하였다. 각각 뒤쪽 다리에 의해 가해진 힘을 그램으로 측정하였다. 중량 지지(WB) 결핍을 각각의 다리에 하중된 중량의 차이에 의해 측정하였다. 쥐를 MIA-주입 후 20일까지 일주일에 1회씩 WB 측정하기 위해 훈련시켰다. 화합물의 진통 효과를 MIA 주입 후 21일째 되는 날 측정하였다. 화합물 투여 전, WB 결핍의 "예비값"을 측정하였다. 화합물의 투여 후, WB 결핍의 쇠퇴를 진통 효과로서 측정하였다.
쥐에서 프로인트 완전면역보강제(Complete Freund's adjuvant: CFA) 유도된 열적 및 기계적 통각과민
열적 통각과민
수컷 6주된 SD 쥐를 사용하였다. 프로인트 완전면역보강제(CFA, 100㎕의 액체 파라핀(와코(Waco), 오사카, 일본) 중의 300㎍의 Mycobacterium Tuberculosis H37RA(다이프코(Difco), MI))를 쥐의 뒷다리의 발바닥 표면으로 주입하였다. CFA-주입후 2일째에, 열적 통각과민을 발바닥 테스트 기구(유고-바실(Ugo-Basil), 바레세, 이탈리아)를 사용하여 상기에서 설명한 방법(Hargreaves et al., 1988)에 의해 측정하였다. 쥐를 임의의 자극 전에 15분 이상 동안 시험 환경에 적응시켰다. 방사 열을 뒤쪽 다리의 발바닥 표면 및 발 물러남 잠복(PWL, 초)을 측정하였다. 방사 열의 강도를 10 내지 15초의 안정한 PWL을 생성하도록 조정하였다. 테스트 화합물을 신체 중량 100g 당 0.5㎖의 부피로 투여하였다. PWL을 약물 투여 후 1시간, 3시간 또는 5시간 후에 측정하였다.
기계적 통각과민
수컷 4주된 SD 쥐를 사용하였다. CFA(100㎕의 액체 파라핀(와코(Waco), 오사카, 일본) 중의 300㎍의 Mycobacterium Tuberculosis H37RA(다이프코, MI))를 쥐의 뒷다리의 발바닥 표면으로 주입하였다. CFA-주입후 2일째에, 기계적 통각과민을 발바닥 테스트 기구(유고-바실(Ugo-Basil), 바레세, 이탈리아)를 사용하여 압력에 대한 발 물러남 역치(PWT)를 측정함으로써 테스트하였다. 상기 동물을 부드럽게 누르고, 점진적으로 증가하는 압력을 플라스틱 팁을 통해 뒤쪽 다리의 발등 표면에 적용하였다. 다리 철회를 유도하기 위해 필요한 압력을 측정하였다.
테스트 화합물을 신체 중량 100g 당 0.5㎖ 부피로 투입하였다. PWT를 약물 투여 후 1시간, 3시간 또는 5시간 후에 측정하였다.
예시된 화합물을 상기 개시된 인간 VR1 길항제 분석법 및 HLM 반감기 테스트 방법으로 테스트하였다. IC50 및 T1 /2 값을 하기 표 1에 개시한다.
Figure 112007066716579-pct00028
Figure 112007066716579-pct00029
Figure 112007066716579-pct00030
약물 물질
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 그의 산 부가 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로 형성된다. 예를 들어, 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 사이트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 아이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로 형성된다. 예를 들어, 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
적합한 염에 관한 리뷰를 위해, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참고한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물 용액 및 필요한 산 또는 염기를 적절히 함께 혼합함으로써 쉽게 제조할 수 있다. 상기 염을 용액으로부터 침전시키고, 여과하여 모으거나, 용매를 증발시켜 회수할 수 있다. 염에서 이온화 정도는 완전한 이온화에서 거의 이온화되지 않은 경우까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 착체를 설명하기 위해 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우 사용된다.
상기 언급된 용매화물과는 달리 약물 및 호스트가 화학양론적인 또는 비-화학양론적인 양으로 존재하는 클라드레이트, 약물-호스트 포함 착체과 같은 착체가 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 화학양론적인 또는 비-화학양론적인 양일 수 있는 2 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 착체를 포함한다. 생성된 착체를 이온화하거나, 부분적으로 이온화하거나, 이온화하지 않을 수 있다. 이러한 착체의 리뷰를 위해서는, 문헌 [J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참고한다.
이후, 화학식 I의 화합물에 대한 모든 지시는 그들의 염, 용매화물 및 착체 및 그들의 염의 착체에 대한 지시하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본원에서 상기에 정의된 화학식 I의 화합물, 및 이후 정의할 그들의 이성질체(광학, 기하학 및 토토머성 이성질체를 포함함) 및 동위원소 표시된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
언급한 바와 같이, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 모든 다형태를 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 소위 '전구약물'도 본 발명의 범위에 포함된다. 따라서, 신체로 또는 신체상에 투여된 경우 스스로 약리 활성을 갖지 않거나 거의 갖지 않는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는 필요한 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로, 예를 들어, 가수분해성 분해에 의해 전환된다. 이러한 유도체는 '전구약물'로서 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가적인 정보는 문헌 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)] 및 문헌 ['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어, 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 개시된 바와 같이 '전구-잔기'로서 당분야의 숙련자들에게 공지된 특정 잔기와 화학식 I의 화합물중의 적절한 작용기의 교체에 의해 생성될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 예는:
(i) 화학식 I의 화합물이 카복실산 작용기(-COOH), 그들의 에스터, 예를 들어, (C1-C6)알킬과 수소의 대체를 함유하는 경우;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콜 작용기(-OH), 그들의 에터, 예를 들어, (C1-C6)알칸오일옥시메틸과 수소의 대체를 함유하는 경우; 및
(iii) 화학식 I의 화합물이 1차 또는 2차 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR이고, 여기서 R ≠ H), 그들의 아마이드, 예를 들어, (C1-C10)알칸오일과 1 또는 2개의 수소의 대체를 함유하는 경우
를 포함한다.
또한 하기 예시 및 다른 전구약물의 유형의 예시에 따른 대체 기의 예는 상기 언급한 참고 문헌에서 개시되어 있다.
마지막으로, 화학식 I의 특정 화합물은 스스로 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 행동할 수 있다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 포함하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 화합물이 예를 들어, 케토 또는 옥심 기 또는 방향족 잔기를 함유하는 경우, 토토머성 이성질체가 발생할 수 있다. 단일한 화합물이 1 초과의 이성질체 유형을 보일 수 있는 것으로 이해된다.
1 초과의 이성질체 유형을 보이는 화합물, 및 그들의 하나 이상의 혼합물을 포함하여, 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 및 토토머성 형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 반대이온이 광학 활성 산 부가 또는 염기 염, 예를 들어, D-락테이트 또는 L-라이신, 또는 라세미성 혼합물, 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당분야의 숙련자들에게 잘 공지된 통상적인 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별적인 거울상체를 제조/분리하기 위한 통상적인 기법은, 예를 들어, 키랄 고압력액체크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 적합한 광학적으로 순수한 전구체 또는 라세미화물(또는 염 또는 유도체의 라세미화물)의 용해로부터의 키랄 합성법을 포함한다.
선택적으로, 라세미화물(또는 라세미성 전구체)은 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어, 알콜, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응될 수 있다. 생성된 부분입체이성질성 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 하나 또는 두 개의 부분입체이성질체는 숙련자들에게 잘 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상으로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 그들의 키랄 전구체)는 0 내지 50% 아이소프로판올, 전형적으로 2 내지 20%, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1% 다이에틸아민을 함유하는 하이드로카본, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 구성된 이동 상을 갖는 비대칭 수지상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상이성질성-강화된 형태로 수득될 수 있다. 용리물의 농도는 강화된 혼합물을 수득할 수 있게 한다.
입체이성질성 응집물은 당분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)]을 참고한다.
본 발명은 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소 표시된 화학식 I의 화합물(여기서, 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 번호와 상이한 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자에 의해 대체된다)을 포함한다.
본 발명의 화합물중에 포함하기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 아이오딘, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
화학식 I의 특정 동위원소 표시된 화합물, 예를 들어, 방사능 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 물질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사능 동위원소 3중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입이 쉽고 탐지 수단이 쉽다는 측면에서 이러한 목적을 위해 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 야기하는 특정한 치료적 장점을 나타낼 수 있고, 따라서 특정 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 발산 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은, 기질 수용기 점유율을 조사하기 위한 양전자 발산 토포그래피(PET) 연구에서 유용할 수 있다.
동위원소 표시된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 전에 사용된 표시되지 않은 시약 대신에 적합한 동위원소 표시된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조예에서 개시된 과정과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화 용매가 동위원소로 치환되어, 예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO일 수 있는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
약학 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 산물로서 투여될 수 있다. 상기 화합물은, 침전, 결정화, 동결 건조, 또는 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예를 들어, 고체 플러그, 분말, 또는 필름으로 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 라디오 주파수 건조가 상기 목적으로 사용될 수 있다.
상기 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 조합되어 또는 하나 이상의 다른 약물(또는 그들의 임의의 조합)과 조합되어 투여될 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형로서 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 본원에서 본 발명의 화합물과 다른 임의의 성분을 개시하기 위해 사용된다. 부형제의 선택은 주로 특정 투여 모드, 용해도 및 안정도상의 부형제의 효과, 및 투여 형태의 특성과 같은 요인에 의존할 것이다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 그들의 제조 방법은 당분야에서 숙련자에게 명백하다. 이러한 조성물 및 그들의 제조 방법은 예를 들어, 문헌 ['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있다.
경구 투여
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관 경로로 들어가도록 삼키는 것을 포함하거나, 또는 입으로부터 혈관으로 직접 들어가는 것에 의해 적용되는 구강 또는 설하 투여가 사용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형을 예컨대 정제, 미립자 함유 캡슐, 액체, 또는 분말과 같은 고체 제형, 로젠지(액체-충전된 것 포함), 씹는 형태, 다중- 및 나노-미립자, 겔, 고체 용액, 리포좀, 필름(점액-점착성 필름 포함), 오뷸(ovule), 분무 및 액체 제형을 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 메틸 셀룰로즈, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 또한 고체, 예를 들어, 사쉐(sachet)로부터 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 by Liang and Chen (2001)]에서 개시된 것과 같이 신속-용해, 신속-분해 투여 형태로서 사용될 수 있다.
정제 투여형을 위해, 투여에 따라서 상기 약물은 투여형의 1wt% 내지 80wt%, 보다 전형적으로 투여형의 5wt% 내지 60wt%을 구성할 수 있다. 상기 약물뿐만 아니라, 정제는 일반적으로 분해제를 함유한다. 분해제의 예는 나트륨 전분 글라이콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴리바이닐피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 미세결정질 셀룰로즈, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 나트륨 알지네이트를 포함한다. 일반적으로, 분해제는 투여형의 1wt% 내지 25wt%, 바람직하게 5wt% 내지 20wt%를 구성할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 점착 특성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로즈, 젤라틴, 설탕, 폴리에틸렌 글라이콜, 천연 및 합성 검, 폴리바이닐피롤리돈, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토즈(모노하이드레이트, 분무 건조된 모노하이드레이트, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로즈, 수크로즈, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로즈, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 다이하이드레이트를 포함한다.
정제는 또한 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 이산화규소 및 활석과 같은 글리던트(glidants)를 선택적으로 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 정제의 0.2wt% 내지 5wt%를 구성하고, 글리던트는 정제의 0.2wt% 내지 1wt%를 구성한다.
정제는 또한 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 및 나트륨 라우릴 설페이트와 마그네슘 스테아레이트의 혼합물과 같은 윤활제를 포함한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25wt% 내지 10wt%, 바람직하게 0.5wt% 내지 3wt%를 구성할 수 있다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 가미제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80% 이하의 약물, 약 10wt% 내지 약 90wt% 결합제, 약 0wt% 내지 약 85wt% 희석제, 약 2wt% 내지 약 10wt% 분해제, 및 약 0.25wt% 내지 약 10wt% 윤활제를 함유한다.
정제 배합물은 직접 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 선택적으로 정제 배합물 또는 배합물의 일부가 습윤-, 건조-, 또는 용융-과립화되거나, 용융 응결되거나 정제화 전에 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있고, 캡슐화될 수도 있다.
정제의 제형은 문헌 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 개시되어 있다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 즉시 방출되고/되거나 변형된 제어 방출되도록 제형될 수 있다. 변형된 조절 방출 제형은 지연-방출, 지속-방출, 간헐-방출, 제어-방출, 표적화된 방출 및 프로그램된 방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 변형 방출 제형은 미국 특허 제 6,106,864 호에 개시되어 있다. 고 에너지 분산 및 삼투압 및 코팅된 입자와 같은 다른 적합한 방출 기법은 문헌 [Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001)]에 개시되어 있다. 제어된 방출을 달성하기 위해 츄잉 검을 사용하는 것이 국제특허공보 제 WO 00/35298 호에 개시되어 있다.
비경구적 투여
본 발명의 화합물은 또한 직접 혈관, 근육, 또는 내장 기관으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여를 위한 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복막내, 수막강내, 뇌실내, 요도내, 복장내, 두개내, 근육내 및 피하 투여를 포함한다. 비경구적 투여를 위한 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함), 주사기, 바늘없는 주사기 및 주입 기법을 포함한다.
비경구적 제형은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게, pH 3 내지 9로)과 같은 부형제를 함유할 수 있는 수성 용액이지만, 일부 용도에서, 보다 적합하게 무균 비-수성 용액으로서 또는 무균 발열원이 없는 물과 같은 적합한 매개체와 함께 사용될 수 있는 분말 건조 형태로서 제형될 수 있다.
무균 조건하에서, 예를 들어 동결건조에 의한 비경구적 제형의 제조는 당분야의 숙련자들에게 널리 공지된 표준 약학 기법을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구적 용액의 제조에 사용된 화학식 I의 화합물의 용해도는 적합한 제형 기법의 사용, 예컨대 용해도-증강제의 혼입으로 증가될 수 있다. 바늘 없는 주사 투여에 사용하기 위한 제형은 무균 발열원 없는 물과 같은 적합한 매개체와 함께 분말 형태인 본 발명의 화합물을 포함한다.
비경구적 투여를 위한 제형은 즉시 방출되고/되거나 변형된 제어 방출되도록 제형될 수 있다. 변형된 조절 방출 제형은 지연-방출, 지속-방출, 간헐-방출, 제어-방출, 표적화된 방출 및 프로그램된 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 이식된 저장소로서 투여를 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체일 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트(stent) 및 PGLA 미세구를 포함한다.
국소 투여
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국부적으로, 즉, 진피로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이 목적을 위한 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 거품, 막, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 밴드 및 미세유제를 포함한다. 리포좀도 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광유, 액체 바셀린, 흰 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필렌 글라이콜을 포함한다. 천공 증강제가 혼입될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J Pharm Sci, 88(10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참고한다.
다른 국소 투여 수단은 전기천공, 이온삼투요법, 음성영동법, 초음파도입법 및 미세바늘 또는 바늘-없는(예를 들어, 파우더젝트(Powderject, 상표명), 바이오젝트(Bioject, 상표명), 등) 주사를 포함한다.
국소 투여를 위한 제형은 즉시 방출되고/되거나 변형된 제어 방출되도록 제형될 수 있다. 변형된 조절 방출 제형은 지연-방출, 지속-방출, 간헐-방출, 제어-방출, 표적화된 방출 및 프로그램된 방출을 포함한다.
흡입/ 코안 투여
본 발명의 화합물은 건조 분말 흡입기로부터 전형적으로 건조 분말의 형태로(단독으로 또는 혼합물로서, 예를 들어 락토즈와 건조 배합물로, 또는 혼합된 성분 입자(인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합됨)로서) 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저(atomiser)(바람직하게 미세 미스트를 생성하기 위한 전기유체역학을 사용한 분무기), 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 분사제의 사용하거나 사용하지 않은 네뷸라이저(nebuliser)로부터 에어로졸 분무로 코안으로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 코안 사용을 위해, 분말은 생체결합제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 또는 네뷸라이저는, 예를 들어, 에탄올, 수성 에탄올, 또는 분산, 용해 또는 확대하기 위한 대체제, 용매로서 분산제 및 선택적인 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트라이올레이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형으로 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의해 전달하기에 적합한 크기(전형적으로 5㎛ 미만)로 미세화된다. 이는 임의의 적합한 분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유체 베드 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 스프레이 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취분기(insufflator)에서 사용하기 위한 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물; 적합한 분말 염기, 예컨대 락토즈 또는 전분; 및 성능 개선제, 예컨대 l-루이신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 혼합을 함유하도록 제형될 수 있다. 락토즈는 무수물이거나 모노하이드레이트 형태, 바람직하게 후자일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코즈, 말토즈, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토즈, 수크로즈 및 트레할로즈를 포함한다.
미세 미스트를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용한 아토마이저에서 사용하기에 적합한 용액 제형은 본 발명의 화합물을 1㎍ 내지 20mg 함유할 수 있고, 실제 부피는 1㎕ 내지 100㎕로 변할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글라이콜, 무균 물, 에탄올 및 나트륨 클로라이드를 포함할 수 있다. 프로필렌 글라이콜 대신에 사용될 수 있는 다른 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다.
적합한 향미, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨은 흡입/코안 투여를 위해 고안된 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다.
흡입/코안 투여를 위한 제형은 즉시 방출되고/되거나 예를 들어, 폴리(DL-락틱-코글라이콜산(PGLA)을 사용하여 변형된 제어 방출되도록 제형될 수 있다. 변형된 조절 방출 제형은 지연-방출, 지속-방출, 간헐-방출, 제어-방출, 표적화된 방출 및 프로그램된 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투여 단위는 칭량된 분량을 전달하는 밸브에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 칭량된 분량 또는 화학식 I의 화합물 1㎍ 내지 10mg을 함유하는 "퍼프"를 투여하기 위해 준비된다. 총 일일 투여량은 전형적으로 단일 투여 또는 보다 통상적으로 하루 종일 나뉘어진 투여량으로 투여될 수 있는 1㎍ 내지 10mg 범위일 것이다.
직장/ 질내 투여
본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로, 예를 들어, 좌약, 질좌제, 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전형적인 좌약 베이스이지만, 다양한 대체제가 적합하게 사용될 수 있다.
직장/질 투여를 위한 제형은 즉시 방출되고/되거나 변형된 제어 방출되도록 제형될 수 있다. 변형된 조절 방출 제형은 지연-방출, 지속-방출, 간헐-방출, 제어-방출, 표적화된 방출 및 프로그램된 방출을 포함한다.
기타 기법
본 발명의 화합물은 용해성 고분자 단위, 예컨대 사이클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글라이콜-함유 중합체와 결합되어 상기 언급한 임의의 투여 모드에서 사용하기 위해 그들의 용해성, 용해 속도, 가미, 생물활성 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.
약물-사이클로덱스트린 착체는, 예를 들어, 대부분의 투여형 및 투여 경로에 대해 일반적으로 유용한 것으로 알려져 있다. 포함물 및 비-포함물 착체가 둘 다 사용될 수 있다. 약물과 직접 착체형성하기 위한 대체물로서, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용제로서 사용될 수 있다. 이들 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린이고, 상기 예는 국제 특허 출원 제 WO 91/11172 호, 제 WO 94/02518 호 및 제 WO 98/55148 호에서 개시될 수 있다.
투여량
인간 환자에게 투여하기 위해, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 당연히 투여 모드에 따라 전형적으로 0.1mg 내지 3000mg, 바람직하게 1mg 내지 500mg 범위이다. 예를 들어, 경구 투여는 0.1mg 내지 3000mg, 바람직하게 1mg 내지 500mg의 총 일일 투여량을 요구하지만, 정맥내 투여량은 0.1mg 내지 1000mg, 바람직하게 0.1mg 내지 300mg만을 요구할 수 있다. 총 일일 투여량은 단일 또는 나뉘어진 투여로 투여될 수 있다.
이들 투여량은 약 65kg 내지 70kg의 중량을 갖는 평균 인간 환자를 기준으로 한다. 의사는 이 범위 밖에 해당되는 중량의 환자, 예컨대 영아 및 노인에 대한 투여량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
의문의 여지를 피하기 위해, 본원에서 "치료"라고 지시하는 것은 치유 치료, 완화 치료, 및 예방 치료에 대한 지시를 포함한다.
VR1 길항제는 특히 통증 치료에서 다른 약리 활성 화합물과, 또는 두 개 이상의 다른 약리 활성 화합물과 유용하게 결합될 수 있다. 예를 들어, VR1 길항제, 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 하기로부터 선택된 하나 이상의 시약과 동시에, 순차적으로 또는 별도로 조합되어 투여될 수 있다:
* 아편유사진통제, 예를 들어, 모르핀, 헤로인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르판올, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜탄일, 코카인, 코데인, 다이하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로핀, 날록손, 날트렉손, 뷰프레노르핀, 뷰토르판올, 날뷰핀 또는 펜타조신;
* 비스테로이드성 소염제(NSAID), 예를 들어, 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜뷰펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르바이프로펜, 아이뷰프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜로시캄, 나뷰메톤, 나프록센, 니메설라이드, 나이트로플루르바이프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐뷰타존, 피록시캄, 설파살라진, 설린닥, 톨메틴 또는 조메피락;
* 바르비투르산염 진정제, 예를 들어, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 뷰타바르비탈, 뷰타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르티탈, 세코바르비탈, 탈뷰탈, 티아밀알 또는 티오펜탈;
* 진정 작용을 갖는 벤조다이아제핀, 예를 들어, 클로로다이아제폭사이드, 클로라제페이트, 다이아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트라이아조람;
* 진정 작용을 갖는 H1 길항제, 예를 들어, 다이펜하이드라민, 피릴아민, 프로메타진, 클로르페니라민 또는 클로르사이클리진;
* 진정제, 예컨대 글루테트이미드, 메프로바메이트, 메타퀄론 또는 다이클로랄페나존;
* 골격근 완화제, 예를 들어, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카르바몰 또는 오르프레나딘;
* NMDA 수용기 길항제, 예를 들어, 덱스트로메토프판((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난) 또는 그의 대사산물 덱스트로판((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산, 뷰디핀, EN-3231(모르피덱스(MorphiDex, 등록상표), 모르핀 및 덱스트로메토르판의 결합 제형), 토피라메이트, 네라멕산 또는 NR2B 길항제, 예를 들어, 아이펜프로딜, 트락소프로딜 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피레리딘일]-1-하이드록시에틸-3,4-다이하이드로-2(1H)-퀴놀리논을 포함하는 페르진포텔;
* 알파 아드레날린제 예를 들어, 독사조신, 탐설로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐, 또는 4-아미노-6,7-다이메톡시-2-(5-메탄-설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;
* 삼환계 항우울제, 예를 들어, 데시프라민, 이미프라민, 아미트리프틸 또는 노르트리프틸린;
* 항경련제, 예를 들어, 카르바마제핀, 라모트리진, 토피라트메이트 또는 발프로에이트;
* 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들어, (αR,9R)-7-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]다이아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-다이온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아조l-3-온(MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S);
* 무스카린 길항제, 예를 들어, 옥시뷰티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭슘 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 아이프라트로퓸;
* COX-2 선택성 억제제, 예를 들어, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브 또는 루미라콕시브;
* 콜타르 진통제, 특히 파라세타몰;
* 신경이완제, 예컨대 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 페르페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트라이플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 퀘티아핀, 라클로프라이드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미설프라이드, 발라페리돈, 팔린도르, 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 메클리네르탄트, 미락시온(Miraxion, 등록상표) 또는 사리조탄;
* 바닐로이드 수용기 작용제(예를 들어, 레신페라톡신) 또는 길항제(예를 들어, 캡사제핀);
* 베타-아드레날린제, 예컨대 프로프라놀올;
* 국소 마취제, 예컨대 멕실레틴;
* 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손;
* 5-HT 수용기 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1B /1D 작용제 예컨대 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립판, 졸미트립탄 또는 리자트립탄;
* 5-HT2A 수용기 길항제 예컨대 R(+)-알파-(2,3-다이메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올(MDL-100907);
* 콜린성(니코틴성) 진통제, 예컨대 아이스프로니클린(TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리딘일)-3-뷰텐-1-아민 (RJR-2403), (R)-5-(2-아제티딘일메톡시)-2-클로로피리딘 (ABT-594) 또는 니코틴;
* 트라마돌(Tramadol, 등록상표);
* PDEV 억제제, 예컨대 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라진일-설폰일)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필),(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌다이옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-다이온(IC-351 또는 타다라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설폰일)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-온(바르데나필), 5-(5-아세틸-2-뷰톡시-3-피리딘일)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티딘일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리딘일)-3-에틸-2-(1-아이소프로필-3-아제티딘일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설폰일)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카복사마이드, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠설폰아마이드;
* 알파-2-델타 리간드 예컨대 가바펜틴, 프레카발린, 3-메틸가바펜틴,(1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산,(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산,(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산,(2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린,(2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-δ-일메틸-사이클로헵틸]-메틸아민,(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산,(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산,(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산,(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산,(3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-헵탄산,(3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-옥탄산,(2S)-2-아미노-4-에틸-2-메틸헥산산 및(2S)-2-아미노메틸-5-에틸-헵탄산;
* 카나비노이드;
* 대사성 글루타메이트 아형 1 수용기 (mGluR1) 길항제;
* 세로토닌 재흡수 억제제 예컨대 세트랄린, 세트랄린 대사산물 탈메틸세트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사산물), 플루복사민, 파록세틴, 사이탈로프람, 사이탈로프람 대사산물 데스메틸사이탈로프람, 에스사이탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 아이폭세틴, 사이아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리글라민 및 트라조돈;
* 노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예컨대 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 뷰프로프리온, 뷰프로프리온 대사산물 하이드록시뷰프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진(비발란, 등록상표), 특히 선택성 노르아드레날린 재흡수 억제제 예컨대 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴;
* 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신, 벤라팍신 대사산물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사산물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
* 유도 산화질소 합성효소(iNOS) 억제제 예컨대 S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-다이옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인,(2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸일)-뷰틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카보나이트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸일)뷰틸]티오]-4-클로로벤조나이트릴,(2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸뷰탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸일)뷰틸]티오]-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘카보나이트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸일)뷰틸]티오]-5-클로로벤조나이트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카복사미딘, 또는 구아니디노에틸다이설파이드;
* 아세틸콜린에스터레이즈 억제제 예컨대 도네페질;
* 프로스타글란딘 E2 아형 4(EP4) 길항제 예컨대 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카본일]-4-메틸벤젠설폰아마이드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카본일}아미노)에틸]벤조산;
* 루코트리엔 B4 길항제; 예컨대 1-(3-바이페닐-4-일메틸-4-하이드록시-크로만-7-일)-사이클로펜탄카복실산(CP-105696), 5-[2-(2-카복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥센일]옥시페녹시]-발레르산(ONO-4057) 또는 DPC-11870,
* 5-지방산화효소 억제제, 예컨대 질루톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론(ZD-2138), 또는 2,3,5-트라이메틸-6-(3-피리딜메틸), 1,4-벤조퀴논(CV-6504);
* 나트륨 채널 차단제, 예컨대 리도카인;
* 5-HT3 길항제, 예컨대 온단세트론; 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
예를 들어 특정 질병 또는 상태를 치료하기 위한 목적으로 활성 화합물의 조합을 투여하는 것이 바람직할 수 있기 때문에, 두 개 이상의 약학 조성물(그 중 하나 이상이 본 발명에 따른 화합물을 함유한다)은 조성물의 공동 투여에 적합한 키트 형태로 알맞게 조합될 수 있다는 것도 본 발명의 범위내이다.
따라서, 본 발명의 키트는 두 개 이상의 별도의 약학 조성물(그 중 하나 이상이 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유한다) 및 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 장치, 예컨대 용기, 분리된 병, 또는 분리된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 패키지를 위해 사용되는 유사 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 특히 상이한 투여 간격에서 별도의 조성물을 투여하기 위해, 또는 서로에 대해 별도의 조성물을 적정하기 위해 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구에 적합하다. 순응을 돕기 위해, 상기 키트는 전형적으로 투여를 위한 지시사항을 포함하고, 소위 기억 보조와 함께 제공될 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예에서 예시되고, 달리 언급되지 않는 한, 모든 조작은 실온 또는 주변 온도, 즉 18 내지 25℃ 범위에서 수행되었고, 용매의 증발은 60℃ 이하의 욕 온도와 함께 감압하에서 회전 증발기를 사용하여 수행되었고, 반응은 박막 크로마토그래피(TLC)로 모니터링되었고, 반응 시간은 예시를 위해서 제공되고, 주어진 용융점(mp)은 정확하지 않으며(동질이상체는 상이한 용융점을 야기할 수 있다); 모든 단리된 화합물의 구조 및 순도는 하기 기법중 하나 이상의 방법에 의해 측정되었다: TLC(메르크 실리카 겔(Merck 실리카 겔) 60 F254 예비코팅 TLC 플레이트), 질량 분광분석법, 핵자기공명 분석법(NMR), 적외선 흡수 분석법(IR) 또는 미량분석법. 수율은 단지 예시적인 목적을 위해서 제시된다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 메르크 실리카 겔 60(230-400 메시 ASTM) 또는 후지 실리시아(Fuji Silysia) 아미노 결합된 실리카(크로마토렉스(Chromatorex), 30-50μM) 또는 바이오테이지(Biotage) 아미노 결합된 실리카(35-75μM, KP-NH) 또는 바이오테이지 실리카(32-63μm, KP-Sil)를 사용하여 수행하였다. HPLC을 사용한 정제는 하기 장치 및 조건에 의해 수행되었다.
장치: UV-트리거 제조 HPLC 시스템, 워터즈(컬럼: 엑스테라(XTerra) MS C18, 5μM, 19 x 50 mm 또는 30 x 50 mm), 검출기: UV 254 nm
조건: 주변 온도에서 CH3CN/0.05% HCOOH 수성 용액 또는 CH3CN/0.01% NH3 수성 용액; 20㎖/min(19 x 50 mm) 또는 40㎖/min(30 x 50 mm).
반응에 사용된 마이크로파 장치는 엠리스 최적화기(Emrys optimizer)(퍼스널 케미스트리(Personal chemistry))이었다. 저-해상도 질량 분석 데이터(EI)는 인테그리티(Integrity, 워터즈(물)) 질량 분석기상에서 수득되었다. NMR 데이터는 달리 지시되지 않는 한 백만분율(ppm) 단위로 내부 표준으로서 테트라메틸실레인(TMS)에 대해 용매로서 중수소화된 클로로포름(99.8% D) 또는 DMSO(99.9% D)를 사용하여 270 MHz(JEOL JNMLA 270 분석기) 또는 300 MHz(JEOL JNMLA 300 분석기)에서 측정되었다; 사용된 통상적인 약어는: s = 단일선, d = 이중선, t = 3중선, q = 4중선, quint = 5중선, m = 다중선, br. = 광역 등이다. IR 분석은 쉬마주(Shimazu) 적외선 분석기(IR-470)에 의해 측정되었다. 화학 기호는 통상적인 의미를 갖는다; bp(끓는점), mp(용융점), L(리터), ㎖(밀리리터)), g(그램), mg(밀리그램), mol(몰),mmol(밀리몰), eq.(등가물), quant.(정량 수율), sat.(포화), aq(수성).
하기 실시예에서, 용어 "실시예 XX의 화합물"은 실시예 XX의 표제 화합물을 의미한다.
실시예 1
2-(4-3차- 뷰틸페닐 )-N-{3- 플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노]벤질} 사이클로프로판카 복사마이드
Figure 112007066716579-pct00031
트랜스-2-(4-3차-뷰틸페닐)사이클로프로판카복실산(435mg, 1.89mmol)[Journal of medicinal chemistry, 2005, vol.48, 71-90]의 DMF(10㎖) 용액에, EDC(572mg, 3.0mmol), DMAP(73mg, 0.6mmol), 트라이에틸아민(0.836㎖) 및 N-[4-(아미노메틸)-2-플루오로페닐]메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드(507mg, 1.89mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응은 포화 나트륨 바이카보네이트 수성 용액으로 급랭시키고, 전체를 EtOAc/헥산(3:1)로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 그 후, 여과, 증발 및 헥산/EtOAc(1:2)으로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(75mg, 9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00032
실시예 2
2-(4-3차- 뷰틸 -3- 플루오로페닐 )-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00033
2A) 4- 아세틸 -2- 메틸페닐 트라이플루오로메탄설포네이트
DCM(100㎖)중의 1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)에탄온(6.0g, 40mmol) 교반된 용액으로 트라이플릭산 무수물(8.7㎖, 52mmol) 및 트라이에틸아민(10㎖)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 물로 급랭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 DCM/EtOAc(5:1)로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9.6g(85% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00034
2B) N-(4-아세틸-2- 메틸페닐 ) 메탄설폰아마이드
마이크로파 반응에 적합한 테스트 튜브를 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 클로로포름 부가물(205mg, 0.20mmol), 실시예 2A의 화합물(1.41g, 5.0mmol), 메탄설폰아마이드(570mg, 6.0mmol), 및 세슘 카보네이트(1.63g, 7.0mmol)로 충전시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하면서 120℃에서 마이크로파 조사시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산/에틸아세테이트(2:1)로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 390mg(34% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00035
2C) N-[4-((1R)-1-{[(R)-3차- 뷰틸설핀일 ]아미노}에틸)-2- 메틸페닐]메탄설폰아마이드
THF(20㎖)중의 티타늄(IV) 에톡사이드(1.32g, 5.8 mol) 및 실시예 2B의 화합물(800mg, 3.5mmol)의 용액에, (R)-(+)-3차-뷰탄설핀아마이드를 질소 대기하에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응을 물로 급랭시키고, 생성된 백색 침전물을 여과하였다. 여과액을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 그 후, 유기 층을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산/EtOAc(4:1)로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 황색 오일을 THF(10㎖)중에 용해시키고, 상기 용액을 -70℃에서 THF(10㎖)중의 나트륨 보로하이드라이드(242mg, 6.4mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 -70℃에서 교반시킨 후, MeOH로 급랭시켰다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 530mg(45% 수율)의 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) : m/z 333 (M + H)+, 331 (M - H)-
2D) N-{4-[(1R)-1- 아미노에틸 ]-2- 메틸페닐 } 메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드
실시예 2C의 화합물(530mg, 1.60mmol)에 수소클로라이드-MeOH(2.0M, 5.0㎖) 및 1,4-다이옥산(5.0㎖)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 실온에서 교반시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 다이에틸 에터를 첨가하여 아민 하이드로클로라이드를 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 다이에틸 에터로 세정하여 450mg(quant.)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 거울상 이성질체 순도(> 99% ee)를 40℃ 컬럼 온도에서 헥산/에틸알콜(80:20 부피)중의 0.1% 다이에틸아민으로 용리하며 다이셀 키랄셀(Daicel Chiralcel) OD-H(4.6 x 250mm)으로 측정하였다. 정체 시간: 10.2분(R-형), 12.8분(S-형).
Figure 112007066716579-pct00036
2E) 4-3차- 뷰틸 -3- 플루오로페놀
DCM(130㎖)중의 지르코늄테트라클로라이드(11.7g, 50mmol), 3차-뷰틸메틸에터(4.44g, 50mmol), 및 3-플루오로페놀(5.6g, 50mmol)을 실온에서 혼합시키고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 급랭시키고, 전체를 에틸아세테이트로 추출시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 증발시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 헥산에서 헥산/에틸아세테이트(9:1)로 점진적으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4.25g(51% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00037
2F) 4-3차- 뷰틸 -3- 플루오로페닐 트라이플루오로메탄설포네이트
실시예 2E의 화합물(4.25g, 25mmol)의 피리딘(30㎖) 및 DCM(50㎖) 용액에, 트리플릭산 무수물(10.6g, 37.5mmol) 및 DMAP(30mg, 0.25mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물로 급랭시킨 후 혼합물을 헥산으로 추출하였다. 추출물을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 헥산에서 헥산/에틸아세테이트(9:1)로 점진적으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6.7g(88% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00038
2G) 1-3차- 뷰틸 -2- 플루오로 -4- 바이닐벤젠
실시예 2F의 화합물(3.27g, 10.9mmol)의 DMF(100㎖) 용액에, 바이닐트라이뷰틸스타난(3.8g, 12.0mmol), 리튬 클로라이드(4.62g, 108mmol) 및 팔라듐다이클로로비스트라이페닐포스핀(0.383g, 0.54mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 추가로 20시간 동안 30℃에서 교반시킨 후, 반응을 물로 급랭시키고, 전체를 헥산으로 추출시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 헥산으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.87g, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00039
2H) 에틸 2-(4-3차- 뷰틸 -3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복실레이트
실시예 2G의 화합물(1.86g, 10.4mmol), Co(TPP)(0.21g, 0.3mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(2.56g, 31mmol)의 톨루엔(12㎖) 용액에, 에틸 다이아조아세테이트(1.66g, 14.5mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 80℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 헥산에서 헥산/에틸아세테이트(10:1)로 점진적으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.13g, 77%, 트랜스)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00040
2I) 2-(4-3차- 뷰틸 -3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판카복실산
실시예 2H의 화합물(2.13g, 6.8mmol)의 THF(5㎖) 용액에, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(10㎖) 및 MeOH(10㎖)을 첨가시키고, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응을 완결한 후, 염기성 혼합물을 2M HCl 수성 용액으로 산화시키고, 전체를 EtOAc로 추출하였다. 용매를 증발시켜 1.63g(89% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) : m/z 235 (M - H)-.
2J) 2-(4-3차- 뷰틸 -3- 플루오로페닐 )-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
실시예 2I의 화합물(33mg, 0.14mmol)의 THF(0.5㎖) 용액에 실온에서 CDI(22.7mg, 0.14mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 상기 반응에 트라이에틸아민(0.5㎖) 및 실시예 2D의 화합물(37mg, 0.14mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 여과, 증발 및 헥산/에틸아세테이트/메틸렌 클로라이드(1:2:2)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(7.5mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00041
실시예 3
2-[4-(1- 하이드록시 -1- 메틸에틸 ) 페닐 ]-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 ) 아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00042
3A) 에틸 2-(4- 아세틸페닐 )-2- 메틸사이클로프로판카복실레이트
톨루엔(10㎖)중의 1-[4-(1-메틸에텐일)페닐]에탄온(711mg, 4.44mmol, 트랜스)(Org. Lett., 2002, 4(1), 107-109), N-메틸이미다졸(1.06㎖, 13.3mmol) 및 Co(TPP)(89mg, 0.13mmol)의 교반된 용액에, 주변 온도에서 한번에 에틸 다이아조아세테이트(0.65㎖, 6.21mmol)를 첨가하였다. 실시예 2H에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(236mg, 22%)을 어두운 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00043
3B) 2-(4- 아세틸페닐 )-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(2㎖, 4.0mmol) 및 MeOH(6㎖)중의 실시예 3A의 화합물(236mg, 0.96mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 85℃에서 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하였다. 수성 용액을 다이에틸 에터로 세정하고, 2M 염산 수성 용액으로 pH 1로 산화하고, DCM으로 추출하였다. 모은 용액을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 산성 화합물(205mg)을 어두운 황색 오일로서 수득하였다. 무수 DMF(5㎖)중의 실시예 2D의 화합물(249mg, 0.94mmol), 조질 의 산 화합물(205mg, 0.94mmol), HOBt(144mg, 0.94mmol), EDC(324mg, 0.83mmol)의 교반된 용액에 주변 온도에서 트라이에틸아민(380mg, 3.76mmol)을 첨가하였다. 실시예 1에 개시된 반응 과정을 수행하여 옅은 황색 무정형 고체(부분 이성질성 생성물의 혼합물(1:1))로서 표제 화합물(310mg, 2개의 단계에서 81%)을 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00044
3C) 2-[4-(1- 하이드록시 -1- 메틸에틸 ) 페닐 ]-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
무수 THF(30㎖)중의 실시예 3B의 화합물(245mg, 0.57mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 다이에틸 에터 용액(2.92㎖, 2.85mmol)중의 메틸리튬 0.98 mol/l를 첨가하였다. -78℃에서 20분 후, 혼합물을 0℃로 가온하고, 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수성 용액으로 급랭시키고, DCM으로 추출하였다. 모은 용액을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였다. DCM-MeOH(30:1-20:1)로 용리하여 아미노 결합된 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하고, 헥산-EtOAc으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(128mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다(부분이성질체 생성물의 혼합물(1:1)).
Figure 112007066716579-pct00045
실시예 4
2-(4-3차- 뷰틸 -3- 플루오로페닐 )-N-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노]벤질} 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00046
4A) 4-(4- 사이아노 -2- 메틸페닐 ) 메탄설폰아마이드
DMF(130㎖)중의 4-(4-요오도-2-메틸페닐)메탄설폰아마이드(18.0g, 57.9mmol), 아연 사이아나이드(8.49g, 74.3mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(6.68g, 5.78mmol)의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc/톨루엔(8:1)으로 희석시키고, 침전물을 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과시켰다. 유기 층을 물, 이어서 염수로 세정시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 헥산/EtOAc(1:1)으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 아세톤-헥산으로부터 단리하여 10.3g(85% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00047
4B) 4-[4-( 아미노메틸 )-2- 메틸페닐 ] 메탄설폰아마이드 모노하이드로클로라이드
THF(150㎖)-MeOH(100㎖)-농축된 수소클로라이드 수성 용액(35㎖)중의 실시예 4A의 화합물(10.0g, 47.6mmol)의 혼합물을 24시간 동안 수소 벌룬을 사용하여 10% Pd-C(1.50g) 상에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키 고, 필터 케이크를 THF/물(1:1)(300㎖)로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc-물을 희석시켰다. 수성 층을 분리시키고, 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하고, 이를 MeOH-다이아이소프로필 에터로 단리시켜 11.5g(95% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00048
4C) 2-(4-3차- 뷰틸 -3- 플루오로페닐 )-N-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노]벤질} 사이클로프로판카복사마이드
실시예 2I의 화합물(94.5mg, 0.40mmol)의 THF(2.0㎖) 용액에 실온에서 CDI(71mg, 0.44mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응에 트라이에틸아민(0.5㎖) 및 실시예 4B의 화합물(120mg, 0.48mmol)을 첨가하였다. 실시예 2J에 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 89mg(51% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00049
실시예 5
2-(4-3차- 뷰틸페닐 )-2- 메틸 -N-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 벤질}사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00050
트랜스-2-(4-3차-뷰틸페닐)-2-메틸사이클로프로판 카복실산(92.9mg, 0.40mmol)[유럽 특허 EP 188887 A1(1986)]의 THF(2.0㎖) 용액에 실온에서 CDI(71mg, 0.44mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이 반응에 트라이에틸아민(0.5㎖) 및 실시예 4B의 화합물(120mg, 0.48mmol)을 첨가하였다. 실시예 2J에서 개시된 바와 같은 반응 과정을 수행하여 7mg(4% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00051
실시예 6
N-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노]벤질}-2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00052
6A) 4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 트라이플루오로메탄설포네이 트
4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페놀(1.2g, 6mmol)의 피리딘(8㎖) 및 DCM(12㎖) 용액에, 트리플릭산 무수물(2.54g, 9mmol) 및 DMAP(12mg, 0.1mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 실시예 2F에서 개시된 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(1.8g, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00053
6B) 1-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 )-4- 바이닐벤젠
실시예 6B의 화합물(1.80g, 5.3mmol)중의 DMF(50㎖) 용액에, 바이닐트라이뷰틸스타난(1.86g, 5.8mmol), 리튬 클로라이드(2.25g, 53mmol) 및 팔라듐다이클로로비스트라이페닐포스핀(186mg, 0.26mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 28℃에서 10시간 동안 추가로 교반하였다. 실시예 2G에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(815mg, 72%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00054
6C) 에틸 2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실레이트
실시예 6B의 화합물(0.8g, 3.73mmol, 트랜스), Co(TPP)(0.075g, 0.1mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(0.92g, 11mmol)의 톨루엔(4㎖) 용액에, 에틸 다이아조아세테이트(0.6g, 5.26mmol)를 실시예 2H에서 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가시켜 표제 화합물(1.0g, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00055
6D) 2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실산
실시예 6C의 화합물(1.0g, 3.3mmol)의 THF(5㎖) 용액에, 2M 나트륨 하이드록사이드 용액(3㎖) 및 MeOH(3㎖)을 실시예 2I에 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가 시켜 0.82g(90% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) : m/z 271 (M - H)-.
6E) N-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노]벤질}-2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 6D의 화합물(109mg, 0.4mmol)의 THF(2.0㎖) 용액에 실온에서 CDI(71mg, 0.44mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이 반응에 트라이에틸아민(0.5㎖) 및 실시예 4B의 화합물(120mg, 0.48mmol)을 첨가하였다. 실시예 2J에 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(115mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00056
실시예 7
2-(4-3차- 뷰틸페닐 )-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00057
7A) 2-(4-3차- 뷰틸페닐 ) 사이클로프로판카복실산
라세미성 트랜스-2-[4-(1,1-다이메틸에틸)페닐]사이클로프로판카복실산 [Journal of medicinal chemistry, 2005, vol.48, 71-90]을 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) AD-H(컬럼 크기: 2x25 cm, 이동 상: 헥산/에탄올/트라이플루오로아세트산 = 95/5/0.1, 컬럼 온도: 40℃, 유속: 20㎖/분, 검출: 220nm, 정체 시간: 7.5분 및 8.6분)로 분리하였다. 후반 분획을 다음 단계에 사용하였다.
[α]D = + 281.1 (c = 0.94, 메탄올, 셀 온도 = 21.0℃)
7B) 2-(4-3차- 뷰틸페닐 )-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
DCM(3㎖)중의 실시예 7A의 화합물(276mg, 1.26mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 옥살일 클로라이드(240mg, 1.89mmol) 및 DMF(1 방울)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 DCM(1㎖)중에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃에서 DCM(5㎖)중의 실시예 2D의 화합물(288mg, 1.26mmol) 및 트라이에틸아민(382mg, 3.78mmol)의 용액에 첨가시켰다. 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 DCM로 희석시키고, 2M 염산 수성 용액, 염수로 세정하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 생성물을 수득하고, 이를 DCM-MeOH(200:1)으로 용리하면서 아미노 결합된 실리카 겔 컬럼(후지 실리시아 케미컬 리미티드(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD). 크기: 30 내지 50μm) 크로마토그래피로 정제하여 바람직한 화합물을 수득하였다. 이 생성물을 헥산-EtOAc로부터 단리하여 384mg(71% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00058
실시예 8
2-(4-3차- 뷰틸페닐 )-N-((1R)-1-{3- 플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00059
실시예 1에서 사용한 카복실산(50.0mg, 0.23mmol) 및 N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드(50mg, 0.23mmol)를 실시예 7B과 동일한 방법으로 처리하여 42.5mg(38% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00060
실시예 9
2- 메틸 -N-((1R)-1-{6- 메틸 -5-[( 메틸설폰일 )아미노]피리딘-2-일}에틸)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00061
9A) N-(6- 클로로 -2- 메틸피리딘 -3-일)메탄 설폰아마이드
피리딘(40㎖)중의 3-아미노-6-클로로-2-피콜린(2.0g, 14.0mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(1.92g, 16.8mmol)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 생성된 조질의 생성물을 헥산/EtOAc(3:2)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.70g(55% 수율)의 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00062
9B) N-(6- 사이아노 -2- 메틸피리딘 -3-일) 메탄설폰아마이드
마이크로파 용도에 적합한 테스트 튜브를 DMF(14.1㎖)중의 실시예 9A의 화합물(1.66g, 7.52mmol), 아연 사이아나이드(1.11g, 9.45mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(872mg, 0.754mmol)으로 충전하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하면서 100℃에서 마이크로 조사하였다. 그 후, 혼합물을 톨루엔/EtOAc(1:10)로 희석하고, 침전물을 여과하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 유기 층을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(3:2)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(835mg, 53%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00063
9C) N-(6-아세틸-2- 메틸피리딘 -3-일) 메탄설폰아마이드
THF(9.9㎖)중의 실시예 9B의 화합물(423mg, 2.0mmol) 용액에 교반하면서 0℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드(6.7㎖, 6.0mmol)의 다이에틸 에터 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물(10㎖)에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 어두운 적색 고체를 수득하고, 이를 EtOAc-헥산으로 단리하여 246mg(54% 수율)의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00064
9D) N-[2- 메틸 -6-((1R)-1-{[(1R)-1- 페닐에틸 ]아미노}에틸)피리딘-3-일] 메탄설폰아마이드
DCM(30㎖)중의 실시예 9C의 화합물(959mg, 4.20mmol), (1R)-1-페닐에탄아민(611mg, 5.04mmol) 및 트라이에틸아민(2.34㎖, 16.8mmol)의 용액에 N2하에서 실온에서 DCM(5㎖)중의 티타늄 (IV) 클로라이드(495mg, 2.61mmol) 용액을 첨가하였다. 동일한 온도에서 17시간 동안 교반한 후, 반응 부피를 증발시켜 절반 정도 환원하였다(ca. 20m). 혼합물을 EtOH(40㎖)로 희석시킨 후, 이를 실온에서 H2 압력(4.3 kg/㎠)하에서 레이니-Ni 상에서 수소화하였다. 5시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 DCM으로 셀라이트 패드로 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 잔류물을 아세톤/헥산(1:1)으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.67g(48% 수율)의 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00065
9E) N-{6-[(1R)-1- 아미노에틸 ]-2- 메틸피리딘 -3-일} 메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드 염
EtOH(25㎖)중의 실시예 9D의 화합물(0.82g, 2.46mmol) 용액에 N2하에서 실온에서 10% Pd-C(0.32 g) 및 암모늄 포르메이트(6.20g, 98mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 10% HCl-MeOH로 처리한 후, 농축하고, 생성물을 MeOH-에터로부터 단리시켜 0.54g(83% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00066
9F) 2- 메틸 -N-((1R)-1-{6- 메틸 -5-[( 메틸설폰일 )아미노]피리딘-2-일}에틸)-2-[4-(2,2,2-트 라이플 루오로-1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 13D의 화합물(99.2mg, 0.346mmol) 및 실시예 9E의 화합물(92.1mg, 0.35mmol)을 사용하여 실시예 13C에서 개시된 과정을 따라 고체를 수득하고, 이를 DCM-헥산으로부터 단리시켜 50.9mg(30% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00067
실시예 10
2-(6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일)-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐}에틸 ) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00068
10A) 6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일- 트라이플루오로메탄설포네이트
6-3차-뷰틸피리딘-3-올(6.51g, 43.1mmol, Journal of Chemical Research, Synopses, 1978, 7, 246)의 피리딘(50㎖) 및 DCM(80㎖) 용액에, 트라이플루오로메탄 설폰산 무수물(14.6g, 51.7mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(53mg, 0.43mmol)을 실시예 2F에 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가하여 10.8g(89% 수율)의 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00069
10B) 2-3차- 뷰틸 -5- 아이소프로펜일피리딘
n-프로판올(400㎖)중의 실시예 10A의 화합물(10.8g, 38.2mmol), 칼륨 아이소프로펜일트라이플루오로보레이트(5.66g, 38.2mmol, 문헌 [Org. Lett. 2002, 4, 107]), PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.56g, 1.91mmol) 및 트라이에틸아민(5.32㎖, 38.2mmol)의 혼합물을 1시간 동안 8O℃에서 교반한 후, 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액로 급랭시키고 전체를 헥산으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고 잔류물을 헥산/에틸아세테이트 = 30/1으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.96g, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00070
10C) 에틸 2-(6-3차- 뷰틸피리딘 -3- 일 ) 사이클로프로판카복실레이트
2-3차-뷰틸-5-아이소프로펜일피리딘(5.96g, 34mmol), Co(TPP)(0.69g, 1.0mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(8.37g, 102mmol)의 톨루엔(60㎖) 용액에, 에틸 다이아조아세테이트(5.4g, 48mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 80℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 헥산에서 헥산/에틸아세테이트로 점진적으로 용리하면서(30:1), 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(3.51g, 39%, 트랜스)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00071
10D) 2-(6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일)-2- 메틸사이클로프로판카복실산
실시예 10C의 화합물(3.51g, 13.4mmol)의 THF(25㎖) 용액에, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(14㎖) 및 MeOH(25㎖)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 염기성 혼합물을 다이에틸 에터로 세정하고, 분리된 수성 층을 2M HCl 수성 용액으로 pH 5 내지 6으로 중화시키고, 전체를 에틸아세테이트로 추출한 후, 증발시켜 3.22g(quant.)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00072
10E) 2-(6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐}에틸) 사이클로프로판카복사마이드
실시예 10D의 화합물(17mg, 0.073mmol)의 DMF(0.5㎖) 용액에, EDC(21mg, 0.12 0mmol), HOBt(12mg, 0.080mmol), 트라이에틸아민(0.031㎖) 및 실시예 2D의 화합물(19mg, 0.073mmol)을 실시예 1에서 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가하여 표 제 화합물(19mg, 59% 수율)의 부분이성질체 생성물의 혼합물(1:1)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00073
실시예 11
2-(6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일)-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드 모노하이드로클로라이드
Figure 112007066716579-pct00074
11A) 2-(6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일)-2- 메틸사이클로프로판카복실산
라세미성 2-(6-3차-뷰틸피리딘-3-일)-2-메틸사이클로프로판카복실산을 40℃의 컬럼 온도에서 n-헥산/EtOH/TFN다이에틸아민(= 95/5/0.05/0.05)으로 용리하면서 다이셀 키랄팩 AD-H(20 x 250 mm)로 분리시켰다. 표제 화합물을 후반부 분획으로서 수득하였다(정체 시간은 2.9분이었음).
11B) 2-(6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일)-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노]페닐}에틸) 사이클로프로판카복사마이드
실시예 11A의 화합물(600mg, 2.57mmol)의 DMF(10㎖) 용액에, EDC(739mg, 3.86mmol), HOBt(433mg, 2.83mmol), 트라이에틸아민(1.07㎖) 및 실시예 2D의 아민(681mg, 2.57mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 나트륨 바이카보네이트의 포화 수성 용액으로 급랭시키고, 전체를 EtOAc/헥산(=3/1)으로 추출하고, 이를 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 그 후, 여과시키고, 증발시키고, 헥산/에틸아세테이트(=1/1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 878mg(77% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00075
11C) 2-(6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일)-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드 모노하이드로클로라이드
실시예 11B의 화합물(878mg)의 MeOH(15㎖) 용액중의 10% HCl을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 다이아이소프로필에터로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고 다이아이소프로필에터로 세정하여 1.0g(100%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00076
[α]D = + 88.2 (c = 0.48, 메탄올, 셀 온도 = 21.0℃)
실시예 12
2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00077
12A) 5- 아이소프로펜일 -2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘
n-프로판올(20㎖)중의 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(452mg, 2.0mmol), 칼륨 아이소프로펜일트라이플루오로보레이트(355mg, 2.4mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2(82mg, 0.1mmol) 및 트라이에틸아민(0.28㎖, 2.0mmol)의 혼합물을 실시예 10B에 개시된 동일한 방법으로 처리하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하여 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(20/1)로 용리하여 219mg(59% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00078
12B) 에틸 2- 메틸 -2-[6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-S-일] 사이클로프로판카복실레이트
5-아이소프로펜일-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(219mg, 1.17mmol), Co(TPP)(26mg, 0.039mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(320mg, 3.9mmol)의 톨루엔(2㎖) 용액, 에틸 다이아조아세테이트(208mg, 1.8mmol)을 실시예 2H에 개시된 것과 동일한 방법으로 처리하였다. 조질의 잔류물(201mg, 63% 수율의 표제 화합물을 검정색의 오일로서 수득)을 정제하지 않고 추가 반응에서 사용하였다.
Figure 112007066716579-pct00079
12C) 2- 메틸 -2-[6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일] 사이클로프로판카복실산
실시예 12B의 화합물(201mg, 0.736mmol)의 THF(4㎖) 용액, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(1㎖) 및 MeOH(5㎖)을 사용하여 실시예 2I에 개시된 방법에 따라서 63mg(35% 수율, 트랜스)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00080
12D) 2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 12C의 화합물(62mg, 0.253mmol)의 DMF(2㎖) 용액, EDC(73mg, 0.38mmol), HOBt(43mg, 0.278mmol), 트라이에틸아민(0.106㎖) 및 실시예 2D의 화합 물(67mg, 0.253mmol)을 사용하여 실시예 1에 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1/1)로 용리하여 31mg(27% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00081
실시예 13
2-메틸-N-((1R)-1-{6-메틸-5-[(메틸설폰일)아미노]피리딘-2-일}에틸)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐)사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00082
13A) 1- 아이소프로펜일 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 )벤젠
n-프로판올(400㎖)중의 4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐 트라이플루오로메탄설포네이트(13.3g, 40mmol), 칼륨 아이소프로펜일트라이플루오로보레이트(7.0g, 47.6mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.6g, 1.98mmol) 및 트라이에틸아민(5.5㎖, 40mmol)의 혼합물을 사용하여 실시예 1OB에 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용시키고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(100/1)로 용리하여 6.32g(70% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00083
13B) 에틸 2- 메틸 -2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실레이트
실시예 13A의 화합물(6.32g, 27.7mmol), Co(TPP)(558mg, 0.83mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(6.82g, 83mmol)의 톨루엔(50㎖) 용액, 에틸 다이아조아세테이트(4.42g, 38.8mmol)를 사용하여 실시예 2H에 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하여 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(50/1)로 용리하여 6.75g(78% 수율, 트랜스)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00084
13C) 2- 메틸 -2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실산
실시예 13B의 화합물(6.75g, 21.5mmol)의 THF(50㎖) 용액, 2M 나트륨 하이드 록사이드 수성 용액(22㎖) 및 MeOH(50㎖)를 사용하여 실시예 2I의 방법에 따라서 5.16g(84% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00085
13D) 2- 메틸 -2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실산
라세미성 2-메틸-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]사이클로프로판카복실산을 컬럼 온도(40℃)의 조건하에서 n-헥산/EtOH(98/2)중의 0.1% TFA로 용리하면서 다이셀 키랄팩 OJ-H(20 x 250 mm)로 분리시켰다. 표제 화합물을 후반부 분획으로 수득하였다(정체 시간은 12분이었다).
13E) 2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일] 사이클로프로판카복사마이드
DCM(3㎖)중의 실시예 13D의 화합물(100mg, 0.33mmol)의 용액에 N2하에서 실온에서 옥살일 클로라이드(0.087㎖, 1.0mmol) 및 DMF(one 방울)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 용해한 후, 증발시켰다. 생성된 물질을 무수 다이클로로메탄(3㎖)에 용해시키고, 이를 실온에서 실시예 9E의 화합물(94mg, 0.33mmol)의 피리딘(3㎖) 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트의 포화 수성 용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1/2)로 용리하여 47mg(29%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00086
실시예 14
(1S,2S)-2- 메틸 -N-((1R)-1-{6- 메틸 -5-[( 메틸설폰일 )아미노]피리딘-2-일}에틸)-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00087
14A) 에틸 2- 메틸 -2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실레이트
1-아이소프로펜일-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(4.93g, 26.5mmol)[Tetrahedron(2003), 59(17), 2999-3002], Co(TPP)(534g, 0.795mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(6.53g, 79.5mmol)의 톨루엔(50㎖) 용액에, 에틸 다이아조아세테이트(4.23g, 37.0mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 및 하기 후작업을 실시예 2H에 개시된 방법에 따라서 수행하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(20/1)로 용리하여 5.92g(82% 수율, 트랜스)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00088
14B) 2- 메틸 -2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실산 ( 라세미 )
실시예 14A의 화합물(5.92g, 21.7mmol)의 THF(30㎖) 용액, 2M 나트륨 하이드 록사이드 수성 용액(22㎖) 및 MeOH(30㎖)를 사용하여 실시예 2I에 개시된 방법에 따라 5.0g(94% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00089
14C) (1S,2S)-2- 메틸 -2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실산
라세미성 실시예 14B의 화합물을 40℃의 컬럼 온도에서 n-헥산/2-프로판올/TFA(= 97/3/0.001)로 용리하면서 다이셀 키랄팰 OJ-H(20 x 250 mm)로 분리하였다. 표제 화합물을 후반부 분획으로 수득하였다(정체 시간은 8분이었다).
[α]D = + 167.5 (c = 0.59, 메탄올, 셀 온도 = 21.0℃)
14D) (1S,2S)-2- 메틸 -N-((1R)-1-{6- 메틸 -5-[( 메틸설폰일 )아미노]피리딘-2-일}에틸)-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 14C의 화합물(159mg, 0.651mmol)의 DMF(6.5㎖) 용액에, HBTU(296mg, 0.782mmol), 트라이에틸아민(0.27㎖, 1.95mmol) 및 실시예 9E의 화합물(150mg, 0.651mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 급랭시키고, 전체를 DCM으로 추출하였다. 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 추출하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 헥산/EtOAc(1:1)로 2회 용리하면서 제조 박층 크로마토그래피(메르크, 실리카 겔 60 F254, 1Mm)로 정제하여 백색 고체를 수득하고, 이를 헥산-DCM로 단리하여 표제 화합물(138mg, 46% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00090
실시예 15
(1S,2S)-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 } 에틸)-2 -[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00091
실시예 14C의 화합물(262mg, 1.07mmol), 트라이에틸아민(0.472㎖) 및 HBTU(514mg, 1.36mmol)의 DMF(10㎖) 용액에, 실시예 2D의 아민(328mg, 1.24mmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 및 하기 후작업을 실시예 14D에서 개시된 방법에 따라 수행하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1/1)로 용리하여 481mg(99% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00092
[α]D = + 104.3 (c = 0.42, 메탄올, 셀 온도 = 21.0℃)
실시예 16
2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00093
16A) 1- 아이소프로펜일 -4-( 트라이플루오로메톡시 )벤젠
60% 나트륨 하이드라이드(1.96g, 49mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 DMSO(20㎖)를 적가방식으로 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, DMSO(60㎖)중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(17.5g, 49mmol) 용액을 0℃에서 적가방식으로 첨가하고, 45분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물에 1-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]에탄온(5g, 24.5mmol)을 주변 온도에서 적가방식으로 첨가하고, 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응을 소량의 아세톤으로 급랭시키고, 헥산 및 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 유기 층을 분리시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 헥산으로 세정하고, 진공에서 농축시켜 5.1g(quant.)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00094
16B) 에틸 2- 메틸 -2-[4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실레이트
실시예 16A의 화합물(5.Og, 24.5mmol), Co(TPP)(494mg, 0.735mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(6.0g, 73.5mmol)의 톨루엔(50㎖) 용액, 에틸 다이아조아세테이트(3.91g, 34.3mmol)를 실시예 2H에서 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(20/1)로 용리한 후, 헥산으로 희석하고, 2시간 동안 약 10℃에서 정치하였다. 그 후, 여과하고, 여과액을 증발시켜 4.25g(60% 수율, 트랜스)의 표제 화합물을 보라색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00095
16C) 2- 메틸 -2-[4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실산 ( 라세미 )
실시예 16B의 화합물(4.25g, 14.7mmol)의 THF(20㎖) 용액, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(15㎖) 및 MeOH(20㎖)를 사용하여 실시예 2I에서 개시된 방법에 따라서 3.82g(quant.)의 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00096
16D) 2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-( 트라이플루오로메톡시)페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 16C의 화합물(100mg, 0.384mmol)의 DMF(4㎖) 용액, HBTU(175mg, 0.461mmol), 트라이에틸아민(0.16㎖) 및 실시예 2D의 화합물(102mg, 0.384mmol)을 사용하여 실시예 14D에 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1/1)로 용리하여 151mg(83% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00097
실시예 17
2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸옥시 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-( 트라이플 루오로메톡시 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00098
17A) 에틸 5-((1R)-1-{[(R)-3차- 뷰틸설핀일 ]아미노}에틸)-2-[( 메틸설폰일 )아미노]벤조에이트
메틸 5-아세틸-2-[(메틸설폰일)아미노]벤조에이트(13.2g, 49mmol, PCT 국제 출원 제 WO 2005003084 호), 티타늄 (IV) 에톡사이드(100㎖) 및 THF(100㎖)의 혼합물에 (R)-(+)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(5.9g, 49mmol, 어드밴스드 어시메트리(Advanced Asymmmetry))를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 이어서 0℃에서 냉각시킨 후, 나트륨 보로하이드라이드(7.4g, 195mmol)의 0℃ 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응을 MeOH로 급랭시키고 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 물을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과된 케이크를 EtOAc로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, DCM 및 EtOAc의 부피 혼합물(1/1)로 용리하여 4.3g(23% 수율)의 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00099
17B) 에틸 5-[(1R)-1- 아미노에틸 ]-2-[( 메틸설폰일 )아미노] 벤조에이트
MeOH(30㎖)중의 실시예 17A의 화합물(4.3g,11mmol)의 용액에 10% 수소클로라이드-MeOH 용액(30㎖)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실시예 2D에서 개시된 방법에 따라 처리하여 3.1g(87% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00100
17C) 에틸 2-[( 메틸설폰일 )아미노]-5-{(1R)-1-[({2- 메틸 -2-[4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ] 사이클로프로필 }카본일)아미노]에틸} 벤조에이트
실시예 16C의 화합물(100mg, 0.384mmol)의 DMF(4㎖) 용액, HBTU(175mg, 0.461mmol), 트라이에틸아민(0.16㎖) 및 실시예 17B의 화합물(124mg, 0.384mmol)을 사용하여 실시예 14D에 개시된 방법을 따른다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1/1)로 용리하여 175mg(86% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00101
17D) 2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
THF(50㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(25mg, 0.66mmol)의 혼합물에 0℃에서 실시예 17C(175mg, 0.33mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 칼륨 플루오라이드 및 나트륨 설페이트 10수화물을 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켜 조질의 잔류물을 수득하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1/4)로 용리하여 92mg(57% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00102
실시예 18
N-((1R)-1-{3- 플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00103
실시예 1의 카복실산 대신에 실시예 6D의 카복실산(50.0mg, 0.23mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 8에 개시된 방법과 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 71%).
Figure 112007066716579-pct00104
실시예 19
Figure 112007066716579-pct00105
19a) N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-( 트라이플루오로 메틸) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드 ( 라세미 )
2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복실산(라세미)(100mg, 0.434mmol)[Journal of Organic Chemistry(1997), 62(26), 9114-9122]의 DMF(2㎖) 용액, EDC(125mg, 0.651mmol), HOBt(74mg, 0.477mmol), 트라이에틸아민(0.18㎖) 및 실시예 2D의 화합물(115mg, 0.434mmol)을 사용하여 실시예 1에 개시된 방법을 따랐다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1/1)로 용리하고 MeOH로부터 단리하여 20mg(10% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00106
19b) N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드 (부분이성질체 혼합물)
실시예 19a에 이어서, 여과액을 감압하에서 증발시켜 표제 화합물(80mg, 42% 수율)의 부분이성질체 생성물의 혼합물(1:2)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00107
실시예 20
N-((1R)-1-{3-( 하이드록시메틸 ]-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00108
20A) N-[4-((1R)-1-{[(R)-3차- 뷰틸실핀일 ]아미노}에틸]-2-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ] 메 탄설폰아마이드
THF(50㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.6g, 43mmol)의 혼합물에 0℃에서 THF(100㎖)의 실시예 17B의 화합물(4.2g, 11mmol) 용액을 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 칼륨 플루오라이드 및 나트륨 설페이트 10수화물을 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켜 3.6g(97% 수율)의 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI) : m/z 391 [M + H]+, 389 [M - H]-.
20B) N-[4-[(1R)-1- 아미노에틸 ]-2-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ] 메탄설폰아마이드
메탄올(30㎖)중의 실시예 2OA의 화합물(3.6g,10mmol)에 10% 수소클로라이드-MeOH 용액(30㎖)을 첨가하고 실시예 2D에서 개시된 방법에 따라서 2.5g(87% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00109
MS (ESI) : m/z 243 [M - H]-.
2 OC ) N-((1R)-1-{3-( 하이드록시메틸 )-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복실산(160mg, 0.695mmol)의 DMF(2㎖) 용액, EDC(200mg, 1.04mmol), HOBt(118mg, 0.765mmol), 트라이에틸아민(0.29㎖) 및 실시예 2OB의 화합물(197mg, 0.695mmol)을 사용하여 실시예 1에서 개시된 방법을 반복한다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1/2)로 용리하여 44mg(14% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00110
실시예 21
(1S,2S)-2- 메틸 -N-((1R)-1-{4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00111
실시예 14C의 카복실산(112mg, 0.459mmol)의 DMF(4㎖) 용액, HBTU(209mg, 0.55mmol), 트라이에틸아민(0.19㎖) 및 N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]페닐}메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드(115mg, 0.459mmol)를 사용하여 실시예 14D에서 개시된 방법을 반복한다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1/1)로 용리하여 124mg(61% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00112
실시예 22
(1S,2S)-N-((1R)-1-{3-( 하이드록시메틸 )-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸 -2-[4-(트 라이플루오 로메틸) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00113
22A) 에틸 2-[( 메틸설폰일 )아미노]-5-{(1R)-1-[({(1S,2S)-2- 메틸 -2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로필 }카본일)아미노]에틸) 벤조에이트
실시예 14C의 카복실산(80mg, 0.328mmol)의 DMF(3㎖) 용액, HBTU(149mg, 0.394mmol), 트라이에틸아민(0.137㎖) 및 실시예 17B의 아민(106mg, 0.328mmol)을 사용하여 실시예 14D에서 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1/1)로 용리하여 154mg(92% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00114
22B) (1S,2S)-N-((1R)-{3-( 하이드록시메틸 )-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-메틸-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 22A의 화합물(154mg, 0.30mmol) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드(23mg, 0.60mmol)의 THF(3㎖) 혼합물을 사용하여 실시예 17D에서 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(2/3)로 용리하여 88mg(63% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00115
실시예 23
(1S,2S)-N-((1R)-1-{3- 플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸 -2-[4-(트 라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00116
실시예 14C의 카복실산(98mg, 0.402mmol)의 DMF(4㎖) 용액, HBTU(183mg, 0.482mmol), 트라이에틸아민(0.168㎖) 및 실시예 8의 아민 화합물(108mg, 0.402mmol)을 사용하여 실시예 14D에서 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1/1)로 용리하여 157mg(85% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00117
실시예 24
2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-{4-[( 트라이플루오로메틸 ) 티오 ] 페닐 } 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00118
24A) 1- 아이소프로펜일 -4-[( 트라이플루오로메틸 ) 티오 ]벤젠
60% 나트륨 하이드라이드(363mg, 9.08mmol, n-헥산으로 세정)의 교반된 현탁액에 O℃에서 적가방식으로 DMSO(4㎖)를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 80℃에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 상기 혼합물에 O℃에서 적가방식으로 DMSO(12㎖)중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(3.24g, 9.08mmol) 용액을 첨가하고, 45분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물에 1-[4-(트라이플루오로메틸)티오]페닐에탄온(1g, 4.54mmol) 주변 온도에서 적가방식으로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응을 소량의 아세톤으로 급랭시키고, 헥산 및 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 유기 층을 분리시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 헥산으로 세정하고, 진공에서 농축시켜 520mg(52% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00119
24B) 에틸 2- 메틸 -2-{4-[( 트라이플루오로메틸 ) 티오 ] 페닐}사이클로프로판카복실레이트
실시예 24A의 화합물(1.23g, 5.67mmol), Co(TPP)(114mg, 0.170mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(1.4g, 17.0mmol)의 톨루엔(12㎖) 용액에, 에틸 다이아조아세테이트(905mg, 7.93mmol)를 실시예 2H에서 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(25/1)로 용리하여 1.3g(75% 수율, 트랜스)의 표제 화합물을 보라색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00120
24C) 2- 메틸 -2-{4-[( 트라이플루오로메틸 ) 티오 ] 페닐 } 사이클로프로판카복실산
실시예 24B의 화합물(343mg, 1.12mmol)의 THF(5㎖) 용액, 2M 나트륨 하이드 록사이드 수성 용액(1.5㎖) 및 MeOH(5㎖)을 사용하여 실시예 2I에서 개시된 방법에 따라서 320mg(quant.)의 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00121
24D) 2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-{4-[( 트라이플루오로메 틸] 티오 ] 페닐 } 사이클로프로판카복사마이드
실시예 24C의 카복실산(66mg, 0.238mmol)의 DMF(4㎖) 용액, 트라이에틸아민(0.1㎖) 및 HBTU(108mg, 0.286mmol) 및 실시예 2D의 화합물(63mg, 0.238mmol)을 사용하여 실시예 14D에서 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1/1)로 용리하여 80mg(69% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00122
실시예 25
N-((1R)-1-{3-( 하이드록시메틸 )-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸 -2-{4-[(트 라이플루오 로메틸) 티오 ] 페닐 } 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00123
25A) 에틸 2-[( 메틸설폰일 )아미노]-5-((1R)-1-{[(2- 메틸 -2-{4-[( 트라이플루오로메틸 ) 티오 ] 페닐 } 사이클로프로필 )카본일]아미노}에틸) 벤조에이트
실시예 24C의 카복실산(253mg, 0.92mmol)의 DMF(10㎖) 용액, 트라이에틸아민(0.38㎖) 및 HBTU(417mg, 1.10mmol) 및 실시예 17B의 아민(310mg, 0.96mmol)을 사용하여 실시예 14D에서 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1/1)로 용리하여 500mg(quant.)의 표제 화합물을 옅은 보라색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00124
25B) N-((1R)-1-{3-( 하이드록시메틸 )-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸 -2-(4-[(트 라이플루오로 메틸) 티오 ] 페닐 } 사이클로프로판카복사마이드
실시예 25A의 화합물(250mg, 0.459mmol) 및 LiAlH4(35mg, 0.918mmol)의 THF(2.5㎖) 및 다이에틸 에터(10㎖) 혼합물을 사용하여 실시예 17C에시 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1/2)로 용리하여 145mg(63% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00125
실시예 26
2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-{4-[( 트라이플루오로메틸 ) 설폰일 ] 페닐 } 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00126
26A) 에틸 2- 메틸 -2-(4-[( 트라이플루오로메틸 ) 설폰일 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실레이트
물(4㎖)중의 실시예 24B의 화합물(304mg, 1mmol), 나트륨 메타페리오데이트(642mg, 3mmol), 테트라클로로메탄(2㎖), 및 아세토나이트릴(2㎖)의 용액에 루테늄 트라이클로라이드 하이드레이트(0.1mg)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 1N-HCl 수성 용액으로 급랭시키고, 전체를 EtOAc로 추출하였다. 그 후, 증발시키고 정제하여 표제 화합물(347mg, quant., 트랜스)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00127
26B) 2- 메틸 -2-(4-[( 트라이플루오로메틸 ) 설폰일 ] 페닐)사이클로프로판카복실산
실시예 26A의 화합물(336mg, 1mmol)의 THF(5㎖) 용액, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(1㎖) 및 MeOH(5㎖)를 사용하여 실시예 10D에 개시된 방법에 따라서 표제 화합물(62mg, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00128
26C) 2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-(4-[( 트라이플루오로메틸 ) 설폰일 ] 페닐 } 사이클로프로판카복사마이드
실시예 26B의 화합물(38mg, 0.125mmol)의 DMF(2㎖) 용액에, 실시예 2D의 화합물(33mg, 0.125mmol), 트라이에틸아민(38mg, 0.375mmol) 및 HBTU(57mg, 0.15mmol)를 실시예 14D에서 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가하였다. 그 후, 반응을 물로 급랭시키고, 전체를 EtOAc/헥산(3:1)으로 추출하고, 이를 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 그 후, 여과하고, 증발하고, 헥산/EtOAc(1:1)으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(64mg, 99% 수율, 백색 고체)을 부분이성질체 생성물의 혼합물(1:1)로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00129
실시예 27
2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 13C의 화합물(29mg, 0.10mmol)의 DMF(0.5㎖) 용액에, EDC(29mg, 0.15mmol), HOBt(17mg, 0.11mmol), 트라이에틸아민(0.042㎖) 및 실시예 2D의 화합물(30mg, 0.11mmol)을 실시예 1에 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가하였다. 그 후, 반응을 1N-HCl 수성 용액으로 급랭시키고, 전체를 EtOAc/헥산(3:1)으로 추출하고, 이를 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 그 후, 여과하고, 증발하고 헥산/EtOAc(1:2)으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(14mg, 29% 수율, 백색 고체)을 부분이성질체 생성물의 혼합물(1:1)로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00131
실시예 28
2- 메틸 -N-[(1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-{4-[( 트라이플루오 로메틸) 옥시 ] 페닐 } 사이클로프로판카복사마이드 (단일 이성질체)
Figure 112007066716579-pct00132
실시예 16D의 화합물의 부분이성질체 혼합물을 40℃의 컬럼 온도에서 n-헥산/i-프로판올/다이에틸아민(= 80/20/0.1)로 용리하면서 다이셀 키랄팰 AS-H(20 x 250 mm)로 분리하였다. 표제 화합물을 전반부 분획으로 수득하였다(단일 이성질체; 정체 시간은 10분임; 백색 고체).
Figure 112007066716579-pct00133
실시예 29
N-((1R)-1-{3-에틸-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸 -2-{4-[( 트라이플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 } 사이클로프로판카복사마이드 (부분이성질체 혼합물)
Figure 112007066716579-pct00134
실시예 16C의 화합물(321mg, 1.15mmol)의 DMF(5㎖) 용액, HBTU(523mg, 1.38mmol), 트라이에틸아민(0.48㎖) 및 실시예 32C의 화합물(300mg, 1.15mmol)을 사용하여 실시예 14D에서 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1:1)로 용리하여 표제 화합물(490mg, 89% 수율, 백색 고체)을 부분이성질체 생성물의 혼합물(1:1)로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00135
실시예 30
2-[3,5- 다이플루오로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ]-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드 (단일 이성질체)
Figure 112007066716579-pct00136
30A) 2-(2,6- 다이플루오로 -4- 메톡시페닐 )-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-올
1,3-다이플루오로-5-메톡시벤젠(7g, 48.6mmol)의 THF(100㎖) 용액에 30분 동안 -78℃에서 n-뷰틸리튬(30㎖, 48.6mmol)의 1.6M 헥산 용액을 적가 방식으로 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 1,1,1-트라이플루오로아세톤(6.5g, 58.3mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가적인 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응을 물로 급랭시켰다. 전체를 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 헥산/EtOAc(10:1)으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(9.7g, 78% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00137
30B) 2-(1- 클로로 -2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸에틸 )-1,3- 다이플루오로 -5- 메톡시벤젠
실시예 30A의 화합물(8.7g, 34.1mmol)의 티온일 클로라이드(25㎖) 용액 및 피리딘(26mg, 0.34mmol)을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 그 후, 반응을 진공에서 농축시키고 물로 급랭시켰다. 전체를 헥산으로 추출하고, 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과하고, 증발시킨 후, 표제 화합물(8.84g, 94% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00138
30C) 1,3- 다이플루오로 -5- 메톡시 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 )벤젠
실시예 3OB의 화합물(8.84g, 32.2mmol)의 사이클로헥산(100㎖) 용액에 실온에서 트라이메틸 알루미늄(129㎖, 129mmol)의 1.0M 헥산 용액을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 환류에서 교반하였다. 그 후, 반응을 2N-HCl 수성 용액으로 급랭시키고, 전체를 헥산으로 추출시켰다. 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(7.93g, 97% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00139
30D) 3,5- 다이플루오로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 )페놀
실시예 3OC의 화합물(7.93g, 31.2mmol) 및 보론 트라이브로마이드(150㎖, 150mmol)의 1M DCM 용액의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응을 물로 조심스럽게 급랭시키고, 전체를 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 헥산/EtOAc(10:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(7.79g, quant.)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00140
30E) 3,5- 다이플루오로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 트라이플루오로메탄설포네이트
실시예 3OD의 화합물(456mg, 1.9mmol)의 피리딘(5㎖) 및 DCM(10㎖) 용액, 트라이플루오로메탄 설폰산 무수물(643mg, 2.28mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(2mg, 0.02mmol)을 사용하여 실시예 2G를 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 에틸아세테이트의 부피 혼합물(9:1)로 용리하여 표제 화합물(440mg, 62% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00141
30F) 5- 에텐일 -1,3- 다이플루오로 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 )벤젠
실시예 3OE의 화합물(440mg, 1.18mmol)의 DMF(5㎖) 용액, 바이닐트라이뷰틸스타난(450mg, 1.42mmol), 리튬 클로라이드(500mg, 11.8mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(41mg, 0.059mmol)을 사용하여 실시예 2G에 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산으로 용리하여 표제 화합물을 바이닐트라이뷰틸스타난(조질의 829mg)을 포함하는 조질의 생성물로서 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00142
30G) 에틸 2-[3,5- 다이플루오로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ]사이클로프로판카복실레이트
실시예 3OF의 조질의 화합물(829mg), Co(TPP)(24mg, 0.035mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(484mg, 5.9mmol)의 톨루엔(3㎖) 용액 및 에틸 다이아조아세테이트(262mg, 2.6mmol)를 사용하여 실시예 2H에서 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산에서 헥산/에틸아세테이트(10:1)로 점진적으로 용리하여 바이닐트라이뷰틸스타난을 포함하는 표제 화합물의 조질의 생성물(트랜스)을 검정색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00143
30H) 2-[3,5- 다이플루오로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실산
실시예 3OG의 조질의 화합물의 THF(5㎖) 용액, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(2㎖) 및 MeOH(5㎖)을 사용하여 실시예 10D에서 개시된 방법을 반복하여 표제 화합물(198mg, 3개의 단계에서 54% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 307 (M - H)-.
30I) 2-[3,5- 다이플루오로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ]-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드 (단일 이성질체)
실시예 3OH의 화합물(60mg, 0.195mmol)의 DMF(2㎖) 용액, HBTU(89mg, 0.234mmol), 트라이에틸아민(0.082㎖) 및 실시예 2D의 화합물(52mg, 0.195mmol)을 사용하여 실시예 14D에서 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1:1)로 용리하고, HPLC(엑스테라 MS C18, 5μm, 30 x 50 mm)에 적용하여 부분이성질체를 분리하고, 아세톤나이트릴/0.05% 포름산 수성 용액(32:68 내지 68:32, 표제 화합물을 후반부 분획으로)으로 용리하여 표제 화합물(16mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00144
실시예 31
(1S,2S)-2- 메틸 -N-((1R)-1-{4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }프로필)-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00145
31A) N-[4-((1R)-1-{[(R)-3차- 뷰틸설핀일 ]아미노}프로필) 페닐 ] 메탄설폰아마이드
THF(5.0㎖)중의 티타늄(IV) 에톡사이드(2.0㎖) 및 N-(4-프로파노일페닐)메탄설폰아마이드(280mg, 1.2mmol, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(7), 1751-1755)의 용액에, (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설피닌아마이드(149mg, 1.2mmol)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결시, TLC로 측정하고, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 0℃로 냉각하고 반응 혼합물을 0℃에서 THF(12㎖) 중의 나트륨 보로하이드라이드(185mg, 4.9mmol)의 현탁액에 적가방식으로 첨가하였다. 실시예 2C에서 개시된 방법을 수행하여 표제 화합물(240mg, 72%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 333 (M + H)+.
31B) N-{4-[(1R)-1-아미노프로필] 페닐 } 메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드
MeOH(5.0㎖)중의 실시예 31A의 화합물(280mg,1.60mmol)의 용액에 HCl-MeOH(2.0M, 5.0㎖) 및 1,4-다이옥산(5.0㎖)을 첨가하였다. 실시예 2D에서 개시된 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(180mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 227 (M - H)-.
31C) (1S,2S)-2- 메틸 -N-((1R)-1-{4-(( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }프로필)-2-[4( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 14C의 화합물(40mg, 0.15mmol)의 DMF(2.0㎖) 용액에, HBTU(68mg, 0.18mmol), 트라이에틸아민(0.1㎖) 및 실시예 31B의 화합물(40mg, 0.15mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실시예 14D에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(40mg, 22% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00146
실시예 32
(1S,2S)-N-((1R)-1-{3-에틸-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸 -2-[4-(트 라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00147
32A) N-(4- 아세틸 -2- 에틸페닐 ) 메탄설폰아마이드
피리딘(8.5㎖) 및 DCM(20㎖)중의 2-아미노-1-에틸벤젠(TCI에서 구입, 12.1g, 100mmol)의 용액에, 메탄설폰일 클로라이드(7.74㎖, 11.4g, 105mmol)를 0℃에서 10분 동안 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 알루미늄 트라이클로라이드(33.3g, 250mmol)를 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 아세틸 클로라이드(11㎖, 12g, 150mmol)를 15분 동안 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(50㎖)으로 희석하고, 0℃에서 교반하면서 2M HCl 수성 용액(100㎖)에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(18g, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00148
32B) N-[4-((1R)-1-{[(R)-3차- 뷰틸설핀일 ]아미노}에틸)-2- 에틸페닐 ] 메탄설폰아마이드
THF(20㎖)중의 티타늄(IV) 에톡사이드(20㎖) 및 실시예 32A의 화합물(2.4g, 10mmol)의 용액에 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설피닌아마이드(1.2g, 10mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결 시, LC-MS로 측정하고, 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 0℃로 냉각하고 반응 혼합물을 0℃에서 THF(20㎖)중의 나트륨 보로하이드라이드(1.5g, 24mmol)의 현탁액에 적가방식으로 첨가하였다. 실시예 2C에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(1.35g, 48%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 347 (M + H)+, 345 (M - H)-.
32C) N-{4-[(1R)-1- 아미노에틸 ]-2- 에틸페닐 } 메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드
MeOH(30㎖)중의 실시예 32B의 화합물(1.65g, 4.76mmol)의 용액에 HCl-MeOH(2.0M, 30㎖)을 첨가하였다. 실시예 2D에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(1.2g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 241 (M - H)-.
32D) (1S,2S)-N-((1R)-1-{3-에틸-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸 -2-[4-(트 라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 14C의 화합물(50mg, 0.21mmol)의 DMF(1.0㎖) 용액에, HBTU(93mg, 0.25mmol), 트라이에틸아민(0.1㎖) 및 실시예 32C의 화합물(57mg, 0.21mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실시예 14D에 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(67mg, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였 다.
Figure 112007066716579-pct00149
실시예 33
N-((1R)-1-{3-에틸-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-( 트라이플루오로메틸 )페닐] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00150
33A) 트랜스-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실산
라세미성 표제 화합물(4.0g)[Journal of Organic Chemistry, vol.62 (No.26) 9114-9122(1997)]을 다이셀 키랄셀(DAICEL CHIRALCEL) OJ-H(컬럼 크기: 2x25 cm, 이동 상: 헥산/2-프로판올/TFA = 97/3/0.1, 컬럼 온도: 40℃, 유속: 20㎖/분, 검출: 230nm, 작동 시간: 13.5분, 정체 시간: 8분 및 10분)로 분리하였다. 후반 분획을 수집하여 백색 고체(1.81g)로서 수득하였다.
[α]D = + 246.4 (c = 0.46, 메탄올, 셀 온도 = 21.0℃)
33B) N-((1R)-1-{3-에틸-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 33A의 화합물(50mg, 0.22mmol)의 DMF(1.0㎖) 용액에, HBTU(99mg, 0.26mmol), 트라이에틸아민(0.1㎖) 및 실시예 32C의 아민 화합물(60mg, 0.22mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실시예 14D와 동일한 방법으로 표제 화합물(69mg, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00151
실시예 34
(1S,2S)-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }프로필)-2-[4-(트 라이플루오로 메틸) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00152
34A) N-(2- 메틸 -4- 프로파노일페닐 ) 메탄설폰아마이드
피리딘(1.7㎖ 1.7g, 21.4mmol) 및 DCM(85㎖)중의 2-메틸아닐린(2.2g, 20mmol, TCI로 구입함)의 용액에, 메탄설폰일 클로라이드(1.6㎖, 2.3g, 20mmol)를 0℃에서 10분 동안 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 알루미늄 트라이클로라이드(6.8g, 51mmol)를 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 아세틸 클로라이드(1.9g, 20mmol)를 15분 동안 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(25㎖)으로 희석시키고, 0℃에서 교반하면서 2M HCl 수성 용액(500㎖)에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(2.1g, 43%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 240 (M + H)+, 242 (M - H)-.
34B) N-[4-((1R)-1-{[(1R)-3차- 뷰틸설핀일 ]아미노}프로필)-2- 메틸페닐 ] 메탄설폰아마이드
THF(20㎖)중의 티타늄(IV) 에톡사이드(20㎖) 및 실시예 34A의 화합물(1.5g, 6.2mmol)의 용액에 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설피닌아마이드(753mg, 6.2mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결 시, LC-MS로 측정하고, 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 0℃로 냉각하고, 0℃에서 THF(20㎖)중의 나트륨 보로하이드라이드(941mg, 25mmol)의 현탁액으로 적가방식으로 첨가하였다. 실시예 2C에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(1.13g, 53%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00153
34C) N-{4-[(1R)-1-아미노프로필]-2- 메틸페닐 } 메탄설폰아마이드
MeOH(20㎖)중의 실시예 34B의 화합물(1.13g, 3.3mmol)의 용액에 HCl-MeOH(2.0M, 20㎖)를 첨가하였다. 실시예 2D에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(610mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00154
34D) (1S,2S)-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }프로필)-2-[4-(트 라이플루오로 메틸) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 14C의 화합물(55mg, 0.23mmol)의 DMF(2.0㎖) 용액에, HBTU(102mg, 0.27mmol), 트라이에틸아민(0.1㎖) 및 실시예 34C의 화합물(63mg, 0.23mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실시예 14D에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(70mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00155
실시예 35
N-((1R)-1-{6-에틸-5-[( 메틸설폰일 )아미노]피리딘-2-일}에틸)-2- 메틸 -2-[4-(2,2,2-트 라이플 루오로-1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00156
35A) 6- 클로로 -2-에틸피리딘-3- 일아민
1,4-다이옥산(248㎖)중의 3-아미노-2,6-다이클로로피리딘(8.1g, 50mmol, TCI에서 구입)의 용액에 실온에서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(920mg, 0.80mmol) 및 트라이에틸알루미늄(52mmol, 헥산중의 0.94M)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후 2M HCl 수성 용액으로 급랭시킨 후, 이를 수성 및 유기 상 사이에서 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축하였다. 조질의 생성물을 헥산/EtOAc(2:1)으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.73g, 35%)을 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00157
35B) N-(6- 클로로 -2-에틸피리딘-3- 일 ) 메탄설폰아마이드
DCM(122㎖)중의 실시예 35A의 화합물(4.76g, 30.4mmol)의 용액에 실온에서 피리딘(2.88g, 36.5mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(3.83g, 33.4mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 추가로 메탄설폰일 클로라이드(0.37g, 3.2mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 또한 추가로 메탄설폰일 클로라이드(0.37g, 3.2mmol)를 첨가하였다. 95시간 후, 혼합물을 염수로 세정한 후, 분리된 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc(1:1)으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.55g, 78%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00158
35C) N-(6- 사이아노 -2-에틸피리딘-3- 일 ) 메탄설폰아마이드
마이크로파 용도에 적합한 테스트 튜브를 N,N-다이메틸포름아마이드(15㎖)중의 실시예 35B의 화합물(3.54g, 15mmol), 아연 사이아나이드(2.19g, 19mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(1.73g, 1.5mmol)으로 충전하였다. 실시예 9B에서 개시된 바와 동일한 과정을 수행하여 표제 화합물(3.18g, quant.)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 226 (M + H)+, 224 (M - H)-.
35D) N-(6- 아세틸 -2-에틸피리딘-3- 일 ) 메탄설폰아마이드
THF(20㎖)중의 실시예 35C의 화합물(1.1g, 4.9mmol) 용액에, 0℃에서 교반하 면서 메틸 마그네슘 브로마이드(18㎖, 14.7mmol)의 THF 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 실시예 9C에서 개시된 바와 동일한 과정을 수행하여 표제 화합물(720mg, 61% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00159
35E) N-[6-((1R)-1-{[(R)-3차- 뷰틸실핀일 ]아미노}에틸)-2-에틸피리딘-3-일] 메탄설폰아마이드
THF(6.0㎖)중의 티타늄(IV) 에톡사이드(6.0㎖) 및 실시예 35D의 화합물(330mg, 1.3mmol)의 용액에, 질소 대기하에서 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설피닌아마이드(157mg, 1.3mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결 시, TLC로 측정하고, 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 0℃로 냉각하고, 0℃에서 THF(12㎖)중의 나트륨 보로하이드라이드(197mg, 5.2mmol)의 현탁액을 적가방식으로 첨가하였다. 실시예 2C에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(280mg, 62%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00160
35F) N-{6-[(1R)-1- 아미노에틸 ]-2-에틸피리딘-3-일} 메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드
MeOH(5.0㎖)중의 실시예 35E의 화합물(280mg,0.81mmol) 용액에 HCl-MeOH(2.0M, 5.0㎖)를 첨가하였다. 실시예 2D에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행 하여 표제 화합물(170mg, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 244 (M + H)+.
35G) N-((1R)-1-{6-에틸-5-[( 메틸설폰일 )아미노]피리딘-2-일}에틸)-2- 메틸 -2-[4-(2,2,2-트 라이플 루오로-1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 13D의 화합물(82mg, 0.29mmol)의 DMF(2.0㎖) 용액에, HBTU(133mg, 0.35mmol), 트라이에틸아민(0.12㎖, 0.87mmol) 및 실시예 35F의 화합물(70mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실시예 14D에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(33mg, 22% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00161
실시예 36
2-[4-3차- 뷰틸 -3- 플루오로페닐 ]-N-((1R)-1-{3-( 하이드록시메틸 )-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00162
DMF(2㎖)중의 실시예 2OB의 화합물(40mg,0.14mmol) 용액에, 실시예 2I의 화합물(33mg, 0.14mmol), EDC(40mg), 및 DMAP(0.5mg, 0.004mmol)를 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOAc 및 물 사이에서 분배하였다. 실시예 1에 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(32mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00163
실시예 37
2- 메틸 -N-((1R)-1-{4- 메틸 -5-[( 메틸설폰일 )아미노]피리딘-2-일}에틸)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00164
DMC(4.3㎖)중의 실시예 9E의 화합물 및 실시예 13D의 화합물(124mg, 0.434mmol)의 용액에, 실온에서 트라이에틸아민(0.18㎖, 132mg, 1.30mmol) 및 HBTU(198mg, 0.521mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 급랭시키고, 염수로 세정하였다. 분리된 수성 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축하였다. 실시예 14D에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(97.7mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00165
실시예 38
2-[4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페닐 ]-N-((1R)-1-{4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00166
38A) 4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페놀
3,5-다이플루오로페놀(TCI, 14g, 107mmol), 3차-뷰틸 메틸 에터(12.8㎖, 108mmol) 및 지르코늄(IV) 클로라이드(25g, 107mmol)의 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반한 후, 3차-뷰틸 메틸 에터(6.4㎖, 54mmol)를 첨가하였다. 추가로 3차-뷰틸 메틸 에터(6.4㎖, 54mmol) 주입을 24시간 간격으로 8회 반복한 후, 반응을 포화 암모늄 클로라이드 수성 용액 및 2M HCl 수성 용액으로 급랭시켰다. 전체를 DCM으로 추출하고, 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 층을 증발시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 헥산에서 헥산/EtOAc(10:1)로 점진적으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(10.8g, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00167
38B) 4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페닐 트라이플루오로메탄설포네이트
실시예 38A의 화합물(5.0g, 26.9mmol)의 피리딘(30㎖) 및 DCM(44㎖) 용액에, 트라이플루오로메탄 설폰산 무수물(11.4g, 54mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(55mg, 0.4mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물로 급랭시킨 후, 전체를 헥산으로 추출하고, 증발하고, 헥산/EtOAc(10:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.6g, 77%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00168
38C) 2-3차- 뷰틸 -5- 에텐일 -1,3- 다이플루오로벤젠
실시예 38B의 화합물(6.5g, 20.4mmol)의 DMF(230㎖) 용액에, 바이닐트라이뷰틸스타난(13.0g, 40.8mmol), 리튬 클로라이드(18.7g, 204mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(716mg, 1.02mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 급랭시키고, 전체를 헥산으로 추출시켰다. 그 후, 증발하고 헥산으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.0g, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00169
38D) 2-[4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페닐)사이클로프로판카복실산
실시예 38C의 화합물(4.0g, 20.4mmol), Co(TPP)(411mg, 0.61mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(5.0g, 61.2mmol)의 톨루엔(50㎖) 용액에, 에틸 다이아조아세테이트(3.5g, 30.6mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 추가로 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 증발하고, 헥산에서 헥산/EtOAc(20:1)로 점진적으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(4-3차-뷰틸-3,5-다이플루오로페닐)사이클로프로판카복실레이트(4.4g, 76%, 트랜스)를 수득하였다. 에틸 2-(4-3차-뷰틸-3,5-다이플루오로페닐)사이클로프로판카복실레이트(4.4g, 15.5mmol)의 THF(5㎖) 용액에, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(30㎖) 및 MeOH(30㎖)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 수성 층을 추출한 후, 2M HCl 수성 용액으로 산성화하고 전체를 EtOAc로 추출하고, 증발하여, 표제 화합물(3.48g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 253 (M - H)-.
38E) 2-[4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페닐 ]-N-((1R)-1-{4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
실시예 21의 아민 화합물(200mg, 0.8mmol)의 DMF(10㎖) 용액에, 실시예 38D의 화합물(203mg, 0.8mmol), HBTU(394mg, 1.0mmol) 및 트라이에틸아민(0.33㎖, 2.4mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 급랭시키고, 전체를 EtOAc로 추출하였다. 그 후, 증발하고, HPLC(사용된 컬럼은 MS C 30 x 50 mm이고, 조건은 아세토나이트릴/0.01% 수성 암모니아 32에서 68으로 용리하는 것임)로 정제하여 표제 화합물(81mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. 바람직한 생성물의 분획 시간은 4.61분이었다.
Figure 112007066716579-pct00170
실시예 39
2-(4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페닐 )-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노]페닐}에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00171
실시예 2D의 화합물(200mg, 0.8mmol)의 DMF(10㎖) 용액에, 실시예 38D의 화합물(192mg, 0.8mmol), HBTU(375mg, 1.0mmol) 및 트라이에틸아민(0.32㎖, 2.3mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실시예 38E에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(105mg, 30%)을 수득하였다. 바람직한 생성물의 분획 시간은 4.8분이었다.
Figure 112007066716579-pct00172
실시예 40
2-(4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페닐 )-N-((1R)-1-{3- 플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00173
실시예 8의 아민 화합물(210mg, 0.8mmol)의 DMF(10㎖) 용액에, 실시예 38D의 화합물(200mg, 0.8mmol), HBTU(394mg, 1.0mmol) 및 트라이에틸아민(0.33㎖, 2.4mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토나이트릴/0.05% 수성 포름산 32에서 68의 HPLC 조건을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 38E에서 개시된 것과 동일한 방법을 반복하여 표제 화합물(33mg, 9%)을 수득하였다. 바람직한 생성물의 분획 시간은 4.7분이었다.
Figure 112007066716579-pct00174
실시예 41
(1S,2S)-N-((1R)-1-{2- 플루오로 -5- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 )에틸)-2- 메틸 -2-[4-(트 라이플루오 로메틸) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00175
41A) N-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 메탄설폰아마이드
2-플루오로-5-메틸아닐린(ACROS에서 구입, 3.5g, 28mmol) 피리딘(20㎖) 및 DCM(40㎖) 용액에, 메탄설폰일 클로라이드(WAKO에서 구입, 4.3㎖, 56mmol)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응을 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액으로 급랭시키고, 수성 층을 분리하고, DCM로 세정하였다. 상기 층을 0℃로 냉각시키고, 2M HCl 수성 용액을 사용하여 pH 2.0으로 산성화하였다. 침전물을 모으고, 용매를 진공에서 증발시켜 표제 화합물(5.1g, 90%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 202 (M - H)-.
41B) N-(4-아세틸-5- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 메탄설폰아마이드
알루미늄 트라이클로라이드(WAKO, 4.9g, 36.9mmol)의 DCM(45㎖) 현탁액에, 아세틸 클로라이드(WAKO에서 구입, 1.9g, 24.6mmol)를 실온에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 실시예 41A의 화합물(2.5g, 12.3mmol)의 다이클로로메탄(15㎖) 용액을 혼합물에 첨가하고 반응을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 전체를 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 마그네 슘 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 표제 화합물(1.4g, 46%)을 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00176
41C) N-[4-((1R)-1-{[(R)-3차- 뷰틸설핀일 ]아미노}에틸)-5- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 메탄설폰아마이드
실시예 41B의 화합물(1.4g, 5.5mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀일아마이드(1.0g, 8.26mmol)의 THF(5㎖) 용액에, 티타늄(IV) 에톡사이드(5.0㎖, 21.9mmol)를 질소 대기하에서 첨가하고 혼합물을 2.5시간 동안 교반하면서 70℃에서 마이크로파 조사를 수행하였다. 이민 형성을 LC-MS (MS (ESI) m/z 347 (M - H)-, 349 (M + H)+)로 확인한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나트륨 보로하이드라이드(707mg, 18.7mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에탄올 사이에 분배한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 증발하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물(1.9g, 99%)로 수득하였다.
MS (ESI) m/z 349 (M - H)-, 351 (M + H)+
41D) N-{4-[(1R)-1- 아미노에틸 ]-5- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드
실시예 41C의 화합물(1.9g, 5.5mmol)에 HCl-MeOH(2.0M, 15.0㎖) 및 1,4-다이옥산(15.0㎖)으로 첨가하였다. 실시예 2D에 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(1.2g, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 245 (M - H)-.
41E) (1S,2S)-N-((1R)-1-{2- 플루오로 -5- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-메틸-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 41D의 화합물(115mg, 0.4mmol)의 DMF(8㎖) 용액에, 실시예 14C의 화합물(100mg, 0.4mmol), HBTU(202mg, 0.5mmol) 및 트라이에틸아민(0.2㎖, 1.2mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실시예 38E에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(54mg, 28%)을 수득하였다. 바람직한 생성물의 분획 시간은 4.0분이었다.
Figure 112007066716579-pct00177
실시예 42
N-((1R)-1-{2- 플루오로 -5- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[3- 플루오로 -4-(트 라이플루오로메 틸) 페닐 ]-2- 메틸사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00178
실시예 41D의 화합물(129mg, 0.5mmol)의 DMF(8㎖) 용액에, 실시예 66C의 화합물(120mg, 0.5mmol), HBTU(227mg, 0.6mmol) 및 트라이에틸아민(0.2㎖, 1.4mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실시예 38E에서 개시 된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(23mg, 10%)을 수득하였다. 바람직한 생성물의 분획 시간은 3.9분이었다.
Figure 112007066716579-pct00179
실시예 43
2-(4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페닐 )-2- 메틸 -N-((1R)-1-{4-[( 메틸설폰일 )아미노]페닐}에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00180
43A) 2-3차- 뷰틸 -1,3- 다이플루오로 -5- 아이소프로펜일벤젠
2-프로판올(86㎖)중의 실시예 38B의 화합물(2.7g, 8.5mmol), 칼륨 아이소프로펜일트라이플루오로보레이트(1.5g, 10.2mmol, Org. Lett. 2002, 4, 107), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 다이클로라이드(350mg, 0.4mmol) 및 트라이에틸아민(1.2㎖, 8.5mmol)의 혼합물을 2시간 동안 8O℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 증발시켰다. 전체를 헥산으로 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 용매를 증발시켰다. 조질의 잔류물을 헥산으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.1g, 63%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00181
43B) 에틸 2-(4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페닐 )-2- 메틸사이클로프로판카복실레이트
실시예 43A의 화합물(1.1g, 5.3mmol), Co(TPP)(107mg, 0.16mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(1.31㎖, 16.0mmol)의 톨루엔(50㎖) 용액에, 에틸다이아조아세테이트(0.9㎖, 8.0mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후 추가로 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 증발하고 헥산에서 헥산/EtOAc(20:1)으로 점진적으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(912mg, 58%, 트랜스)을 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00182
43C) 2-(4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페닐 )-2- 메틸사이클로프로판카복실산
실시예 43B의 화합물(900mg, 3.0mmol)의 THF(5㎖) 용액에, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(10㎖) 및 MeOH(10㎖)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 수성 층을 추출하고 2M HCl 수성 용액으로 산성화하였다. 전체를 EtOAc로 추출한 후, 용매를 증발시켜 표제 화합물(516mg, 63%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 267 (M - H)-.
43D) 2-(4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페닐 )-2- 메틸 -N-((1R)-1-{4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
실시예 21의 아민 화합물(140mg, 0.6mmol)의 DMF(10㎖) 용액에, 실시예 43C 의 화합물(150mg, 0.6mmol), HBTU(276mg, 0.7mmol) 및 트라이에틸아민(0.2㎖, 1.7mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실시예 38E에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(70mg, 27%)을 수득하였다. 바람직한 생성물의 분획 시간은 5.1분이었다.
Figure 112007066716579-pct00183
[α]D = + 95.8 (c = 0.5, 메탄올, 셀 온도 = 21.6℃)
실시예 44
2-(4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페닐 )-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00184
실시예 2D의 화합물(140mg, 0.5mmol)의 DMF(10㎖) 용액에, 실시예 43C의 화합물(142mg, 0.5mmol), HBTU(261mg, 0.7mmol) 및 트라이메틸아민(0.2㎖, 1.6mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실시예 38E에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(76mg, 30%)을 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00185
실시예 45
2-(4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페닐 )-N-((1R)-1-{3- 플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00186
실시예 8의 아민 화합물(140mg, 0.5mmol)의 DMF(10㎖) 용액에, 실시예 43C의 화합물(142mg, 0.5mmol), HBTU(261mg, 0.7mmol) 및 트라이에틸아민(0.2㎖, 1.6mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실시예 40에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(76mg, 30%)을 수득하였다. 바람직한 생성물의 분획 시간은 5.3분이었다.
Figure 112007066716579-pct00187
[α]D = + 85.1 (c = 0.5, 메탄올, 셀 온도 = 21.3℃)
실시예 46
N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[2- 피롤리딘 -1-일-6-(트 라이플루오로메 틸)피리딘-3-일] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00188
46A) 2- 피롤리딘 -1- 일 -6-( 트라이플루오로메틸 )니코틴산
문헌 [J. Med. Chem., 2005, 48, 71-90]에 따라서 2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)니코틴산(APOLLO에서 구입, 5.0g, 22.2mmol) 및 피롤리딘(40㎖, 562mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발하여 표제 화합물(5.5g, 95%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 259 (M - H)-, 260 (M + H)+
46B) 2- 피롤리딘 -1-일-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3- 일]메탄올
리튬 알루미늄 테트라하이드라이드(1.6g, 42.3mmol)의 THF(50㎖)에, 실시예 46A의 화합물(5.5g, 21.1mmol)의 THF(40㎖) 용액을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 추가로 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% 칼륨 나트륨 타르트레이트 테트라하이드레이트 수성 용액 및 EtOAc로 분배하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, 유기 층을 추출하고, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액 및 염수로 세정하고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc(7:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.6g, 51%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 247 (M + H)+
46C) 2- 피롤리딘 -1-일-6-( 트라이플루오로메틸 ) 니코틴알데하이드
에탄다이올 다이클로라이드(2.7㎖, 21.1㎖)의 DCM(35㎖) 용액에 -78℃에서 다이메틸 설폭사이드(2.5㎖, 31.8mmol)를 첨가하고 혼합물을 그 온도에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물에 -78℃에서 실시예 46B의 화합물(2.6g, 10.6mmol)의 DCM 용액을 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 트라이에틸아민(10㎖, 106mmol)을 첨가하고 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 가온되게 두고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 급랭시키고, EtOAc로 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 잔류물을 헥산/EtOAc(10:1)으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.3g, 51%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 245 (M + H)+
46D) 2-[2- 피롤리딘 -1-일-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일] 사이클로프로판카복실산
메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(3.8g, 10.6mmol)의 THF(25㎖) 현탁액에, 0℃에서 헥산 용액(6.7㎖, 10.6mmol)중의 1.60M n-뷰틸리튬을 첨가하고, 반응을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 실시예 46C(1.3g, 5.3mmol)의 THF(5㎖) 용액을 실온에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 수성 용액으로 급랭시키고, 전체를 EtOAc로 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 탈수시켰다. 조질의 잔류물을 헥산/EtOAc(10:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-피롤리딘-1-일-6-(트라이플루오로메틸)-3-바이닐피리딘(1.03g, 80%, 트랜스)을 수득하였다. 2-피롤리딘-1-일-6-(트라이플루오로메틸)-3-바이닐피리딘(1.03g, 4.3mmol), Co(TPP)(142mg, 0.2mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(1.22㎖, 14.9mmol)의 톨루엔(15㎖) 용액에, 에틸다이아조아세테이트(1.0㎖, 8.5mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 증발하고, 헥산/EtOAc(20:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[2-피롤리딘-1-일-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]사이클로프로판카복실레이트(1.3g, 93%)를 수득하였다. 상기 화합물(1.3g, 4.0mmol)의 THF(10㎖) 용액에, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(15㎖) 및 MeOH(15㎖)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 수성 층을 추출한 후, 2M HCl 수성 용액으로 산성화하였다. 전체를 EtOAc로 추출한 후, 증발시켜 표제 화합물(1.1g, 92%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 299 (M-H)-, 301 (M + H)+
46E) N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[2- 피롤리딘 -1-일-6-(트 라이플루오로메틸 )피리딘-3-일] 사이클로프로판카복사마이드
DCM(10㎖)중의 실시예 46D의 화합물(200mg, 0.7mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 옥살일 클로라이드(0.2㎖, 1.3mmol) 및 DMAP(1 방울)를 첨가하였다. 실온에서에서 45분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 DCM(5㎖)중에 용해하였다. 상기 용액을 실온에서 피리딘(5㎖)중의 실시예 2D의 화합물(195mg, 0.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하고, 이를 HPLC(MS C 30 x 50 mm, 아세토나이트릴/0.05% 수성 포름산 04 내지 96)로 정제하여 표제 화합물(81mg, 24%)을 수득하였다. 바람직한 생성물의 분획 시간은 4.4분이었다.
Figure 112007066716579-pct00189
실시예 47
N-((1R)-1-{3-( 하이드록시메틸 )-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[2- 피롤리딘 -1-일-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00190
실시예 17B의 화합물(215mg, 0.7mmol)의 DMF(15㎖) 용액에, 실시예 46D의 화합물(200mg, 0.7mmol), HBTU(330mg, 0.9mmol) 및 트라이에틸아민(0.3㎖, 2.0mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 급랭시키고, 전체를 EtOAc로 추출하고, 진공에서 증발시켜 에틸 2-[(메틸설폰일)아미노]-5-{(1R)-1-[({2-[2-피롤리딘-1-일-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]사이클로프로필}카본일)아미노]에틸}벤조에이트를 수득하였다. (MS (ESI) m/z 567 (M-H)-, 569 (M+H)+). 이 생성물을 정제하지 않고 추가적인 반응에 사용하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(300mg, 7.9mmol)의 THF(10㎖)에, 상기 화합물의 THF(5㎖) 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% 칼륨 나트륨 타르트레이트 테트라하이드레이트 수성 용액 및 EtOAc로 급랭시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 급랭시켰다. 유기 층을 추출하고 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 HPLC(MS C 30 x 50 mm, 아세토나이트릴/0.05% 수성 포름산 수성 용액 32에서 68로 용리함)로 정제하여 표제 화합물(37mg, 10%)을 수득하였다. 바람직한 생성물의 분획 시간은 3.7분이었다.
Figure 112007066716579-pct00191
실시예 48
N-((1R)-1-{3-( 하이드록시메틸 )-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐}에틸 )-2-[4-(2,2,2-트 라이플 루오로-1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00192
실시예 17B의 화합물(237mg, 0.7mmol)의 DMF(15㎖) 용액에, 실시예 6D의 화합물(200mg, 0.7mmol), HBTU(365mg, 1.0mmol) 및 트라이메틸아민(0.3㎖, 2.2mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 급랭시키고, 전체를 EtOAc로 추출하고, 진공에서 증발시켜 에틸 2-[(메틸설폰일)아미노]-5-{(1R)-1-[({2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]사이클로프로필}카본일)아미노]에틸}벤조에이트을 수득하였다(MS (ESI) m/z 539 (M - H)-, 541 (M + H)+). 아세토나이트릴/0.05% 수성 포름산 4 내지 96의 HPLC 조건을 사용하여, 실시예 47에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(230mg, 62%)을 수득하였다. 바람직한 생성물의 분획 시간은 4.0분이었다.
Figure 112007066716579-pct00193
실시예 49
2-(6-3차- 뷰틸 -2-피페리딘-1- 일피리딘 -3-일)-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00194
49A) 6-3차- 뷰틸 -2-피페리딘-1- 일니코티노나이트릴
6-3차-뷰틸-2-클로로니코티노나이트릴(Tetrahedron 1965, 21 , 2453-2467, 1.5g, 7.7mmol) 및 피페리딘(15㎖, 176mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 피페리딘을 제거하여 표제 화합물(1.8g, 98%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 244 (M + H)+
49B) 6-3차- 뷰틸 -2-피페리딘-1- 일니코틴알데하이드
실시예 49A의 화합물(1.8g, 7.6mmol)의 다이에틸 에터(17㎖) 용액에, -78℃에서 톨루엔 용액(12.1㎖, 11.4mmol)중의 0.94M 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드를 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 2시간 동안 실온으로 가온하게 두었다. 그 후, 반응을 10% 칼륨 나트륨 타르트레이트 테트라하이드레이트 수성 용액으로 급랭시키고, 전체를 EtOAc로 추출하고, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(5:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.8g, 97%)을 수득하였다.
MS (ESl) m/z 247 (M + H)+
49C) 6-3차- 뷰틸 -2-피페리딘-1- 일 -3- 바이닐피리딘
메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(5.3g, 14.8mmol)의 THF(24㎖) 현탁액에 0℃에서 헥산 용액중의 1.60M n-뷰틸리튬(9.3㎖, 14.8mmol)을 첨가하고, 반응을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 이 혼합물에, 0℃에서 실시예 49B의 화합물(1.8g, 7.5mmol)의 THF(5㎖) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 수성 용액으로 급랭시키고, 전체를 EtOAc로 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 증발하였다. 조질의 잔류물을 헥산/EtOAc(10:1)으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.70g, 93%)을 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00195
49D) 2-(6-3차- 뷰틸 -2-피페리딘-1- 일피리딘 -3-일) 사이클로프로판카복실산
실시예 49C의 화합물(1.7g, 6.9mmol), Co(TPP)(140mg, 0.2mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(1.7㎖, 21mmol)의 톨루엔(15㎖) 용액에, 에틸다이아조아세테이트(1.1㎖, 9.7mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 추가로 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 증발하고, 헥산/EtOAc(20:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(6-3차-뷰틸-2-피페리딘-1-일피리딘-3-일)사이클로프로판카복실레이트(2.0g, 89%, 트랜스)를 수득하였다. 이 화합물의 THF(6㎖) 용액(1.98g, 6.0mmol)에, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(6㎖) 및 MeOH(6㎖)을 첨가시키고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 에틸아세테이트를 첨가하고 수성 층을 분리한 후, 2M HCl 수성 용액으로 산성화하였다. 전체를 EtOAc로 추출한 후, 증발시켜 표제 화합물(1.4g, 76%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 301 (M - H)-, 303 (M + H)+
49E) 2-(6-3차- 뷰틸 -2-피페리딘-1- 일피리딘 -3-일)-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
DCM(7㎖)중의 실시예 49D의 화합물(127mg, 0.4mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 옥살일 클로라이드(107mg, 0.84mmol) 및 DMAP(1 방울)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 DCM(2㎖)중에 용해하였다. 상기 용액을 실온에서 피리딘(7㎖)중의 실시예 2D의 화합물의 화합물(122mg, 0.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 증발하고, 조질의 생성물을 헥산/EtOAc(2:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 수득된 생성물을 헥산 및 에틸아세테이트 공용매로부터 재결정화시켜 표제 화합물(95mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00196
실시예 50
2-(6-3차- 뷰틸 -2-피페리딘-1- 일피리딘 -3-일)-N-((1R)-1-(3- 플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00197
DCM(7㎖)중의 실시예 49D의 화합물(127mg, 0.4mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 옥살일 클로라이드(100mg, 0.8mmol) 및 DMAP(1 방울)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 DCM(2㎖)중에 용해하였다. 상기 용액을 실온에서 피리딘(8㎖)중의 실시예 8의 아민 화합물(124mg, 0.5mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 증발하고, 다이클로로메탄/EtOAc(10:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 재결정화시켜 표제 화합물(60mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00198
실시예 51
2-(6-3차- 뷰틸 -2- 피롤리딘 -1- 일피리딘 -3-일)-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00199
51A) 6-3차- 뷰틸 -2- 클로로 -3- 바이닐피리딘
6-3차-뷰틸-2-클로로니코티노나이트릴 (Tetrahedron 1965, 21 , 2453-2467, 1.0g, 5.4mmol)의 용액에, -78℃에서 톨루엔 용액(8.6㎖, 8.0mmol)중의 0.94M 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드를 첨가하고, 반응을 교반하면서 2시간 동안 실온으로 가온되도록 두었다. 그 후, 반응을 10% 칼륨 나트륨 타르트레이트 테트라하이드레이트 수성 용액으로 급랭시키고, 전체를 EtOAc로 추출하고, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 증발하고, 헥산/EtOAc(5:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-3차-뷰틸-2-클로로니코틴알데하이드(1.0g, 95%)를 수득하였다. 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(5.3g, 14.8mmol)의 THF(24㎖) 현탁액에, 0℃에서 헥산 용액중의 1.60M n-뷰틸리튬(9.3㎖, 14.8mmol)을 첨가하고, 반응을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물에 0℃에서 6-3차-뷰틸-2-클로로니코틴알데하이드(1.0g, 5.2mmol)의 THF(5㎖) 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 수성 용액으로 급랭시키고, 전체를 EtOAc로 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 층을 증발하고, 헥산/EtOAc(10:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(735mg, 71%)을 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00200
51B) 에틸 2-(6-3차- 뷰틸 -2- 클로로피리딘 -3-일) 사이클로프로판카복실레이트
실시예 51A의 화합물(365mg, 1.9mmol), Co(TPP)(38mg, 0.06mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(461mg, 5.6mmol)의 톨루엔(4㎖) 용액에, 에틸 다이아조아세테이트(300mg, 2.6mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 추가로 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 증발하고 헥산/EtOAc(20:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(440mg, 84%, 트랜스)를 수득하였다.
MS (ESI) m/z 282 (M + H)+
51C) 2-(6-3차- 뷰틸 -2- 클로로피리딘 -3-일) 사이클로프로판카복실산
실시예 51B의 화합물(220mg, 0.8mmol)의 THF(3㎖) 용액에, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(3㎖) 및 MeOH(3㎖)을 첨가시키고, 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 수성 층을 EtOAc로 분배하고, 수성 층을 분리한 후, 2M HCl 수성 용액으로 산성화하였다. 전체를 EtOAc로 추출한 후, 증발시켜 표제 화합물(135mg, 68%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 252 (M - H)-, 253 (M + H)+
51D) 2-(6-3차- 뷰틸 -2- 클로로피리딘 -3-일-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
DCM(1.5㎖)중의 실시예 51C의 화합물(30mg, 0.12mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 옥살일 클로라이드(0.03㎖, 0.24mmol) 및 DMAP(1 방울)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 DCM(1㎖)중에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 피리딘(2㎖)중의 실시예 2D의 화합물(35mg, 0.13mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 증발하고, DCM/EtOAc(4:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 헥산 및 EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물(45mg, 80%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 462 (M - H)-, 464 (M + H)+
51E) 2-(6-3차- 뷰틸 -2- 피롤리딘 -1- 일피리딘 -3-일)-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[(메틸 설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
실시예 51D의 화합물(45mg, 0.01mmol)의 DMSO(1.5㎖)에 피롤리딘(0.5㎖, 7.0mmol) 및 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(0.5㎖, 1.9mmol)를 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 5시간 동안 마이크로파로 조사시켰다. 전체를 EtOAc로 추출하고, 증발하고, DCM/EtOAc(10:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 헥산 및 EtOAc로 재결정화하여 표제 화합물(13mg, 27%)을 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00201
실시예 52
2-[6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일]-N-((1R)-1-{3- 플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00202
52A) 5- 브로모 -2-3차- 뷰틸피리딘
4시간 동안 감압하에서 건조시킨 구리 사이아나이드(1.79g, 20mmol)의 THF(40㎖) 현탁액에, 30분 동안 -78℃에서 적가방식으로 3차-뷰틸마그네슘 클로라이드(40㎖, 40mmol)의 1.0M THF 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 5-브로모-2-요오도피리딘(2.83g, 10mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 그 후, 반응을 25% 수성 암모니아 용액(40㎖)으로 급랭시키고, 침전물을 여과로 제거하고, EtOAc로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 모으고, 진공에서 농축시켰다. 그 후, 여과하고, 증발하고, 헥산/EtOAc(20:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.07g, 50% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00203
52B) 2-3차- 뷰틸 -5- 에텐일피리딘
실시예 52A의 화합물(915mg, 4.27mmol)의 DMF(20㎖) 용액에, 바이닐트라이뷰틸스타난(3.14g, 9.90mmol), 리튬 클로라이드(2.1g, 49.5mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(173mg, 0.25mmol)를 실시예 2G에서 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가하였다. 조질의 잔류물을 헥산/EtOAc(20:1)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하여 표제 화합물(766mg, quant.)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00204
52C) 에틸 2- [6 -3차- 뷰틸피리딘 -3-일] 사이클로프로판카복실레이트
실시예 52B의 표제 화합물(766mg, 4.27mmol), Co(TPP)(85mg, 0.126mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(1.03g, 12.6mmol)의 톨루엔(7㎖) 용액에, 에틸 다이아조아세테이트(671mg, 5.88mmol)를 실시예 2H에서 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가하였다. 조질의 생성물을 2M HCl 수성 용액로 희석하고, 다이에틸 에터로 세정하였다. 분리된 수성 층을 포화 나트륨 바이카보네이트 수성 용액으로 염기성화하고 전체를 EtOAc로 추출하고, 이를 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 그 후, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물의 조질의 생성물(조질물 1.11g)을 검정색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00205
52D) 2-[6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일] 사이클로프로판카복실산
실시예 52C의 조질의 화합물(조질물 1.11g) 및 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(4㎖)의 MeOH(10㎖) 용액을 15분 동안 40℃에서 교반하였다. 반응을 완결한 후, 염기성 혼합물을 다이에틸 에터로 세정하고, 분리된 수성 층을 2M HCl 수성 용액으로 pH 5 내지 6으로 중화하고 전체를 EtOAc로 추출한 후, 증발시켜 표제 화 합물(785mg, 2단계에서 84% 수율, 트랜스)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00206
52E) 2-[6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일]-N-((1R)-1-{3- 플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
실시예 52D의 화합물(117mg, 0.533mmol)의 DMF(1㎖) 용액, 트라이에틸아민(0.22㎖), EDC(153mg, 0.80mmol), HOBt(90mg, 0.59mmol) 및 N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}메탄설폰아마이드 HCl(143mg, 0.533mmol)를 사용하여 실시예 10E에서 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1:1)로 용리하여 표제 화합물(133mg, 57% 수율, 백색 고체)을 부분이성질체 생성물의 혼합물(1:1)로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00207
실시예 53
2-[6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일]-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐}에틸 ) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00208
실시예 52D의 화합물(252mg, 1.15mmol)의 DMF(1㎖) 용액에, 트라이에틸아민(0.48㎖), EDC(331mg, 1.73mmol), HOBt(194mg, 1.27mmol) 및 실시예 2D의 아민 화합물(304mg, 1.15mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 첨가하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1:1)로 용리하여 표제 화합물(302mg, 61% 수율, 백색 고체)을 부분이성질체 생성물의 혼합물(1:1)로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00209
실시예 54
(1S,2S)-2- 메틸 -N-((1R)-1-{6- 메틸 -5-[( 메틸설폰일 )아미노]피리딘-2- 일}에틸 )-2-(4-트라이플루오로메틸) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00210
실시예 14B의 화합물(81mg, 0.33mmol)의 DMF(2㎖) 용액에, 트라이에틸아민(0.14㎖), EDC(95mg, 0.50mmol), HOBt(56mg, 0.36mmol) 및 실시예 9E의 화합물(100mg, 0.33mmol)을 실시예 1에 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1:1)로 용리하여 표제 화합물(44mg, 29% 수율, 백색 고체)을 부분이성질체 생성물의 혼합물(1:1)로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00211
실시예 55
2-[4-3차- 뷰틸페닐 ]-N-((1R)-1-{6- 메틸 -5-[( 메틸설폰일 )아미노]피리딘-2-일}에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00212
실시예 7A의 화합물(72mg, 0.33mmol)의 DMF(2㎖) 용액에, 트라이에틸아민(0.14㎖), EDC(95mg, 0.50mmol), HOBt(56mg, 0.36mmol) 및 실시예 9E의 아민 화합물(100mg, 0.33mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 첨가하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1:1)로 용리하여 표제 화합물(단일 이성질체; 44mg, 31% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00213
실시예 56
N-((1R)-1-{6- 메틸 -5-[( 메틸설폰일 )아미노]피리딘-2-일}에틸)-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00214
2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복실산(라세미)(76mg, 0.33mmol)[Journal of Organic Chemistry(1997), 62(26), 9114-9122.]의 DMF(2㎖) 용액에, EDC(95mg, 0.50mmol), HOBt(56mg, 0.36mmol), 트라이에틸아민(0.14㎖) 및 실시예 9E의 아민 화합물(100mg, 0.33mmol)을 실시예 1에서 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1:1)로 용리하여 표제 화합물(13mg, 9% 수율, 단일 부분이성질체 생성물)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00215
실시예 57
2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00216
57A) 2- 메틸 -2- [6 -( 트라이플루오로메틸)피리딘 -3-일] 사이클로프로판카복실산
실시예 12C의 라세미성 화합물을 n-헥산/에탄올(96/4, v/v)(컬럼 온도 40℃)중의 0.1mM 암모늄 트라이플루오로아세테이트로 용리하면서 다이셀 키랄팰 AD-H(20 x 250 mm)로 분리하였다. 표제 화합물을 후반부 분획에서 수득하였다(정체 시간은 20분이었다).
57B) 2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[6-( 트라이플루오로메틸)피리딘 -3-일] 사이클로프로판카복사마이드 (단일 이성질체)
실시예 57A의 화합물(112mg, 0.46mmol)의 DMF(4㎖) 용액에, HBTU(208mg, 0.55mmol), 트라이에틸아민(0.2㎖) 및 실시예 2D의 화합물(121mg, 0.46mmol)을 실시예 14D와 동일한 방법으로 첨가하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1:1)로 용리하여 표제 화합물(단일 이성질체; 166mg, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00217
실시예 58
2-[4-3차- 뷰틸 -3- 플루오로페닐 ]-N-((1R)-1-{3- 플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00218
58A) 2- [4 -3차- 뷰틸 -3- 플루오로페닐]사이클로프로판카복실산
라세미성 2-[(4-3차-뷰틸-3-플루오로페닐)사이클로프로판카복실산을 다이셀 키랄팩 AD-H[상표명](컬럼 크기; 2 x 25 cm, 온도; 40℃, 용매; 헥산/EtOH = 1/1)로 분리하였다. 후반부 분획(정체시간 7.8분이었다)을 다음 단계에서 사용하였다.
58B) 2-[4-3차- 뷰틸 -3- 플루오로페닐 ]-N-((1R)-1-{3- 플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
실시예 58A의 화합물(100mg, 0.42mmol)의 THF(1.0㎖) 용액에 실온에서 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸리늄 클로라이드(CDI)(68mg, 0.42mmol)를 첨가하고 혼합 물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응에 트라이에틸아민(1.0㎖) 및 실시예 8의 화합물(113mg, 0.42mmol)을 첨가하였다. 실시예 2J에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00219
실시예 59
2-[4-3차- 뷰틸페닐 ]-2-( 하이드록시메틸 )-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00220
59A) 2-[4-3차- 뷰틸페닐 ] 프로프 -2-엔-1-일 아세테이트
THF(75㎖)중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(8.48g, 23.7mmol)의 교반된 현탁액에, 실온에서 칼륨 3차-뷰톡사이드(2.66g, 23.7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, THF(25㎖)중의 2-[4-3차-뷰틸페닐]-2-옥소에틸 아세테이트(미국 특허 제 US3526634 호, 2.78g, 11.9mmol)의 용액을 이 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 농축하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산/EtOAc(9:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.13g, 77%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00221
59B) 3차- 뷰틸 2-[( 아세틸옥시 ) 메틸 ]-2-[4-3차- 뷰틸페닐 ] 사이클로프로판카복실레이트
실시예 59A(1.0g, 4.3mmol), Co(TPP)(86.6mg, 0.13mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(1.0㎖, 12.9mmol)의 톨루엔(20㎖) 용액에, 3차-뷰틸 다이아조아세테이트(0.83㎖, 6.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 80℃에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 그 후, 증발하고, 헥산/EtOAc(20:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(644mg, 43%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00222
59C) (1-[4-3차- 뷰틸페닐 ]-2-{[((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)아미노]카본일} 사이클로프로필 ) 메틸아세테이트 (트랜스 부분이성질성 혼합물)
DCM(12㎖)중의 실시예 59B의 화합물(280mg, 0.81mmol)의 용액에 TFA(3㎖)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 TMF(5㎖)중에 용해하였다. 상기 용액에, 실온에서 실시예 2D의 화합물(195mg, 0.74mmol), EDC(211mg, 1.1mmol), HOBt(149mg, 1.1mmol) 및 트라이에틸아민(1.0㎖, 7.35mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4일 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산/EtOAc(1:2)로 용리하면서 NH2 실리카 겔 컬럼 (야마젠(YAMAZEN), 크기 40μm) 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(128mg, 35%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00223
59D) 2-[4-3차- 뷰틸페닐 ]-2-( 하이드록시메틸 )-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드 (트랜스 부분이성질성 혼합물)
에탄올(2㎖)중의 실시예 59C의 화합물(100mg, 0.20mmol)의 용액에, 실온에서 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(0.5㎖)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 2M HCl 수성 용액으로 산성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 EtOAc로 용리하면서 NH2 실리카 겔 컬럼(바이오테이지) 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 헥산-EtOAc로부터 재결정하여 표제 화합물(58mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00224
실시예 60
(1S,2S)-N-((1R)-1-{2,5- 다이플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸 -2-[4-(트 라이플루오로 메틸) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00225
60A) N-(2,5-다이플루오로-4-요오도페닐)메탄설폰아마이드
DCM(50㎖)중의 2,5-다이플루오로-4-요오도아닐린(5.3g, 19.4mmol, Can. J. Chem., 2000(78), 1081-1088)의 용액에, 0℃에서 메탄설폰일 클로라이드(1.65㎖, 21.3mmol) 및 피리딘(4.7㎖, 58.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 2M HCl 수성 용액 사이에서 분배하였다. 유기 층을 분리하고 2M 수성 HCl 용액 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 헥산/EtOAc(4:1)에서 헥산/EtOAc(3:1)로 점진적으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.6g, 87%)을 보라색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00226
60B) N-(4-아세틸-2,5- 다이플루오로페닐 } 메탄설폰아마이드
마이크로파 반응에 적합한 테스트 튜브를 DMF(7.5㎖)-물(1.9㎖)중의 팔라듐 (II) 아세테이트(20mg, 0.09mmol), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(74mg, 0.18mmol), 실시예 6OA의 화합물(1000mg, 3.0mmol), n-뷰틸 바이닐 에터(1.94㎖, 15.0mmol), 및 칼륨 카보네이트(622mg, 4.5mmol)로 충전하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하면서 100℃에서 마이크로 조사에 도입시켰다. 혼합물을 THF로 희석하고, 2M 수성 HCl 용액으로 산성화하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 헥산/EtOAc(3:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(353mg, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00227
60C) N-[4-((1R)-1-{[(R)-3차- 뷰틸설핀일 ]아미노}에틸)-2,5- 다이플루오로페닐 ) 메탄설폰아마이드
THF(2.6㎖)중의 실시예 6OB의 화합물(350mg, 1.4mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드(2.6㎖)의 용액에, 질소 대기하에서 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설피닌아마이드(170mg, 1.4mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 나트륨 보로하이드레이트(159mg, 4.2mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반한 후, MeOH 및 물로 급랭시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(882mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00228
60D) N-{4-[(1R)-1- 아미노에틸 )-2,5- 다이플루오로페닐 ) 메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드
실시예 6OC의 화합물(882mg, 1.4mmol) 및 HCl-MeOH(10%, 10㎖)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 다이에틸 에터 및 MeOH를 첨가하여 아민 하이드로클로라이드를 침전시켰다. 그 후, 침전물을 여과하고, 다이에틸 에터로 세정하여 표제 화합물(540mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00229
MS (ESI) m/z 249 (M - H)-.
60E) (1S,2S)-N-((1R)-1-{2,5- 다이플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-메틸-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
DMF(10㎖)중의 실시예 6OD의 화합물(176mg, 0.614mmol)의 용액에, 실온에서 실시예 14C의 화합물(100mg, 0.41mmol), HBTU(233mg, 0.61mmol) 및 트라이에틸아민(0.23㎖, 1.64mmol)을 첨가하였다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 조질의 생성물을 헥산/EtOAc(2:1)에서 헥산/EtOAc(1:1)으로 점진적으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 고체를 수득하고, 이를 EtOAc-헥산으로 재결정하여 표제 화합물(102mg, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00230
실시예 61
(1S,2S)-N-((1R)-1-{3,5- 다이플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-메틸-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00231
61A) N-(4- 브로모 -2,6- 다이플루오로페닐 ) 메탄설폰아마이드
피리딘(20㎖)중의 4-브로모-2,6-다이플루오로아닐린(3.0g, 14.4mmol)의 용액을 실온에서 메탄설폰일 클로라이드(2.23㎖, 28.8mmol)를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 6시간 동안 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF(40㎖)중에 용해하였다. 이 용액에, 2M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(40㎖)를 첨가하고 반응을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 2M 수성 HCl 용액으로 산성화하고 전체를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 2M 수성 HCl 용액, 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 진공에서 농축한 후, 표제 화합물(4.05g, 98% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00232
61B) N-(4- 아세틸 -2,6- 다이플루오로페닐)메탄설폰아마이드
마이크로 반응에 적합한 테스트 튜브를 DMF(4.8㎖)-물(1.2㎖)중의 팔라듐 (II) 아세테이트(12mg, 0.05mmol), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(43mg, 0.11mmol), 실시예 61A의 화합물(500mg, 1.75mmol), n-뷰틸 바이닐 에터(1.1㎖, 8.75mmol), 및 칼륨 카보네이트(290mg, 2.10mmol)로 충전하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하면서 100℃에서 마이크로파 조사에 도입하였다. 혼합물을 THF로 희석하고, 농축된 HCl로 산성화하고, 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산/EtOAc(2:1)에서 헥산/EtOAc(1:1)으로 점진적으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(214mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00233
61C) N-[4-((1R)-1-{[(R)-3차- 뷰틸설핀일 ]아미노}에틸)-2,6- 다이플루오로페닐 ) 메탄설폰아마이드
THF(2㎖)중의 실시예 61B의 화합물(270mg, 1.1mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드(2㎖)의 용액에, 질소 대기하에서 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설피닌아마이드(131mg, 1.1mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. -20℃로 냉각한 후, 나트륨 보로하이드레이트(123mg, 3.2mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반한 후, MeOH 및 물로 급랭시키고, 생성된 백색 침전물을 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(423mg, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00234
61D) N-(4-[(1R)-1- 아미노에틸 )-2,6- 다이플루오로페닐 } 메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드
실시예 61C의 화합물(423mg, 1.1mmol) 및 HCl-MeOH(10%, 10㎖)의 혼합물 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 다이에틸 에터 및 MeOH을 첨가하여 아민 하이드로클로라이드를 침전하였다. 침전물을 여과하고, 다이에틸 에터로 세정하여 표제 화합물(290mg, 94%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00235
61E) (1S,2S)-N-((1R)-1-{3,5- 다이플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-메틸-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
DMF(5㎖)중의 실시예 61D의 화합물(117mg, 0.41mmol)의 용액에, 실온에서 실시예 14C의 화합물(100mg, 0.41mmol), HBTU(233mg, 0.61mmol) 및 트라이에틸아민(0.17㎖, 1.23mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고, EtOAc로 희석한 후, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 헥산/EtOAc(3:1)에서 헥산/EtOAc(2:1)로 점진적으로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 고체를 수득하였다. 고체를 엑스테라 MS C18(5μm, 컬럼 크기; 30 x 50 mm, 주변 온도, 용매; CH3CN/0.05% HCOOH aq.)로 정제하여 백색 고체를 수득하고, 이를 헥산-EtOAc로 저작하여 표제 화합물(59mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00236
[α]D = + 111.3 (c = 0.50, 메탄올, 셀 온도 = 21.4℃)
실시예 62
2-[6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일]-2-에틸-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00237
62A) 1-[6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일]프로판-1-온
3-프로피온일피리딘(랭캐스터(Lancaster), 2.70g, 20mmol)의 10% 황산 수성 용액(22㎖), 트라이메틸아세트산(10.21g, 0.1mol), 은 나이트레이트(0.68g, 4mmol) 및 물(36㎖)중의 암모늄 퍼설페이트를 첨가시키고, 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 25% 암모니아 용액으로 염기성화하고(pH = 9 내지 10), DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(5:1)로 용리하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(3.75g, 98%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00238
62B) 2-3차- 뷰틸 -5-(1- 메틸리덴프로필)피리딘
나트륨 하이드라이드(0.80g, 20mmol) 및 DMSO(10㎖)의 혼합물을 80℃에서 45분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응에 DMSO(10㎖)중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(7.15g, 20mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응에 DMSO(10㎖)중의 실시예 62A의 화합물(1.91g, 10mmol) 적가방식으로 첨가하고, 반응을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 급랭시킨 후, 생성된 생성물을 다이에틸 에터로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산/EtOAc(10:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.89g, 100%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00239
62C) 에틸-2-[6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일]-2- 에틸사이클로프로판카복실레이트
실시예 62B의 화합물(1.89g, 10mmol), Co(TPP)(0.17g, 0.25mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(2.39㎖, 30mmol)의 톨루엔(100㎖) 용액에, 및 에틸 다이아조아세테이트(1.58㎖, 15mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 80℃에서 1.5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 세정하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 헥산/EtOAc(1:10)로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.34g, 49%, 트랜스)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00240
62D) 2-[6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일]-2- 에틸사이클로프로판카복실산
실시예 62C의 화합물(1.34g, 4.87mmol)의 에탄올(20㎖) 용액에, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(5㎖)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하 였다. 반응을 완결한 후, 염기성 혼합물을 다이에틸 에터로 세정하였다. 수성 층을 2M HCl 수성 용액(5㎖, pH = 5-6)으로 산성화하고 전체를 DCM으로 추출한 후, 증발하여 표제 화합물(0.63g, 52%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00241
62E) 2-[6-3차- 뷰틸피리딘 -3-일]-2-에틸-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
실시예 62D의 화합물(150mg, 0.61mmol)의 DMF(6㎖) 용액에, HBTU(276mg, 0.73mmol), 트라이에틸아민(0.25㎖, 1.82mmol) 및 실시예 2D의 화합물(160mg, 0.61mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 실시예 14D에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(212mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00242
실시예 63
N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[ 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-( 메틸옥시 )-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00243
63A) 1-[1,1- 비스 -( 메틸옥시 )에틸]-4-( 트라이플루오로메틸 )벤젠
MeOH(3㎖)중의 4-(트라이플루오로메틸)아세토페논 (알드리치(Aldrich)에서 구입, 3.76g, 20mmol)의 교반된 용액에, 트라이메틸 오르쏘포르메이트(2.33g, 22mmol) 및 테트라뷰틸암모늄 트라이브로마이드(96.4mg, 0.2mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 급랭시키고, 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 혼합물 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질의 표제 화합물(5.95g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00244
MS (ESI) m/z M+ 피크를 관찰하지 않았다.
63B) 1-[1-( 메톡시 ) 에텐일 ]-4-( 트라이플루오로메틸 )벤젠
실시예 63A의 화합물(조질물 5.95g, 20mmol)의 다이글림(2㎖) 용액에, 석신산 무수물(2.20g, 22mmol), 벤조산(61mg, 0.5mmol) 및 피리딘(1.58g, 20mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액으로 급랭시키고, 전체를 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 표제 화합물(7.80g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00245
63C) 에틸 2-( 메틸옥시 )-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실레이 트
실시예 63B의 화합물(조질물 7.80g, 20mmol), Co(TPP)(0.34g, 0.5mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(4.78㎖, 60mmol)의 톨루엔(100㎖) 용액 및 에틸 다이아조아세테이트(3.15㎖, 30mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 80℃에서 4시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2M HCl 용액, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 헥산/EtOAc(1:10)으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.00g, 트랜스)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00246
63D) 2-( 메틸옥시 )-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실산
실시예 63C의 화합물(조질물 4.00g, 20mmol)의 에탄올(100㎖) 용액에, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(30㎖)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 염기성 혼합물을 DCM으로 세정하였다. 수성 층을 2M HCl 수성 용액으로 산성화하고 전체를 DCM으로 추출한 후, 증발 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 헥산/EtOAc(1:1)을 용리하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.40g, 4단계에서 8%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00247
63E) N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-( 메틸옥시 )-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 63D의 화합물(130mg, 0.50mmol), HBTU(228mg, 0.60mmol)의 DMF(3㎖) 용액에, 트라이에틸아민(0.21㎖, 1.5mmol) 및 실시예 2D의 화합물(132mg, 0.50mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 실시예 14D에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(173mg, 73%)을 수득하였다.
생성된 라세미성 화합물(60mg)을 다이셀 키랄셀 OJ-H(컬럼 크기: 2x25 cm, 이동 상: 헥산 / 에탄올 = 70/ 30중의 0.1% 다이에틸아민, 컬럼 온도: 40℃, 유속: 20㎖/분, 검출: 230nm, 정체 시간: 5분 및 7분)로 분리하였다. 후반부 분획을 수집하여 백색 고체(25mg)로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00248
실시예 64
2-[4-3차- 뷰틸페닐 )-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-( 메틸옥시 ) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00249
64A) 1-[1,1- 비스(메틸옥시)에틸 )-4-3차- 뷰틸벤젠
MeOH(1㎖)중의 4'-3차-뷰틸아세토페논(알드리치에서 구입, 1.76g, 10mmol)의 교반된 용액에 트라이메틸 오르쏘포르메이트(1.97g, 11mmol) 및 테트라뷰틸암모늄 트라이브로마이드(48.2mg, 0.1mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 실시예 63A에서 개시된 것과 동일한 반응 방법을 수행하여 표제 화합물(2.33g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00250
64B) 4-3차- 뷰틸 -1-[1-( 메틸옥시 ) 에텐일 ]벤젠
실시예 64A의 화합물(조질물 2.33g, 10mmol)의 다이글림(1㎖) 용액에, 석신산 무수물(1.10g, 11mmol), 벤조산(30.5mg, 0.25mmol) 및 피리딘(0.79g, 10mmol)을 차례로 첨가하였다. 실시예 63B에서 개시된 것과 동일한 반응 방법을 수행하여 표제 화합물(4.28 g)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00251
64C) 에틸 2-[4-3차- 뷰틸페닐 ]-2-( 메틸옥시 ) 사이클로프로판카복실레이트
실시예 64B의 화합물(조질물 4.28g, 10mmol), Co(TPP)(0.34g, 0.5mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(2.39㎖, 30mmol)의 톨루엔(100㎖) 용액 및 에틸 다이아조아세테이트(1.58㎖, 15mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 실시예 63C에서 개시된 바와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(0.45g, 3개의 단계에서 16%)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00252
64D) 2-[4-3차- 뷰틸페닐 ]-2-( 메틸옥시 ) 사이클로프로판카복실산
실시예 64C의 화합물(0.45g, 1.62mmol)의 THF(5㎖) 용액에, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(1㎖) 및 MeOH(5㎖)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 70℃에서 8시간 동안 추가로 교반하였다. 실시예 63D에서 개시된 바와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(0.18g, 45%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00253
64E) 2-[4-3차- 뷰틸페닐 ]-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-(메 틸옥시 ) 사이클로프로판카복사마이드
실시예 64D의 화합물(105mg, 0.42mmol)의 DMF(2㎖) 용액에, EDC(122mg, 0.63mmol), HOBt(83mg, 0.63mmol), 트라이에틸아민(0.24㎖, 1.69mmol) 및 실시예 2D의 화합물(112mg, 0.42mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 실시예 10E에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(123mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00254
실시예 65
2-[4-3차- 뷰틸 -2-피리딘-4- 일페닐 )-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00255
65A) 2- 브로모 -4-3차- 뷰틸 -1- 에텐일벤젠
무수 THF(40㎖)중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(12.3g, 33.7mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 n-뷰틸 리튬(1.60mol/l, 헥산 용액)(33.7mmol, 21.1㎖)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 여기에 0℃에서 무수 THF(10㎖)중의 2-브로모-4-3차-뷰틸벤즈알데하이드(4.06g, 16.8mmol) (문헌 [J. Med. Chem. 2005, 48, 71-90]에 따라 제조됨)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 모은 용액을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 상기 조질의 생성물을 헥산으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.27g, 81%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00256
65B) 에틸 2-[2- 브로모 -4-3차- 뷰틸페닐 ] 사이클로프로판카복실레이트
톨루엔(25㎖)중의 실시예 65A의 화합물(3.27g, 13.7mmol), N-메틸이미다 졸(3.27㎖, 41.0mmol) 및 Co(TPP)(276mg, 0.41mmol)의 교반된 용액에, 주변 온도에서 한번에 에틸 다이아조아세테이트(2.01㎖, 19.2mmol)를 첨가하였다. 실시예 2H에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(3.46g, 78%, 트랜스)을 어두운 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00257
65C) 페닐메틸 2-(2- 브로모 -4-3차- 뷰틸페닐 ) 사이클로프로판카복실레이트
2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(10.6㎖, 21.3mmol) 및 MeOH(50㎖)중의 실시예 65B의 화합물(3.46g, 10.6mmol)의 혼합물을 5시간 동안 45℃에서 가열하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 물로 희석하였다. 수성 용액을 다이에틸 에터로 세정하여, 2M HCl 수성 용액으로 pH 3으로 산성화하고, DCM으로 추출하였다. 모은 용액 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 산 화합물(2.93 g)을 옅은 보라색 고체로서 수득하였다. 무수 DCM(40㎖)중의 조질의 산(2.91g, 9.78mmol), 벤질 클로로포르메이트(1.76g, 9.78mmol), 트라이에틸아민(1.09g, 10.8mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(120mg, 0.98mmol)의 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM 및 포화 암모늄 클로라이드 수성 용액으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 용액을 DCM으로 추출하였다. 모은 용액을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 생성물을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(50:1-30:1)으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.21g, 78%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00258
65D) 페닐메틸 2-[4-3차- 뷰틸 -2-피리딘-4- 일페닐 ] 사이클로프로판카복실레이트
2M 나트륨 카보네이트 수성 용액(3.87㎖, 7.74mmol), 톨루엔(15㎖) 및 에탄올(4㎖)중의 실시예 65C의 화합물(1.00g, 2.58mmol), 4-피리딘일보론산(381mg, 3.10mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(298mg, 0.26mmol)의 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 가열하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 생성물을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(5:1)로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(873mg, 88%)을 황색 점성 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00259
65E) 2-[4-3차- 뷰틸 -2-피리딘-4- 일페닐]사이클로프로판카복실산
MeOH(30㎖)중의 실시예 65D의 화합물(870mg, 2.26mmol)의 혼합물을 5시간 동안 벌룬 압력하에서 10% Pd-C(100mg)상에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 패드로 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH로 세정하였다. 여과액을 진공에서 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(591mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00260
65F) 2-[4-3차- 뷰틸 -2-피리딘-4- 일페닐 ]-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
무수 DMF(5㎖)중의 실시예 2D의 아민 화합물(122mg, 0.46mmol), 실시예 65E의 화합물(136mg, 0.46mmol), HOBt(70mg, 0.46mmol) 및 EDC(159mg, 0.83mmol)의 교반된 용액에 주변 온도에서 트라이에틸아민(106mg, 1.84mmol)을 첨가하였다. 실시예 1에 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(182mg, 78%, 부분이성질체 생성물의 혼합물(1:1))을 옅은 황색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00261
실시예 66
2-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00262
66A) 2- 플루오로 -4-(1- 메틸에텐일) -1-( 트라이플루오로메틸 )벤젠
60% 나트륨 하이드라이드(1.96g, 49.0mmol)의 현탁액에 0℃에서 한번에 DMSO(40㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 80℃에서 가열하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 여기에 0℃에서 적가방식으로 무수 DMSO(50㎖)중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(17.5g, 49.0mmol)의 용액을 첨가하였다. 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 여기에 0℃에서 적가방식으로 무수 DMSO(40㎖)중의 1-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에탄온(5.04g, 24.5mmol)의 용액을 첨가하고, 반응을 1.5시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 혼합물을 물(150㎖)로 급랭시키고 헥산으로 추출하였다. 모은 용액을 물, 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 표제 화합물(헥산 함유 3.20g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00263
66B) 에틸 2-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸사이클로프로판카복실레이트
톨루엔(30㎖)중의 실시예 66A의 화합물(3.20g, 15.7mmol), N-메틸이미다졸(3.86㎖, 47.0mmol) 및 Co(TPP)(316mg, 0.47mmol)의 교반된 용액에, 주변 온도에서 한번에 에틸 다이아조아세테이트(2.50g, 21.9mmol)를 첨가하였다. 실시예 2H에 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(1.40g, 31%, 트랜스)을 어두운 보라색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00264
66C) 2-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸페닐 ]-2- 메틸사이클로프로판카복실산
2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(10㎖) 및 MeOH(30㎖)중의 실시예 66B의 화합물(1.40g, 4.82mmol)중의 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 가열하였다. 주변 온 도로 냉각한 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하였다. 수성 층을 다이에틸 에터로 세정하고 2M HCl 수성 용액로 pH 2 미만으로 산성화하였다. 혼합물을 DCM로 추출하고, 모은 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(1.19g, 94%)을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00265
66D) 2-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[(메 틸설폰 일)아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
무수 DMF(10㎖)중의 실시예 2D의 화합물(200mg, 0.76mmol), 실시예 66C의 화합물(198mg, 0.76mmol) 및 HBTU(344mg, 0.91mmol)의 교반된 용액에, 주변 온도에서 트라이에틸아민(229mg, 2.27mmol)을 첨가하였다. 실시예 14D에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(333mg, 94%, 부분이성질체 생성물의 혼합물(1:1))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00266
실시예 67
N-((1R)-1-{3- 플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00267
무수 DMF(10㎖)중의 실시예 8의 아민 화합물(200mg, 0.74mmol), 실시예 66C의 화합물(195mg, 0.74mmol) 및 HBTU(339mg, 0.89mmol)의 교반된 용액에, 주변 온도에서 트라이에틸아민(226mg, 2.23mmol)을 첨가하였다. 실시예 14D에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(256mg, 72%, 부분이성질체 생성물(1:1)의 혼합물)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00268
실시예 68
2-[4-3차- 뷰틸 -2-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00269
68A) 메틸 5-3차- 뷰틸 -2-(2-{[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 카본일}사이클로프로필 ) 벤조에이트
무수 DMF(10㎖)중의 실시예 65C의 화합물(1.63g, 4.20mmol), 팔라듐 아세테이트(94mg, 0.42mmol), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(173mg, 0.42mmol), 트라이에틸아민(1.27g, 12.6mmol) 및 MeOH(5.38g, 168mmol)의 혼합물을 15시간 동안 카본 모노옥사이드 벌룬하에서 80℃에서 가열하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc-톨루엔(8:1)으로 희석하고 물, 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 헥산/EtOAc(10:1)로 용리하며서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.21g, 79%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00270
68B) 2-{4-3차- 뷰틸 -2-[( 메틸옥시 )카본일] 페닐 } 사이클로프로판카복실산
MeOH(40㎖)중의 실시예 68A의 화합물(1.20g, 3.27mmol)의 혼합물을 벌룬 압력하에서 10% Pd-C(150mg) 상에서 수소화하였다. 실시예 65E에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(882mg, 98%)을 옅은 보라색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00271
68C) 메틸 5-3차- 뷰틸 -2-(2-{[((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)아미노]카본일} 사이클로프로필 ) 벤조에이트
무수 DMF(10㎖)중의 실시예 2D의 아민 화합물(370mg, 1.39mmol), 실시예 68B의 화합물(350mg, 1.27mmol), HOBt(194mg, 1.27mmol) 및 EDC(438mg, 2.29mmol)의 교반된 용액에 주변 온도에서 트라이에틸아민(514mg, 5.08mmol)을 첨가하였다. 실시예 1에 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(503mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다(부분이성질체 생성물의 혼합물(1:1)).
Figure 112007066716579-pct00272
68D) 2-[4-3차- 뷰틸 -2-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
무수 THF(5㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(85mg, 1.80mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 적가방식으로 무수 THF(10㎖)중의 실시예 68C의 화합물(437mg, 0.90mmol)의 용액을 첨가하였다. 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃에서 2M HCl 수성 용액(10㎖)로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 모은 용액을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 생성물을 수득하고, 이를 DCM/MeOH(40:1)로 용리하면서 아미노 결합된 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(360mg, 87%)을 황색 무정형 고체(부분이성질체 생성물의 혼합물(1:1))를 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00273
실시예 69
N-((1R)-1-{3-( 하이드록시메틸 )-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸 -2-{4-[(트 라이플루오로메 틸) 설폰일 ] 페닐 } 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00274
69A) [2-[( 메틸설폰일 )아미노]-5-((1R)-1-{[(2- 메틸 -2-{4-[( 트라이플루오로메틸 ) 티오 ] 페닐 } 사이클로프로필 )카본일]아미노}에틸) 페닐 ] 메틸아세테이트
실시예 25B의 화합물(113mg, 0.224mmol), 피리딘(0.2㎖), DMAP(1mg)의 THF(1㎖) 용액에, 0℃에서 아세트산 무수물(23mg, 0.224mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후, 반응을 1M-HCl 수성 용액으로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) : m/z 545 (M + H)+.
69B) [2-[( 메틸설폰일 )아미노]-5-((1R)-1-{[(2- 메틸 -2-{4-[( 트라이플루오로메틸 ) 설폰일 ] 페닐 } 사이클로프로필 )카본일]아미노}에틸) 페닐 ] 메틸아세테이트
물(2㎖)중의 실시예 69A의 조질의 화합물, 나트륨 메타페리오데이트(144mg, 0.672mmol), 테트라클로로메탄(1㎖), 아세토나이트릴(1㎖)의 용액에, 루테늄 트라이클로라이드 하이드레이트(0.1mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 나트륨 바이카보네이트 수성 용액으로 급랭시키고, 전체를 EtOAc로 추출하고, 이를 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 그 후, 여과하고 증발시켜 조질의 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) : m/z 575 (M - H)-.
69C) N-((1R)-1-{3-( 하이드록시메틸 )-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸 -2-{4-[(트 라이플루오로 메틸) 설폰일 ] 페닐 } 사이클로프로판카복사마이드
실시예 69B의 조질의 화합물의 MeOH(4㎖) 용액 및 2M-나트륨 하이드록사이드 수성 용액(1㎖)을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 완결한 후, 혼합물을 1M HCl 수성 용액으로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 그 후, 여과하고, 증발하고, 헥산/EtOAc(1:2)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50mg, 3개의 단계에서 42% 수율)을 백색 고체(부분이성질체 생성물의 혼합물(1:1))로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00275
실시예 70
(1S,2S)-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00276
실시예 14B의 화합물(63mg, 0.258mmol)의 DMF(1㎖) 용액에, 트라이에틸아민(0.11㎖) 및 EDC(71mg, 0.387mmol), HOBt(43mg, 0.284mmol), 및 실시예 2D의 아민 화합물(68mg, 0.258mmol)을 실시예 1OE에서 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1:1)로 용리하여 표제 화합물(70mg, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다(부분이성질체 생성물의 혼합물(1:1)).
Figure 112007066716579-pct00277
실시예 71
2-[3,5- 다이플루오로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ]-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3-메틸-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00278
71A) 1,3- 다이플루오로 -5- 아이소프로펜일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 )벤젠
n-프로판올(90㎖)중의 실시예 3OE의 화합물(3.37g, 9.05mmol), 칼륨 아이소프로펜일트라이플루오로보레이트(2.0g, 13.6mmol, Org. Lett. 2002, 4, 107), PdCl2(dppf)-CH2Cl2(370mg, 0.45mmol) 및 트라이에틸아민(1.9㎖, 13.6mmol)의 혼합물을 사용하여 실시예 1OB에 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 에틸아세테이트(30:1)의 부피 혼합물을 용리하여 표제 화합물(1.67g, 70% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00279
71B) 에틸 2-[3,5- 다이플루오로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ]-2-메 틸사이클로프로판카복실레이 트
톨루엔(10㎖)중의 실시예 71A의 화합물(1.67g, 6.32mmol), Co(TPP)(127mg, 0.19mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(2.6g, 31.6mmol)의 용액에, 에틸 다이아조아세테이트(1.0g, 8.85mmol)를 실시예 2H에서 개시된 방법에 따라서 첨가하였다. 반응을 1M 수성 HCl 용액으로 급랭시키고, 헥산으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 그 후, 여과하고 증발하여 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 소량의 헥산중에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고 여과액을 농축된 감압하에서 표제 화합물(조질물 1.95g)을 검정색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00280
71C) 2-[3,5- 다이플루오로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐] -2- 메틸사이클로프로판카복실산
THF(6㎖)-MeOH(6㎖)중의 실시예 71B의 조질의 화합물(1.95g)의 용액 및 2M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(6㎖)을 사용하여 실시예 21에 개시된 방법을 반복하여 표제 화합물(886mg, 2단계에서 44% 수율, 트랜스)을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00281
71D) 2-[3,5- 다이플루오로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ]-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드 (단일 이성질체)
실시예 71C의 화합물(100mg, 0.31mmol)의 DMF(2㎖) 용액, HBTU(141mg, 0.37mmol), 트라이에틸아민(0.13㎖) 및 실시예 2D의 화합물(82mg, 0.31mmol)을 사용하여 실시예 14D에서 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1:1)로 용리하였다. 부분이성질체를 분리하기 위해 아세토나이트릴/0.05% 포름산 수성 용액(32:68 내지 68:32, 후반부 분획이 표제 화합물임)으로 용리하면서 HPLC(사용된 컬럼은 엑스테라 MS C18, 5μM, 30 x 50 mm임)하여 표제 화합물(단일 이성질체; 45mg, 27% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00282
실시예 72
2-[3,5- 다이플루오로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ]-N-((1R)-1-{3-에틸-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸사이클로프로판카복사마이드 (단일 이성질체)
Figure 112007066716579-pct00283
실시예 71C의 화합물(100mg, 0.31mmol)의 DMF(2㎖) 용액에, HBTU(141mg, 0.37mmol), 트라이에틸아민(0.13㎖) 및 실시예 32C의 화합물(86mg, 0.31mmol)을 실시예 14D에서 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1:1)로 용리하여, 부분이성질체를 분리하기 위해 아세토나이트릴/0.05% 포름산 수성 용액(32:68 내지 68:32, 후반부 분획이 표제 화합물임)으로 용리하면서 HPLC(엑스테라 MS C18, 5μM, 30 x 50 mm)하여 표제 화합물(단일 이성질체; 48mg, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00284
실시예 73
N-((1R)-1-{3,5- 다이플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[3- 플루오로 -4- ( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00285
DMF(10㎖)중의 실시예 61D의 화합물(170mg, 0.59mmol)의 용액에, 실온에서 실시예 66C의 화합물(155mg, 0.591mmol), HBTU(338mg, 0.89mmol) 및 트라이에틸아민(0.25㎖, 1.78mmol)을 첨가하였다. 실시예 6OE에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(50mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00286
[α]D= + 89.5 (c = 0.50, 메탄올, 셀 온도 = 21.4℃)
실시예 74
N-((1R)-1-{3,5- 다이플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00287
DMF(10㎖)중의 실시예 61D의 화합물(170mg, 0.59mmol)의 용액에, 실온에서 실시예 66C의 화합물(155mg, 0.591mmol), HBTU(338mg, 0.89mmol) 및 트라이에틸아민(0.25㎖, 1.78mmol)을 첨가하였다. 실시예 6OE에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(45mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00288
[α]D= -138.7 (c = 0.50, 메탄올, 셀 온도 = 21.4℃)
실시예 75
N-((1R)-1-{3-에틸-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸 -2-[4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드 (단일 이성질체)
Figure 112007066716579-pct00289
실시예 29의 부분이성질체 화합물의 혼합물을 아세토나이트릴/0.05% 포름산 수성 용액(32:68 내지 68:32, 후반부 분획이 표제 화합물임)으로 용리하면서 HPLC(엑스테라 MS C18, 5μm, 30 x 50 mm)로 분리하여, 표제 화합물(단일 이성질체)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00290
실시예 76
2-(4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페닐 )-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노]페닐}프로필) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00291
실시예 34C의 화합물(219mg, 0.8mmol)DMF(10㎖) 용액에, 실시예 38D의 화합물(200mg, 0.8mmol), HBTU(390mg, 1.0mmol) 및 트라이에틸아민(0.3㎖, 2.4mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실시예 38E에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(101mg, 27%)을 수득하였다. 바람직한 생성물의 분획 시간은 5.1분이었다.
Figure 112007066716579-pct00292
실시예 77
N-((1R)-1-{3- 플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸 -2-[4-(2,2,2-트 라이플 루오로-1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드 (단일 이성질체)
Figure 112007066716579-pct00293
실시예 13D의 화합물(200mg, 0.7mmol)의 DMF(3㎖) 용액에, HBTU(319mg, 0.84mmol), 트라이에틸아민(0.29㎖) 및 N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드(188mg, 0.7mmol)를 실시예 14D에서 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1:1)로 용리하여 표제 화합물(단일 이성질체; 176mg, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00294
실시예 78
2-(4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페닐 )-N-((1R)-1-{2- 플루오로 -5- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00295
실시예 41D의 화합물(100mg, 0.4mmol)의 DMF(7㎖) 용액에, 실시예 43C의 화합물(95mg, 0.4mmol), HBTU(173mg, 0.5mmol) 및 트라이메틸아민(0.2㎖, 1.1mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 전체를 에틸 아세테이트로 추출하고, 증발하고, 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(1:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(56mg, 32%)을 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00296
실시예 79
2-[2-( 다이메틸아미노 )-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일]-N-((1R)-1-{2- 플루오로 -5-메틸-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00297
79A) 2-( 다이메틸아미노 )-6-( 트라이플루오로메틸 )니코틴산
THF 용매(50㎖, 25mmol)중의 2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)니코틴산(APOLLO, 2.5g, 11.1mmol) 및 2M N-메틸메탄아민의 혼합물을 문헌 [J. Med. Chem., 2005, 48, 71]에 따라 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 표제 화합물(2.5g, 96%)을 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00298
79B) [2-( 다이메틸아미노 )-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일]메탄올
리튬 알루미늄 테트라하이드로라이드(1.0g, 26.8mmol)의 THF(40㎖)에, 실시예 79A의 화합물(2.5g, 10.7mmol)의 THF(10㎖) 용액을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 65℃에서 4.5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 10% 칼륨 나트륨 타르트레이트 테트라하이드레이트 수성 용액 및 EtOAc로 분배하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기 층을 추출하고, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액 및 염수로 세정하고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc(4:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.26g, 54%)을 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00299
79C) 2-( 다이메틸아미노 )-6-( 트라이플루오로메틸 ) 니코틴알데하이드
에탄다이올 다이클로라이드(1.5㎖, 11.4㎖)의 DCM(17㎖) 용액에 -78℃에서 다이메틸 설폭사이드(1.3㎖, 17.2mmol)를 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 -78℃에서 실시예 79B의 화합물(1.3g, 5.7mmol)의 DCM 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 트라이에틸아민(5.8㎖, 57.2mmol)을 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 온도를 실온으로 가온되도록 두고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 물로 급랭시키고, EtOAc로 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 조질의 잔류물을 헥산/EtOAc(7:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.0g, 83%)을 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00300
79D) 2-[2-( 다이메틸아미노 )-6-( 트라이플루오로메틸 ]피리딘-3-일] 사이클로프로판카복실산
메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(3.3g, 9.2mmol)의 THF(20㎖) 현탁액에, 0℃에서 헥산 용액(5.7㎖, 9.2mmol)중의 1.60M n-뷰틸리튬을 첨가하고, 반응을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 실온에서 실시예 79C의 화합물(1.0g, 4.6mmol)의 THF(5㎖) 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 수성 용액으로 급랭시키고, 전체를 EtOAc로 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조질의 잔류물을 헥산/EtOAc(10:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N,N-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)-3-바이닐피리딘-2-아민(847mg, 86%, 트랜스)을 수득하였다. 상기 물질(840mg, 3.9mmol), Co(TPP)(78mg, 0.1mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(1.00㎖, 11.7mmol)의 톨루엔(15㎖) 용액에, 에틸 다이아조아세테이트(0.7㎖, 5.8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 추가로 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 증발하고, 헥산/EtOAc(20:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[2-(다이메틸아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]사이클로프로판카복실레이트(427mg, 36%)를 수득하였다. 상기 화합물(427mg, 1.4mmol)의 THF(5㎖) 용액에, 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(7㎖) 및 MeOH(7㎖)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 수성 층을 추출하고 2M HCl 수성 용액으로 산성화하였다. 전체를 EtOAc로 추출한 후, 용매를 증발시켜 표제 화합물(260mg, 67%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 273 (M - H)-, 275 (M + H)+
79E) 2-[2-( 다이메틸아미노 )-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일]-N-((1R)-1-{2- 플루오로 -5- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
실시예 41D의 화합물(130mg, 0.5mmol)의 DMF(10㎖) 용액에, 실시예 79D의 화합물(226mg, 0.5mmol), HBTU(227mg, 0.6mmol) 및 트라이메틸아민(0.3㎖, 1.4mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토나이트릴/0.05% 수성 포름산 4 내지 96의 HPLC 조건을 사용하여, 실시예 38E에서 개시된 것과 동일한 방법을 반복하여 표제 화합물(10mg, 4%)을 수득하였다. 바람직한 생성물의 ㅂ분획 시간은 4.2분이었다.
Figure 112007066716579-pct00301
실시예 80
N-((1R)-1-{3,5- 다이플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[3,5- 다이플루 오로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ]-2- 메틸사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00302
DMF(10㎖)중의 실시예 61D의 화합물(170mg, 0.59mmol)에, 실온에서 실시예 71C의 화합물(155mg, 0.591mmol), HBTU(338mg, 0.89mmol) 및 트라이에틸아민(0.25㎖, 1.78mmol)을 첨가하였다. 실시예 6OE에서 개시된 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(50mg, 17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00303
[α]D = + 78.2 (c = 0.56, 메탄올, 셀 온도 = 21.4℃)
실시예 81
N-((1R)-1-{3,5- 다이플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸 -2-{4-[( 트라이플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 } 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00304
DMF(10㎖)중의 실시예 61D의 화합물(170mg, 0.59mmol)의 용액에, 실온에서 실시예 16C의 화합물(154mg, 0.59mmol), HBTU(338mg, 0.89mmol) 및 트라이에틸아민(0.25㎖, 1.78mmol)을 첨가하였다. 실시예 6OE에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(22mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00305
[α]D = + 81.6 (c = 0.50, 메탄올, 셀 온도 = 21.4℃)
실시예 82
(1S,2S)-2- 메틸 -N-((1S)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-(트 라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00306
82A) N-[4-((1S)-1-{[(S)-3차- 뷰틸설핀일 ]아미노}에틸)-2- 메틸페닐 ) 메탄설폰아마이드
실시예 2B의 화합물(1.6g, 7.0mmol), 티타늄 (IV) 에톡사이드(10㎖) 및 THF(10㎖)의 혼합물에, (S)-(-)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(846mg, 7.0mmol, 어드밴스드 어시메트리에서 구입)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 0℃로 냉각한 후, 나트륨 보로하이드라이드(1.1g, 28mmol)의 0℃ 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응을 MeOH로 급랭시키고, 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용 하고, DCM 및 EtOAc의 부피 혼합물(1/1)로 용리하여 1.76g(76% 수율)의 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 391 [M + H]+, 389 [M - H]-.
82B) N-{4-[(1S)-1- 아미노에틸 ]-2- 메틸페닐 } 메탄설폰아마이드
메탄올(30㎖)중의 실시예 82A의 화합물(1.7g, 5.3mmol)의 용액에 10% 수소클로라이드-MeOH 용액(30㎖)을 첨가하였다. 용액을 30분동안 실온에서 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 MeOH-다이에틸 에터로부터 재결정화하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 다이에틸 에터로 세정하고, 수집하여 1.2g(64% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 227 [M - H]-
82C) (1S,2S)-2- 메틸 -N-((1S)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-(트 라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
무수 DMF(2㎖)중의 실시예 82B의 화합물(76mg, 0.29mmol), 실시예 14C의 화합물(70mg, 0.29mmol) 및 HBTU(131mg, 0.34mmol)의 교반된 용액에, 주변 온도에서 트라이에틸아민(87mg, 0.86mmol)을 첨가하였다. 실시예 14D에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(112mg, 86%)의 단일 이성질체 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00307
[α]D = + 151.1 (c = 0.48, 메탄올, 셀 온도 = 21.0℃)
실시예 83
N-((1R)-1-{3,5- 다이플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[3,5- 다이플루오로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1,1- 다이메틸에틸 ) 페닐 ]-2- 메틸사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00308
DMF(10㎖)중의 실시예 61D의 화합물(170mg, 0.59mmol)의 용액에, 실온에서 실시예 71C의 화합물(155mg, 0.591mmol), HBTU(338mg, 0.89mmol) 및 트라이에틸아민(0.25㎖, 1.78mmol)을 첨가하였다. 실시예 6OE에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(45mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00309
[α]D = -155.0 (c = 0.56, 메탄올, 셀 온도 = 21.4℃)
실시예 84
2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[2-모르폴린-4-일-6-(트 라이플루오로메 틸)피리딘-3-일] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00310
84A) 1-[2-모르폴린-4-일-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일]에탄올
2-모르폴린-4-일-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-카발데하이드(Jornal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, p71-90, 0.88g, 3.4mmol)의 다이에틸에터(7.0㎖) 용액에, 0℃에서 메틸마그네슘클로라이드(3.0M, 1.36㎖)의 THF 용액을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 실시예 9C에서 개시된 바와 동일한 과정을 수행하여 표제 화합물(quant. 0.9g)을 무색 오일로서 수득하였다.
84B) 1-[2-모르폴린-4-일-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일] 에탄온
옥살일 클로라이드(647mg, 5.1mmol)의 메틸렌 클로라이드(15㎖) 용액에 -78℃에서 DMSO(797mg, 10.2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 상기 반응에 실시예 84A의 화합물(1.3g, 12.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응을 물로 급랭시켰다. 조질의 잔류물을 메틸렌 다이클로라이드로 추출하고, 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 그 후, 여과하고, 헥산/EtOAc(4:1)로 용리하면서 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(700mg, 75%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00311
84C) 4-[3-(1- 메틸에텐일 )-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일]모르폴린
실시예 84B의 화합물(650mg, 2.37mmol)의 THF(5㎖) 용액에, 0℃에서 μ-클로로비스(사이클로펜타다이enyl)(다이메틸알루미늄)-μ-메틸렌티타늄(0.5N, 4.8㎖)의 톨루엔 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응에, 물(0.1㎖) 및 2N 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(0.2㎖)을 첨가하였다. 마그네슘 설페이트를 반응에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 용매를 증발시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(6:1)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(160mg, 24%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00312
84D) 에틸 2- 메틸 -2-[2-모르폴린-4-일-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일] 사이클로프로판카복실레이트
실시예 2G의 화합물 대신에 실시예 84C의 화합물(280mg, 1.0mmol)을 사용하여, 실시예 2H에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(76mg, 21%).
Figure 112007066716579-pct00313
84E) 2- 메틸 -2-[2-모르폴린-4-일-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일] 사이클로프로판카복실산
실시예 2H의 화합물 대신에 실시예 84D의 화합물(76mg, 0.2mmol)을 사용하여, 실시예 2H에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(60mg, 86%).
MS (ESI) ; m/z 331 (M + H)+.
84F) 2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[2-모르폴린- 4-일-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-S-일] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 7A의 화합물 대신에 실시예 84E의 화합물(60mg, 0.18mmol)을 사용하여, 실시예 7B에서 개시된 것과 동일한 방법을 수행하여, 표제 화합물을 백색 오일로서 수득하였다(17mg, 17%).
Figure 112007066716579-pct00314
실시예 85
2-{4-[1,1- 다이메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸]-3- 플루오로페닐 }-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3-메틸-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00315
85A) 2-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로필 메틸 에터
2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-올(199mg, 0.8mmol, 국제 공개 공보 제 WO 2004074270 A2 호)의 DMF(4㎖) 용액에, 0℃에서 60% 나트륨 하이드라이드(35mg, 0.88mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 메틸아이오다이드(342mg, 2.4mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 그 후, 반응을 물로 급랭시키고, 전체를 EtOAc로 추출하고, 이를 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 그 후, 여과하고, 증발하고, 헥산/EtOAc(20:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(174mg, 83% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00316
85B) 1-[1,1- 다이메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸]-2- 플루오로 -4-(1- 메틸에텐일 )벤젠
n-프로판올(7㎖)중의 실시예 85A의 화합물(174mg, 0.67mmol), 칼륨 아이소프로펜일트라이플루오로보레이트(118mg, 0.8mmol, Org. Lett. 2002, 4, 107), PdCl2(dppf)-CH2Cl2(27mg, 0.033mmol) 및 트라이에틸아민(0.11㎖, 0.8mmol)의 혼합물을 사용하여 실시예 10B에 개시된 방법을 반복하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 에틸아세테이트의 부피 혼합물(30:1)로 용리하여 표제 화합물(58mg, 39% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00317
85C) 2-{4-[1,1- 다이메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸]-3- 플루오로페닐 }-2- 메틸사이클로프로판카복실산
실시예 85B의 화합물(58mg, 0.26mmol), Co(TPP)(14mg, 0.021mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(172mg, 2.1mmol)의 톨루엔(1㎖) 용액에, 에틸 다이아조아세테이트(112mg, 0.98mmol)를 실시예 2H에서 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(30:1)로 용리하여 조질의 에틸 에스터를 검정색 오일로서 수득하고, 이를 MeOH(3㎖), THF(3㎖) 및 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(1㎖)중에 희석하고, 혼합물을 실시예 2I에서 개시된 것과 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물(21mg, 2개 단계에서 11% 수율)을 검정색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00318
85D) 2-{4-[1,1- 다이메틸 -2-( 메틸옥시 )에틸]-3- 플루오로페닐 }-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3-메틸-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸) 사이클로프로판카복사마이드
실시예 85C의 화합물(20mg, 0.07mmol)의 DMF(0.5㎖) 용액에, 트라이에틸아민(0.03㎖), EDC(20mg, 0.1mmol), HOBt(12mg, 0.078mmol) 및 실시예 2D의 아민 화합물(19mg, 0.07mmol)을 실시예 10E에서 개시된 것과 동일한 방법으로 첨가하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(1:1)로 용리하여 표제 화합물(10mg, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다(부분이성질체 생성물의 혼합물(1:1)).
Figure 112007066716579-pct00319
실시예 86
(1S,2S)-N-((1R)-1-{3-(2-하이드록시에틸)-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸 -2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00320
86A) 4- 브로모 -2-(2-{[(1,1- 다이메틸에틸 )( 다이메틸 )실릴] 옥시 }에틸)아닐린
1-아미노-2-[2-(3차-뷰틸다이메틸실릴옥시)에틸]벤젠(3.96g, 0.015 mol)[European Journal of Organic Chemistry, 2001, issue 48, 2447-2462]의 DMF(50㎖) 용액에 N-브로모석신이미드(2.67g, 0.015mol)를 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 그 후, 반응을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 증발하였다. 조질의 물질을 헥산/에틸 아세테이트(10:1 내지 5:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.62 g(73% 수율)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00321
86B) N-[4- 브로모 -2-(2-{[(1,1- 다이메틸에틸 )( 다이메틸 )실릴] 옥시 }에틸) 페닐 ] 메탄설폰아마이드
실시예 86A의 화합물(3.62g, 0.011mol)의 다이클로로메탄(10㎖) 용액에, 0℃에서 피리딘(2.66㎖, 0.0329mol) 및 메탄설폰일 클로라이드(1.27㎖, 0.0164mol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 그 후, 반응을 2N HCl 수성 용액으로 급랭시키고, 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 물 및 염수로 세정하고, 이를 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 증발하였다. 조질의 물질을 헥산/에틸 아세테이트(2:1 내지 1:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.07g(69% 수율)의 표제 화합물을 녹색의 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00322
86C) N-[4-아세틸-2-(2-{[(1,1- 다이메틸에틸 )( 다이메틸 )실릴] 옥시 }에틸) 페닐 ] 메탄 설폰아마이드
DMF(80㎖)-물(10㎖)중의 실시예 86B의 화합물(3.07g, 7.52mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트(51mg, 0.23mmol), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(186mg, 0.45mmol), n-뷰틸 바이닐 에터(1.88g, 18.79mmol), 및 칼륨 카보네이트(1.25g, 9.02mmol)의 혼합물을 20시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔-에틸 아세테이트(2:1)로 희석하고, 2N HCl 수성 용액, 물, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 물, 물, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 상기 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산/에틸 아세테이트(5:1 내지 1:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.21g(8% 수율)의 표제 화합물을 갈색 시럽으로 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00323
86D) N-[2-(2-{[(1,1- 다이메틸에틸 )( 다이메틸 )실릴] 옥시 }에틸)-4-((1R)-1-{[(R)-(1,1-다이메틸에틸) 설핀일 ]아미노}에틸) 페닐 ] 메탄설폰아마이드
마이크로파를 위한 테스트 튜브를 실시예 86C의 화합물(0.21g, 0.57mmol), 티타늄(IV) 에톡사이드(2.5㎖), THF(2.5㎖) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설피닌아마이드(82mg, 0.68mmol)로 충전하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하면서 80℃에서 마이크로파 조사에 도입하였다. 완결 시, LC-MS로 측정되고, 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 0℃로 냉각하고, 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드(86mg, 2.26mmol)를 첨가하였다. 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 MeOH로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N HCl 수성 용액, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 물, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상으로 건조시키고, 여과하고, 상기 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)-다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 46mg(17% 수율)의 표제 화합물을 갈색 시럽으로 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00324
86E) N-[4-[(1R)-1- 아미노에틸 ]-2-(2-하이드록시에틸) 페닐 ] 메탄설폰아마이드
실시예 86D의 화합물(46mg, 0.096mmol) 용액에 HCl-MeOH(2.0M, 2㎖)를 첨가하였다. 실시예 2D와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(조질물, 30mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 257 (M - H)-.
86F) (1S,2S)-N-((1R)-1-{3-(2-하이드록시에틸)-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2- 메틸 -2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 14C의 카복실산 화합물(24mg, 0.096mmol)의 DMF(2㎖) 용액에, HBTU(44mg, 0.116mmol), 트라이에틸아민(0.054㎖, 0.385mmol) 및 실시예 86E의 아민 화합물(조질물 30mg, 0.096mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 실시예 14D와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(30mg, 2개 단계에서 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00325
실시예 87
(1S,2S)-N-((1R)-1-{3-에틸-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }프로필)-2- 메틸 -2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00326
87A) N-(2-에틸-4- 프로파이오닐페닐 ) 메탄설폰아마이드
피리딘(3.5㎖) 및 다이클로로메탄(10㎖)중의 2-아미노-1-에틸벤젠(5㎖, 5.0g, 41mmol)의 용액에, 0℃에서 10분 동안 메탄설폰일 클로라이드(3.2㎖, 4.7g, 41mmol)를 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 알루미늄 트라이클로라이드(13.8g, 103mmol)를 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 프로파이온일 클로라이드(3.6㎖, 3.8g, 41mmol)을 15분 동안 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(25㎖)으로 희석하고, 0℃에서 교반하면서 2M 수소 클로라이드 수성 용액(50㎖)으로 부었다. 침전물 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 바람직한 생성물(4.5g, 43% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00327
87B) N-{4-[(1R)-1-아미노프로필]-2- 에틸페닐}메탄설폰아마이드
테트라하이드로퓨란 (15㎖) 및 티타늄 (IV) 에톡사이드(15㎖)중의 N-(2-에틸-4-프로파이온일페닐)메탄설폰아마이드(7.8mmol)의 교반된 용액에, (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아마이드(7.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완결 시, LC-MS로 측정되고, 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 0℃로 냉각하고, 이를 테트라하이드로퓨란(15㎖)중의 나트륨 보로하이드라이드(1.18g, 31mmol)의 0℃ 용액으로 적가방식으로 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반한 후, 메탄올로 급랭하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 셀라이트 패드 및 물을 혼합물에 첨가하고, 셀라이트로 여과하고, 다이클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 증발시켜 다이클로로메탄-에틸 아세테이트(1:1)로 용리하면서 잔류물을 실리카 겔로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 이는 메탄올(30㎖)중에 용해시키고, 수소 클로라이드-메탄올(30㎖)을 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 감압하에서 제거한 후, 생성물을 다이에틸에터-메탄올로부터 재결정화하고 바람직한 생성물을 수소 클로라이드 염으로 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00328
87C) (1S,2S)-N-((1R)-1-{3-에틸-4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }프로필)-2- 메틸 -2-[4-(트 라이플루오로 메틸) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 14C의 카복실산 화합물(80mg, 0.328mmol)의 DMF(3㎖) 용액에, HBTU(149mg, 0.393mmol), 트라이에틸아민(0.13㎖, 0.983mmol) 및 실시예 87B의 아민 화합물(95mg, 0.328mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 실시예 14D와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(97mg, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00329
실시예 88
2-에틸-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸]-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00330
88A) 1-(1-메틸렌프로필)-4-( 트라이플루오로메틸 )-벤젠
THF(30㎖)중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(3.53g, 9.89mmol)의 교반된 현탁액에, 0℃에서 적가방식으로 THF(10㎖)중의 칼륨 3차-뷰톡사이드(1.11g, 9.89mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물에 0℃에서 THF(10㎖)중의 4-(트라이플루오로메틸)프로파이오페논(알드리치, 1.00g, 4.95mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응을 소량의 물로 급랭시키고, 증발시켜 용매를 제거하였다. 조질의 혼합물을 헥산으로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 유기 층을 분리시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산으로 용리하여 1.12g(조질물 100%)의 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00331
88B) 에틸 2-에틸-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실레이트
실시예 88A의 화합물(조질물, 1.12g, 4.95mmol), Co(TPP)(66mg, 0.099mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(1.18㎖, 14.84mmol)의 톨루엔(10㎖) 용액, 에틸 다이아조아세테이트(0.78㎖, 7.42mmol)를 실시예 2H와 동일한 방법으로 처리하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 적용하고, 헥산 및 EtOAc의 부피 혼합물(10/1)로 용리하여 219mg(2단계 동안 15% 수율)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00332
88C) 2-에틸-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복실산 ( 라세미 )
실시예 88B의 화합물(219mg, 0.76mmol)의 에탄올(3㎖) 용액 및 2M 나트륨 하이드록사이드 수성 용액(0.28㎖, 0.56mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 20시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응을 완결한 후, 염기성 혼합물을 다이클로로메탄으로 세정하고, 2M HCl 수성 용액으로 산성화하고, 전체를 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과한 후, 증발하여 100mg(69% 수율, 트랜스)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00333
88D) 2-에틸-N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
실시예 88C의 화합물(49mg, 0.188mmol)의 DMF(2㎖) 용액, HBTU(85mg, 0.225mmol), 트라이에틸아민(0.078㎖, 0.563mmol) 및 실시예 2D의 화합물(60mg, 0.225mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실시예 14D와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(59mg, 67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00334
실시예 89
2-에틸-N-((1R)-1-{3- 플루오로 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }에틸)-2-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00335
실시예 88C의 화합물(51mg, 0.196mmol)의 DMF(2㎖) 용액에, HBTU(89mg, 0.236mmol), 트라이에틸아민(0.082㎖, 0.589mmol) 및 실시예 8의 아민 화합물(63mg, 0.236mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실시예 14D와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(55mg, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00336
실시예 90
2-(4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페닐 )-2- 메틸 -N-((1R)-1-{4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }프로필) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00337
실시예 31B의 화합물(108mg, 0.4mmol)의 DMF(10㎖) 용액에, 실시예 43C의 화합물(109mg, 0.4mmol), HBTU(202mg, 0.5mmol) 및 트라이메틸아민(0.2㎖, 1.2mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실시예 38E에서 개시된 것과 동일한 반응 방법을 수행하여 표제 화합물(101mg, 24%)을 수득하였다. 바람직한 생성물의 분획 시간은 5.4분이었다.
Figure 112007066716579-pct00338
실시예 91
2-(4-3차- 뷰틸 -3,5- 다이플루오로페닐 )-2- 메틸 -N-((1R)-1-{3- 메틸 -4-[( 메틸설폰일 )아미노] 페닐 }프로필) 사이클로프로판카복사마이드
Figure 112007066716579-pct00339
실시예 34C의 화합물(153mg, 0.6mmol)의 DMF(10㎖) 용액에, 실시예 43C의 화합물(147mg, 0.6mmol), HBTU(271mg, 0.7mmol) 및 트라이메틸아민(0.2㎖, 1.7mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실시예 38E에서 개시된 것과 동일한 반응 방법을 수행하여 표제 화합물(101mg, 27%)을 수득하였다. 바람직한 생성물의 분획 시간은 5.8분이었다.
Figure 112007066716579-pct00340
하기 제조예는 앞선 실시예의 제조에서 사용하는 특정 중간물질을 합성하기 위한 두 개의 방법을 예시한다.
제조예 1
1A) N-(4-아세틸-2- 메틸페닐 ) 메탄설폰아마이드
Figure 112007066716579-pct00341
다이클로로메탄(20㎖)중의 o-톨루이딘(10.7㎖, 100mmol) 및 피리딘(8.49㎖, 105mmol)의 용액에, 0℃에서 15분 동안 적가방식으로 메탄설폰일 클로라이드(7.74㎖, 100mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 알루미늄 클로라이드(33.3g, 250mmol)를 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 그 후, 아세틸 클로라이드(10.7㎖, 150mmol)를 5 내지 20℃에서 20분 동안 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하고, 반응을 TLC 및 1H-NMR을 사용하여 모니터링하고, 반응을 완결한 후, 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 0℃에서 교반하면서 2N HCl 수성 용액로 부었다. 침전물 고체를 여과하고, H2O 및 헵탄으로 세정하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(20.3g, 89.3mmol, 2개의 단계에서 89% 수율)을 밝은 오렌지색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00342
제조예 2
N-(4-아세틸-2- 메틸페닐 ) 메탄설폰아마이드
Figure 112007066716579-pct00343
2A) N-(2- 메틸페닐 ) 메탄설폰아마이드
Figure 112007066716579-pct00344
다이클로로메탄(2㎖)중의 o-톨루이딘(1.07㎖, 10mmol) 및 피리딘(0.86㎖, 10.6mmol)의 용액에, 0℃에서 적가방식으로 메탄설폰일 클로라이드(0.81㎖, 10.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 수성 용액으로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(1.84g, 10mmol, quant.)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.38(3H, s), 3.05(3H, s), 7.12-7.24(3H, m), 7.46(1H, d, J =9.0 Hz)
2B) N-(4-아세틸-2- 메틸페닐 ) 메탄설폰아마이드
Figure 112007066716579-pct00345
다이클로로메탄(2㎖)중의 N-(2-메틸페닐)메탄설폰아마이드(1.84g, 10mmol)의 용액에, 0℃에서 조심스럽게 알루미늄 클로라이드(3.3g, 25mmol)를 첨가하였다. 그 후, 아세틸 클로라이드(1.07㎖, 15mmol)를 적가방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하고, 반응을 TLC 및 1H-NMR를 사용하여 모니터링하고, 반응을 완결한 후, 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 0℃에서 교반하면서 2N HCl 수성 용액으로 부었다. 침전물 고체를 여과하고, H2O로 세정하고, 건조하여 표제 화합물 및 부산물(N-아세틸화된 생성물)(2.31g, 비율; 표제 화합물:부산물 = 81:19 (1H-NMR로 측정된 비율))의 혼합물 피부색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007066716579-pct00346

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112009025073459-pct00347
    상기 식에서,
    A 및 B는 독립적으로 CR12 또는 N이고;
    D 및 E는 각각 독립적으로 CR9 또는 N이고;
    R1은 (C1-C6)알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬이고;
    R3, R4, R5, R6, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬이거나; R3 및 R4는 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리중의 1 또는 2개의 비인접 탄소 원자는 산소 원자, 황 원자 또는 NH에 의해 선택적으로 대체되고;
    R7 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, NH2, [(C1-C6)알킬]NH-, [(C1-C6)알킬]2N-, H2N-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알콕시, [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6)알콕시, H2N-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬 또는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고;
    R8은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬설폰일, 할로(C1-C6)알킬설핀일, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬티오, [(C1-C6)알킬]NH- 또는 [(C1-C6)알킬]2N-이거나; E가 CR9인 경우 R7 및 R8은 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 5원 내지 8원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리중의 1 또는 2개의 비인접 탄소 원자는 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 NH에 의해 선택적으로 대체되고, 상기 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 하이드록시(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R12는 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C1-C6)알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 CR12이고, D는 CR9이고;
    R1이 (C1-C3)알킬이고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R5가 수소이고,
    R7이 수소, 할로겐, 하이드록시(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N-, 피리딜, 피페리디노, 피롤리디노 또는 모르폴리노이고;
    R8이 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬티오 또는 할로(C1-C3)알킬설폰일이고;
    R12가 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 하이드록시메틸인
    화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R10 및 R11이 각각 독립적으로 수소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    B 및 E가 동시에 N이 아니고;
    R1이 메틸이고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R8이 3차-뷰틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸티오, 트라이플루오로메틸설폰일, 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸 또는 2-메톡시-1,1-다이메틸에틸이되;
    B가 N인 경우, R8이 트라이플루오로메틸이 아니고, E가 N인 경우, R2가 플루오로가 아닌
    화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소이고;
    R6이 수소, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 하이드록시메틸이고;
    R7 및 R9가 각각 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
    R12가 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸인
    화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R3이 메틸 또는 에틸이고;
    R8이 3차-뷰틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸, 트라이플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메틸티오인
    화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R6이 메틸, 에틸 또는 메톡시인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R5 및 R6이 트랜스인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    2-(4-3차-뷰틸페닐)-N-{3-플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]벤질}사이클로프로판카복사마이드;
    2-(4-3차-뷰틸-3-플루오로페닐)-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-(4-3차-뷰틸-3-플루오로페닐)-N-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]벤질}사이클로프로판카복사마이드;
    2-(4-3차-뷰틸페닐)-2-메틸-N-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]벤질}사이클로프로판카복사마이드;
    N-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]벤질}-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-(4-3차-뷰틸페닐)-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-(4-3차-뷰틸페닐)-N-((1R)-1-{3-플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-메틸-N-((1R)-1-{6-메틸-5-[(메틸설폰일)아미노]피리딘-2-일}에틸)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-(6-3차-뷰틸피리딘-3-일)-2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]사이클로프로판카복사마이드;
    2-메틸-N-((1R)-1-{6-메틸-5-[(메틸설폰일)아미노]피리딘-2-일}에틸)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-메틸-N-((1R)-1-{6-메틸-5-[(메틸설폰일)아미노]피리딘-2-일}에틸)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸옥시-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3-플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3-(하이드록시메틸)-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-메틸-N-((1R)-1-{4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-((1R)-1-{3-(하이드록시메틸)-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-((1R)-1-{3-플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-{4-[(트라이플루오로메틸)티오]페닐}사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3-(하이드록시메틸)-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-{4-[(트라이플루오로메틸)티오]페닐}사이클로프로판카복사마이드;
    2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-{4-[(트라이플루오로메틸)설폰일]페닐}사이클로프로판카복사마이드;
    2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-{4-[(트라이플루오로메틸)옥시]페닐}사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3-에틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-{4-[(트라이플루오로메틸)옥시]페닐}사이클로프로판카복사마이드;
    2-[3,5-다이플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-메틸-N-((1R)-1-{4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}프로필)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-((1R)-1-{3-에틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3-에틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}프로필)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{6-에틸-5-[(메틸설폰일)아미노]피리딘-2-일}에틸)-2-메틸-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-[4-3차-뷰틸-3-플루오로페닐]-N-((1R)-1-{3-(하이드록시메틸)-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-메틸-N-((1R)-1-{4-메틸-5-[(메틸설폰일)아미노]피리딘-2-일}에틸)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-[4-3차-뷰틸-3,5-다이플루오로페닐]-N-((1R)-1-{4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-(4-3차-뷰틸-3,5-다이플루오로페닐)-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-(4-3차-뷰틸-3,5-다이플루오로페닐)-N-((1R)-1-{3-플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-((1R)-1-{2-플루오로-5-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{2-플루오로-5-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-메틸사이클로프로판카복사마이드;
    2-(4-3차-뷰틸-3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-N-((1R)-1-{4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-(4-3차-뷰틸-3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-(4-3차-뷰틸-3,5-다이플루오로페닐)-N-((1R)-1-{3-플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[2-피롤리딘-1-일-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3-(하이드록시메틸)-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[2-피롤리딘-1-일-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3-(하이드록시메틸)-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-(6-3차-뷰틸-2-피페리딘-1-일피리딘-3-일)-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-(6-3차-뷰틸-2-피페리딘-1-일피리딘-3-일)-N-((1R)-1-{3-플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-(6-3차-뷰틸-2-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-[6-3차-뷰틸피리딘-3-일]-N-((1R)-1-{3-플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-[6-3차-뷰틸피리딘-3-일]-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-메틸-N-((1R)-1-{6-메틸-5-[(메틸설폰일)아미노]피리딘-2-일}에틸)-2-(4-트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-[4-3차-뷰틸페닐]-N-((1R)-1-{6-메틸-5-[(메틸설폰일)아미노]피리딘-2-일}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{6-메틸-5-[(메틸설폰일)아미노]피리딘-2-일}에틸)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]사이클로프로판카복사마이드;
    2-[4-3차-뷰틸-3-플루오로페닐]-N-((1R)-1-{3-플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-[4-3차-뷰틸페닐]-2-(하이드록시메틸)-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-((1R)-1-{2,5-다이플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-((1R)-1-{3,5-다이플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-[6-3차-뷰틸피리딘-3-일]-2-에틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-(메틸옥시)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-[4-3차-뷰틸페닐]-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-(메틸옥시)사이클로프로판카복사마이드;
    2-[4-3차-뷰틸-2-피리딘-4-일페닐]-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3-플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-메틸사이클로프로판카복사마이드;
    2-[4-3차-뷰틸-2-(하이드록시메틸)페닐]-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3-(하이드록시메틸)-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-{4-[(트라이플루오로메틸)설폰일]페닐}사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-[3,5-다이플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]-2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-[3,5-다이플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]-N-((1R)-1-{3-에틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3,5-다이플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-메틸사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3,5-다이플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-메틸사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3-에틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-(4-3차-뷰틸-3,5-다이플루오로페닐)-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}프로필)사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3-플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-(4-3차-뷰틸-3,5-다이플루오로페닐)-N-((1R)-1-{2-플루오로-5-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸사이클로프로판카복사마이드;
    2-[2-(다이메틸아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-((1R)-1-{2-플루오로-5-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3,5-다이플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[3,5-다이플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]-2-메틸사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3,5-다이플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-{4-[(트라이플루오로메틸)옥시]페닐}사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-2-메틸-N-((1S)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    N-((1R)-1-{3,5-다이플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[3,5-다이플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]-2-메틸사이클로프로판카복사마이드;
    2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[2-모르폴린-4-일-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]사이클로프로판카복사마이드;
    2-{4-[1,1-다이메틸-2-(메틸옥시)에틸]-3-플루오로페닐}-2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-((1R)-1-{3-(2-하이드록시에틸)-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-((1R)-1-{3-에틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}프로필)-2-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-에틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-에틸-N-((1R)-1-{3-플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-(4-3차-뷰틸-3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-N-((1R)-1-{4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}프로필)사이클로프로판카복사마이드; 및
    2-(4-3차-뷰틸-3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}프로필)사이클로프로판카복사마이드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    (1S,2S)-2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-((1R)-1-{3-(하이드록시메틸)-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-((1R)-1-{3-플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-(4-3차-뷰틸-3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드;
    2-(4-3차-뷰틸-3,5-다이플루오로페닐)-N-((1R)-1-{3-플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-((1R)-1-{2,5-다이플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    (1S,2S)-N-((1R)-1-{3,5-다이플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복사마이드;
    2-[3,5-다이플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]-2-메틸-N-((1R)-1-{3-메틸-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)사이클로프로판카복사마이드; 및
    N-((1R)-1-{3,5-다이플루오로-4-[(메틸설폰일)아미노]페닐}에틸)-2-[3,5-다이플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)페닐]-2-메틸사이클로프로판카복사마이드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는, 통증, 신경통, 신경병증, 신경 손상, 화상, 편두통, 손목굴 증후군, 섬유근육통, 신경염, 좌골신경통, 골반 과민증, 방광 질환 및 염증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 다른 약리 활성제의 조합물.
  17. 하기 화학식 Ia의 중간 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ia
    Figure 112009025073459-pct00348
    상기 식에서,
    A, B, D, E, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 및 R12는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    R2a는 (C1-C6)알콕시카본일이다.
  18. 하기 화학식 II의 중간 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 II
    Figure 112009025073459-pct00349
    상기 식에서,
    R2는 하이드록시, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬이고;
    A, B, R1, R3 및 R4는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  19. 하기 화학식 III의 중간 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 III
    Figure 112009025073459-pct00350
    상기 식에서,
    R6은 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬이고;
    R7은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, NH2, [(C1-C6)알킬]NH-, [(C1-C6)알킬]2N-, H2N-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알콕시, [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6)알콕시, H2N-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2N(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬 또는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고;
    R8은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬설폰일, 할로(C1-C6)알킬설핀일, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬티오, [(C1-C6)알킬]NH- 또는 [(C1-C6)알킬]2N-이고;
    E가 CR9인 경우 R7 및 R8은 이들 기가 부착된 탄소 원자와 함께 5원 내지 8원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 1 또는 2개의 비인접 탄소 원자는 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 또는 NH에 의해 선택적으로 대체되고, 상기 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 하이드록시(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    D, E, R5, R10 및 R11은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  20. N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2-메틸페닐}메탄설폰아마이드;
    4-[4-(아미노메틸)-2-메틸페닐]메탄설폰아마이드;
    N-{6-[(1R)-1-아미노에틸]-2-메틸피리딘-3-일}메탄설폰아마이드;
    N-[4-[(1R)-1-아미노에틸]-2-(하이드록시메틸)페닐]메탄설폰아마이드;
    N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2-에틸페닐}메탄설폰아마이드;
    N-{4-[(1R)-1-아미노프로필]-2-메틸페닐}메탄설폰아마이드;
    N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-5-플루오로-2-메틸페닐)메탄설폰아마이드;
    N-{4-[(1R)-1-아미노에틸)-2,5-다이플루오로페닐)메탄설폰아마이드;
    N-(4-[(1R)-1-아미노에틸)-2,6-다이플루오로페닐}메탄설폰아마이드;
    N-[4-[(1R)-1-아미노에틸]-2-(2-하이드록시에틸)페닐]메탄설폰아마이드; 및
    N-{4-[(1R)-1-아미노프로필]-2-에틸페닐}메탄설폰아마이드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 중간 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
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