JP2010510202A - 置換ビシクロカルボキシアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規の置換ビシクロカルボキサミド化合物および治療におけるその使用に関する。これらの化合物は、VR1(1型バニロイド)受容体の調節剤として特に有用であり、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける疼痛、神経痛、神経障害、神経損傷、熱傷、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、膀胱疾患、炎症などの疾患を治療するために有用である。本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物に関する。
バニロイド受容体1(VR1)は、リガンド依存性非選択的陽イオンチャネルである。これは、一過性受容体電位スーパーファミリーのメンバーであると考えられている。VR1は、複数の疼痛刺激、例えば侵害熱、プロトンおよびバニロイドを取り込むポリモーダルな侵害受容体と認識されている(European Journal of Physiology 451:151〜159、2005年)。VR1の主な分布は、感覚(AδおよびC)線維にあり、これらは、知覚神経節に細胞体を有する双極ニューロンである。これらのニューロンの末梢線維は、皮膚、粘膜およびほぼ全ての内臓に分布している。また、VR1は、膀胱、腎臓、脳、膵臓および様々な種類の臓器に存在することが認知されている。VR1アゴニスト、例えばカプサイシンまたはレシニフェラトキシンを使用する一連の研究は、VR1陽性神経が、痛覚を包含する様々な生理的応答に関係していると考えられることを示唆している(Clinical Therapeutics.13(3):338〜395、1991年、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 314:410〜421、2005年およびNeuroscience Letter 388:75〜80、2005年)。組織分布とVR1の役割との両方に基づき、VR1アンタゴニストは、良好な治療可能性を有するはずである。
WO2005070929は、複素環式アミン誘導体をバニロイド受容体リガンドとして開示している。WO2005070885は、バニロイド受容体リガンドとして有用なアミド誘導体を開示している。WO2005003084は、4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル類似体を検討しており、これは、VR1アンタゴニストとしての活性を有すると述べられている。WO2004069792は、例えば炎症性疼痛、灼熱痛、慢性閉塞性肺疾患および変形性関節症の予防または治療に有用であり、バニロイド受容体1調節剤であるキノリン由来アミド誘導体を開示している。WO2003080578は、疼痛および/または炎症が顕著である疾患および状態を治療するために使用されるバニロイド受容体1調節剤である複素芳香族尿素誘導体を開示している。WO2003068749は、バニロイド受容体(VR1)のアンタゴニストとして有用なキノリンまたはイソキノリンカルボキサミド誘導体を開示している。WO2003014064は、バニロイド受容体1アンタゴニストとして有用なアミド誘導体を開示している。WO2002100819は、N−アリールフェニルアセトアミド誘導体を、例えば疼痛、そう病およびアレルギー性鼻炎を治療するためのバニロイド受容体VR1アンタゴニストとして開示している。WO2006051378は、様々なN−スルホニルアミノベンジル−2−フェノキシアミド誘導体をバニロイド受容体の調節剤として開示している。JP11080107は、アミド化合物を抗骨粗鬆症薬として使用するための骨形成促進剤として開示している。WO2005033079は、真菌感染を治療するために有用な複素環式誘導体を開示している。WO03035621は、ナフチルアミド化合物を、例えば糖尿病、肥満および難聴を治療するためのタンパク質キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤として開示している。
全身投与によりVR1受容体との結合活性が増強され、代謝安定性が良好である、改善されたVR1選択的アンタゴニストを提供することが望ましい。他の有望な利点には、低い毒性、良好な吸収性、良好な溶解性、低いタンパク質結合親和性、弱い薬物間相互作用、HERGチャネルでの低い阻害活性、低いQT延長および良好な代謝安定性が包含される。
ある種の置換カルボキサミド誘導体が、全身投与により鎮痛活性を有する強力なVR1アンタゴニストであることが判明した。
一実施形態(A)では、本発明は、次の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する:
Y1およびY2は、それぞれ独立に、NまたはCHであり、ただし、Y1およびY2のうちの1個のみが、Nであってよく、
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキルであるか、またはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成してよく、
R3は、ハロまたはハロ(C1〜C2)アルキルによりそれぞれ置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−シクロプロピル、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C4)アルキルであり、
R4およびR6は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここで、(C1〜C6)アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、R7R8NC(O)−およびR7OC(O)−から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R5は、水素、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここで、(C1〜C6)アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、R7R8NC(O)−またはR7OC(O)−から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、R4、R5およびR6のうちの少なくとも1個は、水素ではなく、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素または(C1〜C4)アルキルである]。
1個または複数の不斉炭素原子を含有する式(I)の化合物は、2種以上の立体異性体として存在することができる。1種を超える異性を示す化合物およびその1種または複数の混合物を包含する式(I)の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態が、本発明の範囲内に包含される。特定すると、R1およびR2が結合している炭素原子が不斉である場合には、本発明は、ラセミ化合物、(R)−鏡像異性体および(S)−鏡像異性体を包含する。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
本明細書で使用される場合、「(C1〜C6)アルキル」または「(C1〜C4)アルキル」との用語は、必要な数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和基を意味し、これらに限られないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル基が包含される。好ましい基は、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルおよびtert−ブチル基である。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル」または「ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル」との用語は、少なくとも1個のヒドロキシ基により置換されている上記の通り定義される(C1〜C4)アルキル基を意味し、これらに限られないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシn−プロピル、ヒドロキシイソ−プロピル(例えば1−ヒドロキシ−1,1−ジメチルメチル)、ヒドロキシn−ブチル、ヒドロキシイソ−ブチル、ヒドロキシsec−ブチルおよびヒドロキシtert−ブチルが包含される。好ましい基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシn−プロピル、ヒドロキシイソ−プロピル(例えば1−ヒドロキシ−1,1−ジメチルメチル)、ヒドロキシn−ブチルおよびヒドロキシtert−ブチルが包含される。
本明細書で使用される場合、「(C3〜C6)シクロアルキル」との用語は、必要な数の炭素原子を有する非芳香族飽和または不飽和炭化水素環を意味し、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が包含される。
本明細書で使用される場合、「ハロ(C1〜C6)アルキル」および「ハロ(C1〜C4)アルキル」との用語は、上記の通り定義される1個または複数のハロゲン原子により置換されている(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C4)アルキル基を意味し、これらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル、2,2,2−トリクロロエチル、3−フルオロプロピル、4−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、ブロモメチルおよび4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブチル基が包含される。好ましい基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチルおよび2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル基である。
好ましい実施形態(A1)では、Y1は、CHであり、Y2は、CHであるか、またはY1は、Nであり、Y2は、CHであるか、またはY1は、CHであり、Y2は、Nであり、R1〜R8はそれぞれ、実施形態(A)または下記の好ましい実施形態において本明細書で定義されている通りである。
好ましくは、Y1が、CHであり、Y2が、CHであり、R1およびR2が両方とも水素である場合、R4は、水素であり、R5は、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここで、(C1〜C6)アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、R7R8NC(O)−またはR7OC(O)−から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R6は、ハロ、シアノ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここで、(C1〜C6)アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、R7R8NC(O)−およびR7OC(O)−から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、または
R5は、水素であり、R4およびR6は、それぞれ独立に、ハロ、シアノ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここで、(C1〜C6)アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、R7R8NC(O)−およびR7OC(O)−から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、または
R4は、ハロ、シアノ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここで、(C1〜C6)アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、R7R8NC(O)−およびR7OC(O)−から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R5は、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここで、(C1〜C6)アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、R7R8NC(O)−またはR7OC(O)−から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R6は、水素であり、
R1、R2、R3、R7およびR8は、実施形態(A)で上記で定義された通りである。
R5は、水素であり、R4およびR6は、それぞれ独立に、ハロ、シアノ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここで、(C1〜C6)アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、R7R8NC(O)−およびR7OC(O)−から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、または
R4は、ハロ、シアノ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここで、(C1〜C6)アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、R7R8NC(O)−およびR7OC(O)−から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R5は、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここで、(C1〜C6)アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、R7R8NC(O)−またはR7OC(O)−から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R6は、水素であり、
R1、R2、R3、R7およびR8は、実施形態(A)で上記で定義された通りである。
好ましい実施形態(A2)では、R1およびR2は、それぞれ独立に、水素または(C1〜C2)アルキルであり、ここで、(C1〜C2)アルキルは、1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、より好ましくは、R1は、水素、エチルまたはメチルであり、ここで、メチルおよびエチルは、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、R2は、水素であり、Y1およびY2は、実施形態(A)および(A1)で定義されている通りであり、R3〜R8はそれぞれ、実施形態(A)または下記の好ましい実施形態において本明細書で定義されている通りである。
好ましい実施形態(A3)では、R3は、1−メチルシクロプロピルであるか、またはR3は、それぞれハロまたはハロ(C1〜C2)アルキルで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C4)アルキルであり、より好ましくは、R3は、1−メチルシクロプロピル、イソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシ−1−メチルエチルまたは2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルであり、より好ましくは、R3は、1−メチルシクロプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチルまたは2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルであり、Y1、Y2、R1およびR2は、実施形態(A)、(A1)および(A2)において上記で定義された通りであり、R4〜R8は、それぞれ、実施形態(A)または下記の好ましい実施形態において本明細書で定義されている通りである。
好ましい実施形態(A4)では、R4は、水素、ハロ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここで、(C1〜C6)アルキルは、ハロおよびヒドロキシから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、R4は、水素、シアノ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、イソプロピル、エチル、メチルまたはトリフルオロメチルであり、Y1、Y2およびR1〜R3は、実施形態(A)および(A1)〜(A3)において上記で定義された通りであり、R5〜R8は、それぞれ、実施形態(A)または下記の好ましい実施形態において本明細書で定義されている通りである。
好ましい実施形態(A5)では、R5は、水素、シクロプロピル、シクロブチルまたは(C1〜C4)アルキルであり、ここで、(C1〜C4)アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、R7R8NC(O)−およびR7OC(O)から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、R5は、水素、シクロプロピル、シクロブチルまたは(C1〜C4)アルキルであり、ここで、(C1〜C4)アルキルは、フルオロ、アミノ、(CH3)2NC(O)−、(CH3)NHC(O)−、H2NC(O)−、CH3OC(O)−、シアノまたはヒドロキシから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、R5は、水素、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシオキソメチル、2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル、2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル、1−(2−アミノ)−2−オキソエチル、シアノメチル、2−アミノ−2−メチルプロピル、2−アミノエチル、2−アミノプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチルまたは2,2,2,−トリフルオロエチルであり、Y1、Y2およびR1〜R4は、実施形態(A)および(A1)〜(A4)において上記で定義された通りであり、R6〜R8は、それぞれ、実施形態(A)または下記の好ましい実施形態において本明細書で定義されている通りである。
好ましい実施形態(A6)では、R6は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、より好ましくは、R6は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、より好ましくは、R6は、水素またはメチルであり、Y1、Y2およびR1〜R5は、実施形態(A)および(A1)〜(A5)において上記で定義された通りであり、R7〜R8はそれぞれ、実施形態(A)または下記の好ましい実施形態で本明細書において定義されている通りである。
好ましい実施形態(A7)では、R7およびR8は、それぞれ独立に、水素またはメチルであり、Y1、Y2およびR1〜R6は、実施形態(A)および(A1)〜(A6)において上記で定義された通りである。
別の実施形態(A8)として、本発明は、Y1およびY2が、それぞれ独立に、NまたはCHであり、ただし、Y1およびY2のうちの1個のみが、Nであり、R1およびR2が、それぞれ独立に、水素、(C1〜C4)アルキルまたはハロ(C1〜C4)アルキルであるか、またはR1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成してよく、R4、R5およびR6が、それぞれ独立に、水素、(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C4)アルキルであり、ただし、R4、R5およびR6のうちの少なくとも1個は、水素ではなく、R3が、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−シクロプロピルまたは2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルである式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の実施形態(A9)として、本発明は、Y1およびY2が、それぞれ独立に、NまたはCHであり、ただし、Y1およびY2のうちの1個のみがNであり、R1およびR2が、それぞれ独立に、水素、(C1〜C4)アルキルまたはハロ(C1〜C4)アルキルであるか、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成してよく、R4、R5およびR6が、それぞれ独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、シアノ、(C3〜C6)シクロアルキルまたはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルであり、ただし、R4、R5およびR6のうちの少なくとも1個は、水素ではなく、R3が、ハロまたはハロ(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−シクロプロピル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキルである式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明の特に好ましい化合物は、下記の実施例部分に列挙されているものならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物である。
VR1アンタゴニストである式(I)の化合物は、幅広い障害の治療において、特に、哺乳動物、特にヒトにおける慢性疼痛、急性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、HIV関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、変形性関節症性疼痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛および月経痛を包含する疼痛;失禁、下部尿路症状、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患;熱傷、関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症;卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性疾患;咳、気管支収縮、刺激、炎症などの感覚求心性神経系から、ならびに喘息およびCOPDなどの下部気道の疾患、さらにアレルギー性鼻炎および慢性副鼻腔炎などの上気道の疾患において他の経路から生じる症状または病理の一因となる呼吸樹の疾患;胃食道逆流疾患(GERD)、嚥下困難、潰瘍、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎およびクローン病などの胃腸障害;脳血管虚血および急性脳虚血などの虚血;癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐;糖尿病および肥満などの治療において有用である可能性がある。疼痛、特に炎症性疼痛の治療が、好ましい使用である。
生理的疼痛は、外部環境からの有害である可能性のある刺激による危険を警告するように設計されている重要な保護機構である。この系は、一次感覚ニューロンの特殊なセットを介して作動し、末梢の伝達機構を介して有害な刺激により活性化される(総説に関してはMillan、1999年、Prog.Neurobiol.、57、1〜164参照)。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝達速度の遅い特徴的な小さい直径を有する軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、持続時間および質ならびに、その組織分布的に系統立てられた脊髄に対する投射により、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、侵害神経線維に存在し、それには、2つの主なタイプ、Aデルタ線維(有髄)およびC線維(無髄)がある。侵害受容器インプットにより生じた活性は、背角での複雑な処理の後に、直接または脳幹リレー核を介して、視床腹側基底へ、次いで皮質へと伝達され、そこで、疼痛の感覚が生じる。
疼痛は通常、急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は、突然始まり、短寿命(ふつうは12週間以下)である。これは通常、特定の外傷などの特定の原因に随伴し、往々にして、強く重度である。これは、手術、歯科的処理、挫傷または捻挫から生じる特定の外傷の後に起こりうる疼痛の種類である。急性疼痛は通常、持続的な心理的応答は何らもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、長期疼痛であり、典型的には、3カ月よりも長く持続し、著しい心理的および情動的問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛(例えば疼痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛)、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎性疼痛および慢性手術後疼痛である。
疾患または外傷によりかなりの損傷が体組織に生じると、侵害受容器活性化の特性が変化し、末梢で、損傷の周りで局所的に、さらに侵害受容器が終わる部分で中枢的に増感がある。これらの作用が、疼痛の増強感覚をもたらす。急性疼痛では、これらの機構が、修復プロセスをより良好に開始させうる保護行動を促進するのに有用である。損傷が治癒したら、感覚が正常に戻ると、通常は予想されるであろう。しかし、多くの慢性疼痛状態では、知覚過敏が、治癒プロセスよりもはるかに長く続き、これは往々にして、神経系の損傷による。この損傷は往々にして、適応不良および異常な活性を伴う感覚神経線維の異常をもたらす(Woolf&Salter、2000年、Science、288、1765〜1768)。
不快で異常な感覚が患者の症状のうちの主なものである場合に、臨床的な疼痛が存在する。各患者は、全く一様ではない傾向があり、様々な疼痛症状を示しうる。このような症状には、1)鈍いか、灼熱感があるか、刺すようである自発的疼痛;2)有害な刺激に対する過大な疼痛応答(痛覚過敏);および3)正常で無害な刺激により生じる疼痛(異痛症−Meyerら、1994年、Textbook of Pain、13〜44)が包含される。急性および慢性疼痛の様々な形態を患う患者は、同様の症状を示しうるが、ベースにある機序は、様々であり、したがって、異なる治療方策が必要である。したがって、疼痛をまた、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を包含する異なる病態生理学に従って、いくつかの異なるサブタイプに分類することができる。
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷をもたらしうる激しい刺激により誘発される。疼痛求心性は、損傷部位での侵害受容器による刺激の導入により活性化され、その末端のレベルで脊髄中のニューロンを活性化する。次いでこれは、脊髄路から疼痛を知覚する脳へとリレーされる(Meyerら、1994年、Textbook of Pain、13〜44)。侵害受容器の活性化は、2つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄Aデルタ線維は迅速に伝達し、鋭く、刺すような疼痛感覚の原因となる一方で、無髄C線維は、比較的遅い速度で伝達し、鈍いか、うずく疼痛をもたらす。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷/捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵臓炎、手術後疼痛(任意のタイプの外科的処置の後の疼痛)、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛からの疼痛の顕著な形態である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛(例えば骨痛、頭痛、顔面痛もしくは内臓痛)または癌療法に伴う疼痛(例えば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群もしくは放射線後症候群)などの慢性疼痛でありうる。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起こりうる。背痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破断または腰咬合小面関節、仙腸関節、脊髄周囲筋もしくは後縦靱帯の異常が原因でありうる。背痛は、自然に解消することもあるが、一部の患者では、12週間より長く続くと、これは、特に衰弱性でありうる慢性症状になりうる。
神経障害性疼痛は、神経系の一次病変または不全により始まるまたは生じる疼痛と現在定義されている。神経損傷は、外傷および疾患により誘発されうるので、「神経障害性疼痛」との用語は、様々な原因を伴う多くの障害を包含する。これらには、これらに限られないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌神経障害、HIV神経障害、幻想肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛および慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能減退症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏が包含される。神経障害性疼痛は、保護的役割を有さないので、病的である。これは往々にして、元の原因が散逸した後にも存在し、通常は数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる(WoolfおよびMannion、1999年、Lancet、353、1959〜1964)。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を有する患者の間でも往々にして一様ではないので、治療が困難である(Woolf & Decosterd、1999年、Pain Supp.、6、S141〜S147;WoolfおよびMannion、1999年、Lancet、353、1959〜1964)。これらには、持続しうる自発疼痛ならびに痛覚過敏(有害な刺激に対する高い感受性)および異痛症(通常の無害な刺激に対する感受性)などの発作性または異常な誘発疼痛が包含される。
炎症プロセスは、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的な細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす(LevineおよびTaiwo、1994年、Textbook of Pain、45〜56)。関節炎性疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国に最も一般的な慢性炎症状態のうちの一つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な原因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的因子の両方が重要でありうることを示唆している(Grennan & Jayson、1994年、Textbook of Pain、397〜407)。ほぼ1600万人のアメリカ人が症候性変形性関節症(OA)または変性関節疾患を有すると推定されており、そのうちのほとんどが、60歳を超えており、このことにより、人口の年齢が上がるにつれて、4000万人まで増加し、多大な公衆衛生問題になると予測されている(Houge & Mersfelder、2002年、Ann Pharmacother.、36、679〜686;McCarthyら、1994年、Textbook of Pain、387〜395)。ほとんどの変形性関節症患者が、随伴疼痛により、医学的な手当を求めている。関節炎は、心理社会的および物理的機能に多大な影響を有し、後半生での身体障害の主な原因であることが知られている。強直性脊椎炎もまた、脊椎関節および仙腸骨関節の関節炎をもたらすリウマチ性疾患である。これは、一生を通して生じる背痛の間欠性エピソードから、脊椎、末梢関節および他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで変動する。
炎症性疼痛の他のタイプは、炎症性腸疾患(IBD)に随伴する疼痛を包含する内臓疼痛である。内臓疼痛は、腹腔の器官を包含する内臓に随伴する疼痛である。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系部分が包含される。内臓に随伴する疼痛は、消化器系内臓疼痛および非消化器系内臓疼痛に分類することができる。疼痛をもたらす、よく生じる胃腸(GI)障害には、機能性腸障害(FBD)および炎症性腸疾患(IBD)が包含される。これらのGI障害には、幅広い疾患状態が包含され、これらは、FBD、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群(IBS)および機能性腹痛症候群(FAPS)に関して、さらにIBD、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎に関してを包含して、現在は多少しか制御されておらず、全て一様に、内臓疼痛をもたらす。他のタイプの内臓疼痛には、月経困難、膀胱炎および膵臓炎に随伴する疼痛ならびに骨盤疼痛が包含される。
いくつかのタイプの疼痛は、多数の原因を有するので、1つの分野よりも多くに分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方を有することを特記すべきである。
他のタイプの疼痛には、
筋肉痛、線維筋痛(fibromyalgia)、脊椎炎、血清陰性(非リウマチ様)関節症、非関節リウマチ、栄養失調症(dystrophinopathy)、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害から生じる疼痛;
アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により生じる疼痛を包含する心臓および血管疼痛;
偏頭痛(前兆を伴う偏頭痛および前兆を伴わない偏頭痛を包含する)、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害に随伴する頭痛などの頭部疼痛;ならびに
歯痛、耳痛、バーニングマウス症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛症候群を包含する口顔疼痛
が包含される。
筋肉痛、線維筋痛(fibromyalgia)、脊椎炎、血清陰性(非リウマチ様)関節症、非関節リウマチ、栄養失調症(dystrophinopathy)、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害から生じる疼痛;
アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により生じる疼痛を包含する心臓および血管疼痛;
偏頭痛(前兆を伴う偏頭痛および前兆を伴わない偏頭痛を包含する)、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害に随伴する頭痛などの頭部疼痛;ならびに
歯痛、耳痛、バーニングマウス症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛症候群を包含する口顔疼痛
が包含される。
尿失禁(尿の不随意的な漏れが存在する任意の状態)には、ストレス尿失禁、切迫尿失禁および混合型尿失禁、尿失禁を随伴する過活動膀胱、遺尿症、夜尿症、連続尿失禁ならびに性交の間の失禁などの状況尿失禁が包含される。
下部尿路症状は、保持(刺激性)、排尿(閉塞性)および排尿後症状と定義されうる3つの群の尿症状を含む。保持症状は、切迫、頻尿、夜間頻尿、切迫失禁およびストレス失禁を含み、これは、過活動膀胱(OAB)および良性前立腺肥大(BPH)に随伴しうる。排尿症状は、排尿躊躇、不良な流れ、間欠、しぶりおよび排尿困難を含む。排尿後症状は、終末時尿滴下、排尿後滴加および残尿感を含む。
過活動膀胱(OAB)は、切迫尿失禁を伴うか、伴わず、通常は頻尿および夜間頻尿を伴う切迫と定義される[Abramsら、Neurourology and Urodynamics 21:167〜178(2002年)]。男性および女性におけるOABの有病率は同様で、米国の人口の約16%がこの状態を患っている[Stewartら、Prevalence of Overactive Bladder in the United States:Results from the NOBLE Program;Abstract Presented at the 2nd International Consultation on Incontinence、2001年7月、Paris、France]。OABには、OABウェットおよびOABドライが包含される。OABウェットおよびOABドライとの用語は、それぞれ尿失禁を伴うか、伴わないOAB患者を示している。最近まで、OABの主症状は、尿失禁であると考えられていた。しかしながら、新たな用語の出現で、これは、失禁性ではない多数の罹患者(即ち、OABドライ患者)には明らかに意味がない。したがって、Libermanらからの最近の研究[「Health Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder:Results From A US Community−Based Survey」;Urology 57(6)、1044〜1050、2001年]は、米国人口の共同体ベースのサンプルの生活の質に対する全OAB症状の影響を調べた。この研究により、証明可能な尿漏れを伴わないOABに罹患している個人は、対照と比較すると、生活の質が損なわれていることが証明された。
BPHは、急性尿閉、再発性尿路感染、膀胱結石および腎不全などの合併症をもたらしうる慢性進行性疾患である。男性においてBPHに随伴するLUTSの罹患率および平均的な重症度は、年齢に伴って上昇する。BPHは、前立腺体積の上昇をもたらし、尿道および膀胱流出閉塞、さらに膀胱機能の二次的変化を引き起こす。この影響は、保持(刺激性)および排尿(閉塞性)症状の両方により明らかにされる。
本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる賦形剤と共に包含する医薬組成物を提供する。組成物は好ましくは、上記で定義された疾患状態を治療するために有用である。
本発明はさらに、医薬品として使用するための式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明はさらに、上記で定義された疾患状態の治療において使用するための式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらに、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて上記で定義された疾患状態を治療するための方法を提供し、これは、前記哺乳動物に治療有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを包含する。
さらに、本発明は、上記で定義された疾患状態を治療するための医薬品の製造における、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
さらに、本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と他の薬理学的に活性な薬剤との組合せを提供する。
本明細書では、特に「一般的合成」および「実施例」では、次の略語を使用することができる:
BEP 2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
CDI 2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロリド
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DME 1,2−ジメトキシエタン、ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩化水素塩
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HBTU 2−(1H−ベンゼノトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me メチル
MeOH メタノール
NMP N−メチル−2−ピロリイドン
T3P 1−プロピルホスホン酸環式無水物
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
BEP 2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
CDI 2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロリド
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DME 1,2−ジメトキシエタン、ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩化水素塩
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HBTU 2−(1H−ベンゼノトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me メチル
MeOH メタノール
NMP N−メチル−2−ピロリイドン
T3P 1−プロピルホスホン酸環式無水物
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
一般的合成
このタイプの化合物を調製するためによく知られている、例えば次の反応スキームに示されている通りの様々なプロセスにより、本発明の化合物を調製することができる。
このタイプの化合物を調製するためによく知られている、例えば次の反応スキームに示されている通りの様々なプロセスにより、本発明の化合物を調製することができる。
次の一般的合成における出発原料は全て、市販されているか、当業者に知られている慣用の方法により得ることができる。
スキーム1:
ステップ1A:このステップでは、カップリング試薬の存在下または不在下、不活性溶媒中で、式(II)のアミン化合物を式(III)の酸化合物とカップリング反応させることにより、式(I)のアミド化合物を調製することができる。適切なカップリング試薬は、ペプチド合成で典型的に使用されるものであり、例えば、ジイミド(例えば、DCC、EDC、2−エトキシ−N−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、BEP、CDI、BOP、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスフェート、ジエチルホスホリルアジド、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルジエチルホスフェート、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチル)が包含される。HOBt、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、反応を実施することができる。式(I)のアミド化合物は、アシルハロゲン化物を介して形成することができ、これは、塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応により得ることができる。反応を通常は、および好ましくは溶媒の存在下に行う。反応または関係する試薬に不利な作用を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解することができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。適切な溶媒の例には、アセトン;ニトロメタン;DMF;NMP;スルホラン;DMSO;2−ブタノン;アセトニトリル;DCM、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素;およびTHFまたは1,4−ジオキサンなどのエーテルが包含される。反応は、幅広い温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などの要因に左右される。しかしながら一般に、−20℃から100℃、より好ましくは約0℃から60℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間もまた、多くの要因、特に反応温度ならびに使用される試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してもよい。しかしながら、上記の好ましい条件下に反応を行うと、5分から1週間、より好ましくは30分から24時間で通常は十分であろう。
式(II)の化合物は、スキーム2および2’により図示されている通り、式(IV)の化合物から調製することができる。
スキーム2:
ステップ2A:上式では、脱水試薬および/またはHCl−MeOHおよび/またはルイス酸を用いて、式(IV)の化合物を式(VII)のアミンとカップリング反応させることにより、式(V)の化合物を調製することができる。好ましい脱水試薬には、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウムまたはギ酸メチルが包含される。ルイス酸の例には、チタン(IV)エトキシド;チタン(IV)イソプロポキシドまたは塩化チタン(IV)が包含される。適切な溶媒の例には、THF;1,4−ジオキサン;DMF;アセトニトリル;MeOHもしくはEtOHなどのアルコール;DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素;または酢酸が包含される。反応温度は通常、0から200℃の範囲、好ましくは100℃から140℃の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは5分から1時間である。必要な場合には、マイクロ波条件を反応に適用する。
ステップ2B:R1がアルキル基である場合、式(V)の化合物を適切な有機金属試薬R1Mと反応させることにより、式(VI)の化合物を調製することができる。R1のハライド化合物の反応により、R1Mを調製することができる。例えば、MがMgZを表すR1Mは、MgおよびR1Z、ジブロモエタンおよびI2を、30〜80℃の範囲の加温条件下に撹拌すると生じさせることができる。この反応は、有機金属試薬または金属の存在下に実施することができる。適切な有機金属試薬の例には、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムまたはtert−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム;フェニルリチウムまたはリチウムナフタレニドなどのアリールリチウムが包含される。適切な金属の例には、マグネシウムが包含される。必要な場合には、セリウム、銅、鉄、ニッケルもしくは亜鉛などの様々な金属塩および/またはトリメチルアルミニウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体などのルイス酸添加剤を使用して、この反応を促進することができる。好ましい不活性溶媒には例えば、ヘキサンもしくはベンゼンなどの炭化水素;DCMなどのハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、DME、THFもしくは1,4−ジオキサンなどのエーテル;またはこれらの混合物が包含される。反応温度は通常、−100℃から50℃の範囲、好ましくは−100℃から室温の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは1時間から10時間である。
R1が水素である場合、THF、ジエチルエーテルまたは1,4−ジオキサンから選択される不活性溶媒中で、式(V)の化合物をジボラン、ボラン−硫化メチル複合体、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、L−セレクトリド、スーパーヒドリドまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤と反応させることにより、式(VI)の化合物を調製することができる。この還元をまた、ラネーニッケル触媒などの金属触媒の存在下、ヒドラジン、パラジウム触媒または白金触媒の存在下または不在下、水素雰囲気下などの知られている水素化条件下に実施することもできる。この反応は、MeOH、EtOHおよびTHFなどの不活性溶媒中、塩化水素の存在下または不在下に実施することができる。必要な場合には、この還元を、約0.5から10kg/cm2の範囲、好ましくは1から6kg/cm2の範囲の適切な圧力下に実施することができる。
ステップ2C:このステップでは、D.CoganらによるJournal of American Chemical Society、1999年、121、268〜269の方法を使用して、不活性溶媒中、酸性条件下に式(VI)の化合物を脱保護および/または塩形成することにより、式(II)の化合物を調製することができる。酸には、例えば、これらに限られないが、塩化水素、臭化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸またはp−トルエンスルホン酸が包含される。反応をまた、パラジウム−炭素触媒または白金触媒などの金属触媒の存在下、水素雰囲気下などの知られている水素化条件下に実施することもできる。この反応は、MeOH、EtOHおよびTHFなどの不活性溶媒中、塩化水素の存在下または不在下に実施することができる。必要な場合には、この還元を、約0.5から10kg/cm2の範囲、好ましくは1から6kg/cm2の範囲の適切な圧力下に実施することができる。反応温度は通常、−100℃から250℃の範囲、好ましくは0℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、1分から2日、好ましくは20分から24時間である。
スキーム2’
ステップ2D−1:このステップでは、式(VIII)の化合物を、当業者に知られている条件下に脱離基を伴う化合物に変換することができる。例えば、不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素;またはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THFもしくは1,4−ジオキサンなどのエーテル;DMFまたはDMSOの存在下または不在下に、塩素化剤、例えば塩化チオニル、塩化オキサリルを使用して、式(VIII)の化合物のヒドロキシ基をクロリドに変換することができる。また、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物または水素化物、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンの存在下または不在下、不活性溶媒、例えばヘキサン、ヘプタンもしくは石油エーテルなどの脂肪族炭化水素;ベンゼン、トルエン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THFもしくは1,4−ジオキサンなどのエーテル;DMFまたはDMSOの存在下または不在下に、スルホン化剤、例えば塩化パラ−トルエンスルホニル、パラ−トルエンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して、式(VIII)の化合物のヒドロキシ基をスルホネート基に変換することができる。
ステップ2D−2:アジド導入により、式(IX)の化合物を調製することができる。ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)などのジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬の存在下に、アジ化ジフェニルホスホリル(DPPA)、アジ化ナトリウムまたはHN3で、ステップ2D−1で得られた化合物を処理することができる。好ましくは、この反応を不活性溶媒中で実施することができる。好ましい不活性溶媒には、これらに限られないが、THF、ジエチルエーテル、DMF、ベンゼン、トルエン、キシレン、o−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、DCM、1,2−ジクロロエタンもしくはDME;またはこれらの混合物が包含される。反応温度は通常、−100から250℃の範囲、好ましくは0℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは20分から5時間であるが、必要な場合には、より短いか、より長い反応時間を使用することもできる。
ステップ2E:このステップでは、式(IX)のアジド化合物を還元剤で還元することにより、式(II)の化合物を調製することができる。この反応は、ジボラン、ボラン−硫化メチル複合体または水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤の存在下、THFまたはジエチルエーテルなどの不活性溶媒中で実施することができる。反応をまた、上記ステップ2Cに記載の条件と同様の条件で実施することもできる。
式(IV)の化合物は、下記のスキーム3、3’および3”により図示されている通りに式(X)の化合物から合成することができる。
スキーム3:
ステップ3A:Lがトリフルオロメタンスルホネート、トシレート、ヨージド、ブロミドまたはクロリドなどの脱離基である場合、触媒および/または塩基の存在下、不活性溶媒中で、式(X)の化合物を一酸化炭素およびアルコール(例えばMeOHまたはEtOH)と反応させることにより、式(XI)の化合物を調製することができる。適切な触媒の例には、酢酸パラジウムまたはパラジウムジベンジルアセトンなどのパラジウム試薬が包含される。適切な塩基の例には、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンが包含される。望ましい場合には、この反応を、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィンまたは1,3−ビス−(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)などの添加剤の存在下または不在下に実施することができる。反応を通常は、および好ましくは、溶媒の存在下に行う。反応または関係する試薬に不利な作用を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるのであれば、使用される溶媒の性質には、特に制限はない。適切な溶媒の例には、アセトン;ニトロメタン;DMF;スルホラン;DMSO;NMP;2−ブタノン;アセトニトリル;DCM、ジクロロエタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素;またはTHFもしくは1,4−ジオキサンなどのエーテルが包含される。反応を、広範囲の温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などの要因に左右される。しかしながら一般に、−20℃から150℃、より好ましくは約50℃から80℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間もまた、多くの要因、特に反応温度ならびに使用される試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してよい。しかしながら、上記の好ましい条件下に反応を行うと、30分から24時間、より好ましくは1時間から10時間で通常は十分であろう。
ステップ3B−1:このステップでは、溶媒中で式(XI)の化合物を加水分解することにより、酸化合物を調製することができる。加水分解は、慣用の手順により実施することができる。典型的な手順では、加水分解を、塩基性条件下、水の存在下に実施し、適切な塩基には例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムが包含される。適切な溶媒には例えば、MeOH、EtOH、プロパノール、ブタノール、2−メトキシエタノールもしくはエチレングリコールなどのアルコール;THF、DMEもしくは1,4−ジオキサンなどのエーテル;DMFもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド;またはDMSOなどのスルホキシドが包含される。この反応は、−20℃から100℃、通常は20℃から65℃の範囲の温度で30分から24時間、通常は60分から10時間実施することができる。加水分解はまた、酸性条件下、例えば塩化水素および臭化水素などの水素ハロゲン化物;p−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸;p−トルエンスルホン酸ピリジウム;ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下に実施することができる。適切な溶媒には例えば、MeOH、EtOH、プロパノール、ブタノール、2−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール;THF、DMEおよび1,4−ジオキサンなどのエーテル;DMFおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド;ならびにDMSOなどのスルホキシドが包含される。この反応は、−20℃から100℃、通常は20℃から65℃の範囲の温度で30分から24時間、通常は60分から10時間実施することができる。
ステップ3B−2:このステップでは、ステップ1と同じ手順により、3B−1の生成物から、式(XII)のアミド化合物を調製することができる。別法では、文献手順(J.M.WilliamsらによるTetrahedron Letters、1995年、36、5461〜5464)に従って、式(XI)の化合物から直接、式(XII)の化合物を調製することができる。
ステップ3C:R2がアルキル基である場合、ステップ2Bに記載されている通りに式(XII)の化合物を有機金属試薬R2Mと反応させることにより、式(IV)の化合物を調製することができる。
R2が水素である場合、トルエン、THFまたはジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で、式(XII)の化合物をDIBAL−H、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウムなどの適切な還元試薬と反応させることにより、式(IV)の化合物を調製することができる。反応温度は通常、−100から50℃の範囲、好ましくは−100℃から室温の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは1時間から10時間である。
スキーム3’:
ステップ3D:Lが臭素またはヨウ素などのハロゲン基である場合、適切な有機金属試薬を使用するハロゲン−金属交換反応により生じた式(X)の化合物の対応する有機金属試薬を、適切な求電子試薬と反応させることにより、式(IV)の化合物を調製することができる。ハロゲン−金属交換のための適切な有機金属試薬には、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、イソ−プロピルマグネシウムクロリドがLiBr、LiClまたはその混合物としての金属塩と共に包含される。この反応のための溶媒の例には、これらに限られないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、DME、THFもしくは1,4−ジオキサンなどのエーテル;ヘキサンもしくはベンゼンなどの炭化水素;またはその混合物が包含される。反応温度は通常、−100℃から0℃の範囲、好ましくは、−100℃から−10℃の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは1時間10時間である。R2がアルキル基である場合、この反応に適している求電子試薬には、対応するWeinrebアミド、酸ハロゲン化物またはニトリル化合物が包含される。R2が水素である場合、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を求電子試薬として使用することができる。この段階での反応温度は通常、−100℃から90℃の範囲、好ましくは−100℃から室温の範囲である。Lが水素であり、R2がアルキル基である場合、酸触媒の存在下または不在下に式(X)の化合物および適切な求電子試薬をフリーデル−クラフツ型反応させることにより、式(IV)の化合物を調製することができる。このタイプの反応のための求電子試薬の例には、これらに限られないが、酸ハロゲン化物または酸無水物が包含される。適切な溶媒の例には、DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素;またはDMEが包含される。この反応は、塩化アルミニウム(III)、塩化チタン(IV)または塩化ジルコニウム(IV)などの適切な触媒の存在下に実施することができる。反応温度は通常、−100から90℃の範囲、好ましくは室温から70℃の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは1時間から10時間である。Lが水素であり、R2が水素である場合、標準的な条件下に(例えば、DMF−POCl3)、式(X)の化合物をVilsmeier反応させることにより、式(IV)の化合物を調製することができる。
Lが水素であり、脱プロトン化に活性な位置に位置している場合(例えば、隣接置換基が、対象メタル化基として作用するか、Lが、複素芳香族環のヘテロ原子の隣に位置している)、適切なオルガノ金属塩基を使用する脱プロトン化反応により生じた式(X)の化合物の対応する有機金属試薬を、適切な求電子試薬と反応させることにより、式(IV)の化合物を調製することができる。この反応に適用可能な有機金属塩基の例には、これらに限られないが、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、LDA、LHMDS、LTMP、イソ−プロピルマグネシウムクロリドがLiBr、LiClまたはその混合物としての金属塩と共に包含される。対象メタル化基の例には、これらに限られないが、トリフルオロメチル、カルボキサミド、スルホンアミド、アルコキシ、ハロゲン、カルボン酸、エステルまたはアミドが包含される。他の詳しい条件(求電子試薬、溶媒、反応温度、反応時間)は、上記ステップ3Dで記載された通りのハロゲン−金属交換反応の条件と同様である。
スキーム3”:
Mは、リチウムなどの金属またはZがハロゲンであるMgZであり、
M’は、適切な金属である]。
ステップ3E:不活性溶媒中、遷移金属触媒およびシアン化金属試薬を用いるシアン化条件下に、式(X)の化合物をシアン化することにより、式(XIII)の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、THF;1,4−ジオキサン;DMF;アセトニトリル;MeOHもしくはEtOHなどのアルコール;DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素;またはDMEが包含される。適切な試薬には、例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのアルカリ金属シアン化物、シアン化鉄(II)、シアン化コバルト(II)、シアン化銅(I)、シアン化銅(II)、シアン化亜鉛(II)などの遷移金属シアン化物またはシアン化トリメチルシリルが包含される。この反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、使用される触媒の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の触媒をこの場合に、等しく使用することができる。このような触媒の例には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)または[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが包含される。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)または[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドである。反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−2−フリルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、2−(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニルまたはトリフェニルアルシンが包含される。反応は、0℃から200℃、より好ましくは20℃から120℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、5分から48時間であり、より好ましくは30分から24時間で通常は十分であろう。必要ならば、マイクロ波を反応に適用する。
スキーム4:
R2がメチルである場合、式(IV)の化合物は、下記で図示されている通りに式(X)の化合物から調製することができる。
R2がメチルである場合、式(IV)の化合物は、下記で図示されている通りに式(X)の化合物から調製することができる。
ステップ4A:Lが、脱離基であり、R2がメチルである場合、式(X)の化合物から、溶媒中での適切な遷移金属触媒、塩基および添加剤とのHeck型反応を介して、式(IV)の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、水、MeOHまたはEtOHなどのアルコールなどのプロトン性溶媒およびTHF、1,4−ジオキサン、DMFまたはアセトニトリルと混合されたプロトン性溶媒としての水またはアルコールの補助溶媒が包含される。この反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、使用される触媒の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の触媒をこの場合に、等しく使用することができる。このような触媒の例には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)または[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが包含される。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)または[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドである。この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−2−フリルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、2−(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニルまたはトリフェニルアルシンが包含される。この反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に実施することができる。反応は、0℃から200℃、より好ましくは20℃から120℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、5分から48時間であり、より好ましくは30分から24時間で通常は十分であろう。必要ならば、マイクロ波を反応に適用することができる。
スキーム5:
式(IV)、(XI)および(XIII)の化合物は、下記で図示されている通りのピラゾール環形成を介して合成することができる。この合成経路は、官能化ピラゾール誘導体を調製するための別の方法とみなすことができる。
式(IV)、(XI)および(XIII)の化合物は、下記で図示されている通りのピラゾール環形成を介して合成することができる。この合成経路は、官能化ピラゾール誘導体を調製するための別の方法とみなすことができる。
ステップ5A:Zが、OEtまたはNMe2である場合、式(XIV)の化合物から、知られている標準的な条件下にN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはオルトギ酸トリエチルとの反応により、式(XV)の化合物を調製することができる。オルトギ酸トリエチルとの反応では、反応を、溶媒としての無水酢酸中で行うことができ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応では、特定の添加剤または溶媒は必要ない。反応は、0℃から200℃、より好ましくは20℃から120℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、5分から48時間であり、より好ましくは30分から24時間で通常は十分であろう。必要な場合には、マイクロ波照射を、この反応に適用することができる。
ステップ5B:酸性または中性条件下、適切な溶媒中での式(XV)の化合物および適切なヒドラジン誘導体でのピラゾール環形成を介して、式(IV)、(XI)、(X)および(XIII)の化合物を合成することができる。この反応は、それぞれ式(XVI)、(XVII)、(XVIII)または(XIX)の化合物などの位置異性生成物をもたらすことができ、位置異性体の比は、反応条件に応じて変動する。酸性条件下では、塩酸、スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硝酸およびp−トルエンスルホン酸などのプロトン酸をこの反応に加えることができる。適切な溶媒には、ジエチルエーテル、THFもしくは1,4−ジオキサンなどのエーテル;MeOH、EtOHもしくはiPrOHなどのアルコール;DCMなどのハロゲン化炭化水素;またはペンタン、ヘキサンもしくはトルエンなどの炭化水素が包含される。反応は、−100℃から150℃、より好ましくは−20℃から100℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、5分から48時間であり、より好ましくは30分から24時間で通常は十分であろう。
スキーム6:
ステップ6A:適切な溶媒中で、または対応するアルコールを用いて、標準的なミツノブ条件下に、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)などのアゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬の存在下に、式(IV)、(XI)、(X)および(XIII)(式中、R5は、水素である)を適切なアルキル化試薬および適切な塩基でN−アルキル化することを介して、式(IV)、(XI)、(X)および(XIII)の化合物を合成することができる。この反応は、それぞれ式(XVI)、(XVII)、(XVIII)または(XIX)の化合物などの位置異性体生成物をもたらすことができ、位置異性体の比は、反応条件に応じて変動する。塩基の例には、これらに限られないが、アルカリ金属水素化物および水酸化物、炭酸カリウムが包含される。適切な溶媒には、ジエチルエーテル、THF、DMEもしくは1,4−ジオキサンなどのエーテル;MeOH、EtOHもしくはiPrOHなどのアルコール;DCMなどのハロゲン化炭化水素;ペンタン、ヘキサンもしくはトルエンなどの炭化水素;アセトン;酢酸エチル;アセトニトリル;DMSO;またはDMFが包含される。反応は、−100℃から150℃、より好ましくは−20℃から100℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、5分から48時間であり、より好ましくは30分から24時間で通常は十分であろう。
スキーム7:
R2、R4およびR5が全て水素である場合、式(IV)の化合物は、下記で図示されている通りに調製することができる。
R2、R4およびR5が全て水素である場合、式(IV)の化合物は、下記で図示されている通りに調製することができる。
ステップ7A:R2、R4およびR5が全て水素である場合、式(IV)の化合物は、式(XX)の化合物およびDMF−POCl3から合成することができる。反応を通常、何ら溶媒を用いずに行うことができる。反応を−100℃から150℃、より好ましくは−20℃から100℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、5分から48時間であり、より好ましくは、30分から24時間で通常は十分であろう。
スキーム8:
ステップ8A:このステップでは、式(XXII)のアミド化合物を、式(XXI)の化合物から、ステップ1と同様の手順により調製することができる。
ステップ8B:このステップでは、式(XXIII)のケトン化合物をまた、式(XXII)の化合物から、ステップ2Bと同じ手順により調製することができる。
ステップ8C:このステップでは、また、不活性溶媒中で式(XXIII)の化合物をジェミナルアルキル化試薬とアルキル化反応させることにより、式(XXIV)の化合物を調製することができる。好ましいアルキル化剤の例には、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウムなどのトリアルキル金属;臭化リチウムなどの添加剤化合物の存在下での臭化メチルマグネシウムなどのアルキルマグネシウムハロゲン化物;ジメチル亜鉛および塩化チタンにより調製される二塩化ジメチルチタンなどのジアルキルチタンハロゲン化物が包含され、最も好ましくは、二塩化ジメチルチタンである。反応に好ましい不活性溶媒の例には、DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、DME、THFおよび1,4−ジオキサンなどのエーテル;n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエンなどの炭化水素;またはこれらの混合物が包含される。反応温度は通常、−100〜200℃の範囲、好ましくは−40℃から100℃の範囲である。反応時間は、通常、1分から1日、好ましくは1時間から10時間である。
ステップ8D:このステップでは、また、式(XXIV)の化合物から、ステップ3Aと同じ手順により、式(XXV)の化合物を調製することができる。
ステップ8E:このステップでは、式(III)の酸化合物を、式(XXV)の化合物から、ステップ3B−1と同じ手順により溶媒中で調製することができる。
スキーム9:
ステップ9A:このステップでは、反応不活性溶媒中で式(XXVI)の化合物を酸化することにより、式(XXVII)のN−オキシド化合物を調製することができる。酸化反応は、添加剤の不在下または存在下に、反応不活性溶媒中で実施することができる。好ましい酸化試薬の例は、メタ−クロロ過安息香酸(mCPBA)、過酸化水素、過酢酸である。好ましい反応不活性溶媒の例には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、DME、THFおよび1,4−ジオキサンなどのエーテル;アセトニトリル、酢酸および水またはその混合物が包含される。反応温度は通常、0℃から250℃の範囲、より好ましくは0℃から100℃の範囲である。反応時間は通常、1分から10日、より好ましくは、20分から6時間である。この反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、使用される触媒の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の触媒をこの場合に等しく使用することができる。このような触媒の例には、メチルトリオキソレニウム(VII)、タングステン酸およびタングステン酸ナトリウム脱水物が包含される。
ステップ9B:このステップでは、反応不活性溶媒中で式(XXVII)の化合物をシアン化することにより、式(XXVIII)のシアノ化合物を調製することができる。好ましいシアン化試薬の例には、トリメチルシランカルボニトリル(TMSCN)、トリメチルクロロシランとシアン化ナトリウムとの組合せ、N,N−ジメチルカルバモイルクロリドなどのアシル化剤とトリメチルシランカルボニトリル(TMSCN)との組合せが包含される。好ましいシアン化試薬は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応不活性溶媒中のトリメチルシランカルボニトリル(TMSCN)である。好ましい反応不活性溶媒の例には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、DME、THFおよび1,4−ジオキサンなどのエーテル;アセトニトリル、DMF、DMSOまたはその混合物が包含される。反応温度は通常、0℃から250℃の範囲、より好ましくは0℃から100℃の範囲である。反応時間は通常、1分から10日、より好ましくは20分から24時間である。
ステップ9C:このステップでは、溶媒中で式(XXVIII)のシアノ化合物を加水分解することにより、式(III)の酸化合物を調製することができる。慣用の手順で、加水分解を実施することができる。典型的な手順では、塩基性条件下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下に、加水分解を実施することができる。適切な溶媒の例には、MeOH、EtOH、プロパノール、ブタノール、2−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール;THF、DMEおよび1,4−ジオキサンなどのエーテル;DMFおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド;ならびにDMSOなどのスルホキシドが包含される。好ましい溶媒は、MeOH、EtOH、プロパノール、THF、DME、1,4−ジオキサン、DMFおよびDMSOである。この反応は、−20℃から150℃、通常は20℃から100℃の範囲の温度で30分から24時間、通常は60分から10時間実施することができる。
スキーム10:
ステップ10A:このステップでは、反応不活性溶媒中で式(XXIX)の化合物をアルキル化することにより、式(XXX)の1,2−ジヒドロキノリン化合物を調製することができる。対応するアルキルハロゲン化物から、式R3−Mの有機金属化合物を調製することができる。Mは、リチウムなどの金属またはXが水素原子、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン原子を表すMgXを表す。適切な有機金属試薬の例には、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムおよびtert−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム;フェニルリチウムおよびリチウムナフチリドなどのアリールリチウム;メチルマグネシウムハロゲン化物、イソプロピルマグネシウムハロゲン化物およびt−ブチルマグネシウムハロゲン化物などのアルキルマグネシウムハロゲン化物;フェニルマグネシウムハロゲン化物などのアリールマグネシウムハロゲン化物が包含される。好ましい反応不活性溶媒の例には、ヘキサンなどの炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、DME、THFおよび1,4−ジオキサンなどのエーテル;またはその混合物が包含される。反応温度は通常、−100℃から100℃の範囲、好ましくは−100℃から室温の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは1時間から24時間である。
ステップ10B:このステップでは、溶媒中で式(XXX)の化合物を酸化することにより、式(XXXI)の化合物を調製することができる。適切な酸化剤の例には、三酸化クロム(CrO3)、クロム酸カリウム(K2CrO4)、二クロム酸カリウム(K2Cr2O7)などのCr−試薬;二酸化マンガン(MnO2)、過マンガン酸カリウム(KMnO4)などのMn試薬;2,3,5,6,−テトラクロロ−1,4−ベンゾキノン(p−クロラニル)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)などのキニン試薬;および空気酸化が包含される。適切な溶媒の例には、THF、1,4−ジオキサン、アセトン、DMF、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素(例えば、DCM、ジクロロエタン、クロロホルム)、水;またはその混合物が包含される。反応は、幅広い温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などの要因に左右される。しかしながら一般に、−78℃から100℃、より好ましくは約−60℃から60℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間もまた、多くの要因、特に反応温度ならびに使用される試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してもよい。しかしながら、上記の好ましい条件下に反応を行うと、1分から24時間、より好ましくは30分から12時間の時間で通常は十分であろう。
ステップ10C:このステップでは、ステップ3B−1に記載されている通りの方法により、溶媒中で式(XXXI)の化合物を加水分解することにより、式(III)の酸化合物を調製することができる。
スキーム11
ステップ11A:このステップでは、反応不活性溶媒中で式(XXXII)を求核性トリフルオロメチル化することにより、式(XXXIII)の化合物を調製することができる。好ましいトリフルオロメチル化試薬の例には、トリフルオロメチルトリメチルシラン(TMSCF3)と開始剤試薬との組合せが包含される。好ましい触媒開始剤試薬の例には、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)、フッ化セシウム(CsF)、酢酸リチウム(AcOLi)、酢酸ナトリウム(AcONa)、酢酸カリウム(AcOK)、酢酸テトラブチルアンモニウム(AcO−nNBu4)、ピバル酸リチウム(t−BuCO2Li)、安息香酸リチウム(PhCO2Li)、カリウムt−ブトキシド(KO−tBu)およびナトリウムt−ブトキシド(NaO−tBu)が包含される。好ましい反応不活性溶媒の例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2−ジメトキシエタン(DME)、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル;アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはその混合物が包含される。反応温度は通常、−78℃から200℃の範囲、より好ましくは−78℃から100℃の範囲である。反応時間は通常、1分から10日、より好ましくは10分から24時間である。
ステップ11B:このステップでは、式(XXXIII)のO−トリメチルシリル化合物から、ステップ3B−1に記載されている通りの方法により、溶媒中、酸性条件下に加水分解することにより、式(XXXIV)のヒドロキシル化合物を調製することができる。
ステップ11C:このステップでは、反応不活性溶媒中、または溶媒を用いずに、式(XXXXIV)の化合物を適切なハロゲン化剤またはO−活性化剤で処理することにより、式(XXXV)の化合物を調製することができる。ハロゲン化反応は、ハロゲン化試薬下に不活性溶媒中、または溶媒を用いずに実施することができる。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル;ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素および酢酸が包含される。適切なハロゲン化試薬の例には、塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、三臭化リン;オキシ塩化リンおよびオキシ臭化リンなどのオキシハロゲン化リン;塩化チタン、塩化スズおよび塩化アルミニウムなどのルイス酸が包含される。反応は、−78℃から200℃、より好ましくは−20℃から150℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、5分から10日、より好ましくは30分から24時間である。O−メシル化、O−トシル化およびO−トリフレート反応は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、または溶媒を用いずに、O−活性化試薬を式(XLVII)の化合物と反応させることにより実施することができる。適切なO−活性化試薬の例には、塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニルおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物が包含される。適切な塩基の例には、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムおよびtert−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム;カリウムt−ブトキシドおよびナトリウムt−ブトキシド(NaO−tBu);トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジンおよびピリジンが包含される。好ましい反応不活性溶媒の例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2−ジメトキシエタン(DME)、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル;アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはその混合物が包含される。反応は、−78℃から150℃、より好ましくは−78℃から100℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、5分から48日、より好ましくは30分から24時間である。
ステップ11D:このステップでは、不活性溶媒中で式(XXXV)の化合物をアルキル化試薬とアルキル化反応させることにより、式(XXXVI)の化合物を調製することができる。好ましいアルキル化剤の例には、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウムなどのトリアルキル金属;臭化リチウムなどの添加剤化合物の存在下の臭化メチルマグネシウムなどのアルキルマグネシウムハロゲン化物;ジメチル亜鉛および四塩化チタンにより調製される二塩化ジメチルチタンなどのジアルキルチタンハロゲン化物が包含され、最も好ましくは、トリメチルアルミニウムである。反応に好ましい不活性溶媒の例には、ジクロロメタン(DCM)、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2−ジメトキシエタン(DME)、テトラヒドロフラン(THF)および1,4−ジオキサンなどのエーテル;n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエンなどの炭化水素;またはその混合物が包含される。反応温度は通常、−100℃から200℃の範囲、好ましくは−40℃から100℃の範囲である。反応時間は通常、1分から10日、好ましくは1時間から24時間である。
ステップ11E:このステップでは、ステップ6Eに記載されている通りの方法により、溶媒中で式(XXXVI)の化合物をアルコキシカルボニル挿入反応させることにより、式(XXXVII)の化合物を調製することができる。
ステップ11F:このステップでは、ステップ3B−1に記載されている通りの方法により、溶媒中で式(XXXVII)の化合物を加水分解することにより、式(XXXVIII)の酸化合物を調製することができる。
スキーム12
R1が水素である場合、式(II)のアミンは、下記で図示されている通りに調製することができる。
R1が水素である場合、式(II)のアミンは、下記で図示されている通りに調製することができる。
ステップ12A:このステップでは、不活性溶媒中、塩基性条件下にルイス酸を使用して式(XXXIX)の化合物を脱水することにより、式(XXXX)の化合物を調製することができる。好ましいルイス酸の例には、四塩化チタン、四塩化アルミニウムまたは四塩化ジルコニウムが包含される。好ましい塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物もしくは水素化物;またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6−ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンが包含される。適切な溶媒の例には、THF;1,4−ジオキサン;DMF;アセトニトリル;メタノールまたはエタノールなどのアルコール;DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素;および酢酸が包含される。反応温度は通常、−78から200℃の範囲、好ましくは0℃から室温の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは1時間から20時間である。
ステップ12B:このステップでは、適切な還元剤の存在下、不活性溶媒中で、または溶媒を用いずに、式(XXXX)の化合物を還元することにより、式(XXXXI)の化合物を調製することができる。好ましい還元剤の例には、NaBH4、LiAlH4、LiBH4、Fe、SnまたはZnが包含される。反応温度は通常、−78℃から室温の範囲、好ましくは−70℃から0℃の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは3時間から6時間である。適切な溶媒の例には、THF;1,4−ジオキサン;DMF;アセトニトリル;メタノールまたはエタノールなどのアルコール;DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素;および酢酸が包含される。還元はまた、適切な金属触媒の存在下、水素雰囲気下、不活性溶媒中で実施することもできる。好ましい金属触媒の例には、ラネーニッケルなどのニッケル触媒;Pd−C;水酸化パラジウム−炭素;酸化白金;白金−炭素;ルテニウム−炭素;ロジウム−酸化アルミニウム;およびトリス[トリフェニルホスフィン]ロジウムクロリドが包含される。適切な反応不活性水性または非水性有機溶媒の例には、メタノールまたはエタノールなどのアルコール;THFもしくは1,4−ジオキサンなどのエーテル;アセトン;ジメチルホルムアミド;DCM、ジクロロエタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素;および酢酸またはその混合物が包含される。反応を20℃から100℃の範囲、好ましくは20℃から60℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、10分から4日、好ましくは30分から24時間である。この反応は、水素雰囲気下に、1から100atom、好ましくは1から10atomの範囲の圧力で実施することができる。
ステップ12C:このステップでは、例えば、金属触媒の存在下、水素雰囲気下またはギ酸もしくはギ酸アンモニウムなどの水素源の存在下、不活性溶媒中の知られている水素化分解条件下に、式(XXXXI)の化合物を水素化することにより、式(XXXXII)の化合物を調製することができる。所望の場合には、反応を、酸性条件下、例えば塩酸または酢酸の存在下に実施する。好ましい金属触媒の例には、ラネーニッケルなどのニッケル触媒;Pd−C;水酸化パラジウム−炭素;酸化白金;白金−炭素;ルテニウム−炭素;ロジウム−酸化アルミニウム;およびトリス[トリフェニルホスフィン]ロジウムクロリドが包含される。適切な不活性水性または非水性有機溶媒の例には、メタノールまたはエタノールなどのアルコール;THFもしくは1,4−ジオキサンなどのエーテル;アセトン;ジメチルホルムアミド;DCM、ジクロロエタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素;および酢酸またはその混合物が包含される。反応を20℃から100℃の範囲、好ましくは20℃から60℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、10分から4日、好ましくは30分から24時間である。この反応は、水素雰囲気下に、1から100atom、好ましくは1から10atomの範囲の圧力で実施することができる。
ステップ12D:このステップでは、式(XXXXII)の化合物から、例えば塩化水素メタノール溶液、1,4−ジオキサン溶液および水溶液を用いた塩形成により、式(XXXXIII)の化合物を調製することができる。反応を20℃から100℃の範囲、好ましくは20℃から60℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、10分から4日、好ましくは30分から24時間である。
スキーム13:
R3が、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルなどのフルオロアルキル基である場合、式(III)のカルボン酸を、下記で図示されている通りに調製することができる。
R3が、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルなどのフルオロアルキル基である場合、式(III)のカルボン酸を、下記で図示されている通りに調製することができる。
ステップ13A:このステップでは、ステップ9Aに記載されている通りに式(XXIX)の化合物を反応不活性溶媒中で酸化することにより、式(XXXXIV)のN−オキシド化合物を調製することができる。
ステップ13B−1:このステップでは、反応不活性溶媒中で式(XXXXIV)の化合物をトリフルオロメチル化することにより、式(III)のトリフルオロメチル化合物のエステル誘導体を調製することができる。好ましいトリフルオロメチル化試薬の例は、(トリフルオロメチル)トリメチルシランである。反応を、触媒量または化学量論的量のフルオリド源の存在下に行う。好ましいフルオリド源の例は、CsF、KF、フッ化テトラブチルアンモニウムおよびフッ化テトラエチルアンモニウムである。好ましい反応不活性溶媒の例には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、DME、THFおよび1,4−ジオキサンなどのエーテル;アセトニトリル、DMF、DMSOまたはその混合物が包含される。反応温度は通常、−10℃から50℃の範囲、より好ましくは0℃から25℃の範囲である。反応時間は通常、1分から10日、より好ましくは20分から24時間である。
ステップ13B−2:このステップでは、ステップ3B−1に記載されている通りに、ステップ13B−1の生成物から、加水分解により、式(III)の化合物を調製することができる。
ステップ13C:このステップでは、反応不活性溶媒中で式(XXXXIV)の化合物をトリフルオロメチル化することにより、式(XXXXV)のトリフルオロメチル化合物を調製することができる。好ましいトリフルオロメチル化試薬の例は、(トリフルオロメチル)トリメチルシランである。反応を、塩基の存在下に行う。好ましい塩基の例は、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシドである。好ましい反応不活性溶媒の例には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、DME、THFおよび1,4−ジオキサンなどのエーテル;アセトニトリル、DMF、DMSOまたはその混合物が包含される。反応温度は通常、−10℃から50℃の範囲、より好ましくは0℃から25℃の範囲である。反応時間は通常、1分から10日、より好ましくは20分から24時間である。
ステップ13D−1:このステップでは、反応不活性溶媒中で式(XXXXV)の化合物を還元することにより、式(III)のトリフルオロメチル化合物のエステル誘導体を調製することができる。これは典型的には、水素ガス15mmHgから100mmHg圧力下での水素化であろう。反応温度は通常、20℃から100℃の範囲、より好ましくは20℃から50℃の範囲である。反応時間は通常、30分から3日、より好ましくは60分から6時間である。この反応を、適切な触媒の存在下に実施する。同様に、使用される触媒の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で共通して使用される任意の触媒を、この場合に等しく使用することができる。このような触媒の例には、炭素に担持されているパラジウム、炭素に担持されている水酸化パラジウムおよびラネーニッケルが包含される。
ステップ13D−2:このステップでは、ステップ3B−1に記載されている通りに、ステップ13D−1の生成物から加水分解により、式(III)の化合物を調製することができる。
スキーム14:
R2が水素であり、R6が水素であり、R4がヒドロキシであり、R5がアルキルである場合、式(IV)の化合物は、下記に図示されている通りに調製することができる。
R2が水素であり、R6が水素であり、R4がヒドロキシであり、R5がアルキルである場合、式(IV)の化合物は、下記に図示されている通りに調製することができる。
ステップ14A:式(XXXXVI)の化合物およびDMF−POCl3から、式(IV)の化合物を合成することができる。反応は通常、何ら溶媒を用いずに行うことができる。反応は、−100℃から150℃、より好ましくは−20℃から100℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、5分から48時間であり、より好ましくは30分から24時間で通常は十分であろう。
スキーム15
R2が水素である場合、式(IV)の化合物は、下記で図示されている通りに調製することができる。
R2が水素である場合、式(IV)の化合物は、下記で図示されている通りに調製することができる。
ステップ15A:トルエン、THFまたはジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で、式(XXXXVII)の化合物を、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化リチウムなどの適切な還元剤と反応させることにより、式(XXXXVIII)の化合物を調製することができる。反応温度は通常、−100から100℃の範囲、好ましくは0℃から70℃の範囲である。反応時間は通常、1分から1日、好ましくは2時間から20時間である。
ステップ15B:式(XXXXVIII)の化合物を、「活性化」DMSO試薬、例えば、Swern、Dess−Martin試薬、クロロクロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、次亜塩素酸ナトリウムおよび二酸化ルテニウムなどの適切な酸化剤と反応させることにより、式(IV)の化合物を調製することができる。
上記の様々な一般的方法は、必要な化合物の段階的形成における任意の段階で所望の基を導入するために有用でありえ、これらの一般的方法を、このような多段階プロセスにおいて様々な方法で組み合わせることができることは理解されるであろう。多段階プロセスにおける反応の順番は勿論、使用される反応条件が最終生成物において望まれる分子中の基に影響を及ぼさないように選択すべきである。
本発明を、次の非限定的実施例で説明するが、ここで、別段に記載のない限り:操作は全て、室温または周囲温度、即ち18〜25℃の範囲で実施し;溶媒の蒸発は、60℃までの浴温度で減圧下に回転蒸発器を使用して実施し;反応を薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視し、反応時間は説明のためにのみ示し;示されている融点(mp)は修正されてなく(多型性により異なる融点が生じうる);単離された化合物全ての構造および純度を次の技術のうちの少なくとも1つで保証した:TLC(Merckシリカゲル60F254プレコーティングTLCプレート)、質量分析、核磁気共鳴スペクトル(NMR)、赤外吸収スペクトル(IR)または微量分析。収率は、説明の目的でのみ示されている。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Merckシリカゲル60(230〜400メッシュASTM)またはFuji Silysiaアミノ結合シリカ(Chromatorex、30〜50μM)またはBiotageアミノ結合シリカ(35〜75μm、KP−NH)またはBiotageシリカ(32〜63μm、KP−Sil)を使用して実施した。HPLCを使用する精製を、次の装置および条件により行った。装置:UVトリガー分取HPLC系、Waters(カラム:XTerra MS C18、5μm、19×50mmまたは30×50mm)、検出器:UV254nm条件:CH3CN/0.05%HCOOH水溶液またはCH3CN/0.01%NH3水溶液;周囲温度で20ml/分(19×50mm)または40ml/分(30×50mm)。反応で使用されるマイクロ波装置は、Emrysオプティマイザ(Personal chemistry)であった。光学回転をP−1020(Jasco)により測定した。低解像度質量スペクトルデータ(EI)を、Integrity(Waters)質量分析計で得た。低解像度質量スペクトルデータ(ESI)を、ZMD(Micromass)質量分析計で得た。別段に記載のない限り、溶媒として重水素化クロロホルム(D99.8%)またはDMSO(D99.9%)を使用して、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に比較して、NMRデータを270MHz(JEOL JNMLA270スペクトロメーター)または300MHz(JEOL JNMLA300スペクトロメーター)で、百万分率(ppm)で決定した;使用される慣用の略語は:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、quint=五重線、m=多重線、br.=ブロードなどであった。IRスペクトルを、Shimazu赤外スペクトロメーター(IR−470)により測定した。化学記号は、その通常の意味を有する;bp(沸点)、mp(融点)、L(リットル)、ml(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)、eq.(等量)、quant.(定量的収率)、rt(室温)、sat.(飽和)、aq(水性)。次の実施例では、「Me」はメチルを意味し、「Et」は、エチルを意味する。
調製
次の調製で、下記の実施例を調製するために使用されるある種のアミンおよびカルボン酸中間体の調製を説明する。
次の調製で、下記の実施例を調製するために使用されるある種のアミンおよびカルボン酸中間体の調製を説明する。
アミン1:(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
アミン2:(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
ステップA2A:(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−[(1R)−1−フェニルエチル]エタンアミン
チタンテトライソプロポキシド(22.1g、77.7mmol)中の1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(J.Heterocyclic Chem.1986年、23、275〜279.、4.82g、34.9mmol)および(R)−1−フェニルエチルアミン(5.07g、41.9mmol)を室温で16時間撹拌した。エタノール(30ml)およびTHF(30ml)を−20℃で加え、次いで、ホウ水素化ナトリウム(3.96g、105mmol)を−20℃で加え、次いで、混合物全体を3時間撹拌したが、その間、室温に加温した。反応を水(20ml)でクエンチし、酢酸エチル−THFで希釈した。次いで、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/n−ヘキサン=2/1から100/0で溶離して精製すると、表題化合物(3.44g、収率41%)が無色のオイルとして得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ1.26(3H,d,J=6.6Hz)、1.27(3H,d,J=6.6Hz)、1.96(3H,s)、3.44(1H,q,J=6.6Hz)、3.60(1H,q,J=6.6Hz)、3.76(3H,s)、7.20〜7.38(6H,m)。
チタンテトライソプロポキシド(22.1g、77.7mmol)中の1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(J.Heterocyclic Chem.1986年、23、275〜279.、4.82g、34.9mmol)および(R)−1−フェニルエチルアミン(5.07g、41.9mmol)を室温で16時間撹拌した。エタノール(30ml)およびTHF(30ml)を−20℃で加え、次いで、ホウ水素化ナトリウム(3.96g、105mmol)を−20℃で加え、次いで、混合物全体を3時間撹拌したが、その間、室温に加温した。反応を水(20ml)でクエンチし、酢酸エチル−THFで希釈した。次いで、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/n−ヘキサン=2/1から100/0で溶離して精製すると、表題化合物(3.44g、収率41%)が無色のオイルとして得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ1.26(3H,d,J=6.6Hz)、1.27(3H,d,J=6.6Hz)、1.96(3H,s)、3.44(1H,q,J=6.6Hz)、3.60(1H,q,J=6.6Hz)、3.76(3H,s)、7.20〜7.38(6H,m)。
ステップA2B:(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
ステップA2Aの化合物(3.44g、13.3mmol)および炭素上に担持されている10%パラジウム(300mg)のエタノール(80ml)懸濁液を70℃で、水素(1atm)下に、6時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後に、セライトでの濾過により、触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮すると、無色のオイルが得られた。オイルをメタノールに溶かし、10%HCl−MeOH(10ml)を加えた。30分後に、溶媒を真空除去し、トルエン、酢酸エチルと同時蒸発させると、表題化合物(2.48g、収率88%、HPLC;DACEL CHIRALPAK AD−H 4.6×250mmにより検出して>99%ee、溶離剤としてn−ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=98/2/0.1〜50/50/0.1、より低い極性ピーク、保持時間:11.4分)が白色の固体として得られた。1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ1.47(3H,d,J=6.6Hz)、2.24(3H,s)、3.71(3H,s)、4.21〜4.28(1H,m)、7.51(1H,s)、8.27(3H,brs)。
ステップA2Aの化合物(3.44g、13.3mmol)および炭素上に担持されている10%パラジウム(300mg)のエタノール(80ml)懸濁液を70℃で、水素(1atm)下に、6時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後に、セライトでの濾過により、触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮すると、無色のオイルが得られた。オイルをメタノールに溶かし、10%HCl−MeOH(10ml)を加えた。30分後に、溶媒を真空除去し、トルエン、酢酸エチルと同時蒸発させると、表題化合物(2.48g、収率88%、HPLC;DACEL CHIRALPAK AD−H 4.6×250mmにより検出して>99%ee、溶離剤としてn−ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=98/2/0.1〜50/50/0.1、より低い極性ピーク、保持時間:11.4分)が白色の固体として得られた。1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ1.47(3H,d,J=6.6Hz)、2.24(3H,s)、3.71(3H,s)、4.21〜4.28(1H,m)、7.51(1H,s)、8.27(3H,brs)。
アミン3:(R)−4−(1−アミノエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル二塩酸塩
ステップA3A:5−クロロ−N−メトキシ−N,1−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(0.668g、6.85mmol)およびトリエチルアミン(2.60ml、18.7mmol)のDMF(6ml)撹拌懸濁液に、5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1.00g、6.23mmol、Nissan Chemicalから購入)およびHBTU(2.60g、6.85mmol)を加え、生じた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル−トルエン(1:1、200ml)で希釈し、水(200ml)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)、水(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)を溶離剤として使用してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物(1.39g、定量)が白色の固体として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δppm 3.34(3H,s)、3.67(3H,s)、3.88(3H,s)、7.93(1H,s)。MS(ESI):m/z 204(M+H)+。
N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(0.668g、6.85mmol)およびトリエチルアミン(2.60ml、18.7mmol)のDMF(6ml)撹拌懸濁液に、5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1.00g、6.23mmol、Nissan Chemicalから購入)およびHBTU(2.60g、6.85mmol)を加え、生じた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル−トルエン(1:1、200ml)で希釈し、水(200ml)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)、水(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)を溶離剤として使用してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物(1.39g、定量)が白色の固体として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δppm 3.34(3H,s)、3.67(3H,s)、3.88(3H,s)、7.93(1H,s)。MS(ESI):m/z 204(M+H)+。
ステップA3B:1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン
撹拌されているステップA3Aの生成物(1.39g、6.83mmol)のTHF(34ml)溶液に、臭化メチルマグネシウム(THF中0.97M、14.1ml、13.7mmol)を0℃で加え、生じた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をブライン(30ml)および10%クエン酸水溶液(10ml)でクエンチし、酢酸エチル(150ml、3回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物(0.98g、収率91%)が白色の固体として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.48(3H,s)、3.88(3H,s)、7.93(1H,s)。MS(ESI):m/z 159(M+H)+。
撹拌されているステップA3Aの生成物(1.39g、6.83mmol)のTHF(34ml)溶液に、臭化メチルマグネシウム(THF中0.97M、14.1ml、13.7mmol)を0℃で加え、生じた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をブライン(30ml)および10%クエン酸水溶液(10ml)でクエンチし、酢酸エチル(150ml、3回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物(0.98g、収率91%)が白色の固体として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.48(3H,s)、3.88(3H,s)、7.93(1H,s)。MS(ESI):m/z 159(M+H)+。
ステップA3C:4−アセチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル
ステップA3Bの生成物(0.96g、4.71mmol)およびシアン化ナトリウム(462mg、9.43mmol)のDMF(8ml)混合物を100℃で24時間加熱した。冷却後に、反応混合物を酢酸エチル−トルエン(1:1、100ml)で希釈し、20%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml)、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物(774mg、定量)が白色の固体として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.54(3H,s)、4.11(3H,s)、7.95(1H,s)。MS(ESI)m/z:M+ピークは認められず。
ステップA3Bの生成物(0.96g、4.71mmol)およびシアン化ナトリウム(462mg、9.43mmol)のDMF(8ml)混合物を100℃で24時間加熱した。冷却後に、反応混合物を酢酸エチル−トルエン(1:1、100ml)で希釈し、20%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml)、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物(774mg、定量)が白色の固体として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.54(3H,s)、4.11(3H,s)、7.95(1H,s)。MS(ESI)m/z:M+ピークは認められず。
ステップA3D:
(R)−N−((R)−1−(5−シアノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
チタン(IV)エトキシド(4.34ml、20.7mmol)およびステップA3Cの生成物(400mg、2.07mmol)のTHF(4.34ml)溶液に、(R)−(+)−tert−ブタンスルフィンアミド(276mg、2.26mmol)を窒素雰囲気下に加え、混合物を80℃で16時間加熱した。冷却後に、反応混合物をホウ水素化ナトリウム(235mg、6.21mmol)のTHF(10ml)懸濁液に0℃で30分にわたって滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。生じた混合物をMeOHおよび水で慎重にクエンチし、形成した沈澱物をセライトでの濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルにより、酢酸エチル−ヘキサン(4:1から1:0)で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイル(473mg、収率90%)として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ1.24(9H,s)、1.59(3H,d,J=6.6Hz)、3.45(1H,br s)、4.04(3H,s)、4.57〜4.75(1H,m)、7.54(1H,s)。MS(ESI)m/z:255(M+H)+。
(R)−N−((R)−1−(5−シアノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
チタン(IV)エトキシド(4.34ml、20.7mmol)およびステップA3Cの生成物(400mg、2.07mmol)のTHF(4.34ml)溶液に、(R)−(+)−tert−ブタンスルフィンアミド(276mg、2.26mmol)を窒素雰囲気下に加え、混合物を80℃で16時間加熱した。冷却後に、反応混合物をホウ水素化ナトリウム(235mg、6.21mmol)のTHF(10ml)懸濁液に0℃で30分にわたって滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。生じた混合物をMeOHおよび水で慎重にクエンチし、形成した沈澱物をセライトでの濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルにより、酢酸エチル−ヘキサン(4:1から1:0)で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイル(473mg、収率90%)として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ1.24(9H,s)、1.59(3H,d,J=6.6Hz)、3.45(1H,br s)、4.04(3H,s)、4.57〜4.75(1H,m)、7.54(1H,s)。MS(ESI)m/z:255(M+H)+。
ステップA3E:(R)−4−(1−アミノエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル二塩酸塩
ステップA3Dの生成物(200mg、0.786mmol)の10%塩酸エタノール溶液(3ml)混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、真空乾燥させると、粗製表題化合物が白色の固体(284mg)として得られた。この粗製生成物を次のステップでさらに精製することなく使用した。1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ1.09(9H,s)、1.57(3H,d,J=7.3Hz)、4.01(3H,s)、4.28〜5.00(3H,m)、7.96(1H,s)、8.77(2H,br s)。MS(ESI):m/z 134(M+H−NH2)+。
ステップA3Dの生成物(200mg、0.786mmol)の10%塩酸エタノール溶液(3ml)混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、真空乾燥させると、粗製表題化合物が白色の固体(284mg)として得られた。この粗製生成物を次のステップでさらに精製することなく使用した。1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ1.09(9H,s)、1.57(3H,d,J=7.3Hz)、4.01(3H,s)、4.28〜5.00(3H,m)、7.96(1H,s)、8.77(2H,br s)。MS(ESI):m/z 134(M+H−NH2)+。
アミン4:(R)−(4−(1−アミノエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール二塩酸塩
ステップA4A:1−(5−(ブロモメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン
撹拌されている1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(471mg、3.42mmol)のTHF(13ml)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(637mg、3.58mmol)および過酸化ベンゾイル(41mg、0.17mmol)を室温で窒素下に加え、次いで、生じた混合物を20時間還流させた。冷却後に、反応混合物を蒸発させて、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物が白色の固体(574mg、収率78%)として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.47(3H,s)、3.91(3H,s)、4.87(2H,s)、7.83(1H,s)。MS(ESI)m/z:217(M+H)+。
撹拌されている1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(471mg、3.42mmol)のTHF(13ml)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(637mg、3.58mmol)および過酸化ベンゾイル(41mg、0.17mmol)を室温で窒素下に加え、次いで、生じた混合物を20時間還流させた。冷却後に、反応混合物を蒸発させて、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物が白色の固体(574mg、収率78%)として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.47(3H,s)、3.91(3H,s)、4.87(2H,s)、7.83(1H,s)。MS(ESI)m/z:217(M+H)+。
ステップA4B:(4−アセチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチルアセテート
ステップA4Aの生成物(574mg、2.64mmol)、酢酸カリウム(519mg、5.29mmol)、18−クラウン−6(140mg、0.529mmol)およびアセトニトリル(11ml)の混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を真空除去した後に、残渣をブライン(50ml)で希釈し、酢酸エチル(50ml、3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物が白色の固体(536mg、収率100%)として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.09(3H,s)、2.47(3H,s)、3.92(3H,s)、5.48(2H,s)、7.86(1H,s)。MS(ESI)m/z 197(M+H)+。
ステップA4Aの生成物(574mg、2.64mmol)、酢酸カリウム(519mg、5.29mmol)、18−クラウン−6(140mg、0.529mmol)およびアセトニトリル(11ml)の混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を真空除去した後に、残渣をブライン(50ml)で希釈し、酢酸エチル(50ml、3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物が白色の固体(536mg、収率100%)として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.09(3H,s)、2.47(3H,s)、3.92(3H,s)、5.48(2H,s)、7.86(1H,s)。MS(ESI)m/z 197(M+H)+。
ステップA4C:(R)−N−((R)−1−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
表題化合物を、アミン1と同じ手順により調製すると、表題化合物が白色の固体(259mg、収率45%)として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ1.19(9H,s)、1.54(3H,d,J=7.3Hz)、3.66(1H,m)、3.99(3H,s)、4.42〜4.62(2H,m)、4.83(1H,br d,J=13.8Hz)、5.41(1H,dd,J=4.6Hz,9.2Hz)、7.65(1H,s)。MS(ESI)m/z:M+ピークは認められず。
表題化合物を、アミン1と同じ手順により調製すると、表題化合物が白色の固体(259mg、収率45%)として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ1.19(9H,s)、1.54(3H,d,J=7.3Hz)、3.66(1H,m)、3.99(3H,s)、4.42〜4.62(2H,m)、4.83(1H,br d,J=13.8Hz)、5.41(1H,dd,J=4.6Hz,9.2Hz)、7.65(1H,s)。MS(ESI)m/z:M+ピークは認められず。
ステップA4D:(R)−(4−(1−アミノエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール二塩酸塩
表題アミンを、アミン1と同じ手順により調製すると、表題化合物が白色の固体(133mg、収率88%)として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.48(3H,d,J=6.6Hz)、3.79(3H,s)、4.07〜4.95(6H,m)、7.53(1H,s)、8.29(2H,br d)。MS(ESI)m/z:M+ピークは認められず。
表題アミンを、アミン1と同じ手順により調製すると、表題化合物が白色の固体(133mg、収率88%)として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.48(3H,d,J=6.6Hz)、3.79(3H,s)、4.07〜4.95(6H,m)、7.53(1H,s)、8.29(2H,br d)。MS(ESI)m/z:M+ピークは認められず。
アミン5:1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン−1−アミン二塩酸塩
ステップA5A:
(E)−N−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(Zhurnal Obshchei Khimii 1980年、50、2370〜5、2.0g、16.1mmol)、tert−ブチルスルフィンアミド(2.05g、16.9mmol)およびTi(OEt)4(6.76ml、32.2mmol)のTHF(32ml)混合物を還流下に、18時間、窒素下に加熱した。室温に冷却した後に、混合物をブライン(32ml)に撹拌しながら注いだ。生じた懸濁液をセライトプラグで濾過し、フィルターケークをEtOAcで洗浄した。濾液を分離漏斗に移し、有機層をブラインで洗浄した。次いで、水性層をEtOAcで洗浄し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=50:1〜30:1)により精製すると、所望の生成物が白色の固体(3.55g、収率97%)として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23(9H,s)、2.52(3H,s)、3.83(3H,s)、7.81(1H,s)、8.49(1H,s)。MS(ESI)m/z 228(M+H)+
(E)−N−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(Zhurnal Obshchei Khimii 1980年、50、2370〜5、2.0g、16.1mmol)、tert−ブチルスルフィンアミド(2.05g、16.9mmol)およびTi(OEt)4(6.76ml、32.2mmol)のTHF(32ml)混合物を還流下に、18時間、窒素下に加熱した。室温に冷却した後に、混合物をブライン(32ml)に撹拌しながら注いだ。生じた懸濁液をセライトプラグで濾過し、フィルターケークをEtOAcで洗浄した。濾液を分離漏斗に移し、有機層をブラインで洗浄した。次いで、水性層をEtOAcで洗浄し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=50:1〜30:1)により精製すると、所望の生成物が白色の固体(3.55g、収率97%)として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23(9H,s)、2.52(3H,s)、3.83(3H,s)、7.81(1H,s)、8.49(1H,s)。MS(ESI)m/z 228(M+H)+
ステップA5B:N−(1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(E)−N−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(ステップA5A)(600mg、2.64mmol)のCH2Cl2(15ml)溶液に、3.0MのEtMgBrエーテル溶液(1.76ml、5.28mmol)を−48℃で窒素下に加えた。120分間撹拌した後に、反応混合物を室温に2時間にわたって徐々に加温し、さらに室温で15時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えることにより、反応をクエンチし、水で希釈し、水性層をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=50:1から20:1)により精製すると、所望の生成物が淡黄色のオイル(650mg、収率>96%)として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ0.87(3H,t,J=5.4Hz)、1.17(9H,s)、1.77〜1.85(2H,m)、2.25(3H,s)、3.78(3H,s)、3.31(1H,brs)、4.16〜4.22(1H,m)、7.31(1H,s)。
(E)−N−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(ステップA5A)(600mg、2.64mmol)のCH2Cl2(15ml)溶液に、3.0MのEtMgBrエーテル溶液(1.76ml、5.28mmol)を−48℃で窒素下に加えた。120分間撹拌した後に、反応混合物を室温に2時間にわたって徐々に加温し、さらに室温で15時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えることにより、反応をクエンチし、水で希釈し、水性層をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=50:1から20:1)により精製すると、所望の生成物が淡黄色のオイル(650mg、収率>96%)として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ0.87(3H,t,J=5.4Hz)、1.17(9H,s)、1.77〜1.85(2H,m)、2.25(3H,s)、3.78(3H,s)、3.31(1H,brs)、4.16〜4.22(1H,m)、7.31(1H,s)。
ステップA5C:1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン−1−アミン二塩酸塩
N−(1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(ステップA5B)(650mg、1.8mmol)をMeOH中10%のHCl(5ml)に溶かし、生じた混合物を15時間撹拌した。混合物を濃縮すると、淡黄色の固体が得られ、これを、再結晶化させると(MeOH−エーテル)、表題生成物が白色の固体(460mg、収率>99%)として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ0.76(3H,t,J=6.0Hz)、1.70〜1.84(1H,m)、1.89〜2.03(1H,m)、2.23(3H,s)、3.72(3H,s)、3.96〜4.03(1H,m)、7.54(1H,s)、8.35(3H,brs)。
N−(1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(ステップA5B)(650mg、1.8mmol)をMeOH中10%のHCl(5ml)に溶かし、生じた混合物を15時間撹拌した。混合物を濃縮すると、淡黄色の固体が得られ、これを、再結晶化させると(MeOH−エーテル)、表題生成物が白色の固体(460mg、収率>99%)として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ0.76(3H,t,J=6.0Hz)、1.70〜1.84(1H,m)、1.89〜2.03(1H,m)、2.23(3H,s)、3.72(3H,s)、3.96〜4.03(1H,m)、7.54(1H,s)、8.35(3H,brs)。
アミン6:1−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
ステップA6A:1−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン
3−(エトキシメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(Perkin 1.2000、1455〜1460、1.95g、12.5mmol)のMeOH(33ml)溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジン(1.54g、13.5mmol)および濃HCl(2.6ml)のMeOH(10ml)溶液(0℃で予備冷却)を−15℃で滴加した。次いで、生じた混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を室温で除去した後に、残渣を2NのNaOH水溶液で塩基性にし、水性層をEtOAcで複数回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が単一の位置異性体(1.41g、収率51%)として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.46(3H,s)、2.62(3H,s)、4.66(1H,d,J=6.0Hz)、4.72(1H,d,J=9.0Hz)、7.92(1H,s)。MS(ESI)m/z 207(M+H)+。
3−(エトキシメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(Perkin 1.2000、1455〜1460、1.95g、12.5mmol)のMeOH(33ml)溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジン(1.54g、13.5mmol)および濃HCl(2.6ml)のMeOH(10ml)溶液(0℃で予備冷却)を−15℃で滴加した。次いで、生じた混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を室温で除去した後に、残渣を2NのNaOH水溶液で塩基性にし、水性層をEtOAcで複数回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が単一の位置異性体(1.41g、収率51%)として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.46(3H,s)、2.62(3H,s)、4.66(1H,d,J=6.0Hz)、4.72(1H,d,J=9.0Hz)、7.92(1H,s)。MS(ESI)m/z 207(M+H)+。
ステップA6B:1−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
表題化合物を収率>99%で、(R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩(アミン2)での記載と同じプロセスにより、1−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(ステップA6A)を出発物質として使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.49(3H,d,J=6.0Hz)、2.32(3H,s)、4.29〜4.33(1H,m)、5.07(1H,d,J=9.0Hz)、5.13(1H,d,J=9.0Hz)、7.72(1H,s)、8.34(3H,brs)。
表題化合物を収率>99%で、(R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩(アミン2)での記載と同じプロセスにより、1−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(ステップA6A)を出発物質として使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.49(3H,d,J=6.0Hz)、2.32(3H,s)、4.29〜4.33(1H,m)、5.07(1H,d,J=9.0Hz)、5.13(1H,d,J=9.0Hz)、7.72(1H,s)、8.34(3H,brs)。
アミン7:(1R)−1−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
ステップA7A:(1R)−1−[5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−[(1R)−1−フェニルエチル]エタンアミン
撹拌されている1−[5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]エタノン(10.5g、50.7mmol)のCH2Cl2(150ml)溶液に、(R)−1−フェニルエチルアミン(7.4ml、58mmol)、四塩化チタン(3.9ml、36mmol)およびEt3N(27ml、190mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌すると、所望のイミンのCH2Cl2溶液が得られた。次いで、この溶液に、MeOH(80ml)を加え、混合物を0℃に冷却し、次いで、ホウ水素化ナトリウム(5.75g、152mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液で0℃でクエンチした。混合物をAcOEtで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルで精製すると(酢酸エチル/n−ヘキサン 2/1から1/1で溶離)、表題化合物(1,5−置換生成物、1.26g、8.0%)が黄色がかったオイルとして得られた。化学構造(ピラゾール環上で1,5−置換)がNMR分析により確認された(1H、13C−1D、DEPT、COSY、HMBC、HMQC、NOESY)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.16(3H,d,J=6.6Hz)、1.17(3H,d,J=6.6Hz)、1.88(3H,s)、3.24〜3.42(2H,m)、4.95(1H,d,J=8.8Hz)、5.01(1H,d,J=8.8Hz)、7.16〜7.24(3H,m)、7.25〜7.34(2H,m)、7.46(1H,s)。
撹拌されている1−[5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]エタノン(10.5g、50.7mmol)のCH2Cl2(150ml)溶液に、(R)−1−フェニルエチルアミン(7.4ml、58mmol)、四塩化チタン(3.9ml、36mmol)およびEt3N(27ml、190mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌すると、所望のイミンのCH2Cl2溶液が得られた。次いで、この溶液に、MeOH(80ml)を加え、混合物を0℃に冷却し、次いで、ホウ水素化ナトリウム(5.75g、152mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液で0℃でクエンチした。混合物をAcOEtで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルで精製すると(酢酸エチル/n−ヘキサン 2/1から1/1で溶離)、表題化合物(1,5−置換生成物、1.26g、8.0%)が黄色がかったオイルとして得られた。化学構造(ピラゾール環上で1,5−置換)がNMR分析により確認された(1H、13C−1D、DEPT、COSY、HMBC、HMQC、NOESY)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.16(3H,d,J=6.6Hz)、1.17(3H,d,J=6.6Hz)、1.88(3H,s)、3.24〜3.42(2H,m)、4.95(1H,d,J=8.8Hz)、5.01(1H,d,J=8.8Hz)、7.16〜7.24(3H,m)、7.25〜7.34(2H,m)、7.46(1H,s)。
ステップA7B:(1R)−1−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
撹拌されている実施例A7Aの生成物(1.46g、4.05mmol)のEtOH(50ml)懸濁液にPd/C(100mg)を加え、生じた混合物を80℃でH2下に撹拌した。5時間後に、触媒をセライトパッドでの濾過により除去し、MeOHで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を真空濃縮した。残渣をMeOHおよび10%MeOH−HClに溶かした。次いで、混合物を30分間撹拌した。濾過によりPd触媒をさらに除去した後に、濾液および洗浄液を真空濃縮すると、表題化合物(1.10g、97%)が黄色がかった固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.48(3H,d,J=6.6Hz)、2.31(3H,s)、4.24〜4.41(1H,m)、5.07(1H,d,J=9.5Hz)、5.13(1H,d,J=9.5Hz)、7.70(1H,s)、8.19〜8.87(2H,brs)。
撹拌されている実施例A7Aの生成物(1.46g、4.05mmol)のEtOH(50ml)懸濁液にPd/C(100mg)を加え、生じた混合物を80℃でH2下に撹拌した。5時間後に、触媒をセライトパッドでの濾過により除去し、MeOHで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を真空濃縮した。残渣をMeOHおよび10%MeOH−HClに溶かした。次いで、混合物を30分間撹拌した。濾過によりPd触媒をさらに除去した後に、濾液および洗浄液を真空濃縮すると、表題化合物(1.10g、97%)が黄色がかった固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.48(3H,d,J=6.6Hz)、2.31(3H,s)、4.24〜4.41(1H,m)、5.07(1H,d,J=9.5Hz)、5.13(1H,d,J=9.5Hz)、7.70(1H,s)、8.19〜8.87(2H,brs)。
アミン8:メチル2−(4−(1−アミノエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート二塩酸塩
ステップA8A:メチル2−(4−アセチル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
3−(エトキシメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(Perkin 1.2000年、1455〜1460、1.95g、12.5mmol)のMeOH(33ml)溶液に、エチルヒドラジノアセテート塩酸塩(2.09g、13.5mmol)および濃HCl(2.6ml)のMeOH(10ml)溶液(0℃に予備冷却)を−15℃で滴加した。生じた混合物を次いで、室温で24時間撹拌した。溶媒を室温で除去した後に、残渣を2NのNaOH水溶液で塩基性にし、水性層をEtOAcで複数回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。水性層を2NのHCl水溶液でpH1まで酸性化し、EtOAcで6回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製の2−(4−アセチル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸が位置異性体の混合物(1.17g、収率<51%)として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.37(3H,s)、2.43(3H,s)、4.99(2H,s)、7.81(1H,s)、13.2(1H,brs)。
3−(エトキシメチレン)ペンタン−2,4−ジオン(Perkin 1.2000年、1455〜1460、1.95g、12.5mmol)のMeOH(33ml)溶液に、エチルヒドラジノアセテート塩酸塩(2.09g、13.5mmol)および濃HCl(2.6ml)のMeOH(10ml)溶液(0℃に予備冷却)を−15℃で滴加した。生じた混合物を次いで、室温で24時間撹拌した。溶媒を室温で除去した後に、残渣を2NのNaOH水溶液で塩基性にし、水性層をEtOAcで複数回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。水性層を2NのHCl水溶液でpH1まで酸性化し、EtOAcで6回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製の2−(4−アセチル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸が位置異性体の混合物(1.17g、収率<51%)として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.37(3H,s)、2.43(3H,s)、4.99(2H,s)、7.81(1H,s)、13.2(1H,brs)。
2−(4−アセチル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(1.17g、6.42mmol、先行するステップからの位置異性体の混合物として)のMeOH(8.8ml)−トルエン(30.6ml)溶液に、エーテル中2Mの(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(4.8ml、9.6mmol)を0℃で滴加した。生じた溶液を室温に加温し、120分間撹拌した。AcOH(3ml)を加えることにより、反応をクエンチし、溶媒を真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=30:1)により精製すると、所望の生成物が位置異性体の混合物と共に得られた(収率>99%)。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.45(3H,s)、2.53(3H,s)、3.79(3H,s)、4.90(2H,s)、7.88(1H,s)。
ステップA8B:メチル2−(4−(1−アミノエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート二塩酸塩
(R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩(アミン2)に関して記載された通りのプロセスにより、メチル2−(4−アセチル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(ステップA8A)を出発物質として使用して、表題化合物を収率6.6%で調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.48(3H,d,J=6.0Hz)、2.22(3H,s)、3.69(3H,s)、4.29〜4.33(1H,m)、5.05(2H,s)、7.59(1H,s)、8.26(3H,brs)。
(R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩(アミン2)に関して記載された通りのプロセスにより、メチル2−(4−アセチル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(ステップA8A)を出発物質として使用して、表題化合物を収率6.6%で調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.48(3H,d,J=6.0Hz)、2.22(3H,s)、3.69(3H,s)、4.29〜4.33(1H,m)、5.05(2H,s)、7.59(1H,s)、8.26(3H,brs)。
アミン9:1−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
ステップA9A:5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド
POCl3(8.9ml、95.5mmol)をDMF(14.8ml)に窒素下で0℃で徐々に加え、生じた混合物をこの温度で15分間撹拌した。この混合物に、アセトンセミカルバゾン(5g、43.4mmol)を少量ずつ加え、反応混合物を70℃で4時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、2NのNaOH水溶液で中和し、50〜60℃で5分間加熱し、冷却し、2NのHCl水溶液でpH6に酸性化した。溶液をAcOEtで3回抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:AcOEt=1:2)により精製すると、所望の生成物が白色の固体(2.49g、収率52.1%)として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.61(3H,s)、8.03(1H,s)、9.97(1H,s)。MS(ESI)m/z 109(M−H)−、111(M+H)+。
POCl3(8.9ml、95.5mmol)をDMF(14.8ml)に窒素下で0℃で徐々に加え、生じた混合物をこの温度で15分間撹拌した。この混合物に、アセトンセミカルバゾン(5g、43.4mmol)を少量ずつ加え、反応混合物を70℃で4時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、2NのNaOH水溶液で中和し、50〜60℃で5分間加熱し、冷却し、2NのHCl水溶液でpH6に酸性化した。溶液をAcOEtで3回抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:AcOEt=1:2)により精製すると、所望の生成物が白色の固体(2.49g、収率52.1%)として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.61(3H,s)、8.03(1H,s)、9.97(1H,s)。MS(ESI)m/z 109(M−H)−、111(M+H)+。
ステップA9B:(E)−2−メチル−N−((5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド
上記の通りの(E)−N−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(ステップA5A)の調製と同様の方法により、表題化合物を収率85%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.24(9H,s)、2.56(3H,s)、7.93(1H,s)、8.57(1H,s)。
上記の通りの(E)−N−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(ステップA5A)の調製と同様の方法により、表題化合物を収率85%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.24(9H,s)、2.56(3H,s)、7.93(1H,s)、8.57(1H,s)。
ステップA9C:2−メチル−N−(1−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド
(E)−2−メチル−N−((5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(ステップA9B)(2.1g、9.29mmol)のTHF溶液(45ml)に、THF中1MのMeMgBr溶液(27.9ml、27.9mmol)を−48℃で窒素下に加えた。60分間撹拌した後に、反応混合物を室温に加温し、次いで、90℃で4時間加熱した。飽和NH4Cl水溶液を加えることにより、反応をクエンチし、水で希釈し、水性層をAcOEtで3回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製物質(1.43g、収率67%)が得られ、これを、次の反応で、さらに精製することなく使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(9H,s)、1.56(3H,d,J=9.0Hz)、2.31(3H,s)、3.35(1H,brd,J=3.0Hz)、4.50〜4.54(1H,m)、7.45(1H,s)。
(E)−2−メチル−N−((5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(ステップA9B)(2.1g、9.29mmol)のTHF溶液(45ml)に、THF中1MのMeMgBr溶液(27.9ml、27.9mmol)を−48℃で窒素下に加えた。60分間撹拌した後に、反応混合物を室温に加温し、次いで、90℃で4時間加熱した。飽和NH4Cl水溶液を加えることにより、反応をクエンチし、水で希釈し、水性層をAcOEtで3回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製物質(1.43g、収率67%)が得られ、これを、次の反応で、さらに精製することなく使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(9H,s)、1.56(3H,d,J=9.0Hz)、2.31(3H,s)、3.35(1H,brd,J=3.0Hz)、4.50〜4.54(1H,m)、7.45(1H,s)。
ステップA9D:1−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
上記の通りの1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン−1−アミン二塩酸塩(アミン5)の調製と同様の方法により、表題化合物を収率88%で調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.48(3H,d,J=6.0Hz)、2.24(3H,s)、4.24〜4.31(1H,m)、7.68(1H,s)、8.23(3H,s)。
上記の通りの1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロパン−1−アミン二塩酸塩(アミン5)の調製と同様の方法により、表題化合物を収率88%で調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.48(3H,d,J=6.0Hz)、2.24(3H,s)、4.24〜4.31(1H,m)、7.68(1H,s)、8.23(3H,s)。
アミン10:(S)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩および
アミン10a:(R)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
アミン10a:(R)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
ステップA10A:1−メチル−1H−ピラゾール−5−オール
3−メトキシアクリル酸メチルエステル(4g、34.45mmol)をメタノール(50ml)に溶かし、0℃に冷却した。メタノール(20ml)中のメチルヒドラジン(1.75g、37.9mmol)を30分にわたって滴加した。反応を室温で10分間撹拌し、次いで、還流に4時間加熱した。反応を次いで、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/メタノール=100/0から80/20で溶離して精製して、表題生成物を白色の固体(2.5g、収率73%)として回収した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.46〜3.47(3H s)5.28〜5.29(1H d)7.06〜7.08(1H d)10.75〜10.81(1H bs)
3−メトキシアクリル酸メチルエステル(4g、34.45mmol)をメタノール(50ml)に溶かし、0℃に冷却した。メタノール(20ml)中のメチルヒドラジン(1.75g、37.9mmol)を30分にわたって滴加した。反応を室温で10分間撹拌し、次いで、還流に4時間加熱した。反応を次いで、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/メタノール=100/0から80/20で溶離して精製して、表題生成物を白色の固体(2.5g、収率73%)として回収した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.46〜3.47(3H s)5.28〜5.29(1H d)7.06〜7.08(1H d)10.75〜10.81(1H bs)
ステップA10B:5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド
N,N−ジメチルメチルホルムアミド(2980mg、40.8mmol)を1−メチル−1H−ピラゾール−5−オール(1000mg、10.19mmol)に加えた。オキシ塩化リン(7.46ml、81.5mmol)を次いで、10分にわたって滴加した。反応を次いで、80℃に6時間加熱した。反応を真空中で濃縮し、粗製物質を飽和NaHCO3水溶液で中和した。生成物を次いで、酢酸エチル(2×25ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題生成物が茶色のオイルとして得られ、これは、放置すると、結晶質固体(1130mg、収率77%)を形成した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.84〜3.87(3H s)7.95〜7.97(1H d)9.76〜9.78(1H d)。
N,N−ジメチルメチルホルムアミド(2980mg、40.8mmol)を1−メチル−1H−ピラゾール−5−オール(1000mg、10.19mmol)に加えた。オキシ塩化リン(7.46ml、81.5mmol)を次いで、10分にわたって滴加した。反応を次いで、80℃に6時間加熱した。反応を真空中で濃縮し、粗製物質を飽和NaHCO3水溶液で中和した。生成物を次いで、酢酸エチル(2×25ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題生成物が茶色のオイルとして得られ、これは、放置すると、結晶質固体(1130mg、収率77%)を形成した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.84〜3.87(3H s)7.95〜7.97(1H d)9.76〜9.78(1H d)。
ステップA10C:
(R,E)−N−((5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(1130mg、7.82mmol)をTHF(20ml)に懸濁させ、Ti(OEt)4(4.29ml、16.4mmol)を、続いて、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドを加え、反応を還流に18時間加熱した。反応を次いで、室温に冷却し、EtOAc:ブライン(20ml:20ml)に注ぎ、セライトで濾過し、EtOAc(2×20ml)で洗浄した。有機層を次いで、分離し、ブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が茶色の粘稠性のオイル(1690mg、収率87.3%)として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22〜1.23(9H s)3.88(3H s)7.92(1H s)8.43(1H br.s)MS(ESI/APCI)m/z 248(M+H)+
(R,E)−N−((5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(1130mg、7.82mmol)をTHF(20ml)に懸濁させ、Ti(OEt)4(4.29ml、16.4mmol)を、続いて、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドを加え、反応を還流に18時間加熱した。反応を次いで、室温に冷却し、EtOAc:ブライン(20ml:20ml)に注ぎ、セライトで濾過し、EtOAc(2×20ml)で洗浄した。有機層を次いで、分離し、ブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が茶色の粘稠性のオイル(1690mg、収率87.3%)として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22〜1.23(9H s)3.88(3H s)7.92(1H s)8.43(1H br.s)MS(ESI/APCI)m/z 248(M+H)+
ステップA10D:
(R)−N−((S)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(R,E)−N−((5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(100mg、0.404mmol)をジクロロメタンに溶かし(10ml)、窒素下に置き、−78℃に冷却した。1.4Mの臭化メチルマグネシウム溶液(トルエン:THF 3:1、1.04ml、1.45mmol)を滴加し、反応を一晩撹拌したが、その間、室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)を反応に加え、5分間撹拌した。生成物をEtOAc(2×15ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(15ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン/酢酸エチル=100/0から0/100で溶離して精製すると、表題生成物が透明なゴム(57mg、収率53%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.18〜1.19(9H s)1.54〜1.56(3H d)3.81〜3.82(3H s)4.41〜4.47(1H q)7.50〜7.51(1H s)MS(ESI)m/z 264(M+H)+
(R)−N−((S)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(R,E)−N−((5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(100mg、0.404mmol)をジクロロメタンに溶かし(10ml)、窒素下に置き、−78℃に冷却した。1.4Mの臭化メチルマグネシウム溶液(トルエン:THF 3:1、1.04ml、1.45mmol)を滴加し、反応を一晩撹拌したが、その間、室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)を反応に加え、5分間撹拌した。生成物をEtOAc(2×15ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(15ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン/酢酸エチル=100/0から0/100で溶離して精製すると、表題生成物が透明なゴム(57mg、収率53%)として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.18〜1.19(9H s)1.54〜1.56(3H d)3.81〜3.82(3H s)4.41〜4.47(1H q)7.50〜7.51(1H s)MS(ESI)m/z 264(M+H)+
ステップA10E:(S)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
(R)−N−((S)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドアミド(48mg、0.18mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶かし、ジオキサン中4MのHCl(0.91ml、3.64mmol)を次いで加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応を次いで濃縮すると、表題化合物の塩酸塩が白色のゴム(38mg、収率90%)として得られた。NMR(400MHz,CD3OD)δ1.60〜1.63(3H d)3.85〜3.86(3H s)4.39〜4.45(1H q)7.68(1H s)MS(ESI/APCI)m/z 160(M+H)+
(R)−N−((S)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドアミド(48mg、0.18mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶かし、ジオキサン中4MのHCl(0.91ml、3.64mmol)を次いで加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応を次いで濃縮すると、表題化合物の塩酸塩が白色のゴム(38mg、収率90%)として得られた。NMR(400MHz,CD3OD)δ1.60〜1.63(3H d)3.85〜3.86(3H s)4.39〜4.45(1H q)7.68(1H s)MS(ESI/APCI)m/z 160(M+H)+
ステップA10F:
(S,E)−N−((5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(500mg、3.46mmol)をTHF(20ml)に懸濁させ、Ti(OEt)4(1.51ml、7.26mmol)を、続いて(S)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(440mg、3.63mmol)を加え、反応を還流に6時間加熱した。反応を次いで、室温に冷却し、EtOAc:ブライン(20ml:20ml)に注ぎ、セライトで濾過し、EtOAc(2×20ml)で洗浄した。有機層を次いで分離し、ブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が茶色の粘稠性オイル(760mg、収率88.7%)として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22〜1.23(9H s)3.88(3H s)7.92(1H s)8.43(1H br.s)MS(ESI/APCI)m/z 248(M+H)+
(S,E)−N−((5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(500mg、3.46mmol)をTHF(20ml)に懸濁させ、Ti(OEt)4(1.51ml、7.26mmol)を、続いて(S)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(440mg、3.63mmol)を加え、反応を還流に6時間加熱した。反応を次いで、室温に冷却し、EtOAc:ブライン(20ml:20ml)に注ぎ、セライトで濾過し、EtOAc(2×20ml)で洗浄した。有機層を次いで分離し、ブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が茶色の粘稠性オイル(760mg、収率88.7%)として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22〜1.23(9H s)3.88(3H s)7.92(1H s)8.43(1H br.s)MS(ESI/APCI)m/z 248(M+H)+
ステップA10G:
(S)−N−((R)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(S,E)−N−((5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(750mg、3.03mmol)を窒素下に置かれたTHF(25ml)に溶かし、−78℃に冷却した。1.4Mの臭化メチルマグネシウム溶液(トルエン:THF 3:1、8.65ml、12.1mmol)を滴加し、反応を一晩撹拌し、その間に、室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)を反応に加え、5分間撹拌した。生成物をEtOAc(2×15ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(15ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題生成物が茶色のゴム(690mg、収率86.4%)として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18〜1.19(9H s)1.55〜1.57(3H d)1.62〜1.64(3H s)3.20〜3.22(1H d)4.41〜4.47(1H q)7.42(1H s)MS(ESI)m/z 264(M+H)+
(S)−N−((R)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(S,E)−N−((5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(750mg、3.03mmol)を窒素下に置かれたTHF(25ml)に溶かし、−78℃に冷却した。1.4Mの臭化メチルマグネシウム溶液(トルエン:THF 3:1、8.65ml、12.1mmol)を滴加し、反応を一晩撹拌し、その間に、室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)を反応に加え、5分間撹拌した。生成物をEtOAc(2×15ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(15ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題生成物が茶色のゴム(690mg、収率86.4%)として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18〜1.19(9H s)1.55〜1.57(3H d)1.62〜1.64(3H s)3.20〜3.22(1H d)4.41〜4.47(1H q)7.42(1H s)MS(ESI)m/z 264(M+H)+
ステップA10H:(R)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
(S)−N−((R)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドアミド(690mg、2.62mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶かし、ジオキサン中4MのHCl(6.54ml、26.2mmol)を次いで加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応を次いで濃縮すると、表題化合物の塩酸塩が淡茶色の固体(600mg、収率98.6%)として得られた。NMR(400MHz,CD3OD)δ1.60〜1.63(3H d)3.85〜3.86(3H s)4.39〜4.45(1H q)7.68(1H s)MS(ESI/APCI)m/z 160(M+H)+
(S)−N−((R)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドアミド(690mg、2.62mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶かし、ジオキサン中4MのHCl(6.54ml、26.2mmol)を次いで加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応を次いで濃縮すると、表題化合物の塩酸塩が淡茶色の固体(600mg、収率98.6%)として得られた。NMR(400MHz,CD3OD)δ1.60〜1.63(3H d)3.85〜3.86(3H s)4.39〜4.45(1H q)7.68(1H s)MS(ESI/APCI)m/z 160(M+H)+
アミン11:(S)−1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩および
アミン11a:(R)−1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
アミン11a:(R)−1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
ステップA11A:エチル1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
エチル2−(エトキシメチレン)−4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタノエート(10g、0.042モル)をエタノール(120ml)に溶かし、0℃に冷却した。EtOH(20ml)中のメチルヒドラジン(2.11g、0.046モル)(濃HCl(4ml)−EtOH(4ml)中、0℃で30分予備撹拌)を0℃で加え、生じた溶液を室温で18時間撹拌した。黄色の溶液を蒸発させ、残渣を水に懸濁させ、炭酸ナトリウム溶液(飽和)で塩基性にし、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×30ml)で逆洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると、オイルが得られた。収量7g。1H NMR(300MHz、CDCl3)は、所望の位置異性体で6:1を示す。オイルをジクロロメタンに溶かし、ISCO Companion(70gシリカカラム、ヘプタンから酢酸エチル:ヘプタン 1:1へ)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させると、無色のオイル、5.71g、収率62%が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H)4.36、4.34、4.32、4.30(q,2H)4.08(s,3H)1.38、1.36、1.34(t,3H)。MS(ESI):m/z 223(M+H)+。LC−MS ELSD 100% m/z 223(M+H)+。TLC 酢酸エチル:ヘプタン 1:1 0.7 UV+ve
エチル2−(エトキシメチレン)−4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタノエート(10g、0.042モル)をエタノール(120ml)に溶かし、0℃に冷却した。EtOH(20ml)中のメチルヒドラジン(2.11g、0.046モル)(濃HCl(4ml)−EtOH(4ml)中、0℃で30分予備撹拌)を0℃で加え、生じた溶液を室温で18時間撹拌した。黄色の溶液を蒸発させ、残渣を水に懸濁させ、炭酸ナトリウム溶液(飽和)で塩基性にし、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×30ml)で逆洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると、オイルが得られた。収量7g。1H NMR(300MHz、CDCl3)は、所望の位置異性体で6:1を示す。オイルをジクロロメタンに溶かし、ISCO Companion(70gシリカカラム、ヘプタンから酢酸エチル:ヘプタン 1:1へ)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させると、無色のオイル、5.71g、収率62%が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H)4.36、4.34、4.32、4.30(q,2H)4.08(s,3H)1.38、1.36、1.34(t,3H)。MS(ESI):m/z 223(M+H)+。LC−MS ELSD 100% m/z 223(M+H)+。TLC 酢酸エチル:ヘプタン 1:1 0.7 UV+ve
ステップA11B:(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール
THF中のLiBH4(2M、15ml、0.03モル)を、撹拌されているエチル1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(3.32g、0.015モル)のTHF(40ml)溶液に室温で窒素下に滴加した。溶液を次いで、還流下に18時間撹拌した。冷却後に、濁った溶液を室温で蒸発させると、オイルが得られた。水を加え(白色の固体の重い沈澱物)、混合物を冷却し、塩酸(2M)でpH2まで慎重に処理した(固体は残らず、オイルが得られた)。混合物を炭酸ナトリウムで中和し、混合物をジエチルエーテル(3×20ml)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(3×30ml)で逆洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、蒸発させると、オイルが得られた。収量3g。アリコート(150mg)をジクロロメタンに溶かし、ISCO Companion(4gシリカカラム、CH2Cl2からCH2Cl2:酢酸エチル9:1へ)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させると、オイル72mgが得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H)4.69、4.48(d,2H)4.00(s,3H)1.70、1.68、1.67(t,1H)。MS(ESI)m/z 181(M+H)+。LC−MS m/z 181(M+H)GC−MS FID 100% CI+ 181(M+H)+。TLC CH2Cl2:酢酸エチル 9:1 0.25 UV−ve DNPH +ve。
THF中のLiBH4(2M、15ml、0.03モル)を、撹拌されているエチル1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(3.32g、0.015モル)のTHF(40ml)溶液に室温で窒素下に滴加した。溶液を次いで、還流下に18時間撹拌した。冷却後に、濁った溶液を室温で蒸発させると、オイルが得られた。水を加え(白色の固体の重い沈澱物)、混合物を冷却し、塩酸(2M)でpH2まで慎重に処理した(固体は残らず、オイルが得られた)。混合物を炭酸ナトリウムで中和し、混合物をジエチルエーテル(3×20ml)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(3×30ml)で逆洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、蒸発させると、オイルが得られた。収量3g。アリコート(150mg)をジクロロメタンに溶かし、ISCO Companion(4gシリカカラム、CH2Cl2からCH2Cl2:酢酸エチル9:1へ)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させると、オイル72mgが得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H)4.69、4.48(d,2H)4.00(s,3H)1.70、1.68、1.67(t,1H)。MS(ESI)m/z 181(M+H)+。LC−MS m/z 181(M+H)GC−MS FID 100% CI+ 181(M+H)+。TLC CH2Cl2:酢酸エチル 9:1 0.25 UV−ve DNPH +ve。
ステップA11C:1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド
粗製アルコール(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(2.57g、0.014mol)をジクロロメタン(30ml)に溶かし、撹拌されている1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール(benziodoxol)−3(1H)−オン(Dess−Martin Periodinane、7.26g、0.017モル)のジクロロメタン(80ml)懸濁液に加えた。(発熱に注意、氷浴での冷却により制御)。混合物を室温に加温しながら、一晩撹拌し、ジクロロメタンを真空下に室温で約40mlまで減らした。ジエチルエーテル(200ml)を加え、混合物を撹拌されている水酸化ナトリウム溶液(1.3M、150ml)に注ぎ、混合物を、濁りが消えるまで渦流させた。有機層を分離し、水酸化ナトリウム溶液(1.3M、100ml)およびブライン(2×100ml)で逆洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、蒸発させると、固体が得られた。収量2.0g。固体をジクロロメタンに溶かし、ISCO Companion(40gシリカカラム、ヘキサンからCH2Cl2)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、室温で蒸発させると、固体が得られた。収量1.45g、57%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H)8.02(s,1H)4.08(s,3H)。TLC CH2Cl20.6 UV+ve。GC−MS FID純度100% CI+。m/z実測値:177、179、196。
粗製アルコール(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(2.57g、0.014mol)をジクロロメタン(30ml)に溶かし、撹拌されている1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール(benziodoxol)−3(1H)−オン(Dess−Martin Periodinane、7.26g、0.017モル)のジクロロメタン(80ml)懸濁液に加えた。(発熱に注意、氷浴での冷却により制御)。混合物を室温に加温しながら、一晩撹拌し、ジクロロメタンを真空下に室温で約40mlまで減らした。ジエチルエーテル(200ml)を加え、混合物を撹拌されている水酸化ナトリウム溶液(1.3M、150ml)に注ぎ、混合物を、濁りが消えるまで渦流させた。有機層を分離し、水酸化ナトリウム溶液(1.3M、100ml)およびブライン(2×100ml)で逆洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、蒸発させると、固体が得られた。収量2.0g。固体をジクロロメタンに溶かし、ISCO Companion(40gシリカカラム、ヘキサンからCH2Cl2)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、室温で蒸発させると、固体が得られた。収量1.45g、57%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H)8.02(s,1H)4.08(s,3H)。TLC CH2Cl20.6 UV+ve。GC−MS FID純度100% CI+。m/z実測値:177、179、196。
ステップA11D:(R,E)−2−メチル−N−((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド
1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(1.0g、0.0056モル)をTHF(20ml)に溶かし、THF(5ml)中のTi(OEt)4(2.56g、0.011モル)を加え、溶液を窒素下に撹拌した。(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(680mg、0.0056モル)を1回で加え、反応を還流および窒素下に6時間撹拌した。溶液を0〜5℃に冷却し、ブラインおよび酢酸エチル(1:1、120ml)の冷却された混合物を、迅速に撹拌しながら加えた。混合物をセライトで濾過し、固体をさらなる酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、ブライン(2×60ml)で逆洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、蒸発させると、濁ったオイルが得られた。収量1.7g。オイルをジクロロメタンに溶かし、ISCO Companion(40gシリカカラム、ヘキサンからヘキサン:酢酸エチル 1:1)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させると、オイルが得られ、これは、放置すると固化した。収量1.43g、90%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H)8.02(s,1H)4.07(s,3H)1.25(s,9H)。MS(ESI)m/z 282(M+H)+。LC−MS ESLD 100% m/z 282(M+H)+。TLC 酢酸エチル:ヘプタン 1:1 0.8UV+ve。GC−MS CI+ m/z 282(M+H)+。
1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(1.0g、0.0056モル)をTHF(20ml)に溶かし、THF(5ml)中のTi(OEt)4(2.56g、0.011モル)を加え、溶液を窒素下に撹拌した。(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(680mg、0.0056モル)を1回で加え、反応を還流および窒素下に6時間撹拌した。溶液を0〜5℃に冷却し、ブラインおよび酢酸エチル(1:1、120ml)の冷却された混合物を、迅速に撹拌しながら加えた。混合物をセライトで濾過し、固体をさらなる酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、ブライン(2×60ml)で逆洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、蒸発させると、濁ったオイルが得られた。収量1.7g。オイルをジクロロメタンに溶かし、ISCO Companion(40gシリカカラム、ヘキサンからヘキサン:酢酸エチル 1:1)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させると、オイルが得られ、これは、放置すると固化した。収量1.43g、90%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H)8.02(s,1H)4.07(s,3H)1.25(s,9H)。MS(ESI)m/z 282(M+H)+。LC−MS ESLD 100% m/z 282(M+H)+。TLC 酢酸エチル:ヘプタン 1:1 0.8UV+ve。GC−MS CI+ m/z 282(M+H)+。
ステップA11E:(R)−N−((S)−1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
塩化メチルマグネシウム(ジメチルエーテル中3M、3.56ml、0.0107モル)を撹拌されている(R,E)−2−メチル−N−((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(1.0g、0.035モル)のジクロロメタン(30ml)溶液に−70℃で窒素下に滴加した。混合物を室温に加温すると、濁った溶液が得られ、溶液を室温で窒素下に一晩撹拌した。塩化アンモニウム溶液(飽和)を徐々に滴加して、反応をクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×30ml)で逆洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、蒸発させると、オイルが得られた。収量1.1g。ジアステレオ異性体の1H NMR(300MHz CDCl3)比、4.5:1。ジアステレオ異性体をシリカゲルクロマトグラフィーにより、IPA/ヘプタン 20:80を使用して分離した。頂部ジアステレオ異性体(100%de)を単離した。収量660mg、62%。1H NMR(400MHz CD3OD)δ7.48(s,1H)4.79、4.78、4.76、4.75、4.73(五重線,1H)3.23、3.21(d,1H)1.58、1.57(d,3H)1.21(s,9H)。MS(ESI)m/z 298(M+H)+。GC−MS CI+ 298(M+H)+。TLC CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5 0.3 UV−ve I2 +ve。[α]D=−13.94°(c 1.65、CH3OH)。
塩化メチルマグネシウム(ジメチルエーテル中3M、3.56ml、0.0107モル)を撹拌されている(R,E)−2−メチル−N−((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(1.0g、0.035モル)のジクロロメタン(30ml)溶液に−70℃で窒素下に滴加した。混合物を室温に加温すると、濁った溶液が得られ、溶液を室温で窒素下に一晩撹拌した。塩化アンモニウム溶液(飽和)を徐々に滴加して、反応をクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×30ml)で逆洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、蒸発させると、オイルが得られた。収量1.1g。ジアステレオ異性体の1H NMR(300MHz CDCl3)比、4.5:1。ジアステレオ異性体をシリカゲルクロマトグラフィーにより、IPA/ヘプタン 20:80を使用して分離した。頂部ジアステレオ異性体(100%de)を単離した。収量660mg、62%。1H NMR(400MHz CD3OD)δ7.48(s,1H)4.79、4.78、4.76、4.75、4.73(五重線,1H)3.23、3.21(d,1H)1.58、1.57(d,3H)1.21(s,9H)。MS(ESI)m/z 298(M+H)+。GC−MS CI+ 298(M+H)+。TLC CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5 0.3 UV−ve I2 +ve。[α]D=−13.94°(c 1.65、CH3OH)。
ステップA11F:(R)−N−{(1R)−1−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]エチル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
底部ジアステレオ異性体(100%de)を単離した。収量130mg、12%。1H NMR(400MHz CD3OD)δ7.53(s,1H)4.77、4.76、4.75、4.74、4.73(五重線,1H)3.38、3.39(d,1H)1.53、1.52(d,3H)1.22(s,9H)。MS(ESI)m/z 298(M+H)+。GC−MS CI+298(M+H)+。TLC CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5 0.28 UV−ve I2 +ve。
底部ジアステレオ異性体(100%de)を単離した。収量130mg、12%。1H NMR(400MHz CD3OD)δ7.53(s,1H)4.77、4.76、4.75、4.74、4.73(五重線,1H)3.38、3.39(d,1H)1.53、1.52(d,3H)1.22(s,9H)。MS(ESI)m/z 298(M+H)+。GC−MS CI+298(M+H)+。TLC CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5 0.28 UV−ve I2 +ve。
ステップA11G:(S)−1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
(R)−N−((S)−1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.66g、0.0022モル)をジオキサン中のHCl(4M、12ml)に溶かし、溶液を室温で窒素下に一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をエーテルに懸濁させ、白色の固体を窒素ブランケット下に濾別した。収量420mg、71%(吸湿性)。1H NMR(400MHz CD3OD)δ7.73(s,1H)4.67、4.65、4.63、4.62(q,1H)4.02(s,3H)1.62、1.60(d,3H)。MS(ESI)m/z 194(M+H)+ 177(M+H−NH3)+。TLC CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5 0.2 UV−ve KMnO4 +ve。SCXカラムを使用して、メタノールで、次いで、アンモニアのメタノール溶液(1M)で溶離して、遊離塩基を単離すると、アミンが放出された。[α]D=−11.43°(c5.25、CH3OH)。
(R)−N−((S)−1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.66g、0.0022モル)をジオキサン中のHCl(4M、12ml)に溶かし、溶液を室温で窒素下に一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をエーテルに懸濁させ、白色の固体を窒素ブランケット下に濾別した。収量420mg、71%(吸湿性)。1H NMR(400MHz CD3OD)δ7.73(s,1H)4.67、4.65、4.63、4.62(q,1H)4.02(s,3H)1.62、1.60(d,3H)。MS(ESI)m/z 194(M+H)+ 177(M+H−NH3)+。TLC CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5 0.2 UV−ve KMnO4 +ve。SCXカラムを使用して、メタノールで、次いで、アンモニアのメタノール溶液(1M)で溶離して、遊離塩基を単離すると、アミンが放出された。[α]D=−11.43°(c5.25、CH3OH)。
ステップA11H:(R)−1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩
(R)−N−((R)−1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.135g、0.00045モル)をジオキサン中のHCl(4M、8ml)に溶かし、溶液を室温で窒素下に一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をエーテルに懸濁させ、白色の固体を窒素ブランケットに濾別した。収量120mg 99%(吸湿性)。1H NMR(400MHz CD3OD)7.74(s,1H)4.67、4.66、4.64、4.62(q,1H)4.02(s,3H)1.63、1.61(d,3H)MS(ESI)m/z 194(M+H)+ 177(M+H−NH3)+TLC CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5 0.2 UV−ve KMnO4+ve [α]D=+2.87°(c=2.003、CH3OH)
(R)−N−((R)−1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.135g、0.00045モル)をジオキサン中のHCl(4M、8ml)に溶かし、溶液を室温で窒素下に一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をエーテルに懸濁させ、白色の固体を窒素ブランケットに濾別した。収量120mg 99%(吸湿性)。1H NMR(400MHz CD3OD)7.74(s,1H)4.67、4.66、4.64、4.62(q,1H)4.02(s,3H)1.63、1.61(d,3H)MS(ESI)m/z 194(M+H)+ 177(M+H−NH3)+TLC CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5 0.2 UV−ve KMnO4+ve [α]D=+2.87°(c=2.003、CH3OH)
カルボン酸1:2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボン酸
ステップCA1A:6−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルキノリン−2−カルボキサミド
6−ブロモキノリン−2−カルボン酸(4000mg、15.9mmol、米国特許出願公開第2005165049A1号)のDMF(1ml)溶液に、トリエチルアミン(6.64ml、47.6mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(1860mg、19.0mmol)およびHBTU(6620mg、17.5mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液および水でクエンチし、生成物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け、ヘキサン/酢酸エチル(4:1)で溶離すると、表題化合物(4.29g、収率92%)がオレンジ色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.47(3H,s)、3.80(3H,s)、7.68〜7.80(1H,brs)、7.81〜7.85(1H,m)、8.00〜8.06(2H,m)、8.17(1H,d,J=8.1Hz)。MS(ESI):m/z 295、297(M+H)+。
6−ブロモキノリン−2−カルボン酸(4000mg、15.9mmol、米国特許出願公開第2005165049A1号)のDMF(1ml)溶液に、トリエチルアミン(6.64ml、47.6mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(1860mg、19.0mmol)およびHBTU(6620mg、17.5mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液および水でクエンチし、生成物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け、ヘキサン/酢酸エチル(4:1)で溶離すると、表題化合物(4.29g、収率92%)がオレンジ色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.47(3H,s)、3.80(3H,s)、7.68〜7.80(1H,brs)、7.81〜7.85(1H,m)、8.00〜8.06(2H,m)、8.17(1H,d,J=8.1Hz)。MS(ESI):m/z 295、297(M+H)+。
ステップCA1B:1−(6−ブロモキノリン−2−イル)エタノン
ステップ1Aの生成物(4.29g、14.5mmol)のTHF(100ml)溶液に、臭化メチルマグネシウム(18.2ml、17.4mmol、THF中0.96Mの溶液)を0℃で滴加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)および水(200ml)でクエンチした。30分間撹拌した後に、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン/酢酸エチル(4:1)で溶離して精製すると、表題化合物(3.47g、収率96%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.66(3H,s)、7.83〜7.88(1H,m)、8.02〜8.20(4H,m)。MS(ESI):m/z 250、252(M+H)+。
ステップ1Aの生成物(4.29g、14.5mmol)のTHF(100ml)溶液に、臭化メチルマグネシウム(18.2ml、17.4mmol、THF中0.96Mの溶液)を0℃で滴加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)および水(200ml)でクエンチした。30分間撹拌した後に、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン/酢酸エチル(4:1)で溶離して精製すると、表題化合物(3.47g、収率96%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.66(3H,s)、7.83〜7.88(1H,m)、8.02〜8.20(4H,m)。MS(ESI):m/z 250、252(M+H)+。
ステップCA1C:2−(6−ブロモキノリン−2−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
ステップCA1Bの生成物(129mg、0.52mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(220mg、1.55mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(13.5mg、0.052mmol)のDMF(5ml)溶液を100℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、1N−塩酸(2ml)を加えた。4時間後に、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、これを、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン/酢酸エチル(4:1)で溶離して精製すると、表題化合物(175mg、定量)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.81(3H,s)、6.51(1H,s)、7.64(1H,d,J=8.1Hz)、7.66〜7.89(1H,m)、8.00〜8.12(2H,m)、8.21(1H,d,J=8.8Hz)。MS(ESI):m/z 320、322(M+H)+。
ステップCA1Bの生成物(129mg、0.52mmol)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(220mg、1.55mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(13.5mg、0.052mmol)のDMF(5ml)溶液を100℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、1N−塩酸(2ml)を加えた。4時間後に、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、これを、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン/酢酸エチル(4:1)で溶離して精製すると、表題化合物(175mg、定量)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.81(3H,s)、6.51(1H,s)、7.64(1H,d,J=8.1Hz)、7.66〜7.89(1H,m)、8.00〜8.12(2H,m)、8.21(1H,d,J=8.8Hz)。MS(ESI):m/z 320、322(M+H)+。
ステップCA1D:1−(6−ブロモキノリン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチルメタンスルホネート
ステップCA1Cの生成物(1.93g、6.03mmol)のTHF(20ml)溶液に、水素化ナトリウム(241mg、7.23mmol)を少量ずつ0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。塩化メタンスルホニル(829mg、7.23mmol)のTHF(2ml)溶液を0℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン/酢酸エチル(15:1から5:1)で溶離して精製すると、表題化合物(1.11g、収率46%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.45(3H,s)、3.24(3H,s)、7.81〜7.86(2H,m)、7.96〜8.05(2H,m)、8.17(1H,d,J=8.8Hz)。MS(ESI):m/z 397、399(M+H)+。
ステップCA1Cの生成物(1.93g、6.03mmol)のTHF(20ml)溶液に、水素化ナトリウム(241mg、7.23mmol)を少量ずつ0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。塩化メタンスルホニル(829mg、7.23mmol)のTHF(2ml)溶液を0℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン/酢酸エチル(15:1から5:1)で溶離して精製すると、表題化合物(1.11g、収率46%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.45(3H,s)、3.24(3H,s)、7.81〜7.86(2H,m)、7.96〜8.05(2H,m)、8.17(1H,d,J=8.8Hz)。MS(ESI):m/z 397、399(M+H)+。
ステップCA1E:6−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン
ステップCA1Dの生成物(1.40g、3.52mmol)のシクロヘキサン(14ml)懸濁液に、トリメチルアルミニウム(14ml、14mmol、ヘキサン中1.03Mの溶液)を室温で加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)、ブライン(10ml)で慎重にクエンチし、酢酸エチル(100ml)で希釈した。混合物を30分間撹拌した後に、形成した沈澱物をセライトでの濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサンのみで溶離して精製すると、表題化合物(951mg、収率85%)が無色のオイルとして得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.72(6H,s)、7.66(1H,d,J=8.8Hz)、7.75〜7.80(1H,m)、7.96〜8.00(2H,m)、8.06(1H,d,J=8.8Hz)。MS(ESI):m/z 318、320(M+H)+。
ステップCA1Dの生成物(1.40g、3.52mmol)のシクロヘキサン(14ml)懸濁液に、トリメチルアルミニウム(14ml、14mmol、ヘキサン中1.03Mの溶液)を室温で加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)、ブライン(10ml)で慎重にクエンチし、酢酸エチル(100ml)で希釈した。混合物を30分間撹拌した後に、形成した沈澱物をセライトでの濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサンのみで溶離して精製すると、表題化合物(951mg、収率85%)が無色のオイルとして得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.72(6H,s)、7.66(1H,d,J=8.8Hz)、7.75〜7.80(1H,m)、7.96〜8.00(2H,m)、8.06(1H,d,J=8.8Hz)。MS(ESI):m/z 318、320(M+H)+。
ステップCA1F:メチル2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキシレート
ステップCA1Eの生成物(950mg、3.0mmol)、トリエチルアミン(1.25ml、9.0mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(123mg、0.3mmol)、酢酸パラジウム(67mg、0.3mmol)およびメタノール(4.8ml)のDMF(10ml)混合物を還流で、一酸化炭素(1atm)下に16時間撹拌した。次いで、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、これを、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン/酢酸エチル(25:1)で溶離して精製すると、表題化合物(777mg、収率88%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74(6H,s)、4.00(3H,s)、7.71(1H,d,J=8.8Hz)、8.14(1H,d,J=8.8Hz)、8.25(1H,d,J=8.8Hz)、8.28〜8.32(1H,m)、8.58〜8.59(1H,m)。MS(ESI):m/z 298(M+H)+。
ステップCA1Eの生成物(950mg、3.0mmol)、トリエチルアミン(1.25ml、9.0mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(123mg、0.3mmol)、酢酸パラジウム(67mg、0.3mmol)およびメタノール(4.8ml)のDMF(10ml)混合物を還流で、一酸化炭素(1atm)下に16時間撹拌した。次いで、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、これを、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン/酢酸エチル(25:1)で溶離して精製すると、表題化合物(777mg、収率88%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74(6H,s)、4.00(3H,s)、7.71(1H,d,J=8.8Hz)、8.14(1H,d,J=8.8Hz)、8.25(1H,d,J=8.8Hz)、8.28〜8.32(1H,m)、8.58〜8.59(1H,m)。MS(ESI):m/z 298(M+H)+。
ステップCA1G:2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボン酸
ステップCA1Fの生成物(777mg、2.6mmol)のメタノール(6ml)およびTHF(6ml)溶液ならびに2M水酸化ナトリウム水溶液(2.6ml、5.2mmol)を60℃で3時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を、2Mの塩酸でpH2まで酸性化した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させると、表題化合物(735mg、収率99%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.75(6H,s)、7.74(1H,d,J=8.8Hz)、8.19(1H,d,J=8.8Hz)、8.29(1H,d,J=8.8Hz)、8.35〜8.40(1H,m)、8.69〜8.70(1H,m)。MS(ESI):m/z 284(M+H)+。
ステップCA1Fの生成物(777mg、2.6mmol)のメタノール(6ml)およびTHF(6ml)溶液ならびに2M水酸化ナトリウム水溶液(2.6ml、5.2mmol)を60℃で3時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を、2Mの塩酸でpH2まで酸性化した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させると、表題化合物(735mg、収率99%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.75(6H,s)、7.74(1H,d,J=8.8Hz)、8.19(1H,d,J=8.8Hz)、8.29(1H,d,J=8.8Hz)、8.35〜8.40(1H,m)、8.69〜8.70(1H,m)。MS(ESI):m/z 284(M+H)+。
カルボン酸2:6−tert−ブチル−2−ナフトエ酸
ステップCA2A:メチル6−tert−ブチル−2−ナフトエート
2−ブロモ−6−tert−ブチルナフタレン(980mg、3.72mmol)、酢酸パラジウム(84mg、0.37mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(153mg、0.37mmol)およびトリエチルアミン(1.56ml、11.2mmol)のメタノール(6ml)およびDMF(10ml)混合物を80℃で一酸化炭素ガス圧(バルーン)下に15時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、混合物を酢酸エチル−トルエン(8:1)(160ml)で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液および洗浄液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン/EtOAc(10:1)で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイル(843mg、94%)として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.43(9H,s)、3.97(3H,s)、7.61〜7.67(1H,m)、7.79〜7.93(3H,m)、8.01〜8.07(1H,m)、8.57(1H,br,s)。
2−ブロモ−6−tert−ブチルナフタレン(980mg、3.72mmol)、酢酸パラジウム(84mg、0.37mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(153mg、0.37mmol)およびトリエチルアミン(1.56ml、11.2mmol)のメタノール(6ml)およびDMF(10ml)混合物を80℃で一酸化炭素ガス圧(バルーン)下に15時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、混合物を酢酸エチル−トルエン(8:1)(160ml)で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液および洗浄液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン/EtOAc(10:1)で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイル(843mg、94%)として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.43(9H,s)、3.97(3H,s)、7.61〜7.67(1H,m)、7.79〜7.93(3H,m)、8.01〜8.07(1H,m)、8.57(1H,br,s)。
ステップCA2B:6−tert−ブチル−2−ナフトエ酸
メチル6−tert−ブチル−2−ナフトエート(ステップCA2A)(843mg、3.48mmol)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(6.96mmol、3.48mmol)のメタノール(30ml)混合物を、ステップCA1Gに記載の手順に従って処理すると、表題化合物が白色の固体(614mg、77%)として得られた。1H NMR(270MHz,DMSO−d6):δ1.39(9H,s)、7.70〜7.76(1H,m)、7.90〜8.08(4H,m)、8.55(1H,br,s)、13.00(1H,br,s)。
メチル6−tert−ブチル−2−ナフトエート(ステップCA2A)(843mg、3.48mmol)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(6.96mmol、3.48mmol)のメタノール(30ml)混合物を、ステップCA1Gに記載の手順に従って処理すると、表題化合物が白色の固体(614mg、77%)として得られた。1H NMR(270MHz,DMSO−d6):δ1.39(9H,s)、7.70〜7.76(1H,m)、7.90〜8.08(4H,m)、8.55(1H,br,s)、13.00(1H,br,s)。
カルボン酸3:6−tert−ブチルキノリン−2−カルボン酸
ステップCA3A:6−tert−ブチルキノリン1−オキシド
6−tert−ブチルキノリン(400mg、2.16mmol、Journal of the Indian Chemical Society、1998年、823)およびmCPBA(639mg、2.59mmol)のクロロホルム(10ml)混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残渣をシリカゲル(NH シリカ)カラムクロマトグラフィーに掛け、ジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶離すると、表題化合物(433mg、定量)が淡オレンジ色のオイルとして得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s)7.26〜7.30(1H,m)、7.73(1H,d,J=8.1Hz)、7.78(1H,s)、7.85(1H,dd,J=1.5,8.8Hz)、8.49(1H,d,J=5.9Hz)、8.67(1H,d,J=8.8Hz)。MS(ESI):m/z 202(M+H)+。
6−tert−ブチルキノリン(400mg、2.16mmol、Journal of the Indian Chemical Society、1998年、823)およびmCPBA(639mg、2.59mmol)のクロロホルム(10ml)混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残渣をシリカゲル(NH シリカ)カラムクロマトグラフィーに掛け、ジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶離すると、表題化合物(433mg、定量)が淡オレンジ色のオイルとして得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s)7.26〜7.30(1H,m)、7.73(1H,d,J=8.1Hz)、7.78(1H,s)、7.85(1H,dd,J=1.5,8.8Hz)、8.49(1H,d,J=5.9Hz)、8.67(1H,d,J=8.8Hz)。MS(ESI):m/z 202(M+H)+。
ステップCA3B:6−tert−ブチルキノリン−2−カルボニトリル
ステップCA3Aの生成物(310mg、1.54mmol)、シアン化トリメチルシリル(458mg、4.62mmol)、トリメチルアミン(312mg、3.08mmol)のアセトニトリル(3ml)混合物を120℃で、マイクロ波照射下に15分間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け、ヘキサン/酢酸エチル(20:1)で溶離すると、表題化合物(295mg、収率91%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s)、7.68(1H,d,J=8.8Hz)、7.79(1H,d,J=2.2Hz)、7.94(1H,d,J=2.2,8.8Hz)、8.11(1H,d,J=8.8Hz)、8.26(1H,d,J=8.8Hz)。MS(ESI):m/z 211(M+H)+。
ステップCA3Aの生成物(310mg、1.54mmol)、シアン化トリメチルシリル(458mg、4.62mmol)、トリメチルアミン(312mg、3.08mmol)のアセトニトリル(3ml)混合物を120℃で、マイクロ波照射下に15分間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け、ヘキサン/酢酸エチル(20:1)で溶離すると、表題化合物(295mg、収率91%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s)、7.68(1H,d,J=8.8Hz)、7.79(1H,d,J=2.2Hz)、7.94(1H,d,J=2.2,8.8Hz)、8.11(1H,d,J=8.8Hz)、8.26(1H,d,J=8.8Hz)。MS(ESI):m/z 211(M+H)+。
ステップCA3C:6−tert−ブチルキノリン−2−カルボン酸
ステップCA3Bの生成物(295mg、1.40mmol)および2M水酸化ナトリウム水溶液(3ml)のエタノール(4.5ml)溶液を還流で4時間撹拌した。混合物を水(10ml)で希釈し、2M塩酸塩水溶液により中和し、酢酸エチル(30ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物(313mg、定量)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.40(9H,s)、7.93〜7.97(2H,m)、8.01〜8.11(2H,m)、8.41(1H,d,J=8.1Hz)。MS(ESI):m/z 230(M+H)+。
ステップCA3Bの生成物(295mg、1.40mmol)および2M水酸化ナトリウム水溶液(3ml)のエタノール(4.5ml)溶液を還流で4時間撹拌した。混合物を水(10ml)で希釈し、2M塩酸塩水溶液により中和し、酢酸エチル(30ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物(313mg、定量)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.40(9H,s)、7.93〜7.97(2H,m)、8.01〜8.11(2H,m)、8.41(1H,d,J=8.1Hz)。MS(ESI):m/z 230(M+H)+。
カルボン酸4:
2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)キノリン−6−カルボン酸
2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)キノリン−6−カルボン酸
ステップCA4A:メチル2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)キノリン−6−カルボキシレート
表題化合物を、中間体CA1Cから、CA1Fの方法を使用して調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.82(3H,s)、4.02(3H,s)、6.55(1H,s)、7.69(1H,d,J=8.1Hz)、8.18(1H,d,J=8.8Hz)、8.37〜8.41(2H,m)、8.66〜8.68(1H,m)。MS(ESI):m/z 300(M+H)+。
表題化合物を、中間体CA1Cから、CA1Fの方法を使用して調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.82(3H,s)、4.02(3H,s)、6.55(1H,s)、7.69(1H,d,J=8.1Hz)、8.18(1H,d,J=8.8Hz)、8.37〜8.41(2H,m)、8.66〜8.68(1H,m)。MS(ESI):m/z 300(M+H)+。
ステップCA4B:2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)キノリン−6−カルボン酸
表題化合物を、中間体CA4Aから、CA1Gの方法を使用して調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.84(3H,s)、7.72(1H,d,J=8.1Hz)、8.23(1H,d,J=8.8Hz)、8.42〜8.47(2H,m)、8.77〜8.78(1H,m)。MS(ESI):m/z 286(M+H)+。
表題化合物を、中間体CA4Aから、CA1Gの方法を使用して調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.84(3H,s)、7.72(1H,d,J=8.1Hz)、8.23(1H,d,J=8.8Hz)、8.42〜8.47(2H,m)、8.77〜8.78(1H,m)。MS(ESI):m/z 286(M+H)+。
カルボン酸5:2−(1−メチルシクロプロピル)キノリン−6−カルボン酸
ステップCA5A:6−ブロモ−2−イソプロペニルキノリン
撹拌されている(メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(2000mg、5.60mmol)の無水THF(15ml)懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド(628mg、5.60mmol)の無水THF(10ml)溶液を、氷で冷却しながら加えた。混合物を次いで、室温に加温した。室温での2時間の後に、これに、1−(6−ブロモキノリン−2−イル)エタノン(ステップCA1B)(700mg、2.80mmol)の無水THF(15ml)溶液を、氷で冷却しながら加え、次いで、混合物を室温に加温した。周囲温度での3時間の後に、混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル(250g)で、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)を用いて精製すると、表題化合物(661mg、95%)が淡褐色の固体として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.34(3H,s)、5.50(1H,s)、5.93(1H,s)、7.65〜7.78(2H,m)、7.88〜8.03(3H,m)。MS(ESI):m/z 248.11,250.14[M+H]+。
撹拌されている(メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(2000mg、5.60mmol)の無水THF(15ml)懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド(628mg、5.60mmol)の無水THF(10ml)溶液を、氷で冷却しながら加えた。混合物を次いで、室温に加温した。室温での2時間の後に、これに、1−(6−ブロモキノリン−2−イル)エタノン(ステップCA1B)(700mg、2.80mmol)の無水THF(15ml)溶液を、氷で冷却しながら加え、次いで、混合物を室温に加温した。周囲温度での3時間の後に、混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル(250g)で、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)を用いて精製すると、表題化合物(661mg、95%)が淡褐色の固体として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.34(3H,s)、5.50(1H,s)、5.93(1H,s)、7.65〜7.78(2H,m)、7.88〜8.03(3H,m)。MS(ESI):m/z 248.11,250.14[M+H]+。
ステップCA5B:メチル2−イソプロペニルキノリン−6−カルボキシレート
6−ブロモ−2−イソプロペニルキノリン(200mg、1.45mmol)、酢酸パラジウム(18.1mg、0.081mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(33mg、0.081mmol)、トリエチルアミン(245mg、2.42mmol.0.337ml)およびメタノール(1.03g、1.31ml、32.2mmol)の無水DMF(2.5ml)混合物を80℃で、一酸化炭素ガス(バルーン)下に一晩(15時間)加熱した。混合物を酢酸エチル−トルエン(8:1)(159ml)で希釈し、沈澱物をセライトパッドで濾過した。有機層を水(×2)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル(150g)で、ヘキサン−酢酸エチル(15:1)を用いて精製すると、表題化合物(150mg、82%)が暗黄色の固体として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.36(3H,s)、3.99(3H,s)、5.53〜5.57(1H,m)、5.98(1H,s)、7.73〜7.78(1H,m)、8.08〜8.31(3H,m)、8.54〜8.56(1H,m)。MS(ESI):m/z 228.21[M+H]+。
6−ブロモ−2−イソプロペニルキノリン(200mg、1.45mmol)、酢酸パラジウム(18.1mg、0.081mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(33mg、0.081mmol)、トリエチルアミン(245mg、2.42mmol.0.337ml)およびメタノール(1.03g、1.31ml、32.2mmol)の無水DMF(2.5ml)混合物を80℃で、一酸化炭素ガス(バルーン)下に一晩(15時間)加熱した。混合物を酢酸エチル−トルエン(8:1)(159ml)で希釈し、沈澱物をセライトパッドで濾過した。有機層を水(×2)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル(150g)で、ヘキサン−酢酸エチル(15:1)を用いて精製すると、表題化合物(150mg、82%)が暗黄色の固体として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.36(3H,s)、3.99(3H,s)、5.53〜5.57(1H,m)、5.98(1H,s)、7.73〜7.78(1H,m)、8.08〜8.31(3H,m)、8.54〜8.56(1H,m)。MS(ESI):m/z 228.21[M+H]+。
ステップCA5C:メチル2−(1−メチルシクロプロピル)キノリン−6−カルボキシレート
撹拌されているトリメチルスルホキソニウムヨージド(435mg、2.06mmol)のジメチルスルホキシド(3ml)およびTHF(2ml)懸濁液をカリウムtert−ブトキシド(231mg、2.06mmol)に1回で周囲温度で加えた。同じ温度での30分後に、これ(無色の溶液)に、メチル2−イソプロペニルキノリン−6−カルボキシレート(312mg、1.37mmol)のTHF(3ml)溶液を室温で加えた。混合物を室温で40分間、次いで、60℃で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル−トルエン(8:1)(90ml)で希釈した。有機溶液を分離し、水(×2)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、粗製生成物にした。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル(250g)で、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)を用いて精製すると、表題化合物(225mg、68%)が白色の固体として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ0.91〜0.98(2H,m)、1.38〜1.45(2H,m)、1.64(3H,s)、3.98(3H,s)、7.42〜7.48(1H,m)、7.97〜8.27(3H,m)、8.50〜8.55(1H,m)。MS(ESI):m/z 242.15[M+H]+。
撹拌されているトリメチルスルホキソニウムヨージド(435mg、2.06mmol)のジメチルスルホキシド(3ml)およびTHF(2ml)懸濁液をカリウムtert−ブトキシド(231mg、2.06mmol)に1回で周囲温度で加えた。同じ温度での30分後に、これ(無色の溶液)に、メチル2−イソプロペニルキノリン−6−カルボキシレート(312mg、1.37mmol)のTHF(3ml)溶液を室温で加えた。混合物を室温で40分間、次いで、60℃で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル−トルエン(8:1)(90ml)で希釈した。有機溶液を分離し、水(×2)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、粗製生成物にした。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル(250g)で、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)を用いて精製すると、表題化合物(225mg、68%)が白色の固体として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ0.91〜0.98(2H,m)、1.38〜1.45(2H,m)、1.64(3H,s)、3.98(3H,s)、7.42〜7.48(1H,m)、7.97〜8.27(3H,m)、8.50〜8.55(1H,m)。MS(ESI):m/z 242.15[M+H]+。
ステップCA5D:2−(1−メチルシクロプロピル)キノリン−6−カルボン酸
メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)キノリン−6−カルボキシレート(225mg、0.93mmol)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(2ml.4mmol)のメタノール(10ml)溶液を60℃で2時間加熱した。溶媒を真空蒸発させた後に、残渣を水に溶かした。水溶液を2Mの塩酸溶液(2ml)で中和し、沈澱した白色の固体を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製の白色の固体が得られ、これを、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させると、表題化合物(177mg、84%)が白色の固体として得られた。MS(ESI):m/z 228.15[M+H]+、226.13[M−H]−。
メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)キノリン−6−カルボキシレート(225mg、0.93mmol)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(2ml.4mmol)のメタノール(10ml)溶液を60℃で2時間加熱した。溶媒を真空蒸発させた後に、残渣を水に溶かした。水溶液を2Mの塩酸溶液(2ml)で中和し、沈澱した白色の固体を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製の白色の固体が得られ、これを、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させると、表題化合物(177mg、84%)が白色の固体として得られた。MS(ESI):m/z 228.15[M+H]+、226.13[M−H]−。
カルボン酸6:6−(1−メチルシクロプロピル)−2−ナフトエ酸
ステップCA6A:メチル6−(プロプ−1−エン−2−イル)−2−ナフトエート
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(2.41g、6.74mmol)のTHF(20ml)懸濁液に、THF(20ml)中のカリウムtert−ブトキシド(756mg、6.74mmol)を0℃で滴加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、THF(5ml)中のメチル6−アセチル−2−ナフトエート(J.Org.Chem、1990年、55、319〜324、769mg、3.37mmol)を室温で加え、生じた混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水(100ml)でクエンチし、酢酸エチル−ヘキサン(1:2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル−ヘキサン(0:100から1:20)で溶離して精製すると、表題化合物0.67g(収率88%)が白色の固体として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.28(3H,s)、3.99(3H,s)、5.26(1H,s)、5.58(1H,s)、7.74(1H,d,J=8.6Hz)、7.82〜7.97(3H,m)、8.05(1H,d,J=8.6Hz)、8.58(1H,s)。
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(2.41g、6.74mmol)のTHF(20ml)懸濁液に、THF(20ml)中のカリウムtert−ブトキシド(756mg、6.74mmol)を0℃で滴加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、THF(5ml)中のメチル6−アセチル−2−ナフトエート(J.Org.Chem、1990年、55、319〜324、769mg、3.37mmol)を室温で加え、生じた混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水(100ml)でクエンチし、酢酸エチル−ヘキサン(1:2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル−ヘキサン(0:100から1:20)で溶離して精製すると、表題化合物0.67g(収率88%)が白色の固体として得られた。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.28(3H,s)、3.99(3H,s)、5.26(1H,s)、5.58(1H,s)、7.74(1H,d,J=8.6Hz)、7.82〜7.97(3H,m)、8.05(1H,d,J=8.6Hz)、8.58(1H,s)。
ステップCA6B:メチル6−(1−メチルシクロプロピル)−2−ナフトエート
ジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0Mの溶液、6.30ml、6.30mmol)を、ステップCA6Aの生成物(0.57g、2.5mmol)の1,2−ジクロロエタン(25ml)溶液に0℃で加えた。ジヨードメタン(1.01ml、12.6mmol)を次いで、溶液に滴加し、生じた混合物を60℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(30ml)で希釈し、混合物をジクロロメタン(30ml×3回)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去すると、残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン(1:20)で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物0.91gが白色の固体として得られた。この粗製生成物を次のステップで、さらに精製することなく使用した。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ0.75〜0.95(2H,m)、0.95〜1.13(2H,m)、1.52(3H,s)、3.97(3H,s)、7.41(1H,d,J=9.9Hz)、7.74(1H,s)、7.82(1H,d,J=7.8Hz)、7.86(1H,d,J=8.6Hz)、8.04(1H,d,J=8.6Hz)、8.56(1H,s)。
ジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0Mの溶液、6.30ml、6.30mmol)を、ステップCA6Aの生成物(0.57g、2.5mmol)の1,2−ジクロロエタン(25ml)溶液に0℃で加えた。ジヨードメタン(1.01ml、12.6mmol)を次いで、溶液に滴加し、生じた混合物を60℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(30ml)で希釈し、混合物をジクロロメタン(30ml×3回)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去すると、残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン(1:20)で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物0.91gが白色の固体として得られた。この粗製生成物を次のステップで、さらに精製することなく使用した。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ0.75〜0.95(2H,m)、0.95〜1.13(2H,m)、1.52(3H,s)、3.97(3H,s)、7.41(1H,d,J=9.9Hz)、7.74(1H,s)、7.82(1H,d,J=7.8Hz)、7.86(1H,d,J=8.6Hz)、8.04(1H,d,J=8.6Hz)、8.56(1H,s)。
ステップCA6C:6−(1−メチルシクロプロピル)−2−ナフトエ酸
ステップCA6Bの生成物(粗製0.91g、2.5mmol)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(3.8ml)のメタノール(7.6ml)混合物を60℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をジエチルエーテル(100ml)で洗浄した。水性層を2Mの塩酸溶液で、pH<3に酸性化し、混合物をジクロロメタン−メタノール(10:1、150ml×3回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物0.444g(収率78%、2ステップで)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ0.77〜0.92(2H,m)、0.95〜1.11(2H,m)、1.49(3H,s)、7.42(1H,d,J=8.8Hz)、7.84(1H,s)、7.90〜7.97(2H,m)、8.01(1H,d,J=8.8Hz)、8.54(1H,s)。MS(ESI):m/z 225(M−H)−。
ステップCA6Bの生成物(粗製0.91g、2.5mmol)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(3.8ml)のメタノール(7.6ml)混合物を60℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をジエチルエーテル(100ml)で洗浄した。水性層を2Mの塩酸溶液で、pH<3に酸性化し、混合物をジクロロメタン−メタノール(10:1、150ml×3回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物0.444g(収率78%、2ステップで)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ0.77〜0.92(2H,m)、0.95〜1.11(2H,m)、1.49(3H,s)、7.42(1H,d,J=8.8Hz)、7.84(1H,s)、7.90〜7.97(2H,m)、8.01(1H,d,J=8.8Hz)、8.54(1H,s)。MS(ESI):m/z 225(M−H)−。
カルボン酸7:6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ナフトエ酸
ステップCA7A:2−(6−ブロモ−2−ナフチル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
1−(6−ブロモ−2−ナフチル)エタノン(2.5g、10.0mmol、Tetrahedron Letters(2001年)、42(2)、265〜266)のDMF(25ml)溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(2.14g、15.1mmol)および酢酸リチウム(33.1mg、0.5mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、反応を酢酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。次いで、蒸発させると、粗製残渣が得られ、これを、塩化水素およびメタノールで処理し、5時間撹拌した。次いで、蒸発させると、粗製残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイルとして収率83%で得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.50(1H,s)、7.58(1H,d,J=8.8Hz)、771〜7.81(3H,m)、8.04(2H,d,J=8.9Hz)。
1−(6−ブロモ−2−ナフチル)エタノン(2.5g、10.0mmol、Tetrahedron Letters(2001年)、42(2)、265〜266)のDMF(25ml)溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(2.14g、15.1mmol)および酢酸リチウム(33.1mg、0.5mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、反応を酢酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。次いで、蒸発させると、粗製残渣が得られ、これを、塩化水素およびメタノールで処理し、5時間撹拌した。次いで、蒸発させると、粗製残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイルとして収率83%で得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.50(1H,s)、7.58(1H,d,J=8.8Hz)、771〜7.81(3H,m)、8.04(2H,d,J=8.9Hz)。
ステップCA7B;メチル6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ナフトエート
ステップCA7Aの生成物(1.0g、3.1mmol)のDMA(25ml)およびメタノール(1ml)溶液に、酢酸パラジウム(70.0mg、0.31mmol)、ジフェニルホスフィノプロパン(129mg、0.31mmol)およびトリエチルアミン(951mg、9.4mmol)を加え、混合物を100℃、COガス条件(バルーン圧力)下に12時間撹拌した。次いで、反応を水および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。次いで、蒸発させると、粗製残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイルとして収率50%で得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.81(3H,s)、3.93(3H,s)、6.85(1H,s)、7.81〜8.00(1H,m)、8.11〜8.26(4H,m)、8.66(1H,s)。
ステップCA7Aの生成物(1.0g、3.1mmol)のDMA(25ml)およびメタノール(1ml)溶液に、酢酸パラジウム(70.0mg、0.31mmol)、ジフェニルホスフィノプロパン(129mg、0.31mmol)およびトリエチルアミン(951mg、9.4mmol)を加え、混合物を100℃、COガス条件(バルーン圧力)下に12時間撹拌した。次いで、反応を水および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。次いで、蒸発させると、粗製残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイルとして収率50%で得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.81(3H,s)、3.93(3H,s)、6.85(1H,s)、7.81〜8.00(1H,m)、8.11〜8.26(4H,m)、8.66(1H,s)。
ステップCA7C:6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ナフトエ酸
ステップCA7Bの生成物(1.16g、3.1mmol)のエタノール(30ml)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2M)(15ml)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、反応を希塩酸(20ml)で酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させると、表題化合物が白色の固体として収率90%で得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.81(3H,s)、6.85(1H,s)、7.82(1H,d,J=9.2Hz)、7.99〜8.25(4H,m)、8.62(1H,s)、12.9(1H,brs)。
ステップCA7Bの生成物(1.16g、3.1mmol)のエタノール(30ml)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2M)(15ml)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、反応を希塩酸(20ml)で酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させると、表題化合物が白色の固体として収率90%で得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.81(3H,s)、6.85(1H,s)、7.82(1H,d,J=9.2Hz)、7.99〜8.25(4H,m)、8.62(1H,s)、12.9(1H,brs)。
カルボン酸8:6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシ−1−メチルエチル)−2−ナフトエ酸
ステップCA8A:メチル6(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシ−1−メチルエチル)−2−ナフトエート
ステップCA7Bの生成物(0.45g、1.5mmol)のTHF溶液に、水素化ナトリウム(80mg、2.2mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(642mg、4.5mmol)を混合物に加え、さらに3時間撹拌した。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン:酢酸エチル=4:1で溶離して精製すると、表題化合物が白色の固体として収率58%で得られた。1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ1.91(3H,s)、3.22(3H,s)、3.93(3H,s)7.72〜7.75(1H,m)、8.02〜8.05(1H,m)、8.13〜8.24(3H,m)、8.68(1H,s)。
ステップCA7Bの生成物(0.45g、1.5mmol)のTHF溶液に、水素化ナトリウム(80mg、2.2mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(642mg、4.5mmol)を混合物に加え、さらに3時間撹拌した。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン:酢酸エチル=4:1で溶離して精製すると、表題化合物が白色の固体として収率58%で得られた。1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ1.91(3H,s)、3.22(3H,s)、3.93(3H,s)7.72〜7.75(1H,m)、8.02〜8.05(1H,m)、8.13〜8.24(3H,m)、8.68(1H,s)。
ステップCA8B:6(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシ−1−メチルエチル)−2−ナフトエ酸
表題化合物を、ステップCA7Cと同じ手順により、ステップCA8Aの生成物をステップCA7Bの生成物の生成物の代わりに使用して調製すると、表題化合物が収率98%で白色の固体として得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.91(3H,s)、3.22(3H,s)7.71〜7.74(1H,m)、8.01〜8.21(4H,m)、8.64(1H,s)、13.2(1H,brs)。
表題化合物を、ステップCA7Cと同じ手順により、ステップCA8Aの生成物をステップCA7Bの生成物の生成物の代わりに使用して調製すると、表題化合物が収率98%で白色の固体として得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.91(3H,s)、3.22(3H,s)7.71〜7.74(1H,m)、8.01〜8.21(4H,m)、8.64(1H,s)、13.2(1H,brs)。
カルボン酸9:2−tert−ブチルキノリン−6−カルボン酸
6−キノリンカルボン酸(500mg、2.89mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に窒素下に溶かし、0℃に冷却した。ペンタン中1.8Mのtブチルリチウム(3.53ml、6.35mmol)を反応に30分にわたって滴加した。反応を室温に1時間にわたって加温し、次いで、室温で4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)を加え、次いで、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。中間体2−tert−ブチル−1,2−ジヒドロ−キノリン−6−カルボン酸をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン/酢酸エチル=100/0から0/100で溶離して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせた;二酸化マンガン(2510mg、28.9mmol)をそのまま、この溶液に加え、一緒に1時間撹拌した。反応を次いで、セライトで濾過すると、表題生成物がクリーム色の固体(300mg、収率45%)として得られた。NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.38〜1.40(9H s)7.59〜7.62(1H d)7.77〜7.80(1H d)8.16〜8.20(1H dd)8.25〜8.29(1H d)8.32〜8.35(1H d)。MS(ESI/APCI)m/z 230(M+H)+ m/z 415(M−H)−。
カルボン酸10:2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボン酸
ステップCA10A:tert−ブチルキノリン−6−カルボキシレート
6−キノリンカルボン酸(12g、69mmol)のDMF(100ml)懸濁液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(11.2g、69.3mmol)を加え、混合物を40℃で1時間撹拌した。tert−ブタノール(13ml、139mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(10.4ml、69.3mmol)を加え、混合物を80℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を水(400ml)でクエンチし、酢酸エチル/ヘプタン(1:3、2×400ml)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、キノリン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(14.54g、92%)が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(9H,s)、7.42〜7.46(1H,m)、8.10(1H,d)、8.23(1H,d)、8.26(1H,d)、8.50(1H,d)、8.96〜8.98(1H,m)。LCMS:保持時間:1.42分。MS(ESI)m/z 230(M+H)+
6−キノリンカルボン酸(12g、69mmol)のDMF(100ml)懸濁液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(11.2g、69.3mmol)を加え、混合物を40℃で1時間撹拌した。tert−ブタノール(13ml、139mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(10.4ml、69.3mmol)を加え、混合物を80℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を水(400ml)でクエンチし、酢酸エチル/ヘプタン(1:3、2×400ml)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、キノリン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(14.54g、92%)が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(9H,s)、7.42〜7.46(1H,m)、8.10(1H,d)、8.23(1H,d)、8.26(1H,d)、8.50(1H,d)、8.96〜8.98(1H,m)。LCMS:保持時間:1.42分。MS(ESI)m/z 230(M+H)+
ステップCA10B:tert−ブチル1−オキシキノリン−6−カルボキシレート
tert−ブチルキノリン−6−カルボキシレート(14.54g、63mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液に、メタ−クロロ過安息香酸(16.4g、95.1mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をさらなるジクロロメタン(250ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(200ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、粗製残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン=7:3;17:3;19:1、次いで、CH2Cl2:MeOH=190:1)により精製すると、1−オキシキノリン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(10.69g、69%)が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.65(9H,s)、7.33〜7.38(1H,m)、7.83(1H,d)、8.26〜8.30(1H,m)、8.54(1H,d)、8.57〜8.59(1H,m)、8.78(1H,d)。LCMS:保持時間:1.31分。MS(ESI)m/z 246(M+H)+。
tert−ブチルキノリン−6−カルボキシレート(14.54g、63mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液に、メタ−クロロ過安息香酸(16.4g、95.1mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をさらなるジクロロメタン(250ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(200ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、粗製残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン=7:3;17:3;19:1、次いで、CH2Cl2:MeOH=190:1)により精製すると、1−オキシキノリン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(10.69g、69%)が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.65(9H,s)、7.33〜7.38(1H,m)、7.83(1H,d)、8.26〜8.30(1H,m)、8.54(1H,d)、8.57〜8.59(1H,m)、8.78(1H,d)。LCMS:保持時間:1.31分。MS(ESI)m/z 246(M+H)+。
ステップCA10C:tert−ブチル2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキシレート
tert−ブチル1−オキシキノリン−6−カルボキシレート(6g、20mmol)および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(6.15ml、41.6mmol)のTHF(100ml)溶液に、0℃で、フッ化セシウム(400mg、2.6mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、追加の(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(4.70ml、31.8mmol)およびフッ化セシウム(400mg、2.6mmol)を加えた。THFを減圧下に除去すると、粗製残渣が得られ、これを、EtOAc(150ml)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液(2×50ml)で、次いで、ブライン(2×30ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去すると、粗製残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン=7:3)により精製すると、2−トリフルオロメチルキノリン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.53g、50%)が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.66(9H,s)、7.80(1H,d)、8.25(1H,d)、8.36(1H,dd)、8.47(1H,d)、8.59(1H,d)。LCMS:保持時間:1.75分。MS(ESI)m/z 298(M+H)+。
tert−ブチル1−オキシキノリン−6−カルボキシレート(6g、20mmol)および(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(6.15ml、41.6mmol)のTHF(100ml)溶液に、0℃で、フッ化セシウム(400mg、2.6mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、追加の(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(4.70ml、31.8mmol)およびフッ化セシウム(400mg、2.6mmol)を加えた。THFを減圧下に除去すると、粗製残渣が得られ、これを、EtOAc(150ml)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液(2×50ml)で、次いで、ブライン(2×30ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去すると、粗製残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン=7:3)により精製すると、2−トリフルオロメチルキノリン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.53g、50%)が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.66(9H,s)、7.80(1H,d)、8.25(1H,d)、8.36(1H,dd)、8.47(1H,d)、8.59(1H,d)。LCMS:保持時間:1.75分。MS(ESI)m/z 298(M+H)+。
ステップCA10D:2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボン酸
0℃に冷却されたtert−ブチル2−トリフルオロメチルキノリン−6−カルボキシレート(2g、7mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(5.18ml、67.2mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、36時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗製生成物をヘプタン(4×10ml)と共に摩砕すると、2−トリフルオロメチルキノリン−6−カルボン酸(1.58g、98%)が得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(1H,d)、8.24(1H,d)、8.42(1H,dd)、8.73(1H,d)、8.78(1H,d)。LCMS:保持時間:1.38分。MS(ESI)m/z 242(M+H)+。
0℃に冷却されたtert−ブチル2−トリフルオロメチルキノリン−6−カルボキシレート(2g、7mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(5.18ml、67.2mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、36時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗製生成物をヘプタン(4×10ml)と共に摩砕すると、2−トリフルオロメチルキノリン−6−カルボン酸(1.58g、98%)が得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(1H,d)、8.24(1H,d)、8.42(1H,dd)、8.73(1H,d)、8.78(1H,d)。LCMS:保持時間:1.38分。MS(ESI)m/z 242(M+H)+。
カルボン酸11:2−(ペンタフルオロエチル)キノリン−6−カルボン酸
ステップCA11A:tert−ブチル2−(ペンタフルオロエチル)キノリン−6−カルボキシレート
0℃のtert−ブチル1−オキシキノリン−6−カルボキシレート(0.20g、0.815mmol)および(ペンタフルオロエチル)トリメチルシラン(300mg、1.56mmol)のTHF(5ml)溶液に、フッ化セシウム(15mg、0.1mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。追加の(ペンタフルオロエチル)トリメチルシラン(0.175ml、0.90mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(60ml)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液(30ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、および減圧下に溶媒を除去すると、粗製残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン=85:15)により精製すると、2−ペンタフルオロエチルキノリン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(165mg、58%)が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.66(9H,s)、7.80(1H,d)、8.25(1H,d)、8.36(1H,dd)、8.47(1H,d)、8.60(1H,d)。LCMS:保持時間:1.84分。MS(ESI)m/z 348(M+H)+。
0℃のtert−ブチル1−オキシキノリン−6−カルボキシレート(0.20g、0.815mmol)および(ペンタフルオロエチル)トリメチルシラン(300mg、1.56mmol)のTHF(5ml)溶液に、フッ化セシウム(15mg、0.1mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。追加の(ペンタフルオロエチル)トリメチルシラン(0.175ml、0.90mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(60ml)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液(30ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、および減圧下に溶媒を除去すると、粗製残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン=85:15)により精製すると、2−ペンタフルオロエチルキノリン−6−カルボン酸t−ブチルエステル(165mg、58%)が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.66(9H,s)、7.80(1H,d)、8.25(1H,d)、8.36(1H,dd)、8.47(1H,d)、8.60(1H,d)。LCMS:保持時間:1.84分。MS(ESI)m/z 348(M+H)+。
ステップCA11B:2−(ペンタフルオロエチル)キノリン−6−カルボン酸
0℃に冷却されたtert−ブチル2−ペンタフルオロエチルキノリン−6−カルボキシレート(165mg、0.475mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml、26mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮すると、粗製生成物、2−ペンタフルオロエチルキノリン−6−カルボン酸(140mg、100%)が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3+2滴 CD3OD)δ7.79(1H,d)、8.26(1H,d)、8.39(1H,dd)、8.47(1H,d)、8.67(1H,d)。LCMS:保持時間:1.49分。MS(ESI)m/z 292(M+H)+。
0℃に冷却されたtert−ブチル2−ペンタフルオロエチルキノリン−6−カルボキシレート(165mg、0.475mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml、26mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮すると、粗製生成物、2−ペンタフルオロエチルキノリン−6−カルボン酸(140mg、100%)が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3+2滴 CD3OD)δ7.79(1H,d)、8.26(1H,d)、8.39(1H,dd)、8.47(1H,d)、8.67(1H,d)。LCMS:保持時間:1.49分。MS(ESI)m/z 292(M+H)+。
(実施例1)
N−[(1R)−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−[(1R)−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩(80mg、0.38mmol)のDMF(3.8ml)溶液に、6−tert−ブチル−2−ナフトエ酸(107mg、0.38mmol)、HBTU(150mg、0.396mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.197ml、1.13mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液および水でクエンチし、生成物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をHPLC(カラム:MS C 30×50mm、溶離剤としてアセトニトリル:0.01%NH3水溶液=96:4から4:96、保持時間=3.90分)により精製すると、表題生成物(140mg、92%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65(3H,d,J=6.0Hz)、1.73(6H,s)、2.30(3H,s)、3.79(3H,s)、5.28〜5.37(1H,m)、6.30(1H,brd,J=9.0Hz)、7.49(1H,s)、7.70(1H,d,J=9.0Hz)、8.01(1H,d,J=9.0Hz)、8.14(1H,d,J=9.0Hz)、8.21(1H,d,J=9.0Hz)、8.25(1H,s)。MS(ESI)m/z 403(M−H)−、405(M+H)+。
次の化合物を、実施例1およびスキーム1に記載されている方法と同様の方法により、下記で説明されている通りの出発物質を使用して調製した。
(実施例2)
N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
(実施例3)
(R)−N−(1−(5−シアノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
(R)−N−(1−(5−シアノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
アミン3およびカルボン酸1を使用して調製。1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ1.57(3H,d,J=7.3Hz)、1.71(6H,s)、3.98(3H,s)、5.30(1H,m)、7.11(1H,d,J=11.9Hz)、7.74(1H,s)、7.88(1H,d,J=8.6Hz)、8.09(1H,d,J=9.2Hz)、8.23(1H,dd,J=2.0Hz,8.6Hz)、8.49〜8.60(2H,m)、9.16(1H,d,J=7.9Hz)。MS(ESI):m/z 416(M+H)+、414(M−H)−。
(実施例4)
(R)−N−(1−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
(R)−N−(1−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
(実施例5)
N−(1−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−(1−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
(実施例6)
N−((1R)−1−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−((1R)−1−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
(実施例7)
N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
(実施例8)
N−[(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−[(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例7のラセミ化合物を、DAICEL CHIRALPAK AD−H(250mm×20mm、カラム温度:40°C)により分離した。移動相は、n−ヘキサン/イソプロパノール/ジエチルアミン=85/15/0.1であり、流速は、18.9ml/分である。第1ピーク、保持時間9.1分は、表題化合物の望ましくない鏡像異性体であり、第2ピーク、保持時間13.1分は、表題化合物であった。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ0.89(3H,t,J=6.6Hz)、1.71(6H,s)、1.75〜1.98(2H,m)、2.24(3H,s)、3.68(3H,s)、4.91〜4.96(1H,m)、7.38(1H,s)、7.86(1H,d,J=8.1Hz)、8.06(1H,d,J=8.8Hz)、8.19(1H,d,J=8.8Hz)、8.50〜8.53(2H,m)、8.77(1H,d,J=8.1Hz)。MS(ESI):m/z 419(M+H)+。
(実施例9)
N−[1−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−[1−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
(実施例10)
2−(5−メチル−4−(1−(2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド)エチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
2−(5−メチル−4−(1−(2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド)エチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
(実施例11)
N−(1−(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−(1−(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例10(23mg、0.05mmol)のTHF(3ml)溶液に、LiBH4粉末(3.25mg、0.15mmol)を室温で加え、生じた混合物を65℃で加熱し、次いで、MeOH(3滴)を加え、生じた混合物を同じ温度で60分間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、水性層をAcOEtで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をHPLC(カラム:MS C 30×50mm、溶離剤としてアセトニトリル:0.01%NH3水溶液=96:4から4:96)により精製すると、表題化合物が白色の固体(16.6mg、収率77%)として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ1.50(3H,d,J=6.0Hz)、1.71(6H,s)、2.26(3H,s)、3.67(2H,dd,J=6.0,12.0Hz)、4.03(2H,t,J=6.0Hz)、4.84(1H,t,J=6.0Hz)、5.14〜5.24(1H,m)、7.46(1H,s)、7.87(1H,d,J=9.0Hz)、8.07(1H,d,J=9.0Hz)、8.19〜8.23(1H,m)、8.50〜8.53(2H,m)、8.85(1H,brd,J=6.0Hz)。MS(ESI)m/z 433(M−H)−、435(M+H)+。
(実施例12)
N−(1−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−(1−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
(実施例13)
N−[(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−2−(1−メチルシクロプロピル)キノリン−6−カルボキサミド
N−[(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−2−(1−メチルシクロプロピル)キノリン−6−カルボキサミド
(実施例14)
N−[(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−[(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
(実施例15)
N−[(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−[(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
(実施例16)
N−[1−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−[1−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
(実施例17)
N−(1−シクロブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド
N−(1−シクロブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド
(実施例18)
(S)−N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミドおよび
(実施例18a)
(R)−N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
(S)−N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミドおよび
(実施例18a)
(R)−N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例18:(S)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩(アミン10、45mg、0.19mmol)、2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−キノリン−6−カルボン酸(55mg、0.194mmol)および2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(73.8mg、0.194mmol)をジクロロメタン(5ml)に懸濁させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.102ml、0.58mmol)を加え、反応を18時間撹拌した。反応をジクロロメタン(10ml)で希釈し、水(15ml)で、次いで、ブライン(15ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン/酢酸エチル=100/0から0/100で溶離して精製すると、表題生成物が白色の固体(55mg、収率67%)として回収された。NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62〜1.65(3H,d)1.71〜1.73(6H,s)3.83(3H,s)5.30〜5.38(1H,dq)6.43〜6.47(1H,br.d)7.53〜7.54(1H,s)7.66〜7.70(1H,d)8.00〜8.03(1H,dd)8.10〜8.13(1H,d)8.17〜8.20(1H,d)8.25〜8.26(1H,d)。MS(ESI/APCI)m/z 425(M+H)+。[α]D=+80.48°(c 1.05,CH3OH)。
実施例18a:(R)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタンアミン二塩酸塩(アミン10a、50mg、0.215mmol)、2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−キノリン−6−カルボン酸(88.7mg、0.313mmol)および2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(137mg、0.360mmol)をジクロロメタン(5ml)に懸濁させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.218ml、1.25mmol)を加え、反応を18時間撹拌した。反応をジクロロメタン(10ml)で希釈し、水(15ml)で、次いで、ブライン(15ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン/酢酸エチル=100/0から0/100で溶離して精製すると、表題生成物が透明なゴム(80mg、収率51%)として回収された。NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62〜1.65(3H,d)1.71〜1.73(6H,s)3.83(3H,s)5.30〜5.38(1H,dq)6.43〜6.47(1H,br.d)7.53〜7.54(1H,s)7.66〜7.70(1H,d)8.00〜8.03(1H,dd)8.10〜8.13(1H,d)8.17〜8.20(1H,d)8.25〜8.26(1H,d)。MS(ESI/APCI)m/z 425(M+H)+。[α]D=−42.38°(c1.05、CH3OH)。
(実施例19)
(S)−N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミドおよび
(実施例19a)
(R)−N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミド
(S)−N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミドおよび
(実施例19a)
(R)−N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例19:塩酸塩(アミン10)150mgを飽和NaHCO3水溶液(20ml)および酢酸エチル(20ml)に分配することにより、(S)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エタンアミンの遊離塩基を形成し、有機相を分離し、ブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。遊離塩基(60mg、0.38mmol)、2−トリフルオロメチルキノリン−6−カルボン酸(90.7mg、0.376mmol)および2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(143mg、0.376mmol)をジクロロメタン(5ml)に懸濁させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.196ml、1.13mmol)を加え、反応を18時間撹拌した。反応をジクロロメタン(10ml)で希釈し、水(15ml)で、次いで、ブライン(15ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン/酢酸エチル=100/0から0/100で溶離して精製し、tert−ブチルメチルエーテルから再結晶化させると、表題生成物が白色の固体(100mg、収率70%)として回収された。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.60〜1.63(3H,d)3.79〜3.80(3H,s)5.28〜5.36(1H,dq)6.75〜6.80(1H,bd)7.51(1H,s)7.73〜7.76(1H,d)8.09〜8.12(1H,dd)8.18〜8.21(1H,d)8.34〜8.35(1H,d)8.35〜8.38(1H,d)。MS(ESI)m/z 383(M+H)+。
実施例19a:(R)−N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)
キノリン−6−カルボキサミドは、実施例19の方法により、(R)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エタンアミンを(S)−鏡像異性体の代わりに使用して調製することができる。
キノリン−6−カルボキサミドは、実施例19の方法により、(R)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エタンアミンを(S)−鏡像異性体の代わりに使用して調製することができる。
(実施例20)
N−(1−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−(1−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド
(実施例21)
(S)−N−(1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミドおよび
(実施例21a)
(R)−N−(1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミド
(S)−N−(1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミドおよび
(実施例21a)
(R)−N−(1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例21:N,N−ジイソプロピルエチルアミン(109mg、0.00084モル)をジクロロメタン(4ml)中の2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボン酸(81mg、0.00034モル)に室温で窒素下に加えた。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(106mg、0.00028モル)を加え、溶液を室温で5分間撹拌した。(1S)−1−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]エタンアミン二塩酸塩(75mg、0.00028モル)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、反応混合物に加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸ナトリウム溶液(1×20ml)およびブライン(2×20ml)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると、半固体が得られた。このゴムをジエチルエーテル(3×10ml)に溶かし、蒸発させると、固体が得られた。収量150mg。固体をジクロロメタンに溶かし、ISCO Companion(4gシリカカラム、ヘプタンから酢酸エチル:ヘプタン 2:3)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させると、白色の紙状の固体が得られた。固体をジエチルエーテル(3×10ml)に懸濁させ、蒸発させると、白色の固体が得られた。収量90mg、77%。1H NMR(400MHz CD3OD)δ8.70、8.68(d,1H)8.51(s,1H)8.24(s,2H)5.50、5 .49、5.47、5.45(q,1H)4.00(s,3H)1.62、1.61(d,3H)。MS(ESI)m/z 417(M+H)+。LC−MS ESLD 100% m/z 417(M+1)。TLC 酢酸エチル:ヘプタン 1:1 0.6UV+ve。融点182〜184℃。[α]D=+67.20°(c1.25、CH3OH)。
実施例21a:(R)−N−(1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミドは、実施例21の方法により、(1R)−1−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]エタンアミン二塩酸塩を対応する(S)−鏡像異性体の代わりに使用して調製することができる。
(実施例22)
(S)−N−(1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミドおよび
(実施例22a)
(R)−N−(1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド
(S)−N−(1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミドおよび
(実施例22a)
(R)−N−(1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド
実施例22:N,N−ジイソプロピルエチルアミン(146mg、0.0013モル)を、ジクロロメタン(4ml)中の2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボン酸(106mg、0.00038モル)に室温で窒素下に加えた。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(143mg、0.00038モル)を加え、溶液を5分間撹拌した。
(1S)−1−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]エタンアミン二塩酸塩(100mg、0.00038モル)を反応混合物に加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、10%炭酸ナトリウム溶液(2×20ml)およびブライン(3×20ml)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると、無色のゴムが得られた。収量170mg。ゴムをジクロロメタンに溶かし、ISCO Companion(12gシリカカラム、ヘプタンから酢酸エチル:ヘプタン 2:3)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させると、無色の泡が得られた。収量150mg、87%。1H NMR(400MHz CD3OD)δ8.41〜8.39(m,2H)8.13(s,2H)7.83、7.81(d,1H)7.67(s,1H)5.51、5.49、5.47、5.45(q,1H)4.00(s,3H)1.75(s,6H)1.62、1.60(d,3H)。MS(ESI)m/z 459(M+H)+。LC−MS 100% ESLD m/z 459(M+H)+。TLC 酢酸エチル:ヘプタン 1:1 0.6 UV+ve。[α]D=+73.91°(c2.07、CH3OH)。
実施例22a:N,N−ジイソプロピルエチルアミン(110mg、0.00085モル)をジクロロメタン(4ml)中の2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボン酸(80.2mg、0.00028モル)に室温で窒素下に加えた。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(108mg、0.00028モル)を加え、溶液を5分間撹拌した。(1R)−1−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]エタンアミン二塩酸塩(75.2mg、0.00028モル)を反応混合物に加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、10%炭酸ナトリウム溶液(2×20ml)およびブライン(3×20ml)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると、無色のゴムが得られた。ゴムをジクロロメタンに溶かし、ISCO Companion(4gシリカカラム、ヘプタンから酢酸エチル:ヘプタン 1:1)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させると、無色の泡が得られた。収量60mg、46%1H NMR(400MHz CD3OD)8.41〜8.39(m,2H)8.13(s,2H)7.83、7.81(d,1H)7.66(s,1H)5.50、5.48、5.47、5.45(q,1H)4.00(s,3H)1.75(s,6H)1.62、1.60(d,3H)。MS(ESI)m/z 459(M+H)+ LC−MS 100% ESLD m/z 459(M+H)+TLC 酢酸エチル:ヘプタン 1:1 0.6 UV+ve [α]D=−71.25°(c1.0、CH3OH)
(実施例23)
(R)−N−(1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミド
(R)−N−(1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミド
(実施例24)
6−tert−ブチル−N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−2−ナフタミド
6−tert−ブチル−N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−2−ナフタミド
(実施例25)
6−tert−ブチル−N−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−ナフタミド
6−tert−ブチル−N−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−ナフタミド
(実施例26)
6−tert−ブチル−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−ナフタミド
6−tert−ブチル−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−ナフタミド
(実施例27)
6−tert−ブチル−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−ナフタミド
6−tert−ブチル−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−ナフタミド
(実施例28)
6−tert−ブチル−N−(1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフタミド
6−tert−ブチル−N−(1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフタミド
(実施例29)
N−(1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−6−(トリフルオロメチル)−2−ナフタミド
N−(1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−6−(トリフルオロメチル)−2−ナフタミド
(実施例30)
N−[(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−6−(1−メチルシクロプロピル)−2−ナフタミド
N−[(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−6−(1−メチルシクロプロピル)−2−ナフタミド
(実施例31)
N−[(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ナフタミドおよび
(実施例32)
N−[(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−6−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−ナフタミド
N−[(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ナフタミドおよび
(実施例32)
N−[(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−6−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−ナフタミド
(実施例32a)
N−[(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−6−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−ナフタミド
N−[(1R)−1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−6−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−ナフタミド
(実施例33)
N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシ−1−メチルエチル)−2−ナフタミド
N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシ−1−メチルエチル)−2−ナフタミド
(実施例34)
6−tert−ブチル−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]キノリン−2−カルボキサミド
6−tert−ブチル−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]キノリン−2−カルボキサミド
(実施例35)
6−tert−ブチル−N−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−2−ナフタミド
6−tert−ブチル−N−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−2−ナフタミド
(実施例36)
6−tert−ブチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−ナフタミド
6−tert−ブチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−ナフタミド
(実施例37)
N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ナフタミド
N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ナフタミド
(実施例38)
N−((1S)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(ペンタフルオロエチル)キノリン−6−カルボキサミド
N−((1S)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(ペンタフルオロエチル)キノリン−6−カルボキサミド
生物学的活性を評価する方法
ヒトVR1アンタゴニストアッセイ
ヒトVR1高発現細胞を使用するCa2+画像アッセイにより、VR1アンタゴニスト活性を決定することができる。ヒトVR1受容体を高度に発現する細胞は、いくつかの異なる慣用の方法から得ることができる。標準的な方法の一つは、雑誌論文;Nature、389、pp816〜824、1997年に記載されているような方法に従いヒト後根神経節(DRG)または腎臓からクローニングすることである。別法では、ヒトケラチノサイトを高度に発現するVR1受容体もまた知られており、雑誌論文(Biochemical and Biophysical Research Communications、291、pp124〜129、2002年)に公開されている。この論文で、ヒトケラチノサイトは、カプサイシンを加えると、VR1媒介細胞内Ca2+を増大させることを証明した。さらに、通常は沈黙遺伝子であるか、検出可能なレベルのVR1受容体を産生しないヒトVR1遺伝子をアップレギュレーションする方法もまた、適切な細胞を得るために利用することができる。このような遺伝子改変方法は、Nat.Biotechnol.、19、pp440〜445、2001年に詳述されている。
ヒトVR1アンタゴニストアッセイ
ヒトVR1高発現細胞を使用するCa2+画像アッセイにより、VR1アンタゴニスト活性を決定することができる。ヒトVR1受容体を高度に発現する細胞は、いくつかの異なる慣用の方法から得ることができる。標準的な方法の一つは、雑誌論文;Nature、389、pp816〜824、1997年に記載されているような方法に従いヒト後根神経節(DRG)または腎臓からクローニングすることである。別法では、ヒトケラチノサイトを高度に発現するVR1受容体もまた知られており、雑誌論文(Biochemical and Biophysical Research Communications、291、pp124〜129、2002年)に公開されている。この論文で、ヒトケラチノサイトは、カプサイシンを加えると、VR1媒介細胞内Ca2+を増大させることを証明した。さらに、通常は沈黙遺伝子であるか、検出可能なレベルのVR1受容体を産生しないヒトVR1遺伝子をアップレギュレーションする方法もまた、適切な細胞を得るために利用することができる。このような遺伝子改変方法は、Nat.Biotechnol.、19、pp440〜445、2001年に詳述されている。
アッセイで使用するまで、ヒトVR1受容体発現細胞を、培養フラスコ中、37℃、5%CO2含有環境下に保持した。VR1アンタゴニスト活性を決定するための細胞内Ca2+画像アッセイを次の手順により行った。
培地をフラスコから除去し、fura−2/AM蛍光カルシウム指示薬を、培地中5μMの濃度でフラスコに加えた。フラスコをCO2インキュベーターに入れ、1時間インキュベーションした。次いで、ヒトVR1受容体発現細胞をフラスコから分離し、続いて、リン酸緩衝溶液PBS(−)で洗浄し、アッセイ緩衝液に再懸濁させた。細胞懸濁液(3.75×105細胞/ml)のアリコート80μlをアッセイプレートに加え、細胞を遠心分離により回転分離した(950rpm、20℃、3分)。
実施例の化合物を、上記のヒトVR1アンタゴニストアッセイで検査した。阻害濃度50%(IC50)値を次の表に表す。
カプサイシン刺激アッセイ
FDSS6000(浜松ホトニクス、日本)、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度のカプサイシン誘発変化を監視した。クレブス−リンガーHEPES(KRH)緩衝液(115mMのNaCl、5.4mMのKCl、1mMのMgSO4、1.8mMのCaCl2、11mMのD−グルコース、25mMのHEPES、0.96mMのNa2HPO4、pH7.3)中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物またはKRH緩衝液(緩衝液対照)と共に室温、暗所条件下に15分間予備インキュベーションした。次いでアッセイ混合物中300nMとなるカプサイシン溶液を自動的に、FDSS6000によりアッセイプレートに加えた。
FDSS6000(浜松ホトニクス、日本)、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度のカプサイシン誘発変化を監視した。クレブス−リンガーHEPES(KRH)緩衝液(115mMのNaCl、5.4mMのKCl、1mMのMgSO4、1.8mMのCaCl2、11mMのD−グルコース、25mMのHEPES、0.96mMのNa2HPO4、pH7.3)中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物またはKRH緩衝液(緩衝液対照)と共に室温、暗所条件下に15分間予備インキュベーションした。次いでアッセイ混合物中300nMとなるカプサイシン溶液を自動的に、FDSS6000によりアッセイプレートに加えた。
酸刺激アッセイ
FDSS6000(浜松ホトニクス、日本)、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度の酸誘発変化を監視した。休止性緩衝液(10mMのHEPESを補足されたHBSS、pH7.4)中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物または休止性緩衝液(緩衝液対照)と共に室温、暗所条件下に15分間予備インキュベーションした。FDSS6000により、細胞を刺激溶液(MESを補足されたHBSS、最終アッセイ緩衝液、pH5.8)に自動的に加えた。VR1アンタゴニストのIC50値を、酸刺激の後に緩衝液対照試料により証明された増大の半分から決定した。
FDSS6000(浜松ホトニクス、日本)、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度の酸誘発変化を監視した。休止性緩衝液(10mMのHEPESを補足されたHBSS、pH7.4)中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物または休止性緩衝液(緩衝液対照)と共に室温、暗所条件下に15分間予備インキュベーションした。FDSS6000により、細胞を刺激溶液(MESを補足されたHBSS、最終アッセイ緩衝液、pH5.8)に自動的に加えた。VR1アンタゴニストのIC50値を、酸刺激の後に緩衝液対照試料により証明された増大の半分から決定した。
アンタゴニスト活性の決定
蛍光シグナルの変化の監視(λex=340nm/380nm、λem=510〜520nm)を、カプサイシン溶液または酸性緩衝液を加える1分前から開始し、5分間継続した。VR1アンタゴニストのIC50値は、アゴニスト刺激の後に緩衝液対照試料により証明された増加の半分から決定した。
蛍光シグナルの変化の監視(λex=340nm/380nm、λem=510〜520nm)を、カプサイシン溶液または酸性緩衝液を加える1分前から開始し、5分間継続した。VR1アンタゴニストのIC50値は、アゴニスト刺激の後に緩衝液対照試料により証明された増加の半分から決定した。
ヒトVR1アゴニストアッセイ
アッセイで使用するまで、ヒトVR1受容体発現細胞を、培養フラスコ中、37℃、5%CO2含有環境下に保持した。VR1アゴニスト活性を決定するための細胞内Ca2+画像アッセイを次の手順により行った。培地をフラスコから除去し、fura−2/AM蛍光カルシウム指示薬を、培地中5μMの濃度でフラスコに加えた。フラスコをCO2インキュベーターに入れ、1時間インキュベーションした。次いで、ヒトVR1受容体発現細胞をフラスコから分離し、続いて、リン酸緩衝溶液PBS(−)で洗浄し、クレブス−リンガーHEPES緩衝液(KRH):115mMのNaCl、5.4mMのKCl、1mMのMgSO4、1.8mMのCaCl2、11mMのD−グルコース、25mMのHEPES、0.96mMのNa2HPO4(pH7.3)に再懸濁させた。
アッセイで使用するまで、ヒトVR1受容体発現細胞を、培養フラスコ中、37℃、5%CO2含有環境下に保持した。VR1アゴニスト活性を決定するための細胞内Ca2+画像アッセイを次の手順により行った。培地をフラスコから除去し、fura−2/AM蛍光カルシウム指示薬を、培地中5μMの濃度でフラスコに加えた。フラスコをCO2インキュベーターに入れ、1時間インキュベーションした。次いで、ヒトVR1受容体発現細胞をフラスコから分離し、続いて、リン酸緩衝溶液PBS(−)で洗浄し、クレブス−リンガーHEPES緩衝液(KRH):115mMのNaCl、5.4mMのKCl、1mMのMgSO4、1.8mMのCaCl2、11mMのD−グルコース、25mMのHEPES、0.96mMのNa2HPO4(pH7.3)に再懸濁させた。
96ウェルフォーマットアッセイ
FDSS6000(浜松ホトニクス、日本)、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度の試験化合物誘発変化を監視した。KRH緩衝液中の細胞懸濁液(3.75×105細胞/mL)のアリコート80μLを、96ウェルプレートに分配し、次いで、このアッセイプレートをFDSS6000上に置いた。最終的に、様々な濃度の試験化合物20μLまたはKRH緩衝液(緩衝液対照)もしくは1μMのカプサイシン(最大応答対照)を自動的に、FDSS6000によりアッセイプレートに加えた。
FDSS6000(浜松ホトニクス、日本)、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度の試験化合物誘発変化を監視した。KRH緩衝液中の細胞懸濁液(3.75×105細胞/mL)のアリコート80μLを、96ウェルプレートに分配し、次いで、このアッセイプレートをFDSS6000上に置いた。最終的に、様々な濃度の試験化合物20μLまたはKRH緩衝液(緩衝液対照)もしくは1μMのカプサイシン(最大応答対照)を自動的に、FDSS6000によりアッセイプレートに加えた。
384ウェルフォーマットアッセイ
KRH緩衝液中の細胞懸濁液(8×105細胞/mL)のアリコート30μLを、384ウェルプレートに分配し、次いで、このアッセイプレートをFDSS6000上に置いた。最後に、様々な濃度の試験化合物15μLまたはKRH緩衝液(緩衝液対照)もしくは2μMのカプサイシン(最大応答対照)を自動的に、FDSS6000によりアッセイプレートに加えた。
KRH緩衝液中の細胞懸濁液(8×105細胞/mL)のアリコート30μLを、384ウェルプレートに分配し、次いで、このアッセイプレートをFDSS6000上に置いた。最後に、様々な濃度の試験化合物15μLまたはKRH緩衝液(緩衝液対照)もしくは2μMのカプサイシン(最大応答対照)を自動的に、FDSS6000によりアッセイプレートに加えた。
アゴニスト活性の決定
蛍光シグナルの変化の監視(λex=340nm/380nm、λem=510〜520nm)を、試験化合物を加える1分前(96ウェルフォーマット)または15秒前(384ウェルフォーマット)から開始し、5分間継続した。化合物のEC50値を試験化合物の最大応答から決定した。Emax値は、1μM(96ウェルフォーマット)または2μM(384ウェルフォーマット)カプサイシン誘発応答に対するパーセンテージとして決定した。
蛍光シグナルの変化の監視(λex=340nm/380nm、λem=510〜520nm)を、試験化合物を加える1分前(96ウェルフォーマット)または15秒前(384ウェルフォーマット)から開始し、5分間継続した。化合物のEC50値を試験化合物の最大応答から決定した。Emax値は、1μM(96ウェルフォーマット)または2μM(384ウェルフォーマット)カプサイシン誘発応答に対するパーセンテージとして決定した。
慢性絞傷モデル(CCIモデル)
雄のSprague−Dawleyラット(270〜300g;B.W.、Charles River、筑波、日本)を使用した。慢性絞傷(CCI)手術を、BennettおよびXieにより記載された方法(Bennett,G.J.およびXie,Y.K.Pain、33:87〜107、1988年)に従い行った。簡単には、動物をペントバルビタールナトリウム(64.8mg/kg、i.p.)で麻酔し、左の共通坐骨神経を、大腿二頭筋を介してのブラントジセクションにより、大腿の中央レベルで露出させた。坐骨神経三分岐近辺で、付着組織を除去し、4本の結紮糸(4−0シルク)をその周りに、約1mmのスペースでゆるく結んだ。疑似手術を、坐骨神経結紮を除き、CCI手術と同様に行う。手術の2週間後に、フライ毛(VFH)を後肢の足底に当てることにより、機械的異痛症を評価した。応答を誘発するために必要な最も少ないVFH力を、肢引っ込め閾値(PWT)として記録した。VFH試験を投与の0.5、1および2時間後に行った。Kruskal−Wallis試験、続いて、複数比較のためのDunn試験または対比較のためのMann−Whitney U試験を使用して、実験データを分析した。
雄のSprague−Dawleyラット(270〜300g;B.W.、Charles River、筑波、日本)を使用した。慢性絞傷(CCI)手術を、BennettおよびXieにより記載された方法(Bennett,G.J.およびXie,Y.K.Pain、33:87〜107、1988年)に従い行った。簡単には、動物をペントバルビタールナトリウム(64.8mg/kg、i.p.)で麻酔し、左の共通坐骨神経を、大腿二頭筋を介してのブラントジセクションにより、大腿の中央レベルで露出させた。坐骨神経三分岐近辺で、付着組織を除去し、4本の結紮糸(4−0シルク)をその周りに、約1mmのスペースでゆるく結んだ。疑似手術を、坐骨神経結紮を除き、CCI手術と同様に行う。手術の2週間後に、フライ毛(VFH)を後肢の足底に当てることにより、機械的異痛症を評価した。応答を誘発するために必要な最も少ないVFH力を、肢引っ込め閾値(PWT)として記録した。VFH試験を投与の0.5、1および2時間後に行った。Kruskal−Wallis試験、続いて、複数比較のためのDunn試験または対比較のためのMann−Whitney U試験を使用して、実験データを分析した。
モノヨード酢酸(MIA)誘発OAモデル
6週齢の雄のSprague−Dawley(SD、Japan SLCまたはCharles River Japan)ラットにペントバルビタールで麻酔をかけた。MIAの注射部位(膝)を剃り、70%EtOHで清浄にした。MIA溶液または生理食塩水25μlを、29G針を使用して、右膝関節に注射した。無能力性試験器(Linton Instrumentation、Norfolk、UK)を使用して、右(損傷)および左(未処置)膝での重量分布で、関節損傷作用を評価した。各後肢により発揮される力を、グラムで測定した。各肢に負荷される重量の違いにより、重量負荷(WB)不足を決定した。MIA注射の20日後まで、1週間に1回、WBを測定するためにラットを訓練した。MIA注射後21日目に、化合物の鎮痛作用を測定した。化合物を投与する前に、WB不足の「前値」を測定した。化合物を投与した後に、WB不足の減衰を、鎮痛作用として決定した。
6週齢の雄のSprague−Dawley(SD、Japan SLCまたはCharles River Japan)ラットにペントバルビタールで麻酔をかけた。MIAの注射部位(膝)を剃り、70%EtOHで清浄にした。MIA溶液または生理食塩水25μlを、29G針を使用して、右膝関節に注射した。無能力性試験器(Linton Instrumentation、Norfolk、UK)を使用して、右(損傷)および左(未処置)膝での重量分布で、関節損傷作用を評価した。各後肢により発揮される力を、グラムで測定した。各肢に負荷される重量の違いにより、重量負荷(WB)不足を決定した。MIA注射の20日後まで、1週間に1回、WBを測定するためにラットを訓練した。MIA注射後21日目に、化合物の鎮痛作用を測定した。化合物を投与する前に、WB不足の「前値」を測定した。化合物を投与した後に、WB不足の減衰を、鎮痛作用として決定した。
ラットにおいて完全フロイントアジュバント(CFA)により誘発される熱的および機械的痛覚過敏
熱的痛覚過敏
6週齢の雄のSDラットを使用した。完全フロイントアジュバント(CFA、Mycobacterium Tuberculosis H37RA300μg(Difco、MI)、流動ワセリン100μl(Wako、日本、大阪)中)を、ラットの後肢の足底表面に注射した。CFA注射の2日後に、以前に記載された方法(Hargreavesら、1988年)により、足底試験装置(Ugo−Basil、Varese、イタリア)を使用して、熱的痛覚過敏を決定した。何らかの刺激の前に少なくとも15分間、ラットを試験環境に慣れさせる。輻射熱を、後肢の足底表面に当て、肢引っ込め潜伏時間(PWL、秒)を決定した。輻射熱の強度を調節して、10から15秒の安定なPWLを生じさせた。試験化合物を、体重100g当たり体積0.5mlで投与した。PWLを、薬物投与の1、3または5時間後に測定した。
熱的痛覚過敏
6週齢の雄のSDラットを使用した。完全フロイントアジュバント(CFA、Mycobacterium Tuberculosis H37RA300μg(Difco、MI)、流動ワセリン100μl(Wako、日本、大阪)中)を、ラットの後肢の足底表面に注射した。CFA注射の2日後に、以前に記載された方法(Hargreavesら、1988年)により、足底試験装置(Ugo−Basil、Varese、イタリア)を使用して、熱的痛覚過敏を決定した。何らかの刺激の前に少なくとも15分間、ラットを試験環境に慣れさせる。輻射熱を、後肢の足底表面に当て、肢引っ込め潜伏時間(PWL、秒)を決定した。輻射熱の強度を調節して、10から15秒の安定なPWLを生じさせた。試験化合物を、体重100g当たり体積0.5mlで投与した。PWLを、薬物投与の1、3または5時間後に測定した。
機械的痛覚過敏
4週齢の雄のSDラットを使用した。CFA(Mycobacterium Tuberculosis H37RA300μg(Difco、MI)、流動ワセリン100μl(Wako、日本、大阪)中)を、ラットの後肢の足底表面に注射した。CFA注射の2日後に、analgesy−Meter(Ugo−Basil、Varese、イタリア)を使用して、圧力に対する足引っ込め閾値(PWT、グラム)を測定することにより、機械的痛覚過敏を試験した。動物を穏やかに拘束し、圧力を、徐々に上げながらプラスチックチップを介して後肢の足底表面に掛けた。足引っ込めを誘発するために必要な圧力を決定した。試験化合物を、体重100g当たり体積0.5mLで投与した。PWTを、薬物投与の1、3または5時間後に測定した。
4週齢の雄のSDラットを使用した。CFA(Mycobacterium Tuberculosis H37RA300μg(Difco、MI)、流動ワセリン100μl(Wako、日本、大阪)中)を、ラットの後肢の足底表面に注射した。CFA注射の2日後に、analgesy−Meter(Ugo−Basil、Varese、イタリア)を使用して、圧力に対する足引っ込め閾値(PWT、グラム)を測定することにより、機械的痛覚過敏を試験した。動物を穏やかに拘束し、圧力を、徐々に上げながらプラスチックチップを介して後肢の足底表面に掛けた。足引っ込めを誘発するために必要な圧力を決定した。試験化合物を、体重100g当たり体積0.5mLで投与した。PWTを、薬物投与の1、3または5時間後に測定した。
平行人工膜浸透アッセイ(PAMPA)
実験を96ウェルアクセプターおよびドナープレートで行った。このような96ウェルシステムは、Journal of Medicinal Chemistry、1998年、vol.41、No.7、1007〜1010に記載されている。ドデカン中4%のホスファチジルコリンおよび1%ステアリン酸を、人工膜材料として使用した。人工膜材料5μLをフィルターの頂部に加えることにより、アクセプタープレート(96ウェル疎水性フィルタープレート(MAIP N45、Millipore))を調製し、プレートに2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)緩衝ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)(pH6.5)250μLを充填した。ドナープレート(Transport Receiverプレート(MATRNPS50、Millipore))に、試験化合物10μMを含有するMES緩衝HBSS(pH6.5)300μLを充填した。アクセプタープレートをドナープレート上に置いて、「サンドイッチ」を形成し、30℃で2.5時間インキュベーションした。インキュベーション時間の後に、アクセプター、ドナーおよび当初ドナー溶液(参照)を、LC−MS/MSを介して分析した。データを、cm×106/秒での有効な透過性値および膜保持値として報告した。
実験を96ウェルアクセプターおよびドナープレートで行った。このような96ウェルシステムは、Journal of Medicinal Chemistry、1998年、vol.41、No.7、1007〜1010に記載されている。ドデカン中4%のホスファチジルコリンおよび1%ステアリン酸を、人工膜材料として使用した。人工膜材料5μLをフィルターの頂部に加えることにより、アクセプタープレート(96ウェル疎水性フィルタープレート(MAIP N45、Millipore))を調製し、プレートに2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)緩衝ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)(pH6.5)250μLを充填した。ドナープレート(Transport Receiverプレート(MATRNPS50、Millipore))に、試験化合物10μMを含有するMES緩衝HBSS(pH6.5)300μLを充填した。アクセプタープレートをドナープレート上に置いて、「サンドイッチ」を形成し、30℃で2.5時間インキュベーションした。インキュベーション時間の後に、アクセプター、ドナーおよび当初ドナー溶液(参照)を、LC−MS/MSを介して分析した。データを、cm×106/秒での有効な透過性値および膜保持値として報告した。
ヒトドフェチリド結合
HERG産物を発現するHEK−293細胞の細胞ペーストは、2MのHClを用いて25℃でpH7.5に調節された1mMのMgCl2、10mMのKClを含有する50mMのトリス緩衝液10倍体積に懸濁させることができる。ポリトロンホモジナイザー(最高出力で20秒間)を使用して、細胞を均質化し、48000gで、4℃で20分間遠心分離した。ペレットを再懸濁させ、均質化し、同じ方法でもう一度遠心分離した。生じた上澄みを廃棄し、最終ペレットを再懸濁させ(50mMのトリス緩衝液10倍体積)、最大出力で20秒間均質化した。膜ホモジネートをアリコートし、使用するまで−80℃で貯蔵した。Protein Assay Rapid KitおよびARVO SXプレートリーダー(Wallac)を使用するタンパク質濃度決定のために、アリコートを使用した。操作、ストック溶液および装置は全て、いずれの時点でも氷上に保持した。飽和アッセイのために、200μlの全体積で、実験を行った。室温、10μMのドフェチリドの不在下または存在下に、最終濃度(20μl)でそれぞれ全結合または非特異的結合のために、[3H]−ドフェチリド20μlおよび膜ホモジネート160μl(1ウェル当たりタンパク質20〜30μg)を60分間インキュベーションすることにより、飽和を決定した。Skatron細胞収集機を使用してポリエーテルイミド(PEI)吸引ガラスファイバー濾紙を介して迅速に真空濾過し、続いて、50mMのトリス緩衝液(25℃でpH7.5)で2回洗浄することにより、インキュベーションを全て終了させた。受容体結合放射性を、Packard LSカウンターを使用する液体シンチレーションカウントにより定量した。
HERG産物を発現するHEK−293細胞の細胞ペーストは、2MのHClを用いて25℃でpH7.5に調節された1mMのMgCl2、10mMのKClを含有する50mMのトリス緩衝液10倍体積に懸濁させることができる。ポリトロンホモジナイザー(最高出力で20秒間)を使用して、細胞を均質化し、48000gで、4℃で20分間遠心分離した。ペレットを再懸濁させ、均質化し、同じ方法でもう一度遠心分離した。生じた上澄みを廃棄し、最終ペレットを再懸濁させ(50mMのトリス緩衝液10倍体積)、最大出力で20秒間均質化した。膜ホモジネートをアリコートし、使用するまで−80℃で貯蔵した。Protein Assay Rapid KitおよびARVO SXプレートリーダー(Wallac)を使用するタンパク質濃度決定のために、アリコートを使用した。操作、ストック溶液および装置は全て、いずれの時点でも氷上に保持した。飽和アッセイのために、200μlの全体積で、実験を行った。室温、10μMのドフェチリドの不在下または存在下に、最終濃度(20μl)でそれぞれ全結合または非特異的結合のために、[3H]−ドフェチリド20μlおよび膜ホモジネート160μl(1ウェル当たりタンパク質20〜30μg)を60分間インキュベーションすることにより、飽和を決定した。Skatron細胞収集機を使用してポリエーテルイミド(PEI)吸引ガラスファイバー濾紙を介して迅速に真空濾過し、続いて、50mMのトリス緩衝液(25℃でpH7.5)で2回洗浄することにより、インキュベーションを全て終了させた。受容体結合放射性を、Packard LSカウンターを使用する液体シンチレーションカウントにより定量した。
競合アッセイのために、化合物を96ウェルポリプロピレンプレート中、片対数形式で4ポイント希釈として希釈した。希釈を全てDMSO中で初めは行い、次いで、1mMのMgCl2、10mMのKClを含有する50mMのトリス緩衝液(25℃でpH7.5)に移して、最終DMSO濃度が1%に等しくなるようにした。化合物をアッセイプレートに三重に分取した(4μl)。全結合ウェルおよび非特異的結合ウェルを、それぞれ媒体および最終濃度10μMのドフェチリドとして6ウェルに用意した。放射リガンドを5.6×最終濃度で調製し、この溶液を各ウェル(36μl)に加えた。YSiポリ−L−リシンシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズ(50μl、1mg/ウェル)および膜(110μl、20μg/ウェル)を加えることにより、アッセイを開始した。インキュベーションを室温で60分間継続した。さらに室温で3時間プレートをインキュベーションして、ビーズを沈澱させた。Wallac MicroBetaプレートカウンターをカウントすることにより、受容体−結合放射性を定量した。
IHERGアッセイ
HERGカリウムチャネルを安定して発現するHEK293細胞を、電気生理学的研究のために使用した。HEK細胞にこのチャネルを安定に形質移入するための方法は、他で見ることができる(Z.Zhouら、1998年、Biophysical Journal、74、pp230〜241)。実験日の前に、細胞を培養フラスコから採取し、10%のウシ胎児血清(FCS)を伴う標準最小必須培地(MEM)培地中のガラスカバースリップに播種した。播種した細胞をインキュベーター中、37℃で、95%O2/5%CO2の雰囲気下に維持して保存した。採取後、15〜28時間の間に、細胞を試験した。
HERGカリウムチャネルを安定して発現するHEK293細胞を、電気生理学的研究のために使用した。HEK細胞にこのチャネルを安定に形質移入するための方法は、他で見ることができる(Z.Zhouら、1998年、Biophysical Journal、74、pp230〜241)。実験日の前に、細胞を培養フラスコから採取し、10%のウシ胎児血清(FCS)を伴う標準最小必須培地(MEM)培地中のガラスカバースリップに播種した。播種した細胞をインキュベーター中、37℃で、95%O2/5%CO2の雰囲気下に維持して保存した。採取後、15〜28時間の間に、細胞を試験した。
全細胞モードで標準パッチクランプ技術を使用して、HERG電流を調べた。実験の間、細胞を、次の組成(mM)の標準外部溶液で表面灌流した;NaCl、130;KCl、4;CaCl2、2;MgCl2、1;グルコース、10;HEPES、5;NaOHでpH7.4。次の組成(mM);KCl、130;MgATP、5;MgCl2、1.0;HEPES、10;EGTA5、KOHでpH7.2の標準内部溶液を充填したら、抵抗1〜3Mオームを有するパッチクランプ増幅器およびパッチピペットを使用して、全細胞記録を行った。15MΩ未満のアクセス抵抗および>1GΩのシール抵抗を有する細胞のみが、さらなる実験のために許容された。直列抵抗補償を、最大80%まで適用した。漏れ減算は行わなかった。しかしながら、許容可能なアクセス抵抗は、記録された電流のサイズおよび安全に使用することができる直列抵抗補償のレベルに左右された。全細胞構造の達成およびピペット溶液を用いての細胞透析のために十分な時間(>5分)の後に、標準電圧プロトコルを、細胞に印加して、膜電流を誘発させた。電圧プロトコルは次の通りである。膜を、保持電位−80mVから+40mVへと1000msで脱分極させた。これに続いて、再び保持電位まで、電圧傾斜を下降させた(速度0.5mVmsec−1)。電圧プロトコルを、各4秒の実験を通して継続的に細胞に印加した(0.25Hz)。傾斜の間に約−40mVで誘発されたピーク電流の振幅を測定した。安定な誘発電流応答が外部溶液で得られたら、媒体(標準外部溶液中0.5%のDMSO)を10〜20分間、循環ポンプにより施与した。媒体対照条件で誘発電流応答の振幅の最小変化が生じたら、0.3、1、3、10μMの試験化合物を10分間施与した。この10分間は、ポンプにより供給溶液が溶液レザバーから記録室へと管を通過する時間を包含した。チャンバーウェル中の薬物濃度が所定濃度に達した後、化合物溶液に細胞を暴露する時間は、5分間超であった。可逆性を評価するために、この後に、10〜20分間のウォッシュ期間が存在した。最後に、細胞を高用量のドフェチリド(5μM)、特異的IKrブロッカーに暴露して、不感内因電流を評価した。
全ての実験は、室温(23±1℃)で行った。誘発膜電流を、オンラインでコンピューターに記録し、500−1KHz(Bessel−3dB)でフィルタリングし、パッチクランプ増幅器および特殊なデータ分析ソフトウェアを使用して1〜2KHzでサンプリングした。約−40mVで生じたピーク電流幅を、オフラインでコンピューターで測定した。
振幅の10個の値の算術平均を、媒体対照条件下および薬物の存在下に算出した。各実験でのINの低下パーセントを、次の式:IN=(1−ID/IC)×100を使用する正規化電流値により得た[式中、IDは薬物の存在下での平均電流値であり、ICは対照条件下での平均電流値である]。各薬物濃度または時間対応対照で別々の実験を行い、各実験での算術平均を、試験の結果と定義する。
シングルポイント薬物間相互作用基質カクテルアッセイ(cDDI)
試験化合物(3μM)を、0.1mg/mLのヒト肝臓ミクロソーム中、100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中の1mMのMgCl2、1mMのNADP+、5mMのイソクエン酸および1U/mLのイソクエン酸デヒドロゲナーゼと共に、37℃でいくつかの96ウェルプレート上で予備インキュベーションした。5分の予備インキュベーションの後に、次の表に示されている基質全てを包含する基質カクテルを加えることにより、反応を開始させた。8分のインキュベーションの後に、プレートをインキュベーターから外し、反応を1インキュベーション体積のアセトニトリルで停止させた。上澄み中の代謝産物濃度をLC/MS/MS系により測定した。各CYPでの阻害パーセントを、次の式を使用して算出した:
阻害%=(1−(試験化合物を伴う代謝産物の量)/(試験化合物を伴わない代謝産物の平均量))×100
試験化合物(3μM)を、0.1mg/mLのヒト肝臓ミクロソーム中、100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中の1mMのMgCl2、1mMのNADP+、5mMのイソクエン酸および1U/mLのイソクエン酸デヒドロゲナーゼと共に、37℃でいくつかの96ウェルプレート上で予備インキュベーションした。5分の予備インキュベーションの後に、次の表に示されている基質全てを包含する基質カクテルを加えることにより、反応を開始させた。8分のインキュベーションの後に、プレートをインキュベーターから外し、反応を1インキュベーション体積のアセトニトリルで停止させた。上澄み中の代謝産物濃度をLC/MS/MS系により測定した。各CYPでの阻害パーセントを、次の式を使用して算出した:
阻害%=(1−(試験化合物を伴う代謝産物の量)/(試験化合物を伴わない代謝産物の平均量))×100
内因性クリアランス
試験化合物(1μM)を、1mMのMgCl2、1mMのNADP+、5mMのイソクエン酸、1U/mLのイソクエン酸デヒドロゲナーゼおよび0.8mg/mLのHLM(ヒト肝臓ミクロソーム)と共に、100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中、37℃で、いくつかの384ウェルプレート上でインキュベーションした。複数時点で、プレートをインキュベーターから取り出し、反応を、2倍インキュベーション体積のアセトニトリルで停止させた。上澄み中の化合物濃度をLC/MS/MS系により測定した。内因性クリアランス値(Clint)を、次の式を使用して算出した:
Clint(μl/分/タンパク質mg)=(k×インキュベーション体積)/タンパク質濃度
k(分−1)=lnの−傾き(濃度対時間)
試験化合物(1μM)を、1mMのMgCl2、1mMのNADP+、5mMのイソクエン酸、1U/mLのイソクエン酸デヒドロゲナーゼおよび0.8mg/mLのHLM(ヒト肝臓ミクロソーム)と共に、100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中、37℃で、いくつかの384ウェルプレート上でインキュベーションした。複数時点で、プレートをインキュベーターから取り出し、反応を、2倍インキュベーション体積のアセトニトリルで停止させた。上澄み中の化合物濃度をLC/MS/MS系により測定した。内因性クリアランス値(Clint)を、次の式を使用して算出した:
Clint(μl/分/タンパク質mg)=(k×インキュベーション体積)/タンパク質濃度
k(分−1)=lnの−傾き(濃度対時間)
カプサイシン刺激に対するpA2値の決定
カプサイシンアゴニスト用量−応答に対するアンタゴニストのpA2値を、高レベルのヒトVR1を発現する細胞を用いるCa2+画像アッセイを使用して決定した(pA2決定の背後にある理論の説明については、A Pharmacological Primer:Theory、Applications、and Methods、第2版、Terry P.Kenakin、pp.102〜108、Academic Press、New York、2006年参照)。高レベルのVR1を発現する細胞は、誘発性プロモーターの制御下でVR1を異種発現させたヒトケラチノサイト由来の細胞系を作製することにより得た。特に、ヒトサイトメガロウイルス極初期(CMV)プロモーターおよび2種のテトラサイクリンオペレーター2(TetO2)部位の制御下でヒトVR1を発現する細胞を、T−RExシステム(Invitrogen、Carlsbad、CA、USA)を使用して作製した。この系に関する詳細および方法は、公開されている(Hum.Gene Ther.9、pp.1939〜1950、1998年;Annu.Rev.Microbiol.48、pp.345〜369、1994年;Mol.Biol.169、pp.707〜721、1983年)。VR1をT−RExシステム pcDNA5/TOベクター(Invitrogen Cat#V1033−20)にサブクローニングし、これを、T−RExシステム ヒトケラチノサイト細胞系(Invitrogen Cat#R710−07)に形質移入し、そこから、テトラサイクリンまたはドキシサイクリンに暴露することによる誘発の後にVR1を発現する安定な細胞系を樹立した(Hum.Gene Ther.9、pp.1939〜1950、1998年;上記生成物を購入すると添付されている指示書)。細胞をCO2インキュベーター(5%CO2)中、37℃で、10%の熱不活化ウシ胎児血清、5%のペニシリン−ストレプトマイシン(Mediatech Cat#:30−002−CI)、5%のGlutamax(登録商標)(L−Alanyl−L−Glutamine、Mediateach Cat#:25−015−CI)、200μg/mlのハイグロマイシン(Mediatech #:30−240−CR)、0.5μg/mlのブラストサイジン(Invitrogen #46−1120))を添加されているフェノールレッド(Mediatech Cat#:15−017−CV)を伴うDMEMを含有する培地中に維持した。
カプサイシンアゴニスト用量−応答に対するアンタゴニストのpA2値を、高レベルのヒトVR1を発現する細胞を用いるCa2+画像アッセイを使用して決定した(pA2決定の背後にある理論の説明については、A Pharmacological Primer:Theory、Applications、and Methods、第2版、Terry P.Kenakin、pp.102〜108、Academic Press、New York、2006年参照)。高レベルのVR1を発現する細胞は、誘発性プロモーターの制御下でVR1を異種発現させたヒトケラチノサイト由来の細胞系を作製することにより得た。特に、ヒトサイトメガロウイルス極初期(CMV)プロモーターおよび2種のテトラサイクリンオペレーター2(TetO2)部位の制御下でヒトVR1を発現する細胞を、T−RExシステム(Invitrogen、Carlsbad、CA、USA)を使用して作製した。この系に関する詳細および方法は、公開されている(Hum.Gene Ther.9、pp.1939〜1950、1998年;Annu.Rev.Microbiol.48、pp.345〜369、1994年;Mol.Biol.169、pp.707〜721、1983年)。VR1をT−RExシステム pcDNA5/TOベクター(Invitrogen Cat#V1033−20)にサブクローニングし、これを、T−RExシステム ヒトケラチノサイト細胞系(Invitrogen Cat#R710−07)に形質移入し、そこから、テトラサイクリンまたはドキシサイクリンに暴露することによる誘発の後にVR1を発現する安定な細胞系を樹立した(Hum.Gene Ther.9、pp.1939〜1950、1998年;上記生成物を購入すると添付されている指示書)。細胞をCO2インキュベーター(5%CO2)中、37℃で、10%の熱不活化ウシ胎児血清、5%のペニシリン−ストレプトマイシン(Mediatech Cat#:30−002−CI)、5%のGlutamax(登録商標)(L−Alanyl−L−Glutamine、Mediateach Cat#:25−015−CI)、200μg/mlのハイグロマイシン(Mediatech #:30−240−CR)、0.5μg/mlのブラストサイジン(Invitrogen #46−1120))を添加されているフェノールレッド(Mediatech Cat#:15−017−CV)を伴うDMEMを含有する培地中に維持した。
アッセイ調製のために、上記の通りのヒトVR1発現細胞を96ウェルプレート(Becton Dickinson[BD]ポリ−D−リシンコーティング96ウェルプレート、cat#356692)に1ウェル当たり55000細胞で、1μg/mlのドキシサイクリンをさらに含有する培地(上記)中、播種した。次いで、播種された細胞をインキュベーター(5%CO2)に入れ、37℃で20〜26時間インキュベーションした。次いで、培地を細胞から吸引し、染料含有緩衝液(Molecular Devices FLIPR Calcuim 4 Assayキット、cat#R8141)50μLを各ウェルに加えた。次いで、細胞を暗所に、室温で1.5〜2時間放置した。細胞プレートを次いで、FLIPR TETRA(Molecular Devices、CA、USA)に入れた。アンタゴニストおよびカプサイシンを、FLIPR TETRAの液体取り扱い機能を使用して各ウェルに加えた。生理食塩水(130mMのNaCl、17g/Lのスクロース、1.8g/Lのグルコース、8.8mMのHEPES、3mMのKCl、0.60mMのMgCl、1.omMのCaCl;10Nまたは1NのNaOHを使用してpH7.4に調節;0.03%のBSAを実験日に加えた)中のアンタゴニストまたは生理食塩水中の媒体対照を所望の最終濃度で、暗所、室温で2または30分間(使用された予備インキュベーション時間に関しては表2参照のこと)、上記染料緩衝液を既に含有する細胞と共に予備インキュベーションした。次いで、カプサイシンおよび生理食塩水中の適切な濃度のアンタゴニストを、濃度を変動させて加え、17pM〜3μMの最終カプサイシンの範囲に及ぶ最終濃度および同じ最終濃度のアンタゴニストまたは上記のアンタゴニスト予備インキュベーションからのウェルに既に存在した媒体対照を達成した。蛍光シグナル(λex=470〜495nm、λem=515〜575nm)の変化を実験を通して、アゴニスト添加前からアゴニスト添加後少なくとも2分間まで監視した(蛍光応答が、到達される絶対最大アゴニスト誘発シグナルを達成し、次いでそこから低下するのに十分な時間)。各ウェルで、最終相対蛍光単位(RFU)を、アゴニスト添加後に実験で得られた最大蛍光シグナルと、アゴニスト添加前ではあるがアンタゴニスト添加後の基線で見られたシグナルレベル(アゴニスト添加の10秒前に観察された絶対最小レベルの蛍光シグナル)との差違として算出した。これらの最終RFU値を、対応するカプサイシン濃度に対してプロットして、試験されたカプサイシン用量範囲にわたる用量応答曲線を得た;試験されたアンタゴニストの各濃度で1つの用量応答曲線およびどのアンタゴニストも伴わない(媒体対照)カプサイシン用量−応答で1つ。データを、GraphPad Prismソフトウェア(version4、GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA、USA)の4−パラメーターS字状曲線−フィット機能を利用して、理想曲線にフィットさせ、そこから、EC50値を得た。次いで、用量比(DR)を、試験されたアンタゴニストの各濃度で、所定の濃度のアンタゴニストの存在下でのカプサイシンの用量応答曲線のEC50値をアンタゴニストを伴わない(媒体対照)カプサイシンの用量−応答曲線のEC50値で割った比として算出した。各アンタゴニストで、少なくとも3種の濃度を試験した。次いで、用量比の値を使用して、標準Schildプロット−log[DR−1]に対してプロットされたlog[アンタゴニスト濃度]を作成した(理論背景および方法に関しての上記Kenakin参照文献参照)。次いで、線形回帰曲線−フィットをこれらのプロットされた点で行う。線形回帰がR2値≧0.8ANDをもたらした場合には、1を超えるDR値をもたらす試験アンタゴニストの少なくとも2種の濃度が存在するので、(DR−1)>0である試験アンタゴニストの最低濃度のために、pA2=Log(DR−1)−Log[アンタゴニスト]として、pA2値を算出し、報告した(表2)。これらの条件を満たさなければ、前記条件が満たされるまで、異なるアンタゴニスト濃度を使用して、アンタゴニストをpA2アッセイに再び掛けた。
カプサイシンアゴニスト用量−応答に対する実施例1、6および18でのpA2値を、上記アッセイで決定し、次の表に示す。
薬物物質
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が包含される。
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が包含される。
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が包含される。
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
適切な塩に関する概説に関しては、StahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use」(Wiley−VCH、Weinheim、Germany、2002年)参照。
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩は、式(I)の化合物の溶液と所望の酸または塩基とを一緒に、適切に混合することにより、容易に調製することができる。塩を溶液から沈澱させ、濾過により集めるか、または溶媒を蒸発させることにより回収することができる。塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動しうる。
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および1種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばEtOHを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
包接化合物、薬物−ホスト包接複合体などの複合体も、本発明の範囲内に包含され、ここで、上記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論的量または非化学量論的量で存在する。また、化学量論的量または非化学量論的量であってよい2種以上の有機および/または無機成分を含有する薬物の複合体も包含される。生じる複合体は、電離しているか、部分的に電離しているか、非電離であってよい。このような複合体の総説に関しては、HaleblianによるJ Pharm Sci、64(8)、1269〜1288(1975年8月)参照。
後記では、式(I)の化合物に関する言及は全て、その塩、溶媒和物および複合体に対する言及ならびにその塩の溶媒和物および複合体に対する言及を包含する。
本発明の化合物は、前記で定義された通りの式(I)の化合物、後記で定義される通りのその多形体、プロドラッグおよび異性体(光学、幾何および互変異性異性体を包含)ならびに式(I)の化合物の同位体標識化合物を包含する。
前述の通り、本発明は、前記で定義される通りの式(I)の化合物の多形体全てを包含する。
また、式(I)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さなくてよい式(I)の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解的切断により変換されて、所望の活性を有する式(I)の化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」、Vol.14、ACS Symposium Series(T.HiguchiおよびW.Stella)および「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987年(E.B.Roche編、American Pharmaceutical Association)で見ることができる。
例えば、式(I)の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばH.Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985年)に記載されているように、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分に置き換えることにより、本発明によるプロドラッグを製造することができる。
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には:
(i)式(I)の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、そのエステル(例えば、水素が(C1〜C8)アルキルに置き換えられている)、
(ii)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル(例えば、水素が(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルに置き換えられている)および
(iii)式(I)の化合物が第1級または第2級アミノ官能基(−NH2または−NHR(RはHではない))を含有する場合、そのアミド(例えば、一方または両方の水素が(C1〜C10)アルカノイルに置き換えられている)
が包含される。
(i)式(I)の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、そのエステル(例えば、水素が(C1〜C8)アルキルに置き換えられている)、
(ii)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル(例えば、水素が(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルに置き換えられている)および
(iii)式(I)の化合物が第1級または第2級アミノ官能基(−NH2または−NHR(RはHではない))を含有する場合、そのアミド(例えば、一方または両方の水素が(C1〜C10)アルカノイルに置き換えられている)
が包含される。
前記の例による置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献中に見ることができる。
最後に、ある種の式(I)の化合物は、それ自体、他の式(I)の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
1個または複数の不斉炭素原子を含有する式(I)の化合物は、2種以上の立体異性体として存在しうる。式(I)の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス/トランス(またはZ/E)異性体が可能である。化合物が例えばケトもしくはオキシム基、芳香部分または2個を超える窒素を含有する複素芳香族環を含有する場合、互変異性(「tautomerism」)が生じうる。したがって、単一化合物が、1種を上回る種類の異性を示しうる。
1種を上回る種類の異性を示す化合物およびその1種または複数の混合物を包含する、式(I)の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に包含される。また、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、D−乳酸塩もしくはL−リシンまたはラセミ体、例えばDL−酒石酸塩もしくはDL−アルギニンが包含される。
シス/トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
個々の鏡像異性体を調製/単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用してのラセミ体の分割(または塩もしくは誘導体のラセミ体)が包含される。
別法では、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式(I)の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または1−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な1種または複数の鏡像異性体に変換することもできる。
クロマトグラフィー、典型的にはHPLCを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的にはイソプロパノール0から50%、典型的には2から20%およびアルキルアミン0から5%、典型的にはジエチルアミン0.1%を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
立体異性凝集混合物は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、E.L.Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley、New York、1994年)参照。
本発明は、1個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式(I)の化合物全てを包含する。本発明の化合物中に包含されるために適している同位体の例には、2Hおよび3Hなどの水素、11C、13Cおよび14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iおよび125Iなどのヨウ素、13Nおよび15Nなどの窒素、15O、17Oおよび18Oなどの酸素、32Pなどのリンならびに35Sなどのイオウの同位体が包含される。ある種の同位体標識された式(I)の化合物、例えば、放射性同位体を導入されたものは、薬物および/または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち3Hおよび炭素−14、即ち14Cは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、即ち2Hなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。11C、18F、15Oおよび13Nなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー(PET)研究において有用でありうる。当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式(I)の化合物を通常は調製することができる。
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOであってよいものが包含される。
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈澱、結晶化、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
これらは、単独で、1種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または1種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて(またはその任意の組合せとして)投与することができる。通常、これらは、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、1種または複数の本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質などの要因に大きく左右される。
本発明の化合物を送達するために適切な医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。このような組成物およびその調製法は、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第19版(Mack Publishing Company、1995年)に見ることができる。
経口投与
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいし、化合物が口から直接、血流に入る頬または舌下投与を使用することもできる。
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいし、化合物が口から直接、血流に入る頬または舌下投与を使用することもできる。
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ(液体充填を包含)、チューイング剤、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、薄膜(粘膜接着剤を包含)、卵形剤、スプレーならびに液体製剤が包含される。
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤を、軟質または硬質カプセル中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば水、EtOH、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに1種または複数の乳化剤および/または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成により調製することもできる。
本発明の化合物はまた、LiangおよびChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents、11(6)、981〜986(2001年)に記載されているものなどの急速溶解、急速分解投与形態で使用することもできる。
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の1重量%から80重量%、より典型的には投与形態の5重量%から60重量%を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、投与形態の1重量%から25重量%、好ましくは5重量%から20重量%を構成している。
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の0.2重量%から5重量%を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の0.2重量%から1重量%を構成してよい。
また、錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の0.25重量%から10重量%、好ましくは0.5重量%から3重量%の量を構成する。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
錠剤例は、薬物約80%まで、結合剤約10重量%から約90重量%、希釈剤約0重量%から約85重量%、崩壊剤約2重量%から約10重量%および滑剤約0.25重量%から約10重量%を含有する。
錠剤ブレンドを、直接か、ローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、1つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよいか、カプセル封入されていてもよい。
錠剤の製剤は、H.LiebermanおよびL.Lachmanによる「Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1」、Marcel Dekker、N.Y.、N.Y.、1980年(ISBN0−8247−6918−X)で検討されている。
経口投与のための固体製剤を、即時および/または変更調節放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
本発明の目的に適切な変更放出製剤は、米国特許第6,106,864号に記載されている。高エネルギー分散液ならびに浸透性およびコーティング粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Vermaら、Pharmaceutical Technology On−line、25(2)、1〜14(2001年)に見ることができる。調節放出を達成するためにチューインガムを使用することは、WO00/35298号に記載されている。
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針(微細針を包含)注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針(微細針を包含)注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤(好ましくは3から9のpHに)などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの適用では、これらを、より適切に、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される粉末乾燥形態として製剤することができる。
例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
非経口溶液を調製する際に使用される式(I)の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。無針注射投与で使用するための製剤は、粉末形態の本発明の化合物を無菌発熱物質不含水などの適切な媒体と共に含む。
非経口投与のための製剤は、即時および/または変更調節放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。このように本発明の化合物を、活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することができる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびPGLA微小球が包含される。
局所投与
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、即ち、皮膚で、または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci、88(10)、955〜958(1999年10月)参照。
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、即ち、皮膚で、または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci、88(10)、955〜958(1999年10月)参照。
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針(例えばPowderject(商標)、Bioject(商標)など)注射による送達が包含される。
吸入/鼻腔内投与
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して)で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器)またはネブライザから、1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して)で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器)またはネブライザから、1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、EtOH、EtOH水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
吸入/鼻腔内投与のための製剤は、例えばポリ(DL−乳酸−コグリコール(coglycolic)酸(PGLA)を使用して、即時および/または変更調節放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、式(I)の化合物1μgから10mgを含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全1日用量は典型的には、1μgから10mgの範囲であってよく、これを単回用量で、またはより通常は、1日を通して複数回に分けた用量として投与することができる。
直腸/膣内投与
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
他の技術
上記の投与様式のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および/または安定性を改良することもできる。
上記の投与様式のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および/または安定性を改良することもできる。
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な錯化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願WO91/11172、WO94/02518およびWO98/55148に見ることができる。
用量
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全一日用量は典型的には、勿論投与様式に応じて、0.1mgから3000mg、好ましくは1mgから500mgの範囲である。例えば、経口投与は、0.1mgから3000mg、好ましくは1mgから500mgの全一日用量を必要としうるが、静脈投与は、0.1mgから1000mg、好ましくは0.1mgから300mgのみを必要としうる。全一日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができる。
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全一日用量は典型的には、勿論投与様式に応じて、0.1mgから3000mg、好ましくは1mgから500mgの範囲である。例えば、経口投与は、0.1mgから3000mg、好ましくは1mgから500mgの全一日用量を必要としうるが、静脈投与は、0.1mgから1000mg、好ましくは0.1mgから300mgのみを必要としうる。全一日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができる。
これらの投与は、約65kgから70kgの体重を有する平均的なヒト対象をベースとしている。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。
疑問を回避するために、「治療」に関する本明細書での言及は、治癒的、緩和的および予防的治療に関する言及を包含する。
VR1アンタゴニストは、特に疼痛の治療において、他の薬理学的に活性な化合物と、または2種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることもできる。例えば上記の通り定義されるVR1アンタゴニスト、特に式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を:
オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン;
非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック;
バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル(theamylal)またはチオペンタール;
鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム;
鎮静作用を有するH1アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン;
グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静剤;
骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン;
NMDA受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231(MorphiDex(登録商標)、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤)、トピラメート、ネラメキサンまたはNR2Bアンタゴニストを包含するペルジンフォテル(perzinfotel)、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル(traxoprodil)または(−)−(R)−6−{2−[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシエチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン;
α遮断薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニルまたは4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタン−スルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
三環式抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン;
抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート(topiratmate)またはバルプロエート;
タキキニン(NK)アンタゴニスト、特にNK−3、NK−2またはNK−1アンタゴニスト、例えば(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S);
ムスカリン様アンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム;
COX−2選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ;
コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール;
ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール(palindore)、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Miraxion(登録商標)またはサリゾタンなどの神経弛緩剤;
バニロイド受容体アゴニスト(例えばレシンフェラトキシン)またはアンタゴニスト(例えばカプサゼピン);
プロプラノロールなどのβ遮断薬;
メキシレチンなどの局所麻酔薬;
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド;
5−HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの5−HT1B/1Dアゴニスト;
R(+)−アルファ−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−1−[2−(4−フルオロフェニルエチル)]−4−ピペリジンメタノール(MDL−100907)などの5−HT2A受容体アンタゴニスト;
イスプロニクリン(TC−1734)、(E)−N−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブテン−1−アミン(RJR−2403)、(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン(ABT−594)またはニコチンなどのコリン作動性(ニコチン様)鎮痛薬;
Tramadol(登録商標);
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニル−スルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]−ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351またはタダラフィル)、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド、3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのPDEV阻害剤;
ガバペンチン、プレガバリン、3−メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(2S,4S)−4−(3−クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)−4−(3−フルオロベンジル)−プロリン、[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト−6−イル]酢酸、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−ヘプタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−オクタン酸、(2S)−2−アミノ−4−エチル−2−メチルヘキサン酸および(2S)−2−アミノメチル−5−エチル−ヘプタン酸などのアルファ−2−デルタリガンド;
カンナビノイド;
代謝共役型グルタメートサブタイプ1受容体(mGluR1)アンタゴニスト;
セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤;
マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(登録商標))などのノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害剤、特にレボキセチン、特に(S,S)−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤;
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、ズロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤;
S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−L−ホモシステイン、S−[2−[(1−イミノエチル)−アミノ]エチル]−4,4−ジオキソ−L−システイン、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン、(2S,5Z)−2−アミノ−2−メチル−7−[(1−イミノエチル)アミノ]−5−ヘプテン酸、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−5−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル;2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル、(2S,4R)−2−アミノ−4−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−5−チアゾールブタノール、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−6−(トリフルオロメチル)−3 ピリジンカルボニトリル、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−5−クロロベンゾニトリル、N−[4−[2−(3−クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン−2−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘発性酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤;
ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤;
N−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたは4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸などのプロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)アンタゴニスト;
1−(3−ビフェニル−4−イルメチル−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−シクロペンタンカルボン酸(CP−105696)、5−[2−(2−カルボキシエチル)−3−[6−(4−メトキシフェニル)−5E−ヘキセニル]オキシフェノキシ]−吉草酸(ONO−4057)またはDPC−11870などのロイコトリエンB4アンタゴニスト;
ジレウトン、6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル])フェノキシ−メチル]−1−メチル−2−キノロン(ZD−2138)または2,3,5−トリメチル−6−(3−ピリジルメチル)、1,4−ベンゾキノン(CV−6504)などの5−リポキシゲナーゼ阻害剤;
リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬;
オンダンセトロンなどの5−HT3アンタゴニスト;
ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物
から選択される1種または複数の薬剤と組み合わせて同時に、連続して、または別々に投与することができる。
オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン;
非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック;
バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル(theamylal)またはチオペンタール;
鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム;
鎮静作用を有するH1アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン;
グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静剤;
骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン;
NMDA受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231(MorphiDex(登録商標)、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤)、トピラメート、ネラメキサンまたはNR2Bアンタゴニストを包含するペルジンフォテル(perzinfotel)、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル(traxoprodil)または(−)−(R)−6−{2−[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシエチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン;
α遮断薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニルまたは4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタン−スルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
三環式抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン;
抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート(topiratmate)またはバルプロエート;
タキキニン(NK)アンタゴニスト、特にNK−3、NK−2またはNK−1アンタゴニスト、例えば(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S);
ムスカリン様アンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム;
COX−2選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ;
コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール;
ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール(palindore)、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Miraxion(登録商標)またはサリゾタンなどの神経弛緩剤;
バニロイド受容体アゴニスト(例えばレシンフェラトキシン)またはアンタゴニスト(例えばカプサゼピン);
プロプラノロールなどのβ遮断薬;
メキシレチンなどの局所麻酔薬;
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド;
5−HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの5−HT1B/1Dアゴニスト;
R(+)−アルファ−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−1−[2−(4−フルオロフェニルエチル)]−4−ピペリジンメタノール(MDL−100907)などの5−HT2A受容体アンタゴニスト;
イスプロニクリン(TC−1734)、(E)−N−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブテン−1−アミン(RJR−2403)、(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン(ABT−594)またはニコチンなどのコリン作動性(ニコチン様)鎮痛薬;
Tramadol(登録商標);
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニル−スルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]−ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351またはタダラフィル)、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド、3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのPDEV阻害剤;
ガバペンチン、プレガバリン、3−メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(2S,4S)−4−(3−クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)−4−(3−フルオロベンジル)−プロリン、[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト−6−イル]酢酸、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−ヘプタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−オクタン酸、(2S)−2−アミノ−4−エチル−2−メチルヘキサン酸および(2S)−2−アミノメチル−5−エチル−ヘプタン酸などのアルファ−2−デルタリガンド;
カンナビノイド;
代謝共役型グルタメートサブタイプ1受容体(mGluR1)アンタゴニスト;
セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤;
マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(登録商標))などのノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害剤、特にレボキセチン、特に(S,S)−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤;
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、ズロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤;
S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−L−ホモシステイン、S−[2−[(1−イミノエチル)−アミノ]エチル]−4,4−ジオキソ−L−システイン、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン、(2S,5Z)−2−アミノ−2−メチル−7−[(1−イミノエチル)アミノ]−5−ヘプテン酸、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−5−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル;2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル、(2S,4R)−2−アミノ−4−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−5−チアゾールブタノール、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−6−(トリフルオロメチル)−3 ピリジンカルボニトリル、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−5−クロロベンゾニトリル、N−[4−[2−(3−クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン−2−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘発性酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤;
ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤;
N−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたは4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸などのプロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)アンタゴニスト;
1−(3−ビフェニル−4−イルメチル−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−シクロペンタンカルボン酸(CP−105696)、5−[2−(2−カルボキシエチル)−3−[6−(4−メトキシフェニル)−5E−ヘキセニル]オキシフェノキシ]−吉草酸(ONO−4057)またはDPC−11870などのロイコトリエンB4アンタゴニスト;
ジレウトン、6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル])フェノキシ−メチル]−1−メチル−2−キノロン(ZD−2138)または2,3,5−トリメチル−6−(3−ピリジルメチル)、1,4−ベンゾキノン(CV−6504)などの5−リポキシゲナーゼ阻害剤;
リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬;
オンダンセトロンなどの5−HT3アンタゴニスト;
ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物
から選択される1種または複数の薬剤と組み合わせて同時に、連続して、または別々に投与することができる。
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましいことがあるため、少なくともそのうちの1種が本発明による化合物を含有する2種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも1種が本発明による式(I)の化合物を含有する2種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を用量決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
Claims (17)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物:
Y1およびY2は、それぞれ独立に、NまたはCHであり、ただし、Y1およびY2のうちの1個のみが、Nであってよく、
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキルであるか、またはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成してよく、
R3は、ハロまたはハロ(C1〜C2)アルキルによりそれぞれ置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−シクロプロピル、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C4)アルキルであり、
R4およびR6は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここで、(C1〜C6)アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、R7R8NC(O)−およびR7OC(O)−から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R5は、水素、(C3〜C6)シクロアルキルまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここで、(C1〜C6)アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、R7R8NC(O)−またはR7OC(O)−から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、R4、R5およびR6のうちの少なくとも1個は、水素ではなく、
R7およびR8は、それぞれ独立に、水素または(C1〜C4)アルキルである]。 - Y1がNであり、Y2がCHであるか、またはY1がHであり、Y2がNである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- Y1がCHであり、Y2がCHである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R1およびR2が、それぞれ独立に、水素、エチルまたはメチルであり、ここで、メチルおよびエチルは、1個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R1が、水素、エチルまたはメチルであり、R2が、水素である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R3が、1−メチルシクロプロピルであるか、またはR3が、ハロまたはハロ(C1〜C2)アルキルによりそれぞれ置換されていてもよい(C1〜C4)アルキル、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C4)アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C4)アルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R6が、水素または(C1〜C6)アルキルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R4が、水素、ハロ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルキルであり、ここで、(C1〜C6)アルキルは、ハロおよびヒドロキシから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R5が、水素、シクロプロピル、シクロブチルまたは(C1〜C4)アルキルであり、ここで、(C1〜C4)アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、R7R8NC(O)−およびR7OC(O)−から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- N−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(1−(5−シアノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(1−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(1−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(1−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−[1−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド;
2−(5−メチル−4−(1−(2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド)エチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート;
N−(1−(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(1−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−2−(1−メチルシクロプロピル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−[(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−[1−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(1−シクロブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(1−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−(1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミド;
6−tert−ブチル−N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−2−ナフトアミド;
6−tert−ブチル−N−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−ナフトアミド;
6−tert−ブチル−N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−ナフトアミド;
6−tert−ブチル−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−ナフトアミド;
6−tert−ブチル−N−(1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロピル)−2−ナフトアミド;
N−(1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−6−(トリフルオロメチル)−2−ナフトアミド;
N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−6−(1−メチルシクロプロピル)−2−ナフトアミド;
N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ナフトアミド;
N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシ−1−メチルエチル)−2−ナフトアミド;
6−tert−ブチル−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]キノリン−2−カルボキサミド;
6−tert−ブチル−N−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−2−ナフトアミド;
6−tert−ブチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2−ナフトアミド;
N−[1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ナフトアミド;
(S)−N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−カルボキサミド;
(S)−N−(1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド;
(R)−N−(1−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−[(1R)−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド;
N−[(1S)−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)]−2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)キノリン−6−カルボキサミド;
および
N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−2−(ペンタフルオロエチル)キノリン−6−カルボキサミド;
ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 医薬品として使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる賦形剤と共に包含する医薬組成物。
- VR1アンタゴニストが適応とされる疾患を治療するための医薬品を製造するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、HIV関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、変形性関節症性疼痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛および月経痛を包含する疼痛;失禁、下部尿路症状、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患;熱傷、関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症;卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性疾患;咳、気管支収縮、刺激、炎症などの感覚求心性神経系から、ならびに喘息およびCOPDなどの下部気道の疾患、さらにアレルギー性鼻炎および慢性副鼻腔炎などの上気道の疾患において他の経路から生じる症状または病理の一因となる呼吸樹の疾患;胃食道逆流疾患(GERD)、嚥下困難、潰瘍、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎およびクローン病などの胃腸障害;脳血管虚血および急性脳虚血などの虚血;癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐;糖尿病および肥満から選択される、請求項13に記載の使用。
- ヒトを包含する哺乳動物におけるVR1アンタゴニストが適応とされる疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物を治療有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物で、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物で治療することを包含する方法。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と他の薬理学的に活性な薬剤との組合せ。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と他の薬理学的に活性な薬剤とを包含する医薬組成物。
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