TW200831089A - Substituted bicyclocarboxyamide compounds - Google Patents

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TW200831089A TW096143519A TW96143519A TW200831089A TW 200831089 A TW200831089 A TW 200831089A TW 096143519 A TW096143519 A TW 096143519A TW 96143519 A TW96143519 A TW 96143519A TW 200831089 A TW200831089 A TW 200831089A
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Andrew Antony Calabrese
Matthew Alexander James Duncton
Kentaro Futatsugi
Misato Hirano
Satoshi Nagayama
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Pfizer
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Description

200831089 九、發明說明： #ss& 本發明係有關於新穎之經取代的雙環緣基酿胺化合物 5及其於治療之用途。此等化合物係特別作為VR1⑽辣椒素) 受體之調節劑，及因而用於治療哺乳動物（特別是人類）之諸 如疼痛、神經痛、神經炎、神經受損、發繞、偏頭痛、腕 隨道症候群、纖維肌痛、神經炎、坐骨神經痛、骨盆過敏、 膀胱疾病、發炎之疾病。本發明亦係有關於包含上述化合 10 物之藥學組成物。 【先前技術2 背景技隻 辣椒素受體1 (V R1)係配位體門控之非選擇性約離子通 道。其被認為係瞬時性受體電位超家族之_成員。VR1被 15認為係多覺性傷害感受體，其整合數種疼痛刺激，例如， 熱毒素、質子’及辣椒素(European J0urnal 〇f physi〇1〇gy 451:151-159，2005)。VR1之主要分佈係於感覺(Αδ·及c_)纖 維’其係感覺神經節之具有體幹之雙極神經元。此等神經 元之周圍纖維促使皮膚、口鼻黏膜及幾乎所有内部器官之 20 活動。亦被稱為VR1係存在於膀胱、腎臟、腦部、胰臟， 及各種器官。使用VR1激動劑(例如，辣椒鹼或樹膠脂毒素） 之研究主體建議VR1正神經被認為係參與各種生理反應， 包含傷害感受(Clinical Therapeutics· 13(3): 338-395，1991，
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 5 200831089 314:410-421，2005，and Neuroscience Letter 388: 75-80, 2005)。基於VR1之主織分佈及角色，VR1拮抗劑會具有良 好之治療效果。 W02005070929揭示作為辣椒素受體配位體之雜環胺 5 衍生物。W02005070885揭示作為辣椒素受體配位體之醯胺 衍生物。W02005003084探討4-(甲基磺醯基胺基）苯基類似 物，其被陳述具有作為VR1拮抗劑之作用。WO 2004069792 揭示作為預防或治療，例如，發炎疼痛、發燒疼痛、慢性 阻塞性肺部疾病，及骨關節炎之喹啉衍生之醯胺衍生物係 10辣椒素受體1調節劑。WO 2003080578揭示雜芳香族尿素衍 生物係作為治療其間疼痛及/或發炎為主要之疾病及狀況 之辣椒素-1受體調節劑。WO 2003068749揭示作為辣椒素受 體(VR1)之拮抗劑之喹啉或異喹啉羧基醯胺衍生物。w〇 2003014064揭示作為辣椒素受體丨拮抗劑之醯胺衍生物。 15 w〇 2002100819揭示N-芳基苯基乙醯胺衍生物，其係作為 例如，治療疼痛、躁狂症及過敏性鼻炎之辣椒素受體vri 拮抗劑。W〇2G_5l378揭示作為辣椒素受體之調節劑之各 種N·磺醯基胺基苯甲基1苯氧基酿胺衍生物。m麵ι〇7 揭示作為用於作為抗骨質疏鬆劑之骨悠形成促進劑之萨胺 2〇化合物。獨厕⑽則揭示用於治療黴菌感染之雜雜生 物。糊3035621揭示用於治療，例如，糖尿病、肥胖症及 聽力喪失之蛋白激酶及磷酸酶抑制劑之蔡基酿胺化人物。 齡地係提供藉由全身投用與VR1受體具有促進之結 合活性及具有良狀代謝安定性之改uvri選擇性括抗 200831089 劑。其它功效優點包含較少之毒性、良好吸收性、良好溶 解性、低蛋白質結合親和性、較少之藥物_藥物交互作用、 於HERG通道之降低之抑制活性、降低之卩了延長性，及戸 好之代謝安定性。 ^ 5 【發明内容】 發明之簡單猖霪 現已發現某些經取代的羧基醯胺衍生物係藉由全身投 用而具鎮痛活性之有效VR1拮抗劑。 於一實施例(A)，本發明提供一種具下列化學式(1)之化 10 合物：
(I) 其中 Y1及Y2每一者獨立地係]^或(：：11;但附帶條件係γ1&Υ2僅一 15 者可為Ν; R1及R2每一者獨立地係氫、（CVQ)烷基、函基(Ci_C4)烷基、 罗皇基&心)烷基，或(CrC2)烷氧基(CrC2)烷基；或R1及R2 與和其專連接之碳原子一起形成環丙基； R3係((VC4)炫基、(CrC4)貌基-環丙基、(crc2)烧氧基(CVC4) 20烷基，或羥基(Ci-C4)烷基，每一者選擇性地以鹵基或鹵基 (CrC2)烧基取代； 7 200831089 R4及R6每-者獨立地係氫、㈣、氰基、（CVC6)環烧基、 ⑹-⑸烧氧基’或(Ci_c6)烧基，其中’（CVC6)燒基係選擇 性地以一或多個選自鹵基、胺基、氰基、羥基、R7R8Ne(Q)_， 及R70C(0)-之取代基取代； 5 10 15 R5係氫、（CVC0)環烷基，或(Cl_C6)烧基，其中，扣…)烧 基係選擇性地以—或多個選自i基、胺基、氰基、經基、 r7r8nc(0)- ’或R7〇c(o)_之取代基取代； 但附帶條件係R4、R5及R6之至少 RW每—者獨立地係氫，或(cvc4)烧基； 或其藥學可接受之鹽或溶劑合物。 ::-或多個非對稱碳原子之化學式⑴之化合物可以 體異構物存在。包含於本發明範圍内係化學 ^ 〇之所有立體異構物及互變異構物型式，包含 展現多於-種異構型式之化合物，及其^二 物。特別地，者ίσρ1ιζ 2 及夕者之此合 明包含外消旋彳1、 之·子係㈣稱時，本發 (R)-對映體，及(s)-對映體。 【为"】 詳細說明 於此使用時，”鹵夸 、、拿其时或齒基”―辭意指氟基、氣基、 肩基，或埃基，較佳係氟基或氣基。 乳基 於此使用時，，，(Ci_C6後基 具有所需碳原子數之直 ^(Cl罐基—辭意指 含甲基、乙基、正丙基:鏈之飽和基’不受限地包 丁基，及第 ：、異丙基、正丁基、異丁基、第二 基。較佳之基係甲基、乙基、正丙基、正 20 200831089 丁基，及第三丁基。 於此使用時，’’«(CrC6)烧基％基(CVC4)烧基” 意指以至少-經基取代之如上定義之(CVC4)烧基，不受限 地包含減甲基、.基乙基、經基正丙基、經基異丙基⑽ 5如，〗·羥基4，1-二甲基甲基）、羥基正丁基、羥基異丁基、 羥基第二丁基，及羥基第三丁基。較佳之基係羥基甲基、 羥基乙基、羥基正丙基、羥基異丙基(例如，L羥基—^―二 甲基甲基）、羥基正丁基，及羥基第三丁基。 於此使用時，"(CVC6)環烷基，，一辭意指具有所需碳原 10子數之非芳香族之飽和或不飽和之烴環，不受限地包含環 丙基' 環丁基、環戊基，及環己基。 於此使用時，”鹵基(CVC：6)烷基”及”鹵基(Ci_c4)烷基” 一辭意指以一或多個如上定義之鹵素原子取代之(C「C6)烧 基或(CrC4)烷基，不受限地包含氟曱基、二氟甲基、三就 15甲基、氟乙基、2,2_二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-二氟-1，1-一甲基乙基、2,2,2-三氣乙基、3-氟丙基、4-氟丁 基、氯甲基、三氯曱基、碘甲基、溴甲基，及4,4,冬三氟_3_ 曱基丁基。較佳之基係氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、2_ 氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基，及2,2,2·三氟_1，1_ 2〇 二甲基乙基。 於一較佳實施例(Al)，Y1係CH且Y2係CH ;或Y1係N且 Y2係CH;或Y1係CH且Y2係N:且R^R8每一者係如此間於 實施例(A)或於如下之較佳實施例中所定義。 較佳地，當Y1係CH，Y2係CH且R1及R2皆係氫時；則 9 200831089 R4係氫；R5係C3-C6)環烷基，或(crc6)院基，其中，（CrC6) 烷基係選擇性地以一或多個選自_基、胺基、氰基、羥基、 R7R8NC(0)•或R70C(0)<取代基取代；且r6係鹵基、氰基、 (C3-C6)環烧基、(CrC6)烧氧基，或(Q-C6)烧基，其中，（CrC6) 5烷基係選擇性地以一或多個選自_基、胺基、氰基、羥基、 R7R8NC(0)-及R70C(0)•之取代基取代；或 R5係氫；且R4及R6每一者獨立地係鹵基、氰基、（C3_C6)環 烷基、（Q-C6)烧氧基，或(CVC6)烧基，其中，（Cl_C6)燒基 係選擇性地以一或多個選自鹵基、胺基、氰基、羥基、 10 R7R8NC(0)-及R70C(0)-之取代基取代；或 R係iS基、氣基、（C3-C6)環燒基、（crC6)烧氧基，或) 烷基，其中，（CVC6)烷基係選擇性地以一或多個選自_美、 胺基、氰基、羥基、R7R8NC(〇)-及R7〇c(o)-之取代基取代； R5係(CVC：6)環烧基或(CVQ)烧基，其中，（c^c：6)燒基係選 15擇性地以一或多個選自鹵基、胺基、氰基、羥基、R7R8Ne(Q) 或R70C(0)-之取代基取代；且&6係氫； 且R1、R2、R3、R7及R8係如實施例(A)中所定義。 於一較佳實施例(A2)，R1及R2每一者獨立地係氫，或 (Q-C2)烷基，其中，（Cl-C2)烷基係選擇性地以一或多個鹵 20原子取代；更佳地，R1係氫、乙基，或甲基，其中，甲美 及乙基係選擇性地以一或多個氟原子取代，且r2係气且 γ1及γ2係如實施例(A)及(A1)中所定義，且R3_R8每_者係 如此間之實施例(A)或如下之較佳實施例中所定義。 於一較佳實施例（A3)，R3係1-曱基環丙基，或y係 10 200831089 (Q-C4)烧基、（C「C2)炫氧基(CVC4)烧基，或經基(Ci-C4)烷 基，每一者係選擇性地以鹵基或i基((^-(:2)烷基取代；更 佳地，R3係1-甲基環丙基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、 1-經基-1-曱基乙基、2,2,2-三氟-1·經基_ι_甲基_乙基、2,2,2-5三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基，或2,2,2-三氟-1，1-二甲基_乙 基；更佳地，R3係1-甲基環丙基、第三丁基、三氟甲基、 2,2,2·三氟-1-經基-1-甲基-乙基，或2,2,2-三氟-1，1_二甲基_ 乙基：且Y1、Y2 R1及R2係如上於實施例（A)、（A1)及(A2) 中所定義，且R4-R8每一者係如此間於實施例(A)或於如下之 10 較佳實施例中所定義。 於一較佳實施例(A4)，R4係氫、鹵基、氰基、（Ci_c0) 烷氧基，或(CrC6)烷基，其中，（CVC6)烷基係選擇性地以 一或多個選自鹵基及羥基之取代基取代；更佳地，R4係氫、 氰基、氯基、氟基、羥基甲基、異丙基、乙基、曱基，或 15三氟甲基··且Y、Y2及W-R3係如上於實施例（A)及(Al) - (A3) 中所定義，且R5-R8每一者係如此間於實施例（A)或如下之較 佳實施例中所定義。 於一較佳實施例(A5)，R5係氫、環丙基、環丁基，或 (CVCU)烧基’其中’（CrC4)烧基係選擇性地以一或多個選 20自鹵基、胺基、氰基、羥基、R7R8NC(0)-及R70C(0)之取 代基取代；更佳地，R5係氫、環丙基、環丁基，或(Ci_C4) 烧基，其中，（q-C4)烷基係選擇性地以一或多個選自氟基、 胺基、（ch3)2nc(o)-、（ch3)nhc(o)-、H2NC(0)-、 CH3〇C(0)-、氰基，或羥基之取代基取代；更佳地，R5係 11 200831089 氫、環丙基、環丁基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、 甲氧基氧代甲基、2-(二甲基胺基)-2_氧代乙基、2_(甲基胺 基)-2-氧代乙基、1-(2-胺基)-2-氧代乙基、氰基甲基、2-胺 基-2-曱基丙基、2-胺基乙基、2-胺基丙基、2_經基-2-甲基 5丙基、羥基乙基、羥基甲基，或2,2,2，-三氟乙基··且γΐ、 Υ及R-R係如上於實施例（Α)及(Al) _ (Α4)中所定義，且 R6-R8每一者係如此間於實施例（Α)或於如下之較佳實施例 中所定義。 於一較佳實施例(A6)，R6係氫或(CrC6)烷基；更佳地， 1〇 R0係氫或(Ci_C4)烷基；更佳地，R6係氫或甲基：且γΐ、γ2 及R R係如上於貫施例(Α)及(Ai) _ (Α5)中所定義，且r7_r8 每一者係如此間於實施例（A)或如下之較佳實施例中所定 義。 15 於—較佳實施例(A7) ’ R7及R8每一者獨立地係氫或甲 15基；且、γ2及匕r6係如上於實施例㈧ 所定義。 作為另一實施例(A8)，本發明提供一種化學式⑴之化 ，甘 j, j ，Υ及¥每一者獨立地係Ν或CH ;但附帶條件 2。二:及沪僅—者係Ν ; R、R2每-者獨立地係氫、㈣ —起》或幽基(CrC4)烷基；或^及^2與和其連接之碳原子 烷美"，=成5衣丙基，r4、r5及R0每一者獨立地係氫、（crC4) ,丨、或&基(CrC4)烧基；但附帶條件係R4、R5及R6之至 或222不疋氫；且化3係(CrC4)烧基、（CrC4)烧基環丙基， 氣·1，1--甲基-乙基；或其藥學可接受之鹽或溶劑 12 200831089 合物。 作為另一實施例(A9)，本發明提供一種化學式(1)之化 合物其中，Y及Y母一者獨立地係N或CH ;但附帶條件 係Y及Y僅-者係N ; R1及R2每一者獨立地係氫、（C”C4)
5烷基，或_*(Cl-C4)烷基；或Rl及R2與和其連接之碳原子 一起可形成環丙基；R4、R5及R6每一者獨立地係氫、（Ci_C6) 烷基、齒基(crC6)烷基、氰基、（cvc：6)環烷基，或羥基(Ci_c 1烷基，但附帶條件係r4、r5及R6之至少一者不是氫；且 R係％%)燒基、（CVC4)烧基-環丙基、經基(Ci_c4)烧基， 擇性地以卣基或函基^广匕)烧基取代；或其藥學可接 x之鹽或溶劑合龄。 本發明之特別較佳化合物係下列實施例段落中列示 者’及其藥學可接受之鹽及溶劑合物。 15 20 ^化學式⑴之化合物，係VR1拮抗劑，有效用於治療哺 ^動物(_是人類)之-範圍之異常，特別是治療疼痛，包 含k性疼痛、急性疼痛、感覺傷害性疼痛、神經性疼痛、 毛人性疼痛、帶狀疱疹後神經痛、神經炎、神經痛、糖尿 f神經病變、ΗΙν相關之神經病變、神經受損、類濕性關節 =疼痛、骨關節炎疼痛、燒傷、背部疼痛、内臟性疼痛、 3症疼痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、腕隧道症候、纖維肌痛、 神經發炎、坐骨神經痛、骨盆過敏、骨盆疼痛，及月經痛； 膀胱疾病，諸如，尿失禁、下尿道症候群、頻尿異常、腎 ’及膀胱炎；發炎，諸如，發燒、類風濕性關節炎， 及月關即炎；神經退化性疾病，諸如，中風、中風後疼痛， 13 200831089 夕^ 更化症’促成自感覺傳入神經系統引起之症候群 狀之呼吸樹疾病，諸如，咳漱、支氣管痙攣、刺激、 1人及下氣道疾病之其它路徑者，諸如，氣喘及， 與上氣道者，諸如，過敏性鼻炎及慢性鼻竇炎；胃腸異常， 5諸如，胃食道逆流疾病（GERD)、呑鱗礙、潰瘍、腸賴 症(IBS)、發炎性腸道疾病卿）、結腸炎，及克羅恩病；缺 ” 血，諸如，腦血管缺血及急性腦部缺血；喂吐，諸如，癌 ^ 症化學治療誘發之皆吐；糖尿病，及肥胖症等。疼痛之治 療(特別是發炎性疼痛）係較佳之使用。 · 10 生理疼痛係一用以警告來自外在環境之可能受傷之刺 激之危險而設計之重要保護機構。此系統係經由一特定之 初級感覺神經兀組操作，且係藉由經由周圍信號轉導機械 之侵害刺激而活化(評論係見Millan，1999,Pr0g Neurobiol” 57, 1-164)。此等感覺神經係稱為感受體，且特徵在於具緩 15慢傳導速率之小直徑之軸突。感受體將侵害刺激之強度、 ， 日守間及ϊ編碼，且藉由其區域式組織投射至脊髓，刺激位 置。感文體係於二主要型式之感痛神經纖維(A_delta纖維(髓 参 勒）及C纖維（非髓鞘))發現。藉由感受體輸入產生之活性於 在月角内之複雜處理後直接或經由腦幹延遲刺激轉移至丘 20腦腹側基底核，然後至皮質，其間產生疼痛感覺。
疼痛一般係以急性或慢性分類。急性疼痛係突然開 始，且短暫（一般係十二週或更少）。其一般係與特定原因 如，特定之受傷）有關，且一般係劇烈且嚴重。此種疼痛會 於自手術、牙療、拉傷或扭傷產生之特定傷害後發 I 14 200831089 ί生疼痛般不會造成任何延續性之生理反應。相反地，慢 性疼痛係長期疼痛，典型上係延續多於三個月，且導致重 大之生理及f月諸問題。慢性疼痛之普遍例子係神經性疼痛 (例如，疼痛之糠尿病神經病變、帶狀疱純神經痛）、腕隨 5道症候、背部疼痛、頭痛、癌症疼痛、關節炎疼痛，及慢 性手術後疼痛。 田貝貝k告經由疾病或創傷發生於身體組織時，感受 體活化之特徵被改變，且於受傷周圍局部及感受體終結中 央之周邊感覺到。此等作用導致提高之疼痛感。於急性疼 1〇痛，此等機構可能有用於促進保護行為，能更佳地使修復 過私發生。一般之預期係一旦受傷治癒，感覺回歸正常。 但是’於許多慢性疼痛狀態，過敏比治癒過程更久，且一 叙係由於神經系統受損。此受損一般導致與適應不良及異 常活動有關之感覺神經纖維異常(Woolf& Salter, 2000, 15 Science，288, 1765-1768)。 臨床上之疼痛存在於不舒適及異常之感覺係患者症候 間之特徵時。患者易相常不同且可能以各種疼痛症候呈 現。此等症候包含·· 自發性疼痛，其可為鈍、劇烈或巨 痛；2)對傷害性刺激之擴大疼痛反應(痛感過敏）；及3)一般 2〇無害刺激產生之疼痛（觸感痛-Meyer et al·，1994，Textbook of Pain，13-44)。雖然遭受各種型式之急性及慢性氡痛之患 者可能具有相似症候，基本之機構可能不同，因此，可能 需要不同之治療策略。因此，疼痛亦可依據不同之病理生 理分成數種不同之亞型，包含感覺接受性、發炎性及神經 15 200831089 性之疼痛。 感覺接受性疼痛係藉由組織損傷或藉由可能造成損傷 之密集刺激而誘發。疼痛傳入係藉由於受傷位置之感受體 之刺激形態轉換而活化，且活化其終結水平之脊髓内之神 5經元。然徵經脊束轉送至腦部，於其間感覺到疼痛（Meyer 等人’ 1994, Textbook of pain，13-44)。感受體之活化係活 化二種傳入神經纖維。有髓鞘之A_delta纖維快速傳送且負 負劇烈且巨大之疼痛感覺，而無髓鞘之c纖維以較緩慢速率 傳送，且輸送鈍痛或酸痛。中度至嚴重之急性感覺接受性 10疼痛係中樞神經系統創傷、拉傷/扭傷、銾燒、心肌梗塞及 急性胰臟炎、術後疼痛（任何型式之手術程序後之疼痛广創 傷後疼痛、腎絞痛、癌症疼痛及背疼之主要疼痛特徵。癌 症疼痛可為慢性疼痛，諸如，與腫瘤有關之疼痛（例如，骨 龄疼痛、頭痛、臉部疼痛，或内臟疼痛）或與癌症治療有關 0之疼痛（例如，化學治療後之症候、慢性術後疼痛症候或放 射治療後之症候）。癌症疼痛亦會回應化學治療、免疫治 療、荷爾蒙治療或放射線治療而發生。背痛可能係由於突 出或破裂之椎間盤或腰椎小關節、祕關節、椎邊肌或後 縱韋刃帶異常。背痛可自然消散，但於某些患者，持續超過 2〇 12週，變成慢性狀況，其會特別地變衰弱。 只 神經性疼痛現今係定義為神經系統之原發損害戋功能 障礙起始或造成之疼痛。神經受損會由創傷及疾病造成， 因此，‘神經性疼痛，一辭包含許多具不同病源之異^此等 不受限地包含周圍神經病變、糖尿病神經病變、帶狀_ 200831089 後神經痛、三叉神經痛、背痛、癌症神經病變、HIV神經病 變、幻肢疼痛、腕隧道症候群、中樞中風後疼痛，及與慢 性酒精中毒、甲狀腺功能不足、尿毒症、多發性硬化症、 脊髓損傷、巴金森氏症、癲癇，及維生素缺乏有關之疼痛。 5 神經性疼痛係病理性，因其不具保護角色。其一般於原始 動因消散後存在，一般係持續數年，重大地減低患者生活 品質（Woolf and Mannion，1999, Lancet，353, 1959-1964)。神 經性疼痛之症候係難以治療，因其一般係不同，即使於具 相同疾病之患者間（Woolf & Decosterd，1999, Pain Supp·，6, 10 S141-S147; Woolf and Mannion，1999，Lancet，353, 1959-1964)。其等包含自發性疼痛，其可為連續性，及陣發 性或異常激發之疼痛，諸如，痛覺過敏(對有害刺激之增加 敏感性)及觸覺痛（對一般無害刺激之敏感性）。 發炎過程係回應組織受損或外在外質存在而活化之複 15雜之一糸列的生化及細胞結果，造成腫脹及疼痛（Levine及
Taiwo, 1994, Textbook of Pain，45-56)。關節並疼痛係最普 遍之發炎疼痛。類風濕性關節炎係已開發國家最普遍之慢 性發炎狀況之一，且類風濕性關節炎係缺乏活力之普遍原 因。類風濕性關節炎之真正病理係末知，但現今之假說暗 2〇示基因及微生物原因皆重要（Grennan & Jayson，1994, Textbook of Pain，397-407)。已評估幾乎一千六百萬美國人 具有症狀性骨關節炎(OA)或退化性關節炎，其大部份係超 過60歲，且因人民年齡增加，預期增至四千萬人，使其成 為重大之公共健康問題(Houge & Mersfelder，2002，Ann 17 200831089
Pharmacother·，36, 679_686; McCarthy等人，1994, Textbook of Pain，387-395)。大部份之骨關節炎患者因為相關疼痛而 尋求醫護協助。關節炎對於心理及生理功能具動大衝擊， 且已知係其後生活之缺乏活力之導因。僵直性脊椎炎亦係 5 一種造成脊柱及骶髂關節之關節炎風濕性疾病。其從於整 、 個生命間發生之間歇性背痛至攻擊脊椎、周圍關節及其它 身體器官之嚴重慢性疾病而變化。 另一種發炎疼痛係内臟性疼痛，其包含與發炎性腸道 疾病（IBD)有關之疼痛。内臟性疼痛係與包含腹腔器官之 擊 10内臟有關之疼痛。此等器官包含性器官、脾臟，及消化系 統之部份。與内臟有關之疼痛可分成消化性内臟疼痛及非 消化性内臟疼痛。一般遭遇之造成疼痛之胃腸道(GI)異常包 含功能性腸病（FBD)及發氮性腸病（IBD)。此等GI異常包含 現今僅適度控制之廣範圍之疾病狀態，包含有關於FBD、 15胃食道逆流症、消化不良、腸激躁症(IBS)，及功能性腹部 · 疼痛症候（FAPS)，及關於IBD、克隆氏症、迴腸炎，及潰瘍 性大腸炎，其等皆經常地產生内臟性疼痛。其它型式之内 參 臟性疼痛包含與痛經、膀胱炎，及胰臟炎有關之疼痛，及 骨盆腔疼痛。 20 需注意某些型式之疼痛具有多重病理，因此，可被分 類於於多於一領域，例如，背痛及癌症疼痛具有感覺接受 性及神經性之組份。 其它型式之疼痛包含： •肌肉骨路異常造成之疼痛，包含肌痛、纖維肌痛、脊椎 18 200831089 火:血清陰性(非風濕性）關節病變、非關節性風濕症、抗 肌萎、、、倍蛋白病、肝糖分解症、多發性肌炎，及膿性肌炎； 臟及jkf疼痛，包含心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、 〇膜尖、雷諾現象、硬腫症，及骨骼肌缺血造成之疼 5 痛； ' •頭痛，諸如，偏頭痛（包含具預兆之偏頭痛及無預兆之偏 頭痛）、群發性頭痛、張力型頭痛、混合型頭痛，及與血 管異常有關之頭痛；及 •口頜面痛，包含牙痛、耳痛、灼口症候群，及顳顎關節 10 肌筋膜疼痛。 W八7K、|^願性漏尿之任彳可狀況），包含應力性展失 禁、急迫性尿失禁，及混合性尿失禁，膀胱過動症有關之 尿失禁、遺尿症、夜遺尿、連續性尿失禁，及情境性尿失 禁（諸如，性交期間之尿失禁）。 15 下泌尿道症候群包含三組尿道症候群，其可被定義為 貯存(刺激）、排尿（阻塞)及尿後之症候群。貯存症候群包含 急迫性、頻尿、夜尿、急迫性失禁，及應力性失禁，其可 能與膀胱過動症(OAB)及良性攝護腺肥大(BPH)有關。排尿 症候群包含起尿緩慢、動流性差、間歇性、緊張，及解尿 20痛。尿後症候群包含尿末滴尿、排後滴尿，及解不乾淨之 感覺。 膀胱過動症(OAB)係定義為具有或不具有急迫失禁之 急迫性’一般係具有頻尿及及夜尿[Abrams等人’
Neurourology and Urodynamics 21:167-178 (2002)] 〇 男人及 19 200831089 女人之OAB盛行率係相，美國人口約16%遭受此狀況 [Stewart 等人，Prevalence of Overactive Bladder in the
United States: Results from the NOBLE Program; Abstract Presented at the 2nd International Consultation on 5 Incontinence，2001 年7月，法國巴黎]。OAB 包含OAB Wet及 、 OAB Dry〇OAB Wet及OAB Dry等辭個別描述具有或不具有 尿失禁之OAB患者。至最近，OAB之主要症候被認為係尿 失禁。但是，新用辭開始，此對於大多數非失禁之患者（即， OAB Dry患者）明顯地係無意義。因此，Liberman等人之最 _ 10 近研究[‘Health Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder: Results From A US Community-Based Survey5; Urology 57(6), 1044-1050, 2001] 檢測所有OAB症候對美國人民之以社區為主之之生活品質 之衝擊。此研究證實無任何可證明之尿液流失之遭受OAB 15 之個人與對照組相比時具有損害之生活品質。 > BPH係一種慢性進展性疾病，會導致諸如急性尿滯 留、復發性泌尿道感染、膀胱結石，及腎功能損傷之併發 # 症。男人中與BPH有關之LUTS之盛行率及平均嚴重性係隨 年齡增加。BPH導致别列腺體積增加，產生尿道及膀胱出 20 口梗阻，及膀胱功能之繼發改變。此等作用係以貯存(刺激） 及排尿（阻塞)症候顯現。 本發明提供一種包含與藥學可接受之賦形劑一起之化 學式(I)之化合物’或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，之藥 學組成物。此組成物較佳係用於治療如上定義之疾病狀況。 20 200831089 本發明進一步提供一種作為藥物之化學式⑴之化合 物’或其藥學可接受之鹽或溶劑合物。 興本^月進步提供用於治療如上定義之疾病狀況之化 ()之化&物，或其藥學可接受之鹽或溶劑合物。 ，者’本發明提供—種治療魏動物(較佳係人類)之 療有=之疾病狀況之方法，其包含對該哺乳動物投用治 之化學式(1)之化合物’或其藥學可接受之鹽或溶 10 15 再者，本發明提供化學 受之鹽或溶劑合物，之於製、乂)之化合物，或其藥學可接 況之藥物之用途。 、於治療如上定義之疾病狀 再者，本發明提供_種化段 可接受之鹽或溶劑合物，j(I)之化合物，或其藥學 20 列縮寫 可被使用： ΒΕΡ 2_溴-1-乙基吡啶四翕 ΒΟΡ 苯并三唑-1-基氧_二 CDI ~- V 一 2-氯-1，3-二甲基咪唑 DCC 二環己基甲二醯亞胺 DCM 二氯甲烷 DME 1，孓二甲氧基乙烷，」 DMF N，N-二曱基曱醯胺 DMSO 一甲基亞石風 EDC 1-乙基-3_(3’_二甲基 於此說明書中，特別是於^理活性劑之混合物。 丨寫可#佶用： 、般合成，，及‘‘實施例，，，下 甲基胺基)鱗六氟磷酸鹽
醯亞胺氫氯 21 200831089 酸鹽 Et 乙基 Et20 二乙基醚 EtOAc 乙酸乙酯 5 EtOH 乙醇 HBTU 2-(1Η-苯并三唑_1_基)-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸 鹽 HOBt 1-羥基苯并三唑 Me 甲基 10 MeOH 甲醇 NMP N-甲基-2-吡咯二酮 T3P 1-丙基膦酸環酐 THF 四氫咬喃 TFA 三氟乙酸 15 一般合成 本發明之化合物可藉由用以製備此種化合物之已知之 各種方法製備，例如，於下列反應流程中所示者。 下列一般合成中之所有起始材料可購得或藉由熟習此 項技藝者所知之傳統方法獲得。 20 流程1: 22 200831089 ο 此係列示化學式⑴之化合物之製備。
步驟1Α:於此步驟，化學式⑴之醯胺化合物可藉由 於惰性溶劑中於偶合劑存在或缺乏中之化學式(Π)之胺化 5合物與化學式(III)之酸化合物之偶合反應而製備。適合之偶 合劑係典型上用於肽合成者，包含，例如，二醯亞胺(例如 DCC、EDC、2-乙乳基-Ν-乙乳基幾基]，2-二氫喧啦、 CDI、BOP、二乙基偶氮二羧酸酯-三苯基膦、二乙基氛久 磷酸鹽、二乙基填酸基疊氮化物、2-氯_1_甲基吡啶峨化物 10 N，N -魏基二味峻、苯并三唾_1_基二乙基鱗酸鹽、乙烏广 曱酸鹽’或異丁基氯甲酸鹽。此反應可於鹼(諸如，
N，N-二異丙基乙基胺、沁甲基嗎啉，或三乙基胺)存在中， 行。化學式(I)之醯胺化合物可經由醯基鹵（其可藉由與鹵化 劑（諸如，草醯氣、磷氧氯或亞硫醯氯)反應而獲得)形成 15此反應一般且較佳係於溶劑存在中產生。使用溶劑之性質 並無特別限制，只要對反應或涉及之試劑無不利作用且= 溶解試劑（至少至某一程度）。適合溶劑之例子包含：丙酉同"· 石肖基曱燒；DMF;丽P;環丁石風；DMs〇; 2丁酮；乙猜’· 鹵化烴，諸如，DCM、二氯甲烧，或氯仿；及趟，諸:，’ 20 或烧。此反應於廣範圍之溫度發生，且精確之 23 200831089 反應溫度對此反應並不重要。較佳反應溫度係依諸如使用 之溶劑及起始材料或試劑之性質之因素而定。但是，一般， 吾等發現方便地係於-20 °C至100 °C，更佳係約〇 °Cs6〇 °C 之溫度實行此反應。此反應所需之時間亦依許多因素而廣 5 泛變化，值得注意地係反應溫度及使用試劑及溶劑之性 貝。但是’只要反應於上述較佳條件下產生，5分鐘至1週， 更佳係30分鐘至24小時，之時間一般係足夠。 化學式（II)之化合物可如流程2及2，般自化學式（IV)之 化合物製備。 10 流程2 ：
R5 (N) 其中，R7係第三丁基亞磺醯基、氫、苯甲基，或二苯基甲 基；且 Μ係適合之金屬，諸如，裡；或MgZ，其中，z係_素。 ±m 2A:於上述化學式，化學式(V)之化合物可藉由 以脫水劑及/或HCl-MeOH及/或路易士酸使化學式(IV)之化 合物與化學式(VII)之胺進行偶合反應而製備。較佳之脫水 劑包含硫酸鈉、硫酸鎂、硫酸鈣，或甲酸曱酯。路易士酸 200831089 之例子包含：乙氧化鈦(ιν);異丙氧化鈦(IV);或氯化鈦 (IV)。適合洛劑之例子包含：THF ;丨，4_二噁烷；DMF ·，乙 腈；醇，諸如，MeOH或Eton ;鹵化烴，諸如，DCM、U2_ 二氯乙烷、氯化，或四氯化碳；或乙酸。反應溫度一般係〇 5至200 °C之範圍，較佳係1〇〇 °C至140 °C之範圍。反應時間 一般係1分鐘至1天，較佳係5分鐘至i小時。若需要，微波 條件被應用至此反應。 皇徵2B:_當以1係烷基時，化學式(VI)之化合物可藉 由化學式(V)之化合物與適當之有機金屬劑…^反應而製 1〇備。RlM可藉由Rl之齒化物化合物反應而製備。例如， R Μ(其中Μ代表MgZ)可於30-80 °C間範圍之加溫條件下使
Mg與Wz、二漠甲烷及l2攪拌而產生。此反應係於有機金屬 劑或金屬存在中實行。適合之有機金屬劑之例子包含烷基 鐘’諸如’正丁基鋰、第二丁基鋰，或第三丁基鋰；芳基 15鋰’諸如’苯基鋰，或萘化鋰。適合金屬之例子包含鎂。 右需要，各種金屬鹽（諸如，鈽、銅、鐵、鎳，或鋅），及/ 或路易士酸添加劑（諸如，三甲基鋁、三氟化硼二乙基醚錯 合物）可用以促進此反應。較佳惰性溶劑包含，例如，烴， 諸如，己烷或笨；函化烴，諸如，DCM ;醚，諸如，二乙 2〇基醚、二異丙基醚、DME、THF，或1，4-二噁烷；或其等之 混合物。反應溫度一般係_1〇〇至5〇 〇c之範圍，較佳係-1〇〇 〇c 至室溫之範圍。反應時間一般係1分鐘至1天，較佳係1小時 至10小時。 當R1係氫，化學式(VI)之化合物可藉由於選自THF、二 25 200831089 乙基醚，或i，4_二噁烷之惰性溶劑中，化學式(v)之化合物 與逛原劑（諸如，二硼烷、硼烷_甲基硫化物錯合物、硼氫化 納删氫化鐘、L-selectride、超氫化物(super-Hydride)，或 氫化鋰鋁）反應而製備。此還原反應亦可於已知氫化條件 5下貝行，諸如，於金屬催化劑（諸如，雷尼鎳催化劑)存在中， 於肼、鈀催化劑或鉑催化劑存在或缺乏，於氫氛圍下。此 反應可於惰性溶劑（諸如，MeOH、EtOH，及THF)，於氯化 氫存在或缺乏而實行。若需要，此還原反應可於約0.5至10 kg/cm之範圍，較佳係丨至6 kg/cm2之範圍，之適當壓力下 10 實行。 於此步驟，化學式(π)之化合物可藉由於酸 性條件下，使用 Journal of American Chemical Society，1999, 121，268-269之By D· Cogan等人之方法使化學式（VI)之化 合物去保護及/或形成鹽而製備。酸不受限地包含，例如， 15氯化氫、溴化氫、三氟甲烷磺酸、乙酸，或對-曱苯磺酸。 此反應亦可於已知氫化條件下實行，諸如，於金屬催化劑 (諸如，鈀-碳催化劑或鉑催化劑）存在中，於氫氛圍下。此 反應可於惰性溶劑（諸如，MeOH、EtOH，及THF)中，於氯 化氫存在或缺乏中實行。若需要，此還原反應可於約〇.5至 20 1〇kg/cm2之範圍，較佳係1至6]^/(：1112範圍，之適當壓力下 實行。反應溫度一般係-100 Qc至250 °C之範圍，較佳係〇 °c 至迴流溫度之範圍，但若需要，較低或較高之溫度可被使 用。反應時間一般係1分鐘至2天，較佳係20分鐘至24小時。 流程Γ 200831089
步驟2D-1 步驟2&·2
10 盘^^於此步驟，化學式(VIII)之化合物可於熟 習此項技藝者已知之條件下以離去基轉化成化合物。例 如，化學式(VIII)之化合物之經基可於惰性溶劑（例如， 化烴，諸如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，或i，2二氣乙烷. 醚，諸如，二乙基醚；二異丙基醚、THF，或丨，4_二噁烷· DMF或DMSO存在或缺乏，使用氯化劑(例如，亞硫醯氯、 草醯氯)轉化成氯化物。化學式(VIII)之化合物之羥基亦可 於鹼(例如，鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物、烷氧化物、噥 酸鹽、鹵化物，或氫化物，諸如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、 甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、 就化鉀、氫化納，或氫化鉀，或胺，諸如，三乙基胺、： 一 私 丁基胺、二異丙基乙基胺、吡啶，或二甲基胺基吡啶)之存 在或缺乏，於惰性溶劑（例如，脂族烴，諸如，己烧、庚 15 烷，或石油醚；芳香族烴，諸如，苯、甲苯、鄰-二氣笨、 石肖基苯、。比疋’或一甲苯；鹵化烴’諸如，二氯甲烧、氯 仿、四氯化碳’或1，2_二氣乙烧；醚，諸如，二乙基_、二 異丙基醚、THF，或1，4-二噁烷；DMF或DMSO)之存在或缺 27 200831089 乏’使用磺化劑（例如，對-甲苯磺醯氯、對_曱苯磺酸酐、 曱烧磺醯氯、曱烷磺酸酐、三氟甲烷磺酸酐)轉化成磺酸鹽。 免^—2D-2:化學式(IX)之化合物可藉由重氮化物引 入而製備。步驟2D-1獲得之化合物可於二烧基偶氮二羧酸 5 酯（諸如，二乙基偶氮二羧酸酯（DEAD))及膦試劑(諸如，三 苯基膦)存在中以二苯基磷疊氮化物(DPPA)、疊氮化鈉，或 HN3處理。較佳地，此反應可於惰性溶劑中實行。較佳之惰 - 性溶劑不受限地包含THF、二乙基醚、DMF、苯、甲苯、 一甲苯、鄰·二氯苯、硝基苯、DCM、1，2-二氯乙烷，或DME ; φ 10或其等之混合物。反應溫度一般係-100至250 °c之範圍，較 佳係0 °C至迴流溫度之範圍，但若需要，較低或較高之溫 度可被使用。反應時間一般係丨分鐘至丨天，較佳係2〇分鐘 至5小時，但是，較短或較長之反應時間若需要可被使用。 於此步驟，化學式(π)之化合物可藉由化學 15式(IX)疊氮化合物與還原劑之還原反應而製備。此反應可於 適合還原劑（諸如，二硼烷、硼烷_甲基硫化物錯合物，或氫 化鋰鋁）存在中，於惰性溶劑（諸如，THF或二乙基醚）中實 鲁 仃。此反應亦可於與如上步驟2C所述者相似之條件實行。 化學式(iv)之化合物可如之流程3、y及3”所例示者自 2〇化學式(X)之化合物合成。 流程3 : 28 200831089
(X)
N R4 R0H p5 步驟3A
R4 步騍 3B-1 38-2 Ό Me(OMe)NH.HCI
N^R4 I R5 (Xi\)
'N R4 R5 (IV) 其中，L係適合之離去基，諸如，〇-三氟甲烷磺酸鹽、O-對甲苯磺酸鹽，或鹵素； R係(CrC6)烷基；且 5 Μ係金屬’諸如’經，或MgZ，其中，Z係鹵素。 步褪2A:當L係離去基(諸如，三氟甲烷磺酸鹽、對 甲苯磺酸鹽、碘化物、溴化物，或氯化物）時，化學式(XI) 之化合物可藉由於催化劑及/或鹼存在中，於惰性溶劑中， 使化學式（XI)之化合物與一氧化碳及醇（例如，MeOH或 10 EtOH)反應而製備。適合催化劑之例子包含：把試劑，諸如’ 乙酸鈀或二笨甲基丙酮鈀。適合鹼之例子包含：N，N-二異 丙基乙基胺、N-甲基嗎啉，或三乙基胺。若要的話，此反 應可於添加劑（諸如，U，-雙（二苯基膦基）苟、三苯基膦， 或1，3-雙-(二笨基膦基）丙烧(Dppp))存在中實行。此反應一 15般且較佳係於溶劑存在中產生。對於使用溶劑之性質無特 別限制’只嬰其對於此反應或涉及之試劑無不利作用且可 溶劑此等試劑（至少至某一程度）。適合溶劑之例子包含··丙 綱，琐基甲烷；DMF ;環丁颯；DMS〇 ; NMp ; 2_丁酮； 29 200831089 乙腈κ匕烴，諸如，DCM、二氯乙烧，或氯仿；或驗， 諸如，THF或1,4_二噪燒。此反應可於廣範圍之溫度範圍發 生，且精確之反應溫度對此反應並不重要。較佳反應溫度 會依諸如使用之溶劑及起始材料或試劑之性質之因素而 5疋。但是，一般，吾等發現方便地係於-20 °C至150 °C，更 · 佳係約5G °C至80 °C，之溫度實行此反應。此反應所需之冑 . 間亦依許多因素而廣泛變化，值得注意的是溫度及使用試 劑及溶劑之性質。但是，只要此反應於上述較全條件下產 生，30分鐘至24小時，更佳係丨小時至1〇小時之時間一般係 馨 10 足夠。 盘^ 3B]:_於此步驟，酸化合物可藉由於溶劑中水 解化學式(XI)之化合物而製備。水解反應可藉由傳統程序實 行。於典型程序，水解反應係於鹼性條件下，於水存在中 貝行，適合之鹼包含，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀，或氫 15乳化鋰適合之〉谷劑包含，例如，醇，諸如，]vieOH、EtOH、 - 丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇，或乙二醇；醚，諸如，THF、 DME ’或惡烧；醯胺，諸如，DMF或六甲基填三醯 _ 胺；或亞礙，諸如，；DMS0。此反應可於-20至10〇。〇，一般 係2〇°C至65°C，範圍之溫度實行30分鐘至24小時，一般係 20 60分鐘至10小時。水解反應亦可於酸條件下實行，例如， 於鹵化氫，諸如，氯化氫及溴化氫；磺酸，諸如，對_甲苯 磺酸及苯磺酸；吡啶對_甲苯磺酸鹽；及羧酸，諸如，乙酸 及二氟乙酸，存在中。適合之溶劑包含，例如，醇，諸如，
MeOH、EtOH、丙醇、丁醇、2_甲氧基乙醇，及乙二醇； 30 200831089
及六甲基磷三醯胺；及亞砜，諸如，DMS〇。此反應可於_2〇 至100°c，一般係2〇DC至65〇c，範圍之溫度實行3〇分鐘至24 小時，一般係60分鐘至1〇小時。 5 盘麗於此步驟，化學式(XII)之醯胺化合物可 自3B-1之產物藉由步驟！之相同程序製備。另外，化學式 (XII)之化合物可依循文獻程序（Tetrahedron Letters，1995, 36, 5461-5464 by J· Μ· Williams等人）自化學式（χΐ)之化合 物直接製備。 10 免题一1£1當R2係烷基時，化學式(iv)之化合物可藉 由步驟2Β所述般使化學式(XII)之化合物與有機金屬試劑 R2M反應而製備。 當R2係氫時，化學式(IV)之化合物可藉由於適合溶劑 (諸如，甲苯、THF，或二乙基醚）中使化學式(XII)之化合物 15 與適合還原劑（諸如，DIBAL-H、氫化鋰鋁、硼氫化鈉）反應 而製備。反應溫度一般係於-100至50 °c之範圍，較佳係於 -100 °C至室溫之範圍。反應時間一般係丨分鐘至丨天，較佳 係1小時至10小時。 流程3’ ：
其中，L係碘化物、溴化物，或氫；且 31 200831089 X係鹵素或N(OMe)Me。 免驟3D:當1係鹵素基(諸如，溴或蛾)時，化學式(IV) 之化合物可藉由化學式（X)之化合物之相對應有機金屬試 劑（措由使用適當有機金屬试劑之鹵素-金屬交換反應而產 5生）與適合之親電子劑反應而製備。用於_素_金屬交換之適 · 合有機金屬试劑包含·具金屬鹽（諸如，LiBr、LiCl)之正丁 基鋰、第二丁基鋰、第二丁基鐘、異丙基鎂氣化物，或其 等之混合物。用於此反應之溶劑之例子不受限地包含：醚， 諸如，二乙基醚、二異丙基醚、DME、THF，或1，4-二噁烷； 馨 10烴，諸如，己烷或苯；或其等之混合物。反應溫度一般係 _100 °C至0 〇C之範圍，較佳係-100叱至_10 τ之範圍。反應 時間一般係1分鐘至1天，較佳係1小時至1〇小時。當R2係 烷基時，用於此反應之適合親電子劑包含相對應之 醯胺、酸鹵化物，或腈化合物。當R2係氫時，n，n_二甲基 15甲醯胺(DMF)可作為親電子劑。用於此階段之反應溫度一 般係-100〇C至9(TC之範圍，較佳係_100〇c至室溫之範圍。 當L係氫且R2係烷基時，化學式(IV)之化合物可藉由於 鲁 酸催化劑存在或缺乏時，化學式(X)之化合物與適合親電子 劑之Friedel-Crafts型反應而製備。用於此型反應之親電:劑 2〇之例子不受限地包含：酸鹵化物或酸酐。適合溶劑之例子 包含：鹵化烴，諸如’DCMM，】，二氯乙燒、氯仿，或四 氯化碳；或DME。此反應可於適合催化劑（諸如，氯化鋁 (III)、氯化鈦(IV)，或氯化锆(IV))存在中實行。反應溫度一 般係於-100至90 °c之範圍，較佳係於室溫至7〇〇c之範圍。 32 200831089 反應時間一般係1分鐘至1天，較佳係1小時至10小時。 當L係氫且R2係氫時，化學式(IV)之化合物可藉由於斤 準條件下（例如，DMF-POCI3)之化學式（X)之化合物之 Vilsmeier反應而製備。 5 當L係氫且置於用以去保護之活性位置（例如，相鄰之 取代基作為導引之金屬化基或L被置於鄰接雜芳香族環之 雜原子），化學式(IV)之化合物可藉由化學式(χ)之化合物之 相對應有機金屬劑（其係藉由使用適當有機金屬驗之去保 護反應而產生）與適合之親電子劑反應而製備。可應用於此 10 反應之有機金屬鹼之例子不受限地包含：具金屬鹽(諸如， LiBr、LiCl)之正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、Lda、 LHMDS、LTMP、異丙基氯化鎂，或其等之混合物。導引 之金屬化基之例子不受限地包含：三氟甲基、甲酿胺、石备 醯胺、烷氧基、鹵素、羧酸、酯，或醯胺。其它詳細條件(親 15電子劑、反應溫度、反應時間）係相似於上述步驟3D所述之 鹵素-金屬交換反應者。 流程3” ：
其中，L係離去基，諸如，三氟甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、 20 碘化物、溴化物，或氯化物； 33 200831089 Μ係金屬，諸如，鋰；或MgZ，其中，2係鹵素；且 M’係適合之金屬。 麵3E:化學式(ΧΠΙ)之化合物可藉由於氰化條件 下惰性溶劑中以過渡金屬催化劑及金屬氰化物試劑氰化化 5學式(X)之化合物而製備。適合溶劑之例子包含·· TJ|F ; J 4_ 二°惡烧；DMF ;乙腈；醇，諸如，MeOH或EtOH ;函化烴， 諸如，DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿，或四氯化碳；*DME。 適合試劑包含·，例如，鹼金屬氰化物，諸如，氰化鐘、氮 化納、氰化鉀，過渡金屬氰化物，諸如，氰化鐵(II)、氰化 10始(II)、氰化銅⑴、氰化銅(II)、氰化鋅(Π)，或三甲基石夕燒 基氰化物。此反應可於適合催化劑存在中實行。對於使用 催化劑之性質同樣地無特別限性，且此型式反應普遍使用 之任何催化劑在此可等化地被使用。此等催化劑之例子包 含·四（二苯基膦)-把、雙(三苯基膦)ι巴(η)氯化物、銅(〇)、 15乙酸銅⑴、溴化銅⑴、氯化銅⑴、碘化銅⑴、氧化銅(I)、 三氟甲烷磺酸銅(π)、乙酸銅(11)、溴化銅（11)、氯化銅(11)、 碘化銅(II)、氧化銅(II)、三氟甲烷磺酸銅（π)、乙酸鈀(π)、 氯化鈀(II)、雙乙腈二氯鈀(0)、雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(〇)、 二（二亞苯甲基丙酮）二鈀(〇)，或[ij、雙(二苯基膦基)二茂 20鐵]鈀(π)二氯化物。較佳之催化劑係四（三苯基膦）-鈀、雙(三 苯基膦)鈀(II)氣化物、乙酸鈀(11)、氯化鈀(11)、雙乙腈二氯 鈀(〇)、雙（二亞苯曱基丙酮）鈀(0)、三（二亞苯曱基丙酮）二 鈀(0) ’或[1，Γ-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(π)二氯化物。此 反應可於適合之添加劑存在中實行。此等添加劑之例子包 34 200831089 含：三苯基膦、三第三丁基鱗、u、雙（二苯基騰基)二茂鐵、 三-2-呋喃基膦、三·鄰-曱苯基膦、2_(二氣己基膦基）二苯 基，或二苯基胂。此反應可於〇 °c至200 °c，較佳係20 °C 至120 C，之溫度實行。反應時間一般係5分鐘至小時， 更佳係30分鐘至24小時，係足夠。若需要，微波被應用至 此反應。 流程4 :
當R係曱基時，化學式(IV)之化合物可如下所例示自 化學式(X)之化合物製備。
其中，L係適合之離去基，諸如，三氟甲烧石黃酸鹽、對曱苯 磺酸鹽、碘化物、溴化物，或氯化物。
免驟4_A:當L係離去基且R2係甲基時，化學式(iv) 之化合物可於溶劑中自化學式（X)之化合物經由與適合過 15渡金屬催化劑、鹼，及添加劑之Heck型反應而製備。適合 溶劑之例子包含：質子性溶劑，諸如，水、醇，諸如，Me〇H 或EtOH，及作為質子性溶劑之水或醇與THF、1，4-二嗔烧、 DMF或乙腈混合之共同溶劑。此反應可於適合催化劑存在 中實行。對於使用催化劑之性質同樣無特別限制，且此型 20式反應中普遍使用之任何催化劑於此可被等化地使用。此 等催化劑之例子包含：四（三苯基膦)-鈀、雙(三苯基膦)把(π) 35 200831089 氯化物、銅(0)、乙酸銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅⑴、碘化銅 (I) 、氧化銅(I)、三氟甲烷磺酸銅(II)、乙酸銅(II)、漠化銅 (II) 、氣化銅(Π)、碘化銅(π)、氧化銅(II)、三氟甲烷續酸銅 (II) '乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙乙腈二氯鈀(〇)、雙(二亞苯 5曱基丙酮)鈀(0)、三(二亞苯甲基丙酮）二鈀(〇)，或[1，1，_雙（二 本基麟基)一戊]把(11)^一^氣化物。較佳之催化劑係四（三苯基 膦)-鈀、雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物、乙酸鈀(Π)、氯化鈀(π)、 ’ 雙乙猜^一氣把(〇)、雙(二亞苯甲基丙顯j)|巴(〇)、三（二亞苯甲 基丙酮)二鈀(0)，或[1，1’_雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(H)二氯 馨 10化物。此反應可於適合添加劑存在中實行。此等添加劑之 例子包含：二苯基膦、三第三丁基膦、u•雙(二苯基膦基） 乙院、1，3-雙(二苯基膦基）丙院、1，1’_雙(二苯基膦基)二茂 鐵、三-2-咬喃基膦、三-鄰-甲苯基膦、2仁氯己院基麟基） 聯苯，或三苯基胂。此反應可於鹼(諸如，碳酸鉀、碳酸鈉， 15或碳酸铯)存在中實行。此反應可於0 °C至200 QC，更佳係 20 °C至120 °C，之溫度實行。反應時間一般係5分鐘至48 小時，更佳係30分鐘至24小時，一般係足夠。若需要，微 · 波照射可被應用至此反應。 流程5 : 20 化學式（IV)、（XI)及(ΧΠΙ)之化合物可藉由如下例示之 吡唑環形成而合成。此合成路徑可視為用於製備官能化吡 唑衍生物之一另類方法。 36 200831089
Me2NCH(OMe)2 或 CH(OEt)3 -^ 步騍5A 〇
(XV)
r5NHNH2 步驟5B
R5 (IV)(L=COR2) (XI)(L=C02R) (XIII)(L=CN) (X)(L=H)
R5 (XIV) (XV 丨)(L=COR2) (XVII) (L=C〇2R) (XVIII) (L=CN) (XIX) (L=H) 其中，L係COR2、C02R、CN，或氫·，且 Z係 Oet、NMe2 或 OH。
步驟5A:當Z係Oet或NMe2時，化學式(XV)之化合物 5 可自化學式(XIV)之化合物於已知標準條件下與N，N-二甲 基甲醯胺二甲基乙縮醛或三乙基原甲酸酯反應而製備。於 與三乙基原甲酸醋反應之情況，此反應可於乙酸gf作為溶 劑下為之，而對於與N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛之反 應係無需特別之添加劑或溶劑。此反應可於〇 °C至200 °C， 10 較佳係20 °C至120 °C，之溫度實行。反應時間一般係5分鐘 至48小時，更佳係30分鐘至24小時，一般係足夠。若需要， 微波照射可被應用於此反應。 步驟5B: 化學式(IV)、（XI)、（X)及(XIII)之化合物 可經由於酸性或中性條件下於適當溶劑中與化學式(XV)之 15 化合物及適合之肼衍生物之吡唑環形成而合成。此反應可 提供區域異構產物，諸如，於每一情況之化學式(XVI)、 (XVII)、（XVIII)或(XIX)之化合物，且區域異構物之比例係 依反應條件而改變。於酸性條件下，質子性酸(諸如，氫氯 酸、磺酸、三氟曱烷磺酸、硝酸，及對-曱苯磺酸)被添加用 20 於此反應。適合溶劑包含：醚，諸如，二乙基醚、THF， 37 200831089 或Μ·—°惡烧，醇，諸如，MeOH、EtOH，或iPrOH ; i化 烴，諸如，DCM;或煙，諸如，或甲苯。此 ，應可於_1G() C至15G Qc ’更佳係_2G 〇c至⑽。c，之溫度 貝行反應日守間-般係5分鐘至48小時，更佳係3〇分鐘至24 5 小時，一般係足夠。 流程6 :
(IV) (L=C0R2, R5=h) (XI) (L=C02R, r5=H) (X) (L=H, R5=H) (Kill) (L=CN, R5=H)
R6 L R4 L
R5 R5 (IV) (L=C0R2) (XVI) (L=C0R2) (XI) (L=C02R) (XVII) (L=C02R) (XIID (L=CN) (XVIII) (L=CN) (X) (L=H) (XIX) (L=H) 其中，X係適合之離去基，諸如，鹵素、〇_三氟甲烷磺酸鹽、 0-對甲苯磺酸鹽，或〇_甲磺酸鹽。 10 化學式(IV)、（XI)、（X)及(XIII)之化合物
可經由於適合溶劑中之化學式(IV)、（XI)、（x)及(XIII)之化 合物（其中，R5係氫)與適合烷基化試劑及適合鹼，於二烷基 偶氮二羧酸酯（諸如，二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD))及膦試 劑（諸如’三苯基膦）存在中於標準之Mitsun〇bu條件下與相 15對應之醇’之N-烷基化反應而合成。此反應可提供區域異 構產物’諸如，於每一情況係化學式(X VI)、（X VII)、（χ νΐπ) 或(XIX)之化合物’且區域異構物之比例係依反應條件而改 變。驗之例子不受限地包含：鹼金屬氫化物及氫氧化物、 碳酸鉀。適合溶劑包含：醚，諸如，二乙基醚、THF、DME， 38 2〇〇831〇89 或1，4_二噁烷；醇，諸如，Me〇H、Et〇H，或iPrOH ;鹵化 Ί ’諸如’ dcm;烴，諸如，戍烷、己烷，或甲苯；丙酮； 乙酸乙_ ;乙腈；DMSO ;或DMF。此反應可於-100 °c至 5 50 c，更佳係·20 °C至100 °C，之溫度實行。反應時間一 叙係5分鐘至48小時，更佳係3〇分鐘至24小時，一般係足夠。 當R2、R4及R5皆係氫時，化學式(IV)之化合物可如下 例示般製備。
DMF-POCIg 步驟7A "
R6 N
Η (IV)
CHO (XX) 當R2、R4，及R5皆係氫時，化學式(IV)之 化合物可自化學式(XX)之化合物及DMF-P0C13合成。此反
、 麵可於無溶劑下實施。此反應可於-100 °C至150 °C， 更仏係'2〇 °C至1〇〇 °C，之溫度實施。反應時間一般係5分 趋至48 ϊ + J、時，更佳係30分鐘至24小時，一般係足夠。 39 200831089
其中，R’係選擇性經取代之烷基；且 L係適合之離去基。 步驟8A: 於此步驟，化學式（XXII)之醯胺化合物可 5 自化學式(XXI)之化合物藉由與步驟1相同之程序製備。 步驟8B: 於此步驟，化學式(XXIII)之酮化合物亦可 自化學式(XXII)之化合物藉由步驟2B相同之程序製備。 步驟8C:於此步驟，化學式(XXIV)之化合物亦可藉 由於惰性溶劑中之化學式(XXIII)之化合物與偕烷基化試劑 10 之烷基化反應而製備。較佳烷基化試劑之例子包含三烧基 金屬（諸如，二曱基銘、三乙基|呂）；於添加劑化合物（諸如， 溴化鋰)存在中之烷基鎂鹵化物（諸如，甲基溴化鎂）；二烷 基鈦i化物（諸如，藉由二甲基鋅及氯化鈦製備之二甲基二 氣化鈦），且隶佳係一甲基二氯化欽。用於此反應之較佳惰 15性溶劑之例子包含_化烴，諸如，DCM、1，2-二氯乙燒、 ’二乙基醚、二異丙基醚、 ，諸如，正己烧、環己燒、 氯仿，或四氯化碳；醚，諸如， DME、THF，及 1，4-二鳴、烧；烴， 40 200831089 苯，及甲苯；或其等之混合物。反應溫度一般係-100至200。(：： 之範圍，較佳係-40°c至l〇〇〇c之範圍。反應時間一般係卜分 鐘至1天，較佳係1小時至10小時。 趨.1P_L於此步驟，化學式(XXV)之化合物亦可自 - 5 化學式(XXIV)之化合物藉由步驟3A相同之程序製備。 • 步驟6E:於此步驟，化學式(III)之酸化合物可於溶劑 中自化學式（XXV)之化合物藉由步驟3B-1相同之程序製 備。 ⑩ 流程9 :
盘驟9A:於此步驟，化學式(XXVII)之N-氧化物化合 物可藉由於反應惰性溶劑中化學式(XXVI)之化合物之氧化 反應而製備。氧化反應可於添加劑缺乏或存在，於反應惰 性溶劑中實行。較佳之氧化劑之例子包含間_氯過苯甲酸 15 (mCPBA)、過氧化氫、過乙酸。較佳反應惰性溶劑之例子 包含鹵化烴，諸如，二氯甲烷 '氯仿、四氯化碳，及二氯 乙烧，醚，諸如，二乙基醚、二異丙基鱗、Dme、THF， 及1，4_二噁烷；乙腈、乙酸，及水，或其等之混合物。反應 溫度一般係0°C至250°C之範圍，更佳係〇七至1〇〇七之範圍。 20反應時間一般係1分鐘至10天，更佳係20分鐘至6小時。此 41 200831089 反應可於適合催化劑存在中實行。對於使用催化劑之性質 同樣係無特別限制，且於此型式反應普遍使用之任何催化 劑於此可等化地使用。此等催化劑之例子包含曱基三氧代 铑(VII)、鎢酸，及鎢酸鈉脫水化物。 5 .步驟9BL於此步驟，化學式(XXVIII)之氰基化合物 可藉由於反應惰性溶劑中之化學式（ΧΧΥΠ)之化合物之氰 化反應而製備。較佳氰化劑之例子包含三甲基石夕烧甲腈 (TMSCN)、二甲基氯碎烧及氰化鈉之混合物、氰化劑（諸 如，Ν，Ν-二甲基氨基甲醯氯)及三甲基矽烷甲腈(tmscn)之 10混合物。較佳之氰化劑係於鹼(諸如，三乙基胺)存在中於反 應惰性溶劑内之三甲基矽烷甲腈(TMSCN)。較佳反應惰性 溶劑之例子包含_化烴，諸如，二氯甲烷、氯仿、四氯化 石反，及一氣乙院；驗，諸如，二乙基醚、DME、THF，及 1,4-二噁烷；乙腈、DMF、DMSO，或其等之混合物。反應 15溫度一般係〇叱至250 之範圍，更佳係(^(:至丨⑼七之範 圍。反應時間一般係1分鐘至10天，更佳係2〇分鐘至24小時。 免驟9C二於此步驟，化學式（III)之酸化合物可藉由 於溶劑中之化學式(XXVIII)之氰基化合物之水解反應而製 備。水解反應可藉由傳統技術實行。於典型程序，水解反 20應可於鹼性條件下實行，例如，於氫氧化鈉、氫氧化鉀， 或氫氧化鋰存在中。適合溶劑之例子包含醇，諸如，Me〇H、 EtOH'丙醇、丁醇、2_甲氧基乙醇，及乙二醇；醚，諸如， THF DME及1，4_一α惡烧，醯胺，諸如，dmf及六甲基填 三酸胺；及亞硬，諸如，DMS〇。較佳之溶劑係他〇11、 200831089
EtOH、丙醇、THF、DME、1，4-二噁烷、DMF，及DMSO。 此反應可於-20至150°C，一般係20°C至100°C，範圍之溫度 實行30分鐘至24小時，一般係60分鐘至10小時。 流程10 :
其中，R係(CrCO烷基，或苯甲基；且 Μ係適合之金屬、金屬氫化物，或金屬_化物。 步驟10Α:於此步驟，化學式(XXX)之ΐ，2·二氫喹啉 化合物可藉由於反應惰性溶劑中之化學式(χχΐχ)之化合物 10之烷基化反應而製備。化學式R3-M之有機金屬化合物可自 相對應之烧基鹵化物製備。Μ代表金屬（諸如，鐘），或Mgx， 其中，X代表氫原子、鹵素原子(諸如，氟、氯、溴，或破）。 適合之有機金屬試劑之例子包含烷基鋰，諸如，甲基鐘、 正丁基鋰、第二丁基經，第三丁基鋰；芳基鋰，諸如，苯 15 基鋰，及萘化鋰；烷基鎂i化物，諸如，甲基鎮_化物、 異丙基鎂鹵化物，及第三丁基鎂齒化物；芳基鎂龜化物， 諸如，苯基鎂i化物。較佳之反應惰性溶劑之例子包含煙， 諸如，己烧；醚，諸如，二乙基醚、二異丙基醚、dme、 43 200831089 T H F，及1，4 -二噁烷；或其等之混合物。反應溫度一般係-1 〇 〇 至100 C之範圍，較佳係-100 C至室溫之範圍。反應時間一 般係1分鐘至1天，較佳係1小時至24小時。 步驟10B:於此步驟，化學式(XXXI)之化合物可藉由 5 於溶劑中之化學式(XXX)之化合物之氧化反應製備。適合 之氧化劑之例子包含Cr-試劑，諸如，三氧化鉻(Cf03)、鉻 酸鉀(K2Cr04)、二鉻酸鉀(K2Cr207) ; Μη-試劑，諸如，二氧 化猛(Μη02)、過猛酸卸(ΚΜη04)、奎寧試劑，諸如，2,3,5,6，-四氯-1，4-苯并酸（對-四氫苯g昆）、2,3-二氣-5,6_二氰基-1，4-10苯并覼(DDQ) ’及空氣氧化反應。適合溶劑之例子包含 THF、1，4-二噁烧、丙酮、DMF、乙腈、鹵化烴(例如，DCM、 二氯乙烷、氯仿）、水；或其等之混合物。反應於廣範圍之 溫度發生，且精確之反應溫度對本發明並不重要。較佳反 應溫度會依諸如使用之溶劑及起始材料或試劑之性質之因 15素而定。但是’一般，吾等發現方便地係於-78。(：至100°C， 更佳係-60°C至60°C，之溫度實行此反應。此反應所需之時 間亦依許多因素而廣泛改變，值得注意的是反應溫度及使 用之試劑及溶劑之性質。但是，只嬰反應於如上所述之較 佳條件下產生，1分鐘至24小時，更佳係30分鐘12小時，之 20 時間一般係足夠。 _费_驟」〇_〇^於此步驟，化學式(III)之酸化合物可藉由 步驟3B-1所述之方法於溶劑中藉由化學式(χχχι)之化合物 之水解反應而製備。 MM11 ： 200831089 〇 _ 鹵素
步騍11A TMS〇uF3 , / 步驟 11BrXT T "J--以G乂-素 _ 10 (XXXII) (XXXIII)
HO
R h3c
R 'VTK, 步騍11C K . 步驟11D !素 鹵素 (XXXXiV) (XXXV) ‘ cf3 步騍 μ, r CF3 rf3 S素 uG^ 〇 OR 〇 (XXXVI) (XXXVII) (XXXVIII)
OH 其中，x係鹵素、o-甲磺酸鹽、〇-對曱笨磺酸鹽’或〇-三 氟甲烷磺酸鹽；且 R係(CVC2)烷基，或苯甲基。 ±Μ ΠΑ:於此步驟，化學式(XXXIII)之化合物可藉 由於反應惰性溶劑中之化學式（XXXII)之親核性三氟甲基 化反應而製備。較佳之三氟甲基化反應試劑之例子包含三 氟甲基二甲基石夕烧(TMSCF3)及起始劑試劑之混合物。較佳 之催化起始劑試劑之例子包含四丁基氟化銨(TBAF)、氟化 鉋(CsF)、乙酸鋰(AcOLi)、乙酸鈉(Ac0Na)、乙酸鉀(Ac〇K)、 四丁基乙酸銨(AcO-nNBii4)、特戊酸、苯曱酸 鋰（PhC〇2L〇、第三丁氧化鉀（K〇_tBu)，及第三丁氧化納 (NaO-tBu)。較佳之反應惰性溶劑之例子包含烴，諸如，己 烧、苯、甲笨；鹵化烴，諸如，二氯甲烧、氯仿、四氯化 石反’及一乳乙燒；醚，諸如，二乙基醚、二異丙基醚、12_ 45 15 200831089 二甲氧基乙烷(DME)、四氫呋喃，及二噁烷；乙腈、乙酸 乙酯、N，N-二曱基甲醯胺(DMF)、二甲基亞颯(DMSO)，或 其等之混合物。反應溫度一般係-78 °C至200 °C之範圍，更 佳係-78 °C至100 °C之範圍。反應時間一般係1分鐘至10天， 5 更佳係1〇分鐘至24小時。 步驟11B:於此步驟，化學式(XXXIV)之經基化合物 可自化學式(XXXIII)之〇-三甲基矽烷基化合物，藉由步驟 3B-1所述之方法於酸條件下於溶劑中之水解反應而製備。 步驟11C:於此步驟，化學式(XXXV)之化合物可藉由 10 於反應惰性溶劑中或無溶劑下以適合驗化劑或0-活化劑處 理化學式(XXXXIV)之化合物而製備。鹵化反應可於惰性溶 劑中或無溶劑下於_化劑下實行。適合溶劑之例子包含四 氫呋喃、1,4-二噁烷、N，N-二甲基曱醯胺、乙腈；鹵化烴， 諸如’二氟甲烧、1，2-二氯乙烧、氯仿，或四氯化碳，及乙 15 酸。適合鹵化劑之例子包含亞硫醯氯、草醯氣、五氯化鱗、 三溴化填；氧鹵化磷，諸如，氧氣化麟及氧溴化磷；路易 士酸’諸如’氯化鈦、氣化錫，及氯化銘。反應可於—78 °c 至200 °C,更佳係-20 °C to 150 °C，之溫度實行。反應時間 一般係5分鐘至10天，更佳係3〇分鐘至24小時。〇_甲磺醯 20化、〇-甲苯磺化及〇-三氟甲烷磺酸鹽反應可藉由於鹼存在 中於惰性/谷劑或無惰性溶劑下使〇·活化劑與化學式(XLvii) 之化合物反應而貫行。適合之〇_活化劑之例子包含甲烧石黃 &&氯、對-甲笨石頁酿氯、三氟甲烧績醯氯，及三氟甲烧石黃酸 酐。適合鹼之例子包含烷基鋰，諸如，正丁基鋰、第二丁 46 200831089 基鐘’及弟二丁基鐘，弟二丁氧化钟，及第三丁氧化納 (NaO-tBu);三乙基胺、二異丙基乙基胺、4-二甲基胺基吡 啶，及吡啶。較佳之反應惰性溶劑之例子包含烴，諸如， 己烷、苯、甲苯；鹵化烴，諸如，二氣甲烷、氯仿、四氯 5 化石炭’及二氯乙烧；_，諸如，二乙基_、二異丙基_、 1，2-二甲氧基乙烧(DME)、四氫吱喃，及二。惡烧;乙腈、ν，ν· 二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞颯(dmSO)，或其等之混合 物。反應可於-78QC至150°C，更佳係-78°C至100 °C 5之溫 度實行。反應時間一般係5分鐘至48天，更佳係30分鐘至24 10 小時。 轉11D:於此步騍，化學式(XXXVI)之化合物可藉 由於惰性溶劑中之化學式(XXXV)之化合物與烷基化試劑 之烷基化反應而製備。較佳之烷基化試劑之例子包含三燒 基金屬’諸如，三甲基鋁、三乙基鋁；烷基鎂鹵化物，諸 15 如，於添加劑化合物(諸如，溴化鋰)存在中之甲基溴化鎂； 一烧基鈦ifi化物’諸如，藉由二甲基鋅及氯化鈦製備之二 甲基二氯化鈦，且最佳係三甲基|呂。用於此反應之較佳惰 性溶劑之例子包含鹵化烴，諸如，二氣甲烷(DCM)、 二氣乙烷、氯仿，或四氯化碳；醚，諸如，二乙基醚、一 2〇 異丙基醚、1，2_二甲氧基乙烷(DME)、四氫呋喃（THF)，及 1，4-二噁烷；烴，諸如，正己烷、環己烷、苯，及甲苯；或 其等之混合物。反應溫度一般係一 1〇〇 °C至200 °C之範園， 較佳係於_ 40 °C至1〇〇 〇C之範圍。反應時間一般係1分鐘至 10分鐘，較佳係1小時至24小時。 47 200831089 麵III:於此步驟，化學式(XXXVII)之化合物可藉 由如步驟6E所述之方法藉由於溶劑中之化學式(χχχνι)< 化合物之烷氧基羰基嵌入反應而製備。 免驟於此步驟，化學式(XXXVIII)之酸化合物可 5 藉由步驟3B-1所述之方法藉由於溶劑内之化學式(χχχνπ) 之化合物之水解反應而製備。 流程12 當R1係氫時，化學式(II)之胺可如下所例示般製備。
10 ±M 12A：於此步驟’化學式(χχχχ)之化合物可藉由 鲁 於惰性溶劑中於鹼性條件下使用路易士酸使化學式 (XXXIX)之化合物進行脫水反應而製備。較佳之路易士酸 之例子包含四氯化鈇、四氯化銘’或四氯化錯。較佳之驗 之例子包含驗金屬或驗土金屬之氫氧化物、絲化物、^ 15酸鹽、齒化物，或水合物，諸如，氯氧化納、氯氧化卸、 甲乳化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀、碳酸納、碳酸卸、 氟化鉀、氫化鈉，或氫化鉀；或胺，諸如，三乙基胺、二 48 200831089 丁基胺、二異丙基乙基胺、2,6-盧剔啶、。比唆，或二曱基胺 基吡啶。適合溶劑之例子包含了!^^ ; 14—二噁烷；DMF ;乙 腈；醇，諸如，甲醇，或乙醇；鹵化烴，諸如，DCM、0 二氯乙烷、氯仿，或四氯化碳；及乙酸。反應溫度一般係一78 5至200 c之範圍，較佳係至室溫之範圍。反應時間一般 - 係1分鐘至1天，較佳係1小時至20小時。 m_2B:於此步驟，化學式(χχχχι)之化合物可藉 _ 自於適合還原劑存在中，於惰性溶劑中或無溶劑下，使化 學式(XXXX)之化合物進行還原反應而製備。較佳還原劑之 10 例子包含NaBH4、LiAlH4、LiBH4、Fe、Sn，或〜。反應 溫度一般係-78 °C至室溫之範圍，較佳係_7〇。〇至〇(^之範 圍。反應時間一般係1分鐘至丨天，較佳係3小時至6小時。 適合溶劑之例子包含THF;丨，4_二噁烷；DMF;乙腈；醇， 諸如，甲醇或乙醇；_化烴，諸如，DCM、LI二氣乙烷、 15氯仿，或四氯化碳；及乙酸。 • 退原反應亦可於適合之金屬催化劑存在中於氫氣氛圍 下於惰性溶劑中實行。較佳金屬催化劑之例子包含鎳催化 諸如’雷尼鎳；Pd-C ;氫氧化|巴-碳；氧化翻；麵-碳； 釘-¼ ;錢-氧化鋁；及三[三苯基膦]氯化铑。適合惰性之水 2〇陘或非水性之有機溶劑之例子包含：醇，諸如，甲醇或乙 醇，喊，諸如，THF或1，4-二噁烷；丙酮；二甲基甲醯胺； 函化’諸如，DCM、二氯乙烷，或氯仿；及乙酸；或其 等之》昆合物。反應可於20°C至1〇〇 °C範圍，較佳係2〇°C至 60 C範圍’之溫度實行。反應時間一般係10分鐘至4天，較 49 200831089 佳係30分鐘至24小時。此反應可於1至100 atoms，較佳係l 至10 atom，範圍之壓力之氫氣氛圍下實行。 12C:於此步驟，化學式(XXXXII)之化合物可藉 由，例如，已知氫解條件下於金屬催化劑存在中於氛氛圍 5 下’或於氫來源（諸如，甲酸或甲酸銨)存在中於惰性溶劑 — 中，使化學式(XXXXI)之化合物進行氫化反應而製備。若 要的話，反應係於酸性條件下，例如，於氫氯酸或乙酸存 在中，實行。較佳金屬催化劑之例子包含鎳催化劑，諸如， 雷尼鎳；Pd-C ;氫氧化把-碳；氧化鈾；始_碳；錢_碳；錄- _ 10氧化鋁；及三[三苯基膦]氯化铑。適合之惰性水性或非水性 之有機溶劑之例子包含醇，諸如，甲醇或乙醇；醚，諸如， THF或1，4-一σ惡烧，丙酮，二甲基甲醯胺；鹵化烴，諸如， DCM、二氣乙烷，或氯仿；及乙酸；或其等之混合物。反 應可於20°C至100°C範圍，較佳係20〇c^6〇〇c範圍，之溫度 15實行。反應時間一般係10分鐘至4天，較佳係30分鐘至24小 - 日守。此反應可於1至100 atoms，較佳係1至1〇 at〇ms，範圍 之壓力之氫氛圍下實行。 # 步驟12D:於此步驟，化學式(XXXXIII)之化合物可自 化學式(XXXXII)之化合物藉由與，例如，氯化氫甲醇溶液、 1，4·一°惡烧浴液，及水溶液形成鹽而製備。此反應可於°c 至100 C範圍，較佳係20 C至60°C範圍，之溫度實行。反應 時間一般係10分鐘至4天，較佳係30分鐘至24小時。 琉程13 : 當R3係氟烷基，諸如，三氟甲基或五氟乙基，化學式 50 200831089
(III)之羧酸可如下所例示般製備。 RO
cf3 (XXXXV)
其中，R係(C「C6)烷基，或苯甲基。 步驟ΠΑ:於此步驟，化學式(XXXXIV)之N-氧化物 5 化合物可藉由如步·驟9Αι所述般於反應惰性溶劑中化學式 (XXIX)之化合物之氧化反應而製備。 13B-1:於此步驟，化學式(III)之三氟曱基化合物 之酯衍生物可藉由於反應惰性溶劑中化學式（XXXXIV)之 化合物之三氟甲基化反應而製備。較佳之三氟曱基化試劑 10 之例子係（三氟曱基)三曱基矽烷。此反應係於氟化物源(催 化或化學計量)存在中實行。較佳氟化物源之例子係CsF、 KF、四丁基氟化銨，及四乙基氟化銨。較佳之反應惰性溶 劑之例子包含鹵化烴，諸如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳， 及二氣乙烧；醚，諸如，二乙基鱗、DME、THF及1，4-二°惡 15烷；乙腈、DMF、DMSO，或其等之混合物。反應溫度一 般係-10°C至50°C之範圍，更佳係〇°C至25°c之範圍。反應 時間一般係1分鐘至10天，更佳係20分鐘至24小時。 ^^-13Β~2:於此步驟，化學式(III)之化合物可自步驟 51 200831089 13B-1之產物藉由步驟3Β·1所述之水解反應製備。 步驟13.^1於此步驟，化學式(XXXXV)之三氟甲基化 合物可藉由於反應惰性溶劑中化學式(χχχχΐν)之化合物 之三氟甲基化反應而製備。較佳之三氟曱基化試劑之例子 5係（三氟曱基)三甲基矽烷。此反應係於鹼存在中實施。較佳 之鹼之例子係第三丁氧化鉀、乙氧化鈉，及甲氧化鈉。較 佳之反應惰性溶劑之例子包含_化烴，諸如，二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳，及二氯乙烧；諸如，二乙基醚、DME、 THF，及1，4-二噁烷；乙腈、DMF、DMSO，或其等之混合 10 物。反應溫度一般係-10 QC至50 °C之範圍，更佳係0°c至25°C 之範圍。反應時間一般係1分鐘至10天，更佳係20分鐘至24 小時。 步驟13D-1:於此步驟，化學式(III)之三氟曱基化合物 之酯衍生物可藉由於反應惰性溶劑中之化學式(XXXXV)之 15 化合物之還原反應而製備。此典型上係於15mmHg至 lOOmmHg之氫氣壓力下之氫化反應。反應溫度一般係2〇°C 至100°C之範圍，更佳係20°C至50°C之範圍。反應時間一般 係30分鐘至3天，更佳係60分鐘至6小時。此反應係於適合 催化劑存在中實行。對於使用催化劑之性質同樣並無特別 20 限制，且此型式反應中普遍使用之任何催化劑於此可被等 化地使用。此等催化劑之例子包含於碳上之把、於碳上之 氫氧化鈀，及雷尼鎳。 步驟13D-2:於此步驟，化學式(III)之化合物可自步驟 13D-1之產物藉由步驟3B-1所述之水解反應製備。 52 200831089 流程14 : 當R2係氫，R6係氫’尺4係經基’且R5係烧基時，化學 式(IV)之化合物可如下例示般製備。
(XXXXVI) (ιν) 5 步驟14A: 化學式（IV)之化合物可自化學式
(XXXXVI)之化合物及DMF-P0C13合成。此反應一般係於無 任溶劑下實施。此反應可於-100 °c至150 °C，更佳係-20 °C 至100 °C，之溫度實行。反應時間一般係5分鐘至48小時， 更佳係30分鐘至24小時，一般係足夠。 10 流裎15 當R2係氫時，化學式(IV)之化合物可如下所例示般製 備。
其中，MH係適合之金屬氫化物還原劑。 化學式（XXXXVIII)之化合物可藉由於適 合溶劑（諸如，ψ # 如甲本、THF，或二乙基醚）中化學式(χχχχνίΐ) & °物與適合還原劑(諸如，氫化、棚氫化鈉，或硼 ^ 反應而製備。反應溫度-般係-100至100 °C之範 53 200831089 圍，車父佳係0 C至70 °C之範圍。反應時間一般係丨分鐘至j 天，較佳係2小時至20小時。 免遘15B:化學式（IV)之化合物可藉由化學式 (χχχχνιπ)之化合物與適合氧化劑（諸如，“活化”DMS〇試 5劑，例如，Swern，Dess_Martin試劑、氯鉻酸吡啶、二氧化 錳、次氯酸鈉，及二氧化釕）反應而製備。 上述之各種一般方法可用於在階段式形成所需化合物 之任何階段引入所欲之基，且需瞭解此等一般方法可於此 等多階段方法中以不同方式結合。多階段方法之反應順序 10當然需選擇以使使用之反應條件不會影響於最終產物中係 所欲之分子内之基。 實施例 本發明以下列非限制性例子作例示說明，其間，除非 其它表示外，所有操作係於室溫或周圍溫度，即，18_25 〇C 15之範圍，實行；溶劑之蒸發係於減壓下以最高達60°C之浴 溫度使用旋轉式蒸發器實行；反應係藉由薄層色譜分析術 (TLC)監測，且反應時間僅係用於例示說明而示之；所示之 炼點(mp)係未經校正（多晶會造成不同熔點所有隔離化合 物之結構及純度係藉由下列技術之至少一者確認：TLC 20 (Merck_石凝膠60 F254預塗覆之TLC板）、質譜術、核磁共 振光譜(NMR)、紅外線吸收光譜(IR)，或微分析。產量僅係 用於例示目的而示之。閃式管柱色譜分析術係使用Merck 矽石凝膠60(230-400篩目ASTM)或Fuji Silysia胺基結合之 矽石（Chromatorex，30-50 uM)或Biotage胺基結合之矽石 200831089 (35-75 μιη，ΚΡ-ΝΗ)，或Biotage矽石（32-63 μπι，KP-Sil)實 行。使用HPLC之純化係以下列裝置及條件實施。裝置： UV-trigger製備HPLC系統，Waters (管柱：XTerra MS C18, 5 um，19 x 50 mm或30 x 50 mm)，檢測器：UV 254 nm 條件： 5 CH3CN/0.05% HCOOH水溶液或CH3CN/0.01% NH3 水溶 液；20毫升/分鐘（19 x 50 mm)或40毫升/分鐘(30 x 50 mm)， 於周圍溫度。用於此反應之微波裝置係Emrys optimizer (Personal chemistry)。光學旋轉係藉由P-1020 (Jasco)測量。 低解析質譜數據(EI)係於Integrity (Waters)質譜儀獲得。低 10 解析質譜數據(ESI)係於ZMD(Micromass)質譜儀獲得。NMR 數據係於270 MHz (JEOL JNMLA 270光譜儀）或300 MHz (JEOL JNMLA300光譜儀），除其它指示外係使用氘化氯仿 (99.8% D)或DMSO (99.9% D)作為溶劑，相對於作為内部標 準物之四曱基矽烷(TMS)，以每百萬之份數(ppm)而決定； 15 傳統之縮寫係：s =單一，d =雙重，t =三重，q =四重，quint =五重，m =多重，br.=寬等。IR光譜係藉由Shimazu紅外線 光譜儀(IR-470)測量。化學符號具有其一般之義意；bp(沸 點）、mp(溶點）、L(公升）、ml(毫升）、g(克）、mg(毫克）、mol(莫 耳）、mmol(毫莫耳）、eq·(當量）、qiiant·(量化產量）、rt(室溫）、 20 sat.(飽和）、aq(水性）。於下列實施例，“Me”意指甲基及“Et” 意指乙基。 下列製備係例示用以製備此間於下之實施例之某些胺 及羧酸中間產物。 55 200831089 胺1: (1，5_二甲基-1H·%唑_4_νι)乙胺二备年醴薄
THF(5毫升）内之1-(1，5_二甲基4H吡唑冬基）乙酮（J
Heterocyclic Chem· 1986, 23, 275-279.，2·17克，15.7毫莫 5耳，含有14%之1-(1，3-二甲基_1Η_吡唑_4_基）乙酮）、 (R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯基醯胺(2〇〇克，16·5毫莫耳） 及乙氧化鈦(IV)(9.86毫升，47.3毫莫耳)之溶液於9〇°C加熱 3小時，然後於微波照射下攪拌(8〇 〇c，2小時，9〇〇c，2小 時），於90 °C加熱14小時。添加額外量之乙氧化鈦(ιν)(16·44 10毫升，78·7*莫耳），且整個混合物於9〇 Qc加熱24小時。冷 卻至室溫後，形成之混合物於〇它添加至於THF(42毫升）内 之NaBH4(4.75克，126¾莫耳）之懸浮液，然後，整個混合 物於此溫度攪拌3小時。反應混合物藉由於〇它Me〇H( 8毫升) 而泮媳。塞里塑料添加至此混合物，且劇烈擾拌1〇分鐘。 15其後，添加H2〇(4毫升），且形成之混合物進一步攪拌60分 鐘。形成之懸浮液經由塞里塑料墊材過濾，且殘質以THF 充份清洗。混合之過濾物被濃縮產生暗棕色油狀物料。此 粗製產物藉由石夕石凝膠管柱色譜分析術 以胺凝膠管枉 (CH2Cl2：MeOH=50:l)，其後 2〇 (CHAiMeOHiCKhl)純化產生N小(1，5_二曱基u比唑 _4_基）乙基)-2-曱基丙烧-2-亞磺醯胺，呈富非對映體之混合 物（1.26克，42%產率，非對映體比例約2:卜藉由lHNMR)。 56 200831089 ]H NMR (300 MHz5 CDCi3) δ L21 (9H5 s)? 1.49 (3H5 d? J = 6.0 Hz)? 2.35 (3H5 s), 3.18 (1H, brs)? 3.88 (3H5 s)? 4.44-4.52 (1H，m)，7·65 (1H，s)。此化合物係以i〇重量。/0之 HCl-MeOH(4.5毫升）處理，且反應混合物於室溫攪拌2小 5時。移除所有揮發性物質後，粗製物料自MeOH/醚再結晶 產生1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）乙胺二氫氣酸鹽，呈白色
固體(0.44克 ’ 46%產率）。iH NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1·47 (3Η，d，J = 6·0 Ηζ)，2.25 (3Η，s)，3·72 (3Η，s)，4.21-4.28 (1Η，m)，7·63 (1Η，s)，8·42 (3Η，brs)°MS (ESI) m/z 140 (Μ + 10 H)+。 H 吡唑_4_基）乙胺二氳董醴鳢
t驟A2A: (1R)-1-(1，5-二甲其-m-吡唑-4-基VN-rmiVL·茉
基乙基1乙胺 15 於四異丙氧化鈦(22.1克，77.7毫莫耳）内之1-(1,5-二甲 基-ΙΗ-卩比唾-4-基）乙酮（j Heterocyclic Chem. 1986，23, 275-279·，4.82克，34·9毫莫耳)及⑻-1-苯基乙基胺(5.07克， 41.9毫莫耳)於室溫攪拌a小時。乙醇(30毫升)及THF(30毫 升)於-20°C添加，然後，硼氫化鈉（3.96克，105毫莫耳）於 20 _20°c添加，然後，整個混合物攪拌3小時，同時加溫至室 溫。反應以水(20毫升）淬熄，且以乙酸乙酯-THF稀釋。然 後，混合物經由塞里塑料過濾，且以乙酸乙酯清洗。過濾 57 200831089 物於NajO4乾燥，濃縮，且藉由矽石凝膠管柱色譜分析術 以乙酸乙酯/正己炫=2/1至loo/ο洗提純化提供標題化合物 (3.44克，41%產率），呈無色油。1HNmR(270MHz，CDC13) δ 1.26 (3H，d，J = 6.6 Hz)，1.27 (3H，d，J = 6·6 Hz)，1.96 (3H， 5 s)，3·44 (1H，q，J = 6.6 Hz)，3·60 (1H，q，J = 6.6 Hz)，3·76 (3H，s)，7.20-7.38 (6H，m)。 步驟A2B: 基-1H·咐^垒_4_篡）乙胺二氤氦醅 皇
於乙醇（80毫升）内之步驟A2A之化合物（3.44克，13.3 10毫莫耳）及於碳上之1〇%鈀(300毫克）之懸浮液於70 °C且於 氫氣（1 atm)下授拌6小時。混合物冷卻至室溫後，催化劑藉 由經塞里塑料過濾而移除，以甲醇清洗。過濾物被濃縮產 生無色之油。此油溶於甲醇，且添加10% HCl-MeOH(10毫 升）。30分鐘後，溶劑於真空移除，且與甲苯、乙酸乙酯共 15 同蒸發提供標題化合物(2.48克，88%產率，>99%ee，藉由 HPLC檢測；DACELCHIRALPAKAD-H 4.6x250mm，正己 烷/乙醇/二乙基胺=98 / 2 / 0.1〜50 / 50 / 0.1作為洗提液， 較少極性波峰，滯留時間：11.4分鐘），呈白色固體。1HNMR (270 MHz，DMSO-d6) δ 1·47 (3H，d，J = 6·6 Hz)，2.24 (3H，s)， 20 3.71 (3Η，s)，4.21-4.28 (1Η，m)5 7·51 (1Η，s)，8·27 (3Η，brs)。 胺3: 胺篡Λ基y-1-甲基·1Η·吡唑-5_甲腈二氳氢醴 重 58 200831089 CH.
企ΜΑΙΑ: 5·氯_Ν-甲氣基-NJ-二甲某吡唑-4-羧基醯脸 對於DMF(6毫升）内之N，0-二甲基羥基胺氫氣酸鹽 (0·668克，6.85毫莫耳)及三乙基胺(2.60毫升，18.7毫莫耳） 5 之攪拌懸浮液，添加5-氯-1-甲基-1Η-吼唾-4-魏酸（1·〇〇克， 6.23¾ 莫耳，購自 Nissan Chemical)及 HBTU(2.60 克，6.85 毫莫耳），且形成之混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物 以乙酸乙酯-甲苯（1:1，200毫升）稀釋，以水(2〇〇毫升）、飽 和含水之碳酸氫鈉(200毫升）、水(200毫升)及鹽水(200毫升） 10 清洗。有機層於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質於矽石 凝膠管柱上進行色譜分析術，使用乙酸乙酯_己烧（1:1)作為 洗提液，產生標題化合物（1.39克，量化），呈白色固體。1Η NMR (270 MHz，CDC13) δ· ppm 3·34 (3 H，S)，3·67 (3 H，S)， 3·88 (3 Η，s)5 7.93 (1 Η，s)。MS (ESI) : m/z 204 (Μ + Η)+。 15 免H3B: 1-(5U-甲某-1Η-吡唑-4-某）Λ8ΐϋ 對於THF(34毫升)内之步驟Α3Α之產物（1·39克，6·83毫 莫耳）之攪拌溶液，於0°C添加甲基溴化鎂（0.97 Μ，於THF 内，14.1毫升，13.7毫莫耳），且形成之混合物於室溫攪拌3 小％。反應混合物以鹽水(30毫升）及1 〇%摔樣酸水溶液（1 〇 20毫升）淬熄，且以乙酸乙酯（150毫升，3次)萃取。混合之有 機層於硫酸納乾燥，過濾，及蒸發。殘質於石夕石凝膠管才主 上進行色譜分析術，以乙酸乙酯-己烷（1:1)洗提，產生標題 59 200831089 化合物(0.98克，91 %產率），呈白色固體。4 NMR (270 MHz， CDC13) δ 2.48 (3 H，s)5 3_88 (3 H，s)，7·93 (1 H，s)。MS (ESI): m/z 159 (M + H)+ 0 步驟ΑλΓ. 4-乙醯某-1-甲基-1H-吡唑-S-甲崎 5 於DMF(8毫升）内之步驟A3B之產物(0.96克，4.71毫莫 耳)及氰化鈉(462毫克’ 9.43毫莫耳)之混合物於〗〇〇加熱 24小時。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯-甲苯（1:1，1〇〇毫 升)稀釋，且以20 %之硫代硫酸鈉水溶液(50毫升）、水(50毫 升），及鹽水(50毫升）清洗。有機層於硫酸鈉乾燥，過濾， 10 及蒸發。殘質於石夕石凝膠管柱上進行色譜分析術，以乙酸 乙酯·己烧（1:1)洗提，產生標題化合物（774毫克，量化），呈 白色固體。1H NMR (270 MHz，CDC13) δ· 2.54 (3 H，s)，4.11 (3 Η，s)，7.95 (1Η，s)。MS (ESI) m/z :未觀察波峰。 免鄉 A3D: 氰某_1·甲 Uh-吼唑-4-基）乙 15 基)-2-甲基丙炫-2-亞石黃醯胺 THF(4.34^；升）内之乙氧化鈉(ιν)(4·34毫升，20.7毫莫 耳）及步驟A3C之產物（400毫克，2.07毫莫耳）之溶液， (R)-(+)_第二丁烷亞磺醯胺(276毫克，2.26毫莫耳)於氮氣氛 圍下添加，且混合物於80。(：加熱16小時。冷卻後，反應混 2〇合物於〇°C時於30分鐘期間以滴液方式添加至於THF(10毫 升)内之硼氫化鈉(235毫克，6·21毫莫耳)之懸浮液。反應混 合物於室溫檀拌2小時。形成之混合物以Me〇H及水小心泮 媳，且形成之沈激物藉由經塞里塑料過渡而移除，以乙酸 乙酉旨清洗。有機層於硫酸納乾燥，濃縮，藉由石夕石凝膠， 200831089
以乙酸乙酯-己烷(4:1至l:〇)洗提而純化，產生標題化合 物，呈無色油(473毫克，90 %產率）。4 NMR (270 MHz， CDC13) δ 1.24 (9 H，S)，1.59 (3 H，d，J = 6·6 Ηζ)，3·45 (1H， br s)，4·04 (3 H，s)，4.57-4.75 (1 H，m)，7.54 (1 H，s)。MS 5 (ESI) m/z: 255 (M + H)+。 g_t^p_A3E: ^乙基V1_甲篡-m_吡4 曱晴二备 氯酸鹽 於10%之氫氣酸乙醇溶液(3毫升）内之步驟A3d之產物 (200毫克，0.786毫莫耳）之混合物於室溫攪拌3小時。反應 10混合物於真空中蒸發及乾燥，提供粗製之標題化合物，呈 白色固體(284宅克）。此粗製產餘於未進一步純化下用於下 步驟。4 NMR (270MHz，DMSO-d6) δ 1.09 (9 H，s)，1.57 (3 H，d，J = 7·3 Ηζ)，4·01 (3 H，s)，4·28-5·00 (3 H，m)，7·96 (1Η，s)，8·77 (2 Η, br s)。MS (ESI) : m/z 134 (Μ + Η 15 -NH2)+。 胺4: (RM4-(1-胺基乙基甲茗吡唑·5_基）甲薛二 氢酸鹽
步驟A4A: H5·(溴艺盖)小^比唑 20 對於THF(13宅升）内之二曱基-1Η-吡唑-4-基）乙 酮(471宅克，3.42笔莫耳）之攪拌溶液，於室溫於氮氣下添 61 200831089
加N-溴琥珀醯亞胺(637毫克，3·58毫莫耳)及苯甲醯基過氧 化物(41毫克，0.17¾莫耳），然後，形成之混合物迴流20小 時。冷卻後，反應混合物被蒸發移除溶劑。殘質於矽石凝 膠管柱上進行色譜分析術，以乙酸乙酯-己烧（1:1)洗提，產 5生標題化合物，呈白色固體(574毫克，78 %產率）。y NMR (270 MHz, CDC13) δ 2·47 (3 H，s)，3·91 (3H，s)，4.87 (2 H， s)，7.83 (1 Η，s)。MS (ESI) m/z: 217 (Μ + Η)+。 步驟Α4Β: (4-乙醯基-1-甲基-1Η·ρ比嗤-5-某）甲基乙酸酷 步驟Α4Α之產物（574毫克，2.64毫莫耳）、乙酸鉀（519 10 毫克，5.29毫莫耳）、18-冠-6(140毫克，0.529毫莫耳）及乙 猜（11毫升）之混合物於室溫授摔20小時。溶劑於真空移除 後，殘質以鹽水(50毫升）稀釋，且以乙酸乙酯（50毫升，3 次）萃取。混合之有機萃取物於硫酸鈉乾燥，及濃縮。殘質 於矽石凝膠管柱上進行色譜分析術，以乙酸乙醋-己烧（1:1) 15 洗提，產生標題化合物，呈白色固體(536毫克，1〇〇 %產 率）。NMR (270 MHz，CDC13) δ 2.09 (3 H，s)，2.47 (3 H，s), 3·92 (3 Η，s)，5·48 (2 Η，s)，7·86 (1 Η, s)。MS (ESI) m/z 197 (M + H). 0 步驟A4C:」mH(RV：U5-(羥基甲基Vl_见基 20 基）乙基V2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 標題化合物係藉由與胺1相同之程序製備，產生標題 化合物，呈白色固體(259毫克’ 45 %產率）。NMR (270 MHz，CDC13) δ· 1.19 (9 H，s)，1.54 (3 H，d，J = 7·3 Hz)，3 66
(1 H，m)，3.99 (3 H，s)，4.42-4.62 (2 H，m)，4·83 (1 H，br d5 J 62 200831089 =13·8 Hz)，5.41 (1 H，dd，J = 4.6 Hz，9.2 Hz)，7.65 (1 H， s)。MS (ESI) m/z :未觀察M+ 波峰。 步驟A4Dj_(R)-(4-(l-胺基乙基)小甲篡比咄_5-基）甲醇^ 二氫氣酸鹽 5 標題胺係藉由與胺1相同之程序製備產生標題化合 物’呈白色固體（133毫克，88 °/〇產率）。！HNMR (300 MHz， DMSO_d6) $ ppm 1·48 (3 H, d，J = 6·6 Ηζ)，3·79 (3 H，s)， 4·07-4·95 (6 H，m)，7.53 (1 H，s)，8·29 (2 H，br d)。MS (ESI)
m/z:未觀察M+波峰。 10 藶 5丄l-(—L5·二甲基胺二每奪醴隳
步驟 Α5Α: (E)-N-((l，5-二曱基唾-4-某）甲攩基）-2-曱 基丙烧-2-亞確酿胺 於THF(32毫升）内之1，5-二曱基]H_吡唑甲醛 15 (Zhumal Obshchei Khimii 1980, 50, 2370-5, 2.0 克，16，1 毫 莫耳）、第三丁基亞磺醯胺（2.05克，16·9毫莫耳），及 Ti(OEt)4(6.76毫升，32.2毫莫耳)之混合物於氮氣下迴流加熱 18小時。冷卻至室溫後，混合物倒至鹽水(32亳升）内，並攪 拌。形成之懸浮液經由塞里塑料栓過濾，且濾餅以EtOAc 20 清洗。過濾物轉移至分離漏斗，且有機層以鹽水清洗。然 後，水性層以EtOAc清洗，且混合之有機萃取物於Na2S04 63 200831089 乾综’且於真空濃縮。粗製物料藉由石夕石凝膠色譜分析術 (CH2Cl2:MeOH=50:l-30:l)純化產生所欲產物，呈自色固體
(3.55克，97%產率）。hNMRQOO MHz，CDC13) δ 1·23 (9H， s)，2·52 (3Η，s)，3·83 (3Η，s)，7.81 (1Η，s)，8.49 (1Η，s)。MS 5 (ESI) m/z 228 (M + H)+。 赫A5B: 比唑-4-其am-甲其丟 烷-2-亞碏醯胺 - 對於CH2C12(15毫升）内之(e)_N-((1，5-二甲基-1H-吡唑 -4-基）甲撐基）-2-甲基丙烷_2_亞磺醯胺（步驟A5A)(600毫 馨 10克2.64笔莫耳）之浴液’於°c時於氮氣下添加於謎内之 3·0 Μ之EtMgBr溶液（1·76毫升，5.28毫莫耳）。攪拌12〇分鐘 後，反應混合物於2小時期間緩慢加溫至室溫，且於室溫進 一步授拌15小時。反應藉由添加飽和簡4(：1水溶液而淬熄， 以水稀釋，且水性層以CHfU萃取3次。混合之有機萃取物 15於^心&〇4乾燥，且於真空濃縮。粗製產物藉由石夕石凝膠管 柱色譜分析術(CH2C12: MeOH=50:l to 20:1)純化產生所欲 產物，呈淡黃色油（650毫克，>96%產率）。4 NMR (270 MHz， # CDC13) δ 〇·87 (3H, t，J = 5·4 Ηζ)，1·17 (9H，s)，1.77-L85 (2H，m)，2·25 (3H，s)，3·78 (3H, s)，3·31 (1H，brs)，4.16-4.22 20 (1H，m)，7·31 (1H，s)。 盘鄉A5C:1 _(1，5_二甲基_1H-吼吐-4-基）丙小胺二氫氦醢鹽 N-(H1，5_二甲基-1H-吡唑-4-基）丙基)-2_甲基丙烷_2-亞磺醯胺(步驟A5B)(650毫克，1.8毫莫耳)溶於在Me〇H内 之10% HC1(5毫升），且形成之混合物攪拌15小時。混合物 64 200831089 被濃縮產生淡黃色固體，其被再結晶(MeOH-醚)產生標題產 物，呈白色固體(460毫克，>99%產率）。巾NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 0·76 (3H，t，J = 6·0 Hz), 1.70-1.84 (1H，m)， 1.89-2.03 (1H，m)，2·23 (3H，s)，3·72 (3H，s)，3.96-4.03 (1Η， 5 m)，7·54 (1H，s)，8.35 (3H，brs)。 蘼6: 1_(5-甲篡_1_(2·2,2_三氪乙基)·1Η·吡唑-4-基）乙胺二 氫氬酸鹽
i驟A6A: 1-(5-甲甚-1-(2么2·三氟乙某MH-吡唑-4-基）乙 10 m_ 對於MeOH(33毫升）内之3-(乙氧基曱撐基）戊烷-2,4-二 酮(Perkin 1· 2000, 1455-1460, 1.95克，12.5毫莫耳）之溶液， 於-15 °C以滴液方式添加於MeOH(10毫升)(預冷卻至t 0 °C) 内之2,2,2-三氟乙基肼（1.54克，13.5毫莫耳）及濃HC1(2.6毫 15 升)之溶液。然後，形成之混合物於室溫攪拌24小時。於室 溫移除溶劑後，殘質以2N NaOH水溶液鹼化，且水性層以 EtOAc萃取數次。混合之有機萃取物於Na2S〇4乾燥，且於 真空濃縮產生粗製產物，呈單一區域異構物（1.41克，51% 產率）。咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 2·46 (3H，s)，2·62 (3H， 20 s)，4 66 (1Η，d，J = 6·0 Ηζ)，4.72 (1Η，d，J = 9.0 Ηζ)，7·92 (lH，s)〇MS(ESI)m/z 207 (M + H)+。 65 200831089 生麗46B: 三氟乙mH-吡唑-4-基）乙吃 酸鹽 標題化合物係藉由與對於⑻二曱基_1H-吡唑 4-基）乙胺二氫氯酸鹽（胺2)所述之相同方法使用1-(5-甲基 三氟乙基）-1Η-吡唑-4-基）乙酮（步驟A6A)作為起 始物料以>99 %產率製備。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ^49 (3Η，d，J = 6·0 Ηζ)，2·32 (3Η，s)，4·29·4·33 (1Η，m)， 5·07 (1H，d，J = 9·0 Hz)，5.13 (1H，d，J = 9·0 Hz)，7·72 (1H， s)，8.34 (3H，brs)。 0 簸-·^(1RH-(5_U小(2,2,2_三氧乙基)-1Η·吡唑_4美）7二
cf3 免|A7A: (1R)_1-Ii-甲 jm2.2·三氣乙某）_1H吡 0/^ 基茉基乙某1乙胺 對於CH2C12(150毫升）内之ι_[5-甲基小(2,2,2-三氟乙 基)-1Η-吼唑-4·基]乙酮（ΐ〇·5克，50·7毫莫耳）之攪拌溶液， 於室溫添加⑻-1-苯基乙基胺(7·4毫升，58毫莫耳）、四氯化 鈇(3.9毫升，36毫莫耳），及Et3N(27毫升，190毫莫耳）。反 應混合物於室溫攪拌18小時，產生於CHfl2内之所欲亞胺 之溶液。然後，對此液，添加MeOH(80毫升），且混合物冷 卻至0 °C，然後，添加硼氫化鈉（5·75克，152毫莫耳）。反 66 200831089 應混合物於0 °C擾摔2小時，然後，於〇 C以飽和含水之 NaHC〇3淬熄。混合物以AcOEt萃取，且混合之有機層於 NajO4乾燥，且於真空濃縮。殘質藉由於矽石凝膠上之管 柱色譜分析術純化（以乙酸乙醋/正己烧(2/1至1/1)洗提）產 5 生標題化合物（1，5-取代之產物，1.26克，8.0%)，呈微黃色 油。化學結構(於°比唾環上之1，5-取代)係藉由NMR分析確認 (!H, 13C_1D，DEPT，COSY，HMBC，HMQC，N0ESY) 〇 1H NMR (300 MHz5 DMSO-d6) 51.16 (3H? d? J = 6.6 Hz)? \Λη (3H，d，J = 6.6 Hz)，1·88 (3H，s)，3.24-3.42 (2H，m)，4.95 (1H， 10 d，J = 8·8 Hz)，5·01 (1H，d，J = 8·8 Hz)，7·16·7·24 (3H，m)， 7.25-7.34 (2H，m)，7·46 (1H，s)。 步驟A7B : (lRyw5—甲某]彳22.2-三氟乙基）_1H-吡唑_4_ 基）乙胺二氫氳B參睡 於EtOH(50毫升）内之實施例A7A之產物（1.46克，4.05 15毫莫耳)之攪拌懸浮液添加Pd/C(100毫克），且形成之混合物 於80。(：於H2下攪拌。5小時後，催化劑藉由經塞里塑料墊 材過渡而移除，以MeOH清洗，且混合之過濾物及清洗物於 真空濃縮。殘質溶於MeOH及10% MeOH-HCl。然後，混合 物攪拌30分鐘。藉由過濾進一步移除？(1催化劑後，過濾物 20及清洗物於真空濃縮產生標題化合物（1.10克，97%)，呈微 黃色固體。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.48 (3H，d，J = 6.6 Ηζ)，2·31 (3Η，s)，4·24-4·41 (1Η，m)，5·07 (1Η，d，J = 9·5 Ηζ)，5·13 (1Η，d，J = 9·5 Hz), 7·70 (1Η，s)，8·19-8·87 (2Η， brs)。 67 200831089 胺8:甲基2-(4_(1_胺基乙某甲基·1Η_吡唑小篡νΛ醯 酯二氫氩酸鹽
步驟Α8Α:甲基2-(4-乙醯某甲基坐-1-某）乙酸酷 5 對於Me〇H(33毫升）内之3-(乙氧基甲撐基）戊烷-2,4-二
酮(Perkin 1. 2000，1455-1460，1.95克，12.5 毫莫耳）之溶 液，於_15°C以滴液方式添加於MeOH(10毫升）(預冷卻至〇 ◦C)内之肼基乙酸乙酯氫氯酸鹽（2·〇9克，13.5毫莫耳）及濃 HC1(2.6毫升）之溶液。然後，形成之混合物於室溫攪拌24 10 小時。於室溫移除溶劑後，殘質以2N NaOH水溶液鹼化， 且水性層以EtOAc萃取數次。混合之有機萃取物於Na2S04 乾燥，且於真空濃縮。水性層以2NHC1水溶液酸化至pH 1， 且以EtOAc萃取6次。混合之有機萃取物於Na2S〇4乾燥，且 於真空濃縮產生粗製之2-(4-乙酿基_5_甲基-15乙酸，其係呈區域異構物之混合物（1.17克，<51%產率）。 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 2.37 (3H，s)，2·43 (3H，s)，4.99 (2H，s)，7.81(lH，s)，13.2(lH，brs)。 對於MeOH(8.8毫升）-甲苯(3〇·6毫升）内之2-(4-乙醯基 -5-甲基-lH-nb唾-1-基）乙酸（1· 17克，6.42毫莫界，以自前步 20 驟之區域異構物之混合物），於以滴液方式添加於醚(4.8 毫升，9.6毫莫耳）内之(三甲基矽烷基）重氮曱烷之2M溶液。 68 200831089 形成之溶液加溫至室溫，並且授拌12〇分鐘。反應藉由添加 AcOH(3毫升)淬熄，且溶劑於真空濃縮。粗製產滅由石夕石 凝膠管柱色譜分析術純化(CH2C12:Me〇H=3〇:丨)產生與區域 異構物之混合物一起之所欲產物(>99%產率）。iH NMR (27〇 5 MHz, CDC13) δ 2.45 (3Η, s), 2.53 (3Η, s), 3.79 (3H, s), 4·90 (2H，s)，7·88 (1H，s)。 盘鄉A8B: J基2-(4-(1胺基乙基甲篡 乙酸酯二氫氳g參gj
標題化合物係藉由如對於二甲基_1H_吡唑 10 基）乙胺二氫氯酸鹽（胺2)所述之方法使用甲基2-(4_乙醯 基=5=甲基吡唑-1—基）乙酸酯（步驟A8A)作為起始物料以 6.6 %產率製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (3H， d，J = 6.0 Ηζ)，2.22 (3Η，s)，3_69 (3Η，s)，4·29-4·33 (1Η，m)， 5·05 (2H，s)，7.59 (1H，s)，8·26 (3H，brs)。 15 坡9: 1_(5_甲基-1H-吼嗤_4_某）乙胺二氧年醯豳
H3C
步驟A9A: 5-甲基-111-°比唾-4-甲酿 P0C13(8.9毫升，95.5毫莫耳)於氮氣下於〇°C缓慢添加 至DMF(14.8毫升），且形成之混合物於此溫度攪拌15分鐘。 20 對此混合物以一部份一部份地添加丙酮半卡巴腙(5克，43 ·4 毫莫耳），且反應混合物於70 °C加熱4小時。反應混合物倒 至冰内，且以2N NaOH水溶液中和，且於50-60 °C加熱5分 69 200831089 鐘，冷卻，且以2N HC1水溶液酸化至pH 6。溶液以AcOEt 萃取3次，且混合之有機萃取物於Na2S〇4乾燥，並且濃縮。 粗製產物藉由矽石凝膠管柱色譜分析術純化（己 烷:AcOEt=l:2)產生所欲產物，呈白色固體(2.49克，52.1% 5 產率）。1η NMR (3〇〇 MHz，CDC13) δ 2·61 (3H，s)，8.03 (1H， s)，9·97 (1Η，s). MS (ESI) m/z 109 (Μ - Η)，111 (Μ + Η).。 步驟Α9Β: (EV2-甲某甲基·1Η-吡媸-4-美）甲撐基）兩_ 烷-2-亞碏醯脸 標題化合物係以與如上所述之製備（E)-N-((l，5-二甲基 10 -1Η-吡唑-4-基）甲撐基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（步驟Α5Α) 相似之方法以85%產率製備。NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.24 (9Η，s)，2.56 (3Η, s)，7.93 (1Η，s)，8.57 (1Η，s)。 步驟A9C: 2-甲某-Ν-Π·ί5-甲基-1H·吡唑-4-某）乙某）丙烷 -2-亞碏醯脸 15 對於THF(45毫升）内之(Ε)-2-甲基_Ν_((5-曱基·1Η-吡唑 •4-基）甲撐基）丙烷-2-亞磺醯胺（步驟Α9Β)(2·1克，9.29毫莫 耳）之溶液，於-48°C於氮氣下添加於THF内之MeMgBr之1Μ 溶液(27.9毫升，27.9毫莫耳）。攪拌60分鐘後，反應混合物 加溫至室溫，然後，於90 °C加熱4小時。反應藉由添加飽 20 和之NH4C1水溶液淬熄，以水稀釋，且水性層以AcOEt萃取 三次。混合之有機萃取物於MgS〇4乾燥，且於真空濃縮產 生粗製物料（1.43克，67%產率），其於未作任何進一步純化 下用於下步驟。1H NMR (300 MHz, CDC13) §1J9 (9H，s)， 1·56 (3H，d，J = 9·〇 Hz)，2.31 (3H，s)，3·35 (1H，brd，J = 3.0 70 200831089
Hz)，4.50-4.54 (1H，m)，7·45 (IH，s)。 步驟A9D: 1-(5-甲基-1H-吡唑-4-基）乙胺二氫氯酸鹽 標題化合物係以與如上所述之製備1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）丙-1-胺二氫氯酸鹽（胺5)相似之方法以88%產率 5 製備。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.48 (3H，d，J = 6·0
Hz)，2·24 (3H，s)，4.24-4.31 (1H，m)，7·68 (IH，s)，8.23 (3H， s) o 胺10: (SKI-(5·氮-1-甲基-1H·吡唑-4-基）乙胺二氫氮酸 鹽，及 10 胺10a: 氮-1-甲基_1Η·Ρ比嗤_4·基)乙胺二氮氣酸趣
步驟Α10Α: 1-甲基-1Η-吼唑-5-醇 3_甲氧基丙烯酸甲基酯(4克，34.45毫莫耳)溶於甲醇(50 毫升），且冷卻至0GC。於甲醇(20毫升）内之甲基肼（1.75克， 15 37.9毫莫耳)於30分鐘期間以滴液方式添加。反應於室溫攪 拌10分鐘，然後，加熱迴流4小時。然後，反應被濃縮及藉 由矽石凝膠管柱色譜分析術純化，以乙酸乙酯/甲醇= 100/0至80/20洗提，而回收標題化合物，呈白色固體(2.5克， 73%產率）。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ· 3.46-3.47(3H s) 20 5·28-5.29(1Η d) 7·06-7.08(1Η d) 10·75·10·81(1Η bs)。 步驟A10B: 5-氣-1-甲基-1H-吡唑-4-曱醛 N，N-二甲基甲醯胺(2980毫克，40.8毫莫耳）添加至1·甲 71 200831089 基-ΙΗ-11比°坐-5-醇（1000毫克，1〇·19毫莫耳）。然後’氧氯化 磷(7.46毫升，81.5毫莫耳)於1〇分鐘期間以滴液方式添加。 然後，反應加熱至8〇Gc持續6小時。反應於真空濃縮’且粗 製物料以飽和之NaHC〇3水溶液中和。然後，產物以己酸乙 5 酯(2 X 25毫升）萃取，混合之有機物以鹽水(20毫升）清洗’ 於Na2S04乾燥，過濾，及於真空濃縮，產生標題化合物’ 呈棕色油，其於靜置時形成結晶固體（1130毫克，77%產 率）。4 NMR (400 MHz，CD3OD) $ 3·84·3·87(3Η s) 7·95-7·97(1Η d) 9·76-9·78(1Η d)。 10 舟輝A10C: (R,E)-N-((5-氣-1-甲基-1H_吡唑-4-基）甲撐 其甲篡丙烷-2-亞磺醯胺
5-氣-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛（1130毫克，7.82毫莫耳） 懸浮於THF(20毫升），添加Ti(OEt)4(4.29毫升，16.4毫莫 耳），其後添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺，月反應加熱 15 迴流18小時。然後，反應冷卻至室溫，倒至EtOAc:鹽水(20 毫升:20毫升），經塞里塑料過濾，且以EtOAc(2x20毫升）充 份清洗。然後，有機層被分離，以鹽水(20毫升）清洗，於 Na2S04乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物，呈棕色黏 稠油（1690毫克，87.3%產率）。^NMRGOOMHz.CDCldS 20 1.22-1.23(9H s) 3.88(3H s) 7.92(1H s) 8.43 (1H br. s) MS (ESI/APCI) m/z 248 (M + H)+ 步驟A10D: (R)_N·胆氣-1-甲某-1H-吡唑-4-基）乙 D-2-甲篡丙烷-2-亞磺醯胺 (R，E)-N-((5-氯-1-甲基_1H』比唑-4-基）甲撐基)-2·甲基 72 200831089 丙烧-2-亞石黃醯胺⑽毫克，〇·4〇4毫莫耳)溶於置於氮氣下之 二氯甲烧(ίο毫升），且冷卻至_7作。14M之甲基溴化鎮溶 液（甲苯:THF 3:1，L04毫升，1·45毫莫耳）以滴液方式添 加，且反應攪拌隔夜，同時加溫至室溫。飽和之氯化銨水 5 /合液（2〇宅升）添加至此反應，且攪拌5分鐘。產物以
EtOAc(2xl5毫升）萃取，混合之有機物以鹽水（15毫升）清 洗，於NajO4乾燥，過濾，及濃縮，且藉由石夕石凝膠管柱 色譜分析術純化，以庚烷/乙酸乙酯=1〇〇/〇至〇/1〇〇洗提，提 供標題產物，呈澄清之凝膠(57毫克，53%產率）。4 NMR 10 (400 MHz, CD3OD) δ 1.18-1.19(9H s) 1.54-1.56(3H d) 3·81·3·82(3Η s) 4·41·4·47(1Η q) 7·50-7.51(1Η s) MS (ESI) m/z 264 (M + H)+ 步驟A10E: 氣-1·曱基-1H-吼唑-4-某）乙胺二氫氣 酸鹽 15 (R)_N-((S)-l-(5i_l-甲基_1Η-η比唑_4_基）乙基)-2-曱基 丙烷-2_亞磺醯胺醯胺(48毫克，0.18毫莫耳)溶於二氯甲烷(5 毫升），然後，添加於二噁烷内之4M HC1(0.91毫升，3.64 毫莫耳），且反應於室溫攪拌隔夜。然後，反應被濃縮產生 標題化合物之氫氣酸鹽，呈白色凝膠(38毫克，90%產率）。 20 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.60-1.63(3H d) 3.85-3.86 (3H s) 4.39-4.45(lH q) 7.68 (1H s) MS (ESI/APCI) m/z 160 (M + H)+ 步驟A10F: (S.EVN-((5-氦-1-甲篡-1H-吡唑-4-某）甲撐 某V2-甲基丙烷-2_亞磺醯胺 73 200831089 5-氯小甲基-1Η^比唑-4-甲醛(500毫克，3.46毫莫耳）懸 浮於THF(20毫升），添加Ti(OEt)4(1.51毫升，7.26毫莫耳）， 然後，添加（S)-(+)-2-甲基_2·丙烷亞磺醯胺(440毫克，3.63 毫莫耳），且反應加熱迴流6小時。然後，反應冷卻至室溫， 5 倒至EtOAc:鹽水(20毫升：20毫升），經塞里塑料過濾，且以 EtOAc(2x20毫升）充份清洗。然後，有機層被分離，以鹽水 (20毫升）清洗，於Na2S04乾燥，過濾，及濃縮，產生標題 化合物，呈棕色黏稠油（760毫克，88.7%產率）。4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.22-1.23(9H s) 3.88(3H s) 7.92(1H s) 8.43 · 10 (1H br. s) MS (ESI/APCI) m/z 248 (M + H)+ 步 ϋ A10G: 氣-1-甲基-1Η-°比口坐-4-某）λ 基)-2-甲基丙烧-2-亞石黃酿胺 (S，E)-N-((5-氯-1-甲基-1H-吼唑-4-基）曱撐基)_2_甲基 丙烷-2-亞磺醯胺(750毫克，3.03毫莫耳）溶於置於氮氣下之 15 THF(25毫升)，且冷卻至-78GC。1.4M之曱基溴化鎂溶液（甲 苯:THF 3:1，8.65毫升，12·1毫莫耳）以滴液方式添加，且反 應攪拌隔夜，同時加溫至室溫。飽和之氣化銨水溶液(20毫 鲁 升）添加至此反應，且攪拌5分鐘。產物以EtOAc(2xl5毫升） 萃取，混合之有機物以鹽水（15毫升)清洗，於Na2S04乾燥， 20 過濾，及濃縮，提供標題產物，呈棕色凝膠(690毫克，86.4% 產率）。NMR (400 MHz，CDC13) $ 1·18-1·19(9Η s) 1.55-L57(3H d) 1.62-L64(3H s) 3.20-3.22(iH d) 4·41-4·47(1Η q) 7.42(1H s) MS (ESI) m/z 264 (M + H)+ 步驟A10H: (R)-l_(5-氦-1_甲基-1H_吡唑_4-基）乙胺二氫氣 74 200831089 酸鹽 ⑻善(⑻小(5·氯-1-甲基比唑-4-基）乙基)-2-甲基 丙燒-2-亞’酿胺酸胺(_毫克，2石2毫莫耳)溶於二氯甲烷 (5¾升）’然後’添加於二噁烷内之4MHC1(6.54毫升，26.2 5笔莫耳），且反應於室溫攪拌隔夜。然後，反應被濃縮產生 , 標題化合物之氫氯酸鹽，呈淡棕色固體(600毫克，98.6%產 率）。NMR (400 MHZ，CD3〇d) δ j 6〇4 63(3H d) 3 85-3 86 • (3H s)七39-4·45^ q) 7·68 (1H s) MS (ESI/APCI) m/z 160 (M + H)+ 10 H>5_(三氣甲基vm-吡唑-4-某)已胺二 1 复酸鹽，及 三氣甲 uH_吡崦_4p乙胺， :氮氣酸薄
乙基2-(乙氧基曱撐基）-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸酯（1 〇 克’ 0.042莫耳)溶於乙醇（120毫升)且冷卻至〇。〇於EtOH(20 毫升）内之甲基肼（2·11克，0.046莫耳）（於濃HC1(4毫 升)-EtOH(4毫升)預攪拌，〇〇C，30分鐘)於〇〇C添加，且形成 20 之溶液於室溫攪拌18小時。黃色溶液被蒸發，且殘質懸浮 於水中，且以碳酸鈉溶液(飽和）鹼化，且以乙酸乙酯（3x3〇 75 200831089 毫升）萃取。有機層被分離，且以鹽水(2x30毫升)後清洗。 有機層被分離，乾燥(Na2S04)，過濾，及蒸發，產生油。 產量7克。1H NMR (300MHz，CDC13)對於所欲區域異構物係 顯示6:1。此油溶於二氯甲烷，且使用ISCO Companion(70 5 克矽石管柱，庚烷至乙酸乙酯：決烷1:1)純化。適當之分級 „
物被混合及蒸發產生無色油，5.71克。產率62%。iH NMR (400MHz，CDC13) δ 7.91 (s，lH) 4.36, 4.34, 4.32, 4.30 (q，2H) 4.08 (s，3H) 1.38，1.36，1.34 (t，3H). MS (ESI): m/z 223 (M+H)+. LC-MS ELSD 100% m/z 223 (M+H)+· TLC 乙酸乙 · 10 酯：庚烷 1:1 0.7 UV+ve 免驟A1 IB: (1_甲基_5-(三氟曱某基）甲醇 於THF内之LiBH4(2M，15毫升，〇·〇3莫耳)於室溫於氮 氣下以滴液方式添加至於THF(40毫升）内之乙基1-甲基 -5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-羧酸酯（3.32克，0.015莫耳)之攪拌 15溶液。然後，溶液於迴流下攪拌18小時。冷卻後，霧狀溶 _ 液於室溫蒸發產生油。添加水（重ppt•之白色固體）且混合物 被冷卻且以氫氣酸(2M)小心處理至pH 2(無固體留下，產生 ® 油）。混合物以礙酸鈉中和，且混合物以二乙基醚(3χ2〇毫升） 萃取。有機層被分離，且以鹽水(3χ3〇毫升)後清洗。有機層 20被分離，乾燥(Na2S〇4)，過濾，及蒸發，產生油。產量3克。 等伤木κ °口（150耄克）溶於二氣甲烷，且使用ISCO Companion (4克矽石官柱，CHfl2至CH2C12··乙酸乙酯9:1)純化。適當分 級物被混合及蒸發產生油，72毫克。iH NMR (4〇〇MHz， CDC13) δ 7.54 (S，1H) 4.69, 4.48 (d，2H) 4.00 (S，3H) 1.70, 1.68， 76 200831089 ' 5 1.67 (t，lH)· MS (ESI) m/z 181 (Μ+Η)+· LC-MS m/z 181 (M+H)GC-MS FID 100% CI+ 181 (M+H)+. TLC CH2C12·乙 酸乙酯 9:1 0.25 UV-ve DNPH +ve。 步驟A11C: 1-甲篡-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱醛 粗製之醇（1-甲基-5-(三氟甲基）-1Η-吼唑-4-基）曱醇 (2.57克，0.014莫耳）溶於二氯甲烷(30毫升），且添加至於二 氯曱烷（80毫升）内之1,1，1-三乙酸基-1，1-二氫-1，2-苯碘醯 • _3(1H)·酮（Dess-Martin Periodinane，7.26克，0.017莫耳）之 攪拌溶液（顯示出放熱-以浴浴冷卻而控制)。混合物被攪 10 拌，同時隔夜加溫至室溫，且二氯曱烷於真空下於室溫減 至〜40毫升。添加二乙基醚(200毫升），且混合物倒至授拌之 氫氧化鈉溶液（1.3M，150毫升）内，且混合物渦旋至霧狀消 失。有機層被分離，且以氫氧化鈉溶液（1.3M，100毫升)及 鹽水(2x100毫升)後清洗。有機層被分離，乾燥(Na2S04)， ^ 15 過濾，及蒸發，產生固體。產量2.0克。固體溶於二氣甲烷， • 且使用ISCO Companion (40克矽石管柱己烷至CH2C12)純 化。適當分級物被混合且於室溫蒸發，產生固體。產量1.45 克，57%。屯 NMR (400MHz，CDC13) δ 10.05 (s，lH) 8.02 (s，lH) 4.08 (s，3H). TLC CH2C12 0·6 UV+ve。GC-MS FID純 20 度 100% CI+. m/z 177, 179, 196被觀察到。 步驟A11D: (R.EV2-甲篡-Ν-ίΠ-甲基·5-ί三氤甲基V1H-吡 唑-4-基）甲撐篡）丙烷-2-亞碏醯胺 1·甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑_4_甲醛（1.0克，0.0056莫 耳）溶於THF(20毫升），且添加於THF(5毫升）内之 77 200831089
Ti(OEt)4(2.56克，0.011莫耳），且溶於氮氣下攪拌。（R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺（680毫克，0.0056莫耳）以單份式添 加，且反應於迴流及氮氣下攪拌6小時。溶液冷卻至0-5°C， 且添加至鹽水及乙酸乙酯之冷卻混合物（1:1，120升），並快 5 速攪拌。混合物經塞里塑料過濾，且固體以更多之乙酸乙 酯清洗。有機層被分離，且以鹽水(2x60毫升)後清洗。有機 層被分離，乾燥(Na2S04)，過濾，及蒸發，產生霧狀況。 產量1.7克。油溶於二氯甲烷，且使用ISCO Companion (40 克矽石管柱，己烷至己烷：乙酸乙酯1:1)純化。適當分級物 10 被混合及蒸發產生油，其於靜置時固化。產量1.43克，90%。 lU NMR (400MHz, CDC13) δ 8.63 (s51H) 8.02 (s51H) 4.07
(s，3H) 1.25 (s，9H). MS (ESI) m/z 282 (Μ+Η)+· LC-MS ESLD 100% m/z 282 (M+H)+。TLC乙酸乙酯：庚烧 1:1 0.8 UV +ve ο GC-MS CI+ m/z 282 (M+H)+。 15盘驟A11E: (R)-N-((S)-1-(1-甲某氡甲某吡岫冰 基）乙基）-2-甲某丙烷-2-亞磺醯胺 甲基氯化鎂（3M，於二乙基醚内，3·56毫升，〇·〇ι〇7莫 耳)於-70 C於氮氣下以滴液方式添加至於二氯甲烧(3〇毫升) 内之(R，E)-2-甲基-N-((l-甲基-5-(三氟甲基)_1Η_吡唑_4_基） 2〇甲撐基）丙烷-2-亞磺醯胺（1.0克，0.035莫耳）之授摔溶液。 混合物加溫至室溫產生霧狀溶液，且溶液於室溫撥拌隔 夜。氯化銨溶液(飽和）以滴液方式緩慢添加以使反應淬熄。 混合物以水稀釋，且以乙酸乙酯（3x20毫升）萃取。有機層被 分離’且以鹽水(2x30*升）後清洗。有機層被分離，乾燥 78 200831089 (Na2S04)，過濾，及蒸發，產生油。產量1.1克。1H NMR (300MHz CDC13) 4·5:1比例之非對映體。非對映體係藉由矽 石凝膠色譜分析術使用ΙΡΑ/庚烷20:80而分離。上非對映體 (100% de)被隔離。產量660毫克，62%。4 NMR (400MHz ， 5 CD3OD) δ 7·48 (s，lH) 4.79, 4.78, 4.76, 4.75, 4·73 (quin，1H)
3.23, 3.21 (d，lH) 1.58, 1·57 (d，3H) 1.21 (s，9H). MS (ESI) m/z 298 (M+H)+· GC-MS CI+ 298 (M+H)+· TLC CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5 0·3 UV«ve I2 +ve。 [a]D = ⑩ -13.94 ° (c 1.65, CH3OH)。 10 步驟 A1 IF: (RVN-{(1RV1 -『1 _ 甲基-5-(三氣甲基吨 -4-基1乙基}-2-曱基1¾烧-2-亞石蕾i篮胺 底非對映體（100% de)被隔離。產量130毫克，12%。iH NMR (400MHz CD3OD) δ 7.53 (s，lH) 4·77, 4.76, 4.75, 4·74, 4·73 (quin, 1Η) 3.38, 3.39 (d，lH) 1.53, 1·52 (d，3H) 1·22 15 (s，9H)· MS (ESI) m/z 298 (M+H)+. GC-MS CI+ 298 (M+H)+。TLC CH2Cl2.MeOH.NH4OH 95··5··0·5 0·28 UV-ve I2 ^ +ve 0 步驟A11G: (S)-l-(l-甲基-5-(三氟甲某VlH-咐^-早）。 胺二氫氣酸鹽 2〇 (R)-N-((S)-1-(1_ 甲基-5-(三氟曱基）·1Η-吼唑 _4_基）乙 基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.66克，0.0022莫耳）溶於在二 噁烷内之HC1(4M，12毫升），且溶液於室溫於氮氣下攪摔隔 夜。溶液被蒸發，且殘質於醚内懸浮，且白色固體於氮氣 覆蓋下過濾。產量420毫克，71% (吸濕性）。nmr 79 200831089 (400MHz CD3OD) δ 7.73 (S，1H) 4.67, 4.65, 4.63, 4·62 (q，1H) 4.02 (s，3H) 1.62, 1·60 (d，3H)_ MS (ESI) m/z 194 (M+H)+ 177 (M+H-NH3)+。TLC CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5 0.2 UV-ve KMn04 +ve。游離鹼使用SCX管柱以甲醇然後以曱 5 醇氨（1M)洗提隔離，釋出此胺。[a]D = -11.43 ° (c 5.25, ch3oh)。 步驟A11H: (R)-l-a-甲某-5-(三氟甲基V1H-吡唑-4-篡）乙 胺，二氫氣酸鹽 (R)-N-((R)_1-(1_ 甲基-5-(三氟甲基）-111-11 比口坐-4·基）乙 10 基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.135克，0.00045莫耳）溶於在 二噁烷内之HC1(4M，8毫升），且溶液於室溫於氮氣下攪拌 隔夜。溶液被蒸發，且殘質懸浮於醚内，且白色固體於氮 氣覆蓋下過濾。產量120毫克99%(吸濕性）。4 NMR (400MHz CD3OD) 7.74 (S，1H) 4.67, 4·66, 4·64, 4·62 (q，1H) 15 4·02 (s，3H) 1·63, 1.61 (d，3H) MS (ESI) m/z 194 (Μ+Η)+ 177 (Μ+Η·ΝΗ3)+ TLC CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5 0.2 UV-ve KMn04 +ve [a]D = +2.87° (c =2.003, CH3OH) 叛酸1: 2-(2,2,2三氟_1，1-二甲基乙基)喹啉-6_游餘
CH3 20 步驟CA1A: 6-溴-N-甲氣基-N-甲基4啉-2-羧某醯脸 對6-溴喳啉-2-羧酸（4000毫克，15.9毫莫耳， US2005165049A1)之DMF(1毫升）溶液，添加三乙基胺(6.64 200831089 毫升，47.6毫莫耳）、N，0-二甲基經基胺氫氯酸鹽（1860毫 克，19.0毫莫耳)及HBTU(6620毫克，17.5毫莫耳），且混合 物於室溫授摔24小時。反應以飽和NaHC〇3水溶液及水泮 熄，且產物以EtOAc萃取3次。混合之有機萃取物於Na2S04 5 乾燥，且於真空濃縮。粗製殘質被施用至矽石凝膠管柱色 譜分析術，且以己烷/乙酸乙酯（4:1)洗提提供標題化合物
(4·29克，92%產率），呈橙色固體。4 NMR (300MHz，CDC13) δ 3·47 (3H，s)，3·80 (3H，s)，7·68-7·80 (1H，brs)，7.81-7.85 (1H, m)，8.00-8.06 (2H，m)，8·17 (1H, d，J = 8.1 Hz)。MS 10 (ESI) : m/z 295, 297 (M + H)+。 步驟CA1B: 1-(6-溴4哒-2-基)乙鲷 對於THF(100毫升）内之步驟1A之產物(4.29克，14·5毫 莫耳）之溶液，於0°C以滴液方式添加甲基溴化鎂（18.2毫 升，17.4毫莫耳，0.96M，於THF溶液），且混合物於〇 〇c攪 15 拌1小時。然後，混合物以飽和氯化銨水溶液(50毫升)及水 (200毫升）淬熄。攪拌30分鐘後，產物以乙酸乙酯萃取，且 於硫酸鈉乾燥。過濾、蒸發及經由矽石凝膠管柱色譜分析 術純化，以己烷/乙酸乙酯（4:1)洗提，提供標題化合物（3 47 克，96 %產率），呈白色固體。4 NMR (300MHz，CDC13) δ
20 2·66 (3Η，s)，7.83-7.88 (1Η，m)，8.02-8.20 (4Η，m)。MS (ESI) : m/z 250, 252 (M + H)+。 步驟CA1Q 2-(6-溴喹啉-2-基)-1丄1-三惫 步驟CA1B之產物（129毫克，0.52毫莫耳)、（三氟甲基) 三曱基矽烷(220毫克，1·55毫莫耳）及四丁基氟化銨（135亳 81 200831089 克’ 0.052宅莫耳)之dmF(5毫升)溶液於loo 〇c攪拌2小時。 然後，混合物冷卻至室溫，且添加1N-氫氯酸(2毫升）。4小 時後，混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液淬媳，且產物以乙酸 乙酉曰萃取，於硫酸鈉乾燥。過濾、、蒸發，及經由石夕石凝膠 5管柱色譜分析術純化，以己烧/乙酸乙醋（4:1)洗提，提供標 題化合物（175毫克，量化），呈白色固體。iHNMR(；300MHz， CDC13) δ 1.81 (3Η, s)9 6.51 (1H5 s), 7.64 (1H? d5 J = 8.1 Hz)? 7.66-7.89 (1H，m)，8.00-8.12 (2H，m)，8.21 (1H，d，J = 8.8
Hz)。MS (ESI) : m/z 320, 322 (M + H)+。 l〇 步驟CA1D: 1-(6->臭啥琳-2-基)-2,2,2-三氣-1-甲基乙基甲烧 磺酸鹽 對於THF(20毫升）内之步驟CA1C之產物（1.93克，6.03 毫莫耳）之溶液，於〇°C—部份一部份地添加氫化納（241毫 克，7.23毫莫耳），且混合物於室溫攪拌1小時。於THF(2毫 15 升）内之甲烷磺醯氯（829毫克，7.23毫莫耳）之溶液於〇〇c添 加。然，反應混合物於室溫攪拌16小時。混合物以飽和碳 酸氫鈉水溶液淬熄，且產物以乙酸乙酯萃取，且於硫酸鈉 乾燥。過濾，蒸發，及經由矽石凝膠管柱色譜分析術純化， 以己烷/乙酸乙酯（15:1至5:1)洗提，提供標題化合物（i.ii 2〇 克，46%產率），呈白色固體。4 NMR (300MHz，CDC13) $ 2.45 (3H，s)，3·24 (3H，s)5 7.81-7.86 (2H，m)，7·96·8·05 (2H， m)，8.17 (1H，d，J = 8.8 Hz)。MS (ESI) : m/z 397, 399 (Μ + H)+ 〇 步鄉CAm: 6-溴-2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基乙某）崦啉 82 200831089 對於環己烷（14毫升）内之步驟CA1D之產物（1.40克， 3·52毫莫耳)之懸浮液，於室溫添加三甲基鋁（14毫升，14毫 莫耳’ 1·03Μ，於己烷溶液），且混合物於室溫攪拌16小時。 反應以飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升），鹽水(10毫升)小心淬 5 炮’且以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取。於混合物攪拌30分鐘後， 形成之沈澱物藉由經塞里塑料過濾而移除，且以乙酸乙酯 清洗。過濾物被濃縮，且經由矽石凝膠管柱色譜分析術純 化’其係僅以己烧洗提，提供標題化合物(951毫克，85 % 產率），呈無色油。1H NMR (300MHz，CDC13) δ 1.72 (6Η，s)， 10 7·66 (1Η，d，J = 8.8 Ηζ)，7·75-7·80 (1Η，m)，7.96-8.00 (2Π， m)，8·06 (1H，d，J = 8.8 Hz)。MS (ESI) : m/z 318, 320 (Μ + H)+。 皇^-£^1£1-1：^2-(2,2,2-三氟丄1-二甲某乙某）崦呲-6_瀚 酸酯 15 於DMF(10毫升）内之步驟CA1E之產物(950毫克，3·0毫 莫耳）、三乙基胺（1.25毫升，9·0毫莫耳）、1，3·雙(二苯基膦 基）丙烷(123毫克，0.3毫莫耳）、乙酸鈀(67毫克，〇·3毫莫耳) 及曱醇(4·8毫升)之混合物於一氧化（丨atm)下迴流攪拌16小 。然後，反應以飽和碳酸氫鈉水溶液淬媳，且產物以乙 20酸乙酯萃取，於硫酸鈉乾燥。過濾，蒸發，及經由矽石凝 膠管柱色譜分析術純化，其係以己烧/乙酸乙酯（25:1)洗 提’提供標題化合物(777毫克，88 %產率），呈白色固體。 4 NMR (300MHz，CDC13) δ 1.74 (6H，s)，4.00 (3H，s)，7.71 (1Η，d，J = 8.8 Ηζ)，8.14 (1Η，d，J = 8·8 Ηζ)，8·25 (1Η，d，J = 83 200831089 8.8 Hz)，8.28-8.32 (1H，m)，8.58-8.59 (1H, m)。MS (ESI): m/z 298 (M + H)+。 步鄉_CA1G: 2_(2,2,2_二Hi-二甲基乙基）啥啦-6-幾酸 步驟CA1F之產物(777毫克，2.6毫莫耳)及2M-氫氧化鈉 5水溶液(2·6毫升，5.2毫莫耳）之甲醇(6毫升）及THF(6毫升) 之溶液於60 QC加熱3小時。冷卻至周圍溫度後，溶劑於真 空蒸發，且殘質以2M氫氯酸酸化至PH 2。水性層以乙酸乙 酯萃取，且混合之溶液以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，且於 真空蒸發產生粗製產物，其自乙酸乙酯及己烷再結晶，提 10 供標題化合物(735毫克，99%產率），呈白色固體。iHNMR (300MHz，CDC13)谷 1·75 (6H，s)，7·74 (1H，d, J = 8.8 Hz), 8·19 (1H，d，J = 8.8 Hz), 8.29 (1H5 d，J = 8.8 Hz)，8·35·8·40 (1H，m)，8·69_8·70 (1H，m)。MS (ESI) : m/z 284 (M + H)+。 敗酸2 : 6_第三丁基_2_莘甲赭
盘趣CA2A:甲基6-JI^ 丁基_2_葵甲酸酷 於甲醇(6毫升)及DMF(10毫升）内之2-溴-6-第三丁基萘 (980毫克，3.72毫莫耳）、乙酸鈀(84毫克，〇 37毫莫耳）、i，3_ 雙（二苯基膦基）丙烷（153毫克，〇·37毫莫耳）及三乙基胺 20 (1.56宅升’ U·2毫莫耳）之混合物於80 °C於一氧化碳氣體壓 力（氣球)下加熱15小時。冷卻至周圍溫度後，混合物以乙酸 乙酯-甲苯(8:1)(160毫升)稀釋，且經由塞里塑料墊材過濾。 200831089 過濾物及清洗物以水、鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，且於真 空蒸發，產生粗製產物，其經由矽石凝膠管柱色譜分析術 純化，其係以己烷/EtOAc(10:l)洗提，提供標題化合物，呈 無色油（843 毫克，94%)。NMR (300MHz，CDC13): δ 1.43 5 (9Η，s)，3.97 (3Η，s)，7.61-7.67 (1Η，m)，7·79-7·93 (3Η，m), 8·01-8·07 (1H，m)，8.57 (1H，br，s)。 步驟_CA2B: 6-第三丁基-2-莕甲酸 於甲醇(30毫升）内之甲基6-第三丁基-2-萘甲酸酯（步驟 CA2A)(843毫克，3.48毫莫耳)及2M氫氧化鈉溶液(6.96毫莫 10 耳，3·48毫莫耳)之混合物依據步驟CA1G所述程序處理提供 標題化合籾，呈白色固體(614毫克，77%)。4 NMR (270MHz， DMSO-d6): δ 1.39 (9Η, s)5 7.70-7.76 (1Η5 m)5 7.90-8.08 (4Η5 m)5 8·55 (1Η，br5 s)，13.00 (1Η，br，s)。 羧酸3: 6-笫三丁某喹啉_2·羧酸
步驟CA3A: 6-第三丁基喹啉1-氣化物 於氯仿（10毫升）内之6-第三丁基喹啉(400毫克，2.16毫 莫耳，Journal of the Indian Chemical Society，1998, 823)及 mCPBA(639毫克，2·59毫莫耳）之混合物於室溫攪拌2小 20 時。混合物被濃縮，且粗製殘質被施用至矽石凝膠(NH矽石） 管柱色譜分析術且以二氯甲烷/甲醇(20:1)洗提，提供標題 化合物(433毫克，量化），呈淡橙色油。4 NMR (300MHz， 85 200831089
CDC13) δ 1·43 (9H，s) 7.26-7.30 (1H，m)5 7·73 (1H，d，J = 8·1 Hz), 7.78 (1H，s)，7·85 (1H，dd，J = 1.5, 8.8 Hz)，8.49 (1H，d， J = 5·9 Hz)，8.67 (1H，d，J = 8.8 Hz)。MS (ESI): m/z 202 (M + H)+ 〇 5 步驟CA3pu三丁基崦呲_2_甲睛 於乙腈(3毫升）内之步驟CA3A之產物(310毫克，1.54毫 莫耳）、三甲基矽烷基氰化物(458毫克，4.62毫莫耳）、三甲 基胺(312毫克，3.08毫莫耳）之混合物於12〇。(：於微波照射下 攪拌15分鐘。混合物被施用至矽石凝膠管柱色譜分析術且 1〇 以己烷/乙酸乙酯（20:1)洗提，提供標題化合物（295毫克， 91%產率）呈白色固體。〗h NMR (300MHz，CDC13) δ 1.44 (9Η，s)，7·68 (1Η，d，J = 8·8 Ηζ)，7.79 (1Η，d，J = 2.2 Ηζ)， 7.94 (1H，d，J = 2.2, 8.8 Hz)，8.11 (1H，d，J = 8·8 Hz), 8·26 (1H，d，J = 8·8 Hz)。MS (ESI) : m/z 211 (M + H)+。 15 步驟CA3C: 6-第三丁基喹啉-2-羧酸 於乙醇(4.5毫升）内之步驟CA3B之產物（295毫克，1·40 毫莫耳）及2Μ-含水氫氧化鈉（3毫升）之混合物迴流攪拌4小 時。混合物以水（10毫升)稀釋，以2Μ-含水氫氯酸鹽中，且 以乙酸乙酯（30毫升）萃取。有機層於硫酸鈉乾燥，過濾，且 2〇 於真空濃縮，提供標題化合物(313毫克，量化），呈白色固 體。1H NMR (300MHz，DMSO-d6) δ1·40 (9Η，s)，7.93-7.97 (2Η，m)，8·01·8·η (2Η，m)，8·41 (1Η，d，J = 8.1 Hz)。MS (ESI) : m/z 230 (M + H)+ o 羧酸4: 2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基)喹醴 200831089
OH 舟輝CA4A:甲基2-(2,2,2-三氣-1-羥基rl_甲基乙基）喹啉 -6-幾酸酉旨 標題化合物係自中間產物CA1C使用CA1F之方法製 備。
NMR (300MHz? CDC13) δ 1.82 (3Η? s)? 4.02 (3Η5 s)? 6.55 (1Η，s)，7·69 (1Η，d，J = 8.1 Ηζ)，8·18 (1Η，d，J = 8.8 Hz)，8·37-8·41 (2H，m)，8·66-8·68 (1H，m)。MS (ESI) : m/z 300 (M + H)+。 步驟_CA4B: 2·(2,2,2-二氣-1_經基-1-甲基乙某）啥淋-6-魏酸 標題化合物係自中間產物CA4A使用CA1G之方法製 備。 !H NMR (300MHz? CDC13) 51.84 (3H5 s)? 7.72 (1H? d? J =8·1 Hz)，8·23 (1H, d，J = 8.8 Hz)，8.42-8.47 (2H，m)， 8·77-8·78 (1H，m)。MS (ESI): m/z 286 (M + H)+。 甲基環丙基)喹啉
對於乾THF(15毫升）内之（甲基）三苯基溴化鱗(2〇〇〇毫 克.6〇毫莫耳)之授拌懸浮液，添加於乾thf(1〇毫升）内之 87 200831089 第三丁氧化鉀(628毫克，5·60毫莫耳)之溶液，並以冰冷卻。 然後’使混合物加溫至室溫。於室溫2小時後，對此添加於 乾THF(15宅升）内之1_(6_溴喹琳_2_基）乙_(步驟CA1B)(7⑽ 笔克，2.80¾莫耳）之溶液，且以冰冷卻，然後，混合物加 5溫至室溫。於周圍溫度3小時後，混合物以水淬熄，且以乙 酸乙酯（X 2)萃取。混合之溶液以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥， 且於真空濃縮，產生粗製產物，其藉由於石夕石凝(250克)上 以己烷-乙酸乙酯（10:1)進行管柱色譜分析術純化，提供標
題化合物(661毫克，95%)，呈褐色固體。4 NMR (270 MHZ 10 CDC13) δ 2·34 (3H，S)，5·50 (1H，S)，5·93 (1H，S)，7·65_7·78 (2Η，m)，7.88-8.03 (3Η，m)。MS (ESI) : m/z 248.11，250.14 [M + H]+ 〇 企题CA5B:甲茱2-異丙嬌基喹啉-6-鉍醢酯 於乾DMF(2.5毫升）内之6-溴-2-異丙烯基喹啉(200毫 15 克，丨·45毫莫耳）、乙酸鈀（18.1毫克，0.081毫莫耳）、1，3一 雙(二苯基膦基）丙烷(33毫克，0.081毫莫耳）、三乙基胺(245 毫克，2.42毫莫耳，0.337毫升)及甲醇（1.03克，1·31毫升， 32·2毫莫耳）之混合物於80 °C於一氧化碳氣體（氣球)下加熱 隔夜（15小時）。混合物以乙酸乙酯-甲苯（8:1)(159毫升）稀 20 釋，且沈澱物經由塞里塑料墊材過濾。有機層以水(X 2)、 鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮，產生粗製產物。 粗製產物藉由於矽石凝膠（150克）上以己烷-乙酸乙酯（15:1) 進行管柱色譜分析術純化，提供標題（150毫克，82%)，呈 暗黃色固體。4 NMR (270 MHz，CDC13) δ 2.36 (3H，s)，3.99 88 200831089 (3H，s)，5·53_5·57 (1H5 m)，5 98 (1H，s), 7·73_7·78 (1H，m)， 8·08-8·31 (3H，m)，8.54-8.56 (1H, m)。MS (ESI) : m/z 228·21 [M + H]+。 步驟CA5C: t玉甲某璟丙篡）喹啉_6_羧酸酯 5 對於二曱基亞碾(3毫升）及THF(2毫升)内之三甲基碘 化亞颯(435毫克’ 2.06亳莫耳)之攪拌懸浮液，於周圍溫度 以一份式添加第三丁氧化鉀(231毫克，2.06毫莫耳）。於相 同溫度30分鐘後’對此（無色溶液），於室溫添加mTHF(3毫 升）内之甲基2-異丙烯基喹啉_6_羧酸酯（312毫克，137毫莫 10耳）之溶液。混合物於室溫攪拌40分鐘，然後，於60 °C攪拌 1小時。混合物以水淬熄，且以乙酸乙酯_甲苯(8:1)(90毫升） 稀釋。有機溶液被分離，且以水仏2)、鹽水清洗，於硫酸 鈉乾燥，且於真空濃縮成粗製產物。粗製產物藉由於矽石 凝膠(250克）上以己烷_乙酸乙酯（1(hl)進行管柱色譜分析 15術純化，提供標題化合物(225毫克，68 %)，呈白色固體。 H NMR (270 MHz，CD€13) δ 0.91-0.98 (2H，m)，1.38] 45 (2Η，m)，1·64 (3Η，s)，3·98 (3Η，s)5 7.42-7.48 (1Η，m) 7.97-8.27 (3H，m)，8·50-8·55 (1H，m)。MS (ESI) : m/z 242 1 [M + H]+ 〇 20 甲基環丙基)喹啉-6_跆醯 於甲醇（10毫升）内之甲基-2-(1·甲基環丙基）喹啉羧 酸酯（225毫克，〇·93毫莫耳）及2M氫氧化鈉溶液(2毫升，4 笔莫耳)之溶液於60 °C加熱2小時。溶劑於真空蒸發後，户 質溶於水。水溶液以2M氫氣酸溶液(2毫升）中和，且沈贤 89 200831089 之白色固體以乙酸乙酯（x 3)萃取。混合溶液以鹽水清洗， 於石欠鈉乾燥，且於真空濃縮，產生粗製之白色固體，其 自乙酸乙酯及己烷再結晶，提供標題化合物（177毫克，84 %)，呈白色固體。MS (ESI) : m/z 228 15 [M + h]+，226 13 [μ
免# CA^j_甲基6_(丙-m-基V2-蓁甲醅酷 於THF(20毫升）内之曱基三苯基溴化鱗(2 41克，6 74毫 10莫耳）之懸浮液，於〇°C以滴液方式添加於THF(20毫升）内之 第三丁氧化鉀(756毫克，6·74毫莫耳），且混合物於室溫攪 拌1.5小時。然後，於thF(5毫升）内之甲基6_乙醯基-2-萘甲 酸酯(J. Org· Chem，1990, 55, 319-324, 769毫克，3.37 毫莫 耳）於室溫添加，且形成之混合物於室溫攪拌2小時。反應 15 以水（100毫升）淬熄，且以乙酸乙酯-己烷（1:2)萃取。有機 層於硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮。粗製材料藉由矽石凝膠 管柱色譜分析術純化，其係以乙酸乙酯-己烷(0:100至1:20) 洗提，產生0.67克(88 %產率）之標題化合物，呈白色固體。 4 NMR (270 MHz，CDC13) δ 2·28 (3H，s)，3·99 (3H，s)，5.26 20 (1Η，s)，5·58 (1Η，s)，7·74 (1Η，d，J = 8.6 Ηζ)，7·82-7·97 (3Η， m)，8·05 (1H，d，J = 8·6 Hz)，8·58 (1H，s)。 步驟CA6B:甲基6-Π_甲某瑷丙某)-2-篆_甲酸酷 90 200831089 一乙基鋅（1·〇 Μ溶液，於己烷内，6 30毫升，6.30毫莫 耳)於〇°C添加至於152_二氯乙烷(25毫升）内之步驟 CA6A 之 產物(0.57克，2.5毫莫耳)之溶液。然後，二峨甲烧(1〇1毫 升，12.6¾莫耳）以滴液方式添加至溶液，且形成之混合物 5於60 C擾拌20小時。反應混合物冷卻至室溫，以飽和氯化 銨水溶液(30毫升)稀釋，且混合物以二氯甲烷(3〇毫升χ 3 -人）萃取。混合之有機層以飽和含水之碳酸氫鈉（5〇毫升)及 鹽水(50¾升）清洗，且有機層於硫酸鈉乾燥。移除溶劑產生 殘質，其於矽石凝膠管柱上進行色譜分析術，其係以乙酸 1〇乙酯—己烷（1:20)洗提，產生〇·91克之標題化合物，呈白色固 體。此粗製產物於無進一步純化下用於下步驟。 Η NMR (270 MHz5 CDC13) δ 0.75-0.95 (2Η5 m)5 〇·95-1·13 (2Η，m)5 1·52 (3Η，s)，3.97 (3Η，s)，7.41 (1Η，d，J = 9.9 Hz)，7.74 (1H，s)，7.82 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7·86 (1H，d，J U - 8.6 Hz)，8.04 (1H，d，J = 8.6 Hz)，8.56 (1H，s)。 步驟CA6C: 6·(1_曱基環丙篡n事甲酹 於甲醇（7·6毫升）内之步驟CA6B之產物（粗製物0.91 克’ 2.5毫莫耳)及2Μ氫氧化鈉溶液(3.8毫升)之混合物於6〇 °C加熱2小時。冷卻至室溫後，混合物以二乙基醚（1〇〇毫升） 20清洗。水性層以2M氫氯酸溶液酸化至pH<3，且混合物以二 氯甲烷·甲醇（10:1，150毫升x 3次）萃取。混合之有機層於硫 酸鈉乾燥，且於真空濃縮，產生〇·444克(於2步驟係78%產 率）之標題化合物，呈白色固體。iH NMR (3〇〇 ΜΗζ， DMSO-d6) $ 0.77-0.92 (2Η，m)，〇·95-1·11 (2Η，m)，1·49 (3Η， 91 200831089 S)，7·42 (1H，d，J = 8.8 Ηζ)，7·84 (1H，s)，7.90-7.97 (2H，m)， 8·〇1 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8·54 (1H，s)。MS (ESI): m/z 225 (M -H)、 羧酸7: 6-Γ2.2,2_三氣_1_鞀1-1-甲基乙基K2-蓁甲酸 Ο
5 CF3 盘驟CA7A: 2彳6_溴-2_篡基私1丄1-三氟丙_2-醢 對1-(6-漠-2-萘基）乙酮(2.5克，1〇·〇毫莫耳，Tetrahedron Letters (2001)，42(2)，265-266)之 DMF(25 毫升）溶液， 添加三氟甲基三甲基矽烷（2.14克，15.1毫莫耳）及乙酸鋰 10 (33.1毫克，〇.5毫莫耳），且混合物於室溫攪拌12小時。然後， 反應以乙酸鈉水溶液及乙酸乙酯分配。有機層於硫酸鈉乾 燥並過濾。然後，蒸發產生粗製殘質，其以氯化氫及甲醇 處理，並攪拌5小時。然後，蒸發產生粗製殘質，其經由矽 石凝膠管柱色譜分析術純化，其係以己烷：乙酸乙酯（5:1) 15洗k，產生標4化合物，呈無色油，83 %產率。^ NMR (300 MHz，CDC13) δ· 2·50 (1H，s)，7.58 (1H，d，J = 8.8 Hz)， 771-7.81 (3H，m)，8.04 (2H，d，J = 8.9 Hz)。 盘鄉CA7B;甲基6-(2,2,2_4i_i-經某·甲基乙某）·2_蓁 甲酸酯 20 對步驟CA7A之產物（1.0克，3·1毫莫耳)之DMA(25毫升) 及甲醇（1毫升)溶液，添加乙酸鈀(70 0毫克，〇·31毫莫耳）、 92 200831089 二苯基膦基丙烷(129毫克，〇·31毫莫耳)，三乙基胺(951毫 克，9.4毫莫耳），且混合物於100°C於CO氣體條件（氣球壓 力）下攪拌12小時。然後，反應以水及乙酸乙酯分配。有機 層於硫酸鈉乾燥並且過濾。然後，蒸發產生粗製殘質，其 5 經由矽石凝膠管柱色譜分析術純化，其係以己烷：乙酸乙 酉旨（5:1)洗提’產生標題化合物，呈無色油，5〇 %產率。 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ· 1·81 (3H，s)，3·93 (3H，s)，
6.85 (1Η5 s)9 7.81-8.00 (1Η, m), 8.11-8.26 (4Η5 m)9 8.66 (1Η s) 〇 10 15 20 盘興PA7C:_j-(2,2,2_三氟-1-羥某·甲葶^墓甲醅 對步驟CA7B之產物(1.16克，3」毫莫耳)之乙醇⑼毫升) 溶液，添加氫氧化鈉水溶液⑽州毫升），且混合物於室溫 擾拌5小時。然後’反紅稀氫驗(2G料)酸化，且產物 以乙酸㈣萃取，且於硫酸鈉乾燥。然後，過濾及蒸發產 生標題化合物，呈白色固體，9G%產率。lH職（3〇_z DMSO-d6)5 ^^(3^3),6.85(1^3),7.82(1^^1 = 9.2 Hz), 7.99-8.25 (4H, m), 8.62 (1H, s), 12.9 (lH brs) 〇 塞 v 雄
步驟CA8A: 甲酸醋 93 200831089 對步驟CA7B之產物(0.45克，1·5毫莫耳)之THF溶液， 添加氫化鈉（80毫克，2.2毫莫界），且混合物於〇 °C攪拌3〇 分鐘。然後，碘化甲烷(642毫克，4.5毫莫耳)添加至混合物， 且另外攪拌3小時。然後，產物以乙酸乙酯萃取，且於硫酸 5 鈉乾燥。然後，過濾，蒸發，及經由矽石凝膠管柱色譜分 析術純化，其係以己烷：乙酸乙酯=4··1洗提，產生標題化 合物，呈白色固體，58%產率。NMR (270 MHz, DMSCM6) δ. 1.91 (3H，s)，3·22 (3H，s)，3·93 (3H，s) 7·72-7·75 (1H，m)， 8·02-8·05 (1H，m)，8·13·8·24 (3H, m)，8.68 (1H，s)。 10 越CA8B: 6(2,2,2-三氤-1-甲氣基-1-甲基乙基V2-墓t 標題化合物係藉由如步驟CA7C之相同程序使用步驟 CA8A之產物替代步驟CA7B之產物製備產生標題化合 物，98%產率，呈白色固體。 lR NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ 1.91 (3Η? s), 3.22 (3Η5 15 s) 7.71-7.74 (1Η，m)，8.01-8.21 (4Η，m)，8·64 (1Η，s)，13.2 (lH，brs)。 羧酸9: 2·第三丁某喳啉_6_羧酸
6-喳啉羧酸(500毫克，2.89毫莫耳)於氮氣下溶於四氫 20 呋喃（1〇毫升），且冷卻至0GC。1.8M之於戊烷内之第三丁基 鋰(3.53毫升，6.35毫莫耳)於30分鐘期間以滴液方式添加至 200831089
此反應。反應於1小時期間加溫至室溫，然後，於室溫攪拌 4小時。添加飽和氯化銨水溶液(2〇毫升），然後，以乙酸乙 酯（2 X 20毫升）萃取。混合之有機分級物以鹽水(2〇毫升）清 洗，於NajCU乾燥，過濾，及濃縮。中間產物2·第三丁基 -1，2-二氫-喳啉-6-羧酸藉由矽石凝膠管柱色譜分析術純 化，其係以庚烧/乙酸乙酯=1〇〇/〇至〇則〇洗提。含有產物之 分級物被混合，二氧化錳(2510毫克，28.9毫莫耳）直接添加 至此溶液5 —起搜拌1小時。然後，反應經由塞里塑料過濾 產生標題化合物，呈乳膏狀固體(3〇〇毫克，45%產率）。NMR (400 MHz，DMSO-d6)$ 1·38_1·40(9Η s) 7·59-7·62(1Η d) 7·77-7·80(1Η d) 8·16-8·20(1Η dd) 8.25-8.29(1FI d) 8·32·8·35(1Η d)。MS (ESI/APCI) m/z 230 (Μ + H)+m/z 415 (M - H)~ 〇 羧酸10: 2·(三氟甲某)崦啾今酴
步權_CA10A:弟二丁基p奎嚇^6-護酸g旨 對於DMF(l〇〇毫升）内之6-喳淋羧酸（12克，69毫莫耳) 之懸浮液，添加1，Γ-幾基二咪σ坐（ιι·2克，69.3毫莫耳），且 混合物於40。(：攪拌1小時，添加第三丁醇（13毫升，139毫莫 耳)及1，8-重氮二環[5.4.0]十一碳-7-烯（10.4毫升，69.3毫莫 耳），且混合物於80 °C攪拌4小時。冷卻至室溫後，反應混 合物以水(400毫升）淬熄，且以乙酸乙酯/庚烷（1:3, 2 X 4〇〇 95 200831089 毫升）萃取。有機層於MgS〇4乾燥，及濃縮，產生喳琳_6- 羧酸第三丁基酯（14.54克，92 %)。咕 NMR (400 MHZ，CDC13) δ 1·63 (9H，s)，7.42-7.46 (m5 m)，8·10 (1H，d)，8.23 (1H5 d)， 8.26 (1H，d)，8.50 (1H，d)，8.96-8.98 (1H，m)。LCMS :滯留 5 時間：1·42分鐘。MS (ESI) m/z 230 (M + H)+ 和 步驟CA10B:第三丁基1-氣4琳-6-豬 對於二氣甲烷（100毫升）内之第三丁基喳啉羧酸酯 (14.54克，63毫莫耳)之溶液，添加間-氯過苯甲酸(ι6·4克， 95.1毫莫耳），且混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物以 泰 10 更多之^一氣甲烧（250宅升）稀釋，且以飽和含水之 NaHC〇3(200毫升）清洗。有機層於硫酸鎂乾燥，過濾，且溶 劑於減壓下移除，產生粗製殘質，其藉由石夕石凝膠管柱色 譜分析術純化（EtOAc :庚烧=7:3; 17:3; 19:1，然後， CH2Cl2:MeOH=190:l)產生1-氧喳啉-6-羧酸第三丁基酯 15 (1〇·69克，69 %)。屯 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1·65 (9H，s)， 7.33-7.38 (1Η，m)，7·83 (IH，d)，8·26-8·30 (1Η，m)，8.54 (1Η， d)，8.57-8.59 (lH，m), 8.78(lH，dhLCMS:滯留時間：1.31 _ 分鐘。MS (ESI) m/z 246 (Μ + H)+。 免题_CA1QC: J三丁基(三氟甲某V奋啾-6-#酴酷 20 於〇°C，對於THF(100毫升）内之第三丁基1_氧喳啉_6- 羧酸酯（6克，20毫莫耳）及（三氟甲基）三甲基矽烷(6.15毫 升’ 41.6毫莫耳)之溶液，添加氟化鈀(4〇〇毫克，2.6毫莫耳）， 且反應混合物加溫至室溫，且攪拌16小時。反應混合物冷 卻至0 °C，且添加另外之(三氟甲基)三曱基矽烷(4.70毫升， 96 200831089 31·8毫莫耳)及氟化鉋(4〇〇毫克，2·6毫莫耳）。thf於減壓下 移除，產生粗製殘質，其溶於EtOAc(150毫升），且以飽和 3水之NaHC〇3(2 X 5〇毫升)清洗，然後，以鹽水(之X 3〇毫升) 清洗。有機層於硫酸鎂乾燥，過濾，且溶劑於減壓下移除， 產生粗製殘質，其藉由矽石凝膠管柱色譜分析術純化 (EtOAc :庚烷=7:3)產生2_三氟甲基喳啉_6•羧酸第三丁基酯 (3.53克，50 %)。NMR (4⑽應2, § i 66 (9h，s), 7.80 (1H，d)，8.25 (1H，d)，8·36 (1H，dd)，8·47 (1H，d)，8.59
(1H, d)。LCMS ·滯留時間：ι·75分鐘。mS (ESI) m/z 298 (M + H)+ 〇 三氟曱基>餐嗷ϋ酿 對冷卻至〇°C之於二氯甲烷(5〇毫升）内之第三丁基2-三 氟曱基喳啉-6-羧酸酯（2克，7毫莫耳）之溶液，添加三氟乙 K5·18^升，67·2毫莫耳），且反應混合物加溫至室溫，且 15攪拌36小時。反應混合物於減壓下濃縮，且獲得之粗製產 物以庚烷(4 X 10毫升）研製產生2-三氟甲基喳啉·6-羧酸 (1·58克，，％)。咕 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7·93 (1Η，d)， 8·24 UH，d)，8.42 (1H，dd)，8·73 (1H，d)，8·78 (1H，d)。 LCMS ·滞留時間·· I %分鐘。MS (ESI) m/z 242 (M + H)+。 20 五氟乙基)崦啉-6-羧酸
第三丁某2-(五氟乙某）喳啉-6-羧g參酯 97 200831089 對於〇°C之於THF(5毫升）内之第三丁基丨_氧喳啉_6_羧 酸_.20克，〇·815毫莫耳)及(五氟乙基)三甲基石夕院(細毫 克，1.56¾莫耳)之溶液，添加氟化鉋（15毫克，〇1毫莫耳）， 且反應混合物加溫至室溫，且攪拌3小時。添加另外之（五 5氟乙基)三曱基矽烷(0·175毫升，〇.90毫莫耳），且混合物於 室溫攪拌16小時。混合物溶於Et〇Ac(6〇毫升），且以飽和含 水之NaHC〇3(30毫升）清洗。有機層於硫酸鈉乾燥，過濾， 且浴劑於減壓下移除，產生粗製殘質，其藉由石夕石凝膠管 柱色譜分析術純化（EtOAc:庚烷=85:15)產生2-五氟乙基,查 10 啉-6-羧酸第三丁基酯（165毫克，58 %)。WNMR (400 MHz， CDC13) δ 1.66 (9H，S)，7·80 (1H，d)，8·25 (1H，d)，8·36 (1H， dd)，8·47 (1H，d)，8·60 (1H，d)。LCMS :滯留時間：1.84分 鐘。MS (ESI) m/z 348 (Μ + H)+。 步*驟CA1 IB: 2-(五亂乙基V套琳-6-轉酸 15 對冷卻至0°C之於二氯甲烷（5毫升）内之第三丁基2-五 氟乙基喳啉-6_羧酸酯（165毫克，0.475毫莫耳)之溶液，添加 三氟乙酸(2毫升，26毫莫耳），且反應混合物加溫至室溫， 且攪拌16小時。反應混合物於減壓下濃縮，產生粗製產物， 2·五氟乙基喳啉-6-羧酸（140毫克，1〇〇 %)。NMR (400 20 MHz，CDCl3+2滴CD3OD) δ 7.79 (1H，d)，8·26 (1H，d)，8.39 (1Η，dd)5 8.47 (1Η，d)，8·67 (1Η，d)°LCMS :滯留時間：ι·49 分鐘。MS (ESI) m/z 292 (Μ + H)+。 實施例 會施例1: N4(1RH1，5·二甲篡_1H_吡唑_4·某 > 乙 200831089 基三氟-ι,ι-二甲基乙某、唼啾·6·瀚某醯胗
5 10 15 對（iR)-i-(i，5-二甲基-iH—t：^_4·基）乙胺二氫氯酸鹽 (8〇笔克’ 0·38毫莫耳)之DMF(3.8毫升)溶液，添加6-第三丁 基·2-萘曱酸(107毫克5 〇·38毫莫耳）、HBTU(150毫克，0.396 笔莫耳)及N，N二異丙基乙基胺(0.197毫升，1J3毫莫耳）， 且混合物於室溫攪拌24小時。反應以飽和NaHC03水溶液及 >冷總’且產龄uEi0Ac萃取3次。混合之有機萃取物於 N^SO4乾燥，且於真空濃縮。粗製物料藉由HpLc純化（管 • MS c 3Ό x 50 mm，乙腈：0·01% Nh3水溶液=96:4至4:96 作為洗提液，滯留時間=3.90分鐘）產生標題化合物（14〇毫 克 92 %)，呈白色固體。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.65 ί Λ lrj ’ d，j = 6.0 Ηζ)，1.73 (6Η，s)，2·30 (3Η，S)，3·79 (3Η，s)， • ·5.37 (1H，m)，6.30 (1H，brd，J = 9.0 Hz)，7.49 (1H，s)， •7〇 (1H，d，J = 9.0 Hz)，8.01 (1H，d，J = 9.0 Hz)，8.14 (1H，d， 9.0 Hz)，8.21 (1H，d，J = 9.0 Hz)，8.25 (1H，s)。MS (ESI) m/z 403 (m - H)·，405 (M + H)+。 下列化合物係藉由與實施例i及流程丨所述者類似之方 法使用如下詳述之起始材料製備。 N-K1，5·二甲UH-吡唑-4·基）甲基卜2-(2.2,2-三 甲基乙暮)邊咐^-輸某蘸肮 99 20 200831089 ο
使用1·(1，5-二甲基-111-0比0坐-4-基）甲胺及緩酸1製備。 lH NMR (300 MHz? CDC13) δ 1.74 (6H，s)，2.33 (3H，s) 3.82 (3H，s)，4·53 (2H，d，J = 5.2 Hz)，6.25 (1H，s)，7·48 (1H, 5 s)，7.73-8.28 (5H，m)。MS (ESI) m/z 391 (M + H)+。
實施例3: (R)-N-(l_(5-氮基-1-甲基_1H-吡唑_4-芊）Γι 基)-2-(2,2,2·三氟-1，1-二甲基乙基)邊琳-6·叛基酿脸
使用胺3及羧酸1製備。4 NMR (270 MHz，DMSO-d6) δ 10 · 1·57 (3 H，d，J= 7.3 Ηζ)，1.71 (6 H，s)，3.98 (3 H，s)，5.30 (1 Η，m)，7.11 (1Η，d，J= 11.9 Hz), 7.74 (1 Η，s)，7·88 (1 Η，d，J =8.6 Hz)，8.09 (1 H，d，J = 9.2 Hz), 8·23 (1 H，dd，J = 2.0 Hz, 8.6 Hz)，8.49-8.60 (2 H，m)，9·16 (1 H，d，J = 7.9 Hz)。MS (ESI) : m/z 416 (M + H)+，414 (M - H)_。 15 實施例4: (R)-N-(l-(5-(羥基甲基)-1-甲某-1H-吡唑-4-基）乙 基)-2-(2,2,2_三氟-1,1-二甲基乙基)喹啉-6-羧基醯胺 100 200831089
1.51 (3 H，d，J二 7.3 Hz)，1.71 (6 h，s)，3·79 (3 H，s)，4.52 (1 H，dd，J = 5.3 Hz，13.2 Hz)，4.61 (1 H，dd，J = 5.3 Hz，13.2 5 Hz)，5.16 (1 H，t，J = 5·3 Hz)，5·25 (1 H，m)，7.45 (1 H, s)， 7.87 (1 H，d，J = 9·2 Hz)，8·〇6 (1 H，d，J = 9.2 Hz)，8.19 (1 H， d，J = 8.6 Hz)，8.46-8.56 (2 H，m)，8.89 (1 H，d，J = 8.9 Hz)。MS (ESI) : m/z 421 (M + H)+，419 (M - Η).。 實施例甲基小(Wl三氟乙基吡唑=4=基） 10 基)_2_(2,2,2_二氟二甲基乙基)邊淋_6_敌基酸胺
使用胺6及羧酸1製備。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1·51 (3Η，d，J = 6·0 Ηζ)，1·71 (6Η，s)，2·31 (3Η，s)，5·02 (1Η， d, J = 9·0 Ηζ)，5·08 (1Η，d，J = 9·0 Ηζ)，5.16-5.25 (1Η，m)， 15 7·6〇 (1H，s)，7·88 (1H，d，J = 9.0 Hz)，8.08 (1H，d，J = 9.0
Hz)，8.19-8.23 (1H，m)，8.51-8.54 (2H，m)，8·93 (1H，brd，J = 9.0 Hz)。MS (ESI) m/z 471 (M - Η).，473 (M + H)+。標題化 合物之化學結構(於吡唑環上之1，5-取代）藉*NMR分析確 認dH-lD，COSY，pNOESY及pROESY)。 101 200831089 實施例6: N-mi^-W5-甲基-1-(2工2-三氟乙基)-m_吡唑 -4-基）乙幕)-2-(2,2,2- S氣二甲基乙基）峻琳_6_護基醜 m
5 使用胺7及羧酸1製備。實施例6之1H NMR數據係與實 施例5者相同。實施例6之光學純度(> 99% e.e.)係藉由水性 -HPLC; DAICEL Chiralpak AD-H 4.6x250mm，正己烧/2-丙 醇/二乙基胺=85 / 15 / 0·1 (v/v/v)作為洗提液檢測，滯留時 間：10.0分鐘；相對應外消旋化合物之滯留時間：1〇 1，13.0 10 分鐘。 實施例7: Ν_丨1_(1，5_;甲基·1Η·吡唑_4_篡）丙基丨_2_(2.2·2-三 氪_1，1_二甲基乙基)喳啉-6-钕基醯胺
使用胺5及羧酸 1 製備。ijjNMR (300MHz，DMSO-d6)$ 15 〇·89 (3H，t，J = 6·6 Ηζ)，ι·7ι (6H，s)，i 75] 98 (2H，m)，2 24 (3H，s)，3·68 (3H，s)，4.91-4.96 (1H，m)，7 38 (1H，s)，7 86 (1H，d，J = 8.1 Hz)，8.06 (iH，d，j = 8 8 Hz), 8 19 (1H，d，j =
8.8 Hz)，8·50-8·53 (2H，m)，8 77 (m，d，】=8」Hz)。MS 102 200831089 (ESI) : m/z 419 (Μ + H)+。 實施例8: 二甲基-1H-吡唑·4·篡）兩 基1-2-(2,2,2-^^4--二.甲棊乙基)崦啾-6-羧基醯胺
5 實施例7之外消旋化合物係藉由DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm X 20mm，管柱溫度：40。〇分離。移動相係 正己烷/異丙醇/二乙基胺=85/ 15/0.1，且流速係18.9毫升/ 分鐘。第一峰，滯留時間9·1分鐘，係標題化合物之非所欲 之對映體，且第二峰，滯留時間13.1分鐘，係標題化合物。 10 !H NMR (300MHz? DMSO-d6) δ 0.89 (3Η? t? J = 6.6 Hz), 1.71 (6Η，s)，1.75-1.98 (2Η，m)，2·24 (3Η，s)，3_68 (3Η，s)， 4.91-4.96 (1H，m)，7·38 (1H，s)，7.86 (1H，d，J = 8.1 Hz)， 8.06 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8.19 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8.50-8-53 (2H，m)，8.77 (1H，d，J = 8.1 Hz)。MS (ESI) : m/z 419 (M + 15 H)+。 實施例9: 吡唑_4_基）乙基卜2·(2 2 2_三氟 -二甲基乙基1嘹：鼓^叛基醯胺
使用胺9及魏酸1製備。4 NMR (270 MHz，DMSO-d6) 103 200831089 5 1·50 (3H，d，J = 6.5 Ηζ)，1·71 (6H，s)，2·19 (3H，br.s)， 5·14·5·28 (1H，m)，7·40-7·70 (1H，br.s)，7.87 (1H，d，J = 8.4 Hz)，8.07 (1H，d，J = 9.2 Hz), 8.18-8.25 (1H，m)，8·48·8·56 (2H，m)，8.81 (1H，br.s)，12.20-12.50 (1H，br.s) 〇 5 實施例10: 2_(5_甲基-4-(1-(2-(2么2-三氟-1,1·二甲基乙基1 峻琳-6-護基酿胺基）乙基)-111_咕嗤-1-基）乙酸醋 h3c ο
使用胺8及羧酸1製備（10%產率）。屯NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 1·51 (3H，d，J = 6.0 Hz)，1.71 (6H，s)，2·21 (3H， 10 s)，3·68 (3H，s)，5·00 (2H，s)，5.17-5.27 (1H，m)，7.50 (1H，s)， 7·88 (1H，d，J = 9.0 Hz)，8.08 (1H，d，J = 9.0 Hz)，8.20-8.23 (1H，m)，8.51-8.54 (2H，m)，8.91 (1H，brd，J = 6.0 Hz)。MS (ESI) m/z 461 (M - H)-，463 (M + H)+。標題化合物之化學結 構（於吡唑環之1，5-取代）係藉由NMR分析確認（4-1D， 15 COSX pNOESY及pROESY)。 實施例11·· Ν·(1-(1·(2·羥基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基）乙 基)-2-(2丄2·三氟-1,1-二甲基乙基)喹啉-6-羧基醯胺 h3c ο
對於THF(3毫升）内之實施例10(23毫克，0.05毫莫耳) 200831089 之溶液，於室溫添加LiBH4粉末(3·25毫克，0.15毫莫耳）， 且形成之混合物於65 °C加熱，然後，添加MeOH(3滴），且 形成之混合物於相同溫度加熱60分鐘。冷卻至室溫後，反 應混合物藉由添加飽和NH4C1水溶液淬熄，且水性層以 5 AcOEt萃取3次。混合之有機萃取物連續以水及鹽水清洗， 於Na2S04乾燥，且於真空濃縮。粗製物料藉由HPLC純化（管 柱：MS C 30 X 50 mm，乙腈：0.01% NH3 aq =96:4 至4:96 作為洗提液），產生標題化合物，呈白色固體（16.6毫克，77% 產率）。！HNMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.50 (3H，d，J = 6.0 10 Ηζ)，1·71 (6Η, s)，2·26 (3Η，s)，3·67 (2Η，dd，J = 6.0, 12.0 Hz), 4.03 (2Η, t? J — 6.0 Kz)? 4.84 (1H? J = 6.0 ϊίζ), 5·14-5·24 (1H，m)，7·46 (1H，s)，7.87 (1H，d，J = 9·0 Hz)， 8.07 (1H，d，J = 9·0 Hz), 8.19-8.23 (1H，m)，8.50-8.53 (2H， m)，8·85 (1H，brd，J = 6.0 Hz)。MS (ESI) m/z 433 (M - H)·， 15 435 (M + H)+。 實施例12: 羥基-2_甲基丙墓)_5·甲篡-1H_吡螓 -4_基）乙基)-2_(27272·三氟-1，1-二甲基乙某）喹啉-6-羧暮醢
20 對於DMF(2毫升）内之氫化鈉(30·7毫克，0·768毫莫耳， 60 %，於油内，己烷清洗3次)之懸浮液，於〇°C於氮氣下添 105 200831089 加實施例9(100毫克，0.256毫莫耳），且混合物於室溫攪拌1 小時。然後，1,1-二甲基環氧乙烷(22.2毫克，0.307毫莫耳） 添加至此混合物，且進一步於60。(3攪拌6〇小時。冷卻後， 反應混合物以水淬熄，倒至飽和含水之碳酸氫鈉(30毫升）， 5 且以二氯甲烷(50毫升，3次）萃取。混合之有機層於硫酸鈉 乾燥，過濾，及蒸發。粗製物料藉由TLC板(1 mm厚之板材， MeOH-DCM=l:l〇)純化產生標題化合物，呈白色固體(20.1 毫克，17 %產率。4 NMR (270 MHz，DMSO-d6) δ 1.08, 1.09 (each 3 Η，s)5 1·50 (3 Η，d5 J = 6.6 Ηζ)，1·71 (6 Η，s)，2.27 (3 10 Η，s)，3.91 (2 Η，s)，4·65 (1 Η，s)，5.21 (1 Η，m)，7.48 (1 Η，s)， 7·87 (1 Η，d，J = 9·2 Ηζ)，8.07(1 Η，d，J = 8·6 Ηζ)，8.22(1 Η， d，J = 7·3 Ηζ)，8.46-8.59 (2 Η，m)，8.85(1 Η，d，J = 7·9 Ηζ)。 MS (ESI) m/z: 463 (Μ + Η)+，461 (Μ - Η)、 實施例 13: Ν·丨二甲基-1Η-吡唑-4_基）乙
使用胺2及羧酸5製備。4 NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ ·0·91·0·97 (2H，m)，1·29-1·34 (2H，m)，1·48 (3H，d，J = 7·3 Hz)，1.59 (3H，s)，2·23 (3H，s)，3·68 (3H，s)，5.10-5.22 (1H， 20 m)，7.39 (1H，s)，7·53 (1H，d，J = 8.8 Hz)，7.89 (1H，d，J =
8·8 Hz)，8.10 (1H，dd，J = 2·2, 8·8 Hz)，8·33 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8.42 (1H，d，J = 2.2 Hz)，8·76 (1H，d，J = 8·1 Hz)。MS 106 200831089 (ESI) m/z 347 (Μ - H)\ 349 (Μ + H)+。 實施例l4: N-丨(1RV4-q,5·二甲基_1H吡唑_4_基、乙 基卜2_(2,2,2·三氟_1_羥基-1_甲某乙基)喹被冬薷基醯脖
5 使用胺2及羧酸4製備。4 NMR (300MHz，DMSO-d6) δ
1·49 (3Η，d，J = 7·3 Ηζ)，1·84 (3Η，s)，2.24 (3Η，s)，3·69 (3Η， s)，5.13-5.23 (1Η, m)，6.99 (1Η，s)，7.37-7.43 (1Η，m)，7·98 (1H，d，J = 9·2 Hz)，8.08 (m5 d，J = 8.5 Hz)，8.20-8.23 (1H， m), 8.54-8.57 (2H? 8.84 (1H? d? J = 8.5 Hz), MS (ESI): 10 m/z 407 (M + H)+。非對映體混合物（i:1) 豐施例 15: N_『(l-乙U-甲基-1H_吡唑-4-某）甲 基卜2_(2,2,2_三氟_1·1·二甲基乙甚)喹啉·6_羧篡醯脸
〇
使用可購得之1-(1-乙基-5-甲基-1Η_吡唑-4-基）甲胺及 15 羧酸1 製造。4 NMR (300MHz，DMSO-d6)§ 1.27 (3H,t，J = 7.3 Hz)，1.71 (6H，s)，2_28 (3H，s)，4_02 (2H，q5 J = 7·3 Hz)， 4.31 (2H，d，J = 5.1 Hz)，7·35 (1H，s)，7.86 (1H，d，J = 8·8 Hz)，8.07 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8.19 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8.51 (1H，d，J = 8·8 Hz)，8·52 (1H，s)，8·89 (1H，t，J = 5·1 Hz)°MS 107 200831089 (ESI) : m/z 405 (Μ + H)+ 實施例 16: Ν-ί1_(1·乙基_5·甲基·1Η·吡嗓__4-圣H 基1-2-(2.2.2-三氣-1,1-二甲基乙基)喳#-6-羧基醯胺 CH3 Ο
使用可購得之1-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑1-4-基）乙胺及 羧酸1 製備。4 NMR (300MHz，DMSO-d6) § 1·27 (3H，t，J = 7.3 HZ)，1.49 (3H，d，J = 6·6 Ηζ)，1·71 (6H，s)，2·25 (3H，s)， 4·〇1 (2H，q，J = 7.3 Hz)，5.15-5.26 (1H，m)，7·44 (1H，s)， 7·87 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8.06 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8_20 (1H，d， 10 J = 8·8 Hz)，8·51 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8·53 (1H，s)，8·85 (1H， d，J = 8.1 Hz)。MS (ESI) : m/z 419 (M + H)+。 ^^^1^17: N-(l_ 環丁基-5-甲基 _1H_ 吡唑 _4_ 基三氟-1，1-二甲某而基)喹啉·6·羧基醯峰 ch3 〇
200831089 物於真空濃縮，且殘質藉由TLC板（1 mm厚之板， AcOEt-DCM=l:2)且其後藉由製備-HPLC(裝置：Waters MS-trigger AutoPuriflcation™系統，管柱：Waters XTerra C18, 19 x 50 mm，5 um之顆粒，洗提液：MeOH / 0.01 %之 5 含水NH4OH)純化產生標題化合物，呈無色油（15.2毫克，27 %產率）。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) $· 1·49 ( 3H，d，J = 6.6 Hz)，1.71 (6H，s)，1.71-1.82 (2H，m)，2.22 (3H，s)， 2.23-2.35 (2H，m)，2.41-2.58 (2H，m)，4·76 (1H，tt，J = 8.1 Hz)，5.11-5.24 (1H，m)，7.50 (1H，s)，7·87 (1H，d，J = 8.8 Hz)， 10 8·06 (1H，d，J = 8·8 Hz)，8·20 (1H，dd，J = 1·5, 8.8 Hz)， 8.49-8.54 (1H, m), 8.52 (1H9 d? J = 1.5 Hz), 8.86 (1ίχ? u? J = 8·1 Hz)。MS (ESI) m/z: 445 (M + H)+ 〇 實施例 18: (S)-N_(l-(5•氩-1-甲 Ι-m-吡唑-4-某）Λ 基)-2-(2,2,2•三氟_1，1-二甲基乙基)喹啉-6-羧基醯胺，；g 15 實施例 18a: (R)-N-(l-(5•氣-1-甲基-1H-11 比峻-4-其）' 基)·2-(2,2,2-三氟-1，1_二甲基乙某)啥淋-6-叛基醜胳
實施例18: (S)-l-(5-氣·1-曱基·ιη·吼嗤_4_基）乙胺二 氫氯酸鹽（胺10，45毫克，0.19毫莫耳）、2_(2,2,2_三氟-i 20 二甲基-乙基)啥琳-6-竣酸(55毫克，0J94毫莫耳)及2-(7-氣 亦隹-1H-本弁二σ坐-1-基）-1，1，3,3·四甲基脈六氟碟酸酉旨 (HATU)(73.8毫克，0.194毫莫耳)懸浮於二氣甲烷(5毫升）。 109 200831089 添加N，N-二異丙基乙基胺(0.102毫升，0.58毫莫耳），且反 應授摔18小日守。此反應以一氣甲烧（10¾升)稀釋，且以水（15 毫升)且其後以鹽水（15毫升）清洗，於NaJCU乾燥，過濾、， 及濃縮。然後，產物藉由矽石凝膠管柱色譜分析術純化， 5 其係以庚烷/乙酸乙酯=100/0至0/100洗提，回收標題產物， 呈白色固體(55毫克，67%產率）。NMR (400 MHz，CDC13) $ 1·62-1·65(3Η，d) 1·71-1·73(6Η，s) 3·83(3Η，s) 5·30-5·38(1Η， dq) 6·43-6·47(1Η，br. d) 7·53-7·54(1Η，s) 7.66-7.7〇(lH，d) 8·00·8·03(1Η，dd) 8.10·8.13(1Η5 d) 8·17-8.20(1Η，d) 10 8·25·8·26(1Η，d) 〇 MS (ESI/APCI) m/z 425 (M + H)+ 〇 [a]D = +80.48 ° (c 1.05, CH3OH) ° 實施例18a: (R)-l_(5-氯_1_甲基-111_0比°坐-4_基）乙胺二 氫氯酸鹽（胺10a，50毫克，0·215毫莫耳）、2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-喹啉-6-羧酸(88.7毫克，0.313毫莫耳)及2-(7-15 氮雜-1H-苯并三唑-1·基）-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)(137毫克，0.360毫莫耳）懸浮於二氯甲烷(5毫升）。 添加N，N-二異丙基乙基胺(0.218毫升，1.25毫莫耳），且此 反應被攪拌18小時。此反應以二氯甲烷（1〇毫升)稀釋，且以 水(15毫升)且其後以鹽水（15毫升）清洗，於Na2S04乾燥，過 20 濾，及濃縮。然後，產物藉由石夕石凝膠管柱色譜分析術純 化，其係以庚烷/乙酸乙酯=100/0至0/100洗提，回收標題產 物，呈澄清之凝膠(80毫克，51%產率）。NMR (400 MHz， CDC13) δ 1·62-1·65(3Η，d) 1·71-1·73(6Η，s) 3·83(3Η, s) 5.30-5.38(1H，dq) 6·43-6.47(1Η，br· d) 7·53·7·54(1Η，s) 200831089 7·66·7·70(1Η，d) 8·00-8·03(1Η，dd) 8.iO»8.13(iH? d) 8·17-8·20(1Η，d) 8·25-8·26(1Η，d)。MS (ESI/APCI) m/z 425 (M + H)+。[a]D = -42.38 0 (c 1·05, CH3OH)。 實施例19: 氪-1-甲基-1H-吡唑-4-某）乙 棊)-1·(三氟1基)喹啉_6_羧基醯胺，及 實綠例1化氮_1_甲某_m_吡唑-4·基）乙 基)-1ι(三氟1基)喹嗛-6·羧基醢胺
實施例19: (S)-l-(5-氣-1-甲基-1Η-吡唑冬基）-乙胺之 10自由鹼係藉由使150毫克之氫氣酸鹽（胺1〇)分配於飽和含水 之NaHC〇3溶液(2〇升）及乙酸乙酯（2〇毫升）之間而形成，有 機相被分離，以鹽水(10毫升）清洗，於Na2S〇4乾燥，過濾， 及於真空濃縮。自由鹼(60毫克，0.38毫莫耳）、2-三氟甲基 喹啉-6-羧酸(90.7毫克，0.376毫莫耳），及2_(7_氮雜_1H-苯 15并三峻基)_1，1，3,3_四曱基脲六氟磷酸酯（11八丁11)(143毫 克’0.376毫莫耳）懸浮於二氯甲烷(5毫升）。添加凡义二 異丙基乙基胺(0.196毫升，1·13毫莫耳），且反應攪拌π小 時。反應以二氣曱烧(10毫升)稀釋，且以水(丨5毫升)及其後 以鹽水（15¾升）清洗’於NajO4乾無，過滤、，及濃縮。然 20 後，產物藉由矽石凝膠管柱色譜分析術純化，其係以庚烷/ 乙酸乙酯=100/0至0/100洗提，且自第三丁基甲基醚再結 111 200831089 壘，回收標題產物，呈白色固體（100毫克，70%產率）。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ. 1·60-1·63(3Η，d) 3·79-3·80(3Η，s) 5.28-5.36(1Η? dq) 6.75-6.80(1Η， bd) 7·51(1Η， s) 7·73-7·76(1Η，d) 8·09-8·12(1Η，dd) 8·18-8·21(1Η，d) 5 8·34-8·35(1Η，d) 8.35-8·38(1Η，d)。MS (ESI) m/z 383 (Μ + Η)、 實施例19a: (R)_N_(l-(5_氯_1·甲基_1Η·吼唑-4-基）乙 基）-2-(三氟甲基）喹啉-6-羧基醯胺可藉由實施例19之方 法，使用（R)-l_(5-氯-1-甲基-1H_吼唑-4-基)_乙胺替代(S)-對 10 映體而製備。 责施例20: Ν_(1·(1·乙基_5_甲基-1H·吼峻_4_基 基)_2_(2,2,2三氟·1·1-二甲基乙基)喹啉-6_羧篡醯胺
對1-(1_乙基_5_曱基_1Η-吡唑-4-基）乙胺（95毫克，0.62 15宅莫耳)之DMF(3毫升)溶液，添加(2,2,2-三氟-1，1-二甲基乙 基）喹啉各羧酸(Π6毫克，0.62毫莫耳）、HBTU(284毫克， 0.748毫莫耳），及三乙基胺(〇 434毫升，3 12毫莫耳），且混 合物於室溫攪拌3小時。反應以飽和之NaHC〇3 aq及水淬 媳’且產物以EtOAc/己烷(4:l)(3x20毫升）萃取。混合之有機 20萃取物KNa2S〇4乾燥，且於真空濃縮。粗製材料藉由矽石 凝膠色譜分析術純化，其係使用EtOAc/己烷(2:1)，產生標 112 200831089 題產物(31毫克，12 %)，呈白色固體。4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)焱 1.27 (3H，t) 1.49 (3H，d)，1·71 (6H，s)，2.25 (3H， s)，4·01 (1H，q)，5.19 (1H，m)，7·44 (1H, s)，7·86 (1H，d)， 8.06 (1H，d)，8.20 (1H，d)，8.51 (1H，d)，8·53 (1H，bs) 8.86 5 (1H，d)· LCMS (ESI) RT=3.11 分鐘，m/z 417 (μ - H)_，419 (M + H)+。 宜座金L 21: (S).(l-(l·甲H(三氤甲篡V1H吡唑 ;基)_2_(三氟甲基)啥啉_6_羧基醯胺，及 JL施例2la: (R)-N-(l_(l-甲農-5-(三氩甲篡)-1Η·吡唑-4-基） 10 (三氟甲某)净嗛·6_%基醯胺
實施例21:Ν，Ν-二異丙基乙基胺（109毫克，〇〇〇〇84莫 ' 耳）於室溫於氮氣下添加至於二氯曱烷(4毫升）内之2_(三氟 • 甲基）喹啉羧酸(81毫克，0.00034莫耳）。添加〇-(7_氮雜 15笨并三唑基)风凡……西甲基脲六氟磷酸則觸毫克， 〇·00028莫耳），且溶液於室溫攪拌5分鐘。（1S)_1-[1-甲基 _5_(二氟甲基)-1Η-吡唑-4-基]乙胺二氫氯酸鹽（75毫克， 0·00028莫耳）溶於二氯甲烷(2毫升），且添加至反應混合 物，溶液於室溫攪拌隔夜。溶液被蒸發，且殘質溶於乙酸 2〇乙酯且以碳酸鈉溶液（1x20毫升)及鹽水(2x20毫升）萃取。有 機層被分離’乾燥(NajO4)，過濾，及蒸發，產生半固體。 凝膠溶於二乙基醚(3xl0毫升），並且蒸發產生固體。產量15〇 113 200831089 宅克。固體〉谷於一氣曱烧’且使用ISCO Companioii(4克石夕 矽管柱，庚烷至乙酸乙酯基：庚烷2:3)純化。適當之分級物 被混合及蒸發產生白色似紙狀之固體。固體懸浮於二乙基 醚(3x10毫升），並且蒸發產生白色固體。產量9〇毫克，77%。 5 lR NMR (400 MHz CD30D) δ 8.70, 8.68 (d5lH) 8.51 (s?lH) 8.24 (s，2H) 5·50,5 .49, 5.47, 5·45 (q，lH) 4·00 (s，3H) 1.62, 1.61 (d，3H)。MS (ESI) m/z 417 (Μ+Η)+· LC-MS ESLD 100% m/z 417 (M+l)。TLC 乙酸乙酯：庚烷 1:1 0.6 UV+ve.
Mpt 182-184°C· [ct]D = +67.20 ° (c 1.25, CH3OH)。 10 實施例21a: (R)-N_(l-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吼唑 -4-基）乙基)-2-(三氟甲基）喧琳緩基酸胺可藉由實施例21 之方法’使用（1R)-1-[1_甲基_5-(三氣甲基)-lH-nfcbu坐-4-基] 乙胺二氫氯酸鹽替代相對應之(S)-對映體而製備。 實施例22: 甲基_5_(三氟甲基V1H-吡唑-4-基） 15 1^)_2二(1，1，1_三氟-2-甲基丙_2_基)喹啉-6-羧基醯胺，及 實施例22a: (RVN-pyi·甲基_5_f三氣甲基比嗅-4_基) 乙基)·2·(1，1，1_三氟甲基丙_2_基)喹啉_6二叛基醢胺
實施例22: Ν，Ν-二異丙基乙基胺（146毫克，〇·〇〇Β莫耳) 20於室溫於氮氣下添加至於二氯甲烷(4毫升）内之2-(2,2,2-三 氟_1，1_二甲基乙基）啥啉_6_羧酸(1〇6毫克，0.00038莫耳）。 添加0-(7-氮雜苯并三唾_ι_基）ν，ν，ν，，Ν，-四甲基脲六氣填 114 200831089 酸酯（143毫克，0.00038莫耳），且溶液攪拌5分鐘。（is)-l-[i-甲基-5-(二氟甲基)-1Η-σ比哇_4·基]乙胺二氯氯酸鹽（1〇〇毫 克，0.00038莫耳）添加至此反應混合物，且溶液於室溫攪拌 隔夜。溶劑被蒸發，且殘質溶於乙酸乙酯，且以10%碳酸 5鈉溶液(2χ20毫升)及鹽水(3x20毫升）清洗。有機層被分離， 乾燥(NajO4)，過濾，及蒸發，產生無色凝膠。產量17〇毫 克。凝膠溶於二氯曱烷，且使用ISCO Companion(12克矽石 管柱5庚烷至乙酸乙酯：庚烷2:3)純化。適當分級物被混合 及蒸發，產生無色發泡體。產量150毫克，87%。4 NMR (400 10 MHz CD3OD) δ 8.41-8.39 (m，2H) 8.13 (s，2H) 7.83，7.81 (d，lil) 7.67 (s，lH) 5·51，5.49, 5.47, 5.45 (q，lH) 4.00 (s，3H) 1·75 (s，6H) 1.62, 1.60 (d，3H)· MS (ESI) m/z 459 (M+H)、LC MS 100% ESLD m/z 459 (M+H)+。TLC 乙酸乙酯:庚烷 1:1 0·6 UV+ve. [a]D = +73.91。（c 2.07, CH3OH)。 15 實施例22a: N，N-二異丙基乙基胺（no毫克，0.00085 莫耳）於室溫於氮氣下添加至於二氯甲烧（4毫升）内之 2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基）喹啉冬羧酸（8〇.2毫克， 0.00028莫耳)。添加〇·(7-氮雜苯并三唑小基）n，n，N，，N，-四 甲基脲六氟磷酸酯（108毫克，0.00028莫耳），且溶液攪拌5 20分鐘。（1RH_[1-甲基-5-(三氟曱基)]Η·吡唑-4-基]乙胺二氫 氯酸鹽（75.2毫克，0.00028莫耳）添加至反應混合物，且溶液 於室溫攪拌隔夜。溶液被蒸發，且殘質溶於乙酸乙酯，且 以10%碳酸鈉溶液(2x20毫升)及鹽水(3x20毫升）清洗。有機 層被分離，乾燥(Na2S04)，過濾，及蒸發，產生無色凝膠。 115 200831089 凝膠溶於二氯甲烧，且使用ISCO Companion(4克之石夕石管 柱，庚烷至乙酸乙酯：庚烷1:1)純化。適當分級物被混合及 蒸發，產生無色發泡體。產量60毫克，46%。4 NMR (400 MHz CD3〇D) 8·41_8·39 (m，2H) 8.13 (s，2H) 7.83, 7.81 (d，lH) 5 7·66 (s，lH) 5.50, 5.48, 5.47, 5.45 (q，lH) 4.00 (s，3H) 1.75 (s，6H) 1.62, 1.60 (d，3H). MS (ESI) m/z 459 (M+H)+LC -MS 100% ESLD m/z 459 (M+H)+TLC 乙酸乙酯：庚烷 1:1 〇·6 UV+ve [a]D = -71.25 0 (c 1.0, CH3OH)
實施例 23: 二甲基-1H_吡唑-4-基）乙 10 基)-2·(三氣甲基)喹啉-6-羧某醢胺
2-三氟甲基喹啉-6-羧酸（100毫克，0.415毫莫耳）溶於 DCM(10毫升），且添加Ν，Ν-二異丙基乙基胺(Himig鹼，268 μΐ，1.54毫莫耳）。添加HATU(158毫克，0.415毫莫耳），其 15 後添加（1R)-1 -[1，5-«—曱基_ 1°比β坐-4-基]乙胺二氯氣酸鹽 (88毫克，0.415毫莫耳），且溶液於室溫攪拌隔夜。反應混 合物被濃縮，且殘質溶於EtOAc(65毫升），然後，以飽和含 水之NaHCO3(2x20毫升），然後以鹽水(30毫升）分配。有機 層於MgS04乾燥，過濾，且溶劑於減壓下移除，產生金色 20 之油/凝膠。產物使用ISCO( 12克之管柱)純化，其係以EtOAc: 庚烷(5:95增至100:0)洗提，含有純產物之分級物於減壓下 116 200831089 濃縮，產生白色發泡體狀之固體，150毫克，產率=41%。4 NMR (400 MHz，CD30D) δ 8.68 (1H，d)，8.47瞧8.49 (1H，m), 8.20-8.23 (2H，m)，7·92 (1H，d)，7.48 (1H，s)，5.29 (1Η， q) 3·76 (3H，s)，2·33 (3H，s)及 1.61 (3H，d)· LCMS (2分鐘之 5 操作）：UV (1.37分鐘，82 %); ELSD (1·37分鐘，100 %)。質 量離子：363 = ΜΗ+ 實施例24: 6·第三丁基二甲基-1Η-吡唑-4-基)乙
10 藉由實施例1之方法使用胺1及羧酸2製備。NMR
(300 MHz，DMSO-d6) δ 1.39 (9H，s)，1.49 (3H，d，J = 8.1 Hz), 2.24 (3H，s)，3·69 (3H，s)，5.14-5.20 (1H，m)，7.40 (1H，s)， 7·70 (3H，d，J = 10.8 Hz), 7.87-7.96 (4H，m)，8.39 (1H，s)， 8.69 (1H，d，J = 8.1 Hz)。MS (ESI) m/z 348 (M - H)，350 (M 15 +H)+。 實施例25: 6-笫三丁基-N-丨(3,5-二甲基-1H-吡唑-4_基）甲
藉由實施例1之方法，使用（3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基) 200831089 甲胺及羧酸2製備。i-NMIl (300MHz，CDC13) δ 1.42 (9H，s)， 2·32 (3Η，s)，4.49 (2Η，d，J = 6·0 Ηζ)，6·13 (1Η，brs)， 7.6K7.65 (1H，m)，7.76-7.87 (4H，m)，8·22 (1H，s)。MS (ESI) m/z 334 (M H)，336 (M + H)+。 5 實施例26: 6_第三丁基-N4(l,3_二甲基-1H-吡唑-4-基）甲
藉由實施例1之方法，使用（1，3-二曱基-1H-吡唑-4-基） 甲胺及羧酸2製備。i-NMIl (300MHz，CDC13) δ 1.42 (9H，s)， 10 2.30 (3Η，s)，3·83 (3Η，s)，4·50 (2Η，d，J = 6·0 Ηζ)，6.26 (1Η，
br· s)，7.36 (1Η，s)，7.62-7.66 (1Η，m)5 7.76-7.87 (4Η，m)， 8.22 (1H，s)。MS (ESI) m/z 334 (M - H)_，336 (M + H)+。 實施例27: 6·笫三丁基-N_K1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基）甲 基ΐ-2-萘甲醯胺
藉由實施例1之方法，使用1-(1,5-二甲基-1Η-吡唑-4-基）甲胺及羧酸2製備。iHNMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.38 (9Η，s)，2.27 (3Η，s)，3.69 (3Η，s)，4.29 (2Η，d，J = 5·9 Ηζ)， 118 15 200831089 7·32 (lH，s)，7.69 (1H，dd，J = 8.8, 2.2 Hz)，7.85-7.98 (4H，m)， 8·39 (1H，s)，8·85 (1H，t，J = 5.5 Hz)°Prep-HPLC (驗性32鑛68, RT = 3·52分鐘)。 實施例28: 6-第三丁基-Ν-(1-(1，5·二甲基·1Η-吡唑-4-基）丙 5 基)-2-萘甲醯胺
藉由實施例1之方法，使用胺5及羧酸2製備。NMR (300 MHz5 CDC13) δ 1.01 (3H? t? J = 6.0 Hz)? 1.42 (9H? s)? 1.90-2.09 (2H，m)，2.31 (3H，s)5 3·79 (3H，s)5 5.06-5.14 (1H， 10 m)，6.22 (1H，brd，J = 6.0 Hz)，7·44 (1H，s)，7.61-7.64 (1H， m)，7·75·7·86 (4H，m)，8.20 (1H，s)。MS (ESI) m/z 362 (ΜΗ)· ， 364 (M+H)+。 實施例29: N_(l-(1，5_二甲基-1H_吡唑-4-基）乙基)-6-(三氟 甲基)-2-萘甲醯胺
H3C O
藉由實施例1之方法，使用胺1及6-(三氟曱基)-2·萘曱 酸製備。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.49 (3H，d，J = 6·0 Ηζ)，2.24 (3Η，s)，3·69 (3Η，s)，5.13-5.22 (1Η，m)，7.41 (1H，s)，7.80-7.84 (1H，m)，8.04-8.08 (1H，m)，8·19-8·27 (2H， 119 200831089 m)，8.48 (1H，s)，8·55 (1H，s)，8.83 (1H，brd，J = 9.0 Hz)。MS (ESI) m/z 360 (M - H)·，362 (M + H)+。 實施例30: N-i(lR)-l_(l，5-二甲基_1Η·吡唑-4-基）乙 基卜6-(1-甲基環丙基)-2-萘甲醯胺 CH3 0
N^\
/ CH3 5 H3C
藉由實施例1之方法，使用胺2及羧酸6製備。iH NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.92 (2H5 m)? 0.92-1.04 (2H? m)，1.42-1.55 (6H，m，包含3H，s，1.49 ppm)，2·23 (3H，s)， 3.68 (3H，s)，5.16 (1H，m)，7.33-7.44 (2H，m)，7.80 (1H，s)， 10 7.84-7.95 (3H，m)，8.37 (1H，s)，8.68 (1H，d，J= 8.6 Hz)。MS (ESI) : m/z 348 (M + H)+。
實施例 31: N-丨二甲基-1H-吡唑-4-基）乙 基l-6-(2,2,2-二氣_1_經基-1-甲基乙基)_2-蔡甲酿胺’及 實施例 32: N-丨(1R)-1-(1，5-二甲基-1H·吡唑-4-基）乙 15 基1-6-丨(lR)-2,2,2-三氣-1-經基_1_甲基乙基〗-2-蕃甲酿胺
2)(75毫克，0.352毫莫耳）之DMF(1.0毫升）溶液，添加 (R，S)-6-(2,2,2-三氟-1-羥基-1_甲基乙基）-2-萘甲酸（羧酸 20 7)(100毫克，0.352毫莫耳）、HBTU(160毫克，0.422毫莫耳）， 120 200831089 及三乙基胺(0.245毫升，1.76毫莫耳），且混合物於室溫攪拌 2小時。反應以飽和NaHC03 aq及水淬熄，且產物以EtOAc 萃取。有機萃取物於Na2S04乾燥，且於真空濃縮。混合物 被施用至矽石凝膠管柱色譜分析術，且以己烷/乙酸乙酯 5 (1:2)洗提，提供非對映體之混合物（實施例31，77毫克，54% 產率），呈白色固體。產物藉由HPLC(管柱：AICEL CHIRALPAK AD-H 250mm X 20 mm，正己烧/乙醇/二乙基 胺=80 / 20 / 0.1作為洗提液)純化產生標題產物（實施例 32, 5.7毫克，第二峰，滯留時間：17.9分鐘），呈白色固體， 10 以單一非對映體。1HNMR (300MHz，CDC13) $ 1·64 (3H，d， J = 6·6 Ηζ)，1·89 (3Ή，s)，2.32 (3H，s)，3.80 (3H，s)， 5.31-5.39 (1H，m)，6.34-6.38 (1H，m)，7.54 (1H，s)，7.70-8.09 (5H，m)，8.24 (1H，s)。MS (ESI) : m/z 406 (M + H)+。 f 施例 32a: 二甲基-1H-吡崦_4_篡、Λ 15 基丨ilS)_2,2,2-二氣-l-經基·ΐ_甲基乙基】_2_蕃甲醜胺
對胺2((1R)小(I，5·二甲基_1Η_吡唑冰基）乙胺二氫氯 酸鹽，74.6毫克，0.352毫莫耳)之DMF(4毫升)溶液，添加羧 酸7(6-(2,2,2-三氟-1-羥基-1·甲基乙基）萘甲酸，1〇〇毫 20 克，0.352毫莫耳）、ΗΒΤϋ(160毫克，0.422毫莫耳），及三乙 基胺(0·245毫升，ΐ·76毫莫耳），且混合物於室溫攪拌24小 121 200831089 時。反應以飽和NaHC03aq及水淬熄，且產物以Et〇Ac萃取 3次。混合之有機萃取物於NajO4乾燥，且於真空濃縮。粗 製之物料精由碎石凝膠色譜分析術（乙酸乙S旨：己烧=2:1)純 化，產生產物，呈非對映體之混合物。此等藉由手性HPLC 5 純化，產生標題產物，呈白色非結晶固體（18.3毫克，12.8% 產率）。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·64-1·66 (3H，d)， 1.88-1.89 (3Η, s) 2.30-2.33 (3H? s) 3.79-3.81 (3H s) 5.31-5.36 (1H，m) 6·33,6·38 (1H，bd) 7·54 (1H，s) 7.72-7.76 (1H，dd) 7.87-7.90 (1H，d) 7.91-7.94 (2H，dt) 8.08-8.09 (1H， 10 s) 8.23-8.24 (1H，s) MS (ESI) m/z 406 (M + H)+。 實施例33: Ν-ί1-(1·5_二甲基-1H-吡唑_4-基化泉】_6_(2么2_ 二氣-1-甲氣基-1-甲基乙基)_2·蒸甲酿胺 CH3 0
藉由實施例1之方法，自胺2及魏酸8製備。4 NMR 15 (300MHz，CDCI3) δ 1·65 (3Η，d，J = 5·8 Ηζ)，1·9〇 (3Η，s)， 2·31 (3Η，s)，3·28 (3Η, s)，3·80 (3Η，s)，5.31-5.36 (1Η，m)， 6.27-6.29 (1H，m)，7.51 (1H，s)，7·71·7·98 (5H，m)，8·26 (1H, s). MS (ESI) : m/z 420 (M + H)+。 實施例34: 6-第三丁基-N•丨α·5-二甲基_1Η·吡峰^各基）甲基】 20 喹啉-2-羧基醯胺 200831089 〇
藉由實施例1之方法，使用1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）甲胺及羧酸3製備。iHNMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.39 (9Η，s)，2·28 (3Η，s)，3.68 (3Η，s)，4.33 (2Η，d，J = 6·6 Ηζ)， 5 7.34 (lH，s)，7·93-8·15 (4H，m)，8.51 (1H，d，8.8 Hz), 9.04
(1H，t，J = 6.24 Hz)〇Prep-HPLC (鹼性32-68, RT = 3.72分鐘) MS (ESI) m/z 337 (M + H)+。 實施例35: 6=第三丁基=N=(il,3,5=三曱基-1H-吡唑-4-基）甲
藉由實施例1之方法，使用（1，3,5·三曱基-1H-吡唑-4-基) 甲胺及羧酸2製備。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.42 (9H， s)，2.27 (6Η，s)，3.74 (3Η，s)，4.46 (2Η，d，J = 6·0 Ηζ)，6.10 (1H，brs)，7.61-7.65 (1H，m)，7.75-7.86 (4H，m)，8·21 (1H， 15 s)。MS (ESI) m/z 348 (M H)，350 (M + H)+ 實施例36: 6·第三丁基-N-丨(1-甲基-1H-吡唑-4_基）甲基】-2· 萘甲醯胺 123 200831089 〇
及羧酸2製備。iH-NMR (300MHz，CDC13) δ 1·42 (9H，s)， 3·89 (3Η，s)，4 55 (2Η，d，j = 6.0 Ηζ)，6.43 (1Η，brs)，7.45 5 (1H，S)，7·52 (1H，s)，7.61-7.65 (1H，m)，7.79-7.86 (4H，m)， 8.23 (1H，s)。ms (ESI) m/z 320 (M - H)-，322 (M + H)+
宜痤金Lill Ν·丨1-(1·5·二甲基·1Η_吡唑_4_ A) Λ篡卜 塞乙基)-2-萘甲醯胺
OH 10 對6-(1羥基-1-甲基-乙基)-萘-2·羧酸(U.S. 4638087， 1987年1月20曰公告，95毫克，0·413毫莫耳)之DMF(3毫升) 溶液，添加胺9(1-(5-甲基-1H-吡唑_4·基）乙胺二氫氯酸鹽， 95毫克，0.352毫莫耳）、HBTU(188毫克，0.495毫莫耳），及 三乙基胺(0_173毫升，1.24毫莫耳），且混合物於室溫攪拌24 15小時。反應以飽和NaHCC^aq及水淬媳，且產物以Et〇Ac萃 取3次。混合之有機萃取物於Na：2S〇4乾燥，且於真空潭縮。 粗製物料藉由矽石凝膠管柱色譜分析術（乙酸乙酯：己烧 二2:1)純化，產生標題產物，呈白色固體(84.4毫克，58.2% 124 200831089 產率）。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.46-1.49 (3H，d)， 1.50-1.53 (6H，s) 2.22-2.24 (3H，s) 3.67-3.68 (3H s) 5.13-5.20 (2H9 m) 7.38-7.39 (1H? s) 7.69-7.72 (1H? d) 7·81-8·00 (4H，m) 8.39-8.40 (1H，s) 8.68-8.72 (1H, d)。MS (ESI) m/z 352 (M + H)+。 實施例 38: N_((1SV1_(5·氮-1-甲基-1H-吡唑-4-基）乙 基)-2-(五氣乙基)咬琳-6_護基酿胺 ch3 0
(S)-l-(5-氣-1-曱基-1H-咣唑冰基)=乙胺二氫氯酸鹽（36 毫克，0.155毫莫耳）、2-五氟乙基喹啉-6-羧酸(45毫克，0.16 毫莫耳）及2-(7_氮雜-1H-苯并三唑-1_基）-1，1，3,3-四甲基脲 六氟磷酸酯(HATU)(65毫克，0.171毫莫耳)懸浮於二氯甲烷 (5毫升）。添加N，N-二異丙基乙基胺(0.108毫升，0.62毫莫 耳），且反應攪拌18小時。反應以二氣曱烷（15毫升)稀釋， 且以水(15毫升）清洗，且有機物被濃縮產生粗製產物。然 後，產物藉由ISCO Biotage管柱使用於庚烷内之0-100% EtOAc純化，產生標題產物，呈澄清之凝膠(55毫克，70% 產率）°NMR (400 MHz，CD3OD) β 1·60-1·63(3Η，d) 3·81(3Η， s) 5·28(1Η，dq) 7.61(1Η，s) 7.92(1Η，d) 8·23(2Η，dd) 8.50(1Η，s) 8.67(1Η，d) 8.97(lHbd)〇LCMS:滯留時間：1.55 分鐘，MS (ESI)m/z 433 (M+H+)。 評估生物活性之方法 125 200831089 人類VR1拮抗劑分析 VR1拮抗劑活性可藉由Ca2+影像分析使用人類VR1高 度表現細胞決定。高度表現人類VR1受體之細胞可自數種 不同之傳統方法獲得。一標準方法係依據諸如於期刊文 5章；Nature，389, 816-824頁，1997所述之方法自人類背根神 經節（DRG)或腎臟複製。另外，高度表現人類角質細胞之 VR1受體亦係已知，且公告於期刊文章（Biochemical and Biophysical Research Communications，291，124-129 頁， 2002)。於此文章，人類角質細胞證明藉由添加辣椒鹼增加 10 VR1媒介之細胞内Ca2+。再者，上調人類VR1基因（其一般 係沈默基因或不產生可檢測量之VR1受體)之方法亦可用以 獲得專有細胞。此等基因改質方法係詳細描述於Nat. Biotechnol·，19, 440-445 頁，2001。 表現人類VR1受體之細胞被維持於含有5% c〇2之環境 15 之37 °C之培養燒瓶至用於此分析為止。決定vri拮抗劑活 性之細胞内Ca2+影像分析係以下列程序為之。 培養基自燒瓶移除，且fura-2/AM螢光#5指示劑係以於 培養基内5 μΜ之濃度添加至此燒瓶。燒瓶被置於(^〇2培養 箱内，並且培養1小時。然後，表現人類VR1受體之細胞自 20 燒瓶脫離，其後以磷酸鹽緩衝液液(PBS(-))清洗，且再次懸 浮於分析緩衝液。80 μΐ等分樣品之細胞懸浮液(3.75xl〇5細 胞/¾升）添加至分析板’且細胞藉由離心機（950 rpm，20 0C 3分鐘)旋轉。 實施例之化合物於如上所述之人類VR1拮抗劑分析測 126 200831089
試。抑制濃度50%(IC5〇)值表示於下表中D 第1表 實施例 編號 IC5〇 (nM) 實施例 編號 IC5〇 (nM) 實施例 編號 IC50 (nM) 實施例 編號 IC50 (nM) 1 25.2 11 16.4 24 23 33 139 2 261 12 79.9 25 118 34 254 3 322 13 313 26 443 35 1870 4 607 14 63.7 27 73 36 3480 5 44.1 15 71.7 28 57.4 37 1000 6 26.6 16 28.9 29 189 7 145 17 124 30 20.1 8 66.0 18 18a 17.97 3 31 177 9 323 23 121 32 32a 52J 3190 辣椒平 237-455 辣椒鹼刺激分妍 辣椒鹼誘發之細胞内鈣濃度變化係使用FDSS 5 6000(Hamamatsu Photonics，Japan)(—種螢光影像系統）監 測。KrebS_Ringer HEPES (KRH)緩衝液（115 mM NaCl，5.4 mM KC1, 1 mM MgS04, 1.8 mM CaCl2, 11 mM D-葡萄糖，25 mM HEPES，〇·96 mM NhHPO4, pH 7.3)内之細胞懸浮液以 各種濃度之測試化合物或KRH緩衝液（緩衝液對照組)於室 1〇溫於黑暗條件下預先培養15分鐘。然後，辣椒驗溶液(其於 分析混合物中產生3〇〇 nM)藉由FDSS 6000自動添加至分析 板。 酸刺激分；^
酸誘發之細胞内鈣濃度變化係使用FDSS 127 200831089 6000(Hamamatsu Photonics，Japan)(—種螢光影像系統）監 測。於剩餘緩衝液（以l〇mM HEPES補充之HBSS，pH 7.4) 内之細胞懸浮液以各種濃度之測試化合物或剩餘緩衝液 (緩衝液對照組)於室溫於黑暗條件下預先培養15分鐘。細胞 5藉由FDSS 6000自動添加至刺激溶液（以MES補充之 HBSS ’最終分析緩衝液ρΗ5·8)。VR1拮抗劑之IC5()值係自 酸刺激後緩衝液對照組樣品證實之增加量之一半決定。 挂抗劑活性之決定 螢光信號(Xex = 340 nm/ 380 nm，Xem = 510 - 520 nm) 10 改變之監測係於添加辣椒驗溶液或酸性緩衝液前i分鐘起 始’且持續5分鐘。VR1拮抗劑之IC5Q值係自藉由激動劑刺 激後緩衝液對照組樣品證實之增加量之一半決定。 激動劊分拼 表現人類VR1受體之細胞係維持於含有5%C02之環境 15之37°C之培養燒瓶内至用於此分析為止。決定VR1激動劑 活性之細胞内Ca2+影像分析係以下列程序為之。 培養基自燒瓶移除，且fura-2/AM螢光妈指示劑係以於 培養基内5 μΜ之濃度添加至燒瓶。燒瓶被置於C〇2培養箱 且培養1小時。然後，表示人類VR1受體之細胞自燒瓶脫 20離’其後以磷酸鹽緩衝液（PBS(·))清洗，且再次懸浮於 Krebs_Ringer HEPES緩衝液(KRH) : 115 mM NaCl，5.4 mM KC1，1 mM MgS04, 1.8 mM CaCl2, 11 mM D-葡萄糖，25 mM HEPES，0.96 mM Na2HP045 pH 7·3。 孔型式之合析 128 200831089 測試化合物誘發之細胞内妈濃度變化係使用FDSS 6000(Hamamatsu Photonics, Japan)(—種螢光影像系統)監 測。80 μί等份樣品之於KRH緩衝液内之細胞懸浮液(3·75 x 105細胞/毫升)被分佈於96_孔之板，然後，此分析板被置 5 於FDSS6000。最後，2〇 pL之不同濃度之測試化合物或KRH 緩衝液(緩衝液對照組）或1 μΜ辣椒鹼(最大反應對照組)藉 由FDSS 6000自動添加至分析板。 384-孔型式之分挤 30 μ[等份樣品之於KRH緩衝液内之細胞懸浮液（8 X 10 1〇5細胞/毫升)被分佈於384-孔之板，然後，此分析板被置 於FDSS6000。最後，15吣之不同濃度之測試化合饬或KRH 緩衝液(緩衝液對照組）或2 μΜ辣椒鹼(最大反應對照組)藉 由FDSS 6000自動添加至分析板。 激動劑活性之決宕 15 螢光件號(Xex = 340 nm/ 380 rnn，Xem = 510 520 nm) 改變之監測係於添加測試化合物前i分鐘（96_孔型式）或15 秒(384_孔型式）起始，且持續5分鐘。化合物之EC5g值係自 測試化合物之最大反應決定。Emax值係以丨μΜ(96_孔型式） 或2 μΜ(384-孔型式)之辣椒鹼誘發之反應之百分率決定。 20慢性壓迫性損傷摸式fCCI搛式、 雄性 Sprague-Dawley 大鼠（270-300 克；B.w·，Charles River，Tsukuba，Japan)被使用。慢性壓迫性損傷(CCI)操作係 依據Berniet及Xie (Bennett，G.J.及Xie，Υ·Κ· Pain，33··87_1〇7, 1988)所述之方法實施。簡言之，動物係以戊巴比妥鈉（μ,$ 129 200831089 毫克/公斤，i.p.)麻醉，且左總坐骨神經係藉由經股二頭肌 之鈍器解剖而於肌中間水平處露出。接近坐骨三叉部係無 黏合組織。且4哺卡(4-0絲）係以約lmm間隔鬆繫。Sham操 作除坐骨神經結紮外係與CCI手術相同般操作。手術後2 5 週，機械性觸痛感係藉由施加引雷氏毛(VFH)至後腳之腳底 而評估。引發反應所需之最低量之VFH力量被記錄作為縮 腳臨界值(PWT)。VFH測試係於用藥後〇.5、1及2小時實施。 實驗數據使用Kruskal-Wallis測試及其後以用於複數比較之 Dunn測試或用於成對比較之Mann-Whitney U-測試分析。 10 單-碘乙酸酯（MIA)誘發之ΟA槐式 雄性6-週大之Sprague-Dawley(SD，Japan SLC或Charles River Japan)大鼠以戊巴比妥麻醉。MIA之注射位置（膝)被 刮毛，且以70% EtOH清理。25μ1之MIA溶液或生理食鹽水 使用29G針注射於右膝關節。關節受損對右（受損）及左（未治 15 療）之膝之重量分佈之作用係使用雙止平衡測痛儀(Linton Instrumentation，Norfolk，UK)評估。每一後肢施用之力量係 以克測量。承重(WB)異常係以每一腳上承載重量之差異決 定。大鼠被訓練成每週測量WB—次至注射MIA後20天為 止。化合物之鎮痛作用係於注射MIA後21天測量。投用化 20 合物前，WB異常之“預先值”被測量。投用化合物後，WB 異常之變弱被決定作為鎮痛作用。 大鼠之完全弗氏佐劑(CFA)諉發之熱及機械性碑兮搞傲 熱痛覺過敗 雄性6-週大之SD大鼠被使用。完全弗氏佐劑（cfa，於 200831089 * 5 100 μί液態石蠟(Wako, Osaka，Japan)内之300 pg之結核分 支桿菌H37RA (Difco, MI))被注射於大鼠之後腳之腳底 内。CFA注射後2天，熱痛覺過敏藉由以前描述之方法 (Hargreaves等人，1988)使用腳底測試裝置（Ugo-Basil， Varese，Italy)決定。大鼠於任何刺激前適應測試環境至少15 分鐘。輻射熱施加至後腳之腳底，且縮腳潛伏期(PWL，秒） 被決定。輻射熱強度被調整以產生10至15秒之安定PWL。 • 測試化合物係以每100克體重為0.5毫升體積而投藥。PWL 係於投藥後1、3或5小時後測量。 10 機械性痛覺過敏 15 參 雄性4-週大之SD大鼠被使罔。CFA(於100 μί之液態石 蠟(Wako, Osaka，Japan)内之300 pg之結核分支桿菌H37RA (Difco, MI))被注射至大鼠之後腳之腳底内。CFA注射後2 天，機械式痛覺過敏係藉由使用壓痛儀(Ugo-Basil，Varese， Italy)測量對壓力之縮腳臨界值(PWT，克）而測試。動物被 溫和地約束，且穩定增加之壓力經由塑料尖頭施用至後腳 之背面。引發縮腳所需之壓力被決定。測試化合物係以每 100克體重為0.5毫升之體積投用。PWT係於投藥後1、3或5 小時後測量。 20 乎行人造膜滲透分折ίΡΑΜΡΑ、 實驗係於96-孔之受體及供體板實施。此一 96_孔系統係 描述於Journal of Medicinal Chemistry，1998, νο1·41，Νο·7, 1007-1010。於十二烷内之4%磷脂醯膽鹼及1%硬脂酸被作 為人造膜材料。受體板(96孔之疏水性過濾板(ΜΑΙΡ Ν45, 131 200831089
Millipore))係藉由使5 之人造膜材料添加至過濾器頂部 上而製備，且板材以25〇pL之2-(N-嗎啉基）乙烷磺酸(MES) 緩衝之Hank平衡鹽溶液（HBSS)(pH 6_5)填充。供體板 (Transport Receiver plate (MATRNPS50, Millipore))係以含 5有10 之測試化合物之300 μί之MES緩衝之HBSS(pH 6.5) ， 填充。受體板被置於供體板上形成”夾層物”且於^。(^培養 _ 2.5小時。培養期後，受體、供體，及起始供體溶液（參考） 係經由LC-MS/MS分析。數據係以公分X 1〇6/秒報導作為 有效滲透值及膜滯留值。 寒 1〇 人叛多非替利鈷厶 表現HERG產物之HEK-293細胞之細胞糊料可被懸浮 於以含有 1 mM之MgCl2, 10 mM KC1之2 M HC1 於pH 7.5，25 °C調整之ι〇-倍體積之5〇 mMiTris緩衝液。細胞使用 Polytron均質機（最大動力20秒)均質化，且於4°C以48,000g 15離心處理20分鐘。丸粒以相同方式再次懸浮，均質化及離 心處理一次。形成之上澄清液被棄置，且最終之丸粒被再 -人懸浮（10-倍體積之5〇 mM Tris buffer)及以最大動力均質 鲁 化20秒。膜均質物被等分且於-80°C貯存至使用。等分樣品 被用於使用蛋白質分析快速盒及Arvo Sx板讀取器 20 (WallaC)之蛋白質濃度決定。所有之操作、原料溶液，及設 備於所有時間係被保持於冰上。對於飽和度分析，實驗係 以200 μΐ之總體積進行。飽和度對於總或非特定結合係個別 於最終濃度(20 μΐ)，於1〇 μΜ多非替利之缺乏或存在中，於 室溫培養20 μΐ之[3Η]_多非替利及ι60 μ1之膜均質物(每一孔 132 200831089 係20-30盹之蛋白質）6〇分鐘而決定。所有培養物係藉由於 以聚_醯亞胺(PEI)浸潰之玻璃纖維紙使用Skatron細胞收 集器進行快速真空過濾，及其後以50 mM Tris緩衝液清洗兩 次(ΡΗ 7·5，25 °C)而終結。受體結合之放射性係藉由使用 5 PaekardLS計數器之液態閃燦計數量化。 對於競爭分析，化合物係於96孔之聚丙二烯板以半對 數型式以4-點稀釋而稀釋。所有稀釋係先於DMSO實施，然 後，轉移至含有 1 mM MgCl2，10 mM KC1 之50 mM之Tris buffer (ΡΗ 7·5，25 〇C)，如此，最終DMSO濃度等於1%。化 10 合物係以三份式分配於分析板(4 μΐ)。總結合及非特定結合 之孔係個別以載劑及10 μΜ多非替利最終濃度設置於6孔 内。放射配位體係以5.6χ最終濃度製備，且此溶液添加至 每一孔(36μ1)。此分析係藉由添加YSi聚-L-賴胺酸閃爍接 近分析（SPA)珠材(50 μΐ 1毫克/孔）及膜（11〇 μ卜20 gg/孔） 15 而起始。培養係於室溫持續60分鐘。板材於室溫另外培養3 小時以使珠材沈降。受體結合之放射性藉由計量Wallac MicroBeta板計量器而量化。
Iherg分析 穩定表現HERG鉀離子通道之HEK 293細胞被用於電 20 生理研究。HEK細胞内之此通道之穩定轉移感染之方法可 於其它處發現(Z.Zhou等人，1998, Biophysical Journal，74, pp230-241)。於實驗日前，細胞自培養燒瓶收集在於具10% 胎牛 jk 清(FCS)之標準Minimum Essential Medium(MEM)培 養基内之蓋玻片上。板内之細胞於維持於95%〇2/5%C〇2氛 133 200831089 圍之37°C之培養箱内貯存。細胞係於收集後15-28小時間研 究。 HERG電流係使用標準膜片钳技術以全細胞模式研 究。實驗期間，細胞係以具下列組成(mM)之標準外部溶液 5 潑於其上；NaCl，130; KC1，4; CaCl2, 2; MgCl2, 1;葡萄糖， 10; HEPES，5;以NaOH呈pH 7.4。全細胞記錄係使用膜片鉗 放大器及膜片吸量管（其於以具下列組成（mM)之標準内部 溶液填充時具l-3Mohm之電阻；（mM); KC1，130; MgATP，5; MgCl2, 1·0; HEPES，10; EGTA 5, pH 7.2 with KOH)為之。僅 10 具有低於15ΜΩ之接入電阻及>1GQ之密封電阻之細胞被接 受用於進一步之實驗。串聯電阻補償被施用至最高達80〇/〇 之最大值。無漏減被為之。但是，可接受之接入電阻係依 可被安全使用之記錄電流尺寸及串聯電阻補償量而定。達 成全細胞結構及以吸量管溶液之細包透析之足夠時間（>5 15 後）’標準之電壓方案施用至細胞以引起膜電流。此電壓方 案係如下。膜係自-80mV至+40mV之維持電位去極化 1000ms。其後係使電壓坡度(速率〇·5ηιν 回維持 電位。此電壓方案於整個實驗係連續地每4秒施用至細胞 (0·25Ηζ)。此坡度測量期間’峰值電流之振幅係於約_4〇mV 20引出。一旦穩疋之誘發電流反應於外部溶液獲得時，載劑 (於標準外部溶液之0.5% DMSO)係藉由蠕動推進泵施用 10-20分鐘。若於載劑對照組之誘發電流反應之振幅具有最 小變化，0.3、1、3、10μΜ之測試化合物被施用1〇分鐘。此 10分鐘包含供應溶液藉由泵經由管件自溶液貯存器通至記 200831089 錄腔至之％間。細胞曝置於化合物溶液之時間係腔室孔内 之藥物濃度達嘗試濃度後超過5分鐘。其後具有1〇_2〇分鐘 之清洗期以評估可逆性。最後，細胞曝置於高劑量之多非 替利（5μΜ)(—種特定之Ikr阻斷劑）以評估不敏感之内生電 一 5流。 兒 ' 所有實驗係於室溫(23±1°Q實施。誘發之膜電流係連線 於包恥记錄，以500-IkHz過濾(Bessel -3dB)，且使用膜片 瞻鉗放大态及特定之數據分析軟體於卜2 KHz取樣。於約 40mV發生之峰值電流振幅於離線於電腦測量。 1〇 十個振幅值之算術平均係於載劑對照條件下且於藥物 存在中計算。每一實驗之一之百分率減少量係藉由正常化 電流值使用下列方程式獲得：In = (1· ID/IC )χ100，其中，Id 餘藥物存在中之平均電流值，且Ie係於對照組條件下之 平均電流值。個別之實驗係對每一藥物濃度或時間相符之 15對…、、、且只軛’且每一實驗之算術平均被定義作為研究結果。 φ 酒式基材分妍 測試化合物（3 μΜ)於數個96_包板上於37〇c之1〇() mM 知酉文鉀緩衝液(pH 7·4)内之具1 mM MgQ2、J mM NADp+、 5mM異知棣酸，及lu/mL異檸檬酸脫氫酶之ο」毫克/毫升 2〇之^類肝臟微粒體培養。5分鐘之預培養後，反應藉由添加 包各如下表所不之所有基材之基材雞尾酒而起始。8分鐘培 養後’板材自培養箱移除，且反應以一培養體積之乙腈終 結。上澄清液之代謝物濃度藉由LC/MS/ML^、統測量。每一 CYP之抑制百分率係使用下列方程式計算： 135 200831089 抑制％ = (1-(具測試化合物之代謝物量）/ (無化合物之代謝 物之平均量)）X 100 第2表：藥物·藥物交互作用分析之條件 1A2 YC9 2C19 1Ό6 3Α 他克林 ϋ芬酸 S-美芬妥英 右美沙芬 美達峻侖 基材遭度 (μΜ)Τ Τ 40Τ 2 代謝物 1’-沒基他克林 4’-經基雙氣芬酸 I’-羥基美芬妥¥ ΐ曱右美沙^
1’-經基美達峻俞 内部清除率 5 測試化合物（1 μΜ)係於數個384-孔之板上，於”。(^以於
100 mM磷酸鉀緩衝液(ρΗ 7·4)内之1 mM MgCl2、1 mM NADP+、5mM異檸檬酸、m/mL異檸檬酸去氫酶，及〇·8 mg/mL HLM(人類肝臟微粒體)培養。於數個時間點，板自 培養箱移除，且反應以二培養體積之乙腈終結。上澄清液 10内之化合物濃度係藉由LC/MS/MS系統測量。内部清除率數 值(Clint)係使用下列方程式計算··
Clint (μΐ/分鐘/毫克蛋白質）=(k X培養體積）/蛋白質濃度 k (分鐘“）=In(濃度對時間）之負斜率 pA2值掛铗淑餘刺激之決定 15 拮抗劑對辣椒驗激動劑藥量-反應之pA2值係以表現高 程度之人類VR1之細胞使用Ca2+影像分析決定（對於pa2* 定背後之理論解釋，見A Pharmacological Primer: Theorv. Applications, and Methods 2nd edition ^ Terry P. Kenakin, 136 200831089 102-108頁，Academic Press，New York，2006)。表現高程度 之VR1之細胞係自於誘發促進劑控制下具VRl之異源性表 示之人類角質細胞產生細胞株而獲得。特別地，於人類巨 細胞病毒即刻早期（CMV)促進劑及二四環素操作體2(Tet〇2) 5位置之控制下表現人類VR1之細胞係使用T„Rex系統 (Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)製造。有關此系統之細節及 方法被公告（Hum· Gene Ther· 9, 1939-1950頁，1998; Arnrn. Rev· Microbiol· 48，345-369 頁，1994; Mol. Biol. 169, 707-721 頁，1983)。VRl被次選殖於T-Rex系統pcDNA5/TO 10 vector (Invitrogen Cat# V1033-20)，其被轉移感染於T-Rex 糸統之人類角質細胞之細胞株(Invitrogen Cat# R710-07)， 自此建立穩定之細胞株，其於藉由曝置於四環素或西環素 誘發後表現VRl(Hum· Gene Ther· 9, 1939-1950頁，1998;購 買如上所示產品之指示）。細胞於37 °C C02培養箱（5% 15 C〇2)，於以10%熱鈍化胎牛血清、5%盤尼西林-鏈黴素 (Mediatech Cat #·· 30-002-CI) 、 5% Glutamax® (L-Alanyl-L-Glut 胺，Mediateach Cat #·· 25-015-CI)、 200pg/ml 潮黴素(Mediatech #:30-240-CR)、0.5pg/ml 保米 黴素(Invitrogen # 46-1120))補充之具有酚紅(Mediatech Cat 2〇 #: 15-017-CV)之含有DMEM之培養基内維持。 對於分析製備，如上所述之表現人類VR1之細胞係以 每一孔為55，000個細胞覆置於96-孔板（Becton Dickinson [BD]聚-D-賴胺酸塗覆之96-孔板，cat# 356692)，亦含有 lug/毫升之西環素之培養基(如上所述）内。然後，覆置之細 137 200831089 胞被置於培養箱（5% C02)，且於37°C培養20-26小時。然 後，培養基自細胞吸出，且50uL之含有染料之緩衝液(得自 Molecular Devices FLIPR Calcuim 4 Assay kit? cat# R8141) 添加至每一孔。然後，細胞留置於室溫之黑暗中1.5-2小時。 5 然後，細胞板置於FLIPR TETRA(Molecular Devices，CA， USA)。拮抗劑及辣椒鹼係使用FLIPR TETRA之液體處理能 力添加至每一孔。生理食鹽水（130mMNaCl，17g/L蔗糖，1.8 g/L 葡萄糖，8.8mM HEPES，3mM KC1，0.60mM MgCl， l.omM CaCl;使用 ION或 IN NaOH 調整至pH 7·4; 0·03% 10 BSA於實驗日添加）之拮抗劑，或於生理食鹽水中之載劑對 照組，與已含有上述染料緩衝液之細胞於室溫之黑暗中以 所欲之最終濃度預培養2或30分鐘（使用之預培養時間請見 第2表）。然後，辣椒驗加上於生理食鹽水内之適當濃度之 拮抗劑以不同濃度添加以達成包含17pM - 3uM範圍之最終 15 辣椒驗之最終濃度及相同最終濃度之自上述拮抗劑預培養 步驟已於孔内之拮抗劑或載劑對照組。螢光信號(^ex = 470-495 nm，Xem = 515-575 nm)之變化於整個實驗於添加 激動劑前及添加激動劑後至少2分鐘（對於達成螢光反應及 其後自達成之絕對最大之激動劑誘發之信號降低之足夠時 20間）監測。對於每一孔，最終之相對螢光單位(RFU)係以此 實驗中於添加激動劑後獲得之最大螢光信號及添加激動劑 前但添加拮抗劑後於基線見到之信號量（添加激動劑前1〇 秒獲得之絕對最小之螢光信號量）間之差異計算。此等最終 RFU值對相對應之辣椒鹼濃度作圖獲得測試之辣椒鹼劑量 200831089 範圍之劑量反應曲線；一劑量反應曲線係對於每一被測試 拮抗劑之濃度，且一者係對於無任何拮抗劑（載劑對照組） 之辣椒鹼劑量反應。數據係利用GraphPad Prism軟體（第4 版 ’ GmphPad Software，Inc·，San Diego, CA，USA)之4參數 5 siSmoid曲線-擬合功能與理想曲線擬合，自其獲得EC5G值。 然後’劑量比例(；DR)對每一測試激動劑濃度，以係於特定 濃度之拮抗劑存在中之辣椒鹼之劑量反應曲線之EC5G值除 以無拮抗劑（載劑對照組）之辣椒鹼之劑量反應曲線之ec5〇 值之比例而計算。對於每一拮抗劑，至少三個濃度被測試。 10然後’劑量比例值被用以製作標準Schild圖-log[拮抗劑濃 度]對l〇g[DR-l]作圖，對於理論背景及方法見上述之 Kenakin參考資料。然後，線性迴歸曲線擬合對此等緣製點 實施。若線性迴歸提供20.8之R2值，且至少二測試拮抗劑 濃度提供大於1之DR值，則對於(DR_1)>0之測試之拮抗劑 15 之最低濃度，PA?值被計算且以pA2 = Log(DR-1) - Log[拮抗 劑]報導（第2表）。若此等條件未符合，則拮抗劑於pa2分析 使用不同拮抗劑濃度重新進行至上述條件被符合為止。 實施例1、6及18對辣椒鹼激動劑劑量反應之p A 2值於上 述分析決定，且呈現於下表。 20 第3表 實施例 編號 pA2 預培養 (分鐘） 實施例 編號 pA2 預培養 (分鐘） 1 8.76 2 18 8.28 30 ~6~~ 8.73 2 原料藥 139 200831089 化學式(i)之化合物之藥學可接受鹽包含其酸加成及鹼 鹽。 適合之酸加成鹽係自形成非毒性鹽之酸形成。例子包 含乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/ 5 破酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、棚酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸 鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、福馬酸鹽、葡庚糖 酸鹽、葡萄酸鹽、葡萄醣酸酸鹽、六氟填酸鹽、海苯酸鹽、 氫氯酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/埃化物、 羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、 10 甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、 硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、碟 酸鹽/磷酸氫鹽/填酸二氫鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸 鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽，及三氟乙酸鹽。 適合之鹼鹽係自形成非毒性鹽之鹼形成。例子包含 15 铭、精胺酸、苄星、約、膽驗、二乙基胺、二醇胺、甘胺 酸、賴胺酸、鎂、葡曱胺、乙醇胺、鉀、鈉、氨基丁三醇， 及鋅之鹽。 對於適當鹽之評論，見Stahl及Wermuth之“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and 20 Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany, 2002)。 化學式(I)之化合物之藥學可接受鹽可藉由使化學式(I) 之化合物之溶液及適當之所欲酸或鹼混合在一起而輕易製 備。鹽可自溶液沈殿，且藉由過濾收集，或可藉由蒸發溶 劑而回收。鹽内之離子化程度可從完全離子化至幾何未被 140 200831089 離子化而改變。 本發明之化合物可以非溶劑合物及溶劑合物之型式存 在办劑合物，-辭於此用以描述包含本發明化合物及—或 夕種藥學可接受之溶劑分子(例如，EtQH)之分子錯合物。 5 ‘水合物’一辭係於該溶劑係水時使用。 包含於本發明範圍内係諸如晶籠化合物、藥物-宿主包 合物(其中，與前述溶劑合物相反，藥物及宿主係存在)之錯 合物。亦包含者係含有為化學計量或非化學計量含量之二 或更多種之錢及/絲份之_錯合物。形成之錯合 物可被離子化、部份離子化，或非離子化。對於此等錯合 勃之評論，見J Pharm Sd，64 ⑻，1269-1288，Haleblian
(1975年8月）。 A 其後，所有關於化學式(I)之化合物者包含關於其鹽、 溶劑合物，及錯合物，及其鹽之溶劑合物及錯合物。 15 本發明之化合物包含如前所定義之化學式（I)之化合 物、如後定義之其多晶型物、前趨藥，及異構物（包含光學、 幾何，及互變之異構物），及同位素標記之化學式⑴之化合 物。 如所述，本發明包含如前定義之化學式⑴之化合物之 20 多晶型物。 亦包含於本發明範圍内係化學式⑴之化合物之所謂之 ‘前趨藥，。因此，本身可能具有極小或無藥理活性之化學式 (I)之化合物之某些衍生物可於投用至身體内或其上時，例如，水 解分裂，轉化成具有所欲活性之化學式(I)之化合物。此等衍生物 141 200831089 被稱為‘前趨藥，。前趨藥之使用之進一步資訊可於"Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第 14 冊，ACS Symposium Series (T Higuchi 及 W Stella)及‘Bioreversible Carriers in Drug Design’， Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical 5 Association)中發現。 依據本發明之前趨藥可，例如，藉由以熟習此項技藝 者所知之某些部份（例如，於"Design of Prodrugs" (Elsevier， 1985)中所述之‘前部份’)替代存在於化學式（I)之化合物中之 適當官能性而製造。 10 依據本發明之前趨藥之某些例子包含： (i) 其中，化學式(I)之化合物含有羧酸官能性(_C〇〇H)、其 酯，例如，以(CrC8)烷基替代氫； (ii) 其中，化學式(I)之化合物含有醇官能性(_〇H)、其酯，例 如，以(CrC6)烷醯基氧甲基替代氫；及 15 (沿)其中’化學式(I)之化合物含有一級或二級之胺基官能性 (-NH2或-NHR，其中，R不是H)、其醯胺，例如，以(Ci_Cig)烷醯 基替代一或二個氫。 依據前述例子及其它前趨藥型式之例子之替代基之進 一步例子可於前述參考文獻中發現。 20 最後，某些化學式⑴之化合物本身可作為其它化學式⑴ 之化合物之前趨藥。 含有-或多個非對稱碳原子之化學式⑴之化合物可以 二更多種之立體異構物存在。若化學物之化合物含有稀 基或烯撐基，幾何順/反(或Z/Ε)異構物係可能。若化合物含 142 200831089 有，例如，酮基或肟基、芳香族部份， 雜芳香族環，互變體異構物(‘互變異構7夕於2個鼠之 單-化合物可展現多於-種之異構物。胃發生。其依循 包含於本發明範圍内係化學式⑴之 異構物、幾何異構物，及互變異構物之所有=體 ::異:物型式之化合物)，及其一或多種之 s者係酸加成或鹼鹽，其中，對兆離 ^ ^ ^ 卞係王光學活性，例
’ D·乳酸鹽或L-賴胺酸，或外消旋，例 ㈣。 料，也酒石酸鹽 〇…順/反之異構物可藉由熟f此項技藝者所知之傳統技 術分離，例如，色譜分柝術及分級結晶。 製備/隔離個別對映體之傳統技術包含自適合之光學 純先質手性合成，或使用，例如，手性高壓液相°色譜分: 術(HPLC)解析外消旋物（或鹽或衍生物之外消旋物）。 15 另外，外消旋物（或外消旋先質）可與適合之光學活性化 合物(例如，醇），或於其中化學式⑴之化合物含有酸性或鹼 性部份之情況，與酸或鹼(諸如，酒石酸或K苯基乙基胺） 反應。形成之非對映體混合物可藉由色譜分析術及/或分級 結晶分離，且一或二非對映體係藉由熟習此項技藝者所知 20之手段轉化成相對之純對映體。 本發明之手性化合物（及其手性先質）可使用色譜分析 術（典型上係HPLC)於非對稱性樹脂上以含有〇至50%之異 丙醇(典型上係2至20%)，及〇至5%之烷基胺(典型上係〇.1〇/(> 之二乙基胺）之由烴(典型上係庚烷或己烷)所組成之移動相 143 200831089 以富對映體之型式獲得。漠縮洗提液提供此豐富化之混合 物。 立體異構物之聚集物可藉由熟習此項技藝者所知之傳 統技術分離-見’例如，E L mid之“Stere〇chemist^ 5 〇rganic comP〇und”(Wiley，New York，1994)。 本發明包含所有藥學可接受之同位素標記之化學式(I) 之化合物，其中，一或多個原子係以具有相同原子數但具 有與-般自然中發現之原子質量或質量數不同之原子質量 或質量數之原子替代。適於包含於本發明化合物之同位素 10之例子包含氫(諸如，2H及3H)、碳(諸如，nC、nc及HC)、 氯(諸如，36C1)、諸如，18F)、碘(諸如，，及％)、氮(諸 如，N及15N)、氧(諸如，15〇、17〇及18〇)、磷（諸如，32p)， 及硫(諸如，35s)之同位素。某些同位素標記之化學式（1)之 化合物（例如，併納放射性同位素者)係用於藥物及/或基材 15組織分佈之研究。放射性同位素氚（即，3H)及碳-14(即14c) 基於其輕併納及輕易檢測係特別用於此目的。以較重之同 位素(諸如，氘（即，2H))取代可提供自更大之代謝安定性造 成之&療優點，例如，活體内半衰期增加或降低之藥劑需 求，因此，於某些情況係較佳。以發射正子之同位素(諸如， 20 ηΓ、18t? 15^ ία F、0及Ν)取代可用於用以檢測基材受體佔有率之 發射正子斷層掃瞄(PET)研究。同位素標記之化學式⑴之化 合物一般可藉由熟習此項技藝者所知之傳統技術或藉由與 伴隨之實施例及製備例中所述者類似之方法使用適當之同 位素標記試劑替代先前使用之未被標記之試劑而製備。 144 200831089 d6-DMS〇 依據本發明之藥學可接受之溶劑合物包含其中結晶化 作用之，一可經同位素取代者，例如，D20、（16_丙_、 用於市予用途之本發明化合物可以結晶或曰 5產物投筚。1可# h、、〇日日之 :一=桌其可错由諸如沈澱、結晶化、冷凍乾燥，或喷 :或蒸發乾餘之方法以，例如，固體栓劑、粉末，、 或膜獲得。微波或無線電頻率乾燥可用於此目的。 可單獨或與_或多種本發明之其它化合物混合或與 或夕種其它藥物混合(或其等之任何混合)而投藥。一般， 10 /、係以與一或多種藥學可接受之賦形劑締結而配製。“賦形 …辭於此用以描述其本發明化合物之任何成份。賦形劑 之延擇係大程度地依諸如特定投藥模式、賦形劑對可溶性 及安定性之作用，及藥劑型式之性質之因素而定。 適於遞送本發明化合物之藥學組成物及其製備方法對 15於热習此項技藝者係輕易顯見。此等組成物及其製備方法 可於’例如 ’ Remington’s Pharmaceutical Sciences，，第 19 版(Mack Publishing Company，1995)發現。 口腔投藥 本發明之化合物可經口腔投藥。口腔投藥可包含呑 20 嚥，如此化合物進入胃腸道，或經頰或舌下之投藥可被使 用，藉此，化合物直接自口腔進入血液。 適於口腔投藥之配製物包含配製物，諸如，錠劑、含 有顆粒、液體或粉末之膠囊、口含片(包含以液體填充）、嚼 片、多-及奈米-顆粒、凝膠、固體、溶液、微脂體、膜（包 145 200831089 含口腔黏貼片）、卵形劑、喷劑，及液體配製物。 液體配製物包含懸浮液、溶液、糖漿，及酏劑。此等 配製物可被作為軟或硬膠囊内之填充劑，且典型上包含載 劑，例如，水、EtOH、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素， 5 或適合之油，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體配製物 - 亦可藉由固體(例如，自填充包)之重新建構而製備。 第 本發明之化合物亦可用於快速溶解、快速崩解之藥劑 型式，諸如，Liang及Chen之Expert Opinion in Therapeutic Patents，11 (6)，981-986(2001)中所述者。 籲 10 對於錠劑型式，依藥劑而定，藥物可構成此藥劑型式 之1 wt%至80wt%，更佳係此藥劑型式之5加％至6〇加％。 除藥劑外，錠劑一般含有崩解劑。崩解劑之例子包含殿粉 乙醇酸鈉、羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基纖維素鈣、交聯 羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯基吼咯烷酮、甲基 15纖維素、微結晶纖維素、較低烷基取代之羥基丙基纖維素、 澱粉' 預膠化之澱粉，及海藻酸鈉。一般，崩解劑包含此 藥劑型式之1 wt%至25 wt%，較佳係5 wt%至20 wt%。 _ 結合劑一般用以賦予錠劑配製物黏著性質。適合之結 合劑包含微結晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合 2〇成之膠、聚乙烯基吡咯烷酮、預膠化之澱粉、羥基丙基纖 、、隹素，及說基丙基甲基纖維素。鍵劑亦可含有稀釋劑，諸 如，乳酸(單水合物、噴灑乾燥之單水合物、無水物等）、甘 露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微結晶纖維 素、澱粉，及二元磷酸約二水合物。 146 200831089 錠劑亦可選擇性地包含表面活性劑，諸如，月桂基疏 酸鈉及聚山梨醇酯80,及滑動劑，諸如，二氧化矽及滑石。 存在時，表面活性劑可包含此錠劑之0.2 wt%至5 wt%，且 滑動劑可包含此錠劑之0.2 wt%至1 wt〇/〇。 5 錠劑一般亦可含有潤滑劑’諸如，硬脂酸鎮、硬脂酸 鈣、硬脂酸鋅、硬脂基福馬酸鈉，及硬脂酸鎂及月桂基硫 酸鈉之混合物。滑潤劑/般包含錠劑之0.25 wt%至10 wt%，較佳係〇.5 wt%至3 wt%。 其它可能成份包含抗氧化劑、著色劑、口味劑、防腐 10 劑，及遮味劑。 倒示之鍵劑含有最高達約⑽％之藥勒，約10 wt°/〇至約 90wt%之結合劑，約〇wt%至約85wt%之稀釋劑，約2wt% 至約10 wt%之崩解劑，及約〇·25 wt%至約1〇 wt%之潤滑劑。 錠劑摻合物可直接壓製或藉由滾筒壓製成錠劑。於錠 15 劑化前，錠劑摻合物或摻合物之部份另外可濕式、乾式， 或熔融顆粒化，熔融凝結，或擠塑。最終配製物可包含一 或多層，且可被塗覆或未被塗覆；其甚至可被包封。 錠劑之配製係於 “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets，第 1 冊”，Η· Lieberman及L. Lachman，Marcel Dekker， 20 Ν·Υ·，Ν·Υ·，1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中探討。 用於口腔投藥之固體配製物可被配製成立即式及/或 改良控制式之釋放。改良式釋放之配製物包含延遲式、持 續式、脈衝式、控制式、標的式，及程式之釋放。 用於本發明目的之適合的改良式釋放之配製物係描述 147 200831089 於美國專利第6,106,864號案。其它適合之釋放投術(諸如， 南能分散物及滲透及塗覆之顆粒）之細節係於Verma等人之
Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14 (2001)發 現。用以達成控制式釋放之口嚼錠之使用係描述於w〇 5 00/35298。 腸胃外投藥 ， 本發明之化合物亦可直接投藥至血流内，肌肉内，或 * 内部器官内。用於腸胃外投藥之適合手段包含靜脈内、動 脈内、腹腔内、鞘内、腦室内、尿道内、胸骨内、顱内、 麵 10肌肉内，及皮下。用於腸胃外投藥之適合裝置包含針（包含 微針）注射器、無針注射器，及輸液技術。 腸胃外之配製物典型上係水溶液，其可含有賦形劑， 諸如，鹽、碳水化物，及緩衝劑（較佳係達3至9之pH)，但 對於某些應用，其可更適合地配製成無菌非水性溶液，或 15用於與適合載劑（諸如，無菌之無致熱源之水)結合使用之粉 末化成乾燥型式。 ~ 於無菌條件下製備胃腸外配製物(例如，藉由冷柬乾燥） 參 可使用熟習此項技藝者所知之標準藥學技術完成。 用於製備胃腸外溶液之化學式⑴之化合物之可溶性可 2〇藉由使用適當配製技術增加，諸如，併納促進可溶性之試 劑。與無針注射㈣制之配製物包含與適合制(諸如， 無菌無致熱源之水)混合之呈粉末型式之本發明化合物。 用於胃腸外投藥找製物可被配製成立即式及/或改 良控制式之釋放。改良式釋放之配製物包含延遲式、持續 148 200831089 式、脈衝式、控制式、彳示的式’及程式之釋放。因此，本 發明之化合物可被配製成固體、半固體，或觸變液體，以 供以植入式投藥系統投藥而提供改良式釋放活性化合物。 此等配製物之實施例包含以藥物塗覆之支架及pGLA微球 5 體。 局部投藥 本發明之化合物亦可局部投藥至皮膚或黏膜，即，經 皮膚或透皮式。用於此目的之典型配製物包含凝膠、水凝 膠、乳液、溶液 '乳霜、敷料、發泡體、膜、皮膚貼片、 10壓錠、移植物、海棉、纖維、繃帶，及微乳化物。微脂體 亦可被使周。典型載體包含醇、水、礦软油、液態石壤、 白石蠟、甘油、聚乙二醇，及丙二醇。滲透促進劑可被併 、、内見例如，J pharm Sci，88 (10)， 955-958(1999年十月）。 ， 15 々部投藥之其它手段包含藉由電穿孔、電導、超聲透 入、超音波導入，及微針或無針（例如，p〇wd^tTM、 BiojectTM等）注射而遞送。 毯入/鼻腔柃| 本發明之化合物亦可經鼻腔或藉由吸入而投藥，典型 20上係以來自乾燥粉末吸入器之乾燥粉末型式(單獨，呈齡 物例如與礼糖呈乾式摻合物，或以混合組份顆粒，例 與麟脂質(諸如，磷脂醯贍驗)混合），或以自加壓之容 f二喷灑為、霧化器(較佳係使用電液動力產生細霧之 務化益）’或噴霧器之氣溶膠噴霧，且使用或未使用適合推 149 200831089 進細如’ 1，1，1，2,氟乙炫或⑴力办七氟丙炫卜對 於鼻腔之使用，粉末可包含生物黏合劑，例如，甲聚醣或 環糊精。 加壓之谷裔、泵、喷灑器、霧化器，或喷霧器包含， 5例如，EtOH、含水之Et〇H，或用於分散、助溶或擴大釋放 舌度θ丨之適°之另類試劑、作為溶劑之推進劑 ，及選擇性 之表面活性劑(諸如，失水山梨糖醇三油酸醋、油酸，或寡 礼酉夂)之含有本發明化合物之溶液或懸浮液。
用於吸入式/鼻腔投藥之配製物可使用，例如，聚(DL-1〇乳-共甘醇酸(PGLA)配製成立即式及/或改良控制式之釋 放。改良式釋放之配製物包含延遲式、持續式、脈衝式、 控制式、標的式，及程式之釋放。 於乾煉粉末吸入器及氣溶膠之情況，劑量單元係藉由 遞达計量含量之閥決定。依據本發明之單元典型上被安排 15投用含有1 Hg至lGmg之化學式(1)之化合物之計量藥劑或 “贺劑”。全部之每天藥劑典型上係1|Ligs1〇mg之範圍，其
可以單-藥劑，或更普遍於一天内以分開之藥劑投用。 直腸/陰道内将筚 本發明之化合物可，例如，以栓劑、陰道環，或灌腸 2〇劑之型式經直腸或陰道投藥。可可油係一種傳統之栓劑基 貝’但各種另類物可適當地使用。 甚它技街 本發明之化合物可與適合之巨分子物質（諸如， 及其適合衍生物或含聚乙二醇之聚合物）混合， 環糊精 以改良其用 150 200831089 於前述投藥模式之任一者之可溶性、溶解率、遮味性、生 物利用性，及/或安定性。 藥物-環糊精錯合物，例如，發現一般可用於大部份之 藥劑型式及投藥路徑。包合物及非包合物皆玎被使用。除 5 與樂物直接錯合外，壤糊精可作為辅助添加劑’即’作為 載劑、稀釋劑，或助溶劑。最普遍用於此等目的係α -、卢 -及Τ 環糊精，其例子可於國際專利申請案第WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148號案中發現。 劑量 10 對於人類患者之投藥，本發明化合物之總每天劑量典 型上係0.1毫克至3000毫克之範圍，較佳係1毫克至500毫 克，其當然係依投藥模式而定。例如，口腔投藥可能需0·1 毫克至3000毫克，較佳係1毫克至500毫克之總每天劑量， 而靜脈内之劑量可能僅需0.1毫克至1〇〇〇毫克，較佳係〇·1 15 毫克至300毫克。總每天劑量可以單/或分割之藥劑投藥。 此等劑量係以具有約65公斤至70公斤重量之平均人類 患者為基準。醫師能輕易決定體重落於此範圍外之患者(諸 如，嬰兒及老年人)之劑量。 為避免疑問，此間有關於“治療，，係包含有關於治癒、 2〇 緩和，及預防性之治療。 VR1拮抗劑可有用地與特別用於治療疼痛之另外之藥 理活性化合物，或於二或更多種其它之藥理活性化合物混 合。例如，VR1拮抗劑，特別是如上定義之化學式⑴之化 合物，或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，可與一或多種選 151 200831089 自下述之試劑同時、依序，或分開地投藥： •鴆片類止痛劑，例如，嗎#、海洛因、氫嗎啡酮、經嗎 啡酮、左啡諾、左洛啡烷、美沙酮、美吡利啶、吩坦尼、 右柯鹼、可待因、二氫可待因、羥可待酮、氫可酮、丙 5 氧酚、納美芬、納洛芬、納洛酮、那曲酮、丁丙諾非、 布托諾啡、納布啡，或潘他σ坐新； •非類固醇抗發炎藥(NSAID)，例如，阿斯匹靈、雙氯芬酸、 地夫路西那、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯抑、 氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯 10 芬那酸、曱芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、奈普生、尼 美舒利、硝敦σ比洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、保泰松、 吼羅昔康、柳氮磺吼啶、舒林酸、托美汀，或佐美酸； •巴比妥類鎮靜劑，例如，異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁 巴比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、 15 戊巴比妥、芬諾比妥、司可巴比妥、他布比妥、西米拉， 或硫嘴妥， •具有鎮靜作用之苯并二氮平，例如，曱氨二氮卓、氯氮 卓、二氮平、氟西泮、勞拉西泮、噁西泮、替馬西泮， 或三唑侖； 20 •具有鎮靜作用之Η!拮抗劑，例如，苯海拉明、比拉明、 異米嗪、氯苯那敏，或氯環利嗪； •鎮靜劑，諸如，格魯米特、甲丙氨酯、甲啥酮，或地西 利酮； •骨縣肌鬆弛劑，例如，巴氯芬、卡利普多、氯嗤沙宗、 200831089 環苯札林、美索巴莫，或歐菲林那定； • NMDA受體拮抗劑，例如，右美沙芬((+)冬經基_N_甲基 嗎啡喃）或其代謝物右啡烷(⑴冬經基-N-甲基嗎啡喃）、 卡他命、美金剛胺、吡咯并喹啉奎寧、順-4-(膦基甲基)-2-5 派啶羧酸、布地平、EN-3231(MoiphiDex®，嗎啡及右美 • 沙分之混合配製物）、托°比酯、奈拉美辛，或培淨福太， 包含NR2B拮抗劑，例如，艾芬地爾、曲索羅地，或 • (―)·(κ)-6-{2·[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-哌啶基]小羥基乙基 •3,4-二氫-2(1H)·喹啉酮； 10 · α •腎上腺素能藥物，例如，多沙唑嗪、坦索羅辛、可樂 定、舰、法辛 '戴斯美托多来定、莫達非尼，或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷·磺醯胺基-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-σ比咬基)喧嗤琳； •三環抗憂鬱藥，例如，地昔帕明、丙米秦、阿米替林， ’ 15 或去甲替林； φ •抗癲癇藥，例如，卡馬西平、拉莫三秦、托匹拉美，或 丙戊酸鹽； •速激肽(ΝΚ)拮抗劑，特別是ΝΚ_3、ΝΚ-2或ΝΚ-1拮抗劑， 例如，（aR，9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-8,9，1〇，11-四 20 氫冬曱基-5-(4-曱基苯基)-7Η-[1，4]二唑西諾[2，l-g][l，7]- 萘啶-6_13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(lR)-H3,5-雙 (二氣曱基）苯基]乙乳基-3-(4-氣苯基）-4-嗎淋基甲 基]-1，2·二氫·3Η_1，2,4-三唑-3·酮（MK-869)、阿瑞吡坦、 拉奈匹坦、達匹坦，或3-[[2-甲氧基-5-(三氟曱氧基)苯基]_ 153 200831089 甲基胺基]-2-苯基旅σ定(2g . • i毋驗拮抗劑，侈如’表且 曲司氣敍、達非那新、特羅定'丙派維林、 京非那新、替米維林， •COX-2^^ 祧曰布、伐地考昔、德杈昔曰 •煤焦油鎮痛藥，特別是撲熱息痛；考1羅美你 .湖申病藥’諸如，氣派利多、 非那嗪、甲硫輕、美索達唪、 ^丁本、過 氯氮平、奥氮平、利 二拉秦、氟奮乃靜、 10 15
、齊拉西_、嗜栌 阿立0底唾、索奈0底唾、布南色林、㈣蝴、、 田#利、佐替平、比非路諾、阿莫沙平 =:利、倍拉派、依利色林： 利莫那班、美克林_、嫌axiG_，或沙林若;:一 (例如，拉辛非拉托旬心 • ^腎上腺素，諸如，普萘洛爾；
•局部麻醉藥，諸如，美西律； 皮貝類固醇，諸如，德薩美松； .5刪體抗劑，特別是5·ΗΤ_激動劑，諸 如，依檢曲普坦、舒馬曲坦、餘替坦、若米替坦或 里拉替垣； .5-ΗΤ2Α受體拮抗齊j，諸如，R-(2,3_二甲氧基-苯 土）[2 (4-氟苯基乙基)]_4_略。定甲醇(MDL-i〇幌7); .膽驗能谈驗)鎮_，諸如，依斯若尼克林(TC-1734)、 154 200831089 (Ε)·Ν·甲基-4-(3-吡啶基）·3· 丁烯-1·胺（RJR-2403)、 (R)-5-(2-氮雜環丁烷基甲氧基)-2-氯吼啶(ABT-594)，或 尼古丁； • Tramadol® ； 5 · PDEV抑制劑，諸如，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基- 磺醯基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6_二氫-7Η_η比唑并 [4,3-d]嘧啶-7-酮（西地那非）、（6R，12aR)-2,3,6,7，12，12a-六氟-2-甲基-6-(3，4-甲撐基二氧苯基)-吼嗪并[2’，Γ:6,1 ]-吡啶并[3,4-b]吲嗓-1，4-二酮（IC-351或塔達拉非）、2-[2-10 乙氧基- 5-(4-乙基-娘嘻-1 -基-1 -石黃酿基)-苯基]-5 -甲基- 7· 丙基=3沁咪唑并[5，1-：[][1,2,4]三嗪-4-嗣（伐地那非)、5-(5-乙酿基-2- 丁氧基-3 -吼σ定基）-3 -乙基-2-( 1 -乙基-3 -氮雜環 丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙醯 基-2-丙氧基-3-σΛσ定基)·3 -乙基-2_(1-異丙基-3 -氮雜環丁 15 烷基)-2,6_二氫丨H-吡唑并[4,3-d]嘧啶·7·酮、5-[2-乙氧基 -5-(4-乙基派嗓-1-基石黃酿基)σ比°定-3-基]-3·乙基-2-[2-甲氧 基乙基]-2,6·二氫-7Η-吼唑并[4,3-d]嘧啶·7·酮、4_[(3-氯 -4-曱氧基苯曱基）胺基]-2-[(2S)-2·(羥基甲基）吼咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧基醯胺、3-(1-甲基-7-氧 20 代-3-丙基-6,7-二氮-1H- °比 u坐弁[4,3-d]。密 °定-5· 基)-Ν_[2-(1-甲基π比咯烷-2-基）乙基]_4_丙氧基苯磺醯胺； • α-2_ δ配位體，諸如，加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加 巴喷丁、(1α，3α，5α)(3-胺基-甲基-二環[3.2.0]庚-3-基)乙 酸、（3S，5R)-3-胺基曱基-5-甲基-庚酸、（3S，5R)-3-胺基 155 200831089 -5_ 甲基-庚酸、（3S，5R)-3-胺基_5-甲基·辛酸、（2S，4S)_4_(3-氯本氧基）脯氨酸、（2S，4S)-4-(3-氟苯甲基）-脯氨酸、 [(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基)二環[3·2·0]庚-6·基]乙酸、3-(1_ 胺基甲基-環己基甲基)-4Η-[1，2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-5 四哇-5-基甲基)_環庚基]-甲基胺、（3S，4S)-(1-胺基甲基 二甲基·環戊基 > 乙酸、（3S，5R)-3-胺基甲基-5-甲基-辛酸、（3S，5R)-3-胺基-5-甲基_壬酸、（3S，5R)-3-胺基_5_甲 基-辛酸、（3R，4R,5R)-3-胺基-4,5·二甲基-庚酸、 (3R，4R，5R)-3_胺基-4,5-二甲基-辛酸、（2S)_2-胺基-4-乙基 10 _2_甲基己酸，及(2S)-2-胺基甲基·5-乙基-庚酸； •大麻素； •代謝型谷氨酸第1亞型受體(mGluRl)拮抗劑； •血清素再回收抑制劑，諸如，舍曲林、舍曲林代謝物去 甲基舍曲林、氟西汀、諾氟西汀（氟西汀去甲基代謝物）、 15 氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、西酞普蘭代謝物去曱 基西軚普蘭、依地普侖、d，l-芬氟拉明、非莫西汀、依福 西汀·氰杜塞平、利托西汀、達波西汀、奈法唑酮、西 文氣胺，及查諾頓； 去曱月上腺素(正腎上腺素)再回收抑制劑，諸如，馬普替 2〇 林、洛非帕明、米氯平、歐普替林、非唑拉明、托莫西 >丁、米安色林、安非他酮、安非他酮代謝物羥基安非它 酮、諾米芬新，及維洛沙秦(Vivalan(g))，特別是選擇性去 甲腎上腺素再回收抑制劑，諸如，瑞波西汀，特別是(s s)_ 瑞波西汀； ’ 156 200831089 •雙重血清素-去甲腎上腺素再回收抑制劑，諸如，文拉、去 新、文拉法新代謝物〇_去甲基文拉法新、氯米帕明、氯 米帕明代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普命， 及丙米嗪； 5 •誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑，諸如，s_[2_[(1_ 亞胺基乙基)胺基]乙基]-L-同半胱氨酸、S-dG-亞胺基 乙基)-胺基]乙基H，4·二氧代_L·半胱氨酸、S-[2_[(1_亞胺 基乙基)胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、（2S，5Z)_2-胺基 -2-甲基冬[(1·亞胺基乙基）胺基]-5-庚酸、2-[[(lR，3S» 10 胺基-4-羥基_1·(5-噻唑基）-丁基]硫基]_5-氯_3-吡咬甲 腈；2=[[(1P、，3S)=3=胺基冰羥基=1=(5=°塞唾基）丁基]疏 基]-4·氣苯并腈、(2S，4R)-2_胺基-4·[[2-氯-5-(三氣甲基） 苯基]硫基]_5_噻唑丁醇、2-[[(lR，3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基）丁基]硫基]-6-(三氟甲基）-3吼啶甲腈、 15 2-[[(lR，3S)-3-胺基-4_羥基-1 -(5-噻唑基）丁基]硫基]-5- 氣苯并腈、N-[4-[2_(3_氯苯甲基胺基）乙基]苯基]噻吩-2-嗎啉咪，或胍基乙基二硫化物； •乙醯基膽驗酯酶抑制劑，諸如，多奈派齊； •前列腺素Ej4亞型(EP4)拮抗劑，諸如，N-[({2-[4-(2-乙 2〇 基-4,6-二曱基-1H-咪唑并[4,5-c]叱啶小基）苯基]乙基}胺 基)-幾基]-4-甲基苯石黃醯胺，或4-[(lS)-l-({[5-氣-2-(3-氟 苯氧基)吼啶_3_基]羰基}胺基）乙基]苯甲酸； •白三烯B4拮抗劑；諸如，1-(3-聯苯基-4-基甲基-4-羥基-色原烷-7-基）-環戊烷羧酸（CP-105696)、5-[2-(2-羧乙 25 基）-3_[6-(4-甲氧基苯基）-5E-己烯基]氧苯氧基l·戊酸 157 200831089 5 \ ^ A v , 丄丄 〇 / V_/ ， 5-脂肪氧化酶抑制劑，諸如，齊留通、6_『 u 虱'5_1~4-甲氣 基-3,4,5,6-四氫-2Η_吡喃-4-基])苯氧基_甲義]! 奎諾酮(ZD-2138)，或2,3,5_三甲基_6_(3_DtL〇^ 苯并醌(CV-6504) ; τ 丞)，1，4_ 10 •鈉離子通道阻斷劑，諸如，利多卡因； • 5-HT3拮抗劑，諸如，奥丹亞龍； 及其藥學可接受之鹽及溶劑合物。 可能欲投用活性化合物之混合物，例如，為二 定疾病或狀況，於本發明範圍内者係其至少一:Ι/σ療特 本發明之合物之二歧多種之藥學組成物可 之共同投藥之試劑盒型式方便地混合。 ；、、且成物
15 20 、因此，本發明之試劑盒包含二或更多種之個別之藥學 組成物（其至少一者係含有依據本發明之化學式⑴之化合 物），及用於個別保留該等組成物之裝置（諸如，容器、分二 之觀子，或分開之猪包裝。此試劑盒之—例子係用^鍵^、 膠囊等之包裝之常見之透明罩包裝。 本發明之试劑盒係特別適於投用不同藥劑型式，例 如，口服及腸胃外，用於以不同服藥間隔投用個別組成物， 或彼此滴定個別組成物。為助於依從性，試劑盒典型上包 含投藥指示，且可提供所謂之記憶辅助。 【國式簡單說^明】(無）
【主要元件符號說明】(無） 158

Claims (1)

  1. 200831089 十、申請專利範圍： 1. 一種化學式⑴之化合物，
    〇 人 r3 (i) 5 其中 Y及Y2每一者獨立地係N或CH ;但附帶條件係Y1及Y2 僅一者可為N ; R及R2每一者獨立地係氫、（Ci-C4)燒基、鹵基(clec4) 烧基、Μ基(CVQ)烧基，或(CVC2)烧氧基(CVC2)烧基； ίο 或Rl及r2與和其等連接之碳原子一起形成環丙基； R3係(CrC4)燒基、（Cl-C4)烧基-環丙基、（CrC2)烷氧基 (CrC4)烧基，或經基(crC4)烧基，每一者選擇性地以鹵 基或鹵基(crc2)烷基取代； R4及R6每一者獨立地係氫、掘基、氰基、（CrC6)環烧基、 15 (CrC6)烧氧基，或(Ci-C6)烧基，其中，（crc6)烧基係選 擇性地以一或多個選自鹵基、胺基、氰基、經基、 R7R8NC(0)·，及R7〇c(〇)-之取代基取代； R5係氫、（CVC6)環烧基，或(Cl_Ce飧基，其中，（Ci_c6) 烷基係選擇性地以一或多個選自南基、胺基、氰基、羥 20 基、R7R8nc(o)-，或r7〇c(o)•之取代基取代； 但附帶條件係R4、R5及R6之至少一者不是氮.且 159 200831089 R及R8每一者獨立地係氫，或(Ci-C4)烷基； 或其藥學可接受之鹽或溶劑合物。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受之鹽或 溶劑合物，其中，Y1係係cH ;或γΐ係CH且Υ2係N。 5 3·如申睛專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受之鹽或 溶劑合物，其中，Y1係CH且Y2係CH。 4·如申請專利範圍第丨項之化合物，或其藥學可接受之鹽或 溶劑合物，其中，Ri及R2每一者獨立地係氫、乙基，或 甲基，其中，甲基及乙基係選擇性地以一或多個氟原子 〇 取代。 5·如申明專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受之鹽或 溶劑合物，其中，R1係氫、乙基，或甲基，且R2係氫。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受之鹽或 5 溶劑合物，其中，R3係h甲基環丙基，或R3係(CrC4)院 基、（Ci-C2)燒氧基(crC4)烷基，或羥基(crc4)烷基，每 一者係選擇性地以鹵基或鹵基(Ci_C2)烷基取代。 7·如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受之鹽或 溶劑合物，其中，R6係氫或(Ci_C6)烷基。 8·如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受之鹽或 〇 溶劑合物，其中，R4係氫、齒基、氰基、（Q-Q)燒氧i， 或(CVC6)燒基，其中，（Ci-Q)院基係選擇性地以一或多 個選自i基及羥基之取代基取代。 9.如申請專利範圍第i項之化合物，或其藥學可接受之鹽或 溶劑合物，其中，R5係氫、環丙基、環丁基，或(Cl_c4) 160 200831089 燒基，其中，（crc4)烷基係選擇性地以一或多個選自鹵 基、胺基、氰基、羥基、r7r8nc(o)-，及R70C(0)-之取 代基取代。 10·如申請專利範圍第i項之化合物，該化合物係選自 5 N_(l，5-二曱基-1H-咄唑-4-基）乙基)-2-(1，1，1-三氟-2-甲基 " 丙基)喳啉-6-羧基醯胺； N-[(l，5_二曱基-1H-吡唑-4-基）甲基]-2-(2,2,2·三氟-1，1_二 I 甲基乙基)喳琳-6-羧基醯胺； N-(l-(5-氰-1-曱基-1Η_吡唑-4_基）乙基 10 甲基丙基)唆琳-6-魏基酿胺； N-(l-(5-(羥基甲基甲基_1H_咣唑_4•基）乙基 二氟-2-甲基丙-2-基)喹啉-6-羧基醯胺； N (1-(5_甲基_i_(2,2,2-三氟乙基）-ΐΗ·。比唾_4-基）乙 基)-2-(1，1，1_三氟_2_甲基丙-2_基)喹啉羧基醯胺； 15 Ν-ΟΆ甲基小(2,2,2-三氟乙基）-ιη-吡唑-4-基）乙 φ 基卜以1，1，1·三氟1曱基丙-2-基)啥啉·6-羧基醯胺; Ν-[1·(1，5-二甲基 _1Η-吡唑 | 基）丙基[2_(2,2,2_三氣-& 二甲基乙基)喳琳-6_羧基醯胺； N-[l-(5-甲基-1如比哇4基）乙基]士阳义王^二甲 20 基乙基)唆琳-6-緩基酸胺； 2-(5-甲基-4-(1-(2-(1，ΐ，ΐ-三氟曱基丙-2-基）喳啉_6羧 基醯胺基）乙基)-iH-吡唑-1-基）乙酸酯； N-(l-(l-(2-羥基乙基）_5_甲基]沁吡唑_4-基）乙 基)-2_(U，l-三氟-2-甲基丙_2_基)唆琳各羧基醯胺； 161 200831089 Ν-(1·(1-(2-經基_2·曱基丙基)5_甲基m4_基）乙 基)-2-(1，1，1-二氟_2-甲基丙_2_基)峻啭_6_叛基醯胺； N-[l-(l，5-二甲基比唾冰基）乙基]_2 (1_甲基環丙基) 喳啉-6-羧基醯胺； 5 N-[1-(1，5·二甲基-1H♦坐|基）乙基 基-1-甲基乙基)喳啉-6-羧基醯胺； N_[(l-乙基-5-曱基-1H_,比唑_4_基）甲基]_2_(2,2,2_三氟 -1，1_二甲基乙基)唆啉_6_羧基醯胺； N-[l-(l_乙基-5-曱基_1Η_吡唑_4_基）乙基]_2_(2,2，孓三氟 10 ―1，1-二甲基乙基)喳琳_6_羧基醯胺； N-(l-% 丁基-5-甲基-1Η。比唑-4_基）乙基）-2_(2,2,2_三氟 -1，1-二甲基丙_2_基)喳啉冬羧基醯胺； Ν-(Η5-氯小甲基-1Η“比唾斗基）乙基)部，三氟七 甲基丙-2-基琳-6-魏基酿胺； 15 N_(1_(5-氯甲基·1Η_吡唑'4_基）乙基)-2-(三氟甲基）唆 琳-6-缓基酿胺； Ν·(Η1_乙基·5_甲基_1Η-吡唑_4_基）乙基）igjj•三氟 -2-甲基丙-2-基)喧琳-6-羧基酸胺； N (1-(1·甲基_5·(二氟甲基比唾_4_基）乙基)-2-(三氟 10 甲基)喳淋-6-羧基醯胺； N (1-(1-甲基·5-(二氟甲基)_ΐΗ-σ比唾_4_基)乙基)_2-(l，i，i_ 二氟-2-甲基丙-2-基)喹琳-6-羧基醯胺； Ν·(1·(1，5-二甲基-1Η-吡唑-4·基）乙基)_2_(三氟甲基)喳啉 -6-羧基醯胺； 200831089 6-弟二丁基-N-[ 1 _(1，5·二曱基-1 Η-0比σ坐-4-基）乙基]_2-蔡 甲醯胺； 6-第三丁基-N-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基）曱基]-2·萘甲 醯胺； 5 6-第三丁基-N-[(l，3-二甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]-2-萘甲 * 醯胺； 6-第三丁基-Ν·[(1，5-二甲基_1Η·吡唑-4·基)甲基]·2·萘甲 醯胺； > 6-第三丁基-N-(l-(l，5-二甲基-1Η-吡唑-4-基）丙基）-2-萘 10 甲醯胺； TW T / Λ / Λ ^ 一 ro -kl· 1 T T .. I .1. Λ Tt3 \ /Λ 甲醯胺； N_[l-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）乙基]-6-(1-甲基環丙 基)-2-萘甲醯胺； • 15 N-[ 1 - (1，5-二甲基-1 H_ntb σ坐-4-基）乙基]-6-(2,2,2-二氣-1 -經 _ 基-1-甲基乙基)-2-秦甲酸胺； N-[l_(l，5-二甲基 _1Η·吡唑-4-基）乙基]-6-(2,2,2_三氟-1-甲 氧基-1-甲基乙基)-2-秦甲酿胺； 6-第三丁基-N-[(l，5_二甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]喳啉-2- 20 羧基醯胺； 6·第三丁基-Ν·((1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）曱基）-2-萘 甲醯胺； 6·第三丁基·Ν-[(1·甲基_1Η-吡唑-4-基）甲基]·2-萘曱醯胺; N-[l-(l,5-二甲基-1Η-吡唑-4-基）乙基]-6-(1-羥基-1-甲基 163 200831089 乙基)-2-萘甲醯胺； (S)-N_(l-(5-氯-1_ 甲基-m-吡唑-4-基）乙基)-2_(2,2,2-三氟 -1，1-二甲基乙基)嗜琳-6-竣基酿胺； (11)_1^(1-(5_氯-1-曱基 _11|_吡唑_4_基）乙基)_2·(2,2,2-三氟 -1，1-二甲基乙基琳_6_羧基酸胺； (S)-N-(l-(5-氯-1-甲基-1Η_吡唑_4·基）乙基)_2-(三氟甲基) 喹琳-6-羧基醯胺； ⑻-N-(l-(5-氣-1-甲基比唾-4-基）乙基)-2-(三氟甲基) 4淋-6-羧基醯胺； (S)-N_(l_(l-甲基-5-(三氟甲基）_1H_吡唑4基）乙 基)-2-(三氟曱基奎琳-6-叛基酸胺； (R) -N-(l-(l-甲基_5_(三氟甲基）_1H^比唑|基）乙 基)-2-(三氟甲基)喳琳-6-羧基醯胺； (S) -N-(l-(l-甲基_5_(三氟甲基）_1H_吡唑冬基）乙 基)·2·(1，1，1-三氟-2-甲基丙_2_基)嗜啉-6-羧基醯胺； (R)-N-(l-(l-甲基_5_(三氟甲基吡唑_4_基）乙 基)-2-(1，1，1-三氟-2-甲基丙_2_基ρ奎啉_6-羧基醯胺； N-[(1R)-(1，5-一甲基-ΐΗ-π比唾4-基）乙基]]-2_(2,2,2·三氟 -1，1-二甲基乙基)喹啉_6_鲮基醯胺； N-[(1S)-(1，5_二甲基·ΐΗ-吡唑-4_基）乙基ιμ2-(2,2,2_三氟 -1，1-二甲基乙基)喳啉_6_羧基醯胺； 及 Ν·(Η5ϋ甲基_1Η_σ比唑_4_基）乙基)-2_(五氟乙基）嗜 琳-6-羧基醯胺； 200831089 及其藥學可接受之鹽及溶劑合物。 11.如申請專利範圍第i項之化合物，其係作為藥物。 12· —種樂學組成物，包含與藥學可接受之賦形劑一起之如 申明專利範圍第1項之化學式⑴化合物，或其藥學可接受 1 5 之鹽或溶劑合物。 # 13·—種如申請專利範圍第〗項之化學式(1)化合物或其藥學 可接文之鹽或溶劑合物的用途，其係用於製造治療 拮抗劑被顯示之疾病之藥物。 I 14•如中請專利範圍第13項之用途，其中，該疾病係選自疼 10 痛，包含慢性疼痛、急性疼痛、感覺傷害性疼痛、神經 性疼痛、發炎性疼痛、帶狀范瘡後神經痛、神經炎、神 级痛、糖尿病神經病變、HIV相關之神經病變、神經受 損、類濕性關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、燒傷、背部疼 痛、内臟性疼痛、癌症疼痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、腕 • 15 隧道症候、纖維肌痛、神經發炎、坐骨神經痛、骨盆過 敏、骨盆疼痛，及月經痛；膀胱疾病，諸如，尿失禁、 •下尿道症候群、頻床異f、輯痛，及膀胱炎；發炎， 諸如，發燒、類風濕性關節炎，及骨關節炎；神經退化 性疾病，諸如，中風、中風後疼痛，及多發性硬化症； 2〇 促成自感丸傳入神經糸統引起之症候群或病狀之呼吸樹 疾病，諸如，咳嗽、支氣管痙攣、刺激、發炎，及下氣 道疾病之其它路徑者，諸如，氣喘及COPD，與上氣道 者，諸如，過敏性鼻炎及慢性鼻竇炎；胃腸異常，諸如， 胃食逼逆流疾病（GERD)、呑嚥障礙、潰瘍、腸激躁症 165 200831089 (IBS)、發炎性腸道疾病（IBD)、結腸炎，及克羅恩病； 缺血，諸如，腦血管缺血及急性腦部缺血；嘔吐，諸如， 癌症化學治療誘發之嘔吐；糖尿病，及肥胖症。 15. —種如申請專利範圍第1項之化學式(I)化合物或其藥學 5 可接受之鹽或溶劑合物及另一藥理活性劑之混合物。 16. —種藥學組成物，包含申請專利範圍第1項之化學式(I) 化合物或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，及另一藥理活 性劑。 166 200831089 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無）
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    4
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