KR101367057B1

KR101367057B1 - 피부 자극 완화용 조성물

Info

Publication number: KR101367057B1
Application number: KR1020090022704A
Authority: KR
Inventors: 김선영; 백흥수; 우병영; 김혁; 서정아; 신홍주; 김연준; 남미희; 윤정훈; 주영협; 임경민
Original assignee: (주)아모레퍼시픽
Priority date: 2009-03-17
Filing date: 2009-03-17
Publication date: 2014-02-25
Also published as: KR20100104343A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 피부 자극 완화용 조성물에 관한 것이다.

(화학식 1)

본 발명에 따른 조성물에 포함되는 화학식 1의 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 레티노이드(retinoid) 또는 계면활성제 등에 의한 염증성 매개인자의 발현을 억제함으로써, 피부 자극 완화에 우수한 효과를 발휘하는 바, 피부 자극 완화용 조성물의 유효 성분으로 적합하게 사용될 수 있다.

피부 자극 완화, 레티노이드, 계면활성제

Description

피부 자극 완화용 조성물{Composition for Reducing Skin Irritation}

본 발명은 피부 자극 완화용 조성물에 관한 것이다.

피부는 외부 환경에 직접적으로 노출되는 신체 부위로서, 과도한 자외선이나 오염물질 등에 노출되면 홍반, 부종, 가려움, 염증 등의 피부 자극이 유발된다. 이러한 스트레스원에 의한 피부 트러블은 미관상 문제가 될 뿐만 아니라, 염증반응 과정에서 생성되는 물질들이 부수적으로 피부의 색소 침착을 일으키고, 피부 탄력 섬유의 붕괴를 촉진시켜 피부 주름의 증가에까지 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.

한편, 현대 사회에서는 남녀 노소를 불문하고 많은 사람들이 화장품 및 피부에 도포하는 각종 경피 흡수 약물들을 사용하고 있는데, 일부 민감성 피부의 경우, 각종 원인의 물질들에 의해 피부 자극이 유발되기도 하며, 이러한 피부 자극은 피부건조, 염증, 홍반, 각질, 가려움 또는 화끈거림 등으로 나타난다. 예를 들어, 화장료 성분 원료들 중에서 각질 제거, 피부 주름 개선 및 예방 등을 목적으로 하는 기능성 제품의 원료로 사용되는 레티노이드나 과일산 및 제형화를 위해 첨가되는 계면 활성제들과 경피 흡수제를 구성하는 기본적인 요소: 지지제(backing), 기 질 저장제(matrix reservoir), 선택적 요소인 접착제층, 약물 혹은 다른 치료제, 첨가제, 가용화제, 가소제, 투과증가제, 불순물(기본적인 요소들을 제조하는 과정 중에 사용되는 단량체, 초기화제, 가교제 등)등이 피부에 트러블을 일으키는 주된 원인 물질로 작용하므로, 이들 물질을 최대한의 효능을 나타낼 수 있는 농도로 사용하거나 또는 경피 흡수제를 광범위하게 적용하는데 많은 제한이 있었다.

따라서, 각종 스트레스원에 의한 피부 자극 및 염증을 감소시키고, 화장품 및 경피 흡수 약물 시스템의 사용으로 인한 피부 부작용을 줄이기 위해서는 피부자극 완화 효능이 있는 물질을 개발하는 것이 절실히 요구된다.

따라서, 본 발명은 과거로부터 요청되어 온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 하며, 구체적으로 본 발명의 일실시예에 따른 목적은 우수한 피부 자극 완화 효과를 발휘하는 피부 자극 완화용 조성물을 제공하는 것이다.

이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함한다.

상기 식에서, R₁은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₅ 알킬이고,

R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅알콕시, 할로 (C₁-C₅) 알킬, C₂-C₅ 알케닐 또는 C₂-C₅ 알키닐이며,

R_6,R₇, R₈ 및 R₉는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, 할로 (C₁-C₁₀) 알킬, C₂-C₁₀ 알케닐, C₂-C₁₀ 알키닐, 카르복시, C₁-C₁₀ 알콕시카보닐, C₁-C₁₀알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 C₁-C₁₀ 알킬아미노이다.

본 발명에 따른 조성물은 레티노이드(retinoid) 또는 계면활성제에 의한 염증성 매개인자의 발현을 억제함으로써, 우수한 피부 자극 완화 효과를 발휘할 수 있으며, 이들에 의한 피부 부작용을 현저하게 억제할 수 있다.

용어 "알킬기"는 1가의 포화 지방족 탄화수소기를 의미하며, 상기 탄화수소는 직쇄 또는 분지쇄의 구조를 가질 수 있다.

용어 "알콕시"는 -OR기로 나타낼 수 있으며, 여기서 R은 앞서 정의된 알킬기이다.

용어 "알콕시카보닐"은 라디칼-C(=O)-O-R를 의미하며, 상기 식에서 R은 앞서 정의된 알킬기이다.

용어 "알케닐"은 1가 올레핀계 불포화 탄화수소기를 의미하며, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 1 이상의 이중 결합을 가질 수 있다.

용어 "알키닐"은 아세틸렌계 불포화 탄화수소기를 의미하며, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 1 이상의 3중 결합을 가질 수 있다.

용어 "알킬아미노"는 -NHR'기를 의미하며, 상기 식에서 R'은 앞서 정의된 알킬기이다.

용어 "아미노"는 라디칼 -NH₂를 의미하며, 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다.

용어 "카르복시"는 -C(=O)OH를 의미하고, 용어 "시아노"는 라디칼 -C≡N을 의미하며, 용어 "니트로"는 라디칼 -NO₂를 의미한다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다.

용어 "이성질체"는 광학 이성질체(예를 들어, 필수적으로 순수한 거울상 이성질체(enantiomer), 필수적으로 순수한 부분 입체이성질체(diastereomer) 및 이들의 혼합물) 뿐 아니라, 구조 이성질체(즉, 하나 이상의 화학 결합의 각도에만 차이가 있는 이성질체), 위치 이성질체(특히, 호변 이성질체(tautomer)) 및 기하 이성질체(geometric isomer)를 모두 포함하는 의미이다.

상기 거울상 이성질체 및 입체이성질체와 관련된 "필수적으로 순수한"은 약 90% 이상, 바람직하게 약 95% 이상, 더욱 바람직하게 약 97% 이상, 더욱 바람직하게 약 98% 이상, 더욱 바람직하게 약 99% 이상, 더욱 바람직하게 약 99.5% (w/w) 이상의 거울상 이성질체 또는 입체이성질체를 의미한다.

용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 약 투여에서 대체적으로 적용되는 양으로 사용하는 경우, 실질적 독성 효과를 피할 수 있음을 의미하며, 이에 따라 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모화합물의 목적하는 약성을 보유한 본 발명에 따른 화합물의 염을 의미한다. 예를 들어, 상기 염은 (1) 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산에 의해 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루빈산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산(cinnamic acid), 만델린산(mandelic acid), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포술폰산(camphorsulfonic acid), 4-메틸바이사이클로 [2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤 산(glucoheptonic acid), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 터셔리 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산(hydroxynaphthoic acid), 살리실산, 스테아르산, 뮤코닉산(muconic acid) 등과 같은 유기산에 의해 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모화합물에 존재하는 산성 양성자가 치환되는 경우 형성되는 염을 포함한다.

하나의 실시예에서, 상기 화학식 1 중 R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C₁-C₅ 알킬, 할로 (C₁-C₅) 알킬, C₂-C₅ 알케닐 또는 C₂-C₅ 알키닐이며, R_6,R₇, R₈ 및 R₉는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₅ 알킬 또는 할로 (C₁-C₃) 알킬일 수 있다.

하나의 실시예에서, 상기 화학식 1 중 R₁은 수소 또는 메틸이고; R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo), 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸레닐(acetylenyl)이며, R₆는 수소이고, R₇및 R₈은 각각 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 아이오도(iodo), C₁-C₄ 알킬 또는 할로 (C₁-C₂) 알킬이며, R₉는 수소일 수 있다.

하나의 실시예에서, 화학식 1 중 R₁은 수소이고, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이며, R₆는 수소이고, R₇및 R₈은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이며, R₉는 수소일 수 있다.

하나의 실시예에서, 화학식 1 중 R₁은 수소이고, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 플루오로 또는 메틸이며, R₆ 및 R₇은 수소이고, R₈은 수소, 이소부틸 또는 터셔리부틸이며, R₉는 수소일 수 있다.

구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물에 해당하는 구체적인 예는 하기와 같다:

7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드(7-tert-Butyl-2H-chromene-3-carboxylic acid 3-fluoro-4-methanesulfonylamino-benzylamide),

7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤질아미드(7-Isopropyl-2H-chromene-3-carboxylic acid 4-methanesulfonylamino-3-methyl-benzylamide),

7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4- 메탄설포닐아미노-벤질아미드(7-Isopropyl-2H-chromene-3-carboxylic acid 3-fluoro-4-methanesulfonylamino-benzylamide) 및

7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 4-메탄설포닐아미노-벤질아미드(7-tert-Butyl-2H-chromene-3-carboxylic acid 4-methanesulfonylamino-benzylamide)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.

본 발명은 피부 자극 완화용 조성물로, 하나의 실시예에서 상기 조성물은 레티노이드에 의한 피부 자극을 완화시킬 수 있다. 하기 실시예를 통해 입증된 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 레티노이드의 피부 도포시 유발될 수 있는 피부건조, 염증, 홍반, 각질, 가려움 또는 화끈거림 등의 증상 완화에 효과를 발휘할 수 있음이 밝혀졌다.

상기 레티노이드는 비타민 A와 관련된 화합물의 총칭으로, 예를 들어 레티놀, 레티날 및 레티놀산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이와 관련하여, 본 출원의 발명자들은 피부 자극반응 또는 피부 염증반응에서의 반응 기작은 사람의 각질형성 세포나 랑게르한스 세포에서 외부 물질에 의해 생성되어 방출되는 다양한 염증 매개인자에 의한 것일 수 있으며, 레티노이드에 의한 피부 자극의 형성 과정에 염증성 반응경로와 관계된 염증성 매개인자인 IL-8(interleukin-8) 또는 MCP-1(monocyte chemotactic protein-1) 인자가 관여됨을 확인하였으며, 본 발명에 따른 조성물은 염증성 매개인자인 IL-8 또는 MCP-1의 발현을 억제시켜, 레티노이드에 의한 피부 자극을 완화시킬 수 있음을 밝혀내었다.

또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은 계면활성제에 의한 피부 자극을 완화시킬 수 있다.

상기 조성물은 소듐라우릴설페이트(Sodium Lauryl Sulfate, SLS)에 의한 피부 자극을 완화시킬 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이와 관련하여, 본 발명자들은 또한 계면활성제에 의한 피부염증 또는 피부 자극의 형성 과정에 IL-6(interleukin-6) 인자가 관여됨을 확인하였으며, 본 발명에 따른 조성물은 IL-6의 발현을 억제시켜, 계면활성제에 의한 피부염증 또는 피부 자극을 완화시킬 수 있음을 밝혀내었다.

즉, 본 발명에 따른 조성물은 염증성 매개분자의 발현을 억제시켜 염증 반응의 역반응을 조절함으로써, 피부 자극 완화 효과를 발휘할 수 있다.

본 발명에 따른 피부 자극 완화용 조성물은 예를 들어, 약학 조성물 또는 화장료 조성물일 수 있다.

상기 피부 자극 완화용 약학 조성물에는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 비경구 투여 형태로 경피 투여형 제형일 수 있으며, 예를 들어 로션, 연고, 겔, 크림, 패취 또는 분무제 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 약물의 1일 투여 용량은 투여하고자 하는 대상의 미만 진행 정도, 발병 시기, 연령, 건강상태, 합병증 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만, 성인을 기준으로 할 때 일반적으로는 상기 조성물 1㎍/kg 내지 200mg/kg, 바람직하게는 50㎍/kg 내지 50 mg/kg을 1일 1 내지 3회 분할하여 투여할 수 있으며, 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

상기 피부 자극 완화용 화장료 조성물은 제형이 특별히 한정되지 않으며, 목적하는 바에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 유연화장수(스킨로션 및 밀크로션), 영양화장수, 에센스, 영양크림, 마사지크림, 팩, 젤, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 보디로션, 보디크림, 보디오일 및 보디 에센스로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 유효 성분의 함량은 특별히 제한되지 않으나, 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 20 중량%로 포함될 수 있다. 상기 유효 성분이 상기 함량을 만족하는 경우 부작용 없이 우수한 효능을 나타낼 수 있다.

본 발명은 또한, 상기 피부 자극 완화용 조성물을 포함하는 피부질환 치료제에 관한 것으로, 상기 피부 질환은 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어 여드름, 건선, 탈모 또는 각질 이상 등일 수 있다.

더욱이, 본 발명은 상기 피부 자극 완화용 조성물을 포함하는 피부 외용제에 관한 것으로, 상기 피부 외용제는 피부 외부에서 도포되는 어떠한 것이라도 포함될 수 있는 총칭이며, 다양한 제형의 화장품, 의약품이 여기에 포함될 수 있다. 상기 피부 외용제는 또한, 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어 피부 노화 방지용 또는 피부 주름 개선용 피부 외용제일 수 있다.

즉, 본 발명의 하나의 실시예에 따른 피부 자극 완화용 조성물은 레티노이드 를 포함하는 항노화 또는 주름 개선용 피부 외용제, 여드름, 건선, 탈모 또는 각질 이상 등의 피부 질환 치료제에 포함되어, 레티노이드에 의한 피부건조, 염증, 홍반, 각질, 가려움 또는 각질 이상 등의 증상을 개선시킬 수 있다.

뿐만 아니라, 본 발명의 하나의 실시예에 따른 피부자극 완화용 조성물은 계면활성제를 함유하는 피부 외용제에 포함되어, 계면활성제의 세척력, 에멀션화력, 분산력, 삼투력, 기포력 등을 일정하게 유지하면서도, 그에 의해 발생할 수 있는 피부염 또는 피부 건조와 같은 증상을 개선시킬 수 있다.

이하, 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상술하지만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1] 7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드의 제조

1-1) 7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산의 제조

4-tert-부틸살리실알데히드(3.80 g, 21.3 mmol)와 t-부틸 아크릴레이드 (7.6 mL)를 t-부탄올(40 mL)에 녹인 용액에 칼륨 t-부톡사이드 (730 mg)를 첨가하고, 그 혼합물을 66시간 동안 환류 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 수용액층을 분리 하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 1N 수산화 나트륨, 소금물로 차례로 씻어준 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 이를 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 = 8/1)를 통하여 정제하여 7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 t-부틸 에스테르(3.26 g, 53 %) 를 얻었다. 이 에스테르(65 mg, 0.22mmol)를 테트라하이드로퓨란(1.0 mL) 과 메탄올(1.0 mL)에 녹이고, 1N 수산화리튬 (2.0 mL)으로 가수분해하였다. 1N 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 씻운 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 (40 mg, 83 %)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.56 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.98 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.30 (s, 9H)

1-2) 7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드의 제조

N-(4-아미노메틸-2-플루오르페닐)-메탄술폰아마이드, 염산염 (100 mg, 0.35 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 부유시키고, N-메틸몰롤린 (60 μL, 0.55 mmol) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 5분간 교반한 후, 7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산(73 mg, 0.35 mmol)과 DMTMM(96.5 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤동안 교반한 후, 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수용액층을 분리한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 씻운 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 이를 칼럼 크로마토그래피(헥산 내 에틸아세테이트 함양 50%부터 67%까지)를 통하여 정제하여 7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드(120 mg, 79 %)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.54 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.13 (m, 2H), 6.99 (m, 4H), 6.51 (bs, 1H), 6.20 (bs, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.52 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.3 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)

[실시예 2] 7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤질아미드의 제조

2-1) 7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산의 제조

출발 물질로 4-이소부틸살리실알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-1과 실질적으로 동일한 방법으로 제조하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7.55 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.82 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.75 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.23 (d, 6H, J=6.9 Hz)

2-2) 7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산 3-메틸-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드의 제조

출발 물질로 N-(4-아미노메틸-2-메틸페닐)-메탄술폰아마이드, 염산염과 7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-2와 실질적으로 동일한 방법으로 제조하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 9.01 (s, 1H), 8.72 (bs, 1H), 7.18 (m, 5H), 6.83 (d, 1H, J=6.0 Hz), 6.73 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.32 (d, 2H, J=5.4 Hz), 2.95 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.16 (d, 6H, J=6.9 Hz)

[실시예 3] 7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4- 메탄설포닐아미노-벤질아미드의 제조

출발 물질로 N-(4-아미노메틸-2-플루오로페닐)-메탄술폰아마이드, 염산염과 7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-2와 실질적으로 동일한 방법으로 제조하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 9.54 (s, 1H), 8.78 (t, 1H, J=5.1 Hz), 7.34 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 6.84 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.74 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.35 (d, 2H, J=5.7 Hz),3.00 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 1.17 (d, 6H, J=6.9 Hz)

[실시예 4] 7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 4-메탄설포닐아미노-벤질아미드의 제조

출발 물질로 N-(4-아미노메틸)-메탄술폰아마이드, 염산염과 7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-2와 실질적으로 동일한 방법으로 제조하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 9.66 (s, 1H), 8.72 (t, 1H, J=5.1 Hz), 7.22 (m, 6H), 6.98 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.85 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.33 (d, 2H, J=5.1 Hz), 2.95 (s, 3H), 1.24 (s, 9H)

[시험예 1] 각질 세포주 각질형성세포(HaCaT)에서 레티노익산 자극에 의한 IL-8 및 MCP-1 억제 효능 확인

시험 세포인 각질형성세포 (세포주명: HaCaT 입수처: Dr. N.E. Fusenig, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg, Germany)를 10%의 우태아 혈청 (Fetal bovine sereum, FBS, 입수처: Gibco, USA)와 1% 페니실린-스트렙토마이신 (Penicillin-Streptomycin, 입수처: Gibco, USA)를 함유한 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium, 입수처: Lonza, USA) 배지를 이용하여, 48 웰 플레이트(48 well plate)에 약 2 x 10⁴ 세포수/웰의 밀도로 분주한 후, 37℃, 5% CO₂ 조건하에서 24시간 동안 배양하였다. 배양액을 제거한 후, 인산염완충용액 (Phosphate buffered saline, PBS) 200㎕로 1회 세척하고, 우태아 혈청이 함유되지 않는 DMEM배지 200ul를 넣어 24시간 배양하였다. 이후 1% 우태아 혈청이 함유된 DMEM으로 평가하고자 하는 시험물질과 양성 대조군을 하기 표에 언급한 농도로 10분간 처리한 후, 10μM 농도의 레티노익산(retinoic acid, 입수처: Sigma-Aldrich, USA)으로 처리하여 24시간 동안 배양시켰다. 배양액 50㎕를 취하여 ELISA 법을 이용하여 IL-8, MCP-1 엘라이자 키트(ELISA kit)를(입수처: BD pharmigen, USA)이용하여, 이들 염증 매개인자의 유리 억제 효과를 평가하였다. 억제능은 표준물질인 rh IL-8, rh MCP-1(입수처: BD pharmigen, USA)의 흡광도를 토대로 표준 곡선을 그려 흡광도와 표준물질간의 반응식을 구한 후, 처리 물질의 흡광도를 대입하여 이들 염증 매개인자의 분비량을 얻었으며, 이를 표 1에 나타내었다. 이후, 아래의 공식에 의해 자극 완화율을 평가하였다.

자극완화율 (%) = 100 x [1-(물질 처리군에서의 염증 매개인자 분비량/ 레티노익산 단독처리군에서의 염증 매개인자 분비량)]

[표 1]

시험물질	시험 농도 (PPM)	IL-8 억제율 (%)	MCP-1 억제율 (%)
레티노익산	100	-	-
실시예 1	1	61.4	38.9
실시예 1	5	64.5	99.9
실시예 2	1	73.2	75.3
실시예 2	5	70.5	105.4
실시예 3	1	69.8	71.9
실시예 3	5	73.3	99.8
실시예 4	1	64.6	30.8
실시예 4	5	73.7	98.8
양성대조군 (하이드로코티손)	1	65.3	99.6

표 1을 참조하면, 본 발명에 따른 조성물을 시험 물질로 처리한 군에서는 피부 염증 치료 또는 피부 자극 완화에 가장 우수한 효과가 나타나지만, 피부 위축 및 혈관 확장 등의 부작용을 일으키는 것으로 알려진 스테로이드성 물질인 하이드로코티손 양성대조군과 동일한 정도의 억제율을 나타내고 있음을 확인할 수 있으며, 농도를 높일 경우 실시예 2 내지 4는 양성대조군보다 더 우수한 효과를 발휘함을 확인할 수 있다.

따라서, 이러한 결과를 통해 본 발명의 조성물은 부작용을 유발하는 스테로이성 물질을 사용하지 않으면서도, 우수한 IL-8 및 MCP-1의 발현 억제율 보이는 바, 피부 염증 치료 및 피부 자극 완화에 적합하다.

[시험예 2] 각질 세포주 HaCaT에서 소듐라우딜설페이트 자극에 의한 IL-6 억제 효능 확인

실시예 1과 동일한 방법으로 IL-6의 싸이토카인의 유리 억제 효과를 평가하였다. 억제능은 표준물질인 rh IL-6(입수처: BD pharmigen, USA)의 흡광도를 토대 로 표준 곡선을 그려 흡광도와 표준물질간의 반응식을 구한 후, 처리 물질의 흡광도를 대입하여 이들 싸이토카인의 분비량을 얻었다.

[표 2]

시험물질	시험 농도 (PPM)	IL-6 억제율 (%)
레티노익산	100	-
실시예 1	1	74.0
실시예 1	5	82.6
실시예 2	1	75.7
실시예 2	5	90.7
실시예 3	1	89.5
실시예 3	5	92.3
실시예 4	1	70.7
실시예 4	5	81.8
양성대조군 (하이드로코티손)	1	84.1

표 2를 참조하면, 본 발명에 따른 조성물을 시험 물질로 처리한 군에서는 피부 염증 치료 또는 피부 자극 완화에 가장 우수한 효과가 나타나지만, 피부 위축 및 혈관 확장 등의 부작용을 일으키는 것으로 알려진 스테로이드성 물질인 하이드로코티손 양성대조군과 동일한 정도의 억제율을 나타내고 있음을 확인할 수 있으며, 실시예 3은 양성대조군보다 더 우수한 효과를 발휘함을 확인할 수 있다.

[시험예 3] 인체시험에서 레티놀에 의한 피부 홍반 완화 효능 평가

시험에 들어가기 전 한달 동안에 비스테로이드성 항염증제 및 기타 스테로이드 제제를 복용한 경력이 없는 건강한 자원자를 대상으로 페퍼민트 추출물의 레티놀에 의한 피부 홍반 유발억제 효과를 CTFA(The Cosmetic Toiletry and Fragrance Association)의 안전성 평가 지침(Safety Testing Guideline, 1981, p3)에 따라 평 가하였다. 즉, 15명의 피검자의 전박 안쪽에 하기 표 3의 처방과 같이 제형화한 조성물을 하루에 두 번씩 도포하고 (50㎕/1.5×1.5㎠), 흡수를 돕기 위해 랩(wrap)으로 3시간 동안 싸두었다. 시험 기간은 피검자의 반응 정도와 피부 상태를 고려하여 조정하였으며 최대 3주로 하였다. 검사는 매일 오전 도포 전에 시행하였고, 마지막 검사는 첩포 시행일로부터 8일까지 실시하였다. 자극의 회복 정도를 반영하기 위해 첩포 종료 후에도 계속 평가하였고, 홍반이 완전히 사라지고 색소 침착만 남은 경우에는 점수를 부여하지 않았다. 각 검사 시점에서 하기 표 4의 판정 방법에 따라 자극정도를 평가하였고, 그 합으로부터 상기 수학식 1에 의해 자극 완화율을 계산하여 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

[표 3]

성분	함량(중량%)
성분	비교예 1	실시예 1~4
시험물질	-	1.0
레티놀	3000IU	3000IU
밀납	4.00	4.00
폴리솔베이트	1.50	1.50
솔비탄세스퀴올레이트	0.70	0.70
유동파라핀	5.00	5.00
카프릴릭 / 카프릭트리글리세라이드	5.00	5.00
글리세린	3.00	3.00
부틸렌글리콜	3.00	3.00
프로필렌글리콜	3.00	3.00
카르복시비닐폴리머	0.10	0.10
트리에탄올아민	0.20	0.20
방부제	적량	적량
색소	적량	적량
향료	적량	적량
정제수	to 100	to 100

[표 4]

피부의 자극정도	평점
경도의 홍반(mild erythema)	1
심한 홍반(intense erythema)	2
부종을 동반한 심한 홍반(intense erythema with edema)	3
부종과 수포를 동반한 심한 홍반(intense erythema with edema and vesicle)	4

[표 5]

조성물	자극완화율(%)
비교예 1	-
실시예 1	39.8
실시예 2	31.4
실시예 3	34.8
실시예 4	30.4

표 5를 참조하면, 본 발명에 따른 조성물은 사람의 피부에서 레티놀에 의한 홍반 유발을 억제하는 효능이 있는 것을 확인할 수 있다.

하기에 본 발명에 따른 조성물의 제형예를 설명하나, 약학 조성물 및 화장료 조성물은 여러 가지 제형으로 응용 가능하며, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.

[제형예 1] 유연화장수(스킨로션)

하기 표 6에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 유연화장수를 제조하였다.

[표 6]

배합 성분	함량 (중량 %)
실시예 1	0.1
글리세린	3.0
부틸렌글리콜	2.0
프로필렌글리콜	2.0
카르복시비닐폴리머	0.1
피이지-12 노닐페닐에테르	0.2
폴리솔베이트 80	0.4
에탄올	10.0
트리에탄올아민	0.1
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

[제형예 2] 영양화장수(밀크로션)

하기 표 7에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 영양화장수를 제조하였다.

[표 7]

배합 성분	함량 (중량 %)
실시예 1	0.1
글리세린	3.0
부틸렌글리콜	3.0
프로필렌글리콜	3.0
카르복시비닐폴리머	0.1
밀납	4.0
폴리솔베이트 60	1.5
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드	5.0
스쿠알란	5.0
솔비타세스퀴올레이트	1.5
유동파라핀	0.5
세테아릴 알코올	1.0
트리에탄올아민	0.2
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

[제형예 3] 영양크림

하기 표 8에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 영양크림을 제조하였다.

[표 8]

배합 성분	함량(중량%)
실시예 1	0.1
글리세린	3.0
부틸렌글리콜	3.0
유동파라핀	7.0
베타글루칸	7.0
카보머	0.1
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드	3.0
스쿠알란	5.0
세테아릴 글루코사이드	1.5
소르비탄 스테아레이트	0.4
폴리솔베이트 60	1.2
트리에탄올아민	0.1
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

[제형예 4] 마사지 크림

하기 표 9에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 마사지 크림을 제조하였다.

[표 9]

배합 성분	함량(중량%)
실시예 1	0.1
글리세린	8.0
부틸렌글리콜	4.0
유동파라핀	45.0
베타글루칸	7.0
카보머	0.1
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드	3.0
밀납	4.0
세테아릴 글루코사이드	1.5
세스퀴 올레인산 소르비탄	0.9
바세린	3.0
파라핀	1.5
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

[제형예 5] 팩

하기 표 10에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 팩을 제조하였으며,

[표 10]

배합 성분	함량(중량%)
실시예 1	0.1
글리세린	4.0
폴리비닐알콜	15.0
히알루론산 추출물	5.0
베타글루칸	7.0
알란토인	0.1
노닐 페닐에테르	0.4
폴리솔베이트 60	1.2
에탄올 방부제	6.0적량
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

[제형예 6] 피부 외용제 중 연고

하기 표 11에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 연고를 제조하였다.

[표 11]

배합 성분	함량(중량%)
실시예 1	0.1
글리세린	8.0
부틸렌글리콜	4.0
유동파라핀	15.0
베타글루칸	7.0
카보머	0.1
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드	3.0
스쿠알란	1.0
세테아릴 글루코사이드	1.5
소르비탄 스테아레이트	0.4
세테아릴 알코올	1.0
밀납	4.0
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

Claims

7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드, 7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤질아미드, 7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4- 메탄설포닐아미노-벤질아미드 및 7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 4-메탄설포닐아미노-벤질아미드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 유효 성분으로 포함하는, 피부 자극 완화용 화장료 조성물.
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제 1 항에 있어서,

상기 피부 자극은 피부건조, 염증, 홍반, 각질, 가려움 또는 화끈거림을 포함하는, 피부 자극 완화용 화장료 조성물.
제 7 항에 있어서,

상기 피부 자극은 레티노이드 또는 계면활성제에 의한 피부 자극인, 피부 자극 완화용 화장료 조성물.
제 8 항에 있어서,

상기 레티노이드는 레티놀, 레티날 및 레티놀산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 피부 자극 완화용 화장료 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 조성물은 IL-6(interleukin-6), IL-8(interleukin-8) 또는 MCP-1(monocyte chemotactic protein-1)의 발현을 억제시키는 피부 자극 완화용 화장료 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 유효 성분은 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 20 중량%로 포함되는 피부 자극 완화용 화장료 조성물.
7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질아미드, 7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산 4-메탄설포닐아미노-3-메틸-벤질아미드, 7-이소프로필-2H-크로멘-3-카르복시산 3-플루오로-4- 메탄설포닐아미노-벤질아미드 및 7-tert-부틸-2H-크로멘-3-카르복시산 4-메탄설포닐아미노-벤질아미드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 유효 성분으로 포함하는, 피부 질환 치료용 약학 조성물.
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제 12 항에 있어서,

상기 약학 조성물은 피부 외용제인, 약학 조성물.
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