JP5384485B2 - ジ(ヘテロ)アリールシクロヘキサン誘導体、それらの製造、それらの使用及びそれらを含む薬剤組成物 - Google Patents
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Description
Ar1及びAr2は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル−CvH2v−、Ar3、(C1−C5)−アルキル−O−、HO−(C1−C5)−アルキル−O−、
−O−(C1−C3)−アルキル−O−、(C3−C8)−シクロアルキル−S(O)f−、(C1−C5)−アルキル−S(O)k−及びR11R12N−S(O)2−からなる組からの1、2、3又は4つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでAr1及びAr2中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
Ar3及びAr5は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルキル−O−、−O−(C1−C3)−アルキル−O−、(C1−C5)−アルキル−S(O)m−及びR13R14N−S(O)2−からなる組からの1、2又は3つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでAr3及びAr5中の全てのアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
Ar4はフェニル又はヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル−CwH2w−、Ar5、(C1−C5)−アルキル−O−、HO−(C1−C5)−アルキル−O−、−O−(C1−C3)−アルキル−O−、(C1−C5)−アルキル−S(O)n−及びR15R16N−S(O)2−からなる組からの1、2、3又は4つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでAr4中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
R2は、水素、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル、(C3−C8)−アルキニル、フェニル−(C2−C8)−アルケニル−、Ar4、R17−O−(C1−C8)−アルキル−、R18R19N−(C1−C8)−アルキル−、Het−CuH2u−又は(C3−C8)−シクロアルキル−CuH2u−であり、ここでフェニル−(C2−C8)−アルケニル−中のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルキル−O−及び(C1−C5)−アルキル−S(O)g−からなる組からの1、2又は3つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、そしてここでR2中の全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
R3、R4、R5及びR6は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、(C1−C8)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキル−CpH2p−であり、ここでR3、R4、R5及びR6中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、(C1−C8)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキル−CqH2q−であり、ここでR11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
Hetは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの1又は2個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、4員〜7員の単環式飽和環の残基であり、該Hetは環炭素原子を介して結合しており、そしてフェニル及び(C1−C5)−アルキルからなる組からの1、2、3又は4つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでHet中のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルキル−O−及び(C1−C5)−アルキル−S(O)h−からなる組からの1、2又は3つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、そしてここでHet及びHet中の全てのアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの1、2又は3個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、5員若しくは6員の単環式芳香族環系又は8員、9員若しくは10員の二環式芳香族環系の残基であり;
f、g、h、k、m及びnは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、0、1又は2であり;
p、q、v及びwは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、0、1、2、3又は4であり;
uは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
ここで全てのシクロアルキル基は、任意の他の置換基とは独立して、1つ又はそれ以上の同一か又は異なる(C1−C4)−アルキル置換基で場合により置換される]
の化合物又はその生理学的に許容しうる塩であり;
ただし、R1がヒドロキシでありかつ同時にR2が水素である場合に、Ar1及びAr2が両方非置換フェニルではあり得ない。
の特定の意味を有し得る。例えば、フルオロ置換されたアルキル基又はアルキル−O−基を含む置換基の全ての組は、特定の置換基として、基トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシをそれぞれ含み、これらはフルオロ置換されたアルキル基及びアルキル−O−基の例として記述される。
Ar3及びAr5は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルキル−O−及び−O−(C1−C3)−アルキル−O−からなる組からの同一か又は異なる1又は2つの置換基で場合により置換され、ここでAr3及びAr5中の全てのアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
Ar4はフェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CwH2w−、Ar5、(C1−C5)−アルキル−O−、HO−(C1−C5)−アルキル−O−、−O−(C1−C3)−アルキル−O−、(C1−C5)−アルキル−S(O)n−及びR15R16N−S(O)2−からなる組からの1、2又は3つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでAr4中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
R1はR4−O−又はR5R6N−であり;
R2は水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C5)−アルケニル、(C3−C5)−アルキニル、Ar4、R17−O−(C1−C6)−アルキル−、R18R19N−(C1−C6)−アルキル−、Het−CuH2u−又は(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−であり、ここでR2中の全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
R4、R5及びR6は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、(C1−C5)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキル−CpH2p−であり、ここでR4、R5及びR6中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
R11、R12、R15、R16、R17、R18及びR19は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、(C1−C5)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキル−CqH2q−であり、ここでR11、R12、R15、R16、R17、R18及びR19中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
Hetは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの1又は2個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、4員〜7員の単環式飽和環の残基であり、これは環炭素原子を介して結合しており、そしてフェニル及び(C1−C5)−アルキルからなる組からの1、2又は3つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでHet中のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルキル−O−及び(C1−C5)−アルキル−S(O)h−からなる組からの1又は2つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、そしてここでHet及びHet中の全てのアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの1、2又は3個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、5員若しくは6員の単環式芳香族環系又は8員、9員若しくは10員の二環式芳香族環系の残基であり;
f、h、k及びnは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、0、1又は2であり;
p、q、v及びwは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、0、1又は2であり;
uは0、1、2又は3であり;
ここで全てのシクロアルキル基は、任意の他の置換基とは独立して、1つ又はそれ以上の同一か又は異なる(C1−C4)−アルキル置換基で場合により置換される;
式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩であるが;
ただしR1がヒドロキシでありかつ同時にR2が水素である場合に、Ar1及びAr2が両方非置換フェニルにはなり得ない。
Ar1及びAr2は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル−CvH2v−、Ar3、(C1−C5)−アルキル−O−、−O−(C1−C3)−アルキル−O−、(C3−C6)−シクロアルキル−S(O)f−及び(C1−C5)−アルキル−S(O)k−からなる組からの1、2又は3つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでAr1及びAr2中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
Ar3及びAr5は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、(C1−C5)−アルキル及び(C1−C5)−アルキル−O−からなる組からの1又は2つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでAr3及びAr5中の全てのアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
Ar4はフェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、Ar5、(C1−C5)−アルキル−O−、HO−(C1−C5)−アルキル−O−、−O−(C1−C3)−アルキル−O−及び(C1−C5)−アルキル−S(O)n−からなる組からの1、2又は3つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでAr4中の全てのアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
R1はR4−O−又はR5R6N−であり;
R2は、水素、(C1−C6)−アルキル、Ar4、R17−O−(C1−C6)−アルキル−、R18R19N−(C1−C6)−アルキル−、Het−CuH2u−又は(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−であり、ここでR2中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
R4、R5及びR6は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、(C1−C5)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキル−CpH2p−であり、ここでR4、R5及びR6中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
R17、R18及びR19は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、(C1−C5)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキル−CqH2q−であり、ここでR17、R18及びR19中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
Hetは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの1個の環ヘテロ原子を含む4員〜7員の単環式飽和環の残基であり、該Hetは環炭素原子を介して結合しており、そしてフェニル及び(C1−C5)−アルキルからなる組からの1、2又は3つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでHet中のフェニル基は、ハロゲン、(C1−C5)−アルキル及び(C1−C5)−アルキル−O−からなる組からの1又は2つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、そしてここでHet及びHet中の全てのアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの1、2又は3個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、5員若しくは6員の単環式芳香族環系又は9員若しくは10員の二環式芳香族環系の残基であり;
f、k及びnは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、0、1又は2であり;
p、q及びvは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、0、1又は2であり;
uは0、1、2又は3であり;
ここで全てのシクロアルキル基は、任意の他の置換基とは独立して、1つ又はそれ以上の同一か又は異なる(C1−C4)−アルキル置換基で場合により置換される;
式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩であるが;
ただし、R1がヒドロキシでありかつ同時にR2が水素である場合に、Ar1及びAr2が両方非置換フェニルにはなり得ない。
Ar1及びAr2は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、これらは全て非置換であっても、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル−CvH2v−、Ar3、(C1−C5)−アルキル−O−、HO−(C1−C5)−アルキル−O−、−O−(C1−C3)−アルキル−O−、(C1−C5)−アルキル−S(O)k−及びR11R12N−SO2−からなる組からの1、2、3又は4つの同一か又は異なる置換基で置換されていてもよく、ここでAr1及びAr2中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、フッ素で一置換又は多置換されていてもよく;
Ar3及びAr5は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これたは全て非置換であってもハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルキル−O−、−O−(C1−C3)−アルキル−O−、(C1−C5)−アルキル−S(O)m−及びR13R14N−SO2−からなる組からの1、2又は3つの同一か又は異なる置換基で置換されていてもよく、ここでAr3及びAr5中の全てのアルキル基はフッ素で一置換又は多置換されていてもよく;
Ar4はフェニル又はヘテロアリールであり、これらは全て非置換であってもハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル−CwH2w−、Ar5、(C1−C5)−アルキル−O−、HO−(C1−C5)−アルキル−O−、−O−(C1−C3)−アルキル−O−、(C1−C5)−アルキル−S(O)n−及びR15R16N−SO2−からなる組からの1、2、3又は4つの同一か又は異なる置換基で置換されていてもよく、ここでAr4中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、フッ素で一置換又は多置換されていてもよく;
R1はR3−、R4−O−又はR5R6N−であり;
R2は水素、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル、(C3−C8)−アルキニル、Ar4、R17−O−(C1−C8)−アルキル−、R18R19N−(C1−C8)−アルキル−又は(C3−C8)−シクロアルキル−CuH2u−であり、ここでR2中の全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、フッ素で一置換又は多置換されていてもよく;
R3、R4、R5及びR6は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、(C1−C8)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキル−CpH2p−であり、ここでR3、R4、R5及びR6中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、フッ素で一置換又は多置換されていてもよく;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、(C1−C8)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキル−CqH2q−であり、ここでR11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、フッ素で一置換又は多置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの1、2又は3個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、5員若しくは6員の単環式芳香族環系又は8員、9員若しくは10員の二環式芳香族環系の残基であり;
k、m及びnは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、0、1又は2であり;
p、q、v及びwは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、0、1、2、3又は4であり;
uは0、1、2、3、4、5又は6である;
式Iの化合物、及びそれらの生理学的に許容しうる塩であり;
ここでR1がヒドロキシでありかつ同時にR2が水素である場合に、Ar1及びAr2が両方非置換フェニルにはなり得ない。
略号
DCI 脱離化学イオン化
DCM ジクロロメタン
DIP ジイソプロピルエーテル
DMF ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル
EI 電子衝撃
ESI エレクトロスプレーイオン化
HEP n−ヘプタン
MP 融点
MOH メタノール
MTB メチルtert−ブチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
製造した化合物は、一般に質量スペクトル(MS)及び/若しくはNMRスペクトルからの分光学的データから、並びに/又は高圧液体クロマトグラム(HPLC)、ガスクロマトグラム(GC)及び/若しくは薄層クロマトグラム(TLC)からのクロマトグラフィーデータにより確認した。多くの場合、HPLC/MS又はGC/MSを組み合わせたキャラクタリゼーションを行った。他に記載が無ければ、MSキャラクタリゼーションでは一般に、観察された分子イオン(M)又は関連するイオン、例えばプロトン化した分子イオン(M+H=M+1)又は脱プロトンした分子イオン(M−H=M−1)(これは使用したイオン化法に依存して形成された)のピークの質量数(m/e、m/z)及びイオン化法(DCI、EI+、ESI+、ESI−)を示す。NMRキャラクタリゼーションにおいて、シグナルの化学シフトδ(ppm)、それらの多重度(s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、m:マルチプレット、b:ブロードシグナル)及び水素原子(H)の数を示す。HPLCキャラクタリゼーションにおいて、使用したHPLC法及び保持時間Rt(分)を示す。HPLCキャラクタリゼーションにおける検出は、220nm及び254nmでのUV吸収により行った。シリカゲルプレートで行ったTLCキャラクタリゼーションにおいて、使用した移動相及びRf値を示す。
方法LC1
カラム:YMC JSphere 33x2mm、4μm
溶離液:溶離液A:水+0.05% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.05% TFA;グラジエント:2.5分で95% A + 5% B〜5% A + 95% B、次いで1.0分間5% A + 95% B;流量:1ml/分
方法LC2
カラム:YMC JSphere 33x2mm、4μm
溶離液:溶離液A:水+0.05% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.05% TFA;グラジエント:3.7分で95% A + 5% B〜5% A + 95% B;流量:1ml/分
方法LC3
カラム:Interchrom 33x2mm
溶離液:溶離液A:水+0.08% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.1% TFA;グラジエント:2.5分で95% A + 5% B〜5% A + 95% B ;流量:1ml/分
方法LC4
カラム:Uptisphere ODB 33x2mm、4μm
溶離液:溶離液A:水+0.05% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.05% TFA;グラジエント:2.5分で95% A + 5% B〜5% A + 95% B ;流量:1ml/分
方法LC5
カラム:Uptisphere ODB 33x2mm、4μm
溶離液:溶離液A:水+0.1% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.08% TFA;グラジエント:2.5分で95% A + 5% B〜5% A + 95% B、次いで0.5分で% A + 5% B;流量:1ml/分
方法LC6
カラム:YMC JSphere 33x2mm、4μm
溶離液:溶離液A:水+0.1% ギ酸、溶離液B:アセトニトリル + 0.08% ギ酸;グラジエント:2.5分で95% A + 5% B〜5% A + 95% B ;流量:1ml/分
方法LC7
カラム:Merck Purospher 55x2mm
溶離液:溶離液A:水+0.1% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.08% TFA;グラジエント:5.0分で95% A + 5% B〜5% A + 95% B、次いで2.0分間5% A + 95% B;流量:1ml/分
方法LC8
カラム:YMC JSphere 33x2mm、4μm
溶離液:溶離液A:水+0.1% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.08% TFA;グラジエント:2.5分で95% A + 5% B〜5% A + 95% B ;次いで0.5分間5% A + 95% B;流量:1ml/分
方法LC9
カラム:YMC JSphere 33x2.1mm
溶離液:溶離液A:水+0.1% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.08% TFA;グラジエント:2.5分で95% A + 5% B〜5% A + 95% B、次いで0.5分間5% A + 95% B;流量:1ml/分
方法LC10
カラム:YMC JSphere 33x2mm、4μm
溶離液:溶離液A:水+0.05% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.05% TFA;グラジエント:2.5分で95% A + 5% B〜5% A + 95% B、次いで0.5分間5% A + 95% B;流量:1ml/分
カラム:Merck Purospher 55x2mm
溶離液:溶離液A:水+0.1% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.08% TFA;グラジエント:7.0分で95% A + 5% B〜5% A + 95% B;流量:1ml/分
方法LC12
カラム:YMC JSphere 33x2mm、4μm
溶離液:溶離液A:水+0.1% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.1% TFA;グラジエント:2.5分で95% A + 5% B〜5% A + 95% B;次いで0.5分間5% A + 95% B;流量:1ml/分
方法LC13
カラム:YMC JSphere 33x2mm、4μm
溶離液:溶離液A:水+0.05% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.05% TFA;グラジエント:2.5分で95% A + 5% B〜5% A + 95% B ;次いで1.9分間5% A + 95% B;流量:1ml/分
方法LC14
カラム:YMC JSphere 33x2mm、4μm
溶離液:溶離液A:水+0.1% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.08% TFA;グラジエント:2.0分で95% A + 5% B〜5% A + 95% B;次いで1.0分間5% A + 95% B;流量:1ml/分
方法LC15
カラム:YMC JSphere 33x2mm、4μm
溶離液:溶離液A:水+0.05% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.05% TFA;グラジエント:3.4分で95% A + 5%〜B % A + 95% B;次いで1.0分間5% A + 95% B;流量:1ml/分
方法LC16
カラム:YMC JSphere ODS H80 20x2mm、4μm
溶離液:溶離液A:水+0.05% TFA、溶離液B:アセトニトリル;
グラジエント:2.0分で96% A + 4% B〜5% A + 95% B;次いで0.4分間5% A + 95% B;流量:1ml/分;温度:30℃
方法LC17
カラム:YMC JSphere 33x2.1mm、4μm
溶離液:溶離液A:水+0.05% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.05% TFA;グラジエント:2.5分で95% A + 5% B〜5% A + 95% B、次いで1.0分間5% A + 95% B;流量:1ml/分
方法LC18
カラム:XBridge MSC18 30x4.6mm、3.5μm
溶離液:溶離液A:水+0.1% ギ酸、溶離液B:アセトニトリル + 0.1% ギ酸;グラジエント:1分間95% A + 5% B、次いで8分で95% A + 5% B〜100% B、次いで3分間100% B;流量:1ml/分
方法LC19
カラム:Kromasil C18 50x2.1mm、3.5μm
溶離液:溶離液A:水+0.1% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.1% TFA;グラジエント:1分間95% A + 5% B、次いで19分で95% A + 5% B〜100% B、次いで3分間100% B;流量:1ml/分
方法LC20
カラム:Acquity BEH C18 50x2.1mm、1.7μm
溶離液:溶離液A:水+0.1% TFA、溶離液B:アセトニトリル + 0.1% TFA;グラジエント:3分で95% A + 5% B〜100% B;流量:1ml/分
方法LC21
カラム:Kromasil C18 50x2.1mm、3.5μm
溶離液:溶離液A:水+酢酸アンモニウム(5mM) + 3% アセトニトリル、溶離液B:アセトニトリル;グラジエント:5.5分間100% A、次いで1.5分で100% A〜100% B、次いで3分間100% B;流量0.8ml/分;温度:40℃
4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):296
HPLC (方法LC1):Rt 2.21分
4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):326
HPLC (方法LC1):Rt 2.13分
4−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):310
HPLC (方法LC1):Rt 2.04分
4−シクロプロピルメトキシ−4−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):350
4−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI−):327
HPLC (方法LC9):Rt 2.22分
4−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3イル)−4−メトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):372
HPLC (方法LC15):Rt 1.30分
4−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルファニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (DCI):324
TLC (EA/HEP 1:2):Rf 0.24
4−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルファニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI−):342
TLC (DIP/2% 酢酸):Rf 0.12
4−メトキシ−4−(4−メチルスルファニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (DCI):338
TLC (EA/HEP 1:2):Rf 0.47
4−メトキシ−4−(4−メチルスルファニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (DCI):356
TLC (EA/HEP 1:1):Rf 0.31
4−メトキシ−4−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI−):388
TLC (MTB/HEP 1:1):Rf 0.12
4−(3−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
TLC (EA/HEP 1:2):Rf 0.36
4−(3−ブロモフェニル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
4−(3−ブロモフェニル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI−):429
TLC (MTB):Rf 0.67
4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−シクロプロピルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI−):390
TLC (DIP):Rf 0.22
1−(2−メチルスルファニルフェニル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):155
b) (2−メチルスルファニルフェニル)アセトニトリル
MS (ESI+):164
c) 1−(2−メチルスルファニルフェニル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(2−メチルスルファニルフェニル)アセトニトリル3.05gを、30%力価のナトリウムメチラート MOH溶液3.3mlと無水THF 10mlの混合物に滴下して加え、そして1時間20℃で撹拌した。次いでアクリル酸メチル1.69mlを20℃で加え、そして反応混合物を4時間加熱還流させた。冷却した後、反応混合物を冷2 N 塩酸に注ぎ、そしてDCM100mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を水100ml、そして塩化ナトリウム溶液100mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空で濃縮した。残留物(4.7g)をジメチルスルホキシド10mlに溶解し、塩化ナトリウム1.5gを加え、そして混合物を5時間180℃で加熱した。冷却した後、EA150mlを加え、そしてこの混合物を水100mlずつで3回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を分取HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。1.2gの表題化合物を得た。
MS (ESI+):245.09
HPLC (方法LC1):Rt 1.53分
1−(3−メチルスルファニルフェニル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):246.05
HPLC (方法LC16):Rt 1.38分
1−ブロモ−4−フルオロ−2−メチルスルファニルベンゼン
2−ブロモ−5−フルオロフェノール 97.79g、炭酸カリウム106.10g及びジメチルチオカルバモイルクロリド77.34gを、DMF580ml中で17時間室温にて撹拌した。続いて、反応混合物をゆっくと水1.9L中の氷300g上に注ぎ、そして2時間室温で撹拌した。生成物を吸引ろ過して真空で乾燥した。120.63gの表題化合物を淡黄色固体として得た。
MP:83℃
MS (ESI+):279
TLC (EA/HEP 1:4):Rf 0.44
b) S−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル) ジメチルチオカルバメート
O−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル) ジメチルチオカルバメート120.63gをN,Nジエチルアニリン480mlに溶解し、5時間加熱還流させた。反応溶液をゆっくりと4 N 塩酸1.4L中の氷1kg上に撹拌しながら注ぎ、そしてこの混合物を終夜静置した。次いでこれを15分間攪拌し、そして生成物を吸引ろ過して真空で乾燥した。104.33gの表題化合物を淡黄色固体として得た。
MP:97℃
MS (ESI+):279
TLC (EA/HEP 1:2):Rf 0.48
c) 2−ブロモ−5−フルオロチオフェノール
S−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル) ジメチルチオカルバメート51.30gをMOH700mlに溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液494mlを加え、そして反応混合物を2時間加熱還流させた。冷却した後、MOHを真空で除去し、水200mlを加え、そして混合物をDCM150mlずつで3回抽出した。続いて、混合物を濃塩酸を用いてpH=1に酸性化し、そしてEA200mlずつで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。37.80gの表題化合物を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+):208
TLC (EA/HEP 1:4):Rf 0.70
d) 1−ブロモ−4−フルオロ−2−メチルスルファニルベンゼン
2−ブロモ−5−フルオロチオフェノール76.61gをDMF740mlに溶解し、そして炭酸カリウム62.23gを加えた。次いでヨードメタン26.07mlのDMF130ml中の溶液を3℃と11℃の間の温度で滴下して加えた。反応混合物を3時間室温で撹拌し、次いで水3 lで希釈し、そしてMTB500mlずつで4回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。 72.71gの表題化合物を淡褐色油状物として得た。
MS (ESI+):222
TLC (HEP):Rf 0.47
cis−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル及び
trans−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
trans−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):314
HPLC (方法LC1):Rt 1.71分
cis−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):314
HPLC (方法LC1):Rt 1.66分
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):368
HPLC (方法LC1):Rt 2.22分
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボキサミド
MS (ESI+):387
HPLC (方法LC1):Rt 1.68分
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):388
HPLC (方法LC2):Rt 2.36分
4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):296
HPLC (方法LC9):Rt 1.99分及び2.08分
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):351
HPLC (方法LC16):Rt 1.91分
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
MS (ESI+):369
HPLC (方法LC1):Rt 1.72分
化合物の構造はX線構造解析により確認した。
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
TLC (HEP/EA 1:1):Rf 0.4
MS (ESI+):370
HPLC (方法LC1):Rt 1.90分
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル
trans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル
HPLC (方法LC16):Rt 1.33分
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル
HPLC (方法LC16):Rt 1.36分
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):452
HPLC (方法LC1):Rt 2.32分
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):471
HPLC (方法LC1):Rt 1.98分
化合物の構造はX線構造解析で確認した。
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及び
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル570mgを、乾燥してアルゴンでフラッシングしたフラスコ中で無水DMF20mlに溶解し、水素化ナトリウム250mg(鉱油中80%力価)で処理し、そして30分間室温で撹拌した。続いて、ブロモメチルシクロプロパン0.66mlをゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を12時間撹拌し、次いで水で処理し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物 (1H−[1,2,4]トリアゾール誘導体及び2H−[1,2,4]トリアゾール誘導体の混合物)を2つの異性体トリアゾール誘導体に分取HPLCで分離した。
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
HPLC (方法LC1):Rt 2.18分
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
HPLC (方法LC1):Rt 2.60分
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):472
HPLC (方法LC1):Rt 1.88分
化合物の構造をX線構造解析で確認した。
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):472
HPLC (方法LC1):Rt 2.31分
化合物の構造をX線構造解析で確認した。
4−シクロプロピルメトキシ−4−(4’−フルオロビフェニル−4イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI−):443
HPLC (方法LC14):Rt 2.65分
4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−(ピリジン−3イル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):428
HPLC (方法LC1):Rt 1.35分
ナトリウム4−シクロプロピルメトキシ−4−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキシレート
MS (ESI−):367 (M−23)
HPLC (方法LC12):Rt 2.40分
ナトリウム4−エトキシ−4−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキシレート
MS (ESI−):341 (M−23)
HPLC (方法LC13):Rt 3.34分
ナトリウム4−メトキシ−4−(6−メトキシピリジン−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキシレート
MS (ESI+):341 (M−22)
HPLC (方法LC1):Rt 1.48分
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル
TLC (EA):Rf 0.18
cis−4−ヒドロキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル;
cis−4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
炭酸カリウム1.0g、実施例282の化合物2.0g及びヨードメタン1.1gを室温で3時間無水DMF20ml中で撹拌した。続いて、混合物を水100mlに注ぎ、EA100mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。シリカゲルでの逆相クロマトグラフィーにより、2−メチル誘導体 730mg(cis/trans混合物)及び1−メチル誘導体 1.2g (cis/trans混合物)を得た。
cis−4−ヒドロキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
TLC (EA):Rf 0.24
cis−4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
TLC (EA):Rf 0.24
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):337
TLC (EA):Rf 0.38
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸及びtrans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
TLC (EA):Rf 0.46
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
TLC (EA):Rf 0.46
4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):337
TLC (EA):Rf 0.35
4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):356
4−(1−シクロブチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):323
TLC (EA):Rf 0.23
4−(1−シクロブチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):377
TLC (EA):Rf 0.53
4−(1−シクロブチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):396
4−(1−シクロブチル−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):391
TLC (EA):Rf 0.48
4−(1−シクロブチル−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):410
TLC (EA):Rf 0.40
3−ブロモ−5−シクロプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール
MS (ESI+):188
cis−4−(5−シクロプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(5−シクロプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):309
cis−4−(5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピル−メトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピル−メトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):417
cis−4−(5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸及びtrans−4−(5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
cis−4−(5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピル−メトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
trans−4−(5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−シクロプロピル−メトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
1−ブロモ−3−フルオロ−5−メチルスルファニルベンゼン
cis−4−(3−フルオロ−5−メチルスルファニルフェニル)−4−ヒドロキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):360
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−フルオロ−5−メチルスルファニルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):414
実施例299の化合物1.6g及び水酸化カリウム1.1gをエチレングリコール20ml中で200℃で5時間撹拌した。続いて、この混合物を室温に冷却し、硫酸水素ナトリウム水溶液を使用してpH=4に調整し、そしてEA30mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーにより、実施例300−1の化合物170mg、実施例300−2の化合物430mg及び実施例300−3の化合物240mgを非晶質固体の形態で得た。
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−フルオロ−5−メタンスルホニルフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI−):463
TLC (EA/HEP 2:1):Rf 0.19
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−エタンスルホニル−5−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI−):447
cis−4−(3−シクロプロパンスルホニル−5−フルオロフェニル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):491
実施例301の化合物600mg、ヨードメタン734mg及びn−ブチルリチウムの2.7M HEP溶液2.2mlを実施例302と同様にして反応させ、そして粗生成物をクロマトグラフィー分離することにより、実施例304−1の化合物81mg、実施例304−2の化合物41mg、実施例304−3の化合物130mg及び実施例304−4の化合物36mgを得た。
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−[3−フルオロ−4−メチル−5−(2−メチルプロパン−2−スルホニル)フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−[3−フルオロ−5−(2−メチルプロパン−2−スルホニル)フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−[3−フルオロ−4−メチル−5−(プロパン−2−スルホニル)フェニル]−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−4−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):364
4−(2−シクロプロピルエトキシ)−4−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):383
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル
trans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3イル)シクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):391
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3イル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):410
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3イル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI−):408
3−ブロモ−5−フェニル−1H−ピラゾール
MS (ESI+):222
3−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール及び5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−3−フェニル−1H−ピラゾール
3−ブロモ−5−フェニル−1H−ピラゾール5.7gを無水DMF50mlに溶解し、水素化ナトリウム0.74g及びブロモメチルシクロプロパン4.1gを加え、そしてこの混合物を17時間室温で放置した。次いで反応混合物を水1mlで処理し、そして揮発性成分を真空で除去した。シリカゲル逆相クロマトグラフィーにより3−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール1.4g及び5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−3−フェニル−1H−ピラゾール2.7gを粘性油状物として得た。
cis−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
cis−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
trans−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
TLC (EA/HEP 1:2):Rf 0.44
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
TLC (EA/HEP 1:2):Rf 0.44
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
TLC (EA/HEP 1:1):Rf 0.20
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(2−シクロプロピルメチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
TLC (EA/HEP 1:1):Rf 0.35
実施例318及び319の化合物を、実施例316及び317と同様にして合成した。
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(4−メトキシフェニル)−2H−ピラゾール−3イル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(4−メトキシフェニル)−2H−ピラゾール−3イル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
TLC (EA/HEP 1:1):Rf 0.39
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
TLC (EA/HEP 1:2):Rf 0.40
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−[1−シクロプロピルメチル−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3イル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
TLC (EA/HEP 1:1):Rf 0.20
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル及び
trans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(5−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(5−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
TLC (EA/HEP 1:1): Rf 0.74
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(5−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボン酸
TLC (EA/HEP 1:1):Rf 0.30
MS (ESI−):432
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(5−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI−):432
8−(4−フェニルチアゾール−2イル)−1,4ジオキサスピロ[4.5]デカンオール
MS (ESI+):318
実施例329
2−(8−シクロプロピルメトキシ−1,4ジオキサスピロ[4.5]デカイル)−4−フェニルチアゾール
MS (ESI+):372
4−シクロプロピルメトキシ−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサノン
MS (ESI+):328
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):339
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
TLC (EA/HEP 1:3):Rf 0.50
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボン酸及びtrans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルチアゾール−2イル)シクロヘキサンカルボン酸
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):369
HPLC (方法LC18):Rt 9.31分
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボキサミド
MS (ESI+):387
HPLC (方法LC18):Rt 8.22分
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):388
HPLC (方法LC18):Rt 8.96分
1H−NMR (d6−DMSO;200 MHz):8.5 (d、1H)、7.7 (m、1H)、7.59 (m、1H)、7.45 (m、2H)、7.15 (m、2H)、2.9 (d、2H)、2.38 (m、2H)、1.9 (m、6H)、0.95 (m、1H)、0.5 (m、2H)、0.37 (m、2H)
MP:211℃
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−(ピリジン−2イルオキシ)シクロヘキサンカルボニトリル
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−(ピリジン−2イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−(ピリジン−2イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):411
HPLC (方法LC18):Rt 8.49分
1H−NMR (d6−DMSO;200 MHz):8.45 (d、1H)、7.8 (m、2H)、7.7 − 7.3 (m、5H)、7.13
(t、2H)、6.82 (m、2H)、2.5 (m、4H)、2.1 (m、2H)、1.9 (m、2H)
MP:>300℃
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−(ピリミジン−2イルオキシ)シクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):415 (M+23)
HPLC (方法LC18):Rt 4.94分
TLC (シクロヘキサン/EA 3:2):Rf 0.22
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−(ピリミジン−2イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
MS (ESI+):433 (M+23)
HPLC (方法LC18):Rt 5.71分
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−(ピリミジン−2イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):434 (M+23)
HPLC (方法LC18):Rt 4.36分
1H−NMR (d6−DMSO;200 MHz):8.5 (d、1H)、8.4 (d、2H)、7.65 − 7.2 (m、4H)、7.13
(t、2H)、6.95 (t、1H)、2.5 (m、4H)、2.1 (m、2H)、1.9 (m、2H)
MP:159℃
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−フェノキシシクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):391
HPLC (方法LC18):Rt 8.86分
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−フェノキシシクロヘキサンカルボキサミド
trans−1−(4−フルオロフェニル)−4−(5−フルオロピリジン−2イル)−4−フェノキシシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):410
HPLC (方法LC18):Rt 8.04分
1H−NMR (d6−DMSO;200 MHz):8.6 (d、1H)、7.8 − 7.4 (m、4H)、7.22− 7.05 (m、4H)、6.85 (t、1H)、6.5 (d、2H)、2.5 − 2.0 (m、6H)、1.9 (m、2H)
MP:237℃
2,4ジブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール及び2,5ジブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール
1.65g 水素化ナトリウム (鉱油中50%力価)をペンタンで窒素雰囲気下にて洗浄し、DMF40mlに懸濁させて0℃に冷却した。2,4ジブロモ−5−メチル−1H−イミダゾール9gをDMF35ml中の溶液として加えた。次いでブロモメチルシクロプロパン5.5gを加え、そしてこの混合物を16時間20℃で撹拌した。水及びEA 250mlを加え、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した
。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;EA/トルエン 1:19)により2,4ジブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール 5.5g(油状物)及び2,5ジブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール4g(油状物)を得た。
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
HPLC (方法LC18):Rt 8.01分
TLC (シクロヘキサン/EA 4:1):Rf 0.39
trans−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
HPLC (方法LC18):Rt 7.71分
TLC (シクロヘキサン/EA 4:1):Rf 0.27
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):488
HPLC (方法LC18):Rt 9.3分
TLC (シクロヘキサン/EA 3:2):Rf 0.65
cis 4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
MS (ESI+):504
HPLC (方法LC18):Rt=7.71分
cis 4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):505
HPLC (方法LC19):Rt 9.8分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):7.4 (m、2H)、7.12 (m、2H)、4.1 (d、2H)、2.78 (d、2H)、2.28 (m、2H)、2.1 (s、3H)、2.02 (m、4H)、1.87 (m、2H)、0.9−0.8 (m、2H)、0.58 (m、2H)、0.36 (m、4H)、0.0 (m、2H)
MP:210℃
cis−4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
cis−4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
HPLC (方法LC18):Rt 6.75分
TLC (シクロヘキサン/EA 3:2):Rf 0.39
trans−4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
HPLC (方法LC18):Rt 5.98分
TLC (シクロヘキサン/EA 6:4):Rf. 0.27
cis−4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
TLC (シクロヘキサン/EA 3:2):Rf =0.55
cis 4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
MS (ESI+):504
TLC (シクロヘキサン/EA 3:2):Rf 0.15
cis−4−(5−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):505
HPLC (方法LC19):Rt 7.8分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):7.45 (m、2H)、7.13 (m、2H)、4.1 (d、2H)、2.78 (d、2H)、2.28 (m、2H)、2.1 (m、4H)、1.95 (s、3H)、1.9 (m、2H)、1.05 (m、1H)、0.85 (m、1H)、0.57 (m、2H)、0.48 (m、2H)、0.38 (m、2H)、0.0 (m、2H)
MP:190℃
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):408
HPLC (方法LC18):Rt 5.7分
TLC (EA/HEP 2:3):Rf 0.27
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
MS (ESI+):426
HPLC (方法LC18):Rt 4.66分
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):427
HPLC (方法LC18):Rt 4.98分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):7.42 (m、2H)、7.1 (m、2H)、6.48 (s、1H)、4.1 (d、2H)、2.78 (d、2H)、2.32 (m、2H)、2.2 (s、3H)、2.1 (m、4H)、1.9 (m、2H)、0.9 (m、2H)、0.6 (m、2H)、0.4 (m、4H)、0.0 (m、2H)
MP:187℃
cis−4−(4−クロロ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):442
TLC (シクロヘキサン/EA 3:2):Rf 0.6
HPLC (方法LC18):Rt 8.5分
cis−4−(4−クロロ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
MS (ESI+):460
HPLC (方法LC18):Rt=7.4分
cis−4−(4−クロロ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):461
HPLC (方法LC19):Rt 9.9分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):7.4 (m、2H)、7.10 (m、2H)、4.05 (d、2H)、2.75 (d、2H)、2.25 (m、2H)、2.1 (s、3H)、2.02 (m、4H)、1.87 (m、2H)、0.9 − 0.8 (m、2H)、0.58 (m、2H)、0.36 (m、4H)、0.0 (m、2H)
MP:185℃
cis−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):442
HPLC (方法LC18):Rt 8.9分
TLC (シクロヘキサン/EA 3:2):Rf 0.66
cis−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
MS (ESI+):460
HPLC (方法LC18):Rt=7.7分
cis−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):461
HPLC (方法LC19):Rt 7.6分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):7.45 (m、2H)、7.15 (m、2H)、4.1 (d、2H)、2.8 (d、2H)、2.3 (m、2H)、2.1 (m、4H)、2.02 (s、3H)、1.95 (m、2H)、1.05 (m、1H)、0.9 (m、1H)、0.58 (m、2H)、0.5−0.3 (m、4H)、0.5 (m、2H)
MP:184℃
7.4 (m、3H)、7.1 (m、3H)、4.1 (d、2H)、2.8 (d、2H)、2.2 (m、4H)、1.9 (m、4H)、1.1 (m、1H)、0.8 (m、1H)、0.5 (m、2H)、0.4 (m、4H)、0.0 (m、2H)
実施例365
7.5 (m、2H)、7.2 (m、2H)、4.3 (d、2H)、2.9 (d、2H)、2.4 (m、2H)、2.28 (s、3H)、2.25 (m、4H)、2.2 (s、3H)、1.8 (m、2H)、0.95 (m、2H)、0.63 (m、2H)、0.5 (m、4H)、0.1 (m、2H)
実施例366
7.6 (m、2H)、7.45 (m、2H)、7.15 (m、4H)、4.48 (d、2H)、2.85 (d、2H)、2.4 (m、4H)、2.1 (m、2H)、1.9 (m、2H)、1.1 (m、1H)、0.85 (m、1H)、0.7 (m、2H)、0.6 (m、2H)、0.35 (m、2H)、0.0 (m、2H)
実施例367
7.6 − 7.4 (m、4H)、7.2 − 7.0 (m、4H)、4.45 (d、2H)、2.8 (d、2H)、2.35 (m、4H)、2.2 (m、4H)、2.0 (m、2H)、1.1 (m、1H)、0.9 (m、1H)、0.6 (m、2H)、0.5 (m、2H)、0.4 (m、2H)、0.0 (m、2H)
実施例368
7.4 (m、2H)、7.1 (m、3H)、3.9 (d、2H)、2.75 (d、2H)、2.15 (m、4H)、1.9 (s、3H)、2.0 − 1.7 (m、4H)、1.0 (m、1H)、0.8 (m、1H)、0.5 (m、2H)、0.35 (m、4H)、0.0 (m、2H)
実施例369
7.45 (m、2H)、7.15 (m、2H)、4.15 (d、2H)、2.8 (d、2H)、2.35 (m、2H)、2.25 (m、2H)、2.0 (s、3H)、2.0 − 1.8 (m、4H)、1.05 (m、1H)、0.8 (m、1H)、0.6 (m、2H)、0.5 (m、2H)、0.4 (m、2H)、0.0 (m、2H)
5−クロロ−4−メチル−1H−イミダゾール
TLC (MOH/DCM 1:19):Rf 0.44
5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール及び4−クロロ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール
水素化ナトリウム (鉱油中60%力価)4.7g(118mmol)を窒素雰囲気下でペンタンで洗浄し、DMF 100ml中に懸濁し、そして0℃に冷却した。5−クロロ−4−メチル−1H−イミダゾール12.5g(107mmol)のDMF 100ml中溶液を加えた。次いでブロモメチルシクロプロパン5.5gを加え、そしてこの混合物を16時間20℃で撹拌した。水及びEA 250mlを加え、相を分離し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;EA/HEP、20:80から40:60のグラジエント)により油状物としての4−クロロ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール7.5g及び油状物としての5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール3.6gを得た。
cis−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
4mlに溶解し、そして窒素雰囲気下で−70℃に冷却した。n−ブチルリチウムの1.6 Mヘキサン溶液3.8mlを滴下して加えた。30分後、THF 3ml中の4−オキソ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル1.1gを加えた。反応混合物を4時間の間に室温に加温した。水50mlを加え、そしてこの混合物をEA 50mlずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(40g シリカゲル;HEP/EA、100:0から60:40のグラジエント)により白色固体としてcis表題化合物1.28g及び白色固体としてtrans表題化合物0.5gを得た。
cis−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル.
trans−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
cis−4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)
−4−フェノキシ−1−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
TLC (DCM):Rf 0.75
cis 4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−フェノキシ−1−フェニル−シクロヘキサンカルボキサミド
TLC (DCM/MOH 9:1):Rf 0.67
cis 4−(5−クロロ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−フェノキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):465
HPLC (方法LC20):Rt 1.17分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):12.1 (b、1H)、7.2 (d、2H)、7.12 (t、2H)、6.9 (m、3H)、6,7 (m、1H)、6,35 (d、2H)、3.75 (d、2H)、2.28 −1.8 (b、8H)、1,8 (s、3H)、0.7 (m、1H)、0.1 (m、4H)
MP:170℃
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−フェノキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
TLC (HEP/EA 3:2):Rf 0.75
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−フェノキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
TLC (HEP/EA 3:2):Rf 0.10
実施例403
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−フェノキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):527
HPLC (方法LC19):Rt 6.0分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):12.4 (b、1H)、7.5 (m、2H)、7.2 (t、4H)、6.9 (m、1H)、6,55 (d、2H)、4.1 (d、2H)、2.4 − 2.1 (b、8H)、2.2 (s、3H)、0.8 (m、1H)、0.45 (m、2H)、0.25 (m、2H)
MP:158℃
cis−4−(4−ブロモ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル
TLC (シクロヘキサン/EA 4:1):Rf 0.38
cis−4−(4−シアノ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
TLC (シクロヘキサン/EA 4:1):Rf 0.23
cis−4−(4−シアノ−1−シクロプロピルメチル−5−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):452
HPLC (方法LC19):Rt 9.33分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):12.3 (b、1H)、7.4 (m、2H)、7.12 (m、2H)、4.15 (d、2H)、2.78 (d、2H)、2.32 (s、3H)、2.28 (m、2H)、2.02 (m、4H)、1.87 (m、2H)、0.9−0.8 (m、2H)、0.58 (m、2H)、0.36 (m、4H)、0.0 (m、2H)
MP:245℃
cis−4−(5−シアノ−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
白色固体。
MS (ESI+):434
HPLC (方法LC20):Rt 1.26分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):12.3 (b、1H)、7.35 (d、2H)、7.25 (t、2H)、7.15 (m、1H)、4.1 (d、2H)、2.78 (d、2H)、2.22 (m、2H)、2.1 (s、3H)、2.1 (m、2H)、1.9 (m、4H)、1.05 (m、1H)、0.85 (m、1H)、0.55 (m、2H)、0.45 (m、2H)、0.35 (m、2H)、0.0 (m、2H)
MP:228℃
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−メチル−4−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
TLC (シクロヘキサン/EA 4:1):Rf 0.5
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−メチル−4−メタンスルホニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
MS (ESI+):486
HPLC (方法LC18):Rt=4.53分
TLC (DCM/MOH 19:1):Rf 0.54
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−5−メチル−4−メタンスルホニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):487
HPLC (方法LC19):Rt 9.0分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):12.3 (b、1H)、7.35 (m、2H)、7.25 (m、2H)、7.15 (m、1H)、4.15 (d、2H)、2.8 (d、2H)、2.55 (s、3H)、2.5 (s、3H)、2.25 (m、2H)、2.02 (m、4H)、1.9 (m、2H)、0.9 − 0.8 (m、2H)、0.55 (m、2H)、0.36 (m、4H)、0.0 (m、2H)
MP:242℃
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチル−5−メタンスルホニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):487
HPLC (方法LC20):Rt 1.11分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):12.3 (b、1H)、7.4 (m、2H)、7.3 (m、2H)、7.18 (m、1H)、4.3 (d、2H)、3.2 (s、3H)、2.8 (d、2H)、2.2 (s、3H)、2.3 −1.9 (m、8H)、1.1 (m、1H)、0.85 (m、1H)、0,6 (m、2H)、0.45 (m、2H)、0.4 (m、2H)、0.0 (m、2H)
MP:206℃
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
TLC (シクロヘキサン/EA 3:2):Rf 0.64
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
TLC (DCM/MOH 9:1):Rf 0.34
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):485
HPLC (方法LC20):Rt 1.11分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):12.3 (b、1H)、7.45 (m、2H)、7.4 − 7.2 (m、8H)、4.1
(d、2H)、2.9 (d、2H)、2.25 (m、4H)、2.2 (m、4H)、1.9 (s、3H)、0.95 (m、1H)、0.6
(m、1H)、0.48 (m、2H)、0.2 (m、2H)、0.1 (m、2H)、−0.4 (m、2H)
MP:218℃
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−[1−シクロプロピルメチル−5−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール−2イル]−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):503
HPLC (方法LC18):Rt 3.87分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):12.1 (b、1H)、7.4 − 7.2 (m、9H)、4.0 (m、2H)、2.8 (d、2H)、2.20 (m、4H)、1.9 (m、4H)、1.8 (s、3H)、0.85 (m、1H)、0.5 (m、1H)、0.35
(m、2H)、0.1 (m、4H)、−0.6 (m、2H)
MP:199℃
1−シクロプロピルメチル−4−ヨード−2−フェニル−1H−イミダゾール及び1−シクロプロピルメチル−5−ヨード−2−フェニル−1H−イミダゾール
水素化ナトリウム0.6g(鉱油中60%力価)を窒素雰囲気下でペンタンで洗浄し、THF 20mlに懸濁し、0℃に冷却した。4(5)−ヨード−2−フェニルイミダゾール3.4g(12.5mmol)のTHF (10ml)中溶液を加え、そしてこの懸濁液を30分間攪拌した。次いでブロモメチルシクロプロパン2g及びヨウ化カリウム2.5gを加え、そしてこの混合物を16時間20℃で撹拌した。水及びEA250mlを加え、層を分離し、そして水層をEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;EA/シクロヘキサン、10:90から40:60のグラジエント)により1−シクロプロピルメチル−4−ヨード−2−フェニル−1H−イミダゾール2gを白色固体として、及び1−シクロプロピルメチル−5−ヨード−2−フェニル−1H−イミダゾール0.78gを油状物として得た。
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
trans−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
TLC (シクロヘキサン/EA 3:2):Rf 0.46
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
TLC (DCM/MOH 19:1):Rf 0.33
trans−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):489
HPLC (方法LC19):Rt 8.0分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):12.4 (b、1H)、7.6 (d、2H)、7.45 (m、5H)、7.3 (s、1H)、7.2 (t、2H)、3.9 (d、2H)、3.0 (d、2H)、2.35 (m、2H)、2.2 (m、2H)、1.87 (m、4H)、1.1 (m、1H)、0.8 (m、1H)、0.5 (m、2H)、0.36 (m、2H)、0.25 (m、2H)、0.0 (m、2H)
MP:209℃
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4イル)−1−(4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):489
HPLC (方法LC19):Rt 7.5分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):12.4 (b、1H)、7.6 (d、2H)、7.45 (m、5H)、7.3 (s、1H)、7.2 (t、2H)、3.9 (d、2H)、3.0 (d、2H)、2.4 (m、2H)、2.2 (m、2H)、1.87 (m、4H)、1.1 (m、1H)、0.8 (m、1H)、0.45 (m、2H)、0.35 (m、2H)、0.2 (m、2H)、0.0 (m、2H)MP:198℃
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4トリメチルシラニルエチニルシクロヘキサンカルボニトリル
TLC (HEP/EA 3:2):Rf 0.46
cis−4−エチニル−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
TLC (HEP/EA 3:2):Rf 0.27
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−エチニル−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
TLC (シクロヘキサン/EA 3:2):Rf 0.64
N−[2−(cis−4−シアノ−1−シクロプロピルメトキシ−4−フェニルシクロヘキシルエチニル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
TLC (HEP/EA 3:2):Rf 0.32
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
TLC (HEP/EA 3:2):Rf 0.51
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
TLC (HEP/EA 3:2):Rf 0.16
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):466
HPLC (方法LC21):Rt 5.52分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):12.2 (b、1H)、7.8 (d、1H)、7.35 (d、1H)、7.2 (m、2H)、7.15 − 7.0 (m、5H)、6,75 (s、1H)、3,0 (s、3H)、2.95 (d、2H)、2.28 (m、2H)、2.1 (m、4H)、1.7 (m、2H)、0.8 (m、1H)、0.25 (m、2H)、0.0 (m、2H)
MP:152℃
3−メチルスルファニル−2−ニトロフェニルアミン
TLC (HEP/EA 4:1):Rf 0.28
4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール
TLC (DCM/MOH 9:1):Rf 0.46
1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール及び1−シクロプロピルメチル−7−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール
4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール2gを無水DMF 20mlに溶解した。水素化ナトリウム0.6g(鉱油中60%力価)を少しずつ0℃で加えた。1時間20℃で撹拌した後、この混合物を0℃に冷却し、そしてブロモメチルシクロプロパン(1.5ml)を加えた。反応混合物を18時間20℃で撹拌した。溶媒を真空でエバポレートし、そして残留物を水及びEA(それぞれ100ml)に入れた。相を分離し、水層をEAで抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(100gシリカゲル;DCM/EA、100:0から80:20のグラジエント)により精製して1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール1.2g及び1−シクロプロピルメチル−7−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール0.8gを得た。
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
trans−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メチルスルファニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
TLC (シクロヘキサン/EA 3:2):Rf 0.67
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メタンスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
TLC (DCM/MOH 19:1):Rf 0.34
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−4−メタンスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
TLC (DCM/MOH 19:1):Rf 0.30
MS (ESI+):523
HPLC (方法LC20):Rt 1.24分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):12.4 (b、1H)、7.95 (d、1H)、7.6 (d、1H)、7.35 (m、3H)、7.2 (t、2H)、7.15 (m、1H)、4,5 (d、2H)、3,3(s、3H)、2.9 (d、2H)、2.35−2.15 (m、6H)、2.05 (m、2H)、1.1 (m、1H)、0.9 (m、1H)、0.55 (m、4H)、0.35 (m、2H)、0.0 (m、2H)
MP:227℃
3−メチルスルファニルベンズアミド
TLC (DCM/MOH 9:1):Rf=0.36
N−[1ジメチルアミノメチリデン]−3−メチルスルファニルベンズアミド
TLC (DCM/MOH 9:1):Rf=0.81
3−(3−メチルスルファニルフェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール
TLC (DCM/MOH 9:1):Rf=0.32
1−シクロプロピルメチル−3−(3−メチルスルファニルフェニル)−1H−[1,2,4] トリアゾール及び1−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニルフェニル)−1H−[1,2,4] トリアゾール
3−(3−メチルスルファニルフェニル)−1H−[1,2,4] トリアゾール4.5gを無水DMF40mlに溶解した。水素化ナトリウム 1g (鉱油中60%力価)を少しずつ0℃で加えた。20℃で1時間撹拌した後、ブロモメチルシクロプロパン (2.4ml)を加えた。反応混合物を18時間20℃で撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を水及びEA(それぞれ100ml)中に入れた。相を分離し、そして水相をEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル240g;HEP/EA、100:0から60:40のグラジエント)により精製して1−シクロプロピルメチル−3−(3−メチルスルファニル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール1.7g及び1−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール1.9gを得た。
cis−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニルフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニルフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
cis−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニルフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
trans−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニルフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
trans−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メチルスルファニル−フェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−フェノキシ−1−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
TLC (HEP/EA 3:2):Rf 0.9
trans−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メタンスルホニルフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−フェノキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
TLC (DCM/MOH 9:1):Rf 0.70
trans−4−[2−シクロプロピルメチル−5−(3−メタンスルホニルフェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3イル]−4−フェノキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):572
HPLC (方法LC20):Rt 1.45分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):12.7 (b、1H)、8.5 (s、1H)、8,4 (d、1H)、8,05 (d、1H)、7,8 (t、1H)、7.5 (d、2H)、7.4 (t、2H)、7.3 (m、1H)、7,25 (t、2H)、6.95 (t、1H)、6.6 (d、2H)、4.25 (d、2H)、3.3 (s、3H)、2.6 − 2.45 (m、4H)、2.25 (m、2H)、2.0 (m、2H)、1.2 (m、1H)、0.5 (m、2H)、0.25 (m、2H)
MP:198℃
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
trans−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニル−4−(4トリフルオロメチルフェノキシ)シクロヘキサンカルボニトリル
TLC (HEP/EA 7:3):Rf 0.55
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニル−4−(4トリフルオロメチルフェノキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
TLC (シクロヘキサン/EA 3:2):Rf 0.25
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3イル)−1−フェニル−4−(4トリフルオロメチルフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸
TLC (DCM/MOH 19:1):Rf 0.30
MS (ESI+):562
HPLC (方法LC20):Rt 1.47分
1H−NMR (d6−DMSO;400 MHz):12,5 (b、1H)、7.6 (m、2H)、7.45 (m、5H)、7.35 (m、2H)、7,25 (m、2H)、7.15 (m、1H)、6.85 (d、2H)、4.0 (d、2H)、2.6 (m、4H)、2.1 (m、2H)、1.8 (m、2H)、0.95 (m、1H)、0.25 (m、2H)、0.0 (m、2H)
MP:85℃
1−ブロモ−3−フルオロ−2−メチル−5−メチルスルファニルベンゼン
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−フルオロ−2−メチル−5−メタンスルホニルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
TLC (EA/HEP 1:1):Rf 0.25
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−フルオロ−4−メチル−5−メチルスルファニルフェニル)−1−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
TLC (EA/HEP 1:2):Rf 0.50
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(3−フルオロ−5−メタンスルホニル−4−メチルフェニル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):355
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
TLC (EA/HEP 1:5):Rf 0.17
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボニトリル
TLC (EA/HEP 1:5):Rf 0.17
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):428
TLC (EA):Rf 0.63
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(4−フェニルピリジン−2イル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):428
TLC (EA):Rf 0.62
cis−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(2−フェニルピリジン−4イル)シクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−4−ヒドロキシ−1−フェニル−4−(2−フェニルピリジン−4イル)シクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):355
TLC (EA/HEP 1:2):Rf 0.22
cis−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(2−フェニルピリジン−4イル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):428
TLC (EA):Rf 0.40
trans−4−シクロプロピルメトキシ−1−フェニル−4−(2−フェニルピリジン−4イル)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):428
TLC (EA):Rf 0.30
cis−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル及びtrans−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
cis−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
TLC (EA/HEP 2:1):Rf 0.30
trans−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−4−ヒドロキシ−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
TLC (EA/HEP 2:1):Rf 0.15
cis−4−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル
cis−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):395
trans−シクロプロピルメトキシ−4−(1−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニルシクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):395
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−(3−フェニルオキセタン−3イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):468
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−(2−フェニルアリルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸
− 6に調整した。次いでこの溶液をEA30mlずつで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして揮発性物質を真空で除去した。 残留物のシリカゲル逆相クロマトグラフィーにより、55mg表題化合物非晶質固体として得た。
MS (ESI+):457
cis−4−(1−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−(3−フェニルオキセタン−3イルメトキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
MS (ESI+):486
4−(1−シクロプロピルメチル−1H−イミダゾール−2イル)−1−フェニル−4−(3−フェニルオキセタン−3イルメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI+):487
4−(4−フルオロフェニル)−1−フェニル−4−(3−フェニルオキセタン−3イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニトリル
MS (ESI+):442
4−(4−フルオロフェニル)−1−フェニル−4−(3−フェニルオキセタン−3イルメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸
MS (ESI−):919 (2M−1)
1) SUR2A/Kir6.2 カリウムチャネルに対する作用(心筋作用)
心筋のATP−感受性カリウムチャネル(SUR2A/Kir6.2)を通るイオン輸送に対する化合物の作用を、構成要素SUR2A及びKir6.2でトランスフェクトされたヒト胎児腎細胞HEK293(Weyermann et al.、Naunyn−Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 369、374−381 (2004)参照)の以下に記載されるルビジウム流出試験系において決定した。
血管ATP−感受性カリウムチャネル (SUR2B/Kir6.2)を通るイオン輸送に対する化合物の作用を、1)と同様にして、構成要素SUR2B及びKir6.2でトランスフェクトされたヒト胎児腎細胞 HEK293のルビジウム流出試験系において決定した。
血糖低下スルホニル尿素類(例えばグリベンクラミド)の標的器官は膵臓のβ細胞であり、ここでこれらはATP−感受性カリウムチャネルを遮断し、そして細胞膜の電位に影響を与えることにより、血糖低下ホルモンインスリンの放出をもたらす。分子生物学の用語において、膵臓のATP−感受性カリウムチャネルはスルホニル尿素受容体SUR1及び内向き整流性のカリウムチャネル Kir6.2から構成される。血糖低下化合物(例えばグリベンクラミド)は、スルホニル尿素受容体に結合することにより、細胞膜の脱分極を引き起こし、これによりカルシウムイオン流入の増加がもたらされ、そしてその結果として、インスリン放出がもたらされる。膵臓ATP−感受性カリウムチャネル (SUR1/Kir6.2)に対する化合物の作用及びそれ故にそれらにより引き起こされるβ細胞の細胞膜の脱分極の程度を、構成要素SUR1及びKir6.2でトランスフェクトされた CHO (チャイニーズハムスター卵巣)細胞の以下に記載されるFLIPR試験系において決定した。
Devices Corporation、Sunnyvale、CA、USA;凍結乾燥物をアッセイ緩衝液100mlに溶解し、実験用にアッセイ緩衝液中1:5の比で希釈した)からの膜電位感受性染色剤100μlを加えた後、細胞を最初に30分間37℃でCO2インキュベーター中でインキュベートし、次いで15分間室温でインキュベートし、続いてFLIPR装置に移した。この装置で35秒後にKATPチャネル開口薬ジアキソジド(diaxozide)(30μM)の添加を行い、そして135秒後に試験物質(DMSOの添加でアッセイ緩衝液に溶解された)の添加を行った。この後、蛍光シグナルをさらに17.75分間記録した。各実験において、ポジティブコントロール(10μMの濃度のグリベンクラミド、これは100%阻害に相当する)及びネガティブコントロール(試験物質に相当する量のDMSOを含むアッセイ緩衝液、これは0%阻害に相当する)を試験物質と同じマイクロタイタープレートで試験した。
心筋細胞の虚血の間に観察されるようなATP欠損状態は、活動電位持続時間の短縮をもたらす。これらは、突然心臓死を引き起こし得るリエントリー性不整脈の一因と考えられている。ATP(ATP=アデノシン三リン酸)レベルの低下によるATP−感受性カリウムチャネルの開口がこの原因と考えられる。活動電位に対する化合物の作用は、モルモットの乳頭筋で、活動電位持続時間が低酸素状態により短縮される以下の手順に従う標準的な微小電極技術を使用して、決定することができる。
シエチル)ピペラジン−4−(2−エタンスルホン酸) (HEPES)、pHをNaOHを用いて7.4に調整)で洗浄し、そして37℃の温度で100%酸素を通気した。電極により1 V及び1ミリ秒の持続時間及び周波数1 Hzの方形波パルスを用いて筋肉を刺激した。活動電位を導き出して細胞内に挿入されたガラス微小電極(3M 塩化カリウム溶液で満たされている)を用いて記録した。Hugo Sachs (March−Hugstetten、Germany)製の増幅器を使用して活動電位を増幅し、そしてコンピュータに保存して評価した。活動電位の持続時間は、90%の細分極度(APD90)で決定される。活動電位の短縮は、乳頭筋を低酸素溶液ですすぐことにより30分の平衡時間の後に引き起こされる。この過程で、グルコースを除去し、HEPES緩衝液をPIPES緩衝液(ピペラジン−1,4−ビス(2−エタンスルホン酸))と置き換えて、pHを6.5に調整しそして100%窒素の通気を行った。60分後、これにより顕著なAPD90の短縮がもたらされた。この期間の後に、所望の濃度の物質が槽溶液中に存在するように試験物質をストック溶液の形態で加えた。さらに60分後、活動電位の再延長を記録した。
公知のように、冠状血管における酸素欠乏は、酸素欠乏を補償するために血管の反射的な拡張をもたらす。血管KATPチャネル (SUR2B/Kir6.2)は、この過程において重要な役割を果たす。それが開口することにより平滑筋細胞の細胞膜の過分極が起こり、結果としてカルシウム流入が減少して血管の拡張をもたらす。血管KATPチャネルの遮断は、血管の拡張を抑制し、従って低酸素条件下での冠血流の順応をもたらす。冠血流に対する化合物の作用は、Langendorffに従い、単離して潅流したモルモット心臓において以下に記載される手順に従って決定することができる。
Claims (9)
- その立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、式I
Ar 1 は、フェニル又はピリジニルであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル−CvH2v−、Ar3、(C1−C5)−アルキル−O−、HO−(C1−C5)−アルキル−O−、−O−(C1−C3)−アルキル−O−、(C3−C8)−シクロアルキル−S(O)f−、(C1−C5)−アルキル−S(O)k−及びR11R12N−S(O)2−からなる組からの1、2、3又は4つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでAr 1 中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
Ar 2 は、フェニル、ナフチル又は、チオフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、トリアゾロアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル及びピラゾリルからなる組からのヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 5 )−アルキル、(C 2 −C 5 )−アルケニル、(C 3 −C 8 )−シクロアルキル−C v H 2v −、Ar 3 、(C 1 −C 5 )−アルキル−O−、HO−(C 1 −C 5 )−アルキル−O−、−O−(C 1 −C 3 )−アルキル−O−、(C 3 −C 8 )−シクロアルキル−S(O) f −、(C 1 −C 5 )−アルキル−S(O) k −及びR 11 R 12 N−S(O) 2 −からなる組からの1、2、3又は4つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでAr 2 中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
Ar3及びAr5は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルキル−O−、−O−(C1−C3)−アルキル−O−、(C1−C5)−アルキル−S(O)m−及びR13R14N−S(O)2−からなる組からの1、2又は3つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでAr3及びAr5中の全てのアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
Ar4は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル−CwH2w−、Ar5、(C1−C5)−アルキル−O−、HO−(C1−C5)−アルキル−O−、−O−(C1−C3)−アルキル−O−、(C1−C5)−アルキル−S(O)n−及びR15R16N−S(O)2−からなる組からの1、2、3又は4つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでAr4中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
R1は、R3−、R4−O−又はR5R6N−であり;
R2は、水素、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル、(C3−C8)−アルキニル、フェニル−(C2−C8)−アルケニル−、Ar4、R17−O−(C1−C8)−アルキル−、R18R19N−(C1−C8)−アルキル−、Het−CuH2u−又は(C3−C8)−シクロアルキル−CuH2u−であり、ここでフェニル−(C2−C8)−アルケニル−中のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルキル−O−及び(C1−C5)−アルキル−S(O)g−からなる組からの1、2又は3つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、そしてここでR2中の全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
R3、R4、R5及びR6は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、(C1−C8)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキル−CpH2p−であり、ここでR3、R4、R5及びR6中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、(C1−C8)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキル−CqH2q−であり、ここでR11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18及びR19中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
Hetは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの1又は2個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む4員〜7員の単環式飽和環の残基であり、該Hetは環炭素原子を介して結合しており、そしてフェニル及び(C1−C5)−アルキルからなる組からの1、2、3又は4つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでHet中のフェニル基は、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルキル−O−及び(C1−C5)−アルキル−S(O)h−からなる組からの1、2又は3つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、そしてここでHet及びHet中の全てのアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの1、2又は3個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、5員若しくは6員の単環式芳香族環系又は8員、9員若しくは10員の二環式芳香族環系の残基であり;
f、g、h、k、m及びnは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、0、1又は2であり;
p、q、v及びwは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、0、1、2、3又は4であり;
uは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
ここで全てのシクロアルキル基は、あらゆる他の置換基とは独立して、1つ又はそれ以上の同一か又は異なる(C1−C4)−アルキル置換基で場合により置換される]
の化合物又はその生理学的に許容しうる塩であって;
ただし、R1がヒドロキシでありかつ同時にR2が水素である場合に、Ar1及びAr2が両方非置換フェニルではあり得ない、化合物。 - R2は、水素、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル、Ar4、R17−O−(C1−C8)−アルキル−、R18R19N−(C1−C8)−アルキル−、Het−CuH2u−又は(C3−C8)−シクロアルキル−CuH2u−であり、ここでR2中の全てのアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される、
その立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、請求項1に記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩。 - R2は、(C1−C8)−アルキル、Ar4、Het−CuH2u−又は(C3−C8)−シクロアルキル−CuH2u−であり、ここでR2中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される、
その立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、請求項1又は2に記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩。 - R1がR4−O−又はR5R6N−である、その立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩。
- R1がR4−O−であり、そしてR4が水素である、その立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩。
- Ar 1 は、フェニル又はピリジニルであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル−CvH2v−、Ar3、(C1−C5)−アルキル−O−、−O−(C1−C3)−アルキル−O−、(C3−C6)−シクロアルキル−S(O)f−及び(C1−C5)−アルキル−S(O)k−からなる組からの1、2又は3つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでAr 1 中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
Ar 2 は、フェニル、ナフチル又は、チオフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、トリアゾロアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル及びピラゾリルからなる組からのヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、(C 1 −C 5 )−アルキル、(C 3 −C 6 )−シクロアルキル−C v H 2v −、Ar 3 、(C 1 −C 5 )−アルキル−O−、−O−(C 1 −C 3 )−アルキル−O−、(C 3 −C 8 )−シクロアルキル−S(O) f −及び(C 1 −C 5 )−アルキル−S(O) k −からなる組からの1、2又は3つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでAr 2 中の全てのアルキル基、及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
Ar3及びAr5は、互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、(C1−C5)−アルキル及び(C1−C5)−アルキル−O−からなる組からの1又は2つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでAr3及びAr5中の全てのアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
Ar4はフェニル又は単環式ヘテロアリールであり、これらは全て、ハロゲン、シアノ、(C1−C5)−アルキル、Ar5、(C1−C5)−アルキル−O−、HO−(C1−C5)−アルキル−O−、−O−(C1−C3)−アルキル−O−及び(C1−C5)−アルキル−S(O)n−からなる組からの1、2又は3つの同一か又は異なる置換で場合により置換され、ここでAr4中の全てのアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
R1はR4−O−又はR5R6N−であり;
R2は水素、(C1−C6)−アルキル、Ar4、R17−O−(C1−C6)−アルキル−、R18R19N−(C1−C6)−アルキル−、Het−CuH2u−又は(C3−C7)−シクロアルキル−CuH2u−であり、ここでR2中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
R4、R5及びR6は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、(C1−C5)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキル−CpH2p−であり、ここでR4、R5及びR6中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
R17、R18及びR19は、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、水素、(C1−C5)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキル−CqH2q−であり、ここでR17、R18及びR19中の全てのアルキル基及びシクロアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
Hetは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの1個の環ヘテロ原子を含む、4員〜7員の単環式飽和環の残基であり、該Hetは環炭素原子を介して結合しており、そしてフェニル及び(C1−C5)−アルキルからなる組からの1、2又は3つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、ここでHet中のフェニル基は、ハロゲン、(C1−C5)−アルキル及び(C1−C5)−アルキル−O−からなる組からの1又は2つの同一か又は異なる置換基で場合により置換され、そしてここでHet及びHet中の全てのアルキル基は、1個又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換され;
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄からなる組からの1、2又は3個の同一か又は異なる環ヘテロ原子を含む、5員若しくは6員の単環式芳香族環系又は9員若しくは10員の二環式芳香族環系であり;
f、k及びnは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、0、1又は2であり;
p、q及びvは、全て互いに独立して、同一でも異なっていてもよく、0、1又は2であり;
uは0、1、2又は3であり;
ここで全てのシクロアルキル基は、互いに独立して、1つ又はそれ以上の同一か又は異なる(C1−C4)−アルキル置換基で場合により置換される;
その立体異性体形態のいずれか又は任意の比の立体異性体の混合物の形態にある、請求項1に記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩であって;
ただし、R1がヒドロキシでありかつ同時にR2が水素である場合に、Ar1及びAr2が両方非置換フェニルではあり得ない、化合物、又はその生理学的に許容しうる塩。 - 少なくとも1つの、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその生理学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む、薬剤組成物。
- 心臓血管系の障害、心疾患、不整脈、心室細動、突然心臓死、心臓収縮能の減少、心臓虚血、冠状動脈性心臓疾患、狭心症、心不全、心筋ミオパチー、心臓肥大若しくは心臓の迷走神経不全を処置する、又は心臓におけるATP感受性カリウムチャネルを阻害する、薬剤を製造するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩の使用。
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