RU2188188C2 - Трехзамещенные фенильные производные - Google Patents

Трехзамещенные фенильные производные Download PDF

Info

Publication number
RU2188188C2
RU2188188C2 RU94044677/04A RU94044677A RU2188188C2 RU 2188188 C2 RU2188188 C2 RU 2188188C2 RU 94044677/04 A RU94044677/04 A RU 94044677/04A RU 94044677 A RU94044677 A RU 94044677A RU 2188188 C2 RU2188188 C2 RU 2188188C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyclopentyloxy
methoxyphenyl
group
ethyl
mmol
Prior art date
Application number
RU94044677/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94044677A (ru
Inventor
Грехем Джон УОРРЕЛОУ
Ивен Кемпбелл БОЙД
Рикки Питер Александер
Original Assignee
Селлтек Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929226831A external-priority patent/GB9226831D0/en
Priority claimed from GB939315966A external-priority patent/GB9315966D0/en
Application filed by Селлтек Лимитед filed Critical Селлтек Лимитед
Publication of RU94044677A publication Critical patent/RU94044677A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2188188C2 publication Critical patent/RU2188188C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/243—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/247—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

Изобретение относится к трехзамещенным фенильным производным общей формулы (1), в которой Y представляет собой группу ОR1, где R1 представляет собой С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную до трех атомов галогена; R2 представляет собой С1-С6алкил или С3-С8циклоалкил при условии, что Y и -OR2 не являются обе метоксигруппами; R3 представляет атом водорода или гидроксигруппу; R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют группу -(СН2)nAr, где n = 0 или 1 и Ar представляет собой фенил или гетероарильную группу, содержащую одно или два 5- и/или 6-членных кольца и содержащую до трех гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где Ar необязательно замещен галогеном, С1-С6алкилом, С1-С6гидроксиалкилом, С1-С6алкокси, С1-С6алкокси-С1-С6алкилом, С1-С6галогеналкилом, амино,
ди-(С1-С6)алкиламино-С1-С6алкилом, гидроксилом, формилом, карбоксилом, С1-С6алкоксикарбонилом, С1-С6алканоилокси, тиолом, карбоксамидо, С1-С6алканоиламино, С1-С6алкоксикарбониламином, С1-С6алкиламинокарбониламино и С1-С6алкиламиносульфониламино, их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды. Соединения формулы 1 обладают противовоспалительным действием. Технический результат получение новых трехзамещенных фенильных производных. 16 з.п.ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к новому ряду трехзамещенных фенильных производных, способам их применения, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению их в медицине.
Многие гормоны и трансмиттеры модулируют функцию ткани посредством повышения внутриклеточного количества аденозин - 3', 5'-цикломонофосфата /сАМР/. Количество cAМP в клетке регулируется механизмами, которые регулируют синтез и распад. Синтез cAMP регулируется аденилциклазой, которая может быть непосредственно активирована такими средствами, как форсколин, или активирована косвенно путем связывания специфических агонистов с клеточными поверхностными рецепторами, которые соединяются с аденилциклазой. Распад сAМP регулируется группой ферментов фосфодиэстеразы /PDE/, которые также регулируют распад гуанозии - 3',5'-цикломонофосфата /cАМР/. К настоящему времени описано семь членов этой группы /РDЕ I-YII/, соотношение которых меняется от ткани к ткани. Это означает, что специфические ингибиторы изоферментов PDE могут давать различное повышение сАМР в различных тканях /обзор по соотношению PDE, структуре, функции и регулированию см. в Beavo & Reifsnyder (1990) TIPS, 11: 150-155, и Ncholson et. al. (1991) TIPS, 12: 19-27/.
Совершенно очевидно, что повышение количества сАМР в воспалительных лейкоцитах ведет к ингибированию их активации.
Кроме того, повышение количества сАМР в гладкой мышце дыхательных путей обладает спазмолитическим эффектом. В таких тканях главную роль в гидролизе сАМР играет PDE IY. Следовательно, можно ожидать, что селективные ингибиторы PDE IY будут обладать лечебным действием при воспалительных заболевания, таких как астма, путем достижения как противовоспалительного, так и бронхолитического эффекта.
До настоящего времени замыслы, связанные с ингибиторами PDE Y, имели ограничительный успех, поскольку многие из потенциальных ингибиторов PDE IY, которые были синтезированы, имеют ограниченную эффективность и/или способны ингибировать несколько типов изоферментов PDE без должной селективности. Отсутствие селективного действия представляет особую проблему, вызванную широко распространенной ролью сАМР in vivo и требуются высокоселективные ингибиторы PDE IY с ингибирующим действием против PDE IY и незначительным воздействием, или вообще не действующие, на другие изоферменты PDE.
Теперь нами получен новый ряд трехзамещенных фенильных производных, члены которого, по сравнению с известными подобными по строению соединениями, являются сильнодействующими ингибиторами PDE IY при концентрациях, при которых они оказывают незначительное ингибирующее действие, или не оказывают такого действия, на другие изоферменты PDE. Эти соединения ингибируют фермент рекомбинантной PDE IY человека и также повышают cAMP в изолированных лейкоцитах. Некоторые соединения предупреждают воспаление в легких, вызываемое ирландским мхом, фактором, активирующим тромбоциты /РАF/, интерлейкином-5 /IL-5/ или введением антигена. Эти соединения также ослабляют повышенную чувствительность гладкой мышцы дыхательных путей, находящейся в воспаленных легких. К счастью, соединения, соответствующие изобретению, обладают хорошей оральной активностью, и в орально эффективных дозах обнаруживают незначительные или отсутствие побочных действий, связанных с известными ингибиторами PDE IY, такими как ролипрам. Соединения изобретения, следовательно, являются полезными для медицины, особенно для профилактики и лечения астмы.
Таким образом, в соответствии с первой особенностью изобретения, предлагается соединение формулы (1)
Figure 00000003

в которой Y представляет собой атом галогена или группу -OR1,
где R1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу;
Х представляет собой -О-, -S- или -N(R8)-,
где R8 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
R2 представляет собой необязательно замещенную алкильную, алкенильную, циклоалкильную или циклоалкенильную группу;
R3 представляет собой атом водорода или атом галогена, или группу -ОR9,
где R9 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную, алкенильную, алкоксиалкильную или алканоильную группу, или формильную группу, карбоксамидо- или тиокарбоксамидогруппу;
каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой группу -(CH2)nAr,
где Аr представляет собой моноциклическую или бициклическую арильную группу, необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы или азота, и n равен 0 или целому числу 1, 2 или 3;
R6 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу;
R7 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу;
и его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.
Следует принять во внимание, что соединения формулы (1) могут иметь один или несколько хиральных центров, в зависимости от природы групп R3, R4, R5 R6 и R7. Когда присутствуют один или несколько хиральных центров, могут существовать энантиомеры или диастереомеры, и необходимо понимать, что изобретение распространяется на все такие энантиомеры, диастереомеры и их смеси, включая рацематы.
В соединениях формулы (1), когда Y представляет собой атом галогена, это может быть, например, атом фтора, хлора, брома или йода.
Когда Y в соединениях формулы (1) представляет собой группу -OR1, R1 может представлять coбой, например, необязательно замещенную линейную или разветвленную алкильную группу, например, необязательно замещенную С1-6-алкильную группу, такую как метильная, этильная, н-пропильная или изопропильная группа.
Необязательные заместители, которые могут присутствовать в R1-группах, включают один или несколько атомов галогена, например атомы фтора или хлора. Конкретные замещенные алкильные группы включают, например, группы -CH2F, -СН2Сl, -CHF2, -СНCl2, -CF3 или -ССl3.
Алкильные группы в соединениях формулы (1), обозначаемые как R2, R6 или R7, включают необязательно замещенные линейные или разветвленные С1-6-алкильные группы, например, C1-3- алкильные группы, такие как метильные или этильные группы. Необязательные заместители в таких группах включают один, два или три заместителя, выбираемых среди атомов галогена, например атомов фтора, хлора, брома или йода, или гидроксила, или С1-6-алкоксигрупп, например С1-3-алкоксигрупп, таких как метокси- или этоксигруппы.
Алкенильные группы в соединениях формулы (1), изображаемые R2, включают необязательно замещенные линейные или разветвленные C2-6-алкенильные группы, такие как этенил, пропен-1-ил и 2-метилпропен-1-ил. Необязательные заместители включают заместителей, описанных выше в отношении групп R2, R6 и R7.
Когда R2 в соединениях формулы (1) представляют собой необязательно замещенную циклоалкильную или циклоалкенильную группу, она может представлять собой, например, С3-8-циклоалкильную группу, такую как циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа, или С3-8-циклоалкенильную группу, содержащую, например, одну или две двойные связи, такую как 2-циклобутен-1-ил, 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил или 3,5-циклогексадиен-1-ил, причем каждая циклоалкильная или циклоалкенильная группа является необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми среди атомов галогена, например атомов фтора, хлора, брома или йода, линейного или разветвленного C1-6-алкила, например С1-3-алкила, такого как метил или этил, гидроксила или C1-6-алкоксигрупп, например С1-3-алкоксигрупп, таких как метокси или этоксигруппы.
Алкильные группы в соединениях формулы (1), изображаемые R8, включают линейные или разветвленные C1-6-алкильные группы, например С1-3-алкильные группы, такие как метильная или этильная группы.
Когда в соединениях формулы (1) группа R3 представляет собой атом галогена, это может быть, например, атом фтора, хлора, брома или йода.
Когда группа R3 в соединениях формулы (1) представляет собой группу -OR9, это может быть, например, гидроксильная группа или группа -ОR9, в которой R9 представляет собой необязательно замещенную линейную или разветвленную C1-6-алкильную группу, например С1-3-алкильную группу, такую как метильная или этильная группа, C2-6-алкенильную группу, такую как этинильная или 2-пропен-1-ильная группа, С1-3-алкокси-С1-3-алкильную группу, такую как метоксиметильная, этоксиметильная или этоксиэтильная группа, C1-6-алканоил, например С1-3-алканоил, такой как ацетильная группа, или формил [HC(O)-], или карбоксамидогруппу (СONR11R12), или тиокарбоксамидогруппу (СNR11R12), где R11 и R12 в каждом случае могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алкильную, например С1-3-алкильную группу, такую как метильная или этильная группа.
Необязательные заместители, которые могут присутствовать в таких R9 - группах, включают заместителей, описанных в связи с алкильными группами R2, R6 И R7.
В соединениях формулы (1) каждая из групп R4 и R5, независимо, может представлять собой группу -Аr-СН2Аr-(СН2)2Аr или -(СН2)3Аr.
Моноциклические или бициклические арильные группы в соединениях формулы (1), изображаемые группой Ar, включают, например, необязательно замещенные С6-12-арильные группы, например, необязательно замещенные фенильные, 1- или 2-нафтильные, инденильные или изоинденильные группы.
Когда моноциклическая или бициклическая арильная группа Аr содержит один или несколько гетероатомов, она может представлять собой, например, необязательно замещенную С6-9-гетероарильную группу, содержащую, например, один, два, три или четыре гетероатома, выбираемых среди атомов кислорода, серы или азота.
Вообще, Аr-гетероарильные группы могут представлять собой, например, моноциклические или бициклические гетероарильные группы. Моноциклические гетероарильные группы включают, например, пяти- или шестичленные гетероарильные группы, содержащие один, два, три или четыре гетероатома, выбираемых среди атомов кислорода, серы или азота.
Примеры гетероарильных групп, изображенных Аr, включают пиррол, фурил, тиенил, имидазолил, N-метилимидазолил, N-этилимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-тиазолил, 1,2,4-тиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b] пиридил, пиридо[4,3-b] пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил к 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил.
Гетероарильные группы, изображаемые Аr, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (1) через любой атом углерода или гетероатом в кольце, смотря что является подходящим. Так, например, когда группа Аr представляет собой пиридильную группу, это может быть 2-пиридильная, 3-пиридильная или 4-пиридильная группа. Когда группа Аr представляет собой тиенильную группу, она может представлять собой 2-тиенильную или 3-тиенильную группу, и, подобным образом, когда это фурильная группа, она может представлять собой 2-фурильную или 3-фурильную группу.
Когда в соединениях формулы (1) группа Аr представляет собой азотсодержащий гетероцикл, существует возможность образования четвертичных солей, например N-алкил-четвертичных солей, и необходимо понимать, что изобретение распространяется и на такие соли. Так, например, когда группа Аr представляет собой пиридильную группу, могут образовываться соли пиридиния, например N-алкилпиридиниевые соли, такие как соли N-метилпиридиния.
Каждая из арильных или гетероарильных групп в соединениях формулы (1), изображаемая Аr, необязательно может быть замещена одним, двумя, тремя или большим числом заместителей [R10]. Заместитель R10 может выбираться из числа атомов или групп R13 или Аlk1(R13), где R13 представляет собой атом галогена или аминогруппу NH2, замещенную аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксил (-OH), замещенный гидроксил, циклоалкоксигруппу, формил[НС(O)-], карбоксил (-СО2Н), эстерифицированный карбоксил, тиол(-SН), замещенный тиол, -С(O)Аlk1-SO3H, SO2Alk1-SO2-NH2-SO2NHAlk1, -SO2N[Alk1] 2-CONH2-СONHAlk1,
-СON[Alk] 1 2, NHSO2H, -NHSO2Alk1, -N[SO2Alk1]2, - NHSO2NH2, -NHSO2NHAlk1, NHSO2N[Alk1] 2, -NHC(O)Alk1 или -NНС(O)ОАlk1; Аlk1 представляет собой линейную или разветвленную С1-6-алкиленовую, C2-6 алкениленовую или C2-6-алкиниленовую цепь, которая необязательно прерывается одним, двумя или тремя атомами -O- или -S-, или группами -S(O)p- /где р является целым числом - 1 или 2/ или -N(R8)-; и m равен 0 или целому числу 1, 2 или 3.
Следует понимать, что когда в группе -Аlk1(R13)m m является целым числом 1, 2 или 3, заместитель или заместители R13 могут находиться у любого подходящего атома углерода в -Alk1.
Когда заместителей R13 несколько, они могут быть одинаковыми или различными и могут находиться у одного и того же или у разных атомов углерода в Аlk1. Ясно, что когда m равен 0, и заместители R13 отсутствуют или когда Аlk1 составляет часть группы, такой как -SO2Аlk1, алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая цепь, обозначаемая Аlk1, становится алкильной, алкенильной или алкинильной группой.
Когда R13 представляет собой замещенную аминогруппу, R13 может представлять собой группу -NН[Аlk1(R13а)m], где Аlk1 и m имеют установленные выше значения, и R13а имеет значения, установленные выше для R13, но не являющегося замещенной аминогруппой, замещенным гидроксилом или замещенной тиольной группой/или группу -N[Alk1(R13a)m]2, где группы -Alk1(R13а)m являются одинаковыми или различными.
Когда R13 представляет собой атом галогена, это может быть, например, атом фтора, хлора, брома или йода.
Когда R13, представляет собой циклоалкоксигруппу, такая группа может представлять собой, например, С5-7-циклоалкоксигруппу, такую как циклопентоилоксигруппа или циклогексилоксигруппа.
Когда R13 представляет собой замещенный гидроксил или замещенную тиольную группу, такая группа может представлять coбoй группу -ОАlk1(R13a )m или группу -SАlk1(R13а)m, соответственно, где Аlk1, R13a, и m имеют только что установленные значения.
Эстерифицированные карбоксильные группы, обозначаемые как группа R13, включают группы формулы -СО2Alk2, где Аlk2 представляет собой линейную или разветвленную, необязательно замещенную, С1-8-алкильную группу, такую как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор- или трет-бутильная группа, C6-12-арил-С1-8-алкильную группу, такую как необязательно замещенная бензильная, фенилэтильная, фенилпропильная, 1-нафтилметильная или 2-нафтилметильная группа; С6-12-арильную группу, такую как необязательно замещенная фенильная, 1-нафтильная или 2-нафтильная группа, C6-12-арилокси-С1-8-алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилоксиметильная, фенилоксиэтильная, 1-нафтилоксиметильная или 2-нафтилоксиметильная группа; необязательно замещенную С1-8-алканоилокси-C1-8-алкильную группу, такую как пивалоилоксиметильная, пропионилоксиэтильная или пропионилоксипропильная группа; или С6-12-ароилокси-С1-8-алкильную группу, такую как необязательно замещенная бензоилоксиэтильная или бензоилоксипропильная группа. Необязательные заместители, присутствующие в группе Аlk2, включают описанные выше заместители R10.
Когда Аlk1 присутствует в или в качестве заместителя R10, он может представлять собой, например, метиленовую, этиленовую, н-пропиленовую, изопропиленовую, н-бутиленовую, изобутиленовую, втор-бутиленовую, трет-бутиленовую, этениленовую, 2-пропениленовую, 2-бутениленовую, 3-бутениленовую, этиниленовую, 2-пропиниленовую, 2-бутиниленовую или 3-бутиниленовую цепь, необязательно прерываемую одним, двумя или тремя атомами -O- или -S-, или группами -S(O)-, -S(O)2- или -N(R8)-.
Особенно подходящие атомы или группы, обозначаемые R10, включают атомы фтора, хлора, брома или йода, или С1-6-алкильную группу, например метил или этил, С1-6-алкиламиногруппу, например метиламиногруппу или этиламиногруппу, C1-6-гидроксиалкильную группу, например гидроксиметил или гидроксиэтил, C1-6-алкилтиольную группу, например метилтиол или этилтиол, С1-6-алкоксигруппу, например метокси- или этоксигруппу, С5-7-циклоалкоксигруппу, например циклопентилоксигруппу, галоген - C1-6-алкил, например трифторметил, С1-6-алкиламиногруппу, например метиламино- или этиламиногруппу, аминогруппу (-NH2), амино-C1-6-алкил, например аминометил или аминоэтил, С1-6-диалкиламиногруппу, например диметиламино- или диэтиламиногруппу, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксил (-ОН), формил[HC(O)-] , карбоксил (-СО2H), -СО2Аlk2 /где Alk2 имеет установленные выше значения/, С1-6-алканоил, например ацетил, тиол (-SH), тио-С1-6-алкил, например тиометил или тиоэтил, сульфонил(-SO3H), С1-6-алкилсульфонил, например метилсульфонил, аминосульфонил (SO2NH2), С1-6-алкиламиносульфонил, например метиламиносульфонил или этиламиносульфонил, С1-6-диалкиламиносульфонил, например диметиламиносульфонил или диэтиламиносульфонил, карбоксамидогруппу (-CONH2), С1-6-алкиламинокарбонил, например метиламинокарбонил или этиламинокарбонил, С1-6-диалкиламинокарбонил, например диметиламинокарбонил или диэтиламинокарбонил, сульфониламиногруппу (-NHSO2H), С1-6-алкилсульфониламиногруппу, например метилсульфониламиногруппу или этилсульфониламиногруппу, С1-6-диалкилсульфониламиногруппу, например диметилсульфониламиногруппу или диэтилсульфониламигруппу, аминосульфониламиногруппу -(NHSO2NH2), С1-6-алкиламиносульфониламиногруппу, например метиламиносульфониламиногруппу или этиламиносульфониламиногруппу, С1-6-диалкиламиносульфониламиногруппу, например диметиламиносульфониламиногруппу или диэтиламиносульфониламиногруппу, С1-6-алканоиламиногруппу, например ацетиламиногруппу, С1-6-алканоиламино-С1-6-алкил, например ацетиламинометил или С1-6-алкоксикарбониламиногруппу, например метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, или трет-бутоксикарбониламиногруппу.
Когда желательно, два заместителя R10 могут быть связаны вместе с образованием циклической группы, такой как простая циклическая эфирная группа, например C2-6-алкилендиоксигруппа, такая как этилендиоксигруппа.
Следует принять во внимание, что когда присутствуют два или большее число заместителей R10, нет необходимости, чтобы это были одинаковые атомы и/или группы. Заместители R10 могут присутствовать у любого атома углерода в кольце, удаленного от атома, связанного с остальной частью молекулы формулы (1). Так, например, в фенильных группах, обозначенных Аr, любой заместитель может находиться в положениях 2, 3, 4, 5 или 6 относительно атома углерода кольца, связанного с остальной частью молекулы.
Когда в соединениях формулы (1) присутствует сложная эфирная группа, например группа -CO2Аlk2, это, преимущественно, может быть метаболически лабильный сложный эфир.
Присутствие некоторых заместителей в соединениях формулы (1) может создать возможность для образования солей. Подходящие соли включают фармацевтически приемлемые соли, например соли присоединения кислоты, образуемые неорганическими и органическими кислотами, и соли, образуемые неорганическими и органическими основаниями.
Соли присоединения кислоты включают гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, алкилсульфонаты, например метансульфонаты, этансульфонаты или изотионаты, арилсульфонаты, например п-толуолсульфонаты, бесилаты или напсилаты, фосфаты, сульфаты, гидросульфаты, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, цитраты, малеаты, фумараты, малонаты, сукцинаты, лактаты, оксалаты, тартраты и бензоаты.
Соли, образованные неорганическими или органическими ocнованиями, включают соли щелочных металлов, такие как натриевые или калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как магниевые или кальциевые соли, и соли органических аминов, такие как соли морфолина, пиперидина, диметиламина или диэтиламина.
Особенно пригодные соли соединений, соответствующих изобретению, включают фармацевтически приемлемые соли, в особенности, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
В соединениях формулы (1) группа Y, предпочтительно, представляет собой группу -OR1, в особенности, такую группу, в которой R1 представляет собой необязательно замещенную этильную группу или, особенно, необязательно замещенную метильную группу.
Особенно пригодные заместители, которые могут присутствовать в группах R1, включают один, два или три атома фтора или хлора.
Группа Х в соединениях формулы (1), предпочтительно, представляет собой -О.
Особенно пригодная группа соединений формулы (1) имеет формулу (2)
Figure 00000004

в которой R2 представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу; R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, установленные для формулы (1); и включает их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.
В соединениях формул (1) или (2) R2, предпочтительно, представляет собой необязательно замещенную метильную или циклопентильную группу. В частности, R2 представляет собой циклопентильную группу.
Группа R3 в соединениях формул (1) или (2) представляет собой, предпочтительно, атом водорода.
В соединениях формул (1) или (2) группа R6, предпочтительно, представляет собой метильную группу или, особенно, атом водорода.
Группа R7 в соединениях формул (1) или (2) предпочтительно, представляет собой метильную группу или, особенно, атом водорода.
В одном из предпочтительных вариантов каждая из групп R6 и R7 в соединениях формулы (1) представляет собой метильную группу. В другом предпочтительном варианте одна из групп R6 или R7 представляет собой метильную группу, а другая представляет собой атом водорода. Однако, как правило, каждая из групп R6 и R7 представляет собой, главным образом, атом водорода.
Каждая из групп R4 и R5 в соединениях формул (1) и (2), независимо, предпочтительно, представляет собой группу -СН2Аr или, главным образом, группу -Аr.
Особенно пригодные группы R4 или R5 в соединениях формул (1) или (2) включают такиe группы R4 или R5, в которых Аr представляет собой моноциклическую арильную группу, необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы или, в особенности, атомов азота, и необязательно замещенную одним, двумя или тремя заместителями R10. В таких соединениях, когда группа, обозначаемая Аr, представляет собой гетероарильную группу, предпочтительна азотсодержащая моноциклическая гетероарильная группа, в особенности, шестичленная азотсодержащая гетероарильная группа. Таким образом, в одном из предпочтительных примеров группы R4 и R5 каждая может представлять собой шестичленные азотсодержащие гетероарильные группы. В другом предпочтительном примере R4 может представлять собой моноциклическую арильную группу или моноциклическую гетероарильную группу, содержащую атом кислорода или серы, и R5 может представлять собой шестичленную азотсодержащую гетероарильную группу. В этих примерах шестичленная азотсодержащая гетероарильная группа может представлять собой необязательно замещенную пиридильную, пиридазинильную, пиримидинильную или пиразинильную группу. Конкретные примеры включают необязательно замещенный 2-пиридил, 3-пиридил или, особенно, 4-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил или 3-пиразинил. Моноциклческая арильная группа может представлять собой фенильную группу или замещенную фенильную группу, и моноциклическая гетероарильная группа, содержащая атом кислорода или серы, может представлять собой необязательно замещенную 2-фурильную, 3-фурильную, 2-тиенильную или 3-тиенильную группу.
Одной из особенно пригодных групп соединений формул (1) или (2) являются соединения, в которых каждая из групп R4 и R5 представляет собой пиридил или, особенно, монозамещенный пиридил, или, предпочтительно, двузамещенную пиридильную группу, или R4 представляет собой фенил, тиенил или фурил, или замещенный фенил, тиенил или фурил, а R5 представляет собой пиридил или, особенно, монозамещенный пиридил, или, предпочтительно, дизамещенную пиридильную группу.
В этой конкретной группе соединений, а также вообще в соединениях формул (1) или (2), когда R4 и/или R5 представляют собой замещенные фенильные группы, такие группы могут представлять собой, например, моно-, ди- или тризамещенные фенильные группы, в которых заместителями являются атомы или группы R10, определения которым дается выше. Когда группа R4 и/или группа R5 является монозамещенной фенильной группой, заместитель может находиться в положения 2 или, предпочтительно, 3, или особенно, 4, относительно углеродного атома кольца, связанного с остальной частью молекулы.
Когда в соединениях формул (1) или (2) R4 и/или R5 является замещенной пиридильной группой, эта группа может представлять собой, например, моно- или дизамещенную пиридильную группу, такую как моно- или дизамещенная 2-пиридильная, 3-пиридильная или, в особенности, 4-пиридильная группа, замещенную одним или двумя атомами или группами R10, определения которым даны выше, в частности, одним или двумя атомами галогена, такими как атомы фтора или хлора, или метильной, метоксильной, гидроксильной или нитрогруппами. Особенно подходящими пиридильными группами такого типа являются 3-монозамещенные 4-пиридильные или 3,5-дизамещенные 4-пиридильные, или 2- или 4-монозамещенные 3-пиридильные, или 2,4-дизамещенные 3-пиридильные группы.
Особенно предпочтительной группой соединений, соответствующих изобретению, являются соединения, имеющие формулу (2), в которой каждая из групп R3, R6, и R7 представляет собой атом водорода, a R2, R4 и R5 имеют значения, установленные для формулы (1); их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды. Соединения такого типа, в которых R2 представляет собой циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, особенно, замещенную циклопентильную, или, в частности, циклопентильную, группу, являются особенно пригодными. В этой группе соединений R4, предпочтительно, представляет собой моноциклическую арильную группу, в частности фенильную или замещенную фенильную группу, или R4 представляет собой шестичленную азотсодержащую моноциклическую гетероарильную группу, в частности пиридильную или замещенную пиридильную группу, и R5 представляет собой шестичленную азотсодержащую моноциклическую гетероарильную группу, главным образом, пиридильную или замещенную пиридильную группу, в частности 4-пиридильную или замещенную 4-пиридильную группу.
Особенно пригодными соединениями, соответствующими настоящему изобретению, являются следующие соединения:
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-фурил)-этил]-пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-тиенил)-этил] пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] -3-метилимидазол;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]-пиридин;
(±)-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)-этил] пиридин;
(±)-4-(2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-фторфенилэтил)]пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-трифторметилфенил)этил] пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил)-2-(2-метоксифенилэтил)]пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-метоксифенил)этил] пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-метилфенил)-этил]пиридин;
(±)-4[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(3-метилфенил)-этил] пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этил]пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]-3,5-дихлорпиридин;
(±)-2-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин;
(±)-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)-этил] анилин;
(±)-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] бензойная кислота;
(±)этил-N-{ 4-[l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] фенил}карбамат;
(±)-N-{4-[l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)-этил]фенил} -N'-этилмочевина;
(±)-N-{4-[l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)]-2-(4-пиридил)этил}фенилацетамид;
(±)-3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]-пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-гидроксиметилфенил)этил]пиридин;
(±)-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] бензамид;
(±)этил-[4-l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-фенилэтил]бензоат;
(±)N-{ 4-[l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)-этил]фенил} метансульфонамид,
или их расщепленные энантиомеры и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.
Вышеупомянутые конкретные соединения существуют в двух энантиомерных формах. Пригодным является каждый энантиомер, так же, как и смеси обоих энантиомеров.
Соединения, соответствующие изобретению, являются селективными и сильными ингибиторами PDE IY. Способность соединения к такому воздействию может быть легко установлена с помощью испытаний, описанных далее в примерах.
Соединения, соответствующие изобретению, таким образом, являются особенно полезными для профилактики и лечения заболеваний человека, при которых происходят нежелательные воспалительные реакции или мышечные спазмы /например, воспаление мочевого пузыря или спазм гладкой пищеварительной мускулатуры/, и когда можно ожидать повышения количества сАМР, чтобы предупредить или смягчить воспаление или расслабить мышцы.
Конкретное применение, для которого могут быть предложены соединения изобретения, включает профилактику и лечение астмы, особенно, воспаления легких, связанного с астмой, фиброзно-кистозной дегенерации, или лечение воспалительных заболевании дыхательных путей, хронического бронхита, эозинофильной гранулемы, псориаза и других доброкачественных и злокачественных пролиферативных заболеваний кожи, эндотоксинового бактериально-токсического шока, септического шока, язвенного колите, болезни Крона, реперфузных повреждений, миокарда и головного мозга, артрита, хронического гломерулонефрита, атонического дерматита, крапивницы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, несахарного диабета, аллергического ренита, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, артериального рестеноза и атеросклероза.
Соединения изобретения также подавляют нейрогенное воспаление через повышение количества сАМР в сенсорных нейронах. Они, следовательно, являются анальгетиками, противокашлевыми и антигиперальгезивными средствами при воспалительных заболеваниях, сопровождающихся болезненной чувствительностью и болью.
Соединения, соответствующие изобретению, также могут повышать количество сАМР в лимфоцитах, и посредством этого подавлять нежелательную активацию лимфоцитов при иммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, отторжение трансплантата и гомологическая болезнь.
Также обнаружено, что соединения, соответствующие изобретению, уменьшают выделение желудочного сока и, следовательно, могут использоваться для лечения состояний, связанных с гиперсекрецией.
Соединения изобретения подавляют синтез цитокина воспалительными клетками в ответ на иммунное или инфекционное раздражение. Они, следовательно, пригодны для лечения сепсиса, вызванного бактериями, грибками или вирусами, и септического шока, при котором цитокины, такие как фактор отмирания опухоли /TNF/, являются медиаторами. Кроме того, соединения изобретения подавляют воспаление и гипертермию вследствие цитокинеза и, следовательно, пригодны для лечения воспаления и хронической дегенерации ткани, при которых цитокины являются промежуточным звеном, которые имеют место при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит или остеоартрит.
Перепроизводство цитокинов, таких как TNF, при бактериальной, грибковой или вирусной инфекции или при заболеваниях, таких как рак, приводит к истощению и мышечной гипертрофии. Соединения изобретения уменьшают интенсивность этих симптомов с существенным улучшением качества жизни.
Соединения изобретения также повышают количество сАМР в некоторых участках головного мозга и посредством этого противодействуют депрессии и недостаточности памяти.
Соединения изобретения подавляют пролиферацию клеток в клетках некоторых опухолей, и могут использоваться, следовательно, для предотвращения роста опухоли и инвазии нормальных тканей.
Для профилактики или лечения заболевания соединения, соответствующие изобретению, могут вводиться в виде фармацевтических композиций, и, в соответствии с другой особенностью настоящего изобретения, предлагается фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы (1) в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями.
Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, могут принимать форму, подходящую для орального, трансбуккального, парентерального, назального, местного или ректального введения, или форму, подходящую для введения посредством ингаляции или инсуффляции.
Фармацевтические композиции для орального введения могут принимать форму, например, таблеток, лепешек или капсул, приготовленных обычными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие /например, предварительно желатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза/; наполнители /например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция/; смазывающие вещества /например, стеарат магния, тальк или кремнезем/; разрыхлители /например, картофельный крахмал или гликолят натрия/; или смачиватели /например, лаурилсульфат натрия/. На таблетки могут быть нанесены покрытия методами, хорошо известными в технике. Жидкие препараты для орального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут представлять собой сухой продукт для приготовления состава с водой или другим подходящим разбавителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть получены обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты, эмульгаторы, неводные разбавители и консерванты. Препараты могут также содержать буферные соли, вкусовые вещества, красители, подслащивающие вещества - что подходит.
Препараты для орального введения могут быть сформулированы таким образом, чтобы давать регулируемое выделение активного соединения.
Композиции для трансбуккального введения могут принимать форму таблеток или лепешек, составленных обычным способом.
С соединениями формулы (1) могут быть приготовлены формулировки для парентерального введения посредством инъекции, например, введением шарика или вливанием. Формулировки для инъекций могут быть представлены в форме единичных доз, например, в стеклянных ампулах, или в емкостях для многих доз, например, в стеклянных пузырьках. Композиции для инъекций могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать вещества, входящие в формулировки, такие как суспендирующие агенты, стабилизаторы, консерванты и/или диспергаторы. С другой стороны, активный ингредиент может находиться в форме порошка для приготовления состава с подходящим носителем, например со стерильной апирогенной водой, перед применением.
Кроме описанных выше формулировок, соединения формулы (1) могут быть введены в состав препаратов-депо. Такие длительно действующие формулировки могут быть введены посредством имплантации или внутримышечной инъекции.
Для назального введения или введения посредством ингаляции соединения для применения в соответствии с изобретением обычно поставляют в форме аэрозольной жидкости в упаковке под давлением или в распылителе, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.
Композиции, если желательно, могут находиться в упаковке или в распределяющем устройстве, которые могут содержать одну или несколько доз, содержащих активный ингредиент. Упаковка или распределяющее устройство могут быть снабжены инструкцией по применению препарата.
Количество соединения изобретения, требуемое для профилактики или лечения конкретного воспалительного состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния пациента, которого лечат. Однако, как правило, дневные дозы могут составлять от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например от 0,01 мг/кг до 40 мг/кг (на 1 кг веса тела) для орального или трансбуккального введения, от 10 нг/кг до 50 мг/кг (на 1 кг веса тела) при парентеральном введении и от 0,05 мг до 1000 мг, например от 0,5 мг до 100 мг, для назального введения или введения посредством ингаляции или инсуффляции.
Соединения, соответствующие изобретению, могут быть получены описанными далее способами. Подразумевается, что когда в следующих ниже формулах применяются обозначения Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и X, они представляют группы, упомянутые выше при определении формулы (1), если нет других указаний. Для описанных ниже реакций может возникнуть необходимость защитить реакционноспособные функциональные группы, например гидроксильные, аминогруппы, тиогруппы или карбоксильные группы, когда желательно присутствие таких групп в конечном продукте, чтобы предотвратить нежелательное участие таких групп в реакциях. Могут быть использованы обычные защитные группы в соответствии с общепринятой практикой /см. , например, Green T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sons, 1981/. Moжeт оказаться, что последней стадией в синтезе соединений формулы (1) будет отщепление защитных групп. Так, в одном из примеров соединения формулы (1), в которых R4 и/или R5 содержат кислотную карбоксильную группу, могут быть получены путем отщепления защитных групп соответствующего соединения, в котором R4 и/или R5 содержат защищенной карбоксильную группу, такую как оксазолинильная группа, например 4,4-диметил-2-оксазолинил, в присутствии основания, например гидроксида натрия, в кислотном растворителе, например в водной хлористоводородной кислоте, при повышенных температурах, например при температуре кипения.
Таким образом, в соответствии с еще одной особенностью изобретения, соединение формулы (1), в которой, R3 и R7, каждый, представляет собой атом водорода, может быть получено гидрированием соединения формулы (3)
Figure 00000005

Гидрирование может быть осуществлено с использованием, например, водорода в присутствии катализатора. Подходящие катализаторы включают металлы, такие как платина или палладии, необязательно нанесенные на инертный носитель, такой как углерод или карбонат кальция; никель, например никель Ренея, или родий. Реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, например в спирте, таком как метанол или этанол, в простом эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан, или в сложном эфире, таком как этилацетат, необязательно, в присутствии основания, например третичного органического основания, такого как триэтиламин, например, при температуре окружающей среды.
С другой стороны, реакция может быть осуществлена путем обменного гидрирования с использованием органического донора водорода и агента передачи. Подходящие доноры водорода включают, например, кислоты, такие как муравьиная кислота, формиаты, например, формиат аммония, спирты, такие как бензиловый спирт или этиленгликоль, гидразин и циклоалкены, такие как циклогексен или циклогексадиен. Агент передачи может представлять собой, например, переходный металл, например, палладий или платину, необязательно нанесенный на инертный носитель, как упоминалось выше, никель, например никель Ренея, рутений, например трис(трифенилфосфин)рутенийхлорид, или медь. Реакция, как правило, может быть осуществлена при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, необязательно в присутствии растворителя, например спирта, такого как этанол, или кислоты, такой как уксусная кислота.
Промежуточные соединения формулы (3) могут быть получены с использованием подхода Хорнера-Wadsworth-Emmons посредством реакции кетона формулы (6) /описанного далее/ с фосфанатом R5СH2РО (OAlk)2, где Аlk представляет собой С1-4-алкильную группу, такую как метильная группа, в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Фосфонаты для применения в этой реакции могут быть получены обычными способами, например взаимодействием соединения R5СН2L, где L представляет собой отщепляющуюся группу, такую как атом хлора, с фосфином Р(OAlk)3.
По другому способу получения промежуточных соединений формулы (3) алкен формулы (4)
Figure 00000006

может быть соединен по реакции Неск с палладийорганическим соединением, полученным из соединения с R5Hal /где Hal означает атом галогена, такой как атом брома/, и солью палладия, такой как ацетат палладия, в присутствии фосфина, такого как три-о-толилфосфин, и основания, такого как триэтиламин, при повышенных температурах и давлении.
Промежуточные алкены формулы (4) могут быть получены взаимодействием соответствующего кетона формулы (6) /описанного далее/ по реакции Виттига с применением соли фосфония, такой как метилтрифенилфосфонийбромид, в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, например, от 0oC до температуры окружающей среды.
Промежуточные соединения формулы (3) также могут быть получены дегидратацией спиртов формулы (5)
Figure 00000007

с использованием элиминирования, катализированного кислотой или основанием.
Подходящие кислоты включают, например, фосфорную или сульфоновые кислоты, например 4-толуолсульфоновую кислоту. Реакция может быть выполнена в инертном органическом растворителе, например в углеводороде, таком как толуол, при повышенной температуре, например при температуре кипения. Элиминирование, катализированное основанием, может быть осуществлено с использованием, например, ангидрида трифторуксусной кислоты, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, при низкой температуре, например от примерно 0oС до температуры окружающей среды, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран.
В некоторых случаях использованные условия реакции могут также дать расщепление группы R2 в исходном веществе формулы (4) с образованием промежуточного соединения формулы (3), в котором R2 представляет собой атом водорода. Такие соединения могут быть превращены в нужное соединение формулы (3) путем взаимодействия с галогенидом R2Наl /где Hal является атомом галогена, таким как атом брома или хлора/, как описано далее при получении соединений формулы (1) из соответствующих соединений, в которых R2 представляет собой атом водорода.
Следует принять во внимание, что спирты формулы (5) являются соединениями изобретения, в которых группа R3 представляет собой гидроксильную группу. Таким образом, в соответствии с еще одной особенностью изобретения, соединение формулы (1), в котором R3 представляет собой гидроксильную группу, a R7 представляет собой атом водорода, может быть получено взаимодействием кетона формулы (6)
Figure 00000008

с металлоорганическим реагентом R5R6СНZ, где Z представляет собой атом металла.
Атомы металла, обозначаемого Z, включают, например, атомы лития.
Реакция может быть осуществлена в растворителе, таком как простой эфир, например циклический простой эфир, такой как
тетрагидрофуран, при низкой температуре, например от -70oС до температуры окружающей среды. Эта реакция является особенно подходящей для получения соединений формулы (1), в которых R5 представляет собой группу, обедненную электронами, такую как 2- или 4-пиридильная группа.
Реагенты R5R6СНZ являются либо известными соединениями, либо могут быть получены, предпочтительно, in situ, в ходе вышеупомянутого процесса, при реакции соединения АlkСH2Z/ где Alk представляет собой алкильную группу, такую как н-пропильная группа/ с соединением R5R6СН2, при необходимости - в присутствии основания, такого как амин, например диизопропиламин, в выше упомянутых условиях.
Кетоны формулы (6) могут быть получены окислением соответствующих спиртов формулы (7)
Figure 00000009

с применением окислителя, такого как диоксид марганца, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре окружающей среды.
С другой стороны, кетоны формулы (6) могут быть получены взаимодействием галогенида формулы (8)
Figure 00000010

/где Наl представляет собой атом галогена, такой как атом брома или хлора/, посредством металл-галогенного обмена с основанием, таким как н-бутиллитий, с последующим взаимодействием с нитрилом R4Hal, хлорангидридом R4COCl или сложным эфиром R4CO2Alk /где Alk является алкильной группой, например метильной группой/, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре, например около -70oС, и последующей обработкой кислотой, такой как соляная кислота, при температуре, например, от -20oС до температуры окружающей среды.
Спирты формулы (7) могут быть получены взаимодействием альдегида формулы (9)
Figure 00000011

с металлоорганическим соединением, таким как литийорганическое соединение R4Li или реактив Гриньяра R4MgBr, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре, например от порядка -55oC до 0oС.
Альдегиды формулы (9) могут быть получены алкилированием соответствующих соединений формулы (10)
Figure 00000012

с использованием соединений R2Hal /где Hal имеет установленные ранее значения/, с использованием реагентов и условий, описанных далее для алкилирования промежуточных соединений формулы (18).
Промежуточные соединения формулы (10) являются либо известными соединениями, либо могут быть получены из известных исходных веществ способами, аналогичными способам, используемым для получения известных соединений.
Галогениды формулы (8) могут быть получены алкилированием соединений формулы (11)
Figure 00000013

с использованием реагентов и условий, которые обсуждались выше в связи с алкилированием альдегидов формулы (10).
Галогениды формулы (11), в которых Х представляет собой -О-, могут быть получены окислением альдегидов формулы (12)
Figure 00000014

с использованием окислителя, такого как 3-хлорпероксибензойная кислота, в галогенированном углеводороде, таком как хлороформ, при температуре от 0oС до комнатной температуры.
Альдегиды формулы (12) и галогениды формулы (11), в которых Х представляет собой -S- или -N(R8)-, является или известными соединениями, или могут быть получены из известных исходных веществ методами, аналогичными методами, применяемым для получения известных соединений.
В соответствии с еще одним способом по изобретению, соединения формулы (1), в которых каждая из групп R3, R6 и R7 является атомом водорода, могут быть получены декарбоксилированием кислоты формулы (13)
Figure 00000015

Реакция может быть осуществлена посредством обработки соединения формулы (13) основанием, например неорганическим основанием, таким как гидроксид, например гидроксид натрия, в растворителе, таком как спирт, например в этаноле, при повышенной температуре, например при температуре кипения, с последующим подкислением реакционной смеси до pH порядка 4-6 кислотой, такой как неорганическая кислота, например хлористоводородная кислота, при повышенной температуре, например при температуре кипения.
Если желательно, кислота формулы (3) может быть генерирована in situ соответствующего сложного эфира или нитрила с использованием упомянутых выше условий реакции, или первоначальной обработкой кислотой.
Промежуточные соединения формулы (13) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (14)
Figure 00000016

где R14 представляет собой эфир кислоты -CO2H (например, алкильный эфир, такой как этиловый эфир) или группу -CN, с реактивом Гриньяра R4MgBr, в присутствии комплексообразователя, например комплекса бромида меди (I) с диметилсульфидом, или хлорида меди (I), или с литийорганическим соединением, например с R4Li, в растворителе, например в тетрагидрофуране, при низкой температуре, например около -40oC, с последующей обработкой основанием или кислотой, чтобы получить кислоту формулы (13), в которой R14 представляет собой -CO2H. Реактивы Гриньяра или литиевые реагенты являются либо известными соединениями, либо могут быть получены способами, подобными тем, которые используются для синтеза известных соединений.
Соединения формулы (14) могут быть получены взаимодействием альдегида формулы (9) со сложным эфиром или нитрилом R5CH2-R14 кислотном растворителе, таком как уксусная кислота, при повышенной температуре, например при температуре кипения, в присутствии основания, такого как ацетат аммония.
По другому способу, соответствующему изобретению, соединения формулы (1), в котором каждая ив групп R3, R6 и R7 представляет собой атом водорода и R5 представляет собой гетероарильную группу, могут быть, вообще, получены циклизацией соединений формулы (15)
Figure 00000017

где R представляет собой карбокислотную группу [-СО2Н] или ее реакацонноспособное производное, или нитрил [-СN], или соль имина, с бифункциональным реагентом W1R5aW2 и, при необходимости, с соединением R5вW3 /где каждый из W1 W2 и W3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет coбой реакционноспособную функциональную группу или ее производное с защитной группой; и R5а и R5в являются компонентами гетероарильной группы R5, такими, что когда они добавлены вместе W1 W2 и W3 к группе R в соединениях формулы (15), образующаяся в результате группа -RW1R5aW2 или -RW1R5aW2R5вW3 составляет гетероарильную группу R5/.
Реакционноспособные производные карбоновых кислот для применения в этой реакции включают галоидангидриды /например, хлоранигидриды/, амиды, включая тиоамиды, или эфиры, включая тиоэфиры. Соли имина включают, например, соли формулы, например, С(O-Аlk)=NH2±А-, где Аlk представляет собой С1-4-алкильную группу и А- представляет собой контрион, например хлорид-ион.
В этой общей реакции реакционноспособные функциональные группы, изображаемые W1 W2 или W3, могут представлять собой любые подходящие углерод-, азот-, серу или кислородсодержащие нуклеофильные группы. Конкретные примеры включают простые нуклеофильные группы, такие как карбанионы /например, образующиеся при сочетании алкильной группы с металлоорганическим соединением/, аминогруппы, тиольные и гидроксильные группы,
Как правило, реакцию циклизации сначала осуществляют в растворителе, например в инертном растворителе, таком как галоидированный углеводород, например дихлометан, простом эфире, например в циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, или в углеводороде, например в ароматическом углеводороде, таком как толуол, при низкой температуре порядка -70oС до температуры вблизи температуры кипения, при необходимости, в присутствии основания или реагента тиоирования /thiation/, например реагента hawesson, после чего, при необходимости, осуществляют нагревание до повышенной температуры, например до температуры кипения.
Так, в одном из конкретных примеров, соединения формулы (1), в которых каждый из R3, R6 и R7 представляет собой атом водорода, и R5 представляет собой бензотиазолил, бензоксазолил или бензимидазолил, могут быть получены взаимодействием соединений формулы (15), в которых R представляет собой галоидангидрид, например хлорангидрид, с реагентом W1R5aW2, который представляет собой 2-аминотиофенол, 2-гидроксифенол или 1,2-диаминобензол, соответственно, в присутствии основания, например органического амина, такого как пиридин, в растворителе, например в галоидированном углеводороде, таком как дихлорметан, при температуре примерно от -70oС до температуры кипения.
В другом примере общего процесса циклизации соединение формулы (15), в котором R представляет собой галоидангидрид, как описано выше, может быть введено в реакцию с соединением W1R5a-W2 которое представляет собой моноалкилмалонат, например этилгидромалонат, а затем - в реакцию с соединением R5вW3, которое представляет собой гидразин, чтобы получить соединение формулы (1), в котором R3, R6 и R7, каждый, представляет собой атом водорода и R5 представляет собой 5-гидроксипиразолильную группу.
В другом варианте способа циклизации галогенид формулы (15) может быть введен в реакцию с соединением W1R5aW2, которое представляет собой BrМg(СH2)3[-O(CH2)2O-], а затем - в реакцию в кислом растворе, с соединением R5вW3, которое представляет собой метиламин, чтобы получить соединение формулы (1), в котором R3, R6 и R7, каждый, представляет собой атом водорода и R5 представляет собой N-метилпиррольную группу.
В другом примере процесса циклизации галогенид формулы (15) может быть введен во взаимодействие с соединением W1R5aW2 которое представляет собой H2NNHCSNH2, в ароматическом углеводороде, таком как толуол, при повышенной температуре, например около 150oС, и затем обработан основанием, например неорганическим основанием, таким как бикарбонат натрия, чтобы получить соединение формулы (1), в котором R3, R6 и R7, каждый, представляет собой атом водорода и R5 представляет собой 1,2,4-триазолил-5-тиолатную группу.
Промежуточные соединения формулы (15) являются особенно пригодными и образуют еще одну особенность изобретения. Активные производные кислот формулы (15) и другие соединения формулы (15), в которых R представляет собой нитрил или соль имина, могут быть получены из соответствующих кислот /где R является -СО2Н/ с использованием обычных процедур для превращения карбоновых кислот в такие соединения, например, как описано в следующих далее примерах.
Кислоты формулы (15) /где R представляет собой -CO2H/ могут быть получены гидролизом сложных диэфиров формулы (16)
Figure 00000019

где Аlk представляет собой С1-4-алкильную группу, например этильную группу, с основанием, например гидроксидом натрия, в растворителе, например в диоксане, при повышенной температуре, например при температуре кипения, с последующим подкислением при повышенной температуре.
Сложные диэфиры формулы (16) могут быть получены при взаимодействии сложных диэфиров формулы (17)
Figure 00000020

с металлоорганическим реагентом, таким как реактив Гриньяра, с использованием условий, описанных выше для получения спиртов формулы (1).
Еще в одном способе, соответствующем изобретению, соединение формулы (1) может быть получено алкилированием соединения формулы (18)
Figure 00000021

с использованием реагента R2L, где L представляет собой отщепляющуюся группу.
Отщепляющиеся группы, обозначаемые L, включают атомы галогена, такие как атомы йода, хлора или брома, или сульфонилоксигрулпы, такие как арилсульфонилоксигруппы, например п-толуолсульфонилоксигруппа.
Реакция алкилирования может быть осуществлена в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат, например карбонат цезия или калия, алкоксид, например бутоксид калия, или гидрид, например гидрид натрия, в биполярном апротонном растворителе, таком как амид, например замещенный амид, такой как диметилформамид, или простой эфир, например циклический простой эфир, такой как тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды или более высокой, например около 40-50oС.
Промежуточные соединения формулы (18) могут быть получены из соответствующих соединений с защитными группами формулы (19)
Figure 00000022

в которой Х1 представляет собой защищенную гидроксильную группу, тио- или аминогруппу, с использованием обычных технических приемов /см. Green T. W. цит. выше/. Так, например, когда Х представляет трет-бутилдиметилсилилоксигруппу, требуемая гидроксильная группа может быть получена посредством обработки промежуточного соединения с защищенной группой тетрабутиламмонийфторидом. Промежуточное соединение с защищенной группой формулы (18) может быть получено способом, аналогичным способу получения соединений формулы (1), с использованием описанных здесь реакций и соответственно промежуточных соединений с защищенными группами.
Соединения формулы (17) могут быть получены конденсацией альдегида формулы (9) с малонатом, например диэтилмалонатом, при необходимости, в присутствии катализаторов, например пиперидина и уксусной кислоты, в инертном растворителе, например в толуоле, при повышенной температуре, например при температуре кипения.
Соединения формулы (1) также могут быть получены взаимопревращением других соединений формулы (1). Так, например, группа, изображаемая R4 или R5, в соединениях формулы (1) может быть заменена в арильной или гетероарильной части любой из групп R10 посредством подходящей реакции замещения с использованием соответствующего незамещенного соединения формулы (1) и нуклеофильного или электрофильного соединения, содержащего R10.
В другом примере процесса взаимопревращения соединение формулы (1), в котором арильная или гетероарильная группа в R4 и/или в R5 содержит заместитель -CH2NH2, может быть получено восстановлением соответствующего соединения, в котором R4 и/или R5 содержит нитрильную группу, с использованием комплексного гидрида металла, такого как алюмогидрид лития, в растворителе, таком как простой эфир, например в диэтиловом эфире.
В другом примере соединение формулы (1), в котором арильная иди гетероарильная группа в R4 и/или R5 содержит алканоиламинный или алканоиламиноалкильный заместитель, может быть получено ацилированием соответствующего соединения, в котором R4 и/или R5 содержат -NH2 или алкиламиногруппу, при реакции с ацилгалогенидом в присутствии основания, такого как третичный амин, например триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан.
Еще в одном примере процесса взаимопревращения соединения формулы (1), в которых R4 и/или R5 замещается сложноэфирной группой [CO2Alk2], например этаноатом, могут быть получены эстерификацией соответствующих соединений, в которых R4 и/или R5 содержат карбоксильную группу, с использованием галоидангидрида, такого как хлорангидрид, например ацетилхлорида, в спирте, таком как этанол, при повышенной температуре, такой как температура кипения.
Соединения формулы (1), в которых R4 и/или R5 замещаются карбоновой кислотой, могут быть получены из соответствующих соединении, в которых R4 и/или R5 содержат формильную группу, посредством окисления окислителем, например перманганатом калия, в растворителе, таком как спирт, например трет-бутанол, при температуре окружающей среды.
По другой реакции взаимопревращения соединения формулы (1), в которых R4 и/или R5 замещается аминоалкильной группой, такой как диметиламинометил, могут быть получены восстановительным аминированием соответствующих соединений, в которых R4 и/или R5 содержит формильную группу, с использованием амина, например диметиламина, в присутствии восстановителя, например цианоборогидрида натрия, при необходимости в присутствии катализатора, например этанольного НСl, в растворителе, таком как спирт, например в метаноле, при температуре окружающей среды.
В другом примере реакции взаимопревращения соединение формулы (1), в котором R4 и/или R5 замещается формильной группой, может быть восстановлено до соответствующего спирта, в котором, например, R4 и/или R5 содержит гадроксиметильную группу, с использованием восстановителя, например борогидрида натрия, в растворителе, таком как спирт, например в этаноле, при температуре от -20oС до температуры окружающей среды. Полученный в результате спирт затем может быть превращен в соответствующее алкоксипроизводное, например в метоксиметильное, посредством реакции с галоидалкилом или алкилсульфонатом с использованием способов и реагентов, описанных выше для процесса алкилирования промежуточных соединений формулы (18).
В другом примере процесса взаимопревращения соединения формулы (1), в которых R4 и/или R5 содержит карбоксамидогруппу (-СОNНR11) или аминокарбонил (-NHCOR11), могут быть получены взаимодействием соответствующих соединений, в которых R4 и/или R5 содержит группу -CO2H или -NН2 соответственно, с карбаматом, таким как изобутилхлорформиат или этилхлорформиат, в присутствии основания, такого как амин, например триэтиламин или N-метилморфолин, в растворителе, таком как дихлорметан, или в смеси растворителей, например тетрагидрофурана и диметилфордамида, при температуре от -20oС до комнатной температуры.
Еще по одной реакции взаимопревращения соединения формулы (1), в которых R4 и/или R5 замещаются группой -NHCОNHR11, могут быть получены взаимодействием соединений, в которых R4 и/или R5 замещается аминогруппой (-NH2), с изоцианатом, например этилизоцианатом, в растворителе, например в дихлорметане, при температуре окружающей среды.
В другом примере процесса взаимопревращения соединения формулы (1), в которых R7 представляет собой алкильную группу, могут быть получены взаимопревращением соединений формулы (1), в которых R7 является атомом водорода, при реакции с соединением R7L, где L представляет собой отщепляющуюся группу, например атом галогена, такой как атом хлора, в присутствии основания, например диизопропиламида лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при невысокой температуре, например при 0oС.
Соединения формулы (1), в которых R3 представляет собой группу OR9 где R9, является алкильной, алкоксиалкильной, формильной или алканоильной группой, могут быть получены по другому варианту способа взаимопревращения при реакции соединения формулы (1), в котором R3 представляет собой группу -ОН, с соединением R9L /где R9 имеет только что установленные значения, и L является отщепляющейся группой, как описано выше/ в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, в присутствии основания, например триэтиламина или трет-бутоксида калия, при комнатной температуре.
При другом варианте способа взаимопревращения соединения формулы (1), в которых R9 представляет собой карбоксамидогруппу (-СONНR11) или тиокарбоксамидогруппу (-СSNНR11), могут быть получены взаимодействием соединения формулы (1), в котором R3 представляет собой гидроксильную группу, с изоцианатом R11NСО или с изотиоцианатом R11NСS, в растворителе, например в хлороформе, в присутствии основания, например диизопропилэтиламина, при температуре окружающей среды. Изоцианат R11NСО и изотиоцианат R11NСS являются известными соединениями или могут быть получены обычными способами.
Еще в одном примере соединение формулы (1), в котором R9 представляет собой группу CONR11R12, может быть получено взаимодействием соединения формулы (1), в котором R9 представляет собой группу CONHR11, с реагентом R12L/ где L является отщепляющейся группой, как описано выше /в присутствии основания, например гидрида натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при невысоких температурах, например при 0oС.
Еще в одном примере изотиоцианат формулы (1), в котором R9 представляет собой CNR11R12, может быть получен взаимодействием соединения формулы (1), в котором R9 представляет собой группу (-CONR11R12), с реагентом тиоирования, таким как реагент Lawesson, в безводном растворителе, например в толуоле, при повышенной температуре, например при температуре кипения.
N-Оксиды соединений формулы (1) могут быть получены, например, окислением соответствующего азотного основания с использованием окислителя, такого как пероксид водорода, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при повышенной температуре, например при 70oC-80oС, или, альтернативно, при реакции с перкислотой, такой как перуксусная кислота, в растворителе, например в дихлорметане, при температуре окружающей среды.
Соли соединений формулы (1) могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (1) с соответствующей кислотой или основанием в подходящем растворителе или в смеси растворителей, например в органическом растворителе, таком как простой эфир, например в диэтиловом эфире, или таком, как спирт, например в этаноле, с использованием обычных технических приемов.
Когда желательно получить определенный энантиомер соединения формулы (1), он может быть получен из соответствующей смеси энантиомеров с применением любого подходящего способа расщепления энантиомеров.
Так, например, диастереомерные производные, например соли, могут быть получены взаимодействием смеси энантиомеров формулы (1), например рацемата, и соответствующего хирального соединения, например хиральной кислоты или основания. Подходящие хиральные кислоты включают, например, винную кислоту и другие тартраты, такие как дибензоилтартраты и дитолуоилтартраты, сульфонаты, такие как сульфонаты камфоры, миндальную кислоту и манделаты, и фосфаты, такие как 1,1'-бинафталин-2,2'-диил-гидрофосфат. Диастереомеры могут быть затем разделены обычными способами, например кристаллизацией, и нужный энантиомер извлекают, например, обработкой кислотой или основанием, в случае, когда диастереомер представляет собой соль.
По другому способу расщепления рацемат формулы (1) может быть разделен с использованием хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии, например, так, как описано далее в примерах.
С другой стороны, если желательно, конкретный энантиомер может быть получен при использовании соответствующего хирального промежуточного соединения в одном из описанных выше процессов. Так, например, методика и хиральные промежуточные соединения, описанные здесь при получении (+)-2-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенинлэтил] бенз] [d] оксазола /см. пример 35/ могут быть легко приспособлены для получения конкретных энантиомеров изобретения.
Примеры, следующие далее, иллюстрируют изобретение. Используются следующие аббревиатуры: ДМФА - диметилформамид; ТГФ - тетрагидрофуран; DМЕ - диметоксиэтан, ЕtOАс - этилацетат; Еt2О - диэтиловый эфир; Et3N - триэтиламин; ВuLi - бутиллитий; LDА - диизопропиламид лития; EtОН - этанол; RT - комнатная температура.
Все спектры 1Н ядерного магнитного резонанса получены при 300 МГц, если нет других указаний.
Промежуточное соединение 1
3-Циклопентилокси-4-метоксибензальдегид
К смеси 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида /100 г, 0,66 моль/ и циклопентилбромида /98 г, 0,66 моль/ в безводном ДМФА /500 мл/ добавляют CS2CO3 /214 г, 0,66 моль/. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 16 час и затем обрабатывают дополнительной порцией циклопентилбромида /98 г, 0,66 моль/ и CS2СО3 /214 г, 0,66 моль/. После перемешивания еще в течение 6 час. при RT смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в CH2Cl2 /300 мл/ и промывают раствором NaОН /10%, 2•150 мл/. Органический слои сушат /МgSО4/, концентрируют под вакуумом и перегоняют /150oС, 10-2 мбар/, получают названное в заголовке соединение /130 г/ в виде вязкого бесцветного масла. δH (СDСl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м. (CH2)4), 3,87 (3Н, с., ОМе), 4,80 (1H, ш.м., OCHCH2), 6,90 (1H, д., J 8,7 Гц,
Figure 00000023
7,30-7,45 (2Н, м., 2 хAr мета- к ОМе) и 9,77 (1H, с.,
Figure 00000024
).
Промежуточное соединение 2
а/ (3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)фенилкетон
К раствору промежуточного соединения 1 /10,0 г, 45,4 ммоль/ в ТГФ /50 мл/ добавляют по каплям фениллитий /1,5 М в эфире или циклогексане, 33,5 мл, 50 ммоль/ при 55oC. Реакционную смесь оставляют нагреваться до RT в течение ночи, затем разбавляют водой /100 мл/ и экстрагируют Et2O /3•50 мл/. Органический экстракт промывают водной НСl /1%, 70 мл/, соляным раствором /100 мл/, затем сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом, получают 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-фенилметанол /13,4 г/ в виде твердого в белого вещества. Т. пл. 82,5-83oС. δH (СDСl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., (CH2)4), 2,30 (1H, ш. с. , ОН), 3,77 (3Н, с.,
Figure 00000025
) 4,68 (1H, ш.м., OCHCH2), 5,77 (1H, с., СНОН), 6,75-6,85 (3Н, м. ,
Figure 00000026
) и 7,15-7,4 (5Н, м. , C6H5); m/z 298 (М1 20%), 230 (50), 151 (30), 125 (100), 124 (33), 105 (38) и 92(22).
Спирт, полученный выше, /13,4 г, 44,8 ммоль/ растворяют в СН2Сl2 /150 мл/ и обрабатывают МnО2 /22 г/ Реакционную смесь энергично перемешивают при RT в течение 18 час и затем обрабатывают дополнительной порцией MnO2 /20 г/. Через 10 час добавляют еще МnО2 /20 г/ и смесь перемешивают в течение 18 час, затем фильтруют через целит® и концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из EtОН и получают названное в заголовке соединение /11,27 г, две порции/ в виде белого кристаллического твердого вещества, т. пл. 59-75oС. δH (CDCl3) 1,5-2,1 (8Н, ш.м.,
Figure 00000027
3,88 (3H, с., ОМe), 4,80 (1H, ш. м.,
Figure 00000028
), 6,83 (1H, д., 8,5 Гц,
Figure 00000029
) и 7,25-7,8 (7Н, м. ,
Figure 00000030
); m/z 296 (М+ 11%), 229 (17), 228 (95), 152 (12), 151(100), 105(30), 77(21) и 41(10).
b/ (3-Циклопентилокси-4-метоксифенил) (2-метоксифенил)кетон
Получают из промежуточного соединения 4 /1,35 г, 5,0 ммоль/ и 2-метоксибензальдегида /0,68 г, 5,0 ммоль/. Хроматография /SiО2; ЕtОАс/гексан, 1:1/ дает названное в заголовке соединение /1,43/ в виде твердого белого вещества. Найдено, %: С 73,53; Н 6,86. C20H22O4. Требует,%: С 73,60; Н, 6,79. m/z (EI) 326 (M+, 28%), 258(65), 241(82), 151 (67), 138(32), 135(100) и 121(45).
Промежуточное соединение 3
5-Бром-2-метоксифенил
Раствор 5-бром-2-метоксибензальдегида /100 г, 0,46 моль/ в СНСl2 /250 мл/ охлаждают на ледяной бане и добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту /50-60%-ной чистоты/ /146 г, 0,51 ммоль/ в СНСl3 /1000 мл/. Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 72 час. Белое твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Еt20 /200 мл/ и промывают 1 M раствором сульфита натрия /2•200 мл/, и затем NaНСО3 /полунасыщенным/ /3•200 мл/. Эфирный слой промывают 10% водным NаОН /3•100 мл/, объединенный основной экстракт подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют Еt20 /3•100 мл/. Объединенный органический экстракт сушат /МgSО4/ и флоризилом /florisil/ /10 г/, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают названное в заголовке соединение /90 г/ в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Промежуточное соединение 4
4-Бром-2-циклопентилоксианизол
Промежуточное соединение 3 /90 г/ растворяют в ДМФА /300 мл/ и обрабатывают СS2CO3 /158 г, 490 ммоль/ и циклопентилбромидом /73 г, 52,5 мл, 490 ммоль/. После перемешивания в течение ночи добавляют еще СS2CO3 /35 г, 107 ммоль/ и циклопентилбромид /12 мл, 16,7, 112 ммоль/ и перемешивание продолжают в течение 2 час. Добавляют дополнительные порции циклопентилбромида /10 мл/ и СS2CO3 /14 г/. После перемешивания в течение 1 часа ДМФА испаряют под вакуумом, остаток разбавляют водой /200 мл/ и экстрагируют Et2O /3•100 мл/. Объединенный органический экстракт промывают раствором NaOH /5%, 2•100 мл/, водой /100 мл/, затем сушат /MgSO4/ и растворитель испаряют под вакуумом, получают красное масло, которое перегоняют /140oС, 0,3 мбар/, и получают названное в заголовке соединение /101 г/ в виде бесцветного масла. Найдено, %: С 53,11; Н 5,53. С12H15BrO2. Требует,%: С 53,15; Н 5,58.
Промежуточное соединение 5
а/ (3-Циклопентилокси-4-метоксифенил) (4-пиридил)кетон
К раствору промежуточного соединения 4 /7,0 г, 25,8 ммоль/ в ТГФ /50 мл/ добавляют по каплям н-BuLi /1,45 М в гексане; 19,6 мл, 28,4 ммоль/ при -70oС. После перемешивания в течение 0,25 час добавляют раствор 4-цианопиридина /3,08 г, 29,7 ммоль/ в ТГФ /15 мл/ и выдерживают при -70oС в течение 0,75 час. Реакционную смесь затем оставляют нагреваться до -10oС и гасят водной HCl /10%, 60 мл/. Смесь перемешивают в течение 0,5 час, подщелачивают водным NaОН /10%, 70 мл/ и экстрагируют Et2O /3•70 мл/. Экстракт промывают соляным раствором /100 мл/, сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO2; ЕtОАc/гексан, 4:1/ и получают названное в заголовке соединение /6,34 г/ в виде белого порошка. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш. м. , (СН2)4), 3,90 (3Н, с., ОМе), 4,82 (1H, ш.м.,
Figure 00000031
), 6,84 (1H, д. , J 8,4 Гц,
Figure 00000032
), 7,29 (1H, д.д., J 8,4, 2,0 Гц,
Figure 00000033
к циклопентилоксигруппе/, 7,4-7,55 (3Н, м.,
Figure 00000034
) и 8,73 (2Н, д.д., J 4,4 ГГц, 1,5 Гц,
Figure 00000035
).
b/ (3-Циклопентилокси-4-метоксифенил) (4-метилфенил)кетон
Получают из промежуточного соединения 4 /2,71 г, 10 ммоль/ и 4-метилбензонитрила /1,17 г, 10 ммоль/. Хроматография /SiO2; Et2O/гексан, 1:1/ дает названное в заголовке соединение /1,80 г/ в виде белого твердого вещества. δH (80 Мгц; CDCl3) 1,5-2,1 (8Н, ш.м.,
Figure 00000036
), 2,44 (3Н, с., ArMe), 3,92 (с. , ОМе), 4,83 (1H, ш.м.,
Figure 00000037
), 6,87 (1H, д., J 8,3 Гц,
Figure 00000038
), 7,27 (2Н, д. , J 8,0 Гц,
Figure 00000039
), 7,36 (1H, д.д., J 8,3, 2,0 Гц,
Figure 00000040
к циклопентилоксигруппе), 7,43 (1H, д., J 2,0 Гц,
Figure 00000041
к циклопентилоксигруппе) и 7,68 (2H, приблизительно д., J 8,0 Гц,
Figure 00000042
).
с/ (3-Циклопентилокси-4-метоксифенил) (4-метоксифенил)кетон
Получают из промежуточного соединения 35 /2,17 г, 10,0 мл/ и 4-броманизола /1,82 г, 10,0 мл/. Хроматография /SiО2; Et2OAc/гексан, 1:1/ дает названное в заголовке соединение /2,88 г/ в виде белого твердого вещества. δH (80 Мгц; СDСl3) 1,45-2,05 (8Н, ш.м.,
Figure 00000043
, 5,90 (3Н, с.,
Figure 00000044
), 3,94 (3Н, с.,
Figure 00000045
), 4,83 (1Н, ш.м.,
Figure 00000046
), 6,90 (1H, д., J 0,5 Гц,
Figure 00000047
к циклопентилоксигруппе), 6,94 (2H, приблизительно д. , J приблизительно 8,3 Гц,
Figure 00000048
), 7,35 (1H, д. д., J 8,5, 2,0 ГГц,
Figure 00000049
к ОМе), 7,40 (1H, д. , 7 2,0 Гц,
Figure 00000050
к циклопентилоксигруппе) и 7,80 (2H, приблизительно д. , J 8,3 Гц,
Figure 00000051
). m/z (EI) 326 (М+, 35%), 259(35), 258 (97), 227(40), 151(80), 135(100), 77(22) и 41(28).
d/ (3-Циклопентилокси-4-метоксифенил) (3-метоксифенил)кетон
Получают из промежуточного соединения 34 /2,17 г, 10,0 ммоль/ и 3-броманизола /1,82 г, 10,0 ммоль/. Хроматография /SiО2; Et2OAc/гексан, 1:1/ дает названное в заголовке соединение /2,87 г/ в виде белого твердого вещества. Найдено, %: С 73,60; Н 6,73. C20H22O4. Требует,%: С 73,60; Н 6,79. m/z (EI) 327 (M+ + 1,15%), 326 (М+ + 67), 259(42), 258(98), 421 (16), 227 (18), 152 (20), 151(100), 135(40) и 83(17).
Промежуточное соединение 6
(E) и (Z) изомеры 4-[1-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил) этенил] пиридина
Раствор спирта примера 2 /0,72 г, 1,85 ммоль/ в толуоле /120 мл/, содержащий 4-толуолсульфоновую кислоту /0,88 г, 4,6 ммоль/ кипятят с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 18 часов. Охлажденную реакционную смесь обрабатывают водным раствором NaОН /10%/ и затем доводят до pH 7 концентрированной соляной кислотой. Смесь экстрагируют СН2Сl2 /3•40 мл/, экстракт промывают насыщенным NаHСО3 /100 мл/ и Nа2СО3 /10%, 2•60 мл/, затем сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /0,4 г/ в виде желтой пены. δH (СDСl3) /основной изомер/ 3,88 (3Н, c. , ОМе), 6,6-6,9 (6Н, м.,
Figure 00000052
), 7,08 (2Н, д. д. , J 4,6, 1,6 Гц,
Figure 00000053
), 8,30 (2Н, д.д., J 4,5, 1,6 Гц,
Figure 00000054
) и 8,51 (2Н, д.д., J 4,4, 1,6 гц,
Figure 00000055
), [основной изомер показывает сигнал при δ 3,90 (3Н, с.,
Figure 00000056
)].
Промежуточное соединение 7
a/ (Е) и (Z) изомеры 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридина
Спирт примера 1а /3,13 г, 8,05 ммоль/ растворяют в толуоле /70 мл/, содержащем моногидрат 4-толуолсульфоновой кислоты /1,91 г, 10,05 ммоль/, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в водный NaОН /10%, 100 мл/ и перемешивают в течение 5 мин. Смесь экстрагируют Et2O /3•70 мл/ и органический экстракт промывают водой /80 мл/ и соляным раствором /80 мл/, затем сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /3,0 г/ в виде вязкого бледно-желтого масла. δH (СDСl3) 1,5-2,1 (8Н, ш.м., (CH2)4), 3,82 /больший/ и 3,84 /меньший/ (3Н, с. ,
Figure 00000057
), 4,8 (1H, ш.м.,
Figure 00000058
), 6,6-7,4 (11H, м.,
Figure 00000059
) и 8,2-8,35 (2Н, пиридин, H2, H6). m/z 372 (M+ + 1,12%), 371 (M+, 40), 304 (21), 303 (100), 302(72) и 274(22).
Используя подобную методику, получают перечисленные далее соединения.
b/ (Е) и (Z) изомеры 2-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]пиразина
из спирта примера 1b /570 мг, 1,5 ммоль/ и 4-толуолсульфоновой кислоты /около 20 мг/. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют под вакуумом и затем подвергают хроматографии /SiO2; Et2O/, получают названное в заголовке соединение /520 мг/ и в виде бесцветного масла. δH (СDСl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000060
), 3,84 и 3,86 (3Н, с.,
Figure 00000061
), 4,58 и 4,72 (1H, ш.м.,
Figure 00000062
), 6,65-7,5 (9Н, м.,
Figure 00000063
), 7,90 и 8,04 (1H, д., J 1,5 Гц, пиразин, H3), 8,18 и 8,21 (1H, д., J 2,5 Гц,
Figure 00000064
) и 8,45 и 8,48 (1H, м.,
Figure 00000065
).
с/ (Е) и (Z) изомеры 3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]-2-метоксипиразин
из соединения примера 7а /2,94 г, 7,0 ммоль/ и 4-толуолсульфоновой
кислоты /около 20 мг/, как описано для промежуточного соединения 7в, получают названное в заголовке соединение /2,67 г/ в виде желтого масла. δH (СDСl3) 1,5-2,0 (8Н, ш. м. , (CH2)4), 3,80, 3,81, 3,83, 3,66 (2х3Н, с., 2хОМе), 4,50, 4,70 (1H, ш.м.,
Figure 00000066
), 6,60-7,5 (9Н, м.,
Figure 00000067
) и 7,7-7,95 (2Н, м.,
Figure 00000068
).
d/ /i/ (Е) 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]-3,5-дихлорпиридин
/ii/ (Z) 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил] -3,5-дихлорпиридин
из соединения примера 1с /1,60 г, 3,58 ммоль/ и 4-толуолсульфоновой кислоты /0,85 г/. Очистка колоночной хроматографией /SiО2; СН2Сl2/ дает
/i/ названное в заголовке соединение (Е) /960 мг/ в виде не совсем белого твердого вещества, т. пл. 138,5-140oС. δH (СDСl3) 1,5-2,0 (8H, ш.м., (CH2)4), 3,88 (3Н, с., ОМе), 4,72 (1H, ш.м.,
Figure 00000069
), 6,59 (1H, с., С=СН), 6,85 (1H, д.,J 8,4 Гц,
Figure 00000070
), 6,90 (1H, д., J 2,0 Гц,
Figure 00000071
к циклопентилоксигруппе), 6,95 (1H, д.д., J 8,4, 2,0 Гц,
Figure 00000072
к циклопентилоксигруппе), 7,0-7,1 (2Н, м.,
Figure 00000073
C6H5), 7,15-7,3 (3Н, м.,
Figure 00000074
) и 8,35 (2Н, с.,
Figure 00000075
);
/ii/ названное в заголовке соединение (Z) /240 мг/ в виде не совсем белого твердого вещества, т. пл. 155-156,5oС. δH (СDСl3) 1,4-1,8 (8H, ш.м., (CH2)4), 3,80 (3Н, с.,
Figure 00000076
), 4,42 (1H, ш.м.,
Figure 00000077
), 6,52 (1H, д., J 2,0 Гц, м.,
Figure 00000078
к циклопентилоксигруппе), 6,56 (1H, с.,
Figure 00000079
), 6,57 (1H, д.д., J 8,4, 2,0 Гц,
Figure 00000080
к циклопентилоксигруппе), 6,68 (1H, д., J 8,4 Гц,
Figure 00000081
), 7,3-7,45 (5Н, м.,
Figure 00000082
) и 8,37 (2Н, с., пиридин,
Figure 00000083
H6).
е/ (Е) и (Z) изомеры 3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]пиридазина
из соединения примера 7в /4,0 г/. Очистка хроматографией /SiO2; Et2O/ дает названное в заголовке соединение /2,07 г/ в виде бледно-желтого твердого вещества. Найдено,%: С 77,59; Н, 6,49; N 7,24. C24H24N2O2. Требует,%: С 77,39; Н, 6,50; N 7,52. δH (СDСl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., (СН2)4), 3,88, 3,90 (3Н, с.,
Figure 00000084
), 4,58, 4,70 (1H, ш.м.,
Figure 00000085
), 6,6-7,5 (11Н, м.,
Figure 00000086
) и 8,85-8,90 (1H, м.,
Figure 00000087
) (1H ЯМР показывает отношение Е /Z 3:2). m/z (ESI) 396
Figure 00000088
57%), 395 (М+ + Nа, 100), 3674 (66), 373(78) и 305(16).
f/ (Е) и (Z) изомеры 2-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]-4-метилпиридина
из соединения примера 7с /1,35 г, 2,85 ммоль/. Очистка хроматографией /Si02; EtOAc/ дает названное в заголовке соединение /1,2 г/ в виде бледно-желтого твердого вещества. δH (СDСl3) 1,4-1,9 (8Н, ш.м., (CH2)4), 2,04 /больший/, 2,09 /меньший/ (3Н, пиридин,
Figure 00000089
), 3,85 /больший/, 3,88 /меньший/ (3Н, с.,
Figure 00000090
), 4,58 /меньший/, 4,72 /больший/ (1H, ш.м.,
Figure 00000091
), 6,4-7,5 (11Н, м. ,
Figure 00000092
), 8,5-8,55 (1H, м.,
Figure 00000093
). 1H ЯМР показывает отношение E/Z 2:1.
g/ (Е) и (Z) изомеры 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]пиримидина
из соединения примера 7d /2,55 г/. Очистка хроматографией /Et2O/ дает названное в заголовке соединение /1,20 г/ в виде бледно-желтой пены. δH (СDСl3) 1,5-2,0 (8Н, ш. м., (CH2)4), 3,88, 3,90 (3Н, с.,
Figure 00000094
), 4,60, 4,70 (1H, ш. м. ,
Figure 00000095
), 6,44, 6,64 (1H, д., J 5,2 Гц,
Figure 00000096
), 6,65-7,0 (3Н, м. , C6H3), 7,2-7,45 (6Н, м.,
Figure 00000097
), 8,26, 8,32 (1H, д., J 5,2 Гц,
Figure 00000098
) и 9,10, 9,12 (1H, приблиз. с.,
Figure 00000099
).
h/ (E) и (Z) изомеры 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(3-метоксифенил)этенил]пиридина
из соединения примера 2в. Хроматография /SiО2; EtOAc/ дает названное в заголовке соединение в виде желтого масла /0,90 г/,
i/ (E) и (Z) изомеры 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-метоксифенил)этенил]пиридина
из соединения примера 2с. Хроматография /SiО2; EtOAc/ дает названное в заголовке соединение в виде желтого масла /0,75 г/.
Промежуточное соединение 8
(E) и (Z) изомеры 4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этенил]пиридина
Смесь промежуточного соединения 6 /0,48 г, 1,58 ммоль/, CS2CO3 /0,56 г, 1,73 ммоль/ и циклопентилбромида /0,26 г, 1,743 ммоль/ в ДМФА /20 мл/ перемешивают при RT в течение ночи. Добавляют еще порцию CS2CO3 /0,20 г, 0,61 ммоль/ и циклопентилбромида /0,28 г, 1,86 ммоль/, смесь перемешивают в течение 1,5 час и затем концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO2; EtOAc/CH3OH/Et3N, 100:1:0,5/ и получают названное в заголовке соединение /0,42 г/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 136-138oС /циклогексан/. δH (СDСl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., (CH2)4), 3,84 (3Н, с.,
Figure 00000100
), 4,65 (1H, ш.м.,
Figure 00000101
), 6,7-6,9 (6Н, м.,
Figure 00000102
), 7,08 (2Н, д.д., J 4,5, 1,5 Гц,
Figure 00000103
), 8,32 (2Н, д.м., J 5,0 Гц,
Figure 00000104
) и 8,55 (2Н, д.д., J 4,5, 1,5 Гц,
Figure 00000105
); m/z 372 (М+ 28%); 305 (37), 304 (100), 303 (95), 275 (18) и 41(18).
Промежуточное соединение 8
1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)1-фенилэтен
К охлажденной /0oС/ суспензии метилтрифенилфосфонийбромида /5,36 г, 0,15 моль/ в ТГФ /500 мл/ в атмосфере азота добавляют по каплям н-ВuLi /1,6 М в гексане; 94 мл, 0,15 моль/ и реакционную смесь перемешивают при 0oС в течение 1 часа. Добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 2 /29,6 г, 0,1 моль/ в ТГФ /100 мл/ и перемешанной реакционной смеси позволяют нагреваться до RT в течение 3 час при перемешивании. Смесь выливают в 10% раствор NH4Cl /600 мл/ и экстрагируют CH2Cl2 /2•500 мл/. Объединенные органические слои сушат /МgSО4/, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Оставшуюся кашицу обрабатывают горячим гексаном /500 мл/, отфильтровывают выпавший в осадок фосфиноксид и фильтрат упаривают под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /28,85 г/ в виде желтого масла. δH (СDСl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., (CH2)4), 3,85 (3Н, с.,
Figure 00000106
), 4,71 (1H, ш.м.,
Figure 00000107
), 5,38 (2Н, д.д., J 10,5, 1,3 Гц, C=CH2), 6,75- 6,9 (3Н, м., C6-H3) и 7,3-7,5 (5Н, м., C6-H5).
Промежуточное соединение 10
а/ (Е) и (Z) изомеры 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2 фенилэтенил]фенола
Смесь промежуточного соединения 9 /2,94 г, 10 ммоль/, 4- бромфенола /2,16 г, 12,5 ммоль/, Et3N /2,52 г, 25 ммоль/, три-о-толилфосфина /0,06 г, 0,2 ммоль/ и ацетата палладия /0,022 г, 0,1 ммоль/ нагревают в автоклаве при 140oС в течение 16 час. После охлаждения реакционную смесь разбавляют раствором NH4Cl /10%, 50 мл/ и CH2Cl2 /10%, 50 мл/. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 /50 мл/. Объединенные органические слои сушат /МgSО4/, фильтруют и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией /SiO2; гексан/Еt2O, 1: 1/ дает на выходе названное в заголовке соединение /смесь изомеров 1:1/ /0,8 г/ в виде желтой пены. δH (СDСl3) 1,2-1,9 (8Н, ш. м., (CH2)4), 3,81, 3,83 (3Н, с.,
Figure 00000108
), 4,59, 4,69 (1H, ш.м.,
Figure 00000109
), 5,5, 5,63 (1H, ш.м.,
Figure 00000110
), 6,55-7,0 (8Н, m
Figure 00000111
) и 7,15-7,35 (5Н, м.,
Figure 00000112
) (N. B. 1H ЯМР показывает смесь изомеров E/ Z, приблиз., 1:1); m/z (ESI) 410 (М+ + 1 + Na, 18%), 409 (M+ + Nа, 100) 387 (М+ + 1,62), 319 (38), 316 (22), 301 (19), 236 (22) и 135(20).
Используя подобную методику, получают перечисленные далее соединения.
b/ (E) и (Z) изомеры 3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]бензойной кислоты
из промежуточного соединения 9 /2,94 г, 10 ммоль/ и 3 бром-бензойной кислоты /5,03 г, 25 ммоль/. Очистка колоночной хроматографией /SiО2; 10% СH3OH в CH2Cl2/ дает названные в заголовке соединения /2 г/ в виде вязкого желтого масла. δH (СDСl3) 1,45-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000113
), 3,86, 3,87 (3Н, с.,
Figure 00000114
), 4,55, 4,7 (1H, ш.м.,
Figure 00000115
), 6,65-8,25 (13Н, m
Figure 00000116
), (
Figure 00000117
не наблюдается). [N.В. 1Н ЯМР показывает смесь изомеров, Е/Z приблиз. 1:1), m/z (ESI) 437 (М+ + 23,60%), 301 (67), 281 (100) и 259 (52).
с/ (Е) и (Z) изомеры 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]анизола
из промежуточного соединения 9 /1,19 г, 4,04 ммоль/ и 4-броманизола /0,757 г, 4,05 ммоль/. Очистка колоночной хроматографией /SiO2; гексан/Et2O, 4:1/ дает названные в заголовке соединения /0,78 г/ в виде желтого масла. δH (СDСl3) 1,5-2,0 (8Н, ш. м., (CH2)4), 3,72, 3,73 (3Н, с.,
Figure 00000118
), 4,58, 4,67 (1H, ш. м. ,
Figure 00000119
), 6,6-6,9 (6Н, м.,
Figure 00000120
), 6,93, 7,00 (2Н, д., 8,5 Гц,
Figure 00000121
) и 7,15-7,35 (5Н, м., C6H5) (N.B.
1Н ЯМР показывает смесь изомеров, E/Z приблиз. 1:1). m/z (ESI) 424 (М+ + 1 + Na, 20%), 423 (М++ Na, 100%), 374 (12), 281(20), 198(12), 132/12) и 86(12).
d/ (Е) и (Z) изомеры метил-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]бензоата
из промежуточного соединения 9 /2,94 г, 10 ммоль/ и метил-4-бромбензоата /2,69 г, 12,5 ммоль/, названные в заголовке соединения получают в виде желтой смолы /3,35 г/; δH (СDСl3) 1,4-2,0 (8Н, ш.м., (CH2)4), 3,86, 3,87 (6H, с. ,
Figure 00000122
), 4,54, 4,67 (1H, ш. м.,
Figure 00000123
), 6,6-7,4 (11H, м.,
Figure 00000124
) и 7,75-7,85 (2Н, м.,
Figure 00000125
) (N.В. 1Н ЯМР показывает смесь изомеров, Е/Z приблиз. 1: 1); m/z (ESI) 429 (M+ + 1 + Na, 28%), 362 (18), 361 (28), 330(70) и 329(68).
е/ (E) и (Z) изомеры 3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]пиридина
из промежуточного соединения 9 /1,00 г, 3,4 ммоль/ и 3-бромпиридина /1,28 г, 8,1 ммоль/. Очистка хроматографией /SiO2; Et2O/ дает названное в заголовке соединение /0,50 г/ в виде бледно-желтой смолы. δH (СDСl3) 1,45-2,0 (8Н, ш.м., (CH2)4), 3,85 /больший/, 3,87 /меньший/ (3Н, с.,
Figure 00000126
), 4,55 /меньший/, 4,69 /больший/ (1H, ш.м.,
Figure 00000127
), 6,65-7,5 (11Н, м.,
Figure 00000128
) и 8,2-8,45 (2Н, м., пиридин H2, H6).
Промежуточное соединение 11
(Е) и (Z) изомеры 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил] ацетоксибензола
К раствору промежуточного соединения 10а /0,2 г, 0,52 ммоль/ в СН2Сl2 /5 мл/ при перемешивании, в атмосфере азота, добавляют Еt3N /0,101 г, 0,14 мл, 1 ммоль/, затем ацетилхлорид /0,0785 г, 0,071 мл, 1 ммоль/. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 4 час, а затем выливают в насыщенный раствор NaHCO3 /10 мл/. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2Сl2. Объединенные органические слои сушат /MgSО4/, фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом, получают названные в заголовке соединения /0,222 г/ в виде бесцветного масла. δH (СDСl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., (CH2)4), 2,23 (3Н, с.,
Figure 00000129
), 3,83, 3,86 (3Н, с., ОМе), 4,56, 4,67 (1H, ш.м.,
Figure 00000130
) и 6,7-7,4 (13Н, м. ,
Figure 00000131
). (N.В. 1Н ЯМР показывает смесь изомеров, E/Z приблиз. 1:1); m/z (ESI) (M+ +Na, 100%), 319 (20), 281( 29), 191 (48), 127(50) и 55(54).
Промежуточное соединение 12
(E) и (Z) изомеры метил-3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтенил]бензоата
К охлажденному /0oС/ раствору промежуточного соединения 106 /0,25 г, 0,6 ммоль/ в CH3OH /20 мл/ добавляют по каплям SОСl2 /0,357 г, 0,22 мл, 3 ммоль/ и реакционную смесь перемешивают при RT в течение 3 часов. Растворитель удаляют под вакуумом, остаток растворяют в СН2Сl2/20 мл/ и промывают насыщенным раствором NаHCO3 /20 мл/. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют СН2Сl2 /20 мл/. Объединенные органические слои сушат /MgSО4/, фильтруют, растворитель испаряют под вакуумом и получают названное в заголовке соединение /0,215 г/ в виде желтого масла. δH (СDСl3) 1,4-2,0 (8Н, ш.м., (CH2)4), 3,82, 3,83, 3,84 (3,85 (6H, с.,
Figure 00000132
), 4,54, 4,69 (1H, ш.м.,
Figure 00000133
) и 6,65 7,85 (13H, м.,
Figure 00000134
) (N.B. 1H ЯМР показывает смесь изомеров, E/Z приблиз. 1:1); m/z (ESI) 429 (M+ + 1, 25%), 361(22), 329(100), 159(12), 102(15) и 60(75).
Промежуточное соединение 13
Этил-(Е)-(3-циклопентилокси-4-метоксинфенил)-2-(4-пиридил)-пропеноат
Смесь промежуточного соединения 1 /26,62 г, 0,12 моль/, этил-4-пиридилацетата /19,92 г, 0,12 моль, 1 экв/ и ацетата аммония /18, 63 г, 0,24 моль, 2 экв/ в ледяной уксусной кислоте /200 мл/ перемешивают при 120oС в атмосфере азота в течение 20 час. Раствор охлаждают до RT и кислоту удаляют под вакуумом. Оранжево-коричневый остаток обрабатывают насыщенным раствором NaHCO3 до pH 8,5 и водный слой экстрагируют несколько раз EtOAc. Объединенные органические слои промывают /соляной раствор/, сушат /MgSО4/ и упаривают досуха, получают желтое твердое вещество. Перекристаллизация из смеси толуола с гексаном /1 порция/ и затем из толуола /2 порция/ с последующей колоночной хроматографией /гексан-EtOAc гексан, 7:3/ дают названное в заголовке соединение в виде белого твердого кристаллического вещества. Т.пл. 109-110oC. δH (СDСl3) 1,27 (3Н, т., J 7,1 Гц,
Figure 00000135
), 1,45-1,8 (8H, ш.м.,
Figure 00000136
), 3,81 (3Н, с.,
Figure 00000137
), 4,16 (1H, ш.м.,
Figure 00000138
), 4,25 (2Н, к., J 7,1 Гц,
Figure 00000139
), 6,43 (1H, д., J 2,0 Гц,
Figure 00000140
к циклопентилоксигруппе), 6,73 (1H, д., J 8,4 Гц,
Figure 00000141
), 6,80 (1H, д.д., J 2,0, 8,4 Гц, АrН пара- к циклопентилоксигруппе), 7,22 (2Н, д.д., J 1,6, 4,5 Гц,
Figure 00000142
), 7,83 (1H, c. ,
Figure 00000143
) и 8,64 (2Н, д.д., J 1,6, 4,5 Гц,
Figure 00000144
).
Промежуточное соединение 14
Этил-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)пропаноат
К суспензии комплекса бромида меди (I) с диметилсульфидом /4,17 г, 20,4 ммоль/ в ТГФ /50 мл/ при -40oС добавляют по каплям в течение 20 минут 4-фторфенилмагнийбромид /2 М в Et2О; 20,4 мл, 40,8 ммоль/. Реакционную смесь нагревают до -10oС в течение 15 мин и в течение 15 мин добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 13 /5 г, 13,6 ммоль/ в ТГФ /25 мл/.
Реакционной смеси позволяют медленно /около 2 часов/ нагреваться до комнатной температуры и обрабатывают ее насыщенным водным раствором NH4Cl /30 мл/. Органическую фазу экстрагируют и упаривают. Концентрат обрабатывают EtOAc /150 мл/ и водой /50 мл/ и фильтруют через целит®. Органический экстракт промывают 10% NH4OH /2•100 мл/ и соляным раствором /100 мл/, сушат /MgSО4/ и упаривают, получают бледно-желтое смолистое твердое вещество. Обработка горячим Et2O дает твердое белое вещество, которое отфильтровывают и промывают холодным Et2O. Очистка колоночной хроматографией /SiO2; EtOAc/гексан, 1: 1/ дает названное в заголовке соединение /2,2 г/ в виде единственного изомера. δH (СDСl3) 1,05 (3H, т.,
Figure 00000145
), 1,6-2,0 (8Н, ш.м. , (CH2)4), 3,80 (3Н, с.,
Figure 00000146
), 4,0 (2Н, м.,
Figure 00000147
), 4,30 (1H, д.,
Figure 00000148
), 4,60 (1H, д.,
Figure 00000149
), 4,80 (1H, м.,
Figure 00000150
), 6,75-7,0 (7Н, м., Аr), 7,25 (2Н, д., Аr), 8,45 (2Н, д., Аr).
Промежуточное соединение 15
3,5-Дихлор-4-метилпиридин
К раствору LDА, приготовленному из диизопропиламина (1,9 мл, 13,5 ммоль) и н-ВuLi (1,6 М, 8,4 мл, 13,5 ммоль) в ТГФ /25 мл/ при -70oС добавляют по каплям 3,5 дихлорпиридин /2,04 г, 13,5 ммоль/ в ТГФ (5 мл). После перемешивания при этой температуре в течение 5 мин добавляют йодметан /0,85 мл, 13,5 ммоль/ и реакционную смесь перемешивают еще в течение 1,5 часов при -70oС. Добавляют насыщенный раствор NаHСО3 /20 мл/ и СН2Сl2 / 20 мл/, органическую фазу отделяют, сушат /MgSО4/ и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO2, Et2O/гексан, 1:3/, и получают названное в заголовке соединение /1,16 г/ в виде бледно-желтого твердого вещества. δH/ (СDСl3) 2,46 (3Н, с.,
Figure 00000151
) и 8,36 (2Н, с.,
Figure 00000152
).
Промежуточное соединение 16
Этил-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-этоксикарбонилпропеноат
Смесь промежуточного соединения I /109,8, 499,1 ммоль/, диэтилмалоната /79,96, 499,1 ммоль/, пиперидина /2,5 мл/ и CH3CO2H /12 мл/ в толуоле /700 мл/ нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 20 час. Добавляют дополнительные порции диэтилмалоната /9,6 г, 59,9 ммоль/, пиперидина /2,5 мл/ и CH3CO2H /12 мл/ и продолжают нагревание в прежнем режиме еще в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, и получают названное в заголовке соединение /217 г/ в виде коричневого масла. δH (СDСl3) 1,33 (6H, т., J 7,1 Гц, 2хСО2СН2Ме), 1,5-2,05 (8Н, ш. м. , (CH2)4), 3,88 (3Н, с.,
Figure 00000153
), 4,30 (2Н, к, J 7,1 Гц, СО2СН2Ме), 4,36 (2Н, к. , J 7,1 Гц,
Figure 00000154
), 4,73 (1H, ш.м.,
Figure 00000155
), 6,85 (1H, д. , J 8,1 Гц,
Figure 00000156
), 7,0-7,1 (2Н, м.,
Figure 00000157
) и 7,63 (1H, с.,
Figure 00000158
).
Промежуточное соединение 17
Диэтил-2-[(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)фенилметил]пропан-1,3-диоат
К раствору промежуточного соединения 16 /95,6 г, 264 ммоль/ в ТГФ /200 мл/ при -60oС добавляют в течение 1,5 часов фенилмагнийбромид /1,0 М в ТГФ, 340 мл, 340 ммоль, 1,29 экв/ и перемешивают при этой температуре еще в течение 5 часов. Реакционной смеси позволяют нагреваться до -20oС, обрабатывают 10% водным раствором NH4Cl /200 мл/ и затем экстрагируют EtАс /3•100 мл/. Экстракт сушат /MgSО4/, концентрируют под вакуумом, оставшееся коричневое масло растворяют в ЕtОН и оставляют для кристаллизации на ночь, получают названное в заголовке соединение /74,9 г/ в виде белого твердого вещества. Т.пл. 97-98oС. δH (СDСl3) 1,01 (6Н, т., J 7,1 Гц,
Figure 00000159
), 1,05 (3Н, т. н. , J 7,1 Гц,
Figure 00000160
), 1,5-2,0 (8Н, ш.м., (CH2)4), 3,77 (3Н, с.,
Figure 00000161
), 3,9-4,1 (4Н, м., 2хСО2СН2Ме), 4,26 (1H, д., J 12,1 Гц,
Figure 00000162
), 4,67 (1H. д. , J 12,1 Гц,
Figure 00000163
), 4,71 (1H, ш.м.,
Figure 00000164
), 6,7-6,85 (3H, м., C6H3) и 7,15-7,35 (5Н, м., C6H5).
Промежуточное соединение 18
3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропановая кислота
Раствор промежуточного соединения 17 /70,3 г, 0,160 моль/ в растворе NаОН /8 М, 600 мл/ и диоксане /600 мл/ при механическом перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 7 час. Реакционную смесь охлаждают, добавляют концентрированную соляную кислоту /около 400 мл/, по каплям, до pH 4 и нагревание осуществляют в течение ночи, до получения однородного раствора. Диоксан удаляют под вакуумом и смесь обрабатывают СН2Сl2 /500 мл/ и H2O /500 мл/. Органический слой отделяют и объединяют с другими СН2Сl2 у экстрактами /3•150 мл/. Экстракт сушат /MgSО4/ и концентрируют под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /55 г/ в виде желтого твердого вещества. δH (СDСl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., (CH2)4) 3,04 (2H, д., J 7,9 Гц, CHCH2CO2H), 3,80 (3Н, с. ,
Figure 00000165
), 4,45 (1H, т., J 7,9 Гц,
Figure 00000166
), 4,70 (1H, ш.м.,
Figure 00000167
), 6,7-6,8 (3Н, м.,
Figure 00000168
) и 7,15-7,35 (5Н, м., C6H5)
Figure 00000169
не наблюдается).
Промежуточное соединение 19
3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропаноилхлорид
К раствору промежуточного соединения 18 /23,0 г, 67,5 ммоль/, в СН2Сl2 /250 мл/ добавляют SOCl2 /14,8 мл, 24,1 г, 3 экв/ и затем кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь продолжают перемешивать при RT в течение ночи, затем концентрируют под вакуумом, и получают названное в заголовке соединение /23,7 г/ в виде темно-коричневого масла. δH (СDСl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., ((CH2)4), 3,62 (2Н, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000170
), 3,82 (3Н, с. ,
Figure 00000171
), 4,56 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000172
), 4,73 (1H, ш.м.,
Figure 00000173
), 6,7-6,85 (3Н, м.,
Figure 00000174
) и 7,15-7,4 (5Н, м.,
Figure 00000175
).
Промежуточное соединение 20
5-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-[2-(1,3-диоксоланил)] -5-фенил-3-пентанон
Раствор реактива Гриньяра /1,0 М в ТГФ, 29 мл, 29,0 ммоль, 1,2 экв/ [получен из 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана /5,25 г, 29,0 ммоль/ и магния /10,8 г, 33 мюль/] добавляют по каплям при -70oС к раствору промежуточного соединения 19 /8,7 г, 24, 3 ммоль/ в ТГФ /200 мл/. Реакционную смесь перемешивают при -70oС в течение 0,5 час, позволяют нагреваться до RT в течение 1,75 часа, затем обрабатывают Et2O /200 мл/ и водным раствором NаОН /1 М, 100 мл/. Органический слой отделяют и объединяют с другим Et2O-экстрактом /150 мл/. Экстракт промывают соляным раствором /50 мл/, сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом. Очистка колоночной хроматографией /SiO2; 20% EtOАс в гексане/ дает названное в заголовке соединение /3,95 г/ в виде не совсем белого воскоподобного твердого вещества. Т. пл. 60-62oС. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (10Н, ш. м.,
Figure 00000176
), 2,46 (2Н, т., J 7,5 гц,
Figure 00000177
), 3,13 (2Н, д., J 7,6 Гц,
Figure 00000178
), 3,7-4,0 (4H, м.,
Figure 00000179
), 3,78 (3Н, с.,
Figure 00000180
), 4,53 (1H, т., J 7,6 Гц,
Figure 00000181
), 4,68 (1H, м.,
Figure 00000182
), 4,80 (1H, т., J 4,3 Гц,
Figure 00000183
), 6,65-6,8 (3Н, м.,
Figure 00000184
) и 7,1-7,3 (5Н, м.,
Figure 00000185
).
Промежуточное соединение 21
6-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-оксо-6-фенил-1-гексаналь
Раствор промежуточного соединения 20 /800 мг/ в смеси водного HCl /2 M, 5 мл/ и ТГФ /15 мл/ нагревают при 45oС в течение 1,5 час. Реакционную смесь концентрируют до небольшого объема /около 5 мл/ и обрабатывают Et2O /50 мл/ и Н2О /10 мл/. Органический слой отделяют и объединяют с другим Et2O-экстрактом /30 мл/. Экстракт промывают насыщенным раствором NаНСО3 /40 мл/, затем соляным раствором /10 мл/, сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом. Оставшееся оранжевое масло подвергают хроматографии /SiО2; Et2O - гексан/ и получают названное в заголовке соединение /450 мг/ в виде бледно-желтого масла. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., (CH2)4, 2,6-2,7 (4Н, м.,
Figure 00000186
), 3,19 (2Н, д. , J 7,6 Гц,
Figure 00000187
), 3,79 (3Н, с.,
Figure 00000188
), 4,52 (1H, т. , J 7,6 Гц,
Figure 00000189
), 4,70 (1H, ш.м..
Figure 00000190
), 6,7-6,8 (3Н, м.,
Figure 00000191
), 7,1-7,3 (5Н, м., C6H5) и 9,71 (1H, с.,
Figure 00000192
).
Промежуточное соединение 22
Этил-5-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-оксо-5-фенил-пентаноат
К раствору этилмалоната калия /2,95 г, 22,3 ммоль, 2,1 экв/ в ТГФ /60 мл/ добавляют по каплям при -50oС н-BuLi /1,6 М в гексане; 29,3 мл, 46,9 ммоль, 4,2 экв/. Реакционной смеси позволяют нагреваться до -10oС, перемешивают в течение 10 мин, затем снова охлаждают до -65oС и обрабатывают, добавляя по каплям, предварительно охлажденным раствором промежуточного соединения 19 /4,0 г, 11,1 ммоль/ в ТГФ /20 мл/. Реакционную смесь перемешивают при -65oС в течение 20 мин, затем выливают, при перемешивании, в смесь Et2O /100 мл/ и водного НСl /1 M, 150 мл/. Через 0,5 часа органическую фазу отделяют, и объединяют с другими Et2O-экстрактами /2•75 мл/. Экстракт сушат /MgSO4/, концентрируют под вакуумом и оставшееся масло подвергают хроматографии /SiO2; 40% Et2O в гексане/, получают бесцветное масло /3,4 г/, которое кристаллизуется при стоянии и дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, Т. пл. 56-58oС /EtОН/. δH (CDCl3) 1,24 (3Н, т. , J 7 Гц
Figure 00000193
), 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000194
), 3,27 (2Н, д. J 7,5 Гц,
Figure 00000195
), 3,33 (2Н. с.,
Figure 00000196
), 3,79 (3H, с.,
Figure 00000197
), 4,14 (2H, к., J 7 Гц,
Figure 00000198
), 4,52 (1H, т., J 7,5 Гц.
Figure 00000199
), 4,69 (1H, м.,
Figure 00000200
), 6,7-6,8 (3Н, м.,
Figure 00000201
) и 7,1-7,35 (5Н, м.,
Figure 00000202
).
Промежуточное соединение 23
(±)4-[2-(3-Гидрокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил)пиридин
Соединение примера 3а /430 мг/ в смеси диоксана с водой /20 мл: 10 мл/, содержащей концентрированную H2SО4 /10 мл/, нагревают при 90oС в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают, нейтрализуют водным раствором NaHCO3 и затем концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают ЕtОАс /25 мл/ и H2О /15 мл/ и органическую фазу отделяют. Экстракт промывают соляным раствором /25 мл/, сушат /MgSO4/ и концетрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают /EtОН/ и получают названное в заголовке соединение /240 мг/ в виде не совсем белого кристаллического вещества, т. пл. 195-197oС. Найдено,%: С 78,66; Н, 6,27; N 4,59. C20H19NO2. Требует,%: C, 78,64; H 6,18; N 4,42%), δH (CDCl3) 3,30 (2Н, д., J 8 Гц,
Figure 00000203
), 3,86 (3Н, с.,
Figure 00000204
), 4,13 (1H, т., J 8 Гц,
Figure 00000205
), 5,7 (1H, ш.с.,
Figure 00000206
), 6,63 (1H, д.д., J 8,3 Гц,
Figure 00000207
), 6,71 (1H, д., J 8,3 Гц,
Figure 00000208
), 6,80 (1H, д., J 2,2 Гц,
Figure 00000209
), 6,93 (2Н, д. д., J 4,5, 1,5 Гц,
Figure 00000210
), 7,1-7,3 (5Н, м., C6H5) и 8,37 (2Н, д.д., J 4,5, 1,5 Гц,
Figure 00000211
).
Промежуточное соединение 24
(2S*, 3S*) и (2S*, 3R*) Этил-3-(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил)-3 -[4-(1,3-диоксоланил)-фенил]-2-(4-пиридил)пропаноат
К суспензии магниевой стружки /358 мг, 14,8 ммоль/ в ТГФ /5 мл/ при перемешивании при 40-45oС добавляют по каплям 2-(4-бромфенил)-1,3-диоксолан /3,25 г, 14,2 ммоль/ в ТГФ /10 мл/. Полученный в результате раствор зеленого цвета оставляют охлаждаться до RT и добавляют хлорид меди (I) /28 мг, 0,28 ммоль/. Реакционную смесь охлаждают до -30oС, добавляют промежуточное соединение 13 /4,34 г, 11,8 ммоль/ в ТГФ /15 мл/ при (-25oС)-(-30oС), затем перемешивают в течение 1 часа при -20oС и оставляют нагреваться до RT в течение 2 час. Добавляют насыщенный водный раствор NН4Сl /20 мл/, удаляют ТГФ под вакуумом и концентрат обрабатывают Et2O /50 мл/ и водой /50 мл/. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором /20 мл/, сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO2; от Et2O к Et2O-EtOAc, 1:1/ и получают
i) (2S*, 3R*) названное в заголовке соединение /1,45 г/ в виде бесцветной смолы; δH (CDCl3) 1,02 (3H, т., J 7,1 Гц,
Figure 00000212
), 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000213
), 3,70 (3Н, с.,
Figure 00000214
), 3,8-4,2 (6Н, комплексн. м.,
Figure 00000215
), 4,35 (1H, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000216
), 4,55 (1H, ш.м.,
Figure 00000217
), 4,60 (2H, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000218
), 5,78 (1H, с.,
Figure 00000219
), 6,5-6,65 (3Н, м. ,
Figure 00000220
), 7,22 (2Н, д., J 6,0 Гц,
Figure 00000221
), 7,35-7,5 (4Н, м.,
Figure 00000222
) и 8,45 (2Н, д., J 6,0 Гц,
Figure 00000223
) и
(ii) (2S*, 3S*)-названное в заголовке соединение /1,45 г/ в виде белого твердого вещества; δH (CDCl3) 1,03 (3H, т., J 7,1 Гц,
Figure 00000224
), 1,5-2,0 (8Н, ш. м. ,
Figure 00000225
), 3,80 (3H, с. ,
Figure 00000226
), 3,9-4,1 (6Н, комплексн. м.,
Figure 00000227
), 4,36 (1H, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000228
), 4,60 (1H, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000229
), 4,78 (1H, ш.м.,
Figure 00000230
), 5,66 (1H, с.,
Figure 00000231
), 6,78 (lH, д., J 8,2 Гц,
Figure 00000232
), 6,85-6,95 (2Н, м.,
Figure 00000233
), 7,08 (2Н, д., J 6,0 Гц,
Figure 00000234
), 7,15-7,3 (4H, м. ,
Figure 00000235
) и 8,42 (2H, приблиз. д., J 6,0 Гц,
Figure 00000236
).
Промежуточное соединение 25
(S*, R*) и (S*, S*) Этил-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(4-трифторметилфенил)-2-(4-пиридил)пропаноат
К суспензии магниевой стружки /614 мг, 25,3 ммоль/ в Et2O /15 мл/ добавляют по каплям 4-бром(трифторметил)бензол /3,43 мл, 24,5 ммоль/. Добавляют кристаллик йода и смесь осторожно нагревают, чтобы инициировать реакцию. Затем темно-коричневый раствор добавляют по каплям из капельной воронки к суспензии комплекса бромида меди с диметилсульфидом /2,48 г, 12,24 ммоль/ в ТГФ /30 мл/ при -40oС. Красно-коричневой суспензии позволяют нагреваться до -20oС в течение 0,5 часа, затем снова охлаждают до -40oС и обрабатывают раствором промежуточного соединения 13 /3,00 г, 8,16 ммоль/ в ТГФ / 15 мл/ в течение 5 мин. Реакционной смеси позволяют нагреваться до RТ в течение 2 час, перемешивают при RT в течение ночи и затем нагревают при 40oС в течение 3 час. Реакционную смесь обрабатывают раствором NH4Cl /20 мл/, концентрируют под вакуумом и остаток обрабатывают EtOАс /50 мл/ и водой /25 мл/. Смесь фильтруют через целит®, органический слой отделяют, промывают водным раствором NH4ОН /10%, 25 мл/ и соляным раствором /25 мл/, сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом, получают красно-коричневый маслянистый остаток, который подвергают хроматографии /SiO2; Et2O - гексан/, и получают названное в заголовке соединение /приблизительно 1:1/
/2,05 г/ в виде бледно-желтой смолы. δH (CDCl3) 1,10-1,15 (3Н, м.,
Figure 00000237
), 1,5-2,0 (8Н, ш.м., (CH2)4), 3,73, 3,84 (3Н, с.,
Figure 00000238
), 3,9-4,15 (2Н, м. ,
Figure 00000239
), 4,40 (1H, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000240
), 4,58, 4,80 (1H, ш. м. ,
Figure 00000241
), 4,6-4,75 (1H, ш.м.,
Figure 00000242
), 6,5-6,7, 6,8-7,05 (3Н, м.,
Figure 00000243
), 7,1-7,7 (6Н, м.,
Figure 00000244
) и 8,48 (2Н, ш.с.,
Figure 00000245
).
Промежуточное соединение 26
(E) и (Z) изомеры 4 -[2-(4-аминофенил)-2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этенил]пиридина
К промежуточному ооеденинию 13 /6,1 г/ в CH2Cl2 /15 мл/ при 0oC добавляют воду /15 мл/ и трифторуксусную кислоту /10 мл/ и смеси позволяют нагреваться до RT. Через 6 час реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток обрабатывают 10% соляной кислотой /50 мл/ и EtOAc /50 мл/. Водный слой отделяют, подщелачивают до pH 14 20% раствором гидроксида натрия и экстрагируют CH2Cl2 /3•50 мл/. Экстракт сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом, получают сырое названное в заголовке соединение /4,2 г/. Часть его /0,40 г/ подвергают хроматографии /SiО2; ЕtOAс/ и получают названное в заголовке соединение /0,29 г/. δH (CDCl3) 1,45-2,0 (8Н, ш.м.. (CH2)4), 3,80 (2Н, ш.с.,
Figure 00000246
), 3,87, 3,90 (3H, с..
Figure 00000247
), 4,58, 4,70 (1H, ш.м.,
Figure 00000248
), 6,6-7,2 (10Н,
Figure 00000249
) и 8,3-8,4 (2H, м.,
Figure 00000250
); m/z (ESI) 388 (M+ +1, 100%).
Промежуточное соединение 27
(4-Бромфенил) (3-циклопентилокси-4-метоксифенил)кетон
Раствор промежуточного соединения 4 /8,00 г, 29,5 ммоль/ в ТГФ /50 мл/ при -70oС обрабатывают н-BuLi /19,4 мл, 31,0 ммоль, 1,6 М раствор в гексане/. Желтоватый раствор перемешивают при -70oС в течение 0,5 часа и затем через трубочку добавляют раствор 4-бромбензальдегида /5,46 г, 29,5 ммоль/ в ТГФ /50 мл/.
Реакционной смеси позволяют нагреваться до RT в течение 2 час, затем обрабатывают водой /25 мл/ и экстрагируют Еt20 /2•50 мл/. Экстракт сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом, получают бледно-желтое масло, которое растворяют в CH2Cl2 /150 мл/ и обрабатывают диоксидом марганца /19,24 г, 0,22 ммоль/. Смесь энергично перемешивают в течение 20 час при RT, затем фильтруют через целит® и остаток промывают CH2Cl2 /5•50 мл/. Фильтрат концентрируют под вакуумом, получают не совсем белое твердое вещество, которое порошкуют с гексаном, и получают названное в заголовке соединение /7,50 г/ в виде белого твердого вещества. δH (CDCl3) 1,55-2,05 (8Н, м.,
Figure 00000251
), 3,92 (3Н, с.,
Figure 00000252
), 4,83 (1H, м.,
Figure 00000253
), 6,89 (1H, д.,J 8,4 Гц,
Figure 00000254
), 7,33 (1H, д. д. , J 8,4, 2,0 Гц,
Figure 00000255
) 7,42 (1H, д., J 2,0 Гц,
Figure 00000256
к циклопентилоксигруппе) и 7,55-7,7 (4Н, м.,
Figure 00000257
). νмакс (CDCl3) 2248, 1652, 1590 и 1270 см-1. m/z (ESI) 339 (М+ + 2 +Na, 100%), 397 (М+ + Nа, 90), 296 (16) и 236 (10).
Промежуточное соединение 28
a/ (E) и (Z) изомеры 4-[2-(4-бромфенил)-2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этенил]пиридина
Раствор соединения примера Id /7,52 г, 16,0 ммоль/ и триэтиламина /4,05 г, 5,60 мл, 40,0 ммоль/ в CH2Cl2 /100 мл/ охлаждают до 0oС и добавляют по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты /3,70 г, 2,50 мл, 17,6 ммоль/. Оранжево-красный раствор оставляют нагреваться до RT на 20 час и затем добавляют воду /25 мл/. Смесь экстрагируют CH2Cl2, экстракт сушат /MgSO4/, концентрируют под вакуумом и подвергают хроматографии, получают названное в заголовке соединение /4,73 г/ в виде белого аморфного порошка. Haйдено,%: С 66,66; Н 5,27; N 2,99. С25Н24 BrNO2. Требует,%: С 66,67; Н 537; N 3,11%), δH (CDCl3) 1,45-1,95 (8Н, ш.м.,
Figure 00000258
), 3,86, 3,88 (3Н, с.,
Figure 00000259
), 4,55, 4,70 (1H, ш. м.,
Figure 00000260
), 6,6-6,95 (6Н, м.,
Figure 00000261
), 7,06, 7,21 (2Н, д. . J 8,4 Гц,
Figure 00000262
), 7,4-7,5 (2Н, м.,
Figure 00000263
) и 8,36 (2Н, приблиз. д. J 6,0 Гц,
Figure 00000264
) (1Н ЯМР показывает смесь Е/Z 1:1). νмакс (CDCl3) 1597, 1514 и 1251 см-1. m/z (ESI) (M+ + 2 + Na, 100%), 450 (M+ + Na, 88), 384 (30) и 382(28).
Следующие далее промежуточные соединения получают по способу, подобному способу получения промежуточного соединения 28а.
b) (S) и (Z) изомеры 4-{2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-[4-(4-диметил-2-оксазолинил)фенил]этенил}пиридина
из промежуточного соединения 40 /4,75 г, 9,8 ммоль/, трифторуксусного ангидрида /2,47 г, 1,66 мл, 1,8 ммоль/ и триэтиламина /0,99 г, 1,36 мл, 11,8 ммоль/. Часть остатка /100 мг/ подвергают хроматографии /SiО2; ЕtOAс/ и получают названное в заголовке соединение /68 мг/ в виде желтой пены. δH (CDCl3) 1,39, 1,41 (6Н, с.,
Figure 00000265
), 1,5-1,95 (8Н, м., (CH2)4), 3,85, 3,88 (3Н, с. ,
Figure 00000266
), 4,11, 4,14 (2Н, с.,
Figure 00000267
), 4,55, 4,69 (1H. м..
Figure 00000268
), 6,6-6,7 (1H, м., АrН), 6,8-6,85 (3Н, м., АrН), 6,91 (1H, д., J 6,2 Гц,
Figure 00000269
), 7,23, 7,38 (2Н, д., J 8,2 Гц.
Figure 00000270
), 7,9-8,0 (2Н, м., АrН) и 8,3-8,45 (2Н, м.,
Figure 00000271
). νмакс. (CDCl3) 1735, 1646, 1597 и 1318 см-1. m/z (ESI) 469 (M+, 100%).
с/ (Z) 4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-фурил)этенил]пиридин
из соединения примера 34 /1,0 г, 2,64 ммоль/ в CH2Cl2 /30 мл/, триэтиламина /0,4 г, 0,55 мл, 3,96 ммоль/ и трифторуксусного ангидрида /0,61 г, 0,41 мл, 2,91 ммоль/. Обработка [включает обработку 10% раствором NаОН /25 мл] и хроматография /SiО2; ЕtOAс/ гексан, 7:3/ дают названное в заголовке соединение /0,78 г/ в виде бледно-розового твердого вещества, т.пл. 122-123oС. Найдено,%: С 76,37; Н 6,46; N 3,85. С23H43NO3. Требует,%: C 76,43; Н 6,41; N 3,88%. δH (CDCl3) 1,45-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000272
), 3,90 (3Н, с.,
Figure 00000273
), 4,65 (1Н, ш. м. ,
Figure 00000274
), 6,07 (1H, д., J 3,3 Гц,
Figure 00000275
),6,41 (1H, д.д., J 3,3, 1,8 Гц,
Figure 00000276
), 6,75-6,9 (5Н, м.,
Figure 00000277
), 7,03 (1H, с., C= СН), 7,49 (1H, д., J 1,6 Гц,
Figure 00000278
) и 8,33 (2Н, приблиз. д., J 4,6 Гц,
Figure 00000279
). m/z (ESI) 362 (M+ + 1, 100%), 294 (45).
Промежуточное соединение 29
[4-(4,4-Диметил-2-оксазолинил)фенил-3'-циклопентилокси-4'-метоксифенил] кетон
Раствор 2-(4-бромфенил)-4,4-диметилоксазолина /А.J. Meyers, D.L.Теmple, D. Haidukewych and Е.D.Milhelich, J. Org. Chem., 39, 2787, 1974/ /53,25 г, 0,21 моль/ в ТГФ /200 мл/ добавляют по каплям к магниевой стружке /6,09 г, 0,25 г-атома/. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при RT и затем добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 1 /46,0 г, 0,21 моль/ в ТГФ /200 мл/. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают до RТ и обрабатывают раствором NH4СL /200 мл/. Слои разделяют и водный слои экстрагируют EtOAc /2•250 мл/. Органический слой промывают соляным раствором /250 мл/, сушат /MgSO4/, затем концентрируют под вакуумом и получают оранжевое масло. Сырое масло растворяют в CH2Cl2 /350 мл/ и обрабатывают диоксидом марганца /137 г, 1,58 моль/, затем энергично перемешивают в течение 72 час. Смесь фильтруют через целит®, остаток промывают CH2Cl2 /300 мл/. Фильтрат концентрируют под вакуумом и остаток обрабатывают Еt2О, получают названное в заголовке соединение /59, 4 г/ в виде не совсем белого аморфного порошка, т. пл. 159oC. δH (CDCl3) 1,41 (6Н, с.,
Figure 00000280
), 1,5-2,1 (8Н, м.,
Figure 00000281
), 3,92 (3H, с.,
Figure 00000282
), 4,15 (2Н, с.,
Figure 00000283
), 4,84 (1H, м.,
Figure 00000284
), 6,89 (1H, д., J 8,4 Гц,
Figure 00000285
), 7,35 (1H, д.д. J 2,0, 8,4 Гц,
Figure 00000286
), 7,43 (1H, д., J 2,0 Гц,
Figure 00000287
к циклопентилоксигруппе), 7,78 (2H, д. , J 8,5 Гц, ArH) и 8,03 (2Н, д., J 8,5 гц, ArH). νмакс. (CDCL3) 1648 и 1271 см-1. m/z (ESI) 394 (M+ +1, 100%).
Промежуточное соединение 30
(E) и (Z) изомеры гидрохлорида 4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этенил]бензойной кислоты
Раствор промежуточного соединения 28b /4,25 г, 8,8 ммоль/ в 10% водном HCl /15 мл/ кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. Затем добавляют водный раствор NаОН /5 М, 20 мл/ и EtOH /15 мл/ и нагревание продолжают еще в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до RT и подкисляют до pH 1 10% водной HCl. Смесь экстрагируют СHСl3 /10•100 мл/, органический экстракт сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /2,83 г/ в виде желтого твердого вещества. δH (d4-MeOH) 1,45-1,8 (8Н, м.,
Figure 00000288
), 3,86, 3,88 (3Н, с.,
Figure 00000289
), 4,66, 4,74 (1H, ш.м.,
Figure 00000290
), 6,65-7,65 (8Н, м.,
Figure 00000291
), 8,05, 8,13 (2H, д. J приблиз. 8 Гц,
Figure 00000292
) и 8,46, 8,55 (2Н, д., приблиз. 6 Гц,
Figure 00000293
) (
Figure 00000294
не наблюдаются. νмакс /вазел. масло/ 1710 и 1633 см-1. m/z (ESI) 416 (M+ + 1. 100%)
Промежуточное соединение 31
Этил-3-(3-циклопентилокои-4-метоксифенил)-3-фенил-2-(4-пиридил)пропаноат
К суспензии хлорида меди (I ) /54 мг, 0,55 ммоль/ в ТГФ
/20 мл/ при -70oС добавляют фенилмагнийбромид /3 М в ТГФ/ /2,3 мл, 6,6 ммоль/. Мутный желтый раствор перемешивают при -78oС в течение 0,25 часа и затем через трубочку добавляют промежуточное соединение 13 /1,00 г, 2,7 ммоль/ в ТГФ /10 мл/. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов, позволяя нагреваться до RT. Смесь обрабатывают насыщенным раствором NH4Cl /5 мл/ и водой /20 мл/, затем экстрагируют ЕtОАс /2•20 мл/. Экстракт сушат /MgSO4/, концентрируют под вакуумом, получают желтое масло, которое подвергают хроматографии /SiО2; ЕtOAс/гексан, 1:1/, получают названное в заголовке соединение /0,29 г /в виде белого твердого вещества, т. пл. 165-166oС. Найдено,%: С 75,48; H 7,01; N 3,14. С28H31NO4. Требует,%: С 75,76; Н 7,00; N 3,14. δH (CDCl3) 1,03 (3Н, т., J 7,1 Гц,
Figure 00000295
), 1,5-2,0 (8Н, ш.м. ,
Figure 00000296
), 5,80 (3Н, с.,
Figure 00000297
), 3,9-4,0 (2H, комплексн. м.,
Figure 00000298
), 4,35 (1H, д. , J 12,3 Гц,
Figure 00000299
), 4,57 (1H, д., J 12,3 Гц,
Figure 00000300
), 4,78 (1H, м.,
Figure 00000301
), 6,75-7,1 (8Н, м.,
Figure 00000302
), 7,22 (2Н, д.д., J 4,6, 1,6 Гц,
Figure 00000303
) и 8,41 (2Н, д. д. , J 4,6, 1,6 Гц,
Figure 00000304
). νмакс (CDCl3) 1734, 1602 и 1516 см-1. m/z (ESI) 468 (М+ + Nа, 20%), 446 (М+ + 1, 10), 282 (22), 281(100) и 213 (12).
Промежуточное соединение 32
(Е) и (Z) изомеры трет-бутил-N-{4-[1-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)-2-(4-пиридил)этенил]фенил}карбамата
Смесь дифенилфосфорилазида /0,61 г, 0,48 мл, 2,2 ммоль/, промежуточного соединения 29 /1,00 г, 2,2 ммоль/, триэтиламина /0,49 г, 0,68 мл, 4,9 ммоль/ и трет-бутанола /25 мл/ кипятят с обратным холодильником в течение 20 час. Смесь концентрируют под вакуумом и образовавшееся в результате коричневое масло обрабатывают CH2Cl2 /30 мл/ и 5% раствором лимонной кислоты /30 мл/. Органический слой отделяют, промывают водой /20 мл/, раствором NаНСО3 /20 мл/ и соляным раствором /20 мл/, затем сушат /MgSO4/, концентрируют под вакуумом, получают красное масло, которое подвергают хроматографии /SiО2; 5% МеОН в CH2Cl2/ и получают названное в заголовке соединение /0,60 г/ в виде твердой желтой пены. δH (CDCl3) 1,52, 1,54 (9Н, с.,
Figure 00000305
), 1,65-1,9 (8H, ш. м. ,
Figure 00000306
), 3,86, 3,89 (3Н., с.,
Figure 00000307
), 4,56, 4,70 (1H, м.,
Figure 00000308
), 6,6-7,4 (11Н, м.,
Figure 00000309
) и 8,34 (2H, д., J 5,2 Гц,
Figure 00000310
). (1H ЯМP показывает смесь изомеров приблиз. 1:1). νмакс. (CDCl3) 3441, 1730, 1596, 1518 и 1157 см-1. m/z (ESI) 467 (M+ + 1, 75%), 472 (12) и 431 (100).
Промежуточное соединение 33
(S*, R*) и (S*, S*) Этил-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)-3-(тиенил)пропанат
Раствор 2-бромтиофена /0,49 г, 5,0 ммоль/ в Et2О /5 мл/ добавляют к Мg /0,08 г, 3,3 ммоль/ в Et2О /2 мл/ при RT. Смесь перемешивают при RT в течение 0,3 часа и затем кипятят с обратным холодильником в течение 0,25 часа перед тем, как добавить раствор промежуточного соединения 13 /1,0 г, 2,72 ммоль/ в смеси Et2О с толуолом /2:1, 15 мл/, который добавляют по каплям в течение 10 мин при RT. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 18 час, затем обрабатывают 10% раствором NH4Cl /60 мл/ и экстрагируют EtОАс /5•50 мл/. Экстракт промывают соляным раствором /80 мл/, сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом. Оставшееся коричневое масло подвергают хроматографии /SiО2; ЕtOAс/ гексан, 9:1, до Et2О/ получают
i) промежуточное соединение 13 /205 мг/ и
ii) названное в заголовке соединение /132 мг/ после перекристаллизации из смеси Et2O с гексаном /1:1/ в виде белого твердого вещества, т.пл. 124-126oC. δH (CDCl3) 0,99 (3Н, т. , 17,1 Гц,
Figure 00000311
), 1,55-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000312
), 3,82 (3H, с.,
Figure 00000313
), 3,85, 4,05 (2Н, м.,
Figure 00000314
), 4,26 (1Н, д., J 11,9 Гц,
Figure 00000315
), 4,81 (1H, д., J 11,9 Гц,
Figure 00000316
), 4,85 (1H, ш.м.,
Figure 00000317
), 6,51 (1H, д. , J 3,5 Гц,
Figure 00000318
), 6,69 (1H, д.д. J 5,1, 3,5 Гц,
Figure 00000319
), 6,81 (1H, д. , J 8,8 Гц,
Figure 00000320
), 6,95-7,0 (3Н, м.,
Figure 00000321
), 7,30 (2Н, приблиз. д., J 4,6 Гц,
Figure 00000322
) и 8,48 (2Н, приблиз. д., J 4,6 Гц,
Figure 00000323
). m/z (ESI) 474 (М+ + Nа, 28%), 452 (M+ + 1, 12), 368 (25), 278 (12), 288(38), 287(100) и 219 (22).
Промежуточное соединение 34
а/ (E) и (Z) изомеры 2-циклопентилокси-4-[2-(4-фторфенил)-1-фенилэтенил] анизола
К смеси гидрида натрия /80 мг, 2,2 ммоль/ и промежуточного соединения 2 /582 мг, 2,0 ммоль/ в ТГФ /5 мл/ при 0oС добавляют диметил-4-фторбензилфосфонат /432 кг, 2,0 мл/. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при RT, затем обрабатывают раствором NaHCO3 /5 мл/ и экстрагируют Et2O /25 мл/. Экстракт промывают соляным раствором /10 мл/, сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /115 мг/ в виде бесцветной смолы. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000324
), 3,84, 3,86 (3Н, с., ), 4,56, 4,67 (1H, ш.м.,
Figure 00000326
) и 6,65-7,4 (13H, м.,
Figure 00000327
). m/z (ESI) 390 (M+ + 2, 23%), 389 (M+ + 1, 92), 253 (37) и 235 (100).
b)(E) и (Z) изомеры 4-[2-(4-хлорфенил)-1-фенилэтенил]-2-циклопентилоксианизола
Получают из промежуточного соединения 2 и диэтил-4-хлорбензилфосбоната названное в заголовке соединение в виде прозрачного масла.
δH (CDCl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м., (CH2)4), 3,86, 3,89 (3H, с.,
Figure 00000328
), 4,57, 4,70 (1H, ш. м.,
Figure 00000329
) и 6,65-7,4 (13Н, м.,
Figure 00000330
). (1H ЯМР показывает соотношение E:Z приблиз. 1:1).
m/z (ESI) 429 (M+ + 2 + Nа, 15%), 427 (M+ + Na, 45), 387 (30), 386 (100), 301 (25) и 60(20).
Промежуточное соединение 35
3-Циклопентилокси-4-метоксибензонитрил
Промежуточное соединение 1 /46,5 г, 0,21 моль/ и гидрохлорид гидроксиламина /17,60 г, 0,25 моль/ перемешивают в пиридине /250 мл/ в течение ночи при RT. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток растворяют в муравьиной кислоте /100 мл/ и кипятят с обратным холодильником в течение 0,75 часа. Охлажденную реакционную смесь осторожно выливают в холодный 10% раствор NаОH, экстрагируют Et2О /1•500 мл, 2•100 мл/, экстракт промывают соляной кислотой /10%, 2•150 мл/, гидроксидом натрия /10%, 2•150 мл/ и соляным раствором /100 мл/, затем сушат /Na2SO4/ и концентрируют под вакуумом. Хроматография /SiО2; EtOAc с гексаном, 1:2/ дает названное в заголовке соединение /39,55 г/ в виде белого твердого вещества. Найдено,%: С 71,85; Н 7,02; N 6,42. C13H15NO2. Требует,%: С 71,87; Н 6,96; N 6,45. δH (CDCl3) 1,5-2,1 (8Н, ш. м. ,
Figure 00000331
), 3,85 (3Н, с.,
Figure 00000332
), 4,73 (1H, ш.м.,
Figure 00000333
), 6,83 (1H, д., J 8,4 Гц,
Figure 00000334
), 7,03 (1H, д., J 1,6 Гц,
Figure 00000335
к циклопентилоксигруппе) и 7,19 (1H, д.д., J 8,4, 1,6 Гц,
Figure 00000336
к циклопентилоксигруппе). m/z 217 (M+, 14%), 150(60), 149 (100), 134 (86), 106 (24), 77 (11), 68 (28) и 41(69).
Промежуточное соединение 36
(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-(3-метоксифенил)кетон
К промежуточному соединению 4 /2,71 г, 10 ммоль/ в ТГФ /50 мл/ при -70oС добавляют по каплям н-BuLi /1,6 М раствор в гексане; 6,7 мл, 10,7 ммоль/. Через 0,5 часа добавляют по каплям 3-метилбензонитрил /1,17 г, 10 ммоль/ в ТГФ /25 мл/ и смеси позволяют нагреваться до RT. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaHCO3 /25 мл/, экстрагируют СН2Сl2 /2•25мл/, экстракт сушат /Na2SO4/, концентрируют под вакуумом, остаток растворяют в диоксане /30 мл/ и 10% соляной кислоте /20 мл/, и затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Охлажденную реакционную смесь выливают в соляный раствор /25 мл/ и экстрагируют CH2Cl2 /2•25 мл/. Экстракт сушат /Nа2SO4/, концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiО2; Еt2O с гексаном, 1: 1/, получают названное в заголовке соединение /2,47 г/. δH (80 МГц, CDCl3) 1,45-2,05 (8Н, ш.м.,
Figure 00000337
), 2,42 (3H., с.,
Figure 00000338
), 3,70 (3Н, с. ,
Figure 00000339
), 4,83 (1H, ш. м.,
Figure 00000340
), 6,89 (1Н, д., J 8,3 Гц,
Figure 00000341
), 7,3-7,4 (2Н, м. ,
Figure 00000342
), 7,37 (1H, д.д., J 8,3, 2,0 Гц,
Figure 00000343
), 7,45 (1H, д., J 2,0 Гц,
Figure 00000344
к циклопентилоксигруппе) и 7,5-7,6 (2H, м.,
Figure 00000345
).
Промежуточное соединение 37
(-)-(Е)-(4S)-3-[3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)пропеноил] -4-фенил-2-оксазолон
Смесь промежуточного соединения 1 /10,0 г, 45,4 ммоль/ и малоновой кислоты /9,45 г, 90,8 ммоль, 2 экв/ в пиридине /20 мл/ перемешивают при 50oС до образования прозрачного раствора. Добавляют пиперидин /0,68 мл/ и смесь постепенно нагревают до 80oС в течение 0,5 часа /начинается выделение CO2/, затем греют в течение 1,5 часов приблизительно при 80oС, и, наконец, кипятят с обратным холодильником в течение 0,75 часа. Охлажденную реакционную смесь выливают в холодную воду /250 мл/ и подкисляют, при перемешивании и охлаждении, концентрированной HCl /30 мл/. Осадок собирают фильтрацией, промывают водой /6•10 мл/ и сушат под вакуумом, получают (Е) -3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропеновую кислоту /11,3 г/ в виде белого твердого вещества. δH (CDCl3), 1,6-2,1 (8Н, ш.м.,
Figure 00000346
), 3,88 (3H, с.,
Figure 00000347
), 4,80 (1H, ш.м.,
Figure 00000348
), 6,30
(1H, д., J 15,9 Гц,
Figure 00000349
), 6,87 (1H, д., J 8,5 Гц,
Figure 00000350
), 7,05-7,2 (2Н, м.,
Figure 00000351
) и 7,72 (1H, д., J 15,9 Гц,
Figure 00000352
) (
Figure 00000353
не наблюдается).
Смесь кислоты /8,03 г, 30,6 ммоль/ в тионилхлориде (10,9 г, 6,7 мл, 91,9 ммоль, 3,0 экв) и CH2Cl2 /30 мл/ кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток разбавляют толуолом /30 мл/ и снова концентрируют под вакуумом, получают (Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропеноилхлорид /8,6 г/ в виде темного кристаллического твердого вещества. δH (CDCl3) 1,5-2,1 (8Н, ш.м.,
Figure 00000354
), 3,90 (3Н, с.,
Figure 00000355
), 4,81 (1H, ш.м.,
Figure 00000356
), 6,47 (1H, д., J 15,4 Гц,
Figure 00000357
), 6,88 (1H, д., J 8,5 Гц,
Figure 00000358
), 7,06 (1H, д., J 2,0 Гц,
Figure 00000359
к циклопентилоксигруппе), 7,14 (1H, д.д., J 8,5, 2,0 Гц,
Figure 00000360
к циклопентилоксигруппе) и 7,76 (1H, д., 15,4 Гц, НС=СНСОС).
К раствору 4-фенилоксазолидин-2-она /4,54 г, 27,8 ммоль/ в ТГФ /140 мл/ при перемешивании при -70oС добавляют н-бутиллитий /1,6 М раствор в гексане, 17,4 мл, 27,8 ммоль/. Через 0,25 часа при -70oС к получившейся в результате белой суспензии добавляют холодный раствор хлорангидрида кислоты /8,60 г. 3,06 ммоль, 1,1 экв/ в ТГФ /40 мл/. Реакционную смесь перемешивают при -70oС в течение 0,5 часа и затем 1,5 часа при 0oС. Добавляют насыщенный раствор NаНСО3 /100 мл/ и воду /50 мл/ и смесь экстрагируют EtOAc /100 мл, 2•75мл/. Экстракт промывают насыщенным раствором NаНСО3/50 мл/, соляным раствором /50 мл/, затем сушат /Na2SO4/ и концентрируют под вакуумом. Оставшееся твердое вещество /11,8 г/ обрабатывают горячим диизопропиловым эфиром /100 мл/, охлаждают и фильтруют, получают названное в заголовке соединение /10,9 г/ в виде белых игл, т.пл. 107-109oC /из смеси ЕtOАс с гексаном, 1:1/. Найдено,%: С 70,71; Н 6,09; N 5,41. С24H25NO5. Трeбуeт,%: C 70,75; Н 6,19; N 3,44. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (8H, ш.м.,
Figure 00000361
), 3,86 (3Н, с.,
Figure 00000362
), 4,29 (1H, д.д., J 8,7 3,8 Гц,
Figure 00000363
), 4,71 (1H, кажущийся, т., J 8,7 Гц,
Figure 00000364
), 4,81 (1H, н.,
Figure 00000365
), 5,55 (1H, д.д., J 8,7, 3,8 Гц,
Figure 00000366
), 6,84 (1H, д., J 8 Гц,
Figure 00000367
), 7,1-7,5 (2Н, м. ,
Figure 00000368
), 7,25-7,45 (5Н, м.,
Figure 00000369
), 7,70 (1H, д., J 15,6 Гц,
Figure 00000370
) и 7,80 (1H, д., J 15,6 Гц,
Figure 00000371
). [α]22=-42o (0,150 г/ 100 мл EtОН).
Промежуточное соединение 38
3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенил-1-пропанол
К раствору промежуточного соединения 18 /9,0 г, 2,65 ммоль/ в ТГФ /30 мл/, охлажденному до 0oC, при перемешивании добавляют комплекс боран-ТГФ /1,0 М в ТГФ; 3,41 г, 162 мл/, и температуру реакции поддерживают ниже 20oС в течение 3 час. Реакционную смесь нагревают до RT, осторожно добавляют воду /60 мл/, затем 10% водный раствор NаОН /100 мл/ и перемешивание продолжают в течение 0,5 часа. Добавляют Еt20 /50 мл/, органический слой отделяют, промывают водой /1•30 мл/ и соляным раствором /1•30 мл/, затем сушат /Na2SO4/. Концентрация под вакуумом дает названное в заголовке соединение /9,16 г/ в виде бледно-желтого масла.
Промежуточное соединение 39
3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенил-1-пропаналь
К промежуточному соединению 38 /0,100 г, 0,31 ммоль/ в CH2Cl2 /10 мл/ добавляют
Figure 00000372
молекулярные сита /1 шпатель/ и смесь дегазируют перед тем, как добавить хлорхроматпиридиния /0,099 г, 0,47 ммоль/. Перемешивание продолжают в течение 4 часов при RT и перед добавлением Еt20 /30 мл/ смесь охлаждают до 0oС. Фильтрация через прокладку из флоризила и последующая концентрация под вакуумом дают названное в заголовке соединение /0,98 г/ в виде коричневого масла.
Пример 1
a/ (±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-фенилэтил] пиридин
К раствору 4-метилпиридина /0,35 г, 3,72 ммоль/ в ТГФ /20 мл/ при -70oС добавляют по каплям н-BuLi /1,4 M в гексане; 2,7 мл, 3,7 ммоль/. Через 0,5 часа в течение 5 мин при -70oC добавляют раствор промежуточного соединения 2 /1,00 г, 3,38 ммоль/ в ТГФ / 4 мл/, смесь перемешивают в течение 1 часа при этой температуре и затем позволяют нагреваться до RT в течение 2 час. Реакционную смесь обрабатывают Et2O /50 мл/ и водой /50 мл/, органический слой отделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют Et2O /2•40 мл/, объединенные органические экстракты сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO2; EtOAc-гексан/ и получают, в первую очередь, промежуточное соединение 2 /300 мг/ и затем названное в заголовке соединение /738 мг/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 148-149oC /толуол-гексан/. Найдено,%: С 77,32; Н 7,04; N 3,50. C25H27NO3. Требует,%: C 77,09; H 6,99; N 3,60%. δH (CDCl3) 1,4-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000373
), 2,3 (1H, оч. ш. с. ,
Figure 00000374
обменивается с D20), 3,51 (2Н, с..
Figure 00000375
), 3,78 (3Н, с.,
Figure 00000376
), 4,60 (1H, ш. м. ,
Figure 00000377
), 6,65-6,9 (5Н, м) и 7,15-7,4 (5Н, м.,
Figure 00000378
) и 8,22 (2Н, д. м. , J 4,5 Гц,
Figure 00000379
). m/z 389 (М+, 3%), 298 (15), 297 (69), 229(27), 228(37), 151(43), 105 (100), 93(52), 77 (24) и 41(14).
Следующие далее соединения получают способом, подобным способу получения соединения примера 1а.
b) (±)-2-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-фенилэтил)пиразин
из 2-метилпиразина /1,01 мл, 110 ммоль/ и промежуточного соединения 2 /3,24 г, 11,0 ммоль/. Обработка Et20 дает названное в заголовке соединение /0,865 г/ в виде белого твердого вещества. δH/ (CDCl3) 1,45-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000380
), 3,73 (2Н, с.,
Figure 00000381
), 3,80 (3H, с.,
Figure 00000382
), 4,68 (1H, ш.м.,
Figure 00000383
), 6,22 (1H, ш.с.,
Figure 00000384
), 6,73 (1H. д., J 8,.4 Гц,
Figure 00000385
), 6,89 (1H, д.д., J 8,4, 2,0 гц,
Figure 00000386
к циклопентилоксигруппе), 7,0 (1H, д., J 2,0 Гц,
Figure 00000387
к циклопентилоксигруппе), 7,1-7,5 (5Н, м.,
Figure 00000388
) и 8,37 (3Н, с.,
Figure 00000389
).
с/ (±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидроксифенилэтил] -3,5-дихлорпиридин
из промежуточного соединения 15 /2,0 г, 12,3 ммоль/ и промежуточного соединения 2 /3,65 г, 12,3 ммоль/. Очистка колоночной хроматографией /SiO2; 0-2% МеОН в CH2Cl2/ дает названное в заголовке соединение /1,74 г/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 129-130oС. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8H, ш.м.,
Figure 00000390
), 2,65 (1H, ш. с.,
Figure 00000391
), 3,85 (3Н, с.,
Figure 00000392
), 3,92 (1H, д., J 14 Гц,
Figure 00000393
), 3,98 (1H, д. , J 14 Гц,
Figure 00000394
), 4,57 (1H, ш.м.,
Figure 00000395
),6,7-6,9 (3Н, м.,
Figure 00000396
), 7,2-7,4 (5H, м.,
Figure 00000397
) и 8,36 (2Н, с.,
Figure 00000398
).
(d) 4-[2-(4-Бромфенил)-2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]пиридин
из 4-пиколина /2,0 мл, 1,90 г, 20,4 ммоль/ и промежуточного соединения 26 /7,30 г, 19,5 ммоль/. Очистка колоночной хроматографией /SiO2; градиент элюирования 50-75%, EtОАс/гексан/ дает названное в заголовке соединение /7,77 г/ в виде бледно-желтое твердой пены. Найдено,%: С 63,82; H 5,58; N 2,96. C25H26BrNO3. Требует, %: С 64,11; Н 5,60; N 2,99. δH (CDCl3) 1,5-19 (8H, ш.м.,
Figure 00000399
), 2,7 (1H, ш.с.,
Figure 00000400
), 5,46 (1H, д., J 3,1 Гц,
Figure 00000401
), 3,54 (1H, д. , J 13,1 Гц,
Figure 00000402
), 3,82 (3Н, с.,
Figure 00000403
), 4,64 (1H, ш.м.,
Figure 00000404
), 6,75-6,9 (5Н, м.,
Figure 00000405
), 7,21 (2H, приблиз. , д., J 8,7 Гц,
Figure 00000406
) и 8,29 (2Н, приблиз. д., J 6,0 Гц,
Figure 00000407
). νмакс (CDCl3) 3604,
1605, 1513 и 1256 см-1. m/z (ESI) 470 (M+ + 2, 20%), 468 (M+, 18), 377 (52), 375 (55), 95 (13) и 94 (100).
Промежуточное соединение 40
(±)-4-{ 2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-[4-(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенил]-2-гидроксиэтил}пиридин
из 4-метилпиридина /1,45 г, 1,52 мл, 15,6 ммоль/ и промежуточного соединения 29 /5,82 г, 14,9 ммоль/. Обработка Et2O дает названное в заголовке соединение /6,61 г/ в виде не совсем белого твердого вещества. δH (CDCl3) 1,37 (6H, с.,
Figure 00000408
), 1,55-1,8 (8Н, м.,
Figure 00000409
), 2,7 (1H, ш.с.,
Figure 00000410
), 3,56 (2Н, ш.с.,
Figure 00000411
), 3,82 (3H, с.,
Figure 00000412
), 4,10 (2Н, с.,
Figure 00000413
), 4,63 (1H, м.,
Figure 00000414
), 6,75-6,9 (5Н, м.,
Figure 00000415
), 7,37 (2Н, д., J 8,6 Гц,
Figure 00000416
), 7,85 (2Н, д. , J 7,3 Гц,
Figure 00000417
к оксазолину) и 8,29 (2Н, ш.с.,
Figure 00000418
). νмакс. (CDCl3) 3603, 1649, 1512 и 1257 см-1. m/z (ESI) 487 (M+ + 1, 100%) и 394 (61).
Пример 2
a/ (±)-4-[1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-гидрокси-2-(4-пиридил)этил]пиридин
К раствору 4-метилпиридина /0,69 г, 7,41 ммоль/ в ТГф /20 мл/ при -70oС добавляют по каплям н-BuLi /1,45 М в гексане; 5,1 мл, 7,41 ммоль/. Через 0,5 часа в течение 5 мин добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 5 /2,0 г, 6,73 ммоль/ в ТГФ /10 мл/. Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 часа при -70oС, затем при RT в течение 0,5 часа.Добавляют воду /50 мл/ и смесь экстрагируют EtOAc /3•60 мл/. Экстракт промывают соляным раствором /80 мл/, сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO2; EtOAc до ЕtОАс/СН3ОН, 9:1/ и получают названное в заголовке соединение /2,33 г/ в виде белого аморфного твердого вещества, т. пл. 99-103oC. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (9Н, ш.м.,
Figure 00000419
), 3,49 (2Н, д., J 2,3 Гц, СН2СОН), 4,65 (1H, ш.м.
Figure 00000420
), 6,7-6,9 (5Н, м.,
Figure 00000421
), 7,20 (2Н, д. д., J 4,6, 1,6 Гц,
Figure 00000422
), 8,22 (2Н, д.д., J 4,6, 1,6 Гц,
Figure 00000423
) и 8,40 (2Н, д. д., J 4,6, 1,6 Гц,
Figure 00000424
). m/z 390 (M+, 3%), 298 (21), 297 (14), 230 (21), 229 (91), 151(100), 106(22), 93(27), 78(12) и 41(23).
Следующие далее соединения получают по способу, подобному способу получения соединения примера 2а.
b) (±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси- 2-(3-метоксифенил)этил]пиридин
получают из промежуточного соединения 5d /1,95 г, 6,0 ммоль/ и 4-метилпиридина /0,58 мл, 6,0 ммоль/. Хроматография /SiO2; EtOAc/ дает названное в заголовке соединение в виде желтого масла /2,16 г/. δH (CDCl3) 1,45-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000425
), 2,4 (1H, ш.с., ОН), 3,53 (2Н, с.,
Figure 00000426
), 3,74 (3Н, с. ,
Figure 00000427
), 3,82 (3Н, с.,
Figure 00000428
), 4,64 (1H, ш.м.,
Figure 00000429
), 6,7-7,0 (8Н, м.,
Figure 00000430
), 7,22 (1Н, приблиз. т., J приблиз. 7,6 Гц, А C6H4) и 8,31 (2H, д.д., J 4,4, 1,6 Гц,
Figure 00000431
).
с/ (±) 4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)этил]пиридин
получают из промежуточного соединения 2с /2,44 г, 7,5 ммоль/ и 4-метилпиридина /0,78 мл, 8,0 ммоль/. Хроматография /SiO2; EtOAc/ дает названное в заголовке соединение /2,5 г/.
d/ (±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(4-метилфенил)этил]пиридин
получают из промежуточного соединения 5b /1,41 г, 4,54 ммоль/ и 4-метилпиридина /0,49 мл, 5,0 ммоль/. Хроматография /SiO2; EtOAc/ дает названное в заголовке соединение в виде смолы /1,45 г/. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000432
), 2,25 (1H, ш.с.,
Figure 00000433
), 2,33 (3Н, с.,
Figure 00000434
), 3,53 (2H, с.,
Figure 00000435
), 3,81 (3Н, с.,
Figure 00000436
), 4,63 (1H, ш.м.,
Figure 00000437
), 6,7-6,85 (5Н, м.,
Figure 00000438
), 7,11 (2H, д., J 8,1 Гц,
Figure 00000439
), 7,24 (2H, д., J 8,1 Гц,
Figure 00000440
) и 8,32 (2H, приблиз. д., J 4,6 Гц,
Figure 00000441
).
e/ (±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси(4-метоксифенил)этил]пиридин
получают из промежуточного соединения 5с /2,46 с, 7,55 ммоль/ и 4-метилпиридина /0,81 мл, 8,3 ммоль/. Хроматография /SiO2; EtOAc/ дает названное в заголовке соединение в виде смолы /2,21 г/.
f) (±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-(3-метилфенил)этил]пиридин
получают из промежуточного соединения 2f /2,12 г, 6,85 ммоль/ и 4-метилпиридина /0,68 мл, 7,0 ммоль/. Хроматография /SiO2; EtOAc/ дает названное в заголовке соединение /2,08 г/ в виде смолы. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8H, ш.м.,
Figure 00000442
), 2,31 (3Н, с. ,
Figure 00000443
), 3,53 (2Н, c.,
Figure 00000444
), 3,82 (3Н, с.,
Figure 00000445
), 4,64 (1H, ш. м. ,
Figure 00000446
), 6,75-6,9 (5H, м.,
Figure 00000447
), 7,05-7,25 (4Н, м. , C6H4) и (2Н, д.д., J 4,5, 1,6 Гц,
Figure 00000448
). (
Figure 00000449
не наблюдается).
Пример 3
a/ (±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин
Промежуточное соединение 7а /3,0 г, 8,09 ммоль/ в ТГФ /50 мл/ обрабатывают 10% Рd/C /около 500 мг/ и гидрируют в течение 38 час при RT. Реакционную смесь фильтруют через целит®, и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO2; EtOAc/гексан, 1:1 / и получают названное в заголовке соединение /1,87 г/ в виде прозрачного масла, которое постепенно кристаллизуется при стоянии. Найдено,%: С 79,87; Н 7,26; N 3,69. С25Н27NО2. Требует,%: С 80, 40; Н 7,29; N 3,75%). δH (CDCl3) 1,5-2,1 (8H, ш. м.,
Figure 00000450
), 3,27 (2Н, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000451
), 3,75 (3Н, с.,
Figure 00000452
), 4,12 (1H, д. , J 8,0 Гц,
Figure 00000453
), 4,61 (1H, ш.м.,
Figure 00000454
), 6,5-6,7 (3Н, м.,
Figure 00000455
), 6,87 (2Н, д.м., J 4,5 Гц,
Figure 00000456
), 7,05-7,2 (5Н, м. ,
Figure 00000457
) и 8,32 (2Н, д.м., J 4,5 Гц,
Figure 00000458
). m/z 373 (М+, 7%), 281 (38), 214 (16), 213 (100), 181(10) и 152 (11).
Обработка свободного основания /1,08 г, 2,90 ммоль/ в Et2O
/10 мл/ эфирным НСl приводит, после декантации, к гидрохлориду названного в заголовке соединения /1,182 г/ в виде белого твердого вещества. δH (CDCl3) 1,5-1,7 (2Н, ш. с. ,
Figure 00000459
), 1,75-1,95 (6Н, ш.с.,
Figure 00000460
), 3,58 (2Н, д. , J 7,8 Гц,
Figure 00000461
), 3,80 (3Н, с.,
Figure 00000462
), 4,18 ( 1H, т., J 7,8 Гц,
Figure 00000463
), 4,67 (1H, ш.м.,
Figure 00000464
), 6,67 (2Н, ш.м.,
Figure 00000465
), 6,76 (1H, м.,
Figure 00000466
), 7,1-7,35 (5Н, м.,
Figure 00000467
), 7,45 (2Н, д., J 6,5 Гц,
Figure 00000468
) и 8,50 (2H, д., J 6,5 Гц,
Figure 00000469
).
Следующие далее соединения получают по способу, подобному способу получения соединения примера 3а.
b) (±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]фенол
получают из промежуточного соединения 10а /0,46 г, 1,19 ммоль/ в СH3ОН /40 мл/. Удаление растворителя под вакуумом дает названное в заголовке соединение /0,45 г/ в виде желтого масла. δH (CDCl3) 1,4-1,9 (8H, ш.м,
Figure 00000470
), 3,20-3,23 (2H, м.,
Figure 00000471
), 3,70 (3Н, с.,
Figure 00000472
), 4,07 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000473
), 4,64 (1H, ш.м.,
Figure 00000474
), 5,88 (1H, ш.с.,
Figure 00000475
), 6,59 ( 2H, приблиз. д., J 8,6 Гц,
Figure 00000476
), 6,65-6,75 (3Н, м.,
Figure 00000477
), 6,81 (2H, приблиз. д., J 8,6 Гц,
Figure 00000478
) и 7,1-7,25 (5Н, м.,
Figure 00000479
). m/z (ESI) 411 (М+ + Na, 100%), 215 (15) и 197 (50).
с/ (±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]анизол
получают из промежуточного соединения 10с /0,47 г, 1,18 ммоль/ в смеси CH3OH с диоксаном /1: 1, 50 мл/. Удаление растворителя под вакуумом дает названное в заголовке соединение /0,45 г/ в виде бесцветного масла. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000480
), 3,24 (2Н, приблиз. д., J приблиз. 8,0 Гц,
Figure 00000481
), 3,68 (3Н, с.,
Figure 00000482
), 3,74 (3Н, с.,
Figure 00000483
), 4,09 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000484
), 4,63 (1H, ш.м.,
Figure 00000485
), 6,65-6,75 (5Н, м.,
Figure 00000486
), 6,89 (2Н, приблиз. д., J 8,5 Гц,
Figure 00000487
) и 7,1-7,25 (5Н, м.,
Figure 00000488
). m/z (ESI) 426 (M+ + 1 +Na, 25%), 425 (М+ + Na, 100), 279 (24), 236 (48), 211 (30), 183 (25), 151 (36), 119(48), 87(78) и 65 (25).
d/ (±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] ацетоксибензол
получают из промежуточного соединения 11 /0,14 г, 0,33 ммоль/ в смеси CH3OH с диоксаном /1:1, 40 мл/. Удаление растворителя под вакуумом дает названное в заголовке соединение /0,13 г/ в виде бесцветного масла. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш. м. ,
Figure 00000489
), 2,24 (3Н, с.,
Figure 00000490
), 3,30 (2H, д., J 7,7 Гц,
Figure 00000491
), 3,78 (3Н, с. ,
Figure 00000492
), 4,11 (1H, т., J 7,7 Гц,
Figure 00000493
), 4,65 (1H, ш.м.,
Figure 00000494
), 6,65-6,8 (3Н, м.,
Figure 00000495
), 6,88 (2Н, д., J 8,5 Гц,
Figure 00000496
), 6,98 (2H, д. , J 8,5 Гц,
Figure 00000497
) и 7,1-7,3 (5Н, м.,
Figure 00000498
). m/z (ESI): 453 (M+ + Nа, 100%).
е/ (±)-2-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиразин
получают из промежуточного соединения 7b /520 мг/ в смеси ТГФ с EtОН /12 мл, 1: 5/. Очистка колоночной хроматографией /SiO2; Et20/ дает названное в заголовке соединение /114 мг/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 71,5-72oC. δH (CDCl3) 1,4-1,9 (8Н, н.м.,
Figure 00000499
), 3,50 (2Н, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000500
), 3,78 (3Н, с.,
Figure 00000501
), 4,51 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000502
), 4,66 (1H, ш.м.,
Figure 00000503
), 6,7-6,75 (3Н, м. ,
Figure 00000504
), 7,15-7,3 (5Н, м. ,
Figure 00000505
), 8,17 (1H, д., J 1,5 Гц,
Figure 00000506
), 8,31 (1H, д., J 2,5 Гц,
Figure 00000507
) и 8,47 (1H, м.,
Figure 00000508
).
f) (±)-3-[2 -(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] -2-метоксипиразин
получают из промежуточного соединения 7с /2,67 г, 6,6 ммоль/ в смеси ТГФ с EtОН /21 мл, 1:20/. Очистка колоночной хроматографией /SiO2; CH2Cl2/ дает названное в заголовке соединение /2,55 г/ в виде бесцветного масла. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000509
), 3,42-3,60 (2H, м.,
Figure 00000510
), 3,77 (3Н, с.,
Figure 00000511
), 3,89 (3Н, с.,
Figure 00000512
), 3,67 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000513
), 4,67 (1H, ш.м.,
Figure 00000514
), 6,7-6,8 (3Н, м.,
Figure 00000515
), 7,1-7,3 (5Н, м. ,
Figure 00000516
) 7,85 (1H, д., J 2,8 Гц,
Figure 00000517
) и 7,96 (1H, д., J 2,8 Гц,
Figure 00000518
).
g) (±) Метил-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]бензоат
получают из промежуточного соединения 10d /3,00 г, 7,0 ммоль/ в смеси ТГФ с CH3OH /1: 1, 100 мл/ в виде бесцветной смолы /2,87 г/. δH (CDCl3) 1,50-1,9 (8Н, ш. м.,
Figure 00000519
), 3,34-3,37 (2Н, м.,
Figure 00000520
), 3,78 (3Н, с.,
Figure 00000521
), 3,87 (3Н, с.,
Figure 00000522
), 4,15 (1H, т. , J 8,0 гц,
Figure 00000523
), 4,63 (1H, ш.м.,
Figure 00000524
), 6,65 (1H, д.д., J 7,8, 2,0 Гц,
Figure 00000525
к циклопентилоксигруппе), 6,69 (1H, д., J 2,0 Гц,
Figure 00000526
к циклопентилоксигруппе), 6,73 (1H, д., J 7,8 Гц,
Figure 00000527
), 7,05 (2Н, приблиз. д., J 8,5 Гц,
Figure 00000528
), 7,15-7,3 (5Н, м.,
Figure 00000529
) и 7,83 (2Н, приблиз. д., J 8,5 Гц,
Figure 00000530
). m/z (ESI) 454 (M+ + 1 +Nа, 40%), 453 (M+ + Na, 100), 301 (12), 239 (10) и 213 (17).
h) (±) Метил-3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]бензоат
Из промежуточного соединения 12 /140 мг, 0,33 ммоль/ в смеси СН3ОН с ТГФ /1: 1, 20 мл/ получают названное в заголовке соединение /137 мг/ в виде бесцветной смолы. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000531
), 3,34-3,37 (2H, м.,
Figure 00000532
), 3,78 (3Н, с.,
Figure 00000533
), 3,88 (3Н, с.,
Figure 00000534
), 4,17 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000535
), 4,64 (1H, ш.м.,
Figure 00000536
), 6,65-6,75 (3Н, м.,
Figure 00000537
), 7,1-7,3 (7H, м.,
Figure 00000538
) и 7,75-7,85 (2Н, м.,
Figure 00000539
). m/z (ESI) 453 (M+ + Na, 100%).
i) (±)-3-(2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридазин
получают из промежуточного соединения 7е /1,87 г/. Очистка хроматографией /SiO2; Et2Ac - EtOAc/ дает названное в заголовке соединение /0,91 г/ в виде бледно-желтого масла. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000540
), 3,6-3,7 (2Н, м. ,
Figure 00000541
), 3,80 (3Н, с.,
Figure 00000542
), 4,55 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000543
), 4,65 (1H, ш. м. ,
Figure 00000544
), 6,7-6,8 (3Н, м.,
Figure 00000545
), 6,93 (1Н, д.д., J 8,5, 0,8 Гц,
Figure 00000546
), 7,1-7,3 (6Н, м.,
Figure 00000547
) и 8,97 (1Н, д.д., J 5,5, 0,8 Гц,
Figure 00000548
), m/z (ESI) 397 (М+ + 23, 70%), 375 (M+ + 1, 72) и 281 (100).
j) (±)-3-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] бензойная кислота
Из промежуточного соединения 10b /1,75 г, 4,23 ммоль/ в смеси CH3ОН и ТГФ /75 мл, 2:1/ получают названное в заголовке соединение /1,56 г/ в виде бледно-оранжевой смолы. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000549
), 3,2-3,6 (1H, оч. ш. с. ,), 3,38 (2Н, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000550
), 3,79 (3Н, с.,
Figure 00000551
), 4,18 (1H, т. , J 8,0 Гц,
Figure 00000552
), 4,65 (1H, ш.м.,
Figure 00000553
) и 6,6-8,2 (12H, м.,
Figure 00000554
).
k) (±)-2-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] -4-метилпиридин
Из промежуточного соединения 7f /1,03 г/ с очисткой хроматографией /SiO2; Et2О/ получают названное в заголовке соединение /354 мл/ в виде бесцветного масла. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш. м. ,
Figure 00000555
), 2,19 (3H, с.,
Figure 00000556
), 3,43 (2Н, д.д., J 8,2, 1,6 Гц,
Figure 00000557
), 3,78 (3Н, с.,
Figure 00000558
), 4,55 (1H, т. , J 8,2 Гц,
Figure 00000559
), 4,65 (1H, ш.м.,
Figure 00000560
), 6,7-6,75 (4Н,
Figure 00000561
), 6,85-6,9 (1H, м.,
Figure 00000562
), 7,1-7,3 (5Н, м., C6H5) и 8,38 (1H, приблиз. д.. J 5,1 Гц, пиридин, H6).
e) (±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиримидин
получают из промежуточного соединения 7g /1,10 г/. Очистка хроматографией /SiO2; Et2O/ дает названное в заголовке соединение /299 мг/ в виде бесцветного масла, которое постепенно кристаллизуется при стоянии. Найдено,%: С 76,82; Н 6,85; N 7,35. C24H26N2O2. Требует,%: С 76,98; H 7,00; N 7,48. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000563
), 3,45 (2Н, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000564
), 3,78 (3Н, с.,
Figure 00000565
), 4,52 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000566
), 4,65 (1H, ш.м.,
Figure 00000567
), 6,7-6,8 (3H, м.,
Figure 00000568
), 6,89 (1H, д.д., J 5,1, 1,2 Гц,
Figure 00000569
), 7,15-7,4 (5Н, м. ,
Figure 00000570
), 8,44 (1H, д., J 5,1 Гц,
Figure 00000571
) и 9,11 (1H, д., J 1,2 Гц,
Figure 00000572
).
m) 2-Циклопентилокси-4-[2-(4-фторфенил)-1-фенилэтил]анизол
получают из промежуточного соединения 34а /65 мг/. Фильтрация через целит® и концентрация под вакуумом дают бесцветную смолу /62 мг/, которая постепенно затвердевает, что дает названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. δH (CDCl3) 1,5-1,95 (8Н, ш.м.,
Figure 00000573
), 3,27 (2Н, д. , J 8,2 Гц,
Figure 00000574
), 3,78 (3Н, с,
Figure 00000575
), 4,08 (1H, т., J 8,2 Гц,
Figure 00000576
), 4,64 (1H, ш.м.,
Figure 00000577
), 6,6-6,75 (3Н, м.,
Figure 00000578
), 6,8-7,0 (4Н, м.,
Figure 00000579
) и 7,1-7,3 (5Н, м.,
Figure 00000580
).
n/ (±)-4-[2-(4-Хлорфенил)-1-фенилэтил]-2-циклопентилоксианизол получают из промежуточного соединения 34b /200 мг, 0,49 ммоль/. Обработка гексаном дает названное в заголовке соединение /45 мл/ в виде твердого белого вещества, т. пл. 63oС. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (8H, ш.м.,
Figure 00000581
), 3,2-3,3 (2Н, м.,
Figure 00000582
), 3,78 (3Н, с.,
Figure 00000583
), 4,08 (1H, т., J 7,8 Гц,
Figure 00000584
), 4,63 (1H, ш. м. ,
Figure 00000585
), 6,6-6,7 (2Н, м.,
Figure 00000586
), 6,73 (1H, д., J 8,2 Гц,
Figure 00000587
), 6,90 (2Н, д., J 8,3 Гц,
Figure 00000588
) и 7,0-7,3 (7H, м.,
Figure 00000589
). (N.В. 1Н ЯМР показывает присутствие приблиз. 10% дехлорир. соединения). m/z 431 (М+ +2 + Nа, 40%), 430 (M+ + 1 +Na, 38), 429 (M+ + Nа, 100) 396 (22), 395 (92), 301 (15), 236 (15), 213 (15) и 60 (27).
o/ (±)-3-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин
получают из промежуточного соединения 10е /390 мг, 1,05 ммоль/. Хроматография /SiO2; Et2О/ дает названное в заголовке соединение /200 мг/ в виде бесцветного масла. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000590
), 3,31 (2Н, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000591
), 3,78 (3Н, с. ,
Figure 00000592
), 4,10 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000593
), 4,65 (1H, ш.м.,
Figure 00000594
), 6,6-6,8 (3Н, м.,
Figure 00000595
), 7,0-7,50 (7Н, м. ,
Figure 00000596
), 9,30 (1H, д., J 1,0 Гц,
Figure 00000597
) и 9,49 (1H, д. д., J 3,0, 2,0 Гц,
Figure 00000598
). m/z (ESI) 374 (M+ + 1, 100%), 321 (20) и 306 (80).
Пример 4
(±)-4-[l-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]пиридин
Раствор промежуточного соединения 8 /0,20 г, 0,54 ммоль/ в EtOH /10 мл/, содержащий Et3N /0,5 мл/ гидрируют над 10% Рd/С /54 мг/ в течение 18 час. Реакционную смесь фильтруют через целит® и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO2; EtOAc/СН3ОН, 19:1/ и получают названное в заголовке соединение /170 мг/ в виде бесцветного масла. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000599
), 3,27 (2Н, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000600
), 3,77 (3Н, с. ,
Figure 00000601
), 4,10 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000602
), 4,62 (1H, ш.м.,
Figure 00000603
), 6,5-6,8 (3Н, м. ,
Figure 00000604
), 6,88 (2H, д.д., J 4,5, 1,5 Гц,
Figure 00000605
), 7,06 (2Н, д.д., J 4,5, 1,5 Гц,
Figure 00000606
), 8,35 (2H, д.д., J 4,5, 1,5 Гц,
Figure 00000607
) и 8,43 (2Н, д.д., J 4,5, 1,5 Гц,
Figure 00000608
). m/z 374 (М+, 17%), 306 (32), 282 (12), 215 (16), 214 (100), 154(11), 129(14), 93(12), 57(15) и 41(18).
Обработка названного в заголовке соединения эфирным раствором НCl дает дигидрохлорид названного в заголовке соединения. Т. пл. 230-233oС (с разлож. ).
Пример 5
а/ Гидрохлорид (±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)этил]пиридина
К промежуточному соединению 14 /2,19 г, 4,72 ммоль/ в ЕtOН /50 т/ добавляют NаОН /1,0 г, 25 ммоль/ в воде /20 мл/. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником до завершения гидролиза /около 1 часа/ и доводят pH до 6 концентрированной соляной кислотой /около 2 мл/. Реакционную смесь затем снова кипятят с обратным холодильником до завершения декарбоксилирования /около 7 часов/. После охлаждения желтый раствор концентрируют до половины объема и обрабатывают 0,5 н. NаОН /100 мл/ и Et2О /100 мл/. Органический слой промывают соляным раствором, сушат /MgSO4/ и упаривают. Оставшуюся желтоватую смолу /1,81 г/ растворяют в Et2О /50 мл/ и добавляют 2,5 М хлористоводородную кислоту в EtOH /около 2 мл/ до pH 2. Растворитель испаряют и полученную желтую пену снова растворяют в EtOН /20 мл/. Добавляют Et2О до тех пор, пока раствор не станет слегка мутным, и смесь охлаждают до 0oС, выпадает белое твердое вещество. Маточную жидкость декантируют, твердое вещество промывают Et2О и сушат под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /1,85 г/ в виде не совсем белого твердого вещества. Т.пл. 147-150oC. δH (CD3OD) 1,50-1,90 (8Н, м.,
Figure 00000609
), 3,70 (2Н, д.,
Figure 00000610
), 3,75 (3Н, с. ,
Figure 00000611
), 4,45 (1H, т.,
Figure 00000612
), 4,75 (1H, м.,
Figure 00000613
), 6,80 (3Н, м., Ar), 7,05 (2Н, м., Аr), 7,35 (2Н, м., Аr), 7,90 (2Н, д., Аr), 8,65 (2Н, д., Аr). m/z (ESI) 393 (M+ + 2, 12%), 392 (М+ + 1, 38), 300 (29) и 299 (100).
Следующее соединение получают по способу, подобному способу получения соединения примера 5а.
b/ Гидрохлорид (±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-трифторметилфенил)этил]пиридина
Из промежуточного соединения 25 /2,05 г, 3,99 ммоль/ и NaOH /0,80 г, 20 ммоль/ получают свободное основание /1,70 г/ в виде бледно-желтой смолы. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000614
), 3,36 (2H, д., J 7,6, 0,8 Гц,
Figure 00000615
), 3,80 (3Н, с.,
Figure 00000616
), 4,23 (1H, т., J 7,6 Гц,
Figure 00000617
), 4,67 (1H, ш.м.,
Figure 00000618
), 6,65 (1H, д., J 2,0 Гц,
Figure 00000619
к циклопентилоксигруппе), 6,70 (1H, д. д., J 7,8, 2,0 Гц,
Figure 00000620
), 6,79 (1H, д., J 7,8 Гц,
Figure 00000621
), 6,94 (2H, д., J 5,2 Гц,
Figure 00000622
), 7,30 (2H, д., J 8,3 Гц,
Figure 00000623
), 7,55 (2H, д., J 8,3 Гц,
Figure 00000624
) и 8,42 (2H, д., J 5,2 Гц,
Figure 00000625
). m/z (ESI) 443 (M+ + 2, 24%), 442 (M+ + 1, 87), 350 (22), 349 (100), 281 (40) и 250 (30).
Обработка свободного основания /1,65 г/ в Et2O /50 мл/ этанольным НСl /2,5 мл/, концентрация под вакуумом и перекристаллизация /EtOH-Et2O/ дают названное в заголовке соединение /1,66 г/ в виде не совсем белого твердого вещества. Т. пл. 149-152oС. δH (d4-МеОН) 1,55-1,95 (8Н, ш.м.,
Figure 00000626
), 3,77 (3Н, с.,
Figure 00000627
), 3,78 (2H, д., J 7,8 Гц,
Figure 00000628
), 4,60 (1H, т., J 7,8 Гц,
Figure 00000629
), 4,75 (1H, д.м.,
Figure 00000630
), 6,8-6,9 (3Н, м.,
Figure 00000631
), 7,5-7,65 (4H, м. ,
Figure 00000632
), 7,91 (2H, д., J 5,2 Гц,
Figure 00000633
) и 8,68 (2H, д., J 5,2 Гц,
Figure 00000634
). (
Figure 00000635
не наблюдается).
с/ Гидрохлорид (±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-тиенилэтил] пиридина
получают из промежуточного соединения 33 /566 мг, 1,25 ммоль/. Хроматография /SiO2; EtOAc/гексан, 4:1/ дает названное в заголовке соединение - свободное основание /350 мг/ в виде
бесцветного масла. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000636
), 3,25 (1H, д.д. , J 15,5, приблиз. 8 Гц,
Figure 00000637
), 3,41 (1H, д.д., J 13,5 приблиз. 7 Гц,
Figure 00000638
), 3,80 (3Н, с. ,
Figure 00000639
), 4,36 (1H, т., J приблиз. 8, приблиз. 7 Гц,
Figure 00000640
), 4,65 (1H, ш.м.,
Figure 00000641
), 6,65-6,85 (4Н, м.,
Figure 00000642
), 6,90 (1H, д. д. , J 5,1, 3,5 Гц,
Figure 00000643
), 6,94 (2Н, д.д. J 4,4, 1,6 Гц,
Figure 00000644
), 7,16 (1Н, д.д., J 5,1, 1,2 Гц,
Figure 00000645
) и 8,40 (2Н, д.д. , J 4,4, 1,6 Гд,
Figure 00000646
). m/z (ESI) 381 (M+ + 2, 13%), 381 (М+ + 1, 65), 288(2) и 287 (100).
Обработка свободного основания /270 мг/ в Et2O /15 мл/ этанольных HСl /2,5 M/ дает названное в заголовке соединение /226 мг/ в виде бледно-желтого твердого вещества. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000647
), 3,51 (1H, д.д., J 13,5, 8,6 Гц,
Figure 00000648
), 3,64 (1H, д.д., J 13,5, 7,2 Гц,
Figure 00000649
), 3,81 (3Н, с.,
Figure 00000650
), 4,41 (1H, приблиз. т., J приблиз. 7,8 Гц,
Figure 00000651
), 4,72 (1H, ш.м. ,
Figure 00000652
), 6,64 (1H, д.д., J 8,2, 2,0 Гц,
Figure 00000653
), 6,7-6,8 (3Н, м.,
Figure 00000654
), 6,91 (1H, д.д., J 5,1, 3,5 Гц,
Figure 00000655
), 7,19 (1H, д.д., J 5,1, 1,0 Гц,
Figure 00000656
), 7,49 (2Н, д., J 6,3 Гц,
Figure 00000657
) и 8,55 (2Н, д., J 6,3 Гц,
Figure 00000658
).
Пример 6
(±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метокси)-2-фенилэтил]пиридин-N-оксид
Раствор соединения примера 16 /i/ /264 мг/ в перуксусной кислоте /0,5 мл/ и CH2Cl2 /50 мл/ перемешивают при RT в течение 3 час. Добавляют дополнительное количество перуксусной кислоты /0,5 мл/, смесь перемешивают в течение ночи и затем обрабатывают в течение 5 мин насыщенным водным раствором сульфита натрия. Органическую фазу отделяют и соединяют с другими экстрактами CH2Cl2 /2•30 мл/. Экстракт промывают водным раствором НСl /10%, 30 мл/, водным раствором NaHCO3 /2•30 мл/, соляным раствором /30 мл/, затем сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом. Очистка колоночной хроматографией /SiO2; 1-5% СН3ОН в CH2Cl2/ дает бесцветное масло, которое обрабатывают смесью Et2O и гексана, и получают названное в заголовке соединение /260 мг/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 114-116oC. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8H, ш. м. ,
Figure 00000659
), 3,29 (2Н, д., J 8 Гц,
Figure 00000660
), 3,80 (3Н, с.,
Figure 00000661
), 4,06 (1H, т., J 8 Гц,
Figure 00000662
), 4,67 (1H, ш.м.,
Figure 00000663
), 6,65-6,8 (3Н, м.,
Figure 00000664
), 6,84 (2Н, д., J 7 Гц,
Figure 00000665
) 7,1-7,35 (5Н, м., C6H5) и 8,00 (2Н, д., J 7 Гц,
Figure 00000666
). /Оптическое вращение при 0,153 г/100 мл ЕtОH [α] 22 D =+43o/.
Пример 7
a/ (±)-3-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-фенилэтил] -2-метоксипиразин
К раствору N, N-диизопропиламина /1,85 мл, 13 ммоль/ в ТГФ /40 мл/ при 4oC добавляют по каплям н-ВuLi /1,6 М в гексане; 6 мл, 12 ммоль/. Через 0,5 часа при -70oС добавляют по каплям 2-метокси-3-метилпиразин /1,28 мл, 11 ммоль/ и смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 час. В течение 10 мин при -70oС добавляют раствор промежуточного соединения 2 /3,26 г, 11 ммоль/ в ТГФ /20 мл/, смесь перемешивают еще в течение 1 часа и затем оставляют нагреваться до RT. Реакционную смесь обрабатывают CH2Cl2 /75 мл/ и насыщенным раствором NаНСО3 /100 мл/. Органический слой отделяют, объединяют с другими CH2Cl2 - экстрактами /2•75 мл/, сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO2; CH2Cl2/ и получают названное в заголовке соединение /2,94 г/ в виде белой пены. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000667
), 3,63 (1H, д., J 14 Гц,
Figure 00000668
), 3,77 (1H, д., J 14 Гц,
Figure 00000669
), 3,79 (3Н, с.,
Figure 00000670
к циклопентилоксигруппе), 3,97 (3Н, с. , пиразин,
Figure 00000671
), 4,67 (1H, ш.м.,
Figure 00000672
), 6,72 (1H, д.д., J 8,4 Гц,
Figure 00000673
), 6,77 (1H, с. ,
Figure 00000674
), 6,91 (1H, д.д., J 8,4 Гц, 2,0 Гц,
Figure 00000675
к циклопентилоксигруппе), 7,00 (1H, д., J 2,0 Гц,
Figure 00000676
к циклопентилоксигруппе), 7,1-7,5 (5Н, м.,
Figure 00000677
) и 7,85-7,95 (2H, м.,
Figure 00000678
).
Следующие далее соединения получают по способу, подобному способу получения соединения примера 7а.
b/ (±)-3-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-фенилэтил] пиридазин
получают из 3-метилпиридазина /1,0 мл/ и промежуточного соединения 2 /3,98 г/. Очистка хроматографией /SiO2; EtOH-CH2Cl2/ дает названное в заголовке соединение /4,02 г/ в виде не совсем белого твердого вещества.
с/(±)-2-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-фенилэтил-4-метилпиридин
получают из 2,4-диметилпиридина /1,7 мл, 14,5 ммоль/ и промежуточного соединения 2 /4,30 г, 14,5 ммоль/. Очистка хроматографией /SiO2; CH2Cl2/ дает названное в заголовке соединение /1,23 г/ в виде бесцветного масла. Найдено,%: С 77,07; H 7,10; N 3,25. C26H29NO3. Требует,%: С 77,39; Н 7,24; N 3,47. δH (CDCl3) 1,4-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000679
), 2,25 (3Н, с.,
Figure 00000680
), 3,60 (2Н, с.,
Figure 00000681
), 3,77 (3Н, с.,
Figure 00000682
), 4,68 (1H, ш.м.,
Figure 00000683
), 6,72 (1H, д., J 8,5 Гц,
Figure 00000684
), 6,8-5,95 (3Н, м.,
Figure 00000685
), 7,02 (1H, д., J 2,2 Гц,
Figure 00000686
к циклопентилоксигруппе), 7,1-7,3 (3Н, м.,
Figure 00000687
), 7,46 (2Н, приблиз. д. , J 8,5 Гц,
Figure 00000688
) и 8,23 (1H, приблиз. д., J 6 Гц,
Figure 00000689
). m/z (ESI) 404 (M+ + 1, 72%), 387 (13) и 386 (100).
d/ (±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-гидрокси-2-фенилэтил] пиримидин
получают из 4-метилпиримидан /1,0 мл/ и промежуточного соединения 2 /3,98 г/. Очистка хроматографией /SiO2; CH2Cl2/ дает названное в заголовке соединение /2,56 г/ в виде белого твердого вещества. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (8Н, ш. м.,
Figure 00000690
), 3,66 (2Н, с.,
Figure 00000691
), 3,77 (3Н, с.,
Figure 00000692
), 4,65 (1H, ш. м. ,
Figure 00000693
), 6,58 (1H, с.,
Figure 00000694
), 6,72 (1H, д., J 8,4 Гц,
Figure 00000695
), 6,85 (1H, д.д., J 8,4, 2,2 Гц,
Figure 00000696
к циклопентилоксигруппе), 6,98 (1H, д. , J 2 2 Гц,
Figure 00000697
к циклопентилоксигруппе), 7,07 (1H, д., J 5,2 Гц,
Figure 00000698
), 7,15-7,45 (5Н, м.,
Figure 00000699
), 8,53 (1H, д., J 5,2 Гц,
Figure 00000700
) и 8,99 (1H, с.,
Figure 00000701
).
Пример 8
(±)-2-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]-1-метилпиррол
В раствор промежуточного соединения 21 /400 мг/ в толуоле /20 мл/, содержащий каталитическое количество CH3NH2•HCl, при RT в течение 0,5 часа при перемешивании барботируют CH3NH2/получают из концентрированного вещества раствора CH3NH2•HCl и КОН/. Добавляют Еt3N /2 капли/ и реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO2; 20% Et2O в гексане/ и получают названное в заголовке соединение / 290 мг/ в виде бесцветного масла. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000702
), 3,23 (2H, д., J 7,5 Гц,
Figure 00000703
), 3,28 (3Н, с.,
Figure 00000704
), 3,79 (3Н, с.,
Figure 00000705
), 4,19 (1H, т., J 7,5 Гц,
Figure 00000706
), 4,66 (1H, м.,
Figure 00000707
), 5,74 (1H, м.,
Figure 00000708
), 5,74 (1H, м.,
Figure 00000709
), 5,97 (1H, каж. т., J 3,22 Гц,
Figure 00000710
), 6,44 (1H, каж. т., J 2,2 Гц,
Figure 00000711
), 6,67 (1H, д., J 1,8 Гц,
Figure 00000712
к циклопентилоксигруппе), 6,70 (1H, д. д., J 8,1 Гц,
Figure 00000713
к циклопентилоксигруппе), 6,76 (1H, д., J 8 Гц,
Figure 00000714
) и 7,13-7,30 (5Н, м.,
Figure 00000715
).
Пример 9
(±)-3-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил-5-гидрокси-[lH] -пиразол
Раствор промежуточного соединения 22 /503 мг, 1,2 ммоль/ и моногидрата гидразина /73 мг, 1,5 ммоль/ в EtОН /10 мл/ кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа и затем охлаждают на ледяной бане. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают холодным EtОН и сушат под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /3,5 мг/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 189-190oC. δH (CDCl3) / показывает смесь енольной и кето-формы в соотношении 2: 1/ 1,5-1,9 (8Н, ш.м., (CH2)4), 2,85 (2/3Н, с.,
Figure 00000716
кето-), 3,13 (4/3Н, д. , J 8 Гц,
Figure 00000717
кето-), 3,25 (2/3Н, д., J 8 Гц,
Figure 00000718
енол), 3,80 (3Н, с. ,
Figure 00000719
), 4,12 (2/3H, т., J 8 Гц,
Figure 00000720
енол), 4,19 (1/3H, т. , J 8 Гц,
Figure 00000721
кето-), 4,68 (1H, м.,
Figure 00000722
), 5,35 (2/3Н, с.,
Figure 00000723
енол), 6,65-6,8 (3Н, с.,
Figure 00000724
) и 7,15-7,35 (5Н, м.,
Figure 00000725
). (N.B. 2/3H для
Figure 00000726
енол, и
Figure 00000727
для кето- и енольной формы не наблюдается).
Пример 10
(±)-2-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]тиофен
Смесь промежуточного соединения 19 /4,75 мг/ и реагента Lawesson/ 2,4 бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан] -2,4-дисульфид /760 мг/ в толуоле /10 мл/ перемешивают при 85oС в течение 1,5 час. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют под вакуумом и оставшееся масло подвергают хроматографии /SiO2; 10% Et2O в гексане/, получают названное в заголовке соединение /380 мг/ в виде бесцветного масла. Найдено,%: С 76,12; Н 6,88. C24H26O2S. Требует,%: С 76,15; Н 6,92. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (8H, ш.м.,
Figure 00000728
), 3,56 ( д., J 7,6 Гц,
Figure 00000729
), 3,81 (3Н, с.,
Figure 00000730
), 4,21 (1H, т., J 7,6 Гц,
Figure 00000731
), 4,71 (1H, ш. м.,
Figure 00000732
), 6,63 (1H, д.д., J 3,4, 0,9 Гц,
Figure 00000733
), 6,75-6,80 (3Н, м. ,
Figure 00000734
), 6,82 (1H, д.д., J 5,1, 3,4 Гц,
Figure 00000735
), 7,05 (1H, д.д., J 5,1, 1,2 Гц,
Figure 00000736
) и 7,15-7,35 (5Н, м.,
Figure 00000737
).
Пример 11
Моногидрат (±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] бензойной кислоты
Водный раствор NaOH /10%, 50 мл/ добавляют к соединению примера 3g /2,7 г, 6,28 ммоль/ в CH3OH /50 мл/ и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Удаляют CH3OH под вакуумом, рН оставшейся водной фазы доводят до 7 концентрированной соляной кислотой и затем экстрагируют CH2Cl2 /2•100 мл/. Экстракт сушат /Na2SO4/ и концентрируют под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /2,41 г/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 187-188,5oC . Найдено,%: С 74,44; H, 6,40. C27H28O4•Н2О. Требует,%: С 74,62; H 6,96. δH (CDCl3) 1,2-2,0 (~10Н, ш.м.,
Figure 00000738
), 3,3-3,45 (2Н, м. , Ph-CHCH2), 3,78 (3Н, с.,
Figure 00000739
), 4,16 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000740
), 4,63 (1H, ш.м.,
Figure 00000741
), 6,62 (1H, д., J 2,0 Гц,
Figure 00000742
к циклопентилоксигруппе), 6,69 (1H, д. д., J 8,0, 2,0 гц,
Figure 00000743
к циклопентилоксигруппе), 5,74 (1H, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000744
), 7,09 (2Н, д., J 8,2 Гц,
Figure 00000745
), 7,15-7,3 (5Н, м. ,
Figure 00000746
) и 7,90 (2Н, д., J 8,2 Гц,
Figure 00000747
). m/z (ESI) 439 (М+ + Nа, 100%), 415 (20), 331 (25), 302 (28), 301(35) и 213 (70).
Пример 12
(±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил)бензамид
К соединению примера 11 /210 мг, 0,52 ммоль/ в CH2Cl2 (10 мл) при RT добавляют Et3N /58 мг, 0,58 ммоль/, а затем - изобутилхлорформиат /79 мг, 0,58 ммоль/ и перемешивают смесь в течение 0,5 часа. Через смесь в течение 10 мин барботируют аммиак и перемешивание продолжают еще в течение 0,5 часа. Реакционную смесь выливают в водный раствор NaHCO3 /20 мл/ и экстрагируют CH2Cl2 /2•20 мл/. Экстракт сушат /MgSO4/, концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографи /SiO2; Et2O/, получают названное в заголовке соединение /150 мг/ в виде не совсем белого твердого вещества. Т.пл. 73-75oС. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000748
), 3,35-3,79 (2Н, м.,
Figure 00000749
), 3,79 (3H, с.,
Figure 00000750
), 4,14 (1Н, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000751
), 4,65 (1H, ш.м.,
Figure 00000752
), 5,5-6,0 (2Н, оч. ш. с., СОNH2), 6,65 (1H, д., J 2,0 Гц,
Figure 00000753
к циклопентилоксигруппе), 6,68 (1H, д.д., J 8,1, 2,0 Гц,
Figure 00000754
к циклопентилоксигруппе), 6,74 (1H, д., J 8,1 Гц,
Figure 00000755
), 7,07 (2Н, д., J 8,3 Гц,
Figure 00000756
), 7,15-7,3 (5Н, м.,
Figure 00000757
) и 7,62 (2Н, д., J 8,3 Гц,
Figure 00000758
). m/z (ESI) 439 ((M+ + 1 + Nа, 25%) и 438 (M+ + Na, 100).
Пример 13
а/ (±)-трет-Бутил-N-{ 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]фенил}карбамат
К соединению примера 11 /1,5 г, 3,6 ммоль/ в 2-метилпропан-2-оле /50 мл/ добавляют Еt3N /360 мг, 3,6 ммоль/, затем дифенилфосфорилазид /990 мг, 3,6 ммоль/ и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Охлажденную реакционную смесь выливают в водный раствор NаHСO3 /100 мл/ и экстрагируют CH2Cl2
/2•100 мл/. Экстракт сушат /MgSO4/, концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiО2; гексан/Et20, 2: 1/, получают названное в заголовке соединение /510 мг/ в виде белого твердого вещества. Т. пл. 123-125oC. δH (CDCl3) 1,49, 1,50 (9H, с.,
Figure 00000759
), 1,5-1,95 (8Н, ш.м.,
Figure 00000760
), 3,25 (2H, д., J 7,5,
Figure 00000761
), 3,782, 3,790 (3Н, с,
Figure 00000762
), 4,10 (1H, т. , J 7,5 Гц,
Figure 00000763
), 4,65 (1H, ш.м.,
Figure 00000764
), 6,33 (1H, ш.с.,
Figure 00000765
), 6,65-6,75 (3Н, м,
Figure 00000766
), 6,91 (2H, ~д., J 8,4 Гц,
Figure 00000767
) и 7,1-7,45 (7Н, м.,
Figure 00000768
). [N.B. CONH соответствует наблюдаемому 1Н ЯМР].
Следующее соединение получают по способу, подобному способу получения соединения примера 13а.
b/ (±)-трет-Бутил-N-{ 3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]фенил}карбамат
получают из соединения примера 3j /1,44 г, 0,46 ммоль/ в 2-метилпропан-2-оле /50 мл/, Et3N /0,35 г, 3,46 ммоль/ и дифенилфосфорилазида /0,95 г, 3,46 ммоль/. Очистка хроматографией /SiO2; гексан - EtOAc, 4:1/ дает названное в заголовке соединение /0,64 г/ в виде бесцветной смолы. δH (CDCl3) 1,4-1,9 (8H, ш. м.,
Figure 00000769
), 1,50 (9H, с.,
Figure 00000770
), 3,28 (2H, приблиз. д., J 8,0 Гц,
Figure 00000771
), 3,77 (3Н, с.,
Figure 00000772
), 4,16 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000773
), 4,65 (1Н, ш.м.,
Figure 00000774
), 6,39 (1Н, ш.c.,
Figure 00000775
) и 6,6-7,4 (12H, м.,м.,
Figure 00000776
).
Пример 14
(±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] фенил-N-этилкарбамат
К соединению примepa 3b /300 мг, 0,8 ммоль/ в толуоле /20мл/ добавляют этилизоцианат /71 мг, 1,0 ммоль/ и каталитическое количество Et3N /10 мкл/ и смесь нагревают при 60oС в течение 4 час. Реакционную смесь выливают в водный раствор NаНСО3 /50 мл/ и экстрагируют CH2Cl2 /2•50 мл/. Экстракт сушат /MgSO4/, концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiO2; Et2O/ гексан, 1:1/, получают названное в заголовке соединение /140 мг/ в виде бесцветной смолы. δH (CDCl3) 1,18 (3Н, т., J 7,2 Гц,
Figure 00000777
), 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000778
), 3,2-3,35 (2Н, м,
Figure 00000779
), 3,29 (2Н, д., J 7,8 Гц,
Figure 00000780
), 3,78 (3Н, с.,
Figure 00000781
), 4,11 (1H, т., J 7,8 Гц,
Figure 00000782
), 4,65 (1H, ш. м.,
Figure 00000783
), 4,98 (1H, ш.с.,
Figure 00000784
) и 6,6-7,3 (12H, м,
Figure 00000785
). m/z (ESI) 483 (M+ + 1 + Nа, 38%), 482 (100) и 166(23).
Пример 15
i) (+)-4-[l-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]пиридин
ii) (-)-4-[1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] пиридин
Готовят раствор соединения примера 4 в EtOН, содержащий 60 мг/мл соединения примера 4, и предварительно фильтруют его через 45 мкм фильтр. Образец раствора инжектируют в препаративную колонку с хирацелем ОJ /подвижная фаза гексан: ЕtОН, 90: 1; скорость истечения 6 мл•мин-1/ в виде 0,5 мл аликвот /загрузка в колонку 30 мг/. Собирают два энантиомерных пика с типичным временем удержания 50-63 мин для первого пика и 70-105 мин для второго пика.
Пример 16
i) (+)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин
ii)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил)пиридин
Готовят раствор соединения примера 3а /500 мг/ в Et0H, содержащий 100 мг/мл, и фильтруют через 45 мкм фильтр. Образец раствора инжектируют в препаративную колонку с хирацелем 0J /подвижная фаза гексан:EtOH, 80:20; скорость истечения 6 мл/мин/ 0,9 мл аликвотами. Собирают два энантиомерных пика с типичным временем удержания 22-32 мин для первого пика, соответствующего названному в заголовке энантномеру /i/ /оптическое вращение при 0,151 г/100 мл EtOH[[α]D 22= +37o/, и 42-80 мин для второго пика, соответствующего названному в заголовке энантиомеру /ii/ /оптическое вращение при 0,151 г / 100 мл EtOH[[α]D 22=+36o/.
Хирацельное разделение других энантиомеров изобретения
Повторяют процедуры, описанные в примерах 15 и 16 /скорость истечения 0,75 мл•мин-1/ для перечисленных далее соединений, и получают каждый энантиомер при указанном времени удержания (см. табл.1).
Пример 17
(±)-4 -[2-(3,4-Диметоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин
Промывают гексаном /2•20 мл/ NaH /60% дисперсия в масле/ /235 мг, 6,09 ммоль/. Добавляют ДМФА /10 мл/, а затем промежуточное соединение 23 /500 мг, 1,46 ммоль/ и смесь перемешивают в течение 0,5 часа перед добавлением метилиодида /210 мг, 3,81 ммоль/. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при RT, концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiO2/, получают названное в заголовке соединение в виде бледно-желтои смолы. δH (CDCl3), 3,35 (2H, д,, J 8,0 Гц, Ph
Figure 00000786
), 3,80 (3Н, с.,
Figure 00000787
), 3,86 (3Н, с. ,
Figure 00000788
), 4,20 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000789
), 6,67 (1H, д., J 2,0 Гц,
Figure 00000790
), 6,7-6,8 (2Н, м.,
Figure 00000791
), 6,97 (2Н, приблиз. д., J приблиз. 5,0 Гц,
Figure 00000792
), 7,15-7,35 (5Н, м. ,
Figure 00000793
) и 8,42 (2Н, приблиз. д, J приблизит. 5,0 Гц,
Figure 00000794
). m/z (ESI) 342 (М+ + Na, 21%) 320 (30), 228 (40), 227(1(50), 213 (12) и 196(12).
Пример 18
(±)-2-2-[(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтилбензо[d]тиазол
К раствору 2-аминотиофенола /0,44 г, 3,51 ммоль/ в CH2Cl2 /8 мл/ и пиридине /2 мл/ при -70oС при перемешивании добавляют промежуточное соединение 19 /1,26 г, 3,5 ммоль/ в CH2Cl2 /6 мл/. Реакционную смесь перемешивают при -70oС в течение 20 час, нагревают до RT, концентрируют под вакуумом и оставшееся коричневое масло подвергают хроматографии /SiO2; Et2OАc- гексан, 1: 1/, получают названное в заголовке соединение /826 мг/ в виде бледно-зеленого масла. Найдено, %: С 75,15; Н 6,31; N 3,30. C27H27NO2S. Требует,%: С 75,49; Н 6,34 ; N 3,26. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000795
, 3,78 (3Н, с,
Figure 00000796
, 3,83 (2Н, при приблиз. д., J приблиз. 8 Гц,
Figure 00000797
), 4,60 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000798
), 4,63 (1H, ш.м.,
Figure 00000799
), 6,7-6,85 (3Н, м.,
Figure 00000800
), 7,1-7,45 (7Н, м. ,
Figure 00000801
), 7,74 (1H, приблиз. д. , J 8 Гц,
Figure 00000802
) и 7,95 (1H, приблиз. д. , J приблиз. 8 Гц,
Figure 00000803
).
Пример 19
(±)-4-[l-(3-Циклопентилокси-4-метоксифеил)-2-(4-пиридил)этил] бензальдегид
К раствору промежуточного соединения 24 /2,46 г, 4,87 ммоль в EtOН /50 мл/ добавляют NаОН /800 мг, 20 ммоль/ в воде /20 мл/ и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 час. Добавляют концентрированную соляную кислоту до рH 4,5, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 час до завершения декарбоксилирования. Реакционную смесь концентрируют до половины объема и обрабатывают раствором NаОH /0,5 М, 100 мл/ и Et2O /100 мл/. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором /25 мл/, сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /1,80 г/ в виде бледно-оранжевои смолы. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м. ,
Figure 00000804
), 3,35 (2Н, приблиз. д., J 7,8 Гц,
Figure 00000805
), 3,80 (3Н, с.,
Figure 00000806
), 4,25 (1H, т., J 7,8 Гц,
Figure 00000807
), 4,65 (1H, ш.м.,
Figure 00000808
), 6,63 (1H, д. , J 1,8 Гц,
Figure 00000809
к циклопентилоксигруппе), 6,70 (1H, д.д., J 7,8, 1,8 Гц,
Figure 00000810
), 6,78 (1H, д., J 7,8 Гц,
Figure 00000811
), 6,92 (1H, приблиз. д. , 16,7 Гц,
Figure 00000812
), 7,35 (2H, д., J 8,3 Гц,
Figure 00000813
), 7,79 (2H, д., J 8,3 Гц,
Figure 00000814
), 8,40 (2Н, приблиз. д., J 6,7 Гц,
Figure 00000815
) и 9,97 (1H, с.н.
Figure 00000816
). m/z (ESI) 402 (M+ + 1, 38%), 310 (22) и 309(100).
Обработка названного в заголовке соединения /400 мг/ в Et2O /40 мл/ этанольным HСl /2,5 M/ и концентрация под вакуумом дают гидрохлорид названного в заголовке соединения /420 мг/ в виде желтого твердого вещества.
Пример 20
(±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-гидроксиметилфенил)этил]пиридин
Борогидрид натрия /235 мг, 6,21 ммоль/ добавляют частями при -20oС к соединению примера 19 /1,11 г, 2,85 ммоль/ в EtОН /35 мл/. Суспензии позволяют нагреваться до RT и перемешивают в течение 18 час, затем обрабатывают ледяной уксусной кислотой, добавляя ее по каплям. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток обрабатывают Et2O /50 мл/ и раствором NaОН /1 M, 50 мл/. Органическую сразу отделяют, сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /1,03 г/ в виде бесцветной смолы, т. пл. 179-182oC. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000817
), 2,4 (1H, оч. ш. с.,
Figure 00000818
), 3,31 (2Н, д., J 7,9 Гц,
Figure 00000819
), 3,80 (3Н, с. ,
Figure 00000820
), 4,15 (1H, т. , J 7,9 Гц,
Figure 00000821
), 4,65 (3Н, сл.ш.с.,
Figure 00000822
), 6,6-6,8 (3Н, м.,
Figure 00000823
), 6,92 (2Н, приблиз. д.,
J 6,5 Гц,
Figure 00000824
), 7,19 (2Н, д., J 8,1 Гц,
Figure 00000825
), 7,26 (2H, д., J 8,1 Гц,
Figure 00000826
) и 8,35 (2H, приблиз. д., J 6,5 Гц,
Figure 00000827
). m/z (ESI) 404 (М+ + 1, 35%), 312 (30) и 311 (100).
Обработка названного в заголовке соединения /600 мг/ в Et2О /50 мл/ этанольным НСl /2,5 М/, концентрация под вакуумом с последующей перекристаллизацией /EtОН-Et2O/ дают гидрохлорид названного в заголовке соединения /602 мг/ в виде белого твердого вещества, δH (d4-MeOH), 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000828
), 3,72 (2Н, д., J 8,1 Гц,
Figure 00000829
), 3,76 (3Н, с.,
Figure 00000830
), 4,44 (1H, т. , J 8,1, Гц,
Figure 00000831
), 4,55 (2Н, с.,
Figure 00000832
), 4,74 (1H, ш.м.,
Figure 00000833
), 6,8-6,85 (3Н, м.,
Figure 00000834
), 7,25-7,35 (4Н, м.,
Figure 00000835
), 7,87 (2Н, приблиз. д., J 6,8 Гц,
Figure 00000836
) и 8,62 (2Н, приблиз. д, J 6,8 Гц, пиридин H2, H6). (
Figure 00000837
к НСl не наблюдаются).
Пример 21
(±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-метоксиметилфенил)этил] пиридин
К суспензии NаН /60% дисперсия в масле/ / 124 мл, 3,09 ммоль/ в ТГФ /10 мл/ при 0oC добавляют соединение примера 20 /400 мг, 1,02 ммоль/ в ТГФ /10 мл/, и затем позволяют нагреваться до RT в течение 0,5 часа. Смесь охлаждают до -20oС, обрабатывают раствором метилиодида /98,4 мкмл, 1,58 ммоль/ в ТГФ /5 мл/ и оставляют нагреваться до RT. Добавляют еще порцию метилиодида /300 мкм, 4,8 ммоль/, смесь перемешивают при RT в течение ночи и затем концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO2; EtOAc-гексан/ и получают названное в заголовке соединение /125 мг/ в виде бледно-желтой смолы. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000838
), 3,29 (2Н, д., J 8,3 Гц,
Figure 00000839
), 3,38 (3Н, с.,
Figure 00000840
), 3,80 (3Н, с.,
Figure 00000841
), 4,14 (1H, т., J 8,3 Гц,
Figure 00000842
), 4,40 (2Н, с. ,
Figure 00000843
), 4,63 (1H, ш.м.,
Figure 00000844
), 6,6-6,8 (3Н, м.,
Figure 00000845
), 6,92 (2Н, приблиз. д., J 6,5 Гц,
Figure 00000846
), 7,18 (2Н, д., J 8,2 Гц,
Figure 00000847
), 7,25 (2H, д., J 8,2 Гц,
Figure 00000848
) и 8,39 (2Н, приблиз. д. , J 6,5 Гц,
Figure 00000849
), m/z (ESI) 419 (M+ + 2,15%), 418 (М+ + 1, 45), 326 (33) и 325 (100).
Обработка названного в заголовке соединения /100 мг/ в Еt2О /25 мл/ этанольным HCl /2,5 M/, дальнейшая концентрация под вакуумом и перекристаллизация /EtOH-Et2O/ дают гидрохлорид названного в заголовке соединения /102 мг/ в виде не совсем белого твердого вещества. Т.пл. 182-185oС. δH (d4-MeOH) 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000850
), 3,34 (3H, с.,
Figure 00000851
), 3,71 (2H, д., J 8,3 Гц,
Figure 00000852
), 3,75 (3Н, с.,
Figure 00000853
), 4,39 (2H, с.,
Figure 00000854
), 4,43 (1H, т., J 8,3 Гц,
Figure 00000855
), 4,73 (1H, ш.м.,
Figure 00000856
), 6,75-6,85 (3Н, м.,
Figure 00000857
), 7,25 (2Н, д. , J 8,3 Гц,
Figure 00000858
), 7,32 (2Н, д., J 8,3 Гц,
Figure 00000859
), 7,84 (2Н, приблиз. д., J 6,7 Гц,
Figure 00000860
) и 8,61 (2Н, приблиз. д, J 6,7 Гц,
Figure 00000861
).
Пример 22
(±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-диметиламинометилфенил)этил]пиридин
Этанольный НCl /2,5 М/ добавляют по каплям к диметиламину /3,6 мл 14% (вес/объем) раствора в CH3OH, 11,1 ммоль, 7,6 экв/, затем соединение примера 19 /570 мг, 1,46 имоль/ в CH3OH /5 мл/ и, в один прием, цианоборогидрид натрия /92 мг, 1,46 ммоль/. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 24 час, затем концентрируют под вакуумом и обрабатывают EtОАс /25 мл/ и раствором NаОН /2 M/. Органический слой отделяют, сушат /K2CO3/ и концентрируют под вакуумом, получают бледно-коричневую смолу, которую подвергают хроматографии /SiO2; СН2ОН- CH2Cl2 1:19/, и получают названное в заголовке соединение /310 мг/ в виде бледно-желтой смолы. δH (CDCl3, 250 МГц), 1,5-2,0 (8Н, ш. м.,
Figure 00000862
), 2,21 (6Н, с.,
Figure 00000863
), 3,29 (2Н, д., J 7,9 Гц,
Figure 00000864
пиридина), 3,37 (2H, с.,
Figure 00000865
), 3,79 (3Н, с.,
Figure 00000866
), 4,13 (1H, т. J 7,9 Гц,
Figure 00000867
), 4,64 (1H, ш.м.,
Figure 00000868
), 6,63 (1H, д., J 1,9 Гц,
Figure 00000869
к циклопентилоксигруппе), 6,68 (1H, д. д., J 8,2, 1,9 Гц,
Figure 00000870
), 6,74 (1H, д., J 8,2 Гц,
Figure 00000871
), 6,92 (2Н, приблиз. д., J 6,0 Гц,
Figure 00000872
), 7,13 (2H, д., J 8,2 Гц,
Figure 00000873
), 7,24 (2H, д., J 8,2 Гц,
Figure 00000874
) и 8,37 (2H, приблиз. д., J 6,0 Гц,
Figure 00000875
). m/z (ESI) 432 (M+ + 2, 30%), 431 (M++ 1, 100), 338 (31), 294 (16), 226 (16) и 136(9).
Обработка названного в заголовке соединения /310 мг/ в Еt2О /25 мл/ этанольным НСl /2,5 M/ и концентрация под вакуумом дают дигидрохлорид названного в заголовке соединения /360 мг/ в виде бледно-желтого твердого вещества. δH (d4-MeOH) 1,5-2,0 (8H, ш.м.,
Figure 00000876
), 2,82 (6Н, с.,
Figure 00000877
), 3,75 (5Н, cл. ш. с.,
Figure 00000878
), 4,27 (2Н, с.,
Figure 00000879
), 4,52 (1H, т., J приблиз. 8,0 Гц,
Figure 00000880
), 7,88 (2Н,
приблиз. д. , J 6,7 Гц,
Figure 00000881
), 8,63 (2H, приблиз. д., J 6,7 Гц,
Figure 00000882
). (N.В. НСl не наблюдается).
Пример 23
(±)-4-[1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] бензойная кислота
К раствору соединения примера 19 /1,50 г, 3,85 ммоль/ в трет-бутаноле /25 мл/ при RT добавляют водный раствор дигидрофосфата натрия /5%, 15 мл/, затем KМnO4 /2,0 г, 12,7 ммоль/ в воде /20 мл/. Через 0,25 часа добавляют водный раствор сульфита натрия /20 мл/, реакционную смесь фильтруют через целит®, фильтр хорошо промывают раствором NаОН /0,5 М/ и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают Еt2О /50 мл/ и водой /50 мл/, водную фазу отделяют и подкисляют до рН 4 концентрированной соляной кислотой. Смесь охлаждают в течение ночи при 4oС, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой, затем Еt2О и сушат под вакуумом, получают названное в заголовке соединение /950 мг, 61%/ в виде твердого белого вещества, т. пл. 161-163oC. δH (d4-MeOH) 1,5-1,9 (8H, ш.м.,
Figure 00000883
), 3,42 (2Н, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000884
), 3,75 (3Н, с.,
Figure 00000885
), 4,35 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000886
), 4,70 (1H, ш.м.,
Figure 00000887
), 6,7-6,85 (3Н, м.,
Figure 00000888
), 7,18 (2Н, д. , J 6,7 Гц,
Figure 00000889
), 7,38 (2Н, д,. J 8,3 Гц,
Figure 00000890
), 7,93 (2Н, д, J 8,3 Гц,
Figure 00000891
) и 8,30 (2Н, д., J 6,7 Гц,
Figure 00000892
). (
Figure 00000893
не наблюдается). m/z (ESI) 419 (M+ + 2, 12%), 416 (М+ + 1, 40) и 325 (100).
Обработка названного в заголовке соединения /235 мг/ в Еt2О /25 мл/ этанольным HCl /2,5 M/, концентрация под вакуумом и перекристаллизация /ЕtОH-Еt2О/ дают гидрохлорид названного в заголовке соединения /224 мг/ в виде белого твердого вещества. δH (d4-MeOH) 1,5-1,9 (8Н, ш.м., (CH2)4), 3,75 (2Н, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000894
), 3,75 (3Н, с.,
Figure 00000895
), 4,52 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000896
), 4,74 (1H, ш.м.,
Figure 00000897
), 6,8-6,9 (3Н, м.,
Figure 00000898
), 7,43 (2H, д., J 8,3 Гц,
Figure 00000899
), 7,80 (2H, д., J 8,3 Гц,
Figure 00000900
), 7,88 (2H, д., J 6,7 Гц,
Figure 00000901
) и 8,62 (2H, д. , J 6,7 Гц,
Figure 00000902
). (
Figure 00000903
не наблюдаются).
Пример 24
(±)-4-[1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]бензамид
К соединению примера 23 /400 мг, 1,00 ммоль/ в смеси ТГФ с ДМФА /20 мл, 3: 1/ при -20oС добавляют N-метилморфолин /16З мкл, 1,48 ммоль, 1,5 экв/ и затем изобутилхлорформиат /142 мкл, 1,09 ммоль, 1,1 экв/. Добавляют концентрированный водный раствор аммиака /1,0 мл/, смесь оставляют на ночь нагреваться до RT и затем концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают EtOAc /25 мл/ и раствором NаОН /1 M, 20 мл/. Органический слой отделяют, промывают фосфатным буфером /рН 7/, сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO2; CH3OH-CH2Cl2, 1:19/ и получают названное в заголовке соединение /245 мг/ в виде бледно-желтой смолы, т. пл. 180-182oC. δH (CDCl3, 250 МГц) 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000904
), 3,32 (2Н, д., J 7,9 Гц,
Figure 00000905
), 3,80 (3H, с. ,
Figure 00000906
), 4,20 (1H, д., J 7,9 Гц,
Figure 00000907
), 4,64 (1H, ш.м.,
Figure 00000908
), 5,6 (1H, оч. ш. с.,
Figure 00000909
), 6,0 (1H, оч. ш. с.,
Figure 00000910
), 6,63 (1H,. д, J 2 Гц,
Figure 00000911
к циклопентилоксигруппе), 6,68 (1H, д. д. , J 8,2, 2,0 Гц,
Figure 00000912
), 6,76 (1H, д., J 8,2 Гц,
Figure 00000913
), 6,92 (2Н, приблиз. д., J 6,0 Гц,
Figure 00000914
), 7,26 (2Н, приблиз. д., J 8,3 Гц,
Figure 00000915
), 7,71 (2Н, приблиз. д., J 8,3 Гц,
Figure 00000916
) и 8,40 (2Н, приблиз. д., J 6,0 Гц,
Figure 00000917
). m/z (ESI) 418 (M+ + 2, 15%), 417 (M+ + 1, 48), 325 (22) и 324 (100).
Обработка названного в заголовке соединения /240 мг/ в Еt2О /25 мл/ этанольным НСl /2,5 М/, концентрация под вакуумом и перекристаллизация /EtOH-Et2O/ дают гидрохлорид названного в заголовке соединения /245 мг/ в виде твердого белого вещества. δH (d4-MeOH) 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000918
), 3,75 (2H. , д, J 8,2 Гц,
Figure 00000919
), 3,75 (3Н, с.,
Figure 00000920
), 4,54 (1H, т., J 8,2 Гц,
Figure 00000921
), 4,76 (1H, ш.м.,
Figure 00000922
), 6,8-6,9 (3Н, м,
Figure 00000923
), 7,44 (2H, д., J 8,4 Гц,
Figure 00000924
), 7,88 (2H, д., J 6,7 Гц,
Figure 00000925
), 7,94 (2H, д. , J 8,4 Гц,
Figure 00000926
) и 8,63 (2H, д., J 6,7 Гц,
Figure 00000927
). (
Figure 00000928
и HCl не наблюдаются).
Пример 25
(±)-Этил-4-[1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] бензоат
Добавляют к EtОН /10 мл/ ацетилхлорид /500 мл/, затем соединение примера 23 /385 мг, 0,95 ммоль/ и образующийся раствор кипятят с обратным холодильником в течение 18 час. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток обрабатывают водным раствором карбоната натрия /2 М, 10 мл/ и Еt2О /25 мл/. Органический слой отделяют, сушат /MgSO4/, концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiO2; Et2OАc-гексан, 1:1/, получают названное в заголовке соединение /300 мг/ в виде бледно-желтой смолы, т. пл. 170-173oС, δH (CDCl3) 1,39 (3Н, т., J 7,5 Гц,
Figure 00000929
), 1,5-2,0 (8H, ш. м.,
Figure 00000930
), 3,32 (2Н, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000931
), 3,80 (3Н, с.,
Figure 00000932
), 4,20 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000933
), 4,30 (2Н, к., J 7,5 Гц,
Figure 00000934
), 4,62 (1H, ш. м. ,
Figure 00000935
), 6,65 (1H, д., J 2,0 Гц,
Figure 00000936
к циклoпeнтилоксигруппе), 6,68 (1H, д.д., J 7,8, 2,0 Гц,
Figure 00000937
), 6,78 (1H, д., J 7,8 Гц,
Figure 00000938
), 6,92 (2H, д.д., J 5,2, 0,8 Гц,
Figure 00000939
), 7,25 (2H, д. , J 8,5 Гц,
Figure 00000940
), 7,94 (2H, д., J 8,5 Гц,
Figure 00000941
) и 8,40 (2H, д.д, J 5,2, 0,8 Гц,
Figure 00000942
), m/z (ESI) 447 (M+ + 2, 20%), 446 (M+ + 1, 63), 354 (27), 353 (100) и 285 (35).
Обработка названного в заголовке соединения /295 мг/ в Еt2O /25 мл/ этанольным НСl /2,5 M/, концентрация под вакуумом и перекристаллизация /EtOH-Et2O/ дают гидрохлорид названного в заголовке соединения /300 мг/ в виде не совсем белого твердого вещества. δH (d4-MeOH) 1,36 (3Н, т., J 7,2 Гц,
Figure 00000943
), 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00000944
), 3,73 (2H, д., J 8,2 Гц,
Figure 00000945
), 3,76 (3H, с,
Figure 00000946
), 4,33 (2Н, к., J 7,2 Гц,
Figure 00000947
), 4,53 (1H, д. , J 8,2 Гц,
Figure 00000948
), 4,75 (1H, ш.м.,
Figure 00000949
), 6,8-6,9 (3Н, м.,
Figure 00000950
), 7,45
(2Н, д. , J 8,4 Гц,
Figure 00000951
), 7,84 (2H, д., J 6,5 Гц,
Figure 00000952
), 7,94 (2Н, д., J 8,4 Гц,
Figure 00000953
) и 8,61 (2Н, д., J 6,5 Гц,
Figure 00000954
).
Пример 26
(±)-2-Хлор-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин
Смесь соединения примера 6 /2,39 г, 6,16 ммоль/ и оксихлорида фосфора /25 мл/ кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлждают до RT и затем осторожно добавляют ее к насыщенному раствору карбоната калия /250 мл/. Добавляют гидроксид калия /2 М/ до рН 7,5 и светло-оранжевую смесь экстрагируют EtOAc /3•50 мл/. Экстракт промывают соляным раствором /30 мл/, сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом, получают красно-коричневую смолу, которую подвергают хроматографии /SiO2; Et2O-гексан, 1: 1/, получают названное в заголовке соединение /1,16 г, 46%/ в виде бледно-желтой смолы. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000955
), 3,30 (2Н, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000956
), 3,80 (3Н, с,
Figure 00000957
), 4,14 (1H, т., J 8,0 Гц,
Figure 00000958
), 4,66 (1H, ш. м. ,
Figure 00000959
), 6,68 (1H, д., J 2,0 Гц,
Figure 00000960
к циклопентилоксигруппе), 6,69 (1H, д. д. , J 8,0, 2,0 Гц,
Figure 00000961
), 6,76 (1H, д., J 8,0 Гц,
Figure 00000962
), 6,84 (1H, д. , J 6,5 Гц,
Figure 00000963
), 7,00 (1H, с.,
Figure 00000964
), 7,05-7,3 (5Н, м.,
Figure 00000965
) и 8,17 (1H, д., J 6,5 Гц,
Figure 00000966
).
Пример 27
(±)-3-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]анилин
К соединению примера 13b /620 мг, 1,27 ммоль/ в ацетонитриле /20 мл/ добавляют йодид натрия /210 мг, 1,4 ммоль/ и триметилсилилхлорид /152 мг, 1,4 ммоль/ и смесь перемешивают при RT в течение 1 часа. Реакционную смесь валивают в 10% раствор тиосульфата натрия /50 мл/ и экстрагируют CH2Cl2 /2•50 мл/. Экстракт сушат /MgSO4/, концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiO2; Et2O/, получают названное в заголовке соединение /210 мг/ в виде бесцветной смолы. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.,м,
Figure 00000967
), 3,21 (2Н, д., J 7,6 Гц,
Figure 00000968
), 3,44 (2Н, ш.с.,
Figure 00000969
), 3,75 (3Н, с. ,
Figure 00000970
), 4,14 (1H, т., J 7,6 Гц,
Figure 00000971
), 4,65 (1H, ш.м.,
Figure 00000972
), 6,3-6,45 (3H, м.,
Figure 00000973
) и 6,6-7,4 (9H, м.,
Figure 00000974
). m/z (ESI) 410 (M+ + Na, 30%), 388 (M+ + 1, 60), 320 (58), 213 (23) и 196 (100).
Пример 28
(±)-3-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] -1,2,4-триазолил-5-тиолат натрия
Смесь тиосемикарбазида /0,43 г, 4,7 ммоль/ и промежуточного соединения 19 /1,70 г, 4,7 ммоль/ в толуоле /30 мл/ кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют Еt2О /30 мл/ и выпавший осадок собирают фильтрацией. Осадок промывают Еt2О, затем водой, получают белое твердое вещество, часть которого /0,41 г/ суспендируют в водном растворе Na2CO3 /2 М, 30 мл/ и кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Охлажденную реакционную смесь разбавляют водой /20 мл/, подкисляют до рН 5 10% соляной кислотой и экстрагируют CH2Cl2 /2•40 мл/. Экстракт сушат /MgSO4/, концентрируют под вакуумом и остаток перекристаллизовывают /СН3ОH/, получают названное в заголовке соединение /0,31 г/ и в виде твердого белого вещества. Найдено, %: С 62,97; Н 5,98; N 10,02. C22H24N3NaO2S. Требует,%: С 63,29; Н 5,79; N 1007. δH (250 МГц, ДМСO-d6) 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00000975
), 3,26 (2H, д. , J 8,2 Гц,
Figure 00000976
), 3,67 (3H, с.,
Figure 00000977
), 4,45 (1H, т., J 8,2 Гц,
Figure 00000978
) 4,72 (1H, ш.м.,
Figure 00000979
), 6,7-6,85 (3Н, м.,
Figure 00000980
), 7,1-7,35 (5Н, м. ,
Figure 00000981
) и 13,09 (1H, ш.с.,
Figure 00000982
). m/z (ESI) 419 (M+ + 1 + Na, 35%), 418 (M+ + Na, 67), 397 (M+ + 1, 95), 396 (M+, 100), 328 (15), 204 (25) и 60 (81).
Пример 29
(-)-2-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]бензимидазол
К раствору 1,2-диаминобензола /3,72 г, 34,4 ммоль/ в ТГФ /40 мл/ при 0oC добавляют по каплям промежуточное соединение 19 /2,47 г, 6,9 ммоль/ в ТГФ /10 мл/ и смесь перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток промывают Et2O /5•50 мл/. Экстракт промывают 10% соляной кислотой /50 мл/, раствором гидрокарбоната натрия /50 мл/, соляным раствором /50 мл/, затем концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO2; EtOAc-гексан, 1:1/ и получают бледно-коричневое стеклообразное твердое вещество / 1,02 г/, часть которого / 0,44 г/ нагревают точно при 150oС в течение 60 час, затем подвергают хроматографии /SiO2; Et2O-гексан, 1: 1/ и получают названное в заголовке соединение / 273 мг/ в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 97,5-98oС. δH (CDCl3) 1,4-1,9 (8Н, ш. м. ,
Figure 00000983
), 3,6-3,7 (2Н, м.,
Figure 00000984
), 3,78 (3Н, с.,
Figure 00000985
), 4,55 (1H, ш. м. ,
Figure 00000986
), 4,57 (1H, т., J 8 Гц,
Figure 00000987
), 6,7-6,8 (3Н, м.,
Figure 00000988
) и 7,15-7,5 (9H, м.,
Figure 00000989
). m/z (ESI) 413 (M+ + 1, 100%), 186 (48). (Оптическое вращение при 0,151 г/ 100 мл EtOH [α] 22 D =-1.
Пример 30
a/ (±)-4-[l-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]анилин, полугидрат дигидрохлорида
Смесь промежуточного соединения 26 / 3,80 г/ формиата аммония /1,63 г/ и 10% Pd/С /около 100 мг/ в EtOH /50 мл/ кипятят с обратным холодильником в течение 2 час, а затем перемешивают при RT в течение 2 суток. Реакционную смесь затем фильтруют через целит®, и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают водным раствором NаOH /1M, 50 мл/ и CH2Cl2 /50 мл/. Органический слой отделяют, сушат /Na2SO4/ и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в Еt2О /50 мл/ и обрабатывают этанольным HCl /2,5 М/, затем концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают /EtOH-Et2O/ и получают названное в заголовке соединение /3,4 г/ в виде не совсем белого твердого вещества. Найдено,%: С 63,97; Н 6,52; N 5,77. С25H28N2O•2НСl•5H2 O. Требует, %: С 63,83; H 6,64; N 5,96. δH
Figure 00000990
1,5-1,9 (8Н., ш.м.,
Figure 00000991
), 3,7-3,85 (2H, м.,
Figure 00000992
), 3,74 (3Н, с.,
Figure 00000993
), 4,56 (1H, т. , J 8,8 Гц,
Figure 00000994
), 4,75 (1H, ш.м.,
Figure 00000995
), 6,8-6,85 (3Н, м.,
Figure 00000996
), 7,35 (2H, приблиз. д. , J 8,5 Гц,
Figure 00000997
), 7,55 (2H, д., J 8,5 Гц,
Figure 00000998
), 7,91 (2H, д., J 6,6 Гц,
Figure 00000999
) и 8,65 (2Н, д., J 6,6 Гц,
Figure 00001000
). (N.B. NH2 и 2HCl не наблюдаются). m/z (ESI) 389 (M+ + 1, 11%), 297 (25), 296 (100) и 228 (11).
Таким же способом, каким получают соединение примера 28а, получают следующее далее соединение.
b/ Дигидрат дигидрохлорида (±)-2-[4-(1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил)фенил]-4,4-диметил-1,3-оксазолина
получают из промежуточного соединения 28b /0,27 г, 0,56 ммоль/, формиата аммония /0,70 г, 11,2 ммоль/ и 10% Pd/С /50 мг/. Хроматография /SiO2; EtOAc/ дает свободное основание названного в заголовке соединения /180 мг/ в виде прозрачной смолы.
Растворение свободного основания названного в заголовке соединения в Еt2О и обработка эфирным HCl /1 M / дают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Найдено,%: С 61,98; Н 6,53; N 4,61. C30H34N2O3•2HCl•2H2O. Требует,%: С 62,17; Н 6,96; N 4,83. δH (d4-MeOH) 1,59 (6Н, с.,
Figure 00001001
), 1,6-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00001002
), 3,75 (3Н, с.,
Figure 00001003
), 3,7-3,9 (2Н, м. ,
Figure 00001004
), 4,64 (1H, т.,
Figure 00001005
), 4,73 (1H, м.,
Figure 00001006
), 4,77 (2Н, с. , СH оксазолинила), 6,8-6,9 (3Н, м.,
Figure 00001007
), 7,68 (2H, д., J 8,4 Гц,
Figure 00001008
к оксазолину), 7,90 (2H, д., J 8,4 Гц,
Figure 00001009
к оксазолину) и 8,65 (2H, д., J 6,5 Гц,
Figure 00001010
). m/z (ESI) 471 (M+ + 1, 100%), 378 (67) и 245 (20).
Пример 31
(±)-Этил-N-{ 4-[l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] фенил}карбамат
К смеси соединения примера 30 /221 мг, 0,57 ммоль/ и триэтиламина /75 мг, 0,74 ммоль, 1,3 экв/ в CH2Cl2 /20 мл/ добавляют по каплям этилхлорформиат /81 мг, 0,74 ммоль, 1,3 экв/. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при RT, затем концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiO2; гексан-EtOAc, 1:1/, получают названное в заголовке соединение /170 мг/ в виде твердого белого вещества. δH (CDCl3) 1,29 (3Н, т., J 7,1 Гц,
Figure 00001011
), 1,5-2,0 (8H, ш.м.,
Figure 00001012
), 3,27 (2H, д., J 7,9 Гц,
Figure 00001013
), 3,79 (3Н, с.,
Figure 00001014
), 4,10 (1Н, т., J 5,9 Гц,
Figure 00001015
), 4,20 (2H, к., J 7,1 Гц,
Figure 00001016
), 4,64 (1H, ш.м.,
Figure 00001017
), 6,51 (1H, ш.с.,
Figure 00001018
), 6,6-6,8 (3Н, м.,
Figure 00001019
), 6,92 (2H, д., J 5,9 Гц,
Figure 00001020
), 7,11 (2H, д., J 8,4 Гц,
Figure 00001021
), 7,27 (2H, д., J 8,4 Гц,
Figure 00001022
) и 8,38 (2Н, д., J 5,9 Гц,
Figure 00001023
). m/z (ESI) 461 (M+ +1, 90%), 369 (25) и 368 (100).
Пример 32
(±)-N-{ 4-[1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]фенил} -N'-этилмочевина
Смесь соединения примера 30 /246 мг, 0,63 ммоль/ из этилизоцианата /68 мг, 0,95 ммоль, 1,5 экв/ в CH2Cl2 /20 мл/ перемешивают при RT в течение 2 суток, добавляют еще порцию этилизоцианата /68 мг, 0,95 ммоль, 1,5 экв/ и смесь перемешивают еще в течение 20 час. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiO2; EtOAc/, получают названное в заголовке соединение /221 мг/ в виде белого твердого вещества. δH (CDCl3) 1,14 (3H, т., J 7,2 Гц,
Figure 00001024
), 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00001025
), 3,2-3,35 (4Н, м. ,
Figure 00001026
), 3,79 (3H, с., ОМе), 4,11 (1H, т., J 7,8 Гц,
Figure 00001027
), 4,59 (1H, ш.м., NHCONH), 4,66 (1H, ш.м.,
Figure 00001028
), 6,16 (1H, ш.с.,
Figure 00001029
), 6,65-6,7 (2Н, м.,
Figure 00001030
), 6,75 (1H, д., J 8,2 Гц,
Figure 00001031
), 6,93 (2H, ш.м.,
Figure 00001032
), 7,12 ( 2Н, д., J 8,6 Гц,
Figure 00001033
), 7,18 (2Н, д. , J 8,6 Гц,
Figure 00001034
) и 8,39 ( 2Н, ш.с.,
Figure 00001035
), m/z (ESI) 460 (M+ + 1, 100%) и 117 (16).
Пример 33
(±)-N-[4-{ 1-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)} -2-(4-пиридил)этил] фенилацетамид
К соединению примера 30 /235 мг, 0,60 ммоль/ в CH2Cl2 /20 мл/ при 0oC добавляют по каплям ацетилхлорид /62 мг, 0,79 ммоль, 1,3 экв/ и смесь перемешивают при RT в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии /SiO2; CH2Cl2-MeOH, 9:1/, получают названное в заголовке соединение /140 мг/ в виде белого твердого вещества. δH (d4-MeOH) 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00001036
), 2,09 (3H, с.,
Figure 00001037
), 3,37 (2H, д., J 8,2 Гц,
Figure 00001038
), 3,75 (3Н, с.,
Figure 00001039
), 4,23 (1H, т., J 8,2 Гц,
Figure 00001040
), 4,69 (1H, ш.м.,
Figure 00001041
), 6,73 (1H, д., J 1,9 Гц,
Figure 00001042
к циклопентилоксигруппе), 6,77 (1H, д. д., J 8,2, 1,9 Гц,
Figure 00001043
), 6,82 (1H, д., J 8,2 Гц,
Figure 00001044
), 7,15 (2H, д., J 5,7 Гц,
Figure 00001045
), 7,21 (2H, д., J 8,6 Гц,
Figure 00001046
), 7,42 (2H, д., J 8,6 Гц,
Figure 00001047
) и 8,27 (2H, ш.с.,
Figure 00001048
). (
Figure 00001049
не наблюдается). m/z (ESI) 431 (М+ + 1, 100%) и 338 (22).
Пример 34
(±)-4-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-фурил)-2-гидроксиэтил] пиридин
К раствору фурана /1,84 г, 1,96 мл, 27 ммоль/ в ТГФ /25 мл/ при -70oС, при перемешивании, добавляют н-бутиллитий /1,6 М раствор в гексане, 16,9 мл, 27 ммоль/. Через 1 час при -70oС в течение 10 мин добавляют раствор промежуточного соединения 1 /4,0 г, 18 ммоль/ в ТГФ /10 мл/. Реакционную смесь перемешивают при -70oС в течение 0,75 час, нагревают до RT в течение 0,75 часа, затем обрабатывают водой /100 мл/ и экстрагируют Et2О /3•60 мл/. Экстракт промывают соляным раствором /100 мл/ сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом. Оставшееся оранжево-желтое масло подвергают хроматографии /SiO2; CH2Cl2-гексан, 3: 1, затем Et2O с гексаком, 1:1/ и получают (3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-(2-фурил)метанол /3,2 г, 61%/ в виде бесцветного нестойкого масла; νмакс /чистый/ 3500 см-1.
Спирт /3,2 г/ смешивают с оксидом марганца (IY) /10 г/ в CH2Cl2 /100 мл/ при RT в течение 3 час. Смесь фильтруют через целит®, фильтрат концентрируют под вакуумом. Оставшееся темное масло подвергают хроматографии /SiO2/ и получают (3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-(2-фурил)кетон /1,9 г/. νмакс /чистый/ 1620 см-1.
К раствору 4-метилпиридина /0,62 г, 0,65 мл, 6,64 ммоль/ в ТГФ /25 мл/ при -70oС добавляют н-бутиллитий /1,6 М раствор в гексане; 4,2 мл, 6,64 ммоль/. Через 0,5 часа добавляют раствор сырого кетона /1,9 г, приблиз. 6,6 ммоль/ в ТГФ /5 мл/, перемешивают в течение 1 часа при -70oС и затем - при RT в течение 0,25 часа. Реакционную смесь гасят водой /50 мл/ и экстрагируют EtОАс /3•50 мл/, экстракт сушат /MgSO4/, концентрируют под вакуумом и оставшееся красное масло подвергают хроматографии /SiO2; EtOAc-гексан, 3:2/, получают названное в заголовке соединение /1,23 г, 48%/ в виде бледно-желтого масла. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00001050
), 2,84 (1H, ш.с.,
Figure 00001051
), 3,30 (1H, д. , J 13,2 Гц,
Figure 00001052
), 3,59 (1H, д., J 13,2 Гц,
Figure 00001053
), 3,82 (3Н, с. ,
Figure 00001054
), 4,65 (1H, ш.м.,
Figure 00001055
), 6,24 (1H. д.д., J 3,3, 0,7 Гц,
Figure 00001056
), 6,35 (1H, д.д., J 3,3, 1,8 Гц,
Figure 00001057
), 6,75-6,85 (3Н, м,,
Figure 00001058
), 6,85 (2H, д. д., J 4,5, 1,6 Гц,
Figure 00001059
),7,43 (1Н, д.д., J 1,8, 0,7 Гц,
Figure 00001060
) и 8,33 (2Н, д.д.,J 4,5, 1,6 Гц,
Figure 00001061
). m/z (ESI) 402 (М+ + 23, 20%), 380 (M+ + 1,35), 287 (100), 95 (28) и 94 (97).
Пример 35
(±)-2-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]бенз[d]оксазол
К суспензии магниевых стружек /555 мг, 22,1 ммоль, 3,0 экв/ в ТГФ /10 мл/ при перемешивании добавляют бромбензол /3,47 г, 22,8 ммодь, 3,1 экв/ и смесь перемешивают в течение 0,5 часа. Добавляют еще одну порцию ТГФ /30 мл/ и перемешивание продолжают в течение 1 часа. К раствору Гриньяра при -70oС добавляют комплекс бромида меди (I) с диметилсульфидом /2,27 г, 11,04 ммоль, 1,5 экв/ и затем быстро нагревают до -20oС. Через 0,5 часа желто-зеленую суспензию охлаждают до -70oС и обрабатывают раствором промежуточного соединения 37 /3,0 г, 7,37 ммоль/, в ТГФ /10 мл/ в течение 10 мин. После 2 часовой выдержки при -70oС реакционную смесь нагревают до -20oС в течение 0,5 часа, затем обрабатывают водным раствором NH4Сl /200 мл/ и экстрагируют EtОАс /150 мл, 2•50 мл/. Экстракт промывают раствором NH4Сl /40 мл/ и соляным раствором /50 мл/, затем сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом, остаток обрабатывают Et2O с гексаном /1:2, 50 мл/ и получают (4S)-3-[3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропаноил] -4-фенил-2-оксазолон /2,97 г/ в виде белого твердого вещества. δH (CDCl3) 1,5-1,95 (8Н, ш.м.,
Figure 00001062
), 3,6-3,85 (2Н, м.,
Figure 00001063
), 3,79 (3Н, с.,
Figure 00001064
), 4,18 (1H, д.д., J 8,7, 4 Гц, CHH'0), 4,5-4,6 (1H, м.,
Figure 00001065
), 4,58 (1H, кажущ. т., J 8,7 гц, CHH'0), 4,70 (1H, ш.м.,
Figure 00001066
), 5,32 (1H, д.д., J 8,7, 4 Гц,
Figure 00001067
), 6,75-6,8 (3Н, м.,
Figure 00001068
) и 7,0-7,35 (10Н, м,
Figure 00001069
).
К раствору ацилоксазолидинона /15,01 г, 30,9 ммоль/ в смеси ТГФ с водой /4: 1, 240 мл/ при 5oC добавляют пероксид водорода /27,5% (вес/вес); 19,1 г, 17,2 мл, 155 ммоль/ небольшими порциями в течение 0,25 час. Еще через 5 мин добавляют по каплям водный раствор LiOH /1,0 М; 43,5 мл, 43,5 ммоль/ при 0-5oС и реакционную смесь выдерживают в течение ночи при <5oС.
Добавляют небольшими порциями при <20oС раствор сульфита натрия /1,0 М, 171 мл/ и ТГФ удаляют под вакуумом, остаток фильтруют, чтобы удалить какие-либо твердые вещества, и фильтрат
промывают EtOAc /2•100 мл/. Экстракт промывают соляным раствором /40 мл/, затем сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом, получают 3-3-циклопентилокси-4-метоксифенил-3-фенилпропановую кислоту /10,2 г/ в виде бесцветного вязкого масла.
Сырую карбоновую кислоту /3,19 г, 9,38 ммоль/ в CH2Cl2 /10 мл/ обрабатывают тионилхлоридом /2,7 мл, 37,5 ммоль/ и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, растворитель из остатка удаляют азеотропно с толуолом /2•25 мл/ и получают 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропаноилхлорид /2,96 г/ в виде коричневого масла.
Раствор хлорангидрида /1,48 г, 4,13 ммоль/ в CH2Cl2 /5 мл/ добавляют к суспензии 2-аминофенола /0,90 г, 8,26 ммоль/ в CH2Cl2 /15 мл/ и смесь перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь разбавляют CH2Cl2 /100 мл/, промывают 10% НСl /2•25 мл/, затем сушат /Na2SO4/ и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии /SiO2; ЕtOAc-гексан, 2:3/ и получают не совсем белую пену /0,96 г/. Промежуточный амид /400 мг/ греют при 150oС в течение 60 час и остаток подвергают хроматографии /SiO2; EtOAc-гексан, 1:4/, получают названное в заголовке соединение /234 мг/ в виде белого твердого вещества, т. пл. 91,5-92,5oС. Найдено,%: С 78,63; Н 6,68; N 3,23. С27H27NO3. Трeбуeт,%: C 78,42; H 6,58; N 3,39. δH (CDCl3) 1,5-1,9 (8Н, ш.м.,
Figure 00001070
), 3,64 (2Н, д., J 8,1 Гц,
Figure 00001071
), 3,77 (3H, с.,
Figure 00001072
), 4,61 (1H, ш. м. ,
Figure 00001073
), 4,74 (1H, т., J 8,1 Гц,
Figure 00001074
), 6,7-6,8 (3Н, м.,
Figure 00001075
), 7,1-7,3 (7Н, м.,
Figure 00001076
), 7,4-7,45 (1H, м.,
Figure 00001077
) и 7,6-7,65 (1H, м.,
Figure 00001078
). νмакс (KBr) 2960, 1620, 1600, 1530, 1240 и 1140 см-1. m/z (ESI) 436 (M+ + 23, 100%) и 414 (M+ + 1, 80). [α] 22 D =+64o /0,167 г/ 100 мл EtOH/.
Пример 36
5-[2-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]-1-метилимидазол
В смесь промежуточного соединения 39 /1,0 г/, молекулярных сит
Figure 00001079
/приблиз. 5 г/ и моногидрата 4-толуолсульфоновой кислоты /приблиз. 50 мг/ при перемешивании барботируют метиламин. После перемешивания при RT в течение 1,5 час добавляют несколько капель Et3N, реакционную смесь фильтруют, используя промывание Et2O. Фильтрат концентрируют под вакуумом и получают промежуточный имин в виде почти бесцветного масла /0,88 г/.
Смесь сырого имина /0,88 г/, трет-бутиламина /0,51 мл/ и (4-толуолсульфонил)метилизоцианида /TosMIC/ /0,63 г/ в диметоксиэтане /30 мл/ перемешивают при RT в течение 42 час. Реакционную смесь затем фильтруют и фильтрат обрабатывают 20% НСl /50 мл/ и Et2O /50 мл/. Водные слои отделяют и объединяют с другими экстрактами 20% НСl /2•25 мл/. Кислый экстракт промывают Et2O /25 мл/, подщелачивают твердым КОН, затем экстрагируют Et2O /3•40 мл/. Органический экстракт промывают соляным раствором /20 мл/, сушат /MgSO4/ и концентрируют под вакуумом. Оставшееся темное масло /0,6 г/ подвергают хроматографии /SiO2; EtОАс до 2% MeОН-EtОАс/ и получают названное в заголовке соединение /206 мг/ в виде прозрачного бледно-желтого масла. δH (CDCl3) 1,5-2,0 (8Н, ш.м.,
Figure 00001080
), 3,2-3,3 (5Н,
Figure 00001081
), 3,80 (3H, с. ,
Figure 00001082
), 4,14 (1H, т., J 7,7 Гц,
Figure 00001083
), 4,65 (1H, ш.м.,
Figure 00001084
), 6,6-6,8 (4Н, м.,
Figure 00001085
) и 7,15-7,35 (6Н, м.,
Figure 00001086
). m/z (ESI) 377 ( M++ 1, 100%).
Пример 37
N-{ 3-[1-(R)-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]фенил} метансульфонамид
Метилсульфамоилхлорид (201 мг, 1,55 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-[1-(R)-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]анилина (500 мг, 1,28 ммоль) в сухом дихлорэтане (10 мл) в атмосфере азота. Реакционую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем разбавляют диэтиловым эфиром (40 мл). Полученный сероватый осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, получая желаемое соединение в виде серо-белого порошка (460 мг, 69%). Т. пл. 185-190oС.
Элементный анализ
Найдено, %: С 58,80; Н 6,19; N 7,89.
С26Н31H3O4S•НСl•2/3Н2О
Вычислено, %: С 58,91; Н 6,34; N 7,93.
ЯМР, δH (CDCl3): 1,5-1,95 (8Н, ш.м.,
Figure 00001087
), 2,57 (3Н, с.,
Figure 00001088
), 3,52 (2Н, д. , 0,8 Гц,
Figure 00001089
), 3,78 (3Н, с.,
Figure 00001090
), 4,25 (1Н, т., J 8 Гц,
Figure 00001091
), 4,71 (1Н, м.,
Figure 00001092
), 5,86 (1Н, ш.с., N), 6,72-6,86 (4Н, м.,
Figure 00001093
), 7,08-7,13 (2Н, узкий м,
Figure 00001094
), 7,15 (1Н,
Figure 00001095
), 7,56 (2Н, д., J 6,5 Гц),
Figure 00001096
), 8,4 (1Н, ш.с.,
Figure 00001097
) и 8,4 (2Н, д., J 6,5 Гц,
Figure 00001098
). m/z (ES1) 482 (M+ - HCl).
Пример 38
N-{ 3-[1-(R)-3-Циклобутилокси-4-(дифторметокси)фенил]-2-(4-пиридил)этил] фенил}метансульфонамида
К раствору 3{1-(R)-[3-циклобутилокси-4-дифторметокси)фенил]-2-(4-пиридил)этил} анилина (450 мг, 1,15 ммоль) в тетрагидрофуране (1,2 мл) при 0oС добавляют триэтиламин (191 мл, 1,2 экв) и затем метансульфамоилхлорид (148 мг, 1 экв) в тетрагидрофуране (0,5 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа и затем разделяют между этилацетатом (50 мл) и NaHCO3 (20 мл, насыщенный водный раствор). Водный слой отделяют и органический слой экстрагируют этилацетатом (50 мл), промывают водой (2•20 мл), сушат (MgSO4) и фильтруют, удаляют растворитель в вакууме с получением неочищенного желтого твердого вещества. Полученное вещество промывают эфиром с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (320 мг, 55%). 1H ЯМР (300 МГц, d4, метанол), δH: 1,63-1,83 (2Н, м), 2,00-2,13 (2Н, м), 2,34 (2Н, м), 2,52 (3Н, с), 3,38 (2Н, дд., J 3,0, 8,3 Гц), 4,3 (1Н, т, J 8,0 Гц), 4,62 (1Н, кв, J 7,0 Гц), 6,62 (1Н, т., J 7,5 Гц), 6,73 (1Н, д., J 2,1 Гц), 6,83 (1Н, д.д., J 2,1, 8,3 Гц), 6,96-7,04 (3Н, м), 7,14-7,22 (4Н, м), 8,28 (2Н, дд., J 1,6, 4,5 Гц). m/z (ESI, 60V) MH+(504, 100%), 473 (11), 411 (33), 318 (8).
Примеры формулировок
Соединения изобретения могут быть введены в составы для фармацевтического применения различной формы с использованием подходящих эксципиентов. Так, например, для орального применения соединения изобретения, такие как соединения примеров, могут быть сформулированы в виде твердой дозировочной формы путем смешения соответствующей навески соединения /например, 50 мг/ с маисовым крахмалом /50-99% (вес/вес)/, безводным коллоидальным кремнеземом /0-10% (вес/вес)/и органической или неорганической кислотой /до 1% (вес/вес)/ и наполнения капсул подходящего размера, например белых непрозрачных твердых желатиновых капсул размера 3. Если желательно, эта же смесь может быть спрессована в таблетки.
Активность и селективность соединений, соответствующих изобретению, демонстрируется в следующих далее испытаниях. В этих испытаниях аббревиатура FMLP означает пептид N-формил-met-leu-phe.
Выделенный фермент
Эффективность и селективность соединений изобретения определяют, используя следующие отдельные изоферменты:
i. PDE I, из сердца кролика,
ii. PDE II, из сердца кролика,
iii. PDE III, из сердца кролика, клетки,
iv. PDE IV, клетки НL 60, из мозга кролика, почки кролика, и рекомбинантная РDE IV человека,
v. РАЕ V, легкие кролика, легкое морской свинки.
Ген, кодирующий РDЕ IV человека, клонируют из моноцитов человека /Livi et al., 1990. Molecular and Cellural Biology, 10, 2678/. Используя подобные процедуры, клонируют гены PDE IV человека из ряда источников, включая эозинофилы, нейрофилы, лимфоциты, моноциты, ткани мозга и нервных клеток. Эти гены трансфектируют в дрожжи, используя индуцируемый вектор, и экспрессируют различные рекомбинантные протеины, которые имеют биохимические характеристики PDЕ IV /Beavo and Reifsnyder, 1990, TIPS, 11, 150/. Эти рекомбинантные ферменты, в частности рекомбинантную PDE IV эозинофилов человека, используют в качестве основы для отбора сильных, селективных ингибиторов PDE IV.
Ферменты очищают до однородного изофермента, используя стандартную хроматографическую технику.
Активность фосфородиэстеразы проверяют следующим образом. Реакцию проводят в 150 мл стандартной смеси, содержащей /конечные концентрации/ 50 мМ буфера 2-[[трис(гидроксиметил)метил]амино]-1-этансульфоновая кислота /TES/ - NaОН, рН 7,5, 10 мМ МgСl2, 0,1 мкM[3H]-сАМР и носитель или различные концентрации испытуемых соединений. Реакцию инициируют добавлением фермента и проводят при 30oС в течение 5-30 минут. Реакцию прекращают добавлением 50 мл 2% трифторуксусной кислоты, содержащей [14С]-5' АМР для определения получения продукта. Аликвоту образца затем вносят в колонку с нейтральным оксидом алюминия и [3H]-сАМР элюируют 10 мл 0,1 TES -NаОН-буфера /pH 8/. Продукт [3H] 5'-AMP элюируют 2 мл 2М NaОН в сцинтилляционную склянку, содержащую 10 мл сцинтилляционного коктейля. Получение [3H]-5' AMP определяют, используя [14С]-5' АМР, и все испытания проводят на линейном участке реакции.
Соединения, соответствующие изобретению, такие как соединения приведенных здесь примеров, вызывают зависящее от концентрации ингибирование рекомбинантной PDE IV в области 0,1-1000 нМ при незначительной активности по отношению к PDE I, PDE II, PDE III или V, или при отсутствии таковой, при концентрациях до 100 мкМ.
2. Повышение количecтвa сAMP в лeйкoцитax
Действие соединений изобретения на внутриклеточный сАМР исследуют, используя нейтрофилы человека или эозинофилы морской свинки. Нейтрофилы человека выделяют из периферической крови, инкубируют с дигидроцитохалазином В и испытуемым соединением в течение 10 мин и затем стимулируют FMLP. Эозинофилы морской свинки собирают перитонеальным лаважем животных, предварительно подвергнутых инъекциям сыворотки человека. Эозинофилы отделяют от перитонеального эксудата и инкубируют с изопреналином и испытуемым соединением. По окончании инкубации суспензии обоих видов клеток центрифугируют, клеточные осадки снова суспендируат в буфере и кипятят в течение 10 мин перед измерением количества сАМР посредством специфического радиоиммуного анализа /Du Pont/.
Наиболее эффективные соединения, соответствующие изобретению, индуцируют зависящее от концентрации повышение количества сАМР в нейтрофилах и/или эозинофилах при концентрациях от 0,1 нМ до 1 мкМ.
3. Подавление функции лейкоцитов
Исследуют действие соединений изобретения на супероксидную генерацию, хемотаксис и слипание нейтрофилов и эозинофилов. Выделеные лейкоциты перед стимуляцией FMLP инкубируют с дигидроцитохалазином В /только для супероксидной генерации/ и с испытуемым соединением. Наиболее эффективные соединения примеров вызывают зависящие от концентрации ингибирование супероксидной генерации, хемотаксиса и слипания при концентрациях от 0,1 нМ до 1 мкМ.
Индуцированный липополисахаридами /LPS/ синтез моноцитами периферической крови человека фактора опухолевого некроза /TNF/ ингибируегся соединениями примеров при концентрациях от 0,01 нМ до 10 мкМ.
4. Релаксация сокращенной гладкой мышцы дыхательных путей in vitro
Исследуется действие соединений изобретения на выделенную трахеальную гладкую мышцу морской свинки. Изолированные трахеальные кольца суспендируют в органической /organ/ ванне и погружают в оксигенированный раствор Кrebs. Гладкую мышцу сокращают при субмаксимальных концентрациях гистамина или карбахола перед добавлением в органические ванны возрастающих концентраций испытуемого соединения. Наиболее эффективные соединения примеров вызывают зависящее от концентрации реверсирование сокращений, индуцированных как гистамином, так и карбахолом при концентрациях от 1 нМ до 100 мкМ. Соединения обычно более эффективны при реверсировании индуцированного гистамином тонуса, чем тонуса, индуцированного карбахолом.
5. Действие на сердечную мышцу in vitro
Испытывается действие соединений изобретения на выделенную сердечную мышцу. Мышцы правого предсердия и папиллярные мышцы иссекают из сердец морских свинок и суспендируют в органических ваннах для измерения скорости /хронотропное действие/ самопроизвольных сокращений предсердия и силы /инотропное действие/ электрически стимулированной папиллярной мышцы. На такие препараты селективные ингибиторы PDE IY, такие как ролипрам, не оказывают непосредственного действия, в то время как селективные ингибиторы PDE III, такие как милринон, имеют положительное хронотропное или инотропное действие. Неспецифический ингибитор PDE теофилин, который используется при астме в качестве бронхолитического средства, также вызывает существенные сердечно-сосудистые изменения, такие как тахикардия. Селективные ингибиторы PDE IV имеют преимущества перед теофилином вследствие уменьшенного побочного сердечно-сосудистого действия. Наиболее эффективные и селективные соединения примеров не оказывают непосредственного действия на мышцы предсердия и папиллярные мышцы in vitro при концентрациях до 10 мкМ, но в сочетании с ингибиторами PDE III эти ингибиторы показывают увеличение хронотропной и инотропной активности, типичной для селективных ингибиторов типа IV.
6. Противовоспалительная активность
Вызываемая интерлейкином-5 /IL-5/ плевральная эозинофилия у крысы /Lisle et al. , 1993, Вr. J. Pharmacol. 108, 230 р/ ингибируется соединениями изобретения, вводимыми орально при дозах от 0,0001 до 10,0 мг/кг. Наиболее эффективные соединения вызывают зависящее от дозы снижение миграции эозинофилов с ED50 S от 0,003 до 0,03 мг/кг р.о.
Соединения изобретения также снижают воспалительную реакцию, вызванную у крыс фактором активации тромбоцитов /РAF/.
7. Противоаллергическая активность in vivo.
Испытывают действие соединений изобретения на IgE, являющийся передатчиком аллергического воспаления легких, вызываемого вдыханием антигена морскими свинками с повышенной чувствительностью. Сначала повышают чувствительность морских свинок к овальбумину при слабой, вызванной циклофосфамидом иммунодепрессии путем интраперитонеальной инъекции антигена в сочетании с гидрооксидом алюминия и вакциной коклюша. Бустер-дозы антигена дают через две и через четыре недели, и через шесть недель животным вводят аэрозольный овальбумин, пока под защитой вводимого интраперитонеально антигистаминного средства /мепирамина/. Еще раз 48 часов осуществляют бронхиально-альвеолярный лаваж /BAL/, и подсчитывают число эозинофилов и других лейкоцитов в BAL-жидкостях. Удаляют также легкие для гистологического исследования воспалительного поражения. Введение соединений примеров /0,001-10 мг/кг i. p. или р.о./ до трех раз в течение 24 час после введения антигена, ведет к существенному снижению эозинофилии и скопления других воспалительных лейкоцитов. Также снижается воспалительное поражение в легких животных, обработанных соединениями примеров.
8. Действие на легочную динамику
Соединения изобретения /0,001-10 мг/кг, введенные орально или другими способами/ снижают аллергический бронхостеноз, вызванный антигеном у морских свинок с повышенной чувствительностью.
Исследуют действие соединений изобретения на индуцированную озоном повышенную реактивность дыхательных путей у морских свинок. После вдыхания озона морские свинки становятся значительно более чувствительными к бронхосуживающему действию вдыхаемого гистамина. чем нормальные животные /Yeeeadon еt al. , 1992, Pulmonary Pharm., 5, 39/. Существует заметный сдвиг влево /10-30 складов/ на кривой реакции на дозу гистамина и весьма значительное возрастание максимального увеличения сопротивления легких. Соединения, вводимые за 1 час до вдыхания озона интраперитонеальным или оральным путем /0,001-10 мг/кг/, вызывают зависящее от дозы ингибирование индуцированной озоном повышенной реактивности.
9. Побочные действия
Соединения изобретения свободны от побочных эффектов, следующих за повторяющейся передозировкой крысам или собакам. Например, введение крысам 125 мг/кг в день активных соединений примеров в течение 30 дней не сопровождается вредой токсичностью.
Наиболее эффективные соединения изобретения в 20-30 раз менее активны, чем ролипрам, при индуцировании поведенческих изменений, седативного эффекта или рвоты у крыс, хорьков или собак.
Данные по билогической активности.
Соединения настоящего изобретения, указанные ниже, вызывают зависимое от концентрации ингибирование ФДЭ IV рекомбинантного человеческого моноцита при тестировании по методике, описанной на стр. 141-143 описания иpобретения.
Результаты, приведенные в нижеследующей таблице 2, выражены в виде величины IC50, которая соответствует концентрации соединения, требуемой для достижения ингибирования 50% фермента.

Claims (17)

1. Тризамещенные фенильные производные формулы (I)
Figure 00001099

в которой Y представляет собой группу ОR1, где R1 представляет собой С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную до трех атомов галогена;
R2 представляет собой С1-С6алкил или С3-С8циклоалкил, при условии, что -Y и -OR2 не являются обе метоксигруппами;
R3 представляет собой атом водорода или гидроксигруппу;
R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой группу -(СН2)nАr, где n = 0 или 1 и Ar представляет собой фенил или гетероарильную группу, содержащую одно или два 5- и/или 6-членных кольца и содержащую до трех гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где Аr необязательно замещен галогеном, С1-С6алкилом, С1-С6гидроксиалкилом, С1-С6алкокси, С1-С6алкокси-С1-С6алкилом, С1-С6галогеналкилом, амино,
ди(С1-С6)алкиламино-С1-С6алкилом, гидроксилом, формилом, карбоксилом, С1-С6алкоксикарбонилом, С1-С6алканоилокси, тиолом, карбоксамидо, С1-С6алканоиламино, С1-С6алкоксикарбониламином, С1-С6алкиламинокарбониламино и С1-С6алкиламиносульфониламино,
и его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.
2. Тризамещенные фенильные производные по п.1, где R1 представляет собой необязательно галогенированные метил или этил.
3. Тризамещенные фенильные производные по п.1, где R1 представляет собой метил, -СН2F, -СН2Сl, -СНF2, -СF3 или -ССl3.
4. Тризамещенные фенильные производные по п.1, где R1 представляет собой метильную группу.
5. Тризамещенные фенильные производные по любому из пп.1-4, где R2 представляет собой циклопентильную группу.
6. Тризамещенные фенильные производные по п.1, где Y представляет собой группу -ОСН3, R2 представляет собой циклопентильную группу.
7. Тризамещенные фенильные производные по любому из пп.1-6, где R4 представляет собой необязательно замещенные фенил или гетероарил и R5 представляет собой необязательно замещенную моноциклическую азотсодержащую гетероарильную группу.
8. Тризамещенные фенильные производные по п.7, где R4 представляет собой необязательно замещенный фенил, фурил, тиенил или пиридил, и R5 представляет собой необязательно замещенный пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил.
9. Тризамещенные фенильные производные по п.8, где R5 представляет собой пиридил.
10. Тризамещенные фенильные производные по любому из пп.1-8, где указанный Аr незамещен или замещен галогеном, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкилом, амино, гидрокси, карбоксилом, С1-С6алкоксикарбонилом, карбоксамидо и С1-С6алканоиламиногруппой.
11. Тризамещенные фенильные производные по п.1, представляющие собой:
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин;
(±)-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]пиридин;
и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.
12. Тризамещенные фенильные производные по п.1, представляющие собой:
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] пиридина гидрохлорид;
(±)-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] пиридина дигидрохлорид.
13. Тризамещенные фенильные производные по п.1, представляющие собой:
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-фурил)этил]пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-тиенил)этил]пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] -3-метилимидазол;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-фторфенилэтил]пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-трифторметилфенил)этил] пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-метоксифенилэтил]пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-метоксифенил)этил] пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-метилфенил)этил] пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(3-метилфенил) этил]пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этил]пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]-3,5-дихлорпиридин;
(±)-2-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин;
(±)-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]анилин;
(±)-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] бензойная кислота;
(±)-этил-N-{ 4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] фенил}карбамат;
(±)-N-{ 4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]фенил} -N'-этилмочевина;
(±)-N-{4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)]-2-(4-пиридил)этил}фенилацетамид;
(±)-3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиримидин;
(±)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-гидроксиметилфенил)этил]пиридин;
(±)-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]бензамид;
(±)-этил-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-фенилэтил]бензоат;
(±)-N-{ 4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]фенил} метансульфонамид;
или их разделенные энантиомеры, соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.
14. Тризамещенное фенильное производное по п.1, которое представляет собой (+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] -пиридин, и его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.
15. Тризамещенное фенильное производное по п.1, которое представляет собой (-)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин; и его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.
16. Тризамещенное фенильное производное по п.1, которое представляет собой (+)-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]пиридин.
17. Тризамещенное фенильное производное по п.1, которое представляет собой (-)-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил]пиридин.
Приоритет по пунктам:
23.12.1992 по пп. 10, 11, 14, 15, 17;
02.08.1993 по п.12;
22.12.1993 по пп.1-9, 13.
RU94044677/04A 1992-12-23 1993-12-22 Трехзамещенные фенильные производные RU2188188C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929226831A GB9226831D0 (en) 1992-12-23 1992-12-23 Chemical compounds
GB9226831.7 1992-12-23
GB9315966.3 1993-08-02
GB939315966A GB9315966D0 (en) 1993-08-02 1993-08-02 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94044677A RU94044677A (ru) 1996-08-20
RU2188188C2 true RU2188188C2 (ru) 2002-08-27

Family

ID=26302209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94044677/04A RU2188188C2 (ru) 1992-12-23 1993-12-22 Трехзамещенные фенильные производные

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0626939B1 (ru)
JP (1) JP3581713B2 (ru)
CN (1) CN1054603C (ru)
AT (1) ATE208362T1 (ru)
AU (1) AU680224B2 (ru)
CA (1) CA2129039C (ru)
CZ (1) CZ291040B6 (ru)
DE (1) DE69331095T2 (ru)
DK (1) DK0626939T3 (ru)
ES (1) ES2162857T3 (ru)
FI (1) FI108031B (ru)
GB (1) GB2279075B (ru)
HU (2) HU221451B (ru)
IL (1) IL108132A (ru)
IS (1) IS1816B (ru)
MX (1) MX9400175A (ru)
NO (1) NO304783B1 (ru)
NZ (1) NZ258982A (ru)
PL (1) PL178481B1 (ru)
PT (1) PT626939E (ru)
RU (1) RU2188188C2 (ru)
SA (1) SA94140678B1 (ru)
TW (1) TW263495B (ru)
WO (1) WO1994014742A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2481333C2 (ru) * 2007-09-27 2013-05-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-фенилпропана
RU2493149C2 (ru) * 2006-12-22 2013-09-20 Лео Фарма А/С Замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9326699D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0738268B1 (en) * 1993-12-22 2004-03-03 Celltech R&amp;D Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
GB9412383D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compound
GB2302692B (en) * 1994-06-21 1998-12-09 Celltech Therapeutics Ltd Tri-substituted phenyl derivatives useful as pde iv inhibit0rs
US6245774B1 (en) * 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
TW332201B (en) * 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
US6268373B1 (en) 1995-06-07 2001-07-31 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2238875C (en) * 1995-12-15 2003-09-16 Merck Frosst Canada Inc. Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors
GB9603723D0 (en) * 1996-02-22 1996-04-24 Merck & Co Inc Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors
US5710170A (en) * 1995-12-15 1998-01-20 Merck Frosst Canada, Inc. Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AR006550A1 (es) * 1996-04-17 1999-09-08 Merck & Co Inc Metodo de preparacion de inhibidores de fosfodiesterasa iv
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5808082A (en) * 1996-05-08 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors
PT912517E (pt) * 1996-05-08 2001-03-30 Merck & Co Inc Metodo de preparacao de inibidores de fosfodiesterase iv
US6294541B1 (en) 1996-06-06 2001-09-25 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
EP0934307B1 (en) 1996-06-19 2011-04-27 Aventis Pharma Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
KR100539030B1 (ko) * 1996-08-12 2005-12-27 셀진 코포레이션 면역치료제 및 이를 이용하여 사이토카인 농도를 감소시키는 방법
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2001501927A (ja) * 1996-09-17 2001-02-13 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤の製造法
TW508353B (en) * 1996-09-17 2002-11-01 Merck & Co Inc Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0946523A1 (en) 1996-12-23 1999-10-06 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1998030718A1 (en) * 1997-01-09 1998-07-16 Merck Frosst Canada Co. System for stably expressing a high-affinity camp phosphodiesterase and use thereof
US5922557A (en) * 1997-01-09 1999-07-13 Merck & Co., Inc. System for stably expressing a high-affinity camp phosphodiesterase and use thereof
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
HUP0002826A3 (en) 1997-07-10 2003-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 6-azauracil derivatives, process for producing them, their use for producing medicament useful against inflammatory diseases and such compositions
CA2309350C (en) 1997-11-12 2007-04-03 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivatives and medicaments comprising the same as active ingredient
JP2002508377A (ja) 1997-12-12 2002-03-19 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． ３−置換アデニンの製造
US6319928B1 (en) 1998-11-30 2001-11-20 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
PT1140873E (pt) 1998-12-18 2007-10-10 Janssen Pharmaceutica Nv ''derivados 6-azauracilo inibidores de il-5''
KR20020065341A (ko) 1999-04-02 2002-08-13 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 포스포디에스트라스(phosphodiesterase, PDE) Ⅳ 억제작용을 가진 푸린 유도체
US6660745B1 (en) 1999-05-11 2003-12-09 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof
US6316472B1 (en) * 1999-05-13 2001-11-13 Merck Frosst Canada & Co. Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
TR200909479T2 (tr) 1999-08-21 2012-02-21 Nycomed Gmbh Sinerjistik kombinasyon.
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6699890B2 (en) 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
EP1383767A1 (en) 2001-02-08 2004-01-28 Memory Pharmaceutical Corporation Trifluoromethylpurines as phosphodiesterase 4 inhibitors
EP1392662B1 (de) 2001-05-29 2009-01-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
DE60233884D1 (de) 2001-10-16 2009-11-12 Memory Pharmaceutical Corp 4(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidon-derivate als pde-4-hemmer zur behandlung von neurologischen syndromen
AU2003256601B2 (en) 2002-07-19 2009-10-29 Memory Pharmaceuticals Corporation 6-amino-1H-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
JP2006504656A (ja) 2002-07-19 2006-02-09 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション Ｎ−置換されたアニリン及びジフェニルアミンアナログを含むホスホジエステラーゼ４インヒビター
ATE449099T1 (de) 2002-08-08 2009-12-15 Memory Pharm Corp Derivate des 2-trifluormethyl-6-aminopurins als phosphodiesterase 4 inhibitoren
CN100415747C (zh) 2002-08-08 2008-09-03 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂
BR0315705A (pt) 2002-11-19 2005-09-06 Memory Pharm Corp Inibidores de fosfodiesterase-4
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
MXPA05010373A (es) 2003-04-01 2005-12-05 Applied Research Systems Inhibidores de fosfodiesterasas en infertilidad.
WO2004094375A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Memory Pharmaceuticals Corporation 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
CN1809559B (zh) 2003-04-18 2010-06-02 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的吡唑衍生物
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
EP1751081A2 (en) * 2004-04-08 2007-02-14 Wyeth Method for preparing 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde
WO2006041120A1 (ja) * 2004-10-13 2006-04-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 医薬組成物
CA2584169A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedies/preventives for chronic skin disease
EP1799673A1 (en) 2004-10-15 2007-06-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
EP1802615A1 (en) 2004-10-20 2007-07-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2006104883A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Formation of heteroatom containing derivatives of paraffins
CA2661992A1 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same as active ingredient
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6251038B2 (ja) 2011-03-01 2017-12-20 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの調製方法
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
KR20160042039A (ko) 2013-08-09 2016-04-18 알데릭스, 인코포레이티드 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법
CN104059011B (zh) * 2014-06-23 2016-06-29 绍兴文理学院 一种取代吡咯衍生物及其制备方法和应用
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport
CN113264886B (zh) * 2021-06-09 2022-05-20 辽宁中医药大学 马齿苋中一种哒嗪类化合物的提取分离方法及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128358A (en) * 1988-01-19 1992-07-07 Pfizer Inc. Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants
US4971959A (en) * 1987-04-14 1990-11-20 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
GB9007762D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
KR950704228A (ko) * 1992-12-02 1995-11-17 알렌 제이. 스피겔 선택적 포스포디에스테르가수분해효소 iv형(pde_iv) 저해제로서의 카테콜 디에테르(catecol diethers as selective pde_iv inhibitors)
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2493149C2 (ru) * 2006-12-22 2013-09-20 Лео Фарма А/С Замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4
RU2481333C2 (ru) * 2007-09-27 2013-05-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-фенилпропана

Also Published As

Publication number Publication date
CN1092064A (zh) 1994-09-14
IS4112A (is) 1994-06-24
HU221451B (en) 2002-10-28
CA2129039A1 (en) 1994-07-07
PT626939E (pt) 2002-04-29
DK0626939T3 (da) 2001-12-31
AU680224B2 (en) 1997-07-24
EP0626939A1 (en) 1994-12-07
ES2162857T3 (es) 2002-01-16
SA94140678B1 (ar) 2005-07-02
TW263495B (ru) 1995-11-21
PL178481B1 (pl) 2000-05-31
WO1994014742A1 (en) 1994-07-07
IL108132A0 (en) 1994-04-12
NO304783B1 (no) 1999-02-15
AU5709294A (en) 1994-07-19
NO943091D0 (no) 1994-08-22
NZ258982A (en) 1997-02-24
RU94044677A (ru) 1996-08-20
DE69331095T2 (de) 2002-07-04
GB9416346D0 (en) 1994-10-05
GB2279075A (en) 1994-12-21
JP3581713B2 (ja) 2004-10-27
IL108132A (en) 1999-06-20
IS1816B (is) 2002-07-08
HU211857A9 (en) 1995-12-28
CN1054603C (zh) 2000-07-19
FI943856A0 (fi) 1994-08-22
GB2279075B (en) 1997-03-05
CA2129039C (en) 2005-02-22
NO943091L (no) 1994-10-21
ATE208362T1 (de) 2001-11-15
EP0626939B1 (en) 2001-11-07
FI943856A (fi) 1994-08-22
MX9400175A (es) 1994-07-29
DE69331095D1 (de) 2001-12-13
CZ203494A3 (en) 1994-12-15
JPH07504442A (ja) 1995-05-18
FI108031B (fi) 2001-11-15
HU9402408D0 (en) 1994-10-28
CZ291040B6 (cs) 2002-12-11
HUT70559A (en) 1995-10-30
PL304892A1 (en) 1995-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2188188C2 (ru) Трехзамещенные фенильные производные
US5622977A (en) Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP3581714B2 (ja) スチリル誘導体およびそれらの製造方法
EP0640070B1 (en) Styryl derivatives, their preparation and use as pde-iv inhibitors
JP3806144B2 (ja) 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
US5962483A (en) Trisubstituted phenyl derivatives and processes for their preparation
JP3898757B2 (ja) Ｐｄｅ ｉｖ インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体
JP3856465B2 (ja) Ｐｄｅ ｉｖ インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体
US8299102B2 (en) Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
KR20050025189A (ko) 화학 화합물
JP3465825B2 (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害剤としてのトリアリールエタン誘導体
KR19990022130A (ko) 4,4-(이치환)시클로헥산-1-올 단량체 및 관련 화합물
KR100344160B1 (ko) 포스포디에스테라제 억제제인 삼치환 페닐유도체
CZ196297A3 (cs) 4,4-(Disubstituované)cyklohexan-1-onové monomery a odvozené sloučeniny, farmaceutický prostředek a použití
KR100501865B1 (ko) 포스포디에스테라제iv억제제로서유용한삼치환된페닐유도체
JP2002516601A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20081223