CZ291040B6 - Trisubstituované fenylové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Trisubstituované fenylové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ291040B6
CZ291040B6 CZ19942034A CZ203494A CZ291040B6 CZ 291040 B6 CZ291040 B6 CZ 291040B6 CZ 19942034 A CZ19942034 A CZ 19942034A CZ 203494 A CZ203494 A CZ 203494A CZ 291040 B6 CZ291040 B6 CZ 291040B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclopentyloxy
methoxyphenyl
pyridine
ethyl
mmol
Prior art date
Application number
CZ19942034A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ203494A3 (en
Inventor
Graham John Warrellow
Ewan Campbell Boyd
Rikki Peter Alexander
Original Assignee
Celltech Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929226831A external-priority patent/GB9226831D0/en
Priority claimed from GB939315966A external-priority patent/GB9315966D0/en
Application filed by Celltech Limited filed Critical Celltech Limited
Publication of CZ203494A3 publication Critical patent/CZ203494A3/cs
Publication of CZ291040B6 publication Critical patent/CZ291040B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/243—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/247—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fittings On The Vehicle Exterior For Carrying Loads, And Devices For Holding Or Mounting Articles (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Trisubstituovan fenylov deriv ty obecn ho vzorce I, v n m jednotliv symboly maj specifick² v²znam, jsou l tky se siln²m inhibi n m · inkem proti PDE IV v koncentraci, p°i n maj jen mal² nebo nemaj dn² inhibi n · inek na ostatn isoenzymy PDE a je tedy mo no je pou t ve form farmaceutick ho prost°edku, kter² rovn tvo° sou st °e en , pro prevenci a l en astmatu a dal ch onemocn n d²chac ch cest.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových trisubstituovaných fenylových derivátů, způsobu výroby těchto sloučenin a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahuj i.
Dosavadní stav techniky
Řada hormonů a látek pro přenos nervového vzruchu mění funkci tkání zvýšením nitrobuněčné koncentrace 3',5'-cyklického adenosinmonofosfátu cAMP. Buněčná koncentrace cAMP je řízena mechanismem, který řídí jak syntézu, tak rozklad této látky. Syntéza cAMP je řízena enzymem adenylcyklázou, tento enzym může být přímo aktivován určitými látkami, jako forskolinem nebo může být přímo aktivován určitými látkami, jako forskolinem nebo může být aktivován nepřímo vazbou specifických agonistů na receptory buněčného povrchu, které jsou vázány s adenylcyklázou. Rozklad cAMP je řízen skupinou izoenzymů fosfodiesterázy PDE, tyto enzymy řídí také rozklad cyklického guanosin 3',5'-monofosfátu cGMP. Až dosud bylo popsáno sedm látek z této skupiny (PDE I—VII), jejich distribuce se v různých tkáních mění. Je tedy pravděpodobné, že při použití specifických inhibitorů izoenzymů PDE by bylo možno dosáhnout diferenciálního zvýšení koncentrace cAMP v různých tkáních. Pro přehled distribuce PDE, strukturu těchto látek jejich funkci a regulaci je možno odkázat na publikace Beavo a Reifsnyder, 1990, TIPS, 11, 150 až 155 aNicholson a další, 1991, TIPS, 12, 19 až 27.
Existují zřejmé důkazy, že zvýšení koncentrace cAMP v leukocytech v průběhu zánětu vede k inhibici jejich aktivace. Mimoto má zvýšení koncentrace cAMP v hladkých svalech dýchacích cest spasmolytický účinek. V těchto tkáních hraje PDE IV hlavní úlohu při hydrolýze cAMP. Je proto možno očekávat, že selektivní inhibitory PDE IV by mohly mít léčebný účinek na zánětlivá onemocnění, například na astma při dosažení protizánětlivého i bronchodilatačního účinku.
Koncentrace inhibitorů PDE IV byla až dosud jen omezeně úspěšná vzhledem k tomu, že řada syntetizovaných potenciálních inhibitorů PDE IV byla neúčinná a/nebo byla schopna způsobit inhibici více než jednoho typu izoenzymů PDE neselektivním způsobem. Nedostatek selektivního účinku byl zvláštním problémem, který byl způsoben širokou úlohou cAMP in vivo a tedy nutností účinných selektivních inhibitorů PDE IV, které by měly dostatečný inhibiční účinek pro PDE IV a malý nebo žádný účinek proti ostatním izoenzymům této skupiny.
Nyní bylo zjištěno, že nová skupina trisubstituovaných fenylových derivátů má silný inhibiční účinek proti PDE IV v koncentracích, které mají jen malý nebo nemají žádný inhibiční účinek na ostatní izoenzymy PDE. Tyto látky mohou způsobit inhibici lidského rekombinantního enzymu PDE IV a rovněž zvýšit koncentraci cAMP u izolovaných leukocytů. Některé z těchto látek mohou zabránit zánětlivým pochodům, vyvolaným v plicní tkáni carrageenane, faktorem proti aktivaci destiček PAF, interleukinem-5 IL-5 nebo podáním antigenu. Tyto látky mohou rovněž potlačit příliš vysokou reaktivitu hladkých svalů dýchacích cest, kterou je možno pozorovat při zánětech plicní tkáně. Uvedené látky jsou účinné při perorálním podání, přičemž v účinné dávce nemají nebo mají jen malé vedlejší účinky, které jsou prokazatelné u známých inhibitorů PDE IV, například rolipramu. Uvedené látky by tedy mohly být použitelné v lékařství, zvláště k léčení nebo profylaxi astmatu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří trisubstituované fenylové deriváty obecného vzorce I
H(R4)C(R5)H, (D, kde
Y znamená skupinu OR1, kde R1 znamená Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný až 3 atomy halogenu, R2 znamená Cl—Cóalkyl nebo C2-C6alkenyl, popřípadě substituovaný až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina a Cl-C6alkoxyskupina, nebo znamená C3-C8cykloalkyl nebo C3-C8cykloalkenyl, popřípadě substituovaný až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, hydroxyskupina a Cl-C6alkoxyskupina za předpokladu, že -Y a-OR neznamenají současně methoxyskupiny,
R4 a R5, stejné nebo odlišné znamenají skupinu Ar, kde Ar znamená monocyklickou nebo bicyklickou C6-C12arylovou skupinu, nebo monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu obsahující až 9 atomů uhlíku a až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituované až 4 substituenty R10 ze skupiny atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Cl-C6alkyl, 1-C6alkylaminoskupina, Cl-C6hydroxyalkyl, Cl-C6alkylthioskupina, Cl-C6alkoxyskupina, C5-C7cykloalkoxyskupina, Cl-C6halogenalkyl, aminoskupina, Cl-C6aminoalkyl, di(Cl-C6alkyl)aminoskupina, nitroskupina, kyanskupina, hydroxyskupina,“ formyl, karboxylová skupina, -COiAlk2, kde Alk2 znamená Cl-C8alkyl, C6-12arylCl-C8alkyl, C6-C12aryl, C6-12aryloxyCl-C8alkyl, Cl-C8alkanoyloxyCl-C8alkyl nebo C6-C12aryloxyCl-C8alkyl, Cl-C8alkanoyloxyCl-C8alkyl nebo C6-C12 aroyloxyCl-C8alkyl; Cl-C6alkanoyl, thioskupina, Cl-C6thialkyl, sulfonyl, Cl-C6alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Cl-C6alkylaminosulfonyl, di(Cl-C6alkyl)aminosulfonyl, karboxamidoskupina, Cl-C6alkylaminokarbonyl, di(Cl-C6alkyl)aminokarbonyl, sulfonylaminoskupina, Cl-C6alkylsulfonylaminoskupina, di(Cl-C6alkyl)sulfonylaminoskupina, aminosulfonylaminoskupina, Cl-C6alkylaminosulfonylaminoskupina, di(C 1-C6alkyl)aminosulfonylaminoskupina, C 1-C6alkanoylaminoskupina, Cl-C6alkanoylaminoCl-C6alkyl a Cl-C6alkoxykarbonylaminoskupina, nebo mohou dvě skupiny R10 společně tvořit C2-C6alkylendioxyskupinu, jakož i enantiomery, diastereomery, soli, solváty, hydráty a N-oxidy těchto sloučenin.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jeden nebo větší počet střední chirality v závislosti na povaze skupin R4, R5. V případě, že je přítomen jeden nebo větší počet středů chirality, mohou existovat enantiomery nebo diastereomery, vynález pak zahrnuje všechny takové enantiomery, diastereomery a jejich směsi včetně racemátů.
Ve sloučeninách obecného vzorce I v případě, že Y znamená atom halogenu, může jít například o atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
V případě, že Y ve sloučeninách obecného vzorce I znamená skupinu -OR1, může R1 znamenat například případně substituovaný alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například případně substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, n-propyl nebo izopropyl. Případné substituenty na skupinách ve významu R1 zahrnují jeden nebo větší počet
-2CZ 291040 B6 atomů halogenu, například fluoru nebo chloru. Specifickými substituovanými alkylovými skupinami jsou například skupiny -CH2F, -CH2C1, -CHF2, -CHC12. -CF3 nebo -CCI3.
Alkylové skupiny ve významu R2 ve vzorci I zahrnují případně substituované alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, například alkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, jako methyl nebo ethyl. Případné substituenty na těchto skupinách mohou být jeden, dva nebo tři substituenty ze skupiny atomy halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxylové skupiny, nebo alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, například o 1 až 3 atomech uhlíku, jako methyl nebo ethyl. Případné substituenty na těchto skupinách mohou být jeden, dva nebo tři substituenty ze skupiny atomy halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxylové skupiny nebo alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, například o 1 až 3 atomech uhlíku, jako methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
Alkenylové skupiny ve významu R2 ve vzorci I zahrnují případně substituované alkenylové skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako ethenyl, propen-l-yl a 2-methylpropen-l-yl. Případné substituenty zahrnují skupiny, které byly svrchu popsány pro skupiny ve významu R2.
V případě, že R2 v sloučeninách vzorce I znamená případně substituovanou cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu, může jít například cykloaklylovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, jako cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl nebo o cykloalkenylovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, obsahující například jednu nebo dvě dvojné vazby, jako je 2-cyklobuten-l-yl,
2- cyklopenten-l-yl, 3-cyklopenten-l-yl, 2,4-cyklopentadien-l-yl, 2-cyklohexen-l-yl,
3- cyklohexen-l-yl, 2,4-cyklohexadien-l-yl, nebo 3,5-cyklohexadien-l-yl, přičemž každá cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina může být substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny atomy halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, například o 1 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methyl nebo ethyl, hydroxyskupiny nebo akoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, například o 1 až 3 atomech uhlíku, jako methoxyskupiny nebo ethoxyskupiny.
Monocyklické nebo bicyklické arylové skupiny ve významu Ar ve sloučeninách obecného vzorce 1 zahrnují například arylové skupiny o 6 až 12 atomech uhlíku, případně substituované, jako případně substituovaný fenyl, 1- nebo 2-naftyl, indenyl nebo izoindenyl.
V případě, že monocyklická nebo bicyklická arylová skupina Ar obsahuje jeden nebo větší počet heteroatomů, může jít například o případě substituovanou heteroarylovou skupinu o 1 až 9 atomech uhlíku, obsahující například jeden, dva, tři nebo čtyři heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík. Obecně mohou být heteroarylovými skupinami například monocyklické nebo bicyklické heteroarylové skupiny. Monocyklické heteroarylové skupiny zahrnují například pětičlenné nebo šestičlenné heteroarylové skupiny, obsahující jeden, dva, tři nebo čtyři heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík.
Příkladem heteroarylových skupin ve významu Ar mohou být pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, N-methylimidazolyl, N-ethylimidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, pyrazoly,
1.2.3- triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl,
1.3.4- oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3—triazinyl, benzofuryl, izobenzofuryl, benzothienyl, izobenzothienyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, bezthiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, naftyridinyl, pyrido/3,4-b/pyridyl, pyrido/3,2-b/pyridyl, pyrido/4,3-b/pyridyl, chonolinyl, izochinolinyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl a 5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl.
Heteroarylové skupiny ve významu Ar mohou být vázány na zbytek molekuly obecného vzorce I přes jakýkoliv atom uhlíku nebo heteroatom v kruhu. Například v případě, že skupinou Ar je pyridylová skupina, může jít o 2-pyridyl, 3—pyridyl nebo 4-pyridyl. V případě, že jde
-3CZ 291040 B6 othienylovou skupinu, může jít o 2-thienyl nebo 3-thienyl a podobně, v případě, že jde o furyl, může jít o 2-furyl nebo 3-furyl.
V případě, že ve sloučeninách vzorce I znamená skupina Ar heterocyklickou skupinu, obsahující dusík, mohou sloučeniny tvořit kvartémí soli, například N-alkylové kvartémí soli, které jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. Například v případě, že Ar znamená pyridylovou skupinu, mohou být vytvořeny pyridiniové soli, například N-alkylpyridinylové soli, jako N-methylpyridinium.
Arylové nebo heteroarylové skupiny ve významu Ar mohou být případně substituovány jedním, dvěma, třemi nebo větším počtem substituentů R10 ve svrchu uvedeném významu.
V případě potřeby mohou být dva substituenty R10 spojeny za vzniku cyklické skupiny, například cyklického etheru, může jít například o alkylendioxyskupinu o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylenové části, například o ethylendioxyskupinu.
Je zřejmé, že v případě, že jsou přítomny dva nebo větší počet substituentů R10, nemusí jít o stejné atomy a/nebo skupiny. Substituenty R10 mohou být přítomny na jakémkoliv atomu uhlíku v kruhu kromě toho, který kruh spojuje se zbytkem molekuly ve vzorci 1. Například ve fenylové skupině ve významu Ar může být jakýkoliv substituent přítomen v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6 relativně k uhlíkovému atomu v kruhu, který je napojen na zbytek molekuly.
Přítomnost určitých substituentů ve sloučeninách obecného vzorce 1 dovoluje tvorbu solí těchto sloučenin. Vhodné soli zahrnují farmaceuticky přijatelné soli, například adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a soli, odvozené od anorganických nebo organických bází.
Adiční soli s kyselinami zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, alkylsulfonáty,. . jako methansulfonáty, ethansulfonáty nebo izothionáty, dále arylsulfonáty, jako p~toluen-s>a sulfonáty, besyláty nebo napsyláty, dále fosfáty, sulfáty, hydrogensírany, acetáty, trifluoracetáty, propionáty, citráty, maleáty, fumaráty, malonáty, jantarany, laktáty, oxaláty, vinany a benzoáty.
Soli, odvozené od anorganických nebo organických bází zahrnují soli a alkalickými kovy, například soli sodné nebo draselné, soli s kovy alkalických zemin, například soli hořečnaté nebo vápenaté a soli s organickými aminy, například s morfolinem, piperidinem, dimethylaminem nebo diethylaminem.
Zvláště užitečné soli sloučenin podle vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné soli, zejména adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená Y s výhodou skupinu -OR1, zvláště takovou, v níž R1 znamená ethylovou skupinu, popřípadě substituovanou, nebo methylovou skupinu, popřípadě substituovanou. Zvláště vhodnými substituenty na skupinách ve významu R1 jsou jeden, dva nebo tři atomy fluoru nebo chloru.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce II
CH
(II),
-4CZ 291040 B6 kde
R2 znamená cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou,
R4 a R5 mají význam, uvedený ve vzorci I, jakož i soli, solváty, hydráty a N-oxidy těchto látek.
Ve sloučeninách obecných vzorců I nebo II znamená R2 s výhodou methyl nebo cyklopentyl, popřípadě substituovaný, výhodným významem pro R2 je cyklopentylová skupina.
Zvláště výhodným významem pro R4 nebo R5 ve sloučeninách obecných vzorců 1 nebo II jsou ty skupiny, v nichž Ar znamená monocyklickou arylovou skupinu, popřípadě obsahující jeden nebo větší počet heteroatomů ze skupiny kyslík, síra a zvláště dusík, kruh je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo větším počtem substituentů R10. V případě, že skupina ve významu Ar je v těchto sloučeninách heteroarylová skupina, jde o výhodou o monocyklickou heteroarylovou skupinu s obsahem dusíku. V jednom z výhodných provedení mohou symboly R4 i R5 znamenat šestičlennou heterarylovou skupinu, obsahující dusík. V dalším výhodném provedení může R4 znamenat monocyklickou arylovou skupinu nebo monocyklickou heteroarylovou skupinu, obsahující atom kyslíku nebo síry a R5 může znamenat šestičlennou heteroarylovou skupinu, obsahující dusík. V uvedených případech může být šestičlennou heteroarylovou skupinou s obsahem dusíku případně substituovaný pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl. Zvláštními příklady mohou být případně substituovaný 2-pyridyl, 3—pyridyl a zvláště 4-pyridyl, 3-pyridazínyI, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl,
2- pyrazinyl nebo 3-pyrazinyl. Monocyklickou arylovou skupinou může být fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina a monocyklickou heteroarylovou skupinou s obsahem atomu kyslíku nebo síry může být případně substituovaný 2-fenyl, 3-furyl, 2-thienyl, nebo
3- thienyl.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin obecných vzorců I nebo II je skupina, v níž R4 i R5 znamenají pyridyl a zvláště monosubstituovaný pyridyl, s výhodou disubstituovaný pyridyl nebo R4 znamená fenyl, thienyl, furyl nebo substituovaný fenyl, thienyl nebo furyl a R5 znamená pyridyl, zvláště monosubstituovaný pyridyl nebo s výhodou disubstituovaný pyridyl.
V této zvláštní skupině sloučenin, ale také obecně ve sloučeninách obecných vzorců I nebo II v případě, že R4 a/nebo R5 znamenají substituovanou fenylovou skupinu, může jít například o mono-, di- nebo trisubstituovanou fenylovou skupinu, v níž substituentem je atom nebo skupina R10 ve svrchu uvedeném významu. V případě, že skupina R4 a/nebo R5 je monosubstituovaná fenylová skupina, může se substituent nacházet v poloze 2, s výhodou v poloze 3 nebo zvláště v poloze 4 vzhledem k atomu uhlíku, který je vázán na zbytek molekuly.
V případě, že ve sloučeninách obecných vzorců I nebo II znamená R4 a/nebo R5 substituovanou pyridylovou skupinu, může jít například o mono- nebo disubstituovanou pyridylovou skupinu, jako je mono- nebo disubstituovaný 3-pyridyl, 2-pyridyl nebo zvláště 4-pyridyl, substituovaný jedním nebo dvěma atomy nebo skupinami R10 ve svrchu uvedeném významu, zvláště jedním nebo dvěma atomy halogenu, jako fluoru nebo chloru, nebo jde o methyl, emthoxyskupinu, hydroxyl nebo nitroskupinu. Zvláště vhodnými pyridylovými skupinami tohoto typu jsou 3-monosubstituovaný-^4-pyridyl nebo 3,5-disubstituovaný-4-pyridyl nebo 2- nebo 4-monosubstituovaný-3-pyridyl nebo 2,4-disubstituovaný 3-pyridyl.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce II,
R2, R4 a R5 mají význam, uvedený ve vzorci I a soli, solváty, hydráty a N-oxidy těchto sloučenin. Sloučeniny tohoto typu, v nichž R2 je cykloalkyl nebo substituovaný cykloalkyl, zvláště substituovaný cyklopentyl a zejména cyklopentyl jsou zvláště vhodné. V této skupině látek
-5CZ 291040 B6 znamená R4 s výhodou monocyklickou arylovou skupinu, zvláště fenyl nebo substituovaný fenyl nebo šestičlennou monocyklickou heteroarylovou skupinu, obsahující dusík, zvláště pyridyl nebo substituovaný pyridyl a R5 znamená šestičlennou monocyklickou heteroarylovou skupinu, obsahující dusík, zvláště pyridyl nebo substituovaný pyridyl, zejména 4-pyridyl nebo substituovaný 4-pyridyl.
Zvláště vhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky.
(±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(2-furyl)ethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(2-thienyl)ethyl/pyridin, (±}~4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/-3-methylimidazol, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/pyridin, (+)-4-/2-(3-€yklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-trifluormethyfenyl)ethyl/pyridin, (+)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(2-methoxyfenylethyl)/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl/pyridin, (+)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl}-2-(4-methylfenyl)ethyl/pyridin (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(3-methylfenyl)ethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)ethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/-3,5-dichlorpyridin, (±)-2-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridin, (±)-4-/l-(3-cyklopentyloxy-4—methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/anilin, kyselina (±)-4-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/benzoová, (±)-ethyl-N-/4-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/fenylacetamid, (±)-3-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyrimidin, (+)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxymethylfenyl)ethyl/pyridin, (+)-4-/l-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/benzamid, (±)-ethyl-4-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-fenylethyl/benzoát,
-6CZ 291040 B6 (±)-N-/4-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/fenyl/methansulfonamid, nebo rozdělené enantíomery těchto látek, jakož i jejich soli, solváty, hydráty a N-oxidy.
Svrchu uvedené látky mohou existovat ve dvou enantiomemích formách, použít je možno každý z enantiomerů stejně jako jejich směsi.
Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními a účinnými inhibitory PDE IV. Schopnost těchto látek působit uvedeným způsobem je možno stanovit jednoduchými zkouškami, které budou dále popsány.
Sloučeniny podle vynálezu je na základě jejich účinku možno použít při profylaxi a léčení těchto onemocnění u lidí, při nichž dochází k nežádoucí zánětlivé reakci nebo ke svalovým křečím, například v oblasti močového měchýře nebo u hladkých svalů zažívací soustavy a kde je možno očekávat, že by zvýšení koncentrace cAMP mohlo zabránit zánětu nebo jej zmírnit nebo by mohlo uvolnit stažené svaly.
Zvláštním použitím sloučenin podle vynálezu může tedy být profy laxe a léčení astmatu, zejména plicních zánětů, spojených s astmatem, dále může jít o cystickou fibrózu nebo jiná zánětlivá onemocnění dýchacích cest, chronický zánět průdušek, eosinofilní granulom, lupénku a další nezhoubné i zhoubné proliferativní kožní choroby, endotoxický šok, septický šok, ulcerativní kolitis, Crohnovu nemoc, poškození srdečního svalu a mozku při reperfúzi, o zánětlivé choroby kloubů, chronickou glumerulonefritis, atopickou dermatitis, kopřivku, respirační syndromy u dospělých, diabetes, insipidus, alergickou rýmu, alergický zánět spojivek, vemální zánět spoj i vek, opakovanou stenózu tepen a aterosklerózu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž potlačit neurogenní zánětlivé stavy zvýšením koncentrace cAMP v senzorických neuronech. Uvedené látky tedy působí jako analgetika, látky utišující kašel a mírnící příznaky přecitlivělosti u zánětlivých onemocnění, spojených s podrážením a bolestivostí.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také zvýšit koncentraci cAMP v lymfocytech a tím potlačit nežádoucí aktivaci lymfocytů u onemocnění imunologické povahy, jako je revmatoidní artritis, ankylosující spondylitis, odmítnutí transplantátů a štěpu.
Bylo také prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopné snížit vylučování žaludeční kyseliny a je tedy možno je použít k léčení stavů, u nichž dochází k příliš vysoké sekreci této kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu potlačují produkci cytokinu v zánětlivých buňkách, v nichž ktéto produkci dochází na základě stimulace systému pro zajištění imunity nebo infekcí. Je tedy možno je použít k léčení septických stavů bakteriálního, houbového nebo virového původu a septického šoku, u něhož jsou cytokiny klíčovými mediátory, například ve formě faktoru nekrózy nádorů TNF. Sloučeniny podle vynálezu také potlačují záněty a pyrexii, vyvolanou cytokiny a je proto možné je použít k léčení zánětlivých stavů a chronické degenerace tkání, vyvolané působením cytokinů u některých onemocnění, například u revmatoidního zánětu kloubů nebo v případě osteoartritidy.
Příliš velká produkce cytokinů, například TNF při bakteriálních, houbových nebo virových infekcích nebo při zhoubných nádorech vede ke kachexii a ke ztrátě svalové hmoty. Sloučeniny podle vynálezu mohou zmírnit tyto příznaky a tak zlepšit životní podmínky nemocných.
Sloučeniny podle vynálezu také zvyšují koncentraci cAMP v určitých oblastech mozku a mají tedy antidepresivní účinky a zlepšují paměť.
-7CZ 291040 B6
Uvedené látky také potlačují proliferaci některých nádorových buněk a je tedy možno je použít k zábraně růstu nádorů a jejich invaze do zdravé tkáně.
Při profylaxi nebo léčení různých chorob mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány ve formě farmaceutických prostředků, podstatu vynálezu proto tvoří také farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce 1 spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo pomocných látek.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít formu, vhodnou pro perorální, bukální, parenterální, místní nebo rektální podání, formu, vhodnou pro podávání do nosu, inhalací nebo insuflaxí.
Při perorálním podání mohou mít farmaceutické prostředky podle vynálezu formu tablet, kosočtverečných tablet nebo kapslí, které se připravují obvyklým způsobem při použití farmaceuticky přijatelných pomocných látek, jako jsou pojivá, například předem gelatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza, plniva, například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, kluzné látky, například stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý, látky, napomáhající rozpadu, jako bramborový škrob nebo glykolát sodný nebo smáčedla, jako laurylsíran sodný. Tablety je možno povlékat známým způsobem. Kapalnými prostředky pro perorální podání mohou být roztoky, sirupy nebo suspenze, neboje možno účinnou látku podávat v suché formě, určené pro smísení s vodou nebo jiným prostředím těsně před použitím. Kapalné prostředky je možno připravit běžným způsobem při použití farmaceuticky přijatelných přísad, například činidel pro tvorbu suspenze, emulgátorů, nevodných prostředí a konzervačních látek. Prostředky mohou také obsahovat pufr, aromatické látky, barviva nebo sladidla.
Farmaceutické prostředky pro perorální podání je také možno upravit pro řízené uvolnění účinné látky.
Pro bukální podání mohou mít prostředky formu tablet nebo kosočtverečných tablet, připravených běžným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovat také pro parenterální podání, například jednorázovou injekcí nebo infuzí. Injekční prostředky mohou být podávány ve formě jednotlivých dávek, například ve skleněných ampulích nebo v lahvičkách s obsahem většího počtu dávek. Injekční prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovém nebo vodném nosném prostředí, a mohou obsahovat řadu pomocných látek, jako jsou činidla pro vznik suspenze, stabilizátory, konzervační činidla a/nebo dispergační činidla. Účinná látka může být také podávána ve formě prášku, určeného pro smísení s vhodným nosným prostředím, například se sterilní bezpyrogenní vodou těsně před použitím.
Kromě svrchu uvedených prostředků mohou být sloučeniny obecného vzorce I zpracovávány také na formu transplantátů. Tyto dlouhodobě působící formy mohou být podávány implantací a v některých případech také nitrosvalovou injekcí.
Pro podání do nosu nebo inhalací se sloučeniny podle vynálezu obvykle podávají ve formě aerosolového spreje v tlakovém balení nebo v rozprašovači spolu s vhodným hnacím prostředkem, jako je dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn nebo směs plynů.
Farmaceutické prostředky mohou být v případě potřeby dodávány v balení nebo dávkovacím zařízení, obsahujícím jednu nebo větší počet dávek účinné látky. Dávkovači zařízení může být opatřeno návodem pro podávání.
-8CZ 291040 B6
Množství sloučeniny podle vynálezu, jehož je zapotřebí pro profylaxi nebo léčení určitého zánětlivého stavu se může měnit v závislosti na zvolené účinné látce a na stavu nemocného. Obvykle se však denní dávka pohybuje v rozmezí lOOmg/kg až lOOmg/kg, například 0,01 až 40 mg/kg při perorálním nebo bukálním podání, 10 ng až 50 ng/kg v případě parenterálního podání a 0,05 až 1000 mg, například 0,5 až 1000 mg při podání do nosu, inhalaci nebo insuflací.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit některým z postupů, které budou dále uvedeny. V uváděných výchozích látkách znamenají symboly Y, R2, R4 a R’ skupiny, které byly svrchu uvedeny ve významu obecného vzorce 1, není-li výslovně uvedeno jinak. V průběhu reakcí, které budou dále popsány, může být zapotřebí chránit reaktivní funkční skupiny, například být zapotřebí chránit reaktivní funkční skupiny, například hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, thioskupinu nebo karboxylovou skupinu, v případě, že je tato skupina požadována ve výsledném produktu, tak aby nedošlo k její účasti na reakci. Je možno použít běžné ochranné skupiny, tak jak jsou uvedeny například v publikaci green T. W., „Protective groups in Organic Synthesis“, John Wiley a synové, 1981. V případě potřeby může být odstranění těchto ochranných skupin posledním stupněm při výrobě sloučenin obecného vzorce I. Například je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R4 a/nebo R5 obsahuje karboxylovou skupinu tak, že se odstraní ochranné skupiny z odpovídající sloučeniny, v níž R4 a/nebo R5 obsahuje chráněnou karboxylovou skupinu, například oxazolinylovou skupinu, jako 4,4-dimethyl-2-oxazolinylovou skupinu, v přítomnosti báze, například hydroxidu sodného, v rozpouštědle kyselé povahy, například ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové při vyšší teplotě, například při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravit hydrogenací sloučeniny obecného vzorce III
c(r4)=ch(r5) (III),
Hydrogenací je možno uskutečnit například při použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru. Vhodné katalyzátory zahrnují kovy, například platinu nebo palladium, popřípadě na inertním nosiči, jako je uhlíku nebo uhličitanu vápenatém, nikl, například Raneyův nikl nebo rhodium. Reakci je možno provádět ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholu jako methanolu nebo ethanolu, v etheru, jako tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo v esteru, například v ethylacetátu, popřípadě v přítomnosti báze, jako terciární organické báze, například triethylaminu a například při teplotě místnosti.
Reakci je možno uskutečnit také hydrogenací pomocí přenosu při použití organického donoru vodíku a činidla pro uskutečnění přenosu. Vhodnými donory vodíku jsou například kyseliny, jako kyselina mravenčí, mravenčany, jako mravenčan amonný, alkoholy, jako benzylalkohol nebo ethylenglykol, hydrazin a cykloalkeny, jako cyklohexen nebo cyklohexadien. Činidlem pro přenos vodíku může být například některý z přechodných kovů, jako palladium nebo platina, popřípadě uložený na inertním nosiči, tak jak byly svrchu uvedeny, dále je možno použít nikl, například Raneyův nikl, ruthenium, například tris(trifenylfosfm)rutheniumchlorid nebo měď. Reakci je možno provádět při teplotě místnosti nebo při vyšší teplotě, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, například alkoholu, jako ethanolu nebo kyseliny, jako kyseliny octové.
-9CZ 291040 B6
Meziprodukty obecného vzorce III je možno připravit Homer-Wadsworth-Emmonsovou reakcí, při níž se uvádí do reakce keton obecného vzorce VI, který bude dále popsán, s fosfonátem obecného vzorce R5CH2PO(Oalk)2, kde Alk znamená alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, například methylovou skupinu, v přítomnosti báze, například hydridu sodíku. Fosfonáty pro použití při této reakci je možno připravit běžným způsobem, například reakcí sloučeniny obecného vzorce R5CH2L, kde L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom chloru, s fosfinem P(OAlk)3.
Při dalším možném způsobu výroby meziproduktu obecného vzorce III je možno navázat alkeny obecného vzorce IV
(IV),
Heckovou reakcí s organickou sloučeninou palladia, odvozenou od sloučeniny R5Hal, kde Hal znamená atom halogenu, například atom bromu a od soli palladia, například octanu v přítomnosti fosfinu, jako tri-o-tolylfosfmu a báze, jako triethylaminu při zvýšené teplotě a vyšším tlaku.
Alkeny obecného vzorce IV, které jsou meziprodukty při tomto postupuje možno připravit reakcí odpovídajícího ketonu obecného vzorce VI, který bude dále popsán, při použití Wdittigovy reakce s použitím fosfoniové soli, například methyltrifenylfosfoniumbromidu v přítomnosti báze, například n-butyllithia v inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, například při teplotě 0 °C až teplotě místnosti.
Meziprodukty obecného vzorce III je možno připravit také odstraněním vody z alkoholu obecného vzorce V
C(R4)(OH)CH3(R5) (V) při použití kyseliny nebo báze jako katalyzátoru.
Vhodnou kyselinou je například kyselina fosforečná nebo sulfonová kyselina, jako kyselina 4-toluensulfonová. Reakci je možno uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle, jako v uhlovodíku, například toluenu při zvýšené teplotě, například při teplotě varu pod zpětným chladičem. Odštěpení, katalyzované báze je možno uskutečnit například anhydridem kyseliny trifluoroctové v přítomnosti organické báze, například triethylaminu při nižší teplotě, jako 0 °C až teplotě místnosti v rozpouštědle, například v dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu.
V některých případech může za reakčních podmínek dojít také k odštěpení skupiny R2 ve výchozím materiálu obecného vzorce IV za vzniku meziproduktu obecného vzorce III, v němž R2 znamená atom vodíku. Sloučeniny tohoto typu je možno převést na požadovanou sloučeninu obecného vzorce III reakcí s halogenidem obecného vzorce R2Hal, kde Hal znamená atom
-10CZ 291040 B6 halogenu, například bromu nebo chloru, jak bude dále popsáno při výrobě sloučenin obecného vzorce I z odpovídajících sloučenin, v nichž R2 znamená atom vodíku.
Při dalším možném postupuje možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, dekarboxylací kyseliny obecného vzorce XIII
CH(R4)CH(R5)C02H (XIII).
Reakci je možno provádět tak, že se na sloučeninu obecného vzorce XIII působí bází, například anorganickou bází, jako hydroxidem, například hydroxidem sodným v rozpouštědle, například v alkoholu jako ethanolu při zvýšené teplotě, například při teplotě varu pod zpětným chladičem, s následným okyselením reakční směsi na pH přibližně 4 až 6 při použití kyseliny, například anorganické kyseliny jako kyseliny chlorovodíkové při zvýšené teplotě, například při teplotě varu pod zpětným chladičem.
V případě potřeby je možno kyselinu obecného vzorce XIII vytvořit in šitu zodpovídajícího esteru nebo nitrilu při použití svrchu uvedených reakčních podmínek nebo při počátečním působení kyselinou.
Meziprodukty obecného vzorce XIII je možno připravit tak, že se uvede od reakce sloučenina obecného vzorce XIV
kde R14 je ester kyseliny -CO2H, například alkylester, jako ethylester nebo kyanoskupina, s grignardovým reakčním činidlem obecného vzorce R4MgBr v přítomnosti činidla pro tvorbu komplexu, například komplexu bromidu měďného a dimethylsulfidu nebo chloridu měďného nebo působením organolithné sloučeniny, například R4Li v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu při nízkých teplotách, například přibližně -40 °C s následným působením báze nebo kyseliny za vzniku kyseliny obecného vzorce XIII, v němž R14 znamená skupinu -CO2H. grignardovo činidlo nebo činidlo s obsahem lithia jsou známé látky nebo je možno je připravit obdobným způsobem jako známé látky.
Sloučeniny obecného vzorce XIV je možno získat tak, že se nechá reagovat aldehyd obecného vzorce IX s sterem nebo nitrilem obecného vzorce R5CH2R14 v rozpouštědle kyselé povahy, například v kyselině octové při zvýšené teplotě, například při teplotě varu pod zpětným chladičem v přítomnosti báze, například octanu amonného.
-11 CZ 291040 B6
V dalším provedení způsobu podle vynálezu je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I, v němž
R5 znamená heteroarylovou skupinu, tak, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce XV
kde R znamená karboxyskupinu -CO2H nebo reaktivní derivát této skupiny, nebo její sůl s nitrilem /-CN/ nebo aminem s bifunkčním reakčním činidlem obecného vzorce W*R5aW2 a v případě potřeby se sloučeninou obecného vzorce R5bW3, kde W1, W2 a W3, stejné nebo různé, znamenají reaktivní funkční skupinu nebo jejich chráněné deriváty a
R5a a R5b jsou složky heteroarylové skupiny R5 tak, že v případě, že výsledná skupina po přidání W1, W' a W3 ke skupině R ve sloučeninách obecného vzorce XV, a to skupina -RW'R5aW2 nebo -RW'R5aW2R5bW3 představuje heteroarylovou skupinu R5.
Reaktivní deriváty karboxylových kyselin pro použití při této reakci zahrnují halogenidy kyselin, například chloridy kyselin, dále amidy včetně thioamidů nebo estery, včetně thioesterů. Soli s aminy zahrnují například soli obecného vzorce C(OAlk)=NH2 +A“, kde Alk znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a A” znamená ion s opačným nábojem, například chloridový ion.
Při této obecné reakci mohou být reaktivní funkční skupiny W1, W2 nebo W3 jakékoliv vhodné nukleofilní skupiny na bázi uhlíku, dusíku, síry nebo kyslíku. Zejména může jít o jednoduché nukleofily, jako karbanionty, vzniklé například vazbou alkylové skupiny na organokovovou sloučeninu, aminosloučeniny, thiolové a hydroxylové skupiny.
Obecně se cyklizační reakce provádí v rozpouštědle, například v inertním rozpouštědle, jako v halogenovaném uhlovodíku, například dichlormethanu, v etheru, například cyklickém etheru, jako tetrahydrofuranu, nebo v uhlovodíku, například v aromatickém uhlovodíku, jako je toluen při teplotě v rozmezí -70 °C až teplota varu pod zpětným chladičem, v případě potřeby v přítomnosti báze nebo thiačního reakčního činidla, například Lawessonova reakčního činidla, popřípadě s následným zahřátím na vyšší teplotu, například na teplotu varu pod zpětným chladičem.
Jako například je možno uvést reakci, při níž je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, v němž
R5 znamená benzothiazolylovou, benzoxazolylovou nebo benzimidazolylovou skupinu tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XV, v němž R znamená halogenid kyseliny, například chlorid kyseliny, s reakčním činidlem W*R5aW2, kterým je 2-aminothiofenol,
2-hydroxyfenol nebo 1,2-diaminobenzen v přítomnosti báze, například organického aminu jako pyridinu v rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku jako dichlormethanu při teplotě -70 °C až teplotě varu pod zpětným chladičem.
Při další cyklizaci je možno sloučeninu obecného vzorce XV, v němž R znamená halogenid kyseliny ve svrchu uvedeném významu uvést do reakce se sloučeninou W*R5aW2, kterou je
-12CZ 291040 B6 monoalkylmalonát, například ethylhydrogenmalonát s následnou reakcí se sloučeninou R3bW3, kterou je hydrazin za získání sloučeniny vzorce I, v němž
R5 znamená 5-hydroxypyrazolylovou skupinu.
V dalším množné provedení cyklizačního postupu je možno uvést halogenid vzorce XV do reakce se sloučeninou W1 R’aW2, kterou je BrMg(CH2)3/O(CH2)2O-/ s následnou reakcí s roztokem kyseliny a sloučeninou R5bW3, kterou je methylamin, za vzniku sloučeniny vzorce I, v němž
R5 znamená N-methylpyrrolovou skupinu.
Podle dalšího příkladu cyklizačního postupu je možno halogenid vzorce 15 uvést do reakce se sloučeninou W*R5aW2, kterou je H2NNHCSNH2 v aromatickém uhlovodíku, například toluenu při zvýšené teplotě, například přibližně 150 °C s následným působením báze, například anorganické báze jako hydrogenuličitanu sodného za vzniku sloučeniny vzorce 1, v němž
R5 znamená 1,2,4-triazolyl-5-thiolátovou skupinu.
Meziprodukty obecného vzorce XV jsou zvláště výhodné a rovněž tvoří součást podstaty vynálezu. Aktivní deriváty kyselin obecného vzorce XV a další sloučeniny vzorce XV, s němž R znamená sůl s nitrilem nebo iminem je možno připravit z odpovídajících kyselin, v nichž R znamená skupinu -CO2H při použití běžných postupů pro přeměnu karboxylových kyselin na takové látky, jak bude popsáno v následujících příkladech.
Kyseliny obecného vzorce X, v němž R znamená karboxylovou skupinu, je možno připravit hydrolýzou diesteru obecného vzorce XVI
CH(R4)CH(C02Alk)2 (XVI), kde Alk znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například ethylovou skupinu, s bází, například hydroxidem sodným v rozpouštědle, například dioxanu při vyšší teplotě, například teplotě varu pod zpětným chladičem s následným okyselením reakční směsi při zvýšené teplotě.
Diestery obecného vzorce XVI je možno připravit tak, že se uvede do reakce diester obecného vzorce XVII
(XVII),
- 13CZ 291040 B6 s organokovovým reakčním činidlem, například s grignardovým reakčním činidlem při použití podmínek, které byly popsány svrchu pro přípravu alkoholů obecného vzorce I.
V dalším provedení vynálezu je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I alkylací sloučeniny obecného vzorce XVIII
HO
(XVIII), při použití alkylačního činidla obecného vzorce R2L, v němž L znamená odštěpitelnou skupinu.
Odštěpitelná skupina ve významu L znamená atom halogenu, například atom jodu, chloru nebo bromu nebo sulfonyloxyskupinu, například arylsulfonyloxyskupinu, jako p-toluensulfonyloxyskupinu.
Alkylační reakci je možno uskutečnit v přítomnosti báze, například anorganické báze, jako uhličitanu, například uhličitanu cezného nebo draselného, dále v přítomnosti alkoxidu, jako terc.butoxidu draselného nebo hydridu, jako hydridu sodíku v dipolámím aprotickém rozpouštědle, například amidu, jako substituovaného amidu, například dimethylformamidu, nebo etheru, například cyklického etheru, jako tetrahydrofuranu při teplotě místnosti nebo při vyšší teplotě, například při teplotě 40 až 50 °C.
Meziprodukty obecného vzorce XVIII je možno získat zodpovídajících chráněných sloučenin obecného vzorce XIX
kde X1 znamená chráněnou hydroxyskupinu, thioskupinu nebo aminoskupinu, při použití běžných postupů, popsaných například ve svrchu uvedené publikaci green T.W. Například v případě, že X1 znamená terc.butyldimethylsilyloxyskupinu, je možno požadovanou hydroxylovou skupinu připravit tak, že se na chráněný meziprodukt působí tetrabutylamoniumfloridem. Chráněný meziprodukt obecného vzorce XVIII je možno připravit analogickým postupem jako sloučeninu obecného vzorce I při použití popsaných reakcí s příslušně chráněných meziproduktů.
Sloučeniny obecného vzorce XVII je možno připravit kondenzací aldehydu obecného vzorce IX s malonátem, například diethylmalonátem, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, například piperidinu a kyseliny octové v inertním rozpouštědle, například toluenu při zvýšené teplotě, například při teplotě varu pod zpětným chladičem.
-14CZ 291040 B6
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit také vzájemnou přeměnou z jiných sloučenin obecného vzorce I. Například skupinu ve významu R4 nebo R5 v sloučeninách obecného vzorce I je možno substituovat v arylové nebo heteroarylové části jakoukoliv skupinou ve významu R10 v příslušné substituční reakci při použití nesubstituované sloučeniny obecného vzorce I a skupiny R10 s obsahem nukleofilní nebo elektrofilní složky.
V další takové přeměně je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I, v níž arylová nebo heteroarylová skupina ve významu R4 a/nebo R5 obsahuje substituent -CH2NH2 redukcí odpovídající sloučeniny, v níž R4 a/nebo R5 obsahuje nitrilovou skupinu například při použití komplexního hydridu kovu, jako lithiumaluminiumhydridu v rozpouštědle, například v etheru, jako diethylether.
Při další takové reakci je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I, v níž arylová nebo heteroarylová skupina ve významu R4 a/nebo R5 obsahuje jako substituenty alkanoylaminoskupinu nebo alkanoylaminoalkylovou skupinu acylací odpovídající sloučeniny, v níž R4 a/nebo R5 obsahuje aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu reakcí s acylhalogenidem v přítomnosti báze, například terciárního aminu, jako triethylaminu v rozpouštědle, například v dichlormethanu.
Při ještě další možné přeměně je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 a/nebo R5 jsou substituovány esterovou skupinou (CO2Alk2), například ethanoátovou skupinou, esterifikací odpovídající sloučeniny, v níž R4 a/nebo R5 obsahuje karboxylovou skupinu, při použití halogenidu kyseliny, například chloridu kyseliny, jako acetylchloridu v alkoholu, například ethanolu při zvýšené teplotě, například při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 a/nebo R5 jsou substituovány karboxylovou kyselinou, je možno připravit z odpovídající sloučeniny, v níž R4 a/nebo R5 obsahuje formylovou skupinu, oxidací působením oxidačního činidla, například manganistanu draselného v rozpouštědle, například v alkoholu, jako terc.butanolu při teplotě místnosti.
Při provádění další možné přeměny je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I, v němž R4 a/nebo R5 jsou substituovány aminoalkylovou skupinou, například dimethylaminomethylovou skupinou, reduktivní aminací odpovídající sloučeniny, v níž R4 a/nebo R5 obsahuje formylovou skupinu, při použití aminu, například dimethylaminu, v přítomnosti redukčního činidla, například kyanborohydridu sodíku, v případě potřeby v přítomnosti katalyzátoru, například ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle, například alkoholu, jako methanolu, při teplotě místnosti.
Dalším možným příkladem uvedené přeměny může být reakce, při níž se redukuje sloučenina obecného vzorce I, v němž je skupina R4 a/nebo R5 substituována formylovou skupinou, působením odpovídajícího alkoholu, jde o případ, v němž R4 a/nebo R5 například obsahuje hydroxymethylovou skupinu, reakce se provádí působením redukčního činidla, například hydroborátu sodíku v rozpouštědle, například v alkoholu, jako ethanolu při teplotě přibližně 20 °C až teplotě místnosti. Výsledný alkohol je pak možno převést na odpovídající alkoxyderivát, například methoxymethylový derivát reakcí s alkylhalogenidem nebo alkylsulfonátem při použití postupů a reakčních činidel, svrchu popsaných při alkylaci meziproduktů obecného vzorce XVIII.
Dalším příkladem může být postup, při němž je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 a/nebo R5 obsahují karboxamidoskupinu nebo aminokarbonylovou skupinu, postup se provádí tak, že se uvede do reakce karbamát, například izobutylchlormravenčan nebo ethylchlormravenčan v přítomnosti báze, například aminu, jako triethylaminu nebo N-methylmorfolinu v rozpouštědle, například dichlormethanu nebo ve směsi rozpouštědel, například v tetrahydrofuranu a dimethylformamidu přibližně při teplotě -20 °C až teplotě místnosti.
-15CZ 291040 B6
N-oxidy sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit například oxidací odpovídající dusíkaté báze při použití oxidačního činidla, například peroxidu vodíku v přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové při vyšší teplotě, například 70 až 80 °C, nebo je reakci možno uskutečnit působením perkyseliny, například kyseliny peroctové v rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě místnosti.
Soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I s příslušnou kyselinou nebo bází ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v organickém rozpouštědle jako etheru, například diethyletheru nebo alkoholu, například ethanolu při použití běžných postupů.
V případě, že je žádoucí připravit určitý enantiomer sloučeniny obecného vzorce I, je možno jej získat zodpovídající směsi enantiomerů při použití jakéhokoliv vhodného běžného postupu pro dělení enantiomerů.
Je tedy možno připravit například diastereomemí deriváty, jako soli, reakcí směsi enantiomerů obecného vzorce I, například racemátu a příslušné chirální sloučeniny, například chirální kyseliny nebo báze. Vhodnou chirální kyselinou je například kyselina vinná a její soli, jako dibenzoyltartráty a ditoluoyltartráty, dále sulfonáty, jako karfosulfonáty, kyselina mandlová a její soli a také fosfáty, jako l,l'-binaftalen-2,2'-diylhydrogen fosfát. Diastereomery je možno od sebe oddělit jakýmkoliv vhodným způsobem, například krystalizací a požadovaný enantiomer je možno izolovat například působením kyseliny nebo báze v případě, že jde o sůl.
Jiným způsobem je možno racemát obecného vzorce I dělit při použití chirální vysokotlaké kapalinové chromatografie, například tak, jak bude popsáno v příkladové části.
Určitý enantiomer je také možno získat tak, že se při svrchu uvedených postupem užije příslušný chirální meziprodukt. Například je možno dále popsaný postup pro přípravu (+)-2/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/-benz/d/ozazolu podle příkladu 35 upravit pro získání jakýchkoliv jiných enantiomerů podle vynálezu.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, v nichž se užívají tyto zkratky: DMF = dimethylformamid, THF = tetrahydrofuran, DME = dimethoxyethan, EtOAc = ethylacetát, Et2O = diethylether, Et3N = triethylamin, BuLi = butyllithium, LDA = lithiumdiizopropylamid, EtOH = ethanol.
Všechna ’Η-NMR-spektra byla prováděna při 300 MHz, není-li uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1
3-Cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd
214 g, 0,66 mol Cs2CO3 se přidá ke směsi lOOg, 0,66 mol 3-hydroxy-4methoxybenzaldehydu a 98 g, 0,66 mol cyklopentylbromidu v 500 ml bezvodého DMF. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se přidá další podíl 98 g, 0,66 mol cyklopentylbromidu a 214 g, 0,66 mol Cs2CO3. Po dalších 6 hodinách při teplotě místnosti se směs zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu a promyje se 2x150 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu a destiluje při teplotě 150 °C a tlaku 10 Pa, čímž se získá 130 g produktu ve formě viskózního bezbarvého oleje.
-16CZ 291040 B6 δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,87 (3H, s, OMe), +4,80 (1H, široký m, OCHCHj), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz, ArH ortho k OMe), 7,30 - 7,45 (2H, m, 2xArH meta k OMe), a9,77(lH, s, ArCHO).
Meziprodukt 2
a) (3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)fenylketon
33,5 ml, 1,5 M roztoku fenyllithia ve směsi ethyletheru a cyklohexanu (50 mmol) se po kapkách přidá k roztoku 10,0 g, 45,4 mmol meziproduktu 1 v 50 ml THF při teplotě přibližně -55 °C. Reakční směs se nechá zteplat přes noc na teplotu místnosti, pak se zředí 100 ml vody a extrahuje 3 x 50 ml diethyletheru. Organický extrakt se promyje 70 ml 1 % roztoku kyseliny chlorovodíkové, 100 ml solanky, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá 13,4 g l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l-fenylmethanolu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 82,5 až 83 °C.
δ» (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 2,30 )1H, široký s, OH), 3,77 (3H, s, OMe), 4,68 (1H, široký m, OCHCH2), 5,77 (1H, s, CHOH), 6,75 - 6,85 (3H, m., ArH ortho kOMe + 2 x ArH meta k OMe) a 7,15 - 7,4 (5H, m, ΟήΗ5).
m/t 298 (M+) 20 %), 230 (50), 151 (30), 125 (100), 124 (33), 105 (38) a 92 (22).
13,4 g, 44,8 mmol svrchu získaného alkoholu se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu a přidá se 22 g oxidu manganičitého. Reakční směs se 18 hodin energicky míchá při teplotě místnosti a pak se přidá dalších 20 g oxidu manganičitého. Po 10 hodinách se přidá ještě 20 g oxidu manganičitého, směs se míchá 18 hodin, pak se zfiltruje přes celit a odpaří ve vakuu. Odparek se nechá překrystalovat zethanolu, čímž se získá ve dvou podílech celkem 11,27 g produktu ve formě bílé krystalické pevné látky s teplou tání 59 až 75 °C.
δΗ (CDClj):. 1,5 - 2,1 (8H, široký m, (CH2)4, 3,88 (3H, s, OMe), 4,80 (1H, široký m, OCHCH2),
6,83 (1H, d, J = 8,5 Hz, ArH ortho k Ome) a 7,25 - 7,8 (7H,, 2xArH meta k OMe + CsHs.
m/z296(M+ 11 %), 229(17), 228(95), 152(12), 151 (100), 105 (30),77 (21), a 41 (10).
b) (3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)(2-methoxyfenyl)keton
Produkt se získá při použití 1,35 g, 5,0 mmol meziproduktu 4 a 0,68 g, 5,00 mmol 2-methoxybenzaldehydu. Chromatografií na oxidu křemičitém při použití ethylacetátu a hexanu 1 : 1 se získá 1,43 g produktu ve formě bíle pevné látky.
Analýza pro C20H22O4:
vypočteno: C 73,60, H 6,79 % nalezeno: C 73,53, H 6,86 %.
m/z (El) 326 (M+, 28 %), 258 (65), 241 (82), 151 (67), 138 (32), 135 (100), a 121 (45).
Meziprodukt 3
5-Brom-2-methoxyfenyl
Roztok 100 g, 0,46 mol 5-brom-2-methoxybenzaldehydu ve 250 ml chloroformu se zchladí na ledové lázni a přidá se 146 g, 0,51 mol kyseliny 3-chlorperoxybenzoové s čistotou 50 až 60 %
-17CZ 291040 B6 v 1000 ml chloroformu. Reakční směs se nechá pomalu zteplat na teplotu místnosti a míchá se 72 hodin. Bílý pevný podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 200 ml diethyletheru a promyje se 2 x 200 ml 1M roztoku siřičitanu sodného a pak 3 x 200 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného na 50 %. Etherová vrstva se promyje 3x100 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného, bazické extrakty se spojí, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahují 3x100 ml diethyletheru. Organické extrakty' se pak vysuší síranem horečnatým a 10 g fluorisilu, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 90 g produktu jako světle hnědé pevné látky.
Meziprodukt 4
4-Brom-2~cyklopentyloxyanizol g meziproduktu 3 se rozpustí ve 300 ml DMF a přidá se 158 g, 490 mmol Cs2CO3 a 73 g,
52.5 ml, 490 mmol cyklopentylbromidu. Směs se míchá přes noc, pak se přidá ještě 35 g, 107 mmol Cs2CO3 a 12 ml, 16,7 g, 112 mmol cyklopentylbromidu a směs se ještě 2 hodiny míchá. Pak se přidá ještě 10 ml cyklopentylbromidu a 14 g Cs2CO3. Po další hodině míchání se DMF odpaří ve vakuu, odparek se zředí 200 ml vody a roztok se extrahuje 3x100 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, promyjí se 2 x 100 ml 5% roztoku hydroxidu sodného a 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá červený olej, který se destiluje při teplotě 140 °C a tlaku 100 Pa, čímž se získá 101 g produktu ve formě bezbarvého oleje.
Analýza pro Ci2Hi5BrO2:
vypočteno: C 53,15, H 5,58 %, nalezeno: C 53,11, H 5,53 %.
Meziprodukt 5
a) (3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)(4-pyridyl)keton
19.6 ml, 1,45M Roztoku n-BuLi v hexanech (28,4 mmol) se po kapkách při teplotě -70 °C přidá k roztoku 7,0 g, 25,8 mmol meziproduktu 4 v 50 ml THF. Směs se míchá 0,25 hodiny, pak se přidá roztok 3,08 g, 29,7 mmol 4-kyanpyridinu v 15 ml THF a směs se udržuje 0,75 hodiny na teplotě -70 °C. Pak se nechá reakční směs zteplat na -10 °C a reakce se zastaví přidáním 60 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se ještě 0,5 hodiny míchá, alkalizuje se 70 ml 10% hydroxidu sodného a extrahuje se 3 x 70 ml Et2O. Extrakt se promyje 100 ml solanky, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se podrobí chromatografii na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a hexanu 4:1, čímž se získá 6,34 g produktu ve formě bílého prášku.
δΗ (CDC13): 1,5 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,90 (3H, s, OMe), 1H, široký m, OCHCH2), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz, ArH ortho k OMe), 7,29 (1H, dd, J = 8,4 a 2,0 Hz, ArH para k cyklopentyloxyskupině), 7,4 - 7,55 (3H, m, ArH ortho k cyklopentyloxy skupině + pyridinu H3, H5) a 8,73 (2H, dd, J = 4,4 Hz, 1,5 Hz, pyridinskupina H2, H6.
b) (3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)(4-methylfenyl)keton
Produkt se získá z 2,71 g, 10 mmol meziproduktu 4 a 1,17 g, 10 mmol 4-methylbenzonitrilu. Při chromatografii na oxidu křemičitém s použitím směsi ethyletheru a hexanu 1 : 1 se získá 1,80 g produktu ve formě bílé látky.
-18CZ 291040 B6 δ Η (80 MHz, CDClj), 1,5-2,1 (8H, široký m, (CH2)4), 2,44 (3H, s, ArMe), 3,92 (3H, s, OMe),
4,83 (1H, široký s, OCH), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz, ArH ortho k OMe), 7,27 (2H, d, J = 8,7 Hz, ArH ortho kOMe). 7,36 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz, ArH para k cyklopentyloxyskupině), 7,43 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 7,68 (2H, ca d, J = 8,0 Hz, ArH meta k Me).
c) (3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)(4-methoxyfenyl)keton
Produkt se získá z 2,17 g, 10,0 mmol meziproduktu 35 a 1,82 g, 10,0 mmol 4-bromanizolu. Chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 1 se získá 2,88 g produktu ve formě bílé pevné látky.
δ H (80 MHz, CDCI3): 1,45 - 2,05 (8H, široký m, (CH2)4), 3,90 (3H, s, OMe), 3,94 (3H, s, OMe),
4,83 (1H, široký m, OCH), 6,90 (1H, d, J = 8,5 Hz, ArH meta k cyklopentyloxyskupině), 6,94 (2H, ca d, J ca 8,3 Hz, ArH meta k OMe), 7,35 (1H, dd, J = 8,5 a 2,0 Hz, ArH para k OMe), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině) a 7,80 (2H, ca d, J = 8,3 Hz, ArH ortho k OMe), m/z(El)326 (M+,35%), 259(35),258(97), 227(40), 151 (80), 135 (100), 77 (22) a 41 (28).
d) (3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)(3-methoxyfenyl)keton
Sloučenina se připraví při použití 2,17 g, 10,0 mmol meziproduktu 34 a 1,82 g, 10,0 mmol 3-bromanizolu. Po chromatografii na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 1 se získá 2,87 g produktu ve formě bílé pevné látky.
Analýza pro C2oH2204:
vypočteno: C 73,60, H 6,79 %, nalezeno: C 73,60, H 6,73 %.
m/z(El)327 (M++ 1,15 %), 326 (M+ + 67),259 (42),258(98), 241 (16), 227(18), 152 (20), 151 (100), 135 (40) a 83 (17).)
Meziprodukt 6 (E) a (Z) Izomery 4-/l-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/pyridinu
Roztok 0,72 g, 1,85 mmol alkoholu z příkladu 2 ve 120 ml toluenu s obsahem 0,88 g, 4,6 mmol kyseliny 4-toluensulfonové se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem v DeanStarkově přístroji. Zchlazená reakční směs se smísí s 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak se pH upraví na 7 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje 3 x 40 ml methylendichloridu, extrakt se promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 60 ml 10% roztoku uhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,4 g produktu ve formě žluté pěny.
δ H (CDCb) (hlavní izomer) 3,88 (3H, s, OMe), 6,6 - 6,9 (6H, m, ArH ortho k OMe + 2xArH meta k OMe + C = CH + pyridin H3, H5), 7,08 (2H, dd, J = 4,6 a 1,6 Hz, pyridin H3, H5), 8,30 (2H, dd, J = 4,5 a 1,6 Hz, pyridin H2, H6) a 8,51 (2H, dd, J = 4,4 a 1,6 Hz, pyridin H2, H6), izomer, získaný v menším množství má signál při δ 3,90 (3H, s, OMe).
-19CZ 291040 B6
Meziprodukt 7
a) (E) a (Z) Izomery 4-/2(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethenyl/pyridinu
3,13 g, 8,08 mmol alkoholu z příkladu la) se rozpustí v 70 ml toluenu s obsahem 1,91 g, 10,05 mmol monohydrátu kyseliny 4-toluensulfonové a směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs vlije do 100 ml 10% vodného hydroxidu sodného a směs se ještě 5 minut míchá. Pak se směs extrahuje 3 x 70 ml diethyletheru, organické extrakty se promyjí 80 ml vody, 80 ml solanky a pak se suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá 3,0 g produktu ve formě viskózního bleděžlutého oleje.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,1 (8H, široký m, (CH2)4), 3,82 (hlavní) a 3,84 (vedlejší) (3H, s, OMe), 4,8 (1H, široký m, OCHCH2), 6,6 - 7,4 (11H, m, ArH ortho k OMe + 2xArH meta k OMe + ΟδΗ5 + pyridin H3, H5) a 8,2 - 8,35 (2H, m, pyridin H2, H6), m/z 372 (M+ + 1, 12 %), 371 (M*, 40), 304 (21), 303 (100), 302 (72) a 274 (22).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny.
b) (E) a (Z) Izomery 2-/2-{3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethenyl/pyrazinu
Produkt se připraví z 570 mg, 1,5 mmol alkoholu z příkladu lb) a přibližně 20 mg kyseliny 4-toluensulfonové. Po ukončení reakce se reakční směs odpaří ve vakuu a produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití diethyletheru, čímž se získá 520 mg produktu ve formě bezbarvého oleje.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,84 a 3,86 (3H, s, OMe), 4,58 a 4,72 (1H, široký m, OCH), 6,65 - 7,5 (9H, m, C6H5 + C = CH + ArH ortho k OMe + 2xArH meta k OMe), 7,90 a 8,04 (1H, d, J = 1,5 Hz, pyrazin H3), 8,18 a 8,21 (1H, d, J = 2,5 Hz, pyrazin 1¾) a 8,45 a 8,48 (1H, m, pyrazin H5).
c) (E) a (Z) Izomery 3-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethenyl/-2-methoxypyrazinu
Produkt se připraví při použití 2,94g, 7,0 mmol produktu z příkladu 7a a přibližně 20 mg kyseliny 4-toluensulfonové, tak jak je popsáno pro meziprodukt 7b, čímž se získá 2,67 g produktu ve formě žlutého oleje.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,80, 3,81, 3,83, 3,86 (2 x 3H, s, 2 x OMe), 4,50, 4,70 (1H, široký m, OCH), 6,60 - 7,5 (9H, m, C6H5 + C = CH + ArH ortho k OMe + 2 x ArH meta k OMe) a 7,7 - 7,95 (2H, m, pyrazin H5, H6),
d) i) (E)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/-3,5-dichlorpyridin ii) (Z)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/-3,5-dichlorpyridin
Produkt se získá při použití 1,60 g, 3,58 mmol produktu z příkladu lc a 0,85 g kyseliny 4-toluensulfonové. Po čištění chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití methylenchloridu se získá:
i) izomer (E) výsledné látky, získá se 960 mg produktu jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 138,5 až 140 °C.
-20CZ 291040 B6 δΗ (CDCIj): 1,5 - 2,0 (8H, širokv m, (CH,)4), 3,88 (3H, s, OMe), 4,72 (1H, široký m, OCH), 6,59 (1H, s, C = CH), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz, Art ortho k OMe), 6,90 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 6,95 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz, ArH para k cyklopentyloxyskupině), 7,0 - 7,1 (2H, m, H2, H6 C6H0· 7,15 - 7,3 (3H, m, H3, H4, H5 C6H5) a 8,35 (2H, s, pyridin H2, H6), ii) izomer (Z), jako 240 mg špinavě bílé pevné látky s teplotou tání 155 až 156,5 °C.
δΗ (CDC13): 1,4-1,8 (8H, široký m, (CH2)4), 3,80 (3H, s, OMe), 4,42 (1H, široký m, OCH), 6,52 (1H, d, J = 2,0 Hz, m ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 6,56 (1H, s, C = CH), 6,57 (1H, dd, J = 8,4 Hz, ArH para k cyklopentyloxyskupině), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz, ArH ortho k OMe), 7,3 - 7,45 (5H, m), C6H5), a 8,37 (2H, s, pyridin H2, H6).
e) (E) a (Z) Izomery 3-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethenyl/pyridazinu
Produkt se získá při použití 4,0 g produktu z příkladu 7b. Po čištění chromatografií na oxidu křemičitém při použití diethyletheru se získá 2,07 g produktu jako bleděžluté pevné látky.
Analýza pro C24H24N2O2:
vypočteno: C 77,39, H 6,50, N 7,52 %; nalezeno: C 77,59, H 6,49, N 7,24 %.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,88, 3,90 (3H, s, OMe), 4,58, 4,70 (1H, široký m, OCH), 6,6 - 7,5 (11H, m, C6H5 + C6H3 + C = CH + pyrazin H4, H5+), a 8,85 - 8,90 (1H, m, pyridazin H6), ’Η-NMR prokazuje poměr izomerů E/Z 3 : 2.
m/z (ESI) 396 (M+ + 1 + Na, 57 %), 395 (M+ + Na, 100, 374 (66), 373 (78), a 305 (16).
f) (E) a (Z) Izomery 2-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethenyl/—4-methylpyridinu
Produkt se získá při použití 1,15 g, 2,85 mmol sloučeniny z příkladu 7c. Čištěním chromatografií na oxidu křemičitém při použití ethylacetátu se získá 1,2 g produktu ve formě bledě žluté pevné látky.
δΗ (CDC13): 1,4-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 2,04 (hlavní složka), 2,09 (vedlejší složka), (3H, pyridin Me), 3,85 (hlavní), 3,88 (vedlejší) (3H, s, OMe), 4,58 (vedlejší), 4,72 (hlavní), (1H, široký m, OCH), 6,4 - 7,5 (11H, m, C6H5 + C6H3 + pyridin H3, H5 + C = CH), 8,5 - 8,55 (1H, m, pyridin H6).
’Η-NMR prokazuje poměr izomerů E/Z 2:1.
g) (E) a (Z) Izomery 4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethenyl/pyrimidinu
Produkt se získá při použití 2,55 g sloučeniny z příkladu 7d. Čištěním chromatografií na oxidu křemičitém při použití diethyletheru se získá 1,20 g produktu ve formě bleděžluté pěny.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,88, 3,90 (3H, s, OMe), 4,60, 4,70 (1H, široký m, OCH), 6,44, 6,64 (1H, d, J = 5,2 Hz, pyrimidin H5), 6,65 - 7,0 (3H, m, C6H3), 7,2 - 7,45 (6H, m, C6H5 + C = CH), 8,26, 8,32 (1H, d, J = 5,2 Hz, pyrimidin H6), a 9,10, 9,12 (1H, ca s, pyrimidin H2).
-21 CZ 291040 B6
h) (E) a (Z) Izomery 4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(3-methoxyfenyl)ethenyl/pyridinu
Produkt se získá ze sloučeniny z příkladu 2b. Chromatografií na oxidu křemičitém při použití ethylacetátu se získá 0,90 g produktu ve formě žlutého oleje.
i) (E) a (Z) Izomery 4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(2-methoxyfenyl)ethenyl/pyridinu
Produkt se získá při použití sloučeniny z příkladu 2c. Chromatografií na oxidu křemičitém při použití ethylacetátu se získá 0,75 g produktu jako žlutého oleje.
Meziprodukt 8 (E) a (Z) Izomery 4-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl}-2-(4-pyridyl)ethenyl/pyridinu
Směs 0,48 g, 1,58 mmol meziproduktu 6, 0,56 g, 1,73 mmol Cs2CO3 a 0,26 g, 1,743 mmol cyklopentylbromidu ve 20 ml DMF se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě další podíl 0,20 g, 0,61 mmol Cs2CO3 a 0,28 g, 1,86 mmol cyklopentylbromidu, směs se míchá ještě
1,5 hodiny a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití směsi EtOAc, methanolu a Et3N v poměru 100 : 1 : 0,4, čímž se získá 0,42 g produktu ve formě bílé pevné látky, teplota tání 136 až 138 °C (cyklohexan).
δΗ (CDCh): 1,5 -2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,84 (3H, s, OMe), 4,65 (1H, široký m, OCHCH2),
6,7 - 6,9 (6H, m, ArH ortho k Ome + 2xArH meta k OMe + C = CH + pyridin H3, H5), 7,08 (2H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz, pyridin H3', H5'), 8,32 (2H, dm, J = 5,0 Hz, pyridin H2, H6) a 8,85 (2H, dd, J = 4,5 a 1,5 Hz, pyridin H2', H6').
m/z 372 (M+ 28 %), 305 (37), 304 (100), 303 (95), 275 (18) a 41 (18).
Meziprodukt 9 l-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l-fenylethen
K suspenzi 53,6 g, 0,15 mol methyltrifenylfosfoniumbromidu v 500 ml THF se při teplotě 0 °C pod dusíkem přidá 94 ml 1,6M roztoku n-BuLi v hexanech (0,5 mol), materiál se přidává po kapkách a reakční směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C. Pak se po kapkách přidá roztok
29,6 g, 0,1 mol meziproduktu 2 ve 100 ml THF a reakční směs se za míchání v průběhu 3 hodin nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se směs vlije do 600 ml 10% roztoku chloridu amonného a výsledná směs se extrahuje 2 x 500 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Vzniklá suspenze se rozetře s 500 ml horkého hexanu, vysrážený fosfmoxid se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 28,85 g produktu ve formě žlutého oleje.
H (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2(4), 3,85 (3H, s, OMe), 4,71 (1H, široký m, OCH), 5,38 (2H, dd, J = 10,5, 1,3 Hz, C = CH2), 6,75 - 6,9 (3H, m, C6H3) a 7,3 - 7,5 (5H, m, C6H6).
Meziprodukt 10
a) (E) a (Z) Izomery 4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethenyl/fenolu
-22CZ 291040 B6
Směs 2,94 g, 10 mmol meziproduktu 9, 2,16 g, 12,5 mmol 4-bromfenolu, 2,52 g, 25 mmol Et3N, 0,06 g, 0,2 mmol tri-o-tollylfosfinu a 0,022 g, 0,1 mmol octanu palladia se zahřívá v bombě 16 hodin na teplotu 140 °C. Po zchlazení se reakční směs zředí 50 ml 10% chloridu amonného a 50 ml methylendichloridu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 50 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpař. Čištěním chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi hexanu a diethyletheru 1 : 1 se získá 0,8 g směsi izomerů výsledného produktu v poměru 1 : 1 ve formě žluté pěny.
δΗ (CDClj): 1,2-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,81, 3,83 (3H, s, OMe), 4,59, 4,69 (1H, široký m, OCH), 5,5, 5,63 (1H, široký s, OH), 6,55 - 7,0 (8H, m, C6H3 + C6H4 + C=CH), a 7,15 - 7,35 (5H, m, C6H5).
’Η-NMR prokazuje směs izomerů E/Z v poměru 1:1.
m/z (ESI) 410 (M+ + 1 + Na, 18 %), 409 (M+ + Na, 100), 387 (M‘ + 1, 62), 319 (38), 318 (22), 301 (19), 236 (22) a 135 (20).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
b) (E) a (Z) Izomery kyseliny 3-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethenyl/benzoové
Produkty se připraví při použití 2,94 g, 10 mmol meziproduktu 9 a 5,03 g, 25 mmol kyseliny
3- brombenzoové. Po čištění chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití 10% methanolu v methylenchloridu se získá 2 g směsi výsledných produktů ve formě viskózního žlutého oleje.
δΗ (CDC13): 1,45 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,86, 3,87 (3H, s, OMe), 4,55, 4,7 (1H, široký m, OCH), 6,65 - 8,25 (13H, m, C6H5 + C6H4 + C6H3 + C = CH), (CO2H nebylo pozorováno).
’Η-NMR prokazuje přítomnosti směsi izomerů E/Z přibližně v poměru 1:1.
m/u (ESI) 437 (M+ + 23, 60%), 301 (67), 281 (100) a 259 (52).
c) (E) a (Z) Izomery 4-/2-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)-2-fenylethenyl/anizolu
Produkt se připraví při použití 1,19 g, 4,04 mmol meziproduktu 9 a 0,757 g, 4,05 mmol
4- bromanizolu. Po čištění chromatografií na sloupci oxidu křemičitého s použitím směsi hexanu a diethyletheru poměru 4 : 1 se získá 0,78 g, směsi izomerů ve formě žlutého oleje.
δΗ (CDCIj): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,72, 3,73 (3H, s, OMe), 3,82, 3,86 (3H, s, OMe), 4,58 - 4,67 (1H, široký m, OCH), 6,6 - 6,9 (6H, m, C6H3 + 2xArH ortho k OMe + C = CH), 6,93 7,00 (2H, s, J = 8,5 Hz, 2xArH meta k OMe) a 7,15, 7,35 (5H, m, C6H5).
’Η-NMR prokazuje přítomnost směsi izomerů E/Z přibližně v poměru 1:1.
m/z (ESI) 424 (M+ + 1 + Na, 20 %), 423 (M+ + Na, 100 %), 374 (12), 281 (20), 198 (12), 132 (12 a 86 (12).
d) (E) a (Z) Izomery methyl-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethenyl/benzoátu
Produkt se získá při použití 2,94 g, 10 mmol meziproduktu 9 a 2,69 g, 12,5 mmol 4-brombenzoátu, ve formě žluté pryže se připraví 3,35 g směsi izomerů.
-23CZ 291040 B6 δΗ (CDCh): 1,4 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,86, 3,87 (6H, s, OMe + CO2Me), 4,54, 4,67 (1H, široký m, OCH), 6,6 - 7,4 (11H, m, C6H5 + C6H3 + C = CH + 2xArH meta kCO2Me), a 7,75 - 7,85 (2H, m, 2xArH ortho k C02Me).
'H-NMR prokazuje přítomnost směsi izomerů E/Z přibližně v poměru 1:1.
m/u (ESI) 429 (M+ + 1 + Na, 28 %), 362 (18), 361 (28), 330 (70), a 329 (68).
e) (E) a (Z) Izomery 3-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethenyl/pyridinu
Produkt se získá při použití 1,00 g, 3,4mmol meziproduktu 9 a 1,28 g, 8,1 mmol 3-brompyridinu. Po čištění chromatografií na oxidu křemičitém s použitím diethyletheru se získá 0,50 g produktu jako bleděžluté pryže.
δΗ (CDC13): 1,45 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,85 (hlavní), 3,87 (vedlejší) (3H, s, OMe), 4,55 (vedlejší), 4,69 (hlavní), (1H, široký m, OCH), 6,65 - 7,5 (11H, m, C6H5 + C6H3 + pyridin EU, H5 + C = C) a 8,2 - 8,45 (2H, pyridin H2, H6).
Meziprodukt 11 (E) a (Z) Izomery 4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethemyl/acetoxybenzenu
K míchanému roztoku 0,2 g, 0,52 mmol meziproduktu 10a v 5 ml methylenchoridu se v dusíkové atmosféře přidá 0,101 g, 0,14 ml, 1 mmol Et3N a pak ještě 0,0785 g, 0,071 ml, 1 mmol acetylchloridu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se vlije do 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,222 g směsi výsledných izomerů ve formě bezbarvého oleje.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 2,23, 2,24 (3H, s, OCOMe), 3,83, 3,86 (3H, s, OMe), 4,56, 4,67 (1H, široký m, OCH), a 6,7 - 7,4 (13H, m, C6H5 + C6H4 + C6H3 + C = CH), ’Η-NMR prokazuje přítomnost izomerů E/Z přibližně v poměru 1:1.
m/u(ESI)(M+ + Na, 100%), 319 (20), 281 (29), 191 (48), 127 (50)a55 (54).
Meziprodukt 12 (E) a (Z) Izomery methyl-3-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethenyl/benzoátu
K roztoku 0,25 g, 0,6 mmol meziproduktu 10b ve 20 ml methanolu se při teplotě 0°C po kapkách přidá 0,357 g, 0,22 ml, 3 mmol SOCI2 a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a roztok se promyje 20 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 20 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,215 g produktu ve formě žlutého oleje.
δΗ (CDC13): 1,4 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,82, 3,83, 3,84, 3,85 (6H, s, OMe + Co2Me), 4,54, 4,69 (1H, široký m, OCH), a 6,65 - 7,85 (13H, m, C6H5 + C6H4 + C6H3 + C = CH), ’Η-NMR prokazuje přítomnosti směsi izomerů E/Z přibližně v poměru 1:1.
-24CZ 291040 B6 m/z(ESI)429 (M++ 1, 25 %), 361 (22),329(100), 159(12), 102 (15) a 60 (75).
Meziprodukt 13
Ethyl-(E)-(3-cyklopentyloxy-^4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)-propenoát
Směs 26,62 g, 0,12 mol meziproduktu 1, 19,92 g, 0,12 mol, jeden ekvivalent ethyl-4-pyridylacetátu a 18,63 g, 0,24 mol 2 ekvivalenty octanu amonného ve 200 ml ledové kyseliny octové se míchá 20 hodin pod dusíkem při teplotě 120 °C. Roztok se zchladí na teplotu místnosti a kyselina se odstraní ve vakuu. Oranžověhnědý odparek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pH se upraví na 8,5 a vodná vrstva se několikrát extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha na žlutou pevnou látku. Po překrystalování ze směsi toluenu a hexanu (první podíl) a pak z toluenu (druhý podíl) s následnou chromatografií při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru k hexanu 7 : 3 se získá výsledný produkt jako bílá krystalická látka s teplotou tání 109 až 110 °C.
δΗ (CDClj): 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH2CH3), 1,45 - 1,8 (8H, široký m, vodíky cyklopentylové skupiny), 3,81 (3H, s, OMe), 4,16 (1H, široký m, OCH), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz, CH2CH3), 6,43 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxy skupině), 6,73 (1H, d, J = 8,4 Hz, ArH ortho k OMe), 6,80 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz, ArH para k cyklopentyloxyskupině), 7,22 (2H, dd, J = 1,6,
4,5 Hz, pyridin H3 H5), 7,83 (1H, s, HC = C) a 8,64 (2H, dd, J = 1,6, 4,5 Hz, pyridin H2, H6).
Meziprodukt 14
Ethyl 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)propanoát
20.4 ml, 2M roztoku 4-fluorfenylmagneziumbromidu v ethyletheru, 40,8 mmol se v průběhu 20 minut po kapkách přidá při teplotě -40 °C k suspenzi 4,17 g, 20,4 mmol komplexu bromidu měďného a dimethylsulfidu v 50 ml THF. Reakční směs se v průběhu 15 minut zahřeje na-10 ;C a v průběhu dalších 15 minut se po kapkách přidá roztok 5 g, 13,6 mmol meziproduktu 13 ve 25 ml THF. Reakční směs se v průběhu 2 hodin nechá pomalu zteplat na teplotu místnosti a reakce se zastaví přidáním 30 ml nasyceného vodného chloridu amonného. Organická fáze se oddělí a odpaří. Koncentrát se dělí mezi 150 ml ethylacetátu a 50 ml vody a nerozpustný podíl se oddělí filtrací přes vrstvu celitu. Organický extrakt se promyje 2 x 100 ml 10% vodného amoniaku a 100 ml solanky, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří na bleděžlutou pryžovitou pevnou látku. Rozetřením s horkým ethyletherem se získá bílá pevná látka, která se odfiltruje a promyje chladným diethyletherem. Čištěním chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 se získá 2,2 g výsledného produktu ve formě jediného izomeru.
δΗ (CDC13): 1,05 (3H, t, COCH2CH3), 1,6 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,80 (3H, s, OCH3), 4,0 (2H, m, COCH2), 4,30 (1H, d, CHAr), 4,60 (1H, d, CHCO2Et), 4,80 (1H, m, OCHCH2), 6,75 - 7,0 (7H, m, Ar), 7,25 (2H, d, Ar), 8,45 (2H, d, Ar).
Meziprodukt 15
3,5-Dichlor-4-methylpyridin
2,04 g, 13,5 mmol 3,5-dichlorpyridinu v 5 ml THF se po kapkách přidá k roztoku LDA (připravenému z 1,9 ml, 13,5 mmol diizopropylaminu a 1,6M roztoku n-BuLi, 8,4 ml,
13.5 mmol) ve 25 ml THF při teplotě -70 °C. Po míchání směsi 5 minut při této teplotě se přidá
-25CZ 291040 B6 ještě 0,85 ml, 13,5 mmol jodmethanu a reakční směs se míchá při teplotě -70 °C ještě 1,5 hodiny. Pak se přidá 20 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodné a 20 ml methylenchloridu, organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití diethyletheru a hexanu 1 : 3, čímž se získá 1,16 g produktu ve formě bleděžluté pevné látky.
δΗ (CDCIj): 2,46 (3H, s, Me), a 8,36 (2H, s, pyridin H2, H6).
Meziprodukt 16
Ethyl-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-ethoxykarbonylpropenoát
Směs 109,8 g, 499,1 mmol meziproduktu 1, 79,96 g, 499,1 mmol diethylmalonátu, 2,5 ml piperidinu a 12 ml CH3CO2H v 700 ml toluenu se zahřívá 20 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem v Dean-Starkově přístroji. Pak se přidá ještě 9,6 g, 59,9 mmol diethylmalonátu, 2,5 ml piperidinu a 12 ml kyseliny octové a směs se zahřívá 15 hodin stejně jako svrchu. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu, čímž se získá 217 g produktu jako hnědého oleje.
δΗ (CDCfi): 1,33 (6H, t, J = 7,1 Hz, 2 xCO2CH2Me), 1,5 - 2,05 (8H, široký m, (CH2)4), 3,88 (3H, s, OMe), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz, CO2CH2Me), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz, CO2CH2Me), 4,73 (1H, široký m, OCH), 6,85 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH orto k OMe), 7,0 - 7,1 (2H, m, 2 x ArJ meta k OMe) a 7,63 (1H, s, HC = CCO2Et).
Meziprodukt 17
Diethyl-2-/(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)fenylmethyl/propan-l,3-diolát
340 ml, l,0M roztoku fenylmagneziumbromidu v THF, 340 mmol, 1,29 ekvivalentu se v příběhu
1,5 hodiny přidá k roztoku 95,6 g, 264 mmol meziproduktu 16 ve 200 ml THF při teplotě -60 °C a při této teplotě se směs míchá ještě dalších 5 hodin. Pak se nechá reakční směs zteplat na -20 °C, reakce se zastaví přidáním 200 ml 10% vodného chloridu amonného a směs se extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu a zbylý hnědý olej se rozpustí v ethanolu a nechá krystalizovat přes noc, čímž se získá 74,9 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 97 až 98 °C.
δΗ (CDC13): 1,01 (6H, t, J = 7,1 Hz, CO2CH2Me), 1,05 (3H, t, J = 7,1 Hz, CO2CH2Me), 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,77 (3H, s, OMe), 3,0 - 4,1 (4H, m, 2 x CO2CH2Me), 4,26 (1H, d, J = 12,1 Hz, CHCHCO2Et), 4,67 (1H, d, J = 12,1 Hz, CHCHCO2Et), 4,71 (1H, široký m, OCH),
6,7 - 6,85 (3H, m, C6H3), a 7,15 - 7,35 (5H, m, C6H5).
Meziprodukt 18
Kyselina 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanová
Roztok 70,3 g, 0,160 mol meziproduktu 17 v 600 ml 8M roztoku hydroxidu sodného a 600 ml dioxanu se za mechanického míchání 7 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zchladí, přidá se po kapkách přibližně 400 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové k úpravě pH na hodnotu 4 a směs se zahřívá přes noc až do vzniku homogenního roztoku. Dioxan se odpaří ve vakuu a směs se dělí mezi 500 ml methylenchloridu a 500 ml vody. Organická vrstva se oddělí a spojí s dalšími methylenchloridovými extrakty (3 x 150 ml). Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá 55 g produktu ve formě žluté pevné látky.
-26CZ 291040 B6 δΗ (CDClj): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,04 (2H, d), J = 7,9 Hz, CHCH2CO2H), 3,80 (3H, s, OMe), 4,45 (1H, t, J = 7,9 Hz, CHCH2CO2H), 4,70 (1H, široký m, OCH), 6,7 - 6,8 (3H, m, C6H3), a 7,15 - 7,35 (5H, m, CůH5) (CO2H nebylo pozorováno).
Meziprodukt 19
3-(3-(Cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanoylchlorid
14,8 ml, 24,1 g, 3 ekvivalenty SOC12 se přidají k roztoku 23,0 g, 67,5 mmol meziproduktu 18 ve 250 ml methylenchloridu a směs se 6 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se odpaří ve vakuu, čímž se získá 23,7 g produktu ve formě tmavěhnědého oleje.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,62 (2H, d, J = 8,0 Hz, CHCH2COC1), 3,82 (3Hm, s, OMe), 4,56 (1H, t, J = 8,0 Hz, CHCH2COC1), 4,73 (1H, široký m, OCH), 6,7 - 6,85 (3H, m, C6H5) a 7,15 - 7,4 (5H, m, C6H5).
Meziprodukt 20
5-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l -/2-( 1,3-dioxolanyl)/-5-fenyl-3-pentanon
Roztok 29 ml, l,0M roztoku grignardova reakční činidla vTHF, 29,0 mmol, 1,2 ekvivalentu (připravený z 5,25 g, 29,0 mmol (2-(2-bromethyl)-l,3-dioxanu a 10,8 g, 33 mmol hořčíku) se při teplotě -70 °C po kapkách přidá k roztoku 8,7 g,2 4,3 mmol meziproduktu 19 ve 200 ml THF. Reakční směs se ještě 0,5 hodiny míchá při teplotě -70 °C a pak se nechá v průběhu 1,75 hodin zteplat na teplotu místnosti a pak se dělí mezi 200 ml ethyletheru a 100 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí a spojí s dalšími 150 ml ethyletherového extraktu. Extrakty se promyjí 50 ml solanky, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Čištěním chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití 20% ethylacetátu v hexanu se získá 3,95 g produktu jako špinavě bílé voskovité pevné látky s teplotou tání 60 až 62 °C.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (10H, široký m, (CH2)4 + CH2CH2CO), 2,46 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CH2CO), 3,13 (2H, d, J = 7,6 Hz, CHCH2CO), 3,7 - 4,0 (4H, m, O(CH2)2O), 3,78 (3H, s, OMe), 4,53 (1H, t, J = 7,6 Hz, CHCH2CO), 4,68 (1H, m, ArOCH), 4,80 (1H, t, J = 4,3 Hz, OCHO), 6,65 - 6,8 (3H, m, C6H3), a 7,1 - 7,3 (5H, m, C6H5).
Meziprodukt 21
6-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4-oxo-6-fenyl-l-hexanal
Roztok 800 mg meziproduktu 20 ve směsi 5 ml 2M vodného roztoku HC1 a 15 ml THF se zahřívá 1,5 hodiny na teplotu 45 °C. Pak se reakční směs odpaří na malý objem přibližně 5 ml a dělí se mezi 50 ml diethyletheru a 10 ml vody. Organická vrstva se oddělí a spojí s 30 ml dalšího ethyletherového extraktu. Extrakt se promyje 40 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, 10 ml solanky, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbývající oranžový olej se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití diethyletheru a hexanu, čímž se získá 450 mg produktu jako žlutého oleje.
δΗ (CDClj): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 2,6 - 2,7 (4H, m, CH2CH2CHO), 3,19 (2H, d, J = 7,6 Hz, CHCH2CO), 3,79 (3H, s, OMe), 4,52 (1H, t, J =7,6 Hz, CHCH2CO), 4,70 (1H, široký
-27CZ 291040 B6 m, OCH), 6,7 - 6,8 (3H, m, ArH ortho k OMe + 2xArH meta k OMe), 7,1 - 7,3 (5H, m, C6H5) a 9,71 (1H, s, CH2CHO).
Meziprodukt 22
Ethyl 5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-oxo-5-fenylpentanoát
29,3 ml 1,6M Roztoku n-BuLi, 46,9 mmol, 4,2 ekvivalentu se po kapkách při teplotě -50 °C přidá k roztoku 2,95 g, 22,3 mmol, 2,1 ekvivalentu ethylmalonátu draselného v 60 ml THF. Reakční směs se nechá zteplat na -10 °C, 10 minut se míchá, pak se znovu zchladí na -65 °C a po kapkách se přidá předem zchlazený roztok 4,0 g, 11,1 mmol meziproduktu 19 ve 20 ml THF. Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě -65 °C a pak se vlije do míchané směsi 100 ml diethyletheru a 150 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 0,5 hodině se organická fáze oddělí a spojí s dalšími 2 x 75 ml ethyletherových extraktů. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu a získaný olej se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití 40% diethyletheru v hexanu, čímž se získá 3,4 g bezbarvého oleje, který stáním krystalizuje, získá se výsledný produkt ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 56 až 58 °C (ethanol).
δΗ (CDClj): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz, CO2CH2me), 1,5-1,9 (8H, širokým m, (CH2)4), 3,27 (2H, d, J = 7,5 Hz, CHCH2CO), 3,33 (2H, s, CH,CO2Et), 3,79 (3H, s, OMe), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz, CO2CH2Me), 4,52 (1H, t, J = 7,5 Hz, CHCH2CO), 4,69 (1H, m, OCH), 6,7 - 6,8 (3H, m, C6H3) a 7,1 -7,35 (5H, m, C6H5).
Meziprodukt 23 (+)-4-/2-(3-Hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridin
430 mg sloučeniny z příkladu 3a ve směsi 20 ml dioxanu a 10 ml vody s obsahem 10 ml koncentrované kyseliny sírové se 1 hodinu zahřívá na 90 °C. Pak se reakční směs zchladí, neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří ve vakuu. Odparek se dělí mezi 25 ml ethylacetátu a 15 ml vody a organická fáze se oddělí. Extrakt se promyje 25 ml solanky, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se nechá překrystalovat z ethanolu, čímž se získá 240 mg produktu ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 195 až 197 °C.
Analýza pro C2oH19N02:
vypočteno: C 78,64, H 6,18, N 4,42 %, nalezeno. C 78,66, H 6,27, N 4,59 %.
δΗ (CDC13): 3,30 (2H, d, J = 8 Hz, CHCH2), 3,86 (3H, s, OMe), 4,13 (1H, t, J = 8 Hz, CHCH2),
5,7 (1H, široký s, OH), 6,63 (1H, dd, J = 8,3 Hz, ArH para k OH), 6,71 (1H, d, J = 8,3 Hz, ArH ortho k OMe), 6,80 (1H, d, J = 2,2 Hz, ArH ortho k OH), 6,93 (2H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz, pyridin H3, H5), 7,1 - 7,3 (5H, m, C6H5) a 8,37 (2H, dd, J = 4,5,1,5 Hz, pyridin H2, H6).
Meziprodukt 24 (2S*,3 S*) a (2S*,3R*)Ethyl-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-/4-( 1,3-dioxolanyl)fenyl/-2-(4-pyridyl)propanoát
3,25 g, 14,2 mmol 2-(4-bromfenyl)-l,3-dioxolanu v 10 ml THF se po kapkách přidá k míchané suspenzi hořčíkových hoblin (358 mg, 14,8 mmol) v 5 ml THF při teplotě 40 až 45 °C. Vzniklý
-28CZ 291040 B6 zelený roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se 28 mg, 0,28 mmol chloridu měďného. Reakční směs se zchladí na -30 °C, při teplotě -25 až -30 °C se přidá roztok 4,34 g, 11,8 mmol meziproduktu 13 v 15 ml THF, směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě -20 °C a pak se v průběhu 2 hodin nechá zteplat na teplotu místnosti. Přidá se 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, THF se odpaří ve vakuu a koncentrát se dělí mezi 50 ml diethyletheru a 50 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje se 20 ml solanky, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití diethyletheru až směsi diethyletheru a ethylacetátu v poměru 1:1, čímž se získá
i) 1,45 g (2S*,3R*)-Produktu ve formě bezbarvé pryže.
δΗ (CDClj): 1,02 (3H, t, J = 7,1 Hz, CO2CH2Me), 1,5 - 2,0 (8H, širokým m, (CH2)4), 3,70 (3H, s,OM)e, 3,8 - 4,2 (6H, komplex m, O(CH2)O + CO2CH2Me), 4,35 (1H, d, J = 1,8 Hz, CHCHCO2Et), 4,55 (1H, široký m, OCH), 4,60 (1H, d, J = 8,0 Hz, CHCHCO2Et), 4,78 (1H, široký m, OCH), 5,66 (1H, s, OCHO), 6,78 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArCH C6H3), 6,85 - 6,95 (2H, m, 2 x ArCH C6H3), 7,08 (2H, d, J = 6,0 Hz, 2 x ArH C6H4), 7,15 - 7,3 (4H, m, 2 x ArH C6H4 + pyridin H3, H5), a 8,42 (2H, ca. d, J = 6,0 Hz, pyridin H2, H6).
Meziprodukt 25 (S*,R*) a (S*,S*)-Ethyl-3-(3-cyklopetnyloxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-trifluormethylfenyl)-2(4-pyridyl)propanoát
3,43 ml, 24,5 mmol 4-brom-(trifluormethyl)benzenu se po kapkách přidá k suspenzi 614 mg,
25,3 mmol hořčíkových hoblin v 15 ml diethyletheru. Pak se přidá krystalek jsou a směs se opatrně zahřívá k zahájení reakce. Tmavěhnědý roztok se pak po kapkách injekční stříkačkou přidá k suspenzi 2,48 g, 12,24 mmol komplexu bromidu měďného a dimethylsulfidu ve 30 ml THF při teplotě —40 °C. červenohnědá suspenze se v průběhu 0,5 hodiny nechá zteplat na -20 °C, pak se znovu zchladí na -40 °C a přidá se v průběhu 5 minut roztok 3,0 g, 8,16 mmol meziproduktu 13 v 15 ml THF v průběhu 5 minut. Reakční směs se v průběhu 2 hodin nechá zteplat na teplotu místnosti, při této teplotě se míchá přes noc a pak se na 3 hodiny zahřeje na 40 °C. Pak se k reakční směsi přidá 20 mi roztoku chloridu amonného, směs se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi 50 ml ethylacetátu a 25 ml vody. Směs se zfiltruje přes celit a organická vrstva se oddělí, promyje se 25 ml 10% vodného hydroxidu amonného a 25 ml solanky, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu na červenohnědý olejovitý zbytek, který se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití směsi diethyletheru a hexanu, čímž se získá 2,05 g výsledného produktu ve formě směsi izomerů přibližně v poměru 1 : 1 jako bledě žlutá pryžovitá látka.
δΗ (CDC13): 1,10-1,15 (3H, m, CO2CH2Me), 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,73, 3,84 (3H, s, OMe), 3,9 - 4,15 (2H, m, CO2CH2Me), 4,40 (1H, d, J = 8,0 Hz, CHCHCO2Et), 4,58 4,80 (1H, široký m, OCH), 4,6 - 4,75 (1H, m, CHCHCO2Et), 6,5 - 6,7 6,8 - 7,05 (3H, m, C6H3), 7,1 - 7,7 (6H, m, C6H4 + pyridin H3, H5) a 8,48 (2H, široký s, pyridin H2, H6).
Meziprodukt 26 (E) a (Z) Izomery 4-/2-(4-aminofenyl)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)ethenyl/pyridinu ml vody a 10 ml kyseliny trifluoroctové se přidá k 6,1 g meziproduktu 13 v 15 ml methylenchloridu při teplotě 0 °C a směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Po 6 hodinách se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi 50 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a 50 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se oddělí, alkalizuje se na pH 14 přidáním 20% roztoku hydroxidu sodného a pak extrahuje 3 x 50 ml methylenchloridu. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým
-29CZ 291040 B6 a odpaří ve vakuu, čímž se získá 4,2 g surové výsledné látky. Podíl 0,40 g této látky se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití ethylacetátu, čímž se získá 0,29 g čistého výsledného produktu.
δΗ (CDClj): 1,45 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4, 3,80 (2H, široký s, NH2), 3,87, 3,90 (3H, s, OMe), 4,58, 4,70 (1H, široký m, OCH), 6,6 - 7,2 (1OH, C6H4 + C6H3 + pyridin H3, H5 + C = CH), a 8,3 - 8,4 (2H, m, pyridin H2, H6), m/z (ESI) 388 (M++ 1, 100%).
Meziprodukt 27 (4-Bromfenyl)(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)keton
Roztok 8,00 g, 29,5 mmol meziproduktu 4 v 50 ml THF se při teplotě -70 °C zpracovává působením 14 ml 1,6M roztoku n-BuLi v hexanech (31,0 mmol). Nažloutlý roztok se míchá 0,5 hodiny při teplotě -70 °C a pak se pomocí kanyly přidá roztok 5,46 g, 29,5 mmol 4-brombenzaldehydu v 50 ml THF. Reakční směs se nechá v průběhu 2 hodin zteplat na teplotu místnosti, pak se reakce zastaví přidáním 25 ml vody a směs se extrahuje 2 x 50 ml Et2O. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá bledě žlutý olej, který se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá 19,24 g, 0,22 mmol oxidu manganičitého. Směs se energicky míchá 20 hodin při teplotě místnosti, pak se zfiltruje přes celit a zbytek se promyje 5 x 50 ml methylenchloridu. Filtrát se odpaří ve vakuu na špinavě bílou pevnou látku, která se rozetře s hexanem, čímž se získá 7,50 g produktu ve formě bílé pevné látky.
δΗ (CDC13): 1,55 - 2,05 (8H, m, (CH2)4), 3,92 (3H, s, OMe), 4,83 (1H, m, OCH), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz, ArH ortho k OMe), 7,33 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz, ArH para k OMe), 7,42 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině) a 7,55 - 7,7 (4H, m, C6H4), vmax (CDC13) 2248, 1652, 1590, a 1270 cm’1.
m/z (ESI) 399 (M+ + 2 + Na, 100 %), 397 (M+ + Na, 90), 296 (16), a 236 (10).
Meziprodukt 28
a) (E) a (Z) Izomery 4-/2-(4-bromfenyl)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)ethenyl/pyridinu
Roztok 7,52 g, 16,0 mmol sloučeniny z příkladu Ida 4,05 g, 5,60 ml, 40,0 mmol triethylaminu ve 100 ml methylenchloridu se zchladí na 0 °C a po kapkách se přidá 3,70 g, 2,50 ml, 17,6 mmol anhydridu kyseliny trifluoroctové. Oranžověčervený roztok se v průběhu 20 hodin nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se přidá 25 ml vody. Směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu a podrobí chromatografii, čímž se získá 4,73 g produktu jako amorfního bílého prášku.
Analýza pro C25H24BrNO2:
vypočteno: C 66,67, H 5,37, N 3,11 %, nalezeno: C 66,66, H 5,27, N 2,99 %.
δΗ (CDC13): 1,45 - 1,95 (8H, široký m, (CH2)4), 3,86, 3,88 (3H, s, OMe), 4,55, 4,70 (1H, široký m, OCH), 6,6 - 6,95 (6H, m, C6H3 + pyridin H3, Hs + C = CH), 7,06, 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH C6H4), 7,4 - 7,5 (2H, m, ArH C6H4) a 8,36 (2H, ca. d, J = 6,0 Hz, pyridin H2, H6).
-30CZ 291040 B6 ’Η-NMR prokazuje směs izomerů E/Z v poměru 1:1.
Cmax (CDClj) 1597, 1514a 1251 cm’1.
m/z (ESI) 452 (M+ + 2 + Na, 100 %), 450 (M+ + Na, 88), 384 (30) a 382 (28).
Obdobným způsobem jako meziprodukt 28a je možno připravit také následující meziprodukty:
b) (E) a (Z) Izomery 4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-/4-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)fenyl/ethenyl/pyridinu
Produkt se připraví při použití 4,75 g, 9,8 mmol meziproduktu 40, 2,47 g, 1,66 ml, ll,8mmol anhydridu kyseliny trifluoroctové a 0,99 g, 1,36 ml, 11,8 mmol triethylaminu. Podíl 100 mg odparku se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití ethylacetátu, čímž se získá 68 mg výsledného produktu ve formě žluté pěny.
δ» (CDC13): 1,39, 1,41 (6H, s, CMe2), 1,5 - 1,95 (8H, m, (CH2)4), 3,85, 3,88 (3H, s, OMe), 4,11, 4,14 (2H, s, oxazolin CH2), 4,55, 4,69 (1H, m, OCH), 6,6 - 6,7 (1H, m, ArH), 6,8 - 6,85 (3H, m, ArH), 6,91 (1H, d, J = 6,2 Hz, pyridin H3, H5), 7,23, 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,9 - 8,0 (2H, m, ArH), a 8,3 - 8,45 (2H, m, pyridin H2, H6), vmax(CDCl3) 1735, 1646, 1597 a 1318 cm1.
m/z (ESI) 469 (M+, 100%).
c) (Z)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(2-furyl)ethenyl/pyridinu
Produkt se získá z 1,0 g, 2,64 mmol sloučeniny z příkladu 34 ve 30 ml methylenchloridu, 0,4 g, 0,55 ml, 3,96 mmol triethylaminu a 0,61 g, 0,41 ml, 2,91 mmol anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po zpracování, které zahrnuje působení 25 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a po chromatografii na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 7 : 3 se získá 0,78 g výsledného produktu jako bledě růžové pevné látky s teplotou tání 122 až 123 °C.
Analýza pro C23H43NO3:
vypočteno: C 76,43, H 6,41, N 3,88 %, nalezeno: C 76,37, H 6,46, N 3,85 %, δΗ (CDC13): 1,45 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,90 (3H, s, OMe), 4,65 (1H, široký m, OCH), 6,07 (1H, d, J = 3,3 Hz, furan H3), 6,41 (1H, dd, J = 3,3, 1,8 Hz, furan H4), 6,75 - 6,9 (5H, m, C6H3 + pyridin H3, H5), 7,03 (1H, s, C = CH), 7,49 (1H, d, J = 1,6 Hz, furan H5), a 8,33 (2H, ca. d, J = 4,6 Hz, pyridin H2, H6), m/z (ESI) 362 (M+ + 1, 100 %), 294 (45).
Meziprodukt 29 /4—(4,4-Dimethyl-2-oxazolinyl)fenyl-3'-cyklopentyloxy-4'-methoxyfenyl)keton
Roztok 53,25 g, 0,21 mol 2-(4-bromfenyl)-4,4-dimethyloxazolinu (A. J. Meyers, D. L. Temple, D. Haidukewych a E. D. Milhelich, J. Org. Chem. 39, 2787,1974) ve 200 ml THF se po kapkách přidá k 6,0 g, 0,25 gram atomu hořčíkových hoblin. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se po kapkách přidá roztok 46,0 g, 0,21 mol meziproduktu 1 ve 200 ml THF.
-31 CZ 291040 B6
Reakční směs se míchá ještě 16 hodin, pak se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, zchladí se na teplotu místnosti a reakce se zastaví přidáním 200 ml roztoku chloridu amonného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 2 x 250 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 250 ml solanky, vysuší se síranem hořečnatým a pak se odpaří ve vakuu na oranžový olej. Surový olej se rozpustí ve 350 ml methylenchloridu, přidá se 137 g, 1,58 mol oxidu manganičitého a pak se směs energicky míchá 72 hodin. Po této době se směs zfiltruje přes celit a zbytek se promyje 300 ml methylenchloridu. Filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s diethyletherem, čímž se získá 59,4 g výsledného produktu jako špinavě bílého amorfního prášku s teplotou tání 159 °C. / δΗ (CDC13): 1,41 (6H, s, CMe2), 1,5 2,1 (8H, m, (CH2)4), 3,92 (3H, s, OMe), 4.15 (2H, s, oxazolin CH2), 4,84 (1H, m, OCH), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz, ArH ortho kOMe), 7,35 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz, ArH para k OMe), 7,43 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 7,78 (2H, d, J = 8,5 Hz, ArH) a 8,03 (2H, d, J = 8,5 Hz, ArH), vmax(CDCl3) 1649 a 1271 cm’1, m/z (ESI) 394 (M+ + 1, 100 %).
Meziprodukt 30 (E) a (Z) Izomery hydrochloridu kyseliny 4-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4pyridyl)ethenyl/benzoové
Roztok 4,25 g, 8,8mmol meziproduktu 28b v 15 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se 20 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se přidá 20 ml 5M vodného roztoku hydroxidu sodného a 15 ml ethanolu a směs se zahřívá ještě 2 hodiny. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a okyselí na pH 1 přidáním 10% vodného roztoku HC1. Směs se extrahuje 10 x 100 ml chloroformu, organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,83 g produktu jako žluté pevné látky.
δΗ (d4-MeOH): 1,45 - 1,8 (8H, m, (CH2)4), 3,86, 3,88 (3H, s, OMe), 4,66, 4,74 (1H, široký m, OCH), 6,65 - 7,65 (8H, m, C = CH + C6H3 + pyridin H3, H5 + ArH meta k CO2H), 8,05, 8,13 (2H, d, J ca, 8 Hz ortho k CO2H) a 8,46, 8,55 (2H, d, J ca. 6 Hz, pyridin H2, H6) (CO2H a HC1 nebyly pozorovány).
Vmax(nujol) 1710, a 1633 cm'1.
m/z (ESI) 416 (M+ + 1,100 %).
Meziprodukt 31
Ethyl-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenyl-2-(4-pyridyl)propanoát
2,3 ml 3M roztoku fenylmagneziumbromidu v THF, 6,8 mmol se přidá k suspenzi 54 mg, 0,55 mmol chloridu měďného ve 20 ml THF při teplotě -70 °C. Žlutý zakalený roztok se míchá 0,25 hodiny při teplotě -78 °C, načež se pomocí kanyly přidá roztok 1,00 g, 2,7 mmol meziproduktu 13 v 10 ml THF. Reakce se 2 hodiny míchá a současně se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se reakce zastaví přidáním roztoku 5 ml nasyceného chloridu amonného a 20 ml vody, načež se extrahuje 2 x 20 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutý olej, který se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití ethylacetátu a hexanu 1:1, čímž se získá 0,29 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 165 až 166 °C.
-32CZ 291040 B6
Analýza pro C2gH3|NO4:
vypočteno: C 75,76, H 7,00, N 3,14 %, vypočteno: C 75,48, H 7,01, N 3,14 %.
δΗ (CDC13): 1,03 (3H, t, J = 7,1 Hz, COCH2Me), 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,80 (3H s, OMe), 3,9 - 4,0 (2H, komplex m, COCH2CH3), 4,35 (1H, d, J = 12,3 Hz, CHCH), 4,57 (1H, d, J = 12,3 Hz, CHCH), 4,78 (1H, m, OCH), 6,75 - 7,1 (8H, m, aromatický C6H5 + C6H3), 7,22 (2H, dd, J = 4,6, 1,6 Hz, pyridin H3, H5) a 8,41 (2H, dd, J = 4,6, 1,6 Hz, pyridin H2, H6).
vmax (CDClj) 1734,1602 a 1516 cm’1.
m/z (ESI) 468 (M+ + Na, 20 %), 446 (M+ + 1, 20), 282 (22), 281 (100) a 213 (12).
Meziprodukt 32 (E) a (Z) Izomery terc.butyl-N-/4-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl}-2-(4-pyridyl)ethenyl/fenyl/karbamátu
Směs 0,61 g, 0,48 ml, 2,2 mmol difenylfosforylazidu, 1,00 g, 2,2 mmol meziproduktu 29, 0,49 g, 0,68 ml, 4,9 mmol triethylaminu a 25 ml terč.butanolu se zahřívá 20 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se odpaří ve vakuu a výsledný hnědý olej se dělí mezi 30 ml methylenchloridu a 30 ml 5% roztoku kyseliny citrónové. Organická vrstva se oddělí, promyje se 20 ml vody, 20 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu na červený olej, který se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití 5% methanolu v methylenchoridu, čímž se získá 0,60 g produktu ve formě pěnovité žluté pevné látky.
δΗ (CDC13): 1,52, 1,54 (9H, s, CMe3), 1,65 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,86, 3,89 (3H, s, OMe), 4,56, 4,79 (1H, m, OCH), 6,6 - 7,4 (11H, m, ArH + C = CH + NCO) a 8,34 (2H, d, J = 5,2 Hz, pyridin H2, H6).
*H-NMR prokazuje směs izomerů v poměru 1:1.
vmax(CHCl3) 3441, 1730, 1596,1518 a 1157 cm'1, m/z (ESI) 487 (M+ + 1,75 %), 472 (12) a 431 (100).
Meziprodukt 33 (S*, R*) a (S*,S*)-Ethyl-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)-3-(trienyl)propanát
Roztok 0,49 g, 3,0 mmol 2-bromthiofenu v 5 ml diethyletheru se přidá k 0,08 g, 3,4 mmol hořčíku ve 2 ml diethyletheru při teplotě místnosti. Směs se míchá 0,3 hodiny při teplotě místnosti, pak se 0,25 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se po kapkách v průběhu 10 minut při teplotě místnosti přidá roztok 1,0 g, 2,72 mmol meziproduktu 13 v 15 ml směsi diethyletheru a toluenu 2:1. Reakční směs se míchá ještě 18 hodin při teplotě místnosti, pak se reakce zastaví přidáním 60 ml 10% roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje 3 x 50 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje 80 ml solanky, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Výsledný hnědý olej se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití směsi diethyletheru a hexanu a diethyletheru v poměru 9:1, čímž se získá
-33CZ 291040 B6
i) 205 mg meziproduktu 13 a ii) 132 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 124 až 126 °C po překrystalování za směsi diethyletheru a hexanu 1:1.
δΗ (CDC13): 0,99 (3H, t, J = 7,1 Hz, OCH2Me), 1,55 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,82 (3H, s, OMe), 3,85 - 4,05 (2H. m, OCH2Me), 4,26 (1H, d, J = 11,9 Hz, CHCHCO2Et), 4,81 (1H, d, J = 11,9 Hz, CHCHCO2Et), 4,85 (1H, široký m, OCH), 6,51 (1H, d, J = 3,5 Hz, thiofen H3), 6,69 (1H, dd, J = 5,1 a 3,5 Hz, thiofen H4), 5,81 (1H, d, J = 8,8 Hz, ArH ortho kOMe) 6,95 - 7,0 (3H, m, thiofen H5 + 2xArH meta k OMe), 7,30 (2H, ca. d, J = 4,6 Hz, pyridin H3, H5), a 8,48 (2H, ca. d, J = 4,6 Hz, pyridin H2, H6), m/z (ESI) 474 (M+ + Na, 28%), 452 (M* + 1, 12), 368 (25), 289 (12), 288 (38), 287 (100) a 219 (22).
Meziprodukt 34
a) (E) a (Z) Izomery 2-cyklopentyloxy-4-2-(4-fluorfenyl)-l-fenylethenyl/anizolu
432 mg, 2,0 ml dimethyl-4-fluorbenzylfosfonátu se přidá ke směsi 80 mg, 2,2 mmol hydridu sodíku a 592 mg, 2,0 mmol meziproduktu 2 v 5 ml THF při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se reakce zastaví přidáním 5 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje 25 ml diethyletheru. Extrakt se promyje 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá 115 g produktu ve formě bezbarvé pryže.
δΗ (CDC13): 1,5 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,84, 3,86 (3H, s, OMe), 4,56, 4,67 (1H, široký m, OCH), a 6,65 - 7,4 (13H, m, C6H3 + C6H4 + C6H5 + C = CH), m/u (ESI) 3900 (M+ + 2, 23 %), 389 (M* +1,92), 253 (37), a 235 (100).
b) (E) a (Z) Izomery 4-/2-(4-chlorfenyl)-l-fenylethenyl/-2-cyklopentyloxyanizolu
Produkt se získá z meziproduktu 2 a diethyl-4-chlorbenzylfosfonátu a má formu čirého oleje.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,86, 3,89 (3H, s, OMe), 4,57, 4,70 (1H, široký m, OCH), a 6,65 - 7,4 (13H, m, C6H3 + QFE + C6H5 + C = CH), 'H-NMR prokazuje přítomnost izomerů E : Z v poměru 1:1.
m/z (ESI) 429 (M+ + 2 + Na, 15 %), 427 (NT + Na, 45), 387 (30), 386 (100), 301 (25) a 60 (20).
Meziprodukt 35
3-Cyklopentyloxy-4-methoxybenzonitril
46,5 g, 0,21 mol meziproduktu 1 a 17,60 g, 0,25 mol hydroxylaminhydrochloridu se míchá přes noc při teplotě místnosti ve 250 ml pyridinu. Reakční směs se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí ve 100 ml kyseliny mravenčí a roztok se zahřívá 0,75 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Zchlazená reakční směs se opatrně vlije do chladného 10% roztoku hydroxidu sodného, roztok se extrahuje 1 x 500 ml a 2 x 100 ml diethyletheru, extrakty se spojí, promyjí se 2 x 150 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, 2 x 150 ml 10% hydroxidu sodného
-34CZ 291040 B6 a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Chromatografií na oxidu křemičitém při použití diethyletheru a hexanu v poměru 1 : 2 se získá 39,55 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
Analýza pro Ci3H16NO2:
vypočteno: C 71,87. H 6,96, N 6,45 %, nalezeno: C 71,85, H 7,02, N 6,42 %.
δΗ (CDClj): 1,5 - 2,1 (8H, široký m, (CH2)4), 3,85 (3H, s, OMe), 4,73 (1H, široký m, OCHCH2),
6.83 (1H, d, J = 8,4 Hz, ArH ortho k OMe), 7,03 (1H, d, J = 1,6 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině) a 7,19 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz, ArH para k cyklopentyloxyskupině), m/z 217 (M+, 14%), 150(60), 149(100), 134(86), 106 (24), 77 (11), 69 (28) a 41 (69).
Meziprodukt 36
3-CyklopentyloxyM-methoxyfenyl)(3-methoxyfenyl)keton
6,7 ml, 1,6M Roztoku n-Buli v hexanech, 10,7 mmol se po kapkách přidá k roztoku 2,71 g, 10 mmol meziproduktu 4 v 50 ml THF při teplotě -70 °C. Po 0,5 hodině se po kapkách přidá ještě 1,17 g, 10 mmol 3-methylbenzonitrilu ve 25 ml THF a směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se reakční směs vlije do 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, výsledná směs se extrahuje 2 x 25 ml methylenchloridu, extrakt se vysuší síranem sodným, odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí ve směsi 30 ml dioxanu a 20 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Zchlazená reakční směs se vlije do 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje 2 x 25 ml methylenchloridu. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití diethyletheru a hexanu 1:1, čímž se získá 2,47 g produktu.
δΗ (80MHz, CDCI3): 1,45 - 2,05 (8H, široký m, (CH2)4), 2,42 (3H, s, ArMe), 3,70 (3H, s, OMe),
4.83 (1H, široký m, OCH), 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz, ArH ortho k OMe), 7,3 - 7,4 (2H, m, ArH meta a para kC = O C6H3), 7,37 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz, ArH para kOMe), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině) a 7,5 - 7,6 (2H, m, ArH ortho k C = O CóHt).
Meziprodukt 37 (-)-(E)-(4S)-3-/3-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)propenoyl/-4-fenyl-2-oxazolon
Směs 10,0 g, 45,4 mmol meziproduktu 1 a 9,45 g, 90,8 mmol, 2 ekvivalenty kyseliny malonové ve 20 ml pyridinu se míchá při teplotě 50 °C až do vzniku čirého roztoku. Přidá se 0,68 ml pyridinu a směs se postupně v průběhu 0,5 hodiny zahřeje až na 80 °C, přičemž se počne vyvíjet oxid uhličitý, na uvedené teplotě se směs ponechá 1,5 hodiny a pak se 0,75 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Zchlazená reakční směs se vlije do 250 ml chladné vody a okyselí 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za míchání a chlazení. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se 6 x 10 ml vody a suší ve vakuu, čímž se získá 11,3 g kyseliny (E)—3—(3— cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)propenové ve formě bílé pevné látky.
δΗ (CDC13): 1,6-2,1 (8H, široký m, (CH2)4), 3,88 (3H, s, OMe), 4,80 (1H, široký m, OCH), 6,30 (1H, d, J = 15,9 Hz, HC = CHCO2H), 6,87 (1H, d, J = 8,5 Hz, ArH ortho k OMe), 7,05 - 7,2 (2H, m, 2 x ArH meta kOMe), a 7,72 (1H, d, J = 15,9 Hz, HC = CHCO2H), (CO2H nebylo pozorováno).
-35cz 291040 Β6
Směs 8,03 g, 30,6 mmol získané kyseliny v 10,9 g, 6,7 ml, 91,9 mmol, 3,0 ekvivalentů thionylchloridu a 30 ml methylenchloridu se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se zředí 30 ml toluenu a znovu se odpaří ve vakuu, čímž se získá 8,6 g (E)-3-(3-cyklopentylocy-4-methoxyfenyl)propenoylchloridu jako tmavě zbarvené krystalické látky.
δΗ (CDClj): 1,5-2,1 (8H, široký m, (CH2)4), 3,90 (3H, s, OMe), 4,81 (1H, široký m, OCH), 6,47 (1H, d, J = 15,4 Hz, HC = CHCOC1), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz, ArH ortho k OMe), 7,06 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 7,15 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz, ArH para k cyklopentyloxyskupině) a 7,76 (1H, d, J = 15,4 Hz, HC = CHCOC1).
17,4 ml 1,6M Roztoku n—butyllithia v hexanech, 27,8 mmol se po kapkách za míchání přidá k roztoku 4,54 g, 27,8 mmol 4S-fenyloxazolidin-2-onu ve 140 ml THF při teplotě -70 °C. Po 0,25 hodině při teplotě -70 °C se k výsledné bílé suspenzi přidá chladný roztok 8,60 g, 3,06 mmol, 1,1 ekvivalentu svrchu připraveného chloridu kyseliny ve 40 ml THF. Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě -70 °C a pak 1,5 hodiny při teplotě 0 °C. Pak se přidá 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody a směs se extrahuje nejprve 100 ml a pak 2 x 75 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. 11,9 g pevného odparku se rozetře se 100 ml horkého diizopropyletheru, roztok se zchladí a zfiltruje, čímž se získá 10,9 g produktu ve formě jehličkovitých krystalků s teplotou tání 107 až 109 °C po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1.
Analýza pro C24H25NO5:
vypočteno: C 70,75, N 6,19, N 3,44 %, nalezeno: C 70,71, N 6,09, N 3,41 %.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,86 (3H, s, OMe), 4,29 (1J, dd, J = 8,6, 3,8 Hz, OCHH'), 4,71 (1H, zjevné t, J = 8,7 Hz, OCHH'), 4,81 (1H, m, ArOCH), 5,55 (1H, dd, J = 8,7, 3,8 Hz, CHN), 6,84 (1H, d, J = 8 Hz, ArH ortho k OMe), 7,1 - 7,5 (2H, m, ArH meta k OMe), 7,25 - 7,45 (5H, m, C6H5), 7,70 (1H, d, J = 15,6 Hz, HC = CH) a 7,80 (1H, d, J = 15,6 Hz, HC = CH).
/alfa/D 22 = 42° (0,150 g/100 ml ethanolu).
Meziprodukt 38
3-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenyl-l-propanol
K míchanému roztoku 9,0 g, 2,65 mmol meziproduktu 18 ve 30 ml THF, zchlazeného na 0 °C se přidá 162 ml 1,0 M roztoku boranu a THF v THF, 3,41 g a reakční směs se udržuje 3 hodiny na teplotě nižší než 20 °C. Pak se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti, opatrně se přidá 60 ml vody a pak 100 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá ještě 0,5 hodiny. Pak se přidá 50 ml diethyletheru, vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje 30 ml vody a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpaření ve vakuu se získá 9,16 g produktu ve formě bleděžlutého oleje.
Meziprodukt 39
3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenyl-l-propanal
-36CZ 291040 B6
K roztoku 0,100 g, 0,31 mmol meziproduktu 38 v 10 ml methylenchloridu se přidá jedna špachtle molekulového síta 4A, směs se zbaví plynů a pak se přidá 0,099 g, 0,47 mmol pyridiniumchlorchromanu. Směs se ještě 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zchladí na 0 °C a přidá se 30 ml ethanolu. Směs se zfiltruje přes vrstvu florisilu a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,98 g produktu ve formě hnědého oleje.
Příklad 1
a) (±)~4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-2-fenylethyl/pyridin
2,7 ml, 1,4M Roztoku n—butyllithia v hexanech, 3,7 mmol se po kapkách přidá při teplotě -70 °C k roztoku 0,35 g, 3,72 mmol 4-methylpyridinu ve 20 ml THF. Po 0,5 hodině se v průběhu 5 minut při teplotě -75 °C přidá roztok 1,00 g, 3,38 mmol meziproduktu 2 ve 4 ml THF a směs se 1 hodinu míchá při této teplotě a pak se v průběhu 2 hodin nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se reakční směs dělí mezi 50 ml diethyletheru a 50 ml vody a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje 2 x 40 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a hexanu, nejprve se získá 300 mg meziproduktu 2 a pak 738 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 148 až 149 °C po překrystalování ze směsi toluenu a hexanu.
Analýza pro C25H27O3:
vypočteno: C 77,09, H 6,99, N 3,60 %, nalezeno: C 77,32, H 7,04, N 3,50 %.
δΗ (CDC13): 1,4 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 2,3 (1H, široký s, OH výměna sD2O), 3,51 (2H, s, CH2, pyridin), 3,78 (3H, s, OMe), 4,60 (1H, široký m, OCHCH2), 6,65 - 6,9 (5H, m), a 7,15 - 7,4 (5H, m, ArH ortho k OMe + 2 x ArH meta k OMe + C6H5 + pyridin H3, H5) a 8,22 (2H, dm, J = 4,5 Hz, pyridin H2, H6).
m/z 389 (M+ 3 %), 298 (15), 297 (69), 229 (27), 228 (37), 151 (43), 105 (100), 93 (52), 77 (24) a 41 (14).
Obdobným způsobem jakou sloučeninu z příkladu laje možno připravit také následující látky.
b) (±)-2-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-2-fenylethyl/pyrazin
Produkt se získá při použití 1,0 ml 110 mmol 2-methylpyrazinu a 3,24 g, 11,0 mmol meziproduktu 2. Rozetřením s diethyletherem se získá 0,885 g produktu ve formě bílé pevné látky.
δΗ (CDC13): 1,45 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,73 (2H, s, CH2 pyrazin), 3,80 (3H, s, OMe), 4,68 (1H, široký m, OCH), 6,22 (1H, široký s, OH), 6,73 (1H, d, J = 8,4 Hz, ArH ortho k OMe), 6,89 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz, ArH para k cyklopentyloxyskupině), 7,0 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 7,1 - 7,5 (5H, m, C6H5) a 8,37 (3H, s, pyrazin H3, H5, H6).
c) (±)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyfenylethy!/-3,5-dichlorpyridin
Produkt se získá z 2,0 g, 12,3 mmol meziproduktu 15 a 3,65 g, 12,3 mmol meziproduktu 2. Čištěním chromatografii na sloupci oxidu křemičitého při použití 0 až 2% methanolu v methylenchloridu se získá 1,74 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 129 až 130 °C.
-37CZ 291040 B6 δΗ (CDClj): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 2,65 (1H, široký s, OH), 3,85 (3H, s, OMe), 3,92 (1H, d, J = 14 Hz, CHaHb pyridin), 3,98 (1H, d, J = 14 Hz, CHAHB pyridin), 4,57 (1H, široký m, OCH), 6,7 - 6,9 (3H, m, ArH ortho + 2 x ArH meta k OMe), 7,2 - 7,4 (5H, m, C6H5) a 8,36 (2H, s, pyridin H2, H6).
d) 4-/2-(4-Bromfenyl)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethyl/pyridin
Produkt se získá při použití 2,0 ml, 1,90 g, 20,4 mmol 4-pikolinu a 7,30 g, 19,5 mmol meziproduktu 26. Po čištění chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití gradientově eluce s použitím 50 až 75% ethylacetátu v hexanu se získá 7,77 g výsledného produktu ve formě bledě žluté pěnovité pevné látky.
Analýza pro C25H26BrNO3:
vypočteno: C 64,11,H 6,60, N 2,99%, nalezeno: C 63,82, H 5,58, N 2,96 %.
δΗ (CDC13): 1,5 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 2,7 (1H, široký s, OH), 3,46 (1H, d, J = 13,1 Hz, CHaHb pyridin), 3,54 (1H, d, J = 13,1 Hz, CHAHB pyridin), 3,82 (3H, s, OMe), 4,64 (1H, široký m, OCH), 6,75 - 6,9 (5H, m, C6H3 + pyridin H3, H5), 7,21 (2H, ca. d, J = 8,7 Hz, ArH C8H4) a 8,29 )2H, ca d, J = 6,0 Hz, pyridin H2, H^), vmax (CDC13) 3604, 1605, 1513 a 1256 cm’1.
m/z (ES1) 470 (M+ + 2, 20 %), 468 (M+, 18), 377 (52), 375 (55), 95 (13), a 94 (100).
Meziprodukt 40 (±)-4-(2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl}-2-/4-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)fenyl/-2hydroxyethyl)pyridin
15,6 mmol 4-methylpyridinu (1,45 g, 1,52 ml) a 14,9 mmol meziproduktu 29 (5,82 g) se rozetře s diethylesterem a vyrobí se 6,61 g špinavě bílé pevné látky.
δΗ (CDC13): 1,37 (6H, s, CMe), 1,55 - 1,8 (8H, m, (CH2)4), 2,7 (1H, široký s, OH), 3,56 (2H, široký s, CH2 pyridin), 3,82 (3H, s, OMe), 4,10 (2H, s, oxazolin CH2), 4,63 (1H, m, OCH), 6,75 - 6,9 (5H, m, ArH), 7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz, pyridin H3, H5), 7,85 (2H, d, J = 7,3 Hz), ArH ortho k oxazolinu) a 8,29 (2H, široký s, pyridin H2, Hé), vmax(CDCl3) 3603, 1649, 1512 a 1257 cm1.
m/z (esi) 487 (M+ + 1, 100 %) a 394 (61).
Příklad 2 (a) (±)-4-11 -(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l-hydroxy-2-(4-pyridyl)ethyl/pyridin
7,41 mmol n-Buli (1,45 M, v hexanech, 5,1 ml) se při teplotě -70 °C po kapkách přidá do roztoku 7,41 mmol 4-methylpyridinu (0,69 g) ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po uplynutí 30 minut se přidá po kapkách během 5 minut roztok 6,73 mmol, 2,0 g v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -70 °C a potom při teplotě místnosti dalších 30 minut. Po přidání vody se směs extrahuje 3 x 60 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje 80 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve
-38CZ 291040 B6 vakuu. Zbytek je čištěn chromatografií na sloupci oxidu křemičitého a při eluci směsí ethylacetát/ethylacetát a methanol v poměru 9 : 1, se získá 2,33 g amorfní pevné bílé látky jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 99 až 103 ;C.
δΗ (CDClj): 1,5 - 2,0 (9H, široký m, (CH2)4 + OH), 3,49 (2H, d, J = 2,3 Hz, CH2COH), 4,65 (1H, široký m, OCHCH2), 6,7 - 6,9 (5H, m, ArH ortho k OMe + 2 x ArH meta k OMe + pyridin H3, H5), 7,20 (2H, dd, J = 4,6 a 1,6 Hz, pyridin H3, H5), 8,22 (2H, dd, J = 4,6 a 1,6 Hz, pyridin H2, H6), a 8,40 (2H, dd, J = 4,6 a 1,6 Hz, pyridin H2, H6), m/z 390 (M+ 3 %), 298 (21), 297 (14), 230 (21), 221 (91), 151 (100), 106 (22), 93 (27), 78 (12), a 41 (23).
Následující sloučeniny se vyrobí podle postupu syntézy uvedeného v příkladě 2a).
b) (±)-4—/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-2-(3-methoxyfenyl)ethyl/pyridin
Sloučenina se vyrobí za použití 6,0 mmol, 1,95 g meziproduktu 5d) a 6,0 mmol, 0,58 ml 4-methylpyridinu. Chromatografií na sloupci oxidu křemičitého a při eluci ethylacetátem se získá 2,16 g žlutého oleje jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13): 1,45 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 2,4 (1H, široký s, OH), 3,53 (2H, s, CH2 pyridin), 3,74 (3H, s, OMe), 3,82 (3H, s, OMe), 4,64 (1H, široký m, OCH), 6,7 - 7,0 (8H, m, C6H3 + pyridin H3, H5 + 3 x ArH C6H4), 7,22 (1H, ca. t, J = 7,6 Hz, ArH C6H4) a 8,31 (2H, dd, J = 4,4 a 1,6 Hz, pyridin H2, H6).
c) (±)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(hydroxy-2-(2-methoxyfenyl)ethyl/pyridin
Sloučenina se vyrobí za použití mmol, 2,44 g meziproduktu 2c) a 8,0 mmol, 0,78 ml 4-methylpyridinu. Chromatografie na sloupci oxidu křemičitého a při eluci ethylacetátem se získá 2,5 g výsledné sloučeniny.
d) (±)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(hydroxy-2-(4-methylfenyl)ethyl/pyridin
Sloučenina se vyrobí za použití 4,54 mmol, 1,41 g meziproduktu 5b a 5,0 mmol, 0,49 ml 4-methylpyridinu. Chromatografií na sloupci oxidu křemičitého a při eluci ethylacetátem se získá 1,45 g pryže jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13): 1,5 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 2,25 (1H, široký s, OH), 2,33 (3H, s, ArMe), 3,53 (2H, s, CH2 pyridin), 3,81 (3H, s, OMe), 4,63 (1H, široký m, OCH), 6,7 - 6,85 (5H, m, CéH3 + pyridin H3, H5), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz, ArH C6H4), 7,24 (2H, d, J = 8,1 Hz, ArH C6H4), a 8,32 (2H, ca. D, J = 4,6 Hz, pyridin H2, H6).
e) (+)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-(4-methoxyfenyl)ethyl/pyridin
Sloučenina se vyrobí za použití 7,55 mmol, 2,46 g meziproduktu 5c a 8,3 mmol, 0,81 ml 4-methylpyridinu. Chromatografií na sloupci oxidu křemičitého a při eluci ethylacetátem se získá 2,21 g pryže jako výsledné sloučeniny.
f) (±)-4-2/-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-2-(3-methylfenyl)ethyl/pyridin
-39CZ 291040 B6
Sloučenina se vyrobí za použití 6,85 mmol, 2,12 g meziproduktu 2f a 7,0 mmol, 9,68 ml 4-methylpyridinu. Chromatografií na sloupci oxidu křemičitého a při eluci ethylacetátem se získá 2,08 g pryže jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 2,31 (3H, s, ArMe), 3,53 (2H, s, CH2 pyridin), 3,82 (3H, s, OMe), 4,64 (1H, široký m, OCH), 6,75 - 6,9 (5H, m, C6H3 + pyridin H3, H5), 7,0 - 7,25 (4H, m, C6H4) a (2H, dd, J = 4,5 a 1,6 Hz, pyridin H2, H6). (OH nebylo pozorováno).
Příklad 3
a) (±)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridin
Na 8,09 mmol, 3,0 g meziproduktu 7a v 50 ml tetrahydrofuranu se působí přibližně 500 g 10% palladia na aktivním uhlí (Pd/C). Po 38 hodinách hydrogenace při teplotě místnosti se reakční směs filtruje přes celit. Zahuštěním filtrátu ve vakuu vznikne zbytek, který je čištěn chromatografií při absorpci na oxid křemičitý a při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1: 1. Vznikne 1,87 g výsledné sloučeniny jako bezbarvého oleje, který stáním pomalu krystalizuje.
Analýza pro C25H27NO2:
vypočteno: C 80,40, H 7,29, N 3,75 %, nalezeno: C 79,87, H 7,26, N 3,69 %.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,1 (8H, široký m, (CH2)4), 3,27 (2H, d, J = 8,0 Hz, CH2 pyridin), 3,75 (3H, s, OMe), 4,12 (1H, t, J = 8,0 Hz, PhCHCH2), 4,61 (1H, široký m, OCHCH2), 6,5 - 6,7 (3H, m, ArH ortho k Ome + 2 x ArH meta k Ome), 6,87 (2H, dm, J = 4,5 Hz, pyridin H3, H5), 7,05 - 7,2 (5H, m, C6H5), a 8,32 (2H, dm, J = 4,5 Hz, pyridin H2, H6).
m/z373 (M+7 %), 281 (38),214(16),213(100), 181 (10) a 152 (11).
Zpracováním 2,09 mmol, 1,08 g volné báze v 10 ml diethyletheru působením etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové vznikne po proběhnutí reakce 1,182 g chloridu výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky.
δκ (CDC13): 1,5 - 1,7 (2H, široký s, cyklopentyl H), 1,75 - 1,95 (6H, široký s, cyklopentyl H), 3,58 (2H, d, J = 7,8 Hz, CH2 pyridin), 3,80 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, t, J = 7,8 Hz, CHCH2 pyridin), 4,67 (1H, široký m, OCH), 6,67 (2H, široký m, ArH), 6,76 (1H, m, ArH), 7,1 - 7,35 (5H, m, C6H5), 7,45 (2H, d, J = 6,5 Hz, pyridin H3, H5) a 8,50 (2H, d, J = 6,5 Hz, pyridin H2, H6).
Následující sloučeniny se vyrobí podle postupu syntézy uvedeného v příkladě 3a).
b) (±)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/fenol
Sloučenina se vyrobí za použití 1,19 mmol, 0,46 g meziproduktu 10a e 40 ml methanolu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 0,49 g žlutého oleje jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13): 1,4-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,20 - 3,23 (2H, m, PhCHCH2), 3,70 (3H, s, OMe), 4,07 (1H, t, J = 8,0 Hz, PhCHCH2), 4,64 (1H, široký m, OCH), 5,88 (1H, široký s, PH, 6,59 (2H, ca. d, J = 8,6 Hz, ArH ortho k OH), 6,65 - 6,75 (3H, m, C6H3), 6,81 (2H, ca. d, J = 8,6 Hz, ArH meta k OH), a 7,1 - 7,25 (5H, m C6H5).
m/z (ESI) 411 (M+ +Na, 100 %), 215 (15), a 197 (50).
-40CZ 291040 B6
c) (±)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/anizol
Sloučenina se vyrobí ta použití 1,18 mmol, 0,47 g meziproduktu 10c v 50 ml roztoku methanolu a dioxanu v poměru 1:1. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 0,45 g bezbarvého oleje jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,24 (2H, ca. d, J = ca. 8,0 Hz, PhCHCH,), 3,68 (3H, s, OMe), 3,74 (3H, s, OMe), 4,09 (1H, t, J = 8,0 Hz, PhCHCH2), 4,63 (1H, široký m, OCH),
6,65 - 6,75 (5H, m, C6H3 + 2 x ArH ortho k OMe), 6,89 (2H, ca. d, J = 8,5 Hz, 2 x ArH meta k OMe), a 7,1 - 7,25 (5H, m, C6H5).
m/z (ESI) 426 (M+ + 1 + Na, 25 %), 425 (M+ + Na, 100), 279 (24), 236 (48), 211 (30), 25), 151 (36), 119(48), 87 (78) a 65 (25).
d) (±)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/acetoxybenzen
Sloučenina se vyrobí za použití 0,33 mmol, 0,14 g meziproduktu 11 ve 49 ml směsi methanolu a dioxanu v poměru 1:1. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 0,13 g bezbarvého oleje jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDCI3): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 2,24 (3H, s, COMe), 3,30 (2H, d, J = 7,7 Hz, PhCHCH2), 3,78 (3H, s, OMe), 4,11 (1H, d, J = 7,7 Hz, PhCHCH2), 4,65 (1H, široký m, OCH),
6,65 - 6,8 (3H, m, C6H3), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz, 2 x ArH C6H4), 6,98 (2H, d, J = 8,5 Hz, 2 x ArH C6H4) a 7,1 - 7,3 (5H, m, C6H5).
m/z (ESI) 453 (M+ + Na, 100 %).
e) (±)-2-/2-(3-CykIopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenyIethyl/pyrazin
Sloučenina se vyrobí za použití 520 mg meziproduktu 7b ve 12 ml roztoku tetrahydrofuranu aethanolu v poměru 1 : 5. Čištěním na sloupci oxidu křemičitého při eluci diethyletherem vzniklo 114 mg bílé pevné látky jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 71,5 až 72 °C.
δΗ (CDC13): 1,4 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,50 (2H, d, J = 8,0 Hz, CH2CH), 3,78 (3H, s, OMe), 4,51 (1H, t, J = 8,0 Hz, CHCH2), 4,66 (1H, široký m, OCH), 6,7 - 6,75 (3H, m, ArHortho k OMe + 2 x ArH meta k OMe), 7,15 - 7,3 (5H, m, CňHj), 8,17 (1H, d, J = 1,5 Hz, pyrazín H2), 8,31 (1H, d, J = 2,5 Hz, pyrazin H5) a 8,47 (1H, m, pyrazin Ηβ).
f) (±)-3-/2-(3-Cyklopentyloxy-G-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/-2-methoxypyrazin
Sloučenina se vyrobí za použití 6,6 mmol, 2,67 g meziproduktu 7c ve 21 ml roztoku tetrahydrofuranu a ethanolu v poměru 1 : 20. Čištěním na sloupci oxidu křemičitého při eluci dichlormethylenem CH2C12 vzniklo 2,55 g bezbarvého oleje jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,42 - 3,60 (2H, m, CHCH2), 3,77 (3H, s, OMe), 3,89 (3H, s, OMe), 4,67 (1H, t, J = 8,0 Hz, CHCH2), 4,67 (1H, široký m, OCH), 6,7 - 6,8 (3H, m, ArH ortho k OMe + 2 x ArH meta k OMe), 7,1 - 7,3 (5H, m, C6H5), 7,85 (1H, d, J = 2,8 Hz, pyrazin H) a 7,96 (1H, d, J = 2,8 Hz, pyrazin H).
g) (±)-methyM-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/benzoát
Sloučenina se vyrobí za použití 7,0 mmol, 3,00 g meziproduktu lOd ve 100 ml roztoku methanolu v THF v poměru 1:1. Vznikne 2,87 g bezbarvé pryže jako výsledné sloučeniny.
-41 CZ 291040 B6 δΗ (CDC13): 1,5 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,34 - 3,37 (2H, m, PhCHCH2), 3,78 (3H, s, OMe),
3.87 (3H, s, OMe), 4,15 (1H, t, J = 8,0 Hz, PhCHCH2), 4,63 (1H, široký m, OCH), 6,65 (1H, dd, J = 7,8 a 2,0Hz, ArH para v cyklopentyloxyskupině), 6,69 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH ortho kOMe), 7,05 (2H, ca. d, J =
8,5 Hz, 2 x ArH meta k CO2Me), 7,15 - 7,3 (5H, m, C6H5), a 7,83 (2H, ca. d, J = 8,5 Hz, 2 x ArH ortho k CO2Me).
m/z (ESI) 454 (M++ 1 +Na,40%), 453 (M+ + Na, 100),301 (12), 239 (10) a 213 (17).
h) (^)-Methyl-3-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/benzoát
Sloučenina se vyrobí za použití 0,33 mmol, 140 mg meziproduktu 12 ve 20 ml produktu methanolu a THF v poměru 1:1. Vznikne 137 mg bezbarvé pryže jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,34 - 3,37 (2H, m, PhCHCH2), 3,78 (3H, s, OMe),
3.88 (3H, s, OMe), 4,17 (1H, t, J = 8,0 Hz, pHCHCH2), 4,64 (1H, široký m, OCH), 6,65 - 6,75 (3H, m, C6H3), 7,1 - 7,3 (7H, m, CéH5 + 2 x ArH meta a para k CO2Me) a 7,75 - 7,85 (2H, m, 2 x ArH ortho k CO2Me).
m/z (ESI) 453 (M+ + Na, 100 %).
i) (±)-3-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridazin
Sloučenina se vyrobí z 1,87 g meziproduktu 7e. Čištěním chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při eluci směsí diethyletheru a ethylacetátu se získá 0,91 g bledě žlutého oleje jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,6 - 3,7 (2H, m, CHCH2), 3,30 (3H, s, OMe), 4,55 (1H, t, J = 8,0 Hz, CHCH2), 4,65 (1H, široký m, OCH), 6,7 - 6,8 (3H, m, C6H3), 6,93 (1H, dd, J = 8,5 a 0,8 Hz, pyridazin H4), 7,1 - 7,3 (6H, m, C6H5 + pyridazin H5) a 8,97 (1H, dd, J = 5,5 a 0,8 Hz, pyridazin H6), m/z (ESI) 397 (M+ + 23, 70 %) 375 (M+ + 1, 72) a 281 (100).
j) (±)-3-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/benzoová kyselina
Sloučenina se vyrobí za použití 4,23 mmol, 1,75 g meziproduktu 10b v 75 ml roztoku methanolu a THF v poměru 2:1. Vznikne 1,56 g bledě oranžové pryže jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,2 - 3,6 (1H, široký s), 3,38 (2H, d, J = 8,0 Hz, PhCHCH2), 3,79 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, t, J = 8,0 Hz, PhCHCH2), 4,65 (1H, široký m, OCH) a 6,6 - 8,2 (12H, m, C6H5 + C6H4 + C6H3).
k) (+)-2-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl}-2-fenylethyl/-4-methylpyridin
Sloučenina se vyrobí z 1,03 g meziproduktu 7f. Čištěním chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při eluci diethyletheru se získá 354 mg bezbarvého oleje jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13): 1,5 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 2,19 (3H, s, pyridin Me), 3,43 (2H, dd, J = 8,3 a 1,6 Hz, PhCHCH2), 3,78 (3H, s, OMe), 4,55 (1H, t, J = 8,2 Hz, PhCHCH2), 4,65 (1H, široký m, OHC), 6,7 - 6,75 (4H, m, C6H3 + pyridin H3), 6,85 - 6,9 (1H, m, pyridin H5), 7,1 - 7,3 (5H, m, C6H5), a 3,83 (1H, ca d, J = 5,1 Hz, pyridin H6).
-42CZ 291040 B6
l) (±)-4-2/-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyrimidin
Sloučenina se vyrobí z 1,10 g meziproduktu 7g. Čištěním chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při eluci diethyletherem se získá 299 mg bezbarvého oleje jako výsledné sloučeniny, který stáním pomalu krystaluje.
Analýza pro C2_|H26N2O2:
vypočteno: C 76,98, H 7,00. N 7,48 %, nalezeno: C 76,82, H 6,85. N 7,35 %.
δΗ (CDClj): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,45 (2H, d, J = 8,0 Hz, CHCH2), 3,78 (3H, s, OMe), 4,52 (1J, t., J = 8,0 Hz, CHCH2), 4,65 (1H, široký m, OCH), 6,7 - 6,8 (3H, m, C6H3), 6,68 (1H, dd, J = 5,1 a 1,2 Hz, pyrimidin Hs), 7,15 - 7,4 (5H, m, C6H5), 8,44 (1H, d, J = 5,1 Hz, pyrimidin H6) a 9,11 (1H, d, J = 1,2 Hz, pyrimidin H2).
m) 2-Cyklopentyloxy-4-2-(4-fluorfenyl)-l-fenylethyl/anizol
Sloučenina se vyrobí ze 65 mg meziproduktu 34a. Filtrací přes CelitR a zahuštěním ve vakuu vznikne 62 mg bezbarvé pryže, která pomalu tuhne za vzniku výsledné sloučeniny, jako bílé pevné látky.
δΗ (CDC13): 1,5 - 1,95 (8H, široký m, (CH2)4), 3,27 (2H, d, J = 8,2 Hz, CHCH2 pyridin), 3,78 (3H, s, OMe), 4,08 (1H, t, J = 8,2 Hz, CHCH2 pyridin), 4,64 (1H, široký m, OCH), 6,6 - 6,75 (3H, m, C6H3), 6,8 - 7,0 (4H, m, C6H4) a 7,1 - 7,3 (3H, m, C6H5).
n) (+}-4-/2-(4-Chlorfenyl)-l-fenylethyl/-2-cyklopentyloxyanizol
Sloučenina se vyrobí za použití 0,49 mmol, 200 mg meziproduktu 34b. Rozetřením s hexanem vznikne 45 mg bílé pevné látky o teplotě tání 63 °C.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,2 - 3,3 (2H, m, PhCHCH2), 3,78 (3H, s, OMe), 4,08 (1H, t, J = 7,8 Hz, PhCHCH2), 4,63 (1H, široký m, OCH), 6,6 - 6,7 (2H, m, ArH meta k OMe), 6,73 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH ortho k OMe), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz, 2 x ArH C6H4) a 7,0 - 7,3 (7H, m, C6H5 + 2 a ArH CeHi) 'H-NMR prokazuje přítomnost přibližně 10 % des-chlorované sloučeniny.
m/z 431 (M+ + 2 Na, 40 %), 430 (M+ + 1 + na, 38), 429 (M+ + Na, 100), 396 (22), 395 (92), 301 (15), 236 (15), 213 (15), a 60 (27).
o) (±)-3-/2-(3-Cyklopenty,iOxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridin
Sloučenina se vyrobí z 1,0 mmol, 390 mg meziproduktu lOe. Čištěním chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při eluci diethyletherem se získá 200 mg bezbarvého oleje jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,31 (2H, d, J = 8,0 Hz, CHCH2 pyridin), 3,78 (3H, s, OMe), 4,10 (1, t, J = 8,0 Hz, CHCH2 pyridin), 4,65 (1H, široký m, OCH), 6,6- 6,8 (3H, m, C6H3), 7,0 - 7,5 (7H, m, C6H5 + pyridin Η», H5), 9,30 (1H, d, J = 1,0 Hz, pyridin H2), a 9,48 (1H, dd, J = 3,0 a 2,0 Hz, pyridin Hé).
m/z (ESI) 374 (M+ + 1, 100 %), 321 (20), a 306 (80).
-43CZ 291040 B6
Příklad 4 (±)~4-l/-(3-Cyklopenty[oxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)-ethyl/pyridin
Roztok 0,54 mmol, 0,20 g meziproduktu 8 v 10 ml ethanolu obsahujícího 0,5 ml Rt3N byl hydrogenován za přítomnosti 54 mg 10% palladia na aktivním uhlí 18 hodin. Reakční směs se filtruje přes celit. Po zahuštění ve vakuu se vzniklý zbytek čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při eluxi roztokem ethylacetátu a methanolu v poměru 19: 1. Vznikne 170 mg bezbarvého oleje jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3.27 )2H, d, J = 8,0 Hz, CH2 pyridin), 3,77 (3H, s, OMe), 4,10 (1H, t, J = 8,0 Hz, CH,CH pyridin), 4,62 (1H. široký m, OCHCH2), 6,5 - 6,8 (3H, m, ArH ortho k OMe + 2 x ArH meta 7,06 (2H, dd. J = 4,5, 1,5 Hz, pyridin H3, H5), 8,35 (2H, dd, J = 4,5 až 1,5 Hz, pyridin H2, H6) a 8,43 (2H, dd, J = 4,5 a 1,5 Hz, pyridin H2, H6), m/z 374 (M+ 17 %), 306 (32), 282 (12), 215 (16). 214 (100), 154 (11), 129 (14), 93 (12), 57 (15), a41 (18).
Působením etherovým roztokem na výslednou sloučeninu se připraví dihydrochlorid výsledné sloučeniny s teplotou tání 230 až 233 °C za rozkladu.
Příklad 5
a) (±)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-fluorfenylethyl/pyridinhydrochlorid
Do 4,72 mmol, 2,19 g meziproduktu 14 v 50 ml ethanolu se přidá roztok 25 mmol, 1,0 g hydroxidu sodného ve 20 ml vody. Směs se zahřívá pod refluxem do ukončení kompletní hydrolýzy reakční směsi přibližně 1 hodinu. Po přidání asi 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové k dosažení pH 6 se reakční směs refluxuje asi 7 hodin do ukončení dekarboxylace. Během chlazení se žlutý roztok částečně zahustí a následně se dělí mezi 100 ml 0,5N hydroxidu sodného a 100 ml diethyletheru. Organická část se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým a odpařuje se. Vznikne 1,81 g, zbytku v podobě nažloutlé pryže, který se přenese do 50 ml diethyletheru. Po dosažení pH 2 reakční směsi přidáním přibližně 2 ml 2,5M kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se rozpouštědlo odstraní odpařováním. Vznikne žlutá pěna, která se opět rozpustí ve 20 ml ethanolu. Následně se přidá diethylether do vzniku slabého zákalu a směs se zchladí na teplotě 0 QC za vzniku špinavě bílé pevné látky. Matečný louh se slije, pevná látka se promyje diethyletherem a suší se ve vakuu za vzniku 1,89 g špinavě bílé pevné látky jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 147 až 150 ;C.
δΗ (CDC13): 1,50 - 1,90 (8H, m, (CH2)4), 3,70 (2H, d, CH2Ar), 3,75 (3H, s, OCH3), 4,45 (1H, t, CHAr), 4,75 (1H, m, OCHCH2), 6,80 (3H, m, Ar), 7,05 (2H, m, Ar), 7,35 (2H, m, Ar), 7,90 (2H, d, Ar), 8,65 (2H, d, Ar), m/z (ESI) 393 (M+ + 2, 12 %), 392 (M+ + 1,38), 300 (29), a 299 (100).
Následující sloučeniny se vyrobí podle postupu syntézy uvedeného v příkladě 5a.
b) (+)-4-2/-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl/pyridinhydrochlorid
Za použití 3,99 mmol, 2,05 g meziproduktu 25 a 20 mmol, 0,80 g hydroxidu sodného vznikne 1,70 g volné báze v podobě bledě žluté pryže.
-44CZ 291040 B6 δΗ (CDC13): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH,)4). 3,36 (2H, d, J = 7,6 a 0,8 Hz, CHCH2 pyridin), 3,80 (3H, s, OMe), 4,23 (1H, t, J = 7,6 Hz, CHCH, pyridin), 4,67 (1H, široký m, pCH), 6,65 (1H, d, J= 2,0 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 6,70 (1H, dd, J = 7,8 a 2,0 Hz, ArH para k OMe), 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz ortho k Ome), 6,94 (2H, d, J = 5,2 Hz, pyridin H3, H5), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz, 2 x ArH meta k CF3), 7,55 (2H, d, J = 8,3 Hz, 2 x ArH ortho k CF3), a 8,42 (2H, d, J = 5,2 Hz, pyridin H2 H6) m/u (ESI) 443 (M+ + 2, 2,4 %). 442 (M* + 1,87), 350 (22), 349 (100), 281 (40), a 250 (30).
Na 1,65 g volné báze v 50 ml diethyletheru se působí 2,5M ethanolovou kyselinou chlorovodíkovou. Po zahuštění ve vakuu a překrystalování v roztoku ethanolu a diethyletheru se získá
1,66 g špinavě bílé pevné látky jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 149 až 152 °C.
δΗ (d4-MeOH), 1,55 - 1,95 (8H, široký m, (CH2)4), 3,77 (3H, s, OMe), 3,78 (2H, d, J = 7,8 Hz, CHCH2 pyridin), 4,60 (1H, t, J = 7,8 Hz, CHCH, pyridin), 4,75 (1H, široký m, OCH), 6,8 - 6,9 (3H, m, C6H3), 7,5 - 7,65 (4H. m, C6H4), 7,91 (2H, d, J = 5,2 Hz, pyridin H3, H5) a 8,68 (2H, d, J = 5,2 Hz, pyridin H2, H6). (HC1 nebylo pozorováno).
c) (±)-4-2/-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-thienylethyl/pyridinhydrochlorid
Sloučenina se vyrobí z 1,25 mmol, 566 mg meziproduktu 33. Čištěním chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při eluxi směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 se získá 350 mg volné báze výsledné sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,25 (1H, dd, J = 13,5 a ca 8 Hz, CHCHAHB), 3,41 (1H, dd, J = 13,5 ca Hz, CHCHAHB), 3,80 (3H, s, OMe), 4,36 (1H, t, J = ca 8, ca 7 Hz, CHCH2HB), 4,65 (1H, široký m, OCH), 6,65 (4H, m, C6H3 + thiofen H3), 6,90 (1H, dd, J = 5,1,
3,5 Hz, thiofen H4), 6,94 (2H, dd, J = 4,4 a 1,6 Hz, pyridin H3, H5), 6,16 (1H, dd, J = 5,1 a 1,2 Hz, thiofen H5) a 8,40 (2H, dd, J = 4,4 a 1,6 Hz, pyridin H2, H6).
m/u (ESI) 381 (M+ + 2,13%), 381 (M* + 1,65), 288 (2) a 287 (100).
Na 270 mg vodné báze v 15 ml diethyletheru se působí 2,5M ethanolovou kyselinou chlorovodíkovou. Vznikne 226 mg bledě žluté pevné látky.
δΗ (CDC13): 1,5 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,51 (1H, dd, J = 13,5, 8,6 Hz, CHCH2HB), 3,64 (1H, dd, J = 13,5 a 7,2 Hz, CHCHAHB), 3,81 (3H, s, OMe), 4,41 (1H, ca t, J = 7,8 Hz, CHCHAHB), 4,72 (1H, široký m, OCH), 6,64 (1H, dd, J = 8,2 a 2,0 Hz, ArH para kOMe), 6,7 - 6,8 (3H, m, 2 x ArH k C6H3 + thiofen H3), 6,91 (1H, dd, J = 5,1 a 3,5 Hz, thiofen H4) 7,19 (1H, dd, J = 5,1 a 1,0 Hz, thiofen H5), 7,49 (2H, d, J = 6,3 Hz, pyridin H3, H5) a 8,55 (2H, d, J = 6,3 Hz, pyridin H2, H6).
Příklad 6 (+)-4-/2-(3-(Cyklopentyloxy-4-methoxy)-2-fenylethyl/pyridin-N-oxid
Roztok obsahující 264 mg sloučeniny, jejíž syntéza je uvedena v příkladu 16i, 0,5 ml peroctové kyseliny a 50 ml dichlormethylenu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání 0,5 ml peroctové kyseliny se směs míchá přes noc. Nasyceným vodným roztokem siřičitanu sodného se na směs působí po dobu 5 minut a následně se směs sloučí s extrakty, které vznikly při extrakci 2x30 ml methylenchloridu. Extrakt se promyje 30 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát 30 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po sušení síranem hořečnatým a po zahuštění ve vakuu se reakční směs čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při eluci 1 až 5% směsí
-45CZ 291040 B6 methanolu a methylenchloridu. Vnikne bezbarvý olej, z kterého po rozetření se směsí diethylhexanu vznikne 260 g mg bílé pevné látky jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 114 až 116 °C.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,2 (2H, d, J = 8 Hz, CHCH2), 3,80 (3H, s, OMe), 4,06 (1H, t, J = 8,0 Hz, CHCH2), 4,67 (1H, široký m, OCH), 6,65 - 6,8 (3H, m, ArH ortho k Ome + 2 x ArH meta k OMe), 6,84 (2H, d, J = 7 Hz, pyridin H3, Hs), 7,1-7,35 (5H, m, C6H5) a 8,00 (2H. d, J = 7 Hz, pyridin H?, H6), (optická otáčivost při koncentraci 0,153 g/100 ml ethanolu je EtOH/alfaD 22 = + 43°).
Příklad 7
a) (±)-3-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-2-fenylethyl/-2-methoxypyrazin
Roztok 1,6M obsahující 12 mmol, 6 ml n—butyllithia v hexanech se při teplotě 4 °C přidá po kapkách do roztoku 13 mmol, 1,85 m Ν,Ν-diizopropylaminu ve 40 ml THF. Po 30 minutách se při teplotě -70 °C přidá po kapkách 11 mmol, 1,28 ml 2-methoxy-3-methylpyrazinu a reakční směs se dvě hodiny míchá při stejné teplotě. Během 10 minut při teplotě -70 °C se do směsi přidá 11 mmol meziproduktu 2 (3,26 g) ve 20 ml THF. Směs se míchá 1 hodinu a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se dělí mezi 75 ml methylenchloridu a 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a sloučí s extrakty, které vznikly extrakcí 2 x 75 ml methylenchloridu. Po sušení nad síranem hořečnatým a po zahuštění ve vakuu byl vzniklý zbytek čištěn po adsorpci na sloupec oxidu křemičitého chromatografií při eluci methylenchloridem. Vzniklo 2,94 g bílé pěny jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDClj): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,63 (1H, d, J = 14 Hz, CHH pyrazin), 3,77 (1H, d, J = 14 Hz, CHH pyrazin), 3,7 (3H, s, OMe ortho k cyklopentyloxyskupině), 3,97 (3H, s, pyrazin OMe), 4,67 (1H, široký m, OCH), 6,72 (1H, dd, J = 8,4 Hz, ArH ortho k OMe), 6,77 (1H, s, OH), 6,91 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, ArH pata k cyklopentyloxyskupině), 7,00 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 7,1 - 7,5 (5H, m, C6H5) a 7,85 - 7,95 (2H, m, pyrazin Hj, H6).
Následující sloučeniny se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 7a.
b) (±)-3-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-2-fenylethyl/pyrazin
Sloučenina se vyrobí z 1,00 1 3-methylpyrazinu s 3,98 g meziproduktu 2. Čištěním chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při eluci směsí ethanolu a methylenchloridu se získá 4,02 g výsledné sloučeniny v podobě špinavě bílé pevné látky.
c) (±)-2-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-2-fenylethyl/-4-methylpyridin
Sloučenina se vyrobí z 1,7 ml, 14,5 mmol 2,4-dimethylpyridinu, 4,30 g (14,5 mmol) meziproduktu 2. Chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při eluci methylenchloridem se získá 1,23 g výsledné sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.
Analýza pro C^H^NC^:
vypočteno: C 77,39, H 7,24, N 3,4 %, nalezeno: C 77,07, H 7,10, N 3,25 %.
δΗ (CDC13): 1,4-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 2,25 (3H, s, pyridin Me), 3,60 (2H, s, CH2 pyridin), 3,77 (3H, s, OMe), 4,68 (1H, široký m, OCH), 6,72 (1H, d, J = 8,5 Hz, ArH ortho kOMe),
-46CZ 291040 B6
6,8 - 6,95 (3H, m, ArH para k cyklopentyloxyskupině + pyridin H3, H5), 7,02 (1H, d, J = 2,2 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 7,1 - 7,3 (3H, m, meta a para ArH C6H5), a 8,23 (1H, ca d, J = 6 Hzm pyridin H6).
m/z (ESI) 404 (M+ + 1, 72 %), 387 (13) a 386 (100).
d) (±)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-2-fenylethyl/pyrimidin
Sloučenina se vyrobí z 1,0 ml 4-methylpyrimidinu a 3,98 g meziproduktu 2. Chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při eluci methylenchoridem se získá 2,56 g výsledné sloučeniny v podobě bílé pevné látky.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4, 3,66 (2H, s, CH2 pyridin), 3,77 (3H, s, OMe), 4,65 (1H, široký m, OCH), 6,58 (1H, s, OH), 6,72 (1H, d, J = 8,4 Hz, ArH ortho k OMe), 6,85 (1H, dd, J = 8,4 a 2,2 Hz, ArH para k cyklopentyloxyskupině), 6,98 (1H, d, J = 2,2 Hz, rH ortho k cyklopentyloxyskupině), 7,07 (1H, d, J = 5,2 Hz, pyrímidin H5), 7,15 - 7,45 (5H, m, C6H5), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz, pyrimidin H6) a 8,99 (1H, s, pyrimidin H2).
Příklad 8 (±)-2-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/-l-methylpyrrol
Methylamin (vyrobený z koncentrovaného vodného roztoku CH3NH2.HC1 a KOH) se při teplotě místnosti během 30 minut probubláváním přidá do 400 g míchaného roztoku meziproduktu 21 ve 20 ml toluenu obsahujícího katalytické množství CH3NH2HC1. Do reakční směsi se přidají dvě kapky Et3N a reakční směs se odpaří ve vakuu. Chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při eluci 20% směsí ethyletheru a hexanu se získá 290 mg bezbarvého oleje jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,23 (2H, d, J = 7,5 Hz, CHCH2CO), 3,28 (3H, s, NMe), 3,79 (3H, s, OMe), 4,19 (1H, t, J = 7,5 Hz, CHCH2CO), 4,66 (1H, m, OCH), 5,74 (1H, m, pyrrol H), 5,97 (1H, app. t, J = 3,2 Hz, pyrrol Η), 1H, app.t, J = 2,2 Hz, pyrol H), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz, ArH para k cyklopentyloxyskupině, 6,76 (1H, d, J = 8 Hz, ArH ortho k OMe), a 7,13 - 7,30 (5H, m, C6H5).
Příklad 9 (±)-3-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/-5-hydroxy-/lH/-pyrazol
Roztok 503 mg, 1,2 mmol meziproduktu 22 a 73 mg hydrazinmonohydrátu (1,5 mmol) v 10 ml ethanolu se zahřívá pod refluxem 1,5 hodiny a pak se zchladí v lázni ledu a vody. Krystalický podíl se filtrováním oddělí a promyje se chladným ethanolem. Po sušení ve vakuu vznikne
3,5 mg bílé pevné látky jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13), (označuje směs enolu a ketoforem v poměru 2 : 1), 1,5 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 2,85 (2/3H, s, CH2Co, keto), 3,13 (4/3H, d, J = 8 Zz, PhCHCH2, keto), 3,25 (2/3H, d, J = 8 Hz, PhCHCH2, enol), 3,80 (3H, s, OMe), 4,12 (2/3H, t, J = 8 Zz, PhCHCH2, enol), 4,19 (1/3H, t, J = 8 Hz, pHCHCH2, keto), 4,68 (1H, m, OCH), 5,35 (2/3 h, s, HC=COH, enol), 6,65 - 6,8 (3H,m, C6H3) a 7,15 - 7,35 (5H, m, C6H5). (2/3 pro HC=COH, enolovou skupinu a NH pro ketoformu a enolovou formu nebylo možno pozorovat).
-47CZ 291040 B6
Příklad 10 (±)-2-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/thiofen
Směs 4,75 mg meziproduktu 19 a 760 mg Lawessonova činidla (2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3dithia-2,4-difosfenan-2,4-disulfíd) v 10 ml toluenu se 1,5 hodiny míchá při teplotě 85 °C. Reakční směs se zchladí a zfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu. Chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při eluci 10% směsí ethyletheru a hexanu se získá 380 mg bezbarvého oleje jako výsledné sloučeniny.
Analýza pro C24H26O2S:
vypočteno: C 76,12, H 6,88 %, nalezeno: C 76,15, H 6,92 %.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4). 3,56 (2H, d, J = 7,6 Hz, PhCHCH2), 3,81 (3H, s, OMe), 4,21 (1H, t, J = 7,6 Hz, PhCHCH2), 3,81 (3H, s, OMe), 4,21 (1H, t, J = 7,6 Hz, PhCHCH2), 4,71 (1H, široký m, OCH), 6,63 (1H, dd, J = 3,4 a 0,9 Hz, thiofen (H3), 6,75 - 6,80 (3H, m, C6H3), 1H, dd, J = 5,1 a 3,4 Hz, thiofen H4), 7,05 (1H, dd, J = 5,1, 1,2 Hz, thiofen H5), a 7,15-7,35 (5H, m, C6H5).
Příklad 11
Benzoát kysel iny (±)~4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny l)-2-fenylethyl/benzoové
Do 2,7 g sloučeniny z příkladu 3g v 50 ml methanolu se přidá 50 ml 10% vodného hydroxidu sodného. Směs se zahřívá pod refluxem 3 hodiny a ve vakuu se odstraní methanol. Po přivedení směsi na pH 7 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové se provede extrakce dvakrát 100 ml methylenchloridu. Extrakt se suší síranem sodným a zahustí se ve vakuu za vzniku 2,41 g bílé pevné látky jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 187 až 188,5 °C.
Analýza pro C27H28O4. H2O:
vypočteno: C 74,62, H 6,96 %, nalezeno: C 74,44, H 6,40 %.
δΗ (CDC13): 1, 2- 2,0 (10H, široký m, (CH2)4), 3,3 - 3,5 (2H, m, PhCHCH2, 3,78 (3H, s, OMe), 4,16 (1H, t, J = 8,0 Hz, pHCHCH2), 4,63 (1H, široký m, OCH), 6,62 (1H, d, J = 2,0 H, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 6,69 (1H, dd, J = 8,0 a 2,0 Hz, ArH para k cyklopentyloxyskupině), 6,74 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH ortho k OMe), 7,09 (2H, d, J = 8,2 Hz, 2 x ArH meta k CO2H), 7,15 - 7,3 (5H, m, C6H5) a 7,90 (2H, d, J = 8,2 Hz, 2 x ArH ortho k CO2H).
m/z (ESI), 439 (M+ + Na, 100 %), 415 (20), 331 (25), 302 (28), 301 (35) a 213 (70).
Příklad 12 (+)-4~/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/benzamid
Do 210 mg, 0,52 mmol sloučeniny z příkladu 11 v 10 ml methylenchloridu se přidá 58 mg 0,58 mmol Et3N a pak 79 mg izobutylchlormravenčanu (0,58 mmol) při teplotě místnosti. Po 30 minutách míchání se 10 minut nechá probublávat amoniak a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Reakční směs se vlije do 20ml hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se 2 x 20 ml methylenchloridu. Směs se suší síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu a vzniklý zbytek se čistí
-48CZ 291040 B6 po absorpci na sloupci oxidu křemičitého chromatografii při eluci ethyletherem. Vznikne 150 mg špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 73 až 75 °C.
δΗ (CDClj): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,35 - 3,79 (2H, m, PhCHCH2), 3,79 (3H, s, OMe), 4,14 (1H, t, J = 8,0 Hz, PhCHCH2), 4,65 (1H, široký m, OCH), 5,5 - 6,0 (2H, široký s, CONH2), 6,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 6,68 (1H, dd, J = 8,1 a 2,0 Hz, ArH para k cyklopentyloxyskupině), 6,74 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH ortho kOMe), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz, 2 x ArH meta k CONH2), 7,15 - 7,3 (5H, m, C6H5) a 7,62 (2H, d, J = 8,3 Hz, ArH ortho k CONH2).
m/e (ESI) 439 (M+ + 1 + Na, 25 %) a 438 (M+ + Na, 100).
Příklad 13
a) (±)-terc.Butyl-N-/4-/2-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/fenyl/karbamát
Do 1,5 g, 3,6 mmol sloučeniny z příkladu 11 v 50 ml 2-methylpropan-2-olu se přidá 360 mg (3,6 mmol) E3N a pak 990 mg difenylfosforylazidu (3,6 mmol) a směs se refluxuje 3 hodiny. Do zchlazené reakční směsi se vlije 100 ml vodného hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dvakrát 100 ml methylenchloridu. Extrakt se suší síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu a čistí po absorpci na sloupci oxidu křemičitého chromatografii při eluci směsí hexanu a ethyletheru v poměru 2:1.
δΗ (CDC13): 1,49, 1,50 (9H, s, CMe3), 1,5 - 1,95 (8H, široký m, (CH2)4 + H2O), 3,25 (2H, d, J = 7,5 Hz, PhCHCH2), 3,782, 3,790 (3H, s, OMe), 4,10 (1H, t, J = 7,5 Hz, PhCHCH2), 4,65 (1H, široký m, OCH), 6,33 (1H, široký s, NH), 6,65 - 6,75 (3H, m, C6H3), 6,91 (2H, ~d, J = 8,4 Hz, 2xArH ortho kNHCOCMe3) a 7,1 - 7,45 (7H, m, C6H5 + 2 + ArH meta kNHCO2CMe3), (CONH odpovídá údajům, prokázaným *H-NMR).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny.
b) (+)-terc.Butyl-N-/3-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/fenyl/karbamát
Produkt se připraví z 1,44 g, 3,46 mmol sloučeniny z příkladu 3j, postup se provádí v 50 ml 2-methylpropan-2-olu za přidání 0,35 g, 3,46 mmol Et3N a 0,95 g, 3,46 mmol difenylfosforylazidu. Produkt se čistí chromatografii na oxidu křemičitém při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1, čímž se získá 0,64 g produktu ve formě bezbarvé pryže.
δΗ (CDC13): 1,4 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 1,50 (9H, s, CMe3), 3,28 (2H, ca. d, J = 8,0 Hz, pHCHCH2), 3,77 (3H, s, OMe), 4,16 (1H, t, JH = 8,0 Hz, PhCHCH2), 4,65 (1H, široký m, OCH), 6,39 (1H, široký s, NH) a 66 - 7,4 (12H, m, C6H5 + C6H4 + C6H3).
Příklad 14 (±)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/-fenyl-N-ethylkarbamát mg, 1,0 mmol ethylizokyanátu a katalytické množství 10 mikrolitrů Et3N se přidá ke 300 mg, 0,8 mmol sloučeniny z příkladu 3b ve 20ml toluenu a směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu 60 °C. Reakční směs se vlije do 50 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje 2 x 50 ml methylenchloridu. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití diethyletheru a hexanu 1:1, čímž se získá 140 mg produktu ve formě bezbarvé pryže.
-49CZ 291040 B6 δΗ (CDC13): 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz, NHCH2Me), 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,2 - 3,35 (2H, m, NHCH2Me), 3,29 (2H, d, J = 7,8 Hz, PhCHCH2), 3,78 (3H, s, OMe), 4,11 (1H, t, J = 7,8 Hz, pHCHCH2), 4,65 (1H, široký m, OCH), 4,98 (1H, široký s, NH), 6,6 - 7,3 (12H, m, C6H5 + C6H4 + C6H3), m/z (ESI) 483 (M+ + 1 + Na, 38 %), 482 (100) a 186 (23).
Příklad 15
i) (+)-4-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/pyridin ii) (-)-4-/l-(3-cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/pyridin
Roztok sloučeniny z příkladu 4 v ethanolu o koncentraci 69 mg . mf1 se předběžně zfiltruje přes 45 μ filtr. Roztok vzorku se vstříkne v podílech 0,5 ml na preparativní chiracel OJ sloupec o náplni 30 mg. Pohyblivou fází je směs hexanu a ethanolu v poměru 90 : 10 o rychlosti průtoku 6 ml . min'1. Odebere se vrchol s typickou dobou retence 50 až 63 minut a pak druhý vrchol s dobou retence 70 až 105 minut.
Příklad 16
i) (+)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridin i >) (-)~4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridin
Roztok 500 mg sloučeniny příkladu 3a v ethanolu se doplní na koncentraci 100 mg .ml’1 a předběžně zfiltruje přes 45 μ filtr. Roztok vzorku se vstříkne v podílech 0,9 ml na preparativní chiracel OJ sloupec C. Pohyblivou fází je směs hexanu a ethanolu v poměru 80 :20 o rychlosti roztoku 6 ml . min’1. Odebere se první vrchol s typickou dobou retence 22 až 32 minut, který odpovídá prvnímu výslednému enantiomeru i), jehož optická otáčivost v 0,151 g/100 ml ethanolu je /alfa/D22 - +37°, a následně druhý vrchol s dobou retence 42 až 80 minut, který odpovídá druhému výslednému enantiomeru ii), jehož optická otáčivost v 0,151 g/100 ml ethanolu je /alfaD22 = +36°.
Separace jiných enantiomerů podle vynálezu na chiracelu
Podle postupů syntézy popsaných v příkladech 15 a 16 (při rychlosti průtoku pohyblivé fáze 0,75 ml . min'1) a za použití sloučeniny uvedených v tabulce vzniknou enantiomery, které jsou odebírány jako vrcholy o dané retenční době.
-50CZ 291040 B6
Výsledná sloučenina pohyblivá fáze (hexan-ethanol) vrchol A (minuty) vrchol B (minuty)
příklad lb 80 20 22,21 30,96
příklad 5a 80 20 10,76 13,22
příklad 5 b 80 20 7,31 7,93
příklad lc 80 20 13,96 17,44
příklad 3e 80 20 17,87 30,34
příklad 31 80 20 17,73 26,54
příklad 3 i 80 20 17,33 25,50
příklad 3f 90 10 11,77 13,25
příklad 3g 80 20 19,30 40,32
příklad 8 80 20 13,52 15,42
příklad 27 70 30 31,54 50,03
příklad 11 80 20 20,00 42,00
příklad 3k 80 20 6,25 7,10
příklad 21 80 20 15,67 20,64
příklad 25 80 20 15,47 17,90
příklad 22 80 20 8,30 11,00
příklad 33 80 20 13,82 15,15
příklad 31 80 20 21,87 28,84
příklad 10 80 20 10,96 11,81
příklad 24 85 15 36,81 39,07
příklad 5 c 80 20 18,96 54,27
Příklad 17 (±)-4-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridin
235 mg 60% disperze hydridu sodného v oleji (6,09 mmol) se promyje 2 x 200 ml hexanu. Po přidání 10 ml DMF a pak 500 mg meziproduktu 23 (1,46 mmol) se směs míchá 30 minut. Do směsi se přidá 210 mg, 3,81 mmol methyljodidu a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Zahuštěním ve vakuu vznikne zbytek, který se po absorpci na oxid křemičitý čistí chromatografií za vzniku bledě žluté pryže.
δΗ (CDC13) 3,35 (2H, d, J = 8,0 Hz, PhCHCH2), 3,80 (3H, s, OMe), 3,86 (3H, s, OMe), 4,20 (1H, t, J = 8,0 Hz, pHCHCH2), 6,67 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH ortho k OMe a CH), 6,7 - 6,8 (2H, m, ArH para k OMe + ArH ortho k OMe a meta k CH), 6,97 (2H, ca. d, J = ca 5,0 Hz, pyridin H3, H5), 7,15 - 7,35 (5H, m, C6H5) a 8,42 (2H, ca d, J = ca 5,0 Hz, pyridin H2, H6), m/z (ESI) 342 (M+ + Na, 21 %), 320 (30), 228 (40), 227 (100), 213 (12) a 196 (12).
Příklad 18 (±)-2-/2-/(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/benzo/d/thiazol
Do míchaného roztoku 0,44 g, 3,51 mmol 2-aminofenolu v 8 ml methylenchloridu a 2 ml pyridinu se při teplotě -70 °C přidá 1,26 g, 3,55 mmol meziproduktu 19 v 6 ml methylechloridu. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě -70 °C, zahřeje se na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu. Vzniklý hnědý olej se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Vzniklo 826 mg výsledné sloučeniny jako bledě zeleného oleje.
-51 CZ 291040 B6
Analýza pro C27H27NO2S:
vypočteno: C 75,49, H 6,34, N 3,26 %, nalezeno: C 75,15, H 6,31, N 3,30 %.
δΗ (CDC13): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,78 (3H, s. OMe), 3,83 (2H, ca d, J = Ca 8Hz, pHCHCH2), 4,60 (1H, t, J = 8,0 Hz, PhCHCH2), 4,63 (1H. široký m, OCH), 6,7 - 6,85 (3H, m, C6H3), 7,1 - 7,45 (7H, m, C6H5 + benzothiazol H5, Hé), 7,74 (1H, ca d, J = 8 Hz, benzothiazol H4 nebo H7), a 7,95 (1H, ca d, J = ca 8 Hz, benzothiazol H4 nebo H7).
Příklad 19 (±)-4-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)-ethyl/benzaldehyd
Do roztoku 2,46 g, 3,87 mmol meziproduktu 24 a 50 ml ethanolu se přidá 800 mg, 20 mmol hydroxidu sodného ve 20 ml vody a směs se zahřívá pod refluxem 1,5 hodiny. Přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové se upraví pH na 4,5 a směs se zahřívá pod refluxem 18 hodin do ukončení dekarboxylace. Reakční směs se zahustí na polovinu objemu a rozdělí do 100 ml 0,5M roztoku hydroxidu sodného a 100 ml ethanolu. Po oddělení organické vrstvy se reakční směs promyje 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se síranem hořečnatým. Zahuštěním ve vakuu vznikne 1,80 g výsledné sloučeniny jako bledě oranžové pryže.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,35 (2H, ca. d, J = 7,8 Hz, CHCH2 pyridin), 3,80 (3H, s, OMe), 4,25 (1H, t, J = 7,8 Hz, CHCH2 pyridin), 4,65 (1H, široký m, OCH), 6,63 (1H, d, J= 1,8 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 6,70 (1H, dd, J = 7,8 a 1,8 Hz, ArH para k OMe), 6,78 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH ortho k OMe), 6,92 (2H, ca. d. J = 6,7 Hz, pyridin H3, Hs), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz, 2 x ArH meta k CHO), 7,79 (2H, d, J = 8,3 Hz, 2 x ArH ortho k CHO), 8,40 (2H, ca. d, J = 6,7 Hz, pyridin H2, H6) a 9,97 (1H, s, CHO).
m/z (ESI) 402 (M++ 1, 38 %), 310 (22), a 309 (100).
Na 400 mg sloučeniny ve 40 ml ethanolu se působí 2,5M ethanolovou chlorovodíkovou kyselinou. Zahuštěním ve vakuu vznikne 420 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny v podobě žluté pevné látky.
Příklad 20 (±)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxymethylfenyl)ethyl/pyridin
Do 1,11 g, 2,85 mmol sloučeniny z příkladu 19 ve 35 ml ethanolu se postupně přidá při teplotě -20 °C 235 mg borohydridu sodného (6,21 mmol). Suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se míchá 18 hodin. Po kapkách se působí ledovou kyselinou octovou. Reakční směs se zahustí ve vakuu a rozdělí mezi 50 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a 50 ml etheru. Po oddělení organické vrstvy se reakční směs suší se síranem hořečnatým. Zahuštěním ve vakuu vznikne 1,03 g výsledné sloučeniny jako bezbarvé pryže o teplotě tání 179 až 182 °C.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,31 (2H, d, J = ,9 Hz, CHCH2 pyridin), 3,80 (3H, s, OMe), 4,15 (1H, t, J = 7,9 Hz, CHCH2 pyridin), 4,65 (3H, široký s, OCH + CH2OH), 6,6 - 6,8 (3H, m, C6H3), 6,92 (2H, ca, d, J = 6,5 Hz, pyridin H3, H5), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz, 2 x ArH v C6H4), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz, 2 x ArH v C6H4) v 8,35 (2H, ca, d, J = 6,5 Hz, pyridin H2, H6).
m/z (ESI) 404 (M+ + 1, 35 %), 312 (30) a 311 (100).
-52CZ 291040 B6
Na 600 mg sloučeniny v 50 ml etheru se působí 2,5M ethanolovou kyselinou chlorovodíkovou. Zahuštěním ve vakuu a rekrystalizací ze směsi ethanolu a etheru se získá 602 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny, jako bílé pevné látky.
δΗ (d4-MeOH): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,72 (2H. d, J = 8,1 Hz, CHCH2 pyridin), 3,76 (3H, s, OMe), 4,44 (1H, t, J = 8,1 Hz, CHCH, pyridin), 4,55 (2H, s, CH2OH), 4,74 (1H, široký m, OCH), 6,8 - 6,85 (3H, m, C6H3), 7,25 - 7,35 (4H, m, CsH,). 7,87 (2H, ca. d, J = 6,8 Hz, pyridin H3, H5), a 8,62 (2H, ca, d, J = 6,8 Hz, pyridin H2, H6). (Methanol a kyselina chlorovodíková nebyly prokázány).
Příklad 21 (±)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxymethylfenyl)ethyl/pyridin
Do suspenze 124 mg, 3,09 mmol 60% disperze hydridu sodného v oleji v 10 ml THF se přidá při teplotě 0 °C 400 mg sloučeniny z příkladu 20 v 10 ml THF a vzniklá reakční směs se nechá přes 30 minut ohřát na teplotu místnosti. Směs se zchladí na -20 °C a po působení 98,4 mikrolitry, 1,58 mmol v 5 ml THF se směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Po přidání 300 mikrolitrů methyljodidu (4,8 mmol) se směs míchá’přes noc při teplotě místnosti a následně se zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistí chromatografií při absorpci na oxid křemičitý a elucí směsí ethylacetátu a hexanu za vzniku 125 mg výsledné sloučeniny jako bledě žluté pryže.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,29 (2H, d, J = 8,3 Hz, CHCH2 pyridin), 3,38 (3H,s, CH2OMe), 3,80 (3H, s, OMe), 4,14 (/1H, t, J = 8,3 Hz, CHCH2 pyridin), 4,40 (2H, s, CH2OMe), 4,63 (1H, široký m, OVH), 6,6 -6,8 (3H, m, C6H3), 6,92 (2H, ca d, J = 6,5 Hz, pyridin H3, H5), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz, 2 x ArH v C6H4), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz, 2 x ArH v C6H4), a 8,39 (2H, ca d, J = 6,5 Hz, pyridin H2, H6).
m/u (ESI) 419 (M+ + 2, 15 %), 418 (M+ + 1, 45), 326 (33), a 325 (100).
Na 100 mg sloučeniny ve 25 ml etheru se působí 2,5M ethanolovou kyselinou chlorovodíkovou, zahuštěním ve vakuu a krystalizací ze směsi ethanolu a etheru se získá 102 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 182 až 185 °C.
δΗ (d4-MeOH): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,34 (3H, s, CH2OMe), 3,71 (2H, d, J = 8,3 Hz, CHCH2pyridin), 3,75 (3H, s, OMe), 4,39 (2H, s, CH2OMe), 4,43 (1H, t, J = 8,3 Hz, CHCH2 pyridin), 4,73 (1H, široký m, OCH), 6,75 - 6,85 (3H, m, C6H3), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 2 x ArH C6H4), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz, 2 x ArH C^), 7,84 (2H, ca, d, J = 6,7 Hz, pyridin H3 . H5) a 8,61 (2H, ca d, J = 6,7 Hz, pyridin H2, H6).
Příklad 22 (±)-4-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-dimethylaminomethylfenyl)ethyl/pyridin
Do 3,6 ml roztoku dimethylaminu (11,1 mmol, 7,6 ekvivalentů) v methanolu o koncentraci 14 % objemových se přidá po kapkách 2,5M ethanolová kyselina chlorovodíková. Do směsi se najednou přidá 570 mg sloučeniny z příkladu 19 (1,46 mmol) v 5 ml methanolu a 92 mg, 1,46 mmol kyanborohydridu sodného. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, zahustí se ve vakuu a rozdělí mezi 25 ml ethylacetátu a 2M roztoku hydroxidu sodného. Po oddělení organické vrstvy, sušení uhličitanem draselným se vzniklý zbytek suší ve vakuu. Vznikne bledě hnědá pryž, která se po absorpci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci směsí methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 19. Vznikne 310 mg bledě žluté pryže jako výsledné sloučeniny.
-53CZ 291040 B6 δΗ (CDC13. 250 MHz): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 2,21 (6H, s, NM2), 3,29 (2H, d, J = 7,9 Hz, CHCH2 pyridin), 3,37 (2H, s, CH2NM2), 3,79 (3H, s, OMe), 4,13 (1H, t, J = 7,9 Hz, CHCH2 pyridin), 4,64 (1H, široký m, OCH), 6,63 (1H, d, J = 1,9 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 6,68 (1H, dd, J = 8,2 a 1,9 Hz, ArH para k OMe), 6,74 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH ortho kOMe), 6,92 (2H, ca d, J = 6,0 Hz, pyridin H3, Hs), 7,13 (2H, d, J = 8,2 Hz, 2 x ArH k C6H4), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz, 2 x ArH z C6H4) a 8,37 (2H, ca d, J = 6,0 Hz, pyridin H2, H6), m/z (ESI) 432 (M+ + 2, 30 %), 431 (M+ = 1,100), 338 (31), 294 (16), 226 (16), a 136 (9).
Na 310 mg sloučeniny ve 25 ml etheru se působí 2,5M ethanolovou kyselinou chlorovodíkovou. Zahuštěním ve vakuu vznikne 360 mg dihydrochloridu výsledné sloučeniny jako špinavě bílé pevné látky.
δΗ (d4-MeOH), 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 2,82 (6H, s, CH2NMe2), 3,75 (5H, široký s, OMe + CHCH, pyridin), 4,27 (2H, s, CH2NMe2), 4,52 (1H, t, J = ca 8,0 Hz, CHCH2 pyridin), 4,78 (1H, široký m, OCH), 6,8 - 6,9 (3H, m, C6H3), 7,4 - 7,6 (4H, m, C6H4), 7,88 (2H, ca d, J = 6,7 Hz, pyridin H3, H5), 8,63 (2H, ca d, J = 6,7 Hz, pyridin H2, H6). (Kyselina benzoová).
Příklad 23
Kyselina (±)~4-(l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4—pyridyl)ethyl)benzoová
Do roztoku 1,50 g, 3,85 m mol sloučeniny z příkladu 19 ve 25 ml terč, butanolu se při teplotě místnosti přidá 15 ml 5% vodného dihydrogenfosforečnanu sodného a následně 2,0 g, 12,7 mmol manganistanu draselného ve 20 ml vody. Po 15 minutách se přidá 20 ml vodného roztoku siřičitanu sodného. Po filtraci přes celit se vložka filtru důkladně promyje 0,5M roztokem hydroxidu sodného, filtrát se zahustí ve vakuu a rozdělí mezi 50 ml vody a 50 ml etheru. Do oddělené fáze se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková k dosažení pH 4.
Směs se chladí při teplotě 4 °C přes noc, precipitát se oddělí filtrací, promyje se etherem a pak vodou. Sušením ve vakuu vznikne 950 mg (61 %) výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky o teplotě tání 161 až 163 °C.
δΗ (d4-MeOH), 1,5-1,9 (8H, široký m), (CH2)4), 3,42 (2H, d, J = 8,0 Hz, CHCH2 pyridin), 3,75 (3H, s, OMe), 4,35 (1H, t, J = 8,0 Hz, CHCH2 pyridin), 4,70 (1H, široký m, OCH), 6,7 - 6,85 (3H, m, C6H3), 7,18 (2H, d, J = 6,7 Hz, pyridin H3, Hs), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz, 2 x ArH meta k CO2H), 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz, 2 x ArH ortho k CO2H), a 8,30 (2H, d, J = 6,7 Hz, pyridin H2, H6), (CO2H nebylo prokázáno).
m/z (ESI) 419 (M+ + 2, 12 %), 418 (M+ = 1, 40), 326 (23) a 325 (100).
Na 235 mg sloučeniny ve 25 ml etheru se působí 2,5M ethanolovou kyselinou chlorovodíkovou. Zahuštěním ve vakuu vznikne krystalizací ze směsi ethanolu a etheru 224 ml hydrochloridu výsledné jako bílé pevné látky.
δΗ (d4-MeOH), 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,75 (2H, d, J = 8,0 Hz, CHCH2 pyridin), 3,75 (3H, s, OMe), 4,52 (1H, t, J = 8,0 Hz, CHCH2 pyridin), 4,74 (1H, široký m, OCH), 6,8 - 6,9 (3H, m), C6H3), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz, 2 x ArH meta k CO2H), 7,80 (2H, d, J = 8,3 Hz, 2 x ArH ortho k CO2H), 7,88 (2H, d, J = 6,7 Hz, pyridin H3, H5), a 8,62 (2H, d, J = 6,7 Hz, pyridin H2, H6). (Methanol a kyselina chlorovodíková nebyla prokázány).
-54CZ 291040 B6
Příklad 24 (±)-4-( 1 /3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/benzamid
Do 400 mg sloučeniny příkladu 23 (1,00 mmol) ve 20 ml THF-DMF v poměru 3 : 1 se při teplotě -20 °C přidá 163 mikrolitru, 1,48 mmol n-ethylmorfolinu (1,5 ekvivalentu) a následně 142 mikrolitrů, 1,09 mmol, (1 ekvivalent) izobutylchlormravenčanu. Po přidání 1,0 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku se směs nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Zbytek vzniklý zahuštěním ve vakuu se dělí mezi 25 ml ethylacetátu a 20 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje fosforečnanovým pufrem (pH 7), suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se po absorpci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci směsí methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 19. Vznikne 245 mg bledě žluté pryže jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 180 až 182 °C.
δΗ (CDClj, :250 MHz), 1,5 - 2,0 (8H, široký m), (CH2)4), 3,32 (2H, d, J = 7,9 Hz, CHCH2 pyridin), 3,80 (3H, s, OMe), 4,20 (1H, t, J = 7,9 Hz, CHCH2 pyridin), 4,64 (1H, široký m, OCH),
5,6 (1H, široký s, CONH), 6,0 (1H, široký s, CONH), 6,63 (1H, d, J = 2 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 6,63 (1H, d, J = 2 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 6,68 (1H, dd, J = 8,2 a 2,0 Hz, ArH para k OMe), 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH ortho k OMe), 6,92 (2H, ca d, J = 6,0 Hz, pyridin H3, H3), 7,26 (2H, ca d, J = 8,3 Hz, 2 a ArH meta k CONH2), 7,71 (2H, ca d, J = 8,3 Hz, 2 x ArH ortho k CONH2) a 8,40 (2H, ca d, J = 6,0 Hz, pyridin H2, H6), m/z (ESI) 418 (M+ + 2, 15 %), 417 (M+ + 1, 48), 325 (22), a 324 (100).
Na 240 mg sloučeniny ve 25 ml etheru se působí 2,5M ethanolovou kyselinou chlorovodíkovou. Zahuštěním ve vakuu a krystalizací ze směsi ethanolu a etheru se získá 245 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky.
δΗ (d4-MeO): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,75 (2H, d, J = 8,2 Hz, CHCH2 pyridin), 3,75 (3H, s, OMe), 4,54 (1H, t, J = 8,2 Hz, CHCH2 pyridin), 4,76 (1H, široký m, OCH), 6,8 - 6,9 (3H, m, C6H3), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz, 2 x ArH meta k CONH2), 7,88 (2H, d, J = 6,7 Hz, pyridin H3, H5), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz, 2 x ArH ortho k CONH2) a 8,63 (2H, d, J = 6,7 Hz, pyridin H2, H6). (Methanol a kyselina chlorovodíková nebyly prokázány).
Příklad 25 (±)-Ethyl-4-(l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl)benzoát
Do 10 ml ethanolu se přidá 500 mikrolitrů acetylchloridu a pak 385 mg 0,95 mmol sloučeniny z příkladu 23 a vzniklý roztok se zahřívá pod refluxem po dobu 18 hodin. Směs se zahustí ve vakuu a vzniklý zbytek se dělí mezi 10 ml 2m vodného roztoku uhličitanu sodného a 25 ml etheru. Organická vrstva se oddělí a suší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se po absorpci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 až 3 : 2. Vznikne 300 mg bledě žluté pryže jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 170 až 173 °C.
δΗ (CDC13): 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz, COCH2Me), 1,5 - 2,0 (8,H, široký m, (CH2)4), 3,32 (2H, d, J = 8,0 Hz, CHCH2 pyridin), 3,80 (3H, s, OMe), 4,20 (1H, t, J = 8,0 Hz, CHCH2 pyridin), 4,30 (2H, q, J = 7,5 Hz, COCH2Me), 4,62 (1H, široký m, OCH), 6,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH ortho kcyklopentyloxyskupině), 6,68 (1H, dd, J = 7,8 a 2,0 Hz, ArH para kOMe), 6,78 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH ortho k Ome), 6,92 (2H, dd, J = 5,2 a 0,8 Hz, pyridin H3, H5), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz, 2 x ArH meta k CO2Et, 7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz, 2 x ArH ortho k CO2Et) a 8,40 (2H, dd, J = 5,2 a 0,8 Hz, pyridin H2, H6).
-55CZ 291040 B6 m/z (ESI) 447 (M+ + 2, 20 %) 446 (M+ = 1, 63), 354 (27), 353 (100) a 285 (35).
Na 295 mg sloučeniny ve 25 ml etheru se působí 2,5M ethanolovou kyselinou chlorovodíkovou. Zahuštěním ve vakuu a krystalizací ze směsi ethanolu a etheru se získá 300 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny jako špinavě bílé pevné látky.
δΗ (d4-MeOH): 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz, COCH2Me), 1,5 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,73 (2H, d, J = 8,2 Hz, CHCH2 pyridin), 3,76 (3H, s, OMe), 4,33 (2H, q, J = 7,2 Hz, COCH2Me), 4,53 (1H, t, J = 8,2 Hz, CHCH, pyridin), 4,75 (1H, široký m, OCH), 6,8 - 6,9 (3H, m, C6H3), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz, 2 x ArH meta k CO2Me), 7,84 (2H, d, J = 6,5 Hz, pyridin H3, H5), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz, pyridin H2, H6), a 8,61 (2H, d, J = 6,5 Hz, pyridin H2, H6).
Příklad 26 (±)-2-Chlor-4-(2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl)pyridin
Směs 2,39 g, 6,16 mmol sloučeniny z příkladu 6 a 25 ml oxychloridu fosforečného se zahřívá pod refluxem přes noc. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a opatrně se přidá 250 ml nasyceného roztoku uhličitanu draselného. K. úpravě pH na 7,5 se přidá 2M hydroxid sodný a vzniklá žlutooranžová směs se extrahuje 3 x 50 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu za vzniku červenohnědé pryže. Po absorpci na oxid křemičitý se čistí chromatografií při eluci směsí etheru a hexanu v poměru 1:1. Vznikne 1,16 g (46 %) bledě žluté pryže jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDCI3): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,30 (2H, d, J = 8,0 Hz, PhCHCH2), 3,80 (3H, s, OMe), 4,14 (1H, t, J = 8,0 Hz, PhCHCH2), 4,66 (1H, široký m, OCH), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 6,69 (1H, dd, J = 8,0 a 2,0 Hz, ArH para kOMe), 6,76 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH ortho kOMe), 6,84 (1H, d, J = 6,5 Hz, pyridin H5), 7,00 (1H, s, pyridin, H3), 7,05 - 7,3 (5H, m, C6HS) a 8,17 (1H, d, J = 6,5 Hz, pyridin H6).
Příklad 27 (±)-3-(2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl)anilin
Do 620 mg, 1,4 mmol sloučeniny z příkladu 13b ve 20 ml acetonitrilu se přidá 210 mg, 1,4 mmol jodidu sodného a 152 mg, 1,4 mmol trimethylsilylchloridu. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 50 ml 10% roztoku thiosiřičitanu sodného a extrahuje se 2 x 50 ml 10% roztoku thiosiřičitanu sodného a extrahuje se 2 x 50 ml methylenchloridu. Suší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Po absorpci na oxid křemičitý se produkt čistí chromatografií při eluci etherem, vznikne 210 mg bezbarvé pryže jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13): 1,5 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4, 3,21 (2H, d, J = 7,6 Hz, PhCHCH2), 3,44 (2H, široký s, NH2), 3,75 (3H, s, OMe), 4,14 (1H, t, J = 7,6 Hz, PhCHCH2), 4,65 (IH, široký m, OCH), 6,3 - 6,45 (3H, m, C6H3) a 6,6 - 7,4 (9H, m, C6H5 + C6H4).
m/u (ESI) 410 (M+ = Na, 30 %), 388 (M+ = 1, 60), 320 (58), 213 (23), 196 (100).
-56CZ 291040 B6
Příklad 28 (±)-3-/2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl)-l,2,4-triazolyl-5-thiolát sodný
Směs 0,43 g, 4,7 mmol thiosemikarbázidu a 1,70 g, 4,7 mmol meziproduktu 19 ve 30 ml diethyletheru a vzniklá sraženina se odfiltruje. Sraženina se promyje diethletherem a pak vodou, získá se bílá pevná látka, podíl 0,41 g této látky se uvede do suspenze ve 30 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a pak se 4 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Zchlazená reakční směs se zředí 20 ml vody, okyselí se 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 5 a extrahuje 2 x 40 ml methylendichloridu. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu a odparek se nechá krystalizovat zmethanolu, čímž se získá 0,31 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
Analýza pro C22H24N3NaO2S:
vypočteno: C 63,29, H 5,79, N 10,07 %, nalezeno: C 62,97, H 5,98, N 10,02 %.
δΗ (250 MHz, DMSO-dé): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,26 (2H, d, J = 8,2 Hz, PhCHCH2), 3,67 (3H, s, OMe), 4,45 (1H, t, J = 8,2, PhCHCH2), 4,72 (1H, široký m, OCH), 6,7 - 6,85 (3H, m, C6H3), 7,1 - 7,35 (5H, m, C6H5), 13,09 (1H, široký s, NH), m/z (ESI) 419 (M+ + 1 + Na, 35 %), 418 (M+ + Na, 67), 397 (M+ + 1, 95), 396 (MT, 100), 328 (15), 204 (25) a 60 (81).
Příklad 29 (-)2-(2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl)-benzimidazol
Do roztoku 3,72 g, 34,4 mmol 1,2-diaminobenzenu ve 40 ml THF se přidá po kapkách při teplotě 0 °C 2,47 g, 6,9 mmol meziproduktu 19 v 10 ml THF a směs se míchá 2 hodiny. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se promyje 5 x 50 ml etheru. Extrakt se promyje 50 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, 50 ml roztoku uhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po zahuštění ve vakuu se zbytek po absorpci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Vzniklo 1,02 g bledě hnědé sklovité pevné látky. Z celkového množství se odebere podíl o hmotnosti 0,44 g, kteiý se při teplotě 150 °C zahřívá po dobu 60 hodin a pak se čistí chromatografií při absorpci na oxid křemičitý a při eluci směsí etheru a hexanu v poměru 1 : 1. Vzniklo 273 mg špinavě bílé pevné látky jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 97,5 až 98 °C.
δΗ (CDC13): 1,4 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,6 - 3,7 (2H, m, PhCHCH2), 3,78 (3H, s, OMe), 4,55 (1H, široký m, OCH), 4,57 (1H, t, J = 8 Hz, PhCHCH2), 6,7 - 6,8 (3H, m, C6H3) a 7,15 - 7,5 (9H, m, C6H5 + benzimidazol H4, H5, H6, H7).
m/z (ESI): 413 (M+= +1,100 %), 186 (48).
Optická otáčivost při 0,151 g/100 ml ethanolu, /alfa/D 22 = -1.
-57CZ 291040 B6
Příklad 30
a) (±)-4-(l-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl(-2-(4-pyridyl)ethyl)anilin, dihydrochlorid, hemihydrát
Směs 3,80 g meziproduktu 26, 1,63 g mravenčanu amonného a 100 mg 10% palladia na aktivním uhlí v 50 ml ethanolu se zahřívá pod refluxem 2 hodiny a pak se míchá dva dny. Reakční směs se filtruje přes celit a filtrát se ve vakuu zahustí. Zbytek se rozdělí mezi 50 ml 1M hydroxidu sodného a 50 ml methylenchloridu. Organická vrstva se oddělí, suší síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml etheru a po působení 2,5M ethanolovou kyselinou chlorovodíkovou se zahustí ve vakuu. Zbytek se nechá opět krystalizovat ze směsi ethanolu a etheru za vzniku 3,4 g špinavě bílé pevné látky jako výsledné sloučeniny.
Analýza pro C25H28N2O2:
vypočteno: C 63,83, H 6,64, N 5,96 %, nalezeno: C 63,97, H 6,52, N 5,77 %.
δΗ (d4-MeOH): 1,5-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,7 - 3,85 (2H, m, CHCH2 pyridin), 3,74 (3H, s, OMe), 4,56 (1H, t, J = 8,8 Hz, CHCH2 pyridin), 4,75 (1H, široký m, OCH), 6,8 - 6,85 (3H, m, C6H3), 7,35 (2H, ca d, J = 8,5 Hz, ArH C6H4), 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz, ArH C6H4), 7,91 (2H, d, J = 6,6 Hz, pyridin H3, H5) a 8,65 (2H, d, J = 6,6 Hz, pyridin H2, H6). (Methanol a kyselina chlorovodíková nebyly prokázány).
m/z(ESI): 389 (M+ =1,11 %) 297 (26), 296 (100) a 228 (11).
Obdobným způsobem jako sloučenina z příkladu 28a je možno získat také následující výsledný produkt.
b) (±)-2-(4-(l-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl)fenyl)-4,4-dimethyl)-l,3-oxazolin, dihydrochlorid dihydrát
Sloučenina je vyrobena podle postupu uvedeného v příkladu 28a a za použití 0,27 g, 0,56 mmol meziproduktu 28b, 0,70 g, 11,2 mmol mravenčanu amonného a 50 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Chromatografií na oxidu křemičitém při eluci ethylacetátem vznikne 180 mg volné báze výsledné sloučeniny jako průhledné pryže.
Rozpuštěním volné báze v ethylesteru a působením etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové 1M se získá produkt jako bílá pevná látka.
Analýza pro C30H34N2O3:
vypočteno: C 62,17, H 6,96, N 4,83 %, nalezeno: C 61,98, H 6,53, N 4,61 %.
δΗ (d4-MeOH): 1,59 (6H, s, CMe2), 1,6-1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,75 (3H, s, OMe),
3,7 - 3,9 (2H, m, CH2-pyridin), 4,64 (1H, t, CHCH2-pyridyl), 4,73 (1H, m, OCH), 4,77 (2H, s, CH oxazolinyl), 6,8 -6,9 (3H, m, CóH3), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH meta koxazolinu), 7,90 (2H, d, J = 6,6 Hz, pyridin H3, H5), 8,01 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH ortho k oxazolinu) a 8,65 (2H, d, J = 6,5 Hz, pyridin H2, H6).
m/z (ESI) 471 (M+ + 1, 100 %), 378 (67) a 245 (20).
-58CZ 291040 B6
Příklad 31 (±)-Ethyl-N(4-(l-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfeny 1)-2-(4-pyridyl)ethyl)fenyl)karbamát
Do směsi 221 mg, 0,57 mmol sloučeniny z příkladu 30 a 75 mg, 0,74 mmol, 1,3 ekvivalentu) triethylaminu ve 20 ml methylenchloridu se po kapkách přidá 81 mg, 0,74 mmol ethylmravenčanu (1,3 ekvivalentu). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, zahustí se ve vakuu a zbytek se čistí po absorpci na oxid křemičitý chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 za vzniku 170 mg bílé pevné látky jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13): 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz, OCH2Me), 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,27 (2H, d, J = 7,9 Hz, CHCH2 pyridin), 3,79 (3H, s, OMe), 4,10 (1H, t, J = 7,9 Hz, CHCH2 pyridin), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz, OCH2Me), 4,64 (1H, široký m, OCH), 6,51 (1H, široký s, NH), 6,6 - 6,8 (3H, m, C6H3), 6,92 (2H, d, J = 5,9 Hz, pyridin H3, H5), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH k C^), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH k Cftlú) a 8,38 (2H, d, J = 5,9 Hz, pyridin H2, H6).
m/z (ESI) 461 (M+ + 1, 90 %), 369 (25) a 368 (100).
Příklad 32 (±)-N-(4-(l-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)-ethyl)fenyl)-N'-ethylmočovina
Směs 246 mg, 0,63 mmol sloučeniny z příkladu 30 a 68 mg (0,95 mmol, 1,5 ekvivalentu) ethylizokyanátu ve 20 ml methylenchloridu se míchá dva dny při teplotě místnosti. Do směsi se přidá 68 mg, 0,95 mmol, 1,5 ekvivalentu) ethylizokyanátu a směs se míchá 20 hodin. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se čistí po absorpci na oxid křemičitý chromatografií při eluci ethylacetátem za vzniku 221 mg bílé pevné látky jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDCI3): 1,14 (3H, t, J = 7,2 Hz, OCH2Me), 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,2 - 3,35 (4H,m, CHCH2 pyridin + OCH2Me), 3,79 (3H, s, OMe), 4,11 (1H, t, J = 7,8 Hz, CHCH2 pyridin), 4,59 (1H, široký m, NHCONH), 4,66 (1H, široký m, OCH), 6,16 (1H, široký s, NHCONH), 6,65 - 6,7 (2H, m, ArH meta k OMe), 6,75 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH ortho k OMe), 6,93 (2H, široký m, pyridin H3, H5), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz, ArH C^), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz, ArH C6H4) a 8,39 (2H, široký s, pyridin H2, H6).
m/z (ESI) 460 (M+ = 1, 100 %), a 117 (16).
Příklad 33 (±)-N-(4-(l-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl))-2-(4-pyridyl)ethyl)fenylacetamid
Do 235 mg sloučeniny z příkladu 30 (0,60 mmol) ve 20 ml methylenchloridu se po kapkách přidá při teplotě 0 °C 62 mg, 0,79 mmol, 1,3 ekvivalentu/acetylchloridu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se čistí po absorpci na sloupec oxidu křemičitého při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 za vzniku 140 mg výsledné sloučeniny v podobě bílé pevné látky.
δΗ (d4-MeOH), 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 2,09 (3H, s, COMe), 3,38 (2H, d, J = 8,2 Hz, CHCH2 pyridin), 3,75 (3H, s, OMe), 4,23 (1H, t, J = 8,2 Hz, CHCH2 pyridin), 4,69 (1H, široký m, OCH), 6,73 (1H, d, J = 1,9 Hz, ArH ortho k cyklopentyloxyskupině), 6,77 (1H, dd, J = 8,2 a 1,9 Mz, ArH para k OMe), 6,82 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH ortho k OMe), 7,15 (2H, d, J = 5,7 Hz,
-59CZ 291040 B6 pyridin H3, Hs), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz, ArH C6H|), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz, ArH C6H4) a 8,27 (2H, široký s, pyridin H2, H6), (NH nebyl prokázán).
m/z (ESI) 431 (M+ + 1, 100 %) a 338 (22).
Příklad 34 (±)-4-(2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfeny)-2-(2-furyl)-2-hydroxyethyl)pyridin
Do míchaného roztoku 1,84 g, 1,96 ml, 27 mmol furanu ve 25 ml THF se při teplotě -70 °C přidá 16,9 ml, 27 mmol 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 1 hodině při teplotě -70 °C se během 10 minut přidá 4,0 g meziproduktu 1 (18 mmol) v 10 ml THF. Reakce se zastaví přidáním 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek v podobě oranžově žlutého oleje se čistí po absorpci na oxid křemičitý chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a hexanu 3:1a pak etheru a hexanu v poměru 1:1. Vznikne 3,2 g (61 %) bezbarvého nestabilního oleje (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl))2-furyl)methanolu. vmax je 3500 cm *.
S 10 g oxidu manganistého ve 100 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti míchá 3 hodiny
3.2 g výsledného alkoholu. Směs se filtruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek v podobě tmavého oleje se čistí po absorpci na oxid křemičitý chromatografií za vzniku 1,9 g (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-(2-furyl)ketonu vraaxje 1620 cm'1.
4.2 ml, 1,6M Roztoku, 6,64 mmol n-butyllithia v hexanu se přidá při teplotě -70 °C do roztoku 0,62 g, 0,65 ml, 6,64 mmol 4-methylpyridinu ve 25 ml THF. Po 30 minutách se přidá 1,9 g, asi 6,6 mmol surového ketonu v 5 ml THF, směs se míchá 1 hodinu při teplotě -70 °C a následně 15 minut při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 50 ml vody a extrahuje se 3 x 50 ml ethylacetátu. Extrakt se suší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Vzniklý zbytek v podobě červeného oleje se čistí po absorpci na oxid křemičitý při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 2. Vznikne 1,23 g (49 %) bledě žlutého oleje výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13): 1,5 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 2,84 (1H, široký s, OH), 3,30 (1H, d, J = 13,2 Hz, CHaCHb pyridin), 3,59 (1H, d, J = 13,2 Hz, CHAHB pyridin), 3,82 (3H, s, OMe), 4,65 (1H, široký m, OCH), 6,24 (1H, dd, J = 3,3 a 0,7 Hz, furan H3), 6,35 (1H, dd, J = 3,3 a 1,8 Hz, furan H4), 6,75 - 6,85 (3H, m, C6H3), 6,85 (2H, dd, J = 4,5 a 1,6 Hz, pyridin H3, H5), 7,43 (1H, dd, J = 1,8 a 0,7 Hz, furan H5) a 8,33 (2H, dd, J = 4,5 a 1,6 Hz, pyridin H2, H6).
m/z (ESI) 402 (M+ + 23, 20 %), 380 (M+ = 1, 35), 287 (100), 95 (28) a 94 (97).
Příklad 35 (+)-2-(2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl)-benz(d)oxazol
Do míchané suspenze 555 mg, 22,1 mmol, 3 ekvivalenty, hořčíkových hoblin v 10 ml THF se přidá 3,47 g, 22,8 mmol, 3,1 ekvivalentu brombenzenu a směs se míchá 30 minut. Pak se přidá 30 ml THF a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Do grignardova roztoku se přidá při teplotě -70 °C, 2,27 g, 11,04 mmol, 1,5 ekvivalentu komplexu bromidu měďného dimethylsulfidu sodného a vzniklá reakční směs se rychle zahřeje na teplotu -20 °C. Po 30 minutách se žlutozelená suspenze zchladí na teplotu -70 °C a na reakční směs se přes 10 minut působí 3,0 g, 7,37 mmol roztoku meziproduktu 37 v 10 ml THF. Po 2 hodinách při teplotě -70 °C se reakční směs zahřeje na -20 °C na dobu přes 30 minut a pak se reakce ukončí přidáním 200 ml chloridu amonného. Směs se extrahuje 150 ml a 2 x 50 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje 40 ml roztoku chloridu amonného, 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se síranem hořečnatým.
-60CZ 291040 B6
Po zahuštění ve vakuu se zbytek rozetře s 50 ml směsi etheru a hexanu v poměru 1 : 2 za vzniku 2,97 g (4S)-3-(3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanoyl)-4-fenyl-2-oxazolonu jako bílé pevné látky.
δΗ (CDC13): 1,5 - 1,95 (8H, široký m, (CH2)4, 3,6 - 3,85 (2H, m, CH2CO), 3,79 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 4 Hz, CHHO), 4,5 - 4,6 (1H, m, CHCH2CO), 4,58 (1H, ap. t. J = 8,7 Hz, CHHO/, 4,70 (1H, široký m, ArOCH), 5,32 (1H, dd, J = 8,7 a 4 Hz, CHN), 6,75 - 6,8 (3H, m, C6H3) a 7,0 - 7,35 (10H, m, 2 x C6H5).
19.1 g, 17,2 ml, 155 mmol peroxidu vodíku s koncentrací 27,5% hmotnostních se v malých dávkách přidá během 15 minut a při teplotě asi 5 °C do roztoku 15,01 g, 30,9 mmol acyloxazolinu a směsi THF-H2O v poměru 4 : 1. Po 5 minutách se za teploty 0 až 5 °C po kapkách přidá 43,5 ml, 43,5 mmol 1M vodného roztoku hydroxidu lithného a teplota reakční směsi se přes noc udržuje na teplotě nižší než 5 °C. Po částech se k reakční směsi přidá 171 ml l,0M roztoku siřičitanu sodného při teplotě nižší než 20 °C a THF se oddělí ve vakuu. Ze zbytku se filtrací oddělí pevné látky a filtrát se promyje 2 x 100 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se upraví na pH 2 a extrahuje se 3 x 100 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu za vzniku 10,2 g kyseliny 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanové jako bezbarvého viskózního oleje.
Na 3,19 g, 9,38 mmol surového karboxylové kyseliny v 10 ml methylechloridu se působí 2,7 ml thionylchloridu (37,5 mmol) a směs se zahřívá pod refluxem 3 hodiny. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se podrobí azeotropické destilaci s 2 x 25 ml toluenu. Vznikne 2,96 g, hnědého oleje 3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanoylchloridu.
Do suspenze 0,90 g, 8,26 mmol 2-aminofenolu v 15 ml methylenchloridu se přidá roztok 1,48 g chloridu kyseliny /4,13 mmol/ v 5 ml methylenchloridu a směs se míchá 2 hodiny. Reakční směs se ředí 100 ml methylenchloridu a promyje se 2 x 25 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a suší se síranem sodným. Po zahuštění ve vakuu se zbytek čistí chromatografií po absorpci na sloupec oxidu křemičitého při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 3 za vzniku 0,96 g špinavě bílé pěny. Při teplotě 150 °C se zahřívá po dobu 60 hodin 400 mg amidu /meziproduktu/ a zbytek se čistí po absorpci na oxid křemičitý a při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4 vznikne 234 mg bílé pevné látky jako výsledné sloučeniny o teplotě tání 91,5 až 92,5 °C.
Analýza pro C27H27NO3:
vypočteno: C 78,42, H 6,58, N 3,39 %, nalezeno: C 78,23, H 6,68, N 3,23 %.
δΗ (CDC13): 1,5 - 1,9 (8H, široký m, (CH2)4), 3,64 (2H, d, J = 8,1 Hz, PhCHCH2), 3,77 (3H, s, OMe), 4,61 (1H, široký m, OCH), 4,74 (1H, t, J = 8,1 Hz, PhCHCH2), 6,7 - 6,8 (3H, m, C6H3),
7.1 - 7,3 (7H, m, ArH), 7,4 - 7,45 (1H, m, ArH) a 7,6 - 7,65 (1H, m, ArH).
vmax (KBr) 2960, 1620, 1600, 1530,1240 a 1140 cm'1.
m/z (ESI) 436 (M+ + 23, 100 %), a 414 (M+ + 1, 80).
/alfa/D 22 = +64° (0,167 g/100 ml EtOH).
-61 CZ 291040 B6
Příklad 36
5-(2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl)-l-methylimidazol
Do míchané směsi 1,0 g meziproduktu 39, asi 5 g molekulárního síta 3A a asi 50 mg monohydrátu kyseliny 4-toluensulfonové se nechá probublávat methylamin. Po 90 minutách míchání se přidá několik kapek Et3N a reakční směs se filtruje použitím etherové promývací kapaliny. Filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku 0,88 g iminu jako meziproduktu jako téměř bezbarvého oleje.
Směs 0,88 g surového iminu, 0,51 ml terc.butylaminu a 0,63 g /4-toluensulfonyl/methylizokyanátu /TosMIC/ ve 30 ml dimethyoxyethanu se míchá 42 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a filtrát se rozdělí mezi 50 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a 50 ml etheru. Vodná vrstva byla oddělena a sloučena s dalšími extrakty 2 x 25 ml 20% kyseliny chlorovodíkové. Kyselý extrakt se promyl 25 ml etheru a po přidání pevného hydroxidu draselného k dosažení zásaditého pH se extrahuje 3 x 40 ml etheru. Organický extrakt se promyje 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se síranem hořečnatým. Po zahuštění ve vakuu se zbytek čistí chromatografií po absorpci na oxid křemičitý při eluci ethylacetátem a pak 2% methanolem v ethylacetátu. Vzniklo 206 mg průzračného bledě žlutého oleje jako výsledné sloučeniny.
δΗ (CDC13): 1,5 - 2,0 (8H, široký m, (CH2)4), 3,2 - 3,3 (5H, m, NMe + CHCH2 pyridin), 3,80 (3H, s, OMe), 4,14 (1H, t, J = 7,7 Hz, CHCH2 pyridin), 4,65 (1H, široký m, OCH), 6,6 - 6,8 (4H, m, CóH3 + imidazol H4) a 7,15 - 7,35 (6H, m, C6 H5 + imidazol H2).
m/z (ESI) 377 (M+ + 1, 100 %).
Farmakologická účinnost
Sloučeniny podle vynálezu je možno pro farmaceutické použití zpracovávat na základě jejich účinnosti na celou řadu lékových forem při použití vhodných pomocných prostředků. Například pro perorální použití je možno sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny z jednotlivých příkladů zpracovávat na pevné lékové formy smísením příslušného množství těchto látek, například 50 mg, s 50 až 99% hmotnostními kukuřičného škrobu, 0 až 10% hmotnostními bezvodého koloidního oxidu křemičitého a až 1 % hmotnostním organické nebo anorganické kyseliny a směs se plní do kapslí příslušné velikosti, například do bílých neprůhledných kapslí z tvrdé želatiny rozměru 3. V případě potřeby je možno tutéž směs lisovat na tablety.
Účinnost a selektivita sloučenin podle vynálezu byla prokázána v průběhu následujících zkoušek. Při těchto zkouškách znamená zkratka FMPL peptid, vyjádřený vzorcem N-formyl-met-leuphe.
Izolovaný enzym
Účinnost a selektivita sloučenin podle vynálezu byla stanovena při použití izoenzymů PDE následujícím způsobem:
i. PDE I, králičí srdce, ii: PDE II, králičí srdce, iii. PDE III, králičí srdce, Jurkatovy buňky, iv. PDE IV, buňky HL60, králičí mozek, králičí ledviny a lidský rekombinantní PDE IV,
v. PDE V, králičí a morčecí plíce.
Gen, který je kódem pro lidský PDE IV byl klonován z lidských monocytů podle publikace Livi a další, 1990, Molecular and Cellular Biology 10, 2678. Při použití podobného postupu byly
-62CZ 291040 B6 klonovány také geny pro lidské PDE IV z různých zdrojů, jako jsou eosinofily, neutrofily, lymfocyty, monocyty, a mozková a nervová tkáň. Tyto geny byly použity k transfekci kvasinek při použití indukovatelného vektoru, došlo k expresi různých rekombinantních bílkovin s biochemickými vlastnostmi PDE IV, tak jak byly uvedeny v publikaci Beavo a Reifsnyder, 1990, TIPS, 11, 150. Tyto rekombinantní enzymy, zvláště PDE IV, získaný z lidských eosinofilů, byly použity k vyhledávání účinných, selektivních inhibitorů PDE IV.
Enzymy byly čištěny až na homogenitu jednotlivých izoenzymů při použití standardních chromatografických postupů.
Účinnost fosfodiesterázy byla stanovena následujícím způsobem. Reakce byla prováděna ve 150 mikrolitrech standardní směsi, která v konečných koncentracích obsahovala 50 mm kyseliny 2-//tris(hydroxymethyl)methyl/amino/-l-ethansulfonové TES, pufr s hydroxidem sodným do pH 7,5, 10 mm chloridu hořečnatého, 0,1 mikroM 3H-cAMP a nosné prostředí nebo zkoumanou látku v různých koncentracích. Reakce byla zahájena přidáním enzymů a prováděna 5 až 30 minut při teplotě 30 °C. Pak byla reakce ukončena přidáním 50 mikrolitů 2% kyseliny trifluoroctové, obsahující l4C-5'-AMP pro stanovení produktu. Podíl vzorku byl pak nanesen na sloupec s obsahem neutrálního oxidu hlinitého a 3H-cAMP byl vymýván při použití 10 ml pufru 0,1 TES-NaOH o pH 8. Produkt, 3H-5'-AMP byl vymýván pomocí 2 ml 2M NaOH do scintilační nádobky, obsahující 10 ml scintilační kapaliny. Množství produktu bylo stanoveno při použití uC-5'-AMP, všechny zkoušky byly prováděny při lineárním průběhu reakce.
Sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny z jednotlivých příkladů vyvolávají na koncentraci závislou inhibici rekombinantní PDE IV při koncentraci 0,1 až 1000 nM, přičemž v koncentracích do 100 mikroM mají malou nebo nemají žádnou účinnost proti PDE I, II, III nebo V.
Zvýšení cAMP v leukocytech
Účinnost sloučenin podle vynálezu na intracelulámí cAMP byla sledována při použití lidských neutrofilů nebo eosinofilů morčete. Lidské neutrofily byly izolovány z periferní krve, inkubovány s dihydrocytochalasinem B a se zkoumanou látkou celkem 10 minut a pak byly stimulovány působením FMLP. Eosinofily morčete byly získány promytím peritonea u zvířat, jimž byla předem podána intraperitoneální injekce lidského séra. Eosinofily byly z perotoneální tekutiny odděleny a inkubovány pomalu s izoprenalinem a zkoumanou látkou. V případě obou typů buněk byly suspenze odstraněny na konci inkubace, usazeniny buněk byly znovu uvedeny do suspenze v pufru a vařeny 10 minut, načež bylo provedeno měření cAMP specifickou radioimunologickou zkouškou (DuPont).
Nejúčinnější sloučeniny z příkladů provedení vyvolávají na koncentraci závislé zvýšení cAMP v neutrofilech a/nebo eosinofilech v koncentracích 0,1 nM až 1 mikroM.
Potlačení funkce leukocytů
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoumány na svoji schopnost vyvolat tvorbu superoxidů, vyvolat chemotaxi a adhezi neutrofilů a eosinofilů. Izolované leukocyty se inkubují s dihydroxytochelasinem B pro vyvolání tvorby superoxidu a se zkoumanou látkou před stimulací přidáním FMLP. Nejúčinnější sloučeniny zjednotlivých příkladů vyvolávají na koncentraci závislou inhibici tvorby superoxidů, chemotaxe a adheze v koncentracích 0,1 nM až 1 mikroM.
Syntéza faktoru nekrózy nádorů TNF, vyvolaná lipopolysacharidy LPS u lidských monocytů z periferní krve PBM je inhibována sloučeninami podle vynálezu v koncentracích 0,01 nM až 10 mikroM.
-63CZ 291040 B6
Relaxace smrštěných hladkých svalů dýchacích cest in vitro
Byly zkoumány účinky sloučenin podle vynálezu na izolované hladké svaly průdušnice morčete. Izolované prstence průdušnice byly zavěšeny do orgánové lázně a ponořeny do okysličeného Krebsova roztoku. Stažení hladkého svalu bylo dosaženo submaximální koncentrací histaminu nebo karbacholu před přidáváním zvy šujících se koncentrací zkoumané látky do orgánové lázně. Nejúčinnější sloučeniny z jednotlivých příkladů způsobily na koncentraci závislé uvolnění stahů, vyvolaných histaminem nebo karbacholem při koncentraci zkoumaných látek lnM až 100 μΜ. Sloučeniny byly obvykle účinnější při uvolnění stahů, vyvolaných histaminem než při uvolnění stahů po karbacholu.
Účinek na srdeční sval in vitro
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoumány na svoje účinky na izolovaný srdeční sval. Sval z pravé předsíně a papilární svaly byly vyjmuty ze srdce morčete a zavěšeny do orgánové lázně pro měření frekvence (chronotropní účinek) spontánně bijící předsíně a síly stahu (inotropní účinek) elektricky stimulovaného papilámího svalu. Na těchto preparátech nemají selektivní inhibitory PDE IV, například rolipram žádné přímé účinky, kdežto selektivní inhibitory PDE III, například milrinon mají pozitivní chronotropní i inotropní účinek. Nespecifický inhibitor PDE theofilin, užívaný při léčení astmatu jako bronchodilatační látka, může také způsobit podstatné změny činnosti srdečního a cévního systému, například zrychlení srdeční frekvence. Selektivní inhibitory PDE IV mají tedy ve srovnání s touto látkou výhodu vtom, že v podstatě nemají vedlejší účinky na srdeční a cévní systém. Nejúčinnější a nejselektivnější sloučeniny z jednotlivých příkladů neměly žádný přímý účinek na sval předsíně a na papilární svaly in vitro v koncentraci až lOmikroM, avšak v kombinaci s inhibitory PDE III zvyšovaly tyto látky chronotropní a inotropní účinnost, typickou pro selektivní inhibitory PDE III.
Protizánětlivý účinek in vivo
Při podání sloučeniny z jednotlivých příkladů perorálně dochází k inhibici pleurální eosinofilie u krys, vyvolané působením interleukinu-5, IL-5, podle publikace Lisle a další, 1993, Br. J. Pharmacol., 108, str. 230 v dávkách 0,0001 až 10,0 mg/kg. Nejúčinnější sloučeniny vyvolávají na dávce závislé snížení migrace eosinofilů, dávka ED50 je 0,003 až 0,03 mg/kg perorálně.
Sloučeniny podle vynálezu také snižují zánětlivou reakci, vyvolanou u krys faktorem aktivace destiček PAF.
Protialergická účinnost in vivo
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoumány na svoji účinnost na alergický zánět plic, zprostředkovaný IgE při inhalaci antigenu senzitizovanými morčaty. Morčata byla senzitizována vaječným albuminem při mírném potlačení imunitního systému cyklofosfamidem a pak byl vaječný albumin podán v kombinaci s hydroxidem hlinitým a vakcínou proti černému kašli. Další dávky antigenu byly podány po 2, 4 a 6 týdnech, načež byla zvířata vystavena působení vaječného albuminu ve formě aerosolu při současném podání antihistaminové látky mepyraminu intraperitoneálně. Po dalších 48 hodinách bylo uskutečněno promytí alveolů (BAL) a byl stanoven počet eosinofilů a jiných leukocytů v získané kapalině. Plíce byly také podrobeny histologickému sledování, aby bylo možno prokázat případný zánět. Po podání sloučenin z jednotlivých příkladů v dávce 0,001 až 10 mg/kg intraperitoneálně nebo perorálně až třikrát v průběhu 48 hodin po vystavení zvířat působení antigenu bylo možno pozorovat podstatné snížení množství eosinofilů a dalších leukocytů, vyskytujících se při zánětlivé reakci. Zánět plic u léčených zvířat byl rovněž mírnější.
-64CZ 291040 B6
Vliv na plicní dynamiku
Sloučeniny podle vynálezu, podané v dávce 0,001 až 10 mg/kg perorálně nebo jiným způsobem snižují alergickou bronchokonstrikci, vyvolanou antigenem u senzitizovaných morčat.
Sloučeniny podle vynálezu byly sledovány na svoji účinnost na hyperaktivitu dýchacích cest morčat, vyvolanou působením ozonu. Po vdechování ozonu se morčata stávají daleko citlivějšími na bronchokonstrikční účinky vdechovaného histaminu než normální zvířata, jak bylo popsáno v publikaci Yeadon a další, 1992, Pulmonary Pharm., 5,39.
Dochází k vyjádřenému, 10 až 30násobnému posunu doleva u křivky závislosti odpovědi na dávce histaminu a k velmi významnému vzestupu odolnosti plic. Sloučeniny podle vynálezu, podané jednu hodinu před působením ozonu intraperitoneálně nebo perorálně v dávce 0,001 až 10 mg/kg vyvolávaly na dávce závislou inhibici hyperreaktivity, způsobené ozonem.
Nežádoucí účinky
Sloučeniny podle vynálezu jsou i při opakovaném předávkování u krys nebo psů prosté nežádoucích účinků. Například při podání dávky 125 mg/kg/den účinné látky zjednotlivých 20 příkladů krysám po dobu 30 dnů nedošlo k žádným známkám toxicity.
Nejúčinnější sloučeniny podle vynálezu jsou 20 až 30x účinné než rolipram při vyvolávání změn chování, sedace nebo zvracení u krys, fretek nebo psů.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Trisubstituované fenylové deriváty obecného vzorce I
    H(R4)C(R5)H2 (I), kde
    35 Y znamená skupinu OR1, kde R1 znamená Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný až 3 atomy halogenu, R2 znamená Cl-C6alkyl nebo C2-C6alkenyl, popřípadě substituovaný až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina a Cl-C6alkoxyskupina, nebo znamená C3-C8cykloalkyl nebo C3-C8cykloalkenyl, popřípadě substituovaný až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, hydroxyskupina a Cl-C6alkoxyskupina za předpokladu, že
    40 -Y a OR2 neznamenají současně methoxyskupiny,
    R4 a R5, stejné nebo odlišné znamenají skupinu Ar, kde Ar znamená monocyklickou nebo bicyklickou C6-C12arylovou skupinu, nebo monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu, obsahující až 9 atomů uhlíku a až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík
    45 a popřípadě substituované až 4 substituenty R10 ze skupiny atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkylaminoskupina, Cl-C6hydroxyalkyl, Cl-C6alkylthioskupina,
    -65CZ 291040 B6
    Cl-C6alkoxyskupina, C5-C7cykloalkoxyskupina, Cl-C6halogenalkyl, aminoskupina, Cl-C6aminoalkyl, di(Cl-C6alkyI)aminoskupina, nitroskupina, kyanskupina, hydroxyskupina, formyl, karboxylová skupina, -CO2Alk2, kde Alk2 znamená Cl-C8alkyl, C6-C12arylCl-C8alkyl, C6-C12aryl, C6-C12aryloxyCl-C8alkyl, Cl-C8alkanoyloxyCl-C8alkyl nebo C6-C12aroyloxyCl-C8alkyl; Cl-C6alkanoyl, thioskupinu, Cl-C6thioalkyl, sulfonyl, Cl-C6alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Cl-C6alkylaminosulfonyl, di(Cl-C6alkyl)aminosulfonyl, karboxamidoskupina, Cl-C6alkylaminokarbonyl, di(Cl-C6alkyl)aminokarbonyl, sulfonylaminoskupina, Cl-C6alkylsulfonylaminoskupina, di(Cl-C6alkyl)sulfonylaminoskupina, aminosulfonylaminoskupina, C 1-C6alkylaminosulfonylaminoskupina, di(C 1-C6alkyl)aminosulfonylaminoskupina, Cl-C6alkanoylaminoskupina, Cl-C6alkanoylaminoCl-C6alkyl a Cl-C6alkoxyskarbonylaminoskupina, nebo mohou dvě skupiny R9 10 společně tvořit C2-C6alkylendioxyskupinu, jakož i enantiomery, diastereomery, soli, solváty, hydráty a N-oxidy těchto sloučenin.
  2. 2. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená případně substituovaný methyl nebo ethyl.
  3. 3. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená methyl, -CH2F, -CH2C1, -CHF2, -CF3 nebo -CC13.
  4. 4. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 znamená methyl.
  5. 5. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R2 znamená cyklopentyl.
  6. 6. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Y znamená -OCH3 a R2 znamená cyklopentyl.
  7. 7. Trisubstituované fenylové deriváty podle některého z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, v němž R4 znamená popřípadě R10-substituovaný monocyklický aryl nebo heteroaiyl ve významu z hlavního nároku a R5 znamená popřípadě R10-substituovaný monocyklický heteroaryl ve významu z hlavního nároku, obsahující dusík.
  8. 8. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 7, obecného vzorce I, v němž monocyklický aryl nebo heteroaryl znamená fenyl, furyl, thienyl nebo pyridyl a monocyklický heteroaryl, obsahující dusík, znamená pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl.
  9. 9. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 8, obecného vzorce I v němž heteroaryl s obsahem dusíku je pyridyl.
  10. 10. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 1, zvolené ze skupiny (+)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(2-furyl)ethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(2-thienyl)ethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/-3-methylimidazol, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/pyridin,
    -66CZ 291040 B6 (±)~4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)ethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-trifluormethyfenyl)ethyl/pyridin, (+)-4-/2-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)-2-(2-methoxyfenylethyl)/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-methylfenyl)ethyl/pyridin (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(3-methylfenyl)ethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)ethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/-3,5-dichlorpyridin, (+)-2-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridin, (±)-4-/l-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/anilin, kyselina (±)-4-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/benzoová, (+}-ethyl-N-/4-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/fenylacetamid, (±)-N-/4-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/fenyl/-N'-ethylmočovina, (±ý-N-/4-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)/-2-(4-pyridyl)ethyl/fenylacetamid, (±)-3-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyrimidin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxymethylfenyl)ethyl/pyridin, (±>—4—/1 -(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl}-2-(4-pyridyl)ethyl/benzamid, (±)-ethyl-4-/1 -(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-feny lethy 1/benzoát, (+)-N-/4-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)-ethyl/fenyl/methansulfonamid, nebo jednotlivé enantiomery těchto sloučenin a jejich soli, solváty, hydráty a N-oxidy.
  11. 11. Trisubstituovaný fenylový derivát podle nároku 1, kterým je (+)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-
    4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridin a jeho soli, solváty, hydráty a N-oxidy.
  12. 12. Trisubstituovaný fenylový derivát podle nároku 1, kterým je (-)-4-/2-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl-2-fenylethyl/pyridin a jeho soli, solváty, hydráty a N-oxidy.
  13. 13. Trisubstituovaný fenylový derivát podle nároku 1, kterým je (+)-4-/1 -(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl-2-(4-pyridyl)ethyl/pyridin.
    -67CZ 291040 B6
  14. 14. Trisubstituovaný fenylový derivát podle nároku 1, kterým je (+)-4-/1 -(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/pyridin.
  15. 15. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce II kde
    R2 znamená cyklopentyl, R4 znamená fenyl nebo pyridyl a R5 znamená pyridyl.
  16. 16. Trisubstituovaný fenylový derivát podle nároku 1, kterým je (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridin.
  17. 17. Trisubstituovaný fenylový derivát podle nároku 1, kterým je (±)-4-/l-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/pyridin.
  18. 18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje trisubstituovaný fenylový derivát podle některého z nároků 1 až 14, spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem, pomocnou látkou nebo ředidlem.
CZ19942034A 1992-12-23 1993-12-22 Trisubstituované fenylové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ291040B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929226831A GB9226831D0 (en) 1992-12-23 1992-12-23 Chemical compounds
GB939315966A GB9315966D0 (en) 1993-08-02 1993-08-02 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ203494A3 CZ203494A3 (en) 1994-12-15
CZ291040B6 true CZ291040B6 (cs) 2002-12-11

Family

ID=26302209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942034A CZ291040B6 (cs) 1992-12-23 1993-12-22 Trisubstituované fenylové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0626939B1 (cs)
JP (1) JP3581713B2 (cs)
CN (1) CN1054603C (cs)
AT (1) ATE208362T1 (cs)
AU (1) AU680224B2 (cs)
CA (1) CA2129039C (cs)
CZ (1) CZ291040B6 (cs)
DE (1) DE69331095T2 (cs)
DK (1) DK0626939T3 (cs)
ES (1) ES2162857T3 (cs)
FI (1) FI108031B (cs)
GB (1) GB2279075B (cs)
HU (2) HU221451B (cs)
IL (1) IL108132A (cs)
IS (1) IS1816B (cs)
MX (1) MX9400175A (cs)
NO (1) NO304783B1 (cs)
NZ (1) NZ258982A (cs)
PL (1) PL178481B1 (cs)
PT (1) PT626939E (cs)
RU (1) RU2188188C2 (cs)
SA (1) SA94140678B1 (cs)
TW (1) TW263495B (cs)
WO (1) WO1994014742A1 (cs)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
WO1995017399A1 (en) * 1993-12-22 1995-06-29 Celltech Therapeutics Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
GB9326699D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US6245774B1 (en) * 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB2302692B (en) * 1994-06-21 1998-12-09 Celltech Therapeutics Ltd Tri-substituted phenyl derivatives useful as pde iv inhibit0rs
GB9412383D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compound
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5665737B1 (en) 1994-10-12 1999-02-16 Euro Celtique Sa Substituted benzoxazoles
TW332201B (en) * 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
US6268373B1 (en) 1995-06-07 2001-07-31 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9603723D0 (en) * 1996-02-22 1996-04-24 Merck & Co Inc Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors
WO1997022586A1 (en) * 1995-12-15 1997-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors
US5710170A (en) * 1995-12-15 1998-01-20 Merck Frosst Canada, Inc. Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AR006550A1 (es) * 1996-04-17 1999-09-08 Merck & Co Inc Metodo de preparacion de inhibidores de fosfodiesterasa iv
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2151728T3 (es) * 1996-05-08 2001-01-01 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar inhibidores de fosfodiesterasa iv.
US5808082A (en) * 1996-05-08 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors
US6294541B1 (en) 1996-06-06 2001-09-25 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
ATE236872T1 (de) 1996-08-12 2003-04-15 Celgene Corp Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2001501927A (ja) * 1996-09-17 2001-02-13 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤の製造法
TW508353B (en) * 1996-09-17 2002-11-01 Merck & Co Inc Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2001507349A (ja) * 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
US5922557A (en) * 1997-01-09 1999-07-13 Merck & Co., Inc. System for stably expressing a high-affinity camp phosphodiesterase and use thereof
CA2277430A1 (en) * 1997-01-09 1998-07-16 Merck Frosst Canada & Co. System for stably expressing a high-affinity camp phosphodiesterase and use thereof
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
NZ501627A (en) * 1997-07-10 2002-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3,5-dioxo-2(3H)-triazine derivatives substituted by 4-(phenylmethyl)phenyl useful as IL-5 inhibitors
EP1043324B1 (en) 1997-11-12 2004-06-16 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient
BR9815170A (pt) 1997-12-12 2000-10-10 Euro Celtique S A Luxembourg "método de obter composto aplicável no tratamento de asma em mamìferos"
US6319928B1 (en) 1998-11-30 2001-11-20 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
CZ20012062A3 (cs) 1998-12-18 2002-03-13 Janssen Pharmaceutica N. V. Deriváty 6-azauracilu inhibující IL-6
AU4053800A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase iv inhibition activity
DE60006663T2 (de) 1999-05-11 2004-10-07 Mitsubishi Chem Corp Dihydrat eines purinderivates, medikamente die dieses als aktiven wirkstoff enthalten und zwischenprodukte zu dessen herstellung
US6316472B1 (en) * 1999-05-13 2001-11-13 Merck Frosst Canada & Co. Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
TR200201317T2 (tr) 1999-08-21 2002-11-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Sinerjistik kombinasyon.
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6699890B2 (en) 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
EP1383767A1 (en) 2001-02-08 2004-01-28 Memory Pharmaceutical Corporation Trifluoromethylpurines as phosphodiesterase 4 inhibitors
MXPA03010810A (es) 2001-05-29 2004-03-22 Schering Ag Pirimidinas inhibidoras de cdk, su obtencion y su uso como medicamentos.
USRE44874E1 (en) * 2001-09-14 2014-04-29 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
NZ532288A (en) 2001-10-16 2005-12-23 Memory Pharm Corp 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as PDE-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
HRP20050083A2 (en) 2002-07-19 2005-08-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
CA2492911A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Memory Pharmaceuticals Corporation 6-amino-1h-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
JP2005538133A (ja) 2002-08-08 2005-12-15 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ホスホジエステラーゼ４阻害剤
CA2494028A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Memory Pharmaceuticals Corporation Derivatives of 2-trifluormethyl-6-aminopurine as phosphodiesterase 4 inhibitors
ATE481387T1 (de) 2002-11-19 2010-10-15 Memory Pharm Corp Pyridin-n-oxidverbindungen alsphosphodiesterase-4-inhibitoren
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7153824B2 (en) 2003-04-01 2006-12-26 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
RU2005135330A (ru) 2003-04-16 2006-06-27 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн (Us) Ингибиторы фосфодиэстеразы 4
CN1809559B (zh) 2003-04-18 2010-06-02 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的吡唑衍生物
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
CN1946665B (zh) * 2004-04-08 2011-06-15 惠氏公司 3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的制备方法
JPWO2006041120A1 (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
JPWO2006041121A1 (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 協和醗酵工業株式会社 慢性皮膚疾患の治療および／または予防剤
WO2006044528A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
AU2005295350A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US20090054274A1 (en) * 2005-03-28 2009-02-26 Howard Lam-Ho Fong Formation of Heteroatom Containing Derivatives of Paraffins
EP2060572A4 (en) * 2006-09-06 2010-11-17 Kyorin Seiyaku Kk PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVE AND PHOSPHODESTERASE INHIBITOR (PDE) WHICH CONTAINS IT AS ACTIVE MATTER
KR101507717B1 (ko) * 2006-12-22 2015-04-08 레오 파마 에이/에스 Ｐｄｅ4 억제제로서 유용한 치환된 아세토페논
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US8143280B2 (en) * 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR102034748B1 (ko) 2011-03-01 2019-10-21 시너지 파마슈티컬즈 인코포레이티드 구아닐레이트 사이클라제 c 작용제의 제조 방법
HK1218629A1 (zh) 2013-02-25 2017-03-03 Bausch Health Ireland Limited 用於结肠清洁的鸟苷酸环化酶受体激动剂
HK1220611A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-12 Bausch Health Ireland Limited 用於治療胃腸道病症的組成物
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CN104059011B (zh) * 2014-06-23 2016-06-29 绍兴文理学院 一种取代吡咯衍生物及其制备方法和应用
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
CN113264886B (zh) * 2021-06-09 2022-05-20 辽宁中医药大学 马齿苋中一种哒嗪类化合物的提取分离方法及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128358A (en) * 1988-01-19 1992-07-07 Pfizer Inc. Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants
US4971959A (en) * 1987-04-14 1990-11-20 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
GB9007762D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
ATE234270T1 (de) * 1992-12-02 2003-03-15 Pfizer Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1092064A (zh) 1994-09-14
NO304783B1 (no) 1999-02-15
WO1994014742A1 (en) 1994-07-07
ES2162857T3 (es) 2002-01-16
IS4112A (is) 1994-06-24
IS1816B (is) 2002-07-08
FI108031B (fi) 2001-11-15
HU211857A9 (en) 1995-12-28
DE69331095D1 (de) 2001-12-13
GB2279075A (en) 1994-12-21
HU9402408D0 (en) 1994-10-28
EP0626939A1 (en) 1994-12-07
DK0626939T3 (da) 2001-12-31
CA2129039C (en) 2005-02-22
PL304892A1 (en) 1995-01-09
CA2129039A1 (en) 1994-07-07
FI943856A0 (fi) 1994-08-22
CZ203494A3 (en) 1994-12-15
PL178481B1 (pl) 2000-05-31
JP3581713B2 (ja) 2004-10-27
TW263495B (cs) 1995-11-21
RU94044677A (ru) 1996-08-20
NO943091D0 (no) 1994-08-22
DE69331095T2 (de) 2002-07-04
RU2188188C2 (ru) 2002-08-27
HU221451B (en) 2002-10-28
JPH07504442A (ja) 1995-05-18
AU680224B2 (en) 1997-07-24
HUT70559A (en) 1995-10-30
GB9416346D0 (en) 1994-10-05
EP0626939B1 (en) 2001-11-07
IL108132A0 (en) 1994-04-12
AU5709294A (en) 1994-07-19
SA94140678B1 (ar) 2005-07-02
NZ258982A (en) 1997-02-24
NO943091L (no) 1994-10-21
FI943856A7 (fi) 1994-08-22
IL108132A (en) 1999-06-20
PT626939E (pt) 2002-04-29
GB2279075B (en) 1997-03-05
ATE208362T1 (de) 2001-11-15
MX9400175A (es) 1994-07-29
CN1054603C (zh) 2000-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291040B6 (cs) Trisubstituované fenylové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US5622977A (en) Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP3806144B2 (ja) 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
AU677294B2 (en) Styryl derivatives, their preparation and use as PDE-IV inhibitors
US6020339A (en) Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
ES2218548T3 (es) Derivados de fenilo trisustituidos, utiles como inhibidores de la pde iv.
DE69534164T2 (de) Tri-substituierte phenyl-derivate verwendbar als pde iv hemmer
US6380218B1 (en) Nicotinamide derivatives
JP3149186B2 (ja) 糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下３▼作用物質としての置換スルホンアミド
US5710170A (en) Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors
JP3581714B2 (ja) スチリル誘導体およびそれらの製造方法
US5714506A (en) Selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
JPH08505158A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤としての三置換フェニル誘導体およびそれらの製造方法
JP2001509166A (ja) 糖尿病および肥満の治療のためのβ▲下３▼作動薬としてのチアゾールベンゼンスルホンアミド
US6034089A (en) Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors
JP3465825B2 (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害剤としてのトリアリールエタン誘導体
US6200993B1 (en) Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE4 inhibitors
US6011048A (en) Thiazole benzenesulfonamides as β3 agonists for treatment of diabetes and obesity
JP2002020386A (ja) ピラゾロピリジン誘導体
CN109232426B (zh) 一种n-羟基-5-取代-1h-吡唑-3-甲酰胺化合物及其制备方法和用途
KR100344160B1 (ko) 포스포디에스테라제 억제제인 삼치환 페닐유도체
JP3468777B2 (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害剤としてのジフェニルピリジルエタン誘導体
CN101117328B (zh) 脂肪酸合成酶抑制剂及其用于治疗细菌感染的用途
CZ348999A3 (cs) Deriváty nikotinamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20081222