CN100343239C

CN100343239C - 抑制il－5的氮杂尿嘧啶衍生物

Info

Publication number: CN100343239C
Application number: CNB998146110A
Authority: CN
Inventors: E·J·E·弗雷尼; F·D·德罗泽; J·F·A·拉克拉姆佩; W·C·J·埃姆布雷希茨; J·M·C·福尔廷
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1998-12-18
Filing date: 1999-12-16
Publication date: 2007-10-17
Anticipated expiration: 2019-12-16
Also published as: AU773780B2; TR200101729T2; DK1140873T3; IL143766A0; ES2289835T3; CO5150147A1; PL198205B1; HK1042491A1; BR9916366A; NZ512748A; HUP0104641A3; UA73107C2; EA004806B1; CA2354511A1; JP2002533331A; BG105602A; ID28880A; TWI249530B; HUP0104641A2; NO20012987L

Abstract

本发明是关于下式化合物其N-氧化物、药学上可被接受的加成盐类、季胺或立体化学异构体形式，其中p为0至4；q为0至5；X为O、S、NR³或直接键；或-X-R²为CN；R¹为H、OH、卤基、NH₂、单-或二(C_1-4烷基)NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷基O、C_3-7环烷基、芳基、芳基C_1-6烷基、NH₂C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)NH₂C_1-4烷基或单-或二(C_1-4烷基)NH₂C_1-4烷基NH₂；R²为芳基、Het¹、视需要经取代的C_3-7环烷基、视需要经取代的C_1-6烷基；R³为H或C_1-4烷基；R⁴及R⁵为-C(＝O)-Z-R¹⁴、C_1-6烷基、卤基、多卤C_1-6烷基、OH、巯基、C_1-6烷基O、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基C(＝O)O、芳基、氰基、硝基、Het³、R⁶、NR⁷R⁸或经-C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³、R⁶或NR⁷R⁸取代的C_1-4烷基；Z为O、S、NH、-CH₂-O-或-CH₂-S-；R¹⁴为H、C_1-20酰基、视需要经取代的C_1-20烷基、视需要经取代的C_3-20烯基、C_3-20炔基、C_3-7环烷基、多卤C_1-20烷基、Het⁵、苯基；或R¹⁴为含氧的基；芳基为视需要经取代的苯基；Het¹、Het²、Het³及Het⁵为视需要经取代的杂环基；Het⁴为单环杂环基；但条件是R²不是NH₂C(＝O)、C_1-6烷基OC(＝O)C_1-6烷基；且R¹¹不是COOH、C_1-4烷基OC(＝O)、NH₂C(＝O)、C_1-4烷基NH₂C(＝O)、OHC_1-4烷基NH₂C(-O)、C_1-4烷基C(＝O)-NH₂C(＝O)、C_3-7环烷基NH₂C(＝O)；且R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹³、R¹⁵及R¹⁶不是C_1-4烷基C(＝O)OC_1-4烷基C(＝O)、OHC_1-4烷基C(＝O)；且Het³不是经COOH或C_1-4烷基OC(＝O)取代的单环杂环基；且式(Ⅰ)化合物含至少一个-C(＝O)-Z-R¹⁴基；其制法及含它的组合物，另外还关于其作为药剂的用途。

Description

抑制IL-5的氮杂尿嘧啶衍生物

本发明涉及可用于治疗与嗜酸性粒细胞相关的炎性疾病的且IL-5抑制性的新颖的6-氮尿嘧啶衍生物，其制法及含它的组合物，另外还涉及其作为药剂的用途。

嗜酸性粒细胞汇集导致随后的组织伤害，为支气管哮喘及过敏性疾病的重要致病原因，主要由T淋巴细胞作为糖蛋白的细胞因子白介素-5(IL-5)，引发骨髓内嗜酸性粒细胞的分化，且引发嗜酸性粒细胞在外周血液中的活化及支撑其在组织中存活，据此，IL-5在嗜酸性粒细胞性炎症中扮演关键性的角色，所以，IL-5产生的抑制剂的可能性，将降低嗜酸性粒细胞的产生、活化及/或生存，提供治疗支气管哮喘及过敏性疾病例如特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎及其他与嗜酸性粒细胞相关的炎性疾病的医疗方向。

可在试管内强烈抑制IL-5产生的类固醇类，长久以来作为支气管哮喘及异位性皮肤炎的具有明显效应的唯一药剂使用，但是其造成多种严重的副作用例如糖尿病、高血压及白内障，因此，需要寻找具有在人类T-细胞中抑制IL-5产生能力且具有很少或没有副作用的非类固醇类化合物。

美国专利4,631,278号揭示α-芳基-4-(4，5-二氢-3，5-二酮基-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-苯乙腈且美国专利4,767,760号揭示2-(经取代的苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮类，全都具有抗原虫活性，尤其是抗球虫活性，欧洲专利831,088号揭示1，2，4-三嗪-3，5-二酮类作为抗球虫剂。

本发明提供的化合物其先前未经揭示且具有明显药理活性作为IL-5产生的抑制剂。

本发明是关于下式化合物

其N-氧化物、药学上可被接受的加成盐类、季胺及立体化学异构体形式，其中：

p代表0、1、2、3或4的整数；

q代表0、1、2、3、4或5的整数；

X代表O、S、NR³或直接键；或

-X-R²一起可代表氰基；

R¹代表氢、羟基、卤基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、芳基、芳基C_1-6烷基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基或单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基氨基；R²代表芳基、Het¹、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、C_1-6烷基或视需要经一或两个选自羟基、氰基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、-C(＝O)-Z-R¹⁴的取代基取代的C_1-6烷基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰氧基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het¹、Het¹氧基及Het¹硫基；且如果X为O、S或NR³，则R²也可代表-C(＝O)-Z-R¹⁴、氨基硫基羰基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基羰基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基硫基羰基、芳基羰基、芳基硫基羰基、Het¹羰基或Het¹硫基羰基；

R³代表氢或C_1-4烷基；

各R⁴独立地代表-C(＝O)-Z-R¹⁴、C_1-6烷基、卤基、多卤C_1-6烷基、羟基、巯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基羰基氧基、芳基、氰基、硝基、Het³、R⁶、NR⁷R⁸或经-C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³、R⁶或NR⁷R⁸取代的C_1-4烷基；

各R⁵独立地代表-C(＝O)-Z-R¹⁴、C^1-6烷基、卤基、多卤C_1-6烷基、羟基、巯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基羰基氧基、芳基、氰基、硝基、Het³、R⁶、NR⁷R⁸或经-C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³、R⁶或NR⁷R⁸取代的C_1-4烷基；

各R⁶独立地代表C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、单或二(苄基)氨基磺酰基、多卤C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基亚磺酰基、苯基C_1-4烷基磺酰基、哌嗪基磺酰基、哌啶基磺酰基、氨基哌啶基磺酰基、哌啶基氨基磺酰基、N-C_1-4烷基-N-哌啶基氨基磺酰基或单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基磺酰基；

各R⁷及R⁸独立地选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、Het³羰基、-C(＝O)-Z-R¹⁴、单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het³氨基羰基、Het³氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基、C_1-4烷二基C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³及R⁶；或R⁷及R⁸与和其连接的氮原子形成下式的基

R⁹及R¹⁰独立地选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、苯基、苯基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、苯基羰基、Het³羰基、-C(＝O)-Z-R¹⁴、单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、苯基氨基羰基、苯基氨基硫羰基、Het³氨基羰基、Het³氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基、C_1-4烷二基C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³及R⁶；或R⁹及R¹⁰与和其连接的氮原子形成下式的基

各R¹¹独立地选自羟基、巯基、氰基、硝基、卤基、-C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、三卤甲基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷氧基、甲酰基、三卤C_1-4烷基磺酰氧基、R⁶、NR⁷R⁸、C(＝O)NR¹⁵R¹⁶、芳基、芳氧基、芳羰基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷氧基、苯二甲酰亚氨基-2-基、Het³、Het⁴及C(＝O)Het³；

R¹²及R¹³独立地选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、苯基、苯基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、苯基羰基、-C(＝O)-Z-R¹⁴、单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、苯基氨基羰基、苯基氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基、C_1-4烷二基C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴及R⁶；或R¹²及R¹³与和其连接的氮原子形成下式的基

各Z独立地代表O、S、NH、-CH₂-O-或-CH₂-S-，其中-CH₂-是连接至羰基；

各R¹⁴独立地代表氢、C_1-20酰基(含1至20个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烃链)、C_1-20烷基、视需要经苯基取代的C_3-20烯基、C_3-20炔基、C_3-7环烷基、多卤C_1-20烷基、Het⁵、苯基或经一或多个选自羟基、NR¹⁷、R¹⁸、苯基、单或二(C_1-4烷基)氨基、氰基、Het⁵、C_1-4烷氧羰基、苯基C_1-4烷氧羰基及C_3-7环烷基的取代基取代的C_1-20烷基；或R¹⁴代表下式的基

其中n为0至5；m为1至4；s为0至4；r为0至2；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e及R^f各独立地为氢、C_1-6烷基、苯基或C_3-7环烷基；或

R^e及R^f一起可形成-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；

R^g、R^h及R^k各独立地为氢或C_1-4烷基；

各R^j独立地为C_1-4烷基；

Rⁱ为-O-R^b、C_1-6烷基、苯基或视需要经C_1-4烷氧基取代的C_3-7环烷基；

Rⁿ为氢、C_1-4烷基、苯基、苯基C_1-4烷基或C_3-7环烷基；

R^m为氢或C_1-4烷氧基；或

-Z-R¹⁴一起形成下式的基

R¹⁵及R¹⁴各独立地选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-C(＝O)-Z-R¹⁴、芳基羰基、单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、氨基羰基亚甲基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基亚甲基、Het³氨基羰基、Het³氨基硫羰基、吡啶基C_1-4烷基、Het³或R⁶；或R¹⁵及R¹⁶与和其连接的氮原子形成下式的基

R¹⁷及R¹⁸各独立地选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、苯基、苯基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、苯基羰基、单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、苯基氨基羰基、苯基氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基、C_1-4烷二基C(＝O)-Z-C_1-6烷基、-C(＝O)-Z-C_1-6烷基、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-C_1-6烷基及R⁶；

芳基代表视需要经一、二或三个各独立地选自硝基、叠氮基、氰基、卤基、羟基、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4烷氧基、甲酰基、多卤C_1-4烷基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-Z-R¹⁴、R⁶、-O-R⁶、苯基、Het³、C(＝O)Het³及经一或多个各独立地选自卤基、羟基、C_1-4烷氧基、-C(＝O)-Z-R¹⁴、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³或NR⁹R¹⁰的取代基取代的C_1-4烷基的取代基取代的苯基；

Het¹代表杂环基并选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫戊环基(thiolanyl)、二氧戊环基(dioxolanyl)、唑基、唑啉基、异唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二烷基(dioxanyl)、二噻烷基(dithianyl)、三噻烷基(trithianyl)、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并二烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、phtalazinyl、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、唑并吡啶基及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中该杂环基各独立地可视需要经一、或可能时二或三个各独立地选自Het²、R¹¹及视需要经一或两个独立地选自Het²及R¹¹的取代基取代的C_1-4烷基的取代基取代；

Het²代表杂环基并选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫戊环基、二氧戊环基、唑基、唑啉基、异唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、二烷基、二噻烷基、三噻烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、phtalazinyl、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、唑并吡啶基及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中该杂环基各独立地可视需要经一、或可能时二或三个各独立地选自R¹¹及视需要经一或两个独立地选自R¹¹的取代基取代的C_1-4烷基的取代基取代；

Het³代表单环杂环基并选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基及四氢吡喃基；其中该单环杂环基各独立地可视需要经可能时一、二、三或四个各独立地选自羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-C(＝O)-Z-R¹⁴、C_1-4烷基羰基、苯基C_1-4烷基、哌啶基、NR¹²R¹³、R⁶及经一或两个独立地选自羟基、C_1-4烷氧基、苯基、-Y-C_1-4烷二基-C(＝O)-Z-R¹⁴、-C(＝O)-Z-R¹⁴、R⁶及NR¹²R¹³的取代基取代的C_1-4烷基的取代基取代；

Het⁴代表单环杂环基并选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基及三嗪基；

Het⁵代表杂环基并选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫戊环基、二氧戊环基、唑基、唑啉基、异唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基、二烷基、二噻烷基、三噻烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并二烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、phtalazinyl、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、唑并吡啶基及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中该杂环基各独立地可视需要经一、或可能时二、三或四个各独立地选自羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、哌啶基、NR¹⁷R¹⁸、C(＝O)-Z-C_1-6烷基、R⁶、磺酰氨基及经一或两个独立地选自羟基、C_1-4烷氧基、苯基、C(＝O)-Z-C_1-6烷基、-Y-C_1-6烷二基-C(＝O)-Z-C_1-6烷基、R⁶及NR¹⁷R¹⁸的取代基取代的C_1-4烷基的取代基取代；

但条件是

^*R²不是氨基羰基、C_1-6烷氧羰基C_1-6烷基；且

^*R¹¹不是羰基、C_1-4烷氧羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氨基羰基、羟基C_1-4烷基氨基羰基、C_1-4烷基羰基氨基羰基、C_3-7环烷基氨基羰基；且

^*R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹³、R¹⁵及R¹⁶不是C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基羰基、羟基C_1-4烷基羰基；且

^*Het³不是经羧基或C_1-4烷氧羰基取代的单环杂环基；且

^*含至少一个-C(＝O)-Z-R¹⁴基的式(I)化合物。

特殊族群的化合物为那些式(I)化合物其中

R²代表芳基、Het¹、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、C_1-6烷基或视需要经一或两个选自羟基、氰基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基的取代基取代的C_1-6烷基、-C(＝O)-Z-R¹⁴、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰氧基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het¹、Het¹氧基及Het¹硫基；且如果X为O、S或NR³，则R²也可代表-C(＝O)-Z-R¹⁴、氨基硫基羰基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基羰基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基硫基羰基、芳基羰基、芳基硫基羰基；

各R⁶独立地代表C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、单或二(苄基)氨基磺酰基、多卤C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基亚磺酰基、苯基C_1-4烷基磺酰基、哌嗪基磺酰基、氨基哌啶基磺酰基、哌啶基氨基磺酰基、N-C_1-4烷基-N-哌啶基氨基磺酰基；

各R⁷及R⁸独立地选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、-C(＝O)-Z-R¹⁴、单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het³氨基羰基、Het³氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基、Het³及R⁶；

R⁹及R¹⁰各独立地选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、苯基、苯基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、苯基羰基、-C(＝O)-Z-R¹⁴、单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、苯基氨基羰基、苯基氨基硫羰基、Het³氨基羰基、Het³氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基、Het³及R⁶；

各R¹¹独立地选自羟基、巯基、氰基、硝基、卤基、-C(＝O)-Z-R¹⁴、三卤甲基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷氧基、甲酰基、三卤C_1-4烷基磺酰氧基、R⁶、NR⁷R⁸、C(＝O)NR¹⁵R¹⁶、芳基、芳氧基、芳羰基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷氧基、苯二甲酰亚氨基-2-基、Het³及C(＝O)Het³；R¹²及R¹³各独立地选自氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、二羟基C_1-4烷基、苯基、苯基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、苯基羰基、-C(＝O)-Z-R¹⁴、单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、苯基氨基羰基、苯基氨基硫羰基、C_3-7环烷基、吡啶基C_1-4烷基及R⁶；

各R¹⁴独立地代表氢、C_1-20酰基(含1至20个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烃链)、C_1-20烷基、C_3-7环烷基、多卤C_1-20烷基；或R¹⁴代表下式的基

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e及R^f各独立地为氢、C_1-6烷基或C_3-7环烷基；或R^e及R^f一起可形成-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-；R¹⁵及R¹⁶各独立地选自二羟基C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-C(＝O)-Z-R¹⁴、芳基羰基、单或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基氨基羰基、芳基氨基硫羰基、Het³氨基羰基、Het³氨基硫羰基、吡啶基C_1-4烷基、Het³或R⁶；

芳基代表视需要经一、二或三个各独立地选自硝基、叠氮基、卤基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、多卤C_1-4烷基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-Z-R¹⁴、R⁶、苯基、Het³及经-C(＝O)-Z-R¹⁴或NR⁹R¹⁰的取代基取代的C_1-4烷基的取代基取代的苯基；

Het¹代表杂环基并选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫戊环基、二氧戊环基、唑基、唑啉基、异唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二烷基、二噻烷基、三噻烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、嘌呤基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、phtalazinyl、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、唑并吡啶基及咪唑并[2，1-b]噻唑基；其中该杂环基各独立地可视需要经一、或可能时二或三个各独立地选自Het²、R¹¹及视需要经Het²及R¹¹的取代基取代的C_1-4烷基的取代基取代；

Het²代表杂环基并选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫戊环基、二氧戊环基、唑基、唑啉基、异唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、二烷基、二噻烷基、三噻烷基、三嗪基；其中该杂环基各独立地可视需要经一、或可能时二或三个各独立地选自R¹¹及视需要经R¹¹取代的C^1-4烷基的取代基取代；

Het³代表单环杂环基并选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基；其中该单环杂环基各独立地可视需要并有可能时由一、二个各独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C(＝O)-Z-R¹⁴、C_1-4烷基羰基、苯基C_1-4烷基、哌啶基、NR¹²R¹³、R⁶及经C(＝O)-Z-R¹⁴、R⁶或NR¹²R¹³取代的C_1-4烷基的取代基取代。

在前述定义及下文中使用的卤基统称为氟、氯、溴及碘；C_3-7环烷基统称环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基；C_1-4烷基定义含1至4个碳原子的直链及支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；C_1-6烷基指包括C_1-4烷基以及其含5或6个碳原子的更多碳的同系基团，例如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等；C_1-20烷基指包括C_1-6烷基以及其含7至20个碳原子的更多碳的同系基团，例如庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等；C_5-20烷基指包括除了C_1-4烷基以外的C_1-20烷基；多卤C_1-4烷基定义经多个卤基取代的C_1-4烷基，尤其是经1至6个卤素原子取代的C_1-4烷基，更尤其是二氟-或三氟甲基；多卤C_1-6烷基定义经多个卤基取代的C_1-6烷基；多卤C_1-20烷基定义经多个卤基取代的C_1-20烷基，名词C_1-4烷二基定义含1至4个碳原子的二价直链或支链烷二基例如亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等；C_2-6烷二基定义含2至6个碳原子的二价直链或支链烷二基，例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基等；名词C_3-20烯基定义含一个双键及含3至20个碳原子的直链及支链烃基例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基等；且该C_3-20烯基连接至分子其他部分的碳优选为饱和；且名词C_3-20炔基定义含一个三键及含3至20个碳原子的直链及支链炔基例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基等；且该C_3-20炔基连接至分子其他部分的碳优选为饱和。

Het¹、Het²、Het³、Het⁴及Het⁵指包括在Het¹、Het²、Het³、Het⁴或Het⁵定义中提到的杂环基的全部可能的异构体形式，例如吡咯基也包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基及1，3，4-三唑基；二唑基包括1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基及1，3，4-二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基及1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基及4H-吡喃基。

Het¹、Het²、Het³、Het⁴及Het⁵代表的杂环基可通过适当的任何环碳或杂原子连接至式(I)分子的其他部分，据此例如当杂环基为咪唑基时，其可为1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基及5-咪唑基；当其为噻唑基时，其可为2-噻唑基、4-噻唑基及5-噻唑基；当其为三唑基时，其可为1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，4-三唑-1-基及1，3，4-三唑-2-基；当其为苯并噻唑基时，其可为2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基及7-苯并噻唑基。

C_1-20酰基是衍生自

乙酸 CH₃COOH 十三烷酸C₁₂H₂₅COOH

丙酸 C₂H₅COOH 十四烷酸C₁₃H₂₇COOH

丁酸 C₃H₇COOH 十五烷酸C₁₄H₂₉COOH

戊酸 C₄H₉COOH 十六烷酸C₁₅H₃₁COOH

己酸 C₅H₁₁COOH 十七烷酸C₁₆H₃₃COOH

庚酸 C₆H₁₃COOH 十八烷酸C₁₇H₃₅COOH

辛酸 C₇H₁₅COOH 油酸 C₁₇H₃₃COOH

壬酸 C₈H₁₇COOH 亚油酸 C₁₇H₃₁COOH

癸酸 C₉H₁₉COOH 亚麻酸 C₁₇H₂₉COOH

十一烷酸 C₁₀H₂₁COOH 十九烷酸C₁₈H₃₇COOH

十二烷酸 C₁₁H₂₃COOH 二十烷酸C₁₉H₃₉COOH

上述药学上可被接受的加成盐类指包括式(I)化合物可以形成的具有治疗活性的无毒酸加成盐形式，后者可方便地得自将碱形式用例如适当的无机酸处理，例如氢卤酸，例如盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸例如乙酸、丙酸(propanoic acid)、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸类，相反地，该盐类形式可通过碱处理而转化成游离碱形式。

含酸性质子的式(I)化合物通过用适当的有机或无机碱处理，可以转化成其具有治疗活性的无毒金属或胺加成盐形式，适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱及碱土金属盐类，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有基碱的盐类例如乙二苄胺(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、水巴胺(hydrabamine)盐、及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸、胆碱等的盐类，相反地，该盐类形式可通过酸处理而转化成游离酸形式。

所称的加成盐也包括式(I)化合物可形成的水合物及溶剂加成形式，此形式的实例为例如水合物、醇盐等。

本发明化合物的N-氧化物形式指包括式(I)化合物其中-或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物，例如在Het¹、Het²及Het³定义中的任何杂环基之一或多个氮原子可被N-氧化。

部分的式(I)化合物也可以其互变形式存在，此种形式虽然没有在上式中明确标示，但也包含在本发明的范围内，例如羟基取代的三嗪基也可存在为相对应的三嗪酮基；羟基取代的嘧啶基也可存在为相对应的嘧啶酮基。

在前文中所称的“立体化学异构体形式”是定义式(I)化合物可具有的全部可能的异构体形式，除非另外提到或说明，化合物的化学命名包括该化合物可具有的全部可能的立体化学异构体形式的混合物，该混合物可包括基本分子结构的全部的非对映异构体及对映异构体，更确定地说，本文根据使用Chemical Abstract的命名，立体中心可有R-或S-构象，式(I)化合物的立体化学异构体形式明确地包含在本发明的范围内。

在本发明中的式(I)化合物及部分中间体含一或多个不对称的碳原子，式(I)化合物的纯的及混合的立体化学异构体形式都包含在本发明的范围内。

以下不论在何时使用，“式(I)化合物”的称呼是指也包括其N-氧化物形式、其药学上可被接受的加成盐类、季胺类及其立体化学异构体形式。

以下列出带有R⁴取代基的苯环的编号且除非另外说明，在本文中当指出R⁴取代基在该苯环上的位置时是使用此编号。

带有两个苯环及R¹与-X-R²取代基的碳原子在本文中将称为中心碳原子。

有价值的化合物为那些式(I)化合物其中6-氮杂尿嘧啶部分连接至苯环相对于中心碳原子的对或间位，以对位优选。

另一组有价值的化合物为那些式(I)化合物其中适用一或多个下列限制：

◆p为0、1或2；

◆X为S、NR³或直接键；更特别是NH或直接键；

◆各R⁵独立地为卤基、多卤C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或芳基，优选为氯或三氟甲基，优选为氯；

◆式(I)化合物所含的至少一个-C(＝O)-Z-R¹⁴基是在R²上；

◆R²为Het¹或经一或两个选自羟基、氰基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基取代基取代的C_1-6烷基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的-C(＝O)-Z-R¹⁴C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰氧基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het¹、Het¹氧基及Het¹硫基的取代基取代的C_1-6烷基；且如果X为O、S或NR³，则R²也可代表氨基硫基羰基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基羰基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_1-4烷基硫基羰基、芳基羰基、芳基硫基羰基、Het¹羰基或Het¹硫基羰基；尤其是R²为Het¹或在X为NH时，R²也可为氨基硫基羰基或Het¹羰基；

◆R¹为氢或甲基；优选为甲基；

◆R⁶为C_1-6烷基磺酰基或氨基磺酰基；

◆R⁷及R⁸各独立地为氢、C_1-4烷基、Het³或R⁶；

◆R⁹及R¹⁰各独立地为氢、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、氨基羰基、Het³羰基、Het³或R⁶；

◆R¹¹为氰基、硝基、卤基、C_1-4烷氧基、甲酰基、NR⁷R⁸、C(＝O)NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)-Z-R¹⁴、芳基、芳羰基、Het³、Het⁴或C(＝O)Het³，更优选R¹¹为苯基、-C(＝O)-O-R¹⁴、-C(＝O)-S-R¹⁴或-C(＝O)-NH-R¹⁴；

◆R¹⁴为二氢呋喃基、C_5-20烷基、C_3-20烯基、多卤C_1-6烷基、Het⁵或经一或多个选自苯基、C_1-4烷基氨基、氰基、Het¹、羟基及C_3-7环烷基的取代基取代的C_1-20烷基；

◆R¹⁷及R¹⁸各独立地为氢或苯基；

◆芳基为视需要经一、二或三个各独立地选自硝基、氰基、卤基、羟基、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_1-4烷氧基、甲酰基、多卤C_1-4烷基、NR⁹R¹⁰、C(＝O)NR⁹R¹⁰、C(＝O)-O-R¹⁴、O-R⁶、苯基、C(＝O)Het³及经一或多个各独立选自卤基、羟基、C_1-4烷氧基、C(＝O)-Z-R¹⁴、Het³或NR⁹R¹⁰的取代基取代的C_1-4烷基的取代基取代的苯基；

◆Het¹为单环杂环基并选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基及三嗪基，尤其是咪唑基、二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，其中该单环杂环基各独立地可视需要经一、或可能时二或三个各独立地选自Het²、R¹¹及视需要经Het²或R¹¹取代的C_1-4烷基的取代基取代；优选Het¹为咪唑基、二唑基、噻唑基或吡啶基，各独立且视需要经一、或可能时二或三个各独立地选自Het²、R¹¹及视需要经Het²或R¹¹取代的C_1-4烷基的取代基取代；

◆Het²为芳族杂环基；更尤其是呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯并噻吩基，其中该芳族杂环基各独立地可视需要经一、或可能时二或三个各独立地选自R¹¹及C_1-4烷基的取代基取代；

◆Het³为氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及四氢吡喃基，各独立且视需要经可能的一、二、三或四个各独立地选自羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、哌啶基及经一或两个独立地选自羟基、C_1-4烷氧基及苯基的取代基取代的C_1-4烷基的取代基取代；

◆Het⁴为噻吩基；

◆Het⁵为视需要经C_1-4烷基或磺酰氨基取代的哌啶基或哌嗪基。

适宜的Het¹代表选自咪唑基、三唑基、呋喃基、唑基、噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、三嗪基、苯并噻唑基、苯并唑基、嘌呤基、1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、噻唑并吡啶基、唑并吡啶基、咪唑并-[2，1-b]噻唑基的杂环基，其中该杂环基各独立地可视需要经一、或可能时二或三个各独立地选自Het²、R¹¹及视需要经Het²或R¹¹取代的C_1-4烷基的取代基取代。适宜Het²代表呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中该单环杂环基各独立地可视需要经C_1-4烷基取代。适宜Het³代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基，其中该单环杂环基各独立可视需要经可能的一、二或三个各独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-C(＝O)-Z-R¹⁴、C_1-4烷基羰基、苯基C_1-4烷基、哌啶基、NR¹²R¹³及经-C(＝O)-Z-R¹⁴或NR¹²R¹³取代的C_1-4烷基的取代基取代。

特定的化合物为那些式(I)化合物其中R⁴及R⁵各独立地为-C(＝O)-Z-R¹⁴、卤基、多卤C_1-6烷基、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴、C_1-6烷氧基或芳基取代的C_1-6烷基，更尤其是氯或三氟甲基。

其他特定的化合物为那些式(I)化合物其中R²代表芳基、Het¹、视需要经-C(＝O)-Z-R¹⁴取代的C_3-7环烷基或经一或两个选自羟基、氰基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基取代基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4烷基磺酰氧基、C_1-6烷氧羰基、C_3-7环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het¹、Het¹氧基及Het¹硫基；且如果X为O、S或NR³，则R²也可代表-C(＝O)-Z-R¹⁴、氨基硫基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基硫基羰基、芳基羰基或芳基硫基羰基；更尤其是R²为二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，其中该杂环基各独立地可视需要经一、或可能的二或三个各独立地选自Het²、R¹¹及视需要经Het²或R¹¹取代的C_1-4烷基的取代基取代。

再另一种特别的化合物为那些式(I)化合物其中X为O、S、NH或直接键，优选为S或直接键，最优选为直接键。

优选的化合物为那些式(I)化合物其中q为1或2且一个优选为氯的R⁴取代基是在4位。

其他优选的化合物为那些式(I)化合物其中p为1或2且一或两个优选为氯的R⁵取代基是在相对于中心碳原子的邻位。

为了简化式(I)化合物的结构表述，下式的基

在下文中将以符号D代表。

制备式(I)化合物通常可通过使式(II)中间体其中W¹为合适的离去基团例如卤素原子，与式(III)适当的试剂反应。

该反应可在反应惰性溶剂例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸、四氢呋喃、乙醇或其混合物中进行，或者是，在式(III)的试剂作为溶剂的情形下，不需要额外的反应惰性溶剂，反应可视需要在碱例如1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸氢钠、乙醇钠等存在下进行，方便的反应温度范围在-70℃至回流温度之间。

在此及下列制备中，反应产物可从反应介质中分离，且如果需要时，可根据此项技术一般已知的方法进一步纯化，例如萃取法、结晶法、蒸馏法、碾制法及色谱法。

或者是，制备式(I)化合物通常可通过环化式(IV)中间体其中L为合适的离去基团例如C_1-6烷氧基或卤基，且E代表适当的吸电子基团例如酯、酰胺、氰化物、C_1-6烷基磺酰氧基等；并消除如此所得的式(V)三嗪二酮的E基，该反应步骤类似于在EP-A-0,170,316的揭示。

本发明的部分化合物及中间体可根据或类似于EP-A-0,170,316及EP-A-0,232,932揭示的步骤制备。

例如，图式1说明制备其中R¹为氢且X为直接键的式(I)化合物的方法，该化合物用式(I-a-1)代表，式(VI)的酮可与式(VII)的试剂其中W²为合适的离去基团例如卤基，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃、乙醚中及在合适的碱例如丁基锂存在下反应，如此形成式(VIII)中间体，式(VIII)中间体的羟基可使用合适的试剂例如在乙酸中的甲酰胺或在三氟乙酸中的三乙基硅烷消除，如此得到式(IX)中间体，其硝基可随后还原成氨基，其依序再如同EP-A-0,170,316的揭示转化成6-氯杂尿嘧啶基，如此得到式(I-a-1)化合物。

图式1

除了图式1所示的反应步骤以外，其中X为直接键的其他式(I)化合物可从式(X)的酮开始制备(图式2)，该式(X)的酮与其中X为直接键的式(III)中间体反应，该中间体用式(III-a)代表，得到R¹为羟基且X为直接键的式(I)化合物，该化合物用式(I-a-2)代表，该反应可在反应惰性溶剂例如四氢呋喃、乙醚、二异丙基乙酰胺或其混合物中，在碱例如丁基锂存在下进行，或者是，式(III-a)中间体可先转化成Grignard试剂，其然后与式(X)的酮反应，该式(I-a-2)化合物可使用本领域熟知的转化反应，进一步转化成式(I-a-3)代表的其中R¹为C_1-6烷氧基的式(I)化合物，式(I-a-2)化合物也可转化成其中R¹为卤基的式(I)化合物，该化合物用式(I-a-4)代表，一种方便的步骤是使用合适的试剂例如亚硫酰氯将羟基转化成氯原子，该式(I-a-4)化合物可使用氨或其官能基衍生物，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃中再转化成其中R¹为氨基的式(I)化合物，该化合物用式(I-a-5)代表，或使用本领域熟知的转化反应，转化成式(I-a-3)化合物。

将式(X)的酮还原成其相对应的式(XI)的羟基衍生物是使用合适的还原剂例如氢硼化钠，在反应惰性溶剂例如水、醇、四氢呋喃或其混合物中进行，随后将该羟基转化成合适的离去基团W⁴例如卤素，如此得到式(XII)中间体，且最后使该式(XII)中间体与式(III)中间体在合适的溶剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸、乙醇或其混合物中反应，且视需要在合适的碱例如1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯或碳酸氢钠存在下进行，导致其中R¹为氢的式

(I)化合物，该化合物用式(I-b)代表。

或者是，式(XI)中间体可直接转化成其中X为S的式(I-b)化合物，该化合物用式(I-b-1)代表，使用合适的式R²-SH的含巯基的试剂在合适的反应溶剂例如三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲基磺酸等中进行。

同样也起始自式(X)的酮，可以制备其中R¹为氢且-X-R²为-NH-C(＝O)-(芳基或C_1-6烷基)的式(I)化合物，该化合物用式(I-c)代表，进行时，将式(X)的酮与在甲酸中的甲酰胺或其官能基衍生物在加热下反应，将所得的式(XIII)中间体水解成式(XIV)的相对应胺，其随后可再与其中W³为合适的离去基团的式(XV)中间体在合适的碱例如吡啶存在下，视需要在反应惰性溶剂例如二氯甲烷存在下反应。

图式2

其中X为直接键且R²为杂环的式(I)化合物，该化合物一般用式(I-d)代表，可通过环化适当的中间体而方便地制备，分子内的环化步骤可行且图式3列出数个实例。

起始点为使用本领域熟知的技术，例如使用硫酸及在水中的乙酸的组合，将其中-X-R²为氰基的式(I)化合物的氰基，该化合物用式(I-e)代表，转化成羧基而形成式(XVII)中间体，其随后可再反应成式(XVIII)的酰基卤化物，例如酰基氯衍生物可使用亚硫酰氯制备。

图式3

式(XVIII)中间体可与其中Y为O、S或NR³的式(XIX-a)中间体在碱例如吡啶存在下反应而形成式(XX)中间体，该式(XX)中间体可在合适的溶剂例如乙酸存在下，在高温且优选在回流温度下，进一步环化成其中-X-R²为视需要经取代的苯并噻唑或苯并唑的式(I)化合物，该化合物用式(I-d-1)代表，可以方便地制备式(I-d-1)化合物而不需要分离式(XX)中间体。同样地，式(XVIII)中间体可在反应惰性溶剂例如甲苯中，在高温且优选在回流温度下，与式(XIX-b)中间体反应而形成式(XXI)中间体，其环化成其中-X-R²为视需要经3-取代的1，2，4-二唑的式(I)化合物，该化合物用式(I-d-2)代表。也同样地，式(XVIII)中间体可在合适的溶剂例如三氯氧化磷中，与其中Y为O、S或NR³的式(XIX-c)中间体反应而形成式(XXII)中间体，其环化成其中-X-R²为视需要经取代的1，2，4-三唑、1，3，4-噻二唑或1，3，4-二唑的式(I)化合物，该化合物用式(I-d-3)代表。

也同样地，式(XVIII)中间体可在反应惰性溶剂例如甲苯中，且在酸存在下，与其中Y为O、S或NR³的式(XIX-d)中间体反应而形成式(XXIII)中间体，其环化成其中-X-R²为视需要经氨基取代的1，2，4-三唑、1，3，4-噻二唑或1，3，4-二唑的式(I)化合物，该化合物用式(I-d-4)代表；或其环化成其中-X-R²为经二取代的1，3，4-三唑的式(I)化合物，该化合物用式(I-d-5)代表。

式(XVI)的腈衍生物也可与羟胺基盐酸盐或其官能基反应，因而形成式(XXIV)中间体，其可在反应惰性溶剂例如甲醇、丁醇或其混合物中，且在碱例如甲醇钠存在下，与式(XXV)中间体反应而形成其中-X-R²为视需要经5-取代的1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑或1，2，4-二唑的式(I)化合物，该化合物用式(I-d-6)代表。

制备其中杂环为经取代的2-噻唑基的式(I-d)化合物，该化合物用式(I-d-7)代表，可通过将式(XVI)中间体与硫化氢或其官能基衍生物在反应惰性溶剂例如吡啶中且视需要在合适的碱例如三乙胺存在下反应，因而形成式(XXVI)中间体，其随后可与式(XXVII)中间体或其官能基衍生物例如其缩醛衍生物在反应惰性溶剂例如乙醇中且视需要在酸例如氢氯酸存在下反应。

其中杂环基为经取代的5-噻唑基且R¹为氢的式(I-d)化合物，该化合物用式(I-d-8)代表，可通过下列图式4列出的反应步骤制备。

图式4

开始时，其中D为保护基例如C_1-6烷基羰基的式(XXVIII)中间体与式(XXIX)的噻唑衍生物在合适的碱例如丁基锂存在下，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃中反应，因而形成式(XXX)中间体，其可在惰性气压及较低的温度优选在约-70℃下方便地进行该反应，该中间体(XXX)的羟基及保护基P可使用本领域熟知的方法去除例如在乙酸中的氯化锡及氢氯酸，因而形成式(XXXI)中间体，其氨基可根据EP-A-0,170,316揭示的步骤进一步转化成6-氮尿嘧啶基，因而形成式(I-d-8)化合物。

而且，其中杂环基为4-噻唑基的式(I-d)化合物，该化合物用式(I-d-9)代表，可通过下列图式5列出的反应步骤制备。

图式5

式(XVIII)中间体与式RCH₂MgBr的Grignard试剂或其官能基衍生物反应而形成式(XXXII)中间体，其可使用合适的试剂例如三甲基苯基三溴化铵在四氢呋喃中在α-位置经卤化，优选为溴化，因而形成式(XXXIII)中间体，该中间体(XXXIII)可随后与式(XXXIV)的硫酰胺在反应惰性溶剂例如乙醇中，在高温且优选为回流温度下反应，形成式(I-d-9)化合物。

可根据本领域熟知的官能基转化反应，将式(I)化合物彼此转化，其中部分实例在上文中已经提到。

根据此项技术中将三价氮转化成其N-氧化物形式的已知方法，也可将式(I)化合物转化成相对应的N-氧化物形式，进行该N-氧化反应通常可使式(I)的起始物质与3-苯基-2-(苯基磺酰基)oxaziridine或与适当的有机或无机过氧化物反应，适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物包括过氧酸例如苯过氧羧酸benzenecarboperoxoic acid或卤基取代的苯过氧羧酸例如3-氯苯过氧羧酸、过氧烷基酸例如过氧乙酸、烷基氢过氧化物例如叔丁基氢过氧化物，合适的溶剂为例如水、低碳烷醇类例如乙醇等、烃类例如甲苯、酮类例如2-丁酮、卤化烃类例如二氯甲烷、及这些溶剂的混合物。

式(I)化合物的纯的立体化学异构体形式可通过本领域熟知的方法获得，通过物理方法例如选择性结晶法及色谱技术例如逆流分布、液相色谱法等，可以分离非对映异构体。

本发明中的部分式(I)化合物及部分中间体含至少一个不对称的碳原子，该化合物及该中间体的纯立体化学异构形式可通过使用本领域熟知的步骤获得，例如可用物理方法分离非对映异构体，例如用选择性结晶法或色谱技术例如逆流分布、液相色谱等方法，对映异构体可得自外消旋混合物，首先用合适的拆解试剂例如手性酸类将该外消旋混合物转化成非对映异构性盐类或化合物的混合物，然后用物理方法分离该非对映异构性盐类化合物的混合物，例如用选择性结晶法或色谱技术例如逆流分布、液相色谱等方法，且最后将该分离后的非对映异构性盐类或化合物转化成相对应的对映异构体，纯立体化学异构体形式的式(I)化合物也可得自纯立体化学异构体形式的适当中间体及起始物质，条件是当中的反应是以立体专一性进行。

分离式(I)化合物及中间体的对映异构体形式的另一种替代方法是液相色谱法，尤其是使用手性固定相的液相色谱法。

在上述反应步骤中使用的部分中间体及起始物质为已知的化合物且可商业化供应或根据本领域熟知的方法制备。

IL-5也称为嗜酸性粒细胞分化因子(EDF)或嗜酸性粒细胞集落刺激因子(Eo-CSF)，是嗜酸性粒细胞的主要存活及分化因子，因此相信为嗜酸性粒细胞渗入组织的关键性角色，有充分的证据显示嗜酸性粒细胞汇集为支气管哮喘及过敏性疾病例如唇炎、应激性肠疾病、湿疹、荨麻疹、脉管炎、外阴炎、冬季脚(winterfeet)、特应性皮炎、花粉病、过敏性鼻炎及过敏性结膜炎；及其他炎症性疾病例如嗜酸性粒细胞症候群、过敏性血管炎、嗜酸性粒细胞筋膜炎、嗜酸性粒细胞肺炎、PIE症候群、特发性嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞肌痛、Crohn氏症、溃疡性结肠炎等疾病的重要致病因素。

本发明化合物也可抑制产生其他趋化因子例如单核细胞趋化性蛋白-1及-3(MCP-1及MCP-3)，已知MCP-1可同时吸引其中主要发生IL-5产生的T-细胞及已知与嗜酸性粒细胞有协同作用的单核细胞(Carr et al.，1994，Immunology，91，3652-3656)，MCP-3在过敏性炎症也扮演重要的角色，其已知可动员及活化嗜碱性白介素及嗜酸性白介素(Baggiolini et al.，1994，Immunology Today，15(3)，127-133)。

本发明化合物对于产生其他化学激素例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、γ-干扰素(IFN-γ)及粒性血球-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)无或只有很小的效应，表示本发明IL-5抑制剂不会作为广效性的免疫抑制剂。

本发明化合物的选择性激素抑制效应可通过体外人体血液的趋化因子测量证实，IL-5的测试结果陈述在下文的实验部分，在活体内观察例如在小白鼠耳中抑制嗜酸性粒细胞增多症、在Ascaris小白鼠模式中抑制血液嗜酸性粒细胞增多症、在小白鼠中减少产生血清IL-5蛋白质及抗-CD3抗体引发的脾IL-5mRNA表达、及在天竺鼠中抑制过敏原或交联葡聚糖引发的嗜酸性粒细胞的肺汇集，表示本发明化合物可用于治疗与嗜酸性粒细胞相关的炎性疾病。

本发明的IL-5产生的抑制剂特别可用于供通过吸入给药。

式(XI-a)中间体为有价值的中间体，其不但是特别可用于作为产生式(I)化合物的中间体，而且还有重要的药理活性。鉴于上述药理活性，式I的化合物可用作药物。特别是本发明的化合物用于制备治疗上述的嗜酸性粒细胞相关炎症的药物。特别是，支气管哮喘，特应性皮炎，变应性鼻炎和变应性结膜炎。

鉴于式(I)化合物的用途包括人类的温血动物患有与嗜酸性粒细胞相关的炎性疾病的治疗方法，尤其是支气管哮喘、特应性皮肤炎、过敏性鼻炎及过敏性结膜炎，该方法包括将有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、药学上可被接受的加成盐类或可能的立体异构体形式全身或局部给药至包括人类的温血动物。

本发明也提供治疗与嗜酸性粒细胞相关的炎性疾病的组合物，其中含有效治疗量的式(I)化合物及药学上可被接受的载剂或稀释剂。

制备本发明的药剂组合物时，将有效治疗量作为活性成分的碱形式或加成盐形式的特定化合物，与药学上可被接受的载剂掺混成紧密的混合物，该载剂决定于所要给药的制剂形式而有多种不同的形式，这些药剂组合物需要是单位剂量的形式，优选供全身性给药例如胃肠外注射给药，或局部给药例如通过吸入、喷鼻等，使用该组合物可通过例如气溶胶，例如使用抛射剂例如氮气、二氧化碳、氟利昂，或不使用抛射剂例如泵喷淋、滴剂、洗剂或半固体例如可通过擦拭使用的增稠组合物，具体地说，方便使用半固体组合物例如敷料、乳膏、乳胶、软膏等。

特别适宜将上述的药剂组合物调制成剂量单位形式，供给药的方便性及使剂量一致，在本文发明说明及申请专利范围中所称的剂量单位形式是指适宜作为单位剂量使用的个体上独立的单位，每个单位含经计算以产生所需医疗效应的预先计量的活性成分以及所需的药用载体，此种单位剂量形式的实例为片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包装(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、注射用的溶液或悬浮液，teaspoonful，tablespoonful等，及其分离的多重剂量。

为了强化在药学组合物中的式(I)化合物的溶解度及/或稳定性，适宜使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，辅助溶剂例如醇类也可改进在药学组合物中的式(I)化合物的溶解度及/或稳定性，在制备水性组合物时，所述化合物的加成盐明显更合适，因为其水溶性较高。

合适的环糊精为α-、β-或γ-环糊精或醚类及其混合的醚类，其中环糊精的无水葡萄糖单元之一或多个羟基经C_1-6烷基取代，尤其是甲基、乙基或异丙基，例如随意经甲基化的β-CD；羟基C_1-6烷基取代，尤其是羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；羧基C_1-6烷基取代，尤其是羧基甲基或羧基乙基；C_1-6烷基羰基取代，尤其是乙酰基；C_1-6烷氧羰基C_1-6烷基或羧基C_1-6烷氧基C_1-6烷基取代，尤其是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C_1-6烷基羰氧基C_1-6烷基取代，尤其是2-乙酰氧基丙基，尤其值得注意的配位剂及/或增溶剂是β-CD、随意经甲基化的β-CD、2，6-二甲基β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基乙基-γ-CD、2-羟基丙基-γ-CD及(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，且尤其是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。

所称的混合醚类是指环糊精衍生物其中至少两个环糊精羟基与不同的基团，例如羟基丙基及羟基乙基醚化。

使用平均克分子取代(M.S.)作为每摩尔无水葡萄糖的羟基单元摩尔数平均值的衡量，可以使用不同的分析技术测定M.S.值，优选通过质谱法测量，M.S.值范围为从0.125至10。

平均取代度(D.S.)是指每个无水葡萄糖单元的经取代的羟基的平均值，可以使用不同的分析技术测定D.S.值，优选通过质谱法测量，D.S.值范围为从0.125至3。

由于其作为IL-5抑制剂的高度选择性，上述定义的式(I)化合物也可用于标示或鉴定受体，对于此目的，本发明化合物必须部分或完全标示，具体地说是分子中的一或多个原子被其放射性同位素取代，有价值的经标示的化合物实例为那些化合物其中含至少一个卤基为碘、溴或氟的放射性同位素，或那些化合物其中含至少一个¹¹C-原子或氚原子。

特定族群包括那些式(I)化合物其中R⁴及/或R⁵为放射活性卤素原子，原则上，任何含卤素原子的式(I)化合物容易通过合适的同位素取代卤素原子而被放射性标示，此目的的合适的卤素放射性同位素为放射活性碘，例如¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I；放射活性溴，例如⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、⁸²Br及放射活性氟，例如¹⁸F，加入放射活性卤素原子可通过合适的交换反应或使用任何一个上述制备式(I)的卤素衍生物的步骤进行。

放射性标示的另一种有价值的形式是通过用¹¹C-原子取代碳原子或用氚原子取代氢原子。

因此，该放射性标示的式(I)化合物可在生物物质的特殊标示受体部位的方法中使用，该方法的步骤包括(a)放射性标示式(I)化合物，(b)将此放射性标示的化合物给药至生物物质且随后(c)测定从放射性标示的化合物的放射，所称的生物物质是指包括具有生物源的各种物质，更确定地说，此名词是指组织样本、血浆或体液，但是也指人类，尤其是温血动物，或动物身体的部分例如器官。

放射性标示的式(I)化合物也可作为药剂供筛选测试化合物是否有能力占据或结合至特定的受体位点，测试化合物从此特定的受体部位取代式(I)化合物的程度将显示测试化合物作为该受体的激动剂、拮抗剂或混合的激动剂/拮抗剂的能力。

当在活体测试法中使用时，将在合适组合物中的放射性标示化合物给药至动物并使用影像技术例如Single Photon EmissionComputerized Tomography(SPECT)或Position Emission Tomography(PET)等检测该放射性标示的化合物，在此方法中，可以检测特定的受体部位在身体中的分布，且可用上述的影像技术观察含该受体部位的器官，通过给药放射性标示的式(I)化合物影像器官并检测从放射活性化合物的放射的方法也构成本发明的一部分。

通常，每日有效医疗量将从0.01毫克/公斤至50毫克/公斤体重，尤其是从0.05毫克/公斤至10毫克/公斤体重，治疗方法也包括在每日二或四次摄取的方案中给药活性成分。

实验部分

A.制备式(I)化合物

实例A1

a)将2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)羟基甲基]苯基-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(0.0063摩尔)及1，2-二氢-2-硫代-3-吡啶羧酸(0.0063摩尔)的混合物逐滴加入甲磺酸(20毫升)，在室温下搅拌2小时，将反应混合物倒入冰-水中并加入乙酸乙酯，将有机层分离，用盐水清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物在沸腾的乙醇中搅拌，过滤，用二丙醚清洗并干燥，得到3.1克(91％)的中间体(1){MS(ES+)m/z 535[MH⁺]}。

b)在N₂气压下反应，将中间体(1)(0.00187摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中的溶液加入1，1′-羰基双-1H-咪唑(0.00373摩尔)并将混合物在室温下搅拌12小时，将H₂S以气泡通入混合物经15至30分钟，然后将反应混合物搅拌2小时，将混合物倒入冰-水(盐水)中并用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层用盐水清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物用甲苯共同蒸发3次，得到1克(100％)的中间体(2){MS(ES+)m/z 551[MH⁺]}。

c)将3-溴二氢-2(3H)-呋喃酮(1毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液逐滴加入中间体2(0.91毫摩尔)及NaHCO₃(1毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的冰冷悬浮液，将反应混合物搅拌15分钟，然后在水(25毫升)及乙酸乙酯(25毫升)中分配，将有机层分离，用水清洗(2×25毫升)，干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷，梯度从20-80至80-20％(体积/体积))，收集纯的部分并将其溶剂蒸发，得到0.243克(42％)的化合物(1){MS(ES+)m/z 635[MH⁺]}。

实例A2

a)将中间体1(0.075摩尔)在SOCl₂(300毫升)中的混合物搅拌并回流2小时，将溶剂蒸发，将残留物溶解在甲苯并将溶剂蒸发，得到41.6克的中间体3。

b)将NaBH₄(0.495摩尔)逐份加入中间体3(0.075摩尔)在1，4-二烷(500毫升)中的混合物历时90分钟，将所得的混合物在室温下搅拌48小时，然后在冰浴中冷却，逐滴加入HCl(2N)(直到pH＝2)并用CH₂Cl₂萃取此混合物，将分离后的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物在玻璃过滤器上通过硅胶纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3)，收集纯的部分并将溶剂蒸发，得到2.2克的中间体4。

c)将中间体4(0.004摩尔)及三乙胺(0.005摩尔)在CH₂Cl₂(40毫升)中的混合物在0-5℃下搅拌，在0-5℃下逐滴加入甲磺酰基氯(0.005摩尔)在CH₂Cl₂(10毫升)中的溶液历时15分钟，将所得的反应混合物在±5℃下搅拌1小时，加入三乙胺(0.70毫升)并将所得的反应混合物在0℃下搅拌1小时，得到2.4克的中间体5。d)将1-乙酰基-哌嗪(0.03624摩尔)在CH₂Cl₂(30毫升)中的溶液逐滴加入中间体(0.01208摩尔)及在CH₂Cl₂(150毫升)中的三乙胺(0.0302摩尔)的溶液，在0℃下搅拌，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和的NaHCO₃溶液、盐水清洗，分布在水(25毫升)及乙酸乙酯(25毫升)中，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物在硅胶上通过柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH，梯度从98/2至95/5)，收集纯的部分并将溶剂蒸发，然后与乙酸乙酯共同蒸发，将残留物在2-甲氧基-2-甲基丙烷中搅拌，过滤并干燥，得到1.51克(20％)的中间体6。

e)将中间体6(0.00321摩尔)溶解在1，4-二烷(50毫升)，加入HCl 2N(0.05摩尔)并将反应混合物搅拌及回流12小时，将反应混合物冷却，缓慢倒入饱和的NaHCO₃水溶液(150毫升)+冰(100克)，并用CH₂Cl₂/CH₃OH(90/10)萃取此混合物，将合并的有机层用盐水清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发，然后与乙酸乙酯共同蒸发，当第二次加入乙酸乙酯时产生沉淀，过滤此沉淀物，用二异丙醚清洗并干燥，得到1.39克(74％)的中间体7。

f)将中间体7(0.0034摩尔)在CH₃CN(60毫升)中的混合物在室温下搅拌，加入三乙胺(1.47毫升)，逐滴加入溴乙酸乙酯(0.0034摩尔)并将所得的反应混合物在室温下搅拌90分钟，将溶剂蒸发，将残留物溶解在CH₂Cl₂，将有机层用水清洗，用CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10.2萃取水层，将有机层用水清洗，与另一有机层合并，干燥，过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上通过快速柱色谱法纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH，99/1)，收集纯的部分并将溶剂蒸发，将残留物与乙酸乙酯共同蒸发，将残留物在二异丙醚中搅拌，过滤，清洗并干燥，得到0.44克的化合物2。

实例A3

a)将CH₂Cl₂(20毫升)在室温下搅拌，将HCl(气体)以气泡通入溶液历时15分钟，将此溶液逐滴加入中间体4(0.01摩尔)在CH₂Cl₂(50毫升)中的溶液，HCl盐沉淀，加入SOCl₂(3.6毫升)并将反应混合物搅拌并回流2小时，使混合物冷却，将沉淀物过滤，将固体及过滤液再度混合，将溶剂蒸发，加入更多的CH₂Cl₂(70毫升)及SOCl₂(3.6毫升)并将反应混合物搅拌并回流3小时，然后冷却并过滤所得的沉淀物，用二异丙醚清洗及干燥，得到4克的中间体8。

b)将4-甲氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.02244摩尔)在CH₃CN(60毫升)中的溶液加入中间体8(0.00748摩尔)在CH₃CN(60毫升)中的溶液并将所得的反应混合物在60℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜，将溶剂蒸发，将残留物在沸腾的乙酸乙酯中搅拌，然后过滤并溶解在CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5，将有机溶液用盐水清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上通过HPLC纯化残留物(洗脱液：CH₂Cl₂/(CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10)/CH₃OH(0分钟)100/0/0，(34分钟)65/35/0，(40分钟)50/0/50，(43分钟)0/0/100，(46.6-60分钟)100/0/0)，收集纯的部分并将溶剂蒸发，将残留物在二异丙醚中搅拌，过滤并干燥，得到3.42克(64％)的中间体9。

c)将中间体9(0.00409摩尔)在甲醇(30毫升)及HCl/2-丙醇(4毫升)中的混合物在室温下搅拌过夜，加入更多的HCl/2-丙醇(2毫升)并持续搅拌2小时，将反应混合物倒入水(300毫升)中并加入CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10(400毫升)，逐滴加入饱和的NaHCO₃水溶液将反应混合物中和，将液层分离，用CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10萃取水层，将合并的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，加入乙酸乙酯并在旋转蒸发器中共沸，将残留物在沸腾的CH₃CN中搅拌，冷却，过滤，用二异丙醚清洗并干燥，得到2.27克(90％)的中间体10。

d)将三乙胺(1.42毫升)加入在二甲亚砜(100毫升)的中间体10(0.00304摩尔)，将混合物在60℃下搅拌，然后加入溴乙酸乙酯(0.00304摩尔)并使所得的溶液冷却至室温并搅拌过夜，将反应混合物倒入水(300毫升)中并用甲苯萃取此混合物，将甲苯层合并，干燥，过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上通过HPLC纯化残留物(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH梯度)，收集两份纯的部分并将溶剂蒸发，将所要的部分溶解在乙酸乙酯，通过摺叠的纸滤器过滤并将溶剂蒸发，将残留物在己烷中搅拌，过滤并干燥，得到0.87克(41％)的化合物3。

实例A4

a)将2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)羟基甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.05摩尔)[CAS 219981-46-1]及6-巯基-3-哌啶羧酸(0.05摩尔)逐滴加入在室温下搅拌的甲磺酸(100毫升)历时1小时，将反应在室温下搅拌过夜，然后倒入冰-水中并用乙酸乙酯萃取此混合物，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到26.8克的中间体11。

b)将中间体11(0.05摩尔)在SOCl₂(250毫升)中的混合物搅拌及回流2小时，将溶剂蒸发，将残留物溶解在甲苯中并将溶剂蒸发，得到27.7克的中间体12。

c)将NaBH₄(0.33摩尔)逐份加入中间体12(0.05摩尔)在1，4-二烷(350毫升)中的在室温下搅拌的混合物历时60分钟，将所得的反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在冰浴中冷却，逐滴加入HCl(浓)直到酸性，加入水并用CH₂Cl₂萃取此混合物，将分离后的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物在玻璃过滤器上通过硅胶纯化(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH从98/2至97/3)，收集纯的部分并将溶剂蒸发，得到10.4克的中间体13。

d)将SOCl₂(0.2375摩尔)在CH₂Cl₂(200毫升)中的混合物在室温下搅拌，逐滴加入中间体13(0.0475摩尔)在CH₂Cl₂(50毫升)中的混合物，将反应混合物在室温下搅拌2小时，将溶剂蒸发，将残留物在二异丙醚中搅拌，过滤并干燥，得到23.8克的中间体14。e)将三乙胺(0.001388摩尔)加入中间体14(0.000347摩尔)及3-吖丁啶羧酸(0.000381摩尔)在CH₃CN(4毫升)中的溶液，将反应混合物在60℃下搅拌12小时，将所要的化合物分离并通过HPLC纯化(洗脱液梯度：CH₃CN/H₂O)，收集所要的部分并将溶剂蒸发，得到0.009克(5％)的化合物4。

实例A5

化合物5

将中间体5(0.004摩尔)、甘氨酸乙酯盐酸盐(0.0044摩尔)及三乙胺(0.016摩尔)在CH₃CN(50毫升)中的混合物在50℃下搅拌24小时，将溶剂蒸发，将残留物在水中搅拌并用CH₂Cl₂萃取，将分离后的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上通过快速柱色谱法纯化残留物(洗脱液：CH₂Cl₂/CH₃OH从99.5/0.5至98/2)，收集所要的部分并将溶剂蒸发，通过HPLC再纯化(洗脱液：(在H₂O中的0.5％NH₄OAc)/CH₃CN/CH₃OH梯度)，收集纯的部分并将溶剂蒸发，将残留物干燥，得到0.11克(4.5％)的化合物5。

实例A6

化合物6

将4-(溴甲基)-5-甲基-1，3-二(dioxol)-2-酮(0.0062摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液逐滴加入中间体1(0.00373摩尔)及1H-咪唑(0.007摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)中的溶液，将混合物在60℃下搅拌过夜，将溶剂蒸发，将残留物溶解在乙酸乙酯，用水及饱和的NaCl溶液清洗，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上通过柱色谱法纯化残留物(洗脱液：已烷/乙酸乙酯75/25)，收集所要的部分并将溶剂蒸发，在玻璃过滤器上通过硅胶再度纯化残留物(洗脱液：己烷/乙酸乙酯75/25至50/50)，收集纯的部分并将溶剂蒸发，将残留物在二异丙醚中搅拌，将沉淀物过滤，用二异丙醚清洗并干燥，得到0.595克(25％)的化合物6。