CN1262679A - 新的抑制il－5的6－氮尿嘧啶衍生物 - Google Patents

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E·J·E·弗雷伊尼
M·G·维尼特
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Abstract

本发明涉及下式(Ⅰ)化合物其N－氧化物、可药用的加成盐类以及其立体化学异构体形式,其中p与q为0、1、2、3或4且q也为5;X为O、S、NR3或直链键;R1为氢、羟基、卤素、任选取代的氨基、任选取代的C1－6烷基、C1－6烷氧基、C3－7环烷基或芳基;R2为芳基、Het1、C3－7环烷基、任选取代的C1－6烷基;且若X为0、S、NR3A时,则R2也可为羰基或硫代羰基连接的取代基;R3为氢或C1－4烷基;各R4与R5各自独立地为任选取代的C1－6烷基、卤素、羟基、巯基、C1－6烷氧基、C1－6烷硫基、C1－6烷羰氧基、芳基、氰基、硝基、Het3、R6或NR7R8;R6为取代的磺酰基或亚磺酰基;R7和R8为氢、任选取代的C1－4烷基、芳基、羰基或硫代羰基连接的取代基、C3－7环烷基、Het3以及R6;R9和R10各自独立选自氢、任选取代的C1－4烷基、苯基、羰基或硫代羰基连接的取代基、C3－7环烷基、Het3以及R6;R11为氢、羟基、巯基、氰基、硝基、卤素、三卤甲基、C1－4烷氧基、羧基、C1－4烷氧基羰基、三卤C1－4烷基磺酰氧基、R6、NR7R8、C(=)NR7R8、芳基、芳氧基、芳基羰基、C3－7环烷基、C3－7环烷基氧基、邻苯二甲酰亚胺－2－基、Het3以及C(=O)Het3;R12和R13各自独立地选自氢、任选取代C1－4烷基、苯基、羰基或硫代羰基连接的取代基、C3－7环烷基以及R6;芳基为任选取代的苯基;Het1、Het2及Het3为任选取代的杂环;本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法及其组合物。其进一步涉及这些化合物作为药物的用途。

Description

新的抑制IL-5的6-氮尿嘧啶衍生物
本发明涉及新的抑制IL-5的6-氮尿嘧啶衍生物类化合物，其可用于治疗嗜曙红细胞依赖性炎性疾病；涉及其制备方法和其组合物。还进一步涉及其作为药物的用途。
嗜曙红细胞流入(其可导致随后组织损害)是支气管哮喘和变应性疾病的重要病理现象。细胞因子白细胞介素-5(IL-5)，主要是由T淋巴细胞所制造的糖蛋白，其可诱导骨髓中嗜曙红细胞分化，以及启动周边血液中嗜曙红细胞活化并维持其于组织中存活。因此，IL-5于嗜曙红细胞发炎过程中扮演决定性角色。所以，对于那些可能会减低嗜曙红细胞制造、活化和/或存活的IL-5生产抑制剂，可提供支气管哮喘和变应性疾病，例如特应性皮炎、变应性鼻炎、变应性结膜炎、和其他嗜曙红细胞依赖性炎性疾病治疗方法。
类固醇，于活体外可强烈抑制IL-5的制造，长期以来仅被作为用于支气管性哮喘和过敏性皮炎有显著效用的药物，但其可引起各种严重的副作用反应，如糖尿病、高血压以及白内障。因此，需要找到一种具有能够抑制人体T-细胞中IL-5制造，并仅有些许或无副作用反应的非固醇类化合物。
美国专利4,631,278揭示一种芳基-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙腈类化合物以及美国专利4,767,760揭示2-(取代的苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮类化合物，它们均具有抗原生动物活性，特别是抗球虫活性。EP 831,088揭示作为抗球虫药剂的1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物。意外地，本发明的6-氮尿嘧啶衍生物已证实可为IL-5制造时有效的抑制剂。
本发明涉及下式的化合物
Figure A9880697800121
N-氧化物、可药用的加成盐类以及其立体化学异构体的形式，其中：
p代表0、1、2、3或4的整数；
q代表0、1、2、3、4或5的整数；
X代表O、S、NR3或直连键；
R1代表氢、羟基、卤素、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6
烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、氨基
C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或单-或二(C1-4
烷基)氨基C1-4烷氨基；
R2代表芳基、Het1、C3-7环烷基、C1-6烷基或由一或二个选自于
羟基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷氧基、
C1-6烷磺酰氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、芳基、芳氧
基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基的取代基所取代的
C1-6烷基；且若X为O、S、NR3时，则R2也可代表氨基羰基、
氨基硫代羰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基硫代羰基、芳羰基或
芳硫代羰基；
R3代表氢或C1-4烷基；
各R4各自独立地代表C1-6烷基、卤素、多卤素C1-6烷基、羟基、
巯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷羰氧基、芳基、氰基、
硝基、Het3、R6、NR7R8或由Het3、R6或NR7R8取代的C1-4烷
基；
各R5各自独立地代表C1-6烷基、卤素、多卤素C1-6烷基、羟基、
巯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷羰氧基、芳基、氰基、
硝基、Het3、R6、NR7R8或由Het3、R6或NR7R8取代的C1-4烷
基；
各R6各自独立地代表C1-6烷磺酰基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4
烷基)氨基磺酰基、单-或二(苄基)氨基磺酰基、多卤素C1-6
烷磺酰基、C1-6烷亚磺酰基、苯基C1-4烷磺酰基、哌嗪基磺酰
基、氨基哌啶基磺酰基、哌啶基氨基磺酰基、N-C1-4烷基-N
-哌啶基氨基磺酰基；
各R7和各R8各自独立地选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、二羟
基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4  烷羰基、芳基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳氨基羰基、芳氨基硫代羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫代羰基、C3-7环烷基、吡啶基C1-4烷基、Het3以及R6；R9和R10各自独立选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、二羟基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羟基C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫代羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫代羰基、C3-7环烷基、吡啶基C1-4烷基、Het3以及R6；各R11独立地为选自羟基、巯基、氰基、硝基、卤素、三卤甲基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基、三卤素C1-4烷基磺酰氧基、R6、NR7R8、C(＝ONR7R8、芳基、芳氧基、芳基羰基、C3-7环烷基、C3-7环烷基氧基、邻苯二甲酰亚胺-2-基、Het3以及C(＝O)Het3；R12和R13各自独立地选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、二羟基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羟基C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫代羰基、C3-7环烷基、吡啶基C1-4烷基以及R6；芳基代表苯基，其可任选由各自独立地选自硝基、叠氮基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤素C1-4烷基、NR9R10、R6、苯基、Het3以及由NR9R10取代的C1-4烷基的一、二或三个取代基所取代；Het1代表一种选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、三噻烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、
异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、异吲哚基、
吲哚啉基、嘌啉基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、
喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、
噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基的杂环；
其中该杂环各自可任选独立地由一、或若可能、二或三个独立
选自Het2、R11以及任选由Het2或R11取代的C1-4烷基的取代基
所取代；Het2代表一种选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑
基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩
基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、异噁
唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、
吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、二噁烷基、二噻
烷基以及三噻烷基的单环杂环；其中该单环杂环各自可任选独
立地由一，或若可能，二或三个独立选自R11以及任选由R11取
代的C1-4烷基的取代基所取代；Het3代表一种选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗
啉基的单环杂环；其中该单环杂环可任选各自独立地由，若可
能，一、二或三个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、
C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基、苯基C1-4烷基、哌啶基、NR12R13、
R6以及由R6或NR12R13取代C1-4烷基的取代基所取代。
如前述定义中及尔后使用时，卤素是氟、氯、溴和碘的总称；C3-4环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的总称；C1-4烷基定义为具有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等等；C1-6烷基意指包括C1-4烷基以及其具有5或6个碳原子的较高级同系物，例如，诸如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等等；多卤素C1-4烷基定义为由多卤素取代的C1-4烷基，特别是以1至6个卤素原子取代的C1-4烷基，更为特别者为二氟-或三氟甲基；多卤素C1-6烷基系定义为由多卤素取代的C1-6烷基。
Het1、Het2和Het3意指包括于Het1、Het2或Het3定义中所提及杂环所有可能的异构体形式，例如吡咯基也包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基；噁二唑基包括1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基和4H-吡喃基。
Het1、Het2和Het3所代表的杂环，可经由任何适当的环碳或杂原子，附著至式(I)分子的剩余部分。因此，例如，当杂环为咪唑基时，其可为1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；当为噻唑基时，其可为2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；当为三唑基时，其可为1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，4-三唑-1-基、和1，3，4-三唑-2-基；当为苯并噻唑基时，其可为2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基和7-苯并噻唑基。
如上文中所提可药用的加成盐类意指包含治疗上具活性的非毒性酸加成盐形式，其能够由式(I)化合物形成。后者可方便地通过将其碱形式以适合的酸类，如无机酸，例如氢卤酸，如氢氯酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或有机酸，例如醋酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙基、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等等酸处理而获得。相反地，该盐形式可经由碱处理，转化成游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)化合物可经由适当的有机或无机碱，转化成其治疗上具活性的非毒性金属或胺加成盐形式。适当的碱性盐形式包括，例如铵盐，碱金属和碱土金属盐，如锂、钠、钾、镁、钙盐类等，有机碱的盐类，如苄星、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇，哈胺盐类，以及含有氨基酸的盐类，如精氨酸，赖氨酸等等。相反地，此盐形式可经由酸处理，转化成游离酸形式。
术语加成盐类也包含式(I)化合物所能形成的水合物和溶剂加成形式，其实例为，例如水合物、醇化物等等。
本化合物的N-氧化物形式意指包含式(I)化合物u，其中一或数个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。例如，在Het1、Het2和Het3定义中，任何杂环之一或更多个氮原子可被N-氧化。
部分的式(I)化合物也可以其互变异构形式存在。这些形式虽然于前面式子中无法明确显示出来，但被认定为包含在本发明范围内。例如，经羟基取代的三嗪部分，也可以相应的三嗪酮部分存在；被羟基取代的嘧啶部分，也可以相应的嘧啶酮部分存在。
上文中所使用的“立体化学异构体形式”术语，定义为式(I)化合物可存在时的所有可能的立体异构体形式。除非另有所提或指示，化合物的化学表示是指所有可能立体化学异构体形式的混合物，该混合物含有所有基本分子结构的非镜像异构体和镜像异构体。更为特别地，该立体原中心具有R或S-构形，其根据化学文摘(CA)命名法而用于本文。式(I)化合物立体化学异构体形式可明确地被认定是包含在本发明范围内。
本发明中的式(I)化合物和部分的中间体可含有一或多个不对称碳原子。式(I)化合物之纯的及混合的立体化学异构体形式可认定是包含在本发明范围内。
在下文中无论何时使用，“式(I)化合物”此术语也指包括其N-氧化物、可药用加成盐类、以及其立体化学异构体形式。
携带取代基R4的苯基环的编号给定于下文中，并使用于本文中，除非另有所指，其作为指明该苯基环上R4取代基的位置。
携带二苯基环以及R1和-X-R2取代基的碳原子，本文中称为中心碳原子。
一组特定化合物是这样的式(I)化合物，其中R1代表氢、羟基、卤素、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、芳基或芳基C1-6烷基；R2代表芳基；Het1；C3-7环烷基；C1-6烷基或被-或二个选自于羟基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、芳基和Het1的取代基所取代的C1-6烷基；且若X为NR3时，则R2也可代表C1-4烷羰基或芳羰基；各R4各自独立地代表卤素、多卤素C1-6烷基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷亚磺酰基、多卤素C1-6烷磺酰基、芳基、氰基、硝基、氨基、单-和二(C1-6烷基)氨基或(C1-6烷羰基)氨基；各R5各自独立地代表卤素、多卤素C1-6烷基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷亚磺酰基、多卤素C1-6烷磺酰基、芳基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基或(C1-6烷羰基)氨基；芳基代表苯基或任选被一、二或三个选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤素C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基和苯基的取代基所取代的苯基；Het1代表一种选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、三噻烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、嘌啉基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基和噻唑并吡啶基；该杂环各自独立地可被一，或若可能，二或三个R11取代基所取代，各R11独立选自羟基、巯基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、单-或二(芳基)氨基、卤素、多卤素C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哌啶基、C1-4烷基羰基哌啶基和C1-4烷基，后者被C1-4烷氧基、芳基、羟基、哌啶基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C3-7环烷基所取代。
一组感兴趣的化合物系指这些的式(I)化合物，其中6-氮尿嘧啶部分系连结至苯基环上相对于中心碳原子的对或间位；较佳为对位。
适宜地，p为0、1或2；较佳为1或2。
适宜地，q为0、1或2；较佳为1或2。
适宜地，R1代表氢、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氨基；特别是氢、甲基和羟基。
适宜地，R2代表芳基、Het1、C3-7环烷基、C1-6烷基或被一或二个选自于羟基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷磺酰氧基、C1-6烷氧基羰基、芳基、Het1和Het1硫基的取代基所取代的C1-6烷基；且若X为NR3时，则R2也可代表芳羰基。
适宜地，R3代表氢或甲基。
适宜地，各R4各自独立地代表C1-6烷基、卤素、多卤素C1-6烷基或C1-6烷氧基。
适宜地，各R5各自独立地代表C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基。
适宜地，各R6各自独立地代表C1-6烷磺酰基、氨基磺酰基或苯基C1-6烷磺酰基。
适宜地，各R7和各R8各自独立地选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、二羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳氨基羰基、芳氨基硫代羰基、C3-7环烷基、吡啶基C1-4烷基、Het3和R6。
适宜地，R9和R10各自独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羟基C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、Het3氨基硫代羰基和R6。
适宜地，R12和R13各自独立地选自氢和C1-4烷基。
适宜地，Het1代表一种选自咪唑基、三唑基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌啉基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基的杂环；其中该杂环各自可任选独立地被一，或若可能，二或三个独立地选自Het2、R11以及任选被Het2或R11取代的C1-4烷基的取代基所取代。
适宜地，Het2代表呋喃基、噻吩基或吡啶基；其中该单环  杂环可任选各自独立地被C1-4烷基所取代。
适宜地，Het3代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基；其中该单环杂环可任选各自独立地被，若可能，一、二或三个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基、苯基C1-4烷基、哌啶基、NR12R13以及任选被NR12R13取代的C1-4烷基的取代基所取代。
特别的化合物是指这样的式(I)化合物，其中R4和R5各自独立代表卤素、多卤素C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基，更特别是氯或三氟甲基。
其他特别的化合物是指这样的式(I)化合物，其中R2代表芳基、Het1、C3-7环烷基或被一或二个选自羟基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷磺酰氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基的取代基所取代的C1-6烷基；且若X为O、S或NR3时，则R2也可代表氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-4烷羰基、C1-4烷基硫代羰基、芳羰基或芳基硫代羰基；更特别地，R2为噁二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基；其中该杂环各自独立地可任选被一，或若可能，二或三个各自独立选自Het2、R11以及任选被Het2或R11取代的C1-4烷基的取代基所取代。
其他具体化合物是指这样的式(I)化合物，其中X为O、S、NH或直连键，更佳地，为S或直连键，最佳地，是直连键。
较佳的化合物是指这样的式(I)化合物，其中q为1或2，并且一个R4取代基，较佳为氯，系位于4位置上。
其他较佳的化合物是指这样的式(I)化合物，其中p为1或2，并且一或二个R5取代基，较佳为氯，相对于中心碳原子，系位于邻位上。
更较佳的化合物是指这样的式(I)化合物，其中6-氮尿嘧啶部分，相对于中心碳原子，系位于对位上；p为2，并且两个R5取代基为相对于中心碳原子邻位上的氯；q为1，并且R4为位于4位置上的氯。
最佳化合物系包括
2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)(2-嘧啶基硫基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；
2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[2-(4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮单盐酸盐单水合物；
2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；
2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[4-(2-氯苯基)-2-噻唑基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；
2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[4-(3-氟苯基)-2-噻唑基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；
2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)(2-嘧啶基硫基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；其N-氧化物、可药用加成盐类和立体化学异构体形式。
为简化式(I)化合物的结构表示，本文以下将此基团
Figure A9880697800211
以符号D来作代表。
式(I)化合物一般可通过将式(II)中间体，其中W1为适宜的离去基团，例如，诸如卤素原子，与适当的式(III)试剂反应而制备。
该反应可于反应惰性溶剂，例如，诸如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸、四氢呋喃、乙醇或其混合物中进行。可供选择地，若是于将式(III)试剂作为溶剂使用的情形下时，则无须另外的反应惰性溶剂。此反应可任选在碱，例如，诸如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸氢钠、甲醇钠等等的存在下进行。合宜的反应温度范围系介于-70℃和回流温度之间。
于此及下面的制备中，反应产物可自反应介质中分离得，且若需要，可根据本领域中一般所知方法学，例如，诸如萃取、结晶、蒸馏、研磨以及色谱法进一步纯化。
可供选择地，式(I)化合物一般可通过将式(IV)中间体，其中L为适宜的离去基团，例如，诸如C1-6烷氧基或卤素，且E代表适当的吸电子基团，例如，诸如酯、酰胺、氰化物、C1-6烷基磺酰氧基等基团，进行环化；并且消除所得式(V)三嗪二酮上的E基团而制备得。该反应步骤类似于EP-A-0,170,3 16中所述者。
Figure A9880697800221
本发明部分的化合物和中间体可根据类似于EP-A-0,170,316中所述的步骤制备得。
例如，反应路线1叙述一种用于制备式(I)化合物的反应途径，其中R1为氢且X为直连键，该化合物并以式(I-a-1)代表。可将一种式(VI)的酮与式(VII)试剂，于反应惰性溶剂，例如，诸如四氢呋喃、二乙醚，在适宜的碱，例如，诸如丁基锂的存在下进行反应而形成式(VIII)中间体，其中W2为适宜的离去基团，例如，诸如卤素。式(VIII)中间体的羟基，可使用适当的试剂，例如，诸如存于乙酸的甲酰胺或存于三氟乙酸的三乙基硅烷消除，因而获得式(IX)中间体，而其硝基可随后被还原成氨基，然后再将其转化成如EP-A-0,170,316中所述的6-氮尿嘧啶，如此而得式(I-a-1)化合物。
                      反应路线1
Figure A9880697800222
除于反应路线1所示的反应步骤之外，其他式(I)化合物，其中X为直连键者，也可始自式(X)的酮而制备得(反应路线2)。将该式(X)的酮与式(III)中间体，其中X为直连键者反应，其中该中间体系以式(III-a)代表，结果可得式(I)化合物，其中R1为羟基且X为直连键，而该化合物则以式(I-a-2)代表。该反应可在反应惰性溶剂，例如，诸如四氢呋喃、二乙醚、二异丙基乙酰胺或其混合物中，于碱，例如，诸如丁基锂的存在时，并任选，在三乙基氯硅烷存在下进行。可供选择地，先将式(III-a)中间体转化成格利雅试剂，然后再将其与式(X)的酮反应。该式(I-a-2)化合物可使用本领域已知的基团转化反应，进一步将其转化成式(I)化合物，其中R1为以式(I-a-3)代表的C1-6烷氧基。式(I-a-2)化合物也可转化成式(I)化合物，其中R1为卤素，该化合物以式(I-a-4)代表。一种便利的步骤，是使用适宜的试剂，例如，诸如亚硫酰氯，而将羟基转化成氯原子。该式(I-a-4)化合物，可使用氨或其官能性衍生物，于反应惰性溶剂，例如，诸如四氢呋喃中，进一步将其转化成式(I)化合物，其中R1为氨基，而该化合物以式(I-a-5)代表；或使用本领域已知的基团转化反应，将其转化成式(I-a-3)化合物。使用适当的还原剂，例如，诸如硼氢化钠，于反应惰性溶剂，例如，诸如水、醇、四氢呋喃或其混合物中，将式(X)的酮还原成其相应的式(XI)羟基衍生物；随后将该羟基转化成适当的离去基团W4，例如卤素，因而获得式(XII)中间体，且最后将该式(XII)中间体与式(III)中间体，于适宜的溶剂，例如，诸如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸、乙醇或其混合物中进行反应，且任选在碱，例如，诸如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或碳酸氢钠的存在下进行，结果可得式(I)化合物，其中R1为氢，而该化合物系以式(I-b)代表。可供选择地，使用适当的含有巯基的式R2-SH试剂，于合宜的反应溶剂，例如，诸如三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等中，可将式(XI)中间体直接转化成式(I-b)化合物，其中X为S，该化合物以式(I-b-1)代表。
同样地，始自式(X)的酮，制备得式(I)化合物，其中R1为氢，且-X-R2为-NH-C(＝O)-(芳基或C1-6烷基)，以式(I-c)代表该化合物。就该作用而言，将式(X)的酮于升高的温度下，与存于甲酸的甲酰胺或其官能性衍生物反应。将所得的式(XIII)中间体水解成其相应的式(XIV)的胺，然后再将其进一步与式(XV)中间体，其中W3为适当的离去基团，于适宜的碱，例如，诸如吡啶的存在下，且任选，在反应惰性溶剂，例如，诸如二氯甲烷中进行反应。
                      反应路线2
式(I)化合物，其中X为直连键，且R2为一杂环，以式(I-d)代表该化合物，其可便利地经由适当中间体的环化作用而制备得。分子内和分子间二者的环化步骤皆可行，且反应路线3列出许多实例。
起始点在于使用本领域已知的技术，例如，诸如使用溶于水的硫酸和醋酸组合，将式(XVI)中间体的氰基转化成羧基，因而形成式(XVII)中间体，然后再将其进一步反应成式(XVIII)的酰基卤，例如使用亚硫酰氯制备得酰基氯衍生物。
                      反应路线3
Figure A9880697800251
于碱，例如，诸如吡啶的存在下，将式(XVIII)中间体与式(XIX-a)中间体反应，其中Y为O、S或NR3，形成式(XX)中间体。该式(XX)中间体可于适当溶剂的存在下，例如，诸如乙酸，在升高的温度下进一步被环化成式(I)化合物，其中-X-R2为任选取代的苯并噻唑或苯并噁唑，以式(I-d-1)代表此化合物。可便利地制备得式(I-d-1)化合物，而无须分离式(XX)化合物。
类似地，可将式(XVIII)中间体与式(XIX-b)中间体，于反应惰性溶剂，例如，诸如甲苯，于升高的温度下，较佳为回流温度下进行反应，形成式(XXI)中间体，再将其环化成式(I)化合物，其中-X-R2为任选被3-取代的1，2，4-噁二唑，以式(I-d-2)代表此化合物。
同样类似地，于适当溶剂，例如，磷酰氯中，将式(XVIII)中间体与式(XIX-c)中间体反应，其中Y为O、S或NR3，形成式(XXII)中间体，再将其环化成式(I)化合物，其中-X-R2为任选取代的1，2，4-三唑、1，3，4-噻二唑或1，3，4-噁二唑，以式(I-d-3)代表此化合物。
同样类似地，于反应惰性溶剂，例如，诸如甲苯中，并在酸的存在下，将式(XVIII)中间体与式(XIX-d)中间体反应，其中Y为O、S或NR3，形成式(XXIII)中间体，再将其环化成式(I)化合物，其中-X-R2为任选被氨基取代的1，2，4-三唑、1，3，4-噻二唑或1，3，4-噁二唑，以式(I-d-4)代表此化合物；或将其环化成式(I)化合物，其中-X-R2为被二取代的1，3，4-三唑，以式(I-d-5)代表此化合物。
于反应惰性溶剂，例如，诸如甲醇、丁醇或其混合物中，并在碱，例如，诸如甲醇钠的存在下，也可将式(XVI)的腈衍生物与羟胺盐酸盐或其官能性衍生物反应，如此而形成式(XXIV)中间体，再将其与式(XXV)中间体反应，以形成式(I)化合物，其中-X-R2为任选被5-取代的1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑或1，2，4-噁二唑，以式(I-d-6)代表此化合物。
于反应惰性溶剂，例如，诸如吡啶中，任选可在适当碱，例如，诸如三乙胺的存在下，将式(XVI)中间体与硫化氢或其官能性衍生物反应，形成式(XXVI)中间体，随后于反应惰性溶剂，例如，诸如乙醇中，并任选在酸，例如，诸如氢氯酸的存在下，将其与式(XXVII)中间体或其官能性衍生物，例如其缩酮衍生物反应，以制备得式(I-d)化合物，其中杂环为取代的2-噻唑基，以式(I-d-7)代表此化合物。
Figure A9880697800271
根据反应路线4中所述的反应步骤，制备得式(I-d)化合物，其中杂环为取代的5-噻唑基，且R1为氢，以式(I-d-8)代表此化合物。
                      反应路线4
Figure A9880697800272
最初，于适当碱，例如，诸如丁基锂的存在下，反应惰性溶剂，例如，诸如四氢呋喃中，将式(XXVIII)中间体，其中P为保护基，例如，诸如C1-6烷羰基，与式(XXIX)噻唑衍生物反应，形成式(XXX)中间体。于惰性大气下，低温中，较佳为约-70℃时，可便利地进行该反应。使用本领域已知的步骤，例如，诸如存于醋酸中的氯化亚锡和氢氯酸，移除该中间体(XXX)的羟基和保护基P，以形成式(XXXI)中间体，其氨基可根据EP-A-0,170,316中所述的步骤，进一步转化成6-氮尿嘧啶部分，因而形成式(I-b-8)化合物。
同样，根据反应路线5中所述的反应步骤，制备得式(I-d)化合物，其中杂环为4-噻唑基，以式(I-d-9)代表此化合物。
                      反应路线5
Figure A9880697800281
将式(XVIII)中间体与式RCH2MgBr格利雅试剂或其官能性衍生物反应，形成式(XXXII)中间体，使用适当的试剂，例如存于四氢呋喃中的三甲基苯基三溴铵，将其卤化，较佳为于a-位置上进行溴化，因此而形成式(XXXIII)中间体。然后，于反应惰性溶剂，例如，诸如乙醇中，在升高的温度下，较佳为回流温度下，将该中间体与式(XXXIV)的硫酰胺反应，形成式(I-d-9)化合物。
式(I)化合物也可根据本领域已知官能基转化步骤，互相转化，而其部分实例在上文中提及。
根据本领域已知用于将三价氮转化成其N-氧化物形式的步骤，也可将式(I)化合物转化成其相应的N-氧化物形式。该N-氧化物作用反应，一般可通过将式(I)起始物质与3-苯基-2-(苯磺酰基)噁氮杂环丙烷，或与合宜的有机或无机过氧化物反应而完成。合宜的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾；合宜的有机过氧化物包括，过氧酸，例如，诸如苯羰过氧酸或被卤素取代的苯羰过氧酸，如3-氯苯羰过氧酸、过氧链烷酸，如过氧乙酸、烷氢过氧化物，如叔丁基氢过氧化物。适当溶剂为，例如水、低级烷醇，如乙醇等、烃类，如甲苯、酮类，如2-丁酮、卤化烃类，如二氯甲烷，以及该等溶剂的混合物。
应用本领域已知的步骤，可获得式(I)化合物的纯异构体形式。经由物理方法，例如选择性结晶法和色谱法，如反流分布法、液相色谱法等，分离其非镜像异构体。
本发明部分式(1)化合物和部分中间体可含有不对称性碳原子。可应用本领域已知的步骤，获得化合物及中间体的纯立体化学异构体形式。例如，非镜像异构体可通过物理方法，例如选择性结晶法或色谱法，如反流分布法、液相色谱法等方法而分离得。通过先将消旋性混合物以适当拆分试剂，例如，诸如不对称酸类，将其转化成非镜像异构性盐类的混合物或化合物；然后经由，例如选择性结晶法和色谱法，如液相色谱法等方法，物理方式上分离其非镜像异构性盐类的混合物或化合物，以获得镜像异构体；并最终将该分离得的非镜像异构性盐类的混合物或化合物转化成相应的镜像异构体。假定反应的发生为立体特异性，则自适当中间体和起始物质的纯立体化学异构体形式，可获得纯立体化学异构体形式。
一种分离式(I)化合物和中间体的镜像异构体形式的替代方法包含液相色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。
使用于上述所提反应步骤中的部分中间体和起始物质为已知化合物，并为商业上可得，或根据本领域已知步骤而制备得。
IL-5，也以作为嗜曙红细胞分化因子(EDF)或嗜曙红细胞集落刺激因子(Eo-CSF)而闻名，其是嗜曙红细胞主要存活和分化的因子，因此被认为是嗜曙红细胞浸润至组织中的关键角色。有足够的证据表明嗜曙红细胞的流入为支气管性哮喘和过敏性疾病，例如唇炎、过敏性肠疾病、湿疹、荨麻疹、血管炎、外阴炎、冬季足病、异位性皮炎、枯草热、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎；以及其他炎性疾病，例如嗜曙红细胞综合征、过敏性血管炎、嗜曙红细胞筋膜炎、嗜曙红细胞肺癌、PIE综合征、特发性嗜曙红细胞增多、嗜曙红细胞肌痛、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎等疾病重要的病理现象。
本发明化合物也可抑制其他细胞因子，例如单核细胞趋化蛋白-1和-3(MCP-1和MCP-3)的制造。MCP-1已知可吸引T-细胞，其主要是发生IL-5的制造，和单核细胞，其已知与嗜曙红细胞有协同作用(卡尔等人，1994，免疫学，91，3652-3656)。MCP-3已知可固定并活化嗜碱性和嗜酸性白细胞，故其也在过敏性炎症中扮演着主要的角色(巴吉欧里尼等人，1994，免疫学今日，15(3)，127-133)。
本发明化合物对于其他细胞因子，例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、γ-干扰素(INF-γ)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)不具有或仅有些许作用，显示出目前IL-5抑制剂并非作为广谱免疫抑制剂。
本化合物的选择性细胞因子抑制作用可通过在活体外人体血液中的细胞因子的测量来作说明，其中对IL-5的结果在下文的实验部分中有说明。于活体内的观察中，例如小鼠耳朵中嗜曙红细胞增加的抑制作用、鼠蛔虫模型中血液嗜曙红细胞增加的抑制作用；血清IL-5蛋白质制造的还原作用以及小鼠中经抗-CD3抗体诱导的脾IL-5mRNA的表现，以及于天竺鼠中经过敏原-或经葡聚糖凝胶诱发肺部嗜酸性粒细胞的流入，显示本发明于嗜酸性粒细胞依赖的炎性疾病的治疗有其有效性。
本IL-5制造的抑制剂为口服活性化合物。
根据上面的药理性质，式(I)化合物可作为医药品使用。特别是，本化合物可用于一种用来治疗上文中所述嗜酸性粒细胞依赖的炎性疾病，更特别是支气管性哮喘、异位性皮炎、过敏性鼻炎以及过敏性结膜炎的医药品的制造。该方法包括以有效量的式(I)化合物、N-氧化物形式、一种可药用的加成盐或其可能的立体异构体形式，对于温血动物，包含人类全身性或局部性给药。
本发明也提供一种用于治疗嗜酸性粒细胞依赖的炎性疾病的组合物，其包含一种治疗有效量的式(I)化合物和一种可药用的载体或稀释剂。
为制备本发明的药物组合物，将一种作为有效成分的医药上有效量的特定化合物(碱形式或加成盐形式)与可药用的载体，其可任选给药的制剂形式选择广泛种的形式，直接混合而组合。药物组合物最好为单一剂型，较佳以适合于全身性给药，例如口服、经皮或非经肠道给药；或局部给药，例如经由吸入、鼻喷器、眼药水或经由霜剂、凝胶剂、香波等等。例如，制备用于口服剂型的组合物时，在口服液体制剂，例如悬浮液、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情形下，可应用任何有用的医药基质，例如，诸如水、乙二醇、油、醇等；而在散剂、丸剂、胶囊剂、和锭剂情形下，固体载体为，例如淀粉、糖、白陶土、润滑剂、粘着剂、崩解剂等。由于其易于给药，锭剂和胶囊剂代表最佳口服剂量单位形式，于该情形下，可明显地采用固体医药载体。虽然可包含其他成分，例如以帮助溶解性，但对于非经肠道组合物而言，载体至少大部分上，一般是包含灭菌水。例如，可制备得注射用溶液剂，其中载体系包括食盐水溶液、葡萄糖溶液或食盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射用溶液剂，于该情形下，系应用适当的液体载体、悬浮剂等。适合经皮给药的组合物中，载体可任选包含一种增强穿透的试剂和/或适宜的湿润剂，任选可与占少部分的适合的天然添加剂组合，添加剂不会对皮肤引起任何显著的有害作用。添加剂可促进皮肤给药和/或有助于制备所需组合物。组合物可以各种方式，例如以经皮贴药、以打点或以软膏给药。可引用所有通常用于局部给药的药剂，例如霜剂、凝胶剂、调味剂、洗发剂、酊剂、糊剂、膏剂、软膏剂、散剂等组合物，作为适当组合物以用于局部给药。该组合物可经由喷雾方式，例如与推进剂时，如氮、二氧化碳、氟利昂，或无推进剂时，如泵喷雾剂、滴剂、洗剂给药，或半固体，如增厚的组合物，其可经由擦拭而给药。特别地，可便利地使用半固体组合物，例如软膏剂、霜剂、凝胶剂、膏剂等。
特别有用于调配前述单位剂量形式的药物组合物，以用于方便给药和剂量一致性。本说明书及权利要求书中所使用的剂量单位形式，在本文中意指适合作为单位剂型的物理上分开的单位，各单位包含经计算用于制造所需治疗效果的预定量的活性成分与所需的医药载体。该剂量单位形式的实例为锭剂(具刻痕或涂层的锭剂)、胶囊剂、丸剂、散剂包装、糯米纸、可注射的溶液剂或悬浮剂、一茶匙量、一大汤匙量等，以及其经隔离的复式形式。
有利地可应用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，以增强式(I)化合物于药物组合物中的溶解性和/或稳定性。共溶剂，例如醇类，也可改善式(I)化合物于药物组合物中的溶解性和/或稳定性。制备水性组合物时，明显地，因为其可增加溶解性，故以本标题化合物的加成盐类更为合适。
适当的环糊精为α-、β-或γ-环糊精或醚类以及其混合醚类，其中环糊精无水葡萄糖单位上之一或更多个羟基可被C1-6烷基，特别是甲基、乙基、或异丙基取代，例如是任意甲基取代的β-CD；被羟基C1-6烷基，特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C1-6烷基，特别是羧甲基或羧乙基；C1-6烷羧基，特别是乙酰基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，特别是羧甲氧基丙基或羧乙氧基丙基；C1-6烷羰基氧基C1-6烷基，特别是2-乙酰氧基丙基所取代。尤其是值得作为复合剂和/或增溶剂者为β-CD、任意被甲基取代的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD以及(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，且特别为2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚代表环糊精衍生物，其中至少有两个环糊精上的羟基被不同基团，例如，诸如羟丙基和羟乙基所酯化。
使用平均摩尔取代(M.S.)作为衡量每摩尔无水葡萄糖单位上烷氧基单位的平均摩尔数。M.S.值可通过各种的分析技术来决定，较佳系以质谱术来测定，M.S.范围为0.125至10。
平均取代程度(D.S.)意指每个无水葡萄糖单位上被羟基所取代的平均数目。D.S.值可通过各种的分析技术来决定，较佳以质谱术来测定，D.S.范围为0.125至3。
由于其作为IL-5抑制剂的高度选择性，如上所定义的式(I)化合物也有用于标记或鉴定受体。为此目的，将本发明的化合物标记，特别是通过以其放射性同位素，部分或完全置换该分子中之一或更多个原子。感兴趣的标记化合物的实例为该等具有至少一个卤素为碘、溴或氟的放射性同位素的化合物；或其为具有至少一个11C-原子或氚原子的化合物。
一组特定的化合物由其其中R3和/或R4为放射性卤素原子的式(I)化合物所组成。基本上，任何含有一个卤素原子的式(I)化合物、倾向于经由适当同位素取代该卤素原子而进行放射性标记。为此目的适当卤素放射性同位素为放射性碘化物，例如122I、123I、125I、131I；放射性溴化物，例如75Br、76Br、77Br和82Br，以及放射性氟化物，例如18F。放射性卤素原子的引入可经由适当的交换反应，或使用任何一种如上文所述制备式(I)卤素衍生物的步骤而进行。
另外感兴趣的放射性标记形式为经由11C-原子取代碳原子，或经由氚原子取代氢原子。
因此，该放射性标记的式(I)化合物可用于生物物质中特定标记受体部位的方法中。该方法包含几个步骤，(a)放射性标记式(I)化合物，(b)给予其放射性标记化合物至生物物质中，随后(c)自放射性标记化合物检测放射量。术语生物物质意指包括每一种具有生物来源的物质。更具体是此术语意指组织样品、血浆或体液，但也指动物，特别是温血动物，或动物的部分，如器官。
放射性标记的式(I)化合物也有用于作为筛选受测化合物是否具备有占据或结合至特定受体部位能力的试剂。受测化合物自该等特定受体部位置换出式(I)化合物的程度，可显示受测化合物作为该受体激动剂、拮抗剂或混合激动剂/拮抗剂的能力。
当用于活体内分析时，将存于适当组合物中的放射性标记化合物对动物给药并使用影像技术，例如，诸如单光子发射电子计算机断层扫描(SPECT)或正电子发射断层摄影术(PET)等检测该放射性放射性标记化合物的位置。依此方式，全身中特定受体部位的分布可被检测得，且含有该等受体部位的器官可经由上文所提影像技术而视得。经由给予放射性标记的式(I)化合物而对器官成像以及自放射性化合物检测放射量的方法也组成本发明的一部分。
一般而言，经认定的医药上有效每日含量为0.01毫克/公斤至50毫克/公斤体重，特别是0.05毫克/公斤至10毫克/公斤体重。治疗方法也包含每日二至四次服药疗法中给予活性成分。实验部分
下文中，术语‘RT’意指室温，‘THF’意指四氢呋喃，‘EtOAc’意指乙酸乙酯，‘DMF’意指N，N-二甲基甲酰胺，‘MIK’意指甲基异丁基酮，‘DIPE’意指二异丙基醚，以及‘HOAc’意指乙酸。A.中间体化合物的制备实施例A.1
a)将于THF(100毫升)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯乙腈(0.114摩尔)溶液，于RT下逐滴加至1，2，3-三氯-5-硝基苯(0.114摩尔)以及于NaOH(150毫升)和THF(100毫升)中的氯化N，N，N-三乙基苯甲铵(3克)溶液中。将此混合物搅拌2小时，然后浇至冰上，以浓HCl溶液酸化的，并以CH2Cl2萃取。分离该有机层、干燥、过滤并将溶剂蒸发。将残余物自DIPE中结晶。滤出沉淀物并干燥，产得40.4克(86.5％)的(±)-2，6-二氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-硝基苯乙腈(中间体1)。
b)将中间体(1)(0.0466摩尔)、甲基碘(0.0606摩尔)、KOH(0.1864摩尔)以及于甲苯(200毫升)中的氯化N，N，N-三乙基苯甲铵(0.0466克)溶液，于50℃下搅拌2小时。将此混合物浇入水中，以HCl 3N酸化的，并以CH2Cl2萃取。分离该有机层、干燥、过滤并将溶剂蒸发。将残余物经由柱色谱法，于硅胶上(洗脱剂：环己烷/EtOAc90/10)进行纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发，产得11克(55％)的(±)-2，6-二氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-α-甲基-4-硝基苯乙腈(中间体2)。
c)将于甲醇(200毫升)中的中间体(2)(0.0259摩尔)混合物，于40℃下与作为催化剂的碳上钯1％(1克)，于有乙醇(1毫升)中的10％噻吩存在下，进行氢化过夜。待经吸收氢(3当量)后，经由硅藻土滤掉催化剂，以CH3OH洗涤，并将滤液蒸发，产得10克(98％)的(±)-4-氨基-2，6-二氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-α-甲苯乙腈(中间体3)。实施例A.2
a)将溶于水(10毫升)的NaNO2(0.0243摩尔)溶液于5℃下逐滴加至于HOAc(75毫升)和浓HCl(20毫升)中的中间体(3)(0.0243摩尔)溶液中。将此混合物于0℃下搅拌35分钟，然后并逐滴加至氰乙酰基氨基甲酰乙酯(0.0326摩尔)和溶于水(1300毫升)的醋酸钠(112克)溶液中，冷却至0℃。将此混合物于0℃下搅拌45分钟。滤出沉淀物，以水洗涤并吸收至CH2Cl2中。分离该有机层、以水洗涤、干燥、过滤并将溶剂蒸发，产得15.2克的(±)-2-氰基-2-〔〔3，5-二氯-4-〔1-〔4-氯-3-(三氟甲基〕苯基〕-1-氰乙基〕苯基〕亚肼基〕-1-氧代乙基氨基甲酸乙基酯(中间体4)。
b)将中间体(4)(0.0271摩尔)与醋酸钾(0.0285摩尔)于HOAc(150毫升)中的混合物进行搅拌及回流达3小时，然后倒出于冰上。将沉淀滤出，以水洗涤并吸收于EtOAc中。分离该有机层、以水洗涤、干燥、过滤并将溶剂蒸发。产得12克(86％)的(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔1-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-1-氰乙基〕苯基〕-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-甲腈(中间体5)。
c)将中间体(5)(0.0223摩尔)于HCl(40毫升)与HOAc(150毫升)中的混合物进行搅拌及回流达3小时，然后倒出于冰上。将沉淀滤出，吸收于CH2Cl2与CH3OH中、以水洗涤、干燥、过滤并将溶剂蒸发，产得11.4克(96％)的(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔1-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-1-氰乙基〕苯基〕-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中间体6)。
d)将中间体(6)(0.05摩尔)于2-巯基乙酸(60毫升)中的混合物进行搅拌及回流达140分钟。使反应混合物冷却至RT，然后倒出于冰-水上。将混合物搅拌，然后轻轻倒出。将CH2Cl2/CH3OH(300毫升，90/10)加至该残余物中。分离该有机层、以NaHCO3水溶液(200毫升)及以水洗涤、然后干燥、过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过置于玻璃纤维上的硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)进行纯化。收集所希望的级分并将溶剂蒸发，产得28克的(±)-2，6-二氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙腈(中间体7)。依照与实施例A2d所述相同的方法，制备得(±)-2-氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-5，α-二甲基苯乙腈(中间体8)。
e)将中间体(7)(0.0106摩尔)与三乙胺(0.0106摩尔)于吡啶(70毫升)中的混合物于60℃下进行搅拌。将气态H2S通入混合物中达8小时。将混合物于60℃下进行搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残余物吸收于EtOAc中，以稀HCl溶液及以水洗涤、干燥、过滤并将溶剂蒸发。将残余物经由通过硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH  98/2)进行柱色谱法而纯化。收集纯级份并将溶剂蒸发，产得2.5克(45％)的(±)-2，6-二氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙烷硫代酰胺(中间体9)。
依照相同的方法制备得：
(±)-2-氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-5，α-二甲基苯乙烷硫代酰胺(中间体10)；
(±)-2，6-二氯-α-(3，4-二氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙烷硫代酰胺(中间体11)；
(±)-2-氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙烷硫代酰胺(中间体12)；
(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-α-甲基-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-苯乙烷硫代酰胺(中间体13)；
(±)-2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙烷硫代酰胺(中间体14)；
(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-苯乙烷硫代酰胺(中间体15)。实施例A.3
a)将于甲醇(300毫升)中的中间体(1)(0.138摩尔)混合物，于RT时3巴压力下，与作为催化剂的阮内镍(50克)，于有乙醇(5毫升)中的10％噻吩溶液的存在下，进行氢化。待经吸收氢(3当量)后，经由硅藻土滤掉催化剂，以甲醇和CH2Cl2洗涤，并将滤液蒸发，产得49.5克(94％)的(±)-4-氨基-2，6-二氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕苯乙腈(中间体16)。
b)根据如A1c和A2a至A2e所述的相同步骤，制备得(±)-2，6-二氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙基硫代酰胺(中间体17)。
c)于RT下将醋酸酐(0.1268摩尔)逐滴加至于甲苯(200毫升)中的中间体(16)(0.0634摩尔)溶液中。将此混合物搅拌并回流3小时，然后冷却，浇入H2O中，并以EtOAc萃取。分离该有机层、以K2CO3 10％和H2O洗涤、干燥、过滤并将溶剂蒸发，产得27.9克的(±)-N-〔3，5-二氯-4-〔〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕氰甲基〕苯基〕乙酰胺(中间体18；熔点172℃)。实施例A.4
a)将正-丁基锂1.6M(0.135摩尔)于-70℃时N2气流下，逐滴加至溶于1，1′-氧双乙烷(250毫升)的3-溴吡啶(0.11摩尔)溶液中。将此混合物于-70℃下搅拌1小时。逐滴加入溶于THF(200毫升)的2，4′-二氯-4-硝基二苯基甲酮(0.0844摩尔)溶液中。将此混合物于-70℃下搅拌3小时，然后浇入水中并以EtOAc萃取。分离该有机层、干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物经由柱色谱法，于硅胶上(洗脱剂：环己烷/EtOAc 60/40至100/0)进行纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发，产得13.7克(43％)的(±)-α-(2-氯-4-硝苯基)-α-(4-氯苯基)-3-吡啶甲醇(中间体19)。
b)将于甲醇(150毫升)中的中间体(19)(0.0373摩尔)混合物，于RT时3巴压力下，与作为催化剂的阮内镍(4克)，在有乙醇(2.5毫升)中的噻吩溶液1％的存在-，进行氢化。待经吸收氢(3当量)后，经由硅藻土滤掉催化剂，并将滤液蒸发，产得12.06克(94％)的(±)-α-(4-氨基-2-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-3-吡啶甲醇(中间体20)。
c)将甲酰胺(60毫升)加至于HOAc(60毫升)中的中间体(20)(0.0349摩尔)混合物中。将此混合物于150℃下搅拌6小时，冷却，浇至冰水中，过滤并将溶剂蒸发，产得14.1克的(±)-N-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)-3-吡啶基甲基〕苯基〕甲酰胺(中间体21)。
d)搅拌于HCl 6N(150毫升)中的中间体(21)(0.0349摩尔)混合物，并回流4小时，然后冷却，浇至冰上，以NH4OH碱化并以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物经由通过硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1)进行柱色谱法而纯化。收集纯级份，并将溶剂蒸发，产得7.2克(63％)的(±)-3-氯-4-〔(4-氯苯基)-3-吡啶基甲基〕苯胺(中间体22)。
e)根据如A1c和A2a至A2e所述的相同步骤，制备得(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)-3-吡啶基甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中间体23)。实施例A.5
a)搅拌(±)-α-(2-氯-4-硝基苯基)-α-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醇(0.0397摩尔)与于HOAc(150毫升)和HCl(150毫升)中的SnCl2(0.2382摩尔)混合物，并回流2小时，然后冷却，浇至冰上，以NH4OH碱化，于硅藻土上过滤，并以CH2Cl2和CH3OH萃取。分离有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发，产得12克(91％)的(±)-3-氯-4-〔(4-氯苯基)  (1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕苯胺(中间体24)。
b)根据如A1c和A2a至A2c所述的相同步骤，制备得(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)  (1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中间体25)；(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)  (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中间体26)；以及(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)(2-甲基-4-苯基-5-噻唑基)甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中间体27)。实施例A.6
a)将α-(4-氯苯基)-4-吡啶甲醇(0.0512摩尔)、N-(3，5-二氯苯基)乙酰胺(0.102摩尔)和多磷酸(210克)于140℃下搅拌90分钟。将此混合物冷却至100℃，浇入冰水中，以NH4OH碱化，并以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物吸收至2-丙酮和二乙醚中、滤出沉淀物，并将滤液蒸发。将残余物经由通过硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)进行柱色谱法而纯化。收集纯级份，并将溶剂蒸发，产得17.94克(87％)的(±)-N-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)-4-吡啶基甲基〕苯基〕乙酰胺(中间体28)。
b)如A4c至A4e中所述制备得下面化合物：
(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)-4-吡啶基甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-]，2，4-三嗪-6-羧酸(中间体29)；
(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)-2-吡啶基甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中间体30)；
(±)-2-〔3-氯-4-〔(2-氯苯基)-2-吡啶基甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中间体31)；
(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中间体32)；以及
(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)-3-吡啶基甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中间体33)；实施例A.7
a)将4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)-α-〔3-(三氟甲基)苯基〕苯乙腈(0.0516摩尔)、NaOH溶液、50％(0.155摩尔)以及溶于甲苯(250毫升)的氯化N，N，N-三乙基苯甲铵(0.0052摩尔)混合物于RT中O2下搅拌4小时。将冰水和HOAc(9.3毫升)加入。加入甲苯并将此反应混合物激烈搅拌。分离各层。将被分离的有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发。将残余物于己烷中搅拌。滤出沉淀物、洗涤、并干燥，产得15.8克(97.2％)的(4-氨基-2-氯苯基)〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕甲酮(中间体34)。
b)根据如A1c和A2a至A2d中所述的步骤，制备得(±)-2-〔3-氯-4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间体35)。
c)将于甲醇(50毫升)和THF(50毫升)中的中间体(7)(0.0106摩尔)混合物于RT下搅拌。逐份加入NaBH4(0.013摩尔)。将此反应混合物搅拌1小时，然后以浓盐酸酸化(至pH＝±6)。将溶剂蒸发。将残余物经硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)进行柱色谱法而纯化。收集所需级份，并将溶剂蒸发，产得5.3克(94.2％)的(±)-2-〔3-氯-4-〔〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕羟甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(中间体36)。
以类似方法也制得2-[3，5-二氯-4-[(4-氟苯基)-羟甲基]苯基-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(中间体37)。
d)将亚硫酰氯(5毫升)逐滴加至于CH2Cl2(50毫升)中的中间体(30)(0.012摩尔)混合物中，于RT下搅拌。搅拌所得反应混合物并回流2小时。将溶剂蒸发。加入甲苯并于旋转蒸发器中共沸，产得4.9克(90.4％)的(±)-2-〔3-氯-4-〔氯〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间体38)。
依照相同的步骤，也制备得：
2-〔3，5-二氯-4-〔氯〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间体39)；
(±)-2-〔3-氯-4-〔氯(4-氯苯基)-2-噻唑基甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间体40)；以及
(±)-2-〔4-〔(2-苯并噻唑基)氯(4-氯苯基)甲基-3-氯苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间体41)。实施例A.8
a)将K2CO3(0.1786摩尔)加至于二甲基亚砜(100毫升)和水(10毫升)中的中间体(18) 0.0638摩尔)溶液中。将空气通入该混合物72小时。将此混合物浇入H2O中。滤出沉淀物并以EtOAc吸收。以H2O洗涤该有机溶液、干燥、过滤并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99.25/0.75)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发，产得18.6克(72％)的N-〔3，5-二氯-4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基〕苯基〕乙酰胺(中间体42)  。
b)根据如A6b中所述的步骤，制备得2-〔3，5-二氯-4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基〕苯基〕-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧代-1，2，4三嗪-6-羧酸(中间体43)。
c)根据如A2d中所述的步骤，制备得2-〔3，5-二氯-4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(中间体44)。
d)根据如A7c中所述的步骤，制备得2-〔3，5-二氯-4-〔〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕羟甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间体45)。实施例A.9
a)将于H2SO4(50毫升)、HOAc(50毫升)和H2O(40毫升)中的4-氯-α-〔2-氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基〕-α-甲基-3-(三氟甲基)苯乙腈(0.009摩尔)混合物搅拌并回流过夜。将此混合物浇入冰水中并以EtOAc萃取。将有机层分离、以H2O洗涤，干燥、过滤并将溶剂蒸发，产得4.2克的(±)-2-氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-〔4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基〕-α-甲基苯乙酸(中间体46)。
b)将于亚硫酰氯(25毫升)中的中间体(46)(0.009摩尔)混合物搅拌，并回流2.5小时。将溶剂蒸发，产得(±)-2-氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-〔4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基〕-α-甲基苯乙酰氯(中间体47)。
依照相同的步骤，也可制备得：(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-〔4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基〕苯乙酰氯(中间体48)；以及(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-〔4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基〕-α-甲基苯乙酰氯(中间体49)。
c)将于2-丙酮(25毫升)中的中间体(48)(0.011摩尔)溶液，于RT下加至N-羟基苯甲亚氨酰胺(0.011摩尔)和溶于2-丙酮(25毫升)的K2CO3(0.011摩尔)溶液中。将此混合物RT下搅拌过夜。滤出沉淀物，以水洗涤，并以CH2Cl2吸收。将有机层分离、干燥、过滤并将溶剂蒸发，产得1.4克(25％)的(±)-(亚胺苯甲基)氨基2-氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-(4-氯苯基)苯乙酸酯(中间体50)。
依照相同的步骤，也可制备得：
(±)-(亚胺苯甲基)氨基2-氯-α-4-(氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基)苯乙酸酯(酯)(中间体51)。
d)将于CH2Cl2(70毫升)中的中间体(48)(0.0365摩尔)溶液，于RT下加至于CH2Cl2(280毫升)中的2-氨基酚(0.073摩尔)溶液中。将此混合物于RT下搅拌12小时，然后以HCl 3N和H2O洗涤，干燥。过滤并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发，产得3.8克(21％)的(±)-α-(4-氯苯基)-3-氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-N-(2-羟苯基)苯乙酰胺(中间体52)。
以类似方式，也可制备得：
(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酸2-苯甲酰基酰肼(中间体53)；
(±)-(苯甲酰基氨基)-2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酰胺(中间体54)；
(±)-2-氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙酸2-苯甲酰基酰肼(中间体55)；
(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-N-(2-羟苯基)-α-甲基苯乙腈(中间体56)；
(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酸2-乙酰基酰肼(中间体57)；
(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-N-(2-苯基-2-氧代乙基)-苯乙酰胺(中间体58)；
(±)-2-〔〔2-氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-3(2H))苯基〕(4-氯苯基)乙酰基〕-N-苯肼硫代甲酰胺(中间体59)；
(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙酸2-苯甲酰基酰肼(中间体60)；以及
(±)-2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-N-(2-苯基-2-氧代乙基)-苯乙酰胺(中间体61)。实施例A10
a)将于DMF(75毫升)中的2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.03摩尔)、硫脲(0.03摩尔)以及NaHCO3(0.03摩尔)混合物于RT下搅拌18小时。将溶剂蒸发。搅拌于水中的残余物、滤出、以水洗涤，产得12.3克(±)-[2-氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]-4-(氯苯基)甲基甲亚氨酸硫酯(中间体62)。
b)将于水中(100毫升)的NaOH(0.25摩尔)混合物于RT下搅拌。将(0.03摩尔)加入并在RT下将此反应混合物搅拌18小时，中和，并将沉淀物滤出且溶解于CH2Cl2中。分离水相。将被分离得的有机相干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过玻璃滤器上的硅胶而纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/THF 92/3/5)。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/THF 92/3/5)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。搅拌于DIPE中的残余物，滤出并干燥，产得4.2克(37％)的(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)巯基甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间体63)。实施例A.11
a)将于甲酸(120毫升)和甲酰胺(300毫升)中的2-[3-氯-4-[(4-氯苄酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.081摩尔)混合物于160℃下搅拌16小时。将此反应混合物冷却，浇至水(600毫升)中并将结果沉淀物滤出并干燥。将此级份经由通过硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。搅拌存于DIPE的残余物，滤出并干燥，产得8.78克(22.5％)的(±)-N-[[2-氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基](4-氯苯基)甲基]甲酰胺(中间体64)。
b)将于HCl(200毫升，36％)和HOAc(1000毫升)中的中间体(64)(0.277摩尔)混合物搅拌，并回流1小时。将溶剂蒸发。残余物吸收至水中，然后以K2CO3碱化。将沉淀物滤出，干燥并于沸腾乙醇中搅拌，冷却，滤出并干燥。将沉淀物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。搅拌于沸腾CH3CN中的残余物，然后冷却，滤出并干燥，产得1.1克(±)-2-[4-[氨基(4-氯苯基)甲基]-3-氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间体65)。实施例A12
将NaOCH3(0.189摩尔；30％，于CH3OH)加至于乙醇(105毫升)中的羟胺(0.189摩尔)溶液中。将此混合物于RT下搅拌15分钟，然后过滤。将此滤液加至溶于乙醇(55毫升)中的2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙腈(0.054摩尔)混合物中。将此混合物于60℃下搅拌1小时，搅拌并回流2小时且于RT下搅拌过夜。将溶剂蒸发。以水吸收该残余物并以EtOAc萃取。分离有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发，产得20.3克(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-N′-羟苯乙亚氨酰胺(中间体66)。实施例A13
a)将三氟乙酸(100毫升)预先冷却至5℃，于0℃/5℃时N2气流下，逐滴加至(±)-2-[2-[2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]-2-(4-氯苯基)乙酰基]肼羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.035摩尔)中。将此混合物加热至RT，然后搅拌1小时。将溶剂蒸发。以H2O吸收该残余物。将沉淀物滤出，干燥并以DIPE洗涤并干燥，产得11克(70％)的R142321(中间体67)。
b)将于THF(25毫升)的3-羟基-苯甲酰氯(0.0124摩尔)混合物，于10℃时N2气流下，逐滴加至中间体67(0.0113摩尔)和于THF(30毫升)中的三乙胺(0.0452摩尔)溶液中。将该混合物待至RT。加入HCl 3N，并以CH2Cl2萃取该混合物。分离有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发。以乙醇吸收该残余物。将混合物过滤并蒸发滤液。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发，产得3克(47％)的(±)-2-[3，5-二氯-4-[1-(4-氯苯基)-2-[(3-羟苯甲酰基)肼基]-2-氧代乙基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间体68)。实施例A14
a)将于THF(200毫升)中的2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-苯乙酰氯(0.05摩尔)混合物，于75℃下搅拌。将于THF(50毫升)中的氯乙基镁(0.1摩尔；2M/THF)溶液于-75℃下逐滴加入。将反应混合物搅拌90分钟，使温度上升至-20℃。将饱和NH4Cl水溶液逐滴加入。加入水并将产物以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH30H 98/2)进行过滤。收集二级份，并将溶剂蒸发，产得3.8克(±)-2-[3，5-二氯-4-[1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间体69)。
b)将于1，4-二噁烷(10毫升)和二乙醚(20毫升)中的中间体69(0.005摩尔)混合物于RT下搅拌。于RT下逐滴将Br2(0.005摩尔)加入，并将所得反应混合物于RT下搅拌15小时。以水洗涤该混合物3次并将CH2Cl2加入。将分离得的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。干燥残余物，产得2.6克(±)-2-[4-[3-溴-1-(4-氯苯基)-2-氧代丁基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间体70)。实施例A15
a)将正-丁基锂(0.045摩尔)于-70℃时N2气流下，加至于二乙醚(50毫升)中的4-苯基-噻唑(0.045摩尔)溶液中。于-70℃下搅拌该混合物90分钟。于-70℃下，将于THF(10毫升)中的2-[3-氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.015摩尔)溶液加入。将此混合物于-70℃下搅拌1小时，然后浇至冰水中，以HCl 3N中和，并以EtOAc萃取之。分离有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH98/2)进行柱色谱法而纯化。将收集得纯的级份经由HPLC(洗脱剂：CH30H/(NH40Ac 1％，于H2O中)80/20)再纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发，产得0.83克(11％)的(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)-羟基(4-苯基-2-噻唑基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间体71)。
b)将于亚硫酰氯(35毫升)中的中间体71(0.0076摩尔)混合物，于50℃时搅拌4小时，然后至RT。将溶剂蒸发，产得(±)-2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)(5-氯-4-苯基-2-噻唑基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间体72)。实施例A16
a)将1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷(0.147摩尔)于15℃时逐滴加至于DMF(200毫升)中的3-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-8-氮杂双环并[3.2.1]癸-3-醇(0.134摩尔)和K2CO3(0.134摩尔)溶液中。将此混合物于RT下搅拌24小时，然后浇至H2O中，并以二乙醚萃取。分离有机层，以H2O洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发，产得67.27克(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-[4，5-二氢-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基]苯乙腈(中间体73)。
b)将NaH(0.063摩尔)于10℃时N2气流下，加至于DMF(100毫升)中的中间体73(0.0485摩尔)溶液中。搅拌该混合物30分钟。将于DMF(100毫升)中的2-氯甲基--4-苯基-噻唑(0.063摩尔)溶液加入。边搅拌边将此混合物加热至15℃经过2小时的期间，然后浇至冰水中，并以二乙醚萃取。分离有机层，以H2O洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：环己烷/EtOAc 65/35)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发，产得15克(52％)的(±)-α-[2-氯-4-[4，5-二氢-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基]苯基]-α-(4-氯苯基)-4-苯基-2-噻唑丙腈(中间体74)。
c)将于H2SO4(160毫升)、乙酸(160毫升)和H2O(25毫升)中的中间体74(0.0186摩尔)混合物搅拌，并加热48小时。冷却此混合物并将其浇入H2O中。将沉淀物滤出，且吸收至EtOAc中，并将此混合物分离至各相。分离有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发，获得残余物1。将水层部分蒸发，然后并冷却。滤出沉淀物，并吸收至EtOAc中。干燥有机溶剂，过滤并将溶剂蒸发，获得残余物2。组合残余物1和2，产得8.97克(86％)的(±)-α-[2-氯-4-[4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基]苯基]-α-(4-氯苯基)-4-苯基-2-噻唑丙酸(中间体75)。实施例A17
a)将NaH(0.0772摩尔)于0℃时N2气流下，逐份加至于DMF(50毫升)中的4-氯苯乙腈(0.0643摩尔)混合物中。于0℃时N2气流下搅拌该混合物1小时。于0℃时N2气流下，将于DMF(50毫升)中的1，3-二溴-2-甲氧基-5-硝基-苯(0.0643摩尔)混合物加入。于RT下搅拌此混合物3小时，以H2O和HCl 3N进行水解，并以EtOAc萃取。分离有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/环己烷 60/40)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发，产得12.8克(46％)的(±)-2，6-二溴-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈(中间体76)。
b)将TiCl3(0.13摩尔，15％，于H2O中)，于RT下加至于THF(200毫升)中的中间体76(0.026摩尔)溶液中。于RT下搅拌该混合物2小时，浇至H2O中，并以CH2Cl2萃取。分离有机层，以H2O和10％K2CO3洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将此级份2克自二乙醚中结晶。滤出沉淀物，并干燥，产得1.3克(±)-4-氨基-2，6-二溴-α-(4-氯苯基)-苯乙腈(中间体77)。B.最终化合物的制备实施例B1
于80℃下，将于2-甲基丙醇(25毫升)中的2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.0075摩尔)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十-碳-7-烯(0.025摩尔)混合物搅拌72小时。将该溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。将残余物干燥，产得0.8克(25％)的2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)(2-甲基丙氧基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物133)。实施例B2
a)于RT下，将于THF(100毫升)中的2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.015摩尔)和2-巯基吡啶(0.04摩尔)搅拌过夜。将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.03摩尔)加入，并将所得反应混合物搅拌3小时。加入NaOH(1N；50毫升)。将此混合物搅拌5分钟，然后以EtOAc萃取。将分离得的有机层以水洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发。合并水层，然后以HCl(1N)酸化(pH＝6)。以CH2Cl2萃取此混合物。将分离得的有机层以水洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/THF/CH3OH 94/5/1)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。将于二乙醚中的残余物搅拌过夜。蒸发该溶剂。干燥残余物，产得2.98克(43％)的(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基-硫基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物93)。
b)使用如实施例B2a中相同的步骤，但使用NaHCO3作为碱且DMF作为溶剂，制备得(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)(1H-咪唑-2-基硫基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物94)。
c)于N2大气下，将钠(0.075摩尔)逐份加至乙醇(50毫升)中，并将此混合物搅拌直至完全溶解。将2-氨基-3-巯基丙酸乙酯(0.075摩尔)加入，并将此混合物于RT下搅拌2小时。蒸发溶剂，将THF(50毫升)加至残余物中，并将于THF(50毫升)中的2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.015摩尔)溶液加入。将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.03摩尔)加入，并将所得反应混合物于RT下搅拌过夜。蒸发溶剂。搅拌于水中的残余物，并以CH2Cl2萃取。分离有机层，以水洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将级份经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH97/3)进行HPLC而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。搅拌于DIPE中的残余物，滤出，洗涤并干燥，产得(±)α-[[[(4-氯苯基)[(2-氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]甲基]硫基]甲基]甘氨酸乙基酯(化合物95)。
d)将于无水THF(50毫升)和DMF(50毫升)中的中间体39(0.00618摩尔)、5-氨基-4-苯基-2(3H)-噻唑-硫酮(0.00742摩尔)和2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂(0.0124摩尔)混合物搅拌，并于N2大气下回流四日。蒸发溶剂。以CH2Cl2/CH3OH(95/5)吸收残余物。以饱和NaCl溶液洗涤有机溶液二次，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)进行快速柱色谱法而纯化。收集所需的级份，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 先100/0，3分钟，然后95/5)进行HPLC再纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。搅拌于沸腾CH3CN中的残余物，然后冷却至RT。滤出沉淀物，以CH3CN洗涤，然后干燥，产得0.24克(±)-2-[3，5-二氯-4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基[(2，3-二氢-5-苯基-2-硫代-1H-咪唑-4-基)硫基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物400)。实施例B3
a)将于DMF(100毫升)中的2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.015摩尔)和1-甲基哌嗪(0.04摩尔)混合物于80℃下搅拌24小时。蒸发溶剂。加入MIK并于旋转蒸发器中共沸。搅拌于水中的残余物，然后以CH2Cl2萃取。将分离得的有机层以水洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/THF 90/5/5和CH2Cl2/CH3OH90/10)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。将于DIPE中的残余物搅拌过夜，然后蒸发溶剂。将残余物自EtOAc中结晶。滤出沉淀物，以EtOAc、DIPE洗涤，然后干燥，产得1.19克(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物118)。
b)将于DMF(100毫升)中的2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.015摩尔)、4-羟基哌啶(0.02摩尔)和碳酸氢钠(0.02摩尔)混合物于80℃下搅拌16小时。冷却此混合物。蒸发溶剂。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)进行柱色谱法而纯化。收集所需的级份，并将溶剂蒸发。将于DIPE中的残余物搅拌，滤出并干燥，产得0.070克(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)(4-羟基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物119)。
c)根据如实施倒B3a中所述的步骤，但使用CH3CN而非DMF作为溶剂，制备得(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)(2-羟乙基)氨基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物51)。
d)于RT下搅拌甲醇(100毫升)并将钠(0.09摩尔)加入。将此混合物搅拌直至完全溶解。加入(1H-咪唑-2-基)甲胺(0.045摩尔)。搅拌此混合物30分钟。经由过滤移除NaCl，并蒸发滤液。加入甲苯并于旋转蒸发器中共沸。将2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.015摩尔)和乙腈(50毫升)加入。搅拌所得反应混合物并回流20小时。蒸发溶剂，搅拌于水中的残余物，并以CH2Cl2/CH3OH(90/10)萃取。将分离得的有机层干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 90/10)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。搅拌于CH3CN中的残余物，滤出，以DIPE洗涤，然后干燥，产得1.1克(16.5％)的(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)[(1H-咪唑2-基甲基)氨基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物50)。
e)根据如实施例B3a中所述的步骤，但使用醋酸而非DMF作为溶剂，制备得(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)(2-嘧啶基氨基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物49)。
f)根据如实施例B3a中所述的步骤，但使用THF而非DMF作为溶剂，制备得(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)[(1-甲基)-4-哌啶基)氨基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物48)。
g)将2-[4-[氯(4-氯苯基)甲基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.00719摩尔)和2-嘧啶胺(0.00863摩尔)混合物于150℃下高压灭菌器中加热2小时。冷却此混合物至RT。以CH2Cl2吸收该级份，以水洗涤，干燥，通过并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：(0.5％NH4OAc，于H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度洗脱自70/15/15经过0/50/50至0/0/100)进行HPLC纯化。收集所需的级份，并将溶剂蒸发。将残余物与EtOAc共蒸发。搅拌于DIPE中的残余物，滤出，洗涤并干燥，产得0.21克(±)-2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[(2-嘧啶基)氨基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物413)。实施例B4
a)将正-丁基锂，1.6M(0.0414摩尔)于-70℃时N2气流下，逐滴加至于二乙醚(50毫升)中的1-甲基-1H-咪唑(0.0414摩尔)溶液中。于-70℃下搅拌该混合物90分钟。逐滴将于THF(100毫升)中的2-[3-氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.0138摩尔)溶液加入。使此混合物热至-40℃，然后将其浇入冰水中，以HCl 3N中和，并以EtOAc萃取的。分离有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物(5.88克)经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 97/3)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发，产得1.36克(±)-2-[3-氯-[4-[(4-氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮单水合物(化合物120)。
b)将正-丁基锂，1.6M(0.0203摩尔)于-70℃时N2气流下，逐滴加至于THF(60毫升)中的1-甲基-1H-咪唑(0.0203摩尔)溶液中。于-70℃下搅拌该混合物40分钟。迅速将氯三乙基硅烷(0.203摩尔)加入，并使此混合物于冰浴上热至0℃。将此混合物冷却至-70℃并逐滴加入正-丁基锂。使此混合物热至-20℃并冷却至-70℃。逐滴将于THF(20毫升)中的2-[3-氯-4-(4-氯苯基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.0812摩尔)溶液加入。使此混合物热至-5℃，然后将其浇入饱和NH4Cl溶液和冰中，并以EtOAc萃取。分离有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH  96/4)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。将残余物(0.85克)自2-丙酮和二乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥，产得0.47克(13％)的(±)-2-[3-氯-4-[(氯苯基)羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-(3H，4H)-二酮单水合物(化合物121)。
c)将正-丁基锂(0.1摩尔)于-70℃时N2气流下，逐滴加至于THF(100毫升)中的N，N-二甲基乙胺(0.1摩尔)溶液中。于-20℃下搅拌该混合物30分钟，并再次冷却至-70℃。逐滴将乙腈(0.1摩尔)加入。将此混合物于-20℃下搅拌1小时并再次冷却至-70℃。逐滴将于THF(100毫升)中的2-〔3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.05摩尔)溶液加入。于-70℃下搅拌此混合物1小时，然后将其浇入10％ NH4Cl溶液中，并以EtOAc萃取。分离有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)进行柱色谱层法而纯化。收集二份纯的级份，并将其溶剂蒸发，产得1.62克(8％)的(±)-2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-〔4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基〕-α-羟基苯丙腈(化合物122)。实施例B.5
a)将于2-巯基乙酸(15毫升)中的中间体25(0.0289摩尔)混合物，于150℃下搅拌3小时然后冷却。将此混合物浇入水中，中和，并以EtOAc萃取。分离有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。将该产物样品自2-丙酮和二乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥，产得1.2克(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物123)。
b)根据如实施例B5a中所述的步骤，但使用1，2-二甲氧基乙烷而非2-巯基乙酸作为溶剂，制备得(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)-3-吡啶基甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物124)。实施例B.6
a)将中间体(50)(0.0027摩尔)于甲苯(100毫升)中的混合物，使用丹-史塔克装置进行搅拌及回流。将混合物倾倒出，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)进行柱色谱法而纯化。收集纯级份，并将溶剂蒸发。将残余物自二乙醚结晶。将沉淀滤出并干燥，产得1.04克(78％)的(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物125)。
b)类似于实施例B6.a所述的方法，但将起始产物与对-甲苯磺酸及二甲亚砜而不是甲苯混合，制备得(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物429；熔点128℃)。实施例B.7
将中间体(66)(0.022摩尔)与甲醇钠(30％，于甲醇中)(0.033摩尔)于1-丁醇(350毫升)的混合物，于RT下搅拌30分钟。将分子筛(12.6克)加入，然后将EtOAc(0.033摩尔)加入。将混合物进行搅拌及回流过夜，通过硅藻土过滤，并将溶剂蒸发。将残余物吸收于CH2Cl2中，以HCl 3N然后以水洗涤、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)进行柱色谱法而纯化。收集纯级份，并将溶剂蒸发。将残余物自2-丙酮及DIPE结晶。将沉淀滤出并干燥，产得2.1克的(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物126)。实施例B.8
a)将中间体(54)(0.00294摩尔)于5℃下逐份加至磷酰氯(15毫升)中。使混合物加温至RT，然后于80℃下搅拌过夜并冷却。将溶剂蒸发。将冰水加入，并将混合物以CH2Cl2萃取，分离有机层，以H2O洗涤、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)进行柱色谱法而纯化。收集纯级份，并将溶剂蒸发。将残余物自2-丙酮及乙醚结晶。将沉淀滤出并干燥，产得0.5克的(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)  (5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物127)。
b)将中间体127(0.0114摩尔)溶解于己烷/乙醇/甲醇50/25/25(400毫升)中，然后经由Chiralpak AS柱(230克，20微米，I.D.：5厘米；洗脱剂：己烷/乙醇+0.1％ CF2COOH/甲醇66/17/17)进行镜像柱色谱法，而分离成其镜像异构体。收集二组级份。将级份1加至水中。将有机溶剂蒸发，并将含水浓缩液以CH2Cl2萃取。分离得的有机层的溶剂蒸发。将级份2进行类似处理。将二残余物各自分别通过Lichroprep200(洗脱剂梯度：CH2Cl2/CH3OH)进行后处理。收集二组纯级份，并将溶剂蒸发，产得2.86克(A)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物189；α20 D＝+50.98°(c＝24.42毫克/5毫升，于CH3OH中))，及1.75克(B)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基〕苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物190；α20 D＝-50.83°(c＝22.92毫克/5毫升，于CH3OH中))。实施例B.9
将中间体(59)(0.0108摩尔)于甲苯(120毫升)及甲磺酸(1.05毫升)的混合物，进行搅拌及回流达4小时，冷却，倒出于水中，倾倒出，并以NH4OH碱化至pH＝8，同时加以搅拌。将水层中和并以CH2Cl2萃取。将有机层以水洗涤、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)进行柱色谱法而纯化。收集所希望的级份，并将溶剂蒸发。将残余物经由HPLC(洗脱剂：CH3OH/H2O80/20)进行再纯化，收集二纯的级份，并将其溶剂蒸发，产得0.44克(8％)的(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)(5-(苯氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(化合物129)，及0.27克(5％)的(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)(4，5-二氢-4-苯基-5-硫代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物128)。实施例B.10
a)将中间体(65)(0.00275摩尔)与三乙胺(0.003摩尔)于THF(20毫升)中的混合物，于RT下进行搅拌。将于THF(10毫升)中的酰氯(0.00275摩尔)逐滴加入，并将反应混合物于RT下进行搅拌3小时。将溶剂蒸发。将残余物于H2O及CH2Cl2中进行搅拌。将有机层干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过置于玻璃纤维上的硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)进行纯化。收集所希望的级份，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)的柱色谱法再纯化。收集所希望的级份，并将其溶剂蒸发。将残余物于DIPE中搅拌，过滤出，以DIPE洗涤并干燥。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)的HPLC进行再纯化。收集所希望的级份，并将其溶剂蒸发。将残余物于DIPE中搅拌。将沉淀滤出、洗涤并干燥，产得0.4克的(±)-N-〔〔2-氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-3(2H)-基)苯基〕(4-氯苯基)甲基〕苯甲酰胺(化合物47)。
b)将含中间体65(0.00275摩尔)与2-甲基硫噻唑并[4，5-b]吡啶(0.0035摩尔)的混合物加热至170℃，并进行搅拌达2天。将反应混合物溶于CH2Cl2/CH3OH(90/10)中。将沉淀滤出，并将滤液蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)的快速柱色谱法进行纯化。收集所希望的级份，并将溶剂蒸发。将残余物于DIPE中搅拌，过滤出，洗涤并干燥，产得0.1克的(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)〔(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基〕甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物410)。实施例B.11
将中间体(63)(0.0080摩尔)、6-氯-2，4-二甲氧基嘧啶(0.0084摩尔)与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.0088摩尔)溶于DMF(50毫升)的溶液，于RT下进行搅拌4天。将溶剂蒸发，并将残余物于水中进行搅拌，并将此混合物以CH2Cl2/CH3OH 90/10萃取。将所分离得的有机层干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)的柱色谱法进行纯化。收集所希望的级份，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：(0.5％NH4OAc，于H2O中)CH3OH/CH3CN/ 28/36/36，升高梯度至0/50/50)的逆相液相色谱法进行再纯化。收集所希望的级份，并将其溶剂蒸发。将残余物于DIPE中搅拌。将沉淀滤出、洗涤并干燥，产得0.4克的(±)-2-〔3-氯-4-(4-氯苯基)〔(2，6-二甲氧基-2-嘧啶基)硫基〕甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(化合物96)。实施例B.12
将中间体(48)(0.012摩尔)溶于吡啶(45毫升)的溶液加至2-巯基-2-苯胺(0.0132摩尔)溶于吡啶(30毫升)的溶液中。将混合物搅拌并于60℃下加热18小时，倒入HCl 3N中，并以CH2Cl2萃取。将有机层以H2O洗涤、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发，产得1.23克(21％)的(±)-2-〔4-〔2-苯并噻唑基-(4-氯苯基)甲基〕3-氯苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物130)。实施例B.13
a)将2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酸硫酯(0.00453摩尔)与2-溴-1-苯乙酮(0.00498摩尔)于乙醇(80毫升)中的混合物，进行搅拌及回流达2小时。将溶剂蒸发。将残余物吸收于CH2Cl2中，以K2CO310％然后以水洗涤、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5)进行柱色谱法而纯化。收集纯级份，并将溶剂蒸发。将残余物自DIPE结晶。将沉淀滤出并干燥。产得1.05克(43％)的(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)(4-苯基-2-噻唑基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(化合物38)。
b)根据实施例B13.a并另将三乙胺作为碱，而制备得(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基) 〔5-(1-甲乙基)-4-苯基-2-噻唑基〕甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物241)。
c)将2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙硫酰胺(0.0031摩尔)于RT下加至(±)-α-溴-β-氧代-苯丙酸1.1-二甲基乙基酯(0.0465摩尔)与K2CO3(0.093摩尔)溶于CH3CN(190毫升)中的溶液中。将混合物于RT下搅拌3.5小时。将H2O加入。将混合物以HCl 3N酸化，并以EtOAc萃取。将有机层分离、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发，产得11克(54％)的(±)-2-〔(4-氯苯基)〔2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基〕甲基〕-4-苯基-5-噻唑羧酸1，1-二甲基乙基酯(化合物298)。实施例B.14
将2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酸硫酯(0.0197摩尔)与1-溴-2，2-二乙氧基乙烷(0.0256摩尔)于HCl 3N(10毫升)及乙醇(145毫升)的混合物，进行搅拌及回流达5小时。将溶剂蒸发。将残余物吸收于CH2Cl2中，以K2CO310％洗涤，并以CH2Cl2萃取。将有机层分离、以水洗涤、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/15/1)进行柱色谱法而纯化。收集纯级份，并将溶剂蒸发。将残余物自DIPE结晶。将沉淀滤出、干燥，并自2-丙酮及二乙醚再结晶。将沉淀滤出并干燥，产得1.32克的(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)-2-噻唑基甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物39)。实施例B.15
a)将中间体(52)(0.0076摩尔)于EtOAc(45毫升)的混合物，进行搅拌及回流达18小时，然后倒入H2O中，并以EtOAc萃取。将有机层分离、以K2CO3 10％及以水洗涤、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)进行柱色谱法而纯化。收集纯级份，并将溶剂蒸发，产得0.9克(25％)的(±)-2-〔4-〔2-苯并噁唑基-(4-氯苯基)甲基〕-3-氯苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物131)。
b)使用与实施例B15a所述相同的方法，但使用甲磺酸替代乙酸，而制备得(±)-2-〔3-氯-4-〔1-(4-氯苯基)-1-(2-苯并噁唑基)乙基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物132)。实施例B.16
将化合物(33)(0.0231摩尔)于甲醇(100毫升)及磺酸(2毫升)的混合物，进行搅拌及回流达3天，然后冷却，倒出于冰上，中和并以CH2Cl2萃取。将有机层分离、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1至98/2)进行柱色谱而纯化。收集纯级份，并将溶剂蒸发，产得4克(38％)的(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)-甲氧基(2-噻唑基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物37)。实施例B17
a)将化合物(33)(0.00425摩尔)于10℃下溶于亚硫酰氯(20毫升)中，将混合物于RT下进行搅拌4小时。将溶剂蒸发，产得(±)-2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)-2-噻唑基甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物36)。
b)将化合物(36)(0.00425摩尔)溶于THF(20毫升)的溶液，于5℃下逐滴加至NH4OH(20毫升)中，将混合物于RT下进行搅拌2小时，然后倒出于冰上，以HCl 6N中和并以EtOAc萃取。将有机层分离、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH  97/3)进行柱色谱法而纯化。收集纯级份，并将溶剂蒸发。将残余物经由Kromasil C18(洗脱剂：CH3OH/H2O/HOAc 70/30/1)的柱色谱法进行再纯化。收集纯级分，并将溶剂蒸发。将残余物吸收于H2O中，并将NH4OH(pH＝8)加入。将沉淀滤出，以H2O及二乙醚洗涤并干燥，产得0.3克的(±)-2-[3-氯-4-[氨基-(4-氯苯基)-2-噻唑基甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物35)。实施例B18
将2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)羟甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.005摩尔)与5-苯基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(0.006摩尔)于甲磺酸(20毫升)的混合物，于RT下进行搅拌达18小时。将反应混合物倒入水/冰(150毫升)中，并将所成的沉淀过滤出，于水中搅拌，以NaHCO3处理，并将此混合物通过硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH  97.5/2.5)进行柱色谱法而纯化。收集纯级份，并将溶剂蒸发。将残余物于DIPE中搅拌，滤出并干燥，产得1克的(±)-2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)硫基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物406)。实施例B19
a)将2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酰基氯(0.188摩尔)溶于1，4-二噁烷(900毫升)的溶液，于RT下进行搅拌。将NaBH4(36.25克)逐份加入，历时2.5小时。将所成的反应混合物于RT下进行搅拌3小时。将反应混合物冷却，并以1N HCl酸化至pH6。将所沉淀的盐类以过滤移除。将滤液以水洗涤，并将沉淀滤出，于DIPE中搅拌，滤出并干燥，产得22.5克的(±)-2-[3，5-二氯-4-[1-(4-氯苯基)-2-羟乙基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物420)。将双相的滤液静置分层。将有机层干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95.5/1.5和97/3)进行HPLC而纯化。收集纯级份，并将溶剂蒸发。将残余物于DIPE中搅拌，滤出、洗涤并干燥，产得24克的(±)-2-[3，5-二氯-4-[1-(4-氯苯基)-2-羟乙基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物420)。
b)于N2大气下，将化合物420(0.01摩尔)与N-乙基-N-(1-甲乙基)-2-丙胺(0.02摩尔)溶于1，4-二噁烷(80毫升)的溶液，于5-10℃下进行搅拌。将甲磺酰氯(0.02摩尔)溶于1，4-二噁烷(10毫升)的溶液，于5-10℃下逐滴加入。将所成的反应混合物于RT下进行搅拌-小时。将溶剂于减压下蒸发。将残余物溶解于CH2Cl2中，以水洗涤、干燥、过滤，并将溶剂蒸发，产得4.9克的(±)-2-[2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]-2-(4-氯苯基)乙醇甲磺酸酯(化合物435)。
c)于N2气流下，将化合物435(0.001摩尔)、2-吡啶硫醇(0.0012摩尔)及NaHCO3(0.0012摩尔)于DMF(30毫升)的混合物于RT下进行搅拌，然后加热至60℃，并进行搅拌达48小时。再次将2-吡啶硫醇(0.0012摩尔)及NaHCO3(0.0012摩尔)加入。将混合物搅拌1天。再次将2-吡啶硫醇(0.006摩尔)加入，并将混合物进行搅拌及回流达1天。将溶剂于减压下蒸发。将残余物溶解于CH2Cl2中，并以水萃取。将有机层分离，干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由HPLC(洗脱剂：NH4OAc 0.5％于H2O中/CH3OH/CH3CN 67.5/7.2/25经10分钟后，至0/0/100经10分钟)而纯化。收集所希望的级份，并将溶剂蒸发。将残余物于DIPE中搅拌。将沉淀滤出、洗涤并干燥，产得0.05克(10％)的(±)-2-[3，5-二氯-4-[1-(4-氯苯基)-2-(2-吡啶基硫基)乙基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物422)。实施例B20
将中间体75(0.0159摩尔)于二甲亚砜(170毫升)及H2O(20毫)的混合物，于160℃下进行搅拌3小时。将混合物冷却，并倒出于冰上，将沉淀过滤出，以H2O洗涤并吸收于EtOAc中。将有机溶液干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH99.5/0.5至96/4)进行柱色谱法而纯化。收集所希望的级份，并将溶剂蒸发，产得2015克的(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)(4-苯基-2-噻唑基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物419；熔点90℃)。实施例B21
将(±)-2-[4-[3-溴-1-(4-氯苯基)-2-氧代丙基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.0025摩尔)及苯甲硫代酰胺(0.0025摩尔)于乙醇(25毫升)的混合物，进行搅拌及回流达3小时，然后于RT下搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH(1)97/3及(2)98/2 v/v)进行柱色谱法而纯化两次。收集所希望的级份，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)进行柱色谱法而纯化。收集纯级份，并将溶剂蒸发。将残余物于己烷中搅拌，滤出、然后干燥，产得0.3克(22％)(±)-2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)(2-苯基-4-噻唑基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物363)。实施例B22
于N2气流下，将化合物298(0.0137摩尔)于10℃下加至三氟乙酸(120毫升)中。使混合物加温至RT并搅拌1小时。将H2O加入。将沉淀滤出，以H2O洗涤并吸收于CH2Cl2及少量的CH3OH中。分离有机层，干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物自CH3CN结晶。将沉淀滤出并将滤液蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/HOAc 97/3/0.1)进行柱色谱法而纯化。收集纯级分，并将溶剂蒸发。将此级份自CH3CN结晶。将沉淀滤出并干燥，产得1.34克(67％)的2-[(4-氯苯基)[2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]甲基]-4-苯基-5-噻唑羧酸(化合物299：熔点206℃)。
b)将1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0081摩尔)加至化合物299(0.00324摩尔)于CH2Cl2(25毫升)的悬浮液中。将混合物于RT下进行搅拌2小时。将二甲胺(0.00324摩尔)加入。将混合物于RT下进行搅拌48小时。将H2O加入。将混合物以HCl 3N酸化，并以CH2Cl萃取。将有机层分离、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。将残余物自DIPE中结晶。将沉淀滤出、洗涤并干燥，产得1.04克(52％)的(±)--N，N-二甲基-2-[(4-氯苯基)[2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]甲基]-4-苯基噻唑-5-甲酰胺(化合物303；熔点150℃)。实施例B23
a)将化合物350(0.014摩尔)溶于2，6-二甲基吡啶(1.63毫升)和THF(80毫升)的溶液，进行搅拌并冷却至-78℃。将三氟甲磺酸酐(0.014摩尔)逐滴加入，并将混合物于-78℃下进行搅拌7小时，产得(±)-2-[[(4-氯苯基)[2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]甲基]硫基]-4-嘧啶醇三氟甲磺酸酯(化合物356)。
b)将化合物356(0.0047摩尔)于THF(35毫升)的混合物，于RT下进行搅拌。将2-氨基乙醇(0.0235摩尔)加入。将反应混合物于50℃下搅拌一小时，然后于RT下进行搅拌16小时。将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1、98/2及93/7)进行柱色谱法而纯化。收集所希望的级份，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH从100/0历时30分钟至92/8)进行HPLC而纯化。收集所希望的级份，并将溶剂蒸发。将残余物于DIPE中搅拌，滤出、洗涤并干燥，产得0.3克的(±)-2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[[4-(2-羟乙基)氨基]-2-嘧啶基]硫基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物357)。实施例B24
a)将LiCl(0.035摩尔)于80℃下逐份加至化合物285(0.007摩尔)与KBH4(0.035摩尔)于THF(45毫升)的混合物中。将混合物于80℃下进行搅拌4小时。将KBH4(0.035摩尔)及然后LiCl(0.035摩尔)加入。将混合物于80℃下搅拌4小时，于RT下搅拌过夜，然后倒出至冰水中，以HCl 3N酸化，并以CH2Cl2萃取。将有机层分离、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH97/3；20-45微米)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发，产得2.1克(51％)的(±)-2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[4-(2-氟苯基)-5-(羟甲基)-2-噻唑基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物323)。
b)将亚硫酰氯(0.0113摩尔)于10℃下加至化合物323(0.0094摩尔)于CH2Cl2(30毫升)的混合物中。将混合物于RT下进行搅拌2.5小时，以H2O及以K2CO3 10％洗涤、干燥、过滤，并将溶剂蒸发，产得2克的(±)-2-[4-[[5-(氯甲基)-4-(2-氟苯基)-2-噻唑基](4-氯苯基)甲基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物324)。
c)将化合物324(0.0034摩尔)、二甲胺(0.0068摩尔)与K2CO3(0.0102摩尔)于CH3CN(100毫升)的混合物，进行搅拌及回流达3小时，然后冷却。将溶剂蒸发。将残余物吸收于CH2Cl2中。将有机层以H2O洗涤、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/H2O 97/3/0.4)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。将残余物自乙醚及CH3CN结晶。将沉淀滤出并干燥，产得0.84克的(±)-2-[4-[(4-氯苯基)[5-[(二甲氨基)甲基]-4-(2-氟苯基)-2-噻唑基]甲基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物325；熔点250℃)。实施例B25
将化合物229(0.0041摩尔)及三乙胺(0.0082摩尔)于CH2Cl2(45毫升)的混合物，RT下进行搅拌1小时。于10℃下，将乙酰氯(0.0041摩尔)溶于CH2Cl2(5毫升)的溶液加入。将混合物于RT下搅拌12小时，然后倒出至水中，并轻轻倒出。将有机层以HCl 3N及以H2O洗涤、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 95/5)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发，将残余物自CH3CN及DIPE结晶。将沉淀滤出并干燥，产得0.52克的(±)-2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[4-(4-哌啶基)-2-噻唑基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮单盐酸盐(化合物230；熔点212℃)。实施例B26
将化合物212(0.00646摩尔)于NH3/CH3OH 7N(100毫升)的混合物，进行搅拌及回流达3小时，然后冷却。将溶剂蒸发。将残余物吸收于EtOAc及少量CH3OH中。将有机层分离，以HCl 3N洗涤、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH97/3)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。将残余物自2-丙酮及乙醚结晶。将沉淀滤出并干燥，产得0.85克的(±)-N-[2-[5-[(4-氯苯基)[2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]-2-羟乙酰胺(化合物213；熔点235℃)。实施例B27
将化合物352(0.005摩尔)于HBr(75毫升；48％)的混合物，于RT下搅拌。将混合物于油浴上加温至140℃，并进行搅拌30分钟。将混合物冷却。将溶剂蒸发。将H2O加入。将混合物以NaOH 50％中和并以CH2Cl2萃取。将产物滤出并于CH3OH中，于CH3CN中然后于CH2Cl2中搅拌，并干燥。将此级份于H2O(20毫升)中搅拌，并将CH3COOH(±1当量)加入。将产物滤出，以H2O洗涤并干燥。产得1.3克的(±)-2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[[4-(1-哌啶基)-2-嘧啶基]硫基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮单水合物(化合物360)。实施例B28
a)将化合物192(0.014摩尔)于THF(100毫升)及甲醇(100毫升)的混合物，于50℃下以作为催化剂的活性炭上铂(2克；10％)，于噻吩溶液(2毫升)存在下进行氢化。待吸收H2后，将催化剂滤除，并将滤液蒸发。将甲苯加入，并于旋转蒸发器上共沸，产得6.2克的(±)-2-[4-[[5-(3-氨基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基](4-氯苯基)甲基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物193)。
b)将化合物193(0.012摩尔)于约5℃下，溶解于醋酸(40毫升)及HCl(3.6毫升)中。将NaNO2(0.0126摩尔)溶于H2O(10毫升)的溶液，于5℃下逐滴加入。将NaN3(0.0126摩尔)逐份加入。将反应混合物进行搅拌30分钟，然后倒出于冰上。将沉淀出，以水洗涤，然后溶于CH2Cl2中。将有机溶液干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)进行HPLC而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。将残余物于沸腾乙醇中搅拌，滤出并以乙醇/DIPE洗涤，然后干燥，产得2.1克的(±)-2-[4-[[5-(3-叠氮苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基](4-氯苯基)甲基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物194)。实施例B29
a)将化合物328(0.00271摩尔)于HBr(20毫升；33％于HOAc中)及HBr(20毫升；48％于H2O中)的混合物，进行搅拌及回流过夜，然后冷却，倒出于冰水中，以浓NaOH溶液中和并离心。将残余物以H2O洗涤并干燥。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH95/5)进行柱色谱法而纯化。收集纯级份，并将溶剂蒸发。将残余物吸收于CH3OH及CH2Cl2中。将有机溶液以pH为4的溶液及pH为7的溶液洗涤，然后干燥。将活性炭加入。将混合物通过硅藻土过滤。将溶剂蒸发。将残余物自CH3CN及二乙醚结晶。将沉淀滤出并干燥，产得0.27克的(±)-2-[4-[[5-(氨甲基)-4-苯基-2-噻唑基](4-氯苯基)甲基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物329；熔点170℃)。
b)将化合物329(0.0035摩尔)及异硫氰酸基苯(0.0042摩尔)溶于THF(25毫升)的溶液，于RT下搅拌90分钟。将溶剂蒸发。将残余物溶解于CH2Cl2中。将有机溶液以H2O洗涤、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。将残余物吸收于DIPE中。将沉淀滤出并干燥，产得0.64克的(±)-N-[[2-[(4-氯苯基)[2，6-二氯-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]甲基]-4-苯基-5-噻唑基]甲基]-N′-苯基-硫脲(化合物331；熔点159℃)。实施例B30
a)将TiCl3(0.034摩尔；15％水溶液)于RT下逐滴加至化合物216(0.034摩尔)于THF(60毫升)的混合物中。将混合物于RT下搅拌5小时，倒出至H2O中，并以EtOAc萃取。将有机层分离、以H2O洗涤、干燥、过滤，并将溶剂蒸发，产得1.9克的(±)-2-[4-[[5-(3-氨基-2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基](4-氯苯基)甲基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物217)。
b)于N2气流下，将(乙酰氧基)乙酰氯(0.0121摩尔)于CH2Cl2(15毫升)的混合物于10℃下加至化合物217(0.011摩尔)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0165摩尔)于CH2Cl2(60毫升)的混合物中。将混合物于RT下搅拌达12小时，倒出至H2O中，以HCl 3N酸化，并以CH2Cl2萃取。将有机层分离、干燥、过滤，并将溶剂蒸发。将残余物经由硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH  97/3)进行柱色谱法而纯化。收集纯的级份，将溶剂蒸发。将部份残余物自二乙醚及CH3CN中结晶。将沉淀滤出、洗涤并干燥，产得0.65克的(±)-2-(乙酰氧基)-N-[3-[5-[(4-氯苯基)[2，6-二氯-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基苯基]乙酰胺(化合物223；熔点206℃)。
表1至8列示本发明根据上述实施例所制备得的化合物，除非另有所指，它们均为外消旋混合物。
                              表1
Figure A9880697800651
化合物编号 实施例编号 R5a R5b R11a R11b 熔点℃
134135136137138139140141142143144145146147148149150151152153154  B5aB5aB5aB5aB5aB5aB5aB5aB5aB5aB5aB5aB5aB5aB5aB5aB5aB5aB5aB5aB5a  ClClClClClClClClClClHClHClClClClClClHCl  HClClClClHHHClHClClHClHHHHClOCH3H 苯基2-Cl-苯基苯基CH3CH32-Cl-苯基苯基HH3-F-苯基2-Cl-苯基2-Cl-苯基苯基2-Cl-苯基3-F-苯基4-Cl-苯基苯基2-Cl-苯基2-F-苯基苯基CH3 CH3CH3CH32-Cl-苯基苯基CH3苯基苯基苯基CH3苯基苯基CH32-Cl-苯基HCH32-Cl-苯基2-Cl-苯基CH3CH32-Cl-苯基 180℃170℃175℃120℃120℃＞260℃186-188℃168℃146℃140℃160℃230℃158℃155℃145℃220℃150℃185℃163℃190℃
                              表2
化合物编号 实施例编号 R1 R4a R5a R11a 盐形式/立体化学/熔点
 155156157158159160161162163164165166167168169170171172173174175176177178179180181182183184185186187  B8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB8aB2aB28B28bB8aB8a  CH3HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH  CF3HHHHHHHHHCF3HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH  HClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClCl 苯基2-F-苯基3-Cl-苯基4-吡啶基环己基3-F-苯基2-呋喃基甲基2-Cl-苯基丙基苯基2-噻吩基4-Cl-苯基4-Br-苯基2-吡啶基3-甲氧苯基4-甲氧苯基苯乙基苯基-CH2-2-(甲氧基)苯基(2-Cl-苯基)-O-CH2-C2H5-O-CO-CH2-4-CH3-苯基3-CH3-苯基NC-CH2-4-[N(CH3)2]-苯基C2H5-O-(CH2)2-3-[N(CH3)2]-苯基4-硝基苯基4-氨基苯基4-(-N＝H+＝N-)-苯基C2H5-O-CO-苯基-O-(CH2)2- 126℃169℃188℃H2O(1∶1)/170℃164℃156℃170℃120℃H2O(1∶1)/160℃135℃212℃180℃230℃182℃208℃212℃148℃190℃164℃135℃177℃＞260℃188℃222℃224℃130℃240℃137℃215℃
Figure A9880697800671
                             表3
Figure A9880697800681
化合物编号 实施例编号 R1 R4a R5a  R5b  R11a R11b 盐形式/立体化学/熔点
    1234567891011121314151617181920212223242526272829  B16B14B14B13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13aB13a  CH3OHCH3HHHHCH3HHHCH3HHHHHCH3HHHHCH3HHHHHH  HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCF3HHHHHH  ClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClCl  HHHHH2-Cl2-Cl2-Cl2-ClHHHH2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl 苯基HH苯基4-吡啶基苯基苯基苯基4-Cl-苯基CH3苯基苯基4-Cl-苯基CH34-吡啶基CH34-[N(C2H5)]-苯基苯基3-Cl-苯基3-CF3-苯基3-F-苯基3-CH3-苯基苯基3-OCH3-苯基2-Br-5-OCH3-苯基4-OH-苯基C2H5O-CO-3，4-二-Cl-苯基苯基  HHHHH苯基CH3HHH苯基HHHHCH3H苯基HHHHHHHHHHC2H3O-CO- 126℃HBr(1∶1)/H2O(1∶1)110℃148℃155℃167℃162℃130℃130℃130℃255℃220℃170℃144℃
Figure A9880697800701
Figure A9880697800711
化合物编号 实施例编号 R1 R4a R5a R5b R11a R11b 盐形式/立体化学/熔点
 334335336337  B24cB13aB30bB13a  HHHH  HHHH  ClClClCl  2-Cl2-Cl2-Cl2-Cl 苯基苯基苯基2，3-二-F-苯基 c.C6H11-N(CH3)-CH2-(CH3)2N-(CH2)2-N(CH3)-CO-CH2-苯基-CH2-SO2-NH-CH2-H 176℃132℃158℃110℃
                             表4
Figure A9880697800732
Figure A9880697800741
                             表5
Figure A9880697800742
  化合物编号   实施例编号     R5a R11a R11b 盐形式/立体化学
    363364365366366a366b     B21B21B21B21B8aB8a     ClClClClClCl 苯基2-F-苯基苯基4-吡啶基4-吡啶基4-吡啶基  HHCH3-HHH HCl(1∶1)；H2O(1∶1)HCl(1∶1)；H2O(1∶1)；(A)HCl(1∶1)；H2O(1∶1)；(B)
  化合物编号   实施例编号     R5a  R11a  R11b 盐形式/立体化学
    367368369370371372373374375     B21B21B21B21B21B21B21B21B21     ClClHClClClHClCl 2-Cl-吡啶基3-F-苯基CH33-F-苯基3-Cl-苯基3-CH3-苯基苯基2-CH3-苯基3-吡啶基 HH苯基CH3-HH苯基HH
                             表6
化合物编号 实施例编号   X   R2   R4a   R5a   盐形式/立体化学/熔点
    525354555657585960616263646566676869707172737475     B2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2a     SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS 1H-苯并咪唑-2-基4-CH3-1，2，4-三唑-3-基(CH3)2N-(CH2)2-1H-1，2，4-三唑-3-基5-CH3-1，3，4-噻二唑-2-基4-F-苯基1-CH3-2-咪唑基4-氨基苯基4-OH-6-CH3-2-嘧啶基4-OH-2-嘧啶基5-CH3-1H-苯并咪唑-2-基2-噻唑基2-呋喃基-CH2-4-吡啶基4，6-二-CH3-2-嘧啶基4-Cl-苯基-CH2-2，4-二氨基-6-嘧啶基1H-嘌呤-6-基4，6-二氨基-2-嘧啶基2-苯并噁唑基4-OH-6-丙基-2-嘧啶基2-吡啶基，N-氧化物1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基4-CH3-2-嘧啶基   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH H2O(1∶1)
化合物编号 实施例编号    X   R2   R4a   R5a   盐形式/立体化学/熔点
    76777879808182838485868788899091929394959698133376377377a377b378379380381382383384385     B2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB1bB2aB2bB2cB11B1B1B2aB2aB8aB8aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2a     SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSOOSSSSSSSSSSSS C2H5-O-C(＝O)-CH2-2-苯并噻唑基4，5-二氢-2-噻唑基4-(4-OCH3-苯基)-2-嘧啶基CH3-O-C(＝O)-(CH2)2-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基4-OH-6-(CH3OCH2)-2-嘧啶基2-氨基-1H-嘌呤-4-基4-(2-噻吩基)-2-嘧啶基6-CH3-5-氧代-4H-1，2，4-三嗪-3-基2-吡啶基4-氨基-6-OH-2-嘧啶基5-CF3-2-吡啶基5-CF3-4H-1，2，4-三唑-3-基环己基5-乙基-4-氧代-2(3H)-嘧啶基2-嘧啶基2-吡啶基1H-咪唑-2-基C2H5-O-C(＝O)-CH(NH2)-2，4-二-OCH3-6-嘧啶基CH3(CH3)2-CH-CH2三唑并[5，4-b]吡啶-2-基2-吡啶基2-吡啶基2-吡啶基2-吡啶基2-苯并噁唑基4-苯基-2-噻唑基4-苯基-2-噻唑基三唑并[5，4-b]吡啶-2-基2-苯并噁唑基2-苯并噻唑基2-苯并噻唑基   HHHHHHHHHHCF3HHHHHHHHHHHHHHHHCF3CF3HCF3CF3HHCF3   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHClClClClClClClClClClClCl (A)；αD 20＝+354.70°(c＝5.85毫克/5毫升于CH3OH中)(B)；αD 20＝-356.73°(c＝6.91毫克/5毫升于CH3OH中)
化合物编号 实施例编号    X   R2  R4a   R5a   盐形式/立体化学/熔点
    386387388389390391392393394495396397398399400401402403404405406407408409     B2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2aB2dB2aB2aB2aB2aB2aB18B2aB18B18     SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS 4，5-二氢-2-噻唑基2-噻唑基6-硝基-2-苯并噻唑基6-氨基-2-苯并噻唑基4-(2-噻吩基)-2-噻唑基5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基5CH3-4-苯基-2-噻唑基4-NH2-苯基6-乙氧基-2-苯并噻唑基吡啶并[3，4-d]噻唑-2-基1H-苯并咪唑-2-基4-(2，4-二-F-苯基)-2-噻唑基4-(CH3-CO-NH)-苯基4-(2-呋喃基)-2-噻唑基1，3-二氢-4-苯基-2H-咪唑-2-亚硫酰-5-基2-吡嗪基5-Cl-2-苯并噻唑基吡啶并[3，4-d]噁唑-2-基3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基5-CH3-4-苯基-2-噻唑基5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基(2-吡嗪基)-CH2-3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基4-嘧啶基 CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3CF3HHHH   ClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClCl 216℃
                              表7
化合物编号 实施例编号   R2     R4a     R5a 盐形式
    4041424344   B3eB3cB3cB3cB3c 5-CH3-3-异噁唑基CH3-O-(CH2)24-CH3-6-OCH3-2-嘧啶基2-呋喃乙基2-噻唑基     HHHHH     HHHHH HCl(1∶1)
化合物编号 实施例编号   R2     R4a     R5a     盐形式
    464748495051410411412413     B3aB10bB3fB3eB3dB3cB10bB3gB3cB3g 环己基苯甲酰基1-CH3-4-哌啶基2-嘧啶基1H-咪唑-2-基C2H4OH噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基4-苯基-2-噻唑基5-CH3-4-苯基-2-噻唑基2-嘧啶基     HHHHHHHCF3HB     HHHHHHHClHCl
                              表8
Figure A9880697800781
化合物编号 实施例编号     R1 R2   R4a   R5a  R5b   盐形式、熔点
  459799100101102103104105106107108109110111112113114115116117   B3aB3cB3cB3cB8aB8aB8aB8aB8aB6B7B5aB5aB4aB4aB5aB5aB5aB5aB5aB4a   HHHHHHHCH3HCH3HHHOHOHHHHHHOH N(CH3)21，2，4-三唑-1-基1，2，4-三唑-4-基1H-咪唑-1-基5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基5-CH3-1，3，4-噁二唑-2-基5-苯基-2-噁唑基5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基5-苯基-2-噁唑基3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基2-CH3-1，2，4-三唑-3-基1-CH3-2-咪唑基2-CH3-1，2，4-三唑-3-基2-苯并噻唑基4-吡啶基4-吡啶基2-吡啶基2-吡啶基3-吡啶基3-吡啶基   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   ClClClClClClClClClClClClClClClClClClClClCl   HHHHHHHHClHHHClHHHClHClClH 164℃H2O(1∶1)130℃205℃166℃
化合物编号 实施例编号     R1 R2   R4a     R5a   R5b  盐形式、熔点
  118119120121122123124125126127128129130131132414415416417418419420421422423424425426427428429430431432433434435   B3aB3bB4aB4bB4cB5aB5bB6B7B8aB9B9B12B15aB15bB12B17aB17bB4cB16B20B19aB5aB19cB19aB19bB5aB8aB12B5aB6bB5aB8aB21B21B5aB19b     HHOHOHOHHHHHHHHHHCH3HClNH2HOCH3OHHHHHHHHHHHHHHHHH 4-CH3-1-哌嗪基4-OH-1-哌啶基1-CH3-2-咪唑基3-CH3-4-咪唑基CN-CH2-1-CH3-2-咪唑基3-吡啶基3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基5-CH3-1，2，4-噁二唑-3-基5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基5-SH-4-苯基-1，2，4-三唑-3-基5-(苯基-NH)-1，3，4-噻二唑-2-基2-苯并噻唑基2-苯并噁唑基2-苯并噁唑基5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基2-苯并噻唑基2-苯并噻唑基CN-CH2-2-苯并噻唑基(4-苯基-2-噻唑基)-CH2-HO-CH2-2-苯并噻唑基(2-嘧啶基)硫基-CH2-HO-CH2-H3C-SO2-O-CH2-1-CH3-4-苯基-2-咪唑基5-CH3-4-苯基-3-噁唑基5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基4-CH3-5-苯基-1，2，4-三唑-3-基3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基1-CH3-2-苯基-5-咪唑基5-CH3-4-(4-F-苯基)-2-噁唑基5-苯基咪唑并[2.1-b]噻唑-6-基5，6-二氢-2-苯基咪唑并-[2，1-b]噻唑-3-基2，4-二苯基-5-噁唑基H3C-SO2-O-CH2-   HHHHHHHHHHHHHHHHHHCF3HHHHHCF3CF3HHHHHHHHHHH     ClClClClClClClClClClClClClClClHClClClClHClClHClClClClClClClClClHHClCl     HHHHClHHHHClHHHHHClHHClHClClClClClClClClClClClClClClClClCl H2O(1∶1)H2O(1∶1)240℃128℃140℃100℃90℃208℃＞250℃150℃140℃H2O(1∶1)/245℃128℃＞260℃220℃195℃
C.药理实施例实施例C.1：于活体外人血液中IL-5制造的抑制作用人全血刺激
将获自健康男性供体的周边血液置于肝素化的注射筒中(12.5U肝素/毫升)。将血液样品于补克有2mM L-谷氨酰胺、100U/毫升青霉素和100微克/毫升链霉素的RMPI 1640基质(生命技术，比利时)中稀释成三倍，并将300微升级份分配于24-孔多盘平板中。于经由添加100微升植物凝集素HA 17(穆瑞克斯，英国)至最终浓度为2微克/毫升之前，将血液样品预培育(60分钟37℃下)于湿度6％的CO2-大气下，含有100微升的药物溶剂(最终浓度为0.02％二甲基亚砜存于RPMI 1640)或以100微升适当剂量的测试化合物中。待经48小时后，将无细胞的悬浮流体经由离心收集，并储藏于-70℃直到测出IL-5的存在。IL-5的测量
通过如凡瓦韦等人(1996，炎症研究，45，357-363)中所述，使用ELISA进行IL-5测量。
表9列出于本发明化合物1×10-6M测试剂量下，IL-5制造的抑制作用百分率(直栏“％抑制”)，或以“*”标记抑制作用百分率情形，是指测试剂量为1×10-5M。
表9
化合物编号 ％抑制
1234567891011121314151617 7755*468377919593856491776183868981
化合物编号 ％抑制
1819202122232425262728293031323435 8883709193837488856473955793905856
化合物编号 ％抑制
3738394041424344464748495051525354 61926831115737406433296120*1057*53*14
化合物编号 ％抑制
5556575859606162636465666768707173 26415057624*1430686450646960518421
化合物编号 ％抑制
7475767778798182848586878889909394 69722657074761973388492619608618
化合物编号 ％抑制
959697101102103104105106107109110111112113114115 176226661463608877813566162764071
化合物编号 ％抑制
116117118119120123124125126127130131132133134135136137138139140141142143144145146147148149150151152153154155156157158159160161162163164165 74343472*101342524094707655509588936481604564808140378350798948178772428091859287919163908480
化合物编号 ％抑制
166167168169170171172173174175176177178179180181182184185186187188189190191194195196198199200201203204205206207208209210211213215218219220 878280816259174483583697821545575838182595828319837354643438782368082944877798332544825
化合物编号 ％抑制
221224225226227228230232233234235236237238239240241242243244245246247248249250251252253254255256257258259260261262263264266267268269270271 -2958093788179478483799282747254959897959894809180849080968667948298959893939279468183908688
化合物编号 ％抑制
272273274275276277278279280281282283284285286287288289290292293294295296297299300301302303304305306307309310311312313314315316317318319320 87778994916697929691939391898694909692945985909290382733878535519278827964578681938567818494
化合物编号 ％抑制
321322325326327329330331332333334335336337338339340341342343344345346347348349351352353354355357358359360361363364365366367368369370371372 9296958984889495866175528896153588969366828886883876285917083696388842891958893748866768886
化合物编号 ％抑制
373374375376377378379380381382383384385386387388389390391392393394395396397398399400401402403404405406407408409410411412413414416418419420 4094919287919595959578959597939091899787939394288396937692909792808471888815941659307947533
化合物编号 ％抑制
    421422     8687
化合物编号     ％抑制
    425426     7092
化合物编号     ％抑制
  427428   7266
化合物编号     ％抑制
429430  7889
化合物编号 ％抑制
    431432     6782
化合物编号     ％抑制
  433434     5372
D.组合物实施例
以下制剂具体说明本发明适用于动物或人全身或局部给药时的代表性药物组合物的实施例。
此等实施例中所使用的“有效成分”(A.I.)，相关于式(I)化合物或其可药用的加成盐。实施例D.1：薄膜包衣片剂片剂芯制备
将A.I.(100克)、乳糖(570克)和淀粉(200克)混合物混合均匀，然后用于约200毫升水中的十二烷基硫酸钠(5克)和聚乙烯吡咯烷酮(10克)增湿。将湿粉混合物过筛、干燥、并再次过筛。然后加入微晶纤维素(100克)和氢化植物油(15克)。将全部混合均匀并压缩成片剂，获得10,000片剂，各片含有10毫克活性成分。包衣
将于CH2Cl2(150毫升)中的乙基纤维素(5克)溶液加入于变性乙醇(75毫升)中的甲基纤维素(10克)溶液中。然后，加入CH2Cl2(75毫升)和1，2，3-丙三醇(2.5毫升)。将聚乙二醇(10克)融化，并溶解于二氯甲烷(75毫升)中。将后者溶液加入前者，然后加入十八烷酸镁(2.5克)、聚乙烯吡咯烷酮(5克)以及浓的有色悬浮液(30毫升)，并将全部混合物均质化。将所获得的混合物经由包衣装置包衣于片剂芯上。实施例D.2：2％局部霜剂
边搅拌边将于纯水中的羟丙基-β-环糊精(200毫克)中加入A.I.(20毫克)。加入氢氯酸直至完全溶解，其次再加入氢氧化钠直至pH6.0。边搅拌，边将甘油(50毫克)和聚山梨酯60(35毫升)加入，并将此混合物加热至70℃。将结果混合物加至70℃下的矿物油(100毫克)、硬脂醇(20毫克)、鲸蜡醇(20毫克)、单硬脂酸甘油酯(20毫克)以及山梨酯60(15毫克)混合物中，缓慢混合。待经冷却至低于25℃时，将剩余的足量纯水加至1克，并将此混合物混合均匀。

Claims (12)

1.一种下式化合物
其N-氧化物、可药用的加成盐类以及其立体化学异构体形式，其中；
p代表0、1、2、3或4的整数；
q代表0、1、2、3、4或5的整数；
X代表O、S、NR3或直连键；
R1代表氢、羟基、卤素、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6
烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、氨基
C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或单-或二(C1-4
烷基)氨基C1-4烷氨基；
R2代表芳基、Het1、C3-7环烷基、C1-6烷基或由一或二个选自于
羟基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷氧基、
C1-6烷磺酰氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、芳基、芳氧
基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基的取代基所取代的
C1-6烷基；且若X为O、S或NR3时，则R2也可为氨基羰基、
氨基硫代羰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基硫代羰基、芳基羰基
或芳基硫代羰基；
R3代表氢或C1-4烷基；
各R4各自独立地代表C1-6烷基、卤素、多卤素C1-6烷基、羟基、
巯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷羰氧基、芳基、氰基、
硝基、Het3、R6、NR7R8或由Het3、R6或NR7R8取代的C1-4烷
基；
各R5各自独立地代表C1-6烷基、卤素、多卤素C1-6烷基、羟基、
巯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷羰氧基、芳基、氰基、
硝基、Het3、R6、NR7R8或由Het3、R6或NR7R8取代的C1-4烷
基；各R6各自独立地代表C1-6烷磺酰基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4
烷基)氨基磺酰基、单-或二(苄基)氨基磺酰基、多卤素C1-6烷
磺酰基、C1-6烷亚磺酰基、苯基C1-4烷磺酰基、哌嗪基磺酰基、
氨基哌啶基磺酰基、哌啶基氨基磺酰基、N-C1-4烷基-N-哌
啶基磺酰基；各R7和各R8各自独立地选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、二羟
基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4
烷羰基、芳基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羟基C1-4烷
基羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4
烷基、芳氨基羰基、芳氨基硫代羰基、Het3氨基羰基、Het3氨
基硫代羰基、C3-7环烷基、吡啶基C1-4烷基、Het3以及R6；R9和R10各自独立地选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、二羟基C1-4
烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷羰
基、苯基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羟基C1-4烷羰基、
C1-4烷氧基羰基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、
苯氨基羰基、苯氨基硫代羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫代
羰基、C3-7环烷基、吡啶基C1-4烷基、Het3以及R6；各R11独立地选自羟基、巯基、氰基、硝基、卤素、三卤甲基、
C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基、三卤素C1-4烷基磺酰氧
基、R6、NR7R8、C(＝O)NR7R8、芳基、芳氧基、芳基羰基、C3-7
环烷基、C3-7环烷基氧基、邻苯二甲酰亚胺-2-基、Het3以及
C(＝O)Het3；R12和R13各自独立地选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、二羟基
C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4
烷羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羟基C1-4烷
羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4
烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫代羰基、C3-7环烷基、吡啶基C1-4
烷基以及R6；芳基代表苯基，其可任选由各自独立地选自硝基、叠氮基、卤素、
羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤素C1-4烷基、NR9R10、R6、
苯基、Het3以及由NR9R10取代的C1-4烷基的一、二或三个取代
基所取代；Het1代表一种选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑
基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩
基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、异噁
唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、
吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶
基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、三
噻烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、
异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、异吲哚基、
吲哚啉基、嘌啉基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、
喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、
噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基的杂环；
其中所述杂环可任选各自独立地由一，或若可能，二或三个独
立选自Het2、R11以及任选由Het2或R11取代的C1-4烷基的取代
基所取代；Het2代表一种选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑
基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩
基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、异噁
唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、
吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、二噁烷基、二噻
烷基以及三噻烷基的单环杂环；其中该单环杂环可任选各自独
立地由一，或若可能，二或三个独立选自R11以及任选由R11取
代C1-4烷基的取代基所取代；Het3代表一种选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗
啉基的单环杂环；其中该单环杂环可任选各自独立地由，若可
能，一、二或三个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、
C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基、苯基C1-4烷基、哌啶基、NR12R13、
R6以及由R6或NR12R13取代的C1-4烷基的取代基所取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为芳基、Het1、C3-7环烷基、或由一或二个选自于羟基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷磺酰氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基和Het1硫基的取代基所取代的C1-6烷基；且若X为O、S或NR3时，则R2也可代表氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基硫代羰基、芳基羰基或芳基硫代羰基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中6-氮尿嘧啶部分是位于相对于中心碳原子的对位。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中q为1或2，并且R4取代基位于4位置上；且p为1或2，并且一或二个R5取代基是位于相对于中心碳原子的邻位上。
6.一种组合物，其包含可药用的载体及作为活性成分的治疗上有效量的权利要求1至5中任一项的化合物。
7.一种制备权利要求6的组合物的方法，其中将可药用的载体与治疗上有效量的权利要求1至5中任一项所定义的化合物紧密混合。
8.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其用作为药物。
9.权利要求1至5中任一项的化合物在制造用于治疗嗜酸性粒细胞依赖的炎性疾病的药物中的应用。
10.一种制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于，
a)将式(II)中间体，其中W1为适宜的离去基团，与适当的式(III)试剂任选于反应惰性溶剂中，且于碱存在下反应：
Figure A9880697800051
其中R1、R2、R4、X及q如权利要求1中所定义，且D代表：
Figure A9880697800052
其中R5及p如权利要求1中所定义；b)消除式(V)三嗪二酮上的E基团
Figure A9880697800061
其中R1、R2、R4、R5及q如权利要求1中所定义，
c)将式(X)的酮与式(III-a)中间体于碱存在下，在反应惰性溶剂中进行反应；如此获得式(I-a-2)化合物；
Figure A9880697800062
其中R2、R4及q如权利要求1中所定义，且D如权利要求9a)中所定义；
d)将式(I-a-2)化合物使用本领域已知的基团转化反应，转化成式(I-a-3)化合物，
Figure A9880697800063
其中R2、R4及q如权利要求1中所定义，且D如权利要求9a)中所定义；
e)将式(I-a-2)化合物使用本领域已知的基团转化反应，转化成式(I-a-4)化合物，
Figure A9880697800071
其中R2、R4及q如权利要求1中所定义，且D如权利要求9a)中所定义；
f)将式(I-a-4)化合物使用本领域已知的基团转化反应，转化成式(I-a-5)化合物，
其中R2、R4及q如权利要求1中所定义，且D如权利要求9a)中所定义；
g)将式(XII)中间体，其中W4为适宜的离去基团，与式(III)中间体任选于适当的碱存在下反应；如此获得式(I-b)化合物；
其中R2、R4、X及q如权利要求1中所定义，且D如权利要求9a)中所定义；
h)将式(XIV)中间体与式(III)中间体，其中W4为适宜的离去基团，于适当的碱存在下且任选于反应惰性溶剂存在下反应；如此获得式(I-c)化合物；
Figure A9880697800081
其中R4及q如权利要求1中所定义，且D如权利要求9a)中所定义；
i)将式(XX)中间体，其中Y为O、S或NR3，于适当溶剂存在下及在升高的温度中环化成式(I-d-1)化合物；
Figure A9880697800082
其中R、R1、R4及q如权利要求1中所定义，且D如权利要求9a)中所定义；
j)将式(XXI)中间体于反应惰性溶剂存在下，及在升高的温度下环化成式(I-d-2)化合物；
Figure A9880697800083
其中R、R1、R4及q如权利要求1中所定义，且D如权利要求9a)中所定义；
k)将式(XXII)中间体，其中Y为O、S或NR3，于适当溶剂中环化成式(I-d-3)化合物；
其中R、R1、R4及q如权利要求1中所定义，且D如权利要求9a)中所定义；
1)将式(XXIII)中间体，其中Y为O、S或NR3，于反应惰性溶剂中且于酸存在下，环化成式(I-d-4)化合物；
其中R、R1、R4及q如权利要求1中所定义，且D如权利要求9a)中所定义；
m)将式(XXIII)中间体，其中Y为O、S或NR3，于反应惰性溶剂中且于酸存在下，环化成式(I-d-5)化合物；
其中R、R1、R4及q如权利要求1中所定义，且D如权利要求9a)中所定义；
n)将式(XXIV)中间体与式(XXV)中间体，其中Y为O、S或NR3且W5为适宜的离去基团，于反应惰性溶剂中且于碱存在下反应，如此获得式(I-d-6)化合物；
其中R、R1、R4及q如权利要求1中所定义，且D如权利要求9a)中所定义；
o)将式(XXVI)中间体与式(XXVII)中间体，其中W6为适宜的离去基团，于反应惰性溶剂中且于酸存在下反应，如此获得式(I-d-7)化合物；
Figure A9880697800102
其中R、R1、R4及q如权利要求1中所定义，且D如权利要求9a)中所定义；
p)将式(XXXIII)中间体与式(XXXIV)的硫代酰胺，于反应惰性溶剂中且于升高的温度下反应，如此获得式(I-d-9)化合物；
Figure A9880697800103
其中R、R1、R4及q如权利要求1中所定义，且D如权利要求9a)中所定义；
且若希望，将式(I)化合物依照本领域已知的转化反应而互相转变，且进一步，若希望，将式(I)化合物通过以酸处理而转变成治疗上具活性的非毒性酸加成盐，或通过以碱处理而转变成治疗上具活性的非毒性碱加成盐，或反过来，通过以酸处理而将碱加成盐转变成游离态酸；且，若希望，也制备其立体异构体的形式或N-氧化物形式。
11.一种标记受体的方法，其包含下列步骤：
a)将权利要求1所定义的化合物进行放射性标记；
b)将该放射性标记的化合物投药予生物，
c)检测该放射性标记化合物的放射量。
12.一种对器官成像的方法，其特征在于，给予足量存于适当组合物中的放射性标记的式(I)化合物，并检测放射性化合物的放射量。
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