SK183999A3 - Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives - Google Patents

Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK183999A3
SK183999A3 SK1839-99A SK183999A SK183999A3 SK 183999 A3 SK183999 A3 SK 183999A3 SK 183999 A SK183999 A SK 183999A SK 183999 A3 SK183999 A3 SK 183999A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
compound
het
Prior art date
Application number
SK1839-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Fernand Armand Lacrampe
Eddy Jean Edgard Freyne
Marc Gaston Venet
Gustaaf Maria Boeckx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of SK183999A3 publication Critical patent/SK183999A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových derivátov 6-azauracilu inhibujúclch IL-5, ktoré sú užitočné v terapii zápalových chorôb závislých od eozinofilov. Ďalej sa vynález týka postupov ich prípravy a prípravy preparátov obsahujúcich tieto látky. Vynález sa ďalej vzťahuje ria použitie týchto látok v medicíne.
Dotera ičí stav techniky
Influx eozinofilov vedúci k následnému poškodeniu tkaniva Je •dôležitým patogénnym faktorom v prípade bronchiálnej astmy a alergických chorôb. Cytokíri interleukín-5 C IL-5) produkovaný predovšetkým
T-lymfocytmJ.
ako glykoproteín.
indukuje diferenciáciu eozi.noíiLl.ov v kostnej dreni, pripravuje eozino ťl'JLy pre aktiváclu v periférnej tkanivách. Z tohoLo (dôvodu eoz i no f'i l.ného zápal u . Pre to krv J. a pomáha ich prežívaniu v hrá IL-5 kľúčovú úlohu v procese možnosť inhitiície produkcie IL-5 vedúca k zníženiu tvorby, aktivácie a/alebo prežívaniu eozinofiJ.ov predstavuje terapeutický prístup v liečbe bronchiálnej astmy a alergických chorôb, ako hú napríklad atopická dermatitída, alergická rinitída, alergická konjuktivitída a tiež ďalšie zápa lové choroby závislé od eozinofilov.
Steroidy, ktoré silne irihibujú tvorbu IL-5 in vitro, boli dlhý čas Jedinými liekmi s významnou účinnosťou na bronchiálnu astmu a atoplckú dermatitídu, ale tiež liekmi s významnými nežiadúcimi účinkami, ako sú napríklad diabetes, hypertenzia a katarakta. Z tohoto dôvodu Je žiadúce nájsť riesteroidrié zlúčeniny lnhlbujúce tvorbu IL-5 ľudskými T-bunkami a ktoré majú malé alebo žiadne nežiadúce účinky.
Patent US 4631278 popisuje a-aryl-4-C4,5-dihydro-3,5-dioxo-1, 2, 4-triazin-2C3H)-yl)-benzénacetonitrily a patent US 4767760 popisuje 2-Csubstituované fenyl)-1, 2» 4-triazin-3, 5C2H, 4H)-dióny, v obidvoch prípadoch Ide o zlúčeniny s antlprotozoálnou aktivitou, predovšetkým antlkokcidiálnou aktivitou. Patent EP Θ310ΘΘ popisuje 1, 2, 4-triazln-3,5-diúny ako antlkokcldlálne látky. Prekvapivo sa dokázalo, že deriváty 6-azauracilu, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, sú účinnými lnhibltorml tvorby IL-5.
Popíš vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín charakterizovaných vzorcom
(I)
N-oxidov, farmaceutický prijateľných adičných soli a ich stereochemicky izomérriych foriem.
kde:
predstavuje celé číslo 0, 1,
2, 3 alebo 4 predstavuje celé číslo 0, 1,
2, ,4
predstavuje
O, S, NR3 alebo priamu väzbu;
R1 predstavuje vodík, hydroxy.
halo.
amlno, mono alebo dl (Ci-^alkyl)amlno, Cx-^alkyl, Ci_Aalkyloxy, C3_7cykloalkyl, aryl, arylCi-^alkyl, aminoCi_Aalkyl, mono alebo dl(C1_4alkyl)aniinoCi_4alkyl alebo mono či diCCi-4alkyl>ainlnoC i -4alkylamlno;
R® predstavuje aryl. Het1, C3_7cykloalkyl, Ci-^alkyl alebo Ci_£,alkyl substituovaný Jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy, kyano, amlno, mono alebo dlCCi_4alkyl)amlno, Ci-^alkyloxy, Ci_Aalkyl sulfonyloxy, Cx_Aalkyloxykarbonyl, C3_7-cykloalkyl, aryl, aryloxy, aryltlo. Het1, Het1 oxy, Het1tio; a ak Je X 0, S alebo NR3, potom R® môže byť tiež aminokarbonyl, aminotiokarbonyl, Ci-^alkylkarbonyl, Cx_^alkyltiokarbonyl, arylkarbonyl alebo aryltiokarbonyl;
R3 predstavuje vodík alebo Cx-^;
R·* každý nezávisle predstavuje Cx_Aalkyl, halo. polyhaloC x _
alkyl. hydroxy. merkapto. Cx_Aalkyloxy, Cx_Aalkyltio,
Cx._Ä1alkylkarbonyloxy, aryl. kyano, nltro. Het3, R6 alebo
NR^R® alebo Je Cx_ôalkyl substituovaný pomocou Het3, R3
• alebo NR7R°;
R3 každý nezávisle predstavuje t:x_Äalkyl, halo. polyhaloC x _Ä-
alkyl. hydroxy, merkapto. Cj _Aalkyloxy, Cx_Aalkyltlo,
Ct_<£1alkylkarbonyloxy, aryl, kyano, nltro. Het3, RA alebo NR^R13 alebo je Cx-Aalkyl substituovaný pomocou Het3, R5 alebo NR7Ra;
R* každý nezávisle predstavuje Ci_Aalkylsulfonyl, aminosul f onyl, monoalebo dlCCi_<alkyl)amino!3ulfonyl, monn-
alebo diC berizyl) aminosul. f onyl, polyhaloC x -^alkylsulf onyl, C x _Aalkylsulf inyl, fény 10 x -^alkylsulf onyl, piperaziriylsulFonyl, amiriopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, N-C x-^alkyl-N-piperidinylaminosulFonyl;
R7 a R° sú každý nezávisle vodík, Cx_4alkyl, hydroxyCx_^alkyl, dihydroxyCx_4alkyl, aryl, arylCx_^alkyl, Cx_^alkyloxyCx_^alkyl, Cx_^alkylkarbonyl, arylkarbonyl, Cx_<alkylkarbonyloxyCx_4alkylkarboriyl, hydroxyCx_<alkylkarbonyl, Cx_^alkyloxykarbonylkarbonyl, mono alebo di(Cx_^.alkyl)aininoCx_4alkyl, arylamlnokarbonyl, arylaminotlokarbonyl, Het3aminokarbonyl, Het3amlnotiokarbonyl, C3_7cykloalkyl, pyridlnylCx_4alkyl. Het3 a RA;
R*3* a Rxo sú obidva nezávisle vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom,
Ci-^alkylom. hydroxyC i_4alkylom, dihydroxyC x_^alkylom, fenylom, fenylCx_4alkylom, Ci-^alkyloxyCx-^alkyloni, Ci-^alkylkartionylom, f enylkarbonyloin, Cx-^alkylkarbonyloxyC i -^alkylkarbciľiyloin, hydr oxyC x -^alkylkarbonylom, Cx_4alkyloxykarbonylkarbonylom, mono alebo diCCx_Aalkyl)aminoCx_^alkylom, f enylainlnotiokar bonyloni Het3aminokarbonylom, Cs-^cykloalkylom. pyridiriylCx_^alkylom, Het3 a RA;
RJ 1 je každý nezávisle vyhraný zo skupiny tvorenej nasledujúcimi substituentmi hydroxy. merkapto, kyano. nitro, lialo, trihaloinetyl, ĽA_^alkylnxy, karboxyl, Ľi_^alkyloxykarbonyl, trihaloC t-^alkylsulf ony loxy, RA, NR^R0, C(“O)NRrR“, aryl, aryloxy, arylkarbonyl. C3_^cykloalkyl, C^-^c.ykloalkyloxy, ftalimid-2-yl, Het3 a CC=0)Het3;
R1S a R13 sú obidva nezávisle vodíkom, Ľi-^alkylom. Cx_^alkylom, fenylom.
vybrané zo skupiny tvorenej I lydroxyC x -^.alkylom, dihydr oxy fenylCx_<alkylom, Ct_^alkyloxy
C x _4alkyloin.
C. x-^.alkylkarbonylom, f enylkarbonyloin.
C x -^alkylkarhonyltixyC x -^alkylkar bony lom, hydroxyC x alkylkarbonylom, C i alkyloxykarboriylkarbonyloin, mono alebo diCĽ, -^.alkyl.) aminoCx_^alkylom, fenylaminotio karbonylom, C3_7-cykloalkylom, pyridinylCx_4alkylom a RÄ;
aryl predstavuje fenyl voliteľne substituovaný Jedným, dvoma alebo troma substituentmi.
priCoín každý Je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nitro, azido, halo, hydroxy, Ci_4alkyl, Cx_4alkyloxy, polyhaloCx_4alkyl, NR’R10, RA, fenyl. Het3 a Cx_^alkyl substituovaný NR^R10;
Het1 predstavuje heterocyklus vybraný zo skupiny obsahujúcej pyrolyl, pyrolinyl, iinidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazoliriyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrof uranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl.
tladiazolyl, oxadiazolyl, pyridlnyl, pyrlmldinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, pyrolldinyl, pipeŕidinyl, plperazinyl. inorfoliriyl, tiomorfollnyl, dioxariyl, ditlanyl, tritlanyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzo tleriy 1, benzofurány1, izobenzofuranyl, benzotlazolyl, benzoxazolyl, iridolyl, izoindolyl, indolinyl, purinyl. lH-pyrazolo<3,4-d)pyrlmldinyl. benzlmldazolyl. chinolyl, izochinolyl, clnolyl, fLalaziriyl, chiriazolinyl, chinoxalinyl, tiazolopyridinyl.
oxazolopyridinyl, imidazo<2, l-b)tiazolyl;
kde uvedené heterocykly môžu nezávisle byť voliteľne substituované
Jedným alebo, kde je to možné.
dvoma či troma substituentmi.
ktoré sú nezávisle vybrané z Het2, R11 a Ľt_4alkylu
voliteľne substituovaného pomocou Het2, R11;
Het2 predstavuje monocykllcký heterocyklus vybraný zo skupiny obsahujúcej pyrolyl, pyrolinyl. imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazoltnyl, triazolyl, tetrazolyl, ťuranyl.
tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazollnyl. izoxazolyl, tlazolyl, tiazollriyl, izotlazolyl. tladiazolyl, oxadiazol.yl, pyridlnyl, pyrlmldinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, dioxanyl, ditlanyl, tritianyJ a triazinyl i kde uvedené monockyllcké heterocykly môžu
nezávisle byť voliteľne substituované .jedným alebo, kde .je to možné, dvoma či troma substituentmi, ktoré sú nezávisle vybrané z R11 a Cx_4alkylu voliteľne substituovaného pomocou R11;
Het3 predstavuje monocykllcký heterocyklus vybraný zo skupiny obsahujúcej pyrolldlnyl, piperidinyl.
plperazinyl.
morfolinyl.
tioinorf olinyl; kde uvedené heterocykly môžu nezávisle byť voliteľne substituované Jedným alebo, kde Je to možné, dvoma či troma substituentmi, ktoré sú nezávisle vybrané z Cx_4alkylu, Cx_4alkyloxy, karboxylu, Cx_4alkyloxykarbonylu, Cx_4alkylkarbonylu, fenylCx_4alkylu, piperidinylu, NR12R13, RA a Cx_4alkylu substituovaného pomocou RA alebo NR12R13.
Tak, ako Je používaný v predchádzajúcich definíciách a tiež ďalej u texte, znamená termín halo generický názov pre fluór, chlór, bróm a Jód; C3_xcykloalkyl je generický názov pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklpentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; Ci_4alkyl definuje nevetvené alebo vetvené nasýtené uhľovodíkové radikály majúce 1 až 4 uhlíkové atómy, ako sú napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, 1-me tyle tyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetyletyl a podobne; Ci_4alkyl zahrnuje Cx_4alkyl a jeho vyššie homológy majúce 5 alebo 6 uhlíkových atómov, ako sú napríklad pentyl, 2-metylbutyl, hexyl, 2-metylpentyl a podobne; polyhaloCi_4alkyl je definovaný ako polyhalosubstituovaný Ci_4alkyl, predovšetkým Ct._4alkyl substituovaný 1 až 6 atómami halogénu, predovšetkým
difluór alebo tifluórmetyl; polyhaloCi_Aalkyl je definovaný ako polyhalosubstituovaný Ci_Aalkyl.
Het1, Het2 a Het-3 zahrnujú všetky možné izomérne formy heterocyklnv uvedených v definíciách Het1,
napríklad triazolyl pyrolyl tiež zahrnuje
2H-pyrolyl;
zahrnuje
1, 2, 4-triazolyl a 1, 3, 4-triazolyl;
oxadiazolyl zahrnuje
1, 2, 3-oxadiazolyl,
1, 2, 4-oxadiazolyl.
1, 2, 5-oxadiazolyl a
1, 3, 4-oxadiazolyl;
tladiazolyl zahrnuje
1, 2, 3-tiadiazolyl,
1, 2, 4-tladiazolyl.
1, 2, 5-tiadlazolyl a 1, 3, 4-tladlazolyl;
pyranyl zahrnuje 2H-pyranyl a 4H-pyranyl.
Heterocykly reprezentované zlúčeninami Het1, Het® a HeĽ môžu byt pripojené k zvyšku molekuly definovanej vzorcom ¢1) prostredníctvom akéhokoľvek cyklického uhlíka alebo heteroatómu.
Preto napríklad ak je heterocyklom imidazolyl.
môže ísť od
1-imidazolyl
2-imidazolyl, 4-imidazolyl a 5-imidazolyl; ak je heterocyklom
5-tiazolyl;
tiazolyl, môže ísť o 2-tiazolyl, 4-tlazolyl heterocyklom triazolyl ak je môže ísť
1, 2, 4-trlazol-l-yl
1, 2, 4-triazol-5-yl
1,3,4-triazol-l-yl a
1,3, 4-triazol-2-yl; ak je heterocyklus benztiazolyl môže ísť o
5-benztiazolyl, 6-benztiazolyl a
7-benztlazolyl.
Farmaceutický prijateľné adičné soli uvedené vyššie sú
Ί
tvorené terapeuticky aktívnymi netoxickými formami kyslých adičných solí, ktoré sú schopné utvárať zlúčeniny definované vzorcom Cl). I*lôžu byť ľahko získané reakciou bázy s príslušnou kyselinou, ako sú anorganické kyseliny, napríklad kyseliny halovodíkové.
napr.
kyselina chlorovodíková, bromovodíková a podobne; alebo hydroxyoctová, kyseliny organické, napríklad octová, propánová,
2-hydroxypropánová, 2-oxopropánová, etándiónová.
propándiónová.
butáridiónová.
C Z)-2-butándiónová, C E)-2-butándiónová
2-hydroxybutándiónová,
2, 3-dihydroxybutándiónová
2-hydroxy-l, 2, 3-propántrikarboxylová, metánsulfónová.
etánsulfónová, benzénsulfónová
4-me ty lbenzénsulf ónová, cyklohexánsulfámová.
2-hydroxybenzoová
4-ainino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Soľná forma môže byť na druhú stranu premenená na svoju bázu reakciou a alkalickou látkou.
Zlúčeniny definované vzorcom
Cl) ktoré obsahujú kyslé protóny, môže by Ľ premenené na svoje terapeuticky aktívne?
netoxické formy adičných solí kovov alebo amínov pomocou reakcie s príslušnou organickou alebo anorganickou zásadou. Príslušná zásaditá soľ zahrnuje napríklad soli amoniaku, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako napr. lítium, sodík draslík horčík, soli kalcia a podobne, soli s organickými.
zásadami ako Je napr. benzatín, N-metyl-D-glukainín, 2-ainino-2-C Ilydroxymetyl) -1, 3-propándiol hydrabamínové aminokyselín, ako sú napríklad arginín, lyzín a podobne. Soli iá forma môže byĽ na druhu stranu premenená na svoju bázu reakciou s kyslou látkou.
Termín adičná soľ tiež zahrnuje hydráty adičné formy solveritov, ktoré môžu tvoriť zlúčeniny definované vzorcom (I).
Príkladmi takýchto foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.
N-oxidy predkladaných zlúčenín zahrnujú zlúčeniny definované vzorcom CD, kde Jeden alebo niekoľko atómov dusíka .je oxldovaných na takzvané N-oxidy. Napríklad Jeden alebo viac atómov dusíka akéhokoľvek heterocyklu definovaného pod Het1, Hetw a Het3 môžu byť N-oxidy.
Niektoré zo zlúčenín definovaných vzorcom (I) môžu tiež existovať v tautomérnych formách. Tieto formy, aj keď nie sú výslovne uvedené vo vyššie uvedenom vzorci, sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu. Napríklad hydroxyskupinou substituovaná triazlnová časĽ molekuly môže existovať tiež ako príslušná triazinónová forma; hydroxyskupinou substituovaná pyrimidínová Časť molekuly môže existovať tiež ako príslušná pyrimldinónová forma.
Termín stereochemicky izoinérne formy použitý vyššie
definuje všetky možné stereoizomérne formy.
v ktorých môžu existovať zlúčeniny definované vzorcom
CI). Len v prípadoch, kde
Je uvedené niečo iné, znamená chemický názov zlúčenín zmes všetkých možných stereochemicky izoinérnych foriem. kde uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoizoméry a enantioméry základného molekulového vzorca. Predovšetkým ide o R- alebo S-konfiguráciu stereogérinych centier, ktoré sú tu uvedené v zhode s názvoslovím používaným v Cheinical Abstracts. Stereochemicky izomérne formy zlúčenín definovaných vzorcom (I) sú samozrejme zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny definované vzorcom ¢1) a niektoré medziprodukty v
predkladanom vynáleze obsahujú Jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka. Čisté a zmiešané stereochemicky izomérne formy zlúčenín definovaných vzorcom CD sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu.
Tu používaný termín zlúčeniny definované vzorcom CD zahrnuje tiež ich N-oxidy, ich farmaceutický prijateľné adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy.
Číslovanie feriylového kruhu nesúceho substituent R“* Je uvedené nižšie a Je tu tiež ukázaná poloha R* substituentov na uvedenom fenylovom kruhu, ak nie Je uvedené niečo iné.
Atóm uhlíka nesúci dva fenylové kruhy a R* a -X-R5*’ substituenty Je tu oznaCovaný ako centrálny uhlíkový atóm.
Zvláštnou skupinou zlúCeriín sú zlúCeniny definované vzorcom
Rx predstavuje vodík.
di( C i _Aalkyl) amino, hydroxy, halo, ainirio, mono alebo
Ci-^alkyl, Cx_Aalkyloxy, Ce-^cykloalky.l, aryl, arylCx_Aalkyls
R- predstavuje aryl, Het1, C3_7cykloalkyl, Ci-^alkyl alebo Ci_«s,alkyl substituovaný Jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy, kyano, amino, mono alebo di<Cx_^alkyl>amino, Cx_Äalkyloxy, Cx_Äalkylsulfonyloxy, Cx_ílalkyloxykarboriyl, C3_7cykloalkyl, ary], a Het1, a ak Je X NR3*» potom Ra môže byť tiež Cx-^alkylkarbonyl alebo arylkarbonyl;
R* každý nezávisle predstavuje halo, polyhaloCx_Äalkyl,
Cx_Aalkyl, hydroxy, C1_d>alkyloxy, C x_Aalkylkarbonyloxy, merkapto, Cx_Aalkyltio, Cx-Äalkylsulfonyl, Cx_Äalkylsulfinyl, polyhaloCx_Aalkylsulfonyl, aryl, kyano, nitro, amino, mono a diC Cx_«s,alkyl) amino alebo < C i.-.j.alk ylkarbonyl) amino;
R® každý nezávisle predstavuje halo, polyhaloCx_Aalkyl, Cx_Aalkyl, hydroxy, Cx_Aalkyloxy, Cx_«.,alkylkarbonyloxy, merkapto, Cx_d>alkyltio, Cx_Aalkylsulf onyl, Cx_<í»alkyl sulfinyl, polyhaloCi_Äalkylsulfonyl, aryl, kyario, nltro, amlno, mono a diC Ci-^alkyl) amlno alebo (Ci-^alkylkarbonyl)amlno;
aryl predstavuje fenyl alebo fenyl voliteľne substituovaný Jedným, dvoma alebo troma substltuentml, pričom každý Je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej’ halo, hydroxy, Ľx-^alkyl, Ci_4alkyloxy, poly ha.loCx_^ alkyl, amlno, mono alebo di(Ci_4alkyl)amlno a fenyl;
HetA predstavuje heterocyklus vybraný zo skupiny obsahujúcej pyrolyl, pyroliriyl, imldazolyl, imidazoliriyl, pyrazolyl.
pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl, oxazoliriyl, izoxazolyl, tlazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tladiazolyl, oxadiazolyl, pyrldinyl, pyrimidlnyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, piperidinyl, plperazinyl, morfoliriy 1, tiomorfollnyl. dioxanyl, dlblany1, trltianyl, triazinyl, benzotienyl, lzobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzofurány1, berízo tlazolyl. benzoxazolyl, indolyl, izoindolyl, lndoliriyl.
purinyl, lH-pyrazoloC 3, 4-d) pyrimidlnyl, benzimidazolyl., chinolyl, izochlnolyl, cinolyl, ftalazinyl, chlnazollnyl.
chinoxaliriyl, tiazolopyridinyl; kde uvedené heterocykly môžu nezávisle byl' substituované Jedným alebo, kde je to možné, dvoma či troma substituentmi ktoré sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej hydroxy, merkapto, kyano, nltro,
Ct_4alkyloxy, diCCi_4alkyl)amlno, mono alebo
Cx_4alkyl amlno.
mono alebo diC Cx _4alkyl)aminokarbonyl alebo diC aryl) amlno,
Ci_4alkyloxykarbonyl, aryl, furanyl,
Cx _4alkylkarbonylpiperidinyl mono halo, polyhaloCi_4alkyl, pyrldinyl.
tienyl.
piperidinyl.
Ci-4alkyl substituovaný plperidlnylu.
hydroxy, amlno, mono alebo dl<Ci-4alkyl)amirio alebo pomocou
Cx_4alkyloxy, arylu
C3_7cykloalkylu.
Zaujímavou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny definované vzorcom (I), kde 6-azauracllová časť molekuly je pripojená k fenylovému
2.
kruhu v para alebo metá polohe relatívne k centrálnemu atómu uhlíka, najlepšie v polohe para
Vhodné
Je, aby
P bolo
0, 1 alebo 2, najlepšie 1 alebo
Vhodné
Je aby q bolo
0, 1 alebo 2, najlepšie 1 alebo
2.
Vhodné
Je, aby
R1 predstavoval vodík, hydroxy, halo, arnino
Ci-^alkyl,
Ct_Aalkyloxy alebo morio alebo diCi-<alkylamino;
predovšetkým vodík, metyl a hydroxy.
Vhodné
Je, aby Ra predstavoval ary. Het1, C3_^cykloalkyl
Ľi-d.alkyl. alebo Ci-^alkyl substituovaný Jedným alebo dvoma substituentmi. vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy. kyano, arnino, nono alebo diC Ci_^alkyl)arnino
C i -^alkylsul ťonyloxy, C i _Aalkyl oxykarbonyl, ary]., a ak .je X NR3, potom R° môže byt tie arylkarbony] .
Ci-^alkyloxy, Het1 a Het1tio;
Vhodné Je, aby R3 predstavoval vodík alebo metyl.
Vhodné Je, aby R'* predstavoval Ci_AaJ.kyl, halo, polyhaloCx-^alkyl alebo Ct-^alkyloxy.
Vhodné je, aby R!S nezávisle predstavoval Cx_Aalkyl, halu alebo Ci_Aalkyloxy.
Vhodné Je, aby Rn nezávisle predstavoval ĽA_ialkylsulfonyl, aminosulfonyl alebo fenylCi-^alkylsulforiyl.
Vhodné Je, aby každý R7 a RB bol nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-^alkyl, hydroxyCi_4alky]., dihydroxyCi_^alkyl. aryl, arylCi_<alkyl, Ci_4alkyloxyCi_^alkyl, mono alebo diCCi-^alkylJaminoCi-^alkyl, arylaminokarbonyl, arylaminotiokarbonyl, Het3aminokarbonyl, Het3aminotiokarbonyl, C3_7>cykloalkyl, pyridinylCi-^alkyl, Het3 a RA.
Vhodné Je. aby R* a R10 boli obidva nezávisle vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, Cx_^alkylom, Cx_<alkylkarbonyloxyCx_^ alkylkarbonylnm, hydroxyCi-^alkylkarbonylom, Cx-^alkyloxy karbonylkarbonylom, Hct3aminokarbonylom a R&.
Vhodné je.
aby R1® a R13 boli obidva nezávisle vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom a Cx_„alkylom.
Je vhodné, keď Het1 predstavuje hctcrocyklus vybraný zo skupiny obsahujúcej imldazolyl.
triazolyl, furanyl.
oxazolyl, tiazolyl.
tiazoliriyl.
tiadiazolyl.
oxadiazolyl.
pyridlnyl, pyrlmldlnyl.
pyrazinyl.
pipcridinyl.
pipcrazinyl, triazinyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl.
purinyl.
1H-pyrazoloC3, 4-d)pyrlmldlnyl.
berizimidazolyl.
tlazolopyridiriyl, oxazolopyridinyl, imidazoC2, 1 b)tiazolyl; kde
uvedené hctcrocykly môžu nezávisle byĽ voliteľne substituované
Jedným alebo, kde je to možné, dvoma C1 troma substituentmi.
ktoré sú nezávisle vybrané z Het®, R11 a Cx-4alkylu voliteľne substituovaného pomocou Het®, R11.
Je vhodné, keď Het® predstavuje furanyl, ticnyl alebo pyridlnyl; kde uvedené monocyklické hctcrocykly môžu nezávisle t>yĽ voliteľne substituované Cx_^alkylom.
Je vhodné, keď Het3 predstavuje pyrolj.dl.nyl» pipcridinyl., pipcrazinyl, morfollnyl, tlomorfolinyl; kde uvedené hctcrocykly môžu nezávisle byĽ voliteľne substituované jedným alebo, kde je to možné, dvoma či troma substituentmi, každým nezávisle vybraným
z Ci_4alkylu, Ct_Aalkyloxy, Cx_^alkyloxykarbonylu, Cx_4alkyl karboriylu, fonylCx—talkylu, pipcridinyl, NR1“R13 a Cx_^alkylu substituovaného pomocou NR1SR13.
Špeciálnymi zlúčeninami sú zlúčeniny definované vzorcom (1).
kde R* a Rs sú obidva nezávisle halo, polyhaloCi-^alkyl,
Cx_Aalkyloxy alebo aryl.
predovšetkým potom chlór alebo trifluórmetyl.
Ďalšími Špeciálnymi zlúčeninami sú zlúčeniny definované vzorcom Cl), kde R® predstavuje aryl. Het1, C3_7cykloalkyl alebo Cx_Aalkyl substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy, kyano, amino, mono alebo diCCi_4alkyl)amino, Ci-Aalkyloxy, Ci_Äalkylsulfonyloxy, Ct_Äalkyloxykarbonyl, C3_xcykloalkyl, aryl. aryloxy, aryltio a Het1, HeĽ-oxy a Hetxtio a ak Je X O, S alebo NR3, potom R2 môže byt tiež aminokarbonyl, aininotiokarbonyl, C x_4al.k ylkarbonyl, Ci_<alkyltiokarbonyl, arylkarbonyl alebo aryltiokarbonyl; najmä potom R2 Je oxadiazolyl, tiazolyl, pyriinidinyl alebo pyridinyl; kde uvedené heterocykly môžu nezávisle byt voliteľne substituované Jedným alebo, kde Je to možné, dvoma či troma substituentmi, každým nezávisle vybraným z Het2, R11 a Cx_^alkylu voliteľne substituovaného pomocou Het2 alebo R11.
Ďalšími špeciálnymi zlúčeninami sú zlúčeniny definované vzorcom Cl), kde X Je 0, S, NH alebo priama väzba, lepšie S alebo priama väzba, najlepšie potom priama väzba.
Preferovanými zlúčeninami sú zlúčeniny definované vzorcom Cl), kde q Je 1 alebo 2 a Jeden R* substituerit, najlepšie chlór, je v polohe 4.
Ďalšími prcferovariými zlúčeninami vzorcom Cl), kde p Je
J. alebo 2, sú zlúčeniny definované kde jeden alebo 2 Rs substituenty.
najlepšie chlór, sú or to polohe relatívne k centrálnemu atúrnu uhlíku
Viac preferovanými zlúčeninami sú zlúčeniny definované vzorcom Cl), kde 6-azaurac:ilová časť molekuly je v polohe para relatívne k centrálnemu atómu uhlíka.
P Je 2 a obidva R •jí substituenty sú chlór umiestené v centrálnemu atómu uhlíka; q Je la orto polohe relatívne k R* substituerit Je chlór v polohe 4.
Mimoriadne preferované zlúčeniny zahrnujú
2-C 3, 5-dichlór-4-Ľ C 4-chlórf enyl) C 2-pyrimidinyltio)metylJ f eriyl] -1, 2, 4-triazin-3, 5C2H, 4H)-dión;
2-C 3. 5-dlchlór-4-C ( 4-chlúrfenyl) E C 2-(. 4-pyridinyl) -4-tiazolylJ metyl]fenylJ-l, 2» 4-triazin-3, 5(2H, 4H)-diún moriohydrochlorid nionohydrát;
2-C3. 5-dichlúr-4-C(4-chlúrfenyl)C5-fenyl-l, 3» 4-oxadiazol-2-yDinetylJfenylJ-l, 2. 4-triazin-3, 5C2H, 4H)-diún;
2-C 3. 5-dichlúr-4-C < 4-chlúrfenyl)C 4-< 2-chlórfenyl)-2-tiazolyl]metyl]fenyl3-l, 2. 4-trlazin-3, 5<2H, 4H)-diún;
2-C 3, 5-dichlúr-4-C C 4-chlúrf enyl) E 4-C 3-chlúrfenyl) -2-tiazolyl] metyl]fenyl]-i, 2, 4-triazin-3, 5C2H, 4H)-diún;
2-C 3, 5-dichlúr-4-C < 4-chlúrf enyl) ( 2-pyridinyltio)rnetyl] f enyl] —1, 2. 4-triazin-3. 5C2H, 4H)-diún;
Ν-oxidy» farmaceutický prijateľné adičné soli a ich stereochemické izoinérne soli.
S cieľom zjednodušenia štruktúrneho vzorca zlúčenín definovaných vzorcom ¢1) bude od tejto chvíle skupina
reprezentovaná symbolom D.
Zlúčeniny definované vzorcom CI) mOžu byť všeobecne pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom CII), kde U1 Je vhodná odstupujúca skupina, ako Je napríklad atúm halogénu, s príslušným činidlom definovaným vzorcom CIII).
+ H—X—R1 (ΠΙ)
Uvedené reakcie môžu byť uskutočnené u reakčne Inertnom
solvente. ako Je napríklad acetonitril, N. N-dimetylforinainid, kyselina octová, tetrahydrofurán, etanol alebo Ich zmes. U prípade, že ako solvent účinkuje činidlo definované vzorcom ¢111), nie Je potrebné použiť žiadny ďalčí reakčne inertný solvent. Reakcia môže byť uskutočnená v prítomnosti zásady, ako Je napríklad 1,8-diazabicykloC5.4,0)undec-7-én, blkarbonát sodný.
etanolát sodný a podobne. Vhodné reakčné teploty ležia v rozsahu teplôt od -70 °C do teploty spätného chladenia.
V tomto a nasledujúcich preparátoch môžu byť reakčné produkty izolované z reakčného média a ak Je to nutné, ďalej purifikovarié podlá metúd včeobecrie známych v odbore, ako sú napríklad extrakcia, kryštalizácia, destilácia, triturácia a chromatografia.
Zlúčeniny definované vzorcom ¢1) môžu byť tiež pripravené cyklizáciou inedzlproduktu definovaného vzorcom CIV), kde L Je vhodná odstupujúca skupina, ako Je napríklad Ci_Äalkyloxy alebo halo, a E predstavuje prísluSnú elektrón priťahujúcu skupinu, ako Je napríklad ester, amid, kyanid, Ci_Aalkylsulfonyloxy a podobné skupiny; a eliminácia skupiny E vedie k získaniu triazíndiónu definovaného vzorcom CV). Uvedený reakčný postup Je analogický s postupom popísaným v patente ΕΡ-Λ-0,170, 316.
Niektoré zlúčeniny a medziprodukty, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu. môžu byť pripravené podľa. alebo analogicky s postupmi popísanými v. patentov ΕΡ-Λ-0,170,316 n ΕΡ-Λ-Ο, 232, 932.
Napríklad na schéme 1 Je zobrazený spôsob prípravy zlúčenín definovaných vzorcom <I), kde R1 Je vodík a X Jé priama väzba a kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom CI-a-1).
Ketón definovaný vzorcom <VI) môže byť podrobený reakcii s činidlom definovaným vzorcom <VII), kde Wa Je vhodná odstupujúca skupina, ako Je napríklad halogén v reakčrie inertnom solvente.
ako Je napríklad tetrahydrofurán, dietyléter, a v prítomnosti
vhodnej zásady, ako Je napríklad butyllítium, čo vedie k tvorbe medziproduktu definovaného vzorcom CVIII). Hydroxyskupina medziproduktu definovaného vzorcom CVIII) môže byť odstránená použitím vhodného činidla, ako Je napríklad forinamid v kyseline octovej alebo trietylsilánu v kyseline trifluóroctovej. čo vedie k získaniu medziproduktu definovaného vzorcom CIX), v ktorom môže byť nitroskupina následne redukovaná na amlnoskupinu, ktorá môže byt obratom premenená na 6-azauracllovú skupinu, ako Je popísané v patente ΕΡ-Λ-Ο, 170, 316, čo vedie k získaniu zlúčenín definovaných vzorcom <I-a-l).
Schéma 1
Navyše k reakčnému postupu uvedenému v schéme 1 môžu byĽ pripravené aj ďalšie zlúčeniny definované vzorcom (I), kde X Je priama väzba. Tieto zlúCenlny mOžu byť pripravené z ketónu definovaného vzorcom CX) ako východiskového materiálu (Schéma 2). Reakcia uvedeného ketónu definovaného vzorcom (X) s medziproduktom definovaným vzorcom (III). kde X Je priama väzba a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (Ill-a). vedie k vzniku zlúCeniny definovanej vzorcom (I). kde R1 Je hydroxy a X
Je priama väzba a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (I-a-2). Uvedená reakcia inGže byť uskutočňovaná inertnom solvente, ako Je napríklad tetrahydrofurán.
v reakCne dietyléter diizopropylacetamld alebo v ich zmesi, v prítomnosti
Je napríklad butyllítium, a voliteľne prítomnosti chlór trie tylsilánu. Alternatívne mOže byť medziprodukt definovaný vzorcom (ITI-a) najprv transformovaný na Grignardovo Činidlo, ktoré môže byĽ potom podrobené reakcii s ketónom definovaným vzorcom (X). Uvedené zlúCeniny definované vzorcom (I-a-2) mfižu byt ďalej premenené na zlúčeniny definované vzorcom (I), kde R1
Je Gi_&alkylnxyskupina reprezentovaná vzorcom (I-a-3) použitím skupiny transformujúcich reakcií známych v odbore. ZlúCeniny «definované vzorcom (I-a-2) mOžu byt tiež premenené na zlúCeniny definované vzorcom (T), kde R' Je halo a kde uvedené zlúCeniny sú reprezentovanú vzorcom (I-a-4). Vhodným postupom Je premena hydroxyskupiny ria atóm chlóru použitím vhodného Činidla, ako Je napríklad tionylchlorid. Uvedené zlúCeniny definované vzorcom (I-a-4) mOžu byĽ ďalej premenené na zlúCeniny definované vzorcom (I), kde
R1 Je amirio a kde uvedené zlúCeniny sú reprezentované vzorcom (I-a-5), pri použití .amoniaku alebo Jeho funkčného «derivátu inertnom solvente, ako Je napríklad tetrahydrofurán; alebo mOžu byť premenené na zlúCeniny definované vzorcom (I-a-3) použitím skupiny transformujúcich reakcií známych v odbore. Redukciou ketónu definovaného vzorcom (X) na Jeho prísluSný hydroxyderlvát definovaný vzorcom (XI) pri použití vhodného redukčného činidla, ako Je napríklad borohydrid sodný v reakčne inertnom solvente, ako Je napríklad voda, alkohol, tetrahydrofurán alebo ich zmes, s následnou premenou hydroxyskupiny na vhodnú odstupujúcu skupinu W*. ktorou mOže byť napríklad halogén» dochádza k vzniku medziproduktu definovaného vzorcom C XII). Reakciou tohoto medziproduktu definovaného vzorcom CXII) s medziproduktom definovaným vzorcom CIII) vo vhodnom solvente, ako Je napríklad tetrahydrofurán, N,N-dimetylformamid, acetoriitril, kyselina octová» etanol alebo ich zmes, a voliteľne v prítomnosti vhodnej zásady, ako Je napríklad 1,8-diazabicyklo¢5.4.0)undec-7én alebo bikarbonát sodný, dochádza k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom CI), kde R1 Je vodík a kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom CI-b).
Alternatívne miľižu byť medziprodukty definované vzorcom CXI) priamo trarisformované na zlúčeniny definované vzorcom ¢1-5), kde
X Je S a kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom ¢1-5-1), pri. použití vhodného činidla obsahujúceho merkaptoskupinu, ktoré je definované vzorcom R^-SH, vo vhodnom reakčnom solvente, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina metánsulfónová a trif luórinetánsulfónová alebo podobné kyseliny. Zlúčeniny definované vzorcom ¢1) môžu byť pripravené tiež z ketónu definovaného vzorcom C X), kde: Rx Je vodík a -X-Rffi Je -NH-CC =0)--Caryl alebo C.-Ôalkyl) a kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom CI-c). V tomto postupe podrobený pri zvýčenej teplote mravčej, alebo Jeho funkčným definovaný vzorcom C XIII) Je definovaný vzorcom CXIV), ktorý
Je ketón definovaný vzorcom (X) reakcii s formamidom v kyseline der ivá tom. Výsledný medziproduk t l iydrolyzovaný na príslučný am í n môže byť ďalej podrobený reakcii
s medziproduktom definovaným vzorcom <XV), kde W3 je vhodná odstupujúca skupina, v prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad pyridín, voliteľne v prítomnosti reakčne inertného solventu, ako je napríklad dichlórmetán.
Schéma 2
(Ι.ϊ-5)
Zlúčeniny definované vzorcom (I) kde X Je priama väzba a R® Je heterocyklus kde uvedené zlúčeniny sú včeobecne reprezentované vzorcom
CI-d), môžu cyklizáciou príslušného byť ľahko pripravené medziproduktu. Iritr amolekulové aj
intermolekulové cyklizačné postupy sú možné a v schéme 3 sú uvedené niektoré príklady.
Východiskovým bodom Je premena kyarioskupiny medziproduktu definovaného vzorcom C XVI) na karboxylovú skupinu, čo vedie k tvorbe medziproduktov definovaných vzorcom CXVII) pri použití techník známych v odbore, ako Je napríklad kombinácia kyseliny sírovej a kyseliny octovej vo vode, ktoré môžu byť ďalej podrobené reakcii za vzniku acylhalogenidov definovaných vzorcom CXVIII). napríklad derivát acylchloridu môže byť pripravený pri použití tioriylchloridu.
Schéma 3
Medziprodukt definovaný vzorcom C XVIII) môže byť podrobený reakcii s modziproduktoin definovaným vzorcom CXIX a), kde Y Jc 0. S alebo NR3, za vzniku medziproduktu definovaného vzorcom C XX) v prítomnosti zásady, ako Jc napríklad pyrldln. Uvedený mcdzlprodukt definovaný vzorcom CXX) môže byt ďalej cyklizovaný na zlúCeninu definovanú vzorcom CI), kde -X-Ra Jc voliteľne substituovaný benzotiazol alebo benzoxazol, kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom CI-d-1), v prítomnosti vhodného solvcntu, ako Je napríklad kyselina octová, a to pri zvýäcricj teplote, najlepäic pri spätnom chladení. Môže byĽ vhodné pripraviť zlúCenlny definované vzorcom CI-d-1) bez Izolácie incdzlproduktov definovaných vzorcom CXX) . Analogicky môže byť
medziprodukt definovaný vzorcom C XVIII) podrobený reakcii s incdzlproduktom definovaným vzorcom CXIX-h), čo vedie k vzniku medziproduktu definovaného vzorcom CXXI), ktorý Je cyklizovaný na zlúčeninu definovanú yzorcnm Cl), kde X- Ra Jc voliteľne: 3 -substituovaný 1,2, 4 -oxadiazol a kde uvedenú zlúčenina Jc reprezentovaná vzorcom Cl--d--2), v reakčné inertnom solvcnte, ako Jc napríklad toluén, pri zvýSenej teplote, riaJlcpSic pri spätnom chladení. Analogicky môže byť tiež medziprodukt definovaný vzorcom CXVIII) podrobený reakcii s incdzlproduktom definovaným vzorcom CXIX c), kde Y je U, S alebo NR3, čo vedie k vzniku incdzlproduktu definovaného vzorcom CXXII), ktorý Jc cyklizovaný na zlúčeninu definovanú vzorcom II), kde -X R’12 Jc voliteľne subr. ti tuovaný
1, 2» 4 triazol.
1, 3, 4 -tiad'j.azol alebo
1, 3, 4 -oxadiazol a kde zlúčeniny sú reprezentované vzorcom <1 d- 3), vo vhodnom solvcnte.
ako Jc napríklad fosťorooxylchlorid.
Analogicky môže byť tiež medziprodukt definovaný vzorcom
C XVIII) podrobený reakcii s medziproduktom definovaným vzorcom
CXIX-d), kde Y Jc ϋ, S alebo NR3, čo vedie k vzniku medziproduktu definovaného vzorcom C XXIII), ktorý Je cyklizovaný na zlúčeninu definovanú vzorcom CI), kde -X-R® Jc voliteľne substituovaný
1, 2, 4-triazol, 1, 3, 4--tiadlazol alebo 1, 3, 4-oxadiazol a kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom <I--d-4), v reakčne inertnom solvente, ako Jc napríklad toluén, a v prítomnosti ’Ά kyseliny; alebo ktorý Je cyklizovaný na zlúčeninu definovanú vzorcom (I), kde -X-R2 Je dlsubstltuovaný 1,3,4-triazol a kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom CI-d-5).
Nltrllové deriváty definované vzorcom C XVI) môžu byť tiež podrobené reakcii s hydroxylamínhydrochlorldom alebo Jeho funkčným derivátom, čo vedie k vzniku medzlproduktu definovaného vzorcom C XXIV), ktorý môže byť podrobený reakcii s medzlproduktom definovaným vzorcom C XXV), čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom Cl), kde -X-R2 Je voliteľne 5-substltuovaný 1, 2, 4-tladlazol alebo 1, 2, 4-oxadlazol a kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom CI-d-6), v reakčne inertnom solvente, ako
Je napríklad metanol, butanol alebo ich zmes.
a v prítomnosti zásady, ako Je napríklad metanolát sodný.
Zlúčeniny definované vzorcom CI-d), kde heterocyklus Je substituovaný
2-tlazolyl a kde uvedené zlúčeniny sú r epr ezen t o varié vzorcom CI-d-7), môžu byť pripravené reakciou medzlproduktu definovaného vzorcom CXVI) s hydrogensulfldom alebo jeho funkčným derivátom, v reakčne inertnom solvente, ako Je napríklad pyrldín, voliteľne v prítomnosti vhodnej zásady, ako Je napríklad trietylamín, čo vedie k vzniku medzlproduktu definovaného vzorcom C XXVI), ktorý môže byť potom podrobený reakcii s medzlproduktom definovaným vzorcom C XXVII) alebo Jeho funkčným derivátom, ako Je napríklad Jeho ketalderlvát, v
reakčne inertnom solvente, ako Je napríklad etanol a voliteľne v prítomnosti kyseliny, ako Je napríklad hydrogenchlorld.
(XVI)
ZlúCeniny definované vzorcom tl-d), kde heterocyklus J»2 substituovaný pomocou 5--tlazolyJ.u a R1 Je vodík a kde uvedenú zlúčeniny sú reprezentované vzorcom Cl-d-tí), môžu byť pripravené pomocou nasledujúceho reakčného postupu zobrazeného v schéme 4.
Schéma 4
Iniciálne Jc inedziprodukt definovaný vzorcom CXXV111), kde H
Je chrániaca skupina, ako Jc napríklad Ľi_Aalkylkarbonyl, podrobený reakcii s tlazolovým derivátom definovaným vzorcom
CXXIX) v prítomnosti vhodnej butyllítium, v reakčné Inertnom zásady, ako Je napríklad solvcntc, ako napríklad v tetrahydrofuráne, čo vedie k vzniku medziproduktu definovaného vzorcom C XXX). Môže byť vhodné uskutočniť uvedenú reakciu v inertnej atmosfére pri nlž&cj teplote, najlcpôle pri teplote -7U ~U. Hydroxyskuplna a chrániaca skupina P uvedených inedziproduktov (XXX) môže byť odstránená použitím postupov známych v odbore, ako Je napríklad použitie chloridu clnatého a kyseliny chlorovodíkovej v kyseline octovej. Čo vedie k tvorbe medzlproduktu definovaného vzorcom (XXXI), v ktorom amlnoskupina mOžo byť ďalej premenená na b-azauracilovú časť molekuly podľa postupu popísaného v patente EP-A-0,17L1, 316, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (I-d-8).
Zlúčeniny definovanú vzorcom (I-d), kde hcterocyklus Je 4-tiazolyl a kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (l-d-9), môžu byť tiež pripravené nasledujúcim reakčným postupom uvedeným v schéme 5.
Schéma 5
. ť** o-l·—ôt ο*\η,-ιι c/Suj-r (XXXI!) (XXXIII) bilo
(ld-9)
ľledziprodukt definovaný vzorcom (XV1IX) Je podrobený reakcii s Ľrignardovým činidlom definovaným vzorcom RĽHal*lgtír alebo Jeho funkčným derivátom, čo vedie k vzniku medzlproduktu definovaného vzorcom (XXXII), ktorý mOžo byť haiogenovaný, najlepšie brémom, a v a-polohe pri použití vhodného činidla, ako Je napríklad trimetylfcnylamónlum tribromid v tetrahydrofuráne, čo vedie k vzniku medzlproduktu definovaného vzorcom (XXXIII). Uvedený medziprodukt (XXXIII) mOžc byť potom podrobený reakcii s tioamidoin definovaným vzorcom (XXXIV) za vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (l-d-9), v reakčne inertnom solvcnte, ako Je napríklad etanol, a to pri zvýSenej teplote, najlepšie pri spätnom chladení.
2b
Zlúčeniny def inované vzorcom C i) môžu byť tiež vzájomne premenené pomocou nasledujúcich postupov transformácie funkčnej skupiny, ktorých niektoré príklady sú uvedené vyššie.
Zlúčeniny definované .vzorcom Cl) môžu byĽ tiež premenené na prísluSné N-oxidy použitím metód známych v odbore na premenu trlvalentného dusíka na Jeho N-oxld. Uvedená N-oxidačná reakcia môže byť vžeobecne uskutočnená reakciou východiskového materiálu definovaného vzorcom
Cl) s 3-tenyl-2-Cfenylsulfonyl)oxazlridínom alebo príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom.
Príslušné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíka peroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napr.
peroxid sodný, peroxid draselný;
príslušné organické peroxidy môžu zahrnovať peroxokyseliny, ako napríklad tierizénkarboperoxovú kyselinu alebo halosubstituovanú benzénkarboperoxovú kyselinu, napr .
-cl ílór benzénk ar boper oxovú peroxoalkánovú kyselinu napr. peroxooctovú kyselinu, alkylhydroperoxidy.
napr.
t-butyl liydr operoxid. Vhodnými solventmi sú napríklad voda nižšie alkanoiy, napr. etanol a podobne, uhľovodíky.
napr .
toluén ketóny, napr. 2-butanón, halogenované uhľovodíky, napr.
dichlórmetán a zmesi týchto solventov.
Čisté stereochemicky izomérne formy týchto zlúčenín
definovaných vzorcom (1) môžu byť získané postupmi známymi v odbore. Uiastereoizoméry môžu byt separované fyzikálnymi metódami, ako sú napríklad selektívna kryštalizácia a chromatogratické techniky, napr. protlprúdová distribúcia, kvapalinová chromatografla a podobne.
Niektoré zo zlúčenín definovaných vzorcom Cl) a niektoré z ich medziproduktov, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu obsahovať asymetrický atóm uhlíka. Čisté stereochemické izomérne formy uvedených zlúčenín a uvedených medziproduktov môžu byt získané pomocou postupov známych v odbore. Uiastereoizoméry môžu byť napríklad separované pomocou fyzikálnych metód, ako sú napríklad selektívna kryštalizácia alebo chromátografické
2b techniky, napr. protiprúdová distribúcia, kvapalinová chromatografia a podobné metódy, tnantioméry môžu byť získané z racemických zmesí premenou uvedených raceínických zmesí s vhodnými rozpúšťajúcimi látkami, napríklad chirálnymi kyselinami, na zmesi diastereoizomérnych solí alebo zlúčenín; a následnou separáciou uvedených zmesí diastereoizomérnych solí alebo zlúčenín pomocou napríklad selektívnej kryštalizácie alebo chromatografických techník, ako Je napríklad kvapalinová chromatograťia a podobné metódy; a napokon premenou uvedených separovaných diastereoizomérnych solí alebo zlúčenín na korešpondujúce enantioinéry. Čisté stereochemicky izomérne formy môžu byť tiež získané z čistých stereochemických izomérnych foriem príslušných
medziproduktov a východiskových materiálov pri predpoklade, že prebiehajúce reakcie sa vyskytujú stereošpecificky.
Alternatívny spôsob separácie enantiomérnych foriem zlúčenín definovaných vzorcom Cl) a medziproduktov zahrnuje použitie kvapalinovej chroinatogratie, kvapalinovej chromatograf ie pri použití chirálnej stacionárnej fázy.
Niektoré z medziproduktov a východiskových materiálov, ako sú použité v reakčných postupoch uvedených vyššie, sú známe zlúčeniny a môžu byť komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené podľa postupov známych v odbore.
lL-b, tiež známy ako eozinofily diferencujúci faktor CĽDl·)» alebo eozlnofilné kolónie stimulujúci faktor Cto-ĽSl·), Je hlavný faktor určujúci prežívanie a diferenciáciu eozinofilov a hrá preto kľúčovú úlohu v infiltrácii eozinofilov do tkanív. Existuje dostatočné množstvo dôkazov, že influx eozinofilov Je dôležitým patogénnym Javom v prípade bronchiálnej astmy a alergických chorôb, ako sú napríklad cheilitls, syndróm dráždivého tračriíka, ekzém, žlhľavka, vaskulitida, vulvitída, chladová alergia, □topická dermatitída, poiinóza, alergická rinitída a alergická konjuktivitída; a ďalšie zápalové choroby, ako sú napríklad eozinotilný syndróm, alergická angitída, eozinotilná fascltída, eozinofllná penumónla, syndróm Hlt, ldiopatlcká eozinofília.
eozino f ilná myaigia, podobné cl íor oby.
Ľr ol inova ct íor oba.
uicerúzna kolitída «1
Predkladané zlúčeniny tiež inhibujú tvorbu ďalších cylokínov, ako sú napríklad monocytárny chemotaktický pro'teín-1 a -3 <I*IČP-1 a FlCP-3) . MCP-i Je známy tým, že priťahuje T bunky, ktoré produkujú predovšetkým IL-5, a monocyty, o ktorých Je známe, že účinkujú synergicky s eozinofílmi (Carr et al., 1994, Immunology, 9i, 3952-3656). MCP-3 tiež hrá úlohu v alergickom zápale a Je známe, že mobilizuje a aktivuje bazofilné a eozinofilné leukocyty ČBaggiolini et al., 1994, Immunology Today, 15Č3). 127-133).
Predkladané zlúčeniny nemajú žiadny alebo len malý ef'ekt na tvorbu iných chemokínov, ako sú napríklad granulocyty-makrofágy eLimulujúci faktor ČUľl-ĽSF), čo ukazuje, že súčasné inhitiítory IL-5 neúčinkujú ako širokospek trálne imunosupr'esíva.
Selektívny inhibičný ef'ekt na chemokíny, ktorý majú predkladané zlúčeniny, môže tiyť demonštrovaný in viĹr o meraním clieiiiukíiiuv v ľudskej krvi. Tieto výsledky pre IL-5 sú uvedené nižšie v experimentálnej časti. In vlvo pozur'ovania, ako .je napríklad inliibícia eozinofílie v myšacom uchu, inliibícia krvnej eozinofílie na modeli myši Ascaris, zníženie tvorby 1L-5 v sér e a expresia mRNA pre IL-5 v slezine indukovaná protilátkami proti CĎ3 u myší a inliibícia alergénom alebu Šephadexom indukovaného j.n f luxu eozino filov u morčaťa, ukazujú na užitočnosť predkladaných zlúčenín v liečbe zápalových chorôb spôsobených eozinoŕilmi.
Predkladané inhi’bíLory tvorby IL-5 sú per orálne aktívnymi zlúčeninami.
Vzlil'adom na vyššie uvedené farmakologické vlastnosti môžu byť použité zlúčeniny definované vzorcom ČI) ako liek. Predkladané zlúčeniny môžu byť predovšetkým použité pri výrobe liekov pre terapiu zápalových chorôb spôsobených eozinofilmi, ako
2Η .je uvedené vyššie, predovšetkým potom v prípade bronchiálnej astmy, atoplckej dermatitídy, alergickej ririitídy a alergickej konjuk Ľivitldy.
Vzhľadom na úžitok zlúčenín definovaných vzorcom C i) Je predkladané metóda liečby teplokrvných živočíchov vrátane človeka trpiacich zápalovými chorobami spôsobenými eoziriofiimi, predovšetkým bronchiálnou astmou, atopickou dermatitídou, alergickou rinitídou a alergickou konjuktlvitldou. Uvedené metódy sú zložené zo systémového alebo topického podania účinného množstva zlúčeniny definovanej vzorcom CD, N-oxldu, farmaceutický prijateľnej adičnej soli, alebo JeJ možnej
stereoizomérnej formy teplokrvným živočíchom vrátane človeka.
V predkladanom vynáleze sú tiež zahrnuté preparáty pre terapiu zápalových chorôb spôsobených eozino f-ilmi, ktoré sú tvorené účinným množstvom zlúčeniny definovanej vzorcom CD a farmaceutický prijateľným nosičom alebo dilueritom.
Pri príprave farmaceutického preparátu tohoto vynálezu Je použité terapeuticky účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny vo forme bázy alebo vo forme adičnej soli. Aktívna zložka Je zmiešaná dôkladne s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mat veľké množstvo foriem v závislosti od typu preparátu určeného
na podanie. Ileto farmaceutické preparáty Je žiadúce pripraviť v Jednotkových dávkovacích formách, pre systémové podanie, ako Je napríklad perorálne, perkutánne alebo parenterálne podanie; alebo toplcké podanie, ako Je napríklad podanie inhalačné, nosný sprej, očné kvapky alebo krém, šampón a podobne. Napríklad pri príprave preparátov v perorálnej dávkovacej forme môže byť použité akékoľvek obvyklé farmaceutické médium, ako Je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobne, určené pre perorálne tekuté preparáty, ako sú suspenzie, sirupy. elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikačné, väzbové a dezintegrujúce látky a podobne, v prípade práškov, piluliek, kapsullek a tabliet. Kvôli Jednoduchosti podania predstavujú tablety a kapsulky najvýhodnejšiu perorálnu dávkovaciu Jednotkovú
2y formu, v prípade kLoreJ sú samozrejme použité pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych preparátov Je nosič obvykle tvorený sterilnou vodou, aspoň z veľkej časLi, avšak môžu byt POUžiLé aj Iné zložky, napríklad s cieľom zlepšenia rozpustnostl. RozLokmi určenými na injekčné podanie môžu byĽ napríklad salinický roztok, roztok glukózy alebo zmes sallnického a glukózového roztoku. FIQžu byt tiež pripravené suspenzie určené na injekčné podanie. V tomto prípade môžu byĽ použité príslušné tekuté nosiče, suspendujúce .Látky a podobne. V preparátoch vl«odnýcli na perkutánne podanie Je nosič voliteľne Lvoreriý perietráciu zvyšujúcimi látkami a/alebo vhodnými navlhčujúclml látkami. voliteľne skombinovanými s vhodnými adlLlvami
akéhokoľvek pôvodu, ktoré sú obsiahnuté v malých množstvách.
ktoré nespôsobujú žiadne významné nežladúce účinky na kožu.
Uvedené adltlva môžu uľahčovaĽ podanie na kožu a/alebo môžu byĽ užitočné pri príprave požadovaných preparátov. lieto preparáty môžu byĽ podané rôznymi spôsobmi, napríklad Lransdermálne alebo nanesením masti. Ako príslušné preparáty na topické podanie môžu
L>yĽ uvedené všetky preparáty obvykle používané pre topicky podávané lieky, napr. krémy, gély, obväzy, šampóny, tinktúry.
pasty, masti, na rany, prášky a podobne. Aplikácia uvedených preparátov môže byĽ aerosolnm, napr. s propeleritom, ako Je napríklad dusík, oxid uhličitý, freón alebo bez propelentu, ako Je naprIkLad sprej s pumpičkou, kvapky, pieĽové mlieka alebo vo
forme polotuhých preparátov, ktoré môžu byĽ aplikované pomocou tampónu. Ako polotuhé preparáty môžu byĽ použité predovšetkým masti na rany, krémy, gély, masti a podobne.
Je mimoriadne výhodné formulovaĽ vyššie uvedené farmaceutické preparáty v dávkovacej jednotkovej forme kvôli Jednoduchosti podania a Jednoduchosti dávkovania. Dávkovacia Jednotková forma môže byĽ použitá v špecifikácii a v patentových nárokoch tu uvádzaných ako tyzikálne diskrétne Jednotky vhodné ak
Jednotkové dávky, pričom každá Jednotka obsahuje určené množstvo aktívnej zložky, ktoré
Je vypočítané tak, aby vytvorilo požadovaný terapeutický etekt v spojení s požadovaným f-armaceu tickým nosičom.
Príkladmi takýchto dávkovacích
3U jednotkových roriem sú tablety ivrňtane tabliet so žliabkom a potiahnutých tabliet), kapsulky, pilulky, balíčky práškov, oblátky, roztoky alebo suspenzie pre injekčné podanie, lyžice a lyžičky a podobne a ich oddelene násobky.
b cielom zvýšenia rozpustnosti a/alebo stability zlúCenm definovaných vzorcom 11) vo -farmaceutických preparátoch rndže byt vhodné použiť ď-, a- alebo τ-cykiodextriny alebo ich deriváty.
liež použitie cfalSlch scilventov, ako sú napríklad alkoholy, moze zlepsovat rozpustnost a/alebo stabilitu zlúčenín definovaných vzorcom ll) vo farmaceutických preparátoch.
v prípade vodných preparátov sú samozrejme vhodnejčie adičné soli predme tnýcl i
zlúčenín v dčsledku ich vyššej rozpustnosti vo vode
Príslušné cyklodextríny sú ce-, a- alebo τ-cyklodextríny, alebo ich étery a zmiešané étery, kde Jedna alebo viai' hydroxyskupíri arihydrogJ.ukózových Jednotiek cyklodextríriu je substituovaná Gx_.Aalkylom, predovšetkým metylom, etylom alebo izopropylom, napr. náhodne metylovariý a-ĽL); hydroxyĽi_ôalkylom, predovšetkým hydroxyetylom hydroxypr opyloin alebo hydroxybutylom;
karboxyĽt-Aalkylom, predovšetký karboxymetylom alebo karboxyetylom; Ľ A._Aalk ylkar bony lom, predovšetkým ace tylom; Ľi_Aaikyl oxykarboriylĽi_Aalkylom alebo karboxyĽ i-^alkyloxyĽi-A- alkylom, predovšetkým karboxyinetoxypropylom alebo karboxyetoxy- propylom;
i_AalkylkarbQnylaxyĽi_Aalkylom, predovšetkým 2-acetyloxy-·
propylom. Mimoriadne komplexuJúce a solubillzujúce sú e-ĽD,
náhodne metylovarié a-ĽL), 2, b-dimetyl-B-ĽD, 2-hydroxyetyl-a-ĽL),
2-hydroxyetyl-c-ĽL), 2-hydroxypropyl-x-ĽL) a C2-karboxymetoxy) propyl-a-ĽU a predovšetkým 2-hydroxypropyl-a-ĽL) (2-HP-a-ĽD) .
lermín zmiešané étery označuje deriváty cykiodextrínov, kde aspoň dve hydroxyskupiny cykiodextrínov sú esteritikované rOznymi skupinami, ako sú napríklad hydroxypropyl a hydroxyetyl.
Priemerná mólová substitúcia (1*1.5.) Je používané ako miera priemerného počtu móiov alkoxyjednotiek na múl anhydroglukézy. Hodnota 1*1.8. môže byt určená rOznymi analytickými technikami.
najlepšie pomocou limobnostnej spekbrómetrie. 1*1.S. hodno L y ležia v rozmedzí U, 12b až 1(J.
Priemerný substitučný stupeň sa vzťahuje na priemerné množstvo substituovaných hydroxylov ria Jednotku anhydroglukózy. Hodnota D. S. môže by Ľ určená rôznymi analytickými teclmikami, najlepšie pomocou hmotnostnej spektrometrie, U.S. hodnoby ležia v rozmedzí U, 12b až 3.
V dôsledku ich vysokého zlúčeniny definované vzorcom pri označení a identifikácii stupňa selektivlLy inhibícle 1L-5 sú
CD a popísané vyššie tiež užitočné receptorov. Na tento cieľ musia byt
zlúčeniny.
ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, označené najlepšie výmenou, alebo úplnou, jedného alebo viacer ýcf i atómov v molekule lcl i rádioak tívnymi izo topml.
Príkladom zaujímavých značenýcl i zlúčenín sú zlúčeniny obsahujúcu aspoň Jednu haloskuplnu, ktorá Je Lvorená rádioaktívnym izotopom
Jódu, brómu alebo fluóru; alebo týmito zlúčeninami sú zlúčeniny obsahujúce aspoň Jeden atóm J,Ľ alebo atóm trítia.
ZvlášLna skupina Je zložená zo zlúčenín definovaných vzorcom
CD, kde R’’ a/alebo R“* sú rádioaktívne halogénové atómy. V zásade
Je každá zlúčenina definovaná vzorcom C ľ), ktorá obsahuje atóm halogénu. vhodná na označenie rádioizotopom pomocou náhrady halogénového atómu vhodným izotopom. Halogénovými
vlíodnými pre tieto ciele sú rádioaktívne Jodidy, rádioizotopmi napr . 1 I, ΐ'Γϊ*Ι. ,SWI, rádioaktívne bromidy, napr. 7RBr 7ABr, 77Br a θίϊΒΓ· a r ádioak tí vrie f luor idy.
napríklad ,PF. Zavedenie rádioaktívneho halogénového atómu môže byĽ uskutočnené vhodnou výmennou reakciou, alebo pomocou postupov popísaných vyššie na prípravu halogénovýcli derivátov definovaných vzorcom Cl).
Ďalším zaujímavým typom značenia rádioizotopom Je substitúcia atómu uhlíka atómom ’XC. alebo substitúcia atómu vodíka atómom trítia.
Z tohoto dôvodu môžu byť rádioaktívne značené zlúčeniny
3'2 definované vzorcom Cl) použité v procese špecifického značenia rcceptorových miest v biologickom materiáli. Uvedený proces je tvorený krokmi a) značenia zlúčeniny definovanej vzorcom Cl) rádioizotopom, b) pridania tejto zlúčeniny značenej rádioizotopom k biologickému preparátu a následne c) detekcie emisií zo zlúčeniny značenej rádioizotopom. Termín biologický materiál zahrnuje všetok materiál biologického pôvodu. Predovšetkým ide o vzorky tkanív, plazmu alebo telové tekutiny, ale biologický materiál sa týka tiež živočíchov, predovšetkým teplokrvných, alebo ich častí, ako sú ich orgány.
Rádioizotopom značené zlúčeniny definované vzorcom Cl) sú
tiež užitočné ako látky pre skríning, či testovaná zlúčenina má schopnosť obsadiť alebo sa viazať na konkrétne receptorové miesto. Stupeň náhrady zlúčeniny definovanej vzorcom CD z takéhoto konkrétneho rer.eptorového miesta testovanou zlúčeninou ukazuje na schopnosť zlúčeniny účinkov ako agontsta, antagonlsta alebo zmiešaný agonista/aritagonic.ta uvedeného receptora.
Ak sú používané analýzy J.n vivo. sú rádioizotopom značené zlúčeniny podávané v príslušnom preparáte živočíchovi a umiestenie uvedených zlúčenín Je detegované použitím zobrazovacích techník, ako sú napríklad Single Photon Emlssion
Computer ized 1 omography C SPELI) alebo Positrori
Emlssion
Iomography CPtl) a podobne, lýmto spôsobom môže byť detegované
rozloženie konkrétnych receptorových miest v tele a môžu byť tak vizualizované pomocou zobrazovacích metód uvedených vyššie orgány obsahujúce uvedené receptorové miesta. Tento proces zobrazenia orgánu spočívajúci v podaní rádioizotopom značenej zlúčeniny definovanej vzorcom Cl) a v detekcii emisií z rádioaktívnej zlúčeniny tiež tvorí časť predkladaného vynálezu.
Všeobecne leží terapeuticky účinné denné množstvo látky v rozmedzí 0,01 mg/kg až 50 mg/kg telesnej váhy, predovšetkým v rozmedzí 0,05 mg/kg až 10 mg/kg telesnej váhy. Metóda liečby môže tiež zahrnovať podanie aktívnej zložky v režime dvoch alebo štyroch dávok za deň.
Príklady realizácie vynálezu
Experimentálna časť
Nižšie použivaný termín Hl znamená izbová teplota, IHl· znamená tetrahydrofurán, ttUAc znamená etylacetát, L)I*IF znamená N, N-dlmetyltormamid, I*I1K znamená metylizobutylketón, D1PL· znamená diizopropyléter a HfJAc znamená kyselinu octovú.
A. Príprava medzlproduktových zlúčenín
Príklad A.l
a) Roztok 4-chlór-3-( trifluórmetyDbenzénacetonitrilu ((),14 moJ.) v IHl· CLUíJ ml) bol pridaný po kvapkách pri izbovej teplote k roztoku 1, 2, 3-trlohlór-b-nitrobenzénu (IJ, 114 mol) a N,N,N-trietylbonzénmetánamínlumchloridu (3 g) v NaUH ClbU ml) a IHl· (i(JU ml). Zmes bola premiešavaná počas 2 hodín, potom naliata na ľad, okyslená pomocou roztoku koncentrovanej HG1 a extrahovaná pomocou CHaCl2. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrovaná a so.Lvent bol. odparený. Rezíduum bo In kryštalizovaná z DIPL. Precipltát bol pretiltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku 41.1,4 g CHb, b%) ( ±) -2, B-dichlór-eŕ-L4-chlór
-3-( trif luórinetyJ.) fenylJ-4-nitrobenzénacetonitrilu (medzlproduk t
b) Roztok inedziproduktu (1) (U, (J4bb mol), Jódmetánu (U, UbíJb mol), KIJH (U, lbb4 mol) a N, N, N-trletyibenzénmetánamíniumchloridu (U, (J4bb mol) v toluéne (2UU ml) bol premiešaný pri bU ,JG počas 2 hodín. Zmes bola naliata do vody, okyslená pomocou 3N HG1 či extrahovaná pomocou GH2G1=. Urganická vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatogratlou na silikagéle (eluerits cyklohexán/ttUAc 3U/1U). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent boL odparený, čo viedlo k vzniku 11 g (bb%) (±)-2, b-dichlór-cŕ-L 4-chléi—3-( trifluórmetyl) tenyl J -cí-metyl-4-nltrobenzénacetoni34 trllu (medziprodukt 2).
c) Zmes inedzlproduktu (2) (0, 02bH mol) v metanole (200 ml) bola hydrogenovariá pri teplote 40 UU cez noc pomocou IX platiny na aktívnom uhlí (1 g) ako katalyzátore v prítomnosti 10X tiofénu v etanole ¢1 ml). Po vychytaní vodíka ¢3 ekvivalenty) bol katalyzátor prefiltrovaný cez cellt» premytý pomocou ĽH3II a filtrát bol odparený. Čo viedlo k vzniku 1U g C9UX) (±)-4-amino-2, G-dichlór-tf-Ľ 4-chlór-3-( trifluórmetyl)fenyl]-eí-metylbenzénacetoriitrilu Cmedziprodukt 3) .
Príklad A.2
a) Roztok NaNOÄ (0,0243 mol) vo vode (10 ml) bol po kvapkách pridaný pri teplote b “Ľ k roztoku inedzlproduktu C3) (0,0243 mol) v IlUAc C 7b ml) a koncentrovanej IIĽ1 ¢20 ml). Zmes ho.l a premiešavaná pri teplote 0 **Ľ počas 35 minút a potom po kvapkách pridaná k roztoku etylkyanoacetylkarbamoátu ¢0,0320 mol) a octanu sodného ¢112 g) vo vode ¢1300 ml) ochladenej na teplotu 0 “Ľ.
Zines bola premiešavaná pri teplote 0 'Ľ počas 4b minút.
Precipitát hol prefiltrovaný, premytý vodou a extrahovaný do UlaCla. Organická vrstva bola separovaná, premytá vodou, vysušená, pref-iltrovaná a solvent bol odparený. Čo viedlo k vzniku lb, 2 g ( +) -etyl-2-kyanoL L 3, b-dlchlór-4-L chlór-3-( tr.i. -
f luórmetyl) fenylJ -1-kyarioetylJ fenylJhydrozonoJ-1-oxoetylkarbamátu (medziprodukt 4).
b) Zmes medziproduktu (4) (0,0271 mol) a octanu draselného (0,0285 mol) v llfJAc (IbO ml) bola premiešavaná a spätne chladená počas 3 hodín a potom rialiata na lad. Precipitát bol prefiltrovaný, premytý vodou a extrahovaný do LtUAc. Organická vrstva bola separovaná, premytá vodou, vysušená, prefiltrované a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 12 g (8tíX) ¢+)-2-13, b-dichlór-4-C 1-L 4-chlór-3-( trif luórmetyl) fenyl] -1-kyanoetyl J fenyl J -2, 3, 4, 5-tetrahydro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazín-6-karbonitrilu (inedziprodukt 5).
c) Zmes medziproduktu (5) (0,0223 mol) v HC1 (40 ml) a HOAc (150 ml) bola premiešaná a spätne chladená počas 3 hodín a potom nallata na ľadovú vodu. PrecipltáL bol prefiltrovaný a extrahovaný do Cl laCla a Cl l30H, premytý vodou, vysušený, prefiltrovaný a solvent bol odparený, Co viedlo k vzniku 11» 4 g ( 96%) ( ±) -2-C 3, 5-dichlúr-4-C 1-C 4-clilór-3-( trifluórmetyl) f enylľl -1-kyanoetyllfenyll-2,3,4» 5-tetrahydro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-trlazín-6-karboxylovej kyseliny (medziprodukt 6) .
d) Zmes medzlproduktu (6) (0,05 mol) v kyseline
2-merkaptoocotveJ (60 ml) bola premiešavaná a spätne chladená počas 140 minút. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú
ĽeploLu a potom nallata do ľadovej vody. Zmes bola premiešavaná a potom dekantovaná. K rezíduu bola pridaná zmes CHaCla/CI l30l I (300 ml
90/10). Organická vrsLva
NallĽO3 (200 ml) a vodou bola separovaná, premytá vodným roztokom potom vysušená, preFiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo puriflkované sklenenom filtri (eluent
CHaCla/CI Ι3ΠΙI 99/1).
Požadované frakcie viedlo k vzniku 20 boli zozbierané a solvent bol odparený, čo t
g (±)-2, e-dlchldr-<ť-C4-chl(5r-3-( trlfluérmetyl) FenylJ-4-(4, 5-dlhy dro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-^13Ζ1η-2(3ΙΊ)-γ1)-οί-πιβ1.ν156ηζόη3θβ1οη1^11υ (medziprodukt 7) . (±)-2-Chlór-oť-C4-chlúr-3-( Ľrlfluúrmetyl) fenylJ™
-4-(4, 5-dihydr o-3, 5 -dloxo-1, 2, 4-trlazln-2(3l l)-yl)-5, cd-dlmetylben zénacetonltril (medziprodukt 0) bol pripravený rovnakým postupom ako Je popísaný v príklad A2d (medziprodukt 7).
e) Zmes medzlproduktu (7) (0,0106 mol) a LrleLylamínu (0,0106 mol) v pyridíne (70 ml) bola premiešavaná pri teplote 60 °C. Plynný HaS bol prebublávaný zmesou počas G hodín. Zmes bola premiešavaná pri teplote 60 °C cez noc. Plynný HaS bol prebublávaný zmesou počas ďalších 10 hodín. Zmes bola premiešavaná pri teplote 60 °C cez noc. Solvent bol odparený.
Rezíduum bolo extrahované do EtOAc, premyté roztokom riedenej
HCl a vodou, vysušené, preFiltrované solvent bol odparený.
Rezíduum bolo puriflkované na silikagéle (eluent CHaCla/CII3OI I 98/2). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 2, 5 g (45%) (±)-2, 6-dichlér-cd-C4-chlór-3-( tri fluórmetyl)fenyl]-4-Ľ4, 5-dihydro-3, 5-dloxo-l. 2, 4-trlazin-2(3H)-yl]-cd-metylbenzénetántioamidu (medzlprodukt 9).
Rovnakým spôsobom môžu byĽ pripravené tiež nasledujúce zlúčeniny:
( ±)-2. 6-dichlúr-cŕ-C 4-chlór-3-( trifluórmetyl)fenyl]-4-Ľ4, 5-dlhydro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazln-2(3H)-yl]-5, ce-dlmetylbenzénetántioamid Cmedzlprodukt 10);
(±)-2, 6-dlchlór-cí-(3, 4-dichlórfenyl)-C 4, 5-dihydro-3, 5-dioxo-1, 2, 4-triazin-2(3H)-yl)-5, cŕ-dlmetylbenzénetántioamid
(medzlprodukt 11);
C±)-2-chlór-cí~C4-chlór-3-C trifluórmetyl) f'enyl]-4-Ľ4, 5-dihydro-3, 5-dloxo-l. 2. 4-triazin-2(3H)-ylJ-cŕ-metylbenzénetántioamid (medzlprodukt 12);
(±)-2-chlór-c«-( 4-chlórfenyl) -cŕ-metyl.-4-[4, Ei-dihydro-3, 5-dioxo-1, 2. 4-triazin-2(3H) -yl.l-benzéneLánLloamid (medzlprodukt 13) ;
(±)-2, 6-dtchlór-cŕ-(4-chlórfenyl)-4-C4, 5-dlhydro-3, 5-dioxo-1, 2, 4-triazin-2(3H)-yl]-cÉ-metylbenzénetántloamid (medzlprodukt 14);
(±)-2-chlór-oí-(4-chlórfenyl)-4-Ľ4, 5-dihydro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazin-2(3H)-yl]-benzénetántioamid (medzlprodukt 15).
Príklad A.3
a) Zmes medzlproduktu (1) (0,138 mol) v metanole <300 ml) bola hydrogenovaná pri izbovej teplote pod tlakom 3 bary počas 1 hodiny pri použití Raneyovho niklového katalyzátora (50 g) v prítomnosti 10Z roztoku tlofénu v etanole (5 ml). Po vychytaní vodíka (3 ekvivalenty) bol katalyzátor prefiltrovaný cez celit, premytý metanolom a CHaCls- a filtrát bol odparený, čo viedlo k vzniku 49,5 g (94Z) (±)-4-amino-2, 6-dlchlór-cŕ-Ľ4-chlór-3-( tri37 fluórmetyDtenylJbenzénacetonitrilu (medzlprodukt 16).
b) <±)-2, 6-dichlér-cŕ-L4-chlór-3-<trifluérmetyl)f enylJ-4-L4, b-dihydroxy-3, b-dioxo-1, 2, 4-trlazin-2(3H)-ylJbenzénetántioamid bol pripravený rovnakým spôsobom, ako Je popísané v Ale a A2c až A2e (medziprodukt 17).
c) Anhydrid octový CU, 1266 mol) bol pridaný po kvapkách pri izbovej teplote k roztoku inedziproduktu <16) ¢0,6634 mol) v toluéne <200 ml). Zmes bola premiešavaná a spätne chladená počas 3 hodín, potom ochladená, naliata do vody a extrahovaná pomocou LtUAc. Organická vrstva bola separovaná, premytá pomocou 10%
KssCU.5 a ďalej vodou, vysušená a soivent bol odparený, čo viedlo k vzniku 27,9 g <94%) C ±) -N-L3, b-diel iJ.ér-4-Ľ L4-chlúr -3-C trií luór ineLyl) f enylJkyanĽimeLyJ.J fenyllauetamidu (medziprodukt 16, m.p.
(bod topenia) 172 °Ľ).
Príklad A.4
a) n-UutylJ.íLium 1,6 ľl C6,12b mol) bol po kvapkách pridaný pri teplote -76 ‘’Ľ pod prúdom dusíka k roztoku 3-brúinpyridínu <0,11 mol) v 1,1*-oxybisetáne <2b0 ml). Zmes bola premiešavaná pri teplote- -76 *’C počas 1 hodiny. Po kvapkách bol pridaný roztok 2» 4'-diclilór-4-nitrodif enylmetanónu ¢6,0844 mol) v ľHI <200 m.L) .
Zmes bola prerniešavaný pri Leplote -70 počas 3 hodín, potum na'Liata do vody a extrahovaná pomocou EtCJAc. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, preťiltrovaná a soivent bol odparený. Rezíduum bolo puritikované stĺpcovou chromátogratiou na silikagéle (eluents cyklohexán/EtOAc 60/46 až 11)0/0). Listé trakcie boli zozbierané a soivent bol odparený, čo viedlo k vzniku 13,7 g <43%) <±)-cÉ-<2-chlór-4-nitroŤenyl)-cť-<4-chlór
1enyL)-3-pyridínmetanolu (medziprodukt 19).
b) Zmes medziproduktu <19) <0,0373 mol) v metanole <150 ml) bola hydrogenovaná pri izbovej teplote pod tlakom 3 bary počas 4 hodín pri použití Raneyovho niklového katalyzátora <14 g) v prítomnosti 1% roztoku tlofénu v etanole <2,5 ml). Po vychytaní vodíka O ekvivalenty) bol katalyzátor prefiltrovaný cez celit a filtrát bol odparený, čo viedlo k vzniku 12,06 g (94Z) (±)-<ť-(4-amino-2-chlórfenyl) -<*-( 4-chlór fenyl) -3-pyridínmetanolu (medziprodukt 20).
c) Formamid (60 ml) bol pridaný k zmesi medzlproduktu (20) (0,0349 mol) v HOAc (60 ml). Zmes bola premiešavaná pri teplote 150 °C počas 6 hodín, ochladená, rialiata do ľadovej vody, bazifikovaná pomocou NH40H a extrahovaná do CHUC1U. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrovaná a oolvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 14,1 g (±)-N-C3-chlór-r4-C(4-chl«5rfenyl)-3-pyr:i.dinyImetyl] fenyl] formainidu (medziprodukt 21) .
d) Zmes medzlproduktu (21) (0,0349 mol) v 6a HC1 (150 ml) bola premiešavaná pri spätnom chladení počas 4 hodín, potom ochladená, rialiata na ľad, bazifikovaná pomocou NH4I1II a extrahovaná pomocou Ι.ΊlMCl.j. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrrivaná a solvent bo], odparený. Rezíduum bolo purifikovaná stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent*
CHUC1&./CH3OH/NH<OH 98,5/1,5/0,1). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 7,2 g (63£) (±)-3-chlór-4-Ľ(4-chlór-fenyl)-3-pyrj.dinylmetyl]benzamínu (medziprodukt 22).
e) ( ±) -2-C 3-chlór-4-C ( 4 -chlór fenyl) -3-pyrldinyline tyl J fenyl J -2, 3, 4, 5-tetrahydro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazín-6-karboxylová kyselina bola pripravená rovnakým spôsobom, aký Je popísaný v Ale a A2a až A2c (medziprodukt 23).
Príklad A.5
a) Zmes (±)-cí-(2-chlór-4-nitrofenyl)-cÉ-(4-chlórfenyl)-l-metyl-lH-imidazol-2-metanolu (0,0397 mol) a SriClM (0,2382 mol) v HOAc (150 ml) a HC1 (150 ml) bola premiešavaná pri spätnom chladení počas 2 hodín, potom ochladená, naliata na lad, bazifikovaná pomocou NH4OH a extrahovaná pomocou CH^Cl^ a CH3OH. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 12 g <91%) C±)-3-chlór-4-L C 4-chlórfenyl)<l-metyl-lH-imidazol-2-yl)metylJbenzamínu Cmedzlprodukt 24).
b) C ±) -2-Ľ 9-chlór-4-Ľ C 4 -chlór f enyl) C 1-metyl -lH-lmidazol-2-
-yl)metylJfenyl]-2, 3, 4, 5-tetrahydro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazín-6-karboxylová kyselina Cmedziprodukt 25);
C ±)-2-Ľ 3-chlór-4-Ľ C 4-chlórfenyl)Cl-metyl-lH-triazol-5-yl)metyl]fenyl]-2, 3, 4, 5-tetrahydro-3, 5-di.oxo-l, 2, 4-trlazín-6-karboxylová kyselina Cmedziprodukt 26); a
C ±)-2-Ľ 3-chlór-4—Ľ C 4-chlórfenyl)C 2-metyl-4-fenyl-5-tiazolyl)metyl]fenyl]-2, 3, 4, 5-tetrahydro-3, 5-dloxo-l, 2, 4-triazín-6-karb nxylová kyselina Cmedziprodukt 27) boli pripravené rovnakým spôsobom, aký Je popísaný v Ale až A2a až Ô2c.
Príklad A.6
a) ce-C4-chlórfenyl)-4-pyridínmetanol CO, 0512 mol). N-C3, 5
-dichlórfenyDacetamid <0,102 mol) a polyfosforečná kyselina C 210
g) boli premiešavané pri teplote 140 °C počas 90 minút. Zines bola ochladená na 100 °Ľ. naliata do ľadovej vody, bazlflkovaná pomocou NI-U0H a extrahovaná do CHĽC12. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený.
Rezíduum bolo extrahované do 2-propanónu a dietyléteru. Precipitát bol prefiltrovaný a filtrát bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuents CHaCla/CHgOH/NH^OH 97,5/2,5/0,1). Čisté frakcie boli, zozbierané a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 17,94 g C87%) CD-N-Ľ3, 5-dichlór-4-CC4-chlórfenyl)-4-pyrldinylmetyl]fenyl]acetamidu Cmedziprodukt 28).
b) Nasledujúce produkty boli pripravené rovnakým spôsobom, ako Je popísaný v A4c až A4e«
C ±) -2-L 3, 5-dlclilór-4 -L C 4-chlórf enyl) -4-pyridinylinetyl J fenylJ -2, 3, 4, 5-tetrahydro-3, b-dioxo-1, 2, 4-trlazín-H-karboxylová kyselina (medziprodukt 29);
( ±) -2-L 3, fä-dlchlór-4 -L (4-chlórfenyl)-2-pyridinylmetylJ fenylJ-2, 3, 4. b-tetrahydro-3, b-dioxo-1, 2, 4-trlazín-b-karboxylová kyselina (medziprodukt 30);
C ±) - -2- L 3- cl i'Lór-4 -L C 2-chlórf enyl) -2-pyridinylme tyl J tenyl J -
-2. 3, 4. 5-tetrahydro-3, b-dtoxo-1, 2, 4-triazín-b-karboxylová kyselina (medziprodukt 31)s (±) -2-L3, 5-dj chlór-4-L (4-chlórtenyl) Cl-metyl-lH-inildazol-2-y.l.)metyllfenylJ-2, 3, 4, b-tetrahydro-3, b-dioxo-1., 2, 4-triazín-H-karboxylová kyselina (medziprodukt 32); a (±)-2-L3, b-dichlór-4 -I. (4 -ch.Lórtenyl) -3-pyridinylmety.LJ tenylJ-2, 3, 4, 5-tetrahydro-3, b-dioxo -1. 2, 4-trlazín-b-karboxylová kyselina (medziprodukt 33).
Príklad A.7
a) Zmes 4-izotiokyanáto-2-( tritluórmetyl)-<*-L3-( trlfluórmetyl) feriylJbenzénacetonitrilu (0,051b mol), roztoku IMaíiH, bUX (0,155 mol) a IM, IM, N-trietylbenzénmetánamíniumhloridu (O, 00b2 mol) v toluéne (250 ml) bolo premiešavané pri izbovej teplote počas 4 hodín pod kyslíkovou atmosférou. Bola pridaná ľadová voda a HUAc (9,3 ml). Ďalej bol pridaný toluén a reakčná zmes bola Intenzívne premiešavaná. Vrstvy boli separované. Separovaná organická vrstva bola vysušená, prefiltrovariá a solvent bol odparený. Rezíduum bolo premiešané v hexáne. Precipitát bol preflltrovaný, premytý a vysušený. Čo viedlo k vzniku 15,04 g (97,2%) (4-amirio-2-chlórfenyl)L4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylJmetanónu (medziprodukt 34).
b) C ±) -2—I. 3-chlór-4-L 4-chlór-3-< trif luórmetyDbenzoylJfenylJ-l, 2»4-trlazín-3, b-C2H, 4H)-dióri Cmedziprodukt 3b) bol pripravený rovnakým spôsobom, aký Je popísaný v Ale a A2a až A2d.
c) Zmes medziproduktu 3b C U, 013 mol) v metanole CbU ml) a IHH CbU ml) bola premiešavaná pri izbovej teplote a hydrogenovaná pri izbovej teplote. Po Častiach bol pridaný NaHH^ <0,013 mol). Reakčná zmes bola premiešavaná počas 1 hodiny, potom acidlfikovaná C na pH = ± b) pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Solvent bol odparený. Rezíduum holo puriflkované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuent: ĽHaĽJLa/CH3(JH
9b/b). Požadované trakcie boli zozbierané a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku b, 3 g (34,2%) C±)-2-L3-chlór-4-LL4-chlór-3
-C trif J.uórinetyDfenylJliydroxymetyJ lteny.LJ-1, 2, 4-triazln-3, b
-C 2H, 4H)-diúnu Cmedziprodukt 37).
d) I lonylchlorid C b m L) bol po kvapkách pridaný k zmesi medziproduk tu C 30) C U, 012) v ĽHaCla < bí 1 ml) a zmes bo La premiešavaná pri izbovej teplote. Výsledná reakčná zmes bola premiešavaná pod spätným chladičom počas 2 hodín. Solvent bol odparený. Hol pridaný toluén a azeotropovaný na rotačnej odparke, čo viedlo k vzniku 4,9 g <90, 4%) C±)-2-L3-chlór-4-LchlórLchlór-3-Ctritluórmetyl)fenyiJmetylJ teriyU-l, 2, 4-triazín-3, b-(2H, 4H)
-diónu Cmedziprodukt 38).
Rovnakým spôsobom boli tiež pripravené:
2-L 3, b-dichlór-4 -L chlór-3-C tri t luórmetyl) t enyl J metyl J fenyl J -1, 2, 4-triazín-3, b-C2H, 4H)-dlón Cmedziprodukt 39);
C ±) -2-L 3-chlór-4-L chlór-4-chlórfenyl) -2-tlazolylmetyl J f enylJ —1, 2, 4—triazín—3, b—C2H, 4H) —dlón Cmedziprodukt 40); a
C ±) -2-L 4 -L C benzotiazolyl) chlór C C 4-chlórfenyl)metyl-3-chlórfenylJ -1, 2, 4-triazín-3, b-C2H, 4H)-dlón Cmedziprodukt 41).
Príklad A.H
a) KaĽU3 (U,170LO bol pridaný k roztoku medziproduktu (10) (0,0630 mol) v dimetylsultoxide (100 ml) a vody (10 ml). Zmesou bol prebublávaný vzduch počas 72 hodín. Zmes bola naliata do vody. Precipitát bol pretiltrovariý a extrahovaný pomocou EtUAc. Organický roztok bol premytý vodou, vysušený, preflltrovaný a solvent bol odparený. Hezíduum bolo puritlkované stĺpcovou chroinatogratiou na silikagéle (eluent. ĽHaĽla/ĽHsUH 99,25/0,76). Čisté trakcie boli zozbierané a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 10,6 g (722) N-L3. b-dichl.ór-4-L 4— chlór-3-Ctrifluórmetyl)-
benzoylJfenyllacetamidu (medziprodukt Ί2).
b) 2-L 3, b-dichLór-4-L 4-chlór-3-( tritluórmetyi)benzoylJ fenyl J —2, 3, 4, b-tetrahydro-3, b-dtoxo-1, 2, 4-triazín-6-karboxylová kyselina (medziprodukt 43) bola pripravená rovnakým postupom, aký Je pripísaný v Abb.
c) 2-L 3, b-dichlór-4 -L 4-chl.ór-3-C tri tl.uórmetyDbenzoylJ fény I..I -
-1, 2, 4-triazí.ri-3» 5--C2H, 4H)-dión (medziprodukt 44) bol pripravený rovnakým postupom, aký Je popísaný v A2d.
d) 2-1.3, b-dichlór-4-L 1.4-chiór-3-( tritluórmetyi) fenyl Ihydrnxy·· metyl!tenylJ-1, 2, 4-trlazín-3, b-(2H, 4H)-diún (medziprodukt 4b) bo L
pripravený rovnakým postupom, aký Je popísaný v A7c.
Príklad A.9
a) Zmes 4-chlór-tí-L2-chló-4-L4, -dihydro-3, b-dioxo-1, 2, 4-triazln-2( 3H) yi J fenyl J -cŕ-metyl-3-C tritluórmetyi)benzénacetonitrilu CO, 009 mol) v HaSU4 CbO ml), HUAc (50 ml) a HaU (40 mi) bola cez noc premiešavaná pri spätnom chladení. Zmes bola naliata do ľadovej vody a · extrahovaná do ĽtLJAc. Urganická vrstva bola separovaná. premytá vodou, vysušená, pretiltrovaná solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 4. 2 g C±)-2-chlór-eŕ-L4-chlór-3-(tritluórmetyi)fenylJ-4-L4» b-dlhydro-3, 5-dioxo-l, 2» 4-triazin-243 (3H)ylJ-cŕ-metylbenzénoctovej kyseliny (medziprodukt 40).
b) Zmes medziproduktu (40) (U, UUO mol) v tlonylchloride (2b m L) bola premiešavaná pri spätnom chladení počas 2,5 hodín. Solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku (±)-2-chlór-ef-L4-chlór-3-( trl1luórmetyl)1enylJ-4-L4, S-dlhydro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazin2C 3H) yl J -cÉ-inetylbenzénacetylchloridu kyseliny C medziprodukt
47) .
Rovnakým postupom boli tiež pripravené:
C1)-2-chlór-cŕ-L 4-cl i Lór fenyl)--4-L 4» b-dihydr 0-3» b-dioxo-1, 2, 4-
-triazj.n-2C3H)ylJ-benzénacetylchlorid (medziprodukt 40); a
C±)-2-ch1.ór-cÉ-L4-chlŕ>rtenyl)-4-L4» b-di.hydro-3, b-dioxo-1, 2, 4—
-trlazin-2(3H)ylJ-cŕ-metylbenzénacetylchlorid (medziprodukt 4'3).
t:) Roztok medziproduktu (40) (U, Ull mol) v 2-propanúne C2b ml) bo.L pridaný pri izbovej teplote k roztoku Ν-hydrnxytieľizéľikarboxlmidamidu C(J, Ull mol) KaĽ(l3 (U, Ull mol) v 2-propanéne (2b ml). Zmes bola cez noc premiešavaná pri izbovej teplote, premytá vodou a extrahovaná do UHaĽla. llrganlcká vrstva bola separovaná, vysušená, preFiltrovaná a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 1,4 g (2b%) C±)-(imlnofenylinetyl)amino
2-ch.Lór-4-l.4, b-dLhydro-3, b-dloxo-1, 2, 4-triazlri-2C3H) yl J-oŕ-metylbenzénacetátu (medziprodukt b(J) .
Rovnakým spôsobom bol tiež pripravený:
C ±)-C iininof-enylmetyl)am.lno2-chlúr-cŕ-C 4-chlórtenyl)-4-L4, b
-dihydro-3, b-dioxo-1, 2, 4-triazin-2C3H)ylJ-tí-metylbenzénacetát (medziprodukt bl).
d) Roztok medziproduktu (40) (U, (J30b mol) v ĽHaĽla (7U ml) bol pridaný pri izbovej teplote k roztoku 2-aminoFenolu (U,U73 mol) ĽHaĽla (20U ml). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote počas 12 hodín, potom premytá 3N HĽ1 a vodou, vysušená.
pref iltrovariá a solvent bol odparený. Rezíduum bolo puriflkované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent ĽHaĽ.la/ĽHslJH 98/2). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený, Co viedlo k vzniku 3, 8 g (21%) (±)-cŕ-(4-chlérfenyl)-3-chlór-4-C4, 5dihydro-3, 5-dioxo-l.2,4-triazdn-2(3H)yl]-N-(2-hydroxyťenyl)benzénacetamidu (medziprodukt 52).
Rovnakým postupom bol tiež pripravený:
2-benzoylhydrazid ( ±) -2-chldr-cí-( 4-ch Lérťenyl) -4-C4» 5-dthydro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazin-2(3H)yl] kyseliny benzénoctovej (medziprodukt 53)j
( ±) -( benzoylamino) -2, tj-dichlór-<*-( 4-chlúr fenyl)-4-C 4, 5-dihydro
-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazin-2(3H)ylJbenzénacetamid (medziprodukt 54);
2-benzoyIhydr azid ( ± ) -2 -ch Lér-oŕ- - L 4-chJ.rtr-3 - ( trif JLuórme ty l.) f enyl J -4-L4, 5-dlhydro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazin-2(3H)ylJ kyseliny cŕ-metylberizénoctovej (medziprodukt 55);
(±)-2~chlór-cŕ-L4-ch’J.órfenyl)-4-1.4, b-dihydro-3, 5-dioxo-l, 2. 4-triazin -2( 3H) yl J -N-( 2-hydroxy f-enyl) -cŕ-metylbenzénacetonitril (medziprodukt 56);
2-acetylhydrazid ( ±) -2-chlór-eŕ-L4-chlór teriyl) -4-L 4. 5-dihydro-3» 5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)yll kyseliny benzénoctovej (medziprodukt 57);
(±)-2-chlór-«ŕ-C4-chlérfenyl)-4-Ľ4, 5-dihydro-3, 5-dloxo-l, 2, 4-trlazin-2(3H)yl]-N-(2-fenyl-2-oxoetyl)benzénacetamld (medziprodukt 58);
(±)-2-CC2-chlór-4-Ľ4,5-dihydro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazin-2(3H)yl]fenylJ(4-chlérfenyl)acetyl]-N-fenylhydrazínkarbotioamid (medziprodukt 58);
4b
2-benzoylliadrazid C ±)-2-chlór-ď-C 4-chlórFenyl) -4-L 4. b-dihydro-3, b-dloxo-1, 2, 4-triazin-2C3H)ylJ-cí-metylbenzénoctoveJ kyseliny Cmedziprodukt HU); a
CD—2» b-dichlór-cŕ-L4-chlórf-eriyl)-4-L4, b-dihydro-3, b-dloxo-1, 2, 4-triazin-2C 30)ylJ-N-C2-tenyl-2-oxoetyl)benzénacetamld Cmedziprodukt 01) .
Príklad A. 10
a) Zmes 2-L3-chlór-4-LchJ úrC4-chlór teny!)metylJ Fény1-1, 2, 4-
-triaz.fn-3, b-C2H, 4H)-diénu CO, U3 mol), tiomočoviny C U, 03 mol)
a NaHĽlh CO, 03 mol) v LJľll· C7b ml) bola premiešavaná počas IH lmdín pri izbovej teplote. Solvent bol odparený. Rezíduum bolo pre miešané vndou, prefiltrovanú, premyté vodou, čo viedlo k vzniku
12, 3 g C±)-L2-r:hlór-4-L4, b-d.íhydro-3, b-dioxo-1, 2, 4-triazln-2C3H) ylJ f eriy.l.J C chlór f enyDmety Ikarbainidotloátu Cmedziprodukt 02) .
b) Zmes Na(JH CO, 2b moJ) vo vode C100 ml) bola premiešavaná pri izbovej teplote. Pridalo sa CO,03 mol) a výsledná reakčná zmes bo La premiešavaná počas 10 hodín pri izbovej teplote, neutralizovaná a precipitát bol preHltrovený a rozpustený v ĽHíjľI-j. Vodná fáza bola separovaná. Urganická vrstva bola separovaná, vysušená, preFlltrovaná a solvent bol odparený.
Rezíduum bolo purlFikované na silikagéle na sklenom tilLri CeJ.uent: ĽHaĽla/ĽH3UH/I Hl· 32/3/b) . Požadované Frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purlFikované na sihlkagéle Celuent: ĽH2ĽI2/ĽH3UH/1 Hl· 32/3/b). Čisté Frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo premiešané v OlPt, preFiltrované a vysušené, čo viedlo k vzniku 4,2 g C 37%)
C±)-L3-chlói—4-L C 4-chlórPenyl)merkaptometylJFenylJ-l, 2, 4-trlazin-3, bC2H, 4H)diónu Cmedziprodukt 03).
Príklad A.11
a) Zmes 2-L 3-chlór-4-L C 4-chlúrbenzoyl) PeriylJ-1, 2, 4-triazln-3,5C2H, 4H)diónu CU,U81 mol) v kyseline mravčej C12U ml) a tormamlde <31 JU ml) bola premiešavaná počas 16 hodín pri teplo tr:
16U “Ľ. Reakčná zmes bola ochladená, naliata do vody C6UU ml) a výsledný precipitát bol pretiltrovaný a vysušený. Frakcia boJ.a puritikovaná stĺpcovou chromatograílou na silikagéle Celuent:
ĽHaĽla/ĽHal lH tíb/b) .
Čisté trakcie boli zozbierané a solvent bol odparený.
Rezíduum bolo premiešané v
D1PL·, prefiltrovaná a vysušené.
čo viedlo k vzniku tí, 7H g C 22. b%)
C±)-N-LL2-chlór-4-LC4, b-dlhydro-3. b-dioxo-1. 2, 4-triaziri-2C3H)ylJC4-chlórtenyl)metylJ tormamidu Cmedziprodukt 64).
b) Zmes medziproduktu C 64) C U, 277 mol) v HĽ1 (2UU ml 36X1 a
HIJAc C1000 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením počas J
hodiny. Solvent bol odparený. Rezíduum bolo vyextrahované do vody a potom bazltikované pomocou K2ĽO3. Precipitát bol pretiltrovaný.
vysušený a premiešaný vo vriacom etanole, ochladený, pretiltrovaný a vysušený. Precipitát bol puritikovaný stĺpcovou chromatograf iou na silikagéle Celuent.· ĽHaĽla/ĽH3lU tíb/b). Čisté trakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum boLn premiešané vo vriacom ĽH3ĽN, potom ochladené, preFiltrované a vysušené, čo viedlo k vzniku 1,1 g C±)-2-N-L4-LaminoC4-chlúrtenyl)inetylJ-3-chlrtrtenylJ-l, 2, 4-triazln-3. bC2H. 4H) Jdiónu Cmedziprodukt 6b) .
Prík Lad A.12
K roztoku hydroxylamínu C U,Itítí mol) a etanolu ClUb ml) bol pridaný NaOĽH3 C U, Itítí mol; 3UZ v ĽH3UH). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote počas lb minút a potom pretiltrovaná. Filtrát bol pridaný k zmesi 2-chlór-cŕ-4-chl<5rtenyl)-4-C 4. b-dihydro-3, b-dioxo-1, 2, 4-triazin-2-C3H)ylJbenzénacetonitrilu C U. Ub4 inoi) v etanole Cbb ml) . Zmes bola premiešavaná pri teplote 6U UĽ počas 1 hodiny, ďalej pod spätným chladením počas 2 hodín a napokon pri izbovej teplote cez noc. Solvent bol odparený. Rezíduum bolo rozpustené vo vode a vyextrahované d LtlJAc. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 20,3 g C±)-2-chlór-oŕ-C4-chlórfenyl)-4-C4, 5
-dihydro-3. 5-dloxo-l. 2. 4-trlazin-2-C3H)ylJ-N' -hydroxybenzénetán47 imidamidu Cinedziprodukt HH) .
Príklad A. 13
a) Kyselina trifluéroctová C1IJIJ ml), dopredu ochladená na b °U, bola po kvapkách pridaná pri teplote U uĽ/b “Ľ pod prúdom dusíka k C±)-l, l-dimetyletyl-2-L2-L2, b-dlchlúr-4-C4, b-dihydro-3, b-dloxo-1, 2» 4-triazin-2-C3H)ylJfenylJ-2-C4-chlúrtenyl)acetylJ hydrazínkarboxylátu C U, U3b mol). Zmes bola zahriata na izbovú teplotu a potom premiešavaná počas 1 hodiny. Soivent bol odparený. Rezíduum bolo rozpustené vo vode. Precipltát bol pre f iltrovaný. vysušený, premytý pomocou D1PL. a vysušený.
premytý
pomocou U1PL a vysušený, čo viedlo k vzniku 11 g (7UX)
R14232J
Cmedziprodukt H7) .
b) Zmes 3-hydroxybenzoylchloridu CíJ, (J124 mol) v I Hl· C2b ml) bola po kvapkách pridaná pri teplote 11J ι·*υ pod prietokom dusíka k roztoku medzlproduktu H7 <(J, U113 mol) a trietylamínu CíJ, (J4b2 mol) v I Hl·. Zmes bola zahriata na izbovú teplotu. Holá pridaná 3N HĽ1 a zmes bola extrahovaná pomocou CHaCla. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrovaná a soivent bol odparený. Rezíduum bolo rozpustené v etanole. Zmes bola pre+iltrovaná a fi.ltrát bol odparený. Rezíduum bolo puritikované stĺpcovou chromátograf'lou na silikagéle Celuerits ĽHaĽla/ĽH3UH Hb/b). Čisté
frakcie boli zozbierané a soivent bol odparený, čo viedlo k vzniku 3 g <47%) C±)-2-L3, b-dichlór-4-Ll-<4-chlórtenyl)-2-Ľ<3 -hydroxybenzoyi)hydrazinoJ-2-oxoetylJ fenylJ-1, 2, 4-triaziri-3, bC2H, 4H) Jdiúnu Cmedziprodukt t>H) .
Príklad A.14
a) Zmes 2»G-dichlúr-cŕ-C4-chlúrbenzoyl)-4-C4,5-dlhydro-3,5-dioxo-1, 2, 4-triazlri-2-C3H)yi)benzénacetylchloridu (U, Ub mol) v IHl· C2UU ml) bola premiešavaná pri teplote 7b “Ľ. Po kvapkách bol pridaný pri teplote -7b “Ľ roztok chlóretylinagnézia C U, 1 mol; 21*1/IHl·) v IHl· CbU ml). Reakčná zmes bola premiešavaná počas Í3U minút a potom bola teplota zvýšená na -2(J “U. Po kvapkách bol
4« pridaný nasýtený vodný roztok NH^Ľl. Bola pridaná voda a produkt bol extrahovaný do ĽHaUla. Urganická vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrovariá a solvent bol odparený. Rezíduum bolo rozpustené v etanole. Rezíduum bolo prefiltrované cez silikagél Celuents ĽHaĽla/ĽHslH 88/2). Boli zozbierané 2 trakcie a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 3, B g (±)-2-L3,5-dichlór-4-Ll-(4-chlórfenyl)-2-oxobutylJfenylJ-l, 2» 4-triaziri-3, b(2H, 4H)Jdiónu (medziprodukt BB).
b) Zmes inedzlproduktu GB (U, UUb mol) v 1,4-dioxáne (1U ml) a dietyléteri (2U ml) bola premiešavaná pri izbovej teplote. Po kvapkách bol pri izbovej teplote pridaný Bra (U. UUb inol) a
výsledná reakčná zmes bola premiešavaný počas 1b hodín pri izbové j teplote.
I áto zines bola trikrát premytá vodou a bo L pridaný
CHaĽla.
Urganická vrstva bola separovaná, vysušená pretlltrnvaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo vysušené, čo viedlo k vzniku 2, B g (±)-2-L4-L3-bróm-l-(4-chLórtenyl)-2-oxO“ butyl J-3, b-dlch LórtenylJ -Ί., 2, 4-triazin-3, b(2H, 4H) J d Iónu (medzi produkt 71)) .
Príklad A.Jb
a) n-Butyl.Lí tium (U, U4b mo.L) bolo pridané pri teplote -7U U pod prúdom dusíka k roztoku 4-tenyltiazolu (U, U4b mol v
dietyléteri (bU ml). Zines: bola premiešavaná pri teplote -7U “C počas BU minút. Pr i teplote -7U 'JG bol pridaný roztok 2-L 3-chlór -4-(4-chlórbenzoyl)1-enylJ-l, 2, 4-trlazln-3, b(2H, 4H) Jdiónu (U, Ulb mol) v IHl- (1U ml). Zines bol premiešavaná pri teplote -7U “U počas 1 hodiny, potom naliata do ľadovej vody, neutralizovaná 3N HĽ1 a extrahovaná pomocou EtlJAc. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na siiikagélE? (eluent: ĽHaCla/ĽH3UH BB/2) . Požadovaná frakcia bola repurifikovaná pomocou HPLC (eluents ĽH3UH/NH4UAc IX vo vode 8U/2U). Čisté trakcie boli zozbierané a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku U, B3 g (11X) (±)-2-L3-chlór-4-L(4-chlórtenyl)hydroxy-(4-tenyl-2-tiazolyl)metylJfenylJ-l, 2, 4-triazin-3, b49 (2Η, 4Η)Jdlónu (medziprodukt 71).
b) Zmes inedziproduktu 71 (U.UU78 mol) v tionylchloride (9b ml) bola premiešavaná pri teplote 50 UĽ počas 4 hodín a potom zahriata na izbovú teplotu. Solvent bol odparený. Co viedlo k vzniku ( ±) -2-Ľ y-chlór-4-L chlór C 4-chlórtenyl) ( b-chlór-4-tenyl)-2-tiazolyl)metylJtenylJ-l, 2, 4-tri.azin-3, b-(2H, 4H)Jdiónu (medziprodukt 72).
Príklad A. 18
a) l-Ľh.Lórmetoxy-2-metoxyetán (0, 147 mol) bol po kvapkách
pridaný pri teplote 1b k roztoku
3-(3-metoxytenyl)-8-metyl-8-azabicykloL3.2.1Joktan-3-olu (U, 134 mol) a KsĽU-3 (0.134 mol) v
L)l*ll- (2UU ml). Zmes bola premiešavaný pri izbovej teplote počas 24 hodín, potom naliata do vody a extrahovaná dietyléterom.
Organická vrstva bola separovaná, premytá vodou. vysušená.
pretiltrovaná a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 87, 27 g C ±) -2-ohlór-cŕ-(4-ch Lórtenyl)-4-L 4» b-dihydro-4-L C 2-inetoxyetoxy) metylJ-3, b-dinxo-1, 2, 4-triazin-2(3H)ylJbenzénacetonitrilu (medzi produkt 73).
b) K r oztoku medziproduktu 73 (11, 048b mol) v 131*11- (1UU ml.) bol pridaný pri teplote 0 °Ľ pod prúdom dusíka NaH (U. 083 mol) .
Zmes bola premiešavaná počas 30 minút, Bol pridaný roztok 2-chlórinetyl-4-tenyltiazolu (0.083 mol) v UNF (100 ml). Zmes bola ohriata na lb “Ľ počas 2-hodinového miešania, potom naliata do ľadovej vody a extrahovaná dietyléterom. Organická vrstva bola separovaná. vysušená. prefiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo puritikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent: cyklohexán(LtUAc 8b/35). Čisté trakcie boli zozbierané a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku lb g (b2Z) (±)-oŕ-L2-chlór-4-L 4, 5-dlhydro-4-L(2-metoxyetoxy)metylJ-3, 5-dioxo-1, 2, 4-triazin-2( 3H) yl J f enyl J 4-chlórtenyl) -4-tenyl-2-tiazol propánnitril (medziprodukt 74).
c) Zmes medziproduktu 74 (U, U188 mol) v HaSU4 (16U ml) kyseliny octovej C16U ml) a bU
HaU C 2b ml) bola premiešavaná a zahrievaná počas 46 hodín. Zmes bola ochladená a naliata do vody. Precipltát bol prefiltrovaný, rozpustený v ĽtUAc a zmes bola separovaná na vrstvy. Urganická vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený za vzniku rezídua 1. Vodná vrstva bola čiastočne odparená a potom ochladená. Precipltát bol prefiltrovaný a rozpustený v btUAc. Urganický roztok bol vysušený, prefiltrovaný a soLverit bol odparený za vzniku rezídua 2. Rezídua 1 a 2 boli skombinované, čo viedlo k vzniku H,97 g C 96%) C ±) -cí“L 2-chlúr-4-L 4, b-dihydro-3, b-dioxo-1, 2, 4-triazln-2č 3H) ylJfenylJ-2-tiazolpropánoveJ kyseliny čmedziprodukt 7b).
Príklad A.17
a) K zmesi 4-chlúrbenzénacetonitriJu <U, U643 mol) v Dľ1l· CbU ml) bol pri teplote U pod prúdom dusíka pridaný po častiach NaH CU, U772 mol). Zmes bola premiešavaná pri teplote U UĽ pod prúdom dusíka počas 1 hodiny. Ďalej bola pridaná pri teplote U “Ľ zmer: 1, 3-ditiróm-2-metoxy-b--nitrobenzénu (U, IJ643 mol) v L)l*lh (bU ml). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote počas 3 hodín.
hydrolyzovaná vodou a 3N I-IIJJ. a extrahovaná pomocou btUAc.
Urganická vrstva bo La solvent bol odparený.
separovaná, vysušená, profiltrovaná a
Rezíduum bolo puritikované stĺpcovou
chrómatografiou na silikagéle (cluenti IJH=»Ula./cyklohexán 6D/41J) . Listé frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 12, U g C 46%) č +) -2, b-dibróm-cŕ-č 4-chlórfenyl)-4-nitrobenzánacetonitrilu Cmedziprodukt 76).
b) K roztoku medziproduktu 76 (U, U26 mol) v IHh C2LIU ml) bol pri izbovej teplote pridaný po kvapkách lb% liĽl3 C U, 13 mol) v HaU. Zines bola premiešavaná pri izbovej teplote počas 2 hodín, naliata do vody a extrahovaná pomocou ĽHaĽla. Urganická vrstva bola separovaná, premytá vodou a 10% KaĽU3, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Dva gramy tejto frakcie boli kryštalizované z dietyléteru. Precipltát bol prefiltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku 1, 3 g C ±) -4-amirio-2, 6-dibrém-ď-C4-chlértenyl)benzénacetonitrilu (medzlprodukt 77).
Príprava finálnych zlúčenín
Príklad U.l
Zmes 2-L3-chlúr-4-Lchlór-4-C4-chlórfenyl)metylJfenylJ-l, 2, 4-triazín-3,5C2H, 4H)diónu C U, UU75 mal a 1. B-dlazábicykloLb.4.UJundec-7-énu CU, (J2b mol) v 2-metylpropanole <25 ml) bola premiešavaná pri teplote Hl.) “Ľ počas 72 hodín. Solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na slllkagéle Celuent: ĽHaĽla/ĽHsUH 97,5/2,5). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum boLo vysušené, čo
viedlo k vzniku U,H g C25%) C±)-2-L3-chlór-4-LC4-chlórfenyl)C2-metoxypropoxy)metylJfenylJ-1. 2» 4-trlazín-3, 5C2H, 4H)diónu C zlú čenina 133) .
Príklad B2
a) Zmes 2-L 3-ch Lór-4-L chlór-4-C 4-chlórteriyl)metyl J fenylJ—1, 2, 4-triazín-3, b< 2H, 4H)diónu C U, 015 mol) a 2-inerkaptopyridínu C U, U4 mol) v I Hl· C 1UU ml) bola cez noc premiešavaná pri izbovej teplote. Hol pridaný 1,H-diazablcykloLb.4.UJundec-7-én <0,03 mol) a výsledná reakčná zmes bola premiešavaná počas 3 hodín. Potom bol pridaný NaUH CÍN; bUmJ.) . Zmes bola premiešavaná počas 5 minút
a potom extrahovaná pomocou EtUAc. Separovaná organická vrstva bola premytá vodou a 1U% KfflĽU3, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Vodné vrstvy boli skombinované, potom okyslené C pH = b) pomocou HĽ± C IN). Iáto zmes bola extrahovaná pomocou ĽHaĽlaSeparovaná organická vrstva bola premytá vodou a 1U% KaĽU3, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuents ĽHaĽlss/1 Hl·/ĽHzsUH 94/5/1). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo cez noc premiešavané v dietyléteri. Solvent bol odparený. Rezíduum bolo vysušené, čo viedlo k vzniku
2,9H g C±)-2-L3-chlór-4-LC4-chlórfenyl)C2-pyrldinyltio)metylJ fenylJ-1, 2. 4-triazín-3,5C2H, 4H)diónu C zlúčenina 93).
b2
b) (±)-2-L3-chLúr-4-L(4-chlór1enyl)(lH-lmidazo±-2-yltlo>meLylJ Ienyl J-1, 2. 4-triazíri-3, 5(2H, 4H)dióri bol pripravený rovnakým postupom ako v prípade B2a, ale pri použití NaHĽU3 ako zásady a DMF ako solveritu (zlúčenina 94).
c) Sodík (O, U7b mol) bol po častiach pridaný do etanolu (bU ml) pod dusíkovou atmosférou a táto zmes bola premiešavaná až do úplného rozpustenia. Bol pridaný etyi-2-amlno-3-merkaptopropanoáL (U, (J7b mol) a zmes bola premiešavaná počas 2 hodín pri izbovej teplote. Sol verí L bol odparený, IHh (L>U ml) bolo pridané k rezíduu a ďalej bol pridaný roztok (±)-2-L3-chlúr-4-Lchlúr(4-chLúrlenyl)metylJ l enylJ-1, 2, 4-Lriazín-3, b(2H. 4H)diúnu (U, Ulbmol) v IHh (bU
ml). Bol pridaný 1, B-dlazabicykloLb.4.UJundec-7-én (U, US mol) a výsledná reakčná zmes bola miešaná cez noc pri izbovej teplote.
Solvent bol odparený. Rezíduum bolo premiešavané vo vode a potom extrahované pomocou ĽHaĽla. Urganická vrstva bola separovaná.
premytá vodou, vysušená, pretiltrovariá a solvent bol odparený. láLo trakcia bola purlflkovaná pomocou HPLĽ na sillkagéle (eluent: ĽHaĽla/ĽHalJH 97/3). Listé f-rakcle boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo premiešané v DlPt·., prebiltrované, premyté a vysušené, čo viedlo k vzniku (±)-etyl
-cí-l. L L (4-chlór f enyl)L2-chlúr-4-(4, b-dihydrci-3. 4-dloxo-l, 2, 4-trl azin-2(3H)-yl)tenylJmetylJtloJmetylJglycínu (zlúčenina 9b).
d) Zmes medziproduktu 39 (U,UUblB mol), b-amino-4-tenyl-
-2(SH)-tiazoltiónu (U, UU742 mol) a 2,3,4»t>,7»B,9,lU-oktahydropyrimidoLl, 2-aJazepínu (U, U124 mol) v suchom IHh (bU ml) a Dľll (bU ml) bola premiešavaná pod spätným chladičom počas 4 hodín pod dusíkovou atmosférou. Solvent bol odparený. Rezíduum bolo rozpustené v zmesi ĽHaĽia/ĽHaUH (9b/b). Organický roztok bol premytý dvakrát nasýteným vodným roztokom NaĽl, vysušený, pretlltrovariý a solvent bol odparený. Rezíduum bolo puritikované stĺpcovou chromatogratiou na sillkagéle (eluent· UHaĽla/ĽHs.l.)H 97. b/2, b). Požadované frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo puritikované pomocou HPLĽ na sillkagéle (eluent· ĽH=Ľla/ĽHaUH líJO/U prvých 3U minút, potom 9b/b). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený.
Rezíduum bolo premiešané vriacim ĽH3ĽN a potom ochladené na izbovú teplotu. Precipitát hol prefiltrovaný, premytý pomocou ĽH3ĽN a vysušený, Co viedlo k vzniku 0,24 g (±)-2-Ľ3, b-dichlór-4-L L 4-chlór-3-( tr ifluórmetyl)fenylJ L ( 2» 3-dihydro-b-fenyl-2-tioxo-lH-lmidazol-4-yl) ĽioJmetylJtenylJ-1. 2, 4-trlazín-3, b-(2H, 4H)dión (zlúčenina 400).
Príklad B.3
a) Zmes 2-L 3-chlór-4-L chlór-4-( 4-chlórfenyl) nie tyl J fenyl J
-1, 2, 4-triazín-3, b(2H, 4H)diónu (U, Ulb mol) a 1-metylpiperazínu (U, U4 mol) v L)l*ll· bola premiešavaná pri teplote BU “Ľ počas 24
hodín. Solvent bol odparený.
Bol pridaný
FI1K a azeotropovaný na rotačnej odparke.
Rezíduum bolo premiešané vo vode a potom extrahované pomocou ĽHaĽla.
Separovaná organická vrstva bola premytá vodou, vysušená, prefiltrovariá a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikovarié stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluerit. i.:Ha(.:ia/ĽHaUH/1 Hl· yu/b/b a ĽHaĽLa/ĽH3UH yu/lU). Listé frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený.
Rezíduum bolo cez noc premiešané v LJlPb a potom bol solvent odparený. Rezíduum bolo kryštalizované z LtlJAc. Precipitát bo.L prefiltrovaný, premytý pomocou btlIAc, DIPb a potom vysušený, čo viedlo k vzniku 1,19 g (±)-2-L3-chlór-4-L(4-chlórfenyl)(4-metyl-l-piperazinyl)mety 1.1 fenylJ-1, 2, 4-triazín-3, b(2H, 4H)dióriu (zlúčenina 118) .
b) Zmes 2—L3-chlór-4-L chlór-4-(4-chlórfenyl)metylJ fenylJ -1, 2, 4-trlazín-3, b( 2H, 4H)diónu (U, Ulb mol), 4-hydroxypiperidínu (U, U2 mol) a bikarboriátu sodného (U, U2 mol) v Dl*ll· (1UU ml) bola premiešavaná pri teplote 8U “Ľ počas 18 hodín. Zmes bola ochladená. Solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent· ĽHaCla/ĽH3UH
9b/b). Požadované frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený.
Rezíduum bolo premiešavané v DIPb, prefiltrované a vysušené, čo viedlo k vzniku U, U7U g (±)-2-L3-chlór-4-L(4-chlórfenyl)(4
-hydroxy-l-piperidinyl)metylJťenylJ-l, 2, 4-triazíri-3, b(2H, 4H)diónu (zlúčenina 119).
c) C ±) -2-L 3-chlór-4-L chiói—4-C 4-clilórfenyl)metylJtenylJ-
-1, 2, 4-trlazín-3, 5C2H, 4H)dlón bol pripravený podľa postupu popísaného v príklade B3a, ale pri použití ĽH3ĽN ako solventu namiesto LJľlF C zlúčenina bl) .
d) Metanol C100 ml) bol premiešavaný pri izbovej teplote a potom bol pridaný sodík CO, 09 mol). Zmes bola premiešavaná až do úplného rozpustenia. Bol pridaný ClH-imidazol-2-yl)metánamín
CU, U4b mol). Zmes bola miešaná počas 30 minút. NaUl bolo odstránené filtráciou a tiltrát bol odparený. Bol pridaný toluén a azeotropovaný na rotačnej odparke. Bol pridaný 2-L3-chlór-4-
-Lchlór-4-C4-chlértenyl)metylJtenyl-l, 2, 4-triazíri-3, bC2H, 4H)dlón CO, 01b mol) acetonitril CbO ml). Výsledná reakčná zmes bola premiešavaná pod spätným chladičom počas 2U hodín. Solvent bol. odparený, rezíduum bolo premiešané vo vode a potom extrahované pomocou zmesi ĽH^Cla/ĽH-gLJH Í1U/1U). Separovaná organická vrstva bola vysušená, pretlltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo puritikované na silikagéle na sklenenom filtri Celuents ĽHssľIh/UH-sUH 30/10) . Čisté trakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo premiešavané v UH3ĽN, pretiltrované, premyté pomocou LJ.LPt a potom vysušené, čo vled.Lo k vzniku 1,1 g C 1b, bX) C +) --2-L 3-chlrtr-4-L C 4-ch Lórtenyl) L C lH-imidazol-2-ylmetyl) amino)metylJteny.LJ-1, 2, 4-triazín-3, bC2H, 4H)diónu Czlúčenina bU) .
e) C ±) -2-L 3-chlór-4-L chlór-4-C 4-chlórfenyl) C 2-pyrimidinyl- amlnoJmetylJfenylJ-1,2,4-trlazín-3, bC2H, 4H)dlón bol pripravený podľa postupu popísaného v príklade B3a, ale pri použití kyseliny octovej ako solventu namiesto L)l*ll- Czlúčenina 43).
f) C ±)-2-L 3-chlór-4-L chlór-4-C 4-chlórtenyl)L C1-metyl)-4-piperidlnyDaminoJmetylJtenylJ-1. 2, 4-triazín-3, 5C2H, 4H)dión bol pripravený podľa postupu popísaného v príklade B3a, ale pri použití IHF ako solventu namiesto DI*IF Czlúčenina 4B) .
g) Zmes 2-L4-LchlórC4-chlórfenyl)metylJ-3,5-dichlórfenylJ-1, 2, 4—triazín—3, 5C 2H, 4H)diónu ¢0,00719 mol) a 2-pyrimidínamínu bb (U, LKJHti'J mol) bola zahrievaná počas 2 hodín pri teplote lbU “C v autokláve. Zmes bola ochladená na Izbovú teplotu, lá to frakcia bola rozpustená v ĽH2Ľla, premytá vodou, vysušená, prefiltrovená a solvent bol odparený. Rezíduum bolo puriflkované pomocou HPLĽ (eluent· (U. 5% NH4OAc v Ha0)/ĽH3OH/ĽH3ĽN gradientová elúcia zo 7U/lb/lb cez U/bO/bU na U/U/ΙΟϋ) . Požadované f rakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo odparené spolu s EtOAc. Rezíduum bolo premiešané v D1PE, pref-iltrované, premyté a potom vysušené, čo viedLo k vzniku U,21 g (±)-2-L3, b-dichlór-4-L(4-chlórtenyl)L2-pyrimidinyl)aminometylJ fenylJ-1, 2, 4-triazin-3,b(2H, 4H)diónu (zlúčenina 413).
Príklad B.4
a) n-Buty.Llítium 1,6 M (0,0414 mol) bolo po kvapkách pridané pri teplote -70 °Ľ a pod prúdom dusíka k roztoku 1-metyl-lH-imidazolu (U,0414) v dieĽyléteri (bU ml). Zmes bola
premiešavaná pri teplote -7U počas 90 minút. Po kvapkách bol pridaný roztok 2-L3-cl»lór-4-( 4-chlórbenzoyl) f-enyll -1. 2, 4-Lriazín-3, b(2H, 4H)diónu (0,0138 mol) v IHl· CIOU ml) . Zmes bola zahriata na teplotu -4U Ľ, poLom naLiata do ľadovej vody, neutralizovaná pomocou 3N HĽ1 a extrahovaná pomocou ELIJAc. Organická vrstva bola suspendovaná, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum (b,88 g) bolo puriflkované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent· ĽHaĽLaZĽH-sUH 97/3). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo rozpustené v ĽHsĽN a v dieĽyléteri. PrecipltáL bol prefiltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku 1,36 g (±)-2-L3-chlúr-4-L(4-chlórf enyl)hydroxy-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)meLylJ f enylJ-1, 2,4-tr±azíri-3, b(2H, 4H)diónmonohydrátu (zlúčenina 120).
b) n-tíutyllítium 1, 6 1*1 (0,0203 mol) bolo po kvapkách pridané pri LeploLe -70 °Ľ a pod prúdom dusíka k roztoku 1-metyl-lH-imidazolu (0,02113) v IHl· (60 ml). Zmes bola premiešavaná pri teplote -7U UĽ počas 4U minút. Rýchlo bol pridaný chlórtrieLylsilán (0,203 mol) a zmes bola zahriata v ľadovom kúpeli na 8 °Ľ. Zmes bola ochladená na -7U UĽ a po kvapkách bolo bt>
pridané n-butyllítium (U. U2U3) . Zmes bola zahriata na -2U '-’Ľ a ochladená na -7U ’-’Ľ. Po kvapkách bol pridaný roztok 2-L3-chlór-4-(4-chlérbenzoyl)tenylJ-l, 2, 4-triazín-3, b(2H, 4H)dlónu C U, UUH12 mol) v IHl· (2U ml). Zmes bola zahriata na -b '-’Ľ, potom naliata do nasýteného roztoku NH4Ľ1 a Xadu a extrahovaná pomocou ttUAc. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum (b,BB g) bolo purifikované stĺpcovou chromatogratlou na silikagéle (eluentí ĽHaĽls./ĽHgUH 96/4). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum C U, 8b g) bolo kryštalizované z 2-propanúnu a dletyléteru. Preclpitát bol prefiltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku U, 4'/ g (13%) ( ±)-2-L3-chlór-4-L ( 4-ch.Lór1enyl)hydroxy-( 1-
-metyl-lH-imldazol-b-yl)metylJ f enylJ-l, 2» 4-triazíri-3, b(2H, 4H)dlóninonohydrát (zlúčenina 121) .
c) n-Butyllítluin (U, 1 mol) bolo po kvapkách pridané pri teplote -7U a pod prúdom dusíka k roztoku N, N-dimetyletánainínu (U, 1 mol) v IHl· (1UIJ ml). Zmes bola premiešavaná pri teplote -2L) '’Ľ počas 3U minút a ochladená opäĽ na -7U VĽ. Po kvapkách bol pridaný acetonltril (U,1 mol). Zmes bola premiešavaná pri teplote —2LI počas 1 hodiny a ochladená opäť na — 7fJ -·(;. Po kvapkách bol pridaný roztok 2-L3, b-dichlór-4-(4-chlť>rbenzoyl)teriyJ.J-l, 2, 4-triazín-3. 5C2H. 4H)diúnu C (J, Ub mol) v IHl· C1UU ml). Zmes bola premiešavaná pri teplote -7U '-’Ľ počas 1 hodiny, potom naliata do
1U% roztoku NH^Ľl a extrahovaná pomocou ttUAc. Urganlcká vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatogratlou na silikagéle (eluerit: ĽHaĽla/UH3UH 98/2). Boli zozbierané dve čisté trakcie a solventy boli odparené, čo viedlo k vzniku 1,32 g (B%) (±)-2, B-dichlér-cÉ-(4-ch±órtenyl)-4-L4, b-dihydro-3, b-dioxo-1, 2, 4-triazín-2(3H)-ylJ-aŕ-hydroxybenzénpropánnitrilu (zlúčenina 122) .
Príklad B.b
a) Zmes medziproduktu (2b) (U, U289 mol) v 2-merkaptooctoveJ kyseline (lb ml) bola premiešavaná pri teplote lbU UĽ počas 3 hodín a potom ochladená. Zmes bola naliata do vody.
b?
neutralizovaná a extrahovaná pomocou LtlJAc. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatograťiou Celuent: ĽHaĽla/CH3OH 3B/2) . Listé f rakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Vzorka tohoto produktu bola kryštalizovaná z 2-propanónu a dletyléteru. Precipitát bol pretiltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku 1, 2 g C+)-2-L 3-chíói—4-LC4-chlórtenyl)Cl-metyi-lH-lmidazol-2-yi)metylJtenylJ-l, 2, 4-triazín-3, bC2H, 4H)diónu C zlúčenina 123).
b) C ±)-2-L 3-chlór-4-L C 4-chlórtenyi)-3-pyridinylmetylJ FenylJ-1, 2, 4—tríazín-3, bC 2H, 4H) dión bol pripravený podľa postupu
popísaného v príklad B5a, ale pri použití 1,2-dimetoxyetánu namiesto 2-merkaptooctoveJ kyseliny C zlúčenina 124).
Príklad B6
a) Zmes medzlproduktu CbU) C U, UU27 mol) v toluéne C1UU ml) bola premiešavaná pod spätným chladením pri použití Dean-Starkovho zariadenia. Zmes bola dekantovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromátogratiou na silikagéle Celuent: ĽH9Ľ19/UH3(JH 33/1). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo kryštalizované z dletyléteru. Precipitát bol preFiltrovaný a vysušený, čo viedlo
k vzniku 1, U4 g C7BX) C ±)-2-L C 3-chlór-4-L C 4-chlórteriyl) C 3-metyl-1, 2, 4-oxadiazoi-b-yl)metyiJfenylJ-1, 2, 4-triazín-3, bC2H, 4H)dlóriu C zlúčenina 12b).
b) C ±) -2-L 3, b-dlchlúr-4-L C 4-chlórtenyl) C 3-teriyl-l, 2, 4-oxadlazol-b-yl)metylJfenylJ-l,2, 4-triazín-3, b(2H, 4H)dión C zlúčenina 423, bod topenia 12B UU) bola pripravená analogicky podľa postupu popísaného v príklade BB, okrem toho, že východiskový produkt bol zmiešaný s ρ-toluénsultónovou kyselinou a dimetylsulfoxidom namiesto s toluénom.
Príklad B.7 bB
Zmes medzlproduktu C6tS) (Ľl. U22 mol) a 3U% nie t oxidu sodného v metanole (U, U33 mol) v 1-butanole (3bU ml) bola premiešavaná pri izbovej teplote počas 3U minút. Boli pridané molekulové sitá (12,6 g) a potom LtUAc (Ll, U33 mol). Zmes bola cez noc premiešavaná pod spätným chladičom, pretiltrovaná cez cellt a solvent bol odparený. Rezíduum bolo rozpustené v ĽHaĽla, premyté 3N HUi a potom vodou, vysušené, pretlltrované a solvent bol odparený. Rezíduum bolo puriflkované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent s ĽHaĽla/ĽH3(JH 99/1). Čisté trakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo kryštalizované z 2-propanúnu a U1PĽ. Precipitát bol prefiltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku 2,1 g (±)-2-L(3-chiúr-4-L(4-chlórtenyl)(b-metyl-
-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl)inetylJ tenylJ-1. 2» 4-triazín-3, b(2H, 4H)diónu (zlúčenina 126).
Príklad B.H
a) Medziprodukt (b4) (Ll, (JU2U4 mol) bol po častiach pridaný pri teplote b k toslorylchloridu (1b ml). Zmes bola zahriata na izbovú teplotu a potom cez premiešavaný pri teplote 8U a následne ochladená. Solvent bol odparený. Bola pridaná ľadová voda a zmes bola extrahovaná pornuuuu ĽH^Gla. Organická vrstva
bo La separovaná, premytá vodou, vysušená, pretiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo puriflkované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent CHaCla/GH3ll-l 97, b/2, b). Čisté trakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo kryštalizované z 2-propanúnu a dietyléteru. Precipitát bol prefiltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku U,b g (±)-2-L3, b
-dichlór-4-L(4-chlórtenyl)(b-tenyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl)metylJ tenyiJ-1, 2, 4-triazín-3, b(2H, 4H)diónu (zlúčenina 127) .
b) Zlúčenina 127 (U,U114 bola rozpustená v zmesi hexán/etanol/metanol b(J/2b/2b (4B(J ml), potom bola separovaná na svoje enantioinéry pomocou chirálnej stĺpcovej chromátogratle na kolóne Chlralpak AS (23U g, 2(J nm, vnútorný priemer b cm, eluent: hexán/etanol + U,IX ĽFsĽUUH/metanol 66/17/17). Boli zozbierané dva skupiny frakcií, frakcia 1 bola pridaná do vody. Organická b'J vrstva bola odparená a vodný koncentrát bol extrahovaný pomocou ĽHSĽ12. Solvent separovanej organickej fázy bol odparený. S frakciou 2 sa pracovalo podobným spôsobom. LJbidve rezíduá, každé zvlášť, boli potom purifikovaná na kolóne Lichoprep 2UU (elučná gradient* ĽHaĽla/ĽHsUH) . Dve čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 2.86 g (A)—2-L3» b-d±chlór-4-L (4-chlórfenyl) (b-fenyl-1, 3, 4-oxadiazoi-2-yl)metylJfenylJ-1, 2, 4-triazín-3, b(2H, 4H)diónu (zlúčenina 128s cí^ao bil, 88“ (c = 24.42 mg/b ml v ĽHSUH) a 1,7b g (B)-2-L3, b-dichlór-4-L ( 4-chlórfenyl) ( b-fenyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl)metylJ fenylJ-1, 2, 4-triazín-3, b(2H, 4H)diónu (zlúčenina 13U;
-bU, 83“ (c = 22,82 mg/b ml v ĽHsLJH) .
Príklad B.8
Zmes medzlproduk tu (b8) (IJ, U1U8 mol) v toluéne (12U ml) a metánsulfónovej kyseliny (1, Ub ml) bola premiešavaný pod spätným chladením pri izbovej teplote počas 4 hodín. Potom bola naliata do vody, dekantovaná a bazifikovaná na pH = 8 pomocou NH4UH pri stálom miešaní. Vodná vrstva bola neutralizovaná a extrahovaná pomocou ĽH-sĽls»· Organická vrstva bola premytá vodou, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluents ĽH2Ľla/ĽH3UH
88/2). Požadované frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený.
Rezíduum bolo purifikované pomocou HPLĽ (eluents ĽHsUH/HaU 8U/2U) a solventy boli odparené. Dve čisté frakcie boli zozbierané a ich solventy boli odparené, čo viedlo k vzniku D. 44 g (8%) ( ±) -2-L 3-chlór-4-L ( 4-chlórfenyl) ( 5-fenylamlno) -1, 3, 4-tiadlazol-2
-yl)metylJfenylJ-l, 2, 4-trlazíri-3, b(2H, 4H)dlónu (zlúčenina 128) a D, 27 g (5%) (+)-2-L3-chlór-4-L(4-chlórfenyl)(4, b-dihydro-4-fenyl-b-tloxo-lH-1, 2, 4-trlazol-3-yl)metylJfenylJ-l, 2, 4-trlazín-3, b(2H, 4H)dlóriu (zlúčenina 128).
Príklad B.10
a) Zmes medziproduktov (6b) (0»DU27b mol) a trietylamínu (0,0D3 mol) v ΓΗΡ (2D ml) bola premiešavaná pri izbovej teplote.
ĽO ľo kvapkách bol pridaný bcnzyolchlorid (0.00275 mol) v
IIII (10 ml) a reakčná zmes bola premiešavaná pri izbovej hodín
Organická vrstva bola premytá vysušená prcťiltrovaná a olvcnt bol odparený bolo premiešané vo vode
Rezíduum bolo puritlkované na silikagéle na klenom tiltri (clucn t
Ľl
I icj /* n wJW/ Z-Z ·
-| ·* I · . ·—^ ·»Ok3A VU·! I U k· ·“» I
L3UJJL ruJiR ««s ·**»“» r·· i *i
MUf-'UI <_· ty
I · im \U«A J.UUUHI mJj.
€ ·“* I i i r, 4X UXUL.I f U « f’H f · i /ri i rn i u·! i2UÁ2z *-* 3*··*· a í K) ✓ 'I X ««•u*/ z-z ir· »·>»-,· *1
I.MJ|»*UI U*l t>
I »J1 IVV«
I \U> AAUlUlUttil
CJ
L··. »“» 1 ·“« k.* U* A U* v ·««·*>> i^·-. -4-*4 ι·*%·->«Α i «.«Huta a i xixuvui iu |***3ailU*U>U*Ul
II >1 t II U-·.
na »•»•4 | M lz-*\rM·^ I λ oaaaixui*9<^au· no /'n «.•u*/ «.z
au» «* I» ·-· ·4 i uisuru
Ur% I -4 U U* JU -L.
.............
>3UJ. v U·! I U u·-. i k3U* A wu|vui u·! ty
I Ϊ·—*Λ» « im I XUAAUUUIII *4 I 4» |*»l U> I U- a u νγΰΙίςίΟΜγ »
X.-% *_· I..· t,
IX
VZ.I f t «3» /f f OVX V U*Z°Z f AX M V A Z IM »>U-. I Λ» »_·! IA«3I
A f A U -J 4 I-.
t v -i» ·_* uxiiyui u* » L.
3» «.* .-J 4 «··»% *·“·
U LD/MJ
I vi auz.ai i ' >Z * 11 IX ·_* S Z-l I z
..IX
I Λ.
».«l IAU*t
Λ’/Χ “i · z ·
1··.-i ŕ-»ir· ·««**· 1 1 1 ·ΛΙ> 4- t«r·» 1 »-» r4r · -> ir··“» »11 * u*uapui u-ι ty · 1 ϊ»“»“··^ ,*J| · im !>·-« 1 ·*· r-.v* ·“»··»4 ·.X. ··« »-.eA
At-JZ-kZAU·! Ull 1·^ CJ <iu*a vu.i au UUA a XUZ.XMUUIII υυ.ιυ j*·í u*aiixU^ui au·
I .1 . Χ.^.·~«.Α <a vy>juou>i iu>
I 4-ι»·λι f*aa u· a aa vi uvut iu··
£1 I 1 X “T AU* z ·
r 4- r·*»!* a \u*a uu*r\
X
U»J/ x u*» r if íori u* u* u* u* aitOÁ z » počas 4
Separovaná organická vrstva bola vysušená, pretiltrovaná a soivent bol odparený. Rezíduum bolo puritikované stĺpcovou chroinatogratiou na sillkagéle (eluents ĽH2Ľ12/ĽH3OH 36/2). Rezíduum bolo repuritlkované pomocou kvapalinovej chromatograťie na reverznej táže na sillkagéle (eluents IJ, 5% NH4UAc vo vode)/ĽH3UH/CH3ĽN 26/36/36 zvyšujúce sa na 0/50/50). Požadované trakcie boli zozbierané a soivent bol odparený. Rezíduum bolo premiešané v O1PL, pretiltrovaná, premyté a potom vysušené, Co viedlo k vzniku 0,4 g (±)-2-L3-chlér-4-L(4-chlúrtenyl)Ľ2,6-dlmetoxy-2-pyrldiminyl)tloJmetylJtenylJ-1, 2,4-trlazín-3, b(2H, 4H)dlúnu (zlúčenina 36).
Príklad 6.12
Roztok inedzlproduktu (46) (0.012 mol) v pyrldíne (4b ml) bol pridaný k roztoku 2-merkapto-2--benzamínu (U, 0132 mol) v pyrldíne (30 ml). Zmes bola premiešavaná a zahrievaná pri teplote 60 Ľ počas 16 hodín, naliata do 3N HĽ1 a extrahovaná pomocou 0Η2012. Organická vrstva bola separovaná. premytá vodou, vysušená.
prefiltrovaná a soivent bol odparený. Rezíduum bolo puritikované stĺpcovou chromátogratiou na sillkagéle (eluents 0Η2012/0Η306 33/1). Čisté trakcie boli zozbierané a soivent bol odparený, čo viedlo k vzniku 1,23 g (21%) <±)-2-L4-L2-benzotlazolyl-4-<4-chlúrf-enyl)mctylJ-3-chlúrteriylJ -1, 2, 4-trlazíri-3, b(2H. 4H)diónu
(zlúčenina 130).
Príklad 6.13
a) Zmes 2, 6-dlchlúr-oŕ-(4-chlértenyl)-4-(4, b-dihydro-3, b-dioxo-1, 2, 4-triazln-2(3H)-yl)benzénetáritlonátu (0,00453 mol) a 2-brúm-l-tenyletanúnu (0,00436) v etanole (60 ml) bola premiešavaná pod spätným chladičom počas 2 hodín. Soivent bol odparený. Rezíduum bolo rozpustené v ĽH2Ľ12, premyté pomocou 10% KaĽU3 a potom vodou, vysušené, prefiltrované a soivent bol odparený. Rezíduum bolo puritikované stĺpcovou chromátogratiou na sillkagéle < eluent s 0Η2012/0Η3ϋΗ/ΝΗ4υΗ 90/10/0, 5). Listé trakcie boli zozbierané a soivent bol odparený. Rezíduum bolo kryštalizované z D1PĽ. Precipitát bol prefiltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku 1. Ub g (43%) (±)-2-L3,b-dichlčr-4-L(4-chlórtenyl)(4-fenyl-2-tiazolyl)metylJtenylJ-l, 2, 4-triazin-3, b(2H, 4H)diónu (zlúčenina 38).
b) ( ±) -2-L 3» 5-dichlór-4-L ( 4-chiórfenyl) L b-( 1-metyletyl) -4-fenyl-2-tiazolyl)inetylJfenylJ—1, 2, 4-triazín-3, 5(2H, 4H)dión (zlúčenina 241) bol pripravený podľa príkladu B13a a navyše bola ako zásada použitý trietyiainín.
c) 2, b-L)ichlór-rt-(4-chlórtenyl)-4-(4, b-dihydro-3, b-dioxo
-1, 2, 4-triazin-2(3H) --yl)benzénetánetiónamid (U.U31 mol) bo.L
pridaný pri izbovej teplote k roztoku (±)-l, 1-dimetyletyl-cŕ
-bróm-o-oxo-benzénpropanoátu (U, 0455 mol) a KÄĽO3 (U, U*33 mol v
ĽHsCN (1*30 ml). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote počas
3inb hodiny. Bola pridaná voda. Zmes bola acidifikovaná 3N HĽ1 a extrahovaná pomocou LtOAc. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo puriflkované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluents ĽHAĽJLa/ĽH3UH *3*3/1) . Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 11 g (b4%) (±)-1,l-dimetyletyl-2
-L(4-chlórfenyl)(2, H-dichlór-3, b-dioxu-1, 2, 4-triazin-2(3H)-y.L)
1-enylJmetylJ-4-tenyl-b-tiazolkarboxylátu (zlúčenina 288).
Príklad B.14
Zmes
2, b-dichlór-oŕ-(4-chlčrfenyl)-4-(4, b-dihydro-3, b-dioxo-1, 2, 4-triazin-2(3H)-yl)benzénetántionátu (0,01*37 inol) a l-bróm-2, 2-dietoxyetánu (U, U2bb mol) v 3N HĽ1 (1U ml) a etanole (14b ml) bola premiešavaná pod spätným chladičom počas b hodín.
Solvent bol odparený. Rezíduum bolo rozpustené v ĽHaCla, premyté pomocou 10% KaĽO3 a extrahované pomocou ĽHs-Ľla. Organická vrstva bola separovaná.
premytá vodou.
bol odparený.
Rezíduum vysušená, prefiltrovaná a solvent bolo puriflkované stĺpcovou chromatografiou 85/15/1). Čisté na silikagéle (eluent: ĽHaĽls./ĽH3UH/NH4OH frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený.
Rezíduum bolo kryštalizované z D1PE.
Precipitát bol
Η3 prefiltrovaný, vysušený a rekryštalizovaný z 2-propanónu a dietyléteru. Precipitát bol prefiltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku 1,32 g C±)-2-Ľ3, b-dichlór-4-L (4-chlórfenyl)-2-tiazo±yi metylltenylJ-1, 2» 4-triazín-3, b(2H, 4H)diónu C zlúčenina 3'3) .
Príklad B.lb
a) Zmes medzlproduktu (b2) C U, UUVb mol) v EtUAc (4b ml) bola premiešavaná pod spätným chladičom počas 1H hodín, potom naliata do vody a extrahovaná pomocou ttUAc. Organická vrstva bola
separovaná premytá vodou, vysušená, pretiltrovaná a soivent bol odparený. Rezíduum bolo puritikované stĺpcovou chroinatogratiou na silikagéle Celuent* ĽHsĽla/ĽHsUH 3‘3/i) . Čisté trakcie boli zozbierané a soivent bol odparený, čo viedlo k vzniku U, 3 g (2b%) ( ±) —2—L. 4-L 2-banzoxalylC 4-chlórtenyl)metylJ-3-chlórtenylJ-1, 2, 4
-trlazIn-3, b(2H, 4H)diónu (zlúčenina 131).
b) (±)-2-L 3-chlór-4-L l-( 4-chlórtenyl) -l-( benzoxalolyDetylJ fenyl!-1, 2, 4-triazín-3, b( 2H, 4H) dión bol pripravený použitím rovnakého postupu ako v príklade Hĺba, ale použitím metánsuJ.tónovéj kyseliny namiesto kyseliny octovej (zlúčenina 132) .
Príklad B.1K
Zines zlúčeniny (33) (U, LI231 mol) v metanole (1UU ml) a kyseliny sultónovej (2 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením počas dni, potom chladená, naliata na ľad neutralizovaná a extrahovaná pomocou ĽHs-Ľla. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, pretiltrovaná a soivent bol odparený. Rezíduum bolo puritikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluents ĽHaĽla/ĽHsUH ÍJU/l až 38/2). Listé frakcie boli zozbierané a soivent bol odparený, čo viedlo k vzniku 4 g (3B%) (±)-2-L3-chlór-4-L(4-chlórfenyl)metoxy(2-tiazolyl)metylJ tenylJ-1, 2, 4-triazin-3, b(2H, 4H)diónu (zlúčenina 37).
Príklad B.17
a) Zlúčenina C 33) <0,00425 mol) bola rozpustená v tionylchloride <20 ml) pri teplote 10 °C a zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote počas 4 dní.. Solvent bol odparený a získal sa < ±)-2-C3-chlór-4-C chlórC 4-chlórfenyl)-2-tiazolylmetyllfenyl]-1, 2» 4-triazín-3, 5C2H, 4H)diónu (zlúčenina 36).
b) Roztok zlúčeniny C36) ¢0,00425 mol) v THF <20 ml) bol po kvapkách pridaný pri teplote 5 °C k NľUOH <20 ml) a zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote počas 2 hodín, potom naliata na ľad, neutralizovaná 6IM HC1 a extrahovaná pomocou EtOAc. Organická
vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrovaná a solvent bo.l odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuerit. CHnĽl2/ĽH3OH 97/3). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo repurifikované stĺpcovou chromatografiou ria kolóne Kromasi.1 C18 (eluent· ΟΙ.3ΟΗ/Η9(]/ΗΟΑο 70/30/1) . Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo rozpustené vo vode a bol pridaný NH^OH <pH = 8). Precipitát bol prefiltrovaný, premytý vodou a dietyléterom a potom vysušený, čo viedlo k vzniku 0,3 g C ±) -2-C 3-chlór-4-Cainino-( 4-chlórfenyl) -2-tiazolylmetyll fenyl]
-1, 2, 4-triazíri-3, 5C2H, 4H)diónu (zlúčenina 35).
Príklad 8.18
Zmes 2-L3, 5-dichlór-4-r< 4-chlórfenyl)hydroxymetyllfenyl! -1, 2, 4-triazín-3, 5C2H, 4H)diónu <0,005 mol) a 5-fenyl-1, 3, 4-oxadiazolu-2C3H)-tlónu <0,006 mol) v metánsulfónovej kyseline (20 ml) bola premiešavaná pri izbovej teplote počas 18 hodín. Reakčná zmes bola naliata do vody/ladu <150 ml) a výsledný precipitát bol prefiltrovaný, premytý vodou, podrobený reakcii s NaHC03 a táto zmes bola extrahovaná pomocou CH2C12. Separovaná organická vrstva bola vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuent. CH^Cl^/CHsOH 97,5/2,5). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 1 g C ±)-2-C 3, 5-dichlór-4-C C 4-chlórfenyl)C < 5-fenyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl)tlolmetyllfenyl!-1, 2, 4-trlazín-3, 5(2H, 4H)diónu (zlúčenina
406) .
Príklad B.19
a) Roztok 2, 6“dichlér-oí-(4-chlórfenyl)-4-(4, 5-dihydro-3, 5-dtoxo-1, 2, 4-triazín-2C3H)-yl)benzénacetylchloridu CO, 188 mol) v 1,4-díoxáne C900 ml) bol premiešavaný pri izbovej teplote. Po častiach bol pridaný počas 2,5 hodiny NaBH^ C 36, 25 g). Výsledná reakčná zmes bola premiešavaná počas 3 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola ochladená a okyslená až na pH = 6 pomocou IN
HC1. Precipitované soli boli odstránené filtráciou. Filtrát bol
premytý vodou a precipltát bol prefiltrovaný, premiešaný v DIPĽ, preflltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku 22,5 g C ±) -2-[3, 5-dichlór-4-Ľ 1-C 4-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl] fenyl]
-1, 2. 4-triazín-3, 5C2H, 4H)dlénu (zlúčenina 42). Bifázický filtrát bol separovaný do vrstiev. Organická vrstva bola vysušená, preflltrovariá a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuent« CHaCla/CH3UI I 98» 6/1, 5 a 97/3). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo premiešané v DIPĽ, prefiltrované, premyté a vysušené, čo viedlo k vzniku 24 g (±)-2-C3,5-díchlér-4-Cl-(4-chlérfenyl)-2-hydroxyetyl]fenyl]-!» 2, 4-triazín-3, 5(2H, 4H)diénu (zlúčenina 420).
b) Roztok zlúčeniny 420 (0,01 mol) a N-etyl-N-(1-metyletyl)-2-propánamínu (0, 02 mol) v 1,4-dioxáne (80 ml) bol premiešavaný pri teplote 5-10 °Ľ. Výsledná reakčná zmes bola premiešavaná počas 1 hodiny pri izbovej teplote. Solvent bol odparený pod zníženým tlakom. Rezíduum bolo rozpustené v CHaCla, premyté vodou, vysušené, prefiltrované a solvent bol odparený, čo viedla k vzniku 4, 9 g (±)-2-C2, 6-dichlér-4-(4, 5-dihydro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazin-2C 3H)-yl) fenyl] -2-C4-chlórfenyl)etanolmetánsulfonát ( es ter) (zlúčenina 435).
c) Zmes zlúčeniny 435 (0,001 mol), 2-pyridíntiolu (0,0012 mol) a NaHC03 (0, 0012 mol) v DMF (30 ml) bola premiešavaná pri izbovej teplote pod prúdom dusíka, potom zahriata na teplotu 60 °C a premiešavaná počas 48 hodín. Opäť boli pridané 2-pyridíntiol CO. 0012 mol) a NaHCOs ¢0.0012 mol). Zmes bola premiešavaná počas 1 dňa. Opäť bol pridaný 2-pyridíntiol C 0, 006 mol) a zmes bola premiešavaná pod spätným chladením počas 1 dňa. Solvent bol odparený pod zníženým tlakom. Rezíduum bolo rozpustené v CHaCla a extrahované vodou. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované pomocou HPLC Celuent: NH^OAc 0.5% v HaO/CH3OH/CH3CN 67.5/7.5/25 až k 0/50/50 po 10 minútach a 0/0/100 po ďalších 10 minútach). Požadované frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo premiešané v DIPE. Precipitát bol prefiltrovaný, premytý vodou a vysušený, čo viedlo k vzniku 0,05 g C10%)
C ±)-2-C3,5-dichlór-4-C1-C 4-chlórfenyl)-2-C2-pyridinyltio)etyl]fenyl3-1, 2, 4-triazín-3, 5C2H, 4H)diónu Czlúčenina 422).
Príklad 8.20
Zmes medziproduktu 75 CO, 015*3 mol) v dimetylsulfoxide C170 ml) a HaCJ C 20 ml) bola premiešavaná pri teplote 160 °C počas 3 hodín. Zmes bola ochladená a naliata na ľad. Precipitát bol prefiltrovaný, premytý vodou a rozpustený v EtOAc. Organická
vrstva bola vysušená, preflltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuents 0Η=01η/0Η30Η 99,5/0,5 až 96/4). Požadovaná frakcia boli zozbierané a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 2015 g C±)-2-C3-chlór-4-CC4-chlórfenyl)C4-fenyl-2-tiazolyDmetyllfenyll-l, 2, 4-triazín-3, 5C2H, 4H)diúnu Czlúčenina 41*3; bod topenia *30 °C) .
Príklad B.21
Zmes C ±)-2-C4-C3-brúm-l-C4-chlórfenyl)-2-oxopropyll-3, 5-dichlórfenyll-1, 2, 4-triazín-3, 5C2H, 4H)diónu <0,0025 mol) a benzénkarbotioamidu CO, 0025) v etanole C25 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením počas 3 hodín a potom premiešavaná cez noc pri izbovej teplote. Solvent bol odparený. Rezíduum bolo dvakrát purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuent:
CHaCla/CH3OH (1) *37/3 a (2) 98/2 v.v.). Požadované frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent· CHaCla/CH3OH 99/1). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo premiešané v hexáne, prefiltrované a potom vysušené, čo viedlo k vzniku 0, 3 g (22%) (±)-2--C3,5-dichlúr-4-C(4-chlérfenyl)Ľ(2-fenyl-4-tiazolyl)metyl]fenyl]-l, 2, 4--triazín-3, 5(2H, 4H)diónu (zlúčenina 363).
Príklad B.22
a) Zlúčenina 298 (0,0137 mol) bola pridaná pri teplote 10 °C
a pod prúdom dusíka ku kyseline trifluéroctovej (120 ml). Zmes bola zahriata na izbovú teplotu a premiešavaná počas 1 hodiny.
Bola pridaná voda. Precipitát bol prefiltrovaný, premytý vodou a rozpustený v CHaCla a malom množstve CHSOH. Organická vrstva bola separovaná. vysušená, preflltrovaná a filtrát bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (CHaCle/CHsOI l/HOAc 97/3/0,1). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Frakcia bola kryštalizovaná z ĽH3CN. Precipitát bol prefiltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku 1,34 g (67%) (±) -2~C (4-chlúrfenyl) C2, 6-dichlór-4-(4, 5-dil>ydro -3, 5-dioxo-l, 2, 4-triaziri-2( 3H) -yl) fenylJmetyll -4-fenyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny (zlúčenina 299, bod topenia 206 °C).
b) 1, 1'-Kar bony Ibis-lH--imidazol (0,0081 mol) bol pridaný k suspenzii zlúčeniny 299 (0,00324 mol) v CHaCla (25 ml). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote počas 2 hodín. Bol pridaný dimetylamín (0,00324 mol). Zmes bola premiešavaný pri izbovej teplote počas 48 hodín. Bola pridaná voda. Zmes bola acidifikovaná pomocou 3N HC1 a extrahovaná pomocou CHaCla. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, preflltrovaná a filtrát bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na sillkagéle (eluent· CHaCla/CH3OH 98,5/1,5). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo kryštalizované z DIPE. Precipitát bol prefiltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku 1,04 g (52%) (±)-N, N-dimetyl-2-C(4-chlórfenyl)C2, 6-dichlór-468
-C 4, 5-dihydro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazin-2C3H)-yl)fenylJmetyl]-4-fen·yltiazol-5-karboxamidu (zlúčenina 303» bod topenia 150 eC).
Príklad B.23
a) Roztok zlúčeniny 350 <0,014 mol) v 2, 6-dimetylpyridínu <1,63 ml) a THF <80 ml) bol premiešavaný a ochladený na -78 °C. Po kvapkách bol pridaný trlfluúrmetánsulfónový anhydrid (0,014 mol) a zmes bola premiešavaná počas 7 hodín pri teplote -78 °C, čo viedlo k vzniku (±)-2-Ľ[(4-chlórfenyl)[2, 6-dichlšr-4-C4,5-dihydro-3, 5-dioxo-l, 2» 4-triazln-2(3H)-yl)fenyl]metyl]tio]-4-pyrimidinoltrif luérinetánsulfonátu Cesteru) (zlúčenina 356) .
b) Zmes zlúčeniny 356 (0,0047 mol) v THF (35 ml) bola premiešavaná pri izbovej teplote. Bol pridaný 2-amirioetanol (0,0235 mol). Reakčná zmes bola premiešavaná počas 1 hodiny pri teplote 50 °C a potom počas 16 hodín pri izbovej teplote. Solvent bol odparený. Rezíduum bolo dvakrát puriflkované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuent: CHaCla/CH3OH 99/1, 98/2 a
93/7). Požadované frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo repurlfikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluerit: CHaCla/CH30H 100/0 až 98/2 počas 30 minút). Požadované frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo premiešané v DIPE, prefiltrované, premyté a potom vysušené, čo viedlo k vzniku 0,3 g CD-2-C3,5-dlchlói—4-CC4-chlórfenyl)C C (2-hydroxyetyl)arnino]-2-pyrlmldinyl]tlolmetyl]fenyl]-!, 2, 4-triazin-3, 5C2H, 4H)diénu (zlúčenina 357).
Príklad B.24
a) K zmesi zlúčeniny 285 (0,007 mol) a KBH^ (0,035 mol) v THF C 45 ml) bol po častiach pri teplote 80 °C pridaný LiCl (0,035 mol). Zmes bola premiešavaný pri teplote 80 °C počas 4 hodín. Bol pridaný KBH^ (0,035 mol) a potom LiCl (0,035 mol). Zmes bola premiešavaná pri teplote 80 °C počas 4 hodín a pri izbovej teplote cez noc, potom naliata do ľadovej vody, acidlfikovaná pomocou 3N HC1 a extrahovaná pomocou CHaCla. Organická vrstva bo la separovaná, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuent: CHaCla/CH3OH 37/3; 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 2,1 g C51%) C ±)-2-C3. 5-dichlór-4-[C 4-chlórfenyl)[4-C2-fluórfenyl)-5-Chydroxymetyl)-2-tiazolylJmetyl]fenyl]-1, 2. 4-triazin-3, 5C2H, 4H)diónu C zlúčenina 323).
b) K zmesi zlúčeniny 323 ¢0,0034 mol) v CHaCla C 30 ml) bol
pri teplote 10 °C pridaný tionylchlorid CO,0113 mol). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote počas 2, 5 hodiny, premytá vodou a 10% Ks.Cl.lj5, vysušená, prefiltrovaná a filtrát bol odparený, čo viedlo k vzniku 2 g C±)-2-C4-CC4-Cchlórmetyl)-4-C2-fluórfenyl)-2-tiazolyl] C 4-chlórfenyDmetylJ-3, 5-dichlórfenyl]-l, 2» 4-triazín-3, 5C 2H, 4H) diónu C zlúčenina 324).
c) Zmes zlúčeniny 324 CO,0034 mol), dimetylamínu CO, 0068
mol) a KaCCJ3 CO, 0102 mol) v CH3CN C100 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením počas 3 hodín a potom ochladená. Solvent bol odparený. Rezíduum bolo rozpustené v CHaCla. Organická vrstva bola premytý vodou, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuent. ChhĽl^/CHgOH 99/1, 98/2 a 93/7). Požadované frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo repurifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuent. CHaCla/ĽHsOH/HaO 97/3/0, 4). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo kryštalizované z dietyléteru a CH3CN. Precipitát bol preflltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku 0,84 g C±)-2-Ľ4-EC4-Cchlórfenyl)C5-Cdimetylamino)metyl]-4-C2-fluórfenyl)-2-tiazolyl]metyl]-3, 5-dichlórfenyl]-l, 2, 4-triazín-3,5C2H, 4H)diónu C zlúčenina 325; bod topenia 250 OC).
Príklad B.25
Zmes zlúčeniny 229 CO. 0041 mol) a trietylamínu CO, 0082 mol) v CHaCla C45 ml) bola premiešavaná pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Pri teplote 100 eC bol pridaný roztok acetylchloridu (0,0041 mol) v CHaCla C5 ml). Zmes bola premiešavaný pri izbovej teplote počas 12 hodín, potom nallata do vody a dekantovaná. Organická vrstva bola premytá pomocou 3N HC1 a vodou, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuents CHaCla/CHaOll □9/1, 98/2 a 93/7). Požadované frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo repurifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuent: CH2Cla/CH3OH 95/5). Čisté frakcie bolí zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo kryštalizované z CH3CN a DIPE. Precipitát bol pretiltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku 0,52 g C51X) C±)-2-Ľ3, 5-dichlór-4-
—C C 4-C chlúfenyl)C 4-C 4-piperidinyl)-2-tiazolylJmetylJ fenyl]-1, 2, 4-triazín-3, 5C2H, 4H)diónmonohydrochloridu Czlúčenina 230; bod topenia 212 °C).
Príklad B.26
Zmes zlúčeniny 212 ¢0,00646 mol) v NH3/CH3OH 7N C100 ml) bola premiešavaná pod spätným chladičom počas 3 hodín a potom ochladená. Solvent bol odparený. Rezíduum bolo rozpustené v EtCJAc a v malom množstve CH3UH. Organická vrstva bola separovaná, premytá pomocou 3N HC1 a vodou, vysušená, prefiltrovaná a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuent: ĽH2C12/CH3OH 97/3). Čisté
frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo kryštalizované z 2-propanónu a dletyléteru Precipitát bol pretiltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku 0,85 g C±)-N-[2-C5
-ĽC4-chlórfenyl)C2, 6-dlchlór-4-C4, 5-dlhydro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-trl azin-2C 3H) -yl) fenyllmetylJ-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl]fenyl] -2-hydroxy acetamidu Czlúčenina 213s bod topenia 235 °C) .
Príklad B.27
Zmes zlúčeniny 352 CO, 005 mol) v HBr C75 ml; 48X) bola premiešavaná pri izbovej teplote. Zmes bola zahriata na 140 °C v olejovom kúpeli a premiešavaná počas 30 minút. Zmes bola ochladená. Solvent bol odparený. Zmes bola neutralizovaná pomocou
50% NaOH a extrahovaná pomocou CHaCla. Produkt bol prefiltrovaný a premiešaný v CH3OH, v CHSCN a potom v CHaCla a vysušený. Táto frakcia bola premiešaná vo vode (20 ml) a bola pridaná CHSCOOH (± 1 ekvivalent). Produkt bol prefiltrovaný. premytý vodou a vysušený. Co viedlo k vzniku 1»3 g (±)-2-Ľ3,5-dichlúr-4-E(4-chlórfenyl)E C 4-C1-piperazinyl)-2-pyrimidinylJ tioJmetyl]fenyl]-1, 2, 4-triazín-3, 5(2H, 4H)diúnu monohydrátu (zlúčenina 360).
Príklad B.28
a) Zmes zlúčeniny 1*32 (0.014 mol) v THF (100 ml) a metanole (100 ml) boa hydrogenovaná pri teplote 50 °C pomocou platiny na aktívnom uhlí (2 g; 10%) ako katalyzátore v prítomnosti roztoku tiofénu (2 ml). Po hydrogenácii bol katalyzátor prefiltrovaný a filtrát bol odparený. Bol pridaný toluén, ktorý bol azeotropovaný odparke. čo viedlo k vzniku 6,2 g (±)-2-E4-E E5-(3na rotačnej
-aminof enyl)-1, 3. 4-oxadiazol-2-yl] ( 4-chlúrfenyDmetylľl-3, 5-dichlúrfenylJ-l, 2, 4-triazín-3, 5(2H, 4H)diónu (zlúčenina 103) .
b) Zlúčenina 193 (0,012 mol) bola rozpustená v kyseline octovej (40 ml) a HC1 (3,6 ml) pri teplote okolo 5 °C. Po kvapkách bol pri teplote 5 °C pridaný roztok NaNOa (0,0126 mol) v HaO (10 ml). Reakčná zmes bola premiešavaná počas 1 hodiny pri
teplote 5 °C. Po častiach bol pridaný NaNs (0,0126 mol). Reakčná zmes bola premiešavaná počas 30 minút a potom naliata na ľad. Precipitát bol prefiltrovaný, premytý vodou a potom rozpustený v CHaCla. Organická roztok bol vysušený, prefiltrovaný a solvent bol odparený. Rezíduum bolo puriflkované pomocou HPLC na silikagéle (eluenti CHaCla/CH3OH zozbierané a solvent bol odparený.
98/2). Čisté frakcie boli Rezíduum bolo premiešané vo vriacom etanole, prefiltrované, premyté zmesou etanol/DIPE a potom vysušené, čo viedlo k vzniku 2,1 g (±)-2-Ľ4-EĽ5-(3-azido-fenyl)-l, 3, 4-oxadiazol-2-ylJ(4-chlúrfenyl)metylJ-3, 5-dichlúrfenylJ-1, 2, 4-triazín-3,5(2H, 4H)diúnu (zlúčenina 134).
Príklad B.29
a) Zmes zlúčeniny 328 (0,00271 mol) v HBr (20 ml; 33% v
HOAc) a HBr (20 ml; 48% vo vode) bola premiešavaná cez noc pod
spätným chladením, potom ochladená a naliata do ľadovej vody.
neutrallzovaná koncentrovaným roztokom NaOH a centrifugovaná.
Rezíduum bolo premyté vodou a vysušené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluents CHaCla/CHsOH 95/5). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Rezíduum bolo rozpustené v CH3OH a CH2Cla. Organický roztok bol premytý roztokom s pH 4 a roztokom s pH 7 a potom bol vysušený. Bolo pridané aktívne uhlie. Zmes bola preflltrovaná cez celit. Solvent bol odparený. Rezíduum bolo kryštalizované
z CH3CN a dietyléteru. Precipitát bol prefiltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku 0,27 g (±)-2-Ľ4-ĽC5-(aminometyl)-4-fenyl-2-tiazolyl](4-chlórfenyl)metyl]-3, 5-dichlórfenylJ-l, 2, 4-triazín
-3, 5(2H, 4H)diónu (zlúčenina 329; bod topenia 170 °C) .
b) Roztok zlúčeniny 329 (0,0035 mol) a izotiokyanátobenzénu (0,0042 mol) v THF (25 ml) bol premiešavaný pri izbovej teplote počas 90 minút. Solvent bol odparený. Rezíduum bolo rozpustené v CH-aCla. Organická roztok bol premytý vodou, vysušený, prefiltrovaný a solvent bol odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluenti CHaCla/CH3OH 90/2). Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený.
Rezíduum bolo rozpustené v DIPE. Precipitát bol prefiltrovaný
a vysušený, čo viedlo k vzniku 0,64 g (±)-N-ĽĽ2-E(4-chlórfenyl)C 2, 6-dichlór-(4, 5-dihydro-3, 5-dioxo-l, 2» 4-triazin-2(3H)-yl)fenyl]metyl]-4-fenyl-5-tiazolyl]metyl]-N'-fenyltiomočoviny (zlúčenina
331; bod topenia 153 °C).
Príklad B.30
a) K zmesi zlúčeniny 216 (0,0034 mol) v THF (60 ml) bol po kvapkách pridaný pri izbovej teplote TiCl3 (0,034 mol; 15% vodný roztok). Zmes bola premiešavaný pri izbovej teplote počas 5 hodín, potom bola naliata do vody a extrahovaná pomocou EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, premytá vodou, vysušená, preflltrovaná a solvent bol odparený, čo viedlo k vzniku 1,9 g C ±) -2-C 4-C C5-C 3-amino-2-metylfenyl)-1. 3, 4-oxadiazol-2-yl] C 4-chlórfenyl)inetyl] -3, 5-dichlórfenyl]-1, 2, 4-triazín-3, 5C2H, 4H)dii5nu Czlúčenina 217).
b) Zmes Cacetyloxy)acetylchlorldu CO,0121 mol) v CH2C12 C15 ml) bola pridaná pri teplote 10 °C a pod prúdom dusíka k zmesi zlúčeniny 217 CO.011 mol) a
N-etyl-N-C 1-me tyle tyl) -2-propáriamínu CO, 0165 mol) v CHaCla C60 ml). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote počas 12 hodín, naliata do vody, acidifikovaná pomocou 3N HC1 a extrahovaná pomocou ĽH2C12.
Organická vrstva bola separovaná
Rezíduum bolo vysušená, preflltrovaná a purifikované stĺpcovou solvent bol odparený.
chroinatografiou na silikagéle
Celuent. CH2C12/CH3OH 37/3).
Čisté frakcie boli zozbierané a solvent bol odparený. Časť rezídua CO, 3 g) bola kryštalizovaná z dietyléteru a CH3CN. Precipitát bol prefiltrovaný a vysušený, čo viedlo k vzniku 0, 65 g
C ±) -2-C acetyloxy) -N-C 3-C 5-E C 4-chlórfenyl) C 2. 6-dichlór-C 4. 5-dihyd ro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazin-2C 311) -yl) fenyl]metyl] -1, 3, 4-oxadiazol
-2-yl]-2-metylfenylJacetamidu Czlúčenina 223; bod topenia 206 °C) .
V Labuľkách 1 až 8 sú uvedené zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, pripravené podľa Jedného z vyššie uvedených príkladov. Ak nie Je uvedené niečo iné, ido o racemické zmesi zlúčenín.
Tabuľka 1
Zlúčenina č. Príklad č. R5· RSb Ru. Rnb Bod topenia °C
134 B5a Cl H Fenyl ch3 180°C
135 B5a Cl Cl 2-Cl-fenyl ch3 170°C
136 B5a Cl Cl Fenyl ch3 175°C
137 B5a Cl Cl ch3 2-Cl-fenyl 120°C
138 B5a Cl Cl ch3 Fenyl 120°C
139 B5a Cl H 2-Cl-fenyl ch3 Nad 260°C
140 B5a Cl H Fenyl Fenyl 186-188°C
141 B5a Cl H H Fenyl 168°C
142 B5a Cl Cl H Fenyl
143 B5a Cl H 3-F-fenyl ch3 146°C
144 B5a H Cl 2-Cl-fenyl Fenyl 140°C
145 B5a Cl Cl 2-Cl-fenyl Fenyl 160°C
146 B5a H H Fenyl ch3 230°C
147 B5a Cl Cl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 158°C
148 B5a Cl H 3-F-fenyl H 155°C
149 B5a Cl H 4-Cl-fenyl CH3 145°C
150 B5a Cl H Fenyl 2-Cl-fenyl 220°C
151 B5a Cl H 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 150°C
152 B5a Cl Cl 2-F-fenyl ch3 185°C
153 B5a H och3 Fenyl ch3 163°c
154 B5a Cl H ch3 2-Cl-fenyl 190°C
76'
Tabuľka 2
H
ZlúCenlria č. Príklad č. R1 R° R5* Rlla -orma soli/ l stereochémiaz 3ôd topenia °l
155 B8a ch3 cf3 H fenyl 126°C
156 B8a H H C1 2-F-fenyl 169eC
157 B8a H H C1 3-Cl-fenyl 188°C
158 B8a H H C1 4-pyridinyl h2o (1:1) 170°C
159 B8a H H C1 Cyklohexyl 164°C
160 B8a H H C1 3-F-fenyl 156°C
161 B8a H H C1 2-furanyl 170°C
162 B8a H H C1 Metyl 120°C
163 B8a H H C1 2-Cl-fenyl H20 (l:l)160°C
164 B8a H H C1 Propyl 135°C
165 B8a H cf3 C1 Fenyl 212°C
166 B8a H H C1 2-t ienyl 180°C
167 B8a H H C1 4-Cl-fenyl 230°C
168 B8a H H C1 4-Br-fenyl
169 B8a H H C1 2-pyridinyl 182°C
170 B8a H H C1 3-metoxyfenyl 208°C
171 B8a H H C1 4-metoxyfenyl 212°C
172 B8a H H Cl Fenyletyl 148°C
173 B8a H H Cl Fenyl-CHj- 190°C
174 B8a H H Cl 2- (metoxy)fenyl 164°C
175 B8a H H Cl (2-Cl-fenyl)-O-CHZ 135°C
176 B8a H H Cl C2H5-O-CO-CH2- 177°C .
177 B8a H H Cl 4-CH3-fenyl Nad 260°C
178 B8a H H Cl 3-CH3-fenyl 188°C
179 B8a H H Cl NC-CH2- 222°C
180 B8a H H Cl 4-[N (CH3) 2] -fenyl 224°C
181 B8a H H Cl C2H5-O-(CH2)2- 130°C
182 B8a H H Cl 3-[N (CH3) 2]-fenyl 240°C
183 B2a H H Cl 4-nitrofenyl
184 B28 H H Cl 4-aminofenyl
185 B28b H H Cl 4- (-N=N*=N“) “fenyl
186 B8a H H Cl C2H5-O-CO- 137°C
187 B8a H H Cl Fenyl-O-(CH2) 2“ 215°C
188 B8a H H Cl 2-CH3-fenyl 150°C
189- B8b H H Cl Fenyl (A)
190 B8b H H Cl Fenyl (B)
191 B8a H H Cl 1- (C2H5-O-CO)-4piperidinyl
192 B8a H H Cl 3-nitrofenyl
193 B28a H H Cl 3-aminofenyl
194 B28b H H Cl 3-(-N=N*=N)-fenyl
195 B8a H H Cl l-CH3-4-piperidinyl
196 B8a H H Cl l-CH3-3-piperidinyl 150°C
197 B8a H H Cl CI-CH2-
198 B24c H H C1 (CH3)2-N-CH2- 188°C
199 B8a H H C1 4-(4-CH3-lpiperazinyl)fenyl 150°C
200 B8a H H C1 3-OH-fenyl 159°C
201 B8a H H C1 3-pyridinyl 190°C
202 B8a H H C1 2-hydroxyfenyl 180°C
203 B8a H H C1 3-CH3-2-t ienyl 161°C
204 B8a H H C1 3- (NH2-SO2) -fenyl H2O(1:1)/ 196°C
205 B8a H H C1 3- (CH3-SO2) -fenyl 185°C
206 B8a ch3 ch3 C1 Fenyl 180°C
207 B8a H H C1 3-CH3-2-furanyl 188°C
208 B30b H H C1 3- (CH3-SO2-NH)-fenyl Nad 250°C
209 B8a H H C1 2- (CH3-SO2) 230°C
210 B8a H H C1 2-nitrofenyl 180°C
211 B30a H H C1 2-aminofenyl
212 B30b H H C1 2- (CH3-CO-O-CH2-CONH)-fenyl
213 B26 H H C1 2- (HO-CH2-CO-NH) fenyl 235°C
214. B30b H H C1 2- (CH3-CO-O-CH2-CONH)-fenyl
215 B26 H H C1 2- (HO-CH2-CO-NH) fenyl Nad 250°C
216 B8a H H C1 2-CH3-3-nitrofenyl
217 B30a H H C1 3-amino-2me tylfenyl
218 B30b H H C1 2-CH3-3- (NH2-SO2NH)-fenyl 180°C
219 B30b H H C1 3- (CH2CH5-O-CO-CONH)-fenyl H2O(1:1)/ 208°C
220 B29b H H C1 . J 180°C
221 B30b H H C1 3- (NH2-SO2-NH) -fenyl H2O(1:1)/ 220°C
222 B8a H H C1 2-CH3-3-pyridinyl 160°C
223 B30b H H C1 2-CH3-3- (CH3-CO-OCH2-CO-NH) -fenyl 206°C
Tabuľka 3
H
Zlúčenina č. Pr. č. R1 Ru R*1 Rsb R11· Rllb Forma soli/ stereochémia/ 3od topenia **
1 B16 CHjO H Cl H Fenyl H 126°C
2 B14 H H Cl H H H
3 B14 CH3 H Cl H H H
4 B13a H H Cl H Fenyl H
5 B13a H H Cl H 4-pyridinyl H HBr (1:1)/ H2O (1:1)
6 B13a H H Cl 2-C1 Fenyl Fenyl
7 B13a H H Cl 2-C1 Fenyl CHj
8 B13a CH] H Cl 2-C1 Fenyl H 110°C
9 B13a H H Cl 2-C1 4-Cl-fenyl H
10 B13a H H Cl H CH] H
11 B13a H H Cl H Fenyl Fenyl
12 B13a CHj H Cl H Fenyl H
13 B13a H H Cl H 4-Cl-fenyl H
14 B13a H H Cl 2-C1 CHj H
15 B13a H H Cl 2-C1 4-pyridinyl H
16 B13a H H Cl 2-C1 CH] CHj
17 B13a H H Cl 2-C1 4-[N(C2H5) ]fenyl H
18 B13a CH] H Cl 2-C1 Fenyl Fenyl
19 B13a H H Cl 2-C1 3-Cl-fenyl H 148°C
20 B13a H K Cl 2-C1 4-CFj-fenyl H 155°C
l ai
21 B13a H H Cl 2-C1 4-F-fenyl H 1 167°C
22 B13a H H Cl 2-C1 3-CHj-fenyl H 162°C
23 B13a CHj CFj Cl 2-C1 Fenyl H 130°C
24 B13a H H Cl 2-C1 3-OCHj-fenyl H 130°C
25 B13a H H Cl 2-C1 2-Br-5-OCHjfenyl H 130°C
26 B13a H H Cl 2-C1 4-OH-fenyl H 255°C
27 B13a H H Cl 2-C1 CjHjO-CO- H 220°C
28 B13a H H Cl 2-C1 3,4-diClfenyl H 1709C
29 B13a H H Cl 2-C1 Fenyl C2H5O-CO- 144cC
30 B13a H H Cl 2-C1 4-fenyl-fenyl H 205C
31 B13a H H Cl 2-C1 2-t ienyl H 164°C
32 B13a H H Cl 2-C1 2-Cl-fenyl H 110°C
33 B4a OH H Cl H H H
34 B4a OH H Cl H Fenyl H 141°C
35 B17b NHj H Cl H H H
36 B17b C1 H Cl H H H
37 B16 CHjO H Cl H H H
38 B13a H H Cl 2-C1 Fenyl H
39 B14 H H Cl 2-C1 H H
224 B13a H H Cl 2-C1 Fenyl Etyl 260°C
225 B13a H H Cl 2.-C1 Fenyl-CH2 H 135°C
226 B13a H CFj Cl 2-C1 Fenyl H 175°C
227 B13a CHj C1 Cl 2-C1 Fenyl H 120°C
228 B13a CH] Cl Cl 2-C1 Fenyl Fenyl 130°C
229 B13a H H Cl 2-C1 4-piperidinyl H HC1 1:1/ 200-210°C
230 B25 H H Cl 2-C1 k-í-O H 212°C
231 B13a H H Cl 2-C1 ci-ch2 H
232 B24c H H Cl 2-C1 ^2/-ch2- H 175°C
233 BI 3a CHj Cl Cl 2-C1 Fenyl CH, 130cC
234 B13a CH3 CF3 Cl 2-C1 Fenyl CHj 110°C
235 B13a CHj CFj Cl 3-CH) Fenyl H 188aC
236 B13a H H Cl 2-C1 2-furanyl H 126aC
237 B 13a CH) CFj Cl 2-C1 Fenyl Fenyl 120>:C
233 B13a CHj CFj Cl 3-CH) Fenyl CH) 130cC
23S B13a CH, CFj Cl H Fenyl H 126nC
240 B24c H H Cl 2-C1 (CH))2N-CH2 H 226r*C
241 BI 3b H H Cl 2-C1 Fenyl (CHj)jCH- 250C
242 B13a H H Cl 2-C1 2-F-fenyl H 85cC
243 B13a H H Cl 2-C1 2-CHj-fenyl H 92°C
244 B13a H H Cl 2-C1 2-Br-fenyl H 90’C
245 B13a H H Cl 2-C1 Fenyl Propyl 246f'C
246 B13a H CF, Cl 2-C1 Fenyl CH) 180,JC
247 B13a CHj CHj Cl H Fenyl H 150°C
248 B13a H H Cl 2-C1 CHj Fenyl 14 6flC
249 B13a H H Cl 2-C1 Fenyl Fenyl-CHj- 176eC
250 B13a H H Cl 2-C1 3-Br-fenyl H 116°C
251 B13a CH) Cl Cl 2-C1 Fenyl Etyl 132°C
252 B13a H H Cl 2-C1 2,3-diClfenyl H 98°C
253 B13a H H Cl 2-C1 Fenyl (CHj)N-CH2- 228°C
254 B13a H CF« Cl 2-C1 2-Cl-fenyl H 104°C
255 B13a CH) CF< H 2OCH) Fenyl H 89°C
256 B13a H H Cl 2-C1 Fenyl CHsO-CO-CHí- 170°C
257 B13a H H Cl 2-C1 2,5-diClfenyl H 130’C
258 B13a H H Cl 2-C1 3-F-fenyl CH> 202aC
F'
259 B13a H H Cl 2-C1 2-F-fenyl CH) 178°C
260 B13a H H Cl 2-C1 3-F-fenyl Etyl 255°C
261 BI 3a H H Cl 2-C1 2-F-fenyl ... . . Etyl 152°C
262 B13a H H Cl Cl 3-Cl-fenyl Etyl 180°C
< 263 B13a H H Cl 2-C1 2-CH)O-fenyl H 120°C
264 B13a H H Cl 2-C1 2,6-diClfenyl H 200°C
265 B13a Cl H Cl H Fenyl Cl
266 B3f (CHj)2 N(CH3)2 -NH- H Cl H Fenyl Cl 168¾
267 B13a H H Cl 2-C1 H Fenyl 175°C
268 B13a H H Cl 2-C1 2,6-diF-fenyl CH) 170aC
269 B13a H CH, Cl 2-C1 Fenyl H 126’C
270 B13a H Cl CH, 2-CH) Fenyl H 181°C
271 B13a H H CH) 2-CHj Fenyl CH) 140°C
272 B13a K Cl Cl 2-C1 2-Cl-fenyl CH) 182°C
273 B13a H H Cl 2-C1 Fenyl Fenyl-CO- 148¾
274 B13a H H Cl 2-C1 2-Cl-fenyl c2h5o-co- 232¾
275 013a H H Cl 2-C1 Fenyl (CH))ja-CPOCH2- 216¾
^276 B13a K H Cl 2-C1 Fenyl O-Ur 203¾
277 B13a H H Cl 2-C1 Fenyl C2H5O-CO(CHj)2- 184°C
278 B13c H H Cl 2-C1 Fenyl CH)O-CH2- 228¾
279 B13a K H Cl 2-C1 Fenyl (CH))O-CH2- 229¾
280 B13a H H Cl 2-C1 3F-fenyl (CH))2N-CH2- 219¾
281 B13a H H Cl 2-C1 Fenyl (CH))2N-CO(CH2)2- 204¾
282 B24a H H Cl 2-C1 Fenyl HO-CH)- 142¾
283 B13a H H Cl 2-C1 Fenyl c—CH, 160¾
284 BI 3a H H C1 2-C1 Fenyl Cyklohexyl 250°C
285 B13a K H C1 2-C1 2-F-fenyl C2HSO-CO- 222’C
286 B13a H H C1 2-C1 3,5-diF-fenyl H 125°C
287 B13a H H C1 2-C1 3-F-fenyl CHj 95°C
288 B13a ch3 OCH] C1 2-C1 Fenyl H 100°C
289 B13a H H C1 2-C1 Fenyl H 158°C
290 B13a H H C1 2-C1 2,5-diF-fenyl H 120°C
291 B24b H H C1 2-C1 Fenyl C1-CH:
292 B24c H H C1 2-C1 Fenyl 105nC
293 B13a H H C1 2-C1 2-Cl-fenyl C2HjO-CO-CH2 174°C
294 B13a H H 2-C1 4-Br-fenyl H
295 B13c H H C1 2-C1 Fenyl C2Hs-O-CH3 210°C
296 B24c H H C1 2-C1 Fenyl CHj-NH-CH;- HC1 1:1/ HO (1:3)/ 205::C
297 B13a H H C1 2-C1 Fenyl Fenyl-CH;N(CHj)-CH;- 210(:C
298 B13c H H C1 2-C1 Fenyl ICHj) jC-O-CO-
299 B22a H H C1 2-C1 Fenyl COOH- 206°C
300 B13a H H C1 2-C1 Fenyl COOH-CHj- 186°C
301 B13c H H C1 2-C1 Fenyl CHjNH-CO-CHj 158°C
302 B24c H H C1 2-C1 Fenyl /~\ 186½
303 B22b H H C1 2-C1 Fenyl (CHj)2N-CO- 150°C
304 B22b H H C1 2-C1 Fenyl ΛΑ n CH]—^N—C—— 170°C
305 B22b H H C1 2-C1 Fenyl oo*1· 210½
306 B22b H H C1 2-C1 Fenyl Ό4- 156°C
307 B22b H H C1 2-C1 Fenyl CHjO- (CH2)2-NHCO- . J 248°C
308 B13a H H C1 2-C1 Fenyl C1-(CH2)2-
309 B24c H H C1 2-C1 Fenyl cQy-CWr Trifluór acetát (1:1)
310 B13c H H C1 2-C1 Fenyl c CíHn-O-CHj- 200°C
311 B24c H H C1 2-C1 Fenyl (CHj) 2N- (CH2) 2N(CHj)-CH2- 170°C
312 B22b H H C1 2-C1 Fenyl (CHj)2N- (CH2) 2NH-CO- H20 (1:1/ 160eC
313 B24c H H C1 2-C1 Fenyl H;0 (1:1/ 216°C
314 B24c H H C1 2-C1 Fenyl HC1 (1:1/ ΗΌ (1:1/ 190°C
315 B24c H H C1 2-C1 Fenyl CHjO-CH(CHj) - Nad 260°C
316 B24C H H C1 2-C1 Fenyl CH2O-(CH2)2-NHch2 110°C
317 B22b H H C1 2-C1 Fenyl (CH2)2a-(CH2):NH-CO-CHj- 156°C
318 B13a H H C1 2-C1 3-F-fenyl H (A)/120°C
319 B13a H H C1 2-C1 3-F-fenyl H (B)/120°C
320 B22b H H C1 2-C1 Fenyl CHjO-CH(CH2)jnh-co-ch2- 170-172°C
íft)21 B24c H H C1 2-C1 Fenyl OO 210°C
322 B24c H H C1 2-C1 Fenyl 168’C
323 B24a H H C1 2-C1 2-F-fenyl ho-ch2
324 B24b H H C1 2-C1 2-F-fenyl ci-ch2
325 B24c H H C1 2-C1 2-F-fenyl (CH2)2N-CH2- 250°C
326 B22b H H C1 2-C1 Fenyl ’ ΠΎ 140cC
327 B24c H H C1 2-C1 Fenyl 170C
0
328 B13a H H C1 2-C1 Fenyl
329 B29a H H C1 2-C1 Fenyl NHj-CHj- HZO (1:1/ 170°C
330 B13a H H C1 2-C1 Fenyl CHj 228°C
331 B 2 9b H H C1 . 2-C1 Fenyl Fenyl-NHC(-S)-NH-CH2 159°C
332 B24c H H C1 2-C1 Fenyl Fenyl-(CHj) jN(CHj)-CH2- 187°C
333 B29b H H C1 2-C1 Fenyl (4-Cl-fenyl)NH-CO-NH-CHj- 202°C
334 B24c H H C1 2-C1 Fenyl c.CeHn-N (CHj) ch2- 176°C
335 B13a H H C1 2-C1 Fenyl (CHjhN-tCHjhN (CHj) -CO-CHj 132°C
336 B30b H H C1 2-C1 Fenyl Fenyl-CH2-SO2NH-CH;- 158°C
337 B13a H H C1 2-C1 2,3-diF-fenyl H 110°C
.4
Tabuľka 4
Zlúčenina Č! Pr. č. R” R51 R11· R‘lb Rnc Forma soli/ stereochémia
338 B2a H H OH c.CjHjCH2- CHj
339 B2a H H H C2HSOCO- OH
340 B2a H Cl H H H
341 B2a CFj Cl H H H
342 B2a CFj Cl Fenyl H H
343 B2a H H H H nh2
344 B18 H Cl H H 4morfolinyl CHjSOjH (1:1) H:O (1:2)
345 B18 H Cl H H 4-CHj-lpiperazinyl
346 B8b H Cl H H H (A); a°2Q- 346,46° (c-6,35 mg/5 ml v CH3OH)
347 B8b H Cl H H H (B); <Xd 20+326,15° (c-6,73 mg/5 ml v CH3OH)
348 B18 H Cl nh2 H H
349 B23 H Cl H H 4morfolinyl
350 B18 H Cl H H OH
351 B18 H Cl H H 1
352 B18 H Cl H H
353 B18 H Cl H H
354 B18 H Cl H H HC1 (1:1); HO (1:1)
355 B18 H Cl (CHj)j-N- H H
356 B23a H Cl H H CFj-SOj-O-
357 B8a H Cl H H HO-(CH2)2NH-
358 B 2 3b K Cl H H [H0(CH2)2]2N-
359 B18 H Cl H H CHjS03H (1:1)
360 B27 H Cl H H 1piperazinyl H2O (1:1)
361 B23 H Cl H H (H0CH2)2CH-NH-
362 B18 H Cl H H
éä.....
Tabuľka 5
Zlúčenina č. Príklad č. R5· R11' Rnb 1 Forma soli/ stereochémia
363 B21 C1 Fenyl H
364 B21 C1 2-F-fenyl H
365 B21 C1 Fenyl ch3-
366 B21 C1 4-pyridinyl H HC1 (1:1); H2O (1:1)
366a B8a C1 4-pyridinyl H HC1 (1:1); HjO (1:1); (A)
366b B8a C1 4-pyridinyl H HC1 (1:1); H,0 (1:1) (B)
367 B21 C1 2-Cl-fenyl H
368 B21 C1 3-F-fenyl H
369 B21 H ch3 Fenyl
370 B21 C1 3-F-fenyl ch3-
371 B21 C1 3-Cl-fenyl H
372 B21 C1 3-CH3~fenyl H
373 B21 H Fenyl Fenyl
374 B21 C1 2-CH3-fenyl H
375 B21 C1 3-pyridinyl H
• J “90
Tabuľka 6
Zlúčenina č. Prlkla d č. X R2 R4* R*1 • Forma soli/ stereochémla/ Bod topenia
52 B2a S lH-benzimidazol-2yl H H
53 B2a S 4-CHj-l, 2,4-triazol3-yl H H
54 B2a s (CHj) 2N- (CH3) 2- H H
55 B2a s 1H-1,2,4-tria201-3yi H H
56 B2a s 5-CHj-l,3,4t iadiazol-2-yl H H
57 B2a s 4-F-fenyl H H
58 B2a s l-CHj-2-imidazolyl H H
59 B2a s 4-aminofenyl H H
60 B2a s 4-OH-6-CHj-2pyrimidinyl H H
61 B2a s 4-OH-2-pyrimidinyl H H HjO (1:1)
62 B2a s 5-CHjlHbenzimidazol-2-yl H H
63 B2a s 2-t iazolyl H H
64 B2a s 2-furanyl-CH2- H H
65 B2a s 4-pyrldinyl H K
66 B2a s 4, 6-diCHj-2pyridinyl H H
67 B2a s 4-Cl-fenyl-CH2- H H
68 B2a s . 2,4-diamino-6pyrimidinyl H H
69 B2a s lH-purin-6-yl H H
gi
70 B2a S 4Z 6-diamino-2pyrimidinyl H H
71 B2a S 2-benzoxazolyl H H
72 B2a S 4-OH-6-propyl-2pyrimidinyl H H
73 B2a S 2-pyridinyl, N-oxide H H
74 B2a S lH-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-yl H H
75 B2a S 4-CHj-2-pyrimidinyl H H
76 B2a S C2HS-O-C(-O)-CH2 H H
77 B2a S 2-benzot iazolyl H H
78 B2a S 4,5-dihydro-2t iazolyl H H
79 B2a S 4-(í-OCHj-fenyl)-2pyrimidinyl H H
80 B2a S CH2-O-C(-O)-(CH2)2- H H
81 B2a S T iazolo[5,4-b] pyridin-2-yl H H
82 B2a S 4-OH-6-(CH2OCH2)-2pyrimidinyl H H
83 B2a S 2-amino-lH-purin-4yi H H
84 B2a S 4—(2—t ienyl)-2pyrituidinyl H H
85 B2a S 6-CHj-5-oxo-4H1,2,4-triazin-3-yl H H
86 B2a s 2-pyridinyl CFj H
87 B2a s 4-amino-6-OH-2pyrimidinyl H H
88 B2a s 5-CF3-2-pyridinyl H H
89 B2a s 5-CFj-4H-l, 2, 4triazol-3-yl H H
90 B2a s Cyklohexyl H H
91 B2a s 5-etyl-4-oxo-2(3H)pyrimidinyl H H
92 Blb s 2-pyrimidinyl H H
93 B2a s 2-pyridinyl H H
9'2
94 B2b 5 lH-imidazol-2-yl H H
95 B2c S C2H5-O-C (-0) -CH (NHj) - H H
96 Bil S 2, 4-diOCHj-6pyrimidinyl H H
98 BI 0 CHj H H -
133 BI 0 (CHjhCH-CHj H H
376 B2a s T iazolo[5,4-b] pyridin-2-yl H H
377 B2a s 2-pyridinyl H H
377a B8a s 2-pyridinyl H C1 (Α);α°:ο-+354,7Ο· (c-5,85 mg/5ml v CHjOH)
377b B8a s 2-pyridinyl H C1 (B) ,-a%0-+356,73' (c-6,91 mg/5ml v CH]OH)
378 B2a s 2-pyridinyl CF? C1
379 B2a s 2-benzoxazolyl CFj C1
380 B2a s 4-fenyl-2-t iazolyl H C1
381 B2a s 4-fenyl-2-t iazolyl CF, C1
382 B2a s T iazolo[5,4-b] pyridin-2-yl CFj C1
383 B2a s 2-benzoxazolyl H C1
384 B2a s 2-benzot iazolyl H C1
385 B2a s 2-benzot iazolyl CFj C1
ľ 386 B2a s 4,5-dihydro-2t iazolyl CFj C1
387 B2a s 2-t iazolyl CF, C1
388 B2a s 6-nitro-2benzot iazolyl CF] C1
389 B2a s 2-benzot iazolyl CF? C1
390 B2a s 6NH2-2benzot iazolyl CFj C1
391 B2a s 4-(2-t ienyl)-2thiazolyl CFj C1
392 B2a s 5-fenyl-l,3,4oxadiazol-2-yl CFj C1
393 B2a S 5CH3-4-fenyl-2t iazolyl CFj C1
394 B2a S 4-NHj-fenyl CFj C1
395 B2a S 6-etoxy-2benzot iazolyl cf3 C1
396 B2a S Pyrido(3,4d]t iazol-2-yl CFj C1
397 B2a S lH-benzimidazol-2-yl CFj C1
398 B2a S 4-(CHj-CO-NH)-fenyl CF, C1
399 B2a S 4-(2-furanyl)-2t iazolyl CFj C1
400 B2d S 1,3-dihydro-4-fenyl2H-imidazole-2t ion-5-yl CFj C1
401 B2a S 2-pyrazinyl CFj C1
402 B2a S 5-C1-2benzot iazolyl CFj C1
403 B2a. S Pyrido[3z 4-d]oxazol2-yl CFj C1
404 B2a S 3-fenyl-l, 2, 4oxadiazol-5-yl CFj C1
405 B2a S 5-CHj-4-fenyl-2t iazolyl CFj C1
406 B18 s 5-fenyl-l,3,4oxadiazol-2-yl H C1
407 B2a s (2-pyrazinyl)-CH;- H C1
B 408 B18 s 3-fenyl-l,2,4oxadiazol-5-yl H C1 216°C
409 B18 s 4-pyrimidinyl H C1
.4
Tabuľka 7
Zlúčenina č. Prikla d č. R2 R4* RSs Forma soli
40 B3e 5-CH3-izoxazolyl H H
41 B3c CH3-O-(CH2)2- K H
42 B3c 4-CH3-6-OCH3-2pyrimidinyl H H
43 B3c 2-furanyletyl H H HC1 (1:1)
44 B3c 2-t iazolyl H H
45 B3c Cyklohexyl H H
46 BlOb Benzoyl H H
4748 B3f I-CH3-4piperidinyl H H
49 B3e 2-pyrimidinyl H H
50 B3d lH-imidazol-2yi H H
51 B3c c2h4oh H H
410 BlOb T iazolo[5,4-b] pyridin-2-yl H H
411 B3g 4-fenyl-2t iazolyl CF ] Cl
412 B3c 5-CH3-4-fenyl-2t iazolyl H H
413 B3g 2-pyrimidinyl H Cl
Tabuľka 8
Zlúčenina č Pr. C. R1 R1 R4· Rs* R“ Forma soli/ stereochémia
45 B3a H N (CHj) 2 H Cl H
97 B3c H 1,2,4-triazol-l-yl H Cl H
99 B3c H 1,2,4-triazol-4-yl H Cl H
100 B3c H lH-imidazol-l-yl H Cl H
101 BBa H 5-fenyl-l,3,4oxadiazol-2-yl H Cl H
102 B8a H 5-CHj-l,3,4oxadiazol-2-yl H Cl H
103 B8a H 5-fenyl-2-oxazolyl H Cl H
104 B8a CHj 5-fenyl-l,3,4oxadiazol-2-yl H Cl H
105 B8a H 5-fenyl-2-oxazolyl H Cl Cl
(B106 B6 CHj 3-fenyl-l,2,4oxadiazol-5-yl H Cl H
107 B7 H 5-fenyl-l, 2, 4oxadiazol-3-yl H Cl H
108 B5a H 2-CHj-l,2,4triazol-3-yl H Cl H
109 B5a H l-CHj-2-imidazolyl H Cl Cl 164°C
110 B4a OH 2-CHj-l,2,4triazol-3-yl H Cl H H2O (1:1}
111 B4a OH 2-benzot· iazolyl H Cl H
112 B5a H 4-pyridinyl H Cl H
113 B5a H 4-pyridinyl H Cl Cl
114 B5a H 2-pyridinyl H Cl H 130°C
115 B5a H 2-pyridinyl H Cl Cl 205°C
116 B5a H 3-pyridinyl H Cl Cl 1669C
117 B4a OH 3-pyridinyl H Cl H
118 B3a H 4-CHj-l-piperazinyl H Cl H
119 B3b H 4-OH-l-piperidinyl H Cl H
120 B4a OH l-CHj-2-imidazolyl H Cl H H;O (1:1)
121 B4b OH 3-CH3-4-imidazolyl H Cl H H:O (1:1)
122 B4c OH CN-CH2- H Cl Cl
123 B5a H l-CH3-2-imidazolyl H Cl H
124 B5b H 3-pyridinyl H Cl H
125 B6 H 3-fenyl-l, 2,4oxadiazol-5-yl H Cl H
126 B7 H 5-CHj-l,2,4oxadiazol-3-yl H Cl H
127 B8a H 5-fenyl-l,3,4oxadiazol-2-yl H Cl Cl
128 B9 H 5-SH-4-fenyl1,2,4-triazol-3-yl H Cl H
129 B9 H 5-(fenyl-NH)1,3,4-t iadiazol2-yl H Cl H
130 B12 H 2-benzot iazolyl H Cl H
131 B15a H 2-benzoxazolyl H Cl H
132 B15b CHj 2-benzoxazolyl H Cl H 240°C
414 B12 H 5-fenyl-l,3,4t iadiazol-2-yl H H Cl 128°C
415 B17a Cl 2-benzot iazolyl H Cl H
416 B17b NHj 2-benzot iazolyl H Cl H 140’C
417 B4c HO CN-CHj- CFj Cl Cl
418 B16 CHjO 2-benzot iazolyl H Cl H 100’C
419 Β20 H (4-fenyl-2t iazolyl)CH2- H H C1 90°C
420 B19a H ho-ch2 H C1 C1 208°C
421 B5a H 2-benzot iazolyl H C1 C1
422 B19c H (2pyrimidinyl)t ioch2 H H C1
423 B19a H HO-CHj- CF, C1 C1
424 BI 9b H H3C-SO2-O-CH:- CFj C1 C1
425 B5a H l-CHj-4-fenyl-2imidazolyl H C1 C1 Nad 250°C
426 B8a H 5-CHj-4-fenyl-2oxazolyl H C1 C1 150°C
427 B12 H 5-fenyl-l,3,4t iadiazol-2-yl H C1 C1 1403C
428 B5a H 4-CHj-5-fenyl1,2,4-triazol-3-yl H C1 C1 H’O (1:1)/245°C
429 B 6b H 3-fenyl-l,2,4oxadiazol-5-yl H C1 C1 1289C
430 B5a H l-CHj-2-fenyl-5imidazolyl H C1 C1 Nad 260°C
431 B8a H 5-CHj-4-(4-Ffenyl)-2-oxazolyl H C1 C1 220gC
432 B21 H 5fenylimidazo[2,1b]t iazol-6-yl H H C1
433 B21 H 5,6-dihydro-2fenylimidazo[2,1b]t iazol-3-yl H H C1
434 B5a H 2,4-difenyl-5oxazolyl H C1 C1 195°C
435 B19b H H3C-SO2-O-CH2- H C1 C1
C. Farmakologické príklady
Príklad Cl« in vitro inhibícia tvorby IL-5 v ľudskej krvi
Stimulácia ludskej plnej krvi
Od zdravých darcov krvi mužského pohlavia bola odobraná do heparinlzovaných injekčných heparínu/ml) periférna krv.
striekačiek
Vzorky krvi
C12, 5 boli neriedené pomocou média RPI*II suplementovaného 2ml*l
Hg/inl streptomycínu.
Jednotiek trojnásobne
1640 (Life Technologies, Belgium) Ľ-glutamínom, 100 IJ/ml penicilínu a Časti po 300 ul boli rozdelené
100 do
Vzorky krvi boli dopredu irikubované (60
24-Jamkových dosiek.
minút pri teplote 37 raC) v navlhčenej atmosfére s 6% C0a spolu so
100 ul solventu príslušného danému lieku, alebo príslušnou dávkou testovanej zlúčeniny pre»j stimuláciou, ktorá bola dosiahnutá pridaním 100 ul fytohemaglutinínu HA17 (l*lurex, UK) vo finálnej koncentrácii 2 ug/ml. Po 48 hodinách boli pomocou centrifugácie stiahnuté supernatarity neobsahujúce žiadne bunky a uložené pri teplote -70 °C až do testovania na prítomnosť IL-5.
Stanovenie IL-5
Stanovenie IL-5 bolo uskutočnené podľa Van Hauuie et al.
(1996, Inflamm Res, 45, 357-363), strana 358, pri použití metódy
V tabuľke 9 sú uvedené percentá inhibície IL-5 (stĺpec % inh) v testovacej dávke lxl0~A 1*1» alebo v prípade percentnej inhibície označenej znamienkom * v testovacej dávke lxl0~s 1*1 zlúčenín, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu.
Tabufka 9
Zl. %
δ. inh.
1 77
2 55*
3 46
4 83
5 77
6 91
7 95
8 93
9 85
10 64
11 91
12 77
13 61
14 83
15 86
16 89
17 81
116 74
117 34
118 34
119 72*
120 10
123 13
124 42
125 52
126 40
127 94
130 70
131 76
132 55
133 50
134 95
135 88
136 93
137 64
138 81
139 60
140 45
141 64
142 80
143 81
144 40
145 37
146 83
147 50
148 79
149 89
Zl. %
δ. inh.
18 88
19 83
20 70
21 91
22 93
23 83
24 74
25 88
26 85
27 64
28 73
29 95
30 57
31 93
32 90
34 58
35 56
166 87
167 82
168 80
169 81
170 62
171 59
172 17
173 44
174 83
175 5.8:
176 3
177 69
178 78
179 21
180 54
181 55
182 75
184 83
185 81
186 8
187 25
188 95
189 82
190 83
191 19
194 83
195 7
196 35
198 46
199 43
21. %
δ, inh.
37 61
38 92
39 68
40 31
41 11
42 57
43 37
44 40
46 64
47 33
48 29
49 61
50 20*
51 10
52 57*
53 53*
54 14
221 -2
224 95
225 80
226 93
227 78
228 81
230 79
232 47
233 84
234 83
235 79
236 92
237 82
238 74
239 72
240 54
241 95
242 98
243 97
244 95
245 98
246 94
247 80
248 91
249 80
250 84
251 90
252 80
253 96
254 86
21. %
δ. inh.
55 26
56 41
57 50
58 5
59 76
60 24*
61 14
62 30
63 68
64 64
65 50
66 64
67 69
68 60
70 51
71 84
73 21
272 87
273 77
274 89
275 94
276 91
277 66
278 97
279 92
280 96
281 91
282 93
283 93
284 91
285 89
286 86
287 94
288 90
289 96
290 92
292 94
293 59
294 85
295 90
296 92
297 90
299 38
300 27
301 33
302 87
303 85
Zl. %
δ. inh
74 69
75 72
76 2
77 65
78 70
79 74
81 76
82 19
84 73
85 38
86 84
87 9
88 26
89 19
90 60
93 86
94 18
Š21 92
322 96
325 95
326 89
327 84
329 88
330 94
331 95
332 86
333 61
334 75
335 52
336 88
337 96
338 -15
339 35
340 88
341 96
342 93
343 66
344 82
345 88
346 86
347 S
348 83
349 87
351 62
352 85
353 91
354 70
Zl. %
δ. inh.
95 17
96 62
97 ’ 26
101 66
102 14
103 63
104 60
105 88
106 77
107 81
109 35
110 6
111 61
112 62
113 76
114 40
115 71
373 40
374 94
375 91
376 92
377 87
378 91
379 95
380 95
381 95
382 95
383 78
384 95
385 95
386 97
387 93
388 90
389 91
390 89
391 97
392 87
393 93
394 93
395 94
396 28
397 83
398 96
399 93
400 76
401 92
402 90
100
Zl. %
č. inh.
150 48
151 17
152 87
153 72
154 42
155 80
156 91
157 85
158 92
159 87
160 91
161 91
162 63
163 90
164 84
165 80
4ŽI
422 87
21. %
č. inh.
200 43
201 87
203 82
204 36
205 80
206 82
207 94
208 48
209 77
210 79
211 83
213 32
215 54
218 4
219 8
220 25
425 70
426 92
21. %
δ. inh
255 67
256 94
257 82
258 98
259 95
260 98
261 93
262 93
263 92
264 79
266 46
267 81
268 83
269 90
270 86
271 88
427 72
428 66
r 21. %
č. inh
304 35
305 51
306 92
307 78
309 82
310 79
311 64
312 57
313 86
314 81
315 93
316 85
317 67
318 SI
319 84
320 94
429 78
430 89
Zl. %
č. inh.
355 83
357 69
358 63
359 88
360 84
361 28
363 91
364 95
365 88
366 93
367 74
368 88
369 66
370 76
371 88
372 86
431 67
432 82
Zl. %
δ. inh.
403 97
404 92
405 80
406 84
407 71
408 88
409 88
410 15
411 94
412 16
413 59
414 30
416 79
418 47
419 5
420 33
433 53
434 72
101
D. Príklady preparátov
Nasledujúce preparáty slúžia ako príklady typických farmaceutických preparátov vhodných» v zhode s predkladaným vynálezom» pre systémové alebo toplcké podanie živočíchom aj ľudským Jedincom.
1ermín' Aktívna látka tak» ako Je používaný v týchto príkladoch, sa týka zlúčeniny charakterizovanej vzorcom CD, alebo JeJ farmaceutický prijateľných adičných solí.
Príklady D.li potiahnuté tablety
Príprava Jadra tablety
Zmes aktívnej látky (1UU g), laktózy C570 g) a škrobu C200
g) bola dobre premiešaná sodiumdodecylsuifátu C 5 g) a približne 200 mi vody. Zmes preosiata, vysušená a opäť mikrokryštalická celulóza (101.1 a potom navlhčená roztokom polyvinylpyrolidónu (10 g) v vytvorená vlhkým práškom bola preosiata. Potom bola pridaná •3) a hydrogeriovaný rastlinný olej (lb g). Zmes bola dobre premieňaná a stlačená do tabliet, celkovo bolo možné utvoriť 1U UUU tabliet s 1U mg aktívnej látky v každej tablete.
Potiahnutie tabliet
K roztoku metylcelulózy (10 g) v denaturovanom etanole (7b ml) bol pridaný roztok etylcelulózy (b g) v ĽHaĽia (150 ml). Potom bol pridaný ĽHaĽla (75 ml) a 1, 2, 3-propántriol (2,5 ml). Bolo roztavených 10 g poiyetylénglykolu a rozpustených v dichlórmetáne (75 ml). Druhý roztok bol pridaný k prvému a ďalej bol pridaný inagnéziumoktadekanoát C2, 5 g), polyvinyipyrolidón (5
g) a koncentrovaná farebná suspenzia (30 ml) a celá zmes bola homogenizovaná. Jaclrá tabliet boli potiahnuté takto získanou zmesou zariadením na poťahovanie tabliet.
102
Príklad D. 2. 2% tonický krém
K roztoku hydroxypropyl-B-cyklodextrínu <200 mg) v purifikovanej vode Je pri stálom miešaní pridaná aktívna látka <20 mg). Je pridávaná kyselina chlorovodíková až do úplného rozpustenia a potom Je pridaný hydroxld sodný až do dosiahnutia hodnoty pH 6,0. Pri stálom miešaní Je pridaný glycerol <50 mg) a polysorbát 60 (35 mg) a zmes Je zahrievaná na teplotu 70 °C. Výsledná zmes Je pridaná k zmesi minerálneho oleja (100 mg), stearylalkoholu Č20 mg), cetylalkoholu (20 mg), glycerolmonostearátu (20 mg) a sorbátu 60 (15 mg) s teplotou 70 °C. Ďalej Je pridaný zvyšok purif ikované J vody g. s. ad 1 g a zmes Je
premiešaná tak, aby sa stala homogénnou.
103
PI/ «31-Ψ|

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina charakterizovaná vzorcom
    N-oxid prijateľná farmaceutický adičná soľ (I) alebo J e..i stereocheinicky lzomérna forma.
    R1 predstavuje predstavuje predstavuje predstavuje celé číslo 0, celé číslo 0,
    1,
  2. 2, alebo 4;
    1,
    2,
    4, alebo 5;
    O, S, NR3 alebo vodík, hydroxy, priamu väzbu;
    halo, amino, mono alebo diζCx_4alkyl)amino, Cx_ôalkyl, Ci-^alkyloxy, C3_7cykloalkyl, aryl, arylCx_Aalkyl, aminoCx_Äalkyl, mono alebo diC Cx_4alkyl)arninoCx_4alkyl alebo mono či di(Cx-.4alkyl) aminoC x _4alkylaminos
    R3 predstavuje aryl. Het1, C3_7cykloalkyl, Cx-^alkyl alebo
    Cx_Aalkyl substituovaný Jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy, kyano, amino, mono alebo di(Cx_4alkyl)amino, Cx_áalkyloxy, Cx_Aalkylsulfonyloxy, Cx_<í,alkyloxykarbonyl, Cs-^cykloalkyl, aryl, aryloxy, aryltio. Het1, Het1 oxy a Het1tio; a ak Je X O, S alebo NR3, potom Ra môže byť tiež aminokarbonyl.
    amlnotlokarbonyl, Cx_4alkylkarbonyl, Cx_4alkyltiokarbonyl, arylkarbonyl alebo aryltiokarbonyls predstavuje vodík alebo Cx_4;
    104
    R* každý nezávisle predstavuje Cx_Äalkyl. halo, polyhaloCx_Äalkyl, hydroxy, merkapto, Cx_Aalkyloxy, Cx_Aalkyltio, Cx_Aalkylkarbonyloxy, aryl, kyano, nitro. Het3, R6 alebo NR^R® alebo Je Cx_Äalkyl substituovaný pomocou Het3, R3 alebo NR^R®;
    Rs každý nezávisle predstavuje Cx_Aalkyl, halo, polyhaloCx_Aalkyl, hydroxy, merkapto, Cx_Aalkyloxy. Cx_Aalkyltio, Cx_Aalkylkarbonyloxy, aryl, kyano, nitro, Het3, RÄ alebo NR7R® alebo Je Cx-Aalkyl substituovaný pomocou Het3, R3 alebo NR^R®;
    RA každý nezávisle predstavuje Cx_Aalkylsulfonyl, aminosulfonyl, mono- alebo diCCx_^alkyl)aminosulfonyl, monoalebo di(benzyl)aminosulfonyl, polyhaloCx_Aalkylsulfonyl,
    Ci_Aalkylsulťinyl, fenylCi_4alkylsulfonyl, piperazinylsulfonyl, aminopiperidinylsulfonyl, piperidinylaminosulfonyl, N-Cx_4»alkyl-N--piperidiriylaminosulfonyl;
    R’’ a R® sú každý nezávisle vodík, Ct_4alkyl, hydraxyCx_4al.kyl, dihydroxyĽi_<alkyl, aryl, arylCL-^alkyl, Cx_^.alkyloxyCt-^alkvl, Cl_^alkylkarbonyl, arylkarbonyl, Cx—*alkylkarbnnyloxyC t_Aalkylkarbonyl, hydroxyCt-^alkylkarbonyl, Ľt-^alkyloxykarbonylkarbonyl, mono alebo diCCt_4alkyl)- aminoCx-^alkyl, arylaminokarbonyl, arylaminotiokarbonyl, Het3aminokarbonyl, HetJaminotiokarbonyl, C3-7cykloalkyl, pyridinylC£_Aalkyl, Het3 a R**;
    R’ a R*° sú obidva nezávisle vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, Cx-4alkylom, hydroxyCx_^alkylom, dihydroxyCx-^alkylom, fenylom, fenylCx_Aalkylom, Cx_4alkyloxyCx_4alkylom, Cx_4alkylkarbonylom, fenylkarbonylom, Cx_4alkylkarbonyloxyCx-^alkylkarbonylom, hydroxyCx_^alkylkarbonylom,
    Cx—»alkyloxykarbonylkarbonylom, mono alebo diCCx-^alkyl)aminoCx_4alkylom, fenylaminotiokarbonylom Het3aminokarbonylom, C3_7cykloalkylom, pyrídinylCx_^alkylom, ±05
    Het3 a RA;
    R11 Je každý nezávisle vybraný zo skupiny tvorenej nasledujúcimi substituentmi hydroxy, merkapto, kyano, nitro, halo, trihalometyl, Cj_4alkyloxy, karboxyl, Ci_4alkyloxykarbonyl, trihaloCi-4alkylsulfonyloxy, RA, NR^R®, CC=CJ)NR:rR®, aryl, aryloxy, arylkarbonyl, C3_7cykloalkyl, C3-7cykloalkyloxy, ftalimid-2-yl, Het3 a CC-O)Het3;
    Ria a R13 sú obidva nezávisle vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, Ci-4alkylom,
    Ct_4alkylom, fenylom, hydroxyC t _4alkylom, dihydroxyfenylC x _4alkylom, C L _4alkyloxyCj._4alkylkarbonylom, fenylkarbonylom.
    Ci_4alkylom,
    Ci_4alkylkarbonyloxyCi_4alkylkarbonylom, alkylkarbonylom, C\_4alkyloxykarbonylkarbonylom, mono hydroxyCi_4fenylaininotio-alebo diC C τ _4alkyl)aminoCi_4alkylom, karbonylom, C3_7cykloalkylom, pyridinylCi_4alkylom a RA;
    ary], predstavuje fenyl voliteľne substituovaný Jedným, dvoma alebo troma substituentmi, pričom každý Je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej nitro, azido. halo, hydroxy, Ci_4alkyl, Ci-4alkyloxy, polyhaloCi_4alkyl, NR^R10, RÄ, fenyl, Het3 a Ct_4alkyl substituovaný NR^R10;
    Het1 predstavuje heterocyklus vybraný zo skupiny obsahujúcej pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl. oxazolyl, oxazolinyl, izoxazolyl, tlazolyl, tiazolinyl, izotlazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyrldinyl, pyrimldinyl, pyrazinyl, pyranyl, pyridazlnyl, pyrolldinyl, piperidinyl, plperazinyl, morfolinyl, tlomorfolinyl, dioxanyl, ditianyl. tritianyl, triazinyl, benzotienyl, izobenzotienyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotlazolyl, benzoxazolyl, indolyl, izolndolyl, indolinyl, purinyl, lH-pyrazoloC3, 4-d)pyrimldinyl, benzimldazolyl, chinolyl, izochlnolyl, clnolyl,
    106 ftalazinyl, chinazollnyl, chinoxalinyl, tlazolopyridinyl, oxazolopyridinyl, lmidazoC2, l-b)tlazolyl; kde uvedené heterocykly môžu nezávisle byť voliteľne substituované Jedným alebo, kde Je to možné, dvoma či troma substituentini, ktoré sú nezávisle vybrané z Het2, R11 a Ci_4alkylu voliteľne substituovaného pomocou Het*5, Rxx;
    Het2 predstavuje monocykllcký heterocyklus vybraný zo skupiny obsahujúcej pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, lmidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiolanyl, dioxolanyl, oxazolyl.
    oxazolinyl, izoxazolyl, tlazolyl, tiazolinyl, izotiazolyl, tladiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrlmidinyl,' pyrazinyl, pyranyl, pyridazinyl, dloxanyl, ditiariyl, tritianyl a triazinyl; kde uvedené monockylické heterocykly môžu nezávisle byť voliteľne substituované Jedným alebo, kde Je to možné, dvoma či troma substituentml. ktoré sú nezávisle vybrané z Rxx a Cx_^alkylu voliteľne substituovaného pomocou Rxx i
    Het3 predstavuje monocykllcký heterocyklus vybraný zo skupiny obsahujúcej pyrolidiriyl.
    piperidinyl.
    piperazinyl.
    morfollnyl.
    tiomorf oliriyl; kde uvedené heterocykly môžu nezávisle byť voliteľne substituované Jedným alebo, kde Je to možné, dvoma či troma substituentml, ktoré sú nezávisle vybrané z Ľt—<alkylu, Ct-^alkyloxy, karboxylu, Ci_4alkyloxykarboriylu. Ci_^alkylkarbonylu, fenylCt_«»alkylu, piperidinylu, NRX2RX3, RA a Ci_4alkylu substituovaného pomocou RA alebo NRX2RX3.
    2.
    Zlúčenina definovaná v patentovom nároku 1, kde Rx
    Je vodík, hydroxy, halo, amino.
    Ci-^alkyl, Ci_Aalkyloxy, mono alebo dlC Ci-Äalkyl)aminoCt_áalkylamlno.
  3. 3. Zlúčenina definovaná v patentových nárokoch 1 alebo 2, kde R2 Je aryl, Hetx, C3_7cykloalkyl, Ci_Aalkyl substituovaný Jedným alebo dvoma substituentml vybranými zo skupiny obsahujúcej
    107 hydroxy, kyano, amino, mono alebo diCCi_.*alkyl)amino, Ci_*alkyloxy, Ct _Aalkylsulf oriyloxy, Ci_Äalkyloxykarbonyl, Cs-jzcykloalkyl, aryl, aryloxy, aryltio, Hel, Het1oxy a Het1tio; a ak Je X O, S alebo NRa, potom R2 môže byť tiež aminokarbonyl, aininotiokarbonyl, Ci_4alkylkarbonyl, C x -^alkyltiokarbonyl, arylkarbonyl alebo aryltiokarboriyl.
  4. 4. Zlúčenina definovaná v akomkoľvek patentových nárokov 1 až 3, kde 6-azauracilová časť molekuly Je polohe para relatívne k centrálnemu atómu uhlíka.
  5. 5. Zlúčenina definovaná v akomkoľvek patentových nárokov 1 až 4, kde q Je 1 alebo 2 a Jeden R* substituent je v polohe 4; a P Je 1 alebo 2 a Jeden alebo dva Rtí substituenty sú v polohe orto relatívne k centrálnemu atómu uhlíka.
  6. 6. Preparát tvorený farmaceutický prijateľným nosičom a aktívnou zložkou, terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny definovanej v akomkoľvek z patentových nárokov 1 až 5.
  7. 7. Proces prípravy preparátu definovaného v patentovom nároku 6, kde farmaceutický prijateľný nosič Je dôkladne zmiešaný s terapeuticky účinným množstvo zlúčeniny definovanej v akomkoľvek z patentových nárokov 1 až 5.
  8. 8. Zlúčenina definovaná v akomkoľvek z patentových nárokov 1 až 5 určená na terapeutické použitie.
    3. Použitie zlúčeniny definovanej v akomkoľvek z patentových nárokov 1 až 5 vo výrobe lieku určeného na terapiu zápalových chorôb závislých od eozinofíloch.
  9. 10. Proces prípravy zlúčeniny definovanej v patentovom nároku 1» ktorý Je charakterizovaný x
    a) reakciou medzlproduktu charakterizovaného vzorcom CII). kde U1 Je vhodná odstupujúca skupina, s príslušným činidlom
    108 charakterizovaným vzorcom (III), voliteľne v prítomnosti reakCne Inertného solventu a v prítomnosti zásady;
    + H—x—r1 (!) (Π0 kde R1, R1*, R*, X a q sú definované v patentovom nároku 1 a D predstavuje kde R** a p sú definované v patentovom nároku (1);
    b) elimináciou skupiny E z molekuly triazíndiónu charakterizovanej vzorcom (V) kde R1, R*. R*, Rs, X a q sú definované v patentovom nároku 1;
    c) reakciou ketónu charakterizovaného vzorcom (X) s inedziproduktom charakterizovaným vzorcom (II-a) v prítomnosti zásady a v reakčne inertnom solvente; čo vedie k získaniu zlúčeniny charakterizovanej vzorcom (I-a-2);
    109 kde R“, R* a q sú definované v patentovom nároku 1 a D Je definované v patentovom nároku 9a);
    d) konverziou zlúčeniny charakterizovanej vzorcom CI-a-2) na zlúčeninu charakterizovanú vzorcom CI-a-3) pri použití známych reakcií určených na transformáciu skupín.
    σ*2) (I-a-3) kde R2, R* a q sú definované v patentovom nároku 1 a D Je definované v patentovom nároku 9 a);
    e) konverziou zlúčeniny charakterizovanej vzorcom CI-a-2) na zlúčeninu charakterizovanú vzorcom (I-a-4) pri použití známych reakcií určených na transformáciu skupín.
    (I-a-2) kde R“, R* a q sú definované v patentovom nároku 1 a D Je
    110 definované v patentovom nároku 9 a);
    f) konverziou zlúčeniny charakterizovanej vzorcom (I-a-4) na zlúčeninu charakterizovanú vzorcom (I-a-5) pri použití známych reakcii určených na transformáciu skupín.
    kde R“, R* a q sú definované v patentovom nároku 1 a D Je definované v patentovom nároku 9 a);
    g) reakciou medziproduktu charakterizovaného vzorcom (XII), kde U4 Je vhodná odstupujúca skupina, s medziproduktom charakterizovaným vzorcom (III), voliteľne v prítomnosti vhodnej zásady; čo umožňuje získať zlúčeniny charakterizované vzorcom (I-b);
    (ΧΠ) + H—X—R?
    (E) kde R“, R4, X a q sú definované v patentovom nároku 1 a D Je definované v patentovom nároku 9 a);
    h) reakciou medziproduktu charakterizovaného vzorcom (XIV) s medziproduktom charakterizovaným vzorcom (XV), kde W4 Je vhodná
    111 odstupujúca skupina, v prítomnosti vhodnej v prítomnosti reakčne inertného solventu.
    zásady a voliteľne čo umožňuje získať zlúčeniny charakterizované vzorcom (I-c);
    O i H
    W3-C—(Cr6alkyl/ uyl) (XV) kde R4 a q sú definované v patentovom nároku 1 a D Je definované v patentovom nároku 9 a);
    i) cyklizáciou medziproduktu charakterizovaného vzorcom (XX), kde Y Je O, S alebo NRa, na zlúčeninu charakterizovanú vzorcom (I-d-1). v prítomnosti vhodného solventu pri zvýšenej teplote;
    kde R, R1. R4 a q sú definované v patentovom nároku 1 a D Je definované v patentovom nároku 9 a) ;
    J) cyklizáciou medziproduktu charakterizovaného vzorcom (XXI) na zlúčeninu charakterizovanú vzorcom CI-d-2).
    112 v prítomnosti reakčne Inertného solventu pri zvýšenej teplote;
    (I-d-2) kde R, R1. R“* a q sú definované v patentovom nároku 1 a D je definované v patentovom nároku 9 a);
    k) cykllzáclou medzlproduktu charakterizovaného vzorcom (XXII), kde Y Je O, S alebo NR3. na zlúčeninu charakterizovanú vzorcom (I-d-3) vo vhodnom solvente kde R,
    Rx, R* a q sú definované patentovom nároku i a D Je definované v patentovom nároku 9 a) ;
    1) cykllzáclou medzlproduktu charakterizovaného vzorcom (XXIII) kde Y Je O,
    S alebo
    NR·3, na zlúčeninu charakterizovanú vzorcom (I-d-4) v reakčne inertnom solvente a v prítomnosti kyseliny.
    113 kde R, R1, R* a q sú definované v patentovom nároku 1 a D Je definované v patentovom nároku 9 a);
    m) cyklizáciou medziproduktu charakterizovaného vzorcom
    C XXIII), kde Y
    Je O, S alebo NR·3, na zlúčeninu charakterizovanú vzorcom
    CI-d-5) v reakčne inertnom solvente a v prítomnosti kyseliny.
    kde R,
    Rx, R“* a q sú definované v patentovom nároku 1 a D Je definované v patentovom nároku 9 a);
    n) cyklizáciou medziproduktu charakterizovaného vzorcom C XXIV s medziproduktom charakterizovaným vzorcom CXXV), kde Y Je O, S alebo NR3 a W53 Je vhodná odstupujúca skupina, čo umožňuje získať zlúčeninu charakterizovanú vzorcom (I-d-6) v reakčne inertnom solvente a v prítomnosti zásady.
    (XXIV) (XXV)
    114 kde R, R1, R** a q sú definované v patentovom nároku 1 a D Je definované v patentovom nároku 9 a);
    o) reakciou medzlproduktu charakterizovaného vzorcom CXXVI) s medziproduktom charakterizovaným vzorcom C XXVII), kde W*5· Je vhodná odstupujúca skupina, čo umožňuje získať zlúčeninu charakterizovanú vzorcom (I-d-7) v reakčnej Inertnom solvente a v prítomnosti kyseliny.
    (xxvd kde R, R1, R* a q sú definované v patentovom nároku 1 a D je definované v patentovom nároku 9 a);
    ú) reakciu medzlproduktu charakterizovaného vzorcom (XXXIII) s tioamidom charakterizovaným vzorcom (XXXIV), čo umožňuje získať zlúčeninu charakterizovanú vzorcom (I-d-9) v reakčnej inertnom solvente a pri zvýšenej teplote;
    kde R, R1, R* a q sú definované v patentovom nároku 1 a D Je definované v patentovom nároku 9 a);
    115 a ak Je to žladúce, konverziou zlúčenín charakterizovaných vzorcom (I) na vzájomne na seba podľa transformačných postupov známych v odbore a ďalej, ak Je to žladúce, konverziou zlúčenín charakterizovaných vzorcom (I) na terapeuticky aktívnu netoxickú kyslú adičnú soľ v reakcii s kyselinou. alebo na terapeuticky aktívnu netoxickú zásaditú adičnú soľ v reakcii so zásadou, alebo opačne, konverziou kyslej adičnej soli na jej voľnú bázu v reakcii so zásaditou látkou, alebo konverziou zásaditej adičnej soli na JeJ voľnú bázu v reakcii s kyslou látkou; a tiež, ak Je to žladúce, prípravou Jej stereochemlcky lzomérnych foriem alebo N-oxidov.
  10. 11. Proces značenia receptorov tvorenými týmito krokmi»
    a) označenie zlúčeniny definovanej v patentovom nároku 1 rádioizotopom;
    b) podanie uvedenej rádioizotopom značenej zlúčeniny biologickému materiálu.
    c) detekcia zariadenia einitovaného rádioizotopom značenou zlúčeninou.
  11. 12. Proces zobrazenia orgánu, ktorý Je charakterizovaný podaním dostatočného množstva rádioizotopom značenej zlúčeniny charakterizovanej vzorcom (I) v príslušnom preparáte a detekcie žiarenia emitovaného rádioizotopom značenou zlúčeninou.
SK1839-99A 1997-07-10 1998-07-07 Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives SK183999A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202118 1997-07-10
PCT/EP1998/004191 WO1999002505A1 (en) 1997-07-10 1998-07-07 Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK183999A3 true SK183999A3 (en) 2000-08-14

Family

ID=8228531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1839-99A SK183999A3 (en) 1997-07-10 1998-07-07 Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1000040B1 (sk)
JP (1) JP2002511882A (sk)
KR (1) KR20010014049A (sk)
CN (1) CN1262679A (sk)
AR (1) AR013360A1 (sk)
AT (1) ATE364597T1 (sk)
AU (1) AU742145B2 (sk)
BR (1) BR9811678A (sk)
CA (1) CA2294145A1 (sk)
DE (1) DE69837922D1 (sk)
EE (1) EE200000016A (sk)
HR (1) HRP20000003A2 (sk)
HU (1) HUP0004687A3 (sk)
ID (1) ID24390A (sk)
IL (1) IL133916A0 (sk)
NO (1) NO20000063L (sk)
NZ (1) NZ502180A (sk)
PL (1) PL337947A1 (sk)
SK (1) SK183999A3 (sk)
TR (1) TR200000153T2 (sk)
TW (1) TW496865B (sk)
WO (1) WO1999002505A1 (sk)
ZA (1) ZA986089B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2338968C (en) * 1998-07-30 2010-04-27 Michael J. Coghlan Glucocorticoid-selective agents
EP0987265A1 (en) 1998-09-18 2000-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
ID28880A (id) 1998-12-18 2001-07-12 Janssen Pharmaceutica Nv Obat-obat lunak penghambat il-5
CA2380759A1 (en) * 1999-08-06 2001-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
AU2001270304A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor
US7183276B2 (en) 2002-02-28 2007-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azole compounds
WO2004071448A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
GB0305575D0 (en) 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2005247610A1 (en) * 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Substituted thiazoleacetic as crth2 ligands
DE102006049618A1 (de) * 2006-10-20 2008-05-08 Tschesche, Harald, Prof. Dr. Triazine und Ihre Verwendung als Metalloproteinase-Inhibitoren
CN101265238B (zh) * 2007-12-12 2010-06-16 重庆天极旅业有限公司 一种三嗪环衍生物的合成方法
CN101265216B (zh) * 2007-12-18 2012-06-27 重庆华邦胜凯制药有限公司 4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物及其合成方法
MX2013001872A (es) * 2010-08-16 2013-09-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de oxadiazol de la produccion de leucotrieno.
WO2018011375A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 Universite Paris Descartes Meclozine derivatives and diclazuril derivatives for use in the prevention and/or the treatment of disorders associated to the inflammation induced by p. acnes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2149645A1 (de) * 1970-10-07 1972-09-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazin-3.5-(2H,4H)-dione und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekaempfung der Coccidiose
US3912723A (en) * 1971-03-29 1975-10-14 Pfizer 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones
US3883528A (en) * 1974-04-19 1975-05-13 Pfizer Preparation of 2(aryl)-as-triazine-3,5(2H,4H)-dione coccidiostats
CA1244024A (en) * 1984-08-01 1988-11-01 Gustaaf M. Boeckx .alpha.- ARYL-4-(4,5-DIHYDRO-3,5-DIOXO-1,2,4-TRIAZIN- 2(3H)-YL)BENZENEACETONITRILES
GB8602342D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones
EP0476439A1 (de) * 1990-09-18 1992-03-25 Bayer Ag Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
RU2146674C1 (ru) * 1993-10-15 2000-03-20 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Производные триазина, способы их получения, антипротозойная композиция, добавка в пищу животных, способ ингибирования протозои у животных

Also Published As

Publication number Publication date
EP1000040B1 (en) 2007-06-13
AU8973898A (en) 1999-02-08
DE69837922D1 (de) 2007-07-26
WO1999002505A1 (en) 1999-01-21
KR20010014049A (ko) 2001-02-26
CA2294145A1 (en) 1999-01-21
HUP0004687A3 (en) 2002-03-28
EE200000016A (et) 2000-10-16
NZ502180A (en) 2000-11-24
HUP0004687A2 (hu) 2002-02-28
IL133916A0 (en) 2001-04-30
CN1262679A (zh) 2000-08-09
NO20000063D0 (no) 2000-01-06
TR200000153T2 (tr) 2000-07-21
ID24390A (id) 2000-07-13
EP1000040A1 (en) 2000-05-17
ZA986089B (en) 2000-01-10
NO20000063L (no) 2000-03-10
AU742145B2 (en) 2001-12-20
HRP20000003A2 (en) 2000-12-31
BR9811678A (pt) 2000-09-19
PL337947A1 (en) 2000-09-11
ATE364597T1 (de) 2007-07-15
TW496865B (en) 2002-08-01
JP2002511882A (ja) 2002-04-16
AR013360A1 (es) 2000-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2988147C (en) 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one apj agonists for use in the treatment of cardiovascular disorders
ES2202647T3 (es) Derivados de la piridina-2-il-metilamina, su procedimiento de preparacion y su utilizacion como medicamentos.
CA2483159C (en) Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
US7700591B2 (en) Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors
ES2307925T3 (es) Antagonistas de los receptores de la taquiquinina.
US7247725B2 (en) Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
US20080188478A1 (en) Compounds Useful In Therapy
SK183999A3 (en) Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
IL179280A (en) Converted 2-quinolyl-oxazole compounds and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of PDE4-related diseases
SK96494A3 (en) Piperazine and piperidine derivatives, and their use as antipsychotic
AU1039300A (en) 4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use
RU2172737C2 (ru) Производное тиофена и фармацевтическая композиция на его основе
WO2005000821A1 (en) Tachykinin receptor antagonists
CA2755697A1 (en) Amide derivative
US20190031618A1 (en) Benzimidazole derivatives useful as cb-1 inverse agonists
CA3001649A1 (en) Dopamine d3 receptor antagonists having a morpholine moiety
US20020010177A1 (en) IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
JP4966193B2 (ja) Ｄ３受容体に対するアフィニティを有する化合物および医薬におけるその使用
US6867207B2 (en) IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
AU8441398A (en) 6-azauracil derivatives as il-5 inhibitors
CZ463999A3 (cs) Deriváty 6-azauracilu inhibující IL-5
MXPA00000366A (en) Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
MXPA00000362A (en) 6-azauracil derivatives as il-5 inhibitors
MXPA06009671A (en) 6-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists