JP4966193B2 - D3受容体に対するアフィニティを有する化合物および医薬におけるその使用 - Google Patents
D3受容体に対するアフィニティを有する化合物および医薬におけるその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4966193B2 JP4966193B2 JP2007517176A JP2007517176A JP4966193B2 JP 4966193 B2 JP4966193 B2 JP 4966193B2 JP 2007517176 A JP2007517176 A JP 2007517176A JP 2007517176 A JP2007517176 A JP 2007517176A JP 4966193 B2 JP4966193 B2 JP 4966193B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- pyrazol
- compound
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *c1cc(I)n[n]1* Chemical compound *c1cc(I)n[n]1* 0.000 description 6
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
R1は、ハロゲン、C1−4アルキルおよびハロC1−4アルキルから選択される2または3個の置換基により置換されているピラゾリルであり;
R2は、水素またはメチルであり;
R3は、キノリニル、オキサゾリルまたはフェニルであり、これらは各々、1または2個のハロゲン、C1−4アルキルまたはハロC1−4アルキルにより置換されていてもよい]
で示される化合物またはその塩を提供する。
「C1−4アルキル」なる語は、すべての異性体形態での、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルを意味する。
「ハロゲン」およびその省略である「ハロ」なる語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素(I)を意味する。
一の具体例において、R1は:
(a)式(i):
で示される基;または
7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−{[4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(1−メチル−3−{[4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−[3−({4−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}チオ)プロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン
3−(3−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン
7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン
7−(4−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン
7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−{[5−(8−フルオロ−2−メチル−5−キノリニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン
7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−{[4−メチル−5−(2−メチル−6−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン
およびその塩が挙げられる。
また、医薬上許容される塩は、慣用的な方法を用いて、式(I)で示される化合物の、他の医薬上許容される塩を含む他の塩から調製することもできる。
さらに、構造式(I)で示される化合物の結晶形態は、多形体として存在することができ、これらは本発明に含まれる。
(a)式(II):
で示される化合物を、式(III):
で示される化合物と反応させること;または
で示される化合物を、式(V):
で示される化合物と反応させること;または
で示される化合物を、式(VII):
Pyr−W1
(VII)
[式中、Pyrは、ハロゲン、C1−4アルキルおよびハロC1−4アルキルから独立して選択される2または3個の置換基により置換されているピラゾリルであり、WがM基である場合、W1はハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基であり、あるいはWがハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基である場合、W1は上記と同意義のM基である]
で示される化合物と反応させること;
および、工程(a)、(b)または(c)についで:
保護基を除去してもよく;および/または
塩を形成してもよく;および/または
式(I)で示される一の化合物を、別の式(I)で示される化合物に変換してもよいこと;
を含む方法を提供する。
また、哺乳動物における精神病的状態(例えば、統合失調症)または薬物乱用および/または薬物依存の治療において使用するための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
また、例えば本明細書中に記載の症状のいずれかの治療において用いるための、哺乳動物において活性治療物質として用いるための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)で示される化合物またはその医薬上(すなわち、生理学上)許容される誘導体および医薬上(すなわち、生理学上)許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の症状のいずれかの治療において有用でありうる。
式(I)で示される化合物は、いずれかの有利な方法によって、例えば、経口、非経口(例えば、静脈内)、バッカル、舌下、経鼻、経直腸または経皮投与によって投与され、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における該化合物またはその医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
カプセル形態の組成物は、慣用的なカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、ついで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法として、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液をついで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
経皮投与に適する組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。
経口投与のための各投薬単位は、例えば、1〜250mg(非経口投与の場合、例えば0.1〜25mgを含有する)の式(I)で示される化合物または遊離塩基として計算されたその医薬上許容される塩を含有する。
クローン化ドーパミン(例えば、D2、D3およびD4)受容体に対する結合実験
本発明の化合物のヒトD2/D3/D4ドーパミン受容体に対して選択的に結合する能力は、クローン化受容体との結合を測定することで明らかにすることができる。試験化合物の[125I]−ヨードスルピリドのヒトD2/D3ドーパミン受容体への結合および[3H]−YM−09151のCHO細胞にて発現させたD4ドーパミン受容体への結合の置換についての阻害定数(Ki)を次のように測定した。細胞系は細菌、真菌およびマイコプラズマの汚染物を含まないことが明らかにされており、その各々のストックを液体窒素中で凍結貯蔵した。培養物を単層として、または標準細胞培地中に懸濁させて増殖させた。細胞を(単層より)こすり落とすか、(懸濁培養液から)遠心分離に付して回収し、リン酸緩衝セイラインに2回または3回懸濁させて洗浄し、続いて遠心分離で集めた。細胞ペレットを−80℃で凍結貯蔵した。粗細胞膜を均質化し、続いて高速遠心分離に付して調製し、そして得られたクローン化受容体を放射性リガンド結合により特徴付けた。
裏付けられた化合物はドーパミンD3受容体で7.5〜9.5の範囲内のpKi値を有する。pKiの結果は約±0.3〜0.5の範囲で正確であると推定されるにすぎない。
化合物のヒトD2およびヒトD3受容体での機能活性(すなわち、作動作用または拮抗作用)を、サイトセンサー・マイクロフィジオメーター(Cytosensor Microphysiometer)を用いて測定され得る(McConnell HM et al., Science 1992 257 1906-1912)。マイクロフィジオメーター実験において、細胞(hD2 CHOまたはhD3 CHO)をウシ胎児血清(FCS)含有の培地にて300000細胞/キャップで12mmのトランスウェル(Transwell)インサート(Costar)に接種した。FCS不含培地に変える前に、該細胞を5%CO2中37℃で6時間インキュベートした。さらに16〜18時間経過した後、キャップをサイトセンサー・マイクロフィジオメーター(Molecular Devices)のセンサーチャンバーにロードし、該チャンバーを100μl/分の流速で作動培地(2mMグルタミンおよび44mMのNaClを含有する重炭酸塩不含のダルベッコ修飾イーグル培地)を灌流させた。各ポンプサイクルを90秒間続けた。ポンプは最初の60秒間はオンの状態であり、酸性化速度を68秒と88秒の間であるとサイトソフト(Cytosoft)プログラムを用いて決定した。試験化合物を作動培地で希釈した。アゴニスト活性を決定する実験においては、細胞を半時間の間隔で増加する濃度の推定アゴニストに曝した(hD2については4.5分、hD3については7.5分)。7種の濃度の推定アゴニストを用いた。各推定アゴニスト濃度に対するピーク酸性化速度を測定し、Robofitを用いて濃度応答曲線に適合させた[Tilford, N.S., Bowen, W.P. & Baxter, G. S. 、Br. J. Pharmacol.(1995), Vol. 115、160P]。アンタゴニスト効能を測定する実験においては、細胞を30分間隔で5パルスの最大下濃度のキンピロール(quinpirole)(hD2細胞の場合は100nM、hD3細胞の場合は30nM)で処理し、最低濃度の推定アンタゴニストに曝した。次の30分間の間隔の最後に、細胞を(アンタゴニストを存在させたままで)再びキンピロールでパルス処理し、ついで次の最高アンタゴニスト濃度に曝した。全部で5種の濃度のアンタゴニストを各実験にて使用した。各アゴニスト濃度に対するピーク酸性化速度を測定し、Robofitを用いて濃度阻害曲線に適合させた。
hERGでのアフィニティを、当業者に公知の方法により、例えばFicker, Eckhard; Jarolimek, Wolfgang; Kiehn, Johann; Baumann, Arnd; Brown, Arthur M. 「Molecular determinants of dofetilide block of HERG K+ channels.」 Circulation Research (1998), 82(3), 386-395;およびFicker, Eckhard; Jarolimek, Wolfgang; Brown, Arthur M. 「Molecular determinants of inactivation and dofetilide block in ether a-go-go (EAG) channels and EAG-related K+ channels.」 Molecular Pharmacology (2001), 60(6), 1343-1348に記載の方法により測定した。
本発明を、以下の非限定的実施例により説明する。
実施例1:7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−{[4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン
1,1−ジメチルエチル−7−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(30g)(合成法はWO/200240471に記載されている)、酢酸パラジウム(II)(0.51g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.25g)を、無水ジメチルホルムアミド(75ml)およびメタノール(68ml)中に窒素雰囲気下で溶解し、ついで、トリエチルアミン(22.74ml)に溶解した。この溶液を一酸化炭素で15分間パージし、一酸化炭素雰囲気下、70℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温にし、ついで、ジクロロメタン(300ml)および水(300ml)を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、90%シクロヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(15g)を橙色油として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.79(m,2H),7.18(m,1H),3.89(s,3H),3.57(m,4H),2.95(m,4H),1.48(s,9H)
テトラヒドロフラン(80ml)中の1,1−ジメチルエチル1−メチル−2−(1メチルエチルイデン)−ヒドラジンカルボキシレート(18.2g)(中間体6)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(115ml、1M/テトラヒドロフラン)を、0.5時間にわたって、温度を5℃以下に保持して加えた。さらに1時間撹拌した後、反応混合物を、カニューレにより、無水テトラヒドロフラン(70ml)中の3−(1,1−ジメチルエチル)−7−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3,7−ジカルボキシレート(10g)(中間体1)の撹拌溶液に、0℃で窒素雰囲気下で加えた。撹拌を2時間続け、ついで、水(300ml)を加え、反応混合物を、酢酸エチル(800ml)で抽出した。有機相をブライン(400ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、70%シクロヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(12g)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO)δ:11.65(s,1H),7.67(d,1H),7.64(dd,1H),7.23(d,1H),5.90(s,1H),3.47(m,4H),3.10(s,3H),2.90(bm,4H),1.98(s,3H),1.41(s,18H)
ジクロロメタン(5ml)中の1,1−ジメチルエチル−7−{(3E)−3−[{[(1,1ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}(メチル)ヒドラゾノ]ブタノイル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボキシレート(0.5g)(中間体2)の溶液を、トリフルオロ酢酸(10ml)に、激しく撹拌しながら加えた。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水酸化ナトリウム(1N)を、約pH12になるまで加え、ついで、混合物を、ジクロロメタンで2回抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物(0.26g)を得た。
1H−NMR(DMSO)δ:7.2−7.1(m,3H),6.06(s,1H),3.73(s,3H),2.9−2.7(m,8H),2.5(3H)
ジメチルホルムアミド中の7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(4g)(中間体3)の撹拌溶液に、室温にて、5−{5−[(3−クロロプロピル)チオ]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−2−メチルキノリン(中間体8)(6.8g)、ヨウ化ナトリウム(3.06g)および無水炭酸カリウム(2.82g)を連続して加え、反応混合物を60℃に加温し、反応を24時間続けた。反応混合物を室温にし、水(70ml)を加え、反応混合物を酢酸エチル(50ml×2)で2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を、100〜95%ジクロロメタン−メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(3.3g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.16(d,1H),8.10(d,1H),7.75(dd,1H),7.54(d,1H),7.3(d,1H),7.12(m,3H),6.03(m,1H),3.78(s,3H),3.43(t,2H),3.38(s,3H),2.95(bm,4H),2.74(s,3H),2.68(m,6H),2.26(s,3H),2.08(m,2H)
ジクロロメタン(5ml)中の7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−{[4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.5g)(中間体4)の撹拌溶液に、室温にて、塩酸を滴下した(1.18ml、1M/エーテル)。溶媒を蒸発させて、標題化合物(0.67g)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO)δ:10.6(bs,1H),8.18(d,1H),8.12(d,1H),7.86(t,1H),7.74(d,1H),7.48(d,1H),7.29(m,3H),6.09(s,1H),3.7(s,3H),3.75−3.65(bm,2H),3.40(s,3H),3.4−3.2(m,6H),3.03(bm,4H),2.67(s,3H),2.24(m,2H),2.11(s,3H)
1,1−ジメチルエチル1−メチルヒドラジンカルボキシレート(5)
無水テトラヒドロフラン(1.8L)中のメチルヒドラジン(100g)の溶液を、5℃に冷却し、機械的に撹拌し、無水テトラヒドロフラン(600ml)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(498g)の溶液を、温度で維持しながら0.5時間にわたって加えた。ついで、水(500ml)を加え、ついで、酢酸エチル(2L)を加えた。有機相を水(2L)、ブライン(1.6L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発させた後、標題化合物(230g)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.84(ブロード,2H),3.02(s,3H),1.42(s,9H)
ジエチルエーテル(2L)中の1,1−ジメチルエチル1−メチルヒドラジンカルボキシレート(179g)(中間体5)の撹拌溶液に、室温にて、アセトン(126ml)、氷酢酸(7.7ml)および酢酸ナトリウム(1.27g)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、標題化合物(182.38g)を無色の油として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.01(s,3H),2.01(s,3H),1.83(s,3H),1.42(s,9H)
4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(7)
ヒドロキシベンゾトリアゾール(7.8g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(11g)およびトリエチルアミンを、ジメチルホルムアミド(200ml)中の2−メチル−5−キノリンカルボン酸(10g)および4−メチル−3−チオセミカルバジド(6.1g)の撹拌溶液に、0℃で連続して加えた。添加後、反応混合物を室温にし、撹拌を一晩続け、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、水酸化ナトリウム水溶液(500ml、0.5N)で処理し、混合物を80℃で3時間撹拌し、ついで、混合物を室温に冷却し、pHをpH6に塩酸(2M)により調節し、得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物(11g)を灰白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO)δ:14(ブロード,1H),8.17(dd,1H),8.15(dd,1H),7.89(m,1H),7.85(dd,1H),7.52(dd,1H),3.32(s,3H),2.70(s,3H)
水素化ナトリウム(2.65g、油中60%)を、0℃で窒素雰囲気下、撹拌無水エタノールに滴下した。ついで、4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(21.8g)(中間体7)を滴下し、反応混合物を室温にした。ついで、1−ブロモ−3−クロロプロパン(12.6ml)を10分にわたって加え、反応混合物を80℃にし、さらに1時間反応させ、ついで、反応混合物を室温にし、減圧下で濃縮した。粗生成物を、90%酢酸エチル−アセトンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(14.18g)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.16(dd,1H),8.09(dd,1H),7.76(dt,1H),7.54(dd,1H),7.31(dd,1H),3.75(t,1H),3.49(t,1H),3.40(s,3H),2.75(s,3H),2.38(m,2H)
テトラヒドロフラン(5ml)中の7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.5g)(中間体3)の撹拌溶液に、室温にて、4−ヒドロキシ−2−ブタノン(0.22g)、氷酢酸(0.12ml)およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.53g)を連続して加えた。一晩撹拌した後、混合物を、1Nの水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、70%シクロヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(0.25g)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.30−7.20(m,3H),6.15(s,1H),3.89(s,3H),3.85−3.65(m,2H),3.15−2.90(m,5H),2.82(m,2H),2.68(m,2H),2.38(s,3H),2.09(m,1H),1.81(m,1H),1.03(d,3H)
クロロホルム(8ml)中の3−[7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−イル]−1−ブタノール(0.25g)(中間体9)の撹拌溶液に、室温にて、塩化チオニル(0.11ml)を滴下した。2時間後、飽和炭酸水素ナトリウム(5ml)を加え、反応混合物をジクロロメタン(15ml)で抽出し、有機相硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、80%シクロヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクマトグラフィーにより精製して、標題化合物(0.23g)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.15−7.10(m,3H),6.04(s,1H),3.94(m,1H),3.82(m,1H),3.04(m,1H),3.05−2.85(m,6H),2.61(m,2H),2.39(s,3H),2.00(m,1H),1.32(m,1H),0.93(d,3H)
ジメチルホルムアミド(2ml)中の3−(3−クロロ−1−メチルプロピル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.10g)(中間体10)および4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(0.093g)(中間体7)の撹拌溶液に、室温にて、ヨウ化ナトリウム(0.040g)および無水炭酸カリウムを連続して加えた。ついで、反応混合物を70℃に加温し、撹拌を3時間続け、ついで、混合物を室温にし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(10ml)で処理し、酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を、100〜95%ジクロロメタン−メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(1−メチル−3−{[4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.040g)を淡黄色固体として得た。この生成物を、ジクロロメタン(2ml)中に溶解し、塩酸(0.072ml、1M/エーテル)を、室温にて滴下した。溶媒を蒸発させて、標題化合物(0.042g)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:10.58(bs,1H),8.50(bs,1H),8.27(d,1H),8.00(t,1H),7.89(d,1H),7.67(d,1H),7.28(m,3H),6.09(s,2H),3.7(s,3H),3.60(bm,2H),3.60−3.50(m,2H),3.55(m,1H),3.41(s,3H),3.40(m,1H),3.22(m,1H),3.15−2.95(m,4H),2.79(s,3H),2.45(m,1H),2.11(s,3H),2.00(m,1H),1.32(d,3H)
NMR(1H,CDCl3):δ7.90(s,1H),3.70(s,5H),3.40(t,2H),2.52(s,3H),2.30(m,2H).MS(m/z):273[MH]+
MS(m/z):351[MH]+
MS(m/z):333[MH]+
MS(m/z):304[MH]+
MS(m/z):336[MH]+
NMR(1H,CDCl3):δ=7.1(m,3H)6.05(s,3H),3.81(s,3H),3.64(t,2H),2.93(m,4H),2.66(m,6H),2.28(s,2H),1.97(m,2H).MS(m/z):318[MH]+
MS(m/z):276.1[MH]+
MS(m/z):275.1[MH]+
MS(m/z):257[MH]+
NMR(1H,DMSO):δ10.48(bs,1H),8.00(m,4H),7.30(m,3H),6.2(s,1H),3.76−3.68(2s,6H),3.70(bm,2H),3.50−3.20,3.10(bm,10H),2.24(クインテット.,2H),2.17(s,3H);MS(m/z):541.0[MH]+
NMR(1H,DMSO):δ10.60(bs,1H),7.85(dt,1H),7.70−7.76(m,2H),7.35(m,3H),6.15(s,1H),3.76(s,3H),3.71(bm,2H),3.65(s,3H),3.40−3.20(m,6H),3.09(bm,4H),2.23(m,2H),2.17(s,3H);MS(m/z):509.0[MH]+
NMR(1H,DMSO):δ10.25(bs,1H),8.59(s,1H),7.35(m,3H),6.15(s,1H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),3.80−3.70(bm,2H),3.40−3.20(m,6H),3.09(bm,4H),2.40(s,3H),2.21(m,2H),2.17(s,3H);MS(m/z):509.0[MH]+
NMR(1H,DMSO):δ10.16(bs,1H),8.57(s,1H),7.36(m,3H),3.68(s,6H),3.80−3.70(bm,2H),3.26−3.11(m,10H),2.37(s,3H),2.19(m,2H),2.16(s,3H);MS(m/z):512.0[MH]+
乾燥アセトニトリル(2ml)中の3−チオ−5−アリール−1,2,4−トリアゾール(0.126mmol)の溶液に、ポリスチレン(85mg、2.2mmol/g)担持、2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチル−ペルヒドロ−1,3,2−ジアザ−ホスホリンを加え、得られた混合物を1時間室温にて振盪させ、ついで、3−(3−クロロプロピル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(40mg)を加え、得られた混合物を、70℃で3時間振盪させた。冷却した後、樹脂を濾過し、メタノール(2ml)で洗浄し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。精製を、以下の条件:
Claims (12)
- R1が、ハロゲン、C 1−4 アルキルおよびハロC 1−4 アルキルから独立して選択される2または3個の置換基により置換されているピラゾール−5−イルまたはピラゾール−3−イルである、請求項1記載の化合物。
- R3が、1または2個のC1−6アルキルにより置換されていてもよいキノリニルである、請求項1記載の化合物。
- 7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−{[4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(1−メチル−3−{[4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−[3−({4−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}チオ)プロピル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン
3−(3−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン
7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン
7−(4−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン
7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−{[5−(8−フルオロ−2−メチル−5−キノリニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン
7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−{[4−メチル−5−(2−メチル−6−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 請求項1記載の化合物の製造方法であって、式(VI):
で示される化合物を、式(VII):
Pyr−W1
(VII)
[式中、Pyrは、ハロゲン、C 1−4 アルキルおよびハロC 1−4 アルキルから独立して選択される2または3個の置換基により置換されているピラゾリルであり、WがM基である場合、W 1 はハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基であり、あるいはWがハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基である場合、W 1 は上記と同意義のM基である]
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法。 - 治療に用いるための請求項1〜5いずれか1項記載の化合物。
- 哺乳動物におけるドーパミンD3受容体の調節が有益である症状の治療に用いるための請求項1〜5いずれか1項記載の化合物。
- 薬物乱用および/または薬物依存の治療に用いるための請求項1〜5いずれか1項記載の化合物。
- 乱用物質に対する渇望および/または薬物探索および服薬行動の再発の治療に用いるための、請求項1〜5いずれか1項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0413879.8A GB0413879D0 (en) | 2004-06-21 | 2004-06-21 | Compounds |
GB0413879.8 | 2004-06-21 | ||
PCT/EP2005/006639 WO2005123717A1 (en) | 2004-06-21 | 2005-06-17 | 7-pyrazolylbenzazepines having affinity for d3 receptor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008503524A JP2008503524A (ja) | 2008-02-07 |
JP4966193B2 true JP4966193B2 (ja) | 2012-07-04 |
Family
ID=32750320
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007517176A Expired - Fee Related JP4966193B2 (ja) | 2004-06-21 | 2005-06-17 | D3受容体に対するアフィニティを有する化合物および医薬におけるその使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8003638B2 (ja) |
EP (1) | EP1758890A1 (ja) |
JP (1) | JP4966193B2 (ja) |
GB (1) | GB0413879D0 (ja) |
WO (1) | WO2005123717A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL2509961T3 (pl) | 2009-12-11 | 2016-09-30 | Pochodne imidazolidynodionu | |
WO2015012515A1 (ko) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | 동아에스티 주식회사 | 벤즈아미드 유도체의 제조방법, 그의 제조에 사용되는 새로운 중간체 및 상기 중간체의 제조방법 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR022230A1 (es) * | 1999-01-12 | 2002-09-04 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion |
AR035369A1 (es) * | 2000-11-14 | 2004-05-12 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de tetrahidrobenzazepina composiciones farmaceuticas que los comprenden, el uso de dichos derivados en la fabricacion de medicamentos, e intermediarios utiles en la preparacion de dichos compuestos |
-
2004
- 2004-06-21 GB GBGB0413879.8A patent/GB0413879D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-06-17 WO PCT/EP2005/006639 patent/WO2005123717A1/en active Application Filing
- 2005-06-17 JP JP2007517176A patent/JP4966193B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-17 US US11/570,623 patent/US8003638B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-17 EP EP05755576A patent/EP1758890A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20080312213A1 (en) | 2008-12-18 |
WO2005123717A1 (en) | 2005-12-29 |
US8003638B2 (en) | 2011-08-23 |
GB0413879D0 (en) | 2004-07-21 |
JP2008503524A (ja) | 2008-02-07 |
EP1758890A1 (en) | 2007-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4960217B2 (ja) | ドーパミンd3受容体のモジュレーターとして有用なアザビシクロ(3.1.0)ヘキサン誘導体 | |
US8981084B2 (en) | Oxadiazole HDAC inhibitors | |
US9855269B2 (en) | Aminoquinazoline and pyridopyrimidine derivatives | |
JP4272423B2 (ja) | ドーパミンd3受容体のモジュレーターとして有用なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体(抗精神病剤) | |
JP5150481B2 (ja) | ドーパミンd3受容体のモジュレーターとしての3−(1,2,4−トリアゾール−3−イルアルキル)アザビシクロ(3.1.0)ヘキサン誘導体 | |
CA3149900A1 (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
JP5237807B2 (ja) | ドーパミンd3受容体の調節因子としてのトリアゾール誘導体 | |
JP5231992B2 (ja) | ドーパミンd3受容体のモジュレーターとして有用なアザビシクロ(3.1.0)ヘキサン誘導体 | |
ES2353906T3 (es) | Nuevos compuestos. | |
JP5150480B2 (ja) | 3−トリアゾリルチオアルキル−3−アザビシクロ(3.1.0)ヘキサンおよびドーパミンd3受容体リガンドとしてのそれらの使用。 | |
JP5461410B2 (ja) | ドーパミンd3受容体のモジュレーターとしてのアザビシクロ[3.1.0]ヘキシル誘導体 | |
JP5068747B2 (ja) | ドーパミンd3受容体のモジュレーターとしてのアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体 | |
AU2016372048A1 (en) | Heteroarylhydroxypyrimidinones as agonists of the APJ receptor | |
BR112014010169B1 (pt) | Compostos de derivado n-tienilbenzamida substituída com aminoalquil, composição contendo os ditos compostos e uso dos mesmos para prevenir ou tratar hiperfosfatemia | |
US20230026909A1 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as histone deacetylase 6 inhibitors | |
KR20140117651A (ko) | 이소퀴놀린 및 나프티리딘 유도체 | |
JP4966193B2 (ja) | D3受容体に対するアフィニティを有する化合物および医薬におけるその使用 | |
ES2839407T3 (es) | Antagonistas del receptor de dopamina D3 que tienen una unidad estructural morfolina | |
US20080269195A1 (en) | Compounds Having Affinity For the Dopamine D3 Receptor and Uses Thereof in Medicine | |
ES2378861T3 (es) | Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina | |
JP2007527890A (ja) | ドーパミンd3受容体のモジュレーター(抗精神病剤)としてのテトラヒドロベンゾアゼピン誘導体 | |
ES2356843T3 (es) | Derivados de triazol como moduladores de los receptores d3 de dopamina. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080612 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110823 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111124 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120306 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120330 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150406 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |