JP2007527890A - ドーパミンd3受容体のモジュレーター(抗精神病剤)としてのテトラヒドロベンゾアゼピン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ドーパミンD3受容体のモジュレーターとしての、例えば、薬物依存の種々の態様を治療するための薬剤または抗精神病剤としての新規な化合物、その製法、該製法において使用される中間体、該化合物を含有する医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。
WO2002/40471(SmithKline Beecham)は、ドーパミンD3受容体において活性を有するある種のベンゾアゼピン化合物を開示する。
ドーパミン受容体、特に、ドーパミンD3受容体に対してアフィニティーを有する化合物の新規なクラスが見出された。これらの化合物は、D3受容体の変調、特に拮抗/阻害が有益な病態の治療における可能性、例えば、抗精神病剤としての、または薬物依存を治療するための可能性を有する。
[式中、
R1およびR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−2アルキル、C1アルコキシ、ハロC1−2アルキル、ハロC1アルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択され;
R2およびR3は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、ハロC1−4アルキルスルホニル、ハロC1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールC1−4アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールメチル、アロイル、アリールオキシメチル、アリールスルホニル、アリール−NR’−(ここに、R’は 水素またはC1−4アルキルである)、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1−4アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドC1−4アルキル、アリールカルボキサミドC1−4アルキル、アロイルC1−4アルキル、アリールC1−4アルカノイル、基R11CON(R12)(CH2)r、R11R12NCO(CH2)rまたはR11R12NSO2(CH2)r(ここに、rは0、1、2、3または4であり、R11およびR12の各々は独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、または基R11CON(R12)(CH2)r、R11R12NCO(CH2)rおよびR11R12NSO2(CH2)rにおいて、R11CONR12またはR11R12Nは一緒になって、4−、5−、6−または7−員のアザサイクリック基であって、1個の付加的なO、NまたはS原子をアザサイクル中に含有していてもよく、且つ、3−8個の炭素原子(アザサイクルのいずれかの任意の置換基に含有される炭素原子を包含する)を有するアザサイクリック基を形成する)からなる群から選択され;ここに、アリール基を含有するいずれの基においても、該アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルキレンジオキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、ハロC1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R13R14NCO(ここに、R13およびR14は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、またはR13R14Nは一緒になって、4−、5−、6−または7−員のアザサイクリック基であって、1個の付加的なO、NまたはS原子をアザサイクル中に含有していてもよく、且つ、3−8個の炭素原子(アザサイクルのいずれかの任意の置換基に含有される炭素原子を包含する)を有するアザサイクリック基を形成する)からなる群から選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよく;
AおよびBは、独立して、NまたはCHであり;
R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素またはC1−4アルキルであり;
R10は、式(a)または(b):
R1およびR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−2アルキル、C1アルコキシ、ハロC1−2アルキル、ハロC1アルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択され;
R2およびR3は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、ハロC1−4アルキルスルホニル、ハロC1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールC1−4アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールメチル、アロイル、アリールオキシメチル、アリールスルホニル、アリール−NR’−(ここに、R’は 水素またはC1−4アルキルである)、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1−4アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドC1−4アルキル、アリールカルボキサミドC1−4アルキル、アロイルC1−4アルキル、アリールC1−4アルカノイル、基R11CON(R12)(CH2)r、R11R12NCO(CH2)rまたはR11R12NSO2(CH2)r(ここに、rは0、1、2、3または4であり、R11およびR12の各々は独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、または基R11CON(R12)(CH2)r、R11R12NCO(CH2)rおよびR11R12NSO2(CH2)rにおいて、R11CONR12またはR11R12Nは一緒になって、4−、5−、6−または7−員のアザサイクリック基であって、1個の付加的なO、NまたはS原子をアザサイクル中に含有していてもよく、且つ、3−8個の炭素原子(アザサイクルのいずれかの任意の置換基に含有される炭素原子を包含する)を有するアザサイクリック基を形成する)からなる群から選択され;ここに、アリール基を含有するいずれの基においても、該アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルキレンジオキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、ハロC1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R13R14NCO(ここに、R13およびR14は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、またはR13R14Nは一緒になって、4−、5−、6−または7−員のアザサイクリック基であって、1個の付加的なO、NまたはS原子をアザサイクル中に含有していてもよく、且つ、3−8個の炭素原子(アザサイクルのいずれかの任意の置換基に含有される炭素原子を包含する)を有するアザサイクリック基を形成する)からなる群から選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよく;
AおよびBは、独立して、NまたはCHであり;
R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素またはC1−4アルキルであり;
R10は、式(a)または(b):
(式中、
Zは、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、5−または6−員の複素環式芳香環あるいは8−ないし11−員の二環式基であり、そのいずれもがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルキレンジオキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、ハロC1−4アルキルスルホニル、ハロC1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルチオ、R17SO2N(R18)−、R17R18NSO2−、R17R18N−、R17R18NCO−、R17CONR18−、および1または2個のC1−2アルキル、ハロC1−2アルキルまたはR17R18N−(ここに、R17およびR18は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、あるいはR17およびR18は一緒になって、C3−6アルキレンを形成する)で置換されていてもよい5−または6−員の複素環式芳香環からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく;ここに、互いにオルト位に配置される置換基が連結して、5−または6−員環を形成していてもよく;
R15およびR16は独立して、水素またはC1−4アルキルであり、tは、1、2、3または4であるか、あるいは−(CR15R16)t−は、C3−6シクロアルキレン連結基を形成する)
で示される基である]
で示される化合物またはその塩を提供する。
Zは、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、5−または6−員の複素環式芳香環あるいは8−ないし11−員の二環式基であり、そのいずれもがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルキレンジオキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、ハロC1−4アルキルスルホニル、ハロC1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルチオ、R17SO2N(R18)−、R17R18NSO2−、R17R18N−、R17R18NCO−、R17CONR18−、および1または2個のC1−2アルキル、ハロC1−2アルキルまたはR17R18N−(ここに、R17およびR18は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、あるいはR17およびR18は一緒になって、C3−6アルキレンを形成する)で置換されていてもよい5−または6−員の複素環式芳香環からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく;ここに、互いにオルト位に配置される置換基が連結して、5−または6−員環を形成していてもよく;
R15およびR16は独立して、水素またはC1−4アルキルであり、tは、1、2、3または4であるか、あるいは−(CR15R16)t−は、C3−6シクロアルキレン連結基を形成する)
で示される基である]
で示される化合物またはその塩を提供する。
式(I)中、「−S−」はチオ(硫黄)を意味する。
「C1−4アルキル」なる語は、全ての異性形態において、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルをいう。
「アルキレン」なる語は、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基をいう。C1−3アルキレン基の例は、メチレン、エチレンおよびn−プロピレンを包含する。「C1−4アルキレン」の例は、上記のほかに、n−ブチレンを包含する。
「C1−4アルコキシ」なる語は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ(またはアルキルオキシ)基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシをいう。
「ハロゲン」なる語およびその略語「ハロ」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素(I)をいう。「ハロ」なる語が別の基の前に使用される場合、該基が1、2または3個のハロゲン原子で置換されていることを示す。例えば、「ハロC1−4アルキル」なる語は、トリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピルのような基、および上記のC1−4アルキル基から誘導される他の基をいい、「ハロC1−4アルコキシ」なる語は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシ、および上記のC1−4アルコキシ基から誘導される他の基をいう。
「C1−4アルコキシC1−4アルキル」なる語は、C1−4アルキレン基を介して結合したC1−4アルコキシ基、例えば、上記のC1−4アルコキシおよびC1−4アルキル基から誘導されるメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチルなどをいう。
「C1−4アルキルチオ」なる語は、硫黄原子(−S−)を介して結合したC1−4アルキル基をいう。C1−4アルキルチオの例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオを包含する。
「C3−6シクロアルキル」なる語は、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルをいう。「C3−6シクロアルキレン」なる語は、二価のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、およびシクロヘキシレンをいう。
「C3−6シクロアルキルC1−4アルキル」なる語は、C1−4アルキレン基を介して結合したシクロアルキル基、例えば、上記のC3−6シクロアルキル基およびC1−4アルキル基から誘導されるシクロプロピルメチル、シクロブチルエチルなどをいう。
「アリール」なる語は、フェニルまたは5−もしくは6−員の複素環式芳香環をいう。5−もしくは6−員の複素環式芳香環の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルを包含する。
「アリールC1−4アルキル」なる語は、C1−4アルキレン基を介して結合したアリール基をいう。C1−6アルキレン基は、いずれかの適当な異性形態であってもよい。アリールC1−4アルキルの例は、上記のアリール基およびC1−4アルキル基から誘導されるベンジル、フェネチル(フェニル−CH2CH2−およびフェニル−C(CH3)−を包含する)などを包含する。
「アリールC1−4アルコキシ」なる語は、C1−4アルコキシ基を介して結合したアリール基をいう。アリールC1−4アルコキシの例は、ベンジルオキシ(フェニル−CH2O−)およびフェニルエトキシを包含する。
「スルホニル」なる語は、基−SO2−をいう。かくして、「C1−4アルキルスルホニル」なる語は、上記のC1−4アルキル基から誘導されメチルスルホニル、エチルスルホニルなどを包含する。「ハロC1−4アルキルスルホニル」なる語は、トリフルオロメタンスルホニルおよびペンタフルオロエチルスルホニルなどの基をいう。「アリールスルホニル」なる語は、上記のアリールから誘導されるフェニルスルホニル、ピリジニルスルホニルなどを包含する。
「アリールカルボキサミド」なる語は、上記のアリール基から誘導されるフェニルカルボキサミドおよびピリジニルカルボキサミドなどをいう。
「C1−4アルキレンジオキシ」なる語は、上記のC1−4アルキルから誘導されるメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどをいう。
「C1−4アルキレンジオキシ」なる語は、上記のC1−4アルキルから誘導されるメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどをいう。
「5−または6−員の複素環式芳香族基」なる語は、O、NおよびSから選択される1、2、3または4子のヘテロ原子、例えば、1〜3個のヘテロ原子を含有する単環式5−または6−員の複素環式基をいう。該基が2〜4子のヘテロ原子を含有する場合、1つはO、NおよびSから選択され、残りのヘテロ原子はNであってもよい。5−および6−員の複素環式芳香族環の例は、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、チアジニル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。
「8−ないし11−員の二環式基」なる語は、全部で8、9、10または11個の炭素原子を含有し、該炭素原子のうち1、2、3または4または5個がO、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい二環系をいう。該用語は、両方の環が芳香族である二環系、ならびに1方の環が部分的または完全に飽和されている二環系を包含する。両方の環が芳香族である8−ないし11−員の二環式基の例は、インデニル、ナフチニルおよびアズレニルを包含する。両方の環が芳香族である1、2、3、4または5個のヘテロ原子を有する8−ないし11−員の二環式基の例は、6H−チエノ[2,3−b]ピロリル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[5,1−b][1,3]チアゾリル、[1,3]チアゾロ[3,2−b][1,2,4]トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、例えば、ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾリル、例えば、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフトリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、およびイソキノリルを包含する。1方の環が部分的または完全に飽和されている1、2、3、4または5個のヘテロ原子を有する8〜11員の二環式基の例は、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニルおよびベンゾアゼピニルを包含する。
「ヘテロシクリル」なる語は、炭素原子のうち1、2、3、4または5個がO、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されており、且つ、部分的または完全に飽和された5または6員の単環式あるいは8〜11員の二環式基をいう。完全に飽和された5または6員の単環である「ヘテロシクリル」基の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−2H−ピラニルおよびジチアニルを包含する。部分的に飽和された5または6員の単環である「ヘテロシクリル」基の例は、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジルおよび3,6−ジヒドロ−2H−ピラニルを包含する。完全に飽和された8〜11員の二環である「ヘテロシクリル」基の例は、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニルおよびオクタヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジニルを包含する。部分的に飽和された8〜11員の二環である「ヘテロシクリル」基の例は、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルおよび2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピニルを包含する。
これらの基のいずれも、いずれかの適当な位置で該分子の残部に結合しうる。
本明細書中で使用される場合、「塩」なる語は、無機もしくは有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、第4級アミン塩および内部形成塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物に比して高い水溶性のために、医学的用途に適当である。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の適当な生理学上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸など、あるいは有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン(embonic)酸(パモン(pamoic)酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩;アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)、リジンおよびプロカインと形成される塩基付加塩;および内部形成塩を包含する。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、本発明の範囲内で、生理学上許容される塩の製法に有用な中間体として、および/または非治療的、例えば、イン・ビトロでの使用目的で本発明の範囲内にある。
R2またはR3がアリール基を含有する場合、すなわち、R2またはR3がアリール、アリールC1−4アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールメチル、アロイル、アリールオキシメチル、アリールスルホニル、アリール−NR’−、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1−4アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドC1−4アルキル、アリールカルボキサミドC1−4アルキル、アロイルC1−4アルキルまたはアリールC1−4アルカノイルである場合、該アリール基は、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル(例えば、メチル)、フルオロC1−2アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−2アルコキシ(例えば、メトキシ)、C1−2アルキレンジオキシ(例えば、メチレンジオキシ)、C1−3アルカノイル(例えば、アセチル)、C2アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ)、フルオロC1アルキルスルホニル(例えば、トリフルオロメチルスルホニル)およびメチルスルホニルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい。例えば、該アリール基は、1または2個のメチルで置換されていてもよい。
R2またはR3が基R11CON(R12)(CH2)r、R11R12NCO(CH2)rまたはR11R12NSO2(CH2)rであり、R11CONR12またはR11R12Nが一緒になって、4−、5−、6−または7−員のアザサイクリック基を形成する場合、これは、(i)1個の付加的なO、NまたはS原子を該アザサイクルに含有すること、例えば、該アザサイクリック基が1,4−モルホリン−4−イルであること、および/または(ii)1または2個の任意のC1−2アルキル置換基を有すること(その炭素原子は、該アザサイクリック基の3−8個の炭素原子に含まれる)によって特徴付けられる。所望により、1、2またはそれ以上のF原子を該複素環の炭素原子の置換基として含むことができる。「アザサイクリック基」なる語は、安定なアザサイクルだけを、例えば、1,4−モルホリンおよびピペラジンを包含し、例えば、1,3−モルホリンを包含しないと解釈されるべきである。一の態様において、本発明は、飽和されたアザサイクル、例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、1,4−モルホリニルを提供し、それらは、対応するα−オキソ−アザサイクルR11CONR12を包含する。
一の具体例において、R2またはR3は、ハロゲン、シアノ、アセチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、R11R12NSO2(ここに、R11およびR12の各々は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、あるいはR11R12Nは一緒になって、4−、5−、6−または7−員のアザサイクリック基であって、1個の付加的なO、NまたはS原子をアザサイクル中に含有していてもよく、且つ、3−8個の炭素原子を有するアザサイクリック基を形成する)、ヘテロシクリル、またはハロゲン、シアノ、C1−2アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−2アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−2アルコキシ(例えば、メトキシ)、C1−2アルキレンジオキシ(例えば、メチレンジオキシ)、C1−3アルカノイル(例えば、アセチル)、C2アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ)、ハロC1アルキルスルホニル(例えば、トリフルオロメチルスルホニル)およびメチルスルホニルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい5−もしくは6−員の複素環式芳香環である。
一の具体例において、R3は水素である。
R2の例は、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、ハロゲン、C1−4アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたはエチルスルホニル)、ハロC1−4アルキルスルホニル(例えば、トリフルオロメチルスルホニル)、C1−4アルキルスルホニルオキシ(例えば、メチルスルホニルオキシ)、ハロC1−4アルキルスルホニルオキシ(例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、R11R12NSO2(ここに、R11およびR12の各々は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、あるいはR11R12Nは一緒になって、4−、5−、6−または7−員のアザサイクリック基であって、1個の付加的なO、NまたはS原子をアザサイクル中に含有していてもよく、且つ、3−8個の炭素原子を有するアザサイクリック基、例えば、ピペリジン−1−イルスルホニル、ピロリジン−1−イルスルホニルまたは1,4−モルホリン−4−イルスルホニルを形成する)、5−または6−員の複素環式芳香族またはヘテロシクリル(その各々は、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル(例えば、メチルまたはトリフルオロメチル)、C1−2アルコキシ(例えば、メトキシ)、C1−2アルキレンジオキシ(例えば、メチレンジオキシ)、C1−3アルカノイル(例えば、アセチル)、C2アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ)、ハロC1アルキルスルホニル(例えば、トリフルオロメチルスルホニル)およびメチルスルホニルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい)を包含する。
適当には、R2は、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、tert−ブチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−1−イルスルホニル、1,4−モルホリン−4−イルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−5−イル)、1,3−ジメチル−ピラゾール−5−イル、ピラジン−2−イル、5−メチル−オキサゾール−2−イルまたは5−メチル−イソオキサゾール−3−イルである。
一の具体例において、R1およびR4の少なくとも1つは水素である。例えば、R1およびR4のどちらも水素であるか、またはR1、R3およびR4の全てが水素である。
一の具体例において、AおよびBの少なくとも1つは窒素である。例えば、AおよびBのどちらも窒素であってもよい。
一の具体例において、AおよびBの少なくとも1つは窒素である。例えば、AおよびBのどちらも窒素であってもよい。
一の具体例において、R5、R6、R7およびR8は全て、水素である。
一の具体例において、R9はメチルである。
一の具体例において、R9はメチルである。
R10は、式(a)または(b)の基であってもよい。式(a)および(b)の場合、一の具体例において、Zは、置換されていてもよいフェニル、例えば、3,4−ジフルオロフェニル、置換されていてもよい単環式基、例えば、ピラジニル(例えば、2−ピラジニル)、または置換されていてもよい二環式基、例えば、キノリニル(例えば、2−、3−、4−、5−または6−キノリニル)、4−テトラヒドロ−2H−ピラニル、フリル(例えば、2−フリル)、チエニル(例えば、2−チエニル)、ピリジル(例えば、4−ピリジル)、インドリル、ピラゾピラゾロピリミジル(例えば、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジル)、シンノリニル、ベンゾ[b]フラニル、チエノピリジンまたはピロロピリジルであってもよい。Zの例は、4−テトラヒドロ−2H−ピラニル、4−トリフルオロメチルフェニル、フリル(例えば、2−フリル)、チエニル(例えば、2−チエニル)、ピリジル(例えば、4−ピリジル)、2−メチルキノリニル(例えば、2−メチルキノリン−5−イル)、5−メチル−2−ピラジニル、3,4−ジフルオロフェニル、および4−メチル,3−オキサゾール−5−イルを包含する。
R10が式(b)の基であり、R12およびR13が独立して、水素またはC1−4アルキルであり、tが1、2、3または4である場合、その例は、−(CH2)−Zおよび−(CHCH3)−Zを包含する。式(b)中の基−(CR15R16)t−がC3−6シクロアルキレン連結基を形成する場合、その例は、
などの基を包含する。
一の具体例において、Zは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1−2アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−2アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−2アルコキシ(例えば、メトキシ)、ハロC1−4アルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、C1−2アルキレンジオキシ(例えば、メチレンジオキシ)、C2−3アルカノイル(例えば、アセチル)、C2アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ)、メチルスルホニル、ハロC1アルキルスルホニル(例えば、トリフルオロメチルスルホニル)、C1アルキルスルホニルオキシ(例えば、メチルスルホニルオキシ)、C1アルキルアミノスルホニル(例えば、メチルアミノスルホニル)、C1アルキルスルホニルアミノ(例えば、メチルスルホニルアミノ)およびC1アルキルアミノカルボニル(例えば、メチルアミノカルボニル)からなる群から選択される1以上の置換基によって置換されている。
一の具体例において、R10は、式(I)において定義されたとおりの式(a)の基である。例えば、R10は、置換されていてもよいフェニル、例えば、非置換フェニルまたはフルオロフェニル(例えば、4−フルオロフェニル)、置換されていてもよいキノリニル(例えば、6−キノリニル)であってもよい。
一の具体例において、式(IA):
[式中、
A、BおよびR9は、式(I)において定義されたとおりであり;
Xは、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル、フルオロC1−2アルキル、C1−2アルコキシ、C1−3アルカノイル、C2アルカノイルアミノ、フルオロC1アルキルスルホニルおよびメチルスルホニルからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5−または6−員の複素環式芳香環であり;
Yは、フェニル、ヘテロシクリル、5−または6−員の複素環式芳香環あるいは8−ないし11−員の二環式基であり、そのいずれもが、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル、ハロC1−2アルキル、C1−2アルコキシ、ハロC1−2アルコキシ、C1−2アルキレンジオキシ、C2−3アルカノイル、C2アルカノイルアミノ、メチルスルホニル、ハロC1アルキルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノおよびメチルアミノカルボニルからなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい]
で示される化合物またはその塩が提供される。
式(I)の全ての具体例および特徴は、式(IA)に適用される。
A、BおよびR9は、式(I)において定義されたとおりであり;
Xは、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル、フルオロC1−2アルキル、C1−2アルコキシ、C1−3アルカノイル、C2アルカノイルアミノ、フルオロC1アルキルスルホニルおよびメチルスルホニルからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5−または6−員の複素環式芳香環であり;
Yは、フェニル、ヘテロシクリル、5−または6−員の複素環式芳香環あるいは8−ないし11−員の二環式基であり、そのいずれもが、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル、ハロC1−2アルキル、C1−2アルコキシ、ハロC1−2アルコキシ、C1−2アルキレンジオキシ、C2−3アルカノイル、C2アルカノイルアミノ、メチルスルホニル、ハロC1アルキルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノおよびメチルアミノカルボニルからなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい]
で示される化合物またはその塩が提供される。
式(I)の全ての具体例および特徴は、式(IA)に適用される。
別の具体例において、式(IB):
[式中、
Xは、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル、フルオロC1−2アルキル、C1−2アルコキシ、C1−3アルカノイル、C2アルカノイルアミノ、フルオロC1アルキルスルホニルおよびメチルスルホニルからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリルまたはピラゾリル環であり;
Yは、フェニル、ヘテロシクリル、5−または6−員の複素環式芳香環あるいは8−ないし11−員の二環式基であり、そのいずれもが、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル、ハロC1−2アルキル、C1−2アルコキシ、ハロC1−2アルコキシ、C1−2アルキレンジオキシ、C2−3アルカノイル、C2アルカノイルアミノ、メチルスルホニル、ハロC1アルキルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノおよびメチルアミノカルボニルからなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい]
で示される化合物またはその塩が提供される。
式(I)の全ての具体例および特徴は、式(IB)に適用される。
Xは、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル、フルオロC1−2アルキル、C1−2アルコキシ、C1−3アルカノイル、C2アルカノイルアミノ、フルオロC1アルキルスルホニルおよびメチルスルホニルからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリルまたはピラゾリル環であり;
Yは、フェニル、ヘテロシクリル、5−または6−員の複素環式芳香環あるいは8−ないし11−員の二環式基であり、そのいずれもが、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル、ハロC1−2アルキル、C1−2アルコキシ、ハロC1−2アルコキシ、C1−2アルキレンジオキシ、C2−3アルカノイル、C2アルカノイルアミノ、メチルスルホニル、ハロC1アルキルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノおよびメチルアミノカルボニルからなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい]
で示される化合物またはその塩が提供される。
式(I)の全ての具体例および特徴は、式(IB)に適用される。
本発明の化合物の例は、
1. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
2. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
3. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
4. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(2−メチル−6−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
5. 7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−{[4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
6. 7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−{[4−メチル−5−(5−メチル−2−ピラジニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
7. 3−(2−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
8. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(2−メチル−3−ピリジニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
9. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(4−ピリダジニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
10. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−[2−({4−メチル−5−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}チオ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
11. 3−(2−{[5−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
12. 3−(2−{[5−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
13. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−[2−({4−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}チオ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
14. 3−(2−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
15. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(5−メチル−2−ピラジニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
16. 3−(2−{[1−(1−メチルエチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]チオ}エチル)−7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、およびその医薬上許容される塩を包含する。
1. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
2. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
3. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
4. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(2−メチル−6−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
5. 7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−{[4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
6. 7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−{[4−メチル−5−(5−メチル−2−ピラジニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
7. 3−(2−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
8. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(2−メチル−3−ピリジニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
9. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(4−ピリダジニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
10. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−[2−({4−メチル−5−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}チオ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
11. 3−(2−{[5−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
12. 3−(2−{[5−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
13. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−[2−({4−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}チオ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
14. 3−(2−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
15. 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(5−メチル−2−ピラジニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
16. 3−(2−{[1−(1−メチルエチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]チオ}エチル)−7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、およびその医薬上許容される塩を包含する。
当然のことながら、医学的使用の場合、本発明の化合物の塩は、医薬上(すなわち、生理学上)許容されなければならない。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、あるいは有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を包含する。他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸は、例えば、本発明の化合物の単離において使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。また、本発明の範囲内には、本発明の化合物の溶媒和物、水和物、錯体およびプロドラッグも包含される。
ある種の本発明の化合物は、1当量未満の酸または1当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的形態および非化学量論的形態を包含する。
本発明において包含されるある種の基/置換基は、異性体として存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、ラセミ体、エナンチオマー、互変体およびその混合物を包含するかかる異性体の全てを包含する。式(I)の化合物に包含されるある種の置換された複素環式芳香族環は、1以上の互変形態において存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、混合物を包含するかかる互変形態の全てを包含する。
一の態様において、本発明は、分子量800以下の化合物を提供される。別の態様において、本発明は、600以下の分子量を有する化合物を提供する。一般に、限定するものではないが、かかる化合物は、より大きな経口バイオアベイラビリティーを有していてもよく、時折、より高い溶解性および/または脳浸透性を有していてもよい。分子量は、溶媒和物を形成していない遊離塩基化合物のものをいい、付加塩、溶媒(例えば、水)分子、イン・ビボで開裂されるプロドラッグ分子部分などによって寄与されるいずれの分子量も除外される。
一般に、本発明の化合物または塩は、それ自体または水中で化学的にあまりに不安定な化合物(もし、存在するならば)を除外するものと解釈されるべきである。それらは、全ての投与経路、経口、非経口またはその他の経路による医学的使用に明らかに不適当である。かかる化合物は、科学者に既知である。しかしながら、エクス・ビボで安定であり、哺乳動物(例えば、ヒト)の体内で本発明の化合物に変換可能なプロドラッグまたは化合物は、包含される。
本発明は、また、
(a)式(II):
[式中、R1〜R8は、式(I)に関して定義したとおりであり、Lは脱離基である]
で示される化合物を式(III):
[式中、A、B、R9およびR10は、式(I)に関して定義したとおりである]
で示される化合物と反応させるか;または
(a)式(II):
で示される化合物を式(III):
で示される化合物と反応させるか;または
(b)R2がアリールである式(I)の化合物の場合、式(IV):
[式中、R1、R3〜R10、AおよびBは、式(I)に関して定義したとおりであり、Wは、ハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、あるいはWは、ホウ素誘導体(例えば、ボロン酸官能基B(OH)2)または金属官能基、例えば、トリアルキルスタンニル(例えば、SnBu3)、ハロゲン化亜鉛もしくはマグネシウムから選択される基Mである]
で示される化合物を化合物アリール−W1(ここに、アリールは、式(I)に関して定義したとおりであり、Wが基Mであるとき、W1は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、あるいはWがハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるとき、W1は、上記の基Mである)と反応させるか;または
で示される化合物を化合物アリール−W1(ここに、アリールは、式(I)に関して定義したとおりであり、Wが基Mであるとき、W1は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、あるいはWがハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるとき、W1は、上記の基Mである)と反応させるか;または
(c)R2がアリールオキシまたはアリールチオである式(I)の化合物の場合、式(V):
[式中、Gは、酸素または硫黄であり、R1、R3〜R10、AおよびBは、式(I)に関して定義したとおりである]
で示される化合物を、アリール基を導入するように働く試薬と反応させる
工程を含み、次いで、工程(a)、(b)または(c)の後、
で示される化合物を、アリール基を導入するように働く試薬と反応させる
工程を含み、次いで、工程(a)、(b)または(c)の後、
・いずれかの保護基を除去する;および/または
・塩を形成する;および/または
・式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換する
工程を含んでいてもよい式(I)の化合物の製法を提供する。
・塩を形成する;および/または
・式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換する
工程を含んでいてもよい式(I)の化合物の製法を提供する。
工程(a)は、チオエーテルの形成のための常法を用いて行ってもよい。脱離基Lは、ハロゲン、例えば、塩素であることができる。別法では、Lは、スルホニルオキシ基、例えば、C1−4アルキルスルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ);またはAR’−スルホニルオキシ(ここに、AR’は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5−または6−員の芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環式基、好ましくは、置換されていてもよいフェニルであり、どの場合も、該任意の置換基は、1以上のC1−2アルキル基でり;例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシである)であることができる。Lがハロゲンである場合、該反応は、水酸化リチウムのような塩基を用いて、N,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行ってもよい。
工程(b)における反応、および工程(d)における反応は、遷移金属、例えば、パラジウム触媒、例えば、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム二塩化物またはテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム(0)の存在下で行ってもよい。Mがボロン酸官能基、例えば、B(OH)2である場合、該反応は、塩基性条件下、例えば、水性炭酸ナトリウムを用いて、ジオキサンなどの適当な溶媒中で行ってもよい。Mがトリアルキルスタンニルである場合、該反応は、キシレンまたはジオキサンなどの不活性溶媒中、所望により、LiClの存在下で行ってもよい。Mがハロゲン化亜鉛またはマグネシウムである場合、該反応は、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で行ってもよい。置換基Wは、好ましくは、ハロゲン、例えば、臭素、またはスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシであり、W1は、好ましくは、基M、例えば、トリアルキルスタンニルまたはB(OH)2である。
工程(c)において、アリール基を導入するための試薬は、好ましくは、式 アリール−Hal(ここに、Halはハロゲンである)で示される化合物である。該反応は、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行ってもよい。
式(II)の化合物は、それ自体、式(VII):
式(VII)
[式中、R1〜R4は、上記のとおりである]
で示される化合物を式(VIII):
L’CH2CH2L
式(VIII)
[式中、Lは上記のとおりであり、L’は脱離基、例えば、臭素原子である]
で示される化合物、あるいは式(IX):
OHCCH2L
式(IX)
[式中、Lは上記のとおりである]
で示される化合物と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物供給源の存在下で反応させることによって調製されうる。
[式中、R1〜R4は、上記のとおりである]
で示される化合物を式(VIII):
L’CH2CH2L
式(VIII)
[式中、Lは上記のとおりであり、L’は脱離基、例えば、臭素原子である]
で示される化合物、あるいは式(IX):
OHCCH2L
式(IX)
[式中、Lは上記のとおりである]
で示される化合物と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物供給源の存在下で反応させることによって調製されうる。
式(I)の化合物は、当業者に既知の適当な方法、例えば、
(i)1以上のR1〜R4のアルコキシ(例えば、メトキシ)からヒドロキシルへの変換、
(ii)1以上のR2〜R3のヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへの変換
によって、式(I)の別の化合物に変換してもよい。
(i)1以上のR1〜R4のアルコキシ(例えば、メトキシ)からヒドロキシルへの変換、
(ii)1以上のR2〜R3のヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへの変換
によって、式(I)の別の化合物に変換してもよい。
式(I)の化合物は、ドーパミン受容体、特に、D3受容体に対してアフィニティーを示すことが見出され、かかる受容体の変調が必要な病態、例えば、精神病的状態の治療において有用であることが予測される。
かかるアフィニティーは、典型的に、放射能標識したリガンドの50%を該受容体から置換するのに必要な化合物の濃度としてIC50から計算され、等式:
Ki=IC50/(1+L/KD)
[式中、L=放射性リガンド、KD=受容体に対する放射性リガンドのアフィニティー]
によって計算されるKi値として報告される(Cheng and Prusoff,Biochem.Pharmacol.22:3099,1973)。
かかるアフィニティーは、典型的に、放射能標識したリガンドの50%を該受容体から置換するのに必要な化合物の濃度としてIC50から計算され、等式:
Ki=IC50/(1+L/KD)
[式中、L=放射性リガンド、KD=受容体に対する放射性リガンドのアフィニティー]
によって計算されるKi値として報告される(Cheng and Prusoff,Biochem.Pharmacol.22:3099,1973)。
本発明の文脈において、pKi(Kiの逆対数に相当する)をKiの代わりに用い、本発明の化合物は、典型的に、7より大きいpKiを示す。一の態様において、本発明は、pKi7〜8を有する式(I)の化合物を提供する。別の態様において、本発明は、pKi8〜9を有する式(I)の化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、9より大きいpKiを有する式(I)の化合物を提供する。
式(I)の化合物の多くは、また、ドーパミンD2受容体よりもD3受容体に対して大きなアフィニティーを有することが見出された。式(I)の化合物は、また、H1受容体に対して低アフィニティーを示すことが見出された。H1受容体に対する低アフィニティーは、一般に、(1)鎮静、催眠、および疲労;(2)心臓毒性;(3)オピオイド誘導性鎮静作用および呼吸抑制の強化;(4)短期体重増加;(5)認識障害(記憶、空間認識、注意、追跡機能);(6)これらの影響に対する迅速な耐性を包含する精神運動機能の障害、および(7)プロラクチンおよび他の可能性のあるホルモンの神経内分泌調節変化の回避を導く。
現在利用可能な抗精神病剤(神経弛緩剤)の治療効果は、一般に、D2受容体の遮断によって発揮されると考えられるが、該メカニズムはまた、多くの神経弛緩剤に伴う望ましくない錐体外路副作用(eps)の原因であるとも考えられる。理論に縛られることを望まないが、近年特徴付けられたドーパミンD3受容体の遮断が有意なepsを伴うことなく有益な抗精神病活性をもたらしうることが示唆された(例えば、Sokoloffら、Nature,1990;347:146 151;およびSchwartzら、Clinical Neuropharmacology,Vol16,No.4,295−314,1993参照)。一の具体例において、ドーパミンD2受容体よりもD3受容体に対して高いアフィニティー(例えば、>10xまたは>100x高い)を有する本発明の化合物が提供される(かかるアフィニティーは、標準的な方法、例えば、クローン化ドーパミン受容体を用いて測定することができる(本明細書参照))。該化合物は、適当には、D3受容体の選択的モジュレーターとして使用されうる。
式(I)の化合物は、濫用薬物、例えば、ニコチン、アルコール、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、アヘン、ベンゾジアゼピン、吸入薬からの離脱症状の再発の予防および該離脱症状の軽減ならびにオピオイドによって誘導される耐性の阻害を包含する薬物依存の全ての態様の治療に使用されうる。さらに、式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、渇望を減少させるために使用され、したがって、薬物渇望の治療において有用であろう。薬物渇望は、以前に消費した向精神物質を自己投与したいという欲求として定義付けることができる。薬物渇望の発現および保持には、3つの主要な要因が関与する。(1)薬物離脱の間の不快な状態が負の強化作因として機能して、渇望に導く。(2)薬物要求または渇望の制御中、薬物の影響に付随する環境刺激がより強力になる(増感)。(3)薬物が有する気持ちのいい効果を促進し、使用中止の間の不快な状態を緩和する能力の認識(記憶)。渇望は、個体が薬物濫用を止められないことの原因であり、したがって、薬物依存の保持、ならびに薬物探索行動および薬物服用行動の再発または復活の可能性に有意に寄与する。
式(I)の化合物は、抗精神病剤として、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、精神病的鬱病、躁病、偏執症および妄想障害の治療において有用である。さらに、それらは、パーキンソン病の補助療法として、特に、L−DOPAおよび可能性のあるドーパミン作動性アゴニスト等の化合物を用いる治療において、長期にわたりこれらを使用して治療した場合に経験される副作用を減らすための補助療法としての有用性を有することができる(例えば、Schwartzら、Brain Res.Reviews,1998,26,236−242参照)。D3受容体の局在性から、該化合物が、D3受容体の関与が示唆された物質濫用の治療に対する有用性も有することが考えられる(例えば、Levant,1997,Pharmacol.Rev.,49,231−252参照)。かかる物質乱用の例は、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン濫用を包含する。該化合物によって治療されうる他の病態は、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害(dyskinetic disorder);鬱病;不安症;記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病;摂食障害;性的機能不全;睡眠障害;嘔吐;運動障害;強迫障害;健忘症;攻撃;自閉症;眩暈;認知症;概日リズム障害および胃運動性障害、例えば、IBSを包含する。
本発明の脈絡内で、本明細書中で使用される用語は、アメリカ精神病医学会(the American Psychiatric Association)によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第4版(DSM−IV)および/または国際疾患分類(the International Classification of Diseases)第10版(ICD−10)において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、DSM−IVにおける分類コードを示す。
本発明の文脈内では、「精神障害」なる語は、
サブタイプ妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、鑑別不能(undifferentiated)型(295.90)および残遺型(295.60)を包含する統合失調症;統合失調症様障害(295.40);サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害(295.70);サブタイプ恋愛(Erotomanic)型、誇大(Gradiose)型、嫉妬(Jealous)型、迫害(Persecutory)型、身体(Somatic)型、混合(Mixed)型および不特定(Unspecified)型を包含する妄想障害(297.1);簡単な精神障害(298.8);共通の精神障害(297.3);妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害;妄想を伴う(293.81)および幻覚を伴う(293.82)サブタイプを包含する物質誘導性精神障害;および不特定の精神障害(298.9)を包含する。
サブタイプ妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、鑑別不能(undifferentiated)型(295.90)および残遺型(295.60)を包含する統合失調症;統合失調症様障害(295.40);サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害(295.70);サブタイプ恋愛(Erotomanic)型、誇大(Gradiose)型、嫉妬(Jealous)型、迫害(Persecutory)型、身体(Somatic)型、混合(Mixed)型および不特定(Unspecified)型を包含する妄想障害(297.1);簡単な精神障害(298.8);共通の精神障害(297.3);妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害;妄想を伴う(293.81)および幻覚を伴う(293.82)サブタイプを包含する物質誘導性精神障害;および不特定の精神障害(298.9)を包含する。
本発明の文脈内では、「物質関連障害」なる語は、
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害;物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)などの物質誘導性障害;アルコール依存(303.90)、アルコール濫用(305.00)、アルコール中毒(303.00)、アルコール離脱(291.81)、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害(291.9)などのアルコール関連障害;アンフェタミン依存(304.40)、アンフェタミン濫用(305.70)、アンフェタミン中毒(292.89)、アンフェタミン離脱(292.0)、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害(292.9)などのアンフェタミン(またはアンフェタミン様)関連障害;カフェイン中毒(305.90)、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害(292.9)などのカフェイン関連障害;大麻依存(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害(292.9)などの大麻関連障害;コカイン依存(304.20)、コカイン濫用(305.60)、コカイン中毒(292.89)、コカイン離脱(292.0)、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害(292.9)などのコカイン関連障害;幻覚剤依存(304.50)、幻覚剤濫用(305.30)、幻覚剤中毒(292.89)、幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)(292.89)、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害(292.9)などの幻覚剤関連障害;吸入剤依存(304.60)、吸入剤濫用(305.90)、吸入剤中毒(292.89)、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害(292.9)などの吸入剤関連障害;ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.0)および不特定のニコチン関連障害(292.9)などのニコチン関連障害;オピオイド依存(304.00)、オピオイド濫用(305.50)、オピオイド中毒(292.89)、オピオイド離脱(292.0)、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害(292.9)などのオピオイド関連障害;フェンシクリジン依存(304.60)、フェンシクリジン濫用(305.90)、フェンシクリジン中毒(292.89)、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害(292.9)などのフェンシクリジン(またはフェンシクリジン様)関連障害;鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存(304.10)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用(305.40)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒(292.89)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱(292.0)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害(292.9)などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害;多物質依存(304.80)などの多物質関連障害;およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の(または未知の)物質関連障害を包含する物質関連障害を包含する。
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害;物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)などの物質誘導性障害;アルコール依存(303.90)、アルコール濫用(305.00)、アルコール中毒(303.00)、アルコール離脱(291.81)、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害(291.9)などのアルコール関連障害;アンフェタミン依存(304.40)、アンフェタミン濫用(305.70)、アンフェタミン中毒(292.89)、アンフェタミン離脱(292.0)、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害(292.9)などのアンフェタミン(またはアンフェタミン様)関連障害;カフェイン中毒(305.90)、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害(292.9)などのカフェイン関連障害;大麻依存(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害(292.9)などの大麻関連障害;コカイン依存(304.20)、コカイン濫用(305.60)、コカイン中毒(292.89)、コカイン離脱(292.0)、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害(292.9)などのコカイン関連障害;幻覚剤依存(304.50)、幻覚剤濫用(305.30)、幻覚剤中毒(292.89)、幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)(292.89)、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害(292.9)などの幻覚剤関連障害;吸入剤依存(304.60)、吸入剤濫用(305.90)、吸入剤中毒(292.89)、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害(292.9)などの吸入剤関連障害;ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.0)および不特定のニコチン関連障害(292.9)などのニコチン関連障害;オピオイド依存(304.00)、オピオイド濫用(305.50)、オピオイド中毒(292.89)、オピオイド離脱(292.0)、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害(292.9)などのオピオイド関連障害;フェンシクリジン依存(304.60)、フェンシクリジン濫用(305.90)、フェンシクリジン中毒(292.89)、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害(292.9)などのフェンシクリジン(またはフェンシクリジン様)関連障害;鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存(304.10)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用(305.40)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒(292.89)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱(292.0)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害(292.9)などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害;多物質依存(304.80)などの多物質関連障害;およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の(または未知の)物質関連障害を包含する物質関連障害を包含する。
したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体(特にドーパミンD3受容体)の変調(特に拮抗/阻害)が有益な病態を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物(例えば、ヒト)に、有効量の式(I)の化合物またはその医薬上(すなわち、生理学上)許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。かかる病態は、特に、精神病/精神病的状態、例えば、統合失調症、および物質濫用および/または薬物依存を包含する。例えば、治療されるべき病態は、濫用物質に対する渇望および/または薬物探索行動および薬部服用行動の再発であってもよい。
本発明は、また、哺乳動物におけるドーパミン受容体(特にドーパミンD3受容体)の変調(特に拮抗/阻害)が有益な病態の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明は、また、哺乳動物におけるドーパミン受容体(特にドーパミンD3受容体)の変調(特に拮抗/阻害)が有益な病態の治療において使用するための式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
一の具体例において、本発明のD3アンタゴニストは、精神病、例えば、統合失調症の治療において、または物質濫用および/または薬物依存の治療において使用される。
かくして、またさらなる態様において、本発明は、治療の必要な哺乳動物(例えば、ヒト)に、有効量の本明細書中に記載される式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする精神病的状態(例えば、統合失調症)または物質濫用および/または薬物依存の治療法を提供する。
また、哺乳動物における精神病的状態(例えば、統合失調症)または物質濫用および/または薬物依存の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
また、哺乳動物における精神病的状態(例えば、統合失調症)または物質濫用および/または薬物依存の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
また、哺乳動物における精神病的状態(例えば、統合失調症)または物質濫用および/または薬物依存の治療において使用するための式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
また、例えば本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用な、哺乳動物において活性な治療物質として有用な式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
また、例えば本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用な、哺乳動物において活性な治療物質として有用な式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
「治療」なる語は、関連する病態によって適宜、予防を包含する。
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその医薬上(すなわち、生理学上)許容される誘導体および医薬上(すなわち、生理学上)許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用であることができる。
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその医薬上(すなわち、生理学上)許容される誘導体および医薬上(すなわち、生理学上)許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用であることができる。
式(I)の化合物は、いずれかの便利な方法によって、例えば、経口、非経口(例えば、静脈内)、バッカル、舌下、経鼻、経直腸または経皮投与によって投与され、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
経口投与時に活性な式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
経口投与時に活性な式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における該化合物またはその医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
カプセル形態の組成物は、ルーチンなカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液を次いで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物またはその医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物またはその医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方してもよい。エーロゾル製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密封容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法では、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。投薬形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであり得るプロペラントを含有するであろう。エーロゾル投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよびトローチ(pastille)を包含する。
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。
一の具体例において、該組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。
経口投与のための各投薬単位は、例えば、1〜250mg(非経口投与の場合、例えば0.1〜25mgを含有する)の式(I)の化合物または遊離の塩基として計算されたその医薬上許容される塩を含有する。
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、式(I)の化合物または遊離の塩基として計算されたその医薬上許容される塩の1mg〜500mg、例えば10mg〜400mg、例えば、10〜250mgの経口投与量、または0.1mg〜100mg、例えば0.1mg〜50mg、例えば、1〜25mgの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に1〜4回投与する一日の投与計画(成人患者用)において投与されるであろう。適当には、該化合物は、連続的治療の期間、例えば、1週間以上投与されるであろう。
経口投与のための各投薬単位は、例えば、1〜250mg(非経口投与の場合、例えば0.1〜25mgを含有する)の式(I)の化合物または遊離の塩基として計算されたその医薬上許容される塩を含有する。
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、式(I)の化合物または遊離の塩基として計算されたその医薬上許容される塩の1mg〜500mg、例えば10mg〜400mg、例えば、10〜250mgの経口投与量、または0.1mg〜100mg、例えば0.1mg〜50mg、例えば、1〜25mgの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に1〜4回投与する一日の投与計画(成人患者用)において投与されるであろう。適当には、該化合物は、連続的治療の期間、例えば、1週間以上投与されるであろう。
生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的強度および固有の活性は、下記のGTPγSシンチレーション近接アッセイ(GTPγS−SPA)によって測定できる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。
細胞系統
CHO D2
CHO D3
本発明の化合物の機能的強度および固有の活性は、下記のGTPγSシンチレーション近接アッセイ(GTPγS−SPA)によって測定できる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。
細胞系統
CHO D2
CHO D3
細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを10容量の50mM HEPES,1mM EDTA pH7.4(KOHを用いる)中に再懸濁する。同日に、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前に、下記のプロテアーゼを該バッファーに加える。
10−6M ロイペプチン(Sigma L2884)−5000xストック=バッファー中5mg/ml
25μg/mlバシトラシン(Sigma B0125)−1000xストック=バッファー中25mg/ml
1mM PMSF−1000xストック=100%エタノール中17mg/ml
2x10−6Mペプステイン(Pepstain)A−1000xストック=100%DMSO中2mM
10−6M ロイペプチン(Sigma L2884)−5000xストック=バッファー中5mg/ml
25μg/mlバシトラシン(Sigma B0125)−1000xストック=バッファー中25mg/ml
1mM PMSF−1000xストック=100%エタノール中17mg/ml
2x10−6Mペプステイン(Pepstain)A−1000xストック=100%DMSO中2mM
クラスIIバイオハザード・キャビネット中において、細胞を1リットルのガラスワーリングブレンダー中、2x15秒バーストによってホモジナイズする。得られた懸濁を500gで20分間スピンする(Beckman T21遠心分離機:1550rpm)。上清を25mlピペットで回収し、予め冷やした遠心管にアリコートし、48,000gでスピンしてペレット膜フラグメントを得る(Beckman T1270:23,000rpm、30分)。最終48,000gのペレットをホモジナイゼーションバッファー中に再懸濁する(最初の細胞ペレットの4倍容量)。48,000gペレットを5秒間ボルテックスすることによって再懸濁し、dounceホモジナイザー中、10−15ストロークでホモジナイズする。該調製物をポリプロピレンチューブ中、適当なサイズのアリコート(200−1000μl)に分配し、−80℃で保管する。膜調製物中のタンパク質含量は、Bradfordタンパク質アッセイで評価する。
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて3μMであり、100%DMSO中における11点連続希釈曲線1:4をBiomek FXを用いて行う。全アッセイ容量(TAV)中1%の試験薬物を固形白色384ウェルアッセイプレートに加える。50%TAVの予め結合させた(4℃で90分間)膜5μg/ウェル、および20mM HEPES pH7.4,100mM NaCl,10mM MgCl2,60μg/mlサポニンおよび30μM GDP中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ(RPNQ0260,Amersham)0.25mg/ウェルを加える。第3の添加は、バッファー(アゴニスト様式)またはアッセイバッファー中で調製されたEC80最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン(Quinelorane)(アンタゴニスト様式)のいずれかの20%TAV添加であった。該アッセイは、最終濃度0.38nMのGTPγ[35S](37MBq/ml,1160Ci/mmol,Amersham)の29%TAVの添加によって開始された。全ての添加後、アッセイプレートを1,000rpmで1分間スピンする。アッセイプレートは、Viewlux,613/55フィルター上で5分間、最終添加後2〜6時間の間にカウントする。
基底値を超える試験薬物の効果は、逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによってEC50値で得られ、表中、pEC50(すなわち、−logEC50)として表される。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果との間の比率は、固有活性(IA)値(すなわち、IA=1完全アゴニスト、IA<1部分アゴニスト)をもたらす。試験薬物のfpKi値は、Cheng&Prusoff式:
fKi=IC50/1+([A]/EC50)
[式中:[A]は、アッセイ中におけるアゴニスト5−HTの濃度であり、EC50は、同じ実験において得られた5−HT EC50値である]
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたIC50から計算される。fpKiは、−logfKiとして定義される。
fKi=IC50/1+([A]/EC50)
[式中:[A]は、アッセイ中におけるアゴニスト5−HTの濃度であり、EC50は、同じ実験において得られた5−HT EC50値である]
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたIC50から計算される。fpKiは、−logfKiとして定義される。
上記に列挙された本発明の化合物は、ドーパミンD3受容体にて7.5−9.5のpKi値を有する。pKiの結果は、正確に言うと、たった約±0.3−0.5と判断される。
上記に列挙された本発明の化合物は、30より大きいD2を超える選択性を有する。
上記に列挙された本発明の化合物は、30より大きいD2を超える選択性を有する。
ヒトヒスタミンH1受容体活性
ヒトヒスタミンH1受容体における活性は、例えば、Smartら、British Journal of Pharmacology(1999)128,1−3に記載されるような一般的な培養およびアッセイ条件を用いて測定することができる。
ヒトヒスタミンH1受容体における活性は、例えば、Smartら、British Journal of Pharmacology(1999)128,1−3に記載されるような一般的な培養およびアッセイ条件を用いて測定することができる。
本発明は、さらに、下記の非限定的な実施例によって説明される。
調製例1:3−(2−クロロエチル)−7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン
ジクロロエタン(2mL)およびアセトニトリル(2mL)の混合液中における7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(WO0240471A2)(0.21g,0.92mol)の溶液に、室温にて、クロロアセトアルデヒド(0.23mL)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.39g)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水(5mL)およびCH2Cl2(5mL)中に溶解した。該混合物をCH2Cl2(3X5mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発により、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/酢酸エチル:シクロヘキサン 2:8)によって精製して、標題化合物を得た(0.11g,収率41%)。
NMR(1H,CDCl3):δ7.5(m,1H),7.45(m,1H),7.15(m,1H),6.2(s,1H),3.60−3.55(m,2H),2.95−2.85(m,6H),2.75−2.70(m,4H),2.45(s,3H)
NMR(1H,CDCl3):δ7.5(m,1H),7.45(m,1H),7.15(m,1H),6.2(s,1H),3.60−3.55(m,2H),2.95−2.85(m,6H),2.75−2.70(m,4H),2.45(s,3H)
実施例1:7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・塩酸塩
3−(2−クロロエチル)−7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(0.03g,0.10mmol)の乾燥DMF(0.5mL)中溶液に、4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(WO0240471A2)(0.10mmol)を加え、次いで、LiOH(0.14mmol)およびNaI(0.10mmol)を加えた。反応混合物を90℃で16時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水(5mL)およびCH2Cl2(5mL)中に溶解した。該混合物をCH2Cl2(3X5mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。ろ過および蒸発により、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/CH2Cl2:MeOH 9:1)によって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。該物質のCH2Cl2(0.2mL)中溶液に、0.14mmolのHCl(Et2O中1M)を加え、溶媒を真空下で蒸発させ、かくして得られた物質をEt2Oでトリチュレートして、標題化合物を白色のわずかに吸湿性の固体として得た(34mg,収率70%)。
NMR(1H,MeOD):δ8.4(s,1H),7.75(d,1H),7.7(dd,1H),7.41(d,1H),6.6(s,1H),4.0−3.84(m,2H),3.80(s,3H),3.78−3.70(m,4H),3.52−3.18(m,6H),2.51(s,3H),2.47(s,3H).MS(m/z):451.2[MH]+
NMR(1H,MeOD):δ8.4(s,1H),7.75(d,1H),7.7(dd,1H),7.41(d,1H),6.6(s,1H),4.0−3.84(m,2H),3.80(s,3H),3.78−3.70(m,4H),3.52−3.18(m,6H),2.51(s,3H),2.47(s,3H).MS(m/z):451.2[MH]+
実施例2:7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・塩酸塩
標題化合物は、実施例1に記載の方法と同様に、4−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(20mg)から収量27mgで、白色のわずかに吸湿性の固体として調製された(収率61%)。
NMR(1H,MeOD):δ7.75(d,1H),7.7(dd,1H),7.41(d,1H),6.6(s,1H),3.77(s,3H),3.4(m,1H),4.1(m,2H),3.4(m,2H),4.0−3.2(m,12H),2.5(s,3H),1.99(m,4H).MS(m/z):454.2[MH]+
NMR(1H,MeOD):δ7.75(d,1H),7.7(dd,1H),7.41(d,1H),6.6(s,1H),3.77(s,3H),3.4(m,1H),4.1(m,2H),3.4(m,2H),4.0−3.2(m,12H),2.5(s,3H),1.99(m,4H).MS(m/z):454.2[MH]+
実施例3 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・塩酸塩
標題化合物は、実施例1に記載の方法と同様に、4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(27mg)から収量30mgで、白色のわずかに吸湿性の固体として調製された(収率61%)。
NMR(1H,MeOD):δ8.89(d,1H),8.39(d,1H),8.26(t,1H),8.09(d,1H),7.94(d,1H),7.75(d,1H),7.7(dd,1H),7.41(d,1H),6.6(s,1H),4.0(m,2H),3.66−3.23(m,10H),3.81(s,3H),3.01(s,3H),2.5(s,3H).MS(m/z):511.2[MH]+
NMR(1H,MeOD):δ8.89(d,1H),8.39(d,1H),8.26(t,1H),8.09(d,1H),7.94(d,1H),7.75(d,1H),7.7(dd,1H),7.41(d,1H),6.6(s,1H),4.0(m,2H),3.66−3.23(m,10H),3.81(s,3H),3.01(s,3H),2.5(s,3H).MS(m/z):511.2[MH]+
実施例4:7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(2−メチル−6−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・塩酸塩
標題化合物は、実施例1に記載の方法と同様に、4−メチル−5−(2−メチル−6−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(27mg)から収量9mgで、白色のわずかに吸湿性の固体として調製された(収率18%)。
NMR(1H,MeOD):δ8.89(d,1H),8.52,(d,1H),8.26(dd,1H),8.2(d,1H),7.87(d,1H),7.63(d,1H),7.57(dd,1H),7.3(d,1H),6.46(s,1H),3.65,3.73,3.9−3.23(s,s,bm,15H),3.73(s,3H),3.65(s,3H),3.01(s,3H),2.5(s,3H).MS(m/z):511.2[MH]+
NMR(1H,MeOD):δ8.89(d,1H),8.52,(d,1H),8.26(dd,1H),8.2(d,1H),7.87(d,1H),7.63(d,1H),7.57(dd,1H),7.3(d,1H),6.46(s,1H),3.65,3.73,3.9−3.23(s,s,bm,15H),3.73(s,3H),3.65(s,3H),3.01(s,3H),2.5(s,3H).MS(m/z):511.2[MH]+
調製例2:3−(1,1−ジメチルエチル)−7−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3,7−ジカルボキシレート(中間体2)
1,1−ジメチルエチル−7−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−カルボキシレート(30g)(WO/200240471)、酢酸パラジウム(II)(0.51g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.25g)を窒素雰囲気下、無水ジメチルホルムアミド(75ml)およびメタノール(68ml)中に溶解し、次いで、トリエチルアミン(22.74ml)を加えた。該溶液を一酸化炭素で15分間パージし、一酸化炭素を満たしたリザーバーを備えた丸底フラスコ中、70℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温にし、次いで、ジクロロメタン(300ml)および水(300ml)を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を90%シクロヘキサン−酢酸エチル溶出を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を橙色油として得た(15g)。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.79(m,2H),7.18(m,1H),3.89(s,3H),3.57(m,4H),2.95(m,4H),1.48(s,9H)
1H−NMR(CDCl3)δ:7.79(m,2H),7.18(m,1H),3.89(s,3H),3.57(m,4H),2.95(m,4H),1.48(s,9H)
調製例3:1,1−ジメチルエチル−7−{3−[{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}(メチル)ヒドラゾノ]ブタノイル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−カルボキシレート(中間体3)
1,1−ジメチルエチル−1−メチル−2−(1−メチルエチリデン)−ヒドラジンカルボキシレート(18.2g)(調製例7)のテトラヒドロフラン(80ml)中攪拌溶液に、0℃にて、窒素雰囲気下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(115ml,1M/テトラヒドロフラン)を、温度を5℃未満に維持しながら0.5時間かけて加えた。さらに1時間攪拌後、反応混合物を3−(1,1−ジメチルエチル)−7−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3,7−ジカルボキシレート(10g)(調製例2)の無水テトラヒドロフラン(70ml)中攪拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃にて、カニューレを介して加えた。2時間攪拌を続けた後、水(300ml)を加え、反応混合物を酢酸エチル(800ml)で抽出した。有機相をブライン(400ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を70%シクロヘキサン−酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(12g)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:11.65(s,1H),7.67(d,1H),7.64(dd,1H),7.23(d,1H),5.90(s,1H),3.47(m,4H),3.10(s,3H),2.90(bm,4H),1.98(s,3H),1.41(s,18H)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:11.65(s,1H),7.67(d,1H),7.64(dd,1H),7.23(d,1H),5.90(s,1H),3.47(m,4H),3.10(s,3H),2.90(bm,4H),1.98(s,3H),1.41(s,18H)
調製例4:7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(中間体4)
1,1−ジメチルエチル−7−{3−[{[(1,1ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}(メチル)ヒドラゾノ]ブタノイル}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−カルボキシレート(0.5g)(調製例3)のジクロロメタン(5ml)中溶液を、よく攪拌しながらトリフルオロ酢酸(10ml)に滴下した。1時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、pH12になるまで水酸化ナトリウム(1N)を加え、次いで、該混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて標題化合物を得た(0.26g)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.2−7.1(m,3H),6.06(s,1H),3.73(s,3H),2.9−2.7(m,8H),2.5(3H)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.2−7.1(m,3H),6.06(s,1H),3.73(s,3H),2.9−2.7(m,8H),2.5(3H)
調製例5:3−(2−クロロエチル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(中間体5)
7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(0.6g)(調製例4)の1,2−ジクロロエタン(10ml)中攪拌溶液に、3−クロロプロパナール(0.64ml,50wt%水溶液)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.06g)を続けて加えた。1時間攪拌後、反応物を濃縮水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発後、粗生成物を80−20%シクロヘキサン−酢酸エチル溶出を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た(0.4g)。
調製例6:1,1−ジメチルエチル−1−メチルヒドラジンカルボキシレート(中間体6)
5℃に冷却し、機械装置で攪拌したメチルヒドラジン(100g)の無水テトラヒドロフラン(1.8L)中溶液に、該温度に維持しながら0.5時間、ジ−tert−ブチルジカルボネート(498g)の無水テトラヒドロフラン(600ml)中溶液を加えた。次いで、水(500ml)を加え、次いで、酢酸エチル(2L)を加えた。有機相を水(2L)、ブライン(1.6L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発後、標題化合物を白色固体として得た(230g)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.84(broad,2H),3.02(s,3H),1.42(s,9H)
1H−NMR(CDCl3)δ:3.84(broad,2H),3.02(s,3H),1.42(s,9H)
調製例7:1,1−ジメチルエチル−1−メチル−2−(1−メチルエチリデン)ヒドラジンカルボキシレート(中間体7)
1,1−ジメチルエチル−1−メチルヒドラジンカルボキシレート(179g)(調製例6)のジエチルエーテル(2L)中攪拌溶液に、室温で、アセトン(126ml)、氷酢酸(7.7ml)および酢酸ナトリウム(1.27g)を加えた。一晩攪拌後、反応混合物を水でクエンチし、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて標題化合物を無色油として得た(182.38g)。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.01(s,3H),2.01(s,3H),1.83(s,3H),1.42(s,9H)
1H−NMR(CDCl3)δ:3.01(s,3H),2.01(s,3H),1.83(s,3H),1.42(s,9H)
調製例8:4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(中間体8)
ヒドロキシベンゾトリアゾール(7.8g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(11g)およびトリエチルアミンを0℃にて、2−メチル−5−キノリンカルボン酸(10g)および4−メチル−3−チオセミカルバジド(6.1g)のジメチルホルムアミド(200ml)中攪拌溶液に連続的に加えた。添加後、反応混合物を室温にし、攪拌を一晩続け、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水性水酸化ナトリウム溶液(500ml,0.5N)で処理し、該混合物を80℃で3時間攪拌し、その後、該混合物を室温に冷却し、水性塩酸溶液(2M)を用いてpH6に調整し、得られた沈殿をろ過し、真空下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(11g)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:14(broad,1H),8.17(dd,1H),8.15(dd,1H),7.89(m,1H),7.85(dd,1H),7.52(dd,1H),3.32(s,3H),2.70(s,3H)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:14(broad,1H),8.17(dd,1H),8.15(dd,1H),7.89(m,1H),7.85(dd,1H),7.52(dd,1H),3.32(s,3H),2.70(s,3H)
調製例9:4−メチル−5−(5−メチル−2−ピラジニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(中間体9)
ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.08g)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.53g)を0℃にて、5−メチル−2−ピラジンカルボン酸(1g)および4−メチル−3−チオセミカルバジド(0.84g)のジメチルホルムアミド(20ml)中攪拌溶液に連続的に加えた。添加後、反応混合物を室温にし、攪拌を一晩続け、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水性水酸化ナトリウム溶液(10ml,0.5N)で処理し、該混合物を80℃で3時間攪拌し、その後、該混合物を室温に冷却し、水性塩酸溶液(2M)を用いてpH6に調整し、得られた沈殿をろ過し、真空下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(1.30g)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:14(bs,1H),8.94(s,1H),8.60(s,1H),3.68(s,3H),2.50(s,3H)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:14(bs,1H),8.94(s,1H),8.60(s,1H),3.68(s,3H),2.50(s,3H)
調製例10:5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(中間体10)
ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.22g)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(5.99g)を0℃にて、3,4−ジフルオロ安息香酸(4.49g)および4−メチル−3−チオセミカルバジド(3.28g)のジメチルホルムアミド(80ml)中攪拌溶液に連続的に加えた。添加後、反応混合物を室温にし、攪拌を一晩続け、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水性水酸化ナトリウム溶液(250ml,0.5N)で処理し、該混合物を80℃で3時間攪拌し、その後、該混合物を室温に冷却し、水性塩酸溶液(2M)を用いてpH6に調整し、得られた沈殿をろ過し、真空下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(4.1g)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:13.95(bs,1H),7.90(m,1H),7.65(m,2H),3.50(s,3H)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:13.95(bs,1H),7.90(m,1H),7.65(m,2H),3.50(s,3H)
実施例5:7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−{[4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・塩酸塩
3−(2−クロロエチル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(0.13g)(調製例5)および4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(0.11g)(調製例8)のジメチルホルムアミド(2ml)中攪拌溶液に、室温にて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.09ml)およびヨウ化ナトリウム(0.06g)を連続的に加えた。反応混合物を70℃に加温し、3時間連続攪拌し、その後、該混合物を室温にし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(10ml)で処理し、酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を100−95%ジクロロメタン−メタノール溶出を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(1−メチル−3−{[4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(0.040g)を薄黄色固体として得た。該生成物をジクロロメタン(2ml)中に溶解し、室温で塩酸を滴下した(0.072ml,1M/エーテル)。溶媒蒸発後、標題化合物を黄色固体として得た(0.042g)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:10.82(bs,1H),8.26(d,1H),8.19(d,1H),7.92(t,1H),7.80(d,1H),7.56(d,1H),7.37(m,3H),6.16(m,1H),3.90−3.80(bm,2H),3.77(s,3H),3.70(m,2H),3.65(m,2H),3.46(s,3H),3.50−3.10(bm,6H),2.74(s,3H),2.17(s,3H)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:10.82(bs,1H),8.26(d,1H),8.19(d,1H),7.92(t,1H),7.80(d,1H),7.56(d,1H),7.37(m,3H),6.16(m,1H),3.90−3.80(bm,2H),3.77(s,3H),3.70(m,2H),3.65(m,2H),3.46(s,3H),3.50−3.10(bm,6H),2.74(s,3H),2.17(s,3H)
実施例6:7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−{[4−メチル−5−(5−メチル−2−ピラジニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・塩酸塩
3−(2−クロロエチル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(0.13g)(調製例5)および4−メチル−5−(5−メチル−2−ピラジニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(0.09g)(調製例9)のジメチルホルムアミド(2ml)中攪拌溶液に、室温にて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.09ml)およびヨウ化ナトリウム(0.06g)を連続的に加えた。反応混合物を70℃に加温し、3時間連続攪拌し、その後、該混合物を室温にし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(10ml)で処理し、酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を100−95%ジクロロメタン−メタノール溶出を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−{[4−メチル−5−(5−メチル−2−ピラジニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピンを黄色固体として得た(0.036g)。該生成物をジクロロメタン(2ml)中に溶解し、室温で塩酸を滴下した(0.076ml,1M/エーテル)。溶媒蒸発後、標題化合物を黄色固体として得た(0.038g)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:10.65(bs,1H),9.18(d,1H),8.71(d,1H),7.35(m,3H),6.15(s,1H),3.91(s,3H),3.80−3.70(bm,2H),3.76(s,3H),3.66(m,2H),3.58(m,2H),3.40−3.30(bm,2H),3.15(bm,4H),2.61(s,3H),2.16(s,3H)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:10.65(bs,1H),9.18(d,1H),8.71(d,1H),7.35(m,3H),6.15(s,1H),3.91(s,3H),3.80−3.70(bm,2H),3.76(s,3H),3.66(m,2H),3.58(m,2H),3.40−3.30(bm,2H),3.15(bm,4H),2.61(s,3H),2.16(s,3H)
実施例7:3−(2−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・塩酸塩
3−(2−クロロエチル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(0.13g)(調製例5)および5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(0.1g)(調製例10)のジメチルホルムアミド(2ml)中攪拌溶液に、室温にて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.09ml)およびヨウ化ナトリウム(0.06g)を連続的に加えた。反応混合物を70℃に加温し、3時間連続攪拌し、その後、該混合物を室温にし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(10ml)で処理し、酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を100−95%ジクロロメタン−メタノール溶出を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、3−(2−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピンを薄い白色の固体として得た(0.05g)。該生成物をジクロロメタン(2ml)中に溶解し、室温で塩酸を滴下した(0.10ml,1M/エーテル)。溶媒蒸発後、標題化合物を黄色固体として得た(0.053g)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:10.65(bs,1H),7.85(ddd,1H),7.63(m,1H),7.35(m,3H),6.15(s,1H),3.80−3.70(bm,2H),3.77(s,3H),3.65(s,3H),3.63(m,2H),3.58(m,2H),3.40−3.30(bm,2H),3.15(bm,4H),2.17(s,3H)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:10.65(bs,1H),7.85(ddd,1H),7.63(m,1H),7.35(m,3H),6.15(s,1H),3.80−3.70(bm,2H),3.77(s,3H),3.65(s,3H),3.63(m,2H),3.58(m,2H),3.40−3.30(bm,2H),3.15(bm,4H),2.17(s,3H)
アレイの合成
チオヘテロアリール(0.061mmol)(WO/200240471において報告されたのと同様に調製された)の乾燥アセトニトリル(1ml)中溶液に、ポリスチレン上の2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチル−ペルヒドロ−1,3,2−ジアザ−ホスホリン(41mg,2.2mmol/g)を加え、得られた混合物を室温で30分間振盪させ、次いで、3−(2−クロロエチル)−7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(調製例1)(18mg)を加え、得られた混合物を70℃で3時間振盪させた。冷却後、樹脂をろ過し、メタノール(2ml)で洗浄し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。Waters XTerra Prep MS C18 10μm,30x150mmカラムを用い、下記の条件を用いるマスディレクテッドHPLCを用いて精製を行った。
次いで、溶媒を減圧下で除去して標題化合物をギ酸塩として得た。
HPLC:
分析
カラム:X Terra MS C18 5mm,50x4.6mm
移動相:A:H2O+0.2%HCOOH;B:CH3CN+0.2%HCOOH
勾配:10%(B)1分間、12分で10%(B)〜95%(B)、95%(B)3分間
流速:1mL/分
UV波長範囲:200−400nm
質量範囲:100−900amu
イオン化:ES+
分析
カラム:X Terra MS C18 5mm,50x4.6mm
移動相:A:H2O+0.2%HCOOH;B:CH3CN+0.2%HCOOH
勾配:10%(B)1分間、12分で10%(B)〜95%(B)、95%(B)3分間
流速:1mL/分
UV波長範囲:200−400nm
質量範囲:100−900amu
イオン化:ES+
Claims (25)
- 式(I):
R1およびR4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−2アルキル、C1アルコキシ、ハロC1−2アルキル、ハロC1アルコキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択され;
R2およびR3は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、ハロC1−4アルキルスルホニル、ハロC1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルホンアミドC1−4アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールC1−4アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールメチル、アロイル、アリールオキシメチル、アリールスルホニル、アリール−NR’−(ここに、R’は水素またはC1−4アルキルである)、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1−4アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドC1−4アルキル、アリールカルボキサミドC1−4アルキル、アロイルC1−4アルキル、アリールC1−4アルカノイル、基R11CON(R12)(CH2)r、R11R12NCO(CH2)rまたはR11R12NSO2(CH2)r(ここに、rは0、1、2、3または4であり、R11およびR12の各々は独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、または基R11CON(R12)(CH2)r、R11R12NCO(CH2)rおよびR11R12NSO2(CH2)rにおいて、R11CONR12またはR11R12Nは一緒になって、4−、5−、6−または7−員のアザサイクリック基であって、1個の付加的なO、NまたはS原子をアザサイクル中に含有していてもよく、且つ、3−8個の炭素原子(アザサイクルのいずれかの任意の置換基に含有される炭素原子を包含する)を有するアザサイクリック基を形成する)からなる群から選択され;ここに、アリール基を含有するいずれの基においても、該アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルキレンジオキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、ハロC1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R13R14NCO(ここに、R13およびR14は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、またはR13R14Nは一緒になって、4−、5−、6−または7−員のアザサイクリック基であって、1個の付加的なO、NまたはS原子をアザサイクル中に含有していてもよく、且つ、3−8個の炭素原子(アザサイクルのいずれかの任意の置換基に含有される炭素原子を包含する)を有するアザサイクリック基を形成する)からなる群から選択される1、2または3個の基によって置換されていてもよく;
AおよびBは、独立して、NまたはCHであり;
R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素またはC1−4アルキルであり;
R10は、式(a)または(b):
Zは、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、5−または6−員の複素環式芳香環あるいは8−ないし11−員の二環式基であり、そのいずれもがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルキレンジオキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルホニルオキシ、ハロC1−4アルキルスルホニル、ハロC1−4アルキルスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルチオ、R17SO2N(R18)−、R17R18NSO2−、R17R18N−、R17R18NCO−、R17CONR18−、および1または2個のC1−2アルキル、ハロC1−2アルキルまたはR17R18N−(ここに、R17およびR18は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、あるいはR17およびR18は一緒になって、C3−6アルキレンを形成する)で置換されていてもよい5−または6−員の複素環式芳香環からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく;ここに、互いにオルト位に配置される置換基が連結して、5−または6−員環を形成していてもよく;
R15およびR16は独立して、水素またはC1−4アルキルであり、tは、1、2、3または4であるか、あるいは−(CR15R16)t−は、C3−6シクロアルキレン連結基を形成する)
で示される基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - R3が水素である請求項1記載の化合物。
- R2がC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、ハロゲン、C1−4アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたはエチルスルホニル)、ハロC1−4アルキルスルホニル(例えば、トリフルオロメチルスルホニル)、C1−4アルキルスルホニルオキシ(例えば、メチルスルホニルオキシ)、ハロC1−4アルキルスルホニルオキシ(例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、R11R12NSO2(ここに、R11およびR12の各々は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、あるいはR11R12Nは一緒になって、4−、5−、6−または7−員のアザサイクリック基であって、1個の付加的なO、NまたはS原子をアザサイクル中に含有していてもよく、且つ、3−8個の炭素原子を有するアザサイクリック基を形成する)(例えば、ピペリジン−1−イルスルホニル、ピロリジン−1−イルスルホニルまたは1,4−モルホリン−4−イルスルホニル)、5−もしくは6−員の複素環式芳香族基またはヘテロシクリルであり、その各々が、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル(例えば、メチルまたはトリフルオロメチル)、C1−2アルコキシ(例えば、メトキシ)、C1−2アルキレンジオキシ(例えば、メチレンジオキシ)、C1−3アルカノイル(例えば、アセチル)、C2アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ)、ハロC1アルキルスルホニル(例えば、トリフルオロメチルスルホニル)およびメチルスルホニルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい請求項1または2記載の化合物。
- R2がブロモ、シアノ、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、tert−ブチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−1−イルスルホニル、1,4−モルホリン−4−イルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−5−イル)、1,3−ジメチル−ピラゾール−5−イル、ピラジン−2−イル、5−メチル−オキサゾール−2−イルまたは5−メチル−イソオキサゾール−3−イルである請求項3記載の化合物。
- R1およびR4の両方が水素である請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- AおよびBがどちらも窒素である請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- R5、R6、R7およびR8が全て水素である請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R9がメチルである請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- R10が式(a)の基である請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- 式(a)中、Zがフェニル、フルオロフェニルまたはキノリニルであり、その各々が、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、C1−2アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−2アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−2アルコキシ(例えば、メトキシ)、ハロC1−4アルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、C1−2アルキレンジオキシ(例えば、メチレンジオキシ)、C2−3アルカノイル(例えば、アセチル)、C2アルカノイルアミノ(例えば、アセチルアミノ)、メチルスルホニル、ハロC1アルキルスルホニル(例えば、トリフルオロメチルスルホニル)、C1アルキルスルホニルオキシ(例えば、メチルスルホニルオキシ)、C1アルキルアミノスルホニル(例えば、メチルアミノスルホニル)、C1アルキルスルホニルアミノ(例えば、メチルスルホニルアミノ)およびC1アルキルアミノカルボニル(例えば、メチルアミノカルボニル)から選択される1以上の置換基によって置換されている請求項9記載の化合物。
- 式(IA):
A、BおよびR9は、請求項1に記載のとおりであり;
Xは、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル、フルオロC1−2アルキル、C1−2アルコキシ、C1−3アルカノイル、C2アルカノイルアミノ、フルオロC1アルキルスルホニルおよびメチルスルホニルからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5−または6−員の複素環式芳香環であり;
Yは、フェニル、ヘテロシクリル、5−または6−員の複素環式芳香環あるいは8−ないし11−員の二環式基であり、そのいずれもが、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル、ハロC1−2アルキル、C1−2アルコキシ、ハロC1−2アルコキシ、C1−2アルキレンジオキシ、C2−3アルカノイル、C2アルカノイルアミノ、メチルスルホニル、ハロC1アルキルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノおよびメチルアミノカルボニルからなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい]
で示される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 式(IB):
Xは、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル、フルオロC1−2アルキル、C1−2アルコキシ、C1−3アルカノイル、C2アルカノイルアミノ、フルオロC1アルキルスルホニルおよびメチルスルホニルからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリルまたはピラゾリル環であり;
Yは、フェニル、ヘテロシクリル、5−または6−員の複素環式芳香環あるいは8−ないし11−員の二環式基であり、そのいずれもが、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル、ハロC1−2アルキル、C1−2アルコキシ、ハロC1−2アルコキシ、C1−2アルキレンジオキシ、C2−3アルカノイル、C2アルカノイルアミノ、メチルスルホニル、ハロC1アルキルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノおよびメチルアミノカルボニルからなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい]
で示される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(2−メチル−6−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−{[4−メチル−5−(2−メチル−5−キノリニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−{[4−メチル−5−(5−メチル−2−ピラジニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
3−(2−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、
7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(2−メチル−3−ピリジニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(4−ピリダジニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−[2−({4−メチル−5−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}チオ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
3−(2−{[5−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
3−(2−{[5−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−[2−({4−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}チオ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
3−(2−{[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−(2−{[4−メチル−5−(5−メチル−2−ピラジニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩、
3−(2−{[1−(1−メチルエチル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]チオ}エチル)−7−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン・ギ酸塩
またはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 - (a)式(II):
で示される化合物を式(III):
で示される化合物と反応させるか;または
(b)R2がアリールである式(I)の化合物の場合、式(IV):
で示される化合物を化合物アリール−W1(ここに、アリールは、式(I)に関して定義したとおりであり、Wが基Mであるとき、W1は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、あるいはWがハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるとき、W1は、上記の基Mである)と反応させるか;または
(c)R2がアリールオキシまたはアリールチオである式(I)の化合物の場合、式(V):
で示される化合物を、アリール基を導入するように働く試薬と反応させる
工程を含み、次いで、工程(a)、(b)または(c)の後、
・いずれかの保護基を除去する;および/または
・塩を形成する;および/または
・式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換する
工程を含んでいてもよい請求項1記載の化合物の製法。 - 請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の有効量を治療の必要な哺乳動物(例えば、ヒト)に投与することを特徴とする、ドーパミンD3受容体の変調が有益な病態を治療する方法。
- 病態が物質濫用および/または薬物依存である請求項15記載の方法。
- 病態が濫用物質に対する渇望および/または薬物探索行動および薬物服用行動の再発である請求項16記載の方法。
- ドーパミンD3受容体の変調が有益な哺乳動物における病態の治療のための医薬の製造における請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 病態が物質濫用および/または薬物依存である請求項18記載の使用。
- 病態が濫用物質に対する渇望および/または薬物探索行動および薬物服用行動の再発である請求項19記載の使用。
- 治療における使用のための請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- ドーパミンD3受容体の変調が有益な哺乳動物における病態の治療における使用のための請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- 物質濫用および/または薬物依存の治療における使用のための請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- 濫用物質に対する渇望および/または薬物探索行動および薬物服用行動の再発の治療における使用のための請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
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