TWI508961B - Heterocyclic compounds - Google Patents

Heterocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
TWI508961B
TWI508961B TW100128497A TW100128497A TWI508961B TW I508961 B TWI508961 B TW I508961B TW 100128497 A TW100128497 A TW 100128497A TW 100128497 A TW100128497 A TW 100128497A TW I508961 B TWI508961 B TW I508961B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
difluoromethyl
compound
pyrimidin
benzimidazol
Prior art date
Application number
TW100128497A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201211040A (en
Inventor
Fumie Takahashi
Sunao Imada
Masahiko Shiwaku
Toru Asano
Yoshihiro Kozuki
Junko Maeda
Koji Kato
Hidehiko Fukahori
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of TW201211040A publication Critical patent/TW201211040A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI508961B publication Critical patent/TWI508961B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

雜環化合物
本發明係關於有用於作為例如磷脂醯肌醇-3-激酶δ(PI3Kδ)相關疾病之預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分的雜環化合物。
磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)係由植物和酵母至人類為首之哺乳類超越種類普遍存在的脂質信號傳導激酶。PI3K係細胞膜磷脂之磷脂醯肌醇、磷脂醯肌醇-4-磷酸、及磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸之第3位羥基予以磷酸化的酵素，由各個基質產生磷脂醯肌醇-3-磷酸、磷脂醯肌醇-3,4-二磷酸、及磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。該等產生之磷酸化磷脂醯肌醇係作為細胞內第二信號傳導物質而發揮機能。特別是PIP3因為使具有血小板-白細胞C激酶底物同源性(Pleckstrin homology,PH)結構域的各式各樣移行至細胞膜附近，並誘導該等分子的活性化，故被認為係為最重要的磷酸化磷脂醯肌醇(「The Journal of Biological Chemistry」、1999年、第274卷、第8347-8350頁)。
PI3K由於各式各樣的特徵而被分類成第I、II、III級3種等級，由於生物體內產生PIP3的唯一酵素為第I級PI3K，故認為第I級PI3K係為最重要的等級(「Biochimicaet Biophysica Acta」、2008年、第1784卷、第159-185頁)。第I級PI3K進一步分類成IA及IB。第IA級PI3K係由110kDa之觸媒次單位(p110α、β、或δ)與50~85kDa之調節次單位(p85α、p85β、p55α、p55γ、或p50α)的組合所構成之異質二聚體所構成，第IB級PI3K則係110kDa之觸媒次單位(p110γ)與101kDa之調節次單位(p101)的異質二聚體(「Nature Immunology」、2003年、第4卷、第313-319頁)。以下，將各個PI3K的名稱對應於其所含之觸媒次單位，標記為PI3Kα、β、δ、及γ。
已報導PI3Kα及β係廣泛存在於生物體內，缺失該等的老鼠均變成胎性致死(「The Journal of Biological Chemistry」、1999年、第274卷、第10963-10968頁；「Mammalian Genome」、2002年、第13卷、第169-172頁)。使用次類型選擇性化合物的研究結果，已報導PI3Kα在胰島素信號傳達中擔任重要的角色，且PI3Kα抑制劑引起胰島素抗性(「Cell」、2006年、第125卷、第733-747頁)。又，已報導PI3Kβ參與血小板凝集，且PI3Kβ抑制劑具有抗血栓作用(「Nature Medicine」、第2005年、第11卷、第507-514頁)。相對於此，缺失PI3Kδ或γ的老鼠均正常誕生，且在成長、壽命、及繁殖等均未察見問題(「Science」、2000年、第287卷、第1040-1046頁；「Molecular and Cellular Biology」、2002年、第22卷、第8580-8591頁)。特別是PI3Kδ在血球及淋巴系組織中的表現非常受到侷限，在缺失該者的老鼠中察見到淋巴球顯著的活性化障礙。已知淋巴球的活性化與免疫、發炎有極深關連，選擇性阻礙PI3Kδ的化合物有成為兼具強力之淋巴球活性化抑制作用和安全性之免疫、發炎抑制劑的可能性。
白細胞介素2(interleukin 2，IL-2)係主要由活性化T細胞所產生的細胞激素之一種。IL-2介隔著其受體IL-2受體，誘導淋巴球的增殖及活性化。IL-2在免疫系統的活性化信號傳達中係非常重要的分子，其產生抑制劑(例如藤霉素(tacrolimus)及環胞菌素A(cyclo sporine A))係於臨床上使用作為免疫抑制劑。又，諸如巴利昔單抗(Basiliximab)及達克珠單抗(Daclizumab)之抗IL-2受體單株抗體亦於臨床上使用作為免疫制劑。
B細胞係與T細胞並列為淋巴球之主要次群之一，係成為液性免疫主體的細胞。液性免疫在病原菌等之感染防禦中擔任極重要的角色，在關節風濕病等之自體免疫疾病中，係引起液性免疫的異常活性化，並且已知其深度參與病態形成。實際上，屬於抗CD20抗體之利妥昔(Rituximab)，係於臨床上使用作為對於關節風濕病的治療器。
作為具有PI3K阻礙作用的化合物，分別已報導例如下述式(A-1)(專利文獻1)、式(A-2)(專利文獻2)、式(A-3)(專利文獻3)、式(B-1)(專利文獻4)、式(B-2)(專利文獻5)、式(B-3)(專利文獻6)、式(C)(專利文獻7)、式(D-1)(專利文獻8)、式(D-2)(專利文獻9)、式(E-1)(專利文獻10)、式(E-2)(專利文獻11)、式(E-3)(專利文獻12)、式(F)(專利文獻13)、式(G)(專利文獻14)之化合物、式(H)(專利文獻15及非專利文獻1)、式(J)(專利文獻16)、式(K)(專利文獻17)。但是，後述本案發明之式(I)化合物，與式(A-1)至式(E-3)、式(H)及式(K)之化合物，於式(I)之基R1 方面係構造不同。與式(F)及式(G)之化合物，於具有苯并咪唑-1-基方面係構造不同。雖揭示有雜芳基作為式(J)之基R2 ，但並無苯并咪唑-1-基的具體揭示，且於專利文獻16中未揭示本案發明之式(I)化合物。又，於任何文獻中均無關於PI3Kδ選擇性阻礙作用的記載。
[化1]
(上述式(A-1)至式(E-3)中之R2 表示二氟甲基等。式(F)中之R1 與R2 成為一體並與所結合之N共同形成無取代或經取代之N-啉基，X表示鍵等，R3 表示無取代或經取代之吲哚基。式(G)中之R2 表示在第5位或第6位經取代之吲哚-4-基。式(H)中之R3 表示二氟甲基等，R6 表示亦可經取代之N-啉基等。式(J)中之Y1 與Y2 表示N、CH等，X表示NR4 CR6 R7 等，R1 表示雜環基等，R2 表示雜芳基等。式(K)中之X、Y及Z表示N或CH，其中，X、Y及Z中的至少二者表示N，R1 表示雜芳基等，R2 表示雜環基等，Q表示鍵或伸氮雜環丁-4-胺基等，T表示-C(O)-、-C(=S)-或-S(O)2 -，R5 表示鹵素或-O-S(O)2 -R7 。其他符號參照該公報。)
下列式(L-1)(專利文獻18)、式(L-2)(專利文獻19)、式(L-3)(專利文獻20)、式(L-4)(專利文獻21)、式(L-5)(專利文獻22)之化合物，已報導具有抗腫瘤活性。又，非專利文獻2中揭示式(M)之2級胺化合物具有Lck阻礙作用及IL-2產生抑制作用，並且應用於自體免疫疾病及臟器移植中的排斥反應。但是，本案發明之式(I)的化合物在必須為二氟甲基方面，與式(L-1)、式(L-2)及式(M)之化合物係構造不同。與式(L-3)及式(L-5)之化合物，於式(I)之基R1 方面係構造不同。又，與式(L-4)化合物於苯并咪唑環上之取代基方面係構造不同。更且，任何文獻中亦無關於PI3Kδ選擇性阻礙作用的記載。
[化2]
(上述式(L-1)之X、Y均為N、或任一者為N，且另一者為CR7 ，R6 表示H或C1-6 烷基，式(L-2)之X、Y均為N或任一者為N，且另一者為CR3 ，R1 表示N-啉基等，式(L-3)之X為N或CH，R1 表示CHn F3 -n (n為1或2)，R2 表示亦可經取代之N-啉基等，式(L-4)之X表示N或CH，R1 表示鹵素或羥基。式(L-5)之X表示N或CH，R1 表示亦可經1~4個C1-6 烷基取代的N-啉基，Y表示C1-6 烷基。式(M)之R1 表示N-啉基等。其他符號參照該公報。)
又，已報導喹唑啉-4-酮衍生物(專利文獻23~25)作為PI3Kδ選擇性阻礙劑，並且示出對於發炎、免疫疾病、血液腫瘤(白血病等)的有用性。已報導噻唑脲衍生物(專利文獻26)作為另外之PI3Kδ選擇性阻礙劑，並且示出對於發炎、免疫疾病等的有用性。
更且，本案發明者等人之先前發明之具有PI3Kδ選擇性阻礙作用之三或嘧啶衍生物的發明，比本案優先權主張日更後公開(專利文獻27)。本案發明之化合物，與該前案揭示之化合物於式(I)之基R1 方面係構造不同。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2008/032027號公報
[專利文獻2]國際公開第2008/032077號公報
[專利文獻3]國際公開第2008/032086號公報
[專利文獻4]國際公開第2008/032028號公報
[專利文獻5]國際公開第2008/032036號公報
[專利文獻6]國際公開第2008/032041號公報
[專利文獻7]國際公開第2008/032033號公報
[專利文獻8]國際公開第2008/032060號公報
[專利文獻9]國際公開第2008/032064號公報
[專利文獻10]國際公開第2008/032072號公報
[專利文獻11]國際公開第2008/032089號公報
[專利文獻12]國際公開第2008/032091號公報
[專利文獻13]國際公開第2007/042810號公報
[專利文獻14]國際公開第2008/125839號公報
[專利文獻15]歐洲專利申請公開第1864665號說明書
[專利文獻16]國際公開第2009/007751號公報
[專利文獻17]國際公開第2009/120094號公報
[專利文獻18]歐洲專利申請公開第1020462號說明書
[專利文獻19]國際公開第00/43385號公報
[專利文獻20]歐洲專利申請公開第1389617號說明書
[專利文獻21]歐洲專利申請公開第1557415號說明書
[專利文獻22]歐洲專利申請公開第1741714號說明書
[專利文獻23]國際公開第01/81346號公報
[專利文獻24]國際公開第03/035075號公報
[專利文獻25]國際公開第2005/113556號公報
[專利文獻26]國際公開第2008/000421號公報
[專利文獻27]國際公開第2010/092962號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Journal of the National Cancer Institute、2006年、第98卷、第545-556頁
[非專利文獻2]Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2006年、第16卷、第5973-5977頁
本發明之課題係提供醫藥組成物，例如具有PI3Kδ阻礙作用的醫藥組成物，特別是各種臟器移植中之排斥反應、過敏疾病、自體免疫疾病及血液腫瘤之預防及/或治療用醫藥組成物、及有用於作為該醫藥組成物之有效成分的雜環化合物。
本發明者等人對於PI3Kδ選擇性阻礙作用及/或IL-2產生抑制作用及/或B細胞增殖抑制作用(包含活性化抑制作用)致力檢討之結果，發現新穎之三或嘧啶衍生物具有優異之PI3Kδ選擇性阻礙作用及/或IL-2之產生抑制作用及/或B細胞增殖抑制作用(包含活性化抑制作用)，且可成為各種臟器移植中之排斥反應、過敏疾病、自體免疫疾病及血液腫瘤之預防及/或治療劑，遂完成本發明。
即，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽、及含有該化合物或其鹽及賦形劑的醫藥組成物。
[化3]
(式中，A1 、A2 及A3 係相同或相異，且為CH或N，其中，A1 至A3 中之至少2個為N，B係相同或相異，且為CR3 或N，其中，4個B中之至少3個為CR3 ，R1 為-NH-低級伸烷基-C(O)-OH或-L1 -L2 -Y，R2 係相同或相異，且為鹵素、-OH、-O-低級烷基、-CN、或亦可經鹵素、-OH、-O-低級烷基及-CN所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基，n為0至8之整數，R3 係相同或相異，且為H、-O-低級烷基、氰基、-N(R4 )2 、-C(O)-OH、-C(O)-O-低級烷基、-C(O)-N(R4 )2 、或亦可經-OH、-O-低級烷基、-N(R4 )2 、-C(O)-OH、-C(O)-O-低級烷基、-C(O)-N(R4 )2 及鹵素所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基，R4 係相同或相異，且為H、或亦可經-OH、-O-低級烷基、-CN、鹵素、環烷基及苯基所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基，L1 為-低級伸炔基-、-NR5 -、-NR5 -S(O)2 -、-NR5 -C(O)-、-O-、-S-或-S(O)m -，m係相同或相異，且為1或2，L2 為鍵、-ALK-X2 -、-ALK-NR6 -C(O)-、-ALK-NHC(O)-O-ALK-、-ALK-S(O)m -X1 -或-ALK-C(O)-X2 -，ALK係相同或相異，且為亦可經-OH、-O-低級烷基、-CN、鹵素、環烷基及苯基所組成群中選出之1種以上取代基所取代的低級伸烷基，X1 為鍵、-NR6 -或-NR6 -ALK-，X2 係相同或相異，其為鍵、-NR6 -、-NR6 -ALK-、-O-、-S-、-NR6 -ALK-O-、-NR6 -ALK-C(O)-NR6 -或-NR6 -ALK-C(O)-，R5 係相同或相異，且為-R4 、低級烯基或環烷基，R6 係相同或相異，且為H、環烷基、苯基、亦可經低級烷基所取代之非芳香族雜環、或亦可經-OH、-O-低級烷基、-CN、鹵素、-N(R4 )2 、環烷基、苯基及非芳香族雜環所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基，Y為亦可經-OH、-O-低級烷基、-N(低級烷基)2 及-C(O)-N(低級烷基)2 所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基、亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基、亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的芳基、亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的芳香族雜環或亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的非芳香族雜環，D1群為
(1)鹵素、
(2)-OR8 、
(3)-SR8 、
(4)-CN、
(5)-NO2 、
(6)-NR4 R7 ，此處，R7 為-R8 、-C(O)-R8 、-C(O)-C(O)-N(R8 )2 、-C(O)-O-R8 及-S(O)2 -R8 ，
(7)-C(O)-R8 、
(8)-S(O)2 -R8 及-S(O)2 -N(R8 )2 、
(9)-C(O)O-R8 、
(10)-C(O)-N(R8 )2 、
(11)-C(O)-C(O)-N(R8 )2 、
(12)-O-C(O)-R8 、-O-C(O)-NH-C(=NH)-NH2 及-O-C(O)-N(R8 )2 、
(13)-L3 -環烷基、-L3 -芳基、-L3 -芳香族雜環、及-L3 -非芳香族雜環，此處，環烷基、芳基、芳香族雜環及非芳香族雜環分別亦可經下列者所組成群中選出之1個以上取代基所取代：亦可經-O-R6 、-CN、鹵素、-N(R6 )2 、-C(O)-R6 、-C(O)-OR6 、-C(O)-N(R6 )2 、-N(R6 )-C(O)-O-R6 、-S(O)2 -低級烷基、環烷基、苯基及非芳香族雜環所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基；側氧基；亦可經低級烷基、-OH、-O-低級烷基、-CN及鹵素所組成群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基、芳基、芳香族雜環及非芳香族雜環；及上述(1)至(12)之取代基、
(14)側氧基、及
(15)亦可分別經上述(1)~(14)記載之取代基選出之1個以上取代基所取代之低級烷基、-O-低級烷基及低級烯基，L3 係相同或相異，且為-鍵、-O-、-S-、-NR5 -、-NR5 -S(O)2 -、-NR5 -C(O)-、-C(O)-NR5 -、-S(O)m -、-ALK-、-O-ALK-、-ALK-O-、-O-ALK-O-、-S-ALK-、-ALK-S-、-ALK-S(O)m -、-S(O)m -ALK-、-NR5 -ALK-、-ALK-NR5 -、-C(O)-NR5 -ALK-、-C(O)-NR5 -ALK-C(O)-、-C(O)-NR5 -ALK-O-ALK-、-NR5 -C(O)-ALK-、-NR5 -C(O)-ALK-C(O)-、-NR5 -C(O)-ALK-O-ALK-、-ALK-C(O)-NR5 -、-ALK-NR5 -C(O)-、-C(O)-O-、-ALK-C(O)-O-、-C(O)-O-ALK-、-C(O)-ALK-、-ALK-C(O)-、-NR5 -C(O)-ALK-NR5 -或-C(O)-，R8 係相同或相異，且為H；亦可分別經低級烷基、-OH、-O-低級烷基、-CN及鹵素所組成群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基、苯基、吡啶基或非芳香族雜環；-R9 或-ALK-L4 -R9 ，此處，R9 為亦可經-O-R6 、-S-R6 、-CN、-N(R6 )2 、-C(O)-R6 、-C(O)-OR6 、-C(O)-N(R6 )2 、-N(R6 )-C(O)-OR6 、-環烷基、苯基及非芳香族雜環所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基，L4 為-C(O)-、-C(O)-NR5 -、-NR5 -、-NR5 -S(O)2 -、-NR5 -C(O)-、-NR5 -C(O)-O-、-O-、-S-或-S(O)m -，其中，R1 為下述式(II)，B全部為CH，W為NH或O，B1 為鍵或低級伸烷基，且B2 為鍵或低級伸烷基之情況，
[化4]
R10 為-C(O)-(經-NH-C(O)-O-低級烷基所取代的低級伸烷基)-S-低級烷基、-C(O)-非芳香族雜環、-C(O)-低級伸烷基-NH-低級伸烷基-(亦可經-OH取代的環烷基)、-C(O)-低級伸烷基-NH-(亦可經低級烷基及-OH所組成群中選出之基取代的環烷基)、-C(O)-低級伸烷基-NH-非芳香族雜環、-C(O)-低級伸烷基-NH-(經-OH所取代的低級烷基)或-C(O)-(經-NH2 、-N(低級烷基)2 及-NH-C(O)-O-低級烷基所組成群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基)、或R4 及R10 與其所結合的N共同形成含有1~4個由O、S及N中選出之雜原子的4~8員單環雜環基，且經至少1個由D2群中選出之取代基所取代，此處，D2群為
(a)-O-(-OR6 、-S-R6 、-CN、-N(R6 )2 、-C(O)-R6 、-C(O)-O-R6 、-C(O)-N(R6 )2 、-N(R6 )-C(O)-O-R6 、環烷基及非芳香族雜環所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基)、-O-(亦可分別經低級烷基、-OH、-O-低級烷基、-CN及鹵素所組成群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基、苯基或非芳香族雜環)、及-O-ALK-L4 -R9 、
(b)-SR8 、
(c)-NO2 、
(d)-NR11 R7 ，此處，R7 為-R8 、-C(O)-R8 、-C(O)-C(O)-N(R8 )2 、-C(O)-O-R8 及-S(O)2 -R8 ，R11 為經-OH、-O-低級烷基、-CN、鹵素、環烷基及苯基所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基、
(e)-C(O)-R8 、
(f)-S(O)2 -R8 及-S(O)2 -N(R8 )2 、
(g)-C(O)-O-(經-OR6 、-S-R6 、-CN、-N(R6 )2 、-C(O)-R6 、-C(O)-O-R6 、-C(O)-N(R6 )2 、-N(R6 )-C(O)-O-R6 、環烷基、苯基及非芳香族雜環所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基)、-C(O)-O-(亦可分別經低級烷基、-OH、-O-低級烷基、-CN及鹵素所組成群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基、苯基或非芳香族雜環)、及-C(O)O-ALK-L4 -R9 、
(h)-C(O)-N(R8 )2 、
(i)-C(O)-C(O)-N(R8 )2 、
(j)-O-C(O)-(經-OR6 、-S-R6 、-CN、-N(R6 )2 、-C(O)-R6 、-C(O)-O-R6 、-C(O)-N(R6 )2 、-N(R6 )-C(O)-O-R6 、環烷基、苯基及非芳香族雜環所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基)、-O-C(O)-(亦可分別經低級烷基、-OH、-O-低級烷基、-CN及鹵素所組成群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基、苯基或非芳香族雜環)、-O-C(O)-ALK-L4 -R9 、-O-C(O)-NH-C(=NH)-NH2 及-O-C(O)-N(R8 )2 、
(k)經-CN、-N(R6 )2 、-C(O)-R6 、-C(O)-OR6 、-C(O)-N(R6 )2 、-N(R6 )-C(O)-O-R6 、-S(O)2 -低級烷基、環烷基及苯基所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基、
(l)亦可經低級烷基、-OH、-O-低級烷基、-CN及鹵素所組成群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基，
(m)亦可經低級烷基、-OH、-O-低級烷基、-CN及鹵素所組成群中選出之1個以上取代基所取代的芳基、
(n)經低級烷基、-OH、-O-低級烷基、-CN及鹵素所組成群中選出之1個以上取代基所取代的芳香族雜環、及
(o)經低級烷基、-OH、-O-低級烷基、-CN及鹵素所組成群中選出之1個以上取代基所取代的非芳香族雜環。)
另外，只要無特別記載，本說明書中之某化學式中的記號亦於其他化學式中使用之情況，相同記號表示相同意義。
又，本發明係關於含有式(I)化合物或其鹽作為有效成分之各種臟器移植中之排斥反應、過敏疾病、自體免疫疾病及血液腫瘤之預防用及/或治療用醫藥組成物。另外，該醫藥組成物包含含有式(I)之化合物或其鹽之各種臟器移植中之排斥反應、過敏反應、自體免疫疾病及血液腫瘤之預防劑及/或治療劑。作為某態樣，係腎臟、肝臟及心臟移植中之排斥反應的預防劑及/或治療劑。作為其他態樣，係慢性排斥及急性排斥之預防劑及/或治療劑。作為再其他態樣，係抗體關連型排斥之預防劑及/或治療劑。
又，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽用於製造各種臟器移植中之排斥反應、過敏疾病、自體免疫疾病及血液腫瘤之預防用及/或治療用醫藥組成物之用途；及式(I)之化合物或其鹽用於各種臟器移植中之排斥反應、過敏疾病、自體免疫疾病及血液腫瘤之預防及/或治療之用途；用於各種臟器移植中之排斥反應、過敏疾病、自體免疫疾病及血液腫瘤之預防用及/或治療之式(I)之化合物或其鹽；以及對於對象投予式(I)之化合物或其鹽之有效量而成之各種臟器移植中之排斥反應、過敏疾病、自體免疫疾病及血液腫瘤之預防或治療方法。另外，所謂「對象」，係需要此預防或治療的人類或其他哺乳動物，作為某態樣，係需要此預防或治療的人類。
又，本發明係關於含有式(I)之化合物或其鹽之PI3Kδ選擇性阻礙劑及/或IL-2產生抑制劑及/或B細胞增殖抑制劑。
式(I)之化合物由於具有PI3Kδ選擇性阻礙作用、及/或IL-2產生抑制作用及/或B細胞增殖抑制作用(包含活性化抑制作用)，故可使用作為各種臟器中之排斥反應、過敏疾病、自體免疫疾病、及血液腫瘤之預防或治療劑。
以下，詳細說明本發明。
所謂「低級烷基」，係直鏈或分支狀之碳數為1至6(以後，簡寫為C1-6 )的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。作為其他態樣，為C1-4 烷基，作為再其他態樣，為甲基、乙基、第三丁基，又作為再其他態樣為甲基。
所謂「低級烯基」，係直鏈或分支狀之C2-6 的烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基等。作為其他態樣，為C2-4 烯基，作為再其他態樣，為丙烯基。
所謂「低級伸烷基」，係除去上述「低級烷基」之任意1個氫原子而成的二價基。因此，所謂「C1-6 伸烷基」，係直鏈或分支狀之碳數為1~6之伸烷基，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、乙基亞甲基、甲基伸乙基、二甲基伸乙基、乙基伸乙基等，作為其他態樣，為亞甲基、伸乙基，作為再其他態樣為亞甲基。
所謂「低級伸烯基」，係直鏈或分支狀之C2-6 伸烯基，例如伸乙烯基、亞乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基、1,3-伸丁二烯基、1,3-伸戊二烯基等。作為其他態樣，為C2-4 伸烯基，作為再其他態樣為伸丙烯基。
所謂「低級伸炔基」，係直鏈或分支狀之C2-6 伸炔基，例如伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基、1,3-伸丁二炔基、1,3-伸戊二炔基等。作為其他態樣，為C2-4 伸炔基，作為再其他態樣為伸丙炔基。
所謂「鹵素」，係F、Cl、Br、I。作為其他態樣，為F，作為再其他態樣為Cl。
所謂「環烷基」，係C3-10 之飽和烴環基，亦可具有交聯，且亦可與非芳香族雜環基形成螺環。具體而言，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環己烯基、環辛基、雙環[3.3.0]辛烷、六氫-1’H-螺-1,3-二烷-2,2’-伸戊基、1,4-二螺[4.5]癸烷、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、吖螺[5.5]十一碳基、八氫環戊[c]吡咯、氫茚基等。作為其他態樣，為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、八氫伸戊基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基，作為再其他態樣為C3-8 環烷基，作為再其他態樣為C3-6 環烷基，作為再其他態樣為環己基，作為再其他態樣為八氫伸戊基，又作為再其他態樣為金剛烷基。
所謂「芳基」，係C6-14 之單環至三環式芳香族烴環基。例如，苯基、萘基等。作為其他態樣，為苯基。
所謂「芳香族雜環」，係含有由O、N及S中選出之1個以上雜原子作為環構成原子之環員數5至6之芳香族雜環，該芳香族雜環亦可與苯環或芳香族雜環縮合。可列舉例如吡啶基、吡咯基、吡基、嘧啶基、嗒基、咪唑基、三唑基、三基、四唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹啉基、呔基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、咔唑基、二苯并[b,d]呋喃基、二苯并[b,d]噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩並嘧啶基、噻吩并吡基、1,4-苯并二氧雜環己烯-2-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基等。作為其他態樣，為咪唑基、吡啶基、吡基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基。
所謂「非芳香族雜環」，係含有由O、N及S中選出之1個以上雜原子作為環構成原子之環員數4至8之非芳香族雜環，即使一部分鍵為不飽和，亦可具有交聯，且該非芳香族雜環亦可與苯環或芳香族雜環縮合。又，環構成原子之硫原子亦可被氧化。可列舉例如氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌井基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、啉基、硫代啉基、啶基、1,1-二氧化硫代啉基、四氫吡啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、4,5-二氫噻唑基、二氧雜環戊基、二氧雜環己基、四氫噻喃基、四氫異喹啉基、唑啶基、托品烷、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸基、八氫吡咯并[1,2-a]吡基、5,6,7,8-四氫-1,7-萘胺基、3,4-二氫-2H-1,4-苯并基、1,3-苯并二氧雜環戊基、色烯基、1,4-苯并噻基、4,5-二氫-1,3-噻唑基等。作為其他態樣，為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環庚基，作為再其他態樣，為吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、氮雜環庚基，作為再其他態樣，為哌啶基，又作為再其他態樣，為吡咯啶基。
所謂「環狀胺基」，係上述「非芳香族雜環」中，具有氮原子之基，亦可在該氮原子上形成具有鍵結臂之非芳香族雜環基的螺環。可列舉例如吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、氮雜環庚-1-基、哌-1-基、1,3-唑啶-2-酮、啉-4-基、硫代啉-4-基、1,1-二氧化硫代啉-4-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷等。作為其他態樣，為吡咯啶-1-基。
另外，所謂「R10 及R4 與其所結合的N共同形成含有1~4個由O、S及N中選出之雜原子的4~8員單環雜環基」中的單環雜環基，係上述「芳香族雜環」及「環狀胺基」中之含有1~4個由O、S及N中選出之雜原子的4~8員單環基。
於本說明書中，所謂「亦可經取代」，係意指無取代或具有1至5個取代基。作為某態樣，為無取代或具有1至3個取代基，作為其他態樣，為無取代或具有1個取代基，作為再其他態樣為無取代。另外，具有複數個取代基之情況，該等取代基可為相同，且亦可彼此不同。
作為某態樣，D1群為
(1)鹵素、
(2)-OH、
(3)-O-低級烷基、
(4)-CN、
(5)-NO2 、
(6)-NR4 R7 ，此處，R4 為H或低級烷基，R7 為亦可經鹵素、-OH、-O-低級烷基及芳基所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-低級伸烷基-N(低級烷基)2 、低級烯基、-C(O)-低級伸烷基-NH-(經環烷基所取代的低級烷基)、-C(O)-低級伸烷基-NH-(亦可經低級烷基所取代的環烷基)、-C(O)O-低級烷基或H、
(7)-C(O)-低級烷基、
(8)-C(O)-低級伸烷基-N(R4 )2 、
(9)-C(O)O-低級烷基、
(10)-C(O)OH、
(11)-C(O)-N(R4 )2 、
(12)-O-C(O)-NH-C(=NH)-NH2 、
(13)-L5 -(亦可分別經下列者所組成群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基、芳基、芳香族雜環或非芳香族雜環：亦可經鹵素、-OH及-O-低級烷基所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、-NH-低級烷基-OH、-NH2 、-NH-C(O)-O-低級烷基、-NH-低級烷基及-C(O)O-低級烷基)，作為其他態樣，為-L5 -(亦可經下列者所組成群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基：亦可經鹵素、-OH及-O-低級烷基所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基、鹵素、-OH、-O-低級烷基、-NH-低級烷基-OH、-NH2 、-NH-C(O)-O-低級烷基、-NH-低級烷基及-C(O)O-低級烷基，作為再其他態樣，為-L5 -(亦可經低級烷基、鹵素、-O-低級烷基及-C(O)O-低級烷基所組成群中選出之1個以上取代基所取代的芳基)，作為再其他態樣，為-L5 -(亦可經低級烷基及-NH2 所組成群中選出之1個以上取代基所取代的芳香族雜環)，又作為再其他態樣，為-L5 -(亦可經下列者所組成群中選出之1個以上取代基所取代的非芳香族雜環：亦可經-OH、鹵素、-O-低級烷基及非芳香族雜環所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基、-NH2 、鹵素、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-低級烷基、側氧基、-NH-S(O)2 -低級烷基、-NH-S(O)2 -環烷基、-NHC(O)-低級烷基、-NR4 -C(O)O-(亦可經-OH所取代的低級烷基)、-S(O)2 -低級烷基、-NH-(經-OH所取代的低級烷基)、亦可經-OH所取代的環烷基及非芳香族雜環、
(14)側氧基、及
(15)亦可分別經上述(1)~(14)記載之取代基所選出之1個以上取代基所取代的低級烷基、-O-低級烷基及低級烯基，L5 係相同或相異，且為鍵、-O-、-低級伸烷基、-O-低級伸烯基、-O-低級伸烷基-O-、-C(O)NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-低級伸烷基或-C(O)-。
作為其他態樣，D1群為
(1)鹵素、
(2)-OH、
(3)-O-低級烷基、
(4)-NR4 R7 ，此處，R4 為H或低級烷基，R7 為亦可經-OH所取代的低級烷基、-C(O)-低級伸烷基-N(低級烷基)2 、-C(O)-低級伸烷基-NH-(經環烷基所取代的低級烷基)或-C(O)-低級伸烷基-NH-(亦可經低級烷基所取代的環烷基)、
(5)-C(O)-低級伸烷基-N(R4 )2 、
(6)-C(O)O-低級烷基、
(7)-L5 -(亦可經低級烷基、鹵素及-O-低級烷基所組成群中選出之1個以上取代基所取代的芳基)、
(8)-L5 -(亦可經低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-低級烷基、-S(O)2 -低級烷基、側氧基及-NH-低級烷基所組成群中選出之1個以上取代基所取代的非芳香族雜環)、
(9)-L5 -(亦可經下列者所組成群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基：亦可經鹵素及-OH所組成群中選出之1個以上之基所取代的低級烷基，-OH、-O-低級烷基及-C(O)O-低級烷基)、及
(10)亦可分別經上述(1)~(9)記載之取代基所選出之1個以上取代基所取代的低級烷基。
作為再其他態樣，D1群為
(1)-C(O)-(亦可經低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-低級烷基及側氧基所組成群中選出之1個以上取代基所取代的非芳香族雜環)、
(2)-C(O)-低級伸烷基-(亦可經低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-低級烷基及側氧基所組成群中選出之1個以上取代基所取代的非芳香族雜環)、及
(3)-C(O)-(亦可經下列者所組成群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基亦可經-OH所取代的低級烷基、-OH及-O-低級烷基)。
以下示出本發明之式(I)之化合物的某態樣。
(1)作為A1 、A2 及A3 之某態樣，係A1 、A2 及A3 之任一者為CH。作為其他態樣，A1 及A3 為N，A2 為CH。作為再其他態樣，A2 及A3 為N，A1 為CH。
(2)作為B之某態樣，係全部B為CR3 ，此處，R3 為H、亦可經鹵素所取代的低級烷基或-O-低級烷基。作為其他態樣，R3 為H或低級烷基。作為再其他態樣，R3 為低級烷基，又作為再其他態樣，R3 為H。作為再其他態樣，B之一為N、其他為CH。又，作為再其他態樣，全部B為CH。
(3)作為R1 之某態樣，係R1 為-L1 -L2 -Y。
(4)作為L1 之某態樣，係L1 為-NR5 -、-NR5 -S(O)2 -、-NR5 -C(O)-或-O-。作為其他態樣為-NR5 -或-O-，此處R5 為H或低級烷基。作為其他態樣，L1 為-NH-、-N(低級烷基)-或-O-。作為再其他態樣，為-NH-或-O-。作為再其他態樣為-NH-。又，作為再其他態樣為-O-。
(5)作為L2 之某態樣，係為鍵、-ALK-、-ALK-S-、-ALK-S(O)m -X1 -或-ALK-C(O)-X2 -，此處，X1 為鍵或-NR6 -，X2 為鍵、-NR6 -、-NR6 -ALK-或-O-，ALK為低級伸烷基，R6 為H或低級烷基。作為其他態樣，L2 為鍵、低級伸烷基或-低級伸烷基-C(O)NH-。作為再其他態樣，為鍵或低級伸烷基。作為再其他態樣為鍵。作為再其他態樣為低級伸烷基。又，作為再其他態樣為亞甲基。
(6)作為Y之某態樣，係亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基、亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的芳基、亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的芳香族雜環或亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的非芳香族雜環。作為其他態樣，為亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基或亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的非芳香族雜環。作為再其他態樣，為亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基。作為再其他態樣，為亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的非芳香族雜環。作為再其他態樣，為環己基或環狀胺基。作為再其他態樣，為環己基。作為再其他態樣，為環狀胺基。作為再其他態樣為哌啶基、吡咯啶基或氮雜環丁基。又，作為再其他態樣為吡咯啶基或氮雜環丁基。
(7)作為n之某態樣，為0或1-2之整數。作為其他態樣，為0。
(8)作為R2 之某態樣，係相同或相異，且為亦可經鹵素取代的低級烷基。
(9)由上述(1)至(8)中記載態樣之2個以上組合的化合物或其鹽。
本發明中，如上述(9)中記載般，包含上述(1)至(8)中記載態樣之2個以上組合的化合物或其鹽，亦可列舉下列態樣作為其具體例。
(10)R1 為-NH-低級伸烷基-C(O)-OH或-L1 -L2 -Y，L1 為-低級伸炔基-、-NR5 -、-NR5 -S(O)2 -、-NR5 -C(O)-、-O-、-S-或-S(O)m -，m為1或2，L2 為鍵、-ALK-X2 -、-ALK-NR6 -C(O)-、-ALK-NR6 -C(O)-O-ALK-、-ALK-S(O)m -X1 -或-ALK-C(O)-X2 -，ALK係相同或相異，且為亦可經-OH、-O-低級烷基、-CN、鹵素及環烷基所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級伸烷基，X1 為鍵、-NR6 -或-NR6 -ALK-、X2 係相同或相異，且為鍵、-NR6 -、-NR6 -ALK-、-O-、-S-、-NR6 -ALK-O-、-NR6 -ALK-C(O)-NR6 -或-NR6 -ALK-C(O)-，R4 係相同或相異，且為H、或亦可經-OH、-O-低級烷基、-CN、鹵素及環烷基所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基，R5 係相同或相異，且為-R4 、低級烯基或環烷基，R6 係相同或相異，且為H、環烷基、亦可經低級烷基取代之非芳香族雜環、或亦可經-OH、-O-低級烷基、-CN、鹵素、-N(R4 )2 、環烷基及非芳香族雜環所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基，Y為亦可經-OH、-O-低級烷基、-N(低級烷基)2 及-C(O)-N(低級烷基)2 所組成群中選出之1個以上取代基所取代的低級烷基，亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基或亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的非芳香族雜環，其中，L2 為-ALK-X2a -、-ALK-NR6 -C(O)-、-ALK-NR6 -C(O)-O-ALK-、-ALK-S(O)m -X1 -或-ALK-C(O)-X2 -，此處，X2a 為-NR6 -、-NR6 -ALK-、-O-、-S-、-NR6 -ALK-O-、-NR6 -ALK-C(O)-NR6 -或-NR6 -ALK-C(O)-之情況，Y進一步為亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的芳基或亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的芳香族雜環之化合物或其鹽。
(11)R1 為-L1 -L2 -Y，L1 為-NR5 -、-NR5 -S(O)2 -、-NR5 -C(O)-或-O-，此處R5 為H或低級烷基，L2 為鍵、-ALK-、-ALK-S-、-ALK-S(O)m -X1 -或-ALK-C(O)-X2 -，此處X1 為鍵或-NR6 -，X2 為鍵、-NR6 -、-NR6 -ALK-或-O-，ALK為低級伸烷基，R6 為H或低級烷基，Y係亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的環烷基或亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代的非芳香族雜環之(10)記載的化合物或其鹽。
(12)-L1 -L2 -為-NH-或-O-之(11)記載的化合物或其鹽。
(13)B全部為CH，n為0之(12)記載的化合物或其鹽。
(14)A1 及A3 為N，A2 為CH之(13)記載的化合物或其鹽。
(15)A2 及A3 為N，A1 為CH之(13)記載的化合物或其鹽。
作為式(I)之化合物或其鹽所包含之具體的化合物例，可列舉下列之化合物。
{(3S)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己基]-2-側氧基吡咯啶-3-基}胺基甲酸甲酯、{(3R)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己基]-2-側氧基吡咯啶-3-基}胺基甲酸甲酯、{(3R)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己基]-2-側氧基吡咯啶-3-基}胺基甲酸乙酯、[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基][(2R)-四氫呋喃-2-基]甲酮、[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基](四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮、{(3S)-1-[反式-4-({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}胺基)環己基]-2-側氧基吡咯啶-3-基}胺基甲酸甲酯、{(3R)-1-[反式-4-({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}胺基)環己基]-2-側氧基吡咯啶-3-基}胺基甲酸甲酯、{(3R)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)環己基]-2-側氧基吡咯啶-3-基}胺基甲酸甲酯、1-[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基]-2-(四氫呋喃-2-基)乙酮、1-[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酮、1-[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)氮雜環丁-1-基]-2-(四氫呋喃-2-基)乙酮、4-{[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基]羰基}哌啶-1-羧酸甲酯、[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)吡咯啶-1-基](四氫呋喃-3-基)甲酮、4-{[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)吡咯啶-1-基]羰基}-1-甲基吡咯啶-2-酮、2-(1-乙醯哌啶-4-基)-1-[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基]乙酮、[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基](四氫呋喃-3-基)甲酮、4-{[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基]羰基}-1-甲基吡咯啶-2-酮、1-[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基]-2-(哌啶-1-基)乙酮、(5S)-5-{[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}吡咯啶-2-酮、(5S)-5-{[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)氮雜環丁-1-基]羰基}吡咯啶-2-酮、2-(1-乙醯哌啶-4-基)-1-[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)氮雜環丁-1-基]乙酮、[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)氮雜環丁-1-基](四氫呋喃-3-基)甲酮、4-{[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)氮雜環丁-1-基]羰基}-1-甲基吡咯啶-2-酮、[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基][順式-4-(羥甲基)環乙基]甲酮、[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基][反式-4-(羥甲基)環己基]甲酮、及其鹽。
於式(I)之化合物中，根據取代基之種類存在互變異構物和幾何異構物。本說明書中，式(I)化合物僅記載異構物的一個形態，但本發明亦包含其以外的異構物，且亦包含異構物之經分離者、或者其混合物。
又，式(I)之化合物有時具有不對稱碳原子和軸不對稱，存在以其為準的光學異構體。本發明亦包含式(I)化合物之光學異構體的經分離者、或者其混合物。
更且，本發明亦包含式(I)化合物之製藥學上容許的前驅物。所謂製藥學上容許的前驅物，係具有經由加溶劑分解或在生理學條件下，可變換成胺基、羥基、羧基等之基的化合物。作為形成前驅物之基，可列舉例如，Prog. Med.,5,2157-2161(1985)和「醫藥品之開發」(廣川書店、1990年)第7卷分子設計163-198中記載之基。
又，式(I)之化合物有時根據取代基的種類形成酸加成鹽或與鹼的鹽，此種鹽只要為製藥學上容許之鹽則被包含於本發明。具體而言，可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、和甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯醯酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等之有機酸的酸加成鹽、與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之無機鹼、甲基胺、乙基胺、乙醇胺、離胺酸、鳥胺酸等之有機鹼的鹽、與乙醯白胺酸等之各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽和銨鹽等。
更且，本發明亦包含式(I)之化合物及其製藥學上容許之鹽的各種水合物和溶劑化物、及結晶多形的物質。又，本發明亦包含以各種放射性或非放射性同位素標記的化合物。
所謂「PI3Kδ選擇性阻礙劑」，係意指PI3Kδ的阻礙活性，與PI3Kα的阻礙活性相比較，於IC50 值顯示10倍以上，作為其他態樣為30倍以上、作為再其他態樣為100倍以上之強力活性的阻礙劑。
(製造法)
式(I)之化合物及其製藥學上容許之鹽，利用根據其基本骨架或取代基種類的特徵，應用各種公知的合成法便可製造。此時，根據官能基的種類，將該官能基於原料至中間體的階段置換成適當的保護基(可輕易轉換成該官能基的基)，有時在製造技術上為有效果的。作為此種官能基，係例如胺基、羥基、羧基等，作為該等之保護基，可列舉例如Greene及Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」中記載之保護基等，只要根據其反應條件適當選擇使用即可。此種方法中，導入該保護基進行反應後，視需要除去保護基，則可取得所欲的化合物。
又，式(I)化合物的前驅物，同上述保護基，係於原料至中間體之階段導入特定之基，或者使用所得之式(I)化合物進一步進行反應使可製造。應用通常的酯化、醯胺化、脫水等熟習該項技術者公知的方法便可進行反應。
以下，說明式(I)化合物之代表的製造法。各製法亦可參照該說明所附之參考文獻進行。另外，各發明之製造法不被限定於下列所示之例。
(第1製法) [化5]
(式中，X表示離去基，R21 表示-NH-低級伸烷基-C(O)-OH或-L1 -L2 -Y，L1 表示-NR5 -、-NR5 -S(O)2 -、-NR5 -C(O)-、-O-、-S-或-S(O)m -。以下相同。)
本發明化合物(I-1)可經由化合物(1)，例如與-L1 -L2 -Y之本位取代反應而取得。
作為離去基X可列舉鹵素、甲基亞磺醯基或甲基磺醯基等。
本反應係將化合物(1)與例如化合物-L1 -L2 -Y以當量或以一者過量使用，並將該等混合物於對反應呈隋性之溶劑中、或無溶劑下，於冷卻下至加熱迴流下，較佳為0℃至100℃中，通常攪拌0.1小時~5日。作為此處所使用之溶劑之例，並無特別限定，可列舉苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類、乙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等之醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、醋酸乙酯、乙腈及其混合物。於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基啉等之有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、或氫氧化鉀等無機鹼之存在下進行反應，在順利進行反應上為有利之情況。將反應混合物以微波照射加熱，在順利進行反應上為有利之情況。
[文獻]
S. R. Sandler及W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.,1991年日本化學會編、「第5版　實驗化學講座(第14卷)」、丸善、2005年
(第2製法) [化6]
式(I-2)之化合物係可經由化合物(2)與化合物(3)之反應而取得。反應條件與第1製法相同。
(第3製法) [化7]
(式中，L12 表示-低級伸炔基。)
本發明化合物(I-3)係可經由化合物(4)與末端炔烴衍生物的薗頭偶合反應而取得。
作為離去基X可列舉鹵素等。
本反應係將化合物(4)與末端炔烴衍生物以當量、或以一者過量使用，並將該等混合物於對反應呈隋性之溶劑中，於鹼及鈀觸媒之存在下，於室溫~加熱迴流下，通常攪拌0.1小時~5日。本反應在隋性氣體環境下進行為佳。作為此處所用之溶劑之例，並無特別限定，可列舉苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類、乙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等之醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等之鹵化烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸及其混合溶劑。作為鹼，以碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、或氫氧化鉀等無機鹼為佳。作為鈀觸媒，以肆(三苯膦)鈀、二氯基雙(三苯膦)鈀、氯化鈀-1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵等為佳。又，將反應混合物以微波照射加熱，在順利進行反應上為有利之情況。
[文獻]
A. d. Meijere及F. Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第1版、VCH Publishers Inc.,1997年日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」13卷(2005年)(丸善)
式(I)化合物中之R1 上的各種取代基，以式(I)化合物作為原料，並使用後述實施例記載之反應、熟習該項技術者知曉之反應、或其改變法，便可輕易變換成其他官能基。例如，可任意組合進行O-烷基化、N-烷基化、氧化、還原、還原性烷基化、環化、水解、醯胺化、醯化、脫保護、環氧化等熟習該項技術者通常採用的步驟。
(原料化合物之製造)
上述製造法中之原料化合物可使用例如下述方法、後述製造例中記載之方法、公知方法、或者其改變法而製造。
(原料合成1) [化8]
(式中，q表示1或2。)
本製法係第一製法之原料化合物(1)中，X為-S(O)m -甲基之化合物(9)的製造方法。
化合物(7)可經由化合物(5)與化合物(6)之反應而取得。
反應條件與第1製法相同。
化合物(8)可經由化合物(7)與化合物(3)之反應而取得。
反應條件與第1製法相同。
化合物(9)可經由化合物(8)的氧化反應而取得。
本反應可將化合物(9)以當量，或以一者過量使用，於冷卻下至加熱下進行。作為溶劑可使用單獨之芳香族烴類、鹵化烴類等之溶劑、或者混合使用2種以上。作為氧化劑，可列舉間-氯基過苯甲酸、過醋酸、過氧化氫水等。
(原料合成2) [化9]
本製法係第二製法之原料化合物(2)中，X為-S(O)m -甲基、R1 為R21 之化合物(13)的製造方法。
化合物(11)可經由化合物(10)與化合物(6)之反應而取得。
反應條件與第1製法相同。。
化合物(12)可經由化合物(11)與例如-L1 -L2 -Y之本位取代反應而取得。
反應條件與第1製法相同。
化合物(13)可經由化合物(12)之氧化反應而取得。
反應條件與原料合成1記載之氧化反應相同。
其他之原料化合物(1)、(2)及(4)例如可參考下列文獻記載之方法製造。WO2002/088112、EP1389617、WO2008/032033、WO2008/032036、WO2008/032041、或WO2008/032060。
式(I)之化合物係以游離化合物、其製藥學上容許之鹽、水合物、溶劑化物、或結晶多形之物質形式單離，並且精製。式(I)化合物之製藥學上容許之鹽，亦可根據常法之造鹽反應製造。
單離、精製可應用萃取、分級結晶化、各種分級色層分析等通常的化學操作進行。
各種之異構物可選擇適當的原料化合物製造，或者利用異構物間的物理化學性質差異予以分離。例如，光學異構物可經由消旋體之一般光學分割法(例如，導出光學活性鹼或酸的非鏡像異構物鹽的分級結晶化、和使用手性管柱等之色層分析等)而取得，又，亦可由適當的光學活性原料化合物而製造。
式(I)化合物之藥理活性係根據下列試驗確認。
1.PI3Kδ酵素阻礙活性
實驗中使用PI3-Kinase HTRF Assay kit(Millipore公司、目錄編號33-016)和人類PI3Kδ酵素(Millipore公司、目錄編號14-604)。測定法係根據所附的說明書。以下示出概要。
將PI3Kδ(10ng/孔)、磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸鹽(10μM)、ATP(30μM)、及試驗化合物在384孔盤中混合(全部20μL)，於室溫培養30分鐘。添加EDTA及生物素化磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸鹽，並停止反應。其後添加銪標記化抗GST抗體、GST結合GRP1 PH區域、及抗生蛋白鏈菌素-APC，並培養整夜。使用HTRF盤讀取器測定HTRF比率。將未添加酵素時的抑制率定為100%、添加酵素且未添加試驗化合物時的抑制率定為0%，並根據logistic法算出化合物的IC50 值。
2.PI3Kα酵素阻礙活性
將人類PI3Kα(12ng/孔、Millipore公司、目錄編號14-602)、磷脂醯肌醇(0.2μg/孔)、及試驗化合物於反應緩衝液(50mM Hepes、10mM NaCl、10mM MgCl2 、2mM EGTA、2mM DTT、pH7.3)中在384孔盤中混合(全部10μL)，並於37℃培養3小時。反應後，添加Kinase-Glo Plus試藥(Promega公司、目錄編號V3772)10μL，並以發光計測定發光。將未添加酵素時的抑制率定為100%，未添加試驗化合物時的抑制率定為0%，並根據logistic法算出化合物的IC50 值。
數個代表性化合物的IC50 值(nM)之結果示於表1。表中Ex表示被驗化合物的後述實施例化合物編號。
[表1]
3.大鼠活體內IL-2產生抑制試驗
實驗中使用LEW/CrlCrlj雄性大鼠(日本Charlse River)(6週齡、體重130-180克)。試驗化合物懸浮於0.5%甲基纖維素溶液，並經口投予5mL/kg。將伴刀豆凝集素A(Funacosy股份有限公司、目錄編號L-1000)以15mg/kg之用量經由尾靜脈注射引起IL-2產生。
以下列實驗方案進行試驗。在投予伴刀豆凝集素A2小時或16小時前對大鼠經口投予試驗化合物。投予伴刀豆凝集素A，於3小時後進行採血。使用ELISA套件(R&D Systems，Inc.、目錄編號DY502E)將血中的IL-2濃度定量。由試驗化合物投予群之IL-2產生量相對於投予媒劑(vehicle)之對照群之IL-2產生量，算出抑制率。
其結果，投予數個代表性化合物，例如在投予伴刀豆凝集素A2小時前投予試驗化合物(10毫克/公斤)之情況，實施例10、29、33、34、37、43-1及A4化合物分別顯示77%、51%、75%、72%、81%、73%、及58%的抑制活性，確認具有優異的IL-2產生抑制活性。
4.大鼠B細胞增殖抑制試驗
將由LEW/CrlCrlj雄性大鼠(日本Charlse River)所調製的脾細胞(1.0×105 細胞/孔)、小鼠F(ab’)2 片段抗-大鼠IgM(3μg/孔-SouthernBiotech公司、目錄編號3082-14)、及溶解於DMSO之試驗化合物(最終DMSO濃度0.1%)，使用含有10%FCS的RPMI-1640培養基在96孔盤中混合(全部200μL)。於CO2 培養箱內培養48小時，於培養終了4小時前添加[3 H]胸腺嘧啶脫氧核苷(925GBq/mmol、Moravek Biochemicals公司、目錄編號MT6038)0.037 MBq/孔。使用細胞收集器，於GF/C玻璃濾紙回收細胞，並使用液體閃爍計數器測定濾紙上的放射能。將未添加IgM時的dpm(disintegration per minute，每分鐘衰變)定為抑制率100%、未添加試驗化合物時的dpm定為抑制率0%，並且根據logistic法算出化合物的IC50 值。
數個代表性化合物的結果示於表2。
如上述試驗所示般，確認數個代表性化合物具有優異的PI3Kδ選擇性阻礙作用、及/或IL-2產生抑制作用、及/或B細胞增殖抑制作用(包含活性化抑制作用)。因此，式(I)化合物可使用作為在各種臟器移植中之排斥反應、過敏疾病、自體免疫疾病及/或血液腫瘤的預防或治療劑。
又，式(I)化合物係相較於PI3Kα阻礙作用而言，PI3Kδ阻礙作用非常強的選擇性阻礙劑，故成為不會引起基於PI3Kα阻礙作用之胰島素抵抗性之優異的免疫抑制劑。
作為各種臟器之例，可列舉腎臟、肝臟及心臟。排斥反應包含慢性排斥及急性排斥，作為其機劑，可大致分類成抗體關連型排斥及T細胞關連排斥。式(I)之化合物或其鹽係特別有用於作為抗體關連型排斥的預防及/或治療劑。
含有1種或2種以上式(I)化合物或其鹽作為有效成分的醫藥組成物，可使用該領域通常使用之賦形劑、即藥劑用賦形劑和藥劑用載體等，且可根據通常使用之方法調製。
投予係經由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等經口投予、或關節內、靜脈內、肌肉內等之注射劑、栓劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等之非經口投予的任一形態均可。
作為用於經口投予的固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。於此種固體組成物中，係將1種或2種以上之有效成分，與至少1種隋性的賦形劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、及/或甲基偏矽酸偏鋁酸鎂等混合。組成物係根據常法，亦可含有隋性之添加劑，例如諸如硬脂酸鎂之潤滑劑、和諸如羧甲基澱粉鈉等之崩散劑、安定化劑、溶解輔助劑。錠劑或丸劑視需要亦可以糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜予以被膜。
用於經口投予之液體組成物係含有藥劑上容許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，且包含一般使用之隋性稀釋劑，例如精製水或乙醇。該液體組成物除隋性稀釋劑以外亦可含有諸如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑的輔助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
用於非經口投予之注射劑係含有無菌之水性或非水性之溶劑、懸浮劑、或乳濁劑。作為水性溶劑，例如包含注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性溶劑，係例如丙二醇、聚乙二醇或諸如橄欖油之植物油、諸如乙醇之醇類、或Polysorbate 80(藥典名)等。此種組成物亦可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解輔助劑。該等係例如通過細菌保留濾紙過濾、殺菌劑之調配、或照射而使其無菌化。又，該等亦可製造無菌的固體組成物，並於使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌之注射用溶劑而供使用。
作為外用劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳膏劑、膠劑、溫濕劑、噴霧劑、洗劑、點眼劑、眼軟膏等。含有一般所用之軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性之液劑、懸浮劑、乳劑等。例如，作為軟膏或洗劑基劑，可列舉聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜂蠟、聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸甘油、硬脂醇、鯨蠟醇、聚桂醇、倍半油酸山梨糖醇酐等。
吸入劑和經鼻劑等之經黏膜劑可使用固體、液體或半固體狀物質，可根據先前公知的方法製造。例如亦可適當添加公知的賦形劑、以及pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑和增黏劑等。投予係可使用適當吸入或吹送用裝置。例如，使用計量投予吹入裝置等之公知裝置和噴霧器，化合物可單獨或以處方之混合物粉末形式，或與醫藥上容許之載體組合並且以溶液或懸浮液形式投予。乾燥粉末吸入器等，可為單次或數次之投予用物質，且可利用乾燥粉末或含有粉末之膠囊。或者，亦可為使用適當的驅出劑，例如，氟氯烷、氫氟烷或二氧化碳等之適當氣體的加壓氣溶膠噴霧器等形態。
通常經口投予之情況，1日投予量以每體重約0.001~100mg/kg、較佳為0.1~30mg/kg、更佳為0.1~10mg/kg為適當，其可1次或分成2次~4次投予。靜脈內投予之情況，1日投予量以每體重約0.0001~10mg/kg為適當，且可1日1次~分成數次投予。又，作為經黏膜劑，係每體重約0.001~100mg/kg以1日1次~分成數次投予。投予量係考慮症狀、年齡、性別等並根據個別情況而適當決定。
雖然根據投予途徑、劑型、投予部位、賦形劑和添加劑之種類而異，但本發明之醫藥組成物係含有0.01~100重量%、作為某態樣係0.01~50重量%之有效成分之1種或以上之式(I)化合物或其鹽。
式(I)化合物可與上述被認為式(I)化合物顯示有效性之疾病的各種治療或預防劑併用。該併用可同時投予，或各別連續投予，或者以所欲之時間間隔投予。同時投予製劑可為配合劑且亦可各別製劑化。
[實施例]
以下，根據實施例進一步詳細說明式(I)之化合物及其原料化合物的製造法。另外，本發明不被限定於下述實施例中記載之化合物。又，於製造例示出原料化合物的製法。又，式(I)化合物之製造例不被僅限定於以下所示之具體實施例的製造法，且亦可根據式(I)之化合物或其製造法的組合、或熟習該項技術者本身已知的方法進行製造。
又，製造例、實施例、及後述表中使用下列之縮寫。PEx：製造例編號、Ex：實施例編號、Syn：以相同方法製造之實施例編號、PSyn：以相同方法製造之製造例編號、Str：構造式、DAT：物理化學數據、ESI+：質量分析中之m/z值(離子化法ESI，未指明之情況(M+H)+ )、ESI-：m/z值(離子化法ESI、未指明之情況(M-H)- )、NMR1：DMSO-d6 中之1 H NMR中的δ(ppm)、NMR2：CDCl3 中之1 H NMR中的δ(ppm)、s：單重線(光譜)、d：二重線(光譜)、t：三重線(光譜)、q：四重線(光譜)、br：寬線(光譜)(例：br-s)、RT：在HPLC的保持時間(分鐘)、製造例及實施例中的[M]：表示[mol/L]。
又，例如實施例表中之Syn中的”26+44”之記載，表示以與實施例26相同之方法製造，接著以其生成物作為原料並以與實施例44相同之方法製造。又，製造例表中，例如於製造例148之PSyn欄中記載Syn.87，表示製造例148以與實施例87相同之方法製造。實施例表中，例如於實施例295之Syn欄中記載Psyn.8，表示實施例295係以與製造例8相同之方法製造。構造式中之HCl表示鹽酸鹽，HCl前的數字表示莫耳比。例如2HCl意指二鹽酸鹽。又，構造式中的Me表示甲基、Et表示乙基、Ph表示苯基、i Bu表示異丁基、t Bu表示第三丁基、Boc表示第三丁氧羰基。構造中有*的化合物表示光學活性體。
[製造例1]
於4,6-二氯基-2-(甲基硫基)嘧啶(5克)之N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)溶液中加入碳酸鉀(5.3克)和2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑(3.9克)，將混合物於室溫攪拌5小時。於反應混合物中加水，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸除後，殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯)精製，取得白色粉末形式之1-[6-氯基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑(5.49克)。
[製造例2]
於1-[6-氯基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑(2.2克)之N,N-二甲基甲醯胺(11毫升)溶液中加入碳酸鉀(1.4克)和啉(0.88毫升)，將混合物於室溫攪拌1小時。於反應液中加水，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸除後，殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯)精製，取得白色粉末形式之2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基硫基)-6-啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(2.1克)。
[製造例3]
於2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基硫基)-6-啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(3克)之二氯甲烷(60亮升)溶液中，冰冷下加入間-氯基過苯甲酸(75%、含水)(1.9克)，並於0℃將混合物攪拌15分鐘。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以二氯甲烷萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸除後，殘渣以矽膠管柱色層分析(氯仿：甲醇)精製，取得淡黃色非晶質形式之2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基亞磺醯基)-6-啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(2.8克)。
[製造例4]
於2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基硫基)-6-啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(2.1克)之二氯甲烷(21毫升)溶液中，冰冷下加入間-氯基過苯甲酸(75%、含水)(2.7克)，並於0℃將混合物攪拌15分鐘。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以二氯甲烷萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸除後，殘渣以矽膠管柱色層分析(氯仿：甲醇)精製，取得淡黃色非晶質形式之2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基磺醯基)-6-啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(2.27克)。
[製造例5]
於1-[6-氯基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑(1克)與N,N-二甲基乙醯胺(10毫升)之混合物中加入4-(羥甲基)哌啶-1-胺基甲酸第三丁酯(1克)、及碳酸銫(3克)，並將混合物於120℃攪拌3小時。於水中注入反應混合物，並以己烷-醋酸乙酯(1：1)萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸除後，殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯)精製，取得白色非晶質形式之4-[({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基}氧基)甲基]哌啶-1-胺基甲酸第三丁酯(680毫克)。
[製造例6]
將N-(2-{[6-氯基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-5-甲基苯基)乙醯胺(270毫克)溶解於乙醇(2.8毫升)與1,4-二烷(2.8毫升)之混合溶劑，加入6M鹽酸(9.6毫升)並加熱迴流3小時。空氣放冷至室溫後，使用飽和碳酸氫鈉水作成pH6-7。以醋酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑減壓蒸除，取得N1 -[6-氯基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯-1,2-二胺(230毫克)。
[製造例7]
將2-(甲基硫基)-6-(啉-4-基)嘧啶-4-胺(500毫克)、2-溴基-1-甲基-3-硝基苯(1克)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(202毫克)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯膦)(192毫克)、碳酸銫(1.0克)之甲苯混合物，於微波反應裝置中以140℃攪拌1小時。將反應混合物以矽藻土(Celite)過濾並減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯)精製，取得黃色粉末形式之N-(2-甲基-6-硝基苯基)-2-(甲基硫基)-6-(啉-4-基)嘧啶-4-胺(756毫克)。
[製造例8]
將N-(2-甲基-6-硝基苯基)-2-(甲基硫基)-6-(啉-4-基)嘧啶-4-胺(750毫克)溶解於乙醇(22.5毫升)，並加入氯化鐵(III)六水合物(56毫克)和活性碳(75毫克)，並於80℃攪拌。滴下肼一水合物並加熱迴流整夜。將反應混合物冷卻至室溫為止，並以矽藻土過濾。將母液濃縮並使用矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯)精製殘渣，取得淡黃色粉末形式之3-甲基-N2 -[2-(甲基硫基)-6-(啉-4-基)嘧啶-4-基]苯-1,2-二胺(544毫克)。
[製造例9]
於[(2S)-1-{[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己基]胺基}-4-(甲基硫基)-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(760毫克)中加入甲基碘(3.5毫升)，並於室溫攪拌整夜。將甲基碘減壓蒸除，取得目的化合物[(3S)-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-4-{[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己基]胺基}-4-側氧基丁基](二甲基)鋶碘化物(919毫克)。
[製造例10]
將4,6-二氯基-2-(甲基硫基)嘧啶(50毫克)與(2-胺基-4-甲基苯基)胺基甲第三丁酯(57毫克)溶解於二甲基乙醯胺(250微升)，並加入N,N-二異丙基乙胺(69微升)，於100℃攪拌7小時。反應終了後，冷卻至室溫為止並加水且以醋酸乙酯萃取，並以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑減壓蒸除。殘渣以矽膠管柱色層分析(醋酸乙酯：己烷)精製取得白色粉末形式之目的化合物(2-{[6-氯基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(50毫克)。
[製造例11]
將(2-{[6-氯基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(8.5克)溶解於1,4-二烷(85毫升)，並加入4M氯化氫/1,4-二烷溶液(56毫升)且於室溫攪拌8小時。反應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及4M氫氧化鈉水溶液並進行驟冷及游離化，且以醋酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑減壓蒸除，取得黃色粉末形式之N-2-[6-氯基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯-1,2-二胺(6克)。
[製造例12]
將N-2-[6-氯基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯-1,2-二胺(6克)與二氟基醋酸酐(7.4克)溶解於乙腈(60毫升)，並於室溫攪拌1小時。確認原料消失後，加入4M氯化氫/1,4-二烷(53毫升)並於100℃攪拌10小時。反應終了並冷卻至室溫，加水且以醋酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑減壓蒸除。殘渣以矽膠管柱色層分析(醋酸乙酯：己烷)精製，取得白色粉末形式之1-[6-氯基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-2-(二氟甲基)-6-甲基-1H-苯并咪唑(2.9克)。
[製造例13]
將(3a’R，5’s，6a’s)-5,5-二甲基六氫-1’H-螺[1,3-二烷-2,2’-并環戊二烯]-5’-醇(1.0克)與1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(780毫克)和三苯膦(1.39克)溶解於四氫呋喃(17毫升)並於0℃滴下2.2M偶氮二羧酸二乙酯的四氫呋喃溶液(2.41毫升)。於0℃攪拌1小時，於室溫攪拌4小時。於反應液中加入矽膠並濃縮，使用矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯)精製，取得白色粉末形式之2-[(3a’R,5’r,6a’S)-5,5-二甲基六氫-1’H-螺[1,3-二烷-2,2’-并環戊二烯]-5’-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.1克)。
[製造例14]
於4-(4-氰基苯基)-1-哌羧酸乙酯(10克)、氫硼化鈉(3.4克)和四氫呋喃(50毫升)之混合物中，於冰冷、氮氣流下，加入碘(9.8克)與四氫呋喃(50毫升)之混合物，於同溫攪拌1小時後，再加熱迴流3小時。將反應液冰冷，加入6M鹽酸水且調整至pH1。反應液於70℃攪拌30分鐘。放冷後，加入氫氧化鈉且調整至pH10後，以醋酸乙酯萃取，並以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑減壓蒸除。殘渣使用四氫呋喃、醋酸乙酯、二異丙醚予以粉末化，取得4-[4-(胺基甲基)苯基]-1-哌羧酸乙酯(5.2克)。
[製造例15]
將2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基硫基)-6-啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(2.1克)溶解於二氯甲烷(21毫升)，冰冷下加入間-氯基過苯甲酸(75%、含水)(2.7克)並於0℃攪拌15分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水並以二氯甲烷萃取，並以水、飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓蒸除。殘渣以矽膠管柱色層分析(氯仿：甲醇)精製，取得淡黃色非晶質形式之2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基磺醯基)-6-啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(2.27克)。
[製造例16]
將2-[(3a’R,5’r,6a’S)-5,5-二甲基六氫-1’H-螺[1,3-二烷-2,2’-并環戊二烯]-5’-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.1克)於四氫呋喃(22毫升)和乙醇(22毫升)之混合物中，加入肼一水合物(0.75毫升)並進行2小時加熱迴流、不溶物以矽藻土過濾除去，並減壓濃縮。於殘渣中加入氯仿並以硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸除，取得白色粉末形式之(3a’R,5’s,6a’S)-5,5-二甲基六氫-1’H-螺[1,3-二烷-2,2’-并環戊二烯]-5’-胺(0.74克)。
[製造例17]
將9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯(230毫克)溶解於甲醇(4.5毫升)、二氯甲烷(1.5毫升)並加入醋酸銨(1.47克)且於室溫攪拌10分鐘。接著加入三乙醯氧基氫硼化鈉(323毫克)且於室溫攪拌整夜。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水且以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓蒸除，取得9-胺基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯(255毫克)。
[製造例80]
將反式-4-(二苄胺基)環己醇(200毫克)、2-(3-溴基丙氧基)四氫-2H-哌喃(604毫克)、粉末氫氧化鉀(179毫克)、溴化四丁基銨(44毫克)懸浮於二甲苯(2毫升)，並於室溫攪拌2小時。於反應混合液中加入醋酸乙酯和水，萃取有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑減壓蒸除。殘渣以胺基矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=100：0-80：20)精製，取得反式-N,N-二苄基-4-[3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙氧基]環己烷胺(174毫克)。
[製造例81]
將反式-N,N-二苄基-4-[3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙氧基]環己烷胺(170毫升)溶解於甲醇(1毫升)，加入4M氯化氫之1,4-二烷溶液(972微升)並於室溫攪拌2小時。將反應溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，且以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑減壓蒸除，取得3-{[反式-4-(二苄胺基)環己基]氧基}丙烷-1-醇(110毫克)。
[製造例82]
於3-{[反式-4-(二苄胺基)環己基]氧基}丙烷-1-醇(110毫克)中冰冷下，加入甲苯磺醯氯(60毫克)及吡啶(51微升)並於室溫攪拌1小時。於反應混合物中加入N,N-二甲基甲醯胺(1.1毫升)、碳酸鉀(43毫克)及吡咯啶(26微升)並於室溫攪拌整夜。於反應混合液中加入醋酸乙酯和水，萃取有機層，並以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓蒸除。殘渣以胺基矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=90：10-70：30)精製，取得反式-N,N-二苄基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]環己烷胺(70毫克)。
[製造例83]
將反式-N,N-二苄基-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]環己烷胺(115毫克)溶解於乙醇(2.3毫升)，加入20%氫氧化鈀/碳50%wet並於氫氣環境下以3氣壓於室溫進行4小時接觸還原。以氮氣更換後將觸媒濾去後，減壓濃縮，取得反式-4-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]環己烷胺(48毫克)。
[製造例84]
將膦醯醋酸三乙酯(107毫克)溶解於四氫呋喃(1毫升)，加入60%氫化鈉(19毫克)並於室溫攪拌30分鐘。滴下(反式-4-甲醯基環己基)胺基甲酸第三丁酯(90毫克)的四氫呋喃(1毫升)溶液，並於室溫攪拌2小時。加入醋酸乙酯和水，並以醋酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓蒸除。殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=95：5-50：50)精製，取得(2E)-3-{反式-4-[(第三丁氧羰基)胺基]環己基}丙烯酸乙酯(100毫克)。
[製造例85]
將60%氫化鈉(394毫克)懸浮於1,2-二甲氧基乙烷(20毫升)，加入4-羥基苄基胺基甲酸第三丁酯(1克)、15冠-5-醚(1.09克)並於室溫攪拌30分鐘。加入4,6-二氯基-2-(甲基磺醯基)嘧啶並以80℃攪拌整夜。反應液冷卻至室溫後加入氯化銨水溶液(50毫升)並以醋酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾去乾燥劑後減壓蒸除溶劑。殘渣使用矽膠色層分析(己烷：醋酸乙酯=95：5-85：15)精製，取得{4-[(4,6-二基嘧啶-2-基)氧基]苄基}胺基甲酸第三丁酯(762毫克)。
[製造例86]
將4,6-二氯基-2-(甲基硫基)嘧啶(700毫克)、2-(二氟甲基)-4-乙氧基-1H-苯并咪唑(761毫克)、碳酸鉀(744毫克)及N,N-二甲基甲醯胺(7毫升)之混合物於室溫攪拌整夜。於混合物中加水並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，使用無水硫酸鈉乾燥，濾去乾燥劑後，將溶劑減壓蒸除，殘渣以矽膠管柱色層分析(氯仿：甲醇=100：0-80：20)精製，取得1-[6-氯基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-2-(二氟甲基)-4-乙氧基-1H-苯并咪唑(464毫克)(PEx.86-1)及1,1’-[2-(甲基硫基)嘧啶-4,6-二基]雙[2-(二氟甲基)-4-乙氧基-1H-苯并咪唑)。將1,1’-[2-(甲基硫基)嘧啶-4,6-二基]雙[2-(二氟甲基)-4-乙氧基-1H-苯并咪唑]懸浮於醋酸乙酯並加溫。放冷後，濾除不溶物，取得1,1’-[2-(甲基硫基)嘧啶-4,6-二基]雙[2-(二氟甲基)-4-乙氧基-1H-苯并咪唑](275毫克)(PEx.86-2)。
[製造例87]
於反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己烷胺(700毫克)及N,N-二甲基甲醯胺(7.0毫升)之混合物中加入N-(第三丁氧羰基)-N-甲基-L-甲硫胺酸(622毫克)、1H-苯并三唑-1-醇(319毫克)及N-[3-(二甲胺基)丙基]-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(452毫克)，並於室溫攪拌整夜。反應終了後，加水，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，並以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠色層分析(己烷：醋酸乙酯=90：10-40：60)精製，取得[(2S]-1-{[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己基]胺基}-4-(甲基硫基)-1-側氧基丁烷-2-基]甲基胺基甲酸第三丁酯(859毫克)。
[製造例88]
於[(2S)-1-({反式-4-[(第三丁氧羰基)胺基]環己基}胺基)-4-(甲基硫基)-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯(1.5克)、二氯甲烷(15毫升)及甲醇(15毫升)之混合物中加入甲基碘(11.6毫升)，並於室溫攪拌整夜。將溶劑減壓蒸除，於殘渣與二甲基甲醯胺(7.5毫升)之混合物中加入碳酸銫(3.6克)，並攪拌整夜。於反應液中加水，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，濾除乾燥劑後，將溶劑減壓蒸除。於殘渣中加乙醇並濾除生成的固體，減壓乾燥，取得[(3S)-1-{反式-4-[(第三丁氧羰基)胺基]環己基}-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸甲酯(0.88克)。
[製造例89]
於1,1’-[2-(甲基硫基)嘧啶-4,6-二基]雙[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑](2克)之N,N-二甲基乙醯胺(10毫升)溶液中加入(3S)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(965毫克)及碳酸銫(2.1克)，並以60℃攪拌5小時。反應終了後，將反應溶液加至冰水中，濾取析出的固體。乾燥後，溶解於二氯甲烷，並以矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=90：10-65：35)精製，取得(3S)-3-[({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.01克)。
[製造例90]
將1-[6-氯基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑(350毫克)、[(3R)-1-(反式-4-胺基環己基)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸甲酯鹽酸鹽(344毫克)、碳酸鉀(178毫克)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(1.1毫升)及N,N-二甲基乙醯胺(1.75毫升)之混合物以60℃攪拌整夜。於反應液中加入水、醋酸乙酯。濾出不溶物，以醋酸乙酯萃取。將溶劑減壓蒸除後，將殘渣與不溶物合併，加入醋酸乙酯並懸浮攪拌後，濾取，以水洗淨及乾燥，取得{(3R)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基}胺基)環己基]-2-側氧基吡咯啶-3-基}胺基甲酸甲酯(446毫克)。
[實施例1]
將2-二氟甲基-1-[2-(甲基磺醯基)-6-啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(770毫克)、(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(525毫克)、碳酸鉀(390毫克)、及N,N-二甲基乙醯胺(19毫升)之混合物於微波反應裝置中以100℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注入水中，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸除後，殘渣以胺基矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=80：20-50：50)精製，取得淡黃色非晶質形式之(3S)-3-({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-啉-4-基嘧啶-2-基}胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(310毫克)。
[實施例22]
將2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基磺醯基)-6-啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(100毫克)、1-苄基-3-(甲胺基)吡咯啶(93毫克)、碳酸鉀(50毫克)及N,N-二甲基乙醯胺(2.5毫升)之混合物於微波反應裝置中以100℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後注入水中，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸除後，殘渣以胺基矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=80：20-50：50)精製，收集目的物之餾分並且減壓濃縮。將殘渣溶解於1,4-二烷，加入4M氯化氫/1,4-二烷溶液(61微升)。再加入二異丙醚(10毫升)。濾除生成的粉末，以二異丙醚洗淨，並減壓乾燥，取得淡黃色粉末形式之N-(1-苄基吡咯啶-3-基)-4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-6-啉-4-基嘧啶-2-胺　鹽酸鹽(28毫克)。
[實施例26]
於4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-啉-4-基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]嘧啶-2-胺　二鹽酸鹽(58毫克)與N,N-二甲基甲醯胺(1.2毫升)之混合物中加入苯基乙醛(21毫克)、三乙醯氧基氫硼化鈉(75毫克)及醋酸(0.29毫升)，並於室溫攪拌混合物整夜。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸除後，殘渣以胺基矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=80：20-50：50，接著以氯仿：甲醇=100：0-80：20)精製，取得白色粉末形式之4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-啉-4-基-N-[(3S)-1-(2-苯基乙基)吡咯啶-3-基]嘧啶-2-胺(30毫克)。
[實施例43]
於4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-啉-4-基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺(400毫克)之1,2-二氯乙烷(8毫升)溶液中加入4-氟基環己酮(210毫克)，並以室溫攪拌混合物10分鐘。接著加入三乙醯氧基氫硼化鈉(382毫克)，並於室溫攪拌整夜。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓蒸除後，殘渣以胺基矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=70：30-40：60)精製，分別取得白色粉末形式之下列2種化合物。
4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(反式-4-氟基環己基)哌啶-4-基]甲基}-6-(啉-4-基)嘧啶-2-胺(109毫克)本化合物於胺基矽膠TLC(己烷：醋酸乙酯=50：50)中的Rf值為0.35。
4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(順式-4-氟基環己基)哌啶-4-基]甲基}-6-(啉-4-基)嘧啶-2-胺(87毫克)本化合物於胺基矽膠TLC(己烷：醋酸乙酯=50：50)中的Rf值為0.28。
將上述所得之4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(反式-4-氟基環己基)哌啶-4-基]甲基}-6-(啉-4-基)嘧啶-2-胺(80毫克)溶解於氯仿(1.5毫升)及甲醇(0.3毫升)之混合溶劑，加入4M氯化氫/1,4-二烷溶液(0.37毫升)，並於室溫攪拌混合物10分鐘。將反應混合物濃縮，取得白色粉末形式之4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(反式-4-氟基環己基)哌啶-4-基]甲基}-6-(啉-4-基)嘧啶-2-胺　二鹽酸鹽(實施例43-1、87毫克)。
同樣處理，由上述所得之4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(順式-4-氟基環己基)哌啶-4-基]甲基}-6-(啉-4-基)嘧啶-2-胺(62毫克)取得白色粉末形式之4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(順式-4-氟基環己基)哌啶-4-基]甲基}-6-(啉-4-基)嘧啶-2-胺　二鹽酸鹽(實施例43-2、70毫克)。
[實施例44]
將4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)-N-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺(38毫克)於氯仿(0.75毫升)及甲醇(0.35毫升)之混合物中加入4M氯化氫/1,4-二烷溶液(0.2毫升)，將混合物以室溫攪拌10分鐘。將反應混合物減壓濃縮，取得白色粉末形式之4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)-N-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺　二鹽酸鹽(43毫克)。
[實施例45]
於4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-啉-4-基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]嘧啶-2-胺　二鹽酸鹽(75毫克)與N,N-二甲基甲醯胺(1.5毫升)之混合物中加入2-(二甲胺基)乙基溴(26毫克)及碳酸鉀(85毫克)，並將混合物於室溫攪拌整夜。於反應混合物中加水，以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸除後，殘渣以胺基矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=50：50-0：100，接著以氯仿：甲醇=100：0-80：20)精製，收集目的物之餾分並減壓濃縮。將殘渣溶解於1,4-二烷(0.5毫升)，並加入4M氯化氫/1,4-二熔溶液(80微升)。再加入二異丙醚(10毫升)。濾取生成之粉末，以二異丙醚洗淨，並減壓乾燥，取得白色粉末形式之4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{(3S)-1-[2-(二甲胺基)乙基]吡咯啶-3-基}-6-啉-4-基嘧啶-2-胺　二鹽酸鹽(10毫克)。
[實施例52]
於4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-啉-4-基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺(100毫克)與乙醇(2毫升)之混合物中加入2-(氟甲基)環氧乙烷(19微升)及N,N-二異丙基乙胺(79微升)，將混合物於微波反應裝置中以120℃攪拌1小時。於反應混合物中加水，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸除後，殘渣以胺基矽膠管柱色層分析(醋酸乙酯：己烷)精製，取得白色粉末形式之1-{4-[({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}胺基)甲基]哌啶-1-基}-3-氟基丙烷-2-醇(81毫克)。
[實施例53]
於(3S)-3-({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-啉-4-基嘧啶-2-基}胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(300毫克)與1,4-二烷(3毫升)之混合物中加入4M氯化氫/1,4-二烷溶液(1.5毫升)，將混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中加入二異丙醚(10毫升)。濾取生成的粉末，以二異丙醚洗淨，並減壓乾燥，取得淡黃色粉末形式之4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-啉-4-基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]嘧啶-2-胺　二鹽酸鹽(354毫克)。
[實施例54]
於4-({4-[2-(二氟甲基)-1H-并咪唑-1-基]-6-啉-4-基嘧啶-2-基}胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(42毫克)與甲醇(0.84毫升)之混合物中加入4M氯化氫/1,4-二烷溶液，將混合物於室溫攪拌4小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並中和，並以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓蒸除。殘渣以胺基矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=50：50)精製，取得淡黃色粉末形式之4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-啉-4-基-N-哌啶-4-基嘧啶-2-胺(27毫克)。
[實施例66]
於4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-啉-4-基-N-哌啶-4-基嘧啶-2-胺(18毫克)與N,N-二甲基甲醯胺(0.36毫升)之混合物中加入N,N-二甲基胺酸(4.8毫克)、1-羥基苯并三唑(6.2毫克)、及N-[3-(二甲胺基)內基]-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(8.8毫克)，將混合物於室溫攪拌6小時。於反應混合物中加水，並以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸除，殘渣以胺基矽膠管柱色層分析(醋酸乙酯，接著以氯仿：甲醇=96：4)精製，收集目的物之餾分並減壓濃縮。於殘渣中加入少量的二異丙醚並固化，取得白色粉末形式之4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{1-[(二甲胺基)乙醯基]哌啶-4-基]-6-啉-4-基嘧啶-2-胺(9毫克)。
[實施例71]
於4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-啉-4-基-N-(哌啶-4-基甲基)-1,3,5-三-2-胺(50毫克)與吡啶(2毫升)之混合物中加入醋酸酐(14微升)，將混合物於室溫攪拌整夜。於反應混合物中加入甲苯並減壓濃縮，將殘渣溶解於二氯甲烷並加入矽膠且減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯、接著以氯仿：甲醇)精製，取得白色粉末形式之N-[(1-乙醯哌啶-4-基)甲基]-4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-啉-4-基-1,35-三-2-胺(44毫克)。
[實施例74]
於4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-啉-4-基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺(50毫克)與1,2-二甲氧基乙烷(1毫升)之混合物中，加入溴基苯(24微升)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(6.5毫克)、二環己基(2’,4’,6’-三異丙基聯苯-2-基)膦(11毫克)、及磷酸鉀(96毫克)，將混合物於微波反應裝置中以130℃攪拌1小時。反應混合物以矽藻土過濾，於濾液中加入矽膠並減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯)精製，取得白色粉末形式之4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)-N-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺(39毫克)。
[實施例80]
將4-[({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-4-基}氧基)甲基]哌啶-1-胺基甲酸第三丁酯(240毫克)、啉(0.3毫升)、及N,N-二甲基乙醯胺(2毫升)之混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中加水，並以醋酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸除後，殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=70：30-50：50)精製，取得白色粉末形式之4-[({6-(2-二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)甲基]哌啶-1-胺基甲酸第三丁酯(246毫克)。
[實施例82]
將1-[4-氯基-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪4(100毫克)溶解於二甲基甲醯胺(1毫升)並加入3-甲氧基-丙-1-炔(45微升)，肆(三苯膦)鈀(O)(16毫克)、碘化銅(I)(1.3毫克)、碳酸鉀(227毫克)並於微波反應裝置以80℃攪拌1小時。加入氯化銨水溶液與氯仿並萃取有機層，並以飽和食鹽水將有機層洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓蒸除。殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=60：40)精製。加入二異丙醚與己烷的混合溶劑並濾取生成的固體後，再以己烷洗淨，取得黃色粉末形式之2-(二氟甲基)-1-[4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基]-1H-苯并咪唑(10毫克)。
[實施例83]
將反式-4-[({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}胺基)甲基]環己烷羧酸甲酯(150毫克)溶解於甲醇(750微升)與四氫呋喃(750微升)之混合溶劑，並加入1M氫氧化鈉水溶液(899毫升)，於室溫攪拌2小時。反應終了後，冰冷下加入1M鹽酸使反應液變成弱酸性為止，並於0℃攪拌1小時。濾取生成的固體，以己烷洗淨，取得白色粉末形式之反式-4-[({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}胺基)甲基]環己烷羧酸(74毫克)。
[實施例84]
將[(3S)-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-4-{[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己基]胺基}-4-側氧基丁基](二甲基)鋶碘化物(919毫克)溶解於四氫呋喃(1.4毫升)，氮氣流下冷卻至0℃，滴下1.6M六甲基二矽氮烷鋰的四氫呋喃溶液(0.7毫升)，並於0℃攪拌2小時。更且，滴下1.6M六甲基二矽氮烷鋰的四氫呋喃溶液(0.7毫升)，並於0℃攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓蒸除，殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=70：30-0：100)精製，取得{(3S)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)吡啶-4-基}氧基)環己基]-2-側氧基吡咯啶-3-基}胺基甲酸第三丁酯(154毫克)。
[實施例85]
將N-[(4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基]-4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-胺(150毫克)溶解於乙醇(3毫升)並加入N,N-二異丙基乙胺(81微升)、2,2-二甲基環氧乙烷(36微升)，使用微波反應裝置於120℃攪拌1小時、於140℃攪拌1小時。將反應液濃縮且殘渣使用胺基矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=20：80、接著以氯仿：甲醇=98：2)精製，取得白色非晶質形式之1-({4-[({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}胺基)甲基]雙環[2.2.2]辛-1-基}胺基)-2-甲基丙烷-2-醇(148毫克)。
[實施例86]
將1-({反式-4-[({4-[2-(二氟甲基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-[(3S)-3-甲基啉-4-基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]環己基}胺基)-2-甲基丙烷-2-醇(100毫克)溶解於四氫呋喃(2毫升)並加入二-1H-咪唑-1-基甲酮(131毫克)和三乙胺(50微升)，於加熱迴流下攪拌3小時。反應終了，加水並以醋酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓蒸除。殘渣使用胺基矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=60：40)精製，取得白色粉末形式之3-{反式-4-[({4-[2-(二氟甲基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-[(3S)-3-甲基啉-4-基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]環己基}-5,5-二甲基-1,3-唑啶-2-酮(100毫克)。
[實施例87]
於(3S)-3-胺基-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己基]吡咯啶-2-酮(75毫克)與三乙胺(22微升)、二氯甲烷(750微升)中加入氯碳酸甲酯(12微升)並於室溫攪拌1小時。反應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓蒸除。殘渣使用矽膠管柱色層分析(氯仿：甲醇)精製，取得白色粉末形式之{(3S)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己基]-2-側氧基吡咯啶-3-基}胺基甲酸甲酯(55毫克)。
[實施例88]
於(3S)-3-胺基-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己基]吡咯啶-2-酮(75毫克)與N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(73微升)、1,2-二氯乙烷(750微升)中加入甲烷磺醯氯(17微升)並於室溫攪拌1小時。反應終了後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓蒸除。殘渣使用矽膠管柱色層分析(氯仿：甲醇)精製，取得淡黃色粉末形式之N-{(3S)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己基]-2-側氧基吡咯啶-3-基}甲烷磺醯胺(82毫克)。
[實施例89]
將2-溴基-N-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己基]乙醯胺(100毫克)懸浮於二甲基甲醯胺(2毫升)並加入碳酸鉀(30毫克)及環丁胺(60微升)且於室溫攪拌整夜。於反應液中加水且以醋酸乙酯萃取，並以水、飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑減壓蒸除。殘渣使用胺基矽膠色層分析(己烷：醋酸乙酯=40：60-10：90)精製，取得N~ 2~ -環丁基-N-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己基]甘胺醯胺(79毫克)。
[實施例90]
將反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己烷胺(200毫克)溶解於乙醇(4毫升)，加入乙醛(28微升)並於室溫攪拌5小時。加入氫硼化鈉(34毫克)，再於室溫攪拌1小時。加入水和醋酸乙酯，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓蒸除。殘渣以胺基矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=50：50-0：100、接著以氯仿：甲醇=100：0-98：2)精製，取得反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)-N-乙基環己烷胺(84毫克)。
[實施例91]
將N-[2-(環戊基硫基)乙基]-4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)-1,3,5-三-2-胺(60毫克)溶解於二氯甲烷(1.2毫升)並於0℃加入間-氯基過苯甲酸(75%、含水)(32毫克)且攪拌10分鐘。加水並以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓蒸除。殘渣使用矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=20：80、接著以甲醇：氯仿=98：2-90：10)精製，取得白色粉末形式之N-[2-(環戊基亞磺醯基)乙基]-4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)-1,3,5-三-2-胺(53毫克)。
[實施例92]
將2-(二氟甲基)-1-[6-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(1.3克)溶解二氯甲烷(20毫升)並於0℃加入間-氯基過苯甲酸(75%、含水)(712毫克)且攪拌30分鐘。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，以氯仿萃取，並以水、飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，並將溶劑減壓蒸除。殘渣溶解於二甲基甲醯胺(10毫升)，加入啉(1.22毫升)並於室溫攪拌2小時。將反應液注入水中，以醋酸乙酯萃取，並以水、飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓蒸除，以矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=95：5-80：20)精製，取得白色粉末形式之2-(二氟甲基)-1-[6-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸-8-基甲氧基)-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(1.21克)。
[實施例93]
將2-(二氟甲基)-1-[6-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(1.2克)溶解於四氫呋喃(12毫升)與水(12毫升)之混合溶劑，加入4-甲基苯磺酸-水合物(2.27克)並於室溫攪拌3小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，並以醋酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓蒸除。以矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=80：20-40：60)精製，取得白色粉末形式之4-[({6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)甲基]環己酮(941毫克)。
[實施例94]
將N-[2-(環戊基硫基)乙基]-4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)-1,3,5-三-2-胺(60毫克)溶解於二氯甲烷(1.2毫升)並於0℃加入間-氯基過苯甲酸(75%、含水)(73毫克)且攪拌10分鐘。加水並以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓蒸除。殘渣使用胺基矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=50：50-0：100)精製，取得白色粉末形式之N-[2-(環戊基磺醯基)乙基]-4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)-1,3,5-三-2-胺(58毫克)。
[實施例237]
於[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)氮雜環丁-1-基](順式-4-羥基環己基)甲酮(60毫克)之二氯甲烷(1.2毫升)溶液中，冰冷下加入Desmatin試藥(53毫克)並於室溫攪拌整夜。於反應混合物中加入醋酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓蒸除。殘渣以矽膠管柱色層分析(氯仿：甲醇=100：0-90：10)精製，取得4-{[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)氮雜環丁-1-基]羰基}環己酮(20毫克)。
[實施例238]
將4-(啉-4-基甲基)苯磺醯胺(35毫克)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(1.25毫升)並加入60%氫化鈉(24毫克)且於室溫攪拌30分鐘。於反應混合液中加入1-[6-氯基-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑(50毫克)並於120℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫後，加入飽和氯化鈉水溶液、醋酸乙酯及四氫呋喃，並以10%硫酸氫鉀水溶液中和後，將有機層萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑後將溶劑減壓蒸除。殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=20：80-0：100，接著以氯仿：甲醇=100：0-80：20)精製，取得N-{6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}-4-(啉-4-基甲基)苯磺醯胺(13毫克)。
[實施例239]
將反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)環己烷羧酸(232毫克)溶解於四氫呋喃(2.3毫升)，於0℃加入氯甲酸異丁酯(70微升)、4-甲基啉(60微升)並於0℃攪拌30分鐘、於室溫攪拌2小時。接著於0℃加入28%氨水(300微升)並攪拌2小時。將溶劑減壓蒸除，以矽膠色層分析(己烷：醋酸乙酯=40：60-0：100及氯仿：甲醇=100：0-95：5)精製，取得反式4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)環己烷羧醯胺(230毫克)。
[實施例240]
於N-{4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}環己烷-1,3-二胺(70毫克)之二甲基乙醯胺(1.4毫升)溶液，加入三乙胺(56微升)及雙(2-溴甲基)醚(31微升)，使用微波裝置並於120℃攪拌2小時。於反應液中加水並以醋酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑後，將溶劑減壓蒸除。殘渣以胺基矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=60：40-20：80)精製，取得4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)-N-[3-(啉-4-基)環己基]嘧啶-2-胺(42毫克)。
[實施例241]
於4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并唑咪-1-基]-6-啉-4-基)-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]嘧啶-2-胺　二鹽酸鹽(100毫克)與二氯甲烷(1毫升)之混合物中，於冰冷下、氮氣流下，加入三乙胺(0.1毫升)、苯甲醯氯(28.5微升)並於同溫攪拌4小時。於反應混合物中加水(30毫升)，並以醋酸乙酯(100毫升)萃取。有機層以飽和食鹽水(50毫升)洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除乾燥劑並將溶劑減壓蒸除。殘渣以矽膠管柱色層分析(氯仿：甲醇=100/0-90：10)精製。將其以醋酸乙酯與二異丙基醚予以固化後，濾取、乾燥，取得白色粉末形式之[(3S)-3-({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}胺基)吡咯啶-1-基](苯基)甲酮(66毫克)。
[實施例242]
於反式-N-{4-[2-(二氟甲基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}環己烷-1,4-二胺(150毫克)之乙醇(3毫升)溶液中，加入1H-1,2,3-苯并三唑-1-基甲醇(59毫克)並於室溫攪拌5小時。於此混合物中加入氫硼化鈉(25毫克)，再於室溫攪拌1小時。於反應混合物中加水，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑後，將溶劑減壓蒸除。殘渣以胺基矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=50：50-0：100及氯仿：甲醇=100：0-98：2)分割及精製，取得反式-N’-{4-[2-(二氟甲基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}-N,N-二甲基環己烷-1,4-二胺(50毫克)(Ex.242-1)及反式-N-{4-[2-(二氟甲基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}-N’-甲基環己烷-1,4-二胺(100毫克)(Ex.242-2)。
[實施例243]
於反式-N-{4-[2-(二氟甲基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}環己烷-1,4-二胺(50毫克)之二氯甲烷(1毫升)溶液中加入三乙胺(46微升)及4-氯基丁醯氯(16微升)並於水浴下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，於殘渣中加入四氫呋喃(5毫升)、60%氫化鈉(13毫克)並於0℃攪拌30分鐘、於室溫攪拌1小時。於反應液中加水，並以醋酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水、無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑後，將溶劑減壓蒸除。以胺基矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=50：50-0：100及氯仿：甲醇=100：0-90：10)精製，取得1-[反式-4-({4-[2-(二氟甲基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}胺基)環己基]吡咯啶-2-酮(40毫克)。
[實施例244]
於N-{4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}-L-丙胺酸第三丁酯(80毫克)與二氯甲烷(3毫升)之混合物中，加入4M氯化氫之1,4-二烷溶液(0.84毫升)並攪拌4小時。反應終了後，將溶劑減壓蒸除後，乾燥，取得N-{4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}-L-丙胺酸鹽酸鹽(83毫克)。
[實施例245]
於{(3S)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己基]-2-側氧基吡咯啶-3-基}胺基甲酸2-(苄氧基)乙酯(84毫克)之甲醇溶液(1毫升)中加入10%鈀/碳(50%wet)(84毫克)，氫氣環境下，於3氣壓、室溫攪拌整夜。除去觸媒，將濾液減壓濃縮。殘渣以矽膠色層分析(氯仿：甲醇=100：0-92：8)精製，取得{(3S)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己基]-2-側氧基吡咯啶-3-基}胺基甲酸2-羥乙酯(30毫克)。
[實施例246]
於2-{4-[({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}胺基)甲基]哌啶-1-基}環戊烷羧酸甲酸(50毫克)與四氫呋喃(1毫升)之混合物中，於0℃加入1.06M甲基鋰乙醚溶液，並於同溫攪拌4小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，殘渣以胺基矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=1：2-0：100)精製，取得2-(2-{4-[({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}胺基)甲基]哌啶-1-基}環戊基)丙烷-2-醇(11.1毫克)。
[實施例247]
將反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己醇(100毫克)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)，加入1,1’-羰基二咪唑(73毫克)，並於60℃攪拌2小時。再加入1,1’-羰基二咪唑(182毫克)，並於60℃攪拌2小時。於此混合物中於室溫加入碳酸胍(405毫克)，並於室溫攪拌整夜。加水，以醋酸乙酯萃取，將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓蒸除。殘渣以矽膠管柱色層分析(10% MeOH/氯仿：氯仿=10：90-90：10)精製，取得反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)環己基甲脒基胺基甲酸酯(103毫克)。
[實施例248]
將2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基磺醯基)-6-(啉-4-基)嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(200毫克)與[(3S)-1-(反式-4-胺基環己基)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸甲酯鹽酸鹽(214毫克)與碳酸鉀(135毫克)與N-乙基-N-二異丙基丙烷-2-胺(0.38毫升)與N,N-二甲基乙醯胺(3毫升)之混合物於100℃攪拌6小時。放冷後，於反應液中加水，以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。濾除乾燥劑並將溶劑減壓蒸除。殘渣以矽膠管柱色層分析(氯仿/甲醇=100：0-80：20)精製，取得白色粉末形式之{(3S)-1-[反式-4-({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}胺基)環己基]-2-側氧基吡咯啶-3-基}胺基甲酸甲酯(102毫克)。
[實施例249]
將N-(氮雜環丁-3-基)-6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-胺(100毫克)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)，加入4-甲氧基環己烷羧酸(43毫克)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(142毫克)、N,N-二異丙基乙胺(213微升)並於室溫攪拌3小時。於反應混合液中加水(100毫升)並以醋酸乙酯(100毫升)萃取，以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑後將溶劑減壓蒸除。殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=50：50-0：100至氯仿：甲醇=100：0-80：20)分割、精製，取得[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)氮雜環丁-1-基](順式-4-甲氧基環己基)甲酮(26毫克(Ex.249-1)及[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)氮雜環丁-1-基](反式-4-甲氧基環己基)甲酮(7.1毫克)(Ex.249-2)。
[製造例422]
於2-{4-[({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}胺基)甲基]哌啶-1-基}環戊烷羧酸甲酯(50毫克)與四氫呋喃(1毫升)之混合物中，於0℃加入1.01M氫化二異丁基鋁甲苯溶液(240微升)，並於同溫攪拌6小時。於反應混合液中加入甲醇及硫酸鈉十水合物，並於室溫攪拌1小時。濾除不要物質後，減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱色層分析(己烷：醋酸乙酯=50：50-0：100)精製，取得目的之(2-{4-[({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)嘧啶-2-基}胺基)甲基]哌啶-1-基}環戊基)甲醇(33毫克)。
[製造例432]
將消旋體之N-{6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環庚烷-4-胺(300毫克)，使用超臨界流體色層分析予以光學分割，且光學活性體N-{6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環庚烷-4-胺(135毫克(RT 6.76min)、137毫克(RT 8.03min))分別以白色非晶質形式取得。
SFC分取：AD-H/4.6×250mm/CO2 75%，MeOH(0.1%DEA)25%/Flow 3毫升/分鐘/Conc. 2毫克/毫升/rt=6.76min，8.03min
[實施例A1]
於1-甲基哌啶-4-胺(4.6毫克)之N,N-二甲基甲醯胺(200微升)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(8.7微升)之N,N-二甲基甲醯胺(50微升)溶液及1-[4-氯基-6-(啉-4-基)-1,3,5-三-2-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑(9.2毫克)之N,N-二甲基甲醯胺(300微升)溶液，並於80℃攪拌整夜。於反應混合物中以室溫加入飽和碳酸氫鈉水溶液、氯仿並進行分液操作，將有機層減壓濃縮。殘渣以HPLC進行分取精製，取得4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(啉-4-基)-1,3,5-三-2-胺(11.1毫克)。
[實施例B1]
於1-(4-羥苯基)乙酮(5.4毫克)之N,N-二甲基甲醯胺(200微升)溶液中加入碳酸鉀(6.9毫克)及1-[4-氯基-6-(啉-4-基)-1,3,5-三-2-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑(9.2毫克)之N,N-二甲基甲醯胺(300微升)溶液並於80℃攪拌整夜。於反應液中於室溫加入水、氯仿並進行分液操作，將有機層減壓蒸除。殘渣以HPLC進行分取精製，取得1-[4-({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(啉-4-基)-1,3,5-三-2-基}氧基)苯基]乙酮(1.4毫克)。
以下示出為了求出實施例A1及B1之RT而進行的HPLC條件。
管柱：Wakosil-II 5C18AR(和光純藥)(粒徑：5μm、內徑：2.0mm、長度：30mm)
移動相：A液：5mM三氟醋酸水溶液，B液：甲醇
流速：1.2mL/min；檢測波長：254nm；管柱溫度：35.0℃；注入量：5微升
同上述製造例與實施例進行處理，製造後述表中所示之製造例及實施例化合物。
於下列之表4~表34中示出製造例化合物之化學構造式、製造方法、及物理化學數據。又，於下列之表35~表139中示出實施例化合物之化學構造式，於表140~表161中示出實施例化合物之製造方法、及物理化學數據。
又，同實施例A1之方法進行處理而製造之各實施例化合物的構造及物理化學數據示於表162~306，同實施例B1之方法進行處理而製造之各實施例化合物的構造及物理化學數據示於表307~337。
[產業上之可利用性]
作為本發明醫藥之有效成分的化合物由於具有PI3Kδ選擇性阻礙作用、及/或IL-2產生抑制作用、及/或B細胞增殖抑制作用(包含活性化抑制作用)、和基於該等之良好的藥理作用，故本發明之醫藥組成物可使用作為各種臟器移植中之排斥反應、過敏疾病(氣喘、異位性皮膚炎等)、自體免疫疾病(關節風濕病、乾癬、潰瘍性大腸炎、克隆氏病(Crohn disease)、全身性紅斑性狼瘡等)、及血液腫瘤(白血病等)預防或治療劑。

Claims (11)

  1. 一種式(I)之化合物或其鹽， (式中，A2 及A3 為N，A1 為CH；或A1 及A3 為N，A2 為CH，B係全為CH，R1 為-L1 -L2 -Y，-L1 -L2 -為-NH-或-O-，n為0，Y為亦可經D1群中選出之1個以上取代基所取代，並含有選自O、N及S中1個以上之雜原子作為環構成原子之環員數為4~8之非芳香族雜環，D1群為-L5a -(非芳香族雜環)，其中，該非芳香族雜環係亦可經C1-6 烷基、-C(O)O-C1-6 烷基、-C(O)-C1-6 烷基及側氧基所組成群中選擇1個以上之取代基所取代，且含有選自O、N及S中1個以上之雜原子作為環構成原子之環員數為4~8之非芳香族雜環，且L5a 為鍵結或-C(O)-)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，A2 及A3 為N，A1 為CH。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中，-L1 -L2 -為-NH-。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中，Y為經-C(O)-(含有選自O、N及S中1個以上之雜原子作為環構成原子之環員數為4~8之非芳香族雜環)所取代，且含有選自O、N及S中1個以上之雜原子作為環構成原子之環員數為4~8之非芳香族雜環。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，化合物為[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基][(2R)-四氫呋喃-2-基]甲酮、[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基](四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮、4-{[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基]羰基}哌啶-1-羧酸甲酯、[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)吡咯啶-1-基](四氫呋喃-3-基)甲酮、4-{[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)吡咯啶-1-基]羰基}-1-甲基吡咯啶-2-酮、[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基) 嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基](四氫呋喃-3-基)甲酮、4-{[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基]羰基}-1-甲基吡咯啶-2-酮、或4-{[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)氮雜環丁-1-基]羰基}-1-甲基吡咯啶-2-酮。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽，其中，化合物為[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基][(2R)-四氫呋喃-2-基]甲酮。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽，其中，化合物為[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(啉-4-基)嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基](四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮。
  8. 如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽，其係用於各種臟器移植中之排斥反應、過敏疾病、自體免疫疾病或血液腫瘤之預防或治療。
  9. 一種醫藥組成物，其係含有申請專利範圍第5項之化合物或其鹽、及製藥學上容許之賦形劑。
  10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係各種臟器移植中之排斥反應、過敏疾病、自體免疫疾病或血液腫瘤之預防用或治療用醫藥組成物。
  11. 一種申請專利範圍第5項之化合物或其鹽之用途，係用於製造各種臟器移植中之排斥反應、過敏疾病、自體免疫 疾病或血液腫瘤之預防或治療用醫藥組成物。
TW100128497A 2010-08-10 2011-08-10 Heterocyclic compounds TWI508961B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010179418 2010-08-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201211040A TW201211040A (en) 2012-03-16
TWI508961B true TWI508961B (zh) 2015-11-21

Family

ID=45567724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100128497A TWI508961B (zh) 2010-08-10 2011-08-10 Heterocyclic compounds

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8912180B2 (zh)
EP (1) EP2604601B1 (zh)
JP (1) JP5765342B2 (zh)
KR (1) KR101759762B1 (zh)
CN (1) CN103025725B (zh)
AU (1) AU2011290189B8 (zh)
BR (1) BR112013003181B8 (zh)
CA (1) CA2808435C (zh)
EA (1) EA023931B1 (zh)
ES (1) ES2570177T3 (zh)
MX (1) MX346042B (zh)
PL (1) PL2604601T3 (zh)
TW (1) TWI508961B (zh)
UA (1) UA108390C2 (zh)
WO (1) WO2012020762A1 (zh)
ZA (1) ZA201300950B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG193984A1 (en) * 2011-03-28 2013-11-29 Mei Pharma Inc (alpha-substituted cycloalkylamino and heterocyclylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
CA2831582C (en) * 2011-03-28 2019-01-08 Mei Pharma, Inc. (alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
KR20140138861A (ko) * 2012-03-07 2014-12-04 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 이상지질혈증 및 관련된 질병의 치료를 위한 화합물
EP2916868B1 (en) 2012-11-08 2022-05-11 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical compositions containing a pde4 inhibitor and a pi3 delta or dual pi3 delta-gamma kinase inhibitor
AR093580A1 (es) 2013-08-30 2015-06-10 Ptc Therapeutics Inc Inhibidores bmi-1 de pirimidina sustituidos
US10584115B2 (en) 2013-11-21 2020-03-10 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors
WO2016001789A1 (en) * 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016058544A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
CN105130960B (zh) * 2015-07-31 2018-07-06 沈阳药科大学 1,3,5-三嗪类衍生物及其应用
CN106995438B (zh) * 2016-01-22 2019-09-20 中国科学院上海药物研究所 一类取代喹唑啉-4-酮类化合物及其制备方法和医药用途
TWI620748B (zh) * 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
TWI844006B (zh) * 2016-05-05 2024-06-01 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
CN109563088B (zh) * 2016-07-06 2022-10-11 密歇根大学董事会 MEK/PI3K和mTOR/MEK/PI3K的多功能抑制剂和治疗用途
WO2018053437A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
GB201617758D0 (en) * 2016-10-20 2016-12-07 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
KR20240097982A (ko) 2017-05-23 2024-06-27 메이 파마, 아이엔씨. 병용 요법
WO2019036489A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Mei Pharma, Inc. COMBINATION THERAPY
WO2019119206A1 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2020055544A2 (en) 2018-08-17 2020-03-19 Ptc Therapeutics, Inc. Method for treating pancreatic cancer
CN109942562B (zh) * 2019-02-27 2022-02-08 江西科技师范大学 含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法和应用
JP2022065212A (ja) * 2019-02-28 2022-04-27 国立大学法人京都大学 組織線維化による疾患の予防又は治療のための医薬
PE20221730A1 (es) * 2019-11-27 2022-11-07 Sumitomo Pharma Co Ltd Derivado de cicloalquilurea

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070244110A1 (en) * 2006-04-14 2007-10-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer
WO2009120094A2 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
CN101595103A (zh) * 2006-09-14 2009-12-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 嘧啶衍生物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1020462B1 (en) 1997-07-24 2004-02-11 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient
WO2000043385A1 (fr) 1999-01-25 2000-07-27 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Composes heterocycliques et agents antitumoraux les comprenant en tant que principe actif
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
ES2527754T3 (es) 2000-04-25 2015-01-29 Icos Corporation Inhibidores de la isoforma delta de la fosfatidilinositol 3-quinasa humana
DE60217322T2 (de) 2001-04-27 2007-10-04 Zenyaku Kogyo K.K. Heterocyclische verbindung und antitumormittel, das diese als wirkstoff enthält
WO2004037812A1 (ja) * 2002-10-25 2004-05-06 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
JP4733021B2 (ja) 2004-03-31 2011-07-27 全薬工業株式会社 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗悪性腫瘍剤
PT3153514T (pt) 2004-05-13 2021-06-25 Icos Corp Quinazolinonas como inibidoras da fosfatidilinositol 3-quinase delta humana
RU2443441C2 (ru) 2005-03-11 2012-02-27 Зеняку Когио Кабусикикайся Иммунодепрессант и противоопухолевое средство, содержащее гетероциклическое соединение в качестве активного ингредиента
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
GB0612630D0 (en) 2006-06-26 2006-08-02 Novartis Ag Organic compounds
WO2008032089A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-6-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
JP2010503651A (ja) 2006-09-14 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性障害の治療用のＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ阻害剤としての２−ベンゾイミダゾリル−６−モルホリノ−フェニルピリミジン誘導体
JP2010503648A (ja) * 2006-09-14 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性疾患の治療のためのｐｉ３ｋ及びｍｔｏｒ阻害剤としての２−ベンゾイミダゾリル−６−モルホリノ−４−（アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はアゼピン）ピリミジン誘導体
CN101563340A (zh) * 2006-09-14 2009-10-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作pi3k和mtor抑制剂用于治疗增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-吗啉代-4-哌啶-4-基嘧啶衍生物
WO2008032077A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2008032027A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2008032036A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 6-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-4- (azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepine) pyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032060A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032033A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032091A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032041A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives having inhibitory activity against pi3k enzymes
ATE496045T1 (de) 2007-04-12 2011-02-15 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivate als inhibitoren von phosphatidylinositol-3-kinase
JP2010533161A (ja) 2007-07-09 2010-10-21 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物−９４６
US8227463B2 (en) 2007-11-22 2012-07-24 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Amorphous body composed of heterocyclic compound, solid dispersion and pharmaceutical preparation each comprising the same, and process for production of the same
WO2009093981A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 S Bio Pte Ltd Triazine compounds as kinase inhibitors
US20120165309A1 (en) * 2009-02-12 2012-06-28 Astellas Pharma Inc. Hetero ring derivative

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070244110A1 (en) * 2006-04-14 2007-10-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer
CN101595103A (zh) * 2006-09-14 2009-12-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 嘧啶衍生物
WO2009120094A2 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130099933A (ko) 2013-09-06
US8912180B2 (en) 2014-12-16
PL2604601T3 (pl) 2016-09-30
ZA201300950B (en) 2014-04-30
KR101759762B1 (ko) 2017-07-19
JP5765342B2 (ja) 2015-08-19
CN103025725B (zh) 2015-09-16
CA2808435A1 (en) 2012-02-16
US20130150364A1 (en) 2013-06-13
CA2808435C (en) 2017-05-09
EP2604601B1 (en) 2016-02-24
MX2013001582A (es) 2013-03-18
EP2604601A4 (en) 2013-11-27
ES2570177T3 (es) 2016-05-17
AU2011290189B9 (en) 2015-02-19
EA201390198A1 (ru) 2013-11-29
EA023931B1 (ru) 2016-07-29
MX346042B (es) 2017-03-03
BR112013003181B8 (pt) 2024-02-06
AU2011290189B8 (en) 2015-02-19
AU2011290189B2 (en) 2015-01-22
JPWO2012020762A1 (ja) 2013-10-28
UA108390C2 (uk) 2015-04-27
TW201211040A (en) 2012-03-16
BR112013003181B1 (pt) 2021-03-30
BR112013003181A2 (pt) 2016-06-07
WO2012020762A1 (ja) 2012-02-16
EP2604601A1 (en) 2013-06-19
AU2011290189A1 (en) 2013-02-28
CN103025725A (zh) 2013-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI508961B (zh) Heterocyclic compounds
US9855269B2 (en) Aminoquinazoline and pyridopyrimidine derivatives
US11352340B2 (en) Pyridine and pyridimine compounds as PI3K-gamma inhibitors
KR20110120286A (ko) 헤테로환 유도체
CA2947338C (en) Multi-fluoro-substituted compound as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitor
US9073892B2 (en) Indazolyl triazol derivatives
KR101919672B1 (ko) 2,6-치환된 퓨린 유도체 및 증식성 장애의 치료에서의 그의 용도
KR20110049902A (ko) 2,4-디아미노피리미딘 화합물
JP6062962B2 (ja) 置換ピリミジン化合物およびｓｙｋ阻害剤としてのそれらの使用
KR20170023156A (ko) 단백질 키나제 저해제로서의 아미노피리다지논 화합물
CA2778174A1 (en) Tricyclic pyrazol amine derivatives as pi3k inhibitors
AU2011253058A1 (en) Heteroaryloxycarbocyclyl compounds as PDE10 inhibitors
CA2672101A1 (en) Compounds and compositions as kinase inhibitors
US20230295122A1 (en) 1h-benzo[d]imidazole derivatives as tlr9 inhibitors for the treatment of fibrosis
CN111032630B (zh) 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
CA3168222A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives and pharmaceutical composition for preventing or treating protein kinase-related disease comprising the same as an active ingredient
TW201542557A (zh) 二氫吡咯并嘧啶衍生物
WO2016001789A1 (en) Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
RU2803284C1 (ru) Производные бензимидазола

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees