CN103025725B - 杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

提供基于PI3Kδ选择性抑制作用、和/或IL-2产生抑制作用、和/或B细胞增殖抑制作用（包括活化抑制作用）的、可用作各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病和血液肿瘤的新型且优异的预防剂和/或治疗剂的化合物。本发明人对具有PI3Kδ选择性抑制作用、和/或IL-2产生抑制作用、和/或B细胞增殖抑制作用（包括活化抑制作用）的化合物进行了研究，确认具有下述式（I）所示化学结构的杂环化合物具有PI3Kδ选择性抑制作用、和/或IL-2产生抑制作用、和/或B细胞增殖抑制作用（包括活化抑制作用），从而完成了本发明。

Description

杂环化合物
技术领域
本发明涉及作为药物组合物，例如，与磷脂酰肌醇-3-激酶δ（PI3Kδ）相关的疾病的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分有用的杂环化合物。
背景技术
磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）是超越种族而在植物、酵母以及以人为代表的哺乳类中普遍存在的脂质信号激酶。PI3K是将作为细胞膜磷脂的磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸的3位羟基磷酸化的酶，由各自的底物产生磷脂酰肌醇-3-磷酸、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）。这些产生的磷酸化磷脂酰肌醇作为细胞内第二信使发挥作用。特别地，PIP3使具有Pleckstrin homology（PH）结构域的各种分子移动至细胞膜附近，并诱导这些分子的活化，因而被认为是最重要的磷酸化磷脂酰肌醇（“The Journal of Biological Chemistry”、1999年、第274卷、p.8347-8350）。
PI3K根据各种特征分类为I型、II型、III型的3种类型，但在生物体内产生PIP3的唯一的酶是I型PI3K，因而认为I型PI3K是最重要的类型（“Biochimica et Biophysica Acta”、2008年、第1784卷、p.159-185）。I型PI3K进一步分类为IA和IB。IA型PI3K由异源二聚体构成，所述异源二聚体由110kDa的催化亚基（p110α、β、或δ）与50～85kDa的调节亚基（p85α、p85β、p55α、p55γ、或p50α）的组合构成，IB型PI3K是110kDa的催化亚基（p110γ）与101kDa的调节亚基（p101）的异源二聚体（“Nature Immunology”、2003年、第4卷、p.313-319）。以下，将各PI3K的名称对应于其中所含的催化亚基而表述为PI3Kα、β、δ、和γ。
PI3Kα和β在生物体内广泛存在，据报道它们缺失的小鼠均发生胚胎死亡（“The Journal of Biological Chemistry”、1999年、第274卷、p.10963-10968；“Mammalian Genome”、2002年、第13卷、p.169-172）。使用了亚型选择性化合物的研究结果报道，PI3Kα在胰岛素信号传导中发挥重要的作用，PI3Kα抑制剂诱发胰岛素抗性（“Cell”、2006年、第125卷、p.733-747）。另外，据报道PI3Kβ参与血小板凝集，PI3Kβ抑制剂具有抗血栓作用（“Nature Medicine”、2005年、第11卷、p.507-514）。与此相对，PI3Kδ或γ缺失的小鼠均正常诞生，在生长、寿命和繁殖等中均未发现问题（“Science”、2000年、第287卷、p.1040-1046；“Molecular and Cellular Biology”、2002年、第22卷、p.8580-8591）。特别地，PI3Kδ的表达严重局限于血细胞和淋巴系组织中，缺失其的小鼠中观察到了淋巴细胞的显著的活化抑制。公知淋巴细胞的活化与免疫・炎症有密切的关系，选择性抑制PI3Kδ的化合物有可能成为兼具强效的淋巴细胞的活化抑制作用与安全性的免疫・炎症抑制剂。
白介素2（IL-2）是主要由活化T细胞产生的一种细胞因子。IL-2通过作为其受体的IL-2受体来诱导淋巴细胞的增殖和活化。IL-2在免疫系统的活化信号传导中是非常重要的分子，其产生抑制剂（例如他克莫司和环孢霉素A）在临床上作为免疫抑制剂使用。另外巴利昔单抗（Basiliximab）和达利珠单抗（Daclizumab）之类的抗IL-2受体单克隆抗体在临床上也作为免疫抑制剂使用。
B细胞是与T细胞并列的淋巴细胞的主要亚类之一，是形成体液免疫的主体的细胞。已知体液免疫在病原菌等的感染防御中发挥极其重要的作用，但在内风湿关节炎等自身免疫疾病中，发生体液免疫的异常活化，其与病况形成具有密切关系。实际上，作为抗CD20抗体的利妥昔单抗（Rituximab）在临床上用作内风湿关节炎的治疗药。
作为具有PI3K抑制作用的化合物，分别报道有例如：下述式（A-1）（专利文献1）、式（A-2）（专利文献2）、式（A-3）（专利文献3）、式（B-1）（专利文献4）、式（B-2）（专利文献5）、式（B-3）（专利文献6）、式（C）（专利文献7）、式（D-1）（专利文献8）、式（D-2）（专利文献9）、式（E-1）（专利文献10）、式（E-2）（专利文献11）、式（E-3）（专利文献12）、式（F）（专利文献13）、式（G）（专利文献14）、式（H）（专利文献15和非专利文献1）、式（J）（专利文献16）、式（K）（专利文献17）的化合物。但是，后述本申请发明的式（I）的化合物与式（A-1）至式(E-3)、式(H)和式（K）的化合物在式（I）的基团R1上结构不同。与式（F）和式（G）的化合物在具有苯并咪唑基-1-基方面结构不同。作为式（J）的基团R2，公开有杂芳基，但没有具体公开苯并咪唑基-1-基，专利文献16中并未公开本申请发明的式（I）的化合物。另外，各文献均没有关于PI3Kδ选择性抑制作用的记载。
[化1]
（前述式（A-1）至式（E-3）中的R2表示二氟甲基等。式（F）中的R1与R2成为一体并与所键合的N一起形成无取代或取代的吗啉代基，X表示键等，R3表示无取代或取代的吲哚基。式（G）中的R2表示在5位或6位取代的吲哚-4-基。式（H）中的R3表示二氟甲基等，R6表示可被取代的吗啉代基等。式（J）中的Y1与Y2表示N、CH等，X表示NR4CR6R7等，R1表示杂环基等，R2表示杂芳基等。式（K）中的X、Y和Z表示N或CH，其中X、Y和Z中的至少2个表示N，R1表示杂芳基等，R2表示杂环基等，Q表示键或氮杂环丁烯-4-氨基等，T表示-C(O)-、-C(=S)-或-S(O)2-，R5表示卤素或-O-S(O)2-R7。其它符号参照该公报）。
以下的式（L-1）（专利文献18）、式（L-2）（专利文献19）、式（L-3）（专利文献20）、式（L-4）（专利文献21）、式（L-5）（专利文献22）的化合物被报道具有抗肿瘤活性。另外，非专利文献2中式（M）的仲胺化合物具有Lck抑制作用和IL-2产生抑制作用，暗示可用于自身免疫疾病和脏器移植中的排斥反应。但是，本申请发明的式（I）的化合物在必须具有二氟甲基这一点上，与式（L-1）、式（L-2）和式（M）的化合物结构不同。与式(L-3)和式（L-5）的化合物在式（I）的基团R1上结构不同。另外，与式（L-4）的化合物在苯并咪唑环上的取代基方面结构不同。进一步地，全部文献均没有关于PI3Kδ选择性抑制作用的记载。
[化2]
（前述式（L-1）的X、Y均表示N，或者任一者表示N且另一者表示CR7，R6表示H或C1-6烷基，式（L-2）的X、Y均表示N，或任一者表示N且另一者表示CR3，R1表示吗啉代基等，式（L-3）的X表示N或CH，R1表示CHnF3-n(n为1或2)，R2表示可被取代的吗啉代等，式（L-4）的X表示N或CH，R1表示卤素或羟基。式（L-5）的X表示N或CH，R1表示可被1～4个C1-6烷基取代的吗啉代基，Y表示C1-6烷基。式（M）的R1表示吗啉代基等。其它符号参照该公报）。
另外，作为PI3Kδ选择性抑制剂，还报道有喹唑啉-4-酮衍生物（专利文献23～25），显示了对炎症、免疫疾病、血液肿瘤（白血病等）的有用性。作为其它PI3Kδ选择性抑制剂，还报道有噻唑基脲衍生物（专利文献26），显示了对炎症、免疫疾病等的有用性。
进而，作为本申请发明人的在先发明的涉及具有PI3Kδ选择性抑制作用的三嗪或嘧啶衍生物的发明是在本申请的优先权主张日之后公开的（专利文献27）。本申请发明的化合物与该在先申请公开的化合物在式（I）的基团R1上结构不同。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2008/032027号小册子
专利文献2：国际公开第2008/032077号小册子
专利文献3：国际公开第2008/032086号小册子
专利文献4：国际公开第2008/032028号小册子
专利文献5：国际公开第2008/032036号小册子
专利文献6：国际公开第2008/032041号小册子
专利文献7：国际公开第2008/032033号小册子
专利文献8：国际公开第2008/032060号小册子
专利文献9：国际公开第2008/032064号小册子
专利文献10：国际公开第2008/032072号小册子
专利文献11：国际公开第2008/032089号小册子
专利文献12：国际公开第2008/032091号小册子
专利文献13：国际公开第2007/042810号小册子
专利文献14：国际公开第2008/125839号小册子
专利文献15：欧州专利申请公开第1864665号说明书
专利文献16：国际公开第2009/007751号小册子
专利文献17：国际公开第2009/120094号小册子
专利文献18：欧州专利申请公开第1020462号说明书
专利文献19：国际公开第00/43385号小册子
专利文献20：欧州专利申请公开第1389617号说明书
专利文献21：欧州专利申请公开第1557415号说明书
专利文献22：欧州专利申请公开第1741714号说明书
专利文献23：国际公开第01/81346号小册子
专利文献24：国际公开第03/035075号小册子
专利文献25：国际公开第2005/113556号小册子
专利文献26：国际公开第2008/000421号小册子
专利文献27：国际公开第2010/092962号小册子
非专利文献
非专利文献1：Journal of the National Cancer Institute、2006年、第98卷、p.545-556
非专利文献2：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2006年、第16卷、p.5973-5977。
发明内容
发明要解决的技术问题
提供药物组合物，例如，具有PI3Kδ抑制作用的药物组合物，特别是各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病和血液肿瘤的预防和/或治疗用药物组合物，以及可用作该药物组合物的有效成分的杂环化合物。
用于解决技术问题的手段
本发明人对PI3Kδ选择性抑制作用和/或IL-2产生抑制作用和/或B细胞增殖抑制作用（包括活化抑制作用）进行了深入研究，结果发现新型三嗪或嘧啶衍生物具有优异的PI3Kδ选择性抑制作用和/或IL-2产生抑制作用和/或B细胞增殖抑制作用（包括活化抑制作用），可作为各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病和血液肿瘤的预防和/或治疗剂，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式（I）的化合物或其盐、以及含有该化合物或其盐和赋形剂的药物组合物。
[化3]
式中，
A1、A2和A3相同或相互不同，为CH或N，其中A1至A3中的至少2个为N，
B相同或相互不同，为CR3或N，其中4个B中的至少3个为CR3，
R1为-NH-低级亚烷基-C(O)-OH或-L1-L2-Y，
R2相同或相互不同，为卤素、-OH、-O-低级烷基、-CN、或可被选自由卤素、-OH、-O-低级烷基和-CN构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基，
n为0至8的整数，
R3相同或相互不同，为H、-O-低级烷基、氰基、-N(R4)2、-C(O)-OH、-C(O)-O-低级烷基、-C(O)-N(R4)2、或可被选自由-OH、-O-低级烷基、-N(R4)2、-C(O)-OH、-C(O)-O-低级烷基、-C(O)-N(R4)2和卤素构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基，
R4相同或相互不同，为H、或可被选自由-OH、-O-低级烷基、-CN、卤素、环烷基和苯基构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基，
L1为-低级亚炔基-、-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-、-O-、-S-或-S(O)m-，
m相同或相互不同，为1或2，
L2为键、-ALK-X2-、-ALK-NR6-C(O)-、-ALK-NR6-C(O)-O-ALK-、-ALK-S(O)m-X1-或-ALK-C(O)-X2-，
ALK相同或相互不同，为可被选自由-OH、-O-低级烷基、-CN、卤素、环烷基和苯基构成的组中的1种以上的取代基取代的低级亚烷基，
X1为键、-NR6-或-NR6-ALK-，
X2相同或相互不同，为键、-NR6-、-NR6-ALK-、-O-、-S-、-NR6-ALK-O-、-NR6-ALK-C(O)-NR6-或-NR6-ALK-C(O)-，
R5相同或相互不同，为-R4、低级烯基或环烷基，
R6相同或相互不同，为H、环烷基、苯基、可被低级烷基取代的非芳香族杂环、或可被选自由-OH、-O-低级烷基、-CN、卤素、-N(R4)2、环烷基、苯基和非芳香族杂环构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基，
Y为可被选自由-OH、-O-低级烷基、-N(低级烷基)2和-C(O)-N(低级烷基)2构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基、可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的环烷基、可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的芳基、可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的芳香族杂环或可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的非芳香族杂环，
D1组为
（1）卤素，
（2）-O-R8，
（3）-S-R8，
（4）-CN，
（5）-NO2，
（6）-NR4R7，这里，R7为-R8、-C(O)-R8、-C(O)-C(O)-N(R8)2、-C(O)-O-R8和-S(O)2-R8，
（7）-C(O)-R8，
（8）-S(O)2-R8和-S(O)2-N(R8)2，
（9）-C(O)-O-R8，
（10）-C(O)-N(R8)2，
（11）-C(O)-C(O)-N(R8)2，
（12）-O-C(O)-R8、-O-C(O)-NH-C(=NH)-NH2和-O-C(O)-N(R8)2，
（13）-L3-环烷基、-L3-芳基、-L3-芳香族杂环、和-L3-非芳香族杂环，这里，环烷基、芳基、芳香族杂环和非芳香族杂环各自可以被选自由下述构成的组中的1种以上的取代基取代：可被选自由-O-R6、-CN、卤素、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、-S(O)2-低级烷基、环烷基、苯基和非芳香族杂环构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基；氧代；可被选自由低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-CN和卤素构成的组中的1种以上的取代基取代的环烷基、芳基、芳香族杂环和非芳香族杂环；和前述（1）至（12）所述的取代基，
（14）氧代，和
（15）可被选自由上述(1)～（14）所述的取代基构成的组中的1种以上的取代基各自取代的低级烷基、-O-低级烷基和低级烯基，
L3相同或相互不同-，为键、-O-、-S-、-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-、-C(O)-NR5-、-S(O)m-、-ALK-、-O-ALK-、-ALK-O-、-O-ALK-O-、-S-ALK-、-ALK-S-、-ALK-S(O)m-、-S(O)m-ALK-、-NR5-ALK-、-ALK-NR5-、-C(O)-NR5-ALK-、-C(O)-NR5-ALK-C(O)-、-C(O)-NR5-ALK-O-ALK-、-NR5-C(O)-ALK-、-NR5-C(O)-ALK-C(O)-、-NR5-C(O)-ALK-O-ALK-、-ALK-C(O)-NR5-、-ALK-NR5-C(O)-、-C(O)-O-、-ALK-C(O)-O-、-C(O)-O-ALK-、-C(O)-ALK-、-ALK-C(O)-、-NR5-C(O)-ALK-NR5-或-C(O)-，
R8相同或相互不同，为H；可被选自由低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-CN和卤素构成的组中的1种以上的取代基各自取代的环烷基、苯基、吡啶基或非芳香族杂环；-R9或-ALK-L4-R9，这里，R9为可被选自由-O-R6、-S-R6、-CN、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、-环烷基、苯基和非芳香族杂环构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基，
L4为-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-、-NR5-C(O)-O-、-O-、-S-或-S(O)m-，
其中在R1为下述式（II），B全部为CH，W为NH或O，B1为键或低级亚烷基，并且，B2为键或低级亚烷基的情形中，
[化4]
R10为-C(O)-(被-NH-C(O)-O-低级烷基取代的低级亚烷基)-S-低级烷基、-C(O)-非芳香族杂环、-C(O)-低级亚烷基-NH-低级亚烷基-(可被-OH取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-NH-(可被选自由低级烷基和-OH构成的组中的基团取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-NH-非芳香族杂环、-C(O)-低级亚烷基-NH-(被-OH取代的低级烷基)或-C(O)-(被选自由-NH2、-N(低级烷基)2和-NH-C(O)-O-低级烷基构成的组中的1种以上的取代基取代的环烷基)，
或者，R4和R10与它们所键合的N一起，形成含有1～4个选自O、S和N中的杂原子的4～8元的单环杂环基，并且被至少1种选自D2组中的取代基所取代，
这里，D2组为
(a)-O-(被选自由-O-R6、-S-R6、-CN、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、环烷基和非芳香族杂环构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基)、-O-(可被选自由低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-CN和卤素构成的组中的1种以上的取代基各自取代的环烷基、苯基、吡啶基或非芳香族杂环)、和-O-ALK-L4-R9，
(b)-SR8，
(c)-NO2，
(d)-NR11R7，这里，R7为-R8、-C(O)-R8、-C(O)-C(O)-N(R8)2、-C(O)-O-R8和-S(O)2-R8，R11为被选自由-OH、-O-低级烷基、-CN、卤素、环烷基和苯基构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基，
(e)-C(O)-R8，
(f)-S(O)2-R8和-S(O)2-N(R8)2，
(g)-C(O)-O-(被选自由-O-R6、-S-R6、-CN、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、环烷基、苯基和非芳香族杂环构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基)、-C(O)-O-(可被选自由低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-CN和卤素构成的组中的1种以上的取代基各自取代的环烷基、苯基、吡啶基或非芳香族杂环)、和-C(O)O-ALK-L4-R9，
(h)-C(O)-N(R8)2，
(i)-C(O)-C(O)-N(R8)2，
(j)-O-C(O)-(被选自由-O-R6、-S-R6、-CN、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、环烷基、苯基和非芳香族杂环构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基)、-O-C(O)-(可被选自由低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-CN和卤素构成的组中的1种以上的取代基各自取代的环烷基、苯基、吡啶基或非芳香族杂环)、-O-C(O)-ALK-L4-R9、-O-C(O)-NH-C(=NH)-NH2和-O-C(O)-N(R8)2，
(k)被选自由-CN、-N(R6)2、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)2、-N(R6)-C(O)-O-R6、-S(O)2-低级烷基、环烷基和苯基构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基，
(l)可被选自由低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-CN和卤素构成的组中的1种以上的取代基取代的环烷基，
(m)可被选自由低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-CN和卤素构成的组中的1种以上的取代基取代的芳基，
(n)被选自由低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-CN和卤素构成的组中的1种以上的取代基取代的芳香族杂环，和
(o)被选自由低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-CN和卤素构成的组中的1种以上的取代基取代的非芳香族杂环。
应予说明，若无特别记载，则本说明书的化学式中的符号在其它化学式中使用时，相同的符号表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式（I）的化合物或其盐作为有效成分的各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病和血液肿瘤的预防用和/或治疗用药物组合物。应予说明，该药物组合物包括含有式（I）的化合物或其盐的各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病和血液肿瘤的预防剂和/或治疗剂。作为某方式，为肾、肝脏和心脏移植中的排斥反应的预防剂和/或治疗剂。作为其它方式，为慢性排斥和急性排斥的预防剂和/或治疗剂。进而作为其它方式，为抗体相关型排斥的预防剂和/或治疗剂。
另外，本发明还涉及用于制造各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病和血液肿瘤的预防用和/或治疗用药物组合物的式（I）的化合物或其盐的用途，和用于各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病和血液肿瘤的预防和/或治疗的式（I）的化合物或其盐的用途，用于各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病和血液肿瘤的预防用和/或治疗的式（I）的化合物或其盐，以及包括向对象给予有效量的式（I）的化合物或其盐的各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病和血液肿瘤的预防或治疗方法。应予说明，“对象”是指需要该预防或治疗的人或其它哺乳动物，作为某方式，是指需要该预防或治疗的人。
另外，本发明涉及含有式（I）的化合物或其盐的PI3Kδ选择性抑制剂和/或IL-2产生抑制剂和/或B细胞增殖抑制剂。
发明效果
式（I）的化合物具有PI3Kδ选择性抑制作用、和/或IL-2产生抑制作用和/或B细胞增殖抑制作用（包括活化抑制作用），因此可以作为各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病、和血液肿瘤的预防或治疗剂使用。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
“低级烷基”是指直链或支链状的碳原子数为1至6（以后缩写为C1-6）的烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为其它方式，为C1-4烷基，进而作为其它方式，为甲基、乙基、叔丁基，作为更进一步的其它方式，为甲基。
“低级烯基”是指直链或支链状的C2-6的烯基，例如为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基等。作为其它方式，为C2-4烯基，进而作为其它方式，为丙烯基。
“低级亚烷基”是指将上述“低级烷基”的任意1个氢原子除去而形成的二价基团。所以，“C1-6亚烷基”是指直链或支链状的碳原子数1～6的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、乙基亚甲基、甲基亚乙基、二甲基亚乙基、乙基亚乙基等，作为其它方式，为亚甲基、亚乙基，作为进一步其它方式，为亚甲基。
“低级亚烯基”是指直链或支链状的C2-6的亚烯基，例如为亚乙烯基（vinylene）、乙叉基（ethylidene）、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、1,3-亚丁二烯基、1,3-亚戊二烯基等。作为其它方式，为C2-4亚烯基，作为进一步其它的方式，为亚丙烯基。
“低级亚炔基”是指直链或支链状的C2-6的亚炔基，例如为亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基、1,3-亚丁二炔基、1,3-亚戊二炔基等。作为其它方式，为C2-4亚炔基，作为进一步其它的方式，为亚丙炔基。
“卤素”是指F、Cl、Br、I。作为其它方式，为F，作为进一步其它的方式，为Cl。
“环烷基”是指C3-10的饱和烃环基，可具有交联，可与非芳香族杂环基形成螺环。具体地，例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己烯基、环辛基、二环[3.3.0]辛烷、六氢-1’H-螺-1,3-二噁烷-2,2’-并环戊二烯、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基、氮杂螺[5.5]十一烷基、八氢环戊二烯并[c]吡咯、茚满基等。作为其它方式，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、八氢并环戊二烯、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基，作为进一步其它的方式，为C3-8环烷基，作为进一步其它的方式，为C3-6环烷基，作为进一步其它的方式，为环己基，作为进一步其它的方式，为八氢并环戊二烯，作为更进一步其它的方式，为金刚烷基。
“芳基”是指C6-14的单环至三环式芳香族烃环基。例如为苯基、萘基等。作为其它的方式，为苯基。
“芳香族杂环”是指含有选自O、N和S中的1种以上的杂原子作为环构成原子的、环元数为5至6的芳香族杂环，该芳香族杂环可以与苯环或芳香族杂环稠合。可举出例如：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、二苯并[b,d]呋喃基、二苯并[b,d]噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基(チエノピラジル)、1,4-苯并二噁英2-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基等。作为其它的方式，为咪唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基。
“非芳香族杂环”是指含有选自O、N和S中的1种以上的杂原子作为环构成原子的、环元数4至8的非芳香族杂环，一部分的键可以不饱和，可具有交联，该非芳香族杂环可以与苯环或芳香族杂环稠合。另外，作为环构成原子的硫原子可以被氧化。可举出例如：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、奎宁环基、1,1-二氧化硫代吗啉基(1,1-ジオキシドチオモルホリニル)、四氢吡啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、四氢硫代吡喃基、四氢异喹啉基、噁唑烷基、托品烷、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氢-1,7-萘二基(ナフタリジル)、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基(ベンゾオキサジニル)、1,3-苯并二氧杂环戊烷基、色烯基、1,4-苯并噻嗪基、4,5-二氢-1,3-噻唑基等。作为其它方式，为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环庚烷基，作为进一步其它的方式，为吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、氮杂环庚烷基，作为进一步其它的方式，为哌啶基，作为更进一步其它的方式，为吡咯烷基。
“环状氨基”是指上述“非芳香族杂环”中具有氮原子的基团，是该氮原子上具有键合键的非芳香族杂环基，可以形成螺环。可举出例如：吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、哌嗪-1-基、1,3-噁唑烷-2-酮、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷等。作为其它方式，为吡咯烷-1-基。
应予说明，“R10和R4与它们所键合的N一起，形成含有1～4个选自O、S和N中的杂原子的4～8元的单环杂环基”中的单环杂环基是指前述“芳香族杂环”以及“环状氨基”中的、含有1～4个选自O、S和N中的杂原子的4～8元的单环基。
本说明书中，“可被......取代”是指无取代或具有1至5个取代基。作为某方式，为无取代或具有1至3个取代基，作为其它方式，为无取代或具有1个取代基，作为进一步其它的方式，为无取代。应予说明，具有多个取代基时，这些取代基可以相同或相互不同。
作为某方式，D1组为：
（1）卤素，
（2）-OH，
（3）-O-低级烷基，
（4）-CN，
（5）-NO2，
（6）-NR4aR7，这里，R4a为H或低级烷基，R7为可被选自由卤素、-OH、-O-低级烷基和芳基构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-低级亚烷基-N(低级烷基)2、低级烯基、-C(O)-低级亚烷基-NH-(被环烷基取代的低级烷基)、-C(O)-低级亚烷基-NH-(可被低级烷基取代的环烷基)、-C(O)O-低级烷基或H，
（7）-C(O)-低级烷基，
（8）-C(O)-低级亚烷基-N(R4)2，
（9）-C(O)O-低级烷基，
（10）-C(O)OH，
（11）-C(O)-N(R4)2，
（12）-O-C(O)-NH-C(=NH)-NH2，
（13）-L5-环烷基、-L5-芳基、-L5-芳香族杂环、和-L5-非芳香族杂环，这里，环烷基、芳基、芳香族杂环和非芳香族杂环各自可被选自由下述构成的组中的1种以上的取代基取代：可被选自由-OH、卤素、-O-低级烷基和非芳香族杂环构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-NH2、卤素、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-低级烷基、氧代、-NH-S(O)2-低级烷基、-NH-S(O)2-环烷基、-NH-C(O)-低级烷基、-NR4-C(O)-O-(可被-OH取代的低级烷基)、-S(O)2-低级烷基、-NH-(可被-OH取代的低级烷基)、可被-OH取代的环烷基以及非芳香族杂环，这里，L5相同或相互不同，为键、-O-、-低级亚烷基、-O-低级亚烷基、-O-低级亚烷基-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-低级亚烷基-或-C(O)-，
作为其它的方式，环烷基可被选自由下述构成的组中的1种以上的取代基取代：可被选自由卤素、-OH和-O-低级烷基构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、-NH-低级烷基-OH、-NH2、-NH-C(O)-O-低级烷基、-NH-低级烷基以及-C(O)-O-低级烷基；芳基可被选自由低级烷基、卤素、-O-低级烷基和-C(O)-O-低级烷基构成的组中的1种以上的取代基取代；芳香族杂环可被选自由低级烷基和-NH2构成的组中的1种以上的取代基取代；进一步地，非芳香族杂环可以被选自由下述构成的组中的1种以上的取代基取代：可被选自由-OH、卤素、-O-低级烷基和非芳香族杂环构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基、-NH2、卤素、-C(O)-O-低级烷基、-C(O)-低级烷基、氧代、-NH-S(O)2-低级烷基、-NH-S(O)2-环烷基、-NH-C(O)-低级烷基、-NR4-C(O)-O-(可被-OH取代的低级烷基)、-S(O)2-低级烷基、-NH-(被-OH取代的低级烷基)、可被-OH取代的环烷基以及非芳香族杂环，
（14）氧代，和
（15）可被选自由上述(1)～（14）所述的取代基构成的组中的1种以上的取代基各自取代的低级烷基、-O-低级烷基和低级烯基。
作为其它的方式，D1组为：
（1）卤素，
（2）-OH，
（3）-O-低级烷基，
（4）-NR4aR7，这里，R4a为H或低级烷基，R7为可被-OH取代的低级烷基、-C(O)-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-C(O)-低级亚烷基-NH-(被环烷基取代的低级烷基)、-C(O)-(被-NH2取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-NH-四氢吡喃、-C(O)-低级亚烷基-N(低级烷基)-(可被低级烷基取代的环烷基)或-C(O)-低级亚烷基-NH-(可被低级烷基取代的环烷基)，
（5）-C(O)-低级亚烷基-N(R4)2，
（6）-C(O)O-低级烷基，
（7）-L5-(可被选自由低级烷基、卤素和-O-低级烷基构成的组中的1种以上的取代基取代的芳基)，
（8）-L5-(可被选自由低级烷基、-NH-C(O)-O-低级烷基、-NH-C(O)-低级烷基、-C(O)-O-低级烷基、-C(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、氧代和-NH-低级烷基构成的组中的1种以上的取代基取代的非芳香族杂环)，
（9）-L5-(可被选自由下述构成的组中1种以上的取代基取代的环烷基：可被选自由卤素和-OH构成的组中的1种以上的基团取代的低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基和-C(O)O-低级烷基)，和
（10）可被选自由上述(1)～（9）所述的取代基构成的组中的1种以上的取代基各自取代的低级烷基。
进一步地作为其它方式，D1组为：
（1）-OH，
（2）-O-低级烷基，
（3）-NR4aR7，这里，R4a为H或低级烷基，R7为可被-OH取代的低级烷基、-C(O)-(被-NH2取代的环烷基)、-C(O)-低级亚烷基-NH-四氢吡喃、-C(O)-低级亚烷基-N(低级烷基)-(可被低级烷基取代的环烷基)或-C(O)-低级亚烷基-NH-(可被低级烷基取代的环烷基)，
（4）-L5a-(可被选自由低级烷基、-NH-C(O)-O-低级烷基、-NH-C(O)-低级烷基、-C(O)-O-低级烷基、-C(O)-低级烷基和氧代构成的组中的1种以上的取代基取代的非芳香族杂环)，这里，L5a为键、-C(O)-低级亚烷基-或-C(O)-，和
（5）-L5b-(可被选自由下述构成的组中的1种以上的取代基取代的环烷基：可被-OH取代的低级烷基、卤素、-OH和-O-低级烷基)，这里，L5b为键或-C(O)-。
另外进一步地作为其它方式，D1组为：
（1）-L5a-(可被选自由低级烷基、-NH-C(O)-O-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-低级烷基和氧代构成的组中的1种以上的取代基取代的非芳香族杂环)，这里，L5a为键、-C(O)-低级亚烷基-或-C(O)-，和
（2）-C(O)-(可被选自由下述构成的组中的1种以上的取代基取代的环烷基：可被-OH取代的低级烷基、-OH和-O-低级烷基)。
本发明的式（I）的化合物的某方式示于以下。
（1）作为A1、A2和A3的某方式，A1、A2和A3的任一者为CH。作为其它的方式，A1和A3为N、A2为CH。进一步作为其它方式，A2和A3为N、A1为CH。
（2）作为B的某方式，全部的B为CR3，这里，R3为H、可被卤素取代的低级烷基或-O-低级烷基。作为其它的方式，R3为H或低级烷基。进一步作为其它方式，R3为低级烷基，另外进一步作为其它方式，R3为H。进一步作为其它方式，B的一个为N、其它为CH。另外进一步作为其它方式，全部的B为CH。
（3）作为R1的某方式，R1为-L1-L2-Y。
（4）作为L1的某方式，L1为-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-或-O-。作为其它方式，L1为-NH-、-N(低级烷基)-或-O-。进一步作为其它方式，为-NH-或-O-。进一步作为其它方式，为-NH-。另外进一步作为其它方式，为-O-。
（5）作为L2的某方式，为键、-ALK-、-ALK-S-、-ALK-S(O)m-X1-或-ALK-C(O)-X2-，这里，X1为键或-NR6-，X2为键、-NR6-、-NR6-ALK-或-O-，ALK为低级亚烷基，R6为H或低级烷基。作为其它方式，L2为键、低级亚烷基或-低级亚烷基-C(O)NH-。进一步作为其它方式，为键或低级亚烷基。进一步作为其它方式，为键。进一步作为其它方式，为低级亚烷基。另外进一步作为其它方式，为亚甲基。
（6）作为Y的某方式，为可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的环烷基、可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的芳基、可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的芳香族杂环或可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的非芳香族杂环。作为其它方式，为可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的环烷基或可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的非芳香族杂环。进一步作为其它方式，为可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的环烷基。进一步作为其它方式，为可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的非芳香族杂环。进一步作为其它方式，为环己基或环状氨基。进一步作为其它方式，为环己基。进一步作为其它方式，为环状氨基。进一步作为其它方式，为哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基。另外进一步作为其它方式，为吡咯烷基或氮杂环丁烷基。
（7）作为n的某方式，为0或1至2的整数。作为其它方式，为0。
（8）作为R2的某方式，为相同或相互不同地可被卤素取代的低级烷基。
（9）作为上述（1）至（8）中所述方式的二种以上的组合的化合物或其盐。
本发明中，如上述（9）中所述，还包括作为上述（1）至（8）中所述方式的二种以上的组合的化合物或其盐，作为其具体例，还可举出以下的方式。
（10）化合物或其盐，其中，R1为-NH-低级亚烷基-C(O)-OH或-L1-L2-Y，L1为-低级亚炔基-、-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-、-O-、-S-或-S(O)m-，m为1或2，L2为键、-ALK-X2-、-ALK-NR6-C(O)-、-ALK-NR6-C(O)-O-ALK-、-ALK-S(O)m-X1-或-ALK-C(O)-X2-，ALK相同或相互不同，为可被选自由-OH、-O-低级烷基、-CN、卤素和环烷基构成的组中的1种以上的取代基取代的低级亚烷基，X1为键、-NR6-或-NR6-ALK-，X2相同或相互不同，为键、-NR6-、-NR6-ALK-、-O-、-S-、-NR6-ALK-O-、-NR6-ALK-C(O)-NR6-或-NR6-ALK-C(O)-，R4相同或相互不同，为H、或可被选自由-OH、-O-低级烷基、-CN、卤素和环烷基构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基，R5相同或相互不同，为-R4、低级烯基或环烷基，R6相同或相互不同，为H、环烷基、可被低级烷基取代的非芳香族杂环、或可被选自由-OH、-O-低级烷基、-CN、卤素、-N(R4)2、环烷基和非芳香族杂环构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基，Y为可被选自由-OH、-O-低级烷基、-N(低级烷基)2和-C(O)-N(低级烷基)2构成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基、可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的环烷基或可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的非芳香族杂环，其中，L2为-ALK-X2a-、-ALK-NR6-C(O)-、-ALK-NR6-C(O)-O-ALK-、-ALK-S(O)m-X1-或-ALK-C(O)-X2-，这里，X2a为-NR6-、-NR6-ALK-、-O-、-S-、-NR6-ALK-O-、-NR6-ALK-C(O)-NR6-或-NR6-ALK-C(O)-时，Y进一步可以为可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的芳基或可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的芳香族杂环。
（11）（10）所述的化合物或其盐，其中，R1为-L1-L2-Y，L1为-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-或-O-，这里R5为H或低级烷基，L2为键、-ALK-、-ALK-S-、-ALK-S(O)m-X1-或-ALK-C(O)-X2-，这里X1为键或-NR6-，X2为键、-NR6-、-NR6-ALK-或-O-，ALK为低级亚烷基，R6为H或低级烷基，Y为可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的环烷基或可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的非芳香族杂环。
（12）（11）所述的化合物或其盐，其中，-L1-L2-为-NH-或-O-。
（13）（12）所述的化合物或其盐，其中，B全部为CH，n为0。
（14）（13）所述的化合物或其盐，其中，A1和A3为N，A2为CH。
（15）（13）所述的化合物或其盐，其中，A2和A3为N，A1为CH。
作为式(I)的化合物或其盐中所包含的具体化合物的实例，可举出以下的化合物。
{(3S)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、
{(3R)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、
{(3R)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯、
[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基][(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮、
[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基](四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮、
{(3S)-1-[反式-4-({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}氨基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、
{(3R)-1-[反式-4-({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}氨基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、
{(3R)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、
1-[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-(四氢呋喃-2-基)乙酮、
1-[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮、
1-[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-(四氢呋喃-2-基)乙酮、
4-{[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-1-甲酸甲酯、
[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)吡咯烷-1-基](四氢呋喃-3-基)甲酮、
4-{[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-1-甲基吡咯烷-2-酮、
2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]乙酮、
[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基](四氢呋喃-3-基)甲酮、
4-{[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-1-甲基吡咯烷-2-酮、
1-[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-(哌啶-1-基)乙酮、
(5S)-5-{[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}吡咯烷-2-酮、
(5S)-5-{[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}吡咯烷-2-酮、
2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮、
[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)氮杂环丁烷-1-基](四氢呋喃-3-基)甲酮、
4-{[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1-甲基吡咯烷-2-酮、
[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基][顺式-4-(羟甲基)环己基]甲酮、
[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基][反式-4-(羟甲基)环己基]甲酮、和它们的盐。
式（I）的化合物中可以根据取代基的种类而存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，式（I）化合物有时仅记载了异构体的一个方式，但本发明还包含其以外的异构体，也包含异构体的分离物，或它们的混合物。
另外，还存在式（I）的化合物中具有不对称碳原子或轴不对称的情形，可存在基于它们的光学异构体。本发明还包括式（I）的化合物的光学异构体的分离物、或者它们的混合物。
进一步地，本发明还包括式（I）的化合物的制药学上可接受的前药。制药学上可接受的前药是指具有可通过溶剂分解或在生理学的条件下转换为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可举出例如，Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)或《医薬品の開発》（廣川書店、1990年）第7卷　分子设计163-198中记载的基团。
另外，式（I）的化合物取决于取代基的种类而存在形成酸加成盐或与碱的盐的情形，该盐只要是制药学上可接受的盐则包含在本发明中。具体地，可举出：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲基胺、乙基胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐，与乙酰亮氨酸等各种氨基酸和氨基酸衍生物的盐、或铵盐等。
进而，本发明还包含式（I）的化合物及其制药学上可接受的盐的各种水合物或溶剂合物、以及结晶多晶形的物质。另外，本发明还包含各种经放射性或非放射性同位素标记的化合物。
“PI3Kδ选择性抑制剂”意指PI3Kδ的抑制活性与PI3Kα的抑制活性相比，就IC50值而言，显示10倍以上、作为其它方式显示30倍以上、进一步作为其它方式显示100倍以上的强效活性的抑制剂。
（制造方法）
式（I）的化合物及其制药学上可接受的盐可以利用基于其基本骨架或取代基的种类的特征，应用各种公知的合成方法来制造。此时，根据官能团的种类，将该官能团在从原料至中间体的阶段置换为适当的保护基（可容易地转化为该官能团的基团）有时在制造技术上有效。这样的官能团例如为氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基，可举出例如格林(Greene)和伍斯(Wuts)著，《Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）》中记载的保护基等，可以根据它们的反应条件适宜选择。这种方法中，导入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此可以得到所期望的化合物。
另外，式（I）的化合物的前药可以与上述保护基相同地，在原料至中间体的阶段导入特定的基团，或者使用所得式（I）的化合物，进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员所公知的方法来进行。
以下，对式（I）的化合物的代表性制造方法进行说明。各制法还可以参照该说明中所附的参考文献来进行。应予说明，各发明的制造方法并不限定于以下所示的例子。
（第1制法）
[化5]
（式中，X表示离去基团，R21表示-NH-低级亚烷基-C(O)-OH或-L1-L2-Y，L1表示-NR5-、-NR5-S(O)2-、-NR5-C(O)-、-O-、-S-或-S(O)m-。以下相同。）
本发明化合物（I-1）可以通过化合物（1）与例如-L1-L2-Y的IPSO取代反应来得到。
作为离去基团X，可举出卤素、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基等。
本反应如下进行：当量或使一方过量地使用化合物（1）与例如化合物-L1-L2-Y，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中、或在无溶剂下，从冷却下至加热回流下，优选从0℃至100℃，搅拌通常0.1小时～5天。作为这里使用的溶剂的例子，没有特别限定，可举出：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈和它们的混合物。在三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等有机碱，或碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应，在使反应顺利进行方面有时有利。将反应混合物通过微波照射进行加热在使反应顺利进行方面有时有利。
〔文献〕
S. R. Sandler和W. Karo著，《Organic Functional Group Preparations》、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会编，“第5版　実験化学講座（第14卷）”，丸善，2005年。
（第2制法）
[化6]
式（I-2）的化合物可以通过化合物（2）与化合物（3）的反应得到。反应条件与第1制法相同。
（第3制法）
[化7]
（式中，L12表示-低级亚炔基。）
本发明化合物（I-3）可以通过化合物（4）与端炔衍生物的Sonogashira偶联反应得到。
作为离去基团X，可举出卤素等。
本反应如下进行：当量或使一方过量地使用化合物（4）与端炔衍生物，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中，在碱和钯催化剂的存在下，在室温～加热回流下，搅拌通常0.1小时～5天。本反应优选在惰性气体气氛下进行。作为这里使用的溶剂的例子，没有特别限定，可举出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、和它们的混合溶剂。作为碱，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、或氢氧化钾等无机碱。作为钯催化剂，优选四（三苯基膦）钯、二氯双（三苯基膦）钯、氯化钯-1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁等。另外，将反应混合物通过微波照射进行加热在使反应顺利进行方面有时有利。
〔文献〕
A. d. Meijere和F. Diederich编、《Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions》，第1版，VCH Publishers Inc.、1997年
日本化学会编《実験化学講座(第5版)》13卷(2005年)(丸善)。
式（I）的化合物中的R1上的各取代基，可通过以式（I）的化合物为原料，使用后述实施例记载的反应、对本领域技术人员显而易见的反应、或它们的变型，由此容易地转换为其它官能团。例如，可以任意地组合O-烷基化、N-烷基化、氧化、还原、还原烷基化、环化、水解、酰胺化、酰基化、脱保护、环氧化等本领域技术人员通常可采用的步骤来进行。
（原料化合物的制造）
上述制造方法中的原料化合物可以使用例如下述方法、后述制造例中记载的方法、公知的方法、或者它们的变型来制造。
（原料合成1）
[化8]
本制法是制造化合物（9）的方法，该化合物（9）是作为第一制法的原料化合物的（1）中，X为-S(O)m-甲基的化合物。
化合物（7）可通过化合物（5）与化合物（6）的反应得到。
反应条件与第1制法相同。
化合物（8）可通过化合物（7）与化合物（3）的反应得到。
反应条件与第1制法相同。
化合物（9）可通过化合物（8）的氧化反应得到。
本反应可以如下进行：当量或使一方过量地使用化合物(9)，在冷却下至加热下进行。作为溶剂，可以将芳香族烃类、卤代烃类等溶剂单独、或2种以上混合使用。作为氧化剂，可举出间氯过氧苯甲酸、过乙酸、过氧化氢水等。
（原料合成2）
[化9]
本制法是制造化合物（13）的方法，该化合物（13）是作为第二制法的原料化合物的（2）中，X为-S(O)m-甲基、R1为R21的化合物。
化合物（11）可通过化合物（10）与化合物（6）的反应得到。
反应条件与第1制法相同。
化合物（12）可通过化合物（11）与例如-L1-L2-Y的IPSO取代反应来得到。
反应条件与第1制法相同。
化合物（13）可通过化合物（12）的氧化反应得到。
反应条件与原料合成1记载的氧化反应相同。
其它原料化合物(1)、（2）和（4）可以参考例如以下文献中记载的方法来制造。WO2002/088112、EP1389617、WO2008/032033、WO2008/032036、WO2008/032041、或WO2008/032060。
式（I）的化合物可以以游离化合物、其制药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、或结晶多晶形的物质的形式分离、纯化。式（I）的化合物的制药学上可接受的盐也可以通过进行常法的成盐反应来制造。
分离、纯化可应用提取、分级结晶、各种分配层析等通常的化学操作来进行。
各种异构体可通过选择适当的原料化合物来制造，或者利用异构体之间的理化性质的差异进行分离。例如，光学异构体可通过外消旋体的通常的光学拆分方法（例如，生成与光学活性的碱或酸的非对映异构体盐的分级结晶、或使用了手性柱等的色谱法等）来得到，另外，还可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
式（I）的化合物的药理活性通过以下试验确认。
1.PI3Kδ酶抑制活性
实验中使用了PI3-Kinase HTRF Assay试剂盒（Millipore公司，目录编号33-016）与人PI3Kδ酶（Millipore公司、目录编号14-604）。测定方法按照附带的说明书进行。以下简要例示。
将PI3Kδ（10ng/孔）、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（10μM）、ATP（30μM）、和试验化合物在384孔板中进行混和（总计 20μL），在室温孵育30分钟。添加EDTA和生物素化磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸，终止反应。然后添加铕标记化抗GST抗体、GST结合GRP1 PH结构域、和链霉亲和素-APC，过夜孵育。使用HTRF酶标仪，测定HTRF比率。以未添加酶时的抑制率为100%，以添加酶且未添加试验化合物时的抑制率为0%，通过logistic法计算化合物的IC50值。
2.PI3Kα酶抑制活性
将人PI3Kα（12ng/孔、Millipore公司、目录编号14-602）、磷脂酰肌醇（0.2μg/孔）、和试验化合物在反应缓冲液（50mM Hepes、10mM NaCl、10mM MgCl2、2mM EGTA、2mM DTT、pH 7.3）中在384孔板中混和（总计 10μL），在37℃孵育3小时。反应后，添加Kinase-Glo Plus试剂（プロメガ公司、目录编号V3772）10μL，用光度计测定发光。以未添加酶时的抑制率为100%，以未添加试验化合物时的抑制率为0%，通过logistic法计算化合物的IC50值。
数个代表性化合物的IC50值(nM)的结果示于表1。表中Ex表示被测化合物的后述实施例化合物编号。
[表1]
3.大鼠体内IL-2产生抑制试验
实验中使用了雄性LEW/CrlCrlj 大鼠（日本チャールスリバー）（6周龄、体重130-180g）。将试验化合物悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中，口服给药5mL/kg。IL-2产生是通过以15mg/kg的用量尾静脉注射伴刀豆球蛋白A（フナコシ株式会社、目录编号L-1000）来诱发。
试验通过以下所示的规程来进行。在给予伴刀豆球蛋白A的2小时或16小时前将试验化合物口服给予大鼠。给予伴刀豆球蛋白A，3小时后进行采血。血中的IL-2浓度使用ELISA试剂盒（R&D Systems, Inc.、目录编号DY502E）来定量。由试验化合物给予组的IL-2产生量相对于给予了介质（Vehicle）的对照组的IL-2产生量计算抑制率。
结果，给予数个代表性化合物，例如在给予伴刀豆球蛋白A的2小时前给予试验化合物（10mg/kg）时，实施例10、29、33、34、37、43-1和A4的化合物各自显示77%、51%、75%、72%、81%、73%、和58%的抑制活性，确认具有优异的IL-2产生抑制活性。
4.大鼠B细胞增殖抑制试验
将由雄性LEW/CrlCrlj 大鼠（日本チャールスリバー）制备的脾细胞 (1.0 x 105细胞/孔)、小鼠F(ab’)2片段抗-大鼠IgM (3μg/孔、SouthernBiotech社、目录编号 3082-14)、和溶解于DMSO中的试验化合物（最终DMSO浓度 0.1%），使用含有10%FCS的RPMI-1640 培养基在96孔板中进行混和（总计 200μL）。在CO2培养箱内培养48小时，在培养结束的4小时前添加[3H] 胸苷 (925GBq/mmol、Moravek Biochemicals社、 目录编号 MT6038) 0.037MBq/孔。使用细胞收获器，将细胞回收至GF/C玻璃过滤器中，使用液体闪烁计数器测定过滤器上的放射能。将未添加IgM时的dpm (disintegration per minute, 每分钟衰变数) 作为抑制率100 %，将未添加试验化合物时的dpm作为抑制率0%，通过logistic法计算化合物的IC50值。
数个代表性化合物的结果示于表2。
[表2]
如上述试验所示，确认到数个代表性化合物具有优异的PI3Kδ选择性抑制作用、和/或IL-2产生抑制作用、和/或B细胞增殖抑制作用（包括活化抑制作用）。因此，式（I）的化合物可以用作各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病和/或血液肿瘤的预防或治疗剂。
另外，式（I）的化合物是PI3Kδ抑制作用比PI3Kα抑制作用非常强的选择性抑制剂，因而可以成为不诱发基于PI3Kα抑制作用的胰岛素抵抗性的优异的免疫抑制剂。
作为各种脏器的例子，可举出肾脏、肝脏和心脏。排斥反应包含慢性排斥和急性排斥，作为其机理，大致分为抗体相关型排斥和T细胞相关排斥。式（I）的化合物或其盐作为抗体相关型排斥的预防和/或治疗剂特别有用。
含有式（I）的化合物或其盐的1种或2种以上作为有效成分的药物组合物可以使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等，通过通常使用的方法来制备。
给药可以为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等的口服给药，或关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、透皮用溶液剂、软膏剂、透皮用贴剂、经粘膜溶液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非口服给药的任一形式。
作为用于口服给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。这种固体组合物中，将1种或2种以上的有效成分、与至少1种的惰性赋形剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或硅酸铝镁等进行混合。组合物可以按照常法含有惰性添加剂、例如硬脂酸镁之类的润滑剂、如羧甲基淀粉钠等的崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要用糖衣或胃溶性或肠溶性物质的膜进行包衣。
用于口服给药的液体组合物含有药剂学上可接受的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，含有通常所用的惰性稀释剂，例如，纯水或乙醇。该液体组合物除了惰性稀释剂以外，还可以含有如增溶剂、湿润剂、悬浮剂的助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非口服给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶剂、悬浮剂、或乳浊剂。作为水性的溶剂，含有例如注射用蒸馏水或生理食盐溶液。作为非水性的溶剂，有例如丙二醇、聚乙二醇或橄榄油之类的植物油、乙醇之类的醇类、或聚山梨醇酯80（日本药典名）等。这类组合物还可进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或溶解助剂。将它们利用例如通过细菌保留过滤器的过滤、配合杀菌剂、或照射来无菌化。另外，它们还可以制造无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。
作为外用剂，包含软膏剂、硬膏剂、乳膏剂、凝胶剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有通常所用的软膏基质、洗剂基质、水性或非水性的溶液剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基质，可举出聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、十六烷醇、聚桂醇、倍半油酸失水山梨糖醇酯等。
吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状，按照以往公知的方法来制造。还可以适宜添加例如公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增粘剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独或作为配方的混合物粉末，或与药学上可接受的载体组合而以溶液或悬浮液的形式进行给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次的给药，可以利用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者，也可以为使用了适当的抛射剂，例如，氯氟烷、氢氟烷或二氧化碳等适宜的气体的加压气溶胶喷雾等的形态。
通常口服给药的情形，1天的给药量相对于体重为约0.001～100 mg/kg、优选0.1～30 mg/kg、进一步优选0.1～10 mg/kg是适当的，将其1次或分2次～4次进行给药。静脉内给药时，1天的给药量相对于体重为约0.0001～10 mg/kg是适当的，1天1次～分数次进行给药。另外，作为经粘膜剂，相对于体重的约0.001～100 mg/kg 1天1次～分数次进行给药。给药量可考虑症状、年龄、性別等根据各自情况适宜决定。
根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，但本发明的药物组合物含有0.01～100重量%、作为某方式为0.01～50重量%的有效成分的1种或1种以上的式(I)的化合物或其盐。
式（I）的化合物可以与认为前述式（I）的化合物显示有效性的疾病的各种治疗或预防剂并用。该并用可以同时给药、或分别连续给药、或间隔期望的时间间隔进行给药。同时给药制剂可以为配合剂，也可以分别进行制剂化。
（实施例）
以下，基于实施例对式（I）的化合物和其原料化合物的制造方法进一步进行详细说明。应予说明，本发明不受下述实施例记载的化合物的限定。另外，原料化合物的制法示于制造例。另外，式（I）的化合物的制造方法并不仅限于以下所示的具体实施例的制造方法，式（I）的化合物也可通过这些制造方法的组合、或本领域技术人员显而易见的方法来制造。
另外，制造例、实施例、和后述表中有时使用以下的缩写。
PEx：制造例编号、Ex:实施例编号、Syn：以相同的方法制造的实施例编号、PSyn：以相同的方法制造的制造例编号、Str:结构式、DAT：理化数据、ESI+:质量分析中的m/z值(离子化法ESI、若无特别指出时为(M+H)+)、ESI-:m/z值(离子化法ESI、若无特别指出时为(M-H)-)、NMR1：DMSO-d6中的1H NMR的δ(ppm)、NMR2：CDCl3中的1H NMR的δ(ppm)、s:单峰（光谱）、d:二重峰（光谱）、t:三重峰（光谱）、q:四重峰（光谱）、br:宽峰（光谱）（例：br-s）、RT:HPLC中的保留时间（分）、制造例和实施例中的[M]：[mol/L]、SFC制备：制备超临界流体色谱、DEA:二乙基胺。
另外，例如实施例表中的Syn的“26+44”的记载表示以与实施例26相同的方法制造，接着将其生成物作为原料以与实施例44相同的方法来制造。另外，制造例表中，例如制造例148的PSyn一栏中记载了Syn.87，这表示制造例148是以与实施例87相同的方法制造的。实施例表中，例如实施例295的Syn一栏中记载了PSyn.8，这表示实施例295是以与制造例8相同的方法制造的。结构式中的HCl表示为盐酸盐，HCl前的数字表示摩尔比。例如2HCl意指为二盐酸盐。另外，结构式中的Me表示甲基，Et表示乙基，Ph表示苯基，iBu表示异丁基，tBu表示叔丁基，Boc表示叔丁氧基羰基。结构中具有*的化合物表示是光学活性体。
制造例1
在4,6-二氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶(5g)的N,N-二甲基甲酰胺（50mL）溶液中加入碳酸钾（5.3g）与2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑（3.9g），将混合物在室温搅拌5小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯）纯化，得到作为白色粉末的1-[6-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑（5.49g）。
制造例2
在1-[6-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑（2.2g）的N,N-二甲基甲酰胺（11mL）溶液中加入碳酸钾（1.4g）与吗啉（0.88mL），将混合物在室温搅拌1小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯）纯化，得到作为白色粉末的2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基硫烷基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑（2.1g）。
制造例3
在2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基硫烷基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑（3g）的二氯甲烷（60mL）溶液中，在冰冷下加入间氯过苯甲酸（75%、含水）（1.9g），将混合物在0℃搅拌15分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣用硅胶柱色谱（氯仿∶甲醇）纯化，得到作为淡黄色非晶体的2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基亚磺酰基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑（2.8g）。
制造例4
在2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基硫烷基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑（2.1g）的二氯甲烷（21mL）溶液中，在冰冷下加入间氯过苯甲酸（75%、含水）（2.7g），将混合物在0℃搅拌15分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣用硅胶柱色谱（氯仿∶甲醇）纯化，得到作为淡黄色非晶体的2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑（2.27g）。
制造例5
在1-[6-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑（1g）与N,N-二甲基乙酰胺（10mL）的混合物中，加入4-(羟甲基)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯（1g）、和碳酸铯（3g），将混合物在120℃搅拌3小时。将反应混合物注入水中，用己烷-乙酸乙酯（1:1）提取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯）纯化，得到作为白色非晶体的4-[({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基}氧基)甲基]哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯（680mg）。
制造例6
将N-(2-{[6-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]氨基}-5-甲基苯基)乙酰胺(270mg)溶解于乙醇(2.8mL)与1,4-二噁烷(2.8mL)的混合溶剂中，加入6M盐酸(9.6mL)加热回流3小时。空气冷却至室温后，使用饱和碳酸氢钠水调节为pH 6-7。用乙酸乙酯提取，将有机层用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去，由此得到N1-[6-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯-1,2,二胺(230mg)。
制造例7
将2-(甲基硫烷基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-胺(500mg)、2-溴-1-甲基-3-硝基苯(1g)、三（二亚苄基丙酮）二钯（0）(202mg)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(192mg)、碳酸铯(1.0g)的甲苯混合物，在微波反应装置中在140℃搅拌1小时。将反应混合物进行硅藻土过滤，进行减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯)纯化，得到作为黄色粉末的N-(2-甲基-6-硝基苯基)-2-(甲基硫烷基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-胺(756mg)。
制造例8
将N-(2-甲基-6-硝基苯基)-2-(甲基硫烷基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-胺(750mg)溶解于乙醇(22.5mL)，加入氯化铁(III) 六水合物(56mg)与活性炭(75mg)，在80℃搅拌。滴加肼1水合物，过夜加热回流。将反应混合物冷却至室温，进行硅藻土过滤。将母液浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到作为淡黄色粉末的3-甲基-N2-[2-(甲基硫烷基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]苯-1,2-二胺(544mg)。
制造例9
在[(2S)-1-{[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己基]氨基}-4-(甲基硫烷基)-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(760mg)中加入甲基碘(3.5mL)，在室温过夜搅拌。将甲基碘减压蒸馏除去，得到目标化合物[(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己基]氨基}-4-氧代丁基](二甲基)锍 碘化物(919mg)。
制造例10
将4,6-二氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶(50mg)与(2-氨基-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(57mg)溶解于二甲基乙酰胺(250μL)，加入N,N-二异丙基乙基胺(69μL)，在100℃搅拌7小时。反应结束后，冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到作为白色粉末的目标化合物(2-{[6-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]氨基}-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(50mg)。
制造例11
将(2-{[6-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]氨基}-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(8.5g)溶解于1,4-二噁烷(85mL)，加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(56mL)，在室温搅拌8小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和4M 氢氧化钠水溶液，进行淬灭和游离化，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去，得到作为黄色粉末的N-2-[6-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯-1,2-二胺(6g)。
制造例12
将N-2-[6-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯-1,2-二胺(6g)与二氟乙酸酐(7.4g)溶解于乙腈(60mL)中，在室温搅拌1小时。确认原料的消失后，加入4M氯化氢/1,4-二噁烷(53mL)，在100℃搅拌10小时。结束反应，冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和食盐水洗涤。将所得有机层用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到作为白色粉末的1-[6-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-2-(二氟甲基)-6-甲基-1H-苯并咪唑(2.9g)。
制造例13
将(3a'R,5's,6a'S)-5,5-二甲基六氢-1'H-螺[1,3-二噁烷-2,2'-并环戊二烯]-5'-醇(1.0g)、1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(780mg)与三苯基膦(1.39g)溶解于四氢呋喃(17mL)，在0℃滴加2.2M偶氮二甲酸二乙酯的四氢呋喃溶液(2.41mL)。在0℃搅拌1小时，在室温搅拌4小时。在反应液中加入硅胶进行浓缩，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到作为白色粉末的2-[(3a'R,5'r,6a'S)-5,5-二甲基六氢-1'H-螺[1,3-二噁烷-2,2'-并环戊二烯]-5'-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(1.1g)。
制造例14
在乙基-4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪甲酸酯(10g)、硼氢化钠(3.4g)与四氢呋喃(50mL)的混合物中，在冰冷、氮气流下加入碘(9.8g)和四氢呋喃(50mL)的混合物，在相同温度搅拌1小时后，进一步加热回流3小时。将反应液冰冷，加入6M盐酸水调节为pH 1。将反应液在70℃搅拌30分。放冷后，加入氢氧化钠调节为pH 10后，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用四氢呋喃、乙酸乙酯、二异丙基醚进行粉末化，得到乙基-4-[4-(氨基甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸酯(5.2g)。
制造例15
将2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基硫烷基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑（2.1g）溶解于二氯甲烷（21mL），在冰冷下加入间氯过苯甲酸（75%、含水）（2.7g），在0℃搅拌15分。加入饱和碳酸氢钠水，用二氯甲烷提取，用水、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱（氯仿∶甲醇）纯化，得到作为淡黄色非晶体的2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑（2.27g）。
制造例16
将2-[(3a'R,5'r,6a'S)-5,5-二甲基六氢-1'H-螺[1,3-二噁烷-2,2'-并环戊二烯]-5'-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(1.1g)在四氢呋喃(22mL)与乙醇(22mL)的混合物中，加入肼1水合物(0.75mL)，进行2小时加热回流。将不溶物通过硅藻土过滤除去，进行减压浓缩。在残渣中加入氯仿，用硫酸钠干燥后，将溶剂减压蒸馏除去，得到作为白色粉末的(3a'R,5's,6a'S)-5,5-二甲基六氢-1'H-螺[1,3-二噁烷-2,2'-并环戊二烯]-5'-胺(0.74g)。
制造例17
将9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸苄酯(230mg)溶解于甲醇(4.5mL)、二氯甲烷(1.5mL)中，加入乙酸铵(1.47g)，在室温搅拌10分。接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(323mg)，在室温过夜搅拌。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水，用氯仿提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸馏除去，得到9-氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸苄酯(255mg)。
制造例80
将反式-4-(二苄基氨基)环己醇(200mg)、2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(604mg)、粉末氢氧化钾(179mg)、四丁基溴化铵(44mg)悬浮于二甲苯(2mL)，在室温搅拌2小时。向反应混合液中加入乙酸乙酯与水，提取有机层，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用氨基硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=100:0-80:20）纯化，得到反式-N,N-二苄基-4-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙氧基]环己烷胺（174mg）。
制造例81
将反式-N,N-二苄基-4-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙氧基]环己烷胺(170ml)溶解于甲醇(1mL)，加入4M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(972μL)，在室温搅拌2小时。将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去，得到3-{[反式-4-(二苄基氨基)环己基]氧基}丙烷-1-醇（110mg)。
制造例82
向3-{[反式-4-(二苄基氨基)环己基]氧基}丙烷-1-醇(110mg)中，在冰冷下加入甲苯磺酰氯(60mg)和吡啶(51μL)，在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(1.1mL)、碳酸钾(43mg)和吡咯烷(26μL)，在室温过夜搅拌。向反应混合液加入乙酸乙酯与水，提取有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用氨基硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=90:10-70:30)纯化，得到反式-N,N-二苄基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]环己烷胺(70mg)。
制造例83
将反式-N,N-二苄基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]环己烷胺(115mg)溶解于乙醇(2.3ml)，加入20%氢氧化钯/碳 50%wet，氢气氛下3个大气压下，在室温进行4小时催化还原。氮置换后，滤去催化剂，然后减压浓缩，得到反式-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]环己烷胺(48mg)。
制造例84
将膦酰基乙酸三乙酯(107mg)溶解于四氢呋喃(1mL)，加入60% 氢化钠(19mg)，在室温搅拌30分。滴加(反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(90mg)的四氢呋喃(1mL)溶液，在室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=95:5-50:50)纯化，得到(2E)-3-{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}丙烯酸乙酯(100mg)。
制造例85
将60% 氢化钠(394mg)悬浮于1,2-二甲氧基乙烷(20mL)，加入4-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯(1g)、15-冠-5-醚(1.09g)，在室温搅拌30分。加入4,6-二氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶，在80℃过夜搅拌。将反应液冷却至室温后，加入至氯化铵水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯提取，用水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=95∶5-85∶15)纯化，得到{4-[(4,6-二氯嘧啶-2-基)氧基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(762mg)。
制造例86
将4,6-二氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶(700mg)、2-(二氟甲基)-4-乙氧基-1H-苯并咪唑(761mg)、碳酸钾(744mg)和N,N-二甲基甲酰胺(7mL)的混合物在室温过夜搅拌。向混合物加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇=100:0-80:20)纯化，得到1-[6-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-2-(二氟甲基)-4-乙氧基-1H-苯并咪唑(464mg)(制造例86-1)和1,1'-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4,6-二基]双[2-(二氟甲基)-4-乙氧基-1H-苯并咪唑]。使1,1'-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4,6-二基]双[2-(二氟甲基)-4-乙氧基-1H-苯并咪唑]悬浮于乙酸乙酯，进行加温。放冷后，滤取不溶物，得到1,1'-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4,6-二基]双[2-(二氟甲基)-4-乙氧基-1H-苯并咪唑](275mg)（制造例86-2）。
制造例87
向反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己烷胺(700mg)和N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)的混合物中，加入N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-蛋氨酸(622mg)、1H-苯并三唑-1-醇(319mg)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(452mg)，在室温过夜搅拌。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝90:10-40:60)纯化，得到(2S)-1-{[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己基]氨基}-4-(甲基硫烷基)-1-氧代丁烷-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(859mg)。
制造例88
向[(2S)-1-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)-4-(甲基硫烷基)-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸甲酯(1.5g)、二氯甲烷(15mL)和甲醇(15mL)的混合物中加入甲基碘(11.6mL)，在室温过夜搅拌。将溶剂减压流去，向残渣与二甲基甲酰胺(7.5mL)的混合物中加入碳酸铯(3.6g)，过夜搅拌。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用有用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，将溶剂减压蒸馏除去。向残渣加入乙醇，滤取生成的固体，减压干燥，得到[(3S)-1-{反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸甲酯(0.88g)。
制造例89
向1,1'-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4,6-二基]双[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑](2g)的N,N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液中，加入(3S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(965mg)和碳酸铯(2.1g)，在60℃搅拌5小时。反应结束后，将反应溶液加入冰水中，滤取析出的固体。干燥后，溶解于二氯甲烷，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝90:10-65:35)纯化，得到(3S)-3-[({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.01g)。
制造例90
将1-[6-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑(350mg)、[(3R)-1-(反式-4-氨基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸甲酯 盐酸盐(344mg)、碳酸钾(178mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(1.1mL)和N,N-二甲基乙酰胺(1.75mL)的混合物在60℃过夜搅拌。向反应液加入水、乙酸乙酯。滤取不溶物，用乙酸乙酯提取。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣与不溶物合并，加入乙酸乙酯进行悬浮搅拌，然后滤取，用水洗涤和进行干燥，由此得到{(3R)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基}氨基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯(446mg)。
实施例1
将2-二氟甲基-1-[2-(甲基磺酰基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑（770mg）、(3S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（525mg）、碳酸钾（390mg）、和N,N-二甲基乙酰胺（19mL）的混合物在微波反应装置中，在100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，注入水中，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣用氨基硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝80:20-50:50）纯化，得到作为淡黄色非晶体的(3S)-3-({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（310mg）。
实施例22
将2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑（100mg）、1-苄基-3-(甲基氨基)吡咯烷（93mg）、碳酸钾（50mg）和N,N-二甲基乙酰胺（2.5mL）的混合物在微波反应装置中，在100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，注入水中，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣用氨基硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝80:20-50:50）纯化，收集目标物的流份，进行减压浓缩。将残渣溶解于1,4-二噁烷，加入4M氯化氢的1,4-二噁烷溶液（61μL）。进一步加入二异丙基醚（10mL）。滤取产生的粉末，用二异丙基醚洗涤，进行减压干燥，由此得到作为淡黄色粉末的N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-甲基-6-吗啉-4-基嘧啶-2-胺　盐酸盐（28mg）。
实施例26
向4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]嘧啶-2-胺　二盐酸盐（58mg）与N,N-二甲基甲酰胺（1.2mL）的混合物中加入苯基乙醛（21mg）、三乙酰氧基硼氢化钠（75mg）、和乙酸（0.29mL），将混合物在室温过夜搅拌。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣用氨基硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝80:20-50:50，接着氯仿∶甲醇=100:0-80:20）纯化，得到作为白色粉末的4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-N-[(3S)-1-(2-苯基乙基)吡咯烷-3-基]嘧啶-2-胺（30mg）。
实施例43
向4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺（400mg）的1,2-二氯乙烷（8mL）溶液中加入4-氟环己酮（210mg），将混合物在室温搅拌10分钟。接着加入三乙酰氧基硼氢化钠（382mg），在室温过夜搅拌。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣用氨基硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯=70:30-40:60）纯化，分别作为白色粉末得到下述2种化合物。
4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(反式-4-氟环己基)哌啶-4-基]甲基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-胺（109mg）
本化合物的氨基硅胶TLC（己烷∶乙酸乙酯＝50∶50）中的Rf值为0.35。
4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(顺-4-氟环己基)哌啶-4-基]甲基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-胺（87mg）
本化合物的氨基硅胶TLC（己烷∶乙酸乙酯＝50∶50）中的Rf值为0.28。
将上述所得的4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(反式-4-氟环己基)哌啶-4-基]甲基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-胺（80mg）溶解于氯仿（1.5mL）和甲醇（0.3mL）的混合溶剂中，加入4M 氯化氢/1,4-二噁烷溶液（0.37mL），将混合物在室温搅拌10分钟。通过浓缩反应混合物，得到作为白色粉末的4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(反式-4-氟环己基)哌啶-4-基]甲基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-胺　二盐酸盐（实施例43-1、87mg）。
相同地，由上述所得的4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(顺-4-氟环己基)哌啶-4-基]甲基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-胺（62mg）得到作为白色粉末的4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{[1-(顺-4-氟环己基)哌啶-4-基]甲基}-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-胺　二盐酸盐（实施例43-2、70mg）。
实施例44
将4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)-N-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺（38mg）加入氯仿（0.75mL）、和甲醇（0.35mL）的混合物中，加入4M氯化氢的1,4-二噁烷溶液（0.2mL），将混合物在室温搅拌10分钟。将反应混合物减压浓缩，得到作为白色粉末的4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)-N-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺　二盐酸盐（43mg）。
实施例45
向4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]嘧啶-2-胺　二盐酸盐（75mg）与N,N-二甲基甲酰胺（1.5mL）的混合物中加入2-(二甲基氨基)乙基溴（26mg）和碳酸钾（85mg），将混合物在室温过夜搅拌。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣用氨基硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯=50:50-0:100，接着氯仿∶甲醇=100:0-80:20）纯化，收集目标物的流份，进行减压浓缩。将残渣溶解于1,4-二噁烷（0.5mL），加入4M氯化氢的1,4-二噁烷溶液（80μL）。进一步加入二异丙基醚（10mL）。滤取产生的粉末，用二异丙基醚洗涤，进行减压干燥，由此得到作为白色粉末的4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{(3S)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]吡咯烷-3-基}-6-吗啉-4-基嘧啶-2-胺　二盐酸盐（10mg）。
实施例52
向4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺（100mg）与乙醇（2mL）的混合物中加入2-(氟甲基)环氧乙烷（19μL）和N,N-二异丙基乙基胺（79μL），将混合物在微波反应装置中在120℃搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣用氨基硅胶柱色谱（乙酸乙酯∶己烷）纯化，得到作为白色粉末的1-｛4-[(｛4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}氨基)甲基]哌啶-1-基｝-3-氟丙烷-2-醇（81mg）。
实施例53
向(3S)-3-({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（300mg）与1,4-二噁烷（3mL）的混合物中加入4M氯化氢的1,4-二噁烷溶液（1.5mL），将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入二异丙基醚（10mL）。滤取产生的粉末，用二异丙基醚洗涤，减压干燥，得到作为淡黄色粉末的4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]嘧啶-2-胺　二盐酸盐（354mg）。
实施例54
向4-(｛4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（42mg）与甲醇（0.84mL）的混合物中加入4M氯化氢的1,4-二噁烷溶液，将混合物在室温搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用氯仿提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用氨基硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯=50:50）纯化，得到作为淡黄色粉末的4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-N-哌啶-4-基嘧啶-2-胺（27mg）。
实施例66
向4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-N-哌啶-4-基嘧啶-2-胺（18mg）与N,N-二甲基甲酰胺（0.36mL）的混合物中加入N,N-二甲基甘氨酸（4.8mg）、1-羟基苯并三唑（6.2mg）和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（8.8mg），将混合物在室温搅拌6小时。向反应混合物中加入水，用氯仿提取。将有机层用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣用氨基硅胶柱色谱（乙酸乙酯，接着氯仿∶甲醇=96:4）纯化，收集目标物的流份，进行减压浓缩。向残渣加入少量的二异丙基醚，进行固化，得到作为白色粉末的4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-{1-[(二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-胺（9mg）。
实施例71
向4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-N-(哌啶-4-基甲基)-1,3,5-三嗪-2-胺（50mg）与吡啶（2mL）的混合物中加入乙酸酐（14μL），将混合物在室温过夜搅拌。向反应混合物中加入甲苯，进行减压浓缩，将残渣溶解于二氯甲烷，加入硅胶，进行减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯，接着氯仿∶甲醇）纯化，得到作为白色粉末的N-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-胺（44mg）。
实施例74
向4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺（50mg）与1,2-二甲氧基乙烷（1mL）的混合物中，加入溴苯（24μL）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（6.5mg）、二环己基（2',4',6'-三异丙基联苯-2-基）膦（11mg）、和磷酸钾(96mg)，将混合物在微波反应装置中在130℃搅拌1小时。将反应混合物硅藻土过滤，向滤液中加入硅胶，进行减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯）纯化，得到作为白色粉末的4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)-N-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺（39mg）。
实施例80
将4-[({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基}氧基)甲基]哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯（240mg）、吗啉（0.3mL）、和N,N-二甲基乙酰胺（2mL）的混合物在室温搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏除去后，将残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯=70:30-50:50）纯化，得到作为白色粉末的4-[({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)甲基]哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯（246mg）。
实施例82
将1-[4-氯-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑(100mg)溶解于二甲基甲酰胺(1mL)中，加入3-甲氧基丙-1-炔(45μL)、四(三苯基膦)钯（0）(16mg)、碘化铜(I)(1.3mg)、碳酸钾(227mg)，在微波反应装置中在80℃搅拌1小时。加入氯化铵水溶液与氯仿，提取有机层，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=60:40)纯化。加入二异丙基醚与己烷的混合溶剂，滤取产生的固体后，进一步用己烷洗涤，得到作为黄色粉末的2-(二氟甲基)-1-[4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]-1H-苯并咪唑(10mg)。
实施例83
将反式-4-[({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}氨基)甲基]环己烷甲酸甲酯(150mg)溶解于甲醇(750μL)与四氢呋喃(750μL)的混合溶剂中，加入1M氢氧化钠水溶液(899mL)，在室温搅拌2小时。反应结束后，在冰冷下加入1M盐酸，直至反应液变为弱酸性，在0℃搅拌1小时。滤取产生的固体，用己烷洗涤，得到作为白色粉末的反式-4-[({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}氨基)甲基]环己烷甲酸(74mg)。
实施例84
将[(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己基]氨基}-4-氧代丁基](二甲基)锍 碘化物(919mg)溶解于四氢呋喃(1.4mL)，在氮气流下冷却至0℃，滴加1.6M 六甲基二硅氮烷锂的四氢呋喃溶液(0.7mL)，在0℃搅拌2小时。进一步滴加1.6M六甲基二硅氮烷锂的四氢呋喃溶液(0.7mL)，在0℃搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏除去，将残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=70:30-0:100)纯化，得到{(3S)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基}氧基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(154mg)。
实施例85
将N-[(4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基]-4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-胺(150mg)溶解于乙醇(3mL)，加入N,N-二异丙基乙基胺(81μL)、2,2-二甲基环氧乙烷(36μL)，用微波反应装置在120℃搅拌1小时，在140℃搅拌1小时。将反应液浓缩，将残渣用氨基硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=20:80，接着氯仿∶甲醇=98:2)纯化，得到作为白色非晶体的1-({4-[({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}氨基)甲基]双环[2.2.2]辛-1-基}氨基)-2-甲基丙烷-2-醇(148mg)。
实施例86
将1-({反式-4-[({4-[2-(二氟甲基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]环己基}氨基)-2-甲基丙烷-2-醇(100mg)溶解于四氢呋喃(2mL)中，加入二-1H-咪唑-1-基甲酮(131mg)与三乙基胺(50μL)，在加热回流下搅拌3小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用氨基硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=60:40)纯化，得到作为白色粉末的3-{反式-4-[({4-[2-(二氟甲基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]环己基}-5,5-二甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(100mg)。
实施例87
向(3S)-3-氨基-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己基]吡咯烷-2-酮(75mg)与三乙基胺(22μL)、二氯甲烷(750μL)中加入氯碳酸甲酯(12μL)，在室温搅拌1小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇)纯化，得到作为白色粉末的{(3S)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯(55mg)。
实施例88
向(3S)-3-氨基-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己基]吡咯烷-2-酮(75mg)与N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(73μL)、1,2-二氯乙烷(750μL)中加入甲磺酰氯(17μL)，在室温搅拌1小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇)纯化，得到作为淡黄色粉末的N-{(3S)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甲磺酰胺(82mg)。
实施例89
将2-溴-N-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己基]乙酰胺 (100mg)悬浮于二甲基甲酰胺(2mL)，加入碳酸钾(30mg)和环丁基胺(60μL)，在室温过夜搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用氨基硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝40∶60-10∶90)纯化，得到N~2~-环丁基-N-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己基]甘氨酰胺（79mg）。
实施例90
将反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己烷胺(200mg)溶解于乙醇(4mL)，加入乙醛(28μL)，在室温搅拌5小时。加入硼氢化钠(34mg)，进一步在室温搅拌1小时。加入水与乙酸乙酯，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用氨基硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=50:50-0:100，接着氯仿∶甲醇=100:0-98:2)纯化，得到反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)-N-乙基环己烷胺(84mg)。
实施例91
将N-[2-(环戊基硫烷基)乙基]-4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(60mg)溶解于二氯甲烷(1.2mL)，在0℃加入间氯过苯甲酸(75%、含水）(32mg)，搅拌10分。加入水，用氯仿提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=20:80，接着甲醇∶氯仿=98:2-90:10)纯化，得到作为白色粉末的N-[2-(环戊基亚磺酰基)乙基]-4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(53mg)。
实施例92
将2-(二氟甲基)-1-[6-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(1.3g)溶解于二氯甲烷(20mL)，在0℃加入间氯过苯甲酸(75%、含水)（712mg），搅拌30分。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水，用氯仿提取，用水、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，加入吗啉(1.22mL)，在室温搅拌2小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=95:5-80:20)纯化，得到作为白色粉末的2-(二氟甲基)-1-[6-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(1.21g)。
实施例93
将2-(二氟甲基)-1-[6-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(1.2g)溶解于四氢呋喃(12mL)与水(12mL)的混合溶剂中，加入4-甲基苯磺酸1水合物(2.27g)，在室温搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=80:20-40:60)纯化，得到作为白色粉末的4-[({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)甲基]环己酮(941mg)。
实施例94
将N-[2-(环戊基硫烷基)乙基]-4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(60mg)溶解于二氯甲烷(1.2ml)，在0℃加入间氯过苯甲酸(75%、含水）(73mg)，搅拌10分。加入水，用氯仿提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用氨基硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=50:50-0:100)纯化，得到作为白色粉末的N-[2-(环戊基磺酰基)乙基]-4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(58mg)。
实施例237
向[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)氮杂环丁烷-1-基](顺式-4-羟基环己基)甲酮(60mg)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中，在冰冷下加入戴斯-马丁试剂(53mg)，在室温过夜搅拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液，提取有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=100:0-90:10)纯化，得到4-{[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}环己酮(20mg)。
实施例238
将4-(吗啉-4-基甲基)苯磺酰胺(35mg)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(1.25mL)，加入60% 氢化钠(24mg)，在室温搅拌30分。向反应混合液中加入1-[6-氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑(50mg)，在120℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温后，加入饱和氯化钠水溶液、乙酸乙酯和四氢呋喃，用10%硫酸氢钾水溶液中和后，提取有机层。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=20∶80-0∶100，接着氯仿∶甲醇=100:0-80:20）纯化，得到N-{6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}-4-(吗啉-4-基甲基)苯磺酰胺(13mg)。
实施例239
将反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)环己烷甲酸(232mg)溶解于四氢呋喃(2.3mL)，在0℃加入氯甲酸异丁酯(70μL)、4-甲基吗啉(60μL)，在0℃搅拌30分，在室温搅拌2h。接着，在0℃加入28%氨水(300μL)，搅拌2小时。将溶剂减压蒸馏除去，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝40∶60-0∶100和氯仿∶甲醇=100∶0-95∶5)纯化，得到反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)环己烷甲酰胺(230mg)。
实施例240
向N-{4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}环己烷-1,3-二胺(70mg)的二甲基乙酰胺（1.4mL）溶液中，加入三乙基胺(56μL)和双(2-溴甲基)醚(31μL)，用微波反应装置在120℃搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用氨基硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=60∶40-20∶80)纯化，得到4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)-N-[3-(吗啉-4-基)环己基]嘧啶-2-胺(42mg)。
实施例241
向4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-吗啉-4-基)-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]嘧啶-2-胺 2盐酸盐(100mg)与二氯甲烷(1mL)的混合物中，在冰冷下、氮气流下加入三乙基胺(0.1mL)、苯甲酰氯(28.5μL)，在相同温度搅拌4小时。向反应混合物加入水(30mL)，用乙酸乙酯(100mL)提取。将有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇=100/0-90:10)纯化。将其用乙酸乙酯与二异丙基醚固化后，进行滤取、干燥，得到作为白色粉末的[(3S)-3-({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}氨基)吡咯烷-1-基](苯基)甲酮(66mg)。
实施例242
向反式-N-{4-[2-(二氟甲基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}环己烷-1,4-二胺(150mg)的乙醇(3mL)溶液中，加入1H-1,2,3-苯并三唑-1-基甲醇(59mg)，在室温搅拌5小时。向该混合物中加入硼氢化钠(25mg)，进而在室温搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用氨基硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=50:50-0:100和氯仿∶甲醇=100:0-98:2)分级和纯化，得到反式-N'-{4-[2-(二氟甲基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}-N,N-二甲基环己烷-1,4-二胺(50mg)(实施例242-1)和反式-N-{4-[2-(二氟甲基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}-N'-甲基环己烷-1,4-二胺(100mg)(实施例242-2)。
实施例243
向反式-N-{4-[2-(二氟甲基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}环己烷-1,4-二胺(50mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙基胺(46μL)和4-氯丁酰氯(16μL)，在水浴下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向残渣加入四氢呋喃(5mL)、60% 氢化钠(13mg)，在0℃搅拌30分，在室温搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水、无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后，将溶剂减压蒸馏除去。用氨基硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=50:50-0∶100和氯仿:甲醇=100:0-90:10)纯化，得到1-[反式-4-({4-[2-(二氟甲基)-6-甲基l-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}氨基)环己基]吡咯烷-2-酮(40mg)。
实施例244
向N-{4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}-L-丙氨酸叔丁酯(80mg)与二氯甲烷(3mL)的混合物中，加入4M 氯化氢的1,4-二噁烷溶液(0.84mL)，搅拌4小时。反应结束后，将溶剂减压蒸馏除去，然后进行干燥，得到N-{4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}-L-丙氨酸 盐酸盐(83mg)。
实施例245
向{(3S)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸2-(苄基氧基)乙酯(84mg)的甲醇溶液(1mL)中，加入10%钯-碳（50%wet)(84mg)，在氢气氛下，3个大气压、室温下过夜搅拌。除去催化剂，对滤液进行减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（氯仿∶甲醇＝100:0-92:8）纯化，得到{(3S)-1-[反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸2-羟基乙酯(30mg)。
实施例246
向2-{4-[({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}氨基)甲基]哌啶-1-基}环戊烷甲酸甲酯(50mg)与四氢呋喃(1mL)的混合物中，在0℃加入1.06M甲基锂二乙基醚溶液，在相同温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩，将残渣用氨基硅胶柱色谱（己烷:乙酸乙酯=1:2-0:100）纯化，得到2-(2-{4-[({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}氨基)甲基]哌啶-1-基}环戊基)丙烷-2-醇(11.1mg)。
实施例247
将反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己醇(100mg)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入1,1'-羰基二咪唑(73mg)，在60℃搅拌2小时。进一步加入1,1'-羰基二咪唑(182mg)，在60℃搅拌2小时。在室温向该混合物中加入碳酸胍(405mg)，在室温过夜搅拌。加入水，用乙酸乙酯提取，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(10%MeOH/氯仿∶氯仿=10:90-90:10)纯化，得到反式-4-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)环己基甲脒基氨基甲酸酯(103mg)。
实施例248
将2-(二氟甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(200mg)、[(3S)-1-(反式-4-氨基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸甲酯盐酸盐(214mg)、碳酸钾(135mg)、N-乙基-N-二异丙基丙烷-2-胺(0.38mL)与N,N二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在100℃搅拌6小时。放冷后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱（氯仿/甲醇=100:0-80:20）纯化，得到作为白色粉末的{(3S)-1-[反式-4-({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}氨基)环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯(102mg)。
实施例249
将N-(氮杂环丁烷-3-基)-6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-胺(100mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中，加入4-甲氧基环己烷甲酸(43mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲　六氟磷酸酯(HATU)(142mg)、N,N-二异丙基乙基胺(213μL)，在室温搅拌3小时。向反应混合液中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml)提取，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=50:50-0:100至氯仿:甲醇=100:0-80:20)分级・纯化，得到[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)氮杂环丁烷-1-基](顺式-4-甲氧基环己基)甲酮(26mg)(实施例249-1)和[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)氮杂环丁烷-1-基](反式-4-甲氧基环己基)甲酮(7.1mg)(实施例249-2)。
制造例422
向2-{4-[({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}氨基)甲基]哌啶-1-基}环戊烷甲酸甲酯(50mg)与四氢呋喃(1mL)的混合物中，在0℃加入1.01M氢化二异丁基铝甲苯溶液(240μL)，在相同温度搅拌6小时。向反应混合液中加入甲醇和硫酸钠 10水合物，在室温搅拌1小时。滤去不需要的物质后，减压浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=50:50-0:100)纯化，由此得到目标的(2-{4-[({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基}氨基)甲基]哌啶-1-基}环戊基)甲醇(33mg)。
制造例432
将外消旋体的N-{6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基l]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环庚烷-4-胺(300mg)，使用超临界流体色谱进行光学拆分，各自作为白色非晶体得到光学活性体N-{6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基l]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环庚烷-4-胺(135mg (RT 6.76min), 137mg(RT 8.03min))。
制备SFC：AD-H /4.6×250mm /CO2 75%, MeOH(0.1%DEA) 25% /Flow 3ml/min /Conc. 2mg/mL /rt=6.76min, 8.03min。
实施例A1
向1-甲基哌啶-4-胺（4.6mg）的N,N-二甲基甲酰胺（200μL）溶液中，加入N,N-二异丙基乙基胺（8.7μL）的N,N-二甲基甲酰胺（50μL）溶液和1-[4-氯-6-(吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑（9.2mg）的N,N-二甲基甲酰胺（300μL）溶液，在80℃过夜搅拌。向反应混合物中，在室温加入饱和碳酸氢钠水溶液、氯仿，进行分液操作，将有机层减压浓缩。将残渣通过HPLC制备纯化，得到4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺（11.1mg）。
实施例B1
向1-(4-羟基苯基)乙酮（5.4mg）的N,N-二甲基甲酰胺（200μL）溶液中，加入碳酸钾（6.9mg）和1-[4-氯-6-(吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑（9.2mg）的N,N-二甲基甲酰胺（300μL）溶液，在80℃过夜搅拌。在室温向反应液中加入水、氯仿，进行分液操作，将有机层减压蒸馏除去。将残渣通过HPLC制备纯化，得到1-[4-({4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(吗啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基}氧基)苯基]乙酮（1.4mg）。
用于求出实施例A1和B1的RT而进行的HPLC的条件如下所示。
柱：Wakosil-II 5C18AR（和光纯药）（粒径：5μm、内径：2.0mm、长度：30mm）
流动相：A液 5mM 三氟乙酸水溶液，B液 甲醇
流速：1.2mL/min；检测波长：254nm；柱温度：35.0℃；注入量：5μL。
[表3]
时间(min) A液(%) B液(%) 洗脱
0-4 95→0 5→100 梯度
4-4.5 0 100 无梯度
与上述制造例和实施例相同地，制造后述表中所示的制造例和实施例化合物。
以下表4～表34中示出制造例化合物的化学结构式、制造方法和理化数据。另外，以下表35～表139中示出实施例化合物的化学结构式，表140～表161中示出实施例化合物的制造方法和理化数据。
另外，与实施例A1的方法相同地制造的各实施例化合物的结构和理化数据示于表162～306，与实施例B1的方法相同地制造的各实施例化合物的结构和理化数据示于表307～337。
产业实用性
作为本发明药物的有效成分的化合物具有PI3Kδ的选择性抑制作用、和/或IL-2产生抑制作用、和/或B细胞增殖抑制作用（包括活化抑制作用），以及基于此的良好的药理作用，因而本发明的药物组合物可以用作各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病（哮喘、特应性皮炎等）、自身免疫疾病（内风湿关节炎、银屑病、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮等）、和血液肿瘤（白血病等）的预防或治疗剂。

Claims (9)

1.式（I）的化合物或其盐，
式中，
A2和A3为N、A1为CH，
B全部为CH，
R1为-L1-L2-Y，其中-L1-L2为-NH-，
n为0，
Y为可被选自D1组中的1种以上的取代基取代的非芳香族杂环。
D1组为-L5a-(可以被选自C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基和氧代中的1种以上的取代基取代的非芳香族杂环)，其中L5a为键或-C(O)-，
所述非芳香族杂环为含有选自O、N和S中的1种以上的杂原子作为环构成原子的、环元数4至8的非芳香族杂环。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Y是可以被-C(O)-非芳香族杂环取代的含有选自O、N和S中的1种以上的杂原子作为环构成原子的、环元数4至8的非芳香族杂环。
3.权利要求2所述的化合物或其盐，其中，Y是被-C(O)-非芳香族杂环取代的非芳香族杂环。
4.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，化合物为：
[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基][(2R)-四氢呋喃-2-基]甲酮、
[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基](四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮、
4-{[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-1-甲酸甲酯、
[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)吡咯烷-1-基](四氢呋喃-3-基)甲酮、
4-{[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-1-甲基吡咯烷-2-酮、
[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基](四氢呋喃-3-基)甲酮、
4-{[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-1-甲基吡咯烷-2-酮、
4-{[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1-甲基吡咯烷-2-酮。
5.权利要求4所述的化合物或其盐，其为[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基](四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮。
6.权利要求4所述的化合物或其盐，其为[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)吡咯烷-1-基](四氢呋喃-3-基)甲酮。
7.药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、和制药学上可接受的赋形剂。
8.各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病或血液肿瘤的预防用或治疗用药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、和制药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求1所述的化合物或其盐的用途，该化合物或其盐用于制造各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病或血液肿瘤的预防或治疗用药物组合物。
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