KR20130099933A - 헤테로환 화합물 - Google Patents

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Abstract

PI3Kδ 선택적 저해 작용, 및/또는 IL-2 생산 억제 작용, 및/또는 B 세포 증식 억제 작용(활성화 억제 작용을 포함함)에 기초하는, 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환, 자기면역 질환 및 혈액종양의 신규하고 우수한 예방 및/또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명자들은, PI3Kδ 선택적 저해 작용, 및/또는 IL-2 생산 억제 작용, 및/또는 B 세포 증식 억제 작용(활성화 억제 작용을 포함함)을 갖는 화합물에 대해서 검토하여, 하기 식 (I)로 표시되는 화학 구조를 갖는 헤테로환 화합물이, PI3Kδ 선택적 저해 작용, 및/또는 IL-2 생산 억제 작용, 및/또는 B 세포 증식 억제 작용(활성화 억제 작용을 포함함)을 갖는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.

Description

헤테로환 화합물{HETERO RING COMPOUND}
본 발명은 의약 조성물, 예를 들면 포스파티딜이노시톨-3-키나아제δ(PI3Kδ)에 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 헤테로환 화합물에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨-3-키나아제(PI3K)는 식물이나 효모부터 인간을 비롯한 포유류까지 종을 넘어 보편적으로 존재하는 리피드 시그널링 키나아제이다. PI3K는 세포막 인지질인 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜이노시톨-4-인산 및 포스파티딜이노시톨-4,5-2인산의 3-자리 수산기를 인산화하는 효소이고, 각각의 기질로부터 포스파티딜이노시톨-3-인산, 포스파티딜이노시톨-3,4-2인산 및 포스파티딜이노시톨-3,4,5-3인산(PIP3)이 생산된다. 이들 생산된 인산화포스파티딜이노시톨은 세포내 제2 메신저로서 기능한다. 특히 PIP3은 Pleckstrin homology(PH) 도메인을 갖는 다양한 분자를 세포막 근방으로 이행시켜, 이들 분자의 활성화를 유도하므로, 가장 중요한 인산화포스파티딜이노시톨이라고 여겨지고 있다("The Journal of Biological Chemistry", 1999년, 제274권, p.8347-8350).
PI3K는 다양한 특징으로부터 Class I, II, III의 3개의 클래스로 분류되는데, 생체 내에서 PIP3을 생산하는 유일한 효소는 Class I PI3K이므로, Class I PI3K가 가장 중요한 클래스라고 생각된다("Biochimica et Biophysica Acta", 2008년, 제1784권, p.159-185). Class I PI3K는 또한 IA 및 IB로 분류된다. Class IA PI3K는 110kDa의 촉매 서브 유닛(p110α, β, 또는 δ)과 50 내지 85kDa의 조절 서브 유닛(p85α, p85β, p55α, p55γ, 또는 p50α)의 조합으로 이루어지는 헤테로 2량체로 구성되고, Class IB PI3K는 110kDa의 촉매 서브 유닛(p110γ)과 101kDa의 조절 서브 유닛(p101)의 헤테로 2량체이다("Nature Immunology", 2003년, 제4권, p.313-319). 이하, 각각의 PI3K의 명칭을, 이들에 포함되는 촉매 서브 유닛에 대응해서 PI3Kα, β, δ, 및 γ로 표기한다.
PI3Kα 및 β는 생체 내에 폭넓게 존재하며, 이들을 결실시킨 마우스는 모두 태성 치사가 되는 것으로 보고되어 있다("The Journal of Biological Chemistry", 1999년, 제274권, p.10963-10968; "Mammalian Genome", 2002년, 제13권, p.169-172). 서브 타입 선택적인 화합물을 이용한 연구의 결과, PI3Kα는 인슐린 시그널 전달에 있어서 중요한 역할을 하여, PI3Kα 저해제가 인슐린 저항성을 야기하는 것으로 보고되어 있다("Cell", 2006년, 제125권, p.733-747). 또한 PI3Kβ는 혈소판 응집에 관여하여, PI3Kβ 저해제가 항혈전 작용을 갖는 것으로 보고되어 있다("Nature Medicine", 2005년, 제11권, p.507-514). 이에 대해 PI3Kδ 또는 γ를 결실시킨 마우스는 모두 정상적으로 탄생하여, 성장, 수명 및 번식 등에도 문제는 인정되지 않았다("Science", 2000년, 제287권, p.1040-1046; "Molecular and Cellular Biology", 2002년, 제22권, p.8580-8591). 특히 PI3Kδ는 그 발현이 혈구 및 림프계 조직에 매우 국한되어 있어, 이것을 결실시킨 마우스에서는 림프구의 현저한 활성화 장해가 인정되었다. 림프구의 활성화와 면역·염증의 깊은 관련은 잘 알려져 있어, 선택적으로 PI3Kδ를 저해하는 화합물은 강력한 림프구의 활성화 저해 작용과 안전성을 겸한 면역·염증 억제제가 될 가능성이 있다.
인터루킨 2(IL-2)는 주로 활성화 T 세포로부터 생산되는 사이토카인의 일종이다. IL-2는 그 수용체인 IL-2 수용체를 통해 림프구의 증식 및 활성화를 유도한다. IL-2는 면역계의 활성화 시그널 전달에 있어서 매우 중요한 분자이고, 그 생산 억제제(예를 들면, 타크로리무스 및 시클로스포린 A)는 면역 억제제로서 임상적으로 사용되고 있다. 또한, 바실릭시맙(Basiliximab) 및 다클리주맙(Daclizumab)과 같은 항IL-2 수용체 모노클로날 항체도 면역 억제제로서 임상적으로 사용되고 있다.
B 세포는, T 세포와 나란한 림프구의 주요 서브 세트의 하나이며, 액성 면역의 주체를 이루는 세포이다. 액성 면역은, 병원균 등의 감염 방어에 있어서 매우 중요한 역할을 하고 있는데, 관절 류마티스 등의 자기 면역 질환에서는, 액성 면역의 이상한 활성화가 발생하여, 이것이 병태 형성에 깊이 관여하고 있는 것으로 알려져 있다. 실제로 항CD20 항체인 리툭시맙(Rituximab)은 관절 류마티스에 관한 치료약으로서 임상적으로 사용되고 있다.
PI3K 저해 작용을 갖는 화합물로서 예를 들면, 하기 식 (A-1)(특허문헌 1), 식 (A-2)(특허문헌 2), 식 (A-3)(특허문헌 3), 식 (B-1)(특허문헌 4), 식 (B-2)(특허문헌 5), 식 (B-3)(특허문헌 6), 식 (C)(특허문헌 7), 식 (D-1)(특허문헌 8), 식 (D-2)(특허문헌 9), 식 (E-1)(특허문헌 10), 식 (E-2)(특허문헌 11), 식 (E-3)(특허문헌 12), 식 (F)(특허문헌 13), 식 (G)(특허문헌 14), 식 (H)(특허문헌 15 및 비특허문헌 1), 식 (J)(특허문헌 16), 식 (K)(특허문헌 17)의 화합물이 각각 보고되어 있다. 그러나, 후술하는 본원 발명의 식 (I)의 화합물은, 식 (A-1) 내지 식 (E-3), 식 (H) 및 식 (K)의 화합물과는, 식 (I)의 기 R1에서 구조를 달리한다. 식 (F) 및 식 (G)의 화합물과는, 벤즈이미다졸릴-1-일기를 갖는 점에서 구조를 달리한다. 식 (J)의 기 R2로서 헤테로아릴기가 개시되지만, 벤즈이미다졸릴-1-일기의 구체적 개시는 없어서, 특허문헌 16에는 본원 발명의 식 (I)의 화합물은 개시되어 있지 않다. 또한, 어느 문헌에도 PI3Kδ 선택적 저해 작용에 관한 기재는 없다.
Figure pct00001
(상기 식 (A-1) 내지 식 (E-3) 중의 R2는, 디플루오로메틸기 등을 나타낸다. 식 (F) 중의 R1과 R2는 일체가 되어 결합하는 N과 함께, 비치환 또는 치환된 모르폴리노기를 형성하고, X는 결합 등을, R3은 비치환 또는 치환된 인돌릴기를 나타낸다. 식 (G) 중의 R2는 5-자리 또는 6-자리에서 치환된 인돌-4-일기를 나타낸다. 식 (H) 중의 R3은 디플루오로메틸기 등을, R6은 치환되어 있을 수도 있는 모르폴리노기 등을 나타낸다. 식 (J) 중의 Y1과 Y2는 N, CH 등을, X는 NR4CR6R7 등을, R1은 헤테로사이클기 등을, R2는 헤테로아릴기 등을 나타낸다. 식 (K) 중의 X, Y 및 Z는 N 또는 CH, 단 X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 N을 나타내고, R1은 헤테로아릴 등을, R2는 헤테로사이클 등을, Q는 결합 또는 아제티디닐렌-4-아미노 등을, T는 -C(O)-, -C(=S)- 또는 -S(O)2-를, R5는 할로겐 또는 -O-S(O)2-R7을 나타낸다. 다른 기호는 상기 공보 참조.)
이하의 식 (L-1)(특허문헌 18), 식 (L-2)(특허문헌 19), 식 (L-3)(특허문헌 20), 식 (L-4)(특허문헌 21), 식 (L-5)(특허문헌 22)의 화합물이, 항종양 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다. 또한, 비특허문헌 2에서는 식 (M)의 2급 아민 화합물이 Lck 저해 작용 및 IL-2 생산 억제 작용을 갖고, 자기 면역 질환 및 장기 이식에서의 거부 반응에 대한 응용이 시사되어 있다. 그러나, 본원 발명의 식 (I)의 화합물은 디플루오로메틸기를 필수로 하는 점에서, 식 (L-1), 식 (L-2) 및 식 (M)의 화합물과는 구조를 달리한다. 식 (L-3) 및 식 (L-5)의 화합물과는, 식 (I)의 기 R1에서 구조를 달리한다. 또한, 식 (L-4)의 화합물과는 벤즈이미다졸환 상의 치환기에 있어서 구조를 달리한다. 또한, 어느 문헌에도 PI3Kδ 선택적 저해 작용에 관한 기재는 없다.
Figure pct00002
(상기 식 (L-1)의 X, Y는 모두 N이거나, 어느 한쪽은 N이고, 다른 쪽은 CR7이고, R6은 H 또는 C1 -6 알킬을 나타내고, 식 (L-2)의 X, Y는 모두 N이거나, 어느 한쪽은 N이고, 다른 쪽은 CR3이고, R1은 모르폴리노기 등을 나타내고, 식 (L-3)의 X는 N 또는 CH를, R1은 CHnF3 -n(n은 1 또는 2)을, R2는 치환되어 있을 수도 있는 모르폴리노 등을 나타내고, 식 (L-4)의 X는 N 또는 CH를, R1은 할로겐 또는 수산기를 나타낸다. 식 (L-5)의 X는 N 또는 CH를, R1은 1 내지 4의 C1 -6 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 모르폴리노기를, Y는 C1 -6 알킬을 나타낸다. 식 (M)의 R1은 모르폴리노기 등을 나타낸다. 다른 기호는 상기 공보 참조.)
또한, PI3Kδ 선택적 저해제로는 퀴나졸린-4-온 유도체(특허문헌 23 내지 25)가 보고되어 있으며, 염증, 면역질환, 혈액종양(백혈병 등)에 대한 유용성이 나타나 있다. 다른 PI3Kδ 선택적 저해제로는 티아졸릴우레아 유도체(특허문헌 26)가 보고되어 있으며, 염증, 면역질환 등에 대한 유용성이 나타나 있다.
또한, 본원 발명자 등에 의한 이전 발명인 PI3Kδ 선택적 저해 작용을 갖는 트리아진 또는 피리미딘 유도체에 관한 발명이, 본원의 우선권 주장일보다 나중에 공개되어 있다(특허문헌 27). 본원 발명의 화합물은, 해당 선원에 개시하는 화합물과는 식 (I)의 기 R1에서 구조를 달리한다.
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Journal of the National Cancer Institute, 2006년, 제98권, p.545-556 Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 2006년, 제16권, p.5973-5977
의약 조성물, 예를 들면 PI3Kδ 저해 작용을 갖는 의약 조성물, 특히 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환, 자기면역 질환 및 혈액종양의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물, 및 상기 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 헤테로환 화합물을 제공한다.
본 발명자들은 PI3Kδ 선택적 저해 작용 및/또는 IL-2 생산 억제 작용 및/또는 B 세포 증식 억제 작용(활성화 억제 작용을 포함함)에 대해서 예의 검토한 결과, 신규한 트리아진 또는 피리미딘 유도체가 우수한 PI3Kδ 선택적 저해 작용 및/또는 IL-2 생산 억제 작용 및/또는 B 세포 증식 억제 작용(활성화 억제 작용을 포함함)을 가져서, 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환, 자기면역 질환 및 혈액종양의 예방 및/또는 치료제가 될 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 상기 화합물 또는 그의 염 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00003
(식 중,
A1, A2 및 A3은, 동일하거나 서로 다르고, CH 또는 N이며, 단 A1 내지 A3 중 적어도 2개는 N이고,
B는, 동일하거나 서로 다르고, CR3 또는 N이고, 단 4개의 B 중 적어도 3개는 CR3이고,
R1은, -NH-저급 알킬렌-C(O)-OH 또는 -L1-L2-Y이고,
R2는, 동일하거나 서로 다르고, 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -CN, 또는 할로겐, -OH, -O-저급 알킬 및 -CN으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고,
n은, 0 내지 8의 정수이고,
R3은, 동일하거나 서로 다르고, H, -O-저급 알킬, 시아노, -N(R4)2, -C(O)-OH, -C(O)-O-저급 알킬, -C(O)-N(R4)2, 또는 -OH, -O-저급 알킬, -N(R4)2, -C(O)-OH, -C(O)-O-저급 알킬, -C(O)-N(R4)2 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고,
R4는, 동일하거나 서로 다르고, H, 또는 -OH, -O-저급 알킬, -CN, 할로겐, 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고,
L1은, -저급 알키닐렌-, -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)-, -O-, -S- 또는 -S(O)m-이고,
m은, 동일하거나 서로 다르고, 1 또는 2이며,
L2는, 결합, -ALK-X2-, -ALK-NR6-C(O)-, -ALK-NR6-C(O)-O-ALK-, -ALK-S(O)m-X1- 또는 -ALK-C(O)-X2-이고,
ALK는, 동일하거나 서로 다르고, -OH, -O-저급 알킬, -CN, 할로겐, 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌이고,
X1은, 결합, -NR6- 또는 -NR6-ALK-이고,
X2는, 동일하거나 서로 다르고, 결합, -NR6-, -NR6-ALK-, -O-, -S-, -NR6-ALK-O-, -NR6-ALK-C(O)-NR6- 또는 -NR6-ALK-C(O)-이고,
R5는, 동일하거나 서로 다르고, -R4, 저급 알케닐 또는 시클로알킬이고,
R6은, 동일하거나 서로 다르고, H, 시클로알킬, 페닐, 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환, 또는 -OH, -O-저급 알킬, -CN, 할로겐, -N(R4)2, 시클로알킬, 페닐 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고,
Y는, -OH, -O-저급 알킬, -N(저급 알킬)2 및 -C(O)-N(저급 알킬)2로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴, D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 또는 D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환이고,
D1군은,
(1) 할로겐,
(2) -O-R8,
(3) -S-R8,
(4) -CN,
(5) -NO2,
(6) -NR4R7(여기서, R7은, -R8, -C(O)-R8, -C(O)-C(O)-N(R8)2, -C(O)-O-R8 및 -S(O)2-R8임),
(7) -C(O)-R8,
(8) -S(O)2-R8 및 -S(O)2-N(R8)2,
(9) -C(O)-O-R8,
(10) -C(O)-N(R8)2,
(11) -C(O)-C(O)-N(R8)2,
(12) -O-C(O)-R8, -O-C(O)-NH-C(=NH)-NH2 및 -O-C(O)-N(R8)2,
(13) -L3-시클로알킬, -L3-아릴, -L3-방향족 헤테로환 및 -L3-비방향족 헤테로환(여기서, 시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로환 및 비방향족 헤테로환은, 각각 -O-R6, -CN, 할로겐, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-O-R6, -S(O)2-저급 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 옥소; 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는, 시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로환 및 비방향족 헤테로환; 및 상기 (1) 내지 (12)에 기재된 치환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있음),
(14) 옥소, 및
(15) 상기 (1) 내지 (14)에 기재된 치환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있을 수도 있는, 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 저급 알케닐이고,
L3은, 동일하거나 서로 다르고, -결합, -O-, -S-, -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)-, -C(O)-NR5-, -S(O)m-, -ALK-, -O-ALK-, -ALK-O-, -O-ALK-O-, -S-ALK-, -ALK-S-, -ALK-S(O)m-, -S(O)m-ALK-, -NR5-ALK-, -ALK-NR5-, -C(O)-NR5-ALK-, -C(O)-NR5-ALK-C(O)-, -C(O)-NR5-ALK-O-ALK-, -NR5-C(O)-ALK-, -NR5-C(O)-ALK-C(O)-, -NR5-C(O)-ALK-O-ALK-, -ALK-C(O)-NR5-, -ALK-NR5-C(O)-, -C(O)-O-, -ALK-C(O)-O-, -C(O)-O-ALK-, -C(O)-ALK-, -ALK-C(O)-, -NR5-C(O)-ALK-NR5- 또는 -C(O)-이고,
R8은, 동일하거나 서로 다르고, H; 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있을 수도 있는, 시클로알킬, 페닐, 피리딜 또는 비방향족 헤테로환; -R9 또는 -ALK-L4-R9이고, 여기서, R9는, -O-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-O-R6, -시클로알킬, 페닐 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고,
L4는, -C(O)-, -C(O)-NR5-, -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)-, -NR5-C(O)-O-, -O-, -S- 또는 -S(O)m-이며,
단 R1이 하기 식 (II)이고, B가 전부 CH이고, W가 NH 또는 O이고, B1이 결합 또는 저급 알킬렌이고, 또한 B2가 결합 또는 저급 알킬렌인 경우에는,
Figure pct00004
R10은, -C(O)-(-NH-C(O)-O-저급 알킬로 치환된 저급 알킬렌)-S-저급 알킬, -C(O)-비방향족 헤테로환, -C(O)-저급 알킬렌-NH-저급 알킬렌-(-OH로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-NH-(저급 알킬 및 -OH로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-NH-비방향족 헤테로환, -C(O)-저급 알킬렌-NH-(-OH로 치환된 저급 알킬) 또는 -C(O)-(-NH2, -N(저급 알킬)2 및 -NH-C(O)-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 시클로알킬)이거나,
또는 R4 및 R10이 이들이 결합하는 N과 함께, O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 4 내지 8원의 단환 헤테로환기를 형성하고, 또한 적어도 1개의 D2군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있고,
여기서, D2군은,
(a) -O-(-O-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-O-R6, 시클로알킬 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬), -O-(저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있을 수도 있는, 시클로알킬, 페닐, 피리딜 또는 비방향족 헤테로환) 및 -O-ALK-L4-R9,
(b) -SR8,
(c) -NO2,
(d) -NR11R7(여기서, R7은, -R8, -C(O)-R8, -C(O)-C(O)-N(R8)2, -C(O)-O-R8 및 -S(O)2-R8이고, R11은, -OH, -O-저급 알킬, -CN, 할로겐, 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬임),
(e) -C(O)-R8,
(f) -S(O)2-R8 및 -S(O)2-N(R8)2,
(g) -C(O)-O-(-O-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-O-R6, 시클로알킬, 페닐 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬), -C(O)-O-(저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있을 수도 있는, 시클로알킬, 페닐, 피리딜 또는 비방향족 헤테로환) 및 -C(O)O-ALK-L4-R9,
(h) -C(O)-N(R8)2,
(i) -C(O)-C(O)-N(R8)2,
(j) -O-C(O)-(-O-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-O-R6, 시클로알킬, 페닐 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬), -O-C(O)-(저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있을 수도 있는, 시클로알킬, 페닐, 피리딜 또는 비방향족 헤테로환), -O-C(O)-ALK-L4-R9, -O-C(O)-NH-C(=NH)-NH2 및 -O-C(O)-N(R8)2,
(k) -CN, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-O-R6, -S(O)2-저급 알킬, 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬,
(l) 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬,
(m) 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴,
(n) 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 방향족 헤테로환, 및
(o) 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 헤테로환임)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어느 한 화학식 중의 기호가 다른 화학식에도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환, 자기면역 질환 및 혈액종양의 예방용 및/또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 해당 의약 조성물은 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환, 자기면역 질환 및 혈액종양의 예방제 및/또는 치료제를 포함한다. 어떤 양태로는, 신장, 간장 및 심장 이식에서의 거부 반응의 예방제 및/또는 치료제이다. 다른 양태로는, 만성 거부 및 급성 거부의 예방제 및/또는 치료제이다. 또한 다른 양태로는, 항체 관련형 거부의 예방제 및/또는 치료제이다.
또한, 본 발명은 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환, 자기면역 질환 및 혈액종양의 예방용 및/또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, 및 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환, 자기면역 질환 및 혈액종양의 예방 및/또는 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환, 자기면역 질환 및 혈액종양의 예방용 및/또는 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환, 자기면역 질환 및 혈액종양의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또한 "대상"이란, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 밖의 포유 동물이고, 어떤 양태로는, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 PI3Kδ 선택적 저해제 및/또는 IL-2 생산 억제제 및/또는 B 세포 증식 억제제에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물은 PI3Kδ 선택적 저해 작용 및/또는 IL-2 생산 억제 작용 및/또는 B 세포 증식 억제 작용(활성화 억제 작용을 포함함)을 가지므로, 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환, 자기면역 질환 및 혈액종양의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
"저급 알킬"이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6(이후, C1 -6이라고 약기함)인 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 양태로는, C1 -4 알킬이고, 또한 다른 양태로는, 메틸, 에틸, tert-부틸이고, 또한 다른 양태로는 메틸이다.
"저급 알케닐"이란, 직쇄 또는 분지상의 C2 -6의 알케닐, 예를 들면 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-메틸비닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐 등이다. 다른 양태로는, C2 -4 알케닐이고, 또한 다른 양태로는, 프로페닐이다.
"저급 알킬렌"이란, 상기 "저급 알킬"의 임의의 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가 기이다. 따라서, "C1 -6 알킬렌"이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6인 알킬렌이고, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 메틸에틸렌, 디메틸에틸렌, 에틸에틸렌 등이고, 다른 양태로는 메틸렌, 에틸렌이고, 또한 다른 양태로는 메틸렌이다.
"저급 알케닐렌"이란, 직쇄 또는 분지상의 C2 -6의 알케닐렌, 예를 들면 비닐렌, 에틸리덴, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 1,3-부타디에닐렌, 1,3-펜타디에닐렌 등이다. 다른 양태로는, C2 -4 알케닐렌이고, 또한 다른 양태로는 프로페닐렌이다.
"저급 알키닐렌"이란, 직쇄 또는 분지상의 C2 -6의 알키닐렌, 예를 들면 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌, 1,3-부타디이닐렌, 1,3-펜타디이닐렌 등이다. 다른 양태로는, C2 -4 알키닐렌이고, 또한 다른 양태로는 프로피닐렌이다.
"할로겐"이란, F, Cl, Br, I이다. 다른 양태로는 F이고, 또한 다른 양태로는 Cl이다.
"시클로알킬"이란, C3 -10의 포화 탄화수소환기이고, 가교를 가질 수도 있고, 비방향족 헤테로환기와 스피로환을 형성하고 있을 수도 있다. 구체적으로는, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로헥세닐, 시클로옥틸, 비시클로[3.3.0]옥탄, 헥사히드로-1'H-스피로-1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 아자스피로[5.5]운데카닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤, 인다닐 등이다. 다른 양태로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥타히드로펜탈렌, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸이고, 또한 다른 양태로는, C3 -8 시클로알킬이고, 또한 다른 양태로는 C3 -6 시클로알킬이고, 또한 다른 양태로는 시클로헥실이고, 또한 다른 양태로는 옥타히드로펜탈렌이고, 또한 다른 양태로는 아다만틸이다.
"아릴"이란, C6 -14의 단환 내지 3환식 방향족 탄화수소환기이다. 예를 들면, 페닐, 나프틸 등이다. 다른 양태로는 페닐이다.
"방향족 헤테로환"이란, O, N 및 S에서 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 환 구성 원자로서 포함하는, 환원수 5 내지 6의 방향족 헤테로환이고, 해당 방향족 헤테로환은 벤젠환 또는 방향족 헤테로환과 축합하고 있을 수도 있다. 예를 들면 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소 티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 카르바졸릴, 디벤조[b,d]푸라닐, 디벤조[b,d]티에닐, 티에노피리딜, 티에노피리미디닐, 티에노피라질, 1,4-벤조디옥신 2-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜 등을 들 수 있다. 다른 양태로는, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴이다.
"비방향족 헤테로환"이란, O, N 및 S에서 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 환 구성 원자로서 포함하는, 환원수 4 내지 8의 비방향족 헤테로환이고, 일부 결합이 불포화라도 가교를 가질 수도 있고, 해당 비방향족 헤테로환은 벤젠환 또는 방향족 헤테로환과 축합하고 있을 수도 있다. 또한, 환 구성 원자인 황 원자는 산화되어 있을 수도 있다. 예를 들면 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 퀴누클리디닐, 1,1-디옥시드티오모르폴리닐, 테트라히드로피리디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 4,5-디히드로티아졸릴, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 옥사졸리디닐, 트로판, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데카닐, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라질, 5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프탈리딜, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사지닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 크로메닐, 1,4-벤조티아지닐, 4,5-디히드로-1,3- 티아졸릴 등을 들 수 있다. 다른 양태로는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제파닐이고, 또한 다른 양태로는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 아제파닐이고, 또한 다른 양태로는 피페리디닐이고, 또한 다른 양태로는 피롤리디닐이다.
"환상 아미노"란, 상기 "비방향족 헤테로환" 중, 질소 원자를 갖는 기이며, 해당 질소 원자 상에 결합손을 갖는 비방향족 헤테로환기이고 스피로환을 형성하고 있을 수도 있다. 예를 들면 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 피페라진-1-일, 1,3-옥사졸리딘-2-온, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵토-6-일, 1-옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄 등을 들 수 있다. 다른 양태로는, 피롤리딘-1-일이다.
또한, "R10 및 R4가 이들이 결합하는 N과 함께, O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 4 내지 8원의 단환 헤테로환기를 형성하고"에서의 단환 헤테로환기란, 상기 "방향족 헤테로환" 및 "환상 아미노"에서의, O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 4 내지 8원의 단환기이다.
본 명세서에서, "치환되어 있을 수도 있다"란, 비치환 또는 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 어떤 양태로는, 비치환 또는 치환기를 1 내지 3개 갖고 있고, 다른 양태로는, 비치환 또는 치환기를 1개 갖고 있고, 또한 다른 양태로는 비치환이다. 또한, 복수 개의 치환기를 갖는 경우, 이들 치환기는 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
어떤 양태로는 D1군은,
(1) 할로겐,
(2) -OH,
(3) -O-저급 알킬,
(4) -CN,
(5) -NO2,
(6) -NR4aR7(여기서, R4a는, H 또는 저급 알킬이고, R7은, 할로겐, -OH, -O-저급 알킬 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬렌-N(저급 알킬)2, 저급알케닐, -C(O)-저급 알킬렌-NH-(시클로알킬로 치환된 저급 알킬), -C(O)-저급 알킬렌-NH-(저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬), -C(O)O-저급 알킬 또는 H임),
(7) -C(O)-저급 알킬,
(8) -C(O)-저급 알킬렌-N(R4)2,
(9) -C(O)O-저급 알킬,
(10) -C(O)OH,
(11) -C(O)-N(R4)2,
(12) -O-C(O)-NH-C(=NH)-NH2,
(13) -L5-시클로알킬, -L5-아릴, -L5-방향족 헤테로환 및 -L5-비방향족 헤테로환(여기서, 시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로환 및 비방향족 헤테로환은, 각각 -OH, 할로겐, -O-저급 알킬 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -NH2, 할로겐, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, 옥소, -NH-S(O)2-저급 알킬, -NH-S(O)2-시클로알킬, -NH-C(O)-저급 알킬, -NR4-C(O)-O-(-OH로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬), -S(O)2-저급 알킬, -NH-(-OH로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬), -OH로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 여기서, L5는, 동일하거나 서로 다르고, 결합, -O-, -저급 알킬렌, -O-저급 알킬렌, -O-저급 알킬렌-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-저급 알킬렌- 또는 -C(O)-이고,
다른 양태로는, 시클로알킬은, 할로겐, -OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -NH-저급 알킬-OH, -NH2, -NH-C(O)-O-저급 알킬, -NH-저급 알킬 및 -C(O)-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고; 아릴은, 저급 알킬, 할로겐, -O-저급 알킬 및 -C(O)-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고; 방향족 헤테로환은, 저급 알킬 및 -NH2로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고; 또한, 비방향족 헤테로환은, -OH, 할로겐, -O-저급 알킬 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, -NH2, 할로겐, -C(O)-O-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, 옥소, -NH-S(O)2-저급 알킬, -NH-S(O)2-시클로알킬, -NH-C(O)-저급 알킬, -NR4-C(O)-O-(-OH로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬), -S(O)2-저급 알킬, -NH-(-OH로 치환된 저급 알킬), -OH로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있음),
(14) 옥소, 및
(15) 상기 (1) 내지 (14)에 기재된 치환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 저급 알케닐이다.
다른 양태로는, D1군은,
(1) 할로겐,
(2) -OH,
(3) -O-저급 알킬,
(4) -NR4aR7(여기서, R4a는, H 또는 저급 알킬이고, R7은, -OH로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬렌-N(저급 알킬)2, -C(O)-저급 알킬렌-NH-(시클로알킬로 치환된 저급 알킬), -C(O)-(-NH2로 치환된 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-NH-테트라히드로피란, -C(O)-저급 알킬렌-N(저급 알킬)-(저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬) 또는 -C(O)-저급 알킬렌-NH-(저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬)임),
(5) -C(O)-저급 알킬렌-N(R4)2,
(6) -C(O)O-저급 알킬,
(7) -L5-(저급 알킬, 할로겐 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴),
(8) -L5-(저급 알킬, -NH-C(O)-O-저급 알킬, -NH-C(O)-저급 알킬, -C(O)-O-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, 옥소 및 -NH-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환),
(9) -L5-(할로겐 및 -OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, -OH, -O-저급 알킬 및 -C(O)O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬), 및
(10) 상기 (1) 내지 (9)에 기재된 치환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이다.
또한 다른 양태로는, D1군은,
(1) -OH,
(2) -O-저급 알킬,
(3) -NR4aR7(여기서, R4a는, H 또는 저급 알킬이고, R7은, -OH로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, -C(O)-(-NH2로 치환된 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-NH-테트라히드로피란, -C(O)-저급 알킬렌-N(저급 알킬)-(저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬) 또는 -C(O)-저급 알킬렌-NH-(저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬)임),
(4) -L5a-(저급 알킬, -NH-C(O)-O-저급 알킬, -NH-C(O)-저급 알킬, -C(O)-O-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환)(여기서 L5a는, 결합, -C(O)-저급 알킬렌- 또는 -C(O)-임), 및
(5) -L5b-(-OH로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 할로겐, -OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬)(여기서 L5b는, 결합 또는 -C(O)-임)이다.
또한 또 다른 양태로는, D1군은,
(1) -L5a-(저급 알킬, -NH-C(O)-O-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환)(여기서 L5a는, 결합, -C(O)-저급 알킬렌- 또는 -C(O)-임), 및
(2) -C(O)-(-OH로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, -OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬)이다.
본 발명의 식 (I)의 화합물의 임의의 양태를 이하에 나타낸다.
(1) A1, A2 및 A3의 임의의 양태로는, A1, A2 및 A3 중 어느 1개는 CH이다. 다른 양태로는, A1 및 A3이 N, A2가 CH이다. 또한 다른 양태로는, A2 및 A3이 N, A1이 CH이다.
(2) B의 임의의 양태로는, 모든 B가 CR3이고, 여기서, R3은 H, 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬이다. 다른 양태로는, R3은 H 또는 저급 알킬이다. 또한 다른 양태로는 R3은 저급 알킬이고, 또한 또 다른 양태로는 R3은 H이다. 또한 다른 양태로는, B의 하나가 N, 그 밖에는 CH이다. 또한 또 다른 양태로는 모든 B가 CH이다.
(3) R1의 임의의 양태로는, R1은 -L1-L2-Y이다.
(4) L1의 임의의 양태로는, L1은 -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)- 또는 -O-이다. 다른 양태로는, L1은 -NH-, -N(저급 알킬)- 또는 -O-이다. 또한 다른 양태로는 -NH- 또는 -O-이다. 또한 다른 양태로는 -NH-이다. 또한 또 다른 양태로는 -O-이다.
(5) L2의 임의의 양태로는, 결합, -ALK-, -ALK-S-, -ALK-S(O)m-X1- 또는 -ALK-C(O)-X2-이고, 여기서 X1은 결합 또는 -NR6-이고, X2는 결합, -NR6-, -NR6-ALK- 또는 -O-이고, ALK는 저급 알킬렌이고, R6은 H 또는 저급 알킬이다. 다른 양태로는, L2는 결합, 저급 알킬렌 또는 -저급 알킬렌-C(O)NH-이다. 또한 다른 양태로는 결합 또는 저급 알킬렌이다. 또한 다른 양태로는 결합이다. 또한 다른 양태로는 저급 알킬렌이다. 또한 또 다른 양태로는 메틸렌이다.
(6) Y의 임의의 양태로는, D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴, D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 또는 D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환이다. 다른 양태로는, D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬 또는 D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환이다. 또한 다른 양태로는, D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬이다. 또한 다른 양태로는, D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환이다. 또한 다른 양태로는 시클로헥실 또는 환상 아미노이다. 또한 다른 양태로는 시클로헥실이다. 또한 다른 양태로는 환상 아미노이다. 또한 다른 양태로는 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐이다. 또한 또 다른 양태로는 피롤리디닐 또는 아제티디닐이다.
(7) n의 임의의 양태로는, 0 또는 1 내지 2의 정수이다. 다른 양태로는, 0이다.
(8) R2의 임의의 양태로는, 동일하거나 서로 다르고, 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이다.
(9) 상기 (1) 내지 (8)에 기재된 양태의 2 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염이다.
본 발명에는, 상기 (9)에 기재한 바와 같이, 상기 (1) 내지 (8)에 기재된 양태의 2 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염이 포함되는데, 그의 구체예로서 이하의 양태도 들 수 있다.
(10) R1은 -NH-저급 알킬렌-C(O)-OH 또는 -L1-L2-Y이고, L1은 -저급 알키닐렌-, -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)-, -O-, -S- 또는 -S(O)m-이고, m은 1 또는 2이고, L2는 결합, -ALK-X2-, -ALK-NR6-C(O)-, -ALK-NR6-C(O)-O-ALK-, -ALK-S(O)m-X1- 또는 -ALK-C(O)-X2-이고, ALK는, 동일하거나 서로 다르고, -OH, -O-저급 알킬, -CN, 할로겐 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌이고, X1은 결합, -NR6- 또는 -NR6-ALK-이고, X2는, 동일하거나 서로 다르고, 결합, -NR6-, -NR6-ALK-, -O-, -S-, -NR6-ALK-O-, -NR6-ALK-C(O)-NR6- 또는 -NR6-ALK-C(O)-이고, R4는, 동일하거나 서로 다르고, H, 또는 -OH, -O-저급 알킬, -CN, 할로겐 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고, R5는, 동일하거나 서로 다르고, -R4, 저급 알케닐 또는 시클로알킬이고, R6은, 동일하거나 서로 다르고, H, 시클로알킬, 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환, 또는 -OH, -O-저급 알킬, -CN, 할로겐, -N(R4)2, 시클로알킬 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고, Y는 -OH, -O-저급 알킬, -N(저급 알킬)2 및 -C(O)-N(저급 알킬)2로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬 또는 D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환이고, 단, L2가 -ALK-X2a-, -ALK-NR6-C(O)-, -ALK-NR6-C(O)-O-ALK-, -ALK-S(O)m-X1- 또는 -ALK-C(O)-X2-이고, 여기서 X2a는 -NR6-, -NR6-ALK-, -O-, -S-, -NR6-ALK-O-, -NR6-ALK-C(O)-NR6- 또는 -NR6-ALK-C(O)-인 경우에는, Y는 또한 D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환일 수도 있는, 화합물 또는 그의 염.
(11) R1이 -L1-L2-Y이고, L1이 -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)- 또는 -O-이고, 여기서 R5는 H 또는 저급 알킬이고, L2가 결합, -ALK-, -ALK-S-, -ALK-S(O)m-X1- 또는 -ALK-C(O)-X2-이고, 여기서 X1은 결합 또는 -NR6-이고, X2는 결합, -NR6-, -NR6-ALK- 또는 -O-이고, ALK는 저급 알킬렌이고, R6은 H 또는 저급 알킬이고, Y가 D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬 또는 D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환인 (10)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(12) -L1-L2-가 -NH- 또는 -O-인 (11)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(13) B가 전부 CH이고, n이 0인 (12)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(14) A1 및 A3이 N이고, A2가 CH인 (13)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(15) A2 및 A3이 N이고, A1이 CH인 (13)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.
메틸{(3S)-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트,
메틸{(3R)-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트,
에틸{(3R)-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트,
[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일][(2R)-테트라히드로푸란-2-일]메타논,
[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일](테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논,
메틸{(3S)-1-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트,
메틸{(3R)-1-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트,
메틸{(3R)-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트,
1-[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일]-2-(테트라히드로푸란-2-일)에타논,
1-[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에타논,
1-[3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)아제티딘-1-일]-2-(테트라히드로푸란-2-일)에타논,
메틸 4-{[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트,
[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)피롤리딘-1-일](테트라히드로푸란-3-일)메타논,
4-{[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-메틸피롤리딘-2-온,
2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일]에타논,
[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일](테트라히드로푸란-3-일)메타논,
4-{[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-메틸피롤리딘-2-온,
1-[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일]-2-(피페리딘-1-일)에타논,
(5S)-5-{[3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)아제티딘-1-일]카르보닐}피롤리딘-2-온,
(5S)-5-{[3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)아제티딘-1-일]카르보닐}피롤리딘-2-온,
2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-[3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)아제티딘-1-일]에타논,
[3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)아제티딘-1-일](테트라히드로푸란-3-일)메타논,
4-{[3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)아제티딘-1-일]카르보닐}-1-메틸피롤리딘-2-온,
[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일][시스-4-(히드록시메틸)시클로헥실]메타논,
[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일][트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥실]메타논, 및 이들의 염.
식 (I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라서 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (I)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있는데, 본 발명은 그것 이외의 이성체도 포함하며, 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 식 (I)의 화합물에는 부제 탄소 원자나 축 비대칭성을 갖는 경우가 있으며, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 식 (I)의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는, 예를 들면, Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)나 "의약품의 개발"(히로카와 서점, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물은, 치환기의 종류에 따라서 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있으며, 이러한 염이 제약학적으로 허용되는 염인 한, 본 발명에 포함된다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨링된 화합물도 포함한다.
"PI3Kδ 선택적 저해제"란, PI3Kδ의 저해 활성이, PI3Kα의 저해 활성과 비교하여 IC50치에 있어서 10배 이상, 다른 양태로는 30배 이상, 또한 다른 양태로는 100배 이상의 강력한 활성을 나타내는 저해제를 의미한다.
(제조법)
식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 다양한 공지된 합성법을 적용해서 제조할 수 있다. 그때, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료로부터 중간체의 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전화 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 관능기로는, 예를 들면 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이고, 이들의 보호기로는, 예를 들면 그린(Greene) 및 우츠(Wuts) 저, "Protective Groups in Organic Synthesis(제3판, 1999년)"에 기재된 보호기 등을 들 수 있으며, 이들의 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용하면 된다. 이러한 방법에서는, 해당 보호기를 도입해서 반응을 행한 후, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 식 (I)의 화합물을 이용하여 더 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 의해 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제조 방법은, 해당 설명에 붙인 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 각 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에 한정되지 않다.
(제1 제조 방법)
Figure pct00005
(식 중, X는 탈리기를, R21은 -NH-저급 알킬렌-C(O)-OH 또는 -L1-L2-Y를, L1은 -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)-, -O-, -S- 또는 -S(O)m-을 나타낸다. 이하 동일.)
본 발명 화합물 (I-1)은 화합물 (1)과 예를 들면 -L1-L2-Y와의 입소 치환 반응에 의해 얻을 수 있다.
탈리기 X로서 할로겐, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐기 등을 들 수 있다.
본 반응은, 화합물 (1)과 예를 들면 화합물 -L1-L2-Y를 당량 또는 한쪽을 과잉량 사용하여, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매하에, 냉각하 내지 가열 환류하에, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에서 반응을 행하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 가열하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, "Organic Functional Group Preparations", 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본화학회편, "제5판 실험 화학 강좌(제14권)", 마루젠, 2005년
(제2 제조 방법)
Figure pct00006
식 (I-2)의 화합물은, 화합물 (2)와 화합물(3)의 반응에 의해 얻을 수 있다. 반응 조건은 제1 제조 방법과 마찬가지이다.
(제3 제조 방법)
Figure pct00007
(식 중, L12는 -저급 알키닐렌을 나타낸다.)
본 발명 화합물 (I-3)은 화합물 (4)와 말단 알킨 유도체의 소노가시라 커플링 반응에 의해 얻을 수 있다.
탈리기 X로서 할로겐 등을 들 수 있다.
본 반응은, 화합물 (4)와 말단 알킨 유도체를 당량, 또는 한쪽을 과잉량 사용하여, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에, 실온 내지 가열 환류하에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 본 반응은 불활성 가스 분위기하에서 행하는 것이 바람직하다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 염기로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기가 바람직하다. 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등이 바람직하다. 또한, 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 가열하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
[문헌]
A. d. Meijere 및 F. Diederich편, "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 제1판, VCH Publishers Inc., 1997년
일본화학회편 "실험 화학강좌(제5판)" 13권(2005년)(마루젠)
식 (I)의 화합물에서의 R1 상의 다양한 치환기는, 식 (I)의 화합물을 원료로 해서, 후술하는 실시예에 기재된 반응, 당업자에게 있어서 자명한 반응, 또는 이들의 변법을 이용함으로써, 다른 관능기로 용이하게 변환할 수 있다. 예를 들면, O-알킬화, N-알킬화, 산화, 환원, 환원적 알킬화, 환화, 가수분해, 아미드화, 아실화, 탈보호, 에폭시화 등, 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합하여 행할 수 있다.
(원료 화합물의 제조)
상기 제조법에서의 원료 화합물은, 예를 들면 하기의 방법, 후술하는 제조예에 기재된 방법, 공지된 방법, 또는 이들의 변법을 이용하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure pct00008
본 제조 방법은 제1 제조 방법의 원료 화합물인 (1) 중, X가 -S(O)m-메틸인 화합물 (9)를 제조하는 방법이다.
화합물 (7)은 화합물 (5)와 화합물 (6)의 반응에 의해 얻을 수 있다.
반응 조건은 제1 제조 방법과 마찬가지이다.
화합물 (8)은 화합물 (7)과 화합물 (3)의 반응에 의해 얻을 수 있다.
반응 조건은 제1 제조 방법과 마찬가지이다.
화합물 (9)는 화합물 (8)의 산화 반응에 의해 얻을 수 있다.
본 반응은, 화합물 (9)를 당량, 또는 한쪽을 과잉량 사용하여, 냉각하 내지 가열하에서 행할 수 있다. 용매로는 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 등의 용매를 단독으로, 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 산화제로서, m-클로로과벤조산, 과아세트산, 과산화수소수 등을 들 수 있다.
(원료 합성 2)
Figure pct00009
본 제조 방법은 제2 제조 방법의 원료 화합물인 (2) 중, X가 -S(O)m-메틸이고, R1이 R21인 화합물 (13)을 제조하는 방법이다.
화합물 (11)은 화합물 (10)과 화합물 (6)의 반응에 의해 얻을 수 있다.
반응 조건은 제1 제조 방법과 마찬가지이다.
화합물 (12)는 화합물 (11)과 예를 들면 -L1-L2-Y와의 입소 치환 반응에 의해 얻을 수 있다.
반응 조건은 제1 제조 방법과 마찬가지이다.
화합물 (13)은 화합물 (12)의 산화 반응에 의해 얻을 수 있다.
반응 조건은 원료 합성 1에 기재된 산화 반응과 마찬가지이다.
그 밖의 원료 화합물 (1), (2) 및 (4)는, 예를 들면 이하의 문헌에 기재된 방법을 참고로 제조할 수 있다. WO2002/088112, EP1389617, WO2008/032033, WO2008/032036, WO2008/032041, 또는 WO2008/032060.
식 (I)의 화합물은, 유리 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은, 통상법의 조염 반응에 의해 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
식 (I)의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.
1. PI3Kδ 효소 저해 활성
실험에는 PI3-Kinase HTRF Assay kit(Millipore사, 카타로그 번호 33-016)와 인간 PI3Kδ 효소(Millipore사, 카타로그 번호 14-604)를 사용하였다. 측정법은 첨부의 설명서에 따랐다. 이하에 개략을 나타낸다.
PI3Kδ(10ng/웰), 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트(10μM), ATP(30μM) 및 시험 화합물을 384 구멍 플레이트에 혼화하고(총 20μL), 실온에서 30분간 인큐베이션하였다. EDTA 및 비오틴화 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트를 첨가하고, 반응을 정지시켰다. 그 후 유로퓸 라벨화 항GST 항체, GST 결합 GRP1 PH 도메인 및 스트렙타비딘-APC를 첨가하고, 철야 인큐베이션하였다. HTRF 플레이트 리더를 이용하여 HTRF 비율을 측정하였다. 효소 미첨가시의 억제율을 100％, 효소 첨가하고 시험 화합물 미첨가시의 억제율을 0％로 하여, 로지스틱(logistic)법에 의해 화합물의 IC50치를 산출하였다.
2. PI3Kα 효소 저해 활성
인간 PI3Kα(12ng/웰, Millipore사, 카타로그 번호 14-602), 포스파티딜이노시톨(0.2μg/웰) 및 시험 화합물을 반응 버퍼(50mM Hepes, 10mM NaCl, 10mM MgCl2, 2mM EGTA, 2mM DTT, pH 7.3) 중에서 384 구멍 플레이트에 혼화하고(총 10μL), 37℃에서 3시간 인큐베이션하였다. 반응 후, Kinase-Glo Plus 시약(프로메가사, 카타로그 번호 V3772)을 10μL 첨가하여, 발광을 루미노미터로 측정하였다. 효소 미첨가시의 억제율을 100％, 시험 화합물 미첨가시의 억제율을 0％로 하여, 로지스틱법에 의해 화합물의 IC50치를 산출하였다.
몇 가지의 대표적인 화합물의 IC50치(nM)의 결과를 표 1에 나타낸다. 표에서 Ex는 피검 화합물의 후술하는 실시예의 화합물 번호를 나타낸다.
Figure pct00010
3. 래트 생체내 IL-2 생산 억제 시험
실험에는 웅성 LEW/CrlCrlj 래트(닛본 찰스리버)(6주령, 체중 130-180g)를 사용하였다. 시험 화합물은 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시켜, 5mL/kg을 경구 투여하였다. IL-2 생산은, 콘카나발린 A(후나코시 가부시끼가이샤, 카타로그 번호 L-1000)를 15mg/kg의 용량으로 꼬리정맥 주사함으로써 야기하였다.
시험은 이하에 나타내는 프로토콜로 행하였다. 콘카나발린 A를 투여하기 2시간 또는 16시간 전에 시험 화합물을 래트에 경구 투여하였다. 콘카나발린 A를 투여하고, 3시간 후에 채혈을 행하였다. 혈중의 IL-2 농도를 ELISA 키트(R＆D Systems, Inc., 카타로그 번호 DY502E)를 사용하여 정량하였다. 비히클을 투여한 대조군의 IL-2 생산량에 대한 시험 화합물 투여군의 IL-2 생산량으로부터 억제율을 산출하였다.
그 결과, 몇 가지의 대표적인 화합물, 예를 들면 콘카나발린 A를 투여하기 2시간 전에 시험 화합물(10mg/kg)을 투여한 경우, 실시예 10, 29, 33, 34, 37, 43-1 및 A4의 화합물은 각각 77％, 51％, 75％, 72％, 81％, 73％ 및 58％의 억제 활성을 나타내어, 우수한 IL-2 생산 억제 활성을 갖는 것이 확인되었다.
4. 래트 B 세포 증식 억제 시험
웅성 LEW/CrlCrlj 래트(닛본 찰스리버)로부터 제조한 비장 세포(1.0x105개 세포/웰), 마우스 F(ab')2 프래그먼트 항-래트 IgM(3μg/웰, SouthernBiotech사, 카타로그 번호 3082-14) 및 DMSO에 용해시킨 시험 화합물(최종 DMSO 농도 0.1％)을 10％ FCS 함유 RPMI-1640 배지를 사용하여 96 구멍 플레이트에 혼화하였다(총 200μL). CO2 인큐베이터 내에서 48시간 배양하고, 배양 종료 4시간 전에 [3H] 티미딘(925GBq/mmol, Moravek Biochemicals사, 카타로그 번호 MT6038)을 0.037MBq/웰 첨가하였다. 셀 하베스터를 이용해서, GF/C 유리 필터에 세포를 회수하여, 필터 상의 방사능을 액체 섬광 계수기를 이용하여 측정하였다. IgM 미첨가시의 dpm(disintegration per minute; 분당 붕괴수)을 억제율 100％, 시험 화합물 미첨가시의 dpm을 억제율 0％로 하여, 로지스틱법에 의해 화합물의 IC50치를 산출하였다.
몇 가지의 대표적인 화합물의 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00011
상기 시험에 나타낸 바와 같이, 몇 가지의 대표적인 화합물은 우수한 PI3Kδ 선택적 저해 작용 및/또는 IL-2 생산 억제 작용 및/또는 B 세포 증식 억제 작용(활성화 억제 작용을 포함함)을 갖는 것이 확인되었다. 따라서 식 (I)의 화합물은 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환, 자기면역 질환 및/또는 혈액종양의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물은 PI3Kδ 저해 작용이 PI3Kα 저해 작용보다 매우 강한 선택적 저해제이기 때문에, PI3Kα 저해 작용에 기초하는 인슐린 저항성을 야기하지 않는 뛰어난 면역 억제제가 될 수 있다.
다양한 장기의 예로서, 신장, 간장 및 심장을 들 수 있다. 거부 반응에는, 만성 거부 및 급성 거부가 포함되며, 그 메카니즘으로는, 크게 항체 관련형 거부 및 T 세포 관련 거부로 분류된다. 식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, 특히 항체 관련형 거부의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 해당 분야에 있어서 통상 이용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌약제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태로도 될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분이 적어도 1종의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 메타규산알루민산 마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상법에 따라서, 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80(일본 약전명) 등이 있다. 이러한 조성물은 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합, 또는 조사에 의해서 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고기제, 로션기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로션기제로는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우로마크로골, 세스퀴올레산소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반 고체상의 것이 이용되며, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, 또한 pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있을 수도 있다. 투여는, 적당한 흡입 또는 통기를 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용인 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는 적당한 분출제, 예를 들면, 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이 적당하고, 이것을 1회에 또는 2회 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.0001 내지 10mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수 회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로는, 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg을 1일 1회 내지 복수 회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라서 다르지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 내지 100중량％, 어떤 양태로는 0.01 내지 50중량％의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
식 (I)의 화합물은, 상술한 식 (I)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 다양한 치료 또는 예방제와 병용할 수 있다. 해당 병용은, 동시 투여, 또는 별개로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는, 배합제일 수도 별개로 제제화되어 있을 수도 있다.
(실시예)
이하, 실시예에 기초하여 식 (I)의 화합물 및 그의 원료 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 또한 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제조 방법을 제조예에 나타낸다. 또한, 식 (I)의 화합물의 제조법은, 이하에 나타내어지는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것이 아니라, 식 (I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한 제조예, 실시예, 및 후술하는 표 중 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
PEx: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Syn: 마찬가지의 방법으로 제조한 실시예 번호, PSyn: 마찬가지의 방법으로 제조한 제조예 번호, Str: 구조식, DAT: 물리 화학 데이터, ESI+: 질량 분석에서의 m/z치(이온화법 ESI, 언급이 없는 경우 (M+H)+), ESI-: m/z치(이온화법 ESI, 언급이 없는 경우(M-H)-), NMR1: DMSO-d6 중의 1H NMR에서의 δ(ppm), NMR2: CDCl3 중의 1H NMR에서의 δ(ppm), s: 1중선(스펙트럼), d: 2중선(스펙트럼), t: 3중선(스펙트럼), q: 4중선(스펙트럼), br: 광폭선(스펙트럼)(예: br-s), RT: HPLC에서의 유지 시간(분), 제조예 및 실시예 중의 [M]: [mol/L], SFC 분취: 분취 초임계 유체 크로마토그래피, DEA: 디에틸아민을 나타낸다.
또한, 예를 들면 실시예의 표 중의 Syn에서의 "26+44"라는 기재는, 실시예 26과 마찬가지의 방법으로 제조하고, 계속해서 그의 생성물을 원료로 해서 실시예 44와 마찬가지의 방법으로 제조한 것을 나타낸다. 또한, 제조예의 표 중, 예를 들면 제조예 148의 PSyn의 란에 Syn.87이라고 기재되어 있는데, 이것은 제조예 148은 실시예 87과 마찬가지의 방법으로 제조한 것을 나타낸다. 실시예의 표 중, 예를 들면 실시예 295의 Syn 란에 PSyn.8이라고 기재되어 있는데, 이것은 실시예 295는 제조예 8과 마찬가지의 방법으로 제조한 것을 나타낸다. 구조식 중의 HCl은 염산염인 것을 나타내고, HCl의 앞의 숫자는 몰비를 나타낸다. 예를 들면 2HCl은 2염산염인 것을 의미한다. 또한, 구조식 중의 Me는 메틸기를, Et는 에틸기를, Ph는 페닐기를, iBu는 이소부틸기를, tBu는 tert-부틸기를, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다. 구조 중에 *가 있는 화합물은 광학 활성체인 것을 나타낸다.
제조예 1
4,6-디클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘(5g)의 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 용액에 탄산칼륨(5.3g)과 2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(3.9g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여, 1-[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(5.49g)을 백색 분말로서 얻었다.
제조예 2
1-[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(2.2g)의 N,N-디메틸포름아미드(11mL) 용액에 탄산칼륨(1.4g)과 모르폴린(0.88mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)로 정제하여, 2-(디플루오로메틸)-1-[2-(메틸술파닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(2.1g)을 백색 분말로서 얻었다.
제조예 3
2-(디플루오로메틸)-1-[2-(메틸술파닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(3g)의 디클로로메탄(60mL) 용액에, 빙냉하에 m-클로로과벤조산(75％, 함수)(1.9g)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올)에 의해 정제하여, 2-(디플루오로메틸)-1-[2-(메틸술피닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(2.8g)을 담황색 비정질로서 얻었다.
제조예 4
2-(디플루오로메틸)-1-[2-(메틸술파닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(2.1g)의 디클로로메탄(21mL) 용액에, 빙냉하에 m-클로로과벤조산(75％, 함수)(2.7g)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올)에 의해 정제하여, 2-(디플루오로메틸)-1-[2-(메틸술포닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(2.27g)을 담황색 비정질로서 얻었다.
제조예 5
1-[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(1g)과 N,N-디메틸아세트아미드(10mL)의 혼합물에 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르바메이트(1g) 및 탄산세슘(3g)을 가하고, 혼합물을 120℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, 헥산-아세트산에틸(1:1)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)에 의해 정제하여, tert-부틸 4-[({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르바메이트(680mg)를 백색 비정질로서 얻었다.
제조예 6
N-(2-{[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]아미노}-5-메틸페닐)아세트아미드(270mg)를 에탄올(2.8mL)과 1,4-디옥산(2.8mL)의 혼합 용매에 용해하고, 6M 염산(9.6mL)을 가하여 3시간 가열 환류하였다. 실온으로까지 공냉한 후에, 포화 중조수를 이용하여 pH 6-7로 하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써, N1-[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-4-메틸벤젠-1,2-디아민(230mg)을 얻었다.
제조예 7
2-(메틸술파닐)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민(500mg), 2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠(1g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(202mg), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(192mg), 탄산세슘(1.0g)의 톨루엔 혼합물을, 마이크로 웨이브 반응 장치로 140℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)에 의해 정제하여 N-(2-메틸-6-니트로페닐)-2-(메틸술파닐)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민(756mg)을 황색 분말로서 얻었다.
제조예 8
N-(2-메틸-6-니트로페닐)-2-(메틸술파닐)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민(750mg)을 에탄올(22.5mL)에 용해하고, 염화철(III) 6수화물(56mg)과 활성탄(75mg)을 가하여, 80℃에서 교반하였다. 히드라진 1수화물을 적하하여 철야 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 셀라이트 여과하였다. 모액을 농축해서 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)를 이용하여 정제하여, 3-메틸-N2-[2-(메틸술파닐)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]벤젠-1,2-디아민(544mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
제조예 9
tert-부틸 [(2S)-1-{[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]아미노}-4-(메틸술파닐)-1- 옥소부탄-2-일]카르바메이트(760mg)에 요오드화메틸(3.5mL)을 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 요오드화메틸을 감압 증류 제거하여, 목적 화합물 [(3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]아미노}-4-옥소부틸](디메틸)술포늄 아이오다이드(919mg)를 얻었다.
제조예 10
4,6-디클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘(50mg)과 tert-부틸 (2-아미노-4-메틸페닐)카르바메이트(57mg)를 디메틸아세트아미드(250μL)에 용해하여, N,N-디이소프로필에틸아민(69μL)을 가하고, 100℃에서 7시간 교반하였다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각해서 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 목적하는 화합물 tert-부틸 (2-{[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]아미노}-4-메틸페닐)카르바메이트(50mg)를 백색 분말로서 얻었다.
제조예 11
tert-부틸 (2-{[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]아미노}-4-메틸페닐)카르바메이트(8.5g)를 1,4-디옥산(85mL)에 용해하여, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액(56mL)을 가하고 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 중조수 용액 및 4M 수산화나트륨 수용액을 가하여 ?치 및 프리화를 행하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여 N-2-[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-4-메틸벤젠-1,2-디아민(6g)을 황색 분말로서 얻었다.
제조예 12
N-2-[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-4-메틸벤젠-1,2-디아민(6g)과 디플루오로아세트산 무수물(7.4g)을 아세토니트릴(60mL)에 용해하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 4M 염화수소/1,4-디옥산(53mL)을 가하여 100℃에서 10시간 교반하였다. 반응을 종료하고 실온으로 냉각하여, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)로 정제하여 1-[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-2-(디플루오로메틸)-6-메틸-1H-벤즈이미다졸(2.9g)을 백색 분말로서 얻었다.
제조예 13
(3a'R,5's,6a'S)-5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-올(1.0g)과 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(780mg)과 트리페닐포스핀(1.39g)을 테트라히드로푸란(17mL)에 용해하고, 0℃에서 2.2M 아조디카르복실산디에틸의 테트라히드로푸란 용액(2.41mL)을 적하하였다. 0℃에서 1시간, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 실리카겔을 가하여 농축하고, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)를 이용해서 정제하여, 2-[(3a'R,5'r,6a'S)-5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1.1g)을 백색 분말로서 얻었다.
제조예 14
에틸-4-(4-시아노페닐)-1-피페라진카르복실레이트(10g), 수소화붕소나트륨(3.4g)과 테트라히드로푸란(50mL)의 혼합물에 빙냉, 질소 기류하에, 요오드(9.8g)와 테트라히드로푸란(50mL)의 혼합물을 가하여, 동 온도에서 1시간 교반한 후, 3시간 더 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하고, 6M 염산수를 가하여 pH 1로 조정하였다. 반응액을 70℃에서 30분 교반하였다. 방냉 후, 수산화나트륨을 가하여 pH 10으로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 디이소프로필에테르를 이용하여 분말화시켜 에틸-4-[4-(아미노메틸)페닐]-1-피페라진카르복실레이트(5.2g)를 얻었다.
제조예 15
2-(디플루오로메틸)-1-[2-(메틸술파닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(2.1g)을 염화메틸렌(21mL)에 녹이고, 빙냉하에 m-클로로과벤조산(75％, 함수)(2.7g)을 가하여 0℃에서 15분 교반하였다. 포화 중조수를 가하여 염화메틸렌으로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올)를 이용해서 정제하여, 2-(디플루오로메틸)-1-[2-(메틸술포닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(2.27g)을 담황색 비정질로서 얻었다.
제조예 16
2-[(3a'R,5'r,6a'S)-5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1.1g)을 테트라히드로푸란(22mL)과 에탄올(22mL)의 혼합물에, 히드라진 1수화물(0.75mL)을 가하여 2시간 가열 환류를 행하였다. 불용물을 셀라이트 여과함으로써 제거하고, 감압 농축하였다. 잔사에 클로로포름을 가하고 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, (3a'R,5's,6a'S)-5,5-디메틸헥사히드로-1'H-스피로[1,3-디옥산-2,2'-펜탈렌]-5'-아민(0.74g)을 백색 분말로서 얻었다.
제조예 17
벤질 9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(230mg)를 메탄올(4.5mL), 염화메틸렌(1.5mL)에 용해하고 아세트산암모늄(1.47g)을 가하여 실온에서 10분 교반하였다. 계속해서 나트륨트리아세톡시보로히드리드(323mg)를 가하여 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 벤질 9-아미노-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(255mg)를 얻었다.
제조예 80
트랜스-4-(디벤질아미노)시클로헥산올(200mg), 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란(604mg), 분말 수산화칼륨(179mg), 테트라부틸암모늄브로마이드(44mg)를 크실렌(2mL)에 현탁시키고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 가하고, 유기층을 추출하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0-80:20)로 정제하여, 트랜스-N,N-디벤질-4-[3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로폭시]시클로헥산아민(174mg)을 얻었다.
제조예 81
트랜스-N,N-디벤질-4-[3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로폭시]시클로헥산아민(170ml)을 메탄올(1mL)에 용해하고, 4M 염화수소의 1,4-디옥산 용액(972μL)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 3-{[트랜스-4-(디벤질아미노)시클로헥실]옥시}프로판-1-올(110mg)을 얻었다.
제조예 82
3-{[트랜스-4-(디벤질아미노)시클로헥실]옥시}프로판-1-올(110mg)에 빙냉하에, 염화토실(60mg) 및 피리딘(51μL)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(1.1mL), 탄산칼륨(43mg) 및 피롤리딘(26μL)을 가하여 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 가하고, 유기층을 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10-70:30)로 정제하여, 트랜스-N,N-디벤질-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]시클로헥산아민(70mg)을 얻었다.
제조예 83
트랜스-N,N-디벤질-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]시클로헥산아민(115mg)을 에탄올(2.3ml)에 용해시키고, 20％ 수산화팔라듐/카본 50％wet을 가하여 수소 분위기 하에 3기압으로 실온에서 4시간 접촉 환원을 행하였다. 질소 치환 후 촉매를 여과 제거한 후, 감압 농축하여, 트랜스-4-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]시클로헥산아민(48mg)을 얻었다.
제조예 84
포스포노아세트산트리에틸(107mg)을 테트라히드로푸란(1mL)에 녹이고, 60％ 수소화나트륨(19mg)을 가하여 실온에서 30분 교반하였다. tert-부틸(트랜스-4-포르밀시클로헥실)카르바메이트(90mg)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액을 적하하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 아세트산에틸과 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5-50:50)로 정제하여, 에틸(2E)-3-{트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}아크릴레이트(100mg)를 얻었다.
제조예 85
60％ 수소화나트륨(394mg)을 1,2-디메톡시에탄(20mL)에 현탁하고, tert-부틸 4-히드록시벤질카르바메이트(1g), 15-크라운-5-에테르(1.09g)를 가하여 실온에서 30분 교반하였다. 4,6-디클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘을 가하여 80℃에서 철야 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 염화암모늄 수용액(50mL)에 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5-85:15)를 이용해서 정제하여, tert-부틸 {4-[(4,6-디클로로피리미딘-2-일)옥시]벤질}카르바메이트(762mg)를 얻었다.
제조예 86
4,6-디클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘(700mg), 2-(디플루오로메틸)-4-에톡시-1H-벤즈이미다졸(761mg), 탄산칼륨(744mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(7mL)와의 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-80:20)로 정제하여, 1-[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-2-(디플루오로메틸)-4-에톡시-1H-벤즈이미다졸(464mg)(제조예 86-1) 및 1,1'-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4,6-디일]비스[2-(디플루오로메틸)-4-에톡시-1H-벤즈이미다졸]을 얻었다. 1,1'-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4,6-디일]비스[2-(디플루오로메틸)-4-에톡시-1H-벤즈이미다졸]은 아세트산에틸에 현탁시켜서 가온하였다. 방냉한 후, 불용물을 여과 취출하여 1,1'-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4,6-디일]비스[2-(디플루오로메틸)-4-에톡시-1H-벤즈이미다졸](275mg)(제조예 86-2)을 얻었다.
제조예 87
트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥산아민(700mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(7.0mL)의 혼합물에 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-메티오닌(622mg), 1H-벤조트리아졸-1-올(319mg) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(452mg)을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10-40:60)로 정제하여, tert-부틸 [(2S)-1-{[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]아미노}-4-(메틸술파닐)-1-옥소부탄-2-일]메틸카르바메이트(859mg)를 얻었다.
제조예 88
메틸[(2S)-1-({트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}아미노)-4-(메틸술파닐)-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트(1.5g), 염화메틸렌(15mL) 및 메탄올(15mL)의 혼합물에 요오드화메틸(11.6mL)을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사와 디메틸포름아미드(7.5mL)의 혼합물에 탄산세슘(3.6g)을 가하여 철야 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 에탄올을 가하여 생긴 고체를 여취해서 감압 건조하여, 메틸[(3S)-1-{트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트(0.88g)를 얻었다.
제조예 89
1,1'-[2-(메틸술파닐)피리미딘-4,6-디일]비스[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸](2g)의 N,N-디메틸아세트아미드(10mL) 용액에 tert-부틸 (3S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(965mg) 및 탄산세슘(2.1g)을 가하여, 60℃에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 얼음물에 가하고, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 건조 후, 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10-65:35)로 정제하여, tert-부틸 (3S)-3-[({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(2.01g)를 얻었다.
제조예 90
1-[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(350mg), 메틸[(3R)-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트염산염(344mg), 탄산칼륨(178mg), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.1mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드(1.75mL)의 혼합물을 60℃에서 철야 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 가하였다. 불용물을 여과 취출하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사와 불용물을 합쳐서, 아세트산에틸을 가해 현탁 교반한 후, 여취하고, 물로 세정 및 건조함으로써, 메틸{(3R)-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트(446mg)를 얻었다.
실시예 1
2-디플루오로메틸-1-[2-(메틸술포닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(770mg), tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트(525mg), 탄산칼륨(390mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드(19mL)의 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치로 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20-50:50)에 의해 정제하여, tert-부틸 (3S)-3-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(310mg)를 담황색 비정질로서 얻었다.
실시예 22
2-(디플루오로메틸)-1-[2-(메틸술포닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(100mg), 1-벤질-3-(메틸아미노)피롤리딘(93mg), 탄산칼륨(50mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드(2.5mL)의 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치로 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20-50:50)에 의해 정제하여, 목적물인 프랙션을 모아 감압 농축하였다. 잔사를 1,4-디옥산에 용해하고, 4M 염화수소의 1,4-디옥산 용액(61μL)을 가하였다. 또한 디이소프로필에테르(10mL)를 가하였다. 생성된 분말을 여과 취출하여, 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압 건조함으로써, N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민 염산염(28mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
실시예 26
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]피리미딘-2-아민 2염산염(58mg)과 N,N-디메틸포름아미드(1.2mL)의 혼합물에 페닐아세트알데히드(21mg), 나트륨트리아세톡시보로히드리드(75mg) 및 아세트산(0.29mL)을 가하여, 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20-50:50, 계속해서 클로로포름:메탄올=100:0-80:20)에 의해 정제하여, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-N-[(3S)-1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일]피리미딘-2-아민(30mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 43
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2-아민(400mg)의 1,2-디클로로에탄(8mL) 용액에 4-플루오로시클로헥사논(210mg)을 가하여, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 계속해서 나트륨트리아세톡시보로히드리드(382mg)를 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30-40:60)에 의해 정제하여, 하기의 2종의 화합물을 각각 백색 분말로서 얻었다.
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-{[1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)피페리딘-4-일]메틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민(109mg)
본 화합물의 아미노 실리카 겔 TLC(헥산:아세트산에틸=50:50)에서의 Rf값은 0.35였다.
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-{[1-(시스-4-플루오로시클로헥실)피페리딘-4-일]메틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민(87mg)
본 화합물의 아미노 실리카 겔 TLC(헥산:아세트산에틸=50:50)에서의 Rf값은 0.28이었다.
상기에서 얻어진 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-{[1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)피페리딘-4-일]메틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민(80mg)을 클로로포름(1.5mL) 및 메탄올(0.3mL)의 혼합 용매에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액(0.37mL)을 가하여, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축함으로써 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-{[1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)피페리딘-4-일]메틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민 2염산염(실시예 43-1, 87mg)을 백색 분말로서 얻었다.
마찬가지로 하여, 상기에서 얻어진 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-{[1-(시스-4-플루오로시클로헥실)피페리딘-4-일]메틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민(62mg)으로부터 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-{[1-(시스-4-플루오로시클로헥실)피페리딘-4-일]메틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민 2염산염(실시예 43-2, 70mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 44
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)-N-[(1-페닐피페리딘-4-일)메틸]피리미딘-2-아민(38mg)을 클로로포름(0.75mL) 및 메탄올(0.35mL)의 혼합물에 4M 염화수소의 1,4-디옥산 용액(0.2mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)-N-[(1-페닐피페리딘-4-일)메틸]피리미딘-2-아민 2염산염(43mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 45
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]피리미딘-2-아민 2염산염(75mg)과 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL)의 혼합물에 2-(디메틸아미노)에틸브로마이드(26mg) 및 탄산칼륨(85mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50-0:100, 계속해서 클로로포름:메탄올=100:0-80:20)에 의해 정제하여, 목적물인 프랙션을 모아 감압 농축하였다. 잔사를 1,4-디옥산(0.5mL)에 용해하고, 4M 염화수소의 1,4-디옥산 용액(80μL)을 가하였다. 또한 디이소프로필에테르(10mL)를 가하였다. 생성된 분말을 여과 취출하여, 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압 건조함으로써, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-{(3S)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]피롤리딘-3-일}-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민 2염산염(10mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 52
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2-아민(100mg)과 에탄올(2mL)의 혼합물에 2-(플루오로메틸)옥시란(19μL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(79μL)을 가하고, 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치로 120℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산)에 의해 정제하여, 1-{4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]피페리딘-1-일}-3-플루오로프로판-2-올(81mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 53
tert-부틸 (3S)-3-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(300mg)와 1,4-디옥산(3mL)의 혼합물에 4M 염화수소의 1,4-디옥산 용액(1.5mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 디이소프로필에테르(10mL)를 가하였다. 생긴 분말을 여과 취출하여, 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압 건조하여, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]피리미딘-2-아민 2염산염(354mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
실시예 54
tert-부틸 4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(42mg)와 메탄올(0.84mL)의 혼합물에 4M 염화수소의 1,4-디옥산 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가해 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)에 의해 정제하여, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-N-피페리딘-4-일피리미딘-2-아민(27mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
실시예 66
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-N-피페리딘-4-일피리미딘-2-아민(18mg)과 N,N-디메틸포름아미드(0.36mL)의 혼합물에 N,N-디메틸글리신(4.8mg), 1-히드록시벤조트리아졸(6.2mg) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(8.8mg)을 가하여, 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸, 계속해서 클로로포름:메탄올=96:4)에 의해 정제하여, 목적물인 프랙션을 모아 감압 농축하였다. 잔사에 소량의 디이소프로필에테르를 가해 고화하고, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-{1-[(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민(9mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 71
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-N-(피페리딘-4-일메틸)-1,3,5-트리아진-2-아민(50mg)과 피리딘(2mL)의 혼합물에 무수 아세트산(14μL)을 가하여, 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔을 가하여 감압 농축하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해하여 실리카 겔을 가해 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸, 계속해서 클로로포름:메탄올)에 의해 정제하여, N-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메틸]-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-아민(44mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 74
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2-아민(50mg)과 1, 2-디메톡시에탄(1mL)의 혼합물에, 브로모벤젠(24μL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(6.5mg), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(11mg) 및 인산칼륨(96mg)을 가하여, 혼합물을 마이크로 웨이브 반응 장치로 130℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여액에 실리카 겔을 가해 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸)에 의해 정제하여, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)-N-[(1-페닐피페리딘-4-일)메틸]피리미딘-2-아민(39mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 80
tert-부틸 4-[({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(메틸술피닐)피리미딘-4-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르바메이트(240mg), 모르폴린(0.3mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드(2mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30-50:50)에 의해 정제하여, tert-부틸 4-[({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카르바메이트(246mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 82
1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]-2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(100mg)을 디메틸포름아미드(1mL)에 용해하고, 3-메톡시프로프-1-인(45μL), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(16mg), 요오드화구리(I)(1.3mg), 탄산칼륨(227mg)을 가하여 마이크로 웨이브 반응 장치로 80℃에서 1시간 교반하였다. 염화암모늄 수용액과 클로로포름을 가하여 유기층을 추출, 포화 식염수로 유기층을 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:40)로 정제하였다. 디이소프로필에테르와 헥산의 혼합 용매를 가하여 생긴 고체를 여취한 후, 헥산으로 더 세정하여 2-(디플루오로메틸)-1-[4-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸(10mg)을 황색 분말로서 얻었다.
실시예 83
메틸 트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥산카르복실레이트(150mg)를 메탄올(750μL)과 테트라히드로푸란(750μL)의 혼합 용매에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액(899mL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉하에서 1M 염산을 반응액이 약산성으로 될 때까지 가하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 생긴 고체를 여취하고, 헥산으로 세정하여, 트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥산카르복실산(74mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 84
[(3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-{[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]아미노}-4-옥소부틸](디메틸)술포늄아이오다이드(919mg)를 테트라히드로푸란(1.4mL)에 녹이고, 질소 기류하에 0℃로 냉각하고, 1.6M 헥사메틸디실라잔리튬의 테트라히드로푸란 용액(0.7mL)을 적하하고, 0℃에서 2시간 교반하였다. 또한 1.6M 헥사메틸디실라잔리튬의 테트라히드로푸란 용액(0.7mL)을 적하하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30-0:100)로 정제하여, tert-부틸 {(3S)-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}옥시)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트(154mg)를 얻었다.
실시예 85
N-[(4-아미노비시클로[2.2.2]옥토-1-일)메틸]-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민(150mg)을 에탄올(3mL)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민(81μL), 2,2-디메틸옥시란(36μL)을 가하여 마이크로 웨이브 반응 장치를 이용해서 120℃에서 1시간, 140℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:80, 계속해서 클로로포름:메탄올=98:2)를 이용해서 정제하여, 1-({4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]비시클로[2.2.2]옥토-1-일}아미노)-2-메틸프로판-2-올(148mg)을 백색 비정질로서 얻었다.
실시예 86
1-({트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-2-메틸프로판-2-올(100mg)을 테트라히드로푸란(2mL)에 용해하고, 디-1H-이미다졸-1-일메타논(131mg)과 트리에틸아민(50μL)을 가하여, 가열 환류하에 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:40)를 이용해서 정제하여, 3-{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}-5,5-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(100mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 87
(3S)-3-아미노-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]피롤리딘-2-온(75mg)과 트리에틸아민(22μL), 디클로로메탄(750μL)에 메틸클로로카보네이트(12μL)를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 중조수 용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올)를 사용해서 정제하여, 메틸{(3S)-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트(55mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 88
(3S)-3-아미노-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]피롤리딘-2-온(75mg)과 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(73μL), 1,2-디클로로에탄(750μL)에 메탄술포닐클로라이드(17μL)를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 중조수 용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올)를 이용해서 정제하여, N-{(3S)-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}메탄술폰아미드(82mg)를 담황색 분말로서 얻었다.
실시예 89
2-브로모-N-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]아세트아미드(100mg)를 디메틸포름아미드(2mL)에 현탁하고, 탄산칼륨(30mg) 및 시클로부틸아민(60μL)을 가하여 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=40:60-10:90)를 이용해서 정제하여, N～2～-시클로부틸-N-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]글리신아미드(79mg)를 얻었다.
실시예 90
트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥산아민(200mg)을 에탄올(4mL)에 녹이고, 아세트알데히드(28μL)를 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 수소화붕소나트륨(34mg)을 가하여, 실온에서 1시간 더 교반하였다. 물과 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50-0:100, 계속해서 클로로포름:메탄올=100:0-98:2)로 정제하여, 트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)-N-에틸시클로헥산아민(84mg)을 얻었다.
실시예 91
N-[2-(시클로펜틸술파닐)에틸]-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(60mg)을 염화메틸렌(1.2mL)에 용해하고, 0℃에서 m-클로로과벤조산(75％, 함수)(32mg)을 가하여 10분 교반하였다. 물을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:80, 계속해서 메탄올:클로로포름=98:2-90:10)를 이용해서 정제하여, N-[2-(시클로펜틸술피닐)에틸]-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(53mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 92
2-(디플루오로메틸)-1-[6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데카-8-일메톡시)-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(1.3g)을 디클로로메탄(20mL)에 용해하고, m-클로로과벤조산(75％, 함수)(712mg)을 0℃에서 가하여 30분 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 디메틸포름아미드(10mL)에 용해하고, 모르폴린(1.22mL)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5-80:20)로 정제하여, 2-(디플루오로메틸)-1-[6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데카-8-일메톡시)-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(1.21g)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 93
2-(디플루오로메틸)-1-[6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데카-8-일메톡시)-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(1.2g)을 테트라히드로푸란(12mL)과 물(12mL)의 혼합 용매에 용해하고, 4-메틸벤젠술폰산 1수화물(2.27g)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20-40:60)로 정제하여, 4-[({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)메틸]시클로헥사논(941mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 94
N-[2-(시클로펜틸술파닐)에틸]-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(60mg)을 염화메틸렌(1.2ml)에 용해하고, 0℃에서 m-클로로과벤조산(75％, 함수)(73mg)을 가하여 10분 교반하였다. 물을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50-0:100)를 이용해서 정제하여, N-[2-(시클로펜틸술포닐)에틸]-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(58mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 237
[3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)아제티딘-1-일](시스-4-히드록시시클로헥실)메타논(60mg)의 염화메틸렌(1.2mL) 용액에, 빙냉하에 데스마틴 시약(53mg)을 가하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 유기층을 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-90:10)로 정제하여, 4-{[3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)아제티딘-1-일]카르보닐}시클로헥사논(20mg)을 얻었다.
실시예 238
4-(모르폴린-4-일메틸)벤젠술폰아미드(35mg)를 N,N-디메틸아세트아미드(1.25mL)에 용해하고 60％ 수소화나트륨(24mg)을 가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응 혼합액에 1-[6-클로로-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(50mg)을 가하여 120℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 염화나트륨 수용액, 아세트산에틸 및 테트라히드로푸란을 가하고, 10％ 황산수소칼륨 수용액으로 중화한 후, 유기층을 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:80-0:100, 계속해서 클로로포름:메탄올=100:0-80:20)로 정제하여, N-{6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}-4-(모르폴린-4-일메틸)벤젠술폰아미드(13mg)를 얻었다.
실시예 239
트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복실산(232mg)을 테트라히드로푸란(2.3mL)에 용해하고, 0℃에서 클로로포름산이소부틸(70μL), 4-메틸모르폴린(60μL)을 가하여 0℃에서 30분, 실온에서 2시간 교반하였다. 계속해서 0℃에서 28％ 암모니아수(300μL)를 가하여 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=40:60-0:100 및 클로로포름:메탄올=100:0-95:5)로 정제하여, 트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)시클로헥산카르복사미드(230mg)를 얻었다.
실시예 240
N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}시클로헥산-1,3-디아민(70mg)의 디메틸아세트아미드(1.4mL) 용액에, 트리에틸아민(56μL) 및 비스(2-브로모메틸)에테르(31μL)를 가하고, 마이크로 웨이브 반응 장치를 이용하여 120℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:40-20:80)로 정제하여, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)-N-[3-(모르폴린-4-일)시클로헥실]피리미딘-2-아민(42mg)을 얻었다.
실시예 241
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일)-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]피리미딘-2-아민 2염산염(100mg)과 염화메틸렌(1mL)의 혼합물에 빙냉하, 질소 기류하에, 트리에틸아민(0.1mL), 염화벤조일(28.5μL)을 가하여 동 온도에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30mL)을 가하고, 아세트산에틸(100mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100/0-90:10)로 정제하였다. 이것을 아세트산에틸과 디이소프로필에테르로 고화시킨 후, 여취, 건조하여 [(3S)-3-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)피롤리딘-1-일](페닐)메타논(66mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 242
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(150mg)의 에탄올(3mL) 용액에, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일메탄올(59mg)을 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 이 혼합물에 나트륨보로히드리드(25mg)를 가하여, 실온에서 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50-0:100 및 클로로포름:메탄올=100:0-98:2)로 분할 및 정제하여, 트랜스-N'-{4-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}-N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디아민(50mg)(실시예 242-1) 및 트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}-N'-메틸시클로헥산-1,4-디아민(100mg)(실시예 242-2)을 얻었다.
실시예 243
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(50mg)의 염화메틸렌(1mL) 용액에 트리에틸아민(46μL) 및 염화 4-클로로부티릴(16μL)을 가하여 수욕하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 테트라히드로푸란(5mL), 60％ 수소화나트륨(13mg)을 가하여 0℃에서 30분, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 물, 포화 식염수, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50-0:100 및 클로로포름:메탄올=100:0-90:10)로 정제하여, 1-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)시클로헥실]피롤리딘-2-온(40mg)을 얻었다.
실시예 244
tert-부틸 N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다조-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}-L-알라니네이트(80mg)와 염화메틸렌(3mL)의 혼합물에, 4M 염화수소의 1,4-디옥산 용액(0.84mL)을 가하여 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류 제거한 후, 건조하여, N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다조-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}-L-알라닌 염산염(83mg)을 얻었다.
실시예 245
2-(벤질옥시)에틸{(3S)-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트(84mg)의 메탄올 용액(1mL)에 10％ 팔라듐-탄소(50％wet)(84mg)를 가하여, 수소 분위기하에, 3기압, 실온에서 철야 교반하였다. 촉매를 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-92:8)로 정제하여, 2-히드록시에틸{(3S)-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트(30mg)를 얻었다.
실시예 246
메틸 2-{4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]피페리딘-1-일}시클로펜탄카르복실레이트(50mg)와 테트라히드로푸란(1mL)의 혼합물에, 0℃에서 1.06M 메틸리튬디에틸에테르 용액을 가하여, 동 온도에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2-0:100)로 정제하여, 2-(2-{4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]피페리딘-1-일}시클로펜틸)프로판-2-올(11.1mg)을 얻었다.
실시예 247
트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥산올(100mg)을 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 현탁하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(73mg)을 가하여, 60℃에서 2시간 교반하였다. 또한 1,1'-카르보닐디이미다졸(182mg)을 가하여, 60℃에서 2시간 교반하였다. 이 혼합물에 실온에서 탄산구아니딘(405mg)을 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(10％ MeOH/클로로포름:클로로포름=10:90-90:10)로 정제하여, 트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실카르바미미도일카르바메이트(103mg)를 얻었다.
실시예 248
2-(디플루오로메틸)-1-[2-(메틸술포닐)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(200mg)과 메틸[(3S)-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르바메이트 염산염(214mg)과 탄산칼륨(135mg)과 N-에틸-N-디이소프로필프로판-2-아민(0.38mL)과 N,N 디메틸아세트아미드(3mL)의 혼합물을 100℃에서 6시간 교반하였다. 방냉한 후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100:0-80:20)로 정제하여, 메틸{(3S)-1-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트(102mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 249
N-(아제티딘-3-일)-6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민(100mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시키고, 4-메톡시시클로헥산카르복실산(43mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(142mg), N,N-디이소프로필에틸아민(213μL)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물(100ml)을 가하고 아세트산에틸(100ml)로 추출하여, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50-0:100부터 클로로포름:메탄올=100:0-80:20)로 분할·정제하여, [3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)아제티딘-1-일](시스-4-메톡시시클로헥실)메타논(26mg)(실시예 249-1) 및 [3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)아제티딘-1-일](트랜스-4-메톡시시클로헥실)메타논(7.1mg)(실시예 249-2)을 얻었다.
제조예 422
메틸 2-{4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]피페리딘-1-일}시클로펜탄카르복실레이트(50mg)와 테트라히드로푸란(1mL)의 혼합물에, 0℃에서 1.01M 수소화디이소부틸알루미늄톨루엔 용액(240μL)을 가하여, 동 온도에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합액에 메탄올 및 황산나트륨 10수화물을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 불필요 물질을 여과 제거한 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50-0:100)로 정제함으로써, 목적하는 (2-{4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]피페리딘-1-일}시클로펜틸)메탄올(33mg)을 얻었다.
제조예 432
라세미체의 N-{6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아제판-4-아민(300mg)을 초임계 유체 크로마토그래피를 이용해서 광학 분할하여, 광학 활성체 N-{6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아제판-4-아민(135mg(RT 6.76분), 137mg(RT 8.03분))을 각각 백색 비정질로서 얻었다.
SFC 분취: AD-H /4.6×250mm /CO2 75％, MeOH(0.1％ DEA) 25％ /유속 3ml/분 /농도 2mg/mL /rt=6.76분, 8.03분
실시예 A1
1-메틸피페리딘-4-아민(4.6mg)의 N,N-디메틸포름아미드(200μL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(8.7μL)의 N,N-디메틸포름아미드(50μL) 용액 및 1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(9.2mg)의 N,N-디메틸포름아미드(300μL) 용액을 가하여, 80℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액, 클로로포름을 가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 HPLC로 분취 정제를 행하여, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-일]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(모르폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민(11.1mg)을 얻었다.
실시예 B1
1-(4-히드록시페닐)에타논(5.4mg)의 N,N-디메틸포름아미드(200μL) 용액에 탄산칼륨(6.9mg) 및 1-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일]-2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(9.2mg)의 N,N-디메틸포름아미드(300μL) 용액을 가하여 80℃에서 철야 교반하였다. 반응액에 실온에서 물, 클로로포름을 가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 감압 증류 제거하였다. 잔사를 HPLC로 분취 정제를 행하여, 1-[4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일}옥시)페닐]에타논(1.4mg)을 얻었다.
실시예 A1 및 B1의 RT를 구하기 위해서 행한 HPLC의 조건을 이하에 나타낸다.
칼럼: Wakosil-II 5C18AR(와코 쥰야꾸)(입경: 5㎛, 내경: 2.0mm, 길이: 30mm)
이동상: A액 5mM 트리플루오로아세트산 수용액, B액 메탄올
유속: 1.2mL/분; 검출 파장: 254nm; 칼럼 온도: 35.0℃; 주입량: 5μL
Figure pct00012
상술한 제조예 및 실시예와 마찬가지로 하여, 후술하는 표에 나타내는 제조예 및 실시예 화합물을 제조하였다.
이하의 표 4 내지 표 34에 제조예 화합물의 화학 구조식, 제조 방법 및 물리 화학적 데이터를 나타낸다. 또한, 이하의 표 35 내지 표 139에 실시예 화합물의 화학 구조식을, 표 140 내지 표 161에는, 실시예 화합물의 제조 방법 및 물리 화학적 데이터를 나타낸다.
또한, 실시예 A1의 방법과 마찬가지로 하여 제조한 각 실시예 화합물의 구조 및 물리 화학적 데이터를 표 162 내지 306에, 실시예 B1의 방법과 마찬가지로 하여 제조한 각 실시예 화합물의 구조 및 물리 화학적 데이터를 표 307 내지 337에 나타낸다.
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산업상의 이용가능성
본 발명 의약의 유효 성분인 화합물은, PI3Kδ의 선택적 저해 작용 및/또는 IL-2 생산 억제 작용 및/또는 B 세포 증식 억제 작용(활성화 억제 작용을 포함함)과, 이것에 기초하는 양호한 약리 작용을 가지므로, 본 발명의 의약 조성물은, 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환(천식, 아토피성 피부염 등), 자기면역 질환(관절 류마티스, 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 전신성 에리테마토데스 등) 및 혈액종양(백혈병 등)의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.

Claims (14)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00347

    (식 중,
    A1, A2 및 A3은, 동일하거나 서로 다르고, CH 또는 N이고, 단 A1 내지 A3 중 적어도 2개는 N이고,
    B는, 동일하거나 서로 다르고, CR3 또는 N이고, 단 4개의 B 중 적어도 3개는 CR3이고,
    R1은, -NH-저급 알킬렌-C(O)-OH 또는 -L1-L2-Y이고,
    R2는, 동일하거나 서로 다르고, 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -CN, 또는 할로겐, -OH, -O-저급 알킬 및 -CN으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고,
    n은, 0 내지 8의 정수이고,
    R3은, 동일하거나 서로 다르고, H, -O-저급 알킬, 시아노, -N(R4)2, -C(O)-OH, -C(O)-O-저급 알킬, -C(O)-N(R4)2, 또는 -OH, -O-저급 알킬, -N(R4)2, -C(O)-OH, -C(O)-O-저급 알킬, -C(O)-N(R4)2 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고,
    R4는, 동일하거나 서로 다르고, H, 또는 -OH, -O-저급 알킬, -CN, 할로겐, 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고,
    L1은, -저급 알키닐렌-, -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)-, -O-, -S- 또는 -S(O)m-이고,
    m은, 동일하거나 서로 다르고, 1 또는 2이고,
    L2는, 결합, -ALK-X2-, -ALK-NR6-C(O)-, -ALK-NR6C(O)-O-ALK-, -ALK-S(O)m-X1- 또는 -ALK-C(O)-X2-이고,
    ALK는, 동일하거나 서로 다르고, -OH, -O-저급 알킬, -CN, 할로겐, 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌이고,
    X1은, 결합, -NR6- 또는 -NR6-ALK-이고,
    X2는, 동일하거나 서로 다르고, 결합, -NR6-, -NR6-ALK-, -O-, -S-, -NR6-ALK-O-, -NR6-ALK-C(O)-NR6- 또는 -NR6-ALK-C(O)-이고,
    R5는, 동일하거나 서로 다르고, -R4, 저급 알케닐 또는 시클로알킬이고,
    R6은, 동일하거나 서로 다르고, H, 시클로알킬, 페닐, 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환, 또는 -OH, -O-저급 알킬, -CN, 할로겐, -N(R4)2, 시클로알킬, 페닐 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고,
    Y는, -OH, -O-저급 알킬, -N(저급 알킬)2 및 -C(O)-N(저급 알킬)2로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬, D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴, D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 또는 D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환이고,
    D1군은,
    (1) 할로겐,
    (2) -O-R8,
    (3) -S-R8,
    (4) -CN,
    (5) -NO2,
    (6) -NR4R7(여기서, R7은, -R8, -C(O)-R8, -C(O)-C(O)-N(R8)2, -C(O)-O-R8 및 -S(O)2-R8임),
    (7) -C(O)-R8,
    (8) -S(O)2-R8 및 -S(O)2-N(R8)2,
    (9) -C(O)-O-R8,
    (10) -C(O)-N(R8)2,
    (11) -C(O)-C(O)-N(R8)2,
    (12) -O-C(O)-R8, -O-C(O)-NH-C(=NH)-NH2 및 -O-C(O)-N(R8)2,
    (13) -L3-시클로알킬, -L3-아릴, -L3-방향족 헤테로환 및 -L3-비방향족 헤테로환(여기서, 시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로환 및 비방향족 헤테로환은, 각각 -O-R6, -CN, 할로겐, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-O-R6, -S(O)2-저급 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 옥소; 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는, 시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로환 및 비방향족 헤테로환; 및 상기 (1) 내지 (12)에 기재된 치환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있음),
    (14) 옥소, 및
    (15) 상기 (1) 내지 (14)에 기재된 치환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 저급 알케닐이고,
    L3은, 동일하거나 서로 다르고, -결합, -O-, -S-, -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)-, -C(O)-NR5-, -S(O)m-, -ALK-, -O-ALK-, -ALK-O-, -O-ALK-O-, -S-ALK-, -ALK-S-, -ALK-S(O)m-, -S(O)m-ALK-, -NR5-ALK-, -ALK-NR5-, -C(O)-NR5-ALK-, -C(O)-NR5-ALK-C(O)-, -C(O)-NR5-ALK-O-ALK-, -NR5-C(O)-ALK-, -NR5-C(O)-ALK-C(O)-, -NR5-C(O)-ALK-O-ALK-, -ALK-C(O)-NR5-, -ALK-NR5-C(O)-, -C(O)-O-, -ALK-C(O)-O-, -C(O)-O-ALK-, -C(O)-ALK-, -ALK-C(O)-, -NR5-C(O)-ALK-NR5- 또는 -C(O)-이고,
    R8은, 동일하거나 서로 다르고, H; 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있을 수도 있는, 시클로알킬, 페닐, 피리딜 또는 비방향족 헤테로환; -R9 또는 -ALK-L4-R9이고, 여기서, R9는, -O-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-O-R6, -시클로알킬, 페닐 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고,
    L4는, -C(O)-, -C(O)-NR5-, -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)-, -NR5-C(O)-O-, -O-, -S- 또는 -S(O)m-이며,
    단 R1이 하기 식 (II)이고, B가 전부 CH이고, W가 NH 또는 O이고, B1이 결합 또는 저급 알킬렌이고, 또한 B2가 결합 또는 저급 알킬렌인 경우에는,
    Figure pct00348

    R10은, -C(O)-(-NH-C(O)-O-저급 알킬로 치환된 저급 알킬렌)-S-저급 알킬, -C(O)-비방향족 헤테로환, -C(O)-저급 알킬렌-NH-저급 알킬렌-(-OH로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-NH-(저급 알킬 및 -OH로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-NH-비방향족 헤테로환, -C(O)-저급 알킬렌-NH-(-OH로 치환된 저급 알킬) 또는 -C(O)-(-NH2, -N(저급 알킬)2 및 -NH-C(O)-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 시클로알킬)이거나,
    또는 R4 및 R10이 이들이 결합하는 N과 함께, O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 4 내지 8원의 단환 헤테로환기를 형성하고, 또한 적어도 1개의 D2군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있고,
    여기서, D2군은,
    (a) -O-(-O-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-O-R6, 시클로알킬 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬), -O-(저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있을 수도 있는, 시클로알킬, 페닐, 피리딜 또는 비방향족 헤테로환) 및 -O-ALK-L4-R9,
    (b) -SR8,
    (c) -NO2,
    (d) -NR11R7(여기서, R7은, -R8, -C(O)-R8, -C(O)-C(O)-N(R8)2, -C(O)-O-R8 및 -S(O)2-R8이고, R11은, -OH, -O-저급 알킬, -CN, 할로겐, 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬임),
    (e) -C(O)-R8,
    (f) -S(O)2-R8 및 -S(O)2-N(R8)2,
    (g) -C(O)-O-(-O-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-O-R6, 시클로알킬, 페닐, 피리딜 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬), -C(O)-O-(저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있을 수도 있는, 시클로알킬, 페닐 또는 비방향족 헤테로환) 및 -C(O)O-ALK-L4-R9,
    (h) -C(O)-N(R8)2,
    (i) -C(O)-C(O)-N(R8)2,
    (j) -O-C(O)-(-O-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-O-R6, 시클로알킬, 페닐, 피리딜 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬), -O-C(O)-(저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환되어 있을 수도 있는, 시클로알킬, 페닐 또는 비방향족 헤테로환), -O-C(O)-ALK-L4-R9, -O-C(O)-NH-C(=NH)-NH2 및 -O-C(O)-N(R8)2,
    (k) -CN, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-O-R6, -S(O)2-저급 알킬, 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬,
    (l) 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬,
    (m) 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴,
    (n) 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 방향족 헤테로환, 및
    (o) 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 헤테로환임)
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 -NH-저급 알킬렌-C(O)-OH 또는 -L1-L2-Y이고, L1이 -저급 알키닐렌-, -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)-, -O-, -S- 또는 -S(O)m-이고, m이 1 또는 2이고, L2가 결합, -ALK-X2-, -ALK-NR6-C(O)-, -ALK-NR6-C(O)-O-ALK-, -ALK-S(O)m-X1- 또는 -ALK-C(O)-X2-이고, ALK가, 동일하거나 서로 다르고, -OH, -O-저급 알킬, -CN, 할로겐 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌이고, X1이 결합, -NR6- 또는 -NR6-ALK-이고, X2가, 동일하거나 서로 다르고, 결합, -NR6-, -NR6-ALK-, -O-, -S-, -NR6-ALK-O-, -NR6-ALK-C(O)-NR6- 또는 -NR6-ALK-C(O)-이고, R4가, 동일하거나 서로 다르고, H, 또는 -OH, -O-저급 알킬, -CN, 할로겐 및 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고, R5가, 동일하거나 서로 다르고, -R4, 저급 알케닐 또는 시클로알킬이고, R6이, 동일하거나 서로 다르고, H, 시클로알킬, 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환, 또는 -OH, -O-저급 알킬, -CN, 할로겐, -N(R4)2, 시클로알킬 및 비방향족 헤테로환으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고, Y가 -OH, -O-저급 알킬, -N(저급 알킬)2 및 -C(O)-N(저급 알킬)2로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬 또는 D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환이고, 단, L2가 -ALK-X2a-, -ALK-NR6-C(O)-, -ALK-NR6-C(O)-O-ALK-, -ALK-S(O)m-X1- 또는 -ALK-C(O)-X2-이고, 여기서 X2a는 -NR6-, -NR6-ALK-, -O-, -S-, -NR6-ALK-O-, -NR6-ALK-C(O)-NR6- 또는 -NR6-ALK-C(O)-인 경우에는, Y는 또한 D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환일 수도 있는, 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 -L1-L2-Y이고, L1이 -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)- 또는 -O-이고, 여기서 R5는 H 또는 저급 알킬이고, L2가 결합, -ALK-, -ALK-S-, -ALK-S(O)m-X1- 또는 -ALK-C(O)-X2-이고, 여기서 X1은 결합 또는 -NR6-이고, X2는 결합, -NR6-, -NR6-ALK- 또는 -O-이고, ALK는 저급 알킬렌이고, R6은 H 또는 저급 알킬이고, Y가 D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 시클로알킬 또는 D1군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환인, 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, -L1-L2-가 -NH- 또는 -O-인, 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, B가 전부 CH이고, n이 0인, 화합물 또는 그의 염.
  6. 제5항에 있어서, A1 및 A3이 N이고, A2가 CH인, 화합물 또는 그의 염.
  7. 제5항에 있어서, A2 및 A3이 N이고, A1이 CH인, 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이,
    메틸{(3S)-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트,
    메틸{(3R)-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트,
    에틸{(3R)-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트,
    [(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일][(2R)-테트라히드로푸란-2-일]메타논,
    [(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일](테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논,
    메틸{(3S)-1-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트,
    메틸{(3R)-1-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트,
    메틸{(3R)-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일}카르바메이트,
    1-[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일]-2-(테트라히드로푸란-2-일)에타논,
    1-[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에타논,
    1-[3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)아제티딘-1-일]-2-(테트라히드로푸란-2-일)에타논,
    메틸 4-{[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트,
    [(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)피롤리딘-1-일](테트라히드로푸란-3-일)메타논,
    4-{[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-메틸피롤리딘-2-온,
    2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일]에타논,
    [(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일](테트라히드로푸란-3-일)메타논,
    4-{[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-메틸피롤리딘-2-온,
    1-[(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일]-2-(피페리딘-1-일)에타논,
    (5S)-5-{[3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)아제티딘-1-일]카르보닐}피롤리딘-2-온,
    (5S)-5-{[3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)아제티딘-1-일]카르보닐}피롤리딘-2-온,
    2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-[3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)아제티딘-1-일]에타논,
    [3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)아제티딘-1-일](테트라히드로푸란-3-일)메타논,
    4-{[3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)아제티딘-1-일]카르보닐}-1-메틸피롤리딘-2-온,
    [(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일][시스-4-(히드록시메틸)시클로헥실]메타논, 또는
    [(3S)-3-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)피롤리딘-1-일][트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥실]메타논인, 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항의 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  10. 제1항의 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환, 자기면역 질환 또는 혈액종양의 예방용 또는 치료용 의약 조성물.
  11. 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환, 자기면역 질환 또는 혈액종양의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 제1항의 화합물 또는 그의 염의 용도.
  12. 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환, 자기면역 질환 및 혈액종양의 예방 및/또는 치료를 위한, 제1항의 화합물 또는 그의 염의 용도.
  13. 제1항에 있어서, 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환, 자기면역 질환 또는 혈액종양의 예방 또는 치료를 위한, 화합물 또는 그의 염.
  14. 제1항의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다양한 장기 이식에서의 거부 반응, 알레르기 질환, 자기면역 질환 또는 혈액종양의 예방 또는 치료 방법.
KR1020137005991A 2010-08-10 2011-08-09 헤테로환 화합물 KR101759762B1 (ko)

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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012236722A1 (en) * 2011-03-28 2013-10-17 Mei Pharma, Inc. (alpha-substituted cycloalkylamino and heterocyclylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
WO2012135160A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Pathway Therapeutics Inc. (alpha- substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5 -triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases
CN104159895A (zh) * 2012-03-07 2014-11-19 卡迪拉保健有限公司 用于治疗血脂异常及相关疾病的新化合物
CN104870017B (zh) 2012-11-08 2020-08-14 理森制药股份公司 含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物
NZ748260A (en) 2013-08-30 2020-01-31 Ptc Therapeutics Inc Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors
US10584115B2 (en) 2013-11-21 2020-03-10 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors
WO2016001789A1 (en) * 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
US10308648B2 (en) 2014-10-16 2019-06-04 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CN105130960B (zh) * 2015-07-31 2018-07-06 沈阳药科大学 1,3,5-三嗪类衍生物及其应用
CN106995438B (zh) * 2016-01-22 2019-09-20 中国科学院上海药物研究所 一类取代喹唑啉-4-酮类化合物及其制备方法和医药用途
TWI620748B (zh) 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
TW202304851A (zh) * 2016-05-05 2023-02-01 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
JP2019519593A (ja) * 2016-07-06 2019-07-11 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガンＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ ＭＥＫ／ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ／ＭＥＫ／ＰＩ３Ｋ生物学的経路の多官能性阻害剤、並びに同多官能性阻害剤を用いた治療方法
US20190201409A1 (en) 2016-09-19 2019-07-04 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
GB201617758D0 (en) * 2016-10-20 2016-12-07 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
MX2019013862A (es) 2017-05-23 2020-01-20 Mei Pharma Inc Terapia de combinacion.
CA3072476A1 (en) * 2017-08-14 2019-02-21 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
WO2019119206A1 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CN109942562B (zh) * 2019-02-27 2022-02-08 江西科技师范大学 含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法和应用
JP2022065212A (ja) * 2019-02-28 2022-04-27 国立大学法人京都大学 組織線維化による疾患の予防又は治療のための医薬
TW202134229A (zh) * 2019-11-27 2021-09-16 日商大日本住友製藥股份有限公司 環烷基尿素衍生物

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1020462B1 (en) 1997-07-24 2004-02-11 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient
JP4709388B2 (ja) 1999-01-25 2011-06-22 全薬工業株式会社 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2001081346A2 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
DE60217322T2 (de) 2001-04-27 2007-10-04 Zenyaku Kogyo K.K. Heterocyclische verbindung und antitumormittel, das diese als wirkstoff enthält
JP4493503B2 (ja) 2002-10-25 2010-06-30 全薬工業株式会社 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
DK1741714T3 (da) 2004-03-31 2013-04-15 Zenyaku Kogyo Kk Heterocyklisk forbindelse og middel mod ondartet turmor, der indeholder denne som aktiv ingrediens
US7932260B2 (en) 2004-05-13 2011-04-26 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CA2599879C (en) 2005-03-11 2013-07-02 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Immunosuppressive agent and anti-tumor agent comprising heterocyclic compound as active ingredient
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
US20070244110A1 (en) * 2006-04-14 2007-10-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer
GB0612630D0 (en) 2006-06-26 2006-08-02 Novartis Ag Organic compounds
WO2008032089A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-6-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032027A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
JP2010503648A (ja) * 2006-09-14 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性疾患の治療のためのｐｉ３ｋ及びｍｔｏｒ阻害剤としての２−ベンゾイミダゾリル−６−モルホリノ−４−（アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はアゼピン）ピリミジン誘導体
WO2008032091A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032041A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives having inhibitory activity against pi3k enzymes
WO2008032060A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032033A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
US20090325954A1 (en) * 2006-09-14 2009-12-31 Sam Butterworth 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4-phenylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032072A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 2-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032036A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 6-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-4- (azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepine) pyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
US20090270390A1 (en) * 2006-09-14 2009-10-29 Astrazeneca Pyrimidine derivatives
WO2008032077A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
BRPI0810641A2 (pt) 2007-04-12 2019-09-24 Hoffmann La Roche "compostos farmacêuticos".
US20100227858A1 (en) 2007-07-09 2010-09-09 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
PT2409975E (pt) * 2007-11-22 2015-07-27 Zenyaku Kogyo Kk Dispersões sólidas compreendendo um corpo amorfo composto por um composto antitumoral heterocíclico
WO2009093981A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 S Bio Pte Ltd Triazine compounds as kinase inhibitors
JP2011515462A (ja) * 2008-03-27 2011-05-19 アウククランド ウニセルビセス リミテッド 置換されたピリミジン、及びトリアジン、並びに癌療法におけるこれらの使用
KR20110120286A (ko) * 2009-02-12 2011-11-03 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로환 유도체

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