KR20110120286A - 헤테로환 유도체 - Google Patents

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KR20110120286A
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후미에 다까하시
스나오 이마다
마사히꼬 시와꾸
고지 가또
히데히꼬 후까호리
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 PI3Kδ 선택적 저해 작용 및/또는 IL-2 생산 억제 작용, 및/또는 B 세포 증식 억제 작용(활성화 억제 작용을 포함함)에 기초한 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환, 자기 면역 질환 및 혈액 종양 등의 신규이면서도 우수한 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명자들은 3 치환 트리아진 또는 3 치환 피리미딘 유도체가 PI3Kδ 선택적 저해 작용, 및/또는 IL-2 생산 억제 작용, 및/또는 B 세포 증식 억제 작용(활성화 억제 작용을 포함함)을 나타낸다는 것, 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환(천식, 아토피성 피부염 등), 자기 면역 질환(관절 류마티스, 건선, 궤양성 대장염, 클론병, 전신성 홍반성 루푸스 등), 또는 혈액 종양(백혈병 등) 등의 예방 또는 치료제가 될 수 있다는 것을 지견하여, 본 발명을 완성하였다.

Description

헤테로환 유도체{HETERO RING DERIVATIVE}
본 발명은 약리 활성을 갖는 헤테로환 유도체 및/또는 그의 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 헤테로환 유도체 및/또는 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는 의약 또는 의약 조성물에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨-3-키나아제(PI3K)는, 식물이나 효모에서부터 인간을 비롯한 포유류까지 종을 넘어 보편적으로 존재하는 리피드 시그널링 키나아제이다. PI3K는 세포막 인지질인 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜이노시톨-4-인산 및 포스파티딜이노시톨-4,5-이인산의 3 위치 수산기를 인산화하는 효소이며, 각각의 기질로부터 포스파티딜이노시톨-3-인산, 포스파티딜이노시톨-3,4-이인산 및 포스파티딜이노시톨-3,4,5-삼인산(PIP3)이 생산된다. 이들 생산된 인산화포스파티딜이노시톨은 세포 내 제2 메신저로서 기능한다. 특히 PIP3은 플렉스트린 상동(PH) 도메인을 갖는 다양한 분자를 세포막 근방에 이행시키고, 이들 분자의 활성화를 유도하기 때문에, 가장 중요한 인산화포스파티딜이노시톨로 생각되고 있다(문헌 ["The Journal of Biological Chemistry", 1999년, 제274권, p.8347-8350]).
PI3K는 다양한 특징으로부터 클래스 I, II, III의 3개의 클래스로 분류되지만, 생체 내에서 PIP3을 생산하는 유일한 효소는 클래스 I PI3K이기 때문에, 클래스 I PI3K가 가장 중요한 클래스로 생각된다(문헌 ["Biochimica et Biophysica Acta", 2008년, 제1784권, p.159-185]). 클래스 I PI3K는 IA 및 IB로 더 분류된다. 클래스 IA PI3K는 110 kDa의 촉매 서브 유닛(p110α, β 또는 δ)과 50 내지 85 kDa의 조절 서브 유닛(p85α, p85β, p55α, p55γ 또는 p50α)의 조합으로 이루어지는 헤테로 2량체로 구성되며, 클래스 IB PI3K는 110 kDa의 촉매 서브 유닛(p110γ)과 101 kDa의 조절 서브 유닛(p101)의 헤테로 2량체이다(문헌 ["Nature Immunology", 2003년, 제4권, p.313-319]). 이하, 각각의 PI3K의 명칭을 이들에 포함되는 촉매 서브 유닛에 대응하여 PI3Kα, β, δ 및 γ로 표기한다.
PI3Kα 및 β는 생체 내에 폭넓게 존재하고, 이들을 결실시킨 마우스는 모두 태성(胎性) 치사가 된다는 것이 보고되어 있다(문헌 ["The Journal of Biological Chemistry", 1999년, 제274권, p.10963-10968; "Mammalian Genome", 2002년, 제13권, p.169-172]). 서브 타입 선택적인 화합물을 사용한 연구의 결과, PI3Kα는 인슐린 시그널 전달에서 중요한 역할을 행하고, PI3Kα 저해제가 인슐린 저항성을 야기한다는 것이 보고되어 있다(문헌 ["Cell", 2006년, 제125권, p.733-747]). 또한, PI3Kβ는 혈소판 응집에 관여하고, PI3Kβ 저해제가 항혈전 작용을 갖는다는 것이 보고되어 있다(문헌 ["Nature Medicine", 2005년, 제11권, p.507-514]). 이에 비해 PI3Kδ 또는 γ를 결실시킨 마우스는 모두 정상적으로 탄생하고, 성장, 수명 및 번식 등에도 문제는 관찰되지 않았다(문헌 ["Science", 2000년, 제287권, p.1040-1046; "Molecular and Cellular Biology", 2002년, 제22권, p.8580-8591]). 특히 PI3Kδ는 그 발현이 혈구 및 림프계 조직으로 매우 국한되어 있으며, 이것을 결실시킨 마우스에서는 림프구의 현저한 활성화 장해가 관찰되었다. 림프구의 활성화와 면역ㆍ염증의 깊은 관련은 잘 알려져 있으며, 선택적으로 PI3Kδ를 저해하는 화합물은 강력한 림프구의 활성화 저해 작용과 안전성을 겸비한 면역ㆍ염증 억제제가 될 가능성이 있다.
인터루킨 2(IL-2)는, 주로 활성화 T 세포로부터 생산되는 사이토카인의 일종이다. IL-2는 그의 수용체인 IL-2 수용체를 통해 림프구의 증식 및 활성화를 유도한다. IL-2는 면역계의 활성화 시그널 전달에서 매우 중요한 분자이며, 그의 생산억제제(예를 들면, 타크로리무스 및 시클로스포린 A)는 면역 억제제로서 임상적으로 사용되고 있다. 또한, 바실릭시맙(Basiliximab) 및 다클리주맙(Daclizumab)과 같은 항IL-2 수용체 모노클로날 항체도 면역 억제제로서 임상적으로 사용되고 있다.
B 세포는 T 세포에 견주는 림프구의 주요 부분 집합(subset) 중 하나이며, 액성 면역의 주체를 이루는 세포이다. 액성 면역은 병원균 등의 감염 방어에서 매우 중요한 역할을 행하고 있지만, 관절 류마티스 등의 자기 면역 질환에서는 액성 면역의 이상한 활성화가 발생하고 있으며, 이것이 병태 형성에 깊이 관여하고 있다는 것이 알려져 있다. 실제 항CD20 항체인 리툭시맙(Rituximab)은, 관절 류마티스에 대한 치료약으로서 임상적으로 사용되고 있다.
PI3Kδ 선택적 저해제로서는 퀴나졸린-4-온 유도체(특허문헌 1 내지 3)가 보고되어 있으며, 염증, 면역 질환, 혈액 종양(백혈병 등) 등으로의 유용성이 나타나 있다. 별도의 PI3Kδ 선택적 저해제로서는 티아졸릴우레아 유도체(특허문헌 4)가 보고되어 있으며, 염증, 면역 질환 등으로의 유용성이 나타나 있다.
트리아진 및 피리미딘 유도체로서는, 이하와 같은 화합물이 보고되어 있다. 특허문헌 5 내지 9에서는 하기 화학식 (A)의 화합물이 항종양 활성을 갖는다는 것이 나타나 있다. 특허문헌 10 및 비특허문헌 1에서 하기 화학식 (A)의 화합물의 면역계 세포에서의 PI3K 저해 작용이 보고되어 있으며, 하기 화학식 (A)의 화합물의 면역 억제제로서의 유용성이 나타나 있다. 그러나, 본원에 기재된 화합물의 개시는 없으며, PI3Kδ 선택적 저해 작용에 관한 상세한 기재도 없다.
(식 중, R3은 H 또는 디플루오로메틸기 등, R6은 모르폴리노기, 피페리디노기 등의 환기 또는 C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 모르폴리노C1 - 6알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 등을 나타내며, 다른 기호는 상기 공보 참조)
특허문헌 11 내지 22에서는 하기 화학식 (B-1) 내지 (B-4)의 화합물이 PI3K 저해 작용을 갖는다는 것이 나타나 있다. 그러나, 본원에 기재된 화합물의 개시는 없으며, PI3Kδ 선택적 저해 작용에 관한 기재도 없다.
(식 중의 기호는 상기 공보 참조)
특허문헌 23 및 24에서는 하기 화학식 (C)로 대표되는 화합물이 PI3K 저해 작용을 갖는다는 것이 나타나 있다. 그러나, 본원에 기재된 화합물의 개시는 없다.
Figure pct00001
비특허문헌 2에서는 하기 화학식 (D)의 2급 아민 화합물이 Lck 저해 작용 및 IL-2 생산 억제 작용을 갖고, 자기 면역 질환 및 장기 이식에서의 거절 반응으로의 응용이 시사되어 있다. 그러나, PI3K 저해 작용에 관한 기재는 없다.
Figure pct00002
(식 중, R1은 모르폴리노기 등, R2는 H 또는 메틸을 나타냄)
국제 공개 제01/81346호 공보 국제 공개 제03/035075호 공보 국제 공개 제2005/113556호 공보 국제 공개 제2008/000421호 공보 유럽 특허 출원 공개 제1020462호 명세서 국제 공개 제00/43385호 공보 유럽 특허 출원 공개 제1389617호 명세서 유럽 특허 출원 공개 제1557415호 명세서 유럽 특허 출원 공개 제1741714호 명세서 유럽 특허 출원 공개 제1864665호 명세서 국제 공개 제2008/032027호 공보 국제 공개 제2008/032028호 공보 국제 공개 제2008/032033호 공보 국제 공개 제2008/032036호 공보 국제 공개 제2008/032041호 공보 국제 공개 제2008/032060호 공보 국제 공개 제2008/032064호 공보 국제 공개 제2008/032072호 공보 국제 공개 제2008/032077호 공보 국제 공개 제2008/032086호 공보 국제 공개 제2008/032089호 공보 국제 공개 제2008/032091호 공보 국제 공개 제2007/042810호 공보 국제 공개 제2008/125839호 공보
"Journal of the National Cancer Institute", 2006년, 제98권, p.545-556 "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", 2006년, 제16권, p.5973-5977
본 발명의 과제는, 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환, 자기 면역 질환 및 혈액 종양 등의 예방 또는 치료제가 될 수 있는 의약으로서 유용한 신규 화합물의 제공이다.
본 발명자들은 PI3Kδ 선택적 저해 작용, 및/또는 IL-2 생산 억제 작용, 및/또는 B 세포 증식 억제 작용(활성화 억제 작용을 포함함)을 갖는 화합물에 대하여 예의 검토한 결과, 신규 트리아진 또는 피리미딘 유도체가 우수한 PI3Kδ 선택적 저해 작용, 및/또는 IL-2 생산 억제 작용, 및/또는 B 세포 증식 억제 작용(활성화 억제 작용을 포함함)을 갖고, 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환, 자기 면역 질환 및 혈액 종양 등의 예방 또는 치료제가 될 수 있다는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00003
[식 중,
A1, A2 및 A3은 동일하거나 서로 상이하고, CH 또는 N을 나타내되, 단 A1 내지 A3 중 2개 이상이 N이고;
W는 NH 또는 O이고;
R1은
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이고;
R2는 동일하거나 서로 상이하고, H, 또는 할로겐 또는 -OH로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고;
R3은 동일하거나 서로 상이하고, H 또는 할로겐이고;
B1은 결합 또는 C1 - 4알킬렌이고;
B2는 결합 또는 C1 - 4알킬렌이고;
B3은 O, S 또는 NR0이고;
B4는 CR12 또는 N이고;
R0는 동일하거나 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬이고;
R10은 H; 저급 알킬(여기서 당해 저급 알킬은 할로겐, -C(O)O-저급 알킬, -OH 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있음); 저급 알케닐; 저급 알키닐; -저급 알킬렌-페닐(여기서 당해 페닐은 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있음); -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-페닐이고;
R11은 H, R100, -C(O)R101, -C(O)OR102, -C(O)NR103R104 또는 -S(O)2R105이거나;
또는 R10 및 R11이 이들이 결합하는 N과 함께 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 8원의 단환 헤테로환기를 형성하고, 그 단환 헤테로환은 할로겐 또는 OH, 또는 -O-저급 알킬 또는 헤테로환으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 옥소, -C(O)O-저급 알킬, N(R0)2, 할로겐, -CN, -OH, -O-저급 알킬, -O-C(O)-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-페닐 또는 헤테로환기로 치환되어 있을 수도 있고;
R12는 R0 또는 아미노이고;
R100은 저급 알킬(여기서 당해 저급 알킬은 할로겐, -C(O)N(R0)2, -C(O)O-저급 알킬, -CN, -OH, -O-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-페닐, -NHC(O)O-저급 알킬렌-페닐 및 -S(O)2-저급 알킬로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음); 저급 알케닐; 저급 알키닐;
-X-시클로알킬{여기서 당해 시클로알킬은 저급 알킬, 페닐, -저급 알킬렌-O-저급 알킬, -O-저급 알킬 및 -저급 알킬렌-페닐(여기서 당해 페닐은 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있음)로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음};
-X-아릴(여기서 당해 아릴은 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 페닐, -CN, -OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬렌-OH, -O-저급 알킬렌-페닐, -S(O)2-저급 알킬, -N(R0)2, 피롤리디닐, OH로 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜, 모르폴리닐 및 트리아졸릴로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음); 또는
-X-헤테로환기(여기서 당해 헤테로환기는 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 페닐, 모르폴리닐, -C(O)O-저급 알킬렌-페닐, -OH, -저급 알킬렌-페닐, 및 -저급 알킬렌-OH로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음)이고;
R101은 저급 알킬{여기서 당해 저급 알킬은 할로겐; -C(O)N(R0)2; -C(O)-피페라지닐(여기서 당해 피페라지닐은 -저급 알킬렌-OH로 치환되어 있을 수도 있음); -CN; -OH; -O-저급 알킬; -O-저급 알킬렌-페닐; -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬; -O-(-CN으로 치환되어 있을 수도 있는 페닐); -S(O)2-저급 알킬; -S(O)2-페닐; -N(R0)2; -N(R0)-저급 알킬(여기서 당해 저급 알킬은 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있음); -NH-페닐;- NHC(O)-저급 알킬; -NHC(O)-페닐; -NHC(O)-(-OH로 치환되어 있을 수도 있는 피리딜); -N(R0)C(O)O-저급 알킬; -NHC(O)O-저급 알킬렌-페닐; -NHS(O)2-페닐(여기서 당해 페닐은 저급 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음); 및 -NHS(O)2-티에닐로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음};
-X-시클로알킬(여기서 당해 시클로알킬은 페닐, -CN, -OH, -O-저급 알킬 및 -저급 알킬렌-OH로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음);
-X-페닐(여기서 당해 페닐은 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -CN, -OH, -O-저급 알킬, -N(R0)2, -N(R0)-저급 알킬렌-OH, -N(-저급 알킬렌-OH)2, -NHC(O)-저급 알킬, -N(R0)C(O)N(R0)2, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2N(저급 알킬)2, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-O-저급 알킬, -X-피페리딜, -X-모르폴리닐 및 -X-(저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 피페라지닐)로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음);
-X-헤테로환기(여기서 당해 헤테로환기는 저급 알킬, 할로겐, -OH, 할로게노 저급 알킬, 페닐, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬렌-페닐, -C(O)-(-OH로 치환되어 있을 수도 있는 피리딜), -C(O)-저급 알킬, 옥소, -N(R0)2, -N(R0)C(O)O-저급 알킬, -S(O)2-페닐, 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜, -X-피리딜, -저급 알킬렌-페닐, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-O-저급 알킬 및 -저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 피라졸릴)으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음); 또는
-C(O)N(R0)2이고;
R102는 저급 알킬이고;
R103은 H 또는 저급 알킬이고;
R104는 저급 알킬(여기서 당해 저급 알킬은 -CN, -OH, -O-저급 알킬, 또는 -N(R0)2로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음);
-X-페닐(여기서 당해 페닐은 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -CN, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬 및 -N(R0)2로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음); 또는
-X-헤테로환기이거나;
또는 R103 및 R104가 이들이 결합하는 N과 함께 모르폴리닐기를 형성하고;
R105는 저급 알킬{여기서 당해 저급 알킬은 할로겐, -O-페닐(여기서 당해 페닐은 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있음); 및 헤테로환기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음};
저급 알케닐;
-X-시클로알킬;
-X-아릴(여기서 당해 아릴은 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 페닐, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)N(R0)2, -CN, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-피리딜, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -O-시클로알킬, -O-페닐, -O-저급 알킬렌-CN, -X-NHC(O)-저급 알킬, -NHC(O)-모르폴리닐, -S(O)2-저급 알킬, -N(R0)C(O)N(R0)2, -S(O)2N(R0)2 및 -S(O)2-모르폴리닐로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음);
-X-헤테로환기(여기서 당해 헤테로환기는 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 페닐, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-할로게노 저급 알킬, -C(O)-시클로알킬, -O-저급 알킬, -O-페닐, 옥소, -NHC(O)-저급 알킬, 모르폴리닐 및 이소옥사졸릴로 치환되어 있을 수도 있음); 또는
-N(R0)2이고;
X는 결합 또는 저급 알킬렌임]
본 명세서 중에서 상기에 정의된 기호는 특별히 언급하지 않는 한 동일한 의미로 사용한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환, 자기 면역 질환 및 혈액 종양 등의 예방용 또는 치료용 의약 조성물, 즉 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환, 자기 면역 질환 및 혈액 종양 등의 예방제 또는 치료제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환, 자기 면역 질환 및 혈액 종양 등의 예방용 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 사용에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환, 자기 면역 질환 및 혈액 종양 등의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, PI3Kδ 선택적 저해제 및/또는 IL-2 생산 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체, 용제 또는 부형제를 혼합하는 공정을 포함하는, 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환, 자기 면역 질환 및 혈액 종양 등의 예방 또는 치료용 의약 조성물을 생산하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환, 자기 면역 질환, 및 혈액 종양 등을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있거나 또는 사용되어야 한다는 취지의 기재를 포함하는 시판용 패키지에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 PI3Kδ 선택적 저해 작용, 및/또는 IL-2 생산 억제 작용, 및/또는 B 세포 증식 억제 작용(활성화 억제 작용을 포함함)을 갖기 때문에, 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환, 자기 면역 질환 및 혈액 종양 등의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서 중의 정의에서 "알킬", "알케닐", "알키닐" 및 "알킬렌"이란, 특별히 언급하지 않는 한 직쇄 또는 분지상의 탄화수소쇄를 의미한다.
"저급 알킬"이란, 탄소수가 1 내지 7(이하 C1 -7로 표기함)인 알킬, 또 다른 양태로서는 탄소수가 1 내지 6(이하 C1 -6으로 표기함)인 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등이다. 별도의 양태로서는 C1 - 4알킬이고, 또 다른 양태로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸기이다.
"저급 알케닐"이란, 직쇄 또는 분지상의 C2 -6의 알케닐, 예를 들면 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-메틸비닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐 등이다. 별도의 양태로서는 C2 - 4알케닐이고, 또 다른 양태로서는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-메틸비닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐이다.
"저급 알키닐"이란, 직쇄 또는 분지상의 C2 -6의 알키닐, 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1,3-부타디이닐, 1,3-펜타디이닐 등이다. 별도의 양태로서는 C2 - 4알키닐이고, 또 다른 양태로서는 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 1-메틸-2-프로피닐기이다.
"저급 알킬렌"이란, C1 -6의 알킬렌, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌기 등이다. 별도의 양태로서는 C1 - 5알킬렌이고, 또 다른 양태로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌기이다.
"할로겐"은 F, Cl, Br, I를 의미한다.
"할로게노 저급 알킬"이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이다. 별도의 양태로서는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, 또 다른 양태로서는 트리플루오로메틸기이다.
"시클로알칸"이란 C3 -10의 포화탄화수소환이고, 가교를 가질 수도 있다.
"시클로알킬"이란, 시클로알칸으로부터 수소를 1개 제거하여 형성되는 C3 -10의 포화탄화수소환기이고, 가교를 가질 수도 있다. 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸기 등이다. 별도의 양태로서는 C3 - 8시클로알킬이고, 또 다른 양태로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실기이다.
"시클로알켄"이란, C4 -15의 시클로알켄이다.
"시클로알케닐"이란, 시클로알켄으로부터 수소를 1개 제거하여 형성되는 C4 -15의 시클로알케닐이다.
"아릴"이란, C6 -14의 단환 내지 삼환식 방향족 탄화수소환기이고, C5 - 8시클로알켄과 그의 이중 결합 부위에서 축합된 환기를 포함한다. 예를 들면 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프탈레닐, 인다닐, 인데닐, 플루오레닐기 등이다. 별도의 양태로서는 페닐, 나프틸, 인다닐기이고, 또 다른 양태로서는 페닐기이다.
"헤테로환"기란, i) O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 8원의, 별도의 양태로서는 5 내지 7원의 단환 헤테로환, 및 ii) 당해 단환 헤테로환이 단환 헤테로환, 벤젠환, C5 - 8시클로알칸 및 C5 - 8시클로알켄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 환과 축환되어 형성되는, O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 5개 함유하는 이 내지 삼환식 헤테로환으로부터 선택되는 환기를 의미한다. 환 원자인 S 또는 N이 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있고, 가교를 가질 수도 있고, 스피로환을 형성하고 있을 수도 있다.
"헤테로환"기로서는, 예를 들면 아지리디닐, 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리딜, 아제파닐, 아조카닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 이소티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 디히드로벤즈티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 디히드로벤즈티아졸릴, 테트라히드로벤즈티아졸릴, 카르바졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 디벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 크로마닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 1,4-벤조디옥시닐기를 들 수 있다. 별도의 양태로서는 5 내지 10원의 단환 내지 이환식 헤테로환기이다. 또 다른 양태로서는 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리딜, 아제파닐, 아조카닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 이소티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 디히드로벤즈티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 디히드로벤즈티아졸릴, 테트라히드로벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 크로마닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 1,4-벤조디옥시닐이다.
"포화헤테로환"기란, 상기 "헤테로환"기 중 환을 구성하는 결합이 단결합만으로 이루어지는 것을 의미한다.
"포화헤테로환"기로서는, 예를 들면 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리딜, 아제파닐, 아조카닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 이소티아졸리디닐, 티오모르폴리닐기를 들 수 있다.
본 명세서에서 "치환되어 있을 수도 있는"이란, 비치환 또는 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들 치환기는 동일하거나 서로 상이할 수도 있다.
"PI3Kδ 선택적 저해제"란, PI3Kα의 저해 활성이 PI3Kδ의 저해 활성에 대하여 IC50값에 있어서 10배 이상, 별도의 양태로서는 30배 이상, 또 다른 양태로서는 100배 이상의 수치를 나타내는 저해제를 의미한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 어느 양태를 이하에 나타낸다.
(1) A3이 N인 화합물, 별도의 양태로서는 A1, A2 및 A3이 N인 화합물, 또 다른 양태로서는 A1이 CH이고, A2 및 A3이 N이거나, 또는 A2가 CH이고, A1 및 A3이 N인 화합물, 또 다른 양태로서는 A1이 CH, A2 및 A3이 N인 화합물, 또 다른 양태로서는 A2가 CH, A1 및 A3이 N인 화합물.
(2) W가 NH인 화합물, 별도의 양태로서는 W가 O인 화합물.
(3) R1이
Figure pct00006
인 화합물.
(4) R2가 동일하거나 서로 상이하고, H, 또는 할로겐 또는 -OH로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬인 화합물, 별도의 양태로서는 R2가 동일하거나 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬인 화합물, 또 다른 양태로서는 R2가 H인 화합물, 또 다른 양태로서는 R2가 저급 알킬인 화합물, 또 다른 양태로서는 R2가 할로겐 또는 -OH로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬인 화합물.
(5) R3이 H인 화합물.
(6) B1이 결합인 화합물, 별도의 양태로서는 B1이 C1 - 4알킬렌인 화합물, 또 다른 양태로서는 B1이 메틸렌인 화합물, 또 다른 양태로서는 B1이 결합 또는 메틸렌인 화합물.
(7) B2가 결합인 화합물, 별도의 양태로서는 B2가 C1 - 4알킬렌인 화합물, 또 다른 양태로서는 B2가 메틸렌인 화합물, 또 다른 양태로서는 B2가 결합 또는 메틸렌인 화합물.
(8) R10이 H, 할로겐 또는 -OH로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, -저급 알킬렌-O-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -저급 알킬렌-페닐, 또는 -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-페닐(여기서 당해 페닐은 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있음)인 화합물이고, 별도의 양태로서는 R10이 H, 저급 알킬, 또는 -저급 알킬렌-O-저급 알킬인 화합물, 또 다른 양태로서는 R10이 H인 화합물, 또 다른 양태로서는 R10이 저급 알킬인 화합물, 또 다른 양태로서는 R10이 -저급 알킬렌-O-저급 알킬인 화합물.
(9) R11이 R100 또는 -C(O)R101인 화합물, 별도의 양태로서는 R11이 R100인 화합물, 또 다른 양태로서는 R11이 -C(O)R101인 화합물, 또 다른 양태로서는 R11이 -C(O) OR102인 화합물, 또 다른 양태로서는 R11이 -C(O)NR103R104인 화합물, 또 다른 양태로서는 R11이 -S(O)2R105인 화합물.
(10) R10 및 R11이 이들이 결합하는 N과 함께 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 8원의 단환 헤테로환기를 형성하고, 그 단환 헤테로환은 저급 알킬, 옥소, 할로게노 저급 알킬, -저급 알킬렌-OH, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)NR103R104, N(R0)2, 할로겐, -CN, -OH, -O-저급 알킬, -저급 알킬렌-O-저급 알킬 또는 헤테로환기로 치환되어 있을 수도 있는 화합물, 별도의 양태로서는 R10 및 R11이 이들이 결합하는 N과 함께 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 8원의 단환 헤테로환기를 형성하고, 그 단환 헤테로환은 저급 알킬 또는 옥소인 화합물.
(11) R100이 -OH, 할로겐 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬인 화합물, 별도의 양태로서는 R100이 할로겐 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬인 화합물.
(12) R101이 할로겐, -OH, -O-저급 알킬 및 -N(R0)2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬인 화합물.
(13) 상기 (1) 내지 (12)에 기재된 기 중 2 이상의 조합인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
상기 (13)의 화합물의 구체예로서 이하의 화합물을 들 수 있다.
(14) 상기 (3)에 있어서, A1이 CH이고, A2 및 A3이 N이거나, 또는 A2가 CH이고, A1 및 A3이 N인 화합물.
(15) 상기 (14)에 있어서, B1이 결합 또는 메틸렌이고, B2가 결합인 화합물.
(16) 상기 (15)에 있어서, R2가 동일하거나 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬인 화합물.
(17) 상기 (16)에 있어서, R3이 H인 화합물.
(18) 상기 (17)에 있어서, R10이 H, 할로겐 또는 -OH로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, -저급 알킬렌-O-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -저급 알킬렌-페닐, 또는 -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-페닐(여기서 당해 페닐은 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있음)인 화합물.
(19) 상기 (17)에 있어서, R10이 H, 저급 알킬 또는 -저급 알킬렌-O-저급 알킬인 화합물.
(20) 상기 (18) 또는 (19)에 있어서, R11이 R100 또는 -C(O)R101인 화합물.
(21) 상기 (20)에 있어서, R100이 -OH, 할로겐 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬인 화합물.
(22) 상기 (20)에 있어서, R100이 할로겐 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬인 화합물.
(23) 상기 (20)에 있어서, R101이 할로겐, -OH, -O-저급 알킬 및 -N(R0)2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬인 화합물.
(24) 상기 (17)에 있어서, R10 및 R11이 이들이 결합하는 N과 함께 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 8원의 단환 헤테로환기를 형성하고, 그 단환 헤테로환은 저급 알킬, 옥소, 할로게노 저급 알킬, -저급 알킬렌-OH, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)NR103R104, N(R0)2, 할로겐, -CN, -OH, -O-저급 알킬, -저급 알킬렌-O-저급 알킬 또는 헤테로환기로 치환되어 있을 수도 있는 화합물.
(25) 상기 (17)에 있어서, R10 및 R11이 이들이 결합하는 N과 함께 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 8원의 단환 헤테로환기를 형성하고, 그 단환 헤테로환은 저급 알킬 또는 옥소로 치환되어 있을 수도 있는 화합물.
(26) N-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]-N,N-디메틸글리신아미드,
N-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]-N,N-디메틸글리신아미드,
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(2-플루오로에틸)(메틸)아미노]시클로헥실}메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민,
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]시클로헥실}메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민,
6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일-N-[(트랜스-4-모르폴린-4-일시클로헥실)메틸]피리미딘-4-아민,
1-[{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}(메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
1-[{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}(에틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[에틸(1-메톡시프로판-2-일)아미노]시클로헥실}메틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민,
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-{[트랜스-4-(디프로필아미노)시클로헥실]메틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민,
3-[{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}(메틸)아미노]-2-메틸부탄-2-올,
6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]시클로헥실}메틸)-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민,
3-[{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}(메틸)아미노]-2-메틸부탄-2-올,
3-[{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}(메틸)아미노]-2-메틸부탄-2-올,
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노]시클로헥실}메틸)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민,
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[에틸(1-메톡시프로판-2-일)아미노]시클로헥실}메틸)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민,
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]시클로헥실}메틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민, 및
6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(2S)-2-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]시클로헥실}메틸)-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
화학식 I의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 화학식 I의 화합물이 이성체의 한 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물에는 비대칭 탄소 원자나 축비대칭을 갖는 경우가 있으며, 이에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 화학식 I의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에 아미노기, 수산기, 카르복실 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면 문헌 [Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나 "의약품의 개발"(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 치환기의 종류에 따라 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있으며, 이러한 염이 제약학적으로 허용되는 염인 한 본 발명에 포함된다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형인 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
(제조법)
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 그의 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하여 다양한 공지된 합성법을 적용함으로써 제조할 수 있다. 이 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기(용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 기)로 대체하여 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 관능기로서는, 예를 들면 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이며, 이들의 보호기로서는, 예를 들면 문헌 [Greene 및 Wuts 저, "Protective Groups in Organic Synthesis(제3판, 1999년)"]에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 이러한 방법에서는 당해 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 화학식 I의 화합물을 사용하여 반응을 더 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 의해 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 화학식 I의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제조 방법은, 당해 설명에 붙인 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예로는 한정되지 않는다.
(제1 제조 방법)
Figure pct00007
(식 중, L1은 이탈기를 나타내고, 이하 동일함)
화학식 I의 화합물은, 화합물 (1)과 화합물 (2)의 반응에 의해 얻을 수 있다. 이탈기의 예에는 할로겐, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐기가 포함된다.
이 반응에서는, 화합물 (1)과 화합물 (2)를 당량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매하에 냉각하로부터 가열 환류하에 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃에서 통상 0.1 시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응을 행하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
[문헌] S. R. Sandler 및 W. Karo 저, "Organic Functional Group Preparations", 제2판, 제1권, Academic Press Inc.,1991년
일본 화학회 편, "제5판 실험 화학 강좌(제14권)", 마루젠, 2005년
(제2 제조 방법)
Figure pct00008
화학식 (I-a)의 화합물은, 화합물 (3)과 화합물 (4)의 반응에 의해 얻을 수 있다. 반응 조건은 제1 제조 방법과 동일하다.
화학식 I의 화합물에서의 기 R1 및 R2 상의 다양한 치환기는, 화학식 I의 화합물을 원료로서 후술하는 실시예에 기재된 반응, 당업자에게 있어서 자명한 반응 또는 이들의 변법을 이용함으로써, 다른 관능기로 용이하게 변환할 수 있다. 예를 들면 O-알킬화, N-알킬화, 환원, 가수분해, 아미드화 등, 당업자가 통상 이용할 수 있는 공정을 임의로 조합하여 행할 수 있다.
(원료 화합물의 제조)
상기 제조법에서의 원료 화합물은, 예를 들면 하기의 방법, 후술하는 제조예에 기재된 방법, 공지된 방법 또는 이들의 변법을 이용하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure pct00009
화합물 (7)은, 화합물 (5)와 화합물 (6)의 반응에 의해 얻을 수 있다. 이 반응에서는, 화합물 (5)와 화합물 (6)을 당량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 염기의 존재하에 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매하에 냉각하로부터 가열 환류하에 통상 0.1 시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨 또는 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 크라운 에테르 등의 첨가가 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
화합물 (1a)는, 화합물 (7)과 화합물 (8)을 염기의 존재하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
(원료 합성 2)
Figure pct00010
(식 중, Ox는 산화제를, p는 1 또는 2를 나타내며, 이하 동일함)
화합물 (10)은, 화합물 (9)와 화합물 (8)을 염기의 존재하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (12)는, 화합물 (10)과 화합물 (11)을 염기의 존재하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 가열하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
화합물 (1b)는, 화합물 (12)의 산화 반응에 의해 얻을 수 있다. 산화 반응은, 화합물 (12)와 m-클로로과벤조산, 과아세트산, 과산화수소수 등의 산화제를 당량 또는 한쪽을 소과잉량 사용하여 냉각하 내지 가열하에 행할 수 있다. 용매로서는 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 등의 용매를 단독으로, 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기와 동일한 반응 조건으로 화합물 (10)과 화합물 (2)의 반응에 의해 화합물 (13)을 얻고, 이어서 화합물 (3a)를 얻을 수도 있다.
기타 원료 화합물 (3)은, 예를 들면 이하의 문헌에 기재된 방법을 참고로 제조할 수 있다. WO2002/088112, EP1389617, WO2008/032033, WO2008/032036, WO2008/032041 또는 WO2008/032060.
화학식 I의 화합물은, 유리 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은, 통상법인 조염(造鹽) 반응에 가함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 사용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지며, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.
1. PI3Kδ 효소 저해 활성
실험에는 PI3-키나아제 HTRF 분석 키트(밀리포어(Millipore)사, 카탈로그 번호 33-016)와 인간 PI3Kδ 효소(밀리포어사, 카탈로그 번호 14-604)를 사용하였다. 측정법은 첨부된 설명서에 따랐다. 이하에 개략을 나타낸다.
PI3Kδ(10 ng/웰), 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트(10 μM), ATP(30 μM) 및 시험 화합물을 384 구멍 플레이트로 혼화하고(총 20 μL), 실온에서 30분간 인큐베이트하였다. EDTA 및 비오틴화 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트를 첨가하고, 반응을 정지시켰다. 그 후, 유로퓸 라벨화 항GST 항체, GST 결합 GRP1 PH 도메인 및 스트렙타아비딘-APC를 첨가하고, 밤새 인큐베이트하였다. HTRF 플레이트 리더를 사용하여 HTRF 비율을 측정하였다. 효소 미첨가시의 억제율을 100 ％, 효소 첨가에서 시험 화합물 미첨가시의 억제율을 0 ％로 하고, 로지스틱법에 의해 화합물의 IC50값을 산출하였다.
2. PI3Kα 효소 저해 활성
인간 PI3Kα(12 ng/웰, 밀리포어사, 카탈로그 번호 14-602), 포스파티딜이노시톨(0.2 μg/웰) 및 시험 화합물을 반응 버퍼(50 mM Hepes, 10 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 2 mM DTT, pH 7.3) 중에서 384 구멍 플레이트로 혼화하고(총 10 μL), 37 ℃에서 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 반응 후, 키나아제-글로 플러스(Kinase-Glo Plus) 시약(프로메가사, 카탈로그 번호 V3772)을 10 μL 첨가하고, 발광을 루미노미터로 측정하였다. 효소 미첨가시의 억제율을 100 ％, 시험 화합물 미첨가시의 억제율을 0 ％로 하고, 로지스틱법에 의해 화합물의 IC50값을 산출하였다.
몇 개의 화합물의 결과를 표 1 및 표 2에 나타낸다. 표 중 Ex는 후술 실시예 화합물 번호, PI3Kδ는 PI3Kδ 효소 저해 활성의 IC50값(nM), 및 PI3Kα는 PI3Kα 효소 저해 활성의 IC50값(nM)을 나타낸다.
Figure pct00011
Figure pct00012
3. 래트 생체 내 IL-2 생산 억제 시험
실험에는 웅성 LEW/CrlCrlj 래트(닛본 찰스 리버)(6주령, 체중 130-180 g)를 사용하였다. 시험 화합물은 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시키고, 5 mL/kg을 경구 투여하였다. IL-2 생산은, 콘카나발린 A(후나코시 가부시끼가이샤, 카탈로그 번호 L-1000)를 15 mg/kg의 용량으로 꼬리 정맥 주사함으로써 야기하였다.
시험은 이하에 나타내는 프로토콜로 행하였다. 콘카나발린 A를 투여하기 2 시간 또는 16 시간 전에 시험 화합물을 래트에 경구 투여하였다. 콘카나발린 A를 투여하고, 3 시간 후에 채혈을 행하였다. 혈중의 IL-2 농도를 엘리사 키트(R&D 시스템즈 주식회사(R&D Systems, Inc), 카탈로그 번호 DY502E)를 사용하여 정량하였다. 비히클을 투여한 대조군의 IL-2 생산량에 대한 시험 화합물 투여군의 IL-2 생산량으로부터 억제율을 산출하였다.
그 결과, 화학식 I의 화합물은 우수한 IL-2 생산 억제 활성을 갖는다는 것이 확인되었다. 예를 들면 콘카나발린 A를 투여하기 2 시간 전에 시험 화합물(10 mg/kg)을 투여한 경우, 실시예 4, 11, 24, 40, 46, 194, 201, 202, 206 및 219의 화합물은 각각 83 ％, 80 ％, 79 ％, 94 ％, 71 ％, 89 ％, 76 ％, 80 ％, 83 ％ 및 78 ％의 억제 활성을 나타내었다.
4. 래트 B 세포 증식 억제 시험
웅성 LEW/CrlCrlj 래트(닛본 찰스 리버)로부터 제조한 코 세포(1.0×105 세포/웰), 마우스 F(ab')2 프래그먼트 항-래트 IgM(3 μg/웰, 서던 바이오테크(Southern Biotech)사, 카탈로그 번호 3082-14) 및 DMSO에 용해시킨 시험 화합물(최종 DMSO 농도 0.1 ％)을 10 ％ FCS 함유 RPMI-1640 배지를 사용하여 96 구멍 플레이트로 혼화하였다(총 200 μL). CO2 인큐베이터 내에서 48 시간 동안 배양하고, 배양 종료 4 시간 전에 [3H]티미딘(925 GBq/mmol, 모라벡 바이오 케미컬즈(Moravek Biochemicals)사, 카탈로그 번호 MT6038)을 0.037 MBq/웰 첨가하였다. 셀 하비스터를 사용하여 GF/C 유리 필터에 세포를 회수하고, 필터 위의 방사능을 액체 섬광 계수기를 사용하여 측정하였다. IgM 미첨가시의 dpm(분당 붕괴수)을 억제율 100 ％, 시험 화합물 미첨가시의 dpm을 억제율 0 ％로 하고, 로지스틱법에 의해 화합물의 IC50값을 산출하였다.
몇 개의 화합물의 결과를 표 3에 나타낸다. 표 중 Ex는 후술 실시예 화합물 번호, IC50값(nM)은 B 세포 증식 억제 활성을 나타낸다.
Figure pct00013
상기 시험의 결과, 화학식 I의 화합물은 우수한 PI3Kδ 선택적 저해 작용, 및/또는 IL-2 생산 억제 작용 및/또는 B 세포 증식 억제 작용(활성화 억제 작용을 포함함)을 갖는다는 것이 확인되었다. 따라서, 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환, 자기 면역 질환, 및/또는 혈액 종양 등의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
상기 다양한 장기 이식이란, 예를 들면 신장, 간장, 심장 등의 이식을 나타낸다. 상기 거절 반응에는, T 세포가 관계된 T 세포 관련형 거절 반응, B 세포가 관련된 항체 관련형 거절 반응이 포함된다. 상기 알레르기 질환이란, 천식, 아토피성 피부염 등이다. 상기 자기 면역 질환이란, 관절 류마티스, 건선, 궤양성 대장염, 클론병, 전신성 홍반성 루푸스 등이다. 혈액 종양이란, 백혈병 등이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 PI3Kδ 저해 작용이 PI3Kα 저해 작용보다 매우 강한 선택적 저해제이기 때문에, PI3Kα 저해 작용에 기초한 인슐린 저항성을 야기하지 않는 우수한 면역 억제제가 될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염 중 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당해 분야에서 통상 사용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어떠한 형태여도 상관없다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 적어도 1종의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합한다. 조성물은 통상법에 따라 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류 또는 폴리소르베이트 80(일본 약전명) 등이 있다. 이러한 조성물은 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 더 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로션 기제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 라우로매크로골, 세스퀴올레산 소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상인 것이 사용되며, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나 pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 더 첨가되어 있을 수도 있다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용인 것일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는 적당한 구출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.
통상 경구 투여의 경우 1일의 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이 적당하고, 이것을 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는 1일의 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10 mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
화학식 I의 화합물은, 상술한 화학식 I의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 다양한 치료 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은 동시 투여 또는 개별적으로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는 배합제일 수도 있고, 개별적으로 제제화되어 있을 수도 있다.
(실시예)
이하, 실시예에 기초하여 화학식 I의 화합물 및 그 원료 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물로 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제조 방법을 제조예에 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제조법은 이하에 나타내는 구체적 실시예의 제조법으로만 한정되지 않으며, 화학식 I의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 제조예, 실시예 및 후술하는 표 중 이하의 약호를 사용한다.
PEx: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Syn: 동일한 방법으로 제조한 실시예 번호, PSyn: 동일한 방법으로 제조한 제조예 번호, No: 화합물 번호, Str: 구조식, DATA: 물리 화학 데이터, EI+: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 EI, 언급이 없는 경우 (M)+를 나타냄), ESI+: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 ESI, 언급이 없는 경우(M+H)+), ESI-: m/z값(이온화법 ESI, 언급이 없는 경우 (M-H)-), FAB+: 질량 분석에서의 m/z값(언급이 없는 경우(M+H)+), NMR1: DMSO-d6 중의 1H NMR에서의 δ(ppm), NMR2: CDCl3 중의 1H NMR에서의 δ(ppm), NMR3: CD3OD 중의 1H NMR에서의 δ(ppm), s: 일중선(스펙트럼), d: 이중선(스펙트럼), t: 삼중선(스펙트럼), q: 사중선(스펙트럼), br: 광폭선(스펙트럼)(예: br-s), RT: HPLC에서의 유지 시간(분). 또한, 구조식 중의 HCl은 염산염인 것을 나타내고, HCl 앞의 숫자는 몰비를 나타낸다. 예를 들면 2HCl은 이염산염인 것을 의미한다.
제조예 1
4,6-디클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘(5 g)의 N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 용액에 탄산칼륨(5.3 g)과 2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(3.9 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(300 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(300 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10 내지 40:60)에 의해 정제하여, 1-[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(5.49 g)을 백색 분말로서 얻었다.
제조예 2
1-[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(2.2 g)의 N,N-디메틸포름아미드(11 mL) 용액에 탄산칼륨(1.4 g)과 모르폴린(0.88 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(150 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(150 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(150 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30 내지 50:50)로 정제하여, 2-(디플루오로메틸)-1-[2-(메틸술파닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(2.1 g)을 백색 분말로서 얻었다.
제조예 3
2-(디플루오로메틸)-1-[2-(메틸술파닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(3 g)의 디클로로메탄(60 mL) 용액에 빙냉하에 m-클로로과벤조산(75 ％, 함수)(1.9 g)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화중조수를 첨가하여 디클로로메탄(200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물(200 mL), 포화식염수(200 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0 내지 98:2)에 의해 정제하여, 2-(디플루오로메틸)-1-[2-(메틸술피닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(2.8 g)을 담황색 비정질로서 얻었다. 본 화합물의 실리카 겔 TLC(클로로포름:메탄올=10:1)에서의 Rf값은 0.56이었다.
제조예 4
2-(디플루오로메틸)-1-[2-(메틸술파닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(2.1 g)의 디클로로메탄(21 mL) 용액에 빙냉하에 m-클로로과벤조산(75 ％, 함수)(2.7 g)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화중조수를 첨가하여 디클로로메탄(200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물(200 mL), 포화식염수(200 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0 내지 98:2)에 의해 정제하여, 2-(디플루오로메틸)-1-[2-(메틸술포닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(2.27 g)을 담황색 비정질로서 얻었다. 본 화합물의 실리카 겔 TLC(클로로포름:메탄올=10:1)에서의 Rf값은 0.67이었다.
제조예 5
1-[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(150 mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(2 mL) 용액에 tert-부틸(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트(125 mg), 탄산세슘(225 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간, 60 ℃에서 1 시간, 120 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(20 mL)을 붓고, 헥산:아세트산에틸(1:1, 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10 내지 60:40)로 정제함으로써, tert-부틸[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]카르바메이트(129 mg)를 백색 비정질로서 얻었다.
제조예 6
4-플루오로벤젠-1,2-디아민(1.00 g)에 디플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 아세트산에틸(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1 M 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한 후, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30 내지 0:100)로 정제함으로써, 2-(디플루오로메틸)-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸(1.22 g)을 백색 분말로서 얻었다.
제조예 7
4,6-디클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘(1.4 g)과 2-(디플루오로메틸)-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸(1.2 g)의 N,N-디메틸포름아미드(28 mL) 용액에 탄산칼륨(1.48 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물(100 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5 내지 70:30)로 정제함으로써, 2종의 화합물을 각각 백색 분말로서 얻었다.
1-[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-2-(디플루오로메틸)-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸: 319 mg, 실리카 겔 TLC(헥산:아세트산에틸=5:1)에서의 Rf값 0.51.
1-[6-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-2-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸: 438 mg, 실리카 겔 TLC(헥산:아세트산에틸=5:1)에서의 Rf값 0.46.
제조예 8
60 ％ 수소화나트륨(417 mg)을 테트라히드로푸란(24 mL)에 현탁하고, tert-부틸(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트(1.87 g), 15-크라운-5(1.73 mL)를 첨가하여 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 4,6-디클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘(1.97 g)을 첨가하고, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화염화암모늄 수용액(100 mL)에 붓고, 아세트산에틸(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=93:7 내지 70:30)로 정제함으로써, tert-부틸{트랜스-4-[(4,6-디클로로피리미딘-2-일)옥시]시클로헥실}카르바메이트(598 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
제조예 16
60 ％ 수소화나트륨(288 mg)을 디메톡시에탄(15 mL)에 현탁하고, tert-부틸[트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트(750 mg), 1,4,7,10,13-펜타옥사시클로펜타데칸을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 4,6-디클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘(743 mg)을 첨가하고, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화염화암모늄 수용액(50 mL)에 첨가하고, 아세트산에틸(200 mL)로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5 내지 85:15)를 사용하여 정제함으로써, 목적으로 하는 화합물 tert-부틸(트랜스-4-{[(4,6-디클로로피리미딘-2-일)옥시]메틸}시클로헥실)카르바메이트(290 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
제조예 23
2-(디플루오로메틸)-1-[6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일메톡시)-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(1.3 g)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해하고, m-클로로과벤조산(75 ％, 함수)(712 mg)을 0 ℃에서 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화중조수(30 mL)를 첨가하고, 클로로포름(100 mL)으로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 디메틸포름아미드(10 mL)에 용해하고, 모르폴린(1.22 mL)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 아세트산에틸(200 mL)로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5 내지 80:20)를 사용하여 정제함으로써, 목적으로 하는 화합물 2-(디플루오로메틸)-1-[6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일메톡시)-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(1.21 g)을 백색 분말로서 얻었다.
제조예 24
2-(디플루오로메틸)-1-[6-(1,4-디옥소스피로[4.5]데크-8-일메톡시)-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(1.2 g)을 테트라히드로푸란(12 mL)-물(12 mL)에 용해하고, 4-메틸벤젠술폰산 1수화물(2.27 g)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화중조수(30 mL)를 첨가하여 아세트산에틸(100 mL)로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20 내지 40:60)를 사용하여 정제함으로써, 목적으로 하는 화합물 4-[({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}옥시)메틸]시클로헥사논(941 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 1
2-(디플루오로메틸)-1-[2-(메틸술포닐)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(2.27 g)의 N,N-디메틸아세트아미드(57 mL) 용액에 트랜스-시클로헥산-1,4-디아민(5.45 g)과 탄산칼륨(1.15 g)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(300 mL)을 첨가하여 아세트산에틸(300 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(200 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=25:75 내지 0:100, 이어서 클로로포름:메탄올=100:0 내지 97:3)에 의해 정제하여, 트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(2.21 g)을 담황색 분말로서 얻었다.
실시예 2
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(50 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 메톡시아세트산(9 μL)과 1-히드록시벤조트리아졸(15 mg), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드염산염(22 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 생성된 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정함으로써, N-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)시클로헥실]-2-메톡시아세트아미드(32 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 3
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(50 mg)의 디클로로메탄(1.25 mL) 용액에 트리에틸아민(47 μL)과 프로판-1-술포닐클로라이드(12 μL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(50 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100)에 의해 정제하여, N-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)시클로헥실]프로판-1-술폰아미드(46 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 4
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(250 mg)의 디클로로메탄(4.5 mL) 용액에 37 ％ 포름알데히드 수용액(0.443 mL)과 나트륨트리아세톡시보로히드리드(476 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고, 클로로포름(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50 내지 90:10)로 정제함으로써, 트랜스-N'-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}-N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디아민(216 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 5
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(30 mg)의 디클로로메탄(1.2 mL) 용액에 이소시안산메틸(4.2 μL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 1-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)시클로헥실]-3-메틸우레아(28 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 6
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(70 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.4 mL) 용액에 트리에틸아민(44 μL)과 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸)(26 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 매스 스펙트럼으로 반응의 진행을 확인한 후, 반응 혼합물에 2-(모르폴린-4-일)에탄아민(25 μL)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하여 클로로포름(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:80)로 정제하여, 1-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)시클로헥실]-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아(62 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 7
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(1.86 g)의 디클로로메탄(37 mL) 용액에 트리에틸아민(1.46 mL)과 디-tert-부틸디카르보네이트(1.1 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(50 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50)에 의해 정제하여, tert-부틸[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)시클로헥실]카르바메이트(2.04 g)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 8
tert-부틸(2-{[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)시클로헥산]아미노}-2-옥소에틸)카르바메이트(138 mg)의 1,4-디옥산(1.4 mL) 용액에 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액(574 μL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2 M 암모니아/에탄올 용액(2 mL)을 첨가하여 감압 농축하고, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100, 이어서 클로로포름:메탄올=100:0 내지 98:2)에 의해 정제하여, N-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈트리아졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)시클로헥실]글리신아미드(74 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 9
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(200 mg)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(63 μL)과 브로모아세틸클로라이드(37 μL)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(50 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 생성된 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정함으로써, 2-브로모-N-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)시클로헥실]아세트아미드(207 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 10
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(300 mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(6 mL) 용액에 트리에틸아민(0.261 mL), 비스(2-브로모에틸)에테르(0.12 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(0.261 mL), 비스(2-브로모에틸)에테르(0.12 mL)를 추가하고, 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50 내지 80:20)로 정제함으로써, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-N-(트랜스-4-모르폴린-4-일시클로헥실)-1,3,5-트리아진-2-아민(231 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 11
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(50 mg)의 디클로로메탄(1 mL) 용액에 트리에틸아민(0.047 mL), 4-클로로부타노일클로라이드(0.014 mL)를 첨가하고, 혼합물을 빙냉하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해하고, 60 ％ 수소화나트륨(13.5 mg)을 첨가하여 0 ℃에서 30분간, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50 내지 100:0)로 정제함으로써, 1-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}아미노)시클로헥실]피롤리딘-2-온(40 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 12
2-브로모-N-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)시클로헥실]아세트아미드(50 mg)의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(0.5 mL) 용액에 탄산칼륨(24 mg)과 피롤리딘(15 μL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(50 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100, 이어서 클로로포름:메탄올=100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여, N-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)시클로헥실]-2-피롤리딘-1-일아세트아미드(49 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 13
60 ％ 수소화나트륨(2.8 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 현탁액에 3-클로로-N-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}아미노)시클로헥실]프로판-1-술폰아미드(35 mg)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:50 내지 100:0)로 정제함으로써, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-[트랜스-4-(1,1-디옥시드이소티아졸린-2-일)시클로헥실]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민(31.6 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 14
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}-N'-메틸시클로헥산-1,4-디아민(53 mg)의 피리딘(468 μL) 용액에 무수 아세트산(14 μL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(50 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(50 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 생성된 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정함으로써, N-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)시클로헥실]-N-메틸아세트아미드(55 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 15
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(1 g)의 에탄올(20 mL) 용액에 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일메탄올(336 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라히드로붕산나트륨(170 mg)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화중조수(200 mL)를 첨가하고, 아세트산에틸(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(200 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100, 이어서 클로로포름:메탄올=100:0 내지 98:2)에 의해 정제하여, 트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}-N'-메틸시클로헥산-1,4-디아민(890 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 16
N-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]-N,N-디메틸글리신아미드(100 mg)를 디클로로메탄(20 mL)-메탄올(4 mL) 혼합 용매에 용해하고, 2 M 염화수소/에탄올 용액(0.3 mL)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 메탄올(30 mL)을 첨가하고, 재차 용매를 감압 증류 제거하였다. 생성된 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, N-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]-N,N-디메틸글리신아미드염산염(93 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 17
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(65 mg)의 디클로로메탄(1.3 mL) 용액에 트리에틸아민(20 μL)과 3-브로모프로피오닐 클로라이드(25 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(50 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 생성된 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정하였다.
이 고체를 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(1.3 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(61 mg)과 피롤리딘(18 μL)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(50 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100, 이어서 클로로포름:메탄올=100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여, N-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}아미노)시클로헥실]-3-피롤리딘-1-일프로피온아미드(13 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 18
트랜스-N-{6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}시클로헥산-1,4-디아민(100 mg), 피리딘(0.04 mL)과 디클로로메탄(1 mL)의 혼합물에 빙냉하에 3-클로로프로판-1-술포닐클로라이드(0.04 mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100)를 행하여 목적으로 하는 분획물을 모아 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)에 용해하고, 60 ％ 수소화나트륨(27 mg)을 첨가하여 0 ℃에서 1 시간, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:40 내지 0:100)로 정제함으로써, 6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-[트랜스-4-(1,1-디옥시드이소티아졸린-2-일)시클로헥실]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-아민(27 mg)을 담갈색 분말로서 얻었다.
실시예 19
tert-부틸[(1R)-3-(벤질옥시)-1-{[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]카르바모일}프로필]카르바메이트(180 mg)의 메탄올(3 mL) 용액에 10 ％ 팔라듐-탄소(50 ％, 함수)를 첨가하고, 1기압의 수소 분위기하에 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=40:60 내지 0:100)로 정제함으로써, tert-부틸[(1R)-1-{[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]카르바모일}-3-히드록시프로필]카르바메이트(143 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 20
트랜스-N-{6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}시클로헥산-1,4-디아민(40 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.4 mL) 용액에 N-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸알라닌(21 mg), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU)(51 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(0.079 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 분말을 여과 취출하고, 이소프로필에테르로 세정하여 감압 건조함으로써, tert-부틸(2-{[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]아미노}-1,1-디메틸-2-옥소에틸)카르바메이트(56 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 21
(3R)-N-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]피페리딘-3-카르복사미드(50 mg)의 디클로로메탄(1 mL) 용액에 37 ％ 포름알데히드 수용액(0.022 mL)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨트리아세톡시보로히드리드(57 mg)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화중조수(5 mL)와 물(5 mL)을 첨가하고, 클로로포름(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)에 의해 정제하고, 목적으로 분획물을 모아 농축하였다. 잔사를 메탄올에 용해하고, 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액을 첨가하여 실온에서 10분간 교반한 후 농축하여, (3R)-N-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]-1-메틸피페리딘-3-카르복사미드염산염(41 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 22
tert-부틸[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]카르바메이트(7.6 g)의 클로로포름(76 mL) 용액에 0 ℃에서 m-클로로과벤조산(75 ％, 함수)(3.81 g)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화중조수(50 mL)를 첨가하고, 클로로포름(200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 N,N-디메틸아세트아미드(40 mL)에 용해하고, 모르폴린(6.57 mL)을 첨가하여 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, 아세트산에틸(500 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30 내지 0:100)로 정제함으로써, tert-부틸[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]카르바메이트(7.88 g)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 23
트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}옥시)시클로헥산아민(40 mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(1 mL) 용액에 트리에틸아민(0.05 mL), 비스(2-브로모에틸)에테르(0.025 mL)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 가열하여 120 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:40 내지 20:80)에 의해 정제하고, 목적으로 하는 분획물을 모아 농축하였다. 잔사를 메탄올에 용해하고, 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액을 첨가하여 실온에서 10분간 교반한 후 농축하여, 2-(디플루오로메틸)-1-{2-모르폴린-4-일-6-[(트랜스-4-모르폴린-4-일시클로헥실)옥시]피리미딘-4-일}-1H-벤즈이미다졸염산염(36 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 24
트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}옥시)시클로헥산아민(50 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 용액에 N,N-디메틸글리신(13 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(17 mg) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드염산염(24 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100)에 의해 정제하고, 목적으로 하는 분획물을 모아 농축하였다. 잔사를 클로로포름(1 mL)-메탄올(0.5 mL)에 용해하고, 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액(0.2 mL)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반한 후 농축하여, N-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]-N,N-디메틸글리신아미드염산염(41 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 25
트랜스-4-[({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}옥시)메틸]시클로헥산아민(55 mg)의 메탄올(1.65 mL) 용액에 디비닐술폰(0.012 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0 내지 98:2)에 의해 정제하고, 목적으로 하는 분획물을 모아 농축하였다. 잔사를 클로로포름(1 mL)-메탄올(0.5 mL)에 용해하고, 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액(0.2 mL)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반한 후 농축하여, 2-(디플루오로메틸)-1-(6-{[트랜스-4-(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)시클로헥실]메톡시}-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸염산염(71 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 26
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-{[트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실]메틸}-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민(80 mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(0.8 mL) 용액에 1-브로모-2-플루오로에탄(26 mg)과 탄산칼륨(52 mg)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 가열하여 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(50 mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)에 의해 정제하여, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(2-플루오로에틸)(메틸)아미노]시클로헥실}메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민(34 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 225
N-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}아미노)시클로헥실]-3-(4-요오도페닐)프로판아미드(80 mg)를 디메틸포름아미드(800 μl)에 용해하고, 시안화아연(40 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(16 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(13 mg)을 첨가하여 120 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 여과로 Pd를 제거하였다. 여과액에 물(10 mL)을 첨가하여 아세트산에틸(15 mL)로 추출한 후, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=40:60)를 사용하여 정제함으로써, 3-(4-시아노페닐)-N-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}아미노)시아노헥실]프로판아미드(41 mg)를 갈색 유상물로서 얻었다.
실시예 239
N-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]에텐술폰아미드(100 mg)와 피롤리딘(155 μl)의 혼합물을 이소프로판올(1.6 mL)에 용해하여 마이크로 웨이브 반응 장치를 사용하여 170 ℃에서 7분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 아세트산에틸(10 mL)에 용해하고, 포화염화암모늄(10 mL)에 첨가하여 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0 내지 99:1)를 사용하여 정제하였다. 목적으로 하는 분획물을 농축하고, 잔사를 메탄올(1 mL)에 용해하고, 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액(0.05 mL)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반한 후 농축하였다. 이에 따라 N-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]-2-피롤리딘-1-일에탄술폰아미드염산염(105 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 245
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-N-{[트랜스-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일아미노)시클로헥실]메틸}피리미딘-2-아민(64 mg)을 염화메틸렌(1.3 mL)에 용해하고, m-클로로과벤조산(75 ％, 함수)(83 mg)을 0 ℃에서 첨가하여 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화중조수(10 mL)를 첨가하고, 클로로포름(15 mL)으로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1000:0 내지 0:100)를 사용하여 정제함으로써, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-N-{[트랜스-4-(1-옥시드테트라히드로-2H-티오피란-4-일아미노)시클로헥실]메틸}피리미딘-2-아민(27 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 258
N-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]메틸}-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리딘-2-아민(80 mg)을 메탄올(2.4 mL)에 용해하고, 디비닐술폰(17 μl)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸만)를 사용하여 정제함으로써, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)메틸]시클로헥실메틸)-6-모르폴린-4-일피리딘-2-아민(40 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 275
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(2-메톡시에틸)아미노]시클로헥실}메틸)-6-모르폴린-4-일피리딘-2-아민(70 mg)을 메탄올(1.4 mL)에 용해하고, 분자체 4A(100 mg), [(1-에톡시시클로프로필)옥시](트리메틸)실란(163 μl), 나트륨트리시아노보로히드리드(54 mg), 아세트산(78 μl)을 첨가하고, 질소 분위기하에 5 시간 동안 가열 환류하에 교반하였다. 포화중조수(10 mL)를 첨가하고, 아세트산에틸(15 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10 내지 40:60)를 사용하여 정제함으로써, N-(트랜스-4-[시클로프로필(2-메톡시에틸)아미노]시클로헥실}메틸)-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리딘-2-아민(9.7 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 279
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-디벤즈이미다졸-1-일]-N-{[트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실]메틸}-6-모르폴린-4-일피리딘-2-아민(80 mg)을 N-메틸피롤리돈(800 μl)에 용해하고, 탄산칼륨(130 mg), 2,2-디플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트(109 mg)를 첨가하여 마이크로 웨이브 반응 장치를 사용하여 200 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 아세트산에틸(15 mL)로 추출한 후, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=30:70 내지 60:40), 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸만)를 사용하여 정제함으로써, N-({트랜스-4-[(2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노]시클로헥실}메틸)-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리딘-2-아민(24 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
실시예 289
tert-부틸{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}카르바메이트(180 mg)를 1,4-디옥산(1.8 mL)에 용해하고, 4 M 염화수소/ 1,4-디옥산 용액을 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디이소프로필에테르(5 mL)를 첨가하고, 생성된 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정한 후 감압 건조함으로써, N-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)메틸]-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-[시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민 2염산염(131 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 295
4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥사논(550 mg)을 디클로로에탄(11 mL)에 용해하고, tert-부틸피페라진-1-카르보킬레이트(673 mg)를 첨가하여 10분간 교반한 후, 나트륨트리아세톡시보로히드리드(766 mg)를 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 클로로포름(200 mL)으로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10 내지 70:30)를 사용하여 정제함으로써, 2종의 화합물을 각각 백색 분말로서 얻었다.
tert-부틸 4-{시스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}피페라진-1-카르복실레이트: 472 mg, 아미노 실리카 겔 TLC(헥산:아세트산에틸=1:1)에서의 Rf값 0.42.
tert-부틸 4-{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}피페라진-1-카르복실레이트: 290 mg, 아미노 실리카 겔 TLC(헥산:아세트산에틸=1:1)에서의 Rf값 0.30.
실시예 325
N-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)메틸]-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민(250 mg)을 디메틸아세트아미드(2.5 mL)에 용해하고, 2-플루오로프로필-4-메틸벤젠술포네이트(165 mg), 탄산칼륨(168 mg)을 첨가하여 마이크로 웨이브 반응 장치를 사용하여 100 ℃에서 1 시간, 이어서 120 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 아세트산에틸(15 mL)로 추출한 후, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=40:60)를 사용하여 정제함으로써, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(2-플루오로프로필)아미노]시클로헥실}메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민(183 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 326
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(2-플루오로에틸)아미노]시클로헥실}메틸)-6-모르폴린-4-일피리딘-2-아민(50 mg)을 디메틸아세트아미드(500 μl)에 용해하고, 인산칼륨(140 mg), 3-브로모프로판-1-올(26 μl)을 첨가하여 마이크로 웨이브 반응 장치를 사용하여 120 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 아세트산에틸(15 mL)로 추출한 후, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:40)를 사용하여 정제함으로써, 3-[{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}(2-플루오로에틸)아미노]프로판-1-올(21 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 328
N-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)메틸]-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민(100 mg)을 디메틸아세트아미드(1 mL)에 용해하고, 2-플루오로프로필-4-메틸벤젠술포네이트(127 mg), 탄산칼륨(101 mg)을 첨가하여 마이크로 웨이브 반응 장치를 사용하여 160 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 아세트산에틸(15 mL)로 추출, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=40:60)를 사용하여 정제함으로써, 3-{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(39 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 333
N-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)메틸]-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민(50 mg)을 디메틸아세트아미드(500 μl)에 용해하고, 2-플루오로프로필-4-메틸벤젠술포네이트(63 mg), 인산칼륨(103 mg)을 첨가하여 마이크로 웨이브 반응 장치를 사용하여 200 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 아세트산에틸(15 mL)로 추출한 후, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=40:60)를 사용하여 정제함으로써, N-({트랜스-4-[비스(2-플루오로프로필)아미노]시클로헥실}메틸)-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민(8 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 335
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(2-플루오로-1-메틸에틸)아미노]시클로헥실}메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민(150 mg)을 디메틸아세트아미드(1.5 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(120 mg), 물(5 μl)을 첨가하여 마이크로 웨이브 반응 장치를 사용하여 160 ℃에서 2 시간, 180 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 아세트산에틸(15 mL)로 추출한 후, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=40:60), 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:80)를 사용하여 정제함으로써, 3-{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(66 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 343
N-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)메틸]-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민(200 mg)을 에탄올(4 mL)에 용해하고, 2-(플루오로메틸)옥시란(34 μl), 디이소프로필에틸아민(99 μl)을 첨가하여 80 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 아세트산에틸(15 mL)로 추출한 후, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=40:60)를 사용하여 정제함으로써, 1-({트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-3-플루오로프로판-2-올(128 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 345
1-({트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-3-플루오로프로판-2-올(100 mg)을 디메틸아세트아미드(2 mL)에 용해하고, 디에틸카르보네이트(34 μl), 나트륨메톡시드(30 mg)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 아세트산에틸(15 mL)로 추출한 후, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=40:60)를 사용하여 정제함으로써, 3-{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}-5-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온(50 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 353
1-({트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-3-부탄-2-올(40 mg)을 테트라히드로푸란(800 μl)에 용해하고, 카르보닐디이미다졸(73 mg), 트리에틸아민(32 μl)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 아세트산에틸(15 mL)로 추출한 후, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=40:60)를 사용하여 정제함으로써, 3-{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}-5-(에틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온(32 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 386
4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(2-플루오로-1-메틸에틸)아미노]시클로헥실}메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민(100 mg)을 디클로로메탄(1.5 mL)에 용해하고, 1,4-디옥산-2,5-디올(28 mg)과 나트륨트리아세톡시보로히드리드(61 mg)를 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 클로로포름(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:40)를 사용하여 정제함으로써, 2-[{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}(1-플루오로프로판-2-일)아미노]에탄올(80 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 417
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(100 mg)을 에탄올(2 mL)에 용해하고, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일메탄올(17 mg)을 첨가하여 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 테트라히드로붕소나트륨(170 mg)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화중조수(100 mL)를 첨가하고, 아세트산에틸(100 mL)로 추출하고, 포화식염수(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100, 클로로포름:메탄올=100:0 내지 98:2)를 사용하여 정제함으로써, 프리체(35 mg)를 얻었다.
프리체를 디옥산(2 mL)에 용해하고, 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액(55 μL)을 첨가하고, 디이소프로필에테르(5 mL)를 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출한 후, 디이소프로필에테르로 세정하여, 트랜스-N'-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}-N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디아민 2염산염(31 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 433
1-{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}아제티딘-3-올(55 mg)을 디클로로에탄(550 μl)에 용해하고, 비스(2-메톡시에틸)아미노술파트리플루오라이드(21 μl)를 첨가하여 0 ℃에서 2 시간, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 아세트산에틸(15 mL)로 추출한 후, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:40)를 사용하여 정제함으로써, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-{[트랜스-4-(3-플루오로아제티딘-1-일)시클로헥실]메틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민(8.7 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 436
N-[(트랜스-4-아미노시클로헥실)메틸]-4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민(100 mg)을 클로로포름(2 mL)에 용해하고, 1-클로로-2-이소시아네이트에탄(21 μl)과 탄산칼륨(76 mg)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 우레아 형성의 진행을 확인한 후, 가열 환류하에 6 시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 아세트산에틸(15 mL)로 추출, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)를 사용하여 정제함으로써, 1-{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}이미다졸리딘-2-온(35 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 439
1-({트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-2-메틸프로판-2-올(100 mg)을 에탄올(2 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(31 μl), 1H-벤조트리아졸-1-일메탄올(82 mg)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 리튬보로히드리드(4.8 mg)를 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(15 mL)로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30)를 사용하여 정제함으로써, 4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-{[트랜스-4-(5,5-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-일)시클로헥실]메틸}-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민(68 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 540
1-({트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-2-메틸프로판-2-올(100 mg)을 디메틸아세트아미드(2 mL)에 용해하고, 클로로아세틸클로라이드(36 μl), 칼륨 tert-부톡시드(102 mg)를 첨가하여 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 포화식염수(10 mL)를 첨가하여 아세트산에틸(15 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:40)를 사용하여 정제함으로써, 4-{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}-6,6-디메틸모르폴린-3-온(35 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 542
1-({트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}아미노)-2-메틸프로판-2-올(100 mg)을 디메틸아세트아미드(2 mL)에 용해하고, 메틸브로모아세테이트(22 μl), 트리에틸아민(35 μl)을 첨가하여 마이크로 웨이브 반응 장치를 사용하여 180 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-메틸벤젠술폰산(78 mg)을 첨가하여 마이크로 웨이브 반응 장치를 사용하여 100 ℃에서 30분간 교반하였다. 포화중조수(10 mL)로 수층을 염기성으로 한 후, 아세트산에틸(15 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:40)를 사용하여 정제함으로써, 4-{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}-6,6-디메틸모르폴린-2-온(20 mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
실시예 554
메틸-N-{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}글리시네이트(80 mg)를 테트라히드로푸란(1.6 mL)에 용해하고, 빙냉하에 촉매량의 아연(II)클로라이드(2 mg)와 에틸마그네슘브로마이드(1.06 M 테트라히드로푸란 용액, 428 μl)를 첨가하여 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화식염수(10 mL)를 첨가하여 아세트산에틸(15 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=40:60)를 사용하여 정제함으로써, 3-[({트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}아미노)메틸]펜탄-3-올(17 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 555
1-{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}피페리딘-3-일아세테이트(50 mg)를 메탄올(500 μl)에 용해하고, 탄산칼륨(36 mg)과 물(5 μl)을 첨가하여 가열 환류하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화식염수(10 mL)를 첨가하여 아세트산에틸(15 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=40:60)를 사용하여 정제함으로써, 1-{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}피페리딘-3-올(26 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 570
트랜스-N-{6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}시클로헥산-1,4-디아민(100 mg)을 염화메틸렌(1 mL)에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민(47 μl)과 2,4-디브로모부타노일클로라이드(45 μl)를 첨가하여 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(30 mL)로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30 내지 50:50)로 정제하여, 대응하는 아실체(80 mg, 19 ％)를 얻었다. 얻어진 아실체를 테트라히드로푸란(1 mL)에 용해하고, 칼륨 tert-부톡시드(15 mg)를 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(30 mL)로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100)로 정제하여, 3-브로모-1-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]피롤리딘-2-온(60 mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
실시예 A1
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(11.1 mg), 프로피온산(1.9 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(3.4 mg) 및 트리에틸아민(3.5 μL)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL) 용액에 실온에서 PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide: 바이오테이지사)(100 mg)를 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 PS-벤즈알데히드(PS-Benzaldehyde: 바이오테이지사)(50 mg) 및 MP-카르보네이트(MP-Carbonate: 바이오테이지사)(50 mg)를 첨가하여 4 시간 동안 교반하고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여, N-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)시클로헥실]프로판아미드(9.4 mg)를 얻었다.
여기서 RT를 구하기 위해 행한 HPLC의 조건을 이하에 나타낸다.
칼럼: 와코실(Wakosil)-II 5C18AR(와코 쥰야꾸)(입경: 5 ㎛, 내경: 2.0 mm, 길이: 30 mm)
이동상: A액 5 mM 트리플루오로아세트산 수용액, B액 메탄올
유속: 1.2 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 칼럼 온도: 35.0 ℃; 주입량: 5 μL
Figure pct00014
실시예 B1
에탄술포닐클로라이드(3.9 mg)에 대하여 트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(11.1 mg) 및 트리에틸아민(8.4 μL)의 디클로로메탄(0.5 mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 PS-벤즈알데히드(PS-Benzaldehyde: 바이오테이지사)(50 mg), PS-트리스아민(PS-Trisamine: 바이오테이지사)(50 mg) 및 디클로로메탄(1.0 mL)을 첨가하여 4 시간 동안 교반하고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 HPLC로 분취 정제를 행하여, N-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}아미노)시클로헥실]에탄술폰아미드(8.0 mg)를 얻었다.
여기서 RT를 구하기 위해 행한 HPLC의 조건을 이하에 나타낸다.
칼럼: ACQUITY UPLC HSS T3(입경: 1.8 ㎛, 내경: 2.1 mm, 길이: 50 mm)
이동상: A액 0.1 ％ 포름산 수용액, B액 0.1 ％ 포름산-메탄올 용액
유속: 0.70 mL/분; 검출 파장: 254 nm; 칼럼 온도: 40.0 ℃; 주입량: 2 μL
Figure pct00015
실시예 C1
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(11.1 mg) 및 아세트알데히드(1.1 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL)/아세트산(0.03 mL) 용액에, 실온에서 MP-트리아세톡시보로히드리드(MP-Triacetoxyborohydride: 바이오테이지사)(75 mg)를 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 PS-벤즈알데히드(PS-Benzaldehyde: 바이오테이지사)(50 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL)를 첨가하여 4 시간 동안 교반하고, 본드일루트(BondElut;등록 상표) SCX(용출액: 농암모니아수/메탄올=1/9)를 사용한 고상 추출에 의해 정제하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔사를 HPLC로 분취 정제를 행하여, 트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일}-N'-에틸시클로헥산-1,4-디아민(0.6 mg)을 얻었다.
RT를 구하기 위해 행한 HPLC의 조건은 실시예 B1과 동일하다.
실시예 D1
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(11.1 mg), 프로피온산(1.9 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(3.4 mg) 및 트리에틸아민(3.5 μL)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL) 용액에, 실온에서 PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide: 바이오테이지사)(100 mg)를 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 PS-벤즈알데히드(PS-Benzaldehyde: 바이오테이지사)(50 mg) 및 MP-카르보네이트(MP-Carbonate: 바이오테이지사)(50 mg)를 첨가하여 4 시간 동안 교반하고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여, N-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}아미노)시클로헥실]프로판아미드(6.7 mg)를 얻었다.
RT를 구하기 위해 행한 HPLC의 조건은 실시예 B1과 동일하다.
실시예 E1
메탄술포닐클로라이드(3.4 mg)에 대하여 트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(11.1 mg) 및 트리에틸아민(8.4 μL)의 디클로로메탄(0.5 mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 PS-벤즈알데히드(PS-Benzaldehyde: 바이오테이지사)(50 mg), PS-트리스아민(PS-Trisamine: 바이오테이지사)(50 mg) 및 디클로로메탄(1.0 mL)을 첨가하여 4 시간 동안 교반하고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔사를 HPLC로 분취 정제를 행하여, N-[트랜스-4-({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}아미노)시클로헥실] 메탄술폰아미드(6.5 mg)를 얻었다.
RT를 구하기 위해 행한 HPLC의 조건은 실시예 B1과 동일하다.
실시예 F1
트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}시클로헥산-1,4-디아민(11.1 mg) 및 아세트알데히드(1.1 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL)/아세트산(0.03 mL) 용액에, 실온에서 MP-트리아세톡시보로히드리드(MP-Triacetoxyborohydride: 바이오테이지사)(75 mg)를 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 PS-벤즈알데히드(PS-Benzaldehyde: 바이오테이지사)(50 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL)를 첨가하여 4 시간 동안 교반하고, 본드일루트(등록 상표) SCX(용출액: 농암모니아수/메탄올=1/9)를 사용한 고상 추출에 의해 정제하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔사를 HPLC로 분취 정제를 행하여, 트랜스-N-{4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}-N'-에틸시클로헥산-1,4-디아민(0.5 mg)을 얻었다.
RT를 구하기 위해 행한 HPLC의 조건은 실시예 B1과 동일하다.
실시예 G1
트랜스-N-{6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}시클로헥산-1,4-디아민(11.1 mg), 프로피온산(1.9 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(3.4 mg) 및 트리에틸아민(6.9 μL)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL) 용액에, 실온에서 PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide: 바이오테이지사)(100 mg)를 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 PS-벤즈알데히드(PS-Benzaldehyde: 바이오테이지사)(50 mg) 및 MP-카르보네이트(MP-Carbonate: 바이오테이지사)(50 mg)를 첨가하여 4 시간 동안 교반하고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔사를 HPLC로 분취 정제를 행하여, N-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]프로판아미드(7.4 mg)를 얻었다.
RT를 구하기 위해 행한 HPLC의 조건은 실시예 B1과 동일하다.
실시예 H1
3,3,3-트리플루오로프로판-1-술포닐클로라이드(5.9 mg)에 대하여 트랜스-N-{6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}시클로헥산-1,4-디아민(11.1 mg) 및 트리에틸아민(8.4 μL)의 디클로로메탄(0.5 mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 PS-벤즈알데히드(PS-Benzaldehyde: 바이오테이지사)(50 mg), PS-트리스아민(PS-Trisamine: 바이오테이지사)(50 mg) 및 디클로로메탄(1.0 mL)을 첨가하여 4 시간 동안 교반하고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔사를 HPLC로 분취 정제를 행하여, N-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드(8.9 mg)를 얻었다.
RT를 구하기 위해 행한 HPLC의 조건은 실시예 B1과 동일하다.
실시예 J1
트랜스-N-{6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}시클로헥산-1,4-디아민(11.1 mg) 및 아세트알데히드(1.1 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL)/아세트산(0.03 mL) 용액에, 실온에서 MP-트리아세톡시보로히드리드(MP-Triacetoxyborohydride: 바이오테이지사)(75 mg)를 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 PS-벤즈알데히드(PS-Benzaldehyde: 바이오테이지사)(50 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL)를 첨가하여 4 시간 동안 교반하고, 본드일루트(등록 상표) SCX(용출액: 농암모니아수/메탄올=1/9)를 사용한 고상 추출에 의해 정제하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔사를 HPLC로 분취 정제를 행하여, 트랜스-N-{6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}-N'-에틸시클로헥산-1,4-디아민(0.3 mg)을 얻었다.
RT를 구하기 위해 행한 HPLC의 조건은 실시예 B1과 동일하다.
각 실시예 화합물의 구조를 표 17 내지 88에, 제조법 및 물리 화학적 데이터를 표 89 내지 129에 나타낸다. 또한, 실시예 A1 내지 J1의 방법과 동일하게 하여 제조한 각 실시예 화합물의 구조를 표 130 내지 165에, 물리 화학적 데이터를 표 166 내지 172에 나타낸다.
물리 화학 데이터의 Syn의 칼럼 중에 번호가 2개 이상 들어가 있는 경우에는, 번호의 기재순으로 제조한 것을 의미한다.
Figure pct00016
Figure pct00017
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본 발명 의약의 유효 성분인 화합물은, PI3Kδ의 선택적 저해 작용, 및/또는 IL-2 생산 억제 작용, 및/또는 B 세포 증식 억제 작용(활성화 억제 작용을 포함함)과, 이에 기초한 양호한 약리 작용을 갖기 때문에, 본 발명의 의약 조성물은 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환(천식, 아토피성 피부염 등), 자기 면역 질환(관절 류마티스, 건선, 궤양성 대장염, 클론병, 전신성 홍반성 루푸스 등), 및 혈액 종양(백혈병 등) 등의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00183

    [식 중,
    A1, A2 및 A3은 동일하거나 서로 상이하고, CH 또는 N을 나타내되, 단 A1 내지 A3 중 2개 이상이 N이고;
    W는 NH 또는 O이고;
    R1은
    Figure pct00184

    또는
    Figure pct00185
    이고;
    R2는 동일하거나 서로 상이하고, H, 또는 할로겐 또는 -OH로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬이고;
    R3은 동일하거나 서로 상이하고, H 또는 할로겐이고;
    B1은 결합 또는 C1 - 4알킬렌이고;
    B2는 결합 또는 C1 - 4알킬렌이고;
    B3은 O, S 또는 NR0이고;
    B4는 CR12 또는 N이고;
    R0는 동일하거나 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬이고;
    R10은 H; 저급 알킬(여기서 당해 저급 알킬은 할로겐, -C(O)O-저급 알킬, -OH 또는 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있음); 저급 알케닐; 저급 알키닐; -저급 알킬렌-페닐(여기서 당해 페닐은 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있음); -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-페닐이고;
    R11은 H, R100, -C(O)R101, -C(O)OR102, -C(O)NR103R104 또는 -S(O)2R105이거나;
    또는 R10 및 R11이 이들이 결합하는 N과 함께 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 8원의 단환 헤테로환기를 형성하고, 그 단환 헤테로환은 할로겐 또는 OH, 또는 -O-저급 알킬 또는 헤테로환으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 옥소, -C(O)O-저급 알킬, N(R0)2, 할로겐, -CN, -OH, -O-저급 알킬, -O-C(O)-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-페닐 또는 헤테로환기로 치환되어 있을 수도 있고;
    R12는 R0 또는 아미노이고;
    R100은 저급 알킬(여기서 당해 저급 알킬은 할로겐, -C(O)N(R0)2, -C(O)O-저급 알킬, -CN, -OH, -O-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-페닐, -NHC(O)O-저급 알킬렌-페닐 및 -S(O)2-저급 알킬로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음); 저급 알케닐; 저급 알키닐;
    -X-시클로알킬{여기서 당해 시클로알킬은 저급 알킬, 페닐, -저급 알킬렌-O-저급 알킬, -O-저급 알킬 및 -저급 알킬렌-페닐(여기서 당해 페닐은 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있음)로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음};
    -X-아릴(여기서 당해 아릴은 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 페닐, -CN, -OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬렌-OH, -O-저급 알킬렌-페닐, -S(O)2-저급 알킬, -N(R0)2, 피롤리디닐, OH로 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜, 모르폴리닐 및 트리아졸릴로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음); 또는
    -X-헤테로환기(여기서 당해 헤테로환기는 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 페닐, 모르폴리닐, -C(O)O-저급 알킬렌-페닐, -OH, -저급 알킬렌-페닐, 및 -저급 알킬렌-OH로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음)이고;
    R101은 저급 알킬{여기서 당해 저급 알킬은 할로겐; -C(O)N(R0)2; -C(O)-피페라지닐(여기서 당해 피페라지닐은 -저급 알킬렌-OH로 치환되어 있을 수도 있음); -CN; -OH; -O-저급 알킬; -O-저급 알킬렌-페닐; -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬; -O-(-CN으로 치환되어 있을 수도 있는 페닐); -S(O)2-저급 알킬; -S(O)2-페닐; -N(R0)2; -N(R0)-저급 알킬(여기서 당해 저급 알킬은 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있음); -NH-페닐;- NHC(O)-저급 알킬; -NHC(O)-페닐; -NHC(O)-(-OH로 치환되어 있을 수도 있는 피리딜); -N(R0)C(O)O-저급 알킬; -NHC(O)O-저급 알킬렌-페닐; -NHS(O)2-페닐(여기서 당해 페닐은 저급 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음); 및 -NHS(O)2-티에닐로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음};
    -X-시클로알킬(여기서 당해 시클로알킬은 페닐, -CN, -OH, -O-저급 알킬 및 -저급 알킬렌-OH로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음);
    -X-페닐(여기서 당해 페닐은 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -CN, -OH, -O-저급 알킬, -N(R0)2, -N(R0)-저급 알킬렌-OH, -N(-저급 알킬렌-OH)2, -NHC(O)-저급 알킬, -N(R0)C(O)N(R0)2, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2N(저급 알킬)2, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-O-저급 알킬, -X-피페리딜, -X-모르폴리닐 및 -X-(저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 피페라지닐)로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음);
    -X-헤테로환기(여기서 당해 헤테로환기는 저급 알킬, 할로겐, -OH, 할로게노 저급 알킬, 페닐, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬렌-페닐, -C(O)-(-OH로 치환되어 있을 수도 있는 피리딜), -C(O)-저급 알킬, 옥소, -N(R0)2, -N(R0)C(O)O-저급 알킬, -S(O)2-페닐, 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 피페리딜, -X-피리딜, -저급 알킬렌-페닐, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-O-저급 알킬 및 -저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 피라졸릴)으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음); 또는
    -C(O)N(R0)2이고;
    R102는 저급 알킬이고;
    R103은 H 또는 저급 알킬이고;
    R104는 저급 알킬(여기서 당해 저급 알킬은 -CN, -OH, -O-저급 알킬, 또는 -N(R0)2로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음);
    -X-페닐(여기서 당해 페닐은 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -CN, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬 및 -N(R0)2로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음); 또는
    -X-헤테로환기이거나;
    또는 R103 및 R104가 이들이 결합하는 N과 함께 모르폴리닐기를 형성하고;
    R105는 저급 알킬{여기서 당해 저급 알킬은 할로겐, -O-페닐(여기서 당해 페닐은 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있음); 및 헤테로환기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음};
    저급 알케닐;
    -X-시클로알킬;
    -X-아릴(여기서 당해 아릴은 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 페닐, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)N(R0)2, -CN, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-피리딜, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -O-시클로알킬, -O-페닐, -O-저급 알킬렌-CN, -X-NHC(O)-저급 알킬, -NHC(O)-모르폴리닐, -S(O)2-저급 알킬, -N(R0)C(O)N(R0)2, -S(O)2N(R0)2 및 -S(O)2-모르폴리닐로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있음);
    -X-헤테로환기(여기서 당해 헤테로환기는 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 페닐, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-할로게노 저급 알킬, -C(O)-시클로알킬, -O-저급 알킬, -O-페닐, 옥소, -NHC(O)-저급 알킬, 모르폴리닐 및 이소옥사졸릴로 치환되어 있을 수도 있음); 또는
    -N(R0)2이고;
    X는 결합 또는 저급 알킬렌임]
  2. 제1항에 있어서, A1이 CH이고, A2 및 A3이 N이거나, 또는 A2가 CH이고, A1 및 A3이 N인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이
    Figure pct00186

    인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, B1이 결합 또는 메틸렌이고, B2가 결합인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, R2가 동일하거나 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제5항에 있어서, R3이 H인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서, R10이 H, 할로겐 또는 -OH로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, -저급 알킬렌-O-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -저급 알킬렌-페닐, 또는 -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-페닐(여기서 당해 페닐은 -O-저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있음)인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서, R11이 R100 또는 -C(O)R101인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제6항에 있어서, R10 및 R11이 이들이 결합하는 N과 함께 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 8원의 단환 헤테로환기를 형성하고, 그 단환 헤테로환은 저급 알킬, 옥소, 할로게노 저급 알킬, -저급 알킬렌-OH, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)NR103R104, -N(R0)2, 할로겐, -CN, -OH, -O-저급 알킬, -저급 알킬렌-O-저급 알킬 또는 헤테로환기로 치환되어 있을 수도 있는 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항에 있어서, N-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}옥시)시클로헥실]-N,N-디메틸글리신아미드,
    N-[트랜스-4-({6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일}아미노)시클로헥실]-N,N-디메틸글리신아미드,
    4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(2-플루오로에틸)(메틸)아미노]시클로헥실}메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민,
    4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]시클로헥실}메틸)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-아민,
    6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일-N-[(트랜스-4-모르폴린-4-일시클로헥실)메틸]피리미딘-4-아민,
    1-[{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}(메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
    1-[{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}(에틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올,
    4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[에틸(1-메톡시프로판-2-일)아미노]시클로헥실}메틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민,
    4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-{[트랜스-4-(디프로필아미노)시클로헥실]메틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민,
    3-[{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}(메틸)아미노]-2-메틸부탄-2-올,
    6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]시클로헥실}메틸)-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민,
    3-[{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}(메틸)아미노]-2-메틸부탄-2-올,
    3-[{트랜스-4-[({4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}아미노)메틸]시클로헥실}(메틸)아미노]-2-메틸부탄-2-올,
    4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노]시클로헥실}메틸)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민,
    4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[에틸(1-메톡시프로판-2-일)아미노]시클로헥실}메틸)-6-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-아민,
    4-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(2S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]시클로헥실}메틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-아민, 및
    6-[2-(디플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-({트랜스-4-[(2S)-2-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]시클로헥실}메틸)-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  12. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환, 자기 면역 질환 또는 혈액 종양 등의 예방용 또는 치료용 의약 조성물.
  13. 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환, 자기 면역 질환 또는 혈액 종양 등의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  14. 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환, 자기 면역 질환 또는 혈액 종양 등의 예방 또는 치료를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  15. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다양한 장기 이식에서의 거절 반응, 알레르기 질환, 자기 면역 질환 또는 혈액 종양 등의 예방 또는 치료 방법.
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