TW201033194A - Hetero ring derivative - Google Patents

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TW201033194A TW099104688A TW99104688A TW201033194A TW 201033194 A TW201033194 A TW 201033194A TW 099104688 A TW099104688 A TW 099104688A TW 99104688 A TW99104688 A TW 99104688A TW 201033194 A TW201033194 A TW 201033194A
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Fumie Takahashi
Sunao Imada
Masahiko Shiwaku
Koji Kato
Hidehiko Fukahori
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Astellas Pharma Inc
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201033194 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有藥理活性之雜環衍生物及/或其鹽。 又本毛月係關於3有上述雜環衍生物及/或其鹽作為活性 成分的醫藥或醫藥組成物。 【先前技術】 鱗脂醯肌醇-3·激酶(舰)係從植物或酵母至以人類為首 φ的哺礼類而跨種普遍存在的快速訊息傳遞激酶。ρΐ3κ係將 屬於細胞膜填脂質之嶙脂酿肌醇、碟脂酿肌醇·心罐酸及填 脂酿肌醇-4,5-二磷酸進行磷酸化的酵素，由各個基質產生磷 脂醯肌醇-3-磷酸、磷脂醯肌醇_3,4_二磷酸及磷脂醯肌醇 -3,4,5-二磷酸(ΡΙΡ3)。此等所產生之磷酸化磷脂醯肌醇係於 細胞内發揮第一訊息者(second messenger)的作用。尤其是 PIP3使具有Pleckstrin homology(PH)區域之各種分子移行至 ❹細胞膜附近’誘發此等分子的活性化，故被認為係最重要的 鱗酸化 _脂酿肌醇（「The Journal of Biological Chemistry」， 1999 年’第 274 卷，p.8347-8350)。 PI3K係根據各種特徵而分類為class I、II、III之3個等 級’但由於生體内生產PIP3的唯一酵素為ClassIPI3K，故 Class I PI3K被認為是最重要的等級（「Biochimica et Biophysica Acta」，2008 年，第 1784 卷，p.159-185)。Class I PI3K係進一步分類為ία及IB。Class ΙΑ PI3K係由具有 099104688 3 201033194 UOkDa之觸媒次單元(ρ11〇〇；、/3或δ)與50〜85kDa之調節次 單元(ρ85α、ρ85/5、ρ55α、ρ55γ或ρ50α)之組合的雜二元體 所構成’ Class IB ΡΙ3Κ屬於U〇kDa之觸媒次單元(ρ11〇γ) 與lOlkDa之調節次單元（ρι〇ι)的雜二元體（「Nature Immunology」，2003 年’第 4 卷，p.313-319)。以下，將各 個PI3K的名稱對應其等所含之觸媒次單元而表記為 ΡΙ3Κα、/3、δ 及 γ。 已報有ΡΙ3Κα及/3係廣泛存在於生體内，而缺乏其等的 小鼠均造成胎性致死（「The Journal of Bi〇l〇gicai
Chemistry」’ 1999 年，第 274 卷，p.l0963-10968;「Mammalian
Genome」，2002年’第13年，ρ. 169-172)。使用了亞型選 擇性化合物的研究結果，ΡΙ3Κα係於胰島素訊息傳遞方面擔 任重要角色，並報告有ΡΙ3Κα阻礙劑將引發胰島性抵抗性 (「Cell」’ 2006 年，第 125 卷，ρ733-747)。又，Π3Κ/3 係與 血小板凝集有關’已報告有PI3K0阻礙劑具有抗企栓作用 (「Nature Medicine」，2005 年，第 11 卷，p.507-514)。相對 於此’欠缺PI3K5或γ之小鼠均正常誕生，於成長、壽命及 繁殖等方面亦未發現問題（「Science」’ 2000年，第287卷， ρ. 1040-1046 ;「Molecular and Cellular Biology」，2002 年， 第22卷’p.8580-8591)。尤其是ΡΙ3Κδ之表現極端地侷限於 血球及淋巴系統組織中’在欠缺其之小鼠中確認到明顯的淋 巴球的活性化障礙。已知淋巴球之活性化與免疫•炎症有密 099104688 4 201033194 切關連，選擇性地阻礙ΡΙ3Κδ之化合物有可能成為兼具強 力之淋巴球活性化阻礙作用與安全性的免疫·炎症抑制劑。 介白素2(IL-2)係主要由活性化Τ細胞所產生之一種細胞 介素。IL-2係經由屬於其受體的IL-2受體，誘發淋巴球的 增殖及活性化。IL-2係對免疫系統之活性化訊息傳遞為非常 重要的分子，其產生抑制劑（例如塔克利瑪(tacrolimus)及環 孢靈A(cyclosporine A))在臨床上被使用作為免疫抑制劑。 φ 又’如巴斯力莫（Basiliximab)及達克利莫（Daclizumab)般之 抗IL-2受體單株抗體亦於臨床上被使用作為免疫抑制劑。 B細胞係與T細胞並齊之淋巴球的主要子集之一，屬於成 為液性免疫主體的細胞。液性免疫係於病原菌之感染防禦方 面擔任極重要的角色’但已知在關節風濕等自體免疫疾病 上’其引起液性免疫之異常活性化，而與病態形成有密切相 關性。實際上’抗CD20抗體之利妥昔(Rituximab)在臨床上 Φ 已使用作為對關節風濕之治療藥。 作為ΡΙ3Κδ選擇性阻礙劑，已報告有喹唑啉_4-酮衍生物 (專利文獻1〜3)，並揭示其對炎症、免疫疾病、血液腫瘤（白 血病等）等的有效性。作為其他之ΡΙ3Κδ選擇性阻礙劑，已 報告有噻唑脲衍生物（專利文獻4)，並揭示其對炎症、免疫 疾病等的有效性。 作為三讲及嘧啶衍生物’已報告有以下化合物。於專利文 獻5〜9揭示了式(Α)之化合物具有抗腫瘤活性《專利文獻1〇 099104688 5 201033194 及非專利文獻1中報告了式(A)之之化合物於免疫系统名 t之PI3K阻礙作用，並揭示式(A)化合物之作為免疫扣=胞 的有效性。然而，並未揭示本案記載之化合物，亦 關ΡΙ3Κδ選擇性阻礙作用的細節。 (式中，R表示Η或二氟甲基等，R6表示味琳基、Ν六氫 吡啶基等之環基，或可被Cw烷基、羥基Cl 6烷基、咪啉基 Ci·6烧基所取代之胺基等。其他記號參照該公報。） 專利文獻11〜22中揭示了式（B-1)〜(B-4)之化合物具有 PI3K阻礙作用。然而’並未揭示本案記载之化合物，亦未 記載有關ΡΙ3Κδ選擇性阻礙作用。 (式中記號係參照該公報。） 專利文獻23及24中揭示了以式(〇所代表之化合物具有 ΡΙ3Κ阻礙作用。然而，並未揭示本案記載之化合物。
099104688 6 201033194 非專利文獻2中教示了式(D)之2級胺化合物具有Uk阻 =作用及IL-2產生抑制作用’可應用至自體免疫疾病及器 Μ多植之排斥反應上。然而，並無有關roK阻礙作用的記 載〇
(式中’ R1表示咮啉基等，R2表示Η或曱基。） [專利文獻1]國際公開第01/81346號說明書 [專利文獻2]國際公開第〇3/〇35〇75號說明書 [專利文獻3]國際公開第2005/113556號說明書 [專利文獻4]國際公開第2008/000421號說明書 [專利文獻5]歐洲專利申請案公開第1〇2〇462號說明書 [專利文獻6]國際公開第00/43385號說明書 [專利文獻7]歐洲專利申請案公開第1389617號說明書 [專利文獻8]歐洲專利申請案公開第1557415號說明書 [專利文獻9]歐洲專利申請案公開第1741714號說明書 [專利文獻1〇]歐洲專利申請案公開第1864665號說明書 [專利文獻I1]國際公開第2008/032027號說明書 [專利文獻I2]國際公開第2008/032028號說明書 [專利文獻I3]國際公開第2008/032033號說明書 [專利文獻14]國際公開第2008/032036號說明書 099104688 7 201033194 [專利文獻15]國際公開第 [專利文獻16]國際公開第 [專利文獻17]國際公開第 [專利文獻18]國際公開第 [專利文獻19]國際公開第 [專利文獻20]國際公開第 [專利文獻21]國際公開第 [專利文獻22]國際公開第 [專利文獻23]國際公開第 [專利文獻24]國際公開第 2008/032041號說明書 2008/032060號說明書 2008/032064號說明書 2008/032072號說明書 2008/032077號說明書 2008/032086號說明書 2008/032089號說明書 2008/032091號說明書 2007/042810號說明書 2008/125839號說明書 [非專利文獻 1]「Journal of the National Cancer Institute」， 2006 年，第 98 卷，p.545-556 [非專利文獻 2]「Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters」，2006 年，第 16 卷，p.5973-5977 【發明内容】 (發明所欲解決之問題） 本發明之課題在於提供一種可成為各種器官移植中之排 斥反應、過敏疾病、自體免疫疾病及血液腫瘤等之預防或治 療劑’可有效作為醫藥的新穎化合物。 (解決問題之手段） 本發明者等人係針對具有！>Ι3κδ選擇性阻礙作用及/或 IL_2產生抑制作用及/或Β細胞增殖抑制作用（包括活性化抑 099104688 201033194 制作用）的化合物進行潛心研究，結果發現，新穎之三讲或 嘧啶衍生物係具有優越的ΡΙ3Κδ選擇性阻礙作用及/或IL_2 產生抑制作用及/或B細胞增殖抑制作用（包括活性化抑制作 用），可成為各種器官移植中之排斥反應、過敏疾病、自體 免疫疾病及血液腫瘤等之·或治療劑，遂完成本發明。 亦即’本發明係關於式⑴之化合物或其鹽，以及式⑴之 化合物或其鹽，以及含有賦形劑之醫藥組成物。 參
(I) [式中， 係為CH或N，其中，A1〜A3 A1、A2及A3 :相同或相異， 中2個以上為N; W : NH 或 〇 ; R1 ： 或 B4
Bf 099104688 9 201033194 R2 :相同或相異，係為Η或鹵素或可被_〇h取代的低級烷 基； R3 :相同或相異’係為Η或鹵素； Β1 :鍵結或CU4伸烷基； B2 :鍵結或Cw伸烷基； B3 : Ο、S 或 NR0 ; B4 : CR12 或 N ; R0 :相同或相異，係為Η或低級烧基； R10 : Η ;低級烷基’於此該低級烷基可被_素、-C(0)0-低 級烷基、-OH或-0-低級烷基所取代；低級烯基；低級炔基； -低級伸烷基-苯基，於此該苯基可被-0-低級烷基所取代；_ 低級伸烷基-〇-低級伸烷基-苯基； R11 : Η、R100、-C(0)R101、-C(0)〇R102、_C(O)NR103R104 或 -S(0)2R105 ; 或者R及R與其專所鍵結之N·"*起形成含有1〜4個選自 0、S及N之雜原子之3〜8員的單環雜環基，該單環雜環亦 可被下述基團所取代：可被鹵素或OH或-0-低級烷基或雜 環所取代之低級烷基、側氧基、·(：(0)0-低級烷基、N(R°)2、 鹵素、-CN、-OH、-〇-低級烷基、·0_€(0)-低級烷基、 低級伸烷基-苯基或雜環基； n12: R0或胺基； R1GG :低級烷基，於此該低級烷基亦可被選自_素、 099104688 10 201033194 -C(0)N(R°)2、-c(0)0-低級烷基、-CN、-OH、-0低級烷基、 -〇-低級伸烷基-苯基、-NHC(0)0-低級伸烷基-苯基及-S(0)2-低級烷基之基所取代；低級烯基；低級炔基； -X-環烷基，於此該環烷基亦可被選自低級烷基、苯基、_ 低級伸烷基-0-低級烷基、-0-低級烷基及-低級伸烷基·苯基 (於此該苯基亦可被-0-低級烷基所取代)之基所取代； -X-芳基，於此該芳基亦可被選自低級烧基、鹵素、鹵素 低級燒I基、本基、-CN、-OH、-0-低級妓(基、-0-鹵素低級 烷基、-0-低級伸烷基-OH、-0-低級伸烷基-苯基、-S(0)2-低級烷基、-N(RG)2、吡咯啶基、可被OH所取代之哌啶基、 咮啉基及三唑基之基所取代；或 -X-雜環基，於此該雜環基亦可被選自低級烷基、鹵素、 鹵素低級烷基、苯基、咮啉基、-c(o)o-低級伸烷基·苯基、 -0H、-低級伸烷基-苯基及-低級伸烷基-OH之基所取代； # R1G1 :低級烷基，於此該低級烷基亦可被選自下述之基團所 取代：函素；-c(o)n(r°)2 ; -C(0)-哌畊基(於此該哌畊基亦 可被-低級伸烧基-0H所取代）；-CN，-0H ; -0-低級烧基； -0-低級伸烷基-苯基；-0-低級伸烷基-〇-低級烷基；-〇-(亦 可被-CN取代之苯基）；-S(0)2-低級烷基；-S(0)2-苯基； -N(R°)2 ; -N(R°)-低級烷基，於此該低級烷基亦可被-〇-低級 烷基所取代；-NH-苯基；-NHC(O)-低級烷基；-NHC(O)-苯 基；-NHC(0)-(亦可被_〇H所取代之吡啶基）；-N(R°)C(0)0- 099104688 11 201033194 低級烷基；-NHC(0)0-低級伸烷基-苯基；-NHS(0)2-苯基， 於此該苯基亦可被選自低級烷基及鹵素之基所取代；及 -nhs(o)2-噻吩基； -X-環烷基’於此該環烷基亦可被選自苯基、-CN、-OH、 -Ο-低級烷基及-低級伸烷基-OH之基所取代； -X-苯基’於此該苯基亦可被選自低級燒基、鹵素、鹵素 低級烷基、-C(0)0-低級烷基、-CN、-OH、-0-低級烷基、 -N(RG)2、-N(RG)-低級伸烷基-OH、-N(-低級伸烷基-OH)2、 -NHC(O)-低級烷基、-N(RG)C(0)N(RG)2、-S(0)2-低級烷基、 -S(0)2N(低級烷基)2、-低級伸烷基-OH、-低級伸烷基-〇_低 級烷基、-X-哌啶基、-X-咮啉基及-X-(亦可被低級烷基所取 代之11辰讲基)之基所取代； -X-雜ί哀基’於此該雜環基亦可被選自下述之基團所取 代：低級烷基、鹵素、-ΟΗ、鹵素低級烧基、苯基、-c(〇)〇_ 低級燒基、-C(0)0-低級伸烧基-苯基、-C(〇)-(亦可被-oh所 取代之°比咬基）、-C(O)-低級烧基、侧氧基、_n(R°)2、 -N(RG)C(0)0-低級烷基、-S(0)2_苯基、可被低級烷基所取代 之旅°定基、-X-11比咬基、-低級伸烧基-苯基、-低級伸烧基 -OH、-低級伸烧基-0-低級烧基及-低級伸烧基_(亦可被低級 烷基所取代之吡唑基）；或 -C(0)N(R°)2 ； R1G2 :低級烷基； 099104688 12 201033194 R1G3 : Η或低級烷基； R104:低級烷基，於此該低級烷基亦可被選自-CN、·〇Η、-Ο-低級烷基或-N(RG)2之基所取代； -X-苯基，於此該苯基亦可被選自低級烧基、鹵素、鹵素 低級烷基、-CN、-0-低級烷基、-〇-鹵素低級烷基及-Ν(]^)2 之基所取代；或 -X-雜環基； 參 或R1G3及R104與其等所鍵結之Ν —起形成咪啉基； R1Q5 :低級烷基，於此該低級烷基亦可被選自鹵素及-0-苯基(於此該苯基亦可被-0-低級烷基所取代）或雜環基之基 所取代； 低級烯基； -X-環烷基； -X-芳基，於此該芳基亦可被選自低級烷基、鹵素、鹵素 • 低級烷基、苯基、-c(0)0-低級烷基、-C(0)N(RQ)2、-CN、 -c(0)-低級烷基、-C(0)-吼啶基、-Ο-低級烷基、-〇-齒素低 級烷基、-0-環烷基、-0-苯基、-0-低級伸烷基-CN、 -X-NHC(O)-低級烷基、-NHC(O)-咪啉基、-S(0)2-低級烷基、 -N(RG)C(0)N(RG)2、-s(o)2n(rg)2 及-S(0)2-咮啉基之基所取 代； -X-雜環基，於此該雜環基亦可被低級烷基、鹵素、鹵素 低級烷基、苯基、-C(0)-低級烷基、-C(O)-鹵素低級烷基、 099104688 13 201033194 -c(o)-環烷基、-〇_低級烷基、_〇_苯基、侧氧基、_NHc(〇)_ 低級烧基、咪琳基及異„号唾基所取代；或 -N(R°)2 ; X :鍵結或低級伸烷基。] 本說明書中’上述定義之符號在未特別限定下則依相同意 義使用。
另外，本發明係關於—種含有式(1}之化合物或其鹽的各種 B移植之排斥反應、過敏㈣、自體免疫疾錢血液腫瘤 等的預防用H制醫藥組成物，亦即係關於—種含有式⑴ 之化合物或其鹽的各種器官移植之排斥反應、過敏疾病、自 體免疫疾病及錢朗等的預防劑或治療劑。 另外’本發明係關於式⑴之化合物或其鹽的用it ’其用於 製造各種Μ隸之财反應、職赫、自體免疫疾病及 血液腫瘤等的預防用或治療用醫藥組成物。
、另外’本發明係關於—種各種器官移植之排斥反應、過敏 體免疫疾病及血液腫瘤等的預防或治療方法，係包 括對患者投予式⑴之化合物或其鹽的有效量。 本發明係關於一 Ώ ..，裡言有式⑴之化合物或豆 ρ觸選擇性阻礙劑及/或IL_2產生抑制劑。… 應=敏疾本广發明係關於一種生產各種器官移植中之排‘ 醫藥电成物Γ自體免疫疾病及血液_等之預防或仏 … 时法’其包括將式(I)之化合物或其鹽、及: 099104688 14 201033194 學上所容許之載體、溶劑或賦形劑混合的步驟。 另外，本發明係關於一種商業包裝，其含有：含有式(I) 之化合物或其鹽之醫藥組成物及式(I)之化合物或其鹽係可 使用於或應使用於治療或預防各種器官移植中之排斥反 應、過敏疾病、自體免疫疾病及血液腫瘤等的記載， (發明效果） 式（I)之化合物由於具有ΡΙ3Κδ選擇性阻礙作用及IL-2產 φ 生抑制作用及/或Β細胞增殖抑制作用（包括活性化抑制作 用），故可使用作為各種器官移植中之排斥反應、過敏疾病、 自體免疫疾病及血液腫瘤等之預防或治療劑。 【實施方式】 以下詳細說明本發明。 本說明書中之定義中，「烷基」、「烯基」、「炔基」及「伸 烷基」係在未特別限定下，指直鏈或分枝狀之烴鏈。 參 「低級烷基」係指碳數1至7(以下記為<^_7)之烷基，進 一步作為其他態樣為碳數1至6(以下記為C^)之烷基，例 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、正戊基、正己基等。作為其他態樣為Cm 烷基，再其他態樣為曱基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁 基。 「低級稀基」係指直鍵或分枝狀之C2-6稀基’例如乙稀 基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-曱基乙烯基、1-曱基-2- 099104688 15 201033194 丙烯基' 1’1_二甲基_2-丙埽基、丁二婦基、i，3-戊二烯 基#作為其他態樣為C2_4烯基，進一步其他態樣為乙缔 基、丙烯基、丁婦基、戊烯基、卜甲基乙烯基、卜甲基^ 丙烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基。 「低級炔基」係指直鏈或分析狀之c26炔基，例如乙炔 基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、丨〒基_2_丙炔基、i，3_丁二 炔基、1，3·戊二炔基等。作為其他態樣為c24炔基，進一步 其他態樣為丙炔基、丁炔基、戊炔基、丨甲基_2-丙炔基。 「低級伸烷基」係指Cl 6伸烷基，例如亞甲基、伸乙基、 三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞曱基、伸丙基、甲基 亞曱基、乙基伸乙基、1，2·二甲基伸乙基、^,2,2-四甲基伸 乙基等。作為其他態樣為ci 5伸烷基，進一步其他態樣為亞 曱基、伸乙基、三亞曱基、四亞甲基、五亞甲基。 「鹵素」係指F、Cl、Br、I。 「鹵素低級烷基」係指被i個以上鹵素所取代之低級烷 基其他態樣為被1〜5個齒素所取代之低級炫基，進一步其 他態樣為三氟曱基。 「環炫·」係指Cm之飽和烴環，亦可具有交聯。 「環烷基」係指可由環烷去除1個氫之C3_1G飽和烴環基， 亦可具有交聯。例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基、環辛基、聯環[2.2.1]庚基、聯環[2.2.2]辛基、金剛烷 基等。其他態樣為CM環烷基，進一步其他態樣為環丙基、 099104688 16 201033194 環丁基、環戊基、環己基。 「環烯」係指Cms之環烯。 「環烯基」係指可由環除 「芳基」係指％之單^ 15環稀基。 C5-8環烯與藉其雙鍵部八 》式方香族烴環基’包括 四氫萘基、二氫節基、節基 幻士本基、秦基、 X Λ ^ r λ 、隹 土 土等。其他態樣為苯基、萘 參 基一心基，進-步其他態樣為苯基。 「雜環」基係指選自下述之 之雜環原i〜4個的3〜"環、1他:二有選自〇、UN 環.以$ 八他〜樣為5〜7員之單環雜 裱，以及η)該早裱雜環與選自由 抑 增曰田早％雜裱、苯環、（:5·8環烷 5-8㈣所組成群的丨或2個環進行縮環㈣成之、含有 選自〇、S及Ν之雜原子卜5個的二至三環式雜環。亦可使 屬於環原子之S或N氧化而形成氧化物或二氧化物，亦可 具有交聯，亦可形成螺環。 作為雜壤」基可舉例如：氮丙唆基、四氫氮唉基、β比略 啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、環庚亞胺基(az〇canyl)、哌 °井基、二I環庚烧基(homopiperazinyl)、環氧乙烧基、β号丁 環基(oxetanyl)、四氫吱喃基、四氫旅喃基、四氫硫吱味基、 四氫硫哌喃基、咮啉基、高咮啉基、異四氫噻唑基、硫咪啉 基、**比略基、π引B朵基、咪σ坐基、D比唾基、n比咬基、鳴唆基、 〇比0井基、三β圭基、四唾基、呋喃基、β塞吩基、》号嗤基、異„等 唑基、哼二唑基、噻唑基、噻二唑基、二氫苯并苯硫基、苯 099104688 17 201033194 并咪唑基、四氫苯并咪唑基、二氫苯并崎唑基、笨并異哼唑 基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、哼唑啉基、喹噚 琳土本并Π夫喃基、笨并苯硫基、苯并g η坐基、苯并售唾基、 氫本并塞唾基、四氫苯并喧σ坐基、肼曱醯基、σ弓丨D朵基、。引 哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、。昆啶基、二苯并呋喃 基、二笨并呋喃基、1，3_苯并二噚唑_5_基、異咣基、二氩笨 并畊基、1，4_苯并二讲基。作為其他態樣為5〜1〇員之單 王衣至一環式雜環基。 ❹ 、步其他之態樣有如：四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、 '衣庚燒基、環庚亞胺基、π辰啡基、四氫π夫喃基、四氫派 喃基、四氫硫呋喃基、四氫硫哌喃基、咮啉基、高咪啉基、 異四氫嗟嗤基、硫咪琳基、_峻基、基κ基、嘴咬 基比井基、二唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、嘮唑基、 異7嗤基、°塞嗤基、嗟二嗤基、叫卜朵基、異十朵基、二氫苯 并笨；IL基笨并°米唾基、四氫笨并咪峻基、二氫苯并η号嗤基、Ο 苯并異唑基、苯并噻唑基、二氳苯并噻唑基、四氫苯并噻 嗤基、啥琳基、四氫料基、四氫異料基、異咬基、二氮 笨并科基、I，4·苯并二讲基。 飽和雜環」基係指上述「雜環」基巾，構成環之鍵結僅 由單鍵所構成者。 _ 雜袠」基可舉例如四氫氮唉基、β比洛咬基、派咬基、 Λ裏庚燒基、環庚亞胺基、°辰畊基、四氣咬°南基、四氫派 099104688 18 201033194
本說明書中，「亦可被取代」係指未取代、或具有i至5 個取代基。又， 又，在具有複數個取代基的情況，此等取代基可 為相同’亦可彼此相異。 「ΡΙ3Κδ選擇性阻礙劑」係指相對於ρΐ3Κδ之阻礙活性， ΡΙ3Κα之阻礙活性於IC5〇值顯示1〇倍以上、其他態樣為 # 倍以上、進一步其他態樣為100倍以上之數值的阻礙劑。 以下表示本發明之式⑴之化合物的某態樣。 (1)A為N之化合物’其他態樣係A1、A2及A3為N之化合 物’進一步其他態樣係A1為CH、A2及A3為N，或A2為 CH、A1及A3為N的化合物，再其他態樣係A1為CH、A2 及A3為N的化合物，又其他態樣係A2為CH、A1及A3為 Ν'的化合物。 # (2)W為ΝΗ之化合物，其他態樣係W為Ο之化合物。
之化合物。 (4)R2為相同或相異之H或鹵素或可被-OH取代的低級烷 基；其他態樣係R2為相同或相異之H或低級烷基；進一步 其他態樣係R2為Η之化合物，再其他態樣係r2為低級烷基 099104688 19 201033194 之化合物，又其他態樣係r2為可被鹵素或_〇H所取代之低 級烷基的化合物。 (5)R3為Η之化合物。 (ό)Β1為鍵結之化合物；其他態樣係Β1為Cl·4伸烧基之化合 物；進一步其他態樣係B1為亞曱基之化合物；再其他態樣 係B1為鍵結或亞甲基之化合物。 (7) B2為鍵結之化合物；其他態樣係B2為Ci-4伸烷基之化合 物；進一步其他態樣係B2為亞曱基之化合物；再其他態樣 係B2為鍵結或亞曱基之化合物。 (8) R1G為H、可被鹵素或-OH所取代之低級烷基、-低級伸烧 基-0-低級烷基、低級烯基、低級炔基、_低級伸烧基-苯基 或-低級伸烷基低級伸烷基-苯基的化合物’於此該苯基 亦可被低級烷基所取代；其他態樣係r1G為H、低級烧 基或-低級伸烷基-〇-低級烷基的化合物；進一步其他態樣係 R10為Η之化合物；再其他態樣係R1G為低級烷基之化合物； 又其他態樣係r1q為-低級伸烷基低級烷基之化合物。 (9) RU為R100或-C(〇)R101之化合物；其他態樣係RU為R1(K) 之化合物；進一步其他態樣係R11為-C(〇)R1G1之化合物；再 其他態樣係R11為-c(o)or1()2之化合物；又其他態樣係R11 為-C(0)NR1Q3R1()4之化合物；另外其他態樣係RU為 -s(o)2r1()5之化合物。 (10) R10及R11與其等所鍵結之N —起形成含有選自〇、S及 099104688 20 201033194 N之雜原子1〜4個之3〜8員的單環雜環基’且該單環雜環亦 可被低級烧基、侧氧基、鹵素低級烷基、-低級伸燒基_〇11、 -c(0)0-低級烷基、-C(O)NR103R104、N(R0)2、鹵素、-CN、 -OH、-〇-低級烷基、-低級伸烷基_〇_低級烷基或雜環基所取 代的化合物；作為其他態樣係R1G及R11與其等所鍵結之N 一起形成含有選自0、S及N之雜原子1〜4個之3〜8員的單 環雜環基，且該單環雜環為低級烷基或侧氧基的化合物。 ❿ （ii)R Q為可被選自由-OH、鹵素及-〇-低級烧基所組成群之 基所取代之低級烷基的化合物；其他態樣係R1⑼為可被選 自由i素及-〇-低級烧基所組成群之基所取代之低級烧基的 化合物。 (12) R為亦可被選自由鹵素、-OH、-Ο-低級燒基及_n(R〇)2 所組成群之基所取代之低級烷基的化合物。 (13) 上述（1)至（12)所記載之基中之二者以上之組合的化合 0 物或其製藥學上所容許之鹽。 作為上述（13)之化合物的具體例，可舉例如以下化合物。 (14) 如（3)之化合物中’ A1為CH、A2及a3為N，或A2為 CH、A1 及 A3 為 N。 (15) 如（14)之化合物中，B1為鍵結或亞甲基，B2為鍵結。 (16) 如（15)之化合物中，R2為相同或相異或低級烷基。 (17) 如（16)之化合物中，R3為η。 (18) 如（17)之化合物中，R10為亦可被下述者所取代·· Η、亦 099104688 21 201033194 可被鹵素或-OH所取代之低級烷基、-低級伸烷基_0_低級烷 基、低級烯基、低級炔基、-低級伸烧基-苯基、或-低級伸烷 基-〇_低級伸烧基-苯基(於此，該苯基亦可被_〇_低級烧基所 取代）。 (19) 如（17)之化合物中’R10為H、低級烷基或-低級伸烷基_〇_ 低級烧基。 (20) 如（18)或（19)之化合物中，R11 為 R100 或_C(0)Ri〇i。 (21) 如（20)之化合物中，R100為亦可被選自由_〇H、鹵素及_〇_ 低級烷基所組成群之基所取代的低級烷基。 (22) 如（20)之化合物中，R100為亦可被選自由鹵素及_〇_低級 烷基所組成群之基所取代的低級烷基。 (23) 如（20)之化合物中，R101為亦可被選自由鹵素、-〇H、 低級烷基及-N(R°)2所組成群之基所取代的低級烷基。 (24) 如（17)之化合物中，r1g及r11與其等所鍵結之n —起形 成含有選自0、S及N之雜原子1〜4個之3〜8員的單環雜環 基’且該單環雜環亦可被低級烷基、側氧基、鹵素低級烷基、 -低級伸烷基-OH、-C(0)0-低級烷基、-C(0)NR1G3R104、 N(R0)2、鹵素、-CN、-OH、-0_低級烷基、-低級伸烷基 低級烷基或雜環基。 (25) 如（17)之化合物中，r1。及與其等所鍵結之Ν —起形 成含有選自0、S及Ν之雜原子1~4個之3〜8員的單環雜環 基’且該單環雜環亦可被低級烷基或侧氧基所取代。 099104688 22 201033194 (26)自由N-[反-4_({6_[2_(二氟甲基）_m-苯并咪唑小 基]_2_咮啉-4-基嘧啶_4_基}氧基)環已基基甘胺醯 胺， Ν-[反-4-({6-[2-(二氟甲基>1Η_苯并#唾基峰味琳冬基 嘧啶-4-基}胺基)環己二甲基甘胺醯胺， 4-[2-(二氟甲基）-1Η-苯并咪唑-ΐ_基]_Ν_({反_4_[(2_氟乙 基)（甲基)胺基]環己基}甲基)_6•咮琳_4·基β密咬_2_胺， φ 4-[2-(二氟甲基)·1Η-苯并咪唑_1_基]-Ν-({反_4-[(2-甲氧基乙 基)（甲基)胺基]己基]•甲基)·6·味琳_4_基鳴唆_2_胺， 6-[2_(—氟甲基）-1Η-苯并α米嗤-1-基]_2_咮琳-4-基-Ν-[(反 -4-味琳-4-基環己基）甲基]癌咬_4_胺， 1-[{反-4-[({4-[2-(二氟曱基)_1Η-苯并味唾-1-基]_6-[(3S)-3- 曱基咮啉_4_基]嘧啶-2-基}胺基）曱基]環己基}(甲基）胺 基]-2-曱基丙烷-2-醇， # 二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-[(3S)-3- 曱基咪啉-4-基]嘧啶-2_基}胺基）曱基]環己基}(乙基）胺 基]-2-曱基丙烷-2-醇， 4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-({反-4_[乙基（1-甲氧 基丙烧-2-基)胺基]環己基}甲基)-6-(味嚇*-4_基)响咬-2-胺， 4-[2-(二氟曱基)-1Η·苯并咪唑-1-基]-N-{[反-4-(二丙基胺基） 環己基]曱基}-6-(咮啉-4-基)嘧啶-2-胺， 3-[{反-4-[({4-[2-(二氟曱基)-1Η·苯并咪唑-1-基]-6-(咮啉-4- 099104688 23 201033194 基）哺咬-2-基}胺基）曱基]環己基}(曱基）胺基]_2_曱基丁烧 -2-醇， 6-[2-(二氟曱基)-1仏苯并咪唑-1 —基]_N-({&-4-[(3S)-3-氟吡 11各π定-1-基]孩己基}甲基)-2-(味嚇_-4-基)η密咬-4-胺， 3-[{反-4-[({4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并 口米唾-1-基]_6-[(3S)-3-甲基咮啉-4-基]嘧啶-2-基}胺基）甲基]環己基}(甲基）胺 基]-2-曱基丁烷-2-醇， 3- [{反-4-[{4-[2-(二氣曱基)-1Η-苯并 σ米 π坐-1-基]-6-[(3R)-3-甲◎ 基咪啉_4_基]嘧啶-2-基}胺基）曱基]環己基}(曱基）胺基;|_2_ 甲基丁烷-2-醇， 4- [2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-Ν-({&-4-[(1-曱氧基丙 烷-2-基)（曱基)胺基]環己基}曱基)-6-[(3R)-3-曱基咮啉-4-基] 嘧啶-2-胺， 4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1·基]-义({反-4-[乙基（1-曱氧 基丙烷-2-基）胺基]環己基}曱基)-6-[(3R)-3-曱基咮啉-4-基]© 嘧啶-2-胺， 4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-({&-4-[(2S)-2-(氟曱 基)吡咯啶-1-基]環己基}甲基)-6-(咮啉-4-基)嘧啶-2-胺，及 6-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-({&-4-[(2S)-2-(氟甲 基）四氫氮唉-1-基]環己基}曱基)-2-(咮啉-4-基)嘧啶-4-胺 所組成群選出之式⑴記載之化合物或其製藥學所容許之鹽。 式(I)之化合物中，視取代基種類可存在互變異構物或幾何 099104688 24 201033194 f構物。本說明書中，式⑴之化合物雖然僅依異構物之一形 態記載，但本發_包括其以外之異構物，純括使異構物 經分離者、或其等之混合物。 另外式(I)之化合物巾有時係具有不對稱碳原子或不對稱 轴’根據此而可存在光學異構物。本發明亦可包括使式(ι) 之化合物之光學異構物經分離者、或其等之混合物。 再者’本發明亦包括式⑴之化合物於製鮮上所容許之前 φ驅物。所謂製藥學上所容許之前驅物，係指具有在藉加溶媒 分解或生理學條件下，可轉換為絲、㈣、躲等之基的 化合物。作為形成前驅物之基，可舉例如pr〇g偏，& 2157 2161(1985)或「醫藥品之開發」（廣川書店，199〇年） 第7卷分子設計163-198所記载之基。 另外’式(I)之化合物有時係視取代基種類而形成酸加成鹽 或與驗的鹽’在此種鹽為製藥學上所容許之鹽的前提下則其 參包括於本發明中。具體可舉例如：與鹽酸、氫漠酸、氫硤酸、 硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸的酸加成鹽；與曱酸、乙酸、 丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、 乳I、蘋果酸、苯乙醇酸、酒石酸、二苄曱醯基酒石酸、二 甲苯曱醯基酒石酸、檸檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對 曱笨磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等之有機酸的酸加成鹽，與鈉、 鉀、鎂、鈣、鋁等之無機鹼的鹽，與曱基胺、乙基胺、乙醇 胺、離胺酸、鳥胺酸等之有機鹼的鹽，與乙醯基白胺酸等之 099104688 25 201033194 各種胺基酸及胺基酸衍生物的鹽或錢鹽等。 再者，本發明亦包括式(1)之化合物及其製鮮上所容許之 鹽的各種水合物或溶媒合物，以及結晶多形的物質。又本 發明亦包括以各種之放射性鱗放紙性同位物所標記的化 合物。 (製造法） 式⑴之化合物及其製藥學上所容許之鹽，係利用根據其基 本骨架或取代基之種類的特徵’可應用各種公知合成法進行 製造。此時，視官能基種類，由製造技術方面而言，有時將 該官能基於原料至中間體之階段先取代為適當之保護基（可 谷易轉化為该官能基之基)係屬有效。作為此種官能基，有 如胺基、羥基、羧基等，作為其等之保護基，可舉例如Greene 及 Wuts 著「Protective Groups in 0rganic Synthesis(第 3 版， 1999年）」記載之保護基等，可視此等之反應條件而適當選 擇使用。此種方法中，在導入該保護基而進行反應後，視需 要藉由去除保護基，則可得到所需的化合物。 另外，式(I)之化合物之前驅物係與上述保護基相同，可藉 由在原料至令間體的階段導入特定基、或使用所得之式(1) 之化合物進一步進行反應，而予以製造。反應可藉由應用一 般之酯化、醯胺化、去氫等從業者所公知的方法而進行。 以下，說明式（I)之化合物之代表性製造法。各製法亦可參 照該說明所附加之參考文獻而進行。又，本發明之製造法並 099104688 26 201033194 不限定於以下所示之例子。 (第1製法）
(式中，L1表示脫離基。以下相同。）
式（I)之化合物可藉由化合物（1)與化合物（2)之反應而獲 得。脫離基之例子係包括鹵素、曱基亞磺醯基或曱基磺醯基。 此反應中，使用等量之化合物（1)與化合物（2)或其一方為 過剩量，將此等混合物於對反應呈惰性的溶媒中、或無溶媒 下，自冷卻下至加熱回流下、較佳為o°c至100°c下，攪拌 通常0.1小時〜5日。於此所使用之溶媒的例子，並無特別 限定，可舉例如苯、曱苯、二曱苯等之芳香族烴類，二乙基 醚、四氳呋喃、二崎烧、二甲氧基乙烷等之醚類，二氣曱烧、 1,2-二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類，N，N-二曱基曱醯胺、N，N-二曱基乙醯胺、二曱基亞砜、醋酸乙酯、乙腈及此等之混合 物。在三乙基胺、N，N-二異丙基乙基胺或N-曱基咮啉等之 有機驗，或碳酸鉀、碳酸納、碳酸鉋或氳氧化鉀等之無機驗 的存在下進行反應時，於使反應順利進行方面而言較為有 利。 099104688 27 201033194 (文獻） S. R. Sandler 及 W. Karo 著，r 〇rganic Functional Group Preparations」，第 2 版，第 1 卷，Academic Press Inc，1991 年 曰本化學會編，「第5版實驗化學講座（第14卷）」，丸善， 2005 年 (第2製法）
式(I-a)之化合物可藉由化合物(3)與化合物⑷之反應而獲 得。反應條件與第1製法相同。 式(I)之化合物中之基RiR2jL的各種取代基，係以式⑴ 之化合物作為原料，藉由使用後述實施例記載之反應、從業 者當明白的反應或此等之變化法，可輕易轉換為其他官能 基例如可將㈣基化、Ν·院基化、還原、水解、酿胺化 等從業者可一般性採用的步驟予以任意組合而進行。 (原料化合物之製造） 上述製造法中之原料化合物，可使用例如下述方法、後述 製造例記载之方法、公知方法、或其等之變化法而製造。 099104688 28 201033194 (原料合成1)
化合物⑺可藉由化合物(5)與化合物(6)之反應而獲得。此 反應中’係使用等量之化合物(5)與化合物⑹或其—方為過 剩量’將此等混合物於對反應呈惰性的溶媒巾、或〜容媒 下，自冷卻下至加熱回流下，授摔通常〇1小時〜$日。於 此所使用之溶媒的例子，並無特別限定，可舉例如苯、子笨、 二甲苯等之芳香族烴類，二乙基醚、四氫料、H > 甲氧基乙烧等之賴，二氣甲m氯乙燒、氯仿等之
齒化烴類，N，N-二甲基甲酿胺、咖二？基乙酿胺、二，基 亞颯、醋酸乙醋、乙腈及此等之混合物。作為驗之例子作 例如三乙基胺、N，N•二異丙基乙基胺或N-甲基味琳等之有 機驗基，或碳酸鉀、碳_、碳酸鉋或氫氧化鉀或氫氧化納 等之無錢。⑽等之私細使反應腳進財面有時較 為有利。 化合物⑽可藉由使化合物⑺與化合物(8)在鹼存 行反應而獲得。 099104688 29 201033194 (原料合成2)
(式中’ Ox表不氧化劑’ p表示i或2。以下相同。） 化合物（10)可藉由使化合物(9)與化合物⑻在驗存在下反 應而獲得。 化合物（12)可藉由使化合物（1〇)與化合物（11)在鹼存在下 反應而獲得。將反應混合物藉微波照射而加熱者係於使反應 順利進行方面有時較為有利。 化合物（lb)可藉由化合物（12)之氧化反應而獲得。氧化反 應可使用等量之化合物（12)與間氯過苯曱酸、過醋酸、過氡 099104688 30 201033194 化氫等之氧化劑或其一者為小過剩量，於冷卻下至加熱下進 订。作為溶媒’可將芳香族烴類、_化烴類等之溶媒翠獨或 混合2種以上而使用。 另外，依與上述相同之反應條件藉由化合物（10)與化合物 (2)之反應得到化合物（13)，接著可得到化合物〇a)。 其他之原料化合物（3)，例如可參考以下文獻記載之方法 而製造。W02002/088112、EP1389617、W02008/032033、 ⑩ WO2008/032036、W02008/032041、或 W〇2〇〇8/〇32060。 式⑴之化合物係以游離化合物、其製藥學上所容許之鹽、 水合物、洛媒合物或結晶多形之物質的型式被單離、精製。 式(I)之化合物於製藥學上所容許之鹽，亦可藉由常法之造鹽 反應而製造。單離、精製係應用萃取、分別結晶化、各禮分 離層析法等通常之化學操作而進行。 各種異構物係藉由選擇適當之原料化合物而製造，或町利 參用異構物間之物理化學性質之差而予以分離。例如，光#異 構物係藉由消旋體之一般性光學分割法(例如，衍生為與光 予活性之鹼或酸之非鏡像異構物鹽的分別結晶化，或使用手 相管柱等的層析法等）而獲得，或由適當之光學活性之廣料 化合物而製造。 式(I)之化合物的藥理活性係藉由以下試驗而確認。 1 · ΡΙ3Κδ酵素阻礙活性 實驗中使用 PI3_Kinase HTRF Assay kit(Millip〇re 公苟， 099104688 31 201033194 型錄編號33-016)與人類ΡΙ3Κδ酵素(Millipore公司，型錄編 號14-604)。測定法為依照附加之說明書。以下概略性表示。 將 PI3K3(10ng/well)、卵構脂肌醇 _4,5_ 填酸酯（1〇μΜ)、 ΑΤΡ(30μΜ)及試驗化合物於384孔盤進行混合(總合20μΙ〇， 於室溫下培養30分鐘。添加EDTA及生物素化卵磷脂肌醇 -3,4,5-三磷酸酯，使反應停止。其後添加銪標記化抗GST 抗體、GST結合GRP1 PH區及卵白素-APC，培養一整夜。 使用HTRF盤式儀測定HTRF率。將酵素未添加時之抑制率 設為100%，將酵素添加下試驗化合物未添加時之抑制率設 為0% ’藉邏輯法算出化合物之IC50值。 2· ΡΙ3Κα酵素阻礙活性 將人類PI3Ka(12ng/well ’ Millipore公司，型錄編號 14-062)、卵填脂肌醇（ojgg/wen)及試驗化合物於缓衝液 (50mM Hepes、lOmM NaCl、10mM MgCl2、2mM EGTA、 2mM DTT、pH7.3)中以384孔盤進行混合(總合10j[lL)，於 37C下培養3小時。反應後，添加Kjnase_Gi〇 plus試藥 (Promega公司，型錄編號V3772)1〇j[lL，以亮度計測定發光。 將酵素未添加時之抑辦設為1GG%，將試驗化合物未添加 時之抑制率設為0%，藉邏輯法算出化合物之冗％值。 將數個化合物的結果示於表i及表2。表中&表示後述 實施例化合物編號’ PI編為P腿酵素阻礙活性之％。 值_)，ΡΙ3Κα表示ΡΙ3Κα酵素阻礙活性的1(^值(_ 099104688 32 201033194 [表i]
Ex PI3K6 ΡΙ3Κα 4 33 2000 5 11 210 6 4.6 330 10 7.1 1500 11 14 930 14 4.4 1400 18 5.0 2900 24 5.2 >3000 27 20 990 39 9.5 470 40 3.6 1200 46 44 >3000 47 16 900 52 3.4 2700 53 4.6 2700 95 4.9 2500 104 2.1 810 107 8.8 3000 108 2.8 2200 112 4.6 1400 116 5.2 180 123 0.85 460 125 1.8 >3000 154 3.8 1800 174 5.9 2400 177 4.8 >3000 185 4.3 >3000 187 9.1 3000 •190 4.1 >3000 193 23 550 206 4.4 3300 208 8.6 2300
Ex ΡΙ3Κ5 ΡΙ3Κα 209 20 2800 210 22 5100 216 5.6 . >3000 219 14 6000 223 6.2 >10000 229 10 6700 231 8.2 1500 246 5.5 1700 271 2.6 2500 274 9.7 >3000 280 4.9 2500 330 8.6 5500 344 14 1000 363 18 1400 374 6.4 1200 375 12 1600 384 16 1600 385 21 3000 393 7.7 780 396 13 2300 ' 397 23 2900 398 32 3400 399 22 3200 401 15 3500 402 3.6 610 403 4.9 700 422 6.0 5800 423 11 4200 424 6.0 3600 430 2.3 2300 099104688 33 201033194 [表2]
Ex PI3K5" L ΡΙ3Κα 434 4,3 ' 1900 -丨·-- 435 2.8 950 437 7.1 - 一 ，〜 2200 438 3.6 2400 441 15 5900 442 10 2700 445 7.0 3400 446 8.9 1700 447 5.3 2900 449 14 1300 450 14 3500 456 13 「1800 461 16 — 一 3800 471 8.1 "* 1 — 1700 473 30 ___ 一 9900
Ex PI3K5 ΡΙ3Κα 481 8.9 1100 482 4.6 3400 483 15 8700 484 1,5 2600 485 31 >10000 486 9.8 3600 487 7.9 4400 488 30 5600 490 9.4 1600 491 4.5 570 495 14 .6700 496 17 7600 497 16 10000 499 11 1500 500 14 >10000 3.小鼠活體内il_2產生抑制試驗 實驗中係使用雄性LEW/CrlCrlj小鼠（日本Charles River)〇、周齡，體重13〇〜18〇g)。試驗化合物係懸濁於〇 甲基纖維素溶液中，經口投予5mL/kg。Μ產生係依 15mg/kg之用量由尾靜脈注射伴刀豆球蛋白a(f腦股 份有限公司，型錄編號L-l〇〇〇)所引發。 試驗依以下所示規程進行。在投予伴刀豆球蛋白A之2 小時或16小時前對小鼠經口投予試驗化合物。投予伴刀豆 球蛋白A，3小時後進行採血。使用ELISA套組(R&D Systems， Inc.，型錄編號DY502E)對血中之IL-2濃度進行定量。由試 驗化合物投予群之1L_2產生量相對於投予了 Vehicle之控制 099104688 34 201033194 群之IL-2產生量算出抑制率。 其結果’式(I)之化合物確認到具有優越的IL-2產生抑制 活性。例如在投予伴刀豆球蛋白A之2小時前投予了試驗 化合物（10mg/kg)的情況，實施例 4、11、24、40、46、194、 201、202、206及219之化合物分別顯示了 83%、80%、79%、 94%、71%、89%、76%、80%、83%及 78%的抑制活性。 4.小鼠細胞增殖抑制試驗 參 將由雄性LEW/CrlCrlj小鼠（日本Charles River)所調製之 脾細胞（l.〇x105cells/well)、小鼠 F(ab’)2 fragment 抗-小鼠 IgM(3jitg/well，SouthernBiotech 公司，型錄編號 3082-14)及 溶解於DMSO之試驗化合物（最終DMSO濃度0.1%)，使用 含有10%FCS之RPMI-1640培養基於96孔盤進行混合(總 合200/xL)。於C02培養機内培養48小時，於培養結束之4 小時前添加[3H]Thymidine(925GBq/mmol，Moravek 參 Biochemicals 公司，型錄編號 MT6038)0.037MBq/well。使 用細胞收集器，由GF/C玻璃過濾器回收細胞，使用液體閃 爍計數器測定過濾器上之放射能。將未添加IgM時之 dpm(disintegration per minute，每分鐘衰變）設為抑制率 100%，將未添加試驗化合物時之dpm設為抑制率〇%，由 邏輯法算出化合物之IC50值。 將數個化合物之結果示於表3。表中Ex表示後述實施例 化合物編號，IC5G值(nM)表示B細胞增殖抑制活性。 099104688 35 201033194 [表3]
Ex IC5〇(nM) 4 1.8 11 6.1 24 4.2 40 0.62 46 5.2 174 2.4 177 1.1 206 4.1 219 3.5 223 1.5 246 2.1 271 5.5 274 5.5 280 3.8 363 1.4 374 2.0 375 1.2 385 1.9 393 0.70 398 2.3 399 3.4
Ex IC50(_ 486 3.6 487 1.4 488 2.8 490 0.76 491 1.8 495 1.7 496 1.7 497 2.1 500 2.7 505 0.46 506 0.75 507 0.38 508 0.37 510 18 511 1.2 512 10 513 0.64 . 515 4.1 527 2.8 539 0.84 546 2.2 由上述試驗結果確認到，式(I)之化合物具有優越之ΡΙ3Κδ 選擇性阻礙作用及/或IL-2產生抑制作用及/或Β細胞增殖抑 制作用（包括活性化抑制作用）。因此可使用作為各種器官移 植中之排斥反應、過敏疾病、自體免疫疾病及血液腫瘤等之 預防或治療劑。 上述各種器官移植，表示例如腎臟、肝臟、心臟等之移植。 上述排斥反應包括有關Τ細胞之Τ細胞相關型排斥反應、 有關Β細胞之抗體相關型排斥反應。上述過敏疾病有如氣 36 099104688 201033194 %、異位性皮膚炎等。上述自體免疫疾病係指關節炎、乾癬、 潰癌性大腸炎、克隆病、紅雜狼瘡等^ Α液職係指白血 病等。 另外’式（I)之化合物係其ΡΙ3Κδ阻礙作用較ΡΙ3Κ«阻礙 作用為非常強的選擇性阻礙劑，故可成為不造成因ΡΙ3Κ« 阻礙作用所引起之胰島素抵抗性的優越免疫抑制劑。 含有式(I)之化合物或其鹽之1種或2種以上作為有效成为 參的醫藥組成物，可使用該領域一般使用之賦形劑、亦即禀劑 用賦形劑或藥劑用載體等，藉通常使用之方法進行調製。 投予可為由丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等所進行 的經口投予，或關節内、靜脈内、肌肉内等之注射劑、栓劑、 點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經 黏臈液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等所進行的非經口投予的 任一種形態。 ❹ 作為用於經口投予的固體組成物，係使用疑劑、散劑、顆 粒劑等。此種固體組成物中，係將1種或2種以上之有效成 分與至少1種之惰性賦形劑，例如乳糠、甘露糖醇、葡萄糖、 無丙基纖維素、微結晶纖維素、殿粉、$乙烯基°比哈唆酮及 /或曱基頻紹酸鎂等混合。级成物係依常法，亦可含有惰 i1 生之添加劑’例如硬脂酸鎮般之潤滑劑或缓甲基澱粉納等之 朋解刮、穩疋化劑、溶解輔助劑。錠劑或丸劑中視需要亦可 由糖衣或胃溶性或腸溶性物質之膜所被覆。 099104688 37 201033194 用於經口投予之液體組成物，係含有藥劑學上所容許之乳 濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖黎劑或酿劑等，並含有一般所使 用之惰性稀釋劑，例如精製水或乙醇。該液體組成物係除了 惰性稀釋劑以外，亦可含有可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑般之 辅助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。 用於非經口投予之注射劑係含有無菌之水性或非水性溶 劑、懸濁劑或乳濁劑。作為水性之溶劑，係含有例如注射用 蒸顧水或生理食鹽液。作為非水性之溶劑，例如丙二醇、聚 乙二醇或橄欖油等之植物油、乙醇等之醇類或聚山梨醇酯 80(藥典名）等。此種組成物亦可進一步含有等張化劑、防腐 劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑或溶解辅助劑。此 等可藉由通過菌保留過濾器之過濾、殺菌劑之調配、或照射 而予以無菌化。另外，此等亦可製造無菌之固體組成物，於 使用前溶解或懸濁液於無菌水或無菌之注射用溶媒中而使 用。 作為外用劑，包括軟膏劑、硬膏劑、乳膏劑、凝膠劑、敷 劑、喷霧劑、洗劑、點眼劑、眼軟膏等。包括一般使用之軟 膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性之液劑、懸濁劑、乳劑等。 例如，作為軟膏或洗劑基劑，可舉例如聚乙二醇、丙二醇、 白凡士林、蜜蠟、聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸甘油、硬 脂醇、錄醇、聚桂醇、倍半油酸山梨醇酐等。 吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑，係使用液體或半固體狀 099104688 38 201033194
物可依習知方法進行製造。亦可適當添加例如公知之賦形 劑或ph „周整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、穩定劑 或〜黏劑等。投何使用用於適當之吸人或吹送的裝置。例 如使用計量投予吸入裝置等公知裝置或喷霧器，將化合物單 獨=作成_方的混合物粉末，或與f藥學上所容許之載體 、:-乍為/谷/夜或懸濁液而進行投予。乾燥粉末吸入器等可 為單^或夕數:欠之投^^者可湘乾轉末或含粉末膠 囊或者’亦可為適當之驅出劑，例如使用了氣氣烧、氮氣 烧或二氧化碳等適當氣體的加壓氣溶膠噴料之形態。 一般在經口投㈣軌，ι日射量較適當鱗體重為約 0.001〜100mg/kg、較佳（U〜3〇mg/kg、更佳〇卜咖他， 將其1次或分為2次〜4次進行投予。在靜脈内投予的情況， 1曰投予量較適當係每體重為約0.0001〜1〇mg/kg，依^日工 次或分為複數次進行投予。另外，作為經黏膜劑，係將每體 重約0.001〜lOOmg/kg’l日！次或分為複數次進行投予。浐 予量係考慮症狀、年齡、性別等並視各別情況予以適當決定" 式(I)之化合物可與上述式（I)之化合物可顯示有效性之/ 病的各種治療劑或預防劑併用。該併用可為同時投予，η、疾 別地連續、或間隔既定時間進行投予。同時投予製劑，、f個 調配劑或個別予以製劑化。 ’亦'^為 (實施例） 及其原料化合 以下，根據實施例更詳細說明式(I)之化合物 099104688 39 201033194 物的製造法。又，本發明料限定於下述實施例記載之化合 物。又’於製造例表示原料化合物之製法。又，式(ι)之化合 物之製造法並不僅限定於以下心之具體實施例的製造 法，式⑴之化合物可藉由組合此等製造法、或從業者明白之 方法進行製造。 另外，製造例、實施例及後記表中係使用以下簡稱記號。 PEx :製造例編號，Ex :實施例編號，Syn :依同樣方法製 造之實施例編號，PSyn :依同樣方法製造之製造例編號， No .化合物編號’ Str :構造式，DATA :物理化學數據，EI+ : 質量分析之m/z值(離子化法EI，未限定下表示(M)+)，ESI+: 質量分析之m/z值(離子化法ESI，未限定下表示(M+H)+)， ESI-: m/z值（離子化法ESI ’未限定下表示，FAB+ : 質量分析之m/z值(未限定下表示(M+H)+)，NMRl:DMSO-d6 中之1H NMR 之 δ(ρριη)，NMR2 : CDC13 中之1H NMR 之 δ(ρριη)，NMR3 : CD3OD 中之1H NMR 之 δ(ρριη)，s :單線 (光譜）’ d :雙重線(光譜），t :三重線(光譜），q :四重線(光 譜），br :寬幅線(光譜)(例如：br-s)，RT :在HPLC中之保 持時間（分鐘）。又，構造式中之HC1表示鹽酸鹽，HC1前之 數字表示莫耳比。例如2HC1表示二鹽酸鹽。 (製造例1) 於4,6-二氣-2-(甲基磺醯基)嘧啶(5g)之N，N-二甲基甲醯胺 (50mL)溶液中加入碳酸鉀(5.3g)與2-(二氟甲基)-1Η-苯并咪 099104688 40 201033194 唑(3.9g)，將混合物於室溫下攪拌5小時。於反應混合物中 加入水(300mL)，以醋酸乙醋（3〇〇mL)萃取。將有機層以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減壓餾除後，將 殘渣藉矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=9〇 : 1〇〜40 : 60) 進行精製，得到白色粉末之1-[6-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基]-2-(二氟甲基)-1Η-苯并σ米β坐(5.49g)。 (製造例2) ❿ 於H6·氯_2_(甲基續醯基)嘧啶-4_基]_2_(二氟曱基)-1Η_苯 并咪嗤(2.2g)之N，N-二甲基甲醮胺（nmL)溶液中加入碳酸 鉀（1.4g)與咮啉(〇.88mL) ’將混合物於室溫下擾拌1小時。 於反應混合物中加入水（150mL)，以醋酸乙酯（i5〇mL)萃 取。將有機層以飽和食鹽水（150mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥。將溶媒減壓餾除後’將殘渣藉矽膠管柱層析法（己烷： 酷酸乙酉旨=70 : 30〜50 : 50)進行精製，得到白色粉末之2-(二 參 氟曱基)-1-[2-(甲基續醯基)-6-咮啉-4-基嘧啶-4-基]-1H-苯并 咪唑(2.1g)。 (製造例3) 於2-(一氟曱基)-1-[2·(曱基績酿基)-6-味琳-4-基喊咬-4_ 基]-1Η-苯并咪^(3g)之二氯曱烧(60mL)溶液中，於冰冷下加 入間氣過笨曱酸(75%，含水)(1.9g)’將混合物於〇。(：攪拌15 分鐘。於反應混合物中加入飽和小蘇打水並以二氯曱烧 (200mL)萃取。將有機層以水(2〇〇mL)、飽和食鹽水(200mL) 099104688 41 201033194 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減壓餾除後，將殘渣藉矽 膠官柱層析法（氯仿：曱醇=100 : 0〜98 : 2)進行精製，得到 淡黃色非晶質之2_(二氟甲基)_丨_[2_(甲基磺醯基)6咮啉·4_ 基嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑(2 8g)。本化合物之矽膠TLC(氯 仿：曱醇= 10: 1}之耵值為〇56。 (製造例4) 於2 (一鼠甲基)-1-[2-(甲基橫醢基)-6-味琳-4-基，咬-4-基HH-苯并味唑(2 lg)之二氣曱烷(21mL)溶液中，於冰冷下 加入間氯過苯甲酸(75%，含水)(2 7g)，將混合物於攪拌 15为鐘。於反應混合物中加入飽和小蘇打水並以二氯甲炫 (200mL)萃取。將有機層以水(2〇〇mL)、飽和食鹽水(2〇〇mL) 洗淨’以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減壓餾除後，將殘渣藉矽 膠管柱層析法（氯仿··曱醇= 100 : 0〜98 : 2)進行精製，得到 淡黃色非晶質之2-(二氟甲基)442-(曱基磺醯基)_6_咮啉-4-基°密咬-4-基]-lHj并咪唑(2.27g)。本化合物之矽膠TLC(氯 仿：曱醇=10 : 1)之Rf值為〇67。 (製造例5) 於氯冬（曱基磺醯基)嘧啶_4_基]_2_(二氟曱基)-1Η-苯 并咪嗤（150mg)之N，N-二甲基乙醯胺(2mL)溶液中加入第三 丁基(反-4_羥基己基)胺甲酸酯（125nig)、碳酸鉋(225mg) ’將 混合物於室溫下攪拌1小時、於6(rc攪拌1小時，於l2〇°c 攪拌3小時。於反應混合物中注入水(2〇mL)，以己烷：醋酸 099104688 42 201033194 乙酯（1: 1’ 100mL)萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減壓顧除後，將殘漬藉石夕膠管柱 層析法（己烧.醋酸乙醋=90 : 10〜60 : 40)進行精製，得到白 色非晶i之第二丁基[反-4-({6-[2-(二氟曱基)·ΐΗ-苯并味嗤 -1-基]_2-(曱基磺醯基）嘧啶_4-基}氧基）環己基]胺曱酸酯 (129mg)。 (製造例6) Φ 於4-氟苯-1，2_二胺G.OOg)中加入二氟醋酸（lmL)，將混合 物於90 C攪拌6小時。將反應混合物注入至水(2〇mL)中， 加入醋酸乙醋（20mL)。將混合物以1M氫氧化納水溶液作成 鹼性後，以醋酸乙酯（50mL)萃取。將有機層以水、飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎮乾燥。將溶媒減壓餘除後，藉石夕膠管 柱層析法（己烧：醋酸乙酯=70 : 30~0 : 1〇〇)進行精製，得到 白色粉末之2-(二氟甲基)-5-氟-1H-苯并米唾（1.22g)。 參（製造例7) 於4,6-二氣-2·(曱基績醢基)喷唆(1.4g)與2-(二氟甲基)-5-氟-1H-苯并咪唾（1.2g)之N，N-二甲基甲醯胺(2gmL)溶液中 加入碳酸鉀（1.48g)，將混合物於室溫攪拌整夜。於反應混合 物中加水（1 OOmL)，以醋酸乙醋（200mL)萃取。將有機層以 水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎮乾燥。將溶媒減壓顧除 後，藉石夕膠管柱層析法（己烧：醋酸乙醋=95 : 5〜70 : 30)進 行精製，分別得到白色粉末之2種化合物。 099104688 43 201033194 l-[6-氣-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基](二氟甲基)―弘氟-丨^^苯 并咪唑：319mg ’矽膠TLC(己烷：醋酸乙酯=5 : j)之Rf值 0.5卜 1-[6-氣-2-(曱基磺醯基)嘧啶-4-基]_2_(二氟甲基)_6_氟_111_苯 并咪唑：438mg，矽膠TLC(己烷：醋酸乙酯=5 :丨）之Rf值 0.46 〇 (製造例8) 將60%氫化鈉(417mg)懸濁於四氫呋喃(24inL)中，加入第 三丁基（反-4-羥基環己基）胺曱酸酯（1 87g)、15_冠醚 -5(1.73mL)，將混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。於反應混合 物中加入4,6-二氣-2-(曱基磺醯基)嘧啶（197g)並於6〇艺攪 拌整夜。將反應混合物注入至飽和氣化銨水溶液（1〇〇mL) 中，以醋酸乙酯（200mL)萃取。將有機層以水、飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鎮乾燥。將溶媒減壓德除後，藉石夕膠管柱 層析法（己烷：醋酸乙酯=93 : 7〜70 : 30)進行精製，得到白 色粉末之第三丁基{反-4-[(4,6-二氯嘧啶_2_基）氧基]環己基} 胺曱酸酯（598mg)。 (製造例16) 將60%氫化納(288mg)懸濁於二甲氧基乙烧（i5mL)中，加 入第三丁基[反-4-(羥基甲基）環己基]胺曱酸酯（75〇mg)、 1，4,7，10，13-五氧基環十五烷並於室溫下攪拌3()分鐘。接著 加入4,6-二氯-2-(曱基績酿基)喷咬(743mg)並於80°C攢;拌整 099104688 44 201033194 夜。將反應混合物注入至飽和氯化銨水溶液(5〇mL)t，以醋 酉文乙酯（200mL)萃取，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥有機層後，將溶媒減廢德除。藉石夕膠管柱層析法（己 烧：醋酸乙酯=95 : 5〜85 : 15)進行精製，得到白色粉末之目 才示化合物第二丁基（反_4_{[(4,6_二氯嘧啶_2_基）氧基]曱基} 環己基)胺曱酸酉旨(29〇mg)。 (製造例23) 參 將2_(二氟曱基）·1-[6-(1，4-二噚螺[4.5]dec-8-基甲氧 基)-2-(甲基磺醯基)喷啶_4_基]_1H^并咪唑（1 3g)溶解於二 氯甲烷（20mL)中，於〇。〇加入間氯過苯曱酸（75%，含 水)(712mg)並攪拌3〇分鐘。於反應混合物中加入飽和小蘇 打水(30mL) ’並以氣仿（100mL)萃取，以水、飽和食鹽水洗 淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將溶媒減壓餾除。將殘 〉查溶解於二甲基曱醯胺（10mL)中，加入咮啉（1.22mL)並於室 ® 溫下授拌2小時。將反應混合物注入至水(50mL)，以醋酸乙 醋(2〇〇mL)萃取，以水、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水 硫酸鎮乾燦後’將溶媒減壓餾除。藉矽膠管柱層析法（己烷： 醋酸乙醋=95 : 5〜80 : 20)進行精製，得到白色粉末之目標化 合物2-(二氟曱基）-1-[6-(1,4-二崎螺[4.5]dec-8-基甲氧 基)_2·(咪琳_4-基)°密啶-4-基]-1H-苯并咪唑（1.21g)。 (製造例24) 將 2-(二氟曱基）-1-[6-(1，4-二噚螺[4.5]dec-8-基甲氧 099104688 45 201033194 基)-2-(咮啉-4-基)嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑（1.2g)溶解於四氣 呋喃（12mL)-水（12mL)中並加入4-曱基苯磺酸1水合物 (2.27g)並於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中加入飽和小 蘇打水(3〇ml)並以醋酸乙酯（l〇〇mL)萃取，以水、飽和食鹽 水洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將溶媒減壓餾除。 使用矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=80 : 20〜40 : 60)進行 精製’得到白色粉末之目標化合物4-[({6-[2-(二氟曱基)>1H_
苯并咪唑-1-基]-2-(咮啉-4-基)嘴啶_4-基}氧基）曱基]環己明 (941mg) 〇 (實施例1) 於2-(一鼠甲基)-1-[2-(曱基績醢基)-6-π未琳冰基》密π定 基]-1H-苯并咪唑(2.27g)之N，N-二曱基乙醢胺(57mL)溶液中 加入反-環己烷-1，4-二胺(5.45g)與碳酸鉀（Hg)，將混合物 於100 C擾拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入水 (300mL)並以醋酸乙酯（300mL)萃取。將有機層以飽和食_ 水(200mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減壓餾除後， 將殘渣藉胺基矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=25 : . 100 ’接著氣仿：甲醇=100 : 〇〜9? : 3)進行精製，得到淡黃 色粉末之反-N-{4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并味唾-1-基]味嘴 -4-基癌σ定-2-基}環己烧-1，4-二胺(2.21g)。 (實施例2) 於反-Ν-{4·[2-(一乳曱基)-1Η-笨并〇米哇_ι_基]_6_咪琳—烏 099104688 46 201033194 -1，3,5·三啡-2-基}環己烧]，4_二胺(5〇mg)之N，N二曱基甲醯 胺溶液中加入甲氧基醋酸與1-羥基苯并三唑（I5mg)、 Ν_[3·(—甲基胺基）丙基]-Ν’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 (22mg)，將混合物於室溫攪拌整夜。於反應混合物中加入水 (50mL)並以醋酸乙酯（5〇mL)萃取。將有機層以飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減壓餾除後，濾取產生之 固體，以醋酸乙酯洗淨，得到白色粉末之N-[反-4-({4-|>(二 φ 氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1·基]-6-咮啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基} 胺基)環己基]-2-甲氧基乙醯胺(32mg)。 (實施例3) 於反-N-{4-[2-(二氟甲基)_1H-苯并咪嗤-1-基]各咮琳-4-基 -1,3,5-三畊-2-基}環己炫-Μ·二胺（50mg)之二氯曱院 (1.25mL)溶液中加入三乙基胺(47/^L)與丙烷氣化磺醯基 (12gL)，將混合物於室溫攪拌整夜。於反應混合物加入水 9 (50mL)並以醋酸乙酯（50mL)萃取。將有機層以飽和食鹽水 (50mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減壓餾除後，將殘 渣藉矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=5〇 : 50〜0 : 100)進行 精製，得到白色粉末之N-[反-4-({4-[2-(二乳甲基)-1Η-本并 咪唑-1-基]-6-咮啉-4-基-1，3,5-三畊_2_基}胺基)環己基]丙烷 -1-颯醯胺(46mg)。 (實施例4) 於反-N-{4-[2-(二氟甲基)_1H-苯并咪唑基]咮啉基 099104688 47 201033194 -1，3,5-三井-2-基}環己烧-1,4-二胺（250mg)之二氯甲燒 (4.5mL)溶液中加入37%曱越水溶液（〇.443mL)與三乙驢氧 基硼氫化鈉(476mg)，將混合物於室溫擾拌1小時。於反應 混合物中加入水(30mL)並以氯仿（lOOmL)萃取。將有機層以 飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減壓餾除後， 將殘渣藉胺基石夕膠管柱層析法（己烧：醋酸乙酯=50 : 50〜90 : 10)進行精製’得到白色粉末之反·Ν，-{4-[2-(二氟甲基)·ιη_ 苯并咪嗤-1-基]-6-咮琳-4-基-1,3,5-三_-2-基}-队1^-二甲基 環己烷-1,4-二胺(216mg)。 (實施例5) 於反善{4-[2-(二氟甲基)_1H-苯并咪唑小基]_6_咮啉基 -1，3,5-三讲-2-基}環己烧-1,4-二胺(30mg)之二氯曱烷（1 2mL) 溶液中加入異氰酸甲酯（4_2pL)，將混合物於室溫攪拌〇 5小 時。將反應混合物減壓濃縮後，以矽膠管柱層析法（氯仿）進 行精製，得到白色粉末之1-[反冰({4_[2-(二氟曱基卜丨沁苯 并咪嗤-1-基]_6·咮啉冰基-I，3,5-三0井_2_基}胺基)環己基]_3_ 曱基脲(28mg)。 (實施例6) 於反-N-{4-[2-(二氟曱基)_ih-苯并咪唑_ι_基]_6_咮啉_4_基 -1,3,5-三畊-2-基}環己烧_1，4-二胺(7〇呵)之n，n_二曱基曱醯 胺（1.4mL)溶液中加入三乙基胺(44gL)與1，Γ-羰基雙（1H-味 唑)(26mg)，將混合物於室溫攪拌丨小時。以質量光譜確認 099104688 48 201033194 反應之進行後’於反應混合物中加入2-(咪啉-4-基）乙胺 (25/xL)並於室溫攪拌3小時。於反應混合物中加入水(20mL) 並以氣仿（lOmL)萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒 減壓餾除後’將殘渣藉矽膠管柱層析法（氯仿：甲醇=20: 80) 進行精製’得到白色粉末之1-[反二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-咪啉-4-基-1，3,5-三讲-2-基}胺基）環己基 -3-(2-味琳-4-基乙基)脈(62mg)。 φ (實施例7) 於反-N-{4-[2-(二氟曱基)-m_苯并咪唑-1-基]-6-咮啉-4_基 -1，3,5-三畊-2-基}環己烷_ι，4-二胺（1.86g)之二氯曱烷(37mL) 溶液中加入三乙基胺（1.46mL)與二第三丁基二碳酸酯 (l.lg)，將混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中加入 水(50mL)並以醋酸乙酯（5〇mL)萃取。將有機層以飽和食鹽 水(50mL)洗淨’以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減壓餾除後，將 Φ 殘渣藉矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=80 : 20〜50 : 50) 進行精製，得到白色粉末之第三丁基[反-4-({4-[2-(二氟曱 基)-1Η-苯并咪唑-1-基]_6_咮啉-4-基-1，3,5·三讲-2-基}胺基） 環己基]胺曱酸酯(2.04g)。 (實施例8) 於第三丁基(2-{[反-4-({4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-咮啉-4-基-1，3,5_三畊_2_基}胺基)環己烷]胺基卜2_侧氧 基乙基）胺甲酸醋（138mg)之1，4-二》号燒（l.4mL)溶液中加入 099104688 49 201033194 4M氯化氫/1，4-二极溶液(57够），將'混合物於室溫授掉2 小時。於反應混合物中加人2M氨/乙醇溶液(2mL)並減壓濃 縮’將殘渣藉胺基⑦膠管柱層析法（己焼：醋酸乙醋=5〇 : 50〜0 : 100，接著氣仿：甲醇，〇 : 〇〜％ : 2)進行精製得 到白色粉末之沁[反-4-({4_[2_(二氟曱基^丨沁苯并咪唑 基H_咮琳冰基]，3,5·三。井_2_基}胺基)環己基]甘胺酸酿胺 (74mg)。 (實施例9) 於反-n-{4-〇(二氟甲基)_1H•苯并咪m]_6_咮啉_4_基 -1，3,5-三+2_基}環己烧_M_二胺(2〇〇mg)之二氣甲烧(2mL) 溶液中於冰冷下加入三乙基胺（63mL)與溴乙醯基氯化物 (37ML)，將混合物於0¾攪拌3〇分鐘。於反應混合物中加 入水(50mL)並以醋酸乙酯（5〇mL)萃取。將有機層以飽和食 鹽水(50mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減壓館除後， 濾取生成之固體，以二異丙基醚洗淨，得到白色粉末之2-溴-N-[反-4-({4-[2-(二氟甲基)_1H_|并咪唑_丨_基]_6_咮啉_4_ 基-I，3,5-三讲_2-基}胺基)環己基]乙醯胺(2〇7mg)。 (實施例10) 於反-N-{4-〇t氟甲基)_1H_苯并咪唑小基]·6_咪啉冬基 -1，3,5_三讲-2-基}環己烷-i，4-二胺(3〇〇mg)之n，N-二甲基乙 醯胺（6mL)溶液中加入三乙基胺(0 261mL)與雙(2_溴乙基）醚 (〇.12mL)，將混合物於70。(：攪拌整夜。於反應混合物中追 099104688 50 201033194 加三乙基胺(〇.261mL)、雙(2-溴乙基)醚(0.12mL)，於70°C攪 拌整夜。於反應混合物中加入水（30mL)並以醋酸乙酯 (100mL)萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，無水硫酸 鎂乾燥。將溶媒減壓餾除後，將殘渣藉胺基矽膠管柱層析法 (己烷：醋酸乙酯=50 : 50〜80 : 20)進行精製，得到白色粉末 之4-[2-(二氟甲基)_1H-苯并咪唑-1-基]-6-咪啉-4-基-N-(反 -4-咮啉-4-基環己基)_ι,3,5-三讲-2-胺(231mg)。 φ (實施例11) 於反-N-{4-[2-(二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-咮啉-4-基 嘧啶-2-基}環己烷4,4-二胺（50mg)之二氯仿（lmL)溶液中加 入三乙基胺（0.047mL)、4-氯丁醯基氣化物（〇.〇l4mL)，將混 合物於冰冷下揽拌1小時。將反應混合物濃縮後，將殘渣溶 解於N，N-一曱基甲醢胺(5mL)，加入60%氫化納（13.5mg)並 於〇°C攪拌30分鐘及於室溫攪拌丨小時。於反應混合物中 ❹加入水(30址)並以醋酸乙醋（1〇〇mL)萃取。將有機層以飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減壓餾除後，將殘 渣藉胺基矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=5〇 : 5〇〜1〇〇 : 〇) 進行精製，得到白色粉末之u[反_4_({4_[2仁氣甲基)_1Η· 苯并咪唑-1-基]_6_味啉-4-基嘧啶_2_基丨胺基)環己基]吡咯啶 -2-酮(40mg)。 (實施例12) 於2- >臭[反-4-({4-[2-(二氟曱基）_1H_苯并咪唑_卜 099104688 51 201033194 基]-6-咮啉-4-基-1，3,5-三讲-2-基}胺基)環己基]乙醯胺(5〇mg) 之1，3-二曱基-2-咪唑啶酮(〇.5mL)溶液中加入碳酸鉀(24mg) 與吡咯啶（15μί) ’將混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合 物中加入水(50mL)並以醋酸乙酯（5〇mL)萃取。將有機層以 飽和食鹽水(50mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減壓餾 除後’將殘渣藉矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=50: 50〜0: 100 ’接著氯仿：曱醇=100 : 〇〜90 : 1〇)進行精製，得到白色 粉末之N-[反-4-({4-[2-(二氟曱基)_ih-苯并咪唑-1-基]-6-咪 啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基}胺基）環己基]冬吡咯啶-1-基乙醯 胺（49mg)。 (實施例13) 於60%氫化鈉(2.8mg)之N，N-二甲基甲醯胺（lmL)懸濁液 中加入3-氯-N-[反-4-({4-[2-(二氣曱基）_1H-笨并咪唑-1-基]-6-咮啉-4-基喊啶-2-基}胺基）環己基]丙烧小砜醯胺 (35mg) ’將混合物於〇°C攪拌1小時，於室溫擾拌2小時。 於反應混合物中加入水（20mL)並以醋酸乙酯（i〇〇mL)萃 取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 將溶媒減壓顧除後，將殘渣藉；5夕膠管柱層析法（己烧：醋酸 乙酯=60 : 50〜100 : 〇)進行精製，得到白色粉末之4_[2_(二 氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1·基][反-4-(1,1-二氧化異噻唑啉 -2-基)環己基]-6-味淋-4-基°密唆-2-胺(31.6mg)。 (實施例14) 099104688 52 201033194 於反-1^-{4-[2-(二亂甲基)-11^-苯弁11米唾-1-基]-6-味琳-4-基 .-1，3,5-三啡-2-基}以’-曱基環己烷-1，4-二胺（53mg)之吡啶 (468/xL)溶液中加入酷酸Sf(14/iL)’將混合物於室溫授拌1 小時。於反應液中加入水（50mL)並以醋酸乙酯（5〇mL)萃 取。將有機層以飽和食鹽水(5〇mL)洗淨，以無水硫酸鎮乾 燥。將溶媒減壓餾除後，濾取生成之固體，以二異丙基醚洗 淨’得到白色粉末之N-[反-4-({4-[2-(二氟曱基)-lH-笨并咪 φ 唑-1-基]-6-咮啉-4-基-1，3,5-三畊_2-基}胺基)環己基]曱基 乙酿胺（55mg)。 (實施例15) 於反-N-{4-[2-(二氟甲基)·1Η-苯并咪唑-1-基]-6-咮啉-4-基 -1，3,5-三》井-2-基}環己烷-1，4-二胺（lg)之乙醇(2〇mL)溶液中 加入1H-1，2,3-苯并三唑-1-基曱醇(336mg)，將混合物於室溫 攪拌1小時。於反應混合物中加入四氫硼酸鈉（17〇mg)，在 Φ 室溫攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和小蘇打水(200mL) 並以醋酸乙酯(200mL)萃取。將有機層以飽和食鹽水(2〇〇mL) 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減壓餾除後，將殘渣藉胺 基石夕膠管柱層析法（己烧：醋酸乙酯=5〇 : 50〜〇 : 100，接著 氯仿：甲醇=100 : 〇〜98 : 2)進行精製，得到白色粉末之反 -N-{4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑小基]_6_咮啉_心基_1，3,5-三讲-2-基}-1^’-曱基環己院-i，4-二胺(89〇mg)。 (實施例16) 099104688 53 201033194 將N-[反-4-({6-[2-(二氟曱基)_1H-苯并咪唑·1-基]-2-味啉 -4-基嘧啶-4-基}胺基）環己基]_Ν，Ν_二曱基甘胺酸醯胺 (100mg)溶解於二氣曱烷(2〇mL)_甲醇(4mL)混合溶液中，加 入2M氣化氫/乙醇溶液(〇 3mL)並於室溫攪拌1〇分鐘。將溶 媒減壓餾除，於殘渣中加入曱醇(3〇mL)，再次將溶媒減壓餾 除。濾取生成之固體，以二異丙基醚洗淨，得到白色粉末之 N-[反-4-({6-[2-(二氟曱基)_1H苯并咪唑小基]_2_味啉基 痛°定-4-基}胺基）環己基]_n，n_二曱基甘胺酸醯胺鹽酸鹽 (93mg)。 (實施例17) 於反-Ν-{4·[2-(:氟曱基)_1H_苯并咪唑小基“咮啉_4_基 嘧啶-2-基}環己烷-1,4-二胺（65mg)之二氯曱烷（13mL)溶液 中於冰冷下加入三乙基胺（20juL)與3_溴丙醯基氯化物 (25mg)，將混合物於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中加 入水(50mL)並以醋酸乙酯（50mL)萃取。將有機層以飽和食 鹽水(50mL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減壓餾除後， 濾取生成之固體，以醋酸乙酯洗淨。 將此固體溶解於1,3-二甲基-2-咪唑啶酮（UmL)，加入碳 酸鉀(61mg)與吡咯啶（18gL)並於室溫下攪拌2小時。於反應 混合物中加入水(50mL) ’以醋酸乙酯（5〇mL)萃取。將有機 層以飽和食鹽水(50mL)洗淨’以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減 壓餾除後’將殘渣藉矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=5〇 : 099104688 54 201033194 50〜0 : 100 ’接著氣仿：甲醇=1〇〇 : 〇〜9〇 : 1〇)進行精製，得 到白色粉末之Ν-[反-4-({4-[2-(二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1- 基[6-咮琳-4-基嘧啶_2_基}胺基)環己基比咯啶-1-基丙醯 胺（13mg)。 (實施例18) 於反-N-{6-[2-(二氟曱基)_1H_苯并咪唑小基；]_2_咮啉_4_基 嘧啶-4-基}環己烷-1，4-二胺（l〇〇mg)、吡啶(〇.〇4mL)與二氯甲 φ 烷〇mL)之混合物中，於冰冷下加入3_氯丙烷_丨_磺醯基氯化 物(0.04mL) ’於室溫攪拌整夜。將反應混合物濃縮，對殘渣 進行胺基矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=50 : 50〜0 : 1〇〇> 使目標之分液集合濃縮。將殘渣溶解於N，N-二曱基甲醯胺 (lmL)中，加入60%氫化納(27mg)並於〇°C下擾拌1小時， 於至溫授摔2小時。將反應混合物注入至飽和氣化錄水溶液 中’以醋酸乙酯（lOOmL)萃取。將有機層以水、飽和食鹽水 # 洗淨’以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒減壓餾除後，將殘渣藉石夕 膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=60 : 40〜〇 : 1〇〇)進行精製， 得到淡褐色粉末之6-[2-(二氟甲基）_1Η·苯并咪唑+ 基][反_4-(1，1-二氧化異噻唑啉-2-基）環己基]-2-味琳_4_ 基嘧啶-4-胺(27mg)。 (實施例19) 於第三丁基[(lR)-3-(苄氧基）小{[反-4-({6-[2·(二氟甲 基)-1Η-笨并σ米峻-1-基]-2-味琳-4-基咳咬_4_基}胺基)環己基] 099104688 55 201033194 胺曱醯基}丙基]胺甲酸酯（180mg)之甲醇(3mL)溶液中加入 10%鈀-碳(50%，含水）’於1大氣廢之氣環境下授掉9小時 使用石夕藻土過慮反應混合物後予以濃縮。將殘渣藉梦膠管挺 層析法（己烷：醋酸乙醋=40: 60〜〇: 100)進行精製，得到白 色粉末之第三丁基[反冰({6_[2仁氟曱基^h笨 并味嗤-1-基]-2_味淋-4-基喊咬-4-基}胺基）環己基]胺曱酿 基}-3-羥丙基]胺曱酸酯（143mg)。 (實施例20) 於反-N-{6-[2·(二氟曱基HH_苯并咪唾+基]2味啉冰基 嘧啶-4-基}環己烷_;ι，4-二胺（4〇mg)2 N，N_二曱基曱醯胺 (0.4mL)溶液中加入N_(第三丁氧基羰基）_2_曱基笨胺 (21mg) [雙（二曱基胺基）亞甲基]-1Η-1，2,3-三唾[4,5-b]n比 啶鑌-3-氧化物六氟磷酸醋（HATU)(51mg)、N，N•二異丙基乙 基胺(〇.〇79mL)，於室溫擾拌混合物3小時。於反應混合物 中加水(2〇mL)。濾取生成之粉末，以異丙基趟清洗，並減壓 乾燥’ #此得到白色粉末之第三丁基(2-{[反-4-({6_[2-(二氟 曱基）1H笨并咪唑丨基]_2咪琳_4_基嘧啶_4_基}胺基）環己 基]胺基卜丨，1-二甲基_2-側氧基乙基)胺曱酸酯（56mg)。 (實施例21) 於㈣-队[反冰({6_[2·(二氟甲基）_1H•苯并咪唑小 基]-2-味啉基嘧啶_4_基}胺基）環己基]哌啶_3_曱醯胺 (5〇mg)之一氯曱烷（lmL)溶液中加入37%甲醛水溶液 099104688 201033194 (0.022mL)並於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入三 乙醯氧基氫硼化鈉（57mg)並於室溫下攪拌2小時。於反應混 合物中加入飽和小蘇打水(5mL)與水(5mL)，以氯仿（i〇〇mL) 萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 將溶媒減壓顧除後，對殘渣進行胺基石夕膠管柱層析法（己 烧：醋酸乙酯=50 : 50)而精製，使目標之分液集合濃縮。將 殘渣溶解於甲醇中，加入4M氯化氫/1,4-二哼烷溶液並於室 Φ 溫擾拌10分鐘後予以濃縮’得到白色粉末之(3R)-N-[反 -4-({6-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并11 米嗅-1-基]-2-咮琳-4-基鳴淀 -4-基}胺基)環己基]-1-曱基π底a定_3_曱酿胺鹽酸鹽(41 mg)。 (實施例22) 於第三丁基[反-4-({6-[2-(二氟曱基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-2-(曱基磺醯基)嘧啶-4-基}胺基)環己基]胺甲酸酯（7.6g) 之氯仿(76mL)溶液中，於〇。〇下加入間氣過苯曱酸(75%，含 ❹ 水)(3.81g)並授摔20分鐘。於反應混合物中加入飽和小棘打 水(50mL)，以氣仿(2〇〇mL)萃取。將有機層以水、飽和食鹽 水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒減壓餾除後，將殘渣溶 解於N，N-二曱基乙醯胺（4〇mL)，加入味啉（6.57mL)並於 100°C下攪拌3小時。將反應混合物注入至水(200mL)中’以 醋酸乙酯（500mL)萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥《將溶媒減壓顧除後，對殘渣進行矽膠管 柱層析法（己烧：醋酸乙酯=7〇 : 3〇〜0 : 1 〇〇)而精製，得到白 099104688 57 201033194 色粉末之第三丁基[反-4-({6-[2-(二氟曱基)-111-苯并咪1}坐-1-基]-2-味琳-4-基°密咬-4_基}胺基)環己基]胺甲酸黯（7 ggg)。 (實施例23) 於反-4-({6-[2-(二氟曱基）-lH-苯并咪唑-1-基]_2_咪淋-4-基0密咬-4-基}氣基）環己烧胺（40mg)之N，N-二甲基乙醢炫 (lmL)溶液中加入三乙基胺（〇.〇5mL)、雙（2-溴乙基）醚 (0.025mL) ’對混合物藉微波照射以進行加熱並於120°C下 授拌1.5小時。於反應混合物中加入水(30mL)，以醋酸乙g旨 (lOOmL)萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥。將溶媒減壓餾除後，對殘渣進行胺基^夕膠管柱層 析法（己烧：醋酸乙酯=60 : 40〜20 : 80)而精製，使目標之分 液集合濃縮。將殘渣溶解於曱醇中，加入4M氯化氫/1,4-二哼烷溶液並於室溫攪拌10分鐘後予以濃縮，得到白色粉 末之2-(>一氣甲基味琳-4-基-6-[(反-4-味琳-4-基環己 基)氧基]嘲咬冰基}-111-苯并咪嗤鹽酸鹽(36mg)。 (實施例24) 於反-4-({6-[2-(二氟甲基)_1H-苯并咪唑_1_基]_2·咪啉-4· 基嘧啶-4-基}氧基）環己烧胺（5〇mg)之N，N-二曱基甲醯烷 (0.5mL)溶液中加入N，N-二曱基甘胺酸（i3mg)、1-羥基笨并 三唑（17mg)及N-[3-(二曱基胺基）丙基]乙基碳二醯亞胺 鹽酸鹽(24mg) ’將混合物於室溫下攪拌整夜。於反應混合物 中加入水(50mL) ’以醋酸乙酯（i〇0rnL)萃取。將有機層以飽 099104688 58 201033194 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒減壓餾除後，對 殘渣進行胺基矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=50 : 50〜〇 : 100)而精製，使目標之分液集合濃縮。將殘渣溶解於氣仿 (lmL)-曱醇（〇.5mL)中，加入4M氯化氫/1,4-二哼燒溶液 (0.2mL)並於室溫攪拌1〇分鐘後予以濃縮，得到白色粉末之 N-[反-4-({6-[2-(二氟甲基)_1H_苯并咪唑+基]_2_味啉冰基 嘧啶-4-基}氧基）環己基]-Ν,Ν-二曱基甘胺酸醯胺鹽酸鹽 ❹ (41 mg) ° (實施例25) 於反-4·[({6-[2-(二氟曱基)-1Η_苯并咪唑小基]_2_咮啉_4_ 基嘴咬_4-基}氧基）甲基]環己烧胺(55mg)之甲醇（l.65mL)溶 液中加入二乙婦基礙(〇.〇12mL) ’將混合物於室溫下擾拌整 夜。將反應混合物濃縮，對殘渣進行碎膠管柱層析法（氣仿： 甲醇=100 : 0〜98 : 2)而精製，使目標之分液集合濃縮。將殘 • 渣溶解於氣仿（ImL)-曱醇(0.5mL)中，加入4M氣化氫/1，4- 二哼烷溶液(0.2mL)並於室溫攪拌1〇分鐘後予以濃縮，得到 白色粉末之2-(二氟甲基)-1-(6-{[反-4-(1，1-二氧化硫咮琳_4_ 基)環己基]甲氧基}-2·咮啉-4-基嘧啶冬基)_1H_苯并味唑鹽 酸鹽(71 mg) 〇 (實施例26) 於4-[2-(二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-·([反冰（曱基胺 基)環己基]甲基}-6-味啉-4-基嘧啶-2-胺(80mg)之Ν,Ν-二甲 099104688 59 201033194 基乙酿烧(〇.8mL)溶液中加入卜溴-2-氟乙烧(26mg)與碳酸鉀 (52mg)，對混合物藉微波照射以進行加熱並於10(TC下擾拌 1小時。於反應混合物中加入水(50mL)，以醋酸乙酯（50mL) 萃取。將有機層以飽和食鹽水(50mL)洗淨’以無水硫酸鎂乾 燥。將溶媒減壓餾除後，對殘造進行石夕膠管柱層析法（己烷： 醋酸乙酯=50 : 50)而精製’得到無色油狀物之4-[2-(二氟甲 基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-^({反-4-[(2-氟乙基)（曱基）胺基]環 己基}曱基)-6-咮啉-4-基嘧啶-2-胺(34mg)。 (實施例225) 將N-[反-4-({4-[2-(二氟曱基)_1H-苯并咪哇小基]咮淋 -4-基嘴π定-2-基}胺基）環己基蛾苯基）丙酿胺（8〇mg)溶 解於二曱基曱醯胺(800μ1)中’加入氰化鋅(40mg)、參（二亞 苄基丙酮）二把(〇)(16mg)、1，1’_雙(二笨基膦基)二茂鐵(13mg) 並於120°C攪拌4小時。以矽藻土過濾去除Pd。於濾液中加 入水（10mL)並以醋酸乙酯（15mL)萃取後，以飽和食鹽水洗 淨。將有機層以無水硫酸鎮乾燥’將溶媒減壓餾除後’對殘 渣進行胺基石夕膠管枉層析法（己烧：醋酸乙酯=4〇 : 6〇)而精 製，得到褐色油狀物之3-(4-亂基苯基)-N-[反-4-({4-[2-(二乳 曱基)-1Η-苯并°米°坐-1-基]咮琳-4-基墙咬-2-基}胺基）氣己 基]丙醯胺(41mg)。 (實施例239) 將N-[反-4-({6-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-2-咮淋 099104688 60 201033194 -4-基嘧啶-4_基}胺基）環己基]乙砜醯與咣咯啶 (155/xl)之混合物溶解於異丙醇（i.6mL)中’並使用微波反應 裝置於170°C攪拌7分鐘。將反應混合物濃縮，將殘渣溶解 於醋酸乙醋（1 OmL)中，加入飽和氯化銨（1 〇mL)並以醋酸乙 酯（100mL)萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥。將溶媒減壓餾除後，使用胺基矽膠管柱層析法 (氯仿：曱醇= 100 : 〇〜99 : 1)而精製。使目標之分液濃縮， 鲁 將殘、/查溶解於甲醇（lmL)中，加入4M氯化氫/ι，4-:η等烧溶 液(0.05ml)並於室溫攪拌10分鐘後予以濃縮。藉此得到白色 私末之N-[反-4-({6_[2_(二氟甲基)_1H-苯并〇米0坐小基]_2味 琳-4-基嘲咬_4-基}胺基)環己基]_2_吼咯啶巧·基乙砜醯胺鹽 酸鹽（105mg)。 (實施例245) 將4-[2-(二氟甲基）_1H_苯并咪唑+基]各味啉冬基 ❿-N- {[反-4-(四氫-2H-硫哌喃_4-基胺基)環己基]曱基}嘧啶_2_ 胺(64mg)溶解於二氯甲烷⑹地）令並於〇。〇下加入間氣過 苯甲酸(75%，含水)(83mg)，於室溫下攪拌丨5小時。於反 應混合物中加入飽和小蘇打水（lOmL)，以氯仿（15mL)萃 取，以水、飽和食鹽水洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。 將溶媒減壓餾除後，對殘渣進行胺基矽膠管柱層析法（氣 仿：甲醇=1000:0〜0: 100)而精製，得到白色粉末之4_[2_(二 乳曱基)-1Η-本并p米唾-1-基]_6-味淋-4-基[反_4_(卜氧化 099104688 61 201033194 四氫-2H-硫娘喃-4-基胺基)環己基]甲基}p密七2胺(27邮）。 (實施例258) 將N-{[反-4-(胺基甲基）環己基]甲基卜4_[2_(二氟甲 基)-1Η-苯并咪吐-l-基]-6-咪啉_4-基咐*啶-2-胺（8〇mg)溶解於 甲醇（2.4mL)中並加A —乙稀基石風（17/xl)而於室溫下擾掉3 小時。使反應混合物濃縮，對殘渣進行胺基石夕膠管柱層析法 (僅使用醋酸乙酯）而精製，得到白色粉末之4-[2-(二氟曱 基)-1Η-苯并咪嗤-1-基]-N-({i-4-[(i，l-二氧化硫咪啉冰基）❹ 甲基]環己基}甲基)_6-味淋-4-基〇比咳_2_胺(4〇mg)。 (實施例275) 將4-[2_(二氣曱基)-1Η-苯并咪σ坐小基]_]^-({反-4_[(2_甲基 氧乙基）胺基]環己基}曱基)-6-咪琳-4-基η比咬_2-胺(70mg)溶 解於曱醇（1.4mL)中，加入標準篩4A(100mg)、[(1-乙氧基環 丙基）氧基](三甲基)矽烷（163μ1)、三氰氫硼化鈉（54mg)、醋 酸(78μ1)，於氮氣環境下’於加熱回流下攪拌5小時。加入 ❹ 飽和小蘇打水（10mL) ’以醋酸乙酯（15mL)萃取，將有機層 以無水硫酸鎂乾燥後，將溶媒減壓餾除後。對殘渣進行胺基 矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=90 : 10〜40 : 60)而精製， 得到白色粉末之N-(反-4-[環丙基(2-曱氧基乙基)胺基]環己 基}甲基)-4-[2-(二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-咪啉-4-基 °比咬-2-胺（9.7mg)。 (實施例279) 099104688 62 201033194 將4-[2-(二氟甲基)_1H-二苯并咪唑小基>Ν-{[反_4-(甲基 胺基)環己基]甲基}-6-咮啉-4-基°比啶-2-胺(8〇mg)溶解於Ν-甲基吡咯啶酮（8〇〇μ1)中，加入碳酸鉀（13〇mg)、2,2-二氟乙 基三氟甲磺酸酯（109mg)並使用微波反應裝置於200°C下攪 拌1小時。加入水（l〇mL)，以醋酸乙酯（15mL)萃取後，以 飽和食鹽水洗淨，將有機層以無水硫酸鎮乾燥後，將溶媒減 壓餾除。對殘渣進行胺基矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯 ❹ =30 : 70〜60 : 40)而精製，接著使用矽膠管柱層析法(僅使用 醋酸乙酯）予以精製，得到無色油狀物之N-({反-4-[2,2-二氟 乙基)（曱基)胺基]環己基}甲基)-4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪 唑-1-基]-6-咮啉-4-基吡啶-2-胺（24mg)。 (實施例289) 將第三丁基{反-4-[({4-[2-(二氟甲基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-[順·2,6-二甲基咮啉-4-基]嘧啶-2-基}胺基）曱基]環己 ❿ 基]胺曱酸酯（180mg)溶解於1，4-二$烧（l.8mL)中，加入4Μ 氣化氫/1,4-二哼烷溶液並於室溫攪拌4小時。於反應混合物 中加入一異丙基醚(5mL)並滤取生成之固體，以二異丙基醚 洗淨後予以減壓乾燥，得到白色粉末之N·[(反-4-胺基環己 基）曱基]-4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑基]_6_[順_2,6-二 甲基味琳-4-基]η密咬-：2-胺2鹽酸鹽（mmg)。 (實施例295) 將4-[({4-[2-(二氟甲基)-1Η-笨并咪唑_丨_基]_6_咮啉_4_基 099104688 63 201033194 嘧啶-2-基}胺基）甲基]環己酮（55〇mg)溶解於二氯乙烷（UmL) 中並加入第三丁基哌畊羧酸酯（673mg)並攪拌1〇分鐘 後，加入二乙醢氧基爛氫化鈉（766mg)並於室溫下擾拌3小 時。加入水(50mL)，以氣仿(2〇〇mL)萃取，以飽和食鹽水洗 淨，將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾除。對殘 渣使用胺基矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=9〇 : 1〇〜7〇 : 30)而精製’分別得到白色粉末之2種化合物。 第三丁基4-{順-4-[({4-[2-(二氟甲基）-1Η-苯并咪唑_；!_ 基]-6-咮啉_4_基β密啶-2-基}胺基）曱基]環己基p底讲小羧酸 酯：472mg，胺基矽膠TLC(己烷：醋酸乙酯=1 :丨）之以值 0.42。 第二丁基4-·[反-4-[({4-[2-(二氟曱基）-1Η-苯并咪β坐_ι_ 基]·6_咮啉-4-基嘧啶-2-基}胺基）甲基]環己基}哌讲小羧酸 酯：290mg，胺基矽膠TLC(己烷：醋酸乙酯=1 : 1)之Rf值 0.30。 (實施例325) 將N-[(反-4-胺基環己基）曱基]-4-[2-(二氟甲基)·1Η-苯并 咪11坐-1-基]-6-咪琳-4-基峨°定-2-胺（250mg)溶解於二曱基乙 酿胺(2.5mL)中，加入2 -氣丙基-4-曱基苯石黃酸5旨（165mg)、 碳酸鉀（168mg)並使用微波反應裝置於l〇〇°C下授拌1小 時’接著於120°C下攪拌1.5小時。加入水（l〇mL)，以醋酸 乙酯（15mL)萃取後，以飽和食鹽水洗淨，將有機層以無水硫 099104688 201033194 酸鎂乾燥後，將溶媒減壓餾除。對殘渣進行胺基矽膠管柱層 析法（己烷：醋酸乙酯=40 : 60)而精製，得到白色粉末之 4-[2-(二氟甲基)_1H-苯并咪唑-1-基]-Ν-({反-4-[(2-二氟甲基) 胺基]環己基}甲基)-6_咮啉-4-基嘧啶-2-胺（183mg)。 (實施例326) 將4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-({&-4-[(2_氟乙 基)胺基]環己基}曱基)-6-味琳-斗-基吼11 定-2-胺（50mg)溶解於 φ 二曱基乙醯胺(500μ1)中，加入磷酸鉀（140mg)、3-溴丙烷-1· 醇(26μ1)並使用微波反應裝置於120°C下攪拌2小時。加入 水（10mL)，以醋酸乙醋（15mL)萃取後，以飽和食鹽水洗淨。 將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將溶媒減壓餾除。對殘渣進 行胺基矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=60 : 40)而精製， 得到白色粉末之3-[{反-4-[({4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑 -1-基]-6-味琳-4-基η比咬_2-基}胺基）甲基]環己基}(2_氟乙基） φ 胺基]丙烷-1-醇(2lmg)。 (實施例328) 將N-[(反-4-胺基環己基）甲基]-4-[2-(二氟甲基)_1H-苯并 咪峻-1-基]-6-味琳-4-基"密唆-2-胺（lOOmg)溶解於二甲基乙 醯胺（lml)中’加入2-氟丙基-4_曱基苯磺酸酯（I27mg)、碳酸 鉀（lOlmg)並使用微波反應裝置於160°C下攪拌1小時。加 入水（10mL)，以醋酸乙酯（15mL)萃取，以飽和食鹽水洗淨， 將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將溶媒減壓餾除。對殘潰進 099104688 65 201033194 行胺基石夕膠管柱層析法（己烧：醋酸乙S旨=40 : 60)而精製， 得到白色粉末之3-{反_4-[({4-[2-(二氟甲基)-1Η-笨并哺唑 -1-基]-6-咮啉-4-基嘧啶_2_基丨胺基）甲基]環己基卜5曱基 (實施例333) 將N-[(反-4-胺基環己基）曱基]_4-[2-(二氟曱基)_1H-苯并 咪唑-1-基]-6-咮啉-4-基嘧啶_2_胺(50mg)溶解於二曱基乙醯 胺(500μ1)中，加入2-氟丙基_4_曱基苯磺酸S旨（63mg)、磷酸 鉀（103mg)並使用微波反應裝置於200^下攪拌1小時。加 入水（10mL) ’以醋酸乙醋（15mL)萃取後，以飽和食鹽水洗 淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將溶媒減壓餾除。對殘 渣進行胺基矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=4〇 : 6〇)而精 製，得到白色粉末之N_({反冰[雙(域丙基)胺基]環己基} 甲基)_4-[2-(二氟甲基)_1H-苯并咪唑_丨_基]_6_咪啉_4_基嘧啶 -2-胺（8mg)。 (實施例335) 將4-[2_(一氟甲基)·1Η·苯并口糸唾-1-基]-Ν-({Κ[(2-氟-1-甲基乙基)胺基]環己基}甲基)_6_咪琳_4_基射_2胺(15〇mg) 冷解於-甲基乙酿胺(1 51111)中，加入碳酸鉀⑽⑽、水咖） 並使用微波反應裝置於16(rc下授摔2小時、於18此下授 拌3小時。加入水（1〇mL)，以醋酸乙酯（15出乙)萃取後，以 飽和食鹽水洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將溶媒減 099104688 66 201033194 壓餾除。對殘渣進行胺基矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酉旨 =40 : 60)而精製，接著使用矽膠管柱層析法（己燒：醋酸乙 酯=20 : 80)進行精製，得到白色粉末之3_{反冰…4_[2_(二 氟曱基)-1Η-苯并σ米唾-1-基]-6-味琳-4-基°密咬_2_基丨胺基）甲 基]環己基}-4-甲基-1，3-β等峻σ定-2-酮(66mg)。 (實施例343) 將N-[(反-4-胺基環己基）甲基]-4-[2-(二敗甲基)_ih_苯并 0 味°坐小基]-6_咮琳-4-基β密咬-2-胺(200mg)溶解於乙醇(4mL) 中，加入2-(氟曱基)環氧乙烷(34μ1)、二異丙基乙基胺(99/d) 並於80C下授摔6小時。加入水（1 OmL) ’以醋酸乙酯（15mL) 萃取後’以飽和食鹽水洗淨，將有機層以無水硫酸鎮乾燥 後，將溶媒減壓餾除。對殘渣進行胺基矽膠管柱層析法（己 烷：醋酸乙酯=40 : 60)而精製，得到白色粉末之^({反 -4-[({4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]_6-(咪啉-4-基）嘴 ❿ π定_2-基}胺基）甲基]環己基}胺基)-3-象丙烧-2-醇（128mg)。 (實施例345) 將1-({反-4-[({4-[2-(二敦曱基)-1Η-苯并咪吐-1-基]_6_(味 啉-4-基）嘧啶-2-基}胺基）曱基]環己基}胺基)-3-氟丙烷-2-醇 (lOOmg)溶解於二曱基乙醯胺（2ml)中，加入二乙基碳酸酯 (34μ1)、曱氧納（3〇mg)並於室溫下攪拌2小時。加入水 (10mL)，以醋酸乙酯（15mL)萃取後’以飽和食鹽水洗淨。 將有機層以無水硫酸鎮乾燥後’將溶媒減壓餾除。對殘渣進 099104688 67 201033194 行胺基矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=40 : 60)而精製， 得到白色粉末之3-·[反-4-[({4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑 -1-基]-6-(味淋-4-基）°密β定-2-基}胺基）曱基]環己基}·_5-(乱曱 基)-1，3-σ号唾唆-2-酮（50mg)。 (實施例353) 將1-({反-4-[({4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-(咮 啉-4-基）嘧啶-2-基}胺基）甲基]環己基}胺基）-3-丁烷-2-醇 (40mg)溶解於四氫D夫喃（800jiil)中，加入幾基二咪唾(73mg)、 三乙基胺（32μ1)並於室溫下攪拌3小時。加入水（10mL)，以 醋酸乙酯（15mL)萃取後，以飽和食鹽水洗淨，將有機層以無 水硫酸鎂乾燥後，將溶媒減壓餾除。對殘渣進行胺基矽膠管 柱層析法（己烷：醋酸乙酯=40 : 60)而精製，得到白色粉末 之3-{反-4-[({4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-(味啉 -4-基)嘧啶-2-基}胺基）曱基]環己基}-5-(乙基等唑啶-2-酮（32mg)。 (實施例386) 將 4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-({&-4-[(2-氟-1-曱基乙基)胺基]環己基}甲基)-6-味嚇-4-基π密咬-2-胺（lOOmg) 溶解於二氯曱烷（1.5mL)中，加入1，4-二崎烷-2,5-二醇(28mg) 與三乙醯氧基氫硼化鈉（61mg)並於室溫下攪拌3小時。加入 水（10mL)，以氯仿（15mL)萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾 燥後，溶媒減壓餾除。對殘渣進行胺基矽膠管柱層析法（己 099104688 68 201033194 烷：醋酸乙酯=60 : 40)而精製’得到白色粉末之2-[{反 -4-[({4-[2-(二氟曱基)_iH-苯并咪唑-1-基]-6-(咪啉-4-基）嘧 咬-2-基}胺基）曱基]環己基}(1-氟丙烧-2-基）胺基]乙醇 (80mg)。 (實施例417) 將反-N- {4-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1 -基]-6-[(3R)-3-甲基咮啉-4-基]嘧啶_2-基}環己烷-1，4-二胺（l〇〇mg)溶解於 φ 乙醇(2mL)中，加入ih-1，2,3-苯并三峻小基曱醇（17mg)並於 室溫下授拌5小時。於反應混合物中加四氫爛酸鈉（170mg) 並於室溫下攪拌1小時。加入飽和小蘇打水（100mL)，以醋 酸乙酯（100mL)萃取，以飽和食鹽水（lOOmL)洗淨，將有機 層以無水硫酸鎂乾燥。將溶媒減壓餾除.對殘渣進行胺基矽 膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=50 : 50〜0 : 100)、（氣仿： 曱醇=100 : 0〜98 : 2)而精製，得到分離體(35mg)。 Φ 將分離體溶於二哼烷(2mL)，加入4M氯化氫/1,4-二嘮烷 溶液(55/xL)，並加入二異丙基醚(5mL)，濾取析出之固體後， 以二異丙基醚洗淨，得到白色粉末之反以，_{4_[2兴二氟甲 基)-1H-笨并咪唑-1 -基]-6-[(3R)-3-甲基咮啉-4-基]嘧啶-2-基}->^，：^-二甲基環己烷-1,4-二胺2鹽酸鹽(31mg)。 (實施例433) 將1 {反-4-[({4_[2-(一鼠曱基)-1Η-苯并咪吐-1-基]-6-(味琳 -4-基)嘧啶-2-基}胺基）曱基]環己基丨四氫氮唉_3_醇(55mg)溶 099104688 69 201033194 解於二氣乙烷(550μ1)中，加入雙(2·甲氧基乙基)胺基三氟硫 酸(21μ1)，並於〇°C下攪拌2小時、於室溫下攪拌3小時。 加入水（10mL) ’以醋酸乙酯（15mL)萃取後，以飽和食鹽水 洗淨’將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將溶媒減壓餾除。對 殘渣進行胺基矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=60 : 40)而 精製，得到白色粉末之4-[2-(二氟曱基)-1Η-笨并咪唑_1_ 基]-N-{[反-4-(3-氟四氫氮唉-1-基)環己基]曱基卜6-(咮啉_4_ 基)嘧啶-2-胺(8.7mg)。 (實施例436) 將N-[(反-4·胺基環己基）曱基]-4-[2-(二氟曱基)-m-苯并 咪唑-1-基]-6-咪啉-4-基嘧啶-2-胺（l〇〇mg)溶解於氯仿（2mL) 中，加入1-氣-2-異氰酸酯乙烧(21μ1)與碳酸鉀(76mg)並於室 溫下授拌1小時。確認腺形成之進行後，於加熱回流下擾拌 6小時。加入水（10mL) ’以醋酸乙酯（i5mL)萃取，以飽和食 鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鎮乾燥後，將溶媒減壓鶴 除。對殘渣進行胺基矽膠管柱層析法（僅有醋酸乙酯）而精 製，得到白色粉末之1-{反-4-[({4-[2·(二氟曱基)_1H_笨并咪 唑-1-基]-6-(咮啉冰基)嘴啶_2_基}胺基）曱基]環己基p米唑啶 -2-酮（35mg)。 (實施例439) 將1-({反-4-[({4-[2-(二氟曱基）-iH-笨并咪唑七 基]-6_[(3S)-3_曱基咪琳基]嘲咬_2_基}胺基）曱基]環己基} 099104688 70 201033194 胺基)-2-甲基丙烷-2-醇（100mg)溶解於乙醇(2mL)中，加入三 乙基胺(31μ1)、1H-苯并三唑-1-基甲醇(82mg)，並於室溫下 攪拌2小時。於反應混合物中加入氫硼化鐘(48mg)再於室 溫下攪拌1小時。加入水（10mL)，以醋酸乙酯（15mL)萃取， 以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將溶媒 減壓餾除。對殘渣進行胺基矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙 酯=70 : 30)而精製，得到白色粉末之4-[2-(二氟曱基)_iH-❿ 本并P米唾小基]-N-{[反-4-(5,5-二曱基号唾琳咬_3_基)環 己基]曱基}-6-[(3S)-3-曱基咮淋_4_基]喷π定·2·胺(68mg)。 (實施例540) 將1-({反_4-[({4-[2-(二氟曱基)-1^1-苯并咪11坐小基]_6_(咮 啉·4_基密啶：基}胺基）甲基]環己基}胺基)_2_曱基丙烷_2_ 醇（lOOmg)溶解於二曱基乙醯胺(2mL)中，加入氣乙醯基氯化 物（36/il)、第三丁氧鉀（i〇2mg)並於室溫下攪拌2〇小時。加 鬱 入飽和食鹽水（10mL) ’以醋酸乙醏（15mL)萃取。將有機層 以無水硫酸鈉乾燥’將溶媒減壓餾除。對殘渣進行胺基梦谬 官柱層析法（己烧.醋酸乙醋=60 . 40)而精製，得到白色粉 末之4-{反-4-[({4_[2-(二氟曱基)-1Η-笨并咪唑+基]_6_(咮 琳-4-基）哺咬_2-基}胺基）曱基]環己基二曱基咮琳_3_ 明(35mg)。 (實施例542) 將1-({反_4_[({4-[2-(二氟甲基)-1Η-苯并〇米哇小基]各(味 099104688 71 201033194 啉-4-基）嘧啶-2-基}胺基）甲基]環己基}胺基)-2-曱基丙烷一 醇（lOOmg)溶解於二曱基乙醯胺(2ιηι)中，加入甲基溴乙酸酉旨 (22μ1)、三乙基胺(35μ1)並使用微波反應裝置於18〇。(：下攪拌 3小時。接著加入4-曱基苯磺酸(78mg)並使用微波反應裝置 於100°C下攪拌30分鐘。以飽和小蘇打水（10ml)使水層成為 鹼性後，以醋酸乙酯（15mL)萃取後。將有機層以無水硫酸鈉 乾燥後’將溶媒減壓餾除。對殘渣進行胺基矽膠管柱層析法 (己烷：醋酸乙酯=60 : 40)而精製，得到淡黃色粉末之4··(反 -4-[({4-[2-(二氟甲基)_iH-苯并咪唾-1-基]-6-(咮琳-4-基1)喷 咬-2-基}胺基）曱基]環己基卜6,6-二甲基咮琳-2-酮(20mg)。 (實施例554) 將甲基-N-{反-4-[({4-[2-(二氟甲基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-(咮啉-4-基）嘧啶_2-基}胺基）曱基]環己基}甘胺酸酯 (80mg)溶解於四氫呋喃（i.6niL)中，於冰冷下，加入觸媒量 之氯化辞（II)(2mg)與溴化乙基鎂（1.06M四氫呋喃溶液， 428μ1)並於〇°C下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和食 鹽水（10mL) ’以醋酸乙酯（i5mL)萃取。將有機層以無水硫 酸鎂乾燥後’將溶媒減壓餾除。對殘渣進行胺基矽膠管柱層 析法（己烷：醋酸乙酯=40 : 60)而精製，得到白色粉末之 3-[({反-4-[({4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-(咮啉冰 基）嘧啶-2-基}胺基）曱基]環己基}胺基）甲基]戊烷-3-醇 (17mg)。 099104688 72 201033194 (實施例555) 將1-{反-4-[({4-[2-(二氟曱基)-lH-苯并咪唑小基]-6-(咪 啉-4-基）嘧啶-2-基}胺基）曱基]環己基}哌讲-3-基乙酸酯 (50mg)溶解於曱醇（500μ1)中，加入碳酸鉀（36mg)與水(5μ1) 並於加熱回流下擾拌2小時。於反應混合物中加入飽和食鹽 水（10mL)，以醋酸乙酯（15mL)萃取。將有機層以無水硫酸 鎂乾燥後，將溶媒減壓餾除。對殘渣進行胺基矽膠管柱層析 ❹ 法（己烷：醋酸乙酯=40 : 60)而精製，得到白色粉末之1-{反 -4-[({4-[2-(二氟甲基)-1Η-苯并味坐-1-基]-6-(味琳-4-基）癌 σ定_2-基}胺基）甲基]環己基}派啡_3_醇(26mg)。 (實施例570) 將反-Ν-{6-[2-〇τ_敗甲基)-1H·苯并咪唑-1-基]-2-咪啉-4-基 嚷-4-基}環己烧-1，4-二胺（l〇〇mg)溶解於二氣曱烧（imL) 中’於冰冷下加入三乙基胺(47μ1)與2,4_二溴丁醯基氯化物 ❿ （45μ1)，於0°C下攪拌1小時。於反應混合物中加入水 (30mL) ’以醋酸乙酯（30mL)萃取，以飽和食鹽水洗淨，將 有機層以無水硫酸鎂乾燥，將溶媒減壓餾除。對殘渣進行石夕 膝官柱層析法（己烧.醋酸乙S旨=70 : 30〜50 : 50)而精製，得 到對應之醯基物（80mg，19%)。將所得之醯基物溶解於四氫 呋喃（lmL)中’加入第三丁氧鉀（15mg)並於室溫下攪拌】小 時。於反應混合物中加入水(3〇mL)，以醋酸乙酯（3〇mL)萃 取，以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，將溶 099104688 73 201033194 媒減壓餾除。對殘渣進行石夕膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯 =50 : 50〜0 : 1〇〇)精製，得到淡黃色粉末之3·溴-1-[反 -4-({6-[2-(二氟甲基)·1Η·苯并咪唑·1_基]_2_(味啉冰基)喊啶 -4-基}胺基)環己基]°比咯啶-2-酮(60mg)。 (實施例A1) 於反-N-{4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]·6_味琳冬基 -1，3，5-二 σ井-2-基}私·己炫*_ 1，4_—胺（11.1 mg)、丙酸（1.9mg)、 1-羥基苯并三0全(3.4mg)及三乙基胺(3.5/zL)之N，N-二曱基曱 醯胺（l.OmL)溶液中，在室溫下加入PS-碳二酼亞胺 (PS-Carbodiimide : Biotage 公司）(l〇〇mg)並搜拌整夜。於反 應混合物中在室溫下加入PS-苯醛（PS-Benzaldehyde :
Biotage 公司）(50mg)及 MP-碳酸酯（MP-Carbonate:Biotage 公司）(50mg)並攪拌4小時’將不溶物過滤。使濾液減壓濃 縮’得到N-[反-4-({4·[2-(二氟甲基)-1H-笨并味a坐-1-基]咪 淋-4-基-1,3,5-三》井-2-基}胺基)環己基]丙醯胺(9.4mg)。 於此，在以下表示用於求取RT時所進行之HpLC條件。 管柱：Wakosil-II5C18AR(和光純藥)(粒徑：5jLtm，内徑： 2.0mm，長度：30mm) 移動相：A液5mM三氟醋酸水溶液，b液曱醇 流速：1.2mL/min;檢測波長：254nm;管柱溫度：35.0。〇; 注入量5gL [表4] 099104688 74 201033194 時間（分鐘） A 液(％) B 液(％) 洗提 0-4 95->0 5—100 梯度 4-4.5 0 100 等位 (實施例Bl) 對乙石黃醯基氣化物（3.9mg)，加入反-N-{4-[2-(二氟曱 基)-1Η-苯并咪唾·ΐ·基]—6-咮琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基}環己 烷-1，4-二胺（ll.lmg)及三乙基胺（8.4叫)之二氯曱烷(〇.5mL) ❹ 溶液並於室溫下攪拌整夜。於反應混合物中在室溫下加入 PS-苯酸(PS，Benzaldehyde : Biotage 公司）(50mg)、PS-參胺 (PS-Trisamine : Biotage 公司）(50mg)及二氣甲烷（l.〇mL)並攪 拌4小時，將不溶物過濾。使濾液減壓濃縮，對殘渣以jjPLC 進行分取精製’得到N-[反-4-({4-[2-(二氟甲基)-1Η-苯并咪 °坐-1-基]-6-味淋-4-基-1，3,5-三0井-2-基}胺基)環己基]乙續酿 胺(8.0mg)。 # 於此，在以下表示用於求取RT時所進行之HPLC條件。 管柱：ACQUITY UPLC HSS T3(粒徑：1.8μιη，内徑： 2.1mm，長度：50mm) 移動相：A液0.1%甲酸水溶液，B液〇.ι〇/0曱酸-甲醇溶 液 流速：0.70mL/min;檢測波長：254nm;管柱溫度：40.0°C ; 注入量2/>iL [表5] 099104688 75 201033194 時間（分鐘） A 液(％) B 液(％) 洗提 0-3 95—10 5-^90 梯度 3-4 10 90 等位 (實施例ci) 於反-N-{4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-咮啉-4-基 -1，3,5-三畊-2-基}環己烷-1，4·二胺（ll.lmg)及乙醛（l.lmg)之 N，N-二甲基甲醯胺(0.3mL)/醋酸(0.03mL)溶液中，在室溫下 加入MP-三乙醯氧基氫蝴化物（MP-Triacetoxyborohydride : Biotage公司）(75mg)並擾拌整夜。於反應混合物中在室溫下 加入 PS-苯酿(PS-Benzaldehyde:Biotage 公司）(50mg)及 N，N-二甲基甲醯胺（〇.3mL)並攪拌4小時，藉由使用了 BondElut(註冊商標）SCX(洗提液：濃氨水/甲醇=1/9)的固相 萃取進行精製。將濾液減壓濃縮後，對殘渣以HPLC進行分 取精製，得到反-N-{4-[2-(二氟曱基）-iH-苯并咪唑-1-基]-6-咮啉-4-基-1，3,5-三。并-2-基}-]^，-乙基環己烷-1,4-二胺 (0.6mg) 〇 用於求取RT時所進行之HPLC條件係與實施例B1相同。 (實施例D1) 於反-N-{4-[2-(二氟甲基HH-苯并咪唑小基]_6-咮啉冰基 嘧啶-2-基}環己烷-1，4-二胺（ll.lmg)、丙酸（umg)、1-羥基 苯并三峻(3.4mg)及三乙基胺（3.5/^L)之n，N-二甲基曱醯胺 (l.OmL)溶液中’在室溫下加入PS-碳二醯亞胺 099104688 76 201033194 (PS-Carbodiimide : Biotage 公司）（100mg)並擾拌整夜。於反 應混合物中在室溫下加入PS-苯醛（PS-Benzaldehyde :
Biotage 公司）(50mg)及 MP-碳酸酯（MP-Carbonate : Biotage 公司）(50mg)並攪拌4小時’將不溶物過濾。使濾液減壓濃 縮，得到N-[反-4-({4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑小基]_6-咮 啉-4-基嘧啶-2-基}胺基)環己基]丙醯胺(6.7mg)。 用於求取RT時所進行之HPLC條件係與實施例B1相同。 φ (實施例E1) 對甲續醯基氯化物（3.4mg)，加入反-Ν-{4-[2-(二氟曱 基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-咮琳-4-基嘧啶-2-基}環己烷-l，4-二胺（ll.lmg)及三乙基胺（8.4/iL)之二氣甲燒(〇.5mL)溶液並 於室溫下攪拌整夜。於反應混合物中在室溫下加入ps_苯醛 (PS-Benzaldehyde : Biotage 公司）(50mg)、ps_ 參胺 (PS-Trisamine : Biotage 公司）(5〇mg)及二氯曱烷（1〇mL)並攪 φ 拌4小時，將不溶物過濾❶使濾液減壓濃縮後，對殘渣以 HPLC進行分取精製，得到N_[反_4_({4_[2_(二氟曱基)_1H_ 苯并味嗤-1-基]-6-咪啉-4-基嘧啶-2-基}胺基)環己基]曱磺醯 胺(6.5mg)。 用於求取RT時所進行之HPLC條件係與實施例B1相同。 (實施例F1) 於反-N-{4-[2-(二氟甲基)_丨1^苯并咪唑基]_6_咮啉_4_基 喷咬-2-基}環己烧-1,4-二胺（11 img)及乙搭q lmg)之n，n_ 099104688 77 201033194 二曱基甲醯胺(〇.3mL)/醋酸(0.03mL)溶液中，在室溫下加入 MP-三乙醯氧基氫硼化物（MP-Triacetoxyborohydride : Biotage公司）(75mg)並攪拌整夜。於反應混合物中在室溫下 加入 PS-苯酸(PS-Benzaldehyde:Biotage 公司）(50mg)及 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（〇.3mL)並攪拌4小時，藉由使用了 BondElut(註冊商標）SCX(洗提液：濃氨水/曱醇= 1/9)的固相 萃取進行精製。將濾液減壓濃縮後，對殘渣以HPLC進行分 取精製，得到反_N-{4-[2-(二氟曱基）-1Η-苯并咪唑-1- ❹ 基]-6-咮啉-4-基嘧啶-2-基}-N，-乙基環己烷-1,4-二胺 (0.5mg) 〇 用於求取RT時所進行之HPLC條件係與實施例B1相同。 (實施例G1) 於反-N-{6-[2-(二氟曱基)-lH-苯并咪唑-1-基]-2-咪啉-4-基 嘧啶-4-基}環己烷-1，4-二胺（ll.lmg)、丙酸（Umg)、1·羥基 苯并三唑（3_4mg)及三乙基胺（6.9mL)之N，N-二曱基曱醯胺 ❹ (l.OmL)溶液中，在室溫下加入PS-碳二醯亞胺 (PS-Carbodiimide : Biotage 公司）(l〇〇mg)並攪拌整夜。於反 應混合物中在至溫下加入PS-苯酸·（ps-Benzaldehyde :
Biotage 公司）(50mg)及 MP-碳酸酯（MP-Carbonate: Biotage 公司）(50mg)並攪拌4小時，將不溶物過濾。使濾液減壓濃 縮後’對殘渣以HPLC進行分散精製，得到N-[反 -4-({6-[2-(二氟曱基)-1Η·苯并咪嗤-1-基]咪琳-4-基嘴咬 099104688 78 201033194 -4-基}胺基)環己基]丙醯胺(7.4mg)。 用於求取RT時所進行之HPLC條件係與實施例B1相同。 (實施例H1) 對3,3,3-二氟丙烧小橫醯基氣化物（5 9mg) ’加入反 -N- {6-[2-(二氟曱基)_丨H_苯并咪唑_丨_基]_2_咮啉_4_基嘴咬 -4-基}環己烷-1,4-二胺（ii.img)及三乙基胺(8 4缽)之二氯甲 烧(0,5mL)溶液並於室溫下攪拌整夜。於反應混合物中在室 參 溫下加入 PS-苯酸(PS-Benzaldehyde : Biotage 公司）(5〇mg)、 PS-參月女（PS-Trisamine : Biotage 公司）(50mg)及二氯曱烧 (l.OmL)並攪拌4小時，將不溶物過濾。使濾液減壓濃縮後， 對殘渣以HPLC進行分取精製，得到N-[反-4-({6-[2-(二氟 甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]_2_咮琳-4-基嘧咬-4-基}胺基)環己 基]-3,3,3•三IL丙烧-1-石黃酿胺（8.9mg)。 用於求取RT時所進行之HPLC條件係與實施例B1相同。 ® (實施例J1) 於反-Ν-{6-[2·(二氟曱基)_ih_苯并咪唑-1-基]-2-咮啉-4-基 嘴咬-心基}環己烧-1，4-二胺（ll.lmg)及乙搭（l.lmg)之Ν,Ν-二甲基曱醯胺(0.3mL)/醋酸(〇.〇3mL)溶液中，在室溫下加入 MP-三乙驢氧基氫蝴化物（MP-Triacetoxyborohydride : Biotage公司）(75mg)並攪拌整夜。於反應混合物中在室溫下 加入 PS-苯酸(PS-Benzaldehyde:Biotage 公司）(50mg)及 N，N-二曱基曱醯胺（0.3inL)並攪拌4小時，藉由使用了 099104688 79 201033194 !°ndElut(註冊商標)scx(洗提液：濃氨水/甲醇=1/9)的固相 卒取進行料。將舰誠雜後，HPLC進行分 取精製，得到反_N_{6_[2_(二氟甲基）1H苯并咪唑小 基]-2-咮啉冰基嘧啶_4_基}_N，_乙基環己烷-丨，4-二胺 (0.3mg)。 用於求取RT時所進行之HPLC條件係與實施例B1相同。 於表17〜88表示各實施例化合物之構造，於表8S>〜I29表 示製造法及物理化學數據。又，於表130〜165表示依與實施 例A1〜J1之方法同樣製造之各實施例化合物的構造’於表 166〜172表示物理化學數攄。 在物理化學數據之Syn之欄中記有2個以上編號時’係指 依編號的記載順序進行製造。 099104688 80 201033194[表6]
PEx PSyn Str DATA 1 1 Cl 乂 N人 yCH» ESI+: 327 2 2 贫 上 N人 S’H3 ESI+: 378 3 3 Fr^ 广N乂 N人『叫 O^J 0 ESI+:394 4 4 γ^Ρ 〇〇Ac ESI+: 410 5 5 v^P η:ΑχΛ。球 ESI+: 528 [M+Na] 099104688 81 201033194 [表7] PEx PSyn Str DATA 6 6 HIT . H ESI+: 187 7-1 7 C1义人叭 ESI+: 345 7-2 7 ESI+:345 8 8 Ax*。譎 ESI+: 384 [M+Na] 9 1 :ΛχΛ。承 ESI+: 516 [M+Na] 10 2 ESI+: 527 [M+Na] 82 099104688 201033194 [表8]
PEx PSyn Str DATA 11 2 ESI+: 396 12 2 ESI+: 396 13 5 fAP 0 CHS 以11人0七， ESI+: 542 [M+Na] 83 099104688 201033194 [表9] PEx PSyi^ Sir DATA 14 2 V ch3 ESI+: 406 15 3 vP F A Η3^νΑνΛ?，° ο: ch3 ch3 ESI+: 422 16 16 A 人。τχ/為 ESI+: 398 [M+Na] 17 1 Fr\P ESI+: 530 [M+Na] 84 099104688 201033194[表 ίο]
PEx PSyn Str « 18 2 F Λ 〇^rCH^ ch3 ESI+: 406 19 3 fAP F Λν 广N人N人 °^j^CH3 CHj ch3 ESI+: 422 20 2 广N又人'CH3 o’ OH ESI+: 408 21 2 Fy^ !^人人S叫 0〇*Ί F ESI+: 410 099104688 85 201033194 [表 11] ΡΕχ PSyn Str DATA 22 4 F ESI+: 442 23 23 〇οΛ 〇χμ> ESI+: 502 24 24 Λ ESI+: 458 25 3 OH ESI+: 424 86 099104688 201033194 [表 12]
PEx PSyn Str DATA 26 1 r;义乂 °'-^nch3 ESI+: 380 27 5 F N^i h3c、3人 N人 ESI+: 463 28 24 〇Ο^ΤΧ0 ESI+: 479 [M+Na] 29 1 ESI+: 523 [M+Na] 099104688 87 201033194 [表 13] PEx PSyn Str DATA 30 3 yP 〇^°ΌΗ3 ° ESI+: 408 31 3 ΓχΝ °-^ch3 ° ESI+:408 32 3 vP F Xu [^•N^N^S"083 Ov^s^OH 〇 ESI+: 424 33 3 Frf 广n^n^s，CH3 〇r丄“ ESI+: 426 88 099104688 201033194[表Η]
099104688 89
DATA ESI+: 422 ESI+: 381 ESI+: 392 ESI+: 392 201033194 [表 15] PEx PSyn Str DATA 38 2 〇^,^ch3 ESI+: 406 39 2 yP (^N-i^S"CH3 ESI+: 410 40 2 f/V'N^N<^S-，CH3 ESI+: 408 41 2 vP 難π °^ch3 ESI+: 406 90 099104688 201033194 [表 16]
099104688 91 201033194 [表π]
Ex Str 1 vP F A ΓΤΝΗ2 〇入人 2 F N^N ^Λν 义 〇 3 Ϋ~Ρ . F N^N 0 q 4 γ-p ch3 F N^N r^N'^'CHj q 人
Ex Str 5 6 Fy^^O 0iipy^〇 7 Fyi^O 〇2νΛ<3 8 Fr^P . 〇W^丫- 099104688 92 201033194 [表 18]
099104688 93 201033194 [表 19]
Ex Str 17 18 yp 〇 〇Ar〇，。 19 vP a；H rA^O'' * H3c 知 h3 20 HHaC CH3 Η3〇4^〇Η3
Ex Str 21 F 2HCI 22 Fy^l^O 〇^p'^ 23 Fr\P r〇 F N^i |^N*''N^ 广N义人人J HCI 24 y^O HC, F A ',CH3 人0 CH3 94 099104688 201033194 [表 20]
099104688 95 201033194 [表 21] Ex Str 33 VP F f^N rrNH2 34 。乂 ν〇Ί Η 35 νΡ H?c οΑρ·，、 36 0ΑχΛ<3 37 FyJ!^0
Ex 38 Str Ϋ^Ρ Η F Ί*丄ίί1 〇 人νΛ[^^ 0 39 F^D』，°h C|* 人人 ίΓ^ 0 40 vP . 〇iv°丫 c 41 ^ylO 〇 〇，V)，YC 42 XfxA0 099104688 96 201033194 [表 22]
099104688 97 201033194 [表 23]
Ex Str 53 54 55 οώρτί。 56 〇^〇V 斧 57 ch3
Ex Str 58 身!〇兮。 ό^Ι H H3C-j-CH3 59 60 Vp . p 61 0"£〇ί 62 oAp.、、1^0 98 099104688 201033194 [表 24]
Ex Str 68 h r>CH3 0細、' 69 70 〇ΛρΥ〇, 71 〇V0 72 Fr^ « %p 〇^ν〇η〇 099104688 99 201033194 [表 25]
Ex Str 78 79 H3c4^CH3 80 O^J H HSC 十 CH3 ch3 81 yT〇 /AiD-VC N 0 3 82 H F nA |^Y、NXCH3 d o 099104688 100 201033194 [表 26]
Ex Str 83 84 v^P f 火 ^^人夂^0 〇 0 85 νΡ d Λ° 86
Ex Str 87 〇Λνν〇 介 88 Vlp 89 Fyl^O 0AdcHs 90 vP h/1 〇ώνσ^° 91 vP H 0初抑 099104688 101 201033194 [表 27]
Ex Str 92 93 , c. 94 95
Ex Str 96 97 98 vP F Λ 0、N ν〇,Ά 99 νΡ ch3 102 099104688 201033194[表 28]
Ex Str 100 F N丄丨N 广J、'LCH3 人N 人 101 102 人N 人 103 N^N
Ex Str 104 O^V0 1 105 106 N_y^ H v F rA 107 >^νν〇 ch3 099104688 103 201033194 [表 29]
099104688 104 201033194[表 30]
Ex Str 122 123 124 125 126 099104688 105 201033194 [表 31]
Ex Str 127 128 129 〇Λρ、Υχχ 130 νζΟ 〇ip、Yuc 131 〇玄〆
Ex Str 132 0Ατ° jY〇 133 〇1ν〇··νύ 134 iy|^〇 〇iip' 135 0Ap Yacl 136 vP f 6 r -, 106 099104688 201033194 [表 32]
Ex Str 137 138 νΡ F Ν^Ν 0 139 yC〇 〇(να，？0〇 140 ^pV-o 141 v^P F Λ r? 〇丄、人^〇,//
Ex Str 142 143 144 145 Cy人〆0 146 099104688 107 201033194 [表 33]
Ex Str 147 〇ΐ〇.Υ^α 148 149 yP cAtx, 150 「A 〇Ά 151 0妙，
Ex Str 152 Frf〇^ 0人N人^^ 〇 153 154 155 108 099104688 201033194 [表 34]
099104688 109 201033194 [表 35]
Ex Str 166 FA 167 168 FyK^F cA〇X2 169 v<P F n，2 〇Λν人。
Ex Str 170 0〇ApVr 171 vP H 172 〇人人 173 〇ί> 110 099104688 201033194 [表 36]
Ex Str 174 175 人N 176 為 P、'N。 177 v^ip F Xu 〇人、^〇〇
Ex Str 17S cAxi” 179 XX CN、、XX〇 180 yP 181 ^n-Q 〇人N义〇 099104688 111 201033194 [表 37]
Ex Str 182 Q人N0 183 184 O又、TXJ 185 yP 0 099104688
112 201033194[表 38]
Ex Str 191 〇妙w产 192 193 、工N rWHs 194 vP . F Λν r^fJYCH3 q人人〇 195 FyJ^O ΡΛ n'VHs 人〇
Ex Str 196 FyJ!rO Γ^Η CH3 f Λ rACH3 人n人0 197 yP . Λ jtt、cHs 198 Fy^O 广 Ϊ ?h3 oArO' 199 广N 广N人N人 kAN/CH3 CH, 099104688 113 201033194 [表 39]
Ex Str 200 201 vP p 2hci Oa、Xi〇 202 fy\P |ί Ϊ 2HCI 〇Ατ〇,〇 203 2HCI 〇〇Λ^Ό
Ex Str 204 Fr^ 2HCI 。乂V〇 对 205 2hc, 〇 0妙々 206 vP F Λν 2HCI Vq、〜f ch3 207 q〇AO''' rc 099104688 114 201033194 [表 40]
Ex Str 212 213 cAo„ 斧 214 faP O’Vq:这 215 y^F cAtq:这 099104688 115 201033194[表 41]
Ex Str 216 HCI 广N 人 217 FA 2HCI oA、xx,〇 21« y|；p- F J-n 2HCI 〇人人^〇.,〇 219 CH,
099104688 116 201033194[表 42]
Ex Str 220 o ch3 〇r^A〇 h CHa 221 ργΦ Ο4ν〇τ 222 Γχ cAxx, 223 Fr^P F HCI 〇'Vq,〇 224
Ex Str 225 贫vxr 〔y 人 0 226 F^P F Λ 广N人N人N八广 H kAN 〜〇ch3 227 yp ρχ^ Ι^Ν^Ν^Ν-^γ^ι H kAN 〜〇ch3 s 〇ch3 228 0妙 099104688 117 201033194 [表 43]
Ex Sir 229 cAod二 230 231 O 232 ργϋ^Ο
Ex Str 233 234 235 哎. 236 f/P O义N人〇0N ,0 〇一 H 237 r^N^N^N^V^i 118 099104688 201033194[表 44]
Ex Str 238 yf ° h^cn 239 240 七。 241 fAP 〇
Ex Str 242 F |^N D Νν〇ϋ 243 ίχ O N 244 〇々 itq,nj〇 H 245 y^P C^XiHJCf。 099104688 119 201033194 [表 45]
Ex Str 246 F An 2HC1 H kAN〜〇CH3 A 247 cOvraH 〜。j〇 248 ^ · O^XWXJ 249 fvJ!^0 c^nxo。
Ex Str 250 251 J^V ^och3 ch3oa^ 252 2HCI a ^ 253 F々？ (0^ ^ wD,,n^^〇cH3 CHaO^Q^1 U 120 099104688 201033194[表 46]
Ex Str 254 yp OCH3 H U,fr5 255 cA^o,^ ale. 256 yP H 〇 xX 〇r!^° 257 yP O^TX^。
Ex Str 258 yp FjfS O Ο N ν〇ΧΚ 259 F Ϊ 2HCI rA^ o H^V〇 260 ?ap FA 261 yp (^N^'N^'N，^Y^vi 2HCI OCH, ^ HX1^ 099104688 121 201033194[表 47] 262
3 6 2 NX/Frp .1
α Η 2
O
Q, NIC 264
26: F o
099104688 122 201033194[表 48]
Ex Str 270 F Λν 2HCI H k>,N 〜〇ch3 ^CN 271 2HCI H k>,N 〜〇CH3 272 Fr^ - 〇A-〇.,^f ch3 f 273 yKP oAm3HC, ?h CH3M
Ex Str 274 yP r X义 2HC 丨 H I^I,n〜〇h ch3 275 yp F rj^N 0^ H k^,N〜〇CH3 A 276 λΛΡ F Ϊ Jl Π'Λγ〇Η3 Q人N人0^^ 〇 277 Fy^P cAo〇<3 099104688 123 201033194[表 49] 278 279
280 281
Ex 282 283 284
099104688 124 201033194[表 50]
Ex Str 286 Fr^ H3CTN、CH3 287 F Λν 2HC, On AxifF 288 psJ~^ ϊχ li y H3CV n 〇x CH3 (A。 h3如
Ex Str 289 v^P F Λν 2HC1 H3CS^N^N^N-^s^\ V Η ΧΛη2 ch3 290 2HCI Ϊ 〇vVq" h3c^ ch3 291 292 F Λν 2HCI v η ch3 099104688 125 201033194 [表 51]
Ex Str 293 F Λν 广N义人Ό 〇」 kANH2 294 fy\P Φ 7 2HC1 295 i 乂 ch3 H3C CHS 296 Fy^ cAtxn， k^NyO ,32-¾
Ex Str 297 vP fA ο n 〇a〇H 298 Fr^ ίχ 〇、V〇 299 F Λν 300 vP F Λ O'Vq 1 3 ch3 126 099104688 201033194[表 52]
Ex Str 301 yP H 3 302 3HC1 303 F Λν 3HCI 广N 乂'N人N八 0〇 H kAN-v 304 vP F Λν 2HCI o人今ow 、Η3
Ex Str 305 vP F 1 2HCI jfS O' t〇Dw h3c 人 ch3 306 FJ^ 0"、X^F 307 ρυ-ΙγΟ ϊχ rp^N 2HCI ov、xx〇 308 ^ f 2HCI J[X 〇OvhXx0 4 099104688 127 201033194 [表 53]
Ex Str 309 Frt° Λν 2HCI ovv〇,a 310 〇O^XXn^f F 311 cAxx〇f 312 F Λν 2Η〇. 〇VVq^f
Ex Str 313 2HCI 〇AxxnjF 314 2hc. 315 Fr^P 2hc, cAtxNl>f 316 2HC, 〇O^XX〇.„F 099104688 128 201033194[表 54]
Ex Str 317 ylN"D 2HCI F Λν 〇 N^〇., 318 Vl^O 2HCI A 〇〇ΛΛ«ΤΧν〇<, 319 C? 320 v^P F Λν 〇 ’iTQg。
Ex Str 321 fyKP F T 2HCI cATxN〇rrF 322 Ρ^|νΌ 2HC, F Λν O ’^0# 323 vP ;c, 〇jt pX 324 099104688 129 201033194 [表 55]
Ex Str 325 ^yTO Γιν 〇J：V〇 H ch3 326 f^P FA Ο, m…H F 327 y^P 〇0 328 vP F/^X O N、X^。 ch3
Ex Str 329 330 〇Ατ〇," CH3 CH3 331 Τχ ίχ On Αη3 332 Fr^ O^XiX 1 CH3 099104688 130 201033194[表 56]
Ex Sir 333 jfS o人n h3c^J ch3 334 F 1 2HCI jfS On N h3c^ f 335 h3c
Ex Str 336 ιΓχ CN N〜xw 337 ργΛ~0 ϊχ ο ννα〜 V ch3 338 vP fA o n «H k/CH3 099104688 131 201033194 [表 57]
Ex Str 339 F ΐ 2HCI ίχ CH3 340 2HCI F Λν 〇 人’ir〇， HSC 人 CH3 341 cAox^ k ch3 ^OH
Ex Str 342 faP F Λν 2HCI 广N人N人 ch3 oh 343 v^P F A ryV、-0 H OH 344 vP F Λν 2HCI Ο ’{Τ〇Ά 、ch3 345 〇(V〇 工、 132 099104688 201033194[表 58]
Ex Str 346 yP f^N 上 N人 ch3〇 347 yp Ογ1 〇 r° ch3 348 ϊχ ίχ 々Vq H ΪΗ, 349 Fy^P F A 〇 J H H OH
Ex Str 350 yP H kAN-^y〇H H ^〇ch3 351 yp γ义 H ^ΛΝ^γ〇Η ch3o^Y ^〇ch3 OH 352 yp O H ^n^0CH3 〇^° 353 Fy^P F Λν 〇々v〇 〇^o ch3 099104688 133 201033194 [表 59]
Ex Sir 354 F Λν |^N 人 N人 <OH 355 vP F X 广N人N 〜ch3 〇^CHs 356 vP F λν 〇，人 r〇 CH3 ^OH 357 Fy^P /S O'Vq,,—
Ex Str 358 〇久〇 359 yP ρχ^ Α入 〇ν^ Η Ν，^γ，^2 ch3〇 360 yp H ^UN、CH3 361 Frt° jfS 134 099104688 201033194[表 60]
Ex Str 362 vP F 义 2HCI if On n、TXn〜， H3C 人 CH3 363 jfx 〇 N、Xi 一 、ch3 364 οΟ^^Λ *i3c 知H3 365 αί、τν H3c 知 H3
Ex Str 366 yP α^α，。 367 ip^N 2HCI 〇^XxNH2 368 广 N 2HCI 〇^xxNH2 369 fAP F Ϊ 2HCI QiMx CH3 NM2 099104688 135 201033194 [表 61]
Ex Str 370 2HCI °^"όη3 371 vP F Λν 2HC1 〇tr^a0 372 vP F Λν 2HCI 广N人N人 °"^chCH3 373 jfS 〇々v〇 CH3 ^〇CH3
Ex Str 374 〇XVq ^Th3 〇ch3 375 rA-O 0¾ CH3 376 ϋΡ ?H3j[ ΐ CC①歎: 3 Η 3 377 Fr)° bik 136 099104688 201033194[表 62]
Ex Str 382 FyXO / N 2HCI F Λ 广人N八广^] 〇n^>ch3 3 CH3 383 yp A 〇 Nl-Q"々H3 384 iji Ο 6hJ 385 yP |P^N 2HCI 〇〇νΛ^αρ 099104688 137 201033194 [表 63]
Ex Str 386 Γχ V 387 0^X1,， H 388 广N α/Ά- ch3 389 yp FjTV oif人 〇v·
Ex Str 390 Fr^ jfS q入N 〇^ACH3 k>YCH3 CH3 391 广 IjJ 2HCI 广N人N人 以珥H CH3 CH3 392 vP F Λν CjhX^〇 ch 0 入 h3 ^ΊΗη3 393 Fy^n^ 2hci F A ClN ^Q CH 。人s 099104688 138 201033194[表 64]
Ex Str 394 F Λν CH, 395 yp Fx^i r^N^N^N^Y^i Η \^..，η^〇Η3 H HO CH3 396 Fv^P FjT^X " ni JN^〇H3 H(V ch3 h3c ch3 397 rN^N^ 2HCI H 以n〜O^CH3 CH,
Ex Str 398 yp 9H3 H ch3 oh 399 yp r^N^N^N-^i^i CH3 H k>^NA^〇CH3 400 ΐ'γ\^^> 2HCI FJT^ ch3 401 vT〇 ^Λν 2HCI 〇々V〇 ch30^J 099104688 139 201033194[表 65]
Ex Str 405 On(V〇'丫 3 OH 406 VP fS 〇νΆ 义。 〇H H3〇i〇H3 407 yp rp^N 广丫 NH2 °^J，,/ch3 H 408 fS c〇S^ A F ηΛ^ 099104688 140 201033194 [表 66]
Ex Str 409 JM* αΊ / 巾,/? CHs 410 F Λν 2HCI c<N"mNH2 OH 411 τ 乂4^〇、丫 C3 °'^，,CH3 412 Γχ [j^N 2HCI c<NVaH2 F
Ex Str 413 fAP || N 2HCI αίΆ CH3 414 Y~p N^N |^N.''NH2 415 Fr\p F Λν 2HCI 〇人N人 416 Fy\P ^ Ϊ 2HCI ίχ 〇H k^〇 099104688 141 201033194 [表 67]
Ex Str 417 [H CH3 F ΠΧ〇Η3 N 2HC1 418 fyJ|O 2HCI J[ ΐ k O〇 419 φ Ύ 2HCI J[ Ϊ 〇C<N 420 F^nrCH>
Ex Str 421 yP H F is)人N r^N''NY^N,CH3 0 0H3 °^ch3 H 422 〇AnV0..S、h 423 yP 广 νΛν乂 N^r^i 〇〇 H 、CH 424 、H3 142 099104688 201033194[表 68] ⑩
Ex Str 425 rS (^N 入 N H〜J Ϊ?Η 426 ΡγΛΓθ 厂 J 2HCI jfS 广N入N CH?H 427 k^N/VgCH3 ch3
Ex Str 428 yp 429 yp Fjr^ ^OH 430 FA 广N人 H U，jN^H3 HC^ CHa 431 yP F fT^N r^l''^^ 〇aCHf^ 099104688 143 201033194 [表 69]
Ex Str 432 h 2HC, F iS ΓΎΝ«Η3 I^N 人 N人 0 CH3 〇-v H 433 Fy^^O 434 yP 。。乂Vq,〇ch3 ch3 435 yp F |^N 0 ’!Γ〇Ί CH3
Ex Str 436 yP cAxia 437 v^P F Λ 438 Fr)° Λν 2HCI O n、Hh3 、h3 439 rA-n 〇vACH3 k>'N^y:3 144 099104688 201033194[表 70]
Ex Str 440 vP FJT^ 广N入N八 H CH3 441 p Ϊ 2HCI 442 yP ° CH2 443
Ex Str 444 445 ίχ ο 446 广fjl丄p 0^CH3 ^^och, 447 r A-〇 r 〇^Ach k^-N-^OCH, 3 099104688 145 201033194 [表 71]
Ex Str 448 vP F Λν 2HC, 广 N人 CH, 〇vJvCH R ^J^n-Coch3 3 、 449 iS o〇 人，人 CH ^ ^"ΓΥοΗ3 h3c 人 ch3 450 jfS* ❶丄’⑺、〜CH3 k/CH3
Ex Str 451 0H h3c^hch3 452 of^o: OH 453 454 vP F Λμ CH3 099104688 146 201033194 [表 72] 響
Ex Str 455 fyKP ^ Λν 〇n NA〇aN〜 〇^0CHs 456 Τχ jfx On N naNf 457 458 F%?nV^〇H； 〇 0 ch3 459 2Hc, F Λ Γ^ΊνΗ2 〇人n人CT^ 0
Ex Str 460 H 2Hci 0Α〇'νκ， 461 Fr^ cAx^ 462 yip 0At〇^f 463 faP FA 广N义〆 099104688 147 201033194 [表 73]
Ex Str 464 apm/ F H3CtH^ 465 ίχ On N HD— Ϋ 466 vP F Λν 2HC, 0 ν 〇ο,ά V 467 Γχ (fj* 2HCI 〇人n人〇〇 〇一 ·，） ^^νη2
Ex Str 46S 469 470 Fy\P rA^-n 471 yP F Λ On n、Xx々3 HfT CH»H 099104688 148 201033194 [表 74]
Ex Str 476 Η H3，H3 cA〇'''V0 477 H r0CH3 〇*0〇V0 478 vP H 〇i〇〇Vo- 479 fAP H 〇\1〇〇''n^f 480 F f| f 2HCI O N n〇Lf 099104688 149 201033194 [表 75]
Ex Str 481 2Hc, F A 〇，ν〇.Ά HC〆 3 482 fAP 〇〇a^°T)^f 483 vP F Λ 〇ov oxx^F 484 FrS° N^l 2HCI O人Vo/
Ex Str 485 Fr5° 2HCI o N 486 2HCI 487 o’^a:3 488 F n^| 2HC1 广 rjr^N^cr^Y^ 0 UaH〇H 150 099104688 201033194[表 76]
Ex Str 489 广n入n八 〜0卬3 490 y^iP 2hCI 〇 办 n〇^ 491 F Λ 2HCI 广N人〆N八丫^ CH3 ^-^ch3 H ^-n^-och3 ch2 492 yP i| 2HCI Ο1 N ΙΓΎΊ °^ch3 ch2
Ex Str 493 v^O F A ((Λ人2HCI kA〒〜〇ch3 ch3 494 FA ° H U^Hh 495 f^P FN^ (Λ人n^v^i 2HCI H ch3 ch3 496 yP 广fjl义N人 H kAN〜〇CH3 H 099104688 151 201033194 [表 77]
Ex Str 497 yp 2HCI o^1 H 〜och3 ch3 498 ργΛ~0 〇Λ〇0'ΗΛ 499 fAP F Λν HCI Ο H U^〇CH3 kCH3 500 r^NANA〇^ ° CH3
Ex Str 501 FrK^ cA^n? 502 F Λν Cl nAm^〇 H Jh°h 503 Fr^P F Λν 〇人N人ίΓΤ"Ί俨3 °^ch3 ^"N^Yoh3 ch3 504 f^P FJS^ oO^ci «Xl^OCH, 152 099104688 201033194 [表 78]
099104688 153 201033194 [表 79]
Ex Str 513 F N人] 2HCI Qjl义疒〇ch3 514 vP F Λ 〇，人n〇^F 515 fA 516 ρνΛ^ 。〇 H U^ch3
Ex Str 517 yp F o〇 «ΌΧοη h3c 人 ch3 518 faP F Λν 2HC, oO νΛ«Χι.Χ〇η3 l ΓΟΗ 519 fAP F An f0CH3 O^J H k^vN^〇CH3 520 νζΟ 2HC，^Η3 〇oAn M^a^° 154 099104688 201033194[表 80]
Ex Str 525 VP 2HC, 526 p 7 3HCI 527 F 7 3HCI 疒 fO 528 fAP F 丄 2HCI ίΓ^Ϊ O人 HD^: 099104688 155 201033194 [表 81]
Ex Str 529 v^O 厂丨 2HC! (| ^ 〇人V〇4: 530 F Ϊ 2HCI 531 yip 2HCI ΡνΛ 532 F Λν 2HC1 。人 f〇CH3
Ex Str 533 VP F Ϊ 2HCI /0CH3 ° '0〇 534 f^P F N-k 。义 N义 f〇CH3 535 FY^P FA 2HC 丨 广 N又N人N^Y^| ，〇CH3 H 536 Fy\P F An 2HCI 。〇 N<vad- 099104688 156 201033194[表 82]
Ex Str 537 F Ϊ 2HCI 〇乂^〇,< 538 vP F Aj 2hci 539 yP 2HC1 cAxxNCf 540 cAtxn，3 0^-°
Ex Str 541 yP 广 Ντύ^ι^ι^! H c^7h? 0 542 ϋΡ Ο 543 HP Η cA〇'^cr 544 Ά fijl 〜0CH3 ^νΛνΛ0^ 0 CH3 099104688 157 201033194 [表 83]
Ex Str 545 F 2HC， 〇〇v 546 F A 2HC1 OnAnV〇„占 547 vT〇⑽ ΓχΝ 〇(V〇,,nj 548 vlp F I 2HCI 〇 义 n乂
Ex Str 549 yp F |^N H 丫 CH3 550 vC^ ^ 1 2HCI J[ V OVVq 551 oqApQ w H jr〇H h3c〆 552 f/P γ^Ν·^Ί^Ν·^Τ^ CH, H U'nX>CH3 ch3S 158 099104688 201033194 [表 84]
Aw
099104688 159 201033194 [表 85]
Ex Str 561 F Λ 2HCI 。又r〇CH3 F 562 Fr^° 2HCI 〜飞乂 r_3 b 563 f y 2HCI N"S r〇CH3 b
Ex Str 564 fAP F 又 2HCI O b 565 FAp F 2HCI O'Vq ‘ 0 b 566 2HCI严 160 099104688 201033194 [表 86]
Ex Str 567 2HC, / 568 vP 2H： ^ 569 vP 2HC, / CA^'VH 570 571
099104688 161 201033194 [表 87]
Ex Str 577 Ο H 578 yP rv n，ch3 579 FyiI^O 580 F Λν 2HCI 0 N Vq : H3c^ 581 〇A〇、τ u 099104688
162 201033194 [表 88]
099104688 163 201033194 [表 89]
Ex Syn DATA 1 1 ESI+: 444 NMR1: 0.95-2.02 (11H, m), 3.55-3.77 (9H, m), 6.23-6.39 (1H, m), 6.84-7.04 (1H, m), 7.35-7.90 (5H, m) 2 2 ESI+: 517 NMR1:1.32-1.51 (4H, m), 1.70-2.03 (4H, m), 2.29-2.30 (3H, m), 3.55-3.86 (10H, m), 3.78 (2H, s), 7.40-7.69 (3H, m), 7.78-8.05 (3H, m), 8.42-8.59 (lH,m) 3 3 ESI+: 551 NMR1: 0.96-1.00 (3H, m), 1.29-1.43 (4H, m), 1.61-1.72 (2H, m), 1.87-2.01 (4H, m), 2.96-3.01 (2H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.65-3.83 (9H, m), 7.02-7.06 (1H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.64-8.05 (3H, m), 8.41-8.58 (1H, m) 4 4 ESI+: 473 NMR1: 1.22-1.40 (4H, m), 1.79-2.21 (10H, m), 3.64-3.85 (9H, m), 7.38-7.52 (2H, m), 7.63-8.07 (3H, m), 8.40-8.69 (1H, m) 5 5 ESI+: 524 [M+Na] NMR1:1.18-123 (2H, m), 1.31-1.44 (2H, m), 1.85-1.99 (4H, m), 2.53-2.54 (3H, m), 3.70-3.78 (9H, m), 5.54-5.82 (2H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.64-7.92 (3H, m), 8.41-8.58 (1H, m) 6 6 ESI+: 601 NMR1:1.15-1.25 (2H, m), 1.33-1.42 (2H, m), 1.84-1.99 (4H, m), 2.29-2.37 (6H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.56-3.58 (4H, m), 3.67-3.83 (8H, m), 5.58-5.66 (1H, m), 5.87-5.99 (1H, m), 7.40-7.51 (2H,*m), 7.65-8.05 (3H, m), 8.41-8.58 (1H, m) 7 7 ESI+: 545 NMR1: 1.22-1.42 (13H, m), 1.77-2.01 (4H, m), 3.14-3.32 (1H, m), 3.60-3.83 (9H, m), 6.75-6.79 (1H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.63-8.05 (3H, m)s 8.41-8.58 (1H, in) 8 8 ESI+: 502 NMR1:1.23-1.45 (4H, m), 1.72-2.01 (6H, m), 3.04 (2H, s), 3.48-3.85 (10H, m), 7.38-8.05 (6H, m), 8.42-8.60 (1H, m) 164 099104688 201033194 [表 90]
Ex Syn DATA 9 9 ESI+: 565, 567 NMR1: 1.21-1.47 (4H, m), 1.82-2.04 (4H, m), 3.45-3.85 (12H, ra), 7.39-7.51 (2H, m), 7.65-8.05 (4H, m), 8.42-8.59 (1H, m) 10 10 ESI+: 515 NMR1: 1.23-1.40 (4H, m), 1.81-2.06 (4H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 2.45-2.51 (4H, m), 3.53-3.60 (4H, m), 3.65-3.87 (9H, m), 7.39-7.54 (2H, m), 7.63-8.07 (3H, m), 8.39-8.60 (1H, m) 11 11 ESI+: 534 [M+Na] 12 12 ESI+: 556 NMR1: 1.36-1.47 (4H, m), 1.67-1.84 (6H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.45-2.62 (4H, m), 3.01-3.02 (2H, m), 3.54-3.82 (10H, m), 7.40-7.64 (3H, m), 7.78-8.05 (3H, ra), 8.41-8.56 (1H, m) 13 13 ESI+: 570 [M+Na] NMR1: 1.27-1.43 (2H, m), 1.47-1.69 (2H, m), 1.72-2.10 (4H, m), 2.13-2.26 (2H, m), 3.09-3.28 (4H, m), 3.58-3.75 (9H, m), 6.26-6.40 (1H, m), 6.90-7.06 (1H, m), 7.36-7.96 (5H, m) 14 14 ESI+: 501 NMR1: 1.33-1.75 (6H, m), 1.95-2.06 (5H, m), 2.70-2.83 (3H, ra), 3.55-4.33 (10H, m), 7.40-7.53 (2H, m), 7.66-8.05 (3H, m), 8.42-8.58 (1H, m) 15 15 ESI+: 459 NMR1: 1.03-1.57 (5H, m), 1.89-2.00 (4H, m), 2.17-2.45 (1H, m), 2.27 (3H, t, J = 0.8 Hz), 3.62-3.85 (9H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.64-8.06 (3H, m), 8.41-8.58 (lH，m) 16 16 ESI+:529 NMR1: 1.24-1.43 (4H, m), 1.80-2.09 (4H, m), 2.79 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.44-3.67 (9H, m), 3.78-3.95 (3H, m), 6.12 (1H, s), 7.39-7.65 (4H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.59 (1H, d, J = 7.1 Hz), 9.81 (lH,br-s) 165 099104688 201033194 [表 91]
Ex Syn DATA 17 17 ESI+: 569 NMR1: 1.11-1.41 (4H, m), 1.59-2.03 (8H, m), 2.16-2.62 (8H, m), 3.40-3.73 (10H, m), 6.28-6.39 (IH, m), 6.90-7.06 (1H, m), 7.39-7.87 (5H, m), 8.62 (1H, s) 18 18 ESI+: 570 [M+Na] 19 19 ESI+: 667 [M+Na] 20 20 ESI+: 651 [M+Na] 21 21 ESI+: 569 22 22 ESI+: 544 23 23 ESI+: 515 24 24 ESI+: 530 NMR1: 1.36-1.50 (2H, ra), 1.51-1.66 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.11-2.21 (2H, m), 2J9 (6H, s), 3.66-3.77 (9H, m), 3.86 (2H, s), 5.02-5.12 (1H, m), 6.41 (1H, s), 7.40-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, t), 7.72-7.76 (1H, m), 7.85-7.89 (1H, m), 8.51-8.57 (1H, m), 9.75 (1H, br-s) 25 25 ESI+: 599 [M+Na] NMR1: 1.10-1.28 (2H, m), 1.46-1.64 (2H, m), 1.71-1.83 (1H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.09-2.25 (2H, m), 3.43-3.98 (17H, m), 4.24 (2H, d), 6.43 (1H, s), 7.40-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, t), 7.74-7.79 (1H, m), 7.85-7.89 (1H, m), 11.63 (1H，br-s) 26 26 ESI+: 518 NMR1: 0.83-1.01 (2H, m), 1.09-1.27 (2H, m)} 1.38-1.54 (1H, m), 1.67-1.86 (4H, m), 2.17-2.22 (3H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 3.04-3.18 (2H, m), 3.58-3.75 (8H, m), 4.34-4.51 (2H, m), 6.25-6.37 (IH, m), 7.09-7.20 (1H, m), 7.36-7.49 (2H, m), 7.49-7.89 (3H, m) 27 1 ESI+: 445 28 1 ESI+: 444 NMR1: 1.12-1.39 (4H, m), 1.79-2.00 (4H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 3.5-3.77 (9H, m), 5.63 (1H, s), 6.88 (1HS d, J = 7.9 Hz), 7.35-7.47 (2H, m), 7.63-7.94 (2H, m), 8.35-8.39 (1H, m) 29 1 ESI+: 581 [M+Na] 166 099104688 201033194[表 92]
Ex Syn DATA 30 1 ESI+: 468 NMR1: 1.66-2.20 (2H, m), 2.49-3.04 (4H, m), 3.62-3.87 (8H, m), 4.21-4.35 (1H, m), 7.38-7.51 (3H, m), 7.63-8.11 (3H, m), 8.39-8.62 (1H, m), 11.60-11.69 (lH,m) 31 1 ESI+: 444 32 1 ESI+: 500 NMR1: 1.71-2.13 (2H, m), 2.50-2.95 (4H, m), 3.64-3.86 (8H, m), 4.28 (1H, br-s), 6.69 (2H, s), 7.38-7.51 (2H, m)s 7.63-8.10 (3H, m), 8.39-8.61 (lH,m) 33 1 ESI+; 444 NMR1: 1.34-1.86 (8HS m), 2.81 (1H, br-s), 3.60-3.72 (8H, m), 3.80 (1H, br-s), 6.32 (1H, br-s), 6.73-6.99 (1H, m), 7.35-7.98 (5H, m) 34 1 ESI+: 580 [M+Na] 35 1 ESI+: 580 [M+Na] 36 1 ESI+: 567 [M+Na] 37 2 ESI+: 531 NMR1: 1.21-1.44 (4H, m), 1.80-2.00 (4H, m), 2.28 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.20-3.21 (3H, m), 3.51 (2H, m, J = 6.4 Hz), 3.46-3.57 (1H, m)^ 3.65-3.84 (9H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.65-8.05 (4H, m), 8.42-8.58 (1Ή, m) 38 2 ESI+:561 NMR1:1.33-1.49 (4H, m), 1.75-2.02 (4H, m), 3.29-3.30 (3H, m), 3.47-3.51 (2H, m), 3.56-3.83 (12H, m), 3.S6 (2H, s), 7.40-7.59 (3H, m), 7.65-8.05 (3H, m), 8.42-8.59 (1H, m) 39 2 ESI+: 533 NMR1: 1.26-1.52 (4H, m), 1.74-2.03 (4H, m), 3.41-3.88 (12H, m), 4.63-4.65 (1H, m), 5.42-5.46 (1H, m), 7.40-8.05 (6H, m), 8.42-8.59 (1H, m) 40 2 ESI+: 530 NMR1: 1.31-1.53 (4H, m), 1.73-2.05 (4H, m), 2.19-2.20 (6H, m), 2.83 (2H, s), 3.54-3.87 (10H, m), 7.40-7.65 (3H, m), 7.78-8.06 (3H, m), 8.42-8.59 099104688 167 201033194 [表 93]
Ex Syn DATA 41 2 ESI+:544 NMR1: 1.30-1.47 (4H, m), 1.82-2.05 (4H, m), 2.84-2.85 (3H, m), 2.95-2.96 (3H, m), 3.55-3.85 (10H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.65-8.05 (3H, m), 8.41-8.60 (2H, m) 42 2 ESI+:557 NMR1: 1.20-1.44 (4H, m), 1.51-1.62 (4H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 3.64-3.89 (11H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.62-8.05 (4H, m), 8.41-8.58 (1H, ra) 43 2 ESI+: 571 NMR1: 1.03-1.45 (8H, m), 1.57-2.10 (9H, m), 3.43-3.56 (1H, m), 3.63-3.86 (9H, m), 4.27-4.52 (1H, m), 7.42-8.05 (6H, m), 8.41-8.58 (1H, m) 44 2 ESI+: 585 NMR1: 0.99-1.43 (8H, m), 1.59-2.13 (9H, m), 3.19-3.22 (3H, m), 3.43-3.57 (1H, m), 3.63-3.88 (9H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 7.58-8.05 (4H, m), 8.41-8.58 (1H, m) 45 2 ESI+: 585 NMR1: 1.17-1.84 (15H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 3.27-3.31 (2H, m), 3.42-3.58 (1H, m), 3.63-3.87 (9H, m), 4.36 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.40-7.62 (3H, m), 7.64-8.05 (3H, m), 8.41-8.58 (1H, m) 46 2 ESI+: 529 NMR1: 1.22-1.48 (4H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.82 (2H, s), 3.55-3.87 (10H, m), 6.10 (1H, s), 7.37-7.54 (5H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 7.83-7,87 (1H, m) 47 2 ESI+: 544 NMR1: 1.36-1.85 (6H, m), 1.91-2.08 (2H, m), 2.15-2.21 (6H, m), 2.65-3.10 (4H, m), 3.56-3.91 (10H, m), 7.39-7.58 (2H, m), 7.66-8.05 (3H, m), 8.42-8.58 (lH,m) 168 099104688 201033194 [表 94]
Ex Syn DATA 48 2 ESI+: 543 NMR1: 1.27-1.70 (6H, m), 1.86-2.09 (2H, m), 2.17-2.18 (6H, m), 2.62-3.08 (4H, m), 3.58-4.25 (10H, m), 6.26-6.37 (1H, m), 6.92-7.06 (1H, m), 7.35-7.87 (5H, m) 49 2 ESI+:529 NMR1: 1.24-1.47 (4H, m), 1.67-2.05 (4H, m), 2.18 (6H, s), 2.81 (2H, s), 3.49-3.77 (10H, m), 6.25-6.40 (1H, m), 6.88-7.09 (1H, m), 7.35-7.91 (6H, m) 50 2 ESI+: 577 [M+Na] NMR1: 1.15-1.47 (4H, m), 1.83-2.04 (4H, m), 3.15-3.28 (2H, m), 3.49-3.87 (10H, m), 6.24-6.37 (1H, m), 7.39-7.51 (2H, m), 7.65-8.01 (4H, m), 8.12-8.25 (1H, m) 8.39-8.60 (1H, m) 51 2 ESI+: 583 52 2 ESI+: 626 * 53 2 ESI+: 655 54 2 ESI+:543 55 2 ESI+:616 NMR1: 1.26-1.46 (6H, m), 1.35 (9H, s), 1.80-2.02 (4H, m), 2.80 (3H, s), 3.49-3.84 (10H, m), 7.39-7.51 (2H, m), 7.65-8.05 (4H, m), 8.41-8.59 (1H, m) 56 2 ESI+: 602 NMR1:1.22-1.45 (5H, m), 1.39 (9H, s), 1.80-2.01 (4H, m), 3.42-3.84 (11H, m), 6.80-6.88 (1H, m), 7.40-8.05 (6H, m), 8.42-8.59 (1H, m) 57 2 ESI+: 663 [M+Na] 58 2 ESI+: 663 [M+Na] 59 2 ESI+: 573 [M+Na] 60 2 ESI+: 655 61 2 ESI+: 655 62 2 ESI+: 599 [M+Na] 63 2 ESI+: 605 [M+Na] 64 2 ESI+: 677 [M+Na]
169 099104688 201033194 [表 95]
Ex Syn DATA 65 2 ESI+: 612 [M+Na] 66 2 ESI+: 598 [M+Na] 67 2 ESI+: 599 [M+Na] 68 2 ESI+: 569 69 2 ESI+: 652 70 2 ESI+: 641 [M+Na] 71 2 ESI+:583 72 2 ESI+: 662 [M+Na] 73 2 ESI+: 677 [M+Na] 74 2 ESI+: 677 [M+Na] 75 2 ESI+: 655 76 2 ESI+: 677 [M+Na] 77 2 ESI+: 677 [M+Na] 78 2 ESI+: 610 [M+Na] 79 2 ESI+: 757 [M+Na] 80 2 ESI+: 663 [M+Na] 81 2 ESI+: 530 82 3 ESI+: 545 [M+Na] NMR1: 1.28-1.47 (4H, m), 1.90-2.03 (4H, m), 2.91-2.96 (3H, m), 3.07-3.19 (1H, m), 3.64-3.83 (9H, m), 7.00-7.08 (1H, m), 7.39-7.53 (2H, ra), 7.63-8.07 (3H, m), 8.40-8.60 (1H, mj 83 3 ESI+: 591 NMR1: 1.31-1.47 (3H, m), 1.88-2.04 (3H, m), 3.15-3.36 (2H, m), 3.58-3.85 (9H, m), 4.37-4.47 (2H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.62-8.05 (4H, m), 8.41-8.58 (lHsm) 84 3 ESI+: 549 NMR1: 0.85-0.98 (4H, m), 1.31-1.47 (4H, m), 1.90-2.06 (4H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 3.04-3.21 (1H, m), 3.59-3.87 (9H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.65-8.05 (3H, m), 8.41-8.58 (1H, m) 170 099104688 201033194 [表 96]
Ex Syn DATA 85 3 ESI+: 627 NMR1:1.10-1.48 (5H, m), 1.81-2.08 (5H, m), 2.20-3.12 (4H, m), 3.62-3.86 (11H, m), 7.40-7.93 (6H, m), 8.40-8.60 (1H, m) 86 3 ESI+:591 NMRI: 1.21-1.66 (10H, m), 1.79-1.99 (6H, m), 2.13-2.23 (1H, m), 2.96-3.15 (3H, m), 3.61-3.85 (9H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7..40-7.51 (2H, m), 7.64-8.05 (3H, m), 8.41-8.58 (1H, m) 87 3 ESI+: 585 NMR1: 1.15-1.35 (4H, m), 1.61-1.72 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.86-3.01 (1H, m), 3.56-3.83 (9H, m), 7.38-7.50 (2H, m), 7.57-8.03 (9H, m), 8.36-8.56 (1H, m) 88 3 ESI+: 599 NMR1:1.23-1.41 (4H, m), 1.86-1.99 (4H, m), 2.95-3.09 (1H, m), 3.61-3.85 (9H, m), 4.33-4.34 (2H, m), 7.08-7.11 (1H, m), 7.34-7.50 (7H, m), 7.64-8.05 (3H, m), 8.41-8.58 (1H, m) 89 3 ESI+: 550 NMR1: 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.39 (4H, m), 1.59-1.72 (2H, m), 1.79-2.00 (4H, m), 2.91-3.11 (3H, m), 3.54-3.74 (9H, m), 6.26-6.39 (1H, m), 6.91-7.06 (2H, m), 7.36-7.88 (5H, m) 90 3 ESI+:584 NMR1: 1.10-1.31 (4H, m), 1.53-1.93 (4H, m), 2.81-2.97 (1H, m), 3.51-3.73 (9H, m), 6.25-6.37 (1H, m), 6.83-6.96 (1H, m), 7.33-7.87 (11H, m) 91 3 ESI+: 598 NMR1: 1.13-1.36 (4H, m), 1.77-1.99 (4H, m), 2.87-3.06 (1H, m), 3.51-3.76 (9H, m), 4.31 (2H, s), 6.21-6.38 (1H, m), 6.89-7.08 (2H, m), 7.30-7.52 (8H, m), 7.73-7.88 (2H, m) 92 3 ESI+: 606 [M+Na] 171 099104688 201033194 [表 97]
Ex Syn DATA 93 3 ESI+: 573 [M+Na] NMR1: 1.23-1.37 (4H, m), 1.84-2.01 (4H, m)5 2.59-2.68 (6H, m), 2.88-3.04 (1H, m), 3.57-3.74 (9H, m), 6.25-6.38 (1H, m), 6.85-7.16 (4H, m), 7.36-7.58 (2H, m), 7.74-7.88 (2H, m) 94 3 ESI+: 598 95 3 ESI+: 606 [M+Na] 96 3 ESI+: 609 97 3 ESI+:606 98 3 ESI+: 584 [M+Na] 99 4 ESI+: 472 NMR1: 1.13-1.37 (4H, m), 1.75-2.Π (4H, m), 2.18 (6H, s), 3.60-3.84 (9H, m), 6.09 (1H, s), 7.36-7.66 (4H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 7.83-7.34 (1H, m) 100 4 ESI+: 473 NMR1: 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.92-1.39 (4H, m), 1.78-2.01 (4H, m), 2.32-2.53 (2H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.55-3.85 (9H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.64-8.05 (3H, m), 8.42-8.58 (1H, m) 101 4 ESI+:535 NMR1: 1.09-1.36 (4H, m), 1.88-2.03 (5H, m), 2.29-2.42 (1H, m), 3.62-3.83 (11H, m), 7.19-7.51 (7H, m), 7.64-8.05 (3H, m), 8.42-8.57 (1H, m) 102 4 ESI+:551 NMR1: 1.28-1.60 (4H, m), 1.99-2.26 (4H, m), 2.94-3.07 (1H, m), 3.62-3.85 (9H, m), 4.01-4.08 (2H, m), 6.82 (2H, d), 7.34-7.53 (4H, m), 7.65-8.05 (3H, m), 8.42-8.57 (1H, m), 8.90 (1H, br-s), 9.70 (1H, s) 103 4 ESI+:551 NMR1: 1.29-1.63 (4H, m), 1.99-2.27 (4H, m), 2.97-3.11 (1H, m), 3.66-3.85 (9H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 6.81-6.98 (3H, m), 7.22-7.54 (3H, m), 7.65-8.05 (3H, m), 8.42-8.58 (1H, m), 8.93-9,11 (1H, m), 9.69 (1H, s) 104 4 ESI+: 551 NMR1: 1.15-1.32 (4H, m), 1.89-2.04 (4H, m), 2.31-2.55 (3H, m), 3.62-3.83 (9H, m), 3.89 (2H, s), 6.66-6.72 (2H, m), 7.04-7.08 (2H, xn), 7.40-7.50 (2H, m), 7.64-8.05 (3H, m), 8.41-8.57 (1H, m) 172 099104688 201033194[表 98]
Ex Syn DATA 105 4 ESI+: 595 NMR1: 1.10-1.36 (4H, m), 1.89-2.01 (4H, m), 2.29-2.42 (1H, m), 3.65-3.83 (14H, m), 3.97 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.82-4.88 (1H, m), 6.77-6.93 (3H, m), 7.18-7.51 (3H, m), 7.64-8.04 (3H, m), 8.41-8.57 (1H, m) 106 4 ESI+: 636 NMR1: 1.02-1.56 (7H, m), 1.76-2.01 (4H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 3.01-3.10 (2H, m), 3.63-3.85 (9H, m), 5.01 (2H, s), 7.22-7.51 (8H, m), 7.64-8.05 (4H, m), 8.41-8.58 (lH,m) 107 4 ESI+: 555 NMRI: 0.73-1.39 (11H, m), 0.91 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.56-1.99 (9H, m), 2.33-2.57 (2H, m), 3.64-3.85 (8H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.64-8.05 (3H, m), 8.41-8.58 (1H, m), 8.62 (1H, br-s) 108 4 ESI+: 565 NMR1: 1.13-1.37 (8H, m), 1.78-2.38 (6H, m), 3.62-4.17 (10H, m), 6.64-6.74 (2H, m), 7.03-7.07 (2H, m), 7.39-7.50 (2H, m), 7.64-8.03 (3H, m), 8.41-8.56 (1H, m) 109 4 ESI+: 618 NMR1: 1.30-1.58 (4H, m), 1.98-2.28 (7H, m), 2.87-2.47 (7H, m), 3.63-3.83 (9H, m), 4.20-4.29 (2H, in), 7.38-7.66 (7H, m), 7.77-8.05 (2H, m), 8.41-8.57 (1H, m), 9.09-9.28 (1H, m), 10.94 (1H, br-s) 110 4 ESI+: 625 NMR1:1.10-1.26 (2H, m), 1.48-1.61 (2H, m), 1.83-2.05 (4H, m), 2.37-2.58 (1H, m), 3.54-3.84 (13H, m), 7.19-7.49 (12H, m), 7.64-8.02 (3H, m), 8.40-8.54 (1H, m) 111 4 ESI+: 501 NMR1: 0.96 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.22-1.40 (4H, m), 1.68-2.05 (4H, m), 2.43-2.49 (4H, m), 3.65-3.82 (9H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.78-8.05 (3H, m), 8.42-8.58 (1H, m) 112 4 ESI+: 569 113 4 ESI+:569 114 4 ESI+:569 099104688 173 201033194 [表 99]
Ex Syn DATA 115 5 ESI+ 538 [M+Na] NMR1: 1.37-1.62 (6H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.56-2.65 (6H, m), 3.70-3.98 (9H, m), 6.15 (1H, m), 7.42-7.51 (2H, m), 7.65-8.05 (3H, m), 8.42-8.58 (1H, m) 116 5 ESI+: 618 [M+Na] NMR1: 1.18-1.29 (2H, m), 1.33-1.44 (2H, m), 1.87-2.00 (4H, m), 3.70-3.78 (9H, m), 4.17-4.12 (2H, m), 5.80-5.94 (1H, m), 6.17-6.28 (1H, ra), 7.11-7.16 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.65-8.05 (3H, in), 8.41-8.58 (1H, m) 117 5 ESI+: 604 [M+Na] NMR1: 1.22-1.48 (4H, m), 1.91-2.03 (4H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 3.67-3.85 (9H, m), 6.07 (1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 7.02-7.13 (2H, m), 7.36-7.52 (4H, m), 7.66-7.06 (3H, m), 8.23-8.78 (2H, m) 118 5 ESI+: 617 [M+Na] NMR1: 1.17-1.38 (4H, m)，1.78-2,01 (4H, m), 3.59-3.72 (9H, m), 4.17 (2H, br-s), 5.82 (1H, br-s), 6.13-6.37 (2H, m), 6.89-7.05 (1H, m), 7.09-7.12 (2H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.37-7.52 (2H, m), 7.75-7.88 (2H, m) 119 5 ESI+: 632[M+Na] NMR1: 1.36-1.52 (2H, m), 1.52-1.66 (4H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.71 (3H, S), 3.66-3.84 (8H, m), 3.92-4.07 (2H, m), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 6.84-6.90 (1H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.40-7.54 (2H, m), 7.66-8.05 (3H, m), 8.42-8.58 (1H, m) 120 5 ESI+:581 NMR1: 1.02-1.42 (4H, m), 169-2.03 (4H, m), 3.60-3.74 (8H, m), 6.01-6.07 (1H, m), 6.26-6.38 (1H, m), 6.92-7.08 (2H, m), 7.33-7.88 (6H, rn), 8.28-8.43 (1H, m) 121 5 ESI+: 607 NMR1: 1.08-1.39 (4H, m), 1.79-2.01 (4H, m), 3.59-3.74 (12H, m), 4.08-4.11 (2H, m), 5.71-5.79 (1H, m), 6.01-6.16 (1H, m), 6.25-6.37 (1H, m), 6.84-7.04 (3H, m), 7.05-7.19 (2H, m)} 7.37-7.55 (2H, m), 7.75-7.96 (2H,m) 174 099104688 201033194[表 100]
Ex Syn DATA 122 5 ESI+: 669 [M+Na] NMR1: 1.16-1.42 (4H, m), 1.84-2.06 (4H, m), 3.36-3.48 (1H, m), 3.59-3.75 (9H, m), 6.10-6.14 (1H, m), 6.28-6.38 (1H, m), 6.93-7.06 (1H, m), 7.18-7.31 (2H, m), 7.38-7.87 (8H, m), 8.46-8.62 (1H, m) 123 5 ESI+: 610 [M+Na] NMR1: 1.19-1.44 (4H, m), 1.86-2.05 (4H, ra), 3.36-3.51 (1H, m), 3.58-3.75 (9H, m), 6.26-6.38 (1H, m), 6.91-7.97 (1H, m), 7.38-7.87 (8H, m), 8.86-8.96 (1H, m) 124 5 ESI+: 599 [M+Na] NMR1: 1.12-1.38 (4H, m), 1.79-2.02 (4H, m), 3.60-3.74 (9H, m), 4.19 (2H, d, J = 6 Hz), 5.77-5.87 (1H, m), 6.10-6.38 (2H, m), 6.90-7.05 (1H, m), 7.18-7.36 (5H, m), 7.36-7.59 (2H, m), 7.63-7.88 (2H, m) 125 5 ESI+: 610 [M+Na] 126 5 ESI+: 610 [M+Na] 127 5 ESI+: 624 [M+Na] 128 5 ESI+: 585 [M+Na] 129 5 ESI+: 619 [M+Na] 130 5 ESI+: 628 [M+Na] 131 5 ESI+: 624 [M+Na] 132 5 ESI+: 585 [M+Na] 133 5 ESI十:619 [M+Na] 134 5 ESI+: 619 [M+Na] 135 5 ESI+: 619 [M+Na] 136 6 ESI+: 580 [M+Na] NMR1: 1.63-2.50 (2H, m), 3.35-3.79 (2H, m), 1.82-2.00 (4H, m), 3.51-3.82 (16H, m), 5.52-5.74 (1H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.65-8.05 (3H, m), 8.41-8.59 (lH,m) 137 6 ESI+: 573 NMR1: 1.30-1.42 (4H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.28-2.23 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.22-3.46 (3H, m), 3.67-3.81 (9H, m), 6.14-6.33 (1H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.64-8.05 (3H, m), 8.42-8.58 (1H, m) 099104688 175 201033194 [表 101]
Ex Syn DATA 138 6 ESI+: 568 [M+Na] NMR1: 1.17-1.47 (4H, m), 1.84-1.91 (4H, m), 3.11-3.17 (1H, m), 3.67-3.83 (11H, m), 5.50-5.94 (2H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.66-8.04 (3H, m), 8.41-8.59 (1H, m) 139 6 ESI+: 600 NMR1: 1.06-1.38 (4H, m), 1.77-2.02 (4H, m), 2.26-3.14 (4H, m), 3.55-3.74 (10H, m), 5.50-5.65 (IH, m), 6.27-6.37 (1H, m), 6.90-7.09 (1H, m), 7.37-7.96 (6H, m) 140 6 ESI+: 599 NMR1: 1.00-2.20 (15H, m), 2.89-3.14 (1H, m), 2.29-2.37 (6H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.57-3.84 (9H, m), 5.48-5.65 (1H, m), 6.25-6.37 (1H, m), 6.88-7.05 (1H, m), 7.35-8.01 (5H, m) 141 6 ESI+: 614 142 6 ESI+: 645 NMR1: 1.09-1.34 (4H, m), 1.79-2.02 (4H, m), 3.56-3.81 (10H, m), 4.27 (2H, d, J = 6 Hz), 5.87-5.95 (1H, m), 6.24-6.41 (2H, m), 6.87-7.04 (1H, m)} 7.37-7.60 (4H, m), 7.63-7.72 (2H, m), 7.75-7.91 (2H, m) 143 6 ESI+： 600 [M+Na] NMR1: 1.12-1.40 (4H, m), 1.81-2.01 (4H, m), 3.59-3.76 (9H, m), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 5.91-5.99 (1H, m), 6.23-6.41 (2H, m), 6.87-7.04 (1H, m), 7.19-7.24 (2H, m), 7.37-7.61 (2H, m), 7.64-7.90 (2H, m), 8.31-8.50 (1H, m) 144 6 ESI+: 624 [M+Na] 145 6 ESI+: 577 [M+Na] 146 6 ESI+: 562 [M+Na] 147 6 ESI+: 611 148 7 ESI+: 544 149 8 ESI+: 459 150 8 ESI+: 458 NMR1: 0.82-1.03 (4H, m), 1.35-2.60 (2H, m), 1.65-1.82 (4H, m), 2.99-3.03 (2H, m), 3.56-3.75 (8H, m), 6.23-6.37 (1H, m), 7.09-7.17 (1H, m), 7.37-7.48 (2H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 7.82-7.88 (1H, m) 176 099104688 201033194 [表 102]
Ex Syn DATA 151 8 ESI+:516 NMR1: 1.28-1.45 (4H, m), 1.77-2.03 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.99 (2H, s), 3.52-3.84 (10H, m), 7.40-8.05 (6H, m), 8.41-8.60 (1H, m) 152 S ESI+： 529 153 S ESI+: 541 154 8 ESI+: 541 155 8 ESI+: 458 156 8 ESI+: 555 157 8 ESI+: 555 158 8 ESI+: 555 159 8 ESI+: 555 160 8 ESI+: 555 161 8 ESI+: 555 162 8 ESI+: 555 163 8 ESI+: 541 164 8 ESI+: 570 165 8 ESI+: 445 NMR1: 1.13-1.28 (2H, m), 1.41-1.73 (3H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.57-2.69 (1H, m), 3.66-3.76 (8H, m), 4.97-5.07 (1H, m), 6.38 (1H, s), 7.39-7.49 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.72-7.77 (1H, m), 7.84-7.88 (1H, m) 166 8 ESI+: 459 NMR1: 0.98-1.15 (4H, m), 1.62-1.86 (5H, m), 3.64-3.78 (8H, m), 4.20 (2H, d), 6.43 (1H, s), 7.39-7.50 (2H, ra), 7.54 (1H, t), 7.74-7.79 (1H, m), 7.84-7.89 (1H, m) 167 8 ESI+:476 168 8 ESI+: 476 169 8 ESI+: 445 170 9 ESI+: 564, 566 171 9 ESI+: 586 [M+Na]
177 099104688 201033194 [表 103]
Ex Syn DATA 172 10 ESI+:514 NMR1: 1.19-1.36 (4H, m), 1.79-2.22 (4H, m), 3.41-3.50 (2H, m), 3.43-3.80 (16H, m), 6.24-6.37 (1H, m), 6.89-7.03 (1H, m), 7.37-7.55 (2H, m), 7.64-6.96 (3H, m) 173 10 ESI+: 514 NMR1: 1.39-1.89 (8H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 2.38-2.47 (4H, m), 3.51-3.77 (12H, m), 3.91 (1H, br-s), 6.32 (1H, br-s), 6.98 (1H, br-s), 7.34-8.04 (5H, m) 174 10 ESI+:528 NMR1: 0.75-1.58 (8H, m), 1.75-1.88 (4H, m), 2.06-1.20 (1H, m), 2.99-3.20 (1H, m), 3.46-3.74 (9H, m), 6.18-6.40 (1H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.38-7.50 (2H, m), 7.50-7.89 (3H, m) 175 10 ESI+: 512 176 10 ESI+： 498 177 10 ESI+: 526 178 10 ESI+:512 179 10 ESI+: 554 180 10 ESI+: 526 181 11 ESI+: 549 [M+Na] NMR1: 1.34-1.50 (2H, m)5 1.51-1.75 (8H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 3.15-3.22 (2H, m), 3.64-3.86 (9H, m), 4.24-4.36 (1H, m), 7.38-7.55 (2H, m), 7.64-8.06 (3H, m), 8.40-8.60 (1H, m) 182 11 ESI+: 535 [M+Na] 183 11 ESI+:512 NMR1: 1.32-1.43 (2H, m), 1.52-1.69 (2H, m), 1.75-2.03 (6H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 3.59-3.88 (9H, m), 4.03-4.13 (1H, m), 6.35 (1H, br-s), 7.07-7.15 (1H, m), 7.35-7.98 (5H, m) 184 11 ESI+: 548 [M+Na] 185 11 ESI+: 534 [M+Na] 178 099104688 201033194 [表 104]
Ex Syn DATA 186 12 ESI+: 570 NMR1: 1.32-1.57 (10H, m), 1.74-2.01 (4H, m), 2.29-2.40 (4H, m), 2.82-2.83 (2H, m), 3.53-3.84 (10H, m), 7.39-7.52 (3H, m), 7.64-8.05 (3H, m), 8.41-8.58 (1H, m) 187 12 ESI+: 555 188 12 ESI+: 619 189 12 ESI+: 555 190 12 ESI+: 583 191 12 ESI+: 670 192 12 ESI+: 541 193 14 BSI+: 509 [M+Na] NMR1: 1.20-1.45 (4H, m), 1.76-2.02 (7H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 3.65-3.85 (9H, m), 7.49-7.54 (2H, m), 7.63-8.07 (4H, m), 8.40-8.61 (1H, m) 194 14 ESI+: 508 [M+Na] 195 14 ESI+: 508 [M+Na] NMR1: 1.19-1.38 (4H, m), 1.78 (3H, s), 1.79-2.08 (4H, m), 3.53 (1H, br-s), 3.66 (8H, br-s), 3.80 (1H, br-s), 6.10 (1H, s), 7.37-7.66 (4H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.6 Hz) 196 14 ESI+: 500 NMR1: 1.33-1.70 (5H, m), 1.89-2.06 (5H, ra), 2.47-2.50 (3H, m), 2.64-2.84 (2H, m), 3.58-3.74 (9H, m), 6.25 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.36-7.66 (3H, m), 7.72 (1H,. d, J = 7.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz) 197 15 ESI+: 458 NMR1: 0.94-1.33 (3H, m), 1.04 (3H, d, J = 6 Hz), 1.71-2.34 (7H, m), 3.59-3.71 (9H, m), 6.24-6.38 (1H, m), 6.85-7.01 (1H, m), 7.76-7.86 (2H, m) 198 15 ESI+: 472 NMR1: 1.14-1.32 (4H, m), 1.71-2.26 (11H, m), 3.56-3.73 (9H, m), 6.22-6.37 (1H, m), 6.84-7.04 (1H, m), 7.33-7.97 (4H, m)
179 099104688 201033194 [表 105]
Ex Syn DATA 199 15 ESI+: 486 NMR1: 0.81-1.01 (2H, m), 1.04-1.27 (2H, m), 1.39-1.53 (1H, m), 1.73-1.88 (4H, m), 2.01-2.10 (1H} m), 2,10-2.38 (4H, m), 3.03-3.18 (2H, m), 3.58-3.73 (8H, m), 6.24-6.38 (1H, m), 7.10-7.18 (1H, ra), 7.37-7.47 (2H, m), 7.50-7.88 (2H, m) 200 15 ESI+: 472 NMR1: 0.82-1.01 (4H, m), 1.38-1.61 (2H, m), 1.68-1.92 (4H, m), 2.12-2.26 (3H, m), 3.03-3.18 (2H, ra), 3.58-3.73 (8H, m), 6.25-6.37 (1H, m), 7.10-7.17 (1H, m), 7.37-7.48 (2H, m), 7.49-7.89 (3H, m) 201 16 ESI+: 528 NMR1: 0.89-1.13 (2H, m), 1.37-1.60 (3H, m), 1.80-2.00 (6H, m), 2.10-2.24 (2H, m), 2.96-3.14 (2H, m), 3.30-3.41 (2H, m), 3.45-3.78 (9H, m), 3.84-3.98 (4H, m), 6.36-6.47 (1H, m), 7.30-7.71 (4H, m), 7.71-8.00 (3H, m), 11.04-11.32 (lH,m) 202 16 ESI+: 526 203 16 ESI+: 526 204 16 ESI+: 569 205 21 ESI+: 569 206 16 ESI+: 518 NMR1: 0.93-1.11 (2H, m), 1.35-1.62 (3H, m), 1.83-2.13 (5H, m), 2.66-2.78 (3H, m), 3.06-3.27 (2H, m), 3.30-3.74 (10H, m), 4.71-5.02 (2H, m), 6.28-6.43 (1H, m), 7.18-7.33 (1H, m), 7.38-7.50 (2H, m), 7.50-7.88 (3H, m), 10.21-10.46 (lH,m) 207 16 ESI+: 530 208 17 ESI+: 543 209 18 ESI+: 585 [M+Na] NMR1: 1.11-1.28 (2H, m), 1.42-1.60 (2H, m), 1.67-1.94 (5H, m), 2.14-2.26 (2H, m), 3.14 (2H, t), 3.22 (2H, t), 3.61-3.81 (8H, m), 4.21 (2H, d), 6.44 (1H, s), 7.38-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, t), 7.77 (1H, d), 7.87 (1H, d) 210 20 ESI+: 651 [M+Na] 211 21 ESI+: 569 212 22 ESI+: 567 [M+Na] 180 099104688 201033194 [表 106]
Ex Syn DATA 213 22 ESI+: 581 [M+Na] 214 22 ESI+: 598 [M+Na] 215 22 ESI+: 598 [M+Na] 216 23 ESI+: 529 NMR1: 1.10-1.26 (2H, m), 1.42-1.56 (2H, m), 1.71-1.84 (1H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 3.03-3.83 (15H, m), 3.94-4.01 (2H, m), 4.24 (2H, d), 6.43 (1H, s), 7.39-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, t), 7.74-7.78 (1H, m), 7.85-7.89 (1H, m), 10.32 (1H, br-s) 217 23 ESI+： 546 218 23 ESI+:546 219 26 ESI+: 530 NMR1: 0.82-1.01 (2H, ra), 1.08-1.23 (2H, m), 1.37-1.52 (1H, m), 1.66-1.86 (4H, m), 1.96 (3H, s)5 2.16 (3H, s), 2.23-2.34 (1H, m), 3.01-3.16 (2H, m), 3.19-3.24 (4H, m), 3.58-3.73 (8H, m), 6.25-6.37 (1H, m), 7.08-7.18 (1H, m), 7.37-7.48 (2H, m), 7.50-7.88 (3H, m)
181 099104688 201033194 [表 107]
Ex Syn DATA 220 2 ESI+: 543 221 4 ESI+: 486 222 8 ESI+: 458 223 23 ESI+: 528 224 2 ESI+: 724 [M+Na] 225 225 ESI+:601 226 10 ESI+: 516 227 10 ESI+:574 228 25 ESI+: 562 229 25 ESI+: 598 [M+Na] NMR1: 0.99-1.14 (2H, m), 1.44-1.61 (3H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.99-4.56 (19H, m), 6.15 (1H, s), 7.37-7.68 (4H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.83-7.88 (1H, m) 230 258 ESI+: 584 [M+Na] 231 258 ESI+: 598 IM+Na] NMR1: 0.81-1.04 (2H, m), 1.12-1.31 (2H, m), 0.81-1.31 (1H, m), 1.39-1.52 (1H, m), 1.66-1.88 (4H, m), 2.85-3.04 (8H, m), 3.04-3.18 (2H, m), 3.57-3.73 (8H, m), 6.25-6.37 (1H, m), 7.11-7.19 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.35-7.88 (5H, m) 232 258 ESI+: 598 [M+Na] 233 2 ESI-f*: 691 [M+Na] 234 2 ESI+: 662 [M+Na] 235 2 ESI+: 691 [M+Na] 236 2 ESI+: 662 [M+Na] 237 10 ESI+: 626 238 10 ESI+: 573 239 239 ESI+: 605 240 18 ESI+: 584 [M+Na] 241 18 ESI+: 584 [M+Na] 242 3 ESI+: 634 [M+Na] 243 4 ESI+-542 182 099104688 201033194[表 108]
Ex Syn DATA 244 4 ESI+: 558 245 245 ESI+: 574 246 275,16 ESI+: 556 NMR1: 0.79-1.29 (8H, m), 1.42-1.65 (3H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.01-2.19 (2H, m), 2.7 5-2.87 (1H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.39-3.85 (14H, m), 6.27-6.41 (1H, m), 7.17-7.28 (1H, m), 7.37-7.89 (5H, m), 8.94-9.14 (1H, m) 247 10 ESI+: 592 248 10 ESI+: 726 249 10 ESI+: 542 250 26,16 ESI+: 578 251 26 ESI+: 698 252 26,16 ESI+:578 253 26 ESI+: 698 254 26 ESI+: 578 255 26 ESI+: 698 256 4 ESI+: 564 257 18 ESI+: 584 [M+Na] 258 258 ESI+: 612 [M+Na] 259 26,16 ESI+: 548 260 26 ESI十:638 261 26,16 ESI+: 592 262 26,16 ESI+:587 263 4,16 ESI+: 556 264 26,16 ESI+: 563 265 26,16 ESI+:576 266 26,16 ESI+: 570 267 26,16 ESI+: 596 268 26,16 ESI+: 594 269 26,16 ESI+: 533 [M+Na] 270 26,16 ESI+: 555 099104688 183 201033194 [表 109]
Ex Syn DATA 271 26,16 ESI+: 570 NMR1: 0.28-0.42 (2H, m), 0.58-0.68 (2H, m), 0.92-1.26 (4H, m), 1.36-1.64 (3H, m), 1.80-2.06 (5H, m), 2.97-3.22 (4H, m), 3.04-3.18 (2H, m), 3.53-3.77 (10H, m), 2.27-6.41 (1H, m), 7.15-7.26 (1H, m), 7.35-7.88 (5H, m), 8.93-8.09 (1H, m) 272 279,16 ESI+: 536 273 26,16 ESI+: 593 274 386,16 ESI+.-516 NMR1: 0.78-1.01 (3H, m), 1.07-1.31 (3H, m), 1.39-1.55 (1H, m), 1.66-1.88 (4H, m), 2.12-1.19 (3H, br s), 2.22-2.34 (1H, m), 3.03-3.18 (2H, m), 3.35-3.44 (1H, m), 3.59-3.78 (8H, m), 4.20 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.25-6.37 (1H, m), 7.09-7.17 (1H, m), 7.38-7.91 (5H, m) 275 275 ESI+: 556 276 14 ESI+: 509 [M+Na] 277 3 ESI+: 545 [M+Na] 278 1,16 ESI+: 541 279 279 ESI+: 536 280 26,16 ESI+: 544 NMR1: 0.82-1.12 (2H, m), 1.12-1.29 (1H, m), 1.33-1.61 (3H, m), 1.82-2.04 (6H, m), 2.66 (3H, s), 2.93-3.05 (1H, m), 3.05-3.24 (3H, in), 3.24 (3H, s), 3.35-3.42 (2H, m), 3.59-3.75 (8H, m), 6.28-6.42 (1H, m), 7.17-7.25 (1H, m), 7.38-7.90 (5H, m), 9.46-9.65 (1H, m) 281 26 ESI+: 504 282 26,16 ESI+: 550 283 26,16 ESI+: 532 284 279,16 ESI+: 554 285 26,16 ESI+: 530 286 2 ESI+: 589 287 275,16 ESI+: 544 288 1 ESI+: 586 289 289 ESI+: 486 184 099104688 201033194 [表 lio]
Ex Syn DATA 290 333,16 ESI+: 578 [M+Na] 291 1 ESI+: 559 292 23 ESI+: 556 293 8 ESI+: 459 294 23 ESI+: 529 295 295 ESI+: 627 296 295 ESI+: 627 297 8 ESI+: 527 298 8 ESI+: 527 299 4 ESI+: 486 300 26 ESI+: 500 '301 26 ESI+: 500 302 4,16 ESI+: 541 303 4,16 ESI+: 541 304 26,16 ESI+: 532 305 26,16 ESI+: 546 306 26,16 ESI+: 558 307 295,16 ESI+: 528 308 295,16 ESI+: 544 309 295,16 ESI+: 544 310 295,16 ESI+: 562 311 295,16 ESI+: 562 312 295,16 ESI+: 544 313 295,16 ESI+: 544 314 295,16 ESI+:530 315 295,16 ESI+: 530 316 295,16 ESI+: 530 317 295,16 ESI+: 530 318 295,16 ESI+: 548 319 295,16 ESI+: 548 320 335 ESI+: 550 [M+Na]
185 099104688 201033194 [表 111]
Ex Syn DATA 321 295,16 ESI+: 562 322 295,16 ESI+: 562 323 4,16 ESI+: 522 324 4 ESI+: 536 325 325 ESI+:518 326 326 ESI+: 562 327 4 ESI+:518 328 328 ESI+: 564 [M+Na] 329 325 ESI+: 504 330 15 ESI+: 532 NMR1: 0.77-1.04 (3H, m), 1.07-1.31 (6H, m), 1.37-1.54 (1H, m), 1.65-1.87 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 3.01-3.17 (2H, m), 3.56-3.75 (8H, m), 4.57-4.80 (1H, m), 6.25-6.38 (1H, m), 7.10-7.19 (1H, m), 7.37-7.89 (5H, m) 331 15 ESI+: 532 332 15 ESI+: 550 333 333 ESI+: 578 334 326,16 ESI+: 546 335 335 ESI+: 542 336 326 ESI+: 562 337 326 ESI+： 579 [M+Na] 338 4 ESI+: 560 NMR1: 0.73-1.05 (8H, m), 1.08-1.35 (4H, m), 1.38-1.51 (1H, m), 1.51-1.62 (1H, m), 2.36-2.50 (3H, m), 3.00-3.18 (3H, m), 3.56-3.76 (8H, m), 4.03-4.34 (2H, ra), 6.24-6.40 (1H, m), 7.07-7.19 (1H, m), 7.37-7.90 (5H, m) 339 4,16 ESI+: 560 340 26,16 ESI+: 514 341 326 NMRl: 0.78-0.86 (3H, m), 0.86-1.01 (2H, m), 1.09-1.23 (4H, m), 1.26 (2H, d, J = 6.4 Hz), 1.29-1.39 (2H, m), 1.40-1.53 (1H, m), 1.65-1.86 (4H, m), 2.35-2.45 (3H, m), 3.04-3.19 (IH, m), 3.6-3.74 (8H, m), 4.49-4.70 (1H, m), 6.26-6.37 (1H, m), 7.05-7.14 (1H, m), 7.37-7.48 (5H, m) 186 099104688 201033194[表 112]
Ex Syn DATA 342 343,16 ESI+:548 343 343 FAB+: 534 344 4,16 ESI+: 546 NMR1: 0.98-0.38 (8H, m), 1.43-1.65 (3H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 1.95-2.17 (4H, m), 3.05-3.39 (5H, m), 3.59-3.72 (8H, m), 3.82-3.98 (1H} m), 4.59-4.93 (2H, m), 6.25-6.43 (1H, m), 7.17-7.29 (1H, m), 7.37-7.88 (5H, m), 9.33-9.61 (lH,m) 345 345 ESI+: 560 346 26 ESI+: 558 347 26 ESI+: 630 348 343 ESI+:516 349 343 ESI+:530 350 343 ESI+:546 351 343 ESI+: 634 352 353 ESI+: 572 353 353 ESI+: 556 354 343 ESI+: 532 355 353 ESI+: 556 356 343 ESI+: 546 357 2 ESI+:516 358 .353 ESI+: 542 359 2 ESI+: 529 360 2 ESI+: 557 361 353 ESI+: 542 362 26,16 ESI+: 558 363 4 ESI+: 544 NMR1: 0.81-1.01 (5H, m), 1.07-1.28 (2H, m), 1.37-1.56 (1H, m), 1.65-1.86 (4H, m), 2.34-2.44 (1H, m), 3.02-3.17 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.25-3.31 (3H, m), 3.50-3.75 (8H, m), 4.47-4.70 (1H, m), 6.25-6.37 (1H, m), 7.01-7.16 (1H, m), 7.37-7.88 (5H, m) 364 1 ESI+: 572 099104688 187 201033194[表 113]
Ex Syn DATA 365 1 ESI+: 572 366 1 ESI+:586 367 289 ESI+: 472 368 289 ESI+: 472 369 289 ESI+: 486 370 23 BSI+: 542 NMR1: 0.93-1.10 (2H, m), 1.25 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.39-1.59 (3H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.13-2.21 (2H, m), 2.98-3.27 (5H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 3.43-3.76 (4H, m), 3.86-3.97 (5H, m), 4.07-4.15 (IH, m), 4.38-4.48 (1H, m), 6.36 (1H, s), 7.40-7.72 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, d,J = 8.0Hz) 371 23 ESI+: 542 NMR1: 0.93-1.07 (2H, m), 1.25 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.39-1.59 (3H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.98-3.28 (5H, m), 3.31-3.39 (2H, m), 3.43-3.65 (3H, m), 3.71-3.77 (1H, m), 3.87-3.97 (5H, m), 4.07-4.16 (1H, m), 4.38-4.49 (1H, m), 6.38 (1H, s), 7.40-7.69 (4H, m), 7.77 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz) 372 23 ESI十:556 373 343 ESI+: 560 374 326 ESI+: 576 NMR1: 7.94-1.03 (2H, m), 1.08-1.30 (5H, m), 1.38-1.53 (1H, m), 1.64-1.87 (4H, m), 2.54-2.66 (3¾ m), 3.02-3.16 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.59-3.76 (8H, m), 4.47-4.70 (1H, m), 6.25-6.37 (1H, m), 7.08-7.18 (1H, m), 7.37-7.89 (5H,m) 375 15 ESI+: 544 NMR1: 0.80-0.98 (2H, m), 1.03 (6H, s), 1.10-1.31 (2H, m), 1.39-1.62 (1H, m), 1.67-1.87 (4H, m), 2.20-2.33 (6H, m), 3.01-3.19 (2H, m), 3.58-3.75 (8H, m), 3.89 (1H, s), 6.25-6.37 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.38-7.87 (5H, m) 376 22 ESI+: 586 377 8 ESI+: 486 378 23 ESI+: 556
099104688 188 201033194 [表 114]
Ex Syn DATA 379 26 ESI+: 530 380 26 ESI+: 530 381 417 ESI+: 544 382 417 ESI+: 544 383 4 ESI+: 532 384 15 ESI+: 546 NMR1: 0.77-1.05 (5H, m), 1.05-1.34 (5H, in), 1.38-1.55 (1H, m), 1.65-1.91 (4H, m), 2.12-2.24 (3H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.64-2.85 (1H, m), 3.01-3.18 (2H, m)5 3.58-3.76 (8H, m), 4.37-4.62 (1H, m), 6.24-6.39 (1H, m), 7.09-7.17 (1H, m), 7.36-7.90 (5H, m) 385 4,16 ESI+: 558 NMR1: 0.87-0.89 (1H, m), 0.95-1.15 (2H, m), 1.15-1.31 (7H, m), 1.31-1.44 (2H, m), 1.44-1.63 (3H, m), 1.79-2.18 (5H, m), 2.78-2.87 (1H, m), 3.05-3.38 (4H, m), 3.53-3.75 (9H, m), 5.00-5.09 (1H, m), 6.26-6.40 (1H, m), 7.16-7.26 (1H, m), 7.37-7.89 (5H, m), 8.07-8.20 (1H, m) 386 386 ESI+: 562 NMR1: 0.82-1.08 (5H, m), L08-1.34 (2H, m), 1.38-1.53 (1H, m), 1.58-1.65 (1H, m), 1.68-1.88 (3H, m), 3.02-3.18 (3H, m), 3.24-3.37 (3H, m), 3.60-3.81 (8H, m), 4.01-4.36 (3H, m)3 6.25-6.39 (1H, m), 7.07-7.19 (1H, m), 7.38-7.93 (5H, m) 387 15 ESI+: 486 388 15 ESI+:500 389 15 ESI+: 486 390 15 ESI+: 500 391 343,16 ESI+: 558 392 343 ESI+; 544 393 343, 16 ESI+: 558 NMR1: 0.81-1.11 (2H, m), 1.12-1.31 (9H, m), 1.31-1.62 (2H, m), 1.80-2.01 (3H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.75-2.88 (4H, m), 3.04-3.32 (4H, m), 3.32-4.14 (8H, m), 4.41 (1H, s), 6.21-6.37 (1H, m), 7.14-7.26 (1H, m), 7.37-7.88 (5H, m), 8.41-8.54 (1H, m)
189 099104688 201033194 [表 115]
Ex Syn DATA 394 343 ESI+: 544 395 343 ESI+:530 396 343 ESI+: 602 NMRI: 0.98-0.97 (3H, m), 1.04 (12H, s), 1.05-1.21 (1H, m), 1.21-1.33 (1H, m), 1.37-1.62 (1H, m), 1.67-1.86 (4H, m), 2.29-2.45 (4H, ra), 3.01-3.16 (2H, m), 3.57-3.75 (8H, m), 5.15 (2H, s), 6.23-6.38 (1H, m), 7.07-7.16 (1H, m), 7.37-7.90 (5H,m) 397 26,16 ESI+: 544 NMR1: 0.79-0.90 (1H, m), 0.91-1.20 (2H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.22-1.32 (1H, m), 1.35-1.62 (3H, s), 1.79-1.93 (2H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.64-2.75 (3H, m), 3.05-3.24 (4H, m), 3.28-3.40 (1H, ra), 3.44-3.53 (3H, m), 3.59-3.76 (8H, m), 6.25-6.41 (1H, m), 7.15-7.78 (1H, m), 7.38-7.90 (5H, m), 9.54-9.75 (1H, m) 398 343 ESI+: 558 NMR1: 0.81-1.11 (8H, m), 1.1M.35 (2H, m), 1.40-1.63 (2H, m), 1.67-1.96 (4H, m), 2.14-2.42 (6H, m), 3.03-3.19 (2H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.58-3.87 (8H, m), 3.87-4.08 (1H, m), 6.23^6.41 (1H, m), 7.06-7.19 (1H, m), 7.34-7.91 (5H, m), 8.31 (1H, s) 399 4 ESI+: 530 NMR1: 0.77-1,04 (8H, m), 1.08-1.33 (1H, m), 1.39-1.61 (1H, m), 1.67-1.96 (4H, m), 2.84-2.97 (1H, m), 3.04-3.20 (4H, m)} 3.22 (3H, s), 3.59-3.80 (8H, m), 6.24-6.36 (1H, m), 7.12 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.37-7.90 (5H, m) 400 26,16 ESI+: 586 401 26,16 ESI+: 588 NMR1: 0.79-1.12 (2H, m), 1.16-1.28 (7H, m), 1.33-1.61 (4H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 1.92-1.97 (3H, s), 2.00-2.12 (2H, m), 3.06-3.19 (2¾ m), 3.28 (6H, s), 3.40-3.50 (2H, m), 3.61-3.75 (11H, m), 3.77-3.89 (1H, m), 4.24-4.64 (1H, m), 6.29-6.43 (IH, m), 7.19-7.30 (1H, m), 7.38-7.94 (5H, m), 8.29-8.46 (1H, m) 190 099104688 201033194 [表 116]
Ex Syn DATA 402 4,16 ESI+: 572 NMR1: 0.80-1.14 (2H, m), 1.14-1.30 (11H, m), 1.30-1.46 (1H, m), 1.46-1.65 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 1.93-2.13 (3H, m), 2.77-2.88 (1H, m), 3.03-3.33 (7H, m), 3.41-3.98 (5H, m), 4.05-4.34 (2H, m), 4.34-4.78 (1H, m), 6.23-6.36 (1H, m), 7.16-7.29 (1H, m), 7.38-7.92 (5H, m), 8.22-8.41 (1H, m) 403 4,16 ESI+: 572 NMR1: 0.96-1.12 (2H, m), 1.12-1.31 (12H, m), 1.31-1.47 (1H, ra), 1.47-1.63 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 1.94-2.22 (2H, m)s 2.75-2.89 (1H, m), 3.05-3.34 (4H, m), 3.39-3.98 (5H, m), 4.04-4.60 (5H, m), 6.23-6.37 (1H, m), 7.19-7.32 (1H, m), 7.38-7.93 (5H, m), 8.29-8.47 (1H, m) 404 26,16 ESI+: 584 405 386 ESI+: 562 406 1 ESI+: 588 407 1 ESI+: 458 408 1 ESI+: 590 409 1 ESI+: 586 410 289 ESI+: 488 411 2 ESI+: 543 412 289 ESI+: 490 413 289 ESI+: 486 414 1 ESI+: 459 415 4,16 ESI+: 612 416 23 ESI+: 558 417 417 ESI+; 486 NMR1: 1.15-1.36 (3H, m), 1.24 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.46-1.60 (2H, m), 1.95-2.16 (4H, m), 2.68 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.04-3.25 (2H, m), 3.40-4.16 (5H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 6.31 (1H, s), 6.98-7.98 (6H, m) 418 23 ESI+: 556 419 23 ESI+: 560 420 417 ESI+: 487
191 099104688 201033194 [表 117]
Ex Syn DATA 421 2 ESI+: 544 422 26 ESI十：496 NMR1: 0.78-1.05 (4H, m), 1.05-1.30 (1H, m), 1.40-1.62 (1H, m), 1.68-1.95 (4H, m), 2.97-3.48 (4H, m), 3.55-3.73 (8H, m), 6.24-6.38 (1H, m), 7.12 (1H, t, J = 4 Hz), 7.37-7.88 (5H, m) 423 26 ESI+:534 NMR1: 0.82-1.01 (2H, m), 1.07-1.30 (2H, ra), 1.39-1.57 (1H, m), 1.72-1.96 (4H, m), 2.35-2.46 (1H, m), 3.03-3.50 (8H, m), 3.55-3.74 (8H, m), 6.24-6.37 (1H, m), 7.1-7.17 (1H, m), 7.37-7.89 (5H, m) 424 4 ESI+:514 NMR1: 0,83-1.01 (8H,m), L08-1.23 (2H,m), 1.38-1.53 1.65-1.86 (4H, m)9 3.03-3.18 (2H, m), 3.59-3.73 (8H, m), 6.23-6.38 (1H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.36-7.88 (5H, m) 425 343 ESI+: 590 426 4,16 ESI+: 626 427 4 ESI+: 572 428 26 ESI+: 528 429 26 ESI+: 514 430 26 ESI+: 568 NMR1: 0.79-0.99 (2H，m), 0.99-1.09 (6H, m)，1.09-1.29 (1H, m), 1.39-1.60 (1H, m), 1.65-1.90 (4H, m), 2.32-2.41 (2H, m), 2.96 (1H, s), 3.02-1.89 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.59-3.75 (8H, m), 4.01 (1H, s), 6.25-6.38 (1H, m), 7.08-7.16 (1H, m), 7.38-7.89 (5H, m) 431 1 ESI+: 458 432 2 ESI+: 543 433 433 ESI十:516 434 15 ESI+: 544 NMR1: 0.83-1.02 (6H, m), 1.10-1.28 (2H, m), 1.38-1.53 (1H, m), 1.67-1.83 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.87-2.98 (1H, m), 3.03-3.16 (3H, m), 3.21 (3H, s), 3.59-3.76 (8H, m), 6.25-6.37 (1H, m), 7.08-7.16 (1H, m), 7.37-7.89 (5H, in) 192 099104688 201033194 [表 118]
Ex Syn DATA 435 4 ESI+:558 NMR1: 0.83-1.05 (8H, m), 1.11-1.31 (2H, ra), 1.40-1.52 (1H, m), 1.55-1.84 (3H, m), 2.92-3.16 (3H, m), 3.19-3.26 (3H, in), 3.28-3.29 (1H, m), 3.59-3.73 (8H, m), 6.25-6.37 (1H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.37-7.89 (5H, m) 436 436 ESI+:527 437 26 ESI+:582 438 26,16 ESI+:582 NMR1: 0.96-1.12 (2H, m), 1.25-1.35.(3H, m), 1.45-1.69 (3H, m), 1.81-1.92 (5H, m), 1.94-2.01 (1H, m), 2.01-2.16 (1H, m), 3.06-3.21 (2H, m), 3.28-3.40 (3H, m), 3.44-3.51 (1H, m), 3.57 (2H, s), 3.60-3.75 (8H, m), 3.81-3.94 (1H, m), 3.99-4.12 (2H, m), 6.31-6.42 (1H, m), 7.2-7.35 (1H, m), 7.38-7.91 (5H, m), 9.61-9.99 (1H, m) 439 439 ESI+:556 440 439 ESI+: 542 441 26,16 ESI+: 598 NMR1: 0.9M.12 (2H, m), 1.18-1.29 (6H, m), 1.32-1.63 (3H, m), 1.68-1.93 (5H, m), 1.96 (2H, s), 2.00-2.17 (4¾ m)5 2.64-2.74 (1H, m), 3.04-3.20 (3H, m), 3.22-3.35 (3H, m), 3.61-3.77 (8H, m), 6.32-6.47 (1H, m), 7.25-7.94 (6H,m), 8.61-8.81 (lH,m) 442 26 ESI+: 570 NMR1: 0.80-0.97 (2H, m), 1.03 (6H, s), 1.09-1.30 (2H, m), 1.40-1.60 (1H, m), 1.68-1.87 (4H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 3.02-3.15 (1H, m), 3.15-3.22 (1H,), 3.60-3.73 (8H, m), 3.87 (1H, s), 4.95 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5.12 (1H, d, J - 17 Hz), 5.73-5.84 (1H, m), 6.24-6.38 (1H, m), 7.07-7.14 (1H, m), 7.38-7.88 (5H, m) 443 1 ESI+: 572 444 4 ESI+: 544 445 15 ESI+: 558
193 099104688 201033194 [表 119]
Ex Syn DATA 446 4 ESI+:544 NMR1: 0.79-1.00 (4H,.m), 0.91 (3H, d, J = 10.4 Hz), I.07-U7 (IH, m), 1.23 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.40-1.57 (1H, m), 1.68-1.93 (4H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 2.86-2.94 (1H, m), 3.02-3.20 (3H, m), 3.22 (3H, s), 3.40-3.52 (2H, m), 3.58-3.75 (2H, m), 3.89-4.12 (2H, m), 4.34-4.47 (1H, m), 6.20-6.31 (1H, m), 7.07-7.17 (1H, m), 7.37-7.89 (5H, m) 447 15 ESI+:558 NMR1: 0.82-1.03 (3H, m), 0.93 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.10-1.29 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 8 Hz), 1.39-1.55 (1H, m), 1.67-1.89 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.33-2.42 (1H, m), 2.87-2.98 (1H, m), 3.02-3.19 (3H, m), 3.21 (3H,. s), 3.41.3.53 (2H, m), 3.58-3.75 (2H, m), 3.89-4.14 (2H, m), 4.34-4.49 (1H, m), 6.20-6.31 (1H, m), 7.07-7.17 (1H, m), 7.37-7.90 (5H, m) 448 26,16 ESI+: 596 449 26 ESI+: 598 NMR1: 0.76-0.97 (2H, m), 1.02 (6H, s), 1.07-1.31 (2H, m), 1.36-1.53 (1H, m), 1.58 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.66-1.86 (4H, m), 2.24 (2H, s), 2.37-2.50 (1H, m), 3.01-3.17 (4H, m), 3.58-3.75 (8H, m), 3.85 (1H, s), 5.13-5.20 (1H, m), 6.24-6.38 (1H, m), 7.07-7.16 (1H, m), 7.37-7.90 (5H, m) 450 4,16 ESI+: 542 NMR1: 0.77-1.11 (2H, m), 0.81 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.07-1.23 (1H, m), 1.23-1.40 (3H, m), 1.40-1.54 (1H, m), 1.62-1.74 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 2.27-2.43 (4H, m), 3.01-3.18 (2H, m)，3.58-3.75 (8H, m), 6.244.37 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.36-7.89 (5H, m) 451 1 ESI+: 588 452 289 ESI+: 488 453 10 ESI+: 558 454 295 ESI+: 556 455 295 ESI+： 542 456 295 ESI+:556 NMR1: 0.82-1.03 (1H, m), 1.07-1.30 (1H, m), 1.36-1.72 (9H, m), 1,72-1.94 (2H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 2.64-3.03 (5H, m), 3.12-3.27 (4H, m), 3.59-3.77 (8H, m), 6.24-6.38 (1H, m), 7.06-7.19 (1H, m), 7.37-7.89 (5H, m) 194 099104688 201033194[表 120]
Ex Syn DATA 457 2 ESI+: 602 458 2 ESI+: 616 459 289 ESI+: 502 460 289 ESI+:516 461 295 ESIH-: 530 NMR1: 0.80-2.18 (12H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 2.54-2.70 (1H, m), 2.75-2.92 (2H, m), 3.18-3.29 (2H, m), 3.59-3.73 (8H, m), 5.05-5.26 (1H, m), 6.14 (1H, s), 7.36-7.66 (4H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.83-7.88 (1H, m) 462 295 ESI+: 530 463 343 ESI+: 531 464 1 ESI+: 590 465 26 ESI+: 580 466 26,16 ESI+: 594 467 289 ESI+: 490 468 23 ESI+: 560 469 295 ESI+: 531 470 295 ESI+: 531 471 4 ESI+: 572 NMR1: 0.78-1.17 (17H, m), 1.17-1.40 (2H, m), 1.40-1.61 (2H, m), 1.68-1.90 (4H, m), 3.01-3.19 (2H, m), 3.58-3.75 (8H, m), 4.00-4.40 (1H, m), 6.23-6.38 (1H, m), 7.05-7.17 (1H, m), 7.37-7.88 (5H, m) 472 4 ESI+: 572 473 12 ESI+:556 NMR-CDC13: 1.35-1.49 (2H, m), 1.60-1.74 (2H, m), 1.77-1.86 (4H, m), 2.07-2.26 (4H, m), 2.56-2.65 (4H, m), 3.14 (2H, s), 3.75-3.83 (8H, m), 3.83-4.00 (1H, m), 5.01-5.12 (1H, m), 6.22 (1H, s), 7.02-7.09 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 53 Hz), 7.36-7.45 (2H, in), 7.65-7.72 (1H, m), 7.85-7.93 (1H, m) 474 12 ESI+: 572 475 12 ESI+:588 476 12 ESI+: 614 477 12 ESI+:600 099104688 195 201033194 [表 121]
Ex Syn DATA 478 12 ESI+: 574 479 12 ESI+: 574 480 295 ESI+: 556 481 13,16 ESI+: 582 NMR1: 0.80-1.34 (14H, m), 1.48-1.64 (1H, m), 1.67-1.85 (2H, m), 1.85-2.12 (3H, m), 2.69 (1H, s), 2.93-3.21 (3H, m), 3.25-3.25 (1H, m), 3.60-3.81 (8H, m), 4.29-4.42 (2H, m), 5.14-5.36 (1H, m), 6.46 (1H, s), 7.32-7.89 (6H, m), 7.96-8.14 (1H, in) 482 295 ESI+: 545 NMR1: 0.99-1.93 (13H, m), 2.39-2.56 (2H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 3.03-3.14 (1H, m), 3.63-3.80 (8H, m), 3.94-4.28 (4H, m), 6.42 (1H, s), 7.39-7.69 (3H, ra), 7.73-7.89 (1H, m), 7.83-7.90 (1H, m) 483 295 ESI+: 545 NMR1: 1.43-1.81 (12H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 2.39-2.60 (2H, in), 2.81-2.90 (1H, m), 2.98-3.10 (1H, m), 3.63-3.81 (8H, m), 3.96-4.38 (4H, m), 6.43 (1H, s), 7.39-7.68 (3H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 7.84-7.89 (1H, m) 484 295,16 ESI+: 544 NMR1: 0.98-1.15 (2H, m), 1.38-1.69 (3H, m), 1.71-2.25 (8H,m), 2.97-3.90 (13H, m), 4.00-4.18 (1H, m), 4.61-4.90 (2H, m), 6.16 (1H, s), 7.37-7.76 (5H, m), 7.83-7.88 (1H, m) 485 295,16 ESI+: 544 NMR1: 1.45-2.17 (13H, m), 3.18-3.33 (2H, m), 3.35-4.50 (12H, m), 4.61-4.92 (2H, m), 6.17 (1H, s), 7.36-7.76 (5H, m), 7.83-7.88 (1H, m) 486 295,16 ESI+: 571 487 295 ESI+: 570 488 26， 16 ESI+: 545 NMR1: 0.80-3.34 (2IH, m), 3.58-3.86 (8H, m), 4.194.28 (2H, m), 6.43 (1H, s), 7.38-7.69 (3H, m), 7.72-7.78 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m) 196 099104688 201033194[表 122]
Ex Syn DATA 489 10 ESI+: 517 490 295,16 ESI+: 570 NMR1: 0.85-1.08 (1H, m), 1.08-1.32 (6H, m), 1.37-2.08 (10H, m), 2.12-2.28 (1H, m), 3.01-3.29 (2H, m), 3.55-3.80 (8H, m), 5.06-5.39 (1H, m), 6.27-6.40 (1H, m), 7.13-7.23 (1H, m), 7.37-7.97 (5H, m), 8.41-8.66 (1H, m) 491 26,16 ESI+: 584 NMR1: 0.84-1.11 (2H, m), 1.15-1.28 (10H, m), 1.32-1.47 (1H, m), 1.47-1.63 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 1.96 (3H, s), 1.96-2.12 (2H, m), 3.02-3.25 (3H, m), 3.25-3.34 (1H, ra), 3.41-3.51 (1H, m), 3.55-3.64 (3H, m), 3.69-3.99 (3H, m), 4.34-4.49 (1H, m), 5.47 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.02-6.17 (1H, in), 6.24-6.35 (1H, m), 7.18-7.27 (1H, m), 7.38-7.90 (5H, m), 8.65-8.81 (1H, m) 492 26,16 ESI+:584 NMR1: 0.88-1.15 (lH,m), 1.15-1.31 (7H, m), 1.44-1.68 (3H,m), 1.79-1.93 (2H, m), 1.96 (3H, s), 1.96-2.12 (2H, m), 3.03-3.27 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.55-4.14 (8H, m), 4.35-4.48 (1H, in), 5.38-5.59 (2H, m), 5.92-6.08 (1H, m), 6.23-6.34 (1H, m), 7.13-7.24 (1H, m), 7.37-7.91 (5H, m), 8.70-8.94 (lH,m) 493 23 ESI+: 531 494 343 ESI+:530 495 23 ESI+: 544 NMR1: 0.98-1.15 (2H, m), 1.25 (6H, s), 1.35-1.64 (3H,m), 1.85-1.96 (2H, m), 1.98-2.19 (2H, m), 2.76-2.88 (4H, m), 3.07-3.33 (4H, m), 3.58-3.77 (8H, m), 6.18 (1H, s), 7.37-7.90 (6H, m) 496 10 ESI+: 516 NMR1: 0.89-1.06 (4H, m), 1.42-1.57 (1H, m), 1.71-1.95 (4H, m), 2.25-2.36 (1H, m), 2.64-2.70 (2H, m), 3.19-3.38 (7H, m), 3.61-3.72 (8H, m), 6.14 (1H, s), 7.37-7.67 (4H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 7.83-7.88 (1H, m) 099104688 197 201033194 [表 123]
Ex Syn DATA 497 23 ESI+: 530 NMR1: 0.98-1.15 (2H, m), L38-L62 (3H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 1.98-2.14 (2H, m), 2.65-2.73 (3H, m), 3.09-3.42 (8H, m), 3.61-3.75 (10H, m), 6.17 (1¾ s), 7.37-7.76 (5H, m), 7.83-7.88 (1H, m) 498 2 ESI+: 556 499 9,16 ESI+: 558 NMR1: 0.92-1.27 (5H, m), L43-1.62 (3H# m), 1.62-1.71 (1H, m), 1.75-1.88 (2H, m), 3.05-3.22 (4H, m), 3.27 (3H, s), 4.40-3.52 (1H, m), 3.60-3.71 (8H, m), 3.98-4.09 (2H, m), 6.26-6.39 (1H, m), 7.12-7.25 (1H, m), 7.37-7.87 (5¾ m) 500 2 ESI+: 556 NMR1: 1.41-1.74 (7H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 1.98-2.18 (3H, m), 2.20-2.29 (4H, m), 2.63-2.71 (1H, ra), 2.97-3.05 (1H, m), 3.58-3.80 (9H, m), 4.99-5.11 (1H, m), 6.39 (1H, s), 7.38-7.69 (4H, m), 7.72-7.79 (1H, m), 7.83-7.89 (1H, m) 501 2 ESI+: 545 502 4 ESI+: 558 503 4 ESI+: 558 504 4 ESI+: 544 505 15 ESI+: 572 NMR1: 0.80-1.02 (10H, m), 1.02 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.14-1.33 (1H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.39-1.70 (1H, m), 1.73-1.87 (3H, m), 2.19 (2H, s), 3.02-3.23 (2H, m), 3.38-3.51 (1H, m), 3.58-3.77 (2H, m), 3.89-3.96 (1H, m), 3.99-4.45 (2H, m), 6.20-6.32 (1H, m), 7.06-7.19 (1H, m), 7.37-7.90 (5H,m) 506 15 ESI+: 572 NMR1: 0.81-1.02 (10H, m), 1.02 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.14-1.33 (1H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.39-1.70 (1H, m), 1.73-1.87 (3H, m), 2.20 (2H, s), 3.01-3.23 (2H, m), 3.38-3.51 (1H, m), 3.58-3.77 (2H, m), 3.89-3.96 (1H, m), 3.99-4.45 (2H, m), 6.21-6.31 (1H, m), 7.06-7.17 (1H, m), 7.37-7.87 (5H, m) 198 099104688 201033194[表 124]
Ex Syn DATA 507 15 ESI+: 558 NMR1: 0.82-1.03 (3H, m), 0.93 (3H, d, J = 6 Hz), 1.09-1.27 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 5.6 Hz), 1.39-1.53 (1H, m), 1.66-1.85 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.33-2.41 (1H, m), 2.87-2.98 (1H, m), 3.01-3.21 (3H, m), 3.21 (3H, s), 3.40-3.52 (1H, m), 3.58-3.65 (1H, m), 3.65-3.77 (1H, m),· 3.89-3.97 (1H, m), 4.01-4.13 (1H, m), 4.35-4.47 (1H, m), 6.19-6.32 (1H, m), 7.06-7.18 (ΙΗ,χη), 7.37-7.89 (5H,m) 508 4 ESI+: 572 NMR1: 0.82-1.05 (9H, m), 1.23-1.33 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.39-1.53 (1H, m), 1.56-1.65 (1H, m), 1.66-1.84 (3H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 3.12-3.28 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.40-3.51 (1H, m), 3.58-3.65 (1H, m), 3.65-3.77 (1H, m), 3.89-3.97 (1H, m), 4.01-4.13 (1H, m), 4.34-4.47 (1H, m), 6.20-6.32 (1H, m), 7.06-7.18 (1H, m), 7.37-7.89 (5H,m) 509 4 ESI+: 544 510 295,16 ESI+: 544 NMR1: 1.45-1.59 (2H, m), 1.66-2.02 (10H, m), 2.04-2.17 (1H, m), 3.19-3.32 (2H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.60-376 (8H, m), 4.02-4.21 (2H, m), 4.59-4.95 (1H, m), 6.18 (1H, s), 7.37-7.76 (5H, m), 7.89-7.88 (1H, m) 511 295,16 ESI+: 544 NMR1: 0.97-1.16 (2H, m), 1.40-1.65 (3H, m), 1.69-2.00 (5H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 3.02-4.17 (15H, m), 4.61-4.96 (1H, m), 6.18 (1H, s), 7.36-7.89 (6H, m) 512 295,16 ESI+: 556 NMR1: 1.44-1.58 (2H, m), 1.64-2.11 (11H, m), 3.05-3.98 (19H, m), 6.19 (1H, s), 7.37-7.90 (6H, m) 513 295,16 ESI+: 556 NMR1: 0.97-1.16 (2H, m), 1.37-1.63 (3H, m), 1.66-1.78 (1H, m), 1.80-1.96 (4H, m), 1.97-2.11 (2H, m), 2.13-2.30 (1H, m), 3.00-4.00 (19H, m), 6.16 (1H, s), 7.37-7.76 (5H, m), 7.83-7.89 (1H, m) 099104688 199 201033194 [表 125]
Ex Syn DATA 514 295 ESI+: 544 NMR1: 0.80-1.22 (1H，m)，1.22-1.90 (14H，m)，2.70-2.92 (1H，m)， 2.92-3.10 (1H, m), 3.16-3.29 (1H, m), 3.57-3.81 (8H, m), 3.91-4.31 (2H, m), 6.24-6.38 (1H, m), 7.06-7.19 (1H, in), 7.37-7.90 (5H, m) 515 295 ESI+: 544 NMR1: 0.81-1.29 (5H, m), 1.38-1.99 (10H, in), 2.78-2.86 (1H, m), 3.00-3.19 (2H, m), 3.58-3.76 (8H, in), 3.92-4.27 (2H, m), 6.25-6.39 (1H, m), 7.08-7.19 (1H, m), 7.37-7.91 (5H, m) 516 2 ESI+: 544 517 2 ESI+: 558 NMR1: 0.74 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.92-1.08 (1H, m), 1.12-1.32 (4H, m), 1.41-1.58 (1H, m), 1.67-1.83 (4H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 3.03-3.20 (2H, m), 3.26-3.47 (1H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 3.58-3.77 (8H, m), 6,26-6.39 (1H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.35-7.95 (5H, m) 518 13,16 ESI+: 584 NMR1: 0.79-1.37 (11H, m), 1.44-1.65 (1H, m), 1.65-1.85 (2H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 1.97-2.21 (3H, m), 2.91-3.15 (2H, m), 3.31-3.53 (4H, m)s 3.60-3.77 (8H, m), 4.14-4.26 (1H, m), 5.03-5.33 (2H, m), 5.84-6.00 (1H, m), 6.36-6.47 (1H, m), 7.24-8.03 (6H, m), 8.12-8.42 (1H, m) 519 4 ESI+: 560 520 295,16 ESI+: 598 521 295,16 ESI+; 598 522 295,16 ESI+: 570 523 295,16 ESI+: 570 524 295,16 ESI+: 526 525 295,16 ESI+: 526 NMR1: 1.00-2.19 (16H, m), 2.87-4.42 (14H, m), 6.15 (1H} m), 7.37-7.76 (5H, m), 7.83-7.89 (1H, m) 526 295,16 ESI+: 595 200 099104688 201033194[表 126]
Ex Syn DATA 527 295,16 ESI+: 595 NMR1: 0.99-1.30 (2H, m), 1.41-1.66 (3H, m), 1.80-2.38 (12H, m), 2.95-3.12 (2H, m), 3.17-4.15 (18H, m), 6.16 (1H, s), 7.37-7.76 (5H, m), 7.83-7.88 (IH,m) 528 295,16 ESI+: 560 529 295,16 ESI+: 560 530 295,16 ESI+: 560 531 295,16 ESI+: 560 NMR1: 0.92-1.29 (2H, m), 1.36-1.71 (3H, m), 1.78-2.08 (3H, m), 2.14-2.29 (1H, m), 3.02-4.47 (18H, m), 4.68-5.28 (2H, m), 6.16 (1H, m), 7.37-7.77 (5H, m), 7.83-7.89 (1H, m) 532 295,16 ESI+: 572 533 295,16 ESI十:572 534 295,16 ESI+: 572 535 295,16 ESI+: 572 NMR1: 0.97-1.27 (2H, m), 1.36-1.69 (3H, m), 1.84-2.14 (4H, m), 3.00-4.22 (23H, m), 6.16 (1H, s), 7.36-7.78 (5H, m), 7.82-7.91 (1H, m) 536 295,16 ESI+: 530 537 295,16 ESI+: 530 538 295,16 ESI+: 530 539 295,16 ESI+:530 NMR1: 0.89-1.09 (2H, m), 1.13-1.35 (2H, m), 1.45-1.58 (1H, m), 1.81-1.99 (3H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.16-2.39 (2H, m), 3.00-5.05 (16H, m), 6.15 (1H, s), 7.37-7.76 (5H, m), 7.83-7.89 (1H, m) 540 540 ESI+: 570 541 10 ESI+： 602 542 542 ESI+: 570 543 12 ESI+: 558 544 12 ESI+: 574 545 295,16 ESI+: 542 546 295,16 ESI+: 542 099104688 201 201033194 [表 127]
Ex Syn DATA 547 26,16 ESI+： 526 548 26,16 ESI+: 540 549 26 ESI+:584 550 433,16 ESI+:516 551 554 ESI+: 572 552 26 ESI+: 558 553 10 ESI+: 530 554 554 ESI+: 558 555 555 ESI+: 542 556 2 ESI+: 658 557 2 ESI+: 660 558 2 ESI+:658 559 2 ESI+: 660 560 295,16 ESI+: 574 561 295,16 ESI+: 574 562 295,16 ESI+:662 563 295,16 ESI+: 662 564 295,16 ESI+; 650 565 295,16 ESI+： 650 566 289 ESI+: 558 567 289 ESI+: 560 568 289 ESI+:558 569 289 ESI+: 560 570 570 ESI+: 590 571 570 ESI+: 591 572 570 ESI+: 590 573 12 ESI+: 581 NMR1: 1.26-1.40 (3H, m), 1.55-1.87 (10H, m), 2.04-2.15 (3H, m), 2.74-2.81 (2H, m), 3.08-3.42 (3H, m), 3.62-3.85 (10H, m), 6.10 (1H, s), 7.38-7.95 (6H, m) 202 099104688 201033194 [表 128]
Ex Syn DATA 574 12 ESI+:555 NMR1: 0.82-1.41 (3H, m), 1.53-1.85 (4H, m), 1.95-2.14 (3H, m), 2.23 (6H, s), 3.11-3.38 (3H, m), 3.60-3.87 (10H, m), 6.10 (1H, s), 7.38-7.64 (4H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 7.83-7.87 (1H, m) 575 12 ESI+:582 NMR1: 1.48-1.89 (12H, m), 2.05-2.25 (3H, m), 2.74-2.83 (2H, m), 3.11-3.39 (3H, m), 3.65-3.88 (10H, m), 5.01-5.07 (1H, m), 6.40 (1H, s), 7.40-7.67 (3H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 7.85-7.88 (1H, m) 576 12 ESI+: 556 NMR1:1.45-2.23 (8H, m), 2.24 (6H, s), 3.08-3.44 (4H, m), 3.62-3.90 (10H, m), 4.99-5.08 (1H, m), 6.40 (1H, s), 7.40-7.67 (3H, m), 7.73-7.76 (1H, in), 7.85-7.88 (1H, m) 577 12 ESI七 581 NMR1: 1.27-1.68 (10H, m), 1.74-2.15 (4H, m), 2.43-2.85 (4H, m), 3.08-3.39 (3H, m), 3.59-3.78 (10H, m), 3.27-3.37 (1H, m), 6.92-7.04 (1H, m), 7.36-7.91 (5H, m) 578 12 ESI+:555 NMR1: 1.23-2.10 (10H, m), 2.22 (6H, s), 3.07-3.42 (2H, m), 3.56-3.83 (10H, m), 3.26-3.38 (1H, m), 6.92-7.05 (IH, m), 7.36-7.88 (6H, m) 579 3 ESI+: 556 [M+Na] 580 554,16 ESI+: 558 581 21 ESI+: 572 582 21 ESI+: 574 583 21 ESI+: 572 584 21 ESI+: 574 NMR1: 1.37-1.71 (4H, m), 1.86-2.02 (2H, m), 2.05-2.26 (2H, m), 2.66-2.97 (4H, m), 3.36-3.84 (11H, m), 3.94-4.13 (1H, m), 4.30-4.44 (1H, m), 5.01-5.13 (1H, m), 5.33-5.56 (1H, m), 6.40 (1H, s), 7.38-7.69 (3H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 7.83-7.89 (1H, m), 8.86-8.98 (1H, m)
203 099104688 201033194 [表 129]
Ex Syn DATA 585 22 ESI+: 467 586 22 ESI+: 580 [M+Na] 587 8 ESI+： 472 588 1 ESI+: 594 [M+Na] 589 2 ESI+: 557 590 22 ESI+： 499 591 1 ESI+: 499 204 099104688 201033194 [表 130]
099104688 205 201033194 [表 131]
Ex R A17 Λ^〇 O A18 /V〇 0 A19 o A20 0 A21 Λ〇τ- 0 A22 V^0 o A23 CH, O A24 0
Ex R A25 w 〇 A26 0 A27 0 A28 rO 0 A29 Vo A30 A31 V〇 A32 Jr〇〇 A33 Vo 206 099104688 201033194[表 132]
Ex R A34 V〇 A35 0 ^n、ch3 A36 A37 V〇r A38 0 A39 A40 A41 0 A42 O
Ex R A43 JJOn 0 A44 0 A45 A46 O A47 V? O OH A48 0 A49 O A50 0 〇'CH3 099104688 207 201033194 [表 133]
Ex R A51 0 A52 0 A53 .«/Τ0Η 0 A54 /VO^3 0 A55 H3C· CH3 A56 』Y〇Ych3 0 CH3 A57 ch3 0 A58 ch3 (^Yn'^'oh JyU o
Ex R A59 』Y^Y〇、ch3 0 〇 A60 A61 0 A62 0 A63 o A64 人 o ^ ch3 A65 JyO-N〜。H 〇 k^〇H A66 广3 _ \.N^CH3 』y(7、b 0 208 099104688 201033194[表 134]
Ex R A67 。0 A68 A69 /VOX? 0 A70 0 A71 V〇 A72 Λχν A73 A74 Va°H
Ex R A75 A76 A77 A78 A79 Vcl〇h A80 Vcv CH3 A81 /V〇0 0 A82 A83 % 099104688 209 201033194 [表 135]
Ex R A84 A85 η -Vi% AS6 人。 A87 h v〇 B1 各c叫 B2 B3 冬cfF B4 B5 099104688
210 201033194 [表 136]
Ex R B15 B16 ch3 B17 人XX) 0為ο B18 B19 ch3 λ5ΧΧ) 〇Ά〇 B20 Η^ο B21 〇、CHs B22
Ex R Β23 0為0 Β24 j、sXX人Η Ο為 0 W CH3 Β25 Β26 Β27 Λ8Χ^ ''〇X〇 Β28 Β29 0^0 Β30 ?h3 ?h3 』、s£r 丫、CH3 〇A〇 211 099104688 201033194 [表 137]
Ex R B31 ^CH3 j.sXJ I 〇Ά〇 B32 CH. V4 λΧΤ b 〇為〇 B33 λΧΓ^ 〇Ά〇 B34 人Λ、 〇Ά〇 B35 WCHs 〇Ά〇 B36 B37 B38
Ex R B39 N、〇 B40 N II B41 B42 B43 B44 B45 B46 B47 212 099104688 201033194[表 138]
Ex R B48 B49 B50 λΧΤ°° 0也。 B51 B52 B53 冬$ B54 B55 Λ^°Χ) 〇Ά〇
Ex R Β56 以X) Β57 v〇 』、sXTb 〇Ά'ο BS8 4AprV° Cl /^ch3 H f 3 C2 ^^ch3 C3 OH C4 C5 AX> C6 C7 αΌ 099104688 213 201033194 [表 139]
Ex R C8 C9 A/0^h CIO OH Cll WCH3 C12 /N^O-〇-CH3 CI3 °'CH3 C14 〜。H C15 H3(TN'CH, C16 C17 CH,
Ex R C18 CI9 0 C20 λΧΤ。』 C21 C22 ch3 C23 ch3 C24 ch3 C25 Η Γ3 /NY^oh CH3 C26 』Y^0'ch3 ch3 214 099104688 201033194 [表 140]
Ex R C27 ch3 C28 CH3 C29 JyO CH3 C30 ch3 oh C3I C32 C33 工H3 C34 Q C35 ’XXO 099104688 215 201033194 [表 141]
099104688 216 201033194[表 142]
Ex R D17 0 D18 /V〇 O D19 ΛΡΤ O D20 V^'CH3 o D21 ΛΧΤ- o D22 』Y〇、Ch3 o D23 广 N，CH3 λΑ o D24 o
Ex R D25 广n人crCH3 0 D26 0 D27 v>0 0 D28 广n，ch3 0 D29 Ψ D30 VXD O D3i 099104688 217 201033194 [表 143]
Ex R D32 %J〇 〇 D33 D34 Vo D35 D36 D37 Vo D38 V〇 D39 V〇 D40 D41 V〇_0H
Ex R D42 D43 V〇r D44 o D45 D46 D47 0 D48 JyO 0 D49 /ΝγΟ» 0 218 099104688 201033194[表 144]
Ex R D50 o D51 D52 0 D53 WcH3 O D54 VX- 0 D55 ch3 o D56 ch3 vy、 o
Ex R D57 0 D58 人CHs 0 D59 0 D60 D61 w 0 D62 』y^A'CHs o H ch3 D63 〜OH Ϊ C〇H 099104688 219 201033194 [表 145]
Ex R D64 。〔:〕 D65 D66 rr〇 JyU o D67 J^O0 0 D68 Ύ〇 D69 U OH D70 Jra〇H D71 Jnx0H
Ex R D72 D73 D74 D75 "TXLoh D76 Va严 CH} D77 Jr〇 D78 Jri〇 D79 DSO O、 220 099104688 201033194 [表 146]
099104688 221 201033194 [表 147]
Ex R ΓΎ〇Ί E10 CH3 Ell E12 ΡΗ3 E13 冬讲。 E14 HsCV〇 E15 ΛδΧΧ> 〇Ά〇 £16 A〇CH3 0^0 E17 〇為〇 E1S λ3ΧΧ〇η 0^0 ch3
Ex R E19 入X? ο^'ΌΤ E20 人XX 0為0 £21 、ch3 E22 ^sPtCHs E23 〇Ά〇 E24 E25 E26 ax/0"3 〇Ά〇 222 099104688 201033194[表 148]
Ex R E27 破 〇^s-ch3 ο £28 j.sJ〇L/h3 〇Ά〇 /、'0 八VHz E29 jga、b 〇為〇 E30 μ E31 Η ίΎ0^ E32 E33 ο^'Ό Εχ R Ε34 Ε35 ->CTp Ν-〇 Ε36 ^sc^yCH3 Ε37 Ε38 ^sc^)rF Ε39 Ε40 Ν Ε41 Ε42 099104688 223 201033194 [表 149]
Ex R E43 E44 E45 B46 h3Cv〇 E47 Λ^° 〇為〇 E48 E49 E50 υ
Ex R E51 冬prX) E52 〇Ά〇 E53 〇Ά〇 FI /^ch3 F2 F3 u CH, 从h3 F4 OH F5 H ?H F6 F7 F8 jcO 224 099104688 201033194[表 150]
Ex R F9 F10 jX? Fll F12 』一0 F13 aXT° F14 』J〇AXi F15 jJ〇 F16 a^) OH F17 /MX F18 jja0H
Ex R F19 〇、ch3 F20 aXT、 F21 J JO-。〜OH F22 F23 h3c^n'ch3 F24 ch3 F25 F26 y F27 HV aXT、6 099104688 225 201033194 [表 151]
Ex R F28 F29 jXn F30 ch3 F31 aXO F32 ch3 ajCX) F33 0 F34 F35 A^〇r0 F36 jjcr0
Ex R F37 F38 F39 F40 』Y^OH ch3 F41 』Y^0H CH3 F42 6h3 F43 』Y^0'ch3 ch3 F44 CH3 F45 a/D CH3 F46 ch3 oh 226 099104688 201033194 [表 152]
Ex R F47 F48 F49 F50 F51 Λα F52 F53 ’ΌΟ 099104688 227 201033194 [表 153]
099104688 228 201033194[表 154]
Ex R G16 O G17 0 G18 ° 〇^CH3 G19 jV〇nAcHs o G20 o G21 〇 G22 PH3 0
099104688 229 201033194 [表 155]
Ex R G30 0 G31 V? ° 0¾ G32 G33 0 G34 0入X) G35 ^γθΝγ〇ν^θ 0 0 G36 ^vO义。 ο
Ex R G37 G38 V〇 G39 G40 V〇 G41 V〇 G42 V〇,cH3 G43 G44 Λύχ G45 0 G46 230 099104688 201033194 [表 156] 參
Ex R G47 G4S G49 从〇〇 0 G50 G51 ° ^ν^όη G52 0 G53 0 G54 0
Ex R G55 G56 0 G57 jvxr°H 0 G58 ch3 0 G59 0 G60 H iV 丫cHs 〇 G61 G62 0 099104688 231 201033194 [表 157]
Ex R G63 ；lN/CH3 o H ch3 G64 G65 °0 G66 G67 〇 lN、CH3 G68 VXO o G69 JVOX? o G70 /NyO^O.CH3 o
Ex R G71 G72 Vo G73 G74 V〇 G75 G76 V〇〇 G77 VtP H G78 G79 Jrx70H G80 232 099104688 201033194[表 158]
Ex R G81 G82 ，ν〇τ、 G83 G84 G85 Va严 ch3 G86 H \,CH3 G87 G88 / νΆ 0 y
Ex R G89 G90 VhnX〇 G91 h %xx G92 0 0 G93 HI H2 A力 〇及'〇 H3 V0 λ8χ> o々s、'o H4 去ζχ> 099104688 233 201033194 [表 159]
Ex R H5 厂CH3 ASXJH 0^0 H6 j、sJ〇0 〇Ά〇 H7 Vch^ λ8ΧΧ) 〇Ά〇 H8 - ch3 °yJ 3 j、sj〇0 〇Ά〇 H9 °yA λ8ΧΧ) 0^0 H10 j'sXx5=。 HU ch3 j、sXX)=。 0為。
Ex R H12 H13 ch3 H14 CHg H15 H16 H17 H18 λΧ*0 0也0 H19 游。 234 099104688 201033194[表 160]
Ex R H20 ch3 H21 "〇x^)n^CH3 H22 冬 p：:h H23 H24 H25 AiT 0^0 H26 Ip Cl H27 H2S
Ex R H29 λ8Χ) 〇Ά〇 H30 H31 0而。 H32 λΧ) 。气 H33 H34 Λ-0 H35 ASXT°^F 〇Ά〇 H36 冬Ργπ 099104688 235 201033194 [表 161]
099104688 236 201033194[表 162]
Ex R H f H55 H56 ^sc〇rF H57 H58 H59 七 s'^rci H60 ^C1 H61 H F+F H62 H63
Ex R H64 N II H65 H66 冬？〇rF H67 H68 ch3 H69 0為0 H70 H71 H72 』、s〜〇F 〇Ά〇 099104688 237 201033194 [表 163]
Ex R H73 H74 4:御 H75 0 H76 H77 H78 冬Ργ〇 H79 Ji 』^ch3 J2 Η ?H J3
Ex R J4 入 J5 J6 jXAXi J7 jJ〇 J8 OH J9 aJX J10 jja0H Jll °'CH3 J12 』ja' 238 099104688 201033194 [表 164]
099104688 239 201033194 [表 165]
Ex R J29 ΓΎ〇Η J30 0 J31 J32 >WN J33 』jCTN〇 J34
Ex R J35 ^0° J36 』ja〇 J37 /㈡ γ^ΟΗ ch3 J38 JyO ch3 J39 J40 JX)ncr、 240 099104688 201033194[表 166]
Ex ESI+ RT A1 501 3.01 A2 515 3.16 A3 515 3.14 A4 503 2.81 A5 517 2.99 A6 531 2.96 A7 561 3.07 A8 533 2.73 A9 519 3.06 A10 512 2.85 All 530 2.49 A12 544 2.75 A13 544 2.85 A14 544 2.76 A15 565 2.79 A16 513 3.06 A17 557 3.08 A18 557 3.01 A19 571 3.01 A20 585 3.21 A21 585 3.1 A22 556 2.78 A23 570 2.84 A24 570 2.58 A25 570 2.54 · A26 598 2.92 A27 614 3.13 A28 632 2.81 A29 569 3.57 A30 557 3 A31 571 3.24 A32 571 3.05
Ex ESI+ RT A33 570 2.58 A34 572 2.49 A35 585 2.5 A36 615 2.5 A37 620 2.79 A38 583 3.71 A39 584 2.59 A40 586 2.51 A4I 549 3.26 A42 550 3.27 A43 550 2.9 A44 550 2.86 A45 588 3.17 A46 588 3.2 A47 565 3.4 A48 565 3.1 A49 565 3.07 A50 579 3.36 A51 579 3.3 A52 579 3.28 A53 579 3.05 A54 593 3.27 A55 592 2.9 A56 592 3.11 A57 592 3.31 A58 622 3.14 A59 607 3.32 A60 606 3.11 A61 606 3.08 A62 574 3.23 A63 574 3.22 A64 635 3.13
Ex ESI+ RT A65 652 3.03 A66 684 3.37 A67 634 3.35 A68 634 3.26 A69 648 2.68 A70 616 3.58 A71 564 2.62 A72 564 2.57 A73 564 2.56 A74 579 3.06 A75 579 3 A76 593 3.32 A77 593 3.28 A78 593 3.26 A79 593 3 A80 606 2.7 A81 578 2.57 A82 584 3.04 A83 627 3.07 A84 606 3.1 A85 656 3.21 A86 636 3,27 A87 676 3.09 B1 537 2.88 B2 551 2.97 B3 591 2.95 B4 549 2.89 B5 627 2.78 B6 591 3.18 B7 60S 3.26 B8 585 3.01 B9 589 2.8 099104688 241 201033194[表 167]
Ex ESI+ RT BIO 576 2.74 BH 643 2.99 B12 654 2,83 B13 670 2.98 B14 656 2.92 B15 642 2.86 B16 656 2.9 B17 636 2.96 B18 638 3 B19 63S 3 B20 66S 2.9 B21 615 3 B22 627 2.97 B23 628 2.79 B24 642 2.87 B25 643 3.05 B26 643 3.06 B27 663 3.06 B28 663 2.85 B29 664 2.78 B30 685 2.9 B31 699 2.99 B32 692 2.95 B33 656 2.82 B34 645 2.95 B35 616 3.05 B36 649 2.88 B37 599 3.07 B38 600 2.77 B39 640 3.07 B40 624 2.97 B41 624 2.94
Ex ESI+ RT B42 613 3.15 B43 614 2.55 B44 629 3.13 B45 673 3.13 B46 661 3.26 B47 661 3.25 B4S 658 2.88 B49 666 3.2 B50 671 2.96 B51 690 3.06 B52 690 3 B53 677 3.24 B54 677 3.26 B55 677 3.26 B56 678 3.17 B57 734 2.97 B58 713 2.86 Cl 473 2.26 C2 501 2.4 C3 517 2.24 C4 503 2.29 C5 529 2.26 C6 558 2.33 C7 535 2.43 C8 551 2.33 C9 551 2.34 CIO 551 2.35 Cll 565 2.47 CI2 565 2.45 C13 565 2.45 C14 595 2.34 C15 578 2.53
Ex ESI+ RT C16 552 2.18 C17 540 2.23 CIS 620 2.45 C19 620 2.46 C20 641 2.69 C21 636 2.58 C22 503 2.21 C23 517 2.23 C24 531 2.26 C25 5】7 2.25 C26 517 2.3 C27 531 2.28 C28 527 2.48 C29 555 2.64 C30 565 2.48 C31 527 2.48 C32 545 2.35 C33 557 2.44 C34 603 2.7 C35 618 1.93 D1 500 2.69 D2 514 2.8 D3 514 2.78 D4 502 2.5 D5 516 2.68 D6 530 2.64 D7 560 2.74 D8 532 2.43 D9 543 2.09 DIO 543 2.46 Dll 543 2.55 D12 543 2.46 099104688 242 201033194[表 168]
Ex ESI+ ' RT D13 511 2.53 D14 564 2.48 D15 512 2.73 D16 554 3.03 D17 556 2.75 D1S 556 2,68 D19 570 2.68 D20 584 2.87 D21 584 2.74 D22 569 2.15 D23 569 2,13 D24 597 2.6 D25 613 2.77 D26 555 2.48 D27 569 2.53 D28 652 1.8 D29 631 2.36 D30 646 2.15 D31 646 2.59 D32 695 2.87 D33 568 3.11 D34 556 2.68 D35 570 2.S7 D36 570 2.72 D37 555 2.13 D38 569 2.18 D39 571 2.15 D40 584 2.1 D41 614 2.1 D42 604 2.53 D43 619 2.5 D44 582 3.21 099104688
Ex ESI+ RT D45 583 2.17 D46 585 2.1 D47 599 2.19 D48 548 2.89 D49 549 2.68 D50 549 2.67 D5I 587 2.8 D52 587 2.82 D53 578 2.92 D54 578 2.7 D55 591 2.97 D56 621 2.8 D57 606 2.95 D58 605 2.76 D59 605 2.74 D60 573 2,86 D61 573 2.85 D62 634 2.78 D63 651 2.71 D64 633 3 D65 633 2.92 D66 633 2.9 D67 647 2.29 D6S SS8 3.15 D69 578 2.83 D70 578 2.69 D71 578 2.65 D72 592 2.93 D73 592 2.89 D74 592 2.88 D75 592 2.66 D76 605 2.58
Ex ESI+ RT D77 563 2.45 D78 563 2.32 D79 563 2.26 D80 601 2.85 DS1 577 2.3 D82 583 2.73 D83 626 2.7 D84 605 2.74 ms 640 2.74 D86 655 2.82 D87 635 2.86 D88 675 2.71 El 522 2.53 E2 536 2.62 E3 590 2.72 E4 548 2.64 E5 626 2.52 E6 590 2.98 E7 588 2.54 ES 624 3 E9 653 2.59 E10 669 2.76 Ell 655 2.69 £12 641 2.62 E13 655 2.67 E14 637 2.79 E15 667 2.66 £16 655 2.83 E17 635 2.73 E18 598 2.88 E19 602 2.79 E20 602 2.84 243 201033194[表 169]
Ex ESI十 RT E21 614 2.78 E22 626 2.74 E23 627 2.54 E24 641 2.64 E25 642 2.84 E26 642 2.85 E27 662 2.84 E28 662 2.62 E29 663 2.54 E30 691 2.73 E31 644 2.72 E32 615 2.82 E33 648 2.64 E34 599 2.51 E35 639 2.85 E36 612 2.95 E37 616 2.86 E38 616 2.86 E39 6ί6 2.86 E40 623 2.75 E41 623 2.72 E42 630 2.94 E43 613 2.2S E44 657 2.66 E45 657 2.66 E46 665 3 E47 670 2.72 E48 6S9 2.84 E49 689 2.79 E50 676 3.06 E51 677 2.98 E52 733 2.75
Ex ESI+ RT E53 712 2.63 FI 472 2.24 F2 486 2.34 F3 500 2.42 F4 516 2.22 F5 518 2.15 F6 502 2.27 F7 49S 2.34 F8 528 2.26 F9 542 2.35 F10 542 2.29 F1I 556 2.35 F12 557 2.39 F13 617 2.5 F14 675 2.77 F15 534 2.47 F16 550 2.46 F17 550 2.38 F18 550 2.38 F19 564 2.58 F20 564 2.51 F21 594 2.39 F22 594 2.37 F23 577 2.64 F24 577 2.64 F25 559 2.38 ¥26 559 2.35 F27 612 2.27 F28 535 2.21 F29 535 2.21 F30 538 2.24 F31 584 2.7
Ex ESI+ RT F32 587 2.65 F33 619 2.53 F34 619 2.51 F35 619 2.51 F36 610 2.85 F37 548 2.62 F38 562 2.7 F39 635 2.71 F40 502 2,2 F41 516 2.2 F42 530 2.27 F43 516 2.34 F44 526 2.28 F45 554 2.42 F46 564 2.24 F47 498 2J5 F48 512 2.19 F49 526 2.26 F50 528 2.02 F51 544 2.12 F52 556 2.24 F53 574 2.42 G1 500 2.82 G2 514 2.93 G3 502 2.65 G4 532 2.S8 G5 516 2.82 G6 530 2.78 G7 560 2.87 GS 543 2.6 G9 543 2.61 G10 511 2.67 099104688 244 201033194[表 170]
Ex ESI+ RT Gil 564 2.62 G12 512 2.86 G13 556 2.89 G14 556 2.82 G15 570 2.81 G16 584 2,99 G17 584 2.87 G18 583 2.74 G19 597 2.73 G20 613 2.89 G2I 555 2.62 G22 569 2.67 G23 652 1.99 G24 632 2.38 G25 632 2,42 G26 631 2.51 G27 631 2.48 G28 646 2.28 G29 649 2.32 G30 649 2.3 G31 646 2.72 G32 662 2.69 G33 695 2.97 G34 689 3.23 G35 689 3.18 G36 689 3.13 G37 568 3*21 G38 556 2.81 G39 570 2.99 G40 570 2.85 G41 571 2.3 G42 584 2.25
Ex ESI十 RT G43 614 2.25 G44 604 2.66 G45 582 3.31 G46 569 2.29 G47 583 2.31 G48 585 2.26 G49 599 2.32 G50 612 2.27 G51 656 2.29 G52 548 3.01 G53 549 2.82 G54 549 2.81 G55 587 2.92 G56 587 2.94 G57 578 2.83 G58 621 2.92 G59 605 2.88 G60 605 2.87 G61 573 2.98 G62 573 2.97 G63 634 2.91 G64 631 3.09 <365 633 3.1 G66 633 3.03 G67 646 2.46 G68 645 2.44 G69 647 2.42 G70 660 2.46 G71 588 3.26 G72 563 2.63 G73 563 2.5 G74 563 2.41
Ex ESI+ RT G75 603 3.18 G76 620 2.96 G77 601 2.97 G78 578 2.95 G79 578 2.82 G80 578 2.78 G81 592 3.04 G82 592 3 G83 592 2.99 G84 592 2.78 G85 605 2.76 G86 640 2.75 G87 640 2.73 G88 603 3.01 G89 603 2.94 G90 605 2.S6 G91 659 2.89 G92 636 2.68 G93 675 2.83 HI 604 2.82 H2 548 2.62 H3' 626 2.52 H4 590 2.99 H5 602 2.6 H6 624 3.02 H7 667 2.65 H8 681 2.76 H9 693 2.79 H10 639 2.53 Hll 653 2.61 H12 641 2.62 H13 655 2.66 099104688 245 201033194 [表 171]
Ex ESI+ RT H14 671 2.77 H15 674 2.58 H16 668 3.05 H17 735 2.85 H18 653 2.58 H19 655 2.68 H20 669 2.75 H2I 637 2·η H22 655 2.82 H23 602 2.79 H24 602 2.79 H25 602 2.85 H26 618 2.88 H27 618 2.97 H28 618 2.98 H29 652 2.9 H30 652 3 H31 652 3.02 H32 614 2.78 H33 653 2.62 H34 668 2.96 H35 66$ 3.04 H36 626 2.74 H37 641 2.64 H38 642 2.85 H39 662 2.88 H40 662 2.61 H41 691 2.73 H42 612 2.97 H43 612 3 H44 628 2.92 H45 616 2.97
Ex ESI+ RT H46 632 2.88 H47 627 2.83 H4S 620 2.94 H49 620 2.97 H50 620 2.87 H51 620 2.86 H52 598 2.86 H53 639 2.87 H54 612 2.96 H55 616 2.88 H56 616 2.87 H57 616 2.87 H5S 632 2.96 H59 632 2.97 H60 632 2.98 H61 666 3 H62 666 2.99 H63 666 3 H64 623 2.74 H65 623 2.71 H66 634 2.88 H67 634 2.91 H68 626 3.08 H69 626 3,09 H70 630 2.99 H71 630 2.98 H72 630 2.96 H73 657 2.66 H74 657 2.66 H75 668 3.16 H76 676 3.09 H77 677 3
Ex ESI+ RT H78 689 2.86 H79 689 2.79 J1 472 2.32 J2 518 2.25 J3 498 2.41 J4 675 2.77 J5 675 2.74 J6 675 2.74 J7 534 2.51 J8 550 2.5 J9 550 2.43 J10 550 2.41 Jll 564 2.58 J12 564 2.58 J13 618 2.7 J14 618 2.66 J15 594 2.43 J16 552 2.51 J17 552 2.54 J18 602 2.67 J19 602 2.66 J20 602 2.64 J21 559 2.41 J22 577 2.61 J23 612 2.33 J24 566 2.35 J25 603 2.74 J26 603 2.78 J27 617 2.82 J28 633 2.49 J29 633 2.51 J30 619 2.56 099104688 246 201033194 [表 Π2]
Ex ESI+ RT J31 601 2.38 J32 601 2.4 J33 601 2.4 J34 620 2.54 J35 620 2.41 J36 620 2.41 J37 516 2.31 J38 526 2.57 J39 646 2.86 J40 646 2.84
(產業上之可利用性） 本發明醫藥之有效成分的化合物，由於具有ΡΙ3Κδ之選 擇性阻礙作用及/或IL-2產生抑制作用及/或Β細胞增殖抑制 作用（包括活性化抑制作用）與根據其的良好藥理作用，故本 發明之醫藥組成物可使用作為各種器官移植中之排斥反 應、過敏疾病（氣喘、異位性皮膚炎等）、自體免疫疾病（關節 炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、克隆病、紅斑性狼瘡等）及血液 腫瘤（白血病等）等之預防或治療劑。 099104688 247

Claims (1)

  1. 201033194 七、申請專利範圍： 1. 一種式(I)之化合物或其鹽；
    (I) [式中， A1、A2及A3 :相同或相異，係為CH或N，其中，A1〜A3 中2個以上為N; W : NH 或 Ο ; R1 :
    R2 :相同或相異，係為Η或鹵素或可被-OH取代的低級烷 基； R3 :相同或相異，係為Η或鹵素； Β1 :鍵結或CU4伸烷基； B2 :鍵結或Cm伸烷基； B3 : Ο、S 或 NR0 ; 099104688 248 201033194 B4 : CR12 或 N ; R0 :相同或相異，係為H或低級烷基； R1G : Η ;低級烷基，於此該低級烷基可被鹵素、-C(0)0-低 級烷基、-OH或-0-低級烷基所取代；低級烯基；低級炔基； -低級伸烷基-苯基，於此該苯基可被-0-低級烷基所取代；-低級伸烷基-〇-低級伸烷基-苯基； R11 : Η、R100、-C(0)R101、-C(0)OR102、-C(O)NR103R104 或 Φ -s(〇)2r105 ; 或者R1G及R11與其等所鍵結之Ν—起形成含有1〜4個選自 Ο、S及Ν之雜原子之3〜8員的單環雜環基，該單環雜環亦 可被下述基團所取代：可被鹵素或ΟΗ或-0-低級烷基或雜 環所取代之低級烷基、侧氧基、-C(0)0-低級烷基、N(R°)2、 鹵素、-CN、-OH、-Ο-低級烷基、-O-C(O)-低級烷基、-Ο-低級伸烷基-苯基或雜環基； 0 R12 : R0或胺基； R1QQ :低級烷基，於此該低級烷基亦可被選自鹵素、 -C(0)N(RQ)2、-C(0)0-低級烷基、-CN、-0H、-0-低級烷基、 -〇-低級伸烧基-苯基、-NHC(0)0-低級伸烧基-苯基及-S(0)2_ 低級烷基之基所取代；低級烯基；低級炔基； -X-環烷基，於此該環烷基亦可被選自低級烷基、苯基、-低級伸烷基-0-低級烷基、-0-低級烷基及-低級伸烷基-苯基 (於此該苯基亦可被-0-低級烧基所取代)之基所取代； 099104688 249 201033194 -X-芳基，於此該芳基亦可被選自低級烧基、鹵素、鹵素 低級烷基、苯基、-CN、-OH、-0-低級烷基、-0-函素低級 烷基、-〇-低級伸烷基-OH、-Ο-低級伸烷基-苯基、-S(0)2-低級烷基、-N(R°)2、吡咯啶基、可被OH所取代之哌啶基、 味琳基及三°坐基之基所取代；或 -X-雜環基，於此該雜環基亦可被選自低級烷基、鹵素、 鹵素低級烷基、苯基、咮啉基、-c(o)o-低級伸烷基-苯基、 -OH、-低級伸烷基·苯基及-低級伸烷基-0H之基所取代； R1Q1 :低級烷基，於此該低級烷基亦可被選自下述之基團所 取代：鹵素；-C(0)N(RQ)2 ; -C(O)-哌讲基(於此該哌讲基亦 可被-低級伸烷基-OH所取代）；-CN ; -OH ; -0-低級烷基； -0-低級伸烧基-苯基；-0-低級伸烧基-〇-低級烧基，-〇-(亦 可被-CN取代之苯基）；-S(0)2_低級燒基，-S(0)2-苯基； -N(R°)2 ; -N(R°)-低級烷基，於此該低級烷基亦可被-0-低級 烷基所取代；-NH-苯基；-NHC(O)-低級烷基；-NHC(O)-苯 基；-NHC(0)-(亦可被-0H所取代之吡啶基）；-N(Rg)C(0)0-低級烷基；-NHC(0)0-低級伸烷基-苯基；-NHS(0)2-苯基， 於此該苯基亦可被選自低級烷基及鹵素之基所取代；及 -nhs(o)2-噻吩基； -X-環烷基，於此該環烷基亦可被選自苯基、-CN、-OH、-0-低級烷基及-低級伸烷基-0H之基所取代； -X-苯基，於此該苯基亦可被選自低級烷基、鹵素、鹵素低 099104688 250 201033194 級烷基、-C(0)0-低級烷基、-CN、-OH、-Ο-低級烷基、 -N(Rq)2、-N(R°)-低級伸烷基_ΟΗ、-Ν(-低級伸烷基-ΟΗ)2、 -NHC(O)-低級烷基、-N(RQ)C(0)N(RG)2、-S(0)2-低級烷基、 -S(0)2N(低級烷基)2、-低級伸烷基-OH、-低級伸烷基-Ο-低 級烷基、-X-哌啶基、-X-咮啉基及-Χ-(亦可被低級烷基所取 代之哌讲基)之基所取代； -X-雜環基，於此該雜環基亦可被選自下述之基團所取代： ⑩ 低級炫基、鹵素、-ΟΗ、鹵素低級烧基、苯基、-C(0)0-低 級烷基、-C(0)0-低級伸烷基-笨基、-C(0)-(亦可被-OH所取 代之α比11定基）、-C(O)·低級烧基、側氧基、-N(R°)2、 -n(rq)c(o)o-低級烷基、-s(o)2-苯基、可被低級烷基所取代 之旅σ定基、-X- °比σ定基、-低級伸烧基-苯基、-低級伸烧基 -ΟΗ、-低級伸烧基-0-低級院基及-低級伸烧基-(亦可被低級 烷基所取代之吡唑基）；或 鬱-C(0)N(R°)2 ; R1G2 :低級烷基； R103 : Η或低級烷基； R1G4:低級烷基，於此該低級烷基亦可被選自-CN、-ΟΗ、-0-低級烷基或-N(R°)2之基所取代； -X-苯基，於此該苯基亦可被選自低級烷基、鹵素、鹵素 低級烧基…CN、-0-低級炫基、-0-函素低級烧基及-N(R°)2 之基所取代；或 099104688 251 201033194 -x-雜環基； 或R1G3及R1G4與其等所鍵結之N —起形成咪啉基； R105 :低級烷基’於此該低級烷基亦可被選自鹵素及_〇_ 苯基(於此該苯基亦可被低級烧基所取代）或雜環基之基 所取代； 低級烯基； -X-環烷基； -X-芳基，於此該芳基亦可被選自低級烷基、鹵素、鹵素 低級烷基、苯基、-C(0)0-低級烷基、-C(0)N(RG)2、_CN、 -C(O)-低級烧基、-C(0)-ntb咬基、-Ο-低級烧基、-〇-鹵素低 級烷基、-〇_環烷基、-0-苯基、-0-低級伸烷基-CN、 -X-NHC(O)-低級烷基、-NHC(O)-咮啉基、-S(0)2-低級烷基、 -N(RQ)C(0)N(RG)2、-S(0)2N(RG)2 及-S(0)2-咮啉基之基所取 代； -X-雜環基’於此該雜環基亦可被低級烷基、鹵素、鹵素 低級烷基、苯基、-C(0)-低級烷基、-c(0)-齒素低級烷基、 -C(O)-環烷基、-〇-低級烷基、苯基、側氧基、_NHC(0)- 低級烧基、咮琳基及異η等唾基所取代；或 -N(R°)2 ； X:鍵結或低級伸烷基]。 2.如申請專利範圍第i項之化合物或其鹽，其中，Αι為 CH、A2 及 A3 為 N ’ 或 A2 為 CH、A1 及 A3 為 N。 099104688 252 201033194 3.如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中，R1為
    4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中，Βι為鍵 結或亞甲基，B2為鍵結。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其鹽，其中，R2為相 同或相異，係為Η或低級烷基。 H 6.如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽，其中，R3為Η。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物或其鹽，其中，R10為 Η、亦可被鹵素或_〇Η所取代之低級烷基、_低級伸烷基_〇_ 低級烷基、低級烯基、低級炔基、_低級伸烷基_苯基、或_ 低級伸烧基-0-低級伸烷基-苯基(於此該苯基亦可被_〇_低級 烷基所取代）。 8. 如申明專利耗圍第7項之化合物或其鹽，其中’ r1 1為 _ R1Q()或-C(0)R1G1。 9. 如申請專利範圍第6項之化合物或其鹽，其中，Ri〇及 R11與其等所鍵結之N —起形成含有1〜4個選自〇、s及N 之雜原子的3〜8貝之單環雜環基，該單環雜環亦可被低級烧 基、側氧基、鹵素低級烧基、-低級伸燒基-QH、{(〇)〇_低 級烷基、-c(o)nr103r104、-N(R〇)2、齒素、_CN、_0H、_〇_ 低級烧基、-低級伸烧基-Ο-低級烧基或雜環基所取代。 10. —種自由Ν-[反-4-({6-[2-(二氟曱基)·1Ή_苯并咪唑 099104688 253 201033194 基]-2-味琳-4-基°密咬-4-基}氧基)環己基]-N，N-二甲基甘胺酿 胺， N-[反-4-({6-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑小基]-2-味啉_4_基 嘧啶-4-基}胺基)環己基]-N，N-二曱基甘胺醯胺， 4-[2-(二氟曱基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-({反-4-[(2-氟乙 基)（曱基)胺基]環己基}曱基)-6-咮啉-4-基嘧啶-2-胺， 4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-沁({反-4-[(2-甲氧基乙 基)（曱基)胺基]環己基}甲基)-6-咮啉-4-基嘧啶-2_胺， 6-[2-(二氟曱基）-1Η-苯并咪唑-1-基]-2-咮啉-4-基-N-[(反 -4-咮啉-4-基環己基）曱基]嘧啶_4•胺， 1_[{反冬[({4-[2_(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6_[(3S)-3-曱基咪啉-4-基]嘧啶-2-基}胺基）曱基]環己基}(甲基）胺 基]-2-曱基丙院-2-醇， 1-[{反-4-[({4-[2-(二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-[(3S)-3-甲基咪啉-4-基]嘧啶-2-基}胺基）甲基]環己基}(乙基）胺 基]-2-曱基丙烷-2-醇， 4-[2-(^一氟曱基）-1Η-苯并n米峻-1-基]-]^-({反-4-[乙基（1-曱氧 基丙烧-2-基)胺基]環己基}曱基)_6-(咮琳-4-基)V»密咬_2_胺， 4_[2_(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-N-{[反_4-(二丙基胺基) 己基]曱基}-6-(味琳-4-基)c密咬-2-胺， 3-[{反-4-[({4-[2-(二氟甲基)-111-苯并咪唑-1-基]-6_(咮啉_4-基）嘧啶冬基}胺基）甲基]環己基}(甲基）胺基]·2·曱基丁烷 099104688 254 201033194 -2-醇， 6-[2-(二氟甲基)-lH-苯并咪唑-1-基]-N-({&-4-[(3S)-3-氟吼 ρ各β定-1-基]環己基}甲基)-2-(味淋-4-基)♦唆-4-胺， 3-[{反-4-[({4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-[(3S)-3-曱基咪啉-4-基]嘧啶-2-基}胺基）曱基]環己基}(甲基）胺 基]-2-甲基丁烷-2-醇， 3- [{反-4-[{4-[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-6-[(3R)-3-曱 φ 基咮啉_4_基]嘧啶-2-基}胺基）曱基]環己基}(曱基）胺基]_2_ 甲基丁烷-2-醇， 4- [2-(二氟甲基)_1H-苯并咪唑-1-基]-Ν-({&-4_[(1-曱氧基丙 烷-2-基)（曱基）胺基]環己基}甲基)_6-[(3R)-3-曱基咮啉-4-基] 嘧啶-2-胺， 4_[2-(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-：^-({反-4-[乙基(1-甲氧 基丙烷-2-基）胺基]環己基}曱基)_6_[(3R)_3_曱基咮啉冰基] φ °密咬-2-胺， 4-〇(二氟曱基)_1H-苯并咪唑_ι_基]_\_({反_4_[(28)_2·(氟曱 基)°比11 各咬-1-基]環己基}甲基)冬(咮琳冰基)嘧啶_2_胺，及 6_!>(二氟曱基)-1Η-苯并咪唑-i_基]_N_({&_4_[(2s)_2_(氟曱 基）四虱氮唉-1-基]環己基}甲基)_2_(咮琳冬基)癌咬_4_胺 所組成群選出之申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學 上所容許之鹽。 —種醫藥組成物，係含有申請專利範圍第丨項之化合 099104688 255 201033194 物或其鹽、及製藥學上所容許之賦形劑。 —u.-種含申請專利第丨項之化合物或其鹽的各種器 官移植之排斥反應、過敏疾病、自體免疫疾病或血液腫瘤等 的預防用或治療用醫藥組成物。 13. -種中請專利範圍第i項之化合物或其鹽的料，其 用於製造各種H官祕之排斥反應、雌疾病、自體免疫疾 病或血液腫瘤等的預防或治療用醫藥組成物。 、 14. 一種申請專利範圍第丨項之化合物或其鹽的用途，其 用於各種H官移植讀斥反應、職疾病、自體免疫疾病或 血液腫瘤等的預防或治療。 15. 種各種器官移植之排斥反應、過敏疾病、自體免疫 疾病或血液腫瘤等的預防或治療方法，係包括對患者投予申 請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上所容許之鹽的有 效量。 099104688 256 201033194 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    099104688 2
    雜環衍生物或其鹽及其用途 二、中文發明摘要：
    本發明之課題在於提供一種根據ΡΙ3Κδ選擇性阻礙作用 及/或辽-2產生抑制作用及/或Β細胞增殖抑制作用（包括活 f生化抑制作用），而對於各種器官移植中之排斥反應、過敏 疾病自體免疫疾病及血液腫瘤等之新穎且優越的預防或治 療方法。 、 本發明之解決手段發現一種三取代三畊或三取代嘧啶衍 生物，其顯示ρΐ3Κδ選擇性阻礙作用及/或IL_2產生抑制作 用及/或B細胞增殖抑制作用（包括活性化抑制作用），而玎 成為各種器官移植中之排斥反應、過敏疾病（氣喘、異位性 皮膚炎)、自體免疫疾病（關節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、克 隆病、紅斑性狼瘡等）及血液腫瘤（白血病）等之預防或治療 劑，遂完成本發明。 三、英文發明摘要： 099104688 1
    雜環衍生物或其鹽及其用途 二、中文發明摘要：
    本發明之課題在於提供一種根據ΡΙ3Κδ選擇性阻礙作用 及/或辽-2產生抑制作用及/或Β細胞增殖抑制作用（包括活 f生化抑制作用），而對於各種器官移植中之排斥反應、過敏 疾病自體免疫疾病及血液腫瘤等之新穎且優越的預防或治 療方法。 、 本發明之解決手段發現一種三取代三畊或三取代嘧啶衍 生物，其顯示ρΐ3Κδ選擇性阻礙作用及/或IL_2產生抑制作 用及/或B細胞增殖抑制作用（包括活性化抑制作用），而玎 成為各種器官移植中之排斥反應、過敏疾病（氣喘、異位性 皮膚炎)、自體免疫疾病（關節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、克 隆病、紅斑性狼瘡等）及血液腫瘤（白血病）等之預防或治療 劑，遂完成本發明。 三、英文發明摘要： 099104688 1
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