JP2017528481A - 大環状rip2キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、A2はNである場合、R1及びR5は同時に-Hではなく、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8が独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX1に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される)。
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、A2がNである場合、R1及びR5は同時に-Hではなく、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、及び-NR3-から選択され、
X2は-O-CH2-、-S-CH2-、及び-NR2-CH2-から選択され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX1に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される)。
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、A2がNである場合、R1及びR5は同時に-Hではなく、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-O-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R37、及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR35R36から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する二価の3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1に結合し、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される)。
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37、及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR35R36から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX1に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される)。
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、及び-NR3-から選択され、
X2は-O-CH2-、-S-CH2-、及び-NR2-CH2-から選択され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
R1で-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX1と結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される)。
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37、及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR35R36から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する二価の3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1に結合し、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される)。
R1は-ハロ、-C1〜6アルキル、及び-CNから選択され、
R5はZ1に結合し、-H、-ハロ、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
R2は-H、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル、及び-NR3-C1〜6アルキル-から選択され、
X2は-NR2-C1〜6アルキルであり、
Het8は3員〜10員の含窒素複素環であり、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである)。
実施例
を含む群(list)から選択される化合物を提供する。
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、A2がNである場合、R1及びR5は同時に-Hではなく、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX1に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される)。
A1及びA2はC及びNから選択され、ここで、A1がCである場合、A2はNであり、ここで、A2がCである場合、A1はNであるが、A2がNである場合、R1及びR5は同時に-Hではない。
ここで、上記Het8は独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜6の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX1に結合する。
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、A2はNである場合、R1及びR5は同時に-Hではなく、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、 ここで、上記Het8が独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX1に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される。
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、 ここで、上記Het8が独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX1に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される)が、ただし上記化合物は、
式Iに関して、
X1は*-C1〜6アルキル-、*-O-C1〜6アルキル-、*-S-C1〜6アルキル-、*-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、*-NR3-C1〜6アルキル-、*-NR3-、*-O-を含む群から選択され、*ここで、上記ビラジカルが好ましくは*を介してアリール部分又はヘテロアリール部分に結合し、
X2は*-C1〜6アルキル-、*-O-C1〜6アルキル-、*-S-C1〜6アルキル-、*-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、*-NR2-C1〜6アルキル-、*-NR2-、*-O-を含む群から選択され、*ここで、上記ビラジカルは好ましくは*を介してピラゾロピリミジン部分に結合する。
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、A2がNである場合、R1及びR5は同時に-Hではなく、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、及び-NR3-から選択され、
X2は-O-CH2-、-S-CH2-、及び-NR2-CH2-から選択され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX1に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される)。
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、A2がNである場合、R1及びR5は同時に-Hではなく、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-O-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R37、及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR35R36から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する二価の3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1に結合し、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される)。
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR35R36から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R35及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX1に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される)。
好ましくは、R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換される。
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜6の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX1に結合する。
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37、及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR35R36から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX1に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される)。
式Iaに関して、
X1は*-C1〜6アルキル-、*-O-C1〜6アルキル-、*-S-C1〜6アルキル-、*-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、*-NR3-C1〜6アルキル-、*-NR3-、*-O-を含む群から選択され、*ここで、上記ビラジカルが好ましくは*を介してアリール部分又はヘテロアリール部分に結合し、
X2は*-C1〜6アルキル-、*-O-C1〜6アルキル-、*-S-C1〜6アルキル-、*-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、*-NR2-C1〜6アルキル-、*-NR2-、*-O-を含む群から選択され、*ここで、上記ビラジカルは好ましくは*を介してピラゾロピリミジン部分に結合する。
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、及び-NR3-から選択され、
X2は-O-CH2-、-S-CH2-、及び-NR2-CH2-から選択され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
R1で-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX1と結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される)。
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37、及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR35R36から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する二価の3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1に結合し、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される)。
R1は-ハロ、-C1〜6アルキル、及び-CNから選択され、
R5はZ1に結合し、-H、-ハロ、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
R2は-H、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル、及び-NR3-C1〜6アルキル-から選択され、
X2は-NR2-C1〜6アルキルであり、
Het8は3員〜10員の含窒素複素環であり、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである)。
R1及びR5はともに-Hであり、
R2は-H、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル、及び-NR3-C1〜6アルキル-から選択され、
X2は-NR2-C1〜6アルキルであり、
Het8は3員〜10員の含窒素複素環であり、ここで、上記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである)。
R1は-H及び-ハロから選択され、
R5はZ1に結合し、-H及び-ハロから選択され、
R2は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキルであり、
X2は-NR2-C1〜6アルキルであり、
Het8は5員〜6員の含窒素複素環であり、ここで、R1が-Hである場合、上記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである)。
式(I)又は(Ia)の化合物、その立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体又は溶媒和物は、RIP2キナーゼ活性の阻害剤であり、したがって、炎症性障害、特に、クローン病、腸疾患、サルコイドーシス、乾癬、関節リウマチ、喘息、潰瘍性大腸炎、狼瘡、ぶどう膜炎、ブラウ症候群、肉芽種性炎症、特にベーチェット病、多発性硬化症及びインスリン耐性2型糖尿病の診断、予防及び/又は治療において使用することができると思われる。
本発明の化合物は、有機化合物の分野の当業者に一般的に使用される幾つかの標準的な合成プロセスのいずれかによって調製され得る。化合物は、通常、商業的に入手可能か、又は当業者に自明の標準的手段によって調製されたいずれかの出発材料から調製される。
本明細書において上記したように、本発明は概して、RIP2-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び/又は治療における使用のための式Iによる化合物を提供する:
LG1及びLG2は各々独立して、好適な脱離基又は官能基を表し、
X5は官能基X3に変換され、
X3及びX4はそれらが結合している官能部分と共に、反応して(脱保護後に)共に式Iに定義されるX1を生じる非保護官能基又は保護官能基を表し、
Eは(ヘテロ−)アリール基及びスキャフォールド間の直接結合を形成するために使用され得る好適な官能基を表す。
実施例に記載の化合物を得る際に、他に明記しない限り、以下の実験プロトコルに従った。
粗製生成物をGilson UNIPOINTソフトウェアにより操作されるGilson半分取HPLCシステムを用いて、逆相HPLCにより精製した。
実施例O1を一般スキーム1に従い調製した。
3-ブロモ-5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(2.32 g、9.998 mmol、1.0当量)、tert-ブチル 2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.0 g、9.98mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(2.26 ml、12.97 mmol、1.3当量)をMeCN(30 ml)に懸濁させた。反応混合物を80℃にて5時間加熱した。完了すると、TLCプレートによりモニタリングし、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、1 N HCl水溶液、1N NaHCO3水溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固させた。粗製物を以下の溶離液:ヘプタン:EtOAc 100:0→75:25の早いものから50:50の遅いものを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を3.32gの固体として得た(84 %の収率)。
MH+:396.1/398.1
工程A由来の表題化合物をHCl 4MのMeOH溶液25 ml中において室温にて18時間撹拌した。完了すると、LCMSによりモニタリングし、固体を濾去し、少量のMeOHを用いて洗浄し、帯黄色固体の第1の画分を得た(1.6 g)。母液を濃縮し、帯褐色固体の第2の画分を得た(1.5 g)。表題化合物を3.1 g(110%)得た。
MH+:296.1/298.1
工程B由来の表題化合物(2.6 g、7.82mmol、1.0当量)、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(2.02 ml、9.38 mmol、1.2当量)及び炭酸カリウム(3.24 g、23.46 mmol、3.0当量)をCH3CNに懸濁させ、90℃にて1時間加熱した。次いで、更に1.2当量の(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランを添加し、反応混合物を90℃にて1時間撹拌した。完了すると、TLCプレートによりモニタリングし、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、水を用いて2回及びブラインを用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗製物を以下の溶離液:DCM:MeOH 99:1→90:1を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を回収し、濃縮して2.2 gの固体を得た(62 %)。
MH+:454.3/456.3
工程C由来の表題化合物(2.2 g、4.84mmol、1.0当量)、Boc無水物(1.16 g、5.32 mmol、1.1当量)及びDMAP(0.029 g、0.24mmol、0.05当量)をTHF(14 ml)に溶解し、室温にて1時間撹拌した後、65℃にて1時間撹拌した。更にBoc無水物を添加し、反応物を65℃にて更に1時間撹拌した。完了すると、TLCプレートによりモニタリングし、反応混合物を濃縮した。
MH+:606.2/608.3
工程D由来の表題化合物(2.1 g、3.79mmol、1.0当量)と、(3-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.68 g、4.93 mmol、1.3当量)と、XPhos(0.072 g、0.15mmol、0.04当量)と、リン酸カリウム(2.41 g、11.35 mmol、3.0当量)との混合物をジオキサン/水 3:1(12 ml)に溶解させ、N2を用いて脱気した。テトラキスパラジウム(0.093 g、0.08 mmol、0.02当量)を撹拌混合物に添加し、これをN2雰囲気下において85℃に3時間加温した。完了すると、TLCプレートによりモニタリングし、反応混合物を、EtOAcを用いて希釈した。層を分離し、有機層を水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。粗製物を以下の溶離液:DCM:MeOH 100:0→97.5:2.5を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、濃縮乾固し、1.98 gの表題化合物を得た(92 %の収率)。
MH+:568.4
工程E由来の表題化合物(1.98 g、3.49mmol、1.0当量)をTHF(10 ml)に溶解させた後、TBAF 1MのTHF溶液(3.84 ml、1.1当量)を添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。
MH+:454.3
予備乾燥させたフラスコにおいて、工程F由来の表題化合物(0.62 g、1.37mmol、1.0当量)及びピリジン(0.335 ml、4.11 mmol、3.0当量)の無水DCM(6 ml)の撹拌溶液に0℃、N2雰囲気下において塩化チオニル(0.3 ml、4.11 mmol、3.0当量)を添加した。添加後、反応物を0℃にて30分間撹拌した後、室温、N2雰囲気下において2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエン/DCM混合物を用いて2回、トルエンを用いて1回同時蒸発させ、橙色/褐色固体を得た。粗製物をそのまま次の工程に使用した。
MH+:436.2
90℃の炭酸セシウム(2.23 g、6.85mmol、5.0当量)のDMF(103 ml;75 ml/mmol、工程Gの表題化合物から算出)の撹拌懸濁液に、工程G由来の表題化合物(1.37 mmol)の34mlのDMF(25 ml/mmol)溶液を2時間にわたり滴加した。次いで、反応物を90℃にて1時間撹拌した。完了すると、LCMSによりモニタリングし、DMFを真空下において除去した。残渣をDCM(乳濁液)で希釈し、水を用いて1回洗浄した。有機層を濃縮乾固した。粗製物を以下の溶離液:ヘプタン:EtOAc 100:0→60:40を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、350 mgの表題化合物を得た(2工程にわたり58 %の収率)。
MH+:436.2
工程H由来の表題化合物(350 mg、0.8mmol、1.0当量)をHCl 4MのMeOH(5 ml)溶液において室温にて77時間撹拌した。完了すると、LCMSによりモニタリングし、白色固体を濾去し、MeOHを用いて洗浄し、真空下において45℃にて乾燥させ、第1の画分を得た。母液を濃縮し、EtOHを用いて同時蒸発させた。同時蒸発中に、白色固体を粉砕し、これを回収し、MeOH及びエーテルを用いて洗浄し、真空下において45℃にて乾燥させ、第2の画分を得た。画分を混和し、246 mgの白色固体をを得た(91 %の収率)。
MH+:366.1
融点 300℃超
HPLC保持時間:0.443分間
実施例O2を一般スキーム1に従い調製した。
予備乾燥させたフラスコにおいて、実施例O1由来の表題化合物(82 mg、0.22mmol、1.0当量)を1mlの無水DMFに溶解させた。水素化ナトリウム60 %(50 mg、2.2 mmol、10.0当量)を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌し(溶液)、次いで、ヨウ化メチル(16 ul、0.25 mmol、1.15当量)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。LCMSのモニタリングは予想した生成物とジメチル化生成物との混合物を示した。反応混合物を、水を用いてクエンチした。生成物をDCM:MeOH 9:1を用いて2回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗製物をDCM:MeOH 100:0→96:4のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた油をDIPE及びDCMを用いて滴定し(titrated)、2回濃縮し、25 mgの表題化合物を得た(32 %の収率)。
MH+:350.2
保持時間:2.154分間
融点:91.2℃
実施例O10を一般スキーム1に従い、より正確には実施例02の調製と同様の手法に従い調製した。
保持時間:1.912分間
融点:198.5℃
RIP2キナーゼの阻害を、in vitroでのペプチドベースのキナーゼアッセイにてRIP2組換えタンパク質を用いて評価した。
放射測定プロテインキナーゼアッセイ(33PanQinase(商標)ActivityAssay)を、キナーゼ活性を測定するために用いる。全てのアッセイは、50 μlの反応体積でPerkin Elmerからの96ウェルFlashPlates(商標)中で行う。反応混液を以下の順序で4工程にてピペットで入れる:
10 μlの非放射性ATP溶液(H2O中)
25 μlのアッセイバッファー/[γ-33P]-ATP混合物
5 μlの10 %DMSO中の試験サンプル
10 μlの酵素/基質混合物
化合物をDMSO中に10 mMとなるように溶解する。必要である場合、溶液を超音波破砕バス(bath sonicator)中で超音波処理する。
*は%残存キナーゼ活性が50 %を上回ることを示し、**は%残存キナーゼ活性が50%を下回ることを示す。
ND=判定せず
Claims (17)
- 式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物:
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、A2がNである場合、R1及びR5は同時に-Hではなく、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、前記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、前記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX1に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される)。 - R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、A2がNである場合、R1及びR5は同時に-Hではなく、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、及び-NR3-から選択され、
X2は-O-CH2-、-S-CH2-、及び-NR2-CH2-から選択され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、前記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択させる1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、前記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX1に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、A2がNである場合、R1及びR5は同時に-Hではなく、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-O-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R37、及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR35R36から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、前記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する二価の3員〜10員の複素環であり、
ここで、前記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1に結合し、
ここで、前記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物:
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37、及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR35R36から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、前記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、前記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX1に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される)。 - R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキルから選択され、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキルから選択され、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、及び-NR3-から選択され、
X2は-O-CH2-、-S-CH2-、及び-NR2-CH2-から選択され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、前記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、前記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8のヘテロ原子の少なくとも1つはX1に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される、請求項4に記載の化合物。 - R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37、及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR35R36から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、前記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する二価の3員〜10員の複素環であり、
ここで、前記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1に結合し、
ここで、前記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される、請求項4に記載の化合物。 - 式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物:
R1は-ハロ、-C1〜6アルキル、及び-CNから選択され、
R5はZ1に結合し、-H、-ハロ、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
R2は-H、-C1〜6アルキル及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル及び-NR3-C1〜6アルキル-から選択され、
X2は-NR2-C1〜6アルキルであり、
Het8は3員〜10員の含窒素複素環であり、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである)。 -
- R5は式I又は式Iaにおいて提供される番号付けに従ってZ1位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- S鏡像異性体である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又は請求項11に記載の組成物。
- RIP2-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び/又は治療における使用のための請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又は請求項11に記載の組成物。
- RIP2-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び/又は治療における使用のための請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又は請求項11に記載の組成物であって、該RIP2-キナーゼ関連疾患が炎症性障害、特にクローン病、腸疾患、サルコイドーシス、乾癬、関節リウマチ、喘息、潰瘍性大腸炎、狼瘡、ぶどう膜炎、ブラウ症候群、肉芽種性炎症、特にベーチェット病、多発性硬化症、及びインスリン耐性2型糖尿病である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又は請求項11に記載の組成物。
- キナーゼ、特にRIP2キナーゼの活性を阻害するのに好適な、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又は請求項11に記載の組成物の使用。
- RIP2-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び/又は治療のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項11に記載の組成物の使用。
- RIP2-キナーゼ関連疾患の予防及び/又は治療方法であって、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又は請求項11に記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
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