EA032872B1 - Макроциклические ингибиторы rip2-киназы - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к макроциклическим соединениям формулы Iaи композициям, содержащим указанные соединения, действующие в качестве ингибиторов киназ, в частности в качестве ингибиторов RIP2 и/или ее мутантов, для применения при диагностике, предупреждении и/или лечении ассоциированных с RIP2-киназой заболеваний. Более того, в настоящем изобретении предусмотрены способы применения указанных соединений, например, в качестве лекарственного препарата или диагностического средства.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям и композициям, содержащим указанные соединения, действующие в качестве ингибиторов киназ, в частности в качестве ингибиторов RIP2 и/или ее мутантов, для применения при предупреждении и/или лечении ассоциированных с RIP2киназой заболеваний. Более того, настоящее изобретение предусматривает применение раскрытых соединений и композиций при предупреждении и/или лечении ассоциированного с RIP2-киназой заболевания, такого как болезнь Крона, заболевания кишечника, саркоидоз, псориаз, ревматоидный артрит, астма, язвенный колит, волчанка, увеит, синдром Блау, болезнь Бехчета, рассеянный склероз и инсулинорезистентный диабет 2 типа, и для ингибирования активности RIP2-киназы, а также способы предупреждения и/или лечения ассоциированного с RIP2-киназой заболевания.

Предпосылки изобретения

Протеинкиназы составляют большое семейство структурно родственных ферментов, которые ответственны за контроль широкого спектра процессов, связанных с сигнальной трансдукцией в клетке. Было показано, что они являются ключевыми регуляторами большинства клеточных функций, включая пролиферацию, клеточный метаболизм, выживание клеток, апоптоз, репарацию повреждения ДНК, подвижность клеток. Неконтролируемая передача сигнала вследствие дефектного контроля фосфорилирования белков наблюдается в ряде заболеваний, включая, например, рак, воспаление, аллергические реакции, иммунные заболевания, нарушения ЦНС, ангиогенез и т.д.

Среди семейств протеинкиназ одним конкретным примером являются взаимодействующие с рецепторами серин/треониновые киназы, в том числе RIP2. RIP2 (взаимодействующий с рецептором белок 2), также известный как CARD-содержащая, ассоциированная с ICE киназа (CARDIAK), CARD3 (Сконцевой каспаза-рекрутирующий домен 3), взаимодействующая с рецептором протеинкиназа 2 (RIPK2) или взаимодействующая подобно белкам RIP киназа белка CLARP (RICK). R[P2-киназа состоит из Nконцевого киназного домена и С-концевого каспаза-рекрутирующего домена (CARD), соединенных при помощи промежуточного (IM) участка (Curr. Med. Chem. (2005) 4, 35-42)). Домен CARD RIP2-киназы опосредует взаимодействие с другими CARD-содержащими белками, такими как белки с доменами олигомеризации нуклеотидов, NOD1 и NOD2 (J. Biol. Chem. (2000) 275, 27823-27831 и ЕМВО reports (2001) 2, 736-742). NOD1 и NOD2 представляют собой цитоплазматические рецепторы, которые активируются специфическими бактериальными пептидогликановыми мотивами и играют ключевую роль во врожденном иммунном надзоре. При внутриклеточном бактериальном воздействии NOD1 или NOD2 связывается с протеинкиназой RIP2, координируя NF-кВ (ядерный фактор кВ)-опосредованные цитокиновые ответы. После связывания с NOD1/2 RIP2 подвергается аутофосфорилированию по Tyr 474 (Y474) и выступает в качестве молекулярного каркаса, чтобы собрать вместе другие киназы (TAK1, FKKa/β/γ), вовлеченные в активацию NF-кВ И МАРК (Nature Reviews Immunology (2006) 6, 9-20).

Как NOD1/2, так и RIP2 являются NF-кВ-регулируемыми генами, и, таким образом, их активация приводит к положительной обратной связи, в которой активация NOD1/2:RIP2 стимулирует дальнейшую активацию и дальнейшее воспаление. Кроме того, экспрессия NOD1/2 и RIP2 стимулируется рядом медиаторов воспаления, в том числе TNF (фактором некроза опухоли) и IFN (интерфероном). Помимо активации каскада с участием NF-кВ комплекс NOD1/2:RIP2 стимулирует аутофагию, бактериоцидную активность, презентацию МНС класса II и активацию МАРК (митогенактивируемой протеинкиназы). В целом, этот каскад модулирует врожденную иммунную систему для облегчения подстройки адаптивного иммунного ответа с целью устранения причинного патогена.

Дисрегуляция RIP2-зависимого сигнального пути связана с аутовоспалительными заболеваниями. Пациенты с мутацией потери функции аллелей NOD2 предрасположены к развитию болезни Крона, воспалительному нарушению желудочно-кишечного тракта (Am. J. Hum. Genet. (2002) 70, 845-857 и Microbes and Infection (2009) 11, 912-918). В отличие от этого мутации приобретения функции NOD2 генетически связаны с другими воспалительными заболеваниями, такими как синдром Блау/саркоидоз с ранним началом (EOS), гранулематозное заболевание у детей, характеризующееся увеитом, дерматитом и артритом (Nature Genetics (2001) 29, 19-20, и Current Rheumatology Reports (2005) 7, 427-433). Мутации в NOD1 ассоциированы с астмой (Hum. Mol. Genet. (2005) 14, 935-941) и воспалительным заболеванием кишечника с внекишечными проявлениями и с ранним началом (Hum. Mol. Genet. (2005) 14, 1245-1250). Генетические и функциональные исследования также предполагают роль R1P2-зависимого сигнального пути в ряде других гранулематозных нарушений, таких как саркоидоз (Journal of Clinical Immunology (2009) 29, 78-89) и гранулематоз Вегенера (Diagnostic Pathology (2009) 4, 23).

Тот факт, что как полиморфизмы потери функции, так и мутации приобретения функции обуславливают развитие воспалительных заболеваний, вероятно связан с тем фактом, что NOD2 функционирует в качестве реостата для помощи в поддержке нормального иммунологического гомеостаза. Отсутствие координации между сигнальными путями, вовлеченными в воспаление, влияет на развитие воспалительных нарушений, а равновесие активации NOD1/2:RIP2 является центральным в такой координации. Варианты лечения болезни Крона и саркоидоза в настоящее время основываются на широком неспецифичном иммунологическом ингибировании (например, кортикостероиды) или на специфичном ингибирова

- 1 032872 нии цитокинов (например, варианты терапии против TNF) со значительными затратами и побочными эффектами. Однако лечение не особо идеально, поскольку не все средства одинаково эффективны, заболевания наблюдаются на протяжении длительных периодов времени, и не все средства остаются эффективными для одного и того же пациента. Было показано, что аутофосфорилирование Y474 RIP2 необходимо для эффективного проведения сигнала NOD2 и не происходит в присутствии самого распространенного аллеля потери функции NOD2, ассоциированного с болезнью Крона. Такое аутофосфорилирование ингибируется ингибиторами киназ, которые не являются высокоселективными, гефитинибом и эрлотинибом, что позволяет предположить, что на тирозинкиназную активность RIP2 можно целенаправленно специфично воздействовать при лечении воспалительных заболеваний (Genes Dev. (2010) 1, 2666-77). Сообщалось о нескольких клинических случаях, в которых лечение гефитинибом или эрлотинибом являлось эффективным для устранения псориаза или уменьшения тяжести симптомов артрита или инсулинорезистентного диабета 2 типа, ассоциированного с метаболическим синдромом (The Oncologist (2013) 18: е3-е5). В общепринятых мышиных моделях хронических воспалительных заболеваний кишечника ингибирование активности RIP2 малой молекулой SB203580 является эффективным для уменьшения тяжести индуцированного колита (J Biol. Chem. (2005) 15, 14981-14988.). Тем не менее, ни одна из таких малых молекул не оказывает преимущественное и селективное целенаправленное воздействие на RIP2. Таким образом, целью настоящего изобретения является получение сильнодействующего, селективного низкомолекулярного ингибитора с КПС-киназной активностью, который может специфично блокировать RIP2-зависимый провоспалительный сигнальный путь и, тем самым, обеспечивать терапевтический эффект при аутовоспалительных заболеваниях, характеризующихся повышенной и/или подвергшейся дисрегуляции RIP2-киназной активностью.

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что макроциклические пиразолопиримидины и имидазопиридазины и фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению пригодны для лечения воспалительных нарушений, в частности болезни Крона, заболевания кишечника, саркоидоза, псориаза, ревматоидного артрита, астмы и инсулинорезистентного диабета 2 типа, язвенного колита, волчанки, увеита, синдрома Блау, гранулематозного воспаления, в частности болезни Бехчета, рассеянного склероза и заболеваний, ассоциированных с RIP2-киназной активностью (т.е. ассоциированных с RIP2-киназой заболеваний).

Краткое описание изобретения

Неожиданно авторами настоящего изобретения было обнаружено, что описываемые в данном документе макроциклические соединения выступают в роли ингибиторов RIP2-киназы и, таким образом, пригодны при предупреждении и/или лечении ассоциированных с RIP2-kui 1азой заболеваний.

В первом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, рацемическую форму или соль

где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -^^алкила, -О-^^алкила, ^-^^алкила, -CN, -C_3-6циклоалкила, -О-^^циклоалкила и -Ar₁; где каждый из указанных -^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ^-^^алкила и ^-^^алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -^_-6алкила, -O-C_1-6алкила, ^-^^алкила и -CN; где каждый из указанных -^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-^_-6алкила и ^-^^алкила;

R₂ выбран из -Н, -ОН, -^^алкила и -C_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₇ и -NR₁₃R₁₄;

R₃ выбран из -Н, -ОН, -^^алкила и -C_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₈ и -NR₄₅R₁₆;

каждый из R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₂₁ и R₂₂ независимо выбран из -Н и -^_-6алкила; где каждый из указанных -^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, Ю-^^алкила, ^-^^алкила и -C_3-6циклоалкила;

каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н и -^^алкила;

X₁ выбран из -Ci_₆okht-, -О-^^алкил-, -S-Ci^okht-, -C^^km-NR^C^^kut-, -NR^C^^kht-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -^^алкила, -О^^алкила и -S-C_1-6алкила;

Х₂ выбран из -Ci^okht-, -О^^алкил-, -S-Ci^okht-, -C_1-6алкил-NR₃-C_1-6алкил-, -NR₂-Ci.₆3tkht-, -NR₂- и -О-; где каждый из указанных -^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -^^алкила, -О^^алкила и ^-^^алкила;

Ar₁ представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероа

- 2 032872 тома, выбранных из О, N и S; где указанный At₁ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ±-С|_-6алкила. =O, -(С=О)-С1_-6алкила и -NR₂iR₂2; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к X1;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N; причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляют собой N.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, рацемическую форму или соль, где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -СН -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила и -At₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и ±-С_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ±-С_1-6алкила и -ON; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₇ и -NR₁₃R₁₄;

R₃ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₈ и -NR₁₅R₁₆;

каждый из R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₂₁ и R₂₂ независимо выбран из -Н и -С_1-6алкила; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, ±-С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила;

каждый из R₂7 и R₂₈ независимо выбран из -Н и -С_1-6алкила;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил- и NR₃-;

Х₂ выбран из -О-СН₂-, -S-GH_;- и -NR.-GH.-;

At₁ представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где указанный At₁ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к Х1;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N; причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z3, Z4 и Z5 представляют собой N.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, рацемическую форму или соль, где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -СИ, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила и -At₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -С^ где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ^R₂₇ и -NR₄₃R₁₄;

R₃ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОИ₇₈ и -NR₁₅R₁₆;

каждый из R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₂₁ и R₂₂, независимо выбран из -Н и -С_1-6алкила; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила;

каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н и -С_1-6алкила;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-,

- 3 032872

-NR₂- и -О-; где каждый из указанных -С_1-балкил-необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила и ^-С_1-балкила;

Ar₁ представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где указанный Ar₁ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила и ^-С_1-балкила;

Het₈ представляет собой двухвалентный 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

где по меньшей мере один из указанных гетероатомов присоединен к X₁; и при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, ^-С_1-балкила, =O, -(С=О)-С_1-балкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N; причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляют собой N.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, рацемическую форму или соль, где

R₁ выбран из -F, -С1, -ON, -О-С_1-балкила, -О-С_1-бциклоалкила; где каждый из указанных С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Me, -галогена, -ОН, -Н, -циклопропила, -циклобутила; при этом -циклоалкилы необязательно независимо замещены -Me, -галогеном, -ОН, -Н;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, ^-С_1-балкила и -ON; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена-О-С_1-балкила и ^-С_1-балкила;

R₂ выбран из -Н, -ОН, -С_1-балкила и -С_3-бциклоалкила; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₇ и -NR₁₃R₁₄;

R₃ выбран из -Н, -ОН, -С_1-балкила и -С_3-бциклоалкила; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₈ и -NR₁₅R₁₆;

каждый из R|₃. R₁₄, R₁₅, R|₆. R₂₁ и R₂₂ независимо выбран из -Н и -С_1-балкила; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-балкила, ^-С_1-балкила и -С_3-бциклоалкила;

каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н и -С_1-балкила;

X₁ выбран из -С_1-балкил-, -О-С_1-балкил-, ^-С_1-балкил-, -С_1-балкил-№₃-С_1-балкил-, -№₃-С_1-балкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила и ^-С_1-балкила;

Х₂ выбран из -С_1-балкил-, -О-С_1-балкил-, ^-С_1-балкил-, -С_1-балкил-№₃-С_1-балкил-, -№₂-С_1-балкил-, -NR2- и -О-; где каждый из указанных -С1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила и ^-С_1-балкила;

Ar₁ представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где указанный Ar1 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила и ^-С_1-балкила;

Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, ^-С_1-балкила, =О, -(С=О)-С_1-балкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N; причем максимум 3 из указанных Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 представляют собой N.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, рацемическую форму или соль, где

R₁ выбран из -галогена, -С_1-балкила и -СИ;

R₅ присоединен к Z₁ и выбран из -Н, -галогена, -С_1-балкила;

R₂ выбран из -Н, -С_1-балкила и -С_3-бциклоалкила;

X₁ выбран из -О-С_1-балкил- и -№₃-С_1-балкил-;

Х₂ представляет собой -№₂-С_1-балкил;

Het₈ представляет собой 3-10-членный N-содержащий гетероцикл; и каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, рацемическую форму или соль, при этом указанное соединение выбрано из перечня, включающего

- 4 032872

Соединение 01, пример 01, Соединение 02, пример 02,

Соединение 03, пример 03, Соединение 04, пример 04,

Соединение 05, пример 05, Соединение 06, пример 06,

Соединение 07, пример 07, Соединение 08, пример 08,

Соединение 09, пример 09,

Соединение 011, пример 011, Соединение 012, пример 012,

Соединение 013, пример 013, Соединение 014, пример 014.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, рацемическую форму или соль, где R₅ связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Ζχ в соответствии с нумерацией, предусмотренной в формуле I или Ia.

В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение согласно настоящему изобретению; где указанное соединение представляет собой S-энантиомер.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию для предупреждения и/или лечения ассоциированного с RIP2-киназой заболевания, содержащую соединение согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или вспомогательное средство.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает применение соединения или композиции согласно настоящему изобретению при предупреждении и/или лечении ассоциированного с RIP2-киназой заболевания. Указанное ассоциированное с RIP2-киназой заболевание выбрано из болезни Крона, заболевания кишечника, саркоидоза, псориаза, ревматоидного артрита, астмы, язвенного колита, волчанки, увеита, синдрома Блау, болезни Бехчета, рассеянного склероза и инсулинорезистентного диабета 2 типа.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает применение соединения или композиции по настоящему изобретению для ингибирования активности RIP2-киназы.

- 5 032872

Наконец, настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения ассоциированного с RIP2-киназой заболевания; при этом указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения или композиции согласно настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение будет дополнительно описано далее. Различные аспекты настоящего изобретения более подробно определены в следующих параграфах. Каждый аспект определен таким образом, что может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или преимущественный, может быть объединен с другим признаком или признаками, указанным (указанными) как предпочтительный (предпочтительные) или преимущественный (преимущественные).

Если в контексте не указано иное, то используемые в данном документе пометки-звездочки означают точку, в которой изображенный одно- или двухвалентный радикал присоединен к структуре, к которой он относится, и часть которой этот радикал образует.

Как уже упоминалось в данном документе выше, в первом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват

где

Ri выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-О1_-6алкила, -8-О1_-6алкила, -NR₉Ri₀, -(C=O)-R4, -(C=S)-R4, -SO₂-R₄, -CN, -NR₉-SO2-R₄, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₅, -NR₁₁R₁₂, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила; при этом если А₂ представляет собой N, то R₁ и R₅ одновременно не представляют собой -Н;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR^Ry, -(С O)-R₈, -(C=s)-R₈, -SO₂-R₈, -СН -NR₆-SO₂-R₈, -С_3-6циклоалкила, -O-С^циклоалкила, -Ar₅ и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₆, -NR₂₃R₂₄, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₇ и ^-NR13^R14^;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₈ и ^-NR15^R16^; каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-6циклоалкила, -O-С^циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄;

^{каждый из} Щ, ^R7.> ^R9.> ^Rw, ^R1b ^R12-> ^R13, ^R14;> ^R15-> ^R16, ^R17-> ^R18-> ^R19-> ^R20? ^R2b ^R22;> ^R23;> ^R24;> ^R3b ^R32;> ^R33;> R34, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, =O, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -O-Сь^лкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Het6, -Ar6 и -NR37R38;

каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила и -Het₂;

каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₇ и -Het₇;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -C_1-6алкил-NR₃-C_1-6алкил-, -NR₃-C_1-6алкил-, -NR₃- и -O-; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₃R₃₄;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -C_1-6алкил-NR₂-C_1-6алкил-, -NR₂-C_1-6алкил-, -NR₂- и -O-; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -фенила и- NR₃₁R₃₂;

каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar4, Ar5, Ar6 и Ar7 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -NR₁₉R₂₀; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄,

- 6 032872

Het₅, Het₆ и Het- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-О_1-балкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -О_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =О, -(С=O)-Cl_-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к Х1;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N; и каждый из A₁ и А₂ независимо выбран из С и N.

Если не указано иное, все из вышеуказанных радикалов могут быть прочитаны в обоих направлениях. Например, если X₁ представляет собой -МЕз-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил- может быть присоединен к Het₈, a -NR₃- присоединен к Z₁-Z₅ арильному или гетероарильному фрагменту. Альтернативно -С_1-6алкил- может быть присоединен к Z₁-Z₅ арильному или гетероарильному фрагменту, а -ЩШ-присоединен к Het₈. Так называемой левой частью радикала является, например, если X₁ представляет собой -№₃-С<₆;икил-, -NR₃-, а правой частью является -С_1-6алкил-.

Предпочтительно X₁ является таким, у которого левая часть возможных значений X₁ (т.е., в частности, -О из -О-С_1-6алкила, -S из ^-С_1-6алкила, -NR₃ из -№₃-С_1-6алкила и т.д.) присоединена к Z₁-Z₅ арильному или гетероарильному фрагменту. Альтернативно, X1 является таким, у которого правая часть возможных значений X₁ (т.е., в частности, (С_1-6алкил)- из -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -№₃-С_1-6алкила и т.д.) присоединена к Z₁-Z₅ арильному или гетероарильному фрагменту.

Предпочтительно Х₂ является таким, у которого левая часть возможных значений Х₂ (т.е., в частности, -О из -О-С_1-6алкила, -S из ^-С_1-6алкила, -NR₂ из -№₂-С_1-6алкила и т.д.) присоединена к пиразолопиримидиновому фрагменту. Альтернативно, Х₂ является таким, у которого правая часть возможных значений Х₂ (т.е., в частности, (С_1-6алкил)- из -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -№₂-С_1-6алкила и т.д.) присоединена к пиразолопиримидиновому фрагменту.

Тот же принцип применим для всех радикалов по настоящему изобретению, если не указано иное.

При описании соединений по настоящему изобретению используемые термины следует истолковывать в соответствии со следующими определениями, если в контексте не указано иное.

Термин алкил сам по себе или как часть другого заместителя относится к полностью насыщенным углеводородным радикалам. В основном алкильные группы по настоящему изобретению содержат от 1 до 6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными, а также могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе после атома углерода используется нижний индекс, то нижний индекс относится к числу атомов углерода, которое может содержать указанная группа. Таким образом, например, С_1-6алкил означает алкил с одним-шестью атомами углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры. С₁-С₆алкил включает все линейные, разветвленные или циклические алкильные группы с 1-6 атомами углерода и, таким образом, включает метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры, пиклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин необязательно замещенный алкил относится к алкильной группе, необязательно замещенной одним или более заместителями (например, 1-3 заместителями, например 1, 2 или 3 заместителями или 1-2 заместителями) в любой доступной точке присоединения. Неограничивающие примеры таких заместителей включают -галоген, -ОН, первичные и вторичные амиды, -О-С_1-6алкил, ^-С_1-6алкил, гетероарил, арил и т.п.

Термин циклоалкил сам по себе или как часть другого заместителя представляет собой циклическую алкильную группу, то есть одновалентную, насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную группу с циклической структурой. Циклоалкил включает все насыщенные или частично насыщенные (содержащие 1 или 2 двойных связи) углеводородные группы с циклической структурой. Циклоалкильные группы могут содержать в кольце 3 или больше атомов углерода и согласно настоящему изобретению, как правило, содержат от 3 до 6 атомов. Примеры циклоалкильных групп включают без ограничения пиклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.

Если рассмотренные алкильные группы являются двухвалентными, т.е. с двумя одинарными связями для присоединения к двум другим группам, то их называют алкиленовыми группами. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, метилметилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентаметилен и гексаметилен.

Как правило, алкиленовые группы по настоящему изобретению предпочтительно содержат то же количество атомов углерода, что и их алкильные аналоги. При наличии алкиленовых или циклоалкиленовых бирадикалов связь с молекулярной структурой, часть которой они образуют, может осуществлять

- 7 032872 ся через общий атом углерода или разные атомы углерода. Для иллюстрации применения обозначений с пометками-звездочками по настоящему изобретению С₃алкиленовая группа может представлять собой, например, *-СН₂СН₂СН₂-*, *-СН(-СН₂СНэ)-* или *-СН₂СН(-СНэ)-*. Подобным образом С₃циклоалкиленовая группа может представлять собой

Используемый в данном документ термин гетероцикл сам по себе или как часть другой группы относится к не ароматическим, полностью насыщенным или частично ненасыщенным циклическим группам (например, 3-6-членным моноциклическим кольцевым системам или 8-10-членным бициклическим кольцам), которые имеют по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном углеродсодержащем кольце. Каждое кольцо содержащей гетероатом гетероциклической группы может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы. Необязательно замещенное гетероциклическое соединение относится к гетероциклическому соединению, необязательно имеющему один или более заместителей (например, 1-4 заместителя или, например, 1, 2, 3 или 4), выбранных из выше определенных для замещенного алкила.

Примерные гетероциклические группы включают пиперидинил, азетидинил, имидазолинил, имидазолидинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидил, сукцинимидил, 3Н-индолил, изоиндолинил, хроменил, изохроманил, ксантенил, 2Н-пирролил, 1пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 4Н-хинолизинил, 4аН-карбазолил, 2оксопиперазинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил, пиранил, дигидро-2Нпиранил, 4Н-пиранил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, фталазинил, оксетанил, тиетанил, 3-диоксоланил, 1,3диоксанил, 2,5-диоксимидазолидинил, 2,2,4-пиперидонил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2оксоазепинил, индолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил сульфоксид, тиоморфолинил сульфон, 1,3-диоксоланил, 1,4-оксатианил, 1,4-дитианил, 1,3,5-триоксанил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н-1,5,2дитиазинил, 2Н-оксоцинил, Ш-пирролизинил, тетрагидро-1,1-диоксотиенил, N-формилпиперазинил и морфолинил; в частности пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, диоксоланил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил

где X, Y, Z, Za, Zb и Zc представляют собой атом С или подходящий гетероатом, выбранный из N, О и S.

Подразумевается, что 8-10-членные гетероциклические группы также включают спирогруппы, представляющие собой бициклические соединения, в которых оба кольца соединены посредством одного атома, такие как, например, спиро[4.5]декан, который представляет собой спиросоединение, содержащее циклогексановое кольцо и циклопентановое кольцо, кроме того, в данном документе подходящие 8-10 членные гетероциклические группы представлены ниже

- 8 032872

N-

R'

O₂

°>-0СУ-

•NR где R представляет собой заместитель, выбранный из перечня, определенного для любого из Het₁Hety.

Используемый в данном документе термин арил относится к полиненасыщенной, ароматической гидрокарбильной группе, имеющей от 5 до 10 атомов. Также предполагается, что арил включает частично гидрогенизированные производные карбоциклических систем, перечисленных в данном документе. Неограничивающие примеры арила включают фенил, бифенилил, бифениленил, 5- или 6-тетралинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-азуленил, 1- или 2-нафтил, 1-, 2- или 3-инденил, 1-, 2- или 9-антрил, 1-, 2-, 3-, 4или 5-аценафтиленил, 3-, 4- или 5-аценафтенил, 1-, 2-, 3-, 4- или 10-фенантрил, 1- или 2-пенталенил, 1-, 2-, 3- или 4-флуоренил, 4- или 5-инданил, 5-, 6-, 7- или 8-тетрагидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил, дибензо[а,б]циклогептенил и 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиренил; в частности фенил.

Арильное кольцо необязательно может быть замещено одним или более заместителями. Необязательно замещенный арил означает арил, необязательно имеющий один или более заместителей (например, 1-5 заместителей, например, 1, 2, 3 или 4) в любой доступной точке присоединения, выбранных из определенных выше для замещенного алкила.

При замене атома углерода в арильной группе на гетероатом полученное в результате кольцо называется в данном документе гетероарильным кольцом.

Используемый в данном документе термин гетероарил сам по себе или как часть другой группы без ограничения относится к ароматическим кольцам с 5-10 атомами углерода, в которых один или более атомов углерода могут быть заменены на атомы кислорода, азота или серы. Неограничивающие примеры такого гетероарила включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изокса золил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, оксатриазолил, тиатриазолил, пиридинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, оксазинил, диоксинил, тиазинил, триазинил, имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазолил, тиено[3,2-Ь]фуранил, тиено[3,2-Ь]тиофенил, тиено[2,3-б][1,3]тиазолил, тиено[2,3-б]имидазолил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, изобензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, 1,3-бензоксазолил,

1.2- бензизоксазолил, 2,1-бензизоксазолил, 1,3-бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 2,1бензоизотиазолил, бензотриазолил, 1,2,3-бензоксадиазолил, 2,1,3-бензоксадиазолил, 1,2,3бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, тиенопиридинил, пуринил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 6оксопиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 6-оксопиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил,

1.3- бензодиоксолил, хинолинил, изохинолинил, пиннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 7-азаиндолил, 6-азаиндолил, 5-азаиндолил, 4-азаиндолил.

Необязательно замещенный гетероарил означает гетероарил, необязательно имеющий один или более заместителей (например 1-4 заместителя, например, 1, 2, 3 или 4), выбранных из тех, которые определены выше для замещенного алкила.

Термин галоген или галогенид в качестве группы или части группы является обобщающим для фтора, хлора, брома или йода, а также любых их пригодных изотопов.

Во всех случаях использования в настоящем изобретении термин замещенный означает, что один или более атомов водорода, указанных в выражении с использованием термина замещенный, выборочно заменены на выбранное из указанной группы при условии, что нормальная валентность указанного

- 9 032872 атома не превышена, и что результатом замещения является химически стабильное соединение, т.е. соединение достаточно устойчивое, чтобы выдержать выделение с пригодной степенью чистоты из реакционной смеси и для приготовления терапевтического и/или диагностического средства.

Если группы необязательно могут быть замещены, то такие группы могут быть замещены один или несколько раз и предпочтительно один, два или три раза. Заместители могут быть выбраны из тех, которые определены выше для замещенного алкила.

Используемые в данном документе термины, такие как алкил, арил или циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен или алкил, арил или циклоалкил, необязательно замещенный, означают необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный циклоалкил.

В общем, специалисту в данной области будет понятно из вышесказанного, что соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме различных изомеров и/или таутомеров, в том числе без ограничения геометрических изомеров, конформационных изомеров, E/Z-изомеров, стереохимических изомеров (т.е. энантиомеров и диастереоизомеров) и изомеров, которые соответствуют наличию таких же заместителей в различных положениях колец, находящихся в соединениях по настоящему изобретению. Все такие возможные изомеры, таутомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Кроме того, настоящее изобретение включает изотопно-меченые соединения и соли, которые идентичны соединениям формулы (I), за исключением того, что один или более атомов заменены атомом с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающихся в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы (I), являются изотопы водорода, углерода, азота, фтора, такие как ³Н, С. ¹³N, ¹⁴C, ¹⁵О и ¹⁸F. Такие изотопно-меченые соединения формулы (I) являются пригодными для анализов распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Например, изотопы ¹¹С и ¹⁸F особенно пригодны в PET (позитронно-эмиссионной томографии). PET является пригодным инструментом для диагностики или наблюдения после лечения, который можно применять последовательно в предклинических и клинических условиях. Метод также применяется для определения фармакокинетики соединений, в том числе биораспределения. Изотопно-меченые соединения формулы (I), как правило, могут быть получены путем осуществления способов, раскрытых ниже, путем замещения легкодоступного неизотопно-меченого реагента на изотопно-меченый реагент.

Во всех случаях использования в настоящем изобретении термин соединения по настоящему изобретению или похожие термины понимают как включающие соединения общей формулы I и их любые подгруппы. Этот термин также означает соединения, отображенные в табл. 1, их производные, Nоксиды, соли, сольваты, гидраты, стереоизомерные формы, рацемические смеси, таутомерные формы, оптические изомеры, аналоги, пролекарственные средства, сложные эфиры и метаболиты, а также их аналоги с кватернизованными атомами азота. Подразумевается, что N-оксидные формы указанных соединений включают соединения, где один или более атомов азота окислены до так называемого Nоксида.

Используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное. В качестве примера соединение означает одно соединение или более одного соединения.

Описанные выше и другие термины, используемые в данном описании, хорошо известны специалистам в данной области.

Предпочтительно соединения формулы I определены таким образом, что

A₁ и А₂ выбраны из С и N; где, если A₁ представляет собой С, то А₂ представляет собой N; и где, если А₂ представляет собой С, то A₁ представляет собой N; при условии, что, если А₂ представляет собой N, то R₁ и R₅ одновременно не представляют собой -Н.

Более предпочтительно A₁ представляет собой N, и А₂ представляет собой С. Альтернативно, А₂ представляет собой N, и А₁ представляет собой С; при условии, что, если А₂ представляет собой N, то R₁ и R₅ одновременно не представляют собой -Н.

Предпочтительно R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -NRgR₁₀, -(C=O)-R₄, -(C=S)-R₄, -SO₂-R₄, -CN, -NR₉-SO₂-R₄, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₅, -NR₁₁R₁₂, -О^^алкила и ^^^алкила.

Более предпочтительно R₁ выбран из -F, -Cl, -CN, -О^^алкила, ^^^^лоалинла; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Me, -галогена, -ОН, -Н, -циклопропила, -пиклобутила; при этом циклоалкилы необязательно независимо замещены -Me, -галогеном, -ОН, -Н.

Предпочтительно R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, ^^алкила, -О-C_1-6алкнла, ^-^^алкила, -NR₆R₇, -(C=O)-R₈, -(C=S)-R₈, -SO₂-R₈, -CN, -NR₆-SO₂-R₈, -C_3-6циклоалкила, -О-C_3-6циклоалкнла, -Ar₅ и -Het₈; где каждый из указанных -^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₆, -NR₂₃R₂₄, -ОЮ^алкила и ^Ю^алкила.

- 10 032872

Более предпочтительно R₅ выбран из -F, -Cl, -CN, -С1_₃алкила, -С₃_4циклоалкила; где каждый из указанных -С1_₃залкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Me, -галогена, -ОН, -Н; при этом каждый из указанных -C_3-4циклоалкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Me, -галогена, -ОН, -Н.

Предпочтительно R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₇ и -NR₁₃R₁₄.

Более предпочтительно R₂ выбран из -Н, -С1_-3алкила, -С_3-4циклоалкила; где каждый из указанных -С1_-3алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН, -NR₁₃R₁₄; где каждый из указанных -С3-4циклоалкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН, ^-NR13^R14^-

Предпочтительно R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₈ и -NR₁₅R₁₆.

Более предпочтительно R₃ выбран из -С_1-3алкила, -С_3-4циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-3алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН, -NR₁₅R₁₆; где каждый из указанных -С_3-4циклоалкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН, ^-NR15^R16^-·

Предпочтительно каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -8-С_1-6алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄.

Более предпочтительно R₄ выбран из -С_1-3алкила, -О-С_1-3алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-4циклоалкила, -О-С3-4циклоалкила; где каждый из указанных С1-3алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН, -NR17R18; где каждый из указанных -С3-4циклоалкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН, -NR₁₇R₁₈.

Более предпочтительно R₈ выбран из -С_1-3алкила, -О-С_1-3алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-4циклоалкила, -О-С₃₄циклоалкила; где каждый из указанных С_1-3алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН, -NR₁₇R₁₈; где каждый из указанных -С_3-4циклоалкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН, -NR₁₇R₁₈.

Предпочтительно каждый из Rg, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R₂₄, R₃₁, R₃₂, R33, R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -H, -галогена, =O, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -8-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, -8-С_1-6алкила, -С3-6циклоалкила, -Het6, -Ar6 и -NR35R36.

Предпочтительно каждый из R27 и R28 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила и -Het2.

Более предпочтительно каждый из R27 и R28 независимо выбран из -Н, -С1-3алкила, -С3-4циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-3алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена; и где каждый из указанных -С_3-4циклоалкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена.

Предпочтительно каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -8-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₇ и -Het₇.

Более предпочтительно каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -С_1-3алкила или -С_3-4циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-3алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена; и где каждый из указанных -С3-4циклоалкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН.

Предпочтительно X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -8-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, NR₃-C_1-6алкил-, -NR₃-, -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -8-С_1-6алкила, -фенила и ^NR33^R34^.

Более предпочтительно X₁ выбран из -О-С_1-3алкил-, -NR₃-C_1-3алкил-; где каждый из указанных -С_1-3алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -галогена, -OF₃, -OHF₂, -С_1-3алкила, -С или замещен с образованием циклопропила, циклобутила или оксетана; где каждый из указанных циклопропила, циклобутила или оксетана необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН.

Предпочтительно Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -8-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₂-С_1-6алкил-, -NR₂-C_1-6алкил-, -NR₂-, -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -8-С_1-6алкила, -фенила и ^-NR31^R32^.

Более предпочтительно Х₂ выбран из -О-С₁алкил-, -NR₂-С₁алкил-; где каждый из указанных -С₁алкилов необязательно и независимо замещен 1-2 из -Н, -галогена, -Me или бизамещен с образованием циклопропила, циклобутила, оксетана; где каждый из указанных циклопропила, циклобутила или оксетана необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН.

Предпочтительно каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный

- 11 032872 ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₁₉R₂₀; где каждый из указанных -С₁₆алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами.

Более предпочтительно каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо выбран из любого 5- или 6 членного ароматического кольца.

Предпочтительно каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Heti, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами.

Более предпочтительно каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо выбран из любого 5или 6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла.

Предпочтительно Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-6 заместителями, выбранными из Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к Х1,

Более предпочтительно Het₈ выбран из пирролидина или пиперидина и необязательно и независимо замещен 1-6 заместителями, выбранными из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами.

Предпочтительно каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N. Более предпочтительно каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват; где используют одно или более из следующего:

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₉R₁₀, -(С=О)^₄, -(C=S)-R₄, ^О₂^, -СН -№₉^О₂^₄, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, OR₃₅, -NR₁₁R₁₂, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила; при этом если А₂ представляет собой N, то R₁ и R5 одновременно не представляют собой -Н;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₆R₇, -(С=О)-В₈. -(C=S)-R₈, ^О₂-йз, -СИ -NR₆-SO₂-R₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₅ и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ^R^, -NR₂₃R₂₄, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, DR₂₇ и ^-NR13^R14^;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, DR₂₈ и -NR15R16;

каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄;

каждый из Re, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, =О, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, ^-Het6^{, -Ar}6 ^{и -NR}37^R38^; каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила и -Het₂;

каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₇ и -Het₇;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₃R₃₄;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₂-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR₂- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₁R₃₂;

каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический

- 12 032872 цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar_b Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -NR₁₉R₂o; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С=О)-С1_-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С₁₆алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С1_-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

при этом если Ri представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к X1;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N; и каждый из A₁ и А₂ независимо выбран из С и N.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват

где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₉R₁₀, -(С=О)-К4, -(C=S)-R₄, -SO₂-R₄, -С^ -NR₉-SO₂-R₄, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₅, -NR₁₁R₁₂, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₆R=, -(С O)-R₈, -(C=s)-R₈, -SO₂-R₈, -С^ -NRe-SO₂-R₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₅ и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₆, -NR₂₃R₂₄, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₇ и ^-NR13^R14^;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₈ и ^-NR15^R16^; каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄;

^{каждый из R}6, ^R7, ^R9? ^R10, ^R11, ^R^ ^R13, ^R^ ^R^ ^R^ ^R^ ^R^ ^R20? ^R2b ^R22? ^R23> ^R24> ^R3b ^R32> ^R33>

R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, =О, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Het6, -Ar6 и -NR37R38;

каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила и -Het₂;

каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₇ и -Het₇;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -C_1-6алкил-NR₃-C_1-6алкил-, -NR₃-C_1-6алкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₃R₃₄;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -C_1-6алкил-NR₂-C_1-6алкил-, -NR₂-C_1-6алкил-, -NR₂- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₁R₃₂;

каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar4, Ar5, Ar6 и Ar7 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -NR₁₉R₂₀; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необяза

- 13 032872 тельно и независимо замещен 1-3 галогенами;

каждый из Het₁, Het₂, Het.-μ Het₅, Het₆ и Het- независимо представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С1_-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С=О)-С1_-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С1_-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С1_-6алкила, -О-С1_-6алкила, ^-С_1-6алкила, =0, -(С=0)-С1_-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к X1;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N; и каждый из A₁ и А₂ независимо выбран из С и N; при условии, что указанное соединение не является

В частности, используемые в данном документе X₁ и Х₂ представлены бирадикалами, которые вместе с радикалами, к которым они присоединены, образуют макроциклическое пиразолопиримидиновое соединение. Указанные бирадикалы могут присутствовать в одной из двух ориентаций в макроциклическом пиразолопиримидине, но предпочтительно присутствуют в ориентации, описанной ниже.

Ссылаясь на формулу I:

X₁ выбран из перечня, включающего *-С_1-6алкил-, *-О-С_1-6алкил-, *^-С_1-6алкил-, *-С_1-6алкил-№₃С_1-6алкил-, *-NR₃-C_1-6алкил-, *-NR₃-, *-0-; * где каждый бирадикал предпочтительно присоединен к арильному или гетероарильному фрагменту посредством *;

Х₂ выбран из перечня, включающего *-С_1-6алкил-, *-О-С_1-6алкил-, *^-С_1-6алкил-, *-С_1-6алкил-№₂С_1-6алкил-, *-NR₂-C_1-6алкил-, *-NR₂-, *-0-; * где каждый бирадикал предпочтительно присоединен к пиразолопиримидиновому фрагменту посредством *.

В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват;

где R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₉R₁₀, -(G=O)-R₊ -(G=S)-R4, -SO₂-R₄, -СИ, -NR₉-SO₂-R₄, -С_3-6циклоалкила, -0-С_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₅, -NR₁₁R₁₂, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила; при этом если А₂ представляет собой N, то R₁ и R₅ одновременно не представляют собой -Н;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -0-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NRR-, -(С=0)^₈, -(C=S)-R₈, -SO₂-R₈, -СИ, -NR6-SO₂-R₈, -С_3-6циклоалкила, -0-С_3-6циклоалкила, -Ar₅ и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₆, -NR₂₃R₂₄, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR2- и ^-NR13^R14^;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₈ и ^-NR15^R16^; каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -0-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -N^R ₁₇R₁₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄;

каждый из Rg, ^R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, =0, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Het6, -Ar6 и -NR.3-R.38;

каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила и -Het₂;

каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -0-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₇ и -Het₇;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -0-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -C_1-6алкил-N^R ₃-C_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил- и -NR3-;

Х₂ выбран из -О-СН₂-, А-СШ- и -№₂-СИ₂-;

- 14 032872 каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -В^^алкила и -N^R ₁₉R₂₀; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С^^С^алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к X1;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N; и каждый из A₁ и А₂ независимо выбран из С и N.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват, где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₉R₁₀, -(C=O)-R₄, -(C=S)-R₄, -SO₂-R₄, -CN, -NR₉-SO₂-R₄, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₅, -NR₁₁R₁₂, Ю-С^алкила и ^-С_1-6алкила; при этом если А₂ представляет собой N, то R₁ и R₅ одновременно не представляют собой -Н;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю^^алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₆R₇, -(C=O)-R₈. -(C=S)-R₈, -SO₂-R₈, -СК, -NRg-SO₂-R₈, -С_3-6циклоалкила, Ю-С_3-6циклоалкила, -Ar₅ и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₆, -NR₂₃R₂₄, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR27 и ^-NR13^R14^;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR28 и ^-NR15^R16^; каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-С^алкила, ^-С_1-6алкила, -N^R ₁₇R₁₈, Ю-С^циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄;

^каж^{дый из R}6. ^R7. ^R9. ^R10. ^R11. ^R12. ^R13. ^R14. ^R15. ^R16. ^R17. ^R18. ^R19. ^R20. ^R21. ^R22. ^R23. ^R24. ^R31. ^R32. ^R33. R₃₄, R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, =O, -ОН, -С_1-6алкила, Ю^^алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, Ю-Сь^лкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Het6, -Ar6 и -XRi.R;..;

каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила и -Het₂;

каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-Сь^лкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₇ и -Het₇;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃- и -O-; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₃R₃₄;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₂-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR₂- и -O-; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -фенила и -N^R ₃₁R₃₂;

каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar4, Ar5, Ar6 и Ar7 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -N^R ₁₉R₂₀; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных

- 15 032872

-С1_₆алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

Het₈ представляет собой двухвалентный 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

где по меньшей мере один из указанных гетероатомов присоединен к X₁; и при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, ^^алкила, -О^^алкила, ^^^алкила, =O, -(С=О)-C_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N; и каждый из A₁ и А₂ независимо выбран из С и N.

В дополнительном конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват, где

где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, ^^алкила, -О^^алкила, ^^^алкила, -NR₉R₁₀, -(C=O)-R₄, -(C=S)-R₄, -SO₂-R₄, -CN, -NR₉-SO₂-R₄, -C_3-6циклоалкила, -O-C_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₅, -NR₁₁R₁₂, ^^^алкила и ^^^алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, ^^алкила, ^^^алкила, ^^^алкила, -NR6R₇, -(C=O)-R₈, -(C=S)-R₈, -SO₂-R₈, -CN, -NR(5-SO₂-R₈, -^^ик^алки^, -O-C_3-6циклоалкила, -Ar₅ и -Het₅; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₆, -NR₂₃R₂₄, -О^^алкила и ^^^алкила;

R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, ^^алкила, -C_3-6циклоалкила; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₇ и ^-NR13^R14^;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, ^^алкила, -C_3-6циклоалкила; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₈ и ^-NR15^R16^; каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, ^^алкила, ^^^алкила, ^-^^алкила, -NR₁₇R₁₈, -C_3-6циклоалкила, -О-C_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄;

^{каждый из R}7, ^R8, ^R9? ^R^ ^R1b ^R^ ^R^ ^R^ ^R^ ^R^ ^R^ ^R^ ^R19 ^R20^{, R}2b ^R22? ^R23^{, R}24? ^R27? ^R28_?

R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, =O, -ОН, ^^алкила, -О^^алкила, ^^^алкила, -^щиклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, ^^^алкила, ^^^алкила, -^^ик^алки^, -Het₆, -Ar₆ и -NR₃₅R₃₆;

каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н, ^^алкила, -^щиклоалкила и -Het₂;

каждый из R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, ^^алкила, ^^^алкила, ^^^алкила, -^^ик^алки^, -Ar₇ и -Het₇;

X₁ выбран из ^.балкил-, ^^^алкил-, ^^^алкил-, -C_1-^km-NR₃-C_1-^kht-, -NR₃-C_1-^kht-, -NR₃-, -О-; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, ^^алкила, -О^^алкила, ^^^алкила, -фенила и -NR₃₃R₃₄;

Х₂ выбран из ^^алкил-, -О^^алкил-, ^^^алкил-, -C_1-^km-NR₃-C_1-^kht-, -NR₂-C_1-^kht-, -NR₂-, -О-; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, ^^алкила, -О^^алкила, ^^^алкила, -фенила и -NR₃₁R₃₂;

каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar4, Ar5, Ar6 и Ar7 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, ^^алкила, -O-о^алкила, ^^^алкила, -NR₁₉R₂₀; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами.

каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, ^^алкила, -О^^алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С=О)-C_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

Het8 представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het8 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из

- 16 032872

-галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С=О)-С1_-6алкила и -NR_2]R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к X1;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N. Предпочтительно соединения формулы Ia определены таким образом.

Предпочтительно R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NRgR^, -(С=О)-И4, -(C=S)-R₄, -SO₂-R₄, -QN, -NR₉-SO₂-R₄, -С₃. ₆циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₅, -NR₁₁R₁₂, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила.

Более предпочтительно R₁ выбран из -F, -С1, -ON, Ю-С^алкила, Ю-Сьщиклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Me, -галогена, -ОН, -Н, циклопропила, пиклобутила; пиклоалкилы необязательно независимо замещены -Me, -галогеном, -ОН, -Н.

Предпочтительно R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -S-С^алкила, -NR₆R₇, -(С^)-^, -(C=S)-R₈, -SO₂-R₈, -GN, -NR₆-SO₂-R₈, -С_3-6циклоалкила, -O-С^щиклоалкила, -Ar₅ и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₆, -NR₂₃R₂₄, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила.

Более предпочтительно R₅ выбран из -F, -С1, -СЫ, -С_1-3алкила, -С_3-4циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-3алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Me, -галогена, -ОН, -Н; при этом каждый из указанных С_3-4циклоалкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Me, -галогена, -ОН, -Н.

Предпочтительно R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₇ и -NR₁₃R₁₄.

Более предпочтительно R₂ выбран из -Н, -С_1-3алкила, -С_3-4циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-3алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН, -NR₁₃R₁₄; где каждый из указанных С_3-4циклоалкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН, ^-NR13^R14.

Предпочтительно R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₈ и -NR₁₅R₁₆.

Более предпочтительно R₃ выбран из -С_1-3алкила, -С_3-4циклоалкила; где каждый из указанных -С1-3алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН, -NR15R16; где каждый из указанных -С3-4циклоалкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН, -NR15R16.

Предпочтительно каждый из R4 и R8 независимо выбран из -галогена, -ОН, -С1-6алкила, Ю-С^алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄.

Более предпочтительно R₄ выбран из -С_1-3алкила, -О-С_1-3алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-4циклоалкила, -О-С_3-4циклоалкила; где каждый из указанных С_1-3алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из Н, -Me, -галогена, -ОН, -NR₁₇R₁₈; где каждый из указанных -С_3-4циклоалкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН, -NR₁₇R₁₈.

Более предпочтительно R8 выбран из -С1-3алкила, -О-С1-3алкила, -NR17R18, -С3-4циклоалкила, -О-С_3-4циклоалкила; где каждый из указанных С_1-3алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН, -NR17R18; где каждый из указанных -С3-4циклоалкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН, -NR17R18.

Предпочтительно каждый из R6, R₇, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R₂₄, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, =O, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-С^алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, Ю-С^алкила, ^-С_1-6алкила, -С3-6циклоалкила, -Het6, -Ar6 и -NR35R36.

Предпочтительно каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила и -Het₂.

Более предпочтительно каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н, -С_1-3алкила или -С_3-4циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-3алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена; и где каждый из указанных -С_3-4циклоалкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена.

Предпочтительно каждый из R37 и R38 независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, Ю-С^алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₇ и -Het₇.

Более предпочтительно каждый из R37 и R38 независимо выбран из -Н, -С1-3алкила или -С_3-4циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-3алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена; и где каждый из указанных -С3-4циклоалкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН.

Предпочтительно X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-,

- 17 032872

-NR₃-Ci_₆anKHn-, -NR₃-, -O-; где каждый из указанных -С1_₆алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -фенила и -NR33R34.

Более предпочтительно X₁ выбран из -О-С_1-3алкил-, -NR₃-C_1-3aлкил-; где каждый из указанных -С_1-3алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -галогена, -CF₃, CHF₂, -С_1-3алкила, -С или замещен с образованием пиклопропила, циклобутила или оксетана; где каждый из указанных циклопропила, циклобутила или оксетана необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН.

Предпочтительно Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -Б-С_1-6алкил-, -C_1-6aлкил-NR₂-C_1-6aлкил-, -NR₂-C_1-6aлкил-, -NR₂-, -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -фенила и ^-NR31^R32^.

Более предпочтительно Х₂ выбран из -О-С₁алкил-, -NR₂-С₁aлкил; где каждый из указанных -С₁алкилов необязательно и независимо замещен 1-2 из -Н, -галогена, -Me или бизамещен с образованием циклопропила, циклобутила, оксетана; где каждый из указанных циклопропила, циклобутила или оксетана необязательно и независимо замещен 1-3 из -Н, -Me, -галогена, -ОН.

Предпочтительно каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -NR₁₉R₂₀; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами.

Более предпочтительно каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо выбран из любого 5- или 6членного ароматического кольца.

Предпочтительно каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами.

Более предпочтительно каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо выбран из любого 5или 6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла.

Предпочтительно Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-6 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к X1;

Более предпочтительно Het₈ выбран из пиперидина или пирролидина и необязательно и независимо замещен 1-6 заместителями, выбранными из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами.

Предпочтительно каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N. Более предпочтительно каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С.

В дополнительном конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват; где используют одно или более из следующего:

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -NR₉R₁₀, -(С=О)-Кд, -(С=Б)-Кд, -БОг-Ид, -СН -NR₉-SO₂-R₄, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН₃₅, -NR₁₁R₁₂, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -NR^R₇, -(С=О)-К₈, -(С=Б)-К₈, -БО₂^₈, -СН -NR₆-SO₂-R₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₅ и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН₃₆, -NR₂₃R₂₄, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О!^ и

- 18 032872 ^-NR13^R14^;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₈ и ^-NR15^R16^; каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С1_-6алкила, А-С|_-6алкила. -NR₁₇R₁₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄;

^{каждый из R}6, ^R7, ^R9, ^R10, ^R11, ^R12, ^R13, ^R14? ^R15> ^R16> ^R17> ^R18> ^R19> ^R20> ^R21 ^R22> ^R23> ^R24> ^R29> ^R30> ^R31 R32, R₃₃, R₃₄, R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, =О, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, А-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, А-С.’_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Het₆, -Ar₆ и -NR₃₅R₃₆;

каждый из R27 и R28 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила и -Het2;

каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, А-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₇ и -Het₇;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, А-С.’_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, А-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₃R₃₄;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, А-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR₂- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, А-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₁R₃₂;

каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, А-С_1-6алкила и -NR₁₉R₂₀; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, А-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, А-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

при этом если R₄ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к X1;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N.

В частности, используемые в данном документе X₁ и Х₂ представлены бирадикалами, которые вместе с радикалами, к которым они присоединены, образуют макроциклическое пиразолопиримидиновое соединение. Указанные бирадикалы могут присутствовать в одной из двух ориентаций в макроциклическом пиразолопиримидине, но предпочтительно присутствуют в ориентации, описанной ниже.

Ссылаясь на формулу Ia:

X₁ выбран из перечня, включающего *-С_1-6алкил-, *-О-С_1-6алкил-, А-С_1-6алкил-, *-С_1-6алкил-ХЛ.₃С_1-6алкил-, *-ХВ₃-С_1-6алкил-, *-NR₃-, *-О-; * где каждый бирадикал предпочтительно присоединен к арильному или гетероарильному фрагменту посредством *;

Х₂ выбран из перечня, включающего *-С_1-6алкил-, *-О-С_1-6алкил-, А-С_1-6алкил-, *-С_1-6алкил-ХЛ.₂С_1-6алкил-, *-ХВ.₂-С_1-6алкил-, *-NR₂-, *-О-; * где каждый бирадикал предпочтительно присоединен к пиразолопиримидиновому фрагменту посредством *.

В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват, где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₉R₁₀, -(С=О)-Л₄, -(G=S)-R4, ^О₂-Къ -GN, -№₉^О₂А, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ^R₃₅, -N^R ₁₁R₁₂, -О-С_1-6алкила и А-С_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₆R₇, -(С=О)-Л₈, -(C=S)-R₈, ^О₂-^, -CN, -ХКб^О₂-^, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₅ и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ^R^, -NR₂₃R₂₄, -О-С_1-6алкила и А-С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О^₇ и

- 19 032872

-NR13R14;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₈ и ^-NR15^R16^; каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄;

^{каждый из R}6, ^R7, ^R9, ^R10, ^R11, ^R12, ^R13, ^R14, ^R15> ^R16> ^R17> ^R18, ^R19> ^R20, ^R2b ^R22> ^R23> ^R24> ^R31 ^R32> ^R33> R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, =О, -ОН, -С_1-6алкила, -О-О^алкила. ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, -8-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Hete, -Ar6 и -NR.vRx;

каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила и -Het₂;

каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -8-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₇ и -Het₇;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -8-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил- и -NR3-;

Х₂ выбран из -О-СН₂-, -S-GH_;- и -NR^-СЩ-;

каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -NR₁₉R₂₀; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het5, Het6 и Het7 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к X1;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N.

В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват; где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₉R₁₀, -(С=О)Ж₄, -(C=S)-R₄, ^О₂^, -СН -№₉^О₂Ж₄, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ^R₃₅, -NR₁₁R₁₂, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₆R₇, -(С=О)Ж₈, -(C=S)-R₈, ^Оз-R^ -СН -NR₆-SO₂-R₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₅ и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ^R^, -NR₂₃R₂₄, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ^R₂₇ и ^-NR13^R14^;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ^R₂₈ и ^-NR15^R16^; каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄;

каждый из Re, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R29, R30, R31, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, =О, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Hete; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Het₆, -Ar_e и -NR₃₅R₃₆;

каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила и -Het₂;

каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₇ и -Het₇;

- 20 032872

X₁ выбран из -С1_балкил-, -О-С1_балкил-, -8-С|_-6алкил-. -С|_-6алкил-ХК₃-С|_-6алкил-. -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₃R₃₄;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, Ю-С^алкил-, -Б-С_1-6алкил-, -C_1-6алкил-NR₃-C_1-6алкил-, -NR₂-C_1-6алкил-, -NR₂- и -O-; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₁R₃₂;

каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar4, Ar5, Ar6 и Ar7 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -NR₁₉R₂₀; где каждый из указанных С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het5, Het6 и Het7 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С^УС^алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 галогенами;

Het₈ представляет собой двухвалентный 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

где по меньшей мере один из указанных гетероатомов присоединен к Х₁; и при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N.

В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват; где

R₁ выбран из -галогена, -С_1-6алкила и -CN;

R₅ присоединен к Z₁ и выбран из -Н, -галогена, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила;

R₂ выбран из -Н, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила;

X₁ выбран из Ю-С^алкила и -№₃-С_1-6алкил-;

Х₂ представляет собой -№₂-С_1-6алкил;

Het₈ представляет собой 3-10-членный N-содержащий гетероцикл; и каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 представляет собой С.

В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват; где

R₁ и R₅ оба представляют собой -Н; R₂ выбран из -Н, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; X₁ выбран из Ю-С^алкила и -№₃-С_1-6алкил-; Х₂ представляет собой -№₂-С_1-6алкил;

Het₈ представляет собой 3-10-членный N-содержащий гетероцикл; где по меньшей мере один из указанных гетероатомов присоединен к X₁; и каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С.

В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват; где

R1 выбран из -Н и -галогена;

R5 присоединен к Z1 и выбран из -Н и -галогена;

R₂ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

X₁ представляет собой -О-С_1-6алкил;

Х₂ представляет собой -№₂-С_1-6алкил;

Het₈ представляет собой 5-6-членный N-содержащий гетероцикл; где, если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один из указанных гетероатомов присоединен к X₁; и каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, выбранное из перечня, включающего:

- 21 032872

Соединение 014, пример 014.

Соединение 013, пример 013,

В частности, в соединениях согласно настоящему изобретению R₅ связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Z₁ в соответствии с нумерацией, предусмотренной в формуле I или Ia.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает соединение согласно настоящему изобретению, где указанное соединение представляет собой S-энантиомер.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемами реакций, предусмотренными в примерах далее в данном документе, но специалист в данной области поймет, что эти примеры являются исключительно иллюстративными для настоящего изобретения, и что соединения по настоящему изобретению могут быть получены любым из нескольких общепринятых способов синтеза, широко применяемых специалистами в области органической химии.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение или композицию согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного препарата.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение или композицию согласно настоящему изобретению для применения при диагностике, предупреждении

- 22 032872 и/или лечении ассоциированного с RIP2-киназой заболевания. Указанное ассоциированное с RIP2киназой заболевание может, в частности, являться воспалительным нарушением, более конкретно выбранным из перечня, включающего: болезнь Крона, заболевание кишечника, саркоидоз, псориаз, ревматоидный артрит, астму, язвенный колит, волчанку, увеит, синдром Блау, гранулематозное воспаление, в частности болезнь Бехчета, рассеянный склероз и инсулинорезистентный диабет 2 типа.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает применение соединения или композиции по настоящему изобретению, пригодного (пригодной) для ингибирования активности киназы, в частности RIP2-киназы; или для диагностики, предупреждения и/или лечения ассоциированного с RIP2-киназой заболевания.

Наконец, настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения ассоциированного с RIP2-киназой заболевания; при этом указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения или композиции согласно настоящему изобретению.

Способ лечения

Соединения формулы (I) или (Ia) и их стереоизомер, таутомер, рацемическая форма, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидная форма или сольват являются ингибиторами активности RIP2-киназы и, таким образом, считаются потенциально применимыми при диагностике, предупреждении и/или лечении воспалительных нарушений, в частности болезни Крона, заболевания кишечника, саркоидоза, псориаза, ревматоидного артрита, астмы, язвенного колита, волчанки, увеита, синдрома Блау, гранулематозного воспаления, в частности болезни Бехчета, рассеянного склероза и инсулинорезистентного диабета 2 типа.

Используемые в данном документе термины воспалительное нарушение или воспалительное заболевание могут относиться к нарушению или заболеванию, которые характеризуются аномальной активацией иммунной системы, приводящей к патогенезу нескольких острых и хронических состояний, в том числе, например, саркоидоз, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантанта, колит, гастрит и илеит, или вызывающей его. Воспалительное заболевание может включать состояние, которое является ответом на повреждение ткани, клеточное повреждение, антиген, инфекционное заболевание, и/или другие неизвестные причины. Симптомы воспаления могут включать без ограничения клеточную инфильтрацию и отек ткани.

В настоящем изобретении особое предпочтение отдается соединениям формулы I или любой их подгруппе, которые в описанном ниже анализе ингибирования для RIP2 ингибируют активность киназы со значением IC₅₀ менее 10 мкМ, предпочтительно менее 1 мкМ, наиболее предпочтительно менее 100 нМ.

Указанное ингибирование может осуществляться in vitro и/или in vivo, и в случае осуществления in vivo, оно предпочтительно осуществляется селективно, как определено выше.

Используемый в данном документе термин состояние, опосредованное К^-киназой или заболевание означает любое заболевание или другое болезнетворное состояние, в котором, как известно, участвует RIP2-киназа и/или ее мутанты. Термин состояние, опосредованное RIP2-киназой или заболевание также означает те заболевания или состояния, которые облегчаются лечением с помощью ингибитора RIP2-киназы. Соответственно другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к лечению или снижению тяжести одного или более заболеваний, в которых, как известно, участвует RIP2киназа.

Для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению могут применяться в виде свободной кислоты или основания и/или в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и/или основания (например, полученные с использованием нетоксичных органических или неорганических кислот или оснований), в форме гидрата, сольвата и/или комплекса, и/или в форме либо пролекарственного средства, либо предшественника лекарственного средства, такого как сложный эфир. Если не указано иное, используемый в данном документе термин сольват включает любую комбинацию, которую можно получить с помощью соединения по настоящему изобретению с использованием подходящих неорганических растворителей (например, гидратов) или органических растворителей, таких как без ограничения спирты, кетоны, сложные эфиры и т.п. Такие соли, гидраты, сольваты и т.п. и варианты их получения будут очевидны специалисту в данной области; ссылка, к примеру, делается на соли, гидраты, сольваты и т.п., описанные в патентных документах US-A-6372778, US-A-6369086, US-A6369087 и US-A-6372733.

Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению, т.е. в форме растворимых в воде, масле или диспергируемых продуктов, включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли, которые получают, например, из неорганических или органических кислот или оснований. Примеры таких солей присоединения кислот включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, пиклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Ос

- 23 032872 новные соли включают аммонийные соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли органических оснований, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-О-глюкамин, и соли аминокислот, таких как аргинин, лизин, и т.п. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с помощью таких средств, как низшие галоидные алкилы, такие как метил, этил, пропил и хлористый бутил, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, например диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, например бензил- и фенетилбромиды, и другие. Другие фармацевтически приемлемые соли включают этанолят соли серной кислоты и соли серной кислоты.

Как правило, для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в виде фармацевтического препарата или фармацевтической композиции, содержащих по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель и/или вспомогательное средство, и необязательно одно или более дополнительных фармацевтически активных соединений.

В качестве неограничивающих примеров такой состав может быть в форме, подходящей для перорального введения, для парентерального введения (такого как внутривенная, внутримышечная или подкожная инъекция или внутривенное вливание), для введения с помощью ингаляции, с помощью накожного пластыря, с помощью имплантата, с помощью суппозитория и т.д. Такие подходящие формы для введения, которые могут быть твердыми, полужидкими или жидкими, в зависимости от способа введения, а также способы и носители, разбавители и наполнители, используемые для их получения, будут очевидны специалисту в данной области; ссылка повторно делается, к примеру, на патентные документы US-A-6372778, US-A-6369086, US-A-6369087 и US-A-6372733, а также на общепринятые справочники, такие как последнее издание Remington's Pharmaceutical Sciences.

Некоторые предпочтительные, но неограничивающие примеры таких препаратов включают таблетки, пилюли, порошки, пастилки, пакеты-саше, крахмальные капсулы, крепкие настои, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, аэрозоли, мази, кремы, лосьоны, мягкие и твердые желатиновые капсулы, суппозитории, глазные капли, стерильные растворы для инъекций и стерильные фасованные порошки (которые обычно перед использованием ресуспендируют) для введения в качестве разовой дозы и/или для продолжительного введения, которые могут быть составлены с помощью носителей, наполнителей и разбавителей, подходящих для этих составов в чистом виде, таких как лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, целлюлоза, (стерильная) вода, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, пищевые масла, растительные масла и минеральные масла или их подходящие смеси. Составы необязательно могут содержать другие фармацевтически активные вещества (которые могут приводить или не приводить к синергическому действию с соединениями по настоящему изобретению) и другие вещества, которые обычно используют в фармацевтических составах, такие как смазывающие средства, увлажняющие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, диспергирующие средства, дезинтегранты, объемообразующие средства, наполнители, консерванты, подсластители, ароматизаторы, регуляторы текучести, средства, способствующие высвобождению и т.д. Композиции также можно составить так, чтобы обеспечивать быстрое, продолжительное или отсроченное высвобождение активного соединения(соединений), содержащегося(содержащихся) в них, например, используя липосомы или гидрофильные полимерные матрицы на основе природных гелей или синтетических полимеров. Чтобы повысить растворимость и/или стабильность соединений в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, может быть предпочтительным применение α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных. Представляющий интерес способ составления соединений в комбинации с циклодекстрином или его производным был описан в EP-A-721331. В частности, настоящее изобретение охватывает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым циклодекстрином.

Кроме того, сорастворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений. При получении водных композиций может быть целесообразным добавление солей соединений по настоящему изобретению благодаря их повышенной растворимости в воде.

Для местного введения соединения могут преимущественно применяться в форме раствора для распыления, мази или трансдермального пластыря или в другой подходящей форме для местного, трансдермального и/или внутрикожного введения.

Более конкретно, композиции могут быть составлены в фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из твердой дисперсии соединений по настоящему изобретению и одного или нескольких фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.

Термин твердая дисперсия определяет систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), содержащую по меньшей мере два компонента, где один компонент диспергирован более или менее равномерно в другом компоненте или компонентах. Если указанная дисперсия

- 24 032872 компонентов является такой, что вся система химически и физически однородная или гомогенная или же состоит из одной фазы, как определено в термодинамике, такую твердую дисперсию называют твердым раствором. Твердые растворы предпочтительно являются физическими системами, так как компоненты в них обычно легко биодоступны для организмов, которым их вводят.

Кроме того, удобно составлять соединения в форме наночастиц, которые имеют модификатор поверхности, адсорбированный на их поверхности, в количестве, достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц менее 1000 нм. Подходящие модификаторы поверхности предпочтительно могут быть выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических наполнителей. Такие наполнители включают разные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные вещества и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностно-активные вещества.

Еще один представляющий интерес способ составления соединений по настоящему изобретению включает фармацевтическую композицию, в которой соединения включены в гидрофильные полимеры, и эту смесь наносят в качестве пленки-покрытия на множество маленьких гранул, таким образом, получая композицию с хорошей биодоступностью, которую можно просто производить и которая является пригодной для получения фармацевтических лекарственных форм для перорального введения. Существует множество материалов, подходящих для применения в качестве ядер для гранул, при условии, что указанные материалы фармацевтически приемлемы и имеют соответствующие размеры и прочность. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества, сахариды и их производные.

Препараты могут быть получены по сути известным способом, который обычно включает смешивание по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и, при желании, в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, при необходимости в асептических условиях. Ссылка повторно сделана на патентные документы US-A-6372778, US-A-6369086, US-A-6369087 и US-A-6372733 и на дополнительный известный уровень техники, а также на общепринятые справочники, такие как последнее издание Remington's Pharmaceutical Sciences.

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению предпочтительно находятся в стандартной лекарственной форме и могут быть подходящим образом упакованы, например, в коробку, блистерную упаковку, флакон, сосуд, пакет-саше, ампулу или в любой другой подходящий держатель или контейнер для одной дозы или множества доз (которые могут быть соответственно маркированы); необязательно с одним или более информационными листами, содержащими информацию о продукте и/или инструкции по применению. Как правило, такие единичные дозы будут содержать от 1 до 1000 мг и обычно от 5 до 500 мг по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, например приблизительно 10, 25, 50, 100, 200, 300 или 400 мг на единичную дозу.

Соединения можно вводить различными путями, в том числе пероральным, ректальным, глазным, трансдермальным, подкожным, внутривенным, внутримышечным или интраназальным путями, главным образом в зависимости от конкретного применяемого препарата и состояния, которые необходимо вылечить или предупредить, и при этом пероральное и внутривенное введение, как правило, являются предпочтительными. По меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению будет, как правило, вводиться в эффективном количестве, под которым подразумевают любое количество соединения формулы или любой его подгруппы, которое при соответствующем введении является достаточным для достижения необходимого терапевтического или профилактического эффекта у индивидуума, которому его вводят. Обычно в зависимости от состояния, которое необходимо предупредить или вылечить, и способа введения такое эффективное количество будет, как правило, составлять от 0,01 до 1000 мг на килограмм веса тела пациента в сутки, чаще от 0,1 до 500 мг, например от 1 до 250 мг, например приблизительно 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 или 250 мг на килограмм веса тела пациента в сутки, и которое можно вводить в качестве однократной суточной дозы, разделенной на одно или более введений дозы в сутки, или фактически непрерывно, например, с применением капельного вливания. Количество (количества) для введения, путь введения и дальнейшая схема лечения могут определяться лечащим врачом в зависимости от факторов, таких как возраст, пол и общее состояние пациента, а также от природы и тяжести заболевания/симптомов, которые подлежат лечению. Ссылка повторно сделана на патентные документы US-A-6372778, US-A-6369086, US-A-6369087 и US-A-6372733 и на дополнительный вышеупомянутый известный уровень техники, а также на общепринятые справочники, такие как последнее издание Remington's Pharmaceutical Sciences.

В соответствии со способом по настоящему изобретению указанную фармацевтическую композицию можно вводить отдельно в разное время в ходе курса терапии или одновременно в разделенной или одной объединенной форме. Следовательно, следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие схемы одновременного или чередующегося лечения, и термин введение следует истолковывать соответственно.

Для получения формы для перорального применения композиции по настоящему изобретению можно смешивать с подходящими добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные

- 25 032872 разбавители, и приводить с помощью обычных способов в пригодные для введения формы, такие как таблетки, покрытые оболочкой таблетки, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами пригодных инертных носителей являются гуммиарабик, окись магния, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. В данном случае препарат может быть выполнен как в виде сухих, так и в виде влажных гранул. Пригодные масляные наполнители или растворители представляют собой растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир. Пригодные растворители для водных или спиртовых растворов представляют собой воду, этанол, сахарные растворы или их смеси. Полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли также являются пригодными в качестве дополнительных вспомогательных средств для других форм введения. В виде таблеток с быстрым высвобождением эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, сухие разбавители, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, известные в данной области.

При введении с помощью назального аэрозоля или ингаляции данные композиции можно получить в соответствии с методиками, хорошо известными в области фармацевтических составов, и можно получить в виде растворов в солевом растворе с применением бензилового спирта или других пригодных консервантов, стимуляторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных в данной области. Пригодными фармацевтическими составами для введения в форме аэрозолей или растворов для распыления являются, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений по настоящему изобретению или их физиологически приемлемые соли в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или в смеси таких растворителей. При необходимости состав дополнительно может содержать также другие фармацевтические вспомогательные средства, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также распыляющее вещество.

Для подкожного введения соединение согласно настоящему изобретению, если необходимо, с традиционно используемыми для этого веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные вспомогательные вещества, вводят в раствор, суспензию или эмульсию. Соединения по настоящему изобретению могут также быть лиофилизированными, и полученные лиофилизаты можно также применять, например, для получения инъекционных или инфузионных препаратов. Пригодными растворителями являются, например, вода, физиологический солевой раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, кроме того, также сахарные растворы, такие как раствор глюкозы или маннита, или, в качестве альтернативы, смеси различных упомянутых растворителей. Инъекционные растворы или суспензии могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с применением подходящих нетоксичных пригодных для парентерального введения разбавителей или растворителей, таких как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или пригодных диспергирующих или смачивающих и суспендирующих средств, таких как стерильные, легкие, нелетучие масла, в том числе синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, в том числе олеиновая кислота.

В случае ректального введения в форме суппозиториев эти составы могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящим нераздражающим наполнителем, таким как какао-масло, синтетические сложные эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но превращаются в жидкость и/или растворяются в полости прямой кишки с высвобождением лекарственного средства.

В предпочтительных вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению применяют перорально или парентерально.

Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано с помощью следующих примеров синтеза и биологических примеров, которые никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.

Примеры

А. Синтез и физико-химические свойства соединений.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены любым из нескольких стандартных способов синтеза, широко применяемых специалистами в области органической химии. Соединения, как правило, получают из исходных материалов, которые либо коммерчески доступны, либо их получают с помощью стандартных способов, очевидных для специалистов в данной области.

Общие схемы.

Как было указано в данном документе ранее, настоящее изобретение, как правило, предусматривает соединения в соответствии с формулой I для применения при диагностике, предупреждении и/или лечении ассоциированных с Я1Р2-киназой заболеваний

- 26 032872

Со ссылкой на общие схемы реакции, пригодные для получения указанных соединений, данные соединения могут быть представлены формулами Ia или Ib соответственно, для которых общие схемы реакции можно найти в данном документе ниже

(la) (Ib)

В целом, соединения формулы (I) могут быть получены как показано на схеме 1 ниже, где пиразоло[1,5-а]пиримидин или имидазо[2,1-1]пиридазин формулы (II) превращен посредством реакции с соединением формулы (VII) в соединение формулы (VIII). Соединение формулы (VIII) необязательно может быть превращено в соединение формулы (IV), которое затем вступает в реакцию с (гетеро-)арилом формулы (V) с образованием соединения формулы (VI). Соединение формулы (VI) может быть необязательно превращено в соединение общей формулы (I).

На вышеуказанной схеме каждый из LG₁ и LG₂ независимо представляет собой подходящую уходящую или функциональную группу;

Х₅ превращен в функциональную группу Х₃;

Х₃ и Х₄ вместе с функциональным фрагментом, к которому они присоединены, представляют собой незащищенную или защищенную функциональную группу, которые после реакции (после снятия защитной группы) вместе образуют X₁, который определен в формуле I;

Е представляет собой пригодную функциональную группу, которую можно применять для образования прямой связи между (гетеро-)арильной группой и остовом;

В упомянутой выше реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (VII) уходящие группы LG₁ и LG₂ преимущественно представляют собой галогеновую группу, такую как хлорная или бромная группа. На реакцию можно влиять путем замещения, например, путем обработки соединения формулы (II) соединением формулы (VII) в органическом растворителе, таком как ацетонитрил с соответствующим основанием, таким как, например, триэтиламин, при повышенной температуре, например, при кипении с обратным холодильником.

Соединения формулы (VII) можно получить посредством различных селективных стадий реакции с помощью стандартных способов, очевидных специалистам в данной области.

Соединения формулы (VIII) можно превращать в соединения формулы (IV) посредством реакции с подходящей защищенной или незащищенной линкерной группой.

Реакцию соединения (IV) с (гетеро)арильным соединением формулы (V) преимущественно осуществляют посредством связывания бороновой кислоты Е или производного сложного эфира Е бороновой кислоты (гетеро-)арильного соединения в условиях Сузуки с применением, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (Xphos) и трехосновного фосфата калия в смеси растворителей, такой как 1,4-диоксан/вода, при повышенной температуре, например, при кипении с обратным холодильником.

Циклизацию соединения формулы (VI) можно осуществлять, например, в условиях Мицунобу с применением, например, диизопропилового азодикарбоксилата и трифенилфосфина, в смеси растворителей, такой как 2-метил-1,4-диоксан и толуол, при повышенной температуре, такой как 90°С.

Свободная гидроксильная группа может быть превращена в уходящую группу, такую как хлорид, посредством реакции гидроксильной группы, например, с тионилхлоридом в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, при повышенной температуре, например, при кипении с обратным холодильником.

Циклизацию соединения формулы (VI) преимущественно можно осуществлять в условиях Вильямсона, например, с использованием основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как N,Nдиметилформамид, при повышенной температуре, такой как 90°С, получая в результате соединение

- 27 032872 формулы (I).

Полученное в результате соединение формулы (I) может быть необязательно обработано с введением заместителей, таких как алкильная группа.

Соединения O1, O2, O3, O4, O5, O6, O7, O8, O9, O1O, O11, O12, O13 и O14 могут быть получены согласно синтезу, описанному на схеме 1.

Экспериментальная часть.

При получении соединений, описанных в примерах, следовали следующим экспериментальным протоколам, если не указано иное.

Если не указано иное, реакционные смеси перемешивали с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре. В тех случаях, когда растворы высушивали, их, как правило, высушивали над высушивающим средством, таким как сульфат натрия или сульфат магния. В тех случаях, когда смеси, растворы и экстракты концентрировали, их, как правило, концентрировали с помощью роторного испарителя при пониженном давлении.

Для некоторых соединений, которые очищали с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLQ, применяемый способ описан ниже (указанный в способе получения соединения как способ A HPLQ. При необходимости данные способы могут быть немного скорректированы специалистом в данной области для получения наиболее оптимального результата при разделении.

Способ A. HPLG

Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой HPLC с использованием полупрепаративной системы HPLC от Gilson, управляемой с помощью программного обеспечения Gilson UNIPOINT.

Очистку осуществляли на колонке Phenomenex Luna (длина 1OO ммхв. д. 21,2 мм; частицы 5 мкм) при комнатной температуре с постоянным расходом 20,0 мл/мин. Проводили градиентное элюирование от 32% (25 мМ водного раствора NH₄HCOз)/68% (ацетонитрил:метанол 1:1) до 4% (25 мМ водного раствора NH₄HCOз)/96% (ацетонитрил:метанол 1:1) в течение 20 мин. УФ-детектор устанавливали на 226 нм, что соответствовало длине волны максимального наблюдаемого коэффициента поглощения для соединения.

Пример O1.

Пример O1 получали согласно общей схеме 1

Стадия А.

3-Бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин (2,32 г, 9,998 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутил-2(аминометил)пирролидин-1-карбоксилат (2,0 г, 9,98 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламин (2,26 мл, 12,97 ммоль, 1,3 экв.) суспендировали в ацетонитриле (MeGN) (3O мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. После завершения при контроле с помощью пластины для тонкослойной хроматографии (Т1.С-пластины) выпаривали растворитель. Остаток растворяли в этилацетате (EtOAc) и промывали водной 1 н. Hd, водным 1 н. NaHCOз. Органический слой высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием следующего элюента: гептан:EtOAc от 100:0 до 75:25 быстро и до 5O:5O медленно. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества в количестве 3,32 г (выход 84%).

МН⁺: 396,1/398,1.

Стадия В.

Указанное в заголовке соединение из стадии А перемешивали в 25 мл 4 М Hd в метаноле (МеОН) в течение 18 ч. при комнатной температуре (к.т.) После завершения при контроле с помощью жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (LCMS) твердые вещества отфильтровывали и промывали небольшим количеством МеОН с получением первой фракции желтоватого твердого вещества (1,6 г). Маточный раствор концентрировали с получением второй фракции коричневатого твердого вещества (1,5 г). Указанное в заголовке соединение получали в количестве 3,1 г (110%).

МН⁺: 296,1/298,1.

- 28 032872

Стадия С.

Указанное в заголовке соединение из стадии В (2,6 г, 7,82 ммоль, 1,0 экв.), (2-бромэтокси)(третбутил)диметилсилан (2,02 мл, 9,38 ммоль, 1,2 экв.) и карбонат калия (3,24 г, 23,46 ммоль, 3,0 экв.) суспендировали в CH₃CN и нагревали при 90°С в течение 1 ч. Затем добавляли дополнительные 1,2 экв. (2бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилана, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 90°С. После завершения при контроле с помощью TLC-пластины реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водой 2 раза и солевым раствором. Органический слой высушивали (MgSO₄), фильтровали, концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии с использованием следующего элюента: дихлорметан (DCM):MeOH от 99:1 до 90:1. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали с получением 2,2 г твердого вещества (62%).

МН⁺: 454,3/456,3.

Стадия D.

Указанное в заголовке соединение из стадии С (2,2 г, 4,84 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутоксикарбонил (Вос)-ангидрид (1,16 г, 5,32 ммоль, 1,1 экв.) и 4-диметиламинопиридин (DMAP) (0,029 г, 0,24 ммоль, 0,05 экв.) растворяли в тетрагидрофуране (THF) (14 мл) и перемешивали в течение 1 ч при к.т., затем при 65°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительный Вос-ангидрид, и реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 1 ч при 65°С. После завершения при контроле с помощью TLC-пластины реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием следующего элюента: гептан:EtOAc от 100:0 до 50:50 быстро с получением указанного в заголовке соединения в количестве 2,1 г (выход 78%).

МН⁺: 606,2/608,3.

Стадия Е.

Смесь указанного в заголовке соединения из стадии D (2,1 г, 3,79 ммоль, 1,0 экв.), (3гидроксифенил)бороновой кислоты (0,68 г, 4,93 ммоль, 1,3 экв.), XPhos (0,072 г, 0,15 ммоль, 0,04 экв.) и фосфата калия (2,41 г, 11,35 ммоль, 3,0 экв.) растворяли в диоксане/воде 3:1 (12 мл) и дегазировали с помощью N₂. Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,093 г, 0,08 ммоль, 0,02 экв.) добавляли к перемешиваемой смеси, которую нагревали до 85°С в течение 3 ч в атмосфере N₂. После завершения при контроле с помощью TLC-пластины реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc. Слои разделяли, органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали, концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием следующего элюента: DCM:MeOH от 100:0 до 97,5:2,5. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали досуха с получением 1,98 г указанного в заголовке соединения (выход 92%).

МН⁺: 568,4.

Стадия F.

- 29 032872

Указанное в заголовке соединение из стадии Е (1,98 г, 3,49 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в THF (10 мл), затем добавляли 1 М фторида тетрабутиламмония (TBAF) в THF (3,84 мл, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при к.т.

По анализу ТЕС обнаруживали исходный реагент. Перемешивали дополнительно 1 ч при к.т. После завершения при контроле с помощью ЕCMS растворитель выпаривали, и остаток растворяли в EtOAc и промывали водн. нас. NaHCO₃ 3 раза. Органический слой высушивали (MgSO₄), фильтровали, концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием следующего элюента: DCM:MeOH от 100:0/97:3 до 93:7 с получением указанного в заголовке соединения в количестве 1,1 г (выход 69%).

МН⁺: 454,3.

Стадия G.

В предварительно высушенную колбу к перемешанному раствору указанного в заголовке соединения из стадии F (0,62 г, 1,37 ммоль, 1,0 экв.) и пиридина (0,335 мл, 4,11 ммоль, 3,0 экв.) в безводном ВСМ (6 мл) при 0°С в атмосфере N₂ добавляли тионилхлорид (0,3 мл, 4,11 ммоль, 3,0 экв.). После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем в течение 2 ч при к.т. в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали и совместно выпаривали со смесью толуол/ВСМ 2 раза и один раз с толуолом с получением оранжевого/коричневого твердых веществ. Неочищенный продукт использовали как таковой на следующей стадии.

МН⁺: 436,2.

Стадия Н.

К перемешанной суспензии карбоната цезия (2,23 г, 6,85 ммоль, 5,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (DMF) (103 мл; 75 мл/ммоль), полученной из указанного в заголовке соединения из стадии G, при 90°С добавляли раствор указанного в заголовке соединения из стадии G (1,37 ммоль) в 34 мл DMF (25 мл/ммоль) по каплям в течение 2 ч. Затем реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. После завершения при контроле с помощью ЕCMS DMF удаляли в вакууме. Остаток разбавляли ВСМ (эмульсия) и промывали один раз водой. Органический слой концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием следующего элюента: гептан:EtOAc от 100:0 до 60:40 с получением указанного в заголовке соединения в количестве 350 мг (выход 58% в течение 2 стадий).

МН⁺: 436,2.

Стадия I.

Указанное в заголовке соединение из стадии Н (350 мг, 0,8 ммоль, 1,0 экв.) перемешивали в 4 М Hd в МеОН (5 мл) в течение 77 ч при к.т. После завершения при контроле с помощью ЕCMS белые твердые вещества отфильтровывали и промывали МеОН и высушивали при 45°С в вакууме с получением первой фракции. Маточный раствор концентрировали и совместно выпаривали с EtOH. В ходе совместного выпаривания белое твердое вещество подвергали дроблению, которое собирали и промывали с помощью МеОН и простого эфира, высушивали при 45°С в вакууме с получением второй фракции. Фракции объединяли с получением белого твердого вещества в количестве 246 мг (выход 91%).

МН⁺: 366,1.

Температура плавления >300°С.

Время удерживания при HPFd 0,443 мин.

Примеры O3-O9 и O11-O14 получали согласно общей схеме 1 и в соответствии с процедурами, описанными в примере O1.

Пример O2.

Пример O2 получали согласно общей схеме 1.

- 30 032872

Стадия А.

В предварительно высушенной колбе указанное в заголовке соединение из примера 01 (82 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 1 мл безводного DMF. Добавляли гидрид натрия 60% (50 мг, 2,2 ммоль, 10,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. (раствор), затем добавляли йодистый метил (16 мкл, 0,25 ммоль, 1,15 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Контроль с помощью LCMS показал смесь ожидаемого продукта и диметильного продукта. Реакционную смесь гасили водой. Продукт дважды экстрагировали с помощью DCM:MeOH 9:1. Органический слой высушивали (MgSO₄), фильтровали, концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в DCM:MeOH от 100:0 до 96:4. Полученное в результате масло растирали в порошок с помощью диизопропилового эфира (DIPE) и DCM и концентрировали дважды с получением указанного в заголовке соединения в количестве 25 мг (выход 32%).

МН⁺: 350,2.

Время удерживания: 2,154 мин.

Точка плавления: 91,2°С.

Пример O10.

Пример О10 получали согласно общей схеме 1, более точно согласно процедуре, аналогичной процедуре для получения примера O2

МН⁺: 350,2.

Время удерживания: 1,912 мин.

Точка плавления: 198,5°С.

Таблица 1

ΑνΑ		ΑνΑ
J	I
(Ύ 0	(V
		---
Соединение 01, пример ΟΙ	Соединение 02, пример 02
/к \		А А >
	HNZ I
ά A	<z	X^O'X^zzZ^CI
Соединение ОЗ, пример ОЗ	Соединение 04, пример 04

- 31 032872

Соединения идентифицировали в соответствии с аналитическими способами и аналитическими результатами, описанными в WO 2013/045653 A1 и WO 2013/046029A1.

Таблица 2

Точки плавления

- 32 032872

Таблица 3

Данные LGMS

НОМЕР СОЕДИНЕНИЯ	МАССОВЫЙ (МН)+ ПИК	ВРЕМЯ УДЕРЖИВАНИЯ (мин.)	СПОСОБ LCMS
О1	336,2	2,044	2
02	350,2	2,154	2
ОЗ	384,0	2,232	2
04	369,9	2,188	2
05	354,1	1,966	2
Об	368,0	2,041	2
07	368,0	1,998	2
08	336,1	1,841	2
09	384,1	2,22	2
О10	350,2	1,912	2
Oil	368,1	2,052	2
012	388,0	2,212	2
013	368,0	2,055	2
014	382,2	2,247	2

Ингибирование И1Р2-киназы оценивали с применением рекомбинантного белка RIP2 в киназном анализе на основе пептида in vitro.

В. Анализ киназной активности.

Ингибирование И1Р2-киназы оценивали с применением рекомбинантного белка RIP2 в киназном анализе на основе пептида in vitro.

Протокол.

Радиометрический протеинкиназный анализ (анализ активности ³³PanQinase®) применяли для измерения киназной активности. Все анализы осуществляли в 9б-луночных планшетах FlashPlates™ от Perkin Elmer в объеме реакционной смеси 50 мкл. Реакционную смесь отмеряли пипеткой в 4 этапа в следующем порядке:

мкл раствора нерадиоактивного АТР (в Н₂О), мкл смеси буфер для анализа/[у-³³Р]-АТР, мкл исследуемого образца в 10% диметилсульфоксида (DMSO), мкл смеси фермент/субстрат.

Набор для анализа для RIP2 содержит 70 мМ HEPES-NaOH pH 7,5, 3 мМ Mgd₂, 3 мМ Mnd₂, 3 мкМ ортованадат натрия, 1,2 мМ DTT, 50 мкг/мл PEG20000, АТР (3,0 мкМ), [у-³³Р]-АТР (прибл. 5х10⁰⁵ имп./мин на лунку), протеинкиназу RIP2 (15,7 нМ) и субстрат RBER-Ghktide 2,0 мкг/50 мкл.

Реакционные смеси инкубировали при 30°С в течение б0 мин. Реакцию останавливали с помощью 50 мкл 2% (об./об.) Н₃РО₄, содержимое планшетов отсасывали и промывали дважды с помощью 200 мкл 0,9% (вес./об.) Nad. Включение ³³Pi (подсчет имп./мин) определяли с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов.

Соединения.

Соединения растворяли до 10 мМ в DMSO. При необходимости растворы обрабатывали ультразвуком в ультразвуковой ванне.

В табл. 4 приведены значения pIG_S0 и % остаточной активности при двух концентрациях (1 и 0,1 мкМ) соединений согласно настоящему изобретению, полученные с применением вышеупомянутого киназного анализа.

- 33 032872

Таблица 4

+++ обозначает IC₅₀ <100 нМ;

* обозначает % остаточной киназной активности выше 50%, ** обозначает % остаточной киназной активности ниже 50%;

ND - не определено.

Claims (16)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы Ia или его стереоизомер, рацемическая форма или соль где R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ХС_1-6алкила, -CN, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила и -Ar₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и ХС_1-6алкила;

   R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ХС_1-6алкила и XN; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и ХС_1-6алкила;

   R₂ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₇ и -NR₁₃R₁₄;

   R₃ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₈ и -NR₁₅R₁₆;

   каждый из R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₂₁ и R₂₂ независимо выбран из -Н и -С_1-6алкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, ХС_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила;

   - 34 032872 каждый из R27 и R28 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила;

   X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

   Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, Ю-С^алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR₂- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

   Ar₁ представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где указанный Ar1 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

   Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

   при этом указанный Het8 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

   при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к X1;

   каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N; причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z3, Z4 и Z5 представляют собой N.
2. 2. Соединение по п.1, где

   R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -CN, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила и -Ar₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, Ю-С^алкила и ^-С_1-6алкила;

   R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-Сь^лкила, ^-С_1-6алкила и -CN; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

   R₂ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -OR₂₇ и -NR₁₃R₁₄;

   R₃ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₈ и -NR₁₅R₁₆;

   каждый из R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₂₁ и R₂₂ независимо выбран из -Н и -С_1-6алкила; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила;

   каждый из R27 и R28 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила;

   X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил- и -NR₃-;

   Х₂ выбран из -О-СН₂-, -S-CH₂- и -NR₂-CH₂-;

   Ar₁ представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где указанный Ar₁ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

   Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

   при этом указанный Het8 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С^^С^алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

   при этом если R1 представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het8 присоединен к X1;

   каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N; причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z3, Z4 и Z5 представляют собой N.
3. 3. Соединение по п.1, где

   R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -CN, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила и -Ar₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, Ю-С^алкила и ^-С_1-6алкила;

   R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю^^алкила, ^-С_1-6алкила и -CN; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

   R₂ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, -OR₂₇ и -NR₁₃R₁₄;

   R₃ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₈ и -NR₁₅R₁₆;

   каждый из R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₂₁ и R₂₂ независимо выбран из -Н и -С_1-6алкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена,

   - 35 032872

   -ОН, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила;

   каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н и -С_1-6алкила;

   X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -Б-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-НК₃-С_1-6алкил-, -Ж^С^алкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

   Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -Б-С_1-6алкил-, -C_1-6aлкил-NR₃-C_1-6aлкил-, -Ж^С^алкил-, -NR₂- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

   Ar₁ представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где указанный Ar₁ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

   Het₈ представляет собой двухвалентный 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

   где по меньшей мере один из указанных гетероатомов присоединен к X₁; и при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

   каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N; причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляют собой N.
4. 4. Соединение по п.1, где

   R₁ выбран из -F, -С1, -СК, -О-С_1-6алкила, -О-С_1-6циклоалкила; где каждый из указанных С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 из -Me, -галогена, -ОН, -Н, -циклопропила, -циклобутила; при этом циклоалкилы необязательно независимо замещены -Me, -галогеном, -ОН, -Н;

   R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила и -СМ; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена-О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

   R₂ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОК₂₇ и -NR₁₃R₁₄;

   R₃ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОВ₂₈ и -NR₁₅R₁₆;

   каждый из R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₂₁ и R₂₂ независимо выбран из -Н и -С_1-6алкила; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила;

   каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н и -С_1-6алкила;

   X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -Б-С_1-6алкил-, -С^алкил-НКз-Сь^лкил-, -NR₃-C_1-6aлкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

   Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -Б-С_1-6алкил-, -C_1-6aлкил-NR₃-C_1-6aлкил-, -NR₂-C_1-6aлкил-, -NR₂- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

   Ar₁ представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где указанный Ar₁ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

   Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

   при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

   каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N; причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z3, Z4 и Z5 представляют собой N.
5. 5. Соединение по п.1, где R₁ выбран из галогена, -С_1-6алкила и -С^

   R₅ присоединен к Z₁ и выбран из -Н, -галогена, -С_1-6алкила;

   R₂ выбран из -Н, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила;

   X₁ выбран из -О-С_1-6алкила и -ЯВа-С^алкил-;

   Х₂ представляет собой -NR₂-C_1-6aлкил;

   Het₈ представляет собой 3-10-членный N-содержащий гетероцикл; и каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 представляет собой С.
6. 6. Соединение по п.1, при этом указанное соединение выбрано из перечня, включающего

   - 36 032872

   Соединение 013, пример 013,

   Соединение 014, пример 014.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где R₅ связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Z₁ в соответствии с нумерацией, предусмотренной в формуле I или Ia.
8. 8. Соединение по любому из пп.1-5, где указанное соединение представляет собой S-энантиомер.
9. 9. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения ассоциированного с RIP2киназой заболевания, содержащая соединение по любому из пп.1-6 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или вспомогательное средство.
10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-6 при предупреждении и/или лечении ассоциированного с ШР2-киназой заболевания.
11. 11. Применение по п.10, где ассоциированное с киназой RIP2 заболевание выбрано из болезни Крона, заболевания кишечника, саркоидоза, псориаза, ревматоидного артрита, астмы, язвенного колита, волчанки, увеита, синдрома Блау, болезни Бехчета, рассеянного склероза и инсулинорезистентного диабета 2 типа.
12. 12. Применение фармацевтической композиции по п.9 при предупреждении и/или лечении ассоциированного с ШР2-киназой заболевания.
13. 13. Применение по п.12, где ассоциированное с киназой RIP2 заболевание выбрано из болезни Крона, заболевания кишечника, саркоидоза, псориаза, ревматоидного артрита, астмы, язвенного колита, вол

    - 37 032872 чанки, увеита, синдрома Блау, болезни Бехчета, рассеянного склероза и инсулинорезистентного диабета 2 типа.
14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-6 для ингибирования активности RIP2-киназы.
15. 15. Применение фармацевтической композиции по п.9 для ингибирования активности ШР2-киназы.
16. 16. Способ предупреждения и/или лечения ассоциированного с RIP2-киназой заболевания, при этом указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по любому из пп.1-6 или композиции по п.9.

    О Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2