EA032838B1

EA032838B1 - Макроциклические ингибиторы lrrk2-киназы

Info

Publication number: EA032838B1
Application number: EA201790626A
Authority: EA
Inventors: Ян Хофлак; Петра Блом; Оливье Ляверн; Сильвие Гомес
Original assignee: Онкодизайн С.А.
Priority date: 2014-09-17
Filing date: 2015-09-17
Publication date: 2019-07-31
Also published as: IL251054B; PL3194405T4; ZA201701841B; EP3194405B1; AU2015316801A1; CN107108641A; AU2015316801B2; CA2960777A1; HUE043972T2; IL251054A0; EA201790626A1; BR112017005299A2; KR20170048599A; TW201625639A; DK3194405T3; PL3194405T3; WO2016042089A1; US20170240565A1; TR201904514T4; SG11201701936WA

Abstract

Изобретение относится к новым макроциклическим соединениям формулы (I) и композициям, содержащим указанные соединения, действующие в качестве ингибиторов киназы, в частности в качестве ингибиторов LRRK2 (обогащенной лейциновыми повторами киназы 2). Более того, настоящее изобретение предусматривает способы получения раскрытых соединений, а также способы их применения, например, в качестве лекарственного препарата или диагностического средства, в частности, для лечения и/или диагностики заболеваний, характеризующихся LRRK2-киназной активностью, таких как расстройства нервной системы, включая болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым макроциклическим соединениям и композициям, содержащим указанные соединения, действующие в качестве ингибиторов киназы, в частности в качестве ингибиторов LRRK2 (обогащенной лейциновыми повторами киназы 2). Более того, настоящее изобретение предусматривает применение раскрытых соединений для предупреждения и/или лечения ассоциированного с LRRK2-киназой заболевания, такого как расстройство нервной системы, включая болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, а также способы предупреждения и/или лечения ассоциированного с LRRK2-киназной заболевания.

Предпосылки изобретения

Болезнь Паркинсона представляет собой дегенеративное расстройство центральной нервной системы. Оно является результатом гибели дофаминергических нейронов в среднем мозге. На ранних стадиях заболевания наиболее выраженными симптомами являются таковые, связанные с движениями, в частности дрожательный паралич, замедление движения и сложности при ходьбе. Впоследствии также возникают когнитивные и поведенческие расстройства, с деменцией, наблюдающейся, главным образом, на поздних стадиях заболевания. Несмотря на то, что болезнь Паркинсона в общих случаях считают спорадичной, в течение последнего десятилетия незначительное количество мутаций в гене LRRK2 (обогащенной лейциновыми повторами киназы 2) было связано с болезнью Паркинсона (WO 2006068492 и WO 2006045392). LRRK2, также известная как дардарин, является представителем семейства обогащенных лейциновыми повторами киназ, характеризующимся активностью киназ смешанного происхождения, в частности, в головном мозге, но также в других тканях во всем организме. В ходе исследований идентифицировали более 20 LRRK2 мутаций в семьях с поздним началом болезни Паркинсона. Например, мутация G2019S косегрегируется с аутосомно-доминантным паркинсонизмом и насчитывает около 6% случаев наследственной болезни Паркинсона и 3% случаев спорадичной болезни Паркинсона в Европе. Мутация G2019S происходит в высококонсервативном киназном домене и, следовательно, теоретически допускают, что мутация G2019S может оказывать влияние на активность киназы (WO 2006068492). Более того, аминокислотные замены на втором остатке R1441 также ассоциированы с болезнью Паркинсона и также, как было показано, увеличивают LRRK2-киназную активность. Сверхэкспрессия мутантного белка LRRK2 R1441G в модели линии трансгенных мышей (Li, Y. et al. 2009, Nature Neuroscience 12:826828) ассоциирована с симптомами болезни Паркинсона, а также со сниженным высвобождением дофамина, при этом предполагают, что ингибиторы LRRK2 могут также положительно регулировать высвобождение дофамина и иметь потенциальную полезность в лечении состояний, характеризующихся пониженными уровнями дофамина, таких как синдромы абстиненции/рецидивы, ассоциированные с наркотической зависимостью; заболеваний, связанных с таупатией, таких как болезнь Альцгеймера, заболевание, обусловленное аргирофильными гранулами, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация; наследственная лобно-височная деменция и болезнь Паркинсона. Две дополнительные мутации в LRRK2 были клинически ассоциированы с транзицией от умеренного когнитивного нарушения к болезни Альцгеймера (WO 200714979). Эти данные дополнительно предоставляют обоснование того, что ингибиторы LRRK2-киназной активности могут быть полезными для лечения деменций и связанных нейродегенеративных расстройств.

Таким образом, фармакологическое ингибирование LRRK2-киназы является важной стратегией в отношении необратимых видов лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Следовательно, объектом настоящего изобретения является обеспечение соединений и композиций, содержащих указанные соединения, действующие в качестве ингибиторов LRRK2-киназ.

До настоящего времени было предложено несколько (немакроциклических) пиразолопиримидинов для лечения нейрональных расстройств, в частности болезни Альцгеймера и/или болезни Паркинсона (см., например, ЕР 1908764, US 6194410, ЕР 1354884, ЕР 0729758 и US 6194410). Однако ни одно из соединений, раскрытых в данных ссылках, не показало себя как обладающее активностью, ингибирующей LRRK2.

Более того, разработанные на данный момент ингибиторы киназы LRRK2, в частности таковые для лечения нейрональных расстройств, не содержат макроциклических пиразолопиримидиновых фрагментов (см., например, WO 2009127652, WO 2011038572).

При этом остается потребность в составлении и разработке ингибиторов киназы LRRK2 для лечения нейрональных расстройств. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что макроциклические пиразолопиримидины и фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением являются пригодными для лечения нескольких нейрональных расстройств, ассоциированных с LRRK2-киназной активностью.

Краткое описание изобретения

Авторами данного изобретения было обнаружено, что макроциклические соединения, описанные в настоящем документе, действуют в качестве ингибиторов киназы, в частности ингибиторов киназы LRRK2.

В первом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I или его стерео- 1 032838

где Ri выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -В-С_1-6алкила и -CN; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-C_1-6алкила и -S-C_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -В-С_1-6алкила и -CN; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена;

R₃ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -Б-С_1-6алкил-, -C_1-6алкил-NR₃-C_1-6алкил-, -NR₃-C_1-6алкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила и -фенила;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -Б-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₂-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR₂- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила и -фенила;

Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, -В-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила, -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3-галогенами;

при этом если R₁ -H, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к Х₂;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N, причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляют собой N; и каждый из A₁ и А₂ независимо выбран из С и N.

Более конкретно, настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I или его стереоизомер, рацемическую форму или соль, где R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -В-С_1-6алкила и -С^ где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и -В-С_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -S-Сцбалкила и -С^ где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и -В-С_1-6алкила;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -В-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃- и -О-;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -В-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₂-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR2- и -О-;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, -В-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к Х2;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N, причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z3, Z4 и Z5 представляют собой N; и

- 2 032838 каждый из Al и А₂ независимо выбран из С и N.

Более конкретно, настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I или его стереоизомер, рацемическую форму или соль, где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -О_1-6алкила, -О-О_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила и -CN; где каждый из указанных -О_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила и -CN; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -Б-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила и -фенила;

Het₈ представляет собой двухвалентный 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

где по меньшей мере один из указанных гетероатомов присоединен к X₁ или Х₂;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к Х2; и при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N, причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляют собой N; и каждый из A1 и А2 независимо выбран из С и N.

Более конкретно, настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стерео-

где R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила и -С^ где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила и -С^ где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -Б-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR₂- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила и -фенила;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов

- 3 032838 необязательно и независимо замещен 1-3-галогенами;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Hct₈ присоединен к Х2;

каждый из Zj, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N, причем максимум 3 из указанных Z_b Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляют собой N.

Более конкретно, настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, рацемическую форму или соль, где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -О_1-6алкила, -О-О_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила и -CN; где каждый из указанных -О_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

R₃ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -Б-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃- и -О-;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -Б-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₂-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR2- и -О-;

Hct₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Hct₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С1_-6алкила, -С1_-6алкилена, -С1_-6алкил-С_3-6циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -О-С1_-6алкила, -Б-С|_-6алкила. =О, -(С=О)-С1_-6алкила и -С1_-6алкил-О-С1_-6алкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3-галогенами;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N, причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z3, Z4 и Z5 представляют собой N.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, рацемическую форму или соль, где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила и -СК; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила и -СК; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Hct₈ присоединен к Х₂; и при этом указанный Hct8 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3-галогенами;

каждый из Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 независимо выбран из С и N, причем максимум 3 из указанных Z1, Z2, Z3, Z4 и Z5 представляют собой N.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или формулы I или его стереоизомер, рацемическую форму или соль, где каждый из указан

- 4 032838 ных Zi, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С; и при этом применимы дополнительные определения и условия, которые определены в данном документе выше.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I или его стереоизомер, рацемическую форму или соль, где каждый из A₁ и А₂ независимо выбран из С и N;

R₁ выбран из -Н и -галогена;

R₅ выбран из -Н, -галогена и С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

R₃ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

X₁ выбран из -О-С_1-6алкил-, -NR₃-C_1-6алкил-, -NR₃-, -O-;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -NR₂-C_1-6алкил-, -NR₂-, -О-;

Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл; при этом указанный Het₈ необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_3-6циклоалкила, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, -(С=О)-С_1-6алкила и -(С=О)-С_3-6циклоалкила; и каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I или его стереоизомер, рацемическую форму или соль, где каждый из A1 и А2 независимо выбран из С и N;

R1 выбран из -Н и -галогена;

R₅ выбран из -Н, -галогена и -С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

R₃ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

X₁ выбран из -О-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃-, -О-;

Х₂ выбран из -О-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR₂-, -О-;

Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл; при этом указанный Het₈ необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_3-6циклоалкила и -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила; и каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I или его стереоизомер, рацемическую форму или соль, где A1 представляет собой N, и А2 представляет собой С.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, рацемическая форма или соль

где R1 выбран из -Н и -галогена;

R₅ присоединен к Z₁ и выбран из -Н и -С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

R₃ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

Het₈ представляет собой 3-10-членный N-содержащий гетероцикл; при этом указанный Het₈ необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила, -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; и каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С.

Более конкретно настоящее изобретение предусматривает соединение, выбранное из перечня, включающего

- 5 032838

Соединение N1, пример N1,

Соединение N4, пример N4,

Соединение N3, пример N3,

Соединение N5, пример N5,

Соединение N6, пример N6,

Соединение N7, пример N7,

Соединение N8, пример N8,

Соединение N9, пример N9,

Соединение N11, пример N11,

Соединение N10, пример N10,

Соединение N13, пример N13,

Соединение N12, пример N12,

Соединение N15, пример N15,

Соединение N16, пример N16,

- 6 032838

Соединение N18, пример N18,

Соединение N20, пример N20,

Соединение N22, пример N22,

Соединение N24, пример N24,

Соединение N26, пример N26,

Соединение N28, пример N28,

Соединение N30, пример N30,

Соединение N31, пример N31,

Соединение N32, пример N32,

- 7 032838

Соединение N33, пример N33,

Соединение N35, пример N35,

Соединение N38, пример N38,

Соединение N37, пример N37,

Соединение N39, пример N39,

Соединение N40, пример N40,

Соединение N41, пример N41,

Соединение N42, пример N42,

Соединение N45, пример N45,

Соединение N44, пример N44,

Соединение N46, пример N46,

Соединение N47, пример N47,

Соединение N48, пример N48,

- 8 032838

Соединение N51, пример N51,

Соединение N55, пример N55,

Соединение N52, пример N52,

Соединение N56, пример N56,

Соединение N57, пример N57,

Соединение N58, пример N58,

Соединение N59, пример N59,

Соединение N61, пример N61,

Соединение N60, пример N60,

Соединение N63, пример N63.

- 9 032838

Соединение N47, пример N47,

Соединение N49, пример N49,

Соединение N43, пример N43,

Соединение N45, пример N45,

Соединение N50, пример N50,

Соединение N27, пример N27,

Соединение N44, пример N44,

Соединение N59, пример N59,

Соединение N60, пример N60,

Соединение N63, пример N63.

Соединение N62, пример N62 и

- 10 032838

В дополнительном конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение согласно настоящему изобретению, где R₅ связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Zi в соответствии с нумерацией, предусмотренной в формуле I или Ia.

В еще одном конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение согласно настоящему изобретению, где указанное соединение представляет собой S-энантиомер.

В еще одном конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение согласно настоящему изобретению, где указанное соединение представляет собой R-энантиомер.

Дополнительным объектом настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения ассоциированного с LRRK2-киназой заболевания, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или вспомогательное средство.

Соединения согласно настоящему изобретению являются подходящими для ингибирования активности ЕИРК2-киназы и могут применяться для лечения и/или предупреждения ассоциированного с ЕИРК2-киназой заболевания, где ассоциированное с LRRK2-киназой заболевание представляет собой расстройства нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.

В последнем аспекте настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения ассоциированного с LRRK2-киназой заболевания; при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения согласно настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение будет дополнительно описано далее.

- 11 032838

Различные аспекты настоящего изобретения более подробно определены в следующих параграфах. Каждый аспект определен таким образом, что может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или преимущественный, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанным(указанными) как предпочтительный(предпочтительные) или преимущественный(преимущественные).

Если в контексте не указано иное, то используемые в данном документе пометки-звездочки означают точку, в которой изображенный одно- или двухвалентный радикал присоединен к структуре, к которой он относится, и часть которой этот радикал образует.

Как уже упоминалось в данном документе выше, в первом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I или их стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват

где Ri выбран из -Н, -галогена, -ОН, -О1_-6алкила, -О-О1_-6алкила, -8-О1_-6алкила, -NR₉Ri₀, -(C=O)-R₄, -(C=S)R₄, -SO₂-R₄, -CN, -NR₉-SO2-R₄, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₅, -NR₁₁R₁₂, -О-С_1-6алкила и -S-С^алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -N^R ₆R₇, -^=O)-R₈, -(C=S)-R₈, -SO₂-R₈, -СН -NR₆-SO₂-R₈, -С_3-6циклоалкила, Ю-С_3-6циклоалкила, -Ar₅и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₆, -NR₂₃R₂₄, -О-С_1-6алкила и -S-С^алкила;

R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₇ и ^-NR13^R14^;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR28 и ^-NR15^R16^; каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-С_1-6алкила, -S-С^алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄;

каждый из R6, ^R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, =O, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -S-С^алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, Ю-С_1-6алкила, -S-С^алкила, -С_3-6циклоалкила, -Het₆, -Ar6 и -NR37R38;

каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила и -Het₂;

каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₇ и -Het₇;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, Ю-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃- и -O-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -S-С^алкила, -фенила и -NR₃₃R₃₄;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, Ю-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₂-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR₂- и -O-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₁R₃₂;

каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar4, Ar5, Ar6 и Ar7 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -NR₁₉R_2O; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С^^Сьбалкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

- 12 032838

Hets представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С=О)-С_1-6алкила, -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂2; где каждый из указанных -C_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3-галогенами;

при этом если Rj -H, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к Х₂;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N; и каждый из A₁ и А₂ независимо выбран из С и N.

Если не указано иное, все из вышеуказанных радикалов могут быть прочитаны в обоих направлениях. Например, если X₁ представляет собой -NR₃-C_J-6алкил-, -С_1-6алкил- может быть присоединен к Het₈, a -NR₃- присоединен к Z₁-Z₅ арильному или гетероарильному фрагменту. Альтернативно, -С_1-6алкил- может быть присоединен к Z₁-Z₅ арильному или гетероарильному фрагменту, a -NR₃- присоединен к Het₈. Так называемой левой частью радикала является, например, если X₁ представляет собой -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃-, а правой частью является -С_1-6алкил-.

Предпочтительно X₁ является таким, у которого левая часть возможных значений X₁ (т.е., в частности, -О из -О-С_1-6алкила, -S из ^-С_1-6алкила, -NR₃ из -№₃-С_1-6алкила и т.д.) присоединена к Z₁-Z₅ арильному или гетероарильному фрагменту. Альтернативно, X₁ является таким, у которого правая часть возможных значений X₁ (т.е., в частности, (С_1-6алкил)- из -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -№₃-С_1-6алкила и т.д.) присоединена к Z₁-Z₅ арильному или гетероарильному фрагменту.

Предпочтительно Х₂ является таким, у которого левая часть возможных значений Х₂ (т.е., в частности, -О из -О-С_1-6алкила, -S из ^-С_1-6алкила, -NR₂ из -№₂-С_1-6алкила и т.д.) присоединена к пиразолопиримидиновому фрагменту. Альтернативно, Х2 является таким, у которого правая часть возможных значений Х₂ (т.е., в частности, (С_1-6алкил)- из -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -МН₂-С_1-6алкила и т.д.) присоединена к пиразолопиримидиновому фрагменту.

Тот же принцип применим для всех радикалов по настоящему изобретению, если не указано иное.

При описании соединений по настоящему изобретению используемые термины следует истолковывать в соответствии со следующими определениями, если в контексте не указано иное.

Термин алкил сам по себе или как часть другого заместителя относится к полностью насыщенным углеводородным радикалам. В основном, алкильные группы по настоящему изобретению содержат от 1 до 6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными, а также могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе после атома углерода используется нижний индекс, то нижний индекс относится к числу атомов углерода, которое может содержать указанная группа. Таким образом, например, С_1-6алкил означает алкил с одним-шестью атомами углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры. С1-С6алкил включает все линейные, разветвленные или циклические алкильные группы с 1-6 атомами углерода и, таким образом, включает метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин необязательно замещенный алкил относится к алкильной группе, необязательно замещенной одним или более заместителями (например, 1-3 заместителями, например 1, 2 или 3 заместителями или 1-2 заместителями) в любой доступной точке присоединения. Неограничивающие примеры таких заместителей включают -галоген, -ОН, первичные и вторичные амиды, -О-С_1-6алкил, ^-С_1-6алкил, гетероарил, арил и т.п.

Термин циклоалкил сам по себе или как часть другого заместителя представляет собой циклическую алкильную группу, т.е. одновалентную, насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную группу с циклической структурой. Циклоалкил включает все насыщенные или частично насыщенные (содержащие 1 или 2 двойных связи) углеводородные группы с циклической структурой. Циклоалкильные группы могут содержать в кольце 3 или больше атомов углерода и согласно настоящему изобретению, как правило, содержат от 3 до 6 атомов. Примеры циклоалкильных групп включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.

Если рассмотренные алкильные группы являются двухвалентными, т.е. с двумя одинарными связями для присоединения к двум другим группам, то их называют алкиленовыми группами. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, метилметилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентаметилен и гексаметилен.

Как правило, алкиленовые группы по настоящему изобретению предпочтительно содержат то же количество атомов углерода, что и их алкильные аналоги. При наличии алкиленовых или циклоалкиленовых бирадикалов связь с молекулярной структурой, часть которой они образуют, может осуществляться через общий атом углерода или разные атомы углерода. Для иллюстрации применения обозначений с пометками-звездочками по настоящему изобретению С₃алкиленовая группа может представлять собой, например, *-СН₂СН₂СН₂-*, *-СН(-СН₂СН₃)-* или *-СН₂СН(-СН₃)-*. Подобным образом

- 13 032838

Сзциклоалкиленовая группа может представлять собой

Термин гетероцикл, как используется в данном документе сам по себе или как часть другой группы, означает неароматические, полностью насыщенные или частично ненасыщенные циклические группы (например, 3-6-членные моноциклические кольцевые системы), которые имеют по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, содержащем атом углерода. Каждое кольцо содержащей гетероатом гетероциклической группы может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы. Необязательно замещенное гетероциклическое соединение относится к гетероциклическому соединению, необязательно имеющему один или более заместителей (например, 1-4 заместителя или, например, 1, 2, 3 или 4), выбранных из выше определенных для замещенного алкила.

Примерные гетероциклические группы включают пиперидинил, азетидинил, имидазолинил, имидазолидинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидил, сукцинимидил, 3И-индолил, изоиндолинил, хроменил, изохроманил, ксантенил, 2Н-пирролил, 1пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 4И-хинолизинил, 4аН-карбазолил, 2оксопиперазинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил, пиранил, дигидро-2Нпиранил, 4Н-пиранил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, фталазинил, оксетанил, тиетанил, 3-диоксоланил, 1,3диоксанил, 2,5-диоксимидазолидинил, 2,2,4-пиперидонил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2оксоазепинил, индолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил сульфоксид, тиоморфолинил сульфон, 1,3-диоксоланил, 1,4-оксатианил, 1,4-дитианил, 1,3,5-триоксанил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н-1,5,2дитиазинил, 2Н-оксоцинил, Ш-пирролизинил, тетрагидро-1,1-диоксотиенил, N-формилпиперазинил и морфолинил; в частности пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, диоксоланил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, пирролопиперазинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-азабицикло[2.2.1]гептанил, октагидропирроло[1,2-а]пиразинил, октагидро-1И-пирроло[1,2-а]пиразинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[6][1,4] оксазинил, 2-окса-5-азабицикло[4.1.0]гептанил, 1,4-оксазепанил и тетрагидрофуранил.

Термин арил, как используется в данном документе, означает полиненасыщенную, ароматическую гидрокарбильную группу с одним кольцом (т.е. фенилом). Также предполагается, что арил включает частично гидрогенизированные производные карбоциклических систем, перечисленных в данном документе. Неограничивающие примеры арила включают фенил, бифенилил, бифениленил, 5- или 6тетралинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-азуленил, 1- или 2-нафтил, 1-, 2- или 3-инденил, 1-, 2- или 9антрил, 1- 2-, 3-, 4-или 5-аценафтиленил, 3-, 4- или 5-аценафтенил, 1-, 2-, 3-, 4- или 10-фенантрил, 1- или 2-пенталенил, 1-, 2-, 3- или 4-флуоренил, 4- или 5-инданил, 5-, 6-, 7- или 8-тетрагидронафтил, 1,2,3,4тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил, дибензо[а,б]циклогептенил и 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиренил; в частности фенил.

Арильное кольцо необязательно может быть замещено одним или более заместителями. Необязательно замещенный арил означает арил, необязательно имеющий один или более заместителей (например, 1-5 заместителей, например, 1, 2, 3 или 4) в любой доступной точке присоединения, выбранных из определенных выше для замещенного алкила.

При замене атома углерода в арильной группе на гетероатом полученное в результате кольцо называется в данном документе гетероарильным кольцом.

Термин гетероарил, как используется в данном документе сам по себе или как часть другой группы, означает без ограничения ароматические кольца с 5-6 атомами углерода, в которых один или более атомов углерода могут быть замещены атомами кислорода, азота или серы. Неограничивающие примеры такого гетероарила включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, оксатриазолил, тиатриазолил, пиридинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, оксазинил, диоксинил, тиазинил, триазинил, имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазолил, тиено[3,2-Ъ]фуранил, тиено[3,2-Ъ]тиофенил, тиено[2,3-б][1,3]тиазолил, тиено[2,3-б]имидазолил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, изобензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, 1,3-бензоксазолил,

1.2- бензизоксазолил, 2,1-бензизоксазолил, 1,3-бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 2,1- бензоизотиазолил, бензотриазолил, 1,2,3-бензоксадиазолил, 2,1,3-бензоксадиазолил, 1,2,3бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, тиенопиридинил, пуринил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 6оксопиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 6-оксопиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил,

1.3- бензодиоксолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 7-азаиндолил, 6-азаиндолил, 5-азаиндолил, 4-азаиндолил.

Необязательно замещенный гетероарил означает гетероарил, необязательно имеющий один или более заместителей (например, 1-4 заместителя, например, 1, 2, 3 или 4), выбранных из тех, которые оп

- 14 032838 ределены выше для замещенного алкила.

Термин галоген или галогенид в качестве группы или части группы является обобщающим для фтора, хлора, брома или йода, а также любых их пригодных изотопов.

Во всех случаях использования в настоящем изобретении термин замещенный означает, что один или более атомов водорода, указанных в выражении с использованием термина замещенный, выборочно заменены на выбранное из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена, и что результатом замещения является химически стабильное соединение, т.е. соединение достаточно устойчивое, чтобы выдержать выделение с пригодной степенью чистоты из реакционной смеси и для приготовления терапевтического и/или диагностического средства.

Если группы необязательно могут быть замещены, то такие группы могут быть замещены один или более раз, предпочтительно один, два или три раза. Заместители могут быть выбраны из тех, которые определены выше для замещенного алкила.

Используемые в данном документе термины, такие как алкил, арил или циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен или алкил, арил или циклоалкил, необязательно замещенный, означают необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный циклоалкил.

В общем, специалисту в данной области будет понятно из вышесказанного, что соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме различных изомеров и/или таутомеров, в том числе без ограничения геометрических изомеров, конформационных изомеров, E/Z-изомеров, стереохимических изомеров (т.е. энантиомеров и диастереоизомеров) и изомеров, которые соответствуют наличию таких же заместителей в различных положениях колец, находящихся в соединениях по настоящему изобретению. Все такие возможные изомеры, таутомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Кроме того, настоящее изобретение включает изотопно-меченные соединения и соли, которые идентичны соединениям формулы (I), за исключением того, что один или более атомов заменены атомом с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающихся в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы (I), являются изотопы водорода, углерода, азота, фтора, такие как ³Н, C. ¹³N, ¹⁴C, ¹⁵О и ¹⁸F. Такие изотопно-меченные соединения формулы (I) являются пригодными для анализов распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Например, изотопы ¹¹C и ¹⁸F особенно пригодны в PET (позитронно-эмиссионной томографии). PET пригоден для нейровизуализации. Изотопно-меченные соединения формулы (I), как правило, могут быть получены путем осуществления способов, раскрытых ниже, путем замещения легкодоступного неизотопно-меченного реагента на изотопно-меченный реагент.

Во всех случаях использования в настоящем изобретении термин соединения по настоящему изобретению или похожие термины понимают как включающие соединения общей формулы I и их любые подгруппы. Этот термин также означает соединения, отображенные в табл. 1, их производные, Nоксиды, соли, сольваты, гидраты, стереоизомерные формы, рацемические смеси, таутомерные формы, оптические изомеры, аналоги, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты, а также их аналоги с кватернизованными атомами азота. Подразумевается, что N-оксидные формы указанных соединений включают соединения, где один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное. В качестве примера соединение означает одно соединение или более одного соединения.

Описанные выше и другие термины, используемые в данном описании, хорошо известны специалистам в данной области.

Предпочтительно соединения формулы I определены таким образом, что A₁ и А₂ выбраны из С и N; где если A₁ представляет собой С, тогда А₂ представляет собой N; и где если А₂ представляет собой С, тогда A1 представляет собой N.

Более предпочтительно A₁ представляет собой N и А₂ представляет собой С. Альтернативно, А₂представляет собой N и A₁ представляет собой С.

Предпочтительно R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -NR9R40, -(C=O)-R₄, -(C=S)-R₄, -SO₂-R₄, -CN, -NR₉-SO₂-R₄, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₅, -NR₁₁R₁₂, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила.

Более предпочтительно R₁ выбран из -Н, -галогена и -С_1-6алкила; где каждый из указанных С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3-галогенами или -С_1-6алкилами. Более предпочтительно R1 представляет собой -галоген, еще более предпочтительно R1 представляет собой -F.

Предпочтительно R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -S-С^алкила, -NR₆R₇, -(C=O)-R₈, -(C=S)-R₈, -SO₂-R₈, -CN, -NR₆-SO₂-R₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₅ и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₆, -NR₂₃R₂₄, ^-С^алкила и ^-С_1-6алкила.

Более предпочтительно R₅ выбран из -Н, -галогена и -С_1-6алкила; где каждый из указанных С_1-6ал

- 15 032838 килов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами или -С1_балкилами. Более предпочтительно R₅ выбран из -Н, -F и метильной группы. Еще более предпочтительно R₅ представляет собой -Н.

Предпочтительно R₅ присоединен к Z₁.

Предпочтительно R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₇ и -NR₁₃R₁₄.

Более предпочтительно R₂ выбран из -Н и -С_1-6алкила; более предпочтительно, R₂ выбран из -Н и метильной группы. Предпочтительно R₂ представляет собой -Н. Альтернативно, R₂ представляет собой метильную группу.

Предпочтительно R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₂₈ и -NR₁₅R₁₆.

Более предпочтительно R₃ выбран из -Н и -С_1-6алкила; более предпочтительно R₃ выбран из -Н и метильной группы. Предпочтительно R₃ представляет собой -Н. Альтернативно, R₃ представляет собой метильную группу.

Предпочтительно каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄.

Более предпочтительно R₄ выбран из -галогена, -ОН или -С_1-6алкила; и R₈ выбран из -галогена, -ОН или -С_1-6алкила.

Предпочтительно каждый из R·,. R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R₂₄, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, =О, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Het₆, -Ar₆ и -NR₃₇R₃₈.

Более предпочтительно каждый из R5, R₇, R₉, R₁₀, R11, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н и -С_1-6алкила.

Предпочтительно каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила и -Het2.

Более предпочтительно каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н и -С_1-6алкила, более предпочтительно R₂₇ и R₂₈ оба предпочтительно представляют собой -Н.

Предпочтительно каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₇ и -Het₇.

Более предпочтительно каждый из R37 и R38 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила.

Предпочтительно X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -Б-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-ХД₃-С_1-6алкил-, -КД₃-С_1-6алкил-, -NR₃-, -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -фенила и ^-NR33^R34^.

Более предпочтительно X₁ выбран из -О-С_1-6алкил-, КД₃-С_1-6алкил-, -NR₃-, -О-; где каждый из указанных С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами, -ОН и -С_1-6алкилом.

Предпочтительно Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -Б-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-ХД₂-С_1-6алкил-, -КД₂-С_1-6алкил-, -NR₂-, -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -фенила и ^-NR31^R32^.

Более предпочтительно Х₂ выбран из -О-С_1-6алкил-, КД₂-С_1-6алкил-, -NR₂-, -О-; где каждый из указанных С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами, -ОН и -С1-6алкилом.

Предпочтительно каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 и Ar7 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -NR₁₉R₂₀; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами.

Более предпочтительно каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо выбран из 5-6-членного ароматического цикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома N.

Предпочтительно каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het1, Het2, Het4, Het5, Het6 и Het7 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами.

Более предпочтительно каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо выбран из 3-6членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 атомов N.

Предпочтительно Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из

- 16 032838

-галогена, -ОН, -С1_-6алкила, -О-С1_-6алкила, -8-С1_-6алкила, =O, -(С=О)-С1_-6алкила, -С1_-6алкил-О-С1_-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

при этом, если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к Х2.

Более предпочтительно Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, =О; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

Более предпочтительно Het₈ выбран из пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, пирролопиперазинила, 3 -азабицикло[3.1. 0]гексанила, 2-азабицикло[3.1.0]гексанила, 2-азабицикло [2.2.1] гептанила, октагидропирроло[ 1,2-а]пиразинила, октагидро-111-ι п 1рроло| 1,2-а]пиразинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, морфолинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[6][1,4]оксазинила, 2-окса-5-азабицикло [4.1.0]гептанила, 1,4-оксазепанила, гомопиперазинила. Еще более предпочтительно Het₈ выбран из пир ролидинила, пиперазинила и пиперидинила.

Наиболее предпочтительно Het₈ выбран из

Более предпочтительно Het₈ выбран из

Еще более предпочтительно Het₈ выбран из

Еще более предпочтительно Het₈ представляет собой

- 17 032838

при этом, если Ri представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к Х2.

Во всех группах Het₈, приведенных выше и ниже в качестве примера, стрелками показана точка присоединения. Например,

Х2

означает, что атом азота непосредственно присоединен к группе Х₂ и следующий после него атом углерода непосредственно присоединен к группе X₁.

Предпочтительно каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N. Более предпочтительно каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I или их стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват

где используют один или более из следующего:

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -О_1-6алкила, -О-О_1-6алкила, -8-О_1-6алкила, -NR₉R₁₀, -(C=O)-R₄, -(C=S)-R₄, -SO₂-R₄, -CN, -NR₉-SO₂-R₄, -^щиклоалкила, -O-С^циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₅, -NR₁₁R₁₂, -О-^^алкила и ^-^^алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -^_-6алкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_b^кила, -NR₆R₇, -(C=O)-R₈, -(C=S)-R₈, -SO₂-R₈, -CN, -NR₆-SO₂-R₈, -^щиклоалкила, -O-C_3-6циклоалкила, -Ar₅ и -Het₅; где каждый из указанных -^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₆, -NR₂₃R₂₄, -О-^^алкила и ^-^^алкила;

R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -^_-6алкила и -^щиклоалкила; где каждый из указанных -^_-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR27 и ^-NR13^R14^;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -^_-6алкила и -^щиклоалкила; где каждый из указанных -^_-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR28 и ^-NR15^R16^; каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -^^алкила, -O-C_1-6алкила, ^-^^алкила, -NR₁₇R₁₈, -^щиклоалкила, -О-C_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄;

каждый из R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, =O, -ОН, -^^алкила, -О-^^алкила, ^-^^алкила, -C_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het^ где каждый из указанных -^^алкилов необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, Ю-^^алкила, ^-^^алкила, -^щиклоалкила, -Het₆, -Ar6 и -NR37R38;

каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н, -^^алкила, -^щиклоалкила и -Het₂;

каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -^_-6алкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_b^кила, -^щиклоалкила, -Ar₇ и -Het₇;

X₁ выбран из -^^алкил-, -O-C_1-6алкил-, ^-^^алкил-, -C_1-6алкил-NR₃-C_1-6алкил-, -NR^C^^km-,

- 18 032838

-NR₃- и -O-; где каждый из указанных -С1_балкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, ^-С^алкила, -фенила и -NR₃₃R₃₄;

Х₂ выбран из -С_1-балкил-, -О-С_1-балкил-, -Б^^алкил-, -C_1-балкил-NR2-C_1-балкил-, -NR2-C_1-балкил-, -NR₂- и -O-; где каждый из указанных -С_1-балкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, -Б-С_1-балкила, -фенила и -NR₃₁R₃₂;

каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Аг_б и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar₄, Аг₅, Аг₆ и Ar₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, -Б-С_1-балкила и -NR₁₉R₂₀; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Hets и Het₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, -Б-С_1-балкила, =О, -(С=О)-С_1-балкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -С_1-балкилена, -С_1-балкил-С_3-бциклоалкила, -С_3-бциклоалкила, -О-С_1-балкила, -Б-С_1-балкила, =О, -(С=О)-С_1-балкила, -С_1-балкил-О-С_1-балкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

при этом, если R₁ -H, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к Х₂;

В частности, X₁ и Х₂, как используются в данном документе, представляют собой бирадикалы, которые взятые вместе с радикалами, к которым они присоединены, образуют макроциклическое пиразолопиримидиновое соединение. Указанные бирадикалы могут присутствовать в одной из двух ориентаций в макроциклическом пиразолопиримидине, но предпочтительно присутствуют в ориентации, описанной ниже.

Ссылаясь на формулу I

X₁ выбран из перечня, включающего *-С_1-балкил-, *-О-С_1-балкил-, *-Б-С_1-балкил-, *-С_1-балкил-№₃С_1-балкил-, *-ХИ₃-С_1-балкил-, *-NR₃-, *-О-; *, где каждый бирадикал предпочтительно присоединен к арильному или гетероарильному фрагменту посредством *;

Х₂ выбран из перечня, включающего *-С_1-балкил-, *-О-С_1-балкил-, *-Б-С_1-балкил-, *-С_1-балкил-№₂С_1-балкил-, *-ХИ₂-С_1-балкил-, *-NR₂-, *-О-; *, где указанный бирадикал предпочтительно присоединен к пиразолопиримидиновому фрагменту посредством *.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I или их стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват, где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, -Б-С_1-балкила, -NR₉R₁₀, -(С=О)Ж₄, -(C=S)-R₄, -БО₂-Й4, -CN, -№₉-БО₂Ж₄, -С_3-бциклоалкила, -О-С_3-бциклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ^R^, -NR₁₁R₁₂, -О-С_1-балкила и ^-С^алкила;

R5 присоединен к Z1 или Z5 и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-балкила, -ОН, -С1-балкила, -О-С1-балкила, -S-С^алкила, -NR₆R₇, -(С=О)Ж₈, -(C=S)-R₈, ^О₂Ж₈, -CN, -NR_б-SO₂-R₈, -С_3-бциклоалкила, -О-С_3-бциклоалкила, -Ar5 и -Het5; где каждый из указанных -С1-балкилов необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -ОЩ,. -NR₂₃R₂₄, -О-С_1-балкила и ^-С^алкила;

R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-балкила и -С_3-бциклоалкила; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ^R₂₇ и ^-NR13^R14^;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-балкила и -С_3-бциклоалкила; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОВ₂₈ и ^-NR15^R16^; каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, -8-С1_₆алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-бциклоалкила, -О-С_3-бциклоалкила, -Ar₄ и -Het₄;

каждый из Re, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, =О, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, -8-С1._балкила, -С_3-бциклоалкила, -Аг₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-балкила, ^-С^алкила, -С_3-бциклоалкила, -Hets -Ar, и -NR₃7R₃8;

каждый из R₂₇ и R₂₈ независимо выбран из -Н, -С_1-балкила, -С_3-бциклоалкила и -Het₂;

каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, -8-С1__бал

- 19 032838 кила, -С₃_бциклоалкила, -Ar₇ и -Het₇;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С|_-6алкил-НК₃-С|_-6алкил-. -ЫК₃-С1_-6алкил-, -NR₃- и -О-;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил^К₂-С_1-6алкил-, ^К₂-С_1-6алкил-, -NR₂- и -О-;

каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -NR₁₉R₂₀; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила, -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

при этом, если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к Х2;

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I или их стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват, где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₉R₁₀, -(С=О)-В₊-(G=S)-R4, -SGz-R^ -GN, -№₉^О₂^₄, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -QR35, -NR₁₁R₁₂, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NRR-, -(С-О)-^, -(C=S)-R₈, ^О₂^₈, -GN, -Ж^О^В^, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₅ и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, OR₃₆, -NR₂₃R₂₄, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ^R₂₇ и ^-NR13^R14^;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОВ₂₈ и ^-NR15^R16^; каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₁₇R₁₈, -О-С_3-6циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄;

каждый из Re, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, =О, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Hete, -Ar₆ и -NR₃₇R₃₈;

каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С3-6циклоалкила, -Ar7 и -Het7;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -C_1-6алкил-NR₃-C_1-6алкил-, -Жз-С^алкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₃R₃₄;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -C_1-6алкил-NR₂-C_1-6алкил-, -NR₂-C_1-6алкил-, -NR₂- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₁R₃₂;

каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -NR₁₉R₂₀; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необяза

- 20 032838 тельно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-Су^кила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

где по меньшей мере один из указанных гетероатомов присоединен к X₁ или X₂;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к Х₂; и при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С=О)-С_1-6алкила, -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

В дополнительном конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы Ia или их стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват

где R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₉R₁₀, -(С=О)^, -^=S)R₄, -SO₂-R₄, -СЫ, -NR₉-SO₂-R₄, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₅, -NR₁₁R₁₂, Ю-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₆R₇, -^=O)-R₈, -^=S)-R₈, -SO₂-R₈, -СЫ, -NR₆-SO₂-R₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₅и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₆, -NR₂₃R₂₄, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR27 и ^-NR13^R14^;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR28 и ^-NR15^R16^; каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -O-Су^лкила, ^-С_1-6алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-6циклоалкила, -O-Сущиклоалкила, -Ar₄ и -Het₄;

^{каждый из R}7·, ^R9·, ^RW, ^R11, ^R12;> ^RB, ^R14;> ^R15;> ^R16, ^R175 ^R18, ^R19, ^R20, ^R2b ^R22, ^R22- ^R245 ^R3b ^R32, ^R32R34, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, =O, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, Ю-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Het₆, -Ar6 и -NR37R38;

каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С3-6циклоалкила, -Ar7 и -Het7;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-^₃-С_1-6алкил-, -Ж₃-С_1-6алкил-, -NR₃- и -O-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₃R₃₄;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-^₃-С_1-6алкил-, -Ж₂-С_1-6алкил-, -NR₂- и -O-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₁R₃₂;

- 21 032838 тельно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

каждый из Heti, Het₂, Het₄. Het₅, Het₆ и Het- независимо представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-С^алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С^ЦС^алкила, -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N.

Предпочтительно соединения формулы Ia определены таким образом.

A₁ и А₂ выбраны из С и N; где если A₁ представляет собой С, тогда А₂ представляет собой N; и где если А₂ представляет собой С, тогда A₁ представляет собой N.

Более предпочтительно A₁ представляет собой N и А₂ представляет собой С. Альтернативно, A₂представляет собой N и A₁ представляет собой С.

Предпочтительно R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₉R₁₀, -(С^)-^, -(C=S)-R₄, -SO₂-R₄, -СЫ, -NR₉-SO₂-R₄, -С_3-6циклоалкила, -O-С^циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₅, -NR₁₁R₁₂, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила.

Более предпочтительно R₁ выбран из -Н, -галогена и -С_1-6алкила; где каждый из указанных С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами или -С_1-6алкилами. Более предпочтительно R₁ представляет собой -галоген, еще более предпочтительно, R₁ представляет собой -F.

Предпочтительно R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₆R₇, -(Ό=Θ)^, -(С=8)-К₈, -SO₂-R₈, -СК, -NR₆-SO₂-R₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₅ и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₆, -NR₂₃R₂₄, Ю-С^алкила и ^-С_1-6алкила.

Более предпочтительно R₅ выбран из -Н, -галогена и -С_1-6алкила; где каждый из указанных С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами или -С_1-6алкилами. Более предпочтительно R₅ выбран из -Н, -F и метильной группы. Еще более предпочтительно R₅ представляет собой -Н.

Предпочтительно R₅ присоединен к Z₁.

Более предпочтительно R₂ выбран из -Н и -С_1-6алкила; более предпочтительно R₂ выбран из -Н и метильной группы. Предпочтительно R₂ представляет собой -Н. Альтернативно R₂ представляет собой метильную группу.

Более предпочтительно R3 выбран из -Н и -С1-6алкила; более предпочтительно, R3 выбран из -Н и метильной группы. Предпочтительно R3 представляет собой -Н. Альтернативно, R3 представляет собой метильную группу.

Предпочтительно каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄.

Предпочтительно каждый из Rg, R^ R₉, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R₂₄, R₃₁, R₃₂, R33, R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, =O, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-С^алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -O-C_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Het₆, -Ar₆ и -NR₃₇R₃₈.

Более предпочтительно каждый из R5, R₇, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₃₁, R₃₂, R33, R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н и -С_1-6алкила.

- 22 032838

Предпочтительно каждый из R37 и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, -S-С^алкила, -C₃.бциклоалкила, -Ar₇ и -Het₇.

Более предпочтительно каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н и -С_1-балкила.

Предпочтительно X₁ выбран из -С_1-балкил-, -О-С_1-балкил-, -S-C₁._балкил-, -C₁._балкил-NR₃-C₁._балкил-, -NR₃-С₁._балкил-, -NR₃-, -О-; где каждый из указанных -С_1-балкил- необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, -S-С^алкила, -фенила и ^-NR33^R34.

Более предпочтительно X₁ выбран из -О-С_1-балкил-, NR₃-С₁._балкил-, -NR₃-, -О-; где каждый из указанных С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами, -ОН и -С_1-балкилом.

Предпочтительно Х₂ выбран из -С_1-балкил-, -О-С_1-балкил-, -S-C₁._балкил-, -C₁._балкил-NR2-C₁._балкил-, -NR^-С^алкил-, -NR₂-, -О-; где каждый из указанных -С_1-балкил- необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, -S-С^алкила, -фенила и ^-NR31^R32.

Более предпочтительно Х₂ выбран из -О-С_1-балкил-, NR₂-С₁._балкил-, -NR₂-, -О-; где каждый из указанных С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами, -ОН и -С_1-балкилом.

Предпочтительно каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Аг_б и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, -S-С^алкила, -NR₁₉R₂₀; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами.

Более предпочтительно каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо выбран из 5-б-членного ароматического цикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома N.

Предпочтительно каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het_f) и Het₇ независимо представляет собой 3-10членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Hetf, и Het₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, -S-С^алкила, =O, -(С=О)-С_1-балкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами.

Более предпочтительно каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Hetf, и Het₇ независимо выбран из 3-бчленного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 атомов N.

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, -S-С^алкила, =О, -(С=О)-С_1-балкила, -С₁._балкил-О-С₁._балкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к Х2.

Более предпочтительно Het₈ выбран из пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, пирролопиперазинила, 3-азабицикло[3.1.0]гексанила, 2-азабицикло[3.1.0]гексанила, 2-азабицикло[2.2.1]гептанила, октагидропирроло[1,2-а]пиразинила, октагидро-Ш-пирроло[1,2-а]пиразинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, морфолинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,4]оксазинила, 2-окса-5-азабицикло [4.1.0]гептанила, 1,4-оксазепанила, гомопиперазинила. Еще более предпочтительно Het₈ выбран из пирролидинила, пиперазинила и пиперидинила;

Наиболее предпочтительно Het₈ выбран из

- 23 032838

Более предпочтительно Het₈ выбран из

при этом, если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к Х₂.

Еще более предпочтительно Het₈ выбран из

Х2

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₉R₁₀, -(C=O)-R₄, -(C=S)-R₄, -SO₂-R₄, -CN, -NR₉-SO₂-R₄, -С_3-6циклоалкила, -О-С₃.₆циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₅, -NR₁₁R₁₂, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -O-Сцбалкила, ^-С_1-6алкила, -NR₆R₇, -(С^)^, -(C=S)-R₈, -SO₂-R₈, -С^ -NR₆-SO₂-R₈, -С_3-6циклоалкила, -O-Сущиклоалкила, -Ar₅ и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR₃₆, -NR₂₃R₂₄, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR27 и -NR₁₃R₁₄;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OR28 и ^-NR15^R16^; каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -O-Сц^кнла, ^-С_1-6алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄;

каждый из R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R31, R32, R33, R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, =O, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6

- 24 032838 циклоалкила, -Ar₆ и -Het6; где каждый из указанных -С1_балкилов необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, ^-С^алкила, -Cз_-6циклоалкила, -Het₆, -Ar6 и -NR.3-R.33;

каждый из R_3- и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -С3-6циклоалкила, -Ar- и -Het-;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -Б-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₃R₃₄;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -Б-С_1-6алкил-, -C_1-6алкил-NR₃-C_1-6алкил-, -NR₂-C_1-6алкил-, -NR₂- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₁R₃₂;

каждый из Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила и -NR₁₉R₂₀; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

Hetg представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила, -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы Ia или их стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват, где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -NR₉R₁₀, -(С=О)-Щ, -(O=S)-R4, ^О₂-Щ, -ON, -№₉-БО₂Щ₄, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ^R^, -NR₁₁R₁₂, -О-С_1-6алкила и -Б-С_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -Б-С_1-6алкила, -N^R ₆R₇, -(С=О)Щ₈. -(G=S)-R₈. -БО₂Щ₈, ON, -NR₆-SO₂-R₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₅и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ^R^, -NR₂₃R₂₄, -О-С_1-6алкила и ^^^алкила;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ^R₂₈ и ^-NR15^R16^; каждый из R₄ и R₈ независимо выбран из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^^^алкила, -NR₁₇R₁₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₄ и -Het₄;

^{каждый из R}7, ^R9 R1(fe ^R11, ^R12^{, R}13, ^R14^{, R}15^{, R}16^{, R}17^{, R}18^{, R}19^{, R}20^{, R}21 ^R22^{, R}23^{, R}24^{, R}31 ^R32^{, R}33^,

R₃₄, R₃₅ и R₃₆ независимо выбран из -Н, -галогена, =О, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^^^алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, ^-С^алкила, -С_3-6циклоалкила, -Hetg, -Ar₆ и -NR₃₇R₃₈;

каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С^алкила, -С3-6циклоалкила, -Ar7 и -Het7;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-Сь^лкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR3- и -О-;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^^^алкил-, -С_1-6алкил-№₂-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR₂- и -О-;

- 25 032838 каждый из Ar_b Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ независимо представляет собой 5-10-членный ароматический цикл, необязательно содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Ar₁, Ar₄, Ar₅, Ar₆ и Ar₇ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₁₉R₂₀; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -NR₉R₁₀, -(С=О)-И₄, -(G=S)-R4, ^Ог-Ид, -СН -№₉^О₂^₄, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₁ и -Het₁; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОК₃₅. -NR₁₁R₁₂, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -N^R ₆R₇, -(С=О)-Л₈, -(C=S)-R₈, ^О₂-к₈, -GN, -МК₆^О₂-к₈, -С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -Ar₅и -Het₅; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, ^R^, -NR₂₃R₂₄, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОК₂₇ и ^-NR13^R14^;

R₃ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОК₂₈ и ^-NR15^R16^; каждый из R₆, R₇, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₃₁, R₃₂, R₃₃ и R₃₄ независимо выбран из -Н, -галогена, =О, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₆ и -Het₆; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Het₆, -Ar₆ и -NR.₃₇R₃₈;

каждый из R₃₇ и R₃₈ независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -Ar₇ и -Het₇;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -C_1-6алкил-NR₃-C_1-6алкил-, -NR₃-C_1-6алкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₃R₃₄;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -C_1-6алкил-NR₃-C_1-6алкил-, -NR₂-C_1-6алкил-, -NR₂- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, -фенила и -NR₃₁R₃₂;

каждый из Het₁, Het₂, Het₄, Het₅, Het₆ и Het₇ независимо представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый из указанных Het₁, Het₂, Het₄, Het5, Het6 и Het7 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -N^R ₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

- 26 032838 при этом, если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Hets присоединен к Х2; и при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила, -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват по любому из пп.1-6, где каждый из указанных Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С; и при этом применимы дополнительные определения и условия, которые определены в данном документе выше.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват по любому из пп.1-7, при этом указанный Het_s представляет собой насыщенный 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S; и при этом применимы дополнительные определения и условия, которые определены в данном документе выше.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват, где каждый из A₁ и А₂ независимо выбран из С и N;

R1 выбран из -Н и -галогена;

R₅ выбран из -Н, -галогена и -С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

R₃ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR₂-, -О-;

Het_s представляет собой 3-10-членный гетероцикл; где указанный Het_s необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С₁-₆алкила, -С_1-6алкилена, -С_3-6циклоалкила, -С_1-6алкилС_3-6циклоалкила, -(С=О)-С_1-6алкила и -(С=О)-С_3-6циклоалкила; и каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С.

Более предпочтительно каждый из A₁ и А₂ независимо выбран из С и N;

R1 выбран из -Н и -галогена;

R₅ выбран из -Н, -галогена и -С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

R₃ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

Het_s представляет собой 3-10-членный гетероцикл; при этом указанный Het_s необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_3-6циклоалкила и -С_1-6алкил-С3-6циклоалкила; и каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С.

Еще более предпочтительно А₁ представляет собой N и А₂ представляет собой С.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение формулы Ia или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват, где

R₁ выбран из -Н и -галогена;

R₂ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

R₃ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

Het_s представляет собой 3-10-членный N-содержащий гетероцикл; при этом указанный Het_s необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила, -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; и каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С.

В еще одном конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидную форму или сольват, выбранное из перечня, включающего

- 27 032838

Соединение N5, пример N5,

Соединение N9, пример N9,

Соединение N13, пример N13,

- 28 032838

Соединение N15, пример N15,

Соединение N16, пример N16,

Соединение N17, пример N17,

Соединение N18, пример N18,

Соединение N19, пример N19,

Соединение N20, пример N20,

Соединение N21, пример N21,

Соединение N22, пример N22,

Соединение N23, пример N23,

Соединение N26, пример N26,

Соединение N30, пример N30,

- 29 032838

Соединение N31, пример N31,

Соединение N32, пример N32,

Соединение N33, пример N33,

Соединение N34, пример N34,

Соединение N35, пример N35,

Соединение N38, пример N38,

Соединение N39, пример N39,

Соединение N40, пример N40,

Соединение N41, пример N41,

Соединение N42, пример N42,

Соединение N43, пример N43,

Соединение N44, пример N44,

Соединение N45, пример N45,

Соединение N46, пример N46,

- 30 032838

Соединение N48, пример N48,

Соединение N52, пример N52,

Соединение N54, пример N54,

Соединение N56, пример N56,

Соединение N58, пример N58,

Соединение N60, пример N60,

Соединение N61, пример N61,

Соединение N62, пример N62,

- 31 032838

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, выбранное из перечня, включающего

Предпочтительно настоящее изобретение предусматривает соединение, которое представляет собой

В частности, в соединениях согласно настоящему изобретению R₅ связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Ζχ в соответствии с нумерацией, предусмотренной в формуле I или Ia.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает соединение согласно настоящему изобретению, где указанное соединение представляет собой S-энантиомер.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает соединение согласно настоящему изобретению, где указанное соединение представляет собой R-энантиомер.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемами реакций, предусмотренными в примерах далее в данном документе, но специалист в данной области поймет, что эти примеры являются исключительно иллюстративными для настоящего изобретения, и что соединения по настоящему изобретению могут быть получены любым из нескольких общепринятых способов синте

- 32 032838 за, широкоприменяемых специалистами в области органической химии.

В предпочтительном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению являются пригодными для применения в лекарственном препарате для человека или животного, в частности для применения в качестве ингибиторов киназы, более конкретно для ингибирования LRRK2-киназы.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение соединения, как определено в данном документе выше, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в качестве лекарственного препарата для человека или животного, в частности для предупреждения и/или лечения расстройств нервной системы, таких как без ограничения болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, как определено в данном документе выше, или применение композиции, содержащей указанное соединение, при предупреждении и/или лечении расстройств нервной системы, таких как без ограничения болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает соединение, как определено в данном документе выше, или композицию, содержащую указанное соединение, для применения при предупреждении и/или лечении расстройств нервной системы, таких как без ограничения болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.

Способ лечения

Соединения формулы (I) и (Ia), их стереоизомер, таутомер, рацемическая форма, метаболит, пролекарство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, N-оксидная форма или сольват, которые представляют собой ингибиторы LRRK2-киназной активности и, таким образом, полагают, что они являются потенциально применимыми в лечении расстройств нервной системы, включая болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, деменцию (включая деменцию с тельцами Леви и сосудистую деменцию), возрастное нарушение функций памяти, умеренное когнитивное нарушение, заболевание, обусловленное аргирофильными гранулами, болезнь Пика, кортикобазальную дегенерацию, прогрессирующий надъядерный паралич, наследственную лобно-височную деменцию и паркинсонизм, связанный с хромосомой 17 (FTDP-17), синдромы абстиненции/рецидивы, ассоциированные с наркотической зависимостью, L-Dopa-индупированную дискинезию и виды рака почки, молочной железы, легкого, предстательной железы, а также острый миелогенный лейкоз (AML).

В контексте настоящего изобретения лечение болезни Паркинсона относится к лечению идиопатической болезни Паркинсона и наследственной болезни Паркинсона. В одном варианте осуществления наследственная болезнь Паркинсона предусматривает пациентов, у которых экспрессируется LRRK2киназа, несущая мутацию G2019S или мутацию R1441G. Лечение болезни Паркинсона может быть симптоматическим или может быть модифицирующим течение заболевания. В одном варианте осуществления лечение болезни Паркинсона относится к симптоматическому лечению. Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезными в лечении пациентов, определенных как склонные к развитию тяжелого паркисонизма, посредством одного или более нетипичных признаков, ассоциированных с развитием заболевания, таких как случаи заболевания в семье, дефицит обоняния, констипация, когнитивные нарушения, походка или биологические индикаторы развития заболевания, полученные из молекулярных, биохимических, иммунологических или методик визуализации. В данном контексте лечение может быть симптоматическим или модифицирующим течение заболевания.

В контексте настоящего изобретения лечение болезни Альцгеймера относится к лечению идиопатической болезни Альцгеймера и наследственной болезни Альцгеймера. Лечение болезни Альцгеймера может быть симптоматическим или может быть модифицирующим течение заболевания. В одном варианте осуществления лечение болезни Альцгеймера относится к симптоматическому лечению.

Подобным образом, лечение деменции (включая деменцию с тельцами Леви и сосудистую деменцию), возрастного нарушения функций памяти, умеренного когнитивного нарушения, заболевания, обусловленного аргирофильными гранулами, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего надъядерного паралича, наследственной лобно-височной деменции и паркинсонизма, связанного с хромосомой 17 (FTDP-7), и видов рака почки, молочной железы, легкого, предстательной железы, а также острого миелогенного лейкоза (AML) может быть симптоматическим или может быть модифицирующим течение заболевания. В одном варианте осуществления лечение деменции (включая деменцию с тельцами Леви и сосудистую деменцию), возрастного нарушения функций памяти, умеренного когнитивного нарушения, заболевания, обусловленного аргирофильными гранулами, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего надъядерного паралича, наследственной лобно-височной деменции и паркинсонизма, связанного с хромосомой 17 (FTDP-7), и видов рака почки, молочной железы, легкого, предстательной железы, а также острого миелогенного лейкоза (AML) относится к симптоматическому лечению.

В контексте настоящего изобретения лечение синдромов абстиненции/рецидивов, ассоциированных с наркотической зависимостью, и L-Dopa-индуцированной дискинезии относится к симптоматическому лечению.

Соответственно, настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ предупреждения и/или лечения расстройств нервной системы, таких как без ограничения болезнь Паркинсона и болезнь

- 33 032838

Альцгеймера, при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как определено в данном документе. Способы по настоящему изобретению можно использовать во множестве случаев, в том числе, например, при выборе наиболее благоприятного курса лечения для пациента, в прогнозировании вероятности успеха при лечении отдельного пациента с помощью определенного режима лечения, в оценке развития болезни, при контроле эффективности лечения, в определении прогноза для отдельных пациентов и в определении склонности индивидуума получать пользу от конкретной терапии.

В настоящем изобретении особое предпочтение отдается соединениям формулы I или любой их подгруппе, которые в описанном ниже анализе ингибирования для LRRK2 ингибируют активность киназы со значением IC₅₀ менее 10 мкМ, предпочтительно менее 1 мкМ, наиболее предпочтительно менее 100 нМ.

Указанное ингибирование может осуществляться in vitro и/или in vivo, и в случае осуществления in vivo оно предпочтительно осуществляется селективно, как определено выше.

Термин опосредованное LRRK2-киназой состояние или заболевание, как используется в данном документе, означает любое заболевание или другое вредоносное состояние, в котором, как известно, участвует LRRK2-киназа. Термин опосредованное LRRK2-киназой состояние или заболевание также означает такие заболевания или состояния, которые можно облегчить посредством лечения с помощью ингибитора киназы LRRK2. Соответственно, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к лечению или снижению тяжести одного или более заболеваний, в которых, как известно, участвует LRRK2-киназа.

Для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению могут применяться в виде свободной кислоты или основания, и/или в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и/или основания (например, полученные с использованием нетоксичных органических или неорганических кислот или оснований), в форме гидрата, сольвата и/или комплекса, и/или в форме либо пролекарства, либо предшественника лекарственного средства, такого как сложный эфир. Если не указано иное, используемый в данном документе термин сольват включает любую комбинацию, которую можно получить с помощью соединения по настоящему изобретению с использованием подходящих неорганических растворителей (например, гидратов) или органических растворителей, таких как без ограничения спирты, кетоны, сложные эфиры и т.п. Такие соли, гидраты, сольваты и т.п. и варианты их получения будут очевидны специалисту в данной области; ссылка, к примеру, делается на соли, гидраты, сольваты и т.п., описанные в патентных документах US-A-6372778, US-A-6369086, US-A-6369087 и USA-6372733.

Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению, т.е. в форме растворимых в воде, масле или диспергируемых продуктов, включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли, которые получают, например, из неорганических или органических кислот или оснований. Примеры таких солей присоединения кислот включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Основные соли включают аммонийные соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли органических оснований, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-О-глюкамин, и соли аминокислот, таких как аргинин, лизин и т.п. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с помощью таких средств, как низшие галоидные алкилы, такие как метил, этил, пропил и хлористый бутил, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, например диметил-, диэтил-, дибутил-; и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, например бензил-, и фенетилбромиды и другие. Другие фармацевтически приемлемые соли включают этанолят соли серной кислоты и соли серной кислоты.

Как правило, для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в виде фармацевтического препарата или фармацевтической композиции, содержащих по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель и/или вспомогательное средство, и необязательно одно или более дополнительных фармацевтически активных соединений.

В качестве неограничивающих примеров, такой состав может быть в форме, подходящей для перорального введения, для парентерального введения (такого как внутривенная, внутримышечная или подкожная инъекция или внутривенное вливание), для введения с помощью ингаляции, с помощью накожного пластыря, с помощью имплантата, с помощью суппозитория и т.д. Такие подходящие формы для введения, которые могут быть твердыми, полужидкими или жидкими, в зависимости от способа введения, а также способы и носители, разбавители и наполнители, используемые для их получения, будут очевидны специалисту в данной области; ссылка повторно делается, к примеру, на патентные документы

- 34 032838

US-A-6372778, US-A-6369086, US-A-6369087 и US-A-6372733, а также на общепринятые справочники, такие как последнее издание Rcmington's Pharmaccutical Scicnccs.

Некоторые предпочтительные, но неограничивающие примеры таких препаратов включают таблетки, пилюли, порошки, пастилки, пакеты-саше, крахмальные капсулы, крепкие настои, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, аэрозоли, мази, кремы, лосьоны, мягкие и твердые желатиновые капсулы, суппозитории, глазные капли, стерильные растворы для инъекций и стерильные фасованные порошки (которые обычно перед использованием ресуспендируют) для введения в качестве разовой дозы и/или для продолжительного введения, которые могут быть составлены с помощью носителей, наполнителей и разбавителей, подходящих для этих составов в чистом виде, таких как лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, целлюлоза, (стерильная) вода, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, пищевые масла, растительные масла и минеральные масла или их подходящие смеси. Составы необязательно могут содержать другие фармацевтически активные вещества (которые могут приводить или не приводить к синергическому действию с соединениями по настоящему изобретению) и другие вещества, которые обычно используют в фармацевтических составах, такие как смазывающие средства, увлажняющие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, диспергирующие средства, дезинтегранты, объемообразующие средства, наполнители, консерванты, подсластители, ароматизаторы, регуляторы текучести, средства, способствующие высвобождению и т. д. Композиции также можно составить так, чтобы обеспечивать быстрое, продолжительное или отсроченное высвобождение активного (активных) соединения(соединений), содержащегося(содержащихся) в них, например, используя липосомы или гидрофильные полимерные матрицы на основе природных гелей или синтетических полимеров. Чтобы повысить растворимость и/или стабильность соединений в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, может быть предпочтительным применение α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных. Представляющий интерес способ составления соединений в комбинации с циклодекстрином или его производным был описан в ЕР-А-721331. В частности, настоящее изобретение охватывает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым циклодекстрином.

Кроме того, сорастворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений. При получении водных композиций может быть целесообразным добавление солей соединений по настоящему изобретению благодаря их повышенной растворимости в воде.

Для местного введения соединения могут преимущественно применяться в форме раствора для распыления, мази или трансдермального пластыря или в другой подходящей форме для местного, трансдермального и/или внутрикожного введения.

Более конкретно, композиции могут быть составлены в фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из твердой дисперсии соединений по настоящему изобретению и одного или более фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.

Термин твердая дисперсия определяет систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), содержащую по меньшей мере два компонента, где один компонент диспергирован более или менее равномерно в другом компоненте или компонентах. Если указанная дисперсия компонентов является такой, что вся система химически и физически однородная или гомогенная или же состоит из одной фазы, как определено в термодинамике, такую твердую дисперсию называют твердым раствором. Твердые растворы предпочтительно являются физическими системами, так как компоненты в них обычно легко биодоступны для организмов, которым их вводят.

Кроме того, удобно составлять соединения в форме наночастиц, которые имеют модификатор поверхности, адсорбированный на их поверхности, в количестве, достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц менее 1000 нм. Подходящие модификаторы поверхности предпочтительно могут быть выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических наполнителей. Такие наполнители включают разные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные вещества и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностно-активные вещества.

Еще один представляющий интерес способ составления соединений по настоящему изобретению включает фармацевтическую композицию, в которой соединения включены в гидрофильные полимеры, и эту смесь наносят в качестве пленки-покрытия на множество маленьких гранул, таким образом, получая композицию с хорошей биодоступностью, которую можно просто производить и которая является пригодной для получения фармацевтических лекарственных форм для перорального введения. Существует множество материалов, подходящих для применения в качестве ядер для гранул, при условии, что указанные материалы фармацевтически приемлемы и имеют соответствующие размеры и прочность. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные.

Препараты могут быть получены по сути известным способом, который обычно включает смешивание по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению с одним или более фармацевти

- 35 032838 чески приемлемыми носителями и, при желании, в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, при необходимости в асептических условиях. Ссылка повторно сделана на патентные документы US-A-6372778, US-A-6369086, US-A-6369087 и US-A-6372733, и на дополнительный вышеупомянутый известный уровень техники, а также на общепринятые справочники, такие как последнее издание Remington's Pharmaceutical Sciences.

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению предпочтительно находятся в стандартной лекарственной форме и могут быть подходящим образом упакованы, например, в коробку, блистерную упаковку, флакон, сосуд, пакет-саше, ампулу или в любой другой подходящий держатель или контейнер для одной дозы или множества доз (которые могут быть соответственно маркированы); необязательно с одним или более информационными листами, содержащими информацию о продукте и/или инструкции по применению. Как правило, такие единичные дозы будут содержать от 1 до 1000 мг и обычно от 5 до 500 мг по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, например приблизительно 10, 25, 50, 100, 200, 300 или 400 мг на единичную дозу.

Соединения можно вводить различными путями, в том числе пероральным, ректальным, глазным, трансдермальным, подкожным, внутривенным, внутримышечным или интраназальным путями, главным образом в зависимости от конкретного применяемого препарата и состояния, которые необходимо вылечить или предупредить, и при этом пероральное и внутривенное введение, как правило, являются предпочтительными. По меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению будет, как правило, вводиться в эффективном количестве, под которым подразумевают любое количество соединения формулы или любой его подгруппы, которое при соответствующем введении является достаточным для достижения необходимого терапевтического или профилактического эффекта у индивидуума, которому его вводят. Обычно, в зависимости от состояния, которое необходимо предупредить или вылечить, и способа введения, такое эффективное количество будет, как правило, составлять от 0,01 до 1000 мг на 1 кг веса тела пациента в сутки, чаще от 0,1 до 500 мг, например от 1 до 250 мг, например приблизительно 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 или 250 мг на 1 кг веса тела пациента в сутки, и которое можно вводить в качестве однократной суточной дозы, разделенной на одно или более введений дозы в сутки, или фактически непрерывно, например, с применением капельного вливания. Количество(количества) для введения, путь введения и дальнейшая схема лечения могут определяться лечащим врачом в зависимости от факторов, таких как возраст, пол и общее состояние пациента, а также от природы и тяжести заболевания/симптомов, которые подлежат лечению. Ссылка повторно сделана на патентные документы US-A6372778, US-A-6369086, US-A-6369087 и US-A-6372733, и на дополнительный вышеупомянутый известный уровень техники, а также на общепринятые справочники, такие как последнее издание Remington's Pharmaceutical Sciences.

В соответствии со способом по настоящему изобретению указанную фармацевтическую композицию можно вводить отдельно в разное время в ходе курса терапии или одновременно в разделенной или одной объединенной форме. Следовательно, следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие схемы одновременного или чередующегося лечения, и термин введение следует истолковывать соответственно.

Для получения формы для перорального применения композиции по настоящему изобретению можно смешивать с подходящими добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и приводить с помощью обычных способов в пригодные для введения формы, такие как таблетки, покрытые оболочкой таблетки, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами пригодных инертных носителей являются гуммиарабик, окись магния, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. В данном случае препарат может быть выполнен как в виде сухих, так и в виде влажных гранул. Пригодные масляные наполнители или растворители представляют собой растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир. Пригодные растворители для водных или спиртовых растворов представляют собой воду, этанол, сахарные растворы или их смеси. Полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли также являются пригодными в качестве дополнительных вспомогательных средств для других форм введения. В виде таблеток с быстрым высвобождением эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, сухие разбавители, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, известные в данной области.

При введении с помощью назального аэрозоля или ингаляции данные композиции можно получить в соответствии с методиками, хорошо известными в области фармацевтических составов, и можно получить в виде растворов в солевом растворе с применением бензилового спирта или других пригодных консервантов, стимуляторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных в данной области. Пригодными фармацевтическими составами для введения в форме аэрозолей или растворов для распыления являются, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений по настоящему изобретению или их физиологически приемлемые соли в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или в смеси таких растворителей. При необходимости состав дополнительно может содержать также другие фарма

- 36 032838 цевтические вспомогательные средства, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также распыляющее вещество.

Для подкожного введения соединение согласно настоящему изобретению, если необходимо, с традиционно используемыми для этого веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные вспомогательные вещества, вводят в раствор, суспензию или эмульсию. Соединения по настоящему изобретению могут также быть лиофилизированными, и полученные лиофилизаты можно также применять, например, для получения инъекционных или инфузионных препаратов. Пригодными растворителями являются, например, вода, физиологический солевой раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, кроме того, также сахарные растворы, такие как раствор глюкозы или маннита, или в качестве альтернативы смеси различных упомянутых растворителей. Инъекционные растворы или суспензии могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с применением подходящих нетоксичных, пригодных для парентерального введения, разбавителей или растворителей, таких как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или пригодных диспергирующих или смачивающих и суспендирующих средств, таких как стерильные, легкие, нелетучие масла, в том числе синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, в том числе олеиновая кислота.

В случае ректального введения в форме суппозиториев эти составы могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящим нераздражающим наполнителем, таким как какао-масло, синтетические сложные эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но превращаются в жидкость и/или растворяются в полости прямой кишки с высвобождением лекарственного средства.

В предпочтительных вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению применяют перорально или парентерально.

Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано с помощью следующих примеров синтеза и биологических примеров, которые никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.

Примеры

А. Синтез и физико-химические свойства соединений.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены любым из нескольких стандартных способов синтеза, широко применяемых специалистами в области органической химии. Соединения, как правило, получают из исходных материалов, которые либо коммерчески доступны, либо их получают с помощью стандартных способов, очевидных для специалистов в данной области.

Для некоторых соединений, которые очищали с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), применяемый способ описан ниже (указанный в способе получения соединения как способ A HPLC). При необходимости, данные способы могут быть немного скорректированы специалистом в данной области для получения наиболее оптимального результата при разделении.

Способ A HPLC.

Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой HPLC, с использованием полупрепаративной системы HPLC от Gilson, управляемой с помощью программного обеспечения Gilson UNIPOINT.

Очистку осуществляли на колонке Phenomenex Luna (100 мм, длина, х 21,2 мм, в.д.; 5 мкм, частицы) при комнатной температуре, с постоянным расходом 20,0 мл/мин. Проводили градиентное элюирование от 32% (25 мМ водного раствора NH₄HCO₃)/68% (ацетонитрил-метанол 1:1) до 4% (25 мМ водного раствора NH₄HCO₃)/96% (ацетонитрил-метанол 1:1) в течение 20 мин. УФ-детектор устанавливали на 226 нм, что соответствовало длине волны максимального наблюдаемого коэффициента поглощения для соединения.

Общие схемы.

Как было указано в данном документе ранее, настоящее изобретение, как правило, предусматривает соединения в соответствии с формулой I для применения при диагностике, предупреждении и/или лечении ассоциированных с LRRK2-киназой заболеваний

Со ссылкой на общие схемы реакции, пригодные для получения указанных соединений, данные соединения могут быть представлены формулами Ia или Ib соответственно, для которых общие схемы реакции можно найти в данном документе ниже.

- 37 032838

В общем, соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 1 ниже, где пиразоло[1,5-а]пнрнмиднн или нмидазо[2,1-f]пнридазнн формулы (II) превращают путем проведения реакции с соединением формулы (III) в соединение формулы (IV), которое затем вступает в реакцию с (гетеро-) арилом формулы (V) с образованием соединения формулы (VI). Соединение формулы (VI) может быть циклизировано с образованием соединения формулы (I).

На вышеуказанной схеме каждый из LG₁ и LG₂ независимо представляет собой подходящую уходящую или функциональную группу;

Х₃ и Х4 вместе с функциональным фрагментом, к которому они присоединены, представляют собой незащищенную или защищенную функциональную группу, которые после реакции (после снятия защитной группы) вместе образуют X₁, который определен в формуле I;

Е представляет собой пригодную функциональную группу, которую можно применять для образования прямой связи между (гетеро-)арильной группой и остовом.

В вышеуказанной реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (III) уходящие группы LG₁ и LG₂ преимущественно представляют собой галогеновую группу, такую как хлорная или бромная группа. На реакцию можно влиять путем замещения, например, путем обработки соединения формулы (II) соединением формулы (III) в органическом растворителе, таком как ацетонитрил с соответствующим основанием, таким как, например, триэтиламин, при повышенной температуре, например при кипении с обратным холодильником.

Соединения формулы (III) можно получить посредством различных селективных стадий реакции с помощью стандартных способов, очевидных специалистам в данной области.

Реакцию соединения (IV) с (гетеро-)арильным соединением формулы (V) преимущественно осуществляют посредством связывания бороновой кислоты Е или производного сложного эфира Е бороновой кислоты (гетеро-)арильного соединения в условиях Сузуки с применением, например, тетракнс(трифеннлфосфин)палладия(0), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (Xphos) и трехосновного фосфата калия в смеси растворителей, такой как 1,4-диоксан/вода, при повышенной температуре, например при кипении с обратным холодильником.

Циклизацию соединения формулы (VI) можно осуществлять, например, в условиях Мицунобу с применением, например, диизопропилового азодикарбоксилата и трифенилфосфина, в смеси растворителей, такой как 2-метил-1,4-диоксан и толуол, при повышенной температуре, такой как 90°С.

Полученное в результате соединение формулы (I) может быть необязательно обработано для введения заместителей, таких как алкильная группа.

В общем, соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 2 ниже, где пиразо- 38 032838 ло[1,5-а]пиримидин или имидазо[2,1-1]пиридазин формулы (II) превращают путем проведения реакции с соединением формулы (VII) в соединение формулы (VIII), которое затем преобразуется в соединение формулы (IV) и вступает в реакцию с (гетеро-)арилом формулы (V) с образованием соединения формулы (VI). Соединение формулы (VI) может быть циклизировано с образованием соединения формулы (I).

Схема 2

VI I

Х₅ превращен в функциональную группу Х₃;

Х₃ и Х₄ вместе с функциональным фрагментом, к которому они присоединены, представляют собой незащищенную или защищенную функциональную группу, которые после реакции (после снятия защитной группы) вместе образуют Х₁, который определен в формуле I;

В упомянутой выше реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (VII) уходящие группы LG₁ и LG₂ преимущественно представляют собой галогеновую группу, такую как хлорная или бромная группа. На реакцию можно влиять путем замещения, например, путем обработки соединения формулы (II) соединением формулы (VII) в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, с соответствующим основанием, таким как, например, триэтиламин, при повышенной температуре, например при кипении с обратным холодильником.

Соединения формулы (VII) можно получить посредством различных селективных стадий реакции с помощью стандартных способов, очевидных специалистам в данной области.

Соединения формулы (VIII) можно превращать в соединения формулы (IV) посредством реакции с подходящей защищенной или незащищенной линкерной группой.

Реакцию соединения (IV) с (гетеро-)арильным соединением формулы (V) преимущественно осуществляют посредством связывания бороновой кислоты Е или производного сложного эфира Е бороновой кислоты (гетеро-)арильного соединения в условиях Сузуки с применением, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (Xphos) и трехосновного фосфата калия в смеси растворителей, такой как 1,4-диоксан/вода, при повышенной температуре, например при кипении с обратным холодильником.

Пример N1.

Пример N1 получали согласно общей схеме 1.

Получение промежуточного соединения 1

- 39 032838

Смесь 2-(трет-бутоксикарбониламино)этилметансульфоната (1,20 г, 5,01 ммоль), [(2S)-пирролидин2-ил]метанола (0,99 г, 10,02 ммоль), карбоната натрия (1,593 г, 15,03 ммоль) и йодида калия (1,081 г, 6,51 ммоль) в ^^диметилформамиде (32 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли дихлорметан и смесь фильтровали через Celite®. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ A HPLC).

Выход: 513 мг промежуточного соединения 1 (42%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 245, RT = 1,165 мин.

Получение промежуточного соединения 2

Промежуточное соединение 1 (513 мг, 2,10 ммоль) растворяли в 4н. соляной кислоте в 1,4-диоксане (6,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, толуол добавляли дважды и удаляли дважды при пониженном давлении.

Продукт получали в виде соли HCl и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 145, RT = 0,128 мин.

Получение промежуточного соединения 3

К смеси промежуточного соединения 2 (300 мг, 2,10 ммоль) и триэтиламина (1,162 мл, 8,36 ммоль) в ацетонитриле (6,27 мл) добавляли 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин (485 мг, 2,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле в качестве элюентов (градиентное элюирование от 2 до 10% 7н. раствора аммиака в метаноле). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 340, RT = 1,548 мин.

Получение промежуточного соединения 4

Промежуточное соединение 3 (1,71 ммоль), (3-гидроксифенил)бороновую кислоту (350 мг, 2,56 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (33 мг, 0,07 ммоль) и трехосновный фосфат калия (1,08 г, 3 экв.) растворяли в смеси 1,4-диоксана и воды (3:1, 10,3 мл) и смесь дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (35 мг, 0,03 ммоль) и смесь перемешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение 5 ч. Добавляли дополнительное количество (3-гидроксифенил)бороновой кислоты (175 мг, 1,28 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (17 мг, 0,015 ммоль), 2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (Xphos) (16 мг, 0,035 ммоль) и добавляли трехосновный фосфат калия (540 мг, 1,5 экв.), смесь перемешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлормета

- 40 032838 на и 7н. раствора аммиака в метаноле в качестве элюентов (градиентное элюирование от 2 до 10% 7н. раствора аммиака в метаноле). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 239 мг промежуточного соединения 4 (40%).

Способ 2 LOMS: МН⁺ = 354, RT = 1,718 мин.

Получение примера N1

Раствор промежуточного соединения 4 (239 мг, 0,б8 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл/ммоль) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Раствор диизопропилазодикарбоксилата (400 мг, 2,04 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Оба раствора по каплям и одновременно добавляли в течение периода 2,5 ч при 90°С к дегазированному раствору трифенилфосфина (535 мг, 2,04 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле в качестве элюентов (градиентное элюирование от 2 до 10% 7н. раствора аммиака в метаноле). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ A HPLQ.

Выход: 5б мг примера N1 (12%).

Способ 2 LGMS: МН⁺ = 33б, RT = 2,132 мин.

Пример N1 (40 мг, 0,12 ммоль) растворяли в смеси дихлорметана и метанола (4:1, 0,5 мл) и добавляли 4н. соляную кислоту в 1,4-диоксане (10 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, измельчали в порошок с диэтиловым эфиром и высушивали при пониженном давлении. Продукт получали в виде соли HQ.

Выход: б мг примера N1 (15%).

Способ 2 LQMS: МН⁺ = 33б, RT = 2,127 мин.

Пример N2.

Пример N2 получали согласно общей схеме 1.

Получение промежуточного соединения 5

трет-Бутилхлордиметилсилан (0,90 г, б,0 ммоль) добавляли порциями к смеси промежуточного соединения 3 (1,70 г, 5,0 ммоль) и триэтиламина (1,21 г, 12,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли воду и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Выход: 2,24 г промежуточного соединения 5 (99%).

Способ 2 LQMS: МН⁺ = 354, RT = 2,б25 мин.

Получение промежуточного соединения б

- 41 032838

трет-Бутоксикарбонил ангидрид (1,18 г, 5,42 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 5 (2,24 г, 4,93 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (31 мг, 0,25 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Раствор перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли воду и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 1ОО% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,7 г промежуточного соединения 6 (62%).

Способ 2 L€.’MS: МН⁺ = 554, RT = 3,094 мин.

Получение промежуточного соединения 7

\ /° >f\

Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 8,1 мл) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 6 (1,50 г, 2,70 ммоль), (5-амино-2-фторфенил)бороновую кислоту (500 мг, 3,24 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(О) (533 мг, 0,46 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (872 мг, 1,83 ммоль) и трехосновный фосфат калия (1,7 г, 3 экв.) и смесь перемешивали в условиях газообразного азота при 85°С в течение ночи. Добавляли дополнительное количество (5-амино-2-фторфенил)бороновой кислоты (1,2 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия(О) (О,О2 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (Xphos) (О,О8 экв.) и смесь перемешивали в условиях газообразного азота при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 60% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,30 г промежуточного соединения 7 (82%).

Получение промежуточного соединения 8

- 42 032838

2-Нитробензолсульфонилхлорид (0,59 г, 2,66 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 7 (1,30 г, 2,22 ммоль), пиридина (236 мкл, 2,66 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (13 мг, 0,11 ммоль) в дихлорметане (6,66 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дихлорметан и органический слой промывали 1н. водным раствором соляной кислоты. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 100% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,033 г промежуточного соединения 8 (60%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 770, RT = 1,176 мин.

Получение промежуточного соединения 9

Промежуточное соединение 8 (800 мг, 1,04 ммоль) растворяли в уксусной кислоте/воде/тетрагидрофуране (3:1:1, 3,12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли толуол 3 раза и концентрировали 3 раза при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 580 мг промежуточного соединения 9 (85%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 656, RT = 0,830 мин.

Получение промежуточного соединения 10

Раствор промежуточного соединения 9 (580 мг, 0,88 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл/ммоль) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Раствор диизопропилазодикарбоксилата (180 мг, 0,88 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) дегазировали, подвергая смесь барботи

- 43 032838 рованию газообразным азотом. Оба раствора добавляли одновременно и по каплям в течение периода 3 ч при 90°С к дегазированному раствору трифенилфосфина (231 мг, 0,88 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 470 мг промежуточного соединения 10 (84%).

Способ 1 ИСХА: МН⁺ = 638, RT = 0,957 мин.

Получение промежуточного соединения 11

К раствору промежуточного соединения 10 (400 мг, 0,63 ммоль) в ХА-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли карбонат цезия (411 мг, 1,26 ммоль) и тиофенол (80 мкл, 0,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Добавляли дополнительное количество карбоната цезия (0,5 экв.) и тиофенола (0,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 100% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Способ 1 ИСХА: МН⁺ = 453, RT = 0,771 мин.

Получение примера N2

Промежуточное соединение 11 (358 мг, 0,79 ммоль) растворяли в 4н. соляной кислоте в 1,4диоксане (3,16 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли диэтиловый эфир, соединение фильтровали и высушивали при пониженном давлении. Соединение получали в виде соли соляной кислоты.

Выход: 100 мг примера N2 (36%).

Способ 2 [.('XIS: МН⁺ = 353, RT = 1,952 мин.

Пример N3.

Пример N3 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N2. Продукт получали в виде соли Hd.

Пример N4.

Пример N4 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N2. Продукт получали в виде соли Hd.

- 44 032838

Смесь 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (1,0 г, 4,30 ммоль), трет-бутил-2-(2-аминометил) пирролидин-1-карбоксилата (1,01 г, 4,73 ммоль) и триэтиламина (0,878 мл, 5,16 ммоль) в ацетонитриле (12,9 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли этилацетат. Органический слой промывали водой, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 100% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,654 г промежуточного соединения 12 (94%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 410, RT = 1,000 мин.

Получение промежуточного соединения 13

Промежуточное соединение 12 (1,654 г, 4,03 ммоль) растворяли в 4н. соляной кислоте в метаноле (12,09 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Дважды добавляли толуол и удаляли дважды при пониженном давлении. Соединение получали в виде соли соляной кислоты и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 347, RT = 0,287 мин.

Получение промежуточного соединения 14

- 45 032838

2-Бромэтокси-трет-бутилдиметилсилан (880 мкл, 4,03 ммоль) и карбонат цезия (3,939 г, 12,09 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 13 (4,03 ммоль) в ЦХ-диметилформамиде (12,09 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Добавляли воду и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата и смеси дихлорметан/метанол (9:1). Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,227 г промежуточного соединения 14 (65%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 469, RT = 0,779 мин.

Получение промежуточного соединения 15

трет-Бутоксикарбонил ангидрид (0,90 мл, 3,93 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 14 (1,227 г, 2,62 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (16 мг, 0,13 ммоль) в тетрагидрофуране (7,86 мл). Раствор перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавляли третбутоксикарбонил ангидрид (0,90 мл, 3,93 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (16 мг, 0,13 ммоль) и триэтиламин (0,502 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли этилацетат и органический слой экстрагировали с помощью воды. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 7% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,387 г промежуточного соединения 15 (93%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 569, RT = 1,095 мин.

Получение промежуточного соединения 16

Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 7,32 мл) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 15 (1,387 г, 2,44 ммоль), (5-амино-2фторфенил)бороновую кислоту (690 мг, 2,93 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58 мг, 0,05 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (48 мг, 0,10 ммоль) и трехосновный фосфат калия (1,553 г, 3 экв.) и смесь перемешивали в условиях газообразного азота при 85°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 0,99 г промежуточного соединения 16 (68%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 599, RT = 1,053 мин.

Получение промежуточного соединения 17

- 46 032838

2-Нитробензолсульфонилхлорид (0,44 г, 2,00 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 17 (0,99 г, 1.67 ммоль), пиридина (148 мкл, 1,67 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (10 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество 2-нитробензолсульфонилхлорида (0,088 г, 0,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дихлорметан и органический слой промывали 1н. водным раствором соляной кислоты. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 7% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 0,975 г промежуточного соединения 17 (74%).

Способ 1 LCMS: МН = 784, RT = 1,168 мин.

Получение промежуточного соединения 18

Фторид тетрабутиламмония (1,89 г, 1,89 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 17 (925 мг, 1,18 ммоль) в тетрагидрофуране (3,54 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли ацетонитрил, твердое вещество фильтровали и высушивали при пониженном давлении.

Выход: 680 мг промежуточного соединения 18 (86%).

Способ 1 LCMS: МН = 670, RT = 0,804 мин.

Получение промежуточного соединения 19

Раствор промежуточного соединения 18 (580 мг, 0,87 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл/ммоль) и в сухом уЫ-диметилформамиде (2 мл) и раствор диизопропилазодикарбоксилата (520 мг,

- 47 032838

2,61 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) добавляли одновременно и по каплям в течение периода 2 ч при 90°С к раствору трифенилфосфина (685 мг, 2,61 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 3% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 547 мг промежуточного соединения 19 (96%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 652, RT = 0,929 мин.

Получение промежуточного соединения 20

К раствору промежуточного соединения 19 (546 мг, 0,84 ммоль) в МХ-диметилформамиде (2,52 мл) добавляли карбонат цезия (547 мг, 1,68 ммоль) и тиофенол (100 мкл, 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли этилацетат и органический слой промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 206 мг промежуточного соединения 20 (53%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 467, RT = 2,367 мин.

Получение примера N5

Промежуточное соединение 20 (206 мг, 0,44 ммоль) растворяли в 4н. соляной кислоте в метаноле (1,32 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и при 45°С в течение 6 ч. Добавляли диэтиловый эфир, соединение фильтровали и высушивали при пониженном давлении при 60°С в течение 16 ч. Продукт получали в виде соли HCl.

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 367, RT = 1,880 мин.

Пример N6.

Пример N6 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N2. Продукт получали в виде соли HCl.

Пример N7.

Пример N7 может быть получен согласно общей схеме 1.

Получение промежуточного соединения 21

- 48 032838

трет-Бутилхлордиметилсилан (4,47 г, 29,66 ммоль) добавляли к смеси пиперидин-4-ола (2,00 г, 19,77 ммоль) и имидазола (2,692 г, 39,54 ммоль) в дихлорметане (59,31 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Способ 1 ^MS: МН⁺ = 216, RT = 0,516 мин.

Получение промежуточного соединения 22

Смесь промежуточного соединения 21 (19,77 ммоль), 2-бромэтанола (2,81 мл, 39,54 ммоль) и карбоната калия (21,86 г, 158,16 ммоль) в ацетонитриле (59,31 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Добавляли воду и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата и смеси дихлорметана и метанола (9:1). Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 3,06 мг промежуточного соединения 22 (60%).

Способ 1 ^MS: МН⁺ = 260, RT = 0,601 мин.

Получение промежуточного соединения 23

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 155 мг, 6,45 ммоль) добавляли при 0°С к раствору 3бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (1,50 г, 6,45 ммоль) и промежуточного соединения 22 (2,01 г, 7,74 ммоль) в сухом N.N-диметилформамиде (19,35 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата и смеси дихлорметана и метанола (9:1). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием

- 49 032838 гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 7% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,688 г промежуточного соединения 23 (57%).

Способ 1 LOMS: МН⁺ = 456, RT = 0,880 мин.

Получение промежуточного соединения 24

Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 21,0 мл) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 23 (1,588 г, 3,49 ммоль), (5-амино-2фторфенил)бороновую кислоту (0,99 г, 4,19 ммоль), тетракнс(трнфеннлфосфнн)палладнй(0) (81 мг, 0,07 ммоль), 2-днцнклогекснлфосфнно-2',4',6'-трннзопропнлбнфеннл (Xphos) (67 мг, 0,14 ммоль), и добавляли трехосновный фосфат калия (2,222 г, 3 экв.), и смесь перемешивали в условиях газообразного азота при 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 5% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,40 г промежуточного соединения 24 (83%).

Способ 1 LOMS: МН⁺ = 486, RT = 0,853 мин.

Получение промежуточного соединения 25

2-Нитробензолсульфонилхлорид (0,77 г, 3,46 ммоль) добавляли порциями к раствору промежуточного соединения 24 (1,40 г, 2,88 ммоль), пиридина (256 мкл, 2,88 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (17 мг, 0,14 ммоль) в дихлорметане (8,64 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли дихлорметан и органический слой промывали 1н. водным раствором соляной кислоты. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 8% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,486 г промежуточного соединения 25 (77%).

Способ 1 LOMS: МН⁺ = 671, RT = 0,936 мин.

Получение промежуточного соединения 26

- 50 032838

Фторид тетрабутиламмония (4,44 г, 4,44 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 25 (1,486 г, 2,22 ммоль) в тетрагидрофуране (6,66 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли дополнительное количество фторида тетрабутиламмония (1 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и при 60°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 100% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 800 мг промежуточного соединения 26 (65%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 557, RT = 0,559 мин.

Получение промежуточного соединения 27

Раствор промежуточного соединения 26 (650 мг, 1,17 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл/ммоль) и раствор диизопропилазодикарбоксилата (1,16 г, 5,85 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) добавляли одновременно и по каплям в течение периода 3 ч при 90°С к раствору трифенилфосфина (1,534 г, 5,85 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 7% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 239 мг промежуточного соединения 27 (38%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 539, RT = 0,662 мин.

Получение примера N7

К раствору промежуточного соединения 27 (200 мг, 0,37 ммоль) в ^^диметилформамиде (1,11 мл) добавляли карбонат цезия (241 мг, 0,74 ммоль) и тиофенол (40 мкл, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ A HPLQ. Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

- 51 032838

Выход: 65 мг примера N7 (50%).

Способ 2 LGMS: МН⁺ = 354, RT = 1,873 мин.

Пример N8.

Пример N8 может быть получен согласно общей схеме 1.

Получение промежуточного соединения 28

W ϊ

трет-Бутилхлордиметилсилан (1,59 г, 10,55 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 3 (2,99 г, 8,79 ммоль) и триэтиламина (3,05 мл, 21,97 ммоль) в дихлорметане (26,37 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли дополнительное количество триэтиламина (0,30 мл, 2,197 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилана (0,159 г, 1,055 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 10%). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 3,14 г промежуточного соединения 28 (79%).

Способ 1 LG.MS: МН⁺ = 456, RT = 0,676 мин.

Получение промежуточного соединения 29

трет-Бутоксикарбонил ангидрид (1,81 г, 8,29 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 28 (3,14 г, 6,91 ммоль), триметиламина (1,248 мл, 8,98 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (43 мг, 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране (20,73 мл). Раствор перемешивали при 80°С в течение 2,5 ч. Добавляли дополнительное количество трет-бутоксикарбонил ангидрида (362 мг, 1,658 ммоль), 4-(диметиламино) пиридина (9 мг, 0,07 ммоль) и добавляли триэтиламин (0,250 мл, 1,796 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли дихлорметан и органический слой экстрагировали с помощью воды и солевого раствора. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 3,47 г промежуточного соединения 29 (91%).

Способ 1 L-GMS: МН⁺ = 556, RT = 0,855 мин.

Получение промежуточного соединения 30

- 52 032838

Промежуточное соединение 29 (1,4О г, 2,52 ммоль), 4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенол (72О мг, 3,О2 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (119 мг, О,25 ммоль) и трехосновный фосфат калия (1,6О г, 3 экв.) растворяли в смеси 1,4диоксана и воды (3:1, 7,56 мл) и смесь дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(О) (116 мг, О,1О ммоль) и смесь перемешивали в условиях газообразного азота при 8О°С в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 4-фтор-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (216 мг, 0,906 ммоль), 2-дициклогексилфосфино2',4',6'-триизопропилбифенила (Xphos) (36 мг, О,О75 ммоль), трехосновного фосфата калия (48О мг, 0,9 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(О) (35 мг, О,О3 ммоль) и смесь перемешивали в условиях газообразного азота при 8О°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и воду и водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от О до 5О% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,23 г промежуточного соединения 30 (83%).

Способ 1 LG.MS: МН⁺ = 586, RT = 0,983 мин.

Получение промежуточного соединения 31

Фторид тетрабутиламмония (1М раствор в тетрагидрофуране, О,66 г, 2,52 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 31 (1,23 г, 2,1О ммоль) в тетрагидрофуране (6,3О мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество фторида тетрабутиламмония (1М раствор в тетрагидрофуране, 66 мг, О,252 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли дихлорметан. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от О до 1О% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 71О мг промежуточного соединения 31 (72%).

Способ 1 LAMS: МН⁺ = 472, RT = О,64О мин.

Получение промежуточного соединения 32

Раствор промежуточного соединения 31 (68О мг, 1,44 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (2О мл/ммоль) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Раствор диизопропил

- 53 032838 азодикарбоксилата (860 мг, 4,32 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Оба раствора добавляли одновременно и по каплям в течение периода 45 мин при 90°C к дегазированному раствору трифенилфосфина (1,133 г, 4,32 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 5% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 346 мг промежуточного соединения 32 (53%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 454, RT = 2,660 мин.

Получение примера N8

Смесь промежуточного соединения 31 (346 мг, 0,76 ммоль) и 4н. соляной кислоты в 1,4-диоксане (2,28 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, при 50°C в течение 2 ч и в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли диэтиловый эфир и метанол (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и небольшим количеством метанола и высушивали в вакууме при 60°C. Продукт получали в виде соли HCl.

Выход: 225 мг примера N8 (84%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 354, RT = 2,098 мин.

Пример N9.

Пример N9 может быть получен согласно общей схеме 2.

Получение промежуточного соединения 33

Смесь 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (2,00 г, 8,60 ммоль) и трет-бутил-4гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1,99 г, 9,89 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (25,80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 310 мг, 12,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество гидрида натрия (60% в минеральном масле, 30%) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 30% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 826 мг промежуточного соединения 33 (24%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 398, RT = 1,125 мин.

Получение промежуточного соединения 34

- 54 032838

Промежуточное соединение 33 (826 мг, 2,08 ммоль) растворяли в 4н. соляной кислоте в метаноле (6,24 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Дважды добавляли толуол и удаляли дважды при пониженном давлении. Соединение получали в виде соли соляной кислоты и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Выход: 678 мг промежуточного соединения 34 (98%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 298, RT = 0,306 мин.

Получение промежуточного соединения 35

Добавляли порциями триацетоксиборогидрид натрия (1,339 г, 6,32 ммоль) к раствору промежуточного соединения 34 (1,054 г, 3,16 ммоль), 2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиацетальдегида (90%, 830 мг, 4,74 ммоль) и триэтиламина (1,318 мл, 9,48 ммоль) в смеси 1,2-дихлорэтана (9 мл) и метанола (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 3% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,233 г промежуточного соединения 35 (86%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 456, RT = 0,725 мин.

Получение промежуточного соединения 36

Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 12,0 мл) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 35 (818 мг, 1,80 ммоль), (5-амино-2фторфенил)бороновую кислоту (0,42 г, 2,70 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (46 мг, 0,04 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (33 мг, 0,07 ммоль) и трехосновный фосфат калия (1,146 г, 3 экв.) и смесь перемешивали в условиях газообразного азота при 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 5% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 731 мг промежуточного соединения 36 (84%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 486, RT = 0,877 мин.

Получение промежуточного соединения 37

- 55 032838

2-Нитробензолсульфонилхлорид (0,40 г, 1,81 ммоль) добавляли порциями к раствору промежуточного соединения 36 (731 мг, 1,51 ммоль), пиридина (134 мкл, 1,51 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (10 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (4,53 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли дихлорметан и органический слой промывали 1н. водным раствором соляной кислоты. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 5% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 746 мг промежуточного соединения 37 (74%).

Способ 1 IX’MS: МН⁺ = 671, RT = 1,039 мин.

Получение промежуточного соединения 38

Фторид тетрабутиламмония (1,33 г, 1,33 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 37 (746 мг, 1,11 ммоль) в тетрагидрофуране (3,33 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 362 мг промежуточного соединения 38 (59%).

Способ 1 IX’MS: МН⁺ = 557, RT = 0,648 мин.

Получение промежуточного соединения 39

Раствор промежуточного соединения 38 (287 мг, 0,52 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20

- 56 032838 мл/ммоль) и раствор диизопропилазодикарбоксилата (0,52 г, 2,б0 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) добавляли одновременно и по каплям в течение периода 2 ч при 90°С к раствору трифенилфосфина (б82 мг, 2,б0 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 50% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и раство ритель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 141 мг промежуточного соединения 39 (50%). Способ 1 LCMS: МН⁺ = 539, RT = 2,337 мин.

Получение примера N9

К раствору промежуточного соединения 39 (141 мг, 0,2б ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,78 мл) добавляли карбонат цезия (1б9 мг, 0,52 ммоль) и тиофенол (30 мкл, 0,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ A HPLG). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт высушивали в вакууме при б0°С в течение 1б ч.

Выход: 18 мг примера N9 (20%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 354, RT = 1,977 мин.

Пример N10.

Пример N10 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N2. Продукт получали в виде соли HQ.

Пример N11.

Пример N11 может быть получен согласно общей схеме 1 и исходя из примера N8.

Смесь согласно примеру N8 (133 мг, 0,38 ммоль) и гидрид натрия (б0% в минеральном масле, 100 мг, 4,18 ммоль) в безводном ^^диметилформамиде (1,14 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Добавляли йодметан (27 мкл, 0,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 5% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 105 мг примера N11 (75%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 3б8, RT = 2,107 мин.

Пример N11 (105 мг, 0.29 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл). Добавляли 4н. соляную кислоту в 1,4-диоксане (0,87 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли диэтиловый эфир и метанол (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и небольшим количест

- 57 032838 вом метанола. Соединение высушивали в вакууме при 60°C. Продукт получали в виде соли HCl. Выход: 87 мг примера N11 (82%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 368, RT = 2,114 мин.

Пример N12.

Пример N12 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N8. Продукт получали в виде соли HCl.

Пример N13.

Пример N13 может быть получен согласно общей схеме 2.

Получение промежуточного соединения 40

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 170 мг, 7,10 ммоль) добавляли при 0°C к раствору пропан-1,3-диола (2,337 мл, 32,25 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (19,35 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли однократно 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин (1,50 г, 6,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли сухой Н^диметилформамид (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

Реакционную смесь вливали в 50% водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в этилацетате (5 мл), суспензию нагревали при 60°C в течение 10 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и высушивали при пониженном давлении.

Выход: 1,25 г промежуточного соединения 40 (71%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 273, RT = 0,539 мин.

Получение промежуточного соединения 41

Промежуточное соединение 40 (4,04 г, 14,85 ммоль) и триэтиламин (3,097 мл, 22,28 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (45 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C в атмосфере азота и добавляли по каплям суспензию метилсульфонилметансульфоната (2,85 г, 16,34 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и органический слой промывали солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Соединение использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 351, RT = 0,701 мин.

Получение промежуточного соединения 42

- 58 032838

Промежуточное соединение 41 (7,40 ммоль), ^)-(+)-2-пирролидинметанол (750 мг, 7,40 ммоль), карбонат натрия (2,353 г, 22,2 ммоль) и йодид калия (1,597 г, 9,62 ммоль) суспендировали в N,Nдиметилформамиде (6 мл/ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество ^)-(+)-2-пирролидинметанола (10%), карбоната натрия (10%) и йодида калия (10%) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Добавляли воду и водный слой экстрагировали с помощью смеси дихлорметана и метанола (9:1). Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 7н. раствора аммиака и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 5% раствора аммиака). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,53 г промежуточного соединения 42 (58%).

Способ 2 ЬСМ^: МН⁺ = 356, RT = 1,601 мин.

Получение промежуточного соединения 43

трет-Бутилхлордиметилсилан (0,78 г, 5,17 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 42 (1,53 г, 4,31 ммоль) и триэтиламина (1,09 г, 10,77 ммоль) в дихлорметане (12,93 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество трет-бутилхлордиметилсилана (20%) и триэтиламина (20%) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,81 г промежуточного соединения 43 (89%).

Способ 1 ЬСМ^: МН⁺ = 470, RT = 0,707 мин.

Получение промежуточного соединения 44

Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 11,25 мл) дегазировали, подвергая смесь барботированию газооб

- 59 032838 разным азотом. Добавляли промежуточное соединение 43 (1,76 г, 3,75 ммоль), (5-амино-2фторфенил)бороновую кислоту (0,70 г, 4,50 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (174 мг, 0,15 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (181 мг, 0,38 ммоль) и трехосновный фосфат калия (2,38 г, 3 экв.) и смесь перемешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение ночи. Добавляли дополнительное количество (5-амино-2-фторфенил)бороновой кислоты (30%), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (Xphos) (30%), трехосновного фосфата калия (30%) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (30%) и реакционную смесь перемешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0% до 8% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,36 г промежуточного соединения 44 (73%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 500, RT = 0,889 мин.

Получение промежуточного соединения 45

2-Нитробензолсульфонилхлорид (0,66 г, 2,99 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 44 (1,36 г, 2,72 ммоль) и пиридина (286 мкл, 3,54 ммоль) в дихлорметане (8,16 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дихлорметан и органический слой промывали 1н. водным раствором соляной кислоты. Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,65 г промежуточного соединения 45 (89%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 685, RT = 1,020 мин.

Получение промежуточного соединения 46

Фторид тетрабутиламмония (0,76 г, 2,89 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 45 (1,65 г, 2,41 ммоль) в тетрагидрофуране (7,23 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество фторида тетрабутиламмония (30%) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикаге

- 60 032838 ле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 955 мг промежуточного соединения 46 (69%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 571, RT = 0,646 мин.

Получение промежуточного соединения 47

Раствор промежуточного соединения 46 (915 мг, 1,60 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл/ммоль) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Раствор диизопропилазодикарбоксилата (950 мг, 4,80 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Оба раствора добавляли одновременно и по каплям в течение периода 3 ч при 90°С к дегазированному раствору трифенилфосфина (1,259 г, 4,80 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 20 до 80% этилацетата) и использовали дихлорметан/этилацетат (1:1) для сбора фракций, содержащих продукт. Растворитель удаляли при пониженном давлении.

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 553, RT = 0,712 мин.

Получение примера N13

К раствору промежуточного соединения 42 (1,60 ммоль) в ^№диметилформамиде (4,80 мл) добавляли карбонат цезия (1,043 г, 3,20 ммоль) и тиофенол (200 мкл, 1,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0% до 8% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 358 мг примера N13 (61%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 368, RT = 2,064 мин.

Пример N13 (358 мг, 0,97 ммоль) растворяли в смеси дихлорметан/метанол (4:1, 6,25 мл). Добавляли 4н. соляную кислоту в 1,4-диоксане (50 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли диэтиловый эфир и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердое вещество фильтровали и соединение высушивали в вакууме при 60°С в течение 16 ч. Продукт получали в виде соли HCl.

Выход: 314 мг примера N13 (88%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 368, RT = 1,987 мин.

Пример N14.

Пример N14 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N8. Продукт получали в виде соли HCl.

- 61 032838

Пример N15.

Пример N15 может быть получен согласно общей схеме 1. 3-Бром-N-[1-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-4-пиперидил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-5амин получали в соответствии со способами, описанными для получения промежуточного соединения 5.

Получение промежуточного соединения 48

Смесь промежуточного соединения 3-бром-N-[1-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-4пиперидил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-амина (1,5 г, 3,30 ммоль) и гидрида натрия (60% в минеральном масле, 790 мг, 33 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (9,9 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Добавляли йодметан (237 мкл, 3,80 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 7н. раствора аммиака в метаноле и дихлорметана в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 5% аммиака в метаноле). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,00 г промежуточного соединения 48 (65%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 469, RT = 0,706 мин.

Получение промежуточного соединения 49

Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 6,39 мл) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 48 (1,00 г, 2,13 ммоль), 4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (0,61 г, 2,56 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (104 мг, 0,09 ммоль), 2-дициклогескилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (100 мг, 0,21 ммоль) и трехосновный фосфат калия (1,36 г, 3 экв.) и смесь перемешивали в условиях газообразного азота при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 5% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 786 мг промежуточного соединения 49 (74%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 500, RT = 0,866 мин.

Получение промежуточного соединения 50

- 62 032838

Фторид тетрабутиламмония (0,49 г, 1,88 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 49 (786 мг, 1,57 ммоль) в тетрагидрофуране (4,71 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество фторида тетрабутиламмония (10%) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 8% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 450 мг промежуточного соединения 50 (74%).

Способ 1 ^MS: МН⁺ = 386, RT = 0,445 мин.

Получение промежуточного соединения 51

Добавляли пиридин (230 мкл, 2,85 ммоль) к раствору промежуточного соединения 50 (365 мг, 0,95 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл/ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли тионилхлорид (210 мкл, 2,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Способ 1 ^MS: МН⁺ = 404, RT = 0,549 мин.

Получение примера N15

Промежуточное соединение 51 (0,95 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (32 мл) и добавляли по каплям при 90°С в течение периода 2 ч к суспензии карбоната цезия (1,55 г, 4,75 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (63 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали и добавляли воду. Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ A HPL-С). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 96 мг примера N15 (27%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 368, RT = 2,073 мин.

Пример N16.

Пример N16 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N2.

- 63 032838

Получение промежуточного соединения 52

Смесь промежуточного соединения 10 (0,92 ммоль) и 4н. соляной кислоты в 1,4-диоксане (2,76 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и при 50°С в течение 2 ч. Добавляли этилацетат и солевой раствор. Разделяли два слоя и органический слой промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0% до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 243 мг промежуточного соединения 52 (49%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 538, RT = 1,174 мин.

Получение промежуточного соединения 53

Промежуточное соединение 52 (223 мг, 0,41 ммоль) растворяли в безводном N,Nдиметилформамиде (2 мл). Добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 30 мг, 0,82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли йодметан (29 мкл, 0,47 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли этилацетат и воду. Разделяли два слоя и органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 106 мг промежуточного соединения 53 (47%). Способ 1 LCMS: МН⁺ = 552, RT = 1,204 мин.

Получение примера N16

Смесь промежуточного соединения 53 (106 мг, 0,19 ммоль) и карбоната цезия (124 г, 0,38 ммоль) в

- 64 032838 ^№диметилформамиде (2,0 мл) перемешивали в течение 2 мин. Добавляли тиофенол (20 мкл, 0,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетат и воду. Разделяли два слоя и органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 30% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 29 мг примера N16 (42%).

Способ 2 ^MS: МН⁺ = 367, RT = 2,047 мин.

Пример N17.

Пример N17 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N8. Продукт получали в виде соли ИС1.

Пример N18.

Пример N18 получали в качестве побочного продукта во время реакции Мицунобу при получении примера N17. Продукт получали в виде соли ИС1.

Пример N19.

Пример N19 может быть получен согласно общей схеме 1 и исходя из примера N17 в соответствии со способами последних двух стадий, описанных при получении примера N11. Продукт получали в виде соли ИС1.

Пример N20.

Пример N20 может быть получен согласно общей схеме 1.

Получение промежуточного соединения 54

- 65 032838

трет-Бутил-(3S)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (2,0 г, 9,25 ммоль), 2-(1,3диоксоизоиндолин-2-ил)этилметансульфонат (3,74 г, 13,88 ммоль), карбонат натрия (2,941 г, 27,75 ммоль) и йодид натрия (1,997 г, 12,03 ммоль) перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Дихлорметан добавляли к остатку и смесь фильтровали посредством прохождения через Celite®. Растворитель из фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 5% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 2,8 г промежуточного соединения 54 (78%).

Способ 1 ЬСМВ: МН⁺ = 390, RT = 1,314 мин.

Получение промежуточного соединения 55

Смесь промежуточного соединения 54 (3,50 г, 8,99 ммоль) и гидразина (64%, 860 мг, 13,48 ммоль) в этаноле (45 мл) нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и суспензию фильтровали для удаления белого твердого вещества. Растворитель из фильтрата удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали 1М водным раствором гидроксида натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Получение промежуточного соединения 56

К смеси промежуточного соединения 55 (2,34 г, 9,03 ммоль) и триэтиламина (5,076 мл, 36,12 ммоль) в ацетонитриле (27,09 мл) добавляли 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин (2,10 г, 9,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Фракции

- 66 032838 с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Выход: 2,077 г промежуточного соединения 56 (51%).

Способ 1 I.eMS: МН⁺ = 456, RT = 1,005 мин.

Получение промежуточного соединения 57

Вг

Смесь промежуточного соединения 56 (2,077 г, 4,56 ммоль), трет-бутилхлордиметилсилана (760 мг, 5,02 ммоль) и триэтиламина (824 мкл, 5,93 ммоль) в дихлорметане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество трет-бутилхлордиметилсилана (0,6 экв.) и триэтиламина (2 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество трет-бутилхлордиметилсилана (0,1 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Соединение использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Способ 1 I.eMS: МН⁺ = 570, RT = 1,537 мин.

Получение промежуточного соединения 58

Смесь промежуточного соединения 57 (4,56 ммоль), трет-бутоксикарбонил ангидрида (1,26 мл, 5,47 ммоль), триметиламина (1,901 мл, 13,68 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (56 мг, 0,46 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали при 65°С в течение 4 ч. Добавляли дополнительно количество трет-бутоксикарбонил ангидрида (1,2 экв.) и 4-(диметиламино)пиридина (0,1 экв.). Реакционную смесь охлаждали, добавляли этилацетат и органический слой экстрагировали с помощью воды. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 2,636 г промежуточного соединения 58 (86%).

Способ 1 I.eMS: МН⁺ = 670, RT = 1,778 мин.

Получение промежуточного соединения 59

- 67 032838

Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 24 мл) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 58 (2,636 г, 3,94 ммоль), 4-фтор-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (1,13 г, 4,73 ммоль), тетракнс(трифенилфосфин)палладий(0) (93 мг, 0,08 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (153 мг, 0,32 ммоль) и трехосновный фосфат калия (3 экв.) и смесь перемешивали в условиях газообразного азота при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали. Добавляли этилацетат и воду и разделяли два слоя. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 30% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 2,232 г промежуточного соединения 59 (81%).

Способ 2 LOWS: МН⁺ = 701, RT = 3,794 мин.

Получение промежуточного соединения 60

Ό·

Фторид тетрабутиламмония (1М раствор в тетрагидрофуране, 4,77 мл, 4,77 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 59 (2,232 г, 3,18 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,774 г промежуточного соединения 60 (95%).

Способ 1 LOWS: МН⁺ = 587, RT =1,430 мин.

Получение промежуточного соединения 61

Раствор промежуточного соединения 60 (100 мг, 0,17 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл/ммоль) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Раствор диизопропилазодикарбоксилата (170 мг, 0,85 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Оба раствора добавляли одновременно и по каплям в течение периода 4 часов при 110°С к дегазированному раствору трифенилфосфина (223 мг, 0,85 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 27 мг промежуточного соединения 61 (28%).

Способ 2 LOWS: МН⁺ = 569, RT = 5,191 мин.

Получение примера N20

- 68 032838

н

Смесь промежуточного соединения 31 (610 мг, 1,07 ммоль) и 4н. соляной кислоты в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли диэтиловый эфир, твердое вещество фильтровали и высушивали в вакууме. Продукт получали в виде соли ИС1.

Способ 2 LCMS: MH⁺ = 369, RT = 1,987 мин.

Пример N21.

Пример N21 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N7. Продукт получали в виде соли ИС1.

Пример N22.

Пример N22 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N8. Продукт получали в виде соли ИС1.

Пример N23.

Пример N23 может быть получен согласно общей схеме 1 и исходя из примера N20.

Смесь примера N20 (230 мг, 0,57 ммоль), формальдегида (37%, 50 мг, 1,14 ммоль) и триэтиламина (238 мкл, 1,71 ммоль) в смеси дихлорметана и метанола (4:1, 5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (242 мг, 1,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли дихлорметан и органический слой экстрагировали с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 139 мг примера N23 (64%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 383, RT = 2,061 мин.

Пример N24

Пример N24 может быть получен согласно общей схеме 1 и исходя из примера N23.

- 69 032838

Пример N23 (63 мг, 0,16 ммоль) растворяли в безводном N.N-диметилформамиде (1 мл). Добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 40 мг, 1,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли йодметан (11 мкл, 0,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Разделяли два слоя и органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0% до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 44 мг примера N24 (69%).

Способ 2 LOMS: МН⁺ = 397, RT = 2,127 мин.

Пример N25.

Пример N25 может быть получен согласно общей схеме 1 и исходя из примера N22 с использованием способа, применяемого для получения N11. Продукт получали в виде соли ИС1.

Пример N26

Пример N26 может быть получен согласно общей схеме 1 и исходя из примера N8.

1-Хлорпирролидин-2,5-дион (50 мг, 0,34 ммоль) добавляли однократно к перемешиваемой суспензии из примера N8 (100 мг, 0,28 ммоль) в хлороформе (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли смесью дихлорметана и метанола 95:5 и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 20% этилацетата) с последующим использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 6% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ A HPLO). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Остаток растворяли в дихлорметане и добавляли 4н. соляную кислоту в метаноле. Смесь концентрировали, добавляли этанол и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт получали в виде соли ИС1.

Выход: 27 мг примера N26 (25%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 388, RT = 2,250 мин.

- 70 032838

Пример N27.

Пример N27 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N8.

Получение промежуточного соединения 62

Смесь [(3S,8aR)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин-3-ил]метанола (1,9 г, 12,16 ммоль) и 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетальдегида (2,76 г, 14,59 ммоль) в дихлорметане (36,48 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (5,154 г, 24,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли дихлорметан, смесь перемешивали и по каплям добавляли 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия с последующим добавлением 5 мл воды. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 5% 7н. раствора аммиака в метаноле). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 3,52 г промежуточного соединения 62 (88%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 330, RT = 1,547 мин.

Получение промежуточного соединения 63

Смесь промежуточного соединения 62 (2,90 г, 8,80 ммоль) и гидразина (50/60% в воде, 850 мкл, 26,40 ммоль) в этаноле (51 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток совместно выпаривали с толуолом. Остаток суспендировали в смеси этилацетата и метанола (95/5), фильтровали и твердое вещество промывали этилацетатом. Растворитель из фильтрата удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Последующие стадии получения примера N27 основаны на способах, применяемых для получения N8.

Пример N28.

Пример N28 получали в качестве побочного продукта во время реакции Мицунобу при получении примера N20. Продукт получали в виде соли HCl.

- 71 032838

Пример N29.

Пример N29 может быть получен согласно общей схеме 1, исходя из примера N27, и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N11.

Пример N30.

Пример N30 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N8.

Получение промежуточного соединения 64

[(3R,8aR)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин-3-ил]метанол (300 мг, 1,92 ммоль) и трет-бутил-Ы-(2-оксоэтил)карбамат (366 мг, 2,30 ммоль) в дихлорметане (5,76 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (814 мг, 3,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (814 мг, 3,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до достижения рН 7 и водный слой экстрагировали с помощью смеси дихлорметана и метанола (9:1). Растворитель из обоих слоев удаляли при пониженном давлении. Остатки объединяли и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 20% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 409 мг промежуточного соединения 64 (71%).

Способ 1 LCMS: МН⁺ = 300, RT = 0,304 мин.

Получение промежуточного соединения 65

- 72 032838

Промежуточное соединение 64 (409 мг, 1,37 ммоль) перемешивали в 4н. растворе соляной кислоты в 1,4-диоксане при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Последующие стадии получения примера N30 основаны на способах, применяемых для получения N8. Продукт получали в виде соли HQ.

Пример N31.

Пример N31 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N18 и N11.

Пример N32.

Пример N32 может быть получен согласно общей схеме 1 и исходя из примера N20.

N,N,N',N'-Тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат (167 мг, 0,44 ммоль) добавляли к смеси примера N20 (80 мг, 0,20 ммоль), уксусной кислоты (10 мкл, 0,22 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламина (245 мкл, 1,40 ммоль) в диметилформамиде (0,60 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ A HPLQ. Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 17 мг примера N32 (21%).

Способ 2 LOMS: МН⁺ = 411, RT = 2,345 мин.

Пример N33.

- 73 032838

Пример N33 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N8. Продукт получали в виде соли HCl.

Пример N34.

Пример N34 может быть получен согласно общей схеме 1, исходя из примера N33, и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N11. Продукт получали в виде соли HCl.

Пример N35.

Пример N35 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N20. Продукт получали в виде соли HCl.

Пример N36.

Пример N36 может быть получен согласно общей схеме 1, исходя из примера N35, и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N23.

Пример N37.

Пример N37 может быть получен согласно общей схеме 2.

Получение промежуточного соединения 66

3-Бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин (4,0 г, 17,21 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (51,63 мл), добавляли диизопропиламин (14,47 мл, 103,26 ммоль) и смесь продували азотом. Дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (1,207 г, 1,72 ммоль) и йодид медиД) (328 мг, 2,15 ммоль) добавляли в атмосфере азота с последующим добавлением проп-2-ин-1-ола (1,206 мл, 20,65 ммоль). Реакционную

- 74 032838 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 100% этилацетата), а затем с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0,2 до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Способ 1 ^MS: МН⁺ = 253, RT = 0,424 мин.

Получение промежуточного соединения 67

Промежуточное соединение 66 (5,81 г, 23,05 ммоль) суспендировали в смеси дихлорметана и метанола (1:1, 310 мл). Добавляли дифенилсульфид (39 мг, 0,23 ммоль) и смесь продували азотом. Добавляли влажный Pd/С (20 вес.% промежуточного соединения 66) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 14 ч. Добавляли дополнительное количество влажного Pd/С (20 вес.% промежуточного соединения 66) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 20 ч. Катализатор удаляли посредством фильтрации через Celite® и промывали смесью дихлорметана и метанола (4:1). Растворитель из фильтрата удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 5% в метаноле). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 3,393 г промежуточного соединения 67 (58%).

Способ 2 ^MS: МН⁺ = 255, RT = 2,082 мин.

Получение промежуточного соединения 68

Раствор метилсульфонилметансульфоната (3,139 г, 18,02 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 67 (3,052 г, 12,01 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламина (5,311 мл, 31,23 ммоль) в дихлорметане (24 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и органический слой промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Соединение использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Способ 2 ^MS: МН⁺ = 333, RT = 2,806 мин.

Получение промежуточного соединения 69

Промежуточное соединение 68 (12,01 ммоль), (Ъ)-(+)-2-пирролидинметанол (1,823 г, 18,02 ммоль), карбонат натрия (3,819 г, 36,03 ммоль) и йодид калия (1,591 г, 15,61 ммоль) суспендировали в N,Nдиметилформамиде (36 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и органический слой промывали водой. Водный слой экстрагировали с помощью смеси дихлорметан/метанол (9:1). Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использова

- 75 032838 нием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от О до 1О% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,125 г промежуточного соединения 69 (28%).

Способ 2 LAMS: МН⁺ = 338, RT = 1,48О мин.

Получение промежуточного соединения 7О

трет-Бутилхлордиметилсилан (755 мг, 5,О1 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 69 (1,125 г, 3,34 ммоль) и триэтиламина (1,161 мл, 8,35 ммоль) в дихлорметане (1О мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дихлорметан и органический слой промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от О до 5% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 775 мг промежуточного соединения 7О (51%).

Способ 2 LAMS: МН⁺ = 452, RT = 2,819 мин.

Получение промежуточного соединения 71

Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 10 мл) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 70 (775 мг, 1,72 ммоль), 4-фтор-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (490 мг, 2,О6 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(О) (35 мг, О,О3 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (33 мг, О,О7 ммоль) и трехосновный фосфат калия (3 экв.) и смесь перемешивали в условиях газообразного азота при 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали. Добавляли этилацетат и органический слой промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от О до 5% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Способ 2 LAMS: МН⁺ = 483, RT = 1,836 мин.

Получение промежуточного соединения 72

- 76 032838

Промежуточное соединение 71 (851 мг, 1,7б ммоль) суспендировали в этаноле (5,28 мл) и смесь продували азотом. Добавляли влажный Pd/С (10%, 85 мг, 1,7б) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 15 ч. Катализатор удаляли посредством фильтрации через Celite® и промывали смесью дихлорметана и метанола (4:1). Растворитель из фильтрата удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 8% в метаноле). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 402 мг промежуточного соединения 72 (47%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 485, RT = 2,811 мин.

Получение промежуточного соединения 73

Фторид тетрабутиламмония (1М раствор в тетрагидрофуране, 1,0 мл, 1,0 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 72 (402 мг, 0,83 ммоль) в тетрагидрофуране (2,49 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли ацетонитрил, твердое вещество фильтровали и высушивали при пониженном давлении.

Выход: 232 мг промежуточного соединения 73 (85%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 371, RT = 1,814 мин.

Получение примера N37

Раствор промежуточного соединения 73 (182 мг, 0,49 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл/ммоль) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Раствор диизопропилазодикарбоксилата (291 мг, 1,47 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Оба раствора добавляли одновременно и по каплям в течение периода 3 ч при 90°С к дегазированному раствору трифенилфосфина (38б мг, 1,47 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 50% этилацетата) с последующим добавлением дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 10% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ A HPLO). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

- 77 032838

Выход: 328 мг примера N37 (19%).

Способ 2 LOMS: МН⁺ = 353, RT = 2,061 мин.

Пример N38.

Пример N38 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N30. Продукт получали в виде соли HQ.

Пример N39.

Пример N39 может быть получен согласно общей схеме 1 в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примеров N27 и N8.

Пример N40.

Пример N40 может быть получен согласно общей схеме 1 в соответствии со способами, описанными для получения примера N8 с использованием защитной группы трет-бутилдифенилсилила вместо защитной группы трет-бутилдиметилсилила. Продукт получали в виде соли HO.

Пример N41.

Пример N41 может быть получен согласно общей схеме 1 в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N8, с использованием защитной группы третбутилдифенилсилила вместо защитной группы трет-бутилдиметилсилила.

Получение промежуточного соединения 74

Раствор 1н. натриевой соли гексаметилдисилазана в безводном тетрагидрофуране (25,52 мл, 25,52 ммоль) добавляли по каплям в течение периода 15 мин к суспензии йодида метилтрифенилфосфония (10,316 г, 15,52 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) при от -20 до -25°С и смесь перемешивали при от 20 до -25°С в течение 15 мин. Раствор ^)-(+)-3-Ъос-2,2-диметилоксазолидин-4-карбоксальдегида (4,50 г, 19,63 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) добавляли по каплям в течение периода 15 мин и смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 5°С и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, смесь перемешивали в течение 10 мин. Продукт экстрагировали с помощью смеси гептана и этилацетата (1:1).

Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали, фильтровали и рас

- 78 032838 творитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 15% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 3,80 г промежуточного соединения 74 (85%).

Получение промежуточного соединения 75

Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,084 г, 5,70 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 74 (3,60 г, 15,84 ммоль) в метаноле (158 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли бикарбонат натрия (1 мл). Объем уменьшали до 10 мл при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и воде. Водный слой экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Получение промежуточного соединения 76

Имидазол (1,402 г, 20,59 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (387 мн, 3,17 ммоль) и третбутил(хлор)дифенилсилан (4,56 г, 17,42 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 75 (15,84 ммоль) в дихлорметане (31 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Твердые вещества отфильтровывали и промывали дихлорметаном. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 10% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 6,20 г промежуточного соединения 76 (92%).

Получение промежуточного соединения 77

Раствор промежуточного соединения 76 (6,20 г, 14,57 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли к перемешиваемой смеси трифторуксусной кислоты и дихлорметана (1:1, 130 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане. Добавляли порциями насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Два слоя разделяли и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

- 79 032838

Выход: 4,32 г промежуточного соединения 77 (91%). Способ 2 Li^MS: МН⁺ = 326, RT = 2,785 мин.

Получение промежуточного соединения 78

Смесь промежуточного соединения 77 (4,10 г, 12,59 ммоль) и карбоната калия (1,74 г, 12,59 ммоль) в ацетонитриле (37,77 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 4бром-1-бутен (1,164 мл, 12,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывали и промывали этилацетатом. Растворитель из фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Способ 2 Li^MS: МН⁺ = 380, RT = 3,072 мин.

Получение промежуточного соединения 79

Раствор трет-бутоксикарбонил ангидрида (2,75 г, 12,59 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 78 (12,59 ммоль) и триэтиламина (2,624 мл, 18,88 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли смесь этилацетата и гептана (8:2). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 7% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 3,75 г промежуточного соединения 79 (62%).

Способ 2 Li^MS: МН⁺ = 380 (МН⁺ - Boc), RT = 4,238 мин.

Получение промежуточного соединения 80

Дихлорметан высушивали перед использованием в атмосфере азота в течение 2 ч. Раствор катализатора Граббса (второе поколение, 310 мг, 0,37 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли к раствору

- 80 032838 промежуточного соединения 79 (3,52 г, 7,34 ммоль) в дихлорметане (279 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 30°С в течение 16 ч.

Добавляли дополнительное количество катализатора Граббса (второе поколение, 0,03 экв.) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 30°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 5% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,90 г промежуточного соединения 80 (57%).

Получение промежуточного соединения 81

Раствор промежуточного соединения 80 (1,90 г, 4,21 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли к перемешиваемой смеси трифторуксусной кислоты и дихлорметана (1:3, 47 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, 1н. водным раствором гидроксида натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 352, RT = 2,917 мин.

Получение промежуточного соединения 82

Смесь 2-(трет-бутоксикарбониламино)этилметансульфоната (1,20 г, 5,01 ммоль), промежуточного соединения 81 (1,50 г, 4,26 ммоль), карбоната натрия (1,593 г, 15,03 ммоль) и йодида калия (1,081 г, 6,51 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 40% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,16 г промежуточного соединения 82 (47%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 495, RT = 3,374 мин.

Получение промежуточного соединения 83

- 81 032838

Промежуточное соединение 82 (1,16 г, 2,34 ммоль) перемешивали в смеси трифторуксусной кислоты и дихлорметана (1:3, 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. 1н водный раствор гидроксида натрия добавляли к реакционной смеси до достижения рН 11. Продукт экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Способ 2 LG’MS: МН⁺ = 395.

Получение примера N41

Последующие стадии получения примера N41 основаны на способах, применяемых для получения N8, и при использовании промежуточного соединения 83. Продукт получали в виде соли HQ.

Пример N42.

Пример N42 может быть получен согласно общей схеме 1, исходя из примера N38, и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N11.

Пример N43.

Пример N43 получали в качестве побочного продукта во время реакции Мицунобу при получении примера N38.

Пример N44.

Пример N44 может быть получен согласно общей схеме 1, исходя из примера N43, и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N11.

- 82 032838

Пример N45.

Пример N45 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N20, с использованием защитной группы третбутилдифенилсилила вместо защитной группы трет-бутилдиметилсилила.

Получение промежуточного соединения 84

Смесь метил-(2R)-2-(Ίрет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксипропаноата (9,90 г, 45,16 ммоль), 4(диметиламино)пиридина (55 мг, 4,52 ммоль) и имидазола (4,612 г, 67,74 ммоль) в дихлорметане (135,48 мл) охлаждали до 0°C в атмосфере азота. трет-Бутил(хлор)дифенилсилан (12,919 мл, 49,68 ммоль) добавляли по каплям в течение периода 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 1н. водным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Растворитель из органического слоя удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 15% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли толуол и удаляли при пониженном давлении.

Способ 2 LCMS: МН⁺ =358 (МН⁺- Boc), RT = 2,269 мин.

Получение промежуточного соединения 85

Перемешиваемый раствор промежуточного соединения 84 (21,0 г, 45,89 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (137,67 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере азота. Раствор гидрида диизобутилалюминия (DIBAL) (1 М в тетрагидрофуране, 55,07 ммоль) добавляли в течение периода 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили посредством медленного добавления метанола (5,5 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин. Холодный раствор вливали в насыщенный водный раствор сегнетовой соли (2 мл: 1 ммоль DIBAL) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Слои разделяли и продукт экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Получение промежуточного соединения 86

- 83 032838

Метил-(2R)-2-аминопропаноат гидрохлорид (4,80 г, 34,42 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 85 (45,89 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (12,024 мл, 68,84 ммоль) в дихлорметане (137,67 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли порциями триацетоксиборогидрид натрия (14,591 г, 68,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и медленно добавляли 1н. водный раствор соляной кислоты (75 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Два слоя разделяли и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 5 до 50% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 16,30 г промежуточного соединения 86 (69%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 515.

Получение промежуточного соединения 87

Промежуточное соединение 86 (2,60 г, 5,05 мл) растворяли в дихлорметане (15,15 мл) и охлаждали до 0°C в атмосфере азота. Добавляли порциями трифторуксусную кислоту (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь медленно вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 415.

Получение промежуточного соединения 88

Триэтиламин (2,10 мл, 15,15 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 87 (5,05 ммоль) в дихлорметане (15,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 ч. Реакционную смесь использовали непосредственно на следующей стадии.

Получение промежуточного соединения 89

- 84 032838

Раствор трет-бутоксикарбонил ангидрида (1,32 г, 6,06 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли порциями к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 88 (5,05 ммоль, неочищенный продукт с предыдущей стадии). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 1н. водным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 50% этилацетата).

Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,95 г промежуточного соединения 89 (80%).

Способ 2 LCMS: RT = 4,923 мин.

Получение промежуточного соединения 90

Промежуточное соединение 89 (5,35 г, 11,08 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (33,24 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли порциями диметилсульфид-боран (2н. раствор в тетрагидрофуране, 5,89 мл, 77,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям метанол (40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток совместно выпаривали с метанолом. Продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 469.

Получение промежуточного соединения 91

Смесь промежуточного соединения 90 (6,150 г, 13,12 ммоль) и 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2ил)ацетальдегила (4,96 г, 26,24 ммоль) в дихлорметане (39,36 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли порциями триацетоксиборогидрид натрия (4,171 г, 19,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические слои промывали солевым

- 85 032838 раствором, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 40% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 6,80 г промежуточного соединения 91 (81%).

Способ 2 LG.’MS: МН⁺ = 642, RT = 3,377 мин.

Получение промежуточного соединения 92

Смесь промежуточного соединения 92 (6,70 г, 10,44 ммоль) и гидразина (50/60% водный раствор, 0,50 мл, 15,66 ммоль) в этаноле (53 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и суспензию фильтровали для удаления твердого вещества. Твердое вещество промывали этилацетатом. Растворитель из фильтрата удаляли при пониженном давлении и остаток повторно растворяли в этилацетате. Органический слой промывали 1М водным раствором гидроксида натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Способ 2 LUMS: МН⁺ = 512.

Получение примера N45.

Последующие стадии получения примера N45 основаны на способах, применяемых для получения N20, с использованием промежуточного соединения 92.

Пример N46.

Пример N46 может быть получен согласно общей схеме 1, исходя из примера N45, и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N23

Пример N47.

Пример N47 может быть получен согласно общей схеме 1, исходя из примера N45. Получение примера N47

- 86 032838

Пример N45 (120 мг, 0,31 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (50 мг, 0,62 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (2 мл). Добавляли ацетат меди(П) (113 мг, 0,62 ммоль), 2,2'-бипиридил (97 мг, 0,62 ммоль) и карбонат натрия (2,0 экв., 131 мг). Реакционную смесь перемешивали на открытом воздухе при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли дихлорметаном. Два слоя разделяли и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммиака и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и 7н. раствора аммиака и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 3% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 90 мг примера N47 (69%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 423, RT = 2,369 мин.

Пример N48.

Пример N48 может быть получен согласно общей схеме 1, исходя из примера N45, и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N23.

Пример N49.

Пример N49 может быть получен согласно общей схеме 1, исходя из примера N45, и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N23.

Пример N50.

Пример N50 может быть получен согласно общей схеме 1, исходя из примера N45, и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N23.

- 87 032838

Пример N51.

Пример N51 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N28. Продукт получали в виде соли HG1.

Пример N52.

Пример N52 может быть получен согласно общей схеме 1.

Получение промежуточного соединения 93

3-Бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин (8,90 г, 38,28 ммоль) и 2-аминоэтанол (23,15 мл, 382,80 ммоль) суспендировали в н-бутаноле (114,84 мл) в нагнетательной трубе и нагревали при 150°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали и объем уменьшали при пониженном давлении. Смесь измельчали в порошок с этилацетатом. Твердые вещества отфильтровывали и высушивали в течение 1 ч при пониженном давлении при 70°С.

Выход: 7,50 г промежуточного соединения 93 (76%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 258, RT = 1,223 мин.

Получение промежуточного соединения 94

Промежуточное соединение 93 (5,0 г, 19,45 ммоль) и триэтиламин (4,055 мл, 29,17 ммоль) растворяли в ^^диметилформамиде (150 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С в атмосфере азота и добавляли по каплям раствор метилсульфонилметансульфоната (4,41 г, 25,29 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь медленно вливали в воду (600 мл). Твердые вещества отфильтровывали и толуол добавляли и удаляли при пониженном давлении. Твердые вещества высушивали в вакууме. Соединение использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Выход: 6,29 г промежуточного соединения 94 (96%).

- 88 032838

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 33б, RT = 1,767 мин.

Получение промежуточного соединения 95

[(2S)-пирролидин-2-ил]метанол (2,50 г, 24,72 ммоль) и имидазол (2,52 г, 37,08 ммоль) растворяли в дихлорметане (74,1б мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли третбутил(хлор)дифенилсилан (7,118 г, 27,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 1н. водным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до б% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 8,00 г промежуточного соединения 95 (95%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 340.

Получение промежуточного соединения 9б

Смесь промежуточного соединения 94 (3,10 г, 9,25 ммоль), промежуточного соединения 95 (1,20 г, 11,10 ммоль), карбоната натрия (2,941 г, 27,75 ммоль) и йодида калия (1,997 г, 12,03 ммоль) в диметилсульфоусиде (27,75 мл) перемешивали при б0°С в течение 1б ч. Реакционную смесь вливали в воду (350 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 5% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали повторно с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 80% этилацетата) и с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 4% в метаноле). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 2,00 г промежуточного соединения 9б (37%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 579, RT = 3,081 мин.

Получение промежуточного соединения 97

- 89 032838

4-(Диметиламино)пиридин (0,20 г, 1,64 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 96 (1,90 г, 3,28 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (1,07 г, 4,92 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 4% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 2,15 г промежуточного соединения 97 (97%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 679, RT = 3,623 мин.

Получение промежуточного соединения 98

Промежуточное соединение 57 (2,15 г, 78,20 ммоль), 4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенол (1,06 г, 4,44 ммоль) и трехосновный фосфат калия (3 экв.) растворяли в смеси 1,4-диоксана и воды (3:1, 9,51мл). Реакционную смесь дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (153 мг, 0,32 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (186 мг, 0,16 ммоль) и смесь перемешивали в условиях газообразного азота при 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали. Добавляли дихлорметан и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (96,5:3,5). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,76 г промежуточного соединения 98 (78%).

Способ 2 LCMS: МН⁺ = 710, RT = 3,520 мин.

Получение промежуточного соединения 99

Раствор промежуточного соединения 98 (1,71 г, 2,41 ммоль) в тетрагидрофуране (7,23 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли фторид тетрабутиламмония (1М раствор в тетрагидрофуране,

- 90 032838

3,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 840 мг промежуточного соединения 99 (74%).

Способ 2 LOMS: МН⁺ = 472, RT = 2,068 мин.

Получение промежуточного соединения 100

Раствор промежуточного соединения 99 (440 мг, 0,93 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл/ммоль) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Раствор диизопропилазодикарбоксилата (550 мг, 2,79 ммоль) в безводном толуоле (20 мл/ммоль) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Оба раствора добавляли одновременно и по каплям в течение периода 2 ч при 90°С к дегазированному раствору трифенилфосфина (732 мг, 2,79 ммоль) в безводном толуоле (75 мл/ммоль). Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 4% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 590 мг промежуточного соединения 100 (70%).

Способ 2 LOMS: МН⁺ = 453, RT = 2,293 мин.

Получение примера N52

Промежуточное соединение 100 (590 мг, 0,65 ммоль) растворяли в 4н. растворе соляной кислоты в метаноле (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, медленно вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и 7н. раствора аммиака в метаноле в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 4% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ A HPLO). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 29 мг примера N52 (6%).

Способ 2 LOMS: МН⁺ = 353, RT = 1,398 мин.

Пример N53.

Пример N53 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N45. Продукт получали в виде соли HO.

- 91 032838

Пример N54.

Пример N54 получали в качестве побочного продукта во время реакции Мицунобу при получении примера N53. Продукт получали в виде соли HCl.

Пример N55.

Пример N55 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N45. Продукт получали в виде соли HCl.

Пример N56.

Пример N56 может быть получен согласно общей схеме 1 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N11.

Пример N57.

Пример N57 может быть получен согласно общей схеме 2.

Получение промежуточного соединения 101

- 92 032838

вг

О

Смесь трет-бутил-^)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата (2,00 г, 9,99 ммоль), 3-бром-5хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (3,48 г, 14,98 ммоль) и Ы,М-диизопропилэтиламина (2,616 мл, 14,98 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при 90°С в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (0,5 экв.) и смесь перемешивали при 90°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и органический слой промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 8% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Способ 2 LUMS: МН⁺ = 397, RT = 4,609 мин.

Получение промежуточного соединения 102

Промежуточное соединение 101 (4,08 г, 10,30 ммоль) перемешивали в 4н. растворе соляной кислоты в метаноле (30 мл) при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли метанол и толуол и подвергали смесь барботированию газообразным азотом. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Дважды добавляли толуол и удаляли дважды при пониженном давлении. Продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Способ 2 LUMS: МН⁺ = 297, RT = 1,418 мин.

Получение промежуточного соединения 103

2-Бромэтокси-трет-бутилдиметилсилан (1,245 мл, 5,83 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 102 (4,86 ммоль), триэтиламина (2,027 мл, 14,58 ммоль) и йодида калия (807 мг, 4,86 ммоль) в Ы,М-диметилацетамиде (6,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли этилацетат и органический слой промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 8% метанола). Фракции с продуктом со

- 93 032838 бирали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Способ 2 LGMS: МН⁺ = 455, RT = 2,377 мин. Получение промежуточного соединения 104

ди-трет-Бутилдикарбонат (1,111 г, 5,09 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 103 (1,925 г, 4,24 ммоль), триэтиламина (0,884 мл, 6,36 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (0,259 г, 2,12 ммоль) в тетрагидрофуране (12,72 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество ди-трет-бутилдикарбоната (1,2 экв.) и триэтиламина (0,4 экв.) и смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество ди-третбутилдикарбоната (3 экв.) и 4-(диметиламино)пиридина (0,3 экв.) и смесь перемешивали снова при 70°С в течение 20 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали и реакцию повторно инициировали при использовании ди-трет-бутилдикарбоната (2 экв.) и 4-(диметиламино)пиридина (0,8 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 50% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 1,249 г промежуточного соединения 104 (53%).

Способ 2 LGMS: МН⁺ = 555, RT = 3,285 мин.

Получение промежуточного соединения 105

Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 12,0 мл) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 104 (1,149 г, 2,07 ммоль), 4-фтор-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (0,59 г, 2,48 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (46 мг, 0,04 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (38 мг, 0,08 ммоль) и трехосновный фосфат калия (1,318 г, 3 экв.) и смесь перемешивали в условиях газообразного азота при 85°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли этилацетат. Органический слой промывали водой, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 80% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Способ 2 LGMS: MH⁺ = 586, RT = 3,335 мин.

Получение промежуточного соединения 106

- 94 032838

Фторид тетрабутиламмония (1М раствор в тетрагидрофуране, 2,48 мл, 2,48 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 105 (2,07 ммоль) в тетрагидрофуране (6,21 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 8% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход: 844 мг промежуточного соединения 106 (86%).

Способ 2 ЬСМБ: МН⁺ = 472, RT = 2,351 мин.

Получение промежуточного соединения 107

Раствор промежуточного соединения 106 (744 мг, 1,58 ммоль) в 2-метнлтетрагндрофуране (20 мл/ммоль) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Раствор диизопропилазодикарбоксилата (1,566 мл, 7,90 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) дегазировали, подвергая смесь барботированию газообразным азотом. Оба раствора добавляли одновременно и по каплям в течение периода 2 ч при 110°С к дегазированному раствору трифенилфосфина (2,072 г, 7,90 ммоль) в безводном толуоле (75 мл/ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и этилацетата в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 50% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток измельчали в порошок с ацетонитрилом, твердое вещество удаляли и высушивали при пониженном давлении.

Выход: 678 мг промежуточного соединения 107 (95%).

Способ 2 ЬСМБ: МН⁺ = 454, RT = 2,365 мин.

Получение примера N57

Промежуточное соединение 107 (678 мг, 1,49 ммоль) перемешивали в 4н. растворе соляной кислоты в метаноле (4,47 мл) при комнатной температуре в течение 4 ч и при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение следующих 14 ч. Добавляли диэтиловый эфир и подвергали смесь барботированию газообразным азотом до тех пор, пока диэтиловый эфир не испарялся. Добавляли диэтиловый эфир и несколько капель метанола и твердое вещество фильтровали и высушивали при пониженном давлении. Продукт получали в виде соли ИС!

- 95 032838

Выход: 219 мг примера N57 (38%).

Способ 2 LAMS: МН⁺ = 354, RT = 2,О56 мин.

Пример N58.

Пример N58 получали в качестве побочного продукта во время реакции Мицунобу при получении примера N55. Продукт получали в виде соли HQ.

Пример N59.

Пример N59 получали в качестве побочного продукта во время реакции Мицунобу при получении примера N52. Продукт получали в виде соли HQ.

Пример N60.

Пример N60 может быть получен согласно общей схеме 2 и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N57. Продукт получали в виде соли HQ.

Пример N61.

Пример N61 может быть получен согласно общей схеме 2, исходя из примера N60, и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N11. Продукт получали в виде соли HQ.

Пример N62.

Пример N62 может быть получен согласно общей схеме 1, исходя из примера N55, и в соответствии со способами, проиллюстрированными для получения примера N47.

- 96 032838

Пример N63.

Пример N63 получали в качестве побочного продукта во время реакции Сузуки при получении примера N62

Таблица 1

	хх> ΗΝ N _р
г О	Г¹ О

Соединение N1, пример N1	Соединение N2, пример N2
гх> ΗΝ N \ р	.ХА
0 0 N Ζ СА^Н	) о ж
Соединение N3, пример N3	Соединение N4, пример N4
	jOO
1 \ /	Л 0
< f >---	Α^Ν
Соединение N5, пример N5	Соединение N6, пример N6
АХ А А ζ	ί^^Ν-Α ΗΝ^ΎΓ ( _F
? О	? cS
О--<
Соединение N7, пример N7	Соединение N8, пример N8

- 97 032838

Соединение N10, пример N10

Соединение N12, пример N12

Соединение N14, пример N14

Соединение N16, пример N16

Соединение N17, пример N17

Соединение N18, пример N18

Соединение N19, пример N19

Соединение N20, пример N20

Соединение N21, пример N21

Соединение N22, пример N22

Соединение N23, пример N23

Соединение N24, пример N24

- 98 032838

Соединение N26, пример N26

Соединение N39, пример N39

Соединение N28, пример N28

Соединение N30, пример N30

Соединение N32, пример N32

Соединение N36, пример N36

Соединение N40, пример N40

- 99 032838

Соединение N55, пример N55

Соединение N56, пример N56

- 100 032838

Идентификация соединений

Точки плавления.

Для определения точки плавления соединений по настоящему изобретению применяли следующие способы.

Способ определения точки плавления.

Для ряда соединений точки плавления (m.p.) определяли в открытых капиллярных трубках на приборе Mettler FP62. Точки плавления измеряли в диапазоне температур от 50 до 300°С с использованием градиента 10°С/мин. Значение точки плавления считывали с цифрового монитора и не корректировали.

Таблица 2

Точки плавления

НОМЕР СОЕДИНЕНИЯ	ТОЧКА ПЛАВЛЕНИЯ (°C)	НОМЕР СОЕДИНЕНИЯ	ТОЧКА ПЛАВЛЕНИЯ (°C)
N1	272,3	N36	189,8
N2	>300	N37	168,1
N3	ND*	N38	>300
N4	245	N39	ND*
N5	271,9	N40	ND*
N6	283,4	N41	ND*
N7	258,8	N42	ND*

- 101 032838

N8	>300	N43	178,1
N9	294,5	N44	ND*
N10	>300	N45	188,1
N11	>300	N46	164,7
N12	ND*	N47	154,6
N13	>300	N48	139,6
N14	>300	N49	153,0
N15	ND*	N50	112,9
N16	211,5	N51	256,8
N17	>300	N52	286,9
N18	275,1	N53	276,8
N19	288,5	N54	283,5
N20	282,5	N55	281
N21	295,3	N56	223,3
N22	>300	N57	>300
N23	183,2	N58	N/A
N24	208,3	N59	260,3
N25	288,6	N60	>300
N26	>300	N61	298,7
N27	199,9	N62	226,5
		N63	266,1

* Не определено

LOMS.

Для исследования соединений по настоящему изобретению с помощью LOMS применяли следующий способ.

Общая методика LOMS.

Все анализы выполняли с использованием квадрупольного LO/MSD спектрометра серии Agilent 6110, присоединенного к системе жидкостной хроматографии (LQ серии Agilent 1290, состоящей из двойного насоса с дегазатором, автодозатором, термостатированным отделом колонки и детектором на диоидной матрице. С масс-спектрометром (MS) работали с источником ионизации электрораспылением при атмосферном давлении (API-ES) в режиме определения положительных ионов. Напряжение капилляра устанавливали на 3000 В, напряжение фрагментора устанавливали на 70 В и температуру квадрупольного спектрометра поддерживали на уровне 100°С. Значения потока сушильного газа и температуры составляли 12,0 л/мин. и 350°С соответственно. Азот применяли в качестве газа-распылителя при давлении 35 индикаторных фунтов на кв.дюйм. Сбор данных проводили с помощью программного обеспечения Agilent Ghemstation.

Способ 1 LOMS.

В дополнение к общей методике LOMS1 анализы выполняли на колонке Phenomenex Kinetex С18 (50 мм, длина, х 2,1мм, в.д.; 1,7 мкм, частицы) при 60°С с расходом 1,5 мл/мин. Градиентное элюирование выполняли с 90% (вода + 0,1% муравьиная кислота)/10% ацетонитрила до 10% (вода + 0,1% муравьиная кислота)/90% ацетонитрила за 1,50 мин, затем конечную композицию подвижной фазы удерживали дополнительные 0,40 мин. Стандартный объем впрыскивания составлял 2 мкл. Диапазоны обнаружения устанавливали на 254 нм для UV-PDA-датчика и 80-800 m/z для MS-датчика.

Способ 2 LOMS.

В дополнение к общей методике LOMS1 анализы выполняли на колонке YMO-Pack ODS-AQ С18 (50 мм, длина, х 4,6 мм, в.д.; 3 мкм, частицы) при 35°С с расходом 2,6 мл/мин. Градиентное элюирование выполняли с 95% (вода + 0,1% муравьиная кислота)/5% ацетонитрила до 5% (вода + 0,1% муравьиная кислота)/95% ацетонитрила за 4,80 мин, затем конечную композицию подвижной фазы удерживали дополнительные 1,00 мин. Стандартный объем впрыскивания составлял 2 мкл. Диапазоны обнаружения устанавливали на 190-400 нм для UV-PDA-датчика и 100-1400 m/z для MS-датчика.

- 102 032838

Данные Li^MS

НОМЕР СОЕДИНЕНИЯ	МАССОВЫЙ ПИК (МН)⁺
N1	336,2
N2	353,0
N3	353,1
N4	353,1
N5	367,0
N6	353,2
N7	354,2
N8	354,1
N9	354,1
N10	367,2
N11	368,1
N12	372,2
N13	368,2
N14	368,2
N15	368,2
N16	367,2
N17	368,2
N18	368,2
N19	382,2
N20	369,2
N21	354,2
N22	370,2
N23	383,0
N24	397,1
N25	384,1
N26	388,1
N27	409,2
N28	369,0
N29	423,2
N30	409,2
N31	423,2
N32	411,2
N33	354,1
N34	368,2
N35	369,1
N36	383,2
N37	353,1
N38	409,2
N39	372,2
N40	368,2
N41	366,1
N42	423,1
N43	409,1
N44	423,1

ВРЕМЯ УДЕРЖИВАНИЯ (мин.)	СПОСОБ LCMS
2,127	2
1,952	2
1,957	2
1,095	2
1,880	2
1,527	2
1,873	2
2,098	2
1,977	2
2,127	2
2,114	2
2,140	2
1,987	2
2,040	2
2,073	2
2,047	2
2,147	2
2,220	2
2,193	2
1,987	2
1,96	2
2,113	2
2,061	2
2,127	2
2,532	2
2,250	2
2,147	2
1,996	2
2,307	2
2,080	2
2,267	2
2,345	2
1,922	2
2,0870	2
1,885	2
2,033	2
2,061	2
2,080	2
2,0270	2
2,0610	2
2,1220	2
2,201	2
2,176	2
2,272	2

Таблица 3

- 103 032838

N45	383,1	2,092	2
N46	397	2,150	2
N47	423,0	2,369	2
N48	424,9	2,241	2
N49	437,0	2,355	2
N50	411,0	1,979	2
N51	410,5	2,31	2
N52	353,40	1,398	2
N53	382,44	2,004	2
N54	382,44	2,073	2
N55	396,47	2,181	2
N56	424,53	2,282	2
N57	353,40	2,056	2
N58	396,47	2,191	2
N59	367,43	1,433	2
N60	339,38	1,924	2
N61	353,40	1,977	2
N62	436,54	2,422	2
N63	436,54	2,418	2

Оценка активности киназы.

Ингибирование LRRK2-киназы оценивали с применением рекомбинантного белка LRRK2 в анализе in vitro киназы на основе пептида.

Протокол.

Радиометрический протеинкиназный анализ (анализ активности ³³PanQinase®) применяли для измерения киназной активности. Все анализы осуществляли в 96-луночных планшетах FlashPlates™ от Perkin Elmer в объеме реакционной смеси 50 мкл. Реакционную смесь отмеряли пипеткой в 4 этапа в следующем порядке:

мкл раствора нерадиоактивного АТР (в Н₂О) 25 мкл смеси буфер для анализа/[у-³³Р]-АТР 5 мкл исследуемого образца в 10% DMSO 10 мкл смеси фермент/субстрат.

Набор для анализа LRRK2 содержал 70 мМ HEPES-NaOH pH 7,5, 3 мМ MgCl₂, 3 мМ MnCl₂, 3 мкМ ортованадат натрия, 1,2 мМ DTT, 50 мкг/мл PEG20000, АТР (0,3 мкМ), [у-³³Р]-АТР (прибл. 4х1005 имп./мин на лунку), протеинкиназу LRRK2 (7,3 нМ) и субстрат (GSK3(14-27), 1,0 мкг/50 мкл).

Киназа была приобретена от Invitrogen Corporation.

Реакционные смеси инкубировали при 30°C в течение 60 мин. Реакцию останавливали с помощью 50 мкл 2% (об./об.) Н₃РО₄, содержимое планшетов отсасывали и промывали дважды с помощью 200 мкл 0,9% (вес./об.) NaCl. Включение ³³Pi (подсчет имп./мин) определяли с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов.

Соединения.

Соединения растворяли до 10 мМ в DMSO. При необходимости растворы обрабатывали ультразвуком в ультразвуковой ванне.

В табл. 2 предоставлены значения IC₅₀ соединений согласно настоящему изобретению, полученные с применением вышеуказанного киназного анализа.

- 104 032838

Таблица 4

№ соединения	1С₅₀ для LRRK2	№ соединения	1С₅₀ для LRRK2
N1	+++	N32	+++
N2	+++	N33	+++
N3	+++	N34	+++
N4	+++	N35	+++
N5	+++	N36	+++
N6	+++	N37	+++
N7	+++	N38	+++
N8	+++	N39	++
N9	++	N40	+++
N10	+++	N41	+++
N11	+++	N42	+++
N12	+++	N43	+++
N13	++	N44	+++
N14	+++	N45	+++
N15	+++	N46	+++
N16	+++	N47	+++
N17	+++	N48	+++
N18	+++	N49	+++
N19	+++	N50	+++
N20	+++	N51	+++
N21	+++	N52	+++
N22	+++	N53	+++
N23	+++	N54	+++
N24	+++	N55	+++
N25	+++	N56	++
N26	+++	N57	+++
N27	+++	N58	+++
N28	+++	N59	+++
N29	+++	N60	+++
N30	+++	N61	+++
N31	+++	N62	+++
		N63	+++

++ обозначает 1С₅₀ от 100 нМ до 1 мкМ, +++ обозначает 1С₅₀ <100 нМ.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I или его стереоизомер, рацемическая форма или соль где R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, ^-С^алкила и -CN; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-балкила и ^^^алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-балкила, -О-С_1-балкила, ^-С^алкила и -CN; где каждый из указанных -С_1-балкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-балкила и ^^^алкила;

R₂ выбран из -Н, -ОН, -С_1-балкила и -С_3-бциклоалкила; где каждый из указанных -С_1-балкилов необя

- 105 032838 зательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена;

R3 выбран из -Н, -ОН, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -8-С1_₆алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С^алкила и -фенила;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -8-С1_₆алкил-, -С_1-6алкил-№₂-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR₂- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С^алкила и -фенила;

Hct₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Hct8 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, -8-С1_₆алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила, -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

при этом если R₁ представляет собой -H, то по меньшей мере один гетероатом Hct₈ присоединен к Х2;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N, причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляют собой N; и каждый из A₁ и А₂ независимо выбран из С и N.
2. Соединение по п.1, где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -S-С’м-алкила и -СК; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и ^-Сь^лкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^^.балкила и -СМ; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и ^^^алкила;

R₂ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена;

R₃ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -S-C_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR3- и -О-;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -S-C_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₂-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR2- и -О-;

Hct₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Hct₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, ^^^алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила и -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Hct₈ присоединен к Х2;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N, причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z3, Z4 и Z5 представляют собой N; и каждый из A₁ и А₂ независимо выбран из С и N.
3. Соединение по п.1, где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, -S-С’м-алкила и -СН; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и ^^^алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С^алкила и -С^ где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и ^^^алкила;

R₂ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена;

R₃ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -S-C_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С^алкила и -фенила;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^^^алкил-, -С_1-6алкил-№₂-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR₂- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителя

- 106 032838 ми, выбранными из -галогена, -ОН, ^^алкила, -О^^алкила, -З^^алкила и -фенила;

Het₈ представляет собой двухвалентный 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

где по меньшей мере один из указанных гетероатомов присоединен к X₁ или Х₂;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к Х2; и при этом указанный Het8 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, ^^алкила, ^^алкилена, -С_1-6алкил-Cз_-6циклоалкила, -Cз_-6циклоалкила, -О^^алкила, ^^^алкила, =O, -(С=O)-C_1-6алкила и ^^алкил-О^^алкила; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N, причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляют собой N; и каждый из A₁ и А₂ независимо выбран из С и N.
4. Соединение формулы Ia или его стереоизомер, рацемическая форма или соль где R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, ^^алкила, -О^^алкила, ^^^алкила и -CN; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О^^алкила и ^^^алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, ^^алкила, ^^^алкила, ^^^алкила и -CN; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О^^алкила и ^^^алкила;

R₂ выбран из -Н, -ОН, ^^алкила и -Cз_-6циклоалкила; где каждый из указанных -^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена;

R₃ выбран из -Н, -ОН, ^^алкила и -Cз_-6циклоалкила; где каждый из указанных -^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена;

X₁ выбран из ^^алкил-, Ю^^алкил-, ^^^алкил-, -C_1-6алкил-NRз-C_1-6алкил-, -NRз-С_1-6алкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных ^^алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, ^_1-6алкила, -О^^алкила, ^^^алкила и -фенила;

Х₂ выбран из ^^алкил-, -О^^алкил-, ^^^алкил-, -C_1-6алкил-NRз-C_1-6алкил-, -NR₂-C_1-6алкил-, -NR₂- и -О-; где каждый из указанных ^^алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, ^^алкила, -О^^алкила, ^^^алкила и -фенила;

Het8 представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het8 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, ^^алкила, ^^алкилена, -С_1-6алкил-Cз_-6циклоалкила, -Cз_-6циклоалкила, -О^^алкила, ^^^алкила, =O, -(С=О)-C_1-6алкила и ^^алкилЮ^^алкила; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

при этом если R1 представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het8 присоединен к Х2;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N, причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z3, Z4 и Z5 представляют собой N.
5. Соединение по п.4, где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, ^^алкила, -О^^алкила, ^^^алкила и -CN; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, Ю^^алкила и ^^^алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, ^^алкила, Ю^^алкила, ^^^алкила и -CN; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О^^алкила и ^^^алкила;

R₂ выбран из -Н, -ОН, ^^алкила и -Cз_-6циклоалкила; где каждый из указанных -^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена;

R₃ выбран из -Н, -ОН, ^^алкила, ^з^циклоалкила; где каждый из указанных ^^алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена;

X₁ выбран из ^^алкил-, -О^^алкил-, ^^^алкил-, -C_1-6алкил-NR₃-C_1-6алкил-, -NR₃-C_1-6алкил-, -NR3- и -О-;

Х₂ выбран из ^^алкил-, Ю^^алкил-, ^^^алкил-, -C_1-6алкил-NR₂-C_1-6алкил-, -NR₂-C_1-6алкил-,

- 107 032838

-NR2- и -О-;

Hetg представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

при этом указанный Het₈ необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -С1-6алкилена, -С1-6алкил-С3-6циклоалкила, -С3-6циклоалкила, -О-С1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С^УС^алкила и ^^алкилЮ-С^алкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

при этом если R₁ представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het₈ присоединен к Х2;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N, причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляют собой N.
6. Соединение по п.4, где

R₁ выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю-С^алкила, ^-С_1-6алкила и -СЫ; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -О-С_1-6алкила и ^-С_1-6алкила;

R₅ присоединен к Z₁ или Z₅ и выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, Ю^^алкила, ^-С_1-6алкила и -СХ; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, Ю^^алкила и ^-С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена;

R₃ выбран из -Н, -ОН, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена;

X₁ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -фенила;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, ^-С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-№₃-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR₂- и -О-; где каждый из указанных -С_1-6алкил- необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила и -фенила;

Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;

где по меньшей мере один из указанных гетероатомов присоединен к X₁ или Х₂;

при этом если R1 представляет собой -Н, то по меньшей мере один гетероатом Het8 присоединен к Х₂; и при этом указанный Het8 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, ^-С_1-6алкила, =O, -(С^УС^алкила и -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила; где каждый из указанных -С_1-6алкилов необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ независимо выбран из С и N, причем максимум 3 из указанных Z₁, Z₂, Z3, Z4 и Z5 представляют собой N.
7. Соединение формулы Ia или формулы I или его стереоизомер, рацемическая форма или соль по любому из пп.1-6, где каждый из указанных Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С; и при этом применимы дополнительные определения и условия, которые определены в пп.1-6.
8. Соединение по одному из пп.1-3, где каждый из A1 и А2 независимо выбран из С и N;

R1 выбран из -Н и -галогена;

R₅ выбран из -Н, -галогена и -С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

R₃ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

X₁ выбран из -O-С^алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃-, -О-;

Х₂ выбран из -С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR₂-, -О-;

Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл; при этом указанный Het₈ необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_3-6циклоалкила, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, -(C=O)-C_1-6алкила и -(С=О)-С_3-6циклоалкила; и каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С.
9. Соединение по п.8, где каждый из A1 и А2 независимо выбран из С и N;

R1 выбран из -Н и -галогена;

R₅ выбран из -Н, -галогена и -С_1-6алкила;

R₂ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

R₃ выбран из -Н и -С_1-6алкила;

X₁ выбран из -O-С^алкил-, -№₃-С_1-6алкил-, -NR₃-, -О-;

Х₂ выбран из -О-С_1-6алкил-, -№₂-С_1-6алкил-, -NR₂-, -О-;

- 108 032838

Het₈ представляет собой 3-10-членный гетероцикл; при этом указанный Het₈ необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_3-6циклоалкила и -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила; и каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С.
10. Соединение по п.8 или 9, где A₁ представляет собой N и А₂ представляет собой С.
11. Соединение формулы Ia или его стереоизомер, рацемическая форма или соль где R₁ выбран из -Н и -галогена;

R₅ присоединен к Z₁ и выбран из -Н и -С_1-6алкила;

R2 выбран из -Н и -С1-6алкила;

R3 выбран из -Н и -С1-6алкила;

X₁ выбран из -О-С_1-6алкил-, -Ж₃-С_1-6алкил-, -NR₃-, -О-;

Х₂ выбран из -О-С_1-6алкил-, -№К₂-С_1-6алкил-, -NR₂-, -О-;

Het₈ представляет собой 3-10-членный N-содержащий гетероцикл; при этом указанный Het₈ необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С_1-6алкила, -С_1-6алкилена, -С_3-6циклоалкила, -О-С_1-6алкила, -8-С_1-6алкила, =О, -(С=О)-С_1-6алкила, -С_1-6алкил-О-С_1-6алкила и -NR₂₁R₂₂; и каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой С.
12. Соединение, выбранное из перечня, включающего

Соединение N1, пример N1,

Соединение N2, пример N2,

Соединение N3, пример N3,

Соединение N4, пример N4,

- 109 032838

Соединение N5, пример N5,

Соединение N6, пример N6,

Соединение N7, пример N7,

Соединение N8, пример N8,

Соединение N9, пример N9,

Соединение N11, пример N11,

Соединение N10, пример N10,

Соединение N14, пример N14,

Соединение N13, пример N13,

Соединение N16, пример N16,

Соединение N15, пример N15,

Соединение N18, пример N18,

Соединение N20, пример N20,

- 110 032838

Соединение N21, пример N21,

Соединение N22, пример N22,

Соединение N23, пример N23,

Соединение N24, пример N24,

Соединение N25, пример N25,

Соединение N26, пример N26,

Соединение N28, пример N28,

Соединение N27, пример N27,

Соединение N30, пример N30,

Соединение N32, пример N32,

Соединение N33, пример N33,

Соединение N34, пример N34,

Соединение N35, пример N35,

- 111 032838

Соединение N40, пример N40,

Соединение N42, пример N42,

Соединение N44, пример N44,

Соединение N46, пример N46,

Соединение N48, пример N48,

Соединение N50, пример N50,

Соединение N52, пример N52,

- 112 032838

Соединение N53, пример N53,

Соединение N55, пример N55,

Соединение N58, пример N58,

Соединение N60, пример N60,

Соединение N59, пример N59,

Соединение N62, пример N62,

Соединение N63, пример N63.
13. Соединение по п.11, выбранное из

- 113 032838

Соединение N43, пример N43,

Соединение N44, пример N44,

Соединение N45, пример N45,

Соединение N59, пример N59,

Соединение N63, пример N63.

Соединение N62, пример N62
14. Соединение по п.13, выбранное из

Соединение N27, пример N27,

F

Соединение N44, пример N44,

Соединение N60, пример N60,

Соединение N45, пример N45,

Соединение N62, пример N62

Соединение N59, пример N59,

Соединение N63, пример N63.

- 114 032838
15. Соединение по п.12, выбранное из
16. Соединение по любому из пп.1-11, где R₅ связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Z₁ в соответствии с нумерацией, предусмотренной в формуле I или Ia.
17. Соединение по любому из пп.1-11, где указанное соединение представляет собой S-энантиомер.
18. Соединение по любому из пп.1-11, где указанное соединение представляет собой R-энантиомер.
19. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения ассоциированного с LRRK2киназой заболевания, содержащая соединение по любому из пп.1-18 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или вспомогательное средство.
20. Применение соединения по любому из пп.1-18 для предупреждения и/или лечения ассоциированного с LRRK2-киназой заболевания.
21. Применение по п.20, где ассоциированное с LRRK2-киназой заболевание представляет собой расстройства нервной системы, такие как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера.
22. Применение соединения по любому из пп.1-18 для ингибирования активности LRRK2-киназы.
23. Способ предупреждения и/или лечения ассоциированного с LRRK2-киназой заболевания, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по любому из пп.1-18.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2