JPWO2018097234A1 - 新規オキソイソキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
BTKは、B細胞の生存、分化、増殖および活性化等にかかる重要な制御因子であり、B細胞のシグナル伝達に重要な役割を担っている(非特許文献1、2)。細胞表面のB細胞受容体(B‐cell receptor;BCR)は、その下流に存在するBTKを介して細胞内にシグナルを伝達しており、そのためB細胞のシグナル伝達経路の異常な活性化は、B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病等のがん細胞の増殖と生存を促進すると考えられている(非特許文献3)。また、BTKは、他の数多くの細胞のシグナル経路においても重要な役割を果たしていることが知られており、アレルギー疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患などにも関与していると言われている(非特許文献1)。例えば、BTKはマスト細胞において、高親和性IgEレセプター(FcεRI)のシグナル伝達に重要な役割を果たしており、BTKが欠損するマスト細胞は、脱顆粒の減少や炎症誘発性サイトカインの産生が減少していることが知られている(非特許文献4)。また、BTK欠損マウスの実験において、全身性エリテマトーデス(SLE)にBTKが関与していることが示唆されている(非特許文献5)。更にBTK変異マウスはコラーゲン誘導関節炎の発症に抵抗性を示す(非特許文献6)。また、不可逆的なBTK阻害薬であるイブルチニブ(ibrutinib)は、B細胞性腫瘍の治療に用いられている抗がん剤である。近年、イブルチニブ治療中に、BTKのC481S 変異により、イブルチニブ耐性が生じることが明らかになっている(非特許文献7)。また最近になって、血液がん以外の固形がんでもアイソフォームであるp65BTKがRASシグナルの下流に発現しており、結腸癌細胞などの固形がんにおける増殖に深く影響しているとの報告もある(非特許文献8)。従って、BTK阻害活性を有する化合物は、BTKのシグナルが関与している疾患、例えば、癌、B細胞リンパ腫および慢性リンパ性白血病等の治療に有用であり、またp65BTKが発現している固形がんの治療にも有用であると考えられる。さらにはアレルギー疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患等の治療にも有用である。また、イブルチニブのような不可逆的BTK阻害剤に抵抗性のBTKに変異のあるがんに効果があるBTK阻害薬が求められている。
本発明化合物に構造が類似するものとして、特許文献3および特許文献4も開示されている。しかしながら、本発明新規オキソイソキノリン誘導体については、開示されていない。
(1)下式(I):
で示されるオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩;
(2)Qが構造(a)であり、R1がヒドロキシメチル基である(1)に記載のオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩;
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩;
(4)該テトラヒドロピリジル基の置換基が、オキセタニル基、アセチル基、プロピオニル基、モルホリノアセチル基、ジメチルカルバモイル基、ピロリジンカルボニル基、メチルスルホニル基およびイソプロピルスルホニル基よりなる群から選択される、式(Ia)のオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩;
(5)下式(Ib):
で表される、請求項1に記載のオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩;
2−[3−(2−アミノ−6−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例1)
2−[3−(2−アミノ−8−フェニル−9H−プリン−6−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例2)
2−[3−(6−アミノ−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例3)
2−[3−(2−アミノ−9H−プリン−6−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例4)
2−[3−(6−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例5)
2−[3−(2−アミノ−6−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例7)
2−[3−(2−アミノ−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例8)
2−[3−(2−アミノ−6−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例9)
2−[3−(6−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例10)
2−[3−(2−アミノ−8−シクロプロピル−9H−プリン−6−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例12)
2−{3−[2−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例13)
2−{3−[2−アミノ−6−(2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例14)
2−{3−[2−アミノ−6−(3−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例15)
2−{3−[2−アミノ−6−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例17)
2−{3−[2−アミノ−8−(3−メトキシフェニル)−9H−プリン−6−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例18)
2−{3−[2−アミノ−6−(ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例19)
2−{3−[6−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例20)
2−{3−[6−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例22)
2−(3−{2−アミノ−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例23)
2−{3−[2−アミノ−8−(2−メトキシフェニル)−9H−プリン−6−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例24)
2−{3−[2−アミノ−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例25)
4−{2−アミノ−4−[3−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}ベンゾニトリル(実施例27)
2−[3−(2−アミノ−5−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例28)
2−{3−[2−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例29)
N−({2−アミノ−4−[3−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}メチル)アクリルアミド(実施例30)
2−{3−[2−アミノ−6−(チオフェン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例32)
2−{3−[2−アミノ−6−(2−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例33)
2−{3−[2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例34)
2−{3−[2−アミノ−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例35)
2−(3−{2−アミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例37)
2−(3−{2−アミノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例38)
2−{3−[2−アミノ−6−(アミノメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例39)
2−(3−{2−アミノ−6−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例40)
2−{3−[2−アミノ−6−(6−フルオロピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例42)
2−{3−[2−アミノ−6−(2−フルオロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例43)
2−{3−[2−アミノ−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例44)
2−{3−[2−アミノ−6−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例45)
2−(3−{2−アミノ−6−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例47)
2−{3−[2−アミノ−6−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例48)
2−{3−[2−アミノ−6−(2−メトキシピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例49)
2−(3−{2−アミノ−6−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例50)
2−[3−(2−アミノ−6−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例52)
2−(3−{2−アミノ−6−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例53)
2−(3−{2−アミノ−6−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例54)
2−[3−(2−アミノ−6−{4−[(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例55)
2−{3−[2−アミノ−6−(tert−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例57)
2−{3−[2−アミノ−6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例58)
2−(3−{2−アミノ−6−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例59)
2−[3−(2−アミノ−6−{5−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例60)
2−{3−[2−アミノ−6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例62)
2−{3−[2−アミノ−6−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン
(実施例63)
2−{3−[2−アミノ−6−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例64)
2−{3−[2−アミノ−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例65)
2−(3−{2−アミノ−6−[4−(チアゾリジン−3−イルメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例67)
4−{2−アミノ−4−[3−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸 tert−ブチル(実施例68)
2−{3−[6−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−アミノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例69)
2−(3−{2−アミノ−6−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例70)
2−(3−{2−アミノ−6−[1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例72)
2−[3−(2−アミノ−6−{4−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例73)
2−[3−(2−アミノ−6−{4−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例74)
2−[3−(6−{4−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−2−アミノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例75)
2−[3−(2−アミノ−6−{4−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例77)
2−{3−[2−アミノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例78)
2−{3−[2−アミノ−6−(4−{[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例79)
2−[3−(2−アミノ−6−{4−[(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例80)
2−{3−[2−アミノ−6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例82)
2−{3−[2−アミノ−6−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例83)
2−{3−[2−アミノ−6−(1−プロピオニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例84)
2−[3−(2−アミノ−6−{1−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例85)
4−{2−アミノ−4−[3−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−N,N−ジメチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミド(実施例87)
2−(3−{2−アミノ−6−[1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例88)
2−(3−{2−アミノ−6−[1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例89)
2−(3−{2−アミノ−6−[1−(イソプロピルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例90)
2−(3−{2−アミノ−6−[1−(シクロプロピルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例92)、および
2−{3−[2−アミノ−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン(実施例93)
さらには、OCI−Ly10細胞株を用いた担癌マウスモデルにおいて、該オキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩が経口投与により強力な抗腫瘍効果を示すことを確認して、本発明を完成させた。
また、本発明により提供される化合物は、BTK阻害剤として、実験用、研究用の試薬に有用である。
で示される化合物である。
Qとしては構造(a)が好ましい。
置換基を有してもよいアリール基のアリール基部分としては、炭素数6から14の単環性若しくは二環性アリール基のいずれでもよく、二環性アリール基は一部水素化されていてもよい。具体的には、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基、等を挙げることができる。
置換基を有してもよいヘテロ環基のヘテロ環基部分としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む4から6員の単環性飽和複素環基であり、環内に一部不飽和結合を有していてもよい。具体的には、ジヒドロチオピラニル基、1,1−ジオキソ−ジヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピリジル基などが挙げられ、特に好ましくは、テトラヒドロピリジル基が挙げられる。
置換基を有してもよい低級アルキル基としては、ヒドロキシメチル基を例示することができる。
DCM : ジクロロメタン
THF : テトラヒドロフラン
DIEA : N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF : ジメチルホルムアミド
DMSO : ジメチルスルホキシド
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
式(I)で表される本発明の化合物は、例えばスキーム1によって製造することができる。
[スキーム1]
[スキーム2]
[スキーム3]
[スキーム4]
[スキーム5]
化合物(III−a’)は、ジアミノピリミジン(X)と化合物(XI)の薗頭カップリング反応により得られる化合物(XII)を、塩基によって環化反応させることにより得られる。
具体的には、化合物(XII)は、ジアミノピリミジン(X)と1〜10モル当量、好ましくは2〜5モル当量の化合物(XI)を極性溶媒中、ヨウ化銅とパラジウム触媒および塩基存在下、反応させた後、水酸化ナトリウム水溶液およびフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムで処理することにより得られる。
化合物(III−a’)は、化合物(XII)を1〜50モル当量、好ましくは2〜20モル当量の塩基にて環化反応させることにより得られる。塩基としてはカリウムtert−ブトキシド、炭酸セシウムなどが使用できる。溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはN−メチルピロリドン、1,4−ジオキサンおよびDMFを用いることができる。反応温度は、通常−20℃から100℃、好ましくは0℃から80℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、0.2時間から10時間が例示され、0.5時間から2時間が好ましい例として挙げられる。
またスキーム5の化合物(XII)は、ジアミノピリミジン(X)と末端保護アセチレンとの薗頭カップリング反応と脱保護反応により得た化合物(XIII)に、さらに化合物(XIV)を薗頭カップリング反応によりR3を導入することでも合成できる。
すなわち、化合物(XIII)は、ジアミノピリミジン(X)と1〜10モル当量、好ましくは2〜5モル当量のトリメチルシリルアセチレンなどの末端保護アセチレンを極性溶媒中、ヨウ化銅とパラジウム触媒および塩基存在下、反応させた後、水酸化ナトリウム水溶液およびフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムで処理することにより得られる。
本発明の化合物(I)、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与、非経口投与または局所的投与に適した従来の薬学製剤(医薬組成物)の形態に調製することができる。
2−[3−(2−アミノ−6−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン
2,4−ジアミノ−6−ヒドロキシピリミジン(1.0g,7.93mmol)の水溶液(20mL)に、酢酸ナトリウム(0.65g,7.93mmol)を加え、100℃で1時間加熱撹拌したのち、2−ブロモアセトフェノン(1.89g,9.51mmol)を加え、100℃で8時間加熱撹拌した。析出した固体を濾取し、粗生成物として2−アミノ−6−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オール(1.5g)を得た。
LCMS (m/z): 227.11 [M+H] +.
2−アミノ−6−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オール(1.5g,6.64mmol)とピバル酸無水物(5mL)の混合物を190℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物にn−ペンタンを加え、室温で30分間撹拌した。析出した固体を濾取し、粗生成物としてN−(4−ヒドロキシ−6−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ピバルアミド(1.4g)を得た。
LCMS (m/z): 311.33 [M+H] +.
N−(4−ヒドロキシ−6−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ピバルアミド(1.4g,4.52mmol)とオキシ塩化リン(5mL)の混合物を100℃で10時間加熱撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、N−(4−クロロ−6−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ピバルアミド(0.4g)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.93 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.99 - 7.97 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H);LCMS (m/z): 329.26 [M+H]+.
酢酸 2−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル(0.392g,0.82mmol)およびN−(4−クロロ−6−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ピバルアミド(0.27g,0.82mmol)、炭酸カリウム(0.227g,1.65mmol)にDME−水混合溶液(5:1,12mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下、30分間脱気をおこなった。Pd(PPh3)4(95mg,0.08mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で10分間反応させた。反応溶液をセライトろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して酢酸 2−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(6−フェニル−2−ピバルアミド−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンジルの粗生成物を得た。得られた粗生成物をメタノール(2mL)に溶解し、5%水酸化ナトリウム水溶液を加え、70℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をHPLC分取クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(35mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 4H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 13.3, 1.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 2H);LCMS (m/z): 518.42 [M+H] +.
2−[3−(2−アミノ−8−フェニル−9H−プリン−6−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン
氷冷下、2M水酸化ナトリウム水溶液(25mL)に2,5,6−トリアミノピリミジン−4(3H)−オン(1g,7.092mmol)および塩化ベンゾイル(1.63mL,14.18mmol)を加え、1時間撹拌した。反応混合物に酢酸をpH5になるまで加え、析出した固体をろ取して、N−(2,4−ジアミノ−6−ヒドロキシピリミジン−5−イル)ベンズアミド(1.7g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 6.18 (br. s, 2H), 5.79 (br. s, 2H);LCMS (m/z): 246.08 [M+H] +.
N−(2,4−ジアミノ−6−ヒドロキシピリミジン−5−イル)ベンズアミド(2.5g,10.2mmol)とオキシ塩化リン(50mL)の混合物を還流下で24時間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧留去し、得られた残渣にアンモニア水溶液を加えアルカリ性にし、10%メタノール―DCMで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/メタノール)で精製し、6−クロロ−8−フェニル−9H−プリン−2−アミン(0.25g)を得た。
LCMS (m/z): 245.87 [M+H] +.
酢酸 2−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル(0.25g,0.52mmol)、6−クロロ−8−フェニル−9H−プリン−2−アミン(0.128g,0.524mmol)および炭酸カリウム(0.216g,1.57mmol)にDME−水混合溶液(3:1,13mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下、30分間脱気をおこなった。Pd(PPh3)4(60mg,0.05mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃で30分間反応させた。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をHPLC分取クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(12mg)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.68 (br. s, 2H), 6.63 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 5.49 (br. s, 1H), 4.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.12 - 1.08 (m, 2H), 0.89 - 0.86 (m, 2H);LCMS (m/z): 519.39 [M+H] +.
2−[3−(6−アミノ−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン
2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−カルバルデヒド(1.0g,5.2mmol)のTHF溶液(100mL)に、フェニルマグネシウムブロミド(1M THF溶液,26mL,26mmol)を−78℃でゆっくり加え、2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトろ過した。ろ液を10%メタノール―DCMで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)(フェニル)メタノール(0.6g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.52 (br. s, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 4H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H);LCMS (m/z): 270.05 [M+H]+.
氷冷下、(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)(フェニル)メタノール(0.6g,2.2mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液(15mL)に、二酸化マンガン(3.88g,44.6mmol)を加え、80℃で3時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)(フェニル)メタノン(0.5g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.92 (m, 4H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H);LCMS (m/z): 267.94 [M+H] +.
(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)(フェニル)メタノン(0.5g,1.87mmol)のTHF溶液(15mL)に、ヒドラジン一水和物(0.1mL,1.87mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、析出した固体をろ取して、4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−アミン(0.35g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (br. s, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.18 (br. s, 2H);LCMS (m/z): 246.1 [M+H] +.
酢酸 2−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル(0.193g,0.4mmol)、4−クロロ−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−アミン(0.1g,0.4mmol)および炭酸カリウム(0.11g,0.8mmol)にDME−水混合溶液(4:1,10mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下、30分間脱気をおこなった。Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃で15分間反応させた。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取して、酢酸 2−(6−アミノ−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−6−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)ベンジル(0.3g)の粗生成物を得た。得られた粗生成物をメタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.4g)を加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え析出した固体をろ取して、固体をHPLC分取クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(45mg)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (br. s, 1H), 7.28 - 6.94 (m, 13H), 6.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.69 (br. s, 1H), 4.49 - 4.12 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.12 - 1.07 (m, 2H), 0.89 - 0.85 (m, 2H);LCMS (m/z): 519.39 [M+H] +.
以下の実施例化合物[表1−1]および[表1−2]は、それぞれ対応する原料(市販品、または市販化合物から公知の方法もしくはそれに準じた方法により誘導体化した化合物)を用い、上述の実施例記載の方法に従い、必要に応じて、有機合成化学で通常用いられる方法を適宜組み合わせて製造した。
また、各々の化合物の物理化学データを[表2−1]および[表2−2]に示した。
2−(3−{2−アミノ−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オン
6−クロロ−5−ヨードピリミジン−2,4−ジアミン(7.1g,26.3mmol)のDMF溶液(52.5mL)に、ヨウ化銅(0.25g,1.31mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.92g,1.31mmol)、トリメチルシリルアセチレン(3.87g,39.4mmol)、トリエチルアミン(7.32mL,52.5mmol)を加え、45℃で30分間加熱撹拌した。トリメチルシリルアセチレン(3.87g,39.4mmol)を反応液に追加し、さらに45℃で30分間加熱撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、6−クロロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン−2,4−ジアミン(6.3g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (s, 2H), 0.21 (s, 9H);LCMS (m/z): 241.14 [M+H]+.
6−クロロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン−2,4−ジアミン(7.0g,29.1mmol)のTHF溶液(291mL)に、0.1M水酸化ナトリウム水溶液(58.1mL,5.81mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して6−クロロ−5−エチニルピリミジン−2,4−ジアミン(4.85g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.75 (s, 2H), 4.50 (s, 1H);LCMS (m/z): 169.01 [M+H]+.
6−クロロ−5−エチニルピリミジン−2,4−ジアミン(3.8g,22.5mmol)のDMF溶液(225mL)に、ヨウ化銅(0.215g,1.13mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.58g,2.25mmol)、4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸 tert−ブチル(7.47g,22.5mmol)、トリエチルアミン(6.28mL,45.1mmol)を加え、90℃で30分間加熱撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、4−[(2,4−ジアミノ−6−クロロピリミジン−5−イル)エチニル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸 tert−ブチル(4.92g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.73 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 1.41 (s, 9H);LCMS (m/z): 350.13 [M+H]+.
4−[(2,4−ジアミノ−6−クロロピリミジン−5−イル)エチニル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸 tert−ブチル(4.9g,14mmol)のN−メチルピロリドン溶液(140mL)に、カリウム tert−ブトキシド(4.72g,42mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、4−(2−アミノ−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸 tert−ブチル(2.93g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 - 11.55 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.29 - 6.16 (m, 1H), 4.14 - 3.90 (m, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 1.42 (s, 9H);LCMS (m/z): 350.18 [M+H]+.
酢酸 2−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル(3.96g,8.29mmol)、4−(2−アミノ−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸 tert−ブチル(2.9g,8.29mmol)およびリン酸三カリウム(3.52g,16.6mmol)にDMF−水混合溶液(5:1,165mL)を加え、窒素ガス雰囲気下、30分間脱気をおこなった。Pd(PPh3)4(0.96g,0.829mmol)を加え、110℃で20分間加熱撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、粗生成物として4−{4−[2−(アセトキシメチル)−3−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル]−2−アミノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸 tert−ブチル(5.43g)を得た。
LCMS (m/z): 665.37 [M+H]+.
4−{4−[2−(アセトキシメチル)−3−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル]−2−アミノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸 tert−ブチル(3.54g,5.33mmol)のTHF溶液(53mL)に、トリエチルアミン(4.45mL,32mmol)と塩化アセチル(1.89mL,26.6mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水、1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、粗生成物として4−{2−アセトアミド−4−[2−(アセトキシメチル)−3−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸 tert−ブチル(5.44g)を得た。
LCMS (m/z): 707.43 [M+H]+.
4−{2−アセトアミド−4−[2−(アセトキシメチル)−3−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸 tert−ブチル(6.66g,9.42mmol)のDCM溶液(150mL)に4M塩酸1,4−ジオキサン溶液(50mL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応溶液に4M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)、水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、酢酸 2−[2−アセトアミド−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−6−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)ベンジル(2.66g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.3, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 0.94 - 0.86 (m, 2H);LCMS (m/z): 607.31 [M+H]+.
酢酸 2−[2−アセトアミド−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−6−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)ベンジル(2.1g,3.46mmol)のDCM溶液(69mL)にオキセタン−3−オン(1.25g,17.3mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.67g,17.3mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。オキセタン−3−オン(1.25g,17.3mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.67g,17.3mmol)を反応液に追加し、さらに室温で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水、1M−水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、酢酸 2−{2−アセトアミド−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−6−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)ベンジル(2.29g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.3, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.22 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.46 (m, 4H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.15 - 1.01 (m, 2H), 0.94 - 0.80 (m, 2H);LCMS (m/z): 663.37 [M+H]+.
酢酸 2−{2−アセトアミド−6−[1−(オキセタン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−6−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)ベンジル(2.3g,3.47mmol)のメタノール溶液(100mL)に2M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して標記化合物(1.4g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 13.2, 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.38 - 6.32 (m, 1H), 6.27 - 6.18 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 4H), 4.25 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 4H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 2H);LCMS (m/z): 579.60 [M+H]+.
BTKに対する活性阻害試験
(脱リン酸化BTKの調整)
脱リン酸化BTKは、ビオチン化BTK蛋白質BTN−BTK(カルナバイオサイエンス社製)酵素溶液にλ protein phosphatase(New England BioLabs社製、Code No.P0753S)とMnCl2をそれぞれ10U/μg、2mMとなるように添加し、4℃で一晩反応させた後、抗DYKDDDDK−tag抗体アガロースゲルクロマトグラフィーによりλ protein phosphataseを除去したのち、10DG Desalting Columnを用いてバッファー交換を行うことによって得た。
キナーゼ活性の測定は、QuickScout Screening Assist(商標) MSA(カルナバイオサイエンス社製市販キット)を用い、モビリティシフトアッセイ(MSA)法により行った。キナーゼ反応の基質は、キット付属のFITC標識SRCtideペプチドを用いた。アッセイバッファー[20mM HEPES、0.01% Triton X−100(商標)、2mM dithiothreitol、pH7.5]を用い、基質(4μM)、MgCl2(20mM)、ATP(200μM)となるように調整し、基質混合液を作成した。また脱リン酸化BTKを0.46nMとなるようアッセイバッファーで希釈して酵素溶液を調製した。被験化合物の10mM DMSO溶液から、10濃度(0.00003mM、0.0001mM、0.0003mM、0.001mM、0.003mM、0.01mM、0.03mM、0.1mM、0.3mM、1mM)にDMSOでさらに希釈し、それぞれをアッセイバッファーで25倍希釈して、薬物溶液とした(4%DMSO溶液)。薬物溶液もしくはコントロール溶液(4%DMSO−アッセイバッファー)5μL、基質混合液5μL、および酵素溶液10μLをポリプロピレン製384穴プレートのウェル中で混合し、2時間室温で反応させた後、60μLのキット付属のターミネーションバッファーを添加し反応を停止させた。ついで、反応溶液中の基質(S)およびリン酸化された基質(P)の量をLabChip EZ Reader IIシステム(Caliper Life Sciences社製)を用い、アッセイキットのプロトコールに従って測定した。
分離された基質およびリン酸化された基質の各ピークの高さをそれぞれSおよびPとし、またブランクとして酵素溶液の代わりにアッセイバッファーを添加したものを測定した。
被験化合物の阻害率(%)は、次の式に従って算出した。
阻害率(%)=(1−(C−A)/(B−A))×100
ただし、A、B、Cは、それぞれブランクウェルのP/(P+S)、コントロール溶液ウェルのP/(P+S)、化合物添加ウェルのP/(P+S)を示す。
実施例の化合物群は、脱リン酸化BTKに対して10nM以下〜100nM以下のIC50値を示したことから、本発明の化合物(I)が、強いBTK阻害活性を有することを示している。本発明の代表化合物の脱リン酸化BTKに対する阻害活性を表3に示す。BTK阻害活性は、IC50値が、0.01μM未満を***印、0.01μM以上0.1μM未満を**印、0.1μM以上1μM未満を*印で示した。
細胞内BTKの自己リン酸化活性阻害試験
(使用する細胞の培養)
Ramos細胞(2G6.4C10、ATCC社No.CRL−1923)は、T75フラスコ中、10%FBS(AusGene社)および1%ペニシリンストレプトマイシン(ナカライ社)を添加したRPMI−1640培地(GIBCO社、#A10491−01)(以下、増殖培地)を用いて5%CO2インキュベーター内で培養した。
培養したRamos細胞を細胞密度7.5×106cells/mLになるように、血清を除いたRPMI−1640培地(以後、培地)で希釈して、45分間37℃で保温した。細胞懸濁液を2.0mLチューブに1mLずつ小分けした後、被験化合物の0.03mM DMSO溶液を培地で希釈し、0.09μMとした被験化合物溶液を、500μL添加し、被験化合物の最終濃度が0.03μMの条件下で1時間37℃インキュベーションした。その後、培地で希釈した抗IgM抗体(Invitrogen、 No.H15100)を最終濃度が10μg/mLになるように添加して、10分間37℃でインキュベーションした。
遠心操作により細胞を回収して得られたペレットにLysisバッファー[RIPA Buffer(×1)(Cell Signaling Technology社)に、1% Phosphatase inhibitor Cacktail 3(Sigma社、No.P0044)、1% Phosphatase inhibitor Cacktail (ナカライ社、No.07575)および1mM フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)を添加したもの]を100μL添加し、軽く攪拌したのち10分間静置した。遠心操作(15,000rpm、15分間)により上清を回収し、タンパク質量を定量した。SDS−サンプルバッファーと混合し、95℃5分間反応させてタンパク質を変性させて、サンプル溶液とした。5−20%のグラジエントアクリルアミドゲル(ナカライ社、No.13064-04)の各ウェルにサンプル溶液を5μLずつアプライし、電気泳動を行った。その後、iBlotゲルトランスファーシステム(ライフテクノロジーズ社)を用いてPVDF膜にゲル中のタンパク質を転写した。
転写したPVDF膜を2%ECL prime blocking Reagent(GEヘルスケア社)でブロッキング処理した後、一次抗体として抗BTKマウス抗体(BDtransduction laboratory社、No.611116)もしくは抗リン酸化BTKウサギ抗体(pY223、EPITOMICS社、No.2207−1)を用い、4℃で1晩反応させた。未反応の一次抗体をTBSTバッファー(10mM Tris−HCl(pH7.5)、150mM NaCl、0.1% Tween20)で洗浄後、二次抗体としてHRPラベルした抗マウスIgGウマ抗体(Cell Signaling Technology社、No.7076)あるいは抗ウサギIgGヤギ抗体(Cell Signaling Technology社、No.7074)を用い、2%ECL prime blocking Reagentを添加したTBSTバッファー中で、室温で1時間反応させた。未反応の二次抗体をTBSTバッファーで洗浄後、ケミルミワンSuper(ナカライ社)を用いて添付のプロトコールどおりに反応させた後、CCDカメラ(GEヘルスケア社、ImageQuant LAS 500)を用いて、それぞれのバンドを化学発光で検出した。検出されたバンドをデンシトメトリー(ImageQuant TL解析ソフトウェアv8.1)により数値化し、化合物非添加かつIgM刺激群のリン酸化BTKのバンドの発光を100%、化合物非添加かつIgM無刺激群のリン酸化BTKのバンドの発光を0%として、各群におけるバンドの強度から阻害率を算出した。なお、それぞれのリン酸化BTKのバンドは、総BTKにより補正を行なった。
C481S 変異BTK阻害活性試験
(キナーゼ活性の測定方法)
キナーゼ活性の測定は、QuickScout Screening Assist(商標) MSA(カルナバイオサイエンス社製市販キット)を用い、モビリティシフトアッセイ(MSA)法により行った。キナーゼ反応の基質は、キット付属のFITC標識SRCtideペプチドを用いた。アッセイバッファー[20mM HEPES、0.01% Triton X−100(商標)、2mM dithiothreitol、pH7.5]を用い、基質(4μM)、MgCl2(20mM)、ATP(120μMまたは100μM(それぞれ野生型またはC481S 変異BTKのKm値付近のATP濃度))となるように調整し、基質混合液を作成した。また野生型BTKまたはC481S 変異BTKを0.28nMとなるようアッセイバッファーで希釈して酵素溶液を調製した。被験化合物の10mM DMSO溶液から、10濃度(0.00003mM、0.0001mM、0.0003mM、0.001mM、0.003mM、0.01mM、0.03mM、0.1mM、0.3mM、1mM)にDMSOでさらに希釈し、それぞれをアッセイバッファーで25倍希釈して、薬物溶液とした(4%DMSO溶液)。薬物溶液もしくはコントロール溶液(4%DMSO−アッセイバッファー)5μL、基質混合液5μL、および酵素溶液10μLをポリプロピレン製384穴プレートのウェル中で混合し、1時間室温で反応させた後、60μLのキット付属のターミネーションバッファーを添加し反応を停止させた。ついで、反応溶液中の基質(S)およびリン酸化された基質(P)の量をLabChip EZ Reader IIシステム(Caliper Life Sciences社製)を用い、アッセイキットのプロトコールに従って測定した。
分離された基質およびリン酸化された基質の各ピークの高さをそれぞれSおよびPとし、またブランクとして酵素溶液の代わりにアッセイバッファーを添加したものを測定した。
被験化合物の阻害率(%)は、次の式に従って算出した。
阻害率(%)=(1−(C−A)/(B−A))×100
ただし、A、B、Cは、それぞれブランクウェルのP/(P+S)、コントロール溶液ウェルのP/(P+S)、化合物添加ウェルのP/(P+S)を示す。
びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫OCI−Ly10細胞株に対する増殖抑制試験
OCI−Ly10細胞は20%Fetal bovine serumおよび1%ペニシリンストレプトマイシン(ナカライ社)を含むIMDM培地(Iscove‘s Modified Dulbecco’s Medium、Thermo Fisher Scientific Inc.)(以後、培地)を用いて5%CO2インキュベーター内で培養した。OCI−Ly10(20000cells/well)を96穴プレートに播種し、そこに培地で希釈した化合物を終濃度0.9nM〜30000nM(最終DMSO濃度、0.3%)になるように添加し、96時間培養後、アラマーブルー試薬(Thermo Fisher Scientific Inc.)を加えた。3時間後、570nm−600nmの吸光度を測定し、化合物非添加かつ細胞非添加のウェルを100%、化合物非添加かつ細胞添加のウェルを0%として、阻害活性のIC50を求めた。
Claims (5)
- Qが構造(a)であり、R1がヒドロキシメチル基である請求項1に記載のオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- 該テトラヒドロピリジル基の置換基が、オキセタニル基、アセチル基、プロピオニル基、モルホリノアセチル基、ジメチルカルバモイル基、ピロリジンカルボニル基、メチルスルホニル基およびイソプロピルスルホニル基よりなる群から選択される、請求項3に記載のオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
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