BR112019010617A2

BR112019010617A2 - derivados de oxoisoquinolina

Info

Publication number: BR112019010617A2
Application number: BR112019010617A
Authority: BR
Inventors: Sawa Masaaki; Kashimoto Shigeki; Kiyoi Takao; Irie Takayuki; Asami Tokiko; Kawahata Wataru
Original assignee: Carna Biosciences Inc
Priority date: 2016-11-25
Filing date: 2017-11-24
Publication date: 2019-09-17
Also published as: KR102565546B1; US20190359616A1; CA3044933A1; WO2018097234A1; EP3546462B1; FI3546462T3; JP7015060B2; CN109963852B; US10793575B2; AU2017364720B2; ES2968023T3; EP3546462A1; RU2019119374A; DK3546462T3; EP3546462A4; MX2019006079A; CN109963852A; RU2019119374A3; KR20190104142A; AU2017364720A1

Abstract

na presente invenção, um derivado de oxoisoquinolina representado pela fórmula (i) (na fórmula, q e r1 são como definidos na descrição) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é útil como um inibidor de tirosina cinase de bruton para o tratamento de câncer, linfoma de célula b, leucemia linfocítica crônica e similares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE OXOISOQUINOLINA.

CAMPOS TÉCNICOS [001] A presente invenção refere-se a um produto farmacêutico, e particularmente a um novo derivado de oxoisoquinolina tendo um efeito inibitório de BTK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. TÉCNICA ANTECEDENTE [002] Tirosina cinase de Bruton (BTK) é um membros da família Tec de tirosina cinases não receptoras, e é uma importante enzima de sinalização que é expressa em todos os tipos de células hematopoiéticas, exceto para linfócitos T e células exterminadoras naturais.

[003] BTK é um importante fator de controle associado com sobrevivência, diferenciação, proliferação e ativação de células B, e assume um papel importante na sinalização de células B (Documentos de Não Patente 1 e 2). Um receptor de célula B (BCR) da superfície celular sinaliza em células através da BTK existente a jusante de BCR e, portanto, considera-se que a ativação anormal da Via de sinalização de células B acelera a proliferação e sobrevivência de células de câncer de linfoma de célula B, leucemia linfocítica crônica e similares (Documento de Não Patente 3). Sabe-se que a BTK também desempenha um importante papel na Via de sinalização de um grande número de outras células, e diz-se a BTK está envolvida em doenças alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias e similares (Documento de Não Patente 1).

[004] Por exemplo, sabe-se que a BTK desempenha um importante papel na sinalização de um receptor de IgE de alta afinidade (FccRI) em mastócitos, e a desgranulação diminui, e a produção de citocinas pró-inflamatórias diminui em mastócitos deficientes de BTK (Documento de Não Patente 4). Sugere-se que a BTK está envolvida em lúpus eritematoso sistêmico (SLE) em um teste de um camundon

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2/89 go deficiente de BTK (Documento de Não Patente 5). Além disso, o camundongo mutante de BTK exibe resistência ao início de artrite induzida por colágeno (Documento de Não Patente 6).

[005] Ibrutinibe é um inibidor de BTK irreversível e usado para tratar tumor de célula B como um fármaco anticâncer. Recentemente descobriu-se que a tolerância a ibrutinibe foi gerada devido à mutação de C481S de BTK no tratamento com ibrutinibe (Documento de Não Patente 7). Também é reportado que p65 BTK, que é uma isoforma de BTK, foi expressa a jusante de sinalização de RAS em um câncer sólido que não um câncer sanguíneo, e está envolvida em proliferação de um câncer sólido, tal como uma célula de câncer de cólon (Documento de Não Patente 8). Portanto, o composto tendo uma atividade inibitória de BTK é útil para o tratamento de doenças que estão envolvidas em sinalização de BTK, por exemplo, câncer, linfoma de célula B, e leucemia linfocítica crônica, e também um câncer sólido em que p65BTK é expressa. Além disso, é útil para o tratamento de doenças alérgicas, doenças autoimunes e doenças inflamatórias.

[006] Adicionalmente um inibidor de BTK que é eficaz para o tratamento de um câncer tendo mutação de BTK e tolerante a um inibidor de BTK irreversível, tal como ibrutinibe é requerido.

[007] Derivado de triazina é reportado pelos presentes inventores como um composto tendo uma atividade inibidora de BTK (Documento de Patente 1 e 2). Compostos similares a esses na presente invenção são também descritos (Documento de Patente 3 e 4). Porém um derivado de oxoisoquinolina da presente invenção não é descrito aqui. DOCUMENTO(S) DA TÉCNICA ANTERIOR

DOCUMENTO(S) DE PATENTE [008] Documento de Patente 1 WO 2013/133367 [009] Documento de Patente 2 WO 2015/012149 [0010] Documento de Patente 3 WO 2013/157022

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3/89 [0011] Documento de Patente 4 CN104211703 DOCUMENTO(S) DE NÃO PATENTE [0012] Documento de Não Patente 1 Satterthwaite, A.B. and Witte, O.N., Immunol. Rev., 2000, 175, 120-127.

[0013] Documento de Não Patente 2 Kurosaki, T., Curr. Opin. Immunol., 2000, 12, 276-281.

[0014] Documento de Não Patente 3 Davis, R. E. et al., Nature, 2010, 463, 88-92.

[0015] Documento de Não Patente 4 Ellmeier, W., et al., FEBS J., (2011), 278, 1990-2000.

[0016] Documento de Não Patente 5 Halcomb, K. E., Mol. Immunol., 2008, 46(2), 233-241.

[0017] Documento de Não Patente 6 Jansson, L. and Holmdahl, R., Clin. Exp. Immunol., 1993, 94, 459-465.

[0018] Documento de Não Patente 7 Cheng, S. et al., Leukemia,

2015, 29, 895-900.

[0019] Documento de Não Patente 8 Grassili. E., et al., Oncogene,

2016, 35, 4368-4378.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

PROBLEMA A SER SOLUCIONADO PELA INVENÇÃO [0020] Um objetivo da presente invenção é fornecer um produto farmacêutico, particularmente um novo derivado de oxoisoquinolina tendo um efeito inibitório de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

MÉTODOS PARA SOLUCIONAR O PROBLEMA [0021] A presente invenção é obtida pelos seguintes (1) a (6):

[0022] (1) um derivado de oxoisoquinolina da fórmula (I):

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(I) [0023] em que R¹ é uma alquila inferior opcionalmente substituída, [0024] Q é uma estrutura selecionada das seguintes estruturas (a), (b) e (c);

(a) (b) (c) e

[0025] em que R² e R³ são independentemente um átomo de hi drogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmen te substituído, um grupo heteroarila opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, [0026] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[0027] (2) o derivado de oxoisoquinolina de acordo com (1) acima, em que Q é uma estrutura (a), e R¹ é um grupo hidroximetila, [0028] (3) um derivado de oxoisoquinolina da fórmula (Ia):

_RSa

(Ia) [0029] em que R^3a é um grupo tetra-hidropiridila opcionalmente substituído, [0030] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[0031] (4) Derivado de oxoisoquinolina da fórmula (Ia), em que um substituinte do grupo tetra-hidropiridina é selecionado do grupo que

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5/89 consiste em um grupo oxetanila, um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo morfolinoacetila, um grupo dimetilcarbamoíla, um grupo pirrolidinacarbonila, um grupo metilsulfonila e um grupo isopropilsulfonila, [0032] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[0033] (5) Derivado de oxoisoquinolina da fórmula (Ib);

R^3b

(Ib) [0034] em que R^3b é um grupo fenila opcionalmente substituído por um grupo alquila inferior, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[0035] (6) um composto selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos:

[0036] 2-[3-(2-amino-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil)fenil] -6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 1) [0037] 2-[3-(2-amino-8-fenil-9H-purin-6-il)-2-(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (Exemplo 2) [0038] 2-[3-(6-amino-3-fenil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil) fenil]-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 3) [0039] 2-[3-(2-amino-9H-purin-6-il)-2-(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 4) [0040] 2-[3-(6-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]piri midi n-4-il)-2(hidroximetil)fenil]-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo

5) [0041 ] 2-[3-(2-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil)fenil]-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo

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6) [0042] 2-[3-(2-amino-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil) fenil]-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 7) [0043] 2-[3-(2-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-2-(hidroximetil)fenil]-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 8) [0044] 2-[3-(2-amino-6-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil) fenil]-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 9) [0045] 2-[3-(6-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil) fenil]-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 10) [0046] 2-{3-[2-amino-6-(hidroximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]2-(hidroximetil) fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 11) [0047] 2-[3-(2-amino-8-ciclopropil-9H-purin-6-il)-2(hidroximetil)fenil]-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo

12) [0048] 2-{3-[2-amino-6-(1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-7H-pi rrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 13) [0049] 2-{3-[2-amino-6-(2-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 14) [0050] 2-{3-[2-amino-6-(3-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 15) [0051] 2-{3-[2-amino-6-(4-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

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7/89 (Exemplo 16) [0052] 2-{3-[2-amino-6-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 17) [0053] 2-{3-[2-amino-8-(3-metoxifenil)-9H-purin-6-il]-2(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 18) [0054] 2-{3-[2-amino-6-(piridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 19) [0055] 2-{3-[6-amino-3-(4-metoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 20) [0056] 2-{3-[6-amino-3-(2-metoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 21) [0057] 2-{3-[6-amino-3-(3-metoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 22) [0058] 2-(3-{2-amino-6-[1 -(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidropi ridi n-4il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 23) [0059] 2-{3-[2-amino-8-(2-metoxifenil)-9H-purin-6-il]-2(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 24) [0060] 2-{3-[2-amino-8-(piridin-3-il)-9H-purin-6-il]-2(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 25) [0061] 2-(3-{2-amino-6-[4-(morfolinometil)fenil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolinPetição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 14/110

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1(2H)-ona (Exemplo 26) [0062] 4-{2-amino-4-[3-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin2(1 H)-il)-2-(hidroximetil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}benzonitrila (Exemplo 27) [0063] 2-[3-(2-amino-5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil) fenil]-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 28) [0064] 2-{3-[2-amino-6-(3-fluorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoqui nolin-1 (2H)-ona (Exemplo 29) [0065] N-({2-amino-4-[3-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin2(1 H)-il)-2-(hidroximetil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6il}metil)acrilamida (Exemplo 30) [0066] 2-{3-[2-amino-8-(1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-9H-puri n-6-i l]-2(hidroximetil) fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 31) [0067] 2-{3-[2-amino-6-(tiophen-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoqui nolin-1 (2H)-ona (Exemplo 32) [0068] 2-{3-[2-amino-6-(2-fluorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoqui nolin-1 (2H)-ona (Exemplo 33) [0069] 2-{3-[2-amino-6-(4-fluorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoqui nolin-1 (2H)-ona (Exemplo 34) [0070] 2-{3-[2-amino-6-(2,4-difluorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 35) [0071] 2-{3-[2-amino-6-(3,4-difluorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

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9/89 (Exemplo 36) [0072] 2-(3-{2-amino-6-[4-(trifluorometil)fenil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 37) [0073] 2-(3-{2-amino-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 38) [0074] 2-{3-[2-amino-6-(aminometil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoqui nolin-1 (2H)-ona (Exemplo 39) [0075] 2-(3-{2-amino-6-[3-(trifluorometil)fenil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 40) [0076] 2-(3-{2-amino-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 41) [0077] 2-{3-[2-amino-6-(6-fluoropiridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 42) [0078] 2-{3-[2-amino-6-(2-fluoropiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 43) [0079] 2-{3-[2-amino-6-(3,5-difluorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 44) [0080] 2-{3-[2-amino-6-(5-fluoropiridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 45) [0081 ] 2-{3-[2-am i no-6-(5-f I uoropi ridi n-3-i I )-7H-pi rrol o[2,3d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolinPetição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 16/110

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1(2H)-ona (Exemplo 46) [0082] 2-(3-{2-amino-6-[6-(metilamino)piridin-3-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 47) [0083] 2-{3-[2-amino-6-(6-morfolinopiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 48) [0084] 2-{3-[2-amino-6-(2-metoxipiridin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 49) [0085] 2-(3-{2-amino-6-[2-(metilamino)piridin-4-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 50) [0086] 2-[3-(2-amino-6-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-2-(hidroximetil)fenil]-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 51) [0087] 2-[3-(2-amino-6-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-2-(hidroximetil)fenil]-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 52) [0088] 2-(3-{2-amino-6-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 53) [0089] 2-(3-{2-amino-6-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 54) [0090] 2-[3-(2-amino-6-{4-[(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil]fenil}7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-2-(hidroximetil)fenil]-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 55) [0091] 2-{3-[2-amino-6-(p-tolil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exem

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11/89 pio 56) [0092] 2-{3-[2-amino-6-(íerc-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 57) [0093] 2-{3-[2-amino-6-(1 -benzil-1 H-pi razol-4-il)-7H-pi rrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 58) [0094] 2-(3-{2-amino-6-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 59) [0095] 2-[3-(2-amino-6-{5-[(2-metoxietil)amino]piridin-3-il}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 60) [0096] 2-{3-[2-amino-6-(4-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]metil}fenil)7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 61) [0097] 2-{3-[2-amino-6-(1 -etil-1 H-pi razol-4-il)-7H-pi rrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 62) [0098] 2-{3-[2-amino-6-(1 -isopropi I-1 H-pi razol-4-il)-7H-pi rrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 63) [0099] 2-{3-[2-amino-6-(1 -fenil-1 H-pi razol-4-il)-7H-pi rrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 64) [00100] 2-{3-[2-amino-6-(6-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 65) [00101] 2-[3-(2-amino-6-{4-[(3-oxopiperazin-1 -i I) metil]feni I }-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 18/110

12/89 fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 66) [00102] 2-(3-{2-amino-6-[4-(tiazolidin-3-ilmetil)fenil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 67) [00103] íerc-butil 4-{2-amino-4-[3-(6-ciclopropil-8-fluoro-1oxoisoquinolin-2(1 H)-il)-2-(hidroximetil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin6-il}-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato (Exemplo 68) [00104] 2-{3-[6-( 1 -acetil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-2-amino-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 69) [00105] 2-(3-{2-amino-6-[1 -(morfolina-4-carbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (Exemplo 70) [00106] 2-(3-{2-amino-6-[1 -(4-metilpiperazina-1 -carbonil)-1,2,3,6tetra-hidropiridin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 71) [00107] 2-(3-{2-amino-6-[1 - (íerc-buti I)-1 H-pi razol-4-il]-7H-pi rrolo[2,3d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 72) [00108] 2-[3-(2-amino-6-{4-[(4-hidroxipiperidin-1 -il)metil)feni l}-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-2-(hidroximetil)fenil]-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 73) [00109] 2-[3-(2-amino-6-{4-[(4-metoxipiperidin-1 -il)metil]feni l}-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-2-(hidroximetil)fenil]-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 74) [00110] 2-[3-(6-{4-[(4-acetilpiperazin-1 -il)metil]fenil}-2-amino-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-2-(hidroximetil)fenil]-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 75) [00111] 2-[3-(2-amino-6-{4-[(2,6-dimetilmorfolino)metil]fenil}-7H

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13/89 pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-2-(hidroximetil)fenil]-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 76) [00112] 2-[3-(2-amino-6-{4-[(4,4-difluoropiperidin-1 -il) metil]feni l}-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-2-(hidroximetil)fenil]-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 77) [00113] 2-{3-[2-amino-6-(1 -metil-1 H-pi razol-3-il)-7H-pi rrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 78) [00114] 2-{3-[2-amino-6-(4-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1 il]metil}fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (Exemplo 79) [00115] 2-[3-(2-amino-6-{4-[(3,3-dimetilpiperidin-1 -il) metil]feni l}-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-2-(hidroximetil)fenil]-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 80) [00116] 2-{3-[2-amino-6-(ciclo-hex-1 -en-1 -il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 81) [00117] 2-{3-[2-amino-6-(3,6-di-hidro-2H-tiopiran-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin1(2H)-ona (Exemplo 82) [00118] 2-{3-[2-amino-6-(1,1 -dióxido-3,6-di-hidro-2H-tiopiran-4-il)7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 83) [00119] 2-{3-[2-amino-6-(1 -propioni I-1,2,3,6-tetra-hidropi ridi n-4-il)7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 84) [00120] 2-[3-(2-amino-6-{1 -[2-(dimetilamino)acetil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il} -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (Exemplo 85) [00121] 2-(3-{2-amino-6-[1 -(2-morfolinoacetil)-1,2,3,6-tetra

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14/89 hidropiridin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (Exemplo 86) [00122] 4-{2-amino-4-[3-(6-ciclopropil-8-fluoro-1 -oxoisoquinolin2(1 H)-il)-2-(hidroximetil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-N,N-dimetil5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxamida (Exemplo 87) [00123] 2-(3-{2-amino-6-[1 - (pi rrolidi na-1 -carbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (Exemplo 88) [00124] 2-(3-{2-amino-6-[1 - (meti Isulfonil)-1,2,3,6-tetra-hidropi ridi n-4il]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 89) [00125] 2-(3-{2-amino-6-[1 - (isopropilsulfoni I)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (Exemplo 90) [00126] 2-{3-[2-amino-6-(1 -etil-1,2,3,6-tetra-hidropiridi n-4-i l)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 91) [00127] 2-(3-{2-amino-6-[1 - (ciclopropil metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (Exemplo 92) [00128] 2-{3-[2-amino-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona (Exemplo 93)

EFEITO DA INVENÇÃO [00129] Os presentes inventores têm intensivamente estudado a fim de solucionar os problemas acima citados e descobriram que um derivado de oxoisoquinolina da fórmula (I) descrito anteriormente ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma excelente atividade inibitória de BTK, e também confirmaram um potente efeito antitumor quando o referido derivado de oxoisoquinolina ou um sal farma

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15/89 ceuticamente aceitável do mesmo foi oralmente administrado a um modelo de camundongo canceroso, usando a cepa OCI-Ly10 para completar a presente invenção.

[00130] A presente invenção fornece um composto que é útil para prevenir ou tratar doenças que são conhecidas estar envolvidas em resposta celular anormal através de BTK, por exemplo, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, e cânceres, tal como linfoma, e um composição farmacêutica compreendendo o referido composto como um ingrediente ativo, é preferivelmente usado, especialmente quando oralmente administrado.

[00131] O composto fornecido pela presente invenção é também útil, como um inibidor de BTK, para reagentes a serem usados em testes e pesquisas.

MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO [00132] A presente invenção é explicada abaixo em detalhes.

[00133] Um novo derivado de oxoisoquinolina da presente invenção é um composto da fórmula (I):

(i) [00134] em que R¹ é um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, e [00135] Q é uma estrutura selecionada de (a), (b) e (c) abaixo:

>2

nh₂ (a)

R² e R³ são (b) (c) independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, um grupo cicloal

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16/89 quila opcionalmente substituído, um opcionalmente substituído grupo arila, um grupo heteroarila opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído.

[00137] A estrutura (a) é preferível como uma estrutura de Q.

[00138] Na especificação do presente pedido, uma porção do grupo alquila inferior no grupo alquila inferior opcionalmente substituído pode ser qualquer de um grupo alquila linear ou ramificado tendo um a três átomos de carbono, e especificamente um grupo metila, um grupo etila, e um grupo isopropila etc. podem ser exemplificados.

[00139] Uma porção do grupo cicloalquila no grupo cicloalquila opcionalmente substituído pode ser qualquer de grupo alquila cíclico tendo três a seis átomos de carbono, e especificamente um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, grupo ciclo-hexila etc. podem ser exemplificados.

[00140] Uma porção do grupo arila no grupo arila opcionalmente substituído pode ser qualquer de grupo arila monocíclico ou bicíclico tendo 6 a 14 átomos de carbono, e o grupo arila bicíclico pode ser parcialmente hidrogenado. Especificamente, um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo tetra-hidronaftila, um grupo indenila etc. podem ser exemplificados.

[00141] Uma porção do grupo heteroarila no grupo heteroarila opcionalmente substituído inclui um grupo heterocíclico aromático monocíclico e um grupo heterocíclico aromático fundido, e grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo um heteroátomo pelo menos selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio como o grupo heterocíclico monocíclico aromático. Especificamente, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tienila, tiazolila, furanila, piridila, pirimidila, piridazila etc. podem ser exemplificados, e exemplos do grupo heterocíclico aromático fundido incluem um grupo heterocíclico bicíclico fundido em que anel de 3 a 8

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17/89 membros é fundido contendo um heteroátomo pelo menos selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Especificamente tetra-hidroisoquinolila, benzotiofenila, benzimidazolila, benzooxazolila, benzotiazolila, indolila, e isoquinolila podem ser exemplificados.

[00142] Uma porção do grupo heterocíclico no grupo heterocíclico opcionalmente substituído” é um grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 a 6 membros, contendo um heteroátomo pelo menos selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio e pode incluir uma ligação insaturada parcialmente no anel. Especificamente, um grupo di-hidrotiopiranila, grupo 1,1-dioxo-dihidrotiopiranila, e grupo tetra-hidropiridila podem ser exemplificados, e o grupo tetra-hidropiridila é especialmente preferivelmente exemplificado.

[00143] Um substituinte do termo de opcionalmente substituído no grupo alquila inferior opcionalmente substituído, o grupo cicloalquila opcionalmente substituído, o grupo arila opcionalmente substituído, o grupo heteroarila opcionalmente substituído, e o grupo heterocíclico opcionalmente substituído pode ser o mesmo ou diferente quando o grupo acima tem dois ou mais substituintes, e o grupo pode ser substituído com um, ou dois ou mais de qualquer tipo de substituinte(s) em qualquer posição que seja quimicamente permissível.

[00144] Exemplos do substituinte no grupo alquila inferior opcionalmente substituído incluem, por exemplo, um átomo de halogênio, um grupo C1-C4 alquila, um grupo amino opcionalmente substituído com um ou dois grupo C1-C4 alquila, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído com um ou dois grupo C1-C4 alquila, um grupo carboxila, um grupo formila, um grupo acetila, um grupo mesila, um grupo benzoíla, um grupo C1-C6 acilamino, um grupo C1-C6 acilóxi etc. Como o grupo alquila inferior

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18/89 opcionalmente substituído, um grupo hidroximetila pode ser exemplificado.

[00145] Exemplos de um substituinte relacionado ao termo de opcionalmente substituído no grupo cicloalquila opcionalmente substituído, o grupo arila opcionalmente substituído, o grupo heteroarila opcionalmente substituído e o grupo heterocíclico opcionalmente substituído incluem um átomo de halogênio, um átomo de oxigênio, um grupo C1C4 alquila, um grupo C1-C4 alcóxi, um grupo amino opcionalmente substituído com um ou dois grupo C1-C4 alquila, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído com um ou dois grupo C1-C4 alquila, um grupo sulfonila opcionalmente substituído com um grupo C1-C4 alquila, um grupo carbóxi, um grupo formila, um grupo acetila, um grupo mesila, um grupo benzoíla, um grupo oxetanila, um grupo C1-C6 acilamino, e um grupo C1-C6 acilóxi etc.

[00146] Os isômeros podem existir no composto (I) da presente invenção, dependendo do tipo do substituinte. Na presente especificação, os isômeros podem ser descritos por uma estrutura química de somente uma forma dos mesmos, porém, a presente invenção inclui todos os isômeros (isômero geométrico, isômero óptico, tautômero, etc.) que podem ser estrutural mente formados, e também incluem isômeros sozinhos, ou uma mistura dos mesmos.

[00147] Exemplos de um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) da presente invenção incluem sais de ácido inorgânico com ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido carbônico, e ácido fosfórico etc.; e sais de ácido orgânico com ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, e ácido p-toluenossulfônico, etc.. A presente invenção também inclui sais de amônio, em adição aos sais de metal de álcali com sódio e potássio; sais de metal alcalino terroso com magnésio e cálcio; sais de amina orgânica com trietilamina e etanolamina; e sais

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19/89 de aminoácido básico com lisina, arginina, e ornitina, etc.

[00148] A menos que indicado de outro modo, '0 composto (I) da presente invenção' também inclui seu profármaco.

[00149] O composto (I) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na presente invenção podem ser produzidos, for exemplo, por métodos mostrados abaixo. Quando um grupo definido pode ser quimicamente afetado sob as condições de um método exemplificado no método de produção mostrado abaixo, ou é inadequado para uso para realizar 0 método, é possível facilmente produzi-lo por um método que é usualmente usado em química sintética orgânica, por exemplo, um método de aplicar meios, tal como, proteção ou desproteção de um grupo funcional [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3^a Ed., John Wiley&Sons, Inc., 1999]. Se necessário, a ordem de uma etapa de reação, tal como, introdução de substituintes pode também ser alterada.

[00150] Significados de abreviações e símbolos usados na seguinte descrição são como segue.

[00151] DCM: diclorometano [00152] THF: tetra-hidrofurano [00153] DIEA: N,N-di-isopropiletilamina [00154] DMF: N,N-dimetilformamida [00155] DMSO: sulfóxido de dimetila [00156] Pd(PPh₃)4: tetracis[trifenilfosfina]paládio (0) [00157] [Método para Preparação de Composto (I) da presente invenção] [00158] Um composto (I) da presente invenção pode ser preparado de acordo com esquema 1 por exemplo;

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Esquema 1

[00159] em que W é um grupo boronila ou grupo de éster de boronato, e R¹ e Q são os mesmos de antes.

[00160] O composto (I) da presente invenção pode ser produzido por uma reação de acoplamento cruzado, tal como, reação de acoplamento Suzuki, usando um composto (II) e um composto (III) (com respeito às condições da reação de acoplamento Suzuki, veja literaturas, por exemplo, N. Miyaura et al., J. Am. Chem. Soc., 107, 972 (1985)., N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457 (1995)). Isto é, a reação pode ser realizada sob a presença de um catalisador de metal, tal como, paládio ou níquel, se necessário, usando uma base e aditivos.

[00161] Exemplos de um solvente usado na reação incluem THF, dioxano, tolueno, dimetoxietano, metanol, etanol, e acetonitrila. É também adequado usar dois ou mais tipos destes solventes, ou usá-los em combinação com água. O solvente é preferivelmente um solvente misto de THF e água, ou um solvente misto de tolueno, metanol e água, ou dioxano.

[00162] O composto (II) é preferivelmente usado em uma quantidade excedente ou equivalente, e mais preferivelmente em uma quantidade de 1 equivalente a 5 equivalentes, com base no composto (III). Se necessário, a base pode ser adicionada a fim de acelerar a reação, e carbonato de sódio, carbonato de césio, e carbonato de potássio são usualmente usados como a base. A quantidade da base a ser usada é de 1 equivalente a 10 equivalentes, e preferivelmente de 1 equivalente a 5 equivalentes, com base no composto (III). É possível usar, como

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21/89 um catalisador de metal, um catalisador de paládio comercialmente disponível (por exemplo, PdCkídppf), Pd2(dba)₃, Pd(PPh₃)4, etc.) que é usado no acoplamento cruzado, e o catalisador é preferivelmente usado em uma quantidade catalítica, isto é, uma quantidade de 0,1 equivalente a 0,5 equivalente com base no composto (III).

[00163] Se necessário, os aditivos podem ser adicionados a fim de acelerar a reação. O aditivo inclui, por exemplo, rac-BINAP e pode ser usado em uma quantidade de 0,01 equivalente a 1 equivalente com base no composto (III). É possível sintetizar o produto reagindo em uma temperatura variando de 0 Ό a 200 Ό durante d iversos minutos a diversos dias, e preferivelmente de 10 Ό a 100 ° C durante 1 hora a 36 horas. É também possível sintetizar o produto reagindo sob a condição de temperatura de 60 Ό a 150 Ό durante dive rsos minutos a diversas horas, usando um equipamento de síntese de micro-ondas.

[00164] Também, o composto (I) da presente invenção pode ser preparado por grupos funcionais de proteção dos compostos (II) e (III), se necessário, usando uma técnica comum que é usada em uma química orgânica sintética, e desprotegendo-os após a reação de acoplamento.

[00165] Além disso, o composto (II) usado no esquema 1 como um material de partida está disponível de acordo com um método descrito em Documento de Patente 2.

[00166] O composto (lll-a) em que Q é uma estrutura (a) é um do composto (III) usado como um material de partida no esquema 1, e pode ser preparado de acordo com esquema 2 por exemplo;

Esquema 2

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22/89 [00167] em que X é um átomo de halogênio e R² e R³ são os mesmos como antes.

[00168] O composto (lll-a) é obtido por ciclocondensação de 2,4diamino-6-hidroxipirimidina e o composto (IV) e uma subsequente reação de cloração por oxicloreto de fósforo. Isto é, o composto (V) é obtido reagindo 1 a 5 equivalentes, preferivelmente 1 a 1,5 equivalente do composto (IV) com 2,4-diamino-6-hidroxipirimidina em um solvente polar e, se necessário, sob a presença de um catalisador de base.

[00169] Qualquer solvente pode ser usado sem limitação se a reação não for perturbada, porém água e DMF são preferivelmente usados. A temperatura de reação é usualmente de 0 Ό a 200 Ό, preferivelmente de temperatura ambiente a 150 Ό. O tempo de reação não é limitado, porém usualmente de 0,2 a 48 horas são exemplificadas, e preferivelmente de 1 a 24 horas são exemplificadas.

[00170] O composto (lll-a) é obtido reagindo 1 a 50 equivalentes, preferivelmente 5 a 20 equivalentes de oxicloreto de fósforo com o composto (V). A temperatura de reação é usual mente de temperatura ambiente a 200 Ό, preferivelmente de 50 í a 150 ° C. O tempo de reação não é limitado, porém usualmente de 1 a 48 horas são exemplificadas, e preferivelmente de 5 a 24 horas são exemplificadas.

[00171] Um dos materiais de partida no esquema 2, 2,4-diamino-6hidroxipirimidina é comercialmente disponível, e o composto (IV) é também comercialmente disponível ou preparado por um procedimento bem conhecido ou o procedimento de acordo com ele.

[00172] O composto (lll-b) em que Q é uma estrutura (b) é um do composto (III) usado como um material de partida no esquema 1, e pode ser preparado de acordo com esquema 3 por exemplo;

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Esquema 3

[00173] em que R³ é o mesmo como antes.

[00174] O composto (III-b) é obtido pela condensação de 2,5,6triaminopirimidin-4(3H)-ona e o cloreto de ácido (VI), e uma subsequente desidrociclização e reação de cloração por oxicloreto de fósforo. Isto é, o composto (VII) é obtido reagindo 1 a 10 equivalentes, preferivelmente 1-3 equivalentes do cloreto de ácido (VI) com 2,5,6triaminopirimidin-4(3H)-ona em um solvente sob a presença de uma base.

[00175] Usualmente uma base orgânica, tais como, DIEA, trietilamina, etc. ou uma base inorgânica, tal como, hidróxido de sódio ou carbonato de potássio, etc. é usada, e 1 a 10 equivalentes, preferivelmente 1 a 5 equivalentes da base são adicionados com base no cloreto de ácido (VI). Qualquer solvente pode ser usado sem limitação se a reação não for perturbada, porém água, DMF e THF são preferivelmente usados. A temperatura de reação é usualmente de -20 Ό a 100 Ό, preferivelmente de 0 Ό a 80 Ό. O tempo de reação não é limitado, porém usualmente de 0,2 a 48 horas são exemplificadas, e preferivelmente de 1 a 24 horas são exemplificadas.

[00176] O composto (III-b) é obtido reagindo 1 a 100 equivalentes, preferivelmente 10 a 50 equivalentes de oxicloreto de fósforo com o composto (VII). A temperatura de reação é usualmente de temperatura ambiente a 200 Ό, preferivelmente de 50 Ό a 15 0 Ό. O tempo de reação não é limitado, porém usualmente de 1 a 48 horas são exemplificadas, e preferivelmente de 5 a 24 horas são exemplificadas.

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24/89 [00177] Um dos materiais de partida no esquema 3, 2,5,6triaminopirimidin-4(3H)-ona é comercialmente disponível, e o composto (VI) é também comercialmente disponível ou preparado por um procedimento bem conhecido ou o procedimento de acordo com ele.

[00178] O composto (lll-c) em que Q é uma estrutura (c) é um do composto (III) usado como um material de partida no esquema 1, e pode ser preparado de acordo com esquema 4 por exemplo;

Esquema 4

[00179] em que R² e X são os mesmos como antes.

[00180] O composto (lll-c) é obtido pela condensação de 2-amino4,6-dicloropirimidin-5-carbaldeído e R²MgX, e uma subsequente reação de ciclização e oxidação por mono-hidrato de hidrazina. Isto é, o composto (VIII) é obtido reagindo 1 a 10 equivalentes, preferivelmente 1-5 equivalente de R²MgX com 2-amino-4,6-dicloropirimidin-5carbaldeído em um solvente.

[00181] Qualquer solvente pode ser usado sem limitação se a reação não for perturbada, porém THF é preferivelmente usado. A temperatura de reação é usualmente de -100 Ό a -30 Ό, preferivelmente de -80 Ό a -60 Ό. O tempo de reação não é limitado, porém usualmente de 0,1 a 12 horas são exemplificadas, e preferivelmente de 0,2 a 6 horas são exemplificadas.

[00182] O composto (IX) é obtido oxidando o composto (VIII) com 1 a 50 equivalentes, preferivelmente 2 a 20 equivalentes de um agente oxidante, e um agente oxidante metálico, tais como, óxido crômico (VI) e dióxido de manganês, etc. ou um agente oxidante de iodo hiperva

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25/89 lente, tal como, periodinano Dess-Martin, etc.

[00183] Qualquer solvente pode ser usado sem limitação se a reação não for perturbada, porém acetona, DCM e 1,2-dicloroetano são preferivelmente usados. A temperatura de reação é usual mente de 20 Ό a 100 Ό, preferivelmente de 0 Ό a 80 Ό. O tempo de reação não é limitado, porém usualmente de 0,2 a 24 horas são exemplificadas, e preferivelmente de 1 a 12 horas são exemplificadas.

[00184] O composto (lll-c) é obtido reagindo 1 a 10 equivalentes, preferivelmente 1-5 equivalentes de mono-hidrato de hidrazina com o composto (IX) em um solvente e se necessário, sob a presença de um catalisador de base. Qualquer solvente pode ser usado sem limitação se a reação não for perturbada, porém 1,4-dioxano ou THF é preferivelmente usado. A temperatura de reação é usualmente de 0 Ό a 100 Ό, preferivelmente de temperatura ambiente a 60 Ό . O tempo de reação não é limitado, porém usualmente de 0,2 a 48 horas são exemplificadas, e preferivelmente de 0,5 a 24 horas são exemplificadas.

[00185] 2-Amino-4,6-dicloropirimidin-5-carbaldeído, que é um material de partida no esquema 4, é comercialmente disponível, e R²MgX é também comercialmente disponível ou preparado por um procedimento bem conhecido ou o procedimento de acordo com ele.

[00186] O composto (lll-a') em que Q é uma estrutura (a) e R² é um átomo de hidrogênio é um do composto (III) usado como um material de partida no esquema 1, e pode ser preparado de acordo com esquema 5 por exemplo;

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Esquema 5

[00187] em que PG é um grupo de proteção, Y é um átomo de bromo, um átomo de iodo ou um grupo trifluorometanossulfonila e R³ é o mesmo como antes.

[00188] O composto (lll-a') é obtido por uma reação de ciclização do composto (XII), que é obtido por reação de acoplamento Sonogashira entre diaminopirimidina (X) e o composto (XI). Especificamente, o composto (XII) é obtido reagindo 1 a 10 equivalentes, preferivelmente 2 a 5 equivalentes do composto (XI) com diaminopirimidina (X) em um solvente polar sob a presença de iodeto de cobre, um catalisador de paládio e uma base, e subsequente tratamento com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e fluoreto de tetrabutilamônio.

[00189] Uma quantidade de iodeto de cobre adicionada na reação é 0,01 a 2 equivalentes, preferivelmente 0,05 a 0,5 equivalente com base na diaminopirimidina (X), e um catalisador de paládio(O), tais como, Pd(PPh₃)4 e PDCl2(PPh₃)₂ etc. é usado como o catalisador de paládio. Uma quantidade do catalisador de paládio adicionada na reação é 0,01 a 2 equivalentes, preferivelmente 0,05 a 0,5 equivalente com base na diaminopirimidina (X). Uma base orgânica, tal como, Dl EA e trietilamina, é usualmente usada na reação como a base, e 1 a 10 equi

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27/89 valentes, preferivelmente 1 a 5 equivalentes da base são adicionados na reação com base na diaminopirimidina (X). Qualquer solvente pode ser usado sem limitação se a reação não for perturbada, porém 1,4dioxano ou DMF é preferivelmente usado. A temperatura de reação é usualmente de 0 Ό a 200 Ό, preferivelmente de tem peratura ambiente a 80 Ό. O tempo de reação não é limitado, porém usualmente de 0,2 a 5 horas são exemplificadas, e preferivelmente de 0,5 a 2 horas são exemplificadas.

[00190] O composto (lll-a') é obtido adicionando 1 a 50 equivalentes, preferivelmente 2 a 20 equivalentes da base ao composto (XII) e conduzindo uma reação de ciclização. terc-Butóxido de potássio ou carbonato de césio podem ser usados como a base. Qualquer solvente pode ser usado sem limitação se a reação não for perturbada, porém N-metilpirrolidona, 1,4-dioxano e DMF são preferivelmente usados. A temperatura de reação é usualmente de -20 Ό a 100 Ό, preferivelmente de 0 °C a 80 Ό. O tempo de reação não é limitado, porém usualmente de 0,2 a 10 horas são exemplificadas, e preferivelmente de 0,5 a 2 horas são exemplificadas.

[00191] Também, o composto (XII) de esquema 5 pode ser sintetizado introduzindo a porção R³ através de acoplamento Sonogashira com o composto (XIV) para o composto (XIII), que é obtido por acoplamento Sonogashira entre diaminopiridina (X) e acetileno protegido terminal, e uma subsequente desproteção. Isto é, o composto (XIII) é obtido reagindo 1 a 10 equivalentes, preferivelmente 2 a 5 equivalentes do acetileno protegido terminal, tal como, trimetilsililacetileno com diaminopirimidina (X) em um solvente polar sob a presença de iodeto cuproso, um catalisador de paládio e uma base, e subsequentemente tratando-o com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e fluoreto de tetra-n-butilamônio.

[00192] Uma quantidade de iodeto de cobre adicionada na reação é

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0,01 a 2 equivalentes, preferivelmente 0,05 a 0,5 equivalente com base na diaminopirimidina (X), e um catalisador de paládio(O), tais como, Pd(PPh₃)4 e PDCl2(PPh₃)₂ etc. é usado como o catalisador de paládio. Uma quantidade do catalisador de paládio adicionada na reação é 0,01 a 2 equivalentes, preferivelmente 0,05 a 0,5 equivalentes com base na diaminopirimidina (X). Uma base orgânica, tais como, DIEA e trietilamina é usualmente usada na reação como a base, e 1 a 10 equivalentes, preferivelmente 1 a 5 equivalentes da base são adicionados na reação com base na diaminopirimidina (X). Qualquer solvente pode ser usado sem limitação se a reação não for perturbada, porém 1,4-dioxano ou DMF é preferivelmente usado. A temperatura de reação é usualmente de 0 Ό a 200 Ό, preferivelmen te de temperatura ambiente a 80 Ό. O tempo de reação não é limitado, porém usualmente de 0,2 a 5 horas são exemplificadas, e preferivelmente de 0,5 a 2 horas são exemplificadas.

[00193] O composto (XII) é obtido reagindo 1 a 10 equivalentes, preferivelmente 1 a 5 equivalentes do composto (XIV) com o composto (XIII) em um solvente polar sob a presença de iodeto de cobre, um catalisador de paládio e uma base. Uma quantidade de iodeto de cobre adicionada na reação é 0,01 a 2 equivalentes, preferivelmente 0,05 a 0,5 equivalente com base no composto (XIII), e um catalisador de paládio(O), tais como, Pd(PPh₃)4 e PdCI₂(PPh₃)₂ etc. é usado como o catalisador de paládio. Uma quantidade do catalisador de paládio adicionada na reação é 0,01 a 2 equivalentes, preferivelmente 0,05 a 0,5 equivalente com base na diaminopirimidina (XIII). Uma base orgânica, tais como, DIEA e trietilamina é usualmente usada na reação como uma base, e 1 a 10 equivalentes, preferivelmente 1 a 5 equivalentes da base são adicionados na reação com base no composto (XIII). Qualquer solvente pode ser usado sem limitação se a reação não for perturbada, porém 1,4-dioxano ou DMF é preferivelmente usado. A

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29/89 temperatura de reação é usual mente de 0 Ό a 200 Ό , preferivelmente de temperatura ambiente a 120 Ό. O tempo de reação não é limitado, porém usualmente de 0,2 a 5 horas são exemplificadas, e preferivelmente de 0,5 a 2 horas são exemplificadas.

[00194] Diaminopirimidina (X) do material de partida no esquema 5, o acetileno protegido terminal (XI) e o composto (XIV) são também comercialmente disponíveis ou preparados por um procedimento bem conhecido ou o procedimento de acordo com eles.

[00195] No esquema acima, W é um grupo boronila e um sal de metal de álcali ou metal alcalinoterroso é usado. Exemplos de um grupo de éster de boronato incluem um grupo de dimetil éster de boronato, um grupo de dietil éster de boronato, um grupo de dibutil éster de boronato, um grupo de diciclo-hexila de boronato, um grupo de éster de etileno glicol de boronato, um grupo de éster de propileno glicol de boronato (um grupo de éster de 1,2-propanodiol de boronato, um grupo de éster de 1,3-propanodiol de boronato), um grupo de éster de neopentil glicol de boronato, um grupo de éster de catecol de boronato, um grupo de éster de glicerina de boronato, um grupo de éster de trimetirol etano de boronato, um grupo de éster de dietanolamina de boronato, um éster de trietanolamina de boronato etc., e um anidrido de ácido borónico.

[00196] É possível obter o composto (I) tendo o desejado grupo funcional na posição desejada da presente invenção apropriadamente usando os métodos em combinação acima, e em seguida realizando um método usualmente usado em química sintética orgânica (por exemplo, uma reação de alquilação de um grupo amino, uma reação de oxidação de grupo alquiltio em um grupo de sulfóxido ou um grupo de sulfona, uma reação de converter um grupo alcoxi em um grupo hidroxila, ou uma reação de converter inversamente o grupo).

[00197] O composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do

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30/89 mesmo da presente invenção pode ser formulado em uma formulação farmacêutica convencional (composição farmacêutica), que é adequada para administração oral, administração parenteral, ou administração local.

[00198] As formulações para administração oral incluem formulações sólidas, tais como, comprimidos, grânulos, pós, e cápsulas; e formulações líquidas, tais como, xaropes. Estas formulações podem ser preparadas por um método convencional. As formulações sólidas podem ser preparadas usando veículos farmacêuticos convencionais, por exemplo, lactose; amidos, tal como, amido de milho; celuloses cristalinas, tal como, celulose microcristalina; e hidroxipropil celulose, carboximetil celulose de cálcio, talco, e estearato de magnésio. As cápsulas podem ser preparadas encapsulando desse modo grânulos ou póspreparados. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo ou suspendendo o composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção em uma solução aquosa contendo sacarose e carboximetil celulose.

[00199] As formulações para administração parenteral incluem injeções, tal como, instilação. As formulações de injeção podem também ser preparadas por um método convencional, e podem ser apropriadamente incorporadas em agentes isotônicos (por exemplo, manitol, cloreto de sódio, glicose, sorbitol, glicerol, xilitol, frutose, maltose, manose), estabilizantes (por exemplo, sulfito de sódio, albumina), e antissépticos (por exemplo, álcool de benzila, p-oxibenzoato de metila).

[00200] A dosagem do composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção pode variar dependendo da severidade da doença, idade e peso corporal do paciente, e forma de dosagem, e está usualmente dentro de uma faixa de 1 mg a 1.000 mg por dia para adultos. O composto ou um sal farmaceuticamente acei

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31/89 tável do mesmo pode ser administrado uma vez ao dia, ou administrado dividido em duas vezes ou três vezes ao dia de acordo com uma rotina oral ou parenteral.

[00201] O composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção pode também ser usado, como um inibidor de BTK, para reagentes a serem usados em testes experimentais e/ou pesquisas.

EXEMPLOS [00202] A presente invenção será mais especificamente descrita abaixo por meio de Exemplos e Exemplos Teste, porém a presente invenção não é limitada a estes Exemplos.

[00203] Identificação do composto foi realizada por espectro de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (¹H-RMN) e espectro de massa (MS). ¹H-RMN é medido a 400 MHz ou 500 MHz, a menos que de outro modo especificado, e hidrogênio permutável não pode ser algumas vezes claramente observado dependendo do composto e condições de medição. Além disso, br. significa um sinal amplo (amplo).

[00204] A cromatografia de HPLC preparativa foi realizada por uma coluna ODS comercialmente disponível em um modo gradiente usando água/metanol (contendo ácido fórmico) ou água/acetonitrila (contendo carbonato de hidrogênio de amônio) como eluentes, a menos que de outro modo especificado.

Exemplo 1

2-[3-(2-amino-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il)-2-(hidroximetil) fenil1-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

(a primeira etapa) [00205] Um acetato de sódio (0,65 g, 7,93 mmol) foi adicionado a

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32/89 uma solução aquosa (20 ml) de 2,4-diamino-6-hidroxipirimidina (1,0 g, 7,93 mmol), e a mistura foi agitada a 100 Ό durante uma hora. 2Bromo-acetofenona (1,89 g, 9,51 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 100 Ό durante 8 horas. O precipitado sólido foi coletado para fornecer 2-amino-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-ol (1,5 g) como um produto cru.

[00206] LCMS (m/z): 227,11 [M+H]⁺.

(a segunda etapa) [00207] Uma mistura de 2-amino-6-fenil-7H-pirro[2,3-d]-pirimidin-4ol (1,5 g, 6,64 mmol) e anidrido de ácido piválico (5 ml) foi agitada a 190 Ό durante 5 horas. n-Pentano foi adicionado à mistura de reação e agitado em temperatura ambiente durante uma hora e meia. O precipitado sólido foi coletado para fornecer N-(4-hidróxi-6-fenil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pivalamida (1,4 g).

[00208] LCMS (m/z): 311,33 [M+H]⁺.

(a terceira etapa) [00209] Uma mistura de N-(4-hidróxi-6-fenil-7H-pirro[2,3-d]pirimidin2-il)pivalamida (1,4 g, 4,52 mmol) e oxicloreto de fósforo (5 ml) foi agitada a 100 Ό durante 10 horas. Excesso de oxicloreto de fósforo foi evaporado sob pressão reduzida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado com uma cromatografia de coluna (sílica-gel, éter de petróleo / acetato de etila) para fornecer N-(4-cloro-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2il)pivalamida (0,4 g).

[00210] ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ = 12,93 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 7,99 - 7,97 (m, 2H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,41 - 7,38 (m, 1H), 7,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 1,25 (s, 9H);

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33/89 [00211] LCMS (m/z): 329,26 [M+H]⁺.

(a quarta etapa) [00212] Um solvente misto de DME - água (5:1, 12 ml) foi adicionado a acetato de 2-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)benzila (0,392 g, 0,82 mmol), N-(4-cloro-6-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pivalamida (0,27 g, 0,82 mmol) e carbonato de potássio (0,227 g, 1,65 mmol), e a mistura foi desgaseificada durante 30 minutos sob atmosfera de gás de argônio. Pd(PPh₃)4 (95 mg, 0,08 mmol) foi adicionado a ela e reagido em urn aparato de reação de micro-ondas a 100 Ό durante 1 0 minutos. A mistura de reação foi filtrada por meio de celite, água foi adicionada ao filtrado e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura saturada sucessivamente, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer acetato de 2-(6-ciclopropil-8fluoro-1-oxoisoquinolin-2(1 H)-il)-6-(6-fenil-2-pivalamida-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)benzila como um produto cru. O produto cru obtido foi dissolvido em metanol (2 ml), uma solução aquosa a 5% de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura foi agitada 70 Ό durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado com HPLC preparativa para fornecer o composto do título (35 mg).

[00213] ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,89 (s, 1H), 7,91 - 7,83 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 7,33 (m, 4H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 13,3, 1,7 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,63 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,18 (s, 1H), 4,33 4,25 (m, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,15 - 1,01 (m, 2H), 0,96-0,81 (m, 2H);

[00214] LCMS (m/z): 518,42 [M+H]⁺.

Exemplo 2

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2-[3-(2-amino-8-fenil-9H-Durin-6-il)-2-(hidroximetil)fenill-6-cicloDiODil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

(a primeira etapa) [00215] 2,5,6-Triaminopirimidin-4(3H)-ona (1 g, 7,092 mmol) e cloreto de benzoila (1,63 ml, 14,18 mmol) foram adicionados a uma solução aquosa a 2 N de hidróxido de sódio (25 ml) sob resfriamento, e a mistura foi agitada durante uma hora. Ácido acético foi adicionado à mistura de reação para ajustar sua acidez para pH 5, e o precipitado sólido foi coletado para fornecer N-(2,4-diamino-6-hidroxipirimidin-5il)benzamida (1,7 g).

[00216] ¹H RMN (400MHz, DMSO-d₆) δ 10,07 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 2H), 7,53 - 7,43 (m, 3H), 6,18 (br. s, 2H), 5,79 (br. s, 2H);

[00217] LCMS (m/z): 246,08 [M+H]⁺.

(a segunda etapa) [00218] Uma mistura de N-(2,4-diamino-6-hidroxipirimidin-5il)benzamida (2,5 g, 10,2 mmol) e oxicloreto de fósforo (50 ml) foi agitada sob refluxo durante 24 horas. Quantidade em excesso de oxicloreto de fósforo foi evaporada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi tornado alcalino pela adição de uma amônia aquosa e o produto foi extraído com 10% de MeOH-DCM. A camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado com uma cromatografia de coluna (sílica-gel, DCM/Metanol) para fornecer 6-cloro-8-fenil-9H-purin-2-amina (0,25 g) [00219] LCMS (m/z): 245,87 [M+H] ⁺.

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35/89 (a terceira etapa) [00220] Um solvente misto de DME-água (3:1, 13 ml) foi adicionado a acetato de 2-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)benzila (0,25 g, 0,52 mmol), 6cloro-8-fenil-9H-purin-2-amina (0,128 g, 0,524 mmol) e carbonato de potássio (0,216 g, 1,57 mmol) e a mistura foi desgaseificada sob atmosfera de argônio durante 30 minutos. Pd(PPh₃)4(60 mg, 0,05 mmol) foi adicionado e reagido em um aparato de micro-ondas a 110 Ό durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada sucessivamente, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado com HPLC preparativa para fornecer o composto do título (12 mg).

[00221] ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13,30 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 7,48 (m, 4H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,68 (br. s, 2H), 6,63 (dd, J = 1,5, 7,3 Hz, 1H), 5,49 (br. s, 1H), 4,36 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,13 - 4,09 (m, 1H), 2,10 - 2,05 (m, 1H), 1,12- 1,08 (m, 2H), 0,89 - 0,86 (m, 2H);

[00222] LCMS (m/z): 519,39 [M+H]⁺.

Exemplo 3

2-[3-(6-amino-3-fenil-1 H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-4-il)-2-(hidroximetil) fenil1-6-ciclopropil-8-fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

(a primeira etapa) [00223] Brometo de magnésio de fenila (solução de THF a 1 M, 26 ml, 26 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de THF (100 ml) de 2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-carbaldeído (1,0 g, 5,2 mmol) a

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Ό, e agitado durante 2 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação, filtrada através de celite, e o filtrado foi extraído com 10% de MeOH-DCM. A camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado com uma cromatografia de coluna (sílica-gel, éter de petróleo / acetato de etila) para fornecer (2-amino4,6-dicloropirimidin-5-il)(fenil)metanol (0,6 g).

[00224] ¹H RMN (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7,52 (br. s, 2H), 7,33 7,30 (m, 4H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 6,20 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 4,9 Hz, 1H);

[00225] LCMS (m/z): 270,05 [M+H]⁺.

(a segunda etapa) [00226] Dióxido de manganês (3,88 g, 44,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,2-dicloroetano (15 ml) de (2-amino-4,6dicloropirimidin-5-il)(fenil)metanol (0,6 g, 2,2 mmol) sob resfriamento, e agitado a 80 Ό durante 3 horas. A mistura de reaç ão foi filtrada por meio de celite e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer (2-amino-4,6-dicloropirimidin-5-il)(fenil)metanona (0,5 g).

[00227] ¹H RMN (400MHz, DMSO-d₆) δ 7,97 - 7,92 (m, 4H), 7,75 7,72 (m, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 2H);

[00228] LCMS (m/z): 267,94 [M+H]⁺.

(a terceira etapa) [00229] Mono-hidrato de hidrazina (0,1 ml, 1,87 mmol) foi adicionado a uma solução de THF (15 ml) de (2-amino-4,6-dicloropirimidin-5il)(fenil)metanona (0,5 g, 1,87 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 16 horas. Um solvente da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo obtido e o precipitado sólido foi coletado para fornecer 4-cloro-3-fenil-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (0,35 g).

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37/89 [00230] ¹H RMN (400MHz, DMSO-d₆) δ 13,38 (br. s, 1H), 7,70 7,68 (m, 2H), 7,50 - 7,44 (m, 3H), 7,18 (br. s, 2H);

[00231] LCMS (m/z): 246,1 [M+H]⁺.

(a quarta etapa) [00232] Um solvente misto de DME-água (4:1, 10 ml) foi adicionado a acetato de 2-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)benzila (0,193 g, 0,4 mmol), 4cloro-3-fenil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (0,1 g, 0,4 mmol) e carbonato de potássio (0,11 g, 0,8 mmol) e a mistura foi desgaseificada sob atmosfera de argônio durante 30 minutos. Pd(PPh₃)4(23 mg, 0,02 mmol) foi adicionado e reagido em um aparato de micro-ondas a 110 Ό durante 15 minutos. Água foi adicionada à mi stura de reação, o precipitado sólido foi coletado para fornecer acetato de 2-(6-amino-3fenil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-6-(6-ciclopropil-8-fluoro-1 oxoisoquinolin-2(1H)-il)benzila (0,3 g) como um produto cru. O produto cru foi dissolvido em metanol (20 ml), carbonato de potássio (0,4 g) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 16 horas. Um solvente foi evaporado sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo obtido, o sólido precipitado foi coletado por filtração e purificado com HPLC preparativa para fornecer o composto do título (45 mg).

[00233] ¹H RMN (400MHz, DMSO-d₆) δ 13,18 (br. s, 1H), 7,28 6,94 (m, 13H), 6,61 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,69 (br. s, 1H), 4,49 - 4,12 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 1H), 1,12- 1,07 (m, 2H), 0,89 - 0,85 (m, 2H); [00234] LCMS (m/z): 519,39 [M+H]⁺.

Exemplos 4-22 θ 24-93 [00235] Cada dos compostos de exemplo nas seguintes [Tabela 11] e [Tabela 1-2] foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo acima ou referido procedimento combinado com um método comum bem conhecido na técnica de química orgânica, se ne

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38/89 cessário, usando apropriado material de partida (ele é obtido de fonte comercial, ou é preparado por procedimentos de literatura ou modificações de procedimentos de literatura conhecidos por pessoas versadas na técnica).

[00236] Os dados físico-químicos de cada composto foram mostrados nas seguintes [Tabela 2-1] e [Tabela 2-2].

Tabela 1-1

Exemplo	Estrutura	Nome
4	,oi9-X ^v nh₂	2-[3-(2-amino-9H-purin-6-il)- 2-(hidroximetil) fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
5	/W ^v nh₂	2-[3-(6-amino-1 Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)2-(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
6	^v nh₂	2-[3-(2-amino-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
7	f ° 1 Jl JL J1 1 nh [1] ΐ ]ΐίη ^Νγ^Ν ^v nh₂	2-[3-(2-amino-6-metil-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-2(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
8	!— N N— f í? I^il /=( JL JL Jk. JL I ^nh 1 [IÍ1 ⁿYⁿ ^v nh₂	2-[3-(2-amino-6-{4-[ (4metilpiperazin-1 -il) metil]fenil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

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Exemplo	Estrutura	Nome
9	W Γϋ r 1 11 JL 1 1 nh ⁿyⁿ ^v nh₂	2-[3-(2-amino-6-ciclopropil- 7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4il)-2-(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
10	^v nh₂	2-[3-(6-amino-3-metil-1 Hpirazolo[3,4-d] pirimidin-4-il)2-(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
11	z—OH ^V NH₂	2-{3-[2-amino-6(hidroximetil)-7H-pirrolo [2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
12	^v nh₂	2-[3-(2-amino-8-ciclopropil- 9H-purin-6-il)-2(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
13	Λ- f í? Γΐι 1 U JL 11 1 nh pj\| V \|1Γί ⁿYⁿ ^v nh₂	2-{3-[2-amino-6-(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
14	i-p π Η H 1 11 Jk 1 1 nh A^Jho-^{1 n}Yⁿ ^V NH₂	2-{3-[2-amino-6-(2metoxifenil)-7H-pirrolo [2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

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Exemplo	Estrutura	Nome
15	—o I fí H 1 X X^X X >nh N^N ^v nh₂	2-{3-[2-amino-6-(3metoxifenil)-7H-pirrolo [2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
16	o— O f fl Πι 1 X X^X X J9h [II i¹ Jlíl mVXho> ^Νγ^{Ν v} nh2	2-{3-[2-amino-6-(4metoxifenil)-7H-pirrolo [2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
17	o ΙΪ jOLXmh XXMX ⁿYⁿ ^v nh₂	2-{3-[2-amino-6-(piridin-3-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]-2-(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
18	'b ^v nh₂	2-{3-[2-amino-8-(3metoxifenil)-9H-purin-6-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
19	o F ° í^l [==( X X X. X X .nh Jks. y m.x.n ^ΙΊ·γ·^ΙΊ ^v nh₂	2-{3-[2-amino-6-(piridin-4-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]-2-(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
20	—o Ό F Ο \|ί^>ι^γ=:Ν X Ã X^X X ,nh ΜΜϊμΥΎ MMMM M ^v nh₂	2-{3-[6-amino-3-(4metoxifenil)-1 H-pirazolo [3,4d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

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Exemplo	Estrutura	Nome
21	Ϊ í? ^N-f»^N NH₂	2-{3-[6-amino-3-(2metoxifenil)-1 H-pirazolo [3,4d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
22	o- F ° 7=1 1 11 JL JL· .nh ^V nh₂	2-{3-[6-amino-3-(3metoxifenil)-1 H-pirazolo [3,4d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

Exemplo 23

2-(3-{2-amino-6-[1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il1-7Hpirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}-2-(hidroximetil)fenil)-6-ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

(a primeira etapa) [00237] lodeto de cobre (0,25 g, 1,31 mmol), PdCl2(PPh₃)2 (0,92 g, 1,31 mmol), trimetilsililacetileno (3,87 g, 39,4 mmol) e trietilamina (7,32 ml, 52,5 mmol) foram adicionados a uma solução de DMF (52,5 ml) de 6-cloro-5-iodo-pirimidin-2,4-diamina (7,1 g, 26,3 mmol), e agitados a 45 Ό durante 30 minutos. Trimetilsililacetileno (3,8 7 g, 39,4 mmol) foi também adicionado à solução de reação e a mistura foi agitada 45 Ό durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura saturada sucessivamente, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Um solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o

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42/89 resíduo foi purificado com cromatografia rápida para fornecer 6-cloro5-((trimetilsilil)etinil)pirimidin-2,4-diamina (6,3 g).

[00238] Ή RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6,78 (s, 2H), 0,21 (s, 9H); [00239] LCMS (m/z): 241,14 [M+H]⁺.

(a segunda etapa) [00240] Uma solução aquosa a 0,1 M de hidróxido de sódio (58,1 ml, 5,81 mmol) foi adicionada a uma solução de THF (291 ml) de 6cloro-5-((trimetilsilil)etinil)pirimidin-2,4-diamina (7,0 g, 29,1 mmol), e agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura saturada sucessivamente, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Um solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 6-cloro-5-etinilpirimidin2,4-diamina (4,85 g).

[00241] Ή RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6,75 (s, 2H), 4,50 (s, 1H); [00242] LCMS (m/z): 169,01 [M+H]⁺.

(a terceira etapa) [00243] lodeto de cobre (0,215 g, 1,13 mmol), PdCI₂(PPh₃)2 (1,58 g, 2,25 mmol), 4-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-5,6-di-hidropiridi n-1 (2H)carboxilato de terc-butila (7,47 g, 22,5 mmol) e trietilamina (6,28 ml, 45,1 mmol) foram adicionados a uma solução de DMF (225 ml) de 6cloro-5-etinilpirimidin-2,4-diamina (3,8 g, 22,5 mmol), e agitados a 90 Ό durante 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura saturada sucessivamente, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Um solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado com uma cromatografia rápida para fornecer 4[(2,4-diamino-6-cloropiridin-5-il)etinil]-5,6-di-hidropiridin-1 (2H)carboxilato de íerc-butila (4,92 g).

[00244] Ή RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6,73 (s, 2H), 6,14 (s, 1H),

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3,97 - 3,90 (m, 2H), 3,44 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,28 - 2,24 (m, 2H), 1,41 (s, 9H);

[00245] LCMS (m/z): 350,13 [M+H]⁺.

(a quarta etapa) [00246] terc-Butóxido de potássio (4,72 g, 42 mmol) foi adicionado a uma solução de N-metil pirrolidona (140 ml) de 4-[(2,4-diamino-6cloropiri midi n-5-il)eti nil]-5,6-di-hidropiridi n-1 (2H)-carboxilato de tercbutila (4,9 g, 14 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante uma hora. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura saturada sucessivamente, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Um solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado com uma cromatografia rápida para fornecer 4-(2amino-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-5,6-di-hidropiridin-1 (2H)carboxilato de terc-butila (2,93 g).

[00247] Ή RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,73 - 11,55 (m, 1H), 6,57 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,29 - 6,16 (m, 1H), 4,14 - 3,90 (m, 2H), 3,61 3,43 (m, 2H), 2,49 - 2,35 (m, 2H), 1,42 (s, 9H);

[00248] LCMS (m/z): 350,18 [M+H]⁺.

(a quinta etapa) [00249] Um solvente misto de DMF-água (5:1, 165 ml) foi adicionado a acetato de 2-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)benzila (3,96 g, 8,29 mmol), 4(2-amino-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin—6-il)-5,6-di-hidropiridin1(2H)-carboxilato de terc-butila (2,9 g, 8,29 mmol) e fosfato de tripotássio (3,52 g, 16,6 mmol) e a mistura foi desgaseificada sob atmosfera de argônio durante 30 minutos. Pd(PPh₃)4(0,96 g, 0,829 mmol) foi adicionado e agitado a 110 Ό durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada sucessivamente, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Um

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44/33 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 4-{4-[2(acetoximetil)-3-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin-2(1 H)-il)fenil]-2amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-5,6-di-hidropiridin-1 (2H)carboxilato de terc-butila (5,43 g).

[00250] LCMS (m/z): 665,37 [M+H]⁺.

(a sexta etapa) [00251] Trietilamina (4,45 ml, 32 mmol) e cloreto de acetila (1,89 ml, 26,6 mmol) foram adicionados a uma solução de THF (53 ml) de 4-{4[2-(acetoximetil)-3-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin-2(1H)il)fenil]-2-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-5,6-di-hidropiridin-1 (2H)carboxilato de terc-butila (3,54 g, 5,33 mmol), e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com água, solução a 1 M de hidróxido de sódio e salmoura saturada sucessivamente e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Um solvente foi evaporado para fornecer 4-{2-acetamida-4-[2(acetoximetil)-3-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)fenil]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-5,6-di-hidopiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butila (5,44 g) como um produto cru.

[00252] LCMS (m/z): 707,43 [M+H]⁺.

(a sétima etapa) [00253] Um cloreto de hidrogênio a 4 M em solução de 1,4-dioxano (50 ml) foi adicionado a uma solução de DCM (150 ml) de 4-{2acetamida-4-[2-(acetoximetil)-3-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin2(1 H)-il)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-5,6-di-hidopiridin-1 (2H)carboxilato de terc-butila (6,66 g, 9,42 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 6 horas. Uma solução aquosa a 4 M de hidróxido de sódio (50 ml) foi adicionada à mistura de reação, água foi adicionada a ela e extraída com clorofórmio. A camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura saturada sucessivamente e secada sobre sulfato

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45/89 de sódio anidroso. Um solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado com cromatografia rápida para fornecer acetato de 2-[2-acetamida-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-6-(6-ciclopropil-8-fluoro-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)il)benzila (2,66 g).

[00254] Ή RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12,47 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 13,3, 1,7 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H), 6,57 - 6,50 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,21 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,71 - 3,66 (m, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,62 - 2,57 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,15 - 1,05 (m, 2H), 0,94 - 0,86 (m, 2H);

[00255] LCMS (m/z): 607,31 [M+H]⁺.

(a oitava etapa) [00256] Oxetan-3-ona (1,25 g, 17,3 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,67 g, 17,3 mmol) foram adicionados à solução de DCM (69 mmol) de acetato de 2-[2-acetamida-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-6-(6-ciclopropil-8-fluoro-1-oxoisoquinolin2(1 H)-il)benzila (2,1 g, 3,46 mmol), e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. Oxetan-3-ona (1,25 g, 17,3 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,67 g, 17,3 mmol) foram adicionados novamente à mistura de reação e agitados em temperatura ambiente durante mais uma hora. Água foi adicionada à mistura de reação, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com água, uma solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio, e salmoura saturada sucessivamente e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Um solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer acetato de 2-{2acetamida-6-[1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-6-(6-ciclopropil-8-fluoro-1 -oxoisoquinolin2(1 H)-il)benzila (2,29 g).

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46/89 [00257] Ή RMN (400 MHz, DMSO-ck) δ 12,48 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 13,3, 1,7 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 6,59 - 6,52 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,22 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,67 - 4,46 (m, 4H), 3,61 - 3,50 (m, 1H), 3,06 - 3,01 (m, 2H), 2,51 - 2,43 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,15- 1,01 (m, 2H), 0,94-0,80 (m, 2H);

[00258] LCMS (m/z): 663,37 [M+H]⁺.

(a nona etapa) [00259] Uma solução aquosa a 2 M de hidróxido de sódio (50 ml) foi adicionada a uma solução de metanol (100 ml) de acetato de 2-{2acetamida-6-[1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-6-(6-ciclopropil-8-fluoro-1 -oxoisoquinolin2(1 H)-il)benzila (2,3 g, 3,47 mmol), e agitada a 70 Ό durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura saturada sucessivamente e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Um solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto título (1,4 g).

[00260] Ή RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,52 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 13,2, 1,7 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 7,4, 2,1 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 6,38 - 6,32 (m, 1H), 6,27 - 6,18 (m, 1H), 5,20 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 4,61 - 4,46 (m, 4H), 4,25 (dd, J = 12,0, 4,2 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 1H), 3,60 - 3,48 (m, 1H), 3,04 - 2,98 (m, 2H), 2,48 - 2,43 (m, 4H), 2,14 2,00 (m, 1H), 1,15- 1,01 (m, 2H), 0,92 - 0,82 (m, 2H);

[00261] LCMS (m/z): 579,60 [M+H]⁺.

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Tabela 1-2

Exemplo	Estrutura	Nome
24	o P ^v nh₂	2-{3-[2-amino-8-(2metoxifenil)-9H-purin-6-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
25	^v nh₂	2-{3-[2-amino-8-(piridin-3-il)9H-purin-6-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
26	y— / ^0 ^7 ^v nh₂	2-(3-{2-amino-6-[4- (morfolinometil)fenil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2(hidroximetil) fenil)-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
27	CN O F ° [í^l /=< 1 JL _vnh [Λρ T TiÍt ^NY^N ^v nh₂	4-{2-amino-4-[3-(6ciclopropil-8-fluoro-1 oxoisoquinolin-2(1 H)-il)-2(hidroximetil) fenil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-6il}benzonitrila
28	Q F O \=\ 1 Ji JL 1 1 .NH JwJ ^Νγ^Ν * nh₂	2-[3-(2-amino-5-fenil-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-2(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
29	F. o 1 í? r*Di /=< 1 11 LL 1 nh π ' ⁿYⁿ V nh₂	2-{3-[2-amino-6-(3fluorofenil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

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Exemplo	Estrutura	Nome
30	z—NH W ^v nh₂	N-({2-amino-4-[3-(6ciclopropil-8-fluoro-1 oxoisoquinolin-2(1 H)-il)-2(hidroximetil) fenil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il} metil)acrilamida
31	ò F O N=< AAw ^v nh₂	2-{3-[2-amino-8-(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
32	z^s I íT^I 1 11 JL· .nh [Ύ\| \|ΤΓί ^NY^N ^v nh₂	2-{3-[2-amino-6-(tiophen-3il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin4-il]-2-(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
33	^F-O F O r=\ 1 X A. X X ,nh fj] Y jiírt AJkAcP ^NY^N V NH₂	2-{3-[2-amino-6-(2- fluorofenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
34	F F O r=( A X A. X A ,nh fj[ I¹ JIlY JwJ ^Νγ^{Ν v} nh₂	2-{3-[2-amino-6-(4- fluorofenil)-7H-pirrolo [2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
35	F F O p=( A X A. A A ,^NHΐΤΊΓΎ ^Νγ^{Ν v} nh₂	2-{3-[2-amino-6-(2,4- difluorofenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

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Exemplo	Estrutura	Nome
36	^F\ ^F O f o A 1 11 JL L 1 nh Π ΐ yrV ^Νγ^Ν V nh₂	2-{3-[2-amino-6-(3,4- difluorofenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
37	Af O ϊ í? γΠι f*' 1 A J^A A .nh ^NY^N ^v nh₂	2-(3-{2-amino-6-[4- (trifluorometil)fenil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2(hidroximetil) fenil)-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
38	o ^Fi a n rA 1 A JA A A >nh fnr Ϊ \|IÍ4 ^NY^N ^v nh₂	2-(3-{2-amino-6-[4- (trifluorometoxi)fenil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2(hidroximetil) fenil)-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
39	/—nh₂ 1 A /=\ 1 X JA 1 1 NH tll ΐ \|Fhi AJMho-^{1 n}yⁿV nh₂	2-{3-[2-amino-6(aminometil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
40	^v nh₂	2-(3-{2-amino-6-[3- (trifluorometil)fenil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2(hidroximetil) fenil)-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 56/110

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Exemplo	Estrutura	Nome
41	o í fl /=( 1 JL .NH \|τΓί ⁿ^ⁿ ^v nh₂	2-(3-{2-amino-6-[4- (metilsulfonil)fenil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2(hidroximetil) fenil)-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
42	/ ^N i ι^Ίι /=( 1 X X. X X >nh ^NY^N nh₂	2-{3-[2-amino-6-(6- fluoropiridin-2-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
43	E D is xlta Jis, S f'kz.N ^v nh₂	2-{3-[2-amino-6-(2- fluoropiridin-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
44	F. Q-^f i í? n 1 X X. J1 1 NH Πτ~'ί \|IÍ7 AJx^ho'^{1 n}Yⁿ NH₂	2-{3-[2-amino-6-(3,5- difluorofenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
45	F / ^N í í? ι^Ί r X X X X Ain pil Ψ [ιΓί AJMho^ ^Νγ^ΝV nh₂	2-{3-[2-amino-6-(5- fluoropiridin-2-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 57/110

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Exemplo	Estrutura	Nome
46	C=/^F 1 fl /=< A A A A >nh An pn ^N^^N ^v nh₂	2-{3-[2-amino-6-(5- fluoropiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
47	\ NH 1 H ΑΧ A A As< A A >^NHΠ ΐΎνί ^Ny^N ^v nh₂	2-(3-{2-amino-6-[6- (metilamino)piridin-3-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2(hidroximetil) fenil)-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
48	y—O N—' ΪΑ ΧΧΧλΪη S N.^-N ^V nh₂	2-{3-[2-amino-6-(6morfolinopiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
49	—O ò F O /=( A A JA A A >^NHπ^ΐΎτγ ^NY^NV nh₂	2-{3-[2-amino-6-(2- metoxipiridin-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
50	/ HN Ô JUL jOuoh P Ν.^,Ν ^v nh₂	2-(3-{2-amino-6-[2- (metilamino)piridin-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2(hidroximetil) fenil)-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 58/110

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Exemplo	Estrutura	Nome
51	/ /—N ___( \ F ⁰ /=\ 1 A A A .nh l*l\| Ψ’ιιΓί ^Νγ^{Ν v} nh₂	2-[3-(2-amino-6-{4[(dimetilamino) metil] fenil}7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-2-(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
52	/— r—ri o ϊ fl H 1 11 1 L .NH π ⁿ τϊύ JwHQ/ n^n ^v nh2	2-[3-(2-amino-6-{4- [(dietilamino)metil]fenil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
53	O ^v nh₂	2-(3-{2-amino-6-[4-(pirrolidin- 1 -ilmetil)fenil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il}-2(hidroximetil) fenil)-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
54	^v nh₂	2-(3-{2-amino-6-[4-(piperidin- 1 -ilmetil)fenil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il}-2(hidroximetil)fenil)-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
55	j___<3 /—N N— O ί^Ίι /==^ X A A A >nh ^Νγ^Ν ^v nh₂	2-[3-(2-amino-6-{4-[(4-metil- 3-oxopiperazin-1il)metil]fenil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 59/110

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Exemplo	Estrutura	Nome
56	ZA i ? /=< 1 11 Jl 1 nh ^NY^N * nh₂	2-{3-[2-amino-6-(p-tolyl)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
57	F O r=\ JL A A A A .^NH[ΙΥι^Υη'ί JL^LA L n . n OH 7 ^V nh₂	2-{3-[2-amino-6-(terc-butil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]-2-(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
58	JL JL JL.JL ^L .nh Ç\|\| Ψ \|ιΓί ^N^^N ^v nh₂	2-{3-[2-amino-6-(1 -benzil-1 Hpirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
59	\ N— Ô is Jw_HO^ n^n V nh₂	2-(3-{2-amino-6-[6- (dimetilamino)piridin-3-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2(hidroximetil)fenil)-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
60	N-\ c V-nh F O \|^] r=\ O— A A Jk A A >^NHγ^^ν'ύΥΥ ^NY^N V nh₂	2-[3-(2-amino-6-{5-[(2metoxietil)amino] piridin-3-il}7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-2-(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
61	/—\ /—OH /—N N—' O ΥώΜ ^v nh₂	2-{3-[2-amino-6-(4-{[4-(2hidroxietil) piperazin-1il]metil}fenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 60/110

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Exemplo	Estrutura	Nome
62	í ° A /=< X X X X ,nh Ai Ϊ [AAf JAA ^Νγ^{Ν v} nh₂	2-{3-[2-amino-6-(1 -etil-1 Hpirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
63	aÂ i fl A /=< X X X^ X X >^NH JAU ^NY^N V nh₂	2-{3-[2-amino-6-(1 -isopropil- 1 H-pirazol-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
64	F O [¢^ r=( X X XX X >NH ]Ύί AW N^N V nh₂	2-{3-[2-amino-6-(1 -fenil-1 Hpirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
65	o— cS i π A A X X X X X .nh π ϊ AA JvUJ ^Νγ^Ν * nh₂	2-{3-[2-amino-6-(6- metoxipiridin-3-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
66	y—N NH Q f fl rGi rA ΑχψχΑτΎ ^Νγ^Ν ^v nh₂	2-[3-(2-amino-6-{4-[(3oxopiperazin-1 -i I) metil]fenil}7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-2-(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 61/110

55/89

Exemplo	Estrutura	Nome
67	I H H F*' L A JA A A ,nh ^Νψ^Ν ^V nh₂	2- (3-{2-amino-6-[4-(tiazolidin- 3- ilmetil)fenil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
68	7“O /—^N f ⁰ Ι^<#?Ί1 F^ 1 A A. JL L .nh 7 γτγ ^N-f^N ^v nh₂	íerc-butil 4-{2-amino-4-[3-(6ciclopropil-8-fluoro-1 oxoisoquinolin-2(1 H)-il)-2(hidroximetil)fenil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}5,6-di-hidropiridi na-1 (2H)carboxilato
69	_ !— N Ϊ ? Ι*Ί /=< X A JA A A ah AA¹ y/pf ⁿyⁿ ^v nh₂	2-{3-[6-( 1 -acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-amino-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
70	o /—\ y-N o y—N -f F O r=( A A A A A ah ΑπΎΥΎ JwJ ⁿyⁿV nh₂	2-(3-{2-amino-6-[1- (morfolina-4-carbonil)- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il}-2-(hidroximetil)fenil)-6ciclopropil-8- fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
71	o /—\ y-N N— 7—N --¹ 1 II í^il /==^ A A A A ah ^Νγ^Ν ^v nh₂	2-(3-{2-amino-6-[1-(4- metilpiperazina-1 -carbonil)- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il}-2-(hidroximetil) fenil)-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 62/110

56/89

Exemplo	Estrutura	Nome
72	aA 1 ? /=< 1 JL X W >nh JwV ^Νγ^{Ν v} nh₂	2-(3-{2-amino-6-[1 -(tercbutil)-1 H-pirazol-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2(hidroximetil)fenil)-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
73	y—OH ZA i ff n /==( 1 X X. X JL ₄nh f^lfl \|ΓΙΊ ^N^^N ^v nh₂	2-[3-(2-amino-6-{4-[(4- hidroxipiperidin-1-il) metil)fenil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
74	/—N 2“ O O 1 H [^il L J1 J^JL JL· jmh ΟΓ Jk > Ν^χ,Ν ^ΗΟ j ^ν νη₂	2-[3-(2-amino-6-{4-[(4- metoxipiperidin-1-il) metil]fenil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
75	/—\ ο /—Ν Ν—¥ Ο ι π ι^Ίι 1 1 .k Ji 1 NH \]\ ? \|ΓΙΊ ^Νγ^Ν ^ν νη₂	2-[3-(6-{4-[(4-acetilpiperazin- 1 -il)metil]fenil}-2-amino-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
76	/—Ν C ο ι η 1^ X X ΑΑ X .νη ^Νγ^Ν V νη₂	2-[3-(2-amino-6-{4-[(2,6dimetilmorfolino) metil] fenil}7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-2-(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 63/110

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Exemplo	Estrutura	Nome
77	/ y~F O i fl X A X^X A 'Nh ^Νγ^Ν ^v nh₂	2-[3-(2-amino-6-{4-[(4,4difluoropiperidin-1 il)metil]fenil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
78	XX' \=N 1 X k. 1 1 NH ΐ Ι^ΗΊ ^Νγ^ΝV nh₂	2-{3-[2-amino-6-(1 -metil-1 Hpirazol-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
79	/—/ \1—\ o ^CFs XX ^v nh₂	2-{3-[2-amino-6-(4-{[4-(2,2,2trifluoroetil) piperazin-1il]metil}fenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
80	a<Q O ' ϊ fl /=< JL X X X >nh ^Νγ^Ν ^v nh₂	2-[3-(2-amino-6-{4-[(3,3dimetilpiperidin-1 il)metil]fenil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
81	X-W nh₂	2-{3-[2-amino-6-(ciclo-hex-1 en-1 -il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil) fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 64/110

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Exemplo	Estrutura	Nome
82	7— s 1 H /=\ 1 U JL J1 1 nh \|iíi ⁿyⁿ ^V NH₂	2-{3-[2-amino-6-(3,6-di-hidro2H-tiopiran-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
83	11 ΠγΓ Pll ΐ \|ΐίΊ ^Νγ^Ν ^v nh₂	2-{3-[2-amino-6-(1,1 -dióxido- 3,6-di-hidro-2H-tiopiran-4-il)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]-2-(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
84	í ? Γ’Πι A X X X ,nh Π ΐ ΤΪΎ ⁿy^{n v} nh₂	2-{3-[2-amino-6-(1 -propioni I- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]-2-(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
85	_ 7—N N— / \ / F O r^>i I=( A A X A A ,nh Ν·^ζ<γ^γ^ίϊγ eAW ^Νγ^Ν V NH₂	2-[3-(2-amino-6-{1-[2(dimetilamino)acetil]-1,2,3,6tetra-hidropiridin-4-il}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2(hidroximetil)fenil]-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
86	_ 0 Q i n A A A A ,nh ⁿYⁿ nh₂	2-(3-{2-amino-6-[1-(2morfolinoacetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2(hidroximetil)fenil)-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 65/110

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Exemplo	Estrutura	Nome
87	y_N ^z A A A. A A >nh ⁿyⁿ ^v nh₂	4-{2-amino-4-[3-(6- ciclopropil-8-fluoro-1 oxoisoquinolin-2(1 H)-il)-2(hidroximetil) fenil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}N,N-dimetil-5,6-dihidropiridina-1 (2H)carboxamida
88	y—N F O A] «=( A A A^ A A ,nh fjj \|ΎΎΎ ^v nh₂	2-(3-{2-amino-6-[1- (pi rrolidi na-1 -carbonil)- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il}-2-(hidroximetil)fenil)-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
89	V y—N 0 I fí /=^ A A A^ A A '^NHpj\| f \|llY ^Ny^N V nh₂	2-(3-{2-amino-6-[1- (metilsulfonil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2(hidroximetil)fenil)-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
90	M y—N 0 ' í ° F=\ A A A^ A A .Nu An um Jw_H0^ ^Nf^{N v} nh₂	2-(3-{2-amino-6-[1(isopropilsulfonil)-1,2,3,6tetra-hidropiridin-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2- (hidroximetil)fenil)-6- ciclopropil-8- fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
91	y—l·/ i ? Αϊι /=< A A A^ A A .nh n γΐιΎ ^Νγ^{Ν v} nh₂	2-{3-[2-amino-6-(1 -etil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]-2-(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 66/110

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Exemplo	Estrutura	Nome
92	F 0 r=\ 1 A A A >NH ]ΐίΊ n^n ^v nh₂	2-(3-{2-amino-6-[1(ciclopropil metil)-1,2,3,6tetra-hidropiridin-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2(hidroximetil)fenil)-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona
93	y—NH 1 H A /=^ A A JA A A >nh píl Y [llY ^Νγ^{Ν v} nh₂	2-{3-[2-amino-6-(1,2,3,6tetra-hidropiridin-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(hidroximetil)fenil}-6ciclopropil-8fluoroisoquinolin-1 (2H)-ona

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 67/110

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Tabela 2-1

Examples	(ppm)	LCMS (W
4	(DMSO-d6) 12.80 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.8,1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H1, 7.47 (dd, J « 7.9,1.4 Hz, 1H). 7.37 (d, J - 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J -16 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 13.3.1.7 Hz. 1H). 6.65 - 6.58 (tn, 3H), 5,43 - 5.35 (m, 1 H}, 4,36-4.27 (ffl, 1H), 4.14-4.04 (tu 1H)_S 2.14-2,02 (m, 1H), 1.16 -1.03 (m, 2H), 0.92 - 0.81 (m, 2H}.	443 2
§	(DMSO-d6) 13.12 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.75 (dd, J7.8,1.4 Hz, 1H), 7.69-7.59 (m, 1H)< 7.58 - 7.46 (m, 1H). 7.44 - 7.35 (tu 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 3H), 6.62 (dd, J = 7.5, 2,1 Hz, 1H), 4.89-477 (m, 1H), 4,45 - 4.34 (m, 1H), 4.Í7 -4.07 (m. 1H), 2,14 -2.02 (m, 1H), 1.151.04 (rn, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 2H).	443.1
6	(DMSO-d6) 11.40 - 11.34 (m, 1H), 772 (dd. J = 7.8,1.4 Hz. 1H), 7.64 ~ 7.55 (m. 1H), 7.46 (dd, J - 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.37 (d. J = 7.4 Hz. 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 3.6, 2.2 Hz, 1H}, 7.00 (dd, J - 13.2,17 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.5,2.1 Hz, 1H). 6.36 (s, 2H). 6.25 (dd, J = 3.6, 1,8 Hz, 1H), 5.22 5.13 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (ftl, 1H), 4.11 - 4.00 (tn, 1H), 2.14 2.02 (m, 1H), 116 -101 (m, 2H), 0.92-0.80 (m, 2H).	442.0
7	(0MS0-d6) 1123 (s, 1H), 7.69 (dd. J- 10,7.8 Hz, 1H), 7.57 (t. J = 7.6 Hz, 1H). 7.44 (dd, X 10, 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J * 7.3 Hz, 1H)₍ 7.27 (d, J-1.5 Hz, 1HK 7.00 (dd, J=15,13.2 Hz, 1H), 6.61 (dd. J- 2.0, 7,3 Hz, 1H). 6.22 (s, 2H), 5.95 (s. 1H}, 5,28 (dd, J - 4.4,9.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J ~ 4,4,117 Hz, 1H), 4.03 (dd, J - 8,8,117 Hz, 1.H), 2.29 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 111 -107 (m, 2H), 0.89 ~ 0,85 (m, 2H).	456.3
8	(DMSO-d6) 1186 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.81 777 (m, 3H), 7.62 (t J ~ 7.8 Hz. 1H), 7.43 (dd. J = 10, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d. J = 15 Hz. 1H}, 7.00 (dd, J - 15, 13.2 Hz, 1H), 6,72 (d, J - 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd. J - 2.0,7,8 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.17 (dd, J = 4.9, 8,8 Hz, 1H), 4.29 (dd. J-4.4,117 Hz. 1H), 4.08 (dd. J “ 9.0, 12.0 Hz, 1H), 3.46 (s. 2H), 2.43 - 2.23 (m, 8H}, 2.14 (s, 3H), 2.G9 - 2.07 (m, 1H). 111 - 107 (m, 2H), 0.89 - 0.85 (m, 2H).	630.3

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 68/110

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9	(DMSO-d6) 11.25 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 2.0, 7.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 4.2, 12.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.3, 11.7 Hz, 1H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 1H), 1.12 -1.07 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 4H), 0.81 - 0.77 (m, 2H).	482.4
10	(500MHz, DMSO-d6) 12.64 (br. s, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 13.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.79 (br. s, 2H), 6.60 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.22 (br. s, 1H), 4.11 (dd, J = 6.6, 11.7 Hz, 1H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.11 -1.07 (m, 2H), 0.88 - 0.86 (m, 2H)	457.3
11	(500MHz, DMS0-d6) 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 7.17 - 7.16 (m, 1H), 7.06 - 7.05 (m, 2H), 6.83 - 6.78 (m, 3H), 4.83 - 4.81 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 1.95 1.89 (m, 1H), 0.94-0.93 (m, 2H), 0.71 - 0.68 (m, 2H).	470.5
12	(500MHz, DMSO-d6) 12.59 (br. s, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.44 (br. s, 2H), 5.67 (br. s, 1H), 4.24 4.01 (m, 2H), 2.09 - 2.04 (m, 2H), 1.11 - 0.98 (m, 6H), 0.89 0.87 (m, 2H).	483.4
13	(DMSO-d6) 11.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.22 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 2H), 0.94-0.81 (m, 2H).	522.4
14	(DMSO-d6) 11.55 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 2H), 0.95 - 0.81 (m, 2H).	548.5
15	(DMSO-d6) 11.89 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.25 (m, 6H), 7.00 (dd, J = 13.2, 1.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.15 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.95-0.81 (m, 2H).	548.2

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 69/110

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16	(DMSO-d6) 11.81 (s, 1H), 7.89 - 7.71 (m, 3H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 3H), 6.70 - 6.54 (m, 2H), 6.39 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.15 -1.01 (m,2H), 0.92-0.81 (m, 2H).	548.5
17	(DMSO-d6) 11.99 (s, 1H), 9.09 - 9.04 (m, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 8.6,4.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.1, 4.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.0, 8.7 Hz, 1H), 2.12 2.01 (m, 1H), 1.13 -1.03 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (m, 2H).	519.2
18	(DMSO-d6) 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 3H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (br. s, 3H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.15 -1.03 (m, 2H), 0.92 - 0.80 (m, 2H).	549.5
19	(DMSO-d6) 12.09 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.86 7.74 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 3H), 5.02 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 2.14 2.02 (m, 1H), 1.15 -1.05 (m, 2H), 0.92 - 0.81 (m, 2H).	519.4
20	(DMSO-d6) 13.17 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 6.93 (m, 6H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.15 1.03 (m, 2H), 0.92-0.81 (m,2H).	549.4
21	(DMSO-d6) 13.12 (s, 1H), 7.37 (d, J - 7.4 Hz, 1H), 7.31 7.17 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.04 - 6.84 (m, 6H), 6.62 - 6.53 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 2H), 0.92-0.78 (m, 2H).	549.3
22	(DMSO-d6) 13.17 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 7.22 - 6.67 (m, 9H), 6.62 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.38 (m, 1H), 4.29 - 3.91 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.92 - 0.83 (m, 2H).	549.3

Legenda: Exemplos

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 70/110

64/89

Tabela 2-2

Exampies 'wisn m/z i

i (DMS0-d6) 12,55 (s. 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2Hi, 7.66 ~ 7.59 i i (m. 1H), 7.55 - 7.45 (ro, 2H), 7.41 (d, J - 7.4 Hz, 1H). 7.28 i Rd, J -1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 7.11 »7,03 (m, i i 1H), 6.99 (dd, J = 13.2,1.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.58 (m. 3HJ, i i 5.65 - 5.58 (ro, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H). 4.15 - 4.06 (ro, j i 1H), 3.94 (s,3H), 2.13» 2.04 (ro. 1H>, 1.14-1.05 (m, 2H), ΐ i 0.91 - 0.82 (ro, 2H). í

I 4.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, j = 7.7 Hz, i

I 1H). 7.68-7.47 (ro, 3H|, 7.41 (d, J - 7.4 Hz, 1H), 7.29 (s. i i 1H). 7.00 (d, J ~ 13.1 Hz, 1H). 6.79 - 6.73 (ro, 2H), 6.63 i i (dd, J - 7.4, 2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.43-4.34 (m. 1H), j i 4.17 - 4.07 (ro, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.15 -1.05 (m, í i 2H), 0.92-0.83Jm, 2H).

T (DMSÕ>d6)11.86(373= ΣΓη'ζΓ^ ; 7.67 - 7.55 (ro, 1H), 7.46 (dd. J = 7.9,1.3 Hz. 1H), 7.34 ί (dd, J ~ 14.3,7.6 Hz, 3H). 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 6.98 í (dd, J = 13.3,1.8 Hz, 1H), 6.71 (d. J = 2.1 Hz. 1H), 6.61 ί (dd. J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.23-5.06 (m, 1H). i ί 4.37 - 4.19 (m, 1H), 4.15 - 3.96 (ro, 1H), 3.64 - 3.49 (m, i ί 4H), 3.46 (s, 2H), 2.43 - 2.26 (ro, 4H), 2.20 -1.95 (m, 1H), I ί 1.14 - 0.98 (ro, 2H), 0.96 - 0.67 (ro, 2H).

T(DlííSÕJd6RoÕA^ .........Ϊ i 7.89 - 7.83 (ro. 2H), 7.79 (dd, J = 7.8,1.3 Hz, ΪΗ). 7.69 » I i 7.59 (ro, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J - 7.4 i ί Hz, 1H). 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d. J = 2.1 Hz. 1H), I i 7.00 (dd, J = 13.3.1.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.59 (ro, 3H), 5.10 - I i 5.01 (m, 1H). 4.37-4.28 (ro, 1H), 4.15-4.05 (ro, 1H), 2.14 | i - 2.02 (ro, 1H), 1.15 -1.04 (m, 2H), 0.92 - 0.82 (ro, 2H). |

ΪΗ),7.6^ i (ro, 1H), 4.51 - 3.87 (m. 2H), 2.16 -1.97 (m, 1H). 1.17 - I j EOIJro, 2H), 0.99 - 0.75 (m, 2H).

T(DMSÓ-d6M1^1-1tS6 (ro JH), 7.96-7.89 (ro, ϊH), i í 7.76 (dd, J ~ 7.7,1.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.48 i (dd, J -7.8,1.3 Hz, 1H), 7.41 -7.26 (ro, 5H), 7.00 (dd, J ~ |

113,2,1.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 7.5,

2.1 Hz, 1H), 6.53 (s. 2H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.35 - 4.28 I I (ro, 1H), 4.13-4.05 (m, 1Hh 2.13 -2.04(m, 1H), 1.14 - I

M3

520.2

617.3

543.1

510

M3

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 71/110

65/89

30	(DMS0-d6) 11.39 (s, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8,1.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 13.2,1.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.36 6.23 (m, 3H), 6.17 - 6.05 (m, 2H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.08 4.00 (m, 1H), 2.08 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.14 -1.03 (m, 2H), 0.91-0.82 (m, 2H).	525.2
31	(DMS0-d6) 13.71 -12.79 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.08 (tt, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 1.14-1.03 (m, 2H), 0.93 - 0.82 (m, 2H).	523.3
32	(DMSO-d6) 11.86 (s, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7,1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.2,1.7 Hz, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.22 -1.04 (m, 2H), 0.92-0.82 (m,2H).	524.2
33	(DMSO-d6) 11.96 -11.91 (m, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 3H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 13.1,1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.14 -1.05 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (m, 2H).	536.3
34	(DMS0-d6) 11.93 -11.88 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.7,1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8,1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 7.22 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 13.2,1.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (m, 2H).	536.2
35	(DMS0-d6) 11.92 -11.88 (m, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7,1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.52 7.36 (m, 3H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 13.3,1.7 Hz, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 6.54 (s, 2H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.15 -1.05 (m, 2H), 0.92 - 0.83 (m, 2H).	554.4

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 72/110

66/89

36	(DMS0-d6) 11.94 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.54 7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.3,1.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.141.03 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H).	554.6
37	(DMSO-d6) 12.07 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 7.73 (m, 3H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.14 - 1.05 (m, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 2H).	586.6
38	(DMSO-d6) 12.00 -11.96 (m, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.6,1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.52 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.3,1.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.15 -1.04 (m, 2H), 0.92 - 0.83 (m, 2H).	602
39	(DMSO-d6) 11.21 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 7.55 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8,1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 13.2,1.7 Hz, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 6.27 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.39 -1.33 (m, 2H), 1.17 -1.06 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (m, 2H).	471.2
40	(DIVISO-d 6) 12.09 - 12.04 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 7.7,1.3 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 4.34- 4.27 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 2H).	586.3
41	(DMSO-d6) 12.10 (s, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.7,1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8,1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.66 - 6.58 (m, 3H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.14 -1.03 (m, 2H), 0.91-0.82 (m,2H).	596.3

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 73/110

67/89

42	(DMSO-d6) 12.02 (s, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 7.7, 2.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8,1.4 Hz, 1H), 7.68 7.61 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 6.66 - 6.60 (m, 3H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H).	537.5
43	(DMSO-d6) 12.13 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85 7.74 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.8,1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.3,1.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H). 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.14 -1.05 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H).	537.5
44	(DMSO-d6) 11.99 (s, 1H), 7.84-7.74 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.0,1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 7.05 6.97 (m, 2H), 6.67 - 6.60 (m, 3H), 5.25 - 4.86 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.17 -1.05 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (m, 2H).	554.2
45	(DMSO-d6) 11.99 -11.93 (m, 1H), 8.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9,4.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.68 7.59 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0,1.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.92 - 0.83 (m, 2H).	537.5
46	(DMSO-d6) 12.05 (s, 1H), 9.01 - 8.96 (m, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.24-8.17 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7,1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.3,1.7 Hz, 1H), 6.66-6.59 (m, 3H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.14 4.05 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.14 -1.05 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H).	537.1
47	(DMSO-d6) 11.71 (s, 1H), 8.55 - 8.46 (m, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 13.1,1.8 Hz, 1H), 6.74-6.65 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.53 - 6.43 (m, 2H), 6.32 (s, 2H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.13 - 1.02 (m, 2H), 0.93 - 0.77 (m,2H).	548.6

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 74/110

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48	(DMS0-d6) 11.82 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.7,1.3 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.4, 1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.37 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.10 4.03 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 4H), 3.53 - 3.47 (m, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H).	604.3
49	(DMS0-d6) 12.03 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7,1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 6.66 - 6.58 (m, 3H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.92-0.81 (m, 2H).	549.2
50	(DMSO-d6) 11.97 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.80 7.73 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.86 6.79 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.41 - 6.32 (m, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.14 2.02 (m, 1H), 1.15 -1.05 (m, 2H), 0.92 - 0.78 (m, 2H).	548.2
51	(DMSO-d6) 11.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.71 (m, 3H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.43 7.24 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 13.2,1.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.26 - 5.07 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.18 1.04 (m, 2H), 0.96-0.79 (m, 2H).	575.2
52	(DMSO-d6) 11.86 (s, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 3H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9,1.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.1,1.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.35-4.21 (m, 1H), 4.16-3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.46 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.17 - 2.00 (m, 1H), 1.17 1.05 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.92 - 0.81 (m, 2H).	603.2
53	(DMSO-d6) 11.87 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 3H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.3,1.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5,2.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.12 4.04 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.77 -1.66 (m, 4H), 1.14 - 1.02 (m, 2H), 0.91 0.83 (m, 2H).	601.2

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 75/110

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54	(DMS0-d6) 11.88 (s, 1H), 7.92 - 7.71 (m, 3H), 7.71 - 7.56 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.44-7.19 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 13.3, 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.28 - 5.07 (m, 1H), 4.37-4.22 (m, 1H), 4.17-4.00 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.44 - 2.20 (m, 4H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 4H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 1.17 - 1.03 (m, 2H), 0.95 - 0.79 (m, 2H).	615.2
55	(DMSO-d6) 11.94 - 11.82 (m, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 3H), 7.69 - 7.56 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.2,1.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.22 - 5.08 (m, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 2H), 0.95 -0.79 (m, 2H).	644.3
56	(DMSO-d6) 11.84 (s, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 3H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 13.3,1.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 4.33 4.24 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.13 - 1.07 (m, 2H), 0.92 - 0.83 (m, 2H).	532.1
57	(Chloroform-d) 8.66 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.7,1.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 12.8, 1.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.28 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.17-1.08 (m, 2H), 0.89-0.80 (m, 2H).	498.2
58	(DMSO-d6) 11.71 - 11.62 (m, 1H), 8.23 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8,1.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.22 (m, 7H), 7.00 (dd, J = 13.2, 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.16-1.02 (m, 2H), 0.940.81 (m, 2H).	598.2
59	(DMSO-d6) 11.78 - 11.73 (m, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7,1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9,1.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 13.4,1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.26 -5.17 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (m, 2H).	562.2

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 76/110

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60	(DMSO-d6) 11.73 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 7.75 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.2, 1.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.59 - 6.50 (m, 2H), 6.35 (s, 2H), 5.28 5.21 (m, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.15 1.03 (m, 2H), 0.93 - 0.81 (m, 2H).	592.3
61	(DMS0-d6) 11.87 (s, 1H), 7.85-7.74 (m, 3H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.2,1.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.43-4.22 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 12.1, 8.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 2.45 2.23 (m, 10H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.15 -1.03 (m, 2H), 0.94-0.81 (m, 2H).	660.2
62	(DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 13.2,1.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.22 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 12.0, 8.9 Hz, 1H), 2.142.01 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.13 - 1.02 (m, 2H), 0.91 -0.79 (m, 2H).	536.3
63	(DMS0-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8,1.4 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 13.3,1.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.23 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.56-4.41 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.0, 8.6 Hz, 1H), 2.12 2.01 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.13 - 1.02 (m, 2H), 0.91-0.82 (m, 2H).	550.4
64	(DMS0-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 3H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 13.1,1.7 Hz, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 6.39 (s, 2H), 5.18 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 12.1, 4.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.1, 8.7 Hz, 1H), 2.08 (td, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 2H), 0.93 - 0.80 (m, 2H).	584.4

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 77/110

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65	(DMSO-d6) δ 11.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7,1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8,1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.2,1.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.15 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.1, 4.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.14-1.06 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (m, 2H).	549.5
66	(DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.2,1.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.16 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.1, 4.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.1, 8.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.14 - 1.05 (m, 2H), 0.93 - 0.83 (m, 2H).	630.4
67	(DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 3H), 7.66 7.59 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.1,1.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.16 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 12.0, 8.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.13 2.04 (m, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 2H), 0.88 (dt, J = 6.8, 4.5 Hz, 2H).	618.8
68	(DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 7.78 - 7.50 (m, 4H), 7.36 (dd, J = 7.4, 4.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 6.48 - 6.17 (m, 2H), 5.99 - 5.89 (m, 1H), 5.34 - 4.86 (m, 1H), 4.22 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.38 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 2.18-1.99 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.19 - 0.99 (m, 2H), 0.96 - 0.78 (m, 2H).	623.3
69	(DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 1H), 7.66 7.54 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 6.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.4, 5.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 13.3, 1.7 Hz, 1H), 6.69 - 6.57 (m, 1H), 6.55 - 6.19 (m, 4H), 5.36 - 4.93 (m, 1H), 4.34 - 3.91 (m, 3H), 3.75 - 3.45 (m, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.19 - 1.96 (m, 4H), 1.17 - 1.02 (m, 2H), 0.95-0.80 (m, 2H).	565.3

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 78/110

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70	(DMS0-d6) δ 11.48 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.65 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 13.2,1.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.5,2.2 Hz, 1H), 6.54 - 6.17 (m, 4H), 5.38 - 4.85 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.71 - 3.47 (m, 5H), 3.49 - 3.27 (m, 2H), 3.26 - 3.01 (m, 6H), 2.18 - 2.01 (m, 1H), 1.14-1.04 (m, 2H), 0.940.81 (m, 2H).	636.3
71	(DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.7,1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 7.9,1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.2, 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.38 - 6.30 (m, 1H), 6.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 8.6,4.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.8,3.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.8,8.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.25 - 3.06 (m, 4H), 2.50 - 2.39 (m, 4H), 2.37 - 2.23 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.18 - 0.99 (m, 2H), 0.96 - 0.79 (m,2H).	649.4
72	(DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7,1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 13.2,1.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.13 -1.01 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (m, 2H).	564.3
73	(DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 3H), 7.66 7.57 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 13.3,1.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5,2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.29 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 1.75 -1.66 (m, 2H), 1.45 -1.34 (m, 2H), 1.28 -1.22 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 2H), 0.93-0.80 (m, 2H).	631.5
74	(DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 7.84-7.74 (m, 3H), 7.667.59 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 20.5,7.6 Hz, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 13.2,1.7 Hz, 1H), 6.75 - 6.71 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 5H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.85 -1.79 (m, 2H), 1.46 -1.42 (m, 2H), 1.14 -1.05 (m, 2H), 0.98 - 0.83 (m, 2H).	645.0

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 79/110

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75	(DMS0-d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 3H), 7.67 7.58 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.3,1.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5,2.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.16 (dd, J = 8.8,4.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 4H), 2.41 - 2.27 (m, 4H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.15 -1.01 (m, 2H), 0.92 - 0.80 (m, 2H).	658.3
76	(Chloroform-d) δ 8.93 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.7,1.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 4H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 12.7,1.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 7.5,2.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.38 4.25 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 3H), 2.72 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.05 -1.96 (m, 1H), 1.82 -1.74 (m, 2H), 1.17 -1.09 (m, 8H), 0.90 - 0.82 (m, 2H).	645.5
77	(Methanol-d4) δ 8.39 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.8,1.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.0,1.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 13.2,1.6 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 3H), 4.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 4H), 2.14 -1.90 (m, 5H), 1.20 -1.08 (m, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 2H).	651.2
78	(DMSO-d6) δ 11.83 -11.75 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.3, 1.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.5,2.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.16 -1.05 (m, 2H), 0.95 - 0.80 (m, 2H).	522.3
79	(DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 7.63 7.54 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 7.8,1.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 4H), 6.96 (dd, J = 13.2,1.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.5,2.1 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 8.8,4.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 12.0,4.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.0, 8.7 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 4H), 2.36 (s, 4H), 2.11 -1.99 (m, 1H), 1.12 -1.02 (m,2H), 0.89-0.78 (m, 2H).	698.4

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85	(DMS0-Ú6) δ 11.66 -11.47 (m, 1 Η), 7.80 - 7.65 (m, 1 Η), 7.65 - 7.55 (m, 1 Η), 7.52 - 7.40 (m, 1 Η), 7.41 - 7.31 (m, 1 Η), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 12.9,1.7 Hz, 1H), 6.69 - 6.53 (m, 1H), 6.46 - 6.16 (m, 4H), 5.39 - 4.87 (m, 1H), 4.39 - 3.93 (m, 3H), 3.82 - 3.49 (m, 3H), 3.25 3.03 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 6H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.28 -1.19 (m, 2H), 1.14 -1.04 (m, 2H), 0.93 - 0.80 (m, 2H).	608.7
86	(DMSO-d6) δ 11.61 -11.54 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 13.1,1.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 6.51 - 6.32 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 5.28 - 5.05 (m, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 4.14 - 3.99 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 5H), 3.31 - 3.16 (m, 3H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 4H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (m, 2H).	650.4
87	(DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.7,1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 13.2, 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.39 - 6.33 (m, 1H), 6.30 - 6.23 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 12.1,4.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.0, 8.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.30 (d, J - 6.3 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H).	594.4
88	(DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.7,1.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0,1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.2, 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.35 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 12.1,4.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 6H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.79 -1.68 (m, 4H), 1.14-1.06 (m, 2H), 0.87 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 2H).	620.7
89	(DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8,1.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 13.2, 1.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.38 - 6.32 (m, 1H), 6.28 - 6.22 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 12.0,4.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.11 -1.99 (m, 1H), 1.12 -1.02 (m, 2H), 0.89-0.80 (m, 2H).	601.2

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90	(DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.2, 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.14 - 1.02 (m, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 2H).	629.3
91	(DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9,1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 13.1, 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.40 - 6.32 (m, 3H), 6.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.1, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.0, 8.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.17 - 1.01 (m, 5H), 0.91 -0.83 (m, 2H).	551.3
92	(DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.63- 7.56 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8,1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.40 - 6.34 (m, 3H), 6.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.09 4.03 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 2H), 1.17-1.06 (m, 2H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.52 - 0.44 (m, 2H), 0.14 - 0.05 (m, 2H).	577.2
93	(DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.7,1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.2, 1.7 Hz, 1H), 6.69 - 6.55 (m, 1H), 6.46 - 6.33 (m, 3H), 6.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.28 - 5.12 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 0.93 - 0.82 (m, 2H).	523.5

Legenda: Exemplos; clorofórmio; metanol

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Exemplo Teste 1

Teste de inibição de atividade de BTK (Preparação de BTK desfosforilada) [00262] BTK desfosforilada foi obtida adicionando λ proteína fosfatase (fabricada por New England BioLabs Inc., Código No. P0753S) e MnCI₂ a 10 U/pg e 2 mM, respectivamente, à proteína BTK biotinilada BTN-BTK (Fabricado por Carna Biosciences, Inc.) solução de enzima, reagindo a mistura a 40 durante a noite, e remoção da λ proteína fosfatase por cromatografia de gel de agarose de anticorpo marcado por anti DYKDDDDK, seguido por troca de tampão usando uma Colun de Dessalinização 10DG.

(Método de medição da atividade de cinase) [00263] A atividade cinase foi medida usando QuickScout Screening Assist (marca comercial) MSA (kit comercialmente disponível fabricado por Carna Biosciences, Inc.) pelo método de ensaio de deslocamento de mobilidade (MSA). O substrato da reação de cinase foi um peptídeo de SRCtide marcado por FITC incluído no kit. Um tampão de ensaio [HEPES a 20 mM, 0,01% de Triton X-100 (marca comercial), ditiotreitol a 2 mM, pH7,5] foi usado e ajustado a substrato a 4 μΜ, MgCI2 a 20 mM e 200 pm ATP para obter uma solução de mistura substrato. A solução de enzima foi também preparada diluindo a BTK desfosforilada para 0,46 nM usando o tampão de ensaio. A solução a 10 mM do composto teste em DMSO foi também diluída com DMSO para 10 níveis da concentração (0,00003 mM, 0,0001 mM, 0,0003 mM, 0,001 mM, 0,003 mM, 0,01 mM, 0,03 mM, 0,1 mM, 0,3 mM, 1 mM), cada dos quais foi submetido a uma diluição de 25 vezes com o tampão de ensaio para obter as soluções de fármaco (soluções de DMSO a 4%). 5 pL da solução de fármaco ou uma solução de controle (tampão de ensaio de DMSO a 4%), 5 pL da solução de mistura substrato, e 10 pL da solução de enzima foram misturados nas cavi

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77/89 dades de uma placa de 384 cavidades de polipropileno e deixados reagir em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida a reação foi interrompida bruscamente adicionando 60 pl_ do tampão de terminação incluído no kit. Subsequentemente, as quantidades dos substratos (S) e do substrato fosforilado (P) na solução de reação foram medidos usando sistema LabChip EZ Reader II (fabricado por Caliper Life Sciences) de acordo com o protocolo do Kit de ensaio.

(Método de avaliação de atividade de inibição de BTK) [00264] As alturas dos picos do substrato isolado e do substrato fosforilado foram representadas com S e P, respectivamente, e um espaço em branco que continha o tampão de ensaio em vez da solução de enzima foi também medido.

[00265] A taxa de inibição (%) do composto teste foi calculada de acordo com a seguinte equação;

Taxa de inibição (%) = (1-(C-A)/(B-A)) χ 100 [00266] em que, A, B e C representam P/(P+S) da cavidade em branco, P/(P+S) da cavidade de controle e P/(P+S) da cavidade contendo o composto, respectivamente.

[00267] O valor de IC so foi calculado por meio de uma análise de regressão da taxa de inibição (%) e da concentração de composto teste (valor logarítmico).

(Resultados de avaliação) [00268] Uma vez que o grupo dos compostos dos exemplos mostraram os valores de IC50 de 10 nM ou menos a 100 nM ou menos contra BTK desfosforilada, O composto (I) da invenção foi revelado ter um potente efeito de inibição de BTK. A atividade inibitória contra BTK desfosforilada dos compostos representativos na presente invenção foi mostrada da Tabela 3. A atividade de inibição foi indicada com a marca *** quando 0 valor de IC50 foi menor que 0,01 μΜ, com a marca ** quando 0 valor de IC50 foi menor que 0,01 μΜ a menor que 0,1

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78/89 μΜ, e com a marca * quando o valor de IC50 foi menor que 0,1 μΜ a menor que 1,0 μΜ.

Tabela 3

Composto teste (Exemplo N^Q)	Atividade inibitória sobre BTK
1	★ ★ ★
2	★ ★ ★
3	★ ★ ★
4	★ ★ ★
5	★ ★ ★
6	★ ★ ★
7	★ ★ ★
8	★ ★ ★
9	★ ★ ★
10	★ ★ ★
11	* *
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13	★ ★ ★
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15	★ ★ ★
16	★ ★ ★
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18	★ ★ ★
19	★ ★ ★
20	★ ★ ★
21	★ ★ ★
22	★ ★ ★
23	★ ★ ★
24	★ ★ ★
25	★ ★ ★
26	★ ★ ★
27	★ ★ ★
28	★ ★ ★

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Composto teste (Exemplo N^Q)	Atividade inibitória sobre BTK
29	★ ★ ★
30	* *
31	★ ★ ★
32	★ ★ ★
33	★ ★ ★
34	★ ★ ★
35	★ ★ ★
36	★ ★ ★
37	★ ★ ★
38	* *
39	* *
40	★ ★ ★
41	★ ★ ★
42	★ ★ ★
43	★ ★ ★

Exemplo Teste 2

Teste de inibição de atividade de autofosforilacão de BTK intracelular (Cultura de células a ser usadas) [00269] Células Ramos (2G6, 4C10, ATCC No. CRL-1923) foram cultivadas em um frasco T75 contendo o meio RPMI-1640 (GIBCO, #A10491-01) suplementado com FBS a 10% (AusGene) e 1% de penicilina - estreptomicina (Nacalai Tesque, Inc.) (doravante referido como meio de crescimento) em uma incubadora de CO₂ a 5%.

(Adição do composto a ser testado) [00270] As células Ramos cultivadas foram diluídas para uma densidade celular de 7,5x10⁶ células/mL com um RPMI-1640 livre de soro (doravante referido como meio) e mantidas a 37Ό du rante 45 minutos. A suspensão celular foi dispensada em alíquotas de 1 mL em tubos de 2,0 mL. Uma solução a 0,03 mM da substância teste em DMSO foi diluída com o meio para preparar uma solução de composto teste a

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0,09 μΜ, 500 μΙ_ da qual foram adicionados aos tubos e a incubação foi conduzida a 37Ό durante 1 hora na presença do composto teste em uma concentração final de 0,03 μΜ. Subsequentemente, o anticorpo anti-lgM (Invitrogen, H15100) que foi diluído com o meio foi adicionado em uma concentração final de 10 pg/mL, e a incubação foi conduzida a 37Ό durante 10 minutos.

(Extração de proteínas) [00271] Às péletes obtidas por recuperação das células por meio de centrifugação, 100 μΙ_ de um tampão de lise [Tampão RIPA (x1) (Cell Signaling Technology, Inc.) suplementado com Coquetel 3 Inibidor de Fosfatase a 1% (Sigma Corporation, No. P0044), Coquetel Inibidor de Fosfatase a 1% (Nacalai Tesque, Inc., No. 07575) e fluoreto de fenilmetilsulfonila a 1 mM (PMSF)] foram adicionados e suavemente agitados e em seguida deixados descansar durante 10 minutos. O sobrenadante foi recuperado por centrifugação (15.000 rpm, 15 minutos) e o nível de proteína foi quantificado. A porção foi misturada com o tampão amostra de SDS, deixada reagir durante 5 minutos a 95Ό para desnaturar a proteína, desse modo obtendo uma solução amostra. Cada 5 μΙ_ das soluções amostra foram aplicados a cada cavidade contendo um gel de acrilamida gradiente de 5 a 20% (Nacalai Tesque, Inc., No. 13064-04) e eletroforese foi conduzida. Subsequentemente, sistema de transferência de gel iBIot (Life Technologies Corporation) foi usado para transferir as proteínas no gel sobre uma membrana de PVDF.

(Detecção de BTK ou BTK fosforilada) [00272] A membrana de PVDF após transferência foi bloqueada com Reagente de bloqueio primário ECL a 2% (GE Healthcare) e posteriormente a reação foi conduzida durante a noite a 4Ό usando anticorpo de camundongo anti-BTK (BD transduction laboratory, No. 611116) ou anticorpo de coelho de BTK antifosforilada (pY223, EPI

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TOMICS, No. 2207-1) como um anticorpo primário. O anticorpo primário não reagido foi lavado com um tampão de TBST (10mM Tris-HCI (pH7,5), NaCI a 150 mM, Tween 20 a 0,1%) e em seguida a reação foi conduzida durante 1 hora em temperatura ambiente em um tampão de TBST suplementado com Reagente de bloqueio primário ECL a 2% usando anticorpo de cavalo de IgG anticamundongo marcado com HRP (Cell Signaling Technology, No. 7076) ou anticorpo de cabra de IgG anticoelho (Cell Signaling Technology, No. 7074) como um anticorpo secundário. Após lavar o anticorpo secundário não reagido com o tampão TBST, Chemi-Lumi One Super(Nacalai Tesque, Inc.) foi usado para conduzir uma reação de acordo com o protocolo ligado, e em seguida as faixas respectivas como quimioluminescências foram detectadas com uma câmera CCD (GE Healthcare ImageQuant LAS 500). As faixas detectadas foram submetidas à densitometria (ImageQuant TL analyzing software v8.1) para serem representadas como valores numéricos, e a taxa de inibição (%) foi calculada com base na intensidade da faixa em cada grupo, embora tomando a luminescência das faixas de BTK fosforilada no grupo sem composto adicionado com estimulação de IgM como 100% e a luminescência da faixa de BTK fosforilada no grupo sem composto adicionado sem estimulação de IgM como 0%. Cada faixa de BTK fosforilada foi corrigida com base na BTK total.

[00273] As combinações dos anticorpos primários e os anticorpos secundários empregados neste teste e as magnitudes de diluição das mesmas são mostradas abaixo.

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Tabela 4

	Anticorpo primário (magnitude de diluição)	Anticorpo secundário (magnitude de diluição)
1	Anticorpo de camundongo anti- BTK (1/4000)	Anticorpo de cavalo de IgG anticamundongo (1/5000)
2	Anticorpo de coelho de BTK antifosforilada (1/500)	Anticorpo de cabra de IgG anticoelho (1/5000)

[00274] Os resultados obtidos em uma concentração de composto teste de 0,03 μΜ são mostrados na Tabela 5. A atividade de inibição de autofosforilação de BTK intracelular foi indicada com a marca *** quando 90% ou mais, com a marca ** quando 70% ou mais e menos que 90%, e com a marca quando 50% ou mais e menos que 70%.

[00275] Os efeitos inibitórios dos compostos representativos da presente invenção sobre a autofosforização são mostrados na Tabela 5. Como mostrado na tabela, a atividade de autofosforização intracelular foi potencial mente inibida por compostos (I) da presente invenção em uma concentração de 0,03 μΜ.

Tabela 5

Composto teste (Exemplo N^Q)	Atividade Inibitória sobre a fosforização de BTK
1	★ ★ ★
2	★ ★ ★
3	★ ★ ★
5	★ ★ ★
8	★ ★ ★
13	★ ★ ★
14	* *
15	★ ★ ★
16	★ ★ ★
17	★ ★ ★
18	★ ★ ★

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Composto teste (Exemplo N^Q)	Atividade Inibitória sobre a fosforização de BTK
23	★ ★ ★
25	★ ★ ★
26	★ ★ ★
27	★ ★ ★
32	★ ★ ★

[00276] Os resultados do Exemplo Teste 2 indicam que os compostos da presente invenção têm potentes efeitos inibitórios também sobre a atividade de autofosforilação de BTK intracelular.

Exemplo Teste 3

Teste de Atividade Inibitória de BTK Mutante de C481S (Método para medir a atividade de cinase) [00277] A atividade cinase foi medida usando QuickScout Screening Assist (marca comercial) MSA (kit comercial mente disponível fabricado por Carna Biosciences, Inc.) pelo método de ensaio de deslocamento de mobilidade (MSA). O substrato da reação de cinase foi um peptídeo de SRCtide marcado por FITC incluído no kit. Um tampão de ensaio [HEPES a 20 mM, 0,01% de Triton X-100 (marca comercial), ditiotreitol a 2 mM, pH7,5] foi usado e ajustado a substrato a 4 μΜ, MgCI₂ a 20 mM e 120 pm e ATP a 100 pm, que são concentrações de ATP próximo ao valor Km de BTK tipo selvagem e mutante de C481S respectivamente, para obter uma solução de mistura substrato. A solução de enzima foi também preparada diluindo o tipo selvagem ou BTK mutante de C481S para 0,28 nM usando o tampão de ensaio. A solução a 10 mM do composto teste em DMSO foi também diluída com DMSO para 10 níveis da concentração (0,00003 mM, 0,0001 mM, 0,0003 mM, 0,001 mM, 0,003 mM, 0,01 mM, 0,03 mM, 0,1 mM, 0,3 mM, 1 mM), cada dos quais foi submetido a uma diluição de 25 vezes com o tampão de ensaio para obter as soluções de fármaco (soluções de DMSO a 4%).

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84/89 [00278] 5 μΙ_ da solução de fármaco ou uma solução de controle (tampão de ensaio de DMSO a 4%), 5 μΙ_ da solução de mistura substrato, e 10 pL da solução de enzima foram misturados nas cavidades de uma placa de 384 cavidades de polipropileno e deixados reagir em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida a reação foi interrompida bruscamente adicionando 60 μΙ_ do tampão de terminação incluído no kit. Subsequentemente, as quantidades dos substratos (S) e do substrato fosforilado (P) na solução de reação foram medidos usando sistema LabChip EZ Reader II (fabricado por Caliper Life Sciences) de acordo com o protocolo do Kit de ensaio.

(Método de avaliação de atividade de inibição de BTK) [00279] As alturas dos picos do substrato isolado e do substrato fosforilado foram representadas com S e P, respectivamente, e um espaço em branco que continha o tampão de ensaio em vez da solução de enzima foi também medido.

[00280] A taxa de inibição (%) do composto teste foi calculada de acordo com a seguinte equação;

Taxa de inibição (%) = (1-(C-A)/(B-A)) x 100 [00281] em que, A, B e C representam P/(P+S) da cavidade em branco, P/(P+S) da cavidade de controle e P/(P+S) da cavidade contendo o composto, respectivamente.

[00282] O valor de IC so foi calculado por meio de uma análise de regressão da taxa de inibição (%) e da concentração de composto teste (valor logarítmico).

[00283] A atividade inibitória contra a BTK tipo selvagem [BTK(WT)] e BTK mutante de C481S [BTK(C481S)] dos compostos representativos na presente invenção foi mostrada da Tabela 6. Valores de IC₅o[BTK(C481S)]/IC₅o[BTK(WT)] foram também listados na tabela como uma indicação aproximada para resistência à mutação de C481S

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Tabela 6

Composto teste Exemplo N^Q	BTK (WT) IC50 (nM)	BTK (C481S) IC50 (nM)	Resistência à mutação
2	0,97	0,99	1,0
8	0,33	0,43	1,3
13	0,49	0,60	1,2
23	0,46	0,99	2,2
41	0,73	1,03	1,4
42	0,87	1,06	1,2
43	1,11	1,72	1,5
50	0,77	1,60	2,1
51	0,43	0,78	1,8
52	0,43	0,76	1,8
53	0,51	0,90	1,8
54	0,58	0,86	1,5
61	0,36	0,57	1,6
66	0,47	0,93	2
71	0,39	0,58	1,5
83	0,25	0,58	2,3
84	0,41	0,82	2
87	0,52	0,95	1,58
88	0,9	1,49	1,6
89	0,34	0,70	2,1
91	0,47	1,01	2,1
93	0,41	0,99	2,4
ibrutinibe	0,21	5,8	27,6

[00284] Como mostrado no Exemplo Teste 3, compostos (I) da presente invenção têm potente atividade inibitória também contra BTK mutante de C481S.

Exemplo Teste 4

Teste inibitório de proliferação contra cepa OCI-l_y10 de linfoma de célula B de célula grande difusa.

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86/89 [00285] Células OCI-Ly10 foram cultivadas em meio IMDM (Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium, fabricado por Thermo Fisher Scientific Inc., doravante meio) contendo 20% de soro bovino fetal e 1% de penicilina - estreptomicina (Nacalai Tesque, Inc.) em uma incubadora de CO₂ a 5%. Células OCI-Ly10 foram semeadas em placa de 96 cavidades (20000 células/cavidade), compostos diluídos com meio foram adicionados com concentrações finais de 0,9 nM a 30000 nM (concentração final de DMSO, 0,3%), incubados durante 96 horas e reagente alamorBlue (Thermo Fisher Scientific Inc.) foi adicionado. Absorvência a 570-600 nm foi medida durante 3 horas, e 0 valor IC50 de atividade inibitória foi calculado sob condições nas quais a absorvência da cavidade não contendo nenhum composto e nenhuma célula foi de 100 %, e a absorvência da cavidade contendo a célula e nenhum composto foi de 0 %.

[00286] A atividade inibitória de proliferação dos compostos representativos da presente invenção contra a cepa OCI-Ly10 é mostrada na Tabela 7.

Tabela 7

Compostos Testados Exemplo N^Q	Atividade Inibitória de Proliferação IC50 (μΜ)
2	0,068
8	0,004
13	0,027
23	0,020
26	0,075
27	0,182
29	0,332
31	0,045
32	0,079
33	0,197
34	0,102

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Compostos Testados Exemplo N^Q	Atividade Inibitóriade Proliferação IC50 (μΜ)
35	0,428
36	0,450
37	0,499
38	0,366
39	0,053
40	0,334
41	0,017
42	0,097
43	0,194
44	0,885
45	0,134
46	0,564
47	0,204
48	0,054
49	0,088
50	0,052
51	0,010
52	0,015
53	0,025
54	0,017
55	0,013
56	0,412
58	0,027
59	0,063
60	0,064
61	0,005
62	0,015
63	0,016
64	0,642
65	0,276
66	0,018

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Compostos Testados Exemplo N^Q	Atividade Inibitória de Proliferação IC50 (μΜ)
67	0,082
68	0,115
69	0,005
70	0,004
71	0,006
72	0,127
73	0,011
74	0,013
75	0,010
76	0,047
77	0,062
78	0,050
79	0,030
80	0,070
81	0,175
82	0,024
83	0,008
84	0,006
85	0,024
86	0,013
87	0,004
88	0,007
89	0,010
90	0,013
91	0,038
92	0,061
93	0,098

[00287] Como demonstrado no resultado do Exemplo Teste 4, compostos (I) da presente invenção têm atividade inibitória de proliferação contra cepa OCI-Ly10.

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 95/110

89/89

APLICABILIDADE INDUSTRIAL [00288] A presente invenção fornece um composto útil para prevenir ou tratar doenças que são conhecidas estar envolvidas em resposta celular anormal através de BTK, por exemplo, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, e cânceres, tal como linfoma. O composto é também útil, como um inibidor de BTK, para reagentes a ser usados em testes e pesquisas.

Claims

1. Derivado de oxoisoquinolina caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) :

(I) em que R¹ é uma alquila inferior opcionalmente substituída, Q é uma estrutura selecionada de (a), (b) e (c):

N^N ΝγΝ ΝγΝ

NH₂ 5 NH₂ ’ NH₂ (a) (b) (c) em que R² e R³ são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído, um grupo heteroarila opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Derivado de oxoisoquinolina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é uma estrutura (a), e R¹ é um grupo hidroximetila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Derivado de oxoisoquinolina, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Ia):

R^3a

(Ia)

Petição 870190048540, de 23/05/2019, pág. 97/110

2/2 na qual

R^3a é um grupo tetra-hidropiridila opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Derivado de oxoisoquinolina de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o substituinte do grupo tetrahidropiridina é selecionado do grupo que consiste em um grupo oxetanila, um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo morfolinoacetila, um grupo dimetilcarbamoíla, um grupo pirrolidinacarbonila, um grupo metilsulfonila e um grupo isopropilsulfonila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Derivado de oxoisoquinolina de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Ib):

R^3b ^v nh₂ (Ib) na qual

R^3b é um grupo fenila opcionalmente substituído por um grupo alquila inferior, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.