RU2772226C2 - Новые производные оксоизохинолина - Google Patents
Новые производные оксоизохинолина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772226C2 RU2772226C2 RU2019119374A RU2019119374A RU2772226C2 RU 2772226 C2 RU2772226 C2 RU 2772226C2 RU 2019119374 A RU2019119374 A RU 2019119374A RU 2019119374 A RU2019119374 A RU 2019119374A RU 2772226 C2 RU2772226 C2 RU 2772226C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- cyclopropyl
- hydroxymethyl
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 102000030951 Phosphotransferases Human genes 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 56
- 102100009312 BTK Human genes 0.000 description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- -1 morpholinoacetyl group Chemical group 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 20
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Diaminopyrimidine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 15
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 13
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002609 media Substances 0.000 description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101710043771 PDCL Proteins 0.000 description 6
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DOHFHLXHTLGLKT-UHFFFAOYSA-N Nc1nc(-c2cccc(c2CO)-n2ccc3cc(cc(F)c3c2=O)C2CC2)c2[nH]c(nc2n1)-c1ccccc1 Chemical compound Nc1nc(-c2cccc(c2CO)-n2ccc3cc(cc(F)c3c2=O)C2CC2)c2[nH]c(nc2n1)-c1ccccc1 DOHFHLXHTLGLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=CC(=O)N=C(N)N1 SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYEYEGBZVSWYPK-UHFFFAOYSA-N 2,5,6-triamino-1H-pyrimidin-4-one Chemical compound NC1=NC(N)=C(N)C(O)=N1 SYEYEGBZVSWYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- HQIQMMKHLRMOJT-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC2=C(N=C(N=C2C=2C(=C(C=CC=2)N2C(C3=C(C=C(C=C3C=C2)C2CC2)F)=O)CO)N)N1 Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC2=C(N=C(N=C2C=2C(=C(C=CC=2)N2C(C3=C(C=C(C=C3C=C2)C2CC2)F)=O)CO)N)N1 HQIQMMKHLRMOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCZRPSIEEDGPBZ-UHFFFAOYSA-N C1(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=C(C2=CC=C(CN4CCN(CC(F)(F)F)CC4)C=C2)N3)N)CO)CC1 Chemical compound C1(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=C(C2=CC=C(CN4CCN(CC(F)(F)F)CC4)C=C2)N3)N)CO)CC1 PCZRPSIEEDGPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRHMMWXUUJALGM-UHFFFAOYSA-N C1(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=C(C2=CCN(CC2)CC2CC2)N3)N)CO)CC1 Chemical compound C1(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=C(C2=CCN(CC2)CC2CC2)N3)N)CO)CC1 WRHMMWXUUJALGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWFKAALFUZQEFV-UHFFFAOYSA-N C1(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(CO)C(C3=NC(=NC4=C3C=C(C3=CC=C(C#N)C=C3)N4)N)=CC=C2)CC1 Chemical compound C1(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(CO)C(C3=NC(=NC4=C3C=C(C3=CC=C(C#N)C=C3)N4)N)=CC=C2)CC1 IWFKAALFUZQEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOFIOLBNJSNHIW-UHFFFAOYSA-N C1(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=CC=CC(C3=NC(=NC=4NC(=CC3=4)C3=CC(F)=CC(F)=C3)N)=C2CO)CC1 Chemical compound C1(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=CC=CC(C3=NC(=NC=4NC(=CC3=4)C3=CC(F)=CC(F)=C3)N)=C2CO)CC1 JOFIOLBNJSNHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MJKMVJSOHIGIKI-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=C2C(=C1F)C(=O)N(C=C2)C1=C(CO)C(=CC=C1)C=1=NC(=NC2=C=1C=C(C1=CCN(CC1)C(=O)N1CCN(CC1)C)N2)N)C1CC1 Chemical compound C1=C(C=C2C(=C1F)C(=O)N(C=C2)C1=C(CO)C(=CC=C1)C=1=NC(=NC2=C=1C=C(C1=CCN(CC1)C(=O)N1CCN(CC1)C)N2)N)C1CC1 MJKMVJSOHIGIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLKCJCDASWZFTR-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=C(C2=CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)N3)N)CO)C1 Chemical compound C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=C(C2=CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)N3)N)CO)C1 YLKCJCDASWZFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DAMRRPBMBUJQMF-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(C3=NC(=NC4=C3C=C(C3=CC=C(OC(F)(F)F)C=C3)N4)N)=CC=C2)CO)C1 Chemical compound C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(C3=NC(=NC4=C3C=C(C3=CC=C(OC(F)(F)F)C=C3)N4)N)=CC=C2)CO)C1 DAMRRPBMBUJQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOMCGNFPJFTHQP-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(CO)C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=C(C2=CC(F)=C(F)C=C2)N3)N)C1 Chemical compound C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(CO)C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=C(C2=CC(F)=C(F)C=C2)N3)N)C1 VOMCGNFPJFTHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KHRIXPGDBDYZAL-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(CO)C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=C(C2=CC=CC(F)=N2)N3)N)C1 Chemical compound C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(CO)C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=C(C2=CC=CC(F)=N2)N3)N)C1 KHRIXPGDBDYZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DXXBDYLADWNKHF-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(CO)C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2N=CN3)N)C1 Chemical compound C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(CO)C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2N=CN3)N)C1 DXXBDYLADWNKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBXSEQQKYSJFBN-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=CC=CC(C3=NC(=NC4=C3C=C(C3=CC=C(CN5CCC(CC5)(F)F)C=C3)N4)N)=C2CO)C1 Chemical compound C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=CC=CC(C3=NC(=NC4=C3C=C(C3=CC=C(CN5CCC(CC5)(F)F)C=C3)N4)N)=C2CO)C1 SBXSEQQKYSJFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPWJBMKECLBAGU-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=CC=CC(C3=NC(=NC4=C3C=C(C3=CCN(CC3)C(=O)C)N4)N)=C2CO)C1 Chemical compound C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=CC=CC(C3=NC(=NC4=C3C=C(C3=CCN(CC3)C(=O)C)N4)N)=C2CO)C1 PPWJBMKECLBAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004851 Immunoglobulin G Human genes 0.000 description 4
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N Manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QYQGLCCCQMLCNW-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC(=NC=C1)F)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC(=NC=C1)F)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO QYQGLCCCQMLCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYYSEXCCXXFBJD-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC(=NC=C1)OC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC(=NC=C1)OC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO UYYSEXCCXXFBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLGNMURVJMMELL-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO HLGNMURVJMMELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYNQDJRLDZHPQY-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN1CC(CCC1)(C)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN1CC(CCC1)(C)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO MYNQDJRLDZHPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AKPGDLIZEACJIG-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN1CC(OC(C1)C)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN1CC(OC(C1)C)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO AKPGDLIZEACJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZAREFRHVXRJFB-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO SZAREFRHVXRJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFJBREDEMVGORP-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CCN(CC1)C(=O)N(C)C)C1=C(C(=CC=C1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CCN(CC1)C(=O)N(C)C)C1=C(C(=CC=C1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO NFJBREDEMVGORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZCYVEICZYBUDY-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=NC=C(C=C1)F)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=NC=C(C=C1)F)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO QZCYVEICZYBUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CLNPVDDMXPRCKK-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=NN(C=C1)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=NN(C=C1)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO CLNPVDDMXPRCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KSOIQJZNDSNEBS-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NC(=CC=1)N1CCOCC1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NC(=CC=1)N1CCOCC1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO KSOIQJZNDSNEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MDWBGLGHCOLUPO-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NC(=CC=1)NC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NC(=CC=1)NC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO MDWBGLGHCOLUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXFJYMHMPXRJOJ-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NN(C=1)C(C)(C)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NN(C=1)C(C)(C)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO XXFJYMHMPXRJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NCTIKGBPRPUYPJ-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCN(CC=1)C(=O)N1CCOCC1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCN(CC=1)C(=O)N1CCOCC1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO NCTIKGBPRPUYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVYQADOFFNGKEB-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCN(CC=1)C(CN(C)C)=O)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCN(CC=1)C(CN(C)C)=O)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO SVYQADOFFNGKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLELJKANOPBAHU-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCN(CC=1)C(CN1CCOCC1)=O)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCN(CC=1)C(CN1CCOCC1)=O)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO YLELJKANOPBAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMKFTHBYBIXBCC-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCN(CC=1)CC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCN(CC=1)CC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO IMKFTHBYBIXBCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GTHYSMAGLCCYDW-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCN(CC=1)S(=O)(=O)C(C)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCN(CC=1)S(=O)(=O)C(C)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO GTHYSMAGLCCYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KMHTXTLBXNSTGM-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCN(CC=1)S(=O)(=O)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCN(CC=1)S(=O)(=O)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO KMHTXTLBXNSTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DURVPEAYOPCPRO-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCNCC=1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCNCC=1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO DURVPEAYOPCPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AIWLAQUNSYNAFG-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCSCC=1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCSCC=1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO AIWLAQUNSYNAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJELEFYXMNFBMI-UHFFFAOYSA-N Nc1nc(-c2cccc(c2CO)-n2ccc3cc(cc(F)c3c2=O)C2CC2)c2cc([nH]c2n1)-c1cncc(F)c1 Chemical compound Nc1nc(-c2cccc(c2CO)-n2ccc3cc(cc(F)c3c2=O)C2CC2)c2cc([nH]c2n1)-c1cncc(F)c1 WJELEFYXMNFBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDSZFPPOLPYCPB-UHFFFAOYSA-N Nc1nc(-c2cccc(c2CO)-n2ccc3cc(cc(F)c3c2=O)C2CC2)c2cc([nH]c2n1)C1=CCN(CC1)C(=O)N1CCCC1 Chemical compound Nc1nc(-c2cccc(c2CO)-n2ccc3cc(cc(F)c3c2=O)C2CC2)c2cc([nH]c2n1)C1=CCN(CC1)C(=O)N1CCCC1 GDSZFPPOLPYCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJODJUIHONTDMR-UHFFFAOYSA-N Nc1nc(-c2cccc(c2CO)-n2ccc3cc(cc(F)c3c2=O)C2CC2)c2cc([nH]c2n1)C1=CCN(CC1)C1COC1 Chemical compound Nc1nc(-c2cccc(c2CO)-n2ccc3cc(cc(F)c3c2=O)C2CC2)c2cc([nH]c2n1)C1=CCN(CC1)C1COC1 LJODJUIHONTDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 4
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 4
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 4
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 108091008154 B cell receptors Proteins 0.000 description 3
- NDLGPQVHAVFPSL-UHFFFAOYSA-N C1=C(C2CC2)C=C2C(=C1F)C(=O)N(C=C2)C1=C(C(=CC=C1)C1=NC(=NC2=C1C=C(C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1)N2)N)CO Chemical compound C1=C(C2CC2)C=C2C(=C1F)C(=O)N(C=C2)C1=C(C(=CC=C1)C1=NC(=NC2=C1C=C(C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1)N2)N)CO NDLGPQVHAVFPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUVZYJLHIWNJEU-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=C(C2=CC=C(CN4CCOCC4)C=C2)N3)N)CO)C1 Chemical compound C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=C(C2=CC=C(CN4CCOCC4)C=C2)N3)N)CO)C1 BUVZYJLHIWNJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXMQDVXYUFYWDT-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(CO)C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=C(C2=CC=C(CN4CSCC4)C=C2)N3)N)C1 Chemical compound C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(CO)C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=C(C2=CC=C(CN4CSCC4)C=C2)N3)N)C1 VXMQDVXYUFYWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDEDWMZXYRVPEV-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C2N=C(NC2=N1)C=1C=NN(C=1)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC1=NC(=C2N=C(NC2=N1)C=1C=NN(C=1)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO CDEDWMZXYRVPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQGNJEXTAGSVST-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)F)F)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)F)F)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO NQGNJEXTAGSVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHPIWUSLWVLSLS-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=C(C=CC=C1)F)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=C(C=CC=C1)F)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO NHPIWUSLWVLSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNYDRHMTJPPCCN-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN1CCC(CC1)OC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN1CCC(CC1)OC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO FNYDRHMTJPPCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIRBWIJOQXPTAE-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CSC=C1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CSC=C1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO IIRBWIJOQXPTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNEWBEFOUWXQRW-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCN(CC=1)C(CC)=O)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1CCN(CC=1)C(CC)=O)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO GNEWBEFOUWXQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALWIWDUEXFFZNH-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)CN)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)CN)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO ALWIWDUEXFFZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWIPLSWAHXUARM-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)CNC(C=C)=O)C1=C(C(=CC=C1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)CNC(C=C)=O)C1=C(C(=CC=C1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO TWIPLSWAHXUARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCSYFSGVJVBOAZ-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C1=CC=CC=C1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C1=CC=CC=C1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO XCSYFSGVJVBOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 3
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimercaptobutane-2,3-diol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYBBSLFJNIOTQW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-phenyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-amine Chemical compound N=1NC2=NC(N)=NC(Cl)=C2C=1C1=CC=CC=C1 FYBBSLFJNIOTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIDXFEPVUOIHEP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-ethynylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C(C#C)C(Cl)=N1 DIDXFEPVUOIHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHKGJVPJOKWNT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-phenyl-7H-purin-2-amine Chemical compound N=1C2=NC(N)=NC(Cl)=C2NC=1C1=CC=CC=C1 VMHKGJVPJOKWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- 208000003432 Bone Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- CIEQTTCJMIHGPX-UHFFFAOYSA-N C1(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(CO)C(=CC=C2)C2=NC(N)=NC3=C2N=C(N3)C2=CC=CC=C2OC)CC1 Chemical compound C1(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(CO)C(=CC=C2)C2=NC(N)=NC3=C2N=C(N3)C2=CC=CC=C2OC)CC1 CIEQTTCJMIHGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPJXYFAUGIRRJZ-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C(C2=C(C=CC=C2)OC)=NN3)N)CO)C1 Chemical compound C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C(C2=C(C=CC=C2)OC)=NN3)N)CO)C1 RPJXYFAUGIRRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLJYZEHFGPEKHF-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=C(C=2C=NN(C=2)C2=CC=CC=C2)N3)N)CO)C1 Chemical compound C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=C(C=2C=NN(C=2)C2=CC=CC=C2)N3)N)CO)C1 GLJYZEHFGPEKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMABFBPIJVNLSQ-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(=CC=C2)C2=NC(=NC=3NC(=CC2=3)C=2C=NN(C=2)C)N)CO)C1 Chemical compound C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(=CC=C2)C2=NC(=NC=3NC(=CC2=3)C=2C=NN(C=2)C)N)CO)C1 KMABFBPIJVNLSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFUWIOSXSCCKIG-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(CO)C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C(C2=CC=CC(OC)=C2)=NN3)N)C1 Chemical compound C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(CO)C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C(C2=CC=CC(OC)=C2)=NN3)N)C1 YFUWIOSXSCCKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GECOVXXMULJOHY-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(CO)C(=CC=C2)C2=NC(=NC=3NC(C4CC4)=CC2=3)N)C1 Chemical compound C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(CO)C(=CC=C2)C2=NC(=NC=3NC(C4CC4)=CC2=3)N)C1 GECOVXXMULJOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLZRDLPOJKGJHI-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=CC=CC(C3=NC(=NC4=C3C(C3=CC=C(OC)C=C3)=NN4)N)=C2CO)C1 Chemical compound C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=CC=CC(C3=NC(=NC4=C3C(C3=CC=C(OC)C=C3)=NN4)N)=C2CO)C1 HLZRDLPOJKGJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APQBQBHHFCGBBR-UHFFFAOYSA-N C1CC1C1=CC(F)=C2C(=O)N(C=CC2=C1)C1=C(C(=CC=C1)C1=NC(=NC2=C1C=C(C1=CC=C(OC)C=C1)N2)N)CO Chemical compound C1CC1C1=CC(F)=C2C(=O)N(C=CC2=C1)C1=C(C(=CC=C1)C1=NC(=NC2=C1C=C(C1=CC=C(OC)C=C1)N2)N)CO APQBQBHHFCGBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVBAKEUGTSDXMO-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(Cc2ccc(cc2)-c2cc3c(nc(N)nc3[nH]2)-c2cccc(c2CO)-n2ccc3cc(cc(F)c3c2=O)C2CC2)CC1=O Chemical compound CN1CCN(Cc2ccc(cc2)-c2cc3c(nc(N)nc3[nH]2)-c2cccc(c2CO)-n2ccc3cc(cc(F)c3c2=O)C2CC2)CC1=O IVBAKEUGTSDXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- FVXHSBZBGYOZGA-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=NC(=N1)N)N)C#C[Si](C)(C)C Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=N1)N)N)C#C[Si](C)(C)C FVXHSBZBGYOZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGPSDEVGRUBNSO-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=NC(=C1C(=O)C1=CC=CC=C1)Cl)N Chemical compound ClC1=NC(=NC(=C1C(=O)C1=CC=CC=C1)Cl)N KGPSDEVGRUBNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQCCXLZYDFEEIF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C2=C(N=C(N=1)NC(C(C)(C)C)=O)NC(=C2)C1=CC=CC=C1 Chemical compound ClC=1C2=C(N=C(N=1)NC(C(C)(C)C)=O)NC(=C2)C1=CC=CC=C1 GQCCXLZYDFEEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 2
- 210000000138 Mast Cells Anatomy 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GAWQAVZRBWUTSB-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-diamino-4-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)benzamide Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N GAWQAVZRBWUTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MISRLWQECRJLHF-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C(C(=N1)Cl)C(O)C1=CC=CC=C1)Cl Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)Cl)C(O)C1=CC=CC=C1)Cl MISRLWQECRJLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARKIPHDOWXVNBQ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C2N=C(NC2=N1)C1CC1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC1=NC(=C2N=C(NC2=N1)C1CC1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO ARKIPHDOWXVNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZZHNIVISJLHQF-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C(C)(C)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C(C)(C)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO LZZHNIVISJLHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZYVPNZFSRNPKG-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=C(C=CC=C1)OC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=C(C=CC=C1)OC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO AZYVPNZFSRNPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCWSRQVAQFYTLT-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC(=CC=C1)F)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC(=CC=C1)F)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO PCWSRQVAQFYTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCQFKBGJRKDDU-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC(=CC=C1)OC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC(=CC=C1)OC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO UMCQFKBGJRKDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZPMQEOKYLYKOO-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC(=NC=C1)NC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC(=NC=C1)NC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO RZPMQEOKYLYKOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCCWSMLABNDHNP-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO FCCWSMLABNDHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNQWNSRUFOBGIL-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN(C)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN(C)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO NNQWNSRUFOBGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAYVCYNRDSSGLK-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN(CC)CC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN(CC)CC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO NAYVCYNRDSSGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLBLQTOOZFBHLR-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO GLBLQTOOZFBHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVACLGGHCBHGJW-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN1CCCCC1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN1CCCCC1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO RVACLGGHCBHGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSBBWSKFYDXKRI-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO RSBBWSKFYDXKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZFILMQHPUXYPI-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CCO)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CCO)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO BZFILMQHPUXYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLSIOYNNZREQPM-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)F)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=C(C=C1)F)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO XLSIOYNNZREQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCQWGHQRRKFOSK-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=NC=C1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CC=NC=C1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO MCQWGHQRRKFOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXGRVBSVQIJRLH-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)Cl Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C1=CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)Cl QXGRVBSVQIJRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIGDRSLNWIEDLG-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NC(=CC=1)N(C)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NC(=CC=1)N(C)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO PIGDRSLNWIEDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AARDWBBQKCIZGU-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NC(=CC=1)OC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NC(=CC=1)OC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO AARDWBBQKCIZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKYCGTAINHHWEB-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NC=CC=1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NC=CC=1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO QKYCGTAINHHWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUMYOJDCVSLRJP-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NN(C=1)C(C)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NN(C=1)C(C)C)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO YUMYOJDCVSLRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APMLUCSNUYWETG-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NN(C=1)CC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NN(C=1)CC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO APMLUCSNUYWETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCISCMFNAMIDIK-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NN(C=1)CC1=CC=CC=C1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)C=1C=NN(C=1)CC1=CC=CC=C1)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO DCISCMFNAMIDIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUKVVPJIOUOMBR-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)CO)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC(=C2)CO)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO PUKVVPJIOUOMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N PMSF Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L Sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 2
- 125000005382 boronyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M ethoxyethane;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- OFPTZWGZSRJCOT-MSPNRCMCSA-M potassium;2-[(1S,2S,3R,4S,5S,6R)-3-(diaminomethylideneamino)-4-[(2R,3R,4R,5S)-3-[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy-2,5,6-trihydroxycyclohexyl]guanidine;(2S,5R,6R)-3,3-d Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O OFPTZWGZSRJCOT-MSPNRCMCSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFKYOUVWAEQEA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-phenyl-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1C=2NC(N)=NC(=O)C=2C=C1C1=CC=CC=C1 CGFKYOUVWAEQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZRALRMMZLBRMF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-iodopyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C(I)C(Cl)=N1 VZRALRMMZLBRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940064004 Antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 1
- XBYKXOLMDZROBK-UHFFFAOYSA-N B(O)O.C(CCO)O Chemical group B(O)O.C(CCO)O XBYKXOLMDZROBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUJOIKMUAQZQZ-UHFFFAOYSA-N B(OC1CCCCC1)OC1CCCCC1 Chemical group B(OC1CCCCC1)OC1CCCCC1 HMUJOIKMUAQZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N BINAP Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N Benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXCVFRDNAMEFRE-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC1=C(C=CC=C1N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)C1=C2C(=NC(=N1)N)NN=C2C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(=O)OCC1=C(C=CC=C1N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)C1=C2C(=NC(=N1)N)NN=C2C1=CC=CC=C1 DXCVFRDNAMEFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRFOMALXJNKRLJ-UHFFFAOYSA-N C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=NN3)N)CO)C1 Chemical compound C1C(C2=CC(F)=C3C(=O)N(C=CC3=C2)C2=C(C(=CC=C2)C2=NC(=NC3=C2C=NN3)N)CO)C1 GRFOMALXJNKRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084030 CARBOXYMETHYLCELLULOSE CALCIUM Drugs 0.000 description 1
- RMUZHGQGIBKAIU-UHFFFAOYSA-N COC.B(O)O Chemical group COC.B(O)O RMUZHGQGIBKAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940105329 Carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010012818 Diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940057948 Magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- LRNKGWLCNYMTON-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C(C(=C1)N)C#CC1=CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)Cl Chemical compound NC1=NC(=C(C(=C1)N)C#CC1=CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)Cl LRNKGWLCNYMTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIINWOKWKHFID-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C(C(=N1)N)C#CC1=CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)Cl Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)N)C#CC1=CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)Cl YUIINWOKWKHFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AORKKLFCUPTETK-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C2N=C(NC2=N1)C1=CC(=CC=C1)OC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC1=NC(=C2N=C(NC2=N1)C1=CC(=CC=C1)OC)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO AORKKLFCUPTETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMJBKINVMDEDX-UHFFFAOYSA-N NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)C=1C(=C(C=CC=1)N1C(C2=C(C=C(C=C2C=C1)C1CC1)F)=O)CO BRMJBKINVMDEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117969 NEOPENTYL GLYCOL Drugs 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SINSALXXCVPDOG-UHFFFAOYSA-N OC=1C2=C(N=C(N=1)NC(C(C)(C)C)=O)NC(=C2)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC=1C2=C(N=C(N=1)NC(C(C)(C)C)=O)NC(=C2)C1=CC=CC=C1 SINSALXXCVPDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N Phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M Phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N Pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 108009000208 Ras Signaling Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 229940033134 Talc Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 108010092132 anti-IgM Proteins 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N azanium;hydron;carbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N dihydroxyboron Chemical compound O[B]O ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000027656 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091007921 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному оксоизохинолина указанной ниже формулы. Также изобретение относится к способу лечения В-клеточной лимфомы, основанному на использовании соединения указанной ниже структуры. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, которое является полезным в качестве ингибитора киназы Брутона. 2 н.п. ф-лы, 9 табл., 97 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, в частности, к новому производному оксоизохинолина, обладающему BTK-ингибирующим действием, или его фармацевтически приемлемой соли.
Уровень техники
[0002]
Тирозинкиназа Брутона (BTK) является членом семейства Tec нерецепторных тирозинкиназ, и является важным сигнальным ферментом, который экспрессируется во всех типах гемопоэтических клеток, за исключением T лимфоцитов и натуральных киллерных клеток.
BTK является важным регулирующим фактором, связанным с выживанием, дифференцировкой, пролиферацией и активацией B-клеток, и играет важную роль в передаче сигналов B-клеток (непатентные документы 1 и 2). В-клеточный рецептор (BCR) клеточной поверхности передает сигналы в клетки через BTK, находящийся ниже BCR, и поэтому считается, что аномальная активация сигнального пути B-клеток ускоряет пролиферацию и выживание раковых клеток В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза и тому подобное (непатентный документ 3). Известно, что BTK также играет важную роль в сигнальном пути большого числа других клеток, считается, что BTK вовлечена в аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания и тому подобное (непатентный документ 1).
Например, известно, что BTK играет важную роль в передаче сигнала высокоаффинного IgE-рецептора (FcεRI) в тучных клетках, и дегрануляция уменьшается, а продукция провоспалительных цитокинов снижается в тучных клетках с BTK-дефицитом (непатентный документ 4). Предполагается, что BTK участвует в системной красной волчанке (SLE) в тесте на BTK-дефицитных мышах (непатентный документ 5). Кроме того, BTK мутантные мыши проявляют устойчивость к возникновению коллаген-индуцированного артрита (непатентный документ 6).
Ибрутиниб является необратимым BTK-ингибитором и используется для лечения В-клеточной опухоли в качестве противоопухолевого лекарственного средства. Недавно было обнаружено, что толерантность к ибрутинибу была получена благодаря C481S-мутации BTK при лечении ибрутинибом (непатентный документ 7). Также сообщается, что p65 BTK, который является изоформой BTK, экспрессируется ниже RAS сигнального пути при солидном раке, отличном от рака крови, и вовлечен в пролиферацию солидного рака, такого как клетка рака толстой кишки (непатентный документ 8). Следовательно, соединение, обладающее BTK ингибирующей активностью, является полезным для лечения заболеваний с вовлечением сигнального пути BTK, например, рака, В-клеточной лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза, а также солидного рака, при котором экспрессируется p65BTK. Кроме того, оно является полезным для лечения аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний.
Кроме того, BTK-ингибитор, который является эффективным для лечения рака с BTK-мутацией и толерантен к необратимому BTK-ингибитору, такому как ибрутиниб, является необходимым.
[0003]
Авторы настоящего изобретения сообщили о производном триазина в виде соединения, обладающего BTK-ингибирующей активностью (патентный документ 1 и 2). Соединения, аналогичные соединениям по настоящему изобретению, также раскрыты (патентный документ 3 и 4). Но производное оксоизохинолина настоящего изобретения здесь не раскрыто.
Документ(ы) предшествующего уровня техники
Патентный документ(ы)
[0004]
[Патентный документ 1] WO2013/133367.
[Патентный документ 2] WO2015/012149.
[Патентный документ 3] WO2013/157022.
[Патентный документ 4] CN104211703.
Непатентный документ(ы)
[0005]
[Непатентный документ 1] Satterthwaite,A.B. and Witte, O.N., Immunol.Rev., 2000, 175, 120-127.
[Непатентный документ 2] Kurosaki,T., Curr.Opin.Immunol., 2000, 12, 276-281.
[Непатентный документ 3] Davis,R.E.et al., Nature, 2010, 463, 88-92.
[Непатентный документ 4] Ellmeier,W., et al., FEBS J., (2011), 278, 1990-2000.
[Непатентный документ 5] Halcomb,K.E., Mol.Immunol., 2008, 46(2), 233-241.
[Непатентный документ 6] Jansson, L. and Holmdahl, R., Clin. Exp. Immunol., 1993, 94, 459-465.
[Непатентный документ 7] Cheng,S. et al., Leukemia, 2015, 29, 895-900.
[Непатентный документ 8] Grassili.E., et al., Oncogene, 2016, 35, 4368-4378.
Описание изобретения
Задача, решаемая изобретением
[0006]
Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтического препарата, в частности нового производного оксоизихинолина, обладающего BTK-ингибирующим действием, или его фармацевтически приемлемой соли.
Средства для решения задачи
[0007]
Настоящее изобретение достигается посредством (1)-(6):
(1) производное оксоизохинолина формулы (I):
где R1 представляет собой необязательно замещенный низший алкил,
Q представляет собой структуру, выбранную из следующих структур (а), (b) и (с);
где R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу,
или его фармацевтически приемлемая соль;
(2) производное оксоизохинолина по (1) выше, где Q представляет собой структуру (а) и R1 представляет собой гидроксиметильную группу,
[0008]
(3) производное оксоизохинолина формулы (Ia):
где R3a представляет собой необязательно замещенную тетрагидропиридильную группу,
или его фармацевтически приемлемая соль;
(4) производное оксоизохинолина формулы (Ia), где заместитель тетрагидропиридиновой группы выбран из группы, состоящей из оксетанильной группы, ацетильной группы, пропионильной группы, морфолиноацетильной группы, диметилкарбамоильной группы, пирролидинкарбонильной группы, метилсульфонильной группы и изопропилсульфонильной группы,
или его фармацевтически приемлемая соль;
(5) производное оксоизохинолина формулы (Ib);
где R3b представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную низшей алкильной группой
или его фармацевтически приемлемая соль;
[0009]
(6) соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений;
2-[3-(2-амино-6-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 1)
2-[3-(2-амино-8-фенил-9H-пурин-6-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 2)
2-[3-(6-амино-3-фенил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 3)
2-[3-(2-амино-9H-пурин-6-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 4)
2-[3-(6-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 5)
[0010]
2-[3-(2-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 6)
2-[3-(2-амино-6-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 7)
2-[3-(2-амино-6-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 8)
2-[3-(2-амино-6-циклопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 9)
2-[3-(6-амино-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 10)
[0011]
2-{3-[2-амино-6-(гидроксиметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 11)
2-[3-(2-амино-8-циклопропил-9H-пурин-6-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 12)
2-{3-[2-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 13)
2-{3-[2-амино-6-(2-метоксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 14)
2-{3-[2-амино-6-(3-метоксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 15)
[0012]
2-{3-[2-амино-6-(4-метоксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 16)
2-{3-[2-амино-6-(пиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 17)
2-{3-[2-амино-8-(3-метоксифенил)-9H-пурин-6-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 18)
2-{3-[2-амино-6-(пиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 19)
2-{3-[6-амино-3-(4-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 20)
[0013]
2-{3-[6-амино-3-(2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 21)
2-{3-[6-амино-3-(3-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 22)
2-(3-{2-амино-6-[1-(оксетан-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 23)
2-{3-[2-амино-8-(2-метоксифенил)-9H-пурин-6-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 24)
2-{3-[2-амино-8-(пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 25)
[0014]
2-(3-{2-амино-6-[4-(морфолинометил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 26)
4-{2-амино-4-[3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил}бензонитрил (Пример 27)
2-[3-(2-амино-5-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 28)
2-{3-[2-амино-6-(3-фторфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 29)
N-({2-амино-4-[3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил}метил)акриламид (Пример 30)
[0015]
2-{3-[2-амино-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 31)
2-{3-[2-амино-6-(тиофен-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 32)
2-{3-[2-амино-6-(2-фторфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 33)
2-{3-[2-амино-6-(4-фторфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 34)
2-{3-[2-амино-6-(2,4-дифторфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 35)
[0016]
2-{3-[2-амино-6-(3,4-дифторфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 36)
2-(3-{2-амино-6-[4-(трифторметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 37)
2-(3-{2-амино-6-[4-(трифторметокси)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 38)
2-{3-[2-амино-6-(аминометил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 39)
2-(3-{2-амино-6-[3-(трифторметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 40)
[0017]
2-(3-{2-амино-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 41)
2-{3-[2-амино-6-(6-фторпиридин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 42)
2-{3-[2-амино-6-(2-фторпиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 43)
2-{3-[2-амино-6-(3,5-дифторфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 44)
2-{3-[2-амино-6-(5-фторпиридин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 45)
[0018]
2-{3-[2-амино-6-(5-фторпиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 46)
2-(3-{2-амино-6-[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 47)
2-{3-[2-амино-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 48)
2-{3-[2-амино-6-(2-метоксипиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 49)
2-(3-{2-амино-6-[2-(метиламино)пиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 50)
[0019]
2-[3-(2-амино-6-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 51)
2-[3-(2-амино-6-{4-[(диэтиламино)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 52)
2-(3-{2-амино-6-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 53)
2-(3-{2-амино-6-[4-(пиперидин-1-илметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 54)
2-[3-(2-амино-6-{4-[(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 55)
[0020]
2-{3-[2-амино-6-(п-толил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 56)
2-{3-[2-амино-6-(трет-бутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 57)
2-{3-[2-амино-6-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 58)
2-(3-{2-амино-6-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 59)
2-[3-(2-амино-6-{5-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 60)
[0021]
2-{3-[2-амино-6-(4-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 61)
2-{3-[2-амино-6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 62)
2-{3-[2-амино-6-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 63)
2-{3-[2-амино-6-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 64)
2-{3-[2-амино-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 65)
[0022]
2-[3-(2-амино-6-{4-[(3-оксопиперазин-1-ил)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 66)
2-(3-{2-амино-6-[4-(тиазолидин-3-илметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 67)
трет-бутил 4-{2-амино-4-[3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил}-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (Пример 68)
2-{3-[6-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 69)
2-(3-{2-амино-6-[1-(морфолин-4-карбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 70)
[0023]
2-(3-{2-амино-6-[1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 71)
2-(3-{2-амино-6-[1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 72)
2-[3-(2-амино-6-{4-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 73)
2-[3-(2-амино-6-{4-[(4-метоксипиперидин-1-ил)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 74)
2-[3-(6-{4-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-2-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 75)
[0024]
2-[3-(2-амино-6-{4-[(2,6-диметилморфолино)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 76)
2-[3-(2-амино-6-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 77)
2-{3-[2-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 78)
2-{3-[2-амино-6-(4-{[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 79)
2-[3-(2-амино-6-{4-[(3,3-диметилпиперидин-1-ил)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 80)
[0025]
2-{3-[2-амино-6-(циклогексен-1-ен-1-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 81)
2-{3-[2-амино-6-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 82)
2-{3-[2-амино-6-(1,1-диоксидо-3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 83)
2-{3-[2-амино-6-(1-пропионил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 84)
2-[3-(2-амино-6-{1-[2-(диметиламино)ацетил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 85)
[0026]
2-(3-{2-амино-6-[1-(2-морфолиноацетил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 86)
4-{2-амино-4-[3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил}-N,N-диметил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамид (Пример 87)
2-(3-{2-амино-6-[1-(пирролидин-1-карбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 88)
2-(3-{2-амино-6-[1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 89)
2-(3-{2-амино-6-[1-(изопропилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 90)
[0027]
2-{3-[2-амино-6-(1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 91)
2-(3-{2-амино-6-[1-(циклопропилметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 92)
2-{3-[2-амино-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (Пример 93)
Эффект изобретения
[0028]
Авторы настоящего изобретения усиленно проводили исследования, для того, чтобы решить вышеупомянутые задачи, и обнаружили, что производное оксоизохинолина формулы (I), описанное ранее, или его фармацевтически приемлемая соль обладает превосходной BTK ингибирующей активностью, и дополнительно подтвердили сильное противоопухолевое действие, когда указанное производное оксоизохинолина или его фармацевтически приемлемую соль перорально вводили на мышиным моделям с раком с использованием штамма OCI-Ly10 для завершения настоящего изобретения.
[0029]
Настоящее изобретение относится к соединению, которое является полезным для профилактики или лечения заболеваний, в которых, как известно, вовлечен аномальной клеточный ответ посредством BTK, например, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, заболеваний костей и раковых заболеваний, таких как лимфома, и фармацевтической композиции, включающей указанное соединение в качестве активного ингредиента, предпочтительно используется, особенно при пероральном введении.
Соединение, предлагаемое настоящим изобретением, также является полезным в качестве ингибитора BTK, для реагентов, используемых в тестах и исследованиях.
ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0030]
Настоящее изобретение подробно описано ниже.
[0031]
Новое производное оксоизохинолина по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I):
где R1 представляет собой необязательно замещенную низшую алкильную группу и
Q представляет собой структуру, выбранную из (а), (b) и (с) ниже:
R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу и необязательно замещенную гетероциклическую группу.
Структура (а) является предпочтительной как структура Q.
[0032]
В описании настоящей заявки фрагмент низшей алкильной группы в «необязательно замещенной низшей алкильной группе» может быть любой из линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от одного до трех атомов углерода, и, в частности, в качестве примера может быть представлена метильная группа, этильная группа и изопропильная группа и тому подобное.
[0033]
Фрагментом циклоалкильной группы в «необязательно замещенной циклоалкильной группе» может быть любая из циклической алкильной группы, имеющей от трех до шести атомов углерода, и, в частности, в качестве примера может быть представлена циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклогексильная группа и тому подобное.
Фрагментом арильной группы в «необязательно замещенной арильной группе» может быть любая из моноциклической или бициклической арильной группы, имеющей от 6 до 14 атомов углерода, и бициклическая арильная группа может быть частично гидрирована. Конкретно, в качестве примера может быть представлена фенильная группа, нафтильная группа, тетрагидронафтильная группа, инденильная группа и тому подобное.
[0034]
Фрагмент гетероарильной группы в «необязательно замещенной гетероарильной группе» включает моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу и конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, и 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, по меньшей мере, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода, в качестве моноциклической ароматической гетероциклической группы. В частности, в качестве примера может быть представлен пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, тиазолил, фуранил, пиридил, пиримидил, пиридазил и тому подобное, и примеры конденсированной ароматической гетероциклической группы включают конденсированную бициклическую гетероциклическую группу, в которой 3-8-членное кольцо конденсировано, содержащую один гетероатом, по меньшей мере, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода. Конкретно, в качестве примера может быть представлен тетрагидроизохинолил, бензотиофенил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, индолил и изохинолил.
Фрагмент гетероциклической группы в «необязательно замещенной гетероциклической группе» представляет собой 4-6-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, по меньшей мере, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода, и может включать частично ненасыщенную связь в кольце. В частности, дигидротиопиранильная группа, 1,1-диоксо-дигидротиопиранильная группа и тетрагидропиридильная группа могут быть приведены в качестве примера, и тетрагидропиридильная группа является особенно предпочтительным примером.
[0035]
Заместитель в термине «необязательно замещенный» в необязательно замещенной низшей алкильной группе, необязательно замещенной циклоалкильной группе, необязательно замещенной арильной группе, необязательно замещенной гетероарильной группе и необязательно замещенной гетероциклической группе может быть одинаковым или различным, когда вышеуказанная группа имеет два или более заместителей, и группа может быть замещена одним или двумя или более заместителями любого типа в любом положении, которое является химически допустимым.
Заместитель в термине «необязательно замещенный» в необязательно замещенной низшей алкильной группе, необязательно замещенной циклоалкильной группе, необязательно замещенной арильной группе, необязательно замещенной гетероарильной группе и необязательно замещенной гетероциклической группе может быть одинаковым или различным, когда вышеуказанная группа имеет два или более заместителей, и группа может быть замещена одним, или двумя или более заместителем(ями) любого типа в любом положении, которое является химически допустимым.
[0036]
Примеры заместителя в необязательно замещенной низшей алкильной группе включают, например, атом галогена, C1-C4 алкильную группу, аминогруппу, необязательно замещенную одной или двумя C1-C4 алкильной группой, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу, карбамоильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-C4 алкильными группами, карбоксильную группу, формильную группу, ацетильную группу, мезильную группу, бензоильную группу, C1-C6 ациламиногруппу, C1-C6 ацилоксигруппу и тому подобное. В качестве примера необязательно замещенной низшей алкильной группы может быть приведена гидроксиметильная группа.
[0037]
Примеры заместителя, относящегося к термину «необязательно замещенный» в необязательно замещенной циклоалкильной группе, необязательно замещенной арильной группе, необязательно замещенной гетероарильной группе и необязательно замещенной гетероциклической группе, включают атом галогена, атом кислорода, C1-C4 алкильную группу, C1-C4 алкоксигруппу, аминогруппу, необязательно замещенную одной или двумя C1-C4 алкильными группами, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу, карбамоильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-C4 алкильными группами, сульфонильную группу, необязательно замещенную С1-С4 алкильной группой, карбоксигруппу, формильную группу, ацетильную группу, мезильную группу, бензоильную группу, оксетанильную группу, С1-С6 ациламиногруппу и С1-C6 ацилоксигруппу и тому подобное.
[0038]
Изомеры могут иметь место в соединении (I) по настоящему изобретению, в зависимости от типа заместителя. В настоящем описании изомеры могут быть описаны химической структурой только одной их формы, но настоящее изобретение включает все изомеры (геометрический изомер, оптический изомер, таутомер и т.д.), которые могут быть структурно образованы, а также включает только изомеры или их смесь.
[0039]
Примеры фармацевтически приемлемой соли соединения (I) по настоящему изобретению включают соли неорганических кислот с хлористоводородной кислотой, серной кислотой, угольной кислотой и фосфорной кислотой и тому подобное; и соли органических кислот с фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, метансульфоновой кислотой и п-толуолсульфоновой кислотой и тому подобное. Настоящее изобретение также включает соли аммония, в дополнение к солям щелочных металлов с натрием и калием; соли щелочноземельных металлов с магнием и кальцием; соли органических аминов с триэтиламином и этаноламином; и соли основных аминокислот с лизином, аргинином, орнитином и тому подобное.
[0040]
Если не указано иное, «соединение (I) по настоящему изобретению» также включает его пролекарство.
[0041]
Соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль в настоящем изобретении могут быть получены, например, способами, показанными ниже. Когда определенная группа может подвергнуться химическому воздействию в условиях приведенного в качестве примера способа в способе получения, показанном ниже, или не подходит для использования для осуществления способа, их можно легко получить способом, который обычно используется в синтетической органической химии, например, способом применения средств, таких как защита функциональной группы или снятие защиты с функциональной группы [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley&Sons, Inc., 1999]. При необходимости порядок стадии реакции, такой как введение заместителей, также может быть изменен.
[0042]
Значения аббревиатур и символов, используемых в нижеследующем описании, являются следующими.
DCM: дихлорметан
THF: тетрагидрофуран
DIEA: N,N-диизопропилэтиламин
DMF: N,N-диметилформамид
DMSO: диметилсульфоксид
Pd(PPh3)4: тетракис[трифенилфосфин]палладий(0)
[0043]
[Способ получения соединения (I) по настоящему изобретению]
Соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено согласно схеме 1, например.
Схема 1
где W представляет собой боронильную группу или группу боронатного эфира, и R1 и Q имеют значения, как определено выше.
[0044]
Соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено с помощью реакции кросс-сочетания, такой как реакция сочетания Сузуки, с использованием соединения (II) и соединения (III) (относительно условий реакции сочетания Сузуки, см. литературу, например, N. Miyaura et al., J. Am. Chem. Soc., 107, 972 (1985)., N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457 (1995)). То есть, реакция может быть проведена в присутствии металлического катализатора, такого как палладий или никель, при необходимости, с использованием основания и добавок.
[0045]
Примеры растворителя, используемого в реакции, включают THF, диоксан, толуол, диметоксиэтан, метанол, этанол и ацетонитрил. Также целесообразно использовать два или более вида этих растворителей или использовать их в сочетании с водой. Растворитель предпочтительно представляет собой смешанный растворитель из THF и воды или смешанный растворитель из толуола, метанола и воды или диоксан.
[0046]
Соединение (II) предпочтительно используют в эквивалентном или избыточном количестве и более предпочтительно в количестве от 1 эквивалента до 5 эквивалентов, на основе соединения (III). При необходимости можно добавить основание для ускорения реакции, и в качестве основания обычно используют карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат калия. Количество используемого основания составляет от 1 эквивалента до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 эквивалента до 5 эквивалентов, на основе соединения (III). В качестве металлического катализатора можно использовать коммерчески доступный палладиевый катализатор (например, PdCl2(dppf), Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, и тому подобное), который используют в реакции кросс-сочетания, и катализатор предпочтительно используют в каталитическом количестве, то есть в количестве от 0,1 эквивалента до 0,5 эквивалента, на основе соединения (III).
[0047]
При необходимости могут быть добавлены добавки для ускорения реакции. Добавка включает, например, rac-BINAP и может использоваться в количестве от 0,01 эквивалента до 1 эквивалента на основе соединения (III). Можно синтезировать продукт путем осуществления реакции при температуре в диапазоне от 0°С до 200°С в течение от нескольких минут до нескольких дней и предпочтительно от 10°С до 100°С в течение от 1 часа до 36 часов. Также возможно синтезировать продукт, путем осуществления реакции при температуре от 60°С до 150°С в течение от нескольких минут до нескольких часов, используя оборудование для микроволнового синтеза.
[0048]
Также соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено путем защиты функциональных групп соединения (II) и (III), при необходимости, с использованием общей методики, которая используется в синтетической органической химии, и снятия защиты с них после реакции сочетания.
[0049]
Кроме того, соединение (II), используемое на схеме 1 в качестве исходного вещества, является доступным в соответствии со способом, описанным в патентном документе 2.
[0050]
Соединение (III-a), в котором Q представляет собой структуру (а), является одним из соединений (III), используемых в качестве исходного вещества на схеме 1, и может быть получено по схеме 2, например;
Схема 2
где X представляет собой атом галогена и R2 и R3 имеют значения, как определено выше.
[0051]
Соединение (III-a) получают путем циклоконденсации 2,4-диамино-6-гидроксипиримидина и соединения (IV) и последующей реакции хлорирования оксихлоридом фосфора. То есть соединение (V) получают путем взаимодействия 1-5 эквивалентов, предпочтительно 1-1,5 эквивалента соединения (IV), с 2,4-диамино-6-гидроксипиримидином в полярном растворителе и, при необходимости, в присутствии основного катализатора.
[0052]
Может быть использован любой растворитель, без ограничения, если реакция не нарушается, но предпочтительно использовать воду или DMF. Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°С, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С. Время реакции не ограничено, но как правило можно указать от 0,2 до 48 часов в качестве примера, и предпочтительно от 1 до 24 часов в качестве примера.
[0053]
Соединение (III-a) получают путем взаимодействия от 1 до 50 эквивалентов, предпочтительно от 5 до 20 эквивалентов оксихлорида фосфора, с соединением (V). Температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до 200°С, предпочтительно от 50°С до 150°С. Время реакции не ограничено, но как правило можно указать от 1 до 48 часов в качестве примера, и предпочтительно от 5 до 24 часов в качестве примера.
[0054]
Одно из исходных веществ на схеме 2, 2,4-диамино-6-гидроксипиримидин является коммерчески доступным, и соединение (IV) также является коммерчески доступным или его получают хорошо известным способом или способом в соответствии с ним.
[0055]
Соединение (III-b), в котором Q представляет собой структуру (b), является одним из соединений (III), используемых в качестве исходного вещества на схеме 1, и может быть получено в соответствии со схемой 3, например;
Схема 3
где R3 имеет значение, как определено выше.
[0056]
Соединение (III-b) получают конденсацией 2,5,6-триаминопиримидин-4(3H)-она и хлорида кислоты (VI) и последующей реакцией дегидроциклизации и хлорирования оксихлоридом фосфора. То есть соединение (VII) получают взаимодействием 1-10 эквивалента, предпочтительно 1-3 эквивалента хлорида кислоты (VI) с 2,5,6-триаминопиримидин-4(3H)-оном в растворителе в присутствии основания.
[0057]
Обычно используют органическое основание, такое как DIEA, триэтиламин и тому подобное, или неорганическое основание, такое как гидроксид натрия или карбонат калия и тому подобное, и добавляют от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов основания в расчете на хлорид кислоты (VI). Может быть использован любой растворитель, без ограничения, если реакция не нарушается, но предпочтительно использовать воду, DMF и THF. Температура реакции обычно составляет от -20°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 80°C. Время реакции не ограничено, но как правило можно указать от 0,2 до 48 часов в качестве примера, и предпочтительно от 1 до 24 часов в качестве примера.
[0058]
Соединение (III-b) получают путем взаимодействия от 1 до 100 эквивалентов, предпочтительно от 10 до 50 эквивалентов оксихлорида фосфора, с соединением (VII). Температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до 200°С, предпочтительно от 50°С до 150°С. Время реакции не ограничено, но как правило можно указать от 1 до 48 часов в качестве примера, и предпочтительно от 5 до 24 часов в качестве примера.
[0059]
Одно из исходных веществ на схеме 3, 2,5,6-триаминопиримидин-4(3H)-он является коммерчески доступным, и соединение (VI) также является коммерчески доступным или его получают хорошо известным способом или способом в соответствии с ним.
[0060]
Соединение (III-c), в котором Q представляет собой структуру (c), является одним из соединений (III), используемых в качестве исходного вещества на схеме 1, и может быть получено согласно схеме 4, например;
Схема 4
где R2 и X имеют значения, как определено выше.
[0061]
Соединение (III-c) получают путем конденсации 2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида и R2MgX, и последующей реакцией окисления и циклизации моногидратом гидразина. То есть соединение (VIII) получают взаимодействием 1-10 эквивалента, предпочтительно 1-5 эквивалента R2MgX с 2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегидом в растворителе.
[0062]
Может быть использован любой растворитель, без ограничения, если реакция не нарушается, но предпочтительно использовать THF. Температура реакции обычно составляет от -100°C до -30°C, предпочтительно от -80°C до -60°C. Время реакции не ограничено, но как правило можно указать от 0,1 до 12 часов в качестве примера, и предпочтительно от 0,2 до 6 часов в качестве примера.
[0063]
Соединение (IX) получают окислением соединения (VIII) с помощью 1-50 эквивалента, предпочтительно 2-20 эквивалента окислителя и металлсодержащего окислителя, такого как оксид хрома(VI) и диоксид марганца и тому подобное, или гипервалентного йодированного окислителя, такой как периодинан Десса-Мартина и тому подобное. Может быть использован любой растворитель, без ограничения, если реакция не нарушается, но предпочтительно использовать ацетон, DCM и 1,2-дихлорэтан. Температура реакции обычно составляет от -20°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 80°C. Время реакции не ограничено, но как правило можно указать от 0,2 до 24 часов в качестве примера, и предпочтительно от 1 до 12 часов в качестве примера.
[0064]
Соединение (III-c) получают взаимодействием 1-10 эквивалента, предпочтительно 1-5 эквивалента, моногидрата гидразина с соединением (IX) в растворителе и, если необходимо, в присутствии основного катализатора. Может быть использован любой растворитель, без ограничения, если реакция не нарушается, но предпочтительно использовать 1,4-диоксан или THF. Температура реакции обычно составляет от 0°C до 100°С, предпочтительно от комнатной температуры до 60°С. Время реакции не ограничено, но как правило можно указать от 0,2 до 48 часов в качестве примера, и предпочтительно от 0,5 до 24 часов в качестве примера.
[0065]
2-Амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегид, который является исходным веществом на схеме 4, является коммерчески доступным, и R2MgX также является коммерчески доступным или получают хорошо известным способом или способом в соответствии с ним.
[0066]
Соединение (III-a'), в котором Q представляет собой структуру (а) и R2 представляет собой атом водорода, представляет собой одно из соединений (III), используемых в качестве исходного вещества на схеме 1, и может быть получено согласно схеме 5, например.
Схема 5
где PG представляет собой защитную группу, Y представляет собой атом брома, атом йода или трифторметансульфонильную группу и R3 имеет значение, как определено выше.
Соединение (III-a') получают реакцией циклизации соединения (XII), которое получают реакцией сочетания Соногашира между диаминопиримидином (X) и соединением (XI). В частности, соединение (XII) получают взаимодействием 1-10 эквивалента, предпочтительно 2-5 эквивалента соединения (XI) с диаминопиримидином (X) в полярном растворителе в присутствии йодида меди, палладиевого катализатора и основания, и последующей обработкой водным раствором гидроксида натрия и тетрабутиламмоний фторида.
[0067]
Количество йодида меди, добавляемого в реакцию, составляет 0,01-2 эквивалента, предпочтительно 0,05-0,5 эквивалента, в расчете на диаминопиримидин (X), и палладиевый(0) катализатор, такой как Pd(PPh3)4 и PDCl2(PPh3)2 и тому подобное, используется в качестве палладиевого катализатора. Количество палладиевого катализатора, добавленное в реакцию, составляет 0,01-2 эквивалента, предпочтительно 0,05-0,5 эквивалента, в расчете на диаминопиримидин (X). Органическое основание, такое как DIEA и триэтиламин, обычно используют в реакции в качестве основания, и в реакцию добавляют 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-5 эквивалентов основания, в расчете на диаминопиримидин (X). Можно использовать любой растворитель, без ограничения, если реакция не нарушается, но предпочтительно использовать 1,4-диоксан или DMF. Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°С, предпочтительно от комнатной температуры до 80°С. Время реакции не ограничено, но как правило можно указать от 0,2 до 5 часов в качестве примера, и предпочтительно от 0,5 до 2 часов в качестве примера.
Соединение (III-a') получают путем добавления 1-50 эквивалентов, предпочтительно 2-20 эквивалентов основания, к соединению (XII) и проведения реакции циклизации. В качестве основания можно использовать трет-бутоксид калия или карбонат цезия. Может быть использован любой растворитель, без ограничения, если реакция не нарушается, но предпочтительно использовать N-метилпирролидон, 1,4-диоксан и DMF. Температура реакции обычно составляет от -20°C до 100°С, предпочтительно от°C до 80°С. Время реакции не ограничено, но как правило можно указать от 0,2 до 10 часов в качестве примера, и предпочтительно от 0,5 до 2 часов в качестве примера.
Также соединение (XII) схемы 5 можно синтезировать путем введения фрагмента R3 посредством сочетания Соногашира соединения (XIV) с соединением (XIII), которое получают сочетанием Соногашира между диаминопиридином (X) и терминально-защищенным ацетиленом, и последующим снятием защиты. То есть соединение (XIII) получают взаимодействием 1-10 эквивалентов, предпочтительно 2-5 эквивалентов терминально-защищенного ацетилена, такого как триметилсилилацетилен, с диаминопиримидином (X) в полярном растворителе в присутствии йодида меди, палладиевого катализатора и основания и последующей обработкой его водным раствором гидроксида натрия и тетра-н-бутиламмоний фторида.
[0068]
Количество йодида меди, добавляемого в реакцию, составляет 0,01-2 эквивалента, предпочтительно 0,05-0,5 эквивалента, в расчете на диаминопиримидин (X), и палладиевый(0) катализатор, такой как Pd(PPh3)4 и PDCl2(PPh3)2 и тому подобное, используется в качестве палладиевого катализатора. Количество палладиевого катализатора, добавленное в реакцию, составляет 0,01-2 эквивалента, предпочтительно 0,05-0,5 эквивалента, в расчете на диаминопиримидин (X). Органическое основание, такое как DIEA и триэтиламин, обычно используют в реакции в качестве основания, и в реакцию добавляют 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-5 эквивалентов основания, в расчете на диаминопиримидин (X). Можно использовать любой растворитель, без ограничения, если реакция не нарушается, но предпочтительно использовать 1,4-диоксан или DMF. Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, предпочтительно от комнатной температуры до 80°C. Время реакции не ограничено, но как правило можно указать от 0,2 до 5 часов в качестве примера, и предпочтительно от 0,5 до 2 часов в качестве примера.
[0069]
Соединение (XII) получают взаимодействием 1-10 эквивалента, предпочтительно 1-5 эквивалента соединения (XIV) с соединением (XIII) в полярном растворителе в присутствии иодида меди, палладиевого катализатора и основания. Количество йодида меди, добавляемого в реакцию, составляет 0,01-2 эквивалента, предпочтительно 0,05-0,5 эквивалента, в расчете на соединение (XIII), и палладиевый(0) катализатор, такой как Pd(PPh3)4 и PdCl2(PPh3)2 и тому подобное, используется в качестве палладиевого катализатора. Количество палладиевого катализатора, добавленное в реакцию, составляет 0,01-2 эквивалента, предпочтительно 0,05-0,5 эквивалента, в расчете на диаминопиримидин (XIII). Органическое основание, такое как DIEA и триэтиламин, обычно используют в реакции в качестве основания, и в реакцию добавляют 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-5 эквивалентов основания, в расчете на соединение (XIII). Можно использовать любой растворитель, без ограничения, если реакция не нарушается, но предпочтительно использовать 1,4-диоксан или DMF. Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, от комнатной температуры до 120°C. Время реакции не ограничено, но как правило можно указать от 0,2 до 5 часов в качестве примера, и предпочтительно от 0,5 до 2 часов в качестве примера.
[0070]
Диаминопиримидин (X) исходного вещества на схеме 5, терминально-защищенный ацетилен (XI) и соединение (XIV) также являются коммерчески доступными или их получают хорошо известным способом или способом в соответствии с ним.
[0071]
В приведенной выше схеме W представляет собой боронильную группу и соль щелочного металла или щелочно-земельного металла. Примеры групп боронатного эфира включают группу боронат диметилового эфира, группу боронат диэтилового эфира, группу боронат дибутилового эфира, боронат дициклогексильную группу, группу боронат этиленгликолевого эфира, группу боронат пропиленгликолевого эфира (группа боронат 1,2-пропандиол эфира, группа боронат 1,3-пропандиол эфира), группа боронат неопентилгликолевого эфира, группа боронатного эфира катехола, группа боронат глицеринового эфира, группа боронат триметиролэтановый эфира, группа боронат диэтаноламинового эфира, сложный эфир боронат-триэтаноламина и тому подобное и ангидрид бороновой кислоты.
[0072]
Можно получить соединение (I), имеющее желаемую функциональную группу, в желаемом положении, настоящего изобретения, соответствующим образом используя вышеуказанные способы в комбинации, а затем осуществляя способ, обычно используемый в органической синтетической химии (например, реакция алкилирования аминогруппы, реакция окисления алкилтиогруппы в сульфоксидную группу или сульфоновую группу, реакция превращения алкоксигруппы в гидроксильную группу или реакция обратного превращения группы).
[0073]
Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению может быть составлено в виде обычного фармацевтического состава (фармацевтической композиции), который подходит для перорального введения, парентерального введения или местного применения.
[0074]
Лекарственные формы для перорального введения включают твердые лекарственные формы, такие как таблетки, гранулы, порошки и капсулы; и жидкие лекарственные формы, такие как сиропы. Эти лекарственные формы могут быть получены обычным способом. Твердые лекарственные формы могут быть получены с использованием обычных фармацевтических носителей, например, лактозы; крахмалов, таких как кукурузный крахмал; кристаллической целлюлозы, такой как микрокристаллическая целлюлоза; и гидроксипропилцеллюлозы, кальций карбоксиметилцеллюлозы, талька и стеарата магния. Капсулы могут быть получены путем инкапсулирования полученных таким образом гранул или порошков. Сиропы могут быть получены путем растворения или суспендирования соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению в водном растворе, содержащем сахарозу и карбоксиметилцеллюлозу.
[0075]
Лекарственные формы для парентерального введения включают инъекции, такие как инстилляция. Инъекционные составы также могут быть получены обычным способом и могут быть соответствующим образом включать в себя изотонические агенты (например, маннит, хлорид натрия, глюкозу, сорбитол, глицерин, ксилит, фруктоза, мальтоза, манноза), стабилизаторы (например, сульфит натрия, альбумин) и антисептики (например, бензиловый спирт, метил п-оксибензоат).
[0076]
Доза соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению может варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и массы тела пациента и лекарственной формы и обычно находится в диапазоне от 1 мг до 1000 мг в день для взрослых. Соединение или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить один раз в день или раздельно вводить два или три раза в день в соответствии с пероральным или парентеральным путем введения.
[0077]
Соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно также использовать в качестве ингибитора BTK, для реагентов, которые будут использоваться в экспериментальных испытаниях и/или исследованиях.
Примеры
[0078]
Настоящее изобретение будет более конкретно описано ниже посредством примеров и примеров испытаний, но настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
[0079]
Идентификацию соединения осуществляли по спектру ядерного магнитного резонанса водорода (1H-ЯМР) и масс-спектру (MS). 1H-ЯМР измеряли при 400 МГц или 500 МГц, если не указано иное, и обменный водород иногда нельзя четко наблюдать в зависимости от соединения и условий измерения. Кроме того, шир. означает широкий сигнал (широкий).
[0080]
Препаративную ВЭЖХ хроматографию осуществляли с помощью коммерчески доступной колонки ODS в градиентном режиме, используя воду/метанол (содержащий муравьиную кислоту) или воду/ацетонитрил (содержащий гидрокарбонат аммония) в качестве элюентов, если не указано иное.
[0081]
Пример 1
2-[3-(2-амино-6-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он
(первая стадия)
Ацетат натрия (0,65 г, 7,93 ммоль) добавляли к водному раствору (20 мл) 2,4-диамино-6-гидроксипиримидина (1,0 г, 7,93 ммоль) и смесь перемешивали при 100°C в течение часа. Добавляли 2-бром-ацетофенон (1,89 г, 9,51 ммоль) и смесь перемешивали при 100°C в течение 8 часов. Осажденное твердое вещество собирали с получением 2-амино-6-фенил-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ола (1,5 г) в виде неочищенного продукта.
LCMS (m/z): 227,11 [M+H]+.
[0082]
(вторая стадия)
Смесь 2-амино-6-фенил-7H-пирро[2,3-d]-пиримидин-4-ола (1,5 г, 6,64 ммоль) и ангидрида пивалевой кислоты (5 мл) перемешивали при 190°C в течение 5 часов. В реакционную смесь добавляли н-пентан и перемешивали при комнатной температуре в течение получаса. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением N-(4-гидрокси-6-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиваламида (1,4 г).
LCMS (m/z): 311,33 [M+H]+.
[0083]
(третья стадия)
Смесь N-(4-гидрокси-6-фенил-7H-пирро[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиваламида (1,4 г, 4,52 ммоль) и оксихлорид фосфора (5 мл) перемешивали при 100°C в течение 10 часов. Избыток оксихлорида фосфора выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат) с получением N-(4-хлор-6-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиваламида (0,4 г).
1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6) δ=12,93 (с, 1H), 10,06 (с, 1H), 7,99-7,97 (м, 2H), 7,53-7,47 (м, 2H), 7,41-7,38 (м, 1H), 7,04 (д, J=2,0 Гц, 1H), 1,25 (с, 9H);
LCMS (m/z): 329,26 [M+H]+.
[0084]
(четвертая стадия)
Смешанный растворитель DME-вода (5:1, 12 мл) добавляли к 2-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)бензил ацетату (0,392 г, 0,82 ммоль), N-(4-хлор-6-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиваламиду (0,27 г, 0,82 ммоль) и карбонату калия (0,227 г, 1,65 ммоль), и смесь дегазировали в течение 30 минут в атмосфере газа аргона. К смеси добавляли Pd(PPh3)4(95 мг, 0,08 ммоль) и осуществляли реакцию в микроволновом аппарате для реакций при 100°C в течение 10 минут. Реакционную смесь фильтровали через целит, к фильтрату добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 2-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)-6-(6-фенил-2-пиваламид-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензилацетата в виде неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт растворяли в метаноле (2 мл), добавляли 5% водный раствор гидроксида натрия и смесь перемешивали при 70°C в течение 30 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (35 мг).
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ 11,89 (с, 1H), 7,91-7,83 (м, 2H), 7,80 (дд, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,52-7,33 (м, 4H), 7,34-7,25 (м, 2H), 7,00 (дд, J=13,3, 1,7 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,63 (дд, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 6,42 (с, 2H), 5,18 (с, 1H), 4,33-4,25 (м, 1H), 4,12-4,04 (м, 1H), 2,14-2,02 (м, 1H), 1,15-1,01 (м, 2H), 0,96-0,81 (м, 2H);
LCMS (m/z): 518,42 [M+H]+.
[0085]
Пример 2
2-[3-(2-амино-8-фенил-9H-пурин-6-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он
(первая стадия)
2,5,6-Триаминопиримидин-4(3H)-он (1 г, 7,092 ммоль) и бензоилхлорид (1,63 мл, 14,18 ммоль) добавляли к 2 н водному раствору гидроксида натрия (25 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение часа. Уксусную кислоту добавляли к реакционной смеси, чтобы довести ее кислотность до pH 5, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением N-(2,4-диамино-6-гидроксипиримидин-5-ил)бензамида (1,7 г).
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ 10,07 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 7,96-7,92 (м, 2H), 7,53-7,43 (м, 3H), 6,18 (шир. с, 2H), 5,79 (шир. с, 2H);
LCMS (m/z): 246,08 [M+H]+.
[0086]
(вторая стадия)
Смесь N-(2,4-диамино-6-гидроксипиримидин-5-ил)бензамида (2,5 г, 10,2 ммоль) и оксихлорида фосфора (50 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 24 часов. Избыточное количество оксихлорида фосфора выпаривали при пониженном давлении, полученный остаток подщелачивали путем добавления водного аммиака и продукт экстрагировали 10% MeOH-DCM. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, DCM/метанол) с получением 6-хлор-8-фенил-9H-пурин-2-амина (0,25 г)
LCMS (m/z): 245,87 [M+H]+.
[0087]
(третья стадия)
Смешанный растворитель DME-вода (3:1, 13 мл) добавляли к 2-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)бензил ацетату (0,25 г, 0,52 ммоль), 6-хлор-8-фенил-9H-пурин-2-амину (0,128 г, 0,524 ммоль) и карбонату калия (0,216 г, 1,57 ммоль) и смесь дегазировали в атмосфере аргона в течение 30 минут. Добавляли Pd(PPh3)4 (60 мг, 0,05 ммоль) и осуществляли взаимодействие в микроволновом аппарате при 110°C в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (12 мг).
1H ЯМР (500 MГц, DMSO-d6) δ 13,30 (с, 1H), 8,07 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,91 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,54-7,48 (м, 4H), 7,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,00 (д, J=13,1 Гц, 1H), 6,68 (шир. с, 2H), 6,63 (дд, J=1,5, 7,3 Гц, 1H), 5,49 (шир. с, 1H), 4,36 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,13-4,09 (м, 1H), 2,10-2,05 (м, 1H), 1,12-1,08 (м, 2H), 0,89-0,86 (м, 2H);
LCMS (m/z): 519,39 [M+H]+.
[0088]
Пример 3
2-[3-(6-амино-3-фенил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он
(первая стадия)
Фенил магний бромид (1М раствор THF, 26 мл, 26 ммоль) медленно добавляли к раствору THF (100 мл) 2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида (1,0 г, 5,2 ммоль) при -78°C, и перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, фильтровали через целит и фильтрат экстрагировали 10%MeOH-DCM. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат) с получением (2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-ил)(фенил)метанола (0,6 г).
1H ЯМР (400MГц, DMSO-d6) δ=7,52 (шир. с, 2H), 7,33-7,30 (м, 4H), 7,26-7,18 (м, 1H), 6,20 (д, J=4,4 Гц, 1H), 6,03 (д, J=4,9 Гц, 1H);
LCMS (m/z): 270,05 [M+H]+.
[0089]
(вторая стадия)
Диоксид марганца (3,88 г, 44,6 ммоль) добавляли к раствору 1,2-дихлорэтана (15 мл) (2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-ил)(фенил)метанола (0,6 г, 2,2 ммоль) при охлаждении льдом, и перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением (2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-ил)(фенил)метанона (0,5 г).
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ 7,97-7,92 (м, 4H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,60-7,56 (м, 2H);
LCMS (m/z): 267,94 [M+H]+.
[0090]
(третья стадия)
Гидразин моногидрат (0,1 мл, 1,87 ммоль) добавляли к THF-раствору (15 мл) (2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-ил)(фенил)метанона (0,5 г, 1,87 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель реакционной смеси выпаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением 4-хлор-3-фенил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-амина (0,35 г).
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ 13,38 (шир. с, 1H), 7,70-7,68 (м, 2H), 7,50-7,44 (м, 3H), 7,18 (шир. с, 2H);
LCMS (m/z): 246,1 [M+H]+.
[0091]
(четвертая стадия)
Смешанный растворитель DME-вода (4:1, 10 мл) добавляли к 2-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)бензил ацетату (0,193 г, 0,4 ммоль), 4-хлор-3-фенил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-амину (0,1 г, 0,4 ммоль) и карбонату калия (0,11 г, 0,8 ммоль) и смесь дегазировали в атмосфере аргона в течение 30 минут. Добавляли Pd(PPh3)4(23 мг, 0,02 ммоль) и осуществляли взаимодействие в микроволновом аппарате при 110°C в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли воду, выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией с получением 2-(6-амино-3-фенил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-6-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)бензил ацетата (0,3 г) в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в метаноле (20 мл), добавляли карбонат калия (0,4 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли воду, осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (45 мг).
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ 13,18 (шир. с, 1H), 7,28-6,94 (м, 13H), 6,61 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,69 (шир. с, 1H), 4,49-4,12 (м, 2H), 2,11-2,04 (м, 1H), 1,12-1,07 (м, 2H), 0,89-0,85 (м, 2H);
LCMS (m/z): 519,39 [M+H]+.
Примеры 4-22 и 24-93
Каждое из соединений примера в следующих [таблица 1-1] и [таблица 1-2] было получено в соответствии со способом, описанным в примере выше, или указанным способом в сочетании с обычным методом, хорошо известным в области органической химии, если необходимо с использованием подходящего исходного вещества (его получают из коммерческого источника или получают с помощью способов, описанных в литературе, или модификаций способов, описанных в литературе, известных специалистам в данной области).
Физико-химические данные каждого соединения представлены в следующих таблицах [Таблица 2-1] и [Таблица 2-2].
[0093]
[Таблица 1-1]
Пример | Структура | Название |
4 | ||
5 | ||
6 | ||
7 | ||
8 | ||
9 | ||
10 | ||
11 | ||
12 | ||
13 | ||
14 | ||
15 | ||
16 | ||
17 | ||
18 | ||
19 | ||
20 | ||
21 | 2-{3-[6-амино-3-(2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
22 | 2-{3-[6-амино-3-(3-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он |
[0094]
Пример 23
2-(3-{2-амино-6-[1-(оксетан-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он
(первая стадия)
Иодид меди (0,25 г, 1,31 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (0,92 г, 1,31 ммоль), триметилсилилацетилен (3,87 г, 39,4 ммоль) и триэтиламин (7,32 мл, 52,5 ммоль) добавляли к DMF-раствору (52,5 мл) 6-хлор-5-йод-пиримидин-2,4-диамина (7,1 г, 26,3 ммоль), и перемешивали при 45°C в течение 30 минут. Триметилсилилацетилен (3,87 г, 39,4 ммоль) дополнительно добавляли к реакционному раствору и смесь перемешивали при 45°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией с получением 6-хлор-5-((триметилсилил)этинил)пиримидин-2,4-диамина (6,3 г).
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ 6,78 (с, 2H), 0,21 (с, 9H);
LCMS (m/z): 241,14 [M+H]+.
[0095]
(вторая стадия)
0,1 М водный раствор гидроксида натрия (58,1 мл, 5,81 ммоль) добавляли к THF-раствору (291 мл) 6-хлор-5-((триметилсилил)этинил)пиримидин-2,4-диамина (7,0 г, 29,1 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение часа. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 6-хлор-5-этинилпиримидин-2,4-диамина (4,85 г).
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ 6,75 (с, 2H), 4,50 (с, 1H);
LCMS (m/z): 169,01 [M+H]+.
[0096]
(третья стадия)
Иодид меди (0,215 г, 1,13 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (1,58 г, 2,25 ммоль), трет-бутил 4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (7,47 г, 22,5 ммоль) и триэтиламин (6,28 мл, 45,1 ммоль) добавляли к DMF-раствору (225 мл) 6-хлор-5-этинилпиримидин-2,4-диамина (3,8 г, 22,5 ммоль), и перемешивали при 90°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией с получением трет-бутил 4-[(2,4-диамино-6-хлорпиридин-5-ил)этинил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (4,92 г).
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ 6,73 (с, 2H), 6,14 (с, 1H), 3,97-3,90 (м, 2H), 3,44 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,28-2,24 (м, 2H), 1,41 (с, 9H);
LCMS (m/z): 350,13 [M+H]+.
[0097]
(четвертая стадия)
Трет-бутоксид калия (4,72 г, 42 ммоль) добавляли к раствору N-метилпирролидона (140 мл) трет-бутил 4-[(2,4-диамино-6-хлорпиримидин-5-ил)этинил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (4,9 г, 14 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение часа. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией с получением трет бутил 4-(2-амино-4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (2,93 г).
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ 11,73-11,55 (м, 1H), 6,57 (с, 2H), 6,32 (с, 1H), 6,29-6,16 (м, 1H), 4,14-3,90 (м, 2H), 3,61-3,43 (м, 2H), 2,49-2,35 (м, 2H), 1,42 (с, 9H);
LCMS (m/z): 350,18 [M+H]+.
[0098]
(пятая стадия)
Смешанный растворитель DMF-вода (5:1, 165 мл) добавляли к 2-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)бензил ацетату (3,96 г, 8,29 ммоль), трет-бутил 4-(2-амино-4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин--6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилату (2,9 г, 8,29 ммоль) и трикалий фосфату (3,52 г, 16,6 ммоль) и смесь дегазировали в атмосфере аргона в течение 30 минут. Добавляли Pd(PPh3)4 (0,96 г, 0,829 ммоль) и перемешивали при 110°С в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением трет бутил 4-{4-[2-(ацетоксиметил)-3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)фенил]-2-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил}-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (5,43 г).
LCMS (m/z): 665,37 [M+H]+.
[0099]
(шестая стадия)
Триэтиламин (4,45 мл, 32 ммоль) и ацетилхлорид (1,89 мл, 26,6ммоль) добавляли к THF-раствору (53 мл) трет-бутил 4-{4-[2-(ацетоксиметил)-3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)фенил]-2-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил}-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (3,54 г, 5,33 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение часа. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой последовательно промывали водой, 1М раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором последовательно и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали с получением трет-бутил 4-{2-ацетамид-4-[2-(ацетоксиметил)-3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил}-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (5,44 г) в виде неочищенного продукта.
LCMS (m/z): 707,43 [M+H]+.
[0100]
[седьмая стадия]
4M хлорид водорода в растворе 1,4-диоксана (50 мл) добавляли к раствору DCM (150 мл) трет-бутил 4-{2-ацетамид-4-[2-(ацетоксиметил)-3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил}-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (6,66 г, 9,42 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (50 мл), добавляли воду и экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали флэш-хроматографией с получением 2-[2-ацетамид-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-6-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)бензил ацетата (2,66 г).
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ 12,47 (с, 1H), 10,53 (с, 1H), 7,77-7,66 (м, 2H), 7,54 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=13,3, 1,7 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 6,57-6,50 (м, 1H), 6,41 (с, 1H), 5,21 (д, J=12,6 Гц, 1H), 4,99 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,71-3,66 (м, 2H), 3,18 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,62-2,57 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 2,13-2,02 (м, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,15-1,05 (м, 2H), 0,94-0,86 (м, 2H);
LCMS (m/z): 607,31 [M+H]+.
[0101]
(восьмая стадия)
Оксетан-3-он (1,25 г, 17,3 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (3,67 г, 17,3 ммоль) добавляли к раствору DCM (69 ммоль) 2-[2-ацетамид-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-6-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)бензил ацетата (2,1 г, 3,46 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Оксетан-3-он (1,25 г, 17,3 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (3,67 г, 17,3 ммоль) снова добавляли к реакционной смеси и перемешивали при комнатной температуре еще час. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой последовательно промывали водой, 1 М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором. и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 2-{2-ацетамид-6-[1-(оксетан-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-6-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)бензил ацетата (2,29 г).
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ 12,48 (с, 1H), 10,52 (с, 1H), 7,77-7,66 (м, 2H), 7,53 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1H), 7,44-7,35 (м, 1H), 7,28 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=13,3, 1,7 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=7,6, 2,1 Гц, 1H), 6,59-6,52 (м, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,22 (д, J=12,6 Гц, 1H), 4,99 (д, J=12,6 Гц, 1H), 4,67-4,46 (м, 4H), 3,61-3,50 (м, 1H), 3,06-3,01 (м, 2H), 2,51-2,43 (м, 4H), 2,16 (с, 3H), 2,12-2,02 (м, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,15-1,01 (м, 2H), 0,94-0,80 (м, 2H);
LCMS (m/z): 663,37 [M+H]+.
[0102]
(девятая стадия)
2М водный раствор гидроксида натрия (50 мл) добавляли к метанольному раствору (100 мл) 2-{2-ацетамид-6-[1-(оксетан-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-6-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)бензил ацетата (2,3 г, 3,47 ммоль), и перемешивали при 70°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (1,4 г).
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ 11,52 (с, 1H), 7,72 (дд, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,64-7,53 (м, 1H), 7,46 (дд, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=13,2, 1,7 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=7,4, 2,1 Гц, 1H), 6,41 (с, 2H), 6,38-6,32 (м, 1H), 6,27-6,18 (м, 1H), 5,20 (дд, J=8,8, 4,5 Гц, 1H), 4,61-4,46 (м, 4H), 4,25 (дд, J=12,0, 4,2 Гц, 1H), 4,06 (дд, J=12,0, 8,8 Гц, 1H), 3,60-3,48 (м, 1H), 3,04-2,98 (м, 2H), 2,48-2,43 (м, 4H), 2,14-2,00 (м, 1H), 1,15-1,01 (м, 2H), 0,92-0,82 (м, 2H);
LCMS (m/z): 579,60 [M+H]+.
[0103]
[Таблица 1-2]
Пример | Структура | Название |
24 | 2-{3-[2-амино-8-(2-метоксифенил)-9H-пурин-6-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
25 | 2-{3-[2-амино-8-(пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
26 | 2-(3-{2-амино-6-[4-(морфолинометил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
27 | 4-{2-амино-4-[3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил}бензонитрил | |
28 | 2-[3-(2-амино-5-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
29 | 2-{3-[2-амино-6-(3-фторфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
30 | N-({2-амино-4-[3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил}метил)акриламид | |
31 | 2-{3-[2-амино-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
32 | 2-{3-[2-амино-6-(тиофен-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
33 | 2-{3-[2-амино-6-(2-фторфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
34 | 2-{3-[2-амино-6-(4-фторфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
35 | 2-{3-[2-амино-6-(2,4-дифторфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
36 | 2-{3-[2-амино-6-(3,4-дифторфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
37 | 2-(3-{2-амино-6-[4-(трифторметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
38 | 2-(3-{2-амино-6-[4-(трифторметокси)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
39 | 2-{3-[2-амино-6-(аминометил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
40 | 2-(3-{2-амино-6-[3-(трифторметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
41 | 2-(3-{2-амино-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
42 | 2-{3-[2-амино-6-(6-фторпиридин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
43 | 2-{3-[2-амино-6-(2-фторпиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
44 | 2-{3-[2-амино-6-(3,5-дифторфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
45 | 2-{3-[2-амино-6-(5-фторпиридин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
46 | 2-{3-[2-амино-6-(5-фторпиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
47 | 2-(3-{2-амино-6-[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
48 | 2-{3-[2-амино-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
49 | 2-{3-[2-амино-6-(2-метоксипиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
50 | 2-(3-{2-амино-6-[2-(метиламино)пиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
51 | 2-[3-(2-амино-6-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
52 | 2-[3-(2-амино-6-{4-[(диэтиламино)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
53 | 2-(3-{2-амино-6-[4-(пирролидин-1-илметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
54 | 2-(3-{2-амино-6-[4-(пиперидин-1-илметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
55 | 2-[3-(2-амино-6-{4-[(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
56 | 2-{3-[2-амино-6-(п-толил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
57 | 2-{3-[2-амино-6-(трет-бутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
58 | 2-{3-[2-амино-6-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
59 | 2-(3-{2-амино-6-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
60 | 2-[3-(2-амино-6-{5-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-3-ил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
61 | 2-{3-[2-амино-6-(4-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
62 | 2-{3-[2-амино-6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
63 | 2-{3-[2-амино-6-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
64 | 2-{3-[2-амино-6-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
65 | 2-{3-[2-амино-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
66 | 2-[3-(2-амино-6-{4-[(3-оксопиперазин-1-ил)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
67 | 2-(3-{2-амино-6-[4-(тиазолидин-3-илметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
68 | трет-бутил 4-{2-амино-4-[3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил}-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат | |
69 | 2-{3-[6-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
70 | 2-(3-{2-амино-6-[1-(морфолин-4-карбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
71 | 2-(3-{2-амино-6-[1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
72 | 2-(3-{2-амино-6-[1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
73 | 2-[3-(2-амино-6-{4-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
74 | 2-[3-(2-амино-6-{4-[(4-метоксипиперидин-1-ил)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
75 | 2-[3-(6-{4-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-2-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
76 | 2-[3-(2-амино-6-{4-[(2,6-диметилморфолино)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
77 | 2-[3-(2-амино-6-{4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
78 | 2-{3-[2-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
79 | 2-{3-[2-амино-6-(4-{[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
80 | 2-[3-(2-амино-6-{4-[(3,3-диметилпиперидин-1-ил)метил]фенил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
81 | 2-{3-[2-амино-6-(циклогексен-1-ен-1-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
82 | 2-{3-[2-амино-6-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
83 | 2-{3-[2-амино-6-(1,1-диоксидо-3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
84 | 2-{3-[2-амино-6-(1-пропионил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
85 | 2-[3-(2-амино-6-{1-[2-(диметиламино)ацетил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
86 | 2-(3-{2-амино-6-[1-(2-морфолиноацетил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
87 | 4-{2-амино-4-[3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)-2-(гидроксиметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил}-N,N-диметил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамид | |
88 | 2-(3-{2-амино-6-[1-(пирролидин-1-карбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
89 | 2-(3-{2-амино-6-[1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
90 | 2-(3-{2-амино-6-[1-(изопропилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
91 | 2-{3-[2-амино-6-(1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
92 | 2-(3-{2-амино-6-[1-(циклопропилметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он | |
93 | 2-{3-[2-амино-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(гидроксиметил)фенил}-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он |
[0104]
[Таблица 2-1]
[0105]
[Таблица 2-2]
[0106]
Пример испытаний 1
Тест на ингибирование активности BTK
(Получение дефосфорилированного BTK)
Дефосфорилированный BTK получали путем добавления λ протеинфосфатазы (производства New England BioLabs Inc., Code No.P0753S) и MnCl2 при 10 ед./мкг и 2 мМ, соответственно, к биотинилированному BTK-белку BTN-BTK (производства Carna Biosciences, Inc.) ферментного раствора, реакции смеси при 4°С в течение ночи и удаления λ протеинфосфатазы с помощью хроматографии на агарозном геле с анти DYKDDDDK-tag антителом с последующим обменом буфера с использованием колонки для обессаливания 10DG Desalting Column.
[0107]
(Метод измерения киназной активности)
Активность киназы измеряли с использованием QuickScout Screening Assist (торговая марка) MSA (коммерчески доступный набор, выпускаемый Carna Biosciences, Inc.) методом анализа изменения подвижности (MSA). Субстратом киназной реакции был FITC-меченный SRCtide пептид, включенный в набор. Использовали буфер для анализа [20 мМ HEPES, 0,01% Triton X-100 (торговая марка), 2 мМ дитиотреитол, pH 7,5] и доводили до 4 мкМ субстрата, 20 мМ MgCl2 и 200 мкм ATP для получения раствора субстратной смеси. Ферментный раствор также получали разбавлением дефосфорилированного BTK до 0,46 нМ с использованием буфера для анализа. 10 мМ раствор испытуемого соединения в DMSO дополнительно разбавляли DMSO до 10 уровней концентрации (0,00003 мM, 0,0001 мM, 0,0003 мM, 0,001 мM, 0,003 мM, 0,01 мM, 0,03 мM, 0,1 мM, 0,3 мM, 1 мM), каждый из которых подвергали 25-кратному разбавлению буфером для анализа для получения растворов лекарственного средства (4% растворы DMSO). 5 мкл раствора лекарственного средства или контрольного раствора (4% DMSO-буфер для анализа), 5 мкл раствора субстратной смеси и 10 мкл ферментного раствора смешивали в лунках полипропиленового 384-луночного планшета и давали возможность взаимодействовать при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем гасили путем добавления 60 мкл терминирующего буфера, включенного в набор. Затем количество субстратов (S) и фосфорилированного субстрата (P) в реакционном растворе измеряли с использованием системы LabChip EZ Reader II (производства Caliper Life Sciences) в соответствии с протоколом набора для анализа.
[0108]
(Способ оценки BTK ингибирующей активности)
Высоты пиков изолированного субстрата и фосфорилированного субстрата были представлены как S и P, соответственно, и также был измерен холостой раствор, который содержал буфер для анализа вместо ферментного раствора.
Степень ингибирования (%) тестируемого соединения рассчитывали в соответствии со следующим уравнением;
Степень ингибирования (%)=(1-(C-A)/(B-A))×100
где, A, B и C представляют P/(P+S) холостой лунки, P/(P+S) контрольной лунки и P/(P+S) лунки, содержащей соединение, соответственно.
[0109]
Значение IC50 рассчитывали с помощью регрессионного анализа степени ингибирования (%) и концентрации тестируемого соединения (логарифмическая величина).
[0110]
(Результаты анализа)
Поскольку группа соединений из примеров показала значения IC50 от 10 нМ или менее до 100 нМ или менее в отношении дефосфорилированного BTK, было обнаружено, что соединение (I) по настоящему изобретению обладает сильным BTK ингибирующим эффектом. Ингибирующая активность в отношении дефосфорилированного BTK типичных соединений по настоящему изобретению показана в таблице 3. Ингибирующая активность была обозначена знаком «***», когда значение IC50 составляет менее 0,01 мкМ, знаком «**», когда значение IC50 составляет от 0,01 мкМ до менее 0,1 мкМ, и знаком «*», когда значение IC50 составляет от 0,1 мкМ до менее 1,0 мкМ.
[Таблица 3]
[0111]
Пример испытаний 2
Анализ на ингибирование внутриклеточной BTK аутофосфорилирующей активности
(Культура клеток для использования)
Клетки Ramos ((2G6.4C10, ATCC No.CRL-1923) культивировали в колбе T75, содержащей среду RPMI-1640 (GIBCO, #A10491-01), дополненную 10% FBS (AusGene) и 1% пенициллин-стрептомицина (Nacalai Tesque, Inc.) (далее называемая как питательная среда) в инкубаторе с 5% CO2.
[0112]
(Добавление соединения для тестирования)
Культивируемые клетки Ramos разбавляли до плотности клеток 7,5×106 клеток/мл с помощью бессывороточной RPMI-1640 (далее называемого средой) и хранили при 37°C в течение 45 минут. Суспензию клеток распределяли по 1 мл аликвотам в 2,0 мл пробирки. 0,03 мМ раствор тестируемого вещества в DMSO разбавляли средой для получения 0,09 мкМ раствора тестируемого соединения, 500 мкл которого затем добавляли в пробирки, и инкубацию проводили при 37°С в течение 1 часа в присутствии тестируемого соединения в конечной концентрации 0,03 мкМ. После этого добавляли анти-IgM антитело (Invitrogen, H15100), которое было разбавлено средой, до конечной концентрации 10 мкг/мл, и инкубацию проводили при 37°С в течение 10 минут.
[0113]
(Экстракция белков)
К осадкам, полученным путем восстановления клеток посредством центрифугирования, добавляли 100 мкл буфера для лизиса [буфер RIPA(×1)(Cell Signaling Technology, Inc.), дополненный 1% коктейлем ингибиторов фосфатазы 3 (Sigma Corporation, No.P0044), 1% коктейлем ингибиторов фосфатазы (Nacalai Tesque, Inc., No.07575) и 1 мМ фенилметилсульфонилфторидом (PMSF)] и осторожно перемешивали и затем давали отстояться в течение 10 минут. Супернатант извлекали центрифугированием (15000 об/мин, 15 минут) и количественно определяли уровень белка. Порцию смешивали с буфером SDS-образца, давая взаимодействовать в течение 5 минут при 95°C для денатурации белка, таким образом получая раствор образца. Каждые 5 мкл растворов образцов вносили в каждую лунку, содержащую 5-20% градиентный акриламидный гель (Nacalai Tesque, Inc., No.13064-04), и проводили электрофорез. После этого систему переноса геля iBlot (Life Technologies Corporation) использовали для переноса белков в геле на мембрану PVDF.
[0114]
(Обнаружение BTK или фосфорилированного BTK)
Мембрану PVDF после переноса блокировали блокирующим реагентом 2% ECL prime blocking Reagent (GE Healthcare), и после этого реакцию осуществляли в течение ночи при 4°C с использованием мышиного анти-BTK антитела (BD transduction laboratory, No.611116) или кроличьего анти-фосфорилированной BTK антитела (pY223, EPITOMICS, No.2207-1) в качестве первичного антитела. Непрореагировавшее первичное антитело промывали буфером TBST (10 мM Tris-HCl (pH7,5), 150 мM NaCl, 0,1% Tween 20) и затем реакцию проводили в течение 1 часа при комнатной температуре в буфере TBST, дополненном блокирующим реагентом 2% ECL prime blocking Reagent, используя HRP-меченное лошадиное анти-мышиное IgG антитело (Cell Signaling Technology, No.7076) или козье анти-кроличье IgG антитело (Cell Signaling Technology, No.7074) в качестве вторичного антитела. После промывки непрореагировавшего вторичного антитела буфером TBST, Chemi-Lumi One Super (Nacalai Tesque, Inc.) использовали для проведения реакции в соответствии с прилагаемым протоколом, а затем соответствующие полосы в виде хемилюминесценции детектировали с помощью CCD-камеры (GE Healthcare ImageQuant LAS 500). Обнаруженные полосы подвергали денситометрии (программное обеспечение для анализа ImageQuant TL v8.1), чтобы представить их в виде числовых значений, и степень ингибирования (%) рассчитывали на основе интенсивности полосы в каждой группе, принимая при этом люминесценцию полосы фосфорилированной BTK в группе без добавленного соединения с IgM стимуляцией как 100% и люминесценцию полосы фосфорилированной BTK в группе без добавленного соединения без IgM стимуляции как 0%. Каждая полоса фосфорилированной BTK была скорректирована на основе общей BTK.
[0115]
Комбинации первичных антител и вторичных антител, использованные в этом тесте, и величины их разведения показаны ниже.
[Таблица 4]
Первичное антитело (величина разведения) |
Вторичное антитело (величина разведения) |
|
1 | мышиное анти-BTK антитело (1/4000) |
лошадиное анти-мышиное IgG антитело (1/5000) |
2 | кроличье анти-фосфорилированной BTK антитело (1/500) |
козье анти-кроличье IgG антитело (1/5000) |
Результаты, полученные при концентрации испытуемого соединения 0,03 мкМ, приведены в таблице 5. Ингибирующая активность внутриклеточного BTK-аутофосфорилирования была обозначена знаком «***», когда 90% или более, знаком «**», когда 70% или более и менее чем 90%, и знаком «*», когда 50% или более и менее чем 70%.
[0116]
Ингибирующее действие типичных соединений по настоящему изобретению на внутриклеточную аутофосфоризацию показано в таблице 5. Как показано в таблице, активность внутриклеточной аутофосфоризации была сильно ингибирована соединениями (I) по настоящему изобретению в концентрации 0,03 мкМ.
[Таблица 5]
Результаты примера испытаний 2 показывают, что соединения по настоящему изобретению оказывают сильное ингибирующее действие также на ʺактивность внутриклеточного BTK-аутофосфорилированияʺ.
[0117]
Пример испытаний 3
Тест на ингибирующую активность в отношении мутанта C481S BTK
(Метод измерения киназной активности)
Активность киназы измеряли с использованием QuickScout Screening Assist (торговая марка) MSA (коммерчески доступный набор, выпускаемый Carna Biosciences, Inc.) методом анализа изменения подвижности (MSA). Субстратом киназной реакции был FITC-меченный SRCtide пептид, включенный в набор. Использовали буфер для анализа [20 мМ HEPES, 0,01% Triton X-100 (торговая марка), 2 мМ дитиотреитол, pH 7,5] и доводили до 4 мкМ субстрата, 20 мМ MgCl2 и 120 мкМ и 100 мкМ ATP, которые являются концентрациями ATP, близкими к значению Km дикого типа и мутанта C481S BTK, соответственно, для получения раствора субстратной смеси. Раствор фермента также получали путем разбавления BTK дикого типа или мутанта C481S BTK до 0,28 нМ с использованием буфера для анализа. 10 мМ раствор испытуемого соединения в DMSO дополнительно разбавляли DMSO до 10 уровней концентрации (0,00003 мM, 0,0001 мM, 0,0003 мM, 0,001 мM, 0,003 мM, 0,01 мM, 0,03 мM, 0,1 мM, 0,3 мM, 1 мM), каждый из которых подвергали 25-кратному разбавлению буфером для анализа для получения растворов лекарственного средства (4% растворы DMSO).
5 мкл раствора лекарственного средства или контрольного раствора (4% DMSO-буфер для анализа), 5 мкл раствора субстратной смеси и 10 мкл ферментного раствора смешивали в лунках полипропиленового 384-луночного планшета и давали возможность взаимодействовать при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем гасили путем добавления 60 мкл терминирующего буфера, включенного в набор. Затем количество субстратов (S) и фосфорилированного субстрата (P) в реакционном растворе измеряли с использованием системы LabChip EZ Reader II (производства Caliper Life Sciences) в соответствии с протоколом набора для анализа.
[0118]
(Способ оценки BTK ингибирующей активности)
Высоты пиков изолированного субстрата и фосфорилированного субстрата были представлены как S и P, соответственно, и также был измерен холостой раствор, который содержал буфер для анализа вместо ферментного раствора.
Степень ингибирования (%) тестируемого соединения рассчитывали в соответствии со следующим уравнением;
Степень ингибирования (%)=(1-(C-A)/(B-A))×100
где, A, B и C представляют P/(P+S) холостой лунки, P/(P+S) контрольной лунки и P/(P+S) лунки, содержащей соединение, соответственно.
[0119]
Значение IC50 рассчитывали с помощью регрессионного анализа степени ингибирования (%) и концентрации тестируемого соединения (логарифмическая величина).
[0120]
Ингибирующая активность в отношении BTK дикого типа [BTK(WT)] и C481S мутанта BTK [BTK(C481S)] типичных соединений по настоящему изобретению показана в таблице 6. Значения IC50[BTK(C481S)]/IC50[BTK(WT)] также перечислены в таблице как приближенное показание для C481S мутация-резистентного.
[Таблица 6]
Как показано в примере испытаний 3, соединения (I) по настоящему изобретению обладают сильной ингибирующей активностью также против мутанта C481S BTK.
[0121]
Пример испытаний 4
Тест на ингибирование пролиферации в отношении диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы штамма OCI-Ly10
Клетки OCI-Ly10 культивировали в среде IMDM (среда Дульбекко в модификации Искова, производства Thermo Fisher Scientific Inc., далее «среда»), содержащей 20% фетальной бычьей сыворотки и 1% пенициллин-стрептомицина (Nacalai Tesque, Inc.) в 5% СО2 инкубаторе. Клетки OCI-Ly10 высевали в 96-луночный планшет (20000 клеток/лунку), добавляли разбавленные средой соединения с конечными концентрациями от 0,9 нМ до 30000 нМ (конечная концентрация DMSO, 0,3%), инкубировали в течение 96 часов и добавляли реагент alamorBlue (Thermo Fisher Scientific Inc.). Абсорбцию при 570-600 нм измеряли через 3 часа, и значение IC50 ингибирующей активности рассчитывали при условиях, когда абсорбция лунки, не содержащей соединения и клетки, составляла 100%, и абсорбция лунки, содержащей клетку, и не содержащей соединение, составляла 0%.
[0122]
Активность ингибирования пролиферации типичных соединений по настоящему изобретению в отношении штамма OCI-Ly10 показана в таблице 7.
[Таблица 7]
Как показано в результатах примера испытаний 4, соединения (I) по настоящему изобретению обладают активностью ингибирования пролиферации в отношении штамма OCI-Ly10.
Промышленная применимость
[0123]
Настоящее изобретение относится к соединению, полезному для профилактики или лечения заболеваний, в которые, как известно, вовлечен аномальной клеточный ответ посредством BTK, например, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, заболеваний костей и раковых заболеваний, таких как лимфома. Соединение также является полезным в качестве ингибитора БТК для реагентов, используемых в тестах и исследованиях.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016-229262 | 2016-11-25 | ||
JP2016229262 | 2016-11-25 | ||
JP2017191488 | 2017-09-29 | ||
JP2017-191488 | 2017-09-29 | ||
PCT/JP2017/042172 WO2018097234A1 (ja) | 2016-11-25 | 2017-11-24 | 新規オキソイソキノリン誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019119374A RU2019119374A (ru) | 2020-12-25 |
RU2019119374A3 RU2019119374A3 (ru) | 2020-12-25 |
RU2772226C2 true RU2772226C2 (ru) | 2022-05-18 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013157022A1 (en) * | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
RU2012152548A (ru) * | 2010-05-07 | 2014-06-20 | Джилид Коннектикут, Инк. | Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2012152548A (ru) * | 2010-05-07 | 2014-06-20 | Джилид Коннектикут, Инк. | Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения |
WO2013157022A1 (en) * | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI542588B (zh) | 新穎雜環化合物 | |
EP3152210B1 (en) | Tank-binding kinase inhibitor compounds | |
KR101541086B1 (ko) | 피롤로피리미딘 화합물 및 그 용도 | |
KR102565546B1 (ko) | 신규 옥소이소퀴놀린 유도체 | |
JP5766820B2 (ja) | Pi3キナーゼ阻害剤としての複素環化合物 | |
RU2569635C9 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДОПИРАЗИНЫ КАК НОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ Syk | |
US10611777B2 (en) | Imidazopyridazine compounds and their use | |
EA019941B1 (ru) | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы | |
TW201326175A (zh) | 雜芳基吡啶酮及氮雜吡啶酮化合物 | |
EP2078021A2 (en) | Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors | |
US10239873B2 (en) | 7-azaindole or 4,7-diazaindole derivatives as IKKϵ epsilon and TBK1 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same | |
KR20190020104A (ko) | 키나제 억제제로서의 n-(치환된-페닐)-설폰아미드 유도체 | |
WO2008075007A1 (en) | Morpholino-substituted bicycloheteroaryl compounds and their use as anti cancer agents | |
KR20230053661A (ko) | 비사이클 화합물과 비사이클 화합물을 포함하는 조성물 및 이들의 용도 | |
KR20140139023A (ko) | 암을 치료하기 위한 6-(4-(1-아미노-3-하이드록시사이클로부틸)페닐)-5-페닐(퓨로, 싸이에노 또는 피롤로)[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체 | |
CN117062818A (zh) | 新型sos1抑制剂及其制备方法和应用 | |
CA3114259A1 (en) | Aminonorbornane derivative and manufacture method therefor and use thereof | |
KR102645237B1 (ko) | 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 유도체 | |
RU2772226C2 (ru) | Новые производные оксоизохинолина | |
CN112209934B (zh) | 含有氮杂螺庚烷的btk抑制剂 | |
US20160221991A1 (en) | Novel triazine derivative | |
EP3028703A1 (en) | Wnt SIGNALING INHIBITOR | |
KR20160095167A (ko) | 헤테로환형 화합물 |