KR20190020104A - 키나제 억제제로서의 n-(치환된-페닐)-설폰아미드 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 N-(치환된-페닐)-설폰아미드 화합물에 관한 것으로서, 이는 단백질 키나제(예를 들면, PERK 키나제)의 억제제로서 매우 유용하여 암과 같은 세포 증식성 장애, 또는 알츠하이머병과 같은 활성화된 풀린 단백질 반응 경로(activated unfolded protein response pathway)와 관련된 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 이용하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 N-(치환된-페닐)-설폰아미드 화합물에 관한 것으로서, 이는 단백질 키나제(예를 들면, PERK 키나제)의 억제제로서 매우 유용하여 암과 같은 세포 증식성 장애, 또는 알츠하이머병(Alzheimer's disease)과 같은 활성화된 풀린 단백질 반응 경로(activated unfolded protein response pathway)와 관련된 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 이용하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
소포체(ER)는 세포 소기관 및 세포외 공간을 향한 단백질의 접힘과 성숙에 관여하는 주요 세포내 구획을 나타낸다. 여러 종류의 스트레스가 저산소증, 단백질 당화(protein glycosylation)의 변화, 관내 ER 칼슘의 고갈 또는 ER 산화 환원 상태의 변화를 포함하여 ER의 기능을 변화시킬 수 있다(Wang M. and Kaufman R. J., Nat Rev Cancer. 2014 (9):581-97). 이러한 상태는 접히지 않거나 잘못 접힌 단백질이 ER 내부에 축적되도록 유도하여, 풀린 단백질 반응(Unfolded Protein Response(UPR))이라고 하는 일련의 적응 메커니즘을 활성화시키고(Hetz C., Chevet E. and Harding H. P., Nat. Rev. Drug Discov. 2013, 12, 703-719), 이는 단백질 접힘 항상성 회복을 목표로 한다. 여기에는 단백질 재-접힘, 잘못 접힌 단백질의 분해, 및 ER로 들어가는 단백질의 부담을 줄이기 위한 번역 저해를 돕기 위해 샤프론 단백질(chaperone protein) 수준의 증가가 포함된다. 그러나, 세포 손상이 충분히 심하거나 장기간 지속되면, UPR 신호 전달은 세포자멸에 의한 세포 사멸을 초래한다(Kim I., Xu W., and Reed J. C., Nat Rev Drug Disc. 2008 (7):1013-1030).
UPR은 전형적으로 췌장 β 세포, 침샘 및 혈장 B 세포와 같은 특수화된 분비 세포에서의 세포 항상성의 유지와 관련되고, 여기서, 단백질 합성 및 분비에 대한 높은 요구는 효율적이고 단단히 조절된 단백질 항상성을 요구한다. 그러나, UPR은 지질 및 콜레스테롤 대사, 에너지 조절, 염증 및 세포 분화를 비롯한 많은 다른 생리적 과정에 관여한다(Wang M. and Kaufman R. J., Nat Rev Cancer. 2014 (9):581-97). UPR에 의해 매개되는 다수의 활성은 암, 신경퇴행성 장애 및 당뇨병과 같은 질환의 진행에서 ER 스트레스의 역할을 반영한다.
포유동물에서, ER 스트레스의 3가지 부류의 센서, 즉 이노시톨 요구 효소 1α(IRE1 또는 ERN1, α 및 β 이소폼(isoform) 둘 모두); 활성화 전사 인자 6(activating transcription factor 6)(ATF6; α 및 β 이소폼 둘 모두); 및 단백질 키나제 RNA 유사 ER 키나제(protein kinase RNA-like ER kinase)(PERK 또는 EIF2AK3)가 있다(Hetz C., Chevet E. and Harding H. P., Nat. Rev. Drug Discov. 2013, 12, 703-719). IRE1α의 이량체화 및 자가인산화는 RNase 활성을 활성화시켜, 전사 인자 X-박스 결합 단백질 1(X-box binding protein 1; XBP1)을 인코딩하는 mRNA의 26-뉴클레오티드 인트론을 절단하는 구조 변화를 의미한다. 이는 궁극적으로 XBP1로 알려진 이 단백질의 보다 안정하고 활성적인 형태의 발현을 유도하고, 단백질 접힘, ER-관련 단백질 분해(ERAD), ER로의 단백질 전좌 및 단백질 분비에 관여하는 표적 유전자의 서브세트를 트랜스활성화시킨다(Chen, Y. and Brandizzi, F. Trends Cell Biol. 2013, 547-555).
ATF6α는 ER에 위치하는 막 관통 단백질로서, ER 스트레스에 따라 골지 복합체(Golgi complex)로 이동하여 세포질 단편인 ATF6f를 방출한다. 이는 ERAD 경로의 유전자의 발현을 조절하는 전사 인자이다(Haze, K., Yoshida, H., Yanagi, H., Yura, T. & Mori, K., Mol. Biol. Cell 1999, 10, 3787-3799).
PERK의 활성화는, IRE1의 활성화와 마찬가지로, 이량체화, 트랜스-자가인산화 및 큰 클러스터 형성을 포함한다. 활성화시, PERK는 단백질 합성 억제를 야기하는 진핵생물 번역 개시 인자 2α(eIF2α)를 인산화시켜 ER로 진입하는 초기 단백질의 수를 감소시킨다. 이는 세포 자체에 중요한 생존 효과(pro-survival effect)를 갖지만, 더불어 이는 산화 환원 과정과 아미노산 대사에 관여하는 단백질을 인코딩하는 유전자의 발현을 조절하는 활성화 전사 인자 4(ATF4)와 같은 mRNA의 번역을 허용한다. ATF4는 또한 eIF2α를 탈인산화시키고, 단백질 합성을 복원하는 피드백 루프에 참여하는 성장 정지 및 DNA 손상-유도성 34(GADD34) 및 전사 인자 C/EBP-동종 단백질(CHOP)을 포함하는, 세포자멸과 관련된 중요한 유전자의 발현을 조절한다(Pytel D., Majsterek I. and Diehl J. A., Oncogene 2015 (35):1207-1215).
종양 세포는 성장 과정에서 부족한 혈액 공급 및 비정상적인 혈관 기능으로 인해 종종 저산소 상태이며 영양이 결핍되므로 활성 UPR 신호 전달에 의존할 가능성이 있다(Rzymski T. and Harris A. L., Clin. Cancer Res. 2007, 13(9): 2537-2540). 사실상, UPR의 활성화는 임상 표본에서 관찰되었다. 자궁경부암(cervical carcinomas), 교모세포종(glioblastomas)(Bi M., Naczki C., Koritzinsky M., Fels D., Blais J., Hu N., Harding H., Novoa l., Varia M., Raleigh J., et al., EMBO J. 2005 (24): 3470-81), 간세포 암종(hepatocellular carcinomas)(Nakagawa H., Umemura A., Taniguchi K., Burgada J.F., Dhar D., Ogata H., Zhong Z., Valasek M.A., Seki E., Hidalgo J., Koike K. and Kaufman R. J., Cancer Cell 2014(26): 331-343) 및 유방암(breast cancer)(Andruska N., Zheng X., Yang X., Helferich W. G., and Shapiro D. J., Oncogene 2015, 34(29): 3760-3769)으로부터 유도된 것들을 포함하여, 사람 종양은 정상 조직보다 높은 UPR에 관여하는 단백질 수준을 보여 주며, 생존을 위해 단백질 항상성 및 기능적 ER에 대한 암세포의 더 강한 의존성을 나타낼 수 있다.
게다가, 풀린 단백질 반응의 비정상적인 활성화는 안과 질환(ocular diseases), 비만, 당뇨병(예를 들면, 1형 당뇨병), 뇌졸중(stroke), 심근 경색(myocardial infarction), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 죽상경화증(atherosclerosis), 부정맥, 바이러스 감염, 염증성 질환(inflammatory diseases), 신경퇴행성 질환(neurodegenerative diseases)(예를 들면, 프리온 관련 질환(prion-related diseases), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 알츠하이머병, 헌팅톤병(Huntington's disease) 및 파킨슨병(Parkinson's disease)) 등과 같은 다양한 다른 병리학에 관여한다(Wang M. and Kaufman R. J., Nature 2016(529):326-335). 따라서, PERK, 및 UPR의 다른 성분의 활성을 차단할 수 있는 소분자를 사용한 UPR의 억제는 항암 효과 뿐만 아니라 활성화된 풀린 단백질 반응이 있는 질환을 치료할 가능성을 제공할 것이다.
발명의 개요
PERK의 억제제의 부류의 3가지 예는 WO2011/119663에 개시된 치환된 인돌린 유도체 및 WO2015/136463에 개시된 치환된 피롤리디논 유도체(둘 모두 출원인: Glaxosmithkline LLC), 및 WO2014/161808(출원인: Janssen Pharmaceutica NV)에 개시된 치환된 퀴나졸아민 유도체로 나타내어진다.
세린/트레오닌 또는 티로신 키나제 억제제로서 유용한, 신규한 부류의 피롤로[2,3d]피리미딘 및 4-아미노피롤로피리미딘이 각각 WO98/41525(출원인: Knoll AG) 및 WO00/17202(출원인: Basf AG)에 개시되어 있다.
융합 환 헤테로아릴 화합물로 나타내어지는 다른 키나제 억제제는 WO2010/045542(출원인: The Regents of the University of California)에 기재되어 있다.
하지만, 암, 특히 분비기관계 암, 신경퇴행성 질환(예를 들면, 근위축성 측색 경화증, 프리온 관련 질환, 헌팅톤병, 알츠하이머병 및 파킨슨병) 등 뿐만 아니라 당뇨병, 비만, 안과 질환, 뇌졸중, 심근 경색, 심혈관 질환, 죽상경화증, 부정맥, 바이러스 감염성 및 염증성 질환의 치료 또는 예방에 유용한 PERK 키나제 활성을 억제하는 신규한 화합물에 대한 강력한 요구가 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 이르러, 아래에 기재된 화학식 I의 화합물이 키나제 억제제, 특히 PERK의 억제제이며, 따라서 항암제로서 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 제1 목적은 화학식 I의 N-(치환된-페닐)-설폰아미드, 및 이의 호변이성체, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 직쇄 또는 측쇄 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, OR4, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐 및 (C3-C8) 사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서,
R4는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐 및
(C3-C8) 사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
E1 및 E2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
A는 O, S 또는 NR5이고, 여기서,
R5는 수소, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8)
알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
본 발명은 또한 표준 합성 변환들로 이루어진 공정을 통해 제조되는, 화학식 I의 N-(치환된-페닐)-설폰아미드 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 단백질 키나제 활성 조절장애, 특히 단백질 키나제 RNA 유사 ER 키나제(PERK 또는 EIF2AK3)로 인해 유발되고/되거나 이와 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물에게 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 N-(치환된-페닐)-설폰아미드 화합물 유효량을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 방법은 암, 세포 증식성 장애, 바이러스 감염, 자가면역 및 신경퇴행성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질 키나제 활성 조절장애로 인해 유발되고/되거나 이와 관련된 질환을 치료하는 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 방법은 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐(소세포 폐암 포함), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁 경부, 갑상선, 전립선 및 피부(편평 세포 암종 포함)를 포함한 암종; 백혈병(leukaemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocitic leukaemia), 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukaemia), B-세포 림프종(B-cell lymphoma), T-세포 림프종(T-cell-lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 모발성 세포 림프종(hairy cell lymphoma) 및 버킷 림프종(Burkett's lymphoma)을 포함하는 림프 계열(lymphoid lineage)의 조혈 종양(hematopoietic tumor); 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome) 및 전골수구성 백혈병(promyelocytic leukaemia)을 포함하는 골수 계열(myeloid lineage)의 조혈 종양; 섬유육종(fibrosarcoma) 및 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)을 포함하는 중간엽 유래(mesenchymal origin)의 종양; 성상세포종(astrocytoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 신경교종(glioma) 및 신경초종(schwannomas)을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 흑색종(melanoma), 정상피종(seminoma), 기형암종(teratocarcinoma), 골육종((osteosarcoma), 색소성 건피증(xeroderma pigmentosum), 각화극세포종(keratoxanthoma), 갑상선여포암(thyroid follicular cancer) 및 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)을 포함하는 기타 암을 비제한적으로 포함하는 특정 유형의 암을 치료하는 것이다.
또한, 본 발명은 종양 혈관형성 및 전이 억제를 제공할 뿐만 아니라 기관 이식 거부(transplant rejection) 및 이식편 대 숙주 질환(host versus graft disease)의 치료를 제공한다.
본 발명의 또다른 바람직한 방법은 특정 세포 증식성 장애, 예를 들면, 양성 전립선비대증(benign prostate hyperplasia), 가족성 선종성 용종증(familial adenomatosis polyposis), 신경섬유종(neurofibromatosis), 건선(psoriasis), 죽상경화증과 관련된 혈관 평활근세포 증식(vascular smooth cell proliferation), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 관절염(arthritis), 사구체신염(glomerulonephritis) 및 수술후 협착 및 재협착(post-surgical stenosis and restenosis)을 치료하는 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 방법은 바이러스 감염을 치료하는 것, 특히 HIV 감염된 개체에서 AIDS 발병을 예방하는 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 방법은 자가면역 및 신경퇴행성 질환, 특히 이식거부, 건선을 포함한 피부 질환, 알러지(allergy), 천식(asthma), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis; RA), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus; SLE), 크론병(Crohn's disease), 프리온 관련 질환, 알츠하이머병, 퇴행성 신경 질환(degenerative nerve diseases), 뇌염(encephalitis), 뇌졸중, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증, 헌팅톤병 및 피크병(Pick's disease)을 치료하는 것이다.
본 발명의 바람직한 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물을 알츠하이머병 치료가 필요한 개체에게 투여함을 포함하는, 알츠하이며병을 치료하는 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물을 뇌졸중 치료가 필요한 개체에게 투여함을 포함하여, 뇌졸중을 치료하는 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물을 1형 당뇨병 치료가 필요한 개체에게 투여함을 포함하여, 1형 당뇨병을 치료하는 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 방법은 심근 경색, 심혈관 질환, 죽상경화증, 부정맥, 비만, 안과 질환 및 염증성 질환으로부터 선택되는 질환 상태를 치료하는 것으로서, 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명의 방법은 이를 필요로 하는 포유동물에게 하나 이상의 세포성장억제제 또는 세포독성제와 병용하여 방사선 치료 또는 화학치료 요법을 제공함을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하고 추가로 하나 이상의 화학요법제(chemotherapeutic agent) - 예를 들면, 세포성장억제제 또는 세포독성제, 항생제 타입 제제(antibiotic-type agent), 알킬화제(alkylating agent), 항대사제(antimetabolite agent), 호르몬제(hormonal agent), 면역제(immunological agent), 인터페론 타입 제제(interferon-type agent), 사이클로옥시게나제 억제제(cyclooxygenase inhibitor)(예를 들면, COX-2 억제제), 매트릭스메탈로프로테아제 억제제(matrixmetalloprotease inhibitor), 텔로머라제 억제제(telomerase inhibitor), 티로신 키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitor), 성장 인자 수용체 억제제(anti-growth factor receptor agent), 항HER제(anti-HER agent), 항EGFR제(anti-EGFR agent), 항혈관형성제(anti-angiogenesis agent)(예를 들면, 혈관형성 억제제), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제(farnesyl transferase inhibitor), ras-raf 신호 전달 경로 억제제(signal transduction pathway inhibitor), 세포 사이클 억제제(cell cycle inhibitor), cdks 억제제, 튜불린 결합제(tubulin binding agent), 토포이소머라제 I 억제제(topoisomerase I inhibitor), 토포이소머라제 II 억제제(topoisomerase II inhibitor) 등을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
또한, 본 발명은 단백질 키나제 RNA 유사 ER 키나제 (PERK 또는 EIF2AK3) 활성을 억제하는 시험관내(in vitro) 방법으로서, 상기 단백질을 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 유효량과 접촉시킴을 포함하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 화학요법제를 항암요법에서 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서 포함하는 제품을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 암 치료 방법에서 사용하기 위한, 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 항암 활성을 갖는 의약 제조시, 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
달리 언급하지 않는한, 화학식 I의 화합물 자체 뿐만 아니라 이의 임의의 약제학적 조성물 또는 이를 포함하는 임의의 치료학적 치료를 언급하는 경우, 본 발명은 본 발명의 화합물의 수화물, 용매화물, 착체, 대사물, 프로드럭(prodrug), 담체, N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 염을 모두 포함한다.
화학식 I의 화합물의 대사물은, 예를 들면, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여시, 이러한 동일한 화학식 I의 화합물이 생체내에서 전환되는 화합물이다. 전형적으로, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 화학식 I의 화합물의 투여시, 이러한 동일한 유도체가, 예를 들면, 쉽게 분비되는 히드록시화 유도체와 같은 보다 가용성 유도체를 포함하여, 다양한 화합물로 전환될 수 있다. 따라서, 이렇게 일어나는 대사 경로에 의존하여, 이들 히드록시화 유도체들도 화학식 I의 화합물의 대사물로서 간주될 수 있다
프로드럭은 임의의 공유 결합된 화합물로서, 화학식 I에 따른 활성 모 드럭(active parent drug)을 생체 내에서 방출한다.
N-옥사이드는 질소 및 산소가 배위 결합을 통해 테더링(tethering)된 화학식 I의 화합물이다.
키랄 중심 또는 이성체성 중심의 또다른 형태가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 거울상이성체 및 부분입체이성체를 포함하여 이러한 이성체 또는 이성체들의 모든 형태가 본원에 포함되는 것으로 의도된다. 키랄 중심을 갖는 화합물은 라세미 혼합물(racemic mixture) 또는 거울상이성체가 풍부한 혼합물(enantiomerically enriched mixture)로서 사용될 수 있고, 상기 라세미 혼합물은 익히 알려진 기술을 사용하여 분리될 수 있고, 개별적인 거울상이성체는 단독으로 사용될 수 있다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성체 둘 모두 본 발명의 범위 내에 있다.
화합물이 호변이성체 형태로 존재할 수 있는 경우, 각각의 형태는 평형으로 존재하든지 주로 하나의 형태로 존재하든지간에 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다.
이와 같이, 달리 제공되지 않는한, E2가 질소이고, A가 NR5이고, R5가 수소인 화학식 I의 화합물에서, 다음 화학식 Ia 또는 Ib의 호변이성체 형태들 중의 하나만 지시되는 경우, 나머지 하나도 여전히 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 해석되어야 한다:
화합물들이 케토-에놀 호변이성체(keto-enol tautomer)와 같은 다른 호변이성체 형태로 존재할 수 있는 경우, 각각의 호변이성체 형태는 평형으로 존재하든지 주로 하나의 형태로 존재하든지간에 본 발명 내에 포함되는 것으로 고려된다.
용어 "직쇄 또는 측쇄 (C1-C8) 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같은 그룹을 의미한다.
용어 "(C3-C8) 사이클로알킬"은, 달리 제공되지 않는한, 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만 완전 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는, 3원 내지 8원 모든 탄소 모노사이클릭 환을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 비제한적으로 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센 및 사이클로헥사디엔이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환(여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자에 의해 대체된다)을 의미한다. 헤테로사이클릴 그룹의 비제한적 예는 피란, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 티아졸린, 티아졸리딘, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 1,3-디옥솔란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등이다. 헤테로사이클릴 환은 임의로 추가로 방향족 및 비방향족 카보사이클릭 환 및 헤테로사이클릭 환에 융합되거나 연결될 수 있다.
용어 "(C2-C8) 알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 (C2-C8) 탄화수소 쇄(이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다)를 의미한다. 대표적인 예로는 비제한적으로 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1- 또는 2-부테닐 등이 있다.
용어 "(C2-C8) 알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지방족 (C2-C8) 탄화수소 쇄(이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다)를 의미한다. 대표적인 예로는 비제한적으로 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1- 또는 2-부티닐 등이 있다.
용어 "아릴"은 1 내지 4개의 환 시스템을 갖고, 임의로 추가로 단일 결합에 의해 서로 융합되거나 연결되는 모노카보사이클릭, 바이카보사이클릭 또는 폴리카보사이클릭 탄화수소(여기서, 카보사이클릭 환들 중 적어도 하나는 "방향족"이고, 용어 "방향족"은 완전 공액된 π-전자 결합 시스템을 지칭한다)를 의미한다. 이러한 아릴 그룹의 비제한적 예는 페닐, α- 또는 β-나프틸 또는 바이페닐 그룹이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 환, 전형적으로 5원 내지 7원 헤테로사이클을 나타내고; 상기 헤테로아릴 환은 임의로 방향족 및 비방향족 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 환에 추가로 융합되거나 연결될 수 있다. 이러한 헤테로아릴 그룹의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 페닐-피롤릴, 푸릴, 페닐-푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 이소인돌리닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1-페닐-1,2,3-트리아졸릴, 2,3-디히드로인돌릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조티오페닐, 벤조피라닐, 2,3-디히드로벤조옥사지닐, 2,3-디히드로퀴녹살리닐이다.
본 발명에 따라서, 달리 제공되지 않는한, 상기 R1, R2, R3, R4 및 R5 그룹은 모두 이들의 자유 위치 어디에서도 다음으로부터 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들면, 1 내지 6개 그룹으로 임의로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 옥소 그룹(=O), 시아노, (C1-C8) 알킬, 폴리플루오르화 (C1-C8) 알킬, 폴리플루오르화 (C1-C8) 알콕시, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 히드록시, (C1-C8) 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 메틸렌디옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클릴카보닐옥시, 알킬리덴아미노옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 헤테로사이클릴알킬옥시카보닐-아미노, 우레이도, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 포르밀아미노, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로사이클릴아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 히드록시아미노카보닐 알콕시이미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 포르밀, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로사이클릴아미노설포닐, 아릴티오, 알킬티오, 포스포네이트 및 알킬포스포네이트. 또한, 적합한 경우, 상기 치환체 각각은 상기 그룹들 중 하나 이상으로 추가로 치환될 수 있다.
용어 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 시아노는 -CN 잔기(residue)를 의미한다.
용어 니트로는 -NO2 그룹을 의미한다.
용어 폴리플루오르화 알킬 또는 폴리플루오르화 알콕시는 하나 이상의 불소 원자로 치환된 상기 직쇄 또는 측쇄 (C1-C8) 알킬 또는 알콕시 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로필, 트리플루오로메톡시 등을 의미한다.
용어 히드록시알킬은 히드록실 그룹을 갖는 상기 (C1-C8) 알킬, 예를 들면, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 등을 의미한다.
상기로부터, 명칭이 아릴아미노와 같이 복합 명칭인 그룹은 그것이 유래하는 부분에 의해 통상적으로 해석되는 것으로 의도되어야 하고, 예를 들면, 아릴에 의해 추가로 치환된 아미노 그룹(여기서, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다)으로 해석됨은 당업자에게 자명하다.
마찬가지로, 알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 헤테로사이클릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 사이클로알킬옥시카보닐 등과 같은 용어는 알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 모이어티(moiety)가 위에서 정의한 바와 같은 그룹을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기 산, 예를 들면, 질산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말론산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 이세티온산 및 살리실산과의 산 부가염을 포함한다.
화학식 I의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 무기 또는 유기 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄 또는 마그네슘 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트, 비-사이클릭(acyclic) 또는 사이클릭 아민과의 염을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 목적은 n이 0 또는 1이고; R1이 (C3-C8) 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고; R2가 할로겐 또는 (C1-C8) 알킬이고; A가 S 또는 NR5이며, R3, R4, E1, E2 및 R5가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 목적은 n이 0이고; R1이 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R2가 할로겐이고; A가 NR5이며, R3, R4, E1, E2 및 R5가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
보다 더 바람직하게는, 본 발명의 목적은 n이 0이고; R1이 임의로 치환된 아릴이고; R2가 할로겐이고; E1이 N이고; E2가 CH이고; A가 NR5이고, 여기서 R5가 직쇄 또는 측쇄 (C1-C8) 알킬 및 (C3-C8) 사이클로알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이며; R3 및 R4가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
구체적으로, 비제한적으로, 적합한 경우에 약제학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 바람직한 화합물들(화합물들)은 다음과 같다:
1)
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 1);
2)
N-[3-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 2);
3)
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 3);
4)
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 4);
5)
N-{3-[4-아미노-7-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 5);
6)
N-{3-[4-아미노-7-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 6);
7)
N-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 9);
8)
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 12);
9)
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-벤젠설폰아미드 (화합물 13);
10)
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-브로모-2-플루오로-벤젠설폰아미드 (화합물 22);
11)
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 24);
12)
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3,4-디클로로-벤젠설폰아미드 (화합물 25);
13)
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3,5-디클로로-벤젠설폰아미드 (화합물 26);
14)
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-메톡시-3,5-디메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 29);
15)
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3,4,5-트리플루오로-벤젠설폰아미드 (화합물 32);
16)
5-브로모-6-클로로-피리딘-3-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드 (화합물 33);
17)
N-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 34);
18)
N-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 35);
19)
N-{3-[4-아미노-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 36);
20)
N-{3-[4-아미노-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 37);
21)
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 38);
22)
N-{3-[4-아미노-7-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 39);
23)
N-{3-[4-아미노-7-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 40);
24)
N-{3-[4-아미노-7-(1-에틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 41);
25)
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-2-플루오로-4-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 44);
26)
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-브로모-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드 (화합물 46);
27)
5-클로로-티오펜-2-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드 (화합물 47);
28)
5-브로모-티오펜-2-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드 (화합물 48);
29)
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-브로모-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 52);
30)
N-{3-[4-아미노-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 61);
31)
N-[3-(4-아미노-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 62);
32)
N-[3-(4-아미노-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 63);
33)
N-[3-(4-아미노-7-피페리딘-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 64);
34)
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-3,4-디클로로-벤젠설폰아미드 (화합물 71);
35)
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-브로모-2-플루오로-벤젠설폰아미드 (화합물 72);
36)
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-2-플루오로-4-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 73);
37)
6-메톡시-피리딘-3-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드 (화합물 81);
38)
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드 (화합물 85) 및
39)
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-브로모-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 87).
본 발명은 또한 하기 반응 경로 및 합성 반응식을 사용하고 당업계에서 이용가능한 기술 및 용이 입수가능한 출발물질을 사용함으로써 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 특정 양태의 제조가 후속되는 실시예에 기재되지만, 당업자는 기재된 제조가 본 발명의 다른 양태들을 제조하기 위해 용이하게 변형될 수 있음을 알 것이다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 비예시 화합물에 대한 합성은 당업자에게 명백한 변경에 의해, 예를 들면, 저해 그룹(interfering group)을 적합하게 보호하거나, 당업계에 알려진 다른 적합한 시약으로 바꾸거나, 반응 조건을 루틴하게 변경함으로써 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 언급되거나 당업계에 알려진 다른 반응들이 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 적합성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
하나의 일반적인 합성 방법에서, 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 다음 반응식 1에 따라서 제조될 수 있다:
[반응식 1]
상기 반응식 1에서, A, E1, E2, R1, R2, R3 및 n은 위에서 정의한 바와 같고; X는 할로겐 원자, 예를 들면, 요오드 또는 브롬, 또는 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 트리플레이트이고; M은 적합한 유기금속 그룹, 예를 들면, B(OH)2, B(OAlk)2, Sn(Alk)3, Al(Alk)2, ZnX, MgX 또는 ZrCp2X이고, 여기서 X는 할로겐이고, Alk는 (C1-C8) 알킬이며, Pg는 적합한 질소 보호 그룹, 예를 들면, 3급-부톡시 카보닐, 벤질, 벤질옥시카보닐, 메톡시메틸 등이다.
반응식 1에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 합성 방법에서, 단계 "a"에서 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 탄소-탄소 결합의 형성에 적합한 교차-커플링 반응(cross-coupling reaction)을 활용한다. 당업계에 잘 알려진 상기 반응은 적합한 유기금속 시약, 예를 들면, 유기붕소, 유기주석, 유기아연, 유기알루미늄 또는 유기지르코늄 화합물 등과의 커플링을 의미한다. 단계 "b"에서, 동일한 유형의 반응을 수행하여 화학식 II의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 커플링시킴으로써 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다. 단계 "c"에서, 동일한 유형의 반응을 수행하여 화학식 II의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 커플링시킴으로써 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 단계 "d"에서, 동일한 유형의 반응을 수행하여 화학식 II의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 커플링시킴으로써 화학식 X의 화합물을 수득할 수 있다. 단계 "e"에서, 화학식 V의 화합물은 그룹 Pg의 선택적 제거를 수행하여 화학식 VII의 화합물을 제공하며, 이는 단계 "f"에서화학식 XI의 설포닐 클로라이드 유도체와 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공한다. 단계 "g"에서, 화학식 X의 화합물로부터 보호 그룹을 선택적으로 제거하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
단계 "a1"에서, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 단계 "a"에서 보고한 바와 같은 탄소-탄소 결합 형성에 적합한 교차-커플링 반응을 활용하여 화학식 XII의 화합물을 형성한다. 단계 "b1"에서, 동일한 유형의 반응을 수행하여 화학식 III의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 커플링시킴으로써 화학식 XIII의 화합물을 수득할 수 있다. 단계 "c1"에서, 동일한 유형의 반응을 수행하여 화학식 III의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 커플링시킴으로써 화학식 XIV의 화합물을 수득할 수 있다. 단계 "d1"에서, 동일한 유형의 반응을 수행하여 화학식 III의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 커플링시킴으로써 화학식 XV의 화합물을 수득할 수 있다. 단계 "e1"에서, 화학식 XII의 화합물에 대하여 그룹 Pg의 선택적 제거를 수행하여 화학식 XIII의 화합물을 수득하고, 이를 단계 "f1"에서 화학식 XI의 설포닐 클로라이드 유도체와 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 단계 "g1"에서, 화학식 XV의 화합물로부터 보호 그룹을 선택적으로 제거하여 화학식 XIV의 화합물을 제공한다.
단계 "h"에서, 화학식 XV의 화합물을 암모니아 또는 암모니아 등가물, 예를 들면, 암모늄 아세테이트와 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득한다. 단계 "h1"에서, 동일한 유형의 반응을 화학식 XIV의 화합물에 대해 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득한다. 단계 "h2"에서, 동일한 유형의 반응을 화학식 XIII의 화합물에 대해 수행하여 화학식 VII의 화합물을 수득한다. 단계 "h3"에서, 동일한 유형의 반응을 화학식 XII의 화합물에 대해 수행하여 화학식 V의 화합물을 수득한다.
반응식 1의 단계 "a"에 따라서, 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 적합한 유기금속 유도체, 예를 들면, 유기붕소 화합물(스즈키 반응(Suzuki reaction)), 유기주석 화합물(스틸 반응(Stille reaction)), 유기아연, 유기알루미늄 또는 유기지르코늄 화합물(네기시 반응(Negishi reaction))등과 반응시킨다. 상기 반응들은 당업자에게 익히 알려져 있다. 바람직한 반응은 스즈키 반응이며, 여기서 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 보로네이트 에스테르 또는 산이 팔라듐 또는 니켈계 촉매, 예를 들면, 팔라듐(테트라키스트리페닐)포스핀, 및 적합한 염기, 예를 들면, Cs2CO3, K2CO3, Rb2CO3, NaOH, CsF 등의 존재하에 사용된다. 상기 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 물, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란 등 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 마이크로파 장치에서 또는 고전적인 열 조건에서, 90 내지 120℃ 범위의 온도에서 30분 내지 약 24시간 범위의 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 1의 단계 "b", 단계 "c" 및 단계 "d"에 따라서, 화학식 II의 화합물은 반응식 1의 단계 "a"에 따라서 위에서 정의한 바와 같은 화학식 VI, VIII 및 IX의 각각의 유도체와의 교차-커플링 반응을 통해 위에서 정의한 바와 같은 화학식 VII, I 및 X의 각각의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 1의 단계 "e" 또는 단계 "g"에 따라서, 화학식 VII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 V의 화합물로부터의 Pg 그룹의 선택적 제거, 또는 화학식 I의 화합물을 제공하기 위한 화학식 X의 화합물로부터의 Pg 그룹의 선택적 제거는 산성 또는 환원성 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 반응은 강산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산을 사용하여, 임의로 적합한 조용매(co-solvent), 예를 들면, 디클로로메탄의 존재하에, 20℃ 내지 환류 범위의 온도에서 30분 내지 약 48시간 범위의 시간 동안 수행한다. 대안적으로, Pg가 벤질 또는 벤질옥시 그룹인 경우, 상기 반응은 적합한 수소화 촉매 존재하에 환원성 조건, H2를 사용하여 수행된다. 수소화 촉매는 통상적으로 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에틸 아세테이트, 또는 이들의 혼합물 중에서 그대로 사용될 수 있거나 탄소 상 지지될 수 있는 금속, 가장 흔히 팔라듐이다.
반응식 1의 단계 "f"에 따라서, 화학식 VII의 화합물을 화학식 XI의 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 이러한 반응은 적합한 염기, 예를 들면, 피리딘, N-메틸 모르폴린 또는 디이소프로필 에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 피리딘, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 중에서, 0℃ 내지 환류 범위의 온도에서 약 1시간 내지 약 7일의 다양한 시간 동안 수행된다.
반응식 1의 단계 "a1", 단계 "b1", 단계 "c1" 및 단계 "d1"에 따라서, 화학식 III의 화합물의 화학식 XII, XIII, XIV 및 XV의 화합물 각각으로의 전환은 반응식 1의 단계 "a" 하에 기재된 바와 같이 수행된다.
반응식 1의 단계 "e1" 및 단계 "g1"에 따라서, 화학식 XII의 화합물 및 화학식 XV의 화합물의 화학식 XIII의 화합물 및 화학식 XIV의 화합물 각각으로의 전환은 반응식 1의 단계 "e" 하에 기재된 바와 같이 수행된다.
반응식 1의 단계 "f1"에 따라서, 화학식 XIII의 화합물의 화학식 XIV의 화합물로의 전환은 반응식 1의 단계 "f" 하에 기재된 바와 같이 수행된다.
반응식 1의 단계 "h"에 따라서, 화학식 XV의 화합물은 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 피리딘, 메탄올, 에탄올 등과 같은 적합한 용매 중의 암모니아 용액, 또는 물, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸 피롤리돈, 디메틸설폭사이드 등 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중의 암모늄 염, 예를 들면, 암모늄 아세테이트 또는 암모늄 하이드로클로라이드를 사용하여 20℃ 내지 환류 범위의 온도에서 고전적인 열 조건하에 또는 마이크로파 장치를 사용하여 30분 내지 약 24시간 범위의 시간 동안 화학식 X의 화합물로 변환된다.
반응식 1의 단계 "h1", 단계 "h2" 및 단계 "h3"에 따라서, 화학식 XIV, XIII 및 XII의 화합물은 반응식 1의 단계 "h" 하에 기재된 바와 같이 화학식 I, VII 및 V의 화합물로 각각 전환된다.
바람직하게는, 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은
단계 a) 화학식 II의 중간체:
[화학식 II]
(상기 화학식 II에서, E1, E2 및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐 또는 이탈 그룹이다)를 화학식 IV의 유도체:
[화학식 IV]
(상기 화학식 IV에서, R2, R3 및 n은 위에서 정의한 바와 같고, M은 유기금속 그룹이고, Pg는 질소 보호 그룹이다)와 교차-커플링시키는 단계;
단계 e) 생성된 화학식 V의 중간체:
[화학식 V]
(상기 화학식 V에서, E1, E2, A, R2, R3, n 및 Pg는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 Pg 그룹을 선택적으로 제거하는 단계; 및
단계 f) 생성된 화학식 VII의 중간체:
[화학식 VII]
(상기 화학식 VII에서, E1, E2, A, R2, R3 및 n은 위에서 정의한 바와 같다)를 화학식 XI의 유도체:
[화학식 XI]
(상기 화학식 XI에서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하거나; 또는
단계 b) 위에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 중간체를 화학식 VI의 유도체:
[화학식 VI]
(상기 화학식 VI에서, R2, R3, n 및 M은 위에서 정의한 바와 같다)와 교차-커플링시키는 단계;
단계 f) 위에서 정의한 바와 같은, 생성된 화학식 VII의 중간체를, 위에서 정의한 바와 같은 화학식 XI의 유도체와 반응시켜 제1항에서 정의한 바와 같은 화힉식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하거나; 또는
단계 c) 위에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 중간체를 화학식 VIII의 유도체:
[화학식 VIII]
(상기 화학식 VIII에서, R1, R2, R3, n 및 M은 위에서 정의한 바와 같다)와 교차-커플링시키는 단계를 포함하거나; 또는
단계 d) 위에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 중간체를 화학식 IX의 유도체:
[화학식 IX]
(상기 화학식 IX에서, R1, R2, R3, n, Pg 및 M은 위에서 정의한 바와 같다)와 교차-커플링시키는 단계;
단계 g) 생성된 화학식 X의 중간체:
[화학식 X]
(상기 화학식 X에서, E1, E2, A, R1, R2, R3, n 및 Pg는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 Pg 그룹을 선택적으로 제거하여 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고;
임의로 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계, 및, 필요한 경우, 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나 염을 화학식 I의 유리 화합물로 전환시키는 단계를 포함하여, 위에서 정의한 방법에 따라 제조될 수 있다.
대안적으로, 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 다음 반응식 2에 따라서 제조될 수 있다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에서, A, E1, E2, R1, R2, R3, n, X, M 및 Pg는 위에서 정의한 바와 같다.
반응식 2에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 합성방법에서, 단계 "a2", 단계 "b2", 단계 "c2", 또는 단계 "d2"에서, 화학식 XVI의 화합물을 각각 화학식 XVIII, XIX, XX, 또는 XXI의 화합물과 반응시켜 탄소-탄소 결합 형성에 적합한 교차-커플링 반응을 활용함으로써 화학식 V, VII, I, 또는 X의 화합물을 각각 수득한다. 단계 "e"에서, 화학식 V의 화합물에 대해 그룹 Pg의 선택적 제거를 실시하여 화학식 VII의 화합물을 수득하고, 이를, 단계 "f"에서, 화학식 XI의 설포닐 클로라이드 유도체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 단계 "g"에서, 화학식 X의 화합물로부터 보호 그룹을 선택적으로 제거하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
단계 "a3", 단계 "b3", 단계 "c3", 또는 단계 "d3"에서, 화학식 XVII의 화합물을 각각 화학식 XVIII, XIX, XX, 또는 XXI의 화합물과 반응시켜 탄소-탄소 결합 형성에 적합한 교차-커플링 반응을 활용함으로써 화학식 XII, XIII, XIV, 또는 XV의 화합물을 각각 수득한다. 단계 "e1"에서, 화학식 XII의 화합물에 대해 그룹 Pg의 선택적 제거를 실시하여 화학식 XIII의 화합물을 수득하고, 이를, 단계 "f1"에서, 화학식 XI의 설포닐 클로라이드 유도체와 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득한다. 단계 "g1"에서, 화학식 XV의 화합물로부터 보호 그룹을 선택적으로 제거하여 화학식 XIV의 화합물을 수득한다.
단계 "h"에서, 화학식 XV의 화합물을 암모니아 또는 암모니아 등가물, 예를 들면, 암모늄 아세테이트와 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득한다. 단계 "h1"에서, 동일한 유형의 반응을 화학식 XIV의 화합물에 대해 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득한다. 단계 "h2"에서, 동일한 유형의 반응을 화학식 XIII의 화합물에 대해 수행하여 화학식 VII의 화합물을 수득한다. 단계 "h3"에서, 동일한 유형의 반응을 화학식 XII의 화합물에 대해 수행하여 화학식 V의 화합물을 수득한다,
반응식 2의 단계 "a2", 단계 "b2", 단계 "c2" 및 단계 "d2"에 따라서, 화학식 XVI의 화합물의 화학식 V, VII, I 및 X의 화합물 각각으로의 전환은 반응식 1의 단계 "a" 하에 기재된 바와 같이 수행한다.
반응식 2의 단계 "e" 및 단계 "g"에 따라서, 화학식 V의 화합물 및 화학식 X의 화합물의 화학식 VII의 화합물 및 화학식 I의 화합물 각각으로의 전환은 반응식 1의 단계 "e" 하에 기재된 바와 같이 수행된다.
반응식 2의 단계 "f"에 따라서, 화학식 VII의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환은 반응식 1의 단계 "f" 하에 기재된 바와 같이 수행된다.
반응식 2의 단계 "a3", 단계 "b3", 단계 "c3" 및 단계 "d3"에 따라서, 화학식 XVII의 화합물의 화학식 XII, XIII, XIV 및 XV의 화합물 각각으로의 전환은 반응식 1의 단계 "a" 하에 기재된 바와 같이 수행된다.
반응식 2의 단계 "e1" 및 단계 "g1"에 따라서, 화학식 XII의 화합물 및 화학식 XV의 화합물의 화학식 XIII의 화합물 및 화학식 XIV의 화합물 각각으로의 전환은 반응식 1의 단계 "e" 하에 기재된 바와 같이 수행된다.
반응식 2의 단계 "f1"에 따라서, 화학식 XIII의 화합물의 화학식 XIV의 화합물로의 전환은 반응식 1의 단계 "f" 하에 기재된 바와 같이 수행된다.
반응식 2의 단계 "h", 단계 "h1", 단계 "h2" 및 단계 "h3"에 따라서, 화학식 XV, XIV, XIII 및 XII의 화합물의 화학식 X, I, VII 및 V의 화합물 각각으로의 전환은 반응식 1의 단계 "h" 하에 기재된 바와 같이 수행된다.
대안적으로, X, E1 및 E2가 위에서 정의한 바와 같고, A가 N-R5이며, 여기서 R5가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 (II)A의 화합물은 다음 반응식 3에 따라서 제조될 수 있다.
[반응식 3]
상기 반응식 3에서, A, E1, E2, R1, R2, R3, n, X, M은 위에서 정의한 바와 같고, L은 OH 또는 이탈 그룹으로서 작용할 수 있는 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트이거나, L은 그룹 -B(OH)2이다.
반응식 3에 기재된 화학식 (II)A의 화합물의 제조를 위한 합성 방법에서, 단계 "h5"에서, 화학식 III의 화합물과 암모니아 또는 암모니아 등가물의 반응으로 화학식 II의 화합물을 제공한다. A가 그룹 NH인 경우, 단계 "l"에서, 화학식 L-R5의 적합한 알킬화제를 사용한 N-알킬화로 화학식 (II)A의 화합물을 수득한다. 대안적으로, A가 그룹 NH인 경우, 단계 "l1"에서, 화학식 L-R5의 적합한 알킬화제를 사용한 화학식 III의 화합물의 N-알킬화로 화학식 (III)A의 화합물을 수득한다. 단계 "h5A"에서, 화학식 (III)A의 화합물을 암모니아 또는 암모니아 등가물로 처리하여 화학식 (II)A의 화합물을 수득한다. 단계 "i"에서, 화학식 II의 화합물을 화학식 XVI의 유기금속 유도체, 예를 들면, 유기-붕소 또는 유기-주석 유도체로 전환시키고, 이를 단계 "l2"에서 화학식 L-R5의 적합한 알킬화제로 N-알킬화하여 화학식 (XVI)A의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 단계 "iA"에서, 화학식 (II)A의 화합물을 화학식 (XVI)A의 유기금속 유도체로 전환시킨다. 단계 "i1"에서, 화학식 III의 화합물을 화학식 XVII의 유기금속 유도체로 전환시키고, 이를 단계 "l3"에서 화학식 L-R5의 적합한 알킬화제로 N-알킬화하여 화학식 (XVI)A의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 단계 "i1A"에서, 화학식 (III)A의 화합물을 화학식 (XVII)A의 유기금속 유도체로 전환시킨다. 단계 "h4"에서, 화학식 XVII의 화합물과 암모니아 또는 암모니아 등가물의 반응으로 화학식 XVI의 화합물을 수득하는 한편, 단계 "h4A"에서, 화학식 (XVII)A의 화합물과 암모니아 또는 암모니아 등가물의 반응으로 화학식 (XI)A의 화합물을 수득한다.
반응식 3의 단계 "h5", 단계 "h5A", 단계 "h4" 및 단계 "h4A"에 따라서, 화학식 III, (III)A, XVII 및 (XVIIA)의 화합물의 화학식 II, (IIA), XVI 및 (XVIA)의 화합물 각각으로의 전환이 반응식 1의 단계 "h" 하에 기재된 바와 같이 수행된다.
반응식 3의 단계 "l"에 따라서, 화학식 (II)의 화합물의 또다른 화학식 (IIA)의 화합물로의 전환이 화학식 L-R5의 화합물(여기서, L은 OH(이 경우, 미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction) 조건이 사용될 수 있다)이거나, L은 임의로 활성화시 이탈 그룹으로서 작용할 수 있는 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트이다)을 사용하여 수행될 수 있다. 전자의 경우, 즉, 미쓰노부 프로토콜이 사용되는 경우, 상기 반응은 디알킬 아조디카복실레이트, 예를 들면, 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD), 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 등을 사용하여 트리알킬 또는 트리아릴 포스핀, 바람직하게는 트리페닐 포스핀의 존재하에 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. L이 할로겐 원자, 또는 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트 등과 같은 그룹인 경우, 상기 전환은 적합한 염기, 예를 들면, NaH, K2CO3, Cs2CO3, NaOH, DBU, LiHMDS 등을 사용하여 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 등과 같은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 환류 범위의 온도에서 30분 내지 약 48시간 범위의 시간 동안 수행될 수 있다. 필요한 경우, 화학식 (IIA)의 화합물은 실리카 겔 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
반응식 3의 단계 "l1", 단계 "l2" 및 단계 "l3"에 따라서, 화학식 III, XVI 및 XVII의 각각의 화합물의 알킬화는 반응식 3의 단계 "l" 하에 기재된 바와 같이 수행된다.
반응식 3의 단계 "i"에 따라서, 화학식 II의 화합물을 화학식 XVI의 적합한 유기금속 유도체, 예를 들면, 유기붕소, 유기주석 유도체 등으로 전환시킬 수 있다. 유기붕소 유도체는, 예를 들면, 화학식 II의 화합물을 적합한 붕소 화합물, 예를 들면, 비스(피나콜라토)디보론, 피나콜보란 등과 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들면, 파라듐 아세테이트(Pd(OAc)2), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2) 또는 Pd(CH3CN)2Cl2 및 적합한 염기, 예를 들면, KOAc, 트리에틸아민 등의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 등과 같은 용매 중에서 20℃ 내지 환류 범위의 온도에서 30분 내지 약 24시간 범위의 시간 동안 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 유기주석 유도체는, 예를 들면, 헥사메틸이주석 등과 같은 적합한 유기주석 시약과 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(Pd(PPh3)4) 또는 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2)와 같은 적합한 팔라듐 촉매, 임의로 트리페닐포스핀과 같은 적합한 포스핀의 존재하에, 임의로 KOAc, 트리에틸아민 등과 같은 적합한 염기의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 등과 같은 용매 중에서 20℃ 내지 환류 범위의 온도에서 30분 내지 약 24시간 범위의 시간 동안 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
반응식 3의 단계 "iA", 단계 "i1" 및 단계 "i1A"에 따라서, 화학식 (II)A, III 및 (III)A의 화합물의 화학식 (XVI)A, XVII 및 (XVII)A의 화합물 각각으로의 전환은 반응식 3의 단계 "i" 하에 기재된 바와 같이 수행된다.
모두 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도되는 상기 방법의 변형태에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 원하지 않는 부반응을 야기할 수 있는, 출발물질, 시약 또는 이의 중간체 내의 임의의 관능 그룹은 통상적인 기술에 따라서 적절히 보호될 필요가 있다.
가능한 변형태를 포괄하여 본 발명의 방법 목적의 출발물질 뿐만 아니라 이의 반응물은 공지된 화합물이며, 그 자체를 상업적으로 입수가능하지 않은 경우, 익히 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
약리학
화합물의 생화학적 활성을 PERK 재조합 효소(잔기 540 내지 1115에 상응하는 세포질 도메인) 및 eIF2알파 펩티드 기질(아미노산 서열: LLSELSRRRIRSINK - 서열번호 1; 구입원: American Peptide Company, 제품 # 341923)과의 배양에 의해 측정하였다. 다음과 같이 수행되었다:
방법 1: 키나제 반응으로부터 형성된 ADP의 ADP-Glo™ 키나제 분석에 의한 정량화 (Promega cat. 9102). 우트라 퓨어 ATP(Utra Pure ATP)를 ADP-Glo™ 키나제 분석 키트에 포함시켰다.
3.333 내지 0.000169 microM 최종 농도를 수득하기 위해 화합물을 3배 연속해서 희석시킨 후, 384-웰 플레이트(Perkin Elmer cat. # 6007290)에서 60분 동안 실온에서 ATP, 기질 및 효소의 존재하에 키나제 완충제 15 microL의 최종 체적으로 배양하였다.
다른 시약의 최종 농도는 52 microM ATP, 8 nM PERK, 300 microM 기질, 50 mM Hepes pH 7.5, 3 mM MgCl2, 1mM DTT, 3 microM Na3VO4, 0.2mg/ml BSA, 1%DMSO이다.
60분 후, 동일 체적(15 microL)의 ADP-Glo™ 시약을 각각의 웰에 가하여 키나제 반응을 종결시키고 나머지 ATP를 소모했다. 40분 후, 30 microL의 키나제 검출 시약을 가하고, 이는 ADP를 ATP로 전환시키는 동시에 새롭게 합성된 ATP가 커플링된 루시페라제/루시페린(luciferase/luciferin) 반응을 사용하여 측정되도록 한다. 추가로 40분 후, 뷰룩스 기기(ViewLux Instrument)(Perkin Elmer)에 의해 발광을 판독하였다.
4변수 로지스틱 방정식을 사용하여 IC50 측정을 위한 곡선의 S자형 피팅을 제공하는 그래프패드 프리즘 소프트웨어(GraphPad Prism software)에 의해 데이터를 분석한다:
y = 바닥 + (상부-바닥)/(1+10^((logIC50-x)*기울기))
상기 방정식에서, x는 억제제 농도의 대수(logarithm)이고, y는 반응이고; y는 바닥에서 출발하여 상부로 S자 형태로 이동한다.
방법 2: ATP의 존재하에 키나제 반응으로부터 형성된 포스포릴화 생성물의 정량화 (Aldrich, cat # A2620-9).
연속해서 희석된 화합물을 384-웰 플레이트(Thermo Scientific, cat # 4312)에서 60분 동안 실온에서 ATP/P33감마ATP 믹스, 기질 및 효소의 존재하에 15 microL 체적의 키나제 완충제 중에서 배양하였다.
반응 체적은 최종 농도로 52 microM ATP, 8 nM PERK 및 300 microM 기질, 50 mM Hepes pH 7.5, 3 mM MgCl2, 1mM DTT, 3 microM Na3VO4, 0.2mg/ml BSA를 함유한다. DMSO의 최종 농도는 1%였다.
배양 말기에 150 mM 나트륨 포르메이트 완충제 pH=3.0 중의 60 microL 양의 다우엑스 수지(Dowex resin)(Sigma, 맞춤형 수지 1x8 200-400 mesh cat # 13858-U)를 가하여 반응을 중단시키고, 미반응 ATP/P33감마ATP를 포획하여, 이를 용액에서 포스포릴화된 기질로부터 분리하였다. 60분 휴식 후, 체적 22 microL의 상청액을 384-옵티플레이트(384-Optiplate)(Perkin-Elmer, cat # 6007290)로 옮겼다. 50 microL의 마이크로신트 40(Microscint 40)(Perkin-Elmer, cat# 6013641)을 가한 후, 방사능을 톱카운트(TopCount)(Perkin Elmer)에서 측정했다.
각각의 분자당 데이터를 SW 패키지 "어세이 익스플로러(Assay Explorer)"의 내부 맞춤식 버전에 의해 분석하거나, 또는 대안적으로 4변수 로지스틱 방정식을 사용하여 IC50 측정을 위한 곡선의 S자형 피팅을 제공하는 그래프패드 프리즘 소프트웨어에 의해 분석한다:
y = 바닥 + (상부-바닥)/(1+10^((logIC50-x)*기울기))
상기 방정식에서, x는 억제제 농도의 대수(logarithm)이고, y는 반응이고; y는 바닥에서 출발하여 상부로 S자 형태로 이동한다.
화합물들을 상기 PERK 효소 분석 중 하나에 따라서 다음 표 A에 나타낸 바와 같은 PERK에 대한 pIC50 활성을 보이는 적어도 하나의 실험 시행으로 시험하였다.
[표 A]
각각의 화합물에 대한 결과를 IC50 값(몰농도)의 음성 대수로 계산되고 다음 표 B에 따른 코드로 지시되는 pIC50으로서 기록하였다.
표 B
상기로부터, 본 발명의 화학식 I의 신규 화합물은 암과 같은 단백질 키나제 활성 조절장애에 의해 유발되는 질환의 치료에 특히 유리한 것으로 보인다.
본 발명의 화합물은 단일 제제로서, 또는 대안적으로, 공지된 항암치료, 예를 들면, 방사선치료 또는 화학치료 요법과 병용요법으로, 예를 들면, 항호르몬제(antihormonal agent), 예를 들면, 항에스트로겐제(antiestrogen), 항안드로겐제(antiandrogen) 및 아로마타제 억제제(aromatase inhibitor), 토포이소머라제 I 억제제(topoisomerase I inhibitor), 토포이소머라제 II 억제제(topoisomerase II inhibitor), 미세소관(microtubule)을 표적으로 하는 제제, 플라틴계 제제(platin-based agent), 알킬화제, DNA 손상 또는 삽입제(DNA damaging or intercalating agent), 항종양 항대사물질(antineoplastic antimetabolite), 기타 키나제 억제제, 기타 항혈관형성제(anti-angiogenic agent), 키네신의 억제제, 치료용 단클론 항체(therapeutic monoclonal antibody), mTOR의 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제(histone deacetylase inhibitor), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제(farnesyl transferase inhibitor), 및 저산소 반응 억제제와 병용되어 투여될 수 있다.
고정 용량으로 제형화되는 경우, 이러한 병용 제품은 아래에 기재된 용량 범위 내에서 본 발명의 화합물 및 허가된 용량 범위 내에서 다른 약제학적 활성제를 사용한다.
병용 제형이 부적합한 경우, 화학식 I의 화합물은 공지된 항암제와 순차적으로 사용될 수 있다.
포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여하기에 적합한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 통상적인 경로로 투여될 수 있고, 용량 수준은 환자의 연령, 체중 및 상태 및 투여 경로에 좌우된다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 적합한 투여량은 용량당 약 10 g 내지 약 1g 범위이고 1일당 1 내지 5회 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 투여형으로, 예를 들면, 정제, 캡슐, 당 또는 필름 피복된 정제, 액상 용액 또는 현탁액 형태로 경구로; 좌제 형태로 직장으로; 비경구로, 예를 들면, 근육내로, 또는 정맥내 및/또는 척수내 및/또는 척수관 주사 또는 주입을 통해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 담체 또는 희석제일 수 있는 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 보통 통상적인 방법에 따라서 제조되고 적합한 약제학적 형태로 투여된다.
예를 들면, 고형 경구형은 활성 화합물과 함께 희석제, 예를 들면, 락토즈, 덱스트로즈 사카로즈, 수크로즈, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들면, 전분, 아라비아 검, 젤라틴 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀롤로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 거품 혼합물(effervescing mixture); 색소(dyestuff); 감미제; 습윤제, 예를 들면, 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및, 일반적으로, 약제학적 제형에 사용되는 비독성 약리학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이들 약제학적 제제는 공지된 방식으로, 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화, 당-피복 또는 필름-피복 공정을 통해 제조될 수 있다.
경구 투여용 액상 분산액은, 예를 들면, 시럽, 에멀젼 및 현택액일 수 있다.
예로써, 시럽은 담체로서 사카로즈, 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및 소르비톨과 함께 사카로즈를 함유할 수 있다.
현탁액 및 에먼젼은 담체의 예로써 천연 검, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다.
근육내 주사용 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 및, 필요한 경우, 적합한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.
정맥내 주사 또는 주입용 용액은 담체로서 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 멸균, 수성, 등장성, 식염수 용액 형태일 수 있거나, 또는 프로필렌 글리콜을 담체로서 함유할 수 있다.
좌제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
실험 부문
임의로 약제학적 염 형태의 본 발명의 화학식 I의 특정 화합물에 대하여, 실험 부문 및 청구범위를 참고한다. 이어지는 실시예를 참조하여, 본 발명의 화합물을 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 익히 알려진 다른 방법을 사용하여 합성하였다.
본원에 사용된 축약형 및 약어는 다음 의미를 갖는다:
g (그램)
mg (밀리그램)
mL (밀리리터)
mM (밀리몰농도)
mM (마이크로몰농도)
mmol (밀리몰)
h (시간)
MHz (메가-헤르츠)
mm (밀리미터)
Hz (헤르츠)
M (몰농도)
min (분)
mol (몰)
TLC (박층 크로마토그래피)
r.t. (실온)
TEA (트리에틸아민)
TFA (트리플루오로아세트산)
DMF (N,N-디메틸 포름아미드)
DIPEA (N,N-디이소프로필-N-에틸아민)
DCM (디클로로메탄)
THF (테트라하이드로푸란)
AcOET (에틸 아세테이트)
Hex (헥산)
MeOH (메탄올)
DMSO (디메틸설폭사이드)
TIPS (트리이소프로필실릴)
Ac (아세틸)
bs (넓은 단일선)
TBDMS (디메틸-3급-부틸실릴)
ESI (전기분무 이온화)
BOC (3급-부틸옥시카보닐)
Ac2O (아세트산 무수물)
NaH (수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60%)
TBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)
RP-HPLC (역상 고성능 액체 크로마토그래피)
본 발명을 보다 잘 예시하기 위해서, 다음 실시예를 제공하지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 방법, 반응식 및 실시예에서 사용되는 기호 및 관례는 최신 학술 문헌. 예를 들면, Journal of the American Chemical Society 또는 Journal of Biological Chemistry 에 사용된 것들과 일치한다.
달리 언급하지 않는한, 모든 물질은 최고 등급의 물질로 상업적 공급자로부터 입수하여 추가의 정제없이 사용하였다. DMF, THF, CH2Cl2 및 톨루엔과 같은 무수 용매는 Aldrich Chemical Company로부터 입수하였다. 공기- 또는 수분-민감성 화합물과 관련된 모든 반응은 질소 또는 아르곤 분위기하에 수행되었다.
일반적인 정제 및 분석 방법
플래시 크로마토그래피(Flash Chromatography)를 실리카 겔(Merck grade 9395, 60A) 상에서 수행하였다.
전기분무(ESI) 질량 스펙트럼을 Thermo Finnigan LCQ Deca XP 이온 트랩으로 수득하였다. 화합물 순도를 평가하기 위해 사용된 HPLC-UV-MS 분석은 이온 트랩 MS 기기와, 오토샘플러(autosampler) 및 다이오드 어레이 디텍터(diode array detector)(UV 검출 215-400 nm)가 장착된 HPLC 시스템 서베이어(HPLC system Surveyor)(Thermo Finnigan)를 조합하여 수행하였다. 기기 제어, 데이터 획득 및 프로세싱은 Xcalibur 1.4 SR1 소프트웨어(Thermo Finnigan)를 사용하여 수행하였다. HPLC 크로마토그래피는 실온에서 1 ml/min 유속으로 Phenomenex Gemini NX C18 칼럼(4.6x 50mm; 3 μm)을 사용하여 실시하였다. 이동상 A는 암모늄 아세테이트 5 mM 완충제(아세트산을 사용하여 pH 5.5):아세토니트릴 95:5이고, 및 이동상 B는 암모늄 아세테이트 5 mM 완충제(아세트산을 사용하여 pH 5.5):아세토니트릴 5:95이고; 구배는 7분 이내에 0으로부터 100% B이고, 이후 재평형화 전에 2분 동안 100% B를 유지하였다.
정확한 질량 데이터 ESI(+)를 이미 설명한 바와 같은 마이크로 HPLC 1100 Agilent에 직접 연결된 Waters Q-Tof Ultima에서 수득하였다[M.Colombo, F. Riccardi-Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun. Mass Sectrom. 2004, 18, 511-517].
체류 시간(HPLC r.t.)은 220 nm에서 또는 254 nm에서 분(min)으로 제공된다. 질량은 m/z 비로서 제공된다.
필요한 경우, 화합물을 분취용 HPLC에 의해 Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 um) 칼럼 상에서 또는 996 Waters PDA 디텍터 및 Micromass mod가 장착된 워터스 분취용 HPLC 600을 사용하여 Waters X Terra RP 18 (30 x 150 mm, 5 μm) 칼럼 상에서 정제하였다. ZMD 단일 사중극자 질량 분석계(single quadrupole mass spectrometer), 전자 분무 이온화, 양성 모드. 이동상 A는 물-0.01% 트리플루오로아세트산이고, 이동상 B는 아세토니트릴이었다. 구배는 8분 내에 10% B로부터 90% B이고, 이후 90% B로 2분 유지하였다. 유량 20 mL/min. 대안적으로, 이동상 A는 물-0.1% NH3이고, 이동상 B는 아세토니트릴이었다. 구배는 8분 내에 10% B로부터 100% B이고, 100% B에서 2분 유지하였다. 유량 20 mL/min.
1H-NMR 분광법은 400.45 MHz에서 작동하는, 5 mm 이중 공명 프로브(double resonance probe)가 장착된 Mercury VX 400에서 수행하였다[1H (15N-31P) ID_PFG Varian].
제조 1
5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 (II)A의 화합물
반응식 3
4-클로로-5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 화학식 (III)A의 화합물
반응식 3, 단계 l1
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(80 mL) 중의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.38 g, 8.5 mmol)에 60% NaH(0.59 g, 14.7 mmol)를 일부분씩 가하였다. H2 버블링이 멈춘 후, 요오도메탄(0.66 mL, 10.6 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 조각난 얼음(약 400 mL; 주의: 과도한 NaH의 켄칭으로 인한 H2 방출)에 서서히 부어넣었다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 4-클로로-5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.38 g)을 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 8.62 min.
HRMS (ESI) C7H5ClIN3 [M+H]+ 에 대한 계산치 293.929, 실측치 293.9296.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.83 (s, 3 H) 7.98 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H).
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다:
4-클로로-5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 화학식 (III)A의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 11.17 min.
HRMS (ESI) C9H9ClIN3 [M+H]+ 에 대한 계산치 321.9603, 실측치 321.9605.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.47 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 4.92 - 5.15 (m, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H).
4-클로로-7-에틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 화학식 (III)A의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 6.16 min.
HRMS (ESI) C8H7ClIN3 [M+H]+ 에 대한 계산치 307.9446, 실측치 307.9455.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.37 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 4.29 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 8.07 (s, 1 H) 8.64 (s, 1 H).
5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 (II)A의 화합물
반응식 3, 단계 h5A
수산화암모늄(10 mL, 75.43 mmol) 및 디옥산(5 mL) 중의 4-클로로-5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1,16 g, 3.96 mmol)의 현탁액을 밀봉된 용기에서 125℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 얼음에 부어 넣고, 여과하였다. 수집된 고체를 물로 세척하여 5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(0.93 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 4.06 min.
HRMS (ESI) C7H7IN4 [M+H]+ 에 대한 계산치 274.9788, 실측치 274.9796.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.67 (s, 3 H) 6.59 (br. s., 2 H) 7.42 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H).
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다:
5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 (II)A의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 4.99 min.
HRMS (ESI) C9H11IN4 [M+H]+ 에 대한 계산치 303.0101, 실측치 303.0105.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.40 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 4.89 (quin, J=6.74 Hz, 1 H) 6.55 (br. s., 2 H) 7.57 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H).
7-에틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 (II)A의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 3.27 min.
HRMS (ESI) C8H9IN4 [M+H]+ 에 대한 계산치 288.9945, 실측치 288.9957.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.31 (t, J=7.26 Hz, 3 H) 4.13 (d, J=7.20 Hz, 2 H) 6.38 - 6.72 (m, 2 H) 7.47 - 7.50 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H).
제조 2
3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 (II)A의 화합물
반응식 3, 단계 l
0℃에서 DMF(20 mL) 중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(550 mg, 2.044 mmol)의 용액에 Cs2CO3(770 mg, 2.362 mmol) 및 요오도메탄(0.16 mL, 2.57 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH = 95:5로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 생성된 고체를 Et2O로 연마하여 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(170 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 3.55 min.
HRMS (ESI) C6H6IN5 [M+H]+ 에 대한 계산치 275.9741, 실측치 275.9743.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.88 (s, 3 H) 7.49 (s, 2 H) 8.21 (s, 1 H).
제조 3
5-요오도-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 (II)A의 화합물
반응식 3
4-(4-클로로-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르, 화학식 (III)A의 화합물
반응식 3, 단계 l1
THF(10 mL) 중의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(518 mg, 1.857 mmol), 4-히드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.14 g, 5.671 mmol) 및 트리페닐포스핀(984 mg, 3.775 mmol)의 용액에 시린지(syringe)를 통해 DEAD(0.6 mL, 3.669 mmol)를 적가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, AcOEt로 희석시킨 후, NaOH 1.0N로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 헥산:AcOEt = 7:3로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-(4-클로로-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(730 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 7.38 min.
HRMS (ESI) C16H20N4O2ICl [M+H]+ 에 대한 계산치 463.0393, 실측치 463.04.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.43 (s, 9 H) 1.82 - 1.92 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 2.94 (br. s., 2 H) 4.11 (m, J=11.60 Hz, 2 H) 4.72 - 4.95 (m, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.64 (s, 1 H).
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다:
4-클로로-5-요오도-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 화학식 (III)A의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 5.97 min.
HRMS (ESI) C11H11N3OICl [M+H]+ 에 대한 계산치 363.9708, 실측치 363.9724.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.87 (dd, J=12.39, 2.26 Hz, 2 H) 2.06 - 2.24 (m, 2 H) 3.52 (td, J=11.84, 1.59 Hz, 2 H) 3.99 (dd, J=11.47, 4.39 Hz, 2 H) 4.82 - 5.00 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.64 (s, 1 H).
4-클로로-5-요오도-7-피페리딘-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 화학식
(III)A의 화합물
반응식 3
디옥산(8 mL) 중의 4-(4-클로로-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(240 mg, 0.519 mmol)에 디옥산 중의 HCl 4M(4 ml, 16 mmol)을 가하고, 반응물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용매를 증발시키고, 생성된 백색 고체를 DCM 및 NaOH 1.0N으로 희석시켰다. 물 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 4-클로로-5-요오도-7-피페리딘-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(157 mg)을 백색 고체로서 제공하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 4.29 min.
HRMS (ESI) C11H12N4ICl [M+H]+ 에 대한 계산치 362.9868, 실측치 362.9874.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.90 - 2.00 (m, 2 H) 2.00 - 2.16 (m, 2 H) 2.79 - 2.94 (m, 2 H) 3.12 - 3.28 (m, 2 H) 4.74 - 4.87 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H).
유사하게 다음 화합물을 수득하였다:
5-요오도-7-피페리딘-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 (II)A의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 3.17 min.
HRMS (ESI) C11H14IN5 [M+H]+ 에 대한 계산치 344.0367, 실측치 344.0369.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.60 - 1.90 (m, 4 H) 2.55 - 2.62 (m, 2 H) 3.03 (d, J=12.51 Hz, 2 H) 4.47 - 4.62 (m, 1 H) 5.71 - 7.16 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H).
4-클로로-5-요오도-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 화학식 (III)A의 화합물
반응식 3
DCM(15 mL) 중의 4-클로로-5-요오도-7-피페리딘-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(518 mg, 1.430 mmol)에 AcOH(90 microL, 1.575 mmol), 물 중의 포름알데히드 용액 37중량%(550 microL, 7.346 mmol)를 가하고, 실온에서 교반하였다. 15분 후, DCM으로 희석시키고, NaOH 2.0N로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 4-클로로-5-요오도-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(491 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 4.37 min.
HRMS (ESI) C12H14N4ICl [M+H]+ 에 대한 계산치 377.0025, 실측치 377.0042.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.88 (m, J=8.91 Hz, 2 H) 2.03 - 2.18 (m, 4 H) 2.23 (s, 3 H) 2.91 (m, J=8.67 Hz, 2 H) 4.62 (m, J=11.63, 11.63, 4.33 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H).
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다
4-클로로-5-요오도-7-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 화학식 (III)A의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 4.63 min.
HRMS (ESI) C14H18N4ICl [M+H]+ 에 대한 계산치 405.0338, 실측치 405.0346.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.00 (d, J=6.56 Hz, 6 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.98 - 2.13 (m, 2 H) 2.24 - 2.35 (m, 2 H) 2.76 (br. s., 1 H) 2.92 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 4.61 (t, J=12.35 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H).
4-클로로-7-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 화학식 (III)A의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 6.35 min.
HRMS (ESI) C14H16N4ICl [M+H]+ 에 대한 계산치 403.0181, 실측치 403.0183.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 0.28 - 0.37 (m, 2 H) 0.40 - 0.48 (m, 2 H) 1.63 - 1.73 (m, 1 H) 1.81 - 1.93 (m, 2 H) 2.05 (s, 3 H) 2.31 - 2.42 (m, 2 H) 3.02 - 3.12 (m, 1 H) 4.61 - 4.74 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H).
5-요오도-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 (II)A의 화합물
반응식 3, 단계 h5A
디옥산(4 mL)으로 충전된 5 mL 마이크로파 바이알(microwave vial)에 4-클로로-5-요오도-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(469 mg, 1.247 mmol), 수산화암모늄(10 mL, 76.46 mmol)을 가하고, 밀봉하였다. 반응 용기를 180분 동안 130℃에서 마이크로파 조사하에 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 수득한 고체를 Et2O로 연마하여 5-요오도-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(374 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 3.22 min.
HRMS (ESI) C12H16N5I [M+H]+ 에 대한 계산치 358.0523, 실측치 358.0535.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.74 - 1.87 (m, 2 H) 1.94 - 2.12 (m, 4 H) 2.23 (s, 3 H) 2.89 (m, J=8.06 Hz, 2 H) 4.31 - 4.60 (m, 1 H) 6.57 (br. s., 2 H) 7.56 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H).
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다
5-요오도-7-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 (II)A의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 3.50 min.
HRMS (ESI) C14H20N5I [M+H]+ 에 대한 계산치 386.0836, 실측치 386.0845.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 0.99 (d, J=6.56 Hz, 6 H) 1.82 (dt, J=11.78, 1.81 Hz, 2 H) 1.96 (qd, J=12.20, 3.97 Hz, 2 H) 2.26 (t, J=11.21 Hz, 2 H) 2.74 (spt, J=6.60 Hz, 1 H) 2.89 (d, J=11.44 Hz, 2 H) 4.45 (tt, J=11.93, 3.85 Hz, 1 H) 6.58 (br. s., 2 H) 7.57 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H).
7-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 (II)A의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 4.04 min.
HRMS (ESI) C14H18N5I [M+H]+ 에 대한 계산치 384.068, 실측치 384.0689.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 0.27 - 0.34 (m, 2 H) 0.41 - 0.48 (m, 2 H) 1.67 (tt, J=6.58, 3.49 Hz, 1 H) 1.79 (d, J=11.59 Hz, 2 H) 1.95 (qd, J=12.23, 3.43 Hz, 2 H) 2.32 (t, J=11.29 Hz, 2 H) 3.04 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 4.51 (tt, J=11.95, 3.98 Hz, 1 H) 6.59 (br. s., 2 H) 7.55 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H).
5-요오도-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 (II)A의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 4.42 min.
HRMS (ESI) C11H13IN4O [M+H]+ 에 대한 계산치 345.0207, 실측치 345.0213.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.80 (m, J=12.27, 2.38 Hz, 2 H) 1.98 - 2.12 (m, 2 H) 3.48 (td, J=11.93, 1.77 Hz, 2 H) 3.97 (dd, J=11.35, 4.27 Hz, 2 H) 4.63 - 4.86 (m, 1 H) 6.59 (br. s., 2 H) 7.60 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H).
4-(4-아미노-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르, 화학식 (II)A의 화합물
디옥산(1 mL)으로 충전된 5 mL 마이크로파 바이알에 4-(4-클로로-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(115 mg, 0.249 mmol), 수산화암모늄(2 mL, 16.6 mmol)을 가하고, 밀봉하였다. 반응 용기를 120분 동안 100℃에서 마이크로파 조사하에 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH = 90:10로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-아미노-5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(80 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 5.98 min.
HRMS (ESI) C16H22N5O2I [M+H]+ 에 대한 계산치 444.0891, 실측치 444.088.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.42 (s, 9 H) 1.69 - 1.94 (m, 4 H) 2.75 - 3.02 (m, 2 H) 4.04 - 4.23 (m, 2 H) 4.59 - 4.79 (m, 1 H) 6.59 (br. s., 2 H) 7.61 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H).
제조 4
4-(4-아미노-3-요오도-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르, 화학식 (II)A의 화합물
반응식 3, 단계 l
THF(10 mL) 중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(300 mg, 1.115 mmol), 4-히드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(680 mg, 3.383 mmol) 및 트리페닐포스핀(593 mg, 2.263 mmol)의 용액에 시린지를 통해 DEAD(0.37 mL, 2.262 mmol)를 적가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, AcOEt로 희석시키고, NaOH 1.0N로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 헥산:AcOEt = 1:1로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-아미노-3-요오도-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(300 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 5.72min.
HRMS (ESI) C15H21N6O2I [M+H]+ 에 대한 계산치 445.0844, 실측치 445.0839.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.43 (s, 9 H) 1.79 - 1.93 (m, 4 H) 2.95 (br. s., 2 H) 3.91 - 4.20 (m, 2 H) 4.81 (tt, J=10.51, 5.23 Hz, 1 H) 5.91 - 7.38 (m, 2 H) 8.19 (s, 1 H).
제조 5
3-브로모-티에노[3,2-c]피리딘-4-일아민, 화학식 II의 화합물
반응식 3, 단계 h5
3-브로모-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘(300 mg, 1.21 mmol)을 NMP(3 mL)에 용해시키고, 20-mL 마이크로파 바이알에 넣었다. NH4Cl (5 mL)의 포화 용액을 상기 바이알에 가하고, 혼합물을 150℃에서 총 3시간 동안 마이크로파 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수용액을 NaOH로 염기성화하고, AcOEt로 추출하였다. 후자 용액을 Na2SO4 로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 DCM으로 용출되는 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-티에노[3,2-c]피리딘-4-일아민(84 mg)을 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 4.38 min.
HRMS (ESI) C7H5BrN2S [M+H]+ 에 대한 계산치 228.9430, 실측치 228.9441.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 6.49 (s, 2 H) 7.27 (d, J=5.64 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.83 (d, J=5.64 Hz, 1 H).
유사하게 다음 화합물을 수득하였다:
3-브로모-푸로[3,2-c]피리딘-4-일아민, 화학식 II의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 3.91 min.
HRMS (ESI) C7H5BrN2S [M+H]+ 에 대한 계산치 212.9658, 실측치 212.9659.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6.19 (br. s., 2 H) 6.92 (d, J=5.95 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=5.95 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H).
제조 6
2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민, 화학식 VI의 화합물
반응식 1
무수 DMF(65 mL) 중의 3-브로모-2-플루오로-페닐아민(6.52 g, 33.63 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (10.45 g, 41.14 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착체(1:1)(1.12 g, 1.37 mmol) 및 칼륨 아세테이트(10.1 g, 103.06 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 7시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, AcOEt로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 조 생성물을 헥산:AcOEt = 8:2로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민(6.90 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 5.94 min.
HRMS (ESI) C12H17BNO2F [M+H]+ 에 대한 계산치 237.1446, 실측치 237.1453.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.28 (s, 12 H) 4.99 (s, 2 H) 6.67 - 6.78 (m, 1 H) 6.80 - 6.92 (m, 2 H).
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다
2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민, 화학식 VI의 화합물
HRMS (ESI) C12H17BNO2Cl [M+H]+ 에 대한 계산치 253.115, 실측치 253.114.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.28 (s, 12 H) 5.27 (s, 2 H) 6.77 (dd, J=7.09, 1.60 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=7.93, 1.68 Hz, 1 H) 6.95 - 7.03 (m, 1 H).
2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민, 화학식 VI의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 6.34 min.
HRMS (ESI) C13H20BNO2 [M+H]+ 에 대한 계산치 233.1696, 실측치 233.1698.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.28 (s, 12 H) 2.20 (s, 3 H) 4.70 (s, 2 H) 6.67 - 6.73 (m, 1 H) 6.83 - 6.90 (m, 2 H).
2-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴, 화학식 VI의 화합물
HRMS (ESI) C13H17BN2O2 [M+Na]+ 에 대한 계산치 266.1311, 실측치 266.1307.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.29 (s, 12 H) 5.93 (s, 2 H) 6.90 (ddd, J=9.72, 7.82, 1.07 Hz, 2 H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H).
제조 7
[2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르, 화학식 IV의 화합물
반응식 1
(3-브로모-2-플루오로-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르
NaOH 2N(100 mL, 200 mmol) 중의 3-브로모-2-플루오로-페닐아민(5.48 g, 28.84 mmol)의 현탁액에 디-3급-부틸 디카보네이트(10.07 g, 46.19 mmol)를 가하고, 혼합물을 기계 교반하에 유지시키고, 환류하에 가열하였다. 24시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM(100 mL)으로 희석시키고, 유기물을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헥산:AcOEt = 100:0 내지 70:30)로 정제하여 미반응 출발물질(1.10 g)을 회수하고, 표제 화합물(6.43 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 7.37 min.
HRMS (ESI) C13H20BNO2 [M+Na]+ 에 대한 계산치 312.0006, 실측치 312.0004.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.46 (s, 9 H) 7.09 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.29 - 7.44 (m, 1 H) 7.60 (t, J=7.51 Hz, 1 H) 9.16 (s, 1 H).
[2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르, 화학식 IV의 화합물
반응식 1
밀봉된 튜브에서, (3-브로모-2-플루오로-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르(4.08 g, 14.07 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(5.55 g, 21.85 mmol) 및 칼륨 아세테이트(4.35 g, 44.38 mmol)에 디옥산(100 mL)을 가하고, 반응물을 N2로 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착체(1:1)(559 mg, 0.684 mmol)를 가하고, 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, AcOEt로 희석시키고, 셀라이트로 통과시켰다. 합한 유기 층을 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배 헥산:AcOEt = 100:0 to 70:30)로 정제하여 표제 화합물(4.6 g)을 고체로서 수득하였다.
HRMS (ESI) C17H25BFNO4 [M+Na]+ 에 대한 계산치 359.1789, 실측치 359.1791.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.29 (s, 12 H) 1.46 (s, 9 H) 7.12 (t, J=7.60 Hz, 1 H) 7.33 (ddd, J=7.19, 5.27, 1.65 Hz, 1 H) 7.70 (t, J=7.51 Hz, 1 H) 8.86 (s, 1 H).
제조 8
3-클로로-N-[2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-4-메톡시-N-메톡시메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 IX의 화합물
반응식 1
N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 XX의 화합물
반응식 3
DCM(50 mL) 중의 3-브로모-2-플루오로-페닐아민(1.10 g, 5.67 mmol)의 용액에 피리딘(0.68 mL, 8.51 mmol), 3-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(1.37 g, 5.70 mmol)를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3, 포화 수성 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 Et2O로 연마하여 표제 화합물(1.63 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 5.74 min.
HRMS (ESI) C13H10BrClFNO3S [M+Na]+ 에 대한 계산치 415.9129, 실측치 415.9135.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.93 (s, 3 H) 7.10 (td, J=8.10, 1.19 Hz, 1 H) 7.22 - 7.25 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 1 H) 7.66 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 10.37 (s, 1 H).
N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-3-클로로-4-메톡시-N-메톡시메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 XXI의 화합물
반응식 3
DCM(15 mL) 중의 N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드(505 mg, 1.282 mmol)의 용액에 DIPEA(0.35 mL, 2.048 mmol) 및 클로로-메톡시-메탄(0.16 mL, 2.055 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(480 mg)을 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 6.99 min.
HRMS (ESI) C15H14BrClFNO4S [M+Na]+ 에 대한 계산치 459.9391, 실측치 459.9391.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.30 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.99 (s, 2 H) 7.07 - 7.23 (m, 2 H) 7.34 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.79, 2.38 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.74 - 7.79 (m, 1 H).
유사하게 다음 화합물을 수득하였다:
N-(3-브로모-2-시아노-페닐)-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-N-메톡시메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 XXI의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 6.74 min.
HRMS (ESI) C16H13BrClFN2O4S [M+Na]+ 에 대한 계산치 484.9344, 실측치 484.9331.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.40 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 5.09 (s, 2 H) 7.37 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=12.35 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.67 (t, J=8.16 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.24, 0.92 Hz, 1 H).
3-클로로-N-[2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-4-메톡시-N-메톡시메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 IX의 화합물
반응식 1
쉬링크 튜브(Schlenk tube)에서, N-(3-브로모-2-플루오로-페닐)-3-클로로-4-메톡시-N-메톡시메틸-벤젠설폰아미드(479 mg, 1.093 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(345 mg, 1.358 mmol) 및 칼륨 아세테이트(295 mg, 3.010 mmol)에 디옥산(12 mL)을 가하고, 혼합물을 N2로 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페노센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착체(1:1)(47 mg, 0.057 mmol)을 가하고, 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, AcOEt로 희석시키고, 셀라이트로 통과시켰다. 합한 유기 층을 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배 헥산:AcOEt = 80:20 내지 60:40)로 정제하여 표제 화합물(400 mg)을 고체로서 수득하였다.
C21H26BClFNO6S (MW:485.77)에 대한 MS (ESI): [M+H]+ 실측치 486
제조 9
3-클로로-N-[2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 VIII의 화합물
반응식 1
DCM(10 mL) 중의 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민(163 mg, 0.685 mmol)의 용액에 피리딘(0.28 mL, 3.484 mmol), 3-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(197 mg, 0.820 mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 헥산으로 연마하여 표제 화합물(250 mg)을 고체로서 수득하였다.
HRMS (ESI) C19H22BClFNO5S [M+Na]+ 에 대한 계산치 463.0913, 실측치 463.0897.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.20 - 1.31 (m, 12 H) 3.91 (s, 3 H) 7.13 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.65 (dd, J=8.85, 2.29 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.93 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 10.09 - 10.21 (m, 1 H).
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다
5-클로로-2-플루오로-N-[2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 VIII의 화합물
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.27 (s, 12 H) 3.94 (s, 3 H) 7.14 (t, J=7.60 Hz, 1 H) 7.33 - 7.46 (m, 3 H) 7.63 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 10.38 (s, 1 H).
3-클로로-N-[2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 VIII의 화합물
HRMS (ESI) C19H22BCl2NO5S [M+Na]+ 에 대한 계산치 479.0617, 실측치 479.0607.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.28 (s, 12 H) 3.93 (s, 3 H) 7.24 - 7.34 (m, 3 H) 7.42 (dd, J=6.94, 2.06 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.69, 2.29 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 9.97 (s, 1 H).
5-클로로-N-[2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 VIII의 화합물
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.28 (s, 12 H) 3.95 (s, 3 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 2 H) 7.46 (dd, J=7.32, 1.68 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 10.29 (s, 1 H).
3,4-디클로로-N-[2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드, 화학식 VIII의 화합물
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.26 (s, 12 H) 7.16 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.38 (td, J=7.85, 1.68 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J=7.09, 5.49, 1.60 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.36 (s, 1 H).
4-브로모-2-플루오로-N-[2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드, 화학식 VIII의 화합물
HRMS (ESI) C18H19BBrF2NO4S [M+Na]+ 에 대한 계산치 495.0208, 실측치 495.0204.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.27 (s, 12 H) 7.14 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.38 (td, J=7.82, 1.60 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J=7.21, 5.30, 1.68 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.50, 1.80 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.20, 7.60 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=9.76, 1.68 Hz, 1 H) 10.54 (s, 1 H).
2-플루오로-N-[2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-4-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 VIII의 화합물
HRMS (ESI) C20H24BF2NO5S [M+Na]+ 에 대한 계산치 461.1365, 실측치 461.1362.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.27 (s, 12 H) 2.08 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 7.07 (d, J=12.35 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 10.19 (s, 1 H).
다음 화합물에 대하여 상응하는 보론산을 분리하였다:
(2-플루오로-3-{[(4-플루오로-2-요오도페닐)설포닐]아미노}페닐)보론산, 화학식 VIII의 화합물
HRMS (ESI) C12H9BF2INO4S [M+Na]+ 에 대한 계산치 460.9286, 실측치 460.9297.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 7.10 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.31 (td, J=7.85, 1.68 Hz, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.83 (ddd, J=7.63, 4.96, 1.14 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.92, 5.72 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=8.24, 2.59 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=5.03 Hz, 1 H) 10.29 (s, 1 H).
다음 화합물을 관련 보론산과의 혼합물로 분리하였다:
5-브로모-티오펜-2-설폰산 [2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드, 화학식 VIII의 화합물
C16H18BBrFNO4S2 (MW: 462.17)에 대한 MS (ESI): [M+NH4]+ 실측치 480.
제조 10
5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드, 화학식
XI의 화합물
반응식 1
1-클로로-4-플루오로-2-메톡시-벤젠
0℃에서 DMF(15 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로-페놀(959 mg, 6.54 mmol)에 60% NaH(496 mg, 12.4 mmol)를 일부분씩 가하였다. H2 버블링이 멈춘 후, 요오도메탄(0.43 mL, 6.91 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 및 조각난 얼음에 서서히 부어 넣고, 포화 수성 NaHCO3로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 헥산:AcOEt = 9:1로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-클로로-4-플루오로-2-메톡시-벤젠(600 mg)을 투명한 오일로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 6.15 min.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.86 (s, 3 H) 6.76 - 6.85 (m, 1 H) 7.10 (dd, J=10.90, 2.84 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=8.70, 6.14 Hz, 1 H).
5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드, 화학식 XI의 화합물
반응식 1
0℃에서 DCM(20 mL) 중의 1-클로로-4-플루오로-2-메톡시-벤젠(355 mg, 2.21 mmol)에 클로로설폰산(0.59 mL, 8.84 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 헥산:AcOEt = 8:2로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.86 (s, 3 H) 7.02 (d, J=11.17 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.33 Hz, 1 H).
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다
4,5-디클로로-2-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드, 화학식 XI의 화합물
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 7.63 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=6.71 Hz, 1 H).
2-플루오로-4-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐 클로라이드, 화학식 XI의 화합물
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 2.07 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 6.72 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.54 Hz, 1 H).
4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드, 화학식 XI의 화합물
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.82 (s, 3 H) 7.33 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.85 Hz, 1 H).
3-시아노-4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드, 화학식 XI의 화합물
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.92 (s, 3 H) 7.21 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.69, 2.14 Hz, 1 H).
3-브로모-4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드, 화학식 XI의 화합물
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.85 (s, 3 H) 7.05 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.46, 2.06 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=1.98 Hz, 1 H).
제조 11
N-(3-브로모-2-시아노-페닐)-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드,
화학식 XX의 화합물
0℃에서 무수 DMF(20 mL) 중의 2-아미노-6-브로모-벤조니트릴(501 mg, 2.47 mmol)의 용액에 60% NaH(176 mg, 4.4 mmol)를 일부분씩 가하였다. 30분 후, 2-플루오로-4-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(703 mg, 2.72 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 반응물을 AcOEt로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 증발시켰다. 조 생성물을 헥산:AcOEt = 7:3로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 고체를 헥산:Et2O = 1:1로 연마하여 표제 화합물(479 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 5.40 min.
HRMS (ESI) C14H9BrClFN2O3S [M+Na]+ 에 대한 계산치 440.9082, 실측치 440.9075.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.87 (s, 3 H) 6.81 (br. s., 1 H) 6.97 - 7.18 (m, 3 H) 7.65 - 7.71 (m, 1 H).
제조 12
4-클로로-7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 화학식 (XVII)A의 화합물
반응식 3, 단계 i1A
-10℃에서 무수 THF(50 mL) 중의 4-클로로-5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.16 g, 3.96 mmol)의 용액에 THF 중의 i-prMgCl(2.0 N, 2.4 mL, 4.80 mmol)을 서서히 가하였다. 5분 후, 1-이소프로폭시-3,3,4,4-테트라메틸-보롤란(1.2 mL, 5.94 mmol)을 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 헥산:AcOEt = 7:3로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(850 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 5.99 min.
HRMS (ESI) C13H17BClN3O2 [M+H]+ 에 대한 계산치 293.1212, 실측치 293.1221.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.30 (s, 12 H) 3.84 (s, 3 H) 8.04 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H).
실시예 1
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 1)
반응식 1
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-N-메톡시메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 X의 화합물
반응식 1, 단계 d
쉬링크 튜브에서, 5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(88 mg, 0.321 mmol), 3-클로로-N-[2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-4-메톡시-N-메톡시메틸-벤젠설폰아미드(244 mg, 0.503 mmol), Cs2CO3(308 mg, 0.945 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착체(1:1)(21 mg, 0.026 mmol)에 1,2-디메톡시에탄(DME)(5 mL) 및 물(0.55 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 85℃로 5시간 동안 가열한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고; 조 생성물을 DCM으로 처리하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기물을 증발시키고, 조 생성물을 AcOEt로 결정화함으로써 정제하여 표제 화합물(72 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
C22H21ClFN5O4S (MW:505.96)에 대한 MS (ESI): [M+H]+ 실측치 506
유사하게 다음 화합물을 수득하였다:
N-[3-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-N-메톡시메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 X의 화합물
C24H25ClFN5O4S (MW:534.01)에 대한 MS (ESI): [M+H]+ 실측치 535.
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 1)
반응식 1, 단계 g
트리플루오로아세트산(TFA)(1 mL) 중의 N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-N-메톡시메틸-벤젠설폰아미드(50.5 mg, 0.100 mmol)의 용액에 물(0.15 mL)을 가하고, 5시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 부어 넣고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(20 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 7.59 min.
HRMS (ESI) C20H17ClFN5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 462.0798, 실측치 462.0789.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 5.96 (br. s., 2 H) 6.98 - 7.10 (m, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H).
유사하게 다음 화합물을 수득하였다:
N-[3-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 2)
HPLC (254 nm): Rt: 5.89 min.
HRMS (ESI) C22H21ClFN5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 490.1111, 실측치 490.1114.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm1.44 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 3.92 (s, 3 H) 4.95 (spt, J=6.71 Hz, 1 H) 5.95 (br. s., 2 H) 7.20 (d, J=3.66 Hz, 3 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 10.18 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-히드록시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 67)
반응식 1, 단계 g
DCM(3 mL) 중의 N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-N-에톡시메틸-벤젠설폰아미드(9.3 mg, 0.018 mmol)를 DCM 중의 BBr3의 용액 1M(144 microL, 0.144 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH = 95:5로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 4.94 min.
HRMS (ESI) C19H15ClFN5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 448.0641, 실측치 448.0636.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 5.96 (br. s., 2 H) 7.07 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.12 - 7.28 (m, 4 H) 7.53 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.09 (br. s., 1 H) 11.32 (br. s., 1 H).
실시예 2
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 3)
반응식 1, 단계 c
쉬링크 튜브에서, 5-요오도-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(36 mg, 0.102 mmol), 5-클로로-N-[2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드(90 mg, 0.196 mmol), Cs2CO3(119 mg, 0.365 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착체(1:1)(6.7 mg, 0.008 mmol)에 1,2-디메톡시에탄(DME)(1.8 mL) 및 물(0.2 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 5시간 동안 85℃로 가열하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고; 조 생성물을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기물을 증발시키고, 조 생성물을 DCM:MeOH:NH3 = 90:10:0.5%로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(33 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 4.85 min.
HRMS (ESI) C25H25ClF2N6O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 563.1438, 실측치 563.1445.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.93 (m, J=12.69, 2.56 Hz, 2 H) 2.02 - 2.16 (m, 2 H) 2.27 (m, J=11.41, 11.41 Hz, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 3.00 (m, J=11.35 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.58 (tt, J=11.89, 4.10 Hz, 1 H) 5.98 (br. s., 2 H) 7.01 - 7.25 (m, 3 H) 7.32 (t, J=5.92 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 10.37 (s, 1 H).
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 4)
HPLC (254 nm): Rt: 4.74 min.
HRMS (ESI) C25H26ClFN6O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 545.1533, 실측치 545.1547.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.89 (m, J=9.52 Hz, 2 H) 1.98 - 2.11 (m, 2 H) 2.11 - 2.21 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.94 (m, J=11.11 Hz, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.42 - 4.67 (m, 1 H) 5.97 (br. s., 2 H) 7.10 - 7.24 (m, 3 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 9.52 - 10.46 (m, 1 H).
N-{3-[4-아미노-7-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 5)
HPLC (254 nm): Rt: 5.69 min.
HRMS (ESI) C27H28ClFN6O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 571.1689, 실측치 571.1685.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 0.42 - 1.04 (m, 4 H) 2.07 (s, 3 H) 2.54 (br. s., 4 H) 3.92 (s, 3 H) 4.65 - 4.82 (m, 1 H) 6.09 (br. s., 2 H) 7.13 - 7.23 (m, 3 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.31 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.77, 2.21 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.15 (s, 2 H) 10.23 (br. s., 1 H).
N-{3-[4-아미노-7-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 6)
HPLC (254 nm): Rt: 4.93 min.
HRMS (ESI) C27H30ClFN6O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 573.1846, 실측치 573.1859.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.03 (d, J=6.56 Hz, 6 H) 1.82 - 2.10 (m, 4 H) 2.38 (d, J=14.18 Hz, 2 H) 2.84 (br. s., 1 H) 2.97 (m, J=9.61 Hz, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.48 - 4.61 (m, 1 H) 5.63 - 6.34 (m, 2 H) 7.05 - 7.23 (m, 3 H) 7.27 - 7.35 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=8.92, 2.06 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.10 - 8.17 (m, 1 H) 9.69 - 10.45 (m, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 7)
HPLC (254 nm): Rt: 5.70 min.
HRMS (ESI) C20H16Cl2FN5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 496.0408, 실측치 496.0417.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.72 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 5.79 (br. s., 2 H) 7.23 (s, 1 H) 7.25 - 7.45 (m, 4 H) 7.70 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 10.37 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-클로로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 8)
HPLC (254 nm): Rt: 5.55 min.
HRMS (ESI) C20H17Cl2N5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 478.0502, 실측치 478.05.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.72 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 5.28 - 6.34 (m, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.24 (d, J=7.47 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.67 (dd, J=8.85, 2.29 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 10.04 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 9)
HPLC (254 nm): Rt: 5.34 min.
HRMS (ESI) C19H15ClF2N6O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 481.0656, 실측치 481.064.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.93 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 7.23 - 7.32 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 3 H) 7.73 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 10.59 (s, 1 H).
4-{4-아미노-3-[3-(5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-2-플루오로-페닐]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르, 화학식 I의 화합물, (화합물 10)
HPLC (254 nm): Rt: 6.64 min.
HRMS (ESI) C28H30ClF2N7O5S [M+H]+ 에 대한 계산치 650.1759, 실측치 650.179.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.42 (s, 9 H) 1.83 - 2.05 (m, 4 H) 3.00 (br. s., 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.08 (m, J=13.55 Hz, 2 H) 4.89 (tt, J=10.42, 5.14 Hz, 1 H) 7.23 - 7.42 (m, 4 H) 7.73 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H).
4-{4-아미노-3-[3-(3-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-2-플루오로-페닐]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르, 화학식 I의 화합물, (화합물 11)
HPLC (254 nm): Rt: 6.53 min.
HRMS (ESI) C28H31ClFN7O5S [M+H]+ 에 대한 계산치 632.1853, 실측치 632.184.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.42 (s, 9 H) 1.77 - 2.04 (m, 4 H) 2.98 (br. s., 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.07 (m, J=12.45 Hz, 2 H) 4.89 (m, J=10.44, 5.40, 5.40 Hz, 1 H) 7.21 - 7.37 (m, 4 H) 7.71 (dd, J=8.79, 2.32 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 10.24 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-푸로[3,2-c]피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 69)
HPLC (254 nm): Rt: 6.01 min.
HRMS (ESI) C20H14ClF2N3O4S [M+H]+ 에 대한 계산치 466.0435, 실측치 466.0424.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.94 (s, 3 H) 5.42 (s, 2 H) 6.95 (d, J=5.95 Hz, 1 H) 7.22 - 7.41 (m, 4 H) 7.73 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=5.95 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 10.62 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-푸로[3,2-c]피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 70)
HPLC (254 nm): Rt: 5.83 min.
HRMS (ESI) C20H15ClFN3O4S [M+H]+ 에 대한 계산치 448.0529, 실측치 448.0519.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.92 (s, 3 H) 5.40 (s, 2 H) 6.95 (d, J=5.95 Hz, 1 H) 7.20 - 7.35 (m, 4 H) 7.68 (dd, J=8.69, 2.29 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=5.95 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 10.31 (br. s., 1 H).
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-3,4-디클로로-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 71)
HPLC (254 nm): Rt: 5.18 min.
HRMS (ESI) C24H23Cl2FN6O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 549.1037, 실측치 549.1042.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.95 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 2.11 (qd, J=12.70, 3.00 Hz, 2 H) 2.37 (br. s, 5 H) 3.06 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 4.60 (tt, J=11.84, 4.02 Hz, 1 H) 6.03 (br. s., 1 H) 7.08 (t, J=6.70 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.17 (td, J=7.50, 1.70 Hz, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.69 (dd, J=8.39, 2.14 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=2.13 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H).
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-브로모-2-플루오로-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 72)
HPLC (254 nm): Rt: 4.88 min.
HRMS (ESI) C24H23BrF2N6O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 577.0828, 실측치 577.0836.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.95 (d, J=10.83 Hz, 2 H) 2.12 (qd, J=12.20, 3.05 Hz, 2 H) 2.37 (br. s, 5 H) 3.06 (d, J=10.83 Hz, 2 H) 4.60 (t, J=11.90 Hz, 1 H) 5.98 (br. s, 2 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.11 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.19 (td, J=7.66, 1.60 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.55 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 1 H) 7.69 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=9.15 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H).
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-2-플루오로-4-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 73)
HPLC (254 nm): Rt: 4.97 min.
HRMS (ESI) C26H28F2N6O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 543.1985, 실측치 543.1978.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.88 (d, J=11.74 Hz, 2 H) 2.05 (qd, J=12.10, 3.20 Hz, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 2.13 (t, J=11.50 Hz, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.93 (d, J=11.13 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.54 (tt, J=11.61, 4.18 Hz, 1 H) 5.98 (br. s., 2 H) 7.07 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 10.30 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 74)
HPLC (254 nm): Rt: 5.98 min.
HRMS (ESI) C22H20ClF2N5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 508.1016, 실측치 508.1014.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.44 (d, J=6.86 Hz, 6 H) 3.94 (s, 3 H) 4.95 (spt, J=6.81 Hz, 1 H) 5.99 (br. s., 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 3 H) 7.35 (s, 1 H) 7.38 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 10.52 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 75)
HPLC (254 nm): Rt: 8.66 min.
HRMS (ESI) C21H18ClF2N5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 494.086, 실측치 494.0859.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.36 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.19 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 6.00 (br. s., 2 H) 7.17 - 7.28 (m, 3 H) 7.31 (s, 1 H) 7.38 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.47 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 10.53 (br. s., 1 H).
N-{3-[4-아미노-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 76)
HPLC (254 nm): Rt: 5.68 min.
HRMS (ESI) C24H22ClF2N5O4S [M+H]+ 에 대한 계산치 550.1122, 실측치 550.1123.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.87 (dd, J=12.20, 2.59 Hz, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 2 H) 3.47 - 3.59 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 3.99 (dd, J=11.21, 4.19 Hz, 2 H) 4.82 (tt, J=11.93, 4.08 Hz, 1 H) 6.02 (br. s., 1 H) 7.17 - 7.30 (m, 3 H) 7.38 (s, 1 H) 7.38 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 10.53 (s, 1 H).
다음 화합물을 분취용 HPLC에 의해 TFA 염으로서 분리하였다:
5-브로모-티오펜-2-설폰산 {3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 77)
HPLC (254 nm): Rt: 4.8 min.
HRMS (ESI) C22H22BrFN6O2S2 [M+H]+ 에 대한 계산치 565.0486, 실측치 565.0497.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 2.17 - 2.26 (m, 2 H) 2.26 - 2.37 (m, 2 H) 2.83 (br. s., 3 H) 4.86 (tt, J=11.82, 4.19 Hz, 1 H) 6.88 (br. s, 2 H) 7.24 - 7.33 (m, 3 H) 7.35 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 9.57 (br. s., 1 H) 10.60 (br. s., 1 H).
실시예 3
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 12)
반응식 1
[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르, 화학식 V의 화합물
반응식 1, 단계 a
쉬링크 튜브에서, 5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(395 mg, 1.442 mmol), [2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르(790 mg, 2.344 mmol), Cs2CO3(1.42 g, 4.356 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착체(1:1)(86.3 mg, 0.106 mmol)에 1,2-디메톡시에탄(DME)(22.5 mL) 및 물(2.5 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 5시간 동안 85℃로 가열한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고; 조 생성물을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 AcOEt로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(247 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 7.63 min.
HRMS (ESI) C18H20FN5O2 [M+H]+ 에 대한 계산치 358.1674, 실측치 358.1667.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.47 (s, 9 H) 3.75 (s, 3 H) 5.51 - 6.34 (m, 2 H) 7.06 - 7.15 (m, 1 H) 7.20 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.58 (t, J=7.17 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H).
유사하게 다음 화합물을 수득하였다:
[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르, 화학식 V의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 5.29 min.
HRMS (ESI) C17H19FN6O2 [M+H]+ 에 대한 계산치 359.1627, 실측치 359.1631.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.48 (s, 9 H) 3.96 (s, 3 H) 6.98 - 7.36 (m, 2 H) 7.61 - 7.82 (m, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H).
5-(3-아미노-2-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 하이드로클로라이드 염, 화학식 VII의 화합물
반응식 1, 단계 e
[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르(247 mg, 0.692 mmol)를 디옥산(8 mL)에 용해시키고, 40℃에서 밤새 디옥산 중의 4M HCl(4 mL, 16 mmol)로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 Et2O로 연마하여 표제 화합물(215 mg)을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 3.33 min.
HRMS (ESI) C13H12FN5 [M+H]+ 에 대한 계산치 258.115, 실측치 258.1149.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.85 (s, 3 H) 6.58 (t, J=6.94 Hz, 1 H) 6.86 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 6.94 - 7.05 (m, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H).
유사하게 다음 화합물을 수득하였다:
3-(3-아미노-2-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 VII의 화합물
C12H11FN6 (MW: 258.26)에 대한 MS (ESI): [M+H]+ 실측치 259.
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 12)
반응식 1, 단계 f
스크류 캡 바이알(screw cap vial)에서, 5-(3-아미노-2-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 하이드로클로라이드 염(48 mg, 0.145 mmol)을 DCM(4 mL) 중에 현탁시켰다. 피리딘(232 microL, 2.887 mmol) 및 4-메톡시-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(64 mg, 0.290 mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH = 95:5로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 Et2O로 연마하여 표제 화합물(33 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 7.43 min.
HRMS (ESI) C21H20FN5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 442.1344, 실측치 442.1352.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 2.15 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 5.96 (br. s., 2 H) 7.08 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 3 H) 7.22 (s, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 8.14 (s, 1 H) 10.04 (br. s., 1 H).
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 13)
HPLC (254 nm): Rt: 7.46 min.
HRMS (ESI) C19H15ClFN5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 432.0692, 실측치 432.0695.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.76 (s, 3 H) 6.45 (br. s., 2 H) 7.12 - 7.26 (m, 3 H) 7.32 (s, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 2 H) 7.78 - 7.81 (m, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 10.40 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 14)
HPLC (254 nm): Rt: 6.44 min.
HRMS (ESI) C20H18FN5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 428.1187, 실측치 428.1196.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 5.95 (br. s., 2 H) 7.08 (d, J=8.91 Hz, 2 H) 7.13 - 7.28 (m, 4 H) 7.70 (d, J=8.91 Hz, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 10.07 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 15)
HPLC (254 nm): Rt: 8.35 min.
HRMS (ESI) C20H15F4N5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 466.0956, 실측치 466.0955.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.70 - 3.79 (m, 3 H) 6.61 (br. s., 2 H) 7.14 - 7.26 (m, 3 H) 7.31 (s, 1 H) 7.90 - 8.04 (m, 4 H) 8.25 (s, 1 H) 10.52 (br. s., 1 H).
피리딘-3-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 16)
HPLC (254 nm): Rt: 4.34 min.
HRMS (ESI) C18H15FN6O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 399.1034, 실측치 399.1029.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.72 (s, 3 H) 5.96 (br. s., 2 H) 6.99 - 7.34 (m, 4 H) 7.63 (ddd, J=8.06, 4.88, 0.73 Hz, 1 H) 8.13 (m, J=2.32, 1.59 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.82 (dd, J=4.76, 1.59 Hz, 1 H) 8.86 - 9.00 (m, 1 H) 10.49 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3,4-디메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 17)
HPLC (254 nm): Rt: 4.89 min.
HRMS (ESI) C21H20FN5O4S [M+H]+ 에 대한 계산치 458.1293, 실측치 458.1304.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 5.95 (br. s., 2 H) 7.09 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 3 H) 7.22 (s, 1 H) 7.27 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.48, 2.14 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.03 (s, 1 H).
4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 18)
HPLC (254 nm): Rt: 5.24 min.
HRMS (ESI) C22H21FN6O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 469.1453, 실측치 469.1463.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 2.78 (s, 3 H) 3.24 - 3.28 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.19 - 4.34 (m, 2 H) 5.95 (br. s., 2 H) 6.78 (d, J=8.91 Hz, 1 H) 6.96 - 7.01 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.12 - 7.25 (m, 3 H) 7.23 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-니트로-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 19)
HPLC (254 nm): Rt: 5.21 min.
HRMS (ESI) C19H15FN6O4S [M+H]+ 에 대한 계산치 443.0933, 실측치 443.0944.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.72 (s, 3 H) 5.97 (br. s., 2 H) 7.15 - 7.29 (m, 4 H) 7.98 - 8.06 (m, 2 H) 8.14 (s, 1 H) 8.35 - 8.44 (m, 2 H) 10.63 (br. s., 1 H).
나프탈렌-2-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 20)
HPLC (254 nm): Rt: 5.62 min.
HRMS (ESI) C23H18FN5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 448.1238, 실측치 448.1242.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.68 (s, 3 H) 5.92 (br. s., 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.10 - 7.27 (m, 3 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 1 H) 7.82 (dd, J=8.73, 1.89 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.18 Hz, 1 H) 8.13 (t, J=4.27 Hz, 3 H) 8.40 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 10.33 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 21)
HPLC (254 nm): Rt: 5.21 min.
HRMS (ESI) C19H14F3N5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 434.0893, 실측치 434.0901.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 5.96 (br. s., 2 H) 7.13 - 7.32 (m, 4 H) 7.51 - 7.67 (m, 3 H) 8.15 (s, 1 H) 10.70 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-브로모-2-플루오로-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 22)
HPLC (254 nm): Rt: 5.57 min.
HRMS (ESI) C19H14BrF2N5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 494.0093, 실측치 494.0105.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 5.96 (br. s., 2 H) 7.09 - 7.32 (m, 4 H) 7.59 (dd, J=8.42, 1.59 Hz, 1 H) 7.65 - 7.73 (m, 1 H) 7.88 (dd, J=10.01, 1.34 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.64 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-2,6-디플루오로-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 23)
HPLC (254 nm): Rt: 5.01 min.
HRMS (ESI) C19H14F3N5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 434.0893, 실측치 434.0902.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.74 (br. s., 3 H) 5.92 (br. s., 2 H) 7.05 - 7.37 (m, 6 H) 7.65 - 7.78 (m, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.82 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 24)
HPLC (254 nm): Rt: 5.56 min.
HRMS (ESI) C20H16ClF2N5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 480.0703, 실측치 480.0711.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.71 - 3.76 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 5.98 (br. s., 2 H) 7.15 - 7.28 (m, 4 H) 7.36 (d, J=12.08 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.50 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3,4-디클로로-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 25)
HPLC (254 nm): Rt: 5.85 min.
HRMS (ESI) C19H14Cl2FN5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 466.0302, 실측치 466.0309.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 6.00 (br. s., 2 H) 7.10 - 7.27 (m, 4 H) 7.71 (dd, J=8.48, 2.14 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.45 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3,5-디클로로-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 26)
HPLC (254 nm): Rt: 5.91 min.
HRMS (ESI) C19H14Cl2FN5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 466.0302, 실측치 466.0304.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 6.00 (br. s., 2 H) 7.13 - 7.30 (m, 4 H) 7.73 (d, J=1.95 Hz, 2 H) 7.96 (t, J=1.71 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.52 (br. s., 1 H).
2,3-디하이드로-벤조푸란-5-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 27)
HPLC (254 nm): Rt: 5.08 min.
HRMS (ESI) C21H18FN5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 440.1187, 실측치 440.1205.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.21 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.62 (t, J=8.85 Hz, 2 H) 5.96 (br. s., 2 H) 6.89 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.10 - 7.23 (m, 3 H) 7.24 (s, 1 H) 7.53 (dd, J=8.54, 2.08 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.01 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-에톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 28)
HPLC (254 nm): Rt: 10.44 min.
HRMS (ESI) C22H22FN5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 456.15, 실측치 456.1511.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.34 (t, J=6.96 Hz, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 4.09 (q, J=6.96 Hz, 2 H) 5.95 (br. s., 2 H) 7.02 - 7.09 (m, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 3 H) 7.22 (s, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 10.00 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-메톡시-3,5-디메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 29)
HPLC (254 nm): Rt: 5.55 min.
HRMS (ESI) C22H22FN5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 456.15, 실측치 456.1505.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 2.24 (s, 6 H) 3.68 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 5.97 (br. s., 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 3 H) 7.23 (s, 1 H) 7.47 (s, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 10.08 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-이소프로폭시-3-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 30)
HPLC (254 nm): Rt: 7.93 min.
HRMS (ESI) C23H24FN5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 470.1657, 실측치 470.1643.
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3,4-디메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 31)
HPLC (254 nm): Rt: 5.55 min.
HRMS (ESI) C21H20FN5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 426.1395, 실측치 426.1385.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 2.25 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 5.98 (br. s., 2 H) 7.06 - 7.20 (m, 3 H) 7.23 (s, 1 H) 7.32 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 10.15 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3,4,5-트리플루오로-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 32)
HPLC (254 nm): Rt: 5.56 min.
HRMS (ESI) C19H13F4N5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 452.0799, 실측치 452.0786.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 6.04 (br. s., 2 H) 7.10 - 7.24 (m, 3 H) 7.27 (s, 1 H) 7.74 (t, J=6.56 Hz, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 10.54 (br. s., 1 H).
5-브로모-6-클로로-피리딘-3-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 33)
HPLC (254 nm): Rt: 5.49 min.
HRMS (ESI) C18H13BrClFN6O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 510.975, 실측치 510.9738.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 6.07 (br. s., 2 H) 7.12 - 7.27 (m, 4 H) 8.15 (s, 1 H) 8.49 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 10.65 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 34)
HPLC (254 nm): Rt: 5.23 min.
HRMS (ESI) C20H19FN6O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 443.1296, 실측치 443.1299.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 2.15 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 7.07 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H) 7.57 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.54, 2.32 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 10.07 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 35)
HPLC (254 nm): Rt: 5.22 min.
HRMS (ESI) C19H16ClFN6O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 463.075, 실측치 463.0749.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.92 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.71 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 10.24 (s, 1 H).
실시예 4
N-{3-[4-아미노-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 36)
반응식 1
5-(3-아미노-2-플루오로-페닐)-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 VII의 화합물
반응식 1, 단계 b
쉬링크 튜브에서, 5-요오도-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(70 mg, 0.203 mmol), 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민(104 mg, 0.439 mmol), Cs2CO3(250 mg, 0.767 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착체(1:1)(14 mg, 0.017 mmol)에 1,2-디메톡시에탄(DME)(3.6 mL) 및 물(0.4 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 5시간 동안 85℃로 가열한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고; 조 생성물을 DCM에용해시키고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 DCM:MeOH = 95:5로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 Et2O로 연마하여 표제 화합물(39 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 4.30 min.
HRMS (ESI) C17H18FN5O [M+H]+ 에 대한 계산치 328.1568, 실측치 328.1575.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.87 (dd, J=12.33, 2.44 Hz, 2 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 3.53 (t, J=11.17 Hz, 2 H) 4.00 (dd, J=11.23, 4.03 Hz, 2 H) 4.83 (tt, J=11.93, 3.94 Hz, 1 H) 5.23 (br. s., 2 H) 5.99 (br. s., 2 H) 6.41 - 6.61 (m, 1 H) 6.77 (td, J=8.24, 1.59 Hz, 1 H) 6.88 - 7.02 (m, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H).
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다
5-(3-아미노-2-플루오로-페닐)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 VII의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 3.32 min.
HRMS (ESI) C18H21FN6 [M+H]+ 에 대한 계산치 341.1885, 실측치 341.1895.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.77 - 1.96 (m, 2 H) 2.00 - 2.15 (m, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 2.79 - 3.00 (m, 2 H) 4.42 - 4.63 (m, 1 H) 5.22 (s, 2 H) 5.97 (br. s., 2 H) 6.52 (ddd, J=7.50, 6.70, 1.60 Hz, 1 H) 6.77 (td, J=8.21, 1.65 Hz, 1 H) 6.95 (ddd, J=7.90, 7.50, 0.60 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H).
5-(3-아미노-2-플루오로-페닐)-7-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 VII의 화합물
C20H25FN6 (MW: 368.46)에 대한 MS (ESI): [M+H]+ 실측치 369.
5-(3-아미노-2-플루오로-페닐)-7-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 VII의 화합물
C20H26FN6 (MW: 366.24)에 대한 MS (ESI): [M+H]+ 실측치 367.
4-[4-아미노-5-(3-아미노-2-플루오로-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르, 화학식 VII의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 5.69 min.
HRMS (ESI) C22H27FN6O2 [M+H]+ 에 대한 계산치 427.2253, 실측치 427.2245.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.42 (s, 9 H) 1.84 - 2.01 (m, 4 H) 2.94 (br. s., 2 H) 4.11 (br. s., 2 H) 4.67 - 4.80 (m, 1 H) 5.25 (s, 2 H) 6.51 (t, J=6.48 Hz, 1 H) 6.76 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 6.94 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H).
5-(3-아미노-2-플루오로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 VII의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 4.03 min.
HRMS (ESI) C13H12FN5 [M+H]+ 에 대한 계산치 258.115, 실측치 258.1154.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.74 (s, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 5.76 (s, 2 H) 6.45 - 6.57 (m, 1 H) 6.76 (td, J=8.24, 1.53 Hz, 1 H) 6.87 - 7.00 (m, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H).
5-(3-아미노-2-메틸-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 VII의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 4.05 min.
HRMS (ESI) C14H15N5 [M+H]+ 에 대한 계산치 254.14, 실측치 254.1397.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.92 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 4.95 - 5.06 (m, 2 H) 5.11 - 6.29 (m, 2 H) 6.46 (dd, J=7.32, 0.92 Hz, 1 H) 6.61 - 6.71 (m, 1 H) 6.87 - 6.98 (m, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H).
5-(3-아미노-2-클로로-페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민, 화학식 VII의 화합물
HPLC (254 nm): Rt: 4.25 min.
HRMS (ESI) C13H12ClN5 [M+H]+ 에 대한 계산치 274.0854, 실측치 274.0852.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.74 (s, 3 H) 5.50 (s, 2 H) 5.55 - 6.38 (m, 2 H) 6.56 (dd, J=7.47, 1.53 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=8.16, 1.60 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H).
N-{3-[4-아미노-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 36)
반응식 1, 단계 f
DCM(1.5 mL) 중의 5-(3-아미노-2-플루오로-페닐)-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(15 mg, 0.046 mmol)에 피리딘(6 microL, 0.074 mmol) 및 4-메톡시-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(14 mg, 0.063 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH = 95:5로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(24 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 5.54 min.
HRMS (ESI) C25H26FN5O4S [M+H]+ 에 대한 계산치 512.1763, 실측치 512.1758.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.87 (dd, J=12.14, 2.62 Hz, 2 H) 1.97 - 2.13 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 3.52 (m, J=11.11, 11.11 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.99 (dd, J=11.35, 4.15 Hz, 2 H) 4.82 (tt, J=11.92, 3.89 Hz, 1 H) 5.97 (br. s., 2 H) 7.09 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.13 - 7.24 (m, 3 H) 7.33 (s, 1 H) 7.54 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.67, 2.20 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 10.00 (s, 1 H).
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다
N-{3-[4-아미노-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 37)
HPLC (254 nm): Rt: 5.55 min.
HRMS (ESI) C24H23ClFN5O4S [M+H]+ 에 대한 계산치 532.1216, 실측치 532.1213.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.87 (dd, J=12.08, 2.44 Hz, 2 H) 1.96 - 2.13 (m, 2 H) 3.45 - 3.61 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 3.99 (dd, J=11.29, 4.09 Hz, 2 H) 4.82 (tt, J=11.90, 4.09 Hz, 1 H) 5.99 (br. s., 2 H) 7.11 - 7.25 (m, 3 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.70 (dd, J=8.67, 2.32 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 10.18 (s, 1 H).
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 38)
HPLC (254 nm): Rt: 4.85 min.
HRMS (ESI) C26H29FN6O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 525.2079, 실측치 525.207.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.89 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 2.05 (qd, J=12.08, 3.28 Hz, 2 H) 2.15 (br. s, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.27 (br. s., 3 H) 2.94 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.55 (tt, J=11.88, 4.06 Hz, 1 H) 5.99 (br. s., 2 H) 7.09 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 3 H) 7.30 (s, 1 H) 7.54 (dd, J=2.37, 0.69 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.62, 2.37 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 10.01 (br. s., 1 H).
N-{3-[4-아미노-7-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 39)
HPLC (254 nm): Rt: 5.69 min.
HRMS (ESI) C28H31FN6O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 551.2235, 실측치 551.2244.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 0.27 - 0.35 (m, 2 H) 0.39 - 0.51 (m, 2 H) 1.62 - 1.73 (m, 1 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H) 1.95 (qd, J=12.02, 3.58 Hz, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.30 - 2.42 (m, 2 H) 3.05 (d, J=11.44 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.56 (tt, J=11.90, 3.97 Hz, 1 H) 5.96 (br. s., 2 H) 7.08 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.11 - 7.23 (m, 3 H) 7.28 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=2.44, 0.76 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8.54, 2.29 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 10.04 (br. s., 1 H).
N-{3-[4-아미노-7-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 40)
HPLC (254 nm): Rt: 5.03 min.
HRMS (ESI) C28H33FN6O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 553.2392, 실측치 553.2408.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.00 (d, J=6.56 Hz, 6 H) 1.84 - 1.93 (m, 2 H) 1.98 (qd, J=11.90, 2.90 Hz, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.25 - 2.35 (m, 2 H) 2.76 (spt, J=6.60 Hz, 1 H) 2.92 (d, J=11.59 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.51 (tt, J=11.93, 4.31 Hz, 1 H) 5.96 (br. s., 2 H) 7.06 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 7.11 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.18 (td, J=7.90, 1.70 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.52 (d, J=1.68 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8.62, 2.21 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 9.86 (br. s, 1 H).
N-{3-[4-아미노-7-(1-에틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 41)
HPLC (254 nm): Rt: 4.72 min.
HRMS (ESI) C27H31FN6O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 539.2235, 실측치 539.2239.
4-{4-아미노-5-[2-플루오로-3-(4-메톡시-3-메틸-벤젠설포닐아미노)-페닐]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르, 화학식 I의 화합물, (화합물 42)
C30H35FN6O5S (MW:610.71)에 대한 MS (ESI): [M+H]+ 실측치 611.
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4,5-디클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 43)
HPLC (254 nm): Rt: 5.84 min.
HRMS (ESI) C19H13Cl2F2N5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 484.0208, 실측치 484.0219.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 6.05 (br. s., 2 H) 7.14 - 7.30 (m, 4 H) 7.93 (d, J=6.86 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 10.84 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-2-플루오로-4-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 44)
HPLC (254 nm): Rt: 5.52 min.
HRMS (ESI) C21H19F2N5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 460.125, 실측치 460.1243.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 2.10 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 5.99 (br. s., 2 H) 7.08 (d, J=12.35 Hz, 1 H) 7.14 - 7.24 (m, 3 H) 7.25 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.30 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-2,5-디클로로-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 45)
HPLC (254 nm): Rt: 5.67 min.
HRMS (ESI) C19H14Cl2FN5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 466.0302, 실측치 466.0294.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 5.97 (br. s., 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 3 H) 7.26 (s, 1 H) 7.67 - 7.78 (m, 2 H) 7.92 (dd, J=2.08, 0.85 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.67 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-브로모-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 46)
HPLC (254 nm): Rt: 5.65 min.
HRMS (ESI) C19H13BrF3N5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 511.9998, 실측치 511.9978.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 5.98 (br. s., 2 H) 7.10 - 7.30 (m, 4 H) 7.73 (dd, J=7.63, 6.04 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=9.03, 5.37 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.77 (br. s., 1 H).
5-클로로-티오펜-2-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 47)
HPLC (254 nm): Rt: 5.46 min.
HRMS (ESI) C17H13ClFN5O2S2 [M+H]+ 에 대한 계산치 438.0256, 실측치 438.0244.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.74 (s, 3 H) 5.99 (br. s., 2 H) 7.07 - 7.33 (m, 5 H) 7.43 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.57 (br. s., 1 H).
5-브로모-티오펜-2-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 48)
HPLC (254 nm): Rt: 5.50 min.
HRMS (ESI) C17H13BrFN5O2S2 [M+H]+ 에 대한 계산치 481.9751, 실측치 481.9739.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.74 (s, 3 H) 5.99 (br. s., 2 H) 7.25 (d, J=5.13 Hz, 4 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.56 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 49)
HPLC (254 nm): Rt: 6.17 min.
HRMS (ESI) C21H14F7N5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 534.0829, 실측치 534.0824.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.72 (s, 3 H) 6.01 (br. s., 2 H) 7.12 - 7.30 (m, 4 H) 8.14 (s, 1 H) 8.30 (s, 2 H) 8.51 (s, 1 H) 10.67 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 50)
HPLC (254 nm): Rt: 6.14 min.
HRMS (ESI) C20H14ClF4N5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 516.0515, 실측치 516.0507.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.72 (s, 3 H) 6.01 (br. s., 2 H) 7.04 - 7.29 (m, 4 H) 7.72 - 7.88 (m, 2 H) 8.02 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.50 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-브로모-3-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 51)
HPLC (254 nm): Rt: 6.03 min.
HRMS (ESI) C20H14BrF4N5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 544.0061, 실측치 544.0071.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 6.01 (br. s., 2 H) 7.05 - 7.31 (m, 4 H) 7.91 (dd, J=8.36, 2.26 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.11 - 8.17 (m, 2 H) 10.53 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-브로모-3-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 52)
HPLC (254 nm): Rt: 5.83 min.
HRMS (ESI) C20H17BrFN5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 490.0343, 실측치 490.033.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 2.39 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 5.98 (br. s., 2 H) 6.97 - 7.34 (m, 4 H) 7.41 - 7.59 (m, 1 H) 7.74 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.29 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 53)
HPLC (254 nm): Rt: 5.19 min.
HRMS (ESI) C20H17F2N5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 446.1093, 실측치 446.1084.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 5.97 (br. s., 2 H) 7.16 - 7.21 (m, 3 H) 7.23 (s, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 10.18 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-브로모-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 54)
HPLC (254 nm): Rt: 7.95 min.
HRMS (ESI) C19H15BrFN5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 476.0187, 실측치 476.0184.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.72 (s, 3 H) 5.99 (br. s., 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 3 H) 7.21 (s, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 2 H) 7.80 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 8.14 (s, 1 H) 10.37 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-클로로-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 55)
HPLC (254 nm): Rt: 7.70 min.
HRMS (ESI) C19H15ClFN5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 432.0692, 실측치 432.0701.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.72 (s, 3 H) 5.99 (br. s., 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.13 - 7.24 (m, 3 H) 7.62 - 7.69 (m, 2 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H) 8.14 (s, 1 H) 10.37 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-요오도벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 56)
HPLC (254 nm): Rt: 8.32 min.
HRMS (ESI) C19H15FIN5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 524.0048, 실측치 524.0042.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 6.06 (br. s., 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 3 H) 7.22 (s, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 2 H) 7.92 - 8.01 (m, 2 H) 8.16 (s, 1 H) 10.34 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 68)
HPLC (254 nm): Rt: 4.02 min.
HRMS (ESI) C14H14FN5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 336.0925, 실측치 336.0921.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.05 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 6.07 (br. s., 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.25 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.37 (td, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 9.67 (br. s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 57)
HPLC (254 nm): Rt: 5.63 min.
HRMS (ESI) C21H19ClFN5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 476.0954, 실측치 476.095.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 2.03 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 5.06 - 6.53 (m, 2 H) 6.99 (dd, J=7.85, 1.45 Hz, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.19 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 10.00 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-페닐]-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 58)
HPLC (254 nm): Rt: 5.50 min.
HRMS (ESI) C21H20ClN5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 458.1048, 실측치 458.105.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.95 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 5.08 - 6.41 (m, 2 H) 6.91 (dd, J=7.85, 1.30 Hz, 1 H) 7.03 - 7.15 (m, 2 H) 7.17 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.69, 2.29 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 9.67 (br. s., 1 H).
프로판-1-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 78)
HPLC (254 nm): Rt: 4.65 min.
HRMS (ESI) C16H18FN5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 364.1238, 실측치 364.1232.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 0.98 (t, J=7.47 Hz, 3 H) 1.76 (sxt, J=7.53 Hz, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 6.34 (br. s., 2 H) 7.19 - 7.29 (m, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 9.69 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 79)
HPLC (254 nm): Rt: 5.43 min.
HRMS (ESI) C20H16ClF2N5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 480.0703, 실측치 480.07.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 5.65 - 6.18 (m, 2 H) 7.07 - 7.21 (m, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H).
5-메틸-티오펜-2-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 80)
HPLC (254 nm): Rt: 5.1 min.
HRMS (ESI) C18H16FN5O2S2 [M+H]+ 에 대한 계산치 418.0802, 실측치 418.0806.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 2.47 (d, J=0.76 Hz, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 5.96 (br. s., 2 H) 6.87 (dq, J=3.79, 1.02 Hz, 1 H) 7.17 - 7.30 (m, 3 H) 7.26 (s, 1 H) 7.36 (d, J=3.81 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.35 (s, 1 H).
6-메톡시-피리딘-3-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 81)
HPLC (254 nm): Rt: 4.84 min.
HRMS (ESI) C19H17FN6O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 429.114, 실측치 429.1146.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.72 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.01 (br. s., 2 H) 7.01 (dd, J=8.85, 0.61 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 3 H) 7.23 (s, 1 H) 8.00 (dd, J=8.77, 2.67 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.51 (dd, J=2.59, 0.61 Hz, 1 H) 10.32 (s, 1 H).
3-메틸-3H-이미다졸-4-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 82)
HPLC (254 nm): Rt: 3.78 min.
HRMS (ESI) C17H16FN7O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 402.1143, 실측치 402.114.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.67 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 5.98 (br. s., 2 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.36 (td, J=7.44, 2.21 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=0.92 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.05 (s, 1 H).
푸란-2-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 83)
HPLC (254 nm): Rt: 5.22 min.
HRMS (ESI) C17H14FN5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 388.0874, 실측치 388.0884.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.74 (s, 3 H) 5.98 (br. s., 2 H) 6.66 (dd, J=3.43, 1.75 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 3 H) 7.28 (s, 1 H) 8.00 (dd, J=1.68, 0.76 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.58 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 84)
HPLC (254 nm): Rt: 4.91 min.
HRMS (ESI) C19H16FN5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 398.1082, 실측치 398.1087.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.72 (s, 3 H) 5.94 (br. s., 2 H) 7.12 - 7.25 (m, 3 H) 7.21 (s, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H) 8.14 (s, 1 H) 10.27 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 85)
HPLC (254 nm): Rt: 5.47 min.
HRMS (ESI) C19H14ClF2N5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 450.0598, 실측치 450.0593.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 5.99 (br. s., 2 H) 7.19 - 7.28 (m, 4 H) 7.46 (dd, J=8.54, 1.83 Hz, 1 H) 7.73 - 7.81 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 10.67 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-시아노-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 86)
HPLC (254 nm): Rt: 5.01 min.
HRMS (ESI) C21H17FN6O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 453.114, 실측치 453.1136.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 6.03 (br. s., 2 H) 7.13 - 7.23 (m, 3 H) 7.24 (s, 1 H) 7.43 (d, J=9.15 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=9.00, 2.29 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.30 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-브로모-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 87)
HPLC (254 nm): Rt: 5.47 min.
HRMS (ESI) C20H17BrFN5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 506.0292, 실측치 506.0297.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.73 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.01 (br. s., 2 H) 7.14 - 7.22 (m, 3 H) 7.23 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.69, 2.29 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 10.21 (s, 1 H).
다음 화합물에 대해서, 피리딘을 용매로서 사용하였다:
사이클로프로판설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 88)
HPLC (254 nm): Rt: 4.43 min.
HRMS (ESI) C16H16FN5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 362.1082, 실측치 362.1079.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 0.86 - 0.94 (m, 2 H) 0.93 - 1.01 (m, 2 H) 2.67 - 2.75 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 6.05 (br. s., 2 H) 7.21 - 7.30 (m, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H).
사이클로헥산설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 89)
HPLC (254 nm): Rt: 5.3 min.
HRMS (ESI) C19H22FN5O2S [M+H]+ 에 대한 계산치 404.1551, 실측치 404.1548.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.14 (tt, J=12.80, 3.00 Hz, 1 H) 1.26 (qt, J=12.70, 3.15 Hz, 2 H) 1.42 (qd, J=12.38, 3.13 Hz, 2 H) 1.61 (d, J=12.20 Hz, 1 H) 1.78 (dt, J=12.96, 3.13 Hz, 2 H) 2.11 (d, J=10.83 Hz, 2 H) 3.06 (tt, J=11.71, 3.09 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 6.06 (br. s., 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.41 (td, J=7.51, 2.21 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 9.64 (s, 1 H).
N-[3-(4-아미노-티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 59)
반응식 1
3-(3-아미노-2-플루오로-페닐)-티에노[3,2-c]피리딘-4-일아민, 화학식 VII의 화합물
반응식 1, 단계 b
DME(3.2 mL) 및 물(0.32 mL) 중의 3-브로모-티에노[3,2-c]피리딘-4-일아민(80 mg, 0.35 mmol)의 용액에 Cs2CO3(342 mg, 1.05 mmol) 및 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민(207 mg, 0.87 mmol)을 가하였다. 혼합물을 5분 동안 초음파처리한 후, Pd(dppf)Cl2(20 mg)를 가하고, 100℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 가열하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 DCM-MeOH 2%로 용출시키는 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3-(3-아미노-2-플루오로-페닐)-티에노[3,2-c]피리딘-4-일아민을 이렇게 분리하였다(68 mg).
HPLC (254 nm): Rt: 4.55 min.
HRMS (ESI) C13H11FN3S [M+H]+ 에 대한 계산치 260.0652, 실측치 260.0654.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm 5.38 (s, 4 H) 6.52 (ddd, J=7.44, 6.37, 1.45 Hz, 1 H) 6.88 (td, J=8.27, 1.60 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=5.64 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.81 (d, J=5.64 Hz, 1 H).
N-[3-(4-아미노-티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 59)
반응식 1, 단계 f
DCM(2.5 mL) 중의 3-(3-아미노-2-플루오로-페닐)-티에노[3,2-c]피리딘-4-일아민(40 mg, 0.15 mmol)의 용액에 피리딘(15 microL) 및 5-클로로-2-플루오로-4-메톡시 설포닐 클로라이드(50 mg, 0.19 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반한 후, 환류하에 15시간 동안 교반하였다. DCM으로 희석한 후, 용액을 NaHCO3의 포화 용액 및 물로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 구배 1:1 내지 4:6의 헥산/AcOEt로 용출되는 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12.3 mg)을 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 6.20 min.
HRMS (ESI) C20H15ClF2N3O3S2 [M+H]+ 에 대한 계산치 482.0206, 실측치 482.0202.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm 3.93 (s, 3 H) 5.15 - 5.32 (m, 2 H) 7.23 - 7.33 (m, 3 H) 7.38 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.73 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=5.64 Hz, 1 H) 10.67 (br. s., 1 H)
유사하게 다음 화합물을 수득하였다:
N-[3-(4-아미노-티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 60)
HPLC (254 nm): Rt: 6.15 min.
HRMS (ESI) C21H19FN3O3S2 [M+H]+ 에 대한 계산치 444.0847, 실측치 444.0847.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm 2.19 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 5.22 (br. s., 2 H) 7.12 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 2 H) 7.32 (d, J=5.64 Hz, 1 H) 7.41 (td, J=7.32, 2.59 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 2 H) 7.86 (d, J=5.64 Hz, 1 H) 10.19 (br. s., 1 H).
실시예 5
N-{3-[4-아미노-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 61)
반응식 1
N-[3-(4-아미노-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 62)
반응식 1
디옥산(4 mL) 중의 4-{4-아미노-3-[3-(5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-2-플루오로-페닐]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(155 mg, 0.239 mmol)에 디옥산 중의 HCl 4M(4 mL, 16 mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 유기물을 진공하에 제거하고, 잔사를 물에 용해시키고, 용액의 pH가 >9일 때까지 수성 NaOH 2N을 사용하여 처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, Et2O로 연마하여 표제 화합물(100 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 4.64 min.
HRMS (ESI) C23H22ClF2N7O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 550.1234, 실측치 550.1238.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.92 (m, J=10.74 Hz, 2 H) 2.03 - 2.24 (m, 2 H) 2.80 (td, J=12.42, 1.65 Hz, 2 H) 3.18 (m, J=12.57 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.81 (tt, J=11.52, 4.23 Hz, 1 H) 6.62 (td, J=6.87, 1.53 Hz, 1 H) 6.88 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 7.18 (td, J=8.27, 1.65 Hz, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 1 H) 8.21 (s, 1 H).
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다
N-[3-(4-아미노-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 63)
HPLC (254 nm): Rt: 4.57 min.
HRMS (ESI) C23H23ClFN7O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 532.1329, 실측치 532.1341.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.12 - 2.29 (m, 2 H) 3.01 (td, J=12.76, 2.56 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.94 (tt, J=11.31, 4.32 Hz, 1 H) 6.81 (t, J=6.77 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.67 (dd, J=8.54, 2.20 Hz, 1 H) 7.69 - 7.72 (m, 1 H) 8.22 - 8.24 (m, 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-피페리딘-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 64)
HPLC (254 nm): Rt: 4.79 min.
HRMS (ESI) C25H27FN6O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 511.1922, 실측치 511.1918.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 2.11 - 2.18 (m, 5 H) 2.23 - 2.34 (m, 2 H) 3.06 - 3.21 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.91 - 5.01 (m, 1 H) 7.09 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 7.17 - 7.28 (m, 4 H) 7.55 (s, 2 H) 7.60 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.62, 2.36 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.78 (m, J=9.46 Hz, 1 H) 8.99 (d, J=9.91 Hz, 1 H) 10.12 (s, 1 H).
N-{3-[4-아미노-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물 (화합물 61)
반응식 1
DCM(2 mL) 중의 N-[3-(4-아미노-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드(26 mg, 0.047 mmol)에 물 중의 포름알데히드 용액 37%(21 microL, 0.280 mmol), AcOH(3 microL, 0.052 mmol)를 가하고, 실온에서 10분 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(66 mg, 0.302 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH:NH3 = 95:5:0.5%로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(17 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 4.75 min.
HRMS (ESI) C24H24ClF2N7O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 564.1391, 실측치 564.1385.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.98 (m, J=10.86 Hz, 2 H) 2.14 - 2.31 (m, 2 H) 2.34 - 2.48 (m, 5 H) 3.10 (m, J=10.86 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.74 (m, J=11.11, 11.11 Hz, 1 H) 4.70 - 4.70 (m, 0 H) 7.18 (d, J=6.47 Hz, 2 H) 7.22 - 7.38 (m, 2 H) 7.73 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 9.37 - 10.81 (m, 1 H).
유사하게 다음 화합물들을 수득하였다
N-{3-[4-아미노-1-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 65)
HPLC (254 nm): Rt: 4.99 min.
HRMS (ESI) C26H28ClF2N7O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 592.1704, 실측치 592.1702.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.09 - 1.19 (m, 6 H) 2.07 (br. s., 2 H) 2.27 (m, J=9.89 Hz, 2 H) 2.70 - 3.25 (m, 5 H) 3.91 (s, 3 H) 4.84 (br. s., 1 H) 7.15 (br. s., 2 H) 7.20 - 7.35 (m, 2 H) 7.73 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 8.13 - 8.33 (m, 1 H).
N-{3-[4-아미노-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 66)
HPLC (254 nm): Rt: 4.61 min.
HRMS (ESI) C24H25ClFN7O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 546.1485, 실측치 546.1485.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 1.93 (m, J=10.98 Hz, 2 H) 2.12 - 2.24 (m, 2 H) 2.26 - 2.42 (m, 5 H) 3.02 (m, J=9.00 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.59 - 4.79 (m, 1 H) 7.07 - 7.36 (m, 4 H) 7.71 (dd, J=8.77, 2.21 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 9.58 - 10.49 (m, 1 H).
실시예 6
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-시아노-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 90)
반응식 2
5-클로로-N-[3-(4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-시아노-페닐]-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 XIV의 화합물
반응식 2, 단계 c3
쉬링크 튜브에서, 4-클로로-7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(118 mg, 0.403 mmol), N-(3-브로모-2-시아노-페닐)-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드(85 mg, 0.202 mmol), Cs2CO3(217 mg, 0.666 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착체(1:1)(17 mg, 0.020 mmol)에 DMF(5 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 밤새 100℃로 가열한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고; 조 생성물을 DCM으로 처리하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기물을 증발시키고, 조 생성물을 AcOEt:헥산 = 7:3로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(40 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 5.55 min.
HRMS (ESI) C21H14Cl2FN5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 506.0251, 실측치 506.0251.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.92 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 7.22 - 7.35 (m, 1 H) 7.38 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 1 H) 7.63 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.70 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 11.00 (br. s., 1 H).
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-시아노-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 화학식 I의 화합물, (화합물 90)
반응식 2, 단계 h1
디옥산(0.5 mL)이 충전된 5 mL 마이크로파 바이알에 5-클로로-N-[3-(4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-시아노-페닐]-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드(21 mg, 0.041 mmol), 수산화암모늄(2.5 mL, 19.11 mmol)을 가하고, 밀봉시켰다. 반응 용기를 130℃에서 180분 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 고체를 Et2O로 연마하여 표제 화합물(6.8 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC (254 nm): Rt: 4.79 min.
HRMS (ESI) C21H16ClFN5O3S [M+H]+ 에 대한 계산치 487.075, 실측치 487.0754.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 델타 ppm: 3.74 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.93 - 6.30 (m, 1 H) 6.51 (d, J=6.86 Hz, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.74 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H).
<110> Nerviano Medical Sciences S.r.l.
<120> N-(substituted-phenyl)-sulfonamide derivatives as kinase
inhibitors
<130> NMS 105
<150> EP 16175386
<151> 2016-06-21
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> peptide substrate
<400> 1
Leu Leu Ser Glu Leu Ser Arg Arg Arg Ile Arg Ser Ile Asn Lys
1 5 10 15
Claims (24)
- 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체(tautomer), 수화물, 용매화물, N-옥사이드 및 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 직쇄 또는 측쇄 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, OR4, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐 및 (C3-C8) 사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서,
R4는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐 및 (C3-C8) 사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
E1 및 E2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
A는 O, S 또는 NR5이고, 여기서,
R5는 수소, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아 릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. - 제1항에 있어서, n이 0 또는 1이고; R1이 (C3-C8) 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고; R2가 할로겐 또는 (C1-C8) 알킬이고; A가 S 또는 NR5이며, 여기서, R5가 제1항에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
- 제2항에 있어서, n이 0이고; R1이 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R2가 할로겐이고; A가 NR5이며, 여기서, R5가 제1항에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
- 제3항에 있어서, R1이 임의로 치환된 아릴이고, A가 NR5이며, 여기서, R5가 직쇄 또는 측쇄 (C1-C8) 알킬 및 (C3-C8) 사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인, 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 1);
N-[3-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 2);
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 3);
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 4);
N-{3-[4-아미노-7-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 5);
N-{3-[4-아미노-7-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 6);
N-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 9);
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 12);
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-벤젠설폰아미드 (화합물 13);
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-브로모-2-플루오로-벤젠설폰아미드 (화합물 22);
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 24);
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3,4-디클로로-벤젠설폰아미드 (화합물 25);
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3,5-디클로로-벤젠설폰아미드 (화합물 26);
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-메톡시-3,5-디메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 29);
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3,4,5-트리플루오로-벤젠설폰아미드 (화합물 32);
5-브로모-6-클로로-피리딘-3-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드 (화합물 33);
N-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 34);
N-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 35);
N-{3-[4-아미노-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 36);
N-{3-[4-아미노-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 37);
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 38);
N-{3-[4-아미노-7-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 39);
N-{3-[4-아미노-7-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 40);
N-{3-[4-아미노-7-(1-에틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 41);
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-2-플루오로-4-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 44);
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-브로모-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드 (화합물 46);
5-클로로-티오펜-2-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드 (화합물 47);
5-브로모-티오펜-2-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드 (화합물 48);
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-브로모-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 52);
N-{3-[4-아미노-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 61);
N-[3-(4-아미노-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 62);
N-[3-(4-아미노-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 63);
N-[3-(4-아미노-7-피페리딘-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-메톡시-3-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 64);
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-3,4-디클로로-벤젠설폰아미드 (화합물 71);
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-4-브로모-2-플루오로-벤젠설폰아미드 (화합물 72);
N-{3-[4-아미노-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로-페닐}-2-플루오로-4-메톡시-5-메틸-벤젠설폰아미드 (화합물 73);
6-메톡시-피리딘-3-설폰산 [3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드 (화합물 81);
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-4-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드 (화합물 85) 및
N-[3-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로-페닐]-3-브로모-4-메톡시-벤젠설폰아미드 (화합물 87). - 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
단계 a) 화학식 II의 중간체:
[화학식 II]
(상기 화학식 II에서, E1, E2 및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐 또는 이탈 그룹이다)를 화학식 IV의 유도체:
[화학식 IV]
(상기 화학식 IV에서, R2, R3 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, M은 유기금속 그룹이고, Pg는 질소 보호 그룹이다)와 교차-커플링(cross-coupling)시키는 단계;
단계 e) 생성된 화학식 V의 중간체:
[화학식 V]
(상기 화학식 V에서, E1, E2, A, R2, R3, n 및 Pg는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 Pg 그룹을 선택적으로 제거하는 단계; 및
단계 f) 생성된 화학식 VII의 중간체:
[화학식 VII]
(상기 화학식 VII에서, E1, E2, A, R2, R3 및 n은 위에서 정의한 바와 같다)를 화학식 XI의 유도체:
[화학식 XI]
(상기 화학식 XI에서, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하거나; 또는
단계 b) 위에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 중간체를 화학식 VI의 유도체:
[화학식 VI]
(상기 화학식 VI에서, R2, R3, n 및 M은 위에서 정의한 바와 같다)와 교차-커플링시키는 단계;
단계 f) 위에서 정의한 바와 같은, 생성된 화학식 VII의 중간체를, 위에서 정의한 바와 같은 화학식 XI의 유도체와 반응시켜 제1항에서 정의한 바와 같은 화힉식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하거나; 또는
단계 c) 위에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 중간체를 화학식 VIII의 유도체:
[화학식 VIII]
(상기 화학식 VIII에서, R1, R2, R3, n 및 M은 위에서 정의한 바와 같다)와 교차-커플링시키는 단계를 포함하거나; 또는
단계 d) 위에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 중간체를 화학식 IX의 유도체:
[화학식 IX]
(상기 화학식 IX에서, R1, R2, R3, n, Pg 및 M은 위에서 정의한 바와 같다)와 교차-커플링시키는 단계;
단계 g) 생성된 화학식 X의 중간체:
[화학식 X]
(상기 화학식 X에서, E1, E2, A, R1, R2, R3, n 및 Pg는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 Pg 그룹을 선택적으로 제거하여 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고;
임의로 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계, 및, 필요한 경우, 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나 염을 화학식 I의 유리 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법. - 제1항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 하나 이상의 화학요법제(chemotherapeutic agent)를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 단백질 키나제 RNA 유사 ER 키나제(protein kinase RNA-like ER kinase)를 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 단백질 키나제 RNA 유사 ER 키나제 활성을 억제하는 시험관내(in vitro) 방법.
- 항암요법에서 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서의, 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 화학요법제를 포함하는 제품.
- 의약으로서 사용하기 위한, 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 암 치료 방법에서 사용하기 위한, 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 항암 활성을 갖는 의약의 제조에서의 용도.
- 단백질 키나제 활성 조절장애에 의해 유발되고/되거나 단백질 키나제 활성 조절장애와 관련된 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성 조절장애에 의해 유발되고/되거나 단백질 키나제 활성 조절장애와 관련된 질환의 치료 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 질환이 단백질 키나제 RNA 유사 ER 키나제 활성 조절장애에 의해 유발되고/되거나 단백질 키나제 RNA 유사 ER 키나제 활성 조절장애와 관련되는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 단백질 키나제 활성 조절장애에 의해 유발되고/되거나 단백질 키나제 활성 조절장애와 관련된 질환의 치료가 필요한 포유동물이 사람인, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 질환이 암, 세포 증식성 장애, 바이러스 감염, 자가면역 및 신경퇴행성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 암이 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐(소세포 폐암 포함), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁 경부, 갑상선, 전립선 및 피부(편평 세포 암종 포함)를 포함한 암종; 백혈병(leukaemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocitic leukaemia), 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukaemia), B-세포 림프종(B-cell lymphoma), T-세포 림프종(T-cell-lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 모발성 세포 림프종(hairy cell lymphoma) 및 버킷 림프종(Burkett's lymphoma)을 포함하는 림프 계열(lymphoid lineage)의 조혈 종양(hematopoietic tumor); 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome) 및 전골수구성 백혈병(promyelocytic leukaemia)을 포함하는 골수 계열(myeloid lineage)의 조혈 종양; 섬유육종(fibrosarcoma) 및 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)을 포함하는 중간엽 유래(mesenchymal origin)의 종양; 성상세포종(astrocytoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 신경교종(glioma) 및 신경초종(schwannomas)을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 흑색종(melanoma), 정상피종(seminoma), 기형암종(teratocarcinoma), 골육종((osteosarcoma), 색소성 건피증(xeroderma pigmentosum), 각화극세포종(keratoxanthoma), 갑상선여포암(thyroid follicular cancer) 및 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)을 포함하는 기타 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 세포 증식성 장애가 양성 전립선비대증(benign prostate hyperplasia), 가족성 선종성 용종증(familial adenomatosis polyposis), 신경섬유종(neurofibromatosis), 건선(psoriasis), 죽상경화증(atherosclerosis)과 관련된 혈관 평활근세포 증식(vascular smooth cell proliferation), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 관절염(arthritis), 사구체신염(glomerulonephritis) 및 수술후 협착 및 재협착(post-surgical stenosis and restenosis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 HIV 감염 개체에서 AIDS 발병의 예방을 포함하는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 자가면역 및 신경퇴행성 질환이 이식거부(transplant rejection), 건선(psoriasis)을 포함한 피부 질환, 알러지(allergy), 천식(asthma), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis; RA), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus; SLE), 크론병(Crohn's disease), 프리온 관련 질환(prion-related disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 퇴행성 신경 질환(degenerative nerve disease), 뇌염(encephalitis), 뇌졸중(stroke), 파킨슨병(Parkinson's disease), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 헌팅톤병(Huntington's disease) 및 피크병(Pick's disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제17항에 있어서, 종양 혈관형성 및 전이 억제를 제공하는, 방법.
- 제17항에 있어서, 단백질 키나제 활성 조절장애에 의해 유발되고/되거나 단백질 키나제 활성 조절장애와 관련된 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 적어도 하나의 세포성장억제제(cytostatic agent) 또는 세포독성제(cytotoxic agent)와 병용하여 방사선 치료 또는 화학치료 요법을 제공함을 추가로 포함하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 질환이 1형 당뇨병(Type 1 diabetes), 심근 경색(myocardial infarction), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 죽상경화증(atherosclerosis), 부정맥(arrhythmias), 비만(obesity), 안과 질환(ocular disease) 및 염증성 질환(inflammatory disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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