KR20000076426A - 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 및 티로신 키나제 저해제로서의 그의 용도 - Google Patents

피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 및 티로신 키나제 저해제로서의 그의 용도 Download PDF

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데이빗 존 캘더우드
데이빗 노만 존스톤
폴 래퍼티
헬렌 루이스 트위거
라이너 문샤우어
리 아놀드
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스타르크, 카르크
바스프 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 포유류의 증식성 질환 및 면역계 질환 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
식 중, R1은 수소, 2-페닐-1,3-디옥산-5-일, C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, C5-7시클로알케닐기 또는 (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬기를 나타내며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 하나 이상의 화학식 ORA의 기 (여기서, RA는 H 또는 C1-6알킬기를 나타내되, 단, 화학식 ORA의 기는 질소에 결합된 탄소 원자에는 위치하지 않음)로 임의 치환되고;
R2는 수소, C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, 할로, 히드록시, (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬기, 임의로 치환된 페닐 또는 R4를 나타내고;
R3는 화학식 (a)의 기를 나타내고;
〈화학식 (a)〉
(식 중, 페닐 고리는 추가로 임의 치환되고, A는 NH, O, NHSO2, SO2NH, C1-4알킬렌쇄, NHCO, NHCO2, CONH, NHCONH, CO2또는 S(O)p(여기서, p는 0, 1 또는 2임)이거나, 또는 A가 존재하지 않아 R5가 페닐 고리에 직접 결합되며, R5는 임의로 치환된 페닐을 나타내고, 추가로 A가 존재하지 않을 때는, R5는 a) 할로로 임의 치환된 프탈이미도기 또는 b) 피라졸 고리가 히드록시 또는 임의로 치환된 페닐 중 1개 이상으로 임의 치환된 피라졸릴아미노기를 나타냄)
R4는 헤테로시클릭기를 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 이 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

피롤로[2,3-Ｄ]피리미딘 및 티로신 키나제 저해제로서의 그의 용도{Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidines and Their Use as Tyrosine Kinase Inhibitors}
단백질 티로신 키나제 (PTK)는 단백질에 있는 특정 티로신 잔기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 종종 효소 그 자체인 이런 기질 단백질의 번역후 변형은 세포 증식 및 활성화를 조절하는 분자 스위치로서 작용한다. 양성 및 악성 증식성 질환 뿐만 아니라 면역계의 부적당한 활성화 결과로 나타나는 질환 (자가면역, 동종 이식 거부 반응 및 이식편 대 숙주 질환)을 비롯한 여러 질병 상태에서 비정상적인 PTK 활성이 관찰되었다. 원인성 PTK를 선택적으로 저해하는 화합물은 유용한 치료제가 될 것이다.
하기 화학식 A의 화합물이 국제 특허 출원 공개 제96/10028호에 단백질 티로신 키나제 pp60c-src의 저해제로 기재되어 있다.
식 중, R1은 아릴이고, R2는 수소, 저급 알킬 또는 할로이고, R3은 아릴이다.
R1은 치환 또는 비치환된 시클로-저급 알킬 또는 시클로-저급 알케닐이고, R2및 R3는 상기에서 정의된 바와 동일한 화학식 A의 화합물이 동시 계류 중인 국제 특허 출원 공개 제97/28161호에 기재되어 있다. R1은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이고, R2및 R3는 상기 정의된 바와 동일한 화학식 A의 화합물이 동시 계류 중인 국제 특허 출원 공개 제97/32879호에 기재되어 있다.
하기 화학식 B의 화합물이 아데노신 키나제 저해제로 국제 특허 출원 공개 제96/40686호에 기재되어 있다.
식 중, X는 -N 또는 CR7(여기서, R7은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 S-저급 알킬임)이고; Y는 -N 또는 -CH이고; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시 또는 아실옥시이거나, 또는 R1및 R2는 모두 각각의 히드록시 보호기 또는 하나의 디히드록시 보호기로 보호된 히드록시이거나, 또는 R1및 R2는 존재하지 않고 R1및 R2에 결합되어 있는 탄소 원자 간에 이중 결합이 있고; R3은 수소, 히드록시, 저급 알킬 또는 알콕시이고; R4는 특히 (a) 수소, (b) 아미노, (c) 할로겐, (d) 히드록시이거나, 또는 R3및 R4는 함께 =O이거나, 또는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로시클릭 고리를 형성하고; R5는 특히 수소, 저급 알킬 또는 아미노이고; R6은 특히 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
〈발명의 개요〉
본 발명은 제약학상 허용가능한 염을 비롯한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
식 중, R1은 수소, 2-페닐-1,3-디옥산-5-일, C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, C5-7시클로알케닐기 또는 (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬기를 나타내며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 하나 이상의 화학식 ORA의 기 (여기서, RA는 H 또는 C1-6알킬기를 나타내되, 단, 화학식 ORA의 기는 질소에 결합된 탄소 원자에는 위치하지 않음)로 임의 치환되고;
R2는 수소, C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, 할로, 히드록시, (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬기, 임의로 치환된 페닐 또는 R4를 나타내고;
R3는 하기 화학식 (a)의 기를 나타내고;
(식 중, 페닐 고리는 추가로 임의 치환되고, A는 NH, O, NHSO2, SO2NH, C1-4알킬렌쇄, NHCO, NHCO2, CONH, NHCONH, CO2또는 S(O)p(여기서, p는 0, 1 또는 2임)이거나, 또는 A가 존재하지 않아 R5가 페닐 고리에 직접 결합되며, R5는 임의로 치환된 페닐을 나타내고, 추가로 A가 존재하지 않을 때는, R5는 a) 할로로 임의 치환된 프탈이미도기 또는 b) 피라졸 고리가 히드록시 또는 임의로 치환된 페닐 중 1개 이상으로 임의 치환된 피라졸릴아미노기를 나타냄)
R4는 티에닐, 벤조(b)티에닐, 피리딜, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 인다졸릴 (이들 각각은 C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, 히드록시, 임의로 치환된 페닐, (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬기, (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬티오기; 또는 (임의로 치환된 페닐)C1-6알콕시기 중에서 1개 이상으로 임의 치환됨) 중에서 선택된 헤테로시클릭기를 나타내며,
여기서, 임의로 치환된 페닐이란 a) C1-6알킬기, b) C1-6알콕시기, c) 페녹시, d) 히드록시, e) 페닐 C1-6알킬, f) 할로, g) 화학식 NR10R11의 기 (여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 페닐, C1-6알카노일기, (C1-6알콕시)카르보닐기, 5-히드록시-1-페닐-3-피라졸릴이거나, 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로로 임의 치환된 벤조일을 나타냄), h) 화학식 -COR9의 기 (여기서, R9는 히드록시, C1-6알콕시기, 페녹시 또는 화학식 NR10R11의 기 (여기서, R10및 R11은 앞에서 정의된 바와 동일함)를 나타냄), i) 할로로 임의 치환된 프탈이미도기, j) 페닐 고리 (벤즈 융합에 의해 나프틸 형성) 또는 k) 니트로 중의 하나 이상으로 임의 치환된 페닐을 의미한다.
하기의 화합물이 바람직한 화학식 I의 화합물이다:
R1은 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기 또는 (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬기 (여기서, 알킬 및 시클로알킬기는 하나 이상의 ORA의 기 (여기서, RA는 H 또는 C1-6알킬기를 나타내되, 단 화학식 ORA기는 질소에 결합되어 있는 탄소에는 위치하지 않음)로 임의 치환됨)를 나타내고;
R2는 수소, C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, 할로, 히드록시, (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬기, 임의로 치환된 페닐 또는 R4를 나타내고;
R3는 하기 화학식 (a)의 기를 나타내고;
〈화학식 (a)〉
[식 중, 페닐 고리는 추가로 임의 치환되고, A는 NH, O, NHSO2, SO2NH, C1-4알킬렌쇄, NHCO, NHCO2, CONH, NHCONH, CO2또는 S(O)p(여기서, p는 0, 1 또는 2임)이거나, 또는 A가 존재하지 않아 R5가 페닐 고리에 직접 결합되며, R5는 임의로 치환된 페닐을 나타내고, 추가로 A가 존재하지 않을 때는, R5는 a) 할로로 임의 치환된 프탈이미도기 또는 b) 피라졸릴아미노기 (여기서, 피라졸 고리는 히드록시 또는 임의로 치환된 페닐 중 하나 이상으로 임의 치환됨)를 나타냄]
R4는 티에닐, 벤조(b)티에닐, 피리딜, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 인다졸릴 (이들 각각은 C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, 히드록시, 임의로 치환된 페닐, (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬기, (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬티오기; 또는 (임의로 치환된 페닐)C1-6알콕시기 중에서 1개 이상으로 임의 치환됨) 중에서 선택된 헤테로시클릭기를 나타내며,
여기서, 임의로 치환된 페닐이란 a) C1-6알킬기, b) C1-6알콕시기, c) 페녹시, d) 히드록시, e) 페닐 C1-6알킬, f) 할로, g) 화학식 NR10R11의 기 (여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 페닐, C1-6알카노일기, (C1-6알콕시)카르보닐기, 5-히드록시-1-페닐-3-피라졸릴이거나, 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로로 임의 치환된 벤조일을 나타냄), h) 화학식 -COR9의 기 (여기서, R9는 히드록시, C1-6알콕시기, 페녹시 또는 화학식 NR10R11의 기 (여기서, R10및 R11은 앞에서 정의된 바와 동일함)를 나타냄), i) 할로로 임의 치환된 프탈이미도기, 또는 j) 페닐 고리 (벤즈 융합에 의해 나프틸 형성) 중의 하나 이상으로 임의 치환된 페닐을 의미한다.
본 발명은 단백질 티로신 키나제 저해제로서의 치료 활성을 갖는 신규한, 치환된 4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘, 이 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직하게는 R1은 C3-6알킬기 (예를 들면, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸 또는 헥실), C3-8시클로알킬기 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸), 또는 C5-7시클로알케닐기 (예를 들면, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐)을 나타내며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 하나 이상의 히드록시기에 의해 임의로 치환되고, 단 히드록시기는 질소에 결합된 탄소에는 위치하지 않는다. 보다 바람직하게 R1은 이소프로필, tert-부틸, 2-히드록시에틸, 시클로펜틸, 네오펜틸, 2-히드록시시클로펜틸, 4-히드록시시클로펜트-2-에틸, 3-히드록시시클로펜틸, 2,3,4-트리히드록시시클로펜틸, 1,3-디히드록시프로프-2-일 또는 2,3-디히드록시프로필을 나타낸다.
바람직하게는 R2는 수소 또는 할로 (예를 들면, 클로로, 브로모 또는 요오도)를 나타낸다. 보다 바람직하게는 R2는 수소 또는 클로로이다.
바람직하게는 R3은 하기 화학식 (a)의 기를 나타낸다.
〈화학식 (a)〉
식 중, 페닐 고리는 추가로 임의 치환되고,
A는 O, NHSO2, NHCO 또는 S(O)p(여기서, p는 0, 1 또는 2임)를 나타내고, R5는 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. 보다 바람직하게는 A는 O 또는 S를 나타낸다. 가장 바람직하게는 A는 O를 나타낸다.
보다 바람직하게 R3은 2-페녹시페닐, 3-페녹시페닐, 4-페녹시페닐, 4-(페닐티오)페닐, 4-(4-메톡시페녹시)페닐, 4-(페닐술피닐)페닐, 4-(페닐술포닐)페닐, 4-(4-히드록시페녹시)페닐, 4-(벤젠술폰아미도)페닐, 4-(벤즈아미도)페닐, 4-(4-아세트아미도페녹시)페닐, 4-(2-니트로페녹시)페닐, 4-(4-아미노페녹시)페닐, 4-(3-아미노페녹시)페닐, 4-(2-아미노페녹시)페닐, 4-(3-아세트아미도페녹시)페닐, 4-[4-(N-메틸아세트아미도)페녹시]페닐, 4-(2-아세트아미도페녹시)페닐, 4-(2-아세트아미도-4-니트로-페녹시)페닐, 4-(3-카르복시-4-니트로페녹시)페닐, 4-(2-카르복시 -4-니트로페녹시)페닐, 4-(4-트리플루오로메틸-2-니트로페녹시)페닐, 4-벤즈아미도-3-메톡시페닐, 4-벤즈아미도-3-히드록시페닐, 4-벤젠술폰아미도-3-메톡시페닐, 4-벤젠술폰아미도-3-히드록시페닐, 3-히드록시-4-(4-tert-부틸벤젠술폰아미도)페닐, 4-(2-히드록시페녹시)페닐, 4-(4-클로로벤즈아미도)-3-히드록시페닐, 4-(3-메톡시-4-니트로페녹시)페닐, 4-(4-메톡시카르보닐-2-니트로페녹시)페닐, 4-(4-카르복시-2-니트로페녹시)페닐, 4-(5-클로로-2-니트로페녹시)페닐 또는 4-[4-니트로-2-(2,2-디메틸프로피온아미도)페녹시]페닐을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 중 바람직한 하나의 군으로는,
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 벤질 또는 2-히드록시에틸을 나타내고;
R2는 수소, 메틸, 할로, 히드록시 또는 페닐을 나타내고,
R3은 2-페녹시페닐, 3-페녹시페닐, 4-페녹시페닐, 4-(4-클로로-N-프탈이미도)-3-톨릴, 3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐, 4-(4-메틸아미노페닐아미노)페닐, 4-(4-메틸아미노페닐아미노)-2-메톡시페닐, 4-(4-메틸아미노벤질)페닐, 4-아닐리노-2-메톡시페닐, 3-히드록시-4-(4-메틸벤즈아미도)페닐, 3-히드록시-4-(2-메톡시벤즈아미도)페닐, 4-(4-클로로벤즈아미도)-3-히드록시페닐, 3-히드록시-4-(2-나프탈렌술폰아미도)페닐, 3-히드록시-4-[4-(tert-부틸)-벤젠술폰아미도]페닐, 4-[N-(5-히드록시-1-페닐피라졸-3-일)아미노]페닐 또는 4-페녹시카르보닐아미노-3-히드록시페닐을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 중 제2의 바람직한 군은 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염이다.
식 중, R1은 수소, C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, C5-7시클로알케닐기 또는 (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬기 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 하나 이상의 화학식 ORA의 기 (여기서, RA는 H 또는 C1-6알킬기를 나타내되, 단 화학식 ORA의 기는 질소에 결합된 탄소에는 위치하지 않음)로 임의 치환됨)를 나타내고;
R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
Rx는 C1-6알킬기, C1-4알콕시기, 할로 또는 히드록시를 나타내고;
Ry는 C1-6알킬기, C1-4알콕시기, 할로, 히드록시, 니트로 또는 화학식 NR10R11의 기 (여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 페닐, C1-6알카노일기, (C1-6알콕시)카르보닐기를 나타냄)를 나타내거나, 또는 Ry는 화학식 -COR9의 기 (여기서, R9는 히드록시, C1-6알콕시기, 페녹시 또는 화학식 NR10R11의 기 (여기서, R10및 R11은 앞에서 정의된 바와 동일함)를 나타냄)를 나타내고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
화학식 Ib의 화합물의 바람직한 치환체들은 다음과 같다.
바람직하게는 R1은 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, C5-7시클로알케닐기를 나타내며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 하나 이상의 화학식 ORA의 기 (여기서, RA는 H 또는 C1-6알킬기를 나타내되, 단 화학식 ORA의 기는 질소에 결합된 탄소에는 위치하지 않음)로 임의 치환된다. 보다 바람직하게는 R1은 이소프로필, tert-부틸, 2-히드록시에틸, 시클로펜틸, 네오펜틸, 2-히드록시시클로펜틸, 4-히드록시시클로펜트-2-에닐, 3-히드록시시클로펜틸, 2,3,4-트리히드록시시클로펜틸, 1,3-디히드록시프로프-2-일 또는 2,3-디히드록시프로필을 나타낸다.
바람직하게 R2는 수소 또는 클로로를 나타낸다.
바람직하게 Rx는 히드록시 또는 C1-4알콕시기를 나타낸다. 보다 바람직하게 Rx는 히드록시 또는 메톡시를 나타낸다.
바람직하게 Ry는 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 니트로, 아세트아미도, 아미노, N-메틸아세트아미도, 카르복시, 히드록시 또는 할로를 나타낸다.
바람직하게 m은 0 또는 1을 나타낸다. 보다 바람직하게 m은 0을 나타낸다.
바람직하게 n은 0 또는 1을 나타낸다. 보다 바람직하게 n은 0 또는 1을 나타내고, Ry는 히드록시, 아미노 또는 아세트아미도를 나타낸다.
본 명세서에서 언급되는, 원자 3개 이상의 쇄를 함유하는 임의의 기가 직쇄 또는 분지쇄일 수 있음은 물론이다. 예를 들어, 알킬기는 n-프로필 및 이소프로필을 비롯한 프로필, 및 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 비롯한 부틸을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 '할로'란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 제약학상 허용가능한 산과의 염으로 존재할 수 있다. 본 발명에는 이러한 염이 포함된다. 이러한 염의 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 [예, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미체 혼합물을 비롯한 그의 혼합물], 숙시네이트, 벤조에이트 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염이 포함된다. 이런 염은 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
산성 치환체를 갖는 화학식 I의 특정 화합물들은 제약학상 허용가능한 염기와의 염으로 존재할 수 있다. 본 발명에는 이러한 염이 포함된다. 이런 염의 예로는 나트륨염, 칼륨염, 라이신염 및 아르기닌염이 포함된다. 이런 염들은 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물들은 한 가지 이상의 물리적 형태 (예를 들면, 상이한 결정형)로 존재할 수 있으며, 본 발명에서는 각각의 물리적 형태 (예를 들면, 각각의 결정형)의 화학식 I의 화합물 및 그의 혼합물이 포함된다.
화학식 I의 특정 화합물 및 그의 염은 한 가지 이상의 결정형으로 존재할 수 있으며, 본 발명에는 각각의 결정형 및 그의 혼합물이 포함된다. 화학식 I의 특정 화합물 및 그의 염은 또한 용매화물 형태, 예를 들어 수화물 형태로 존재할 수도 있으며, 본 발명에는 각각의 용매화물 및 그의 혼합물이 포함된다.
화학식 I의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 상이한 광학 활성 형태로 존재한다. 화학식 I의 화합물이 하나의 키랄 중심을 가질 경우, 화합물은 두가지 거울상 이성질체 형태로 존재하며, 본 발명에는 두가지 거울상 이성질체 및 거울상 이성질체들의 혼합물이 포함된다. 거울상 이성질체는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어 결정화에 의해 분리 가능한 부분 입체 이성질체의 염 형성에 의해; 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리 가능한 부분 입체 이성질체 유도체 또는 착물의 형성에 의해; 거울상 이성질체-특이적 시료와 하나의 거울상 이성질체의 선택적인 반응, 예를 들면 효소적 에스테르화에 의해; 또는 키랄 환경, 예를 들면 키랄 지지체 (예를 들어, 결합된 키랄 리간드가 있는 실리카)에서 또는 키랄 용매의 존재하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분할될 수 있다. 원하는 거울상 이성질체를 상기에서 설명된 분리 방법 중 하나에 의해 또 다른 화학적 특성으로 전환시킬 경우, 원하는 거울상 이성질체 형태를 유리시키기 위해서는 추가의 단계가 필요함은 당연하다. 별법으로, 특정 거울상 이성질체는 광학 활성 시료, 기재, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 거울상 이성질체를 비대칭 변형에 의해 다른 거울상 이성질체로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 가질 경우, 부분 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분 입체 이성질체 쌍은 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있는 방법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리할 수 있으며, 각 쌍에 있는 각각의 거울상 이성질체들은 상기 언급된 대로 분리할 수 있다. 본 발명에는 화학식 I의 화합물의 각각의 부분 입체 이성질체 및 그의 혼합물이 포함된다.
화학식 I의 특정 화합물로는
4-아미노-5-(2-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-(3-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-7-메틸-5-(4-페녹시페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-6-페닐-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-6-히드록시-5-(4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-7-부틸-5-(4-페녹시페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(4-메틸아미노페닐아미노)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(4-메틸아미노페닐아미노)-2-메톡시페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(4-메틸아미노벤질)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[3-히드록시-4-(4-메틸벤즈아미도)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[3-히드록시-4-(2-메톡시벤즈아미도)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(4-클로로벤즈아미도-3-히드록시페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[3-히드록시-4-(2-나프탈렌술폰아미도)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-{3-히드록시-4-[4-(tert-부틸)벤젠술폰아미도]페닐}-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-{4-[N-(5-히드록시-1-페닐피라졸-3-일)아미노]페닐}-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-(4-페녹시카르보닐아미노-3-히드록시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(4-클로로-N-프탈이미도)-3-메틸페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(2-메틸페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(3-메틸페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(2-메톡시페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(3-메톡시페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(3-클로로페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(2-에톡시카르보닐페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(3-에톡시카르보닐페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(2-카바모일페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(3-카바모일페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(2-히드록시페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(3-히드록시페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-(3-메틸-4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-(2-메톡시-4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-(2-클로로-4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-(3-클로로-4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-(2-에톡시카르보닐-4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-(3-에톡시카르보닐-4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-(2-카바모일-4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-(3-카바모일-4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-(2-히드록시-4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-(3-히드록시-4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[2-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[2-메틸-4-(3-클로로페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[3-메틸-4-(3-클로로페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[2-메톡시-4-(3-클로로페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[3-메톡시-4-(3-클로로페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[2-에톡시카르보닐-4-(3-클로로페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[3-에톡시카르보닐-4-(3-클로로페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[2-카바모일-4-(3-클로로페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[3-카바모일-4-(3-클로로페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[2-히드록시-4-(3-클로로페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[3-히드록시-4-(3-클로로페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[2-클로로-4-(2-클로로페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[2-클로로-4-(4-클로로페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[3-클로로-4-(3-메틸페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(3-카르브에톡시페녹시)-3-클로로페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[4-(3-카바모일페녹시)-3-클로로페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[3-클로로-4-(3-히드록시페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[3-메틸-4-(3-메틸페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[3-메톡시-4-(3-메톡시페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[3-히드록시-4-(3-히드록시페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[3-메틸-4-(3-메톡시페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[3-메톡시-4-(3-메틸페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[2-메톡시-4-(3-메틸페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
4-아미노-5-[2-메틸-4-(3-메톡시페녹시)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘
7-tert-부틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
7-tert-부틸-6-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
7-이소프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
7-시클로펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
5-(4-비페닐릴)-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
7-네오펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
7-tert-부틸-5-[4-(페닐티오)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
7-tert-부틸-5-[4-(4-메톡시페녹시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
7-tert-부틸-5-[4-(페닐술피닐)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
7-tert-부틸-5-[4-(페닐술포닐)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
4-[4-(4-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페놀
N-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]벤젠술폰아미드
N-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]벤젠아미드
N-{4-[4-(4-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐}아세트아미드
7-이소프로필-5-[4-(2-니트로페녹시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
5-[4-(4-아미노페녹시)페닐]-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
5-[4-(3-아미노페녹시)페닐]-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
5-[4-(2-아미노페녹시)페닐]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
N-{3-[4-(4-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐}아세트아미드
N-{4-[4-(4-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐}-N-메틸아세트아미드
N-{2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐}아세트아미드
N-{2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-니트로페닐}아세트아미드
5-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2-니트로벤조산
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-니트로벤조산
2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올
2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄올
4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜트-2-에놀
6-클로로-7-시클로펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
5-(4-페녹시페닐)-7-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄올
4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄-1,2,3-트리올
7-시클로펜틸-5-(2-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
7-시클로펜틸-5-(3-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로판-1,3-디올
3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로판-1,2-디올
N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤즈아미드
N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-히드록시페닐]벤즈아미드
N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤젠술폰아미드
N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-히드록시페닐]벤젠술폰아미드
N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-히드록시페닐]-4-tert-부틸벤젠술폰아미드
7-시클로펜틸-5-[4-(2-메톡시)페녹시페닐]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
2-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페놀
7-이소프로필-5-[4-(3-메톡시-4-니트로페녹시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
메틸 4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-니트로벤조에이트
4-[4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-5-일)페녹시]페놀
N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-4-tert-부틸벤젠술폰아미드
7-시클로펜틸-5-[4-(2-메톡시)페녹시페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-히드록시페닐]-4-클로로벤젠아미드
5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
5-[4-(5-클로로-2-니트로페녹시)페닐]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및
N-{2-[4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-니트로페닐}-2,2-디메틸프로피온아미드 및
그의 제약학상 허용가능한 염의 형태, 적당한 경우 각각의 거울상 이성질체, 라세미체 또는 다른 거울상 이성질체의 혼합물이 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 상이한 토오토머 형태로 또는 상이한 기하 이성질체로 존재할 수 있으며, 본 발명에는 화학식 I의 각각의 토오토머 및(또는) 기하 이성질체 및 그의 혼합물이 포함된다.
화학식 I의 특정 화합물은 분리 가능한 상이한 안정한 형태 이성질체로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합 주변의 회전이 제한되어, 예를 들면 입체 장애 또는 고리 스트레인으로 인한 비틀림 비대칭이 상이한 형태 이성질체를 분리할 수 있게 한다. 본 발명에는 화학식 I의 화합물의 각각의 형태 이성질체 및 그의 혼합물이 포함된다.
화학식 I의 특정 화합물은 쯔비터 이온 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명에는 화학식 I의 화합물의 각각의 쯔비터 이온 형태 및 그의 혼합물이 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 치료상 유효량을 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
이후에 사용되는 "활성 화합물"이란 말은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 말하는 것이다. 치료 용도에 있어서, 활성 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 국소적으로 투여될 수 있으며, 경구 투여가 바람직하다. 따라서, 본 발명의 치료 조성물은 경구, 직장, 비경구 또는 국소 투여용으로 공지된 제약 조성물 중 임의의 형태일 수 있다. 이런 조성물에 사용하기 적당한 제약학상 허용가능한 담체는 제약 분야에 공지되어 있다. 본 발명의 조성물은 활성 화합물을 0.1 내지 99 중량% 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제조된다. 활성 성분의 단위 투여량은 1 내지 500 mg이 바람직하다. 이런 조성물의 제조에 사용되는 부형제는 제약 업계에 공지되어 있는 부형제이다.
경구 투여용 조성물이 본 발명의 바람직한 조성물이며, 이 조성물들은 예를 들어 정제, 캡슐제, 시럽제 및 수성 또는 유성 현탁제와 같은 공지된 제약 투여 형태로 존재한다. 이런 조성물의 제조에 사용되는 부형제는 제약 업계에서 공지된 부형제이다. 정제는 활성 화합물을 붕해제 (예를 들면, 옥수수 전분) 및 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)의 존재하에서 인산 칼슘과 같은 불활성 희석제와 혼합하고, 이 혼합물을 공지된 방법으로 타정함으로써 제조된다. 본 발명의 화합물이 지연 방출되도록 하기 위해 정제를 당업계의 숙련자에게 공지된 방법으로 제형할 수 있다. 필요하다면, 이런 정제는 공지된 방법에 의해, 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 사용하여 장용 코팅이 제공될 수 있다. 유사하게, 추가 부형제의 존재 또는 부재하에 활성 화합물을 함유하는 캡슐제, 예를 들면 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제는 통상의 방법에 의해, 필요하다면 공지된 방법으로 장용 코팅을 제공하여 제조될 수 있다. 정제 및 캡슐제는 통상적으로 각각 활성 화합물 1 내지 500 mg을 함유할 수 있다. 경구 투여용의 다른 조성물로는 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오소와 같은 무독성 침강 방지제의 존재하에 수성 매질 중에 활성 화합물을 함유하는 수성 현탁제, 및 적당한 식물성유, 예를 들면 아라키스유 중에 본 발명의 화합물을 함유하는 유성 현탁제가 포함된다.
활성 화합물은 추가 부형제의 존재 또는 부재하에 과립으로 제형될 수 있다. 과립은 환자가 직접 섭취할 수 있거나, 또는 섭취 전에 적당한 액상 담체 (예를 들면, 물)에 첨가될 수 있다. 과립은 액상 매질 중에서 분산을 용이하게 하도록 붕해제 (예를 들면, 산 및 탄산 또는 중탄산 염으로부터 형성된 제약학상 허용가능한 포화 커플)를 함유할 수 있다.
직장 투여에 적당한 본 발명의 화합물은 공지된 제약 투여 형태, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 베이스가 함유된 좌약제의 형태를 갖는다.
제약 조성물은 또한 비경구 투여용의 공지된 제약 투여 형태 (예를 들면, 바람직하게는 환자의 혈액과 등장인 수성 및(또는) 유성 매질 중의 무균 현탁제, 및(또는) 적당한 용매 중의 무균 용액)를 비경구적으로 (예를 들면, [주사 및(또는) 주입에 의해]피하로, 근육내로, 피내로 및(또는) 정맥내로) 투여할 수도 있다. 비경구 투여 형태는 (예를 들면, 미량 거르기에 의해 및(또는) [산화 에틸렌과 같은] 적당한 멸균제를 사용하여) 멸균될 수 있다. 임의로 국소 마취제, 보존제, 완충제 및(또는) 그의 혼합물과 같은 비경구 제약 투여에 적당한 제약학상 허용가능한 1종 이상의 보조제를 비경구 투여 형태에 첨가할 수 있다. 비경구 투여 형태는 사용될 때까지 적당한 멸균 봉합된 용기 (예를 들면, 앰플 및(또는) 바이알)에 저장될 수 있다. 저장 중의 안정성을 개선시키기 위해, 비경구 투여 형태는 용기에 채운 후 동결될 수 있고, 유체 (예를 들면, 물)는 감압하에서 제거될 수 있다.
제약 조성물은 코로 투여하기 위한 공지된 제약 형태 (예를 들면, 스프레이, 에어로졸, 분무 용액제 및(또는) 분말제)로 투여될 수 있다. 당업계의 기술자에게 공지된 칭량된 투여 시스템 (예를 들면, 에어로졸 및(또는) 흡입기)을 사용할 수 있다.
제약 조성물은 구강 투여용의 공지된 제약 형태 (예를 들면, 용해 지연성 정제, 츄잉검, 트로치제, 로젠지제, 파스틸제, 겔제, 페이스트제, 구강세척제, 린스제 및(또는) 분말제)로 구강 (예를 들면 설하에)에 투여할 수 있다.
국소 투여용 조성물은 본 발명의 생리학상 활성 화합물을 분산시켜서 이 화합물들이 피하내로 투여되도록 화합물이 피부에 접촉되게 하는 매트릭스를 포함할 수 있다. 적당한 피하내 조성물은 제약 활성 화합물을 광유, 석유 및(또는) 왁스 (예를 들면, 파라핀 왁스 또는 밀랍)와 같은 국소 비히클과 함께, 디메틸 술폭시드 또는 프로필렌 글리콜과 같은 잠재적인 피하내 가속화제와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 별법으로, 활성 화합물은 제약학상 허용가능한 크림 또는 연고 베이스 중에 분산될 수 있다. 국소 제제 중에 함유되어 있는 활성 화합물의 양은 국소 제제가 피부에 도포되어 있는 동안 화합물의 치료상 유효량이 전달되는 양이어야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 외부원로부터 (예를 들면, 정맥내 주입에 의해) 또는 신체 내에 위치한 화합물의 원으로부터 연속 주입으로 투여될 수도 있다. 내부원으로는, 예를 들어 삼투압에 의해 연속적으로 방출되는, 주입될 화합물을 함유하는 이식된 저장소 및 (a) 제약학상 허용가능한 오일 중의 주입될 화합물의 현탁제 또는 용액제와 같은 액제 (예들 들면, 도데카노에이트염과 같은 매우 약간의 수용성인 유도체 형태), 또는 (b) 주입될 화합물이 이식된 지지체 형태 (예를 들면, 합성 수지 또는 밀랍 물질 형태)의 고체일 수 있다. 지지체는 모든 화합물을 함유하는 단일체 또는 전달될 화합물 일부를 각각 함유하는 일련의 다수체일 수 있다. 내부원에 존재하는 활성 화합물의 양은 화합물의 치료상 유효량이 장기간에 걸쳐 전달될 수 있는 양이어야 한다.
몇몇 제형에서는 본 발명의 화합물을 예를 들면 유체 에너지 혼합에 의해 얻어지는 매우 작은 크기의 입자 형태로 사용하는 것이 이로울 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 활성 화합물은 필요하다면 다른 상용성의 제약 활성 성분과 혼합될 수 있다.
본 발명은 또한 의약품으로서의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
키나제의 Src 및 Syk계 모두는 면역 기능 조절에 중요한 역할을 한다. Src계로는 현재 Fyn, Lck, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yes, Hck 및 Blk가 포함된다. Syk계는 현재 Zap 및 Syk만이 포함되는 것으로 알려져 있다. 키나제의 Janus계는 많은 수용체를 통한 성장 인자 및 염증 유발성 시토킨 신호의 변환에 관여한다. 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 키나제를 억제하는 능력으로 인해 동종 이식편의 유지 및 자가면역 질환의 치료에 유용한 면역조절제로 기능할 수 있다. T 세포 활성화 또는 염증 과정의 강화 작용을 조절하는 능력으로 인해, 이 화합물들은 자가면역 질환 치료에 사용될 수 있다. 이식, 즉 고형 기관에 대한 숙주 대 이식편 또는 골수에 대한 이식편 대 숙주의 이식은 거부 현상으로 인해 현재 사용가능한 면역억제제의 독성에 의해 한정되며, 개선된 치료 지수를 갖는 효능이 있는 약물이 도움이 될 것이다. 유전자 타켓팅 실험은 골 흡수에 관계하는 파골세포의 생물학에서의 Src의 중요한 역할을 증명하였다. Src를 조절하는 화학식 I의 화합물의 능력은 또한 골다공증, 파제트병, 종양-유발 과칼슘혈증의 치료 및 골 변형 치료에 유용할 수 있다.
많은 티로신 키나제가 암원유전자임이 증명되었다. (제5 염색체 상의 Itk 키나제 분열 위치에서의) 염색체 분열, BCR (필라델피아 염색체)와 Abl 유전자의 경우에서와 같은 전위 또는 cKit와 같은 다른 유전자들의 절단은 암원유전자를 암 산물로 전환시키는 잘못 조절된 단백질의 생산을 초래한다. 다른 종양에서는, 자가분비 또는 외분비 리간드/성장 인자 수용체의 상호 작용에 의해 발암된다. 이런 단백질의 티로신 키나제 활성을 저해함으로써 질병의 진전을 막을 수 있다. 혈관의 재발협착증은 PDGF-의존성 내피 세포가 증식되는 과정의 하나이다. PDGFr 키나제 활성의 예방적인 저해는 이런 현상을 막기 위한 효과 있는 방법이다. 따라서, c-kit, c-fms, EGFr, BCR, Abl, PDGFr, KDR/Flk-1, Flt-1, tie-1, tie-2 및 다른 수용체들의 키나제 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물은 양성 및 종양성 증식 질환의 치료에 가치가 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 치료상 유효량을 함유하는 제약 조성물을 양성 및 종양성 증식 질환 및 면역계 질환의 치료에 사용할 수 있다. 이런 질환으로는 류마티즘성 관절염, 갑상선염, 1형 당뇨병, 다발성 경색증, 유육종증, 염증성 장 질환, 중증근무력증 및 전신 홍반성 루프스와 같은 자가면역 질환, 건선, 조직 이식 거부 (예, 신장 거부), 이식편 대 숙주 질환, 폐, 유방, 위, 방광, 결장, 췌방, 자궁, 전립선 및 직장 암과 같은 악성 및 종양성 증식 질환의 사람 암종 및 백혈병, 및 부적당한 혈관 형성을 포함하는 질환, 예를 들면 당뇨병성 망막증, 연령 관련 황반 변성으로 인한 맥락막 혈관신생, 및 사람의 영아 혈관종이 포함된다. 또한, 이런 저해제는 남성 부종 및 성인 호흡성 곤란 증후군(ADRS)를 비롯한, VEGF 매개 부종, 복수 및 삼출액과 연관된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 질환의 예방법에도 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서는 증식성 질환 및(또는) 포유류, 특히 사람의 면역계의 질환 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 치료상 유효량을 이를 필요로하는 포유류, 특히 사람에게 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환 및(또는) 면역계 질환의 치료 방법을 제공한다.
이제 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 대해 설명한다. 이 방법들은 본 발명의 또 다른 측면을 형성한다. 이 방법들은 대기압에서 바람직하게 수행된다.
화학식 I의 화합물은 임의로 예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘 촉매의 존재하에서 50 내지 250 ℃ 범위의 온도에서 하기 화학식 II의 화합물을 포름아미드와 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 I의 화합물은 R1및 R2가 상기 정의와 동일하고 R3이 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 팔라듐 (O) 화합물 (예, Pd(PPh3)4) 촉매의 존재하에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R3B(OH)2
식 중, R3은 처음에 정의한 바와 동일하다.
R1이 알킬기 또는 (임의로 치환된 페닐) C1-6알킬기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 R1은 알킬기 또는 (임의로 치환된 페닐) C1-6알킬기를 나타내고, X는 이탈기, 예를 들어 할로 또는 토실옥시를 나타내는 화학식 R1X의 화합물과 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R2및 R3은 상기에서 언급된 것과 동일하다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 15 내지 250 ℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 가압조에서 암모니아 또는 암모늄염, 예를 들어 암모늄 아세테이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 바와 동일하고, Y는 이탈기, 예를 들어 할로 또는 페녹시를 나타낸다.
R2가 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 할로겐화제, 예를 들어 요오드화제 (예, N-요오도숙신이미드) 또는 브롬화제 (예, N-브로모숙신이미드) 또는 염소화제 (예, N-클로로숙신이미드)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1및 R3은 상기에서 정의된 바와 동일하다.
R3이 AR5(여기서, A는 NHCO를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 화학식 R5COX의 화합물 (여기서, X는 이탈기, 예를 들어 클로로를 나타냄)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 동일하고, Y는 아미노를 나타낸다.
또한, Y가 할로, 예를 들어 클로로를 나타내는 화학식 VII의 화합물은 화학식 R5COX의 화합물과 반응시킬 수 있고, 이 생성물을 암모니아와 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 얻는다. A가 NHSO2를 나타낼 때, 유사한 방법을 사용할 수 있다.
R3이 AR5(여기서, A는 O를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 R5OH의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1및 R2는 상기 정의된 바와 동일하고, X는 할로이다.
R3이 AR5(여기서, A는 O를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을 X가 할로, 바람직하게는 또 다른 치환체 (예, 니트로)의 존재하에서 활성화된 할로를 나타내는 화학식 R5X의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1및 R2는 상기 정의된 바와 동일하다.
화학식 II의 화합물은 IPA가 프로판-2-올을 나타내는 반응식 1에서 나타낸 바대로 제조될 수 있다.
당업계의 숙련자들은 화학식 I의 화합물이 공지된 화학 반응에 의해 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있다는 것을 알것이다. 예를 들어, 알콕시기가 분할되어 히드록시가 얻어지고, 니트로기는 아민으로 환원되고, 아민은 아실화 또는 술포닐화되며, N-아실 화합물은 아민으로 가수분해될 수 있다. R3이 AR5(여기서, A는 S를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 A가 SO 및 SO2각각을 나타내는 화학식 I의 화합물로 산화될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 구입 가능하거나, 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
R2가 수소를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 반응식 2에서 나타낸 대로 제조될 수 있다. 아미노기는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 반응식 2의 최종 단계 전에 보호된 다음, 반응식 2의 최종 단계 후에 탈보호될 수 있다. R2가 수소가 아닌 화학식 IV의 화합물은 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 반응식 2에서 R3은 아민화 전에 먼저 커플링될 수 있다. 또한, 상기 정의된 치환체 R1은 상기 두 방법을 수행하기 전에 존재할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 하기 반응식 3에서 제시된 대로 제조될 수 있다.
R3이 수소를 나타내는 화학식 VI의 화합물은 하기 반응식 4에서 제시된 대로 제조될 수 있다. 출발 물질은 문헌 [J. Med. Chem., 1988, 31, 390] 및 이 문헌에 인용된 참고 문헌에 기재된 대로 제조될 수 있다. R3이 수소가 아닌 화합물은 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 화학식 IV의 화합물의 제조에 대해 설명된 것과 동일한 방법으로 5-요오도 화합물을 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
치환체들이 상기 방법 중의 하나로 변형된 관능기와 동일하거나 유사한 경우에는 이 과정 전에 보호된 다음, 이 과정 후에 탈보호가 수행되어야 한다는 것을 당업계의 숙련자들은 알 것이다. 그렇지 않으면, 경쟁적인 부반응이 일어날 것이다. 별법으로, 치환체들이 방해하지 않는, 상기 언급된 또 다른 방법을 사용할 수 있다. 적당한 보호기 및 그들의 첨가 및 제거 방법들은 교재 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, John Wiley 및 Sons, 1981]에서 찾아 볼 수 있다. 예를 들어, 아민의 적당한 보호기는 포르밀 또는 아세틸이다.
이런 티로신 키나제를 저해하는 화합물의 생체외 능력이 하기의 상세한 방법에 의해 결정될 수 있다.
화합물의 능력은 대조 화합물에 대한 시험 화합물에 의해, Ick 또는 ZAP70 키나제에 의한 티로신에서의 외부 기질 (예, 합성 펩티드 [Z. Songyang 외, Nature. 373:536-539])의 인산화를 저해하는 정도로 결정될 수 있다.
ZAP 70의 발현
사용된 바쿨로바이러스 발현 벡터는 pVL 1393이었다 [파밍겐사(Pharmingen)사 제품, 캘리포니아주 로스앤젤레스 소재]. 아미노산 M(H)6 LVPRGS를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 ZAP70 (아미노산 1-619) 전체를 코딩하는 구역에 대해 5'에 배치하였다. 히스티딘 잔기 덕분에 단백질의 친화성 정제가 가능했다 (하기 참조). LVPRGS 브릿지는 트롬빈에 의한 단백질 분해 인식 서열로, 그로 인해 효소로부터 친화성 태그의 제거가 가능하다. SF-9 곤충 세포는 감염 다중도 0.5로 감염시켜 감염 24 시간 후에 수집하였다.
ZAP 70의 추출 및 정제
SF-9 세포를 20 mM Tris (pH 8.0), 137 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1 mM PMSF, 루펩틴 1 μg/ml, 아프로티닌 10 μg/ml 및 1 mM 나트륨 오르토바나데이트로 구성되는 완충 용액 중에 용해시켰다. 이 가용성 용해액을 pH 7.5의 50 mM HEPES, 0.3 M NaCl 중의 평형상태의 킬레이팅 세파로스 HiTrap 칼럼 (파마시아사(Pharmacia) 제품)에 가하였다. 융합 단백질을 250 mM 이미다졸로 용출시켰다. 이 효소를 pH 7.5의 50 mM HEPES, 50 mM NaCl 및 5 mM DTT를 함유하는 완충 용액 중에 저장하였다.
Lck원
Lck 또는 절단형 Lck는 구입하거나 (예, 업스테이트 바이오테크날러지사 (Upstate Biotechnology Inc., 뉴욕주 사라나크 레이크 소재) 및 산타 크루츠 바이오테크날러지사 (Santa Cruz Biotechnology Inc., 캘리포니아주 산타 크루츠 소재)), 또는 통상의 방법을 사용하여 공지된 천연 또는 재조합 원으로부터 정제할 수 있다.
분석
티로신 키나제 활성 측정에 사용된 방법은 이전에 설명되어 있다 [Current Protocols in Immunol, John Wiley 및 Sons, 11.4.1-11.5.6., 1995]. 간단히, 모든 반응을 pH 6.5의 50 mM MOPSO, 2 mM MnCl2, 5 mM DTT, 0.1% BSA, 2 내지 200 μM ATP, 30 내지 200 μM 펩티드, 5% DMSO 및 33P ATP (8 Ci/mM)로 구성된 키나제 완충액 중에서 수행하였다. 화합물과 효소를 반응 용기에 혼합하고, ATP 및 기질 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다. (20 mM) EDTA 스탑 완충액을 2회 첨가하여 반응을 종결시킨 다음, 혼합물 일부로 포스포셀룰로오스 필터 상에 반점을 찍었다. 반점 형태의 샘플을 실온에서 5 내지 15 분 동안 75 mM 인산으로 3회 세척하였다. 액체 섬광 계수에 의해 방사선 표지 물질의 혼입 정도를 평가하였다.
본 발명에서 예시된 화합물들은 Lck에 대해 5 ㎛ 미만의 IC50을 갖는다. 본 발명의 바람직한 화합물은 Lck의 선택적인 저해제이다.
화학식 I의 화합물은 본 명세서에서 언급되지 않는 화합물을 비롯하여 화학식 I의 화합물에 의해 억제되는 것으로 확인된 PTK 및 아직까지 확인되지 않은 PTK 모두에 연관된 질환 치료에 있어서 치료상 유용성을 가질 것이다.
T-세포 활성화에 대한 생체외 모델:
미토겐 또는 항원에 의한 활성화시, T-세포는 이후의 증식 상태를 유지하는 성장 인자인 IL-2를 분비하도록 유도된다. 따라서, T-세포 활성화에 대한 대용물로서 제1 T-세포 또는 적당한 T-세포주로부터의 IL-2의 생산 또는 제1 T-세포 또는 적당한 T-세포주의 세포 증식을 측정할 수 있다. 이들 분석 모두 문헌에 잘 설명되며, 그들의 파라미터는 문헌에 기재되어 있다 [Current Protocols in Immunology, Vol 2, 7.10.1-7.11.2].
간단하게, T-세포는 혼합된 림프구의 일방향 반응이라고 불려지는 방법인, 동종 자극 세포와의 공동 배양에 의해 활성화될 수 있다. 주변 혈액의 반응체 및 자극체인 단핵 세포는 제조 방법에 따라 피콜-하이파크(Ficoll-Hipaque) 구배 (파마시아사 제품)에 의해 정제된다. 자극 세포는 미토미아신 c (시그마사 (Sigma) 제품) 처리 또는 감마선 조사에 의한 유사분열에 의해 실활된다. 반응 및 자극 세포를 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 2:1의 비율로 공동 배양하였다. 통상적으로 105개의 반응 세포가 5×104개의 자극 세포와 혼합되고, U자형 바닥의 미량 적정 플레이트 (코스타 사이언티픽사 (Costar Scientific) 제품)에 (200 ㎕ 부피로) 도포하였다. 이 세포들을 열에 의해 불활성된 우태아 혈청 (하이클론 래보러토리즈사 (Hyclone Laboratories) 제품) 또는 여성 공급자로부터 모은 사람 AB 혈청이 보강된 RPMI 1640, 5×10-5M 2-머르캅토에탄올 및 0.5 % DMSO 중에서 배양하였다. 배양물들을 수집 하루 (통상적으로는 3일) 전에3H 티미딘 (아머샴사 (Amersham) 제품) 0.5 μCi로 펄스 처리하였다. 배양물을 수집하고 (베타플레이트 하비스터사 (Betaplate harvester) 제품, 월랙 소재), 동위원소 흡수량을 액체 섬광 (베타플레이트, 월랙 소재)에 의해 평가하였다.
T-세포 활성화를 IL-2 생성량 측정에 의해 평가하기 위해 동일한 배양계를 사용할 수 있다. 배양 개시 후 18 내지 24 시간 안에 상등액을 제거하고, IL-2 농도를 제조자의 지시대로 ELISA (R 및 D 시스템)에 의해 측정하였다.
화합물의 생체내 효율은 T-세포 활성화도를 직접 측정하거나 T-세포가 작용체임이 증명된, 공지의 동물 모델에서 시험할 수 있다. T-세포는 T-세포 수용체의 일정 부분을 단클론성 안티-CD3 항체 (Ab)로 리게이션시킴으로써 생체내에서 활성화시킬 수 있다. 이 모델에서는 BALB/c 마우스에게 빈혈 2시간 전에 안티-CD3 Ab 10 ㎍을 복강내로 투여하였다. 시험 약물을 투여받을 동물은 안티 CD-3 Ab 투여 1 시간 전에 본 발명의 화합물 1회 투여량으로 예비 처치하였다. T-세포 활성화의 지표인, 염증 유발성 시토킨 인터페론-γ (IFN-γ) 및 종양 괴사 인자-α (TNF-α)의 혈청 수치를 ELISA에 의해 측정하였다. 유사한 모델은 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH)과 같은 특정 항원으로 프라이밍된 생체내 T-세포를 사용한 다음, 동일한 항원으로 드레이닝 림프 노드(draining lymph node) 세포의 제2의 생체외 항원 투여에 사용한다. 앞에서와 같이, 시토킨 생성량 측정은 배양된 세포의 활성화 상태를 평가하는데 사용된다. 간단히, C57BL/6 마우스는 0일째에 프로인트 완전 보조액 (CFA) 중에 현탁된 100 ㎍의 KLH를 피하 주입하여 면역시켰다. 동물들은 면역 하루 전에 본 발명의 화합물로 예비 치료한 다음, 1일, 2일 및 3일 후 면역 처치하였다. 드레이닝 림프 노드를 4일째에 수집하고, 그의 세포를 24시간 및 48시간 동안 조직 배양 배지 (열에 의해 불활성화된 우태아 혈청 (하이클론 래보러토리즈사 제품), 5×10-5M 2-메르캅토에탄올 및 0.5% DMSO가 보강된 RPMI 1640) ml 당 6×106개 농도로 배양하였다. 이어서, 배양 상등액의 자가분비 T-세포 성장 인자 인터루킨-2 (IL-2) 및(또는) IFN-γ 수치를 ELISA에 의해 구하였다.
또한, 선도 화합물을 사람 질병의 동물 모델로 시험할 수 있다. 이런 질환의 예로는 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 및 콜라겐-유도 관절염 (CIA)가 있다. 사람의 다발성 경색증의 특성과 유사한 EAE 모델이 래트 및 마우스 모두에 있어 설명된 바 있다 [FASEB J. 5:2560-2566, 1991: 쥐 모델: Lab. Invest. 4(3):278, 1981; 설치동물 모델:J. Immunol 146(4):1163-8, 1991]. 간단히, 마우스 또는 래트를 미엘린 염기성 단백질 (MBP)의 에멀젼 또는 그의 신경 펩티드 유도체 및 CFA로 면역시켰다. 급성 질환은 아스보르데텔라 페르투시스(asbordetella pertussis)와 같은 박테리아성 독소를 첨가하여 유도할 수 있다. 질환의 재발/경감은 MBP/펩티드로 면역화한 동물로부터의 T-세포의 어돕티브(adoptive) 이입에 의해 유도한다.
CIA는 II형 콜라겐으로의 면역에 의해 DBA/1 마우스에서 유도할 수 있다 [J. Immunol:142(7):2237-2243]. 마우스는 항원 투여후 10일째 정도의 초기에 관절염 징후가 나타날 것이며, 면역 후 90일 동안이나 나타날 것이다. EAE 및 CIA 모델 모두에서 화합물을 예방 차원에서 또는 질환의 발병시에 투여할 수 있다. 효능 있는 약물이란 질환의 심각성 및(또는) 발생 빈도를 줄이는 것이다.
화합물은 또한 피부 [Ann. Rev. Immunol., 10:333-58, 1992; Transplantation:57(12):1701-1706, 1994] 또는 심장 [Am. J. Anat.:113:273, 1963]의 마우스 동종 이식 모델로 시험할 수도 있다. 간단히, 전체 두께의 피부 이식편을 C57BL/6 마우스에서 BALB/c 마우스로 이식하였다. 6일째 시작하여 이식편의 거부 반응 여부를 매일 검사하였다. 마우스 신생 심장 이식 모델에서는, 신생 심장을 C57BL/6 마우스에서 성인 CBA/J 마우스의 귓바퀴에 전위 이식하였다. 심장은 이식후 4 내지 7일 동안 박동하기 시작하였고, 박동의 정지를 관찰하는 해부 현미경을 사용하여 거부반응을 외관상 평가할 수 있다.
본 발명을 단지 예시로 주어진 하기의 실시예에 의해 설명하고자 한다. 이 실시예 각각의 최종 생성물들은 고성능 액체 크로마토그래피, 원소 분석, 핵자기공명 분광법, 적외선 분광법 및 고성능 질량 분광법의 방법 중 하나 이상에 의해 특성화 하였다.
〈실시예 1〉
a) tert-부틸아민 (15 ml)을 프로판-2-올 중의 2-브로모-4'-페녹시아세토페논 (12.7 g, 문헌 [Tetrahedron Letters, 1993, 34, 3177]에 따라 4'-페녹시아세토페논의 브롬화에 의해 제조함)의 용액에 교반하면서 가하고, 이 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 진한 염산 (10 ml)을 가하였다. 현탁액을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하고 고체를 여과로 수집하여 4'-페녹시-2-(tert-부틸아미노)아세토페논 히드로클로라이드 (3.75 g)를 수득하였다, 융점 210-212 ℃.
b) (1) 4'-페녹시-2-(tert-부틸아미노)아세토페논 히드로클로라이드 (3.75 g)를 나트륨 에톡시드 (나트륨 (93 mg)을 에탄올 (50 ml) 중에 용해시켜 제조함)에 한번에 가하고 혼합물을 질소하의 40 ℃에서 30 분간 교반하였다.
(2) 다른 플라스크에 나트륨 (331 mg)을 에탄올 (50 ml) 중에 용해시키고 말로노니트릴 (858 mg)을 가하였다. 이 용액을 주변 온도에서 5 분간 교반하고 이어서, 이 용액에 침전된 염화나트륨을 제외하고 (1)에서 수득한 4'-페녹시-2-(tert-부틸아미노)아세노페논의 용액을 한번에 가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 이어서, 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성된 오일을 물과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조, 증발시켜 흑색 고체를 수득하였다. 이 고체를 뜨거운 에탄올에 용해시키고, 물로 처리, 여과, 건조시켜 2-아미노-3-시아노-4-(4-페녹시페닐)-1-(tert-부틸)피롤을 수득하였다.
c) 2-아미노-3-시아노-4-(4-페녹시페닐)-1-(tert-부틸)피롤 (1.9 g), 포름아미드 (30 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘 (10 mg)의 혼합물을 180 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 물을 가하여 진한색 고체가 침전되었다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척한 후 에탄올에서 비등시키고, 불용성 물질은 고온 여과하여 수집하고 건조시켰다. 고체를 이동상으로 디클로로메탄/프로판-2-올/에탄올 (98:1:1)을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 정제 HPLC로 정제하여 7-tert-부틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘)을 수득하였다, 융점 157-158 ℃.1H NMR (d6DMSO) δ 8.15 (1H, s), 7.50-7.35 (4H, m), 7.30 (1H, s), 7.15 (1H, t), 7.10 (4H, m), 6.05 (2H, brs), 1.75 (9H, s).
〈실시예 2〉
a) 톨루엔 (150 ml) 중의 2-브로모-4'-페녹시아세토페논 (20.0 g)의 용액을 반응 혼합물의 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하면서 톨루엔 (100 ml) 중의 이소프로필아민 (8.1 g)의 용액에 교반하면서 가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30 분간 교반시킨 다음, 주변 온도에서 20 분간 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 잔류물을 에테르로 세척하였다. 에테르 (200 ml) 중의 옥살산 (10.0 g)을 합한 여액 및 세척액에 가하고, 혼합물을 여과하여 2-이소프로필아미노-4'-페녹시아세토페논 옥살레이트를 수득하였다. 옥살레이트염을 진한 염산으로 처리하여 히드로클로라이드염으로 전환시켰다. 고체염을 여과로 수집하고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
b) 상기 a)로부터의 조 생성물 (3.07 g)을 메탄올 (60 ml) 중에 현탁시키고, 말로노니트릴 (1.0 g)을 교반하면서 가하였다. 질소를 빙수조에서 냉각된 현탁액을 통해 버블링시키고 이어서, 물 (2 ml) 중의 수산화칼륨 (1.75 g)을 가하였다. 이 온도에서 15 분간 교반한 후, 혼합물을 가열하여 비등 환류시킨 다음, 혼합물을 통해 질소를 버블링시키면서 1 시간 동안 비등시켰다. 혼합물을 냉각하고 질소를 버블링시키면서 물 (200 ml)을 가하였다. 수득한 검을 에테르 중에 용해시키고 분리하였다. 수성층을 에테르로 2회 추출하고 합한 에테르층을 건조, 여과, 증발시켜 검을 수득하고, 이를 질소하에 밤새 방치하여 고체화하여 2-아미노-3-시아노-1-이소프로필-4-(4-페녹시-페닐)피롤을 수득하였다.
c) b)로부터의 생성물 (2.75 g)을 포름아미드 (120 ml) 중에 용해시키고, 암모니아를 혼합물을 교반하면서 버블링시키고, 200-205 ℃의 오일조에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 빙수에 가한 다음, 여과하여 베이지색 고체를 수득하고, 이를 물로 세척하였다. 이 고체가 바람직한 생성물 및 4-아미노-5-[4-(4-브로모페녹시)페닐]-7-이소프로필피롤로[2,3-d]피리미딘의 혼합물임이 밝혀졌다. 혼합물을 질소하에서 실시예 5에 기재된 것과 유사한 방법으로 교반하면서 프로판-1-올, 포름산암모늄 및 탄소상 10 % 팔라듐에서 수소화하여 고체를 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트/트리에틸아민 (19:1)을 이동상으로서 사용하여 실리카 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-이소프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]-피리미딘-4-일아민을 수득하였다, 융점 155-156 ℃.
〈실시예 3〉
a) 4-페녹시아세토페논 (150.0 g)을 아세트산 (2 L) 중에 용해시키고, 50 ℃에서 삼브롬화 피리디늄 (251.6 g)을 나누어 가하면서 교반하였다. 갈색 용액을 물 (3 L)에 가하고 혼합물을 톨루엔 (800 ml로 1회, 이어서 400 ml로 2회)으로 추출하였다. 합한 톨루엔 추출물을 발포가 정지될 때까지 물 및 이어서, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 합한 톨루엔 추출물을 분리, 건조, 여과하여 하기 b)에서 직접 사용하였다.
b) a)에서 수득한 톨루엔 중의 2-브로모-4'-페녹시아세토페논의 용액을 톨루엔 (1 L) 중의 시클로펜틸아민 (154 ml)의 용액에 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 질소하에 1.5 시간에 걸쳐 교반하면서 가하였다. 이어서, 혼합물을 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 2.5 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 여과하였다. 여액을 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 진한 염산 (120 ml)을 적가하여 처리하였다. 침전물을 여과하여 수집하고 프로판-2-올/에테르 (1:1)로 처리하여 고체를 수득하고, 이를 40 ℃에서 6.5 시간 동안 진공 건조시켜 2-시클로펜틸아미노-4'-페녹시아세토페논 히드로클로라이드를 수득하였다.
c) b)로부터의 생성물 (35.1 g)을 질소하에 메탄올 (500 ml) 중 말로노니트릴 (9.5 g)의 용액에 가하고 이어서, 물 (75 ml) 중 수산화칼륨 (17.0 g)의 수용액을 온도를 0 내지 5 ℃로 유지하면서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 2.5 시간 동안 비등 환류시켰다. 추가로 메탄올 (10 ml) 중의 말로노니트릴 (1.0 g)을 가하고 혼합물을 추가로 3 시간 동안 비등 환류시켰다. 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 방치하고, 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물을 질소하에 두었다. 잔류물을 디클로로메탄 (600 ml) 중에 용해시키고, 물로 이어서 염수로 세척한 다음, 건조, 여과, 증발시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 처리하여 2-아미노-3-시아노-1-시클로펜틸-4-(4-페녹시페닐)피롤을 수득하고, 이 실시예의 다음 단계에서 직접 사용하였다.
d) c)로부터의 생성물 (25.9 g)을 포름아미드 (155 ml), N,N-디메틸포름아미드 (52 ml) 및 포름산 (20.2 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 혼합물을 166 ℃의 내부 온도에서 질소하에 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 물 (3.5 L)에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트 (1500 ml로 3회)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 건조, 여과, 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 에테르로 처리하고 여과하여 고체를 수득하고, 이를 산업용 메틸화 에틸알코올로부터 재결정하여 7-시클로펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다, 융점 178-179 ℃.
〈실시예 4〉
이 실시예는 실시예 2와 유사한 방법으로 수행하였다. 아세토니트릴 (150 ml) 중 2-브로모-4'-페닐아세토페논 (25.0 g)을 tert-부틸아민 (28.4 ml)과 반응시켜 4'-페닐-2-(tert-부틸아미노)아세토페논 히드로브로마이드 (5.31 g)를 수득하였다, 융점 234-237 ℃ (분해). 이 화합물을 말로노니트릴 (1.7 g) 및 물 (4 ml) 중 수산화칼륨 (3.0 g)과 질소하에 메탄올 (100 ml) 중에서 반응시켜 2-아미노-4-(4-비페닐릴)-3-시아노-1-(tert-부틸)피롤 (3.75 g)을 수득하고, 이를 암모니아로 포화된 포름아미드 (200 ml)에 현탁시킨 다음, 암모니아를 혼합물에 통과시키면서 200-205 ℃에서 2 시간 동안 혼합물을 가열하였다. 냉각 후 혼합물을 질소하에 빙수 (600 g)에 가하고 고체를 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 (19:1)을 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-비페닐릴)-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다, 융점 212-214 ℃.
〈실시예 5〉
이 실시예는 실시예 2와 유사한 방법으로 수행하였다. 톨루엔 (100 ml) 중의 네오펜틸아민 (18.4 g)을 톨루엔 (150 ml) 중의 2-브로모-4'-페녹시아세토페논 (33.0 g)과 반응시켜 2-네오펜틸-4'-페녹시아세토페논 히드로클로라이드 (13.6 g)를 수득하고, 이를 물 (10 ml) 중의 수산화칼륨 (7.3 g) 및 메탄올 (200 ml) 중의 말로노니트릴 (3.2 g)과 질소하에 반응시켜 2-아미노-3-시아노-1-네오펜틸-4-(4-페녹시페닐)피롤 (6.9 g)을 수득하고, 이를 암모니아로 포화된 포름아미드 (250 ml) 중에 용해시키고 반응시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/트리에틸아민 (19:1)을 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 바람직한 생성물 및 4-아미노-5-[4-(4-브로모페녹시)페닐]-7-네오펜틸 피롤로[2,3-d]피리미딘의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 질소하에 교반하면서 프로판-1-올 (40 ml), 포름산암모늄 (1.1 g) 및 탄소상 10 % 팔라듐 (0.3 g) 중에서 조 생성물 (1.15 g)을 수소화하여 정제하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 따뜻한 메탄올 중에 용해시키고 이어서, 냉각하고 물을 가하여 결정화시켰다. 혼합물을 냉각시키고 고체를 여과로 수집하고 건조하여 7-네오펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다, 융점 158-158.5 ℃.
〈실시예 6〉
이 실시예는 실시예 2와 유사한 방법으로 수행하였다. 2-브로모-4'-페닐티오아세토페논 (159.0 g), 프로판-2-올 (400 ml) 및 tert-부틸아민 (100 ml)를 질소하에 18 시간 동안 비등 환류하여 4'-페닐티오-2-(tert-부틸아미노)아세토페논 히드로클로라이드 (74.0 g)를 수득하고, 이를 메탄올 (2000 ml) 중의 말로노니트릴 (21.63 g) 및 수산화칼륨 (0.668 몰)과 반응시켜 2-아미노-3-시아노-4-(4-페닐티오페닐)-1-(tert-부틸)피롤 (33.44 g)을 수득하고, 이를 포름아미드 (1100 ml) 중에 용해시키고 반응 혼합물을 통해 암모니아 가스를 버블링시키면서 170-180 ℃에서 2 시간 동안 가열하여 7-tert-부틸-5-(4-페닐티오페닐)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일아민을 수득하였다, 융점 151.5-152.5 ℃.
〈실시예 7〉
이 실시예는 실시예 3과 유사한 방법으로 수행하였다. 4-(4-메톡시페녹시)아세토페논 (50.8 g)을 아세트산 (650 ml) 중의 삼브롬화 피리디늄 (67.0 g)과 반응시켜 2-브로모-4'-(4-메톡시페녹시)아세토페논 (80.0 g)을 수득하고, 이를 프로판-2-올 (250 ml) 중의 tert-부틸아민 (70 ml)과 반응시켜 2-(tert-부틸)4'-(4-메톡시페녹시)아세토페논 히드로클로라이드 (33.3 g)를 수득하고, 이를 메탄올 (475 ml) 중에 용해시키고 말로노니트릴 (9.5 g) 및 수산화칼륨 (16.6 g)과 반응시켜 2-아미노-3-시아노-4-(4-메톡시페녹시페닐)-1-(tert-부틸)피롤을 수득하였다. 이 물질 (20.0 g)을 포름아미드 (650 ml) 중에 용해시키고 혼합물을 190 ℃에서 2 시간 동안 가열하면서 암모니아를 버블링하고, 반응을 종결하고, 에틸 아세테이트/트리에틸아민 (19:1)을 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-tert-부틸-5-[4-(4-메톡시페녹시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다, 융점 171-172 ℃.
〈실시예 8〉
a) 실시예 10 b)와 유사한 방법으로, 4-클로로-5-요오도-7-이소프로필피롤로 -[2,3-d]피리미딘 (0.57 g)을 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.126 g)을 사용하여 4-니트로페닐보론산 (0.30 g)과 반응시켜 4-클로로-7-이소프로필-5-(4-니트로페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하고, 이를 염화암모늄 (22 mg), 물 (2 ml) 중의 철 분말 (0.45 g) 및 산업용 메틸화 에틸알코올 (10 ml)의 혼합물을 사용하여 환원시켜 4-클로로-5-(4-아미노페닐)-7-이소프로필피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하고, 이를 밀폐 용기에서 1,4-디옥산 중의 암모니아와 반응시켜 4-아미노-5-(4-아미노페닐)-7-이소프로필-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
b) 디클로로메탄 (1.0 ml) 중의 염화 벤조일 (101 mg)을 질소하의 0 ℃에서 디클로로메탄 (7 ml) 중의 4-아미노-5-(4-아미노페닐)-7- 이소프로필피롤로[2,3-d]피리미딘 (175 mg) 및 트리에틸아민 (73 mg)의 혼합물에 교반하면서 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하고 이어서, 1 시간 동안 주변 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반시키고 이어서, 빙냉된 포화 중탄산나트륨 용액 (10 ml)을 가하여 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (20 ml로 3회)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 건조, 증발시켜 엷은 황색 고체를 수득하고, 이를 정제 HPLC로 정제하여 N-(4-{4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}페닐)-벤즈아미드를 수득하였다, 융점 192-195 ℃.
〈실시예 9〉
a) 아세토니트릴 (100 ml) 중의 tert-부틸아민 (154 ml)의 용액을 질소하의 20 ℃에서 10 분에 걸쳐 아세토니트릴 (700 ml) 중의 2-클로로-4'-요오도아세토페논 (158.0 g, 문헌 [Organic Magnetic Resonance 12(12), 1979 pages 691-695]에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 교반하면서 가하였다. 혼합물은 용액이 형성될 때 30 ℃로 가온한 다음, 약간의 발열이 발생하며 tert-부틸아민 히드로클로라이드가 침전되었다. 혼합물을 수시로 냉각하여 37 ℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반한 후 여과하고 잔류물을 아세토니트릴로 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 부피를 감소시킨 다음, 에테르 (700 ml) 및 물 (500 ml) 중의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 묽은 염산을 사용하여 pH를 9로 조절하면서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 tert-부틸아민 히드로클로라이드를 제거하였다. 여액을 묽은 염산으로 산성화하여 4'-요오도-2-(tert-부틸아미노)아세토페논 히드로클로라이드 (102.0 g)을 수득하였다. 이 생성물을 실시예 2와 유사하게 메탄올 (1.5 L) 및 물 (100 ml) 중의 말로노니트릴 (29.9 g) 및 수산화칼륨 (52.3 g)과 반응시켜 2-아미노-3-시아노-4-(4-요오도페닐)-1-(tert-부틸)피롤 (63.2 g)을 수득하였다, 융점 166.5-167 ℃.
b) a)로부터의 생성물을 암모니아를 실시예 2와 유사한 방법으로 용액을 통과시키면서 포름아미드 (2 L)와 반응시켜 조 고체를 수득하고, 이를 톨루엔으로부터 재결정하여 4-아미노-5-(4-요오도페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다, 융점 188-189 ℃.
c) b)로부터의 생성물 (600 mg), 4-아세트아미도페놀 (828 mg), 탄산칼륨 (702 mg), 염화구리(I) (60 mg), 8-히드록시퀴놀린 (96 mg) 및 디메틸아세트아미드 (15 ml)를 교반하고 질소하에 4 시간 동안 비등 환류시켰다. 혼합물을 물 (100 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 5M 수산화나트륨 용액 (1 ml)으로 염기성화시키고 여과하였다. 여액을 분리하고 유기층을 물로 세척하고, 건조, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트를 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-{4-[4-(4-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐}-아세트아미드를 수득하였다. 이 화합물의 구조는1H nmr로 확인하였다.
〈실시예 10〉
a) 4-클로로-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘 (10.0 g, 실시예 17 참조)을 질소하의 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (250 ml) 중의 수소화나트륨의 현탁액 (미네랄 오일 중의 60 % 분산액 1.6 g)에 교반하면서 나누어 가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 혼합물을 주변 온도까지 가온하고, 더 이상 가스가 발생하지 않을 때, N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 브롬화 이소프로필 (34.0 ml)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음, 외부를 빙냉하면서 물 (300 ml)을 적가하여 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ml로 3회)로 세척하고, 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조, 여과, 증발시켜 황색 고체로서 4-클로로-5-요오도-7-이소프로필피롤로-[2,3-d]피리미딘을 수득하였다, 융점 116-118 ℃. 구조는1H nmr로 확인하였다.
b) 4-클로로-5-요오도-7-이소프로필피롤로[2,3-d]피리미딘 (2.8 g), 4-메톡시벤젠보론산 (1.32 g), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (625 mg), 톨루엔 (85 ml), 에탄올 (11 ml), 물 (22 ml) 및 중탄산나트륨 (2.2 g)의 혼합물을 질소하에 105 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 이어서, 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (50 ml로 2회)로 세척하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조, 여과, 감압 증발시켜 흑색 오일을 수득하고, 이를 냉각시켜 고체화하였다. 이 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7:3)를 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획물을 합하고 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이를 방치하여 고체화시켜 4-클로로-7-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. 구조를1H nmr로 확인하였다.
c) 4-클로로-7-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)피롤로-[2,3-d]피리미딘 (1.6 g), 진한 암모니아 (80 ml, S.G. .880) 및 1,4-디옥산 (80 ml)의 혼합물을 120 ℃에서 18 시간 동안 가압 용기에서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하여 고체 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (100 ml)로 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조, 여과, 증발시켜 4-아미노-7-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)피롤로[2,3-d]-피리미딘을 수득하였다. 구조는1H nmr로 확인하였다.
d) 삼브롬화보론 (디클로로메탄 중의 1M 용액 14.4 ml)의 용액을 질소하의 -10 ℃에서 디클로로메탄 (100 ml) 중의 4-아미노-7-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.35 g)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 가온하고 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. -10 ℃에서 추가로 삼브롬화보론 (디클로로메탄 중의 1M 용액 9.6 ml)를 가하고, 혼합물을 0 ℃로 가온하고 1 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 ml)을 적가하여 켄칭하였다. 혼합물을 밤새 방치하고 디클로로메탄층을 분리하였다. 경계면의 불용성 물질을 여과로 제거하고 건조시켜 4-아미노-5-(4-히드록시페닐)-7-이소프로필피롤로-[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. 구조는1H nmr로 확인하였다.
e) 4-아미노-5-(4-히드록시페닐)-7-이소프로필피롤로[2,3-d]-피리미딘 (0.29 g), 2-플루오로니트로벤젠 (0.15 g), 탄산칼륨 (0.149 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml)의 혼합물을 진탕하고 120 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 ml) 및 물 (20 ml)로 분배하였다. 유기층을 분리하고 물 이어서, 묽은 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척한 다음, 건조, 여과, 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 에테르로 처리하여 7-이소프로필-5-[4-(2-니트로페녹시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 구조는1H nmr로 확인하였다.
〈실시예 11〉
7-이소프로필-5-[4-(2-니트로페녹시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일아민 (0.15 g), 포름산암모늄 (3 당량), 탄소상 10 % 팔라듐 (15 mg) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 질소하에 2 시간 동안 비등 환류하였다. 1 시간 후에 추가로 포름산암모늄 (100 mg)을 가하였다. 혼합물을 냉각하고 실리카를 통해 여과하였다. 필터층을 산업용 메틸화 에틸알코올 (10 ml로 2회)로 세척하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트를 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[4-(2-아미노페녹시)페닐]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 구조는1H nmr로 확인하였다.
〈실시예 12〉
트리에틸아민 (56 mg)을 무수 아세토니트릴 (5.0 ml) 중의 4-아미노-5-[4-(2-아미노페녹시)페닐]-7-이소프로필피롤로[2,3-d]피리미딘 (67 mg)의 용액에 가하고 이어서, 염화 아세틸 (14.6 mg)를 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 주변 온도에서 교반하고 추가로 아세토니트릴 (0.25 ml) 중의 염화 아세틸 (7.3 mg)를 가하고 혼합물을 주변 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고 잔류물을 물 (2 ml) 및 디클로로메탄 (2 ml)로 분배하였다. 혼합물을 엠포르 (Empore:등록상표) 카트리지를 통해 여과하고 디클로로메탄 (2 ml)으로 세척하였다. 디클로로메탄층을 분리하고 증발시켜 N-{2-[4-(4-아미노-(7-이소프로 필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐}아세트아미드를 수득하였다. 구조는1H nmr로 확인하였다.
〈실시예 13〉
N-{4-[4-(4-아미노-7-tert-부틸피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-페닐}아세트아미드 (1.8 g)(실시예 9에 기재된 바와 같이 제조함), 산업용 메틸화 에틸알코올 (5 ml) 및 히드라진 수화물 (30 ml)의 혼합물을 36 시간 동안 비등 환류하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 물 (100 ml)로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml로 3회)로 추출하여 5-[4-(4-아미노-페녹시)페닐]-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 구조는1H nmr로 확인하였다.
〈실시예 14〉
실시예 9와 유사한 방법으로, 4-아미노-5-(4-요오도페닐)-7-tert-부틸-피롤로 [2,3-d]피리미딘 (1.8 g), 3-아세트아미도페놀 (2.48 g), 탄산칼륨 (2.1 g), 염화구리(I) (0.09 g), 8-히드록시퀴놀린 (0.15 g) 및 디메틸아세트아미드 (40 ml)를 교반하고 질소하의 180 ℃에서 4 시간 동안 가열하여 N-{3-[4-(4-아미노-(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-5-일)페녹시]페닐}-아세트아미드를 수득하였다. 구조는1H nmr로 확인하였다.
〈실시예 15〉
N-{3-[4-(4-아미노-(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-5-일)페녹시]-페닐}아세트아미드 (0.6 g), 히드라진 수화물 (5 ml) 및 산업용 메틸화 에틸알코올 (2 ml)의 혼합물을 증기조에서 2 일간 가열한 후, 실시예 14에 기재된 바와 같이 처리하여 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트를 이동상으로 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-5-[4-(3-아미노페녹시)페닐]-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 구조는1H nmr로 확인하였다.
〈실시예 16〉
실시예 9와 유사한 방법을 사용하여, 4-아미노-5-(4-요오도페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘 (100 mg), 탄산칼륨 (104 mg), N-메틸-(4-아세트아미도)페놀 (120 mg), 8-히드록시퀴놀린 (8 mg), 염화구리(I) (5 mg) 및 디메틸아세트아미드 (8 ml)의 혼합물로 N-{4-[4-(4-아미노-7-tert-부틸피롤로[2,3-d]-피리미딘-5-일)페녹시]페닐}-N-메틸아세트아미드를 수득하였다. 구조는1H nmr로 확인하였다.
〈실시예 17〉
a) 요오드 (52.9 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (400 ml) 중의 4-클로로-피롤로[2,3-d]-피리미딘 (29.1 g, 문헌 [J. Chem. Soc. 1960, 131])의 교반 용액에 가하였다. 수산화칼륨 펠렛 (31.9 g)을 냉각된 혼합물에 나누어서 가하여 반응 혼합물의 온도를 약 20 ℃ 정도로 유지시키고, 이 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 티오술페이트 (10 % 수용액 900 ml)의 용액을 외부 냉각으로 온도를 30 ℃로 유지하면서 정류 증기로 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 추출물을 건조, 여과, 감압 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 물 (1 L)에 가하고 에틸 아세테이트 (150 ml로 2회)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조, 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정하였다. 수득한 고체를 메탄올 (800 ml)과 교반하고 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 증발 건조시켜 엷은 황색 고체를 수득하고, 이는 4-클로로-5-요오도-피롤로[2,3-d]-피리미딘으로 확인되었다, 융점 219-221 ℃.
b) 4-클로로-5-요오도-피롤로[2,3-d]-피리미딘 (5.0 g)을 질소하의 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산액 0.8 g)의 혼합물에 가하고 이어서, 혼합물을 주변 온도로 가온하였다. 수소 발생이 중지되었을 때, N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 중의 브롬화 이소프로필 (17 ml)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 주변 온도에서 교반한 다음, 물 (150 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 4-클로로-5-요오도 -7-이소프로필피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
c) 4-클로로-5-요오도-7-이소프로필피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.57 g), 4-니트로페닐보론산 (0.30 g), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.126 g), 톨루엔 (15 ml), 에탄올 (2 ml), 물 (4 ml) 및 중탄산나트륨 (0.45 g)의 혼합물을 질소하의 105 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각한 다음, 염수 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)로 분배하였다. 수성층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 건조, 여과, 증발시켜 고체를 수득한 후, 이를 에틸 아세테이트의 양을 증가시키면서 시클로헥산을 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-7-이소프로필-5-(4-니트로페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
d) 4-클로로-7-이소프로필-5-(4-니트로페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 g), 철 분말 (1.76 g), 염화암모늄 (86 mg), 물 (8 ml) 및 산업용 메틸화 에틸알코올 (40 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 비등 환류하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조, 여과, 증발시켜 5-(4-아미노페닐)-4-클로로-7-이소프로필 -피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
e) 디클로로메탄 (5 ml) 중의 염화 벤젠술포닐 (0.27 g)를 질소하의 0 ℃에서 디클로로메탄 (15 ml) 중의 5-(4-아미노페닐)-4-클로로-7-이소프로필피롤로 [2,3-d]피리미딘 (0.40 g) 및 트리에틸아민 (155 mg)의 용액에 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 이어서, 주변 온도로 가온하고 이 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 (20 ml)을 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조, 여과, 증발시켜 N-[4-(4-클로로-7-이소프로필피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]벤젠술폰아미드를 수득하였다.
f) N-[4-(4-클로로-7-이소프로필피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-벤젠술폰아미드 (0.34 g), 진한 암모니아 (30 ml, SG 0.880) 및 1,4-디옥산 (30 ml)의 혼합물을 120 ℃에서 16 시간 동안 가압 용기에서 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 물 (40 ml) 및 에틸 아세테이트 (40 ml)로 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (40 ml로 2회)로 추가로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 세척하고, 건조, 여과, 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/시클로헥산 (8:2)을 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획물을 수집하고, 합하고 농축하여 N-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]벤젠술폰아미드를 수득하였다, 융점 238-240 ℃.
〈실시예 18〉
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]-피리미딘 (0.20 g), N-클로로숙신이미드 (80 mg) 및 디클로로메탄 (5 ml)의 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조, 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/트리에틸아민 (95:5)을 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획을 수집하고 합하고 증발시켜 7-(tert-부틸)-6-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다, 융점 136.8-137.8 ℃.
〈실시예 19〉
물 (16 ml) 중에 용해된 과요오드산나트륨 (0.60 g)의 용액을 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 빙초산 (30 ml) 중의 4-아미노-5-[4-(페닐티오)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 g)의 용액에 교반하면서 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 66 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 물 (300 ml)에 가하였다. 이 혼합물을 고체 중탄산나트륨으로 염기성화시키고, 여과하여 소량의 고체를 제거하고 여액을 에틸 아세테이트로 추출하여 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/트리에틸아민 (9:1)을 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 동일한 조건하에 재크로마토그래피하여 7-tert-부틸-5-(4-페닐술피닐페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다, 융점 180-182 ℃.
〈실시예 20〉
물 (10 ml) 중의 칼륨 퍼옥시모노술페이트 (4.93 g)의 용액을 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 메탄올 (5 ml) 및 빙초산 (5 ml) 중의 4-아미노-5-[4-(페닐티오)페닐]-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 g)의 용액에 교반하면서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하고 이어서, 물 (50 ml)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/트리에틸아민 (9:1)을 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획물을 합하고 농축하여 고체를 수득하고, 이를 석유 에테르 (비점 60-80 ℃)로 처리하여 7-tert-부틸-5-(4-페닐술포닐페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다, 융점 222-224 ℃.
〈실시예 21a 및 21b〉
7-(tert-부틸)-4-아미노-5-[4-(4-메톡시페녹시)페닐]-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (1.1 g, 실시예 7), 빙초산 (25 ml) 및 48 % w/v 수용액의 브롬화수소산 수용액 (25 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 비등 환류하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 이어서, 빙수 및 에틸 아세테이트에 가하였다. 이 혼합물을 과량의 고체 중탄산나트륨을 서서히 가하면서 교반하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 물로 세척하고 건조, 증발시켜 고체 잔류물을 수득하고, 이를 이동상으로서 에틸 아세테이트/트리에틸아민 (19:1)을 사용하고, 메탄올의 양을 증가시키면서 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획물을 수집하고, 합하고 증발시켜 4-[4-(4-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로피리미딘-5-일)-페녹시]페놀, 융점 254-255 ℃ (실시예 21a) 및 4-[4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-5-일)페녹시]페놀, 융점 304-305 ℃ (실시예 21b)를 수득하였다.
〈실시예 22〉
5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (0.50 g), 탄산 에틸렌 (0.16 g), N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 및 촉매량의 수산화나트륨 분말의 혼합물을 1 시간 동안 비등 환류하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 물 (30 ml)로 처리하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/산업용 메틸화 에틸알코올 (9:1)을 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올을 수득하였다, 융점 144.5-145 ℃.
〈실시예 23〉
수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산액 60 mg)을 질소하의 주변 온도에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (302 mg)의 용액에 교반하면서 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 30 분간 교반하고 산화 시클로펜텐 (200 mg)을 가하고 혼합물을 150 ℃에서 3 시간 동안 이어서, 170 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 물로 처리하고 여과하여 고체를 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트/산업용 메틸화 에틸알코올 (9:1)을 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄올을 수득하였다, 융점 162-162.5 ℃ (메탄올/물로부터 재결정 후).
〈실시예 24〉
5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (600 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (40 ml) 및 무수 디메틸 술폭시드 (30 ml)의 혼합물을 얼음/물 조에서 질소하에 교반한 다음, 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 시클로펜타디엔 모노에폭시드 (200 mg)의 용액을 질소하의 0 ℃에서 시린지를 통해 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 66 시간 동안 교반하고 이어서, 테트라히드로푸란을 감압하에 제거하고 물을 잔류물에 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 방치하고 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하여 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/산업용 메틸화 에틸알코올 (9:1)을 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜트-2-에놀을 수득하였다. 구조는1H nmr 및 질량 스펙트럼으로 확인하였다.
〈실시예 25〉
4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜트-2-에놀 (110 mg)을 에탄올 (20 ml)에서 촉매로서 탄소상 10 % 팔라듐 (50 mg)을 사용하여 대기압에서 가스상 수소로 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 증발시켜 오일로서 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄올을 수득하였다. 구조는1H nmr 및 질량 스펙트럼으로 확인하였다.
〈실시예 26〉
테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜트-2-에놀 (188 mg), 4-메틸모르폴린-N-옥사이드 (63 mg)의 혼합물을 주변 온도에서 10 분간 교반하였다. 사산화오스뮴 (tert-부탄올 중의 2.5 % w/v 용액 0.42 ml)을 혼합물에 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하고 이어서, 에틸 아세테이트/산업용 메틸화 에틸알코올 (9:1)을 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 직접 크로마토그래피하여 오일로서 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄-1,2,3-트리올을 수득하였다. 구조는1H nmr 및 질량 스펙트럼으로 확인하였다.
〈실시예 27〉
a) 4-클로로-7-시클로펜틸-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.26 g) 및 칼륨 (2-페녹시페닐)트리플루오로보레이트 (1.0 g, 문헌 [J. Org. Chem. 1995, 60, 3020-3027]에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 2-페녹시브로모벤젠을 -70 ℃에서 테트라히드로푸란 중의 부틸리튬과 반응시키고 이어서, 트리이소프로필 보레이트(IV)에 이어서, 불화수소칼륨과 반응시켜 제조함)의 혼합물을 질소하에 탈기된 톨루엔 (40 ml), 에탄올 (10 ml) 및 물 (10 ml) 중에 교반하고, 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.25 g)을 가하고, 이어서 중탄산나트륨 (2.0 g)을 가하였다. 혼합물을 교반하고 105 ℃에서 16 시간 동안 가열하고 이어서, 주변 온도로 냉각하였다. 혼합물을 분리하고 상층을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르/에테르 (2:1)를 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-7-시클로펜틸-5-(2-페녹시페닐)피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하고, 이를 이 실시예의 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b) 상기 a)로부터의 생성물 (0.79 g), 1,4-디옥산 (60 ml) 및 진한 암모니아 수용액 (60 ml, S.G. 0.880)의 혼합물을 교반하고 120 ℃에서 18 시간 동안 가압 용기에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기층을 분리, 건조, 증발시켜 검을 수득하고, 이를 메탄올로부터 결정화하여 7-시클로펜틸-5-(2-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다, 융점 109-110 ℃.
〈실시예 28〉
이 실시예는 초기 출발 물질이 3-페녹시브로모벤젠인 것만 제외하고는 실시예 27과 유사한 방법으로 수행하여 4-시클로펜틸-5-(3-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다, 융점 127.5-128 ℃.
〈실시예 29〉
a) 무수 피리딘 (20 ml) 중의 2-페닐-1,3-디옥산-3-올 (4.89 g)을 0 내지 2 ℃에서 교반하고, 온도를 2 ℃ 미만으로 유지하면서 막 제조한 무수 피리딘 (80 ml) 중의 염화 4-톨루엔술포닐 (5.9 g)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 2 ℃에서 100 분간 교반하고 이어서, 물 (500 ml)에 가하였다. 액체를 기울여 따르고 잔류 검을 에테르에 용해시키고, 건조, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올로부터 결정화하여 2-페닐-1,3-디옥산-3-일-4-톨루엔 술포네이트를 수득하였다, 융점 125.3-125.9 ℃.
b) 수소화나트륨 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘 히드로브로마이드 (0.6 g), 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산액 80 mg) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)의 혼합물을 질소하에 30 분간 교반하였다. a)로부터의 4-톨루엔 술포네이트 (0.76 g)를 가하고 혼합물을 145 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 물을 잔류물에 가하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/산업용 메틸화 에틸알코올 (9:1)을 이동상으로 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-페녹시페닐)-7-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 구조는1H nmr 및 질량 스펙트럼으로 확인하였다.
〈실시예 30〉
묽은 염산 (2M 용액 45 ml)을 5-(4-페녹시페닐)-7-(2-페닐-1,3-디옥산-5- 일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (170 mg)에 가하고 혼합물을 환류하에 가열 비등시켰다. 프로판-1-올 (30 ml)을 가하고 혼합물을 6 시간 동안 비등 환류시킨 후, 프로판올을 증류시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 처리하고 여과하여 고체를 수득하여 메탄올 중에 용해시키고, 크로마토그래피로 정제하여 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로판-1,3-디올을 수득하였다. 구조는1H nmr 및 질량 스펙트럼으로 확인하였다.
〈실시예 31〉
a) 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60 % 분산액 0.28 g)을 질소하에 주변 온도에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 중의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘 (1.96 g)의 용액에 교반하면서 가하였다. 이어서, 혼합물을 30 분간 교반하고 브롬화 알릴 (0.62 ml)를 적가하였다. 주변 온도에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 브롬화 알릴 (0.20 ml)를 추가로 가하고 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 교반하면서 물에 가하고 침전된 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 4-클로로-5-요오도-7-(프로프-1-엔-3-일)-7H-피롤로 [2,3-d]-피리미딘을 수득하고 b)에서 직접 사용하였다.
b) a)로부터의 생성물 (2.05 g)을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중에 용해시키고 주변 온도에서 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (850 mg)와 함께 교반한 후, tert-부탄올 중의 사산화오스뮴 용액 (2.5 % w/v 용액 5 ml)을 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 방치한 후, 감압하에 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 톨루엔/프로판-2-올 (2:1)에 용해시키고 고온 여과하고 여액을 증발시켜 3-[4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로판-1,2-디올을 수득하였다.
c) b)로부터의 생성물 (1.90 g), 4-페녹시페닐보론산 (1.14 g), 탈기된 톨루엔 (100 ml), 탈기된 에탄올 (25 ml), 탈기된 물 (25 ml)의 혼합물을 질소하에 교반한 다음, 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.40 g)을 가하고 중탄산나트륨 (2.0 g)을 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하면서 비등 환류하였다. 혼합물을 실시예 10b)에 기재된 바와 같이 처리하여 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/산업용 메틸화 에틸알코올 (9:1)을 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[4-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일]프로판-1,2-디올을 수득하였다.
d) 3-[4-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로판-1,2-디올 (0.6 g)을 1,4-디옥산 (60 ml) 중에 용해시키고 진한 암모니아수 (60 ml, S.G. 0.880)를 가하였다. 혼합물을 교반하고 120 ℃에서 18 시간 동안 가압 용기에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 물과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 물로 세척하고 건조, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/산업용 메틸화 에틸알코올 (9:1)을 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로판-1,2-디올을 수득하였다. 구조는1H nmr 및 질량 스펙트럼으로 확인하였다.
〈실시예 32〉
a) 실시예 17b와 유사한 방법으로, 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 N,N-디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨과 0 ℃에서 반응시키고 이어서, 브로모시클로펜탄과 반응시켜 처리 후, 4-클로로-7-시클로펜틸-5-요오도피롤로 [2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
b) 2-메톡시아닐린을 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디엔-1-온으로 브롬화시켜 4-브로모-2-메톡시아닐린을 수득하고, 이를 테트라히드로푸란 중의 디-tert-부틸디카르보네이트와 반응시켜 아민기를 보호하였다. 생성물을 -78 ℃에서 부틸리튬으로 처리하고 이어서, 염화 트리메틸주석으로 처리하여 4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시페닐 트리메틸 스타난을 수득하였다.
c) a)로부터의 생성물 (4.91 g) 및 b)로부터의 생성물 (5.45 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 중의 트리페닐아르신 (1.07 g) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.65 g)의 존재하에 질소하의 65 ℃에서 18 시간 동안 교반하면서 함께 반응시켰다. 이어서, 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 물에 가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 오일을 수득하고, 에틸 아세테이트의 양을 점진적으로 증가시키면서 시클로헥산/에틸 아세테이트 (19:1)를 이동상으로 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 4-클로로-7-시클로펜틸-4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메톡시페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
d) 디클로로메탄 (150 ml) 중의 c)로부터의 생성물 (3.58 g)을 디클로로메탄 (50 ml) 중의 트리플루오로아세트산 (15 ml)과 0 ℃에서 반응시켜 처리 후 오일로서 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-4-클로로-7-시클로펜틸피롤로[2,3-d]-피리미딘을 수득하였다.
e) d)로부터의 생성물 (0.5 g)을 염화 벤조일과 반응시켜 크로마토그래피 후 N-[4-(4-클로로-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-벤즈아미드를 수득하였다. 구조는1H nmr 및 질량 스펙트럼으로 확인하였다.
f) e)로부터의 생성물 (0.42 g)을 1,4-디옥산 (30 ml) 중의 진한 암모니아수 (30 ml, S.G. 0.880)와 120 ℃의 가압 용기에서 반응시켜 처리하고 크로마토그래피하여 N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤즈아미드를 수득하였다. 구조는1H nmr 및 질량 스펙트럼으로 확인하였다.
〈실시예 33〉
디클로로메탄 중의 삼브롬화보론의 용액 (1M 용액 0.9 ml)을 실시예 32로부터의 생성물의 용액인 디클로로메탄 (6 ml) 중의 N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤즈아미드 (130 mg)의 용액에 질소하의 -10 ℃에서 교반하면서 적가하고, 첨가 후 반응 혼합물을 0 ℃로 가온한 다음, 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 포화 중탄산나트륨 수용액 (5 ml)을 적가하여 켄칭하였다. 발열 반응이 나타나고 혼합물의 온도가 10 ℃로 상승하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온한 다음, 디클로로메탄으로 추출하여 N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-히드록시페닐]벤즈아미드를 수득하였다, 융점 173-175 ℃ (분해). 구조는1H nmr 및 질량 스펙트럼으로 확인하였다.
〈실시예 34〉
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-4-클로로-7-시클로펜틸피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.50 g, 실시예 32와 유사한 방법으로 제조함)을 0 ℃에서 피리딘 (5 ml) 및 디클로로메탄 (1 ml) 중의 염화 벤젠술포닐 (0.31 g)와 반응시키고 처리 후 수득한 생성물을 실시예 32와 유사한 방법으로 암모니아와 반응시켜 N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤젠술폰아미드를 수득하였다, 융점 113-115 ℃. 구조는1H nmr 및 질량 스펙트럼으로 확인하였다.
〈실시예 35〉
실시예 33과 유사한 방법으로, N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤젠술폰아미드를 -10 ℃에서 디클로로메탄 중의 삼브롬화보론과 반응시켜 N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-히드록시페닐]벤젠술폰아미드를 수득하였다, 융점 265-267 ℃. 구조는1H nmr 및 질량 스펙트럼으로 확인하였다.
〈실시예 36a 및 36b〉
N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-히드록시페닐]-4-tert-부틸벤젠술폰아미드, 융점 278-280 ℃ (실시예 36a)를 실시예 34 및 35와 유사한 방법으로 N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5- 일)-2-메톡시페닐]-4-tert-부틸벤젠술폰아미드 (실시예 36b)로부터 제조하였다.
〈실시예 37〉
a) 실시예 17 c)와 유사한 방법으로, 4-클로로-5-요오도-7-시클로펜틸피롤로 [2,3-d]피리미딘 (1.80 g)을 4-(2-메톡시페녹시)페닐보론산과 반응시켜 4-클로로-7-시클로펜틸-5-[4-(2-메톡시)페녹시페닐]-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
b) a)로부터의 생성물 (1.2 g)을 120 ℃에서 1,4-디옥산 중의 암모니아 (50 ml, S.G. 0.880)와 가압 용기에서 반응시켜 7-시클로펜틸-5-[4-(2-메톡시페녹시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.
〈실시예 38a 및 38b〉
2-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페놀, 융점 107-109 ℃ (실시예 38a)을 실시예 33과 유사한 방법으로 7-시클로펜틸-5-[4-(2-메톡시)페녹시페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (실시예 38b)으로부터 제조하였다.
〈실시예 39〉
N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-히드록시-페닐]-4-클로로벤즈아미드를 실시예 33과 유사한 방법으로 제조하였다.
〈실시예 40〉
실시예 18과 유사한 방법으로, 7-시클로펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-4-일아민 반수화물 (2.5 g)을 디클로로메탄 (80 ml) 중의 N-클로로숙신이미드 (0.90 g)와 반응시켜 6-클로로-7-시클로펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.
〈실시예 41〉
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-(tert-부틸)피롤로[2,3-d]-피리미딘 (5.8 g), 빙초산 (55 ml) 및 브롬화수소산 (48 % 용액 55 ml)의 혼합물을 질소하에 18 시간 동안 비등 환류하였다. 혼합물을 냉각하고 고체를 여과로 수집하였다. 이 고체를 메탄올로 세척하고 이어서, 에테르로 세척하여 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘 히드로브로마이드를 수득하였다, 융점 288-292 ℃. 히드로브로마이드 염을 교반하면서 묽은 수소화나트륨 용액 (5 % w/v 용액 100 ml) 및 에탄올 (60 ml)과 가온하여 유리 염기로 전환시키고 증류시켜 에탄올을 제거하였다. 혼합물을 냉각하고 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.
〈실시예 42-48 (일반적 방법)〉
셉텀 밀폐 튜브 중의 플루오로벤젠 (1.25 몰 당량) 및 탄산칼륨 (2 몰 당량)의 혼합물에 길슨 (Gilson) 215 리퀴드 오토 샘플러를 통해 N,N-디메틸포름아미드 (24 0 ml 중 6 g) 중의 모액으로서 4-아미노-5-(4-히드록시페닐)-7-이소프로필피롤로[2, 3-d]피리미딘 (1 몰 당량)을 가하였다. 반응물을 진탕하면서 120 ℃에서 4 시간 동안 및 140 ℃에서 추가로 1 시간 동안 가열하고 이어서, 원심 증발기에서 증발 건조시켰다.
반응 잔류물을 에틸 아세테이트/트리에틸아민 (1 ml)(9:1) 중에 용해시키고 9:1 에틸 아세테이트/트리에틸아민 (2 ml로 4회)으로 실리카 패드 (3 g SiO2: 12 mm 직경 x 20 mm 높이)를 통해 용출하였다. 합한 칼럼 용출액을 증발시켜 왁스질 고체, 스미어 또는 발포체로서 생성물을 수득하였다.
시료량
수율/LCMS
실시예 42 내지 48에서 제조된 화합물은 다음과 같다:
〈실시예 42〉
N-{2-[4-(아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-니트로페닐}아세트아미드;
〈실시예 43〉
5-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2-니트로벤조산;
〈실시예 44〉
2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-니트로벤조산;
〈실시예 45〉
7-이소프로필-5-[4-(3-메톡시-4-니트로페녹시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;
〈실시예 46〉
메틸 4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-니트로벤조에이트;
〈실시예 47〉
5-[4-(5-클로로-2-니트로페녹시)페닐]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;
〈실시예 48〉
N-{2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-니트로페닐}-2,2-디메틸프로피온아미드;
〈실시예 A〉
제학 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도는 하기 설명에 의해 나타냈다. 이 설명에서 용어 "활성 화합물"은 본 발명의 임의의 화합물을 나타내지만 특히 상기 실시예 중 하나의 최종 생성물인 임의의 화합물을 나타낸다.
a) 캡슐제
캡슐의 제조에 있어서, 활성 화합물 10 중량부 및 락토오스 240 중량부를 해응집화하고 블렌딩하였다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 채우고, 각 캡슐은 활성 화합물 단위 투여량 또는 단위 투여량의 일부를 함유한다.
b) 정제
정제는 하기 성분으로부터 제조하였다:
중량부
활성 화합물 10
락토오스 190
옥수수 전분 22
폴리비닐피롤리돈 10
마그네슘 스테아레이트 3
활성 화합물, 락토오스 및 약간의 전분을 해응집하고, 블렌딩하고 생성된 혼합물을 에탄올 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 건조 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 나머지 전분과 블렌딩시켰다. 이어서, 혼합물을 타정기에서 압축하여 각각 활성 화합물의 단위 투여량 또는 단위 투여량의 일부를 함유한 정제를 수득하였다.
c) 장용 코팅 정제
정제는 상기 (b)에 기재된 방법으로 제조하였다. 정제는 에탄올:디클로로메탄 (1:1) 중의 20 % 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 3 % 디에틸 프탈레이트의 용액을 사용하여 통상적인 방법으로 장용 코팅하였다.
d) 좌약제
좌약의 제조에 있어서, 활성 화합물 100 중량부를 트리글리세리드 좌약용 베이스 1300 중량부에 혼입하고, 이 혼합물은 각각 활성 성분의 치료적 유효량을 함유하는 좌약제로 형성되었다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염.
    〈화학식 I〉
    식 중, R1은 수소, 2-페닐-1,3-디옥산-5-일, C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, C5-7시클로알케닐기 또는 (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬기를 나타내며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 하나 이상의 화학식 ORA의 기 (여기서, RA는 H 또는 C1-6알킬기를 나타내되, 단, 화학식 ORA의 기는 질소에 결합된 탄소 원자에는 위치하지 않음)로 임의 치환되고;
    R2는 수소, C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, 할로, 히드록시, (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬기, 임의로 치환된 페닐 또는 R4를 나타내고;
    R3는 하기 화학식 (a)의 기를 나타내고;
    〈화학식 (a)〉
    (식 중, 페닐 고리는 추가로 임의 치환되고, A는 NH, O, NHSO2, SO2NH, C1-4알킬렌쇄, NHCO, NHCO2, CONH, NHCONH, CO2또는 S(O)p(여기서, p는 0, 1 또는 2임)이거나, 또는 A가 존재하지 않아 R5가 페닐 고리에 직접 결합되며, R5는 임의로 치환된 페닐을 나타내고, 추가로 A가 존재하지 않을 때는, R5는 a) 할로로 임의 치환된 프탈이미도기 또는 b) 피라졸 고리가 히드록시 또는 임의로 치환된 페닐 중 1개 이상으로 임의 치환된 피라졸릴아미노기를 나타냄)
    R4는 티에닐, 벤조(b)티에닐, 피리딜, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 인다졸릴 (이들 각각은 C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, 히드록시, 임의로 치환된 페닐, (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬기, (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬티오기; 또는 (임의로 치환된 페닐)C1-6알콕시기 중에서 1개 이상으로 임의 치환됨) 중에서 선택된 헤테로시클릭기를 나타내며,
    여기서, 임의로 치환된 페닐이란 a) C1-6알킬기, b) C1-6알콕시기, c) 페녹시, d) 히드록시, e) 페닐 C1-6알킬, f) 할로, g) 화학식 NR10R11의 기 (여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 페닐, C1-6알카노일기, (C1-6알콕시)카르보닐기, 5-히드록시-1-페닐-3-피라졸릴이거나, 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로로 임의 치환된 벤조일을 나타냄), h) 화학식 -COR9의 기 (여기서, R9는 히드록시, C1-6알콕시기, 페녹시 또는 화학식 NR10R11의 기 (여기서, R10및 R11은 앞에서 정의된 바와 동일함)를 나타냄), i) 할로로 임의 치환된 프탈이미도기, j) 페닐 고리 (벤즈 융합에 의해 나프틸 형성) 또는 k) 니트로 중 하나 이상으로 임의 치환된 페닐을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기 또는 (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬기 [여기서, 알킬 및 시클로알킬기는 하나 이상의 ORA의 기 (여기서, RA는 H 또는 C1-6알킬기를 나타내되, 단 화학식 ORA기는 질소에 결합되어 있는 탄소에는 위치하지 않음)로 임의 치환됨]를 나타내고;
    R2는 수소, C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, 할로, 히드록시, (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬기, 임의로 치환된 페닐 또는 R4를 나타내고;
    R3는 하기 화학식 (a)의 기를 나타내고;
    〈화학식 (a)〉
    [식 중, 페닐 고리는 추가로 임의 치환되고, A는 NH, O, NHSO2, SO2NH, C1-4알킬렌쇄, NHCO, NHCO2, CONH, NHCONH, CO2또는 S(O)p(여기서, p는 0, 1 또는 2임)이거나, 또는 A가 존재하지 않아 R5가 페닐 고리에 직접 결합되며, R5는 임의로 치환된 페닐을 나타내고, 추가로 A가 존재하지 않을 때는, R5는 a) 할로로 임의 치환된 프탈이미도기 또는 b) 피라졸릴아미노기 (여기서, 피라졸 고리는 히드록시 또는 임의로 치환된 페닐 중 하나 이상으로 임의 치환됨)를 나타냄]
    R4는 티에닐, 벤조(b)티에닐, 피리딜, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 인다졸릴 (이들 각각은 C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬티오기, 히드록시, 임의로 치환된 페닐, (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬기, (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬티오기; 또는 (임의로 치환된 페닐)C1-6알콕시기 중에서 1개 이상으로 임의 치환됨) 중에서 선택된 헤테로시클릭기를 나타내며,
    여기서, 임의로 치환된 페닐이란 a) C1-6알킬기, b) C1-6알콕시기, c) 페녹시, d) 히드록시, e) 페닐 C1-6알킬, f) 할로, g) 화학식 NR10R11의 기 (여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 페닐, C1-6알카노일기, (C1-6알콕시)카르보닐기, 5-히드록시-1-페닐-3-피라졸릴이거나, 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로로 임의 치환된 벤조일을 나타냄), h) 화학식 -COR9의 기 (여기서, R9는 히드록시, C1-6알콕시기, 페녹시 또는 화학식 NR10R11의 기 (여기서, R10및 R11은 앞에서 정의된 바와 동일함)를 나타냄), i) 할로로 임의 치환된 프탈이미도기, 또는 j) 페닐 고리 (벤즈 융합에 의해 나프틸 형성) 중 하나 이상으로 임의 치환된 페닐을 의미하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 C3-6알킬기, C3-8시클로알킬기 또는 C5-7시클로알케닐기를 나타내고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 하나 이상의 히드록시기에 의해 임의로 치환되고, 단 히드록시기는 질소에 결합된 탄소에는 위치하지 않는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 이소프로필, tert-부틸, 2-히드록시에틸, 시클로펜틸, 네오펜틸, 2-히드록시시클로펜틸, 4-히드록시시클로펜트-2-에닐, 3-히드록시시클로펜틸, 2,3,4-트리히드록시시클로펜틸, 1,3-디히드록시프로프-2-일 또는 2,3-디히드록시프로필을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 할로를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 할로를 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 하기 화학식 (a)의 기를 나타내는 화합물.
    〈화학식 (a)〉
    식 중, 페닐 고리는 추가로 임의 치환되고, A는 O, NHSO2, NHCO 또는 S(O)p(여기서, p는 0, 1 또는 2임)이고, R5는 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 NHSO2를 나타내는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 NHCO를 나타내는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A가 O 또는 S를 나타내는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A가 O를 나타내는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 2-페녹시페닐, 3-페녹시페닐, 4-페녹시페닐, 4-(페닐티오)페닐, 4-(4-메톡시페녹시)페닐, 4-(페닐술피닐)페닐, 4-(페닐술포닐)페닐, 4-(4-히드록시페녹시)페닐, 4-(벤젠술폰아미도)페닐, 4-(벤즈아미도)페닐, 4-(4-아세트아미도페녹시)페닐, 4-(2-니트로페녹시)페닐, 4-(4-아미노페녹시)페닐, 4-(3-아미노페녹시)페닐, 4-(2-아미노페녹시)페닐, 4-(3-아세트아미도페녹시)페닐, 4-[4-(N-메틸-아세트아미도)페녹시]페닐, 4-(2-아세트아미도페녹시)페닐, 4-(2-아세트아미도-4-니트로-페녹시)페닐, 4-(3-카르복시-4-니트로페녹시)페닐, 4-(2-카르복시-4-니트로페녹시)페닐, 4-(4-트리플루오로메틸-2-니트로페녹시)페닐, 4-벤즈아미도-3-메톡시페닐, 4-벤즈아미도-3-히드록시페닐, 4-벤젠술폰아미도-3-메톡시페닐, 4-벤젠술폰아미도-3-히드록시페닐, 3-히드록시-4-(4-tert-부틸벤젠술폰아미도)페닐, 4-(2-히드록시페녹시)페닐, 4-(4-클로로벤즈아미도)-3-히드록시-페닐, 4-(3-메톡시-4-니트로페녹시)페닐, 4-(4-메톡시카르보닐-2-니트로페녹시)페닐, 4-(4-카르복시-2-니트로페녹시)페닐, 4-(5-클로로-2-니트로페녹시)페닐 또는 4-[4-니트로-2-(2,2-디메틸프로피온아미도)페녹시]페닐을 나타내는 화합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 벤질 또는 2-히드록시에틸을 나타내고;
    R2는 수소, 메틸, 할로, 히드록시 또는 페닐을 나타내고,
    R3은 2-페녹시페닐, 3-페녹시페닐, 4-페녹시페닐, 4-(4-클로로-N-프탈이미도)-3-톨릴, 3-클로로-4-(3-클로로페녹시)페닐, 4-(4-메틸아미노페닐아미노)페닐, 4-(4-메틸아미노페닐아미노)-2-메톡시페닐, 4-(4-메틸아미노벤질)페닐, 4-아닐리노-2-메톡시페닐, 3-히드록시-4-(4-클로로벤즈아미도)페닐, 3-히드록시-4-(2-메톡시벤즈아미도)페닐, 4-(4-클로로벤즈아미도)-3-히드록시페닐, 3-히드록시-4-(2-나프탈렌술폰아미도)페닐, 3-히드록시-4-[4-(tert-부틸)-벤젠술폰아미도]페닐, 4-[N-(5-히드록시-1-페닐피라졸-3-일)아미노]페닐 또는 4-페녹시카르보닐아미노-3-히드록시페닐을 나타내는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ib로 나타내어지는 것인 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염.
    〈화학식 Ib〉
    식 중, R1은 수소, C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, C5-7시클로알케닐기 또는 (임의로 치환된 페닐)C1-6알킬기 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 하나 이상의 화학식 ORA의 기 (여기서, RA는 H 또는 C1-6알킬기를 나타내되, 단 화학식 ORA의 기는 질소에 결합된 탄소에는 위치하지 않음)로 임의 치환됨)를 나타내고;
    R2는 수소 또는 할로를 나타내고;
    Rx는 C1-6알킬기, C1-4알콕시기, 할로 또는 히드록시를 나타내고;
    Ry는 C1-6알킬기, C1-4알콕시기, 할로, 히드록시, 니트로 또는 화학식 NR10R11의 기 (여기서, R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 페닐, C1-6알카노일기, (C1-6알콕시)카르보닐기를 나타냄)를 나타내거나, 또는 Ry는 화학식 -COR9의 기 (여기서, R9는 히드록시, C1-6알콕시기, 페녹시 또는 화학식 NR10R11의 기 (여기서, R10및 R11은 앞에서 정의된 바와 동일함)를 나타냄)를 나타내고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  15. 제14항에 있어서, R1이 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, C5-7시클로알케닐기 [여기서, 알킬, 시클로알킬기 및 시클로알케닐기는 하나 이상의 ORA의 기 (여기서, RA는 H 또는 C1-6알킬기를 나타내되, 단 화학식 ORA기는 질소에 결합되어 있는 탄소에는 위치하지 않음)로 임의 치환됨]를 나타내는 화합물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, R1이 이소프로필, tert-부틸, 2-히드록시에틸, 시클로펜틸, 네오펜틸, 2-히드록시시클로펜틸, 4-히드록시시클로펜트-2-에틸, 3-히드록시시클로펜틸, 2,3,4-트리히드록시시클로펜틸, 1,3-디히드록시프로프-2-일 또는 2,3-디히드록시프로필을 나타내는 화합물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 클로로를 나타내는 화합물.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Rx가 히드록시 또는 C1-4알콕시기를 나타내는 화합물.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Ry가 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 니트로, 아세트아미도, 아미노, N-메틸아세트아미도, 카르복시, 히드록시 또는 할로를 나타내는 화합물.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0 또는 1인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, m이 0을 나타내는 화합물.
  22. 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1인 화합물.
  23. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1을 나타내고, Ry가 히드록시, 아미노 또는 아세트아미도를 나타내는 화합물.
  24. 7-tert-부틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    7-tert-부틸-6-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    7-이소프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    7-시클로펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    5-(4-비페닐릴)-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    7-네오펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    7-tert-부틸-5-[4-(페닐티오)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    7-tert-부틸-5-[4-(4-메톡시페녹시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    7-tert-부틸-5-[4-(페닐술피닐)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    7-tert-부틸-5-[4-(페닐술포닐)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    4-[4-(4-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페놀
    N-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]벤젠술폰아미드
    N-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]벤젠아미드
    N-{4-[4-(4-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐}아세트아미드
    7-이소프로필-5-[4-(2-니트로페녹시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    5-[4-(4-아미노페녹시)페닐]-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    5-[4-(3-아미노페녹시)페닐]-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    5-[4-(2-아미노페녹시)페닐]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    N-{3-[4-(4-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐}아세트아미드
    N-{4-[4-(4-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐}-N-메틸아세트아미드
    N-{2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페닐}아세트아미드
    N-{2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-니트로페닐}아세트아미드
    5-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-2-니트로벤조산
    2-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-니트로벤조산
    2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에탄올
    2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄올
    4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜트-2-에놀
    6-클로로-7-시클로펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    5-(4-페녹시페닐)-7-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄올
    4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄-1,2,3-트리올
    7-시클로펜틸-5-(2-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    7-시클로펜틸-5-(3-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로판-1,3-디올
    3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로판-1,2-디올
    N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤즈아미드
    N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-히드록시페닐]벤즈아미드
    N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤젠술폰아미드
    N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-히드록시페닐]벤젠술폰아미드
    N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-히드록시페닐]-4-tert-부틸벤젠술폰아미드
    7-시클로펜틸-5-[4-(2-메톡시)페녹시페닐]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    2-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]페놀
    7-이소프로필-5-[4-(3-메톡시-4-니트로페녹시)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    메틸 4-[4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-3-니트로벤조에이트
    4-[4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-5-일)페녹시]페놀
    N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-4-tert-부틸벤젠술폰아미드
    7-시클로펜틸-5-[4-(2-메톡시)페녹시페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    N-[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-히드록시페닐]-4-클로로벤젠아미드
    5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
    5-[4-(5-클로로-2-니트로페녹시)페닐]-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및
    N-{2-[4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-니트로페닐}-2,2-디메틸프로피온아미드 및 그의 제약학상 허용가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 치료상 유효량을 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물의 치료상 유효량을 이를 필요로하는 포유류, 특히 사람에게 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환 및(또는) 면역계 질환의 치료 방법.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로 사용되는 화학식 I의 화합물.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 및 신생물 증식성 질환 및 면역계 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환 및(또는) 면역계 질환 치료를 위한 의약품 제조에서의 용도.
  30. a) 하기 화학식 II의 화합물을 50 내지 250 ℃의 온도 범위에서, 임의로 촉매의 존재하에서 포름아미드와 축합시키거나, 또는
    b) 하기 화학식 V의 화합물을 15 내지 250 ℃의 온도 범위에서 암모니아 또는 암모늄염과 반응시키거나, 또는
    c) 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 R5OH의 화합물과 반응시켜 R3이 AR5(여기서, A는 O를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻거나, 또는
    d) 하기 화학식 IX의 화합물을 X가 할로를 나타내는 화학식 R5X의 화합물과 반응시켜 R3이 AR5(여기서, A는 O를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻는 방법을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 II〉
    〈화학식 V〉
    〈화학식 VIII〉
    〈화학식 IX〉
    식 중, R1, R2및 R3은 상기에서 정의된 바와 동일하고, Y는 이탈기를 나타내고, X는 할로이다.
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