JP2003509428A - 治療薬としてのピラゾロピリミジン - Google Patents

治療薬としてのピラゾロピリミジン

Info

Publication number
JP2003509428A
JP2003509428A JP2001523406A JP2001523406A JP2003509428A JP 2003509428 A JP2003509428 A JP 2003509428A JP 2001523406 A JP2001523406 A JP 2001523406A JP 2001523406 A JP2001523406 A JP 2001523406A JP 2003509428 A JP2003509428 A JP 2003509428A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
alkyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001523406A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003509428A5 (ja
Inventor
ハースト，ギヤビン・シー
コールダウツド，デイビツド
ウイシヤート，ニール
ラフエルテイ，ポール
リツター，クルト
アーノルド，リー・デイ
フリードマン，ミハイル・エム
Original Assignee
アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カーゲー filed Critical アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カーゲー
Publication of JP2003509428A publication Critical patent/JP2003509428A/ja
Publication of JP2003509428A5 publication Critical patent/JP2003509428A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Abstract

(57)【要約】 本発明は、その薬物的に許容される塩および／またはプロドラッグを含む、式（Ｉ）（式中、Ｇ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３は、明細書に定義された通りである）の化合物を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
（関連特許出願） 本件特許出願は、１９９９年９月１７日出願の米国仮特許出願第６０／１５４
，６２０号（この全部の教示が、参照してここに組み込まれる）の利益を請求す
る。 （発明の背景） プロテインキナーゼとして同定された少なくとも４００種の酵素が存在してい
る。これらの酵素は、標的蛋白質基質のリン酸化を触媒する。このリン酸化は、
通常、ＡＴＰから蛋白質基質へのリン酸基の転移反応である。リン酸が転移され
る標的基質中の特別の構造は、チロシン、セリンまたはトレオニン残基である。
これらのアミノ酸残基は、ホスホリル転移のための標的構造であるので、これら
のプロテインキナーゼ酵素は、通常、チロシンキナーゼまたはセリン／トレオニ
ンキナーゼと呼ばれる。 チロシン、セリンおよびトレオニン残基での、リン酸化反応および反対のホス
ファターゼ反応は、種々の細胞内情報への応答（典型的に細胞受容体により仲介
される）、細胞機能の調節および細胞プロセスの活性化または失活を引き起こす
無数の細胞プロセス内に含まれる。プロテインキナーゼのカスケードは、しばし
ば、細胞内情報伝達に関与し、そしてこれらの細胞プロセスの実現のために必須
である。これらのプロセスに於けるこれらの偏在のために、プロテインキナーゼ
は、血漿膜の構成部分として若しくは細胞質酵素として見出すことができるかま
たはしばしば酵素複合体の成分として核内に局在化させることができる。多くの
例に於いて、これらのプロテインキナーゼは、細胞内で細胞プロセスが起こる場
所および時を決定する酵素および構造蛋白質複合体の必須要素である。 プロテインチロシンキナーゼ。プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細
胞蛋白質中の特別のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基
質蛋白質、しばしば酵素自体のこの翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化または分化
を調節する分子スイッチとして作用する（再検討のために、Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎ
ｇｅｒおよびＵｌｒｉｃｈ、１９９２年、Ｎｅｕｒｏｎ、第９巻、第３８３〜３
９１頁参照）。異常なまたは過剰のＰＴＫ活性は、良性および悪性増殖障害並び
に免疫系の不適切な活性化（例えば、自己免疫性異常症）、同種移植片拒絶およ
び移植片対宿主病からもたらされる疾患を含む多数の疾患状態で観察された。更
に、ＫＤＲおよびＴｉｅ−２のような内皮細胞特異受容体ＰＴＫは、脈管由来プ
ロセスを仲介し、そうして癌および不適切な血管新生を含む他の疾患（例えば、
糖尿病性網膜症、年齢関連黄斑変性に起因する脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、
未熟児の網膜症、乳児血管腫）の進行を支持する際に含まれる。 チロシンキナーゼは、受容体型のもの（細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよ
び細胞内ドメインを有する）または非受容体型のもの（全体的に細胞内に存在す
る）であってよい。 受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）。ＲＴＫは、種々の生物学的活性を有する
膜貫通受容体の大きいファミリーからなる。現在、少なくとも１９種の異なった
ＲＴＫサブファミリーが同定されている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）フ
ァミリーには、種々の細胞型の成長および分化のために極めて重要である受容体
が含まれる（ＹａｒｄｅｎおよびＵｌｌｒｉｃｈ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．、第５７巻、第４３３〜４７８頁、１９８８年；ＵｌｌｒｉｃｈおよびＳ
ｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｃｅｌｌ、第６１巻、第２４３〜２５４頁、１９９０
年）。ＲＴＫの固有の機能は、リガンド結合の際に活性化され、受容体および多
数の細胞基質のリン酸化になり、続いて種々の細胞応答になる（Ｕｌｌｒｉｃｈ
およびＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、１９９０年、Ｃｅｌｌ、第６１巻、第２０３
〜２１２頁）。そうして、受容体チロシンキナーゼ仲介情報伝達は、特異成長因
子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始しされ、典型的に続いて、受容
体二量化、固有のプロテインチロシンキナーゼ活性の刺激および受容体リン酸基
転移反応になる。それによって、結合部位が、細胞内情報伝達分子のために作ら
れ、適切な細胞応答を容易にする細胞質情報伝達分子のスペクトルとの複合体の
形成に至る。（例えば、細胞分裂、分化、代謝効果、細胞外微小環境に於ける変
化）ＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒおよびＵｌｌｒｉｃｈ、１９９２年、Ｎｅｕｒｏ
ｎ、第９巻、第１〜２０頁参照。 ＳＨ２（ｓｒｃホモロジー−２）またはホスホチロシン結合（ＰＴＢ）ドメイ
ンを有する蛋白質は、活性化チロシンキナーゼ受容体およびそれらの基質を、細
胞の中に情報を伝えるための高いアフィニティで結合する。ドメインの両方はホ
スホチロシンを認識する（Ｆａｎｔｌら、１９９２年、Ｃｅｌｌ、第６９巻、第
４１３〜４２３頁；Ｓｏｎｇｙａｎｇら、１９９４年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉ
ｏｌ．、第１４巻、第２７７７〜２７８５頁；Ｓｏｎｇｙａｎｇら、１９９３年
、Ｃｅｌｌ、第７２巻、第７６７〜７７８頁；Ｋｏｃｈら、１９９１年、Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ、第２５２巻、第６６８〜６７８頁；Ｓｈｏｅｌｓｏｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏ
ｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、（１９９７年）、第１（２）巻、第２２７〜２
３４頁；Ｃｏｗｂｕｒｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．、（
１９９７年）、第７（６）巻、第８３５〜８３８頁）。受容体チロシンキナーゼ
（ＲＴＫ）と関連する幾つかの細胞内基質蛋白質が同定された。これらは、二つ
の主なグループ、即ち（１）触媒ドメインを有する基質および（２）このような
ドメインを欠くが、アダプターとして機能し、触媒的に活性の分子と関連する基
質とに分割することができる（Ｓｏｎｇｙａｎｇら、１９９３年、Ｃｅｌｌ、第
７２巻、第７６７〜７７８頁）。受容体または蛋白質とそれらの基質のＳＨ２ま
たはＰＴＢドメインとの間の相互作用の特異性は、リン酸化チロシン残基を密着
して取り囲んでいるアミノ酸残基によって決定される。例えば、ＳＨ２ドメイン
と特別の受容体上のホスホチロシン残基を取り囲んでいるアミノ酸配列との間の
結合アフィニティに於ける差は、それらの基質リン酸化プロフィールに於ける観
察される差に関連している（Ｓｏｎｇｙａｎｇら、１９９３年、Ｃｅｌｌ、第７
２巻、第７６７〜７７８頁）。観察は、それぞれの受容体チロシンキナーゼの機
能が、その発現のパターンおよびリガンド有用性によるのみならず、特別の受容
体により活性化される下流情報伝達経路の配列並びにこれらの刺激のタイミング
および期間により決定される。そうして、リン酸化は、特異成長因子受容体およ
び分化因子受容体によって加えられる情報伝達経路の選択性を決定する重要な調
節工程を提供する。 ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲ、ＴＩＥ−２およびｃ−Ｍｅｔのような幾つかの受
容体チロシンキナーゼ並びにそれらに結合している成長因子は、幾つかは間接的
に血管形成を促進するかもしれないけれども、血管形成に於いて役割を演じるこ
とが示唆された（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉ
ｏｌ．、第１２９巻、第８９５〜８９８頁、１９９５年）。「胎児肝キナーゼ１
（ｆｅｔａｌ ｌｉｖｅｒ ｋｉｎａｓｅ）」（ＦＬＫ）として知られている一
つのこのような受容体チロシンキナーゼは、ＲＴＫのタイプＩＩＩサブクラスの
１員である。ヒトＦＬＫ−１についての代わりの名称は、「キナーゼ挿入ドメイ
ン（ｋｉｎａｓｅ ｉｎｓｅｒｔ ｄｏｍａｉｎ）含有受容体」（ＫＤＲ）であ
る（Ｔｅｒｍａｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第６巻、第１６７７〜８３頁、１９９
１年）。ＦＬＫ−１／ＫＤＲについての他の代わりの名称は、これは高いアフィ
ニティでＶＥＧＦを結合するので、「血管内皮細胞成長因子受容体２」（ＶＥＧ
ＦＲ−２）である。ＦＬＫ−１／ＶＥＧＦＲ−２のマウス版は、また、ＮＹＫと
呼ばれる（Ｏｅｌｒｉｃｈｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第８（１）巻、第１１〜１
５頁、１９９３年）。ＤＮＡエンコードマウス、ラットおよびヒトＦＬＫ−１が
単離され、ヌクレオチドおよびエンコードされたアミノ酸配列が報告された（Ｍ
ａｔｔｈｅｗｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、第
８８巻、第９０２６〜３０頁、１９９１年；Ｔｅｒｍａｎら、１９９１年、前掲
；Ｔｅｒｍａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、第
１８７巻、第１５７９〜８６頁、１９９２年；Ｓａｒｚａｎｉら、前掲；および
Ｍｉｌｌａｕｅｒら、Ｃｅｌｌ、第７２巻、第８３５〜８４６頁）。Ｍｉｌｌａ
ｕｅｒら、前掲に報告されたもののような多数の研究は、ＶＥＧＦおよびＦＬＫ
−１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２が、血管内皮細胞の増殖並びにそれぞれ脈管形成
および血管形成と命名される血管の形成および発芽に於いて重要な役割を演じる
リガンド−受容体対である。 「ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ−１」（Ｆｌｔ−１）と称される他のタイプＩ
ＩＩサブクラスＲＴＫは、ＦＬＫ−１／ＫＤＲに関連している（ＤｅＶｒｉｅｓ
ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２５５巻、第９８９〜９９１頁、１９９２年；Ｓｈｉｂ
ｕｙａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第５巻、第５１９〜５２４頁、１９９０年）。Ｆ
ｌｔ−１についての代わりの名称は、「血管内皮細胞成長因子受容体１」（ＶＥ
ＧＦＲ−１）である。今までに、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２およびＦ
ｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１サブファミリーの員は、内皮細胞上で主として発現す
ることが見出されている。これらのサブクラスの員は、特に、リガンドの血管内
皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）ファミリーの員によって刺激される（Ｋｌａｇｓｂ
ｕｒｎおよびＤ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔ
ｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第７巻、第２５９〜２７０頁、１９９６年）。血管内皮
細胞成長因子（ＶＥＧＦ）は、ＦＬＫ−１／ＫＤＲに対するよりも高いアフィニ
ティでＦｌｔ−１に結合し、血管内皮細胞に対してマイトジェン性である（Ｔｅ
ｒｍａｎら、１９９２年、前掲；Ｍｕｓｔｏｎｅｎら、前掲；ＤｅＶｒｉｅｓら
、前掲）。Ｆｌｔ−１は、血管発達の間の内皮組織化のために必須であると信じ
られる。Ｆｌｔ−１発現は、マウス胚中の初期血管発達におよび創傷治癒の間の
血管新生に付随する（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、前掲）。単球、
破骨細胞および骨芽細胞中の並びに腎糸球体のような成熟組織内のＦｌｔ−１の
発現は、細胞成長に関連しないこの受容体のための追加の機能を示唆している（
ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、前掲）。 前記のように、最近の証拠は、ＶＥＧＦが、正常な血管形成および病理的血管
形成の両方の刺激に於いて役割を演じることを示唆している（Ｊａｋｅｍａｎら
、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、第１３３巻、第８４８〜８５９頁、１９９３年
；Ｋｏｌｃｈら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔ
ｒｅａｔｍｅｎｔ、第３６巻、第１３９〜１５５頁、１９９５年；Ｆｅｒｒａｒ
ａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第１８（１）巻、第４〜２５頁、
１９９７年；Ｆｅｒｒａｒａら、血管形成の調節（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ
Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）（Ｌ．Ｄ．ＧｏｌｄｂｅｒｇおよびＥ．Ｍ．Ｒｏ
ｓｅｎ編）、第２０９〜２３２頁、１９９７年）。更に、ＶＥＧＦは、血管浸透
性の制御および増強に結びつけられた（Ｃｏｎｎｏｌｌｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．、第２６４巻、第２００１７〜２００２４頁、１９８９年；Ｂｒｏｗｎ
ら、血管形成の調節（Ｌ．Ｄ．ＧｏｌｄｂｅｒｇおよびＥ．Ｍ．Ｒｏｓｅｎ編）
、第２３３〜２６９頁、１９９７年）。Ｆｅｒｒａｒａらにより記載された４種
の種を含む、ｍＲＮＡの交互スプライシングから生じるＶＥＧＦの異なった形が
報告された（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第４７巻、第２１１〜２１８頁
、１９９１年）。ＶＥＧＦの分泌されたおよび主として細胞付随種の両方が、Ｆ
ｅｒｒａｒａら、前掲により同定され、この蛋白質はジスルフィド結合した二量
体の形で存在することが知られている。 ＶＥＧＦの幾つかの関連する同族体が、最近同定された。しかしながら、正常
な生理学的プロセスおよび疾患プロセスに於けるこれらの役割は未だ解明されて
いない。更に、ＶＥＧＦファミリーの員は、しばしば、多数の組織内でＶＥＧＦ
と共に共発現し、一般的に、ＶＥＧＦと共にヘテロ二量体を形成することができ
る。この特性は、ヘテロ二量体の受容体特異性および生物学的効果を変え、更に
下記に示すようにこれらの特異的機能の解明を複雑にすると思われる（Ｋｏｒｐ
ｅｌａｉｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ
ｌ．、第１５９〜１６４頁、１９９８年およびそれに引用されている文献）。 胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）は、ＶＥＧＦ配列に対して顕著な相同性を示すアミ
ノ酸配列を有する（Ｐａｒｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６９巻、第２
５６４６〜５４頁、１９９４年；Ｍａｇｌｉｏｎｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第８
巻、第９２５〜３１頁、１９９３年）。ＶＥＧＦでのように、ＰｌＧＦの異なっ
た種は、ｍＲＮＡの交互スプライシングから生じ、この蛋白質は二量体形で存在
する（Ｐａｒｋら、前掲）。ＰｌＧＦ−１およびＰｌＧＦ−２は、高いアフィニ
ティでＦｌｔ−１に結合し、ＰｌＧＦ−２はまた、ニューロピリン（ｎｅｕｒｏ
ｐｉｌｉｎ）−１に強く結合する（Ｍｉｇｄａｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
、第２７３（３５）巻、第２２２７２〜２２２７８頁）が、どちらもＦＬＫ−１
／ＫＤＲには結合しない（Ｐａｒｋら、前掲）。ＰｌＧＦは、ＶＥＧＦが低濃度
で存在するとき、内皮細胞上のＶＥＧＦの血管浸透性およびマイトジェン性効果
の両方を助長する（報告によれば、ヘテロ二量体形成のために）と報告された（
Ｐａｒｋら、前掲）。 ＶＥＧＦ−Ｂは、またＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１に結合すると思われる２種
のアイソフォーム（１６７および１８５残基）として生成される。これは、細胞
外マトリックス分解、細胞接着並びにウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベ
ーターおよびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１の発現および活
性のモジュレーションによる移動の調節に於いて役割を演じることができる（Ｐ
ｅｐｐｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９
８年）、第９５（２０）巻、第１１７０９〜１１７１４頁）。 ＶＥＧＦ−Ｃは、最初は、主としてリンパ内皮細胞により発現されるＶＥＧＦ
Ｒ−３／Ｆｌｔ−４のためのリガンドとしてクローン化された。その完全に処理
された形に於いて、ＶＥＧＦ−Ｃは、また、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２に結合し、
インビトロで内皮細胞の増殖および移動を刺激し、インビボモデルで血管形成を
刺激することができる（Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．
、（１９９８年）、第１５５（２）巻、第３９５〜４０３頁；Ｗｉｔｚｅｎｂｉ
ｃｈｌｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、（１９９８年）、第１５３（２）巻
、第３８１〜３９４頁）。ＶＥＧＦ−Ｃのトランスジェニック過発現は、リンパ
管のみの増殖および拡大を起こし、一方血管は影響を受けない。ＶＥＧＦとは違
って、ＶＥＧＦ−Ｃの発現は、低酸素症によって誘導されない（Ｒｉｓｔｉｍａ
ｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９８年）、第２７３（１４）巻、第
８４１３〜８４１８頁）。 最も最近発見されたＶＥＧＦ−Ｄは、構造的にＶＥＧＦ−Ｃに非常に類似しい
る。ＶＥＧＦ−Ｄは、少なくとも２種のＶＥＧＦＲ、即ちＶＥＧＦＲ−３／Ｆｌ
ｔ−４およびＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２に結合し、これらを活性化すると報告され
ている。これは、最初は、線維芽細胞のためのｃ−ｆｏｓ誘導性マイトジェンと
してクローン化され、肺および皮膚の間葉細胞に於いて最も顕著に発現する（Ａ
ｃｈｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９８
年）、第９５（２）巻、第５４８〜５５３頁およびその中の文献）。 ＶＥＧＦについてのように、ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄは、皮膚組織の
中に注射したとき、Ｍｉｌｅｓアッセイに於いてインビボでの血管浸透性に於け
る増加を誘導すると特許請求された（ＰＣＴ／ＵＳ第９７／１４６９６号；ＷＯ
第９８／０７８３２号、Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら、前掲）。それらが発現
される組織内での血管透過性亢進および内皮応答を変調する際のこれらのリガン
ドの生理学的役割および重要性は、はっきりしないままである。 最近、ウイルス的にエンコードした血管内皮成長因子の新しい型である、ＶＥ
ＧＦ−Ｅ（ＮＺ−７ ＶＥＧＦ）が報告された。これは、優先的にＫＤＲ／Ｆｌ
ｔ−１受容体を利用し、ヘパリン結合ドメイン無しに強力な分裂的活性を有する
（Ｍｅｙｅｒら、ＥＭＢＯ Ｊ．、（１９９９年）、第１８（２）巻、第３６３
〜３７４頁；Ｏｇａｗａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９８年）、第２
７３（４７）巻、第３１２７３〜３１２８２頁）。ＶＥＧＦ−Ｅ配列は、哺乳動
物ＶＥＧＦに対して２５％の相同性を有し、パラポックスウイルス属Ｏｒｆウイ
ルス（ＯＶ）によりエンコードされる。このパラボックスウイルス属は、ヒツジ
およびヤギ並びに場合によりヒトに、血管形成と共に病変を発生させるように影
響を与える。ＶＥＧＦ−Ｅは、塩基性ドメインもヘパリンのためのアフィニティ
も有しない約２０ｋＤａの二量体であるが、全ての哺乳動物ＶＥＧＦ中に存在す
る特徴的なシステイン結び目モチーフを有し、驚くべきことに、ＶＥＧＦ−Ａの
ヘパリン結合ＶＥＧＦ１６５アイソフォームと同様の能力および生物活性を有す
ることが見出された。即ち、両因子は、インビトロで培養した血管内皮細胞の組
織因子（ＴＦ）の放出、増殖、走化性および発芽並びにインビボでの血管形成を
刺激する。ＶＥＧＦ１６５と同様に、ＶＥＧＦ−Ｅは、ＶＥＧＦ受容体−２（Ｋ
ＤＲ）に対して高いアフィニティで結合し、自由細胞内Ｃａ２＋濃度で受容体自
己リン酸化および二相出現になり、他方ＶＥＧＦ１６５とは反対に、ＶＥＧＦ−
ＥはＶＥＧＦ受容体−１（Ｆｌｔ−１）に結合しなかった。 ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲの他の相同体の明らかになった発見並びにリガンド
および受容体ヘテロ二量化についての先例に基づいて、このようなＶＥＧＦ相同
体の作用には、ＶＥＧＦリガンドヘテロ二量体の生成および／若しくは受容体の
ヘテロ二量化または未だ発見されていないＶＥＧＦＲに対する結合が含まれてよ
い（Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら、前掲）。また、最近の報告は、ニューロピ
リン−１（Ｍｉｇｄａｌら、前掲）若しくはＶＥＧＦＲ−３／Ｆｌｔ−４（Ｗｉ
ｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら、前掲）またはＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２以外の受容体
が、血管浸透性の誘導に含まれてよいことを示唆している（Ｓｔａｃｋｅｒ，Ｓ
．Ａ．、Ｖｉｔａｌｉ，Ａ．、Ｄｏｍａｇａｌａ，Ｔ．、Ｎｉｃｅ，Ｅ．および
Ｗｉｌｋｓ，Ａ．Ｆ．、「血管形成および癌」会議、Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９８年１月、フロリダ州オーランド（Ｏｒｌａｎｄ
ｏ）；Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｌｏｇｉａ、第４０巻、第Ｓ１１８〜
１２０頁（１９９７年））。 Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、血管枝分かれ、発芽、再モデル化、成熟および安定
性のような、重要な血管形成性プロセスに含まれる、内皮細胞特異受容体チロシ
ンキナーゼの最近発見されたファミリーの一員である。Ｔｉｅ−２は、そのため
にアゴニストリガンド（群）（例えば、受容体自己リン酸化および情報伝達を刺
激するアンギオポイエチン１（「Ａｎｇ１」））およびアンタゴニストリガンド
（群）（例えば、アンギオポイエチン２（「Ａｎｇ２」））の両方が同定された
、第一哺乳動物受容体チロシンキナーゼである。Ｔｉｅ−２およびそのリガンド
の発現のノックアウトおよびトランスジェニック操作は、Ｔｉｅ−２情報伝達の
厳しい空間的および時間的制御が、新しい血管構造の適切な発達のために必須で
あることを示している。現在のモデルは、Ａｎｇ１リガンドによるＴｉｅ−２キ
ナーゼの刺激が、新しい血管の枝分かれ、発芽および生長に直接含まれ、内皮周
囲支持細胞の補強および相互作用が、血管原形を維持し、鎮静を誘導する際に重
要であることを示唆している。Ｔｉｅ−２のＡｎｇ１刺激の不存在または血管退
行の部位で高レベルで作られるＡｎｇ２によるＴｉｅ−２自己リン酸化の抑制は
、血管構造およびマトリックス接触の損失を起こし、特に、成長／生存刺激剤の
不存在下で、内皮細胞死になるであろう。しかしながら、少なくとも２種の追加
のＴｉｅ−２リガンド（Ａｎｇ３およびＡｎｇ４）が最近報告されたので、この
状況は一層複雑であり、種々のアゴニスト性およびアンタゴニスト性アンギオポ
イエチンのヘテロオリゴマー化のための、それによるそれらの活性を修飾するた
めの能力が示された。それで、抗血管形成治療アプローチとしてＴｉｅ−２リガ
ンド受容体相互作用を目標とすることはあまり有利ではなく、キナーゼ阻害戦略
が好ましい。 Ｔｉｅ−２の可溶性細胞外ドメイン（「ＥｘＴｅｋ」）は、乳房腫瘍異種移植
および肺転移モデルに於ける並びに腫瘍細胞仲介眼血管新生に於ける腫瘍血管構
造の確立を遮断するように作用することができる。アデノウイルス感染により、
げっ歯動物に於けるｍｇ／ｍＬレベルのＥｘＴｅｋのインビボ生成は、不利な副
作用無しに７〜１０日間で達成できる。これらの結果は、正常な健康な動物に於
いてＴｉｅ−２情報伝達経路の遮断が十分に許容できることを示唆している。こ
れらのＥｘＴｅｋに対するＴｉｅ−２阻害応答が、リガンド（群）の結果隔離お
よび／または全長Ｔｉｅ−２との非生産的ヘテロ二量体の発生であろう。 最近、Ｔｉｅ−２発現の顕著な上向き調節が、不適切な血管新生に於ける役割
と一致して、ヒトの関節炎関節の血管滑液パンヌス内で見出された。この発見は
、Ｔｉｅ−２が慢性関節リウマチの進行に於いて役割を演じることを示唆してい
る。Ｔｉｅ−２の構成的に活性化された形を作る点突然変異は、ヒト静脈奇形障
害に関連して同定された。Ｔｉｅ−２阻害薬は、このような障害を治療する際に
そして不適切な血管新生の他の状態に於いて有用である。 非受容体チロシンキナーゼ。非受容体チロシンキナーゼは、細胞外配列および
膜貫通配列を欠く細胞酵素の収集物を表す。現在、１１種のサブファミリー（Ｓ
ｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ
、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）を含む２４種を越える個別の非受容体チロシ
ンキナーゼが同定された。現在、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃサブファミ
リーは、最大数のＰＴＫからなり、これにはＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、
Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋが含まれる。酵素のＳｒｃサブフ
ァミリーは、発癌および免疫応答に関連づけられた。非受容体チロシンキナーゼ
の一層詳細な検討は、Ｂｏｈｌｅｎ、１９９３年、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第８巻、
第２０２５〜２０３１頁（参照してここに組み込まれる）に示されている。 ＲＴＫまたは非受容体チロシンキナーゼであるチロシンキナーゼの多くは、癌
、乾癬および他の高増殖性障害または高免疫応答を含む、多数の病原性状態に含
まれる細胞情報伝達経路内に含まれることが見出された。 ＰＴＫを変調するための化合物の開発。細胞増殖の制御、調節および変調、異
常細胞増殖に付随する疾患および障害に対するＰＴＫの推量される重要性の観点
で、突然変異リガンド（米国特許出願第４，９６６，８４９号）、可溶性受容体
および抗体（特許出願ＷＯ第９４／１０２０２号；Ｋｅｎｄａｌｌ ＆ Ｔｈｏ
ｍａｓ、１９９４年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、第９０巻、第１
０７０５〜０９頁；Ｋｉｍら、１９９３年、Ｎａｔｕｒｅ、第３６２巻、第８４
１〜８４４頁）、ＲＮＡリガンド（Ｊｅｌｌｉｎｅｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ、第３３巻、第１０４５０〜５６頁；Ｔａｋａｎｏら、１９９３年、Ｍｏｌ
．Ｂｉｏ．Ｃｅｌｌ、第４巻、第３５８Ａ頁；Ｋｉｎｓｅｌｌａら、１９９２年
、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．、第１９９巻、第５６〜６２頁；Ｗｒｉｇｈｔら
、１９９２年、Ｊ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓ．、第１５２巻、第４４８〜５
７頁）並びにチロシンキナーゼ阻害薬（ＷＯ第９４／０３４２７号；ＷＯ第９２
／２１６６０号；ＷＯ第９１／１５４９５号；ＷＯ第９４／１４８０８号；米国
特許第５，３３０，９９２号；Ｍａｒｉａｎｉら、１９９４年、Ｐｒｏｃ．Ａｍ
．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第３５巻、第２２６８頁）の使用を含
む、種々のアプローチを使用する受容体および非受容体チロシンキナーゼ「阻害
薬」を同定するための多数の試みが行われた。 更に最近、チロシンキナーゼ阻害薬として作用する小さい分子を同定するため
の試みが行われた。例えば、ビス単環式、二環式または複素環式アリール化合物
（ＰＣＴ ＷＯ第９２／２０６４２号）およびビニレン−アザインドール誘導体
（ＰＣＴ ＷＯ第９４／１４８０８号）が、チロシンキナーゼ阻害薬として一般
的に記載されている。スチリル化合物（米国特許第５，２１７，９９９号）、ス
チリル置換ピリジル化合物（米国特許第５，３０２，６０６号）、ある種のキナ
ゾリン誘導体（ＥＰ出願第０ ５６６ ２６６Ａ１号；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ
．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．、（１９９８年）、第８（４）巻、第４７５〜４７８頁）
、セレノインドールおよびセレン化物（ＰＣＴ ＷＯ第９４／０３４２７号）、
三環式ポリヒドロキシル化合物（ＰＣＴ ＷＯ第９２／２１６６０号）並びにベ
ンジルホスホン酸化合物（ＰＣＴ ＷＯ第９１／１５４９５号）が、癌の治療に
使用するためのチロシンキナーゼ阻害薬として使用するための化合物として記載
されている。アニリノシンノリン（ＰＣＴ ＷＯ第９７／３４８７６号）および
キナゾリン誘導体化合物（ＰＣＴ ＷＯ第９７／２２５９６号；ＰＣＴ ＷＯ第
９７／４２１８７号）が、血管形成および血管浸透性の阻害薬として記載されて
いる。 更に、セリン／トレオニンキナーゼ阻害薬として作用する小さい分子を同定す
るための試みが行われた。例えば、ビス（インドリルマレイミド）化合物が、そ
の情報伝達機能がＶＥＧＦ関連疾患に於ける変化した血管浸透性に付随する、特
別のＰＫＣセリン／トレオニンキナーゼイソフォームを阻害するとして記載され
ている。 Ｐｌｋ−１キナーゼ阻害薬 Ｐｌｋ−１は、細胞周期進行の重要な調節剤であるセリン／トレオニンキナー
ゼである。これは、有糸分裂紡錘体装置のアセンブリおよび動的機能に於いて重
要な役割を演じる。Ｐｌｋ−１および関連キナーゼは、また、サイクリン依存性
キナーゼのような他の細胞周期調節剤の活性化および失活に密接に含まれること
が示された。高レベルのＰｌｋ−１発現は、細胞増殖活性に付随する。これは、
しばしば、種々の起源の悪性腫瘍中に見出される。Ｐｌｋ−１の阻害薬は有糸分
裂紡錘体および不適切に活性化されたサイクリン依存性キナーゼを含むプロセス
を遮断することにより癌細胞増殖を阻止すると期待される。 Ｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼ阻害薬（Ｃｄｃ２はｃｄｋ１としても知られ
ている） Ｃｄｃ２／サイクリンＢは、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋｓ）ファミリ
ーに属する他のセリン／トレオニンキナーゼ酵素である。これらの酵素は、細胞
周期進行の種々の期の間の重要な転位に含まれる。癌の特質である未制御細胞増
殖は、これらの細胞中の上昇したｃｄｋ活性に依存性であると信じられる。ｃｄ
ｃ２／サイクリンＢキナーゼ阻害薬による癌細胞内の上昇したｃｄｋ活性の阻害
は、増殖を停止し、細胞周期進行の正常な制御を回復できる。 ＣＤＫ活性化の調節は複雑であるが、調節サブユニットのサイクリンファミリ
ーの１員とのＣＤＫの連係を必要とする（Ｄｒａｅｔｔａ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ
Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第３巻、第２８７〜２８９頁（１９９３年）；Ｍ
ｕｒｒａｙおよびＫｉｒｓｃｈｎｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、第３３９巻、第２７５〜
２８０頁（１９８９年）；Ｓｏｌｏｍｏｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ、第３巻、第１３〜２７頁（１９９２年））。よ
り以上のレベルの調節は、ＣＤＫサブユニットのリン酸化を活性化および失活さ
せることの両方により起こる（Ｄｒａｅｔｔａ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ
Ｂｉｏｌｏｇｙ、第３巻、第２８７〜２８９頁（１９９３年）；Ｍｕｒｒａｙ
およびＫｉｒｓｃｈｎｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、第３３９巻、第２７５〜２８０頁（
１９８９年）；Ｓｏｌｏｍｏｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ
ｔｈｅ Ｃｅｌｌ、第３巻、第１３〜２７頁（１９９２年）；Ｄｕｃｏｍｍｕ
ｎら、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ、第１０巻、第３３１１〜３３１９頁（１９９
１年）；Ｇａｕｔｉｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、第３３９巻、第６２６〜６２９頁（
１９８９年）；ＧｏｕｌｄおよびＮｕｒｓｅ、Ｎａｔｕｒｅ、第３４２巻、第３
９〜４５頁（１９８９年）；ＫｒｅｋおよびＮｉｇｇ、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ、第１０巻、第３３３１〜３３４１頁（１９９１年）；Ｓｏｌｏｍｏｎら、Ｃ
ｅｌｌ、第６３巻、第１０１３〜１０２４頁（１９９０年））。異なったサイク
リン／ＣＤＫ複合体の同等の活性化および失活が、細胞周期による正常な進行の
ために必要である（Ｐｉｎｅｓ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１８巻、第１９５〜１９７頁（１９９３年）；Ｓｈｅｒｒ
、Ｃｅｌｌ、第７３巻、第１０５９〜１０６５頁（１９９３年））。重要なＧ１ −ＳおよびＧ２−Ｍ転位の両方は、異なったサイクリン／ＣＤＫ活性の活性化に
より制御される。Ｇ１に於いて、サイクリンＤ／ＣＤＫ４およびサイクリンＥ／
ＣＤＫ２の両方が、Ｓ−期の開始を仲介すると考えられる（Ｍａｔｓｕｓｈｉｍ
ａら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１４巻
、第２０６６〜２０７６頁（１９９４年）；ＯｈｔｓｕｂｏおよびＲｏｂｅｒｔ
ｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２５９巻、第１９０８〜１９１２頁（１９９３年）；Ｑ
ｕｅｌｌｅら、Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第７巻、第１５５９
〜１５７１頁（１９９３年）；Ｒｅｓｎｉｔｚｋｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＆
Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１４巻、第１６６９〜１６７９頁（１
９９４年））。Ｓ期を通る進行は、サイクリンＡ／ＣＤＫ２の活性を必要とし（
Ｇｉｒａｒｄら、Ｃｅｌｌ、第６７巻、第１１６９〜１１７９頁（１９９１年）
；Ｐａｇａｎｏら、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ、第１１巻、第９６１〜９７１頁
（１９９２年）；Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ、第
８９巻、第２８２４〜２８２８頁（１９９２年）；ＷａｌｋｅｒおよびＭａｌｌ
ｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、第３５４頁、第３１４〜３１７頁（１９９１年）；Ｚｉｎ
ｄｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、第１８２巻、第１１４４〜１１５４頁（
１９９２年））、一方、サイクリンＡ／ｃｄｃ２（ＣＤＫ１）およびサイクリン
Ｂ／ｃｄｃ２の活性化は、中期の開始のために必要とされる（Ｄｒａｅｔｔａ、
Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第３巻、第２８７〜２８９頁
（１９９３年）；ＭｕｒｒａｙおよびＫｉｒｓｃｈｎｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、第３
３９巻、第２７５〜２８０頁（１９８９年）；Ｓｏｌｏｍｏｎら、Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ、第３巻、第１３〜２７頁（
１９９２年）；Ｇｉｒａｒｄら、Ｃｅｌｌ、第６７巻、第１１６９〜１１７９頁
（１９９１年）；Ｐａｇａｎｏら、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ、第１１巻、第９
６１〜９７１頁（１９９２年）；Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎ
ｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ ＵＳＡ、第８９巻、第２８２４〜２８２８頁（１９９２年）；Ｗａｌｋｅｒ
およびＭａｌｌｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、第３５４頁、第３１４〜３１７頁（１９９
１年）；Ｚｉｎｄｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、第１８２巻、第１１４４
〜１１５４頁（１９９２年））。それで、ＣＤＫ調節の制御の損失は高増殖性疾
患および癌に於いてしばしば起こることであることは驚くに当たらない。（Ｐｉ
ｎｅｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、
第４巻、第１４４〜１４８頁（１９９２年）；Ｌｅｅｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐ
ｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第７巻、第７７３〜７８０頁（
１９９５年）；ＨｕｎｔｅｒおよびＰｉｎｅｓ、Ｃｅｌｌ、第７９巻、第５７３
〜５８２頁（１９９４年））。 疾患状態を仲介または維持する際に含まれるキナーゼの阻害は、これらの障害
のための新規な治療を表す。このようなキナーゼの例には、これらに限定されな
いが、（１）ｃ−Ｓｒｃの阻害（Ｂｒｉｃｋｅｌｌ、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ
ｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ、第３巻、第４０１〜４０６頁（１９
９２年）；Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ
Ｂｉｏｌｏｇｙ、第５巻、第２３６〜２４６頁（１９９４年））、ｒａｆ（Ｐｏ
ｗｉｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第６２巻
、第５７〜９５頁（１９９４年））並びに癌に於けるサイクリン依存性キナーゼ
（ＣＤＫ）１、２および４（Ｐｉｎｅｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉ
ｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第４巻、第１４４〜１４８頁（１９９２年）；
Ｌｅｅｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ
、第７巻、第７７３〜７８０頁（１９９５年）；ＨｕｎｔｅｒおよびＰｉｎｅｓ
、Ｃｅｌｌ、第７９巻、第５７３〜５８２頁（１９９４年））の阻害、（２）再
発狭窄症に於けるＣＤＫ２またはＰＤＧＦ−Ｒの阻害（Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒら
、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ
ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ、第９２巻、第２２５８〜２２６２頁（１９９
５年））、（３）アルツハイマーに於けるＣＤＫ５およびＧＳＫ３キナーゼの阻
害（Ｈｏｓｏｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｔｏｋ
ｙｏ）、第１１７巻、第７４１〜７４９頁（１９９５年）；Ａｐｌｉｎら、Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６７巻、第６９９〜７０
７頁（１９９６年））、（４）骨粗鬆症に於けるｃ−Ｓｒｃキナーゼの阻害（Ｔ
ａｎａｋａら、Ｎａｔｕｒｅ、第３８３巻、第５２８〜５３１頁（１９９６年）
）、（５）ＩＩ型糖尿病に於けるＧＳＫ−３キナーゼの阻害（Ｂｏｒｔｈｗｉｃ
ｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、第２１０巻、第７３８〜７４５頁（１９９
５年））、（６）炎症に於けるｐ３８キナーゼの阻害（Ｂａｄｇｅｒら、Ｔｈｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第２７９巻、第１４５３〜１４６１頁
（１９９６年））、（７）血管形成を含む疾患に於けるＶＥＧＦ−Ｒ１〜３並び
にＴＩＥ−１および−２キナーゼの阻害（Ｓｈａｗｖｅｒら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓ
ｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、第２巻、第５０〜６３頁（１９９７年））、（８）
ウイルス感染に於けるＵＬ９７キナーゼの阻害（Ｈｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第７１巻、第４０５〜４１１頁（１９９７年））、（９）
骨および造血疾患に於けるＣＳＦ−１Ｒキナーゼの阻害（Ｍｙｅｒｓら、Ｂｉｏ
ｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ、第７巻、第４２１〜４２４頁（１９９７年））並びに（１０）自己免疫疾患
および移植拒絶に於けるＬｃｋキナーゼの阻害（Ｍｙｅｒｓら、Ｂｉｏｏｒｇａ
ｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第７
巻、第４１７〜４２０頁（１９９７年））が含まれる。 ある種のキナーゼの阻害薬が、キナーゼが誤調節されないが、それにも拘わら
ずこれが疾患部位の維持のために必須であるとき、疾患の治療に於ける有用性を
有することが可能である。この場合に、キナーゼ活性の阻害は、これらの疾患を
治療または一時的に軽くするものとして作用するであろう。例えば、ヒト乳頭腫
ウイルスのような多くのウイルスは、細胞周期を遮断し、細胞を細胞周期のＳ期
の中に移動させる（Ｖｏｕｓｄｅｎ、ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ、第７巻、第
８７２０８７９頁（１９９３年））。ＣＤＫ２のような必須のＳ期開始活性の阻
害により、ウイルス感染後に細胞がＤＮＡ合成の中に入ることを防止することは
、ウイルス複製を防止することによってウイルス生活環を遮断できる。この同じ
原理を、身体の正常細胞を、周期特異的化学療法薬の毒性から保護するために使
用することができる（Ｓｔｏｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６
巻、第３１９９〜３２０２頁（１９９６年）；Ｋｏｈｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５４巻、第４４〜４５２
頁（１９９４年））。ＣＤＫ２または４の阻害は、正常細胞中の周期の中への進
行を防止し、Ｓ期、Ｇ２または有糸分裂中に作用する細胞毒性物の毒性を制限す
る。更に、ＣＤＫ２／サイクリンＥ活性も、ＮＦ−ｋＢを調節することが示され
た。ＣＤＫ２活性の阻害は、ＮＦ−ｋＢ依存性遺伝子発現、ｐ３００共活性剤と
の相互作用により仲介される事象を刺激する（Ｐｅｒｋｉｎｓら、Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ、第２７５巻、第５２３〜５２７頁（１９９７年））。ＮＦ−ｋＢは、炎症応
答に含まれる遺伝子（例えば、造血成長因子、化学運動および白血球接着分子）
を調節し（ＢａｅｕｅｒｌｅおよびＨｅｎｋｅｌ、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ
ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１２巻、第１４１〜１７９頁（１９９４年）
）、細胞内の断片化情報の抑制に含まれる（ＢｅｇおよびＢａｌｔｉｍｏｒｅ、
Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７４巻、第７８２〜７８４頁（１９９６年）；Ｗａｎｇら
、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７４巻、第７８４〜７８７頁（１９９６年）；Ｖａｎ
Ａｎｔｗｅｒｐら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７４巻、第７８７〜７８９頁（１９９
６年））。それで、ＣＤＫ２の阻害は、ＮＦ−ｋＢを含む機構により細胞毒性薬
物により誘導される断片化を抑制する。それで、このことは、ＣＤＫ２活性の阻
害が、また、ＮＦ−ｋＢの調節が、疾患の病因に於いて役割を演じる他の場合に
於いて有用性を有することを示唆している。別の例は真菌感染から得ることがで
きる。アスペルギルス症は、免疫易感染性患者に於ける普通の感染である（Ａｒ
ｍｓｔｒｏｎｇ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｅｓｅａｓｅｓ
、第１６巻、第１〜７頁（１９９３年））。アスペルギルスキナーゼＣｄｃ２／
ＣＤＣ２８またはＮｉｍ Ａの阻害（Ｏｓｍａｎｉら、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ、第１０巻、第２６６９〜２６７９頁（１９９１年）；Ｏｓｍａｎｉら、Ｃｅ
ｌｌ、第６７巻、第２８３〜２９１頁（１９９１年））は、真菌に於ける抑制ま
たは死を起こし、これらに感染している患者の治療結果を改良する。 それで、特に、受容体または非受容体チロシンおよびセリン／トレオニンキナ
ーゼの活性を変調して、異常なまたは不適切な細胞増殖、分化または代謝を調節
および変調することにより、情報伝達および細胞増殖を阻害する有効な小さい化
合物の同定が望ましい。特に、浮腫、腹水、浸出液、滲出液および管外遊出およ
びマトリックス析出並びに付随する障害に至る、血管高浸透性のアンチオゲン性
（ａｎｔｉｏｇｅｎｉｃ）プロセスまたは形成のために必須であるチロシンキナ
ーゼの機能を特に阻害する方法および化合物の同定が有利であろう。 （発明の開示） 本発明は、式Ｉ：
【化５３】 の化合物、そのラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、薬物的に許容さ
れる塩、プロドラッグまたは生物学的活性代謝物を提供する。式Ｉに於いて、 Ｇは、
【化５４】 であり、 Ｚ１００は、
【化５５】 であるかまたは任意に、シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベ
ンゾチエニル、フラニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
【化５６】 チアゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、
イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル
、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、
チアジアゾリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピリド
−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チ
アゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群から選択されたＲ１で置換された
基であり、 Ｚ１１０は、共有結合または任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）（これは、任意
に、１個または２個以上の、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯ
Ｈ、置換されたまたは置換されていないアミノおよび置換されたまたは置換され
ていないフェニルからなる群から選択された置換基で置換されている）であり、 Ｚ１１１は、共有結合、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）または任意に置換さ
れた−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、但し、任意に置換さ
れた基は、任意に、１個または２個以上の、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、
ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換されたまたは置換されていないアミノおよび置換された
または置換されていないフェニルからなる群から選択された置換基で置換されて
おり、 ＲａおよびＲ１は、それぞれ、１個または２個以上の、水素、ハロゲン、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキ
ル、置換されたまたは置換されていないカルボキサミド、テトラゾリル、トリフ
ルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、置換され
たまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないアルコ
キシ、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換され
ていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリールオキシ、置換
されたまたは置換されていないヘテロアリールオキシ、置換されたまたは置換さ
れていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていないアルキニル、
置換されたまたは置換されていないアミノ、置換されたまたは置換されていない
アミノアルキル、置換されたまたは置換されていないアミド基、置換されたまた
は置換されていないヘテロアリールチオ、置換されたまたは置換されていないア
リールチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ
）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ
（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃからなる群か
ら独立に選択された、それぞれ存在する場合置換基を表し、 それぞれ存在する場合Ｒｃは、独立に、水素、置換された若しくは置換されて
いないアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、−ＣＨ２−Ｎ
ＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏアルキル
、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキルまたは−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり、 それぞれ存在する場合Ｚ１０５は、独立に、共有結合または（Ｃ１−Ｃ６）で
あり、 それぞれ存在する場合Ｚ２００は、独立に、置換された若しくは置換されてい
ない（Ｃ１−Ｃ６）、置換された若しくは置換されていないフェニルまたは置換
された若しくは置換されていない−（Ｃ１−Ｃ６）−フェニルであり、 それぞれ存在する場合ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈ、アルキル、アルカノイ
ル若しくはＳＯ２−アルキルであるかまたはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが結合して
いる窒素原子は一緒に、５若しくは６員の複素環式環を形成し、それぞれ存在す
る場合ｔは、独立に、２〜６の整数であり、それぞれ存在する場合Ｗは、独立に
、直接結合またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２若しくはＮＲｆ（但し、それぞ
れ存在する場合Ｒｆは、独立に、Ｈまたはアルキルである）であり、 またはＲ１は、環２と縮合した置換されたまたは置換されていない炭素環式環
または複素環式環であり、 Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、置換された若しくは置換されていないアルキルま
たは置換された若しくは置換されていないアルコキシであり、 Ａは、
【化５７】 であり、 それぞれ存在する場合Ｒは、独立に、Ｈ、置換された若しくは置換されていな
いアルキル、置換された若しくは置換されていないアリールアルキルまたは置換
された若しくは置換されていないアリールであり、 それぞれ存在する場合Ｒbは、独立に、Ｈ、置換された若しくは置換されてい
ないアルキル、置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、置換さ
れた若しくは置換されていないシクロアルキルまたは置換された若しくは置換さ
れていないアリールであり、 ｐは１または２であり、 または、リン含有基に於いて、窒素原子、リン原子、ＲおよびＲbは、一緒に
、５若しくは６員の複素環式環を形成しまたは ＡはＮＲＳＯ２であり、そしてＲ、Ｒａおよび窒素原子は、一緒に、環１に縮
合した置換された若しくは置換されていない５若しくは６員の複素環式環を形成
し、 Ｒ２は、−Ｚ１０１−Ｚ１０２であり、 Ｚ１０１は、共有結合、−（Ｃ１−Ｃ６）−、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｏ−、−（
Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６ ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６））−
または置換された若しくは置換されていないフェニル基であり、 Ｚ１０２は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル基、置換さ
れた若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換され
ていない飽和若しくは不飽和の複素環式基または置換された若しくは置換されて
いない飽和若しくは不飽和の複素二環式基であり、 該置換された複素環式または置換された複素二環式基は、１個または２個以上
の、それぞれ独立に、ヒドロキシル、シアノ、置換された若しくは置換されてい
ないアルコキシ、置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、置換さ
れた若しくは置換されていないウレイド、置換された若しくは置換されていない
カルボキサミド、置換された若しくは置換されていないアミノ、オキソ、１個若
しくは２個以上の窒素原子、１個若しくは２個以上の酸素原子またはこれらの組
合せを含む飽和、不飽和若しくは芳香族の、置換された若しくは置換されていな
い複素環式基からなる群から選択された置換基を有し、 該窒素原子は、独立に任意に、置換された若しくは置換されていないアルキル
、置換された若しくは置換されていないアリールまたは置換された若しくは置換
されていないアリールアルキル基によって置換されており、または Ｒ２は、式Ｂ−Ｅ（式中、Ｂは、置換された若しくは置換されていないシクロ
アルキル、置換された若しくは置換されていないアザシクロアルキル、置換され
た若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていないアミ
ノアルキルスルホニル、置換された若しくは置換されていないアルコキシアルキ
ル、置換された若しくは置換されていないアルコキシ、置換された若しくは置換
されていないアミノアルキルカルボニル、ヒドロキシ、置換された若しくは置換
されていないアルキレン、置換された若しくは置換されていないアミノアルキル
、置換された若しくは置換されていないアルキレンカルボニルまたは置換された
若しくは置換されていないアミノアルキルカルボニル基であり、そしてＥは、置
換された若しくは置換されていないアザシクロアルキル、置換された若しくは置
換されていないアザシクロアルキルカルボニル、置換された若しくは置換されて
いないアザシクロアルキルスルホニル、置換された若しくは置換されていないア
ザシクロアルキルアルキル、置換された若しくは置換されていないヘテロアリー
ル、置換された若しくは置換されていないヘテロアリールカルボニル、置換され
た若しくは置換されていないヘテロアリールスルホニル、置換された若しくは置
換されていないヘテロアリールアルキル、置換された若しくは置換されていない
アザシクロアルキルカルボニルアミノ、置換された若しくは置換されていないヘ
テロアリールカルボニルアミノまたは置換された若しくは置換されていないアリ
ールである）のものであり、 ａは１であり、そしてＤ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１は、それぞれ独立に
、ＣＲａおよびＮからなる群から選択され、但し、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およ
びＭ１の少なくとも２個はＣＲａであり、またはａは０であり、そしてＤ１、Ｇ １ 、Ｌ１およびＭ１の１個はＮＲａであり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１個
はＣＲａであり、残りは、独立に、ＣＲａおよびＮからなる群から選択され（但
し、Ｒａは前記定義された通りである）、 ｂは１であり、そしてＤ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２は、それぞれ独立に
、ＣＲａおよびＮからなる群から選択され、但し、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およ
びＭ２の少なくとも２個はＣＲａであり、またはｂは０であり、そしてＤ２、Ｇ ２ 、Ｌ２およびＭ２の１個はＮＲａであり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１個
はＣＲａであり、残りは、独立に、ＣＲａおよびＮからなる群から選択され（但
し、Ｒａは前記定義された通りである）、そして それぞれ存在する場合ｎは、独立に、０〜６の整数である。 式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中、Ｒ３がＨであり、それぞれ存在する場合
Ｒ１が、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、
ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＲｄＲｅ、ｔ−ブチル、ピリジル、置
換されたまたは置換されていないオキサゾリル、置換されたまたは置換されてい
ないベンジル、置換されたまたは置換されていないベンゼンスルホニル、置換さ
れたまたは置換されていないフェノキシ、置換されたまたは置換されていないフ
ェニル、置換されたまたは置換されていないアミノ、カルボキシル、置換された
または置換されていないテトラゾリルおよび置換されたまたは置換されていない
スチリルからなる群から選択されるものである。 式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、式中、Ｒ３がＨであり、それぞれ存在する
場合Ｒａが、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ ３ 、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ｔ−ブチル、ピリジル、置換されたまたは置
換されていないオキサゾリル、置換されたまたは置換されていないベンジル、置
換されたまたは置換されていないベンゼンスルホニル、置換されたまたは置換さ
れていないフェノキシ、置換されたまたは置換されていないフェニル、置換され
たまたは置換されていないアミノ、カルボキシル、置換されたまたは置換されて
いないテトラゾリルおよび置換されたまたは置換されていないスチリルからなる
群から選択されるものである。 式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、式中、Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式：
【化５８】 （式中、ｎは１、２または３である） のものである、ものである。 式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、式中、Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式：
【化５９】 ［式中、ｍは０、１、２または３であり、そして Ｒｇは、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｐは、２〜６の整数
であり、そしてＲ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、アザビシクロアルキル
若しくはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２ −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−
（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｑは０〜６の整
数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群から選択され、そして
Ｚは、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ
シクロアルキル基からなる群から選択された置換されたまたは置換されていない
単位である）であるかまたはＲ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子は
、一緒に、３、４、５、６若しくは７員の、置換された若しくは置換されていな
い複素環式若しくは複素二環式基を形成する）である］ のものである、ものである。 式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式：
【化６０】 ［式中、ｍは０、１、２または３であり、 ａおよびｂは、それぞれ独立に、０〜６の整数であり、 Ｑは、−ＯＲ６または−ＮＲ４Ｒ５であり、 各Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｈ、アザビシクロアルキル若しくはＹ−Ｚ（式
中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−
および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒ
は０、１または２である）からなる群から選択され、そしてＺは、置換された若
しくは置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないアルコ
キシ、アミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である
）であるかまたはＲ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子は、一緒に、
３、４、５、６若しくは７員の、置換された若しくは置換されていない複素環式
若しくは複素二環式基を形成し、そして Ｒ６は、水素または置換された若しくは置換されていないアルキル基である］
のものである、ものである。 式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式：
【化６１】 ［式中、ｎは１、２または３であり、そして Ｒ４は、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−
、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ
ＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ
（Ｏ）ｒ−（式中、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である
）からなる群から選択され、そしてＺは、置換された若しくは置換されていない
アルキル、置換された若しくは置換されていないアミノ、アリール、置換された
若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換された若しくは置換されて
いないヘテロシクロアルキル基である）である］ のものである、ものである。 式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式：
【化６２】 ［式中、ｍは０、１、２または３であり、 Ｒ５は、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、共有結合、−
Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２Ｎ
Ｈ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−（ＣＨ２ ）ｑＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−
（式中、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−（
ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ
）ｒ−のアルキル部分は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルキル基によ
って置換されており、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２であ
る）からなる群から選択され、そしてＺは、置換された若しくは置換されていな
いアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは
置換されていないアルコキシ、置換された若しくは置換されていないアリール、
置換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換された若しくは
置換されていないヘテロシクロアルキル基であるかまたはＹおよびＺは、一緒に
、天然若しくは非天然のアミノ酸（これは、アミン窒素でモノ−またはジアルキ
ル化されていてよい）である）であり、そして Ｒ６は、１個または２個以上の、水素、ヒドロキシ、オキソ、置換されたまた
は置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、置
換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、置換されたまたは置換されて
いないアルコキシカルボニル、置換されたまたは置換されていないアルコキシア
ルキル、置換されたまたは置換されていないアミノカルボニル、置換されたまた
は置換されていないアルキルカルボニル、置換されたまたは置換されていないア
リールカルボニル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルカルボニ
ル、置換されたまたは置換されていないアミノアルキルおよび置換されたまたは
置換されていないアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択された置
換基を表し、但し、窒素原子に隣接する炭素原子は、ヒドロキシ基によって置換
されていない］ のものである、ものである。 式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式：
【化６３】 ［式中、Ｒ４は、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換され
た若しくは置換されていないアザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、
−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（
ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１ま
たは２である）からなる群から選択され、そしてＺは、水素、置換された若しく
は置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノ、置
換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されてい
ないヘテロアリールまたは置換された若しくは置換されていないヘテロシクロア
ルキルである）である］ のものである、ものである。 式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式：
【化６４】 ［式中、ｍは１〜６の整数であり、そして Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、置換された若しくは置換されていな
いアザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（
式中、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群
から選択され、そしてＺは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
換された若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていな
いアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換さ
れた若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル基である）であるかまたは
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子は、一緒に、３、４、５、６若
しくは７員の、置換された若しくは置換されていない複素環式若しくは置換され
た若しくは置換されていない複素二環式基を形成する］ のものである、ものである。 式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式：
【化６５】 ［式中、ｎは０〜４の整数であり、 ｒは０であり、ｍは１〜６の整数であるかまたは ｒは１であり、ｍは０〜６の整数であり、 Ｑは、−ＯＲ６または−ＮＲ４Ｒ５であり、 各Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアザ
ビシクロアルキルまたはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−
、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ ２ ）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、
ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群から選
択され、そしてＺは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換され
た若しくは置換されていないアルコキシ、置換された若しくは置換されていない
アミノ、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置
換されていないヘテロアリールまたは置換された若しくは置換されていないヘテ
ロシクロアルキル基である）であるかまたは Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子は、一緒に、３、４、５若し
くは６員の、置換された若しくは置換されていない複素環式基を形成し、そして Ｒ６は、水素または置換された若しくは置換されていないアルキル基である］
のものである、ものである。 式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式：
【化６６】 ［式中、ｎは０〜４の整数であり、 ｍは０〜６の整数であり、 Ｒ４は、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアザビシクロアルキルまた
はＹ−Ｚ（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ ２ ）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｑは０〜６の整数であ
り、そしてｒは０、１または２である）からなる群から選択され、そしてＺは、
置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されて
いないアミノ、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若し
くは置換されていないヘテロアリールまたは置換された若しくは置換されていな
いヘテロシクロアルキル基である）であり、そして Ｒ６は、水素または置換された若しくは置換されていないアルキル基である］
のものである、ものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が、一緒に、式：
【化６７】 ［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、
それぞれ独立に、低級アルキル若しくは水素であるか または置換基Ｒ７およびＲ８、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２または
Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１対は、一緒に酸素原子でありまたはＲ７およ
びＲ９の少なくとも１個は、シアノ、ＣＯＮＨＲ１５、ＣＯＯＲ１５、ＣＨ２Ｏ
Ｒ１５若しくはＣＨ２ＮＲ１５（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、それ
ぞれ独立に、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＶ−Ｌ（式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）
−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−
ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑ Ｓ（Ｏ）ｒ−（式中、ｐは０〜６の整数であり、ｑは０〜６の整数であり、そし
てｒは０、１または２である）からなる群から選択され、そしてＬは、置換され
た若しくは置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないア
ミノ、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換
されていないヘテロアリールまたは置換された若しくは置換されていないヘテロ
シクロアルキル基である）であるかまたはＲ１５、Ｒ１６および窒素原子は、一
緒に、３、４、５、６若しくは７員の、置換された若しくは置換されていない複
素環式若しくは置換された若しくは置換されていない複素二環式基を形成し、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＲ１７またはＮＲ１７（式中、
Ｒ１７は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若
しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないアリー
ルアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ （式中、Ｒ１８は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換
された若しくは置換されていないアリールまたは置換された若しくは置換されて
いないアリールアルキルである）である）であり、そして ｔは０または１である］ の複素環式基を形成するものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が、一緒に、式：
【化６８】 ［式中、 Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立に、水素または低級アルキルであり、ま
たはＲ１９およびＲ２０は一緒に酸素原子であり、 Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、Ｈ、置換された若しくは置換されて
いないアザビシクロアルキルまたはＶ−Ｌ（式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ
Ｈ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−
、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ −（式中、ｐは０〜６の整数であり、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、
１または２である）からなる群から選択され、そしてＬは、置換された若しくは
置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノ、置換
された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていな
いヘテロアリールまたは置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアル
キル基である）であるかまたは Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子は、一緒に、３、４、５若しくは６員の、置換
された若しくは置換されていない複素環式基を形成し、 ｍは１〜６の整数であり、そして ｎは０〜６の整数である］ の複素環を形成するものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が、一緒に、式：
【化６９】 ［式中、ｍは１〜６の整数であり、そして Ｒ２３は、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’またはＣＯＯＲ（式中、
ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、水素または置換された若しくは置換されてい
ないアルキル、置換された若しくは置換されていないアリールまたは置換された
若しくは置換されていないアリールアルキルである）である］ の複素環式基を形成するものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が、一緒に、式：
【化７０】 ［式中、Ｒ２４は、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された
若しくは置換されていないアリールまたは置換された若しくは置換されていない
アリールアルキル、カルボキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、ＣＨ２ＯＲ２５ 、ＣＨ２ＮＲ２６Ｒ２７またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６（式中、Ｒ２５は、置換され
た若しくは置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないア
リール、置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、置換された若
しくは置換されていない複素環式または置換された若しくは置換されていないヘ
テロシクロアリールであり、そしてＲ２６およびＲ２７は、それぞれ独立に、Ｈ
、置換された若しくは置換されていないアザビシクロアルキルまたはＶ−Ｌ（式
中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−
および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｐは０〜６の整数であり、ｑは０〜
６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群から選択され、
そしてＬは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若しく
は置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていないアリール、置
換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換された若しくは置
換されていないヘテロシクロアルキル基である）であるかまたはＲ２６、Ｒ２７ および窒素原子は、一緒に、３、４、５若しくは６員の、置換された若しくは置
換されていない複素環式基を形成する）である］ の複素環式基を形成するものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個が、式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚは、式：
【化７１】 （式中、Ｔは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＲまたはＮＲ（式中、Ｒは
、水素または置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若しく
は置換されていないアリールまたは置換された若しくは置換されていないアリー
ルアルキル基である）であり、そして ｎは０、１または２である］ のものである）のものである、ものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個が、式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚは、式−Ｎ
（Ｒ２８）Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立に、置換された
若しくは置換されていないカルボキシアルキル、置換された若しくは置換されて
いないアルコキシカルボニルアルキル、置換された若しくは置換されていないヒ
ドロキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアルキルスルホニル、
置換された若しくは置換されていないアルキルカルボニルまたは置換された若し
くは置換されていないシアノアルキルであるかまたはＲ２８およびＲ２９は、窒
素原子と一緒に、５若しくは６員の置換された若しくは置換されていない複素環
基を形成する）のものである）のものである、ものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が、一緒に、式：
【化７２】 ［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、
それぞれ独立に、低級アルキル若しくは水素であるか または置換基Ｒ７およびＲ８、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２または
Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１対は、一緒に酸素原子でありまたはＲ７およ
びＲ９の少なくとも１個は、シアノ、ＣＯＮＨＲ１５、ＣＯＯＲ１５、ＣＨ２Ｏ
Ｒ１５若しくはＣＨ２ＮＲ１５（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、それ
ぞれ独立に、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアザビシクロアルキルま
たはＶ−Ｌ（式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（Ｃ
Ｈ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｐは０〜６の整数で
あり、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群
から選択され、そしてＬは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
換された若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていな
いアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換さ
れた若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル基である）であるかまたは
Ｒ１５、Ｒ１６および窒素原子は、一緒に、３、４、５、６若しくは７員の、置
換された若しくは置換されていない複素環式若しくは複素二環式基を形成する）
であり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＲ１７またはＮＲ１７（式中、
Ｒ１７は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若
しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないアリー
ルアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ （式中、Ｒ１８は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換
された若しくは置換されていないアリールまたは置換された若しくは置換されて
いないアリールアルキルである）である）であり、そして ｔは０または１である］ の複素環を形成するものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が、一緒に、式：
【化７３】 ［式中、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立に、水素または低級アルキルであ
り、またはＲ１９およびＲ２０は一緒に酸素原子であり、 Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、Ｈ、置換された若しくは置換されて
いないアザビシクロアルキルまたはＶ−Ｌ（式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ
Ｈ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−
、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ −（式中、ｐは０〜６の整数であり、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、
１または２である）からなる群から選択され、そしてＬは、置換された若しくは
置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノ、置換
された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていな
いヘテロアリールまたは置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアル
キル基である）であるかまたは Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子は、一緒に、３、４、５若しくは６員の、置換
された若しくは置換されていない複素環式基を形成し、 ｍは１〜６の整数であり、そして ｎは０〜６の整数である］ の複素環を形成するものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が、一緒に、式：
【化７４】 ［式中、ｍは１〜６の整数であり、そして Ｒ２３は、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’またはＣＯＯＲ（式中、
Ｒは、水素または置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若
しくは置換されていないアリールまたは置換された若しくは置換されていないア
リールアルキルである）である］ の複素環式基を形成するものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が、一緒に、式：
【化７５】 ［式中、Ｒ２４は、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された
若しくは置換されていないアリールまたは置換された若しくは置換されていない
アリールアルキル、カルボキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、ＣＨ２ＯＲ２５ 、ＣＨ２ＮＲ２６Ｒ２７またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６（式中、Ｒ２５は、置換され
た若しくは置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないア
リール、置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、置換された若
しくは置換されていない複素環式または置換された若しくは置換されていないヘ
テロシクロアリール基であり、そしてＲ２６およびＲ２７は、それぞれ独立に、
Ｈ、置換された若しくは置換されていないアザビシクロアルキルまたはＶ−Ｌ（
式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ
−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｐは０〜６の整数であり、ｑは０
〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群から選択され
、そしてＬは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若し
くは置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていないアリール、
置換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換された若しくは
置換されていないヘテロシクロアルキル基である）であるかまたはＲ２６、Ｒ２ ７ および窒素原子は、一緒に、３、４、５若しくは６員の、置換された若しくは
置換されていない複素環式基を形成する）である］ の複素環式基を形成するものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個が、式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚは、式：
【化７６】 （式中、ｇは０または１であり、 Ｔは、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＲ１７またはＮＲ１ ７ （式中、Ｒ１７は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されてい
ないアリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８または−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は、水素、置換された若しくは置換されていないアル
キル、置換された若しくは置換されていないアリールまたは置換された若しくは
置換されていないアリールアルキルである）である）であり、そして Ｒ３２は、水素、シアノ、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
換された若しくは置換されていないアルコキシカルボニル、置換された若しくは
置換されていないアルコキシアルキル、置換された若しくは置換されていないヒ
ドロキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノカルボニル、置
換された若しくは置換されていないアルキルカルボニルまたは置換された若しく
は置換されていないアリールアルキルである） のものである）のものである、ものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個が、式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚは、式−Ｎ
（Ｒ２８）Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立に、置換された
若しくは置換されていないカルボキシアルキル、置換された若しくは置換されて
いないアルコキシカルボニルアルキル、置換された若しくは置換されていないヒ
ドロキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアルキルスルホニル、
置換された若しくは置換されていないアルキルカルボニルまたは置換された若し
くは置換されていないシアノアルキルであるかまたはＲ２８およびＲ２９は、窒
素原子と一緒に、５若しくは６員の置換された若しくは置換されていない複素環
基を形成する）のものである）のものである、ものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ５が、Ｙ−Ｚ（式中、Ｚは、式−Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１（式中、Ｒ３ ０ およびＲ３１は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、
アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、シアノ、アルキ
ルカルボニルまたはアリールアルキルである）のものである）であるものである
。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ５が、Ｙ−Ｚ（式中、Ｚは、式：
【化７７】 （式中、各Ｘは、独立に、ＣＨまたはＮであり、そして Ｒ３２は、水素、シアノ、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
換された若しくは置換されていないアルコキシカルボニル、置換された若しくは
置換されていないアルコキシアルキル、置換された若しくは置換されていないヒ
ドロキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノカルボニル、置
換された若しくは置換されていないアルキルカルボニルまたは置換された若しく
は置換されていないアリールアルキル基である） のものである）であるものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ５が、Ｙ−Ｚ（式中、Ｚは、式：
【化７８】 （式中、ｇは０または１であり、 Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＲ１７またはＮＲ１７（式中、
Ｒ１７は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若
しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないアリー
ルアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７または
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は、水素、置換された若しくは置換されてい
ないアルキル、置換された若しくは置換されていないアリールまたは置換された
若しくは置換されていないアリールアルキルである）である）であり、そして Ｒ３２は、水素、シアノ、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
換された若しくは置換されていないアルコキシカルボニル、置換された若しくは
置換されていないアルコキシアルキル、置換された若しくは置換されていないヒ
ドロキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノカルボニル、置
換された若しくは置換されていないアルキルカルボニルまたは置換された若しく
は置換されていないアリールアルキル基である） のものである）であるものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ５が、Ｙ−Ｚ（式中、Ｚは、式：
【化７９】 （式中、ｇは０、１または２であり、そして Ｒ３２は、水素、シアノ、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
換された若しくは置換されていないアルコキシカルボニル、置換された若しくは
置換されていないアルコキシアルキル、置換された若しくは置換されていないヒ
ドロキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノカルボニル、置
換された若しくは置換されていないアルキルカルボニルまたは置換された若しく
は置換されていないアリールアルキル基である） のものである）であるものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ５が、Ｙ−Ｚ（式中、Ｚは、式：
【化８０】 （式中、Ｔは、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＲ１７または
ＮＲ１７（式中、Ｒ１７は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８また
は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は、水素、置換された若しくは置換されて
いないアルキル、置換された若しくは置換されていないアリールまたは置換され
た若しくは置換されていないアリールアルキルである）である）であり、 ｇは０または１であり、そして Ｒ３２は、水素、シアノ、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
換された若しくは置換されていないアルコキシカルボニル、置換された若しくは
置換されていないアルコキシアルキル、置換された若しくは置換されていないヒ
ドロキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノカルボニル、置
換された若しくは置換されていないアルキルカルボニルまたは置換された若しく
は置換されていないアリールアルキル基である） のものである）であるものである。 式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何れか
に於いて、Ｒ５が、Ｙ−Ｚ（式中、Ｚは、式：
【化８１】 （式中、Ｒ３２は、水素、シアノ、置換された若しくは置換されていないアルキ
ル、置換された若しくは置換されていないアルコキシカルボニル、置換された若
しくは置換されていないアルコキシアルキル、置換された若しくは置換されてい
ないヒドロキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノカルボニ
ル、アルキルカルボニル、置換された若しくは置換されていないチオアルコキシ
または置換された若しくは置換されていないアリールアルキルであり、そして Ｒ３３は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された
若しくは置換されていないアルコキシカルボニル、置換された若しくは置換され
ていないアルコキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノカル
ボニル、ペルハロアルキル、置換された若しくは置換されていないアルケニル、
置換された若しくは置換されていないアルキルカルボニルまたは置換された若し
くは置換されていないアリールアルキルである） のものである）であるものである。 式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式：
【化８２】 ［式中、ｍは０または１であり、 Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０およびＲ４１は、
それぞれ独立に、メチル若しくは水素であるかまたは 置換基Ｒ３４およびＲ３５、Ｒ３６およびＲ３７、Ｒ３８およびＲ３９または
Ｒ４０およびＲ４１の少なくとも１対は、一緒に酸素原子であり、そして Ｒ４２は、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアザビシクロアルキルま
たはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（Ｃ
Ｈ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｐは０〜６の整数で
あり、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群
から選択され、そしてＺは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
換された若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていな
いアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換さ
れた若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル基である）であるかまたは Ｒ４２は、式：
【化８３】 ［式中、ｕは０または１であり、 Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ５０は、
それぞれ独立に、メチル若しくは水素であるかまたは 置換基Ｒ４３およびＲ４４、Ｒ４５およびＲ４６、Ｒ４７およびＲ４８または
Ｒ４９およびＲ５０の少なくとも１対は、一緒に酸素原子であり、そして Ｒ５１は、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアザビシクロアルキルま
たはＶ−Ｌ（式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（Ｃ
Ｈ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｐは０〜６の整数で
あり、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群
から選択され、そしてＬは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
換された若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていな
いアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換さ
れた若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルである）である］ のものである］ のものである、ものである。 式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式：
【化８４】 ［式中、ｈ、ｉ、ｊ、ｋおよびｌは、独立に０または１であり、 Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒｇお
よびＲｈは、それぞれ独立に、メチル若しくは水素であるかまたは 置換基Ｒ５２およびＲ５３、Ｒ５４およびＲ５５、Ｒ５６およびＲ５７または
Ｒ５８およびＲ５９の少なくとも１対は、一緒に酸素原子であり、そして Ｒ６０は、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアザビシクロアルキルま
たはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（Ｃ
Ｈ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｐは０〜６の整数で
あり、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群
から選択され、そしてＺは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
換された若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていな
いアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換さ
れた若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルである）であるかまたは Ｒ６０は、式：
【化８５】 ［式中、ｖは０または１であり、 Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７およびＲ６８は、
それぞれ独立に、低級アルキル若しくは水素であるかまたは 置換基Ｒ６１およびＲ６２、Ｒ６３およびＲ６４、Ｒ６５およびＲ６６または
Ｒ６７およびＲ６８の少なくとも１対は、一緒に酸素原子であり、そして Ｒ６９は、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアザビシクロアルキルま
たはＶ−Ｌ（式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（Ｃ
Ｈ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｐは０〜６の整数で
あり、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群
から選択され、そしてＬは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
換された若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていな
いアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換さ
れた若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルである）である］ のものである］ のものである、ものである。 式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり、Ｒ２が−Ｚ１０１−Ｚ１ ０２ （式中、Ｚ１０１は、共有結合、−（Ｃ１−Ｃ６）−、−（Ｃ１−Ｃ６）−
Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（
Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−
Ｃ６））−または置換されたフェニル基であり、そして Ｚ１０２が、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル基または置
換された若しくは置換されていない飽和若しくは不飽和の複素環式基である）で
あるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｚ１０１が、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｍ
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ
）−ＮＨ−および−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され、
そして Ｚ１０２が、水素、メチル、エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノエチル、２−フェニル−２−ヒドロキシエチル、モルホリノ、
ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルおよび２−ヒドロキシメチルピロリジニ
ルからなる群から選択されるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｇが、
【化８６】 （式中、Ｚ１００は、置換された若しくは置換されていないベンゾオキサゾリル
または置換された若しくは置換されていないベンズチアゾリルである） であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物
の何れかに於いて、Ｇが、
【化８７】 （式中、１個のみのＲａが存在し、これはＨまたはＦである） であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｚ１０１が共有結合であり、そしてＺ１０２が任意に置換された
ピリジルであるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｇが
【化８８】 であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり、Ｒ２がシクロペンチ
ルであり、そしてＧが、
【化８９】 であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｚ１１０が水素であり、ＡがＯであり、そしてＺ１００が、任意
に置換されたフェニル、フラニルまたはチエニルであり、Ｚ１００が、任意に、
１個または２個以上の、それぞれ独立に、Ｆ、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＯＭｅ、−Ｃ
ＯＯＭｅ、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群から選択された置換基で置換されて
いるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｚ１１０が水素であり、Ａが、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ
（Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−であり、それぞれ存在する場合ｎが０
〜３であり、Ｚ１００が、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、
テトラヒドロフラニル、イソキサゾリルおよびピペリジニルからなる群から選択
された、任意に置換された基であり、Ｚ１００が、任意に、１個または２個以上
の、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシカルボニルから
なる群から選択された置換基で置換されているものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｒ２が、シクロブチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択
された、任意に置換された基であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｒ２が、１個または２個以上の、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロ
キシアルキル、カルボキシアルキルおよびフェニルアルコキシアルキルからなる
群から選択された置換基で任意に置換されているものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｇが４−フェノキシフェニルであるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、ｍが２であり、ａが０であり、Ｒ６がＨであり、ｂが１または２
であり、そしてＲ４およびＲ５がそれぞれ水素であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、ｍが０、１または２であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ５がＨまたは
Ｙ−Ｚ（式中、Ｙは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ ２ ）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−であり、
−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−および−Ｃ
（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−のアルキル部分は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシまたは
アルキル基によって置換されており、そして、Ｚは、水素、アルキル、任意に置
換されたアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキ
ル、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたアミノである）で
あるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｚが、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシエチ
ル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、（ｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）ピ
ペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（
ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニル、モルホリノ、（メトキシエチル）ピペリ
ジニル、メチルピペリジニル、４−ピペリジニルピペリジニル、イミダゾリル、
メチルイミダゾリル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−イソプ
ロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ
、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、メトキシエチ
ルアミノ、エトキシカルボニルメチルアミノ、フェニルメチルアミノ、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−メトキシアミノ、
【化９０】 フラニルメチルアミノ、ピペリジニルエチルアミノ、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）アミノ、２−モルホ
リノ−エチルアミノ、３−モルホリノ−プロピルアミノ、３−イミダゾリルプロ
ピルアミノまたは３−（２−オキソピロリジニル）プロピルアミノであるもので
ある。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、ｍが２であり、Ｒ５がＹ−Ｚであり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｚが
【化９１】 （式中、ｎは０、１、２または３である） であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｒ４が水素またはメチルであり、 Ｇが、
【化９２】 であり、 Ａが、Ｏ、−Ｎ（Ｒ）−および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され
、 Ｚ１１１が、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、 Ｒが、水素またはアルキルであり、 ｎが０〜５であり、 Ｒａが、１個または２個以上の、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチ
ルおよびメトキシからなる群から選択された置換基であり、 Ｒ１が、１個または２個以上の、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、Ｏ
ＣＦ３、メチル、メトキシおよび任意に置換されたアミノ基からなる群から選択
された置換基であり、該アミノ基が、１個または２個の、それぞれ独立に、アル
キル、アルコキシアルキル、フェニル、置換されたフェニルおよび任意に置換さ
れたヘテロアリールからなる群から選択された基で任意に置換されているもので
ある。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｒ１が４−メチルフェニルチオまたは２−ピリジニルチオである
ものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｇが、
【化９３】 （式中、Ｚ１００は、ベンゾ［ｂ］チオフェン、フラニルおよびチオフェンから
なる群から選択される） であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｒａがアルコキシであり、Ａが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、そし
てＡとＺ１００との間に共有結合が存在するものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｇが、
【化９４】 であり、 Ａが、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−および−Ｎ（Ｒ）−ＳＯ２−からなる群から選択され
、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｚ１００が
【化９５】 ピリジニル、チアゾリル、フラニル、ベンゾフラニルまたはオキサゾリルであり
、 Ｘが、Ｓ、ＯまたはＮＲ１（式中、それぞれ存在する場合Ｒ１は、独立に、Ｈ
またはＭｅである）であり、 Ｒａが、１個または２個以上の、それぞれ独立に、ＨおよびＦからなる群から
選択された置換基であり、そしてＲ１が、１個または２個以上の、それぞれ独立
に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３、アルキル、アルコキシおよびアルコ
キシカルボニルからなる群から選択された置換基であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｒ４がメチルであり、ｍが１、２または３であり、Ｒ５がＹ−Ｚ
（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ −であり、そしてＺは、アミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアル
キルアミノまたはヒドロキシアルキルアミノアルキルである）であるものである
。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｒ４がメチルであり、Ｇが、
【化９６】 （式中、ｎは０〜３であり、Ｚ１００は、インドリル、インデニル、メチルイン
デニル、メチルインドリル、ジメチルアミノフェニル、フェニル、シクロヘキシ
ルおよびベンゾフラニルからなる群から選択された任意に置換された基である）
であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｇが、
【化９７】 であり、 Ｚ１００が、フェニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニ
ルおよび２，３−ジヒドロベンゾフラニルからなる群から選択された、任意に置
換された基であり、 Ｚ１００が、任意に、１個または２個以上の、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｎ、任意に置換されたアルキル、−Ｏ−（任意に置換されたアルキル）、−ＣＯ
ＯＨ、−Ｚ１００−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ ２００ 、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００および−Ｚ１０５−Ｎ（
Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００からなる群から選択された置換基で置換さ
れており、 Ｚ１０５が、共有結合または（Ｃ１−Ｃ６）であり、 Ｚ２００が、（Ｃ１−Ｃ６）、フェニルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）−フェニルか
らなる群から選択された任意に置換された基であり、 Ｚ１１０およびＺ１１１が、それぞれ独立に、共有結合またはアルキル、ヒド
ロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＮ若しくはフェニルで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ３）基
であり、そして Ａが、Ｏ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、ＲはＨまたはアルキルで
ある）であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｒ４がメチルであるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｇが、
【化９８】 （式中、Ｚ１００は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズイミ
ダゾリルからなる群から選択された、任意に置換された基である） であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｒ４がメチルであり、Ａが−ＮＨ−であり、１個のみのＲａが存
在し、これはＨまたはＦであり、そしてＺ１００が、１個または２個以上の、そ
れぞれ独立に、アルキル、ハロ、ＣＦ３およびアルコキシからなる群から選択さ
れた置換基で任意に置換されているものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｇが、
【化９９】 であり、 Ｚ１００が、フェニル、ピロリル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ナフチル
および
【化１００】 からなる群から選択された、任意に置換された基であり、 Ｚ１００が、１個または２個以上の、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ ２ 、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ＣＮ、任意に置
換されたアルキル、−Ｏ−（任意に置換されたアルキル）およびフェニルからな
る群から選択された置換基で任意に置換されており、 それぞれ存在する場合Ｚ１１０およびＺ１１１は、独立に、任意に置換された
フェニルで任意に置換された（Ｃ０〜Ｃ３）であり、そして Ａが、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ
（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるも
のである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｒ４がメチルであり、１個のみのＲ４が存在し、これはＦである
ものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｇが、
【化１０１】 であり、Ｚ１００が、フェニル、イソキサゾリル、テトラヒドロナフチル、フラ
ニル、ベンゾフラニル、ピリジルおよびインドリルからなる群から選択された、
任意に置換された基であり、 Ｚ１００が、１個または２個以上の、それぞれ独立に、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、−
Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、任意に置換されたアルキル、
任意に置換されたヘテロアリールおよび−Ｏ−（任意に置換されたアルキル）か
らなる群から選択された置換基で任意に置換されており、 Ｚ１１０およびＺ１１１は、それぞれ独立に、任意に置換された（Ｃ０〜Ｃ３
）であり、そして Ａが、Ｏ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（
Ｒ）−であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｒ４がメチルであり、ＲａがＨまたはメトキシであり、そしてＺ １１０ およびＺ１１１がそれぞれ置換されていないものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｇが、
【化１０２】 （式中、Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり、そしてそれぞれ存在する場合ｎは
、独立に１〜６である） であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｇが、
【化１０３】 であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｚ１００が、置換されたまたは置換されていないフェニルである
ものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｇが、
【化１０４】 （式中、Ｚ１００は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズイミ
ダゾリルからなる群から選択された、任意に置換された基である） であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、ｎが２であり、Ｒ６がＨであり、ｍが１であり、ｒが１であり、
そしてＲ４およびＲ５が、それぞれ水素であるものである。 式（Ｉ）の他の更に好ましい化合物は、適用可能な前記の好ましい化合物の何
れかに於いて、Ｇが４−フェノキシフェニルであるものである。 他の面に於いて、本発明は、患者に於ける１種または２種以上のプロテインキ
ナーゼ活性の阻害方法であって、治療的に有効量の、式（Ｉ）の化合物またはそ
の生理学的に許容される塩、プロドラッグ若しくは生物学的活性代謝物質を該患
者に投薬することを含む方法に指向している。好ましい方法は、該プロテインキ
ナーゼが、ＫＤＲ、ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲα、ＩＧＦ−１Ｒ
、ｃ−Ｍｅｔ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４、ＴＩＥ−２、ＴＩＥ−１、Ｌｃｋ、Ｓ
ｒｃ、ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋ、ｈｃｋ、ｆｇｒおよびｙｅｓからなる群から選
択されるものである。他の好ましい方法は、プロテインキナーゼがプロテインセ
リン／トレオニンキナーゼまたはプロテインチロシンキナーゼであるものである
。更に好ましい方法は、プロテインキナーゼがＴＩＥ−２であるものであり、他
の更に好ましい方法は、プロテインキナーゼ活性がＴ細胞活性化、Ｂ細胞活性化
、マスト細胞脱顆粒、単球活性化、炎症応答の増強またはこれらの組合せに含ま
れるものである。 他の面に於いて、本発明は、患者の高増殖障害に作用する方法であって、治療
的に有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩、プロドラ
ッグ若しくは生物学的活性代謝物質を該患者に投薬することを含む方法に指向し
ている。 他の面に於いて、本発明は、患者の血管形成に作用する方法であって、治療的
に有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩、プロドラッ
グ若しくは生物学的活性代謝物質を該患者に投薬することを含む方法に指向して
いる。好ましい方法は、この化合物またはその生理学的に許容される塩、プロド
ラッグ若しくは生物学的活性代謝物質を、血管形成または脈管形成を促進するた
めに有効な量で投薬するものである。更に好ましい方法は、患者が、貧血、虚血
、梗塞、移植拒絶、創傷、壊疽または壊死を患っているものである。 他の面に於いて、本発明は、患者に於ける１種または２種以上の潰瘍の治療方
法であって、治療的に有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容さ
れる塩、プロドラッグ若しくは生物学的活性代謝物質を該患者に投薬することを
含む方法に指向している。好ましい方法は、潰瘍若しくは潰瘍群が細菌若しくは
真菌感染により起こされるかまたは潰瘍若しくは潰瘍群がモーレン潰瘍であるか
または潰瘍若しくは潰瘍群が潰瘍性大腸炎の症状であるものである。 他の面に於いて、本発明は、患者に於ける容態の治療方法であって、治療的に
有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩、プロドラッグ
若しくは生物学的活性代謝物質を該患者に投薬することを含み、該容態が、眼の
容態、心臓血管容態、癌、クロウ−フカセ（ＰＯＥＭＳ）症候群、糖尿病容態、
鎌状赤血球貧血、慢性炎症、全身性ループス、糸球体腎炎、滑膜炎、炎症性腸疾
患、クローン病、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、骨関節症、多発性硬化症、移
植片拒絶、ライム病、敗血症、フォン・ヒッペル−リンドウ病、類天疱瘡、乾癬
、ぺージェット病、腎多嚢胞症、線維症、サルコイドーシス、硬変、甲状腺炎、
過粘性症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、慢性閉塞性肺疾患、熱傷に
続く喘息若しくは水腫、外傷、放射、発作、低酸素症、虚血、卵巣過刺激症候群
、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症または単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫
不全ウイルス、パラポックスウイルス、原生動物若しくはトキソプラズマ症によ
る感染である方法に指向している。 好ましい方法は、眼の容態が、眼または斑の水腫、眼血管新生疾患、強膜炎、
放射状隔膜切開術、ぶどう膜炎、硝子体炎、近視、眼小窩、慢性網膜剥離、レー
ザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールス病、網膜症または黄斑変
性であり、心臓血管容態が、アテローム硬化症、再発狭窄症、虚血／再灌流損傷
、血管閉塞または頸動脈閉塞疾患であり、癌が、固体腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨
腫、黒色腫、網膜芽腫、黄紋筋肉腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血
悪性疾患、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病または悪性腹水
であり、そして糖尿病容態が、インスリン依存性メリツス緑内障、糖尿病性網膜
症または小血管症であるものである。 他の面に於いて、本発明は、患者に於ける受精能の低下方法であって、治療的
に有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩、プロドラッ
グ若しくは生物学的活性代謝物質を患者に投薬する工程を含む方法に指向してい
る。 他の面に於いて、本発明は、式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩
、プロドラッグ若しくは生物学的活性代謝物質を、前血管形成成長因子と組み合
わせて投薬する方法に指向している。好ましい方法は、前血管形成成長因子が、
ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＨＧＦ
、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、これらの誘導体および抗ヨードタイプ抗体からなる
群から選択されるものである。 発明の詳細な説明 １つの実施形態では、本発明は上述したような式Ｉの化合物を提供する。式Ｉ
の化合物の好ましい群における置換基の値を下記に示す。 好ましくは、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣ
Ｈ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ｔ−ブチル、ピリジル、置換または非置換
オキサゾリル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ベンゼンスルホニ
ル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニル、置換または非置
換アミノ、カルボキシル、置換および非置換テトラゾリル、置換および非置換ス
チリル、置換および非置換アリールチオ、置換または非置換チオアルコキシ、置
換および非置換ヘテロアリールチオ；ＣＨ２ＯＲｃ［式中、Ｒｃは水素若しくは
置換または非置換アルキルまたはアリールである］；および−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ
−ＮＲｄＲｅ［式中、ｔは約１から約６までの整数であり、Ｗは直接結合、Ｏ、
Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲｆ［式中、ＲｆはＨまたはアルキルである
］であり、ＲｄとＲｅは独立してＨ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ２−ア
ルキルであるか、若しくはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが結合している窒素原子が一
緒になって５または６員のヘテロ環を形成する］から成る群から選択される。 好ましくは、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣ
Ｈ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ｔ−ブチル、ピリジル、置換または非置換
オキサゾリル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ベンゼンスルホニ
ル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニル、置換または非置
換アミノ、置換または非置換チオアルコキシ、カルボキシル、置換および非置換
テトラゾリル、置換および非置換スチリル、置換および非置換アリールチオ、置
換および非置換ヘテロアリールチオ；ＣＨ２ＯＲｃ［式中、Ｒｃは水素若しくは
置換または非置換アルキルまたはアリールである］；および−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ
−ＮＲｄＲｅ［式中、ｔは約１から約６までの整数であり、Ｗは直接結合、Ｏ、
Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲｆ［式中、ＲｆはＨまたはアルキルである
］であり、ＲｄとＲｅは独立してＨ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ２−ア
ルキルであるか、若しくはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが結合している窒素原子が一
緒になって５または６員のヘテロ環を形成する］から成る群から選択される。 式（Ｉ）の化合物は、製薬上許容される酸との塩として存在しうる。本発明は
そのような塩を含む。そのような塩の例は、塩酸塩、ヒドロ臭化物、硫酸塩、メ
タンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、
酒石酸塩［例えば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物を含
めたそれらの混合物］、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸のようなア
ミノ酸との塩を含む。これらの塩は当業者に既知の方法によって調製できる。 酸性置換基を持つ式（Ｉ）の一部の化合物は、製薬上許容される塩基との塩と
して存在しうる。本発明はそのような塩を含む。そのような塩の例は、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩を含む。これらの塩は当業者に
既知の方法によって調製できる。 式（Ｉ）の一部の化合物およびそれらの塩は１つ以上の結晶形態で存在するこ
とがあり、本発明は各々の結晶形態およびそれらの混合物を含む。 式（Ｉ）の一部の化合物およびそれらの塩はまた、溶媒和物、例えば水和物の
形態で存在することがあり、本発明は各々の溶媒和物およびそれらの混合物を含
む。 式（Ｉ）の一部の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を含むことがあ
り、様々な光学活性形態で存在しうる。式Ｉの化合物が１つのキラル中心を含む
とき、化合物は２つの鏡像異性形態で存在し、本発明は両方の鏡像異性体および
ラセミ混合物のような鏡像異性体の混合物を含む。鏡像異性体は当業者に既知の
方法によって、例えば、例えば結晶化によって分離しうるジアステレオマー塩の
形成；例えば結晶化、気−液または液体クロマトグラフィーによって分離しうる
ジアステレオマー誘導体または複合体の形成；１個の鏡像異性体と鏡像異性体特
異的試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化；若しくはキラル環境での、
例えばキラル支持体上、例えば結合キラルリガンドを持つシリカ上またはキラル
溶媒の存在下での気−液または液体クロマトグラフィーによって分割しうる。上
述した分離方法の１つによって所望する鏡像異性体がもう１つ別の化学単位に転
換した場合、所望する鏡像異性形態を遊離するためにさらなるステップが必要で
あることは認識されるであろう。その代わりに、特異的鏡像異性体は、光学活性
試薬、基質、触媒または溶媒を使用した不斉合成によって、若しくは不斉変換に
より１つの鏡像異性形態を他の鏡像異性体に転換することによって合成しうる。 式（Ｉ）の化合物が２つ以上のキラル中心を含むとき、化合物はジアステレオ
マー形態で存在しうる。ジアステレオマー対は当業者に既知の方法によって、例
えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、各対の個々
の鏡像異性体は上述したように分離することができる。本発明は、式Ｉの化合物
の各々のジアステレオマーおよびそれらの混合物を含む。 式（Ｉ）の一部の化合物は、様々な互変異性形態でまたは様々な幾何異性体と
して存在することがあり、本発明は式Ｉの化合物の各々の互変異性体および／ま
たは幾何異性体およびそれらの混合物を含む。 式（Ｉ）の一部の化合物は、分離しうる種々の安定な立体配座形態で存在しう
る。不斉単結合についての束縛回転による、例えば立体障害または環ひずみによ
るねじれ不斉性が様々な配座異性体の分離を可能にすると考えられる。本発明は
式（Ｉ）の化合物の各々の配剤異性体およびそれらの混合物を含む。 式（Ｉ）の一部の化合物は両性イオン性形態で存在することがあり、本発明は
式（Ｉ）の化合物の各々の両性イオン性形態およびそれらの混合物を含む。 ここで使用するとき、ヘテロ芳香族基は、ヘテロアリール環系（例えば、本発
明の範囲を制限するものと解釈されるべきではなく、例示として：チエニル、ピ
リジル、ピラゾール、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イ
ンダゾリル、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリ
ミジン、ピラジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾリルまたはテトラゾ
ール）、および炭素環式芳香族環、炭素環式非芳香族環またはヘテロアリール環
が１つまたはそれ以上の他のヘテロアリール環（例えば、本発明の範囲を制限す
るものと解釈されるべきではなく、例示として：ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズ
イミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
、ベンズオキサジアゾリル、インドール、テトラヒドロインドール、アザインド
ール、インダゾール、キノリン、イミダゾピリジン、キナゾリンプリン、ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）およびそれら
のＮ酸化物に融合しているヘテロアリール環系を含む。置換ヘテロアリール基は
、好ましくは、各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、
アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル基、任
意に置換されたフェニル、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノまたはジ置換アミノ
から成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。 ここで使用するとき、ヘテロ環式（ヘテロシクリル）基は、ヘテロアリール基
とヘテロシクロアルキル基の両方を指す。 ここで使用するとき、ヘテロ二環式基は、飽和、部分的に不飽和または不飽和
である、１個またはそれ以上のヘテロ原子を持つ二環式基を指す。 ここで使用するとき、アリールアルキル基は、１個から約６個の炭素原子を持
つ脂肪族基によって化合物に結合されている芳香族置換基である。好ましいアリ
ールアルキル基はベンジル基である。 ここで使用するとき、ヘテロアルアルキル基は、１個から約６個の炭素原子を
持つ脂肪族基によって化合物に結合されているヘテロ芳香族置換基である。 ここで使用するとき、ヘテロシクロアルキル基は、３個から８個の原子を持ち
、窒素、酸素または硫黄のような少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香族環
系である。 ここで使用するとき、脂肪族基または「（Ｃ０−Ｃ６）」のような表記は、完
全に飽和されているか若しくは１個またはそれ以上の不飽和単位を含む直鎖状、
分枝または環状炭化水素を含む。その基がＣ０であるときには、その部分が存在
しないかまたは言い換えると結合であることを意味する。 ここで使用するとき、芳香族基（またはアリール基）は、炭素環式環系（例え
ばフェニル）および融合多環式芳香族環系（例えばナフチルおよび１，２，３，
４−テトラヒドロナフチル）を含む。 ここで使用するとき、「天然アミノ酸」の語は、当該技術において既知の２３
個の天然アミノ酸を指し、それらは次のとおりである（それらの３文字の頭字語
で表わしている）：Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｃｙｓ
、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ
、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌ。
非天然アミノ酸の語は、ＮＨ２−（Ｃ（Ｘ）２）ｎ−ＣＯＯＨの化合物を指し、
これらはα−（ｎが１であるとき）またはβ−（ｎが２であるとき）アミノ酸で
あって、式中、各々の場合についてＸは独立して当業者に認識される何らかの側
鎖部分である；非天然アミノ酸の例は次のものを含むがこれらに限定されない：
ヒドロキシプロリン、ホモプロリン、４−アミノ−フェニルアラニン、β−（２
−ナフチル）アラニン、ノルロイシン、シクロヘキシルアラニン、β−（３−ピ
リジニル）アラニン、β−（４−ピリジニル）アラニン、α−アミノイソ酪酸、
ウロカニン酸、Ｎ，Ｎ−テトラメチルアミジノ−ヒスチジン、Ｎ−メチルアラニ
ン、Ｎ−メチル−グリシン、Ｎ−メチル−グルタミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルグリ
シン、α−アミノ酪酸、ｔｅｒｔ−ブチルアラニン、オルニチン、α−アミノイ
ソ酪酸、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、５−アミノ吉草酸、１２−アミノドデ
カン酸、２−アミノインダン−２−カルボン酸、等々、および特にアミン窒素が
モノまたはジアルキル化されている場合、それらの誘導体。 ここで使用するとき、多くの部分または置換基が「置換または非置換」若しく
は「任意に置換された」のいずれかであると称される。ある部分がこれらの語の
１つによって修飾されるとき、置換のために使用しうることが当業者に知られて
いるその部分の何らかの部分が置換できることを表わし、かかる置換は１個また
はそれ以上の置換基を含み、２個以上の置換基を含む場合には、各々の置換基は
独立して選択される。置換についてのそのような意味は当該技術において周知で
あるおよび／または本開示によって教示される。本発明の範囲を制限するものと
解釈されるべきではなく、例示のために、置換基である基のいくつかの例は次の
とおりである：アルキル基（ＣＦ３のように、それ自体も置換されうる）、アル
コキシ基（ＯＣＦ３のように、それ自体も置換されうる）、ハロゲンまたはハロ
基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＨ、ＣＯ
ＯＨ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（その中の
アルキル基も置換されうる）、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、［式中、Ｒは置換
されうるアルキル、アリール等々のような基である］、アリール（最も好ましく
はフェニルであり、これは置換されうる）およびアリールアルキル（置換されう
る）。 式Ｉの化合物の適当な合成経路をスキームＩ−ＸＩＩにおいて概説する。スキ
ームＩは、３−ハロ−４−クロロピラゾロピリミジンのＮ１置換３−アリール−
４−アミノピラゾロピリミジンへの転換を示す。スキームＩＩは、３−ハロ−４
−アミノピラゾロピリミジンのＮ−１での置換、およびそれに続くアリール基に
よるハロの置換を例示する。スキームＩＩＩは、３−アリール−４−アミノピラ
ゾロピリミジンのＮ−１での置換を例示する。スキームＩＶは、４−ヒドロキシ
ピラゾロピリミジンの１−置換３−ブロモ−４−クロロピラゾロピリミジンへの
転換を示す。スキームＶはピラゾロピリミジン核の形成を示す。スキームＶＩは
３−アリール−４−アミノピラゾロピリミジンの形成を示す。スキームＶＩＩは
、Ｎ−１置換基のさらなる処理を示す。Ｐは適当なアミノ保護基を表わす。スキ
ームＶＩＩＩは、スキームＩで使用されるアリールボロネートの調製を例示する
。スキームＩＸおよびＸはＮ−１置換基の修飾を示す。スキームＸＩは３−アリ
ール基の官能基化を例示する。スキームＩ−ＸＩにおいて、当該技術で既知であ
るように、一部の反応な非関与官能基の適当な保護／脱保護を必要とすることが
ある。 本発明の化合物は抗血管形成特性を持つ。これらの抗血管形成特性は、少なく
とも一部には、血管形成過程に必須であるプロテインチロシンキナーゼの阻害に
よるものである。この理由から、これらの化合物は、関節炎、アテローム性動脈
硬化症、再狭窄、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠および大脳側副枝、虚血性四
肢血管新生、虚血／再潅流損傷、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患
、ウイルス誘発の血管新生障害、骨折、クロウ−フカセ症候群（ＰＯＥＭＳ）、
子癇前症、機能性子宮出血、ネコ引っ掻き熱、皮膚潮紅、血管新生緑内障および
糖尿病性網膜症に関連するもののような網膜障害、未熟児網膜症、または加齢性
黄斑変性のような疾患状態に対する有効成分として使用できる。さらに、これら
の化合物の一部は、固形腫瘍、悪性腹水、フォン・ヒッペル−リンダウ症候群、
造血性癌および甲状腺過形成（特にグレーヴズ病）のような過増殖性疾患、およ
び嚢胞（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−リーヴェンサール症候群）の特徴であ
る卵巣支質の血管分布過多のような）および多嚢胞性腎疾患に対する有効成分と
して使用できる。 さらに、これらの化合物の一部は、熱傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、アナ
フィラキシー、慢性およびアレルギー性炎症、遅延型過敏症、卵巣刺激亢進症候
群、脳腫瘍関連脳水腫、高地、外傷または低酸素誘発の脳または肺水腫、眼およ
び黄斑水腫、腹水、糸球体腎炎、および血管の過透過性、滲出液、滲出物、蛋白
質の血管外遊出または水腫が疾患の症状発現である他の疾患に対する有効成分と
して使用できる。当該化合物はまた、蛋白質の血管外遊出がフィブリンと細胞外
基質の沈着を導き、間質増殖を促進する疾患（例えばケロイド、線維症、肝硬変
および手根管症候群）を治療する上でも有用であろう。ＶＥＧＦ産生の上昇は単
球の集積と活性化のような炎症過程を増強する。本発明の化合物はまた、炎症性
腸疾患（ＩＢＤ）およびクローン病のような炎症性疾患を治療する上でも有用で
あろう。
【化１０５】 ＶＥＧＦは、血管透過性亢進および水腫の形成に寄与することが知られている
唯一の血管新生成長因子であるという点で独特である。実際に、多くの他の成長
因子の発現または投与に関連する血管透過性亢進および水腫はＶＥＧＦの産生を
通して仲介されると思われる。炎症性サイトカインはＶＥＧＦの産生を刺激する
。低酸素症は多数の組織においてＶＥＧＦの著しい上方調節をもたらし、それ故
梗塞、閉塞、虚血、貧血、または循環障害を含む状況が典型的にＶＥＧＦ／ＶＰ
Ｆ仲介の応答を誘発する。しばしば漏出を伴う、血管透過性亢進、関連水腫、経
内皮的交換の変化および高分子血管外遊出は、過度の基質沈着、間質増殖異常、
線維症、等々をもたらしうる。それ故、ＶＥＧＦを介した透過性亢進はこれらの
病因特徴を持つ疾患に有意に寄与しうる。 未分化胚芽細胞の着床、胎盤の発生および胚形成は血管形成依存性であるので
、本発明の一部の化合物は避妊薬および抗受精薬として有用である。 上記に列挙した疾患は、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２および／またはＦｌｔ−１／
ＶＥＧＦＲ−１および／またはＴＩＥ−２チロシンキナーゼに関わるプロテイン
チロシンキナーゼ活性によって有意の程度に仲介されると想定される。これらの
チロシンキナーゼ活性を阻害することにより、疾患状態の血管新生または血管透
過性亢進成分が大きく削減されるため、列挙した疾患の進行が阻害される。本発
明の一部の化合物の作用は、特異的チロシンキナーゼに対するそれらの選択性に
よって、より選択的でないチロシンキナーゼ阻害因子を使用した場合に起こるで
あろう副作用の最小化をもたらす。本発明の一部の化合物はまた、ＦＧＦＲ、Ｐ
ＤＧＦＲ、ｃ−ＭｅｔおよびＩＧＦ−１−Ｒの有効な阻害因子である。これらの
レセプタキナーゼは様々な疾患において血管形成および過増殖性応答を直接また
は間接的に増強することができ、それ故それらの阻害は疾患の進行を阻止するこ
とができる。 本発明の化合物はプロテインキナーゼに対する阻害活性を持つ。すなわち、こ
れらの化合物はプロテインキナーゼによるシグナル伝達を変調させる。本発明の
化合物は、セリン／トレオニンおよびチロシンキナーゼクラスからのプロテイン
キナーゼを阻害する。特に、これらの化合物はＫＤＲ／ＦＬＫ−１／ＶＥＧＦＲ
−２チロシンキナーゼの活性を選択的に阻害する。本発明の一部の化合物はまた
、Ｆｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ−４、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、ＦＧＦＲ、
ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、ｈｃｋ、ｆｇｒ、ｆ
ｙｎ、ｙｅｓ、等々のようなＳｒｃ−サブファミリーキナーゼなどの付加的なチ
ロシンキナーゼの活性も阻害する。さらに、本発明の一部の化合物は、細胞増殖
と細胞周期の進行において重要な役割を果たす、ＰＫＣ、ＭＡＰキナーゼ、ｅｒ
ｋ、ＣＤＫ、Ｐｌｋ−１、またはＲａｆ−１のようなセリン／トレオニンキナー
ゼを有意に阻害する。特定のプロテインキナーゼに対する本発明の一般的化合物
の効力と特異性は、しばしば置換基（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａおよび環１）
の性質、数および配置ならびに配座制限の変化によって変化し、至適化すること
ができる。さらに、一部の化合物の代謝産物も有意のプロテインキナーゼ阻害活
性を持つことがある。 本発明の化合物は、そのような化合物を必要とする個体に投与したとき、これ
らの個体における血管透過性亢進と水腫の形成を阻害する。これらの化合物は、
血管過透過性と水腫形成の過程に関与するＫＤＲチロシンキナーゼの活性を阻害
することによって作用すると考えられる。ＫＤＲチロシンキナーゼはまた、ＦＬ
Ｋ−１チロシンキナーゼ、ＮＹＫチロシンキナーゼまたはＶＥＧＦＲ−２チロシ
ンキナーゼと称されることもある。ＫＤＲチロシンキナーゼは、血管内皮細胞成
長因子（ＶＥＧＦ）またはもう１つの活性化リガンド（ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ
−Ｄ、ＶＥＧＦ−ＥまたはＨＩＶ Ｔａｔ蛋白質など）が血管内皮細胞の表面に
存在するＫＤＲチロシンキナーゼレセプタに結合したときに活性化される。その
ようなＫＤＲチロシンキナーゼの活性化に続いて、血管の透過性亢進が起こり、
液体が血管壁を通して血流から間質空隙へと移動し、それによって水腫の領域が
形成される。この応答にはしばしば血管外遊出も付随する。同様に、過度の血管
透過性亢進は、危険組織および臓器（例えば肺および腎臓）における内皮を通し
ての正常な分子交換を分断し、高分子の血管外遊出と沈着を引き起こしうる。そ
の後の血管新生過程を促進すると考えられるＫＤＲ刺激に対するこの急性応答後
、長期的なＫＤＲチロシンキナーゼ刺激は血管内皮細胞の増殖と化学走性および
新脈管の形成を生じさせる。活性化リガンドの産生を遮断することによって、活
性化リガンドのＫＤＲチロシンキナーゼレセプタへの結合を遮断することによっ
て、レセプタの二量体化とリン酸基転移を妨げることによって、ＫＤＲチロシン
キナーゼに酵素活性を阻害する（酵素のリン酸化機能を阻害する）ことによって
、またはその下流のシグナル伝達を妨げる他の何らかの機序によって、ＫＤＲチ
ロシンキナーゼ活性を阻害することにより、透過性亢進ならびに付随する血管外
遊出、その後の水腫形成と基質沈着、および血管新生応答が阻害され、最小化さ
れうる。 本発明の好ましい化合物の１つの群は、Ｆｌｔ−１チロシンキナーゼ活性（Ｆ
ｌｔ−１チロシンキナーゼはＶＥＧＦＲ−１チロシンキナーゼとも称される）を
有意に阻害することなくＫＤＲチロシンキナーゼ活性を阻害する特性を持つ。Ｋ
ＤＲチロシンキナーゼとＦｌｔ−１チロシンキナーゼはいずれも、ＶＥＧＦがそ
れぞれＫＤＲチロシンキナーゼレセプタとＦｌｔ−１チロシンキナーゼレセプタ
に結合することによって活性化される。本発明の一部の好ましい化合物は、それ
らが、活性化リガンドによって活性化される１つのＶＥＧＦ−レセプタチロシン
キナーゼ（ＫＤＲ）の活性を阻害するが、やはりある種の活性化リガンドによっ
て活性化されるＦｌｔ−１のような他のレセプタチロシンキナーゼを阻害しない
という点で独特である。このように、本発明の一部の好ましい化合物は、それ故
、それらのチロシンキナーゼ阻害活性において選択的である。 １つの実施形態では、本発明は、式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物の治療上
または予防上有効な量を患者に投与することを含む、患者においてプロテインキ
ナーゼが仲介する状態を治療する方法を提供する。 「プロテインキナーゼが仲介する状態」または「プロテインキナーゼ活性によ
って仲介される状態」は、その発生または進行が少なくとも１つのプロテインキ
ナーゼの活性に少なくとも部分的に依存する、疾患または他の望ましくない身体
的状態のような医学的状態である。プロテインキナーゼは、例えばプロテインチ
ロシンキナーゼまたはプロテインセリン／トレオニンキナーゼでありうる。 治療する患者はいかなる動物でもよく、好ましくは飼いならされた動物または
家畜のような哺乳動物である。より好ましくは、患者はヒトである。 「治療上有効な量」は、状態の進行を全面的または部分的に阻害する、または
状態の１つまたはそれ以上の症状を少なくとも部分的に軽減する、式Ｉの１つの
化合物若しくは２つまたはそれ以上のそのような化合物の組合せの量である。治
療上有効な量はまた、予防上有効な量でもありうる。治療上有効な量は、患者の
大きさと性別、治療する状態、状態の重症度および求める結果に依存するであろ
う。所与の患者について、治療上有効な量は当業者に既知の方法によって決定で
きる。 本発明の方法は、上述した状態のいずれかのような、プロテインキナーゼが仲
介する状態の治療において有用である。１つの実施形態では、プロテインキナー
ゼが仲介する状態は、望ましくない血管新生、水腫、または基質沈着を特徴とす
る。例えば、疾患は、細菌または真菌感染によって引き起こされる潰瘍、モーレ
ン潰瘍および潰瘍性大腸炎のような１つまたはそれ以上の潰瘍でありうる。状態
はまた、ライム病、敗血症、敗血症性ショック、または単純ヘルペス、帯状ヘル
ペス、ヒト免疫不全ウイルス、原生動物、トキソプラスマまたはパラポックスウ
イルスによる感染のような微生物感染；フォン・ヒッペル−リンダウ症候群、多
嚢胞性腎疾患、類天疱瘡、パジェット病および乾癬のような血管形成性疾患；子
宮内膜症、卵巣刺激亢進症候群、子癇前症または機能性子宮出血のような生殖状
態；サルコイドーシス、線維症、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群全身性、オ
ースラー−ウェーバー−ガンデュ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、および熱傷、外
傷、放射線、卒中、低酸素症または虚血後の水腫のような線維症性および水腫性
状態；あるいは全身性エリテマトーデス、慢性炎症、糸球体腎炎、滑膜炎、炎症
性腸疾患、クローン病、慢性関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症および
移植片拒絶反応のような炎症性／免疫学的状態によるものでありうる。適当なプ
ロテインキナーゼ仲介状態はまた、鎌状赤血球貧血、骨粗しょう症、大理石骨病
、腫瘍誘発性高カルシウム血症および骨転移を含む。本発明の方法によって治療
できるさらなるプロテインキナーゼ仲介の状態は、網膜症および黄斑変性に加え
て、眼および黄斑水腫、眼血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎
、硝子体炎、近視、視神経乳頭の先天的な構造上の欠損、慢性網膜剥離、レーザ
ー処置後の合併症、結膜炎、シュタルガルト病およびイールズ病のような眼状態
を含む。 本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞および
頚動脈閉塞性疾患の治療においても有用である。 本発明の化合物はまた、固形腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫および骨肉腫）
、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経肉腫、白血病およびリンパ腫を含めた造血性
悪性疾患、腫瘍誘発の胸膜または心膜滲出、および悪性腹水のような癌関連適応
症の治療においても有用である。 本発明の化合物はまた、クロウ−フカセ（ＰＯＥＭＳ）症候群、および緑内障
、糖尿病性網膜症および微小血管症のような糖尿病性状態の治療においても有用
である。 Ｓｒｃ、Ｔｅｃ、Ｊａｋ、Ｍａｐ、Ｃｓｋ、ＮＦκＢおよびＳｙｋ族のキナー
ゼは、免疫機能の調節において中枢的役割を果たす。Ｓｒｃ族は現在、Ｆｙｎ、
Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｆｅｓ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｒｋ、Ｆｙｋ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、
およびＢｌｋを含む。Ｓｙｋ族は現在、ＺａｐとＳｙｋだけを含むと理解されて
いる。ＴＥＣ族は、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＲｌｋおよびＩｔｋを含む。ヤヌス（Ｊａ
ｎｕｓ）族のキナーゼは、多くのレセプタを通して成長因子とプロ炎症サイトカ
インのシグナル伝達に関与する。Ｔｅｃ族のキナーゼの成員であるＢＴＫとＩＴ
Ｋの免疫生物学における役割はあまりよく理解されていないが、阻害因子による
それらの調節は治療上有益であると考えられる。Ｃｓｋ族は現在ＣｓｋとＣｈｋ
を含むと理解されている。キナーゼＲＩＰ、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、ＮＩ
Ｋ、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ、Ｊｎｋ、ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２は、ＴＮＦ
およびＩＬ−１のような鍵となるプロ炎症サイトカインのためのシグナル伝達経
路に関与する。これらのキナーゼの１つまたはそれ以上を阻害するその能力によ
り、式Ｉの化合物は、同種移植片の保持、自己免疫疾患の治療ならびに敗血症お
よび敗血症性ショックの治療にとって有用な免疫調節剤として機能しうる。Ｔ細
胞、Ｂ細胞、肥満細胞、単球および好中球の移動と活性化を調節するその能力を
通して、これらの化合物はそのような自己免疫疾患および敗血症を治療するため
に使用することができるであろう。固形器官についての宿主対移植片あるいは骨
髄についての移植片対宿主の移植拒絶の予防は、現在使用可能な免疫抑制薬の毒
性によって限られており、改善された治療指数を有する有効な薬剤から恩恵を受
けるであろう。遺伝子標的実験は、骨吸収の責任を担う細胞である破骨細胞の生
物学におけるＳｒｃの極めて重要な役割を明らかにした。式Ｉの化合物はまた、
Ｓｒｃを調節するその能力を通して、骨粗しょう症、大理石骨病、パジェット病
、腫瘍誘発性高カルシウム血症の治療において、および骨転移の治療においても
有用であると考えられる。 多くのプロテインキナーゼがプロトオンコジーン（癌原遺伝子）であることが
明らかにされている。染色体切断（染色体５番のＩｔｋキナーゼ切断点における
）、ＢＣＲ（フィラデルフィア染色体）によるＡｂｌ遺伝子の場合のような転座
、ｃ−ＫｉｔまたはＥＧＦＲのような場合のトランケーション、あるいは突然変
異（例えばＭｅｔ）は、それらを癌原遺伝子から癌遺伝子産物へと転換させる調
節異常蛋白質の創造をもたらす。他の腫瘍においては、腫瘍形成はオートクリン
またはパラクリンリガンド／成長因子レセプタ相互作用によって推進される。ｓ
ｒｃ族キナーゼの成員は典型的には下流のシグナル伝達に関与し、それによって
腫瘍形成を増強して、自らは過剰発現または突然変異によって腫瘍形成性となる
と考えられる。これらの蛋白質のプロテインキナーゼ活性を阻害することにより
、疾患の過程を分断することができる。血管再狭窄は、ＦＧＦおよび／またはＰ
ＤＧＦが促進する平滑筋および内皮細胞増殖を含みうる。生体内でのＦＧＦＲ、
ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ１−Ｒおよびｃ−Ｍｅｔインビボのリガンド刺激はプロ血管
形成性であり、血管形成依存性疾患を増強する。個別のまたは結合的なＦＧＦｒ
、ＰＤＧＦｒ、ｃ−Ｍｅｔ、またはＩＧＦ１−Ｒキナーゼ活性の阻害は、これら
の現象を抑制するための有効な戦略であろう。それ故、正常または異常なｃ−ｋ
ｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｆｍｓ、ｓｒｃ族の成員、ＥＧＦｒ、ｅｒｂＢ２、ｅｒ
ｂＢ４、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、ＩＧＦ１−Ｒおよび他のレセ
プタまたは細胞質ゾルチロシンキナーゼのキナーゼ活性を阻害する式Ｉの化合物
は、良性および腫瘍性増殖性疾患の治療において価値を持つと考えられる。 多くの病的状態（例えば、固形原発癌および転移、カポジ肉腫、慢性関節リウ
マチ、不適切な眼新生血管形成による失明、乾癬およびアテローム性動脈硬化症
）において、疾患の進行は持続的な血管形成に依存する。しばしば疾患組織また
は関連炎症細胞によって産生されるポリペプチド成長因子、およびそれらの対応
する内皮細胞特異的レセプタチロシンキナーゼ（例えばＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２
、Ｆｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１、Ｆｌｔ−４、Ｔｉｅ−２／ＴｅｋおよびＴｉｅ
）は、内皮細胞の成長、移動、構築、分化の刺激と必要な新しい機能的血管系の
確立のために必須である。血管透過性亢進を仲介する際のＶＥＧＦの血管透過性
因子活性の結果として、ＶＥＧＦＲキナーゼのＶＥＧＦ刺激はまた、腫瘍腹水、
脳および肺水腫、胸膜または心膜滲出、遅延型過敏症反応、外傷、熱傷、虚血、
糖尿病合併症、子宮内膜症、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、心肺バイパス形
成後の関連低血圧および透過性亢進に続発する組織浮腫および器官機能不全、お
よび緑内障または不適切な眼新生血管形成による失明へと導く眼水腫の形成にお
いて重要な役割を果たすと考えられる。ＶＥＧＦに加えて、最近同定されたＶＥ
ＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄ、およびウイルスがコードするＶＥＧＦ−Ｅまたは
ＨＩＶ−Ｔａｔ蛋白質も、ＶＥＧＦＲキナーゼの刺激を通して血管透過性亢進応
答を引き起こしうる。ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２および／またはＴｉｅ−２は造血
幹細胞の選択個体群においても発現される。この個体群の一部の成員は実際に多
能性であり、成長因子によって刺激されて内皮細胞へと分化し、脈管形成性血管
新生プロセスに関与しうる。この理由から、これらは内皮始原細胞（Ｅｎｄｏｔ
ｈｅｌｉａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌ、ＥＰＣ）と呼ばれてきた（Ｊ
．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．１０３：１２３１−１２３６（１９９９））。
一部の始原細胞では、Ｔｉｅ−２がそれらの集積、付着、調節および分化におい
て役割を果たすと考えられる（Ｂｌｏｏｄ，４３１７−４３２６（１９９７））
。内皮細胞特異的キナーゼのキナーゼ活性を遮断することができる式Ｉに従った
作用物質の一部は、それ故、これらの状況に関わる疾患の進行を抑制することが
できるであろう。 Ｔｉｅ−２の拮抗物質リガンド（Ａｎｇ２）の血管不安定化が内皮における不
安定な「形成」状態を誘発すると考えられている。高いＶＥＧＦレベルの存在下
では、強い血管形成性応答が生じうる；しかし、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ関連刺
激が存在しない場合は、明らかな脈管後退と内皮細胞のアポトーシスが起こりう
る（Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌ．１３：１０５５〜１０６６（１９９９）
）。同様に、Ｔｉｅ−２キナーゼ阻害因子はＶＥＧＦ関連刺激の存在下または不
在下でそれぞれプロ血管形成性または抗血管形成性でありうる。それ故、Ｔｉｅ
−２阻害因子をＶＥＧＦのような適切なプロ血管形成性刺激と共に使用して、創
傷治癒、梗塞および虚血のような状況において治療的血管新生を促進することが
できる。 式Ｉの化合物またはその塩またはその治療上有効な量を含む製薬組成物は、上
述したような良性および腫瘍性増殖性疾患ならびに免疫系の障害のような、プロ
テインキナーゼが仲介する状態の治療において使用しうる。例えば、そのような
疾患は、慢性関節リウマチ、甲状腺炎、１型糖尿病、多発性硬化症、サルコイド
ーシス、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症および全身性エリテマトーデ
スのような自己免疫疾患；乾癬、臓器移植拒絶（例えば腎拒絶、移植片対宿主病
）、良性および腫瘍性増殖性疾患、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵癌、
卵巣癌、前立腺癌および直腸癌および造血性悪性疾患（白血病およびリンパ腫）
のようなヒトの癌、ならびに不適切な新生血管形成を含む疾患、例えば糖尿病性
網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新生血管形成、およびヒト
における乳児血管腫を含む。さらに、そのような阻害因子は、例えば黄斑水腫、
脳水腫、急性は依存症および成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）を含めた、ＶＥＧ
Ｆが仲介する水腫、腹水、滲出、および滲出物を含む疾患の治療において有用で
あると考えられる。 本発明の化合物はまた、上記の疾患の予防においても有用であろう。 上記に列挙した疾患は、ＶＥＧＦレセプタ（例えばＫＤＲ、Ｆｌｔ−１および
／またはＴｉｅ−２）に関わるプロテインチロシンキナーゼ活性によって有意の
程度に仲介されると想定される。これらのレセプタチロシンキナーゼの活性を阻
害することにより、疾患状態の血管新生成分が大きく削減されるため、列挙した
疾患の進行が阻害される。本発明の化合物の作用は、特異的チロシンキナーゼに
対するそれらの選択性によって、より選択的でないチロシンキナーゼ阻害因子を
使用した場合に起こるであろう副作用の最小化をもたらす。 もう１つの局面で
は、本発明は、薬剤として、特にプロテインキナーゼ活性、例えばチロシンキナ
ーゼ活性、セリンキナーゼ活性およびトレオニンキナーゼ活性の阻害因子として
使用するための、上記で最初に定義したような式Ｉの化合物を提供する。さらに
もう１つの局面では、本発明は、プロテインキナーゼ活性の阻害において使用す
るための薬剤の製造における、上記で最初に定義したような式Ｉの化合物の使用
を提供する。 本発明においては、下記の定義が適用される： 「生理的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性と特性を保持し、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸、またはスルホン酸、カル
ボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸等のような有機酸との反応によって得られる
塩を指す。 製薬製剤 本発明の化合物は、血管透過性亢進、水腫および関連疾患を治療するまたは改
善するための用量で、それ自体でまたは適当な担体または賦形剤と混合した製薬
組成物としてヒト患者に投与することができる。これらの化合物の混合物も、簡
単な混合物としてまたは適当な製剤された製薬組成物として患者に投与すること
ができる。治療上有効な量はさらに、不適切な新生血管形成、過増殖性疾患、水
腫、ＶＥＧＦ関連の透過性亢進および／またはＶＥＧＦ関連の低血圧の進行の予
防または減衰をもたらすのに十分な（１つまたはそれ以上の）化合物の量を指す
。本出願の化合物の製剤および投与のための手法は、「レミントンの製薬科学（
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
」Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，最新版の中
に認められる。 投与経路 適当な投与経路は、例えば経口、点眼、経直腸、経粘膜、局所、または腸内投
与；筋肉内、皮下、髄内注入、ならびに髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、
鼻腔内、または眼内注射を含めた非経口送達を含みうる。 その代わりに、例えば水腫部位への化合物の直接注入を通して、しばしばデポ
ー剤または持続放出性製剤として、全身的ではなく局所に化合物を投与すること
ができる。 さらに、標的薬剤送達システム、例えば内皮細胞特異的抗体で被覆したリポソ
ームにおいて薬剤を投与することができる。 組成物／製剤 本発明の製薬組成物は、それ自体が既知である方法で、例えば従来の混合、溶
解、顆粒化、糖衣丸作製、溶離（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、被包、エント
ラッピング（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）または凍結乾燥プロセスによって製造でき
る。 本発明に従って使用するための製薬組成物は、それ故、活性化合物を製薬上使
用できる製剤に加工するのを助ける賦形剤と補助剤を含む、１つまたはそれ以上
の生理的に許容される担体を用いて従来の方法で製剤することができる。適切な
製剤は選択する投与経路に依存する。 注射用には、本発明の作用物質を水溶液中で、好ましくはハンクス液、リンガ
ー液、または生理食塩緩衝液のような生理的に適合性の緩衝液中で製剤すること
ができる。経粘膜投与については、透過すべきバリアに適した浸透剤を製剤中で
使用する。そのような浸透剤は当該技術において一般的に知られている。 経口投与用には、活性化合物を当該技術において周知の製薬上許容される担体
と結合することによって容易に製剤できる。そのような担体は、本発明の化合物
を、治療する患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル、液体
、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤することを可能にする。 経口用の製薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせて、生じた混合物
を任意に粉砕し、所望する場合には適当な補助剤を加えたあと、顆粒混合物を処
理して錠剤または糖衣丸のコアを得ることができる。適当な賦形剤は、特に、ラ
クトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類；例えば
トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン
、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ）などのセルロース製剤のような充填剤である。所望する場合には、
架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウ
ムのようなその塩などの崩壊剤を加えてもよい。 糖衣丸コアは適当な被覆と共に提供される。このためには、任意にアラビアゴ
ム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、
および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒
混合物を含みうる、濃縮糖溶液が使用できる。活性化合物用量の同定のためまた
は異なる組合せを特徴づけるために、染料または色素を錠剤または糖衣丸に加え
てもよい。 経口で使用できる製薬製剤は、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル
、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤で作られ
たソフトシールカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースのよ
うな充填剤、デンプンのような結合剤、および／または滑石またはステアリン酸
マグネシウムのような潤滑剤、および任意に安定剤との混合物として有効成分を
含みうる。ソフトカプセルにおいては、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン
、または液体ポリエチレングリコールのような適当な液体に溶解または懸濁され
うる。さらに、安定剤を加えてもよい。経口投与用のすべての製剤は、そのよう
な投与に適した用量でなければならない。 舌下投与については、組成物は、従来のように製剤された錠剤またはロゼンジ
の形態をとりうる。 吸入による投与のためには、本発明に従った使用のための化合物は、適当な推
進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用して、加圧パッ
クまたはネブライザからエーロゾル噴霧の形態で好都合に送達される。加圧エー
ロゾルの場合には、定められた量を送達するための弁を備えることによって用量
単位を測定することができる。吸入器または注入器において使用するための、例
えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と、ラクトースまたはデ
ンプンのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤されうる。 化合
物は、注射、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤する
ことができる。注射用製剤は、防腐薬を添加して、単位投与形態、例えばアンプ
ルまたは多回用量容器において提供されうる。組成物は、油性または水性媒質中
の懸濁液、溶液または乳剤のような形態をとることができ、沈殿防止剤、安定剤
および／または分散剤のような製剤補助物質を含みうる。 非経口投与用の製薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに
、活性化合物の懸濁液は適切な油性注射懸濁液として調製することができる。適
当な親油性溶媒または媒質は、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチル
またはトリグリセリドのような脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性
注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、または
デキストランのような、懸濁液の粘度を高める物質を含みうる。任意に、懸濁液
はまた、適当な安定剤または高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために化
合物の溶解度を高める物質を含みうる。 その代わりに、有効成分は、使用の前に適当な媒質、例えば滅菌発熱物質不含
水で還元するための粉末形態をとりうる。 化合物はまた、例えばココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤
基剤を含む坐剤または停留浣腸のような直腸組成物に製剤することもできる。 先に述べた製剤に加えて、化合物はまたデポー剤として製剤することもできる
。そのような長時間作用性製剤は移植によって（例えば皮下または筋肉内経路で
または筋肉内注射によって）投与することができる。それ故、例えば化合物を適
当な高分子材料または疎水性材料（例えば許容される油中の乳剤として）または
イオン交換樹脂と共に、または辛うじて可溶性の誘導体として、例えば辛うじて
可溶性の塩として製剤することができる。 本発明の疎水性化合物のための製薬担体の例は、ベンジルアルコール、非極性
界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。共溶媒
系はＶＰＤ共溶媒系でありうる。ＶＰＤは、絶対エタノール中で定容にした３％
ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８
０、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ
共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中５％デキストロースで１：１に希釈した
ＶＰＤから成る。この共溶媒系は疎水性化合物も溶解し、それ自体は全身投与で
低い毒性を生じる。当然ながら、共溶媒系の割合は、その溶解度と毒性特徴を破
壊することなく大きく変化しうる。さらに、共溶媒成分の特定も変化しうる：例
えばポリソルベート８０の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤が使用できる；
ポリエチレングリコールの分画サイズも変化しうる；ポリエチレングリコールを
他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンに置き換えてもよい；そ
してデキストロースを他の糖類または多糖類に置き換えてもよい。 その代わりに、疎水性製薬化合物のための他の送達系も使用しうる。リポソー
ムと乳剤は疎水性薬剤のための送達媒質または担体の周知の例である。ジメチル
スルホキシドのような一部の有機溶媒も使用できるが、通常、より大きな毒性と
いう対価が伴う。さらに、化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透過
性マトリックスのような持続放出システムを用いて送達することもできる。様々
な持続放出性材料が確立されており、当業者には周知である。持続放出性カプセ
ルは、それらの化学特性に依存して、２〜３週間から１００日以上にわたって化
合物を放出しうる。治療試薬の化学特性と生物学的安定性に依存して、蛋白質安
定化のためのさらなる戦略を用いてもよい。 製薬組成物はまた、適当な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含みうる。
そのような担体または賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々
な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコー
ルのようなポリマーを含むが、これらに限定されない。 本発明の化合物の多くは、製薬上適合性の対イオンとの塩として提供されうる
。製薬上適合性の塩は、塩酸、硫酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、等々
を含むがこれらに限定されない多くの酸と共に形成されうる。塩は対応する遊離
塩基形態よりも水性または他のプロトン性溶媒に可溶性の傾向がある。 有効用量 本発明における使用に適した製薬組成物は、有効成分がその意図された目的を
達成するために有効な量で含有される組成物を含む。より明細には、治療上有効
な量は、治療する被験者の症状の発現を予防するまたは既存の症状を軽減するた
めに有効な量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。 本発明の方法において使用されるいずれの化合物についても、治療上有効な用
量は最初に細胞アッセイから推定できる。例えば、細胞アッセイにおいて決定さ
れたようなＩＣ５０（すなわち、所与のプロテインキナーゼ活性の半最大阻害を
達成する被験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞および
動物モデルにおいて用量を設定することができる。一部の場合には、３〜５％の
血清アルブミンの存在下でＩＣ５０を測定することが適切である。そのような測
定は化合物への血漿蛋白質の結合作用に近いからである。そのような情報は、ヒ
トにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用できる。さらに、全身投
与のための最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成しうるレベルで無傷細胞
におけるプロテインキナーゼシグナル伝達を有効に阻害する。 治療上有効な用量は、患者において症状の改善をもたらす化合物の量を指す。
例えば最大耐容用量（ＭＴＤ）とＥＤ５０（５０％最大応答のための有効用量）
を決定するために、そのような化合物の毒性と治療効果を、細胞培養または実験
動物における標準的な製薬手順によって測定することができる。毒性作用と治療
作用の間の用量比が治療指数であり、ＭＴＤとＥＤ５０の比として表わすことが
できる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイと動
物試験から得られたデータは、ヒトにおいて使用するための用量範囲を設定する
際に使用できる。そのような化合物の用量は、好ましくは、ほとんどまたは全く
毒性を伴わずにＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、用いる投与形
態と使用する投与経路に依存してこの範囲内で変化しうる。正確な製剤、投与経
路および用量は、個々の医師が患者の状態を考慮して決定することができる。（
例えばＦｉｎｇｌら、１９７５、「治療の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」より、第
１章、ｐ．１参照）。発作の治療においては、速やかな応答を得るためにＭＴＤ
に近い急性ボーラスまたは注入投与が必要であろう。 投与量と投与の間隔は、キナーゼ調節作用を維持するのに十分な有効成分の血
漿レベルまたは最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するように個々に調節することが
できる。ＭＥＣは各々の化合物について異なるが、試験管内でのデータ、例えば
ここで述べるアッセイを用いてプロテインキナーゼの５０〜９０％阻害を達成す
るために必要な濃度から推定できる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は個体
の特性と投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイ
を使用して血漿濃度を測定することができる。 投与間隔はまた、ＭＥＣ値を用いて決定することもできる。化合物は、所望す
る症状の改善が達成されるまで、１０〜９０％の時間、好ましくは３０〜９０％
、最も好ましくは５０〜９０％の時間にわたって血漿レベルをＭＥＣより上に維
持するレジメンを使用して投与しなければならない。局所投与または選択的取込
みの場合には、薬剤の有効局所濃度が血漿濃度に相関しないこともある。 投与する組成物の量は、言うまでもなく、治療する被験者、被験者の体重、疾
患の重症度、投与の方法および処方する医師の判断に依存するであろう。 包装 組成物は、所望する場合には、有効成分を含有する１つまたはそれ以上の単位
投与形態を含みうるパックまたは投薬装置として提供されうる。パックは、例え
ばブリスターパックのような金属またはプラスチック箔を含みうる。パックまた
は投薬装置には投与のための指示が添付されうる。適合性製薬担体中に製剤され
た本発明の化合物を含む組成物はまた、調製され、適切な容器中に入れられ、指
示される状態の治療のためにラベル表示されうる。 一部の製剤においては、非常に小さなサイズの、例えば流動エネルギー磨砕に
よって得られるような微粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であ
ると考えられる。 製薬組成物の製造における本発明の化合物の使用を下記の説明によって例示す
る。この説明において、「活性化合物」の語は、本発明のあらゆる化合物を表わ
すが、特に前述の実施例の１つの最終産物であるいずれかの化合物を表わす。 ａ）カプセル カプセルの製剤においては、重量比で１０の活性化合物と重量比で２４０のラ
クトースを脱凝集してブレンドすることができる。混合物を硬ゼラチンカプセル
に充填することができ、各々のカプセルは活性化合物の単位用量または単位用量
の一部を含有する。 ｂ）錠剤 錠剤は次の成分から調製することができる。 重量比 活性化合物 １０ ラクトース １９０ トウモロコシデンプン ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、ラクトースおよびデンプンの一部を脱凝集し、混合して、生じた
混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液で顆粒化することができる。乾
燥顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合することができ
る。次に混合物を成形機で圧縮すると、各々が活性化合物の単位用量または単位
用量の一部を含有する錠剤が得られる。 ｃ）腸溶性錠剤 錠剤は上記（ｂ）で述べた用法によって調製することができる。エタノール：
ジクロロメタン（１：１）中２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸
ジエチル溶液を用いて従来の方法で錠剤を腸溶性に被覆することができる。 ｄ）坐剤 坐剤の調製においては、重量比で１００の活性化合物を重量比で１３００のト
リグリセリド坐剤基剤に組み込み、混合物を各々が治療上有効な量の有効成分を
含む坐剤に成形することができる。 本発明の組成物では、所望する場合には、活性化合物を他の適合性の薬理的有
効成分と結合することができる。例えば、本発明の化合物は、ＶＥＧＦまたはア
ンジオポイエチンの産生を阻害するまたは予防する、ＶＥＧＦまたはアンジオポ
イエチンの細胞内応答を減衰する、細胞内シグナル伝達を遮断する、血管透過性
亢進を阻害する、炎症を軽減する、若しくは水腫の形成または新生血管形成を阻
害するまたは予防する、１つまたはそれ以上の付加的な製薬作用物質と組み合わ
せて投与することができる。本発明の化合物は、適宜に、付加的な製薬作用物質
の前、後、または同時に投与することができる。付加的製薬作用物質は、抗水腫
性ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害因子、抗ＴＮＦ薬、抗ＩＬ１薬、抗ヒ
スタミン薬、ＰＡＦ拮抗物質、ＣＯＸ−１阻害因子、ＣＯＸ−２阻害因子、ＮＯ
シンターゼ阻害因子、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害因子、ＩＧＦ−１Ｒ阻害因子、ＰＫＣ
阻害因子およびＰＩ３キナーゼ阻害因子を含むが、これらに限定されない。本発
明の化合物および付加的製薬作用物質は、付加的または相乗作用的に働く。それ
故、血管形成、血管透過性亢進を阻害するおよび／または水腫の形成を阻害する
そのような物質の組合せの投与は、いずれかの物質単独の投与よりも、過増殖性
疾患、血管形成、血管透過性亢進または水腫の有害作用のより大きな軽減を提供
することができる。悪性疾患の治療においては、抗増殖性または細胞傷害性化学
療法または放射線との組合せが想定される。 本発明はまた、薬剤としての式Ｉの化合物の使用を含む。 本発明のさらなる局面は、哺乳類、特にヒトにおける血管透過性亢進、血管形
成依存性疾患、増殖性疾患および／または免疫系の疾患を治療するための薬剤の
製造における式Ｉの化合物またはその塩の使用を提供する。 本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、その必要のある哺乳類、特
にヒトに投与することを含む、血管透過性亢進、不適切な新生血管形成、増殖性
疾患および／または免疫系の疾患を治療する方法を提供する。 これらのプロテインキナーゼを阻害する試験管内での化合物の効力は、下記に
述べる手法によって測定することができる。 化合物の効力は、対照と比較した被験化合物による外因性基質（例えば合成ペ
プチド（Ｚ．Ｓｏｎｇｙａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ．３７３：５３６−５３９）の
リン酸化の阻害の量によって測定できる。 バキュロウイルス系を用いたＫＤＲチロシンキナーゼ産生 ヒトＫＤＲ細胞内ドメイン（ａａ７８９−１３５４）についてのコード配列を
、ＨＵＶＥＣ細胞から単離したｃＤＮＡを用いたＰＣＲを通して作製した。ポリ
−Ｈｉｓ６配列もこの蛋白質のＮ末端に導入した。この断片をＸｂａ １および
Ｎｏｔ １部位でトランスフェクションベクターｐＶＬ１３９３にクローニング
した。ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ試薬（ＰｈａｒＭｉｎ
ｇｅｎ）を用いたコトランスフェクションを通して組換えバキュロウイルス（Ｂ
Ｖ）を生成した。組換えＢＶをプラーク精製し、ウエスタンブロット分析を通し
て確認した。蛋白質産生のために、ＳＦ−９細胞を２×１０６／ｍｌでＳＦ−９
００−ＩＩ培地中で増殖させ、細胞当り０．５プラーク形成単位（ＭＯＩ）で感
染させた。感染後４８時間目に細胞を採集した。 ＫＤＲの精製 （Ｈｉｓ）６ＫＤＲ（ａａ７８９−１５３４）を発現するＳＦ−９細胞を、細
胞培養１Ｌからの細胞ペレットにＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００溶解緩衝液（２０ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％
Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍｌアプロチニン、
１μｇ／ｍｌロイペプチン）５０ｍｌを加えて溶解した。溶解産物をＳｏｒｖａ
ｌ ＳＳ−３４ローターにおいて４℃で３０分間１９，０００ｒｐｍで遠心分離
した。細胞溶解産物を５ｍｌ ＮｉＣｌ２キレート化セファロースカラムに適用
し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３Ｍ ＮａＣｌで平衡した。イミ
ダゾール０．２５Ｍを含む同じ緩衝液を用いてＫＤＲを溶出した。ＳＤＳ−ＰＡ
ＧＥおよびキナーゼ活性を測定するＥＬＩＳＡアッセイ（下記）を使用してカラ
ム分画を分析した。精製ＫＤＲを２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５ｍＭ
ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ緩衝液中に移し、−８０℃で保存した。 ヒトＴｉｅ−２キナーゼの生成と精製 ヒトＴｉｅ−２細胞内ドメイン（ａａ７７５−１１２４）についてのコード配
列を、ヒト胎盤から単離したｃＤＮＡを鋳型として用いたＰＣＲを通して作製し
た。ポリ−Ｈｉｓ６配列をＮ末端に導入し、この構築物をＸｂａ １およびＮｏ
ｔ １部位でトランスフェクションベクターｐＶＬ１９３９にクローニングした
。ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ試薬（ＰｈａｒＭｉｎｇｅ
ｎ）を用いたコトランスフェクションを通して組換えＢＶを生成した。組換えＢ
Ｖをプラーク精製し、ウエスタンブロット分析を通して確認した。蛋白質産生の
ために、ＳＦ−９昆虫細胞を２×１０６／ｍｌでＳＦ−９００−ＩＩ培地中で増
殖させ、０．５のＭＯＩで感染させた。スクリーニングにおいて使用したＨｉｓ
標識キナーゼの精製はＫＤＲについて述べたのと同様であった。 ヒトＦｌｔ−１チロシンキナーゼの生成と精製 バキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ，Ｌｏ
ｓ Ａｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ）を使用した。ポリ−Ｈｉｓ６をコードするヌクレオ
チド配列を、ヒトＦｌｔ−１の全細胞内キナーゼドメイン（アミノ酸７８６−１
３３８）をコードするヌクレオチド領域の５’側に位置付けた。当該キナーゼド
メインをコードするヌクレオチド配列を、ＨＵＶＥＣ細胞から単離したｃＤＮＡ
ライブラリーを用いたＰＣＲを通して作製した。ヒスチジン残基により、ＫＤＲ
およびＺＡＰ７０の場合と同様にして蛋白質をアフィニティー精製することがで
きた。ＳＦ−９昆虫細胞を０．５の感染多重度で感染させ、感染後４８時間目に
採集した。 ＥＧＦＲチロシンキナーゼの入手源 ＥＧＦＲはＳｉｇｍａから購入し（カタログ番号Ｅ−３６４１；５００単位／
５０μｌ）、ＥＧＦリガンドはＯｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄ
ｕｃｔｓ／Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから入手した（カタログ番号ＰＦ０１１〜１０
０）。 ＺＡＰ７０の発現 使用したバキュロウイルス発現ベクターはｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇ
ｅｎ，Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｃａ）であった。アミノ酸Ｍ（Ｈ）６ ＬＶＰ
Ｒ９Ｓをコードするヌクレオチド配列を、ＺＡＰ７０の全体をコードする領域（
アミノ酸１−６１９）をコードする領域の５’側に位置付けた。ＺＡＰ７０コー
ド領域をコードするヌクレオチド配列を、Ｊｕｒｋａｔ不朽化Ｔ細胞から単離し
たｃＤＮＡライブラリーを用いたＰＣＲを通して作製した。ヒスチジン残基によ
り蛋白質をアフィニティー精製することができた（下記参照）。ＬＶＰＲ９Ｓ架
橋は、酵素からのアフィニティー標識の除去を可能にする、トロンビンによる蛋
白質分解性開裂のための認識配列を構成する。ＳＦ−９昆虫細胞を０．５の感染
多重度で感染させ、感染後４８時間目に採集した。 ＺＡＰ７０の抽出と精製 ＳＦ−９細胞を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、
１０％グリセロール、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μ
ｇ／ｍｌロイペプチン、１０μｇ／ｍｌアプロチニンおよび１ｍＭオルトバナジ
ン酸ナトリウムから成る緩衝液中に溶解した。可溶性溶解産物をキレート化セフ
ァロースＨｉＴｒａｐカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に適用し、５０ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３Ｍ ＮａＣｌで平衡した。２５０ｍＭイミダゾール
で融合蛋白質を溶出した。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ Ｎａ
Ｃｌおよび５ｍＭ ＤＴＴを含む緩衝液中で酵素を保存した。 プロテインキナーゼの入手源 Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｒｃ、Ｂｌｋ、ＣｓｋおよびＬｙｎ、およびそれらのトラ
ンケートされた形態は、市販のものを購入するか（例えばＵｐｓｔａｔｅ Ｂｉ
ｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．（Ｓａｒａｎａｃ Ｌａｋｅ，Ｎ．Ｙ．）お
よびＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔ
ａ Ｃｒｕｚ，Ｃａ））、または従来の方法を用いて既知の天然または組換えソ
ースから精製することができる。 ＰＴＫについての酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ） チロシンキナーゼ活性の存在を検出し、測定するために酵素結合イムノソルベ
ントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用した。ＥＬＩＳＡは、例えばＶｏｌｌｅｒら
、１９８０、「酵素結合イムノソルベントアッセイ（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅ
ｄ Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）」、「臨床免疫学マニュアル（
Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」第２版より
、ＲｏｓｅとＦｒｉｅｄｍａｎ編集、ｐ．３５９−３７１ Ａｍ．Ｓｏｃ．ｏｆ
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．の中で述べられ
ている既知のプロトコルに従って実施した。 開示されているプロトコルを、特異的ＰＴＫに関する活性を測定するために適
合させた。例えば、ＥＬＩＳＡ実験を実施するための好ましいプロトコルを下記
に述べる。レセプタＰＴＫ族の他の成員ならびに非レセプタチロシンキナーゼに
ついての化合物の活性を測定するためのこれらのプロトコルの適合は、十分に当
業者の能力範囲内である。阻害因子の選択性を測定するために、アッセイでは万
能ＰＴＫ基質（例えば分子量２０，０００−５０，０００のポリ（Ｇｌｕ４Ｔｙ
ｒ）のランダムコポリマー）をＡＴＰ（典型的には５μＭ）と共に見かけＫｍの
約２倍の濃度で使用した。 下記の手順を使用して、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４／ＶＥＧＦＲ−３、
Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ−１−Ｒ、
ｃ−Ｍｅｔ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｃｓｋ、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、ＦｙｎおよびＺＡＰ７
０チロシンキナーゼ活性に対する本発明の化合物の阻害作用を検定した： 緩衝液および溶液： ＰＧＴポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１ −２０℃で保存する。粉末をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に溶解して５０ｍｇ
／ｍｌ溶液にする。１ｍｌアリコートを−２０℃で保存する。プレートを作製す
るときにＧｉｂｃｏ ＰＢＳで２５０μｇ／ｍｌに希釈する。 反応緩衝液：１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ ＭｎＣ
ｌ２、５ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、２００μＭ ＮａＶＯ４、ｐＨ７．
１０ ＡＴＰ：１００ｍＭのアリコートを−２０℃で保存する。水で２０μＭに希釈
する。 洗浄緩衝液：０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含むＰＢＳ 抗体希釈緩衝液：ＰＢＳ中０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ） ＴＭＢ基質：使用の直前にＴＭＢ基質と過酸化物溶液を９：１で混合するか、若
しくはＮｅｏｇｅｎからのＫ−Ｂｌｕｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを使用する。 停止溶液：１Ｍリン酸 １．プレートの調製： ＰＧＴ（５０ｍｇ／ｍｌ、凍結）保存溶液をＰＢＳ中で２５０μｇ／ｍｌに希
釈する。Ｃｏｒｎｉｎｇ修正平底高アフィニティーＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒ
ｎｉｎｇ Ｎｏ．２５８０５−９６）の各ウエルにつき１２５μｌを加える。１
２５μｌのＰＢＳをブランクウエルに加える。封着テープでおおって、３７℃で
ひと晩インキュベートする。洗浄緩衝液２５０μｌで１回洗い、３７℃の乾燥イ
ンキュベータ中で約２時間乾燥する。被覆したプレートを使用時まで密封バッグ
に入れて４℃で保存する。 ２．チロシンキナーゼ反応 −水中２０％ＤＭＳＯにおいて４×濃度で阻害因子溶液を調製する。 −反応緩衝液を調製する。 −反応において所望する単位が５０μｌ中、例えばＫＤＲを合計５０ｎｇ／ウ
エルについて１ｎｇ／μｌになるように酵素溶液を調製する。 −４×ＡＴＰ溶液を水中で１００ｍＭ保存溶液から２０μＭに作製する。氷上
で保存する。−各ウエルにつき酵素溶液５０μｌを加える（典型的にはキナーゼ
の比活性に依存して５−５０ｎｇ酵素／ウエル）。 −４×阻害因子２５μｌを加える。 −阻害因子アッセイのために４×ＡＴＰ ２５μｌを加える。 −室温で１０分間インキュベートする。 −各ウエルにつき０．０５Ｎ ＨＣｌ ５０μｌを加えて反応を停止する。 −プレートを洗う。＊＊反応についての最終濃度：５μＭ ＡＴＰ、５％ＤＭ
ＳＯ ３．抗体結合 −ＰＹ２０−ＨＲＰ（Ｐｉｅｒｃｅ）抗体（ホスホチロシン抗体）の１ｍｇ／
ｍｌアリコートをＰＢＳ中０．１％ＢＳＡにおいて２段階希釈（１００×、次い
で２００×）により５０ｎｇ／ｍｌに希釈する。 −各ウエルにつきＡｂ １００μｌを加える。室温で１時間インキュベートす
る。４℃で１時間インキュベートする。 −プレートを４回洗う。 ４．呈色反応 −ＴＭＢ基質を調製し、各ウエルにつき１００μｌを加える。 −０．６に達するまで６５０ｎｍでＯＤを監視する。 −１Ｍリン酸で停止する。プレート読み取り器上で振とうする。 −直ちに４５０ｎｍでＯＤを読み取る。 至適インキュベーション時間および
酵素反応条件は酵素の調製によってわずかに変動し、各ロットについて経験的に
決定される。Ｌｃｋについては、使用した反応緩衝液は、同様のアッセイ条件下
で１００ｍＭ ＭＯＰＳＯ４、ｐＨ６．５、４ｍＭ ＭｎＣｌ２、２０ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ２、５ｍＭ ＤＴＴ、０．２％ＢＳＡ、２００ｍＭ ＮａＶＯ４であった
。 式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物によって阻害される、ここで言及していないも
のを含めて同定されたプロテインチロシンキナーゼとまだ同定されていないプロ
テインチロシンキナーゼの両方に関わる疾患の治療において治療上の有用性を持
つと考えられる。ここで例示するすべての化合物が、５０マイクロモルまたはそ
れ以下の濃度でＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、Ｔｉｅ−２、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、
Ｂｌｋ、ＬｙｎまたはＳｒｃのいずれかを有意に阻害する。本発明の一部の化合
物はまた、５０マイクロモルまたはそれ以下の濃度でｃｄｃ２（ｃｄｋ１）のよ
うな他のチロシンまたはセリン／トレオニンキナーゼも有意に阻害する。 ｃｄｃ２入手源 ヒト組換え酵素およびアッセイ緩衝液は、市販のものを購入するか（Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，ＵＳＡ）、または従
来の方法を用いて既知の天然または組換えソースから精製することができる。 ｃｄｃ２アッセイ 使用したプロトコルは、購入した試薬と共に提供されたものに小さな修正を加
えたものであった。簡単に述べると、新鮮３００μＭ ＡＴＰ（３１μＣｉ／ｍ
ｌ）と３０μｇ／ｍｌのヒストンＩＩＩｓｓ型最終濃度を補足した、５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ Ｄ
ＴＴ、０．０１％Ｂｒｉｊ、５％ＤＭＳＯおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む緩
衝液（市販緩衝液）中で反応を実施した。酵素の単位を含めて８０μＬの反応容
量を、阻害因子の存在下または不在下に２５℃で２０分間反応させた。１０％酢
酸１２０μＬを加えて反応を停止した。混合物をホスホセルロース紙上に点滴し
て、取り込まれていない標識から基質を分離し、次に７５ｍＭリン酸で各々５分
間ずつ３回洗浄した。液体シンチレータの存在下にベータカウンターによって計
数した。 本発明の一部の化合物は５０μＭ以下の濃度でｃｄｃ２を有意に阻害する。 ＰＫＣキナーゼ入手源 ＰＫＣの触媒サブユニットは市販のものが入手できる（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ
）。 ＰＫＣキナーゼアッセイ 放射性キナーゼアッセイを公表されている手順（Ｙａｓｕｄａ，Ｉ．，Ｋｉｒ
ｓｈｉｍｏｔｏ，Ａ．，Ｔａｎａｋａ，Ｓ．，Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．，Ｓａｋ
ｕｒａｉ，Ａ．，Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ
Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
３：１６６，１２２０−１２２７（１９９０））に従って使用した。簡単に述べ
ると、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍ
Ｍ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１００μＭ ＡＴＰ、８μＭペプチド、５％Ｄ
ＭＳＯおよび３３Ｐ ＡＴＰ（８Ｃｉ／ｍＭ）から成るキナーゼ緩衝液中ですべ
ての反応を実施した。化合物と酵素を反応容器中で混合し、ＡＴＰと基質混合物
を加えて反応を開始させた。停止緩衝液（７５ｍＭリン酸中５ｍＭ ＡＴＰ）１
０μＬを加えて反応を停止した後、混合物の一部をホスホセルロースフィルター
上に点滴した。点滴したサンプルを７５ｍＭリン酸中室温で５〜１５分間、３回
洗った。液体シンチレーション計数によって放射標識の取込みを定量した。 ｅｒｋ２酵素入手源 組換えマウス酵素およびアッセイ緩衝液は、市販のものを購入するか（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，ＵＳＡ）、または
従来の方法を用いて既知の天然または組換えソースから精製することができる。 ｅｒｋ２酵素アッセイ 簡単に述べると、供給者が推奨する条件下に、新鮮１００μＭ ＡＴＰ（３１
μＣｉ／ｍｌ）と３０μＭミエリン塩基性蛋白質を補足した、５０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％Ｂｒｉｊ、５
％ＤＭＳＯおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ２から成る緩衝液中で反応を実施した。反
応容量と取り込まれた放射能を測定する方法はＰＫＣアッセイ（上記参照）につ
いて述べたとおりであった。 Ｔ細胞活性化についての試験管内モデル 分裂促進因子または抗原によって活性化される際に、Ｔ細胞は、その後の増殖
期を維持する成長因子、ＩＬ−２を分泌するように誘導される。それ故、Ｔ細胞
活性化の代用として一次Ｔ細胞または適切なＴ細胞系統からのＩＬ−２の産生ま
たはその細胞増殖のいずれかを測定することができる。これらのアッセイはいず
れも文献において広く記述されており、それらのパラメータは十分に実証されて
いる（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第
２版、７．１０．１−７．１１．２より）。 簡単に述べると、Ｔ細胞は、一方向混合リンパ球反応（ｏｎｅ−ｗａｙ ｍｉ
ｘｅｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）と呼ばれるプロセスで、同
種異系刺激因子細胞との同時培養によって活性化されうる。応答因子および刺激
因子末梢血単核細胞を製造者の指示に従ってＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配
（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で精製する。刺激因子細胞をマイトマイシンＣ（Ｓｉｇ
ｍａ）またはガンマ線照射で処理して有糸分裂不活性化する。応答因子および刺
激因子細胞を２：１の割合で被験化合物の存在下または不在下で同時培養する。
典型的には、１０５応答因子を５×１０４刺激因子と混合し、Ｕ底マイクロタイ
タープレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）にプレーとする（２００
μｌ容量）。熱不活性化ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ）または男性ドナーからのプールヒトＡＢ型血清のいずれかを補足したＲＰ
ＭＩ １６４０、５×１０−５Ｍ ２メルカプトエタノールおよび０．５％ＤＭ
ＳＯ中で細胞を培養する。培養を採集（典型的には３日目）の１日前に０．５μ
Ｃｉの３Ｈチミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）でパルスする。培養を採集し（Ｂｅｔ
ａｐｌａｔｅハーベスター、Ｗａｌｌａｃ）、同位元素の取込みを液体シンチレ
ーション（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ，Ｗａｌｌａｃ）によって評価する。 同じ培養系が、ＩＬ−２産生の測定によってＴ細胞の活性化を評価するために
使用できる。培養開始から１８〜２４時間後に上清を取り、製造者の指示に従っ
てＥＬＩＳＡ（Ｒ ａｎｄ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によってＩＬ−２濃度を測定
する。 Ｔ−細胞活性化のインビボモデル 化合物のインビボ有効性は、Ｔ−細胞活性化を直接測定するために、またはＴ
−細胞が作用因子であることがわかっている、既知の動物モデル内で試験できる
。 Ｔ−細胞は、Ｔ−細胞受容体の定常部分とモノクローナル抗−ＣＤ３抗体（Ａ
ｂ）との連結によって、インビボで活性化できる。本モデルでは全採血の２時間
前に、ＢＡＬＢ／ｃマウスに１０μｇの抗ＣＤ−３ Ａｂを腹腔内投与する。試
験薬剤を投与される動物は、抗ＣＤ−３ Ａｂ投与の１時間前に１回の投与量の
化合物によって予備処理を行う。Ｔ−細胞活性化の指標である、炎症誘発性サイ
トカインインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ
−α）の血清レベルをＥＬＩＳＡによって測定する。同様のモデルは、キーホー
ルリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）などの特異性抗原を用いたインビボＴ−細
胞プライミングを、次に同じ抗原を用いた流入領域リンパ節細胞の２次インビト
ロ抗原投与を使用する。以前と同様に、サイトカイン生成の測定を用いて、培養
細胞の活性化状態を評価する。簡潔に言えば、Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、第０日
目に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）で乳化した１００μｇのＫＬＭによ
って皮下注射によって免疫化する。動物は、免疫化の１日前に化合物によって予
備処置し、次いで、免疫化後の第１日、第２日、第３日に処置する。流入領域リ
ンパ節は第４日に収集し、その細胞を１ｍｌ当たり６×１０６の濃度で、組織培
養培地中（熱活性化ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
）、５×１０−５Ｍ ２−メルカプトエタノールおよび０．５％ ＤＭＳＯを追
加したＲＭＰＩ １６４０）で２４時間と４８時間の両方で培養する。次に培養
上澄を自己分泌Ｔ−細胞成長因子インターロイキン−２（ＩＬ−２）および／ま
たはＩＦＮ−γレベルをＥＬＩＳＡによって評価する。 鉛化合物もヒト疾患の動物モデルで試験を行うことができる。これらの例とし
て、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）およびコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）
が挙げられる。ヒト多発性硬化症の症状を模倣するＥＡＥモデルは、ラットとマ
ウスの両方で述べられている（ＦＡＳＡＢ Ｊ． ５：２５６０−２５６６，
１９９１（総説）；マウスモデル：Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ． ４（３）：２７８
， １９８１；ネズミモデル：Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ １４６（４）：１１６３
−８， １９９１）。簡潔に言えば、マウスまたはラットはミエリン塩基性タン
パク質（ＭＢＰ）、またはその神経ペプチド誘導体、およびＣＦＡの懸濁液によ
って免疫化する。ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓなどの細菌性毒素
を添加して、急性疾患を誘発することができる。疾患の再発／緩解は、ＭＢＰ／
ペプチド免疫動物によるＴ−細胞の養子移入によって誘発される。 ＩＩ型コラーゲンを用いた免疫化によって、ＤＢＡ／１マウスにＣＩＡが誘発
されることがある（Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ：１４２（７）：２２３７−２２４３
）。マウスは抗原投与の早くも１０日後に関節炎の徴候を示し、免疫化後、９０
日間にも渡って記録される。ＥＡＥモデルとＣＩＡモデルの両者で、予防的に、
または疾患発症時に化合物を投与してもよい。有効な薬剤によって重症度および
／または発生率を低下させる必要がある。 １以上の血管形成受容体ＰＴＫ、および／または、炎症反応の仲介に関与する
ｌｃｋなどのプロテインキナーゼを阻害する、本発明のある化合物は、これらの
モデルにおいて関節炎の重症度および発生率を低下させることができる。 マウス同種移植モデルにおいて、皮膚（Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ
．， １０：３３３−５８，１９９２；Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：５７
（１２）：１７０１−１７Ｄ６， １９９４に総説）または心臓（Ａｍ． Ｊ．
Ａｎａｔ．：１１３：２７３， １９６３）のいずれかで、化合物を試験する
こともできる。簡潔に言えば、全厚の皮膚移植片はＣ５７ＢＬ／６マウスからＢ
ＡＬＢ／ｃマウスに移植される。移植片は第６日目から、拒絶徴候を毎日検査す
ることができる。マウス新生仔心臓移植モデルにおいて、新生仔心臓をＣ５７Ｂ
Ｌ／６マウスからＣＢＡ／Ｊ成マウスの耳介に異所的に移植する。心臓は移植後
４〜７日後に鼓動を開始し、鼓動停止を探すために解剖用顕微鏡を用いて、拒絶
反応を目視評価する。 細胞受容体ＰＴＫアッセイ 以下の細胞アッセイを用いて、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２に対する本発明の化合物
の活性化レベルおよび効果を判定した。当業界で周知の技術を用いて、他のチロ
シンキナーゼに関する同じ系統に沿って、特異性リガンド刺激を用いた同様の受
容体ＰＴＫアッセイを設計できる。 ウェスタンブロットによって測定される、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）
のＶＥＧＦ誘発ＫＤＲリン酸化： １． （プールされた提供者による）ＨＵＶＥＣ細胞はＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（
カリフォルニア州サンディエゴ）を購入し、製造者の指示に従って培養した。本
アッセイには早期継代（３−８）のみを使用した。細胞は、完全ＥＢＭ培地（Ｃ
ｌｏｎｅｔｉｃｓ）を用いて１００ｍｍ皿（細胞培養用Ｆａｌｃｏｎ；Ｂｅｃｔ
ｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ；英国、プリマス）で培養した。 ２． 化合物の阻害活性を評価するために、細胞をトリプシン処理し、６−ウ
ェルクラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ；マサチューセッツ州ケンブリッジ）の
各ウェル内で、０．５〜１．０×１０ ５細胞／ウェルにて播種した。 ３． 播種の３〜４日後、プレートは９０〜１００％コンフルエントであった
。培地をすべてのウェルから除去し、細胞を５〜１０ｍｌのＰＢＳによってすす
ぎ、サプリメントを追加しない（すなわち血清飢餓性の）５ｍｌのＥＢＭ塩基性
培地によって、１８〜２４時間インキュベートした。 ４． 阻害剤の連続希釈物を１ｍｌのＥＢＭ培地に加え（細胞に対する最終濃
度が２５μＭ、５μＭまたは１μＭ）、３７℃にて１時間インキュベートした。
次にヒト組換えＶＥＧＦ１６５（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、２ｍｌのＥＢＭ
培地中のすべてのウェルに最終濃度が５０ｎｇ／ｍｌとなるように加え、３７℃
で１０分間インキュベートした。ＶＥＧＦによる処置済または未処置の対照細胞
を用いて、バックグラウンドリン酸化およびＶＥＧＦによるリン酸化誘発を評価
した。 すべてのウェルは次に、１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）
を含む２００μｌを含む５〜１０ｍｌの冷ＰＢＳによってすすぎ、プロテアーゼ
阻害剤（１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ アプロチニン、１μｇ／ｍｌ ペプ
スタチン、１μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１ｍＭ バナジウム酸ナトリウム、１
ｍＭ フッ化ナトリウム）および１μｇ／ｍｌのＤｎａｓｅを含む２００μｌの
ＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ， ｐＨ７、１５０ｍＭ ＮａＣ
ｌ、１％ＮＰ−４０、０．２５％デオキシコール酸ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴ
Ａ）中で溶解および破砕させた（すべての化学薬品はミズーリ州セントルイスの
Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃａｍｐａｎｙによる）。溶解物は核を除去す
るために、１４，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離にかけた。 次に冷（−２０℃）エタノール（２倍量）のエタノールを加えて、等量のタン
パク質を少なくとも１時間、最大１晩沈殿させた。５％メルカプトエタノール（
ＢｉｏＲａｄ；カリフォルニア州ヘラクレス）を含むＬａｅｍｌｉサンプル緩衝
液中でペレットを再構成させ、５分間煮沸させた。タンパク質はポリアクリルア
ミドゲル電気泳動（６％、１．５ｍｍ Ｎｏｖｅｘ、カリフォルニア州サンディ
エゴ）によって分析し、Ｎｏｖｅｘシステムを用いてニトロセルロース膜上に移
した。ウシ血清アルブミン（３％）によって遮断した後、タンパク質は抗ＫＤＲ
ポリクローナル抗体（Ｃ２０、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｙ；カリフォルニア州サンタクルス）を用いて、または抗ホスホチロシンモノ
クローナル抗体（４Ｇ１０、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ニ
ューヨーク州レークプラシッド）を用いて４℃にて一晩プローブ化した。洗浄し
、ヤギ抗ウサギまたはヤギ抗マウスＩｇＧのＨＲＰ連結Ｆ（ａｂ）２によって１
時間インキュベートした後、発光ケミルミネサイエンス（ＥＣＬ）システム（Ａ
ｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、イリノイ州アーリントンハイト
）を用いて描出した。本発明のある実施例は、５０μＭ未満の濃度で、細胞ＶＥ
ＧＦ誘発ＫＤＲチロシンキナーゼリン酸化を著しく阻害する。 インビボ子宮浮腫モデル 本アッセイは、エストロゲン刺激の最初の数時間後の、マウスにおける子宮重
量の急性増加を阻害する化合物の能力を測定する。子宮重量増加のこの早期発症
は、子宮脈管構造の透過性向上によって生じた浮腫によることが知られている。
Ｃｕｌｌｉｎａｎ−ＢｏｖｅおよびＫｏｓｓ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１
９９３）、１３３：８２９−８３７）は、エストロゲン刺激による子宮浮腫と、
子宮におけるＶＥＧＦ ｍＲＮＡの発現増加との密接な一時的関係を証明した。
これらの結果は、エストロゲン刺激後の子宮重量の急性増加を著しく低減するＶ
ＥＧＦに対し、中和モノクローナル抗体を使用することによって確認されている
（ＷＯ ９７／４２１８７）。それゆえこの系は、ＶＥＧＦ信号伝達ならびに関
連する過剰透過性および浮腫のインビボ阻害のモデルとして作用することができ
る。 物質：すべてのホルモンは凍結乾燥粉末としてＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントル
イス）またはＣａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ（カリフォルニア州ラホーヤ）から購入し
、販売者の指示に従って調製した。 ビヒクル成分（ＤＭＳＯ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ）はＳｉｇｍａ（ミズーリ
州セントルイス）より購入した。 マウス（Ｂａｌｂ／ｃ、８〜１２週齢）はＴａｃｏｎｉｃ（ニューヨーク州ジャ
ーマンタウン）より購入し、所内動物実験委員会の指針に従って病原体のない施
設に収容した。 方法： 第１日： Ｂａｌｂ／ｃマウスには、１２．５単位の妊娠した雌ウマの血清ゴ
ナドトロピン（ＰＭＳＧ）を腹膜内注射によって投与した。 第３日： マウスに１５単位のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を腹膜内
注射によって投与した。 第４日： マウスを無作為に５〜１０匹のグループに分けた。試験化合物は、
溶解度およびビヒクルによって腹腔内（ｉｐ）、静脈内（ｉｖ）、経口（ｐｏ）
経路によって、１〜１００ｍｇ／ｋｇにわたる用量で投与した。ビヒクル対照グ
ループは、ビヒクルのみを投与され、２つのグループは未処置のままとした。 ３０分後、実験、ビヒクル、対照グループの１つに１７−エストラジオール（
５００ｇ／ｋｇ）のｉｐ注射を行った。２〜３時間後、ＣＯ２吸入によって動物
を犠牲にした。正中切開の後、各子宮を頸部のすぐ下の、子宮と卵管の接合部で
分離および切除した。脂肪および結合組織は、秤量（湿潤重量）前に子宮の完全
性を妨げないように注意深く切除した。子宮は、水を満たした１リットルガラス
瓶を用いて、２枚の濾紙にで加圧して、液体をふき取った。子宮はふき取り後に
秤量した（ふき取り後重量）。湿潤重量およびふき取り後重量の差を、子宮の液
体含有量と見なした。処置グループの平均液体含有量を、未処理またはビヒクル
対照グループと比較した。学生試験によって有意性を判定した。非刺激対照グル
ープを用いて、エストラジオール反応を監視した。 結果により、本発明のある化合物が、各経路によって全身的に投与された場合
に、浮腫の形成を阻害することが証明される。 血管形成受容体チロシンキナーゼの阻害剤である、本発明のある化合物も、新
血管新生のＭａｔｒｉｇｅｌインプラントモデルでも活性を示すことができる。
Ｍａｔｒｉｇｅｌ新血管新生モデルは、血管形成誘発因子の存在によって誘発さ
れる、腫瘍細胞を生成する皮下に移植されたクリアマーブルの細胞外マトリクス
内の新規血管の形成を含む（たとえば：Ｐａｓｓａｎｉｔｉ， Ａ．， ｅｔ
ａｌ， Ｌａｂ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．（１９９２）， ６７（４）， ５１９
−５２８；Ａｎａｔ． Ｒｅｃ．（１９９７）， ２４９（１）， ６３−７３
；Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ（１９９５）， ６３（５）， ６９４−７０
１；Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ．（１９９５）， １５（１１）， １８５７−６）
。モデルは好ましくは３−４日に渡って動作させ、終点は、阻害剤で処置を行わ
なかった動物による対照に対する、新血管形成の巨視的目視／画像評価、微小血
管密度決定、インプラント除去後のヘモグロビン定量化（Ｄｒａｂｋｉｎ法）を
含む。代わりに、モデルは刺激としてｂＦＧＦまたはＨＧＦを用いてもよい。 １以上の発癌性、癌原遺伝子または増殖依存性プロテインキナーゼ、または血
管形成受容体ＰＴＫを阻害する本発明のある化合物は原発性マウス、ラットまた
はヒト異種移植腫瘍の増殖も阻害するか、マウスモデルの転移を阻害する。 実施例 実施例１ １−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−３−（４−フェノキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物１
） ３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オル（中間体Ａ） １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オル（１０ｇ、７３．５ミリ
モル）を７００ｍｌの水で懸濁させた。ブロミン（１０ｍｌ、１９４ミリモル）
を加え、生じた反応混合物を９１℃まで１晩加熱した。氷水で冷却した後、濾過
によって固体を収集し、１．５０８ｇの３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−オルを淡黄色固体として得た。
【化１０６】 ３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ
） ３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（中間体
Ａ）（１５．０８ｇ，７０．５ｍｍｏｌ）を１８９ｍＬのオキシ塩化リンに懸濁
させた。ジエチルアニリン（１９ｍＬ、１１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られ
た反応混合物を１０６℃に２時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し
、得られた琥珀色のシロップを３００ｍＬの氷水に注いだ。２０分後、水性層を
ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で４回抽出した。併せた有機相を洗浄し、乾燥
し、蒸発させて、６．８７ｇの３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジンを淡黄色固体として得た。
【化１０７】 １−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｃ） ３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体
Ｂ）（５．０ｇ、２１．４２ミリモル）、１−ベンジル−４−ピペリジノール（
８．２ｇ、４２．８３ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１１．２３ｇ
、４２．８３ミリモル）を２５０ｍｌの手と濾ヒドロフランで懸濁させた。反応
混合物を氷水浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（６．８ｍｌ、４２．８３
ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、反応混合物を室温まで暖めた。２時間
撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに加えた。有機相を洗浄、乾燥
し、蒸発させた。粗生成物は、ジクロロメタン／酢酸エチル（９０：１０）を移
動相として使用して、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュカラムを通過させ、１０．５６
ｇの１−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。生成物は、１２．４６分のＨＰＬ
Ｃ保持時間により、６１％の純度であった（ＨＰＬＣ条件：２０分間に渡る、０
．１Ｎ水性酢酸アンモニウム中の５−９５％のＣＨ３ＣＨ、カラムサイズは３．
９×１５０ｍｍ、３００Ａ）。 １−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｄ） １−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｃ）（９ｇ、純度６１％）をジオキ
サン（１００ｍｌ）および水酸化アンモニウム（１００ｍｌ）と圧力容器内で混
合した。混合物を１２０℃まで一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を、酢酸エ
チルを移動相として用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
し、１−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
【化１０８】
【化１０９】 １−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−３−（４−フェノキシフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物１）（１．２
２４ｇ、２．５７ミリモル）、炭素上の１０％パラジウム（１．２２ｇ）および
ギ酸アンモニウム（０．８１ｇ、１２．８４ミリモル）を２１ｍｌのメタノール
と混合した。室温にて６時間撹拌した後、反応物を濾過し、熱メタノールで洗浄
した。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン中に取り、有機相を洗浄、乾燥し
、蒸発させて、０．７７ｇの３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
【化１１０】 実施例３ １−［１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−ピペリジニル
］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−アミン、トリマレイン酸塩（化合物３） １−［１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−ピペリジニル］−３−（
４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミン（中間体Ｅ） ３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物２）（１９９ｍｇ、０．５１
５ミリモル）、１−メチル−４−ピペリドン（７０ｕｌ、０．５６６ミリモル）
、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム（１６３ｍｇ、０．７７２ミリモル）お
よび氷酢酸（３４ｍｇ、０．５６６ミリモル）を、３ｍｌの１，２−ジクロロエ
タンと混合した。室温にて一晩撹拌した後、２ｍｌの水を加えてから、ｐＨが約
８に達するまで固体重炭酸ナトリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメ
タンによって抽出した。合わせた有機相を洗浄、乾燥し、蒸発させた。残留物は
フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、９２ｍｇの１−［１−（
１−メチル−４−ピペリジニル）−４−ピペリジニル］−３−（４−フェノキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
【化１１１】 １−［１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−ピペリジニル］−３−（４
−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン、トリマレイン酸塩 １−［１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−ピペリジニル］−３−（
４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミン（９２ｍｇ、０．１９０ミリモル）を２５ｍｌの熱酢酸エチルに溶解させ、
５ｍｌの熱酢酸エチル中にマレイン酸（６６ｍｇ、０．５７１ミリモル）を加え
た。室温にて２時間後、固体を濾過してから、乾燥させ、１３５ｍｇの１−［１
−（１−メチル−４−ピペリジニル）−４−ピペリジニル］−３−（４−フェノ
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、トリ
マレイン酸塩を得た。
【化１１２】 実施例４ １−［１−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）−４−ピペリ
ジニル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン、トリマレイン酸塩（化合物４） １−［１−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）−４−ピペリジニル］−３
−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（中間体Ｆ） ３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物２）（２２１ｍｇ、０．５７
２ミリモル）、１−イソプロピル−４−ピペリドン（８９ｍｇ、０．６３ミリモ
ル）、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム（１８２ｍｇ、０．８６ミリモル）
および氷酢酸（４０ｕｌ、０．６３ミリモル）を３ｍｌの１，２−ジクロロエタ
ンと混合した。室温にて一晩撹拌した後、２ｍｌの水を加えてから、ｐＨが約８
に達するまで固体重炭酸ナトリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタ
ンによって抽出した。合わせた有機相を洗浄、乾燥し、蒸発させた。残留物はフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１３２ｍｇの１−［１−（
１−イソプロピル−４−ピペリジニル）−４−ピペリジニル］−３−（４−フェ
ノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得
た。
【化１１３】 １−［１−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）−４−ピペリジニル］−３
−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン、トリマレイン酸塩 １−［１−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）−４−ピペリジニル］−
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（中間体Ｆ）（１３２ｍｇ、０．２５８ミリモル）を３０ｍｌの熱酢
酸エチルに溶解させ、５ｍｌの熱酢酸エチル中にマレイン酸（９０ｍｇ、０．７
７４ミリモル）を加えた。室温にて２時間後、固体を濾過してから、乾燥させ、
２０５ｍｇの１−［１−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）−４−ピペリ
ジニル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン、トリマレイン酸塩を得た。
【化１１４】 実施例５ １−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニ
ル）−４−ピペリジニル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、トリマレイン酸塩（化合物５） １−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−４−ピ
ペリジニル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ） ３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物２）（３５０ｍｇ、０．９
０６ミリモル）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１９８
ｍｇ、０．９６６ミリモル）、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム（２８８ｍ
ｇ、１．３５８ミリモル）および氷酢酸（６０ｕｌ、０．９９６ミリモル）を５
ｍｌの１，２−ジクロロエタンと混合した。室温にて一晩撹拌した後、２ｍｌの
水を加えてから、ｐＨが約８に達するまで固体重炭酸ナトリウムを加えた。相を
分離し、水相をジクロロメタンによって抽出した。合わせた有機相を洗浄、乾燥
し、蒸発させた。残留物はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
、２５４ｍｇの１−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ニル）−４−ピペリジニル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
【化１１５】 １−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−４−
ピペリジニル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−アミン、トリマレイン酸塩 １−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−４−
ピペリジニル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５４ｍｇ、０．４４６ミリモル）を２５ｍｌの
１０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液中で一晩撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物をジクロロメタンに溶解させた。飽和重炭酸ナトリウムを加え、生じ
た混合物を３０分間撹拌した。水相をジクロロメタンによって抽出した。合わせ
た有機相を洗浄、乾燥し、蒸発させ、１０８ｍｇの１−［１−（４−ピペリジニ
ル）−４−ピペリジニル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体ＧＧ）が得られ、さらに精製せ
ずに使用した。 １−［１−（４−ピペリジニル）−４−ピペリジニル］−３−（４−フェノキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０８
ｍｇ、０．２３０ミリモル）を２５ｍｌのエタノールに溶解し、５ｍｌの熱酢酸
エチル中にマレイン酸（８０ｍｇ、０．６９０ミリモル）を加えた。室温にて２
時間後、固体を濾過してから、乾燥させ、１５５ｍｇの１−［１−（１−（４−
ピペリジニル）−４−ピペリジニル）−４−ピペリジニル］−３−（４−フェノ
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、トリ
マレイン酸塩を得た。
【化１１６】 １−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−ｙｌ）−３−（４−フェ
ノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化
合物９）（中間体Ｉ） ３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミン（化合物１５）（３．３６ｇ、１１．１ミリモル）、１，４−ジオ
キサスピロ［４．５］デカン−８−オル（中間体Ｍ）（５．２６ｇ、３３．３ミ
リモル）、トリフェニルホスフィン（５．８１ｇ、２２．２ミリモル）を１３０
ｍｌのテトラヒドロフラン中で懸濁させた。反応混合物を氷水浴中で冷却し、ア
ゾジカルボン酸ジエチル（３．９ｍｌ、２２．２ミリモル）を滴下した。１０分
後、反応混合物を室温まで暖めた。２時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を
酢酸エチル中に取った。有機相を洗浄、乾燥し、蒸発させた。粗生成物は、ジク
ロロメタン／酢酸エチル（５０：５０から１０：９０）を移動相として用い、Ｂ
ｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３．８２９ｇの１
−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−ｙｌ）−３−（４−フェノ
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た
。
【化１１７】
【化１１８】 ４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−シクロヘキサノン（化合物１０）（２．
９１６ｇ、７．３０ミリモル）、４−メチルピペラジン（２．４ｍｌ、２１．９
０ミリモル）、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム（２．０１ｍｇ、９．４９
ミリモル）および氷酢酸（１．３１ｇ、２１．９０ミリモル）を１４７ｍｌの１
，２−ジクロロエタンと混合した。室温で６時間混合した後、５７ｍｌの水を加
えた後、３．８ｇの固体重炭酸ナトリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロ
ロメタンで抽出した。合わせた有機相を洗浄、乾燥し、蒸発させた。残留物はジ
クロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９０／１０／０．２〜８０／２０
／０．５）を移動相として用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し
、（Ａ）， ０．４７ｇのｔｒａｎｓ−１−（４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
【化１１９】
【化１２０】
【化１２１】 ３００ｍＬのジクロロメタン中の４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロ
ヘキサノン（化合物１０）（中間体Ｊ）（４．４５ｇ）を窒素下で撹拌しながら
、３．７２ｍＬのＮ−メチルピペラジンおよび１．９２ｍＬの酢酸を加えた。３
０分後、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム（３．４０ｇ）を加え、混合物を
一晩撹拌した。翌日、２ｍＬのＮ−メチルピペラジン、１．２ｍＬの酢酸および
１．８５ｇのトリアセトキシボロ水素化ナトリウムを加え、一晩撹拌した。さら
に２ｍＬのＮ−メチルピペラジン、１．２ｍＬの酢酸および１．８５ｇのトリア
セトキシボロ水素化ナトリウムを加え、一晩撹拌した。混合物を真空下で蒸発さ
せ、残留物を２５０ｍＬの水と１００ｍＬの６Ｍ塩酸と混合し、一晩放置した。
混合物を酢酸エチルで２回洗浄した。水相を塩基化し（過剰アンモニア水）、酢
酸エチル中へ抽出し、この抽出物を乾燥し、蒸発させて、３．５ｇの薄褐色ゴム
を得た。これを８：１：１ 酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミンで溶出
させてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．２ｇの純生成物を無
色ゴムとして得た。ガムの酢酸エチル溶液を、酢酸エチル中の０．９ｇのマレイ
ン酸によって処理すると、アモルファス固体としてマレイン酸塩が得られ、これ
を収集して、酢酸エチルで洗浄した。空気乾燥した後、８０℃／２０ｍｂａｒで
乾燥させると、１．９ｇの１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル
］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルアミントリマレイン酸が、融点１６９〜１７０℃の０．８酢酸エチ
ル溶媒化合物として得られた。Ｃ４３．５Ｈ５１．４Ｎ７Ｏ１４．６の計算値
Ｃ５７．７Ｈ５．７Ｎ１０．９ 検出値 Ｃ５７．５Ｈ５．７Ｎ１０．９ 実施例８ Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２
−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミドジマレイン
酸塩（化合物８） １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体ＫＡ） ３−アミノ−４−ピラゾールカルボニトリル（２６．８５ｇ、０．２４８モル
）のホルムアミド（１４０ｍＬ）懸濁液を窒素下で１８０℃にて４時間加熱した
。冷却時に生成した沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。固体を凍結乾
燥器で乾燥させて、黄褐色粉末として１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−イルアミンを得た。
【化１２２】 ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝９：１） ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中
間体ＬＡ） ４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体ＫＡ
）（１１．７５ｇ、０．０８７モル）およびＮ−ヨードスクシンイミド（２５．
４５ｇ、０．１１３モル）の混合物をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）を５
０℃にて２４時間加熱した。さらにＮ−ヨードスクシンイミド（３．９２ｇ、０
．０１７モル）を加え、５０℃での加熱をさらに２４時間続けた。混合物を周囲
温度まで冷却させ、減圧下で体積を１／３に減少させた。生じたスラリーに水（
５００ｍＬ）を加えて、暗褐色沈殿物を得て、これを濾過によって収集し、水お
よびエタノールで洗浄して、真空下で乾燥させ、淡黄色粉末として３−ヨード−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（９７％、２２ｇ、
０．０８４モル）を得た。
【化１２３】 ＴＬＣ＝（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）Ｒｆ０．４ １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体Ｍ） １，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１２５ｇ、０．８モル
）のメタノール（２ｌ）溶液を０℃に冷却し、次にボロ水素化ナトリウム（３０
．３ｇ、０．８モル）を３０分間に渡って数回に分けて加えた。反応混合物を０
℃にて３時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。黄色シロップをジクロロメタン
／イソプロパノール（３：１、１．５ｌ）中に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム
（１Ｌ）で洗浄した。水相をさらにジクロロメタン／イソプロパノール（３：１
）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧
下で濃縮した。無色油として、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−
オール（６５％、８２．４ｇ、０．６５モル）を収集した。
【化１２４】 ＴＬＣ＝（酢酸エチル／ヘプタン＝１：１）Ｒｆ０．１６。 １−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−ｙｌ）−３−ヨード−
１Ｈピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体Ｎ） ３−ヨード−１Ｈピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間
体ＬＡ）（１１ｇ、０．０４２モル）を室温にて窒素雰囲気下で、テトラヒドロ
フラン（５００ｍＬ）中に懸濁させた。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ
ン−８−オール（中間体Ｍ）（１９．９８ｇ、０．１２６モル）のテトラヒドロ
フラン（５０ｍＬ）溶液、次にトリフェニルホスフィン（２２．１ｇ、０．０８
４モル）を懸濁液に加えた。懸濁液を０℃に冷却し、次にアゾジカルボン酸ジエ
チル（１４．６７ｇ、０．０８４モル）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃
にて１５分間撹拌した後、１時間で室温に加温した。反応混合物を減圧下で濃縮
した。残留物を酢酸エチル（３００−４００ｍＬ）に溶解させ、一晩放置した。
生成した沈殿物を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥器で乾燥
させて、薄黄色固体として１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８
−ｙｌ）−３−ヨード−１Ｈピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミ
ンを得た。
【化１２５】 ＴＬＣ＝（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）Ｒｆ ０．６１ ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−フルオロ−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸（中間体Ｐ） ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶
液、２７０ｍＬ、０．２７モル）溶液を、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（
２４．７８ｇ、０．１３０モル）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に１
５分間に渡って、窒素下で滴下した。さらに１５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
カルボン酸（３４．１２ｇ、０．１５６モル）を数回に分けて加え（注記：わず
かな発熱が見られた）、撹拌を４時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残
留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍ
Ｌ）で分配した。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせ
た有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１０％〜１５％の
酢酸エチル／ヘプタン勾配を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
によって精製し、淡黄色ロウ様固体（中間体Ｏ）（７９％、３０．０ｇ）を得た
。
【化１２６】
【化１２７】
【化１２８】 ４−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−シクロヘキサノン（中間体Ｒ
） ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［４−アミノ−１−（１，４−ジオキサスピロ［
４．５］ｄｅｃ−８−ｙｌ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル］−２−フルオロフェニル］｝カルバミン酸（中間体Ｑ）（６．３８ｇ、０．
０１３モル）をアセトン（４００ｍＬ）中に懸濁させ、室温まで冷却した。５Ｍ
塩酸（９６ｍＬ）をこの懸濁液にゆっくり加えた。次に反応混合物を６０℃にて
３時間加熱し、減圧下で濃縮した。残った酸性相を重炭酸ナトリウム水溶液によ
って、ｐＨ８に調整した。生成した沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、凍
結乾燥器で乾燥させ、黄褐色固体として４−［４−アミノ−３−（４−アミノ−
３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
］−１−シクロヘキサノン（９１％、４．１ｇ、０．０１２モル）を得た。
【化１２９】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン）＝４：１ ＭＨ＋３４１ シス−およびトランス−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミン（中間体ＳおよびＴ） Ｎ−メチルピペラジン（３．６ｇ、０．０３６モル）および酢酸（２．１７ｇ
、０．０３６モル）を４−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−フルオロフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−シクロヘ
キサノン（中間体Ｒ）（４．１ｇ、０．０１２モル）のジクロロエタン（２００
ｍＬ）による懸濁液に加えた。次にトリアセトキシボロ水素化ナトリウム（３．
３２ｇ、０．０１６モル）を数回に分けて反応懸濁液に加えた。反応混合物を室
温で１８時間撹拌した。さらにトリアセトキシボロ水素化ナトリウム（１．７９
ｇ、０．０８４モルおよび１．２８ｇ、０．０６モル）を５日間にわたって２回
に分けて加えた。反応混合物を濾過し、ジクロロエタン（１００ｍＬ）で洗浄し
、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として３−（４−アミノ−３−フルオロフ
ェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４．５ｇ、０．０３４モル）を
得た。黄色固体を精製し、溶出液としてジクロロメタン／メタノール／水酸化ア
ンモニウム（９３：５：２）を使用して、シリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフィーによってシス／トランス異性体を分離し、白色固体としてトランス−
３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（１１５ｍｇ、０．２７ミリモル）（下側の流出成分）を得た。
【化１３０】 ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝９５：５）Ｒｆ０
．３１ シス−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（１．１ｇ、２．５９ミリモル）も白色固体として収集した。
【化１３１】 ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝９５：５）Ｒｆ０
．３７ Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロ
フェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミドジマレイン酸塩 ３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン（中間体Ｔ）（１０７ｍｇ、０．２５２ミリモル）および塩化４−フルオロベ
ンゼンスルホニル（４９ｍｇ、０．２５２ミリモル）の混合物のピリジン（２．
５ｍＬ）溶液を４０℃にて２０時間加熱した。さらに塩化４−フルオロベンゼン
スルホニル（１５ｍｇ、０．０６３ミリモルおよび１０ｍｇ、０．０５１ミリモ
ル）を２４時間に渡って加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、橙色油（２２０
ｍｇ、０．３７８ミリモル）を得た。粗油は、酢酸アンモニウム勾配／アセトニ
トリル勾配を用いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ Ｃ１８）によって精製
し、白色固体としてＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド（中
間体Ｕ）（２２０ｍｇ）を得た。マレイン酸（５５ｍｇ、０．４７４ミリモル）
および遊離塩基Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−
２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド（９２ｍ
ｇ、０．１５８ミリモル）を熱エタノール（３ｍＬ）中に溶解させた。冷却時に
生成した沈殿物を濾過によって収集し、凍結乾燥器で乾燥させて、白色固体とし
てＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロ
フェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミドジマレイン酸塩（１０
０ｍｇ、０．１７２ミリモル）を得た。
【化１３２】 ４−フェノキシフェニルボロン酸（中間体Ｖ） ４−フェノキシブロモベンゼン（９８．２ｇ、０．３９モル）の無水ＴＨＦ（
８００ｍＬ）溶液に、−７８℃の窒素雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキ
サン溶液）（１７２ｍＬ、０．４３モル）を滴下した。−６５℃への温度上昇が
見られた。添加が完了したら、混合物を−７８℃にて１５分間撹拌した。トリイ
ソプロピルホウ酸（１０９．２ｍＬ、０．４７３モル）を３０分間に渡って滴下
した。添加が完了すると、懸濁液が生成した。混合物を１時間に渡って０℃にま
で加温し、０℃にて４時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を滴下して加えて、内部
温度が＜２０℃（氷冷が必要）となるように、反応を停止させた。混合物を一晩
かけて室温まで加温し、次に乾燥するまで蒸発させた。残留物を水（６００ｍＬ
）中で懸濁させて、濃塩酸を注意深く加えて酸性化した。生じた沈殿物は濾過に
よって収集し、４５℃にて真空下で乾燥した。固体を細かい粉末に挽いて、石油
エーテル（４０〜６０℃）によって粉砕した。青白い固体を濾過し、乾燥させて
、４−フェノキシフェニルボロン酸（６８．８ｇ、８３％）を得た。
【化１３３】 １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体Ｍ） １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１５０ｇ、０．９６モ
ル）を窒素雰囲気下で、溶解するまでメタノール（１２００ｍＬ）と撹拌した。
ｄｒｙｋｏｌｄ／アセトン浴中で−５℃まで冷却し、２時間に渡ってＮａＢＨ４
（７２．６ｇ、１．８２モル）により数回に分けて処理した（Ｔ＜１０℃）。添
加が完了したら、混合物を−１０℃に冷却した後、室温になるまで放置した。室
温で一晩撹拌した。生じた混合液を蒸発させ、氷冷５Ｎ ＮａＯＨ（４００ｍＬ
）によって処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）によって抽出し、続いて４
：１ ジクロロメタン：イソプロパノール（２×２５０ｍＬ）によって抽出した
。合わせた抽出物を塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、一晩乾燥し（Ｎａ２ＳＯ
４）、蒸発させて無色油を得た。これをさらに真空下で乾燥させ、１，４−ジオ
キサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１４１．８ｇ、収率９３％）を得た
。
【化１３４】 ３−ブロモ−４−クロロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ）（７
．５ｇ、３２ミリモル）、１，４−ジオキソスピロ［４．５］デカン−８−オー
ル（中間体Ｍ）（１５．１７ｇ、９６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１
６．８６ｇ、６４ミリモル）のＴＨＦ（２７５ｍＬ）溶液に、ジエチルアゾジカ
ルボン酸（１１．１４ｇ、６４ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃にて
窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、室温まで加温した
後、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、熱ヘプタン／ＥｔＯ
Ａｃ／ＤＣＭ（５：１：５）に溶解させた。ヘプタン、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（
５：１）、次いでヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４／１）を用いたフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって得た固体は、ヘプタンを用いて粉砕し、固
体を濾過によって除去して、白色固体として８．２ｇの３−ブロモ−４−クロロ
−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−ｙｌ）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６９％）を得た。
【化１３５】 １：１ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．５ ＨＰＬＣ：Ｔｒ＝１７．１１分、９６．６％ ３−ブロモ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−ｙｌ）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｗ）（８．２ｇ、２１ミリモ
ル）、濃アンモニア（１００ｍＬ）およびジオキサン（１００ｍＬ）を、１２０
℃にて２０時間、Ｐａｒｒ圧力容器内で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥ
ｔＯＡｃと水で分配した。ＥｔＯＡｃ相をＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸
発させると、体として３−ブロモ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄ
ｅｃ−８−ｙｌ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
（４．７ｇ、６１％）が残り、これをさらに精製せずに使用した。 ＨＰＬＣ：Ｔｒ＝１１．８４分、９２．１％ １−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−ｙｌ）−３−（４−フ
ェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミ
ン ３−ブロモ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−ｙｌ）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体Ｘ）（４．
０ｇ、１１．３ミリモル）、４−フェノキシフェニルボロン酸（中間体Ｖ）（２
．６６ｇ、１２ミリモル）、炭酸ナトリウム（２．８７ｇ、２７ミリモル）、パ
ラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．７８ｇ、０．６ミリモル
）をジメトキシエタン（１２０ｍＬ）／水（６０ｍＬ）混合物中で、窒素雰囲気
下で８５℃にて４時間加熱した。室温まで冷却し、７２時間放置した。沈殿した
固体を濾過し、水およびジエチルエーテル（各１００ｍＬ）で洗浄した。真空下
で３時間乾燥させ、淡褐色固体として４．２ｇの１−（１，４−ジオキサスピロ
［４．５］ｄｅｃ−８−ｙｌ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（８７％）を得た。
【化１３６】 １−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−ｙｌ）−３−（４−フェ
ノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン 第２経路 ４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリジン（化合物１５）（４．９ｇ）の無水ジメチルアセトアミド（２００ｍ
Ｌ）溶液を窒素雰囲気下で６０％水素化ナトリウム（２．０ｇ）で処理し、３０
分間撹拌した。１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−ｙｌ−４−メチ
ル−１−ベンゼンスルホン酸（中間体Ｙ）（１５ｇ）を加え、混合物を１０５℃
にて４２時間加熱した。真空下で蒸発させ、水で処理すると固体が生成し、これ
を収集して水でよく洗浄してから、空気乾燥した。固体をジエチルエーテル（６
×１２０ｍＬ）で煮沸し、濾過した溶液を蒸発させた。アセトンで処理すると、
乳白色固体として１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−ｙｌ）
−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−イルアミンが得られ、これを収集してアセトンで洗浄してから、空気乾燥
した。融点２００〜２０２．５℃。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ３の計算値 Ｃ６７．７
Ｈ５．６ Ｎ１５．８ 検出値 Ｃ６７．６ Ｈ５．８ Ｎ１５．４ 実施例１０ ４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロヘキサン（化合物１
０、中間体Ｊ） １−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−ｙｌ）−３−（フェノ
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（
化合物９）（４．２ｇ、９５ミリモル）のアセトン（２００ｍＬ）溶液に、ＨＣ
ｌ（５Ｎ、５０ｍＬ）を滴下して加えた。室温にて２４時間撹拌した。アセトン
を蒸発させて、ＮａＯＨ（５Ｎ、６０ｍＬ）を用いて塩基化した。ＥｔＯＡｃ（
３×２００ｍＬ）によって抽出した。乾燥、濾過し、蒸発させて残った固体をＥ
ｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏによって粉砕し、濾過して、乳黄色固体として４−［４−ア
ミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−１−イル］−１−シクロヘキサン（３．４ｇ、９０％）、融点２０３−２
０５℃を得た。
【化１３７】 ＨＰＬＣ：Ｔｒ＝１５．４３分、９５％ 実施例１１ ｔｅｒｔ−ブチル４−４
−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−１−イル］シクロヘキシル−１−ピペラジンカルボン酸（化合物１１およ
び１２） ４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロヘキサン（化合物１０）
（２．０ｇ、５ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２
．８ｇ、１５ミリモル）のジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液に、氷酢酸（０．
９ｇ、１５ミリモル）およびトリアセトキシボロ水素化ナトリウム（１．５９ｇ
、７．５ミリモル）を加えた。窒素雰囲気下で室温にて２０時間撹拌した。Ｎａ
ＯＨ溶液（２．５Ｎ、２００ｍＬ）で反応を停止させた。有機相を分離し、水相
をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し
、乾燥（ＮａＳＯ４）および濾過した。溶液を蒸発させるて残った赤色油を、２
．５％ＭｅＯＨ刻みの酢酸エチル〜１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルを用いてフラッ
シュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。速く流出する物質に該当す
る画分（Ｒｆは９：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝０．２７）を合わせ、蒸発させ
て、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−４−［４−アミノ−３−（４−フェノ
キシフェニル）−１Ｈ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル−
１−ピペラジンカルボン酸（１．４８ｇ、５３％）を得て、シスジアステレオ異
性体として確認された（化合物１１）。融点１７０〜１７２℃。
【化１３８】
【化１３９】 ＨＰＬＣ：Ｔｒ＝１５．２９分、９８．１５％ マススペクトル ＭＨ＋５７０
．１ 実施例１２ シス−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−ピペラジノ
シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
トリマレイン酸（化合物１３） シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル
）−１Ｈ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル−１−ピペラジ
ンカルボン酸（化合物１１）（１．４ｇ、２．４６ミリモル）のジクロロメタン
溶液（３５ｍＬ）に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を０℃にて窒素雰囲気下で滴下した。反
応混合物を室温にて４８時間撹拌し、ＮａＯＨ（５Ｎ水溶液、５０ｍＬ）で反応
を停止させ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）によって抽出した。水によって洗
浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、蒸発させて残った無色油（１．２３
ｇ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、マレイン酸（９１３
ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を加えた。生じた固体を窒素流下で濾過し
、真空下でさらに２時間乾燥させた。これにより、白色固体として１．８ｇ（９
０％）のシス−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−ピペラジノシクロ
ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミントリマ
レイン酸を得た。融点１７３〜１７５℃。
【化１４０】 ＨＰＬＣ：Ｔｒ＝１２．５２分、１００％ マススペクトル：ＭＨ＋＝４７０．
３ 微量分析：Ｃ３９Ｈ４３Ｎ７Ｏ１３の計算値 Ｃ５７．３％ Ｈ５．３％
Ｎ１２．０％ 検出値 Ｃ５７．０％ Ｈ５．３％ Ｎ１１．９７％ 実施例１３ トランス−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−ピペラ
ジノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルア
ミントリマレイン酸（化合物１４） トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフ
ェニル）−１Ｈ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル−１−ピ
ペラジンカルボン酸（化合物１２）（０．５ｇ、０．８８ミリモル）のジクロロ
メタン（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃にて窒素雰囲気下で滴下し
た。反応混合物を室温にて４８時間撹拌した。ＮａＯＨ（５Ｎ水溶液、２５ｍＬ
）で反応を停止させ、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）によって抽出した。水に
よって洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、蒸発させて残った淡褐色固
体（０．３９ｇ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、マレイ
ン酸（２９０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を加えた。生じた固体を窒素流
下で濾過し、真空下でさらに２時間乾燥させた。これにより、白色固体として０
．６ｇ（８３％）のトランス−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−ピ
ペラジノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルアミントリマレイン酸を得た。融点１５３〜１５５℃。
【化１４１】 ＨＰＬＣ：Ｔｒ＝１２．６５分、１００％ マススペクトル：ＭＨ＋＝４７０．
１ 微量分析：Ｃ３９Ｈ４３Ｎ７Ｏ１３の計算値 Ｃ５７．３％ Ｈ５．３％
Ｎ１２．０％ 検出値 Ｃ５７．１％ Ｈ５．４％ Ｎ１２．１０％ 実施例１４ ４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ［３，４−
ｄ］ピリミジン（化合物１５） １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体Ｍ） １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１５０ｇ、０．９６モ
ル）を素雰囲気下で、溶解するまでメタノール（１２００ｍＬ）と撹拌した。ｄ
ｒｙｋｏｌｄ／アセトン浴中で−５℃まで冷却し、２時間に渡ってＮａＢＨ４（
７２．６ｇ、１．８２モル）により数回に分けて処理した（Ｔ＜１０℃）。添加
が完了したら、混合物を−１０℃に冷却した後、室温になるまで放置した。室温
で一晩撹拌した。生じた混合液を蒸発させ、氷冷５Ｎ ＮａＯＨ（４００ｍＬ）
によって処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）によって抽出し、続いて４：
１ ジクロロメタン：イソプロパノール（２×２５０ｍＬ）によって抽出した。
合わせた抽出物を塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、一晩乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４
）、蒸発させて無色油を得た。（残留イソプロパノールを除去するため）これを
さらに真空下で乾燥させ、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オー
ル（１４１．８ｇ、収率９３％）を得た。
【化１４２】 １，１−ジシアノ−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテン（
中間体Ｚ） ４−フェノキシ安息香酸（４８ｇ）を１００ｍＬの塩化チオニルに加え、ゆっ
くりとした還流下で１時間加熱した。蒸留によって塩化チオニルを除去し、残留
油をトルエンに溶解させ、揮発性物質を８０℃／２０ｍｂａｒで除去した。生じ
た酸塩化物を２００ｍＬトルエンおよび３５ｍＬテトラヒドロフランに溶解させ
た。１４．８ｇのマロノニトリルを加え、溶液を−１０℃で撹拌しながら、０℃
以下で５７．９ｇのジイソプロピルエチルエチルアミンを１５０ｍＬのトルエン
に加えた。０℃にて１時間後、混合物を２０℃にて一晩撹拌した。塩酸アミンを
濾過によって除去し、濾液を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り、
１．２５Ｍ硫酸、次に塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発によ
って生じた半固体残留物を少量の酢酸エチルで処理すると、白色固体として４．
１ｇの純生成物が得られた。融点１６０〜１６２℃。濾液を蒸発させると、灰褐
色固体として、後で使用する５６．５ｇ（９６％）の１，１−ジシアノ−２−ヒ
ドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテンが生じた。
【化１４３】
【化１４４】
【化１４５】 Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏの計算値 Ｃ６９．６ Ｈ４．３ Ｎ２０．３ 検出値 Ｃ
６９．５ Ｈ４．４ Ｎ ２０．２ ４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン ３−アミノ−４−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピラゾール（中間
体ＡＢ）（２９．５ｇ）を３００ｍＬのホルムアミド中に懸濁させ、窒素雰囲気
下で１８０℃にて４時間加熱し、３０℃に冷却し、３００ｍＬの水を加え、固体
を収集し、水、次いでメタノールでよく洗浄し、空気乾燥させて、薄灰褐色固体
として２４．６ｇ（８０％）の４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン純生成物を得た。融点２６７−２６９
℃。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ５Ｏの計算値 Ｃ６７．３ Ｈ４．３ Ｎ２３．１ 検出値
Ｃ６７．０ Ｈ４．４ Ｎ ２３．１ 実施例１５ ４−アミノ−１−シクロペンチル−３−（４−フェノキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（化合物１６） ４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン（化合物１５）（０．９１ｇ）の５０ｍＬの無水ジメチルアセトア
ミドを窒素雰囲気下２５℃にて撹拌しながら、６０％水素化ナトリウム（０．２
０ｇ）を加えた。３０分撹拌した後、ブロモシクロペンタン（０．８ｍＬ）を加
え、混合物を一晩撹拌した。真空下で撹拌した後、残留物を水で処理し、酢酸エ
チル中へ抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（３：２ シクロヘキサン：
酢酸エチル）によって、無色オイルとして０．３６ｇの１−シクロペンチル−４
−（シクロペンチルアミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。
【化１４６】
【化１４７】 実施例１７ シス−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フ
ェニル）（フェニル）メタノンジマレイン酸（化合物１８）およびトランス−（
４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）（フェニル）メ
タノンジマレイン酸（化合物１９） フェニル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニル］メタノン（中間体ＡＬ） ４−ブロモベンゾフェノン（２．９７ｇ、０．０１１モル）、ジボロンピナコ
ルエステル（３．４７ｇ、０．０１４モル）、ジクロロメタンを含む［１，１'
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体
（１：１）（０．２８ｇ、０．０００３４モル）および酢酸カリウム（３．３４
ｇ、０．０３４モル）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）中
で、窒素雰囲気下８０℃にて、１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、
固体をセライトパッドによる濾過で除去した。濾液を濃縮して残った黄色油を、
酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（５：９５）を移動相として用い、シリカゲルによる
減圧下で溶媒を除去した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を残留物に加え、生じた
フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、フェニル［４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタ
ノン（２．０１ｇ、０．００６５モル）を得た：
【化１４８】 ＴＬＣ（酢酸エチル／へプタン １：９）Ｒｆ ０．３６ ４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１
−イル）−１−シクロヘキサノン（中間体ＡＫ） １−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−ｙｌ）−３−ヨード−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体Ｎ）（１３
．１２ｇ、３２．７ミリモル）をアセトン（２４０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物
を０℃に冷却した。５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を滴下して加え、添加す
る間、温度を４℃未満に維持した。添加が完了した後、混合物が周囲温度に達す
るようにして、１８時間撹拌した。残っている固体は濾過によって除去し、濾液
は重炭酸ナトリウム飽和水溶液によって中和した。沈殿物を濾過により収集し、
水で洗浄し、真空下で乾燥して、４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−シクロヘキサノン（８．２０ｇ
、３２．８ミリモル）を得た。
【化１４９】 ４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
１−イル）−１−シクロヘキサノン（中間体ＡＫ）（１．３２ｇ、０．００３７
モル）、Ｎ−メチルピペラジン（１．１１ｇ、０．０１１モル）および酢酸（０
．６６ｇ、０．０１１モル）の混合物を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中
で、４０℃にて１０分間撹拌し、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム（１．０
９ｇ、０．００５２モル）を一度に加えた。混合物を窒素雰囲気下、周囲温度に
て２４時間撹拌し、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム（０．２５ｇ、０．０
０１２モル）を加えた。混合物をさらに４８時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去し
、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（８０ｍＬ）とクロロホルム（５０ｍＬ）
で分配した。有機相を分離し、水相をさらにクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を
除去して、黄色油を得た。化合物は、ジクロロメタン／トリエチルアミン／メタ
ノール（８８：１１：１）を移動相として用いて、シリカゲルによるフラッシュ
クロマトグラフィーでさらに精製し、白色固体としてシス−３−ヨード−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミン（０．９３ｇ、０．００２１モル）：
【化１５０】 ＴＬＣ（ジクロロメタン／トリエチルアミン＝９：１）Ｒｆ ０．２４および白
色固体としてトランス−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３
８ｇ、０．０００８６モル）
【化１５１】 ＴＬＣ（ジクロロメタン／トリエチルアミン＝９：１）Ｒｆ ０．１１を得た。
シス−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）（フェ
ニル）メタノンジマレイン酸 フェニル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニル］メタノン（中間体ＡＬ）（０．２４１ｇ、０．００
０７８モル）、シス−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ａ
Ｃ）（０．３０ｇ、０．０００６８モル）、テトラキス（トリフェニル−ホスフ
ィン）パラジウム（０．０４７ｇ、０．００００４１モル）および炭酸ナトリウ
ム（０．１８ｇ、０．００１７モル）の混合物を、エチレングリコールジメチル
エーテル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中で、窒素雰囲気下８０℃に
て１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残
留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチルで分配し、有機相を
分離して、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して得られた黄褐色固体を、
ジクロロメタン／トリエチルアミン／メタノール（９５：４：１）を移動相とし
て用いて、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製し、白
色固体としてシス−｛４−［４−アミノ−１−（４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル）］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−］
−フェニル｝（フェニル）メタノン（０．１９５ｇ、０．０００４モル）を得た
。これを還流エタノール（１７ｍＬ）中に溶解し、マレイン酸の予備加熱溶液（
０．１３７ｇ、０．００１８モル）を加えた。混合物を１０分間還流して、周囲
温度に冷却し、沈殿物を濾過によって収集し、酢酸エチルによって洗浄し、乾燥
させて、白色固体としてシス−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝フェニル）（フェニル）メタノンジマレイン酸（０．２２１ｇ、０．００
０３モル）を得た：
【化１５２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８， ５μｍ、３００Ａ， １５ｃｍ；５％
〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウムで２０分間に渡る、１ｍＬ
／分）Ｒｔ １２．６３分。ＭＳ：ＭＨ＋４９６ トランス−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）（
フェニル）メタノンジマレイン酸 トランス異性体のための同様の手順によって、白色固体としてトランス−（４
−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）（フェニル）メタ
ノンジマレイン酸を得た（０．１５５ｇ、０．０００２モル）：
【化１５３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８， ５ｍ、１００Ａ， ２５ｃｍ；５％〜
８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウムで２０分間に渡る、１ｍＬ／
分）Ｒｔ １２．５９分。ＭＳ：ＭＨ＋４９６ 実施例１８ シス−３−（４−アニリノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリ
マレエート（化合物２０） Ｎ−フェニル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（中間体ＡＥ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ−（４−ブロモフェ
ニル）−フェニルアミン（０．６０ｇ、０．００２４モル）、ジボロンピナコー
ルエステル（０．７４ｇ、０．００２９モル）、［１，１’−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯
体（１：１）（０．０５９ｇ、０．００００７３モル）および酢酸カリウム（０
．７１ｇ、０．００７３モル）の混合物を、窒素雰囲気中８０℃で１６時間加熱
した。混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減圧除去した。ジクロロメタン（５０
ｍＬ）を残渣に添加し、得られた固形物をセライトのパッドで濾過することによ
って除去した。濾液を濃縮して黄色油成物を得、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（２
：９８）を使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
、Ｎ−フェニル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．３３ｇ、０．００１１モル
）を得た。
【化１５４】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：９）Ｒｆ０．５４。 シス−３−（４−アニリノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリ
マレエート Ｎ−フェニル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（中間体ＡＥ）（０．３３ｇ、０
．００１１モル）、シス−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間
体ＡＣ）（０．４３ｇ、０．０００９７モル）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０．００６７ｇ、０．００００５８モル）および炭酸ナト
リウム（０．２６ｇ、０．００２４モル）の混合物を、エチレングリコールジメ
チルエーテル（１６ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合物中で、窒素雰囲気中８０
℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減圧除去した。残渣
を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間に
分配し、有機相を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで２回抽出した。合わした
有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発して、黄褐色固形物を得、ジ
クロロメタン／トリエチルアミン／メタノール（９２：７：１）を移動相として
使用するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３
−（４−アニリノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）−シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固形物
（０．４００ｇ、０．０００７４モル）として得た。該固形物を還流させながら
エタノール（１７ｍＬ）に溶解し、エタノール（８ｍＬ）中のマレイン酸（０．
３４２ｇ、０．００３モル）の予熱溶液を添加した。混合物を１０分間還流し、
周囲温度に冷まし、沈殿物を濾過によって採集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し
て、シス−３−（４−アニリノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミント
リマレエート（０．４４ｇ、０．０００５３モル）を得た。
【化１５５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１３．１２分。 ＭＨ＋４８３。 実施例１９ シス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（６−フ
ェノキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミンジマレエート（化合物２１）およびトランス−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−３（６−フェノキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンマレエート（化合物２２） ５−ブロモ−２−フェノキシピリジン（中間体ＡＦ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中のフェノール（１．９９ｇ、０
．０２１モル）の溶液を０℃に冷却し、パラフィン中の水素化ナトリウムの６０
％懸濁液（０．８９ｇ、０．０２２モル）を一度に添加した。混合物をこの温度
で１０分間撹拌し、２，４−ジブロモピリジンを一度に添加した。窒素雰囲気中
で７２時間撹拌しながら、混合物を周囲温度に温め、７０℃で２４時間加熱した
。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を分取ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（Ｇｉｌｓｏｎ−Ｍ
ｉｃｒｏｍａｓｓ Ｃ１８、５ｍ、１３０Ａ、２１ｃｍ；９分間で０％〜１００
％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２５ｍＬ／分）によって精製し
て、２−ブロモ−５−フェノキシピリジンを黄色のオイル（１．４０ｇ、０．０
０５６モル）として得た。
【化１５６】 ＭＳ：ＭＨ＋２５０。 ２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ピリジン（中間体ＡＧ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フェノキシ
ピリジン（１．４０ｇ、０．００５６モル）、ジボロンピナコールエステル（中
間体ＡＦ）（１．７１ｇ、０．００６７モル）、［１，１’−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの
錯体（１：１）（０．１３７ｇ、０．０００１７モル）および酢酸カリウム（１
．６５ｇ、０．０１６８モル）の混合物を、窒素雰囲気中８０℃で１６時間加熱
した。混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減圧除去した。ジクロロメタン（４０
ｍＬ）を残渣に添加し、得られた固形物をセライトのパッドでの濾過によって除
去した。濾液を濃縮して黄色のオイルを得、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：９
）を移動相として使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精
製して、２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを白色固形物（純度９３％（ＨＰＬＣ
）、１．２０ｇ、０．００４モル）として得た。
【化１５７】 １−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−（６−フェ
ノキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン（中間体ＡＨ） ２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ピリジン（中間体ＡＧ）（１．１ｇ、０．００３７モル
）、１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−３−イル）−３−ヨード−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｎ）（１．２９
ｇ、０．００３２モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０．２２ｇ、０．０００１９モル）および炭酸ナトリウム（０．８５ｇ、０．０
０８モル）の混合物を、エチレングリコールジメチルエーテル（４０ｍＬ）およ
び水（２０ｍＬ）の混合物中で、窒素雰囲気中８０℃で１６時間加熱した。混合
物を周囲温度に冷まし、エチレングリコールジメチルエーテルを減圧除去した。
沈殿物を濾過によって採集し、水で１回、アセトニトリルで２回およびジエチル
エーテルで２回洗浄して、１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−
イル）−３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミンを灰色がかった白色固形物（１．０３ｇ、０．００２
３モル）として得た。
【化１５８】 ４−［４−アミノ−３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロヘキサノン（中間体ＡＩ） １−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−（６−フェ
ノキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン（中間体ＡＨ）（１．００ｇ、０．００２２モル）をアセトン（２０ｍＬ）で
トリチュレーションし、５Ｎ塩酸溶液を滴下した。混合物を周囲温度で２０時間
撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和した。沈殿物を濾過によって採集し
、水で２回洗浄し、乾燥して、４−［４−アミノ−３−（６−フェノキシ−３−
ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シク
ロヘキサノンを灰色がかった白色固形物（純度９４％（ＨＰＬＣ）、０．９０ｇ
、０．００２２モル）として得た。
【化１５９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；２０分間で５％〜８５
％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）Ｒｔ１４．２９分
。 シス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（６−フ
ェノキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミンジマレエートおよびトランス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミンマレエート １，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の、４−［４−アミノ−３−（６−フ
ェノキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル］−１−シクロヘキサノン（中間体ＡＩ）（０．９０ｇ、０．００２２モル）
、Ｎ−メチルピペラジン（０．６７６ｇ、０．００６７モル）および酢酸（０．
４０５ｇ、０．００６７モル）の混合物を、１０分間撹拌し、ナトリウムトリア
セトキシボロハイドライド（０．６２ｇ、０．００２９モル）を一度に添加した
。混合物を窒素雰囲気中、周囲温度で２４時間にわたって撹拌し、ナトリウムト
リアセトキシボロハイドライド（０．３０ｇ、０．００１４モル）を添加した。
混合物をさらに４８時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液（８０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）の間に分配した。有機相
を分離し、水性相をさらにジクロロメタンで２回（５０ｍＬ）抽出した。合わし
た有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去して黄色のオイルを
得た。該化合物を、ジクロロメタン／トリエチルアミン／メタノール（８９：１
０：１）を移動相として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
によってさらに精製して、シス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体ＡＪ）：ＴＬＣ（ジクロロメタン／トリエ
チルアミン ９：１）Ｒｆ０．２９、およびトランス−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：ＴＬＣ（ジクロロメタン／
トリエチルアミン ９：１）Ｒｆ０．１４を得た。 酢酸エチル（２５ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）の混合物中のシス−１−
［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（６−フェノキシ−３
−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体
ＡＪ）（０．５３ｇ、０．００１１モル）の溶液を還流させながら加熱し、酢酸
エチル（１５ｍＬ）中のマレイン酸（０．５１ｇ、０．００４４モル）の予熱溶
液を添加した。混合物をさらに１０分間還流し、周囲温度に冷まし、沈殿物を濾
過によって採集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、シス−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジマレエートを白色固形
物（０．６１ｇ、０．０００８４モル）として得た。
【化１６０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１１．９３分。 ＭＳ：ＭＨ＋４８５。 トランス異性体に関して同じ製造方法を使用して、トランス−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（６−フェノキシ−３−ピリジル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンマレエートを白色固
形物（０．０４９ｇ、０．００００８モル）として得た。
【化１６１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５ｍ、１００Ａ、２５ｃｍ；２０
分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）
Ｒｔ１２．４０分。 ＭＳ：ＭＨ＋４８５。 実施例２０ トランス−ベンジル−Ｎ−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝−２−メトキシフェニル｝カルバメートジマレエート（化合物２３） ベンジルＮ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）カルバメート（中間体Ａ
Ｍ） 水（３５ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（３．１２ｇ、０．０３７１モル）の
溶液を、ジオキサン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メトキシアニリン（３．
００ｇ、０．０１４８モル）の溶液に添加した。得られた混合物を５分間撹拌し
、ベンジルクロロホルメート（３．８ｇ、０．０２２モル）を３分間で滴下した
。反応混合物を２時間 し、次に、ジオキサンを減圧除去し、水相を酢酸エチル
で２回（各１００ｍＬ）抽出した。合わした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（５
：９５）を移動相として使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、ベンジルＮ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）カルバメー
ト（３．７５ｇ、０．０１１モル）を白色固形物として得た。
【化１６２】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：９）Ｒｆ０．２１。 ベンジルＮ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（中間体ＡＮ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の、ベンジルＮ−（４−ブロモ
−２−メトキシフェニル）カルバメート（中間体ＡＭ）（３．０ｇ、０．００８
９モル）、ジボロンピナコールエステル（２．７２ｇ、０．０１０７モル）、［
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（
ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．２１９ｇ、０．０００２７モ
ル）および酢酸カリウム（２．６５ｇ、０．０２７モル）の混合物を、窒素雰囲
気中８０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減圧除去し
た。ジクロロメタン（７０ｍＬ）を残渣に添加し、得られた固形物をセライトの
パッドでの濾過によって除去した。濾液を濃縮して、黄色油成物を得、酢酸エチ
ル／ｎ−ヘプタン（１：９）を移動相として使用するシリカでのフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、ベンジルＮ−［２−メトキシ−４−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル
］カルバメート（１．６ｇ、０．００４２モル）を白色固形物として得た。
【化１６３】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：９）Ｒｆ０．１３。 トランス−ベンジルＮ−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−メトキシフェニル｝カルバメートジマレエート ベンジルＮ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］カルバメート（中間体ＡＤ）
（１．２６ｇ、０．００３３モル）、シス−３−ヨード−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミン（１．２１ｇ、０．００２７モル）、テトラキス−（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０．１９ｇ、０．０００１６モル）および炭酸ナトリ
ウム（０．７２６ｇ、０．００６８５モル）の混合物を、エチレングルコールジ
メチルエーテル（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中で、窒素雰囲気中
８０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減圧除去した。
残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ
）の間に分配し、有機相を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで２回（各６００
ｍＬ）抽出した。合わした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
蒸発して、黄褐色固形物を得、ジクロロメタン／トリエチルアミン／メタノール
（９４：５：１）を移動相として使用するシリカでのフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製して、トランス−ベンジルＮ−（｛４−｛４−アミノ−
１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル｝カルバメート（中間
体ＡＯ）を白色固形物（１．２９ｇ、０．００２３モル）として得た。トランス
−ベンジルＮ−（｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
メトキシフェニル｝カルバメート（中間体ＡＯ）（０．２２２ｇ、０．００３９
モル）を還流エタノール（１７ｍＬ）に溶解し、エタノール（８ｍＬ）中のマレ
イン酸（０．１３５ｇ、０．００１７モル）の予熱溶液を添加した。混合物を１
０分間還流し、周囲温度に冷まし、沈殿物を濾過によって採集し、酢酸エチルで
洗浄し、乾燥して、トランス−ベンジルＮ−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル｝カルバメートジマレエートを白色
固形物（０．２５０ｇ、０．０００３１モル）として得た。
【化１６４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１３．８６分。 ＭＳ：ＭＨ＋５７０。 実施例２１ トランス−Ｎ−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
メトキシフェニル｝ベンズアミドジマレエート（化合物２４） ３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン（中間体ＡＰ） エタノール（３５ｍＬ）中のトランス−ベンジルＮ−（４−４−アミノ−１−
［４−（４−メチルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル−２−メトキシフェニル）−カルバメート（中間体
ＡＯ）（０．９５ｇ、０．００１６７モル）の溶液に、炭素上１０％パラジウム
（０．３３ｇ）を添加し、得られた混合物を水素気圧下で１８時間にわたって水
素化した。触媒をセライトのパッドでの濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮し
て、３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミンを白色固形物（０．７１ｇ、０．００１６４モル）として得た。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ８．８１分。 ＭＳ：ＭＨ＋４３７。 トランス−Ｎ−（４−４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−２−メト
キシフェニル）ベンズアミドジマレエート 無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、３−（４−アミノ−３−メトキシフェ
ニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体ＡＰ）（０．３１ｇ、０．
０００７１モル）および塩化ベンゾイル（０．１０５ｇ、０．０００７５モル）
の撹拌した溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１１ｇ、
０．０００８５モル）を５分間で滴下した。窒素雰囲気中でさらに４時間撹拌し
、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間に分
配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色のオイルを得
、ジクロロメタン／トリエチルアミン／メタノール（９４：５：１）を移動相と
して使用するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して
、トランス−Ｎ−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
メトキシフェニル｝ベンズアミドを白色固形物（０．２５０ｇ、０．０００４５
モル）として得た。該固形物を還流エタノール（１７ｍＬ）に溶解し、エタノー
ル（８ｍＬ）中のマレイン酸（０．１５５ｇ、０．００１３３モル）の予熱溶液
を添加した。混合物を１０分間還流し、周囲温度に冷まし、沈殿物を濾過によっ
て採集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、トランス−Ｎ−｛４−｛４−アミノ
−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル｝ベンズアミドジマ
レエートを白色固形物（０．１９６ｇ、０．０００２５４モル）として得た。
【化１６５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１２．２０分。 ＭＳ：ＭＨ＋５７１。 実施例２２ Ｎ−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフ
ェニル｝−Ｎ’−フェニルスルファミドジマレエート（化合物２５） ３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ］シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン（中間体ＡＰ）（０．３７ｇ、０．０００８５モル）およびトリエチルアミン
（０．０８６ｇ、０．０００８５モル）を、無水アセトニトリル（１５ｍＬ）に
０℃で懸濁し、無水アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ−フェニルスルファモイ
ルクロリド（０．８８ｇ、０．００４６モル）の溶液を５分間で滴下した。混合
物を窒素雰囲気中で周囲温度に温め、２．５時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、
残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ， Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８ｍ
、１００Ａ、２５ｃｍ；２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１％酢酸
アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって精製して、Ｎ−｛４−｛４−アミノ−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−フェニルスル
ファミド（０．１ｇ、０．０００１７モル）を得た。それを還流酢酸エチル（１
７ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（８ｍＬ）中のマレイン酸（０．０３９ｇ、０．
０００３４モル）の予熱溶液を添加した。混合物を１０分間還流し、周囲温度に
冷まし、沈殿物を濾過によって採集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、Ｎ−｛
４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル｝
−Ｎ’−フェニルスルファミドジマレエートを白色固形物（０．０８９ｇ、０．
０００１１モル）としてを得た。
【化１６６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１１．８３分。 ＭＳ：ＭＨ＋５９２。 実施例２３ シス−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル｝（
フェニル）メタノンＯ−メチルオキシムジマレエート（化合物２７） トランス−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル
｝（フェニル）メタノンＯ−メチルオキシムジマレエート（化合物２６） （４−ブロモフェニル）（フェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（中間体ＡＱ
） ４−ブロモベンゾフェノン（３．０２ｇ、０．０１１６モル）およびメトキシ
ルアミンヒドロクロリド（４．８３ｇ、０．０５７８モル）の混合物を、エタノ
ール（９０ｍＬ）およびピリジン（１８ｍＬ）の混合物中で、窒素雰囲気におい
て、２時間にわたって還流させながら加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を水（
１５０ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の間に分配した。水相をさらにジ
クロロメタン（各８０ｍＬ）で２回抽出し、合わした有機抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（２：
９８）を移動相として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、（４−ブロモフェニル）（フェニル）メタノンＯ−メチルオキ
シムを無色のオイル（３．１３ｇ、０．０１０８モル）として得た。
【化１６７】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：９）Ｒｆ０．４４。 フェニル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェニル］メタノンＯ−メチルオキシム（中間体ＡＲ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）中の、（４−ブロモフェニル）（
フェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（中間体ＡＱ）（２．４１ｇ、０．００
８３モル）、ジボロンピナコールエステル（２．５３ｇ、０．０１０モル）、［
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（
ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．２０３ｇ、０．０００２５モ
ル）および酢酸カリウム（２．４４ｇ、０．０２５モル）の混合物を、窒素雰囲
気中８０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減圧除去し
た。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を残渣に添加し、得られた固形物をセライトの
パッドでの濾過によって除去した。濾液を濃縮して黄色のオイルを得、酢酸エチ
ル／ｎ−ヘプタン（２：９８）を移動相として使用するシリカでのフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、フェニル−［４−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノンＯ−
メチルオキシム（１．９ｇ、０．００５６モル）を得た。
【化１６８】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：９）Ｒｆ０．２７。 シス−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル｝（
フェニル）メタノンＯ−メチルオキシムジマレエート フェニル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェニル］−メタノンＯ−メチルオキシム（中間体ＡＱ）（
０．７０１ｇ、０．００２１モル）、シス−３−ヨード−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミン（中間体ＡＣ）（０．８０ｇ、０．００１８モル）、テトラキス−
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２５ｇ、０．０００１１モル）
および炭酸ナトリウム（０．４８ｇ、０．００４５モル）の混合物を、エチレン
グリコールジメチルエーテル（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中で、
窒素雰囲気中８０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減
圧除去した。残渣を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチ
ル（１００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで
２回（各７０ｍＬ）抽出した。合わした有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧蒸発して、黄褐色固形物を得、ジクロロメタン／トリエチル
アミン／メタノール（９６：３：１）を移動相として使用するシリカでのフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって精製して、シス−｛４−｛４−アミノ−
１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル｝（フェニル）メタノンＯ−メチル
オキシムを白色固形物（０．７００ｇ、０．００１３３モル）として得た。シス
−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル｝（フェニ
ル）メタノンＯ−メチルオキシム（０．２０１ｇ、０．０００３９モル）を還流
エタノール（１７ｍＬ）に溶解し、エタノール（８ｍＬ）中のマレイン酸（０．
１７８ｇ、０．００１５モル）の予熱溶液を添加した。混合物を１０分間還流し
、周囲温度に冷まし、沈殿物を濾過によって採集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥
して、シス−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル
｝（フェニル）メタノンＯ−メチルオキシムジマレエートを白色固形物（０．２
１２ｇ、０．０００２８モル）として得た。
【化１６９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１４．２５分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２５。 トランス−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル
｝（フェニル）メタノンＯ−メチルオキシムジマレエート トランス異性体に関して同様の手順を使用し、トランス−３−ヨード−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミン（中間体ＡＤ）（０．３１７ｇ、０．０００７２モル
）で開始して、トランス−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−フェニル｝（フェニル）メタノンＯ−メチルオキシムジマレエートを白色固
形物（０．２５５ｇ、０．０００３３７モル）として得た。
【化１７０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５ｍ、１００Ａ、２５ｃｍ；２０
分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）
Ｒｔ１４．１０分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２５。 実施例２４ トランス−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル｝
（フェニル）メタノンオキシムジマレエート（化合物２８） （４−ブロモフェニル）（フェニル）メタノンオキシム（中間体ＡＳ） ４−ブロモベンゾフェノン（１０．０ｇ、０．０３８３モル）およびヒドロキ
シルアミンヒドロクロリド（１３．３ｇ、０．１９２モル）の混合物を、エタノ
ール（２５０ｍＬ）およびピリジン（５０ｍＬ）の混合物中で、窒素雰囲気にお
いて２時間にわたって還流させながら加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を水（
３００ｍＬ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）の間に分配した。水相をさらにジ
クロロメタン（各１８０ｍＬ）で２回抽出し、合わした有機抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１
：９）を移動相として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、（４−ブロモフェニル）（フェニル）メタノンオキシムを白色
固形物（９．９３ｇ、０．０３６モル）として得た。
【化１７１】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：５）Ｒｆ０．３８ フェニル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニル］メタノンオキシム（中間体ＡＴ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の、（４−ブロモフェニル）（
フェニル）メタノンオキシム（１．０２ｇ、０．００３７モル）、ジボロンピナ
コールエステル（１．１３ｇ、０．００４４モル）、［１，１’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンと
の錯体（１：１）（０．０９ｇ、０．０００１１モル）および酢酸カリウム（１
．０９ｇ、０．０１１モル）の混合物を、窒素雰囲気中８０℃で１６時間加熱し
た。混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減圧除去した。ジクロロメタン（５０ｍ
Ｌ）を残渣に添加し、得られた固形物をセライトのパッドでの濾過によって除去
した。濾液を濃縮して、黄色のオイルを得、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：７
）を移動相として使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精
製して、フェニル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）フェニル］メタノンオキシム（０．８２ｇ、０．００２
５４モル）を得た。
【化１７２】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：５）Ｒｆ０．２２。 トランス−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル｝
（フェニル）メタノンオキシムジマレエート フェニル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニル］メタノンオキシム（０．３５７ｇ、０．００１１モ
ル）、トランス−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体ＡＤ）
（０．８０ｇ、０．０００９６モル）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０．０６７ｇ、０．００００６モル）および炭酸ナトリウム（０
．２６ｇ、０．００２４モル）の混合物を、エチレングリコールジメチルエーテ
ル（２２ｍＬ）および水（１１ｍＬ）の混合物中で、窒素雰囲気中８０℃で１６
時間加熱した。混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減圧除去した。残渣を炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間に分配し、
有機相を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで２回（各４０ｍＬ）抽出した。合
わした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発して、黄褐色
固形物を得、ジクロロメタン／トリエチルアミン／メタノール（９３：６：１）
を移動相として使用するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、トランス−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
フェニル｝（フェニル）メタノンオキシムを白色固形物（０．２１１ｇ、０．０
００４１モル）として得た。該固形物を還流クロロホルム（１７ｍＬ）に懸濁し
、メタノール（４ｍＬ）を添加し、その際に混合物が透明になった。メタノール
（８ｍＬ）中のマレイン酸（０．０９６ｇ、０．０００８２モル）の予熱溶液を
添加し、混合物を１０分間還流し、周囲温度に冷まし、溶媒を減圧除去した。残
渣を酢酸エチルに懸濁し、沈殿物を濾過によって採集し、酢酸エチルで洗浄し、
乾燥して、トランス−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フ
ェニル｝（フェニル）メタノンオキシムジマレエートを白色固形物（０．２９５
ｇ、０．０００４モル）として得た。
【化１７３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１１．８２分。 ＭＳ：ＭＨ＋５１１。 実施例２５ トランス−１−｛４−［４−アミノ−３−（４−（１−フェニルアミノ）フェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキシ
ル｝−４−メチルヘキサヒドロピラジンジウムトリ［（Ｚ）−３−カルボキシ−
２−プロペノエート］（化合物２９） 化合物２０と同様の手順を使用して、トランス−３−ヨード−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン（中間体ＡＤ）（０．３３ｇ、０．０００７５モル）で開始し
て、トランス−１−｛４−［４−アミノ−３−（４−（１−フェニルアミノ）フ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−シクロヘキ
シル｝−４−メチルヘキサヒドロピラジンジウムトリ［（Ｚ）−３−カルボキシ
−２−プロペノエート］（０．２４５ｇ、０．０００３４モル）を得た。
【化１７４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１２．６３分。 ＭＨ＋４８３。 実施例２６ シス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（２−フ
ェノキシ−５−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（化合物３０） ５−ブロモ−２−フェノキシピリミジン（中間体ＡＵ） トルエン（７５ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５．００ｇ
、０．０２５９モル）、フェノール（３．１６ｇ、０．０３３６モル）、ジベン
ゾ−１８−クラウン−６（０．４７ｇ、０．００１３モル）および粉砕水酸化カ
リウム（３．５１ｇ、０．０６２６モル）の混合物を、水を共沸除去しながら５
時間にわたって還流させながら加熱した。混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減
圧除去した。残渣を水とクロロホルムの間に分配した。相を分離し、水性相をク
ロロホルムで３回抽出した。合わした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残渣を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（９８：２）を溶離剤とし
て使用するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、
５−ブロモ−２−フェノキシピリミジンを白色固形物（３．５５ｇ、０．０１４
１モル）として得た。
【化１７５】 ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ９５：５）Ｒｆ０．２０ ２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ピリミジン（中間体ＡＶ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−フェノキ
シピリミジン（中間体ＡＵ）（３．００ｇ、０．０１１９モル）、ジボロンピナ
コールエステル（３．６４ｇ、０．０１４３モル）、［１，１’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンと
の錯体（１：１）（０．２９ｇ、０．０００３６モル）および酢酸カリウム（３
．５２ｇ、０．０３５８モル）の混合物を、窒素雰囲気中８０℃で一晩にわたっ
て加熱した。混合物を周囲温度に冷まし、大部分の溶媒を減圧除去した。ジクロ
ロメタン（７０ｍＬ）を残渣に添加し、得られた固形物をセライトでの濾過によ
って除去した。濾液を濃縮して黒みがかったオイルを得た。残渣をジクロロメタ
ン（５ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（７５ｍＬ）に添加した。混合物を濾過し、沈
殿物をヘプタン（７５ｍＬ）中で１７時間にわたってスラリーにした。濾過し、
真空下乾燥して、２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンを灰色固形物（２．９５ｇ、
０．００９８９モル）として得た。
【化１７６】 シス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（２−フ
ェノキシ−５−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（中間体ＡＷ） １，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の、シス−３
−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体ＡＣ）（０．２９７ｇ、０
．０００６７４モル）、２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（中間体ＡＶ）（０．
２２１ｇ、０．０００７４１モル）、炭酸ナトリウム（０．１７９ｇ、０．００
１６８４モル）の混合物を、急速に撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（０．０４７ｇ、０．００００４０モル）を添加した。反
応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空下除去し、残渣を酢酸エチル
（５０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）の間に分配した。相
を分離し、水性相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わした有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下除去した。生成物を、ジクロロメタン
／メタノール／水酸化アンモニウム（９５：５：０．５）を使用するシリカでの
フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空下除去して
、シス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（２−フ
ェノキシ−５−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミンを白色固形物（０．１８５ｇ、０．０００３８１モル）として得た。
【化１７７】 ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム ９０：１０：０．
５）Ｒｆ０．２３。 シス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（２−フ
ェノキシ−５−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミンビスマレエート 無水エタノール（１５ｍＬ）中のシス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−３−（２−フェノキシ−５−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体ＡＷ）（０．１９３ｇ、０．
０００４０モル）の溶液を、加熱還流した。７８℃に加熱した無水エタノール（
１０ｍＬ）中のマレイン酸（０．１８４ｇ、０．００１５９モル）の溶液を添加
し、混合物を１０分間にわたって還流させながら加熱した。混合物を室温に冷ま
し、形成された白色沈殿物を濾過によって採集し、無水エタノール（２ｘ１０ｍ
Ｌ）で洗浄した。残留溶媒を真空下除去して、１−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−３−（２−フェノキシ−５−ピリミジニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビスマレエートを白色固形物（０
．２５４ｇ、０．０００３５モル）として得た。
【化１７８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１１．１２分。 ＭＳ：ＭＨ＋４８６。 実施例２７ トランス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（２
−フェノキシ−５−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミンビスマレエート（化合物３１） トランス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（２
−フェノキシ−５−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミン（中間体ＡＸ） １，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の、トランス
−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体ＡＤ）（０．３００ｇ
、０．０００６８モル）、２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（中間体ＡＶ）（０
．３０４ｇ、０．００１０２モル）、炭酸ナトリウム（０．１８０ｇ、０．００
１７０モル）の混合物を、急速に撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）（０．０４７ｇ、０．００００４０モル）を添加した。反応
混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空下除去し、残渣を酢酸エチル（
５０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）の間に分配した。相を
分離し、水性相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わした有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下除去した。生成物を、ジクロロメタン／
メタノール／水酸化アンモニウム（９５：５：０．５）を使用するシリカでのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空下除去して、
トランス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（２−
フェノキシ−５−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミンを白色固形物（０．１５５ｇ、０．０００３２モル）として得た。
【化１７９】 ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム ９０：１０：０．
５）Ｒｆ０．３３。 トランス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（２
−フェノキシ−５−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミンビスマレエート（化合物３１） 無水エタノール（１５ｍＬ）中のトランス−１−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−３−（２−フェノキシ−５−ピリミジニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体ＡＸ）（０．１５５ｇ、
０．０００３２モル）の溶液を加熱還流した。７８℃に加熱した無水エタノール
（１０ｍＬ）中のマレイン酸（０．１４８ｇ、０．０００１２８モル）の溶液を
添加し、混合物を１０分間にわたって還流させながら加熱した。混合物を室温に
冷まし、形成された白色沈殿物を濾過によって採集し、無水エタノール（２ｘ１
０ｍＬ）で洗浄した。残留溶媒を真空下除去して、トランス−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（２−フェノキシ−５−ピリミジニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビスマレエートを
白色固形物（０．０８２ｇ、０．０００１１モル）として得た。
【化１８０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１０．８３分。 ＭＳ：ＭＨ＋４８６。 実施例２８ シス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−［４−（
２−ピリミジニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−アミン（化合物３２） ２−フェノキシピリミジン（中間体ＡＹ） トルエン（７５ｍＬ）中の、５−クロロピリミジン（５．００ｇ、０．０４３
７モル）、フェノール（５．３８ｇ、５７．２ミリモル）、ジベンゾ−１８−ク
ラウン−６（０．８４ｇ、０．００２３モル）および粉砕水酸化カリウム（５．
９２ｇ、０．１０５５モル）の混合物を、水を共沸除去しながら３時間にわたっ
て還流させながら加熱した。混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減圧除去した。
残渣を水とクロロホルムの間に分配した。相を分離し、水性相をクロロホルムで
３回抽出した。合わした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ
て、２−フェノキシピリミジンを白色粉末（純度９５％、４．５６ｇ、０．０２
６５モル）として得た。
【化１８１】 ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）Ｒｆ０．４２。 ２−（４−ヨードフェノキシ）ピリミジン（中間体ＡＺ） トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）および無水トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中の、
２−フェノキシピリミジン（中間体ＡＹ）（４．０３ｇ、０．０２３４モル）お
よびＮ−ヨードスクシンイミド（１０．５２ｇ、０．０４６８モル）の混合物を
、４時間にわたって還流させながら加熱した。混合物を周囲温度に冷まし、水（
７５ｍＬ）を添加した。混合物を５０ｍＬで３回抽出した。合わした有機相を、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で２回、１０％のチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下除去した。粗固形物を、ｎ−ヘ
プタン／酢酸エチル（３：１）を溶離剤として使用するシリカゲルでのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−ヨードフェノキシ）
ピリミジンを淡黄色固形物（３．４９ｇ、０．０１１７モル）として得た。
【化１８２】 ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）Ｒｆ０．４５。 ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）フェノキシ］ピリミジン（中間体ＢＡ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の２−（４−ヨードフェノキシ
）ピリミジン（中間体ＡＺ）（３．５０ｇ、０．０１１８モル）、ジボロンピナ
コールエステル（３．５８ｇ、０．０１４１モル）、［１，１’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンと
の錯体（１：１）（０．２９ｇ、０．０００３５モル）および酢酸カリウム（３
．４６ｇ、０．００３４６モル）の混合物を、窒素雰囲気中８０℃で一晩にわた
って撹拌した。混合物を周囲温度に冷まし、次に、大部分の溶媒を減圧除去した
。ジクロロメタン（７０ｍＬ）を残渣に添加し、得られた固形物をセライトのパ
ッドでの濾過によって除去した。濾液を濃縮して、黒みがかったオイルを得、ｎ
−ヘプタン／酢酸エチル（２：１）を溶離剤として使用するシリカでのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［４−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピリミ
ジンを白色固形物（２．９５ｇ、０．００９８９モル）として得た。
【化１８３】 １−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［４−（２
−ピリミジニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミン（中間体ＢＢ） １，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の、１−（１
，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｎ）（１．５０ｇ、０．００
３７４モル）、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピリミジン（中間体ＢＡ）（１．２３ｇ
、０．００４１２モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）（０．２６ｇ、０．０００２２モル）および炭酸ナトリウム（０．９９３ｇ
、０．００９３７モル）の混合物を、８０℃で１８時間加熱し、次に、追加１−
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−ヨード−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１５ｇ、０．０００３７モ
ル）を添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、次に、周囲温度に冷ました。沈
殿物を濾過し、１，２−ジメトキシエタンで洗浄し、真空下乾燥して、１−（１
，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−３−［４−（２−ピリミジ
ニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ンを白色固形物（１．２６ｇ、０．００２８３モル）として得た。
【化１８４】 ４−｛４−アミノ−３−［４−（２−ピリミジニルオキシ）フェニル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝シクロヘキサノン（中間体Ｂ
Ｃ） アセトン中の１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−３
−［４−（２−ピリミジニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミン（中間体ＢＢ）（１．２２ｇ、０．００２７４モル）
のスラリーを、０℃に冷却し、温度を５℃未満に維持しながら５Ｎ塩酸水溶液（
１５ｍＬ）を滴下した。添加が終了した後、混合物を周囲温度で３時間撹拌した
。溶液をセライトで濾過し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した。形成さ
れた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、一晩にわたって真空下乾燥して、４−｛４−
アミノ−３−［４−（２−ピリミジニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝シクロヘキサノンを白色固形物（０．９３
７ｇ、０．００２４３モル）として得た。
【化１８５】 シス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−［４−（
２−ピリミジニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−アミン（中間体ＢＤ） ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の、４−４−アミノ−３−［４−（２−ピリミ
ジニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル−１−シクロヘキサノン（中間体ＢＣ）（０．９２５ｇ、０．００２４モル）
、Ｎ−メチルピペラジン（０．７２１ｇ、０．００７２モル）および酢酸（０．
４３２ｇ、０．００７２モル）の混合物を、急速に撹拌し、ナトリウムトリアセ
トキシボロハイドライド（０．６６１ｇ、０．００３１２モル）を３０分間の間
隔をあけて２回で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加ナトリ
ウムトリアセトキシボロハイドライド（０．３００ｇ、０．００１４２モル）を
添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。溶媒を真空下除去し、残渣をジクロロ
メタン（２５ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。相を分離
し、水性相をジクロロメタンで３回（２５ｍＬ）抽出した。合わした有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下除去した。シス−およびトランス−異性
体を、ジクロロメタン／トリエチルアミン／メタノール（８７：１０：３）を使
用するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。トラ
ンス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−［４−（２
−ピリミジニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミン画分（ＴＬＣ（ジクロロメタン／トリエチルアミン／メタノール
９０：８：２）Ｒｆ０．４５）から溶媒を真空下除去し、残渣をジクロロメタン
に溶解し、１．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で２回抽出した。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下除去して、トランス−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−［４−（２−ピリミジニルオキシ）
フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固形
物（０．２７２ｇ、０．０００５６モル）として得た。
【化１８６】 シス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−［４−（
２−ピリミジニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−アミントリスマレエート 無水エタノール（１５ｍＬ）中のシス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−３−［４−（２−ピリミジニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体ＢＤ）の溶液を、加熱
還流した。７８℃に加熱した無水エタノール（１０ｍＬ）中のマレイン酸（０．
１８４ｇ、０．００１５９モル）の溶液を添加し、混合物を１０分間にわたって
還流させながら加熱した。混合物を室温に冷まし、形成された白色沈殿物を濾過
によって採集し、無水エタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。残留溶媒を真空
下除去して、シス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３
−［４−（２−ピリミジニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミントリスマレエートを白色固形物（０．２２２ｇ、０．
０００２７モル）として得た。
【化１８７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．５６分。 ＭＳ：ＭＨ＋４８６。 トランス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−［４
−（２−ピリミジニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミン（中間体ＢＥ） 同様の方法を使用し、トランス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−３−［４−（２−ピリミジニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０６ｇ、０．０００１２４モル
）で開始して、トランス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル
］−３−［４−（２−ピリミジニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジマレエート（化合物３３）を白色固形物（０
．０６ｇ、０．００００８４モル）としてを得た。
【化１８８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．４５分。 ＭＳ：ＭＨ＋４８６。 実施例２９ 一組の隔膜蓋付きの５ｍＬバイアルに、３−（４−フェノキシフェニル）−１
−（４−ピペリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン（３００ｍｇ、０．７７６ミリモル）、ナトリウムトリエセトキシボ
ロハイドライド（２４７ｍｇ、１．１６ミリモル）および適切なアルデヒドまた
はケトン（０．８５ミリモル）を入れた。ジクロロエタン（５ｍＬ）および氷酢
酸（５０μＬ、０．８７ミリモル）を連続して添加した。バイアルに蓋をし、オ
ービタルシェーカーで一晩にわたって振とうした。反応混合物のＨＰＬＣは、い
くらかの反応について、いくらかの出発アミンが残留することを示した。これら
の反応については、さらに、アルデヒドまたはケトン（０．８５ミリモル）、ナ
トリウムトリアセトキシボロハイドライド（２４７ｍｇ、１．１６ミリモル）お
よび氷酢酸（５０μＬ）を添加し、得られた混合物を再び一晩にわたって振とう
した。水（２ｍＬ）、次に、過剰の固体炭酸水素ナトリウムを、ガスが発生しな
くなるまで添加した。混合物を３Ｍ Ｅｍｐｏｒｅ抽出ディスクカートリッジ（
Ｏｃｔａｄｅｃｙｌ Ｃ１８ ＳＤ）に通すことによって、水性相を除去した。
粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を溶離剤とするＳｕｐｅ
ｌｃｏスペルクリーンシリカカートリッジ（１０ｇサイズ）によって精製して、
適切な生成物を得た。 分析ＬＣ／ＭＳ条件： カラム：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ、Ｃ１８、３μｍ、３３ｘ４．６ｍｍ。溶離剤
：４．５分間で０％Ｂ／Ａ〜１００％Ｂ／Ａ（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍ
Ｍアンモニアアセテート緩衝剤、ＰＨ４．５）、３．５ｍＬ／分。ＬＣＭＳデー
タは下記に示す。 実施例３０ シス−３−｛４−［アミノ（フェニル）メチル］フェニル｝−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン ａ） （４−ブロモフェニル）（フェニル）メタンアミン 温度調節器、機械攪拌器および冷却器を取り付けた３口フラスコに、蟻酸アン
モニウム（２０．１ｇ、０．３１８モル）を入れ、１５０℃で加熱した。４−ブ
ロモベンゾフェノン（７．２ｇ、０．０２７６モル）を一度に添加し、温度を１
６５℃に上げ、混合物を２４時間にわたって還流しながら撹拌した。反応混合物
を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（３５０ｍＬ）でトリチュレーションし、木炭
で処理し、セライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、濃塩酸（１２０ｍＬ）
に懸濁し、８時間にわたって還流させながら加熱した。反応混合物を周囲温度に
冷却し、沈殿物を濾過によって採集した。水（１２０ｍＬ）でトリチュレーショ
ンし、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２ｘ２５０
ｍＬ）で抽出した。合わした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
して、（４−ブロモフェニル）（フェニル）メタンアミン（５．２５ｇ、０．０
２モル）を白色固形物として得た。
【化１８９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１５．５４分。 ｂ） ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］
カルバメート ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（５．６３ｇ、０．０２５８モル）を
無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、無水ジクロロメタ
ン（３０ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）（フェニル）メタンアミン（５．２
ｇ、０．０１９８モル）の溶液を滴下した。混合物を周囲温度に温め、窒素雰囲
気中で１６時間撹拌した。有機相を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色のオイルを得、
酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（７：９３）を移動相として使用するシリカでのフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−ブ
ロモフェニル）（フェニル）メチル］カルバメート（５．９ｇ、０．０１６３モ
ル）を無色のオイルとして得た。
【化１９０】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：９）Ｒｆ０．２４。 ｃ） ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛フェニル−［４−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝カルバメ
ート Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（
４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］カルバメート（４．５ｇ、０．０１
２３モル）、ジボロンピナコールエステル（３．７９ｇ、０．０１４９モル）、
［１．１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム
（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．３０５ｇ、０．０００３７
３モル）および酢酸カリウム（３．６６ｇ、０．０３７３モル）の混合物を、窒
素雰囲気中８０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減圧
除去した。ジクロロメタン（８０ｍＬ）を残渣に添加し、得られた固形物をセラ
イトのパッドでの濾過によって除去した。濾液を濃縮して、黄色のオイルを得、
酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：９）を移動相として使用するシリカでのフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製した。得られた画分を濃縮し、残渣をｎ−
ヘプタンでトリチュレーションし、沈殿物を濾過によって採集して、ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−｛フェニル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝カルバメート（３．０ｇ、０
．００７３３モル）を白色固形物として得た。
【化１９１】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：５）Ｒｆ０．３４。 ｄ） シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝フェニル）（フェニル）メチル］カルバメート ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛フェニル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝カルバメート（３
．０ｇ、０．００７３３モル）、シス−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（２．４ｇ、０．００５４モル）、テトラキス−（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０．３８１ｇ、０．０００３３モル）および炭酸ナトリウム
一水化物（１．６９ｇ、０．０１３６モル）を、エチレングリコールジメチルエ
ーテル（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合物中で、窒素雰囲気において８
０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減圧除去した。残
渣を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ
）の間に分配し、有機相を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで２回（各１００
ｍＬ）抽出した。合わした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧蒸発して、黄褐色固形物を得、ジクロロメタン／トリエチルアミン／メタノー
ル（９６：３：１）を使用するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー
によって精製して、シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−｛４−アミノ−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−３−イル｝フェニル）（フェニル）メチル］カルバメート（２．
２４ｇ、０．００３７５モル）を白色固形物として得た。
【化１９２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１４．４５分。 ｅ） シス−３−｛４−［アミノ（フェニル）メチル］フェニル｝−１−［４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）（フェニル）メチル］カルバメート（２．０５ｇ、０．００
３４４モル）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中でトリチュレーションし、反
応混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下し、得られた
溶液を周囲温度に温め、窒素雰囲気中で１時間３０分にわたって撹拌した。溶媒
を減圧除去し、残渣を水（５０ｍＬ）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
で塩基性化した。ジクロロメタン（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わした有機抽
出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去して、シス−３−｛４−［ア
ミノ（フェニル）メチル］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．
６０ｇ、０．００３２２モル）を灰色がかった白色固形物として得た。
【化１９３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．３６分。 ｆ） シス−Ｎ１−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
フェニル）（フェニル）メチル］アセトアミドジアセテート シス−３−｛４−［アミノ（フェニル）メチル］フェニル｝−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン（０．０５ｇ、０．０００１モル）を無水ピリジン（１ｍＬ）
に溶解し、無水酢酸（０．０１０ｇ、０．０００１モル）を添加し、得られた溶
液を周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分間で１０％〜６０
％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって精製し
て、シス−Ｎ１−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェ
ニル）（フェニル）メチル］アセトアミドジアセテート（０．０１５ｇ、０．０
０００２１モル）を白色固形物として得た。
【化１９４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１１．１５分。 ＭＳ：ＭＨ＋５３９。 実施例３１ シス−Ｎ１−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニ
ル）（フェニル）メチル］ベンズアミドジアセテート シス−３−｛４−［アミノ（フェニル）メチル］フェニル｝−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン（０．０５ｇ、０．０００１モル）を、無水ピリジン（１ｍＬ
）に溶解し、塩化ベンゾイル（０．０１４ｇ、０．０００１モル）を添加し、得
られた溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を
分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分間で１０
％〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によっ
て精製して、シス−Ｎ１−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝フェニル）（フェニル）メチル］ベンズアミドジアセテート（０．０１７ｇ
、０．００００２４モル）を白色固形物として得た。
【化１９５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１３．５３分。 ＭＳ：ＭＨ＋６０１。 実施例３２ シス−Ｎ−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル
）（フェニル）メチル］メタンスルホンアミド シス−３−｛４−［アミノ（フェニル）メチル］フェニル｝−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン（０．０５ｇ、０．０００１モル）を、無水ピリジン（１ｍＬ
）に溶解し、塩化メタンスルホニル（０．０１１ｇ、０．０００１モル）を添加
し、得られた溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた
残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分間
で１０％〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）
によって精製して、シス−Ｎ−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）（フェニル）メチル］メタンスルホンアミドジアセテート（
０．０２１ｇ、０．００００３モル）を白色固形物として得た。
【化１９６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１１．８１分。 ＭＳ：ＭＨ＋５７５。 実施例３３ シス−Ｎ１−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニ
ル）（フェニル）メチル］−１−ベンゼンスルホンアミドアセテート シス−３−｛４−［アミノ（フェニル）メチル］フェニル｝−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン（０．０５ｇ、０．０００１モル）を、無水ピリジン（１ｍＬ
）に溶解し、塩化ベンゼンスルホニル（０．０１８ｇ、０．０００１モル）を添
加し、得られた溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られ
た残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分
間で１０％〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分
）によって精製して、シス−Ｎ１−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝フェニル）（フェニル）メチル］−１−ベンゼンスルホンアミドア
セテート（０．０４５ｇ、０．００００６５モル）を白色固形物として得た。
【化１９７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１３．７８分。 ＭＳ：ＭＨ＋６３７。 実施例３４ シス−Ｎ１−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニ
ル）（フェニル）メチル］−３−ヒドロキシブタンアミドアセテート シス−３−｛４−［アミノ（フェニル）メチル］フェニル｝−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン（０．０５ｇ、０．０００１モル）およびβ−ブチロラクトン
（０．００９ｇ、０．０００１モル）を、ジオキサン中で３時間にわたって還流
させながら加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐ
ｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分間で１０％〜６０％アセトニト
リル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって精製して、シス−Ｎ
１−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）（フェ
ニル）メチル］−３−ヒドロキシブタンアミドアセテート（０．０２７ｇ、０．
００００４２モル）を白色固形物として得た。
【化１９８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１０．９７および１１．１３分。 ＭＳ：ＭＨ＋５８３。 実施例３５ シス−４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ
）ベンズアミド ａ） ４−（４−ブロモフェノキシ）ベンゾニトリル 無水アセトニトリル（１００ｍＬ）中の、４−ブロモフェノール（４．５６ｇ
、０．０２６４モル）、４−フルオロベンゾニトリル（０．０２６４モル）、１
８−クラウン−６（０．７ｇ、０．００２６４モル）およびアルミナ上４０％弗
化カリウム（１０．８ｇ）の混合物を、窒素雰囲気中で１２時間にわたって還流
させながら加熱した。それを周囲温度に冷却し、セライトのパッドで濾過し、減
圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１２０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に
分配し、有機相をさらに塩化カリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（３：９７）を移動相と
して使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−
（４−ブロモフェノキシ）ベンゾニトリル（３．７ｇ、０．０１３５モル）を白
色固形物として得た。
【化１９９】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン ３：９７）Ｒｆ０．２１。 ｂ） ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中の、４−（４−ブロモフェノキ
シ）ベンゾニトリル（４．５５ｇ、０．０１６６モル）、ジボロンピナコールエ
ステル（５．０６ｇ、０．０２０モル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１
：１）（０．４０７ｇ、０．０００４９８モル）および酢酸カリウム（４．８８
ｇ、０．０４９８モル）の混合物を、窒素雰囲気中８０℃で１６時間加熱した。
混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減圧除去した。ジクロロメタン（１２０ｍＬ
）を残渣に添加し、得られた固形物をセライトのパッドでの濾過によって除去し
た。濾液を濃縮して黄色のオイルを得、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（５：９５）
を移動相として使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製
した。合わした画分を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘプタンでトリチュレーションし
、沈殿物を濾過によって採集して、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル（２
．７５ｇ、０．００８６モル）を白色固形物として得た。
【化２００】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：５）Ｒｆ０．６３。 ｃ） シス−４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェ
ノキシ）ベンゾニトリル ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル（２．６３ｇ、０．００８１９モル）
、シス−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．０１ｇ、０．００
６８３モル）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４７
３ｇ、０．０００４１モル）および炭酸ナトリウム一水化物（２．１２ｇ、０．
０１７１モル）の混合物を、エチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）
および水（４０ｍＬ）の混合物中で、窒素雰囲気中８０℃で１６時間加熱した。
混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減圧除去した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分
離し、水性相をさらに酢酸エチルで２回（各１００ｍＬ）抽出した。合わした有
機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発して、黄褐色固形物を
得、ジクロロメタン／トリエチルアミン／メタノール（９６：３：１）を移動相
として使用するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、シス−４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキ
シ）ベンゾニトリル（２．４５ｇ、０．００４８３モル）を白色固形物として得
た。
【化２０１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１３．０４分。 ｄ） シス−４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェ
ノキシ）ベンズアミド シス−４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ
）ベンゾニトリル（０．２００ｇ、０．０００３９４モル）を、ジオキサン（３
ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．１５ｇ、０．００１
９７モル）の溶液を添加し、次に、水（５滴）中３０％の過酸化水素溶液を添加
した。反応混合物を窒素雰囲気中で１．５時間にわたって還流させながら加熱し
、周囲温度に冷却し、水中５％のクエン酸溶液で中和した。溶媒を減圧除去し、
残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分間
で１０％〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）
によって精製して、シス−４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝フェノキシ）ベンズアミド（０．１２０ｇ、０．０００２２３モル）を灰
色がかった白色固形物として得た。
【化２０２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１０．８７分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２７。 実施例３６ シス−４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ
）安息香酸 シス−４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ
）ベンゾリニトリル（０．２００ｇ、０．０００３９４モル）を、酢酸（１５ｍ
Ｌ）および６Ｎ塩酸水溶液（１５ｍＬ）の混合物に溶解し、溶液を１２時間にわ
たって還流させながら加熱した。それを周囲温度に冷却し、減圧濃縮し、残渣を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶して、シス−４−（４−｛４−アミノ
−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ）安息香酸（０．１００ｇ、０．
０００１９モル）を灰色がかった白色固形物として得た。
【化２０３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１０．９５分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２８。 実施例３７ シス−Ｎ１−［４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フ
ェノキシ）ベンジル］アセトアミドアセテート ａ） シス−３−｛４−［４−（アミノメチル）フェノキシ］フェニル｝−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミン シス−４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ
）ベンゾニトリル（０．６００ｇ、０．００１１８モル）を、メタノール（５０
ｍＬ）と水酸化アンモニウムの濃厚水溶液（３ｍＬ）との混合物に溶解し、水中
５０％のＲａｎｅｙニッケルスラリー（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を気
圧下に１８時間にわたって水素化した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し
、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で温浸した。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に懸濁
した。沈殿物を濾過によって採集し、乾燥して、シス−３−｛４−［４−（アミ
ノメチル）フェノキシ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４
５ｇ、０．００８８モル）を得た。
【化２０４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．７２分。 ｂ） シス−Ｎ１−［４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝フェノキシ）ベンジル］アセトアミドアセテート シス−３−｛４−［４−（アミノメチル）フェノキシ］フェニル｝−１−［４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン（０．０５１ｇ、０．０００１モル）を無水ピリジン（
１ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（０．０１０ｇ、０．０００１モル）を添加し、得
られた溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を
分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分間で１０
％〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によっ
て精製して、シス−Ｎ１−［４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェノキシ）ベンジル］アセトアミドアセテート（０．０４６ｇ、０．
００００７４９モル）を白色固形物として得た。
【化２０５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１１．３３分。 ＭＳ：ＭＨ＋５５５。 実施例３８ シス−Ｎ−［４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェ
ノキシ）ベンジル］メタンスルホンアミドアセテート シス−３−｛４−［４−（アミノメチル）フェノキシ］フェニル｝−１−［４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン（０．０５１ｇ、０．０００１モル）を無水ピリジン（
１ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（０．０１１ｇ、０．０００１モル）
を添加し、得られた溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得
られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２
５分間で１０％〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ
／分）によって精製して、シス−Ｎ−［４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル｝フェノキシ）ベンジル］メタンスルホンアミドアセテート（
０．０１１ｇ、０．００００１７モル）を白色固形物として得た。
【化２０６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１１．９７分。 ＭＳ：ＭＨ＋５９１。 シス−３−｛４−［３−（アミノメチル）フェニキシ］フェニル｝−１−［４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミンおよびその誘導体を製造するプロトコルは、適切な出発
物質を使用してシス−３−｛４−［４−（アミノメチル）フェニキシ］フェニル
｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびその誘導体を製造するプロトコルと
同じである。 実施例３９ シス−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ
）ベンズアミドジアセテート ａ） ３−（４−ブロモフェノキシ）ベンゾニトリル
【化２０７】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン ３：９７）Ｒｆ０．１９。 ｂ） ３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル
【化２０８】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：５）Ｒｆ０．５６。 ｃ） シス−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェ
ノキシ）ベンゾニトリル
【化２０９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１２．９６分。 ｄ） シス−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェ
ノキシ）ベンズアミドジアセテート
【化２１０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１０．９９分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２７。 実施例４０ シス−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ
）安息香酸
【化２１１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１１．０１分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２８。 実施例４１ シス−Ｎ１−［３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フ
ェノキシ）ベンジル］アセトアミドアセテート ａ） シス−３−｛４−［３−（アミノメチル）フェノキシ］フェニル｝−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．３２分。 ｂ） シス−Ｎ１−［３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝フェノキシ）ベンジル］アセトアミドアセテート
【化２１３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１１．４４分。 ＭＳ：ＭＨ＋５５５。 実施例４２ シス−Ｎ１−［３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フ
ェノキシ）ベンジル］ベンズアミド
【化２１４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１３．５８分。 ＭＳ：ＭＨ＋６１７。 実施例４３ シス−Ｎ−［３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェ
ノキシ）ベンジル］メタンスルホンアミドアセテート
【化２１５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１２．１２分。 ＭＳ：ＭＨ＋５９１。 実施例４４ シス−ベンジルＮ−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−
２−メトキシフェニル｝カルバメートジマレエート ベンジルＮ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］カルバメート（２．００ｇ、
０．００５２モル）、シス−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１
．９２ｇ、０．００４４モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０．３００ｇ、０．０００２６モル）および炭酸ナトリウム（１．３５ｇ
、０．０１０９モル）の混合物を、エチレングリコールジメチルエーテル（７０
ｍＬ）と水（３５ｍＬ）との混合物中で、窒素雰囲気中８０℃で１６時間加熱し
た。混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減圧除去した。残渣を炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１８０ｍＬ）の間に分配し、有機相
を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで２回（各２５０ｍＬ）抽出した。合わし
た有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発して、黄褐色固形
物を得、ジクロロメタン／トリエチルアミン／メタノール（９６：３：１）を移
動相として使用するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精
製して、シス−ベンジルＮ−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝−２−メトキシフェニル｝カルバメートを白色固形物（１．８８ｇ、０．０
０２３モル）として得た。シス−ベンジルＮ−｛４−｛４−アミノ−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル｝カルバメート（０．２０６ｇ、
０．０００３６モル）を還流エタノール（１７ｍＬ）に溶解し、エタノール（８
ｍＬ）中のマレイン酸（０．１２６ｇ、０．００１０８モル）の予熱溶液を添加
した。混合物を１０分間還流し、周囲温度に冷却し、沈殿物を濾過によって採集
し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、シス−ベンジルＮ−｛４−｛４−アミノ−
１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル｝カルバメートジマレ
エートを白色固形物（０．２２４ｇ、０．０００２８モル）として得た。
【化２１６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１３．８３分。 ＭＳ：ＭＨ＋５７１。 実施例４５ シス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メト
キシフェニル）−Ｎ’−ベンジルウレアアセテート シス−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（０．０８２ｇ、０．０００１８８モル）を、無水ピリジン（１ｍＬ）
に溶解し、ベンジルイソシアネート（０．０２５ｇ、０．０００１８８モル）を
添加し、得られた溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得ら
れた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５
分間で１０％〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／
分）によって精製して、シス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル｝−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−ベンジルウレアアセテート（０．
００９ｇ、０．００００１４２モル）を白色固形物として得た。
【化２１７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１２．３５分。 ＭＳ：ＭＨ＋５７０。 シス−またはトランス−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミンの還元的アルキル化の一般手順 プロトコルＡ： シス−またはトランス−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミン（または、シスまたはトランスのみ）（１当量）、ア
ルデヒド（１当量）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３．４当量
）および酢酸（３．４当量）の混合物を、無水１，２−ジクロロエタン中で１６
時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で鎮め
、再び濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２
５ｃｍ；２５分間で１０％〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム
、２１ｍＬ／分）によって精製して、目的化合物を得た。 プロトコルＢ： 合成および精製（プロトコルＡ）の後に、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）で
温浸し、Ｔｒｉｋｏｎｅｘカラム（７ｃｍ）に装填し、ジクロロメタン（５ｍＬ
）で溶離した。所望の帯域（ＵＶ検出）をカットし、化合物をジクロロメタン：
メタノール：トリエチルアミン＝９０：５：５（１０ｍＬ）の混合物で抽出し、
濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル（４ｍＬ）に懸濁し、沈
殿物を濾過によって採集し、乾燥した。 実施例４６ シス−３−［４−（ベンジルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミンアセテート プロトコルＡ
【化２１８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１３．８１分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２７。 実施例４７ シス−３−（３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ア
ミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジセテート プロトコルＡ
【化２１９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１５．５０分。 ＭＳ：ＭＨ＋５９５。 実施例４８ シス−３−｛４−［（１Ｈ−４−イミダゾリルメチル）アミノ］−３−メトキ
シフェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート プロトコルＡ
【化２２０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ８．７０分。 ＭＳ：ＭＨ＋５１７。 実施例４９ トランス−３−［４−（ベンジルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミンジマレエート トランス−３−［４−（ベンジルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミンを、プロトコルＡによって製造した。トランス−３−
［４−（ベンジルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（０．１９０ｇ、０．０００３６モル）をエタノール（２０ｍＬ）に溶
解し、溶液を還流させながら加熱した。マレイン酸（０．１２６ｇ、０．００１
０８モル）の溶液を一度に添加し、還流をさらに１０分間継続した。反応混合物
を周囲温度に冷却し、沈殿物を濾過によって採集し、乾燥した。
【化２２１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１３．８９分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２７。 実施例５０ トランス−３−｛４−［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−メト
キシフェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート プロトコルＡ
【化２２２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１４．８７分。 ＭＳ：ＭＨ＋５８７。 実施例５１ トランス−３−｛４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ］−３
−メトキシフェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート プロトコルＡ
【化２２３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１５．２３分。 ＭＳ：ＭＨ＋５７９。 還元的アルキル化の中間体： シス−およびトランス−３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン ａ） ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモフェニル）カルバメート ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１６．５ｇ、０．０７５６モル）を
無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、無水ジクロロメタ
ン（５０ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（９．７５ｇ、０．０５６７モル）の溶
液を滴下した。混合物を周囲温度に温め、窒素雰囲気中で１６時間撹拌した。有
機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮して、黄色のオイルを得、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（３：
９７）を移動相として使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモフェニル）カルバメート（７．
１ｇ、０．０２５７モル）を無色のオイルとして得た。
【化２２４】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：５）Ｒｆ０．７４。 ｂ） ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（
４−ブロモフェニル）カルバメート（５．９５ｇ、０．０２１９モル）、ジボロ
ンピナコールエステル（６．６７ｇ、０．２６３モル）、［１，１’−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタ
ンとの錯体（１：１）（０．５３６ｇ、０．０００６６モル）および酢酸カリウ
ム（６．４７ｇ、０．０６６モル）の混合物を、窒素雰囲気中８０℃で１６時間
加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を減圧除去した。ジクロロメタン（
１００ｍＬ）を残渣に添加し、得られた固形物をセライトのパッドでの濾過によ
って除去した。濾液を濃縮して、黄色のオイルを得、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン
（７：９３）を移動相として使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した。得られた画分を濃縮し、残渣をｎ−ヘプタンでトリチュレー
ションし、沈殿物を濾過によって採集して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニ
ル］カルバメート（６．０ｇ、０．０１８８モル）を白色固形物として得た。
【化２２５】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：５）Ｒｆ０．５６。 ｃ） シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝フェニル）カルバメート ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（３．７１ｇ、０．０１
１６モル）、シス−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．４６ｇ
、０．０１０１モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
．７００ｇ、０．０００６１モル）および炭酸ナトリウム一水化物（３．１３ｇ
、０．０２５３モル）の混合物を、エチレングリコールジメチルエーテル（１４
０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）の混合物中で、窒素雰囲気において８０℃で１６
時間加熱した。混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を減圧除去した。残渣を炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の間に分配
し、有機相を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで２回（各１５０ｍＬ）抽出し
た。合わした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発して、
固形物を得、ジクロロメタン／トリエチルアミン／メタノール（９５：４：１）
を移動相として使用するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル｝フェニル）カルバメート（４．１ｇ、０．００８１モル）を白
色固形物として得た。
【化２２６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１２．４１分。 シス−３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝フェニル）カルバメート（４．０ｇ、０．００７９モル）を、無水ジクロ
ロメタン（７５ｍＬ）でトリチュレーションし、反応混合物を０℃に冷却した。
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を周囲温度に温め、窒素
雰囲気中で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水（７０ｍＬ）に懸
濁し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化した。それをジクロロメタン（
３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧除去して、シス−３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミン（３．０ｇ、０．００７３９モル）を灰色がかった白色固形物とし
て得た。
【化２２７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ８．６４分。 トランス−３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを
、シス−３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンと同様
の経路で製造した。 トランス−３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ８．３２分。 シス−またはトランス−３−（４−アミノ−フェニル）−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミン）の還元的アルキル化の一般手順 プロトコルＣ： シス−またはトランス−３−（４−アミノ−フェニル）−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミン）（中間体．．．または．．．）（１当量）、アルデヒド（１当量
）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３．４当量）および酢酸（３
．４当量）の混合物を、無水１，２−ジクロロエタン中で１６時間撹拌した。反
応混合物を減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で鎮め、再び濃縮した。
残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分間
で１０％〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）
によって精製して、目的とする化合物を得た。 プロトコルＤ： 合成および精製（プロトコルＣ）の後に、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）で
温浸し、Ｔｒｉｋｏｎｅｘカラム（７ｃｍ）に装填し、ジクロロメタン（５ｍＬ
）で溶離した。所望の帯域（ＵＶ検出）をカットし、化合物をジクロロメタン：
メタノール：トリエチルアミン＝９０：５：５（１０ｍＬ）の混合物で抽出し、
濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル（４ｍＬ）に懸濁し、沈
殿物を濾過によって採集し、乾燥した。 実施例５２ シス−３−［４−（ベンジルアミノ）フェニル］−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
アミンジアセテート プロトコルＣ
【化２２９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１３．１０分。 ＭＳ：ＭＨ＋４９７。 実施例５３ シス−３−｛４−［（２−メチルベンジル）アミノ］フェニル｝−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミンジアセテート プロトコルＣ
【化２３０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１４．２５分。 ＭＳ：ＭＨ＋５１１。 実施例５４ シス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（４−［
２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート プロトコルＣ
【化２３１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１４．９５分。 ＭＳ：ＭＨ＋５６５。 実施例５５ シス−３−｛４−［（２−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン プロトコルＤ
【化２３２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１４．４３分。 ＭＳ：ＭＨ＋５３１。 実施例５６ シス−３−｛４−［（２−ブロモベンジル）アミノ］フェニル｝−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン プロトコルＤ
【化２３３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１４．７６分。 ＭＳ：ＭＨ＋５７６。 実施例５７ シス−３−｛４−［（２−エトキシベンジル）アミノ］フェニル｝−１−［４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン プロトコルＤ
【化２３４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１４．７１分。 ＭＳ：ＭＨ＋５４１。 実施例５８ シス−３−（４−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］アミノフェニル）
−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン プロトコルＤ
【化２３５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１４．２５分。 ＭＳ：ＭＨ＋５６３。 実施例５９ シス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−（４−［
２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート プロトコルＣ
【化２３６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１５．３３分。 ＭＳ：ＭＨ＋５８１。 実施例６０ シス−２−［２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アミ
ノ）メチル］フェノキシ−１−エタノールジアセテート プロトコルＣ
【化２３７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１２．０８分。 ＭＳ：ＭＨ＋５５７。 実施例６１ シス−２−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アミノ）
メチル］ベンゾニトリルジアセテート プロトコルＣ
【化２３８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１２．７２分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２２。 実施例６２ シス−３−｛４−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］フェニル｝−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミン プロトコルＣ
【化２３９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１３．５９分。 ＭＳ：ＭＨ＋５３３。 実施例６３ シス−３−４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ］フェニル−
１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート プロトコルＣ
【化２４０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１４．３６分。 ＭＳ：ＭＨ＋５４９。 実施例６４ シス−３−（４−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ア
ミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン プロトコルＤ
【化２４１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１５．０２分。 ＭＳ：ＭＨ＋５８３。 実施例６５ シス−３−｛４−［（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ］フェニ
ル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート ａ） ２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド 無水テトラヒドロフラン中の３−フルオロアニソール（３．３６ｇ、０．０２
６６モル）の溶液を−７８℃に冷却し、反応混合物の温度を−７５℃未満に維持
しながら、ヘキサン中のＮ−ブチルリチウムの１．４Ｍ溶液（１９ｍＬ、０．０
２６６モル）を滴下した。滴下が終了した際に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−
ペンタメチルジエチレントリアミンを滴下し、窒素雰囲気中−７８℃で２時間撹
拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．８９ｇ、０．０５３２モル）を滴
下し、反応混合物を３０分間にわたって撹拌しながらゆっくり温めた。１Ｎ塩酸
を滴下して鎮め、相を分離した。水性相を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）でさら
に抽出し、合わした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を減圧濃
縮し、残渣をｎ−ヘプタンでトリチュレーションした。沈殿物を濾過によって採
集し、乾燥して、２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（２．９５ｇ、
０．０１９１モル）を灰色がかった白色の固形物として得た。
【化２４２】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン ５：９５）Ｒｆ０．２４。 ｂ） シス−３−｛４−［（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ］
フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート プロトコルＣ
【化２４３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１４．８４分。 ＭＳ：ＭＨ＋５５０。 実施例６６ シス−３−［４−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］フェニル−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミン プロトコルＤ
【化２４４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１５．２０分。 ＭＳ：ＭＨ＋５６６。 実施例６７ シス−３−｛４−［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート プロトコルＣ
【化２４５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１４．０１分。 ＭＳ：ＭＨ＋５５７。 実施例６８ シス−３−｛４−［（２−フルオロ−４−メチルベンジル）アミ
ノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二酢酸 ａ）２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド 無水テトラヒドロフラン中の３−フルオロトルエン（２．９１ｇ、０．０２６
６モル）からなる溶液を、−７８℃まで冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウ
ム（１９ｍｌ、０．０２６６モル）からなる１．４Ｍの溶液を、反応混合物の温
度を７５℃以下に保ちながら、滴下添加した。添加が完了した際、Ｎ，Ｎ，Ｎ’
，Ｎ’，Ｎ”，−ペンタメチルジエチレントリアミンを滴下添加し、−７８℃で
、更に２時間窒素雰囲気下で、攪拌を続けた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
３．８９ｇ、０．０５３２モル）を滴下添加し、０．５時間攪拌しながら、反応
混合物をゆっくりと温めた。１Ｎの塩酸を滴下添加することによって、それを急
冷させ、層を分離させた。水層を更に酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）を用いて抽
出し、混合された有機抽出物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。有機層を
減圧下で濃縮し、移動相として、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（５：９５）を使用
して、残渣を、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製したところ
、白色固体状の２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（０．８３ｇ、０．
００６モル）が得られた。
【化２４６】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン ５：９５）Ｒｆ０．１８ ｂ）シス−３−｛４−［（２−フルオロ−４−メチルベンジル）アミノ］フェ
ニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二酢酸 プロトコルＣ
【化２４７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １４．５８分 ＭＳ：ＭＨ＋５２９ 実施例６９ シス−３−｛４−［（１Ｈ−２−インドリルメチル）アミノ］フ
ェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二酢酸 プロトコルＣ
【化２４８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １３．７５分、ＭＳ：ＭＨ＋５３６ 実施例７０ シス−３−（４−［（１−メチル−１Ｈ−２−インドリル）メチ
ル］アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二酢酸 プロトコルＣ
【化２４９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １４．８４分、ＭＳ：ＭＨ＋５５０ 実施例７１ トランス−３−［４−（ベンジルアミノ）フェニル］−１−［４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミントリスマレイン酸 トランス−３−［４−（ベンジルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミンを、プロトコルＣに従って調製した。トランス−３−
［４−（ベンジルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１− ［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．２１５ｇ、０．０００４３モル）を、エタノール（２０ｍｌ）
中に溶解させ、その溶液を還流下で加熱した。マレイン酸（０．５１ｇ、０．０
０１２９モル）からなる溶液を、一度で添加し、還流を更に１０分間続けた。反
応混合物を周囲温度まで冷却し、沈殿物を濾過により収集し、乾燥させた。
【化２５０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １３．０９分 ＭＳ：ＭＨ＋４９７ 実施例７２ トランス−３−｛４−［（２−メチルベンジル）アミノ］フェニ
ル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二酢酸 プロトコルＣ
【化２５１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １４．２４分 ＭＳ：ＭＨ＋５１１ 実施例７３ トランス−３−｛４−［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ
］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二酢酸 プロトコルＣ
【化２５２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １４．１５分 ＭＳ：ＭＨ＋５５７ 実施例７４ トランス−３−｛４−［（２−クロロベンジル）アミノ］フェニ
ル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二酢酸 プロトコルＣ
【化２５３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １４．５３分 ＭＳ：ＭＨ＋５３１ 実施例７５ トランス−３−｛４−［（２−ブロモベンジル）アミノ］フェニ
ル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン酢酸 プロトコルＤ
【化２５４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １４．７９分 ＭＳ：ＭＨ＋５７６ ３−（４−アミノ−フェニル）−１−［１−（１−メチルピペリド−４−イル
）ピペリド−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ンの還元アルキル化の一般的な方法 プロトコルＥ： ３−（４−アミノ−フェニル）−１−［１−（１−メチルピペリド−４−イル
）ピペリド−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン（１ｅｑ．）、アルデヒド（１ｅｑ．）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム（３．４ｅｑ．）および酢酸（３．４ｅｑ．）からなる混合物を、無水１，
２−ジクロロエタン中で、１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、炭
酸水素ナトリウムからなる飽和水溶液を用いて急冷させ、再度濃縮した。残渣を
、予備ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；１０％〜６０
％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２５分かけて、２１ｍＬ／
分）によって精製したところ、所望の生成物が得られた。 プロトコルＦ 合成および精製（プロトコルＦ）の後、残渣を、ジクロロメタン（１ｍＬ）を
用いて蒸解させ、Ｔｒｉｋｏｎｅｘ カラム（７ｃｍ）に装填し、ジクロロメタ
ン（５ｍＬ）を用いて溶離させた。所望のバンド（ＵＶ−検出）を切り出し、そ
の化合物を、ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝９０：５：５か
らなる混合物（１０ｍＬ）を用いて抽出し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し
た。残渣を、ジエチルエーテル（４ｍＬ）中に懸濁させ、沈殿物を濾過によって
収集し、乾燥させた。 実施例７６ ３−［４−（ベンジルアミノ）フェニル］−１−［１−（１−メ
チルピペリド−４−イル）ピペリド−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミン酢酸 プロトコルＥ
【化２５５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １２．８８分 ＭＳ：ＭＨ＋５２７ 実施例７７ ３−｛４−［（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル
｝−１−［１−（１−メチルピペリド−４−イル）ピペリド−４−イル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン酢酸 プロトコルＥ
【化２５６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １３．７１分 ＭＳ：ＭＨ＋５８７ 実施例７８ ３−｛４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ］フ
ェニル｝−１−［１−（１−メチルピペリド−４−イル）ピペリド−４−イル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン プロトコルＦ
【化２５７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １３．９４分 ＭＳ：ＭＨ＋５７９ 実施例７９ シス−３−［ベンジル（メチル）アミノ］フェニル−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン二酢酸 ａ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミン 鉱油中の水素化ナトリウム（２．３７ｇ、０．０５９２モル）からなる６０％
分散液を、０℃の、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中のＮ−
フェニル−Ｎ−ベンジルアミン（１０．３３ｇ、０．０５６４モル）からなる溶
液に添加した。反応混合物を、周囲温度まで温め、４５分間攪拌した。ヨードメ
タン（７．９９ｇ、０．０５６４モル）を、滴下添加し、周囲温度で、２０時間
、窒素雰囲気下で攪拌を続けた。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル
（２５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分割した。有機層を、硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。移動相として、酢酸エチル／ｎ−ヘ
プタン（２：９８）を使用して、残渣を、シリカ上でフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製したところ、黄色油状のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ
ルアミン（４．４ｇ、０．０２２３モル）が得られた。
【化２５８】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン ５：９５）Ｒｆ０．５３ ｂ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルアミン Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミン（４．４１ｇ、０．０２２４モ
ル）を、無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解させ、２，４，４，６−テ
トラブロモシクロヘキサジエン−１−オン（９．１６ｇ、０．０２２４モル）を
、３０分間かけて、１０当量で添加した。周囲温度で、２０時間、攪拌を続けた
。有機層を続けて、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、１Ｎの
水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１２０ｍＬ）およびブライン（１
２０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、
減圧下で濃縮した。移動相として、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：９９）を使
用して、残渣を、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製したとこ
ろ、無色油状のＮ−ベンジル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルアミン
（３．５２ｇ、０．０１２７モル）が得られた。
【化２５９】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン ５：９５）Ｒｆ０．６７ ｃ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルアミン（３．５２ｇ
、０．０１２８モル）、ジボロンピナコールエステル（３．８９ｇ、０．０１５
３モル）、ジクロロメタンを有する［１．１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．３１２ｇ、０
．０００３８モル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の酢
酸カリウム（３．７２ｇ、０．０３８モル）からなる混合物を、１６時間、窒素
雰囲気下、８０℃で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させ、溶媒を減圧下で
除去した。ジクロロメタン（１２０ｍＬ）を残渣に添加し、得られた固体を、セ
ライトのパッドを通して濾過することによって除去した。濾液を濃縮すると、黄
色の油が残り、それを、移動相として、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（２：９８）
を使用して、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られ
た留分を濃縮し、残渣をｎ−ヘプタン中で粉砕し、沈殿物を濾過によって収集し
たところ、白色固体状のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミ
ン（０．７５ｇ、０．００２３２モル）が得られた。
【化２６０】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン ５：９５）Ｒｆ０．６２ ｄ）シス−３−｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］フェニル｝−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン二酢酸 Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．０７６ｇ、０
．０００２３５モル）、シス−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（
０．０８０ｇ、０．０００１８１モル）、テトラキス−（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０．０１２ｇ、０．００００１１モル）および炭酸ナトリウム
・１水和物（０．０５６ｇ、０．０００４５モル）からなる混合物を、エチレン
グリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）からなる混合物中、
８０℃で、１６時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させ
、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、予備ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８
、８μｍ、２５ｃｍ；１０％〜６０％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモ
ニウム、２５分かけて、２１ｍＬ／分）によって精製したところ、白色固体状の
シス−３−｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−アミン二酢酸（０．０６９ｇ、０．０００１１モル）が得られた。
【化２６１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １４．６０分 ＭＳ：ＭＨ＋５１１ 実施例８０ シス−３−｛４−［ベンジル（エチル）アミノ］フェニル｝−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミン二酢酸 ａ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチルアミン Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミン（２．２５ｇ、０．０１０７
モル）を、無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中に溶解させ、２，４，４，６−テ
トラブロモシクロヘキサジエン−１−オン（４．３６ｇ、０．０１０７モル）を
２０分間かけて、６当量で添加した。周囲温度で、２０時間、攪拌を続けた。；
有機層を続けて、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、１Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）
を用いて洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃
縮した。移動相として、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：９９）を使用して、残
渣を、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製したところ、無色油
状のＮ−ベンジル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチルアミン（２．３８
ｇ、０．００８２モル）が得られた。
【化２６２】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：９９）Ｒｆ０．２３ ｂ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチルアミン（２．２２ｇ
、０．００７６５モル）、ジボロンピナコールエステル（２．３３ｇ、０．００
９１９モル）、ジクロロメタンを有する［１．１’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．１８８ｇ
、０．０００２３モル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中
の酢酸カリウム（２．２５ｇ、０．０２３モル）からなる混合物を、１６時間、
窒素雰囲気下、８０℃で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させ、溶媒を減圧
下で除去した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を残渣に添加し、得られた固体を
、セライトのパッドを通して濾過することによって除去した。濾液を濃縮すると
、黄色の油が残り、それを、移動相として、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（３：９
７）を使用して、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得
られた留分を濃縮し、残渣をｎ−ヘプタン中で粉砕し、沈殿物を濾過によって収
集したところ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．
２４ｇ、０．０００７１２モル）が得られた。
【化２６３】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：９９）Ｒｆ０．１４ ｃ）シス−３−｛４−［ベンジル（エチル）アミノ］フェニル｝−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン二酢酸 Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．０６５ｇ、０
．０００１９３モル）、シス−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（
０．０７１ｇ、０．０００１６１モル）、テトラキス−（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０．０１１ｇ、０．００００１モル）および炭酸ナトリウム・
１水和物（０．０５６ｇ、０．０００４５モル）からなる混合物を、エチレング
リコールジメチルエーテル（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）からなる混合物中、８
０℃で、１６時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させ、
溶媒を減圧下で除去した。残渣を、予備ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、
８μｍ、２５ｃｍ；１０％〜６０％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニ
ウム、２５分かけて、２１ｍＬ／分）によって精製したところ、白色固体状のシ
ス−３−｛４−［ベンジル（エチル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミン二酢酸（０．０４９ｇ、０．００００７６モル）が得られた。
【化２６４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １５．４７分 ＭＳ：ＭＨ＋５２５ 実施例８１ シス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
フェニル）−２−フェニルアセトアミド二酢酸 シス−３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−メチピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２
５５ｇ、０．０００６３モル）および塩化フェニルアセチル（０．１０２ｇ、０
．０００６６モル）を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、得られ
た混合物を、周囲温度、窒素雰囲気下で、５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．０９７ｇ、０．０００７６モル）を滴下添加し、１６時
間攪拌を続けた。有機層を、炭酸水素ナトリウムからなる飽和水溶液（２５ｍＬ
）を用いて洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣を予備ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；１０％〜６０％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸
アンモニウム、２５分かけて、２１ｍＬ／分）によって精製したところ、白色固
体状のシス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル
）−２−フェニルアセトアミド二酢酸（０．２５０ｇ、０．０００３８８モル）
が得られた。
【化２６５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １１．８６分 ＭＳ：ＭＨ＋５２５ 実施例８２ シス−１−［４−（４−メチピペラジノ）シクロヘキシル］−３
−［４−（フェネチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミン二酢酸 シス−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）
−２−フェニルアセトアミド二酢酸（０．２００ｇ、０．０００３１モル）を、
無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に懸濁させ、懸濁液を０℃まで冷却し、
水素化アルミニウムリチウム（０．１７７ｇ、０．００４１６モル）を一度で添
加した。得られた混合物を、周囲温度まで温め、窒素雰囲気下で、１８時間攪拌
した。水を滴下添加することにより、それを急冷させ、溶媒を減圧下で除去し、
残渣を、予備ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；１０％
〜６０％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２５分かけて、２１
ｍＬ／分）によって精製したところ、白色固体状のシス−１−［４−（４−メチ
ピペラジノ）シクロヘキシル］−３−［４−（フェネチルアミノ）フェニル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二酢酸（０．０３９ｇ、
０．００００６１９モル）が得られた。
【化２６６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １４．０３分 ＭＳ：ＭＨ＋５１１ 実施例８３ シス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
フェニル）−３−フェニルプロパンアミド二酢酸 シス−３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−メチピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２
５０ｇ、０．０００６１６モル）および塩化３−フェニルプロパノイル（０．１
０９ｇ、０．０００６４６モル）を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解
させ、得られた混合物を、周囲温度、窒素雰囲気下で、５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５ｇ、０．０００７４モル）を滴下添
加し、１６時間攪拌を続けた。有機層を、炭酸水素ナトリウムからなる飽和水溶
液（２５ｍＬ）を用いて洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣を予備ＨＰＬＣ（Ｈｙｐ
ｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；１０％〜６０％のアセトニトリル−０
．１Ｍの酢酸アンモニウム、２５分かけて、２１ｍＬ／分）によって精製したと
ころ、白色固体状のシス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝フェニル）−３−フェニルプロパンアミド二酢酸（０．２２５ｇ、０．００
０３４モル）が得られた。
【化２６７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １２．５７分 ＭＳ：ＭＨ＋５３９ 実施例８４ シス−１−［４−（４−メチピペラジノ）シクロヘキシル］−３
−｛４−［（３−フェニルプロピル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二酢酸 シス−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）
−３−フェニルプロピルアミド二酢酸（０．０９０ｇ、０．０００１６７モル）
を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に懸濁させ、懸濁液を０℃まで冷却し
、水素化アルミニウムリチウム（０．０１ｇ、０．０００２５モル）を一度で添
加した。得られた混合物を、周囲温度まで温め、窒素雰囲気下で、１８時間攪拌
した。水を滴下添加することにより、それを急冷させ、溶媒を減圧下で除去し、
残渣を、予備ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；１０％
〜６０％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２５分かけて、２１
ｍＬ／分）によって精製したところ、白色固体状のシス−１−［４−（４−メチ
ピペラジノ）シクロヘキシル］−３−｛４−［（３−フェニルプロピル）アミノ
］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二酢酸（
０．０３７ｇ、０．００００５７モル）が得られた。
【化２６８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １４．８４分 ＭＳ：ＭＨ＋５２５ 中間体Ａ：３−（ベンジルオキシ）フェニルホウ酸 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ベンジルオキソブロモベンゼン（０．５９０ｇ、
２．２４ミリモル、１当量）からなる−７８℃の混合物に、ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中の１．６Ｍ、２．９ｍＬ、４．７ミリモル、２．１当量）を添加し
た。反応混合物を４５分間攪拌し、次いでホウ酸トリイロプロピル（０．７７ｍ
Ｌ、３．４ミリモル、１．５当量）を添加した。反応混合物を、−７８℃で３０
分間攪拌し、周囲温度まで、２時間かけて温めた。塩酸（２．５Ｍ、１０ｍＬ）
を、添加し、混合物を激しく１６時間攪拌した。有機部分を、分離し、水層を、
Ｅｔ２Ｏ（それぞれ５０ｍＬ）を２部用いて抽出した。混合された有機抽出物を
、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、褐色の油が得られた。残
渣を、ヘプタン（１００ｍＬ）から粉砕させ、沈殿物を濾過によって収集したと
ころ、ラベンダー色の固体状の、３−（ベンジルオキシ）フェニルホウ酸（０．
１１１ｇ、０．４８６ミリモル）が得られた。
【化２６９】 中間体Ｂ：４−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール エタノール（５０ｍＬ）中の、３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１
−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２
．４７ｇ、６．４１ミリモル、１当量）、Ｐｄブラック（０．３４１ｇ、３．２
０ミリモル、０．５当量）、およびギ酸アンモニウム（２．０２ｇ、３２ミリモ
ル、５当量）からなる混合物を、８０℃で、４時間、加熱した。反応混合物を周
囲温度まで冷却させ、得られた固体を、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）の助けをかりて
、セライトのパッドを通して濾過することによって除去した。濾液を濃縮すると
、淡黄色の油が得られ、それを、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を用いて洗浄する
ことによって精製したところ、白色固体状の４−（４−アミノ−１−シクロペン
チル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール（１．
８９ｇ、６．４ミリモル）が得られた。
【化２７０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １３．１３分 ＭＳ：ＭＨ＋２９６ 中間体Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−ブロモフェニル）カーバメート ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９ｍＬ、３９
ミリモル、１．３当量）からなる０℃の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中
の３−ブロモアニリン（３．３ｍＬ、３０ミリモル、１当量）からなる溶液を添
加した。反応混合物を周囲温度までゆっくりと温め、１６時間攪拌した。粗反応
混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）
との間で分割した。有機層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用い
て抽出した。混合された有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮
したところ、赤色の油が得られた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（
３％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンからなる１Ｌおよび５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン１
Ｌを用いて溶離）によって精製したところ、粘着性の黄色固体状の、ｔｅｒｔ−
ブチル Ｎ−（３−ブロモフェニル）カーバメート（９．０ｇ、３３ミリモル）
が得られた。
【化２７１】 中間体Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カーバメート ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−ブロモフェニル）カ
ーバメート（８．１９ｇ、３０．１ミリモル、１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ
）２（０．６７５ｇ、０．９０ミリモル、０．０３当量）、ジボロンピナコール
エステル（９．１７ｇ、３６．１ミリモル、１．２当量）、および酢酸カリウム
（８．８６ｇ、９０．３ミリモル、３．０当量）からなる混合物を、１２時間、
８０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、溶媒を減圧下で除去し
た。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解させ、得られた固体を、ＣＨ ２ Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の助けをかりて、セライ
トのパッドを通して濾過することによって除去した。溶媒を減圧下で除去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン１Ｌを
用いて溶離）によって精製したところ、白色固体状の、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−
［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）フェニル］カーバメート（６．７７ｇ、２１．２ミリモル）が得られた。
【化２７２】 中間体Ｅ：シス−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−｛４−アミノ−１−［４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル｝フェニル）カーバメート 水（１３ｍＬ）およびＤＭＥ（１８ｍＬ）中の、シス−３−ヨード−１−［４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン（１．８９ｇ、４．２８ミリモル、１当量）、ｔｅｒｔ
−ブチル Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）フェニル］カーバメート（１．６４ｇ、５．１４ミリモル
、１．２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２７
１ｇ、０．２５７ミリモル、０．０６当量）、および炭酸ナトリウム・１水和物
（１．２８ｇ、１０．３ミリモル、２．４当量）からなる混合物を、１４時間、
８５℃で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させた。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（１５ｍＬ）を添加し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を用いて抽出
した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、淡黄
色の固体が得られた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（９５：４：１
のＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ３Ｎ：ＭｅＯＨからなる２Ｌを用いて溶離）によって精製
したところ、白色固体状の、シス−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−｛４−アミノ
−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）カーバメート（１．７６ｇ、３．
４７ミリモル）が得られた。
【化２７３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １２．６１分 中間体Ｆ：シス−３−（３−アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミン シス−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）カーバメート（１．７ｇ、３．３ミリモル、１当量）および
ジクロロメタン（４０ｍＬ）からなる混合物を、０℃で冷却し、次いでトリフル
オロ酢酸（１０．５ｍＬ、１３７ミリモル、４１当量）を添加した。反応混合物
を、３時間かけて、周囲温度まで温め、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＣＨ２ Ｃｌ２（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分割した。有機層を分離し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を用いて処理した。有機抽出物を、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、白色固体状の、シス−３−（３
−アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．３４ｇ、３．３０
ミリモル）が得られた。
【化２７４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ ９．０６分 ＭＳ：ＭＨ＋４０７ 中間体Ｇ：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の ［２−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］（メチ
リジン）アンモニウム（４．００ｇ、１４．６ミリモル、１当量）、ＰｄＣｌ２ （ｄｐｐｆ）２（０．３２０ｇ、０．４４ミリモル、０．０３当量）、ジボロン
ピナコールエステル（４．４５ｇ、１７．５ミリモル、１．２当量）、および酢
酸カリウム（４．３０ｇ、４３．８ミリモル、３．０当量）からなる混合物を、
１６時間、８０℃で加熱した。混合物を、周囲温度まで冷却させ、溶媒を減圧下
で除去したところ、黒色のスラッジが得られた。得られた固体を、ＣＨ２Ｃｌ２ （２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の助けをかりて、セライトのパ
ッドを通して濾過することによって除去した。濾液を濃縮したところ、暗褐色の
油が生じ、それをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬを用いて溶離）によって精製したところ、淡黄色油状の
、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル（２．０４ｇ、６．３５ミリモル）が
得られた。
【化２７５】 実施例８５ １−シクロペンチル−３−［４−（３−メトキシフェノキシ）フ
ェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ４−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル）フェノール（０．１９５ｇ、０．６６０ミリモル、１当量）
、３−メトキシホウ酸（０．２４０ｇ、１．５８ミリモル、２．４当量）、酢酸
銅（ＩＩ）（０．１８０ｇ、０．９９０ミリモル、１．５当量）、およびピリジ
ン（０．２７ｍＬ）中の４Åのモレキュラーシーブからなる混合物を、５時間、
還流下で加熱した。混合物を、周囲温度まで冷却させ、得られた固体を、ＣＨ２ Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の助けをかりて、セライトのパ
ッドを通して濾過することによって除去した。濾液を濃縮したところ、油っぽい
緑色の固体が生じ、それをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ
ｌ２ １Ｌ、２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ６００ｍＬ、および４０％のＭ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ６００ｍＬを用いて溶離）によって精製したところ、黄
褐色固体状の、１−シクロペンチル−３−［４−（３−メトキシフェノキシ）フ
ェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０７２
ｇ、０．１７９ミリモル）が得られた。
【化２７６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；５
％〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１５分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １３．３５分 ＭＳ：ＭＨ＋４０２ 実施例８６ ３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−シクロペンチル
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の、１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．４１ｇ、１７．１ミリモル、１
当量）および４−（ベンジルオキシ）フェニルホウ酸（４．８７ｇ、２１．４ミ
リモル、１．２当量）からなる混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（１．１９ｇ、１．０３ミリモル、０．０６当量）および水中（５
４ｍＬ）の炭酸ナトリウム・１水和物（５．０９ｇ、４１ミリモル、２．４当量
）からなる溶液を添加した。混合物を、２時間、８５℃で加熱した。更にテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１９ｇ、１．０３ミリモル、
０．０６当量）を添加し、反応混合物を、３時間、８５℃で加熱した。混合物を
、周囲温度まで冷却させ、白色結晶性の固体（３．８６８ｇ）を、濾過によって
収集した。より多くの生成物を回収するために、濾液を真空下で濃縮し、残渣を
、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）との間で分割した。水層をＥｔＯＡ
ｃ（それぞれ１５０ｍＬ）を３部用いて抽出し、混合された有機抽出物を水（そ
れぞれ１００ｍＬ）３部およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、黄色の固体（０．９１６ｇ）が得
られた。２種類の固体を混合し、熱ＥｔＯＡｃから再結晶させたところ、白色固
体状の、３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−シクロペンチル−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．４１ｇ、８．８ミリモ
ル）が得られた。
【化２７７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；５
％〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１５分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １３．０５分 実施例８７ １−シクロペンチル−３−［４−（４−フルオロフェノキシ）フ
ェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ４−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル）フェノール（０．１５１ｇ、０．５１１ミリモル、１当量）
、４−（フルオロフェニル）ホウ酸（０．３５７ｇ、２．５５ミリモル、５．０
当量）、酢酸銅（ＩＩ）（０．１３９ｇ、０．７６６ミリモル、１．５当量）、
並びに、ピリジン（０．２１ｍＬ）およびジクロロエタン（５ｍＬ）中の４Åの
モレキュラーシーブからなる混合物を、４８時間、還流下で加熱した。混合物を
、周囲温度まで冷却させ、得られた固体を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の助けをかり
て、セライトのパッドを通して濾過することによって除去した。濾液を濃縮した
ところ、褐色の油が生じ、それをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２ ３００ｍＬ、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ４００ｍＬ、およ
び２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ４００ｍＬを用いて溶離）によって精製し
たところ、赤色の油が得られ、それを更にＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１
８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ；５０％〜１００％のアセトニトリル−０．１
Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、２１ｍＬ／分）によって精製した。溶媒
を、真空下で除去したところ、１−シクロペンチル−３−［４−（４−フルオロ
フェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン（０．０１０ｇ、０．０２５ミリモル）が得られた。
【化２７８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；５
％〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１５分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １４．６３分 ＭＳ：ＭＨ＋３９０ 実施例８８ １−シクロペンチル−３−４−［３−（トリフルオロメチル）フ
ェノキシ］フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ４−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル）フェノール（０．１７０ｇ、０．５７６ミリモル、１当量）
、３−（トリフルオロメチルフェニル）ホウ酸（０．３２８ｇ、１．７３ミリモ
ル、３．０当量）、酢酸銅（ＩＩ）（０．１０８ｇ、０．５９４ミリモル、１．
０当量）、並びに、ピリジン（０．２３ｍＬ）およびジクロロエタン（５．８ｍ
Ｌ）中の４Åのモレキュラーシーブからなる混合物を、６時間、還流下で加熱し
た。酢酸銅（ＩＩ）（０．０５０ｇ、０．５当量）を添加し、反応混合物を、１
６時間、還流下で加熱した。更にモレキュラーシーブおよび３−（トリフルオロ
メチルフェニル）ホウ酸（０．２５０ｇ、２．３当量）を添加し、反応混合物を
、５４時間、還流下で加熱した。反応混合物を、周囲温度まで冷却させ、得られ
た固体を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の助けをかりて、セライトのパッドを通して濾
過することによって除去した。濾液を濃縮したところ、褐色の固体が生じ、それ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン ４００ｍＬ、１０％のＥｔ
ＯＡｃ／ヘプタン ４００ｍＬ、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン ４００ｍＬ、
および５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン ４００ｍＬを用いて溶離）によって精製
したところ、黄色の固体が得られた。更に予備ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（Ｇｉｌｓｏｎ
−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｃ１８、５μｍ、１３０Å、２１ｃｍ、０％〜１００％
のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、９分かけて、２５ｍＬ／分）
によって精製し、真空下でアセトニトリルを除去し、そして水性混合物を凍結乾
燥させたところ、明るい褐色固体状の、１−シクロペンチル−３−４−［３−（
トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン（０．０１７ｇ、０．０３９ミリモル）が得られた。
【化２７９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；５
％〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１５分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １５．７２分 ＭＳ：ＭＨ＋４４０ 実施例８９ １−シクロペンチル−３−［４−（３−ニトロフェノキシ）フェ
ニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ４−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル）フェノール（０．２０２ｇ、０．６８４ミリモル、１当量）
、３−ニトロフェニルホウ酸（０．５７１ｇ、３．４２ミリモル、５．０当量）
、酢酸銅（ＩＩ）（０．１８６ｇ、１．０２ミリモル、１．５当量）、並びに、
ピリジン（０．２８ｍＬ）およびジクロロエタン（６．８ｍＬ）中の４Åのモレ
キュラーシーブからなる混合物を、２４時間、還流下で加熱した。反応混合物を
、周囲温度まで冷却させた。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を残渣に添加し、得ら
れた固体を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の助けをかりて、セライトのパッドを通して
濾過することによって除去した。濾液を濃縮したところ、褐色の液体が生じ、そ
れをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘプタン ４００ｍＬ、１０％
のＥｔＯＡｃ／ヘプタン ４００ｍＬ、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン ４００
ｍＬ、およびＭｅＯＨ ８００ｍＬを用いて溶離）によって精製したところ、赤
色の油が得られ、それを更に予備ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（Ｇｉｌｓｏｎ−Ｍｉｃｒｏ
ｍａｓｓ Ｃ１８、５μｍ、１３０Å、２１ｃｍ、０％〜１００％のアセトニト
リル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、９分かけて、２５ｍＬ／分）によって精製
した。真空下でアセトニトリルを除去し、水性混合物を凍結乾燥させたところ、
淡黄色固体状の、１−シクロペンチル−３−［４−（３−ニトロフェノキシ）フ
ェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０３４
ｇ、０．０８１ミリモル）が得られた。
【化２８０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；５
％〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１５分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １９．９８分 ＭＳ：ＭＨ＋４１７ 実施例９０ １−シクロペンチル−３−４−［４−（トリフルオロメトキシ）
フェノキシ］フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ４−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル）フェノール（０．１００ｇ、０．３３９ミリモル、１当量）
、４−トリフルオロメトキシフェニルホウ酸（０．３４９ｇ、１．６９ミリモル
、５．０当量）、酢酸銅（ＩＩ）（０．０９２ｇ、０．５１ミリモル、１．５当
量）、並びに、ピリジン（０．１２ｍＬ）およびジクロロエタン（３．４ｍＬ）
中の４Åのモレキュラーシーブからなる混合物を、７２時間、還流下で加熱した
。反応混合物を、周囲温度まで冷却させた。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加
し、得られた固体を、セライトのパッドを通して濾過することによって除去した
。溶媒を、減圧下で除去したところ、褐色の油が生じ、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（
Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ；１０％〜６０％のアセト
ニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、２１ｍＬ／分）によっ
て精製した。真空下でアセトニトリルを除去し、水性混合物を凍結乾燥させたと
ころ、白色固体状の、１−シクロペンチル−３−４−［４−（トリフルオロメト
キシ）フェノキシ］フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
アミン（０．０２０ｇ、０．０４４ミリモル）が得られた。
【化２８１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；５
％〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１５分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １６．３３分 ＭＳ：ＭＨ＋４５６ 実施例９１ １−シクロペンチル−３−４−［４−（トリフルオロメチル）フ
ェノキシ］フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン １−シクロペンチル−３−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］
フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成に対し
て詳述されている手順を使用して、白色固体状の１−シクロペンチル−３−４−
［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．００８ｇ、０．０１８ミリモル）を調製し
た。
【化２８２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；５
％〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１５分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １５．７７分 ＭＳ：ＭＨ＋４４０ 実施例９２ ３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−シクロペンチル
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ＤＭＥ（６ｍＬ）中の、１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２００ｇ、０．６３１ミリモル、１
当量）および３−（ベンジルオキシ）フェニルホウ酸（０．１１０ｇ、０．４８
７ミリモル、１．０当量）からなる混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０．０４４ｇ、０．０３８ミリモル、０．０７当量）および
水中（２ｍＬ）の炭酸ナトリウム・１水和物（０．１８７ｇ、１．５１ミリモル
、２．４当量）からなる溶液を添加した。混合物を、１６時間、８５℃で加熱し
、次いで周囲温度まで冷却させた。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡ
ｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍＬ）との間で分割した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、油っぽい赤橙色の固体が得られた。熱Ｅｔ
ＯＡｃから再結晶させたところ、赤橙色の固体が得られ、それを予備ＲＰ−ＨＰ
ＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ；１０％〜６０％の
アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、２１ｍＬ／分）
によって精製した。真空下でアセトニトリルを除去し、水性混合物を凍結乾燥さ
せたところ、白色固体状の、３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−シ
クロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０
２３ｇ、０．０６０ミリモル）が得られた。
【化２８３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；５
％〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１５分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １４．００分 ＭＳ：ＭＨ＋３８６ 実施例９３〜９９ ［置換された（メチルアミノ）フェニル−ピラゾロピリミジンの合成に関する
一般的な手順は、以下の通りである。 ジクロロエタン中のシス−３−（４−アミノフェニル）−１−［４（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミンからなる０．１０Ｍの溶液に、置換されたベンズアルデヒド１．５当
量、氷酢酸３．８当量、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．５当
量を添加した。この混合物を、１６時間、周囲温度で攪拌した。トリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウムを更に３．３当量添加した（必要に応じて）。反応混合
物を１．５時間攪拌し、次いで、ジクロロエタン（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液（５ｍＬ）を用いて希釈した。有機部分を分離し、水部分をＣＨ２Ｃ
ｌ２（１０ｍＬ）を用いて抽出した。混合された有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、予備ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ
１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ；１０％〜６０％のアセトニトリル−０．１
Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、２１ｍＬ／分）によって精製した。真空
下でアセトニトリルを除去し、水性混合物を凍結乾燥させたところ、所望の生成
物が得られた。 上記手順によって合成された化合物としては、：
【表１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分） 実施例１００ シス−３−［３−（ベンジルアミノ）フェニル］−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン三酢酸塩 ジクロロエタン（２ｍＬ）中の、シス−３−（３−アミノフェニル）−１−［
４（４−メチルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミン（０．１０４ｇ、０．２５６ミリモル、１当量）から
なる溶液に、ベンズアルデヒド（０．０３ｍＬ、０．２８２ミリモル、１．１当
量）、氷酢酸（０．０６ｍＬ、１．０ミリモル、３．９当量）、およびトリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１２ｇ、１．０ミリモル、３．９当量）
を添加した。この混合物を、１６時間、周囲温度で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３ 水溶液（５ｍＬ）を添加し、有機部分を分離し、水部分をＣＨ２Ｃｌ２（それぞ
れ１５ｍＬ）２部を用いて抽出した。混合された有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、黄色の油が得られ、それを、予備ＲＰ−Ｈ
ＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ；１０％〜６０％
のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、２１ｍＬ／分
）によって精製した（２回）。真空下でアセトニトリルを除去し、水性混合物を
凍結乾燥させたところ、白色固体状の、シス−３−［３−（ベンジルアミノ）フ
ェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン三酢酸塩（０．０２３ｇ、０．０４
６ミリモル）が得られた。
【化２８４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ；５
％〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１５分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １３．０４分 ＭＳ：ＭＨ＋４９７ 実施例１０１ シス−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝フェノキシ）ベンゾニトリル 水（１６ｍＬ）中の、シス−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（
２．２９ｇ、５．１９ミリモル、１当量）、２−［４−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ベンゾニト
リル（２．０ｇ、６．２ミリモル、１．２当量）、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０．３２９ｇ、０．３１１ミリモル、０．０６当量）、
ＤＭＥ（２１ｍＬ）、および炭酸ナトリウム・１水和物（１．５４ｇ、１２．５
ミリモル、２．４当量）からなる混合物を、６０時間、８５℃で加熱した。更に
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１００ｇ、０．０２
当量）を添加し、反応混合物を、６．５時間、８５℃で加熱した。反応混合物を
周囲温度まで冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）とＥｔＯＡ
ｃ（２５ｍＬ）との間で分割した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾
過し、濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏから粉砕し、シリカゲル上でカラムクロマト
グラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２からなる１Ｌ、１０％のＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２からなる１Ｌ、２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２からなる１Ｌ、お
よび２５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２からなる１Ｌを用いて溶離）によって精製
したところ、淡黄色固体状の、シス−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル｝フェノキシ）ベンゾニトリル（１．７９ｇ、３．５２ミリモル
）が得られた。
【化２８５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １３．１６分 ＭＳ：ＭＨ＋５０９ 実施例１０２ シス−２−（３−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝フェノキシ）ベンズアミド 三酢酸塩 ジオキサン（１ｍＬ）中の、シス−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル｝フェノキシ）ベンゾニトリル（０．１１１ｇ、０．２１８ミリ
モル、１当量）、２５％の水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、および３０％の
Ｈ２Ｏ２（１ｍＬ）からなる混合物を、１６時間、１００℃で加熱した。更に、
３０％のＨ２Ｏ２（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を、２時間、１００℃で加熱
した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を用いて
希釈した。有機部分を分離し、溶媒を減圧下で除去したところ、淡黄色の固体が
得られ、それを予備ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８、８μｍ、３００Å
、２５ｃｍ；１０％〜６０％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、
２０分かけて、２１ｍＬ／分）によって精製した。真空下でアセトニトリルを除
去し、水性混合物を凍結乾燥させたところ、オフホワイト色の固体状の、シス−
２−（３−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル
］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ）ベンズ
アミド 三酢酸塩（０．０２０ｇ、０．０３８ミリモル）が得られた。
【化２８６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １０．７９分 ＭＳ：ＭＨ＋５２７ 実施例１０３ シス−３−４−［２−（アミノメチル）フェノキシ］フェニル
−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、シス−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝フェノキシ）ベンゾニトリル（０．０９７ｇ、０．１９ミリモル、
１当量）、および、水素化アルミニウムリチウム（０．０３６ｇ、０．９５モル
、５当量）からなる混合物を、２時間、６６℃で加熱した。反応混合物を周囲温
度まで冷却させ、氷水（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）との間で分割し
た。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、黄色の
固体が得られ、それを予備ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８、８μｍ、３
００Å、２５ｃｍ；１０％〜６０％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニ
ウム、２０分かけて、２１ｍＬ／分）によって精製した。真空下でアセトニトリ
ルを除去し、水性混合物を凍結乾燥させたところ、白色固体状の、シス−３−４
−［２−（アミノメチル）フェノキシ］フェニル−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミン（０．０７８ｇ、０．１５２ミリモル）が得られた。
【化２８７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ ９．８５分 ＭＳ：ＭＨ＋５１３ 実施例１０４ シス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−３−４−［２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）フェノ
キシ］フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン 二酢
酸塩 シス−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ
）ベンゾニトリル（０．０７０ｇ、０．１４ミリモル、１当量）、および、アジ
ドトリブチルスズ（０．８ｍＬ、２．４ミリモル、１７当量）からなる混合物を
、８０時間、８５℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（
１５ｍＬ）を用いて希釈した。得られた沈殿物を、濾過により収集したところ、
ベージュ色の固体が得られ、それを予備ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８
、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ；１０％〜６０％のアセトニトリル−０．１Ｍの
酢酸アンモニウム、２０分かけて、２１ｍＬ／分）によって精製した。真空下で
アセトニトリルを除去し、残渣の酢酸を除去するために、水性部分を、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を用いて処理した。水性混合物を、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（２５ｍＬ）を用いて抽出し、有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾
過し、濃縮したところ、白色固体状の、シス−１−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−３−４−［２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾー
ル−５−イル）フェノキシ］フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−アミン 二酢酸塩（０．００９ｇ、０．０１６ミリモル）が得られた。
【化２８８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １０．８６分 ＭＳ：ＭＨ＋５５２ 実施例１０５ シス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−３−［４−（２−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−アミン 二酢酸塩 ジオキサン（４．９ｍＬ）中の、４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェノール（０．２００ｇ、０．４９１ミリモル、１当量）、および、
６０％の水素化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．４９ミリモル、１当量）からな
る混合物を、２０分間、周囲温度で攪拌した。２−フルオロニトロベンゼン（０
．０６ｍＬ、０．６ミリモル、１．１当量）を添加し、反応混合物を、３時間、
１００℃で加熱した。更に水素化ナトリウム（０．０１０ｇ、０．２４ミリモル
、０．５当量）および２−フルオロニトロベンゼン（０．０２ｍＬ、０．２ミリ
モル、０．４当量）を添加し、反応混合物を、３時間、１００℃で加熱した。反
応混合物を室温まで冷却させ、得られた固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およ
びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の助けをかりて、濾過により除去した。濾液を濃縮し
たところ、黄色の半固体が得られ、それを予備ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ
Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ；１０％〜６０％のアセトニトリル−０．
１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、２１ｍＬ／分）によって精製した。真
空下でアセトニトリルを除去し、水性混合物を凍結乾燥させたところ、白色固体
状の、シス−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−［４
−（２−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン 二酢酸塩（０．０２３ｇ、０．０４３ミリモル）が得られた
。
【化２８９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １３．０９分 実施例１０６ シス−３−［４−（２−アミノフェノキシ）フェニル］−１−
［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−アミン エタノール（１ｍＬ）中の、シス−１−［４（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−３−［４−（２−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５９ｇ、０．０９１ミリモル、
１当量）、氷酢酸（０．０３ｍＬ、０．５ミリモル、５当量）、およびＰｄ−Ｃ
（０．０２４ｇ、０．４ｗｔ／ｗｔ 当量）からなる混合物を、室温で、Ｈ２の
正圧下、１６時間、攪拌した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の助けをかり
て、濾過により除去し、濾液を濃縮したところ、黄色の油が得られた。残渣を、
予備ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ；１
０％〜６０％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
２１ｍＬ／分）によって精製した。真空下でアセトニトリルを除去し、水性混合
物を凍結乾燥させたところ、オフホワイト色の固体状の、シス−３−［４−（２
−アミノフェノキシ）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０１
８ｇ、０．０３６ミリモル）が得られた。
【化２９０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １２．００分 ＭＳ：ＭＨ＋４９９ 実施例１０７ ［２−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フェノキシフェニル］メタノール ａ）（２−ブロモ−５−フェノキシフェニル）メタノール 無水アセトニトリル中の３−フェノキシフェニルメタノール（４．０ｇ、０．
０２０モル）からなる溶液に、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（３．７
３ｇ、０．０２１モル）を、室温で添加した。混合物を、室温で、１時間半、窒
素雰囲気下で、攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。テトラクロロメタン（１０
０ｍＬ）を、残渣に添加し、混合物を濾過した。濾液を残渣に濃縮し、移動相と
して、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：５）を使用して、残渣を、シリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィーにより精製したところ、（２−ブロモ−５−フ
ェノキシフェニル）メタノール（４．７ｇ、０．０１７モル）が得られた。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；２
５％〜１００％、０．１Ｍの酢酸アンモニウムを用いて、１０分かけて、１ｍＬ
／分）Ｒｔ １１．７分 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：５）Ｒｆ０．１８ ｂ）５−フェノキシ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンズオキサボロール−１
−オール ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．２４Ｍ、８．６ｍＬ、０．０１９
モル）からなる溶液を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（２−ブロモ
−５−フェノキシフェニル）メタノール（２．２１ｇ、０．００７９モル）から
なる溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下で、ゆっくりと添加した。反応を、−７８
℃で、３０分間攪拌し、次いで−２５℃で２０分間攪拌した。反応を−５０℃ま
で冷却し、ホウ酸トリイロプロピル（４．０７５ｇ、０．０２１６モル）をゆっ
くりと添加した。反応を、室温まで温め、１時間攪拌した。１Ｎの塩酸水溶液（
２０ｍＬ）を、ｐＨ５に到達するように添加し、次いで反応を室温で１時間攪拌
した。反応混合物を、エチルエーテル（３×４０ｍＬ）を用いて抽出した。混合
された有機抽出物を、水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）を用いて洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させたところ、残渣
が得られ、その残渣を、移動相として、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：５）、
次いで移動相として、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：４）を使用して、シリカ
上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したところ、５−フェノキ
シ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンズオキサボロール−１−オール（１．３ｇ
、０．００５８モル）が得られた。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；２
５％〜１００％、０．１Ｍの酢酸アンモニウムを用いて、１０分かけて、１ｍＬ
／分）Ｒｔ １０．８分 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：２）Ｒｆ０．２４ ｃ）［２−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−３−イル）−５−フェノキシフェニル］メタノール エチレングリコールジメチルエーテル（７ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、１
−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（０．３６ｇ、０．００１１モル）、５−フェノキシ−１，３−ジヒド
ロ−２，１−ベンズオキサボロール−１−オール（０．３０ｇ、０．００１３モ
ル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７７ｇ、０．
００００６７モル）および炭酸ナトリウム・１水和物（０．３４ｇ、０．００２
８モル）からなる混合物を、窒素雰囲気下、１７時間、８０℃で加熱した。混合
物を、周囲温度まで冷却させ、溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル
（２０ｍｌ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）との間で分割した。水層
を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて更に抽出した。有機溶媒を、減圧下で
除去した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を、残渣に添加し、白色の沈殿物を形成させ
た。固体を濾過し、アセトン（２×１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１×１５
ｍＬ）を用いて洗浄したところ、［２−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フェノキシフェニル
］メタノール（０．２６７ｇ、０．０００６７モル）が得られた。
【化２９１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；２
５％〜１００％、０．１Ｍの酢酸アンモニウムを用いて、１０分かけて、１ｍＬ
／分）Ｒｔ １０．５分 ＭＳ：ＭＨ＋４０２ 実施例１０８ シス−１−（アミノメチル）−４−［４−アミノ−３−（４−
フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］
−１−シクロヘキサノール マレイン酸 ａ）シス−１−（１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−３−（４
−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン メチルスルホキシド（４ｍＬ）中の、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０
．３３ｇ、０．００１５モル）および水素化ナトリウム（油中６０％、０．０５
５ｇ、０．００１３８モル）からなる混合物を、室温で、窒素雰囲気下、３０分
間、攪拌した。反応混合物を、１０℃まで冷却し、メチルスルホキシド（２ｍＬ
）中の４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロヘキサノン（０．５ｇ、０．
００１２５モル）を添加した。反応混合物を、室温で、窒素雰囲気下、２時間、
攪拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）とジクロロメタ
ンとの間で分割し、水層を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した
。混合された有機抽出物を、水およびブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去したところ、シス−１−（１−オキサス
ピロ［２．５］オクト−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５２７ｇ、０．００１２
５ミリモル）が得られた。
【化２９２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；２
５％〜１００％、０．１Ｍの酢酸アンモニウムを用いて、２３分かけて、１ｍＬ
／分）Ｒｔ １１．７分 ＭＳ：ＭＨ＋４１３ ｂ）シス−１−（アミノメチル）−４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シク
ロヘキサノール マレイン酸 アンモニア（メタノール中の２Ｍ、１５ｍＬ）中の、シス−１−（１−オキサ
スピロ［２．５］オクト−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６２ｇ、０．００１５
モル）、および、イソプロパノール（１５ｍＬ）中の２０％のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドからなる溶液を、圧力容器内において、６５℃で、１８時間加熱し
た。混合物を、周囲温度まで冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、移動
相として、水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（２：５：９３）
、次いで水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（２：８：９０）を
使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製したところ
、シス−１−（アミノメチル）−４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロヘ
キサノール（０．１１ｇ、０．０００２６モル）が得られた。化合物を、酢酸エ
チル（１０ｍＬ）中に、４０℃で溶解させ、酢酸エチル（２ｍＬ）中のマレイン
酸（０．０６０ｇ、０．０００５１２モル）からなる予備加熱された溶液を添加
した。混合物を、１０分間、４０℃で加熱し、周囲温度まで冷却し、沈殿物を濾
過によって収集し、酢酸エチルを用いて洗浄し、乾燥させたところ、シス−１−
（アミノメチル）−４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロヘキサノール
マレイン酸（０．１４０ｇ、０．０００２６モル）が得られた。
【化２９３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ ８．９分 ＭＳ：ＭＨ＋４３１ 実施例１０９ シス−１−（２−アミノエチル）−４−［４−アミノ−３−（
４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル］−１−シクロヘキサノール マレイン酸 ａ）シス−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ヒドロキシシクロヘキシル
｝メチルシアン化物 シス−１−（１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−３−（４−フ
ェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（
４．４ｇ、０．０１１モル）、および、過塩化リチウム（１．７ｇ、０．０１６
モル）からなる混合物に、アセトニトリル（６００ｍｌ）中のシアン化カリウム
（１．０４ｇ、０．０１６モル）を添加した。反応混合物を、６時間、還流させ
た。溶媒を、減圧下で除去した。混合物を、水（２００ｍＬ）を用いて希釈し、
ジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）を用いて抽出した。混合された有機相を、
水およびブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減
圧下で除去したところ、シス−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ヒドロキ
シシクロヘキシル｝メチルシアン化物（４．３０ｇ、０．００９８モル）が得ら
れた。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ １０．４分 ＭＳ：ＭＨ＋４４１ ｂ）シス−１−（２−アミノエチル）−４−［４−アミノ−３−（４−フェノ
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−
シクロヘキサノール マレイン酸 メタノール（１００ｍＬ）中のシス−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノ
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−
ヒドロキシシクロヘキシル｝メチルシアン化物（３．４ｇ、０．００７７モル）
、および、水酸化アンモニウム（５ｍＬ）に、レーニー（登録商標）ニッケル（
水中の５０％スラリー、３ｍＬ）を添加した。混合物を、１８時間、水素（１ａ
ｔｍ）下で攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空下で
除去したところ、粗シス−１−（２−アミノエチル）−４−［４−アミノ−３−
（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−
イル］−１−シクロヘキサノール（１．８２ｇ、０．００４１モル）が得られた
。粗シス−１−（２−アミノエチル）−４−［４−アミノ−３−（４−フェノキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シ
クロヘキサノール ０．８ｇを、移動相として、水酸化アンモニウム／メタノー
ル／ジクロロメタン（２：３：９５）、次いで水酸化アンモニウム／メタノール
／ジクロロメタン（２：１２：８６）を使用して、シリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製したところ、シス−１−（２−アミノエチル）−４
−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロヘキサノール（０．４２３ｇ、０．０
００９５モル）が得られた。この化合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）中に、４０
℃で溶解させ、酢酸エチル（５ｍＬ）中のマレイン酸（０．１３ｇ、０．００１
４モル）からなる予備加熱された溶液を添加した。混合物を、１０分間、４０℃
で加熱し、周囲温度まで冷却し、沈殿物を濾過によって収集し、酢酸エチルを用
いて洗浄し、乾燥させたところ、シス−１−（２−アミノエチル）−４−［４−
アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−１−イル］−１−シクロヘキサノール マレイン酸（０．１８６ｇ、０
．０００３３モル）が得られた。
【化２９４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ ９．１分 ＭＳ：ＭＨ＋４４５ ｃ）シス−２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ヒドロキシシクロヘキ
シル｝アセトアミド シス−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝メ
チルシアン化物（０．９７２ｇ、０．００２２モル）、および、メチルスルホキ
シド（２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．２８ｇ、０．０００９３モル）からな
る混合物に、２０℃の、水（３ｍＬ）中の過酸化水素からなる３０％溶液をゆっ
くりと添加した。反応混合物を、１８時間、室温で攪拌した。反応フラスコを、
氷浴中に置き、氷水（２００ｍＬ）を、反応にゆっくりと注いだ。混合物を、酢
酸エチル（２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。混合された有機相を、水およびブ
ラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を、真空下で除
去した。残渣を、ジクロロメタン（８ｍＬ）を用いて粉砕し、固体を濾過したと
ころ、シス−２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ヒドロキシシクロヘキ
シル｝アセトアミド（０．５４２ｇ、０．００１２モル）が得られた。
【化２９５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
５％〜８５％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１０分かけて、
１ｍＬ／分）Ｒｔ ９．６分 ＭＳ：ＭＨ＋４５９ 実施例１１０ １−（３−アゼタニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル・３−ヒドロキシ−１−アゼタンカルボキシレート １−ベンズヒドリル−３−アゼタノール（７．５ｇ、０．０３１モル）および
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカルボネート（１０．３ｇ、０．０４７モル）の混合
液に、酢酸エチル（２００ｍＬ）中の炭素（１．０ｇ）上の２０％水酸化パラジ
ウムを添加した。混合液を、パール−水素化装置で、２０時間、室温で、水素下
で振蘯させた。混合液を、セライトで濾過し、そして濾液を、減圧下で濃縮した
。可動相として、ジクロロメタン、続いてメタノール／ジクロロメタン（５：９
５）を用いて、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって、残渣
を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル・３−ヒドロキシ−１−アゼタンカルボキシレー
ト（５．０１５ｇ、０．０２９モル）を得た。
【化２９６】 ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝２：９８）Ｒｆ０．１３ ｂ）Ｔｅｒｔ−ブチル・３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−アゼタン
カルボキシレート 無水ピリジン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル・３−ヒドロキシ−１−アゼ
タンカルボキシレート（４．０ｇ、０．０２３モル）の溶液に、メタンスルホニ
ルクロリド（５．３ｇ、０．０４６モル）を、窒素の雰囲気下で−２０℃に添加
した。黄色い異種混合物を、１時間、−２０℃から−３０℃までの間で、その後
、２時間、０℃から−５℃までの間で攪拌した。混合液を、氷水（５０ｍＬ）に
注いだ。水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物
を、水（１×５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（４×５０ｍＬ）、水（１×５０
ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×５０ｍＬ）、およびブライン（１×５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去し
て、茶色味をおびたオイル（４．８５ｇ、０．０１９モル）としてｔｅｒｔ−ブ
チル・３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−アゼタンカルボキシレートを
得た（４．８５ｇ、０．０１９モル）。
【化２９７】 ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝２：９８）Ｒｆ０．２８ ｃ）Ｔｅｒｔ−ブチル・３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタンカルボ
キシレート 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３−（４−フェノキシフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、
０．００３３モル）および炭酸セシウム（２．１４ｇ、０．００６６モル）の混
合液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル
・３−「（メチルスルホニル）オキシ」−１−アゼタンカルボキシレート（１．
６６ｇ、０．００６６モル）を、窒素の雰囲気下で室温で添加した。２２時間、
混合液を、７５℃で攪拌した。混合物を、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。水層を、
酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１×７０
ｍＬ）およびブライン（１×７０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。溶媒を減圧下で除去した。可動相として、ジクロロメタン、続いてメ
タノール／ジクロロメタン（５：９５）を用いて、シリカゲル上のフラッシュ・
クロマトグラフィーによって、残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル・３−［４−
アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−１−イル］−１−アゼタンカルボキシレート（０．８１ｇ、０．００１
８モル）を得た。
【化２９８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；０．１Ｍ
酢酸アンモニウムで、１０分かけて２５％〜１００％、１ｍＬ／分）Ｒｔ１２分
。 ＭＳ：ＭＨ＋４５９ １−（３−アゼタニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル・３−［４−アミノ−３−（
４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル］−１−アゼタンカルボキシレート（０．８１ｇ、０．００１８モル）の溶液
に、窒素の雰囲気下で、０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢
酸の２０％溶液をゆっくりと添加した。混合液を、室温に加温し、そして１８時
間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。５Ｎ水酸化ナトリウムの水溶液を、０
℃で、ｐＨ１１まで残渣に添加した。水層を、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機抽出物を、水（１×６０ｍＬ）およびブライン（１×６０
ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し
て、１−（３−アゼタニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４４ｇ、０．００１２モル）を
得た。
【化２９９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；１０分か
けて５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）Ｒ ｔ ８．８分。 ＭＳ：ＭＨ＋３５９ 全般的手段： １−（３−アゼタニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンのアルキル化 無水アセトニトリル中の１−（３−アゼタニル）−３−（４−フェノキシフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５ｇ、
０．０００１４モル、１当量）および炭酸カリウム（０．０５８ｇ、０．０００
４２モル、３当量）の混合液に、室温で、対応の臭化アルキル（０．０００１４
モル、１当量）を添加した。混合液を、１８時間、攪拌した。溶媒を減圧下で除
去した。残渣を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、そして水（２ｍＬ）で
洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルプレプＨＳ
Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；０．１Ｍ酢酸アンモニウムで、３５
分間かけて５％〜１００％、２１ｍＬ／分）によって、残渣を精製して、対応の
アルキルアゼチジンを得た。 実施例１１１ ａ）臭化アルキル：２−ブロモ−１−エタノール ２−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−１−エタノール
【化３００】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；１０分か
けて５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）Ｒ ｔ ９．０分。 ＭＳ：ＭＨ＋４０３ 実施例１１２ ｂ）臭化アルキル：２−ブロモエチル・メチルエーテル １−［１−（２−メトキシエチル）−３−アゼタニル］−３−（４−フェノキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン・アセテー
ト
【化３０１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；１０分か
けて５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）Ｒ ｔ ９．６分。 ＭＳ：ＭＨ＋４１７ 実施例１１３ ｂ）臭化アルキル：１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ
）エタン １−｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３−アゼタニル｝−３
−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン
【化３０２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；１０分か
けて５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）Ｒ ｔ ９．６分。 ＭＳ：ＭＨ＋４６１ 実施例１１４ １−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）−３−アゼタニル
］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−アミン ジクロロエタン（２．５ｍＬ）中の１−（３−アゼタニル）−３−（４−フェ
ノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０
．０６ｇ、０．０００１７モル）、１−メチル−４−ピペリジノン（０．０５７
ｇ、０．０００５モル）および酢酸（０．０３ｇ、０．０００５モル）の混合液
を、１時間半、窒素の雰囲気下で室温で、攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム（０．０７２ｇ、０．０００３４モル）を混合液に添加し、そして
２時間、窒素の雰囲気下で周囲温度で攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そし
て可動相として、水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（２：１５
：８３）を用いて、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって、
残渣を精製して、１−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）−３−アゼタニル
］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−アミン（０．０２９ｇ、０．００００６４モル）を得た。
【化３０３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；１０分か
けて５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）Ｒ ｔ ８．９分。 ＭＳ：ＭＨ＋４５６ 実施例１１５ １−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）メチル
］−３−アゼタニル｝−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ジクロロエタン（２．５ｍＬ）中の１−（３−アゼタニル）−３−（４−フェ
ノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０
．０６ｇ、０．０００１７モル）、１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾールカルボ
ン酸（０．０５６ｇ、０．０００５モル）および酢酸（０．０３ｇ、０．０００
５モル）の混合液を、１時間半、窒素の雰囲気下で室温で、攪拌した。トリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７２ｇ、０．０００３４モル）を混合液
に添加し、そして２時間、窒素の雰囲気下で周囲温度で攪拌した。溶媒を、減圧
下で除去し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルプレプＨＳ Ｃ１８、８μｍ
、２５０×２１．１ｍｍ；０．１Ｍ酢酸アンモニウムで、２５分間かけて５％〜
１００％、２１ｍＬ／分）によって、残渣を精製して、１−｛１−［（１−メチ
ル−１Ｈ−２−イミダゾリル）メチル］−３−アゼタニル｝−３−（４−フェノ
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．
０２０ｇ、０．００００４４モル）を得た。
【化３０４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；１０分か
けて５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）Ｒ ｔ ９．５分。 ＭＳ：ＭＨ＋４５３ 実施例１１６ １−｛３−［４−アミノー３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−１
−エタノン 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−（３−アゼタニル）−
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．０２０ｇ、０．００００５６モル）および炭酸カリウム（０．
０１６ｇ、０．０００１２モル）の混合液に、室温で、酢酸無水物（０．００９
ｇ、０．００００８４モル）を添加した。反応混合液を１時間攪拌した。溶媒を
減圧下で除去した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルプレプＨＳ Ｃ１８、５μｍ
、１００×２０ｍｍ；０．０５Ｍ酢酸アンモニウムで、７．５分間かけて２０％
−８５％、２５１ｍＬ／分）によって残渣を精製して、１−｛３−［４−アミノ
−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−１−イル］−１−アゼタニル｝−１−エタノン（０．０１４ｇ、０．００００
３５モル）を得た。
【化３０５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；１０分か
けて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）
Ｒｔ９．９分。 ＭＳ：ＭＨ＋４０１ 実施例１１７ シス３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロブタノール ａ）３−プロピリデンシクロブチル・メタンスルホネート ピリジン（５ｍＬ）中の３−プロピリデン−１−シクロブタノール（０．３４
４ｇ、０．００３０７モル）の溶液を、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル
（０．４２２ｇ、０．００３６９モル）を、滴下で添加し、そして２℃より下の
温度に保持した。混合物を、２時間攪拌し、そしてその後、冷水（１５ｍＬ）に
注ぎ、そしてエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、
水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そし
て溶媒を真空下で除去して、黄色のオイルとして３−プロピリデンシクロブチル
・メタンスルホネート（０．４９２ｇ、０．００２２１モル）を得た。
【化３０６】 ｂ）３−（４−フェノキシフェニル）−１−（３−プロピリデンシクロブチル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−（４−フェノキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．７４３ｇ、
０．００２４５モル）の溶液を、３日間、７０℃で、３−プロピリデンシクロブ
チル・メタンスルホネート（０．６９９ｇ、０．００３６７モル）および炭酸セ
シウム（０．８６６ｇ、０．００３６７モル）と反応させた。反応混合液を、水
（３０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層
を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメ
タン／メタノール（９８：２）を用いたシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグ
ラフィーによって、残渣を精製した。溶媒を真空下で除去して、褐色固形物とし
て３−（４−フェノキシフェニル）−１−（３−プロピリデンシクロブチル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６５５ｇ、０．０
０１６５モル）を得た。
【化３０７】 ＭＳ：ＭＨ＋３９８； ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９５：５）Ｒｆ０．５２。 ｃ）３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロブタノン ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３−（４−フェノキシフェニル）−１−（３
−プロピリデンシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（０．１５６ｇ、０．０００３９モル）の溶液を、−７８℃に冷却し、
そして溶液が青色になるまでオゾンを通気させた。反応混合液を、５分間攪拌し
、そして青色が消えるまで、窒素ガスを、通気した。ジメチル・スルフィド（０
．１２ｍＬ、０．０９７ｇ、０．００１５７モル）を添加し、そして混合液を、
室温に戻らせた。溶媒を、真空下で除去して、褐色固形物として３−［４−アミ
ノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル］−１−シクロブタノン（０．１４４ｇ、０．０００３８モル）を
得た。
【化３０８】 ＭＳ：ＭＨ＋３７２； ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）Ｒｆ０．６２。 シス３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロブタノール テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および完全エタノール（５ｍＬ）中の３−［
４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−１−イル］−１−シクロブタノン（０．２０８ｇ、０．０００５６
モル）の溶液を、４時間、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２１ｇ、０
．０００５６モル）と反応させた。水（５ｍＬ）を添加し、そして酢酸エチル（
３×１５ｍＬ）で抽出させた。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、そして溶媒を真空下で除去した。ジクロロメタン／メタノール（９８：２）を
用いたシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって、残渣を精製し
た。溶媒を真空下で除去して、白色固形物としてシス３−［４−アミノ−３−（
４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル］−１−シクロブタノール（０．０９０ｇ、０．０００２４モル）を得た。
【化３０９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；２０分か
けて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）
Ｒｆ１４．５０分； ＭＳ：ＭＨ＋３７４ 実施例１１８ トランス３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロブタノー
ル ａ）トランス３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロブチル・４−ニトロベンゾ
エート テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のシス３−［４−アミノ−３−（４−フェノ
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−
シクロブタノール（０．１１３ｇ、０．０００３０２モル）、４−ニトロ安息香
酸（０．１０１ｇ、０．０００６０５モル）およびトリフェニルホスフィン（０
．１５９ｇ、０．０００６０５モル）の溶液を、０℃に冷却した。ジエチル・ア
ゾジカルボキシレート（０．０９６ｍＬ、０．１５９ｇ、０．０００６０５モル
）を滴下で添加し、そして１０℃より下の温度に保持した。混合液を、１８時間
かけて室温に戻らせた。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を、ヘプタン／酢酸
エチル（３：１）を用いたシリカでのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー
によって精製した。溶媒を真空下で除去して、褐色固形物としてトランス３−［
４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−１−イル］シクロブチル・４−ニトロベンゾエート（０．０８１ｇ
、０．０００１６４ミリモル）を得た。
【化３１０】 トランス３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロブタノール） メタノール（５ｍＬ）中のトランス３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロブチ
ル・４−ニトロベンゾエート（０．０８１ｇ、０．０００１６４モル）の溶液を
、１時間、還流させて水酸化カリウム（０．０９１ｇ、０．００１６４モル）と
反応させた。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を、水（１０ｍＬ）および酢酸
エチル（５ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、そして水層を、酢酸エチル（２
×５ｍＬ）で水溶液を抽出した。合わせた有機物を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を、水に浮遊させ、そして凍
結乾燥させて、白色固形物としてトランス３−［４−アミノ−３−（４−フェノ
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロ
ブタノール（０．０５５ｇ、０．０００１４７モル）を得た。
【化３１１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；２０分か
けて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分）
Ｒｆ１４．７７分。 ＭＳ：ＭＨ＋３７４ 実施例１１９ １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロブチル｝−４−メ
チルヘキサヒドロピラジンジウム・ジマレート １，２−ジクロエタン（２０ｍＬ）中の３−［４−アミノ−３−（４−フェノ
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロ
ブタノン（０．３００ｇ、０．０００８１モル）、Ｎ−メチルピペラジン（０．
２４３ｇ、０．００２４２モル）および酢酸（０．１４６ｇ、０．００２４２モ
ル）の混合液を、４０℃で２０分間、攪拌し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム（０．２２３ｇ、０．００１０５モル）を、１時間かけて３回部分
で添加した。混合液を、４０℃で１８時間、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、
そして残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）とクロロホルム（１５
ｍｌ）の間に分配させた。有機層を分離し、そして水層を、さらにクロロホルム
で３回（各１５ｍｌ）抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、そして溶媒を、減圧下で除去して、黄色のオイルを得て、そしてそれを
、可動相としてジクロロメタン／メタノール（９７：３）を用いたシリカゲルで
のフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空下で除去し、
そして残渣（０．１２０ｇ、０．０００２６３モル）を、完全エタノール（１０
ｍＬ）に溶解させた。完全エタノール（５ｍＬ）中のマレイン酸（０．１２２ｇ
、０．００１０５３モル）の溶液を、添加し、そして混合液を、１５分間、還流
で攪拌した。溶液を、室温に冷却し、そして沈殿物を濾過し、そして完全エタノ
ール（３×５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去して、白色固形物として１
−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロブチル｝−４−メチルヘキサヒドロピ
ラジンジウム・ジマレート（０．１８１ｇ、０．０００３９７ミリモル）を得た
。
【化３１２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタ・パックＣ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；２０分
かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分
）Ｒｔ１３．３５分。 ＭＳ：ＭＨ＋４５６。 実施例１２０ トランス１−｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブチ
ル｝−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン ａ）シス３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブチル・メタンスルホネー
ト ピリジン（５０ｍＬ）中のシス３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−シク
ロブタノール（２．５０ｇ、０．０１３０モル）の溶液を、０℃に冷却した。メ
タンスルホニル・クロリド（１．２１ｍＬ、１．７９ｇ、０．０１２６モル）を
、滴下で添加し、そして２℃より下の温度に保持した。混合液を４時間攪拌し、
そしてその後、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてエチルエーテル（２×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０
ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を真空
下で除去して、黄色のオイルとしてシス３−［（ベンジルオキシ）メチル］シク
ロブチル・メタンスルホネート（２．７３ｇ、０．０１０１モル）を得た。
【化３１３】 ｂ）トランス１−｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブチル｝−３−
（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
アミン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（４−フェノキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４５２ｇ、
０．００１４９モル）の溶液を、２日間、７０℃で、シス３−［（ベンジルオキ
シ）メチル］シクロブチル・メタンスルホネート（０．４８３ｇ、０．００１７
９モル）および炭酸セシウム（０．５８２ｇ、０．００１７９モル）と反応させ
た。反応混合液を、水（３０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ
）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で
除去した。ジクロロメタン／メタノール（９８：２）を用いたシリカゲル上のフ
ラッシュ・クロマトグラフィーによって、残渣を精製した。溶媒を真空下で除去
して、褐色固形物としてトランス１−｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］シク
ロブチル｝−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン（０．３２５ｇ、０．０００６８１モル）を得た。
【化３１４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタ・パックＣ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；２０分
かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分
）Ｒｔ２１．９２分。 ＭＳ：ＭＨ＋４７８。 トランス３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］クロロブチルメタノール ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトランス１−｛３−［（ベンジルオキシ）メ
チル］シクロブチル｝−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２４４ｇ、０．０００５１モル）の溶
液を、−７８℃に冷却し、そしてジクロロメタン（１．５３ｍＬ、０．００１５
３モル）中の１．０Ｍ三塩化ホウ素の溶液を、滴下で添加し、そして−７０℃よ
り低い温度を保持した。反応混合液を、−７８℃で、７時間攪拌し、その後、メ
タノール（１．５ｍＬ）中のアンモニアの８Ｍ溶液を添加した。溶媒を真空下で
除去した。ジクロロメタン／メタノール（９３：７）を用いたシリカ上のフラッ
シュ・カラム・クロマトグラフィーによって残渣を精製した。溶媒を真空下で除
去して、白色固形物としてトランス３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］クロロブチル
メタノール（０．１９２ｇ、０．０００４９モル）を得た。
【化３１５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタ・パックＣ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；２０分
かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍＬ／分
）Ｒｔ１５．３１分。 ＭＳ：ＭＨ＋３８８。 実施例１２１−１３７。アリール・アルキル・シス−３−（４−アミノ−３−
フルオロフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン類似体の合成のための一
般的手段 シス−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（５０ｍｇ、０．１１８ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（４ｍ
Ｌ）に浮遊させた。適切なアルデヒド（０．１７７ミリモル）、酢酸（３５ｍｇ
、０．５９ミリモル）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ
、０．２３６ミリモル）を、懸濁液に添加した。その後、反応混合液を、１．５
時間、１００℃で加熱した。全ての反応は、ＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣ分析
に基づいて未完全であった。別のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０
０ｍｇ、０．４７２ミリモル）を、総計３−５日かけて２つのバッチ中の各反応
液に添加し、そして室温で振蘯を継続させた。各反応液を、ジクロロメタン（４
ｍＬ）で希釈し、その後、飽和重炭酸ナトリウム（４ｍＬ）で急冷した。エマル
ジョンが形成したときに、ブライン（１ｍＬ）を添加した。有機層を、分離し、
その後、減圧下で濃縮した。粗サンプルを、質量作動（マイクロマス／ギルソン
（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｇｉｌｓｏｎ）、ハイパーシルＢＤＳ Ｃ１８、５ｕｍ
、１００×２１．２ｍｍカラム；２５ｍＬ／分で、１２．５分かけてｐＨ４．５
に平衡化された０−１００％アセトニトリルおよび０．０５Ｍ酢酸アンモニウム
）またはｕｖ作動（ウォーターズ・プレプＬＣ４０００、流速：１０ｍＬ／分。
λ＝２５４ｎｍ 勾配：４０分かけた１０％から３０％アセトニトリル／０．１
Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配；デルタパックＣ１８、３００Ａ、１５μｍ、４
０×１００ｍｍカラム）のいずれかを用いたＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。分析用
ＲＰ−ＨＰＬＣ（流速：１ｍＬ／分 λ＝２５４ｎｍ 勾配：２０分かけた５％
から８５％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配；デルタパッ
クＣ１８、３００Ａ、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）によって得られる８
０％−１００％純度で所望の最終化合物を得た。 マレイン酸塩の生成のための一般的手段 実施例１３７ シス−３−｛４−［（４−ブロモベンジル）アミノ］−３−フ
ルオロフェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン・トリスマレイン酸塩のマ
レイン酸塩 シス−３−｛４−［（４−ブロモベンジル）アミノ］−３−フルオロフェニル
｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３６ｍｇ、０．０６１ミリモル）の遊離
塩基を、エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、その後、マレイン酸（１４ｍｇ、０
．１２１ミリモル）を添加した。混合液を、加熱して、大部分透明な溶液を得た
。溶液を冷却したときに、沈殿物が形成した。濾過によって、固形物を収集し、
最小容量のエタノールで洗浄し、その後、減圧下で乾燥させた。１６ｍｇのシス
−３−｛４−［（４−ブロモベンジル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミン・トリスマレイン酸塩を収集した。
【表２】 実施例１３８−１５３ シスおよびトランス−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミンの合成のための一般的手段 シス−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（１００ｍｇ、０．２３６ミリモル）を、ピリジン（３ｍＬ）に溶解さ
せた。その後、適切なスルホニルクロリド（０．４７２ミリモル）をピリジン（
０．２５ｍＬ）中の溶液として、または固形物としてのいずれかで添加した。反
応混合液を、およそ１−７日間、窒素雰囲気下で、４０℃で加熱した。必要な場
合、別のスルホニルクロリド（０．５当量）を添加した。各反応液を、その元の
容積の半分に濃縮し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）で
希釈した。これらのサンプルを、質量作動（マイクロマス／ギルソン、ハイパー
シルＢＤＳ Ｃ１８、５ｕｍ、１００×２１．２ｍｍカラム；２５ｍＬ／分で、
１２．５分かけてｐＨ４．５に平衡化された０−１００％アセトニトリルおよび
０．０５Ｍ酢酸アンモニウム）またはｕｖ作動（ウォーターズ・プレプＬＣ４０
００、流速：１０ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ 勾配：４０分かけた１０％から３
０％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配；デルタパックＣ１
８、３００Ａ、１５μｍ、４０×１００ｍｍカラム）のいずれかを用いたＲＰ−
ＨＰＬＣで精製した。分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ（流速：１ｍＬ／分 λ＝２５４ｎ
ｍ 勾配：２０分かけた５％から８５％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニ
ウム水溶液勾配；デルタパックＣ１８、３００Ａ、５μｍ、１５０×３．９ｍｍ
カラム）によって得られる９０％−１００％純度で所望の最終化合物を得た。マ
レイン酸塩を、特定の場合に製造した。
【表３】 実施例１５４ シス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレア シス−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（１００ｍｇ、０．２３６ミリモル）を、酢酸（６ｍＬ）に溶解させ、
その後、２，４−ジフルオロフェニル・イソシアネート（４４ｍｇ、０．２８３
ミリモル）を、室温でゆっくりと添加した。２日後、反応混合液を、減圧下で濃
縮して、明るい黄色のオイルとして粗生成物を得た（１８５ｍｇ）。粗材料を、
ＲＰ−ＨＰＬＣ（ウォーターズ・プレプＬＣ４０００、流速：１０ｍＬ／分。λ
＝２５４ｎｍ 勾配：４０分かけた１０％から３０％アセトニトリル／０．１Ｍ
酢酸アンモニウム水溶液勾配；デルタパックＣ１８、３００Ａ、１５μｍ、４０
×１００ｍｍカラム）で精製した。所望の生成物を、白色固形物（５２ｍｇ、０
．０９０ミリモル）として収集した。ＨＰＬＣ−ＲＴ：１３．１９分。（流速：
１ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ 勾配：２０分かけた５％から８５％アセトニトリ
ル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配；デルタパックＣ１８、３００Ａ、５
μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５８０．３。 実施例１５５ トランス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア・
モノアセテート塩。 トランス−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミン（７７ｍｇ、０．１８２ミリモル）を、ピリジン（１ｍＬ）に浮遊
させた。ピリジン（１ｍＬ）中の３−メトキシフェニルイソシアネート（３０ｍ
ｇ、０．２００ミリモル）の溶液を、反応混合液に添加し、そして１９時間、攪
拌を継続した。反応混合液を、減圧下で濃縮して、光沢のある黄色のオイル（１
４９ｍｇ）として粗生成物を得た。粗材料を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ウォーターズ・
プレプＬＣ４０００、流速：１０ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ 勾配：４０分かけ
た１０％から３０％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配；デ
ルタパックＣ１８、３００Ａ、１５μｍ、４０×１００ｍｍカラム）で精製して
、トランス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレアを、白色固形物（
７６ｍｇ、０．１３３ミリモル）として得た。ＨＰＬＣ−ＲＴ：１２．３３分。
（流速：１ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ 勾配：２０分かけた５％から８５％アセ
トニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配；デルタパックＣ１８、３０
０Ａ、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５７４．２。 実施例１５６ トランス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア・モ
ノアセテート塩を、上に詳述されるのと同じ方法で製造した。 ＨＰＬＣ−ＲＴ：１３．０２分。（流速：１ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ 勾配：
２０分かけた５％から８５％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液
勾配；デルタパックＣ１８、３００Ａ、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）；
ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５５８．３。 実施例１５７ シス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレアを、トラ
ンス異性体について記述されるのと同じ方法で製造した。 ＨＰＬＣ−ＲＴ：１３．０３分。（流速：１ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ 勾配：
２０分かけた５％から８５％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液
勾配；デルタパックＣ１８、３００Ａ、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）；
ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５５８．５。 実施例１５８ シス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウ
レア ａ．シス−３−［４−（エチルアミノ）−３−フルオロフェニル］−１−［４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン シス−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（７５ｍｇ、０．１７７ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（６ｍ
Ｌ）に浮遊させた。１，２−ジクロロエタン（０．３００ｍＬ）および酢酸（４
２ｍｇ、０．７０８ミリモル）中のアセトアルデヒド（１２ｍｇ、０．２６６ミ
リモル）の溶液を、添加し、そして混合液を、１時間攪拌した。トリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、０．３５４ミリモル）を添加した。１６時
間後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、０．１７５ミ
リモル）を添加し、そして反応をさらに３時間継続した。その後、反応混合液を
、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解させ、その後
、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗
浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した
。粗生成物（８０ｍｇ）を、無色のオイルとして収集した。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝
４５３．３。 ｂ．シス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア シス−３−［４−（エチルアミノ）−３−フルオロフェニル］−１−［４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．１７７ミリモル）を、ピリジン（３ｍＬ）
に溶解し、その後、０℃に冷却した。ｍ−トリルイソシアネート（２６ｍｇ、０
．１９４ミリモル）を、反応液に添加し、そして２．５時間、０℃で攪拌を継続
させた。反応混合液を、室温に加温し、そして一夜攪拌した。別のｍ−トシルイ
ソシアネート（１３ｍｇ、０．１０１ミリモル）を、反応混合液に添加し、そし
て１週間、攪拌を継続させた。反応混合液を、減圧下で濃縮して、粗生成物を、
明るい黄色のオイル（１１０ｍｇ）として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ウォーターズ
・プレプＬＣ４０００、流速：１０ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ 勾配：４０分か
けた１０％から３０％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配；
デルタパックＣ１８、３００Ａ、１５μｍ、４０×１００ｍｍカラム）によって
精製を達成した。シス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウ
レアを、白色固形物（１０ｍｇ）として収集した。ＨＰＬＣ−ＲＴ：１３．１８
分。（流速：１ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ 勾配：２０分かけた５％から８５％
アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配；デルタパックＣ１８、
３００Ａ、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５８６．
５。 実施例１５９ シス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）ウレア。 シス−３−［４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロフェニル］−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン（２８ｍｇ、０．０５４ミリモル）を、酢酸（３ｍＬ）に
溶解させ、その後、４日間かけて２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（
２８ｍｇ、０．１８３ミリモル）を添加した。反応混合液を、減圧下で濃縮して
、明るい黄色のオイル（６５ｍｇ）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ウォーターズ・プ
レプＬＣ４０００、流速：１０ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ 勾配：４０分かけて
１０％から３０％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配；デル
タパックＣ１８、３００Ａ、１５μｍ、４０×１００ｍｍカラム）によって、精
製を達成して、シス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）ウレアを白色固形物（１３ｍｇ、０．０１９ミリモル）として得た。ＨＰ
ＬＣ−ＲＴ：１４．６６分。（流速：１ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ 勾配：２０
分かけた５％から８５％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配
；デルタパックＣ１８、３００Ａ、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）；ｍ／
ｚ（ＭＨ＋）＝６７０．１。 実施例１６０ シス−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝フェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア。 シス−３−［４−（アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５
０ｍｇ、０．１２３ミリモル）を、ピリジン（３．５ｍＬ）に溶解させ、その後
、０℃に冷却した。ｍ−トリルイソシアネート（１８ｍｇ、０．１３５ミリモル
）を添加し、そして反応混合液を、１６時間かけて室温に加温させた。反応混合
液を、減圧下で濃縮して、光沢のある黄色のオイル（２００ｍｇ）を得た。ＲＰ
−ＨＰＬＣ（ウォーターズ・プレプＬＣ４０００、流速：１０ｍＬ／分。λ＝２
５４ｎｍ 勾配：４０分かけて１０％から３０％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸
アンモニウム水溶液勾配；デルタパックＣ１８、３００Ａ、１５μｍ、４０×１
００ｍｍカラム）によって、精製を達成した。所望の生成物を、白色固形物（５
２ｍｇ）として収集した。ＨＰＬＣ−ＲＴ：１２．５８分。（流速：１ｍＬ／分
。λ＝２５４ｎｍ 勾配：２０分かけて５％から８５％アセトニトリル／０．１
Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配；デルタパックＣ１８、３００Ａ、５μｍ、１５
０×３．９ｍｍカラム）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５４０．１。 実施例１６１−１６４ Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル
］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレアのアミド類似体 ａ．ｔｅｒｔ−ブチル・４−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−フルオロフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリ
ジンカルボキシレート ３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．１２ｇ、６．４８ミリ
モル）を、１：１ジオキサン／水（２０ｍＬ）で溶解させた。炭酸ナトリウム（
１．０３ｇ、９．７２ミリモル）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（
１．５５ｇ、７．１２ミリモル）を、反応混合液に添加した。３時間後、反応液
を、減圧下で濃縮した。残りの残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１
００ｍＬ）との間に分配し、その後ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。
有機層を合わせ、そしてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色味をおびた茶色の
発泡体（２．８５ｇ、６．６７ミリモル）を得た。ＨＰＬＣ−ＲＴ：１４．４１
分。（流速：１ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ 勾配：２０分かけて５％から８５％
アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配；デルタパックＣ１８、
３００Ａ、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４２８．
１。 ａ．ｔｅｒｔ−ブチル・４−（４−アミノ−３−｛３−フルオロ−４−［（３−
トルイジノカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート ｔｅｒｔ−ブチル・４−［４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート
（６００ｍｇ、１．４１ミリモル）を、ピリジン（２５ｍＬ）に溶解させ、そし
て０℃に冷却した。ｍ−トリルイソシアネート（２０６ｍｇ、１．５４ミリモル
）を添加し、そして反応混合液を、２．５時間、０℃で攪拌した。反応混合液を
、減圧下で濃縮して、粗生成物を茶色味をおびた黄色発泡体（８４１ｍｇ）を得
た。溶出液として２５％から５０％までの酢酸エチル／ヘプタン勾配、続いて５
％メタノール／ジクロロメタンを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ーによる精製で、ｔｅｒｔ−ブチル・４−（４−アミノ−３−｛３−フルオロ−
４−［（３−トルイジノカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレートを明るい
黄色のオイルとして得た（２４３ｍｇ、０．４３４ミリモル）。ＨＰＬＣ−ＲＰ
：１７．８２分。（流速：１ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ 勾配：２０分かけて５
％から８５％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配；デルタパ
ックＣ１８、３００Ａ、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋ ）＝５６１．４。 ａ．Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−メチ
ルフェニル）ウレア．ジヒドロクロリド塩 ｔｅｒｔ−ブチル・４−［４−アミノ−３−４−［（３−フルオロ−４−［（
３−トルイジノカルボニル）アミノ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１１７ｍｇ、０
．２０９ミリモル）を、アセトン（７ｍＬ）に浮遊させ、そして０℃に冷却した
。塩酸水溶液（６Ｎ、１．６ｍＬ）を、反応混合液にゆっくりと添加した。反応
混合液を、室温に加温し、その後４時間、５０℃で加熱した。減圧下での反応混
合液の濃縮に続いて、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で破砕して、Ｎ−｛４−［４
−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル］−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア
・ジヒドロクロリド塩をオフホワイトの固形物（１１１ｍｇ、０．２４１ミリモ
ル）として得た。ＨＰＬＣ−ＲＰ：１１．９８分。（流速：１ｍＬ／分。λ＝２
５４ｎｍ 勾配：２０分かけて５％から８５％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸ア
ンモニウム水溶液勾配；デルタパックＣ１８、３００Ａ、５μｍ、１５０×３．
９ｍｍカラム）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４６１．３。 ａ．Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−メ
チルフェニル）ウレアのアミド類似体の一般的合成 ｉ）未保護アミノ酸についての：一般的手段（Ａ） 実施例１６１ Ｎ−［４−（４−アミノ−１−｛１−［２−（ジメチルアミノ
）アセチル］−４−ピペリジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−メチル
フェニル）ウレア・ジヒドロクロロ塩（５０ｍｇ、０．１０９ミリモル）を、ジ
クロロメタン（６ｍＬ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミン（０．０９
５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジメチル・グリシン（１４ｍｇ、０．１３６ミ
リモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１５ｍｇ、０．１０
９ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド・ヒドロクロリド（２６ｍｇ、０．１３６ミリモル）を、反応混合液に添
加した。１６時間後、反応混合液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、
その後、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残りの残渣を、ジエチ
ルエーテル（２５ｍＬ）で破砕して、光沢のある黄色固形物（５２ｍｇ、０．０
９７ミリモル）を得た。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（ウォーターズ・プレプＬＣ４０００、流速：１０ｍＬ／分。
λ＝２５４ｎｍ 勾配：４０分かけて１０％から３０％アセトニトリル／０．１
Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配；デルタパックＣ１８、３００Ａ、１５μｍ、４
０×１００ｍｍカラム）による精製で、Ｎ−｛４−（４−アミノ−１−｛１−［
２−（ジメチルアミノ）アセチル］−４−ピペリジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−メチ
ルフェニル）ウレアを白色固形物（２７ｍｇ、０．０５０ミリモル）として得た
。ＨＰＬＣ−ＲＴ：１２．４８分。（流速：１ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ 勾配
：２０分かけて５％から８５％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶
液勾配；デルタパックＣ１８、３００Ａ、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）
；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５４６．０。 実施例１６２ Ｎ−｛４−（４−アミノ−１−｛１−［３−（ジメチルアミノ
）プロパノイル］−４−ピペリジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレ
ア・モノアセテート塩を、一般的手段Ａで記述されるとおり製造した。 ＨＰＬＣ−ＲＴ：１３．１６分。（流速：１ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ 勾配：
２０分かけて５％から８５％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液
勾配；デルタパックＣ１８、３００Ａ、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）；
ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５８８．２。 ｄ．ｉｉ）．一般的手段（Ｂ）：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミノ酸
についての。 実施例１６３ Ｎ−｛４−（４−アミノ−１−｛１−［２−（メチルアミノ）
アセチル］−４−ピペリジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−メチル
フェニル）ウレア・ジヒドロクロリド塩（６３ｍｇ、０．１１８ミリモル）を、
ジクロロメタン（７ｍＬ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミン（０．１
１３ｍＬ）に溶解させ、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）ア
ミノ］酢酸（２８ｍｇ、０．１４７ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベン
ゾトリアゾール（１６ｍｇ、０．１１８ミリモル）および１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド（２８ｍｇ、０．
１４７ミリモル）を、反応混合液に添加した。１６時間後、反応混合液を、ジク
ロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、その後、水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層
を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、光
沢のある黄色固形物（７５ｍｇ、０．１１９ミリモル）として単離した。 粗ｔｅｒｔ−ブチル・Ｎ−｛２−［４−（４−アミノ−３−｛３−フルオロ−
４−［（３−トルイジノカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−メ
チルカルバメート（７５ｍｇ、０．１１９ミリモル）を、アセトン（５ｍＬ）で
溶解させ、その後、塩酸水溶液（６Ｎ、１ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混
合液を、２．５時間、４５℃で加熱し、その後、減圧下で濃縮した。残りの残渣
を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で破砕させて、明るい黄色固形物を得た。ＲＰ
−ＨＰＬＣ（ウォーターズ・プレプＬＣ４０００、流速：１０ｍＬ／分。λ＝２
５４ｎｍ 勾配：４０分かけて１０％から３０％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸
アンモニウム水溶液勾配；デルタパックＣ１８、３００Ａ、１５μｍ、４０×１
００ｍｍカラム）による精製で、Ｎ−［４−（４−アミノ−１−｛１−［２−（
メチルアミノ）アセチル］−４−ピペリジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（３−メチルフェニ
ル）ウレアを白色固形物（４０ｍｇ、０．０７５ミリモル）として得た。ＨＰＬ
Ｃ−ＲＴ：１２．２２分。（流速：１ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ 勾配：２０分
かけて５％から８５％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配；
デルタパックＣ１８、３００Ａ、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）；ｍ／ｚ
（ＭＨ＋）＝５３２．１。 実施例１６４ Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−（１−｛３−［（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ］プロパノイル｝−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−メチ
ルフェニル）ウレア・モノアセテート塩 ａ）．３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ］プロパン酸。 市販で入手できる３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロパン酸（７６
ｍｇ、０．５７１ミリモル）を、ジオキサン／水（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）に
溶解させ、その後、炭酸ナトリウム（９１ｍｇ、０．８８６ミリモル）およびジ
−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１３７ｍｇ、０．６２８ミリモル）を添加
した。反応混合液を、２日間、室温で攪拌し、濾過し、そして減圧下で濃縮して
、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
プロパン酸を、無色のオイル（１３５ｍｇ、０．５７９ミリモル）として得た。
【化３１６】 ｂ）．Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−（１−｛３−［（２−ヒドロキシエチル
）アミノ］プロパノイル｝−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニ
ル）ウレア・モノアセテート塩は、ｄ．ｉｉ）で記述される方法Ｂを介して行わ
れた。 ＨＰＬＣ−ＲＴ：１２．１９分。（流速：１ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ 勾配：
２０分かけて５％から８５％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液
勾配；デルタパックＣ１８、３００Ａ、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）；
ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５７６．３。 実施例１６５ シス−３−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ソル−２−イル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ａ）Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾル−２−アミン ２−クロロ−１−メチル−ベンズイミダゾール（０．６３９ｇ、３．８４ミリ
モル）および４−ブロモアニリン（０．７１０ｇ、４．１２ミリモル）を、２１
時間、１７０℃に加熱した。生じた茶色固形物を、室温に冷却し、３回の５ｍＬ
部分のヘプタンで洗浄し、そしてその後、トルエンで破砕して、Ｎ２−（４−ブ
ロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−アミン（１
．１２０ｇ、９０％）を、茶色粉末として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシル
ＨＳ Ｃ１８を用いて１ｍＬ／分で１０分かけて０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶
液中の２５から１００％までのＣＨ３ＣＮ、２５０×４．６ｍｍカラム）ｔｒ＝
１０．８５分、９６％；ｍ／ｚ３０２（ＭＨ＋）。 ｂ）Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−
２−アミン 窒素下のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のＮ２−（４−ブロモフェニル
）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−アミン（１．１２ｇ、３
．７１ミリモル）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１２９ｇ、４．４４８
ミリモル）、酢酸カリウム（１．２０４ｇ、１２．２７ミリモル）、およびジク
ロロメタンと複合した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］
ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（０．３３４ｇ、０．４０９ミリモル）
を添加した。紫色溶液を、１８時間、８０℃で攪拌し、その後、室温に冷却した
。生じた暗褐色混合液を、真空下で濃縮して、暗褐色固形物を得た。この材料を
、ジクロロメタンで破砕し、濾過し、そして濾液を濃縮して、暗褐色のオイルを
得た。シリカゲル（３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する）上でのフラッシュ
・クロマトグラフィーを介した精製で、Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−メチル−
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−アミン（０．５１５ｇ、４０％）を白色粉
末として得た。
【化３１７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用い
て、１ｍＬ／分で、１０分かけて０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中の２５から
１００％までのＣＨ３ＣＮ）ｔｒ＝１１．７０分、９０％；ｍ／ｚ３５０（ＭＨ ＋ ）。 ｃ）シス−３−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−
イル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン 窒素下のエチレングリコール・ジメチルエーテル（３ｍＬ）および水（１．５
ｍＬ）中のシス−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１００ｇ
、０．２２７ミリモル）の溶液に、Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ
−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−アミン（０．０９９ｇ、０．２８ミリモル）、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１３ｍｇ、０
．０１１ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．０６０ｍｇ、０．５６８ミリモ
ル）を添加した。溶液を、１５時間、８３℃で攪拌した。生じた黄色混合液を、
真空下で濃縮して、黄色のオイルを得た。分取ＨＰＬＣ（８μハイパーシルＨＳ
Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で、２０分かけて０
．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中の２５から１００％までのＣＨ３ＣＮ、ｔｒ＝
７．３−１１．２分）による精製で、シス−３−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−
ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミンを、オフホワイトの固形物（０．０６１ｇ、５０％）として得た：
【化３１８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用い
て、１ｍＬ／分で、１０分かけて０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中の２５から
１００％までのＣＨ３ＣＮ）ｔｒ＝５．９２分、９９％；ｍ／ｚ５３７（ＭＨ＋ ）。 実施例１６６−１７０ シス−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−
１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−アミン 代表的手段： ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の適切なカルボン酸（０．４６ミリモル）に
、塩化オキサリル（４００μｌ、０．２ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）を添加
した。バイアルを、隔膜で栓をし、そして小さな穴の針を、各栓に挿入して、圧
力を放出した。バイアルを、Ｊ−ケム振蘯装置で一夜振蘯させた。溶液の５０％
を分離し、そしてその後、過剰の塩化オキサリルおよびジクロロメタンを、窒素
抜取りで、真空下で１２点スペルコマニホールドで除去した。粗酸クロリド（０
．２３ミリモル）を、乾燥ピリミジン（８００μｌ）中のシス−３−（４−アミ
ノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ、０
．０９ミリモル）に添加し、そして室温で攪拌した。生じた溶液を、分取ＨＰＬ
Ｃ（ハイパーシルＢＳＤ Ｃ１８、５ｕｍ、１００×２１ｍｍ、１０分かけて０
から１００％までのアセトニトリル／０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、２５．０ｍ
Ｌ／分）による精製に直接的に受けさせた。生じた生成物を、さらに、ジクロロ
メタン（４ｍｌ）および１．０Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）の間に分配し、そ
して商標エムポア（Ｅｍｐｏｒｅ（商標））高作用抽出ディスクカートリッジ（
Ｃ１８−ＳＤオクタデシル）を通過させることによってさらに精製して、対応の
生成物を得た。化合物は、対応のＬＣＭＳ（マイクロマス−カラム：ペコスファ
ー、Ｃ１８、３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ。溶出剤：４．５分で、０％Ｂ／Ａから
１００％Ｂ／Ａ（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭ酢酸アンモニア緩衝液、Ｐ
Ｈ４．５）、３．５ｍＬ／分）データで裏頁に詳述される。
【化３１９】
【表４】 実施例１７１ シス−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパナミド ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中のシス−３−（４−アミノ−３−メトキシフ
ェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７５ｍｇ、０．１７ミリモル）お
よびトリエチルアミン（３４ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液に、滴下でジクロ
ロメタン（０．５ｍｌ）中のヒドロシンナモイル・クロリド（３４ｍｇ、０．２
０ミリモル）を添加した。溶液を、室温で、４８時間攪拌し、そしてさらにその
後、等価のヒドロシンナモイル・クロリドを添加した。反応混合液を、さらに２
４時間、攪拌した。生じた混合液を、ジクロロメタン（４ｍｌ）および２Ｎ Ｎ
ａＯＨ（１．５ｍｌ）の間に分配し、そしてエムポア抽出カートリッジを通過さ
せた。溶媒の蒸散で、油っぽい固形物を得て、そしてそれを、１０−２０％Ｍｅ
ＯＨ／ジクロロメタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して
、シス−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メ
トキシフェニル）−３−フェニルプロパナミド（１２ｍｇ、１３％）を得た。
【化３２０】 ＬＣＭＳ（マイクロマスーカラム：ペコスファー、Ｃ１８、３ｕｍ、３３×４．
６ｍｍ。溶出剤：４．５分で０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａまで（Ｂ：アセトニ
トリル、Ａ：５０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液、ＰＨ４．５）、３．５ｍＬ／分
）Ｒｔ＝１．９２分、ＭＨ＋＝５６９．６。 実施例１７２ トランス−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル｝−２−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド・
トリマレート塩 ピリジン（５ｍｌ）中のトランス−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル
）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．１５ミリモル）の溶液
に、４−（ジメチルアミノ）ベンゾイルクロリド（４２０ｍｇ、２．２８ミリモ
ル）を滴下で添加した。溶液を、一夜攪拌し、溶媒を蒸散させ、そして残渣を、
ジクロロメタンおよび２Ｎ ＮａＯＨ溶液に分配した。水層を、ジクロロメタン
（×３）で抽出させた。有機物を乾燥させ、濾過し、そして蒸散させて、固形物
を残し、そしてそれを、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（１：４）で破砕させ、固形物を
残し、そしてそれを、ＥｔＯＡｃに溶解させ、そしてマレイン酸（３当量）で処
理して、トランス−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（３２０ｍ
ｇ、３０％）を得た。
【化３２１】 実施例１７３ Ｎ−４−［４−アミノ−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル
−Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレア ａ）．２−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−１−イル｝−３−ピリジル・シアニド 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、３．８２５ミリモル、１５３ｍｇ
）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、３．８２５ミリモル）の懸濁液に添加した。１０
分後、２−クロロ−３−シアノピリジン（５３１ｍｇ）を添加し、そして反応液
を、１６時間、６０℃で加熱した。生じた暗色混合液を、氷水（５０ｍＬ）に注
ぎ、そして固形物を、濾過により収集して、２−（４−アミノ−３−ヨード−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−３−ピリジル・シアニド
を茶色固形物（１．１ｇ、７９％）として得た；
【化３２２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（ペコスファー、Ｃ１８、３ｕｍ、３３×４．６ｍｍカラム。３
．５ｍＬ／分で、ｐＨ４．５に平衡化された５０ｍＭ酢酸アンモニウム中の０％
から１００％までのアセトニトリル）Ｒｔ２．１６分。 ｂ）２−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−３−ピリジル・シアニド ２−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
１−イル｝−３−ピリジル・シアニド（１．３５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル・Ｎ−
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（１．５ｇ）、テトラキス−トリ
フェニルホスフィン・パラジウム（２５３ｍｇ）および炭酸ナトリウム（１．１
５３ｇ）を、脱気した水（１０ｍＬ）およびＤＭＥ（２０ｍＬ）浮遊させ、そし
て１６時間、８５℃で加熱した。溶媒を、真空下で除去し、そして残渣を、酢酸
エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の間に分配した。生じた固形沈殿
物を除去し、そして有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減
圧下で濃縮させた。残渣を、最少量の酢酸エチルから結晶化させて、ｔｅｒｔ−
ブチル・Ｎ−４−［４−アミノ−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニルカルバメ
ートを、オフホワイトの固形物として得た（４００ｍｇ）。 ＴＦＡ（４ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル・Ｎ−
４−［４−アミノ−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニルカルバメート（４００
ｍｇ）にゆっくりと添加した。１時間後、生じた赤色溶液を、減圧下で濃縮し、
そして油っぽい残渣を、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和させて、２−［４−ア
ミノ−３−（４−アミノ−３−−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−３−ピリジル・シアニドを、黄色沈殿物（
３００ｍｇ）として得た；
【化３２３】 ＨＰＬＣ（ペコスファー、Ｃ１８、３μｍ、３３×４．６ｍｍカラム、３．５ｍ
Ｌ／分で、ｐＨ４．５に平衡化された５０ｍＭ酢酸アンモニウム中の０％から１
００％までのアセトニトリル）Ｒｔ２．２５分。 ｃ）。Ｎ−４−［４−アミノ−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェニル−Ｎ’−
（３−メチルフェニル）ウレア ｍ−トリル・イソシアネート（０．１ミリモル）を、ピリジン中の（２−［４
−アミノ−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−３−ピリジル・シアニド（３５ｍｇ、０．１
ミリモル）の溶液に添加し、そして反応液を、２日間、室温で攪拌した。反応液
を、真空下で濃縮した。精製は、質量作動分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（マイクロマス／
ギルソン、ハイパーシルＢＤＳ Ｃ１８、５μｍ、１００×２１．２ｍｍカラム
；２５ｍＬ／分で、１２．５分かけてｐＨ４．５に平衡化された０−１００％ア
セトニトリルおよび０．０５Ｍ酢酸アンモニウム）を用いて有効にされて、Ｎ−
４−［４−アミノ−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェニル−Ｎ’−（３−メチル
フェニル）ウレア（４ｍｇ）を得た；
【化３２４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（ペコスファー、Ｃ１８、３μｍ、３３×４．６ｍｍカラム；３
．５ｍＬ／分で、ｐＨ４．５に平衡化された５０ｍＭ酢酸アンモニウム中の０％
から１００％までのアセトニトリル）Ｒｔ３．０９分。 実施例１７４〜１８５ Ｎｌ−４−（４−アミノ−１−｛４−［１−（１−メ
チルピペリド−４−イル）ピペリジル］｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル）−２−フルオロフェニル−１−アリールスルホンアミドへの
一般的な経路 ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ］−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（８．７５６ｇ
，２０．２６ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−フルオロ−４−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル
］カルバメート（１０．２５ｇ，３０．３８ミリモル）、テトラキス−トリフェ
ニルホスフィンパラジウム（９４０ｍｇ，０．８１ミリモル）および炭酸ナトリ
ウム（４．２０ｇ，５０．６４ミリモル）の混合物は、脱気した水（５７ｍＬ）
とＤＭＥ（３２３ｍＬ）中に懸濁させ、８０℃で１８時間加熱した。該溶媒は真
空下で除去し、残渣は酢酸エチル（２００ｍＬ）と１０％炭酸ナトリウム水溶液
（２００ｍＬ）との間で分配した。該有機層は１０％炭酸ナトリウム水溶液でさ
らに洗浄し（２ｘ２００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムを通して乾燥し、減圧下で
濃縮した。溶離液として１：１酢酸エチル：ヘプタンの後に純酢酸エチルを用い
たシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを経る精製は、不純な分画を生じた
。この分画は酢酸エチルから再結晶化によってｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミ
ノ−３−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロフェニ
ル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカ
ルボキシレート（７．２５６ｇ，６８％）が生じるようにさらに精製した；
【化３２５】 ｂ）３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（６．２６ｇ，１１．
９ミリモル）、５Ｍ ＨＣｌ（９５ｍＬ）およびアセトン（３９０ｍＬ）の混合
物は、１６時間周囲温度で撹拌した。該反応は炭酸ナトリウムで塩基性化し、そ
して減圧下で濃縮した。残渣はＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）
の間で分配し、該水相は付加のＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合
併した有機層は無水硫酸ナトリウムを通して乾燥し、３−（４−アミノ−３−フ
ルオロフェニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン（３．４２７ｇ、８８％）を生じるよう乾固するまで濃縮
した；
【化３２６】 ｃ）Ｎ１−４−（４−アミノ−１−｛４−［１−（１−メチルピペリド−４−
イル）ピペリジル］｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）
−２−フルオロフェニルアニリン 窒素下、Ｎ−メチルピロリジノン（１００ｍＬ）中、３−（４−アミノ−３−
フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン（２．０ｇ，６．１１ミリモル）、Ｎ−メチルピペリド
−４−オン（０．６９ｇ，６．１１ミリモル，０．８ｍＬ）および氷酢酸（１．
２５ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（１．５当量
，１．９４ｇ，９．１６ミリモル）を加えた。該溶液は１８時間撹拌し、それか
ら付加のトリアセトキシボロハイドライドナトリウム（０．６当量、０．７８ｇ
）とＮ−メチルピペリド−４−オン（０．４当量、０．３２ｍＬ）を加え、反応
をさらに１８時間継続させた。該反応物は真空下で濃縮し、ジクロロメタン（１
００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水層は
ジクロロメタン（４ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出し、合併した有機層は無水硫酸
マグネシウムを通して乾燥し、黄色泡状物（０．９５ｇ）が生じるように乾固す
るまで濃縮した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール（４：１）を用いた
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製では、Ｎ１−４−（４−ア
ミノ−１−｛４−［１−（１−メチルピペリド−４−イル）ピペリジル］｝−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェニルア
ニリン（１．６７ｇ，７２％）が生じた；
【化３２７】 ｄ）Ｎ１−４−（４−アミノ−１−｛４−［１−（１−メチルピペリド−４−
イル）ピペリジル］｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）
−２−フルオロフェニルアニリンのスルホン化のための一般的な方法 ピリジン（２ｍＬ）中、Ｎ１−４−（４−アミノ−１−｛４−［１−（１−メ
チルピペリド−４−イル）ピペリジル］｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル）−２−フルオロフェニルアニリン（１００ｍｇ，０．２３６
ミリモル）とアリールスルホニルクロライド（２当量、０．４７１ミリモル）の
混合物は４０℃で３日間加熱した。該溶媒を真空下で除去した。精製は質量駆動
調整用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｇｉｌｓｏｎ、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
ＢＤＳ Ｃ１８、５μｍ、１００ｘ２１．２ｍｍカラム；２５ｍＬ／分で１２
．５分間にわたりｐＨ４．５に緩衝化した０．０５Ｍ酢酸アンモニウム中０−１
００％アセトニトリル）を用いて、以下の化合物を生じるように実行した：
【表５】 解析ＲＰ−ＨＰＬＣ条件：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、５μｍ、
２５０ｘ４．６ｍｍカラムを用い、２ｍＬ／分で１２分間にわたり、ｐＨ４．５
に緩衝化した０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中１０から９０％ＣＨ３ＣＮ。 実施例１８６−１８９ ｃｉｓ−３−｛４−［アミノ（フェニル）メチル］フ
ェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン類似体 ａ．スルホンアミドとカルボキサミド誘導体への一般的な合成経路 ｃｉｓ−３−｛４−［アミノ（フェニル）メチル］フェニル｝−１−［４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．１０ミリモル）、相当する求電子試薬（塩
化スルホニルまたは酸塩化物）（１当量）およびピリジン（１ｍＬ）は４０℃で
２４−７２時間加熱した。（時には、付加の求電子試薬（典型的には１当量）が
反応を完遂するために必要となった）。溶媒は真空下で除去した。精製は質量駆
動調整用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｇｉｌｓｏｎ、Ｈｙｐｅｒｓｉ
ｌ ＢＤＳ Ｃ１８、５μｍ、１００ｘ２１．２ｍｍカラム；２５ｍＬ／分で１
２．５分間にわたりｐＨ４．５に緩衝化した０．０５Ｍ酢酸アンモニウム中０−
１００％アセトニトリル）を用いて、以下の化合物を生じるように実行した：
【表６】 解析ＲＰ−ＨＰＬＣ条件：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、５μｍ、
２５０ｘ４．６ｍｍカラムを用い、２ｍＬ／分で１２分間にわたり、ｐＨ４．５
に緩衝化した０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中１０から９０％ＣＨ３ＣＮ。 実施例１９５ １−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−
｛４−［（フェネチルアミノ）（フェニル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン 窒素下で、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中、ｃｉｓ−３−｛４−［アミ
ノ（フェニル）メチル］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍ
ｇ，０．１０ミリモル）、フェニルアセトアルデヒド（１３ｍｇ）および氷酢酸
（０．０１３ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（２
当量、４３ｍｇ）を加えた。該溶液を１８時間撹拌し、真空下で濃縮し、ジクロ
ロメタン（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）との間で分配し、
有機層を分離した。水層はジクロロメタン（４ｘ１０ｍＬ）でさらに抽出し、合
併した有機層は無水硫酸マグネシウムを通して乾燥し、乾固するまで濃縮した。
精製は質量駆動調整用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｇｉｌｓｏｎ、Ｈ
ｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８、５μｍ、１００ｘ２１．２ｍｍカラム；２５
ｍＬ／分で１２．５分間にわたりｐＨ４．５に緩衝化した０．０５Ｍ酢酸アンモ
ニウム中０−１００％アセトニトリル）を用いて、１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−３−｛４−［（フェネチルアミノ）（フェニル）メ
チル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２
８ｍｇ）が生じるように実行した；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｃ１８、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍカラムを用い、２ｍＬ／分で１２
分間にわたり、ｐＨ４．５に緩衝化した０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中１０
から９０％ＣＨ３ＣＮ）Ｒｔ＝１２．２６９分、９５．２％；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）
６０１．３。 実施例１９６ Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−（４−オキソシクロヘキシル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェニ
ル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素 ｍ−トリルイソシアネート（１．２当量，３７．７ｍｇ，０．２８３ミリモル
）は、ピリジン中４−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル
）１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロヘキサノ
ン（８０．３ｍｇ，０．２３６ミリモル）の溶液に加えた。４０℃で１６時間後
、該反応は水（２ｍＬ）でクエンチし、乾固するまで濃縮した。調整用ＲＰ−Ｈ
ＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８，１５μｍ，１００ｘ４０ｍ
ｍカラムを用いて１０ｍＬ／分で６０分間にわたりｐＨ４．５に緩衝化した０．
１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中１０％から４０％ＣＨ３ＣＮ，λ＝２５４ｎｍ）
による精製では、Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−（４−オキソシクロヘキシル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェニ
ル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素（９１ｍｇ，８４％）が生じた；
【化３２８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８，５μｍ，２５０ｘ
４．６ｍｍカラムを用いて２ｍＬ／分で１２分間にわたりｐＨ４．５に緩衝化し
た０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中１０％から９０％ＣＨ３ＣＮ）Ｒｔ＝１５
．４３３分、９７．９％ 実施例１９７ エチル２−［４−アミノ−３−（４−［２，３−ジクロロフェ
ニル）スルホニル］アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセテート ａ）エチル２−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−１−イル）アセテート 水素化ナトリウム（６０％，０．１３８ｇ，３．４５ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン（０．７５０ｇ，２．８７ミリモル）の懸濁液に添加し
、そして該混合物は均一な溶液が得られるまで１時間周囲温度で撹拌した。ブロ
モ酢酸エチル（０．４４７ｍＬ，４．０３ミリモル）を加え、該混合物を１４時
間窒素の大気圧下、周囲温度で撹拌した。その溶媒は減圧下で除去し、生じた固
体は水（２５ｍＬ）、次いでエーテル／石油エーテル（４：１，５０ｍＬ）とと
もに連続的に粉砕し、褐色固体としてエチル２−（４−アミノ−３−ヨード−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセテート（０．７９１ｇ
，２．２８ミリモル）を生じた：
【化３２９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８，２５０ｘ４．６ｍｍカラム
を用いて１ｍＬ／分で１２分間にわたりｐＨ４．５に緩衝化した０．１Ｍ酢酸ア
ンモニウム水溶液中２５％から１００％ＣＨ３ＣＮ）Ｒｔ６．８７分。 ｂ）エチル２−（４−アミノ−３−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ］−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
１−イル）アセテート Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、エチル２
−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−
イル）アセテート（０．７９０ｇ，２．２８ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（１．０８ｇ，３．１９ミリモル
）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１０５ｇ，０．０
９１ミリモル）、および重炭酸ナトリウム（０．４７８ｇ，５．６９ミリモル）
の懸濁液は窒素の大気圧下で１４時間９０℃で加熱した。その溶媒は減圧下で除
去し、その残渣は塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍ
Ｌ）間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）でさらに抽出し
た。合併した有機抽出物は、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過し、そして
減圧下で濃縮した。移動相として酢酸エチル／ヘプタン（９：１）を用いるシリ
カゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色油状として
エチル２−（４−アミノ−３−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
］−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル）アセテート（０．１９３ｇ，０．４４９ミリモル）を生じた：
【化３３０】 ＲＰ−ＨＰ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８，２５０ｘ４．６ｍｍカラムを用
いて１ｍＬ／分で１０分間にわたり０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中２５％か
ら１００％アセトニトリル）Ｒｔ９．４７分。 ｃ）エチル２−［４−アミノ−３−（４−［（２，３−ジクロロフェニル）ス
ルホニル］アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−１−イル）アセテート ジオキサン（４Ｍ，６ｍＬ）およびエタノール（６ｍＬ）中塩化水素の溶液を
入れた５０−ｍＬフラスコに、エチル２−（４−アミノ−３−４−［（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセテート（０．４５２ｇ，１．０５ミリモ
ル）を加えた。エアコンデンサーを該フラスコに取り付け、そして該混合物を窒
素の大気圧下５０℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物は周囲温度まで冷却し
、溶媒を減圧下で除去した。残渣は塩酸（０．５Ｍ，３０ｍＬ）とエーテル（２
０ｍＬ）の間で分配した。その有機層を分離し、捨てた。水層は重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液（３０ｍＬ）で塩基性化し、得られた混合物は酢酸エチル（３ｘ３
０ｍＬ）で抽出した。合併した酢酸エチル抽出液は、硫酸マグネシウムを通して
乾燥し、濾過し、そして黄色固体（０．２９５ｇ）が生じるまで濃縮した。 この黄色固体は、ピリジン（５ｍＬ）中２，３−ジクロロベンゼンスルホニル
クロライド（０．２６３ｇ，１．０７ミリモル）および４−ジメチルアミノピリ
ジン（０．００５ｇ，０．０４１ミリモル）の溶液に加え、得られた溶液は３日
間、窒素の大気圧下で撹拌した。メタノール／ジクロロメタン（１：１９，１０
０ｍＬ）を加え、得られた混合物は重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３ｘ１０ｍＬ
）で抽出した。有機相は硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過し、そして濃縮
した。その材料の一部は調整用ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８，２
５０ｘ２１ｍｍカラムを用いて２１ｍＬ／分で２０分間にわたり０．１Ｍ酢酸ア
ンモニウム水溶液中２５％から１００％アセトニトリル、Ｒｔ１２．４−１３．
９）によって、白色固体としてエチル２−［４−アミノ−３−（４−［（２，３
−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセテート（０．０１１ｇ，０．
０２０ミリモル）が生じるように精製した：ＲＰ−ＨＰ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｈ
Ｓ Ｃ１８，２５０ｘ４．６ｍｍカラムを用いて１ｍＬ／分で１０分間にわたり
０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中２５％から１００％ＣＨ３ＣＮ）Ｒｔ９．７
８分。
【化３３１】 実施例１９８ Ｎ１−４−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェニル−
２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド エチル２−［４−アミノ−３−（４−［（２，３−ジクロロフェニル）スルホ
ニル］アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−１−イル）アセテート（０．１２０ｇ，０．２２２ミリモル）は、エチレ
ングリコールジメチルエーテル（２ｍＬ）中に懸濁し、該懸濁液は０℃に冷却し
た。リチウムアルミニウムハイドライド（０．０２５ｇ，０．６６０ミリモル）
を加え、そして反応混合物は周囲温度に暖めた。２４時間後、過剰の水素化物を
塩酸（０．５Ｍ，１０ｍＬ）の添加によってクエンチさせた。その水層は酢酸エ
チル（２ｘ７ｍＬ）で抽出し、有機層は捨てた。水層は重炭酸ナトリウム飽和水
溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、塩化ナトリウムで飽和し、そしてメタノール／
ジクロロメタン（１：９，４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相は合併し、硫酸マ
グネシウムを通して乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。調整的ＨＰＬＣ
（８μ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８，２５０ｘ２１ｍｍカラムを用いて２
１ｍＬ／分で２０分間にわたり０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中２５％から１
００％アセトニトリル、Ｒｔ８．９３−９．９０分）による精製で、オフホワイ
トの固体（０．００４ｇ，０．００８ミリモル）としてＮ１−４−［４−アミノ
−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル］−２−フルオロフェニル−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホン
アミドを生じた：
【化３３２】 実施例１９９ Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［２−シアノ−４−（４−メ
チルピペラジノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンア
ミド ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１
７２ｇ，０．６６ミリモル）、水素化ナトリウム（６０％，０．０３０ｇ，０．
７５ミリモル）、２，５−ジフルオロベンゾニトリル（０．１０５ｇ，０．７５
ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）の懸濁液は、
１００℃で２４時間加熱した。反応混合物は周囲温度まで冷却し、そして減圧下
で濃縮した。残渣はジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配し
た。有機相を分離し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過し、そして減圧下
で濃縮した。 この材料（０．０４５ｇ）と炭酸セシウム（０．１１５ｇ，０．３５３ミリモ
ル）は、１−メチルピペラジン（１ｍＬ）中に懸濁し、そして該混合物は密封管
中、１１０℃で２０時間加熱した。反応混合物は周囲温度まで冷却し、そして減
圧下で濃縮した。該残渣は塩酸（１Ｍ，１０ｍＬ）で酸性化し、そして水相はエ
ーテル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を捨て、そして該水相を炭酸ナトリウム
水溶液（３Ｍ，１０ｍＬ）で塩基性化した。その水相はジクロロメタン（３ｘ１
５ｍＬ）で抽出し、合併した有機分画は硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過
し、そして減圧下で濃縮した。この材料は（ｂ）の方法を用いて仕上げ、そして
（ｃ）の方法を用いて脱保護およびスルホン化した。調整用ＨＰＬＣ（８μ Ｈ
ｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８，２５０ｘ２１ｍｍカラムを用いて２１ｍＬ／分
で２０分間にわたり０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中２５％から１００％アセ
トニトリル、Ｒｔ８．４−９．４分）による該生産物の精製で、黄色固体（０．
００７ｇ，０．０１１ミリモル）としてＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［２−
シアノ−４−（４−メチルピペラジノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−１
−ベンゼンスルホンアミドを生じた：
【化３３３】 実施例２００ ｃｉｓ−Ｎ１−フェニル−４−｛４−アミノ−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル｝−２−メトキシベンズアミド ａ）４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中カリウムメトキシド（４．２４ｇ，６０．
０ミリモル）の懸濁液は、−５０℃でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中４−ブ
ロモ−２−フルオロベンゾニトリル（８．０ｇ，４０．０ミリモル）の溶液に一
部加えた。１時間後、ドライアイス浴を取り外し、その反応混合物を室温まで暖
め、そして６時間室温で撹拌した。反応混合物は水（２５０ｍＬ）に注ぎ、４−
ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル（７．８５ｇ，９２％）が生じるようにそ
の固体を濾過によって採取した。
【化３３４】 ｂ）４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸 ４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル（７．３５ｇ，３５ミリモル）は、
ジオキサン（４００ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（２．０Ｎ，２００ｍ
Ｌ）を加え、該懸濁液は１６時間１００℃で加熱した。有機溶媒は減圧下で除去
し、水性混合液は濾過し、そして水で洗った。濾液はｐＨ１まで塩酸（５．０Ｎ
）で中和した。４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（３ｇ，３７％）が生じるよ
うに固体を濾過により採取した。
【化３３５】 ｃ）４−ブロモ−２−メトキシ−１−ベンゼンカルボニルクロライド ４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（２．９３４ｇ，１２．７０ミリモル）は
、炭酸ナトリウム（２．２ｇ，２６．５１ミリモル）と混合した。塩化チオニル
（２０ｍＬ）を加え、その反応混合物を１６時間、８０℃で加熱した。過剰の塩
化チオニルを留去後、ヘプタンを加え、そして４−ブロモ−２−メトキシ−１−
ベンゼンカルボニルクロライド（３．１６ｇ，１００％）が生じるように該固体
を濾過によって採取した。
【化３３６】 ｄ）Ｎ１−フェニル−４−ブロモ−２−メトキシベンズアミド アニリン（１．２４ｍＬ，１３．６２ミリモル）は、ジクロロメタン（１３０
ｍＬ）中４−ブロモ−２−メトキシ−１−ベンゼンカルボニルクロライド（３．
２４ｇ，１２．９８ミリモル）とトリエチルアミン（２．７ｍＬ，１９．４８ミ
リモル）の混合物にゆっくり加えた。３時間後、溶媒を減圧下で除去した。酢酸
エチルを加え、そして該混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ１−フェ
ニル−４−ブロモ−２−メトキシベンズアミド（２．９２ｇ，７４％）が生じる
ように残渣を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶した。
【化３３７】 ｅ）４−（アニリノカルボニル）−３−メトキシフェニルホウ酸 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液，５．１ｍＬ，８．１６ミリモ
ル）は、−７８℃でテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中Ｎ１−フェニル−４−ブ
ロモ−２−メトキシベンズアミド（１．０ｇ，３．２６ミリモル）の溶液にゆっ
くり加えた。３０分後、ホウ酸トリイソプロピル（１．１３ｍＬ，４．９０ミリ
モル）を急速に加えた。反応混合物は１５分後に室温まで昇温させ、室温で１６
時間撹拌した。塩酸（２．５Ｎ，１８ｍＬ）を加え、そして５時間撹拌した。該
層は分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合併した有機層は塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過しそして濃縮した。４−（アニリノカルボニル）
−３−メトキシフェニルホウ酸（０．５４９ｇ，６２％）が生じるように残渣を
酢酸エチル／ヘプタンから再結晶した。
【化３３８】 ｆ）ｃｉｓ−Ｎ１−フェニル−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝−２−メトキシベンズアミド ｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１４８ｍｇ，０
．３３５ミリモル）、４−（アニリノカルボニル）−３−メトキシフェニルホウ
酸 （１００ｍｇ，０．３６９ミリモル），パラジウムテトラキストリフェニルホス
フィン（２３ｍｇ，０．０２０ミリモル）および炭酸ナトリウム（８５ｍｇ，０
．８４５ミリモル）は、エチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ）と水（
２ｍＬ）と混合した。反応混合物は一晩還流で加熱した。有機溶媒を減圧下で除
去し、そして該水層はジクロロメタンで抽出した。合併した有機層は水で洗浄し
、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過しそして濃縮した。残渣はｃｉｓ−Ｎ１−フ
ェニル−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシベ
ンズアミド（１２５ｍｇ，６９％）が生じるように移動相としてジクロロメタン
／メタノール（９５：５）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
精製した。
【化３３９】 ＬＣ／ＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１
８，３μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４．５分間で０％Ｂ／Ａから１００％
Ｂ／Ａ。（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４
．５）、３．５ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝５４１．２，Ｒｔ＝２．５８分。 実施例２０１ ｔｒａｎｓ−Ｎ１−フェニル−４−｛４−アミノ−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−３−イル｝−２−メトキシベンズアミド ｔｒａｎｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２６６ｍｇ，０
．６０４ミリモル）、４−（アニリノカルボニル）−３−メトキシフェニルホウ
酸 （１８０ｍｇ，０．６６４ミリモル），パラジウムテトラキストリフェニルホス
フィン（４２ｍｇ，０．０３６ミリモル）および炭酸ナトリウム（１５４ｍｇ，
１．４４９ミリモル）は、エチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）と水
（４ｍＬ）と混合した。反応混合物は一晩還流で加熱した。有機溶媒を減圧下で
除去し、そして該水層をジクロロメタンで抽出した。合併した有機層を水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過しそして濃縮した。残渣はｔｒａｎｓ−Ｎ
１−フェニル−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メト
キシベンズアミド（２２６ｍｇ，６９％）が生じるように、移動相としてジクロ
ロメタン／メタノール（９５：５）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。
【化３４０】 ＬＣ／ＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１
８，３μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４．５分間で０％Ｂ／Ａから１００％
Ｂ／Ａ。（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４
．５）、３．５ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝５４１．２，Ｒｔ＝２．６１分。 実施例２０２ ｃｉｓ−Ｎ１−ベンジル−４−｛４−アミノ−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル｝−２−メトキシベンズアミド ａ）Ｎ１−ベンジル−４−ブロモ−２−メトキシベンズアミド ベンジルアミン（０．６９ｍＬ，６．３１ミリモル）は、ジクロロメタン（６
０ｍＬ）中４−ブロモ−２−メトキシ−１−ベンゼンカルボニルクロライド（１
．５ｇ，６．０１ミリモル）とトリエチルアミン（１．３ｍＬ，９．０２ミリモ
ル）の混合物にゆっくり加えた。３時間後、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチ
ルを加え、そして該混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ１−ベンジル
−４−ブロモ−２−メトキシベンズアミド（１．６５４ｇ，８６％）が生じるよ
うに残渣を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶した。
【化３４１】 ｂ）４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−３−メトキシフェニルホウ酸 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液，８．０ｍｌ，１２．８８ミリ
モル）は、−７８℃でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中Ｎ１−ベンジル−４−
ブロモ−２−メトキシベンズアミド（１．６５ｇ，５．１５ミリモル）の溶液に
ゆっくり加えた。３０分後、ホウ酸トリイソプロピル（１．８ｍＬ，７．７３ミ
リモル）を急速に加えた。反応混合物は１３分後に室温まで昇温させ、１６時間
撹拌した。塩酸（２．５Ｎ，３６ｍＬ）を加え、そして一晩撹拌した。有機溶媒
を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合併した有機層は塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４を通して乾燥し、濾過しそして濃縮した。残渣は、移動相としてジクロロ
メタン／メタノール（９５：５）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー
によって、４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−３−メトキシフェニルホウ
酸（０．６７５ｇ，４６％）が生じるように精製した。
【化３４２】 ｃ）ｃｉｓ−Ｎ１−ベンジル−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝−２−メトキシベンズアミド ｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４１ｍｇ，０．３
１９ミリモル）、４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−３−メトキシフェニ
ルホウ酸（１００ｍｇ，０．３５１ミリモル）、パラジウムテトラキストリフェ
ニルホスフィン（２２ｍｇ，０．０１９ミリモル）および炭酸ナトリウム（８１
ｍｇ，０．７６５ミリモル）は、エチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ
）および水（２ｍＬ）と混合した。反応混合物は一晩還流で加熱した。有機溶媒
を減圧下で除去し、そして該水層はジクロロメタンで抽出した。合併した有機層
を水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過しそして濃縮した
。残渣は移動相としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによりｃｉｓ−Ｎ１−ベンジル−４−｛４−アミ
ノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシベンズアミド（１２６ｍｇ
，７１％）が生じるように精製した。
【化３４３】 ＬＣ／ＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１
８，３μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４．５分間で０％Ｂ／Ａから１００％
Ｂ／Ａ。（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４
．５）、３．５ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝５５５．５，Ｒｔ＝２．６５分。 実施例２０３ ｃｉｓ−Ｎ１−フェネチル−４−｛４−アミノ−１−［４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル｝−２−メトキシベンズアミド ａ）Ｎ１−フェネチル−４−ブロモ−２−メトキシベンズアミド フェネチルアミン（０．７９ｍＬ，６．３１ミリモル）は、ジクロロメタン（
６０ｍＬ）中４−ブロモ−２−メトキシ−１−ベンゼンカルボニルクロライド（
１．５ｇ，６．０１ミリモル）とトリエチルアミン（１．３ｍＬ，９．０２ミリ
モル）の混合物にゆっくり加えた。２時間後、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エ
チルを加え、そして該混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣は移動相
としてジクロロメタン／酢酸エチル（９７：３）を用いたフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによってＮ１−フェネチル−４−ブロモ−２−メトキシベンズア
ミド（１．８１ｇ，９０％）が生じるように精製した。
【化３４４】 ｂ）４−［（フェネチルアミノ）カルボニル］−３−メトキシフェニルホウ酸 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液，８．５ｍｌ，１３．５４ミリ
モル）は、−７８℃でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中Ｎ１−フェネチル−４
−ブロモ−２−メトキシベンズアミド（１．８１ｇ，５．４１ミリモル）の溶液
にゆっくり加えた。３０分後、ホウ酸トリイソプロピル（１．８７ｍＬ，８．１
２ミリモル）を急速に加えた。反応混合物は１３分後に室温まで昇温させ、３時
間撹拌した。塩酸（２．５Ｎ，４０ｍＬ）を加え、そして一晩撹拌した。該層を
分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合併した有機層は塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４を通して乾燥し、濾過しそして濃縮した。残渣は、移動相としてジクロロメ
タン／メタノール（９５：５）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−３−メトキシフェニルホウ酸（
０．９１６ｇ，５６％）が生じるように精製した。
【化３４５】 ｃ）ｃｉｓ−Ｎ１−フェネチル−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝−２−メトキシベンズアミド ｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５４ｍｇ，０．３
４９ミリモル）、４−［（フェネチルアミノ）カルボニル］−３−メトキシフェ
ニルホウ酸（１１５ｍｇ，０．３８４ミリモル），パラジウムテトラキストリフ
ェニルホスフィン（２４ｍｇ，０．０２１ミリモル）および炭酸ナトリウム（８
９ｍｇ，０．８３９ミリモル）は、エチレングリコールジメチルエーテル（４ｍ
Ｌ）および水（２ｍＬ）と混合した。反応混合物は一晩還流で加熱した。有機溶
媒を減圧下で除去し、そして該水層はジクロロメタンで抽出した。合併した有機
層を水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過しそして濃縮し
た。残渣は移動相としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによりｃｉｓ−Ｎ１−フェネチル−４−｛４−
アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシベンズアミド（６４ｍ
ｇ，３２％）が生じるように精製した。
【化３４６】 ＬＣ／ＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１
８，３μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４．５分間で０％Ｂ／Ａから１００％
Ｂ／Ａ。（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４
．５）、３．５ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝５６９．３，Ｒｔ＝２．５０分。 実施例２０４ ｃｉｓ−Ｎ１−フェニル−４−｛４−アミノ−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル｝ベンズアミド ａ）Ｎ１−フェニル−４−ブロモベンズアミド アニリン（０．８７ｍＬ，９．５７ミリモル）は、ジクロロメタン（９５ｍＬ
）中４−ブロモ−１−ベンゼンカルボニルクロライド（２．０ｇ，９．１１ミリ
モル）とトリエチルアミン（１．９ｍＬ，１３．６７ミリモル）の混合物にゆっ
くり加えた。３時間後、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを加え、そして該
混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣はＮ１−フェニル−４−ブロモ
ベンズアミド（１．００ｇ，４０％）が生じるように酢酸エチル／ヘプタンから
再結晶した。
【化３４７】 ｂ）４−（アニリノカルボニル）フェニルホウ酸 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液，５．７ｍＬ，９．０５ミリモ
ル）は、−７８℃でテトラヒドロフラン（２７ｍＬ）中Ｎ１−フェニル−４−ブ
ロモ−２−メトキシベンズアミド（１．０ｇ，３．６２ミリモル）の溶液にゆっ
くり加えた。３０分後、ホウ酸トリイソプロピル（１．２５ｍＬ，５．４３ミリ
モル）を急速に加えた。反応混合物は１３分後に室温まで昇温させ、６時間撹拌
した。塩酸（２．５Ｎ，２７ｍＬ）を加え、そして該混合物を一晩撹拌した。該
層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合併した有機層は塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過しそして濃縮した。残渣は、４−（アニリノカル
ボニル）フェニルホウ酸（０．３５４ｇ，４０％）が生じるように酢酸エチル／
ヘプタンから再結晶した。
【化３４８】 ｃ）ｃｉｓ−Ｎ１−フェニル−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝ベンズアミド ｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．２
２６ミリモル）、４−（アニリノカルボニル）フェニルホウ酸（６０ｍｇ，０．
２４９ミリモル），パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１６ｍｇ，
０．０１４ミリモル）および炭酸ナトリウム（５８ｍｇ，０．５４４ミリモル）
は、エチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）と
混合した。反応混合物は一晩還流で加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、そし
て該水層はジクロロメタンで抽出した。合併した有機層を水、次いで塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過しそして濃縮した。残渣はｃｉｓ−Ｎ１−
フェニル−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝ベンズアミド（
３２ｍｇ，２７％）が生じるように移動相としてジクロロメタン／メタノール／
水酸化アンモニウム（９５：５：０．５）を用いた調整用薄層カラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。
【化３４９】 ＬＣ／ＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１
８，３μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４．５分間で０％Ｂ／Ａから１００％
Ｂ／Ａ。（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４
．５）、３．５ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝５１１．２，Ｒｔ＝２．４１分。 実施例２０５ ｃｉｓ−Ｎ１−フェネチル−４−｛４−アミノ−１−［４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル｝ベンズアミド ａ）Ｎ１−フェネチル−４−ブロモベンズアミド フェネチルアミン（１．２ｍＬ，９．５７ミリモル）を、ジクロロメタン（９
５ｍＬ）中４−ブロモ−１−ベンゼンカルボニルクロライド（２．０ｇ，９．１
１ミリモル）とトリエチルアミン（１．９ｍＬ，１３．６７ミリモル）の混合物
にゆっくり加えた。３時間後、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを加え、そ
して該混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣はＮ１−フェニル−４−
ブロモベンズアミド（１．９２５ｇ，６９％）が生じるように酢酸エチル／ヘプ
タンから再結晶した。
【化３５０】 ｂ）４−［（フェネチルアミノ）カルボニル］フェニルホウ酸 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液，１０ｍＬ，１５．７８ミリモ
ル）は、−７８℃でテトラヒドロフラン（４７ｍＬ）中Ｎ１−フェニル−４−ブ
ロモ−２−メトキシベンズアミド（１．９２ｇ，６．３１ミリモル）の溶液にゆ
っくり加えた。３０分後、ホウ酸トリイソプロピル（２．２ｍＬ，９．４７ミリ
モル）を急速に加えた。反応混合物は１３分後に室温まで昇温させ、１６時間撹
拌した。塩酸（２．５Ｎ，４７ｍＬ）を加え、そして５時間撹拌した。該層を分
離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合併した有機層は塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ ４ を通して乾燥し、濾過しそして濃縮した。残渣は、４−［（フェネチルアミノ
）カルボニル］フェニルホウ酸（０．４８６ｇ，２８％）が生じるように酢酸エ
チル／ヘプタンから再結晶した。
【化３５１】 ｃ）ｃｉｓ−Ｎ１−フェネチル−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝ベンズアミド ｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．２
２６ミリモル）、４−［（フェネチルアミノ）カルボニル］フェニルホウ酸（６
０ｍｇ，０．２４９ミリモル），パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
（１６ｍｇ，０．０１４ミリモル）および炭酸ナトリウム（５８ｍｇ，０．５４
４ミリモル）は、エチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ）と水（１．５
ｍＬ）と混合した。反応混合物は一晩還流で加熱した。有機溶媒を減圧下で除去
し、そして該水層はジクロロメタンで抽出した。合併した有機層を水、次いで塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過しそして濃縮した。残渣はｃｉｓ
−Ｎ１−フェネチル−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝ベン
ズアミド（２８ｍｇ，２３％）が生じるように移動相としてジクロロメタン／メ
タノール（８０：２０）を用いた調整用薄層カラムクロマトグラフィーにより精
製した。
【化３５２】 ＬＣ／ＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１
８，３μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４．５分間で０％Ｂ／Ａから１００％
Ｂ／Ａ。（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４
．５）、３．５ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝５３９．３，Ｒｔ＝２．５０分。 実施例２０６ ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド
，トリマレイン酸塩 ａ）ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）カルバメート ｔｒａｎｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．０ｇ，９．
０６ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバ
メート（３．４８ｇ，９．９７ミリモル），パラジウムテトラキストリフェニル
ホスフィン（０．６３ｇ，０．６４ミリモル）および炭酸ナトリウム（２．３０
ｇ，２１．７５ミリモル）は、エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍ
Ｌ）および水（５０ｍＬ）と混合した。反応混合物は一晩還流で加熱した。有機
溶媒を減圧下で除去し、そして該水層はジクロロメタンで抽出した。合併した有
機層を水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過しそして濃縮
した。残渣は、移動相としてジクロロメタン／メタノール（８０：２０）を用い
たフラッシュカラムクロマトグラフィーによりｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ
−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニ
ル）カルバメート（４．７５ｇ，９８％）が生じるように精製した。
【化３５３】 ｂ）ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミン トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２０：８０，１５０ｍＬ）の混合液を、
０℃でジクロロメタン（１００ｍＬ）中Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）カルバメート（４．７５ｇ，８．
８５ミリモル）の溶液に加えた。２時間後、氷浴を取り外し、該溶媒を留去し、
そして残渣はジクロロメタン中に溶かした。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ）を加
えてｐＨを約１０に調整した。ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフ
ェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．８５ｇ，１００％）が生じる
ように、有機溶媒の除去により生成した固体を濾過により採取した。
【化３５４】 ｃ）ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド ジクロロメタン（１４ｍＬ）中１Ｈ−２−インドールカルボン酸（０．７３８
ｇ，４．５８ミリモル）に塩化オキザリル（４ｍＬ，４５．８ミリモル）および
ＤＭＦ（１滴）を加えた。反応混合物は一晩撹拌した。溶媒を留去し、その残渣
をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。該ジクロロメタン溶液の半量（２．５
ｍＬ）を、０℃でピリジン（６ｍＬ）中ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−メ
トキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５０ｇ，１．１４５
ミリモル）の溶液に加えた。３０分後、固体を濾過によって採取した。次いで該
固体に水を加え、該溶液のｐＨを水酸化ナトリウム（１．０Ｎ）で１０に調整し
た。該水相はジクロロメタンで抽出した。合併した有機層は水、次いで塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過しそして濃縮した。残渣は、ｔｒａｎｓ
−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシ
フェニル）−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド（０．３１２ｇ，４７％）が
生じるように移動相としてジクロロメタン／メタノール（８０：２０）を用いた
フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【化３５５】 ｄ）ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド，トリマレ
イン酸塩 ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−
２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドは、温酢酸エチ
ル（３５ｍＬ）に溶解し、そして温酢酸エチル（５ｍＬ）中マレイン酸（１８７
ｍｇ，１．６１４ミリモル）を加えた。反応混合物は５時間室温で撹拌した。ｔ
ｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
メトキシフェニル）−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド，ジマレイン酸塩（
４７３ｍｇ，９５％）が生じるように固体を濾過によって採取した。
【化３５６】 ＬＣＭＳ（Ｆｉｎｉｇａｎ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１８，３
μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４分間で０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａ。（
Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．５）、３
．０ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝５８０．４，Ｒｔ＝２．０１分。 実施例２０７ ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカ
ルボキサミド，トリマレイン酸塩 ａ）ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミ
ド ジクロロメタン（１４ｍＬ）中１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボン酸
（０．８０２ｇ，４．５８ミリモル）に塩化オキザリル（４ｍＬ，４５．８ミリ
モル）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。反応混合物は一晩撹拌した。溶媒を留去
し、その残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。該ジクロロメタン溶液の
半量（２．５ｍＬ）を、０℃でピリジン（６ｍＬ）中ｔｒａｎｓ−３−（４−ア
ミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５０ｇ
，１．１４５ミリモル）の溶液に加えた。３０分後、固体を濾過によって採取し
た。次いで該固体に水を加え、該溶液のｐＨを水酸化ナトリウム（１．０Ｎ）で
１０に調整した。該水相はジクロロメタンで抽出した。合併した有機層は水、次
いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過しそして濃縮した。残渣は
、移動相としてジクロロメタン／メタノール（８０：２０）を用いたフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによってｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−
２−インドールカルボキサミド（０．５４５ｇ，８０％）が生じるように精製し
た。
【化３５７】 ｂ）ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミ
ド，トリマレイン酸塩 ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−
２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド（
５４５ｍｇ，０．９１７ミリモル）は、温酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、そ
して温酢酸エチル（５ｍＬ）中マレイン酸（３２０ｍｇ，２．７５ミリモル）を
加えた。反応混合物は５時間室温で撹拌した。ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−
アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチ
ル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド，ジマレイン酸塩（４７３ｍｇ）が生
じるように固体を濾過によって採取した。
【化３５８】 ＬＣ／ＭＳ（Ｆｉｎｉｇａｎ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１８，
３μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４分間で０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａ。
（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．５）、
３．０ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝５９４．４，Ｒｔ＝２．２４分。 実施例２０８ ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド，トリマレイン酸塩 ａ）ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド ジクロロメタン（１ｍＬ）中４−（トリフルオロメチル）−１−ベンゼンカル
ボニルクロライド（２６２ｍｇ，１．２５６ミリモル）は、０℃でピリジン（８
ｍＬ）中ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン（５００ｍｇ，１．１４５ミリモル）の溶液に加えた。３
０分後、氷浴を取り外し、反応混合物を１．５時間室温で撹拌した。溶媒を留去
し、残渣は、移動相としてジクロロメタン／メタノール（８０：２０）を用いた
フラッシュカラムクロマトグラフィーによってｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−
アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−４−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミド（５１６ｍｇ，７４％）が生じるように精製し
た。
【化３５９】 ｂ）ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，トリ
マレイン酸塩 ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−
２−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５１０ｍ
ｇ，０．８３８ｍｇ）は、温酢酸エチル（５５ｍＬ）に溶解し、そして温酢酸エ
チル（５ｍＬ）中マレイン酸（２９２ｍｇ，２．５１３ミリモル）を加えた。反
応混合物は５時間室温で撹拌した。ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミド，ジマレイン酸塩（８０２ｍｇ，１００％）が生じるよう
にその固体を濾過によって採取した。
【化３６０】 ＬＣＭＳ（Ｆｉｎｉｇａｎ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１８，３
μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４分間で０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａ。（
Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．５）、３
．０ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝６０９．４，Ｒｔ＝２．１６分。 実施例２０９ ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズ
アミド，トリマレイン酸塩 ａ）ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド ジクロロメタン（１ｍＬ）中４−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゼンカ
ルボニルクロライド（２８３ｍｇ，１．２５６ミリモル）は、０℃でピリジン（
８ｍＬ）中ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ，１．１４５ミリモル）の溶液に加えた。
３０分後、氷浴を取り外し、反応混合物を１．５時間室温で撹拌した。溶媒を留
去し、残渣は、移動相としてジクロロメタン／メタノール（８０：２０）を用い
たフラッシュカラムクロマトグラフィーによってｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４
−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−４−（
トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（５２６ｍｇ，７４％）が生じるように精
製した。
【化３６１】 ｂ）ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド，ト
リマレイン酸塩 ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−
２−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（５２０
ｍｇ，０．８３２ｍｇ）は、温酢酸エチル（５５ｍＬ）に溶解し、そして温酢酸
エチル（５ｍＬ）中マレイン酸（２９０ｍｇ，２．４９７ミリモル）を加えた。
反応混合物は室温で５時間撹拌した。ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−
１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−４−（トリフルオ
ロメトキシ）ベンズアミド，ジマレイン酸塩（７８０ｍｇ，９６％）が生じるよ
うに、固体を濾過によって採取した。
【化３６２】 ＬＣＭＳ（Ｆｉｎｉｇａｎ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１８，３
μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４分間で０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａ。（
Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．５）、３
．０ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝６２５．４，Ｒｔ＝２．２１分。 実施例２１０ Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジ
ン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−３−フェニルプロパンアミド ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート 水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ，１００．４ミリモル）を０℃でメタノー
ル（６００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレ
ート（２０ｇ，１００．４ミリモル）の溶液に分けて加えた。１５分後、その氷
浴を取り外し、その反応混合物を３時間室温で撹拌した。水酸化ナトリウム（１
．０Ｎ，１００ｍＬ）を加え、その有機溶媒を留去した。該水層をエーテルで４
回抽出した。合併した有機層は水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾
燥し、濾過し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレ
ート（２０．４８ｇ，１００％）が生じるように濃縮した。
【化３６３】 ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｇ
，３８．３ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカル
ボキシレート（１６．９６ｇ，８４．２ミリモル）およびトリフェニルホスフィ
ン（２０．０９ｇ，７６．０ミリモル）はテトラヒドロフラン（４２５ｍＬ）中
に懸濁させた。反応混合物は氷−水浴中で冷却し、そしてジエチルアゾジカルボ
キシレート（１２．０９ｍＬ，７６．０ミリモル）を滴下して加えた。１０分後
、反応混合物を室温まで昇温させた。５時間後、溶媒を減圧下で除去し、ジクロ
ロメタン（６５ｍＬ）を温めながら加えた。固体を濾過し、ジクロロメタン（２
０ｍＬ）で洗った。該固体は、ジエチル１，２−ヒドラジンジカルボキシレート
と、更なる精製なしに使用されるｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−ヨー
ド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカ
ルボキシレートの混合物（１：１，１４．９８ｇ，６３％）が生じるように酢酸
エチル（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。
【化３６４】 ｃ）３−ヨード−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２０：８０，２５０ｍＬ）の混合物を、
０℃でジクロロメタン（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３
−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリ
ジンカルボキシレート（１０．７２ｇ，２４．１ミリモル）の溶液に加えた。１
５分後、その氷浴を取り外し、反応混合物を５時間室温で撹拌した。その溶媒を
除去し、残渣はジクロロメタンに溶解した。塩酸（５．０Ｎ）を加え、そして水
層をジクロロメタンで３回洗浄した。ｐＨを約１０に調整するため水酸化ナトリ
ウム（５０％）を加えた。該懸濁液は元の容積の３分の１の容積に減じるまで凍
結乾燥した。３−ヨード−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−アミン（８．１０９ｇ，９７％）が生じるように固体を濾
過によって採取した。
【化３６５】 ｄ）３−ヨード−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）］−ピペリ
ジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ３−ヨード−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン（２．００ｇ，５．８１ミリモル）、１−メチル−４−ピペリ
ドン（２．１４ｍＬ，１７．４２ミリモル）、トリアセトキシボロハイドライド
ナトリウム（２．４５ｇ，１１．６２ミリモル）および氷酢酸（１．０５ｇ，１
７．４２ミリモル）は１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）と混合した。反応混
合物は６時間室温で撹拌し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、ｐＨを
約８に調整した。３−ヨード−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）
］−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
アミン（２．３９ｇ，９３％）が生じるように、固体を濾過によって採取した。
【化３６６】 ｅ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペ
リジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝カルバメート ３−ヨード−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）］−ピペリジン
−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．３
９ｇ，５．４１ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−４−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニ
ル］カルバメート（２．０８ｇ，５．９６ミリモル）、パラジウムテトラキスト
リフェニルホスフィン（０．３７５ｇ，０．３２ミリモル）および炭酸ナトリウ
ム（１．３８ｇ，１３．００ミリモル）は、エチレングリコールジメチルエーテ
ル（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）と混合した。反応混合物は、還流で一晩加
熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、該水層はジクロロメタンで抽出した。合併
した有機層は水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過しそし
て濃縮した。残渣は、移動相としてジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ
ニウム（９５：５：０．５）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
ってｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝カルバメート（１．６７ｇ，５７
％）が生じるように精製した。
【化３６７】 ｆ）Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル］−２−メトキシフェニル｝−３−フェニルプロパンアミド ３−フェニルプロパノイルクロライド（７７ｍｇ，０．４５８ミリモル）を、
ピリジン（１．２ｍＬ）中３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．２２９ミリモ
ル）の溶液に加えた。５時間後、溶媒を留去し、残渣は、フラッシュカラムクロ
マトグラフィーによってＮ１−｛４−［４−アミノ−１−［１−（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−３−フェニルプロパンアミ
ド（２４ｍｇ，１８％）が生じるように精製した。
【化３６８】 ＬＣＭＳ（Ｆｉｎｉｇａｎ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１８，３
μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４分間で０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａ。（
Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．５）、３
．０ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝５６９．５，Ｒｔ＝１．６５分。 実施例２１１ Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジ
ン−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズ
アミド ４−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゼンカルボニルクロライド（１０３
ｍｇ，０．４５８ミリモル）を、ピリジン（１．０ｍＬ）中３−（４−アミノ−
３−メトキシフェニル）−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピ
ペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（１００ｍｇ，０．２２９ミリモル）の溶液に加えた。５時間後、溶媒を留去し
、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってＮ１−｛４−［４−ア
ミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−イル）ピペリジン−４−イル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝
−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（４０ｍｇ，２８％）が生じるよ
うに精製した。
【化３６９】 ＬＣＭＳ（Ｆｉｎｉｇａｎ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１８，３
μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４分間で０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａ。（
Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．５）、３
．０ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝６２５．５，Ｒｔ＝２．００分。 実施例２１２ Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフ
ェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，トリマレイン酸塩 ａ）Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−
４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド ４−（トリフルオロメチル）−１−ベンゼンカルボニルクロライド（４８ｍｇ
，０．２３１ミリモル）を、ピリジン（１．０ｍＬ）中３−（４−アミノ−３−
メトキシフェニル）−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペリ
ジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１
０１ｍｇ，０．２３１ミリモル）の溶液に加えた。５時間後、溶媒を留去し、残
渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、Ｎ１−｛４−［４−アミ
ノ−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド（８３ｍｇ、５９％）が生じるように精製した。
【化３７０】 ＬＣＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１８
，３μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４．５分間で０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ
／Ａ。（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．
５）、３．５ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝６０９．４，Ｒｔ＝２．５０分。 ｂ）Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−
４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，トリマレイン酸塩 Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７８ｍｇ，０．１２８ミリモル）は、温
酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、そして温酢酸エチル（１ｍＬ）中マレイン酸
（４５ｍｇ，０．３８７ミリモル）を加えた。反応混合物は５時間室温で撹拌し
た。該溶媒を除去し、酢酸エチルを加え、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（１
−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル］−２−メトキシフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，
トリマレイン酸塩（１１５ｍｇ，９４％）が生じるように、固体を濾過によって
採取した。
【化３７１】 ＬＣＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１８
，３μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４．５分間で０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ
／Ａ。（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．
５）、３．５ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝６０９．４，Ｒｔ＝２．５０分。 実施例２１３ １−［１−（１Ｈ−２−イミダゾリルメチル）テトラヒドロ−
１Ｈ−３−ピロリル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピロリジンカルボ
キシレート Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中、３−（４−フェノキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５ｇ，１．
６４８ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］オキシ｝−１−ピロリジンカルボキシレート（１．１２ｇ，３．３０ミリモ
ル）および炭酸セシウム（１．０７ｇ，３．３０ミリモル）は７５℃で一晩加熱
した。反応混合物は氷水（１００ｍＬ）に注いだ。該水層を酢酸エチルで抽出し
た。合併した有機層は水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾
過しそして濃縮した。残渣は、移動相として酢酸エチルを用いたフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによってｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−（４−
フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］
−１−ピロリジンカルボキシレート（０．２０ｇ，２８％）が生じるように精製
した。
【化３７２】 ｂ）３−（４−フェノキシフェニル）−１−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリ
ル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２０：８０，８ｍＬ）の混合液を、０℃
でジクロロメタン（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−３−（４−
フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］
−１−ピロリジンカルボキシレート（２４０ｍｇ，０．５０８ミリモル）の溶液
に加えた。１５分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。 該溶媒を留去し、残渣はジクロロメタン中に溶かした。飽和重炭酸ナトリウム（
１．０Ｎ）を加えてｐＨを約８に調整した。該層を分離し、水層を酢酸エチルで
抽出した。合併した有機層は塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し
、そして３−（４−フェノキシフェニル）−１−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロ
リル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１５７ｍｇ
，９１％）が生じるように濃縮した。
【化３７３】 ｃ）１−［１−（１Ｈ−２−イミダゾリルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−
ピロリル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン ３−（４−フェノキシフェニル）−１−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，５．８１
ミリモル）、１Ｈ−２−イミダゾールカルバルデヒド（７７ｍｇ，０．８０６ミ
リモル）、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（１１３ｍｇ，０．５３
７ミリモル）および氷酢酸（４８ｍｇ，０．８０６ミリモル）を１，２−ジクロ
ロエタン（４ｍＬ）と混合した。反応混合物は６時間室温で撹拌し、そして重炭
酸ナトリウム飽和溶液を加えてｐＨを約９に調整した。該水層はジクロロメタン
で抽出した。合併した有機層は塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過
し、そして濃縮した。残渣は、移動相としてジクロロメタン／メタノール（９０
：１０）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、１−［１−（
１Ｈ−２−イミダゾリルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−３−（
４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミン（１００ｍｇ，８３％）が生じるように精製した。
【化３７４】 ＬＣＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１８
，３μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４．５分間で０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ
／Ａ。（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．
５）、３．５ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝４５３．４，Ｒｔ＝２．１７分。 実施例２１４ １−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ピロリル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−アミン，トリマレイン酸塩 ａ）１−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピ
ロリル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン ３−（４−フェノキシフェニル）−１−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ，０．４０
３ミリモル）、１−メチル−４−ピペリドン（０．０９９ｍＬ，０．８０６ミリ
モル）、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（１１３ｍｇ，０．５３７
ミリモル）および氷酢酸（４８ｍｇ，０．８０６ミリモル）を１，２−ジクロロ
エタン（４ｍＬ）と混合した。反応混合物は６時間室温で撹拌し、そして重炭酸
ナトリウム飽和溶液を加えてｐＨを約９に調整した。該水層はジクロロメタンで
抽出した。合併した有機層は塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し
、そして濃縮した。残渣は、移動相としてジクロロメタン／メタノール（８５：
１５）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって１−［１−（１−
メチル−４−ピペリジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−３−（４−フ
ェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（
１４８ｍｇ，７８％）が生じるように精製した。
【化３７５】 ＬＣＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１８
，３μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４．５分間で０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ
／Ａ。（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．
５）、３．５ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝４７０．４，Ｒｔ＝２．０１分。 ｂ）１−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピ
ロリル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン，トリマレイン酸塩 １−［１−（１−メチル−４−ピペリジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリ
ル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン（１４８ｍｇ，０．３１５ミリモル）は、温酢酸エチル（２０
ｍＬ）に溶解し、そして温酢酸エチル（１ｍＬ）中マレイン酸（１１０ｍｇ，０
．９４６ミリモル）を加えた。反応混合物は５時間室温で撹拌した。１−［１−
（１−メチル−４−ピペリジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−３−（
４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミン，トリマレイン酸塩（２３０ｍｇ，９０％）が生じるように固体を濾過によ
って採取した。
【化３７６】 ＬＣＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１８
，３μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４．５分間で０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ
／Ａ。（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．
５）、３．５ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝４７０．４，Ｒｔ＝２．０１分。 実施例２１５ Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１Ｈ−２−イミダゾ
リルメチル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル｝−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド ａ）１−［１−（１Ｈ−２−イミダゾリルメチル）−４−ピペリジル］−３−
ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ３−ヨード−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン（０．５ｇ，１．４５ミリモル）、１Ｈ−２−イミダゾールカ
ルバルデヒド（０．４２ｇ，４．３４ミリモル）、トリアセトキシボロハイドラ
イドナトリウム（０．６１ｇ，２．９０ミリモル）および氷酢酸（０．２６ｇ，
４．３６ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）と混合した。反応混
合物は６時間室温で撹拌し、そして重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えてｐＨを約
９に調整した。該水層はジクロロメタンで抽出した。合併した有機層は塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、そして１−［１−（１Ｈ−２−イミ
ダゾリルメチル）−４−ピペリジル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５７ｇ，９２％）が生じるように濃縮した。
【化３７７】 ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１Ｈ−２−イミ
ダゾリルメチル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）カルバメート １−［１−（１Ｈ−２−イミダゾリルメチル）−４−ピペリジル］−３−ヨー
ド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２７ｍｇ，０．
２９９ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カル
バメート（１１５ｍｇ，０．３２９ミリモル）、パラジウムテトラキストリフェ
ニルホスフィン（２１ｍｇ，０．０１８ミリモル）および炭酸ナトリウム（７６
ｍｇ，０．７１８ミリモル）は、エチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ
）および水（１．５ｍＬ）と混合した。反応混合物は、還流で一晩加熱した。有
機溶媒を減圧下で除去し、該水層はジクロロメタンで抽出した。合併した有機層
は水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過しそして濃縮した
。残渣は、移動相としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛４−
アミノ−１−［１−（１Ｈ−２−イミダゾリルメチル）−４−ピペリジル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）
カルバメート（６４ｍｇ，４１％）が生じるように精製した。
【化３７８】 ｃ）３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［１−（１Ｈ−２−イ
ミダゾリルメチル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン トルフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２０：８０，２ｍＬ）の混合液を、０℃
でジクロロメタン（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛４−アミノ−
１−［１−（１Ｈ−２−イミダゾリルメチル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）カルバメ
ート（５５ｍｇ，０．１０６ミリモル）の溶液に加えた。１５分後、その氷浴を
取り外し、反応混合物を５時間室温で撹拌した。次いで溶媒を留去し、残渣をジ
クロロメタンに溶解した。飽和重炭酸ナトリウムを加えてｐＨを約８に調整した
。該層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合併した有機層を塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、そして３−（４−アミノ−３−メト
キシフェニル）−１−［１−（１Ｈ−２−イミダゾリルメチル）−４−ピペリジ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，６８
％）が生じるように濃縮した。
【化３７９】 ｅ）Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１Ｈ−２−イミダゾリルメチル
）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド ３−フェニルプロパノイルクロライド（０．０１１ｍＬ，０．０７１５ミリモ
ル）を、０℃でピリジン（１．２ｍＬ）中３−（４−アミノ−３−メトキシフェ
ニル）−１−［１−（１Ｈ−２−イミダゾリルメチル）−４−ピペリジル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．０７１５
ミリモル）の溶液に加えた。２時間後、該溶媒を留去し、残渣は、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによってＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１Ｈ
−２−イミダゾリルメチル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンア
ミド（２０ｍｇ，５１％）が生じるように精製した。
【化３８０】 ＬＣＭＳ（Ｆｉｎｉｇａｎ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ，Ｃ１８，３
μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４分間で０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａ。（
Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．５）、３
．０ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝５５２．５，Ｒｔ＝１．８３分。 実施例２１６−２２１ ｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）
−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから誘導したアミド 典型的な方法： ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の適当なカルボン酸（０．４６ミリモル）に
、塩化オキザリル（０．４ｍＬ，４．６ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）を加え
た。バイアルに隔膜キャップを施し、小穴ニードルを圧力解放するため各キャッ
プに挿入した。該バイアルはＪ−Ｋｅｍ振とう機で振とうした。溶液の５０％が
分離し、過剰の塩化オキザリルとジクロロメタンが窒素放出に伴う真空下で１２
−ポートＳｕｐｅｌｃｏマニホールドで取り出した。粗酸塩化物（０．２３ミリ
モル）を、乾燥ピリジン（０．６ｍＬ）中のｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−メ
トキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．１１ミリ
モル）に加え、一晩室温で撹拌した。得られた溶液は調整用ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅ
ｒｓｉｌ ＢＳＤ Ｃ１８，５μｍ，１００ｘ２１ｍｍ，１０分間にわたり０％
−１００％アセトニトリル／０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、２５．０ｍＬ／分）
により精製するように直接提供した。得られた生産物は、ジクロロメタン（４ｍ
Ｌ）と０．１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）の間で分配することおよび一致する
生産物が生じるようにＥｍｐｏｒｅ（商標）高性能抽出ディスクカートリッジ（
Ｃ１８−ＳＤオクタデシル）を通過させることによってさらに精製した。該化合
物は一致するＬＣＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅ
ｒｅ，Ｃ１８，３μｍ，３３ｘ４．６ｍｍ。溶離液：４．５分間で０％Ｂ／Ａか
ら１００％Ｂ／Ａ。（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭアンモニア酢酸塩緩衝
液、ｐＨ４．５）、３．５ｍＬ／分）データの裏付けと共に詳述される。
【化３８１】
【表７】 実施例２２１ ｃｉｓ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−［４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）中のｃｉｓ−３−ヨード−
１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．４１ｇ，７．７４ミリモル）の混合物は
、４−（ベンジルオキシ）フェニルホウ酸（１．９４ｇ，８．５１ミリモル）、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５３７ｇ，０．４６４
ミリモル）、および水（２５ｍＬ）中炭酸ナトリウム（１．９７ｇ，１８．５８
ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物は窒素雰囲気下、８５℃で一晩撹拌し
た。その有機溶媒は減圧下で除去した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を該水層に加
えた。該層は分配し、そして水層は酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合併
した有機層は水、次いで塩水（各１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルをその固体に加えた。その固体の
かなりの量は酢酸エチルに溶解せず、ｃｉｓ−３−［４−（ベンジルオキシ）フ
ェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの２．９５ｇ（７７％）が生じるよ
うに続いて濾過した。
【化３８２】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ５．１２８分（１００％）。 実施例２２２ ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝フェノキシ）−６−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル ｃｉｓ−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノール 無水エタノール（２５ｍＬ）中のｃｉｓ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェ
ニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５００ｇ，１．００５ミリモル
）の溶液は、活性炭上１０重量％パラジウム（０．１００ｇ，０．２０１ミリモ
ル）とギ酸アンモニウム（０．３１７ｇ，５．０３ミリモル）で処理した。反応
混合物は８０℃で２時間撹拌した；出発材料は薄層クロマトグラフィーで見られ
なかった。反応混合物はエタノール（５００ｍＬ）で洗浄したセライトのパッド
を通して濾過した。該有機層は減圧下で除去した。得られた固体は、ｃｉｓ−４
−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノールの０．４０６ｇ（
９９％）が生じるように高度真空下で一晩乾燥した。
【化３８３】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ３．４７分（９９％）。 ２−フルオロ−６−［（２−メトキシメチル）アミノ］ベンゾニトリル ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中２，６ジフルオロベンゾニトリル（３．
５ｇ，２５．１６ミリモル）の溶液は、３−メトキシプロピルアミン（２．２４
ｇ，２５．１６ミリモル）と炭酸カリウム（６．９４ｇ，５０．３２ミリモル）
で処理した。反応混合物は窒素雰囲気下で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を該
反応溶液に加えた。該層は分配し、水相は酢酸エチル（１．２Ｌ）で抽出した。
合併した有機層は水（１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、
濾過し、そして減圧下で濃縮した。該粗生産物は、溶離液として７：１ヘプタン
：酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した。該カラムでは２−フルオロ−６−［（２−メトキシメチル）アミノ］
ベンゾニトリルの３．５ｇ（６８％）が生じた。
【化３８４】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ６．５７分（９７％）。 ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキ
シ）−６−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のｃｉｓ−４−｛４−アミノ−１−［４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−３−イル｝フェノール（０．２００ｇ，０．４９１ミリモル）の溶
液は、２−フルオロ−６−［（２−メトキシエチル）アミノ］ベンゾニトリル（
０．１２４ｇ，０．５８９ミリモル）と炭酸カリウム（０．１３６，０．９８２
ミリモル）で処理した。反応混合物は、窒素雰囲気下１２０℃で一晩撹拌した。
該反応は１８時間後完全ではなく、それ故付加の２−フルオロ−６−［（２−メ
トキシエチル）アミノ］ベンゾニトリル（０．１２ｇ，０．５７４ミリモル）を
反応混合物に加え、一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、そして１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層は水、次いで塩水（各
３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過し、そして減圧
下で濃縮した。該生産物は、溶離液としてジクロロメタン中２０％メタノールを
用いてシリカゲルＳｕｐｅｌｃｏカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製した。該カラムはいくらかの出発材料を含む生産物の０．０５０ｇを生
じた。該粗生産物は、ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８，１００ｘ２１ｍｍ
カラム、５μｍ、８分間にわたり１５〜１００％アセトニトリル濃度勾配、全運
転時間−１０分、緩衝液−５０ｍＭ酢酸アンモニウム、２５ｍｌ／分）によって
精製した。該ＨＰＬＣカラムからの生産物はジクロロメタンに溶解し、残渣酢酸
アンモニウムを除去するため重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。該層は０
．０１０ｇ（３％）ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェノキシ）−６−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリ
ルが生じるようにＥｍｐｏｒｅ抽出ディスクカートリッジを用いて分配した。
【化３８５】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ５．１８５分（１００％）。 実施例２２３ ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝フェノキシ）−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］ベンゾニト
リル ２−フルオロ−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］ベンゾニトリル ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、２，６−ジフルオロベンゾニトリル
（５．１８ｇ，３７．２６ミリモル）の溶液は、ｐ−チオクレゾール（４．６２
８ｇ，３７．２６ミリモル）と炭酸カリウム（１０．２８ｇ，７４．５２ミリモ
ル）で処理した。反応混合物は窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。水（１５０ｍ
Ｌ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。該層は分配し、水層は
酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層は、水（１Ｌ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生産物は
、７：１ヘプタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製した。該カラムでは２−フルオロ−６−［（４−メチルフ
ェニル）スルファニル］ベンゾニトリルの３．３４１ｇ（３７％）を生じた。
【化３８６】 ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキ
シ）−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］ベンゾニトリルトリス−マ
レイン酸 ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中ｃｉｓ−４−｛４−アミノ−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−３−イル｝フェノール（０．３００ｇ，０．７３６ミリモル）の溶液
は、２−フルオロ−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］ベンゾニトリ
ル（０．４４７ｇ，１．８４ミリモル）と炭酸カリウム（０．２０３，１．４７
ミリモル）で処理した。反応混合物は、窒素雰囲気下１２０℃で一晩撹拌した。
酢酸エチル（１５０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を該反応溶液に加えた。
該層は分配し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。
有機層は水と塩水（各４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し
、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生産物は、移動相としてジクロロメタン中１
０％メタノールを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
した。その薄茶色固体は酢酸エチルで粉砕し、０．０５０ｇ（１１％）ｃｉｓ−
２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル
］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ）−６−
［（４−メチルフェニル）スルファニル］ベンゾニトリルが生じるように濾過し
た。酢酸エチル／メタノール中ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル｝フェノキシ）−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル
］ベンゾニトリル（０．０５０ｇ，０．０７９ミリモル）の温溶液は、酢酸エチ
ル中マレイン酸（０．０２８ｇ，０．２４０ミリモル）の温溶液で処理した。沈
殿が直ちに生じ、ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝フェノキシ）−６−［（４−メチルフェニル）スルファニル］ベンゾニト
リルトリス−マレイン酸の０．０２８ｇが生じるように窒素雰囲気下で濾過した
。
【化３８７】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ６．３５９分（１００％）。 実施例２２４ ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝フェノキシ）−６−（２−ピリジルスルファニル）ベンゾニトリルビス−
マレイン酸 ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキ
シ）−６−（２−ピリジルスルファニル）ベンゾニトリルビス−マレイン酸 ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中ｃｉｓ−４−｛４−アミノ−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−３−イル｝フェノール（０．３００ｇ，０．７３６ミリモル）の溶液
は、２−フルオロ−６−（２−ピリジルスルファニル）ベンゾニトリル（０．４
２４ｇ，１．８４ミリモル）と炭酸カリウム（０．２０３，１．４７ミリモル）
で処理した。反応混合物は、窒素雰囲気下１２０℃で２時間撹拌した。酢酸エチ
ル（１２５ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を該反応溶液に加え
た。該層は分配し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し
た。有機層は水と塩水（各２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その固体はｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ
−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ）−６−（２−ピリジルスルファ
ニル）ベンゾニトリルの０．３１０ｇ（６８％）が生じるように酢酸エチルで粉
砕した。エタノール中ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル｝フェノキシ）−６−（２−ピリジルスルファニル）ベンゾニトリル（
０．３１０ｇ，０．５０２ミリモル）の温溶液は、エタノール中マレイン酸（０
．１７５ｇ，１．５０３ミリモル）の温溶液で処理した。冷却して沈殿が生じ、
ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ
）−６−（２−ピリジルスルファニル）ベンゾニトリルビス−マレイン酸の０．
３５６ｇが生じるように窒素雰囲気下で濾過した。
【化３８８】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ５．１９６分（９８％）。 実施例２２５ ｔｒａｎｓ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−
［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−アミン エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−ヨ
ード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．５０ｇ，３．４ミリモル）の混合
物は、４−（ベンジルオキシ）フェニルホウ酸（０．８５３ｇ，３．７４ミリモ
ル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３６ｇ，０．
２０４ミリモル）、および水（３５ｍＬ）中炭酸ナトリウム（０．８６４ｇ，８
．１６ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物は窒素雰囲気下、８５℃で一晩
撹拌した。その有機溶媒は減圧下で除去した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を該水
層に加えた。該層は分配し、水層は酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合併
した有機層は水、次いで塩水（各５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通
して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生産物は、ジクロロメタン中５％
メタノール、ジクロロメタン中１０％メタノール、ジクロロメタン中２０％メタ
ノール、次いでジクロロメタン中３０％メタノールで溶離するシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製した。該カラムではｔｒａｎｓ−３−
［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの０．
８１７ｇ（４９％）が生じた。
【化３８９】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ５．０２１分（９５％）。 実施例２２６ ｔｒａｎｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル｝フェノキシ）−６−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾニト
リルトリス−マレイン酸 ｔｒａｎｓ−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノール 無水エタノール（４０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−［４−（ベンジルオキシ）
フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．８０６ｇ，１．６２ミリモ
ル）の溶液は、活性炭上１０重量％パラジウム（０．１６１ｇ，０．３２４ミリ
モル）とギ酸アンモニウム（０．５１１ｇ，８．１ミリモル）で処理した。反応
混合物は８０℃で３時間撹拌し、非常に少量の生成物が薄層クロマトグラフィー
によって見られた。活性炭上１０％パラジウム（０．１６１ｇ，０．３２４ミリ
モル）を加え、非常に少量の生成物が検出されるまで付加の時間撹拌した。 ギ酸アンモニウム（０．２０４ｇ，３．２４ミリモル）を加え、一晩撹拌した。
反応混合物はエタノール（５００ｍＬ）で洗浄したセライトのパッドを通して濾
過した。該有機層は減圧下で除去した。得られた固体は酢酸エチルと共に粉砕し
、ｔｒａｎｓ−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノール
の０．４９１ｇ（７５％）を生じるように高度真空下で一晩乾燥した。
【化３９０】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ３．３３７分（９６％）。 ｔｒａｎｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェ
ノキシ）−６−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリルトリス−マ
レイン酸 ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中ｔｒａｎｓ−４−｛４−アミノ−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−３−イル｝フェノール（０．１００ｇ，０．２４５ミリモル）の
溶液は、２−フルオロ−６−［（２−メトキシエチル）アミノ］ベンゾニトリル
（０．１２８ｇ，０．６１３ミリモル）と炭酸カリウム（０．０６８，０．４９
ミリモル）で処理した。反応混合物は、窒素雰囲気下１２０℃で一晩撹拌した。
酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を反応混合物に加えた。有機層は１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液（１Ｌ）で洗浄した。該層は分配し、該有機層は水と塩水（
各５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過し、そして減
圧下で濃縮した。該粗生産物は、ｔｒａｎｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ）−６−［（３−メトキシプロピル）アミ
ノ］ベンゾニトリルの７１ｍｇ（４８％）が生じるように、溶離液としてジクロ
ロメタン中１０％メタノールを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製した。酢酸エチル中のｔｒａｎｓ−２−（４−｛４−アミノ−
１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ）−６−［（３−メトキシプロピル
）アミノ］ベンゾニトリル（０．０７１ｇ，０．１１９ミリモル）の温溶液は、
酢酸エチル中マレイン酸（０．０４２ｇ，０．３５８ミリモル）の温溶液で処理
した。その沈殿を窒素下で濾過し、ｔｒａｎｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−
［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ）−６−［（３−メトキシプロピル）ア
ミノ］ベンゾニトリルトリス−マレイン酸が生じるように高度真空下で乾燥した
。
【化３９１】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ５．１８１分（９５％）。 実施例２２７ ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミドトリス−
マレイン酸 ４−ブロモ−２−メトキシアニリン ジクロロメタン（１００ｍＬ）中ｏ−アニシジン（５．４６ｇ，４４．３ミリ
モル）の溶液は、−５℃で１時間にわたり２，４，４，６−テトラブロモ−２，
５−ジクロロヘキサジエン−１−オン（１８．１６ｇ，４４．３ミリモル）部分
方式で処理した。臭素化剤の添加に続いて、ドライアイス／アセトン浴を取り外
し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）を反応混
合物に加え、該層を分配した。有機層は１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１Ｌ）で洗
浄し、水（７５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、４−ブロ
モ−２−メトキシアニリンの８．０９６ｇ（８９％）が生じるように減圧下で濃
縮した。
【化３９２】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ５．６３５分（８９％）。 Ｎ１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド ジクロロメタン（１００ｍＬ）中４−ブロモ−２−メトキシアニリン（８．０
９６ｇ，４０．０４ミリモル）の溶液は、トリエチルアミン（６．０６ｇ，６０
．０６ミリモル）、次いで塩化ヒドロシンナモイル（７．０８ｇ，４２．０４ミ
リモル）で処理した。反応混合物は窒素雰囲気下で４８時間撹拌した。該溶媒を
減圧下で除去し、酢酸エチルを加えた。沈殿を濾過し、該濾液を固体となるまで
減圧下で濃縮した。該固体は酢酸エチルで溶解し、５Ｎ塩酸溶液、５Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液、水および塩水で洗浄した。該粗生産物（薄層クロマトグラフィー
により２つのスポット）はメタノールとともに粉砕した。不溶性の固体はＮ１−
（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミドの６ｇ（
５０％）が生じるように濾過した。
【化３９３】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ７．４９１分（９７％）。 ３−メトキシ−４−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］フェニルホウ酸 −７８℃で無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中Ｎ１−（４−ブロモ−２−
メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド（１．００４ｇ，３ミリモル
）の溶液は、ヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（４．７ｍＬ，７．５ミ
リモル）の溶液で処理した。反応混合物は−７８℃で４０分間撹拌した。ホウ酸
トリイソプロピル（１．０５ｍＬ，４．５ミリモル）をこの反応混合物に加え、
−４８℃で２０分間撹拌した。そのアセトン／ドライアイス浴を取り外した。反
応混合物は室温で４時間撹拌した。反応混合物は２．５Ｎ塩酸溶液（３０ｍＬ）
でクエンチした。該有機層を減圧下で除去した。酢酸エチルを酸性の水層に加え
た。該層を分配し、その水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。合併した
有機層は水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過しそして減
圧下で濃縮した。該粗生産物は、溶離液として１：１ジクロロメタン：酢酸エチ
ルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。該
勾配はベースライン生産物を除去するため３−メトキシ−４−［（３−フェニル
プロパノイル）アミノ］フェニルホウ酸の０．２０９ｇ（２３％）が生じるジク
ロロメタン中１５％メタノールに変更した。
【化３９４】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ５．３８９分（９５％）。 ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−
２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミドトリス−マレイン酸 エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中ｔｒａｎｓ−３−ヨード
−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２６８ｇ，０．６０７ミリモル）の溶
液は、３−メトキシ−４−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］フェニルホ
ウ酸（０．２００ｇ，０．６６９ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０．０４２ｇ，０．０３６ミリモル）、および水（１０ｍＬ
）中炭酸ナトリウム（０．１５４，１．４６ミリモル）の溶液で処理した。反応
混合物は窒素雰囲気下８５℃で９時間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０．０３５ｇ，０．０３ミリモル）を加え、該混合物を一
晩（１５時間）撹拌した。有機層を減圧下で除去し、酢酸エチルを加えた。該層
を分配し、該水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層は水
と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃
縮した。該粗材料は溶離液としてジクロロメタン中１０％メタノール（６Ｌ）を
用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶離
液としてジクロロメタン中２０％メタノールを用いる、Ｓｕｐｅｌｃｏフラッシ
ュクロマトグラフィーカラムでの第２の精製が必要であった。該第２のカラムで
はｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−
２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミドの０．１３２ｇ（３８％
）が生じた。該生産物は調整用ＨＰＬＣ精製（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、１０
０ｘ２１．２ｍｍカラム、５μｍ、８分間にわたり１５〜１００％アセトニトリ
ル濃度勾配、全運転時間−１０分間、緩衝液−５０ｍＭ酢酸アンモニウム、２５
ｍｌ／分）に送り、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミドの０．
０２６ｇが生じた。酢酸エチル中ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−
［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン
アミド（０．０２６ｇ，０．０４６ミリモル）の温溶液は、酢酸エチル中マレイ
ン酸（０．０１６ｇ，０．１３７ミリモル）の温溶液で処理した。該沈殿を窒素
雰囲気下で濾過し、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミドトリス
−マレイン酸が生じるように高度真空下で乾燥した。
【化３９５】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ４．８４４分（９０％）。 実施例２２８ ｃｉｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝−２−メトキシフェニル）−Ｎ１−メチル−３−フェニルプロパンアミ
ド Ｎ１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ１−メチル−３−フェニルプ
ロパンアミド ０℃でジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中Ｎ１−（４−ブロモ−２−メトキ
シフェニル）−３−フェニルプロパンアミド（１．０ｇ，３ミリモル）の溶液は
予備洗浄（ヘプタンで３回）した水素化ナトリウム（０．１５８ｇ，６．６ミリ
モル）で処理した。反応混合物は０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．５
１１ｇ，３．６ミリモル）を滴下して加え、そして溶液を０℃で１５分間撹拌し
た。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応は一晩では完全
に行われなかった；付加のヨウ化メチル（０．５１１ｇ，３．６ミリモル）を加
え、反応混合物は一夜撹拌した。反応混合物は水（３０ｍＬ）でクエンチした。
酢酸エチルを加え、該層を分配した。該水層は酢酸エチルで抽出した。合併した
有機層は、水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過しそして
減圧下で濃縮した。該粗生成物は、３：１ヘプタン：酢酸エチルで溶離するシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ１−（４−ブロモ
−２−メトキシフェニル）−Ｎ１−メチル−３−フェニルプロパンアミドの０．
７２９ｇ（７０％）が生じた。
【化３９６】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ７．３６６分（９６％）。 Ｎ１−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ１−メチル−３−フェニルプロパ
ンアミド ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中Ｎ１−（４−ブロモ−２−メトキシフェ
ニル）−Ｎ１−メチル−３−フェニルプロパンアミド（０．７２９ｇ，２．０９
ミリモル）の溶液は、ジボロンピナコールエステル（０．６３７ｇ，２．５１ミ
リモル）、酢酸カリウム（０．６１５ｇ，６．２７ミリモル）、次いでジクロロ
メタンと複合した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン］ジクロ
ロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（０．０５２ｇ，０．０６３ミリモル）で処理
した。反応混合物は８０℃で２６時間撹拌し、次いで付加のジボロンピナコール
エステル（０．３１８ｇ，１．２５４ミリモル）、酢酸カリウム（０．３１２ｇ
，３．１３５ミリモル）、およびジクロロメタンと複合した［１，１’−ビス（
ジフェニルホスフィノフェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（０
．０２５ｇ，０．０３１ミリモル）を加えた。反応混合物は４８時間撹拌した。
該溶媒を減圧下で除去し、そして高度真空下で乾燥した。ジクロロメタンを該黒
色固体に加え、セライトパッドとシリカゲルパッドを通して濾過した。該粗生産
物は、溶離液として１：１酢酸エチル：ヘプタンを用いたシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製した。該カラムでは０．２９０ｇ（３５％
）Ｎ１−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ１−メチル−３−フェニルプロパ
ンアミド、およびホモ共役副産物の０．１４８ｇ（１８ｇ）を生じた。Ｎ１−［
２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ１−メチル−３−フェニルプロパンアミド：
【化３９７】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ５．２９６分（１００％）。ホモ共役副産物：
【化３９８】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ７．９１０分（１００％）。 ｃｉｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
メトキシフェニル）−Ｎ１−メチル−３−フェニルプロパンアミド エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）中ｃｉｓ−３−ヨード−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２９３ｇ，０．６６４ミリモル）の溶液は
、３−メトキシ−４−［メチル（３−フェニルプロパノイル）アミノ］フェニル
ホウ酸（０．２９０ｇ，０．７３０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０．０４６ｇ，０．０４０ミリモル）、および水（５ｍＬ
）中炭酸ナトリウム（０．１６９ｇ，１．５９ミリモル）の溶液で処理した。反
応混合物は窒素雰囲気下８５℃で一晩撹拌した。該溶媒は減圧下で除去し、酢酸
エチルを該水層に加えた。該層を分配し、水層は酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽
出した。合併した有機層は、水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生産物は溶離液としてジクロロメタン
中４％メタノール、ジクロロメタン中８％メタノール、次いでジクロロメタン中
１２％メタノールを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製した。ジクロロメタン中３０％メタノールを用いたＳｕｐｅｌｃｏフラッ
シュクロマトグラフィーシリカゲルカラムを用いた第２のカラムでｃｉｓ−Ｎ１
−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニ
ル）−Ｎ１−メチル−３−フェニルプロパンアミドの０．０３７ｇ（１０％）が
生じた。
【化３９９】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ４．９４７分（９８％）。 実施例２２９ Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジ
ン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベ
ンズアミドトリス−マレイン酸 ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン
−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−２−メト
キシフェニル）カルバメート エチレングリコールジメチルエーテル（９５ｍＬ）中３−ヨード−１−［１−
（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．６６７ｇ，６．０４ミリモル）の
溶液は、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（
２．３２ｇ，６．６４ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０．４１９ｇ，０．３６２ミリモル）、および水（４０ｍＬ）中炭酸ナ
トリウム（１．５４ｇ，１４．５ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物は窒
素雰囲気下８５℃で１８時間撹拌した。有機層を減圧下で除去した。酢酸エチル
を加え（１００ｍＬ）、そして該層を分離した。該水層を酢酸エチル（１Ｌ）で
抽出した。合併した有機層は水（１Ｌ）および塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過し、そして３．７１ｇの粗生産物が生じる
ように減圧下で濃縮した。該粗材料は溶離液としてジクロロメタン中２０％メタ
ノール（４Ｌ）、ジクロロメタン中３０％メタノール（１Ｌ）、およびジクロロ
メタン中１：１メタノール（１Ｌ）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーによって２．３０５ｇ（７１％）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（１−
メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−３−イル−２−メトキシフェニル）カルバメートが生じる
ように精製した。
【化４００】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ４．５４１分（９８％）；ＴＬＣ（ジクロロメタン中２０％メタノール）
Ｒｆ＝０．４。 ３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［１−（１−メチルピペリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミン ０℃でジクロロメタン（２６ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（１−メチ
ルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−３−イル−２−メトキシフェニル）カルバメート（２．２９８
ｇ，４．２８ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中トリフルオロ
酢酸（９．２ｍＬ）の溶液で処理した。該反応溶液は、０℃で２０分間撹拌し、
該氷浴を取り外した後、室温でさらに２時間撹拌した。溶媒は減圧下で除去し、
残渣を高度真空下で乾燥した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）と５Ｎ塩酸（１００ｍ
Ｌ）を該油中に加えた。該層を分離し、そして該有機層を５Ｎ塩酸（４００ｍＬ
）で抽出した。合併した水層は氷浴上で０℃に冷却し、ｐＨ１０まで５０％水酸
化ナトリウム溶液で中和した。該中和層をジクロロメタン（７００ｍＬ）で抽出
した。該有機層は硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過し、３−（４−アミノ
−３−メトキシフェニル）−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピ
ペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
の１．７６９ｇ（９５％）が生じるように減圧下で濃縮した。
【化４０１】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ２．８３分（９９％）。 Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）
ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドトリ
ス−マレイン酸 −５℃でピリジン（８ｍＬ）中３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−
１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４５０ｇ，１．０３ミ
リモル）の溶液は、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中４−（トリフルオロメトキ
シ）−１−ベンゼンカルボニルクロライド（０．２３１ｇ，１．０３ミリモル）
滴下により処理した。反応混合物は、−５℃で３０分間撹拌した。該氷浴を取り
外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍ
Ｌ）を加え、１時間撹拌した。有機層を減圧下で除去した。ジクロロメタン（１
０ｍＬ）を加え、該層をＥｍｐｏｒｅ抽出カートリッジを用いて分離した。有機
溶媒を減圧下で除去し、該粗化合物を、溶離液としてジクロロメタン中１０％メ
タノールを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって０．４
３０ｇ（６７％）Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジ
ン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベ
ンズアミドが生じるように精製した。酢酸エチル（１５ｍＬ）中Ｎ１−（４−｛
４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−
イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシ
フェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（０．４３０ｇ，０．
６８８ミリモル）の温溶液は、酢酸エチル中マレイン酸（０．２４０ｇ，２．０
７ミリモル）の温溶液で処理した。沈殿が生成し、窒素下で濾過し、Ｎ１−（４
−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−
４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メト
キシフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドトリス−マレイン
酸塩が生じるように高度真空下で乾燥した。
【化４０２】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ４．９９９分（１００％）。 実施例２３０ ４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ（４−メチルピペラ
ジノ）メタノンビス−マレイン酸 ０℃でピリジン（５ｍＬ）中３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−ピ
ペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３０
０ｇ，０．７８０ミリモル）の溶液は、４−メチル−１−ピペラジンカルボニル
クロライド塩酸（０．１２７ｇ，０．７８０ミリモル）で処理した。反応混合物
は一晩室温で撹拌した。付加の等量の４−メチル−１−ピペラジンカルボニルク
ロライド塩酸（０．１２７ｇ，０．７８０ミリモル）を加え、２時間撹拌した。
溶媒は減圧下で除去した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和
水溶液（５ｍＬ）を該固体に加えた。Ｅｍｐｏｒｅ抽出カートリッジを用いて該
層を分離した。該有機層は粗材料の０．４１７ｇが生じるように減圧下で除去し
た。該粗生産物は溶離液としてジクロロメタン中８％メタノール、ジクロロメタ
ン中１５％メタノール、次いでジクロロメタン中２０％メタノールで溶離するシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって４−［４−アミノ−３−（
４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル］ピペリジノ（４−メチルピペラジノ）メタノンの０．１７８ｇ（４５％）が
生じるように精製した。酢酸エチル中４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ
（４−メチルピペラジノ）メタノン（０．１７８ｇ，０．３４７ミリモル）の温
溶液は、酢酸エチル中マレイン酸（０．０８１ｇ，０．６９３ミリモル）の温溶
液で処理した。溶媒の冷却で生成した沈殿は、窒素下で濾過し、４−［４−アミ
ノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル］ピペリジノ（４−メチルピペラジノ）メタノンビス−マレイン酸
の０．１２４ｇが生じるように高度真空下で乾燥した。
【化４０３】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ５．１５９分（９７％）。 実施例２３１ Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジ
ン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズア
ミドトリス−マレイン酸 −５℃でピリジン（７ｍＬ）中３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−
１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３９８ｇ，０．９１２
ミリモル）の懸濁液は、ジクロロメタン（３ｍＬ）中４−（ジメチルアミノ）−
１−ベンゼンカルボニルクロライド（０．１６７ｇ，０．９１２ミリモル）で処
理した。反応混合物は−５℃で２．５時間撹拌し、そして氷浴を取り外した。１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、１時間撹拌した。該
有機層を減圧下で除去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。該層はＥｍｐ
ｏｒｅ抽出カートリッジを用いて分離した。有機層を減圧下で除去した。該粗固
体は、溶離液としてジクロロメタン中１２％（５％水酸化アンモニウムとメタノ
ール）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってＮ１−（
４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン
−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メ
トキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミドの０．２８４ｇ（５３
％）が生じるように２回精製した。酢酸エチルと数滴のエタノール中Ｎ１−（４
−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−
４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メト
キシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（０．２８４ｇ，０．４
８７ミリモル）の温溶液は、酢酸エチル中マレイン酸（０．１６９ｇ，１．４６
ミリモル）の温溶液で処理した。生成した沈殿は、窒素下で濾過し、０．４０９
ｇＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）
ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−メトキシフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミドトリス−マ
レイン酸が生じるように高度真空下で乾燥した。
【化４０４】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８３．５μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；１５分間にわ
たり５％−９５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／分
）Ｒｔ４．４９６分（９８％）。 実施例２３２−２３７ ｃｉｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベ
ンズアミド ｃｉｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド ｃｉｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド ｃｉｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
メトキシフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド ｃｉｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド ｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミンから誘導したアミド ジクロロメタン（１００μＬ）中、市販品を利用可能な酸塩化物（０．２３ミ
リモル）を、ピリジン（８００μＬ）中ｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−メトキ
シフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５０ｇ，０．１１５ミ
リモル）に加えた。反応混合物は一晩撹拌した。反応混合物は１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液でクエンチした。溶媒は真空下および窒素パージ下、Ｓｕｐｅｌｃｏ−
マニホールドで除去した。残った固体は調整用ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ
１８，１００ｘ２１ｍｍカラム、５μｍ、８分間にわたり１５〜１００％アセト
ニトリル濃度勾配、全運転時間−１０分、緩衝液−５０ｍＭ酢酸アンモニウム、
２５ｍｌ／分）にかけた。ジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウムを該固体に加
えた。該層は相当する生産物が生じるようにＥｍｐｏｒｅ抽出カートリッジを用
いて分配した。ＨＰＬＣ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ
Ｃ１８、３μＭ、３３ｘ４．６、３．５ｍｌ／分 ４．５分間で１００−１００
％５０ｍＭ酢酸アンモニウムからアセトニトリル、Ｃ３６Ｈ４４Ｎ６Ｏ３（５８
１．２）、９５％。ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒ
ｅ Ｃ１８カラム、３μｍ粒径、３３ｘ４．６ｍｍ；５分間で１００％５０ｍＭ
酢酸アンモニウム水溶液から１００％アセトニトリル、３．０から３．５ｍｉｌ
／分）
【化４０５】
【表８】 実施例２３８ Ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝−２−メトキシアニリノ）−２−フェニル−１−エタノール Ｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．０７５ｇ，０．０００１７２モル）とスチレンオキシド（０．
０２９ｇ，０．０００１７２モル）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解し、得
られた混合物を２４時間還流で加熱した。該溶媒を除去し、残渣を調整用ＨＰＬ
Ｃ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８，８μｍ，２５ｃｍ；１５分間で１０−６０％ア
セトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって、オフホワ
イトの固体としてｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝−２−メトキシアニリノ）−２−フェニル−１−エタノール（０．００５
ｇ，０．０００００８９モル）が生じるように精製した。
【化４０６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５μｍ，３００Ａ，１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム，１ｍＬ／
分）Ｒｔ１１．９７分。 ＭＳ：ＭＨ＋５５７。 中間生成物： ｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−アミン ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミンの還元的アルキル化のための一般的方法： プロトコルＡ： ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミンの混合物（またはｃｉｓまたはｔｒａｎｓ単独）
（１当量）、アルデヒド（１当量）、トリアセトキシボロハイドライドナトリウ
ム（３．４当量）および酢酸（３．４当量）の混合物を、無水１，２−ジクロロ
エタン中で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム
飽和水溶液でクエンチし、そして再度濃縮した。該残渣は調整用ＨＰＬＣ（Ｈｙ
ｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８，８μｍ、２５ｃｍ；２５分間で１０−６０％アセトニト
リル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって目的の生産物が生じ
るように精製した。 プロトコルＢ： 合成および生成（プロトコルＡ）の後、該残渣はジクロロメタン（１ｍＬ）で
溶解し、Ｔｒｉｋｏｎｅｘカラム（７ｃｍ）にかけ、そしてジクロロメタン（５
ｍＬ）で溶離した。目的のバンド（ＵＶ−検出）を切断し、化合物をジクロロメ
タン：メタノール：トリエチルアミン＝９０：５：５の混合液（１０ｍＬ）で抽
出し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。該残渣はジエチルエーテル（４ｍ
Ｌ）中に懸濁し、その沈殿を濾過によって採取し乾燥した。 実施例２３９ Ｃｉｓ−３−｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］−３−メ
トキシフェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート プロトコルＡ
【化４０７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５μｍ，３００Ａ，１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム，１ｍＬ／
分）Ｒｔ１２．６５分。 ＭＳ：ＭＨ＋５１７。 実施例２４０ Ｃｉｓ−５−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝−２−メトキシアニリノ）メチル］−２−フリルメタノールアセテート プロトコルＡ
【化４０８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５μｍ，３００Ａ，１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム，１ｍＬ／
分）Ｒｔ１０．９１分。 ＭＳ：ＭＨ＋５４７。 実施例２４１ Ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］−３
−メトキシフェニル−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジマレイン酸 Ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］−３−メトキシフェ
ニル−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンは、プロトコルＡに従って調製した。Ｔ
ｒａｎｓ−３−｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］−３−メトキシフェニル
−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１当量）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解
し、該溶液を還流で加熱した。マレイン酸の３当量の溶液を一度に加え、還流を
さらに１０分間継続した。反応混合物は周囲温度まで冷却し、沈殿を濾過によっ
て採取し、乾燥した。 Ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］−３−メトキシフェ
ニル−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジマレイン酸
【化４０９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５μｍ，３００Ａ，１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム，１ｍＬ／
分）Ｒｔ１２．６２分。 ＭＳ：ＭＨ＋５１７。 実施例２４２ Ｔｒａｎｓ−３−（３−メトキシ−４−［（５−メチル−２−
フリル）メチル］アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジマレイ
ン酸 上述したｔｒａｎｓ−３−｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］−３−メト
キシフェニル−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジマレイン酸と同じ方法で調製
した。
【化４１０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５μｍ，３００Ａ，１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム，１ｍＬ／
分）Ｒｔ１３．７３分。 ＭＳ：ＭＨ＋５３１。 ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミの還元的アルキル化のための一般的な方法： プロトコルＣ： ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン（中間生成物．．．または．．．のいずれか）（１当量）、ア
ルデヒド（１当量）、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（３．４当量
）および酢酸（３．４当量）の混合物を、無水１，２−ジクロロエタン中で１６
時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でク
エンチし、そして再度濃縮した。該残渣は調整用ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
Ｃ１８，８μｍ、２５ｃｍ；２５分間で１０−６０％アセトニトリル−０．１Ｍ
酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって目的の生産物が生じるように精製し
た。 実施例２４３ Ｃｉｓ−２−［２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝アニリノ）メチル］フェノキシ酢酸ジアセテート プロトコルＣ
【化４１１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５μｍ，３００Ａ，１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム，１ｍＬ／
分）Ｒｔ１０．７８分。 ＭＳ：ＭＨ＋５７１。 実施例２４４ Ｃｉｓ−３−｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］フェニル
｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート プロトコルＣ
【化４１２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５μｍ，３００Ａ，１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム，１ｍＬ／
分）Ｒｔ１１．２９分。 ＭＳ：ＭＨ＋４８７。 実施例２４５ Ｃｉｓ−３−（４−［（５−メチル−２−フリル）メチル］ア
ミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート プロトコルＣ
【化４１３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５μｍ，３００Ａ，１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム，１ｍＬ／
分）Ｒｔ１２．８６分。 ＭＳ：ＭＨ＋５０１。 実施例２４６ Ｃｉｓ−３−｛４−［（３−フリルメチル）アミノ］フェニル
｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート プロトコルＣ
【化４１４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５μｍ，３００Ａ，１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム，１ｍＬ／
分）Ｒｔ１２．１７分。 ＭＳ：ＭＨ＋４８８。 実施例２４７ Ｃｉｓ−３−｛４−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルメチル
）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート プロトコルＣ
【化４１５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５μｍ，３００Ａ，１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム，１ｍＬ／
分）Ｒｔ１４．００分。 ＭＳ：ＭＨ＋５３７。 実施例２４８ Ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］フェ
ニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート プロトコルＣ
【化４１６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５μｍ，３００Ａ，１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム，１ｍＬ／
分）Ｒｔ１１．９６分。 ＭＳ：ＭＨ＋４８７。 ３−（４−アミノ−フェニル）−１−［１−（１−メチルピペリド−４−イル
）ピペリド−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン の還元的アルキル化のための一般的な方法： プロトコルＤ： ３−（４−アミノ−フェニル）−１−［１−（１−メチルピペリド−４−イル
）ピペリド−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン（１当量）、アルデヒド（１当量）、トリアセトキシボロハイドライドナトリ
ウム（３．４当量）および酢酸（３．４当量）の混合物を、無水１，２−ジクロ
ロエタン中で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液でクエンチし、そして再度濃縮した。該残渣は調整用ＨＰＬＣ（Ｈ
ｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８，８μｍ、２５ｃｍ；２５分間で１０−６０％アセトニ
トリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって目的の生産物が生
じるように精製した。 実施例２４９ ３−（４−［（５−メチル−２−フリル）メチル］アミノフェ
ニル）−１−［１−（１−メチルピペリド−４−イル）ピペリド−４−イル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート プロトコルＤ
【化４１７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５μｍ，３００Ａ，１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム，１ｍＬ／
分）Ｒｔ８．９７分。 ＭＳ：ＭＨ＋５３１。 実施例２５０ Ｃｉｓ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル
］−３−｛４−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート ａ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミン −７８℃に冷却したトルエン（３０ｍＬ）中Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ
−（１−フェニルメチリデン）アミン（１．０ｇ，０．００３８５モル）の溶液
に、ジエチルエーテル（５．５ｍＬ）中メチルリチウムの１．４Ｍ溶液を−７５
℃以下に温度を維持しつつ滴下して加えた。該溶液を−４０℃まで昇温し、３時
間、窒素雰囲気下この温度で撹拌した。反応混合物は水の滴下によりクエンチし
、層を分離した。有機相は塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、オフホワイトの固体としてＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（１−フェニ
ルエチル）アミン（１．０３ｇ，０．００３７３モル）が生じるように減圧下で
濃縮した。
【化４１８】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン５．９５）Ｒｆ０．２７ ｂ）Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモフェニル）
−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミン（０．８７ｇ，０．００３１５モル）、ジ
ボロンピナコールエステル（０．９６ｇ，０．００３７８モル）、ジクロロメタ
ンと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジ
ウム（ＩＩ）複合体（１：１）（０．０７７ｇ，０．００００９４５モル）およ
び酢酸カリウム（０．９３ｇ，０．００９４５モル）の混合物は、窒素の雰囲気
下、８０℃で１６時間加熱した。該混合物は、周囲温度まで冷却させ、その溶媒
を減圧下で除去した。ジクロロメタン（６０ｍＬ）を該残渣に加え、得られる固
体をセライトのパッドを通して濾過によって除去した。その濾液は濃縮して黄色
油を残し、移動相として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（７：９３）を用いたシリカ
でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られる分画を濃縮し、
残渣をｎ−ヘプタン中で粉砕し、白色固体としてＮ−（１−フェニルエチル）−
Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニル］アミン（０．３ｇ，０．００００９３モル）が生じるよう
に沈殿を濾過によって採取した。
【化４１９】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン５．９５）Ｒｆ０．１７ ｃ）Ｃｉｓ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−３−｛
４−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．０７０ｇ，
０．０００２３５モル）、ｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペリ
ジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミン（０．０８０ｇ，０．０００１８１モル）、テトラキス−（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０．０１２ｇ，０．００００１１モル）および炭酸ナト
リウム一水和物（０．０５６，０．０００４５モル）の混合物は、エチレングリ
コールジメチルエーテル（５ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合物中、窒素の雰囲気下
で１６時間８０℃で加熱した。該混合物は周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で
除去した。残渣を調整用ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８，８μｍ、２５ｃ
ｍ；２５分間で１０−６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１
ｍｌ／分）によって白色固体としてＣｉｓ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−３−｛４−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル｝
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート（０．０
６２ｇ，０．００００９８４モル）が生じるように精製した。
【化４２０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５μｍ，３００Ａ，１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム，１ｍＬ／
分）Ｒｔ１３．９６分。 ＭＳ：ＭＨ＋５１１。 実施例２５１および実施例２５２ Ｃｉｓ−３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イルアミノ
）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン Ｔｒａｎｓ−３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イルア
ミノ）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート ａ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラ
ン−３−イル）アミン 鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散物（０．１４５ｇ，０．００３６２モル
）を、無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中ヨウ化トリメチルスルホキソニ
ウム（０．８ｇ，０．００３６２モル）の溶液に加え、得られた混合物を１０分
間窒素の雰囲気下で撹拌した。無水ジメチルスルホキシド（５ｍＭ）中２−｛［
（４−ブロモフェニル）イミノ］メチル｝フェノール（０．４ｇ，０．００１４
５モル）の溶液を滴下で加え、得られた混合物を２．５時間周囲温度で撹拌した
。それを氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した（２
ｘ５０ｍＬ）。合併した有機抽出液は硫酸マグネシウムで乾燥し、オフホワイト
の固体としてＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ
］フラン−３−イル）アミン（０．３２１ｇ，０．００１１モル）が生じるよう
に減圧下で濃縮した。
【化４２１】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン５．９５）Ｒｆ０．５２ ｂ）Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−Ｎ−［４−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フ
ェニル］アミン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモフェニル）
−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）アミン（１．６５ｇ
，０．００５６９モル）、ジボロンピナコールエステル（１．７３ｇ，０．００
６８３モル）、ジクロロメタンと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１：１）（０．１３９ｇ，０
．０００１７１モル）および酢酸カリウム（０．８１ｇ，０．０１７１モル）の
混合物は、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間加熱した。該混合物は、周囲温度ま
で冷却させ、その溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を該
残渣に加え、得られる固体をセライトのパッドを通して濾過によって除去した。
その濾液は濃縮して黄色油を残し、移動相として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（５
：９５）を用いたシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
得られる分画を濃縮し、残渣をｎ−ヘプタン中で粉砕し、白色固体としてＮ−（
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミ
ン（０．５９ｇ，０．００１７６モル）が生じるように沈殿を濾過によって採取
した。
【化４２２】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン５．９５）Ｒｆ０．３７ ｃ）Ｃｉｓ−３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イルア
ミノ）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−Ｎ−［４−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニ
ル］アミン（０．０８０ｇ，０．０００２３７モル）、ｃｉｓ−３−ヨード−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０８７ｇ，０．０００１９８モル）、テ
トラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１４ｇ，０．０００
０１２モル）および炭酸ナトリウム一水和物（０．０６１ｇ，０．０００４９５
モル）の混合物は、エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）と水（３ｍ
Ｌ）の混合物中、窒素の雰囲気下で１６時間８０℃で加熱した。該混合物は周囲
温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣は調整用ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒ
ｓｉｌ Ｃ１８，８μｍ、２５ｃｍ；２５分間で１０−６０％アセトニトリル−
０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍｌ／分）によって精製した。続いて、該粗生
産物をジクロロメタンに溶解し、Ｔｒｉｋｏｎｅｘカラム（７ｃｍ）にかけ、そ
してジクロロメタン（５ｍＬ）で溶離した。目的のバンド（ＵＶ−検出）を切断
し、化合物を９０：５：５の割合でジクロロメタン：メタノール：トリエチルア
ミンの混合液（１０ｍＬ）で抽出し、該溶媒を減圧下で除去した。該残渣はジエ
チルエーテル（４ｍＬ）中で粉砕し、その沈殿を濾過によって採取し、白色固体
としてｃｉｓ−３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イルア
ミノ）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０２１ｇ，０．００
００４モル）が生じるように乾燥した。
【化４２３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５μｍ，３００Ａ，１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム，１ｍＬ／
分）Ｒｔ１３．３９分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２５。 Ｔｒａｎｓ−３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イルア
ミノ）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−Ｎ−［４−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニ
ル］アミン（０．０８９ｇ，０．０００２６５モル）、ｔｒａｎｓ−３−ヨード
−１−［４−（４−メチルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０９０ｇ，０．０００２０４モル）
、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１４ｇ，０．０
０００１２モル）および炭酸ナトリウム一水和物（０．０６３ｇ，０．０００５
１モル）の混合物は、エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）と水（３
ｍＬ）の混合物中、窒素の雰囲気下で１６時間８０℃で加熱した。該混合物は周
囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣は調整用ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅ
ｒｓｉｌ Ｃ１８，８μｍ、２５ｃｍ；２５分間で１０−６０％アセトニトリル
−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍｌ／分）によって、白色固体としてｔｒａ
ｎｓ−３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イルアミノ）フ
ェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート（０．０７８ｇ，０．
０００１２１モル）が生じるように精製した。
【化４２４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５μｍ，３００Ａ，１５ｃｍ；
２０分間で５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム，１ｍＬ／
分）Ｒｔ１３．０５分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２５。 実施例２５３ ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝アニリノ）−１−フェニル−１−エタノンジアセタート ｃｉｓ−３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０
．６ｇ、０．００１４８モル）とブロモアセトフェノン（０．２９５ｇ、０．０
０１４８モル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、結
果として得られた混合物を、窒素雰囲気下において５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（０．０９５ｇ、０．０００７４モル）を一滴ずつ加
え、窒素雰囲気下における攪拌を１６時間続けた。その反応混合物を減圧下で濃
縮し、得られた残差を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５
ｃｍ；２５分にわたる１０〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム
、２１ｍＬ／分）で精製することにより、白色の固体としてｃｉｓ−２−（４−
｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）−１−フェニル−１
−エタノンジアセタート（０．４１０ｇ、０．０００６４モル）を得た。
【化４２５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １２．１６分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２５。 実施例２５４ ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝アニリノ）−１−フェニル−１−エタノールジアセタート 無水メタノール（５ｍＬ）中におけるｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−
［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）−１−フェニル−１−エタノンジアセタ
ート（０．０５０ｇ、０．００００７７モル）を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナ
トリウム（０．０１８ｇ、０．００００４７７モル）を一度に加えた。その混合
物を、窒素雰囲気下で３時間攪拌しながら周囲温度にまで温めた。一滴ずつ酢酸
を加えることにより反応をクエンチした後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、
得られた残差を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；
２５分にわたる１０〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１
ｍＬ／分）で精製することにより、白色の固体としてｃｉｓ−２−（４−｛４−
アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）−１−フェニル−１−エタ
ノールジアセタート（０．０３５ｇ、０．００００５４モル）を得た。
【化４２６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １１．３４分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２７。 実施例２５５ ｃｉｓ−Ｎ−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）（フェニル）メチル］−Ｎ’−ベンジル尿素アセタート ｃｉｓ−３−｛４−［アミノ（フェニル）メチル］フェニル｝−１−［４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミン（０．０５ｇ、０．０００１モル）を無水ピリジン（１ｍＬ
）に溶解し、ベンジルイソシアナート（０．０１３ｇ、０．０００１ｍｌ）を加
え、結果として得られた溶液を周囲温度で２０時間攪拌した。その溶媒を減圧下
で除去し、結果として得られた残差を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８
、８μｍ、２５ｃｍ；２５分にわたる１０〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢
酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）で精製することにより、白色の固体としてｃｉ
ｓ−Ｎ−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）（
フェニル）メチル］−Ｎ’−ベンジル尿素アセタート（０．０１５ｇ、０．００
００２２モル）を得た。
【化４２７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １３．３９分。 ＭＳ：ＭＨ＋６３０。 実施例２５６ ｃｉｓ−Ｎ１−［４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝フェノキシ）ベンジル］ベンズアミドアセタート ｃｉｓ−３−｛４−［４−（アミノメチル）フェノキシ］フェニル｝−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミン（０．０５１ｇ、０．０００１モル）を無水ピリジン
（１ｍＬ）に溶解し、塩化ベンゾイル（０．０１４ｇ、０．０００１ｍｌ）を加
え、結果として得られた溶液を周囲温度で２０時間攪拌した。その溶媒を減圧下
で除去し、結果として得られた残差を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８
、８μｍ、２５ｃｍ；２５分にわたる１０〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢
酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）で精製することにより、白色の固体としてｃｉ
ｓ−Ｎ１−［４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノ
キシ）ベンジル］ベンズアミドアセタート（０．０４２ｇ、０．００００６２モ
ル）を得た。
【化４２８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １３．６２分。 ＭＳ：ＭＨ＋６１７。 実施例２５７ ｃｉｓ−Ｎ１−［４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝フェノキシ）ベンジル］−１−ベンゼンスルホンアミドアセター
ト ｃｉｓ−３−｛４−［４−（アミノメチル）フェノキシ］フェニル｝−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミン（０．０５１ｇ、０．０００１モル）を無水ピリジン
（１ｍＬ）に溶解し、塩化ベンゼンスルホニル（０．０１８ｇ、０．０００１モ
ル）を加え、結果として得られた溶液を周囲温度で２０時間攪拌した。その溶媒
を減圧下で除去し、結果として得られた残差を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分にわたる１０〜６０％アセトニトリル−０
．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）で精製することにより、白色の固体と
してｃｉｓ−Ｎ１−［４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝フェノキシ）ベンジル］−１−ベンゼンスルホンアミドアセタート（０．０４
２ｇ、０．００００４８モル）を得た。
【化４２９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １４．３１分。 ＭＳ：ＭＨ＋６５３。 実施例２５８ ｃｉｓ−Ｎ−［４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝フェノキシ）ベンジル］−Ｎ’−ベンジル尿素アセタート ｃｉｓ−３−｛４−［４−（アミノメチル）フェノキシ］フェニル｝−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミン（０．０５１ｇ、０．０００１モル）を無水ピリジン
（１ｍＬ）に溶解し、ベンジルイソシアナート（０．０１３ｇ、０．０００１モ
ル）を加え、結果として得られた溶液を周囲温度で２０時間攪拌した。その溶媒
を減圧下で除去し、結果として得られた残差を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分にわたる１０〜６０％アセトニトリル−０
．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）で精製することにより、白色の固体と
してｃｉｓ−Ｎ−［４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
フェノキシ）ベンジル］−Ｎ’−ベンジル尿素アセタート（０．０１９ｇ、０．
００００２７モル）を得た。
【化４３０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １３．４９分。 ＭＳ：ＭＨ＋６４６。 ｃｉｓ−３−｛４−［３−（アミノメチル）フェノキシ］フェニル｝−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミンおよびその誘導体を調製するためのプロトコルは、ｃ
ｉｓ−３−｛４−［４−（アミノメチル）フェノキシ］フェニル｝−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミンおよびその誘導体を調製するためのプロトコルと同一であ
る。 実施例２５９ ｃｉｓ−Ｎ１−［３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝フェノキシ）ベンジル］−１−ベンズアミドジアセタート ａ）ｃｉｓ−３−｛４−［３−（アミノメチル）フェノキシ］フェニル｝−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４３１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ ９．３２分。 ｂ）ｃｉｓ−Ｎ１−［３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝フェノキシ）ベンジル］−１−ベンズアミドジアセタート
【化４３２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １３．５８分。 ＭＳ：ＭＨ＋６１７。 実施例２６０ ｃｉｓ−Ｎ１−［３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
フェノキシ）ベンジル］−１−ベンゼンスルホンアミドアセタート
【化４３３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １４．３６分。 ＭＳ：ＭＨ＋６５３。 実施例２６１ ｃｉｓ−Ｎ−［３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フ
ェノキシ）ベンジル］−Ｎ’−ベンジル尿素アセタート
【化４３４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １３．４４分。 ＭＳ：ＭＨ＋６４６。 実施例２６２および実施例２６３ ｃｉｓ−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル
）−５−フェニル−１，３−オキサゾラン−２−オンアセタート ｔｒａｎｓ−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェ
ニル）−５−フェニル−１，３−オキサゾラン−２−オン ａ）２−（４−ブロモアニリノ）−１−フェニル−１−エタノン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中において４−ブロモアニリン
（７．４２ｇ、０．０４３１モル）と２−ブロモアセトフェノン（８．５８ｇ、
０．０４３１モル）を含有する溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを
一滴ずつ加え、その反応混合物を周囲温度で５時間攪拌した。その溶媒を減圧下
で除去し、得られた残差をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）と
の間で分配した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した
。得られた残差をジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過によりその沈殿物を収集
し、乾燥させることにより、純白でない固体として２−（４−ブロモアニリノ）
−１−フェニル−１−エタノンを得た。
【化４３５】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：２）Ｒｆ ０．３９。 ｂ）２−（４−ブロモアニリノ）−１−フェニル−１−エタノール 無水メタノール（２００ｍＬ）中における２−（４−ブロモアニリノ）−１−
フェニル−１−エタノン（３．５０ｇ、０．０１２１モル）の溶液を０℃に冷却
し、水素化ホウ素ナトリウム（２．２８ｇ、０．０６０３モル）を一度に加えた
。その混合物を、窒素雰囲気下で３時間攪拌しながら周囲温度にまで温めた。酢
酸を一滴ずつ加えることにより、その反応をクエンチし、得られた反応混合物を
減圧下で濃縮した後、その残差をジクロロメタン（１２０ｍＬ）と水（８５ｍＬ
）との間で分配した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮
することにより、黄色いオイルとして２−（４−ブロモアニリノ）−１−フェニ
ル−１−エタノール（３．４９ｇ、０．０１１７モル）を得た。
【化４３６】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：２）Ｒｆ ０．２２。 ｃ）３−（４−ブロモフェニル）−５−フェニル−１，３−オキサゾラン−２
−オン 無水ジクロロメタン（３２ｍＬ）中において２−（４−ブロモアニリノ）−１
−フェニル−１−エタノール（０．７４ｇ、０．００２５３モル）、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（１．０１ｇ、０．００７８６モル）、およびＮ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジン（０．０９２ｇ、０．０００７６モル）を含有する溶
液を０℃に冷却し、そして、無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中におけるトリホス
ゲン（０．３８ｇ、０．００１２７モル）の溶液を一滴ずつ加えた。その反応混
合液を、窒素雰囲気下で１８時間攪拌しながら、ゆっくり周囲温度にまで温めた
。その有機相を水（４０ｍＬ）中における重炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブライ
ン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で
除去した後、得られた残差を、移動相として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：５
）を用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、白
色の固体として３−（４−ブロモフェニル）−５−フェニル−１，３−オキサゾ
ラン−２−オン（０．６２ｇ、０．００１９２モル）を得た。
【化４３７】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：２）Ｒｆ ０．２８。 ｄ）５−フェニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾラン−２−オン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中における３−（４−ブロモフェ
ニル）−５−フェニル−１，３−オキサゾラン−２−オン（０．６ｇ、０．００
１８９モル）、二ホウ素ピナコールエステル（０．５８ｇ、０．００２２６モル
）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．０４６ｇ、０．００００
５７モル）、および酢酸カリウム（０．５６ｇ、０．００５７モル）の混合物を
、窒素雰囲気下において８０℃で１６時間加熱した。その混合物を周囲温度にま
で冷却し、その溶媒を減圧下で除去した。得られた残差にジクロロメタン（１０
０ｍＬ）を加え、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通じる濾過により、結果として得られ
た固形物を取り除いた。その濾液を濃縮することにより黄色いオイルが得られ、
それを、移動相として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：５）を用いるシリカでの
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。結果として得られたそれらのフ
ラクションを濃縮した後、その残差をｎ−ヘプタン中で粉砕し、濾過によりその
沈殿物を収集することにより、白色の固体として５−フェニル−３−［４−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェ
ニル］−１，３−オキサゾラン−２−オン（０．１９ｇ、０．０００５２モル）
を得た。
【化４３８】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：２）Ｒｆ ０．１９。 ｅ）ｃｉｓ−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェ
ニル）−５−フェニル−１，３−オキサゾラン−２−オンアセタート ５−フェニル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾラン−２−オン（０
．０８５ｇ、０．０００２３３モル）、ｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン（０．０８６ｇ、０．０００１９４モル）、テトラキス−（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１３ｇ、０．００００１２モル）、
および炭酸ナトリウム一水和物（０．０６０ｇ、０．０００４８５モル）の混合
物を、エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合液
中で、窒素雰囲気下において８０℃で１６時間加熱した。その混合物を周囲温度
にまで冷却し、それらの溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた残差を分
取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分にわたる１
０〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）で精製
することにより、白色の固体としてｃｉｓ−３−（４−｛４−アミノ−１−［４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５−フェニル−１，３−オキサゾラン−２
−オンアセタート（０．０７４ｇ、０．０００１２１モル）を得た。
【化４３９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １２．８４分。 ＭＳ：ＭＨ＋５５３。 ｆ）ｔｒａｎｓ−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フ
ェニル）−５−フェニル−１，３−オキサゾラン−２−オン 表記の化合物を、ｃｉｓ−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）−５−フェニル−１，３−オキサゾラン−２−オンアセター
トの調製に対する場合と同様な合成経路を介して調製した。
【化４４０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １２．７２分。 ＭＳ：ＭＨ＋５５３。 実施例２６４ ｔｒａｎｓ−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェ
ニル）−５−ベンジル−１，３−オキサゾラン−２−オンジアセタート ａ）１−（４−ブロモアニリノ）−３−フェニル−２−プロパノール メタノール（４０ｍＬ）中における４−ブロモアニリン（１．７５ｇ、０．０
１０２モル）および２，３−エポキシ−プロピルベンゼン（１．７７ｇ、０．０
１３２モル）の混合物を還流下で１６時間加熱した。その混合物を周囲温度にま
で冷却し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残差を、移動相として酢酸エ
チル／ｎ−ヘプタン（１：５）を用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製することにより、無色のオイルとして１−（４−ブロモアニリノ）−３
−フェニル−２−プロパノール（２．２ｇ、０．００７１９モル）を得た。
【化４４１】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：３）Ｒｆ ０．２９。 ｂ）５−ベンジル−３−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾラン−２
−オン 無水ジクロロメタン（６４ｍＬ）中において１−（４−ブロモアニリノ）−３
−フェニル−２−プロパノール（１．９０ｇ、０．００６２１モル）、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（２．４８ｇ、０．０１９３モル）、およびＮ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジン（０．１５２ｇ、０．００１２４モル）を含有する溶
液を０℃に冷却し、無水ジクロロメタン（１６ｍＬ）中におけるトリホスゲン（
０．９２ｇ、０．００３１モル）の溶液を一滴ずつ加えた。その反応混合物を、
窒素雰囲気下で１８時間攪拌しながら周囲温度にまでゆっくり温めた。その有機
相を、水（７０ｍＬ）中における重炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブライン（６０
ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下でその溶媒を除去
し、得られた残差を、移動相として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：５）を用い
るシリカでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体
として５−ベンジル−３−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾラン−２
−オン（１．２５ｇ、０．００３７７モル）を得た。
【化４４２】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：３）Ｒｆ ０．３７。 ｃ）５−ベンジル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾラン−２−オン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中における５−ベンジル−３−（
４−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾラン−２−オン（１．２５ｇ、０．０
０３７７モル）、二ホウ素ピナコールエステル（１．１５ｇ、０．００４５２モ
ル）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．０９２ｇ、０．０００
１１４モル）、および酢酸カリウム（１．１２ｇ、０．０１１３モル）の混合物
を、窒素雰囲気下において８０℃で１６時間加熱した。その混合物を周囲温度に
まで冷却し、減圧下でその溶媒を除去した。得られた残差にジクロロメタン（１
００ｍＬ）を加え、結果として得られた固形物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通じる
濾過により取り除いた。その濾液を濃縮すると黄色いオイルが得られ、それを、
移動相として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：５）を用いるシリカでのフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製した。結果として得られたそれらのフラクションを
濃縮し、その残差をｎ−ヘプタン中で粉砕した後、その沈殿物を濾過により収集
することにより、白色の固体として５−ベンジル−３−［４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，
３−オキサゾラン−２−オン（１．０３ｇ、０．００２７モル）を得た。
【化４４３】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：３）Ｒｆ ０．２５。 ｄ）ｔｒａｎｓ−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
フェニル）−５−ベンジル−１，３−オキサゾラン−２−オンジアセタート ５−ベンジル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾラン−２−オン（０
．１１０ｇ、０．０００２９モル）、ｔｒａｎｓ−３−ヨード−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミン（０．０８０ｇ、０．０００１８１モル）、テトラキス−（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１２ｇ、０．００００１１モル）
、および炭酸ナトリウム一水和物（０．０５６ｇ、０．０００４５モル）の混合
物を、エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合液
中において、１６時間、窒素雰囲気下において８０℃で加熱した。その混合物を
周囲温度にまで冷却し、減圧下でその溶媒を除去した。得られた残差を分取ＨＰ
ＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分にわたる１０〜６
０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）で精製するこ
とにより、白色の固体としてｔｒａｎｓ−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−３−イル｝フェニル）−５−ベンジル−１，３−オキサゾラン−２−
オンジアセタート（０．０４９ｇ、０．００００７２モル）を得た。
【化４４４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １３．１３分。 ＭＳ：ＭＨ＋５６７。 実施例２６５ ｃｉｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニ
ル）−２−メチル−２−フェニルプロパンアミドジアセタート 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中においてｃｉｓ−３−（４−
アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１ｇ、０．０００２
４６モル）、α，α−ジメチルフェニル酢酸（０．０４５ｇ、０．０００２７１
モル）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
（０．０７１ｇ、０．０００３６９モル）、および１−ヒドロキシ−７−アザベ
ンゾトリアゾール（０．００３７ｇ、０．０００２７１モル）含有する溶液を５
分間攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９８ｇ、０．０００
７６モル）を一滴ずつ加え、窒素雰囲気下における攪拌を１６時間続けた。その
反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残差を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分にわたる１０〜６０％アセトニトリル−０
．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）で精製することにより、白色の固体と
してｃｉｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェ
ニル）−２−メチル−２−フェニルプロパンアミドジアセタート（０．０１４ｇ
、０．００００２１モル）を得た。
【化４４５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １３．５９分。 ＭＳ：ＭＨ＋５５３。 実施例２６６および実施例２６７ ｃｉｓ−４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ
）−４−オキソ−２−フェニルブタン酸アセタート ｔｒａｎｓ−４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニ
リノ）−４−オキソ−３−フェニルブタン酸アセタート ａ）１−（４−ブロモフェニル）−３−フェニル−２，５−ピロリジンジオン 無水ベンゼン（８０ｍＬ）中における４−ブロモアニリン（５．４８ｇ、０．
０３１８モル）および無水フェニルコハク酸（５．８９ｇ、０．０３３４モル）
の溶液を還流下で１時間半加熱した。その混合物を周囲温度にまで冷却し、減圧
下で濃縮した。得られた残差に塩化アセチル（６０ｍＬ）を加え、その溶液を還
流下で１時間半加熱した。その反応混合物を周囲温度にまで冷却し、濾過により
その沈殿物を収集した後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、
白色でない固体として１−（４−ブロモフェニル）−３−フェニル−２，５−ピ
ロリジンジオン（８．７ｇ、０．０２６４モル）を得た。
【化４４６】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：４）Ｒｆ ０．３４。 ｂ）３−フェニル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，５−ピロリジンジオン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中における１−（４−ブロモフェ
ニル）−３−フェニル−２，５−ピロリジンジオン（２．００ｇ、０．００６０
２モル）、二ホウ素ピナコールエステル（１．８５ｇ、０．００７２７モル）、
ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−
ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．１４８ｇ、０．０００１８２
モル）、および酢酸カリウム（１．７８４ｇ、０．０１８２モル）の混合物を、
窒素雰囲気下において８０℃で１６時間加熱した。その混合物を周囲温度にまで
冷却し、減圧下でその溶媒を除去した。得られた残差にジクロロメタン（１００
ｍＬ）を加え、結果として得られた固形物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通じて濾過
により取り除いた。その濾液を濃縮すると黄色いオイルが得られ、それを、移動
相として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：４）を用いるシリカでのフラッシュク
ロマトグラフィーで精製した。結果として得られたそれらのフラクションを濃縮
し、その残差をｎ−ヘプタン中で粉砕した後、濾過してそれらの沈殿物を収集す
ることにより、白色の固体として３−フェニル−１−［４−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，５
−ピロリジンジオン（０．７８ｇ、０．００２０７モル）を得た。
【化４４７】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：４）Ｒｆ ０．２１。 ｃ）ｃｉｓ−４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニ
リノ）−４−オキソ−２−フェニルブタン酸アセタート、および ｃｉｓ−４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ
）−４−オキソ−３−フェニルブタン酸アセタート ３−フェニル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，５−ピロリジンジオン（０．３５
ｇ、０．０００９３モル）、ｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
アミン（０．３４ｇ、０．０００７７３モル）、テトラキス−（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０．０５３ｇ、０．００００４６モル）、および炭酸ナ
トリウム一水和物（０．２４ｇ、０．００１９３モル）の混合物を、エチレング
リコールジメチルエーテル（１４ｍＬ）と水（７ｍＬ）の混合液中で、窒素雰囲
気下において８０℃で１６時間加熱した。その混合物を周囲温度にまで冷却し、
減圧下でそれらの溶媒を除去した。得られた残差を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓ
ｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分にわたる１０〜６０％アセトニトリル
−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）で精製することにより、共に白色
の固体として、ｃｉｓ−４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝アニリノ）−４−オキソ−２−フェニルブタン酸アセタート（０．１５０ｇ
、０．０００２３３モル）、およびｃｉｓ−４−（４−｛４−アミノ−１−［４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−３−イル｝アニリノ）−４−オキソ−３−フェニルブタン酸アセタ
ート（０．１１ｇ、０．０００１７１モル）を得た。 ｃｉｓ−４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）
−４−オキソ−２−フェニルブタン酸アセタート
【化４４８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １０．５４分。 ＭＳ：ＭＨ＋５８３。 ｃｉｓ−４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）
−４−オキソ−３−フェニルブタン酸アセタート
【化４４９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １１．１１分。 ＭＳ：ＭＨ＋５８３。 実施例２６８ ｃｉｓ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）（
フェニル）メチルシアニド ａ）２−フェニル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトニトリル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中における（４−ブロモフェニル
）（フェニル）メチルシアニド（０．６０４ｇ、０．００２２２モル）、二ホウ
素ピナコールエステル（０．５７７ｇ、０．００２６６モル）、ジクロロメタン
との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジ
ウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．０５４ｇ、０．００００６７モル）、および
酢酸カリウム（０．５２ｇ、０．００６６６モル）の混合物を、窒素雰囲気下に
おいて８０℃で１６時間加熱した。その混合物を周囲温度にまで冷却し、減圧下
でその溶媒を除去した。その残差にジクロロメタン（８０ｍＬ）を加え、結果と
して得られた固形物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通じて濾過により取り除いた。そ
の濾液を濃縮すると黄色いオイルが得られ、それを、移動相として酢酸エチル／
ｎ−ヘプタン（１：９）を用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーで精
製した。結果として得られたそれらのフラクションを濃縮し、その残差をｎ−ヘ
プタン中で粉砕した後、濾過してそれらの沈殿物を収集することにより、白色の
固体として２−フェニル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトニトリル（０．１１０ｇ
、０．０００３４５モル）を得た。
【化４５０】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：９）Ｒｆ ０．１８。 ｂ）ｃｉｓ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル
）（フェニル）メチルシアニド ２−フェニル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトニトリル（０．１２０ｇ、０．０
００３７６モル）、ｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（
０．０８３ｇ、０．０００１８８モル）、テトラキス−（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０．０１３ｇ、０．００００１１モル）、および炭酸ナトリウ
ム一水和物（０．０５８ｇ、０．０００４７モル）の混合物を、エチレングリコ
ールジメチルエーテル（５ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合液中で、窒素雰囲気下に
おいて８０℃で１６時間加熱した。その混合物を周囲温度にまで冷却し、それら
の溶媒を減圧下で除去した。得られた残差を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分にわたる１０〜６０％アセトニトリル−０．
１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）で精製することにより、白色でない固体
としてｃｉｓ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル
）（フェニル）メチルシアニド（０．０２５ｇ、０．００００４９４モル）を得
た。
【化４５１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １２．９５分。 ＭＳ：ＭＨ＋５０７。 実施例２６９ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニ
ル）−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミンジアセタート ａ）Ｎ−（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニ
ル）アミン キシレン中における２−クロロベンゾキサゾール（１．１６ｇ、０．００７５
５モル）の溶液に４−ブロモアニリン（３．９ｇ、０．０２２７モル）を加え、
その反応混合物を１００℃で２時間加熱した。それを周囲温度にまで冷却し、減
圧下で濃縮した。得られた残差を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との
間で分配し、その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した
。その残差をｎ−ヘプタン中で粉砕した後、生じた沈殿物を濾過により収集し、
乾燥させることにより、白色の固体としてＮ−（１，３−ベンゾキサゾール−２
−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アミン（１．４８ｇ、０．００５１２モ
ル）を得た。
【化４５２】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：３）Ｒｆ ０．３４。 ｂ）Ｎ−（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ア
ミン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中におけるＮ−（１，３−ベンゾ
キサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アミン（０．８００ｇ、
０．００２７７モル）、二ホウ素ピナコールエステル（０．８４ｇ、０．００３
３２モル）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．０６８ｇ、０．
００００８３モル）、および酢酸カリウム（０．８１ｇ、０．００８３モル）の
混合物を、窒素雰囲気下において８０℃で１６時間加熱した。その混合物を周囲
温度にまで冷却し、減圧下でその溶媒を除去した。得られた残差にジクロロメタ
ン（１００ｍＬ）を加え、結果として生じた固形物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通
じて濾過により取り除いた。その濾液を濃縮すると黄色いオイルが得られ、それ
を、移動相として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：５）を用いるシリカでのフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製した。結果として得られたそれらのフラクショ
ンを濃縮し、その残差をｎ−ヘプタン中で粉砕した後、濾過してその沈殿物を収
集することにより、白色の固体としてＮ−（１，３−ベンゾキサゾール−２−イ
ル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニル］アミン（０．５９ｇ、０．００１７６モル）を得た
。
【化４５３】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：３）Ｒｆ ０．２９。 ｃ）ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フ
ェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミンジアセタート Ｎ−（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン
（０．０７３ｇ、０．０００２１７モル）、ｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（
４−メチルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン（０．０８０ｇ、０．０００１８１モル）、テトラキス−
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１２ｇ、０．００００１１モル
）、および炭酸ナトリウム一水和物（０．０５６ｇ、０．０００４５３モル）の
混合物を、エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混
合液中で、窒素雰囲気下において８０℃で１６時間加熱した。その混合物を周囲
温度にまで冷却し、減圧下でそれらの溶媒を除去した。得られた残差を分取ＨＰ
ＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分にわたる１０〜６
０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）で精製するこ
とにより、白色の固体としてｃｉｓ−Ｎ２−（４−４−アミノ−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イルフェニル）−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミンジアセター
ト（０．０８２ｇ、０．０００１２８モル）を得た。
【化４５４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分にわたる５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１ｍ
Ｌ／分）Ｒｔ １２．８０分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２４。 中間体Ａ：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）フェノキシ］ベンズアルデヒド ＤＭＦ（１５ｍＬ）中における２−（４−ヨードフェノキシ）ベンズアルデヒ
ド（１．３１ｇ、４．０３ミリモル、１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０
．０９２ｇ、０．１３ミリモル、０．０３当量）、二ホウ素ピナコールエステル
（１．２３ｇ、４．８４ミリモル、１．２当量）、および酢酸カリウム（１．１
９ｇ、１２．１ミリモル、３．０当量）の混合物を、８０℃で５．５時間加熱し
た。その反応混合物を室温にまで冷却し、減圧下でその溶媒を除去した。得られ
た残差をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、結果として生じた固形物を、ＣＨ ２ Ｃｌ２（１００ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の助けを借りたＣｅｌｉｔｅ
のパッドを通じる濾過により取り除いた。その濾液を濃縮すると茶色いオイルが
得られ、それを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５００ｍＬの５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出）で精製することにより、赤茶色のオイル
として２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェノキシ］ベンズアルデヒド（０．８７５ｇ、２．７０ミリ
モル）を得た。
【化４５５】 実施例２７０ ２−［４−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ］アセトアミド ４−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル）フェノール（０．０５０ｇ、０．１７ミリモル、１．０当量
）、ジオキサン（１．７ｍＬ）、および水素化ナトリウム（６０％、０．０１０
ｇ、０．１７ミリモル、１．０当量）の混合物を、周囲温度で１０分間攪拌した
。ヨードアセトアミン（０．０３１ｇ、０．１７ミリモル、１．０当量）を添加
した。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、ついで１１０℃で３．５時間加
熱した。混合物を周囲温度まで冷ましておき、結果として生じた固体を、ＣＨ２ Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を用いた濾過によって除去した。 溶媒を減圧下に除去すると、黄色い固体が生じた。これをＥｔＯＡｃから粉砕
すると、２−［（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−３−イル）オキシ］アセトアミドが、ベージュ色の固体として
得られた（０．０４５ｇ、０．１３ミリモル）：
【化４５６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパック（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ）Ｃ１８．５μｍ、３００
Å、１５ｃｍ；５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２０
分にわたって、１ｍＬ／分）Ｒｔ１２．３８分。ＭＳ：ＭＨ＋３５３。 実施例２７１ メチル５−［４−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ］−２−フロエート ４−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル）フェノール（０．１０７ｇ、０．３６２ミリモル、１．０当
量）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、水素化ナトリウム（６０％、０．０３０ｇ、０
．７２ミリモル、２．０当量）、およびメチル−５−ニトロ−２−フロエート（
０．０６２ｇ、０．３６ミリモル、１．０当量）の混合物を、９０℃で３時間加
熱した。反応混合物を室温まで冷ましておき、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ込み、３
ポーションのＣＨ２Ｃｌ２（それぞれ５０ｍＬ）で抽出した。組合わされた有機
抽出物を、５％水性ＫＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し
、濾過し、濃縮すると、赤い油を生じたが、これをシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィー（３００ｍＬの５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２での溶離）によって精
製すると、メチル５−［４−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ］−２−フロエートが赤い
固体として生じた（０．０７０ｇ、０．１７ミリモル）。
【化４５７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１８．１７分。ＭＳ：ＭＨ＋４２０。 実施例２７２ ５−［４−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ］−２−フロン酸 ５０％ＥｔＯＨ：水（１ｍＬ）中のメチル５−［４−（４−アミノ−１−シク
ロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ
］−２−フロエート（０．０３０ｇ、０．０７２ミリモル、１当量）と水酸化ナ
トリウム（０．０２０ｇ、０．５０ミリモル、７当量）との混合物を、８０℃で
６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷ましておき、水（１０ｍＬ）で希
釈した。混合物を、１Ｍ ＨＣｌを添加して中和し、２ポーションのＣＨ２Ｃｌ ２ （それぞれ２０ｍＬ）および２ポーションのＥｔＯＡｃ（それぞれ２０ｍＬ）
で抽出した。組合わされた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮す
ると、黄色いオイルを生じたが、これを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（レイニン（Ｒａｉ
ｎｉｎ）Ｃ１８．８μｍ、３００Å、２５ｃｍ；５０％−１００％アセトニトリ
ル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２０分にわたって、２１ｍＬ／分）によって精
製した。アセトニトリルを真空下除去し、水性混合物を凍結乾燥すると、明るい
褐色の固体が生じた（０．００９ｇ、０．０２２ミリモル）。
【化４５８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ）Ｃ１８．５μｍ、１００Å
、１５ｃｍ；５％〜１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５
分にわたって、１ｍＬ／分）Ｒｔ６．４５分。ＭＳ：ＭＨ＋４０６。 実施例２７３ １−シクロペンチル−３−［４−（３−チエニルオキシ）フェ
ニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ＤＭＦ（７．２ｍＬ）中の４−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール（０．２１２ｇ、０．
７１８ミリモル、１当量）、炭酸カリウム（０．０６０ｇ、０．４３ミリモル、
０．６当量）、銅粉末（０．０１５ｇ、０．２４ミリモル、０．３３当量）、お
よび３−ブロモチオフェン（０．０９ｍＬ、０．９ミリモル、１．３当量）の混
合物を、１５３℃で２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷ましておき
、濃縮し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（レイニンＣ１８．８μｍ、３００Å、２
５ｃｍ；１０％〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２０分に
わたって、２１ｍＬ／分）によって精製した。アセトニトリルを真空下除去し、
水性混合物を凍結乾燥すると、１−シクロペンチル−３−［４−（３−チエニル
オキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンが
明るい褐色の固体（０．０６０ｇ、０．１６ミリモル）として生じた。
【化４５９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１８．７６分。ＭＳ：ＭＨ＋３７８。 実施例２７４ シス−３−｛３−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルメチル）
アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンモノアセテート塩 シス−３−（３−アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．
１０７ｇ、０．２６３ミリモル、１当量）、氷酢酸（０．０６ｍＬ、１．０ミリ
モル、３．８当量）、ベンゾ［Ｂ］フラン−２−カルボキサルデヒド（０．１ｇ
、０．３ミリモル、１当量）、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（０．２
１２ｇ、１．０ミリモル、３．８当量）、およびジクロロエタン（２ｍＬ）の混
合物を、周囲温度で４．５時間攪拌した。水性炭酸水素ナトリウムを添加し、有
機層を分離し、水層を２ポーションのＣＨ２Ｃｌ２（それぞれ１０ｍＬ）で抽出
した。組合わされた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、
黄色いオイルを生じたが、これを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（レイニンＣ１８．８μｍ
、３００Å、２５ｃｍ；１０％〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニ
ウム、２０分にわたって、２１ｍＬ／分）によって精製した。アセトニトリルを
真空下除去し、水性混合物を凍結乾燥すると、シス−３−｛３−［（ベンゾ［ｂ
］フラン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミンモノアセテート塩が白色固体（０．０１７ｇ、０．０３１ミリモル）として
生じた。
【化４６０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１３．９９分。ＭＳ：ＭＨ＋５３７。 実施例２７５ シス−３−｛３−［ジ（２−フリルメチル）アミノ］フェニル
｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ジクロロエタン（２ｍＬ）中のシス−３−（３−アミノフェニル）−１−［４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン（０．１２０ｇ、０．２９６ミリモル、１当量）、フル
フラール（０．０３ｍＬ、０．３ミリモル、１．１当量）、氷酢酸（０．０７ｍ
Ｌ、１．１ミリモル、３．８当量）、およびナトリウムトリアセトキシ水素化ホ
ウ素（０．３１４ｇ、１．４８ミリモル、５．０当量）の混合物を、周囲温度で
６０時間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、有機層を
分離し、水性層を２ポーションのＣＨ２Ｃｌ２（それぞれ１０ｍＬ）で抽出した
。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色いオイルを生じ
た。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製（２００ｍＬの５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１００ｍＬの１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、および３
００ｍＬの１０：２０：７０％ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２での溶離）に
よって、シス−３−｛３−［ジ（２−フリルメチル）アミノ］フェニル｝−１−
［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−アミンが白色固体（０．０５１ｇ、０．１０ミリモル）と
して生じた。
【化４６１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１４．５２分。ＭＳ：ＭＨ＋５６７。 実施例２７６ シス−Ｎ−［２−（３−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル｝フェノキシ）ベンジル］トリフルオロメタンスルホンアミドジアセテ
ート塩 ０℃でのシス−３−４−［２−（アミノメチル）フェノキシ］フェニル−１−
［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０１８ｇ、０．０３５ミリモル、１当量）と
ピリジン（０．４ｍＬ）との混合物に、ＣＦ３ＳＯ２Ｃｌ（０．０５ｍＬ、０．
０４ミリモル、１．２当量）を、２０秒間にわたって一滴ずつ添加した。反応混
合物を、ゆっくりと周囲温度まで温めておき、３時間攪拌した。溶媒を減圧下に
蒸発させ、油性の黄色い残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（レイニンＣ１８．８μｍ、
３００Å、２５ｃｍ；１０％〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウ
ム、２０分にわたって、２１ｍＬ／分）によって精製した。アセトニトリルを真
空下除去し、水性混合物を凍結乾燥すると、シス−Ｎ−［２−（３−｛４−アミ
ノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェノキシ）ベンジル］トリフルオロメタ
ンスルホンアミドジアセテート塩（０．００４ｇ、０．００６ミリモル）が生じ
た。
【化４６２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１５．１５分。ＭＳ：ＭＨ＋６４５。 実施例２７７ シス−２−（３−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝フェノキシ）ベンズアルデヒド 水（７ｍＬ）中のシス−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．
９７０ｇ、２．２０ミリモル、１当量）、２−［４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ベンズアルデ
ヒド（０．８４２ｇ、２．６０ミリモル、１．２当量）、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０．１８６ｇ、０．１８０ミリモル、０．０８当
量）、ＤＭＥ（９ｍＬ）、および炭酸ナトリウム一水和物（０．６５５ｇ、５．
３０ミリモル、２．４当量）の混合物を、８５℃で７時間加熱し、ついで周囲温
度まで冷ましておいた。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し
、溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し
、濾過し、濃縮すると、明るい褐色固体を生じた。Ｅｔ２Ｏ（３５ｍＬ）からの
粉砕によって、シス−２−（３−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝フェノキシ）ベンズアルデヒドがオフホワトの固体（０．８３０ｇ、１．６２
ミリモル）として生じた。
【化４６３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１２．５６分。ＭＳ：ＭＨ＋５１２。 実施例２７８ シス−３−｛３−［２−（１Ｈ−２−イミダゾリル）フェノキ
シ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン メタノール（１ｍＬ）中のシス−２−（３−｛４−アミノ−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝フェノキシ）ベンズアルデヒド（０．１０２ｇ、０．１９９ミリ
モル、１当量）、グリオキサール（０．１２ｍＬ、０．９９ミリモル、５当量）
、および炭酸アンモニウム（０．０７８ｇ、０．９９ミリモル、５当量）の混合
物を、周囲温度で１６時間攪拌した。追加のグリオキサール（０．２０ｍＬ、１
．６ミリモル、８．３当量）および炭酸アンモニウム（０．１３０ｇ、１．６６
ミリモル、８．４当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。
粗反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（レイニンＣ１８．８μｍ、３００Å、２
５ｃｍ；１０％〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２０分に
わたって、２１ｍＬ／分）によって精製した。アセトニトリルを真空下除去し、
水性混合物を凍結乾燥すると、シス−３−｛３−［２−（１Ｈ−２−イミダゾリ
ル）フェノキシ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンが褐色固体（０
．０１０ｇ、０．０１８ミリモル）として生じた。
【化４６４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１０．４３分。ＭＳ：ＭＨ＋５５０。 実施例２７９ シス−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝―２−メトキシフェニル）−２−アニリノアセトアミド ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−
［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１５１ｇ、０．３５６ミリモル、１当量
）、炭酸カリウム（０．０９８ｇ、０．７１１ミリモル、２当量）、およびクク
ロアセチル塩化物（０．０４ｍＬ、０．５ミリモル、１．５当量）の混合物を、
周囲温度で２０分間攪拌し、ついでアニリン（０．３２ｍＬ、３．５ミリモル、
１０当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で７２時間攪拌した。溶媒を減圧
下に除去し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（レイニンＣ１８．８μｍ、３００Å、
２５ｃｍ；１０％〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２０分
にわたって、２１ｍＬ／分）によって精製した。アセトニトリルを真空下除去し
、水性混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、ついでＣＨ ２ Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
濃縮すると、シス−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝―２−メトキシフェニル）−２−アニリノアセトアミドが黄色い固体（０．０
１０ｇ、０．０１７ミリモル）として生じた。
【化４６５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１２．３７分。ＭＳ：ＭＨ＋５７０。 実施例２８０ （２Ｓ）−３−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］―１−アゼタ
ニル｝プロパン−１，２−ジオール １−（３−アゼタニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの溶液（０．０５ｇ、０．０００１４モ
ル）に、（Ｒ）−（＋）−グリシドール（イソプロパノール中の０．０５Ｍ、２
．８ｍＬ、０．０００１４モル）を室温で窒素雰囲気下に添加した。混合物を８
０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を、水酸化アンモニウム
／メタノール／ジクロロメタン（２：７：９１）、ついで水酸化アンモニウム／
メタノール／ジクロロメタン（２：１０：８８）を移動相として用いて、シリカ
ゲル上フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、（２Ｓ）−３−｛３
−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル］―１−アゼタニル｝プロパン−１，２−ジオール（
０．０２３ｇ、０．００００５３モル）が生じた。
【化４６６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８．５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；２５％〜
１００％１０分にわたって、０．１Ｍ酢酸アンモニウムで、１ｍＬ／分）Ｒｔ８
．６分。ＭＳ：ＭＨ＋４３３。 実施例２８１ （２Ｒ）−３−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］―１−アゼタ
ニル｝プロパン−１，２−ジオール 実験手順は、（Ｓ）−（−）−グリシドールを用いた（２Ｓ）−３−３−［４
−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−１−イル］―１−アゼタニルプロパン−１，２−ジオールの合成と同
様である。
【化４６７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８．５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；２５％〜
１００％１０分にわたって、０．１Ｍ酢酸アンモニウムで、１ｍＬ／分）Ｒｔ８
．７６分。ＭＳ：ＭＨ＋４３３。 実施例２８２ 第三ブチル−４−（３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］―１−アゼ
タニルメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート ａ）第三ブチル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カル
ボキシレート 無水ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウ
ム（２．６２ｇ、０．０１２モル）と水素化ナトリウム（０．４４ｇ、０．０１
１モル）との混合物を、室温で窒素雰囲気下に３０分間攪拌した。反応混合物を
１０℃まで冷却し、無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の第三ブチル−４
−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（２．０ｇ、０．０１０モル）を添
加した。反応混合物を室温まで温め、１時間半攪拌した。混合物を水性飽和塩化
アンモニウム溶液（６０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（２×１００ｍ
Ｌ）で抽出した。組合わされた有機抽出物を、水（１×６０ｍＬ）およびブライ
ン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去
すると、第三ブチル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カ
ルボキシレート（２．１２ｇ、０．００９９モル）が生じた。
【化４６８】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ジクロロメタン＝２０：８０）Ｒｔ０．５７ 第三ブチル−４−（３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］―１−アゼタニルメチル）
−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート イソプロパノール（４０ｍＬ）中の１−（３−アゼタニル）−３−（４−フェ
ノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０
．４ｇ、０．００１１モル）の混合物に、第三ブチル−１−オキサ−６−アザス
ピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（０．２７ｇ、０．００１３モ
ル）を、室温で窒素雰囲気下に添加した。混合物を、８０℃で３時間半攪拌した
。追加の第三ブチル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カ
ルボキシレート（０．１３ｇ、０．０００６１モル）を添加し、混合物を８０℃
で７時間攪拌した。さらには第三ブチル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５
］オクタン−６−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．０００６１モル）を添加
し、混合物を６０℃で１８時間攪拌し、ついで８０℃で８時間攪拌した。溶媒を
減圧下に除去した。残渣を水（５０ｍＬ）中に懸濁し、水相を酢酸エチル（２×
５０ｍＬ）で抽出した。組合わされた有機抽出物を、水（１×５０ｍＬ）および
ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に除去した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（５：９５）、ついでメタ
ノール／ジクロロメタン（１０：９０）を移動相として用いて、シリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、第三ブチル−４−（３−［
４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−１−イル］―１−アゼタニルメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペ
リジンカルボキシレート（０．２４３ｇ、０．０００４２５モル）が生じた。
【化４６９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣ１８．５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；２５％〜
１００％１０分にわたって、０．１Ｍ酢酸アンモニウムで、１ｍＬ／分）Ｒｔ１
０．７分。ＭＳ：ＭＨ＋５７２。 実施例２８３ ４−（３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］―１−アゼタニルメチル
）−４−ピペリジノール ジクロロメタン（２ｍＬ）中の第三ブチル−４−（３−［４−アミノ−３−（
４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル］―１−アゼタニルメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレ
ート（０．０９０ｇ、０．０００１６モル）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍ
Ｌ）中のトリフルオロ酢酸の２０％溶液を０℃で窒素雰囲気下にゆっくりと添加
した。混合物を室温まで温め、４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。５Ｎ
水酸化ナトリウムの水溶液を、ｐＨ１１になるまで０℃で添加した。水相をジク
ロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。組合わされた有機抽出物を水（１×６
０ｍＬ）およびブライン（１×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を減圧下に除去すると、４−（３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］―１−アゼ
タニルメチル）−４−ピペリジノール（０．０４５ｇ、０．００００９６モル）
を生じた。
【化４７０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ８．５分。ＭＳ：ＭＨ＋４７２。 実施例２８４ ４−（３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］―１−アゼタニルメチル
）−１−メチル−４−ピペリジノール ジクロロエタン（４ｍＬ）中の４−（３−［４−アミノ−３−（４−フェノキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］―１−ア
ゼタニルメチル）−４−ピペリジノール（０．０３５ｇ、０．００００７４モル
）とホルムアルデヒドとの混合物を、室温で窒素雰囲気下１時間攪拌した。ナト
リウムトリアセトキシ水素化ホウ素（０．０２２ｇ、０．０００１０４モル）を
、この混合物に添加し、周囲温度で窒素雰囲気下１８時間攪拌した。分子篩（０
．０５ｇ、３Ａ、４〜８メッシュ）および追加のホルムアルデヒド（０．００６
ｍＬ、水中３７％、０．００００８２モル）を添加し、反応混合物を室温で１８
時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨ
Ｓ Ｃ１８．８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；５％〜１００％、２５分にわたっ
て、０．１Ｍ酢酸アンモニウムで、２１ｍＬ／分）によって精製すると、４−（
３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−１−イル］―１−アゼタニルメチル）−１−メチル−４−ピ
ペリジノール（０．０２０ｇ、０．００００４１モル）を生じた。
【化４７１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ８．５分。ＭＳ：ＭＨ＋４８６。 一般的手順： アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の１−（３−アゼタニル）−３−（４−フェ
ノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０
．０６ｇ、０．０００１７モル、１当量）、対応クロロアセトアミド（０．００
０５モル、３当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３
ｇ、０．０００２６モル、１．５当量）の混合物を、７５℃で窒素雰囲気下３時
間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（２×１０
ｍＬ）で抽出した。組合わされた有機抽出物を、水（１×１０ｍＬ）およびブラ
イン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除
去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ Ｃ１８．８μｍ、２５０×
２１．１ｍｍ；５％〜１００％、２５分にわたって、０．１Ｍ酢酸アンモニウム
で、２１ｍＬ／分）によって精製すると、対応するアミドを生じた。 実施例２８５ Ｎ−メチル−２−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼ
タニル｝アセトアミド ａ）クロロアセトアミド：Ｎ−メチル−２−クロロアセトアミド
【化４７２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．２分。ＭＳ：ＭＨ＋４３０。 実施例２８６ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェ
ノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１
−アゼタニル｝アセトアミド ｂ）クロロアセトアミド：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−クロロアセトアミド
【化４７３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．３分。ＭＳ：ＭＨ＋４４４。 実施例２８７ Ｎ−イソプロピル−２−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェ
ノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１
−アゼタニル｝アセトアミド ｃ）クロロアセトアミド：Ｎ−イソプロピル−２−クロロアセトアミド
【化４７４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．８分。ＭＳ：ＭＨ＋４５８。 実施例２８８ Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−｛３−［４−アミノ−
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
１−イル］−１−アゼタニル｝アセトアミド ｄ）クロロアセトアミド：Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−クロロアセ
トアミド
【化４７５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ８．９分。ＭＳ：ＭＨ＋４７４。 実施例２８９ エチル−２−［２−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ア
ゼタニル｝アセチル）アミノ］酢酸塩（４０３７１５０） ｅ）クロロアセトアミド： エチル−２−［（２−クロロアセチル）アミノ］
酢酸塩
【化４７６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．９分。ＭＳ：ＭＨ＋５０２。 実施例２９０ Ｎ−ベンジル−２−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ア
ゼタニル｝アセトアミド ｆ）クロロアセトアミド：Ｎ−ベンジル−２−クロロアセトアミド
【化４７７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１０．７分。ＭＳ：ＭＨ＋５０６。 実施例２９１ Ｎ，Ｎ−メトキシメチル−２−｛３−［４−アミノ−３−（４
−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル
］−１−アゼタニル｝アセトアミド ｇ）クロロアセトアミド：Ｎ，Ｎ−メトキシメチル−２−クロロアセトアミド
【化４７８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．５分。ＭＳ：ＭＨ＋４６０。 実施例２９２ ２−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−１
−モルホリノ−１−エタノン ｈ）クロロアセトアミド：２−クロロ −１−モルホリノ−１−エタノン
【化４７９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．３分。ＭＳ：ＭＨ＋４８６。 実施例２９３ Ｎ−（３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−｛３−［４−
アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝アセトアミド ｉ）クロロアセトアミド：Ｎ−（３−メチル−５−イソキサゾリル）−２−ク
ロロアセトアミド
【化４８０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ１０．３分。ＭＳ：ＭＨ＋４９７。 実施例２９４ １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２
−（１Ｈ−４−イミダゾリル）−１−エタノン 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の１−（３−アゼタニル）−
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．０５ｇ、０．０００１４モル）、ナトリウム２−（１Ｈ−４−
イミダゾリル）酢酸塩（０．００２６ｇ、０．０００１７５モル）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．００３４ｇ
、０．０００１７５モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３
ｇ、０．０００２６モル）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾー
ル（０．０１９ｇ、０．０００１４モル）の混合物を、１８時間室温で攪拌した
。溶媒を減圧下に除去した。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、水（
２ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパ
ーシルプレプ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ）ＨＳ Ｃ１８．８μｍ、２５０×２
１．１ｍｍ；５％〜１００％、３５分にわたって０．１Ｍ酢酸アンモニウムで、
２１ｍＬ／分）によって精製すると、１−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェ
ノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１
−アゼタニル｝−２−（１Ｈ−４−イミダゾリル）−１−エタノン（０．０１８
ｇ、０．００００４モル）が生じた。
【化４８１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．０分。ＭＳ：ＭＨ＋４６７。 実施例２９５ １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−３
−（１Ｈ−４−イミダゾリル）−１−プロパノン 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中の１−（３−アゼタニル）
−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミン（０．１０ｇ、０．０００２８モル）、３−（１Ｈ−４−イミダゾ
リル）プロパン酸（０．０５０ｇ、０．０００３５モル）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．００６８ｇ、０．０
００３５モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｇ、０．０
００５３モル）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０
３８ｇ、０．０００２８モル）の混合物を、１８時間室温で攪拌した。溶媒を減
圧下除去した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、水（２ｍＬ）で洗
浄した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルプレプ
ＨＳ Ｃ１８．８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；５％〜１００％、３５分にわた
って、０．１Ｍ酢酸アンモニウムで、２１ｍＬ／分）によって精製すると、１−
｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−３−（１Ｈ−４−イミダ
ゾリル）−１−プロパノン（０．０４０ｇ、０．００００８モル）を生じた。
【化４８２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．０分。ＭＳ：ＭＨ＋４８１。 一般的手順 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−（３−アゼタニル）−３−（４−
フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（０．０５ｇ、０．０００１４モル）、および炭酸カリウム（０．０３９ｇ、０
．０００２８モル、２当量）の混合物に、クロロアセチル塩化物（０．０３１ｇ
、０．０００２８モル、２当量）を、室温で添加した。アミン（０．００１４モ
ル、１０当量）を添加する前に、この混合物を１０分間攪拌した。混合物を、ア
ミンに依って１時間半から２日間、室温で攪拌した。溶媒を減圧下除去した。残
渣をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、水（２ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減
圧下に除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルプレプＨＳ Ｃ１８．８
μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；５％〜１００％、３５分にわたって、０．１Ｍ酢
酸アンモニウムで、２１ｍＬ／分）によって精製すると、対応するアセトアミド
が生じた。 実施例２９６ １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２
−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−エタノン ａ）アミン：２−アミノ−１−エタノール
【化４８３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ８．７分。ＭＳ：ＭＨ＋４６０。 実施例２９７ １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２
−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１−エタノン ｂ）アミン：２−メトキシ−１−エタンアミン
【化４８４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．０分。ＭＳ：ＭＨ＋４７４。 実施例２９８ １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２
−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１−エタノン ｃ）アミン：３−アミノ−１−プロパノール
【化４８５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ８．７分。ＭＳ：ＭＨ＋４７４。 実施例２９９ １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２
−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−１−エタノン ｄ）アミン：３−アミノ−１，２−プロパンジオール
【化４８６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ８．６分。ＭＳ：ＭＨ＋４９０。 実施例３００ １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２
−［（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ］−１−エタノン ｅ）アミン：テトラヒドロ−２−フラニルメタンアミン
【化４８７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．３分。ＭＳ：ＭＨ＋５００。 実施例３０１ ｆ）アミン：２−ピペリジノ−１−エタンアミン １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２−［（２−ピペ
リジノエチル）アミノ］−１−エタノン
【化４８８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．４分。ＭＳ：ＭＨ＋５２７。 実施例３０２ ｇ）アミン：Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１，２−エタンジアミ
ン １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２−［［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１−エタノン
【化４８９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．４分。ＭＳ：ＭＨ＋５０１。 実施例３０３ ｈ）アミン：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２−｛［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］アミノ｝−１−エタノン酢酸塩
【化４９０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．０分。ＭＳ：ＭＨ＋４８７。 実施例３０４ ｉ）アミン：Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）アミン １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２−［メチル（１
−メチル−４−ピペリジル）アミノ］−１−エタノン
【化４９１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．１分。ＭＳ：ＭＨ＋５２７。 実施例３０５ ｊ）アミン：２−モルホリノ−エタンアミン １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２−［（２−モル
ホリノエチル）アミノ］−１−エタノン
【化４９２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．１分。ＭＳ：ＭＨ＋５２９。 実施例３０６ ｋ）アミン：３−モルホリノ−１−プロパンアミン １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２−［（３−モル
ホリノプロピル）アミノ］−１−エタノン
【化４９３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ８．９分。ＭＳ：ＭＨ＋５４３。 実施例３０７ ｌ）アミン：３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）−１−プロパンアミン １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２−｛［３−（１
Ｈ−１−イミダゾリル）プロピル］アミノ｝−１−エタノン
【化４９４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ８．７分。ＭＳ：ＭＨ＋５２４。 実施例３０８ ｍ）アミン：１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン １−｛３−［（２−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２
−オキソエチル）アミノ］プロピル｝−２−ピロリジノン
【化４９５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．０分。ＭＳ：ＭＨ＋５４１。 実施例３０９ ｎ）アミン：４−ピペリジノール １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２−（４−ヒドロ
キシピペリジノ）−１−エタノン
【化４９６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ８．９分。ＭＳ：ＭＨ＋５００。 実施例３１０ ｏ）アミン：４−ピペリジルメタノール １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２−［４−（ヒド
ロキシメチル）ピペリジノ］−１−エタノン
【化４９７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．０分。ＭＳ：ＭＨ＋５１４。 実施例３１１ ｐ）アミン：１−（２−メトキシエチル）ピペラジン １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２−［４−（２−
メトキシエチル）ピペリジノ］−１−エタノン
【化４９８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．０分。ＭＳ：ＭＨ＋５４３。 実施例３１２ ｑ）アミン：モルホリン １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２−モルホリノ−
１−エタノン
【化４９９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．６分。ＭＳ：ＭＨ＋４８６。 実施例３１３ ｒ）アミン：１−メチルピペラジン １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２−（４−メチル
ピペラジノ）−１−エタノン
【化５００】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．０分。ＭＳ：ＭＨ＋４９９。 実施例３１４ ｓ）アミン：４−ピペリジノピペリジン １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２−［４−（ピペ
リド−１−イル）ピペリジノ］−１−エタノン
【化５０１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．２分。ＭＳ：ＭＨ＋５６７。 実施例３１５ ｔ）アミン：１Ｈ−イミダゾール １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２−（１Ｈ−１−
イミダゾリル）−１−エタノン
【化５０２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．２分。ＭＳ：ＭＨ＋４６７。 実施例３１６ １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２
−（メチルアミノ）−１−エタノン酢酸塩 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の１−（３−アゼタニル）−
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．０５ｇ、０．０００１４モル）、２−［（第三−ブトキシカル
ボニル）（メチル）アミノ］酢酸（０．００３３ｇ、０．０００１７５モル）、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．
００３４ｇ、０．０００１７５モル）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン
（０．０３３ｇ、０．０００２６モル）、および１−ヒドロキシ−７−アザベン
ゾトリアゾール（０．０１９ｇ、０．０００１４モル）の混合物を、１８時間室
温で攪拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶
解し、水（２ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬ
Ｃ（ハイパーシルプレプＨＳ Ｃ１８．８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；５％〜
１００％、３５分にわたって、０．１Ｍ酢酸アンモニウムで、２１ｍＬ／分）に
よって精製すると、第三−ブチル−Ｎ−（２−｛３−［４−アミノ−３−（４−
フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］
−１−アゼタニル｝−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルカルバメートが生じた。
この固体をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（４ｍＬ）中
のトリフルオロ酢酸２５％溶液を、反応物に０℃でゆっくりと添加した。反応混
合物を、室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。水酸化ナトリウム５
Ｎ水溶液を、ｐＨ１１になるまで０℃で添加した。水相を、ジクロロメタン（２
×３０ｍＬ）で抽出した。組合わされた有機抽出物を、水（１×６０ｍＬ）およ
びブライン（１×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に除去すると、１−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２
−（ジメチルアミノ）−１−エタノン酢酸塩（０．０２２ｇ、０．００００４モ
ル）が生じた。
【化５０３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ８．９分。ＭＳ：ＭＨ＋４３０。 実施例３１７ １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２
−（ジメチルアミノ）−１−エタノン酢酸塩 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の１−（３−アゼタニル）−
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．０５ｇ、０．０００１４モル）、２−（ジメチルアミノ）酢酸
（０．００１８ｇ、０．０００１７５モル）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．００３４ｇ、０．０００１７５モ
ル）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｇ、０．０００２６
モル）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０１９ｇ、
０．０００１４モル）の混合物を、１８時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下除去
した。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、水（２ｍＬ）で洗浄した。
溶媒を減圧下に除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルプレプＨＳ Ｃ
１８．８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；５％〜１００％、３５分にわたって、０
．１Ｍ酢酸アンモニウムで、２１ｍＬ／分）によって精製すると、１−｛３−［
４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−２−（ジメチルアミノ）−１−エ
タノン酢酸塩（０．０２２ｇ、０．００００４モル）を生じた。
【化５０４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．６分。ＭＳ：ＭＨ＋４４４。 実施例３１８ １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−３
−（ジエチルアミノ）−１−プロパノン 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の１−（３−アゼタニル）−
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．０５ｇ、０．０００１４モル）、３−（ジエチルアミノ）プロ
ピオン酸塩酸塩（０．００３２ｇ、０．０００１７５モル）、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．００３４ｇ、０．
０００１７５モル）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｇ、
０．０００５３モル）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（
０．０１９ｇ、０．０００１４モル）の混合物を、１８時間室温で攪拌した。溶
媒を減圧下除去した。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、水（２ｍＬ
）で洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシル
プレプＨＳ Ｃ１８．８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；５％〜１００％、３５分
にわたって、０．１Ｍ酢酸アンモニウムで、２１ｍＬ／分）によって精製すると
、１−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−３−（ジエチルア
ミノ）−１−プロパノン（０．０２５ｇ、０．００００５モル）を生じた。
【化５０５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（デルタパックＣ１８．５μｍ、３００Å、１５ｃｍ；５％〜８
５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分にわたって、１ｍＬ／
分）Ｒｔ９．３分。ＭＳ：ＭＨ＋４８６。 実施例３１９ 酢酸１−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝−２−
（メチルアミノ）−１−エタノン 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３−（４−フェノキシフェ
ニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．０５４ｇ、０．０００１４モル）、２−［ｔ−ブトキシカルボ
ニル）（メチル）アミノ］酢酸（０．００３３ｇ、０．０００１７５モル）、塩
酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．００
３４ｇ、０．０００１７５モル）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０
．０３３ｇ、０．０００２６モル）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリ
アゾール（０．０１９ｇ、０．０００１４モル）の混合物を室温で１８時間攪拌
した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、
水（２ｍＬ）で洗浄した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（
Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ ＨＳ Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；０
．１Ｍの酢酸アンモニウムを用いて、３５分かけて、５％−１００％、２１ｍＬ
／分）によって精製して、Ｎ−（２−｛４−［４−アミノー３−（４−フェノキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジ
ノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔ−ブチルを生じた。固体
をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン中２５％のトリフルオロ
酢酸（４ｍＬ）を０℃で反応物中にゆっくりと添加した。反応混合物を５時間、
室温で攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物に水酸化ナトリウム５Ｎ水溶
液を添加して、０℃でｐＨ１１にした。水相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）
で抽出した。混合有機抽出物を水（１×６０ｍＬ）およびブライン（１×６０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、
酢酸１−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝−２−（メチルアミノ）
−１−エタノン（０．０１０ｇ、０．００００２モル）を生じた。
【化５０６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ９．１分 ＭＳ：ＭＨ＋４５８ 実施例３２０ １−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝−２−（ジ
メチルアミノ）−１−エタノン 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３−（４−フェノキシフェ
ニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．０５４ｇ、０．０００１４モル）、２−（ジメチルアミノ）酢
酸（０．００１８ｇ、０．０００１７５モル）、塩酸１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．００３４ｇ、０．０００１７５モ
ル）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｇ、０．０００２６
モル）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０１９ｇ、０
．０００１４モル）の混合物を室温で１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し
た。残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）で洗浄した。減
圧下で溶媒を除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ
ＨＳ Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；０．１Ｍの酢酸アンモニウムを
用いて、３５分かけて、５％−１００％、２１ｍＬ／分）によって精製して、１
−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝−２−（ジメチルアミノ）−１
−エタノン（０．０３１ｇ、０．００００７モル）を生じた。
【化５０７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ９．３分。 ＭＳ：ＭＨ＋４７２。 実施例３２１ 酢酸１−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝−２−
（ジエチルアミノ）−１−プロパノン 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３−（４−フェノキシフェ
ニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．０５４ｇ、０．０００１４モル）、３−（ジエチルアミノ）プ
ロピオン酸塩酸塩（０．００３２ｇ、０．０００１７５モル）、塩酸１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．００３４ｇ、０．
０００１７５モル）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｇ、
０．０００５３モル）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０
．０１９ｇ、０．０００１４モル）の混合物を室温で１８時間攪拌した。減圧下
で溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）
で洗浄した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓ
ｉｌｐｒｅｐ ＨＳ Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；０．１Ｍの酢酸
アンモニウムを用いて、３５分かけて、５％−１００％、２１ｍＬ／分）によっ
て精製して、酢酸１−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝−３−（ジ
エチルアミノ）−１−プロパノン（０．０３８ｇ、０．００００６モル）を生じ
た。
【化５０８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ９．７分。 ＭＳ：ＭＨ＋５１４。 一般手順 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−（４−フェノキシフェ
ニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．０５ｇ、０．０００１３モル、１当量）および炭酸カリウム（
０．０３６ｇ、０．０００２６モル、２当量）の混合物に、室温でクロロアセチ
ルクロリド（０．０２８ｇ、０．０００２６モル、２当量）を添加した。アミン
（０．００１３モル、１０当量）を添加する前に、混合物を１０分間攪拌した。
混合物を室温で３時間より長く攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をジ
クロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）で洗浄した。減圧下で溶媒を除
去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ ＨＳ Ｃ１８、
８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；０．１Ｍの酢酸アンモニウムを用いて、３５分
かけて、５％−１００％、２１ｍＬ／分）によって精製して、対応するアセトア
ミドを生じた。 実施例３２２ ａ）アミン： モルホリン 酢酸１−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝−２−モルホリノ−１−
エタノン
【化５０９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ９．７分。 ＭＳ：ＭＨ＋５１４。 実施例３２３ ｂ）アミン： １−メチルピペラジン 酢酸１−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝−２−（４−メチルピ
ペラジノ）−１−エタノン
【化５１０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ９．３分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２７。 実施例３２４および実施例３２５ ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ ２−｛４−［４
−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−１−イル］−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝酢酸 ａ）ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ ２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ヒ
ドロキシシクロヘキシル｝酢酸ｔ−ブチル 無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の酸洗浄亜鉛末（０．３５０ｇ、０．
００５３５モル）および塩化第一銅（０．０５３ｇ、０．０００５３５モル）の
懸濁液を還流状態で３０分間加熱した。加熱を中断し、直ちに、テトラヒドロフ
ラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．２６１ｇ、０．００１３
４モル）の溶液の一部（１ｍＬ）を添加した。混合物を５分間攪拌し、その後、
混合物の残りを一滴ずつ添加した。混合物を還流状態で３０分間加熱した。混合
物を室温に冷却し、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−（４−アミノ−
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
１−イル）−１−シクロヘキサノン（０．２００ｇ、０．０００５３モル）の溶
液を５分かけて１滴ずつ添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。未反応亜鉛
は、エーテル（３×５ｍＬ）で洗浄しながら濾過によって除去した。濾液を水（
３×５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗材料は、１：１のシス：トラ
ンス比を有した。ジクロロメタン／メタノール（９８：２）を用いるシリカでの
フラッシュカラムクロマトグラフィーによって異性体を分離した。真空下で溶媒
を除去して、極性が小さいｔｒａｎｓ ２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フ
ェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−
１−ヒドロキシシクロヘキシル｝酢酸ｔ−ブチルを白色固体として（０．０９２
ｇ、０．０００１８モル）、および極性が大きいｃｉｓ ２−｛４−［４−アミ
ノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル］−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝酢酸ｔ−ブチルを白色固体と
して（０．０４９ｇ、０．００００９６モル）得た。 ｃｉｓ ２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル｝酢酸ｔ−ブチル
【化５１１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１９．３１分。 ＭＳ：ＭＨ＋５１６。 ｔｒａｎｓ ２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ヒドロキシシクロヘ
キシル｝酢酸ｔ−ブチル
【化５１２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１９．６４分。 ＭＳ：ＭＨ＋５１６。 ｃｉｓ ２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル｝酢酸 ｃｉｓ ２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル｝酢酸ｔ−ブチル（０．０９２ｇ、０．０００１７８モル）を、室温、窒素雰
囲気下で、４５分間、ジクロロメタン中２０％のトリフルオロ酢酸の溶液（１０
ｍＬ）と反応させた。真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）
に溶解して、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて溶液を
乾燥させて、真空下で溶媒を除去した。残留物を水（２５ｍＬ）に懸濁させ、凍
結乾燥させて、ｃｉｓ ２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ヒドロキシ
シクロヘキシル｝酢酸を白色粉末（０．０７８ｇ、０．０００１７０モル）とし
て得た。
【化５１３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１３．６５分。 ＭＳ：ＭＨ＋４６０。 ｔｒａｎｓ ２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ヒドロキシシクロヘ
キシル｝酢酸 ｔｒａｎｓ ２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ヒドロキシシクロヘ
キシル｝酢酸ｔ−ブチル（０．０４９ｇ、０．００００９６モル）を、室温、窒
素雰囲気下で、４５分間、ジクロロメタン中２０％のトリフルオロ酢酸の溶液（
１０ｍＬ）と反応させた。真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍ
Ｌ）に溶解して、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて溶
液を乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。残留物を水（２５ｍＬ）に懸濁させ、
凍結乾燥させて、ｔｒａｎｓ ２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ヒド
ロキシシクロヘキシル｝酢酸を白色粉末として得た（０．０３８ｇ、０．０００
０８３モル）。
【化５１４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１３．４６分。 ＭＳ：ＭＨ＋４６０。 実施例３２６ ｔｒａｎｓ １−｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロ
ブチル｝−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン
【化５１５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ２１．９２分。 ＭＳ：ＭＨ＋４７８。 実施例３２７ ［３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−（ヒドロキシメチル）
シクロブチル］メタノール ａ）３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１，１−シクロブタンジカルボン
酸ジエチル ピリジン（７ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−１，１−シクロブタンジカルボン酸
ジエチル（０．２６８ｇ、０．００１１６モル）の溶液を０℃に冷却した。温度
を２℃未満に維持しながら、塩化メタンスルホニル（０．１１ｍＬ、０．１６０
ｇ、０．００１４０モル）を一滴ずつ添加した。混合物を４時間攪拌し、その後
、氷水（２０ｍＬ）に注入して、エチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。
混合有機相を水（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、真空下で溶媒を除去して、３−［（メ
チルスルホニル）オキシ］−１，１−シクロブタンジカルボン酸ジエチル（０．
３０２ｇ、０．００１０２モル）を黄色油として得た。
【化５１６】 ｂ）３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１，１−シクロブタンジカルボン酸ジエ
チル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−（４−フェノキシフェニル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１２９ｇ、０
．０００４２モル）の溶液を、７０℃で５日間、３−［（メチルスルホニル）オ
キシ］−１，１−シクロブタンジカルボン酸ジエチル（０．１５０ｇ、０．００
０５１モル）および炭酸セシウム（０．１６６ｇ、０．０００５１モル）と反応
させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で
抽出した。混合有機相を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄
した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、真空下で溶媒を除去した
。ジクロロメタン／メタノール（９８：２）を用いるシリカでのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。真空下で溶媒を除去して、３
−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル］−１，１−シクロブタンジカルボン酸ジエチル（０
．０６０ｇ、０．０００１２モル）を淡褐色固体として得た。
【化５１７】 ｃ）３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル
］メタノール テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−［４−アミノ−３−（４−フェノキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１，１
−シクロブタンジカルボン酸ジエチル（０．０４５ｇ、０．００００８９モル）
の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．０１０ｇ、０．０００２７０モル
）を添加した。反応混合物を６時間、周囲温度で攪拌し、その後、水（１．０ｍ
Ｌ）を添加した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５２１のパッドを通して混合物を濾
過した。真空下で濾液から溶媒を除去した。残留物を水（１５ｍＬ）と酢酸エチ
ル（１５ｍＬ）の間で分配した。水性相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し
た。混合有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、真空下で溶媒を除去した
。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８、８μｍ、３００Ａ、２５ｃｍ；
５分間、４０％定組成、その後、３０分かけて、４０％−１００％アセトニトリ
ル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって、残留物を精製した
。真空下でアセトニトリルを除去し、水性混合物を凍結乾燥させて、３−［４−
アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−１−イル］−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メタノールを白
色固体として得た（０．００７ｇ、０．００００１７モル）。
【化５１８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１３．８１分。 ＭＳ：ＭＨ＋４１８。 実施例３２８〜３３４ アリールアルキル ｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−
フルオロフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン類似体の合成のための一
般手順 これらの化合物は、アリールアルキル ｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−フル
オロフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン類似体の合成について前に記
載した手順を用いて合成した。
【表９】 実施例３３５ Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
−２−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドマレイ
ン酸塩 この化合物は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ３−（４−アミノ−３−フルオロフェ
ニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンについて前に記載した手順を用いて、
マレイン酸塩として合成した。 ＨＰＬＣ−ＲＴ：１２．３９分（流量：１ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、傾斜：
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶
液の傾斜；Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍ
カラム）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝６０６．１。 実施例３３６ １−（４−｛４−アミノ−３−［４−（１，３−ベンゾオキサ
ゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジノ）−２−（ジメチルアミノ）−１−エ
タノン ａ）４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（２０ｇ、１００．４ミリ
モル）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、その後、０℃に冷却して、水素化
ホウ素ナトリウム（３．８ｇ、１００．４ミリモル）を１０分かけて添加した。
反応混合物を０℃から室温に温めた。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、
残留シロップを３：１のジクロロメタン／イソプロパノール（４００ｍＬ）に溶
解した。有機相を水酸化ナトリウム１Ｎ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。その
後、水性相を３：１のジクロロメタン／イソプロパノール（３×１５０ｍＬ）で
抽出した。有機相をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカ
ルボン酸ｔ−ブチルを淡黄色シロップとして生じた（２０ｇ、１００．４ミリモ
ル）。
【化５１９】 ｂ）４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１７．
３ｇ、６６．３３ミリモル）を、テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）に懸濁させ
、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカル
ボン酸ｔ−ブチル（２０ｇ、９９．５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン
（３４．８ｇ、１３２．６６ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し
、アゾジカルボン酸ジエチル（２３．１ｇ、１３２．６６ミリモル）を一滴ずつ
添加した。室温で２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗４−（４−アミ
ノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−
ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチルを橙色油として生じた（６９．４４ｇ）。ＨＰ
ＬＣ−ＲＴ：１４．２９分、１９％（流量：１ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、傾斜
：２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム水
溶液の傾斜；Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍ
ｍカラム）。 ｃ）３−ヨード−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン二塩酸塩 粗４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（６９．４ｇ、１５６．３
０ミリモル）をアセトン（９００ｍＬ）に溶解し、塩酸６Ｎ水溶液（３００ｍＬ
）を一滴ずつゆっくりと添加した。その後、反応混合物を４５℃で加熱して、沈
殿を生じた。１．５時間後、沈殿を真空濾過によって回収して、最小量のアセト
ンで洗浄し、凍結乾燥機を用いて乾燥させて、３−ヨード−１−（４−ピペリジ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩を黄色固
体として生じた（１６．６１ｇ、３９．８ミリモル）。 ＨＰＬＣ−ＲＴ：６．１６分（流量：１ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、傾斜：２
０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液
の傾斜；Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８、３００Ａ、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカ
ラム）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３４５．０。 ｄ）１−［４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−１−イル）ピペリジノ］−２−（ジメチルアミノ）−１−エタノン ３−ヨード−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４アミン二塩酸塩（３ｇ、７．１９ミリモル）をジクロロメタン（３５０
ｍＬ）に懸濁させ、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．０２ｇ、９．８８
ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．０８ｇ、７．
９１ミリモル）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（１．８９ｇ、９．８９ミリモル）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロ
ピルアミン（５．０６ｇ、３９．２ミリモル）を４日間かけて添加した。反応混
合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、その後、水（１５０ｍＬ）およ
びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥させ、減圧下で濃縮して、１−［４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジノ］−２−（ジメチルアミ
ノ）−１−エタノンを淡褐色固体として生じた（２．７４ｇ、６．３９ミリモル
）。ＨＰＬＣ−ＲＴ：７．４０分（流量：１ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、傾斜：
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶
液の傾斜；Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍ
カラム）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４３０．３。 ｅ）１−（４−｛４−アミノ−３−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２
−イルアミノ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−１−イル｝ピペリジノ）−２−（ジメチルアミノ）−１−エタノン。 １−［４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−１−イル）ピペリジノ］−２−（ジメチルアミノ）−１−エタノン（１０
０ｍｇ、０．２３３ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍ
Ｌ）および水（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−
２−イル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（１０３ｍｇ、０．２
９１ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１３ｍｇ、０
．０５１ミリモル）および炭酸ナトリウム（６２ｍｇ、０．５８３ミリモル）を
添加し、反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。減圧下で反応混合物を濃縮し
た。残った残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と最小量の水との間で分配し
た。減圧下で有機相を濃縮し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）と研和して、黄褐
色の固体を生じた（１７２ｍｇ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＰｒｅｐＬ
Ｃ ４０００、流量：１０ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、傾斜：４０分かけて、１
５％〜３５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液の傾斜；Ｄｅ
ｌｔａｐａｋ Ｃ１８、３００Å、１５μｍ、４０×１００ｍｍカラム）による
精製によって、１−（４−｛４−アミノ−３−［４−（１，３−ベンゾオキサゾ
ール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジノ）−２−（ジメチルアミノ）−１−エタ
ノンをオフホワイト色固体として生じた（６４ｍｇ、０．１２１ミリモル）。Ｈ
ＰＬＣ−ＲＴ：７．２７分（流量：１ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、傾斜：２０分
かけて、５％〜９５％アセトニトリル−０．１Ｍ 酢酸アンモニウム水溶液の傾
斜；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ Ｃ１８、３．５μｍ、５
０×２．１ｍｍカラム）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５３０．２。 実施例３３７ １−（４−｛４−アミノ−３−［４−（１，３−ベンゾチアゾ
ール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル｝ピペリジノ）−２−（ジメチルアミノ）−１−エタ
ノン ＨＰＬＣ−ＲＴ：１０．０９分（流量：１ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、傾斜：
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶
液の傾斜；Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍ
カラム）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５４６．２。 実施例３３８〜３６４ ａ）アルキル化のための代表手順：水素化ナトリウム（６０％、０．１３８ｇ
、３．４５ミリモル）を、ＤＭＦ（９ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．７５０ｇ、０．８７ミリモル）の懸
濁液に添加し、均質な溶液を得るまで周囲温度で混合物を攪拌した。臭化アルキ
ル（４．０３ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度、窒素雰囲気下で、１４時
間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた固体を水（２５ｍＬ）、そしてそ
の後、エーテル／石油エーテル（４：１、５０ｍＬ）を用いて順次摩砕して、生
成物を生じた。 ｂ）Ｓｕｚｕｋｉ結合のための代表手順： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の臭化アリール（２．２８ミリモル）、Ｎ−［
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．０８ｇ、３．１９
ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１０５ｇ
、０．０９１ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（０．４７８ｇ、５．６９ミリモ
ル）の懸濁液を９０℃で１４時間、窒素雰囲気下で加熱した。減圧下で溶媒を除
去し、残留物を塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ
）の間で分配した。水性相を分離し、さらに酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用い
て抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過して、
減圧下で濃縮した。移動相として酢酸エチル／へプタン（９：１）を用いるシリ
カでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、アニリン保護生
成物を生じた。 ｃ）脱保護のための代表手順： ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、６ｍ
Ｌ）およびエタノール（６ｍＬ）を収容した５０ｍＬのフラスコに、保護された
アニリン（１．０５ミリモル）を添加した。空冷コンデンサーをフラスコに取付
け、混合物を５０℃、窒素雰囲気下で攪拌した。１６時間後、反応混合物を周囲
温度に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を塩酸水溶液（０．５Ｍ、３０
ｍＬ）とエーテル（２０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、廃棄した。水
性相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で塩基性化し、得られた混合
物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル混合抽出物を硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥させて、濾過し、濃縮して、アニリン生成物を生じた。 ｄ）スルホニル化のための代表手順： アニリン（１．０ミリモル）を、ピリ
ジン（５ｍＬ）中の塩化２，３−ジクロロベンゼンスルホニル（０．２６３ｇ、
１．０７ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ、０．０
４１ミリモル）の溶液に添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下で３日間攪拌した
。メタノール／ジクロロメタン（１：１９、１００ｍＬ）を添加し、得られた混
合物を炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を
硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて、濾過し、濃縮して、スルホンアミド生成
物を生じた。 ｅ）エステル交換のための代表手順： エチルエステル（２．７６ミリモル）
をトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２８ミリモル）およびメタノール（３０ｍＬ
）の溶液に添加した。還流コンデンサーを反応容器に取付け、反応混合物を７５
℃、窒素雰囲気下で加熱した。２４時間後、反応混合物を放置して周囲温度に冷
却し、減圧下で溶媒を除去して、メチルエステル生成物を生じた。 ｆ）エステル交換のための代替手順： メタノール（２ｍＬ）中のエチルエス
テル（０．２７９ミリモル）およびナトリウムメトキシド（０．０１５ｇ、０．
２７９ミリモル）の溶液を、７５℃で２時間、封管内で加熱した。反応混合物を
周囲温度に冷却した。メタノール／ジクロロメタン（１：１９、１００ｍＬ）を
添加し、得られた混合物を炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液（３×１０ｍＬ）
で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて、濾過し、濃縮して
。メチルエステル生成物を生じた。 ｇ）アミド生成のための代表手順： 再封可能なＳｃｈｌｅｎｋフラスコ内で
、エステル（０．０５６ミリモル）をアミン溶媒（１ｍＬ）に懸濁させた。フラ
スコをテフロンネジ蓋で密封して、８０℃で２日間加熱した。反応混合物を周囲
温度に冷却して、アミド生成物を生じた。 ｈ）第一アミド生成のための代表手順： 密封可能なＳｃｈｌｅｎｋフラスコ
にメチルエステル（０．０８６ミリモル）を充填した。アンモニア（１ｍＬ）で
飽和したメタノールの溶液を添加し、Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコを密封して、９０
℃で２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で溶媒を除去し
て、第一アミド生成物を生じた。 ｉ）尿素生成のための代表手順： アニリン（０．１５２ミリモル）をピリジ
ン（１ｍＬ）に溶解し、溶液を−２０℃に冷却した。イソシアン酸ｍ−トリル（
０．１４３ミリモル）を添加し、溶液を放置して自然に周囲温度に温めた。６時
間後、生成物を減圧下で濃縮して、尿素生成物を生じた。 実施例３３８ ２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸エチル アルキル化（臭化アルキルとしてブロモ酢酸エチルを用いる）、Ｓｕｚｕｋｉ
結合、脱保護およびスルホニル化のための代表手順を順番に行った。分取ＨＰＬ
Ｃ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて
、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセト
ニトリル ２５−１００％、Ｒｔ１２．４〜１３．９分）による精製によって、
２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］
アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−１−イル］酢酸エチルを白色固体として生じた（０．０１１ｇ、０．０２０ミ
リモル）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６
ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム
水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％、）、Ｒｔ９．７８分。
【化５２０】 実施例３３９ Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（２−モルホリノ−２−オキ
ソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フル
オロフェニル｝−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド アミド生成のための代表手順を用いて、２−［４−アミノ−３−（４−｛［（
２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸エチルをモルホリン
で処理した。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×
２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモ
ニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％、Ｒｔ９．３〜９．８分）による
精製によって、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（２−モルホリノ−２−オキソ
エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオ
ロフェニル｝−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミドを白色固体とし
て生じた（０．００５ｇ、０．００９ミリモル）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒ
ｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０
分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１０
０％）、Ｒｔ８．２２分。
【化５２１】 実施例３４０ Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［２−（４−メチルピペラジ
ノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミ
ド アミド生成のための代表手順を用いて、２−［４−アミノ−３−（４−｛［（
２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸エチルを１−メチル
ピペラジンで処理した。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８
、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの
酢酸アンモニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％、Ｒｔ６．４〜７．０
分）による精製によって、Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［２−（４−メチル
ピペラジノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスル
ホンアミドを白色固体として生じた（０．００５ｇ、０．００９ミリモル）：Ｒ
Ｐ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを
用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、ア
セトニトリル ２５−１００％）、Ｒｔ６．８３分。
【化５２２】 実施例３４１ Ｎ１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−
フェニルエチル］−Ｎ１−メチル−２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３
−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］アセトアミド エチレングリコールジメチルエーテル（０．７５ｍＬ）中の（＋）−プソイドエ
フェドリン（０．０３７ｇ、０．２２４ミリモル）をｎ−ブチルリチウムの溶液
（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０６０ｍＬ、０．１５０ミリモル）で処理した。２
０分後、この溶液を、カニューレによって、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０
．７５ｍＬ）中の２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸エチル（０．０４０ｇ、０．０７４ミリモル
）の溶液に移入した。得られた溶液を５０℃で１５時間攪拌した。その後、周囲
温度に冷却し、メタノール／ジクロロメタン（１：９、５０ｍＬ）と水（１５ｍ
Ｌ）の間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて、
濾過し、減圧下で濃縮した。 分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ
Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．
１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ１１
．８８〜１２．６５分）による精製によって、Ｎ１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒ
ドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ１−メチル−２−［４−アミ
ノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−
フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ア
セトアミドをオフホワイト色固体として生じた（０．０１０ｇ、０．０１５ミリ
モル）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍ
ｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水
溶液中、アセトニトリル ２５−１００％）、Ｒｔ９．６３分；ＭＳ：（ＮＨ） ＋ ６５８。 実施例３４２ Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−
フェニルエチル］−Ｎ１−メチル−２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３
−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］アセトアミド 上記手順に類似した手順を用いて、（＋）−塩酸エフェドリン（０．０６１ｇ
、０．３０２ミリモル）および２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジ
クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸エチル（０．０５４ｇ、０．１
０ミリモル）を混合した。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１
８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍ
の酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ１１．４
〜１１．９分）による精製によって、Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ
−１−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ１−メチル−２−［４−アミノ−３−
（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］アセトアミ
ドをオフホワイト色固体として生じた（０．０１０ｇ、０．０１５ミリモル）：
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラム
を用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、
アセトニトリル ２５−１００％）、Ｒｔ９．３６分；ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）− ６
５６。 実施例３４３ Ｎ１−［４−（４−アミノ−１−｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒ
ドロキシメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］−２−オキシエチル｝−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェニル
］−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド 上記手順に類似した手順を用いて、（Ｒ）−ピロリジンメタノール（０．０３
８ｍＬ、０．３８５ミリモル）および２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，
３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸エチル（０．０６０ｇ、
０．１１１ミリモル）を混合した。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ Ｈ
Ｓ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、
０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ ８．４５〜９．９０分）による精製によって、Ｎ１−［４−（４−アミノ−１−
｛２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリ
ル］−２−オキシエチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル］−２−フルオロフェニル］−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミ
ドを白色固体として生じた（０．０２４ｇ、０．０４０ミリモル）：ＲＰ−ＨＰ
ＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用いて、
１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ
２５−１００％）、Ｒｔ８．０５分；ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）− ５９２。 実施例３４４ Ｎ１−［４−（４−アミノ−１−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒ
ドロキシメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］−２−オキシエチル｝−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェニル
］−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド 上記手順に類似した手順を用いて、（Ｓ）−ピロリジンメタノール（０．０３
８ｍＬ、０．３８５ミリモル）および２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，
３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸エチル（０．０６０ｇ、
０．１１１ミリモル）を混合した。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ Ｈ
Ｓ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、
０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ ８．１５〜９．７０分）による精製によって、Ｎ１−［４−（４−アミノ−１−
｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリ
ル］−２−オキシエチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル）−２−フルオロフェニル］−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミ
ドをオフホワイト色固体として生じた（０．０２２ｇ、０．０３７ミリモル）：
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラム
を用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、
ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、Ｒｔ８．０５分；ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）− ５９２
。 実施例３４５ ２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸メチル エステル交換のための代表手順を用いて、２−［４−アミノ−３−（４−｛［
（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸エチル（１．４９ｇ
、２．７６ミリモル）を対応するメチルエステルに転化させた。粗材料の一部を
分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラ
ムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液
中、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ１１．０〜１２．３分）による精製
によって、２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）ス
ルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−１−イル］酢酸メチルを白色固体として生じた（０．０１６ｇ、０．
０３０ミリモル）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０
×４．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アン
モニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、Ｒｔ９．２２分。
【化５２３】 実施例３４６ ２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸 再封可能なＳｃｈｌｅｎｋフラスコ内で、２−［４−アミノ−３−（４−｛［
（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸メチル（０．０３０
ｇ、０．０５７ミリモル）をメタノール／水（１：１、１ｍＬ）に溶解した。フ
ラスコをテフロンネジ蓋で密封して、９０℃で加熱した。２日後、反応混合物を
周囲温度に冷却した。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、
２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢
酸アンモニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％、Ｒｔ６．３〜６．７分
）による精製によって、２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロ
フェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸を白色固体として生じた（０．００６ｇ
、０．０３０ミリモル）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、
２５０×４．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢
酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％）、Ｒｔ６．４２分
。
【化５２４】 実施例３４７ Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［４−アミノ
−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フ
ルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］アセト
アミド ２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル
］アミノ｝−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−１−イル］酢酸メチル（０．０３５ｇ、０．０６７ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメ
チルエチレンジアミン（１ｍＬ）との反応に、アミド生成のための代表手順を用
いた。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍ
ｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム
水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ６．８５〜７．４５分）によ
る精製によって、Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［４−アミノ
−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フ
ルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］アセト
アミドをオフホワイト色固体として生じた（０．００８ｇ、０．０１４ミリモル
）：
【化５２５】 実施例３４８ Ｎ１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［４−アミノ
−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フ
ルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］アセト
アミド ２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル
］アミノ｝−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−１−イル］酢酸メチル（０．０３５ｇ、０．０６７ミリモル）とＮ，Ｎ−ジエ
チルエチレンジアミン（１ｍＬ）との反応に、アミド生成のための代表手順を用
いた。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍ
ｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム
水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ７．１２〜７．９８分）によ
る精製によって、Ｎ１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［４−アミノ
−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フ
ルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］アセト
アミドをオフホワイト色固体として生じた（０．０１７ｇ、０．０２８ミリモル
）：
【化５２６】 実施例３４９ ２−［４−アミノ−３−（４−｛［２，３−ジクロロフェニル
）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−１−イル］酢酸２−（ジメチルアミノ）エチル ２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル
］アミノ｝−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−１−イル］酢酸メチル（０．０３５ｇ、０．０６７ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメ
チルエタノールアミン（１ｍＬ）との反応に、アミド生成のための代表手順を用
いた。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍ
ｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム
水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ７．５０〜８．０７分）によ
る精製によって、２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸２−（ジメチルアミノ）エチルをオフホワイト
色固体として生じた（０．００８ｇ、０．０１４ミリモル）：
【化５２７】 実施例３５０ Ｎ１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−［４−アミ
ノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−
フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］アセ
トアミド ２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル
］アミノ｝−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−１−イル］酢酸メチル（０．０２５ｇ、０．０４８ミリモル）と３−（ジメチ
ルアミノ）プロピルアミン（１ｍＬ）との反応に、アミド生成のための代表手順
を用いた。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２
１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニ
ウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ６．７〜７．３分）によ
る精製によって、Ｎ１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−［４−アミ
ノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−
フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］アセ
トアミドをオフホワイト色粉末として生じた（０．０１５ｇ、０．０２５ミリモ
ル）：
【化５２８】 実施例３５１ ２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル］アセトアミド 第一アミド生成のための代表手順を用いて、２−［４−アミノ−３−（４−｛
［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］酢酸メチル（０．０４
５ｇ、０．０８６ミリモル）を対応する第一アミドに転化させた。分取ＨＰＬＣ
（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、
２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニ
トリル ２５−１００％、Ｒｔ６．９〜８．５分）による精製によって、２−［
４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ
｝−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル］アセトアミドをオフホワイト色粉末として生じた（０．０１５ｇ、０．０２
９ミリモル）：
【化５２９】 実施例３５２ ２−（４−アミノ−３−｛３−フルオロ−４−［（３−トルイ
ジノカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル）酢酸エチル アルキル化（臭化アルキルとしてブロモ酢酸エチルを用いる）、Ｓｕｚｕｋｉ
結合、脱保護および尿素生成のための代表手順を順番に行った。分取ＨＰＬＣ（
８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２
１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニト
リル ２５−１００％、Ｒｔ１２．１〜１３．５分）による精製によって、２−
（４−アミノ−３−｛３−フルオロ−４−［（３−トルイジノカルボニル）アミ
ノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸エ
チルを黄色粉末として生じた（０．０１５ｇ、０．０３２ミリモル）：
【化５３０】 実施例３５３ Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−｛２−モルホリノ−２−オキソ
エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオ
ロフェニル｝−Ｎ”−（３−メチルフェニル）尿素 エステル交換のための代表手順を用いて、２−（４−アミノ−３−｛３−フル
オロ−４−［（３−トルイジノカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル（０．０２５ｇ、０．０５４ミ
リモル）を対応するメチルエステルに転化させた。生成物をモルホリン（１ｍＬ
）に溶解し、溶液を封管内で２日間、５０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度
に冷却し、濃縮して、分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、
２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢
酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％、０．１Ｍの酢酸ア
ンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ９．３〜１０．２
分）による精製によって、Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−｛２−モルホリノ−２
−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２
−フルオロフェニル｝−Ｎ”−（３−メチルフェニル）尿素を黄色固体として生
じた（０．００９ｇ、０．０１８ミリモル）：
【化５３１】 実施例３５４ Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［２−（４−メチルピペラジノ
）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ”−（３−メチルフェニル）尿素 溶媒としてモルホリンの代わりに１−メチルピペラジン（１ｍＬ）を用いたこ
とを除いて、上記手順に類似した手順、続いて、分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅ
ｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２
０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１
００％、Ｒｔ７．１〜７．８分）による精製によって、Ｎ−（４−｛４−アミノ
−１−［２−（４−メチルピペラジノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ”−（３
−メチルフェニル）尿素をオフホワイト色固体として生じた（０．００８ｇ、０
．０１５ミリモル）：
【化５３２】 実施例３５５ ２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−１−イル］プロパン酸エチル アルキル化（臭化アルキルとして２−ブロモプロピオン酸エチルを用いる）、
Ｓｕｚｕｋｉ結合、脱保護およびスルホニル化のための代表手順を順番に行った
。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカ
ラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶
液中、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ１０．１〜１１．１分）による精
製によって、２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）
スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−１−イル］プロパン酸エチルを（０．０１６ｇ、０．０２９ミリ
モル）灰色固体として生じた：
【化５３３】 実施例３５６ ２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−１−イル］プロパン酸メチル（４０３２８１１） エステル交換のための代表手順を用いて、２−［４−アミノ−３−（４−｛［
（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］プロパン酸エチル（０
．４００ｇ、０．７２３ミリモル）を対応するメチルエステルに転化させた。分
取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラム
を用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中
、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ１２．４〜１２．９分）によって材料
の一部を精製して、２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェ
ニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−１−イル］プロパン酸メチルを（０．００８ｇ、０．０１
５ミリモル）を灰色固体として生じた：
【化５３４】 実施例３５７ ２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル］プロパンアミド 第一アミド生成のための代表手順を用いて、２−［４−アミノ−３−（４−｛
［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］プロパン酸メチル（
０．０４０ｇ、０．０７４ミリモル）を対応する第一アミドに転化させた。分取
ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを
用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、
アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ８．１〜９．６分）による精製によって
、２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル
］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル］プロパンアミド（０．０１５ｇ、０．０２９ミリモル）を白色粉
末として生じた：
【化５３５】 実施例３５８ ２−（４−アミノ−３−｛３−フルオロ−４−［（３−トルイ
ジノカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル）プロパン酸エチル アルキル化（臭化アルキルとして２−ブロモプロピオン酸エチルを用いる）、
Ｓｕｚｕｋｉ結合、脱保護および尿素生成のための代表手順を順番に行った。分
取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラム
を用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中
、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ１３．３〜１４．３分）による精製に
よって、２−（４−アミノ−３−｛３−フルオロ−４−［（３−トルイジノカル
ボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−
イル）プロパン酸エチルを白色固体として生じた（０．０２２ｇ、０．０４６ミ
リモル）：
【化５３６】 実施例３５９ ２−（４−アミノ−３−｛３−フルオロ−４−［（３−トルイ
ジノカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル）プロパンアミド アルキル化（臭化アルキルとして２−ブロモプロピオン酸エチルを用いる）、
Ｓｕｚｕｋｉ結合および脱保護のための代表手順、エステル交換のための代替手
順、そして第一アミド生成および尿素生成のための代表手順を順番に行った。分
取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラム
を用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中
、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ９．１〜１０．１分）による精製によ
って、２−（４−アミノ−３−｛３−フルオロ−４−［（３−トルイジノカルボ
ニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル）プロパンアミドを灰色固体として生じた（０．０１０ｇ、０．０２２ミリモ
ル）：
【化５３７】 実施例３６０ ４−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−１−イル］酪酸エチル アルキル化（臭化アルキルとして４−ブロモ酪酸エチルを用いる）、Ｓｕｚｕ
ｋｉ結合、脱保護、およびスルホニル化のための代表手順を順番に行った。分取
ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを
用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、
アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ１２．８〜１３．８分）による精製によ
って、４−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホ
ニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−１−イル］酪酸エチル（０．０１０ｇ、０．０１８ミリモル）をオフホ
ワイト色固体として生じた：
【化５３８】 実施例３６１ ４−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−１−イル］酪酸メチル アルキル化（臭化アルキルとして４−ブロモ酪酸エチルを用いる）、Ｓｕｚｕ
ｋｉ結合および脱保護のための代表手順、エステル交換のための代替手順、そし
てスルホニル化のための代表手順を順番に行った。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐ
ｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で
２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−
１００％、Ｒｔ１１．７〜１２．２分）による精製によって、４−［４−アミノ
−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フ
ルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］酪酸
メチルを黄色固体として生じた（０．０１５ｇ、０．０２７ミリモル）：
【化５３９】 実施例３６２ ４−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−１−イル］ブタンアミド 第一アミド生成のための代表手順を用いて、４−［４−アミノ−３−（４−｛
［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］酪酸メチル（０．０
２６ｇ、０．０４７ミリモル）を対応する第一アミドに転化させた。分取ＨＰＬ
Ｃ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて
、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセト
ニトリル ２５−１００％、Ｒｔ８．０〜９．０分）による精製によって、４−
［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミ
ノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１
−イル］ブタンアミドを白色固体として生じた（０．００７ｇ、０．０１３ミリ
モル）：
【化５４０】 実施例３６３ ４−（４−アミノ−３−｛３−フルオロ−４−［（３−トルイ
ジノカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル）酪酸エチル（４０３２８１２） アルキル化（臭化アルキルとして４−ブロモ酪酸エチルを用いる）、Ｓｕｚｕ
ｋｉ結合、脱保護、および尿素生成のための代表手順を順番に行った。分取ＨＰ
ＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用い
て、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセ
トニトリル ２５−１００％、Ｒｔ１２．６〜１３．６分）によって精製して、
４−（４−アミノ−３−｛３−フルオロ−４−［（３−トルイジノカルボニル）
アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）酪
酸エチルをオフホワイト色粉末として生じた（０．０１５ｇ、０．０３０ミリモ
ル）：
【化５４１】 ；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラ
ムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中
、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、Ｒｔ１０．００分。 実施例３６４ ４−（４−アミノ−３−｛３−フルオロ−４−［（３−トルイ
ジノカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル）ブタンアミド アルキル化（臭化アルキルとして４−ブロモ酪酸エチルを用いる）、Ｓｕｚｕ
ｋｉ結合および脱保護のための代表手順、エステル交換のための代替手順、そし
て第一アミド生成および尿素生成のための代表手順を順番に行った。分取ＨＰＬ
Ｃ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて
、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセト
ニトリル ２５−１００％、Ｒｔ８．４〜９．１分）による精製によって、４−
（４−アミノ−３−｛３−フルオロ−４−［（３−トルイジノカルボニル）アミ
ノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ブタン
アミドを白色固体として生じた（０．０１０ｇ、０．０２２ミリモル）：
【化５４２】 実施例３６５ ２−｛４−アミノ−３−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール
−２−イルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１
−イル｝−５−（４−メチルピペラジノ）ベンゾニトリル ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１
７２ｇ、０．６６ミリモル）、水素化ナトリウム（６０％、０．０３０ｇ、０．
７５ミリモル）、２，５−ジフルオロベンゾニトリル（０．１０５ｇ、０．７５
ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）の懸濁液を２
４時間１００℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した
。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機
相を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した
。 材料の一部（０．０４５ｇ、０．１１８ミリモル）および炭酸セシウム（０．
１１５ｇ、０．３５３ミリモル）を１−メチルピペラジン（１ｍＬ）に懸濁させ
、混合物を封管内で２０時間、１１０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷
却して、減圧下で濃縮した。残留物を塩酸水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）で酸性化し
て、水性相をエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を廃棄し、水性相を炭酸
ナトリウム水溶液（３Ｍ、１０ｍＬ）で塩基性化した。水性相をジクロロメタン
（３×１５ｍＬ）で抽出して、硫酸マグネシウムを用いて混合有機画分を乾燥さ
せ、濾過して、減圧下で濃縮した。 Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルの代わりにＮ−
（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミンを用
いたことを除き、代表手順を用いて、この材料にＳｕｚｕｋｉ結合を施した。分
取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラム
を用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中
、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ７．０〜８．６分）によって精製して
、２−｛４−アミノ−３−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミ
ノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−５−
（４−メチルピペラジノ）ベンゾニトリルを灰色固体として生じた（０．００９
ｇ、０．０１７ミリモル）：
【化５４３】 実施例３６６ ２−｛４−アミノ−３−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−
２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−１−イル｝プロパン酸エチル アルキル化のための代表手順（臭化アルキルとして２−ブロモプロピオン酸エ
チルを用いる）およびＳｕｚｕｋｉ結合のための代表手順（Ｎ−［２−フルオロ
−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルの代わりにＮ−（１，３−ベンゾオキ
サゾール−２−イル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミンを用いたこ
とを除く）を順番に行った。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ
１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１
Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ１４．
４〜１４．９分）によって精製して、２−｛４−アミノ−３−［４−（１，３−
ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル］−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝プロパン酸エチルを白色固体として生
じた（０．０２２ｇ、０．００４６ミリモル）：
【化５４４】 実施例３６７ ｃｉｓＮ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン Ｎ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
−２−アミン トルエン（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１．００ｇ、
５．２６ミリモル）の溶液に、２−クロロベンゾオキサゾール（０．６６ｍＬ、
５．７９ミリモル）を添加した。この紫色溶液を還流状態で３０分間加熱し、そ
の後、１００℃で１７時間加熱した。得られた白色懸濁／紫色溶液を室温に冷却
して、沈殿物を濾過した。ヘプタンを３ｍＬずつ５回用いてフィルターケーキを
洗浄して、Ｎ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキ
サゾール−２−アミン（１．４８０ｇ、９２％）を淡紫色粉末として生じた。Ｒ
Ｐ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを
用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中、Ｃ
Ｈ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝１２．８７分、９７％；ｍ／ｚ ３０７（
ＭＨ＋）。 Ｎ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−
２−アミン トルエン（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１．００ｇ、
５．２６ミリモル）の溶液に、２−クロロベンゾチアゾール（０．７５ｍＬ、５
．７９ミリモル）を添加した。この紫色溶液を再封可能な試験管内で、６６時間
、１１０〜１５０℃で加熱し、その後、室温に冷却した。得られた褐色溶液を濃
縮して、紫色固体を得、これを、ヘプタンを用いて摩砕して、Ｎ２−（４−ブロ
モ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１．６
９９ｇ、９９％）を淡紫色粉末として生じた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉ
ｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分か
けて、０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、
ｔｒ＝１３．８２分、９５％；ｍ／ｚ ３２５（ＭＨ＋）。 Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン Ｎ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
−２−アミンについて用いたものに類似した方法で、４−ブロモアニリン（１．
００ｇ、５．８１ミリモル）からＮ２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ベン
ゾチアゾール−２−アミンを調製した。化合物は、薄紫色粉末として生成された
（０．８７６ｇ、４９％）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８
、２５０×４．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｎの
酢酸アンモニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝１３．３２
分、１００％；ｍ／ｚ ３０７（ＭＨ＋）。 Ｎ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−
アミン 窒素下、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のＮ２−（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（１．４８０ｇ、
４．８１９ミリモル）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．４６８ｇ
、５．７８１ミリモル）、酢酸カリウム（１．４１９ｇ、１４．４５ミリモル）
、およびジクロロメタンと錯化した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（０．１１９ｇ、０．１４
６ミリモル）を添加した。この紫色溶液を８０℃で１８時間攪拌し、その後、室
温に冷却した。得られた濃褐色混合物を真空下で濃縮して、濃褐色固体を得た。
この材料を、ジクロロメタンを用いて摩砕して、濾過し、濾液を濃縮して、濃褐
色油を得た。シリカゲル（３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する）を用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２．２８ｇの黄色固体を生じ
た。この材料を、ヘプタンを用いて研和し、固体を回収して、Ｎ２−［２−フル
オロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（０．９６１
ｇ、５６％）を白色粉末として生じた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｈ
Ｓ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、
０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝
１３．８０分、８８％；ｍ／ｚ ３５５（ＭＨ＋）。 Ｎ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−ア
ミン Ｎ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−
アミンについて用いたものに類似した方法で、Ｎ２−（４−ブロモ−２−フルオ
ロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１．６９９ｇ、５．２
５８ミリモル）からＮ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾチ
アゾール−２−アミンを調製した。化合物は、オフホワイト色粉末として生成さ
れた（０．８２５ｇ、４２％）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ
１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１
Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝１４．
４８分、９０％；ｍ／ｚ ３７１（ＭＨ＋）。 Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン Ｎ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−
アミンについて用いたものに類似した方法で、Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−
１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（０．９０９ｇ、２．９８ミリモル）か
らＮ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを調製した
。化合物は、オフホワイト色粉末として生成された（０．３２１ｇ、３１％）。
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラム
を用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中、
ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝１３．８２分、９２％；ｍ／ｚ ３５１
（ＭＨ＋）。 実施例３６７ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン 窒素下、エチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ）および水（１．５ｍ
Ｌ）中のｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１５０ｇ
、０．３４０ミリモル）の溶液に、Ｎ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１
，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（０．１５１ｇ、０．４２５ミリモル）
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｍｇ、
０．０１７ミリモル）、および炭酸ナトリウム・１水和物（０．１０５ｍｇ、０
．８５０ミリモル）を添加した。溶液を８３℃で１９時間攪拌した。得られた黄
色混合物を真空下で濃縮して、黄色油を得た。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（８μのＨｙ
ｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分
で２０分かけて、０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ ２５−１
００％、ｔｒ＝５．７〜８．１分）による精製によって、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−
｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−１
，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンをオフホワイト色固体として生じた（０
．０４６ｇ、２５％）：
【化５４５】 ；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラ
ムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中
、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝６．９５分、９９％；ｍ／ｚ ５４２
（ＭＨ＋）。 実施例３６８ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンについて用いた
ものに類似した方法で、ｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（０．１００ｇ、０．２２７ミリモル）およびＮ２−［２−フルオロ−４−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェ
ニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（０．１０５ｇ、０．２８３ミ
リモル）から、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを調
製した。化合物は、オフホワイト色粉末として生成された（０．０５１ｇ、４１
％）：
【化５４６】 ；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラ
ムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中
、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝７．６３分、１００％；ｍ／ｚ ５５
８（ＭＨ＋）。 実施例３６９ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンについて用いた
ものに類似した方法で、ｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（０．１００ｇ、０．２２７ミリモル）およびＮ２−［４−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３
−ベンゾチアゾール−２−アミン（０．１００ｇ、０．２８３ミリモル）から、
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル
）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを調製した。化合物は、オフホワイ
ト色粉末として生成された（０．０３５ｇ、２８％）：
【化５４７】 ；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラ
ムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中
、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝７．４７分、１００％；ｍ／ｚ ５４
０（ＭＨ＋）。 実施例３７０ ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンについて用いた
ものに類似した方法で、ｔｒａｎｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミン（０．０３６ｇ、０．０８２ミリモル）およびＮ２−［４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１
，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（０．０３４ｇ、０．１０ミリモル）か
ら、ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンを調製した。化合物は、
オフホワイト色粉末として生成された（０．０２１ｇ、５０％）：
【化５４８】 ；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラ
ムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中
、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝７．１７分、１００％；ｍ／ｚ ５２
４（ＭＨ＋）。 実施例３７１ ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝−２− フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン シス異性体について用いたものに類似した方法で、ｔｒａｎｓ−３−ヨード−
１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１００ｇ、０．２２７ミリモル）および
Ｎ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−ア
ミン（０．１５１ｇ、０．４２５ミリモル）から、ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛
４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−１，
３−ベンゾオキサゾール−２−アミンを調製した。化合物は、白色粉末として生
成された（０．０５３ｇ、４３％）：
【化５４９】 ；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラ
ムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中
、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝６．７３分、９９％；ｍ／ｚ ５４２
（ＭＨ＋）。 実施例３７２ ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝−２− フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン シス異性体について用いたものに類似した方法で、ｔｒａｎｓ−３−ヨード−
１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１００ｇ、０．２２７ミリモル）および
Ｎ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミ
ン（０．１０５ｇ、０．２８３ミリモル）から、ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４
−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−１，３
−ベンゾチアゾール−２−アミンを調製した。化合物は、白色粉末として生成さ
れた（０．０５２ｇ、４１％）：
【化５５０】 ；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラ
ムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中
、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝６．３０分、９９％；ｍ／ｚ ５５８
（ＭＨ＋）。 実施例３７３ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）−４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン １，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（０．０８６ｇ、０．３
６９ミリモル）を、０℃で、ピリジン（７ｍＬ）中のｃｉｓ−３−（４−アミノ
フェニル）−１−［４（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１５０ｇ、０．３６９ミリモ
ル）に添加し、その混合物を１時間、０℃で攪拌した。得られた橙色溶液をジク
ロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、０
．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せ、濾過して、濃縮した。２−アミノ−ｍ−クレゾール（０．０４５ｇ、０．３
６９ミリモル）を得られた橙色固体とトルエンの懸濁液（１０ｍＬ）に添加し、
その混合物を８０℃で１時間加熱した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（０．１１４ｇ、０．５５４ミリモル）を添加し、反応混合物を８０℃でさら
に１８時間加熱した。得られた橙褐色溶液を室温に冷却し、濃縮して、淡褐色ガ
ラス質固体を生じた。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、
２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｎの酢
酸アンモニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％、ｔｒ＝８．１〜１０．
３分）による精製によって、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル｝フェニル）−４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２
−アミンをオフホワイト色固体として生じた（０．０２４ｇ、１２％）：
【化５５１】 ；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラ
ムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中
、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝７．５７分、９９％；ｍ／ｚ ５３８
（ＭＨ＋）。 実施例３７４ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）−５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニ
ル）−４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンについて用いたも
のに類似した方法で、ｃｉｓ−３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−アミン（０．１００ｇ、０．２４６ミリモル）および２−アミノ−４−
クロロフェノール（０．０３５ｇ、０．２４６ミリモル）から、ｃｉｓ−Ｎ２−
（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５−クロロ
−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンを調製した。化合物は、淡黄色固体
として生成された（０．０２０ｇ、１５％）：
【化５５２】 ；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラ
ムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中
、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝７．８３分、９９％；ｍ／ｚ ５５８
（ＭＨ＋）。 実施例３７５ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニ
ル）−４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンについて用いたも
のに類似した方法で、ｃｉｓ−３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−アミン（０．０５７ｇ、０．１４０ミリモル）および２−アミノ−ｐ−
クレゾール（０．０１７ｇ、０．１４０ミリモル）から、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−
｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５−メチル−１，
３−ベンゾオキサゾール−２−アミンを調製した。化合物は、オフホワイト色固
体として生成された（０．０１０ｇ、１３％）：
【化５５３】 ；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラ
ムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中
、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝７．４８分、９０％；ｍ／ｚ ５３８
（ＭＨ＋）。 実施例３７６ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−ア
ミン ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニ
ル）−４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンについて用いたも
のに類似した方法で、ｃｉｓ−３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−アミン（０．１００ｇ、０．２４６ミリモル）および６−アミノ−２，
４−キシレノール（０．０３４ｇ、０．２４６ミリモル）から、ｃｉｓ−Ｎ２−
（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，７−ジ
メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンを調製した。化合物は、オフ
ホワイト色固体として生成された（０．０３１ｇ、２３％）：
【化５５４】 ；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラ
ムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中
、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝８．００分、９３％；ｍ／ｚ ５５２
（ＭＨ＋）。 実施例３７７ Ｎ２−［４−（４−アミノ−１−｛４−［１−（１−メチルピ
ペリド−４−イル）ピペリジル］｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル）−２−フルオロフェニル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホン
アミド この化合物は、本明細書中で上に記載した方法を用いて、Ｎ１−４−（４−ア
ミノ−１−｛４−［１−（１−メチルピペリド−４−イル）ピペリジル］｝−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェニルア
ミン（１００ｍｇ、０．２３６ミリモル）から調製して、Ｎ２−［４−（４−ア
ミノ−１−｛４−［１−（１−メチルピペリド−４−イル）ピペリジル］｝−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］
−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（５１ｍｇ）を生じた；ＲＰ−Ｈ
ＰＬＣ条件：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、３００Å、５μｍ、２
５０×４．６ｍｍカラムを用いて、２ｍＬ／分で２０分かけて、ｐＨ４．５に緩
衝された０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ １０〜９０％。Ｒ ｔ １１．２１９分、９８．５％、およびｍ／ｚ（ＭＨ＋）６０５．２。 実施例３７８〜３８３ ｃｉｓ−３−｛４−［アミノ（フェニル）メチル］フ
ェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの尿素およびスルホンアミド類似体
の一般合成 これらの類似体は、本明細書中で上に記載した方法を用いて、ｃｉｓ−３−｛
４−［アミノ（フェニル）メチル］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン（５０ｍｇ，０．１０ミリモル）から調製して、以下の実施例を生じた：
【表１０】 ＲＰ−ＨＰＬＣの分析条件： ＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、５μｍ
、３００Å、２５０×４．６ｍｍのカラムを用いて、２ｍＬ／分で２０分かけて
、ｐＨ４．５に緩衝された０．１Ｎの酢酸アンモニウム中、ＣＨ３ＣＮ １０〜
９０％。 実施例３８４ ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル｝ベンジル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル） 脱気水（１０ｍＬ）およびＤＭＥ（３０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−ヨード−
１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８５０ｍｇ、１．９３ミリモル）、Ｎ−［４
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ベンジル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．２５当量、８１２ｍｇ、２．４１ミ
リモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３５ｍｇ）お
よび炭酸ナトリウム（２．５当量、５１１ｍｇ、４．８３ミリモル）を含有する
混合物を加熱して、８５℃で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して、褐色
泡沫を得、溶離剤としてジクロロメタン中１０％のメタノールと１％の水酸化ア
ンモニウムを用いるシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、こ
れを精製した。Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝ベン
ジル）カルバミン酸ｔｒａｎｓ−ｔ−ブチルをオフホワイト色泡沫として生成し
た（８００ｍｇ、８０％）。 ＴＦＡ（４ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）中のＮ−（４−｛４−アミ
ノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝ベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル（８０
０ｍｇ）の溶液を周囲温度で２時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、油性残留
物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化して、水性相をジクロロメタン（
３×２０ｍＬ）で洗浄した。水性相を濃縮し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。
塩を濾過によって除去し、ＤＭＦを真空下で除去した。溶離剤としてジクロロメ
タン中１０％のメタノールを用いるシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーによって残留物を精製して、３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミンを黄色固体として生じた（７０ｍｇ、１１％）。 イソシアン酸ｍ−トリル（１．１当量、１３．７ｍｇ、０．１ミリモル）を、
ピリジン（０．５ｍＬ）中の３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１−［４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン（３５ｍｇ、０．０８３ミリモル）の溶液に添加し、そ
の後、２日間攪拌した。反応混合物を質量作動式分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｍｉｃｒ
ｏｍａｓｓ／Ｇｉｌｓｏｎ、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８、５μｍ、１０
０×２１．２ｍｍカラム；０〜１００％のアセトニトリルおよび０．０５Ｍの酢
酸アンモニウム、ｐＨ４．５に緩衝されたもの、２５ｍＬ／分で１２．５分にわ
たって行った）を用いて精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−
［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−３−イル｝ベンジル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素（
１７ｍｇ、３７％）を得た；
【化５５５】 実施例３８５ ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−｛０４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝ベンジル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素 実施例２４０に記載したものと同じ方法およびスケールを用いて、ｔｒａｎｓ
−Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝ベンジル）−Ｎ’
−（３−メチルフェニル）尿素（１７ｍｇ、３６％）を調製した；
【化５５６】 実施例３８６ ｃｉｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝−２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン
アミド ２，２−ジメチル−３−フェニルプロパンニトリル へキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを１５分かけて１滴ずつ添加するこ
とによって、−７８℃の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＮ−イソプロ
ピルシクロヘキシルアミン（２．８ｇ、１９．７２ミリモル）の溶液を処理した
。反応溶液を１０分間−７８℃で攪拌した。溶液が無色から黄色に変わった。イ
ソブチロニトリル（１．３６ｇ、１９．７２ミリモル）を反応溶液に添加して、
反応混合物をさらに１０分間、−７８℃で攪拌した。この溶液を−７８℃、窒素
雰囲気下で、の無水テトラヒドロフラン中の塩化ベンジル（２．６２ｇ、２０．
７１ミリモル）の溶液に注射器で注入した。赤みを帯びた／褐色の反応溶液を１
時間、−７８℃で攪拌した。ドライアイス／アセトン浴を取外して、溶液を室温
で５時間攪拌した。反応溶液の反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）
を用いて停止させた。酢酸エチル（２５ｍＬ）を停止した反応溶液に添加した。
相を分配して、水性相を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を水
およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて、濾過し、減圧
下で蒸発させて、３．１８ｇの粗材料を生じた。粗材料を２Ｎの塩酸溶液と酢酸
エチルの間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
を用いて乾燥させて、濾過し、蒸発させて、２．１８ｇ（６９％）の２，２−ジ
メチル−３−フェニルプロパンニトリルを得た。
【化５５７】 この化合物をさらに分析することなく次の反応に用いた。 ２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン酸 エチレングリコール（５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン
ニトリル（１．０ｇ、６．２８ミリモル）の溶液を固体水酸化カリウム（１．０
６ｇ、１８．８４ミリモル）で処理した。反応混合物を４８時間、１９６℃、窒
素雰囲気下で攪拌した。真空蒸留のもとでエチレングリコールを除去した。１Ｎ
の水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）を褐色残留
物に添加した。相を分離して、水性相を酢酸エチル（３７５ｍＬ）で抽出した。
混合有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて
、濾過し、減圧下で蒸発させて、０．８５６ｇ（７６％）の２，２−ジメチル−
３−フェニルプロパン酸を得た。
【化５５８】 この化合物をさらに分析することなく次の反応に用いた。 塩化２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノイル ０℃のクロロホルム（６ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン
酸（０．８５６ｇ、４．８ミリモル）の溶液を、塩化オキサリル（３．０５ｇ、
２４ミリモル）および１滴のジメチルホルムアミドで処理した。反応溶液を１時
間、０℃で攪拌した。氷浴を取外して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。減圧
下で溶媒を除去し、高真空下で乾燥させて、定量の塩化２，２−ジメチル−３−
フェニルプロパノイルを生じた。この油を以下の反応に直接用いた。 ｃｉｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパンアミド ピリジン（２．５ｍＬ）中のｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニ
ル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１００ｇ、０．２３ミリモル）を
、塩化２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノイル（０．１２０ｇ、０．６１
ミリモル）で処理した。反応混合物を２時間、室温、窒素雰囲気下で攪拌した。
炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）を添加して、反応混合物を２０分間攪
拌した。減圧下で溶媒を除去した。ジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム飽
和溶液を残留物に添加した。Ｅｍｐｏｒｅ抽出カートリッジを用いて相を分離し
た。減圧下で有機溶媒を除去した。溶離剤としてジクロロメタン中１０％のメタ
ノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、粗化合
物を精製して、０．０８５ｇ（６２％）のｃｉｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−
１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル
−３−フェニルプロパンアミドを得た。
【化５５９】 ；ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍ
ｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ；１５分か
けて、５％〜９５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ
／分）Ｒｔ５．５１７分（１００％）。 実施例３８７ 三マレイン酸ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−
フェニルプロパンアミド ０℃のピリジン（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシ
フェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２５０ｇ、０．５７３ミリ
モル）の溶液を塩化２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノイル（０．３０４
ｇ、１．５５１ミリモル）で処理した。反応混合物を１０分間、０℃で攪拌した
。氷浴を取外して、反応混合物を室温で５時間攪拌した。乾燥するまで減圧下で
溶媒を除去した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶
液（５ｍＬ）を固体に添加した。Ｅｍｐｏｒｅ抽出カートリッジを用いて相を分
離した。減圧下で有機溶媒を除去した。溶離剤としてジクロロメタン中１０％の
メタノール、その後、ジクロロメタン中１５％（５％の水酸化アンモニウムを伴
うメタノール）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、粗固体を精製
した。酢酸エチルおよびヘプタンを用いて、前記精製からの粗固体を再結晶させ
た。沈殿物を濾過して、０．２０１ｇ（５９％）のｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛
４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−２，
２−ジメチル−３−フェニルプロパンアミドを得た。酢酸エチル中のｔｒａｎｓ
−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシ
フェニル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパンアミド（０．２０１ｇ、
０．３３７ミリモル）の熱溶液を、酢酸エチル中のマレイン酸（０．１７７ｇ、
１．０１１ミリモル）の熱溶液で処理した。沈殿物を窒素下で濾過し、高真空下
で乾燥させて、０．２６５ｇの三マレイン酸ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−ア
ミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−２，２−ジ
メチル−３−フェニルプロパンアミドを得た。
【化５６０】 ；ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍ
ｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ；１５分か
けて、５％〜９５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ
／分）Ｒｔ５．４１３分（９５％）。 実施例３８８ 三マレイン酸ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（１Ｓ，２Ｓ）−２−フ
ェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド ０℃のピリジン（２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシ
フェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１６２ｇ、０．３７１ミリ
モル）を、窒素雰囲気下で、ｔｒａｎｓ塩化２−フェニル−１−シクロプロピル
カルボニル（０．１３４ｇ、０．７４２ミリモル）で処理した。反応混合物を２
０分間、０℃で攪拌し、氷浴を取外して、反応混合物を室温で５時間攪拌した。
追加のｔｒａｎｓ塩化２−フェニル−１−シクロプロピルカルボニル（０．０３
４ｇ、０．１８６ミリモル）を添加して、反応混合物を１時間攪拌した。減圧下
で有機相を除去した後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加した。Ｅｍｐｏｒｅ
抽出カートリッジを用いて相を分離した。減圧下で有機溶媒を除去した。溶離剤
としてジクロロメタン中１５％のメタノール、その後、ジクロロメタン中２０％
のメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、
粗生成物を精製した。このカラムによって、０．１５０ｇ（７０％）のｔｒａｎ
ｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキ
シフェニル）−（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサ
ミドを生じた。酢酸エチル中のｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（１Ｓ，２Ｓ）−２−フ
ェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（０．１４７ｇ、０．２５３ミリモ
ル）の熱溶液を、酢酸エチル中のマレイン酸（０．０８８ｇ、０．７５９ミリモ
ル）の熱溶液で処理した。生成した沈殿物を窒素下で濾過し、高真空下で乾燥さ
せて、０．２０４ｇの三マレイン酸ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（１Ｓ，２Ｓ）−２
−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドを得た。
【化５６１】 ；ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍ
ｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ；１５分か
けて、５％〜９５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ
／分）Ｒｔ５．３４６分（９７％）。 実施例３８９ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミ
ド 実施例３９０ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝−２−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド 実施例３９１ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝−２−メトキシフェニル）−２−フラミド ｃｉｓ−３−（４−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンか
ら誘導したアミド ジクロロメタン（１００μＬ）中の市販の酸塩化物（０．２３ミリモル）を、
ピリジン（８００μＬ）中のｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル
）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５０ｇ、０．１１５ミリモル）に
添加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物の反応を１Ｎの水酸化ナトリ
ウム溶液で停止させた。Ｓｕｐｅｌｃｏ−マニホールドを用いて真空下で溶媒を
除去して、窒素パージした。残留固体を分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１
８、１００×２１ｍｍカラム、５μｍ、８分かけて１５〜１００％アセトニトリ
ルの傾斜、合計操作時間−１０分、緩衝液−５０ｍＭの酢酸アンモニウム、２５
ｍＬ／分）に付した。ジクロロメタンおよび１Ｎの水酸化ナトリウムを固体に添
加した。Ｅｍｐｏｒｅ抽出カートリッジを用いて相を分配して、対応する生成物
を得た。ＨＰＬＣ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８
、３μＭ、３３×４．６、３．５ｍＬ／分、４．５分間に１００−１００％ ５
０ｍＭ酢酸アンモニウム−アセトニトリル、Ｃ３６Ｈ４４Ｎ６Ｏ３（５８１．２
）、９５％。；ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ
Ｃ１８カラム、粒径３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ；５分かけて水中５０ｍＭの酢酸
アンモニウム１００％〜アセトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）
【化５６２】
【表１１】 実施例３９２ 三マレイン酸ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−３−メチル−３−フェニ
ルブタンアミド 塩化３−メチル−３−フェニルブタノイル ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−メチル−３−フェニル酪酸（０．５０８
ｇ、２．８５ミリモル）の溶液を塩化オキサリル（３．６２ｇ、２８．５ミリモ
ル）および１滴のジメチルホルムアミドで処理した。反応混合物を−７８℃で１
０分間攪拌し、ドライアイス／アセトン浴を取外して、室温で一晩攪拌した。減
圧下で溶媒を除去して、高真空下で乾燥させた。この生成物を分析することなく
次の反応に直接用いた。 三マレイン酸ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル｝−２−メトキシフェニル）−３−メチル−３−フェニルブタンアミド −５℃のピリジン（４ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−メトキ
シフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２００ｇ、０．４５８ミ
リモル）の溶液を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の塩化３−メチル−３−フェニ
ルブタノイル（０．１０１ｇ、０．５１４ミリモル）を滴下することによって、
処理した。反応混合物を２０分間、−５℃で攪拌した後、ドライアイス／アセト
ン浴を除去して、反応混合物を室温で４時間攪拌した。１Ｎの水酸化ナトリウム
溶液（５ｍＬ）を添加して、混合物を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。
粗固体を高真空下で乾燥させた。ジクロロメタン（１０ｍＬ）および１Ｎの水酸
化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加した。Ｅｍｐｏｒｅ抽出カートリッジを用
いて、相を分離した。液面に窒素を吹き付けることによって有機溶媒を除去して
、０．２４０ｇ（８８％）のｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−３−メチル−３−フェニル
ブタンアミドを得た。酢酸エチルおよび数滴のエタノール中のｔｒａｎｓ−Ｎ１
−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニ
ル）−３−メチル−３−フェニルブタンアミド（０．２４０ｇ、０．４０２ミリ
モル）の熱溶液を、酢酸エチル中のマレイン酸（０．１４０ｇ、１．２０６ミリ
モル）の熱溶液で処理した。精製した沈殿物を窒素雰囲気下で濾過し、凍結乾燥
機を用いて乾燥させて、０．２３２ｇの三マレイン酸ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−
｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−３
−メチル−３−フェニルブタンアミドを得た。
【化５６３】 ；ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍ
ｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ；１５分か
けて、５％〜９５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ
／分）Ｒｔ５．４０７分（９９％）。 実施例３９３〜３９７ ｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）
−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから誘導されるアミド 代表手順： ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の適切なカルボン酸（０．４６ミリモル）に
、塩化オキサリル（０．４ｍＬ，４．６ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）を添加
した。バイアルをセプタムキャップして、小口径針を各キャップに挿入して、圧
力を開放した。バイアルをＪ−Ｋｅｍシェーカーを用いて一晩振盪した。溶液の
５０％を分離した後、１２ポートのＳｕｐｅｌｃｏマニホールドを用い、真空下
で、窒素をブリードしながら、過剰の塩化オキサリルおよびジクロロメタンを除
去した。粗酸塩化物（０．２３ミリモル）を乾燥ピリジン（０．６ｍＬ）中のｃ
ｉｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
アミン（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）に添加して、室温で一晩攪拌した。得ら
れた溶液を、直接、分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＳＤ Ｃ１８、５ｕｍ
、１００×２１ｍｍ、１０分かけて、０％−１００％アセトニトリル／０．０５
Ｍの酢酸アンモニウム、２５．０ｍＬ／分）による精製に付した。ジクロロメタ
ン（４ｍＬ）と１．０Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）の間で分配し、Ｅｍｐｏ
ｒｅ（商標）高機能抽出ディスクカートリッジ（Ｃ１８−ＳＤ オクタデシル）
を通過させることによって、得られた生成物をさらに精製して、対応する生成物
を得た。これらの化合物を、対応するＬＣＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｃｏｌｕ
ｍｎ；Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ、Ｃ１８、３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４
．５分間で、０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａ（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍ
Ｍの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、３．５ｍＬ／分）のデータと共に、
次のページに詳述する。
【化５６４】
【表１２】 実施例３９８ ｃｉｓ−Ｎ４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝−２−メトキシフェニル）−３，５−ジメチル−４−イソオキサゾール
カルボキサミド ａ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキ
シフェニル）カルバミン酸ｃｉｓ−ｔ−ブチル ｃｉｓ−３−インドール−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｇ、２２．
６６ミリモル）、Ｎ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチル
（９．４９ｇ、２７．１７ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム（１．５７ｇ、１．３６ミリモル）および炭酸ナトリウム（５．７６ｇ、
５４．３８ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル（１８０ｍＬ）お
よび水（９０ｍＬ）と混合した。反応混合物を還流状態で一晩加熱した。減圧下
で有機溶媒を除去して、水性相をジクロロメタンで抽出した。混合有機相を水、
そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させて、濾過し、蒸発させた
。移動相としてジクロロメタン／メタノール（８０：２０）を用いる分取薄層カ
ラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、Ｎ−（４−｛４−アミノ
−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｃｉ
ｓ−ｔ−ブチル（１０．８５９ｇ、８９％）を得た。
【化５６５】 ｂ）ｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−アミン トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２０：８０、２００ｍＬ）の混合物を０
℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中のカルバミン酸Ｎ−（４−｛４−アミノ−
１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）（１０．８５ｇ、２
０．２４ミリモル）の溶液に添加した。２時間後、氷浴を取外して、溶媒を蒸発
させて、残留物をジクロロメタンに溶解した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ）を
添加して、ｐＨを約１０に調整した。有機溶媒を除去することによって生成した
固体を濾過によって回収して、ｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニ
ル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８．８４ｇ、１００％）を得た。
【化５６６】 ｃ）ｃｉｓ−Ｎ４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−
２−メトキシフェニル）−３，５−ジメチル−４−イソオキサゾールカルボキサ
ミド 塩化３．５−ジメチル−４−イソオキサゾールカルボニル（２２ｍｇ、０．１
３７ミリモル）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中のｃｉｓ−３−（４−アミノ−３
−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０６
７ミリモル）の溶液に添加した。５時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯ
から再結晶させて、ｃｉｓ−Ｎ４−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル｝−２−メトキシフェニル）−３，５−ジメチル−４−イソオキサゾー
ルカルボキサミド（３３ｍｇ、８７％）を得た。
【化５６７】 ＬＣ／ＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ、Ｃ１
８、３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４．５分間で、０％Ｂ／Ａから１００
％Ｂ／Ａ（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４
．５）、３．５ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝５６０．２、Ｒｔ＝２．４４分。 実施例３９９ ｃｉｓ−Ｎ３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝−２−メトキシフェニル）−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボ
キサミド 塩化５−メチル−３−イソオキサゾールカルボニル（２０ｍｇ、０．１３７ミ
リモル）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中のｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−メト
キシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０６７ミリ
モル）の溶液に添加した。５時間後、溶媒を蒸発させて、残留物を分取ＨＰＬＣ
（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＳＤ Ｃ１８、５ｕｍ、１００×２１ｍｍ、１０分かけ
て、０％−１００％アセトニトリル／０．０５Ｍの酢酸アンモニウム、２５．０
ｍＬ／分）によって精製した。ジクロロメタン（４ｍＬ）と１．０Ｎの水酸化ナ
トリウム（２ｍＬ）の間で分配し、Ｅｍｐｏｒｅ（商標）高機能抽出ディスクカ
ートリッジ（Ｃ１８−ＳＤ オクタデシル）を通過させることによって、得られ
た生成物をさらに精製して、ｃｉｓ−Ｎ３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−５−メチル−３−イソオキサゾ
ールカルボキサミド（１４ｍｇ、３８％）を得た。
【化５６８】 ；ＬＣＭＳ（Ｆｉｎｉｇａｎ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ、Ｃ１８、
３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４分間で、０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａ
（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、
３．０ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝５４６．４、Ｒｔ＝１．８２分。 実施例４００ ｃｉｓ−Ｎ１−［（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］−４−｛
４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシベンズアミド・二
マレイン酸塩 ｃｉｓ−Ｎ１−［（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］−４−｛４−アミノ−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシベンズアミド（１００ｍｇ、０．
１７２ミリモル）を熱酢酸エチル（１２ｍＬ）に溶解して、熱酢酸エチル（３ｍ
Ｌ）中のマレイン酸（６０ｍｇ、０．５１５ミリモル）を添加した。反応混合物
を室温で５時間攪拌した。固体を濾過によって回収して、ｃｉｓ−Ｎ１−［（２
Ｒ）−２−フェニルプロピル］−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル｝−２−メトキシベンズアミド・二マレイン酸塩（１１７ｍｇ、８７％）を
得た。
【化５６９】 ；ＬＣ／ＭＳ（Ｆｉｎｉｇａｎ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ、Ｃ１８
、３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４分間で、０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／
Ａ（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）
、３．０ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝５８３．４、Ｒｔ＝２．１４分。 実施例４０１ ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミ
ド・三マレイン酸塩 ａ）ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド ジクロロメタン（１４ｍＬ）中のベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸（０．
７４３ｇ、４．５８ミリモル）に、塩化オキサリル（４ｍＬ，４５．８ミリモル
）およびＤＭＦ（１滴）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発さ
せて、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン溶液の半
分（２．５ｍＬ）を、０℃のピリジン（６ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−（４−ア
ミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５０ｇ
、１．１４５ミリモル）の溶液に添加した。３０分後、固体を濾過によって回収
した。その後、固体に水を添加して、水酸化ナトリウム（１．０Ｎ）を用いて溶
液のｐＨを１０に調整した。水性相をジクロロメタンで抽出した。混合有機相を
水、そしてブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過して、蒸発
させた。移動相としてジクロロメタン／メタノール（８０：２０）を用いるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ２
−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニ
ル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド（０．４９７ｇ、７５％）を得た
。
【化５７０】 ｂ）ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド・三マレ
イン酸塩 ｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−
２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド（４９７ｍｇ
、０．８５５ミリモル）を熱酢酸エチル（５６ｍＬ）に溶解し、熱酢酸エチル（
５ｍＬ）中のマレイン酸（２９８ｍｇ、２．５６６ミリモル）を添加した。反応
混合物を室温で５時間攪拌した。濾過によって固体を回収して、ｔｒａｎｓ−Ｎ
２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル
］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェ
ニル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド・三マレイン酸塩（１１７ｍｇ
、９２％）を得た。
【化５７１】 ；ＬＣＭＳ（Ｆｉｎｉｇａｎ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ、Ｃ１８、
３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４分間で、０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａ
（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、
３．０ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝５８１．４、Ｒｔ＝２．１２分。 実施例４０２ ｔｒａｎｓ−Ｎ１−［（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］−４
−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシベンズアミド
・三マレイン酸塩 ａ）ｔｒａｎｓ−Ｎ１−［（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］−４−｛４−ア
ミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシベンズアミド ジクロロメタン（７ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−フェニル酪酸（３７６ｍｇ、２
．２９ミリモル）に、塩化オキサリル（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）を添加し
た。反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をジクロロメタン（
３ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン溶液を、０℃のピリジン（６ｍＬ）中のｔ
ｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（４４８ｍｇ、１．０２６ミリモル）の溶液に添加した。２時間後、
反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に注入して、固体を濾過によって回収した
。その後、固体に水を添加して、水酸化ナトリウム（１．０Ｎ）を用いて溶液の
ｐＨを１０に調整した。水性相をジクロロメタンで抽出した。混合有機相を水、
そしてブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過して、蒸発させ
た。移動相としてジクロロメタン／メタノール（８０：２０）を用いるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−［
（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル｝−２−メトキシベンズアミド（３８３ｍｇ、６４％）を得た。
【化５７２】 ｂ）ｔｒａｎｓ−Ｎ１−［（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］−４−｛４−ア
ミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシベンズアミド・三マレイ
ン酸塩 ｔｒａｎｓ−Ｎ１−［（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］−４−｛４−アミノ
−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシベンズアミド（３８３ｍｇ、
０．６５７ミリモル）を熱酢酸エチル（４２ｍＬ）に溶解し、熱酢酸エチル（５
ｍＬ）中のマレイン酸（２２９ｍｇ、１．９７１ミリモル）を添加した。反応混
合物を室温で５時間攪拌した。濾過によって固体を回収して、ｔｒａｎｓ−Ｎ１
−［（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝−２−メトキシベンズアミド（５７１ｍｇ、９３％）を得た。
【化５７３】 ＬＣ／ＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ、Ｃ１
８、３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４．５分間で、０％Ｂ／Ａから１００
％Ｂ／Ａ（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４
．５）、３．５ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝５８３．２、Ｒｔ＝２．９８分。 実施例４０３ Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−（１−（１−メチルピペリジン
−４−イル）−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔ−ブチル ａ）４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル 水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ、１００．４ミリモル）を、０℃のメタノ
ール（６００ｍＬ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（２
０ｇ、１００．４ミリモル）の溶液に少しずつ添加した。１５分後、氷−水浴を
取外して、反応混合物を室温で３時間攪拌した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ、
１００ｍＬ）を添加して、有機溶媒を蒸発させた。水性相をエーテルで４回抽出
した。混合有機相を水、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ
て、濾過し、蒸発させて、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチ
ル（２０．４８ｇ、１００％）を得た。
【化５７４】 ｂ）４−（４−アミノ−３−インドール−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル ３−インドール−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１
０ｇ、３８．３ミリモル）、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブ
チル（１６．９６ｇ、８４．２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２０
．０９ｇ、７６．０ミリモル）をテトラヒドロフラン（４２５ｍＬ）に懸濁させ
た。反応混合物を氷−水浴内で冷却して、アゾジカルボン酸ジエチル（１２．０
９ｍＬ、７６．０ミリモル）を一滴ずつ添加した。１０分後、反応混合物を放置
して、室温まで暖めた。５時間後、減圧下で溶媒を除去して、加熱しながらジク
ロロメタン（６５ｍＬ）を添加した。固体を濾過して、ジクロロメタン（２０ｍ
Ｌ）で洗浄した。固体を酢酸エチル（５×２０ｍＬ）でさらに洗浄して、１，２
−ヒドラジンジカルボン酸ジエチルと４−（４−アミノ−３−インドール−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸
ｔ−ブチルの混合物（１：１、１４．９８ｇ、６３％）を得、これをさらに精製
することなく用いた。
【化５７５】 ｃ）３−インドール−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミン トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２０：８０、２５０ｍＬ）の混合物を０
℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−（４−アミノ−３−インドール−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボン
酸ｔ−ブチル（１０．７２ｇ、２４．１ミリモル）の溶液に添加した。１５分後
、氷浴を取外して、反応混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残
留物をジクロロメタンに溶解した。塩酸（５．０Ｎ）を添加して、水性相をジク
ロロメタンで３回洗浄した。水酸化ナトリウム（５０％）を添加して、ｐＨを約
１０に調整した。この懸濁液を凍結乾燥させて、もとの体積の３分の１に体積を
減少させた。固体を濾過によって回収して、３−インドール−１−（４−ピペリ
ジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８．１０９ｇ
、９７％）を得た。
【化５７６】 ｄ）３−インドール−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）］−ピ
ペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ３−インドール−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン（２．００ｇ、５．８１ミリモル）、１−メチル−４−ピ
ペリドン（２．１４ｍＬ、１７．４２ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム（２．４５ｇ、１１．６２ミリモル）および氷酢酸（１．０５ｇ、１
７．４２ミリモル）を１，２−ジクロロメタン（７５ｍＬ）と混合した。反応混
合物を室温で６時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加して、ｐＨを約
９に調整した。固体を濾過によって回収して、３−インドール−１−［１−（１
−メチルピペリジン−４−イル）］−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．３９ｇ、９３％）を得た。
【化５７７】 ｅ）Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル
）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル］−２−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔ−ブチル ３−インドール−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）］−ピペリ
ジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２
．３９ｇ、５．４１ミリモル）、Ｎ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミ
ン酸ｔ−ブチル（２．０８ｇ、５．９６ミリモル）、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム（０．３５７ｇ、０．３２ミリモル）および炭酸ナトリウム
（１．３８ｇ、１３．００ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル（
８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）と混合した。反応混合物を還流状態で一晩加熱
した。減圧下で有機溶媒を除去して、水性相をジクロロメタンで抽出した。混合
有機相を水、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させて、濾過し
、蒸発させた。移動相としてジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム
（９５：５：０．５）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、
残留物を精製して、Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジ
ン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（１．６
７ｇ、５７％）を得た。
【化５７８】 実施例４０４ ３−｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］−３−メトキシフ
ェニル｝−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ａ）３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［１−（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−４−アミン トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２０：８０、２８ｍＬ）の混合物を０℃
のジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−｛４−［４−アミノ−１−［１−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔ−ブ
チル（０．９１４ｇ、１．７０ミリモル）の溶液に添加した。１５分後、氷浴を
取外して、反応混合物を室温で５時間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させて、残
留物をジクロロメタンに溶解した。飽和した炭酸水素ナトリウムを添加して、ｐ
Ｈを約８に調整した。相を分離して、水性相をジクロロメタンで抽出した。混合
有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させて、濾過し、蒸発させ
て、３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［１−（１−メチルピペ
リジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン（０．７２６ｇ、９７％）を得た。
【化５７９】 ｂ）３−｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−
１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［１−（１−メチルピペリ
ジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２２９ミリモル）、２−フルアルデヒ
ド（０．０２７ｍＬ、０．３２１ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム（１９３ｍｇ、０．９１６ミリモル）および氷酢酸（５５ｍｇ、０．９１
６ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）と混合した。反応混合物を室
温で一晩攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加して、ｐＨを約８に調整
した。相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。混合有機相をブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥して、濾過し、蒸発させた。移動相としてジ
クロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９５：５：０．２）を用いる
フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、３−｛４−
［（２−フリルメチル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−１−［１−（１−
メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５７ｍｇ、４８％）を得た。
【化５８０】 ＬＣＭＳ（Ｆｉｎｉｇａｎ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ、Ｃ１８、３
ｕｍ、３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４分間で、０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａ（
Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、３
．０ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝５１７．３、Ｒｔ＝２．２８分。 実施例４０５ Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジ
ン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロ
プロパン−１−カルボキサミド・二マレイン酸塩 ａ）Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル］−２−メトキシフェニル｝−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパン
−１−カルボキサミド ｔｒａｎｓ塩化２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニル（４２ｍｇ、０
．２３１ミリモル）をピリジン（１．０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−３−メト
キシフェニル）−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペリジン
−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００
ｍｇ、０．２２９ミリモル）に添加した。５時間後、溶媒を蒸発させて、残留物
をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ１−｛４−［４−
アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル
］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェ
ニル｝−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド（８０
ｍｇ、６０％）を得た。
【化５８１】 ＬＣＭＳ（Ｆｉｎｉｇａｎ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ、Ｃ１８、３
ｕｍ、３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４分間で、０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａ（
Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、３
．０ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝５８１．４、Ｒｔ＝１．７７分。 ｂ）Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル］−２−メトキシフェニル｝−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパン−
１−カルボキサミド・二マレイン酸塩 Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）
ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
］−２−メトキシフェニル｝−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパン−１−
カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１２９ミリモル）をエタノール（２ｍＬ）に溶
解して、エタノール（１ｍＬ）中のマレイン酸（４５ｍｇ、０．３８７ミリモル
）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を除去して、酢酸エチ
ルを添加し、固体を濾過によって回収して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−［
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−ｔｒａ
ｎｓ−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド・二マレイン酸塩（７
５ｍｇ）を得た。
【化５８２】 ＬＣＭＳ（Ｆｉｎｉｇａｎ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ、Ｃ１８、３
ｕｍ、３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４分間で、０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａ（
Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、３
．０ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝５８１．４、Ｒｔ＝１．７７分。 実施例４０６〜４０７ ｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）
−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから誘導されるアミド 代表手順： ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の適切なカルボン酸（０．４６ミリモル）に
、塩化オキサリル（４００μＬ，０．２ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）を添加
した。バイアルをセプタムキャップして、小口径針を各キャップに挿入して、圧
力を開放した。バイアルをＪ−Ｋｅｍシェーカーを用いて一晩振盪した。溶液の
５０％を分離した後、１２ポートのＳｕｐｅｌｃｏマニホールドを用い、真空下
で、窒素をブリードしながら、過剰の塩化オキサリルおよびジクロロメタンを除
去した。粗酸塩化物（０．２３ミリモル）をピリジン（８００μＬ）中のｃｉｓ
−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン（４０ｍｇ、０．０９ミリモル）に添加して、室温で攪拌した。得られた溶液
を、直接、分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＳＤ Ｃ１８、５ｕｍ、１００
×２１ｍｍ、１０分かけて、０％−１００％アセトニトリル／０．０５Ｍの酢酸
アンモニウム、２５．０ｍＬ／分）による精製に付した。ジクロロメタン（４ｍ
Ｌ）と１．０Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）の間で分配し、Ｅｍｐｏｒｅ（商
標）高機能抽出ディスクカートリッジ（Ｃ１８−ＳＤ オクタデシル）を通過さ
せることによって、得られた生成物をさらに精製して、対応する生成物を得た。
これらの化合物を、対応するＬＣＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｃｏｌｕｍｎ；Ｐ
ｅｃｏｓｐｈｅｒｅ、Ｃ１８、３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４．５分間
で、０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａ（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸
アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、３．５ｍＬ／分）のデータと共に、次のペー
ジに詳述する。
【化５８３】
【表１３】 実施例４０８ 二塩酸Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−ジ
メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン
【化５８４】 ａ）４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．２８７ｇ、１．３２ミリモル）をジオキ
サン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の二塩酸３−ヨード−１−（４−ピペ
リジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５０ｇ
、１．２０ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．４４５ｇ、４．２０ミリモル
）の混合物に添加し、反応混合物を１８時間攪拌した。ジクロロメタン（１００
ｍＬ）を添加し、有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し
て、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、４−（４−アミノ−３−ヨ
ード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジン
カルボン酸ｔ−ブチルを淡黄色固体として生じた（０．５２４ｇ、９８％）；Ｒ
Ｐ−ＨＰＬＣ １２．２２７分、純度１００％（５％〜８５％アセトニトリル／
０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝されたもの、１ｍＬ／分
で２０分間にわたって行った；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８、３
００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍのカラム）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４４５．
１。 ｂ）４−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオ
キサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル ４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（５２４ｍｇ、１．１８ミリ
モル）をエチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ
）に溶解した。Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［２−フ
ルオロ−４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェニル］アミン（５３７ｍｇ、１．４７ミリモル）、テトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム（６８ｍｇ、０．０５９ミリモル）および
炭酸ナトリウム（３１３ｍｇ、２．９５ミリモル）を添加し、反応混合物を８０
℃で１９時間加熱した。追加のボロネート（１８８ｍｇ、０．５１５ミリモル）
およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２７ｍｇ、０．０２４ミ
リモル）を添加し、反応混合物を８０℃でさらに２３時間加熱した。減圧下で反
応混合物を濃縮した。残った残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１０
０ｍＬ）の間で分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その後、減圧下
で濃縮して、橙色油（１．４ｇ）を生じた。２：１−９：１の酢酸エチル：ヘプ
タンの傾斜、続いて、ジクロロメタン中２％−５％のメタノールの傾斜を用いる
シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製によって、４−（４−アミノ−３
−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミ
ノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−
ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチルを淡褐色固体として生じた（５７７ｍｇ、８５
％）；ＲＰ−ＨＰＬＣ １７．０９０分、純度９８％（５％〜８５％アセトニト
リル／０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝されたもの、１ｍ
Ｌ／分で２０分間にわたって行った；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１
８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍのカラム）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５
５５．２。 ｃ）二塩酸Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−ジメチル−１
，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン ４−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサ
ゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（１４２ｍｇ、０．２
５６ミリモル）をアセトン（７ｍＬ）および塩酸６Ｎ水溶液（１．４ｍＬ）に溶
解した。その後、反応混合物を４５℃で加熱し、沈殿を生じた。２．５時間後、
沈殿物を真空濾過によって回収して、最小量のアセトンで洗浄し、凍結乾燥機を
用いて乾燥させて、二塩酸Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−
ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンを橙色固体として生じた（
１３０ｍｇ、９６％）；ＨＰＬＣ １０．４３６分、純度９６％（５％〜８５％
アセトニトリル／０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝された
もの、１ｍＬ／分で２０分間にわたって行った；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐ
ａｋ Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍのカラム）；ｍ／ｚ（Ｍ
Ｈ＋）＝４５５．３。 実施例４０９〜４１６ Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−
ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンのピペリジンアミド類似体
の一般合成
【化５８５】 各々の２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、二塩酸Ｎ２−が｛４−［４−
アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル］フェニル｝−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−
アミン（４５ｍｇ、０．０８５ミリモル）、Ｎ−非保護またはＮ−保護アミノ酸
（１．２５当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１２ｍｇ、
０．０８５ミリモル）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド（２０ｍｇ、１．０６ミリモル）、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルアミン（７４μＬ、０．４２５ミリモル）およびジクロロメタン（５ｍ
Ｌ）を充填した。反応物を周囲温度で２．５日間振動させた。完了に達しなかっ
た反応については、追加のＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１５μ
Ｌ、０．０８５ミリモル）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド（８ｍｇ、０．０４２５ミリモル）を添加した。さらに
、溶解度が低い反応物については、ＤＭＦ（１ｍＬ）も添加した。反応物を真空
下で濃縮し、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解して、ブライン（２ｍＬ）で洗浄
し、Ｅｍｐｏｒｅカートリッジ（６ｍＬ）を通過させることによって相を分離し
た。有機相を減圧下で濃縮した。純度８０％未満の生成物については、それらサ
ンプルをＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＰｒｅｐＬＣ ４０００、流量：１０
ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、傾斜：４０分かけて、１５％〜３５％アセトニトリ
ル／０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液の傾斜；Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８、３
００Å、１５μｍ、４０×１００ｍｍのカラム）によって精製した。 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル保護生成物（０．１１ミリモル）を、４５℃で４
．５時間、６ＮのＨＣｌ（０．７ｍＬ）およびアセトン（３．５ｍＬ）にさらす
ことによって、脱保護した。減圧下でアセトンを除去し、生成物をＲＰ−ＨＰＬ
Ｃ（Ｗａｔｅｒｓ ＰｒｅｐＬＣ ４０００、流量：１０ｍＬ／分、λ＝２５４
ｎｍ、傾斜：４０分かけて、１５％〜３５％アセトニトリル／０．１Ｍの酢酸ア
ンモニウム水溶液の傾斜；Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８、３００Å、１５μｍ、４
０×１００ｍｍのカラム）によって精製した。 Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）保護生成物（０．１２６ミリモ
ル）を、室温で、３．５時間、ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中のピペリジン（０．４ｍ
Ｌ）にさらすことによって、脱保護した。その後、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗ
ａｔｅｒｓ ＰｒｅｐＬＣ ４０００、流量：１０ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、
傾斜：４０分かけて、１５％〜３５％アセトニトリル／０．１Ｍの酢酸アンモニ
ウム水溶液の傾斜；Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８、３００Å、１５μｍ、４０×１
００ｍｍのカラム）によって精製した。 ＰＲ−ＨＰＬＣ（５％〜８５％アセトニトリル／０．１Ｍの酢酸アンモニウム
水溶液、ｐＨ４．５に緩衝されたもの、１ｍＬ／分で２０分間にわたって行った
；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３
．９ｍｍのカラム）および質量分析法によって生成物を分析して、以下の化合物
の特性を決定した：
【表１４】 実施例４１７ ２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホン酸ｃｉｓ−４−｛４
−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｃｉｓ−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝フェノール（１００ｍｇ、０．２４５ミリモル）、塩化２，３−
ジクロロベンゼンスルホニル（１８０ｍｇ、０．３７５ミリモル）、およびトリ
エチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４５ミリモル）を含有する溶液を室温で１７
時間攪拌した。追加のジクロロメタンを添加し（２０ｍＬ）、反応混合物をブラ
イン（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホ
ン酸ｃｉｓ−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニルを白
色固体として生じた（１３５ｍｇ、９０％）；ＲＰ−ＨＰＬＣ １１．７８７分
、純度９７％（５％〜８５％アセトニトリル／０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶
液、ｐＨ４．５に緩衝されたもの、１ｍＬ／分で２０分間にわたって行った；λ
＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９
ｍｍのカラム）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝６１６．２。
【化５８６】 実施例４１８ Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
ベンジル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン （ａ）ｃｉｓ−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝ベンズア
ルデヒド。 エチレングリコールジメチルエーテル（１７０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中
のｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（５．０ｇ、１１
．３３ミリモル）、４−ホルミルフェニルホウ酸（２．５５ｇ、１６．９８ミリ
モル）、テトラキスフェニルホスフィンパラジウム（０．４７ｇ、０．４ミリモ
ル）、および炭酸ナトリウム（３．００２ｇ、２８，３２ミリモル）の混合物を
８０℃で１８時間加熱した。追加のボロネート（１．５６７当量）および触媒（
０．０１３５当量）を添加し、反応をさらに４０時間継続させた。反応混合物を
周囲温度に冷却して、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と
水（２００ｍＬ）の間で分配した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、凍結
乾燥機を用いて乾燥させて、ｃｉｓ−４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル｝ベンズアルデヒドを淡褐色固体として生じた（２．１ｇ、４３％）；
ＲＰ−ＨＰＬＣ ７．００３分、純度９８％（５％〜８５％アセトニトリル／０
．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝されたもの、１ｍＬ／分で
２０分間にわたって行った；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８、３０
０Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍのカラム）；
【化５８７】 ｂ）Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝ベンジル）
−５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン チタンイソプロポキシド（０．４８ｍＬ）中のｃｉｓ−４−｛４−アミノ−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．２４ミリモ
ル）および２−アミノ−５−メチルチアゾール（３３ｍｇ、０．２９ミリモル）
を含有するスラリーを室温で４時間攪拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、
続いて、水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３６ミリモル）を注意深
く添加した。１０分後、泡立ちが静まった。水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｎ
、１０ｍＬ）で反応を停止させた。得られた混合物を一晩放置した後、追加のメ
タノール（約１０ｍＬ）を用いてセライトパッドを通して濾過した。濾液を乾燥
するまで蒸発させた後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（５０
ｍＬ）で洗浄した。水性相をさらにジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、
混合有機相を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（
Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ、Ｃ１８、３μｍ、３３×４．６ｍｍのカラム、５０ｍＭ
の酢酸アンモニウム中、アセトニトリル ０％−１００％、ｐＨ４．５に緩衝さ
れたもの、３．５ｍＬ／分で行った）による精製によって、２つの画分を生じた
。第一画分は、（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）メ
タノール（５ｍｇ、５％）を含有した；ＲＰ−ＨＰＬＣ ６．２６１分、純度８
２％（５％〜８５％アセトニトリル／０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ
４．５に緩衝されたもの、１ｍＬ／分で２０分間にわたって行った；λ＝２５４
ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍのカ
ラム）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４２２．１。 第二画分によって、Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝ベンジル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（４ｍｇ、３％
）を生じた；ＲＰ−ＨＰＬＣ ８．３４４分、純度１００％（５％〜８５％アセ
トニトリル／０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝されたもの
、１ｍＬ／分で２０分間にわたって行った；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ
Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍのカラム）；
【化５８８】
【化５８９】 実施例４１９ Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
ベンジル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝ベンジル）−４
−メチル−１，３−チアゾール−２−アミンは、５−メチル類似体について詳述
したもの（上記参照）と同じ手順およびスケールを用いて調製した（１１ｍｇ、
８％）；ＲＰ−ＨＰＬＣ ８．１７７分、純度９７％（５％〜８５％アセトニト
リル／０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝されたもの、１ｍ
Ｌ／分で２０分間にわたって行った；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１
８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍのカラム）；
【化５９０】 実施例４２０ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）−５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−ア
ミン ａ）２−アミノ−６−クロロフェノール エタノール（５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−ニトロフェノール（１．２１０
ｇ、６．９７２ミリモル）の溶液を鉄粉（１．９４７ｇ、３４．８６ミリモル）
および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。この黄色混合物を加熱して、１８時間還
流させ、その後、室温に冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して
濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和した。得られた灰色懸濁液を、Ｃ
ｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過して、濾液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽
出した。混合有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せて、濾過し、濃縮して、黒色固体を得た。ヘプタンを用いて摩砕することによ
って、２−アミノ−６−クロロフェノール（０．５７７ｇ、５８％）を濃褐色固
体として生じた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、１００Å
、５μｍ、２５０×４．６ｍｍのカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、
０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝
７．３０分、９１％；ｍ／ｚ １４３（ＭＨ＋）。 ｂ）ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フ
ェニル）−５，７−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンは、ｃ
ｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）
−４−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（ＰＨ４０４２２３５
）の合成に用いたものに類似した方法で、ｃｉｓ−３−（４−アミノフェニル）
−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１００ｇ、０．２４５ミリモル）およ
び２−アミノ−４，６−ジクロロフェノール（０．０４４ｇ、０．２４５ミリモ
ル）から調製した。化合物は、オフホワイト色固体として生成された（０．００
８ｇ、６％）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、１００Å、
５μｍ、２５０×４．６ｍｍのカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０
．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝８
．９３分、９５％；ｍ／ｚ ５９４（ＭＨ＋）。 実施例４２１ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン ａ）２−アミノ−４，６−ジクロロフェノール ２−アミノ−４，６−ジクロロフェノールは、２−アミノ−６−クロロフェノ
ールについて記載したものに類似した方法で、２，４−ジクロロ−６−ニトロフ
ェノール（０．６２５ｇ、２．４０ミリモル）から調製した。化合物は、黒色固
体として生成された（０．０４４ｇ、１０％）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓ
ｉｌ ＨＳ Ｃ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４．６ｍｍのカラムを用いて
、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中、ＣＨ３Ｃ
Ｎ ２５−１００％）、ｔｒ＝９．０３３分、７４％；ｍ／ｚ １７７（ＭＨ＋ ）。 ｂ）ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フ
ェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンは、ｃｉｓ−
Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−４−
メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（ＰＨ４０５２４１９Ｆ）の
合成に用いたものに類似した方法で、ｃｉｓ−３−（４−アミノフェニル）−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１００ｇ、０．２４５ミリモル）および２
−アミノ−６−メチルフェノール（０．０３０ｇ、０．２４５ミリモル）から調
製した。化合物は、オフホワイト色固体として生成された（０．０１８ｇ、１４
％）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、１００Å、５μｍ、
２５０×４．６ｍｍのカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｎの
酢酸アンモニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝７．３７分
、８５％；ｍ／ｚ ５３９（ＭＨ＋）。 実施例４２２ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）−７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン ａ）２−アミノ−６−メチルフェノール ２−アミノ−６−メチルフェノールは、２−アミノ−６−クロロフェノールに
ついて記載したものに類似した方法で、２−メチル−６−ニトロフェノール（０
．５００ｇ、３．２６ミリモル）から調製した。化合物は、黒色固体として生成
された（０．００３０ｇ、８％）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ
Ｃ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４．６ｍｍのカラムを用いて、１ｍＬ／分
で１０分かけて、０．１Ｎの酢酸アンモニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ ２５−１
００％）、ｔｒ＝５．７８分、８６％；ｍ／ｚ １２３（ＭＨ＋）。 ｂ）ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フ
ェニル）−７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンは、ｃｉｓ−
Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−４−
メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（ＰＨ４０５２４１９Ｆ）の
合成に用いたものに類似した方法で、ｃｉｓ−３−（４−アミノフェニル）−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１００ｇ、０．２４５ミリモル）および２
−アミノ−６−クロロフェノール（０．０５３ｇ、０．３６７ミリモル）から調
製した。化合物は、オフホワイト色固体として生成された（０．０１８ｇ、１３
％）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、１００Å、５μｍ、
２５０×４．６ｍｍのカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｎの
酢酸アンモニウム水溶液中、ＣＨ３ＣＮ ２５−１００％）、ｔｒ＝７．７８分
、９４％；ｍ／ｚ ５５８（ＭＨ＋）。 実施例４２３ シアン化２−｛４−アミノ−３−［４−（１，３−ベンゾオキ
サゾール−２−イルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−１−イル｝−３−ピリジル ２−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル
］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル］酢酸エチルの調製に用いたＳｕｚｕｋｉ結合のための手順を用い
て、Ｎ−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ア
ミン（０．０５２ｇ、０．１５５ミリモル）をシアン化２−（４−アミノ−３−
ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−３−ピリジル
（０．０４５ｇ、０．１２４ミリモル）と結合させた。分取ＨＰＬＣ（８μのＨ
ｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／
分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２
５−１００％、Ｒｔ １０．１〜１１．２分）による精製によって、シアン化２
−｛４−アミノ−３−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）
フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−３−ピリ
ジルを黄色粉末として生じた（０．００４ｇ、０．００９ミリモル）：ＲＰ−Ｈ
ＰＬＣ（５μｍのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラム
を用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、
アセトニトリル ２５−１００％）、Ｒｔ８．５５分；ＭＳ（ＭＨ）＋４６６。 実施例４２４ Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−アミノ
−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）
アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プ
ロパンアミド ４−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル
］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル］酪酸メチルの調製において記載したエステル化手順を用いて、２
−［４−アミノ−３−（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］ア
ミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
１−イル］プロパン酸エチルの調製において記載した中間体、２−（４−アミノ
−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパン
酸エチル（２．０３ｇ、５．６２ミリモル）を対応するメチルエステル（１．９
０ｇ、５．４７ミリモル）に転化させた：ＲＰ−ＨＰＬＣ（５μｍのＨｙｐｅｒ
ｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０
分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１０
０％）、Ｒｔ６．８８分。 次に、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−フルオロフェ
ニル｝−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミドを調製するために用い
たアミド生成のための手順を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用いて
、このメチルエステルの一部（０．１１０ｇ、０．３２ミリモル）を第二アミド
に転化させた：ＲＰ−ＨＰＬＣ（５μｍのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２
５０×４．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸
アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％）、Ｒｔ３．４７分。 ２−［４−アミノ−３−（４−｛［［２，３−ジクロロフェニル）スルホニル
］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル］酢酸エチルの調製において用いたＳｕｚｕｋｉ結合のための手順
を用いて、この第二アミド（０．１２ｇ、０．３０ミリモル）をＮ−（５，７−
ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ア
ミン（０．１００ｇ、０．２７５ミリモル）と結合させた。分取ＨＰＬＣ（８μ
のＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍ
Ｌ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ６．３〜８．３分）による生成物の精製によって、Ｎ１
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−アミノ−３−｛４−［（５，
７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパンアミドを黄色粉
末として生じた（０．００１５ｇ、０．００３ミリモル）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（５
μｍのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用いて、
１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニト
リル ２５−１００％）、Ｒｔ７．６０分；ＭＳ（ＭＨ）＋５１４。 実施例４２５ Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−「２−シアノ−４−（４−メチ
ルピペラジノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素 ２−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−５−（４−メチルピペラジノ）ベ
ンゾニトリル（０．０１８ｇ、０．０４１ミリモル）とイソシアン酸ｍ−トリル
（０．００５ｍＬ、０．０４０ミリモル）との反応を伴う、２−（４−アミノ−
３−｛３−フルオロ−４−［（３−トルイジノカルボニル）アミノ］フェニル｝
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸エチルを調製する
ために用いた尿素生成のための手順を用いる最終段階を除いて、Ｎ１−（４−｛
４−アミノ−１−［２−シアノ−４−（４−メチルピペラジノ）フェニル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）
−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミドを調製するために用いたもの
と同じ手順を用いた。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、
２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢
酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ９．３〜１０
．３分）による生成物の精製によって、Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−「２−シ
アノ−４−（４−メチルピペラジノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェ
ニル）尿素を黄色粉末として生じた（０．００８ｇ、０．０１４ミリモル）；Ｒ
Ｐ−ＨＰＬＣ（５μｍのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍ
カラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶
液中、アセトニトリル ２５−１００％）、Ｒｔ８．０３分；ＭＳ（ＭＨ）＋５
７７。 実施例４２６ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン 固体４−ブロモアニリン（１．００ｇ、５．８１ミリモル）および２，６−ジ
クロロベンゾチアゾール（１．１８ｇ、５．８１ミリモル）を、空冷コンデンサ
ーを装備したフラスコ内で、３日間、１４０℃で加熱した（数分以内に融解が起
こって、透明な液体を得、これが３日間の間に凝固した）。反応混合物を放置し
て周囲温度に冷却して、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−クロロ−１，
３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン（１．９７ｇ、５．８１ミリモル）を
得た：ＲＰ−ＨＰＬＣ（５μｍのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４
．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニ
ウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％）、Ｒｔ１４．６５分。 ボロネート生成のための手順： 再封可能なＳｃｈｌｅｎｋフラスコ内で、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の粗Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ
−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン（０．１７８ｇ
、０．５２５ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．１８０ｇ、０．
７０９ミリモル）、酢酸カリウム（０．１５４ｇ、１．５７ミリモル）、および
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（
ＩＩ）（０．０４３ｇ、０．０５３ミリモル。［ジクロロメタンとの１：１錯体
］）を２４時間、９０℃で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ
を通して濾過し、酢酸エチル／ヘプタン（１：３）を用いるシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ボロネート中間
体、Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（
４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
フェニル］アミンを白色粉末として生じた（０．１１６ｇ、０．３０ミリモル）
：ＲＰ−ＨＰＬＣ（５μｍのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６
ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム
水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％）、Ｒｔ１５．１５分。 Ｓｕｚｕｋｉ結合のための手順： 密封したＳｃｈｌｅｎｋフラスコ内で、エ
チレングリコールジメチルエーテル（３．０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．０６
４ｇ、０．６０ミリモル）および水（１．５ｍＬ）中の、Ｎ−（６−クロロ−１
，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５，−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．１
１６ｇ、０．３０ミリモル）、ｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
アミン（０．１０６ｇ、０．２４ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１２ミリモル）の混合物を
２４時間、９０℃で加熱した。混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈して、メ
タノール／ジクロロメタン（１：１９、３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機画
分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（８μの
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ
／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル
２５−１００％、Ｒｔ７．８〜１０．０分）による精製によって、ｃｉｓ−Ｎ２
−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−６−クロ
ロ−１，３−ベンズチアゾール−２−アミンを黄色粉末として生じた（０．０３
６ｇ、０．０６２ミリモル）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（５μｍのＨｙｐｅｒｓｉｌ Ｈ
Ｓ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、
０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％）、Ｒ ｔ ８．４２分；ＭＳ（ＭＨ）＋５７４。 実施例４２７ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）−６−メトキシ−１，３−ベンズチアゾール−２−アミン ２−クロロ−６−メトキシベンゾチアゾール（０．３５２ｇ、２．０５ミリモ
ル）を用いたことを除いて、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル｝フェニル）−６−クロロ−１，３−ベンズチアゾール−２−
アミンを調製するために用いたものに類似した手順を用い、分取ＨＰＬＣ（８μ
のＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍ
Ｌ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ６．３〜８．３分）により精製することによって、ｃｉ
ｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−
６−メトキシ−１，３−ベンズチアゾール−２−アミンを白色粉末として生じた
（０．０４６ｇ、０．０８０ミリモル）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（５μｍのＨｙｐｅｒ
ｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０
分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１０
０％）、Ｒｔ７．４０分；ＭＳ（ＭＨ）＋５７０。 実施例４２８ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）−４−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のイソチオシアン酸フルオレニルメチルオキシ
カルボニル（１．３６ｇ、４．８４ミリモル、Ｋｅａｒｎｅｙ，Ｐ．Ｃ．；Ｆｅ
ｒｎａｎｄｅｚ，Ｍ．；Ｆｌｙｇａｒｅ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９
９８，６３，１９６−２００）の溶液を、０℃に維持されたジクロロメタン（１
０ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（０．８６ｇ、５．００ミリモル）の溶液にピ
ペットで添加し、得られた混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。反応混合物を
ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（０．５Ｍ、２×１０ｍＬ）
で洗浄した。有機相を乾燥させて（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、９
Ｈ−９−フルオレニル−メチル−Ｎ−［（４−ブロモアニリノ）カルボチオニル
］カルバメート（２．２５ｇ、４．９７ミリモル）を生じた：ＲＰ−ＨＰＬＣ（
５μｍのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用いて
、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニ
トリル ２５−１００％）、Ｒｔ１４．２５分。 チアゾール合成のための手順： ９Ｈ−９−フルオレニル−メチル−Ｎ−［（
４−ブロモアニリノ）カルボチオニル］カルバメート（０．２５ｇ、０．５５ミ
リモル）をピペリジン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：６、３．５ｍＬ）
に溶解し、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物
を酢酸（１ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物
に溶解した。１−ブロモ−２−ブタノン（９０％、０．１１ｍＬ、１．１０ミリ
モル）を添加して、混合物を１４時間、周囲温度で攪拌した。反応混合物を炭酸
ナトリウム半飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈して、メタノール／ジクロロメタン
（１：１９、３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、濾過して、濃縮し、酢酸エチル／ヘプタン（１：４）を用いるシリカゲ
ルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ブロモチアゾー
ルＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−
イル）アミン（０．１５ｇ、０．５３ミリモル）を生じた：ＲＰ−ＨＰＬＣ（５
μｍのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用いて、
１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニト
リル ２５−１００％）、Ｒｔ１３．１５分。 Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−６
−クロロ−１，３−ベンズチアゾール−２−アミンの調製について記載した手順
を用いて、上記のブロモチアゾール中間体をボロネートに転化させて、ボロネー
ト中間体、Ｎ−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フ
ェニル］アミン（０．１５８ｇ、０．４８ミリモル）を生じた：ＲＰ−ＨＰＬＣ
（５μｍのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用い
て、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセト
ニトリル ２５−１００％）、Ｒｔ１３．６０分。 Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−６
−クロロ−１，３−ベンズチアゾール−２−アミンの調製において記載したＳｕ
ｚｕｋｉ結合のための手順を用いて、ブロネート中間体（０．１５ｇ、０．４５
ミリモル）をｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（０．
１８２ｇ、０．４１ミリモル）と結合させた。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒ
ｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０
分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１０
０％、Ｒｔ７．０〜８．０分）による生成物の精製によって、ｃｉｓ−Ｎ２−（
４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−４−エチル−
１，３−チアゾール−２−アミンをオフホワイト色粉末として生じた（０．０６
９ｇ、０．１３３ミリモル）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（５μｍのＨｙｐｅｒｓｉｌ Ｈ
Ｓ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、
０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％）、Ｒ ｔ ７．０５分；ＭＳ（ＭＨ）＋５１８。 実施例４２９ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）−４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−アミン ３−ブロモ−２−ブタノン（０．１８３ｇ、１．２１ミリモル）をアルキル化
剤として用いたこと、およびアルキル化反応を４０℃で２４時間行ったことを除
き、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェ
ニル）−４−エチル−１，３−チアゾール−２−アミンの調製において記載した
チアゾール合成のための手順を用いた。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ
ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけ
て、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％、
Ｒｔ６．７〜７．７分）による生成物の精製によって、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛
４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−４，５−ジメチル−
１，３−チアゾール−２−アミンをオフホワイト色粉末として生じた（０．０６
９ｇ、０．１３３ミリモル）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（５μｍのＨｙｐｅｒｓｉｌ Ｈ
Ｓ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、
０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％）、Ｒ ｔ ６．８３分；ＭＳ（ＭＨ）＋５１８。 実施例４３０ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−アミン ２−ブロモアセトフェノン（０．１３１ｇ、０．６６ミリモル）をアルキル化
剤として用いたことを除き、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル｝フェニル）−４−エチル−１，３−チアゾール−２−アミン
の調製において記載したチアゾール合成のための手順を用いた。分取ＨＰＬＣ（
８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２
１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニト
リル ２５−１００％、Ｒｔ８．７〜９．８分）による生成物の精製によって、
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル
）−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−アミンを黄色粉末として生じた（
０．０３６ｇ、０．０６４ミリモル）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（５μｍのＨｙｐｅｒｓ
ｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分
かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００
％）、Ｒｔ８．２２分；ＭＳ（ＭＨ）＋５６６。 実施例４３１ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）−４−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−
アミン ２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン（０．１１８ｇ、０．５５４ミリモ
ル）をアルキル化剤として用いたことを除き、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミ
ノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−４−エチル−１，３−チアゾ
ール−２−アミンの調製において記載したチアゾール合成のための手順を用いた
。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカ
ラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶
液中、アセトニトリル ２５−１００％、Ｒｔ９．１〜１０．７分）による生成
物の精製によって、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル｝フェニル）−４−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２
−アミンをオフホワイト色粉末として生じた（０．０２２ｇ、０．０３８ミリモ
ル）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（５μｍのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×４
．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニ
ウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％）、Ｒｔ８．８８分；ＭＳ（Ｍ
Ｈ）＋５８０。 実施例４３２ ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝フェニル）−５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−ア
ミン ２−ブロモプロピオフェノン（０．０８１ｇ、０．５３２ミリモル）をアルキ
ル化剤として用いたこと、およびアルキル化反応を５０℃で２４時間行ったこと
を除き、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
フェニル）−４−エチル−１，３−チアゾール−２−アミンの調製において記載
したチアゾール合成のための手順を用いた。分取ＨＰＬＣ（８μのＨｙｐｅｒｓ
ｉｌ ＨＳ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを用いて、２１ｍＬ／分で２０分
かけて、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００
％、Ｒｔ９．１〜１０．３分）による生成物の精製によって、ｃｉｓ−Ｎ２−（
４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５−メチル−
４−フェニル−１，３−チアゾール−２−アミンを白色粉末として生じた（０．
０１５ｇ、０．０２６ミリモル）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（５μｍのＨｙｐｅｒｓｉｌ
ＨＳ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを用いて、１ｍＬ／分で１０分かけ
て、０．１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液中、アセトニトリル ２５−１００％）
、Ｒｔ８．６７分；ＭＳ（ＭＨ）＋５８０。 実施例４３３ 三マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（３Ｒ）−３−フェ
ニルブタンアミド 塩化（３Ｒ）−３−フェニルブタノイル ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＲ−３−フェニル酪酸（０．７５５ｇ、４．６
ミリモル）の溶液を塩化オキサリル（０．７００ｇ、５．５２ミリモル）および
一滴のジメチルホルムアミドで処理した。反応混合物を１５時間、室温、窒素雰
囲気下で振盪した。反応混合物を１５時間振盪した。減圧下で溶媒を除去し、高
真空下で乾燥させて、定量の塩化（３Ｒ）−３−フェニルブタノイルを生じた。
この油を直接以下の反応に用いた。 三マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（３Ｒ）−３−フェニルブタンアミ
ド −５℃のピリジン（８ｍＬ）中の３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）
−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５００ｇ、１．１５
ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の塩化（３Ｒ）−３−フェニ
ルブタノイル（０．４２０ｇ、２．３ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物
を２０分間、−５℃で攪拌し、その後、ドライアイス／アセトン浴を取外して、
室温、窒素下で攪拌した。塩化（３Ｒ）−３−フェニルブタノイル（０．２１０
ｇ、１．１５ミリモル）を反応混合物に添加して、２時間攪拌した。水酸化ナト
リウム（１Ｎ）溶液（１０ｍＬ）を添加して、一晩攪拌した。減圧下で有機溶媒
を除去して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。相を分配し、水性相をジ
クロロメタン（１２５ｍＬ）で抽出した。混合有機相を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。ジクロロメタン中１５
％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（１０分）、ジクロロメタン
中２０％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（１５分）、ジクロロ
メタン中５０％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（７分）を用い
るシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、Ｎ１−（４−｛４−
アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル
］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェ
ニル）−（３Ｒ）−３−フェニルブタンアミドを精製して、０．３７８ｇ（５７
％）の純粋なＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−
４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（３Ｒ）−３−フェニルブタンアミド
を得た。酢酸エチル中のＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（３Ｒ）−３−フェニルブ
タンアミド（０．３７８ｇ、０．６４９ミリモル）の温容液を、酢酸エチル中の
マレイン酸（０．２２６ｇ、１．９５ミリモル）の温容液で処理した。沈殿物を
窒素下で濾過し、凍結乾燥機を用いて乾燥させて、三マレイン酸Ｎ１−（４−｛
４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−
イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシ
フェニル）−（３Ｒ）−３−フェニルブタンアミドを得た。
【化５９１】 ；ＨＰＬＣ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、３μ
Ｍ、３３×４．６、３．５ｍＬ／分、４．５分間で、１００−１００％ ５０ｍ
Ｍの酢酸アンモニウムからアセトニトリル、Ｃ３６Ｈ４４Ｎ６Ｏ３（５８１．２
）、９５％。ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ
１８カラム、粒径３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ；５分かけて、水中５０ｍＭの酢酸
アンモニウム１００％〜アセトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）
Ｒｔ２．６４分（１００％）。 実施例４３４ 三マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン
−２−カルボキサミド 塩化ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボニル ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−ベンゾフランカルボン酸（０．７４６ｇ、
４．６ミリモル）の懸濁液を塩化オキサリル（０．７００ｇ、５．５２ミリモル
）および一滴のジメチルホルムアミドで処理した。反応混合物を１５時間振盪し
た。減圧下で溶媒を除去し、高真空下で乾燥させて、定量の塩化ベンゾ［ｂ］フ
ラン−２−カルボニルを生じた。この油を直接以下の反応に用いた。 三マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキ
サミド −５℃のピリジン（８ｍＬ）中の３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）
−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５００ｇ、１．１５
ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の塩化ベンゾ［ｂ］フラン−
２−カルボニル（０．４１５ｇ、２．３ミリモル）の溶液で処理した。反応混合
物を２０分間、−５℃で攪拌し、その後、ドライアイス／アセトン浴を取外して
、室温、窒素下で攪拌した。塩化ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボニル（０．２
０７ｇ、１．１５ミリモル）を反応混合物に添加して、２時間攪拌した。水酸化
ナトリウム（１Ｎ）溶液（１０ｍＬ）を添加して、一晩攪拌した。減圧下で有機
溶媒を除去して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。相を分配し、水性相
をジクロロメタン（１２５ｍＬ）で抽出した。混合有機相を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥させて、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。ジクロロメ
タン中１５％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（１０分）、ジク
ロロメタン中２０％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（１５分）
、ジクロロメタン中５０％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（７
分）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、Ｎ１−（
４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン
−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メ
トキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド精製して、０．１
４３ｇ（２１％）の純粋なＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチル
ピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２
−カルボキサミドを得た。酢酸エチル中のＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１
−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−ベンゾ［
ｂ］フラン−２−カルボキサミド（０．１４３ｇ、０．２４６ミリモル）の温容
液を、酢酸エチル中のマレイン酸（０．０８６ｇ、０．７３９ミリモル）の温容
液で処理した。沈殿物を窒素下で濾過し、凍結乾燥機を用いて乾燥させて、三マ
レイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−
イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝−２−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド
を得た。
【化５９２】 ；ＨＰＬＣ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、３μ
Ｍ、３３×４．６、３．５ｍＬ／分、４．５分間で、１００−１００％ ５０ｍ
Ｍの酢酸アンモニウムからアセトニトリル、Ｃ３６Ｈ４４Ｎ６Ｏ３（５８１．２
）、９５％。ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ
１８カラム、粒径３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ；５分かけて、水中５０ｍＭの酢酸
アンモニウム１００％〜アセトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）
Ｒｔ２．７３分（１００％）。 実施例４３５ 三マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（３Ｓ）−３−フェ
ニルブタンアミド 塩化（３Ｓ）−３−フェニルブタノイル ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＳ−３−フェニル酪酸（０．７５５ｇ、４．６
ミリモル）の溶液を塩化オキサリル（０．７００ｇ、５．５２ミリモル）および
一滴のジメチルホルムアミドで処理した。反応混合物を１５時間、室温、窒素雰
囲気下で振盪した。反応混合物を１５時間振盪した。減圧下で溶媒を除去し、高
真空下で乾燥させて、定量の塩化（３Ｓ）−３−フェニルブタノイルを生じた。
この油を直接以下の反応に用いた。 三マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（３Ｓ）−３−フェニルブタンアミ
ド −５℃のピリジン（８ｍＬ）中の３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）
−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５００ｇ、１．１５
ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の塩化（３Ｓ）−３−フェニ
ルブタノイル（０．４２０ｇ、２．３ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物
を２０分間、−５℃で攪拌し、その後、ドライアイス／アセトン浴を取外して、
室温、窒素下で攪拌した。塩化（３Ｓ）−３−フェニルブタノイル（０．２１０
ｇ、１．１５ミリモル）を反応混合物に添加して、２時間攪拌した。水酸化ナト
リウム（１Ｎ）溶液（１０ｍＬ）を添加して、一晩攪拌した。減圧下で有機溶媒
を除去して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。相を分配し、水性相をジ
クロロメタン（１２５ｍＬ）で抽出した。混合有機相を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。ジクロロメタン中１５
％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（１０分）、ジクロロメタン
中２０％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（１５分）、ジクロロ
メタン中５０％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（７分）を用い
るシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、Ｎ１−（４−｛４−
アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル
］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェ
ニル）−（３Ｓ）−３−フェニルブタンアミドを精製して、０．４５５ｇ（６８
％）の純粋なＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−
４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（３Ｓ）−３−フェニルブタンアミド
を得た。酢酸エチル中のＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（３Ｓ）−３−フェニルブ
タンアミド（０．４５５ｇ、０．７８２ミリモル）の温容液を、酢酸エチル中の
マレイン酸（０．２７２ｇ、２．３５）の温容液で処理した。沈殿物を窒素下で
濾過し、凍結乾燥機を用いて乾燥させて、三マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミ
ノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル
）−（３Ｓ）−３−フェニルブタンアミドを得た。
【化５９３】 ；ＨＰＬＣ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、３μ
Ｍ、３３×４．６、３．５ｍＬ／分、４．５分間で、１００−１００％ ５０ｍ
Ｍの酢酸アンモニウムからアセトニトリル、Ｃ３６Ｈ４４Ｎ６Ｏ３（５８１．２
）、９５％。ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ
１８カラム、粒径３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ；５分かけて、水中５０ｍＭの酢酸
アンモニウム１００％〜アセトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）
Ｒｔ２．６４分（１００％）。 実施例４３６ Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−ニトロフェニル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）カ
ルバミン酸ｔ−ブチル ４−アミノ−１−［４−ニトロフェニル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．００ｇ、７．６６ミリモル）の懸濁液を炭
酸セシウム（３．７４ｇ、１１．４９ミリモル）およびｐ−フルオロニトロベン
ゼン（１．０８ｇ、７．６６ミリモル）で処理した。反応混合物を８０℃で５時
間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を氷に添加した。沈殿物を濾過して、
水で洗浄した。生成物、４−アミノ−１−［４−ニトロフェニル］−３−ヨード
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、凍結乾燥機を用いて一晩乾燥さ
せて、２．５５ｇ（８７％）を得た。
【化５９４】 ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８カラム、
粒径３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ；５分かけて、水中５０ｍＭの酢酸アンモニウム
１００％〜アセトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）ｔＲ３．７３
分（１００％）Ｍ＋３８０．６。 Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−ニトロフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔ−
ブチル ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の４−アミノ−１−［４−ニトロフェニル
］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５００ｇ、１
．３１ミリモル）の懸濁液をＮ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５，−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン
酸ｔ−ブチル（０．９１５ｇ、２．６２ミリモル）、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０．０９１ｇ、０．０６ミリモル）、および水（４ｍ
Ｌ）中の炭酸ナトリウム（０．３３３ｇ、３．１４ミリモル）の溶液で処理した
。反応混合物を８５℃で２６時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合物に水を
添加した。沈殿物を濾過して、水で洗浄した。固体をジエチルエーテルを用いて
摩砕して、０．４３１ｇ（６３％）のＮ−（４−｛４−アミノ−１−［４−ニト
ロフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メ
トキシフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチルを得た。
【化５９５】 ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８カラム、
粒径３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ；５分かけて、水中５０ｍＭの酢酸アンモニウム
１００％〜アセトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）ｔＲ＝４．３
８分 Ｍ＋４７８．１。 実施例４３７ ４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１
−［４−ニトロフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン ０℃のジクロロメタン（８ｍＬ）中のＮ−（４−｛４−アミノ−１−［４−ニ
トロフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
メトキシフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．３８６ｇ、０．８０８ミリモ
ル）の懸濁液をトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）で処理した。反応混合物を２０
分間、０℃で攪拌し、その後、氷浴を取外して、室温、窒素雰囲気下で攪拌した
。反応混合物を１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。ジクロロメタン（
１５ｍＬ）および水酸化ナトリウム１Ｎ溶液を油状残留物に添加した。生成した
沈殿物を濾過し、凍結乾燥機を用いて一晩乾燥させて、０．２８６ｇ（９４％）
の４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−ニトロ
フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。
【化５９６】 ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８カラム、
粒径３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ；５分かけて、水中５０ｍＭの酢酸アンモニウム
１００％〜アセトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）ｔＲ３＝３．
４８分 Ｍ＋３７７．６。 実施例４３８ 二マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−
２−インドールカルボキサミド 塩化１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボニル ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１−メチルインドール−２−カルボン酸（０．
８０５ｇ、４．６ミリモル）の懸濁液を塩化オキサリル（０．７００ｇ、５．５
２ミリモル）および一滴のジメチルホルムアミドで処理した。反応混合物を１８
時間振盪した。減圧下で溶媒を除去し、高真空下で乾燥させて、定量の塩化１−
メチル−１Ｈ−２−インドールカルボニルを生じた。この油を直接以下の反応に
用いた。 二マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドール
カルボキサミド −５℃のピリジン（８ｍＬ）中の３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）
−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５００ｇ、１．１５
ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の塩化１−メチル−１Ｈ−２
−インドールカルボニル（０．４４５ｇ、２．３ミリモル）の溶液で処理した。
反応混合物を２０分間、−５℃で攪拌し、その後、ドライアイス／アセトン浴を
取外して、室温、窒素下で攪拌した。塩化１−メチル−１Ｈ−２−インドールカ
ルボニル（０．２２１ｇ、１．１５ミリモル）を反応混合物に添加して、２時間
攪拌した。水酸化ナトリウム（１Ｎ）溶液（１０ｍＬ）を添加して、一晩攪拌し
た。減圧下で有機溶媒を除去して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。相
を分配し、水性相をジクロロメタン（１２５ｍＬ）で抽出した。混合有機相を水
で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて、濾過し、減圧下で溶媒を除去
した。ジクロロメタン中１５％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）
（１０分）、ジクロロメタン中２０％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノ
ール）（１５分）、ジクロロメタン中５０％（２％の水酸化アンモニウムを伴う
メタノール）（７分）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに
よって、Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−
イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボ
キサミドを精製して、０．４６３ｇ（６８％）の純粋なＮ１−（４−｛４−アミ
ノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル
）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドを得た。酢酸エチル中の
Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピ
ペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミド
（０．４６３ｇ、０．７８１ミリモル）の温容液を、酢酸エチル中のマレイン酸
（０．２７２ｇ、２．３４ミリモル）の温容液で処理した。沈殿物を窒素下で濾
過し、凍結乾燥機を用いて乾燥させて、二マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ
−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）
−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドを得た。
【化５９７】 ＨＰＬＣ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、３μＭ
、３３×４．６、３．５ｍＬ／分、４．５分間で、１００−１００％ ５０ｍＭ
の酢酸アンモニウムからアセトニトリル、Ｃ３６Ｈ４４Ｎ６Ｏ３（５８１．２）
、９５％。ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１
８カラム、粒径３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ；５分かけて、水中５０ｍＭの酢酸ア
ンモニウム１００％〜アセトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）Ｒ ｔ ２．７６分（１００％）。 実施例４３９ 二マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−インドー
ルカルボキサミド 塩化１Ｈ−２−インドールカルボニル ジクロロメタン（３ｍＬ）中のインドール−２−カルボン酸（０．７４２ｇ、
４．６ミリモル）の懸濁液を塩化オキサリル（０．７００ｇ、５．５２ミリモル
）および一滴のジメチルホルムアミドで処理した。反応混合物を１８時間振盪し
た。減圧下で溶媒を除去し、高真空下で乾燥させて、定量の塩化１Ｈ−２−イン
ドールカルボニルを生じた。この油を直接以下の反応に用いた。 二マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−インドールカルボキサミ
ド −５℃のピリジン（８ｍＬ）中の３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）
−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５００ｇ、１．１５
ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の塩化１Ｈ−２−インドール
カルボニル（０．４１３ｇ、２．３ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物を
２０分間、−５℃で攪拌した。ドライアイス／アセトン浴を取外して、１８時間
、窒素雰囲気下で攪拌した。塩化１Ｈ−２−インドールカルボニル（０．２０７
ｇ、１．１５ミリモル）を添加して、さらに２時間攪拌した。水酸化ナトリウム
（１Ｎ）溶液（１０ｍＬ）を添加して、３０分間攪拌した。減圧下で有機溶媒を
除去して、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加した。相を分配し、水性相をジク
ロロメタンで抽出した。混合有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥させて、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、粗Ｎ１−（４−｛
４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−
イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシ
フェニル）−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドを得た。ジクロロメタン中１
５％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）を用いるシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって、Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−
（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−
インドールカルボキサミドを精製して、なお粗生成物を得た。１０％（２％の水
酸化アンモニウムを伴うメタノール）から５０％（２％の水酸化アンモニウムを
伴うメタノール）への傾斜を用いる第二カラムによって、０．１３９ｇ（２１％
）の純粋なＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４
−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドを
得た。温酢酸エチル中のＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−インドールカル
ボキサミド（０．１３９ｇ、０．２４ミリモル）を、酢酸エチル中のマレイン酸
（０．０８３ｇ、０．７１９ミリモル）の温容液で処理した。生成した沈殿物を
窒素下で濾過し、０１６６ｇの二マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−
２−インドールカルボキサミドを得た。
【化５９８】 ＨＰＬＣ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、３μＭ
、３３×４．６、３．５ｍＬ／分、４．５分間で、１００−１００％ ５０ｍＭ
の酢酸アンモニウムからアセトニトリル、Ｃ３６Ｈ４４Ｎ６Ｏ３（５８１．２）
、９５％。ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１
８カラム、粒径３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ；５分かけて、水中５０ｍＭの酢酸ア
ンモニウム１００％〜アセトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）Ｒ ｔ ２．６７分（１００％）。 実施例４４０ ３−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン ３−インドール−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３−インドール−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．０ｇ、１１．５ミリモル）の懸濁液を
炭酸セシウム（５．６２ｇ、１７．２５ミリモル）および塩化トリフェニルメチ
ル（３．８５ｇ、１３．８ミリモル）で処理した。反応混合物を７０℃で２２．
５時間、窒素雰囲気下で攪拌した。炭酸セシウム（３．７５ｇ、１１．５ミリモ
ル）および塩化トリフェニルメチル（３．２ｇ、１１．５ミリモル）を反応混合
物に添加して、６．５時間攪拌した。反応混合物を氷水に添加した。沈殿物を濾
過して、水で洗浄した。生成物、３−インドール−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを凍結乾燥機を用いて一晩乾燥させた
。得られた固体を酢酸エチルを用いて摩砕して、３．０５ｇ（５３％）の３−イ
ンドール−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ンを得た。
【化５９９】 ＴＬＣ（Ｂａｋｅｒ Ｐｒｅ−ｃｏａｔｅｄ Ｈａｒｄ Ｌａｙｅｒ Ｓｉｌｉ
ｃａ Ｇｅｌ ＴＬＣプレート、Ｓｉ２５０Ｆ２５４、ヘプタン中３０％の酢酸
エチル）Ｒｆ＝０．３３。 ３−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−インドール−１−トリチル−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、１．９９ミリモ
ル）の溶液を、フェニルホウ酸（０．８４５ｇ、３．８ミリモル）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１３８ｇ、０．１１９ミリモル）
、および水（１０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．５０６ｇ、４．７８ミリモル
）の溶液で処理した。反応混合物を８０℃で１８．５時間、窒素雰囲気下で攪拌
した。反応混合物を室温に冷却して、水（１５ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過
して、水で洗浄した。粗固体をジエチルエーテル（３０ｍＬ）を用いて摩砕した
。得られた固体を、凍結乾燥機を用いて一晩乾燥させて、０．４０７ｇ（４５％
）の３−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミンを得た。
【化６００】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ；０．５ｍＬ
／分で１５分かけて、５％〜９５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウ
ム）Ｒｔ＝１１．８１３分（９７％）。 実施例４４１ Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−オキソシクロヘキシル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェ
ニル｝−（３Ｒ）−３−フェニルブタンアミド ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化（３Ｒ）−３−フェニルブタノイル（２
．２２ｇ、１２．１８ミリモル）を、−１０℃のピリジン（５０ｍＬ）中の４−
［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−１−シクロヘキサノン（２．８６ｇ、８
．１２ミリモル）の溶液に添加した。１５分後、氷水浴を取外し、反応混合物を
室温で一晩攪拌した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ、１５ｍＬ）を添加して、有
機溶媒を蒸発させた。水性残留物をジクロロメタンで抽出した。混合有機相をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させて、濾過し、蒸発させた。移動相
としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって残留物を精製して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（
４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−
イル］−２−メトキシフェニル｝−（３Ｒ）−３−フェニルブタンアミド（３．
１１ｇ、７７％）を得た。
【化６０１】 ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓ
ｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ３．５ｕｍ、２．１×５０ｍｍ。溶
離剤：９．０分間に、５％Ｂ／Ａから９５％Ｂ／Ａ（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：
１００ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ４．５）、０．５ｍＬ／分）：Ｒｔ ＝６．２７３分。 実施例４４２ ｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝メタノール ａ）４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ベンズアルデヒド ３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミン（２．０ｇ、６．５９ミリモル）を４−フルオロベンズアルデヒド
（１．０６ｍＬ、９．８９ミリモル）、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の炭酸セシウム（４
．３０ｇ、１３．１９ミリモル）と混合した。反応混合物を８６℃で一晩加熱し
た。室温に冷却後、反応混合物を氷水に注入した。固体を濾過によって回収して
、４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ベンズアルデヒド（２．４６ｇ、９２％）を得
た。
【化６０２】 ｂ）｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝メタノール 水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．４９１ミリモル）をメタノール（２
ｍＬ）中の４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．
２４５ミリモル）の溶液に添加した。１６時間後、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびさら
なる水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．４９１ミリモル）を添加した。５
時間後、溶媒を除去して、水を添加した。水性相をジクロロメタンで抽出した。
混合有機相をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過して、蒸
発させた。移動相として酢酸エチル／ジクロロメタン（８０：２０〜１００：０
）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、｛
４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝メタノール（３６ｍｇ、３６％）を得
た。
【化６０３】 ＬＣＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ ＡＱＡ ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＭＳ、
Ｆｉｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｇｅｎｅｓｉｓ、Ｃ１８、３ｕｍ、
３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４．５分間で、３０％Ｂ／Ａから９５％Ｂ／Ａ（Ｂ
：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、０．
８ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝４１０．１、Ｒｔ＝２．４３分。 実施例４４３ １−｛４−［（４−メチルピペラジノ）メチル］フェニル｝−
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、０．３１９ミリモル）を
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ベンズアルデヒド
（１００ｍｇ、０．２４５ミリモル）、４−メチルピペラジン（３７ｍｇ、０．
３６９ミリモル）、氷酢酸（３５ｍｇ、０．５８９ミリモル）の混合物に添加し
た。室温で一晩攪拌した後、さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（
６７ｍｇ、０．３１９ミリモル）を添加して、反応混合物を一晩攪拌した。水（
２ｍＬ）を添加し、続いて炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｇ）を添加した。１時
間、激しく攪拌した後、相を分離して、水性相をジクロロメタンで抽出した。混
合有機相をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過して、蒸発
させた。移動相としてジクロロメタン／メタノール（９７：３〜８０：２０）を
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、１−｛
４−［（４−メチルピペラジノ）メチル］フェニル｝−３−（４−フェノキシフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、
２１％）を得た。
【化６０４】 ＬＣＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ ＡＱＡ ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＭＳ、
Ｆｉｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｇｅｎｅｓｉｓ、Ｃ１８、３ｕｍ、
３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４．５分間で、３０％Ｂ／Ａから９５％Ｂ／Ａ（Ｂ
：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、０．
８ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝４９２．２、Ｒｔ＝２．９７分。 実施例４４４ Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−
５−フルオロ−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル ａ）１−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン カリウムｔ−ブトキシド（ＴＭＦ中１．０Ｎ、３８ｍＬ、３８ミリモル）を０
℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメタノール（１．５４ｍＬ、３８．０ミリモル）に
添加した。３０分後、曇った溶液を−７８℃のＴＨＦ（２７ｍＬ）中の１−ブロ
モ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（９．０４ｇ、３８ミリモル）の
溶液にカニューレで注入した。３０分後、冷却浴を取外し、反応混合物を放置し
て０℃まで温めた。水（２５０ｍＬ）を添加し、１０分後、有機溶媒を除去した
。固体を濾過によって回収して、１−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−４
−ニトロベンゼン（９．２８ｇ、９８％）を得た。
【化６０５】 ｂ）４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシアニリン ナトリウムハイドロサルファイト（１４．７ｇ、８４．４ミリモル）を８０℃
のエタノール（１８０ｍＬ）および水（１３０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フル
オロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン（９．２８ｇ、３７．１２ミリモル）
の溶液に３回で添加した。５時間後、有機溶媒を除去して、水性相中の固体を濾
過によって回収した。固体をヘプタン／酢酸エチル（３：２、４００ｍＬ）でさ
らに洗浄した。濾液を蒸発させて、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシア
ニリン（３．２９ｇ、４０％）を得た。
【化６０６】 ｃ）Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキフェニル）カルバミン酸ｔ
−ブチル ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．４２ｇ、１５．７０ミリモル）をＴＨＦ
（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシアニリン（３．２９
ｇ、１４．９５ミリモル）と混合した。３日間、毎日、ジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート（３．４２ｇ、１５．７０ミリモル）を添加しながら、反応混合物を６５
℃で加熱した。溶媒を除去した後、移動相としてヘプタン／酢酸エチル（９５：
５〜８５：１５）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物
を精製して、所望の生成物、Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキフェ
ニル）カルバミン酸ｔ−ブチルと、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートの混合物（１
０．４ｇ）を得た。水酸化ナトリウム（５０％溶液、２．０ｍＬ）を０℃のメタ
ノール（３０ｍＬ）中の混合物に添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。
溶媒を除去した後、水を添加し、水性相をヘプタンで抽出した。混合有機相をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させて、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（
４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４
．２４ｇ、８９％）を得た。
【化６０７】 ｄ）Ｎ−［５−フルオロ−２−メトキ−４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチ
ル ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキフェニ
ル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４．２４ｇ、１３．２６ミリモル）、ジボロンピ
ナコールエステル（４．０４ｇ、１５．９１ミリモル）、酢酸カリウム（３．９
０ｇ、３９．７８ミリモル）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．３２
ｇ、０．４０ミリモル）を８５℃で一晩加熱した。ジボロンピナコールエステル
（２．０２ｇ、７．９６ミリモル）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０
．３２ｇ、０．４０ミリモル）を添加して、もう５時間加熱を継続させた。溶媒
除去後、黒色残留物をジクロロメタンに溶解して、セライトを通して濾過した。
移動相としてヘプタン／酢酸エチル（９５：５〜８５：１５）を用いるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、Ｎ−［５−フルオロ
−２−メトキ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルとジボロンピナコールエ
ステルの混合物（比率１：１、４．２３ｇ）を得、これをさらに精製することな
く次の反応に用いた。 ｅ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｒａｎｓ−ｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６０ｇ、１
．３６ミリモル）、Ｎ−［５−フルオロ−２−メトキ−４−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミ
ン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ、２．７２ミリモル）、テトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム（０．０９４ｇ、０．０８２ミリモル）および炭酸ナトリウム
（０．３５ｇ、３．２７ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル（１
４ｍＬ）および水（７ｍＬ）と混合した。反応混合物を還流状態で一晩加熱した
。減圧下で有機溶媒を除去して、水性相をジクロロメタンで抽出した。混合有機
相を水、そしてブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過して、
蒸発させた。移動相としてジクロロメタン／メタノール（９５：５〜７０：３０
）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、Ｎ
−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロ−２−
メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｒａｎｓ−ｔ−ブチル（０．２６４ｇ、３５
％）を得た。
【化６０８】 ＬＣＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ ＡＱＡ ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＭＳ、
Ｆｉｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｇｅｎｅｓｉｓ、Ｃ１８、３ｕｍ、
３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４．５分間で、３０％Ｂ／Ａから９５％Ｂ／Ａ（Ｂ
：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、０．
８ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝５５５．３、Ｒｔ＝２．００分。 実施例４４５ ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ
フェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの混合物（２０：８０、７ｍＬ）の混合物
を、０℃のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中のＮ−（４−｛４−アミノ−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）カルバミン
酸ｔｒａｎｓ−ｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．４５１ミリモル）の溶液に添加し
た。１５分後、氷浴を取外して、反応混合物を室温で４時間攪拌した。その後、
溶媒を蒸発させて、残留物をジクロロメタンに溶解した。飽和した炭酸水素ナト
リウムを添加して、ｐＨを８に調整した。相を分離して、水性相をジクロロメタ
ンで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させて
、濾過し、蒸発させて、ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メ
トキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１７９ｍｇ、８７％）を
得た。
【化６０９】 ＬＣＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ ＡＱＡ ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＭＳ、
Ｆｉｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｇｅｎｅｓｉｓ、Ｃ１８、３ｕｍ、
３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４．５分間で、３０％Ｂ／Ａから９５％Ｂ／Ａ（Ｂ
：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、０．
８ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝４５５．２、Ｒｔ＝０．６３分。 実施例４４６ ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ｔｒａｎｓ−２−フェ
ニル−１−シクロプロパンカルボキサミド ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ塩化２−フェニル−１−シクロ
プロパンカルボニル（３２ｍｇ、０．１７６ミリモル）を、０℃のピリジン（１
．５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフ
ェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．１７６ミリモル）
の溶液に添加した。５分後、氷−水浴を取外して、反応混合物を室温で３時間攪
拌した。さらなるｔｒａｎｓ塩化２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニル
（３２ｍｇ、０．１７６ミリモル）を添加して、確実に反応を完了させた。溶媒
を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５
−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロ
プロパンカルボキサミド（９３ｍｇ、８８％）を得た。
【化６１０】 ＬＣＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ ＡＱＡ ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＭＳ、
Ｆｉｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｇｅｎｅｓｉｓ、Ｃ１８、３ｕｍ、
３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４．５分間で、３０％Ｂ／Ａから９５％Ｂ／Ａ（Ｂ
：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、０．
８ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝５９９．３、Ｒｔ＝１．９７分。 実施例４４７ Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェ
ニル｝カルバミン酸ｔ−ブチル ａ）３−ヨード−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ３−ヨード−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン（０．５ｇ、１．４５ミリモル）、ホルムアルデヒド（水中３
０％、０．１６ｍＬ、１．６０ミリモル）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム（０．４３ｇ、２．０３ミリモル）をジクロロエタン（５ｍＬ）中で混
合した。４時間後、飽和した炭酸水素ナトリウムを添加し、続いて水酸化ナトリ
ウム（１．０Ｎ）を添加して、ｐＨを１０にした。水性相をジクロロメタンで抽
出した。混合有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させて、濾過
し、蒸発させて、３−ヨード−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２７５ｇ、５３％）を得た
。
【化６１１】 ｂ）Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝カル
バミン酸ｔ−ブチル ３−ヨード−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７０ｍｇ、０．７５４ミリモル）、Ｎ−［２
−メトキ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２９０ｍｇ、０．８２９ミ
リモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５２ｍｇ、０．０４
５ミリモル）および炭酸ナトリウム（１９２ｍｇ、１．８１ミリモル）をエチレ
ングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）と混合した。反応
混合物を一晩、還流状態で加熱した。減圧下で有機溶媒を除去して、水性相をジ
クロロメタンで抽出した。混合有機相を水、そしてブラインで洗浄して、ＭｇＳ
Ｏ４を用いて乾燥させ、濾過して、蒸発させた。移動相としてジクロロメタン／
メタノール（９０：１０〜７０：３０）を用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって残留物を精製して、Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル
−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−
２−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（２５０ｍｇ、７３％）を得た
。
【化６１２】 ＬＣＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ ＡＱＡ ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＭＳ、
Ｆｉｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｇｅｎｅｓｉｓ、Ｃ１８、３ｕｍ、
３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４．５分間で、３０％Ｂ／Ａから９５％Ｂ／Ａ（Ｂ
：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、０．
８ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝４５４．２、Ｒｔ＝１．６７分。 実施例４４８ 三マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（３Ｒ）−３−フェ
ニルブタンアミド 塩化（３Ｒ）−３−フェニルブタノイル ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＲ−３−フェニル酪酸（０．７５５ｇ、４．６
ミリモル）の溶液を塩化オキサリル（０．７００ｇ、５．５２ミリモル）および
一滴のジメチルホルムアミドで処理した。反応混合物を１５時間、室温、窒素雰
囲気下で振盪した。反応混合物を１５時間振盪した。減圧下で溶媒を除去し、高
真空下で乾燥させて、定量の塩化（３Ｒ）−３−フェニルブタノイルを生じた。
この油を以下の反応に直接用いた。 三マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（３Ｒ）−３−フェニルブタンアミ
ド −５℃のピリジン（８ｍＬ）中の３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）
−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５００ｇ、１．１５
ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の塩化（３Ｒ）−３−フェニ
ルブタノイル（０．４２０ｇ、２．３ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物
を２０分間、−５℃で攪拌し、その後、ドライアイス／アセトン浴を取外して、
室温、窒素雰囲気下で攪拌した。塩化（３Ｒ）−３−フェニルブタノイル（０．
２１０ｇ、１．１５ミリモル）を反応混合物に添加して、２時間攪拌した。水酸
化ナトリウム（１Ｎ）溶液（１０ｍＬ）を添加して、一晩攪拌した。減圧下で有
機溶媒を除去して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。相を分配して、水
性相をジクロロメタン（１２５ｍＬ）で抽出した。混合有機相を水で洗浄し、硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させて、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。ジクロ
ロメタン中１５％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（１０分）、
ジクロロメタン中２０％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（１５
分）、ジクロロメタン中５０％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）
（７分）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、Ｎ１
−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリ
ジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２
−メトキシフェニル）−（３Ｒ）−３−フェニルブタンアミドを精製して、０．
３７８ｇ（５７％）の純粋なＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチ
ルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（３Ｒ）−３−フェニ
ルブタンアミドを得た。酢酸エチル中のＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−
（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（３Ｒ）−
３−フェニルブタンアミド（０．３７８ｇ、０．６４９ミリモル）の温容液を、
酢酸エチル中のマレイン酸（０．２２６ｇ、１．９５ミリモル）の温容液で処理
した。沈殿物を窒素下で濾過し、凍結乾燥機を用いて乾燥させて、三マレイン酸
Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピ
ペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
−２−メトキシフェニル）−（３Ｒ）−３−フェニルブタンアミドを得た。
【化６１３】 ＨＰＬＣ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、３μＭ
、３３×４．６、３．５ｍＬ／分、４．５分間で、１００−１００％ ５０ｍＭ
の酢酸アンモニウムからアセトニトリル、Ｃ３６Ｈ４４Ｎ６Ｏ３（５８１．２）
、９５％。ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１
８カラム、粒径３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ；５分かけて、水中５０ｍＭの酢酸ア
ンモニウム１００％からアセトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）
Ｒｔ２．６４分（１００％）。 実施例４４９ 三マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン
−２−カルボキサミド 塩化ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボニル ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−ベンゾフランカルボン酸（０．７６４ｇ、
４．６ミリモル）の懸濁液を塩化オキサリル（０．７００ｇ、５．５２ミリモル
）および１滴のジメチルホルムアミドで処理した。反応混合物を１５時間振盪し
た。減圧下で溶媒を除去し、高真空下で乾燥させて、定量の塩化ベンゾ［ｂ］フ
ラン−２−カルボニルを生じた。この油を以下の反応に直接用いた。 三マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキ
サミド −５℃のピリジン（８ｍＬ）中の３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）
−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミノ（０．５００ｇ、１．１５
ミリモル）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の塩化ベンゾ［ｂ］フラン−２−カ
ルボニル（０．４１５ｇ、２．３ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物を２
０分間、−５℃で攪拌し、その後、ドライアイス／アセトン浴を取外して、室温
、窒素雰囲気下で攪拌した。塩化ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボニル（０．２
０７ｇ、１．１５ミリモル）を反応混合物に添加して、２時間攪拌した。水酸化
ナトリウム（１Ｎ）溶液（１０ｍＬ）を添加して、一晩攪拌した。減圧下で有機
溶媒を除去して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。相を分配して、水性
相をジクロロメタン（１２５ｍＬ）で抽出した。混合有機相を水で洗浄し、硫酸
マグネシウムを用いて乾燥させて、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。ジクロロ
メタン中１５％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（１０分）、ジ
クロロメタン中２０％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（１５分
）、ジクロロメタン中５０％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（
７分）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、Ｎ１−
（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジ
ン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミドを精製して、０
．１４３ｇ（２１％）の純粋なＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン
−２−カルボキサミドを得た。酢酸エチル中のＮ１−（４−｛４−アミノ−１−
［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−ベン
ゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド（０．１４３ｇ、０．２４６ミリモル）の
温容液を、酢酸エチル中のマレイン酸（０．０８６ｇ、０．７３９ミリモル）の
温容液で処理した。沈殿物を窒素下で濾過し、凍結乾燥機を用いて乾燥させて、
三マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−
４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサ
ミドを得た。
【化６１４】 ＨＰＬＣ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、３μＭ
、３３×４．６、３．５ｍＬ／分、４．５分間で、１００−１００％ ５０ｍＭ
の酢酸アンモニウムからアセトニトリル、Ｃ３６Ｈ４４Ｎ６Ｏ３（５８１．２）
、９５％。ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１
８カラム、粒径３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ；５分かけて、水中５０ｍＭの酢酸ア
ンモニウム１００％からアセトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）
Ｒｔ２．７３分（１００％）。 実施例４５０ 三マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（３Ｓ）−３−フェ
ニルブタンアミド 塩化（３Ｓ）−３−フェニルブタノイル ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＳ−３−フェニル酪酸（０．７５５ｇ、４．６
ミリモル）の溶液を塩化オキサリル（０．７００ｇ、５．５２ミリモル）および
一滴のジメチルホルムアミドで処理した。反応混合物を１５時間、室温、窒素雰
囲気下で振盪した。反応混合物を１５時間振盪した。減圧下で溶媒を除去し、高
真空下で乾燥させて、定量の塩化（３Ｓ）−３−フェニルブタノイルを生じた。
この油を以下の反応に直接用いた。 三マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（３Ｓ）−３−フェニルブタンアミ
ド −５℃のピリジン（８ｍＬ）中の３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）
−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミノ（０．５００ｇ、１．１５
ミリモル）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の塩化（３Ｓ）−３−フェニルブタ
ノイル（０．４２０ｇ、２．３ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物を２０
分間、−５℃で攪拌し、その後、ドライアイス／アセトン浴を取外して、室温、
窒素雰囲気下で攪拌した。塩化（３Ｓ）−３−フェニルブタノイル（０．２１０
ｇ、１．１５ミリモル）を反応混合物に添加して、２時間攪拌した。水酸化ナト
リウム（１Ｎ）溶液（１０ｍＬ）を添加して、一晩攪拌した。減圧下で有機溶媒
を除去して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。相を分配して、水性相を
ジクロロメタン（１２５ｍＬ）で抽出した。混合有機相を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥させて、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。ジクロロメタ
ン中１５％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（１０分）、ジクロ
ロメタン中２０％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（１５分）、
ジクロロメタン中５０％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）（７分
）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、Ｎ１−（４
−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−
４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メト
キシフェニル）−（３Ｓ）−３−フェニルブタンアミドを精製して、０．４５５
ｇ（６８％）の純粋なＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペ
リジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（３Ｓ）−３−フェニルブタ
ンアミドを得た。酢酸エチル中のＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−
メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（３Ｓ）−３−フ
ェニルブタンアミド（０．４５５ｇ、０．７８２ミリモル）の温容液を、酢酸エ
チル中のマレイン酸（０．２７２ｇ、２．３５ミリモル）の温容液で処理した。
沈殿物を窒素下で濾過し、凍結乾燥機を用いて乾燥させて、三マレイン酸Ｎ１−
（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジ
ン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
メトキシフェニル）−（３Ｓ）−３−フェニルブタンアミドを得た。
【化６１５】 ＨＰＬＣ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、３μＭ
、３３×４．６、３．５ｍＬ／分、４．５分間で、１００−１００％ ５０ｍＭ
の酢酸アンモニウムからアセトニトリル、Ｃ３６Ｈ４４Ｎ６Ｏ３（５８１．２）
、９５％。ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１
８カラム、粒径３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ；５分かけて、水中５０ｍＭの酢酸ア
ンモニウム１００％からアセトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）
Ｒｔ２．６４分（１００％）。 実施例４５１ Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−ニトロフェニル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）カ
ルバミン酸ｔ−ブチル ４−アミノ−１−［４−ニトロフェニル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．００ｇ、７．６６ミリモル）の懸濁液を炭
酸セシウム（３．７４ｇ、１１．４９ミリモル）およびｐ−フルオロニトロベン
ゼン（１．０８ｇ、７．６６ミリモル）で処理した。反応混合物を８０℃で５時
間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を氷に添加した。沈殿物を濾過して、
水で洗浄した。生成物、４−アミノ−１−［４−ニトロフェニル］−３−ヨード
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、凍結乾燥機を用いて一晩乾燥さ
せて、２．５５ｇ（８７％）を得た。
【化６１６】 ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、３ｕｍ
、３３×４．６；５分かけて、水中５０ｍＭの酢酸アンモニウム１００％からア
セトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）ｔＲ＝３．７３分（１００
％）Ｍ＋３８０．６。 Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−ニトロフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔ−ブ
チル ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の４−アミノ−１−［４−ニトロフェニル
］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５００ｇ、１
．３１ミリモル）の懸濁液を、Ｎ−［２−メトキ−４−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸
ｔ−ブチル（０．９１５ｇ、２．６２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０．０９１ｇ、０．０６ミリモル）、および水（４ｍＬ
）中の炭酸ナトリウム（０．３３３ｇ、３．１４ミリモル）の溶液で処理した。
反応混合物を８５℃で２６時間、窒素雰囲気下で攪拌した。水を反応混合物に添
加した。沈殿物を濾過して、水で洗浄した。固体をジエチルエーテルを用いて摩
砕して、０．４３１ｇ（６３％）のＮ−（４−｛４−アミノ−１−［４−ニトロ
フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メト
キシフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチルを得た。
【化６１７】 ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８カラム、
粒径３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ；５分かけて、水中５０ｍＭの酢酸アンモニウム
１００％からアセトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）ｔＲ＝４．
３８分 Ｍ＋４７８．１。 実施例４５２ ４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１
−［４−ニトロフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン ０℃のジクロロメタン（８ｍＬ）中のＮ−（４−｛４−アミノ−１−［４−ニ
トロフェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−
メトキシフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．３８６ｇ、０．８０８ミリモ
ル）の懸濁液をトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）で処理した。反応混合物を２０
分間、０℃で攪拌し、その後、氷浴を取外して、窒素雰囲気下、室温で攪拌した
。反応混合物を１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。ジクロロメタン（
１５ｍＬ）および水酸化ナトリウム１Ｎ溶液を油状残留物に添加した。生成した
沈殿物を濾過し、凍結乾燥機を用いて一晩乾燥させて、０．２８６ｇ（９４％）
の４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−ニトロ
フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。
【化６１８】 ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８カラム、
粒径３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ；５分かけて、水中５０ｍＭの酢酸アンモニウム
１００％からアセトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）ｔＲ＝３．
４８分 Ｍ＋３７７．６。 実施例４５３ 二マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−
２−インドールカルボキサミド 塩化１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボニル ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１−メチルインドール−２−カルボン酸（０．
８０５ｇ、４．６ミリモル）の懸濁液を塩化オキサリル（０．７００ｇ、５．５
２ミリモル）および１滴のジメチルホルムアミドで処理した。反応混合物を１８
時間振盪した。減圧下で溶媒を除去し、高真空下で乾燥させて、定量の塩化１−
メチル−１Ｈ−２−インドールカルボニルを生じた。この油を以下の反応に直接
用いた。 二マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドール
カルボキサミド −５℃のピリミジン（８ｍＬ）中の３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル
）−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５００ｇ、１．１
５ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の塩化１−メチル−１Ｈ−
２−インドールカルボニル（０．４４５ｇ、２．３ミリモル）の溶液で処理した
。反応混合物を２０分間、−５℃で攪拌し、その後、ドライアイス／アセトン浴
を取外して、室温、窒素雰囲気下で攪拌した。塩化１−メチル−１Ｈ−２−イン
ドールカルボニル（０．２２１ｇ、１．１５ミリモル）を反応混合物に添加して
、２時間攪拌した。水酸化ナトリウム（１Ｎ）溶液（１０ｍＬ）を添加して、一
晩攪拌した。減圧下で有機溶媒を除去して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加
した。相を分配して、水性相をジクロロメタン（１２５ｍＬ）で抽出した。混合
有機相を水で洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過して、減圧下
で溶媒を除去した。ジクロロメタン中１５％（２％の水酸化アンモニウムを伴う
メタノール）（１０分）、ジクロロメタン中２０％（２％の水酸化アンモニウム
を伴うメタノール）（１５分）、ジクロロメタン中５０％（２％の水酸化アンモ
ニウムを伴うメタノール）（７分）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーによって、Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペ
リジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−イン
ドールカルボキサミドを精製して、０．４６３ｇ（６８％）の純粋なＮ１−（４
−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−
４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メト
キシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドを得た。酢
酸エチル中のＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−
４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカ
ルボキサミド（０．４３６ｇ、０．７８１ミリモル）の温容液を、酢酸エチル中
のマレイン酸（０．２７２、２．３４ミリモル）の温溶液で処理した。窒素下で
沈殿物を濾過し、凍結乾燥機を用いて乾燥させて、二マレイン酸Ｎ１−（４−｛
４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−
イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシ
フェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドを得た。
【化６１９】 ＨＰＬＣ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、３μＭ
、３３×４．６、３．５ｍＬ／分、４．５分間で、１００−１００％ ５０ｍＭ
の酢酸アンモニウムからアセトニトリル、Ｃ３６Ｈ４４Ｎ６Ｏ３（５８１．２）
、９５％。ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１
８カラム、粒径３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ；５分かけて、水中５０ｍＭの酢酸ア
ンモニウム１００％からアセトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）
Ｒｔ２．７６分（１００％）。 実施例４５４ 二マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−インドー
ルカルボキサミド 塩化１Ｈ−２−インドールカルボニル ジクロロメタン（３ｍＬ）中のインドール−２−カルボン酸（０．７４２ｇ、
４．６ミリモル）の懸濁液を塩化オキサリル（０．７００ｇ、５．５２ミリモル
）および１滴のジメチルホルムアミドで処理した。反応混合物を１８時間振盪し
た。減圧下で溶媒を除去し、高真空下で乾燥させて、定量の塩化１Ｈ−２−イン
ドールカルボニルを生じた。この油を以下の反応に直接用いた。 二マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−インドールカルボキサミ
ド −５℃のピリミジン（８ｍＬ）中の３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル
）−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５００ｇ、１．１
５ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の塩化１Ｈ−２−インドー
ルカルボニル（０．４１３ｇ、２．３ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物
を２０分間、−５℃で攪拌した。ドライアイス／アセトン浴を取外して、反応混
合物を１８時間、窒素雰囲気下で攪拌した。塩化１Ｈ−２−インドールカルボニ
ル（０．２０７ｇ、１．１５ミリモル）を添加して、さらに２時間攪拌した。水
酸化ナトリウム（１Ｎ）溶液（１０ｍＬ）を添加して、３０分間攪拌した。減圧
下で有機溶媒を除去して、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加した。相を分配し
て、水性相をジクロロメタンで抽出した。混合有機相を水およびブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて、濾過し、加圧下で減少させて、粗Ｎ
１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペ
リジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−
２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドを得た。ジクロ
ロメタン中１５％（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）を用いるシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってＮ１−（４−｛４−アミノ−
１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−
１Ｈ−２−インドールカルボキサミドを精製して、なお粗製生物を得た。１０％
（２％の水酸化アンモニウムを伴うメタノール）から５０％（２％の水酸化アン
モニウムを伴うメタノール）の傾斜を用いる第二カラムによって、０．１３９ｇ
（２１％）の純粋なＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メチルピペリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）１Ｈ−２−インドールカルボキサ
ミドを得た。温酢酸エチル中のＮ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−インドー
ルカルボキサミド（０．１３９ｇ、０．２４ミリモル）を、酢酸エチル中のマレ
イン酸（０．０８３ｇ、０．７１９ミリモル）の温溶液で処理した。生成した沈
殿物を窒素下で濾過して、０．１６６ｇの二マレイン酸Ｎ１−（４−｛４−アミ
ノ−１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル
）−１Ｈ−２−インドールカルボキサミドを得た。
【化６２０】 ＨＰＬＣ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、３μＭ
、３３×４．６、３．５ｍＬ／分、４．５分間で、１００−１００％ ５０ｍＭ
の酢酸アンモニウムからアセトニトリル、Ｃ３６Ｈ４４Ｎ６Ｏ３（５８１．２）
、９５％。ＬＣＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１
８カラム、粒径３ｕｍ、３３×４．６ｍｍ；５分かけて、水中５０ｍＭの酢酸ア
ンモニウム１００％からアセトニトリル１００％、３．０〜３．５ｍｉｌ／分）
Ｒｔ２．６７分（１００％）。 実施例４５５ ３−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−アミン ３−インドール−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３−インドール−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．０ｇ、１１．５ミリモル）の懸濁液を
炭酸セシウム（５．６２ｇ、１７．２５ミリモル）および塩化トリフェニルメチ
ル（３．８５ｇ、１３．８ミリモル）で処理した。反応混合物を７０℃で２２．
５時間、窒素雰囲気下で攪拌した。炭酸セシウム（３．７５ｇ、１１．５ミリモ
ル）および塩化トリフェニルメチル（３．２ｇ、１１．５ミリモル）を反応混合
物に添加して、６．５時間攪拌した。反応混合物を氷水に添加した。沈殿物を濾
過して、水で洗浄した。生成物、３−インドール−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを一晩、凍結乾燥機を用いて乾燥させ
た。得られた固体を酢酸エチルを用いて摩砕して、３．０５ｇ（５３％）の３−
インドール−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミンを得た。
【化６２１】 ＴＬＣ（Ｂａｃｋｅｒ Ｐｒｅ−ｃｏａｔｅｄ ＨａｒｄＬａｙｅｒ Ｓｉｌｉ
ｃａ Ｇｅｌ ＴＬＣ プレート、Ｓｉ２５０Ｆ２５４、ヘプタン中３０％の酢
酸エチル）Ｒｆ＝０．３３。 ３−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−インドール−１−トリチル−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、１．９９ミリモ
ル）の溶液を、フェニルホウ酸（０．４８５ｇ、３．８ミリモル）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１３８ｇ、０．１１９ミリモル）
、および水（１０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．５０６ｇ、４．７８ミリモル
）の溶液で処理した。反応混合物を８０℃で１８．５時間、窒素雰囲気下で攪拌
した。反応混合物を室温に冷却して、水（１５ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過
して、水で洗浄した。粗固体をジメチルエーテル（３０ｍＬ）を用いて摩砕した
。得られた固体を一晩、凍結乾燥機を用いて乾燥させて、０．４０７ｇ（４５％
）の３−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミンを得た。
【化６２２】 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅ
ｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ；１５分かけ
て、５％〜９５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、０．５ｍＬ／
分）Ｒｔ＝１１．８１３分（９７％）。 実施例４５６ Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−オキソシクロヘキシル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェ
ニル｝−（３Ｒ）−３−フェニルブタンアミド ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化（３Ｒ）−３−フェニルブタノイル（２
．２２ｇ、１２．１８ミリモル）を、−１０℃のピリジン（５０ｍＬ）中の４−
［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロヘキサノン（２．８６ｇ、８
．１２ミリモル）の溶液に添加した。１５分後、氷−水浴を取外して、反応混合
物を室温で一晩攪拌した。水酸化ナトリウム（１．０Ｎ、１５ｍＬ）を添加して
、有機溶媒を蒸発させた。水性残留物をジクロロメタンで抽出した。混合有機相
をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過して、蒸発させた。
移動相としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いるフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−
１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−（３Ｒ）−３−フェニルブタンアミド
（３．１１ｇ、７７％）を得た。
【化６２３】 ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ−Ｃｏｕｌｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓ
ｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ、ＲＰ１８，３．５ｕｍ、２．１×５０ｍｍ。溶
離剤：９．０分間で、５％Ｂ／Ａから９５％Ｂ／Ａ（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：
５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、０．５ｍＬ／分）Ｒｔ＝６．
２７３分。 実施例４５７ ｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝メタノール ４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ベンズアルデヒド ３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミン（２．０ｇ、６．５９ミリモル）を、４−フルオロベンズアルデヒ
ド（１．０６ｍＬ、９．８９ミリモル）、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の炭酸セシウム（
４．３０ｇ、１３．１９ミリモル）と混合した。反応混合物を８６℃で一晩加熱
した。室温に冷却後、反応混合物を氷水に注入した。固体を濾過によって回収し
て、４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ベンズアルデヒド（２．４６ｇ、９２％）を
得た。
【化６２４】 ｂ）｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝メタノール 水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．４９１ミリモル）を、メタノール（
２ｍＬ）中の４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０
．２４５ミリモル）の溶液に添加した。１６時間後、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびさ
らなる水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．４９１ミリモル）を添加した。
５時間後、溶媒を除去して、水を添加した。水性相をジクロロメタンで抽出した
。混合有機相をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過して、
蒸発させた。移動相として酢酸エチル／ジクロロメタン（８０：２０〜１００：
０）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、
｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝メタノール（３６ｍｇ、３６％）を
得た。
【化６２５】 ＬＣＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ ＡＱＡ ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＭＳ、
Ｆｉｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｇｅｎｅｓｉｓ、Ｃ１８、３ｕｍ、
３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４．５分間で、３０％Ｂ／Ａから９５％Ｂ／Ａ（Ｂ
：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、０．
８ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝４１０．１、Ｒｔ＝２．４３分。 実施例４５８ １−｛４−［（４−メチルピペラジノ）メチル］フェニル｝−
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、０．３１９ミリモル）を
、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ベンズアルデヒ
ド（１００ｍｇ、０．２４５ミリモル）、４−メチルピペラジン（３７ｍｇ、０
．３６９ミリモル）、氷酢酸（３５ｍｇ、０．５８９ミリモル）の混合物に添加
した。室温で一晩攪拌後、さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６
７ｍｇ、０．３１９ミリモル）を添加して、反応混合物を一晩攪拌した。水（２
ｍＬ）を添加し、続いて、炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｇ）を添加した。１時
間激しく攪拌した後、相を分離して、水性相をジクロロメタンで抽出した。混合
有機相をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過して、蒸発さ
せた。移動相としてジクロロメタン／メタノール（９７：３〜８０：２０）を用
いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、１−｛４
−［（４−メチルピペラジノ）メチル］フェニル｝−３−（４−フェノキシフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、２
１％）を得た。
【化６２６】 ＬＣＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ ＡＱＡ ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＭＳ、
Ｆｉｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｇｅｎｅｓｉｓ、Ｃ１８、３ｕｍ、
３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４．５分間で、３０％Ｂ／Ａから９５％Ｂ／Ａ（Ｂ
：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、０．
８ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝４９２．２、Ｒｔ＝２．９７分。 実施例４５９ Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−
５−フルオロ−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル ｃ）１−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニロトベンゼン カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｎ、３８ｍＬ、３８ミリモル）を０
℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメタノール（１．５４ｍＬ、３８ミリモル）に添加
した。３０分後、曇った溶液をカニューレで−７８℃のＴＨＦ（２７ｍＬ）中の
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（９．０４ｇ、３８．０
ミリモル）に注入した。３０分後、冷却浴を取外し、反応混合物を放置して０℃
まで温めた。水（２５０ｍＬ）を添加し、１０分後、有機相を除去した。固体を
濾過によって回収して、１−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニロト
ベンゼン（９．２８ｇ、９８％）を得た。
【化６２７】 ｄ）４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシアニリン ナトリウムハイドロサルファイト（１４．７ｇ、８４．４ミリモル）を８０℃
のエタノール（１８０ｍＬ）および水（１３０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フル
オロ−５−メトキシ−４−ニロトベンゼン（９．２８ｇ、３７．１２ミリモル）
の溶液に３回で添加した。５時間後、有機溶媒を除去して、水性相中の固体を濾
過によって回収した。固体をさらにヘプタン／酢酸エチル（３：２、４００ｍＬ
）で洗浄した。濾液を蒸発させて、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシア
ニリン（３．２９ｇ、４０％）を得た。
【化６２８】 ｃ）Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）カルバミン酸
ｔ−ブチル ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．４２ｇ、１５．７０ミリモル）をＴＨＦ
（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシアニリン（３．２９
ｇ、１４．９５ミリモル）と混合した。３日間、毎日ジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート（３．４２ｇ、１５．７０ミリモル）を添加しながら、反応混合物を６５℃
で加熱した。溶媒を除去した後、移動相としてヘプタン／酢酸エチル（９５：５
〜８５：１５）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を
精製して、所望の生成物、Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェ
ニル）カルバミン酸ｔ−ブチルとジ−ｔ−ブチルジカーボネートの混合物（１０
．４ｇ）を得た。水酸化ナトリウム（５０％溶液、２．０ｍＬ）を０℃のメタノ
ール（３０ｍＬ）中の混合物に添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶
媒を除去した後、水を添加して、水性相をヘプタンで抽出した。混合有機相をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させて、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（
４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル（
４．２４ｇ、８９％）を得た。
【化６２９】 ｄ）Ｎ−［５−フルオロ−２−メトキ−４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチ
ル ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキフェニ
ル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４．２４ｇ、１３．２６ミリモル）、ジボロンピ
ナコールエステル（４．０４ｇ、１５．９１ミリモル）、酢酸カリウム（３．９
０ｇ、３９．７８ミリモル）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．３２
ｇ、０．４０ミリモル）を８５℃で一晩加熱した。ジボロンピナコールエステル
（２．０２ｇ、７．９６ミリモル）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０
．３２ｇ、０．４０ミリモル）を添加して、もう５時間加熱を継続させた。溶媒
除去後、黒色残留物をジクロロメタンに溶解して、セライトを通して濾過した。
移動相としてヘプタン／酢酸エチル（９５：５〜８５：１５）を用いるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、Ｎ−［５−フルオロ
−２−メトキ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルとジボロンピナコールエ
ステルの混合物（比率１：１、４．２３ｇ）を得、これをさらに精製することな
く次の反応に用いた。 ｅ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｒａｎｓ−ｔ−ブチル ｔｒａｎｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６０ｇ、１
．３６ミリモル）、Ｎ−［５−フルオロ−２−メトキ−４−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミ
ン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ、２．７２ミリモル）、テトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム（０．０９４ｇ、０．０８２ミリモル）および炭酸ナトリウム
（０．３５ｇ、３．２７ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル（１
４ｍＬ）および水（７ｍＬ）と混合した。反応混合物を還流状態で一晩加熱した
。減圧下で有機溶媒を除去して、水性相をジクロロメタンで抽出した。混合有機
相を水、そしてブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過して、
蒸発させた。移動相としてジクロロメタン／メタノール（９５：５〜７０：３０
）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、Ｎ
−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５−フルオロ−２−
メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｒａｎｓ−ｔ−ブチル（０．２６４ｇ、３５
％）を得た。
【化６３０】 ＬＣＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ ＡＱＡ ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＭＳ、
Ｆｉｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｇｅｎｅｓｉｓ、Ｃ１８、３ｕｍ、
３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４．５分間で、３０％Ｂ／Ａから９５％Ｂ／Ａ（Ｂ
：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、０．
８ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝５５５．３、Ｒｔ＝２．００分。 実施例４６０ ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ
フェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの混合物（２０：８０、７ｍＬ）を、０℃
のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中のＮ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル｝−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｒａ
ｎｓ−ｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．４５１ミリモル）の溶液に添加した。１５
分後、氷浴を取外して、反応混合物を室温で４時間攪拌した。その後、溶媒を蒸
発させて、残留物をジクロロメタンに溶解した。飽和した炭酸水素ナトリウムを
添加して、ｐＨを８に調整した。相を分離して、水性相をジクロロメタンで抽出
した。混合有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させて、濾過し
、蒸発させて、ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフ
ェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１７９ｍｇ、８７％）を得た。
【化６３１】 ＬＣＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ ＡＱＡ ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＭＳ、
Ｆｉｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｇｅｎｅｓｉｓ、Ｃ１８、３ｕｍ、
３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４．５分間で、３０％Ｂ／Ａから９５％Ｂ／Ａ（Ｂ
：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、０．
８ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝４５５．２、Ｒｔ＝０．６３分。 実施例４６１ ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−イル｝−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ｔｒａｎｓ−２−フェ
ニル−１−シクロプロパンカルボキサミド ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ塩化２−フェニル−１−シクロ
プロパンカルボニル（３２ｍｇ、０．１７６ミリモル）を、０℃のピリジン（１
．５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフ
ェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．１７６ミリモル）
の溶液に添加した。５分後、氷−水浴を取外して、反応混合物を室温で３時間攪
拌した。さらなるｔｒａｎｓ塩化２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニル
（３２ｍｇ、０．１７６ミリモル）を添加して、確実に反応を完了させた。溶媒
を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−５
−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロ
プロパンカルボキサミド（９３ｍｇ、８８％）を得た。
【化６３２】 ＬＣＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ ＡＱＡ ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＭＳ、
Ｆｉｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｇｅｎｅｓｉｓ、Ｃ１８、３ｕｍ、
３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４．５分間で、３０％Ｂ／Ａから９５％Ｂ／Ａ（Ｂ
：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、０．
８ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝５９９．３、Ｒｔ＝１．９７分。 実施例４６２ Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェ
ニル｝カルバミン酸ｔ−ブチル ｂ）３−ヨード−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ３−ヨード−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン（０．５ｇ、１．４５ミリモル）、ホルムアルデヒド（水中３
０％、０．１６ｍＬ、１．６０ミリモル）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム（０．４３ｇ、２．０３ミリモル）をジクロロエタン（５ｍＬ）中で混
合した。４時間後、飽和した炭酸水素ナトリウムを添加し、続いて水酸化ナトリ
ウム（１．０Ｎ）を添加して、ｐＨを１０にした。水性相をジクロロメタンで抽
出した。混合有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させて、濾過
し、蒸発させて、３−ヨード−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２７５ｇ、５３％）を得た
。
【化６３３】 ｂ）Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝カ
ルバミン酸ｔ−ブチル ３−ヨード−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７０ｍｇ、０．７５４ミリモル）、Ｎ−［２
−メトキ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２９０ｍｇ、０．８２９ミ
リモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５２ｍｇ、０．０４
５ミリモル）および炭酸ナトリウム（１９２ｍｇ、１．８１ミリモル）をエチレ
ングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）と混合した。反応
混合物を一晩、還流状態で加熱した。減圧下で有機溶媒を除去して、水性相をジ
クロロメタンで抽出した。混合有機相を水、そしてブラインで洗浄して、ＭｇＳ
Ｏ４を用いて乾燥させ、濾過して、蒸発させた。移動相としてジクロロメタン／
メタノール（９０：１０〜７０：３０）を用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって残留物を精製して、Ｎ−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル
−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−
２−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（２５０ｍｇ、７３％）を得た
。
【化６３４】 ＬＣＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ ＡＱＡ ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＭＳ、
Ｆｉｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ−Ｃｏｌｕｍｎ：Ｇｅｎｅｓｉｓ、Ｃ１８、３ｕｍ、
３３×４．６ｍｍ。溶離剤：４．５分間で、３０％Ｂ／Ａから９５％Ｂ／Ａ（Ｂ
：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭの酢酸アンモニア緩衝液、ｐＨ４．５）、０．
８ｍＬ／分）、ＭＨ＋＝４５４．２、Ｒｔ＝１．６７分。 実施例４６３ 二酢酸ｔｒａｎｓ−３−｛４−［２−クロロベンジル）アミノ
］−３−メトキシフェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン プロトコルＡ（ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１
−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミンの還元アルキル化のための一般手順）
【化６３５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１５．２２分。 ＭＳ：ＭＨ＋５６１。 実施例４６４ 二酢酸ｔｒａｎｓ−３−｛３−メトキシ−４−［（１，３−チ
アゾール−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミン プロトコルＡ
【化６３６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１１．０９分。 ＭＳ：ＭＨ＋５３４。 実施例４６５ 二酢酸ｔｒａｎｓ−３−（３−メトキシ−４−［（３−メチル
−１Ｈ−４−ピラゾリル）メチル］アミノフェニル｝−１−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−アミン プロトコルＡ
【化６３７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１０．６５分。 ＭＳ：ＭＨ＋５３１。 実施例４６６ 酢酸ｔｒａｎｓ−３−｛３−メトキシ−４−［（２−チエニル
メチル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン プロトコルＡ
【化６３８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１３．６１分。 ＭＳ：ＭＨ＋５５３。 実施例４６７ 酢酸ｔｒａｎｓ−３−（３−メトキシ−４−［（５−メチル−
２−チエニル）メチル］アミノフェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン プロトコルＡ
【化６３９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１４．６６分。 ＭＳ：ＭＨ＋５４７。 実施例４６８ 酢酸ｔｒａｎｓ−３−（４−［（５−クロロ−２−チエニル）
メチル］アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン プロトコルＡ
【化６４０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１５．０４分。 ＭＳ：ＭＨ＋５６７。 実施例４６９ 二酢酸ｔｒａｎｓ−３−（３−メトキシ−４−［（２−メチル
−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノフェニル｝−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン ａ）２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルバルデヒド トルエン（５０ｍＬ）中の４−クロロメチル−２−メチル−１，３−チアゾー
ル（１．９１ｇ、０．０１２９モル）の溶液にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキ
シド（４．５５ｇ、０．０３８９モル）を添加して、反応混合物を９０℃で４日
間加熱した。Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．６０ｇ、０．０１３７
モル）を添加して、さらに１．５時間、加熱を継続させた。混合物を周囲温度に
冷却して、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、２−メチル−１，３−チア
ゾール−４−カルバルデヒド（１．４０ｇ、０．０１１モル）を褐色液体として
生じた。
【化６４１】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：３）Ｒｆ０．２６ ｂ）二酢酸ｔｒａｎｓ−３−（３−メトキシ−４−［（２−メチル−１，３−
チアゾール−４−イル）メチル］アミノフェニル｝−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
アミン プロトコルＡ
【化６４２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１１．７１分。 ＭＳ：ＭＨ＋５４８。 実施例４７０ 二酢酸ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（１Ｈ−７−インドールメチ
ル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル
］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン プロトコルＣ（３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ンの還元アルキル化のための一般手順）
【化６４３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１３．６８分。 ＭＳ：ＭＨ＋５３６。 実施例４７１ 二酢酸ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（２−クロロ−６−フルオロ
ベンジル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン プロトコルＣ
【化６４４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１４．４６分。 ＭＳ：ＭＨ＋５４９。 実施例４７２ 二酢酸ｔｒａｎｓ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−３−（４−［（５−メチル−１Ｈ−４−ピラゾリル）メチル］ア
ミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン プロトコルＣ
【化６４５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１０．１５分。 ＭＳ：ＭＨ＋５０１。 実施例４７３ 二酢酸ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（２−アミノベンジル）アミ
ノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ａ）Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチル ０℃の無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート
（２３．０４ｇ、０．１０６モル）の溶液に、２−アミノベンジルアルコール（
１０．０ｇ、０．０８１２モル）の溶液を添加して、得られた混合物を窒素雰囲
気下、周囲温度で、１８時間攪拌した。有機相を水中の炭酸水素ナトリウムの飽
和溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で
濃縮した。移動相として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：５）を用いるシリカで
のフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、Ｎ−［２−（ヒド
ロキシメチル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１７．２ｇ、０．０７７モ
ル）を無色油として生じた。
【化６４６】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：３）Ｒｆ０．２８ ｂ）Ｎ−（２−ホルムフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル 塩基性アルミナ中２０％のクロロクロム酸ピリジニウム分散液（５０ｇ）を、
無水クロロホルム中のＮ−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバミン酸
ｔ−ブチル（１１．０ｇ、０．０４９３ミリモル）の溶液に添加して、得られた
懸濁液を窒素雰囲気下、周囲温度で、１時間攪拌した。追加の１６ｇの塩基性ア
ルミナ中２０％のクロロクロム酸ピリジニウム分散液を添加して、攪拌を４５分
間継続させた。この時点で、１５ｇの追加の塩基性アルミナ中２０％のクロロク
ロム酸ピリジニウム分散液を添加して、攪拌を２５分間継続させた。シリカゲル
パッドを通して得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、移動相とし
て酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（２：９８）を用いるシリカでのフラッシュクロマ
トグラフィーによって残留物を精製して、Ｎ−（２−ホルムフェニル）カルバミ
ン酸ｔ−ブチル（８．６７ｇ、０．０３９２ミリモル）を白色固体として生じた
。
【化６４７】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：５）Ｒｆ０．５６ ｃ）Ｎ−２−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アミノ
）メチル］フェニカルバミン酸酢酸ｔｒａｎｓ−ｔ−ブチル プロトコルＣ
【化６４８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１４．７３分。 ｄ）二酢酸ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（２−アミノベンジル）アミノ］フェニ
ル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン Ｎ−２−［（４−４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルアニリノ）メチ
ル］フェニカルバミン酸酢酸ｔｒａｎｓ−ｔ−ブチル（０．０８０ｇ、０．００
０１１８モル）を０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解して、トリフルオロ酢
酸（１ｍＬ）を一滴ずつ添加した。混合物を周囲温度、窒素雰囲気下で、１．５
時間攪拌して、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８
μｍ、２５ｃｍ；２５分にわたって１０〜６０％アセトニトリル−０．１Ｎの酢
酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）により残留物を精製して、二酢酸ｔｒａｎｓ−
３−｛４−［（２−アミノベンジル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミン（０．０６７ｇ、０．０００１０６モル）を白色固体として生じた
。
【化６４９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１１．８７分。 ＭＳ：ＭＨ＋５１２。 実施例４７４ 二酢酸ｔｒａｎｓ−Ｎ１−２−［（４−｛４−アミノ−１−［
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）メチル］フェニルアセトアミド ０℃のジクロロメタン（３ｍＬ）中の二酢酸ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（２−
アミノベンジル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの溶液
に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４１ｇ、０．０００３１６モ
ル）および無水酢酸（０．０１１ｇ、０．０００１０３モル）を逐次添加して、
得られた混合物を周囲温度、窒素雰囲気下で、１８時間攪拌した。減圧下で混合
物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２
５分かけて、１０〜６０％アセトニトリル−０．１Ｎの酢酸アンモニウム、２１
ｍＬ／分）により残留物を精製して、二酢酸ｔｒａｎｓ−Ｎ１−２−［（４−｛
４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）メチル］フェニルアセ
トアミド（０．０１０ｇ、０．００００１４８モル）を白色固体として生じた。
【化６５０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１０．６７分。 ＭＳ：ＭＨ＋５５４。 実施例４７５ 酢酸ｔｒａｎｓ−３−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フラン−３−イルアミノ）フェニル］−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
アミン ａ）Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロアニリン（５．
００ｇ、０．０２４２モル）の溶液を、テトラヒドロフラン中のナトリウムビス
（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液（５３．２ｍＬ、０．０５３２モル
）と反応させた。混合物を１５分間、周囲温度で攪拌した。ジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート（６．３４ｇ、０．０２９０モル）を添加して、溶液を２時間攪拌し
た。真空下で溶媒を除去し、ヘプタン／酢酸エチル（４：１）を用いるシリカで
のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗材料を精製した。真空下で溶
媒を除去して、Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチ
ルを白色固体として得た（４．２１４ｇ、０．０１３７モル）。
【化６５１】 ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル ４：１）Ｒｆ０．５４ ｂ）Ｎ−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−クロ
ロフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２．１０ｇ、０．００６８５モル）、ジ
ボロンピナコールエステル（２．０９ｇ、０．００８２２モル）、ジクロロメタ
ンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジ
ウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．１７ｇ、０．０００２１モル）および酢酸カ
リウム（２．０２ｇ、０．０２０５５モル）の混合物を、窒素雰囲気下で６時間
、８０℃で加熱した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をヘプタン（７０ｍＬ）
を用いて摩砕して、得られた固体を、セライトのパッドを通して濾過することに
より除去した。真空下でヘプタンを除去して、Ｎ−［２−クロロ−４−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル
］カルバミン酸ｔ−ブチルを灰色固体として得た（１．９３ｇ、０．００５４６
モル）。
【化６５２】 ｃ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−クロロ
フェニル）カルバミン酸ｔｒａｎｓ−ｔ−ブチル １，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の３−ヨー
ド−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．２０ｇ、０．００４９８モル）、Ｎ
−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．９３ｇ、０．０
０５４８モル）、炭酸ナトリウム（１．３２ｇ、０．００１２４５モル）の混合
物を、急速に攪拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（０．３４５ｇ、０．０００３０モル）を添加した。反応混合物を６時間、８０
℃で攪拌し、その後、追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（０．３４５ｇ、０．０００３０モル）を添加した。反応混合物をさらに
１６時間、８０℃で攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（１
００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。相を
分離して、水性相を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合有機相を硫酸
マグネシウムを用いて乾燥させて、真空下で溶媒を除去した。ジクロロメタン／
メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：０．５）を用いるシリカでのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。真空下で溶媒を
除去して、Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−ク
ロロフェニル）カルバミン酸ｔｒａｎｓ−ｔ−ブチルを白色固体として得た（１
．９９３ｇ、０．００３６８モル）：
【化６５３】 ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール ９０：１０）Ｒｆ０．１３、 ＭＳ：ＭＨ＋５４１。 ｄ）ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン Ｎ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−クロロフェ
ニル）カルバミン酸ｔｒａｎｓ−ｔ−ブチル（１．９９３ｇ、０．０３６８モル
）をジクロロメタン中２０％のトリフルオロ酢酸の溶液に添加した。混合物を２
時間、周囲温度で攪拌した。真空下で溶媒を除去して、残留物をジクロロメタン
（５０ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）で
洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させ、真空下で溶媒を除去し
て、ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−１−［４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−アミン（１．５６４ｇ、０．００３５５モル）を白色固体として得た。
【化６５４】 ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール ９０：１０）Ｒｆ０．０８、 ＭＳ：ＭＨ＋４４１。 ｅ）酢酸ｔｒａｎｓ−３−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ
］フラン−３−イルアミノ）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン サリチルアルデヒド（０．０３３ｇ、０．０００２７４モル）およびｔｒａｎ
ｓ−３−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン（０．１１５ｇ、０．０００２６１モル）を無水エタノール中で混合して、周
囲温度で４８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を一晩乾燥さ
せて、ｔｒａｎｓ−２−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
｝−２−クロロフェニル）イミノ］メチルフェノールを生じ、これをさらに精製
することなく用いた。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０．１１０ｇ、０．
０００５モル）を無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、パラフィン中
６０％の水素化ナトリウム分散液（０．０２ｇ、０．００５モル）を直ちに添加
した。１０分後、無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−［
（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−クロロフェニル）
イミノ］メチルフェノールの溶液を添加して、得られた混合物を周囲温度、窒素
雰囲気下で、２．５時間攪拌した。溶液を氷冷水（５０ｍＬ）に注入して、ジク
ロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥させて、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８
μｍ、２５ｃｍ；２５分かけて、１０〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸
アンモニウム、２１ｍＬ／分）により残留物を精製して、酢酸ｔｒａｎｓ−３−
［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イルアミノ）
フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０４４ｇ、０．００００７
１モル）を白色固体として生じた。
【化６５５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１４．９４分。 ＭＳ：ＭＨ＋５５９。 実施例４７６ 二酢酸ｔｒａｎｓ−３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ
］フラン−３−イルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン サリチルアルデヒド（０．０３４ｇ、０．０００２８２モル）およびｔｒａｎ
ｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミン（０．１７７ｇ、０．０００２６８モル）を無水エタノール中で混合して、
周囲温度で４８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を一晩乾燥
させて、ｔｒａｎｓ−２−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イ
ル｝−２−メトキシフェニル）イミノ］メチルフェノールを生じ、これをさらに
精製することなく用いた。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０．１４５ｇ、
０．０００６８モル）を無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、パラフ
ィン中６０％の水素化ナトリウム分散液（０．０２７ｇ、０．００６８モル）を
直ちに添加した。１０分後、無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中のｔｒａｎ
ｓ−２−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキ
シフェニル）イミノ］メチルフェノールの溶液を添加して、得られた混合物を周
囲温度、窒素雰囲気下で、２．５時間攪拌した。溶液を氷冷水（５０ｍＬ）に注
入して、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マ
グネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ
Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分かけて、１０〜６０％アセトニトリル−０
．１Ｍの酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）により残留物を精製して、二酢酸ｔ
ｒａｎｓ−３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イルアミノ
）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０９６ｇ、０．０００１
４２１モル）を白色固体として生じた。
【化６５６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１４．１６分。 ＭＳ：ＭＨ＋５５５。 実施例４７７ 二酢酸ｔｒａｎｓ−３−［４−（３−メチル−５−フェニル−
１Ｈ−１−ピラゾリル）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ａ）１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピラゾール 無水メタノール（１６０ｍＬ）中の１−ベンゾイルアセトン（３．６３ｇ、０
．０２２４モル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８８ｇ、０
．０２２４モル）の溶液に、塩酸４−ブロモフェニルヒドラジンを添加して、得
られた混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた
混合物を５％クエン水酸溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）の間で分
配した。有機相を水（２×２００ｍＬ）そしてブライン（１５０ｍＬ）で逐次洗
浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。移動相として酢酸エチル／ｎ
−ヘプタン（５：９５）を用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによ
って残留物を精製して、１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−５−フェニ
ル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（４．０５ｇ、０．０１２９モル）を
白色固体として生じた。
【化６５７】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：５）Ｒｆ０．４１ ｂ）３−メチル−５−フェニル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−ピラゾール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）
−３−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（２．１７
ｇ、０．０６９３モル）、ジボロンピナコールエステル（２．１１ｇ、０．００
８３２モル）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．１７０ｇ、０．
０００２０７モル）および酢酸カリウム（２．０３ｇ、０．０２０７モル）の混
合物を、窒素雰囲気下で１６時間、８０℃で加熱した。混合物を放置して周囲温
度に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。ジクロロメタン（７０ｍＬ）を残留物に
添加し、得られた固体を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過することによって
除去した。濾液を濃縮して、黄色油を得、これを、移動相として酢酸エチル／ｎ
−ヘプタン（７：９３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
た。得られた画分を濃縮して、残留物をｎ−ヘプタン中で摩砕し、沈殿物を濾過
によって回収して、３−メチル−５−フェニル−１−［４−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、０．００２７８モル）を白色固体
として生じた。
【化６５８】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：５）Ｒｆ０．２７ ｃ）二酢酸ｔｒａｎｓ−３−［４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１−
ピラゾリル）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル
］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ３−メチル−５−フェニル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラゾール（０．１０２ｇ、０．０００２８３モル）、ｔｒａｎｓ−３−ヨー
ド−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１０４ｇ、０．０００２３６モル）
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１６ｇ、０．００
００１４モル）および炭酸ナトリウム・１水和物（０．０７３ｇ、０．０００５
５モル）の混合物を、窒素雰囲気下、エチレングリコールジメチルエーテル（５
ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物中、８０℃で、１６時間加熱した。混合物を
放置して周囲温度に冷却して、減圧下で溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐ
ｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２５分かけて、１０〜６０％アセトニ
トリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）により残留物を精製して
、二酢酸ｔｒａｎｓ−３−［４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１−ピラ
ゾリル）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０９４ｇ、０．０
００１４１モル）を白色固体として生じた。
【化６５９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１４．１０分。 ＭＳ：ＭＨ＋５４８。 実施例４７８ 酢酸ｔｒａｎｓ−３−［４−（５−エトキシ−１Ｈ−１−ピラ
ゾリル）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ａ）１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−５−ピラゾリルエチルエーテル アセト酢酸エチル（３．４９ｇ、０．０２６８４モル）および塩酸４−ブロモ
フェニルヒドラジン（６．００ｇ、０．０２６８４モル）を酢酸（５０ｍＬ）中
で４時間還流させた。濾過によって沈殿物を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、
移動相として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（７：９３）を用いるシリカでのフラッ
シュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、１−（４−ブロモフェニル
）−１Ｈ−５−ピラゾリルエチルエーテル（２．６３ｇ、０．００９３６モル）
をオフホワイト色固体として生じた。
【化６６０】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：９）Ｒｆ０．２４ ｂ）５−エトキシ−３−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）
−１Ｈ−５−ピラゾリルエチルエーテル（２．２２ｇ、０．００７９１モル）、
ジボロンピナコールエステル（２．４１ｇ、０．００９４９モル）、ジクロロメ
タンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラ
ジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．１９４ｇ、０．０００２３７モル）および
酢酸カリウム（２．３２ｇ、０．０２３７モル）の混合物を、窒素雰囲気下で１
６時間、８０℃で加熱した。混合物を放置して周囲温度に冷却し、減圧下で溶媒
を除去した。ジクロロメタン（７０ｍＬ）を残留物に添加し、得られた固体を、
Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過することによって除去した。濾液を濃縮して
、黄色油を残し、これを、移動相として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（７：９３）
を用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた
画分を濃縮して、残留物をｎ−ヘプタン中で摩砕し、沈殿物を濾過によって回収
して、５−エトキシ−３−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（０．６０
４ｇ、０．００１８４モル）を白色固体として生じた。
【化６６１】 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン １：９）Ｒｆ０．１８ ｃ）酢酸ｔｒａｎｓ−３−［４−（５−エトキシ−１Ｈ−１−ピラゾリル）フ
ェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン ５−エトキシ−３−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（０．０６２ｇ
、０．０００１９モル）、ｔｒａｎｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
アミン（０．０７０ｇ、０．０００１５９モル）、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０．０１１ｇ、０．０００００９５モル）および炭酸ナ
トリウム・１水和物（０．０４９ｇ、０．０００３９８モル）の混合物を、窒素
雰囲気下、エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）
の混合物中、８０℃で、１６時間加熱した。混合物を放置して周囲温度に冷却し
て、減圧下で溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、８μ
ｍ、２５ｃｍ；２５分かけて、１０〜６０％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸ア
ンモニウム、２１ｍＬ／分）により残留物を精製して、酢酸ｔｒａｎｓ−３−［
４−（５−エトキシ−１Ｈ−１−ピラゾリル）フェニル］−１−［４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−アミン（０．０３７ｇ、０．００００６４モル）を白色固体として生じた
。
【化６６２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１２．５９分。 ＭＳ：ＭＨ＋５１６。 実施例４７９ 二酢酸ｔｒａｎｓ−１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル｝フェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−５−ピラ
ゾロン 酢酸中３０％の臭化水素酸（２．５ｍＬ）中の酢酸ｔｒａｎｓ−３−［４−（
５−エトキシ−１Ｈ−１−ピラゾリル）フェニル］−１−［４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
アミン（０．１００ｇ、０．０００１９４モル）の溶液を還流状態で１．５時間
加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、水酸化アンモニウム濃縮溶液で残留
物を中和した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓ
ｉｌ Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ；２０分かけて、５−４５％アセトニトリル−
０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）により残留物を精製して、二酢酸
ｔｒａｎｓ−１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニ
ル）−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−５−ピラゾロン（０．０６６ｇ、
０．０００１１モル）を白色固体として生じた。
【化６６３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ９．３４分。 ＭＳ：ＭＨ＋４８８。 実施例４８０ 酢酸２−（２−アミノ−１Ｈ−１−イミダゾリル）−１−｛３
−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−１−エタノン 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１−（３−アゼタニル）−
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．０５ｇ、０．０００１４モル）と炭酸カリウム（０．０３９ｇ
、０．０００２８モル）の混合物に、室温の塩化クロロアセチル（０．００３１
ｇ、０．０００２８モル）を添加する前に、混合物を１０分間攪拌した。硫酸２
−アミノイミダゾール（０．１８ｇ、０．００１４モル）および炭酸カリウム（
０．１９ｇ、０．００１４モル）を添加した。混合物を室温で２日間攪拌し、そ
の後、６時間、６０℃に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメ
タン（３ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ ＨＳ Ｃ１８、８μｍ、２５０×
２１．１ｍｍ；０．１Ｍの酢酸アンモニウムを用いて、３５分かけて、５％−１
００％、２１ｍＬ／分）により残留物を精製して、酢酸２−（２−アミノ−１Ｈ
−１−イミダゾリル）−１−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル
｝−１−エタノン（０．００６ｇ、０．００００１モル）を生じた。
【化６６４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ９．１分。 ＭＳ：ＭＨ＋４８２。 実施例４８１ １−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−３
−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−プロパノン ａ）Ｎ−（３−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−３−オ
キソプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル 無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（３−アゼタニル）−３−（４−フェ
ノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０
．０５ｇ、０．０００１４モル）、３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ］プロパン酸（０．０３８ｇ、０．０００１７５モル）
、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．
００３４ｇ、０．０００１７５モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
０．０３４ｇ、０．０００２６モル）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾト
リアゾール（０．０１９ｇ、０．０００１４モル）の混合物を１８時間、室温で
攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅ
ｐ ＨＳ Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；０．１Ｍの酢酸アンモニウ
ムを用いて、３５分かけて、５％−１００％、２１ｍＬ／分）により残留物を精
製して、Ｎ−（３−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−３−
オキソプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０
．０４０ｇ、０．００００７０モル）を生じた。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１０．３分。 ＭＳ：ＭＨ＋５７４。 ｂ）１−｛３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−３−［（２−
ヒドロキシエチル）アミノ］−１−プロパノン ２ｍＬの塩酸６Ｎ水溶液を、アセトン（５ｍＬ）中のＮ−（３−｛３−［４−
アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−１−イル］−１−アゼタニル｝−３−オキソプロピル）−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．０４０ｇ、０．００００７０モ
ル）の混合物に添加した。混合物を４５℃で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下
で除去した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、混合物を凍結乾燥させた。ＲＰ
−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ ＨＳ Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１
．１ｍｍ；０．１Ｍの酢酸アンモニウムを用いて、３５分かけて、５％−１００
％、２１ｍＬ／分）により残留物を精製して、１−｛３−［４−アミノ−３−（
４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル］−１−アゼタニル｝−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−プロ
パノン（０．００３ｇ、０．００００１モル）を生じた。
【化６６５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ８．７分。 ＭＳ：ＭＨ＋４７４。 実施例４８２ 酢酸２−（２−アミノ−１Ｈ−１−イミダゾリル）−１−｛４
−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝−１−エタノン 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−（４−フェノキシフェ
ニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．０５ｇ、０．０００１３モル）と炭酸カリウム（０．０３６ｇ
、０．０００２６モル）の混合物に、室温の塩化クロロアセチル（０．００２８
ｇ、０．０００２６モル）を添加した。硫酸２−アミノイミダゾール（０．１８
ｇ、０．００１４モル）および炭酸カリウム（０．１９ｇ、０．００１４モル）
を添加する前に、混合物を１０分間攪拌した。混合物を室温で１８時間攪拌し、
その後、６時間、６０℃に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロ
メタン（３ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した
。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ ＨＳ Ｃ１８、８μｍ、２５０
×２１．１ｍｍ；０．１Ｍの酢酸アンモニウムを用いて、３５分かけて、５％−
１００％、２１ｍＬ／分）により残留物を精製して、酢酸２−（２−アミノ−１
Ｈ−１−イミダゾリル）−１−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝−
１−エタノン（０．０１５ｇ、０．００００３モル）を生じた。
【化６６６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ９．４分。 ＭＳ：ＭＨ＋５１０。 実施例４８３ １−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝−２−［
（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−エタノン 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−（４−フェノキシフェ
ニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．０５ｇ、０．０００１３モル）と炭酸カリウム（０．０３６ｇ
、０．０００２６モル）の混合物に、室温の塩化クロロアセチル（０．００２８
ｇ、０．０００２６モル）を添加した。エタノールアミン（０．０７８ｍＬ、０
．００１３モル）を添加する前に、混合物を１０分間攪拌した。混合物を室温で
１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（３ｍＬ
）に溶解し、水（２ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ ＨＳ Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ
；０．１Ｍの酢酸アンモニウムを用いて、３５分かけて、５％−１００％、２１
ｍＬ／分）により残留物を精製して、１−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェ
ノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペ
リジノ｝−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−エタノン（０．０２
２ｇ、０．００００５モル）を生じた。
【化６６７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ９．０分。 ＭＳ：ＭＨ＋４８８。 実施例４８４ １−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝−３−［（
２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−プロパノンの合成 Ｎ−（３−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝−３−オキソプロピ
ル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル 無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（４−フェノキシフェニル）−１−（
４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０
．０５ｇ、０．０００１３モル）、３−［ｔ−ブトキシカルボニル）（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ］プロパン酸（０．０３８ｇ、０．０００１６３モル）、
塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０
３１ｇ、０．０００１６３モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．
０３１ｇ、０．０００２４モル）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリア
ゾール（０．０１８ｇ、０．０００１３モル）の混合物を、１８時間、室温で攪
拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ
ＨＳ Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；０．１Ｍの酢酸アンモニウム
を用いて、３５分かけて、５％−１００％、２１ｍＬ／分）により残留物を精製
して、Ｎ−（３−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝−３−オキソプ
ロピル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．０５０
ｇ、０．００００８３モル）を生じた。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１０．４分。 ＭＳ：ＭＨ＋６０２。 ｂ）１−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝−３−［（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ］−１−プロパノン ２ｍＬの塩酸６Ｎ水溶液を、アセトン（５ｍＬ）中のＮ−（３−｛４−［４−
アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−１−イル］ピペリジノ｝−３−オキソプロピル｝−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．０５０ｇ、０．００００８３モル）の
混合物に添加した。混合物を４５℃で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去
した。水（１０ｍＬ）を残留物に添加して、混合物を凍結乾燥させた。ＲＰ−Ｈ
ＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ ＨＳ Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１
ｍｍ；０．１Ｍの酢酸アンモニウムを用いて、３５分かけて、５％−１００％、
２１ｍＬ／分）により残留物を精製して、１−｛４−［４−アミノ−３−（４−
フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］
ピペリジノ｝−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−プロパノン（０
．０１４ｇ、０．００００３モル）を生じた。
【化６６８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ９．１分。 ＭＳ：ＭＨ＋５０２。 実施例４８５ ２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝酢酸の合成 ａ）２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝酢酸ｔ−ブチル 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の３−（４−フェノキシフェ
ニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．１０ｇ、０．０００２６モル、１当量）と炭酸カリウム（０．
０７２ｇ、０．０００５２６モル、２当量）の混合物に、室温の２−ブロモ酢酸
ｔ−ブチル（０．００７６８ｇ、０．０００３９モル、１．５当量）を添加した
。混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロ
ロメタン（５ｍＬ）に溶解して、水（３ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去
した。移動相としてメタノール／ジクロロメタン（５：９５）を用いるシリカゲ
ルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、２−｛
４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝酢酸ｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．
０００２モル）を生じた。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１１．８分。 ＭＳ：ＭＨ＋５０１。 ２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝酢酸 ２ｍＬの塩酸６Ｎ水溶液を、アセトン（５ｍＬ）中の２−｛４−［４−アミノ
−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−１−イル］ピペリジノ｝酢酸ｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．０００２モル）の
混合物に添加した。混合物を４５℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した
。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、混合物を凍結乾燥させて、２−｛４−［４
−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−１−イル］ピペリジノ｝酢酸（０．０１０ｇ、０．０００２モル）を
生じた。
【化６６９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ８．７分。 ＭＳ：ＭＨ＋４４５。 実施例４８６ Ｎ１−（１Ｈ−２−イミダゾリル）−２−｛４−［４−アミノ
−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−１−イル］ピペリジノ｝アセトアミド 無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中の２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェ
ノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペ
リジノ｝酢酸（０．０６ｇ、０．０００１３モル）、硫酸２−アミノイミダゾー
ル（０．０２２ｇ、０．０００１６３モル）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０３１ｇ、０．０００１６３モル）
、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｇ、０．０００３６モル）
および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０１８ｇ、０．００
０１３モル）の混合物を１８時間、室温で攪拌した。追加の硫酸２−アミノイミ
ダゾール（０．０２２ｇ、０．０００１６３モル）、塩酸１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０３１ｇ、０．０００１６３
モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｇ、０．０００３６
モル）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０１８ｇ、０
．０００１３モル）を添加して、混合物を１８時間、室温で攪拌した。混合物を
６時間、５０℃に温め、その後、室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し
た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ ＨＳ Ｃ１８、８μｍ、２５
０×２１．１ｍｍ；０．１Ｍの酢酸アンモニウムを用いて、３５分かけて、５％
−１００％、２１ｍＬ／分）により残留物を精製して、Ｎ１−（１Ｈ−２−イミ
ダゾリル）−２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジノ｝アセトアミド（
０．００５ｇ、０．００００１モル）を生じた。
【化６７０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ９．２分。 ＭＳ：ＭＨ＋５１０。 実施例４８７ マレイン酸ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４
−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−
メトキシフェニル｝−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキサミド ａ）４−（４−アミノ−３−インドール−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル 水（１４０ｍＬ）中の二塩酸３−インドール−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３．８６ｇ、０．０３３
３モル）と炭酸水素ナトリウム（８．４ｇ、０．０９９９モル）の混合物に、室
温のジオキサン（１２０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（６．４８ｇ、０．０３
８３モル）を添加した。混合物を室温、窒素雰囲気下で、１８時間攪拌した。黄
色固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄して、４−（４−アミノ−３−インドー
ル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカ
ルボン酸ベンジル（１２ｇ、０．０２５モル）を生じた。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１０．５分。 ＭＳ：ＭＨ＋４７９。 ｂ）４−（４−アミノ−３−｛４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−
３−メトキシフェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル
）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル エチレングリコールジメチルエーテル（１７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）中
の４−（４−アミノ−３−インドール−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（７．０ｇ、０．０１４６
モル）、Ｎ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチル（６．１
５ｇ、０．０１７６モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（１．０ｇ、０．０００８７６モル）および炭酸ナトリウム（３．９ｇ、０．０
３６５モル）の混合物を７５℃で１６時間、窒素雰囲気下で加熱した。Ｎ−［２
−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチル（６．１５ｇ、０．０１７
６モル、１２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
１．０ｇ、０．０００８７６ｇ）を添加した後、混合物を８５℃でさらに１６時
間攪拌した。混合物を放置して周囲温度に冷却し、エチレングリコールジメチル
エーテルを減圧下で除去した。水性相を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し
た。混合有機抽出物を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄
して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、褐色
を帯びた固体を残した。これを、移動相として２０〜４０％ 酢酸エチル／ジク
ロロメタン、続いて２％〜５％ メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカで
のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−アミノ−
３−｛４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボ
ン酸ベンジル（８．０ｇ、０．０１４モル）を得た。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ
；１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、
１ｍＬ／分）Ｒｔ１２．６分。 ＭＳ：ＭＨ＋５７４。 ｃ）４−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ベ
ンジル ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（４−アミノ−３−｛４−［（ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（７．６８
ｇ、０．０１３４モル）の混合物に、０℃のジクロロメタン中２５％のトリフル
オト酢酸溶液を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で、１８時間攪拌した。
溶媒を減圧下で除去した。残留物を０℃に冷却して、水酸化ナトリウム５Ｎ水溶
液を用いて塩基性化した。水性相をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出し
た。混合有機相を水およびブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥
させた。溶媒を減圧下で除去して、４−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−
メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−
１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（６．０２ｇ、０．０１２７モル）を得た。
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１０．３分。 ＭＳ：ＭＨ＋４７４。 ｄ）４−［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−｛［（２−フェニルシクロ
プロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｒａｎｓ−ベンジル ピリジン（１００ｍＬ）中の４−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メト
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−
ピペリジンカルボン酸ベンジル（３．０ｇ、０．００６３モル）の混合物に、−
５℃のラセミ体ｔｒａｎｓ塩化２−フェニルシクロプロパンカルボニル（１．１
６３ｇ、０．００７モル）を添加した。混合物を−５℃で１０分間攪拌し、その
後、室温まで温めて、１．５時間攪拌した。混合物の反応を水酸化ナトリウム１
Ｎ水溶液を用いて停止させた。有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（２０
０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分配した。有機相をクエン酸の５％
水溶液（３×１００ｍＬ）、塩酸の１Ｎ水溶液（３×１００ｍＬ）、水、炭酸水
ナトリウムの飽和水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて
乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−［４−アミノ−３−（３−メトキシ
−４−｛［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボ
ン酸ｔｒａｎｓ−ベンジル（３．４７ｇ、０．００６モル）を得た。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１１．５分。 ＭＳ：ＭＨ＋６１８。 ｅ）マレイン酸ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフ
ェニル｝−（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−１−シクロプロパ
ンカルボキサミド エタノール（１５０ｍＬ）中の４−［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−
｛［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔ
ｒａｎｓ−ベンジル（３．４ｇ、０．００５５モル）および炭素上２０％の水酸
化パラジウム（０．４ｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、１８時間攪拌した
。混合物を濾過して、溶媒を除去した。残留物に、エタノール（６０ｍＬ）およ
び酢酸エチル（４０ｍＬ）中の炭素上２０％の水酸化パラジウム（０．４ｇ）、
酢酸（０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で、さらに１８
時間攪拌した。混合物を濾過して、減圧下で溶媒を除去した。２５％〜５０％
メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって残留物を精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１
−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］
−２−メトキシフェニル｝（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−１
−シクロプロパンカルボキサミド（１．３６ｇ、０．００２８モル）を得た。酢
酸エチル（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピ
ペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メト
キシフェニル｝−（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−１−シクロ
プロパンカルボキサミド（０．０５ｇ、０．０００１０４モル）を４０℃に加熱
した。マレイン酸（０．００１３３ｇ、０．０００１１４モル）は、混合物に添
加する前に、温酢酸エチルに溶解した。混合物を４０℃で１０分間攪拌し、その
後、室温に冷却した。白色沈殿物を濾過して、マレイン酸ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛
４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２
Ｒ）−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキサミド（０．００４４ｇ、０
．００００１モル）を得た。
【化６７１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜９５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ９．０分。 ＭＳ：ＭＨ＋４８４。 実施例４８８ Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１Ｈ−２−イミダゾ
リルメチル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−２−
フェニル−１−シクロプロパンカルボキサミド ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＮ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリ
ジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシ
フェニル｝−（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−１−シクロプロ
パンカルボキサミド（０．１０ｇ、０．０００２１モル）、２−イミダゾールカ
ルボキサルデヒド（０．２２ｇ、０．０００２３モル）、および酢酸（０．０３
７ｇ、０．０００６モル）の混合物を室温、窒素雰囲気下で、１．５時間攪拌し
た。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３３ｇ、０．０００６３モ
ル）を混合物に添加して、周囲温度、窒素雰囲気下で、１８時間攪拌した。追加
の酢酸（０．０３７ｇ、０．０００６モル）、２−イミダゾールカルボキサルデ
ヒド（０．０１１ｇ、０．０００１２モル）、およびトリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム（０．１３３ｇ、０．０００６３モル）を混合物に添加して、混合
物を１８時間攪拌した。水酸化ナトリウム５Ｎ水溶液を用いて反応を停止させた
。溶媒を減圧下で除去して、残留物を水とジクロロメタンの間で分配した。有機
相を水およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（
Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ ＨＳ Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；０
．１Ｍの酢酸アンモニウムを用いて、３５分かけて、５％−１００％、２１ｍＬ
／分）により残留物を精製して、Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１Ｈ
−２−イミダゾリルメチル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ
，２Ｒ）−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキサミド（０．０１９ｇ、
０．００００３４モル）を生じた。
【化６７２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜９５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ９．４分。 ＭＳ：ＭＨ＋５６４。 実施例４８９ Ｎ１−［４−（４−アミノ−１−｛１−［（１−メチル−１Ｈ
−２−イミダゾリル）メチル］−４−ピペリジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−（１Ｓ，２Ｓ）／（１
Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキサミド ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＮ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリ
ジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシ
フェニル｝−（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−１−シクロプロ
パンカルボキサミド（０．１０ｇ、０．０００２１モル）、１−メチル−２−イ
ミダゾールカルボキサルデヒド（０．０２５ｇ、０．０００２３モル）、および
酢酸（０．３７ｇ、０．０００６モル）の混合物を室温、窒素雰囲気下で、１．
５時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３３ｇ、０．
０００６３モル）を混合物に添加して、周囲温度、窒素雰囲気下で、１８時間攪
拌した。水酸化ナトリウム５Ｎ水溶液を用いて反応を停止させた。溶媒を減圧下
で除去して、残留物を水とジクロロメタンの間で分配した。有機相を水およびブ
ラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。移動相として５％〜５０％ メタ
ノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
により残留物を精製して、Ｎ１−［４−（４−アミノ−１−｛１−［（１−メチ
ル−１Ｈ−２−イミダゾリル）メチル］−４−ピペリジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−（１Ｓ，２Ｓ
）／（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキサミド（０．
０７０ｇ、０．０００１２モル）を生じた。
【化６７３】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜９５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ９．６分。 ＭＳ：ＭＨ＋５７８。 実施例４９０ ３−（３−メトキシ−４−｛［（５−メチル−２−フリル）メ
チル］アミノ｝フェニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミン ａ）４−［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−｛［（５−メチル−２−フ
リル）メチル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３
−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］
−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（３．０ｇ、０．００６３モル）、５−メ
チルフルフラル（０．７７ｇ、０．００７モル）、および酢酸（１．１５ｇ、０
．０１９モル）の混合物を室温、窒素雰囲気下で、１．５時間攪拌した。トリア
セチル水素化ホウ素ナトリウム（４．１ｇ、０．０１９５モル）を混合物に添加
して、混合物を周囲温度、窒素雰囲気下で、１８時間攪拌した。水酸化ナトリウ
ム５Ｎ水溶液を用いて反応を停止させた。溶媒を減圧下で除去して、残留物を水
とジクロロメタンの間で分配した。水性相をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）
で抽出して、混合有機相を水およびブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムを用
いて乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。移動相として２％〜５％ メタノー
ル／ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによ
り残留物を精製して、４−［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−｛［（５−
メチル−２−フリル）メチル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（２．６３ｇ
、０．０４６モル）を生じた。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜９５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１１．５９分。 ＭＳ：ＭＨ＋５６８。 ｂ）３−（３−メトキシ−４−｛［（５−メチル−２−フリル）メチル］アミ
ノ｝フェニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミン 酢酸エチル（１０ｍＬ）中の４−［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−｛
［（５−メチル−２−フリル）メチル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（０
．１８ｇ、０．０００３１７モル）および炭素上２０％の水酸化パラジウム（０
．０２ｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、１８時間攪拌した。混合物を濾過
して、溶媒を除去した。５％〜１０％ メタノール／ジクロロメタン（２％ＮＨ ４ ＯＨ）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残
留物を精製して、３−（３−メトキシ−４−｛［（５−メチル−２−フリル）メ
チル］アミノ｝フェニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．００２ｇ、０．００００４６モル）を得た
。
【化６７４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜９５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ８．７分。 ＭＳ：ＭＨ＋４３４。 実施例４９１ ３−（３−メトキシ−４−｛［（５−メチル−２−フリル）メ
チル］アミノ｝フェニル）−１−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリ
ル）メチル］−４−ピペリジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−アミン ジクロロメタン（４ｍＬ）中の３−（３−メトキシ−４−｛［（５−メチル−
２−フリル）メチル］アミノ｝フェニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０４５ｇ、０．０００１モ
ル）、１−メチル−２−イミダゾールカルボキサルデヒド（０．０１１ｇ、０．
０００１１モル）、および酢酸（０．０１８ｇ、０．０００３モル）の混合物を
室温、窒素雰囲気下で、１．５時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム（０．０６４ｇ、０．０００３モル）を混合物に添加して、混合物を周囲
温度、窒素雰囲気下で、１８時間攪拌した。水酸化ナトリウム５Ｎ水溶液を用い
て反応を停止させた。溶媒を減圧下で除去して、残留物を水とジクロロメタンの
間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した
。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ ＨＳ Ｃ１８、８μｍ、２５０
×２１．１ｍｍ；０．１Ｍの酢酸アンモニウムを用いて、３５分かけて、５％−
１００％、２１ｍＬ／分）により残留物を精製して、３−（３−メトキシ−４−
｛［（５−メチル−２−フリル）メチル］アミノ｝フェニル）−１−｛１−［（
１−メチル−１Ｈ−２−イミダゾリル）メチル］−４−ピペリジル｝−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０３ｇ、０．００００６モ
ル）を生じた。
【化６７５】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜９５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ９．５分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２８。 実施例４９２ ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［（４−ヒドロ
キシ−４−ピペリジル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−イル｝−２−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−シクロプロパンカル
ボキサミド ａ）４−［（４−アミノ−３−インドール−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−１−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ
−ブチル 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．８６ｇ、０．００３３モル）、
１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル（
０．７ｇ、０．００３３モル）および炭酸セシウム（１．１ｇ、０．００３３モ
ル）の混合物を６０℃で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を
水とジクロロメタン（２００ｍＬ）の間で分配した。有機相を水およびブライン
で洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。
残留物をジクロロメタンを用いて摩砕し、固体を濾過して、４−［（４−アミノ
−３−インドール−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチ
ル］−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（０．６６ｇ、０
．００１４モル）を得た。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ８．７分。 ＭＳ：ＭＨ＋４７５。 ｂ）４−｛［４−アミノ−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］ア
ミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
１−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル
エチレングリコールジメチルエーテル（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の４−［
（４−アミノ−３−インドール−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１
−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（０
．２７ｇ、０．０００５７モル）、Ｎ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバ
ミン酸ｔ−ブチル（０．２６ｇ、０．０００６８モル）、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０．０３９ｇ、０．００００３４モル）および炭
酸ナトリウム（０．１５ｇ、０．００１４モル）の混合物を８５℃で１６時間、
窒素雰囲気下で加熱した。混合物を放置して周囲温度に冷却し、エチレングリコ
ールジメチルエーテルを減圧下で除去した。水性相をジクロロメタン（２×１０
０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を水およびブラインで洗浄して、硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥させた。シリカゲルを通して有機相を２回濾過して、触媒
を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒ
ｅｐ ＨＳ Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；０．１Ｍの酢酸アンモニ
ウムを用いて、３５分かけて、５％−１００％、２１ｍＬ／分）により残留物を
精製して、４−｛［４−アミノ−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル
］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−１−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチ
ル（０．１ｇ、０．０００１７モル）を生じた。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ
；１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、
１ｍＬ／分）Ｒｔ１０．９分。 ＭＳ：ＭＨ＋６０４。 ｃ）４−｛［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−
１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル エタノール（２．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の４−
｛［４−アミノ−３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３
−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］
メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（０．１ｇ、
０．００００１７モル）および炭素上のパラジウム（０．０１ｇ）の混合物を水
素雰囲気下、室温で、１８時間攪拌した。混合物を濾過して、追加の炭素上のパ
ラジウム（０．０１ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で、１８時間
攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、４−｛
［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジ
ンカルボン酸ｔ−ブチル（０．０８ｇ、０．０００１７モル）を得た。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ８．８分。 ＭＳ：ＭＨ＋４７０。 ｄ）４−｛［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−｛［（２−フェニルシク
ロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−１−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸
ｔｒａｎｓ−ｔ−ブチル ピリジン（４ｍＬ）中の４−｛［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル｝
−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（０．０８ｇ、０．０
００１７モル）の混合物に、−５℃の塩化ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロ
パンカルボニル（０．０３５ｇ、０．０００１９モル）を添加した。混合物を−
５℃で１０分間攪拌し、その後、室温まで温めて、１時間攪拌した。水酸化ナト
リウム１Ｎ水溶液を用いて混合物の反応を停止させた。ピリジンを減圧下で除去
した。残留物を水とジクロロメタン（２００ｍＬ）の間で分配した。有機相を水
で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒ
ｅｐ ＨＳ Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；０．１Ｍの酢酸アンモニ
ウムを用いて、３５分かけて、５％−１００％、２１ｍＬ／分）により残留物を
精製して、４−｛［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−｛［（２−フェニル
シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボ
ン酸ｔｒａｎｓ−ｔ−ブチル（０．０８ｇ，０．０００１３モル）を生じた。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１０．７分。 ＭＳ：ＭＨ＋６１４。 ｅ）ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［（４−ヒドロキシ−４−
ピペリジル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝
−２−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキサミド
塩酸塩 アセトン（１２ｍＬ）および塩酸６Ｎ水溶液（３ｍＬ）中の４−｛［４−アミ
ノ−３−（３−メトキシ−４−｛［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル
］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］
メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｒａｎｓ−ｔ−ブチル
（０．０８ｇ，０．０００１３モル）の混合物を４０℃で２時間攪拌した。アセ
トンを減圧下で除去し、残留物を凍結乾燥させて、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（４−｛
４−アミノ−１−［（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）メチル］−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−２−フ
ェニル−１−シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（０．０７ｇ、０．０００１
２モル）を得た。
【化６７６】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
１０分かけて、５％〜９５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ８．７分。 ＭＳ：ＭＨ＋５１４。 実施例４９３ Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−オキソシクロヘキシル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェ
ニル−（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カ
ルボキサミド ピリジン（２０ｍＬ）中の４−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シク
ロヘキサノン（２．００ｇ、０．００５６８モル）の懸濁液を−１０℃に冷却し
た。温度を−５℃未満に維持しながら、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のラセミ体
ｔｒａｎｓ塩化２−ベンジルシクロプロパン−１−カルボニル（１．５３ｇ、０
．００８５２モル）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を放置して、４時間
かけて室温にした。水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ）を添加して
、混合物を１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、残留物を酢酸エチル（２
５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。相を分離して、水性相を酢酸エチル
（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
、溶媒を真空下で除去して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−オキソシク
ロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メ
トキシフェニル−（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパ
ン−１−カルボキサミドを白色固体として得た（１．６０３ｇ、０．００３２３
モル）。
【化６７７】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜９５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１５．０４分。 ＭＳ：ＭＨ＋４９７。 実施例４９４ 酢酸ｃｉｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（アンモ
ニオメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル−（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，
２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド ａ）ｃｉｓ−Ｎ１−４−［４−アミノ−１−（１−オキサスピロ［２．５］オ
クト−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２
−メトキシフェニル−（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプ
ロパン−１−カルボキサミド 加熱乾燥フラスコ内で、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中のヨウ化トリメチ
ルスルホキソニウム（０．４２５ｇ、０．００１９３モル）を、鉱物油中６０％
の水素化ナトリウム分散液（０．０７１ｇ、０，００１９３モル）と反応させた
。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、１０℃に冷却した。ジメチルスルホ
キシド（５ｍＬ）中のＮ１−［４−アミノ−１−（４−オキソシクロヘキシル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニ
ル−（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カル
ボキサミド（０．８００ｇ、０．００１６１モル）を添加して、混合物を周囲温
度で６時間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加して、混合物を酢酸エチル（３×１０
ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄して、硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、ｃｉｓ−Ｎ１−
４−［４−アミノ−１−（１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル−
（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキ
サミドを白色固体として得た（０．０８２ｇ、０．００１６０モル）：
【化６７８】 ｂ）酢酸ｃｉｓ−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（アンモニオメチル
）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−３−イル｝−２−メトキシフェニル−（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−２
−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド ２−プロパノール（５ｍＬ）および水酸化アンモニウム（５ｍＬ）中のｃｉｓ
−Ｎ１−４−［４−アミノ−１−（１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフ
ェニル−（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１−
カルボキサミド（０．２００ｇ、０．０００３９１モル）の混合物を圧力管内に
おいて１８時間、６５℃で加熱した。溶媒を真空下で除去して、分取ＲＰ−ＨＰ
ＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８、８μｍ、３００Ａ、２５ｃｍ；５分間、３０％定
組成、その後、１５分かけて、３０％−６０％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸
アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって残留物を精製した。アセトニトリルを真
空下で除去し、水性混合物を凍結乾燥させて、酢酸ｃｉｓ−Ｎ１−（４−｛４−
アミノ−１−［４−（アンモニオメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル
−（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボ
キサミドを白色固体として得た（０．１１２ｇ、０．０００２１２モル）：
【化６７９】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１３．１１分。 ＭＳ：ＭＨ＋５２８。 実施例４９５ ｔｒａｎｓ−Ｎ１−ベンジル−２−｛４−［４−アミノ−３−
（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−
イル］−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝アセトアミド ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−｛４−［４−アミノ−３−（
４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル］−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝酢酸（０．０７６ｇ、０．０００１６５
モル）の懸濁液を、トリエチルアミン（０．０５０ｇ、０．０００４９６モル）
およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（０．０
６３ｇ、０．０００２４８モル）と反応させた。混合物を２時間、周囲温度で攪
拌し、この間に、溶解が起こった。溶液を水（２×２ｍＬ）で洗浄した。硫酸マ
グネシウムを用いて有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗材料をジク
ロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１８時間、ベンジルアミン（０．０
５２ｇ、０．０００４８９モル）と反応させた。ジクロロメタン／メタノール（
９５：５）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ Ｃ１８、８μｍ、３００Ａ、２
５ｃｍ；５分間、６０％定組成、その後、１５分かけて、６０％−１００％アセ
トニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２１ｍＬ／分）によって、粗材料を
精製した。アセトニトリルを真空下で除去し、水性混合物を凍結乾燥して、ｔｒ
ａｎｓ−Ｎ１−ベンジル−２−｛４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ヒドロキ
シシクロヘキシル｝アセトアミドを白色固体として得た（０．０１０ｇ、０．０
０００１８モル）。
【化６８０】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜９５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１６．１６分。 ＭＳ：ＭＨ＋５４９。 実施例４９６ １−（アミノメチル）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノ
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−
シクロブタノール ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロブ
タノン（０．１５０ｇ、０．０００４０４モル）の溶液を、シアン化１，１，１
−トリメチルシリル（０．０６０ｇ、０．０００６０６モル）および無水ヨウ化
亜鉛（０．００４ｇ、０．００００１２モル）と反応させた。混合物を８時間、
還流温度で攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）
の間で分配した。有機相を分離し、水性相をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽
出した。混合有機相をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。溶媒を真空下で除去し、粗材料を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶
解して、周囲温度で１８時間、水素化アルミニウムリチウム（０．０３１ｇ、０
．０００８０４モル）と反応させた。分取ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（Ｇｉｌｓｏｎ−Ｍ
ｉｃｒｏｍａｓｓ Ｃ１８、５μｍ、１３０Ａ、２１ｃｍ、９分かけて、０％−
１００％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、２５ｍＬ／分）によっ
て、粗材料を精製した。アセトニトリルを真空下で除去し、水性混合物を凍結乾
燥させて、１−（アミノメチル）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフ
ェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロ
ブタノールの異性体の４：１混合物を白色固体として得た（０．０２４ｇ、０．
００００６０モル）。
【化６８１】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；
２０分かけて、５％〜８５％アセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍＬ／分）Ｒｔ１２．０７分（主）および１２．３６分（副）；ＭＳ：ＭＨ＋４
０３。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 3/10 3/10 5/14 5/14 7/06 7/06 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/00 13/00 13/12 13/12 15/16 15/16 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/22 31/22 33/02 33/02 35/00 35/00 35/02 35/02 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウイシヤート，ニール アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01520、ホールデン、スターリング・ロー ド・406 (72)発明者 ラフエルテイ，ポール アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01581、ウエストボロ、チヤールズタウ ン・ドライブ・722 (72)発明者 リツター，クルト アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02460、ニユートン、アシユモント・アベ ニユー・30 (72)発明者 アーノルド，リー・デイ アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01581、ウエストボロ、ラグルズ・ストリ ート・216 (72)発明者 フリードマン，ミハイル・エム アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02464、ニユートン、メカニツクス・スト リート・27 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF05 GG04 HH04 4C084 AA02 DB57 NA05 ZA01 ZA02 ZA33 ZA36 ZA45 ZA51 ZA55 ZA59 ZA68 ZA81 ZA86 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZB37 ZC20 ZC75 4C086 AA01 AA04 CB06 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA33 ZA36 ZA45 ZA51 ZA55 ZA59 ZA68 ZA81 ZA86 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZB37 ZC20

Claims (88)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 の化合物、そのラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、薬物的に許容さ
    れる塩、プロドラッグまたは生物学的活性代謝物。但し、式Ｉに於いて、 Ｇは、 【化２】 であり、 Ｚ１００は、 【化３】 であるかまたは任意に、シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベ
    ンゾチエニル、フラニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 【化４】 チアゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、
    イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル
    、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、
    チアジアゾリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピリド
    −オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チ
    アゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群から選択されたＲ１で置換された
    基であり、 Ｚ１１０は、共有結合または任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）（これは、任意
    に、１個または２個以上の、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯ
    Ｈ、置換されたまたは置換されていないアミノおよび置換されたまたは置換され
    ていないフェニルからなる群から選択された置換基で置換されている）であり、 Ｚ１１１は、共有結合、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）または任意に置換さ
    れた−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、但し、任意に置換さ
    れた基は、任意に、１個または２個以上の、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、
    ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換されたまたは置換されていないアミノおよび置換された
    または置換されていないフェニルからなる群から選択された置換基で置換されて
    おり、 ＲａおよびＲ１は、それぞれ、１個または２個以上の、水素、ハロゲン、−Ｃ
    Ｎ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキ
    ル、置換されたまたは置換されていないカルボキサミド、テトラゾリル、トリフ
    ルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、置換され
    たまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないアルコ
    キシ、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換され
    ていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリールオキシ、置換
    されたまたは置換されていないヘテロアリールオキシ、置換されたまたは置換さ
    れていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていないアルキニル、
    置換されたまたは置換されていないアミノ、置換されたまたは置換されていない
    アミノアルキル、置換されたまたは置換されていないアミド基、置換されたまた
    は置換されていないヘテロアリールチオ、置換されたまたは置換されていないア
    リールチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ
    ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ
    （Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃからなる群か
    ら独立に選択された、それぞれ存在する場合置換基を表し、 それぞれ存在する場合Ｒｃは、独立に、水素、置換された若しくは置換されて
    いないアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、−ＣＨ２−Ｎ
    ＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏアルキル
    、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキルまたは−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり、 それぞれ存在する場合Ｚ１０５は、独立に、共有結合または（Ｃ１−Ｃ６）で
    あり、 それぞれ存在する場合Ｚ２００は、独立に、置換された若しくは置換されてい
    ない（Ｃ１−Ｃ６）、置換された若しくは置換されていないフェニルまたは置換
    された若しくは置換されていない−（Ｃ１−Ｃ６）−フェニルであり、 それぞれ存在する場合ＲｄおよびＲｅは、独立に、Ｈ、アルキル、アルカノイ
    ル若しくはＳＯ２−アルキルであるかまたはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが結合して
    いる窒素原子は一緒に、５若しくは６員の複素環式環を形成し、それぞれ存在す
    る場合ｔは、独立に、２〜６の整数であり、それぞれ存在する場合Ｗは、独立に
    、直接結合またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２若しくはＮＲｆ（但し、それぞ
    れ存在する場合Ｒｆは、独立に、Ｈまたはアルキルである）であり、 またはＲ１は、環２と縮合した置換されたまたは置換されていない炭素環式環
    または複素環式環であり、 Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、置換された若しくは置換されていないアルキルま
    たは置換された若しくは置換されていないアルコキシであり、 Ａは、 【化５】 であり、 それぞれ存在する場合Ｒは、独立に、Ｈ、置換された若しくは置換されていな
    いアルキル、置換された若しくは置換されていないアリールアルキルまたは置換
    された若しくは置換されていないアリールであり、 それぞれ存在する場合Ｒbは、独立に、Ｈ、置換された若しくは置換されてい
    ないアルキル、置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、置換さ
    れた若しくは置換されていないシクロアルキルまたは置換された若しくは置換さ
    れていないアリールであり、 ｐは１または２であり、 または、リン含有基に於いて、窒素原子、リン原子、ＲおよびＲbは、一緒に
    、５若しくは６員の複素環式環を形成しまたは ＡはＮＲＳＯ２であり、そしてＲ、Ｒａおよび窒素原子は、一緒に、環１に縮
    合した置換された若しくは置換されていない５若しくは６員の複素環式環を形成
    し、 Ｒ２は、−Ｚ１０１−Ｚ１０２であり、 Ｚ１０１は、共有結合、−（Ｃ１−Ｃ６）−、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｏ−、−（
    Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６ ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６））−
    または置換された若しくは置換されていないフェニル基であり、 Ｚ１０２は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル基、置換さ
    れた若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換され
    ていない飽和若しくは不飽和の複素環式基または置換された若しくは置換されて
    いない飽和若しくは不飽和の複素二環式基であり、 該置換された複素環式または置換された複素二環式基は、１個または２個以上
    の、それぞれ独立に、ヒドロキシル、シアノ、置換された若しくは置換されてい
    ないアルコキシ、置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、置換さ
    れた若しくは置換されていないウレイド、置換された若しくは置換されていない
    カルボキサミド、置換された若しくは置換されていないアミノ、オキソ、１個若
    しくは２個以上の窒素原子、１個若しくは２個以上の酸素原子またはこれらの組
    合せを含む飽和、不飽和若しくは芳香族の、置換された若しくは置換されていな
    い複素環式基からなる群から選択された置換基を有し、 該窒素原子は、独立に任意に、置換された若しくは置換されていないアルキル
    、置換された若しくは置換されていないアリールまたは置換された若しくは置換
    されていないアリールアルキル基によって置換されており、または Ｒ２は、式Ｂ−Ｅ（式中、Ｂは、置換された若しくは置換されていないシクロ
    アルキル、置換された若しくは置換されていないアザシクロアルキル、置換され
    た若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていないアミ
    ノアルキルスルホニル、置換された若しくは置換されていないアルコキシアルキ
    ル、置換された若しくは置換されていないアルコキシ、置換された若しくは置換
    されていないアミノアルキルカルボニル、ヒドロキシ、置換された若しくは置換
    されていないアルキレン、置換された若しくは置換されていないアミノアルキル
    、置換された若しくは置換されていないアルキレンカルボニルまたは置換された
    若しくは置換されていないアミノアルキルカルボニル基であり、そしてＥは、置
    換された若しくは置換されていないアザシクロアルキル、置換された若しくは置
    換されていないアザシクロアルキルカルボニル、置換された若しくは置換されて
    いないアザシクロアルキルスルホニル、置換された若しくは置換されていないア
    ザシクロアルキルアルキル、置換された若しくは置換されていないヘテロアリー
    ル、置換された若しくは置換されていないヘテロアリールカルボニル、置換され
    た若しくは置換されていないヘテロアリールスルホニル、置換された若しくは置
    換されていないヘテロアリールアルキル、置換された若しくは置換されていない
    アザシクロアルキルカルボニルアミノ、置換された若しくは置換されていないヘ
    テロアリールカルボニルアミノまたは置換された若しくは置換されていないアリ
    ールである）のものであり、 ａは１であり、そしてＤ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１は、それぞれ独立に
    、ＣＲａおよびＮからなる群から選択され、但し、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およ
    びＭ１の少なくとも２個はＣＲａであり、または ａは０であり、そしてＤ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１個はＮＲａであり、Ｄ １ 、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１個はＣＲａであり、残りは、独立に、ＣＲａおよ
    びＮからなる群から選択され（但し、Ｒａは前記定義された通りである）、 ｂは１であり、そしてＤ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２は、それぞれ独立に
    、ＣＲａおよびＮからなる群から選択され、但し、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およ
    びＭ２の少なくとも２個はＣＲａであり、または ｂは０であり、そしてＤ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１個はＮＲａであり、Ｄ ２ 、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１個はＣＲａであり、残りは、独立に、ＣＲａおよ
    びＮからなる群から選択され（但し、Ｒａは前記定義された通りである）、そし
    て それぞれ存在する場合ｎは、独立に、０〜６の整数である。
  2. 【請求項２】 Ｒ３がＨであり、それぞれ存在する場合Ｒ１が、独立に、Ｆ
    、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３ 、ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＲｄＲｅ、ｔ−ブチル、ピリジル、置換されたまたは置換
    されていないオキサゾリル、置換されたまたは置換されていないベンジル、置換
    されたまたは置換されていないベンゼンスルホニル、置換されたまたは置換され
    ていないフェノキシ、置換されたまたは置換されていないフェニル、置換された
    または置換されていないアミノ、カルボキシル、置換されたまたは置換されてい
    ないテトラゾリルおよび置換されたまたは置換されていないスチリルからなる群
    から選択される、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ３がＨであり、それぞれ存在する場合Ｒａが、独立に、Ｆ
    、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３ 、ＣＦ３、ｔ−ブチル、ピリジル、置換されたまたは置換されていないオキサゾ
    リル、置換されたまたは置換されていないベンジル、置換されたまたは置換され
    ていないベンゼンスルホニル、置換されたまたは置換されていないフェノキシ、
    置換されたまたは置換されていないフェニル、置換されたまたは置換されていな
    いアミノ、カルボキシル、置換されたまたは置換されていないテトラゾリルおよ
    び置換されたまたは置換されていないスチリルからなる群から選択される、請求
    項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式： 【化６】 （式中、ｎは１、２または３である） のものである、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式： 【化７】 ［式中、ｍは０、１、２または３であり、そして Ｒｇは、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｐは、２〜６の整数
    であり、そしてＲ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、アザビシクロアルキル
    若しくはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２ −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−
    （ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｑは０〜６の整
    数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群から選択され、そして
    Ｚは、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ
    シクロアルキル基からなる群から選択された置換されたまたは置換されていない
    単位である）であるかまたはＲ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子は
    、一緒に、３、４、５、６若しくは７員の、置換された若しくは置換されていな
    い複素環式若しくは複素二環式基を形成する）である］ のものである、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式： 【化８】 ［式中、ｍは０、１、２または３であり、 ａおよびｂは、それぞれ独立に、０〜６の整数であり、 Ｑは、−ＯＲ６または−ＮＲ４Ｒ５であり、 各Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｈ、アザビシクロアルキル若しくはＹ−Ｚ（式
    中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
    、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−
    および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒ
    は０、１または２である）からなる群から選択され、そしてＺは、置換された若
    しくは置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないアルコ
    キシ、アミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である
    ）であるかまたはＲ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子は、一緒に、
    ３、４、５、６若しくは７員の、置換された若しくは置換されていない複素環式
    若しくは複素二環式基を形成し、そして Ｒ６は、水素または置換された若しくは置換されていないアルキル基である］
    のものである、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式： 【化９】 ［式中、ｎは１、２または３であり、そして Ｒ４は、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−
    、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ
    ＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ
    （Ｏ）ｒ−（式中、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である
    ）からなる群から選択され、そしてＺは、置換された若しくは置換されていない
    アルキル、置換された若しくは置換されていないアミノ、アリール、置換された
    若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換された若しくは置換されて
    いないヘテロシクロアルキル基である）である］ のものである、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式： 【化１０】 ［式中、ｍは０、１、２または３であり、 Ｒ５は、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、共有結合、−
    Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２Ｎ
    Ｈ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−（ＣＨ２ ）ｑＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−
    （式中、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−（
    ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ
    ）ｒ−のアルキル部分は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルキル基によ
    って置換されており、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２であ
    る）からなる群から選択され、そしてＺは、置換された若しくは置換されていな
    いアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは
    置換されていないアルコキシ、置換された若しくは置換されていないアリール、
    置換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換された若しくは
    置換されていないヘテロシクロアルキル基であるかまたはＹおよびＺは、一緒に
    、天然若しくは非天然のアミノ酸（これは、アミン窒素でモノ−またはジアルキ
    ル化されていてよい）である）であり、そして Ｒ６は、１個または２個以上の、水素、ヒドロキシ、オキソ、置換されたまた
    は置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないアリール、置
    換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、置換されたまたは置換されて
    いないアルコキシカルボニル、置換されたまたは置換されていないアルコキシア
    ルキル、置換されたまたは置換されていないアミノカルボニル、置換されたまた
    は置換されていないアルキルカルボニル、置換されたまたは置換されていないア
    リールカルボニル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルカルボニ
    ル、置換されたまたは置換されていないアミノアルキルおよび置換されたまたは
    置換されていないアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択された置
    換基を表し、但し、窒素原子に隣接する炭素原子は、ヒドロキシ基によって置換
    されていない］ のものである、請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式： 【化１１】 ［式中、Ｒ４は、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換され
    た若しくは置換されていないアザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、
    −Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（
    ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１ま
    たは２である）からなる群から選択され、そしてＺは、水素、置換された若しく
    は置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノ、置
    換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されてい
    ないヘテロアリールまたは置換された若しくは置換されていないヘテロシクロア
    ルキルである）である］ のものである、請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式： 【化１２】 ［式中、ｍは１〜６の整数であり、そして Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、置換された若しくは置換されていな
    いアザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−
    （ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（
    式中、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群
    から選択され、そしてＺは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
    換された若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていな
    いアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換さ
    れた若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル基である）であるかまたは
    Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子は、一緒に、３、４、５、６若
    しくは７員の、置換された若しくは置換されていない複素環式若しくは置換され
    た若しくは置換されていない複素二環式基を形成する］ のものである、請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式： 【化１３】 ［式中、ｎは０〜４の整数であり、 ｒは０であり、ｍは１〜６の整数であるかまたは ｒは１であり、ｍは０〜６の整数であり、 Ｑは、−ＯＲ６または−ＮＲ４Ｒ５であり、 各Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアザ
    ビシクロアルキルまたはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−
    、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ ２ ）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、
    ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群から選
    択され、そしてＺは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換され
    た若しくは置換されていないアルコキシ、置換された若しくは置換されていない
    アミノ、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置
    換されていないヘテロアリールまたは置換された若しくは置換されていないヘテ
    ロシクロアルキル基である）であるかまたは Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素原子は、一緒に、３、４、５若し
    くは６員の、置換された若しくは置換されていない複素環式基を形成し、そして Ｒ６は、水素または置換された若しくは置換されていないアルキル基である］
    のものである、請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式： 【化１４】 ［式中、ｎは０〜４の整数であり、 ｍは０〜６の整数であり、 Ｒ４は、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアザビシクロアルキルまた
    はＹ−Ｚ（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ ２ ）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｑは０〜６の整数であ
    り、そしてｒは０、１または２である）からなる群から選択され、そしてＺは、
    置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されて
    いないアミノ、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若し
    くは置換されていないヘテロアリールまたは置換された若しくは置換されていな
    いヘテロシクロアルキル基である）であり、そして Ｒ６は、水素または置換された若しくは置換されていないアルキル基である］
    のものである、請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が、一緒に、式： 【化１５】 ［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、
    それぞれ独立に、低級アルキル若しくは水素であるかまたは置換基Ｒ７およびＲ ８ 、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２またはＲ１３およびＲ１４の少なく
    とも１対は、一緒に酸素原子でありまたはＲ７およびＲ９の少なくとも１個は、
    シアノ、ＣＯＮＨＲ１５、ＣＯＯＲ１５、ＣＨ２ＯＲ１５若しくはＣＨ２ＮＲ１ ５ （Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈ、アザビシク
    ロアルキルまたはＶ−Ｌ（式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ
    （Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑ Ｏ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｐは０
    〜６の整数であり、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である
    ）からなる群から選択され、そしてＬは、置換された若しくは置換されていない
    アルキル、置換された若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは置
    換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリール
    または置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル基である）で
    あるかまたはＲ１５、Ｒ１６および窒素原子は、一緒に、３、４、５、６若しく
    は７員の、置換された若しくは置換されていない複素環式若しくは置換された若
    しくは置換されていない複素二環式基を形成し、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＲ１７またはＮＲ１７（式中、
    Ｒ１７は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若
    しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないアリー
    ルアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ （式中、Ｒ１８は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換
    された若しくは置換されていないアリールまたは置換された若しくは置換されて
    いないアリールアルキルである）である）であり、そして ｔは０または１である］ の複素環式基を形成する、請求項１０記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が、一緒に、式： 【化１６】 ［式中、 Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立に、水素または低級アルキルであり、ま
    たはＲ１９およびＲ２０は一緒に酸素原子であり、 Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、Ｈ、置換された若しくは置換されて
    いないアザビシクロアルキルまたはＶ−Ｌ（式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ
    Ｈ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−
    、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ −（式中、ｐは０〜６の整数であり、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、
    １または２である）からなる群から選択され、そしてＬは、置換された若しくは
    置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノ、置換
    された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていな
    いヘテロアリールまたは置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアル
    キル基である）であるかまたは Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子は、一緒に、３、４、５若しくは６員の、置換
    された若しくは置換されていない複素環式基を形成し、 ｍは１〜６の整数であり、そして ｎは０〜６の整数である］ の複素環を形成する、請求項１０記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が、一緒に、式： 【化１７】 ［式中、ｍは１〜６の整数であり、そして Ｒ２３は、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’またはＣＯＯＲ（式中、
    ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、水素または置換された若しくは置換されてい
    ないアルキル、置換された若しくは置換されていないアリールまたは置換された
    若しくは置換されていないアリールアルキルである）である］ の複素環式基を形成する、請求項１０記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が、一緒に、式： 【化１８】 ［式中、Ｒ２４は、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された
    若しくは置換されていないアリールまたは置換された若しくは置換されていない
    アリールアルキル、カルボキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、ＣＨ２ＯＲ２５ 、ＣＨ２ＮＲ２６Ｒ２７またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６（式中、Ｒ２５は、置換され
    た若しくは置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないア
    リール、置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、置換された若
    しくは置換されていない複素環式または置換された若しくは置換されていないヘ
    テロシクロアリールであり、そしてＲ２６およびＲ２７は、それぞれ独立に、Ｈ
    、置換された若しくは置換されていないアザビシクロアルキルまたはＶ−Ｌ（式
    中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
    、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−
    および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｐは０〜６の整数であり、ｑは０〜
    ６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群から選択され、
    そしてＬは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若しく
    は置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていないアリール、置
    換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換された若しくは置
    換されていないヘテロシクロアルキル基である）であるかまたはＲ２６、Ｒ２７ および窒素原子は、一緒に、３、４、５若しくは６員の、置換された若しくは置
    換されていない複素環式基を形成する）である］ の複素環式基を形成する、請求項１０記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個が、式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚ
    は、式： 【化１９】 （式中、Ｔは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＲまたはＮＲ（式中、Ｒは
    、水素または置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若しく
    は置換されていないアリールまたは置換された若しくは置換されていないアリー
    ルアルキル基である）であり、そして ｎは０、１または２である］ のものである）のものである、請求項１０記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個が、式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚ
    は、式−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立に、
    置換された若しくは置換されていないカルボキシアルキル、置換された若しくは
    置換されていないアルコキシカルボニルアルキル、置換された若しくは置換され
    ていないヒドロキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアルキルス
    ルホニル、置換された若しくは置換されていないアルキルカルボニルまたは置換
    された若しくは置換されていないシアノアルキルであるかまたはＲ２８およびＲ ２９ は、窒素原子と一緒に、５若しくは６員の置換された若しくは置換されてい
    ない複素環基を形成する）のものである）のものである、請求項１０記載の化合
    物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が、一緒に、式： 【化２０】 ［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、
    それぞれ独立に、低級アルキル若しくは水素であるか または置換基Ｒ７およびＲ８、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２または
    Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１対は、一緒に酸素原子でありまたはＲ７およ
    びＲ９の少なくとも１個は、シアノ、ＣＯＮＨＲ１５、ＣＯＯＲ１５、ＣＨ２Ｏ
    Ｒ１５若しくはＣＨ２ＮＲ１５（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、それ
    ぞれ独立に、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアザビシクロアルキルま
    たはＶ−Ｌ（式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、
    −Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（Ｃ
    Ｈ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｐは０〜６の整数で
    あり、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群
    から選択され、そしてＬは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
    換された若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていな
    いアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換さ
    れた若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル基である）であるかまたは
    Ｒ１５、Ｒ１６および窒素原子は、一緒に、３、４、５、６若しくは７員の、置
    換された若しくは置換されていない複素環式若しくは複素二環式基を形成する）
    であり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＲ１７またはＮＲ１７（式中、
    Ｒ１７は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若
    しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないアリー
    ルアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ （式中、Ｒ１８は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換
    された若しくは置換されていないアリールまたは置換された若しくは置換されて
    いないアリールアルキルである）である）であり、そして ｔは０または１である］ の複素環を形成する、請求項１１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が、一緒に、式： 【化２１】 ［式中、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立に、水素または低級アルキルであ
    り、またはＲ１９およびＲ２０は一緒に酸素原子であり、 Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、Ｈ、置換された若しくは置換されて
    いないアザビシクロアルキルまたはＶ−Ｌ（式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ
    Ｈ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−
    、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ −（式中、ｐは０〜６の整数であり、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、
    １または２である）からなる群から選択され、そしてＬは、置換された若しくは
    置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノ、置換
    された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていな
    いヘテロアリールまたは置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアル
    キル基である）であるかまたは Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子は、一緒に、３、４、５若しくは６員の、置換
    された若しくは置換されていない複素環式基を形成し、 ｍは１〜６の整数であり、そして ｎは０〜６の整数である］ の複素環を形成する、請求項１１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が、一緒に、式： 【化２２】 ［式中、ｍは１〜６の整数であり、そして Ｒ２３は、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’またはＣＯＯＲ（式中、
    Ｒは、水素または置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若
    しくは置換されていないアリールまたは置換された若しくは置換されていないア
    リールアルキルである）である］ の複素環式基を形成する、請求項１１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が、一緒に、式： 【化２３】 ［式中、Ｒ２４は、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された
    若しくは置換されていないアリールまたは置換された若しくは置換されていない
    アリールアルキル、カルボキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、ＣＨ２ＯＲ２５ 、ＣＨ２ＮＲ２６Ｒ２７またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６（式中、Ｒ２５は、置換され
    た若しくは置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないア
    リール、置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、置換された若
    しくは置換されていない複素環式または置換された若しくは置換されていないヘ
    テロシクロアリール基であり、そしてＲ２６およびＲ２７は、それぞれ独立に、
    Ｈ、置換された若しくは置換されていないアザビシクロアルキルまたはＶ−Ｌ（
    式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ
    −および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｐは０〜６の整数であり、ｑは０
    〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群から選択され
    、そしてＬは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若し
    くは置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていないアリール、
    置換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換された若しくは
    置換されていないヘテロシクロアルキル基である）であるかまたはＲ２６、Ｒ２ ７ および窒素原子は、一緒に、３、４、５若しくは６員の、置換された若しくは
    置換されていない複素環式基を形成する）である］ の複素環式基を形成する、請求項１１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個が、式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚ
    は、式： 【化２４】 （式中、ｇは０または１であり、 Ｔは、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＲ１７またはＮＲ１ ７ （式中、Ｒ１７は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
    換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されてい
    ないアリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８または−Ｃ（Ｏ
    ）ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は、水素、置換された若しくは置換されていないアル
    キル、置換された若しくは置換されていないアリールまたは置換された若しくは
    置換されていないアリールアルキルである）である）であり、そして Ｒ３２は、水素、シアノ、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
    換された若しくは置換されていないアルコキシカルボニル、置換された若しくは
    置換されていないアルコキシアルキル、置換された若しくは置換されていないヒ
    ドロキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノカルボニル、置
    換された若しくは置換されていないアルキルカルボニルまたは置換された若しく
    は置換されていないアリールアルキルである） のものである）のものである、請求項１１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個が、式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚ
    は、式−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立に、
    置換された若しくは置換されていないカルボキシアルキル、置換された若しくは
    置換されていないアルコキシカルボニルアルキル、置換された若しくは置換され
    ていないヒドロキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアルキルス
    ルホニル、置換された若しくは置換されていないアルキルカルボニルまたは置換
    された若しくは置換されていないシアノアルキルであるかまたは Ｒ２８およびＲ２９は、窒素原子と一緒に、５若しくは６員の置換された若し
    くは置換されていない複素環基を形成する）のものである）のものである、請求
    項１１記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ５が、Ｙ−Ｚ（式中、Ｚは、式−Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１（
    式中、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシカ
    ルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、シア
    ノ、アルキルカルボニルまたはアリールアルキルである）のものである）である
    、請求項８記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ５が、Ｙ−Ｚ（式中、Ｚは、式： 【化２５】 （式中、各Ｘは、独立に、ＣＨまたはＮであり、そして Ｒ３２は、水素、シアノ、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
    換された若しくは置換されていないアルコキシカルボニル、置換された若しくは
    置換されていないアルコキシアルキル、置換された若しくは置換されていないヒ
    ドロキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノカルボニル、置
    換された若しくは置換されていないアルキルカルボニルまたは置換された若しく
    は置換されていないアリールアルキル基である） のものである）である、請求項８記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ５が、Ｙ−Ｚ（式中、Ｚは、式： 【化２６】 （式中、ｇは０または１であり、 Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＲ１７またはＮＲ１７（式中、
    Ｒ１７は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若
    しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないアリー
    ルアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７または
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は、水素、置換された若しくは置換されてい
    ないアルキル、置換された若しくは置換されていないアリールまたは置換された
    若しくは置換されていないアリールアルキルである）である）であり、そして Ｒ３２は、水素、シアノ、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
    換された若しくは置換されていないアルコキシカルボニル、置換された若しくは
    置換されていないアルコキシアルキル、置換された若しくは置換されていないヒ
    ドロキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノカルボニル、置
    換された若しくは置換されていないアルキルカルボニルまたは置換された若しく
    は置換されていないアリールアルキル基である） のものである）である、請求項８記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ５が、Ｙ−Ｚ（式中、Ｚは、式： 【化２７】 （式中、ｇは０、１または２であり、そして Ｒ３２は、水素、シアノ、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
    換された若しくは置換されていないアルコキシカルボニル、置換された若しくは
    置換されていないアルコキシアルキル、置換された若しくは置換されていないヒ
    ドロキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノカルボニル、置
    換された若しくは置換されていないアルキルカルボニルまたは置換された若しく
    は置換されていないアリールアルキル基である） のものである）である、請求項８記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ５が、Ｙ−Ｚ（式中、Ｚは、式： 【化２８】 （式中、Ｔは、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＲ１７または
    ＮＲ１７（式中、Ｒ１７は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキ
    ル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８また
    は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は、水素、置換された若しくは置換されて
    いないアルキル、置換された若しくは置換されていないアリールまたは置換され
    た若しくは置換されていないアリールアルキルである）である）であり、 ｇは０または１であり、そして Ｒ３２は、水素、シアノ、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
    換された若しくは置換されていないアルコキシカルボニル、置換された若しくは
    置換されていないアルコキシアルキル、置換された若しくは置換されていないヒ
    ドロキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノカルボニル、置
    換された若しくは置換されていないアルキルカルボニルまたは置換された若しく
    は置換されていないアリールアルキル基である） のものである）である、請求項８記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ５が、Ｙ−Ｚ（式中、Ｚは、式： 【化２９】 （式中、Ｒ３２は、水素、シアノ、置換された若しくは置換されていないアルキ
    ル、置換された若しくは置換されていないアルコキシカルボニル、置換された若
    しくは置換されていないアルコキシアルキル、置換された若しくは置換されてい
    ないヒドロキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノカルボニ
    ル、アルキルカルボニル、置換された若しくは置換されていないチオアルコキシ
    または置換された若しくは置換されていないアリールアルキルであり、そして Ｒ３３は、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された
    若しくは置換されていないアルコキシカルボニル、置換された若しくは置換され
    ていないアルコキシアルキル、置換された若しくは置換されていないアミノカル
    ボニル、ペルハロアルキル、置換された若しくは置換されていないアルケニル、
    置換された若しくは置換されていないアルキルカルボニルまたは置換された若し
    くは置換されていないアリールアルキルである） のものである）である、請求項８記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式： 【化３０】 ［式中、ｍは０または１であり、 Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０およびＲ４１は、
    それぞれ独立に、メチル若しくは水素であるかまたは 置換基Ｒ３４およびＲ３５、Ｒ３６およびＲ３７、Ｒ３８およびＲ３９または
    Ｒ４０およびＲ４１の少なくとも１対は、一緒に酸素原子であり、そして Ｒ４２は、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアザビシクロアルキルま
    たはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、
    −Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（Ｃ
    Ｈ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｐは０〜６の整数で
    あり、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群
    から選択され、そしてＺは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
    換された若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていな
    いアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換さ
    れた若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル基である）であるかまたは Ｒ４２は、式： 【化３１】 ［式中、ｕは０または１であり、 Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ５０は、
    それぞれ独立に、メチル若しくは水素であるかまたは 置換基Ｒ４３およびＲ４４、Ｒ４５およびＲ４６、Ｒ４７およびＲ４８または
    Ｒ４９およびＲ５０の少なくとも１対は、一緒に酸素原子であり、そして Ｒ５１は、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアザビシクロアルキルま
    たはＶ−Ｌ（式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、
    −Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（Ｃ
    Ｈ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｐは０〜６の整数で
    あり、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群
    から選択され、そしてＬは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
    換された若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていな
    いアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換さ
    れた若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルである）である］ のものである］ のものである、請求項１記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ３がＨであり、Ｒ２が式： 【化３２】 ［式中、ｈ、ｉ、ｊ、ｋおよびｌは、独立に０または１であり、 Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒｇお
    よびＲｈは、それぞれ独立に、メチル若しくは水素であるかまたは 置換基Ｒ５２およびＲ５３、Ｒ５４およびＲ５５、Ｒ５６およびＲ５７または
    Ｒ５８およびＲ５９の少なくとも１対は、一緒に酸素原子であり、そして Ｒ６０は、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアザビシクロアルキルま
    たはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、
    −Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（Ｃ
    Ｈ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｐは０〜６の整数で
    あり、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群
    から選択され、そしてＺは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
    換された若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていな
    いアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換さ
    れた若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルである）であるかまたは Ｒ６０は、式： 【化３３】 ［式中、ｖは０または１であり、 Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７およびＲ６８は、
    それぞれ独立に、低級アルキル若しくは水素であるかまたは 置換基Ｒ６１およびＲ６２、Ｒ６３およびＲ６４、Ｒ６５およびＲ６６または
    Ｒ６７およびＲ６８の少なくとも１対は、一緒に酸素原子であり、そして Ｒ６９は、Ｈ、置換された若しくは置換されていないアザビシクロアルキルま
    たはＶ−Ｌ（式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、
    −Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（Ｃ
    Ｈ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−（式中、ｐは０〜６の整数で
    あり、ｑは０〜６の整数であり、そしてｒは０、１または２である）からなる群
    から選択され、そしてＬは、置換された若しくは置換されていないアルキル、置
    換された若しくは置換されていないアミノ、置換された若しくは置換されていな
    いアリール、置換された若しくは置換されていないヘテロアリールまたは置換さ
    れた若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルである）である］ のものである］ のものである、請求項１記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 患者に於ける１種または２種以上のプロテインキナーゼ活
    性の阻害方法であって、治療的に有効量の、請求項１記載の化合物またはその生
    理学的に許容される塩、プロドラッグ若しくは生物学的活性代謝物質を該患者に
    投薬することを含む方法。
  34. 【請求項３４】 該プロテインキナーゼが、ＫＤＲ、ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧ
    ＦＲβ、ＰＤＧＦＲα、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４、
    ＴＩＥ−２、ＴＩＥ−１、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋ、ｈｃｋ、
    ｆｇｒおよびｙｅｓからなる群から選択される、請求項３３記載の方法。
  35. 【請求項３５】 患者の高増殖障害に作用する方法であって、治療的に有効
    量の、請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容される塩、プロドラッグ
    若しくは生物学的活性代謝物質を該患者に投薬することを含む方法。
  36. 【請求項３６】 患者の血管形成に作用する方法であって、治療的に有効量
    の、請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容される塩、プロドラッグ若
    しくは生物学的活性代謝物質を該患者に投薬することを含む方法。
  37. 【請求項３７】 プロテインキナーゼがプロテインセリン／トレオニンキナ
    ーゼまたはプロテインチロシンキナーゼである、請求項３３記載の方法。
  38. 【請求項３８】 患者に於ける１種または２種以上の潰瘍の治療方法であっ
    て、治療的に有効量の、請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容される
    塩、プロドラッグ若しくは生物学的活性代謝物質を該患者に投薬することを含む
    方法。
  39. 【請求項３９】 潰瘍若しくは潰瘍群が細菌若しくは真菌感染により起こさ
    れるかまたは潰瘍若しくは潰瘍群がモーレン潰瘍であるかまたは潰瘍若しくは潰
    瘍群が潰瘍性大腸炎の症状である、請求項３８記載の方法。
  40. 【請求項４０】 患者に於ける容態の治療方法であって、治療的に有効量の
    、請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容される塩、プロドラッグ若し
    くは生物学的活性代謝物質を該患者に投薬することを含み、該容態が、眼の容態
    、心臓血管容態、癌、クロウ−フカセ（ＰＯＥＭＳ）症候群、糖尿病容態、鎌状
    赤血球貧血、慢性炎症、全身性ループス、糸球体腎炎、滑膜炎、炎症性腸疾患、
    クローン病、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、骨関節症、多発性硬化症、移植片
    拒絶、ライム病、敗血症、フォン・ヒッペル−リンドウ病、類天疱瘡、乾癬、ぺ
    ージェット病、腎多嚢胞症、線維症、サルコイドーシス、硬変、甲状腺炎、過粘
    性症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、慢性閉塞性肺疾患、熱傷に続く
    喘息若しくは水腫、外傷、放射、発作、低酸素症、虚血、卵巣過刺激症候群、子
    癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症または単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全
    ウイルス、パラポックスウイルス、原生動物若しくはトキソプラズマ症による感
    染である方法。
  41. 【請求項４１】 眼の容態が、眼または斑の水腫、眼血管新生疾患、強膜炎
    、放射状隔膜切開術、ぶどう膜炎、硝子体炎、近視、眼小窩、慢性網膜剥離、レ
    ーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールス病、網膜症または黄斑
    変性である、請求項４０記載の方法。
  42. 【請求項４２】 心臓血管容態が、アテローム硬化症、再発狭窄症、虚血／
    再灌流損傷、血管閉塞または頸動脈閉塞疾患である、請求項４０記載の方法。
  43. 【請求項４３】 癌が、固体腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽
    腫、黄紋筋肉腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血悪性疾患、カポジ肉
    腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病または悪性腹水である、請求項４０
    記載の方法。
  44. 【請求項４４】 糖尿病容態が、インスリン依存性メリツス緑内障、糖尿病
    性網膜症または小血管症である、請求項４０記載の方法。
  45. 【請求項４５】 患者に於ける受精能の低下方法であって、治療的に有効量
    の、請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容される塩、プロドラッグ若
    しくは生物学的活性代謝物質を患者に投薬する工程を含む方法。
  46. 【請求項４６】 この化合物またはその生理学的に許容される塩、プロドラ
    ッグ若しくは生物学的活性代謝物質を、血管形成または脈管形成を促進するため
    に有効な量で投薬する、請求項３６記載の方法。
  47. 【請求項４７】 プロテインキナーゼがＴｉｅ−２である、請求項３４記載
    の方法。
  48. 【請求項４８】 式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩、プロド
    ラッグ若しくは生物学的活性代謝物質を、前血管形成成長因子と組み合わせて投
    薬する、請求項４６記載の方法。
  49. 【請求項４９】 前血管形成成長因子が、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧ
    Ｆ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＨＧＦ、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、これ
    らの誘導体および抗ヨードタイプ抗体からなる群から選択される、請求項４８記
    載の方法。
  50. 【請求項５０】 患者が、貧血、虚血、梗塞、移植拒絶、創傷、壊疽または
    壊死を患っている、請求項４６記載の方法。
  51. 【請求項５１】 プロテインキナーゼ活性が、Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化
    、マスト細胞脱顆粒、単球活性化、炎症応答の増強またはこれらの組合せに含ま
    れる、請求項３３記載の方法。
  52. 【請求項５２】 Ｒ３がＨであり、Ｒ２が−Ｚ１０１−Ｚ１０２（式中、Ｚ １０１ は、共有結合、−（Ｃ１−Ｃ６）−、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｏ−、−（Ｃ１ −Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６）−
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６））−また
    は置換されたフェニル基であり、そして Ｚ１０２が、水素、置換された若しくは置換されていないアルキル基または置
    換された若しくは置換されていない飽和若しくは不飽和の複素環式基である）で
    ある、請求項１記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 Ｚ１０１が、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ
    ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｃ
    Ｈ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｍｅ）−
    Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択
    され、そして Ｚ１０２が、水素、メチル、エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ
    −ジエチルアミノエチル、２−フェニル−２−ヒドロキシエチル、モルホリノ、
    ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルおよび２−ヒドロキシメチルピロリジニ
    ルからなる群から選択される、請求項５２記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 Ｇが、 【化３４】 （式中、Ｚ１００は、置換された若しくは置換されていないベンゾオキサゾリル
    または置換された若しくは置換されていないベンズチアゾリルである） である、請求項５３記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 Ｇが、 【化３５】 （式中、１個のみのＲａが存在し、これはＨまたはＦである） である、請求項８、９、１０または５３記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 Ｚ１０１が共有結合であり、そしてＺ１０２が任意に置換
    されたピリジルである、請求項５２記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 Ｇが 【化３６】 である、請求項５６記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 Ｒ３がＨであり、Ｒ２がシクロペンチルであり、そしてＧ
    が、 【化３７】 である、請求項１記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 Ｚ１１０が水素であり、ＡがＯであり、そしてＺ１００が
    、任意に置換されたフェニル、フラニルまたはチエニルであり、Ｚ１００が、任
    意に、１個または２個以上の、それぞれ独立に、Ｆ、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＯＭｅ
    、−ＣＯＯＭｅ、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群から選択された置換基で置換
    されている、請求項５８記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 Ｚ１１０が水素であり、 Ａが、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ−
    Ｏ−であり、 それぞれ存在する場合ｎが０〜３であり、 Ｚ１００が、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒド
    ロフラニル、イソキサゾリルおよびピペリジニルからなる群から選択された、任
    意に置換された基であり、Ｚ１００が、任意に、１個または２個以上の、アルキ
    ル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から
    選択された置換基で置換されている、請求項５８記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 Ｒ２が、シクロブチルおよびシクロヘキシルからなる群か
    ら選択された、任意に置換された基である、請求項５８記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 Ｒ２が、１個または２個以上の、ヒドロキシ、アルキル、
    ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルおよびフェニルアルコキシアルキルか
    らなる群から選択された置換基で任意に置換されている、請求項６１記載の化合
    物。
  63. 【請求項６３】 Ｇが４−フェノキシフェニルである請求項６２記載の化合
    物。
  64. 【請求項６４】 ｍが２であり、ａが０であり、Ｒ６がＨであり、ｂが１ま
    たは２であり、そしてＲ４およびＲ５がそれぞれ水素である、請求項６記載の化
    合物。
  65. 【請求項６５】 ｍが０、１または２であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ５がＨ
    またはＹ−Ｚ（式中、Ｙは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−
    （ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−で
    あり、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−およ
    び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−のアルキル部分は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ
    またはアルキル基によって置換されており、そして、Ｚは、水素、アルキル、任
    意に置換されたアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ
    アルキル、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたアミノであ
    る）である、請求項８記載の化合物。
  66. 【請求項６６】 Ｚが、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキ
    シエチル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、（ｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキ
    シ）ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、（ヒドロキシメチル）ピペリジニ
    ル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニル、モルホリノ、（メトキシエチル）
    ピペリジニル、メチルピペリジニル、４−ピペリジニルピペリジニル、イミダゾ
    リル、メチルイミダゾリル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−
    イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、２，３−ジヒドロキシプロピル
    アミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、メトキ
    シエチルアミノ、エトキシカルボニルメチルアミノ、フェニルメチルアミノ、Ｎ
    −メチル−Ｎ−メトキシアミノ、 【化３８】 フラニルメチルアミノ、ピペリジニルエチルアミノ、Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミ
    ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）アミノ、２−モルホ
    リノ−エチルアミノ、３−モルホリノ−プロピルアミノ、３−イミダゾリルプロ
    ピルアミノまたは３−（２−オキソピロリジニル）プロピルアミノである、請求
    項６５記載の化合物。
  67. 【請求項６７】 ｍが２であり、Ｒ５がＹ−Ｚであり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−で
    あり、Ｚが 【化３９】 （式中、ｎは０、１、２または３である） である、請求項８記載の化合物。
  68. 【請求項６８】 Ｒ４が水素またはメチルであり、 Ｇが、 【化４０】 であり、 Ａが、Ｏ、−Ｎ（Ｒ）−および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され
    、 Ｚ１１１が、−（ＣＨ２）ｎシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり、 Ｒが、水素またはアルキルであり、 ｎが０〜５であり、 Ｒａが、１個または２個以上の、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチ
    ルおよびメトキシからなる群から選択された置換基であり、 Ｒ１が、１個または２個以上の、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、Ｏ
    ＣＦ３、メチル、メトキシおよび任意に置換されたアミノ基からなる群から選択
    された置換基であり、該アミノ基が、１個または２個の、それぞれ独立に、アル
    キル、アルコキシアルキル、フェニル、置換されたフェニルおよび任意に置換さ
    れたヘテロアリールからなる群から選択された基で任意に置換されている、請求
    項９記載の化合物。
  69. 【請求項６９】 Ｒ１が４−メチルフェニルチオまたは２−ピリジニルチオ
    である請求項６８記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 Ｇが、 【化４１】 （式中、Ｚ１００は、ベンゾ［ｂ］チオフェン、フラニルおよびチオフェンから
    なる群から選択される） である、請求項９記載の化合物。
  71. 【請求項７１】 Ｒａがアルコキシであり、Ａが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり
    、そしてＡとＺ１００との間に共有結合が存在する、請求項９記載の化合物。
  72. 【請求項７２】 Ｇが、 【化４２】 であり、 Ａが、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−および−Ｎ（Ｒ）−ＳＯ２−からなる群から選択され
    、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｚ１００が 【化４３】 ピリジニル、チアゾリル、フラニル、ベンゾフラニルまたはオキサゾリルであり
    、 Ｘが、Ｓ、ＯまたはＮＲ１（式中、それぞれ存在する場合Ｒ１は、独立に、Ｈ
    またはＭｅである）であり、 Ｒａが、１個または２個以上の、それぞれ独立に、ＨおよびＦからなる群から
    選択された置換基であり、そして Ｒ１が、１個または２個以上の、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ ２ 、ＣＦ３、アルキル、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から
    選択された置換基である、請求項１、８または９記載の化合物。
  73. 【請求項７３】 Ｒ４がメチルであり、ｍが１、２または３であり、Ｒ５が
    Ｙ−Ｚ（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ ２ ）ｐ−であり、そしてＺは、アミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−
    ジアルキルアミノまたはヒドロキシアルキルアミノアルキルである）である、請
    求項７２記載の化合物。
  74. 【請求項７４】 Ｒ４がメチルであり、Ｇが、 【化４４】 （式中、ｎは０〜３であり、Ｚ１００は、インドリル、インデニル、メチルイン
    デニル、メチルインドリル、ジメチルアミノフェニル、フェニル、シクロヘキシ
    ルおよびベンゾフラニルからなる群から選択された任意に置換された基である）
    である、請求項９記載の化合物。
  75. 【請求項７５】 Ｇが、 【化４５】 であり、 Ｚ１００が、フェニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニ
    ルおよび２，３−ジヒドロベンゾフラニルからなる群から選択された、任意に置
    換された基であり、 Ｚ１００が、任意に、１個または２個以上の、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｎ、任意に置換されたアルキル、−Ｏ−（任意に置換されたアルキル）、−ＣＯ
    ＯＨ、−Ｚ１００−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ ２００ 、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００および−Ｚ１０５−Ｎ（
    Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００からなる群から選択された置換基で置換さ
    れており、 Ｚ１０５が、共有結合または（Ｃ１−Ｃ６）であり、 Ｚ２００が、（Ｃ１−Ｃ６）、フェニルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）−フェニルか
    らなる群から選択された任意に置換された基であり、 Ｚ１１０およびＺ１１１が、それぞれ独立に、共有結合またはアルキル、ヒド
    ロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＮ若しくはフェニルで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ３）基
    であり、そして Ａが、Ｏ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
    、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（式中、ＲはＨまたはアルキルで
    ある）である、請求項９記載の化合物。
  76. 【請求項７６】 Ｒ４がメチルである請求項７５記載の化合物。
  77. 【請求項７７】 Ｇが、 【化４６】 （式中、Ｚ１００は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズイミ
    ダゾリルからなる群から選択された、任意に置換された基である） である、請求項８、９または１０記載の化合物。
  78. 【請求項７８】 Ｒ４がメチルであり、Ａが−ＮＨ−であり、１個のみのＲ ａ が存在し、これはＨまたはＦであり、そしてＺ１００が、１個または２個以上
    の、それぞれ独立に、アルキル、ハロ、ＣＦ３およびアルコキシからなる群から
    選択された置換基で任意に置換されている、請求項７７記載の化合物。
  79. 【請求項７９】 Ｇが、 【化４７】 であり、 Ｚ１００が、フェニル、ピロリル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ナフチル
    および 【化４８】 からなる群から選択された、任意に置換された基であり、 Ｚ１００が、１個または２個以上の、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ ２ 、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ＣＮ、任意に置
    換されたアルキル、−Ｏ−（任意に置換されたアルキル）およびフェニルからな
    る群から選択された置換基で任意に置換されており、 それぞれ存在する場合Ｚ１１０およびＺ１１１は、独立に、任意に置換された
    フェニルで任意に置換された（Ｃ０〜Ｃ３）であり、そして Ａが、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ
    （Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、
    請求項９記載の化合物。
  80. 【請求項８０】 Ｒ４がメチルであり、１個のみのＲ４が存在し、これはＦ
    である、請求項７９記載の化合物。
  81. 【請求項８１】 Ｇが、 【化４９】 であり、 Ｚ１００が、フェニル、イソキサゾリル、テトラヒドロナフチル、フラニル、
    ベンゾフラニル、ピリジルおよびインドリルからなる群から選択された、任意に
    置換された基であり、 Ｚ１００が、１個または２個以上の、それぞれ独立に、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、−
    Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、任意に置換されたアルキル、
    任意に置換されたヘテロアリールおよび−Ｏ−（任意に置換されたアルキル）か
    らなる群から選択された置換基で任意に置換されており、 Ｚ１１０およびＺ１１１は、それぞれ独立に、任意に置換された（Ｃ０〜Ｃ３
    ）であり、そして Ａが、Ｏ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
    （Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（
    Ｒ）−である、請求項９または６６記載の化合物。
  82. 【請求項８２】 Ｒ４がメチルであり、ＲａがＨまたはメトキシであり、そ
    してＺ１１０およびＺ１１１がそれぞれ置換されていない請求項８１記載の化合
    物。
  83. 【請求項８３】 Ｇが、 【化５０】 （式中、Ｒは、Ｈまたは低級アルキルであり、そしてそれぞれ存在する場合ｎは
    、独立に１〜６である） である、請求項９記載の化合物。
  84. 【請求項８４】 Ｇが、 【化５１】 である請求項８３記載の化合物。
  85. 【請求項８５】 Ｚ１００が、置換されたまたは置換されていないフェニル
    である請求項８４記載の化合物。
  86. 【請求項８６】 Ｇが、 【化５２】 （式中、Ｚ１００は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズイミ
    ダゾリルからなる群から選択された、任意に置換された基である） である、請求項８、９または１０記載の化合物。
  87. 【請求項８７】 ｎが２であり、Ｒ６がＨであり、ｍが１であり、ｒが１で
    あり、そしてＲ４およびＲ５が、それぞれ水素である、請求項１１記載の化合物
    。
  88. 【請求項８８】 Ｇが４−フェノキシフェニルである請求項６４または８７
    記載の化合物。
JP2001523406A 1999-09-17 2000-09-15 治療薬としてのピラゾロピリミジン Withdrawn JP2003509428A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15462099P 1999-09-17 1999-09-17
US60/154,620 1999-09-17
PCT/US2000/025468 WO2001019829A2 (en) 1999-09-17 2000-09-15 Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003509428A true JP2003509428A (ja) 2003-03-11
JP2003509428A5 JP2003509428A5 (ja) 2007-11-08

Family

ID=22552063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001523406A Withdrawn JP2003509428A (ja) 1999-09-17 2000-09-15 治療薬としてのピラゾロピリミジン

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6660744B1 (ja)
EP (1) EP1212327B8 (ja)
JP (1) JP2003509428A (ja)
KR (1) KR20020088406A (ja)
CN (1) CN1390219A (ja)
AR (1) AR031528A1 (ja)
AT (1) ATE247657T1 (ja)
AU (1) AU780052B2 (ja)
BG (1) BG106586A (ja)
BR (1) BR0014073A (ja)
CA (1) CA2385747A1 (ja)
CZ (1) CZ2002936A3 (ja)
DE (1) DE60004685T2 (ja)
DK (1) DK1212327T3 (ja)
ES (1) ES2207552T3 (ja)
HK (1) HK1050355B (ja)
IL (1) IL148718A0 (ja)
MX (1) MXPA02002898A (ja)
NO (1) NO20021328L (ja)
NZ (1) NZ517758A (ja)
PL (1) PL354249A1 (ja)
PT (1) PT1212327E (ja)
SK (1) SK3812002A3 (ja)
TR (1) TR200201505T2 (ja)
TW (1) TWI230709B (ja)
WO (1) WO2001019829A2 (ja)
ZA (1) ZA200202123B (ja)

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007029629A1 (ja) * 2005-09-06 2007-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
JP2007523938A (ja) * 2004-02-27 2007-08-23 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ピラゾールの縮合誘導体
JP2008520744A (ja) * 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
JP2009518304A (ja) * 2005-12-02 2009-05-07 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー オーロラキナーゼの阻害により癌を処置するために有用なピロロトリアジン誘導体
JP2009518303A (ja) * 2005-12-02 2009-05-07 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 過剰増殖性疾患および血管新生と関連する疾患を処置するために有用な置換された４−アミノ−ピロロトリアジン誘導体
JP2009519905A (ja) * 2005-12-02 2009-05-21 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 高−増殖性障害及び脈管形成と関連する疾患の処置のために有用な置換４−アミノ−ピロロトリアジン誘導体
JP2009522284A (ja) * 2005-12-29 2009-06-11 アボット・ラボラトリーズ タンパク質キナーゼ阻害薬
JP2009532476A (ja) * 2006-04-04 2009-09-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア キナーゼ拮抗剤
JP2012505916A (ja) * 2008-10-16 2012-03-08 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 融合環ヘテロアリールキナーゼ阻害剤
JP2013518854A (ja) * 2010-02-08 2013-05-23 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー ８−メチル−１−フェニル−イミダゾル［１，５−ａ］ピラジン化合物
JP2014504622A (ja) * 2011-02-02 2014-02-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤としての新しいアザインドリルフェニルスルホンアミド
JP2014525464A (ja) * 2011-09-02 2014-09-29 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
JP2015518009A (ja) * 2012-05-31 2015-06-25 ファーマサイエンス・インコーポレイテッドＰｈａｒｍａｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ． プロテインキナーゼ阻害薬
JP2015134802A (ja) * 2009-10-12 2015-07-27 ファーマサイクリクス，インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
JP2016135102A (ja) * 2014-12-22 2016-07-28 ザ チャイニーズ ユニバーシティ オブ ホンコン 体細胞から多能性幹細胞を作製するための機械的操作とプログラミンの併用
US9814721B2 (en) 2010-06-03 2017-11-14 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton'S tyrosine kinase (BTK)
JP2017537080A (ja) * 2014-11-05 2017-12-14 フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドＦｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 免疫調節剤
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
JP2018527384A (ja) * 2015-09-16 2018-09-20 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッドＬｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ． がんの治療のためのｂｔｋ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体
US10131668B2 (en) 2012-09-26 2018-11-20 The Regents Of The University Of California Substituted imidazo[1,5-a]pYRAZINES for modulation of IRE1
JP2020073466A (ja) * 2014-02-13 2020-05-14 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
US10954567B2 (en) 2012-07-24 2021-03-23 Pharmacyclics Llc Mutations associated with resistance to inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK)
US11242319B2 (en) 2014-11-05 2022-02-08 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987000613A1 (en) * 1985-07-19 1987-01-29 Armtech Limited A disc magazine firearm
US7863444B2 (en) * 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US7223724B1 (en) * 1999-02-08 2007-05-29 Human Genome Sciences, Inc. Use of vascular endothelial growth factor to treat photoreceptor cells
US6921763B2 (en) * 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US7273751B2 (en) * 2000-08-04 2007-09-25 Human Genome Science, Inc. Vascular endothelial growth factor-2
MXPA03008560A (es) * 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
ATE470676T1 (de) * 2001-04-13 2010-06-15 Human Genome Sciences Inc Anti-vegf-2 antikörper
CA2444624A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 Human Genome Sciences, Inc. Vascular endothelial growth factor 2
US20050232921A1 (en) * 2001-04-13 2005-10-20 Rosen Craig A Vascular endothelial growth factor 2
KR20040015206A (ko) 2001-04-30 2004-02-18 글락소 그룹 리미티드 코르티코트로핀 방출 인자 (ｃｒｆ)의 길항제로서의 접합피리미딘
EP1432714B1 (en) * 2001-10-02 2008-08-06 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US20030199525A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
US20030225273A1 (en) * 2002-03-21 2003-12-04 Michaelides Michael R. Thiopyrimidine and isothiazolopyrimidine kinase inhibitors
US6695881B2 (en) 2002-04-29 2004-02-24 Alcon, Inc. Accommodative intraocular lens
US7652039B2 (en) * 2002-05-17 2010-01-26 Sequella, Inc. Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
US7456222B2 (en) * 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
US20040033986A1 (en) * 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
JP2005536517A (ja) * 2002-07-23 2005-12-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
JP2006514918A (ja) * 2002-07-23 2006-05-18 スミスクライン ビーチャム コーポレーション キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
AU2003254053A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
CA2494421A1 (en) 2002-08-06 2004-02-12 Astrazeneca Ab Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (tek) activity
GB0226370D0 (en) * 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0230089D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
DE602004009295T2 (de) 2003-01-14 2008-07-03 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
US20050008640A1 (en) * 2003-04-23 2005-01-13 Wendy Waegell Method of treating transplant rejection
US7429596B2 (en) * 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
CA2532971A1 (en) * 2003-07-14 2005-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7884097B2 (en) * 2003-09-05 2011-02-08 Sequella, Inc. Methods and compositions comprising diamines as new anti-tubercular therapeutics
BRPI0416243A (pt) 2003-11-05 2007-01-09 Palingen Inc método de tratamento de um paciente humano que sofre de uma condição que inclui uma hiper-proliferação de células b; formulação farmacêutica para injeção parenteral; kit para o tratamento de um paciente que sofre de uma condição que inclui uma hiper-proliferação de células b; e método para purgar a medula óssea de um paciente que sofre de cáncer linfóide de células b malignas antes do reimplante da medula óssea no paciente após a terapia mieloablativa
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2005074603A2 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Abbott Laboratories Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
JP2007530453A (ja) * 2004-03-19 2007-11-01 ザ　ペン　ステート　リサーチ　ファウンデーション 黒色腫を治療するためのコンビナトリアル法および組成物
US20080287405A1 (en) * 2004-05-14 2008-11-20 Thannickal Victor J Compositions and Methods Relating to Protein Kinase Inhibitors
WO2005117932A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Bisubstrate inhibitors of protein tyrosine kinases as therapeutic agents
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
JP2008519030A (ja) 2004-11-05 2008-06-05 パリンゲン インコーポレーテッド 抗体で誘導される細胞膜損傷
DOP2006000009A (es) * 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
US20070072933A1 (en) * 2005-09-26 2007-03-29 Peyman Gholam A Delivery of an ocular agent
ES2436877T3 (es) 2005-11-17 2014-01-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Intermedios para la preparación de inhibidores de mTOR bicíclicos condensados
CN101421269A (zh) 2006-01-13 2009-04-29 环状药物公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
DK1988777T3 (da) * 2006-02-09 2012-01-16 Athersys Inc Pyrazoler til behandling af fedme og andre cns-lidelser
US7723330B2 (en) * 2006-03-07 2010-05-25 Array Biopharma Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
NL2000613C2 (nl) * 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
GB0610242D0 (en) * 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
SI2526934T1 (sl) 2006-09-22 2016-04-29 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
WO2008054827A2 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
JP2010514692A (ja) 2006-12-20 2010-05-06 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌の治療に有用なヒドロキシメチルフェニルピラゾリル尿素化合物
PL2099442T3 (pl) * 2006-12-26 2015-04-30 Pharmacyclics Inc Sposób stosowania inhibitorów deacetylazy histonów i monitoringu biomarkerów w terapii skojarzonej
WO2008089310A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of obesity
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2561875A3 (en) 2007-03-28 2013-06-12 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
SG183036A1 (en) 2007-07-17 2012-08-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN101784543B (zh) * 2007-08-17 2013-10-16 株式会社Lg生命科学 作为细胞坏死抑制剂的吲哚和吲唑化合物
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
SG187425A1 (en) 2008-01-04 2013-02-28 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009111529A2 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Children's Medical Center Corporation Method of treating polycystic kidney disease
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
WO2009136965A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Sequella, Inc. Compositions and methods comprising capuramycin analogues
US20100101977A1 (en) * 2008-06-05 2010-04-29 United Comb & Novelty Corporation Stackable Packaging For Lipped Containers
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
CA2730106A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
AU2009270856B2 (en) 2008-07-16 2013-07-25 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
AU2009308687A1 (en) * 2008-11-03 2010-05-06 Chemocentryx, Inc. Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers
US20120101261A1 (en) * 2009-04-15 2012-04-26 Fondazione Irccs Istituto Nazionale Dei Tumori Use of multi-kinase inhibitors in the treatment of vascular hyperpermeability
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2011022439A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102482283A (zh) * 2009-08-28 2012-05-30 阵列生物制药公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
EP2519517B1 (en) 2009-12-29 2015-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
CN108558740B (zh) 2010-01-27 2021-10-19 艾尼纳制药公司 S1p1受体调节剂及其盐的制备方法
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
JP5892550B2 (ja) 2010-05-24 2016-03-23 トーアエイヨー株式会社 縮合イミダゾール誘導体
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8901133B2 (en) 2010-11-10 2014-12-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20141303A1 (es) 2011-01-10 2014-10-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
CA2828483A1 (en) 2011-02-23 2012-11-01 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US8962831B2 (en) 2011-05-17 2015-02-24 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
ES2624981T3 (es) 2011-07-01 2017-07-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Descubrimiento de una mutación somática en el gen MYD88 en linfoma linfoplasmocitario
BR112014000653A2 (pt) 2011-07-13 2017-02-14 Pharmacyclics Inc inibidores de tirosina quinase de bruton
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
EP2548877A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
US8785470B2 (en) 2011-08-29 2014-07-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2845806C (en) 2011-09-13 2019-06-11 Pharmacyclics, Inc. Formulations of histone deacetylase inhibitor in combination with bendamustine and uses thereof
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
CN104254544B (zh) 2012-02-08 2017-04-26 Igm生物科学有限公司 Cdim结合蛋白及其用途
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20150015021A (ko) 2012-06-04 2015-02-09 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 타이로신 키나아제 저해제의 결정 형태
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
GB201211309D0 (en) * 2012-06-26 2012-08-08 Fujifilm Mfg Europe Bv Process for preparing membranes
US9604988B2 (en) 2012-07-27 2017-03-28 Riken Agent for treating or inhibiting recurrence of acute myeloid leukemia
WO2014039899A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
PE20151495A1 (es) 2012-11-15 2015-10-23 Pharmacyclics Inc Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas
RU2654692C2 (ru) 2012-12-07 2018-05-22 Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы бета-лактамаз
US9403850B2 (en) 2013-01-10 2016-08-02 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
EP2953940B1 (en) 2013-02-07 2018-08-22 Heptares Therapeutics Limited Piperidin-1-yl and azepin-1-yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists
HRP20220628T1 (hr) * 2013-03-15 2022-06-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Postupci i međuprodukti za pripremu lijeka
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
JP6360881B2 (ja) 2013-03-22 2018-07-18 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 触媒的ｍｔｏｒｃ１／２阻害薬及びオーロラａキナーゼの選択的阻害薬の組合せ
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DK2989106T3 (en) 2013-04-25 2017-03-20 Beigene Ltd CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEINKINASE INHIBITORS
EP3027192A4 (en) 2013-08-02 2017-03-22 Pharmacyclics, LLC Methods for the treatment of solid tumors
ES2709509T3 (es) 2013-08-12 2019-04-16 Pharmacyclics Llc Procedimientos para el tratamiento de cáncer amplificado por HER2
HUE060420T2 (hu) 2013-09-13 2023-02-28 Beigene Switzerland Gmbh Anti-PD1 antitestek, valamint terapeutikumként és diagnosztikumként történõ alkalmazásuk
MA38961A1 (fr) 2013-09-30 2018-05-31 Pharmacyclics Llc Composés 3-phenyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamine substitués inhibiteurs de la tyrosine kinase de bruton utilisés pour traiter par exemple les maladies auto-immunes, respiratoires et inflammatoires, cancer, mastocytose et osteoporose
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20160685A1 (es) 2013-10-04 2016-07-23 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
EP4115886A1 (en) 2013-10-25 2023-01-11 Pharmacyclics LLC Methods of treating and preventing graft versus host disease
CN105916859A (zh) * 2014-02-03 2016-08-31 卡迪拉保健有限公司 杂环化合物
BR112016018948B1 (pt) 2014-02-21 2023-01-17 Principia Biopharma Inc Uso de composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ácido sulfônico ou sal de ácido carboxílico de composto, forma amorfa de sal farmaceuticamente aceitável de composto, composição farmacêutica e respectivo uso
JP6701088B2 (ja) 2014-03-19 2020-05-27 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
EP3160505A4 (en) 2014-07-03 2018-01-24 BeiGene, Ltd. Anti-pd-l1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
CA2959602A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2016022942A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Pharmacyclics Llc Novel formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
ITRM20140620A1 (it) 2014-10-30 2016-04-30 Lead Discovery Siena S R L Compounds and uses thereof
CN104478884A (zh) * 2014-12-05 2015-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种中间体的制备方法
MA41197B1 (fr) 2014-12-18 2021-01-29 Principia Biopharma Inc Traitement de le pemphigus
US10167451B2 (en) 2014-12-22 2019-01-01 The Chinese University Of Hong Kong Combinational use of mechanical manipulation and programin derivatives to increase Oct4, Sox2, or Nanog expression in fibroblasts
EP3236959A4 (en) 2014-12-23 2018-04-25 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
CN105777755A (zh) * 2015-01-07 2016-07-20 常州百敖威生物科技有限公司 一种伊鲁替尼中间体3-碘-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备方法
RU2017133990A (ru) 2015-03-03 2019-04-05 Фармасайкликс Элэлси Фармацевтические лекарственные формы ингибитора тирозинкиназы брутона
AU2016243529B2 (en) 2015-03-27 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
BR112017027656B1 (pt) 2015-06-22 2023-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo
US20180305350A1 (en) 2015-06-24 2018-10-25 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP7028766B2 (ja) 2015-09-09 2022-03-02 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
CA2998469A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
SG10202012498TA (en) 2015-12-16 2021-01-28 Loxo Oncology Inc Compounds useful as kinase inhibitors
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2018016227A (es) 2016-06-24 2019-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion.
MA45547A (fr) 2016-06-29 2019-05-08 Principia Biopharma Inc Formulations à libération modifiée à base de 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phénoxy-phényl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-1-yl]pipéridine-1-carbonyl]-4-méthyl-4-[4-(oxétane-3-yl)pipérazine-1-yl]pent-2-ènenitrile
JP6993056B2 (ja) 2016-07-05 2022-02-15 ベイジーン リミテッド 癌治療のためのｐｄ－１アンタゴニスト及びｒａｆ阻害剤の組合せ
CN116478166A (zh) 2016-08-16 2023-07-25 百济神州(苏州)生物科技有限公司 一种化合物的晶型、其制备和用途
AU2017313085A1 (en) 2016-08-19 2019-03-14 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
JP2020507611A (ja) 2017-02-16 2020-03-12 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 原発性胆汁性胆管炎の治療のための化合物および方法
US11597768B2 (en) 2017-06-26 2023-03-07 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
US11377449B2 (en) 2017-08-12 2022-07-05 Beigene, Ltd. BTK inhibitors with improved dual selectivity
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
CN108299311A (zh) * 2018-02-28 2018-07-20 杭州福斯特药业有限公司 一种5-溴-2-氯-n-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法
CN111171035B (zh) * 2018-11-13 2021-03-30 山东大学 4-苯氧基苯基吡唑并嘧啶酰胺衍生物的制备方法和应用
CN111454268B (zh) * 2019-01-18 2023-09-08 明慧医药（上海）有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
AU2020301399A1 (en) * 2019-06-24 2021-12-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. HCK degraders and uses thereof
CN110511225B (zh) * 2019-08-19 2023-07-18 杭州中美华东制药有限公司 一种伊布替尼中间体的合成方法
WO2021038540A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
CN114728962A (zh) 2019-09-18 2022-07-08 武田药品工业有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂及其用途
EP4041239A1 (en) * 2019-10-08 2022-08-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. A pyrazolopyrimidine derivative as a hck inhibitor for use in therapy, in particular myd88 mutated diseases
CN112961158B (zh) * 2020-03-05 2022-07-01 四川大学华西医院 氨基嘧啶并吡唑/吡咯类衍生物及其制备方法和用途
AU2020436612A1 (en) * 2020-03-16 2022-09-01 Flash Therapeutics, Llc Compounds for treating or inhibiting recurrence of acute myeloid leukemia
US11912668B2 (en) 2020-11-18 2024-02-27 Deciphera Pharmaceuticals, Llc GCN2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof
CN117396469A (zh) * 2021-03-17 2024-01-12 武田药品工业株式会社 血浆激肽释放酶的抑制剂
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
CN115650986A (zh) * 2022-10-22 2023-01-31 浙江工业大学 肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备和应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4140851A (en) 1977-11-21 1979-02-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Synthesis and antitumor activity of 2,4,5-trisubstituted-pyrrolo2,3-d]-pyrimidine nucleosides
DE2818676A1 (de) 1978-04-27 1979-11-08 Troponwerke Gmbh & Co Kg Substituierte 5,6-dimethylpyrrolo 2,3-d pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
US4892865A (en) 1987-12-01 1990-01-09 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides as antiviral agents
US4927830A (en) 1988-04-08 1990-05-22 The Regents Of The University Of Michigan Acyclic pyrrolo[2,3-D]pyrimidine analogs as antiviral agents
US4968686A (en) 1988-04-08 1990-11-06 The Regents Of The University Of Michigan Acyclic pyrrolo [2,3-d]pyrimidine analogs as antiviral agents
JP2983254B2 (ja) 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
US5721356A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Gensia, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5726302A (en) 1989-09-15 1998-03-10 Gensia Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
US5674998A (en) 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
KR0162654B1 (ko) 1989-12-11 1998-11-16 알렌 제이. 시니스갤리 N-(피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일아크릴)-글루타민산 유도체
US4996206A (en) 1989-12-11 1991-02-26 The Trustees Of Princeton University N-(pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives
US5248775A (en) 1989-12-11 1993-09-28 The Trustees Of Princeton University Pyrrolo(2,3-d)pyrimidines
CA2100863A1 (en) 1991-01-23 1992-07-24 David A. Bullough Adenosine kinase inhibitors
US5254687A (en) 1991-12-04 1993-10-19 The Trustees Of Princeton University Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
NZ293249A (en) 1994-09-29 1999-04-29 Novartis Ag 4-amino-5,7-diaryl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and their use
WO1996031510A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
US5593997A (en) * 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
TR199902301T2 (xx) 1997-03-19 1999-12-21 Basf Aktiengesellschaft Pirilo $2,3D]pirimidinler ve onlar�n kullan�m�.

Cited By (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007523938A (ja) * 2004-02-27 2007-08-23 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ピラゾールの縮合誘導体
JP2008520744A (ja) * 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
JP5147401B2 (ja) * 2005-09-06 2013-02-20 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
WO2007029629A1 (ja) * 2005-09-06 2007-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
JP2009518304A (ja) * 2005-12-02 2009-05-07 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー オーロラキナーゼの阻害により癌を処置するために有用なピロロトリアジン誘導体
JP2009519905A (ja) * 2005-12-02 2009-05-21 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 高−増殖性障害及び脈管形成と関連する疾患の処置のために有用な置換４−アミノ−ピロロトリアジン誘導体
JP2009518303A (ja) * 2005-12-02 2009-05-07 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 過剰増殖性疾患および血管新生と関連する疾患を処置するために有用な置換された４−アミノ−ピロロトリアジン誘導体
JP2009522284A (ja) * 2005-12-29 2009-06-11 アボット・ラボラトリーズ タンパク質キナーゼ阻害薬
JP2014088397A (ja) * 2005-12-29 2014-05-15 Abbvie Inc タンパク質キナーゼ阻害薬
JP2009532476A (ja) * 2006-04-04 2009-09-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア キナーゼ拮抗剤
JP2012505916A (ja) * 2008-10-16 2012-03-08 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 融合環ヘテロアリールキナーゼ阻害剤
JP2014193925A (ja) * 2008-10-16 2014-10-09 Regents Of The Univ Of California 融合環ヘテロアリールキナーゼ阻害剤
JP2015134802A (ja) * 2009-10-12 2015-07-27 ファーマサイクリクス，インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
JP2013518854A (ja) * 2010-02-08 2013-05-23 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー ８−メチル−１−フェニル−イミダゾル［１，５−ａ］ピラジン化合物
US10653696B2 (en) 2010-06-03 2020-05-19 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (BTK)
US10751342B2 (en) 2010-06-03 2020-08-25 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk)
US10016435B2 (en) 2010-06-03 2018-07-10 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk)
US10004745B2 (en) 2010-06-03 2018-06-26 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of Bruton'S tyrosine kinase (Btk)
US11672803B2 (en) 2010-06-03 2023-06-13 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of Brutons tyrosine kinase (Btk)
US9814721B2 (en) 2010-06-03 2017-11-14 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton'S tyrosine kinase (BTK)
US10004746B2 (en) 2010-06-03 2018-06-26 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk)
US10478439B2 (en) 2010-06-03 2019-11-19 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (Btk)
JP2014504622A (ja) * 2011-02-02 2014-02-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤としての新しいアザインドリルフェニルスルホンアミド
US9895373B2 (en) 2011-09-02 2018-02-20 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines and uses thereof
US9321772B2 (en) 2011-09-02 2016-04-26 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines and uses thereof
JP2014525464A (ja) * 2011-09-02 2014-09-29 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
JP2015518009A (ja) * 2012-05-31 2015-06-25 ファーマサイエンス・インコーポレイテッドＰｈａｒｍａｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ． プロテインキナーゼ阻害薬
US10954567B2 (en) 2012-07-24 2021-03-23 Pharmacyclics Llc Mutations associated with resistance to inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK)
US10131668B2 (en) 2012-09-26 2018-11-20 The Regents Of The University Of California Substituted imidazo[1,5-a]pYRAZINES for modulation of IRE1
US10822340B2 (en) 2012-09-26 2020-11-03 The Regents Of The University Of California Substituted imidazolopyrazine compounds and methods of using same
US11613544B2 (en) 2012-09-26 2023-03-28 The Regents Of The University Of California Substituted imidazo[1,5-a]pyrazines for modulation of IRE1
JP2020073466A (ja) * 2014-02-13 2020-05-14 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
US11278559B2 (en) 2014-02-13 2022-03-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Prodrug compounds and their uses
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
JP2017537080A (ja) * 2014-11-05 2017-12-14 フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドＦｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 免疫調節剤
US11242319B2 (en) 2014-11-05 2022-02-08 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
US11932601B2 (en) 2014-11-05 2024-03-19 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
JP2016135102A (ja) * 2014-12-22 2016-07-28 ザ チャイニーズ ユニバーシティ オブ ホンコン 体細胞から多能性幹細胞を作製するための機械的操作とプログラミンの併用
JP2018527384A (ja) * 2015-09-16 2018-09-20 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッドＬｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ． がんの治療のためのｂｔｋ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体
JP7337502B2 (ja) 2015-09-16 2023-09-04 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの治療のためのｂｔｋ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2002936A3 (cs) 2002-10-16
CA2385747A1 (en) 2001-03-22
BG106586A (en) 2003-01-31
HK1050355B (zh) 2004-10-15
CN1390219A (zh) 2003-01-08
WO2001019829A2 (en) 2001-03-22
NO20021328D0 (no) 2002-03-18
ZA200202123B (en) 2003-08-27
MXPA02002898A (es) 2003-10-14
ES2207552T3 (es) 2004-06-01
EP1212327B8 (en) 2004-02-25
EP1212327A2 (en) 2002-06-12
DE60004685T2 (de) 2004-07-29
BR0014073A (pt) 2002-07-16
AU7495000A (en) 2001-04-17
ATE247657T1 (de) 2003-09-15
NZ517758A (en) 2004-06-25
TR200201505T2 (tr) 2003-01-21
PL354249A1 (en) 2003-12-29
KR20020088406A (ko) 2002-11-27
IL148718A0 (en) 2002-09-12
SK3812002A3 (en) 2003-09-11
AR031528A1 (es) 2003-09-24
US6660744B1 (en) 2003-12-09
DE60004685D1 (de) 2003-09-25
EP1212327B1 (en) 2003-08-20
HK1050355A1 (en) 2003-06-20
AU780052B2 (en) 2005-02-24
WO2001019829A3 (en) 2001-09-27
DK1212327T3 (da) 2003-12-15
PT1212327E (pt) 2004-01-30
NO20021328L (no) 2002-05-21
TWI230709B (en) 2005-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003509428A (ja) 治療薬としてのピラゾロピリミジン
US6921763B2 (en) Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
JP4707167B2 (ja) キナーゼ阻害剤
US7332497B2 (en) Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US7091227B2 (en) Benzothiazole derivatives
DE69928414T2 (de) 4-aminopyrrolopyrimidine als kinaseinhibitoren
US7829570B2 (en) Substituted 4-amino isoxazolo[5,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
JP2002526500A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン
US20030153752A1 (en) Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
JP2003533514A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての三環式ピラゾール誘導体
AU7491400A (en) Kinase inhibitors as therapeutic agents
WO2001072751A1 (en) Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
SK5282001A3 (en) Tricyclic pyrazole derivatives
US7071199B1 (en) Kinase inhibitors as therapeutic agents
BG108286A (bg) Използване на азитромицин за получаване на фармацевтично средство за лечение на възпалителни неинфекциозни заболявания

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070906

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070906

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20090403