CN102448459A - 多激酶抑制剂在治疗血管渗透性过高中的用途 - Google Patents

多激酶抑制剂在治疗血管渗透性过高中的用途 Download PDF

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Abstract

多激酶抑制剂，具体是索拉非尼，用于制备治疗涉及血管渗透性过高的各种病理状况的药物组合物，以降低血管渗透性过高。

Description

多激酶抑制剂在治疗血管渗透性过高中的用途
技术领域
本发明涉及多激酶抑制剂的用途，特别涉及索拉非尼(sorafenib)在治疗涉及血管渗透性过高的各种病理状况中的用途。
具体地，本发明涉及多激酶抑制剂的用途，特别涉及索拉非尼在治疗淋巴水肿、脑水肿、烧伤、视网膜水肿、脓毒病、心血管疾病(例如，心脏衰竭)、继发性门脉高压腹水中的用途。
背景技术
血管渗透性过高
数种不同和潜在严重的病理状况严重地涉及血管渗透性的增加。这种病例状况的非穷尽性列举可以包括：
●在淋巴结上外科切除、和/或放射治疗后的淋巴水肿；
●脑水肿(肿瘤的，血管的)；
●烧伤；
●视网膜水肿；
●脓毒病；
●心血管疾病(例如，心脏衰竭)；
●继发性门脉高压腹水。
这些病理状况目前通过不同治疗选择的方式进行治疗。作为实例，在外科淋巴结切除术和/或放射治疗后获得的淋巴水肿在实体瘤的患者中是常见和临床相关事件。在区域淋巴结切除后，20至25％的乳腺癌患者和40至50％的黑素瘤患者形成淋巴水肿，由此，淋巴水肿的事件在接受手术后的局部区域的放射治疗的患者中显著地增加。
目前，没有淋巴水肿的有效的治疗选择，通过可用的治疗是有限的功效，且包括与淋巴引流相关的弹性压缩外衣。
脑水肿，不论是其肿瘤或血管源，目前通过例如渗透疗法、利尿剂和皮质甾类进行治疗。
而且，烧伤的治疗通过水合作用、抗生素、止痛药和皮肤移植的方法进行。
然而，视网膜水肿通过皮质甾类治疗。
同样地，脓毒病通过抗生素、重组的人活化蛋白C和皮质甾类的方法进行治疗。
而且，心脏衰竭涉及一系列不同疗法，诸如ACE抑制剂、β-阻断剂、醛固酮拮抗剂、利尿剂、血管紧缩素II受体拮抗剂治疗、正性肌力药和在坏死性水肿(infartual edema)情况下的皮质甾类。
依照其顺序，与门静脉高压相关的腹水目前通过限盐、利尿剂和穿刺术进行治疗。
如上述，这些病理状况涉及血管渗透性的增加，其由促进血管形成的血管内皮生长因子受体(VEGFR1)-1、VEGFR-2、VEGFR-3和血小板衍生生长因子受体PDGFR(Bates DO，Harper SJ.Regulation ofvascular permeability by vascular endothelial growth factors.VasculPharmacol.2002；39：225-237)的激活引起。
多激酶抑制剂
索拉非尼(Nexavar，BAY43-9006)是具有抗增殖和抗血管生成性能的口服多激酶抑制剂，且用于治疗癌症(Wilhelm S，Carter C，Lynch M等人，Discovery and development of sorafenib：a multikinase inhibitor fortreating cancer.Nat Rev Drug Discov.2006；5：835-844)。
已知索拉非尼通过抑制造血系统恶性肿瘤和实体瘤的数个细胞系中的RAF/MEK/ERK通路来阻断肿瘤细胞增殖。另外，索拉非尼抑制酪氨酸激酶c-kit、Flt3、RET受体以及抗凋亡蛋白Mcl-1受体、Bcl-2家族的膜受体(Meng XW，Lee SH，Dai H等人，Mcl-1 as a buffer forproapoptotic Bcl-2 family members during TRAIL-induced apoptosis：amechanistic basis for sorafenib(Bay 43-9006)-induced TRAILsensitization.J Biol Chem.2007；282：29831-29846，and Rahmani M，DavisEM，Bauer C，Dent P，Grant S.Apoptosis induced by the kinase inhibitorBAY 43-9006 in human leukemia cells involves down-regulation of Mcl-1through inhibition of translation.J Biol Chem.2005；280：35217-35227)。
此外，索拉非尼抑制各种人黑色素瘤、肾癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、甲状腺癌和卵巢癌以及NSCLC的临床前模型中的肿瘤生长(Wilhelm SM，Carter C，Tang L，等人，BAY 43-9006 exhibits broadspectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathwayand receptor tyrosine kinases involved in tumor progression andangiogenesis.Cancer Res.2004；64：7099-7109)。
而且，索拉非尼在具有PLC/PRF/5HCC的小鼠中产生部分的肿瘤消退和在潜伏B-Raf和K-Ras致瘤突变的乳腺癌模型中诱导实质性肿瘤消退(Liu L，Cao Y，Chen C等人，sorafenib blocks the RAF/MEK/ERKpathway，inhibits tumor angiogenesis，and induces tumor cell apoptosis inhepatocellular carcinoma model PLC/PRF/5.Cancer Research.2006；66：11851-11858)。
索拉非尼被美国食品与药品监督管理局批准用于治疗具有晚期肾细胞癌(RCC)的患者和具有不可切除的肝癌(HCC)患者(Escudier B，Eisen T，Stadler WM等人，sorafenib in advanced clear-cell renal-cellcarcinoma.N Engl J Med.2007；356：125-134 and Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V等人，sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.NEngl J Med.2008；359：378-390)。
除了靶向RAF丝氨酸/苏氨酸激酶之外，同样已知索拉非尼作为促进血管形成的血管内皮生长因子受体(VEGFR1)-1、VEGFR-2、VEGFR-3和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的有效的抑制因子。(Wilhelm SM，Adnane L，Newell P，Villanueva A，Llovet JM，Lynch M.Preclinical overview of sorafenib，a multikinase inhibitor that targets bothRaf and VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling.MolecularCancer Therapeutics.2008；7：3129-3140)。
索拉非尼也被欧盟医药管理局批准用于治疗HCC的患者以及晚期的RCC患者，对于他们先前的IFN-α或白细胞介素-2-基治疗已经失败，或者被认为不适合于这种治疗的那些。
在索拉非尼的所有已知用途中，推荐的每天剂量是800mg。
但是，索拉非尼正在进行多种多样的其它肿瘤以及造血肿瘤中进行临床II/III期评估，包括在色素瘤、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤中。
目前，没有在非肿瘤疾病中使用的索拉非尼的批准迹象。然而，基于示出由于Raf激酶通路的抑制，索拉非尼在试验肺动脉高压中预防肺动脉重塑(pulmonary remodeling)以及提高心脏和肺功能的最新出版物，索拉非尼用于治疗肺动脉高压的临床进展可以被预期(Klein M，Schermuly RT，Ellinghaus P等人，Combined tyrosine and serine/threoninekinase inhibition by sorafenib prevents progression of experimentalpulmonary hypertension and myocardial remodeling.Circulation.2008；118：2081-2090)。
数个专利出版物公开在治疗癌症中使用索拉非尼。在这些当中，我们可以列举EP-A-1954272、EP-A-1568589、US-A-7351834、US-2803825A1、WO-A-27053573、WO-A-27059155。
显示类似于索拉非尼的性质的其它多激酶抑制剂最近在研发。在这些当中，我们可以列举贝伐单抗、舒尼替尼和瓦他拉尼，这些清单是非穷尽性的。
贝伐单抗，与静脉注射5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗结合，被批准用于治疗具有结肠或直肠转移癌的患者的第一或第二线治疗。
贝伐单抗，，与卡铂和紫杉醇结合，被批准用于治疗具有不可切除、局部晚期、复发性或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的患者的第一线治疗。
贝伐单抗，与紫杉醇结合，被批准用于治疗没有接受化疗、转移的HER2-阴性乳腺癌的患者。
舒尼替尼指示用于治疗胃肠道间质瘤，在疾病进展到或对甲磺酸伊马替不耐受之后。
舒尼替尼指示用于治疗晚期肾细胞癌。
最后，瓦他拉尼正在研发和目前没有被FDA批准的迹象。
发明概述
本发明涉及使用多激酶抑制剂诸如索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、瓦他拉尼和其它在治疗涉及血管高渗透性的各种病理状况的用途，特别涉及在治疗淋巴水肿、脑水肿、烧伤、视网膜水肿、脓毒病、心血管疾病(例如，心脏衰竭)、继发性门脉高压腹水中的用途。
这些用途在主要权利要求中描述。从属权利要求概述使用多激酶抑制的进一步有利的方式。
治疗涉及血管高渗透性的病理的多激酶抑制剂的用途代表这种没有已知的治疗、常见和虚弱渐进性状况的第一有效和良好耐受性的药理学治疗。
附图说明
通过阅读作为非限制实施例的给出的本发明的实施方式的一些形式的以下描述和在附图中图解的图的帮助，本发明的其它特征和优势将变得明显的，其中：
●图1示出在具有诱导的淋巴水肿的小鼠尾巴上进行、以及分别用和不用多激酶抑制剂处理的试验的结果；
●图2示出相对于在小鼠的尾巴中血管渗透性过高的存在的试验结果，小鼠分别用分别用和不用多激酶抑制剂处理。
实施例
最近，申请人观察到在霍杰金淋巴瘤的患者中严重的双腿淋巴水肿的完全消退，所述患者在临床II期试验中接受800mg/die的多激酶抑制剂索拉非尼。在该患者中，淋巴水肿是由于与放射治疗后后遗症相关的压迫性淋巴阻塞。
作为这种观察的机理解释，本申请假设索拉非尼可能通过抑制VEGFRs已经抑制血管渗透性，最终出人意料地诱导了淋巴水肿的减小。事实上，VEGF、VEGFRs的配体的一个主要活性是增加血管渗透性，并且这种蛋白质也已知为血管渗透性因子(VPF)。
为了验证这种假设，申请人最初地评估了在淋巴水肿的小鼠尾巴模型中的多激酶抑制剂索拉非尼的作用，然后接下来使用Miles血管渗透性测定研究索拉非尼是否可能干涉血管渗透性。
试验1：淋巴水肿的小鼠尾巴模型
体重20至25g、6至8周龄的雌性C57BL/6小鼠从Charles River(米兰，意大利，欧洲)购买。小鼠在标准的实验室条件下根据申请人的机构引导进行收容。动物试验根据意大利法律(法令116/92和以后的附加)进行，其执行EU 86/109指引，并且被动物试验的研究所道德委员会批准。
为了产生淋巴水肿，在接近尾巴底部的皮肤整个当中作圆周切口以切断真皮淋巴血管。然后把这种切口的边缘推分开，由此切割更深的引流淋巴管，阻止表面流血，且产生2-3mm缺口以延迟伤口闭合。小心地保持主要的底层血管和腱的完整性，使得切口远端的尾巴不变为坏死。
在圆周切口后的五天，小鼠显示出远端尾部淋巴水肿并随机分配从5到9天和12到16天接受媒介物或索拉非尼(60mg/kg/die)。在小鼠试验中使用的索拉非尼剂量大约等于人中的每天剂量300mg。
在圆周切口的第5天，尾巴直径平均值(±SEM)与基线值相比显著增加(55±7vs 36±1，P≤0.002)，这是因为病越来越严重的尾部淋巴水肿的稳定的出现(图1)。小鼠然后随机地分配接受从5到9天和12到16天的索拉非尼(60mg/kg/die)的两个周期、或者对照媒介物。在第15天上，当记录到63±3mm的平均尾巴直径时，对照小鼠显示淋巴水肿剧烈增加的渐进性增加。在鲜明的对比中(参见图1)，在第7天上，当记录到58±4mm的平均尾巴直径时，索拉非尼-处理的小鼠经历淋巴水肿剧烈增加，其随后是尾巴体积渐进和快速下降，导致在第20天上淋巴水肿的完全解决，当对照小鼠仍然显示有关的尾巴淋巴水肿(36±1对58±3，P≤0.0003)。
试验2：小鼠血管渗透性测定
由于发现了索拉非尼处理的小鼠中显著减小的水肿形成，申请人接下来研究多激酶抑制剂索拉非尼释放可以降低血管渗透性过高。在具有外科手术诱导的尾巴淋巴水肿的未处理和索拉非尼处理小鼠中进行小鼠血管渗透性测定，所述测定使用蓝色染料伊文思蓝的脾内注射。
在这个试验中使用体重20至25g、6至8周龄的雌性C57BL/6小鼠。尾巴淋巴水肿通过经由接近尾巴基部的真皮的圆周切口生成，如上描述。在圆周切口之后5天，小鼠显示远端尾巴淋巴水肿，且被随机地分配接受对照媒介物或者从5到9天和12到16天的索拉非尼(60mg/kg/die)。在第16天上，小鼠接受最后剂量的索拉非尼，并且在2小时后经由脾用PBS中的0.1ml的1％伊文思蓝进行注射。在2h后，小鼠在麻醉下进行抽血，并且用PBS中肝素进行灌注，直到肺和肝平衡。尾巴的远端部分然后除去，并且放置在甲醛中37℃过夜以提取伊文思蓝染料。在尾巴中的伊文思蓝通过用分光光度计在650nm测量上清液的吸收度进行定量。
如在图2中示出，在小鼠尾巴中检测到血管渗透性过高，如通过具有尾巴水肿的未处理小鼠中的伊文思蓝的增加的渗漏证明。溢出的伊文思蓝的量的分光光度计测量揭示，与在未处理的小鼠中观察到的相比，索拉非尼处理的小鼠中血管渗透性的显著的2倍减小[平均(±SEM)OD620：0.09±0.009vs 0.16±0.01，P≤0.0001]。伊文思蓝的减小的溢出表明索拉非尼具有在体内显著降低血管渗透性的能力。
临床研究
为了在临床情况中进一步评估多激酶抑制剂索拉非尼的抗淋巴水肿活性，申请人在有同情心需要的基础上进行初步研究，以在具有出现在腋窝淋巴结上外科手术解剖和/或放射治疗之后获得的手臂淋巴水肿的乳腺癌患者中，评估多激酶抑制剂索拉非尼的毒性和抗淋巴水肿作用。对于这些患者没有被证明有效的其它处理选择是可用的。
患者以200mg每天的剂量口服索拉非尼。
治疗给予最多8周，或者临床显著毒性的进展或出现可能与多激酶抑制剂索拉非尼相关。
在两个月的时间段内，具有获得的手臂淋巴水肿的10个乳腺癌患者用多激酶抑制剂索拉非尼进行处理。
淋巴水肿发作的中位时间是24月(范围为6至48)。总的，索拉非尼是良好耐受性并且所有患者接受没有剂量减少的计划的处理或者处理中止，由于任何类型毒性的任何级别的出现。
在处理结束时，多激酶抑制剂索拉非尼的功效被评估为与处理前值相比的总的手臂围的百分比减少。总的手臂围的中位减少是60％(范围，30至100)。淋巴水肿减少与5-10％的体重减少相关联。
结论
在本文报道的临床前和临床数据强烈地支持多激酶抑制剂索拉非尼在治疗获得的淋巴水肿中的强有力的功效。多激酶抑制剂索拉非尼的作用已经淋巴水肿的小鼠尾巴模型中、在临床前水平被检测，并且在因医生的治疗而引起的淋巴水肿的临床情况中已经被确认，所述淋巴水肿出现在在腋窝淋巴结上外科手术解剖和/或放射治疗之后获得的手臂淋巴水肿的乳腺癌患者中。索拉非尼使用每天一次200mg的给与，其代表该药物的1/4的常规抗肿瘤方案。这预防了危险的副作用并且显示多激酶抑制剂索拉非尼可以很好地发现在治疗涉及血管渗透性过高各种病理状况中的迹象，以减少所述血管渗透性过高。
VEGFRs的激活——其诱导血管渗透性过高——因此已经通过由用多激酶抑制剂索拉非尼治疗引起的强烈的抗水肿活性调节。在临床前水平，小鼠血管渗透性测定确实暗示多激酶抑制剂索拉非尼具有显著减少体内血管渗透性的能力。
由于VEGFRs的抑制是由多激酶抑制诸如贝伐单抗、舒尼替尼、瓦他拉尼等等共有的性质，这些多激酶抑制剂可以被有效地使用，为了减少一系列病理状况中的血管渗透性过高，所述病理状况像淋巴水肿、脑水肿、烧伤、视网膜水肿、脓毒病、心血管疾病(例如心脏衰竭)、继发性门脉高压腹水。

Claims (12)

1.多激酶抑制剂用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物治疗涉及血管渗透性过高的各种病理状况，以降低血管渗透性过高。
2.根据权利要求1的所述用途，其中所述多激酶抑制剂是索拉非尼。
3.根据权利要求1的所述用途，其中所述多激酶抑制剂是贝伐单抗。
4.根据权利要求1的所述用途，其中所述多激酶抑制剂是舒尼替尼。
5.根据权利要求1的所述用途，其中所述多激酶抑制剂是瓦他拉尼。
6.根据任一前述权利要求的所述用途，其中所述所述病理状况是淋巴水肿。
7.根据权利要求1至5任一所述的用途，其中所述病理状况是脑水肿。
8.根据权利要求1至5任一所述的用途，其中所述病理状况是烧伤。
9.根据权利要求1至5任一所述的用途，其中所述病理状况是视网膜水肿。
10.根据权利要求1至5任一所述的用途，其中所述病理状况是脓毒病。
11.根据权利要求1至5任一所述的用途，其中所述病理状况是心血管疾病，例如心脏衰竭。
12.根据权利要求1至5任一所述的用途，其中所述病理状况是继发性门脉高压腹水。
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