JP2017514866A - Braf阻害剤を使用する創傷治癒 - Google Patents
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Abstract
Description
本件出願は、2014年5月6日出願の米国仮出願第61/989,398号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の明細書全体は参照によって本明細書に組み入れられるものとする。
本発明は、それぞれ国立衛生研究所(NIH)が契約発注したP01 CA168585,CA−16042及びAI−28697の下で政府支援によりなされたものである。
本明細書に記載の実施形態により使用し得るBRAF阻害剤は、野生型BRAF又はBRAFの突然変異体(例えば、BRAFV600E、BRAFV600K、BRAFV600D、BRAFV600L、BRAFV600R)の生物活性の少なくとも一部を選択的に阻害する任意の薬剤を含むことができる。幾つかの態様において、このBRAF阻害剤は、BRAFにのみ選択性を示すことができる、又はRAF/MEK/ERK経路における1つ又は複数の付加的標的に対して阻害活性を有することができるものとする。例えば、一態様において、BRAF阻害剤は、RAFキナーゼ阻害剤とすることができる、すなわち、この阻害剤は、BRAFの他に、ARAF、CRAF、又はその双方のような、RAFキナーゼに対して阻害活性を有することができる。若干の実施形態において、BRAF阻害剤は、逆説的MAPK活性化活量を亢進させるものが選択される。このようにして、本明細書に記載の実施形態で使用されるBRAF阻害剤は、BRAF阻害剤がMAPKシグナル伝達を増加させることを意味するMAPKパラドックス活性剤として作用することができる。幾つかの態様において、MAPKパラドックス活性剤は、標的BRAFキナーゼが、野生型BRAFキナーゼであるときにMAPKシグナル伝達を増加させるBRAF阻害剤である。
(I)
(II)
を有するものとし、ここで、
R1bは、H若しくはメチル基とし、
R2は、H若しくはハロゲン基とし、
R3は、H、ハロゲン基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキル基、ハロ置換C1〜C4アルコキシ基、若しくはハロ置換C1〜C4アルキル基とし、
R4は、ハロゲン基、H、若しくはC1〜C4アルキル基とし、
R5は、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C3〜C8分枝アルキル基、ハロ置換C1〜C6アルキル基、ハロ置換C3〜C8分枝アルキル基、C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C3)−アルキレン基、若しくはフェニル基とし、ここでフェニル基は、それぞれがハロ基、CH3、若しくはCF3から独立的に選択した1〜3つの置換基で随意的に置換されるものとし、
R6は、H、C1〜C4アルキル基、若しくはハロゲン基とし、また
R7は、H、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、1−メチル−(C3〜C6)−シクロアルキル基、1−(ハロ置換−メチル)−(C3〜C6)−シクロアルキル基、C3〜C8分枝アルキル基、ハロ置換C1〜C6アルキル基、ハロ置換C3〜C8分枝アルキル基、若しくはフェニル基とし、ここでフェニル基は、ハロゲン基、C1〜C4アルキル基若しくはハロ置換C1〜C4アルキル基から選択した1〜3つの置換基で随意的に置換されるものとし、好適には、R7は、H、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、1−メチル−(C3〜C6)−シクロアルキル基、C3〜C8分枝アルキル基、若しくはフェニル基とし、ここでフェニル基は、ハロゲン基、C1〜C4アルキル基若しくはハロ置換C1〜C4アルキル基から選択した1〜3つの置換基で随意的に置換されるものとし、
又は、BRAF阻害剤は、これら構造式の医薬的に容認可能な塩とする。
R2は、H若しくはハロゲン基とし、
R3は、H、ハロゲン基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキル基、ハロ置換C1〜C4アルコキシ基、若しくはハロ置換C1〜C4アルキル基とし、
R4は、ハロゲン基、H、若しくはC1〜C4アルキル基とし、
R5は、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C3〜C8分枝アルキル基、ハロ置換C1〜C6アルキル基、ハロ置換C3〜C8分枝アルキル基とし、
R6は、H、C1〜C4アルキル基、若しくはハロゲン基とし、また
R7は、H、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、1−メチル−(C3〜C6)−シクロアルキル基、1−(ハロ置換−メチル)−(C3〜C6)−シクロアルキル基、C3〜C8分枝アルキル基、ハロ置換C1〜C6アルキル基、ハロ置換C3〜C8分枝アルキル基、若しくはフェニル基とし、ここでフェニル基は、ハロゲン基、C1〜C4アルキル基若しくはハロ置換C1〜C4アルキル基から選択した1〜3つの置換基で随意的に置換されるものとし、好適には、R7は、H、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、1−メチル−(C3〜C6)−シクロアルキル基、若しくはフェニル基とし、ここでフェニル基は、ハロゲン基、C1〜C4アルキル基若しくはハロ置換C1〜C4アルキル基から選択した1〜3つの置換基で随意的に置換されるものとし、
又は、BRAF阻害剤は、これら構造式の医薬的に容認可能な塩とする。
R1は、−CH2−(S)−CH(CH3)NHC(O)OCH3とし、
R1bは、Hとし、
R2は、Hとし、
R3は、Clとし、
R4は、Hとし、
R5は、CH3とし、
R6は、Fとし、また
R7は、イソプロピル基とした、該構造式(II)の化合物、又は
該化合物の医薬的に容認可能な塩(本明細書において、「LGX818」又は「エンコラフェニブ(encorafenib)」とも称される)によって得られる。
R2は、H若しくはFとし、
R3は、H、ハロゲン基、C1〜C2アルコキシ基、C1〜C2アルキル基、ハロ置換C1〜C2アルコキシ基、若しくはハロ置換C1〜C2アルキル基とし、
R4は、H若しくはメチル基とし、
R5は、C1〜C4アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C3〜C5分枝アルキル基、ハロ置換C1〜C4アルキル基、ハロ置換C3〜C6分枝アルキル基、C3〜C6シクロアルキル−(C1〜C3)−アルキレン基とし、
R6は、H、C1〜C2アルキル基、若しくはハロゲン基とし、また
R7は、C3〜C6シクロアルキル基、1−メチル−(C3〜C6)−シクロアルキル基、若しくはC3〜C6分枝アルキル基とした、該構造式(II)の化合物、又は
この化合物の医薬的に容認可能な塩によって得られる。
R2は、Hとし、
R3は、H、Cl、F、メトキシ基、メチル基、若しくはジフルオロメトキシ基とし、
R4は、Hとし、
R5は、メチル基、シクロプロピル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、sec−ブチル基、イソブチル基、トリフルオロメチル基、若しくは3,3,3−トリフルオロプロピル基とし、
R6は、H、メチル基、F若しくはClとし、また
R7は、t−ブチル基、シクロプロピル基、若しくは1−メチルシクロプロピル基とした、該構造式(II)の化合物、又は
該化合物の医薬的に容認可能な塩によって得られる。
(III)
を有するものとし、ここで、
aは、0、1、2若しくは3とし、
各R1は、同一若しくは異なるものとし、またハロ基、アルキル基、ハロアルキル基、−OR6、−CO2R6、−NR6R7、及び−CNから独立的に選択されるものとし、
リングAは、C3〜C6シクロアルキル基、フェニル基、5〜6員ヘテロ環及び5〜6員ヘテロアリール基から選択されるものとし、ヘテロ環及びヘテロアリール基それぞれは、N、O及びSから選択したヘテロ原子を有するものとし、
Q1、Q2、Q3及びQ4それぞれは、CH、CR2若しくはNとし、Q1、Q2、Q3及びQ4のうちせいぜい1つがNであるものとし、
各R2は、同一若しくは異なるものとし、またハロ基、アルキル基、ハロアルキル基、及び−OR6から独立的に選択されるものとし、
Wは、−O−、及び−S−から選択されるものとし、
R3は、H、アルキル基、ハロアルキル−、−アルキレン−OH、−NR5R7、−C3〜C6シクロアルキル、−アルキレン−C(O)−OH、−アルキレン−NH2、及びHetから選択されるものとし、
この化合物の医薬的に容認可能な塩とする。
aは、2とし、
R1は、Fとし、
各R2は、Fとし、
R3は、t−ブチル基とし、
R4は、N(H)R8とし、
R8は、Hとし、また
Wは、S(本明細書において「GSK2118436」「ダブラフェニブ」又は「タフィンラー(登録商標)」と称する)とした、該構造式(III)の化合物、又は
該化合物の医薬的に容認可能な塩によって得られる。
(IV)
を有するものとし、ここで、
R2は、Hとし、
R3は、−A−Ar−L1−R24とし、
Aは、−C(O)−とし、
Aは、2,4−ジフルオロフェニルとし、
L1は、−SO2−とし、
R4は、Hとし、
R5は、4−クロロフェニルとし、
R6は、Hとし、
R24は、n−プロピル(本明細書では、「PLX4032」、「ベムラフェニブ」又は「ゼルボラフ(登録商標)」)とした、該構造式(III)の化合物、又は
該化合物の医薬的に容認可能な塩によって得られる。
幾つかの実施形態において、上述のBRAF阻害剤のうち1つ以上は医薬組成物の一部とすることができる。幾つかの態様において、少なくとも1つのBRAF阻害剤、及び医薬的に容認可能なキャリヤを含むことができる。本明細書に使用する用語「医薬的に容認可能なキャリヤ」は、医薬的に容認可能な材料、組成物又は媒剤、例えば、液体若しくは固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又はカプセル封入材料であって、BRAF阻害剤を1つの場所、体液、組織、臓器(内部若しくは外部)、人体部分から他の場所、体液、組織、臓器、人体部分に搬送又は輸送するのに関与するものを意味する。
本明細書に記載のBRAF阻害剤及びその医薬組成物は、1種類又は複数の創傷被覆材と組み合わせて、又は関連させて使用することができる。若干の実施形態において、1種類又は複数のBRAF阻害剤又はその医薬組成物は、創傷被覆材に含浸させる又は塗布して使用する。以下に説明するようないかなる創傷被覆材は、1種類又は複数のBRAF阻害剤、又は1種類又は複数のBRAF阻害剤を含む医薬組成物を含浸させる又は塗布することができる。このような医薬組成物は先に詳細に説明している。
幾つかの実施形態において、上述のBRAF阻害剤は、単独に又は医薬組成物の一部として、被験体の創傷を治療する方法に使用することができる。本明細書に記載するこのような方法は任意なタイプの創傷を治療するのに使用することができ、これらタイプとしては、以下のものに限定しないが、急激な非穿通性創傷(例えば、擦り傷、裂創、挫傷)、急激な穿通性創傷(例えば、刺し傷、表面的切り傷、引っかき傷若しくは挫傷、外科手術切開創傷、銃創)、熱的創傷(例えば、火傷、日焼け、及び凍傷)、潰瘍(例えば、慢性糖尿病による潰瘍、褥瘡/床擦れ)、化学薬品による創傷、動物又は昆虫による咬傷及び刺し傷、及び電気的創傷がある。
96ウェル−プレートで培養したヒト成人上皮ケラチン生成細胞(HEKa)に擦過傷分析を行った。この場合、ケラチン生成細胞増殖が擦過傷を再生または被蓋をする。BRAF阻害剤であるベムラフェニブの有り又は無しの下での複製培養物を、自動化顕微鏡アナライザとともにインキュベータ内に配置し、原初擦過傷における有核細胞数を経時的に記録した。ベムラフェニブの存在は、原初擦過傷の被蓋において統計学的に有意な改善を誘発し、この改善は、研究開始後6時間、8時間、12時間で明確に明らかとなった(図2A及び図3A参照)。ベムラフェニブ存在下で培養したHEKaの増殖有利性は、各ウェルの中央部に播種器ストッパを有する96ウェル−プレートを使用して明らかとなり、ベムラフェニブで処理した増殖ケラチン生成細胞が24時間経過後にウェルの中心を被蓋する一方で、対照例で処理したウェルは中央に細胞が欠けている状態を継続した。亢進した遊走は、トラメチニブ、MEK阻害剤をベムラフェニブで処理した培養に添加することによって阻害した(図2B「TRAME」参照)。さらに、3次元軟寒天コロニー分析におけるHEKaコロニーは、ベムラフェニブに対する曝露の際に増殖する一方で、BRAFV600E突然変異黒色腫株M249はコロニーの減少があった(図2C及び図3B)。HEKaコロニーは個数が増加するだけでなく、平均スポットサイズも大幅に増加した(t検定によりp=0.007、図2D参照)。トラメチニブの添加により、ベムラフェニブによって誘発されたHEKaコロニーの個数及びサイズが減少した(図2E参照)。これら培養を使用して、逆説的MAPK活性化及び細胞増殖をウエスタンブロット分析(図2F〜2G参照)及びリン酸基フローサイトメトリー解析(図2H及び図4A〜4B参照)によって分析した。双方の分析によって、ベムラフェニブは、BRAFV600E突然変異転移性ヒト黒色腫細胞株M249における予期したpERK減少、及び細胞周期抑止を誘導し、一方で、HEKa細胞においてpERKの逆説的増加及び細胞周期進行があった(t検定によるp=0.0225)。
C3Hマウスにおける制御した創傷治癒分析において、2.5cm背中皮膚創傷を生じさせ、また媒剤対照例(DMSO/生理食塩水)又は媒剤中の2mMのベムラフェニブ懸濁液(この薬剤の臨床等級ピルを粉砕することによって得た)のいずれかを充填した。皮膚創傷は0日目に外科クリップで留め、またマウスを14日目まで追跡調査した(図5A〜5B参照)。この時間経過にわたりベムラフェニブ懸濁液又は媒剤対照例を、試験グループの24匹マウス又は対照グループの24匹マウスにそれぞれ1日おきに、マウス毎に合計7回投与を局所的に適用した。14日目にマウスを安楽死させ、また創傷を含む皮膚を切除し、20mmストリップの各ストリップに水平創傷サンプルを取り付けた。創傷抗張力(WTS:wound tensile strength)は、ストリップを伸張させ、WTSをグラム重量(gf)で記録する張力計を使用して分析した。3つの独立した複製実験において、ベムラフェニブで処理したマウスは、生理食塩水対照例と比較して、統計学的に有意なWTS向上があった(t検定による52.6%、32.9%、及び42.8%、t検定によるp<0.0001、図5C、実験例#1〜3参照)。個別皮膚創傷分析において、ベムラフェニブで処理したWTSの37%向上(t検定によるp=0.01vs.媒剤対照例)は、1mg/kgのトラメチニブ添加によって部分的に逆転した(図5B、「TRAME」、「VEM+TRAME」参照)。これら創傷に関して、WTSは、媒剤対照例と比較して29%減少した(t検定によるp<0.0001、図5C、実験例#4参照)。
ベムラフェニブ又は媒体のいずれかで処理したマウスから得た皮膚サンプルを、RNA−Seq解析によってMAPK及び創傷治癒経路アウトプットにおける変化を分析した。MAPKの遺伝子アウトプットは、突然変異したBRAFV600Eの下流の発がん性MAPKシグナル伝達をBRAF阻害剤を用いてブロックすることによって特異的に変調させた転写産物に関する公開データ、又は、公開された皮膚創傷治癒遺伝子痕跡(シグネチャ)と比較した。図7に遺伝子発現色分け図(ヒートマップ)で示したように、2日目(「D2」)にはベムラフェニブ処理によるBRAF痕跡の僅かな増加があったが、創傷治癒痕跡にはほとんど変化がなかった。6日目(「D6」)には、それぞれに対応する対照例と比較して、ベムラフェニブ処理したサンプルにおいては、双方の痕跡が大幅に富化した。BRAF痕跡及び創傷治癒痕跡の双方におけるより顕著な減少は、ベムラフェニブ処理した創傷でより迅速な創傷治癒と調和して観測された。遺伝子セット差異分析(GVSA)による痕跡富化スコアは同一傾向を示した。
Claims (38)
- 創傷を治療する医薬組成物であって、
創傷治癒を促すのに効果的な有効量のBRAF阻害剤、及び
医薬的に許容可能なキャリヤ、
を含む、医薬組成物。 - 前記BRAF阻害剤が、構造式(I)〜(IV)のうちいずれか1つ、又は該構造式の医薬的に許容可能な塩による構造を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記BRAF阻害剤が、AMG542、ARQ197、ARQ736、AZ628、CEP−32496、GDC−0879、GSK1120212、GSK2118436(ダブラフェニブ、タフィンラー(登録商標))、LGX818(エンコラフェニブ(encorafenib))、NMS−P186、NMS−P349、NMS−P383、NMS−P396、NMS−P730、PLX3603(RO5212054)、PLX4032(ベムラフェニブ、ゼルボラフ(登録商標))、PLX4720(ジフルオロフェニル−スルフォンアミン)、PF−04880594、PLX4734、RAF265(CHIR−265)、RO4987655、SB590885、ソラフェニブ、ソラフェニブトシル酸塩、及びLX281(BMS−908662)よりなる群から選択される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、軟膏、クリーム液、ゲル、ヒドロゲル、又は噴霧体を含む局所薬剤である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1つ以上の付加的治療剤を更に含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の付加的治療剤が、成長因子、糖類、制酸剤、ビタミンA、ビタミンD、抗菌剤、消毒剤、及び鎮痛剤よりなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、創傷被覆材に含浸される又は塗布される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記創傷被覆材が、アルギン酸塩被覆材、抗菌性被覆材、包帯、バンドエイド(登録商標)、生合成被覆材、生物学的被覆材、コラーゲン被覆材、複合被覆材、圧迫被覆材、接触層被覆材、発泡体被覆材、ガーゼ被覆材、ハイドロコロイド被覆材、ヒドロゲル被覆材、皮膚シーラント若しくは液状皮膚被覆材、特殊吸収性被覆材、透明フィルム被覆材、又は創傷充填剤である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記BRAF阻害剤が、LGX818(エンコラフェニブ)である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記BRAF阻害剤が、GSK2118436(ダブラフェニブ、タフィンラー(登録商標))である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記BRAF阻害剤が、PLX4032(ベムラフェニブ、ゼルボラフ(登録商標))である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記BRAF阻害剤が、増大したMAPK賦活化活性を有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- BRAF阻害剤を含む創傷被覆材。
- 前記BRAF阻害剤が、構造式(I)〜(IV)のうちいずれか1つ、又は該構造式の医薬的に許容可能な塩による構造を有する、請求項13に記載の創傷被覆材。
- 前記BRAF阻害剤が、AMG542、ARQ197、ARQ736、AZ628、CEP−32496、GDC−0879、GSK1120212、GSK2118436(ダブラフェニブ、タフィンラー(登録商標))、LGX818(エンコラフェニブ(encorafenib))、NMS−P186、NMS−P349、NMS−P383、NMS−P396、NMS−P730、PLX3603(RO5212054)、PLX4032(ベムラフェニブ、ゼルボラフ(登録商標))、PLX4720(ジフルオロフェニル−スルフォンアミン)、PF−04880594、PLX4734、RAF265(CHIR−265)、RO4987655、SB590885、ソラフェニブ、ソラフェニブトシル酸塩、及びLX281(BMS−908662)よりなる群から選択される、請求項13又は14に記載の創傷被覆材。
- 前記BRAF阻害剤が、医薬組成物の一部であり、該医薬組成物が、
有効量のBRAF阻害剤、及び
医薬的に容認可能なキャリヤ、
を含む、請求項13〜15のいずれか一項に記載の創傷被覆材。 - 前記創傷被覆材が、前記医薬組成物を塗布したものとする、請求項13〜16のいずれか一項に記載の創傷被覆材。
- 前記創傷被覆材が、前記医薬組成物で含浸されている、請求項13〜16のいずれか一項に記載の創傷被覆材。
- 前記創傷被覆材が、アルギン酸塩被覆材、抗菌性被覆材、包帯、バンドエイド(登録商標)、生合成被覆材、生物学的被覆材、コラーゲン被覆材、複合被覆材、圧迫被覆材、接触層被覆材、発泡体被覆材、ガーゼ被覆材、ハイドロコロイド被覆材、ヒドロゲル被覆材、皮膚シーラント若しくは液状皮膚被覆材、特殊吸収性被覆材、透明フィルム被覆材、又は創傷充填剤である、請求項13〜18のいずれか一項に記載の創傷被覆材。
- 1つ以上の付加的治療剤を更に含む、請求項13〜19のいずれか一項に記載の創傷被覆材。
- 前記1つ以上の付加的治療剤が、成長因子、糖類、制酸剤、ビタミンA、ビタミンD、抗菌剤、消毒剤、及び鎮痛剤よりなる群から選択される、請求項20に記載の創傷被覆材。
- 前記BRAF阻害剤が、LGX818(エンコラフェニブ)である、請求項13〜21のいずれか一項に記載の創傷被覆材。
- 前記BRAF阻害剤が、GSK2118436(ダブラフェニブ、タフィンラー(登録商標))である、請求項13〜21のいずれか一項に記載の創傷被覆材。
- 前記BRAF阻害剤が、PLX4032(ベムラフェニブ、ゼルボラフ(登録商標))である、請求項13〜21のいずれか一項に記載の創傷被覆材。
- 前記BRAF阻害剤が、増大したMAPK賦活化活性を有する、請求項13〜24のいずれか一項に記載の創傷被覆材。
- 患者の創傷を治療する方法において、有効量のBRAF阻害剤を前記創傷に接触させるステップを有する、方法。
- 前記BRAF阻害剤が、構造式(I)〜(IV)のいずれか1つ、又は該構造式の医薬的に許容可能な塩による構造を有する、請求項26に記載の方法。
- 前記BRAF阻害剤が、AMG542、ARQ197、ARQ736、AZ628、CEP−32496、GDC−0879、GSK1120212、GSK2118436(ダブラフェニブ、タフィンラー(登録商標))、LGX818(エンコラフェニブ(encorafenib))、NMS−P186、NMS−P349、NMS−P383、NMS−P396、NMS−P730、PLX3603(RO5212054)、PLX4032(ベムラフェニブ、ゼルボラフ(登録商標))、PLX4720(ジフルオロフェニル−スルフォンアミン)、PF−04880594、PLX4734、RAF265(CHIR−265)、RO4987655、SB590885、ソラフェニブ、ソラフェニブトシル酸塩、及びLX281(BMS−908662)よりなる群から選択される、請求項26又は27に記載の方法。
- 前記BRAF阻害剤が、医薬組成物の一部であり、該医薬組成物が、
有効量のBRAF阻害剤、及び
医薬的に容認可能なキャリヤ、
を含む、請求項26〜28のいずれか一項に記載の方法。 - 前記医薬組成物が、創傷被覆材を被覆する又は含浸する、請求項29に記載の方法。
- 前記創傷被覆材が、アルギン酸塩被覆材、抗菌性被覆材、包帯、バンドエイド(登録商標)、生合成被覆材、生物学的被覆材、コラーゲン被覆材、複合被覆材、圧迫被覆材、接触層被覆材、発泡体被覆材、ガーゼ被覆材、ハイドロコロイド被覆材、ヒドロゲル被覆材、皮膚シーラント若しくは液状皮膚被覆材、特殊吸収性被覆材、透明フィルム被覆材、又は創傷充填剤である、請求項30に記載の方法。
- 前記創傷に接触させるステップが、軟膏、クリーム液、ゲル、ヒドロゲル、又は噴霧体の局所投与によって行われる、請求項26に記載の方法。
- 1つ以上の付加的治療剤を前記BRAF阻害剤と併用して投与するステップを更に有する、請求項26〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上の付加的治療剤が、成長因子、糖類、制酸剤、ビタミンA、ビタミンD、抗菌剤、消毒剤、及び鎮痛剤よりなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記BRAF阻害剤が、LGX818(エンコラフェニブ)である、請求項26〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BRAF阻害剤が、GSK2118436(ダブラフェニブ、タフィンラー(登録商標))である、請求項26〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BRAF阻害剤が、PLX4032(ベムラフェニブ、ゼルボラフ(登録商標))である、請求項26〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BRAF阻害剤が、増大したMAPK賦活化活性を有する、請求項26〜37のいずれか一項に記載の方法。
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