JP2017537080A - 免疫調節剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年11月5日出願の米国仮出願番号第62/075,671号および2014年12月30日出願の米国仮出願番号第62/098,022号に対する優先権を請求するものであって、その全ての内容は、出典明示により本明細書に取り込まれる。
[式中、
下付き記号nは、1または0であり;下付き記号pは、1または0であり;Aとして表される環は、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、またはC5−7シクロアルキルであり;ZはOであり;Bは、N、C(OR5a)、またはC(R3a)であり;各Xは、独立して、NR5a、O、CHR5、C(O)、またはCH(OR5a)であり;Qは、N、C(CN)、またはCR6であり;Dは、結合、O、C(R5)2、またはNR5aであり;Eは、適宜置換されていてもよい9もしくは10員縮合二環式ヘテロアリールであり;R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3、またはCONH2であり、R1およびR2が、フェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、O、NおよびSから独立して選択される1もしくは2つの頂点を有する5もしくは6員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびC1−C3アルキルから選択される1〜3個の基で適宜置換されていてもよく;R3、R3aおよびR4は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC2−C6アルケニル、適宜置換されていてもよいC2−C6アルキニル、適宜置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル−C1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいアリール−C1−C6アルキル、フッ素、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5)2、適宜置換されていてもよい−O−C1−C6アルキル、−(CR5R5)m−OH、−(CR5R5)m−CO2H、−(CR5R5)mC(O)NH2、−(CR5R5)m−C(O)NHR5、−(CR5R5)mN(R5)2、−NH(CR5R5)mCO2H、または−NH(CR5R5)m−C(O)NH2であり;各R5は、独立して、H、F、OH、または適宜置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;各R5aは、独立して、H、または適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル;R6は、H、OH、F、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよい−O−C1−C6アルキル、または−N(R5a)2であり;各mは、独立して、1、2、または3である]
によって表される化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
免疫調節不全は、宿主免疫系の腫瘍回避に密接に関連しており、腫瘍成長および進行を生じる。化学療法および放射線療法を含むの従来の治療アプローチは、一般に患者にとって耐えがたく、このような治療を存続するのに腫瘍の発達に対してあまり有効ではなくなっている。患者自身の免疫系を用いて腫瘍細胞を同定し、排除することにより免疫治療は低い毒性という利益を有する。免疫調節酵素インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼの上流調節は、増殖を促進する腫瘍によって操作されるあるメカニズムを含むため、酵素活性を阻害する薬剤(例えば、小分子化合物)は、予防および/または治療のための有望な手段である。
特に断りがなければ、下記の用語は、下記に記載の意味を有するものとされる。他の用語は、本明細書を通して他で定義されている。
上記に記載されるように、IDOは、通常、腫瘍細胞および活性化された免疫細胞で発現される免疫調節酵素である。IDOは、腫瘍免疫回避に関連するいくつかの免疫応答チェックポイントの1つであり;それゆえ、IDO阻害剤は、体の正常な免疫系を回避する腫瘍によるメカニズムを妨害する。
本発明は、一部、治療上の適用可能性に関する少なくとも1つの特性または特徴を有するIDO阻害剤の同定に関する。候補阻害剤は、例えば、技術分野で許容されるアッセイまたはモデル(その例は本明細書で記載される)を用いて同定されうる。
上記に記載されるように、本発明は、式(I):
[式中、
下付き記号nは、1または0であり;下付き記号pは、1または0であり;Aとして表される環は、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、またはC5−7シクロアルキルであり;Zは、Oであり;Bは、N、C(OR5a)、またはC(R3a)であり;各Xは、独立して、NR5a、O、CHR5、C(O)、またはCH(OR5a)であり;Qは、N、C(CN)またはCR6であり;Dは、結合、O、C(R5)2、またはNR5aであり;Eは、適宜置換されていてもよい9もしくは10員縮合二環式ヘテロアリールであり;R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3、またはCONH2であり、R1およびR2がフェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、O、NおよびSから独立して選択される1もしくは2つの環の頂点を有する5もしくは6員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびC1−C3アルキルから選択される1〜3個の基でで適宜置換されていてもよく;R3、R3aおよびR4は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC2−C6アルケニル、適宜置換されていてもよいC2−C6アルキニル、適宜置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル−C1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいアリール−C1−C6アルキル、フッ素、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5)2、適宜置換されていてもよい−O−C1−C6アルキル、−(CR5R5)m−OH、−(CR5R5)m−CO2H、−(CR5R5)mC(O)NH2、−(CR5R5)m−C(O)NHR5、−(CR5R5)mN(R5)2、−NH(CR5R5)mCO2H、または−NH(CR5R5)m−C(O)NH2であり;各R5は、独立して、H、F、OH、または適宜置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;各R5aは、独立して、H、または適宜置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;R6は、H、OH、F、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよい−O−C1−C6アルキル、または−N(R5a)2であり;ならびに各mは、独立して、1、2、または3である]
によって表される化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
[式中、下付き記号、記号、ならびにR1、R2、R3、R4およびR6の各々は、式(I)の化合物について提供される意味を有する]
で示される化合物が提供される。
[式中、J1は、CH、Nであるか、または適宜、R2がJ1として同定される環の頂点に結合している場合、C(R2)であってもよく、ならびに下付き記号、記号、ならびにR1、R2、R3、R4およびR6の各々は、式(I)の化合物について提供される意味を有する]
で示される化合物が提供される。
から選択される式で示される化合物が提供される。
[式中、J1は、CH、Nであるか、または適宜、R2がJ1として同定される環の頂点に結合している場合、C(R2)であってもよく、ならびに下付き記号、記号、ならびにR1、R2、R3、R4およびR6の各々は、式(I)の化合物について提供される意味を有する]
で示される化合物が提供される。
[式中、これらの化合物の各々は、示される3つの不斉中心の各々で他の異性体を実質的に含まず、R2およびR3は、式(I)について提供される意味を有する]
で示される化合物が提供される。
本明細書に記載の化合物は、様々な方法により調製することができる。代表的な方法が下記の実施例で提供される。
本明細書で開示される治療剤および/またはそれらが投与される方法の物理学的な特性のうちの1つを改変することは、多くの場合、利益的であり、必須である場合もある。物理学的な特性の改変としては、例えば、水溶解性、バイオアベイラビリティ、血清半減期、および/または治療半減期を増加させるための方法;ならびに/あるいは生物学的活性を調節するための方法が挙げられる。
本発明には、広範囲の疾患、障害および/または病気、ならびに/あるいはこれらの症状の治療または予防における本明細書に記載のIDO阻害剤の使用が含まれる。特定の使用が下記で詳細に記載されるが、本発明がそれらに限定されるものではないことが理解されるべきである。さらに、特定の疾患、障害および病気の一般的なカテゴリーが下記で説明されているが、疾患、障害および病気のいずれかが1つ以上のカテゴリーのメンバーであってもよく、別のものは開示されているカテゴリーのいずれのメンバーでなくてもよい。
本発明によれば、IDO阻害剤は、例えば、子宮、頚部、乳房、前立腺、睾丸、胃腸管(例えば、食道、中咽頭、胃、小腸もしくは大腸、結腸、または直腸)、腎臓、腎臓細胞、膀胱、骨、骨髄、皮膚、頭頸部、肝臓、胆嚢、心臓、肺、膵臓、唾液腺、副腎、甲状腺、脳(例えば、神経膠腫)、神経節、中枢神経系(CNS)および末梢性神経系(PNS)の癌、ならびに造血系および免疫系(例えば、脾臓または胸腺)の癌を含む増殖性疾患または障害を治療し、または予防するために用いることができる。本発明はまた、例えば、免疫原性腫瘍、非免疫原性腫瘍、休止腫瘍、ウイルス誘発癌(例えば、上皮細胞癌、内皮細胞癌、扁平上皮癌およびパピローマウイルス)、腺癌、リンパ腫、癌、メラノーマ、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形腫、化学誘発癌、転移、および血管形成を含む、他の癌関連疾患、障害または病気を治療し、または予防する方法を提供する。本発明には、例えば、調節性T細胞および/またはCD8+T細胞の活性を調節することによって、腫瘍細胞または癌細胞抗原への耐性を減少させることが含まれる(例えば、Ramirez-Montagut et al., Oncogene, 22:3180-3187 (2003);およびSawaya et al., New Engl. J. Med., 349:1501-1509 (2003)を参照のこと)。ある実施態様において、前記腫瘍または癌は、大腸癌、卵巣癌、乳癌、メラノーマ、肺癌、神経膠芽腫、または白血病である。用語「癌関連疾患、障害および病気」の使用は、癌と直接または間接的に関連する状態を広義に意味するものとされ、例えば、血管形成および前癌性状態、例えば、異形成も含まれる
本明細書で用いられるように、「免疫疾患」、「免疫状態」、「免疫障害」、「炎症疾患」、「炎症状態」、「炎症障害」などの用語は、いずれの免疫または炎症関連状態(例えば、病的炎症および自己免疫疾患)を広く含むものとされる。このような状態は、他の疾患、障害および病気と密接に結びついていることがよくある。一例として、「免疫状態」は、増殖性疾患、例えば、癌、腫瘍、および血管形成(免疫系による根絶に抵抗する感染(急性および慢性)、腫瘍、および癌を含む)を意味しうる。
本発明には、IDO阻害剤による治療が有益でありうるウイルス疾患、障害または病気のいずれかの治療および/または予防におけるIDO阻害剤の使用が想定されている。ある実施態様において、ウイルス疾患は、慢性ウイルス疾患である。想定されているウイルス疾患、障害および病気の例としては、以下に限定されないが、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、HIV、AIDS(その兆候、例えば、悪液質、認知症および下痢症を含む)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、およびサイトメガロウイルス(CMV)が挙げられる。
本発明の実施態様は、細菌感染、例えば、マイコバクテリウム感染(例えば、ライ菌または結核菌)またはリステリア菌またはトキソプラズマ原虫によって引き起こされる乾癬の治療のために、本明細書に記載のIDO阻害剤を対象に投与することが想定している。。他の実施態様は、以下に限定されないが、ドノバンリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、森林型熱帯リーシュマニア、エチオピアリーシュマニア、メキシコリーシュマニア、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、または四日熱マラリア原虫を含む寄生虫感染の治療を想定している。抗寄生虫治療は、予防上投与されることが多い(例えば、寄生虫感染を高頻度で発生している地域に旅行する前)。
本発明のIDO阻害剤は、対象に投与するために適する組成物の形態であってもよい。一般に、このような組成物は、IDO阻害剤および1つまたはそれ以上の医薬的に許容されるか、または生理学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む「医薬組成物」である。ある実施態様において、IDO阻害剤は、治療上許容可能な量で存在する。前記医薬組成物は、本発明の方法で用いられてもよく;それゆえ、例えば、前記医薬組成物は、本明細書に記載の治療および予防上の方法および使用を実施するために、エクスビボまたはインビボで対象に投与することができる。
本発明は、いずれかの適当な方法におけるIDO阻害剤およびその組成物の投与を意図するものである。適当な投与経路としては、経口、非経口(例えば、筋肉内、静脈内、皮下(例えば、注射または移植)、腹腔内、嚢内、関節内、腹腔内、脳内(実質内)および脳室内)、経鼻、膣、舌下、眼内、直腸、局所(例えば、経皮)、舌下、および吸入が挙げられる。デポ注入は、一般に、皮下もしくは筋肉内で投与されるものであり、また、所定期間にわたり本明細書に記載のIDO阻害剤を放出するために用いられてもよい。
本発明は、1つまたはそれ以上の活性な治療剤(例えば、化学療法剤)または他の予防もしくは治療方法(例えば、放射線)と組み合わせたIDO阻害剤の使用を意図するものである。このような組み合わせ治療において、各種活性薬剤は、異なる補完的な作用メカニズムを有する場合が多い。このような組み合わせ治療は、特に、1つまたはそれ以上の薬剤の用量を減少させることを可能にし、これにより1つまたはそれ以上の薬剤に付随する有害作用を減らし、または取り除くことにより有効でありうる。さらに、このような組み合わせ治療は、根本的な疾患、障害、または病気における相乗的な治療もしくは予防効果を有しうる。
本発明は、IDO阻害剤および少なくとも1つのさらなる治療剤(例えば、放射線、免疫調節薬もしくは化学療法剤、または診断薬)を用いる増殖性疾患、癌、腫瘍、または前癌性疾患、障害もしくは病気を治療し、および/または予防するための方法を提供する。本発明に用いられうる適する免疫調節因子には、CD40L、B7、およびB7RP1;受容体を刺激する活性化モノクローナル抗体(mAb)、例えば、抗CD40、抗CD38、抗ICOS、および4−IBBリガンド;樹状細胞抗原負荷(インビトロまたはインビボ);樹状細胞癌ワクチン;サイトカイン/ケモカイン、例えば、IL1、IL2、IL12、IL18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP−1、IL−4、IL−18、TNF、IL−15、MDC、IFNa/b、M−CSF、IL−3、GM−CSF、IL−13、および抗IL−10;細菌リポ多糖類(LPS);および免疫刺激性オリゴヌクレオチドが含まれる。
本発明は、IDO阻害剤および少なくとも1つのさらなる治療剤または診断薬を用いて、一定の心血管性および/または代謝性関連疾患、障害および病気、ならびにこれらに付随する障害を治療し、および/または予防するための方法を提供する。
本発明は、IDO阻害剤および少なくとも1つのさらなる治療剤または診断薬を用いて、免疫および/または炎症関連疾患、障害および病気、ならびにこれらに付随する障害を治療し、および/または予防するための方法を提供する。
本発明には、比較的新しいクラスの治療(可能性のある治療)剤である免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のIDO機能の阻害剤の使用が意図されるものである。
本発明は、IDO阻害剤および少なくとも1つのさらなる治療剤または診断薬(例えば、1つまたはそれ以上の他の抗ウイルス薬および/またはウイルス治療に関連しない1つまたはそれ以上の薬剤)を用いて、ウイルス疾患、障害および病気、ならびにこれらに付随する障害を治療し、および/または予防するための方法を提供する。
本発明には、抗寄生虫薬と組み合わせた本明細書に記載のIDO機能の阻害剤の使用が意図されるものである。このような薬剤としては、以下に限定されないが、チアベンダゾール、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、プラジカンテル、ニクロサミド、ビチオノール、オキサムニキン、メトリホナート、イベルメクチン、アルベンダゾール、エフロルニチン、メラルソプロール、ペンタミジン、ベンズニダゾール、ニフルチモックス、およびニトロイミダゾールが挙げられる。当業者は、寄生虫疾患の治療用の有用性を見出しうる他の薬剤を認識する。
本発明の実施態様は、細菌性疾患の治療または予防に有用な薬剤と組み合わせた本明細書に記載のIDO阻害剤の使用が意図されるものである。抗細菌薬は、作用メカニズム、化学構造および活性スペクトルを含む様々な方法に基づいて分類分けすることができる。抗細菌薬の例としては、細菌の細胞壁(例えば、セファロスポリンおよびペニシリン)または細胞膜(例えば、ポリミキシン)を標的とするもの、または必須の細菌酵素を阻害するもの(例えば、スルホンアミド、リファマイシン、およびキノリン)が挙げられる。タンパク質合成を標的とするほとんどの抗細菌薬(例えば、テトラサイクリンおよびマクロライド)は静菌性であり、一方でアミノグリコシドなどの薬剤は殺菌性である。抗細菌薬を分類する別の方法は、それらの標的とする特異性に基づくものであり;「狭い範囲」の薬剤は特定のタイプの細菌を標的とし(例えば、ストレプトコッカスのようなグラム陽性細菌)、「広い範囲」の薬剤は広範囲の細菌に対して活性を有する。当業者は、特定の細菌感染における使用に適当である抗細菌薬のタイプを理解している。
本発明のIDO阻害剤は、例えば、投与目的(例えば、所望される回復の程度);製剤が投与される対象の年齢、体重、性別、ならびに健康および身体状態;投与経路;ならびに疾患、障害、病気またはこれらの症状の特徴に依存する量で対象に投与されてもよい。投薬計画はまた、投与される薬剤に付随する何らかの有害作用の存在、特徴、および程度が考慮されうる。有効な投与量および投薬計画は、例えば、安全性および用量漸増試験、インビボ実験(例えば、動物モデル)、および当業者に公知の他の方法から容易に決定することができる。
本発明はまた、IDO阻害剤、およびその医薬組成物を含むキットが意図されるものである。前記キットは、一般に、下記に記載される様々な構成成分を含む物理的構造の形態であり、例えば、上記に記載の方法を実施する際に用いられてもよい。
下記の実施例は、本発明を製造し、使用する方法の完全な開示および記載を当業者に提供するために示されるものであって、本発明者が自身の発明と考えている範囲を限定することを意図するものではなく、下記の実験が実施されたか、または実施されうる実験の全てを示すことを意図するものではない。現時点で記載される典型的な記載が必ず実施されるものではなく、むしろこれらの記載は、本明細書に記載の性質のデータを作成するために行うことができるものと理解されるべきである。用いられる数値(例えば、量、温度など)に関して正確性を確保するように努力されたものであるが、実験誤差および偏差が考慮されるべきである。
下記の一般的な材料および方法が用いられるか、示される場合、下記の実施例で用いられてもよい。
1,000−1,200人の島のグループをサイトカインの存在下でマイアミ媒体中で24時間インキュベートし、これを回収し、上記のようにPBS中で超音波処理することができ、続いて50μgのタンパク質試料を10%のSDS−PAGEゲル上で電気泳動することができる。COS7細胞(0.6×106細胞/60mm3ペトリ皿)をヒトIDOプラスミド(3μg)または空のベクターでトランスフェクトし、これらはそれぞれ、陽性および陰性コントロールとして用いることができる。タンパク質を半乾燥方法により電気泳動でポリフッ化ビニリデン膜に移行させ、トリス緩衝生理食塩水および0.1% Tween中の5%(w/v)の脱脂粉乳を用いて1時間ブロッキングし、次いで抗ヒトマウスIDO抗体(1:500;カリフォルニア州、テメキュラのChemicon)、ホスホ−STAT1αp91、およびSTAT1αp91(1:500;カリフォルニア州、サンフランシスコのZymed)とともに終夜インキュベートさせることができる。免疫反応タンパク質は、抗マウスセイヨウワサビペルオキシダーゼ−抱合体二次抗体(ペンシルバニア州、ウェストグローブのJackson Immunolabs)で1時間インキュベートし、次いでECL PLUS(登録商標)ウェスタンブロット検出試薬(英国、バッキンガムシャーのAmersham BioSciences)を用いて可視化することできる。
島は、PBS(インビトロジェン)中の4%のパラホルムアルデヒドに1時間固定し、溶解させた10%のブタ皮膚ゼラチンブロック中に固定化させ(37℃)、そして最適切削温度化合物(optimal cutting temperature compound)中に包埋させることができる。島組織の免疫経口染色は、膵島十二指腸ホメオボックス1(PDX1)およびIDOに対する抗体で染色した7μm切片上で行うことができる。抗原の回収は、水浴内の10mmol/lのトリスおよび1mmol/lのEDTA(pH9.0)を含有する緩衝液中にて97℃で30分間行うことができる。該切片をPBS中の5%の正常なウシ血清で1時間ブロッキングすることができる。次いで、該組織をマウスモノクローナル抗ヒトIDO抗体(1:20;Chemicon)およびヤギポリクローナル抗ヒトPDX1抗体(1:2,000;テネシー州、バンダービルト大学医学部のDr.クリスライトから依頼されうる)と加湿チャンバー内で終夜室温で反応させることができる。二次抗体抗ヤギ(Cy3で標識)および抗マウス(Cy2で標識)は、Jackson Immunolabsから購入することができ、1:200の濃度で使用することができる。核は、Hoechest33258(オレゴン州、ユージーンのMolecular Probes)で染色した。画像は、オリンパスDSU(spinning disk confocal)およびハママツORCA IIER単色光CCDカメラを備えた倒立電動顕微鏡に由来するオリンパス1X81からのインテリジェント画像システムソフトウェアによって取得することができる。
ヒトおよびマウスIDOの両方のcDNAクローンは、シークエンスによって同定され、検証されており、市販品として入手可能である。生化学的実験用のIDOを調製するために、C末端Hisタグを付けたIDOタンパク質は、IPTG誘導pET5aベクター系を用いて大腸菌中で産生し、ニッケルカラム上で単離することができる。一部精製されたタンパク質の収率は、ゲル電気泳動によって示し、濃度をタンパク質標準物と比較して推定することができる。IDO酵素活性を測定するために、キヌレニン産生のための96ウェルプレート分光光度アッセイを公開されている手順に従って行うことができる(例えば、Littlejohn, T.K. et al., Prot. Exp. Purif., 19:22-29 (2000)を参照のこと)。IDO阻害活性を調べるために、化合物は、例えば、トリプトファンを、例えば、0、2、20、および200μMの増加濃度で加えて、100μLの反応量中の50ngのIDO酵素に対して200μMの単一濃度で評価することができる。キヌレニン産生は1時間で測定することができる。
COS−1細胞は、Lipofectamine2000(インビトロジェン)を製造業者により推奨されるように用いて、IDOのcDNAを発現するCMVプロモーター駆動のプラスミドで一過的にトランスフェクトすることができる。1セットの細胞をTDO発現プラスミドで一過的にトランスフェクトすることができる。トランスフェクション48時間後、該細胞を1ウェルあたり6x104細胞で96ウェルに分注することができる。翌日、該ウェルを洗浄し、20μg/mLのトリプトファンを含有する新しい培地(フェノールレッドを含まれない)を阻害剤と一緒に加えることができる。該反応を5時間で停止し、上澄み液を除去し、酵素アッセイについて上記で記載されるようにキヌレニンについて分光光度的にアッセイを行うことができる。IDO活性の最初の確認を行うために、化合物は、例えば、100μMの単一濃度で評価することができる。より多くの広範な用量漸増プロファイルを選択した化合物について収集することができる。
薬力学的アッセイは、キヌレニンおよびトリプトファンの両方の血清レベルの測定に基づくことができ、キヌレニン/トリプトファン比の算出は、基準のトリプトファンレベルとは別であるIDO活性の推定を提供する。血清トリプトファンおよびキヌレニンレベルは、HPLC分析によって調べることができ、血清化合物レベルはまた、適宜、同一のHPLCを流動して調べてもよい。
製造方法
本発明の化合物は、当業者に公知の化学変換を用いて、下記のスキームで例示される方法などの方法によって調製することができる。溶媒、温度、気圧、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。出発物質は、市販品として入手可能であるか、あるいは当業者によって容易に製造される。これらのスキームは、例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を製造するために用いられうる可能性のある技術を限定するものとされるものではない。異なる方法は、当業者にとって明らかありうる。また、合成における様々なステップは、所望化合物を得るために別の配列または順序で行われてもよい。さらに、別のステップとしてこれらのスキームにおける反応の表示は、同一の反応管中で複数のステップを順番に実施することによって、あるいは中間体化合物を精製し、特徴付けすることなく複数のステップを行うことによって、並行して行われることを除くものではない。さらに、下記の方法によって調製した化合物の多くは、さらに、当業者に周知である従来の化学を用いて改変することができる。本明細書に引用される全ての文献は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
スキーム9
スキーム10
HPLC分析/MSは、下記の方法を用いて行った:
方法H:Aurora分析SFC、カラム:キラルAS250×4.6mm ID、5μm、流速:2.0mL/分、移動相:85/15 CO2/MeOH
方法I:Berger SFC MGII、カラム:キラル AS 25×3cm ID、5μm 流速:85.0mL/分、移動相:90/10 CO2/MeOH w/0.1%DEA、検出器波長:220nm。
1H NMRスペクトル(特に示されていない場合)は、JEOL(登録商標)またはBruker FOURIER(登録商標)変換分光計(400MHzまたは500MHzで操作)で取得した。
一般方法A:スズキクロスカップリング反応によるアリール シクロヘキセン化合物の製造
*エチル 2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテートは、Barlind, J.G. et al., J. Med. Chem., 55:10610-10629 (2012)で概略される方法を用いて、市販の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オンから調製することができる公知の化合物である。
N−(4−クロロフェニル)−2−(トランス−4−(キノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
実施例1および2は、一般方法A、B、およびGを用いて調製した。一般方法Aでは、7.91g(25mmol)のエチル 2−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテートおよび4.56g(26mmol)のキノリン−4−ボロン酸を用いた。一般方法Bでは、20重量%の乾燥Pd/C(10重量%)およびメタノールを溶媒として用いた。一般方法Gでは、100mgのエチル 2−(4−(キノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセテート(ジアステレオマーの混合物)および87mgの4−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(トルエン中で0%〜60% 酢酸エチル)、実施例1(トランス−ジアステレオマー)を第一溶出の異性体として得た。トランス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H), 3.27-3.37 (m, 1H), 2.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.03-2.11 (m, 5H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.31-1.44 (m, 2H) ppm. m/z 379.2 (M+H+).
N−(4−シアノフェニル)−2−(トランス−4−(キノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド塩酸塩
N−(4−フルオロフェニル)−2−(トランス−4−(キノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
一般方法A、B、およびGを用いて調製した。一般方法Aでは、7.91g(25mmol)のエチル 2−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテートおよび4.56g(26mmol)のキノリン−4−ボロン酸を用いた。一般方法Bでは、20重量%の乾燥Pd/C(10重量%)およびメタノールを溶媒として用いた。一般方法Gでは、100mgのエチル 2−(4−(キノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセテート(ジアステレオマーの混合物)および76mgの4−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(トルエン中で0%〜60% 酢酸エチル)、実施例5(トランス−ジアステレオマー)を第一溶出の異性体として得た。トランス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.27 (d, J=4.7Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 1H), 2.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01-2.10 (m, 5H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.29-1.42 (m, 2H) ppm. m/z 363.2 (M+H+).
N−(4−フルオロフェニル)−2−(シス−4−(キノリン−3−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
一般方法A、B、およびGを用いて調製した。一般方法Aでは、10.0g(32mmol)のエチル 2−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテートおよび6.02g(35mmol)のキノリン−3−ボロン酸を用いた。一般方法Bでは、20重量%の乾燥Pd/C(10重量%)およびメタノールを溶媒として用いた。一般方法Gでは、95mgのエチル 2−(4−(キノリン−3−イル)シクロヘキシル)アセテート(ジアステレオマー混合物)および71mgの4−フルオロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で0%〜60% 酢酸エチル)、実施例7(シス−ジアステレオマー)を第一溶出の異性体として得た。シス異性体の1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 8.87-8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91-8.00 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.09-7.15 (m, 3H) 2.77-2.87 (m, 1H), 2.47 (m, J = 8.0 Hz, 2H), 2.26-2.36 (m, 1H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.57-1.78 (m, 6H) ppm. m/z 379.2 (M+H+).
N−(4−クロロフェニル)−2−(シス−4−(キノリン−3−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
一般方法A、B、およびGを用いて調製した。一般方法Aでは、10.0g(32mmol)のエチル 2−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテートおよび6.02g(35mmol)のキノリン−3−ボロン酸を用いた。一般方法Bでは、20重量%の乾燥Pd/C(10重量%)およびメタノールを溶媒として用いた。一般方法Gでは、95mgのエチル 2−(4−(キノリン−3−イル)シクロヘキシル)アセテート(ジアステレオマーの混合物)および82mgの4−クロロアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で0%〜60% 酢酸エチル)、実施例9(シス−ジアステレオマー)を第一溶出の異性体として得た。シス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 3H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.43-2.47 (m, 3H), 1.60-1.90 (m, 8H) ppm. m/z 379.1 (M+H+).
N−(4−シアノフェニル)−2−(シス−4−(キノリン−3−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
一般方法A、B、およびGを用いて調製した。一般方法Aでは、10.0g(32 mmol)のトリフレート化合物および6.02g(35mmol)のキノリン−3−ボロン酸を用いた。一般方法Bでは、20重量%の乾燥Pd/C(10重量%)およびメタノールを溶媒として用いた。一般方法Gでは、65mgのエチル 2−(4−(キノリン−3−イル)シクロヘキシル)アセテート(ジアステレオマーの混合物)および52mgの4−シアノアニリンを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で0%〜60% 酢酸エチル)、両方の実施例11(シス−ジアステレオマー)を第一溶出の異性体として得た。シス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 7.69-7.79 (m, 4H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 3H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 3H), 1.45-1.85 (m, 8H) ppm. m/z 370.2 (M+H+).
2−(4−(シス−1H−インダゾール−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−シアノフェニル)アセトアミド(第一溶出の異性体、相対立体化学は調べず、任意で割り当てた)
一般方法A、B、およびGにより調製した。一般方法Aでは、インダゾール−4−ボロン酸およびエチル 2−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテートをジメトキシエタンと溶媒として、Pd(dppf)Cl2を触媒として、K2CO3を塩基として用い、KBrを添加剤として省略した。一般方法Bでは、10重量%のPd(OH)2/C(10重量%)を触媒として、メタノールを溶媒として用いた。一般方法Gでは、4−シアノアニリン(2当量)およびエチル 2−(4−(1H−インダゾール−4−イル)シクロヘキシル)アセテート(ジアステレオマーの混合物)(1当量)を用いた。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、両異性体の実施例13を得た。実施例13(a)(第一溶出の異性体、相対立体化学は調べず、任意で割り当てた):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 3.21 - 3.00 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 3H), 1.98 - 1.72 (m, 8H) ppm.
一般方法A、B、およびGにより調製した。一般方法Aでは、インダゾール−4−ボロン酸およびエチル 2−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテートをジメトキシエタンと溶媒として、Pd(dppf)Cl2を触媒として、K2CO3を塩基として用い、KBrを添加剤として省略した。一般方法Bでは、10重量%のPd(OH)2/C(10重量%)を触媒として、メタノールを溶媒として用いた。一般方法Gでは、4−クロロアニリン(2当量)およびエチル 2−(4−(1H−インダゾール−4−イル)シクロヘキシル)アセテート(1当量)を用いた。該反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、実施例14をシス−およびトランス−ジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.33 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 5H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 2H) ppm. m/z 368.2 (M+H+).
N−(4−フルオロフェニル)−2−(シス−4−(キノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド(単一ジアステレオマー,相対立体化学は調べず、任意で割り当てた)
中間体16Aは、一般方法AおよびBで調製した。一般方法Aでは、エチル 2−(4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテートおよびキノリン−4−ボロン酸を用いた。一般方法Bでは、20重量%の乾燥Pd/C(10重量%)およびメタノールを溶媒として用いて、所望生成物の中間体16Aを得た。
0℃でTHF(10mL)中の中間体16A(630mg,2.15mmol)の溶液に、NaHMDS溶液(4.3mL,4.3mmol,THF中で1M)を加えた。生じた黄色溶液を0℃で5分間攪拌し、MeI(608mg,4.3mmol)を加えた。反応混合液を0℃で1時間攪拌し、酢酸(200μL)をEt2O(10mL)とともに加えた。反応混合液をシリカプラグに通して濾過した(さらなる量のEt2O(50mL)で溶出)。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で15%〜30% EtOAc)、中間体16Bを油状物およびシス:トランスジアステレオマーの2:1混合物として得た
中間体16B(78mg,0.25mmol)および4−フルオロアニリン(56mg,0.5mmol)を用いて一般方法Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で30%〜45% 酢酸エチル)、実施例16を白色の固形物および単一ジアステレオマーとして得た(第一溶出の異性体、ラセミ体、相対立体化学は調べなかった)。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.60 (qd, J = 11.8, 2.6 Hz, 2H), 1.44-1.27 (m, 5H) ppm. m/z 377.3 (M+H+).
N−(4−クロロフェニル)−2−(トランス−4−(キノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
中間体16B(44mg,0.14mmol)および4−クロロアニリン(36mg,0.28 mmol)を用いて一般方法Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で30%〜45% EtOAc)、実施例17(トランス−ジアステレオマー,ラセミ体)を白色の固形物および第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 5H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. m/z 393.2 (M+H+).
一般方法K、B、E、L、M、N、およびOを用いて調製した。一般方法Lでは、2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−シクロヘキシル)酢酸(ジアステレオマーの混合物)、および(R)−2−フェニル−オキサゾリジノンを用いた。一般方法Mでは、シス生成物およびヨードメタンを用いた。該補助剤を一般方法Nに従って除去し、所望生成物を4−クロロアニリンを用いて一般方法Oで生成した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で0%〜100% 酢酸エチル)、実施例19を得た。シス異性体の1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.45 (ddd, J = 9.3 Hz, J = 7.8 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.6Hz, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.66-1.86 (m, 7H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H) ppm. m/z 411.2 (M+H)+.
一般方法K、B、E、L、M、N、およびOを用いて調製した。一般方法Lでは、2−(4−(キノリン−3−イル)−シクロヘキシル)酢酸(ジアステレオマーの混合物)、および(S)−2−フェニル−オキサゾリジノンを用いた。一般方法では、ジアステレオマーの混合物およびヨードメタンを用いた。該補助剤を一般方法Nに従って除去し、所望生成物を4−クロロアニリンを用いて一般方法Oで生成した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で0%〜10% イソプロパノール)、実施例20(トランス異性体)を第二溶出の異性体として得た。トランス異性体の1H NMR (400 MHz; MeOH): δ 9.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.30-8.34 (m, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 2H), 3.00 (tt, J = 12.0Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.07-2.22 (m, 3H), 1.9302.01 (m, 1H), 1.65-1.82 (3H), 1.22-1.46 (m, 5H) ppm. m/z 393.2 (M+H)+.
一般方法K、B、E、L、M、N、およびOを用いて調製した。一般方法Lでは、2−(4−(7−フルオロキノリン−4−イル)−シクロヘキシル)酢酸(ジアステレオマーの混合物)、および(R)−2−フェニル−オキサゾリジノンを用いた。一般方法Mでは、シス生成物およびヨードエタンを用いた。該補助剤を一般方法Nに従って除去し、所望生成物を4−シアノアニリンを用いて一般方法Oで生成した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(CH2Cl2中で10%〜25% EtOAc)、実施例21(シス異性体)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 3H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.37 (ddd, J = 9.4, 7.9, 2.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.51 (td, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.35 (m, 10H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. m/z 416.2 (M+H)+.
一般方法K、B、E、L、M、N、およびOを用いて調製した。一般方法Lでは、2−(4−(7−フルオロキノリン−4−イル)−シクロヘキシル)酢酸(ジアステレオマーの混合物)、および(R)−2−フェニル−オキサゾリジノンを用いた。一般方法Mでは、シス生成物およびヨードエタンを用いた。該補助剤を一般方法Nに従って除去し、所望生成物を4−クロロアニリンを用いて一般方法Oで生成した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した(ヘキサン中で20%〜50% EtOAc)。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いてさらに精製して(CH2Cl2中で25% EtOAc)、所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 2.42 (td, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.17 - 1.37 (m, 10H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. m/z 425.2 (M+H)+.
一般方法K、B、E、L、M、N、およびOを用いて調製した。一般方法Lでは、2−(4−(キノリン−4−イル)−シクロヘキシル)酢酸(ジアステレオマーの混合物)、および(R)−2−フェニル−オキサゾリジノンを用いた。一般方法Mでは、シス生成物およびヨードメタンを用いた。該補助剤を一般方法Nに従って除去し、所望生成物を4−クロロアニリンを用いて一般方法Oで生成して、実施例23を得た。少量の所望していないエナンチオマーを方法Lにより除去した:少量の所望していないエナンチオマーの保持時間=7.1分、主な所望エナンチオマーの保持時間=8.0分。所望エナンチオマーの1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 3.60 - 3.26 (m, 1H), 2.71 - 2.48 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.66 (m, 9H), 1.63 - 1.45 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. m/z 393.2 (M+H)+.
一般方法K、B、E、L、M、N、およびOを用いて調製した。一般方法Lでは、2−(4−(キノリン−4−イル)−シクロヘキシル)酢酸(ジアステレオマーの混合物)、および(R)−2−フェニル−オキサゾリジノンを用いた。一般方法Mでは、シス生成物およびヨードメタンを用いた。該補助剤を4−シアノアニリンを用いて一般方法Nおよび一般方法Oに従って除去して、実施例24を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.72 (m, 7H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. m/z 384.2 (M+H)+.
一般方法K、B、E、L、M、N、およびOを用いて調製した。一般方法Lでは、2−(4−(キノリン−4−イル)−シクロヘキシル)酢酸(ジアステレオマーの混合物)および(R)−4−フェニル−2−オキサゾリジノンを用い、一般方法Mでは、方法Lのシス生成物およびヨードエタンを用いた。該補助剤を一般方法Nに従って除去し、所望生成物を4−クロロアニリンを用いて一般方法Oで生成した。該化合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(塩化メチレン中で10%〜100% EtOAc)、実施例25を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.15 - 7.95 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 3.47 (s, 1H), 2.43 (td, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 2.16 - 2.13 (m, 1H), 1.98 - 1.52 (m, 11H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. m/z 406.2 (M+H+).
一般方法K、B、E、L、M、N、およびOを用いて調製した。一般方法Lでは、2−(4−(キノリン−4−イル)−シクロヘキシル)酢酸(ジアステレオマーの混合物)、および(S)−2−フェニル−オキサゾリジノンを用い、一般方法Mでは、ヨードエタンおよび方法Lのトランス生成物を用いた。該補助剤を一般方法Nに従って除去し、所望生成物を4−クロロアニリンを用いて一般方法Oで生成した。該化合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(塩化メチレン中で10%〜100% EtOAc)、実施例26を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 2H), 3.30 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.25 - 1.88 (m, 4H), 1.85 - 1.69 (m, 3H), 1.70 - 1.50 (m, 3H), 1.50 - 1.27 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. m/z 406.2 (M+H+).
THF(500mL)中の60% NaH(12.8g,385mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、トリエチル−2−ホスホノプロピオネート(91.6g,385mmol)を30分かけて加えた。反応混合液を室温に温め、混濁した懸濁液は徐々に黄色の溶液となった。室温に温め、該反応混合物を再度0℃に冷却した。1,4−シクロヘキサンジオン モノエチレンアセタール(50g,320mmol)の溶液を滴下ロートにより滴下して加えた。添加完了後、該反応混合物を室温に温め、1時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、黄色の残渣を飽和NaHCO3水溶液(500mL)およびEtOAc(1000mL)で希釈した。有機層を分離し、該水層をEtOAcで抽出した(500mL×2)。有機抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体27A(93.8g)を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体27A(93.8g,390.3mmol)をEtOH(1000mL)中に溶解させ、10% パラジウム炭素(9.4g)を加えた。ニードルの付いたH2(g)のバルーンを黒色懸濁液に通してスパージし、その後、該バルーンを再度充填し、該管をH2(g)雰囲気下で終夜保った。該混合物をセライト(登録商標)545に通して濾過し、該濾過ケーキをEtOHですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、中間体27B(92.5g)を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体27B(17.1g,70.6mmol)のラセミ混合物をアセトン(250mL)中に溶解させた。続いて1N HCl溶液(62mL)を加え、該混合物室温で24時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcで抽出した(200mL×3)。有機抽出物を合わせて、1N NaOH溶液(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し。減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中で0−20% EtOAc)、中間体27Cを得た(12.8g,収率91.5%)。
0℃でMeOH(100mL)中のラセミ体中間体27C(5.94g,30mmol)の溶液に、NaBH4(1.67g,45mmol)を少しずつ加えた。該混合物を室温に温め、TLCによりモニターした。出発物質が消耗したら、該混合物を1M HClでクエンチし、CH2Cl2で抽出した(2×100mL)。有機抽出物を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた淡黄色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中で25%〜40% EtOAc)、トランス異性体である中間体27Dを第二溶出の異性体として得た。
0℃でTHF(11.5mL)中のラセミ中間体27D(690mg,3.45mmol)、キノリン−4−オール(600mg,4.13mmol)、およびトリフェニルホスフィン(2.69g,10.3mmol)の溶液に、DEAD(0.921mL,5.87mmol)を滴下して加えた。該混合物を室温に温め、室温で18時間攪拌した。該混合物を1M NaOHで希釈し、EtOAcで抽出した(3x)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(1ヘキサン中で0%〜100% EtOAc)、中間体27Eを得た。
実施例27は、中間体27Eおよび4−クロロアニリンを用いて一般方法Gで調製した。該ラセミ混合物を、方法Mを用いて分割して、実施例27を単一エナンチオマーとして得た(絶対立体化学は調べなかった、第二溶出のエナンチオマー)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.13 (m, 2H), 6.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.20 (m, 1H), 2.27 - 2.01 (m, 3H), 1.99 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.51 (dd, J = 24.1, 12.8 Hz, 2H), 1.24 - 0.96 (m, 5H). m/z 409.2 (M+H)+.
市販の4,4,5,5−テトラメチル−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(製造に関する一般方法Kを参照)、CAS#[680596−79−6])(1.0g,3.8mmol,1.0当量)、4−ブロモキノリン(0.86g,4.1mmol,1.1当量)、およびPd(dppf)Cl2(0.154g,0.188mmol,0.05当量)を含有する20mLの反応バイアルに、ジオキサン(12mL)、水(1.2mL)、およびNEt3(1.0mL,7.5mmol,2.0当量)を加えた。該フラスコにアルゴンを流入し、100℃に予め加熱したブロックに15時間置いた。該粗残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、セライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、濃縮した。該粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中で0%〜50% EtOAc)、中間体30A(1.0g,収率99%)を得た。
中間体30A(3.25g,12.3mmol,1.0当量)をMeOH(100mL)中に溶解させ、アルゴンで1時間スパージし、Pd/C(2.54g,2.4mmol,0.2当量)を加えた。該反応溶液をH2(g)でスパージし、H2バルーンで陽圧下に置いた。反応液をH2下で14時間攪拌し、セライト(登録商標)に通して濾過し、100mLのMeOHですすいだ。該溶液を濃縮して、淡黄色の固形物および油状混合物を得た。該粗製混合物を3M HCl(100mL)およびアセトン(100mL)で直接希釈した。該溶液を室温で2時間攪拌し、TLCによりモニターした。該反応物を1N NaOHで塩基性にし、EtOAcで抽出し(2×100mL)、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中で0%〜50% EtOAc)、中間体30Bを得た(1.25g,2ステップで収率45%)。
アルゴン下で中間体30B(0.99g,4.4mmol,1.0当量)およびZn(350mg,5.3mol,1.2当量)を含有する20mLの反応バイアルに、無水THF(8mL)を加えた。THF(4.0mL)中のブロモ酢酸エチル(0.54mL,4.8mol,1.1当量)の溶液を、シリンジにより加え、ヨウ素の結晶を加えた。反応混合液を80℃に予め加熱したブロックに5時間置き、その後、さらに0.5当量のエチル ブロモアセテート(0.24mL,2.2mmol)およびZn(150mg,2.2mmol)を加えた。該反応物を80℃でさらに2時間攪拌し続けた。該混合物をEtOAcで希釈し、セライト(登録商標)のパッドに通して濾過した。該溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中で0%〜100% EtOAc)、中間体30Cをシスおよびトランス異性体の混合物として黄色の固形物として得た。
4−クロロアニリン(56mg,0.44mmol,2.0当量)を含有する反応バイアルに、iPrMgCl(THF中で2.0M,0.22mL,2.0当量)を加えた。反応液を室温で15分間攪拌した。別のバイアルにおいて、中間体30C(70mg,0.22mmol,1.0当量)を0.5mL THF中に溶解させ、0.11mLのiPrMgCl(THF中で2.0M,0.11mmol,1.0当量)を加えた。この溶液を5分間攪拌し、これをアニリド反応バイアルに注入した。該混合物を室温で14時間攪拌し、EtOAc(30mL)で希釈し、3M HCl(2×15mL)および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中で0%〜100% EtOAc)、実施例30を得た(単一ジアステレオマー,相対立体化学は調べず、任意で割り当てた)。1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 8.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.77-7.85 (m, 2H) 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.19-7.28 (m, 2H) 3.50-3.64 (m, 1H) 2.75 (s, 2H) 1.93-2.10 (m, 4H) 1.73-1.89 (m, 4H). m/z 395.2 (M+H)+.
実施例31:N−(4−フルオロフェニル)−2−(シス−4−(イソキノリン4−イルオキシ)シクロヘキシル)アセトアミド トリフルオロアセテート
室温でメタノール(40mL)中のエチル(2−(4−オキソシクロヘキサン)アセテート(製造についての一般方法Aを参照)(1.0g,5.4mmol)の溶液に、NaBH4(0.60g,16mmol)を加えた。生じた溶液をオープン系で空気中にて13時間攪拌し、その後、これをCH2Cl2(60mL)で希釈し、1M HClで洗浄し(3×30mL)、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体31Aを1:3のジアステレオマーの混合物として、清澄な無色の油状物として得た(1.0g,収率99%)。
中間体31A(1.0g,5.4mmol)および4−フルオロアニリン(1.01mL,11mmol)を用いて一般方法Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で50%〜100% EtOAc)、中間体31Bを1:2のジアステレオマーの混合物として得た(白色の固形物,772mg,57%)
中間体31B(200mg,0.80mmol,1.0当量)および4−イソキノリノール(170mg,1.2mmol,1.5当量)を含有するバイアルに、トルエン、続いてシアノメチレントリブチルホスホラン(0.31mL,1.2mmol,1.5当量)を滴下して加えた。反応液を60℃で16時間攪拌し、濃縮した。該粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中で0%〜100% EtOAc)、実施例31および32を含有する混合物を得て、分取逆相HPLCによりさらに精製して(PHENOMENEX(登録商標)Gemini−NX,10μ,C18,110A,250×30mm,20mL/分,水中の0%〜100% アセトニトリル(0.1% TFA グラジエントを含有)で40分流動のうちの最初の30分間溶出)、実施例31(シス−ジアステレオマー、第一溶出)、TFA塩として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.87 (s, 1H) 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.56-7.73 (m, 2H) 7.42-7.52 (m, 2H) 7.39 (br. s., 1H) 6.95-7.06 (m, 2H) 4.85 (br. s., 1H) 2.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H) 2.22 (d, J = 13.1 Hz, 2H) 2.11 (s, 1H) 1.66-1.79 (m, 4H) 1.51-1.66 (m, 2H). m/z 379.2 (M+H)+.
0℃に冷却したN−(4−シアノフェニル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド(中間体31Aおよび4−シアノアニリンから一般方法Gを用いて調製)(200mg,0.775mmol,1.0当量)、4−キノリノール(168mg,1.16mmol,1.5当量)、およびPPh3(609mg,2.33mmol,3.0当量)の混合物に、DEAD(0.182mL,1.16mmol,1.5当量)を滴下して加えた。該氷浴を取り外し、該反応混合物を室温に温め、16時間攪拌した。次いで、該混合物をEtOAcで希釈し、セライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で0%〜100% EtOAc)、実施例33(シス−ジアステレオマー)を得て、分取逆相HPLCによりさらに精製して(PHENOMENEX(登録商標)Gemini−NX,10μ,C18,110A,250×30mm,20mL/分,水中で0%〜100% アセトニトリル(0.1% TFAを含有)グラジエントで40分流動のうち最初の30分間溶出)、実施例33をTFA塩として得た。1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 8.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 8.48-8.56 (m, 1H) 8.06-8.17 (m, 2H) 7.90 (s, 1H) 7.76-7.83 (m, 2H) 7.62-7.69 (m, 2H) 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 5.33 (br. s., 1H) 2.65 (d, J = 0.6 Hz, 1H) 2.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H) 2.25 (br. s., 2H) 2.05-2.19 (m, 1H) 1.93 (br. s., 2H) 1.79 (d, J = 3.3 Hz, 2H) 1.64 (br. s., 2H). m/z 386.2 (M+H)+.
4−クロロアニリン(33mg,0.25mmol,2.0当量)を含有する反応バイアルに、iPrMgCl(THF中で2.0M,0.13mL,0.25mmol,2.0当量)を加えた。反応液を室温で15分間攪拌した。別のバイアルにおいて、中間体30Cから得た単一ジアステレオマー(40mg,0.13mmol,1.0当量)を0.5mL THF中に溶解させ、0.064mLのiPrMgCl(THF中で2.0M,0.13mmol,1.0当量)を加えた。この溶液を5分間攪拌し、これをアニリド反応バイアルに注入した。該混合物を室温で14時間攪拌し、EtOAc(30mL)で希釈し、3M HCl(2×15mL)および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中で0%〜100% EtOAc)、実施例34を得た(単一ジアステレオマー,相対立体化学は調べず、任意で割り当てた)。1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 9.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.20-8.29 (m, 1H) 8.15 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.1 Hz, 1H) 7.94-8.06 (m, 2H) 7.54-7.62 (m, 2H) 7.23-7.33 (m, 2H) 3.74 (t, J = 12.1 Hz, 1H) 3.30 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H) 2.61 (s, 2H) 2.09-2.26 (m, 2H) 1.98-2.09 (m, 2H) 1.81-1.96 (m, 4H). m/z 395.2 (M+H)+.
4−フルオロアニリン(28mg,0.25mmol,2.0当量)を含有する反応バイアルに、iPrMgCl(THF中で2.0M,0.13mL,0.26mmol,2.0当量)を加えた。反応液を室温で15分間攪拌した。別のバイアルにおいて、中間体30Cから得た単一ジアステレオマー(40mg,0.13mmol,1.0当量)を0.5mLのTHF中に溶解させ、0.064mLのiPrMgCl(THF中で2.0M,0.13mmol,1.0当量)を加えた。この溶液を5分間攪拌し、これをアニリド反応バイアルに注入した。該混合物を室温で14時間攪拌し、EtOAc(30mL)で希釈し、3M HCl(2×15mL)および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中で0%〜100% EtOAc)、実施例35(単一ジアステレオマー、相対立体化学は調べず、任意で割り当てた)を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H) 8.63-8.70 (m, 1H) 8.12 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H) 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.63-7.73 (m, 1H) 7.42-7.60 (m, 3H) 7.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H) 6.94-7.05 (m, 2H) 3.28 (t, J = 12.0 Hz, 1H) 2.58 (s, 2H) 1.97-2.16 (m, 4H) 1.84 (d, J = 10.9 Hz, 2H) 1.57-1.70 (m, 2H). m/z 379.2 (M+H)+.
4−クロロアニリン(51mg,0.40mmol,2.0当量)を含有する反応バイアルに、iPrMgCl(THF中で2.0M,0.20mL,0.40mmol,2.0当量)を加えた。反応液を室温で15分間攪拌した。別のバイアルにおいて、中間体30Cから得たシス−ジアステレオマー(63mg,0.20mmol,1.0当量)を0.5mLのTHF中に溶解させ、0.10mLのiPrMgCl(THF中で2.0M,0.10mmol,1.0当量)を加えた。この溶液を5分間攪拌し、これをアニリド反応バイアルに注入した。該混合物を室温で14時間攪拌し、EtOAc(30mL)で希釈し、3M HCl(2×15mL)および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し and 減圧下で濃縮した。該粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中で0%〜100% EtOAc)、実施例36を得た(単一ジアステレオマー、相対立体化学は調べず、任意で割り当てた)。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.73 (s, 1H) 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H) 8.10 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.70 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H) 7.50-7.62 (m, 3H) 7.21-7.29 (m, 2H) 7.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H) 3.30-3.45 (m, 1H) 2.75 (s, 2H) 2.03-2.12 (m, 2H) 1.93-2.02 (m, 2H) 1.82 (td, J = 13.3, 3.3 Hz, 2H) 1.47-1.63 (m, 2H). m/z 395.2 (M+H)+.
4−フルオロアニリン(44mg,0.40mmol,2.0当量)を含有する反応バイアルに、iPrMgCl(THF中で2.0M,0.20mL,0.40mmol,2.0当量)を加えた。反応液を室温で15分間攪拌した。別のバイアルにおいて、中間体30Cから得たシス−ジアステレオマー(63mg,0.20mmol,1.0当量)を0.5mLのTHF中に溶解させ、0.064mLのiPrMgCl(THF中で2.0M,0.10mL,0.20mmol,1.0当量)を加えた。この溶液を5分間攪拌し、これをアニリド反応バイアルに注入した。該混合物を室温で14時間攪拌し、EtOAc(30mL)で希釈し、3M HCl(2×15mL)および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中で0%〜100% EtOAc)、実施例37(単一ジアステレオマー、相対立体化学は調べず、任意で割り当てた)を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.60 (s, 1H) 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H) 8.10 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.71 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H) 7.52-7.65 (m, 2H) 7.15 (d, J = 4.7 Hz, 1H) 6.93-7.07 (m, 2H) 3.30-3.45 (m, 1H) 2.75 (s, 2H) 2.07 (d, J = 13.5 Hz, 2H) 1.92-2.02 (m, 2H) 1.83 (td, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H) 1.45-1.65 (m, 2H). m/z 379.2 (M+H)+.
(R)−N−(4−シアノフェニル)−2−(シス−4−(キノリン−4−イルオキシ)シクロヘキシル)プロパンアミド(単一エナンチオマー,絶対立体化学は調べず、任意に割り当てた)
アルゴン下でDMF(100mL)中のエチル 2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート(17.4g,93.4mmol,1.0当量)の溶液に、イミダゾール(9.54g,140mmol,1.5当量)およびtert−ブチルジメチルシリル クロリド(15.5g,103mmol,1.1当量)を加えた。該反応物は混濁し、終夜攪拌した。反応混合液を水(100mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(150mLおよび2×60mL)。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、中間体38Aを清澄な無色の油状物として得た。
中間体38A(5.0g,17mmol,1.0当量)をEt2Oで希釈し、−78℃に冷却した。ナトリウム ヘキサメチルジシラジド(THF中で2.0M,9.2mL,18mmol,1.1当量)をシリンジにより加え、該反応物は淡黄色になり、5分間攪拌した。ヨウ化メチル(5.1mL,83mmol,5.0当量)を加え、該反応物を室温に終夜温めた。該反応物をEtOAc(100mL)および食塩水(100mL)、飽和NH4Cl水溶液(100mL)で希釈した。該層を分離し、該水層をEtOAcで抽出した(2×60mL)。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中で0%〜10% EtOAc)、中間体38Bをわずかな黄色の油状物として得た(4.56g,86%)。
中間体38B(4.54g,14.5mmol,1.0当量)をTHF(48mL)中で希釈し、該溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(THF中で1.0M,22mL,21.7mmol,1.5当量)で処理した。該反応溶液を終夜攪拌させた。該反応溶液を濃縮し、続いてEtOAc(200mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中で0%〜30% EtOAc)、中間体38Cを7:3のトランス対シス比率として得た(2.78g,収率96%)。
0℃でTHF(18mL,0.3M)中の中間体38C(1.07g,5.35mmol,1.0当量)、4−キノリノール(0.931g,6.42mmol,1.2当量)、およびPPh3(4.22g,16.1mmol,3.0当量)の溶液に、DEAD(1.27mL,8.03mmol,1.5当量)を加えた。該反応物を室温に終夜温めた。該反応物を濃縮し、続いてEtOAc(100mL)で希釈した。該溶液を1M NaOHおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中で0%〜100% EtOAc)、中間体38Dを得た。
THF(2.5mL)中の4−クロロアニリン(340mg,2.9mmol,2.0当量)の溶液に、iPrMgCl(THF中で2.0M,1.45mL,2.9mmol,2.0当量)を加えた。該溶液はオレンジ/褐色に変化し、これを15分間攪拌した。THF(0.5mL)中の中間体38C(502mg,1.45mmol,1.0当量)の溶液を加え、該反応物を終夜攪拌させた。反応混合液をEtOAc(30mL)で希釈し、3M HCl(2×15mL)および食塩水で洗浄した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(0%〜100% EtOAc)、実施例38および39をエナンチオマーの混合物として得た。キラルセミ分取順相HPLCにより精製して(Diacel CHIRALPAK(登録商標)ID,5μ,250×20mm,15mL/分,95% 1:1のヘキサン:CH2Cl2および5% アセトニトリルを0.4% ジエチルアミン等張液で40分間溶出)、実施例38を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H) 8.19 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H) 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.78 (s, 1H) 7.64-7.73 (m, 2H) 7.54-7.61 (m, 2H) 7.44 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H) 6.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 4.86 (br. s., 1H) 2.14-2.32 (m, 2H) 1.47-1.86 (m, 7H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H). m/z 400.2 (M+H)+.
(R)−N−(4−フルオロフェニル)−2−(シス−4−(キノリン−4−イルオキシ)シクロヘキシル)プロパンアミド(単一エナンチオマー、絶対立体化学は調べず、任意に割り当てた)
THF(2.5mL)中の4−フルオロアニリン(0.275mL,2.9mmol,2.0当量)の溶液に、iPrMgCl(THF中で2.0M,1.45mL,2.9mmol,2.0当量)を加えた。該溶液はオレンジ/褐色に変化し、これを15分間攪拌した。THF(0.5mL)中の中間体38D(502mg,1.45mmol,1.0当量)の溶液を加え、該反応物を終夜攪拌させた。反応混合液をEtOAc(30mL)で希釈し、3M HCl(2×15mL)および食塩水で洗浄した。該溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(0%〜100% EtOAc)、実施例40および41をエナンチオマーの混合物として得た。キラルセミ分取順相HPLCにより精製して(Diacel CHIRALPAK(登録商標)ID,5μ,250×20mm,15mL/分,95%の1:1のヘキサン:CH2Cl2および5% アセトニトリル(0.4% ジエチルアミン等張液を含有)で40分間溶出)、実施例40を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H) 8.22 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H) 7.42-7.53 (m, 2H) 7.21 (s, 1H) 6.94-7.05 (m, 2H) 6.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 4.87 (br. s., 1H) 2.06-2.31 (m, 4H) 1.47-1.88 (m, 5H) 1.22-1.29 (m, 4H). m/z 393.2 (M+H)+.
0℃でTHF(0.2M)中のエチル 2−(4−(キノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセテート(一般方法AおよびBを用いて調製することができる)の溶液に、NaHMDS溶液(2当量)を加えた。生じた黄色溶液を0℃で5分間攪拌し、臭化アリル(2当量)を加えた。反応混合液を室温に温め、1時間攪拌し、AcOHをEt2Oとともに加えた。反応混合液をさらなる量のEt2Oで溶出しながらシリカプラグに通して濾過した濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、中間体42Aをシス/トランスジアステレオマーの混合物として得た。
中間体42Aを4−クロロアニリンを用いて一般方法Gに付し、実施例42を白色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (ddd, J = 8.9, 5.8, 2.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.00 - 5.87 (m, 1H), 5.21 - 5.09 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 2.71 (td, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H), 2.45 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 2.28 - 1.62 (m, 9H).
一般方法K、B、およびGを用いて調製した。一般方法Kでは、4−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンをカップリングパートナーとして用い、ジメトキシエタンを溶媒として用いた。一般方法Gでは、4−クロロアニリンを用いた。実施例43を白色の固形物および〜1:1のジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 1H), 3.20 - 2.90 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.14 - 1.64 (m, 8H), 1.39 - 1.25 (m, 2H). LC/MS, m/z 369 (M+H)+.
N−(4−フルオロフェニル)−2−(シス−4−(キナゾリン−4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
一般方法K、B、およびGを用いて調製した。4−クロロキナゾリンおよびPd(PPh3)4を方法Kで用いた。4−フルオロアニリンを方法Gで用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で50% EtOAc)、実施例44(シス−ジアステレオマー)を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 2H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 6.0, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.0, 5.3, 2.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 3.82 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 6H) ppm. m/z 364.2 (M+H)+.
実施例46:N−(4−クロロフェニル)−2−(シス−4−(キナゾリン−4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
一般方法K、B、およびGを用いて調製した。4−クロロキナゾリンおよびPd(PPh3)4を方法Kで用いた。4−クロロアニリンを方法Gで用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で50% EtOAc)、実施例46(シス−ジアステレオマー)を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m,2H), 3.69 (dd, J = 12.0, 8.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.05 (dt, J = 19.0, 8.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.72 (m, J = 30.7, 27.2 Hz, 6H) ppm. m/z 380 (M+H)+.
一般方法K、B、およびGを用いて調製した。4−クロロ−1,5−ナフチリジンを方法Kで用い、4−クロロアニリンを方法Gで用いた。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で25−75% EtOAc)、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いてさらに精製して(トルエン中で25−75% EtOAc)、所望生成物を2:1のジアステレオマーの混合物として得た。 m/z 380.2 (M+H)+.
エチル 2−(4−(キノリン−3−イル)シクロヘキシル)プロパノエートおよび4−クロロアニリンを用いて一般方法Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で0%〜10% 2−プロパノール)、実施例49を白色の固形物および第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J=2.2Hz. 1H), 8.64 (s, 1H), 8.05-8.11 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 3H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 1.36-1.80 (m, 8H), 1.26 (d, J=6.9Hz, 3H) ppm. m/z 393.3 (M+H)+.
エチル 2−(4−(キノリン−3−イル)シクロヘキシル)プロパノエートおよび4−フルオロアニリンを用いて一般方法Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で0%〜10% 2−プロパノール)、実施例50を白色の固形物および第二溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.52-7.69 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.98-7.06 (2H), 2.69 (tt, 1H, J=3.1Hz, J=12.6Hz), 1.95-2.20 (m, 5H), 1.54-1.90 (m, 5H), 1.28 (d, J=6.9Hz, 3H) ppm. m/z 377.3 (M+H)+.
N−(4−クロロフェニル)−2−((トランス)−4−(イソキノリン1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
一般方法K、B、およびGを用いて調製した。一般方法Kにおいては、1−クロロイソキノリンを用いた。一般方法Bでは、エタノールを溶媒として用い、該反応物を50℃で流動した。一般方法Gでは、4−クロロアニリンを用い、トリメチルアルミニウムをiPrMgClの代わりに用いた。所望化合物を分取HPLCにより精製して(Hamilton C18 PRP−1カラム(15×250mm)を用いるVarian ProStar,20mL/分の流速、移動相A:水中で0.5% ギ酸;移動相B:アセトニトリル中で0.5% ギ酸;0%〜100% Bのグラジエント溶出で30分間)、実施例51および52をジアステレオマーの混合物として得た。残渣を分取TLCによりさらに精製して(ヘキサン中で33% EtOAc)、実施例51を得た(トランス−ジアステレオマー、より高い保持因子)。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.49-8.43 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 3H), 1.28-1.24 (m, 2H) ppm. m/z 379.2 (M+H)+.
N−(4−クロロフェニル)−2−((シス)−4−(イソキノリン8−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
一般方法K、B、およびGを用いて調製した。一般方法Kでは、8−ブロモイソキノリンを用いた。一般方法Bでは、エタノールを溶媒として用い、該反応物を50℃で流動した。一般方法Gでは、4−クロロアニリンを用い、トリメチルアルミニウムをiPrMgClの代わりに用いた。残渣を分取HPLCにより精製して(Hamilton C18 PRP−1カラム(15×250mm)を用いるVarian ProStar、20mL/分の流速、移動相A:水中で0.5% ギ酸;移動相B:アセトニトリル中で0.5% ギ酸;0%〜100% Bのグラジエント溶出で30分間)、実施例53(シス−ジアステレオマー)を第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 2H), 3.38-3.27 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 3H), 2.04-1.25 (m, 8H) ppm. m/z 379 (M+H)+.
一般方法K、B、およびGを用いて調製した。一般方法Kでは、5−ブロモイソキノリンを用いた。一般方法Bでは、エタノールを溶媒として用い、該反応物を50℃で流動した。一般方法Gでは、4−クロロアニリンを用い、トリメチルアルミニウムをiPrMgClの代わりに用いた。残渣を分取HPLCにより精製して(Hamilton C18 PRP−1カラム(15×250mm)を用いるVarian ProStar、20mL/分の流速。移動相A:水中で0.5% ギ酸;移動相B:アセトニトリル中で0.5% ギ酸;0%〜100% Bのグラジエント溶出で30分間)、実施例55を得た(単一ジアステレオマー、相対立体化学は調べず、任意で割り当てた)。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.24 (s, 1H), 8.55-8.52 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.70-1.57 (m, 3H), 1.41-1.24 (m, 4H). m/z 379 (M+H)+.
エチル 2−(4−(キノリン−3−イル)シクロヘキシル)プロパノエートおよび4−フルオロアニリンを用いて一般方法Gで調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して(ヘキサン中で0%〜10% 2−プロパノール)、実施例56(シス−ジアステレオマー)を白色の固形物および第一溶出の異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76-8.79 (m, 1H), 8.19 (bs, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.65-7.77 (m, 3H), 7.53-7.62 (m, 3H), 6.96-7.04 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), 1.50-1.85 (m, 8H), 1.27 (d, J=6.8Hz, 3H) ppm. m/z 377.3 (M+H)+.
−78℃でTHF(5mL)中のエチル 2−(4−(キノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセテート(一般方法AおよびBを用いて調製することができる)(740mg,2.5mmol)の溶液に、NaHMDS(THF中で2M,3.0mL,6.0mmol)を加えた。生じた反応混合物を−78℃で5分間攪拌し、臭化アリル(333mg,2.75mmol)を加えた。該反応物を0℃に温め、10分間攪拌した。該反応物をEt2Oで希釈し、シリカゲルの2×2cmパッドに通して濾過し、さらに50mLのEt2Oで洗浄した。濾液を濃縮し、そのまま次のステップに使用した。
中間体57Aは、一般方法Eを用いてカルボン酸化合物に加水分解した。該酸生成物を一般方法Oを用いて4−シアノアニリンとカップリングさせた。実施例57を白色の固形物として得て、カラムクロマトグラフィーに付した(ヘキサン中で10%〜30% 2−プロパノール)。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.72 (dtd, J = 8.7, 3.4, 1.7 Hz, 3H), 7.61 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.14 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.95-5.84 (m, 1H), 5.18 (dt, J = 16.3, 1.1 Hz, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 3.50-3.49 (m, 1H), 2.69-2.68 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.23 (dt, J = 10.4, 0.3 Hz, 1H), 2.01-1.65 (m, 8H).
中間体58Aは、一般方法K、B、E、L、M、およびNから調製することができる。一般方法Lでは、2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)−シクロヘキシル)酢酸(ジアステレオマーの混合物)、および(R)−2−フェニル−オキサゾリジノンを用いた。一般方法Mでは、シス生成物およびヨードメタンを用いた。該補助剤を一般方法Nに従って除去した。LC-MS Anal: m/z [M+H]+ 302.2. 1H-NMR (400 MHz; DMSO, d6): δ 12.10 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
中間体58Aの(R)−2−((1s,4S)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパン酸(10mg,0.033mmol)をバイアルに加え、DMF(350μl)中に入れた。アニリン化合物(4.64mg,0.050mmol)およびHATU(18.93mg,0.050mmol)を加え、続いてDIPEA(17.39μl,0.100mmol)を加えた。反応液を室温で3時間攪拌した。反応混合液をDMFで希釈して、2mLの合計体積とし、濾過した。該粗試料を分取HPLC/MSにより精製して、実施例58(9.7mg,0.026mmol,78%)を得た。LC−MS分析.C24H25FN2Oの理論値376.20、実測値[M+H]377.0 Tr=1.969分(方法B)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.96 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=10.9, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (td, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=10.8, 6.7 Hz, 1H), 1.64-1.97 (m, 7H), 1.51-1.64 (m, 3H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H)
(R)−N−(3−シアノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((シス)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
トリエチル ホスホノアセテート(21.79mL,109mmol)を、0℃でTHF(64.0ml)中の水素化ナトリウム(3.84g,96mmol)の懸濁液に加えた。該反応物を室温で30分間攪拌した。30分後、該反応物を0℃に再冷却し、5mLのTHF中の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(10g,64.0mmol)の溶液を加えた。続いて、該反応物を室温で30分間攪拌し、水でクエンチした。該混合物をDCMで3回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体83Aを得た(13.88g,61.3mmol,収率96%)。TLC:生成物は、アニスアルデヒド中で紫色のスポットとして染色する(1:1のHex/EtOAc中でRf=0.75)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 5.65 (s, 1H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.92-3.99 (m, 4H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H)
中間体83A(13.88g,61.3mmol)をEtOAc(61.3ml)中に入れ、窒素雰囲気下で湿った10% パラジウム炭素(1.306g,12.27mmol)(54w/w%の水)を含有するParr水素化ボトルに加えた。該反応ボトルを窒素で排気と流入を3回繰り返し、水素で排気と流入を3回繰り返した。該ボトルを水素で50psiに流入させ、該ボトルをParrシェーカー内に置き、振盪させた。4時間後、該反応物を圧縮セライト(登録商標)に通して濾過し、減圧中で濃縮して、中間体83Bを得た(13.78g,60.4mmol,収率98%)。LC−MS分析.C12H20O4の理論値228.14、実測値[M+H]299.1 Tr=0.83分(方法A)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 4H), 2.21 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.83 (dqd, J=11.0, 7.5, 3.5 Hz, 1H), 1.68-1.78 (m, 4H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
ジイソプロピルアミン(2.347mL,16.63 mmol)を乾燥THF(15.99ml)(N2雰囲気下)中に入れ、−78℃に冷却した。n−BuLi(6.14mL,15.35mmol)(ヘキサン中で2.5M)を−78℃で〜5分かけて加えた。45分間攪拌し、該反応物を室温に10分間温め、−78℃に戻した。次いで、1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(1.541mL,12.79mmol)を加え、続いてTHF(15.99ml)中の中間体83B(2.92g,12.79mmol)の溶液を加えた(〜5分かけて滴下)。1時間後、ヨードエタン(1.125mL,14.07mmol)(無溶媒)を〜5分かけて滴下して加えた。該反応物を−78℃でさらに2時間攪拌し、室温にゆっくり温めた。続いて、該反応物を室温で終夜攪拌した。該反応物を1:1の水/食塩水中に注ぎ入れてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体83C(2.27g,8.86mmol,収率69%)を得た。TLC:生成物は、アニスアルデヒド中で紫色のスポットとして染色する(1:1のHex/EtOAc中でRf=0.80)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.14 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 4H), 2.09 (td, J=8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.69-1.83 (m, 4H), 1.45-1.64 (m, 6H), 1.33-1.42 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3H)
中間体83C(2.00g,7.80mmol)をTHF(39.0ml)中に入れ、塩酸,1M(39.0ml)を加えた。該反応物を室温で2時間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体83Dを得た(1.47g,6.92mmol,収率89%)。TLC:生成物は、アニスアルデヒド中でわずかなピンク色で染色する(1:1のHex/EtOAc中でRf=0.65)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.18 (ddd, J=9.3, 7.8, 5.2 Hz, 1H), 2.10 (ddt, J=13.1, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.38-1.56 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H)
中間体83D(1.47g,6.92mmol)をEtOH(13.85ml)中に溶解させ、0℃に冷却した。NaBH4(0.314g,8.31mmol)を加え、該反応物を0℃で1時間攪拌させた。該反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体83E(1.22g,5.69mmol,収率82%)をシス異性体の(138mg,0.644mmol,収率9.30%)とともに得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (t, J=10.5 Hz, 1H), 1.92-2.08 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 4H), 1.37-1.52 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95-1.17 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H).
中間体83E(100mg,0.467mmol)をDMSO(933μl)中に入れ、NaH(22.40mg,0.933mmol)を室温でゆっくり滴下して加えた。1時間後、4−クロロ−7−(トリフルオロメチル)キノリン(130mg,0.560mmol)を加え、該反応物を80℃に加熱した。16時間後、該反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体83Fを得た(91mg,0.222mmol,収率47.6%)。LC−MS分析.C22H26F3NO3の理論値409.19、実測値[M+H]410.2 Tr=0.91分(方法A)。
中間体83F(91mg,0.222mmol)をTHF(889μl)、水(889μl)、およびMeOH(445μl)中に入れた。水酸化リチウム(53.2mg,2.223mmol)を加え、反応物を60℃で40時間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、酢酸を加え(沈殿物が形成する)、該水溶液をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、中間体83Gを得た(85mg,0.223mmol,収率100%)。LC−MS分析.C20H22F3NO3の理論値381.16、実測値[M+H]382.2 Tr=0.78分(方法A)。
中間体83G(41mg,0.108mmol)を窒素雰囲気下に置き、SOCl2(78μl,1.075mmol)中に入れた。1滴の無水DMFを加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。続いて、該混合物を減圧中で濃縮し、トルエンで減圧中で共蒸発して、残った塩化チオニルを除去した。粗塩化アシルを窒素雰囲気下でDCM(1075μl)中に溶解させ、TEA(74.9μl,0.538mmol)を加え、続いて4−クロロアニリン(20.57mg,0.161mmol)を加えた。該混合物を室温で30分間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、DMF中に入れ、濾過し、分取HPLCにより精製して、実施例83を得た(14.4mg,0.029mmol,収率27%)。LC−MS分析.C26H26ClF3N2O2の理論値490.16、窒息値[M+H]491.2 Tr=0.94分(方法A)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.07 (s, 1H), 8.82 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J=10.1 Hz, 1H), 2.10-2.27 (m, 3H), 1.97 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.73 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.41-1.65 (m, 5H), 1.28-1.41 (m, 1H), 1.21 (d, J=10.4 Hz, 1H), 0.85 (t, J=7.1 Hz, 3H).
エナンチオマー1:実施例83(a) N−(4−クロロフェニル)−2−((トランス)−4−((7−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)オキシ)シクロヘキシル)−2−ブタンアミド(ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった)
実施例84は、4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)キノリンをパートFで用いることを除き、83F、83G、および実施例83を調製するために概略される方法と類似の方法を用いて、中間体83Eから調製した。LC−MS分析.C26H26ClF3N2O2の理論値490.16、実測値[M+H]491.2 Tr=1.20分(方法A)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.07 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.63-7.74 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.79-4.90 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 3H), 1.96 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.72 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.44-1.63 (m, J=7.6 Hz, 5H), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 1H), 0.85 (t, J=7.1 Hz, 3H).
実施例85は、4−ブロモ−キノリンをパートFで用いることを除いて、83F、83G、および実施例83を調製するために概略される方法と類似の方法で、中間体83Eから調製した。LC−MS分析.C25H27ClN2O2の理論値422.18、実測値[M+H]423.2 Tr=0.87分(方法A)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J=10.1 Hz, 1H), 2.08-2.26 (m, 3H), 1.95 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.70 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.39-1.66 (m, 5H), 1.31 (q, J=11.9 Hz, 1H), 1.10-1.25 (m, J=12.4 Hz, 1H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H).
N−(4−クロロフェニル)−2−((トランス)−4−((8−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)オキシ)シクロヘキシル)ブタンアミド
ラセミ体実施例87は、4−クロロキノリン、B、E、およびLを用いる一般方法Kを使用し、続いて137Bを調製するための方法を用いて中間体137Aでアルキル化し、中間体137C、D、および実施例137のための方法と類似の方法によって調製することができる。
エナンチオマー1:実施例87(a) 2−(4−((R)−3−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−((シス)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−3−オキソプロピル)フェニル)−2−プロパン酸(ホモキラル、立体化学は調べなかった)
(±)−N−(4−クロロフェニル)−2−((シス)−4−((2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)オキシ)シクロヘキシル)ブタンアミド
中間体88A(383mg,0.935mmol)をTHF(748μl)、水(748μl)、およびMeOH(374μl)中に入れた。水酸化リチウム(224mg,9.35mmol)を加え、反応物を60℃で終夜攪拌した。16時間後、さらなる量の水酸化リチウム(224mg,9.35mmol)を加え、反応物をさらに24時間加熱した。該反応物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、AcOHで酸性にし、EtOAcで抽出した。水層を7:3のクロロホルム:プロパノールで再度抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、中間体88Bを得た(348mg,0.912mmol,収率98%)。LC−MS分析.C20H22F3NO3の理論値381.16、実測値[M+H]382.3 Tr=1.04分(方法A)
中間体88B(50mg,0.131mmol)を窒素雰囲気下に置き、SOCl2(96μl,1.311mmol)中に入れた。1滴の無水DMFを加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。続いて、該混合物を減圧中で濃縮し、減圧中にてトルエンを用いる共蒸発を残った塩化チオニルを除去するために使用した。該粗塩化アシルを、窒素雰囲気下でDCM(1311μl)中に溶解させ、TEA(91μl,0.655mmol)を加え、続いて、4−クロロアニリン(25.09mg,0.197mmol)を加えた。該混合物を室温で30分間攪拌した。該反応物を減圧中で濃縮し、DMF中に入れ、濾過し、分取HPLCにより精製して、実施例88(38.0mg,0.077mmol,59%)を得た。LC−MS分析.C26H26ClF3N2O2の理論値490.16、実測値[M+H]491.2 Tr=1.18分(方法A)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.09 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.13 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 1H), 2.03 (br. s., 2H), 1.60-1.78 (m, 4H), 1.46-1.60 (m, 4H), 1.34-1.46 (m, 1H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H)
エナンチオマー1:実施例88(a) N−(4−クロロフェニル)−2−((シス)−4−((2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)オキシ)シクロヘキシル)ブタンアミド(ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった。)
実施例89は、4−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)キノリンをパートFで用いることを除いて、88F、88G、および実施例88を調製するために概略される方法と同様の方法で中間体83Eから調製した。LC−MS分析.C26H26ClF3N2O2の理論値490.16、実測値[M+H]491.3 Tr=0.90分(方法A)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.06 (s, 1H), 8.83 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 2.22 (br. s., 1H), 2.05 (br. s., 2H), 1.72 (d, J=13.1 Hz, 4H), 1.46-1.62 (m, 4H), 1.41 (d, J=11.5 Hz, 1H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H)
エナンチオマー1:実施例89(a) N−(4−クロロフェニル)−2−((シス)−4−((6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)オキシ)シクロヘキシル)ブタンアミド(ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった。)
1mLのジオキサン中のtert−ブチル 4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(0.242g,1.200mmol)の溶液を、THF中のカリウム ヘキサメチルジシラジド(1.200mL,1.200mmol)で処理した。生じた混濁溶液を室温で5分間攪拌し、続いて1mLのジオキサン中の4−クロロ−6−フルオロキノリン(0.182g,1mmol)で処理した。該反応物を60℃にし、30分間、次いで室温で終夜攪拌した。該反応物を0.1mLの氷HOAcでクエンチし、シリカゲルでクロマトグラフに付した(3:1のジクロロメタン−EtOAc、次いでEtOAc、続いて95:5のEtOAc−EtOH)。適当な(高いRf)フラクションを濃縮して、中間体90A:tert−ブチル 4−((4−クロロキノリン−6−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.11g,収率30%)を無色の油状物として得た。MS(ES):m/z=363[M+H]+。tR=0.93分(方法A)。低いRfフラクションを濃縮して、中間体90B:tert−ブチル 4−((6−フルオロキノリン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.09g,収率26%)を淡黄色の油状物として得た。MS(ES):m/z=347[M+H]+。tR=0.77分(方法A)。
HCl/ジオキサン(1.033mL,4.13mmol)中の中間体90A(0.1g,0.276mmol)の混合物を室温で攪拌した。該出発物質をHCLを加え、ガラスに絞り出した。これは超音波処理後であっても溶解されず、〜0.5mLのジクロロメタンを加え、この混合物を3時間攪拌した。この間、該油状物の溶解が生じたように見え、白色の沈殿物が形成した。該反応物を乾燥するまで圧縮して、0.08g(97%)の中間体90C,HClをオフホワイト色の粉末として得た。MS(ES):m/z=263[M+H]+。tR=0.50分(方法A)。
DMF(0.5mL)中の4−クロロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)キノリン,HCl(0.06g,0.201mmol)および炭酸カリウム(0.097g,0.702mmol)の懸濁液をブロモ酢酸エチル(0.045mL,0.401mmol)で処理し、該生じた混合物を室温で4時間攪拌した。この混合物を氷HOAcで中和し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(1:1のEtOAc−CH2Cl2からEtOAcまで)。適当なフラクションを濃縮して、中間体90Dを無色の油状物として得た。MS(ES):m/z=349[M+H]+。tR=0.56分(方法A)。
THF(2mL)中の0.04gの中間体90Dの溶液を水(1mL)中の水酸化リチウム(0.04g,1.670mmol)で処理した。メタノール(〜1mL)を加えて、単一層を得て、該反応物を室温で2時間攪拌した。溶媒を窒素気流下で留去し、得られたスラリーを〜3mLの水で処理して溶解させた。HCl水溶液をゆっくり加え、該溶液を最終的にpHを〜4に下げたが、生成物はいずれも沈殿しなかった。該pHを炭酸水素ナトリウム水溶液で〜7.5まで戻したが、まだ沈殿しなかった。この溶液を3:1のクロロホルム−IPAで6回抽出し、有機抽出物を合わせて、揮散して、油状物を得た。これを5当量のHCl/ジオキサンで処理し、1滴の水を加えて溶解させた。次いで、この溶液を凍結乾燥させて、中間体90E(0.04g,92%)をウグイス色の固形物として得た。MS(ES):m/z=321[M+H]+。tR=0.48分(方法A)。
DMF(1mL)中の中間体90E(0.04g,0.102mmol)および4−クロロアニリン(0.014g,0.112mmol)およびトリエチルアミン(0.057mL,0.406mmol)の溶液をBOP(0.067g,0.152mmol)で処理した。この溶液を室温で2時間攪拌し、続いて分取HPLCにより精製した。適当なフラクションを濃縮して、〜90%の純度で物質を得た。この物質をさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製した。該適当なフラクションを濃縮して、凍結乾燥させて、実施例90(0.016g,収率36%)を白色の粉末として得た。MS(ES):m/z=430[M+H]+。tR=0.73分(方法A)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.69-7.74 (m, 3H), 7.57 (dd, 1H, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.36-7.39 (m, 2H), 4.69-4.76 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H). 留意点:〜2.55ppmでの1つのシグナルは溶媒によって大きく妨げられている。
(±)−エチル 2−(4−((4−クロロキノリン−6−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)プロパノエートは、該反応が60℃で行われ、クロマトグラフィーが行われないことを除いて、90Cから90Dへの変換の方法を用いて、90Cおよびエチル 2−ブロモプロピオネートから収率97%で淡黄色の油状物として調製した。MS(ES):m/z=363[M+H]+。tR=0.58分(方法A)。
(±)−2−(4−((4−クロロキノリン−6−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)プロパン酸は、単離された物質をHCl塩に変換しないことを除いて、90Dから90Eの変換の方法を用いて、91Aから収率93%でオフホワイト色の泡として調製した。MS(ES):m/z=335[M+H]+。tR=0.49分(方法A)。
(±)−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−((4−クロロキノリン−6−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)プロパンアミドは、90Eから実施例90への変換の方法を用いて、91Bからの分取HPLC精製後、収率57%でトリフルオロアセテート塩として調製した。MS(ES):m/z=444[M+H]+。tR=0.73分(方法A)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.63-4.67 (m, 1H), 3.10-3.70 (m, 5H), 2.01-2.39 (m, 4H), 1.66 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
(±)−2−(4−((4−クロロキノリン−6−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−N−(p−トリル)プロパンアミドは、90Eから実施例90への変換の方法を用いて、分取HPLC精製および91Bおよびp−トルイジンからの塩交換後、収率77%でHCl塩として調製した。MS(ES):m/z=424[M+H]+。tR=0.71分(方法A)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 統合せず), 10.91 (s, 統合せず), 10.72 (br. s, 統合せず), 10.57 (br. s, 統合せず), 8.78 (s, 1H), 8.13 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.70 (m, 4H), 7.19 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.27-4.35 (m, 1H), 3.25-3.77 (m, 5H), 1.96-2.41 (m, 7H), 1.62 (d, 3H, J = 5.1 Hz).
エナンチオマー1:実施例93 N−(4−クロロフェニル)−2−(4−((4−クロロキノリン−6−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)プロパンアミド (ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった。)
ラセミ実施例91化合物(0.038g)をキラルSFCにより精製した((CO2中で27% MeOH,0.1%(v/v) ジエチルアミンおよびギ酸アンモニウムの各々)CHIRALPAK(登録商標)ADカラム,85ml/分)。適当な(より初期の溶出)フラクションを濃縮して得た:
6−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)キノリン,2HClは、90Aから90Cへの変換の条件を用いて、黄褐色の固形物として定量的収率で90Bから調製した。MS(ES):m/z=247[M+H]+。tR=0.42分(方法A)。
エチル 2−(4−((6−フルオロキノリン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)アセテートは、90Cから90Dへの変換の条件を用いて、95Aから淡黄色の油状物として収率63%で調製した。MS(ES):m/z=333[M+H]+。tR=0.48分(方法A)。
2−(4−((6−フルオロキノリン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)酢酸は、単離された化合物をHCl塩に変換されないことを除いて90Dから90Eへの変換の条件を用いて、95Bから黄色のガラス状物として収率75%で調製した。MS(ES):m/z=305[M+H]+。tR=0.42分(方法A)。
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−((6−フルオロキノリン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)アセトアミドは、90Eから実施例90への変換の条件を用いて、95Cから収率38%で調製した。MS(ES):m/z=414[M+H]+。tR=0.66分(方法A)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.04 (dd, 1H, J = 9.0, 5.2 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.63-7.68 (m, 3H), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.81-4.87 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H).
(±)−エチル 2−(4−((6−フルオロキノリン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)プロパノエートは、90Cから90Dへの変換の方法を用いて、95Aおよびエチル 2−ブロモプロピオネートから収率83%で無色の油状物として調製した。MS(ES):m/z=347[M+H]+。tR=0.51分。(方法A)。
(±)−2−(4−((6−フルオロキノリン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)プロパン酸は、単離された化合物をHCl塩に変換しないことを除いて90Dから90Eへの変換の方法を用いて、96Aから収率68%でガラス状物として調製した。MS(ES):m/z=319[M+H]+。tR=0.42分。(方法A)。
(±)−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−((6−フルオロキノリン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)プロパンアミドは、96Bからの分取HPLC精製後、90Eから実施例90への変換の方法を用いて、収率58%で調製した。MS(ES):m/z=428[M+H]+。tR=0.72分(方法A)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 9.8, 5.4 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 9.7, 2.8 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.78-4.85 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.06-2.14 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz).留意点:一つのシグナルは溶媒によって大きく阻害される。
中間体97A:(±)−エチル 2−(4−((6−フルオロキノリン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ブタノエート
(±)−エチル 2−(4−((6−フルオロキノリン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ブタノエートは、反応を50℃で行うことを除いて90Cから90Dへの変換の方法を用いて、95Aおよびエチル 2−ブロモブチレートから収率71%で無色の油状物として調製した。MS(ES):m/z=361[M+H]+。tR=0.54分。(方法A).
(±)−2−(4−((6−フルオロキノリン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ブタン酸は、単離された化合物をHCl塩に変換しないことを除いて90Dから90Eへの変換の方法を用いて、97Aから収率74%で淡黄色の泡状物として調製した。MS(ES):m/z=333[M+H]+。tR=0.44分。(方法A).
カルボン酸x(前記実施例で調製した中間体96Bおよび97B)を、90Eから実施例90への変換について記載の条件下で適当なアニリン化合物とBopカップリングさせて(スキーム1,下記)、下記の表2で示される本発明化合物1を得る。(全ての化学物質はラセミである)
スキーム1
(±)−エチル 2−(4−((6−フルオロキノリン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタノエートは、反応を90℃で行うことを除いて90Cから90Dへの変換の方法を用いて、95Aおよびエチル 2−ブロモ−3−メチルブチレートから収率59%で淡黄色の油状物として調製した。MS(ES):m/z=375[M+H]+。tR=0.60分。(方法A).
(±)−2−(4−((6−フルオロキノリン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタン酸は、反応を75℃で数日間行い、単離された化合物をHCl塩に変換しないことを除いて90Dから90Eへの変換の方法を用いて、102Aから収率77%でオフホワイト色の固形物として調製した。MS(ES):m/z=347[M+H]+。tR=0.47分(方法A).
THF(0.2mL)中の2−(4−((6−フルオロキノリン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−3−メチルブタン酸(0.02g,0.058mmol)およびN−メチルモルホリン(0.013mL,0.115mmol)の溶液を、0℃に冷却し、イソブチル クロロホルメート(9.10μl,0.069mmol)を加えた。この混合物を15分間攪拌し、続いて4−クロロアニリン(8.84mg,0.069mmol)で処理し、室温に温め、1時間攪拌した。該反応物を1滴の水を加えてクエンチし、DMFで希釈し、分取HPLCにより精製した。適当なフラクションを濃縮して、実施例102,2TFA(0.005g,収率13%)を白色の粉末として得た。MS(ES):m/z=456[M+H]+。tR=0.82分(方法A)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (br. s, 1H), 9.96 (br. s, 1H), 8.02-8.19 (m, 3H), 7.82-7.91 (m, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 2.01-2.37 (m, 5H), 1.10 (d, 6H, J = 5.3 Hz).留意点:数種類のシグナルが大きな水ピークによって阻害された。
ラセミ化合物(前記実施例で調製)を、示されるカラムで実施例91のその構成エナンチオマー実施例93および実施例94への分割について記載の条件(MeOH−CO2)でキラルSFC(スキーム2,下記)に付して、下記の表2に示されるホモキラル本発明化合物1を得る。(全ての化合物がホモキラルであり、絶対立体化学は調べなかった。)
スキーム2
1mLのDMF中のメチル 2−(ピペリジン−4−イル)アセテート,HCl(0.465g,2.400mmol)およびトリエチルアミン(0.892mL,6.40mmol)の溶液を、4−(クロロメチル)キノリン,HCl(0.428g,2mmol)で処理した。生じた溶液を室温で3時間攪拌し、続いてEtOAcで希釈した。該有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、揮散して、メチル 2−(1−(キノリン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)アセテート(0.54g,収率86%)を琥珀色の油状物として得た。MS(ES):m/z=299[M+H]+。tR=0.48分(方法A).
THF(1mL)中の中間体113A(0.1g,0.335mmol)の溶液を、水酸化リチウム水溶液(0.268mL,0.670mmol)、続いて0.2mLの水で処理した。メタノール(〜0.5mL)を加えて、単一層を得て、該反応物を室温で18時間攪拌した。大半の有機溶媒を窒素気流で留去し、該残渣を0.08mLの氷HOAcでクエンチした。pHを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で〜7にし、得られた溶液を3:1のクロロホルム−イソプロパノールで3回抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ、濾過し、揮散して、2−(1−(キノリン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)酢酸(0.095g,収率95%)を黄褐色の固形物として得た。MS(ES):m/z=285[M+H]+。tR=0.43分(方法A).
N−(4−クロロフェニル)−2−(1−(キノリン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)アセトアミドは、90Eから実施例90への変換の条件を用いて、113Bから収率51%で調製した。MS(ES):m/z=394[M+H]+。tR=1.07分(方法K)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.82 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.49 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.76 (s, 2H), 2.81-2.88 (m, 2H), 2.22 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.19-1.28 (m, 2H).
N−(4−フルオロフェニル)−2−(1−(キノリン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド
密封可能なバイアル内の無水NMP(4mL)中の4−クロロ−6−フルオロキノリン(200.0mg,1.1mmol)の混合物に、メチル 2−(ピペリジン−4−イル)アセテート(260.0mg,1.7mmol)、続いてDIPEA(0.8mL,4.6mmol)を加えた。該バイアルに蓋をし、該混合物を周囲温度で2時間、次いで120℃で66時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水およびEt2Oの間で分液処理した。層を分離し、該水層をEt2Oで2回以上抽出した。これらの有機抽出物を、元の有機層と合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。Iscoクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペリジン−4−イル)アセテートを金色の油状物として得た(304.3mg;収率91%)。MS(ES):m/z=303[M+H]+。tR=0.64分(方法A)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.39 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 2H).
窒素雰囲気下において室温でEtOH(10mL)中の中間体115A(304.3mg,1.0mmol)の均一混合物に、2M NaOH(水溶液)(1mL,2.0mmol)を滴下して加えた。該混合物を周囲温度で22時間攪拌し、ジオキサン(0.5mL,2.0mmol)中の4M HClでクエンチした。5分間攪拌し、該混合物を減圧中で濃縮して、薄金色の固形物を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。MS(ES):m/z=289[M+H]+。tR=0.55分(方法A).
窒素下において室温で無水DMF(1mL)中の中間体115B(20.0mg,0.07mmol)および4−フルオロアニリン(9.3mg,0.08mmol)の混合物に、DIPEA(0.04mL,0.23mmol)、続いてPyBOP(36.1mg,0.07mmol)を加えた。生じた混合物を周囲温度で4時間攪拌し、減圧中で濃縮して、揮発物を除去し、DMSOで希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、分取HPLC/MSにより精製して、表題化合物を得た(14.4mg;収率54%)。MS(ES):m/z=382[M+H]+。tR=1.25分(方法K)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 4H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.03 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.15 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.36 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 2H).
窒素雰囲気下において0℃でMeOH(7.5mL)を入れたフラスコに、塩化アセチル(1.1mL,15.2mmol)をゆっくり加えた。添加完了後、該混合物を0℃で5分間攪拌し、MeOH(1.5mL)中の2−(4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸,HCl(675.0mg,3.5mmol)の均一混合物をゆっくり添加して加えた。得られた均一混合物を0℃で5分間、続いて60℃で8時間攪拌し、減圧中で濃縮して、中間体120AのHCl塩を白色の固形物として得て(718.0mg;収率99%)、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.41 - 9.12 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.02 (s, 3H).
密封可能なバイアル内の無水NMP(5mL)中の4−クロロ−6−フルオロキノリン(350.0mg,1.9mmol)の均一混合物に、メチル 2−(4−メチルピペリジン−4−イル)アセテート(120A,480.0mg,2.3mmol)のHCl塩、続いてDIPEA(1.6mL,9.2mmol)を加えた。該バイアルを密封し、該混合物を120℃で攪拌した。26時間後、該反応混合物を室温に冷まし、続いて水およびEtOAcで分液処理した。層を分離し、該水層をEtOAcで1回以上抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、続いて減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。Iscoクロマトグラフィーにより精製して、中間体120Bを油状物として得た(565.8mg;収率93%)。MS(ES):m/z=317[M+H]+。tR=0.66分(方法A)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 6.54 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 - 3.34 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.05 (s, 3H).
窒素雰囲気下でMeOH(5mL)中のメチル 2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)アセテート(321.0mg,1.0mmol)の均一混合物に、2M NaOH水溶液(1mL,2.0mmol)を滴下して加えた。続いて、該反応物を周囲温度で20時間攪拌し、pH試験紙に対してpH6となるまで1N HCl(水溶液)で処理した。該混合物を水およびEtOAcの間で分液処理し、該層を分離し、該水層をEtOAcで2回抽出した。該抽出物からの水層を凍結乾燥させて、粗実施例120Cをオフホワイト色の固形物(302.1mg,収率98%)として得て、さらに精製することなく使用した。MS(ES):m/z=303[M+H]+。tR=0.59分(方法A)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (br.s, 1H), 8.41 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=11.5, 2.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 6.64 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.06 (s, 3H).
窒素雰囲気下において無水DMF(1mL)中の2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸(25.6mg,0.09mmol)および4−フルオロアニリン(11.3mg,0.1mmol)の混合物に、DIPEA(0.05mL,0.3mmol)、続いてPyBOP(44.1mg,0.09mmol)を加えた。生じた混合物を周囲温度で156時間攪拌し、DMFで希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、分取HPLC/MSにより精製して、表題化合物(17.2mg;収率51%)を得た。MS(ES):m/z=396[M+H]+。tR=1.32分(方法K)。1HKNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.54 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.36 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 4H), 1.07 (s, 3H).
2−(1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸を、実施例120について記載の条件(スキーム4、下記)下で適当なアミン化合物と反応させて、下記表4に示される本発明の化合物を得る。
スキーム4
密封可能なバイアル内の無水NMP(4mL)中の4−クロロ−6−フルオロキノリン(200.0mg,1.1mmol)の混合物に、1−Boc−ピペリジン(308.0mg,1.7mmol)、続いてDIPEA(0.8mL,4.6mmol)を加えた。該バイアルに蓋をし、該混合物を周囲温度で2時間、続いて120℃で66時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水およびEt2Oの間で分液処理した。層を分離し、該水層をEt2Oで2回以上抽出した。これらの有機抽出物を元の有機層と合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。Iscoクロマトグラフィーによりさらに精製して、tert−ブチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを油状物(362.8mg;収率98%)として得た。MS(ES):m/z=332[M+H]+。tR=0.70分(方法A)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.07 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 4H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
窒素雰囲気下でtert−ブチル 4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(362.8mg,1.1mmol)を入れたフラスコに、ジオキサン(10mL,40.0mmol)中の4M HClを加えた。得られた混合物を周囲温度で5.5時間攪拌し、その間、沈殿物が形成した。不均一混合物を元の体積の約1/2まで濃縮した。真空濾過により、表題化合物のHCl塩をオフホワイト色の固形物(259.0mg;収率88%)として得て、これをさらに精製することなく使用した。MS(ES):m/z=232[M+H]+。tR=0.34分(方法A).
密封可能な反応バイアル内の無水NMP(2mL)中の6−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)キノリン(126B,80.0mg,0.3mmol)のHCl塩の不均一混合物に、K2CO3(60.0mg,0.4mmol)、続いてエチル 2−ブロモプロパノエート(65.0mg,0.4mmol)を加えた。該フラスコを密封し、該混合物を60℃で攪拌した。67.5時間後、該反応物を室温に冷まし、水およびDCMの間で分液処理した。層を分離し、該水層をDCMで1回以上抽出した。有機層を合わせて、減圧中で濃縮して、該生成物を油状物として得て(92.7mg,94%)、これをさらに精製することなく使用した。MS(ES):m/z=332[M+H]+。tR=0.51分(方法A)。
窒素雰囲気においてEtOH(3mL)中のエチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート(92.7mg,0.3mmol)の均一混合物に、2M NaOH(水溶液)(0.3mL,0.6mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を周囲温度で21時間攪拌し、ジオキサン(0.15mL,0.6mmol)中の4M HClでクエンチした。周囲温度で30分間攪拌し、該混合物を減圧中で濃縮して、該生成物を薄い黄褐色の固形物として得て、これをさらに精製することなく100%に基づいて次ぎのステップに使用した。MS(ES):m/z=304[M+H]+。tR=0.39分(方法A).
窒素雰囲気下で無水DMF(1.5mL)中の2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸(30mg,0.1mmol)および4−クロロアニリン(15.1mg,0.1mmol)の混合物に、DIPEA(0.06mL,0.3mmol)、続いてPyBOP(51.5mg,0.1mmol)を加えた。生じた混合物を周囲温度で17.5時間攪拌し、DMFで希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、続いて分取HPLC/MSにより精製して、表題化合物をラセミ体として得た(11.0mg;収率27%)。MS(ES):m/z=413[M+H]+。tR=1.01分(方法K)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.71 - 8.62 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.36 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 2.90 - 2.73 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H).
(±)−N−(4−ブロモフェニル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパンアミド
(±)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N−フェニルプロパンアミド
エナンチオマー1:実施例129 N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパンアミド(ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった。)
(±)−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ブタンアミド
(±)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N−フェニルブタンアミド
(±)−N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−メトキシプロパンアミド
(±)−N−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−メトキシプロパンアミド
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−メトキシプロパンアミド
(ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった。)
N−(4−クロロフェニル)−2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−メトキシプロパンアミド
(ホモキラル、絶対立体化学は調べなかった。)
2−(4−((R)−3−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−((シス)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−3−オキソプロピル)フェニル)プロパン酸(2種類のジアステレオマーの混合物)
室温でCH2Cl2(100mL)中の2−(4−(ブロモメチル)フェニル)プロパン酸(3g,12.34mmol)の溶液に、シュウ酸クロリド(1.400mL,16.04mmol)および1滴のDMFを加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。次いで、該混合物を乾燥するまで濃縮した。上記反応物に、CH2Cl2(2mL)、続いてt−BuOH(100mL)を加えた。該混合物を室温で16時間攪拌した。該混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体137A(1.8g,6.02mmol,収率48.7%)を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.64 (dd, J=7.2, 2.8 Hz, 1H), 1.47 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)
−40℃でTHF(4mL)中の(R)−3−(2−((シス)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセチル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(一般方法K、B、E、およびLから調製)(200mg,0.462mmol)の溶液に、NaHMDS(THF中で1M)(0.555mL,0.555 mmol)を滴下して加えた。該混合物を−40℃〜−30℃で20分間攪拌した。次いで、THF(0.5mL)中のtert−ブチル 2−(4−(ブロモメチル)フェニル)プロパノエート(304mg,1.017mmol)を加えた。反応液を−20℃で16時間攪拌した。該反応物を−20℃で飽和NH4ClおよびEtOAcでクエンチした。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。この粗製物質をDMF中に溶解させ、分取HPLCにより精製した((PHENOMENEX(登録商標) Luna 5μ 30×100mm)、40mL/分の流速、20% B−100% Bで10分間のグラジエント。100%Bで5分間保持。(A:水/MeOH(90:10)中で0.1% TFA、B:水/MeOH(10:90)中で0.1% TFA(254nmでモニター))。該生成物を含有するフラクション(tr=11.06分)を合わせた。濃縮後、134mgの中間体137B(0.204mmol,44.1%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.15 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=9.2, 4.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.84 - 6.64 (m, 2H), 5.44 - 5.35 (m, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 4.10 (ddd, J=8.9, 6.5, 4.3 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.52 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.03 (dt, J=13.6, 4.2 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J=13.6, 10.6, 6.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.16 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 7H), 1.50 (dd, J=8.6, 7.2 Hz, 3H), 1.45 - 1.29 (m, 9H) MS分析.C40H43FN2O5の理論値650.316、実測値[M+H]651.3 LC:tr=1.03分(方法B)
0℃でTHF(1.3mL)中の中間体137B(0.206mmol,134mg)の溶液に、30% H2O2(0.093mL,0.824mmol)を滴下して加え、続いてH2O(0.122mL,0.329mmol)中の2.7M LiOHを加えた。該反応物を室温に温め、室温で16時間攪拌した。該反応物を飽和Na2SO3を加えて0℃で慎重にクエンチした。該pHを1N HClで5〜6に調整し、該混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をISCOの12gカラム(30mL/分)により精製した(0−100% EtOAc/ヘキサンで35分間)。所望生成物を22% EtOAc/ヘキサンで溶出した。濃縮後、35mg(0.069mmol,33%)の137Cを白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.82 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=9.2, 7.9, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 4H), 3.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.12 (d, J=19.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 8H), 1.45 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 9H) MS分析.C31H36FNO4の理論値505.263、実測値[M+H]506.1 LC:tr=0.92分(方法B).
室温でCH2Cl2(3mL)中の137C(35mg,0.069mmol)の溶液に、シュウ酸クロリド(8.90μl,0.104mmol)を滴下して加え、続いて1滴のDMFを加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。続いて該混合物を乾燥するまで濃縮した。室温でTHF(1mL)中のこの混合物に、4−クロロアニリン(8.76mg,0.069mmol)、続いてヒューニッヒ塩基(0.018mL,0.103mmol)を加えた。反応液を室温で3時間攪拌した。該混合物をMeOHで希釈し、分取HPLCで精製した((PHENOMENEX(登録商標)Luna 5μ 30×100mm)、40mL/分の流速、20% B−100% Bで10分間のグラジエント、100%Bで5分間保持。(A:水/MeOH(90:10)中で0.1% TFA、B:水/MeOH(10:90)中で0.1% TFA(254nmでモニター))。中間体137D(10mg,0.016mmol,収率46.4%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.06 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.63 (m, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 8H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 3.06 (dd, J=13.6, 3.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.40 (br. s., 1H), 2.15 (br. s., 1H), 2.10 - 1.80 (m, 7H), 1.41 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 - 1.30 (m, 9H) MS分析 C37H40ClFN2O3の理論値614.271、実測値[M+H]615.3 LC:tr=1.06分(方法B)
2ドラムのバイアル内の中間体137D(10mg,0.016mmol)に、50% TFA/CH2Cl2(0.3mL,0.016mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。該反応物を乾燥するまで濃縮し、2日間凍結乾燥させた。実施例137(9.5mg,0.014mmol,収率83%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 - 8.52 (m, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 6H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 3.13 - 2.83 (m, 3H), 2.30 (br. s., 1H), 2.15 (br. s., 1H), 2.02 (br. s., 1H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.84 (br. s., 3H), 1.41 (t, J=6.1 Hz, 3H) MS分析.C33H32ClFN2O3の理論値558.209、実測値[M+H]559.3 LC:tr=0.87分(方法B)
エナンチオマー1:実施例138 2−(4−((R)−3−((4−クロロフェニル)アミノ)−2−((シス)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−3−オキソプロピル)フェニル)プロパン酸(ホモキラル、立体化学は調べなかった)
実施例138(エナンチオマー1、第一溶出):1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 (br. s., 1H), 8.18 - 7.97 (m, 1H), 7.67 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 6H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 4H), 7.02 (br. s., 1H), 3.76 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.36 (br. s., 1H), 3.03 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.87 (t, J=12.2 Hz, 1H), 2.63 (t, J=10.0 Hz, 2H), 2.32 (br. s., 2H), 2.12 (br. s., 2H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.73 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J=7.1 Hz, 3H) MS分析.C33H32ClFN2O3の理論値558.209、実測値[M+H]559.3 LC:tr=0.86分(方法B)
2−(4−((R)−3−((4−シアノフェニル)アミノ)−2−((シス)−4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)−3−オキソプロピル)フェニル)プロパン酸
これらの化合物は、対応するカルボン酸(一般方法K、B、E、または58Aを用いて調製することができる)およびシクロヘキシルアミンを用いて、実施例137の方法に従って得た。
0℃に冷却したTHF(8mL)中のNaH(0.307g,7.68mmol)の懸濁液に、エチル 2−(ジエトキシホスホリル)プロパノエート(1.830g,7.68mmol)をゆっくり加えた。30分後、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(1g,6.40mmol)を加えた。生じた混合物を0℃2時間攪拌し、続いて室温まで終夜温めた。該混合物を水でクエンチし、THFを減圧下で留去した。残渣をEtOAc中に溶解させ、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗物質をISCOにより精製した(EtOAc/Hex 0−30%)。該生成物を含有するフラクションを濃縮して、中間体143A(1.2g,収率78%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H)
EtOAc(5mL)中の中間体143A(500mg,2.081mmol)(1A)および10% パラジウム炭素(25mg,0.024mmol)の懸濁液を、45psiにおいてParrシャーカー内で6時間水素化した。該触媒を濾過し、該濾液を濃縮して、中間体143B(450mg,収率89%)を薄い油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d 4.12 (dtt, J=10.7, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 4H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.45 (m, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 3H), 1.14 - 1.07 (m, 3H)
THF(5mL)中のエチル 2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)プロパノエート(450mg,1.857mmol)(1B)の溶液に、1M 塩化水素(水溶液)(0.929mL,3.71mmol)を加えた。該混合物を50℃に6時間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解させ、水(2X)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗物質をISCOにより精製した(EtOAc/Hex 0−30%)。生成物を含有するフラクションを濃縮して、中間体143C(290mg,収率79%)を清澄な油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.22 - 4.06 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 5H), 2.13 - 1.91 (m, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H), 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H)
中間体143C(200mg,1.01mmol)(1C)および2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(238mg,1.16mmol)を乾燥DCM(10ml)中に溶解させた。反応混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.186mL,1.11mmol)を滴下して加え、2時間攪拌した。該懸濁液を濾過し、該濾液をDCMで希釈し、1N HCl(2X)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、中間体143D(320mg,収率96%)を褐色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.73 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 2.52 - 2.17 (m, 4H), 2.08 - 1.79 (m, 3H), 1.49 (dt, J=11.1, 6.6 Hz, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 3H), 1.19 - 1.04 (m, 3H)
DMSO(5mL)中の中間体143D(300mg,0.908mmol)(1D)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(230mg,0.908mmol)および酢酸カリウム(267mg,2.72mmol)を加えた。該混合物をN2で10分間脱気し、PdCl2(dppf)(19.9mg,0.027mmol)を加えた。該混合物を80℃に終夜加熱した。該混合物をEtOAcおよび水の間で分液処理した。有機層を濃縮し、ISCOにより精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮して、中間体143E(168mg,収率60%)を褐色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d 6.66 - 6.40 (m, 1H), 4.31 - 4.00 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 15H), 1.13 (dd, J=11.6, 7.0 Hz, 3H)
ジオキサン(11.67ml)および水(3.89ml)中の7−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.193g,1.260mmol)、中間体143E(0.400g,1.298mmol)、Na2CO3(0.534g,5.04mmol)、およびPd(Ph3P)4(0.073g,0.063mmol)の混合物を、100℃で終夜加熱した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、該水層をEtOAcで抽出した(3X)。該有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(ISCO装置(40gカラム,40mL/分,ヘキサンの0−70% EtOAcで16分間、tr=10.5分)を使用)、143F(0.224g,0.748mmol,収率59.4%)を黄色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=300.2。HPLCピークtr=0.95分。HPLC条件:方法A.
MeOH(3.74ml)中の143F(0.224g,0.748mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(0.236g,3.74mmol)、続いてPd/C(0.021g,0.202mmol)を加えた。該反応物を70℃で1時間加熱した。該反応物をセライト(登録商標)に通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮した。粗製物質をEtOAc中に入れ、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した(1X)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、143G(220mg,98%)を黄色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=302.2。HPLCピークtr=0.94分。HPLC条件:方法A.
(±)−N−(4−クロロフェニル)−2−(シス−およびトランス−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド(4種類の異性体の混合物)
0℃でTHF(0.9mL)中の4−クロロアニリン(92mg,0.720mmol)の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(360μl,0.720mmol)の溶液を加えた。生じた溶液を室温に温め、5分間攪拌し、続いてTHF(0.9mL)中の143G(108.5mg,0.360mmol)を滴下して加えた。該反応物を70℃で2.5時間加熱し、続いて室温に冷ました。さらなる量の4−クロロアニリン(42mg)および塩化イソプロピルマグネシウム(360μl,0.720mmol)を加えた。該反応物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈た。層を分離した。該水層をEtOAcで抽出した(3X)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗物質を下記条件で分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18,19×200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:40−80% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物を4種類の異性体の混合物として得た(43.4mg,31%)。ESI MS(M+H)+=383.1。HPLCピークtr=0.96分。純度=99%。HPLC条件:方法A.
(S)−N−(4−クロロフェニル)−2−((シス)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパンアミドおよび
(R)−N−(4−クロロフェニル)−2−((シス)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパンアミドおよび
(S)−N−(4−クロロフェニル)−2−((トランス)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパンアミドおよび
(R)−N−(4−クロロフェニル)−2−((トランス)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
(ホモキラル、絶対および相対立体化学は決定せず、任意に割り当てた)
(±)−4−クロロ−N−(1−(シス−およびトランス−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)エチル)ベンゾアミド(4種類の異性体の混合物)
THF(1.318ml)およびMeOH(0.527ml)中の143G(0.1112g,0.369mmol)の溶液に、水酸化リチウム(3.69mL,3.69mmol)を加えた。該反応物を70℃で2.5時間加熱し、室温に冷ました。該反応物を1N HClでpH7に調整し、続いてEtOAcで希釈した。層を分離した。該水層をEtOAcで抽出した(5X)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、145A(82.7mg,82%)を黄色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=274.1。HPLCピークtr=0.73分。HPLC条件:方法A.
145A(0.0823g,0.301mmol)を反応バイアル内のトルエン(1.004ml)中に入れ、ジフェニルリン酸アジド(0.071mL,0.331mmol)およびトリエチルアミン(0.050mL,0.361mmol)を加えた。該バイアルを密封し、80℃で加熱した。約2時間後、該反応物を室温に冷ました。該粗製残渣を1mLのTHFおよび1mLの水中に入れ、水酸化リチウム(0.072g,3.01mmol)を加えた。反応液を室温で攪拌した。該反応物を1N HClでpH=1に酸性にし、EtOAcで抽出して、DPPA関連不純物を除去した。有機層を廃棄した。水層を1N NaOHでpH=12に塩基性にし、EtOAcで抽出した(3X)。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、145B(46.5mg,0.190mmol,収率63.2%)を橙色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=245.2。HPLCピークtr=0.52分。HPLC条件:方法A.
室温でTHF(1359μl)中の145B(46.5mg,0.190mmol)の溶液に、4−クロロ安息香酸(89mg,0.571mmol)、続いて1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(109mg,0.571mmol)、4−ヒドロキシベンゾトリアゾール(77mg,0.571mmol)およびヒューニッヒ塩基(133μl,0.761mmol)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌した。該反応物を濃縮し、続いて下記条件で分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:20−70% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物を4種類の異性体の混合物として得た(22.5mg,30%)。ESI MS(M+H)+=383.0。HPLCピークtr=1.714分。純度=98%。HPLC条件:方法B。
4−クロロ−N−((S)−1−((シス)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)エチル)ベンズアミドおよび
4−クロロ−N−((R)−1−((シス)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)エチル)ベンズアミドおよび
4−クロロ−N−((S)−1−((トランス)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)エチル)ベンズアミドおよび
4−クロロ−N−((R)−1−((トランス)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)エチル)ベンズアミド
(ホモキラル、絶対および相対立体化学は調べず、任意に割り当てた)
ジオキサン(3.10ml)および水(1.034ml)中の4−ブロモ−1,8−ナフチリジン(0.070g,0.335mmol)、中間体143E(0.106g,0.345mmol)、Na2CO3(0.142g,1.339mmol)、およびPd(Ph3P)4(0.019g,0.017mmol)の混合物を100℃で終夜加熱した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離した。該水層をEtOAcで抽出した(2X)。該有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を、ISCO装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(24gカラム,35mL/分,CH2Cl2中の0−20% MeOHで25分間、tr=17分)、147A(92.7mg,0.299mmol,収率89%)を黄色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=311.2。HPLCピークtr=0.72分。HPLC条件:方法A.
MeOH(1.493ml)中の147A(0.0927g,0.299mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(0.094g,1.493mmol)、続いてPd/C(8.58mg,0.081mmol)を加えた。該反応物を70℃で1時間加熱した。該反応物をセライト(登録商標)に通して濾過し、該濾過ケーキをCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮した。粗製物質をEtOAc中に入れ、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した(1X)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、147B(72.5mg,78%)を褐色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=313.3。HPLCピークtr=0.70分。HPLC条件:方法A.
0℃でTHF(0.4mL)中の4−クロロアニリン(0.059g,0.464mmol)の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(0.232mL,0.464mmol)の溶液を加えた。生じた溶液を室温に温め、5分間攪拌し、THF(0.76mL)中の147B(0.0725g,0.232mmol)を滴下して加えた。該反応物を70℃で3時間加熱し、続いて室温に冷ました。該反応物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、該水層をEtOAcで抽出した(3X)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗製物質を下記条件で分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:30−70% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物を4種類の異性体として得た(33.4mg,36%)。ESI MS(M+H)+=394.2。HPLCピークtr=1.743分。純度=98%。HPLC条件:方法B.
(S)−2−((シス)−4−(1,8−ナフチリジン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)プロパンアミドおよび
(R)−2−((シス)−4−(1,8−ナフチリジン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)プロパンアミドおよび
(S)−2−((トランス)−4−(1,8−ナフチリジン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)プロパンアミドおよび
(R)−2−((トランス)−4−(1,8−ナフチリジン−4−イル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)プロパンアミド
(ホモキラル、絶対および相対立体化学は調べず、任意で割り当てた)
ジオキサン(2.92ml)および水(0.972ml)中の7−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(0.048g,0.315mmol)、中間体143E(0.100g,0.324mmol)、Na2CO3(0.134g、1.260mmol)、およびPd(Ph3P)4(0.018g,0.016mmol)の混合物を100℃で終夜加熱した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離した。該水層をEtOAcで抽出した(3X)。該有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。該粗製物質を、ISCO装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(40gカラム,40mL/分、ヘキサン中の0−100% EtOAcで23分間、tr=18分)、149A(0.03g、0.124mmol、収率39.3%)を黄色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=300.2。HPLCピークtr=0.69分。HPLC条件:方法A.
MeOH(0.660ml)中の149A(0.0395g,0.132mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(0.042g,0.660mmol)、続いてPd/C(3.79mg,0.036mmol)を加えた。該反応物を70℃で1時間加熱した。さらなる量のギ酸アンモニウム(0.042g,0.660mmol)を加え、該反応物を70℃で1時間加熱し、続いて室温に冷ました。該反応物をセライト(登録商標)に通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮した。粗製物質をEtOAc中に入れ、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した(1X)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、149B(34.3mg,86%)を黄色の残渣として得た。粗生成物を次に用いる。ESI MS(M+H)+=302.4。HPLCピークtr=0.66分。HPLC条件:方法A.
0℃でTHF(0.3mL)中の4−クロロアニリン(58.1mg,0.455mmol)の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(228μl,0.455mmol)の溶液を加えた。生じた溶液を室温に温め、5分間攪拌し、THF(0.3mL)中の149B(34.3mg,0.114mmol)を滴下して加えた。該反応物を70℃で2時間加熱し、続いて室温に冷ました。該反応物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離した。該水層をEtOAcで抽出した(3X)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗製物質を下記条件で分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:20−60% Bで19分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物を4種類の異性体として得た(25.4mg、58%)。ESI MS(M+H)+=383.3。HPLCピークtr=1.662分。純度=99%。HPLC条件:方法B.
(S)−2−((シス)−4−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−7−イル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)プロパンアミドおよび
(R)−2−((シス)−4−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−7−イル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)プロパンアミドおよび
(S)−2−((トランス)−4−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−7−イル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)プロパンアミドおよび
(R)−2−((トランス)−4−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−7−イル)シクロヘキシル)−N−(4−クロロフェニル)プロパンアミド
(ホモキラル、絶対および相対立体化学は調べず、任意で割り当てた)
350mLの密封した管に、ジオキサン(89mL)および水(29.6mL)中の4−クロロ−6−ニトロキノリン(2g,9.59mmol)、中間体143E(3.04g,9.88mmol)、Na2CO3(4.06g,38.4mmol)、およびPd(Ph3P)4(0.554g,0.479mmol)の混合物を入れた。該反応物を100℃で終夜加熱した。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離した。該水層をEtOAcで抽出した(3X)。該有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗物質を、ISCO装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(80gカラム,60mL/分,ヘキサン中の0−45% EtOAcで19分間、t=14分)、151A(2.955g,8.34mmol,収率87%)を黄色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=355.2。HPLCピークtr=0.98分。HPLC条件:方法A.
MeOH(6.42ml)中の151A(0.455g,1.284mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(0.405g,6.42mmol)、続いてPd/C(0.037g,0.347mmol)を加えた。該反応物を70℃で1時間加熱した。該反応物をセライト(登録商標)に通して濾過し、該濾過ケーキをCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮した。粗製物質をEtOAc中に入れ、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した(2X)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、151B(379mg,90%)を褐色の残渣として得た。NMRにより、純粋な所望生成物が1.8:1で示された。ESI MS(M+H)+=327.3。HPLCピークtr=0.71分。HPLC条件:方法A.
水(2.1mL)中の151B(0.379g,1.161mmol)およびHCl水溶液(0.59mL)の溶液を0℃に冷却し、続いて水(2.1mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.096g,1.393mmol)の溶液を加えた。該固形物を完全に溶解させ、水(2.1mL)中のヨウ化カリウム(0.289g,1.742mmol)の溶液を上記溶液に滴下して加えた。添加後、該混合物を室温で30分間攪拌させ、続いて70℃で1時間加熱した。冷まし、該溶液をNa2S2O3(1.81mL)の溶液をゆっくり加えて中和し、続いてCH2Cl2で抽出した(2X)。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。粗製物質を最少量のCH2Cl2中に溶解させ、クロマトグラフに付した。粗製物質を、ISCO装置を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(40gカラム,40mL/分,ヘキサン中の0−55% EtOAcで15分間,tr=10.5分)、151C(92.7mg,0.212mmol,収率18.26%)を黄色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=438.1。HPLCピークtr=0.89分。HPLC条件:方法A.
0℃でTHF(2.8mL)中の4−クロロアニリン(0.464g,3.64mmol)の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(1.820mL,3.64mmol)の溶液を加えた。生じた溶液を室温に温め、5分間攪拌し、THF(4.8mL)中の151C(0.796g,1.820mmol)を滴下して加えた。該反応物を70℃で2時間加熱し、続いて室温に冷ました。さらなる量の塩化イソプロピルマグネシウム(1.820mL,3.64mmol)を加えた。該反応物をさらに2時間加熱した。該反応物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離した。該水層をEtOAcで抽出した(3X)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。該粗製物質を、ISCO装置を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(80gカラム,60mL/分,ヘキサン中の0−65% EtOAcで35分間、tr=27分)、(±)−トランス−実施例151(455mg,0.702mmol,収率39%)および(±)−シス−実施例151(111mg,12%)を得た。該トランスジアステレオマーを最初に溶出し、続いてシスジアステレオマーを溶出する。ESI MS(M+H)+=519.1.
(S)−N−(4−クロロフェニル)−2−((シス)−4−(6−ヨードキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミドおよび
(R)−N−(4−クロロフェニル)−2−((シス)−4−(6−ヨードキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミドおよび
(S)−N−(4−クロロフェニル)−2−((トランス)−4−(6−ヨードキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミドおよび
(R)−N−(4−クロロフェニル)−2−((トランス)−4−(6−ヨードキノリン−4−イル)シクロヘキシル)プロパンアミド
(ホモキラル、絶対および相対立体化学は調べず、任意で割り当てた)
MeOH(6.08ml)中の中間体143C(0.241g,1.216mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.047g,1.240mmol)を加えた。該反応物を室温で終夜攪拌させた。該反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。層を分離した。該水層をEtOAcで抽出した(2X)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。該粗製物質を、ISCO装置を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(40gカラム,40mL/分、ヘキサン中の0−100% EtOAcで19分間、tr=10.5分=シス、12分=トランス)、153A(173mg,71%)および153B(37mg,15%)を得た。主な生成物はトランスである。少量の生成物はシスである。シスが最初に溶出する。トランスは2番目に溶出する。ESI MS(M+H)+=201.1.
DMF(495μl)中の153B(59.5mg,0.297mmol)の溶液に、NaH(19.80mg,0.495mmol)を加えた。30分後、4−ブロモ−1,8−ナフチリジン(51.8mg,0.248mmol)を加えた。該反応物を80℃で終夜加熱した。反応物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離した。該水層をEtOAcで抽出した(2X)。有機層を合わせて、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の残渣を得た。該粗製物質を、ISCO装置を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(40gカラム,40mL/分,CH2Cl2中の0−20% MeOHで9分間、tr=7.5分)、153C(59.8mg,0.182mmol,収率73.5%)を無色の残渣として得た。ESI MS(M+H)+=329.2。HPLCピークtr=0.72分。HPLC条件:方法A.
0℃でTHF(0.1mL)中の4−クロロアニリン(0.080g,0.628mmol)の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(0.314mL,0.628mmol)の溶液を加えた。生じた溶液を室温に温め、5分間攪拌し、THF(0.38mL)中の中間体153C(0.0516g,0.157mmol)を滴下して加えた。該反応物を70℃で2時間加熱し、続いて室温に冷ました。該反応物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離した。該水層をEtOAcで抽出した(3X)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗製物質を下記条件で分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:20−60% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、実施例153をラセミ体として得た(6.7mg,10%)。ESI MS(M+H)+=410.2。HPLCピークtr=1.803分。純度=99%。HPLC条件:方法B.
水素化ナトリウム(46.1g,1153mmol)を含有するフラスコに、窒素下において0℃でTHF(1200mL)を加えた。次いで、トリエチル ホスホノアセテート(258g,1153mmol)を滴下して加えた。反応混合液を0℃で30分間攪拌した。次いで、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(150g,960mmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。反応混合液を室温に温め、16時間攪拌した。反応混合液を水(500ml)でクエンチし、該混合物を減圧中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した(3×1000mL)。有機層を合わせて、水(500ml)および食塩水(500ml)で順次洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル中の0−30% 酢酸エチルで溶出)、中間体154Aを得た(淡黄色の油状物,135g,597mmol,収率62.1%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 5.66 (s, 1H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.02 - 3.82 (m, 4H), 3.24 - 2.86 (m, 2H), 2.63 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 4H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
中間体154A(13.88g,61.3mmol)をEtOAc(61.3ml)中に入れ、窒素雰囲気下でパラジウム炭素(1.306g,12.27mmol)(54w/w% 水)10% Pd/Cを含有するParr水素化ボトルに加えた。該反応ボトルを窒素、続いて水素でパージした。該ボトルを水素で50psiまで充填し、該ボトルをParrシェーカーに置き、振盪させた。4時間後、該反応混合物を圧縮したセライト(登録商標)上で濾過し、減圧中で濃縮して、中間体154Bのエチル 2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)アセテートを得た(無色の油状物,13.78g,60.4mmol,収率98%)。LC−MS分析.C12H20O4の理論値228.14、実測値[M+H]229.1。Tr=0.83分(方法A)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 4.31 - 4.08 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 4H), 2.22 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.37 - 1.14 (m, 5H).
10リットルのリアクターに、アセトン(5000mL)中の中間体154B(67.5g,296mmol)を入れた。該反応混合物に、1M HCl溶液(1183mL,1183mmol)を加え、生じた混合物を2時間加熱還流させた。反応混合液を濃縮して、アセトンを留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した(3×1000mL)。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーに通して精製して(石油エーテル中の0−20% 酢酸エチルで溶出)、中間体154Cを得た(淡黄色の液体,40g,217mmol,収率73.4%)。GC−MS分析.C10H16O3の理論値184.11 実測値[M]184。Tr=10.03分(方法C).
2リットルの4頸フラスコに、窒素下でジクロロメタン(500mL)中の2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(84g,407mmol)を入れた。トリフリン酸無水物(55.0mL,326mmol)を滴下して加えた。次いで、ジクロロメタン(500mL)中の中間体154C(50g,271mmol)の溶液をゆっくり加えた。添加完了後、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を1000mLのジクロロメタンで希釈し、水および炭酸ナトリウム溶液、続いて水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーに通して精製して(石油エーテル中の0−10% 酢酸エチルで溶出)、中間体154Dを得た(淡黄色の油状物,65g,206mmol,収率76%)。GC−MS分析.C11H15F3O5Sの理論値316.06 実測値[M]317。Tr=10.16分(方法C).
2リットルの4頸フラスコに、窒素下で1,4−ジオキサン(1200mL)中の中間体154D(120g,379mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(106g,417mmol)、および酢酸カリウム(112g,1138mmol)を入れた。窒素を反応混合物内で10分間パージした。続いて1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム ジクロリドジクロロメタン錯体(15.49g,18.97mmol)を加えた。反応混合液を80℃で16時間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分液処理し、セライト(登録商標)ベッドに通して濾過した。有機層を分離し、該水層を酢酸エチルで抽出した(3X)。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーに通して精製して(石油エーテル中の0−10% 酢酸エチルで溶出)、中間体154Eを得た(淡黄色の油状物,56g,190mmol,収率50.2%)。GC−MS分析.C16H27BO4の理論値294.20 実測値[M]295.3。Tr=1.10分(方法A)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 6.52 (dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.62 - 1.97 (m, 6H), 1.94 - 1.68 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 16H)
エチル 2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)アセテート(中間体154E)(5g,17.00mmol)をジオキサン(28.3ml)および水(7.08ml)中に入れた。4−クロロ−6−フルオロキノリン(2.57g,14.15mmol)を加え、続いてK2CO3(5.87g,42.5mmol)を加えた。混合物を窒素ガスで5分間泡立て、Pd(Ph3P)4(0.327g,0.283mmol)を加えた。添加後、反応物をN2で排気と流入を3回繰り返し、密封し(バイアルをパラフィルムで密封)、100℃に16時間加熱した。該反応物を減圧中で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりそのまま精製して、中間体154Fを得た(4.22g,13.47mmol,収率95%)。LC−MS分析.C19H20FNO2の理論値313.15、実測値[M+H]314.1 Tr=0.75分(方法A).
中間体154F(4.22g,13.47mmol)をMeOH(67.3ml)中に溶解させ、ギ酸アンモニウム(4.25g,67.3mmol)を加えた。該管に還流コンデンサーを取り付け、窒素ガスで排気と流入を3回繰り返した。続いて、パラジウム炭素(0.143g,1.347mmol)(湿潤型、デグサタイプ)を加え、該反応物を1時間加熱還流した。該反応物を冷まし、減圧中で濃縮し、DCMで希釈した。固形物を濾過して除去し、該濾液を濃縮して、粗中間体154G(4.20g,13.32mmol,収率99%)をシス−およびトランス−ジアステレオマーの混合物として得た。LC−MS分析.C19H22FNO2の理論値315.16、実測値[M+H]316.2 Tr=0.76分(方法A).
THF(6mL)を含有するフラスコに、−78℃でリチウム ジイソプロピルアミド(THF中で2.0M溶液)(3.17mL,6.34mmol)を加え、続いて1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(0.573mL,4.76mmol)を加え、−78℃でTHF(10mL)中の中間体154G(1.0g,3.17mmol)の溶液を滴下して加えた。生じた混合物は褐色溶液に変化し、−78℃で1時間攪拌し、続いてヨードエタン(0.51mL,6.34mmol)をゆっくり加えた。次いで、反応混合液氷浴温度で1時間攪拌し、室温で終夜温めた。該反応物を水中に入れ、EtOAcで抽出することによりクエンチした。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をDCM中に溶解させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中の0−20% 酢酸エチルで溶出)、中間体154Hを得た(油状物,0.81g,2.359mmol,収率74.4%)。LC−MS分析.C21H26FNO2の理論値343.19 実測値[M+H]344.3。Tr=0.87−0.88分(方法A)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 8.88 - 8.77 (m, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 1H), 7.66 (dd, J=10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.34 - 3.09 (m, 1H), 2.70 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.49 (m, 13 H), 1.36 - 1.24 (m, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 3H)
THF(4mL)およびMeOH(7mL)中のエチル 2−(4−(6−フルオロキノリン−4−イル)シクロヘキシル)ブタノエート(0.81g,2.359mmol)の溶液に、2.0M LiOH溶液(7.1mL,14.2mmol)をゆっくり加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。翌日、該反応混合物に、さらなる量のLiOH溶液(7.1mL,14.2mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃で28時間加熱した。反応混合液を冷まし、該混合物に、酢酸エチルを加えた。水層を分離し、該水層に、1N HCl溶液を加えて、pHを5−6に調整した。生じた混合物を水およびCHCl3:2−プロパノール(2:1)で希釈した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させた。濾液を減圧中で濃縮して、中間体154Iをシスおよびトランス(3:2)異性体の混合物として得た(0.64g,2.029mmol,収率86%)。LC−MS分析.C19H22FNO2の理論値315.16 実測値[M+H]316.3。Tr=0.72分(方法A)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 8.83 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.30 - 8.03 (m, 1H), 7.67 (dd, J=10.6, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=9.2, 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 3.37 - 3.07 (m, 1H), 2.77 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 1.30 (m, 11H), 1.07 - 1.00 (m, 3H).
中間体154I(60mg,0.190mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.21mL,2.85mmol)および1滴のDMFを加えた。反応混合液を室温で2時間攪拌し、該混合物を5mLのトルエンで希釈し、減圧中で濃縮した。残渣を高真空下で1時間乾燥させた。該残渣に、アセトニトリル(3mL)、4−クロロアニリン(36.4mg,0.285mmol)および4−メチルモルホリン(0.13mL,1.14mmol)を加えた。反応混合液を室温で0.6時間攪拌した。反応混合液を70℃で1時間加熱した。該反応混合物にさらなる量の4−メチルモルホリン(0.13mL,1.14mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃で終夜加熱した。反応混合液を酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を分離し、減圧中で濃縮した。残渣をMeOH中に溶解させ、濾過し、分取HPLCにより精製して、実施例155を4種類の異性体の混合物として得た(7.1mg,0.017mmol,収率8.8%)。LC−MS分析.C25H26ClFN2Oの理論値424.17、実測値[M+H]425.3。Tr=1.72分(方法K)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10.31 - 9.93 (m, 1H), 9.00 - 8.68 (m, 1H), 8.09 (dd, J=8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 3H), 7.61 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.05 - 1.15 (m, 11H), 0.96 - 0.70 (m, 3H).
MeOH(3.8mL)中の中間体155A(0.16g,0.38mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.043g,1.14momol)を加えた。1時間後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc中の10% MeOHの溶液で抽出した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、2.2mgの実施例155を白色の固形物として得た。MS(ES):m/z=443.3[M+H]+。Tr=2.72分(方法L).
N−(4−クロロフェニル)−2−((シス)−4−シアノ−4−(キノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセトアミドおよびN−(4−クロロフェニル)−2−((トランス)−4−シアノ−4−(キノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド(相対立体化学は調べず、任意で割り当てた)
実施例156Aおよび156Bは、一般方法Gに記載の方法により調製して、シス−およびトランス−異性体の混合物を得た。これらをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより分割して、実施例156Aおよび実施例156Bを得た。実施例156A MS(ES):m/z=393.2[M+H]+。Tr=0.84分(方法M).実施例156B MS(ES):m/z=393.2[M+H]+。Tr=2.77分(方法L).
(R)−N−(4−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−2−((シス)−4−(キノリン−4−イル)シクロヘキシル)ペンタンアミド
N−(4−クロロフェニル)−2−(1−メトキシ−4−(キノリン−4−イル)シクロヘキシル)アセトアミド
実施例158は、実施例30に示される方法によって中間体158Aから調製した。単一の異性体として単離し、相対立体化学は調べなかった。MS(ES):m/z=379.2[M+H]+。Tr=2.29分(方法L).
実施例159は、一般方法Gに記載の方法により中間体159Aおよび4−フルオロアニリンから調製した。実施例159は、濃縮後、結晶化により単一異性体として単離し、立体化学は確認しなかった。MS(ES):m/z=393.2[M+H]+。Tr=2.77分(方法L).
実施例160は、一般方法Gに記載の方法により製造159Aおよび4−クロロアニリンから調製した。実施例160は、濃縮後、結晶化により単一異性体として単離し、立体化学は確認しなかった。MS(ES):m/z=431.3[M+H]+。Tr=0.85分(方法M).
表7.実施例161−219は上記に記載の方法によって調製した。
表8X.上記に記載の方法によって調製した実施例220−228
実施例229
HeLa細胞に基づくインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ (IDO)アッセイにおける阻害活性の測定
HeLa(ATCC(登録商標)CCL−2)細胞は、ATCC(登録商標)から取得し、4.5g/Lのグルコール、4.5g/LのL−グルタミンおよび4.5g/Lのピルビン酸ナトリウム(#10−013−CV,Corning)、2mMのL−アラニル−L−グラタミンジペプチド(#35050−061,Gibco)、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン(#SV30010,Hyclone)および10%のウシ胎児血清(#SH30071.03 Hyclone)を加えたダルベッコ改変イーグル培地中で培養した。細胞を、5% CO2中にて37℃で加湿インキュベーター中で保持した。
HEK293細胞を、エレクトロポレーションによりpcDNAを基にした哺乳類細胞ベクター(ヒトIDO1 cDNA(NM002164.2)を有する)でトランスフェクトした。それらを1mg/ml G418を含有する培地(10% FBSを含むDMEM)中で2週間培養した。ヒトIDO1タンパク質を安定的に発現したHEK293細胞を選別し、IDO阻害アッセイのために増殖させた。
表X
実施例252に記載の生物学的アッセイで試験した実施例化合物の生物学的活性
Claims (52)
- 式(I):
[式中、
下付き記号nは、1または0であり;下付き記号pは、1または0であり;
Aとして表される環は、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、またはC5−7シクロアルキルであり;
Zは、Oであり;
Bは、N、C(OR5a)、またはC(R3a)であり;
各Xは、独立して、NR5a、O、CHR5、C(O)、またはCH(OR5a)であり;
Qは、N、C(CN)、またはCR6であり;
Dは、結合、O、C(R5)2、またはNR5aであり;
Eは、適宜置換されていてもよい9もしくは10員縮合二環式ヘテロアリールであり;
R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C4ハロアルキル、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、適宜置換されていてもよい3〜6員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C4アルコキシ、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3、またはCONH2であり、R1およびR2がフェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、5もしくは6員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびC1−C3アルキルから選択される1〜3個の基で適宜置換されていてもよく;
R3、R3aおよびR4は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC2−C6アルケニル、適宜置換されていてもよいC2−C6アルキニル、適宜置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル−C1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいアリール−C1−C6アルキル、フッ素、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5)2、適宜置換されていてもよい−O−C1−C6アルキル、−(CR5R5)m−OH、−(CR5R5)m−CO2H、−(CR5R5)m−C(O)NH2、−(CR5R5)m−C(O)NHR5、−(CR5R5)mN(R5)2、−NH(CR5R5)mCO2H、または−NH(CR5R5)m−C(O)NH2であり;
各R5は、独立して、H、F、OH、または適宜置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;
各R5aは、独立して、H、または適宜置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;
R6は、H、OH、F、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよい−O−C1−C6アルキル、または−N(R5a)2であり;そして
各mは、独立して、1、2、または3である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 下付き記号nが、1または0であり;下付き記号pが、1または0であり;
Aとして表される環が、フェニル、5もしくは6員ヘテロアリール、またはC5−7シクロアルキルであり;
Zが、Oであり;
Bが、N、C(OR5a)、またはC(R3a)であり;
各Xは、独立して、NR5a、O、CHR5、C(O)、またはCH(OR5a)であり;
Qは、N、C(CN)、またはCR6であり;
Dは、結合、O、C(R5)2、またはNR5aであり;
Eは、適宜置換されていてもよい9もしくは10員縮合二環式ヘテロアリールであり;
R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C4ハロアルキル、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、適宜置換されていてもよい3〜6員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C4アルコキシ、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3、またはCONH2であり、R1およびR2が、フェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、O、NおよびSから独立して選択される1もしくは2つの環の頂点を有する5もしくは6員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびC1−C3アルキルから選択される1〜3個の基で適宜置換されていてもよく;
R3、R3aおよびR4は、独立して、水素、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C6ハロアルキル、フッ素、OH、CN、CO2H、C(O)NH2、N(R5)2、適宜置換されていてもよい−O−C1−C6アルキル、−(CR5R5)m−OH、−(CR5R5)m−CO2H、−(CR5R5)m−C(O)NH2、−(CR5R5)m−C(O)NHR5、−(CR5R5)mN(R5)2、−NH(CR5R5)mCO2H、または−NH(CR5R5)m−C(O)NH2であり;
各R5は、独立して、H、F、OH、または適宜置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;
各R5aは、独立して、H、または適宜置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;
R6は、H、OH、F、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよい−O−C1−C6アルキル、または−N(R5a)2であり;そして
各mは、独立して、1、2、または3である、
請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 式:
R11およびR12は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C4ハロアルキル、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、適宜置換されていてもよい3〜6員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C4アルコキシ、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3、またはCONH2であり、R1およびR2が、フェニル環の隣接する頂上にある場合、それらは、一緒になって、O、NおよびSから独立して選択される1もしくは2つの頂点を有する5もしくは6員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびC1−C3アルキルから選択される1〜3個の基で適宜置換されていてもよい]
で示される、請求項17に記載の化合物。 - R6が、Hであり、そしてR11およびR12は、各々独立して、ハロゲン、CN、および適宜置換されていてもよいC1−C4アルキルからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
- 式:
R11およびR12は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C4ハロアルキル、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、適宜置換されていてもよい3〜6員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C4アルコキシ、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3、またはCONH2であり、R1およびR2が、フェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、O、NおよびSから独立して選択される1もしくは2つの頂点を有する5もしくは6員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびC1−C3アルキルから選択される1〜3個の基で適宜置換されていてもよい]
で示される、請求項17に記載の化合物。 - 式:
R11およびR12は、独立して、水素、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C4ハロアルキル、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、適宜置換されていてもよい3〜6員シクロヘテロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいヘテロアリール、適宜置換されていてもよいC1−C4アルキル、適宜置換されていてもよいC1−C4アルコキシ、CN、SO2NH2、NHSO2CH3、NHSO2CF3、OCF3、SO2CH3、SO2CF3、またはCONH2であり、R1およびR2が、フェニル環の隣接する頂点にある場合、それらは、一緒になって、O、NおよびSから独立して選択される1もしくは2つの頂点を有する5もしくは6員シクロヘテロアルキル環を形成していてもよく、前記シクロヘテロアルキル環は、フルオロおよびC1−C3アルキルから選択される1〜3個の基で適宜置換されていてもよい]
で示される、請求項17に記載の化合物。 - R1が、Cl、F、適宜置換されていてもよいフェニル、またはCNである、請求項31に記載の化合物。
- R1がClである、請求項34に記載の化合物。
- R1がClであり;ならびにR3がCH3である、請求項34に記載の化合物。
- 実施例で提供される化合物。
- 請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- IDOにより少なくとも一部介在される疾患、障害または病気の治療方法であって、有効な量の請求項1に記載の化合物をこれを治療とする対象に投与することを特徴とする方法。
- 前記化合物が、IDO介在免疫抑制の進行を逆転させるか、または停止させることに有効である量で投与される、請求項42に記載の方法。
- 前記疾患、障害または病気が、癌である、請求項42に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺、結腸、直腸、膵臓、頚部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚(メラノーマおよび基底細胞癌を含む)、中皮層、白血球(リンパ腫および白血病を含む)、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺(小細胞肺癌および非小細胞癌を含む)、副腎、甲状腺、腎臓、または骨の癌;あるいは神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫(カポジ肉腫を含む)、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、または精上皮腫である、請求項44に記載の方法。
- 前記癌が、メラノーマ、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌、およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物および少なくとも1つのさらなる治療剤を含む組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのさらなる治療剤が、化学療法剤、免疫および/または炎症調節薬、抗高コレステロール血症薬、または抗感染症薬である、請求項47に記載の組み合わせ。
- 前記少なくとも1つのさらなる治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項47に記載の組み合わせ。
- 対象における癌の治療方法であって、前記対象に、有効量の請求項1に記載の化合物および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを特徴とする方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、ニボルマブおよびペンブロリズマブからなる群から選択される、請求項50に記載の方法。
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