KR102514378B1 - 면역조절제 - Google Patents

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후안 카를로스 하엔
막심 오시포브
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모린 케이 라일리
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Abstract

본원에는 옥시도리덕타제 효소 인돌아민 2,3-디옥시게나제를 조정하는 화합물 및 그러한 화합물을 함유하는 조성물이 기재되어 있다. 또한, 본원에는 인돌아민 2,3-디옥시게나제에 의하여 매개되는 암- 및 면역-관련 장애를 포함하는, 다양한 유형의 질환, 장애 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도가 제공된다.

Description

면역조절제{IMMUNOREGULATORY AGENTS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2014년 11월 5일자로 출원된 미국 가출원 제62/075,671호 및 2014년 12월 30일자로 출원된 미국 가출원 제62/098,022호를 우선권주장으로 하며, 그 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 배경
인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO; 또한 IDO1로서 공지됨)는 면역조정에서 역할을 하는 IFN-γ 표적 유전자이다. IDO는 옥시도리덕타제이며, 트립토판을 N-포르밀-키누레닌으로 전환시키는데 있어서 제1의 및 속도-제한 단계를 촉매화하는 2종의 효소 중 하나이다. 이는 면역 세포, 내피 세포 및 섬유모세포를 포함한 수개의 세포 집단에서 발견되는 41 kD 단량체로서 존재한다. IDO는 종 사이에서 비교적 잘-보존되며, 마우스 및 인간은 아미노산 레벨에서 63% 서열 동일성을 공유한다. 그의 결정 구조 및 부위 지정(site-directed) 돌연변이로부터 유래하는 데이타는 기질 결합 및, 기질과 철-결합된 디옥시게나제 사이의 관계 둘다가 활성에 대하여 필수적인 것으로 나타났다. IDO에 대한 상동체 (IDO2)는 IDO와의 44% 아미노산 서열 상동성을 공유하지만, 그의 기능은 IDO와는 크게 상이한 것으로 확인되었다. (예를 들면 문헌(Serafini, P. et al., Semin . Cancer Biol., 16(1):53-65 (Feb. 2006) 및 Ball, H.J. et al., Gene, 396(1):203-213 (Jul. 2007))을 참조한다).
IDO는 면역 조절에서 주요한 역할을 하며, 그의 면역억제 기능은 수개의 방식으로 나타난다. 중요하게는, IDO는 T 세포 레벨에서 면역성을 조절하며, IDO와 시토카인 생성 사이에 관계가 존재한다. 게다가, 종양은 종종 IDO의 상향조절에 의하여 면역 기능을 조절한다. 그래서, IDO의 조정은 다수의 질환, 장애 또는 병태에 대한 치료적 영향을 가질 수 있다.
병리생리학 연관이 IDO과 암 사이에 존재한다. 면역 항상성의 붕괴는 종양 성장 및 진행과 밀접하게 관련되어 있으며, 종양 미세환경에서의 IDO의 생성은 종양 성장 및 전이를 돕는 것으로 보인다. 게다가, IDO 활성의 증가된 레벨은 각종 상이한 종양과 관련되어 있다 (Brandacher, G. et al., Clin . Cancer Res., 12(4):1144-1151 (Feb. 15, 2006)).
암의 치료는 통상적으로 수술적 절제에 이어서 화학요법 및 방사선요법을 수반한다. 표준 치료 요법은 종양 세포가 원발성 종양 성장의 재생에 의하여 및 종종 더욱 중요하게는 원격 전이의 씨딩에 의하여 본질적으로 이탈하는 능력으로 인하여 상당히 가변적인 장기간 성공도를 나타냈다. 암 및 암-관련 질환, 장애 또는 병태의 치료에서의 최근의 진보는 면역요법에 보다 통상적인 화학요법 및 방사선요법을 도입한 조합 요법의 사용을 포함한다. 대부분의 시나리오 하에서, 면역요법은 종양 세포를 확인 및 제거하기 위하여 환자 자신의 면역계를 사용하므로 통상의 화학요법보다 적은 독성과 관련되어 있다.
암 이외에, IDO는 기타 병태 중에서 면역억제, 만성 감염 및 자가면역 질환 또는 장애 (예, 류마티스 관절염)에 연루되어 있다. 그래서, IDO 활성의 억제에 의한 트립토판 분해의 억제는 상당한 치료적 가치를 갖는다. 게다가, IDO의 억제제는 T 세포가 임신, 악성 또는 바이러스 (예, HIV)에 의하여 억제될 때 T 세포 활성화를 향상시키는데 사용될 수 있다. 그의 역할이 잘 정의된 바와 같지는 않더라도, IDO 억제제는 또한 신경계 또는 신경정신병 질환 또는 장애 (예, 우울증)를 갖는 환자의 치료에서의 용도를 발견할 수 있다.
IDO의 소분자 억제제는 IDO-관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 개발되어 왔다. 예를 들면 IDO 억제제 1-메틸-DL-트립토판; p-(3-벤조푸라닐)-DL-알라닌; p-[3-벤조(b)티에닐]-DL-알라닌; 및 6-니트로-L-트립토판은 트립토판 및 트립토판 대사산물의 국소 세포외 농도를 변경시켜 T 세포-매개된 면역을 조정하는데 사용되어 왔다 (WO 99/29310). IDO 억제 활성을 갖는 화합물은 WO 2004/094409에서 추가로 보고된다.
다양한 유형의 질환, 장애 또는 병태에서 인돌아민 2,3-디옥시게나제에 의하여 발휘되는 역할 및 현행 IDO 억제제의 제한 (예, 효능)에 관하여, 신규한 IDO 조정제 및 이와 관련된 조성물 및 방법이 요구된다.
발명의 간단한 개요
본 발명은 옥시도리덕타제 효소 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO)를 조정하는 화합물 및 그러한 화합물을 포함하는 조성물 (예, 제약 조성물)에 관한 것이다. 그의 합성 방법을 포함한 상기 화합물 및 조성물은 하기에서 상세하게 기재된다.
본 발명은 또한 IDO에 의하여 전적으로 또는 부분적으로 매개되는 다양한 유형의 질환, 장애 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 그러한 질환, 장애 또는 병태는 본원에서 도처에 상세하게 기재된다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 용도를 본원에 기재할 경우, 그러한 화합물은 조성물 (예, 제약 조성물)의 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
하기 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물이 IDO의 억제에 의하여 그의 활성을 수행하는 것으로 여겨지기는 하나, 화합물의 근본적인 작용 기전에 대한 정확한 이해는 본 발명을 실시하는데 필요하지는 않다. 화합물은 트립토판-2,3-디옥시게나제 (TDO) 활성의 억제를 통해 그의 활성을 택일적으로 수행할 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 화합물은 IDO 및 TDO 기능 둘다의 억제를 통해 그의 활성을 수행할 수 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물이 일반적으로 본원에서 IDO 억제제로 지칭되기는 하나, 용어 "IDO 억제제"는 TDO 또는 IDO의 억제를 통하여 개별적으로 작용하는 화합물 및/또는 IDO 및 TDO 둘다의 억제를 통하여 작용하는 화합물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112017053313502-pct00001
(상기 식에서, 아래첨자 n은 1 또는 0이고; 아래첨자 p는 1 또는 0이고; A로서 지정한 고리는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 C5-7 시클로알킬이고; Z는 O이고; B는 N, C(OR5a) 또는 C(R3a)이고; 각각의 X는 독립적으로 NR5a, O, CHR5, C(O) 또는 CH(OR5a)이고; Q는 N, C(CN) 또는 CR6이고; D는 결합, O, C(R5)2 또는 NR5a이고; E는 임의로 치환된 9- 또는 10-원 융합된 비시클릭 헤테로아릴이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 6-원 시클로헤테로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN, SO2NH2, NHSO2CH3, NHSO2CF3, OCF3, SO2CH3, SO2CF3 또는 CONH2이며, R1 및 R2가 페닐 고리의 이웃하는 정점에 있는 경우 이들이 함께 연결되어 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 정점을 갖는 5- 또는 6-원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 시클로헤테로알킬 고리는 플루오로 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 구성원 1 내지 3개로 임의로 치환되며; R3, R3a 및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, 임의로 치환된 아릴-C1-C6 알킬, 플루오린, OH, CN, CO2H, C(O)NH2, N(R5)2, 임의로 치환된 -O-C1-C6 알킬, -(CR5R5)m-OH, -(CR5R5)m-CO2H, -(CR5R5)mC(O)NH2, -(CR5R5)m-C(O)NHR5, -(CR5R5)mN(R5)2, -NH(CR5R5)mCO2H 또는 -NH(CR5R5)m-C(O)NH2이고; 각각의 R5는 독립적으로 H, F, OH 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; 각각의 R5a는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; R6은 H, OH, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -O-C1-C6 알킬 또는 -N(R5a)2이고; 각각의 m은 독립적으로 1, 2 또는 3임).
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합한 조성물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 대상체 (예, 인간)에게 본원에 기재된 적어도 하나의 IDO 억제제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암의 치료 또는 예방 방법을 고려한다. 본 발명은 대상체에게 IDO 억제제를 IDO-매개된 면역억제의 전개를 역전 또는 중지시키기에 효과적인 양으로 투여하여 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, IDO-매개된 면역억제는 항원-제시 세포 (APC)에 의하여 매개된다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 암의 예는 전립선, 결장직장, 췌장, 자궁경부, 위, 자궁내막, 뇌, 간, 방광, 난소, 고환, 두부, 경부, 피부 (흑색종 및 기저 암종 포함), 중피 내층, 백혈구 (림프종 및 백혈병 포함), 식도, 유방, 근육, 결합 조직, 폐 (소세포 폐 암종 및 비-소세포 암종 포함), 부신, 갑상선, 신장 또는 뼈의 암; 교모세포종, 중피종, 신장 세포 암종, 위 암종, 육종, 융모막암종, 피부 기저세포 암종 및 고환 정상피종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 몇몇 실시양태에서, 암은 흑색종, 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌 종양, 림프종, 육종, 난소암 또는 카포시 육종이다. 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용한 치료를 위한 후보인 암은 하기에서 추가로 논의된다.
본 발명은 종양 항원에 대한 지연형 과민반응 반응을 증가시키고, 이식후 악성의 재발 시간을 지연시키고, 이식후 재발이 없는 생존 기간을 증가시키고 및/또는 장기간 이식후 생존을 증가시키기에 충분한 치료적 유효량의 IDO 억제제를 투여하여 골수 이식 또는 말초 혈액 줄기 세포 이식을 수용하는 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대상체 (예, 인간)에게 치료적 유효량의 적어도 하나의 IDO 억제제 (예, 본 발명의 신규한 억제제)를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 장애 (예, 바이러스성 감염)의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 감염성 장애는 바이러스성 감염 (예, 만성 바이러스성 감염), 박테리아성 감염 또는 기생충 감염이다. 특정 실시양태에서, 바이러스성 감염은 인간 면역결핍 바이러스 또는 거대세포바이러스이다. 기타 실시양태에서, 박테리아성 감염은 미코박테륨 감염 (예, 나병균 또는 결핵균)이다. 기타 실시양태에서, 기생충 감염은 내장 리슈만편모충, 피부 리슈만편모충, 큰 리슈만편모충, 이디오피아 리슈만편모충, 멕시코 리슈만편모, 열대 열원충, 삼일 열원충, 난형 열원충 또는 사일 열원충이다. 추가의 실시양태에서, 감염성 장애는 진균 감염이다.
기타 실시양태에서, 본 발명은 대상체 (예, 인간)에게 치료적 유효량의 적어도 하나의 IDO 억제제 (예, 바람직하게는 본 발명의 신규한 억제제)를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역-관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 면역-관련된 질환, 장애 또는 병태의 예는 하기에 기재된다.
IDO 활성의 조정에 의하여 전적으로 또는 부분적으로 치료 또는 예방될 수 있는 기타 질환, 장애 또는 병태는 본원에 기재되어 있는 IDO 억제제 화합물에 대한 후보 적응증이다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 추가의 약제와 조합한 본원에 기재된 IDO 억제제의 용도에 관한 것이다. 하나 이상의 추가의 약제는 몇몇 IDO 조절 활성을 가질 수 있으며 및/또는 별개의 작용 기전을 통하여 작용할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 그러한 약제는 방사선 (예, 국소화된 방사선 요법 또는 전신 방사선 요법) 및/또는 비-약리적 성질의 기타 치료 기법을 포함한다. 조합 요법을 사용할 경우, IDO 억제제(들) 및 하나의 추가의 약제(들)는 단일 조성물 또는 복수의 조성물의 형태로 존재할 수 있으며, 치료 기법은 동시에, 순차적으로 또는 몇몇 기타 요법을 통하여 투여될 수 있다. 예를 들면 본 발명은 방사선 단계에 이어서 화학요법 단계를 수행하는 치료 요법을 포함한다. 조합 요법은 상가적 또는 상승적 효과를 가질 수 있다. 조합 요법의 기타 잇점은 하기에 기재된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 추가로 골수 이식, 말초 혈액 줄기 세포 이식 또는 기타 유형의 이식 요법과 조합하여 본원에 기재된 IDO 억제제의 용도를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 면역 관문(checkpoint) 억제제와 조합하여 본원에 기재된 IDO 기능의 억제제의 용도에 관한 것이다. 항원-특이성 T 세포 반응의 증폭을 초래하는 면역 관문의 차단은 인간 암 치료제에서의 유망한 접근법이 될 수 있는 것으로 나타났다. 몇몇은 다양한 유형의 종양 세포에서 선택적으로 상향조절되며, 차단에 대한 후보가 되는 면역 관문 (리간드 및 수용체)의 예는 PD1 (세포 예정사 단백질 1); PDL1 (PD1 리간드); BTLA (B 및 T 림프구 감쇠물); CTLA4 (세포독성 T-림프구 관련된 항원 4); TIM3 (T-세포 막 단백질 3); LAG3 (림프구 활성화 유전자 3); A2aR (아데노신 A2a 수용체 A2aR); 및 킬러 억제 수용체를 포함한다. 면역 관문 억제제 및 그와 함께 조합 요법은 본원에서 도처에서 상세하게 논의된다.
기타 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 적어도 하나의 IDO 억제제 및 적어도 하나의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암의 치료 방법을 제공하며, 상기 약제는 알킬화제 (예, 니트로겐 머스타드, 예컨대 클로람부실, 시클로포스파미드, 이소파미드, 메클로레타민, 멜팔란 및 우라실 머스타드; 아지리딘, 예컨대 티오테파; 메탄술포네이트 에스테르, 예컨대 부술판; 뉴클레오시드 유사체 (예, 겜시타빈); 니트로소 우레아, 예컨대 카르무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신; 토포이소머라제 1 억제제 (예, 이리노테칸); 백금 착체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 생체환원성 알킬화제, 예컨대 미토마이신, 프로카르바진, 다카르바진 및 알트레타민); DNA 가닥-분해제 (예, 블레오마이신); 토포이소머라제 II 억제제 (예, 암사크린, 닥티노마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 독소루비신, 에토포시드 및 테니포시드); DNA 미세한 그루브 결합제 (예, 플리카미딘); 항대사산물 (예, 폴레이트 길항제, 예컨대 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트; 피리미딘 길항제, 예컨대 플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, CB3717, 아자시티딘, 시타라빈 및 플록수리딘; 푸린 길항제, 예컨대 머캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 펜토스타틴; 아스파르기나제; 및 리보누클레오티드 리덕타제 억제제, 예컨대 히드록시우레아); 투불린 상호작용제 (예, 빈크리스틴, 에스트라무스틴, 빈블라스틴, 도세탁솔, 에포틸론 유도체 및 파클리탁셀); 호르몬제 (예, 에스트로겐; 접합된 에스트로겐; 에티닐 에스트라디올; 디에틸스틸베스테롤; 클로르트리아니센; 이데네스트롤; 프로게스틴, 예컨대 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 및 메게스트롤; 및 안드로겐, 예컨대 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론 및 메틸테스토스테론); 아드레날 코르티코스테로이드 (예, 프레드니손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론 및 프레드니솔론); 황체형성 호르몬 방출제 또는 성선자극호르몬 방출 호르몬 길항제 (예, 류프롤리드 아세테이트 및 고세렐린 아세테이트); 및 항호르몬 항원 (예, 타목시펜, 항안드로겐제, 예컨대 플루타미드; 및 항부신제, 예컨대 미토탄 및 아미노글루테미드)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명은 또한 관련 기술분야에 공지된 기타 약제 (예, 삼산화비소) 및 미래에 개발된 기타 화학요법제와 조합한 IDO 억제제의 용도에 관한 것이다.
암을 치료하는 방법에 관한 몇몇 실시양태에서, 적어도 하나의 화학요법제와 조합한 치료적 유효량의 IDO 억제제의 투여는 단독 투여에 의하여 관찰된 암 생존율보다 더 큰 암 생존율을 초래한다. 암을 치료하는 방법에 관한 추가의 실시양태에서, 적어도 하나의 화학요법제과 조합된 치료적 유효량의 IDO 억제제의 투여는 단독 투여에 의하여 관찰된 종양 크기 또는 종양 성장의 감소보다 종양 크기의 감소 또는 종양 성장의 서행을 초래한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 적어도 하나의 IDO 억제제 및 적어도 하나의 신호 전달 억제제 (STI)를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 적어도 하나의 STI는 bcr/abl 키나제 억제제, 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 억제제, her-2/neu 수용체 억제제 및 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 (FTI)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 기타 후보 STI 약제는 본원에 도처에 명시되어 있다.
또한, 본 발명은 적어도 하나의 화학요법제 및/또는 방사선 요법과 함께 IDO 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 종양 세포의 생성된 거부반응이 IDO 억제제, 화학요법제 또는 방사선 요법 단독으로 투여하여 얻은 것보다 큰, 대상체에서 종양 세포의 거부반응을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 적어도 하나의 IDO 억제제 및, IDO 억제제를 제외한 적어도 하나의 면역조정제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암의 치료 방법을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 적어도 하나의 면역조정제는 CD40L, B7, B7RP1, 항-CD40, 항-CD38, 항-ICOS, 4-IBB 리간드, 수지상 세포 암 백신, IL2, IL12, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFN-α/-β, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13 및 항-IL-10으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 기타 후보 면역조정제는 본원에 도처에 명시되어 있다.
본 발명은 대상체 (예, 인간)에게 치료적 유효량의 적어도 하나의 IDO 억제제 및 치료적 유효량의 항감염제(들)를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 장애 (예, 바이러스성 감염)의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, 추가의 치료제는 예를 들면 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 또는 flt3-리간드를 포함한 시토카인이다. 본 발명은 또한 C형 간염 바이러스 (HCV), 인유두종 바이러스 (HPV), 거대세포바이러스 (CMV), 엡스타인-바아(Epstein-Barr) 바이러스 (EBV), 수두 대상포진 바이러스, 콕사키 바이러스 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 바이러스성 감염 (예, 만성 바이러스성 감염)의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. (단독으로 또는 조합 요법의 성분으로서) 감염을 치료하기 위한 본원에 기재된 IDO 억제제의 용도는 추가로 하기에 논의되어 있다.
추가의 실시양태에서, 감염성 장애의 치료는 본 발명의 IDO 억제제의 치료적 유효량의 투여와 조합한 백신의 동시-투여에 의하여 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 백신은 예를 들면 항-HIV 백신을 포함한 항-바이러스 백신이다. 기타 실시양태에서, 백신은 결핵 또는 말라리아에 대하여 효과적이다. 기타 실시양태에서, 백신은 종양 백신 (예, 흑색종에 대하여 효과적인 백신)이며; 종양 백신은 과립구-대식세포 자극 인자 (GM-CSF)를 발현시키도록 트랜스펙션 처리된 유전자 변형된 종양 세포 또는 유전자 변형된 세포주를 포함한 유전자 변형된 종양 세포 또는 유전자 변형된 세포주를 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 백신은 하나 이상의 면역원성 펩티드 및/또는 수지상 세포를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 항미생물제와 조합한 본원에 개시된 IDO 억제제의 사용 방법에 관한 것이다.
IDO 억제제 및 적어도 하나의 추가의 치료제의 투여에 의한 감염의 치료를 위한 특정한 실시양태에서, IDO 억제제 및 추가의 치료제 둘다를 투여한 후 관찰된 감염의 증상은 단독으로 투여한 후 관찰된 감염의 동일한 증상에 비하여 개선되었다. 몇몇 실시양태에서, 관찰된 감염의 증상은 바이러스 부하에서의 감소, CD4+ T 세포 계수에서의 증가, 기회 감염에서의 감소, 증가된 생존 시간, 만성 감염의 박멸 또는 그의 조합일 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1a-1p는 본원에 기재된 화합물에 대한 구조 및 생물학적 활성을 제공한다. 실시예 251에 기재된 검정에서 본 발명의 화합물에 대한 측정된 억제 효력은 하기 도 1a - 1p에서 제공되며, 효력 레벨은 하기와 같이 제공된다: (IDO 효력: IC50: A <0.1 μM; B <1 μM; C <10 μM).
발명의 상세한 설명
본 발명을 추가로 기재하기 이전에, 본 발명은 본원에 명시된 특정한 실시양태로 제한되지 않는 것으로 이해하여야 하며, 또한 본원에 사용된 용어는 특정한 실시양태만을 기재하기 위한 것이며, 제한하고자 하는 것이 아닌 것으로 이해하여야 한다.
수치의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한 및 하한 사이에서, 문맥이 다른 의미로 명백하게 나타내지 않는 한, 하한의 단위의 1/10까지 각각의 중개하는 수치 및 그 명시된 범위 내의 임의의 기타 명시된 또는 중개하는 수치는 본 발명에 포함되는 것으로 이해한다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위 내에 포함될 수 있으며, 또한 본 발명에 포함되며, 명시된 범위 내에서 임의의 구체적으로 배제된 한계치의 대상이 된다. 명시된 범위가 한계치 중 하나 또는 둘다를 포함할 경우, 포함된 한계치 중 어느 하나 또는 둘다를 배제하는 범위도 또한 본 발명에 포함된다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자 중 하나에 의하여 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥이 달리 명백하게 적시하지 않는 한 복수형 지시대상을 포함한다는 점에 유의하여야 한다. 추가로, 청구범위는 임의의 임의적인 구성원을 배제하도록 작성될 수 있다는 점에 유의한다. 그리하여, 이러한 명시는 청구범위 구성원의 인용과 관련하여 또는 "부정적" 제한의 사용으로 상기 독점적인 용어, 예컨대 "단독으로", "~만" 등의 사용에 대하여 선행 기준으로서 작용하고자 한다.
본원에 논의된 공보는 본원의 출원일 이전에 그의 개시내용에 대하여서 단독으로 제공된다. 추가로, 제공된 공보의 일자는 실제의 공개 일자와는 상이할 수 있으며, 이는 독립적으로 확인할 필요가 있다.
개론
면역 조절곤란은 종양 성장 및 진행을 초래하는, 숙주 면역계의 종양 회피와 밀접한 관련이 있다. 화학요법 및 방사선요법을 포함하는 통상의 치료 접근법은 일반적으로 환자가 용인하기가 곤란하며, 종양은 그러한 치료를 견디므로 덜 효과적이게 된다. 종양 세포를 확인하고 제거하기 위하여 환자 자신의 면역계를 사용함으로써 면역요법은 감소된 독성의 잇점을 갖는다. 면역조절 효소의 상향조절로서 인돌아민 2,3-디옥시게나제는 성장을 촉진시키기 위하여 종양에 의하여 조작되는 하나의 기전을 포함하며, 효소 활성을 억제하는 약제 (예, 소분자 화합물)는 예방 및/또는 치료를 위한 유망한 방안을 제시한다.
게다가, 대규모의 실험 데이타는 면역억제, 종양 내성 및/또는 거부반응, 만성 감염, HIV-감염 및 자가면역 질환 또는 장애에서 IDO 억제에 대한 역할을 나타낸다. IDO의 억제는 또한 신경계 또는 신경정신병 질환 또는 장애, 예컨대 우울증을 갖는 환자에 대한 중요한 치료 전략이 될 수 있다. 본원의 화합물, 조성물 및 방법은 새로운 유형의 IDO 조정제에 대한 수요를 역설한다.
정의
달리 나타내지 않는 한, 하기 용어는 하기 명시된 의미를 갖고자 한다. 기타 용어는 명세서를 통하여 도처에 정의된다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 명시하지 않는 한 지정된 탄소 원자의 개수를 갖는 (즉, C1- 8는 1 내지 8개의 탄소 원자를 의미함) 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 알킬 기를 지칭한다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 알킬 기를 지칭한다. 상기 불포화 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 표기된 수의 고리 원자를 가지며 (예, C3-6 시클로알킬), 완전 포화되거나 또는 고리 정점 사이에서 1개 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 지칭한다. "시클로알킬"은 또한 비시클릭 및 폴리시클릭 탄화수소 고리, 예컨대 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄 등을 지칭하는 것을 의미한다.
용어 "시클로헤테로알킬"은 표시된 수의 고리 정점 (또는 구성원)을 가지며, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가지며, 탄소 정점 중 1 내지 5개를 대체하며, 질소 및 황 원자가 임의로 산화되며, 질소 원자(들)가 임의로 사차화되는 시클로알킬 고리를 지칭한다. 시클로헤테로알킬은 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 시클로헤테로알킬 기의 비제한적인 예는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥시드, 티오모르폴린-S,S-옥시드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 퀴누클리딘 등을 포함한다. 시클로헤테로알킬 기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통하여 분자의 나머지에 결합될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본원에 도시된 임의의 화학 구조에서 단일, 이중 또는 삼중 결합을 교차하는 파상선 "
Figure 112017053313502-pct00002
"는 분자의 나머지로의 단일, 이중 또는 삼중 결합의 결합점을 나타낸다. 추가로, 고리 (예, 페닐 고리)의 중심으로 연장되는 결합은 임의의 이용 가능한 고리 정점에서의 결합을 나타내는 것을 의미한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 고리에 결합되는 것으로 나타난 복수의 치환기가 안정한 화합물을 제공하는 고리 정점을 차지할 것이며, 그렇지 않다면 입체적으로 양립될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 2가 성분의 경우, 표시는 어느 한 방향 (정방향 또는 역방향)을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면 기 "-C(O)NH-"는 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-인 어느 하나의 배향으로 결합을 포함하는 것을 의미하며, 유사하게, "-O-CH2CH2-"는 -O-CH2CH2- 및 -CH2CH2-O- 둘다를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 그의 통상의 의미로 사용되며, 산소 원자, 아미노 기 또는 황 원자 각각에 의하여 분자의 나머지에 결합된 알킬 기를 지칭한다. 추가로, 디알킬아미노 기의 경우, 알킬 부분은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 또한 조합되어 각각이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, 디알킬아미노 또는 -NRaRb로서 나타낸 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서 달리 명시하지 않는 한 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 추가로, 용어 예컨대 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면 용어 "C1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 달리 명시하지 않는 한 함께 융합되거나 또는 공유 연결되는 단일 고리 또는 복수의 고리 (3개 이하의 고리)일 수 있는 다중불포화, 통상적으로 방향족, 탄화수소 기를 의미한다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 5개를 함유하며, 질소 및 황 원자는 임의로 산화되며, 질소 원자(들)가 임의로 사차화되는 아릴 기 (또는 고리)를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통하여 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 헤테로아릴 고리에 대한 치환기는 하기 기재된 허용되는 치환기의 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 용어 (예, "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 몇몇 실시양태에서 임의로 치환될 것이다. 각각의 유형의 라디칼의 선택된 치환기는 하기에 제공된다.
알킬 라디칼 (종종 알킬렌, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬로서 지칭된 기 포함)에 대한 임의적인 치환기는 0 내지 (2m'+1) 범위내의 수로 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN 및 -NO2로부터 선택된 다양한 기일 수 있으며, 여기서 m'는 상기 라디칼에서 탄소 원자의 총수이다. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 아릴, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 결합될 경우, 이들은 질소 원자와 합하여 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 임의적인 치환기는 변동되며, 일반적으로 0 내지 방향족 고리계에서 개방 원자가의 총수 범위내의 개수로 -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 일반적으로 선택되며; 여기서 R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 기타 적절한 치환기는 1-4개의 탄소 원자의 알킬렌 사슬에 의하여 고리 원자에 결합된 각각의 상기 아릴 치환기를 포함한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 이웃하는 원자 상의 치환기 중 2개는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 임의로 대체될 수 있으며, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이며, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 이웃하는 원자 상의 치환기 중 2개는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 임의로 대체될 수 있으며, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이며, r은 1 내지 3의 정수이다. 그리하여 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 이중 결합으로 임의로 대체될 수 있다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 이웃하는 원자 상의 치환기 중 2개는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 임의로 대체될 수 있으며, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서의 치환기 R'는 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 산소, (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si)를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정한 치환기에 의존하여 비교적 비독성인 산 또는 염기로 생성된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유할 경우, 염기 부가 염은 상기 화합물의 중성 형태를 충분량의 원하는 염기와 니트로 또는 적절한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 얻을 수 있다. 제약상 허용되는 무기 염기로부터 유도된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제1철, 제2철, 리튬, 마그네슘, 제2 망가니즈, 제1 망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 제약상 허용되는 유기 염기로부터 유도된 염은 치환된 아민, 시클릭 아민, 천연 아민 등을 포함한 1급, 2급 및 3급 아민의 염, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 상기 화합물의 중성 형태를 충분량의 원하는 산과 니트로 또는 적절한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 얻을 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브로민화수소산, 질산, 카르본산, 모노수소카르본산, 인산, 모노수소인산, 디수소인산, 황산, 모노수소황산, 아이오딘화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 것뿐 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비독성 유기 산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기 산의 염을 포함한다 (예를 들면 문헌[Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci ., 66:1-19 (1977)] 참조). 본 발명의 특정한 특이적 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기 둘다 함유한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상의 방식으로 단리시켜 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 각종 염 형태로부터 특정한 물리적 성질, 예컨대 극성 용매 중에서의 용해도로 상이하지만, 염은 본 발명에 대하여 화합물의 모형태에 해당한다.
염 형태 이외에, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 생리적 조건 하에서 화학적 변화를 쉽게 겪어서 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가로, 전구약물은 화학적 또는 생화학적 방법에 의하여 생체외 환경 중에서 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면 전구약물은 적절한 효소 또는 화학적 시약을 갖는 경피 패취 저장소에 배치시 본 발명의 화합물로 느리게 전환될 수 있다.
본 발명의 특정한 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라, 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태에 해당하며, 본 발명의 범주내에 포함하고자 한다. 본 발명의 특정한 화합물은 다수의 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의하여 고려되는 용도에 해당하며, 본 발명의 범주에 포함하고자 한다.
본 발명의 특정한 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 지니며; 라세메이트, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치이성질체 및 개개의 이성질체 (예, 별도의 거울상이성질체)는 모두 본 발명의 범주내에 포함하고자 한다. 입체화학 도시를 제시할 경우, 이성질체 중 하나가 존재하며, 실질적으로 다른 이성질체가 없는 화합물을 지칭하는 것을 의미한다. 또 다른 이성질체가 "실질적으로 없는"은 적어도 80/20 비, 더욱 바람직하게는 90/10 또는 95/5 이상의 2개의 이성질체를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 이성질체 중 하나는 적어도 99%의 양으로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 비자연적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 비자연적인 비율의 동워윈소는 자연에서 존재하는 양으로부터 100%의 문제의 원자로 이루어진 양의 범위로서 정의될 수 있다. 예를 들면 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대 중수소 (2H) 또는 탄소-13 (13C)을 혼입할 수 있다. 그러한 동위원소 변동은 본원에 도처에 기재된 것에 추가의 용도를 제공할 수 있다. 예를 들면 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 진단 및/또는 영상화 시약으로서 또는 세포독성/방사선독성 치료제로서 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 용도를 발견할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체는 치료 중의 향상된 안전성, 용인성 또는 효능에 기여할 수 있는 변형된 약동학 및 약력학 특징을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 방사성이거나 또는 아니건간에 본 발명의 범주에 포함하고자 한다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간 또는 비-인간 동물 (예, 포유동물)을 지칭하는데 번갈아 사용된다.
용어 "투여", "투여하다" 등은 이들이 예를 들면 대상체, 세포, 조직, 장기 또는 생물학적 유체에 적용되므로 예를 들면 IDO의 억제제, 이를 포함하는 제약 조성물 또는 진단제의 대상체, 세포, 조직, 장기 또는 생물학적 유체로의 접촉을 지칭한다. 세포의 문맥에서, 투여는 시약의 세포로의 (예를 들면 시험관내 또는 생체외) 접촉뿐 아니라, 유체가 세포와 접촉하는 유체로의 시약의 접촉을 포함한다.
용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 대상체를 괴롭히는 질환, 장애 또는 병태의 기본 원인 중 적어도 하나 또는, 대상체를 괴롭히는 질환, 장애, 병태와 관련된 증상 중 적어도 하나를 일시적으로 또는 영구적으로 제거, 감소, 억제, 완화 또는 개선시키도록 질환, 장애 또는 병태 또는 그의 증상이 진단되거나, 관찰되거나 등등 이후에 개시되는 작용의 과정을 (예컨대 IDO의 억제제 또는 이를 포함하는 제약 조성물의 투여로서) 지칭한다. 그래서, 치료는 활동적인 질환을 억제하는 (예, 질환, 장애 또는 병태 또는 이와 관련된 임상적 증상의 발생 또는 추가의 발생을 중지시키는) 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료를 필요로 하는"은 의사 또는 간병인에 의하여 이루어지거나 또는 대상체가 치료를 필요로 하거나 또는 치료로부터 이득을 얻게 되는 판단을 지칭한다. 그러한 판단은 의사 또는 간병인의 전문 지식의 영역에 포함되는 각종 요인에 기초하여 이루어진다.
용어 "예방하다", "예방하는", "예방" 등은 일반적으로 특정한 질환, 장애 또는 병태를 갖기 쉬운 대상체에 관하여 질환, 장애, 병태 등 (예를 들면 임상적 증상의 부재에 의하여 결정되는 바와 같음)이 발생될 대상체의 위험성을 일시적으로 또는 영구적으로 예방, 저지, 억제 또는 감소시키거나 또는 그의 개시를 지연시키도록 하는 방식으로 개시된 작용의 과정 (예컨대 IDO 억제제 또는 이를 포함하는 제약 조성물의 투여)를 지칭한다. 특정한 경우에서, 용어는 또한 질환, 장애 또는 병태의 진행을 서행화시키거나 또는 유해하거나 또는 그렇지 않다면 원치않는 상태로의 진행을 억제하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "예방을 필요로 하는"은 대상체가 예방적 돌봄을 필요로 하거나 또는 이로부터 이득을 얻게 되는 의사 또는 다른 간병인에 의하여 이루어지는 판단을 지칭한다. 그러한 판단은 의사 또는 간병인의 전문 지식의 영역에 포함되는 각종 요인에 기초하여 이루어진다.
어구 "치료적 유효량"은 대상체에게 투여시 질환, 장애 또는 병태의 임의의 증상, 측면 또는 특징에 대한 임의의 검출 가능한 긍정적인 효과를 가질 수 있는 양으로, 단독으로 또는 제약 조성물의 일부로서 및 단일 투여량으로 또는 일련의 투여량의 일부로서 대상체에게 약제를 투여하는 것을 지칭한다. 치료적 유효량은 관련 생리적 효과를 측정하여 확인될 수 있으며, 이는 대상체의 병태 등의 투여 요법 및 진단 분석과 관련하여 조절될 수 있다. 예를 들면 투여 후 특정한 시간에서 IDO 억제제 (또는 예를 들면 그의 대사산물)의 혈청 레벨의 측정은 치료적 유효량을 사용하였는지의 여부를 나타낼 수 있다.
어구 "변화를 실시하기에 충분한 양으로"는 특정한 요법의 투여 이전에 (예, 기준선 레벨) 및 이후에 측정된 지표의 레벨 사이에서의 검출 가능한 차이가 존재한다는 것을 의미한다. 지표는 임의의 객관적인 파라미터 (예, 혈청 농도) 또는 주관적인 파라미터 (예, 대상체의 웰빙의 느낌)를 포함한다.
용어 "소분자"는 약 10 kDa 미만, 약 2 kDa 미만 또는 약 1 kDa 미만인 분자량을 갖는 화학적 화합물을 지칭한다. 소분자는 무기 분자, 유기 분자, 무기 성분을 함유하는 유기 분자, 방사성 원자를 포함하는 분자 및 합성 분자를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치료적으로, 소분자는 거대 분자보다 세포에 대한 더 큰 투과성, 분해에 대하여 덜 민감하며, 면역 반응을 덜 유도할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "IDO 억제제", "IDO 차단제" 및 이와 유사한 용어는 IDO의 활성을 억제하여 IDO-매개된 면역억제를 역전시킬 수 있는 약제를 지칭한다. IDO 억제제는 경쟁적, 비경쟁적 또는 비가역적 IDO 억제제일 수 있다. "경쟁적 IDO 억제제"는 촉매 부위에서 IDO 효소 활성을 가역적으로 억제하는 화합물이며; "비경쟁적 IDO 억제제"는 비-촉매 부위에서 IDO 효소 활성을 가역적으로 억제하는 화합물이며; "비가역적 IDO 억제제"는 효소를 사용하여 공유 결합을 형성하여 IDO 효소 활성을 비가역적으로 제거하는 화합물 (또는 효소 작용을 억제하는 기타 안정한 수단)이다. 다수의 IDO 억제제는 시판 중이며 (예, 5-Br-4-Cl-인독실 1,3-디아세테이트 및 1-메틸-DL-트립토판 (1 MT); 둘다 미국 미주리주 세인트 루이스에 소재하는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 시판), 예를 들면 "도구" 또는 "기준" 화합물로서 사용될 수 있다.
용어 "리간드"는 수용체의 효능제 또는 길항제로서 작용할 수 있는 예를 들면 펩티드, 폴리펩티드, 막-회합되거나 또는 막-결합된 분자 또는 그의 복합체를 지칭한다. 리간드는 천연 및 합성 리간드, 예를 들면 시토카인, 시토카인 변이체, 유사체, 뮤테인 및 항체로부터 유도된 결합 조성물뿐 아니라 소분자를 포함한다. 용어는 또한 효능제 또는 길항제가 아니지만, 그의 생물학적 성질, 예를 들면 신호 또는 부착에 상당한 영향을 미치지 않으면서 수용체에 결합될 수 있는 약제를 포함한다. 게다가, 그러한 용어는 예를 들면 화학적 또는 조합 방법에 의하여 막-결합된 리간드의 가용성 버젼으로 변경된 막-결합된 리간드를 포함한다. 리간드 또는 수용체는 완전 세포내일 수 있으며, 즉 이는 시토졸, 핵 또는 몇몇 기타 세포내 구획 내에 존재할 수 있다. 리간드 및 수용체의 복합체는 "리간드-수용체 복합체"로 명명한다.
용어 "억제제" 및 "길항제" 또는 "활성화제" 및 "효능제"는 예를 들면 리간드, 수용체, 보조인자, 유전자, 세포, 조직 또는 장기의 활성화를 위한 억제 또는 활성화 분자 각각을 지칭한다. 억제제는 예를 들면 유전자, 단백질, 리간드, 수용체 또는 세포를 감소, 차단, 예방, 활성화 지연, 불활성화, 탈감작화 또는 하향-조절시키는 분자이다. 활성화제는 예를 들면 유전자, 단백질, 리간드, 수용체 또는 세포를 증가, 활성화, 촉진, 활성화 향상, 감작화 또는 상향-조절시키는 분자이다. 억제제는 또한 구성 활성을 감소, 차단 또는 불활성화시키는 분자로서 정의될 수 있다. "효능제"는 표적과의 상호작용하여 표적의 활성화에서의 증가를 유발 또는 촉진하는 분자이다. "길항제"는 효능제의 작용(들)을 대항하는 분자이다. 길항제는 효능제의 활성을 예방, 감소, 억제 또는 중화시키며, 길항제는 확인된 효능제가 존재하지 않는 경우조차, 표적, 예를 들면 표적 수용체의 구성 활성을 예방, 억제 또는 감소시킬 수 있다.
용어 "조정하다", "조정" 등은 IDO의 기능 또는 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 증가 또는 감소시키는 분자 (예, 활성화제 또는 억제제)의 능력을 지칭한다. 조정제는 단독으로 작용할 수 있거나 또는 보조인자, 예를 들면 단백질, 금속 이온 또는 소분자를 사용할 수 있다. 조정제의 예는 소분자 화합물 및 기타 생체유기 분자를 포함한다. 소분자 화합물의 다수의 라이브러리 (예, 조합 라이브러리)는 입수 가능하며, 조정제를 확인하기 위한 출발점으로서 작용할 수 있다. 통상의 기술자는 원하는 성질을 갖는 하나 이상의 화합물을 확인하기 위하여 상기 화합물 라이브러리를 스크리닝할 수 있는 하나 이상의 검정 (예, 생화학적 또는 세포 기반 검정)을 개발할 수 있으며; 그 후 통상의 의약 화학자는 예를 들면 그의 유사체 및 유도체를 합성 및 평가하여 상기 하나 이상의 화합물을 최적화할 수 있다. 합성 및/또는 분자 모델링 실험도 또한 활성화제의 확인에 사용될 수 있다.
분자의 "활성"은 리간드 또는 수용체로의 분자의 결합; 촉매 활성; 유전자 발현 또는 세포 신호, 분화 또는 성숙을 자극하는 능력; 항원 활성; 기타 분자의 활성의 조정; 등을 기재 또는 지칭할 수 있다. 용어 "증식 활성"은 예를 들면 정상적 세포 분열을 촉진하며, 즉 이에 필요하거나 또는 이와 특이적으로 회합되는 활성뿐 아니라, 암, 종양, 이형성, 세포 전환, 전이 및 혈관신생을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "필적하는", "필적하는 활성", "에 필적하는 활성", "필적하는 효과", "에 필적하는 효과" 등은 정량적으로 및/또는 정성적으로 판단될 수 있는 상대적 용어이다. 그러한 용어의 의미는 종종 이들이 사용되는 문맥에 의존한다. 예를 들면 둘다 수용체를 활성화시키는 2종의 약제는 정성적 관점으로부터 필적하는 효과를 갖는 것으로 판단될 수 있으나, 2종의 약제는 관련 기술분야가 허용하는 검정 (예, 투여량-반응 검정) 또는 관련 기술분야가 허용하는 동물 모델에서 측정시 하나의 약제가 다른 약제의 활성의 20%만을 달성할 수 있다면 정량적인 관점으로부터 필적하는 효과가 결여되어 있는 것으로 판단될 수 있다. 하나의 결과를 또 다른 결과 (예를 들면 기준 표준에 대한 하나의 결과)와 비교시, "필적하는"은 종종 (항상은 아니더라도) 하나의 결과가 기준 표준으로부터 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 7% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만으로 이탈된다는 것을 의미한다. 특정한 실시양태에서, 하나의 결과는 기준 표준으로부터 15% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만으로 이탈될 경우 기준 표준에 필적한다. 예를 들면 활성 또는 효과는 효능, 안정성, 용해도 또는 면역원성을 지칭할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
"실질적으로 순수한"은 성분이 조성물의 총 함유량의 약 50% 초과, 통상적으로 총 폴리펩티드 함유량의 약 60% 초과를 생성한다는 것을 나타낸다. 보다 통상적으로, "실질적으로 순수한"은 총 조성물의 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90% 이상이 관심의 성분인 조성물을 지칭한다. 일부 경우에서, 폴리펩티드는 조성물의 총 함유량의 약 90% 초과 또는 약 95% 초과를 생성할 것이다.
리간드/수용체, 항체/항원 또는 기타 결합쌍을 지칭시 용어 "특이적으로 결합된다" 또는 "선택적으로 결합된다"는 단백질 및 기타 생물제제의 불균질 집단 중의 단백질의 존재의 결정요인인 결합 반응을 나타낸다. 그래서, 설계된 조건 하에서, 특정된 리간드는 특정한 수용체에 결합되며, 샘플 중에 존재하는 기타 단백질에 대하여 상당한 양으로 결합되지 않는다. 고려되는 방법의, 항체의 항원-결합 부위로부터 유래하는 항체 또는 결합 조성물은 임의의 기타 항체 또는 그로부터 유도된 결합 조성물과의 친화력보다 적어도 2-배 초과, 적어도 10배 초과, 적어도 20-배 초과 또는 적어도 100-배 초과인 친화력으로 그의 항원 또는 그의 변이체 또는 뮤테인에 결합된다. 특정한 실시양태에서, 항체는 예를 들면 스카차드(Scatchard) 분석 (Munsen, et al., 1980 Analyt . Biochem . 107:220-239)에 의하여 측정시 약 109 리터/몰 초과인 친화력을 가질 것이다.
예를 들면 세포, 조직, 장기 또는 유기체의 용어 "반응"은 생화학적 또는 생리적 양상, 예를 들면 농도, 밀도, 생물학적 구획 내에서의 부착 또는 이동, 유전자 발현율 또는 분화 상태에서의 변화를 포함하며, 여기서 변화는 활성화, 자극 또는 치료와 또는 내부 기전, 예컨대 유전 프로그래밍과 상관관계를 갖는다. 특정한 문맥에서, 용어 "활성화", "자극" 등은 내부 기전뿐 아니라, 외부 또는 환경 요인에 의하여 조절되는 세포 활성화를 지칭하는 반면; 용어 "억제", "하향-조절" 등은 반대 효과를 지칭한다.
본원에서 번갈아 사용된 용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 유전자 코딩된 및 비-유전자 코딩된 아미노산, 화학적 또는 생화학적 변형된 또는 유도체화된 아미노산 및, 변형된 폴리펩티드 백본을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있는 임의의 길이의 아미노산의 중합체 형태를 지칭한다. 용어는 이종 아미노산 서열을 갖는 융합 단백질, 이종 및 동종 선도 서열을 가지며, N-말단 메티오닌 잔기를 갖거나 또는 갖지 않는 융합 단백질; 면역 태그부착된 단백질; 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 융합 단백질을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "변이체" 및 "동종체"는 각각 기준 아미노산 또는 핵산 서열과 유사한 아미노산 또는 DNA 서열을 번갈아 지칭하는데 사용된다. 용어는 천연 변이체 및 비-천연 변이체를 포함한다. 천연 변이체는 동종체 (각각 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열에서 종에 따라 상이한 폴리펩티드 및 핵산) 및 대립 변이체 (각각 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열에서 한 종에서 개체에 따라 상이한 폴리펩티드 및 핵산)을 포함한다. 그래서, 변이체 및 동종체는 천연 DNA 서열 및 그에 의하여 코딩된 단백질 및 그의 아이소형뿐 아니라, 단백질 또는 유전자의 스플라이스 변이체를 포함한다. 용어는 또한 천연 DNA 서열로부터 하나 이상의 염기에서 변동되지만, 여전히 유전자 코드의 변성으로 인하여 천연 단백질에 해당하는 아미노산 서열로 번역되는 핵산 서열을 포함한다. 비-천연 변이체 및 동종체는 각각 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열에서의 변화를 포함하는 폴리펩티드 및 핵산을 포함하며, 여기서 서열에서의 변화는 인공적으로 도입되며 (예, 뮤테인); 예를 들면 그러한 변화는 실험실 내에서 인간 인터벤션 ("인간의 손")에 의하여 생성된다. 그러므로, 비-천연 변이체 및 동종체는 또한 하나 이상의 보존 치환 및/또는 태그 및/또는 접합에 의하여 천연 서열과는 상이한 것을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "뮤테인"은 대략 변이된 재조합 단백질을 지칭한다. 그러한 단백질은 일반적으로 단일의 또는 복수의 아미노산 치환을 지니며, 종종 특정 부위 또는 랜덤 돌연변이로 또는 완전하게 합성인 유전자로부터 처리된 클로닝된 유전자로부터 유래한다.
용어 "DNA", "핵산", "핵산 분자", "폴리뉴클레오티드" 등은 데옥시리보누클레오티드 또는 리보누클레오티드 또는 그의 유사체인 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체 형태를 지칭하기 위하여 본원에서 번갈아 사용된다. 폴리뉴클레오티드의 비제한적인 예는 선형 및 원형 핵산, 메신저 RNA (mRNA), 상보성 DNA (cDNA), 재조합 폴리뉴클레오티드, 벡터, 프로브, 프라이머 등을 포함한다.
인돌아민 2,3- 디옥시게나제
이미 시사한 바와 같이, IDO는 종양 세포 및 활성화된 면역 세포에서 정상적으로 발현되는 면역 조절 효소이다. IDO는 종양 면역 이탈에 수반된 수개의 면역 반응 면역 관문 중 하나이며, 그래서 IDO 억제제는 종양이 신체의 정상 면역계를 피하는 기전을 방해한다.
IDO는 트립토판의 산화를 통하여 매개되는 면역 반응을 하향-조절한다. 이는 T-세포 활성화의 억제 및 T-세포 아포프토시스의 유도를 초래하여 종양-특이성 세포독성 T 림프구가 작용적으로 불활성이 되거나 또는 대상체의 암 세포를 더 이상 공격하지 않는 환경을 생성한다. 그러므로, IDO 활성을 억제하여 트립토판 분해의 억제를 목적으로 하는 치료제가 바람직하다. IDO의 억제제는 T 세포를 활성화시키는데 사용될 수 있으며, 그리하여 T 세포가 임신, 악성 또는 바이러스, 예컨대 HIV에 의하여 억제될 때 T 세포 활성화를 향상시킨다. IDO의 억제는 또한 신경계 또는 신경정신병 질환 또는 장애, 예컨대 우울증을 갖는 환자에 대한 중요한 치료 전략이 될 수 있다. 본원의 화합물, 조성물 및 방법은 IDO 조정제에 대한 통상의 필요를 충족시키는 것을 돕는다.
IDO의 발현은 복잡한 배열의 신호에 의하여 조정되며, 이는 작용의 다수의 상이한 기전을 시사한다. 예를 들면 IDO는 DNA 메틸 트랜스퍼라제 또는 히스톤 데아세틸라제의 억제에 의하여 유도될 수 있다. NF-κB 신호 경로는 또한 IDO 기능에 연루되어 있다. NF-κB 활성의 억제는 IDO 발현을 차단하며, 둘다 T 세포- 및 IDO-의존성인 강한 항-종양 반응을 생성하며; 대안으로, NF-κB 활성화 (각종 요인, 예컨대 인터페론-γR1/-γR2 신호 및 톨-유사-수용체 활성화에 의하여 수행될 수 있음)는 IDO 유전자 발현을 유도한다.
기타 기전은 IDO 작용의 변형과 관련되어 있다. 예를 들면 반응성 산화성 종 (ROS)의 억제제는 IDO의 안정화를 수행할 수 있으며; IDO 레벨은 둘다 IDO의 하류 및 상류인 경로의 억제 또는 활성화에 의하여 조정될 수 있으며; 인터페론-γ의 활성화는 IDO의 자가분비 유도를 활성화시킬 수 있다.
연구에 의하면 IDO 경로가 다수의 암에서 T 세포 공격에 대한 직접 방어로서 종양 세포 내에서 및 또한 종양-배출 림프절에서의 항원-제시 세포 (APC) 내에서 활성이어서 종양-관련 항원 (TAA)에 대한 말초 내성을 초래한다. 암은 면역계에 의하여 인지 및 공격될 수 있는 TAA를 발현시키는 악성 세포의 생존, 성장, 침범 및 전이를 촉진시키는 IDO 경로를 사용할 수 있다.
본원에서 시사한 바와 같이, 속도-제한 효소 IDO에 의한 종양 조직 내의 트립토판 이화는 통상의 화학요법에 대한 치료적 대안으로서 또는 그와의 상가제로서 IDO 억제제의 용도를 위한 기회를 제공한다. 그러나, 특정한 암은 트립토판을 이화시킬 수 있으나, 대개 IDO-음성이다. 최근의 연구는 트립토판-2,3-디옥시게나제 (TDO)를 수반하는 트립토판 이화의 대안의 효소 경로가 또한 암에서 관련을 갖는다는 것을 나타낸다. 간에서의 전신 트립토판 레벨 조절의 원인인 것으로 고려되는 TDO는 몇몇 암에서 구성적으로 발현되며, 또한 항종양 면역 반응을 억제할 수 있다 (예를 들면 문헌(Platten, M. et al., Cancer Res., 72(21):5435-5440 (Nov. 1, 2012)을 참조한다).
IDO는 각종 인간 종양 및 종양 세포주에서뿐 아니라, 숙주 APC에서 발현되며, 이는 더 나쁜 임상적 진단과 상관관계를 갖는다. 그러므로, IDO의 억제는 IDO-매개된 면역억제를 갖는 암 환자에서의 생존을 개선시킬 수 있다. 그에 비하여, TDO는 각종 인간 종양 및 종양 세포주에서 발현되며, TDO의 발현은 진행된 인간 교모세포종에서 명백하다. 높은 레벨의 IDO 또는 TDO를 발현시키는 종양의 확인은 트립토판-조절된 면역억제 경로의 더욱 선택적 억제를 가능케 할 수 있다. 대안으로, IDO 및 TDO 둘다를 억제하는 화합물은 기타 트립토판-분해 효소의 보상성 발현에 의하여 종양 이탈을 방지하기 위하여 최대의 적용범위를 제공할 수 있다. 그러므로, 2중 IDO/TDO 억제제 또는 IDO- 및 TDO-특이성 억제제의 조합의 사용은 트립토판 대사에 의하여 매개된 면역억제를 차단하기 위하여 암의 면역요법에서 탁월한 치료 대안이 된다라는 것을 입증할 수 있다.
본 발명의 화합물이 그의 활성을 수행하는 작용의 기본 기전의 정확한 이해가 본 발명을 실시하는데는 필요하지는 않을지라도, 화합물 (또는 그의 하위세트)은 IDO 기능을 억제하는 것으로 여겨진다. 대안으로, 화합물 (또는 그의 하위세트)은 TDO 기능을 억제할 수 있다. 화합물 (또는 그의 하위세트)은 또한 IDO 및 TDO 기능 둘다에 대한 억제 활성을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물이 일반적으로 본원에서 IDO 억제제로서 지칭되기는 하나, 용어 "IDO 억제제"는 TDO 또는 IDO의 억제를 통하여 개별적으로 작용하는 화합물 및/또는 IDO 및 TDO 둘다의 억제를 통하여 작용하는 화합물을 포함하는 것으로 이해한다.
바람직한 특징을 갖는 IDO 억제제의 확인
본 발명은 부분적으로는 치료적 관련성을 갖는 적어도 하나의 성질 또는 특징을 갖는 IDO의 억제제의 확인에 관한 것이다. 후보 억제제는 예를 들면 본원에 기재되어 있는 예인 관련 기술분야에서 허용된 검정 또는 모델을 사용하여 확인할 수 있다.
확인 후, 후보 억제제는 억제제의 특징 (예, 약동학 파라미터, 용해도 또는 안정성을 측정하는 수단)에 관한 데이타를 제공하는 기술을 사용하여 추가로 평가될 수 있다. 기준 표준 (통상의 억제제의 최고의 유형"일 수 있음)에 대한 후보 억제제의 비교는 상기 후보의 잠재적 생존력을 나타낸다.
본 발명의 화합물
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 I에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112017053313502-pct00003
(상기 식에서, 아래첨자 n은 1 또는 0이고; 아래첨자 p는 1 또는 0이고; A로서 지정한 고리는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 C5-7 시클로알킬이고; Z는 O이고; B는 N, C(OR5a) 또는 C(R3a)이고; 각각의 X는 독립적으로 NR5a, O, CHR5, C(O) 또는 CH(OR5a)이고; Q는 N, C(CN) 또는 CR6이고; D는 결합, O, C(R5)2 또는 NR5a이고; E는 임의로 치환된 9- 또는 10-원 융합된 비시클릭 헤테로아릴이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 6-원 시클로헤테로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN, SO2NH2, NHSO2CH3, NHSO2CF3, OCF3, SO2CH3, SO2CF3 또는 CONH2이며, R1 및 R2가 페닐 고리의 이웃하는 정점에 있는 경우 이들이 함께 연결되어 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 정점을 갖는 5- 또는 6-원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 시클로헤테로알킬 고리는 플루오로 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 구성원 1 내지 3개로 임의로 치환되며; R3, R3a 및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬-C1-C4 알킬, 임의로 치환된 아릴-C1-C6 알킬, 플루오린, OH, CN, CO2H, C(O)NH2, N(R5)2, 임의로 치환된 -O-C1-C6 알킬, -(CR5R5)m-OH, -(CR5R5)m-CO2H, -(CR5R5)mC(O)NH2, -(CR5R5)m-C(O)NHR5, -(CR5R5)mN(R5)2, -NH(CR5R5)mCO2H 또는 -NH(CR5R5)m-C(O)NH2이고; 각각의 R5는 독립적으로 H, F, OH 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; 각각의 R5a는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; R6은 H, OH, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -O-C1-C6 알킬 또는 -N(R5a)2이고; 각각의 m은 독립적으로 1, 2 또는 3임).
몇몇 실시양태에서, Q는 C(CN) 또는 CR6이다.
몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 화합물이 제공된다:
<화학식 Ia>
Figure 112017053313502-pct00004
<화학식 Ib>
Figure 112017053313502-pct00005
(상기 식에서, 각각의 아래첨자, 문자 및 R1, R2, R3, R4 및 R6은 화학식 I의 화합물에 관하여 제공된 의미를 가짐).
기타 실시양태에서, 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물이 제공된다:
<화학식 Ic>
Figure 112017053313502-pct00006
(상기 식에서, R2가 J1로서 확인된 고리 정점에 부착될 경우 J1은 CH, N 또는 임의로 C(R2)이며, 각각의 아래첨자, 문자 및 R1, R2, R3, R4 및 R6은 화학식 I의 화합물에 관하여 제공된 의미를 가짐).
몇몇 선택된 실시양태에서, 하기 화학식 Ic1, 화학식 Ic2, 화학식 Ic3, 화학식 Ic4, 화학식 Ic5 및 화학식 Ic6으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure 112017053313502-pct00007
(상기 식에서, R2가 J1로서 확인된 고리 정점에 결합될 경우 J1은 CH, N 또는 임의로 C(R2)이며, 각각의 아래첨자, 문자 및 R1, R2, R3, R3a, R4 및 R6은 화학식 I의 화합물에 관하여 제공된 의미를 가짐).
기타 실시양태에서, 하기 화학식 Id를 갖는 화합물이 제공된다:
<화학식 Id>
Figure 112017053313502-pct00008
R2가 J1로서 확인된 고리 정점에 결합될 경우 J1은 CH, N 또는 임의로 C(R2)이며, 각각의 아래첨자, 문자 및 R1, R2, R3, R3a 및 R6은 화학식 I의 화합물에 관하여 제공된 의미를 가짐).
몇몇 선택된 실시양태에서, 하기 화학식 Id1, 화학식 Id2, 화학식 Id3 및 화학식 Id4로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure 112017053313502-pct00009
(상기 식에서, 각각의 화학식 Id1 및 화학식 Id2의 경우, 제시된 입체중심에서의 기타 이성질체가 실질적으로 없는 화합물이 제공된다. 각각의 화학식 Id3 및 화학식 Id4의 경우, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 6-원 시클로헤테로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN, SO2NH2, NHSO2CH3, NHSO2CF3, OCF3, SO2CH3, SO2CF3 또는 CONH2이며, R1 및 R2가 페닐 고리의 이웃하는 정점에 있는 경우 이들이 함께 연결되어 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 정점을 갖는 5- 또는 6-원 시클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 시클로헤테로알킬 고리는 플루오로 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환된다. 각각의 화학식 Id1, 화학식 Id2, 화학식 Id3 및 화학식 Id4의 경우, 나머지 문자 및 J1, R1, R2, R3, R3a 및 R6은 화학식 Id의 화합물에 관하여 제공된 의미를 가짐).
기타 실시양태에서, 하기 화학식 Ie를 갖는 화합물이 제공된다:
<화학식 Ie>
Figure 112017053313502-pct00010
(상기 식에서, 문자 및 R1, R2, R3, R3a 및 R6은 화학식 I의 화합물에 관하여 제공된 의미를 가짐).
몇몇 선택된 실시양태에서, 하기 화학식 Ie1, 화학식 Ie2, 화학식 Ie3, 화학식 Ie4, 화학식 Ie5, 화학식 Ie6 및 화학식 Ie7로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure 112017053313502-pct00011
각각의 화학식 Ie1, 화학식 Ie4, 화학식 Ie5, 화학식 Ie6 및 화학식 Ie7의 경우, 화합물은 제시된 각각의 입체중심에서의 기타 이성질체가 실질적으로 없다. 화학식 Ie4의 선택된 실시양태에서, R1이 Cl, F, 임의로 치환된 페닐 또는 CN인 화합물이 제공된다. 화학식 Ie6의 선택된 실시양태에서, R1이 Cl, F, 임의로 치환된 페닐 또는 CN이며; R2가 H 또는 F인 화합물이 제공된다. 화학식 Ie6의 선택된 실시양태에서, R1이 Cl인 화합물이 제공된다. 화학식 Ie6의 기타 선택된 실시양태에서, R1이 Cl이며; R3이 CH3인 화합물이 제공된다. 여기서 언급된 바와 같이 구체적으로 정의되지 않을 경우, 나머지 문자 및 R1, R2, R3, R3a 및 R6은 화학식 I의 화합물에 관하여 제공된 의미를 갖는다.
기타 실시양태에서, 제시된 각각의 3개의 입체중심에서 기타 이성질체가 실질적으로 없는 하기 화학식 If 또는 화학식 Ig를 갖는 화합물이 제공된다:
<화학식 If>
Figure 112017053313502-pct00012
<화학식 Ig>
Figure 112017053313502-pct00013
(상기 식에서, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에 관하여 제공된 의미를 가짐).
선택된 실시양태의 한 군에서, 도 1a-1l의 임의의 하나의 화합물이 제공된다.
선택된 실시양태의 또다른 군에서, "A" 또는 "B"로서 확인된 활성 레벨을 갖는 도 1a-1l의 임의의 하나의 화합물이 제공된다.
선택된 실시양태의 또다른 군에서, "A"로서 확인된 활성 레벨을 갖는 도 1a-1l의 임의의 하나의 화합물이 제공된다.
합성의 방법
본원에 기재된 화합물은 각종 방법에 의하여 생성될 수 있다. 대표적인 방법은 하기 실시예에서 제공된다.
억제제 특징을 향상시키기 위한 변형
본원에 개시된 치료 기법의 하나 이상의 물리적 성질 및/또는 이들이 투여되는 방식을 개선시키는 것은 종종 이로우며, 때때로 필수적이다. 물리적 성질의 개선은 예를 들면 수용해도, 생체이용가능성, 혈청 반감기 및/또는 치료적 반감기를 증가시키는 방법 및/또는 생물학적 활성을 조정하는 방법을 포함한다.
관련 기술분야에 공지된 변형은 PEG화, Fc-융합 및 알부민 융합을 포함한다. 거대 분자제 (예, 폴리펩티드)와 일반적으로 관련되어 있기는 하나, 그러한 변형은 최근에 특정한 소분자를 사용하여 평가되었다. 예를 들면 문헌(Chiang, M. et al., J. Am. Chem . Soc ., 136(9):3370-3373 (2014))에는 면역글로불린 Fc 도메인에 접합된 아데노신 2a 수용체의 소분자 효능제가 기재되어 있다. 소분자-Fc 접합물은 강력한 Fc 수용체 및 아데노신 2a 수용체 상호작용을 보유하며, 미접합된 소분자에 비하여 우수한 성질을 나타냈다. 소분자 치료제로의 PEG 분자의 공유 결합은 또한 문헌(Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 38:421-444 (2013))에 기재되어 있다.
치료적 및 예방적 용도
본 발명은 광범위한 질환, 장애 및/또는 병태 및/또는 그의 증상의 치료 또는 예방에서 본원에 기재된 IDO 억제제의 용도에 관한 것이다. 특정한 용도가 하기에 상세하게 기재되어 있으나, 본 발명은 그와 같이 제한되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 게다가, 특정한 질환, 장애 또는 병태의 일반적인 카테고리가 하기에 명시되어 있기는 하나, 몇몇 질환, 장애 또는 병태는 1개 초과의 카테고리의 구성원일 수 있으며, 다른 것은 임의의 개시된 카테고리의 구성원이 아닐 수 있다.
종양학-관련 장애. 본 발명에 의하면, IDO 억제제는 암, 예를 들면 자궁, 자궁경부, 유방, 전립선, 고환, 위장관 (예, 식도, 구인두, 위, 소장 또는 대장, 결장 또는 직장), 신장, 신장 세포, 방광, 뼈, 골수, 피부, 두부 또는 경부, 간, 담낭, 심장, 폐, 췌장, 타액선, 부신, 갑상선, 뇌 (예, 신경아교종), 결절종, 중추 신경계 (CNS) 및 말초 신경계 (PNS)의 암 및 조혈계 및 면역계 (예, 비장 또는 흉선)의 암을 포함한 증식성 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 예를 들면 면역원성 종양, 비-면역원성 종양, 잠재 종양, 바이러스-유도된 암 (예, 상피 세포 암, 내피 세포 암, 편평 세포 암종 및 유두종바이러스), 선암종, 림프종, 암종, 흑색종, 백혈병, 골수종, 육종, 기형암종, 화학적-유도된 암, 전이 및 혈관신생을 포함한 기타 암-관련 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명은 예를 들면 조절 T-세포 및/또는 CD8+ T-세포의 활성을 조정하여 종양 세포 또는 암 세포 항원에 대한 내성을 감소시키는 것에 관한 것이다 (예를 들면 문헌(Ramirez-Montagut et al., Oncogene, 22:3180-3187 (2003); 및 Sawaya et al., New Engl . J. Med ., 349:1501-1509 (2003)을 참조한다). 특정한 실시양태에서, 종양 또는 암은 결장암, 난소암, 유방암, 흑색종, 폐암, 교모세포종 또는 백혈병이다. 용어(들) 암-관련 질환, 장애 또는 병태의 사용은 대략 암과 직접적으로 또는 간접적으로 관련되어 있는 병태를 지칭하는 것을 의미하며, 예를 들면 혈관신생 및 전암성 병태, 예컨대 이형성을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 IDO 억제제 및 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 진단제를 사용한 증식성 병태, 암, 종양 또는 전암성 병태의 치료 방법을 제공하며, 치료제 또는 진단제의 예는 본원에 명시되어 있다.
면역- 및 염증성-관련 장애. 본원에서 사용된 바와 같이, 예컨대 "면역 질환", "면역 병태", "면역 장애", "염증성 질환", "염증성 병태", "염증성 장애" 등과 같은 용어는 대략적으로 임의의 면역- 또는 염증성-관련 병태 (예, 병리학적 염증 및 자가면역 질환)를 포함하는 것을 의미한다. 그러한 병태는 종종 기타 질환, 장애 또는 병태와 불가분하게 뒤얽힐 수 있다. 예를 들면 "면역 병태"는 면역계에 의한 근절을 저항하는 감염 (급성 및 만성), 종양 및 암을 포함한 증식성 병태, 예컨대 암, 종양 및 혈관신생을 지칭할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있는 면역- 및 염증성-관련 질환, 장애 또는 병태의 비제한적인 리스트는 관절염 (예, 류마티스 관절염), 신부전, 루푸스, 천식, 건선, 결장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 수술 합병증 (예, 염증성 시토카인이 치유를 방해하는 경우), 빈혈 및 섬유근육통를 포함한다. 만성 염증과 관련될 수 있는 기타 질환 및 장애는 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥 판막 협착증, 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 염증성 장질환 (예, 크론병 및 궤양 대장염), 알레르기성 접촉 피부염 및 기타 습진, 전신 경화증, 이식 및 다발 경화증을 포함한다.
기타 면역-관련 장애 중에서, IDO 기능의 억제는 면역 허용 및 자궁내에서 태아 거부 반응의 예방에서 역할을 할 수 있는 것을 고려한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 IDO 억제제는 면역 이펙터 세포의 개수를 감소시키기 위한 면역억제제와 조합될 수 있다.
IDO 억제제가 (예를 들면 통상의 요법의 제한으로 인하여) 특히 효과적인 몇몇 전술한 질환, 장애 또는 병태는 하기에서 상세하게 기재된다.
일반적으로 관절의 막 내층 (윤활막)에서 만성 염증을 특징으로 하는 류마티스 관절염 (RA)은 미국 인구의 약 1% (약 2.1 백만명)에게서 발생된다. 염증성 과정에서 TNF-α 및 IL-1을 포함한 시토카인 역할의 추가의 이해는 새로운 유형의 질환-변형 항류마티스 약물 (DMARD)의 개발 및 도입을 가능케 한다. 약제 (몇몇은 RA에 대한 치료 기법과 중첩됨)는 엔브렐(ENBREL)® (에타네르셉트), 레미케이드(REMICADE)® (인플릭시맙), 후미라(HUMIRA)® (아달리무맙) 및 키네레트(KINERET)® (아나킨라)를 포함한다. 몇몇 약제가 증상을 완화시키고, 구조적 손상의 진행을 억제하며, 특정한 환자 집단에서 신체 기능을 개선시키기는 하나, 여전히 개선된 효능, 작용의 상보성 기전 및 더 적은 중증 부작용을 갖는 대안의 약물에 대한 수요가 존재한다.
흔한 면역-매개된 만성 피부 질환의 부류인 건선은 미국에서 4.5 백만명 이상에서 발생하며, 그 중 1.5 백만명은 질환의 중등도 내지 중증 형태를 갖는 것으로 고려된다. 게다가, 건선을 갖는 환자의 10% 넘게는 건선성 관절염이 발생하며, 이는 관절 부위의 뼈 및 결합 조직을 손상시킨다. 건선의 기본적인 생리학의 개선된 이해는 예를 들면 질환의 염증성 성질의 원인이 되는 T 림프구 및 시토카인의 활성을 표적으로하는 약제의 도입을 초래한다. 상기 약제는 엔브렐® (에타네르셉트), 레미케이드® (인플릭시맙) 및 후미라® (아달리무맙) 및 T-세포 억제제, 예컨대 아메바이브(AMEVIVE)® (알레파셉트) 및 랩티바(RAPTIVA)® (에팔리주맙)를 포함한 TNF-α 억제제 (또한 류마티스 관절염 (RA)의 치료에 사용됨)를 포함한다. 수개의 이들 약제가 특정한 환자 집단에서 일부 정도로 효과적이기는 하나, 어느 것도 모든 환자를 효과적으로 치료하는 것으로 나타나지는 않았다.
뇌 및 척수에서 미엘린의 흉터형성 및 염증의 복수의 부위를 포함하는 심각하게 쇠약해지는 자가면역 질환인 다발 경화증 (MS)을 앓고 있는 대상체는 특히 본원에 기재된 IDO 억제제에 의하여 도움을 받을 수 있으며, 이는 통상의 치료가 단지 증상을 완화시키거나 또는 장애의 진행을 지연시키기만 하기 때문이다.
유사하게는, IDO 억제제는 신경변성 장애, 예컨대 환자의 사고, 기억 및 언어 과정을 심각하게 손상시키는 뇌 장애인 알츠하이머병 (AD); 및 예를 들면 비정상적인 운동, 경직 및 떨림을 특징으로 하는 CNS의 진행성 장애인 파킨슨병 (PD)을 앓고 있는 대상체에 대하여 특히 이로울 수 있다. 그러한 장애는 진행성이며, 쇠약하게 되며, 치유제는 이용 불가하다.
바이러스성-관련 장애. 본 발명은 IDO 억제제를 사용한 치료가 이로울 수 있는 임의의 바이러스성 질환, 장애 또는 병태의 치료 및/또는 예방에서 IDO 억제제의 용도에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 바이러스성 장애는 만성 바이러스성 장애이다. 고려되는 바이러스성 질환, 장애 또는 병태의 예는 B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 인유두종 바이러스 (HPV), HIV, AIDS (그의 징후, 예컨대 악액질, 치매 및 설사 포함), 단순 포진 바이러스 (HSV), 엡스타인-바아 바이러스 (EBV), 수두 대상포진 바이러스, 콕사키 바이러스 및 거대세포바이러스 (CMV)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
박테리아성- 및 기생충-관련 장애. 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 IDO 억제제를 대상체에게 박테리아성 감염, 예를 들면 미코박테륨 감염 (예, 나병균 또는 결핵균) 또는, 단구성 리스테리아균 또는 톡소 포자충에 의하여 유발된 감염의 치료를 위하여 투여하는 것에 관한 것이다. 기타 실시양태는 내장 리슈만편모충, 피부 리슈만편모충, 큰 리슈만편모충, 이디오피아 리슈만편모충, 멕시코 리슈만편모, 열대 열원충, 삼일 열원충, 난형 열원충 또는 사일 열원충을 포함하나 이에 제한되지는 않는 기생충 감염의 치료에 관한 것이다. 종종, 항-기생충 요법은 예방적으로 (예, 대상체가 기생충 감염의 높은 빈도를 갖는 지역으로 이동하기 이전에) 투여한다.
제약 조성물
본 발명의 IDO 억제제는 대상체에게 투여하기 적절한 조성물의 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 그러한 조성물은 IDO 억제제(들) 및 하나 이상의 제약상 허용되는 또는 생리학상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 "제약 조성물"이다. 특정 실시양태에서, IDO 억제제는 치료적 허용되는 양으로 존재한다. 제약 조성물은 본 발명의 방법에 사용될 수 있으며; 그래서, 예를 들면 제약 조성물은 본원에 기재된 치료적 및 예방적 방법 및 용도를 실시하기 위하여 대상체에게 생체외 또는 생체내 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 투여의 의도하는 방법 및 경로에 적합하게 제제화될 수 있으며, 투여의 예시의 경로는 본원에 명시되어 있다. 게다가, 제약 조성물은 본 발명에 의하여 고려되는 바와 같은 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위하여 본원에 기재된 바와 같은 기타 치료적 활성제 또는 화합물과의 조합에 사용될 수 있다.
활성 성분 (예, IDO 기능의 억제제)을 함유하는 제약 조성물은 경구 용도에 적절한 형태, 예를 들면 정제, 캡슐, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐 또는 시럽, 액제, 마이크로비드 또는 엘릭시드일 수 있다. 경구 용도를 위한 제약 조성물은 제약 조성물의 제조를 위하여 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 생성될 수 있으며, 그러한 조성물은 하나 이상의 약제, 예를 들면 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 함유하여 제약상 보기 좋으며, 입에 맞는 제제를 제공할 수 있다. 정제, 캡슐 등은 정제를 제조하기에 적절한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 그러한 부형제는 예를 들면 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴 또는 아카시아 및 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다.
경구 투여에 적절한 정제, 캡슐 등은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 지연된 작용을 제공하기 위하여 공지의 기술에 의하여 비코팅 또는 코팅될 수 있다. 예를 들면 시간-지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성하기 위하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 의하여 코팅될 수 있다. 추가의 약제는 투여된 조성물의 전달을 제어하기 위하여 생분해성 또는 생체적합성 입자 또는 중합체 물질, 예컨대 폴리에스테르, 폴리아민산, 히드로겔, 폴리비닐 피롤리돈, 다가무수물, 폴리글리콜산, 에틸렌-비닐아세테이트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 프로타민 술페이트 또는 락티드/글리콜리드 공중합체, 폴리락티드/글리콜리드 공중합체 또는 에틸렌비닐아세테이트 공중합체를 포함한다. 예를 들면 경구 약제는 액적형성 기술에 의하여 또는 계면 중합에 의하여, 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 또는 폴리(메틸메타크롤레이트) 마이크로캡슐 각각의 사용에 의하여 또는 콜로이드 약물 전달계로 생성된 마이크로캡슐 내에 포획될 수 있다. 콜로이드성 분산계는 수중유 에멀젼, 미셀, 혼합된 미셀 및 리포좀을 포함한 거대분자 복합체, 나노-캡슐, 미소구체, 마이크로비드 및 지질계 시스템을 포함한다. 전술한 제제의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린 또는 미정질 셀룰로스와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 또는, 활성 성분이 물 또는 오일 매체, 예를 들면 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
수성 현탁액은 그의 제조에 적절한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 껌 트라가칸트 및 껌 아카시아; 분산 또는 습윤화제, 예를 들면 천연 포스파티드 (예, 레시틴) 또는 알킬렌 옥시드와 지방 산의 축합 생성물 (예, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트) 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예, 헵타데카에틸렌옥시세탄올) 또는 에틸렌 옥시드와 지방 산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트) 또는 에틸렌 옥시드와 지방 산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 방부제를 함유할 수 있다
유상 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들면 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유 중에 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시켜 제제화될 수 있다. 유상 현탁제는 농조화제, 예를 들면 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 명시된 것 및 풍미제를 첨가하여 입에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적절한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤화제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산 또는 습윤화제 및 현탁제는 본원에 예시된다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들면 올리브유 또는 땅콩유 또는 미네랄 오일, 예를 들면 액체 파라핀 또는 그들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 천연 껌, 예를 들면 껌 아카시아 또는 껌 트라가칸트; 천연 포스파티드, 예를 들면 대두, 레시틴 및, 지방 산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르; 헥시톨 무수물, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
제제는 또한 신속한 분해 또는 신체로부터 제거에 대하여 조성물을 보호하기 위한 담체, 예컨대 이식체, 리포좀, 히드로겔, 전구약물 및 미세캡슐화된 전달계를 포함한 제어 방출 제제를 포함할 수 있다. 예를 들면 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 스테아레이트 단독으로 또는 왁스와 조합하여 사용될 수 있다.
제약 조성물은 통상적으로 본 발명에 의하여 고려된 치료적 유효량의 IDO 억제제 및 하나 이상의 제약상 및 생리학상 허용되는 제제 약제를 포함한다. 적절한 제약상 허용되는 또는 생리학상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제는 항산화제 (예, 아스코르브산 및 중황산나트륨), 방부제 (예, 벤질 알콜, 메틸 파라벤, 에틸 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트), 유화제, 현탁제, 분산제, 용매, 충전제, 벌킹제, 세제, 완충제, 비히클, 희석제 및/또는 아주반트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면 적절한 비히클은 가능하게는 비경구 투여를 위한 제약 조성물에서 공통의 기타 물질이 보충된 생리적 염수 용액 또는 스트레이트 완충 염수일 수 있다. 중성 완충 염수 또는, 혈청 알부민과 혼합된 염수는 추가의 예시의 비이클이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에서 고려되는 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 각종 완충제를 인지할 것이다. 통상의 완충제는 제약상 허용되는 약산, 약염기 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예로서, 완충제 성분은 수용성 물질, 예컨대 인산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산 및 그의 염일 수 있다. 허용되는 완충제는 예를 들면 트리스(Tris) 완충제, N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄술폰산) (HEPES), 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 나트륨 염 (MES), 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산 (MOPS) 및 N-트리스[히드록시메틸]메틸-3-아미노프로판술폰산 (TAPS)을 포함한다.
제약 조성물을 제제화한 후, 이는 용액, 현탁액, 겔, 에멀젼, 고체 또는 탈수된 또는 동결건조된 분말로서 무균 바이알 내에 보관될 수 있다. 그러한 제제는 사용 준비가 된 형태, 사용전 재구성을 필요로 하는 동결건조된 형태, 사용전 희석을 필요로 하는 액체 형태 또는 기타 허용되는 형태로 보관될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제약 조성물은 단일-사용 용기 (예, 단일-사용 바이알, 앰풀, 주사기 또는 자동주사기 (예를 들면 에피펜(EPIPEN)®과 유사함))로 제공되는 반면, 복수-사용 용기 (예, 복수-사용 바이알)은 기타 실시양태에서 제공된다. 이식체 (예, 이식 가능한 펌프) 및 카테터 시스템, 서행 주사 펌프 및 디바이스를 포함한 임의의 전달 장치는 IDO 억제제를 전달하는데 사용될 수 있으며, 이들 모두는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 일반적으로 피하 또는 근육내 투여되는 데포(depot) 주사는 또한 규정된 시간 기간에 걸쳐 본원에 개시된 폴리펩티드를 방출시키는데 사용될 수 있다. 데포 주사는 일반적으로 고체- 또는 오일-계이며, 일반적으로 본원에 명시된 제제 성분 중 적어도 하나를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자 중 하나는 데포 주사의 가능한 제제 및 용도에 익숙하다.
제약 조성물은 무균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 그러한 현탁액은 본원에 언급된 적절한 분산 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 공지된 관련 기술에 따라 제제화될 수 있다. 무균 주사 가능한 제제는 또한 비-독성 비경구-허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄 디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 사용 가능한 허용되는 희석제, 용매 및 분산 매체는 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 크레모포르(CREMOPHOR)® EL (바스프(BASF), 미국 뉴저지주 파시패니 소재) 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS), 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜) 및 그의 적절한 혼합물을 포함한다. 게다가, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극성 고정유를 사용할 수 있다. 게다가, 지방 산, 예컨대 올레산은 주사액의 제조에서의 용도를 발견하였다. 특정 주사 가능한 제제의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 약제 (예, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴)를 포함하여 달성될 수 있다.
본 발명은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 IDO 억제제의 투여에 관한 것이다. 좌제는 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하기에 적절한 비-자극 부형제와 약물을 혼합하여 생성될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 의하여 고려되는 IDO 억제제는 통상적으로 공지되거나 또는 미래에 개발될 임의의 기타 적절한 제약 조성물 (예, 코 또는 흡입 용도를 위한 스프레이)의 형태로 존재할 수 있다.
제제 중의 폴리펩티드 또는 그의 단편의 농도는 크게 변동될 수 있으며 (예, 약 0.1 중량% 미만, 일반적으로 약 2 중량% 또는 적어도 약 2 중량%로부터 20 중량% 내지 50 중량%), 일반적으로 예를 들면 선택된 투여의 특정한 방식에 따라 주로 유체 부피, 점도 및 대상체에 기초한 요인에 기초하여 선택될 것이다.
투여 경로
본 발명은 IDO 억제제 및 그의 조성물을 임의의 방식으로 투여하는 것을 고려한다. 투여의 적절한 경로는 경구, 비경구 (예, 근육내, 정맥내, 피하 (예, 주사 또는 이식), 복강내, 수조내, 관절내, 복강내, 뇌내 (실질내) 및 뇌실내), 코, 질, 설하, 안구내, 직장, 국소 (예, 경피), 설하 및 흡입을 포함한다. 일반적으로 피하 또는 근육내 투여되는 데포 주사는 또한 본원에 개시된 IDO 억제제를 규정된 시간 기간에 걸쳐 방출시키기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 특정한 실시양태는 경구 투여를 고려한다.
조합 요법
본 발명은 하나 이상의 활성 치료제 (예, 화학요법제) 또는 기타 예방 또는 치료 기법 (예, 방사선)과 조합된 IDO 억제제의 용도에 관한 것이다. 그러한 조합 요법에서, 다양한 활성제는 종종 작용의 상이한, 상보성 기전을 갖는다. 그러한 조합 요법은 약제의 하나 이상의 투여량 감소를 허용하여 하나 이상의 약제와 관련된 부작용을 감소 또는 제거하여 특히 이로울 수 있다. 게다가, 그러한 조합 요법은 기본 질환, 장애 또는 병태에 대한 상승적 치료적 또는 예방적 효과를 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "조합"은 별도로 투여될 수 있는, 예를 들면 별도의 투여를 위하여 별도로 제제화된 (예를 들면 키트로 제공될 수 있는 바와 같은) 요법 및, 단일 제제로 함께 투여될 수 있는 요법 (즉, "동시-제제")을 포함하는 것을 의미한다.
특정 실시양태에서, IDO 억제제는 순차적으로 투여 또는 적용되며, 예를 들면 하나의 약제를 하나 이상의 기타 약제 이전에 투여한다. 기타 실시양태에서, IDO 억제제는 동시에 투여되며, 예를 들면 2종 이상의 약제는 동시에 또는 대략 동시에 투여하며; 2종 이상의 약제는 2종 이상의 별도의 제제 중에 존재할 수 있거나 또는 단일 제제로 조합될 수 있다 (즉, 동시-제제). 2종 이상의 약제를 순차적으로 또는 동시에 투여하는지의 여부와는 상관 없이, 이들은 본 발명의 목적을 위하여 조합하여 투여되는 것으로 간주된다.
본 발명의 IDO 억제제는 그러한 상황 하에서 적절한 임의의 방식으로 적어도 하나의 기타 (활성) 약제와 조합하여 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 활성제 및 적어도 하나의 본 발명의 IDO 억제제를 사용한 치료는 일정 시간 기간에 걸쳐 유지된다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 활성제를 사용한 치료는 (예, 대상체가 안정할 때) 감소되거나 또는 중단되면서, 본 발명의 IDO 억제제를 사용한 치료가 일정한 투여 요법에서 유지된다. 추가의 실시양태에서, 적어도 하나의 활성제를 사용한 치료는 (예, 대상체가 안정할 때) 감소되거나 또는 중단되면서, 본 발명의 IDO 억제제를 사용한 치료가 감소된다 (예, 더 낮은 투여량, 더 적은 빈도의 투여 또는 더 짧은 치료 요법). 또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 활성제를 사용한 치료는 (예, 대상체가 안정할 때) 감소되거나 또는 중단되며, 본 발명의 IDO 억제제를 사용한 치료는 증가된다 (예, 더 큰 투여량, 더 큰 빈도의 투여 또는 더 긴 치료 요법). 또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 활성제를 사용한 치료는 유지되며, 본 발명의 IDO 억제제를 사용한 치료는 감소되거나 또는 중단된다 (예, 더 낮은 투여량, 더 적은 빈도의 투여 또는 더 짧은 치료 요법). 또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 활성제 및 본 발명의 IDO 억제제를 사용한 치료는 감소되거나 또는 중단된다 (예, 더 낮은 투여량, 더 적은 빈도의 투여 또는 더 짧은 치료 요법).
종양학-관련 장애. 본 발명은 IDO 억제제 및 적어도 하나의 추가의 치료제, 예컨대 방사선, 면역조정제 또는 화학요법제 또는 진단제를 사용한 증식성 병태, 암, 종양 또는 전암성 질환, 장애 또는 병태의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명에 사용될 수 있는 적절한 면역조정제는 CD40L, B7 및 B7RP1; 자극 수용체에 대한 활성화 모노클로날 항체 (mAbs), 예컨대 항-CD40, 항-CD38, 항-ICOS 및 4-IBB 리간드; 수지상 세포 항원 부하 (시험관내 또는 생체내); 항암 백신, 예컨대 수지상 세포 암 백신; 시토카인/케모카인, 예컨대 IL1, IL2, IL12, IL18, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFNa/b, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13 및 항-IL-10; 박테리아성 리포다당류 (LPS); 및 면역-자극 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로스포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸롤로멜라밈을 포함한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 니트로겐 머스타드, 예컨대 키오람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 악클라시노미신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사산물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 푸린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-FU; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 (Ara-C); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들면 파클리탁셀 및 독세탁셀; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 및 백금 배위 착체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 크셀로다; 이반드로네이트; CPT11; 토포이소머라제 억제제; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 임의의 상기의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학요법제는 또한 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예컨대 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, 오나프리스톤 및 토레미펜을 포함한 항-에스트로겐; 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 및 임의의 상기의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조합 요법은 호르몬 또는 관련 호르몬제의 투여를 포함한다.
화학요법제는 또한 신호 전달 억제제 (STI)를 포함한다. 용어 "신호 전달 억제제"는 신호 경로에서 하나 이상의 단계를 선택적으로 억제하는 약제를 지칭한다. 본 발명의 신호 전달 억제제 (STI)는 (i) bcr/abl 키나제 억제제 (예, 글리벡(GLEEVEC)); (ii) 키나제 억제제 및 항체를 포함한 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 억제제; (iii) her-2/neu 수용체 억제제 (예, 헤르셉틴(HERCEPTIN)); (iv) Akt 패밀리 키나제 또는 Akt 경로의 억제제 (예, 라파마이신); (v) 세포 주기 키나제 억제제 (예, 플라보피리돌) 및 (vi) 포스파티딜 이노시톨 키나제 억제제를 포함한다.
IDO 억제제와 조합하여 사용될 수 있는 추가의 치료 기법은 시토카인 또는 시토카인 길항제, 예컨대 IL-12, IFN 또는 항-표피 성장 인자 수용체, 방사선요법, 또 다른 종양 항원에 대한 모노클로날 항체, 모노클로날 항체 및 독소의 복합체, T-세포 아주반트, 골수 이식 또는 항원 제시 세포 (예, 수지상 세포 요법)를 포함한다. 백신 (예, 가용성 단백질로서 또는 단백질을 코딩하는 핵산으로서)도 또한 본원에서 제공된다.
심혈관 질환. 본 발명은 IDO 억제제 및 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 진단제를 사용한 특정한 심혈관- 및/또는 대사-관련 질환, 장애 또는 병태뿐 아니라, 그와 관련된 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
고콜레스테롤혈증 (및 또한 죽상경화증)의 치료를 위한 조합 요법에서 유용한 치료제의 예는 콜레스테롤의 효소 합성을 억제하는 스타틴 (예, 크레스토(CRESTOR), 레스콜(LESCOL), 리피토(LIPITOR), 메바코(MEVACOR), 프라바콜(PRAVACOL) 및 조코르(ZOCOR)); 콜레스테롤을 격리하고, 그의 흡수를 방지하는 담산 수지 (예, 콜레스티드(COLESTID), 로-콜레스트(LO-CHOLEST), 프레발라이트(PREVALITE), 퀘스트란(QUESTRAN) 및 웰콜(WELCHOL)); 콜레스테롤 흡수를 차단하는 에제티미브 (제티아(ZETIA)); 트리글리세리드를 감소시키며, HDL을 온화하게 증가시킬 수 있는 피브르산 (예, 트리코르(TRICOR)); LDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 온화하게 저하시키는 니아신 (예, 니아코르(NIACOR)); 및/또는 전술한 것의 조합 (예, 비토린(VYTORIN) (에제티미브와 심바스타틴))을 포함한다. 본원에 기재된 IDO 억제제와 조합하여 사용하기 위한 후보가 될 수 있는 대안의 콜레스테롤 치료는 각종 보충제 및 허브 (예, 갈릭, 폴리코사놀 및 몰약(guggul))를 포함한다. 본 발명은 임의의 상기의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
면역- 및 염증성-관련 장애. 본 발명은 IDO 억제제 및 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 진단제를 사용하여 면역- 및/또는 염증성-관련 질환, 장애 또는 병태뿐 아니라, 이와 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
조합 요법에 유용한 치료제의 예는 비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID), 예컨대 아스피린, 이부프로펜 및 기타 프로피온산 유도체 (알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸이로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 술파살라진) 및 피라졸론 (아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 기타 조합은 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제를 포함한다.
조합을 위한 기타 활성제는 스테로이드, 예컨대 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손 또는 히드로코르티손을 포함한다. 필요한 스테로이드 투여량을 점점 줄여서 스테로이드의 하나 이상의 부작용을 감소시키거나 또는 심지어 제거될 수 있으므로 상기 조합이 특히 이로울 수 있다.
예를 들면 류마티스 관절염을 치료하기 위한 조합에 사용될 수 있는 활성제의 추가의 예는 시토카인 억제 항-염증성 약물(들) (CSAID); 기타 인간 시토카인 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 그의 길항제, 예를 들면 TNF, LT, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF 또는 PDGF를 포함한다.
활성제의 특정한 조합은 자가면역 및 그 후의 염증성 캐스케이드에서 상이한 시점에서 간섭할 수 있으며, TNF 길항제, 예컨대 키메라, 인간화 또는 인간 TNF 항체, 레미케이드, 항-TNF 항체 단편 (예, CDP870) 및 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, 그의 유도체, p75TNFRIgG (엔브렐.) 또는 p55TNFR1gG (레네르셉트(LENERCEPT)), 가용성 IL-13 수용체 (sIL-13) 및 또한 TNFα-전환 효소 (TACE) 억제제를 포함하며; 유사하게는 IL-1 억제제 (예, 인터류킨-1-전환 효소 억제제)가 효과적일 수 있다. 기타 조합은 인터류킨 11, 항-P7s 및 p-셀렉틴 당단백질 리간드 (PSGL)를 포함한다. 본원에 기재된 IDO 억제제와 조합하여 유용한 약제의 기타 예는 인터페론-β1a (아보넥스(AVONEX)); 인터페론-β1b (베타세론(BETASERON)); 코팍손; 고압 산소; 정맥내 면역글로불린; 클라브리빈; 및 기타 인간 시토카인 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 그의 길항제 (예, CD40 리간드 및 CD80에 대한 항체)를 포함한다.
면역 관문 억제제. 본 발명은 추가의 면역 관문 억제제와 조합하여 본원에 기재된 IDO 기능의 억제제의 용도에 관한 것이다.
모든 암의 특징이 되는 상당한 수의 유전적 및 후성적 변형은 면역계가 그의 정상적인 대응부로부터 종양 세포를 구별하는데 사용될 수 있는 다양한 세트의 항원을 제공한다. T 세포의 경우, T-세포 수용체 (TCR)에 의한 항원 인지를 통하여 개시되는 반응의 궁극의 진폭 (예, 시토카인 생성 또는 증식의 레벨) 및 품질 (예, 생성된 면역 반응의 유형, 예컨대 시토카인 생성의 패턴)은 동시-자극 및 억제 신호 (면역 관문) 사이의 균형에 의하여 조절된다. 정상적인 생리적 조건 하에서, 면역 관문은 자가면역의 예방을 위하여 (즉, 자가-내성의 유지) 및 또한 면역계가 병원성 감염에 반응할 때 손상으로부터 조직의 보호를 위하여 중요하다. 면역 관문 단백질의 발현은 중요한 면역 내성 기전으로서 종양에 의하여 조절곤란할 수 있다.
T 세포는 i) 모든 세포 구획 내에서 단백질로부터 유도된 펩티드의 선택적 인식에 대한 그의 용량; ii) 항원-발현 세포를 직접 인지 및 사멸시키도록 하는 그의 용량 (CD8+ 이펙터 T 세포에 의함; 또한 세포독성 T 림프구 (CTL)로서 공지됨); 및 iii) 적응 및 선천성 이펙터 기전을 통합한 CD4+ 헬퍼 T 세포에 의하여 다양한 면역 반응을 조직하는 그의 능력으로 인하여 내인성 항종양 면역을 치료적으로 조작하고자 하는 시도의 주요한 촛점이 되었다. 임상적 설정에서, 면역 관문의 차단-이는 항원-특이성 T 세포 반응의 증폭을 초래함-은 인간 암 치료제에서의 유망한 접근법이 되는 것으로 나타났다.
T 세포-매개된 면역은 복수의 순차적인 단계를 포함하며, 그의 각각은 반응을 최적화하기 위하여 자극 및 억제 신호의 균형을 이루어 조절된다. 면역 반응에서의 거의 전부의 억제 신호가 세포내 신호 경로를 궁극적으로 조정하기는 하나, 다수는 막 수용체를 통하여 개시되며, 그의 리간드는 막-결합되거나 또는 가용성이다 (시토카인). T-세포 활성화를 조절하는 동시-자극 억제 수용체 및 리간드가 종종 정상 조직에 비하여 암에서는 과발현되지 않지만, 조직에서의 T 세포 이펙터 기능을 조절하는 억제 리간드 및 수용체는 종양 세포 상에서 또는 종양 미세환경과 관련된 비-변환된 세포 상에서 공통적으로 과발현된다. 가용성 및 막-결합된 수용체의 기능 - 리간드 면역 관문은 효능제 항체 (동시-자극 경로의 경우) 또는 길항제 항체 (억제 경로의 경우)를 사용하여 조정될 수 있다. 그래서, 암 요법에 대하여 현행 승인된 대부분의 항체에 비하여, 면역 관문을 차단하는 항체는 종양 세포를 직접적으로 표적하지는 않으나, 그보다는 림프구 수용체 또는 그의 리간드를 표적하여 내인성 항종양 활성을 향상시킨다 [Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64].
일부가 차단에 대한 후보인 다양한 유형의 종양 세포에서 선택적으로 상향조절되는 면역 관문 (리간드 및 수용체)의 예는 PD1 (세포 예정사 단백질 1); PDL1 (PD1 리간드); BTLA (B 및 T 림프구 감쇠물); CTLA4 (세포독성 T-림프구 관련 항원 4); TIM3 (T-세포 막 단백질 3); LAG3 (림프구 활성화 유전자 3); A2aR (아데노신 A2a 수용체 A2aR); 및 킬러 억제 수용체를 포함하며, 이는 그의 구조적 특징에 기초하여 2가지 유형으로 나뉠 수 있다: i) 킬러 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR) 및 ii) C-타입 렉틴 수용체 (타입 II 막횡단 수용체 패밀리의 구성원). 수용체 (예, 2B4 (또한 CD244로서 공지됨) 수용체) 및 리간드 (예, 특정한 B7 패밀리 억제 리간드, 예컨대 B7-H3 (또한 CD276로서 공지됨) 및 B7-H4 (또한 B7-S1, B7x 및 VCTN1로서 공지됨)) 둘다를 포함한 기타 덜 널리-규정된 면역 관문은 문헌에 기재되어 있다. [Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64 참조].
본 발명은 전술한 면역-관문 수용체 및 리간드의 억제제뿐 아니라 기재될 면역-관문 수용체 및 리간드와 조합한 본원에 기재된 IDO 기능의 억제제의 용도에 관한 것이다. 면역 관문의 특정한 조정제는 통상적으로 입수 가능한 반면, 기타는 후기 단계 개발중에 있다. 예시를 위하여, 2011년 흑색종의 치료를 위하여 승인되었을 때 완전 인간화 CTLA4 모노클로날 항체 이필리무맙 (여보이(YERVOY); 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)은 미국에서 조절 승인을 받은 제1의 면역 관문 억제제가 되었다. CTLA4 및 항체 (CTLA4-Ig; 아바트셉트(abatcept) (오렌시아(ORENCIA); 브리스톨-마이어스 스큅))를 포함하는 융합 단백질은 류마티스 관절염의 치료에 사용되며, 기타 융합 단백질은 엡스타인 바아 바이러스에 대하여 감작되는 신장 이식 환자에서 효과적인 것으로 나타났다. PD1 항체는 또한 예를 들면 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅) 및 펨브롤루지맙(머크(Merck))을 포함한 암의 치료에 이용 가능하며, 항-PDL1 항체도 또한 평가된다 (예, MPDL3280A (로슈(Roche))). 니볼루맙 (옵디보(Opdivo)®)은 흑색종, 폐 및 신장 암뿐 아니라, 복수의 기타 악성을 갖는 환자에게서는 유망한 것으로 나타났다.
본 발명의 한 측면에서, 청구된 IDO 억제제는 (i) 자극 (동시-자극 포함) 수용체의 효능제 또는 (ii) T 세포에 대한 억제 (동시-억제 포함) 신호의 길항제인 면역-종양학제와 조합되며, 이들 둘다는 항원-특이성 T 세포 반응을 증폭시키는 것을 초래한다. 자극 및 억제 분자의 일부는 면역글로불린 상과 (IgSF)의 구성원이다. 동시-자극 또는 동시-억제 수용체에 결합되는 막-결합된 리간드의 하나의 중요한 과는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (비스타(VISTA)) 및 B7-H6을 포함한다. 동시-자극 또는 동시-억제 수용체에 결합되는 막 결합된 리간드의 또다른 과는 동종 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합되는 분자의 TNF 패밀리이며, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림포톡신(Lymphotoxin) α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림포톡신 α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학제는 T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 (예, IL-6, IL-10, TGF-β VEGF 및 기타 면역억제 시토카인) 또는 면역 반응을 자극하기 위한 T 세포 활성화를 자극하는 시토카인이다.
한 측면에서, T 세포 반응은 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제 (예, 면역 관문 억제제), 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴(Galectin) 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, 비스타, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 및 TIM-4 및/또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 효능제, 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD2 중 하나 이상 및 청구된 IDO 억제제의 조합에 의하여 자극될 수 있다. 암의 치료를 위한 본 발명의 IDO 억제제와 조합될 수 있는 기타 약제는 NK 세포 상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 활성화 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들면 본원의 화합물은 KIR의 길항제, 예컨대 리리루맙과 조합될 수 있다.
조합 요법을 위한 기타의 약제는 RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)을 포함한 CSF-1R 길항제, 예컨대 CSF-1R 길항제 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 대식세포 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 약제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 청구된 IDO 억제제는 양성 동시자극 수용체를 라이게이션하는 효능제, 억제 수용체를 통하여 신호를 약화시키는 차단제, 길항제 및 항-종양 T 세포의 빈도를 전신으로 증가시키는 하나 이상의 약제, 종양 미세환경 내에서 개별 면역 억제 경로를 극복하며 (예, 억제 수용체 진입 (예, PD-L1/PD-1 상호작용)을 차단하며, Treg를 고갈 또는 억제시키는 (예, 항-CD25 모노클로날 항체 (예, 다클리주맙)를 사용하거나 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의함) 또는 T 세포 무반응 또는 소진을 역전/예방하는) 약제 및, 종양 부위에서 선천 면역 활성화 및/또는 염증을 유발하는 약제 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다.
한 측면에서, 면역-종양학제는 CTLA-4 길항제, 예컨대 길항성 CTLA-4 항체이다. 적절한 CTLA-4 항체는 예를 들면 여보이 (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학제는 PD-1 길항제, 예컨대 길항성 PD-1 항체이다. 적절한 PD-1 항체는 예를 들면 옵디보 (니볼루맙), 키트루다(KEYTRUDA) (펨브롤리주맙) 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493)을 포함한다. 면역-종양학제는 또한 피딜리주맙 (CT-011)을 포함할 수 있는데, PD-1 결합에 대한 그의 특이성은 이의가 제기되어 오기는 하였다. PD-1 수용체를 표적하는 또 다른 접근법은 AMP-224로 불리는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 이루어진 재조합 단백질이다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학제는 PD-L1 길항제, 예컨대 길항성 PD-L1 항체이다. 적절한 PD-L1 항체는 예를 들면 MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874) 및 MSB0010718C (WO2013/79174)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항성 LAG-3 항체이다. 적절한 LAG3 항체는 예를 들면 BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218) 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학제는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대 효능제성 CD137 항체이다. 적절한 CD137 항체는 예를 들면 우렐루맙 및 PF-05082566 (WO12/32433)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학제는 GITR 효능제, 예컨대 효능제성 GITR 항체이다. 적절한 GITR 항체는 예를 들면 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116) 및 MK-4166 (WO11/028683)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학제는 OX40 효능제, 예컨대 효능제성 OX40 항체이다. 적절한 OX40 항체는 예를 들면 MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학제는 OX40L 길항제, 예컨대 길항성 OX40 항체이다. 적절한 OX40L 길항제는 예를 들면 RG-7888 (WO06/029879)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학제는 CD40 효능제, 예컨대 효능제성 CD40 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 면역-종양학제는 CD40 길항제, 예컨대 길항성 CD40 항체이다. 적절한 CD40 항체는 예를 들면 루카투무맙 또는 다세투주맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학제는 CD27 효능제, 예컨대 효능제성 CD27 항체이다. 적절한 CD27 항체는 예를 들면 바르리루맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학제는 MGA271 (B7H3에 대한 것) (WO11/109400)이다.
본 발명은 임의의 상기의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
바이러스성 질환. 본 발명은 IDO 억제제 및 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 진단제 (예, 하나 이상의 기타 항바이러스제 및/또는 바이러스성 요법과 관련되지 않은 하나 이상의 약제)를 사용하여 바이러스성 질환, 장애 또는 병태뿐 아니라 이와 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
상기 조합 요법은 바이러스성 비코팅의 억제제 (예, 아만타딘 및 리만티딘); 역전사효소 억제제 (예, 아시클로비르, 지도부딘 및 라미부딘); 인테그라제를 표적하는 약제; 전사 인자가 바이러스성 DNA에 부착되는 것을 차단하는 약제; 번역에 영향을 미치는 약제 (예, 안티센스 분자) (예, 포미비르센); 번역/리보자임 기능을 조정하는 약제; 프로테아제 억제제; 바이러스성 어셈블리 조정제 (예, 리팜피신); 항레트로바이러스제, 예컨대 뉴클레오시드 유사체 역전사효소 억제제 (예, 아지도티미딘 (AZT), ddl, ddC, 3TC, d4T); 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (예, 에파비렌츠, 네비라핀); 뉴클레오티드 유사체 역전사효소 억제제; 및 바이러스성 입자의 방출을 예방하는 약제 (예, 자나미비르 및 오셀타미비르)를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 각종 바이러스성 생활 주기 단계를 표적으로 하며, 작용의 상이한 기전을 갖는 항-바이러스제를 포함한다. 특정한 바이러스성 감염 (예, HIV)의 치료 및/또는 예방은 종종 항바이러스제의 군 ("칵테일")을 수반한다.
기타 항바이러스제는 아바카비르, 아데포비르, 아만타딘, 암프레나비르, 암플리겐, 아르비돌, 아타자나비르, 아트리플라, 보세프레비레르테트, 시도포비르, 콤비비르, 다루나비르, 델라비리딘, 디다노신, 도코사놀, 에독수리딘, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비르, 팜시클로비르, 포삼프레나비르, 포스카르네트, 포스포네트, 강시클로비르, 이바시타빈, 이무노비르, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비르, 이노신, 각종 인터페론 (예, 페긴터페론 알파-2a), 로피나비르, 로비리드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비르, 넥사비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비르, 리바비린, 리토나비르, 피라미딘, 사퀴나비르, 스타부딘, 텔라프레비르, 테노포비르, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘 및 잘시타빈을 포함하나 이에 제한되지는 않는 IDO 억제제와 조합한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 임의의 상기의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
기생충 장애. 본 발명은 항기생충제와 조합하여 본원에 기재된 IDO 기능의 억제제의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 티아벤다졸, 피란텔 파모에이트, 메벤다졸, 프라지퀀텔, 니클로사미드, 비티오놀, 옥삼니퀸, 메트리포네이트, 이베르멕틴, 알벤다졸, 에플로르니틴, 멜라르소프롤, 펜타미딘, 벤즈니다졸, 니푸르티목스 및 니트로이미다졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 통상의 기술자는 기생충 장애의 치료를 위한 용도를 발견할 수 있는 기타 약제를 인지한다.
본 발명은 임의의 상기의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
박테리아성 감염. 본 발명의 실시양태는 박테리아성 장애의 치료 또는 예방에서 유용한 약제와 조합한 본원에 기재된 IDO 억제제의 용도에 관한 것이다. 항박테리아제는 작용의 기전에 기초하여, 화학적 구조에 기초하여 및 활성의 스펙트럼에 기초하는 것을 포함한 다양한 방식으로 분류될 수 있다. 항박테리아제의 예는 박테리아성 세포 벽을 표적하는 약제 (예, 세팔로스포린 및 페니실린) 또는 세포 막을 표적하는 약제 (예, 폴리믹신) 또는 필수 박테리아성 효소를 방해하는 약제 (예, 술폰아미드, 리파마이신 및 퀴놀린)를 포함한다. 단백질 합성을 표적하는 대부분의 항박테리아제 (예, 테트라사이클린 및 마크롤리드)는 정균성인 반면, 약제, 예컨대 아미노글리코시드는 살균성이다. 항박테리아제를 카테고리화하는 또 다른 수단은 그의 표적 특이성에 기초하며; "좁은-스펙트럼" 약제는 특정한 유형의 박테리아 (예, 그램 양성 박테리아, 예컨대 연쇄상구균)를 표적하며, "넓은-스펙트럼" 약제는 더 넓은 범위의 박테리아에 대한 활성을 갖는다. 통상의 기술자는 특정한 박테리아성 감염에서의 사용에 적절한 항-박테리아제의 유형을 인지한다.
본 발명은 상기 명시된 약제 (및 그러한 약제의 유형의 구성원)의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
투여
본 발명의 IDO 억제제는 예를 들면 투여의 목적 (예, 원하는 분해 정도); 제제가 투여되는 대상체의 연령, 체중, 성별 및 건강 및 신체적 조건; 투여 경로; 및 질환, 장애, 병태 또는 그의 증상의 성질에 의존하는 양으로 대상체에게 투여될 수 있다. 투여 요법은 또한 투여되는 약제(들)와 관련된 임의의 부작용의 존재, 성질 및 정도를 고려할 수 있다. 유효 투여량 및 투여 요법은 예를 들면 안전성 및 투여-에스칼레이션 시도, 생체내 연구 (예, 동물 모델) 및 통상의 기술자에게 공지된 기타 방법으로부터 쉽게 결정될 수 있다.
일반적으로, 투여 파라미터는 투여량이 대상체에게 독성을 비가역적이 되게 하는 양 (최대 허용된 투여량(MTD)) 미만 및 대상체에 대한 측정 가능한 효과를 생성하는데 필요한 양 미만이어야 하는 것을 요구한다. 그러한 양은 투여의 경로 및 기타 요인을 고려하여 예를 들면 ADME와 관련된 약동학 및 약력학 파라미터에 의하여 결정된다.
유효 투여량 (ED)은 대상체가 섭취시 일부 비율로 치료적 반응 또는 원하는 효과를 생성하는 약제의 투여량 또는 양이다. 약제의 "중앙 유효 투여량" 또는 ED50은 투여되는 집단의 50%로 치료적 반응 또는 원하는 효과를 생성하는 약제의 투여량 또는 양이다. ED50이 약제의 효과의 타당한 기대치의 측정으로서 통상적으로 사용되기는 하나, 임상의는 모든 관련 요인을 고려하여 적절한 것으로 여길 수 있는 투여량일 필요는 없다. 그래서, 몇몇 상황에서, 유효량은 이론치 ED50보다 더 크며, 기타 상황에서 유효량은 이론치 ED50보다 적으며, 기타 상황에서 유효량은 이론치 ED50과 동일하다.
게다가, 본 발명의 IDO 억제제의 유효 투여량은 하나 이상의 투여량을 대상체에게 투여시 건강한 대상체에 비하여 원하는 결과를 생성하는 양일 수 있다. 예를 들면 특정한 장애를 경험하는 대상체의 경우, 유효 투여량은 그러한 장애의 진단 파라미터, 측정치, 마커 등을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 90% 초과로 개선시키는 것일 수 있으며, 여기서 100%는 정상의 대상체에 의하여 나타나는 진단 파라미터, 측정치, 마커 등으로서 정의된다.
경구제의 투여의 경우, 조성물은 1.0 내지 1,000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 3.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1,000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제, 캡슐 등의 형태로 제공될 수 있다.
특정 실시양태에서, 원하는 IDO 억제제의 투여량은 "단위 투여 형태"로 함유된다. 어구 "단위 투여 형태"는 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 원하는 효과를 생성하기에 충분한, 미리 결정된 양의 IDO 억제제를 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약제와 조합하여 함유한다. 단위 투여 형태의 파라미터는 특정한 약제 및 달성하고자 하는 효과에 의존할 것으로 인지될 것이다.
키트
본 발명은 또한 IDO 억제제 및 그의 제약 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트는 일반적으로 하기 기재된 바와 같이 각종 성분을 수용하는 물리적 구조체의 형태로 존재하며, 예를 들면 상기 기재된 방법을 실시하는데 사용될 수 있다.
키트는 대상체에게 투여에 적절한 제약 조성물의 형태로 존재할 수 있는 본원에 개시된 IDO 억제제 중 하나 이상 (예를 들면 무균 용기내에 제공됨)을 포함한다. IDO 억제제는 사용 준비가 된 형태 (예, 정제 또는 캡슐)로 또는 예를 들면 투여 전 재구성 또는 희석을 필요로 하는 형태 (예, 분말)로 제공될 수 있다. IDO 억제제가 사용자에 의하여 재구성 또는 희석되어야만 하는 형태로 존재할 경우, 키트는 또한 IDO 억제제와 함께 또는 IDO 억제제와 별도로 포장된 희석제 (예, 무균수), 완충제, 제약상 허용되는 부형제 등을 포함할 수 있다. 조합 요법을 고려할 경우, 키트는 수개의 약제를 별도로 함유할 수 있거나 또는 이들은 이미 키트 내에서 조합될 수 있다. 키트의 각각의 성분은 개개의 용기 내에 동봉될 수 있으며, 다양한 용기 모두는 단일의 패키지 내에 존재할 수 있다. 본 발명의 키트는 그 내부에 수용된 성분을 적절하게 유지하여야만 하는 상태 (예, 냉장 또는 냉동)를 위하여 설계될 수 있다.
키트는 그 내부의 성분에 대한 확인 정보 및 그의 사용을 위한 지시 사항 (예, 투여 파라미터, 작용의 기전, 약동학 및 약력학을 포함한 활성 성분(들)의 임상적 약리학, 부작용, 투약금기 등)을 포함한 라벨 또는 포장 삽입물을 함유할 수 있다. 라벨 또는 삽입물은 제조업자 정보, 예컨대 로트 번호 및 유효 기간을 포함할 수 있다. 라벨 또는 포장 삽입물은 예를 들면 성분을 수용하는 물리적 구조로 통합되거나, 물리적 구조체 내에서 별도로 포함되거나 또는 키트의 성분 (예, 앰풀, 튜브 또는 바이알)에 부착될 수 있다.
라벨 또는 삽입물은 컵퓨터 읽기 가능한 매체, 예컨대 디스크 (예, 하드 디스크, 카드, 메모리 디스크), 광학 디스크, 예컨대 CD- 또는 DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, 자성 테이프 또는 전기 저장 매체, 예컨대 RAM 및 ROM 또는 이들의 하이브리드, 예컨대 자성/광학 저장 매체, 플래쉬 매체 또는 메모리-타입 카드를 포함하거나 또는 이에 혼입될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 실제의 지시사항은 키트 내에 존재하지 않을 수 있으나, 원격 소스로부터의, 예를 들면 인터넷에 의한 지시사항을 얻기 위한 수단을 제공한다.
실험
하기 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 완전한 개시내용 및 본 발명의 생성 및 사용 방법의 기재를 제공하도록 기재되지만, 본 발명자가 그의 발명으로서 간주하는 것의 범주를 제한하고자 하지 않으며, 하기의 실험을 수행하거나 또는 그들이 수행될 수 있는 실험의 전부이라는 것을 나타내도록 하지도 않는다. 현재형 시제로 기록된 예시의 기재는 반드시 수행되어야 하는 것은 아니나, 그보다는 기재가 그에 기재된 성질의 데이타 등을 생성하기 위하여 수행될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 사용된 숫자 (예, 양, 온도 등)에 관한 정확도를 보장하고자 하는 시도가 이루어졌으나, 몇몇 실험 오차 및 편차는 고려되어야만 한다.
달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이며, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 (℃)이며, 압력은 대기압이거나 또는 대기압 부근이다. 하기를 포함한 표준 약어를 사용하였다: wt = 야생형; bp = 염기쌍(들); kb = 킬로베이스(들); nt = 뉴클레오티드(들); aa = 아미노산(들); s 또는 sec = 초(들); min = 분(들); h 또는 hr = 시간(들); ng = 나노그램; ㎍ = 마이크로그램; ㎎ = 밀리그램; g = 그램; kg = 킬로그램; ㎗ 또는 dL = 데시리터; ㎕ 또는 μL = 마이크로리터; ㎖ 또는 mL = 밀리리터; ℓ 또는 L = 리터; μM = 마이크로몰; mM = 밀리몰; M = 몰; kDa = 킬로달톤; i.m. = 근육내; i.p. = 복강내; SC 또는 SQ = 피하; QD = 매일; BID = 1일 2회; QW = 주당; QM = 매월; HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피; BW = 체중; U = 단위; ns = 통계적 유의성 없음; PBS = 포스페이트-완충 염수; IHC = 면역조직화학; DMEM = 둘베코 변형 이글 배지; EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산.
물질 및 방법
하기 일반적인 물질 및 방법은 나타낼 경우 이를 사용하거나 또는 하기 실시예에서 사용될 수 있다.
분자 생물학에서의 표준 방법은 과학 문헌에 기재되어 있으며 (예를 들면 문헌(Sambrook et al., Molecular Cloning, Third Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (2001); and Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY (2001)을 참조하며), 이는 박테리아 세포 및 DNA 돌연변이에서의 클로닝 (Vol. 1), 포유동물 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당접합체 및 단백질 발현 (Vol. 3) 및 생물정보학 (Vol. 4))이 기재되어 있다.
과학 문헌에는 면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리 및 결정화뿐 아니라, 화학적 분석, 화학적 변형, 번역후 변형, 융합 단백질의 생성 및 단백질의 글리코실화를 포함한 단백질 정제 방법이 기재되어 있다 (예를 들면 문헌(Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY (2000)을 참조한다).
예를 들면 항원 단편, 선도 서열, 단백질 폴딩, 기능적 도메인, 글리코실화 부위 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이타베이스를 이용 가능하다 (예를 들면 문헌(GCG 위스컨신 패키지(Wisconsin Package) (액셀리스, 인코포레이티드(Accelrys, Inc.), 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재; 및 디사이퍼(DECYPHER)® (타임로그 코포레이션(TimeLogic Corp.), 미국 네바다주 크리스탈 베이 소재)을 참조한다).
문헌에는 본원에 기재된 화합물의 평가를 위한 기본으로서 작용할 수 있는 검정 및 기타 실험 기법이 가득하다.
키누레닌 (KYN)의 IDO 효소 검정 및 세포 생성은 문헌(Sarkar, S.A. et al., Diabetes, 56:72-79 (2007))에 기재되어 있다. 간략하게, 모든 화학물질은 달리 명시하지 않는 한 시그마-알드리치 (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입할 수 있다. 1,000개의 인간 섬의 군을 24 시간 동안 시토카인을 갖는 1 ㎖ 매질 중에서 배양하고, 원심분리에 의하여 5 분 동안 800×g에서 회수하고, 프로테아제 억제제 칵테일을 함유하는 150 ㎕ PBS (세트 2; 칼바이오켐, 이엠디 바이오사이언시즈(Calbiochem, EMD Biosciences), 미국 캘리포니아조 샌 디에고 소재) 중에서 음파 처리할 수 있다. 음파처리물을 10 분 동안 10,000×g에서 원심분리하고, 상청액을 40 mmol/ℓ 아스코르브산 (pH 7.0으로 중화됨), 100 μmol/ℓ 메틸렌 블루, 200 ㎍/㎖ 카탈라제 및 400 μmol/ℓ L-Trp를 함유하는 동일한 부피의 100 mmol/ℓ 인산칼륨 완충액, pH 6.5와 함께 40 ㎕ 샘플을 30 분 동안 37℃에서 인큐베이션하여 3회 검정할 수 있다. 16 ㎕ 30% (w/v) 트리클로로아세트산 (TCA)을 첨가하여 검정을 중지시키고, 60℃에서 15 분 동안 추가로 인큐베이션 처리하여 N-포르밀키누레닌을 KYN으로 가수분해시킬 수 있다. 그 후, 혼합물을 12,000 rpm에서 15 분 동안 원심분리할 수 있으며, KYN은 96-웰 미량역가 플레이트 내에서 동일한 부피의 상청액을 빙초산 중의 2% (w/v) 에를리히 시약과 혼합하고, 기준으로서 L-KYN을 사용하여 480 ㎚에서의 흡광도를 읽어서 정량화할 수 있다. 섬 샘플 중의 단백질은 바이오-래드 프로테인(Bio-Rad Protein) 검정에 의하여 595 ㎚에서 정량화할 수 있다. 섬 배양 상청액 중의 L-KYN의 검출의 경우, 단백질은 5% (w/v) TCA로 침전시키고, 12,000 rpm에서 15 분 동안 원심분리할 수 있으며, 에를리히 시약을 사용한 상청액 중의 KYN의 측정은 상기 기재된 바와 같이 측정될 수 있다. IL-4 (10 ㎍/㎖; 500-2,000 단위/㎖) 및 1-α-메틸 Trp (1-MT; 40 μmol/ℓ)를 나타낸 바와 같은 배양 배지에 첨가할 수 있다. 그러한 검정은 또한 세포 기반 검정의 기준을 형성할 수 있으며, UV/Vis 검출에 대한 대안으로서 LCMS/MS에 의하여 정량화될 수 있다.
웨스턴 블롯 분석. 시토카인의 존재하에서 마이애미(Miami) 배지 중에서 24 시간 동안 인큐베이션 처리한 1,000-1,200개의 섬의 군을 수거하고, 상기 기재된 바와 같이 PBS 중에서 음파 처리하고, 50 ㎍ 단백질 샘플을 10% SDS-PAGE 겔 상에서 전기영동시킬 수 있다. 인간-IDO 플라스미드 (3 ㎍)로 트랜스펙션된 COS7 세포 (0.6×106 세포/60 ㎣ 페트리 접시) 또는 비어 있는 벡터 세포를 각각 양성 및 음성 대조군으로서 사용할 수 있다. 단백질을 반건조 방법에 의하여 폴리비닐리딘 플루오라이드 막에 전기영동으로 전달될 수 있으며, 트리스-완충 염수 및 0.1% 트윈(Tween) 중의 5% (w/v) 탈지 분유를 사용하여 1 시간 동안 차단시킨 후, 항-인간 마우스 IDO 항체 (1:500; 케미콘(Chemicon), 미국 캘리포니아주 테메큘라 소재), 포스포-STAT1α p91 및 STAT1α p91 (1:500; 자이메드(Zymed), 미국 캘리포니아주 샌 프란시스코 소재)과 함께 밤새 인큐베이션 처리하였다. 면역반응성 단백질은 1 시간 동안 항-마우스 호스래디쉬 퍼옥시다제-접합된 2차 항체 (잭슨 이뮤노랩스(Jackson Immunolabs), 미국 펜실베이니아주 웨스트 그로브 소재)와 함께 인큐베이션 처리한 후 ECL PLUS® 웨스턴 블롯팅 검출 시약 (애머샴 바이오사이언시즈(Amersham BioSciences), 영국 버킹엄셔 소재)을 사용하여 가시화할 수 있다.
IDO의 면역조직화학 검출. 섬을 PBS (인비트로겐(Invitrogen)) 중의 4% 파라포름알데히드 중에서 1 시간 동안 고정시키고, 녹은 10% 돼지 피부 젤라틴 블록 (37℃) 중에서 부동화시키고, 최적의 절단 온도 화합물 중에 매립시킬 수 있다. 섬 조직 상의 면역형광 염색은 췌장 십이지장 호메오박스 1 (PDX1) 및 IDO에 대하여 성장된 항체로 염색된 7 ㎛ 절편 상에서 수행될 수 있다. 항원 복구는 수조 내에서 30 분 동안 10 mmol/ℓ 트리스 및 1 mmol/ℓ EDTA (pH 9.0)를 함유하는 완충액 중에서 97℃에서 수행할 수 있다. 절편은 1 시간 동안 PBS 중의 5% 정상 염소 혈청을 사용하여 차단시킬 수 있다. 그 후, 조직을 마우스 모노클로날 항-인간 IDO 항체 (1:20; 케미콘) 및 염소 폴리클로날 항-인간 PDX1 항체 (1:2,000; 미국 테네시주에 소재하는 스쿨 오브 메디신, 밴더빌트의 크라스 라이트(Dr. Chris Wright)로부터 요청될 수 있음)와 밤새 실온에서 습한 챔버 내에서 반응될 수 있다. 2차 항체 항-염소 (Cy3으로 표지함) 및 항-마우스 (Cy2로 표지함)는 잭슨 이뮤노랩스로부터 구입할 수 있으며, 1:200의 농도에서 사용될 수 있다. 핵을 훽스트(Hoechst) 33258 (몰레큘라 프로브(Molecular Probes), 미국 오레곤주 유진 소재)로 염색시킬 수 있다. 올림푸스(Olympus) DSU (스피닝 디스크 공촛점) 및 하마마츠(Hamamatsu) ORCA IIER 단색 CCD 카메라가 장착된 올림푸스 1X81 도립 전동 현미경으로부터 인텔리전트 이메이징 시스템(Intelligent Imaging System) 소프트웨어에 의하여 화상을 얻을 수 있다.
본 발명의 IDO 억제제를 평가하기 위한 대안의 수단은 WO 2010/0233166에 기재되어 있으며, 하기에 요약한다.
생화학적 분석. 인간 및 마우스 IDO 둘다에 대한 cDNA 클론을 단리시키고, 시퀀싱에 의하여 확인하며, 이는 시판 중이다. 생화학적 연구를 위한 IDO를 생성하기 위하여, C-말단 His-태그부착된 IDO 단백질은 IPTG-유발 pET5a 벡터 시스템을 사용하여 이. 콜리(E. coli) 중에서 생성되고, 니켈 칼럼 상에서 단리시킬 수 있다. 부분 정제된 단백질의 수율은 겔 전기영동에 의하여 확인할 수 있으며, 농도는 단백질 표준에 대한 비교에 의하여 평가하였다. IDO 효소 활성을 검정하기 위하여, 키누레닌 생성을 위한 96-웰 플레이트 분광 검정은 공개된 절차를 수행한 후 실시될 수 있다 (예를 들면 문헌(Littlejohn, T.K. et al., Prot . Exp . Purif., 19:22-29 (2000))을 참조한다). IDO 억제 활성에 대하여 스크리닝하기 위하여, 화합물을 예를 들면 100 ㎕ 반응 부피 중의 50 ng의 IDO 효소에 대하여 200 μM의 단일 농도에서 평가할 수 있으며, 트립토판은 예를 들면 0, 2, 20 및 200 μM에서의 증가되는 농도로 첨가될 수 있다. 키누레닌 생성은 1 시간에 측정될 수 있다.
세포 기반 검정. COS-1 세포는 제조업자에 의하여 추천된 바와 같은 리포펙타민(Lipofectamine) 2000 (인비트로겐)을 사용하여 IDO cDNA를 발현시키는 CMV 프로모터-유도된 플라스미드를 사용하여 일시적으로 트랜스펙션 처리할 수 있다. 세포의 동반 세트는 TDO-발현 플라스미드로 일시적으로 트랜스펙션 처리할 수 있다. 트랜스펙션 48 시간 후, 세포를 96-웰 포맷으로 웰당 6×104 개의 세포로 배분할 수 있다. 그 다음 날, 웰을 세정하고, 20 ㎍/㎖ 트립토판을 함유하는 새로운 배지 (페놀 레드 없음)를 억제제와 함께 첨가할 수 있다. 반응을 5 시간에 중지시키고, 상청액을 제거하고, 효소 검정에 대하여 이미 기재된 바와 같은 키누레닌에 대하여 분광학 검정을 실시할 수 있다. IDO 활성의 초기 확인을 얻기 위하여, 화합물을 예를 들면 100 μM의 단일 농도에서 평가할 수 있다. 더 많은 대규모 투여량-에스칼레이션 프로파일을 선택된 화합물에 대하여 수집할 수 있다.
약력학 및 약동학 평가. 약력학 검정은 키누레닌 및 트립토판 둘다의 혈청 레벨을 측정하는 것을 기준으로 할 수 있으며, 키누레닌/트립토판 비의 계산은 기준 트립토판 레벨과는 독립적으로 IDO 활성의 추정치를 제공한다. 혈청 트립토판 및 키누레닌 레벨은 HPLC 분석에 의하여 측정될 수 있으며, 혈청 화합물 레벨은 또한 동일한 HPLC 실시로서 임의로 측정될 수 있다.
마우스를 LPS로 유발시킨 후, 혈청 키누레닌 레벨이 안정기가 될 때 볼루스 투여량의 화합물을 투여하여 화합물을 초기에 평가할 수 있다. 키누레닌 풀이 10 분 미만의 혈청내 반감기로 신속하게 반전됨에 따라, 기존의 키누레닌은 IDO 억제제가 키누레닌 생성에 갖는 영향을 부당하게 차폐할 것으로 예상되지는 않는다. 각각의 실험은 비-LPS-노출된 마우스 (다른 마우스와 비교한 기준 키누레닌 레벨을 측정하기 위함) 및 비히클 단독을 투여한 LPS-노출된 마우스의 세트 (IDO 활성화에 대한 양성 대조군을 제공하기 위함)를 포함할 수 있다. 각각의 화합물은 적어도 100 ㎎/㎏의 범위로 단일의 고 i.p. 볼루스 투여량으로 마우스에서 초기에 평가될 수 있다. 규정된 시간 간격에서 (예를 들면 화합물 투여 후 5, 15, 30 min., 1, 2, 4, 6, 8 및 24 hr에서 50 ㎕ 샘플) 키누레닌의 HPLC 분석 및 트립토판 레벨 (약력학 분석)뿐 아니라, 화합물의 레벨 (약동학 분석)에 대하여 혈액을 수집할 수 있다. 약동학 데이타로부터, 달성된 화합물의 피크 혈청 농도뿐 아니라, 청소율 추정치를 구할 수 있다. 혈청 중의 화합물의 레벨을 다양한 시점에서 키누레닌/트립토판 비와 비교하여 생체내 IDO 억제에 대한 유효 IC50은 대략적으로 추정될 수 있다. 효능을 나타내는 화합물을 평가하여 피크 농도에서 100% IDO 억제를 달성하는 최대 투여량을 구할 수 있다.
실시예
본 발명은 이제 하기 실시예를 참조하여 기재된다. 그러한 실시예는 단지 예시를 위하여 제공되며, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것으로 간주하여서는 안되며, 그보다는 본원에 제공된 교시내용의 결과로서 명백하게 되는 임의의 및 모든 변형예를 포함하는 것으로 간주하여야 한다.
본원에 사용된 바와 같은 약어는 하기와 같이 정의된다: "1×"는 1회, "2×"는 2회, "3×"는 3회, "℃"는 섭씨, "eq"는 당량 또는 당량들, "g"은 그램 또는 그램들, "㎎"은 밀리그램 또는 밀리그램들이며, "ℓ"는 리터 또는 리터들이며, "㎖는 밀리리터 또는 밀리리터들이며, "㎕"는 마이크로리터 또는 마이크로리터들이며, "N"은 노르말 농도, "M"은 몰 농도, "mmol"은 밀리몰 또는 밀리몰들, "min"은 분, 분들 또는 min, "h"는 시간, 시간들 또는 h, "rt"는 실온, "Tr"은 체류 시간, "atm"은 대기압, "psi"는 제곱인치당 파운드, "conc."는 농축된 또는 농축, "aq"는 "수성", "sat" 또는 "sat'd "는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량 분광학, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광학, "HR"은 고 분해능, "HRMS"는 고 분해능 질량 분광학, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광학, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광학, "nOe"는 핵 오버하우저(Overhauser) 효과 분광학, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠 및 "α", "β", "R", "S", "E" 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 입체화학 지정이다.
Figure 112017053313502-pct00014
Figure 112017053313502-pct00015
Figure 112017053313502-pct00016
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 생성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 합성 방법과 조합하여 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 이해되는 바와 같이 그의 변형예에 의하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 반응은 실시되는 변환에 사용되고 그리고 적절한 시약 및 물질에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 분자 상에 존재하는 작용기는 제안된 변환과 일관되어야 한다는 것은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에 의하여 이해될 것이다. 이는 때때로 본 발명의 원하는 화합물을 얻기 위하여 합성 단계의 순서를 변형시키거나 또는 다른 공정 반응식보다 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하는 판단을 필요로 할 것이다.
본 발명의 신규한 화합물은 본 부문에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 대기, 반응 온도, 실험 기간 및 워크업 절차를 포함한 모든 제안된 반응 조건이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 용이하게 인지되어야 하는 그러한 반응에 대한 조건 표준이 되는 것으로 선택되는 것으로 이해하여야 한다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 대안의 방법도 사용될 수 있다.
합성
제조 방법
본 발명의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 화학적 변환을 사용하는 하기 반응식에서 예시된 바와 같은 방법에 의하여 생성될 수 있다. 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여 용이하게 생성될 것이다. 이들 반응식은 예시를 위한 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위하여 사용할 수 있는 가능한 기술을 한정하는 것을 의미하지는 않는다. 상이한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 수 있다. 추가로, 합성에서의 다양한 방법은 원하는 화합물(들)을 얻는 대안의 시퀀스 또는 순서로 수행될 수 있다. 추가로, 개별적인 단계로서 이들 반응식에서의 반응의 표현은 동일한 반응 용기내에서 복수의 단계를 단축시키거나 또는 중간체(들)를 정제 또는 특징화하지 않고 복수의 단계를 수행하여 함께 협력하여 수행되는 것을 배제하지 않는다. 게다가, 하기 방법에 의하여 생성된 다수의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 화학을 사용하여 추가로 변형될 수 있다. 본원에 인용된 모든 문헌은 그 전문이 참조로 본원에 포함된다.
본원에 사용된 다수의 이들 화학적 변환에 대한 참고는 문헌(Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001)) 또는 합성 유기 화학의 주제에 대한 기타 표준 문서에서 찾아볼 수 있다. 특정한 변환은 반응성 작용기가 보호기(들)에 의하여 차폐될 것을 요구할 수 있다. 이들 기의 도입, 제거를 위한 조건 및 반응 조건에 대한 상대적 민감성을 제공하는 간편한 참조는 문헌(Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999))이다.
반응식 I을 살펴보면, 표준 호너-왓스워쓰 에몬스(Horner-Wadsworth Emmons) 조건 하에서 시클로헥사논 II를 포스포네이트 III으로 처리하여 해당 불포화 에스테르를 얻을 수 있다. 예를 들면 Pd/C 및 수소 기체를 사용한 촉매 수소화 및 산성 조건 하에서 차후의 케탈 가수분해는 일반 구조식 IV의 부착된 시클로알카논을 생성한다. 화합물 IV를 트리플산 무수물 및 유기 염기, 예컨대 2,6-루티딘으로 처리하여 일반 구조식 V의 비닐 트리플레이트를 얻을 수 있다. V를 바람직하게는 스즈키(Suzuki)의 조건 (Kotha, S. et al., Tetrahedron, 58:9633-9695 (2002) 참조) 하에서 아릴보론산 또는 에스테르 E-B(OR)2로 커플링시켜 일반 구조식 VI의 시클로알켄을 얻는다. 통상적으로, 그러한 반응은 할라이드 및 보론산 또는 에스테르를 약 90 내지 약 98℃로 용매, 예컨대 디옥산, DMF, THF 또는 NMP 중에서 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 Cl2Pd(dppf)를 사용하여 염기, 예컨대 수성 3염기성 인산나트륨 또는 인산칼륨 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 함께 가열하여 수행된다. 상이한 온도, 용매, 염기, 무수 조건, 촉매, 보로네이트 유도체 및 할라이드 대체물, 예컨대 트리플레이트의 사용을 포함한 상기 반응에 대한 다수의 변형은 유기/의약 화학 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 온화한 조건은 민감한 보론산 유도체의 커플링에 대하여 보고되었다. 문헌(Kinzel, T. et al., J. Am. Chem. Soc ., 132(40):14073-14075 (2010) 참조). VII에서의 올레핀의 포화는 수소 대기 중에서 Pd/C로 처리하여 카르보사이클에 대한 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 일반 구조식 VII의 화합물을 얻어서 달성될 수 있다. 에스테르의 추가의 치환은 강염기, 예컨대 LDA 또는 LiHMDS를 사용한 처리에 이어서 X가 Br 또는 I인 친전자체 R4-X의 첨가에 의하여 달성될 수 있으며, 그리하여 염기, 예컨대 LiOH를 사용한 염기성 가수분해 후 일반 구조식 VIII의 화합물을 얻을 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 조건 하에서 산 VIII을 일반 구조식 IX의 아민으로 커플링시키는 것은 일반 구조식 I의 화합물을 제공할 것이다.
<반응식 1>
Figure 112017053313502-pct00017
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 올레핀 VI은 보란, 예컨대 카테콜 보란으로 처리한 후, 과산화수소를 사용한 표준 산화성 워크업시켜 수소화붕소 첨가하여 아마도 이성질체의 혼합물로서 일반 구조식 X의 히드록실화된 화합물을 얻을 수 있다. 그 후, 화합물 X를 반응식 1에 도시된 방법에 의하여 일반 구조식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112017053313502-pct00018
반응식 3에서, 일반 구조식 XI의 보호된 피페리디논의 N-알킬화는 일반 구조식 III (X=Br, Cl)의 할로아세테이트로 처리하여 달성될 수 있으며, 케탈의 차후의 산성 가수분해는 일반 구조식 XII의 케토 에스테르를 얻을 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 비닐 트리플레이트의 형성은 일반 구조식 XIII의 화합물을 생성할 것이다. Pd(0)의 공급원, 예컨대 (PPh3)4Pd의 존재하에서 비닐 트리플레이트를 디보란, 예컨대 비스-피나콜라토보란으로 처리하여 일반 구조식 XIV의 비닐 보론산 에스테르를 얻을 것이다. 상기 기재된 표준 조건 하에서 아릴 할라이드, E-X (여기서 X=Br, I, Cl, OTf)의 스즈키 커플링은 일반 구조식 XV의 불포화 화합물을 얻을 것이다. 일반 구조식 XV의 화합물은 본원에 이미 기재된 방법에 의하여 일반 구조식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 일반 구조식 XV의 화합물은 보란, 예컨대 카테콜 보란으로 처리한 후, 과산화수소를 사용한 산화성 워크업으로 처리하여 일반 구조식 XVI의 화합물을 얻을 수 있으며, 이는 이미 기재된 방법에 의하여 일반 구조식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112017053313502-pct00019
반응식 4는 일반 구조식 XVIII의 무수물의 아미드 형성을 도시한다. 일반 구조식 XVII의 산을 염소화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드로 처리하여 일반 구조식 XVIII의 원하는 아실 클로라이드를 얻을 것이다. 일반 구조식 XVIII의 화합물은 일반 구조식 IX의 아민 및 유기 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민을 사용한 처리에 의하여 일반 구조식 I의 아미드로 전환될 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112017053313502-pct00020
반응식 5는 선택적 알킬화를 실시하여 일반 구조식 I을 갖는 아미드의 알파 위치에서 R3을 설치하는 방법을 도시한다. 표준 조건 하에서, 일반 구조식 XIX의 혼합된 무수물을 일반 구조식 XX의 금속화 옥사졸리디논-유도된 키랄 보조제로 처리하여 일반 구조식 XXI의 이미드를 얻을 수 있다. 에반스(Evan's) 키랄 보조제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. XXI의 선택적 알킬화는 강염기, 예컨대 NaHMDS 및 친전자체 R3-X로 처리하여 R3의 혼입을 위한 높은 부분입체이성질체선택성을 갖는 일반 구조식 XXII의 화합물을 얻는다. 이미드 XXII의 가수분해는 표준 방법, 예컨대 강염기 및 과산화수소 (Evans et al., Tetrahedron Lett., 28:6141-6144 (1987) 참조)에 의하여 달성되어 일반 구조식 XXIII의 화합물을 얻을 수 있다. 산 XXIII은 본원에 이미 기재된 방법에 의하여 일반 구조식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112017053313502-pct00021
반응식 6에서, 반응식 1 및 3에 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있는 일반 구조식 XXIV의 케톤은 강한 환원성 조건 하에서 수소화붕소물, 예컨대 수소화붕소나트륨으로 처리하여 일반 구조식 XXV의 알콜을 얻을 수 있다. 알콜은 활성화된 할로-치환된 헤테로방향족의 존재하에서 강염기로 처리하여 일반 구조식 XXVI의 에테르를 얻을 수 있다. 대안으로, 알콜 XXV는 DIAD 및 트리페닐포스핀의 표준 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에서 처리하여 일반 구조식 XXVI의 에테르를 얻을 수 있으며, 이는 본원에 이미 기재된 방법에 의하여 일반 구조식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 6>
Figure 112017053313502-pct00022
반응식 7은 일반 구조식 XXIV의 케톤을 환원성 아미노화에 의하여 일반 구조식 XXVII의 아민으로 전환시킬 수 있는 방법을 예시한다. 이는 우선 아민에 이어서 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용한 순차적 처리에 의하여 달성될 수 있다. XXVII에서의 아민은 E-X (여기서 X=Cl, Br 또는 I)에 의하여 열적 조건, 예컨대 가열에 의하여 용매, 예컨대 DMF 중에서 또는 팔라듐 촉매화 커플링, 예컨대 부치왈드(Buchwald) 커플링에 의하여 부착되어 일반 구조식 XXVIII의 아민을 얻을 수 있다. 그 후, 일반 구조식 XXVIII의 에스테르는 본원에 기재된 방법에 의하여 일반 구조식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 7>
Figure 112017053313502-pct00023
반응식 8에 도시된 바와 같이, 일반 구조식 XXIX의 케톤은 활성화된 아연 금속의 존재하에서 일반 구조식 III의 할로아세테이트로 처리하여 일반 구조식 XXX의 3급 알콜을 얻을 수 있다. 그 후, 일반 구조식 XXX의 에스테르는 본원에 이미 기재된 방법에 의하여 일반 구조식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 8>
Figure 112017053313502-pct00024
반응식 9에 도시된 바와 같이, 일반 구조식 XXIV의 케톤은 아릴 할라이드를 예를 들면 알킬 리튬, 예컨대 tert-부틸리튬으로 처리하여 생성된 금속화된 종 E-M (여기서 M = Li, Na 또는 K)으로 처리하여 일반 구조식 XXXI의 3급 알콜을 생성할 수 있다. 일반 구조식 XXXI의 에스테르는 본원에 이미 기재된 방법에 의하여 일반 구조식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 9>
Figure 112017053313502-pct00025
반응식 10에 도시된 바와 같이, 일반 구조식 XXXII의 단일보호된 디아민은 반응식 3에 기재된 방법에 의하여 일반 구조식 XXXIII의 화합물로 전환될 수 있다. 일반 구조식 XXXIII의 아민을 E-X (여기서 X = Cl, Br, I) 및 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(Ph3P)4로 처리하여 일반 구조식 XXXIV의 화합물을 얻을 것이다. 대안으로, 일반 구조식 XXXIII의 아민은 N-알킬화에 충분한 염기성 조건 하에서 화합물 ECH2X로 처리하여 일반 구조식 XXXIV의 화합물을 얻을 수 있다. 그 후, 일반 구조식 XXXIV의 에스테르는 본원에 이미 기재된 방법에 의하여 일반 구조식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 10>
Figure 112017053313502-pct00026
실시예의 특징화 또는 정제에 사용된 HPLC /MS 및 정제용/분석 HPLC 방법
분석 및 정제용 HPLC/MS는 하기 방법을 사용하여 수행하였다:
방법 A: 하기 방법을 사용한 워터스 애큐이티(Waters Acquity) SDS: 1.7 min에 걸친 2% 내지 98% 용매 B의 선형 구배; 220 ㎚에서 UV 가시화; 칼럼: BEH C18 2.1 mm×50 mm; 1.7 ㎛ 입자 (온도 50℃로 가열함); 유량: 0.8 ㎖/min; 이동상 A: 100% 물, 0.05% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴, 0.05% TFA.
방법 B: 칼럼: 워터스 애큐이티 UPLC BEH C18, 2.1×50 ㎜, 1.7-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3 분에 걸쳐 0-100% B에 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.00 ㎖/min; 검출: 220 ㎚에서 UV.
방법 C: 버거(Berger) SFC MGII, 칼럼: IC 25×3 cm ID, 5 ㎛ 유량:85.0 ㎖/min, 이동상:70/30 CO2/MeOH, 검출기 파장: 220 ㎚
방법 D: 버거 분석 SFC, 칼럼: 키랄 IC 250×4.6 ㎜ ID, 5 ㎛, 유량: 2.0 ㎖/min, 이동상: 70/30 CO2/MeOH
방법 E: 버거 SFC MGII, 칼럼: 키랄 OJ-H 25×3 cm ID, 5 ㎛ 유량: 85.0 ㎖/min, 이동상:75/25 CO2/MeOH, 검출기 파장: 220 ㎚
방법 F: 오로라(Aurora) 분석 SFC, 칼럼: 키랄 IC 250×4.6 ㎜ ID, 5 ㎛, 유량: 2.0 ㎖/min, 이동상: 70/30 CO2/MeOH
방법 G: 버거 SFC MGII, 칼럼: 키랄 AS 25×3 cm ID, 5 ㎛ 유량: 85.0 ㎖/min, 이동상: 87/13 CO2/MeOH, 검출기 파장: 220 ㎚
방법 H: 오로라 분석 SFC, 칼럼: 키랄 AS 250×4.6 ㎜ ID, 5 ㎛, 유량: 2.0 ㎖/min, 이동상: 85/15 CO2/MeOH
방법 I: 버거 SFC MGII, 칼럼: 키랄 AS 25×3 cm ID, 5 ㎛ 유량: 85.0 ㎖/min, 이동상: 90/10 CO2/MeOH w/ 0.1% DEA, 검출기 파장: 220 ㎚
방법 J: 오로라 분석 SFC, 칼럼: 키랄 AS 250×4.6 ㎜ ID, 5 ㎛, 유량: 2.0 ㎖/min, 이동상: 90/10 CO2/MeOH w/ 0.1% DEA
방법 K: 칼럼: 워터스 애큐이티 UPLC BEH C18, 2.1×50 ㎜, 1.7-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 온도: 50℃; 구배: 3 분에 걸쳐 0-100% B에 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 ㎖/min; 검출: 220 ㎚에서 UV.
방법 L: 키랄 HPLC: IF-3 칼럼, ID 4.6 mm×150 ㎜, 유량: 1 ㎖/min, 이동상: 85% 헵탄/15% 이소프로판올.
방법 M: 키랄 HPLC: ID 칼럼 키랄팩(CHIRALPAK)®, 키랄 테크놀로지즈(Chiral Technologies), 미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터 소재, 5 ㎛, ID 4.6 mm×250 ㎜, 유량: 20 ㎖/min 이동상: 아세토니트릴 중의 0.4% Et2NH.
실시예의 특징화에 사용된 NMR
1H NMR 스펙트럼 (달리 나타내지 않는 한)은 400 MHz 또는 500 MHz에서 작동하는 제올(JEOL)® 또는 브루커 푸리에(Bruker FOURIER)® 변환 분광계를 사용하여 얻었다.
스펙트럼 데이타는 화학 이동 (다중성, 수소의 개수, 커플링 상수 (단위 Hz))으로서 보고하며, 1H NMR 스펙트럼의 경우 내부 표준 (테트라메틸 실란 = 0 ppm)에 대한 ppm (δ 단위)로 보고하거나 또는 잔존하는 용매 피크 (CD3SOCD2H의 경우 2.49 ppm, CD2HOD의 경우 3.30 ppm, CHD2CN의 경우 1.94, CHCl3의 경우 7.26 ppm, CDHCl2의 경우 5.32 ppm)를 기준으로 하였다. NMR 피크의 설명에서 사용된 약어는 "a" = 겉보기, "br. s." = 넓은 단일선이다.
일반적인 절차
일반적인 절차 A: 스즈키 교차-커플링 반응에 의한 아릴 시클로헥센의 제조
Figure 112017053313502-pct00027
1,4-디옥산/물 (10:1 부피비, 0.25M) 중의 에틸 2-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트* (1.0 eq.), 보론산 (1.2 equiv), Na2CO3 (2.5 eq.), KBr (1.1 eq.)에 Pd(PPh3)4 (5 몰%)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80-90℃에 16 시간 동안 가열하고, 이때 미정제 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
* 에틸 2-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트는 시판 중인 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온으로부터 1) Stocks, P.A. et al., Angew . Chem . Int . Ed., 46:6278-6283 (2007); 2) Barlind, J.G. et al., J. Med. Chem ., 55:10610-10629 (2012)에 상술된 절차를 사용하여 생성될 수 있는 공지의 화합물이다.
일반적인 절차 B: 수소화
Figure 112017053313502-pct00028
불포화 출발 물질을 선택한 용매 (예, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 아세트산) 중에 용해시켜 0.1-0.3 M 용액을 형성하였다. 생성된 용액을 질소로 퍼징시키고, 20 중량%의 촉매 (건조 활성화된 Pd/C 10 중량% 또는 데구싸(Degussa) Pd/C 10 중량% 또는 Pd(OH)2/C 10 중량%)를 용액에 첨가하여 불균질한 혼합물을 형성하였다. 출발 물질의 완전한 소실이 TLC 및/또는 LC-MS 및/또는 NMR에 의하여 측정될 때까지 수소 가스를 용액을 통하여 버블링시켰다. 완료시, 반응 혼합물을 질소로 퍼징시키고, 셀라이트(CELITE)®를 통하여 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 최종 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
일반적인 절차 E: 에스테르 가수분해
Figure 112017053313502-pct00029
EtOH (1.0 M) 중의 에스테르 (1.0 eq)의 용액에 동일한 부피의 수성 LiOH 용액 (7.25 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고, 50℃로 1 시간 동안 가열한 후, 50 ㎖의 물로 희석하고, 50℃로 5 시간 동안 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰로 냉각시키고, 3 M HCl 용액을 서서히 첨가하여 산성화시켰다(pH ~ 1). EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 원하는 카르복실산을 얻었으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
일반적인 절차 G: 에스테르 및 아닐린 사이의 반응
Figure 112017053313502-pct00030
THF (0.25 M) 중의 아닐린 (2.0 eq.)의 용액에 0℃에서 iPrMgCl (2.0 eq., THF 중의 2 M)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 5 분 동안 교반하였으며, 이때 에스테르 (1.0 eq.)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 물에 부었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
일반적인 절차 K: 스즈키 교차-커플링 반응에 의한 아릴 시클로헥센의 제조
Figure 112017053313502-pct00031
1,4-디옥산/물 (10:1 부피비, 0.25 M) 중의 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트* (1.1 eq), 아릴 할라이드 (1.0 eq) 및 Cs2CO3 (2.2 eq)에 촉매량의 PEPPSI-IPr (2 몰%)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃로 2-12 시간 동안 가열하고, 그 동안 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에 로딩시켰다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
* 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트는 시판 중인 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온으로부터 문헌(Barlind, J.G. et al., J. Med . Chem ., 55:10610-10629 (2012))에 상술된 절차를 사용하여 제조된 공지의 화합물이다.
일반적인 절차 L: 키랄 보조제를 사용한 카르복실산의 커플링
Figure 112017053313502-pct00032
오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크 (플라스크 #1)에 카르복실산 (1.0 eq)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 첨가하였다. 플라스크를 비우고, 질소로 역충전시킨 후, THF (0.25 M) 및 트리에틸아민 (2.0 eq)을 채웠다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 피발로일 클로라이드 (1.25 eq)를 15 min에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다.
별도의 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크 (플라스크 #2)에 키랄 (R)- 또는 (S)-4-벤질- 또는 4-페닐-2-옥사졸리디논 (1.3 eq) 및 THF (0.25 M)를 첨가하였다. 그러한 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, n-BuLi (헥산 중의 2.5M, 1.3 eq)를 조심스럽게 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반한 후, 냉각 조로부터 제거하였다.
그 후, 플라스크 #1을 다시 -78℃로 냉각시키고, 플라스크 #2의 내용물을 플라스크 #1 캐뉼라에 의하여 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 후, 냉각조를 제거하고, 반응을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 (100 ㎖)의 첨가 및 그 후의 에틸 아세테이트 (100 ㎖×3)를 사용한 추출에 의하여 반응을 켄칭시켰다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
일반적인 절차 M: 옥사잘리디논 -유도된 이미드의 알킬화
Figure 112017053313502-pct00033
NaHMDS (THF 중의 2 M, 1.2 eq)를 무수 테트라히드로푸란 중의 이미드 (1.0 eq)의 0.2 M 용액에 -50℃에서 적가하였다. 용액을 10 분 동안 -50℃에서 교반한 후, 니트 알킬할라이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 추가의 2 내지 48 시간 동안 -50 내지 -20℃에서 교반한 후, 여전히 저온에서 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 가온되도록 하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 처리하였다.
일반적인 절차 N: 키랄 보조제의 분해
Figure 112017053313502-pct00034
둥근 바닥 플라스크에 옥사잘리디논-유도된 이미드 (0.418 mmol, 1.0 eq), THF (0.25 M) 및 증류수 (1M)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후, H2O2 (물 중의 35 중량%, 4 eq)을 서서히 첨가한 후, LiOH (물 중의 2.7 M, 1.6 eq)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 진행은 LC/MS에 의하여 수행하며, 일단 출발 물질이 소비되면 포화 Na2SO3을 첨가하여 반응 용액을 0℃에서 조심스럽게 켄칭시켰다. pH는 1N HCl로 ~5-6으로 조절한 후, 혼합물을 EtOAc 및 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
일반적인 절차 O: 카르복실산 및 아닐린의 커플링
Figure 112017053313502-pct00035
프로필포스폰산 무수물 (1.5 eq, 에틸 아세테이트 중의 50 중량% 용액)을 에틸 아세테이트 (0.1 M) 중의 카르복실산 (1 eq) 및 피리딘 (3 eq)의 용액에 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 아닐린 (1.5 eq)을 첨가하였다. TLC 및/또는 LC-MS에 의하여 측정하여 산이 완전 소비될 때까지 반응을 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1M NaOH (10 eq)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
실시예 1 및 2
N-(4- 클로로페닐 )-2-(트랜스-4-(퀴놀린-4-일) 시클로헥실 )아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00036
N-(4- 클로로페닐 )-2-(4-( 시스 -퀴놀린-4-일) 시클로헥실 )아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00037
실시예 1 및 2: N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 및 N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드
실시예 1 및 2는 일반적인 절차 A, B 및 G를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 A는 7.91 g (25 mmol)의 에틸 2-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시) 시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트 및 4.56 g (26 mmol)의 퀴놀린-4-보론산을 사용하였다. 일반적인 절차 B는 20 중량%의 무수 Pd/C (10 중량%) 및 용매로서 메탄올을 사용하였다. 일반적인 절차 G는 100 ㎎의 에틸 2-(4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세테이트 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 87 ㎎의 4-클로로아닐린을 사용하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (톨루엔 중의 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 제1의 용리 이성질체로서 실시예 1 (트랜스-부분입체이성질체)을 얻었다. 트랜스-이성질체의 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H), 3.27-3.37 (m, 1H), 2.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.03-2.11 (m, 5H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.31-1.44 (m, 2H) ppm. m/z 379.2 (M+H+).
칼럼으로부터 추가로 용리시켜 제2의 용리 이성질체로서 실시예 2 (시스-부분입체이성질체)를 얻었다. 시스-이성질체의 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.25-7.31 (m, 3H), 3.36-3.46 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 3H), 1.68-1.96 (m, 8H) ppm. m/z 379.2 (M+H+).
실시예 3 및 4
N-(4-시아노페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112017053313502-pct00038
N-(4- 시아노페닐 )-2-( 시스 -4-(퀴놀린-4-일) 시클로헥실 )아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112017053313502-pct00039
실시예 3 및 4: N-(4-시아노페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 히드로클로라이드 및 N-(4-시아노페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 히드로클로라이드
실시예 3 및 4는 일반적인 절차 A, B 및 G를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 A는 7.91 g (25 mmol)의 에틸 2-(4-(((트리플루오로메틸) 술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트 및 4.56 g (26 mmol)의 퀴놀린-4-보론산을 사용하였다. 일반적인 절차 B는 20 중량%의 무수 Pd/C (10 중량%) 및 용매로서 메탄올을 사용하였다. 일반적인 절차 G는 100 ㎎의 에틸 2-(4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세테이트 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 80 ㎎의 4-시아노아닐린을 사용하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (톨루엔 중의 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 제1의 용리 이성질체로서 실시예 3 (트랜스-부분입체이성질체)을 얻었다. 유리 염기는 디에틸 에테르 중의 과잉의 2M HCl과 혼합하고, 휘발물을 제거하고, 고 진공 하에서 건조시켜 히드로클로라이드로 전환시켰다. 트랜스-이성질체의 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 10.53 (s, 1H), 9.2 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09-8.15 (m, 1H), 7.91-8.00 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 2.37 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.87-1.99 (m, 5H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.34-1.47 (m, 2H) ppm. m/z 370.2 (M+H+).
칼럼으로부터 추가로 용리시켜 제2의 용리 이성질체로서 실시예 4 (시스-부분입체이성질체)를 얻었다. 유리 염기는 디에틸 에테르 중의 과잉의 2M HCl과 혼합하고, 휘발물을 제거하고, 고 진공 하에서 건조시켜 히드로클로라이드로 전환시켰다. 시스-이성질체의 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 9.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H), 7.91-7.97 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 2.66 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 2.37-2.46 (m, 1H), 1.81-1.99 (m, 4H), 1.65-1.77 (m, 4H) ppm. m/z 370.2 (M+H+).
실시예 5 및 6
N-(4-플루오로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00040
N-(4-플루오로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00041
실시예 5 및 6: N-(4- 플루오로페닐 )-2-(트랜스-4-(퀴놀린-4-일) 시클로헥실 )아세트아미드 및 N-(4- 플루오로페닐 )-2-( 시스 -4-(퀴놀린-4-일) 시클로헥실 )아세트아미드
일반적인 절차 A, B 및 G를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 A는 7.91 g (25 mmol)의 에틸 2-(4-(((트리플루오로메틸) 술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트 및 4.56 g (26 mmol)의 퀴놀린-4-보론산을 사용하였다. 일반적인 절차 B는 20 중량%의 무수 Pd/C (10 중량%) 및 용매로서 메탄올을 사용하였다. 일반적인 절차 G는 100 ㎎의 에틸 2-(4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세테이트 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 76 ㎎의 4-플루오로아닐린을 사용하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (톨루엔 중의 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 실시예 5 (트랜스-부분입체이성질체)를 제1의 용리 이성질체로서 얻었다. 트랜스-이성질체의 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.27 (d, J=4.7Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 1H), 2.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01-2.10 (m, 5H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.29-1.42 (m, 2H) ppm. m/z 363.2 (M+H+).
칼럼으로부터 추가로 용리시켜 제2의 용리 이성질체로서 실시예 6 (시스-부분입체이성질체)을 얻었다. 시스-이성질체의 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 3H), 1.68-1.98 (m, 8H) ppm. m/z 379.2 (M+H+).
실시예 7 및 8
N-(4-플루오로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00042
N-(4-플루오로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112017053313502-pct00043
실시예 7 및 8: N-(4-플루오로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)아세트아미드 및 N-(4-플루오로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)아세트아미드 히드로클로라이드
일반적인 절차 A, B 및 G를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 A는 10.0 g (32 mmol)의 에틸 2-(4-(((트리플루오로메틸) 술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트 및 6.02 g (35 mmol)의 퀴놀린-3-보론산을 사용하였다. 일반적인 절차 B는 20 중량%의 무수 Pd/C (10 중량%) 및 용매로서 메탄올을 사용하였다. 일반적인 절차 G는 95 ㎎의 에틸 2-(4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)아세테이트 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 71 ㎎의 4-플루오로아닐린을 사용하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 제1의 용리 이성질체로서 실시예 7 (시스-부분입체이성질체)을 얻었다. 시스-이성질체의 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 8.87-8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91-8.00 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.09-7.15 (m, 3H) 2.77-2.87 (m, 1H), 2.47 (m, J = 8.0 Hz, 2H), 2.26-2.36 (m, 1H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.57-1.78 (m, 6H) ppm. m/z 379.2 (M+H+).
칼럼으로부터 추가로 용리시켜 제2의 용리 이성질체로서 실시예 8 (트랜스-부분입체이성질체)을 얻었다. 유리 염기는 디에틸 에테르 중의 과잉의 2M HCl과 혼합하고, 휘발물을 제거하고, 고 진공 하에서 건조시켜 히드로클로라이드로 전환시켰다. 트랜스-이성질체의 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 10.05 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.18-8.26 (m, 2H), 7.96-8.03 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 2.83-2.93 (m, 1H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.84-2.02 (m, 5H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.15-1.28 (m, 2H) ppm. m/z 379.2 (M+H+).
실시예 9 및 10
N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00044
N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00045
실시예 9 및 10: N-(4- 클로로페닐 )-2-( 시스 -4-(퀴놀린-3-일) 시클로헥실 )아세트아미드 및 N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)아세트아미드
일반적인 절차 A, B 및 G를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 A는 10.0 g (32 mmol)의 에틸 2-(4-(((트리플루오로메틸) 술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트 및 6.02 g (35 mmol)의 퀴놀린-3-보론산을 사용하였다. 일반적인 절차 B는 20 중량%의 무수 Pd/C (10 중량%) 및 용매로서 메탄올을 사용하였다. 일반적인 절차 G는 95 ㎎의 에틸 2-(4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)아세테이트 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 82 ㎎의 4-클로로아닐린을 사용하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 제1의 용리 이성질체로서 실시예 9 (시스-부분입체이성질체)를 얻었다. 시스-이성질체의 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 3H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.43-2.47 (m, 3H), 1.60-1.90 (m, 8H) ppm. m/z 379.1 (M+H+).
칼럼으로부터 추가로 용리시켜 제2의 용리 이성질체로서 실시예 10 (트랜스-부분입체이성질체)을 얻었다. 트랜스-이성질체의 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.24 (bs, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.32 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.99-2.09 (m, 5H), 1.57-1.72 (m, 2H), 1.21-1.34 (m, 2H) ppm. m/z 379.1 (M+H+).
실시예 11 및 12
N-(4-시아노페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00046
N-(4-시아노페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00047
실시예 11 및 12: N-(4- 시아노페닐 )-2-( 시스 -4-(퀴놀린-3-일) 시클로헥실 )아세트아미드 및 N-(4- 시아노페닐 )-2-(트랜스-4-(퀴놀린-3-일) 시클로헥실 ) 아세트아미 드
일반적인 절차 A, B 및 G를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 A는 10.0 g (32 mmol)의 트리플레이트 및 6.02 g (35 mmol)의 퀴놀린-3-보론산을 사용하였다. 일반적인 절차 B는 20 중량%의 무수 Pd/C (10 중량%) 및 용매로서 메탄올을 사용하였다. 일반적인 절차 G는 65 ㎎의 에틸 2-(4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)아세테이트 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 52 ㎎의 4-시아노아닐린을 사용하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 제1의 용리 이성질체로서 실시예 11 (시스-부분입체이성질체) 둘다를 얻었다. 시스-이성질체의 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 7.69-7.79 (m, 4H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 3H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 3H), 1.45-1.85 (m, 8H) ppm. m/z 370.2 (M+H+).
칼럼으로부터 추가로 용리시켜 제2의 용리 이성질체로서 실시예 12 (트랜스-부분입체이성질체)를 얻었다. 트랜스-이성질체의 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05-8.09 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.60-7.73 (m, 5H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.67-7.77 (m, 1H), 2.36 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.99-2.10 (m, 5H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.22-1.35 (m, 2H) ppm. m/z 370.2 (M+H+).
실시예 13 (a) 및 (b)
2-(4-(시스-1H-인다졸-4-일)시클로헥실)-N-(4-시아노페닐)아세트아미드 (제1의 용리 이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
Figure 112017053313502-pct00048
2-(4-(트랜스-1H-인다졸-4-일)시클로헥실)-N-(4-시아노페닐)아세트아미드 (제2의 용리 이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
실시예 13: 2 -(4-(1H- 인다졸 -4-일) 시클로헥실 )-N-(4- 시아노페닐 )아세트아미드
일반적인 절차 A, B 및 G에 의하여 생성하였다. 일반적인 절차 A는 인다졸-4-보론산 및 에틸 2-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트, 용매로서 디메톡시에탄, 촉매로서 Pd(dppf)Cl2, 염기로서 K2CO3을 사용하였으며, 첨가제로서 KBr은 생략하였다. 일반적인 절차 B는 10 중량% Pd(OH)2/C (10 중량%)를 촉매로서, 메탄올을 용매로서 사용하였다. 일반적인 절차 G는 4-시아노아닐린 (2 eq.) 및 에틸 2-(4-(1H-인다졸-4-일)시클로헥실)아세테이트 (부분입체이성질체의 혼합물) (1 eq)를 사용하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 실시예 13의 이성질체 둘다를 얻었다. 실시예 13(a) (제1의 용리 이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함) : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 3.21 - 3.00 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 3H), 1.98 - 1.72 (m, 8H) ppm.
실시예 13(b) (제2의 용리 이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 6.99 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.06 - 2.88 (m, 14H), 2.37 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 5H), 1.83 - 1.65 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 2H) ppm.
실시예 14
2-(4-(1H-인다졸-4-일)시클로헥실)-N-(4-클로로페닐)아세트아미드 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112017053313502-pct00049
실시예 14: 2-(4-(1H-인다졸-4-일)시클로헥실)-N-(4-클로로페닐)아세트아미드
일반적인 절차 A, B 및 G에 의하여 생성하였다. 일반적인 절차 A는 인다졸-4-보론산 및 에틸 2-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트, 용매로서 디메톡시에탄, 촉매로서 Pd(dppf)Cl2, 염기로서 K2CO3을 사용하였으며, 첨가제로서 KBr은 생략하였다. 일반적인 절차 B는 10 중량% Pd(OH)2/C (10 중량%)를 촉매로서, 메탄올을 용매로서 사용하였다. 일반적인 절차 G는 4-클로로아닐린 (2 eq) 및 에틸 2-(4-(1H-인다졸-4-일)시클로헥실)아세테이트 (1 eq)를 사용하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 실시예 14를 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.33 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 5H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 2H) ppm. m/z 368.2 (M+H+).
실시예 16
N-(4-플루오로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
Figure 112017053313502-pct00050
중간체 16A: 에틸 2-(4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세테이트
중간체 16A는 일반적인 절차 A 및 B로 생성하였다. 일반적인 절차 A는 에틸 2-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트 및 퀴놀린-4-보론산을 사용하였다. 일반적인 절차 B는 20 중량%의 무수 Pd/C (10 중량%) 및 용매로서 메탄올을 사용하여 원하는 생성물 중간체 16A를 얻었다.
중간체 16B: 에틸 2-(4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로파노에이트
THF (10 ㎖) 중의 중간체 16A (630 ㎎, 2.15 mmol)의 용액에 0℃에서 NaHMDS 용액 (4.3 ㎖, 4.3 mmol, THF 중의 1M)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 5 분 동안 교반하고, MeI (608 ㎎, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 아세트산 (200 ㎕)을 Et2O (10 ㎖)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 Et2O (50 ㎖)로 용리시키는 실리카 플러그를 통하여 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 15% 내지 30% EtOAc)를 사용하여 정제하여 중간체 16B를 오일로서 및 시스:트랜스 부분입체이성질체의 2:1 혼합물을 얻었다.
실시예 16: N-(4-플루오로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드
일반적인 절차 G로 중간체 16B (78 ㎎, 0.25 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (56 ㎎, 0.5 mmol)을 사용하여 생성하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 30% 내지 45% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 실시예 16을 백색 고체 및 단일 부분입체이성질체 (제1의 용리 이성질체, 라세미, 상대 입체화학은 측정하지 않음)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.60 (qd, J = 11.8, 2.6 Hz, 2H), 1.44-1.27 (m, 5H) ppm. m/z 377.3 (M+H+).
실시예 17 및 18
N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00051
N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00052
실시예 17 및 18: N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실) 프로판아미드 및 N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실) 프로판아미드
일반적인 절차 G로 중간체 16B (44 ㎎, 0.14 mmol) 및 4-클로로아닐린 (36 ㎎, 0.28 mmol)을 사용하여 생성하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc 30% 내지 45%)를 사용하여 정제하여 백색 고체로서 실시예 17 (트랜스-부분입체이성질체, 라세미) 및 제1의 용리 이성질체를 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 5H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. m/z 393.2 (M+H+).
상기 실시예에서 칼럼으로부터 추가의 용리에 의하여 백색 고체로서 실시예 18 (시스-부분입체이성질체, 라세미) 및 제2의 용리 이성질체를 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.95-1.67 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. m/z 393.2 (M+H+).
실시예 19
(R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00053
실시예 19: (R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드
일반적인 절차 K, B, E, L, M, N 및 O를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 L은 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-시클로헥실)아세트산 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 (R)-2-페닐-옥사졸리디논을 사용하였다. 일반적인 절차 M은 시스 생성물 및 아이오도메탄을 사용하였다. 보조제는 일반적인 절차 N 이후에 제거하였으며, 원하는 생성물은 일반적인 절차 O를 사용하여 4-클로로아닐린으로 형성하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 실시예 19를 얻었다. 시스-이성질체의 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.45 (ddd, J = 9.3 Hz, J = 7.8 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.6Hz, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.66-1.86 (m, 7H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H) ppm. m/z 411.2 (M+H)+.
실시예 20
(S)-N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00054
실시예 20: (S)-N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)프로판아미드
일반적인 절차 K, B, E, L, M, N 및 O를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 L은 2-(4-(퀴놀린-3-일)-시클로헥실)아세트산 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 (S)-2-페닐-옥사졸리디논을 사용하였다. 일반적인 절차 M은 부분입체이성질체 및 아이오도메탄의 혼합물을 사용하였다. 보조제는 일반적인 절차 N 이후에 제거하였으며, 원하는 생성물은 일반적인 절차 O를 사용하여 4-클로로아닐린으로 형성하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (이소프로판올헥산 중의 0% 내지 10%)를 사용하여 정제하여 실시예 20 (트랜스-이성질체)을 제2의 용리 이성질체로서 얻었다. 트랜스-이성질체의 1H NMR (400 MHz; MeOH): δ 9.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.30-8.34 (m, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 2H), 3.00 (tt, J = 12.0Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.07-2.22 (m, 3H), 1.9302.01 (m, 1H), 1.65-1.82 (3H), 1.22-1.46 (m, 5H) ppm. m/z 393.2 (M+H)+.
실시예 21
(R)-N-(4-시아노페닐)-2-(시스-4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)부탄아미드
Figure 112017053313502-pct00055
실시예 21: (R)-N-(4-시아노페닐)-2-(시스-4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실) 부탄아미드
일반적인 절차 K, B, E, L, M, N 및 O를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 L은 2-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-시클로헥실)아세트산 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 (R)-2-페닐-옥사졸리디논을 사용하였다. 일반적인 절차 M은 시스-생성물 및 아이오도에탄을 사용하였다. 보조제는 일반적인 절차 N 이후에 제거하였으며, 원하는 생성물은 일반적인 절차 O를 사용하여 4-시아노아닐린으로 형성하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 10% 내지 25% EtOAc)를 사용하여 정제하여 실시예 21 (시스-이성질체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 3H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.37 (ddd, J = 9.4, 7.9, 2.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.51 (td, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.35 (m, 10H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. m/z 416.2 (M+H)+.
실시예 22
(R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)부탄아미드
Figure 112017053313502-pct00056
실시예 22: (R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실) 부탄아미드
일반적인 절차 K, B, E, L, M, N 및 O를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 L은 2-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-시클로헥실)아세트산 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 (R)-2-페닐-옥사졸리디논을 사용하였다. 일반적인 절차 M은 시스 생성물 및 아이오도에탄을 사용하였다. 보조제는 일반적인 절차 N 이후에 제거하였으며, 원하는 생성물은 일반적인 절차 O를 사용하여 4-클로로아닐린으로 형성하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 20% 내지 50% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 25% EtOAc)를 사용하여 추가로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 2.42 (td, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.17 - 1.37 (m, 10H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. m/z 425.2 (M+H)+.
실시예 23
(R)-N-(4- 클로로페닐 )-2-( 시스 -4-(퀴놀린-4-일) 시클로헥실 ) 프로파미드
Figure 112017053313502-pct00057
실시예 23: (R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로파미드
일반적인 절차 K, B, E, L, M, N 및 O를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 L은 2-(4-(퀴놀린-4-일)-시클로헥실)아세트산 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 (R)-2-페닐-옥사졸리디논을 사용하였다. 일반적인 절차 M은 시스 생성물 및 아이오도메탄을 사용하였다. 보조제는 일반적인 절차 N 이후에 제거하였으며, 원하는 생성물 일반적인 절차 O를 사용하여 4-클로로아닐린으로 형성하여 실시예 23을 얻었다. 소수의, 원치않는 거울상이성질체는 방법 L에 의하여 제거하였다: 소수의, 원치않는 거울상이성질체의 체류 시간 = 7.1 min, 다수의 원하는 거울상이성질체의 체류 시간 = 8.0 min. 원하는 거울상이성질체의 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 3.60 - 3.26 (m, 1H), 2.71 - 2.48 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.66 (m, 9H), 1.63 - 1.45 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. m/z 393.2 (M+H)+.
실시예 24
(R)-N-(4-시아노페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로파미드
Figure 112017053313502-pct00058
실시예 24: (R)-N-(4-시아노페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로파미드
일반적인 절차 K, B, E, L, M, N 및 O를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 L은 2-(4-(퀴놀린-4-일)-시클로헥실)아세트산 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 (R)-2-페닐-옥사졸리디논을 사용하였다. 일반적인 절차 M은 시스 생성물 및 아이오도메탄을 사용하였다. 보조제는 일반적인 절차 N 이후에 제거하였으며, 4-시아노아닐린을 사용한 일반적인 절차 O는 실시예 24를 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.72 (m, 7H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. m/z 384.2 (M+H)+.
실시예 25
(R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)부탄아미드
Figure 112017053313502-pct00059
실시예 25: (R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)부탄아미드
일반적인 절차 K, B, E, L, M, N 및 O를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 L은 2-(4-(퀴놀린-4-일)-시클로헥실)아세트산 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 (R)-4-페닐-2-옥사졸리디논을 사용하며, 일반적인 절차 M은 절차 L의 시스 생성물 및 아이오도에탄을 사용하였다. 보조제는 일반적인 절차 N 이후에 제거하였으며, 원하는 생성물은 일반적인 절차 O를 사용하여 4-클로로아닐린으로 형성하였다. 화합물은 실리카 겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중의 10% 내지 100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 실시예 25를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.15 - 7.95 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 3.47 (s, 1H), 2.43 (td, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 2.16 - 2.13 (m, 1H), 1.98 - 1.52 (m, 11H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. m/z 406.2 (M+H+).
실시예 26
(S)-N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)부탄아미드
Figure 112017053313502-pct00060
실시예 26: (S)-N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)부탄아미드
일반적인 절차 K, B, E, L, M, N 및 O를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 L은 2-(4-(퀴놀린-4-일)-시클로헥실)아세트산 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 (S)-2-페닐-옥사졸리디논을 사용하며, 일반적인 절차 M은 아이오도에탄 및 절차 L의 생성물을 사용하였다. 보조제는 일반적인 절차 N 이후에 제거하였으며, 원하는 생성물은 일반적인 절차 O를 사용하여 4-클로로아닐린으로 형성하였다. 화합물은 실리카 겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중의 10% 내지 100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 실시예 26을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 2H), 3.30 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.25 - 1.88 (m, 4H), 1.85 - 1.69 (m, 3H), 1.70 - 1.50 (m, 3H), 1.50 - 1.27 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. m/z 406.2 (M+H+).
실시예 27
N-(4- 클로로페닐 )-2-( 시스 -4-(퀴놀린-4- 일옥시 ) 시클로헥실 ) 프로판아미드 ( 거울상이성질체적으로 순수함, 절대 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00061
중간체 27A: 에틸 2-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일리덴 ) 프로파노에이트
THF (500 ㎖) 중의 60% NaH (12.8 g, 385 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸-2-포스포노 프로피오네이트 (91.6 g, 385 mmol)를 30 min에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 뿌연 현탁액은 점차로 황색 용액이 되었다. 실온으로 가온시킨 후, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각하였다. 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 아세탈 (50 g, 320 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통하여 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 황색 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (500 ㎖) 및 EtOAc (1,000 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (500 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 중간체 27A (93.8 g)를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
중간체 27B: 라세미 에틸 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로파노에이트
중간체 27A (93.8 g, 390.3 mmol)는 EtOH (1,000 ㎖) 중에 희석하고, 10% 탄소상 팔라듐 (9.4 g)을 첨가하였다. 니들을 갖는 H2 (g)의 풍선을 흑색 현탁액을 통하여 살포하고, 그 후 풍선을 재충전하고, 용기를 H2 (g)의 대기 하에서 밤새 유지하였다. 혼합물을 셀라이트® 545를 통하여 여과하고, 여과된 케이크를 EtOH로 헹구었다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 중간체 27B (92.5 g)를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
중간체 27C: 라세미 에틸 2-(4-옥소시클로헥실)프로파노에이트
중간체 27B (17.1 g, 70.6 mmol)의 라세미 혼합물을 아세톤 (250 ㎖) 중에 용해시켰다. 그 후, 1 N aq. HCl (62 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (200 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 N aq. NaOH (50 ㎖)로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 0-20% EtOAc)에 의하여 정제하여 중간체 27C (12.8 g, 91.5% 수율)를 얻었다.
중간체 27D: 에틸-2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)프로파노에이트
MeOH (100 ㎖) 중의 라세미 중간체 27C (5.94 g, 30 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (1.67 g, 45 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, TLC에 의하여 모니터링하였다. 출발 물질이 소비되었을 때, 혼합물을 1 M HCl로 켄칭시키고, CH2Cl2 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 담황색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 25% 내지 40% EtOAc)에 의하여 정제하여 제2의 용리 이성질체로서 트랜스-이성질체, 중간체 27D를 얻었다.
중간체 27E. 에틸-2-( 시스 -4-(퀴놀린-4- 일옥시 ) 시클로헥실 ) 프로파노에이트 :
THF (11.5 ㎖) 중의 라세미 중간체 27D (690 ㎎, 3.45 mmol), 퀴놀린-4-올 (600 ㎎, 4.13 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.69 g, 10.3 mmol)의 용액에 0℃에서 DEAD (0.921 ㎖, 5.87 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M NaOH로 희석하고, EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 10% 내지 100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 중간체 27E를 얻었다.
실시예 27: N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일옥시)시클로헥실)프로판아미드
실시예 27은 일반적인 절차 G로 중간체 27E 및 4-클로로아닐린을 사용하여 생성하였다. 라세미 혼합물은 방법 M을 사용하여 분해시켜 실시예 27을 단일 거울상이성질체 (절대 입체화학은 측정되지 않았음, 제2의 용리 거울상이성질체)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.13 (m, 2H), 6.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.20 (m, 1H), 2.27 - 2.01 (m, 3H), 1.99 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.51 (dd, J = 24.1, 12.8 Hz, 2H), 1.24 - 0.96 (m, 5H). m/z 409.2 (M+H)+.
실시예 30
N-(4-클로로페닐)-2-(시스-1-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
Figure 112017053313502-pct00062
중간체 30A: 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)퀴놀린
4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보롤란 ((제조에 대하여서는 일반적인 절차 K를 참조함) 시판 중임, CAS# [680596-79-6]) (1.0 g, 3.8 mmol, 1.0 equiv.), 4-브로모퀴놀린 (0.86 g, 4.1 mmol, 1.1 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.154 g, 0.188 mmol, 0.05 equiv.)을 함유하는 20 ㎖ 반응 바이알에 디옥산 (12 ㎖), 물 (1.2 ㎖) 및 NEt3 (1.0 ㎖, 7.5 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 플러쉬 처리하고, 에열된 블록에 100℃에서 15 시간 동안 두었다. 미정제 잔류물을 EtOAc (100 ㎖)로 희석하고, 셀라이트®의 패드를 통하여 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)에 의하여 정제하여 중간체 30A (1.0 g, 99% 수율)를 얻었다.
중간체 30B: 4-(퀴놀린-4-일)시클로헥산-1-온
중간체 30A (3.25 g, 12.3 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (100 ㎖) 중에 용해시키고, 아르곤으로 1 시간 동안 살포한 후, Pd/C (2.54 g, 2.4 mmol, 0.2 equiv.)를 첨가하였다. 반응 용액을 H2 (g)로 살포하고, H2 풍선으로 양의 압력 하에 두었다. 반응을 H2 하에서 14 시간 동안 교반하고, 셀라이트®를 통하여 여과하고, 100 ㎖ MeOH로 헹구었다. 용액을 농축시켜 담황색 고체 및 오일 혼합물을 얻었다. 미정제 혼합물을 3 M HCl (100 ㎖) 및 아세톤 (100 ㎖)으로 직접 희석하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, TLC에 의하여 모니터링하였다. 반응을 1 N NaOH로 염기화하고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)에 의하여 정제하여 중간체 30B (1.25 g, 2 단계에 걸쳐 45% 수율)를 얻었다.
중간체 30Ca: 에틸 2-(시스-1-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세테이트
중간체 30Cb : 에틸 2-(트랜스-1-히드록시-4-(퀴놀린-4-일) 시클로헥실 )아세테이트
중간체 30B (0.99 g, 4.4 mmol, 1.0 equiv.) 및 Zn0 (350 ㎎, 5.3 mol, 1.2 equiv.)을 함유하는 20 ㎖ 반응 바이알에 아르곤 하에서 무수 THF (8 ㎖)를 첨가하였다. THF (4.0 ㎖) 중의 에틸 브로모아세테이트 (0.54 ㎖, 4.8 mol, 1.1 equiv.)의 용액을 주사기에 의하여 첨가한 후, 아이오딘 결정을 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 블록에서 80℃에서 5 시간 동안 둔 후, 추가의 0.5 equiv.의 에틸 브로모아세테이트 (0.24 ㎖, 2.2 mmol) 및 Zn0 (150 ㎎, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 추가의 2 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®의 패드를 통하여 여과하였다. 용액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의하여 정제하여 중간체 30Ca를 시스 이성질체로서 및 중간체 30Cb를 트랜스 이성질체로서 황색 고체로서 얻었다.
실시예 30: N-(4-클로로페닐)-2-(시스-1-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드
4-클로로아닐린 (56 ㎎, 0.44 mmol, 2.0 equiv.)을 함유하는 반응 바이알에 iPrMgCl (THF 중의 2.0 M, 0.22 ㎖, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 별도의 바이알 내에서, 중간체 30C (70 ㎎, 0.22 mmol, 1.0 equiv.)를 0.5 ㎖ THF 중에 용해시킨 후, 0.11 ㎖ iPrMgCl (THF 중의 2.0 M, 0.11 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 이 용액을 5 분 동안 교반한 후, 아닐리드를 반응 바이알에 주사기로 넣었다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, EtOAc (30 ㎖)로 희석하고, 3 M HCl (2×15 ㎖) 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의하여 정제하여 실시예 30 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 8.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.77-7.85 (m, 2H) 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.19-7.28 (m, 2H) 3.50-3.64 (m, 1H) 2.75 (s, 2H) 1.93-2.10 (m, 4H) 1.73-1.89 (m, 4H). m/z 395.2 (M+H)+.
실시예 31 및 32
실시예 31: N-(4- 플루오로페닐 )-2-( 시스 -4-(이소퀴놀린-4- 일옥시 ) 시클로헥실 )아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112017053313502-pct00063
실시예 32: N-(4-플루오로페닐)-2-(트랜스-4-(이소퀴놀린-4-일옥시)시클로헥실)아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112017053313502-pct00064
중간체 31A. 에틸 2-(4-히드록시시클로헥실)아세테이트:
메탄올 (40 ㎖) 중의 에틸 (2-(4-옥소시클로헥실)아세테이트 (제조에 대하여서는 일반적인 절차 A에서의 문헌을 참조함) (1.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 실온에서 NaBH4 (0.60 g, 16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 대기에 개방 상태에서 13 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 (60 ㎖)로 희석하고, 1 M HCl (3×30 ㎖)로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 중간체 31A를 시스 및 트랜스 이성질체의 1:3 혼합물로서 맑은 무색 오일로서 얻었다. (1.0 g, 99% 수율).
중간체 31B. N-(4-플루오로페닐)-2-(4-히드록시시클로헥실)아세트아미드:
일반적인 절차 G를 사용하며, 중간체 31A (1.0 g, 5.4 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (1.01 ㎖, 11 mmol)을 사용하여 생성하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 50% 내지 100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 중간체 31B를 부분입체이성질체의 1:2 혼합물 (백색 고체, 772 ㎎, 57%)로서 얻었다.
실시예 31 및 32: N-(4-플루오로페닐)-2-(시스-4-(이소퀴놀린-4-일옥시)시클로헥실)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 및 N-(4-플루오로페닐)-2-(트랜스-4-(이소퀴놀린-4-일옥시)시클로헥실)아세트아미드 트리플루오로아세테이트
중간체 31B (200 ㎎, 0.80 mmol, 1.0 equiv.) 및 4-이소퀴놀리놀 (170 ㎎, 1.2 mmol, 1.5 equiv.)을 함유하는 바이알에 톨루엔에 이어서 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (0.31 ㎖, 1.2 mmol, 1.5 equiv.)을 적가하였다. 반응을 60℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의하여 정제하여 실시예 31 및 32를 함유하는 혼합물을 얻고, 이를 정제용 역상 HPLC (페노메넥스(PHENOMENEX)® 제미니(Gemini)-NX, 10μ, C18, 110A, 250×30 ㎜, 20 ㎖/min, 40 min 실시의 처음 30 분에 걸쳐 0.1% TFA를 갖는 물 중의 0% 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용리시킴)에 의하여 추가로 정제하여 실시예 31 (시스-부분입체이성질체, 제1의 용리)을 TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.87 (s, 1H) 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.56-7.73 (m, 2H) 7.42-7.52 (m, 2H) 7.39 (br. s., 1H) 6.95-7.06 (m, 2H) 4.85 (br. s., 1H) 2.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H) 2.22 (d, J = 13.1 Hz, 2H) 2.11 (s, 1H) 1.66-1.79 (m, 4H) 1.51-1.66 (m, 2H). m/z 379.2 (M+H)+.
이전의 정제용 역상 HPLC의 추가의 용리에 의하여 실시예 32 (트랜스-부분입체이성질체, 제2의 용리)를 TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.86 (s, 1H) 8.19-8.25 (m, 1H) 8.09 (s, 1H) 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.69 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H) 7.57-7.63 (m, 1H) 7.45-7.54 (m, 2H) 6.94-7.07 (m, 2H) 4.37-4.51 (m, 1H) 2.24-2.40 (m, 3H) 1.96-2.09 (m, 4H) 1.57-1.72 (m, 2H) 1.17-1.31 (m, 2H). m/z 379.2 (M+H)+.
실시예 33
N-(4-시아노페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일옥시)시클로헥실)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00065
실시예 33: N-(4-시아노페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일옥시)시클로헥실)아세트아미드
0℃로 냉각시킨 N-(4-시아노페닐)-2-(4-히드록시시클로헥실) 아세트아미드 (일반적인 절차 G를 사용하여 중간체 31A 및 4-시아노아닐린으로부터 생성함) (200 ㎎, 0.775 mmol, 1.0 equiv.), 4-퀴놀리놀 (168 ㎎, 1.16 mmol, 1.5 equiv.) 및 PPh3 (609 ㎎, 2.33 mmol 3.0 equiv.)의 혼합물에 DEAD (0.182 ㎖, 1.16 mmol, 1.5 equiv.)를 적가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®의 패드를 통하여 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)를 사용하여 정제하여 실시예 33 (시스-부분입체이성질체)을 얻고, 정제용 역상 HPLC (페노메넥스® 제미니-NX, 10μ, C18, 110A, 250×30 ㎜, 20 ㎖/min, 40 min 실시의 처음 30 min에 걸쳐 0.1% TFA를 갖는 물 중의 0% 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용리시킴)에 의하여 추가로 정제하여 실시예 33을 TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 8.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 8.48-8.56 (m, 1H) 8.06-8.17 (m, 2H) 7.90 (s, 1H) 7.76-7.83 (m, 2H) 7.62-7.69 (m, 2H) 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 5.33 (br. s., 1H) 2.65 (d, J = 0.6 Hz, 1H) 2.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H) 2.25 (br. s., 2H) 2.05-2.19 (m, 1H) 1.93 (br. s., 2H) 1.79 (d, J = 3.3 Hz, 2H) 1.64 (br. s., 2H). m/z 386.2 (M+H)+.
실시예 34
N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-1-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
Figure 112017053313502-pct00066
실시예 34: N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-1-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
4-클로로아닐린 (33 ㎎, 0.25 mmol, 2.0 equiv.)을 함유하는 반응 바이알에 iPrMgCl (THF 중의 2.0 M, 0.13 ㎖, 0.25 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 별도의 바이알 내에서, 중간체 30Ca로부터 얻은 단일 부분입체이성질체 (40 ㎎, 0.13 mmol, 1.0 equiv.)를 0.5 ㎖ THF 중에 용해시킨 후, 0.064 ㎖ iPrMgCl (THF 중의 2.0 M, 0.13 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 이 용액을 5 분 동안 교반한 후, 이를 아닐리드 반응 바이알에 주사기로 넣었다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, EtOAc (30 ㎖)로 희석하고, 3 M HCl (2×15 ㎖) 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의하여 정제하여 실시예 34 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 9.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.20-8.29 (m, 1H) 8.15 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.1 Hz, 1H) 7.94-8.06 (m, 2H) 7.54-7.62 (m, 2H) 7.23-7.33 (m, 2H) 3.74 (t, J = 12.1 Hz, 1H) 3.30 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H) 2.61 (s, 2H) 2.09-2.26 (m, 2H) 1.98-2.09 (m, 2H) 1.81-1.96 (m, 4H). m/z 395.2 (M+H)+.
실시예 35
N-(4-플루오로페닐)-2-(트랜스-1-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
Figure 112017053313502-pct00067
실시예 35: N-(4-플루오로페닐)-2-(트랜스-1-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
4-플루오로아닐린 (28 ㎎, 0.25 mmol, 2.0 equiv.)을 함유하는 반응 바이알에 iPrMgCl (THF 중의 2.0 M, 0.13 ㎖, 0.26 mmol, 2.0 equiv.)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 별도의 바이알 내에서, 중간체 30Ca로부터 얻은 단일 부분입체이성질체 (40 ㎎, 0.13 mmol, 1.0 equiv.)를 0.5 ㎖ THF 중에 용해시킨 후, 0.064 ㎖ iPrMgCl (THF 중의 2.0 M, 0.13 mmol, 1.0 equiv.)를 첨가하였다. 이 용액을 5 분 동안 교반한 후, 이를 아닐리드 반응 바이알에 주사기로 넣었다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, EtOAc (30 ㎖)로 희석하고, 3 M HCl (2×15 ㎖) 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의하여 정제하여 실시예 35 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H) 8.63-8.70 (m, 1H) 8.12 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H) 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.63-7.73 (m, 1H) 7.42-7.60 (m, 3H) 7.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H) 6.94-7.05 (m, 2H) 3.28 (t, J = 12.0 Hz, 1H) 2.58 (s, 2H) 1.97-2.16 (m, 4H) 1.84 (d, J = 10.9 Hz, 2H) 1.57-1.70 (m, 2H). m/z 379.2 (M+H)+.
실시예 36
N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-1-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
Figure 112017053313502-pct00068
실시예 36: N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-1-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실) 아세트아미드 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
4-클로로아닐린 (51 ㎎, 0.40 mmol, 2.0 equiv.)을 함유하는 반응 바이알에 iPrMgCl (THF 중의 2.0 M, 0.20 ㎖, 0.40 mmol, 2.0 equiv.)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 별도의 바이알 내에서, 중간체 30C로부터 얻은 시스-부분입체이성질체 (63 ㎎, 0.20 mmol, 1.0 equiv.)를 0.5 ㎖ THF 중에 용해시킨 후, 0.10 ㎖ iPrMgCl (THF 중의 2.0 M, 0.10 mmol, 1.0 equiv.)를 첨가하였다. 이 용액을 5 분 동안 교반한 후, 이를 아닐리드 반응 바이알에 주사기로 넣었다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, EtOAc (30 ㎖)로 희석하고, 3 M HCl (2×15 ㎖) 및 염수로 세정하였다. 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의하여 정제하여 실시예 36 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.73 (s, 1H) 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H) 8.10 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.70 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H) 7.50-7.62 (m, 3H) 7.21-7.29 (m, 2H) 7.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H) 3.30-3.45 (m, 1H) 2.75 (s, 2H) 2.03-2.12 (m, 2H) 1.93-2.02 (m, 2H) 1.82 (td, J = 13.3, 3.3 Hz, 2H) 1.47-1.63 (m, 2H). m/z 395.2 (M+H)+.
실시예 37
N-(4-플루오로페닐)-2-(트랜스-1-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
Figure 112017053313502-pct00069
실시예 37: N-(4-플루오로페닐)-2-(트랜스-1-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
4-플루오로아닐린 (44 ㎎, 0.40 mmol, 2.0 equiv.)을 함유하는 반응 바이알에 iPrMgCl (THF 중의 2.0 M, 0.20 ㎖, 0.40 mmol, 2.0 equiv.)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 별도의 바이알 내에서, 중간체 30Cb로부터 얻은 시스-부분입체이성질체 (63 ㎎, 0.20 mmol, 1.0 equiv.)를 0.5 ㎖ THF 중에 용해시킨 후, 0.064 ㎖ iPrMgCl (THF 중의 2.0 M, 0.10 ㎖, 0.20 mmol, 1.0 equiv.)를 첨가하였다. 이 용액을 5 분 동안 교반한 후, 이를 아닐리드 반응 바이알에 주사기로 넣었다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, EtOAc (30 ㎖)로 희석하고, 3 M HCl (2×15 ㎖) 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의하여 정제하여 실시예 37 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.60 (s, 1H) 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H) 8.10 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.71 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H) 7.52-7.65 (m, 2H) 7.15 (d, J = 4.7 Hz, 1H) 6.93-7.07 (m, 2H) 3.30-3.45 (m, 1H) 2.75 (s, 2H) 2.07 (d, J = 13.5 Hz, 2H) 1.92-2.02 (m, 2H) 1.83 (td, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H) 1.45-1.65 (m, 2H). m/z 379.2 (M+H)+.
실시예 38 및 39
(R)-N-(4-시아노페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일옥시)시클로헥실)프로판아미드 (단일 거울상이성질체, 절대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
Figure 112017053313502-pct00070
(S)-N-(4-시아노페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일옥시)시클로헥실)프로판아미드 (단일 거울상이성질체, 절대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
Figure 112017053313502-pct00071
중간체 38A: 에틸 2-(4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 시클로헥실 )아세테이트
DMF (100 ㎖) 중의 에틸 2-(4-히드록시시클로헥실)아세테이트 (17.4 g, 93.4 mmol, 1.0 equiv.)의 용액에 아르곤 하에서 이미다졸 (9.54 g, 140 mmol, 1.5 equiv.) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (15.5 g, 103 mmol, 1.1 equiv.)를 첨가하였다. 반응은 뿌옇게 되었으며, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (150 ㎖ 및 2×60 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 중간체 38A를 맑은 무색 오일로서 얻었다.
중간체 38B: 에틸 2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥실)프로파노에이트
중간체 38A (5.0 g, 17 mmol, 1.0 equiv.)를 Et2O로 희석하고, -78℃로 냉각시켰다. 소듐 헥사메틸디실라지드 (THF 중의 2.0 M, 9.2 ㎖, 18 mmol, 1.1 equiv.)를 주사기에 의하여 첨가하고, 반응은 담황색이 되었으며, 5 분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (5.1 ㎖, 83 mmol, 5.0 equiv.)를 첨가하고, 반응을 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 반응을 EtOAc (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖) 및 포화 aq. NH4Cl (100 ㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2×60 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 10% EtOAc)에 의하여 정제하여 중간체 38B를 옅은 황색 오일로서 얻었다 (4.56 g, 86%).
중간체 38C: 에틸 2-(4-히드록시시클로헥실)프로파노에이트
중간체 38B (4.54 g, 14.5 mmol, 1.0 equiv.)를 THF (48 ㎖) 중에서 희석하고, 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (THF 중의 1.0 M, 22 ㎖, 21.7 mmol, 1.5 equiv.)로 처리하였다. 반응 용액을 밤새 교반되도록 하였다. 반응 용액을 농축시킨 후, EtOAc (200 ㎖)로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 30% EtOAc)에 의하여 정제하여 중간체 38C를 7:3 트랜스 대 시스 비로 얻었다 (2.78 g, 96% 수율).
중간체 38D: 에틸 2-(시스-4-(퀴놀린-4-일옥시)시클로헥실)프로파노에이트
THF (18 ㎖, 0.3 M) 중의 중간체 38C (1.07 g, 5.35 mmol, 1.0 equiv.), 4-퀴놀리놀 (0.931 g, 6.42 mmol, 1.2 equiv.) 및 PPh3 (4.22 g, 16.1 mmol, 3.0 equiv.)의 용액에 0℃에서 DEAD (1.27 ㎖, 8.03 mmol, 1.5 equiv.)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 반응을 농축시킨 후, EtOAc (100 ㎖)로 희석하였다. 용액을 1 M NaOH 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의하여 정제하여 중간체 38D를 얻었다.
실시예 38 및 39: (R)-N-(4-시아노페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일옥시)시클로헥실)프로판아미드 및 (S)-N-(4-시아노페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일옥시)시클로헥실)프로판아미드 (둘다 단일 거울상이성질체로서, 절대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
THF (2.5 ㎖) 중의 4-클로로아닐린 (340 ㎎, 2.9 mmol, 2.0 equiv.)의 용액에 iPrMgCl (THF 중의 2.0 M, 1.45 ㎖, 2.9 mmol, 2.0 equiv.)를 첨가하였다. 용액은 오렌지색/갈색이 되었으며, 15 분 동안 교반하였다. THF (0.5 ㎖) 중의 중간체 38D (502 ㎎, 1.45 mmol, 1.0 equiv.)의 용액을 첨가하고, 반응을 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 ㎖)로 희석하고, 3 M HCl (2×15 ㎖) 및 염수로 세정하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0% 내지 100% EtOAc)에 의하여 정제하여 실시예 38 및 39를 거울상이성질체의 혼합물로서 얻었다. 키랄 반정제용 정상 HPLC (다이아셀 키랄팩(Diacel CHIRALPAK)® ID, 5μ, 250×20 ㎜, 15 ㎖/min, 40 min에 걸쳐 0.4% 디에틸아민 등용매를 갖는 95% 1:1 헥산:CH2Cl2 및 5% 아세토니트릴로 용리시킴)에 의하여 실시예 38을 제1의 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H) 8.19 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H) 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.78 (s, 1H) 7.64-7.73 (m, 2H) 7.54-7.61 (m, 2H) 7.44 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H) 6.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 4.86 (br. s., 1H) 2.14-2.32 (m, 2H) 1.47-1.86 (m, 7H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H). m/z 400.2 (M+H)+.
이전의 반정제용 키랄 HPLC 칼럼의 추가의 용리에 의하여 실시예 39를 제2의 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H) 8.19 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H) 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.78 (s, 1H) 7.64-7.73 (m, 2H) 7.54-7.61 (m, 2H) 7.44 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H) 6.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 4.86 (br. s., 1H) 2.14-2.32 (m, 2H) 1.47-1.86 (m, 7H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H). m/z 400.2 (M+H)+.
실시예 40 및 41
(R)-N-(4-플루오로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일옥시)시클로헥실)프로판아미드 (단일 거울상이성질체, 절대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
Figure 112017053313502-pct00072
(S)-N-(4-플루오로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일옥시)시클로헥실)프로판아미드 (단일 거울상이성질체, 절대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
Figure 112017053313502-pct00073
실시예 40 및 41: (R)-N-(4-플루오로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-4-일옥시)시클로헥실) 프로판아미드 및 (S)-N-(4- 플루오로페닐 )-2-( 시스 -4-(퀴놀린-4- 일옥시 ) 시클로헥실 ) 프로판아미드 ( 둘다 단일 거울상이성질체로서 얻음, 절대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
THF (2.5 ㎖) 중의 4-플루오로아닐린 (0.275 ㎖, 2.9 mmol, 2.0 equiv.)의 용액에 iPrMgCl (THF 중의 2.0 M, 1.45 ㎖, 2.9 mmol, 2.0 equiv.)를 첨가하였다. 이 용액은 오렌지색/갈색이 되었으며, 15 분 동안 교반하였다. THF (0.5 ㎖) 중의 중간체 38D (502 ㎎, 1.45 mmol, 1.0 equiv.)의 용액을 첨가하고, 반응을 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 ㎖)로 희석하고, 3 M HCl (2×15 ㎖) 및 염수로 세정하였다. 용액을 건조시키고 (MgSO4), 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0% 내지 100% EtOAc)에 의하여 정제하여 실시예 40 및 41을 거울상이성질체의 혼합물로서 얻었다. 키랄 반정제용 정상 HPLC (다이아셀 키랄팩® ID, 5μ, 250×20 ㎜, 15 ㎖/min, 40 min에 걸쳐 0.4% 디에틸아민 등용매로 95% 1:1 헥산:CH2Cl2 및 5% 아세토니트릴로 용리시킴)에 의하여 실시예 40을 제1의 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H) 8.22 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H) 7.42-7.53 (m, 2H) 7.21 (s, 1H) 6.94-7.05 (m, 2H) 6.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 4.87 (br. s., 1H) 2.06-2.31 (m, 4H) 1.47-1.88 (m, 5H) 1.22-1.29 (m, 4H). m/z 393.2 (M+H)+.
이전의 반정제용 키랄 HPLC 칼럼의 추가의 용리로 실시예 41을 제2의 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H) 8.22 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H) 7.42-7.53 (m, 2H) 7.21 (s, 1H) 6.94-7.05 (m, 2H) 6.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 4.87 (br. s., 1H) 2.06-2.31 (m, 4H) 1.47-1.88 (m, 5H) 1.22-1.29 (m, 4H). m/z 393.2 (M+H)+.
실시예 42
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)펜트-4-엔아미드
Figure 112017053313502-pct00074
중간체 42A: 에틸-2-4-(퀴놀린-4-일) 시클로헥실 ) 펜트 -4- 에노에이트
THF (0.2 M) 중의 에틸 2-(4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세테이트 (일반적인 절차 A 및 B를 사용하여 생성될 수 있음)의 용액에 0℃에서 NaHMDS 용액 (2 당량)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 5 분 동안 교반하고, 알릴 브로마이드 (2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하고, 이때 AcOH를 Et2O와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 Et2O로 용리시키는 실리카의 플러그를 통하여 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 중간체 42A를 시스/트랜스 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
실시예 42: N-(4- 클로로페닐 )-2-(트랜스-4-(퀴놀린-4-일) 시클로헥실 ) 펜트 -4-엔아미드
중간체 42A는 일반적인 절차 G로 4-클로로아닐린을 사용하여 처리하고, 실시예 42를 분리하여 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (ddd, J = 8.9, 5.8, 2.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.00 - 5.87 (m, 1H), 5.21 - 5.09 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 2.71 (td, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H), 2.45 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 2.28 - 1.62 (m, 9H).
실시예 43
2-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)시클로헥실)-N-(4-클로로페닐)아세트아미드 (시스-/트랜스-부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112017053313502-pct00075
실시예 43: 2-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)시클로헥실)-N-(4-클로로페닐)아세트아미드 (시스-/트랜스-부분입체이성질체의 혼합물)
일반적인 절차 K, B 및 G를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 K에서, 4-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 커플링 파트너로서 사용하였으며, 디메톡시에탄을 용매로서 사용하였다. 일반적인 절차 G에서, 4-클로로아닐린을 사용하였다. 실시예 43을 백색 고체로서 및 부분입체이성질체의 ~1:1 혼합물로서 단리시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 1H), 3.20 - 2.90 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.14 - 1.64 (m, 8H), 1.39 - 1.25 (m, 2H). LC/MS, m/z 369 (M+H)+.
실시예 44 및 45
N-(4- 플루오로페닐 )-2-( 시스 -4-( 퀴나졸린 -4-일) 시클로헥실 )아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00076
N-(4- 플루오로페닐 )-2-(4-( 퀴나졸린 -4-일) 시클로헥실 )아세트아미드 ( 부분입 체이성질체의 혼합물)
Figure 112017053313502-pct00077
실시예 44 및 45: N-(4- 플루오로페닐 )-2-( 시스 -4-( 퀴나졸린 -4-일) 시클로헥실 )아세트아미드 및 N-(4- 플루오로페닐 )-2-(4-( 퀴나졸린 -4-일) 시클로헥실 )아세트아미드 ( 부분입체이성질체의 혼합물)
일반적인 절차 K, B 및 G를 사용하여 생성하였다. 4-클로로퀴나졸린 및 Pd(PPh3)4를 절차 K에서 사용하였다. 4-플루오로아닐린을 절차 G에서 사용하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 50% EtOAc)를 사용하여 정제하여 실시예 44 (시스-부분입체이성질체)를 제1의 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 2H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 6.0, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.0, 5.3, 2.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 3.82 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 6H) ppm. m/z 364.2 (M+H)+.
칼럼으로부터 추가로 용리시켜 실시예 45를 시스:트랜스 이성질체의 1:1 혼합물로서 얻었다. m/z 364.2 (M+H)+.
실시예 46 및 47
실시예 46: N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(퀴나졸린-4-일)시클로헥실)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00078
실시예 47: N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴나졸린-4-일)시클로헥실)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00079
실시예 46 및 47: N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(퀴나졸린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 및 N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴나졸린-4-일)시클로헥실)아세트아미드
일반적인 절차 K, B 및 G를 사용하여 생성하였다. 4-클로로퀴나졸린 및 Pd(PPh3)4를 절차 K에서 사용하였다. 4-클로로아닐린을 절차 G에서 사용하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 50% EtOAc)를 사용하여 정제하여 실시예 46 (시스-부분입체이성질체)을 제1의 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m,2H), 3.69 (dd, J = 12.0, 8.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.05 (dt, J = 19.0, 8.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.72 (m, J = 30.7, 27.2 Hz, 6H) ppm. m/z 380 (M+H)+.
칼럼으로부터 추가로 용리시켜 실시예 47 (트랜스-부분입체이성질체)을 제2의 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 - 7.15 (m, 3H), 3.54 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.15 - 1.81 (m, 5H), 1.48 - 1.30 (m, 2H), 0.87 (d, J = 11.4 Hz, 2H) ppm. m/z 380 (M+H)+.
실시예 48
N-(4-클로로페닐)-2-(4-(1,5-나프티리딘-4-일)시클로헥실)아세트아미드 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112017053313502-pct00080
실시예 48: N-(4-클로로페닐)-2-(4-(1,5-나프티리딘-4-일)시클로헥실)아세트아미드 (부분입체이성질체의 혼합물)
일반적인 절차 K, B 및 G를 사용하여 생성하였다. 4-클로로-1,5-나프티리딘을 절차 K에서 사용하였으며, 4-클로로아닐린을 절차 G에서 사용하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 25-75% EtOAc)를 사용하여 정제하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (톨루엔 중의 25-75% EtOAc)를 사용하여 추가로 정제하여 원하는 생성물을 부분입체이성질체의 2:1 혼합물로서 얻었다. m/z 380.2 (M+H)+.
실시예 49
N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00081
실시예 49: N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)프로판아미드
일반적인 절차 G로 에틸 2-(4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)프로파노에이트 및 4-클로로아닐린을 사용하여 생성하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 10% 2-프로판올)를 사용하여 정제하여 실시예 49를 백색 고체 및 제1의 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J=2.2Hz. 1H), 8.64 (s, 1H), 8.05-8.11 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 3H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 1.36-1.80 (m, 8H), 1.26 (d, J=6.9Hz, 3H) ppm. m/z 393.3 (M+H)+.
실시예 50
N-(4-플루오로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00082
실시예 50: N-(4-플루오로페닐)-2-(트랜스-4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)프로판아미드
일반적인 절차 G로 에틸 2-(4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)프로파노에이트 및 4-플루오로아닐린을 사용하여 생성하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 10% 2-프로판올)를 사용하여 정제하여 실시예 50을 백색 고체 및 제2의 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.52-7.69 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.98-7.06 (2H), 2.69 (tt, 1H, J=3.1Hz, J=12.6Hz), 1.95-2.20 (m, 5H), 1.54-1.90 (m, 5H), 1.28 (d, J=6.9Hz, 3H) ppm. m/z 377.3 (M+H)+.
실시예 51 및 52
N-(4- 클로로페닐 )-2-((트랜스)-4-(이소퀴놀린-1-일) 시클로헥실 )아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00083
N-(4- 클로로페닐 )-2-(( 시스 )-4-(이소퀴놀린-1-일) 시클로헥실 )아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00084
실시예 51 및 52: N-(4-클로로페닐)-2-((트랜스)-4-(이소퀴놀린-1-일)시클로헥실)아세트아미드 및 N-(4- 클로로페닐 )-2-(( 시스 )-4-(이소퀴놀린-1-일) 시클로헥실 )아세트아미드
일반적인 절차 K, B 및 G를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 K의 경우, 1-클로로이소퀴놀린을 사용하였다. 일반적인 절차 B의 경우, 에탄올을 용매로서 사용하였으며, 반응을 50℃에서 실시하였다. 일반적인 절차 G의 경우, 4-클로로아닐린을 사용하였으며, 트리메틸알루미늄을 iPrMgCl 대신에 사용하였다. 원하는 화합물을 정제용 HPLC (해밀톤(Hamilton) C18 PRP-1 칼럼 (15×250 ㎜)을 사용한 배리안 프로스타(Varian ProStar), 유량 20 ㎖/min, 이동상 A: 물 중의 0.5% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중의 0.5% 포름산; 30 분 동안 0% 내지 100% B 구배 용리)에 의하여 정제하여 실시예 51 및 52를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 잔류물을 정제용 TLC (헥산 중의 33% EtOAc)에 의하여 추가로 정제하여 실시예 51 (트랜스-부분입체이성질체, 더 큰 체류 인자)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.49-8.43 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 3H), 1.28-1.24 (m, 2H) ppm. m/z 379.2 (M+H)+.
정제용 TLC는 또한 실시예 52 (시스-부분입체이성질체, 더 낮은 체류 인자)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.50-8.46 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.72-7.50 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 6H), 1.40-1.22 (m, 3H) ppm. m/z 379.1 (M+H)+.
실시예 53 및 54
N-(4- 클로로페닐 )-2-(( 시스 )-4-(이소퀴놀린-8-일) 시클로헥실 )아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00085
N-(4- 클로로페닐 )-2-((트랜스)-4-(이소퀴놀린-8-일) 시클로헥실 )아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00086
실시예 53 및 54: N-(4- 클로로페닐 )-2-(( 시스 )-4-(이소퀴놀린-8-일) 시클로헥 실)아세트아미드 및 N-(4- 클로로페닐 )-2-((트랜스)-4-(이소퀴놀린-8-일) 시클로헥실 )아세트아미드
일반적인 절차 K, B 및 G를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 K의 경우, 8-브로모이소퀴놀린을 사용하였다. 일반적인 절차 B의 경우, 에탄올을 용매로서 사용하였으며, 반응을 50℃에서 실시하였다. 일반적인 절차 G의 경우, 4-클로로아닐린을 사용하였으며, 트리메틸알루미늄을 iPrMgCl 대신에 사용하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (해밀톤 C18 PRP-1 칼럼 (15×250 ㎜)을 사용한 배리안 프로스타, 유량 20 ㎖/min, 이동상 A: 물 중의 0.5% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중의 0.5% 포름산; 0% 내지 100% B 구배 용리, 30 분 동안)에 의하여 정제하여 실시예 53 (시스-부분입체이성질체)을 제1의 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 2H), 3.38-3.27 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 3H), 2.04-1.25 (m, 8H) ppm. m/z 379 (M+H)+.
추가의 용리로 실시예 54 (트랜스-부분입체이성질체)를 제2의 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.24 (s, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 3H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.40-1.27 (m, 4H) ppm. m/z 379 (M+H)+.
실시예 55
N-(4-클로로페닐)-2-((트랜스)-4-(이소퀴놀린-5-일)시클로헥실)아세트아미드 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
Figure 112017053313502-pct00087
실시예 55: N-(4-클로로페닐)-2-((트랜스)-4-(이소퀴놀린-5-일)시클로헥실)아세트아미드
일반적인 절차 K, B 및 G를 사용하여 생성하였다. 일반적인 절차 K의 경우, 5-브로모이소퀴놀린을 사용하였다. 일반적인 절차 B의 경우, 에탄올을 용매로서 사용하였으며, 반응을 50℃에서 실시하였다. 일반적인 절차 G의 경우, 4-클로로아닐린을 사용하였으며, 트리메틸알루미늄을 iPrMgCl 대신에 사용하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (해밀톤 C18 PRP-1 칼럼 (15×250 ㎜)을 사용한 배리안 프로스타, 유량 20 ㎖/min. 이동상 A: 물 중의 0.5% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중의 0.5% 포름산; 0% 내지 100% B 구배 용리, 30 분 동안)에 의하여 정제하여 실시예 55 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.24 (s, 1H), 8.55-8.52 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.70-1.57 (m, 3H), 1.41-1.24 (m, 4H). m/z 379 (M+H)+.
실시예 56
N-(4-플루오로페닐)-2-(시스-4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00088
실시예 56: N-(4- 플루오로페닐 )-2-( 시스 -4-(퀴놀린-3-일) 시클로헥실 ) 프로판아미드
일반적인 절차 G로 에틸 2-(4-(퀴놀린-3-일)시클로헥실)프로파노에이트 및 4-플루오로아닐린을 사용하여 생성하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 10% 2-프로판올)를 사용하여 정제하여 실시예 56 (시스-부분입체이성질체)을 백색 고체 및 제1의 용리 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76-8.79 (m, 1H), 8.19 (bs, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.65-7.77 (m, 3H), 7.53-7.62 (m, 3H), 6.96-7.04 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), 1.50-1.85 (m, 8H), 1.27 (d, J=6.8Hz, 3H) ppm. m/z 377.3 (M+H)+.
실시예 57
(±)-N-(4-시아노페닐)-2-((시스)-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)펜트-4-엔아미드
Figure 112017053313502-pct00089
중간체 57A: 에틸 2-( 시스 -4-(퀴놀린-4-일) 시클로헥실 ) 펜트 -4- 에노에이트
THF (5 ㎖) 중의 에틸 2-(4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세테이트 (일반적인 절차 A 및 B를 사용하여 생성할 수 있음) (740 ㎎, 2.5 mmol)의 용액에 -78℃에서 NaHMDS (THF 중의 2 M, 3.0 ㎖, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 5 분 동안 교반하고, 알릴 브로마이드 (333 ㎎, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 반응을 0℃로 가온시키고, 10 분 동안 교반하였다. 반응을 Et2O로 희석하고, 실리카 겔의 2×2 cm 패드를 통하여 여과하고, 추가의 50 ㎖의 Et2O로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 57: (±)-N-(4-시아노페닐)-2-((시스)-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)펜트-4-엔아미드
중간체 57A를 카르복실산으로 일반적인 절차 E를 사용하여 가수분해시켰다. 산 생성물을 4-시아노아닐린으로 일반적인 절차 O를 사용하여 커플링시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10% 내지 30% 2-프로판올)로 처리한 후 실시예 57을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.72 (dtd, J = 8.7, 3.4, 1.7 Hz, 3H), 7.61 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.14 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.95-5.84 (m, 1H), 5.18 (dt, J = 16.3, 1.1 Hz, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 3.50-3.49 (m, 1H), 2.69-2.68 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.23 (dt, J = 10.4, 0.3 Hz, 1H), 2.01-1.65 (m, 8H).
실시예 58
(R)-2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)-N-페닐프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00090
중간체 58A: (R)-2-(( 시스 )-4-(6- 플루오로퀴놀린 -4-일) 시클로헥실 ) 프로판산
중간체 58A는 일반적인 절차 K, B, E, L, M, 및 N으로부터 생성할 수 있다. 일반적인 절차 L은 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-시클로헥실)아세트산 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 (R)-2-페닐-옥사졸리디논을 사용하였다. 일반적인 절차 M은 시스 생성물 및 아이오도메탄을 사용하였다. 보조제는 일반적인 절차 N에 따라 제거하였다. LC-MS 분석: m/z [M+H]+ 302.2. 1H NMR (400 MHz; DMSO, d6): δ 12.10 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 58: (R)-2-(( 시스 )-4-(6- 플루오로퀴놀린 -4-일) 시클로헥실 )-N- 페닐프로판아미드
중간체 58A (R)-2-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실) 프로판산 (10 ㎎, 0.033 mmol)을 바이알에 첨가하고, DMF (350 ㎕) 중에서 취하였다. 아닐린 (4.64 ㎎, 0.050 mmol) 및 HATU (18.93 ㎎, 0.050 mmol)에 이어서 DIPEA (17.39 ㎕, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMF로 희석하여 2 ㎖의 총 부피에 도달하였으며, 여과하였다. 미정제 샘플을 정제용 HPLC/MS에 의하여 정제하여 실시예 58 (9.7 ㎎, 0.026 mmol, 78%)을 얻었다. C24H25FN2O에 대한 LC-MS 분석 이론치 376.20, 실측치 [M+H] 377.0 Tr = 1.969 min (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.96 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=10.9, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (td, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=10.8, 6.7 Hz, 1H), 1.64-1.97 (m, 7H), 1.51-1.64 (m, 3H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H)
실시예 59 내지 81
Figure 112017053313502-pct00091
실시예 59-81은 중간체 58A로부터 실시예 58에 대한 절차에 따라 해당 아닐린 또는 아릴 아민을 사용하여 생성하였다.
<표 1>
Figure 112017053313502-pct00092
Figure 112017053313502-pct00093
Figure 112017053313502-pct00094
Figure 112017053313502-pct00095
Figure 112017053313502-pct00096
실시예 82
(R)-N-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00097
중간체 58A (15 ㎎, 0.050 mmol)를 테트라히드로푸란 (249 ㎕) 중에서 취하고, 트리에틸아민 (13.88 ㎕, 0.100 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이소부틸 카르보노클로리데이트 (10.20 ㎎, 0.075 mmol)를 첨가하고, 반응을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (12.97 ㎎, 0.070 mmol)을 첨가하였다. 아닐린의 첨가 후, 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 16 시간 후, 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (12.97 ㎎, 0.070 mmol)을 첨가하고, 반응을 50℃로 24 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 진공 하에서 농축시키고, DMF (~2 ㎖)로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 실시예 82 (5.8 ㎎, 0.012 mmol, 25%)를 얻었다. C26H23F4N3O에 대한 LC-MS 분석 이론치 469.18, 실측치 [M+H] 470.1 Tr = 2.219 min (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.69 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.38 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60-7.71 (m, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 2.39 (br. s., 1H), 1.83-2.00 (m, 3H), 1.60-1.83 (m, 3H), 1.27-1.60 (m, 4H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H)
실시예 83
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-((트랜스)-4-((7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시) 시클로헥실)부탄아미드
Figure 112017053313502-pct00098
중간체 83A: 에틸 2-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일리덴 )아세테이트
트리에틸 포스포노아세테이트 (21.79 ㎖, 109 mmol)를 THF (64.0 ㎖) 중의 수소화나트륨 (3.84 g, 96 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 30 분 후, 반응을 0℃로 재냉각시키고, 5 ㎖ THF 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (10 g, 64.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 83A (13.88 g, 61.3 mmol, 96% 수율)를 얻었다. TLC: 생성물은 아니스알데히드에서 자주색 점으로서 얼룩짐 (Rf = 0.75 in 1:1 Hex/EtOAc). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 5.65 (s, 1H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.92-3.99 (m, 4H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H)
중간체 83B: 에틸 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트
중간체 83A (13.88 g, 61.3 mmol)를 EtOAc (61.3 ㎖) 중에서 취하고, 젖은 10% 탄소상 팔라듐 (1.306 g, 12.27 mmol) (54% w/w 물)을 함유하는 파르(Parr) 수소화 병에 질소 대기 하에서 첨가하였다. 반응 병을 퍼징하고, 질소로 3회 역충전시킨 후, 퍼징하고, 수소로 3회 역충전시켰다. 병에 수소를 50 psi로 충전시킨 후, 병을 파르 진탕기에 넣고, 진탕시켰다. 4 시간 후, 반응을 압축된 셀라이트® 상에서 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 83B (13.78 g, 60.4 mmol, 98% 수율)를 얻었다. C12H20O4에 대한 LC-MS 분석 이론치 228.14, 실측치 [M+H] 299.1 Tr = 0.83 min (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 4H), 2.21 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.83 (dqd, J=11.0, 7.5, 3.5 Hz, 1H), 1.68-1.78 (m, 4H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 83C: 에틸 2-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-일) 부타노에이트
디이소프로필아민 (2.347 ㎖, 16.63 mmol)을 무수 THF (15.99 ㎖) 중에서 (N2 대기 하에서) 취하고, -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (6.14 ㎖, 15.35 mmol) (헥산 중의 2.5 M)을 ~5 분에 걸쳐서 -78℃에서 첨가하였다. 45 분 동안 교반한 후, 반응을 실온으로 10 분 동안 가온시키고, 다시 -78℃로 만들었다. 그 후, 1,3-디메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (1.541 ㎖, 12.79 mmol)에 이어서 THF (15.99 ㎖) 중의 중간체 83B (2.92 g, 12.79 mmol)의 용액에 (~5 분에 걸쳐) 적가하였다. 1 시간 후, 아이오도에탄 (1.125 ㎖, 14.07 mmol) (니트)을 ~5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 또 다른 2 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 서서히 가온시켰다. 그 후, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 1:1 물/염수에 부어 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 83C (2.27 g, 8.86 mmol, 69% 수율)를 얻었다. TLC: 생성물은 아니스알데히드에서 자주색 점으로서 얼룩짐 (Rf = 0.80, 1:1 Hex/EtOAc 중에서). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 4.14 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 4H), 2.09 (td, J=8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.69-1.83 (m, 4H), 1.45-1.64 (m, 6H), 1.33-1.42 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3H)
중간체 83D: 에틸 2-(4- 옥소시클로헥실 ) 부타노에이트
중간체 83C (2.00 g, 7.80 mmol)를 THF (39.0 ㎖) 및 염산 중에서 취하였다. 1M (39.0 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 진공 하에서 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 중간체 83D (1.47 g, 6.92 mmol, 89% 수율)를 얻었다. TLC: 생성물은 아니스알데히드에서 옅은 분홍색으로서 얼룩짐 (Rf = 1:1 Hex/EtOAc 중에서 0.65). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.18 (ddd, J=9.3, 7.8, 5.2 Hz, 1H), 2.10 (ddt, J=13.1, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.38-1.56 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H)
중간체 83E: 에틸-2-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)부타노에이트
중간체 83D (1.47 g, 6.92 mmol)를 EtOH (13.85 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (0.314 g, 8.31 mmol)을 첨가한 후, 반응을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 83E (1.22 g, 5.69 mmol, 82% 수율)를 (138 ㎎, 0.644 mmol, 9.30% 수율)의 시스-이성질체와 함께 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (t, J=10.5 Hz, 1H), 1.92-2.08 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 4H), 1.37-1.52 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95-1.17 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 83F: 에틸 2-((트랜스)-4-((7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)부타노에이트
중간체 83E (100 ㎎, 0.467 mmol)를 DMSO (933 ㎕) 중에서 취하고, NaH (22.40 ㎎, 0.933 mmol)를 서서히 일부분씩 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 4-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (130 ㎎, 0.560 mmol)을 첨가하고, 반응을 80℃로 가열하였다. 16 시간 후, 반응을 염화암모늄으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 83F (91 ㎎, 0.222 mmol, 47.6% 수율)를 얻었다. C22H26F3NO3에 대한 LC-MS 분석 이론치 409.19, 실측치 [M+H] 410.2 Tr = 0.91 min (방법 A).
중간체 83G: 2-((트랜스)-4-((7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)부탄산
중간체 83F (91 ㎎, 0.222 mmol)를 THF (889 ㎕), 물 (889 ㎕) 및 MeOH (445 ㎕) 중에서 취하였다. 수산화리튬 (53.2 ㎎, 2.223 mmol)을 첨가하고, 반응을 60℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 반응을 진공 하에서 농축시키고, 물로 희석하고, 아세트산을 첨가하고 (침전물이 형성됨), 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 83G (85 ㎎, 0.223 mmol, 100% 수율)를 얻었다. C20H22F3NO3에 대한 LC-MS 분석 이론치 381.16, 실측치 [M+H] 382.2 Tr = 0.78 min (방법 A).
실시예 83: N-(4- 클로로페닐 )-2-((트랜스)-4-((7-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)부탄아미드
중간체 83G (41 ㎎, 0.108 mmol)를 질소 대기 하에서 두고, SOCl2 (78 ㎕, 1.075 mmol) 중에서 취하였다. 1 방울의 무수 DMF를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 진공 하에서 톨루엔과 함께 동시 증발을 사용하여 잔존하는 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 미정제 아실 클로라이드를 DCM (1,075 ㎕) 중에 질소 대기 하에서 용해시키고, TEA (74.9 ㎕, 0.538 mmol)에 이어서 4-클로로아닐린 (20.57 ㎎, 0.161 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 진공 하에서 농축시키고, DMF 중에서 취하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 실시예 83 (14.4 ㎎, 0.029 mmol, 27% 수율)을 얻었다. C26H26ClF3N2O2에 대한 LC-MS 분석 이론치 490.16, 실측치 [M+H] 491.2 Tr = 0.94 min (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.07 (s, 1H), 8.82 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J=10.1 Hz, 1H), 2.10-2.27 (m, 3H), 1.97 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.73 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.41-1.65 (m, 5H), 1.28-1.41 (m, 1H), 1.21 (d, J=10.4 Hz, 1H), 0.85 (t, J=7.1 Hz, 3H).
거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
거울상이성질체 1: 실시예 83 (a) N-(4- 클로로페닐 )-2-((트랜스)-4-((7-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)-2-부탄아미드 ( 호모키랄 , 절대 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00099
거울상이성질체 2: 실시예 83 (b) N-(4- 클로로페닐 )-2-((트랜스)-4-((7-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)-2-부탄아미드 ( 호모키랄 , 절대 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00100
실시예 83(a), 거울상이성질체 1 및 실시예 83(b), 거울상이성질체 2: 라세미 샘플의 키랄 분리 (방법 C)는 거울상이성질체 1 Tr = 3.611 min (방법 D) 및 거울상이성질체 2 Tr = 5.106 min (방법 D)을 얻었다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 83(a), 거울상이성질체 1: MS(ES): m/z = 491.1 [M+H]+. Tr = 2.529 min (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.61 (br. s., 1H), 2.06-2.23 (m, 3H), 1.94 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.69 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.36-1.62 (m, 5H), 1.30 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.11-1.26 (m, 1H), 0.81 (t, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 83(b), 거울상이성질체 2: MS(ES): m/z = 491.1 [M+H]+. Tr = 2.545 min (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 2.08-2.25 (m, 3H), 1.95 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.70 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.39-1.62 (m, 5H), 1.30 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.18 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.81 (t, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 84
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-((트랜스)-4-((2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)부탄아미드
Figure 112017053313502-pct00101
실시예 84: (±)-N-(4-클로로페닐)-2-((트랜스)-4-((2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)부탄아미드
실시예 84는 4-클로로-2-(트리플루오로메틸) 퀴놀린을 파트 F에서 사용한 것을 제외하고, 중간체 83E 및, 83F, 83G 및 실시예 83을 생성하기 위하여 상술된 유사한 절차로부터 생성하였다. C26H26ClF3N2O2에 대한 LC-MS 분석 이론치 490.16, 실측치 [M+H] 491.2 Tr = 1.20 min (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.07 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.63-7.74 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.79-4.90 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 3H), 1.96 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.72 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.44-1.63 (m, J=7.6 Hz, 5H), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 1H), 0.85 (t, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 85
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-((트랜스)-4-(퀴놀린-4-일옥시)시클로헥실)부탄아미드
Figure 112017053313502-pct00102
실시예 85: (±)-N-(4-클로로페닐)-2-((트랜스)-4-(퀴놀린-4-일옥시)시클로헥실)부탄아미드
실시예 85는 4-브로모-퀴놀린을 파트 F에서 사용한 것을 제외하고, 중간체 83E 및, 83F, 83G 및 실시예 83을 생성하는데 상술된 유사한 절차로부터 생성하였다. C25H27ClN2O2에 대한 LC-MS 분석 이론치 422.18, 실측치 [M+H] 423.2 Tr = 0.87 min (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J=10.1 Hz, 1H), 2.08-2.26 (m, 3H), 1.95 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.70 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.39-1.66 (m, 5H), 1.31 (q, J=11.9 Hz, 1H), 1.10-1.25 (m, J=12.4 Hz, 1H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 86
N-(4-클로로페닐)-2-((트랜스)-4-((8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)부탄아미드
Figure 112017053313502-pct00103
실시예 86은 4-클로로-8-(트리플루오로메틸) 퀴놀린을 파트 F에 사용한 것을 제외하고, 중간체 83E 및, 83F, 83G 및 실시예 83을 생성하는데 상술된 유사한 절차로부터 생성하였다. C26H26ClF3N2O2에 대한 LC-MS 분석 이론치 490.16, 실측치 [M+H] 491.2 Tr = 1.03 min (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 3H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.08-2.24 (m, 3H), 1.94 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.69 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.37-1.63 (m, 5H), 1.24-1.37 (m, J=12.5 Hz, 1H), 1.11-1.24 (m, J=11.1 Hz, 1H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 87
2-(4-((R)-3-((4-클로로페닐)아미노)-2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)-3-옥소프로필)페닐)프로판산
Figure 112017053313502-pct00104
실시예 87: 2 -(4-((R)-3-((4- 클로로페닐 )아미노)-2-(( 시스 )-4-(6- 플루오로퀴놀린 -4-일)시클로헥실)-3-옥소프로필)페닐)프로판산
라세미 실시예 87은 4-클로로퀼린을 사용한 일반적인 절차 K, B, E 및 L에 이어서 137B를 생성하기 위한 절차를 사용한 중간체 137A를 사용한 알킬화에 이어서 중간체 137C, D 및 실시예 137에 대한 유사한 절차를 사용하여 생성될 수 있다.
거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
거울상이성질체 1: 실시예 87(a) 2-(4-((R)-3-((4- 클로로페닐 )아미노)-2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)-3-옥소프로필)페닐)-2-프로판산 (호모키랄, 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00105
거울상이성질체 2: 실시예 87(b) 2-(4-((R)-3-((4- 클로로페닐 )아미노)-2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)-3-옥소프로필)페닐)-2-프로판산 (호모키랄, 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00106
실시예 87 (a) 거울상이성질체 1 및 실시예 87(b) 거울상이성질체 2: 라세미 샘플의 키랄 분리 (방법 E)는 거울상이성질체 1 Tr = 10.161 min (방법 F) 및 거울상이성질체 2 Tr = 13.160 min (방법 F)를 생성하였다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 87 (a) 거울상이성질체 1: MS(ES): m/z = 541.3 [M+H]+. Tr = 0.84 min (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 8.78 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.69 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.11-7.20 (m, 8H), 6.91 (s, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.02 (dd, J=13.2, 3.4 Hz, 1H), 2.79-2.89 (m, J=13.0 Hz, 1H), 2.62 (td, J=10.8, 3.5 Hz, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 1.71-2.15 (m, 9H), 1.40 (d, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 87(b) 거울상이성질체 2: MS(ES): m/z = 541.3 [M+H]+. Tr = 0.84 min (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 8.82 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 7.70 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.09-7.20 (m, 8H), 6.78 (s, 1H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.02 (dd, J=13.1, 3.5 Hz, 1H), 2.83 (t, J=12.2 Hz, 1H), 2.61 (td, J=10.9, 3.5 Hz, 1H), 2.29-2.37 (m, 1H), 1.72-2.16 (m, 9H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 88
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-((시스)-4-((2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)부탄아미드
Figure 112017053313502-pct00107
중간체 88A: 에틸 2-(( 시스 )-4-((2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일) 옥시 ) 시클로헥실 )부타노에이트
중간체 83E (300 ㎎, 1.400 mmol)를 THF (5,600 ㎕) 중에 용해시키고, 2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (656 ㎎, 3.08 mmol) 및 트리페닐포스핀 (808 ㎎, 3.08 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (599 ㎕, 3.08 mmol)를 첨가하고, 첨가가 완료되면 반응을 실온에서 교반하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응을 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 88A (383 ㎎, 0.935 mmol, 66.8% 수율)를 얻었다. C22H26F3NO3에 대한 LC-MS 분석 이론치 409.19, 실측치 [M+H] 410.2 Tr = 1.22 min (방법 A).
중간체 88B: 2-((시스)-4-((2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)부탄산
중간체 88A (383 ㎎, 0.935 mmol)를 THF (748 ㎕), 물 (748 ㎕) 및 MeOH (374 ㎕) 중에서 취하였다. 수산화리튬 (224 ㎎, 9.35 mmol)을 첨가하고, 반응 60℃에서 밤새 교반하였다. 16 시간 후, 수산화리튬 (224 ㎎, 9.35 mmol)을 더 첨가하고, 반응을 또 다른 24 시간 동안 가열하였다. 반응을 진공 하에서 농축시키고, 물로 희석하고, AcOH로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 7:3 클로로포름:프로판올로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 88B (348 ㎎, 0.912 mmol, 98% 수율)를 얻었다. C20H22F3NO3에 대한 LC-MS 분석 이론치 381.16, 실측치 [M+H] 382.3 Tr = 1.04 min (방법 A).
실시예 88: N-(4-클로로페닐)-2-((시스)-4-((2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)부탄아미드
중간체 88B (50 ㎎, 0.131 mmol)를 질소 대기 하에서 두고, SOCl2 (96 ㎕, 1.311 mmol) 중에서 취하였다. 1 방울의 무수 DMF를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 톨루엔과 함께 진공 하에서 동시 증발을 사용하여 잔존하는 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 미정제 아실 클로라이드를 DCM (1,311 ㎕) 중에서 질소 대기 하에서 용해시키고, TEA (91 ㎕, 0.655 mmol)에 이어서 4-클로로아닐린 (25.09 ㎎, 0.197 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 진공 하에서 농축시키고, DMF 중에서 취하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 실시예 88 (38.0 ㎎, 0.077 mmol, 59%)을 얻었다. C26H26ClF3N2O2에 대한 LC-MS 분석 이론치 490.16, 실측치 [M+H] 491.2 Tr = 1.18 min (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.09 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.13 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 1H), 2.03 (br. s., 2H), 1.60-1.78 (m, 4H), 1.46-1.60 (m, 4H), 1.34-1.46 (m, 1H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H).
거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
거울상이성질체 1: 실시예 88 (a) N-(4- 클로로페닐 )-2-(( 시스 )-4-((2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)부탄아미드 ( 호모키랄 , 절대 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00108
거울상이성질체 2: 실시예 88(b) N-(4- 클로로페닐 )-2-(( 시스 )-4-((2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)부탄아미드 ( 호모키랄 , 절대 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00109
실시예 88(a) 거울상이성질체 1 및 실시예 88(b) 거울상이성질체 2: 라세미 샘플의 키랄 분리 (방법 G)로 거울상이성질체 1 Tr = 3.911 min (방법 H) 및 거울상이성질체 2 Tr = 4.551 min (방법 H)를 얻었다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 88(a), 거울상이성질체 1: MS(ES): m/z = 491.3 [M+H]+. Tr = 2.549 min (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.15 (br. s., 1H), 2.19 (br. s., 1H), 2.04 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.35-1.78 (m, 9H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 88(b), 거울상이성질체 2: MS(ES): m/z = 491.3 [M+H]+. Tr = 2.541 min (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.15 (br. s., 1H), 2.18 (br. s., 1H), 1.98-2.10 (m, J=5.0 Hz, 2H), 1.36-1.80 (m, 9H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 89
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-((시스)-4-((6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)부탄아미드
Figure 112017053313502-pct00110
실시예 89: (±)-N-(4-클로로페닐)-2-((시스)-4-((6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)부탄아미드
실시예 89는 4-히드록시-6-(트리플루오로메틸) 퀴놀린을 파트 F에서 사용한 것을 제외하고, 중간체 83E 및, 88F, 88G 및 실시예 88을 생성하기 위하여 상술된 유사한 절차로부터 생성하였다. C26H26ClF3N2O2에 대한 LC-MS 분석 이론치 490.16, 실측치 [M+H] 491.3 Tr = 0.90 min (방법 A). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.06 (s, 1H), 8.83 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 2.22 (br. s., 1H), 2.05 (br. s., 2H), 1.72 (d, J=13.1 Hz, 4H), 1.46-1.62 (m, 4H), 1.41 (d, J=11.5 Hz, 1H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H).
거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
거울상이성질체 1: 실시예 89(a) N-(4- 클로로페닐 )-2-(( 시스 )-4-((6-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)부탄아미드 ( 호모키랄 , 절대 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00111
거울상이성질체 2: 실시예 89(b) N-(4- 클로로페닐 )-2-(( 시스 )-4-((6-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)옥시)시클로헥실)부탄아미드 ( 호모키랄 , 절대 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00112
실시예 89(a) 거울상이성질체 1 및 실시예 89(b) 거울상이성질체 2: 라세미 샘플의 키랄 분리 (방법 I)로 거울상이성질체 1 Tr = 6.320 min (방법 J) 및 거울상이성질체 2 Tr = 7.500 min (방법 J)를 얻었다. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 89(a), 거울상이성질체 1: MS(ES): m/z = 491.3 [M+H]+. Tr = 2.418 min (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 8.82 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 2.22 (br. s., 1H), 2.04 (br. s., 2H), 1.34-1.79 (m, 9H), 0.83 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 89(b), 거울상이성질체 2: MS(ES): m/z = 491.3 [M+H]+. Tr = 2.418 min (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.06 (s, 1H), 8.84 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 2.23 (br. s., 1H), 2.01-2.11 (m, J=5.4 Hz, 2H), 1.37-1.79 (m, 9H), 0.84 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 90
N-(4-클로로페닐)-2-(4-((4-클로로퀴놀린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00113
중간체 90A. tert -부틸 4-((4- 클로로퀴놀린 -6-일) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실 레이트 및 중간체 90B. tert -부틸 4-((6- 플루오로퀴놀린 -4-일) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트
1 ㎖의 디옥산 중의 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.242 g, 1.200 mmol)의 용액을 THF 중의 포타슘 헥사메틸디실라지드 (1.200 ㎖, 1.200 mmol)로 처리하였다. 생성된 뿌연 용액을 5 분 동안 실온에서 교반한 후, 1 ㎖의 디옥산 중의 4-클로로-6-플루오로퀴놀린 (0.182 g, 1 mmol)으로 처리하였다. 반응이 60℃가 되게 하고, 30 분 동안 교반한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 0.1 ㎖의 빙 HOAc로 켄칭시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (3:1 디클로로메탄-EtOAc에 이어서 EtOAc에 이어서 95:5 EtOAc-EtOH) 처리하였다. 적절한 (고 Rf) 분획의 농축으로 중간체 90A: tert-부틸 4-((4-클로로퀴놀린-6-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.11 g, 30% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. MS(ES): m/z = 363 [M+H]+. tR = 0.93 min (방법 A). 저 Rf 분획의 농축으로 중간체 90B: tert-부틸 4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.09 g, 26% 수율)를 담황색 오일로서 얻었다. MS(ES): m/z = 347 [M+H]+. tR = 0.77 min (방법 A).
중간체 90C. 4- 클로로 -6-(피페리딘-4- 일옥시 )퀴놀린
HCl/디옥산 (1.033 ㎖, 4.13 mmol) 중의 중간체 90A (0.1 g, 0.276 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. HCl의 첨가 후 출발 물질이 유리 상에서 빠져나갔다. 이는 음파 처리후조차 용해되지 않았으며, 그리하여 ~0.5 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 이 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 그 동안 오일의 용해가 발생한 것으로 보이며, 백색 침전물이 형성되었다. 반응을 펌핑으로 건조시켜 0.08 g (97%)의 중간체 90C, HCl을 회백색 분말로서 얻었다. MS(ES): m/z = 263 [M+H]+. tR = 0.50 min (방법 A).
중간체 90D. 에틸 2-(4-((4- 클로로퀴놀린 -6-일) 옥시 )피페리딘-1-일)아세테이트
DMF (0.5 ㎖) 중의 4-클로로-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린, HCl (0.06 g, 0.201 mmol) 및 탄산칼륨 (0.097 g, 0.702 mmol)의 현탁액을 에틸 브로모아세테이트 (0.045 ㎖, 0.401 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 4 시간 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 빙 HOAc로 중화시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 EtOAc-CH2Cl2로부터 EtOAc까지)에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 중간체 90D를 무색 오일로서 얻었다. MS(ES): m/z = 349 [M+H]+. tR = 0.56 min (방법 A).
중간체 90E. 2-(4-((4- 클로로퀴놀린 -6-일) 옥시 )피페리딘-1-일)아세트산, 2 HCl
THF (2 ㎖) 중의 0.04 g의 중간체 90D의 용액을 물 (1 ㎖) 중의 수산화리튬 (0.04 g, 1.670 mmol)으로 처리하였다. 메탄올, ~1 ㎖을 첨가하여 단일 상을 얻고, 반응을 2 시간 실온에서 교반하였다. 용매를 질소 흐름 하에서 제거하고, 생성된 슬러리를 ~3 ㎖의 물로 처리하여 용해시켰다. Aq. HCl을 서서히 첨가하여 용액의 pH가 ~4가 되게 하였으나, 생성물은 임의의 시점에서 침전되지 않았다. pH를 aq. 중탄산나트륨으로 다시 ~7.5가 되게 하였다. 염수를 첨가하였으나, 여전히 침전되지 않았다. 이 용액을 3:1 클로로포름-IPA로 6회 추출하고, 합한 유기 추출물을 스트리핑 처리하여 오일을 얻었다. 이를 5 eq.의 HCl/디옥산으로 처리하고, 1 방울의 물을 첨가하여 용해시켰다. 그 후, 이 용액을 동결건조시켜 중간체 90E (0.04 g, 92%)를 녹갈색 고체로서 얻었다. MS(ES): m/z = 321 [M+H]+. tR = 0.48 min (방법 A).
실시예 90. N-(4-클로로페닐)-2-(4-((4-클로로퀴놀린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)아세트아미드
DMF (1 ㎖) 중의 중간체 90E (0.04 g, 0.102 mmol) 및 4-클로로아닐린 (0.014 g, 0.112 mmol) 및 트리에틸아민 (0.057 ㎖, 0.406 mmol)의 용액을 BOP (0.067 g, 0.152 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 2h 실온에서 교반한 후, 정제용 HPLC에 의하여 정제하였다. 적절한 분획의 농축에 의하여 ~90%의 순도를 갖는 물질을 얻었다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 추가로 정제하였다. 적절한 분획의 농축에 이어서 동결건조시켜 실시예 90 (0.016 g, 36% 수율)을 백색 분말로서 얻었다. MS(ES): m/z = 430 [M+H]+. tR = 0.73 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.69-7.74 (m, 3H), 7.57 (dd, 1H, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.36-7.39 (m, 2H), 4.69-4.76 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H). 주: ~2.55 ppm에서의 1개의 신호는 주로 용매에 의하여 흐릿하게 되었다.
실시예 91
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-(4-((4-클로로퀴놀린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00114
중간체 91A. (±)-에틸 2-(4-((4- 클로로퀴놀린 -6-일) 옥시 )피페리딘-1-일) 프로파노에이트
(±)-에틸 2-(4-((4-클로로퀴놀린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로파노에이트는 반응을 60℃에서 수행하였으며, 크로마토그래피를 수행하지 않은 것을 제외하고, 담황색 오일로서 97% 수율로 90C 및 에틸 2-브로모프로피오네이트로부터, 90C를 90D로 전환시키기 위한 절차를 사용하여 생성하였다. MS(ES): m/z = 363 [M+H]+. tR = 0.58 min (방법 A).
중간체 91B. (±)-2-(4-((4- 클로로퀴놀린 -6-일) 옥시 )피페리딘-1-일)프로판산
(±)-2-(4-((4-클로로퀴놀린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로판산은 회백색 포옴으로서 93% 수율로 91A로부터, 단리된 물질이 HCl 염으로 전환되지 않은 것을 제외하고, 90D가 90E로 전환되는 절차를 사용하여 생성하였다. MS(ES): m/z = 335 [M+H]+. tR = 0.49 min (방법 A).
실시예 91. (±)-N-(4- 클로로페닐 )-2-(4-((4- 클로로퀴놀린 -6-일) 옥시 )피페리딘-1-일)프로판아미드
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-(4-((4-클로로퀴놀린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로판아미드는 트리플루오로아세테이트 염으로서 57% 수율로 91B로부터 정제용 HPLC 정제 후 90E를 실시예 90으로 전환시키기 위한 절차를 사용하여 생성하였다. MS(ES): m/z = 444 [M+H]+. tR = 0.73 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.63-4.67 (m, 1H), 3.10-3.70 (m, 5H), 2.01-2.39 (m, 4H), 1.66 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
실시예 92
(±)-2-(4-((4-클로로퀴놀린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-(p-톨릴)프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00115
실시예 92. (±)-2-(4-((4-클로로퀴놀린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-(p-톨릴)프로판아미드
(±)-2-(4-((4-클로로퀴놀린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-(p-톨릴)프로판아미드는 HCl 염으로서 77% 수율로 정제용 HPLC 침전 및 염 교환 후 91B 및 p-톨루이딘으로부터, 90E를 실시예 90으로 전환시키기 위한 절차를 사용하여 생성하였다. MS(ES): m/z = 424 [M+H]+. tR = 0.71 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 적분하지 않음), 10.91 (s, 적분하지 않음), 10.72 (br. s, 적분하지 않음), 10.57 (br. s, 적분하지 않음), 8.78 (s, 1H), 8.13 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.70 (m, 4H), 7.19 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.27-4.35 (m, 1H), 3.25-3.77 (m, 5H), 1.96-2.41 (m, 7H), 1.62 (d, 3H, J = 5.1 Hz).
라세미 실시예 91의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
거울상이성질체 1: 실시예 93 N-(4- 클로로페닐 )-2-(4-((4- 클로로퀴놀린 -6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로판아미드 (호모키랄, 절대 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00116
거울상이성질체 2: 실시예 94 N-(4- 클로로페닐 )-2-(4-((4- 클로로퀴놀린 -6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로판아미드 ( 호모키랄 , 절대 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00117
실시예 93 및 94. N-(4- 클로로페닐 )-2-(4-((4- 클로로퀴놀린 -6-일) 옥시 )피페리딘-1-일)프로판아미드 (거울상이성질체 둘다, 절대 입체화학은 할당하지 않음)
라세미 실시예 91 물질 (0.038 g)은 키랄 SFC (CO2 중의 27% MeOH, 0.1% (v/v) 각각의 디에틸아민 및 포름산암모늄) 키랄팩® AD 칼럼, 85 ㎖/min.)에 의하여 정제하였다. 적절한 (초기 용리) 분획의 농축으로 하기를 얻었다:
실시예 93 (거울상이성질체 1, 제1의 용리, 절대 입체화학은 측정하지 않음) (0.007 g, 23%). MS(ESI): m/z = 444 [M+H]+. tR = 1.28 min (SCP TFA). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.54 (br. d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.47 (br. s, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.68-4.75 (m, 1H), 3.56-3.0 (m, 5H), 2.06-2.15 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 3H).
실시예 94 (거울상이성질체 2, 제2의 용리, 절대 입체화학은 측정하지 않음) (0.027 g). MS(ESI): m/z = 444 [M+H]+. tR = 1.27 min (방법 K). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 라세메이트 NMR과 본질적으로 동일함 (몇몇 디에틸암모늄 포르메이트가 존재함).
실시예 95
N-(4-클로로페닐)-2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00118
중간체 95A. 6- 플루오로 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )퀴놀린, 2 HCl
6-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린, 2 HCl은 90B로부터 정량적인 수율로 황갈색 고체로서 90A를 90C로 전환시키기 위한 조건을 사용하여 생성하였다. MS(ES): m/z = 247 [M+H]+. tR = 0.42 min (방법 A).
중간체 95B. 에틸 2-(4-((6- 플루오로퀴놀린 -4-일) 옥시 )피페리딘-1-일)아세테이트
에틸 2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세테이트는 63% 수율로 담황색 오일로서 95A로부터 90C를 90D로 전환시키기 위한 조건하에서 생성하였다. MS(ES): m/z = 333 [M+H]+. tR = 0.48 min (방법 A).
중간체 95C. 2-(4-((6- 플루오로퀴놀린 -4-일) 옥시 )피페리딘-1-일)아세트산
2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세트산은 75% 수율로 황색 유리로서 95B로부터, 단리된 물질을 HCl 염으로 전환시키지 않은 것을 제외하고, 90D를 90E로 전환시키기 위한 조건을 사용하여 생성하였다. MS(ES): m/z = 305 [M+H]+. tR = 0.42 min (방법 A).
실시예 95. N-(4- 클로로페닐 )-2-(4-((6- 플루오로퀴놀린 -4-일) 옥시 )피페리딘-1-일)아세트아미드
N-(4-클로로페닐)-2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)아세트아미드는 38% 수율로 95C로부터, 90E를 실시예 90으로 전환시키기 위한 조건을 사용하여 생성하였다. MS(ES): m/z = 414 [M+H]+. tR = 0.66 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.04 (dd, 1H, J = 9.0, 5.2 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.63-7.68 (m, 3H), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.81-4.87 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H).
실시예 96
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00119
중간체 96A. (±)-에틸 2-(4-((6- 플루오로퀴놀린 -4-일) 옥시 )피페리딘-1-일)프로파노에이트
(±)-에틸 2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로파노에이트는 무색 오일로서 83% 수율로 95A 및 에틸 2-브로모프로피오네이트로부터, 90C를 90D로 전환시키기 위한 절차를 사용하여 생성하였다. MS(ES): m/z = 347 [M+H]+. tR = 0.51 min. (방법 A).
중간체 96B. (±)-2-(4-((6- 플루오로퀴놀린 -4-일) 옥시 )피페리딘-1-일)프로판산
(±)-2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로판산은 유리로서 68% 수율로 96A로부터, 단리된 물질을 HCl 염으로 전환시키지 않은 것을 제외하고, 90D를 90E로 전환시키기 위한 절차를 사용하여 생성하였다. MS(ES): m/z = 319 [M+H]+. tR = 0.42 min. (방법 A).
실시예 96. (±)-N-(4- 클로로페닐 )-2-(4-((6- 플루오로퀴놀린 -4-일) 옥시 )피페리딘-1-일)프로판아미드
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)프로판아미드는 58% 수율로 정제용 HPLC 정제 후 96B로부터, 90E를 실시예 90으로 전환시키기 위한 절차를 사용하여 생성하였다. MS(ES): m/z = 428 [M+H]+. tR = 0.72 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 9.8, 5.4 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 9.7, 2.8 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.78-4.85 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.06-2.14 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz). 주: 1개의 신호가 용매에 의하여 대개 흐릿해짐.
실시예 97 내지 101
중간체 97A: (±)-에틸 2-(4-((6- 플루오로퀴놀린 -4-일) 옥시 )피페리딘-1-일)부타노에이트
(±)-에틸 2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)부타노에이트는 무색 오일로서 71% 수율로 95A 및 에틸 2-브로모부티레이트로부터, 반응을 50℃에서 실시한 것을 제외하고, 90C를 90D로 전환시키기 위한 절차를 사용하여 생성하였다. MS(ES): m/z = 361 [M+H]+. tR = 0.54 min. (방법 A).
중간체 97B: (±)-2-(4-((6- 플루오로퀴놀린 -4-일) 옥시 )피페리딘-1-일)부탄산
(±)-2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)부탄산은 밀짚색 포옴으로서 74% 수율로 97A로부터, 단리된 물질을 HCl 염으로 전환시키지 않은 것을 제외하고, 90D를 90E로 전환시키기 위한 절차를 사용하여 생성하였다. MS(ES): m/z = 333 [M+H]+. tR = 0.44 min. (방법 A).
실시예 97 내지 101:
90E를 실시예 90으로 전환시키기 위하여 기재된 조건 하에서 카르복실산 x (상기 실시예에서 생성된 중간체 96B 및 97B)를 적절한 아닐린으로 Bop 커플링 (반응식 1, 하기)시켜 하기 표 2에 제시된 본 발명의 화합물 1을 얻었다 (모든 엔트리는 라세미임).
<반응식 1>
Figure 112017053313502-pct00120
<표 2>
Figure 112017053313502-pct00121
Figure 112017053313502-pct00122
실시예 102
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄아미드
Figure 112017053313502-pct00123
102A. (±)-에틸 2-(4-((6- 플루오로퀴놀린 -4-일) 옥시 )피페리딘-1-일)-3- 메틸부타노에이트
(±)-에틸 2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-3-메틸부타노에이트는 담황색 오일로서 59% 수율로 95A 및 에틸 2-브로모-3-메틸부티레이트로부터, 반응을 90℃에서 실시한 것을 제외하고 90C를 90D로 전환시키기 위한 절차를 사용하여 생성하였다. MS(ES): m/z = 375 [M+H]+. tR = 0.60 min. (방법 A).
102B. (±)-2-(4-((6- 플루오로퀴놀린 -4-일) 옥시 )피페리딘-1-일)-3- 메틸부탄산
(±)-2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄산은 회백색 고체로서 77% 수율로 102A로부터, 반응을 수일에 걸쳐 75℃에서 실시하였으며, 단리된 물질을 HCl 염으로 전환시키지 않은 것을 제외하고, 90D를 90E로 전환시키기 위한 절차를 사용하여 생성하였다. MS(ES): m/z = 347 [M+H]+. tR = 0.47 min. (방법 A).
실시예 102. (±)-N-(4-클로로페닐)-2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄아미드
THF (0.2 ㎖) 중의 2-(4-((6-플루오로퀴놀린-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄산 (0.02 g, 0.058 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.013 ㎖, 0.115 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 (9.10 ㎕, 0.069 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 15 min 교반한 후, 4-클로로아닐린 (8.84 ㎎, 0.069 mmol)으로 처리하고, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 1 방울의 물의 첨가에 의하여 켄칭시키고, DMF로 희석하고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하였다. 적절한 분획의 농축에 의하여 실시예 102, 2 TFA (0.005 g, 13% 수율)를 백색 분말로서 얻었다. MS(ES): m/z = 456 [M+H]+. tR = 0.82 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (br. s, 1H), 9.96 (br. s, 1H), 8.02-8.19 (m, 3H), 7.82-7.91 (m, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 2.01-2.37 (m, 5H), 1.10 (d, 6H, J = 5.3 Hz). 주: 수개의 신호가 커다란 물 피크에 의하여 흐릿해짐.
실시예 103 내지 112
표시된 칼럼을 사용하여 실시예 91을 그의 성분 거울상이성질체 실시예 93 및 실시예 94로 분해시키기 위하여 기재된 조건 (MeOH-CO2) 하에서 라세미 물질 (상기 실시예에서 생성됨)의 키랄 SFC (반응식 2, 하기)는 하기 표 2에 제시된 본 발명의 호모키랄 화합물 1을 얻었다. (모든 엔트리는 호모키랄이며, 절대 입체화학은 측정하지 않음)
<반응식 2>
Figure 112017053313502-pct00124
<표 3>
Figure 112017053313502-pct00125
Figure 112017053313502-pct00126
실시예 113
N-(4-클로로페닐)-2-(1-(퀴놀린-4-일메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00127
중간체 113A. 메틸 2-(1-(퀴놀린-4- 일메틸 )피페리딘-4-일)아세테이트
1 ㎖의 DMF 중의 메틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트, HCl (0.465 g, 2.400 mmol) 및 트리에틸아민 (0.892 ㎖, 6.40 mmol)의 용액을 4-(클로로메틸)퀴놀린, HCl (0.428 g, 2 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하였다. 그 후, 유기 추출물을 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 스트리핑 처리하여 메틸 2-(1-(퀴놀린-4-일메틸)피페리딘-4-일)아세테이트 (0.54 g, 86% 수율)를 호박색 오일로서 얻었다. MS(ES): m/z = 299 [M+H]+. tR = 0.48 min (방법 A).
중간체 113B. 2-(1-(퀴놀린-4- 일메틸 )피페리딘-4-일)아세트산
THF (1 ㎖) 중의 중간체 113A (0.1 g, 0.335 mmol)의 용액을 aq. 수산화리튬 (0.268 ㎖, 0.670 mmol)에 이어서 0.2 ㎖의 물로 처리하였다. 메탄올, ~0.5 ㎖를 첨가하여 단일 상을 얻고, 반응을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 대부분의 유기 용매를 질소 흐름 하에서 제거하고, 잔류물을 0.08 ㎖의 빙 HOAc로 켄칭시켰다. pH는 포화 aq. 중탄산나트륨을 사용하여 ~7로 만들고, 생성된 용액을 3:1 클로로포름-이소프로판올로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 스트리핑 처리하여 2-(1-(퀴놀린-4-일메틸)피페리딘-4-일)아세트산 (0.095 g, 95% 수율)을 황갈색 고체로서 얻었다. MS(ES): m/z = 285 [M+H]+. tR = 0.43 min (방법 A).
실시예 113. N-(4-클로로페닐)-2-(1-(퀴놀린-4-일메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드
N-(4-클로로페닐)-2-(1-(퀴놀린-4-일메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드는 51% 수율로 113B로부터 90E를 실시예 90으로 전환시키기 위한 조건을 사용하여 생성하였다. MS(ES): m/z = 394 [M+H]+. tR = 1.07 min (방법 K). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.82 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.49 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.76 (s, 2H), 2.81-2.88 (m, 2H), 2.22 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.19-1.28 (m, 2H).
실시예 114
N-(4-플루오로페닐)-2-(1-(퀴놀린-4-일메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00128
N-(4-플루오로페닐)-2-(1-(퀴놀린-4-일메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드는 76% 수율로 113B 및 4-플루오로아닐린로부터, 90E를 실시예 90으로 전환시키기 위한 조건을 사용하여 생성하였다. MS(ES): m/z = 378 [M+H]+. tR = 0.88 min (방법 K). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.79 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.09 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 3.90 (s, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.20 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 2.03-2.11 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.18-1.27 (m, 2H).
실시예 115
N-(4-플루오로페닐)-2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00129
중간체 115A. 메틸 2-(1-(6- 플루오로퀴놀린 -4-일)피페리딘-4-일)아세테이트
밀봉 가능한 바이알 내에서 무수 NMP (4 ㎖) 중의 4-클로로-6-플루오로퀴놀린 (200.0 ㎎, 1.1 mmol)의 혼합물에 메틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트 (260.0 ㎎, 1.7 mmol)에 이어서 DIPEA (0.8 ㎖, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 바이알에 마개를 씌우고, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 120℃에서 66 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 Et2O 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O로 2회 더 추출하였다. 이들 유기 추출물을 초기 유기 층과 합하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. Isco 크로마토그래피에 의하여 정제하여 메틸 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트를 황금색 오일로서 얻었다 (304.3 ㎎; 91% 수율). MS(ES): m/z = 303 [M+H]+. tR = 0.64 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.39 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 2H).
중간체 115B. 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)아세트산
EtOH (10 ㎖) 중의 중간체 115A (304.3 ㎎, 1.0 mmol)의 균질한 혼합물에 실온에서 질소 대기 하에서 2M NaOH (aq) (1 ㎖, 2.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 22 시간 동안 교반한 후, 디옥산 중의 4M HCl (0.5 ㎖, 2.0 mmol)으로 켄칭시켰다. 5 분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 옅은 황금색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS(ES): m/z = 289 [M+H]+. tR = 0.55 min (방법 A).
실시예 115. N-(4- 플루오로페닐 )-2-(1-(6- 플루오로퀴놀린 -4-일)피페리딘-4-일)아세트아미드
무수 DMF (1 ㎖) 중의 중간체 115B (20.0 ㎎, 0.07 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (9.3 ㎎, 0.08 mmol)의 혼합물에 실온에서 질소 하에서 DIPEA (0.04 ㎖, 0.23 mmol)에 이어서 PyBOP (36.1 ㎎, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켜 휘발물을 제거하고, DMSO로 희석하고, 주사기 필터를 통하여 여과한 후, 정제용 HPLC/MS에 의하여 정제하여 표제 화합물 (14.4 ㎎; 54% 수율)을 얻었다. MS(ES): m/z = 382 [M+H]+. tR = 1.25 min (방법 K). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 4H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.03 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.15 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.36 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 2H).
실시예 116 내지 119
실시예 115에 대하여 기재된 조건 하에서 중간체 115B와 적절한 아민의 반응 (반응식 3, 하기)은 하기 표 3에 제시된 본 발명의 화합물을 얻었다.
<반응식 3>
Figure 112017053313502-pct00130
<표 4>
Figure 112017053313502-pct00131
실시예 120
N-(4-플루오로페닐)-2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00132
중간체 120A. 메틸 2-(4-메틸피페리딘-4-일)아세테이트, HCl
MeOH (7.5 ㎖)를 넣은 플라스크에 0℃에서 질소 대기 하에서 아세틸 클로라이드 (1.1 ㎖, 15.2 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 후, MeOH (1.5 ㎖) 중의 2-(4-메틸피페리딘-4-일)아세트산, HCl (675.0 ㎎, 3.5 mmol)의 균질한 혼합물을 서서히 적가하였다. 생성된 균질한 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 후, 60℃에서 8 시간 동안 교반하고, 그 후 진공 하에서 농축시켜 중간체 120A의 HCl 염을 백색 고체로서 얻고 (718.0 ㎎; 99% 수율), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.41 - 9.12 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.02 (s, 3H).
중간체 120B. 메틸 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세테이트
밀봉 가능한 바이알 내에서 무수 NMP (5 ㎖) 중의 4-클로로-6-플루오로퀴놀린 (350.0 ㎎, 1.9 mmol)의 균질한 혼합물에 메틸 2-(4-메틸피페리딘-4-일)아세테이트의 HCl 염 (120A, 480.0 ㎎, 2.3 mmol)에 이어서 DIPEA (1.6 ㎖, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉시키고, 혼합물을 120℃에서 교반하였다. 26 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 한번 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세정한 후, 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. Isco 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 120B를 오일로서 얻었다 (565.8 ㎎; 93% 수율). MS(ES): m/z = 317 [M+H]+. tR = 0.66 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 6.54 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 - 3.34 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.05 (s, 3H).
중간체 120C. 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세트산
MeOH (5 ㎖) 중의 메틸 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세테이트 (321.0 ㎎, 1.0 mmol)의 균질한 혼합물에 질소 대기 하에서 2M NaOH 수용액 (1 ㎖, 2.0 mmol)을 적가하였다. 그 후, 반응을 상온에서 20 시간 동안 교반한 후 pH 테스트 스트립으로 pH 6이 될 때까지 1N HCl (aq)으로 처리하였다. 그 후, 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시키고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출로부터의 수성 층을 동결건조시켜 미정제 실시예 120C를 회백색 고체로서 얻었으며 (302.1 ㎎, 98% 수율), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS(ES): m/z = 303 [M+H]+. tR = 0.59 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (br.s, 1H), 8.41 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=11.5, 2.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 6.64 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.06 (s, 3H).
실시예 120. N-(4-플루오로페닐)-2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
무수 DMF (1 ㎖) 중의 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세트산 (25.6 ㎎, 0.09 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (11.3 ㎎, 0.1 mmol)의 혼합물에 질소 대기 하에서 DIPEA (0.05 ㎖, 0.3 mmol)에 이어서 PyBOP (44.1 ㎎, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 156 시간 동안 교반한 후, DMF로 희석하고, 주사기 필터를 통하여 여과한 후, 정제용 HPLC/MS에 의하여 정제하여 표제 화합물 (17.2 ㎎; 51% 수율)을 얻었다. MS(ES): m/z = 396 [M+H]+. tR = 1.32 min (방법 K). 1HKNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.54 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.36 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 4H), 1.07 (s, 3H).
실시예 121 내지 125
실시예 120에 대하여 기재된 조건 하에서 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세트산과 적절한 아민의 반응 (반응식 4, 하기)은 하기 표 4에 제시된 본 발명의 화합물을 얻었다.
<반응식 4>
Figure 112017053313502-pct00133
<표 5>
Figure 112017053313502-pct00134
실시예 126
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00135
중간체 126A. tert-부틸 4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
밀봉 가능한 바이알 내에서 무수 NMP (4 ㎖) 중의 4-클로로-6-플루오로퀴놀린 (200.0 ㎎, 1.1 mmol)의 혼합물에 1-Boc-피페리진 (308.0 ㎎, 1.7 mmol)에 이어서 DIPEA (0.8 ㎖, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 바이알에 마개를 씌우고, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반한 후 120℃에서 66 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 Et2O 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O로 2회 더 추출하였다. 이들 유기 추출물을 초기 유기 층과 합하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. Isco 크로마토그래피에 의하여 정제하여 tert-부틸 4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 오일로서 얻었다 (362.8 ㎎; 98% 수율). MS(ES): m/z = 332 [M+H]+. tR = 0.70 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.07 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 4H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
중간체 126B. 6- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)퀴놀린
tert-부틸 4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (362.8 ㎎, 1.1 mmol)를 넣은 플라스크에 질소 대기 하에서, 디옥산 중의 4M HCl (10 ㎖, 40.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 5.5 시간 동안 교반하고, 그 동안 침전물이 형성되었다. 불균질한 혼합물을 그의 초기 부피의 약 1/2로 농축시켰다. 진공 여과에 의하여 표제 화합물의 HCl 염을 회백색 고체로서 얻고 (259.0 ㎎; 88% 수율), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS(ES): m/z = 232 [M+H]+. tR = 0.34 min (방법 A).
중간체 126C. 에틸 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)프로파노에이트
밀봉 가능한 반응 바이알 내에서 무수 NMP (2 ㎖) 중의 6-플루오로-4-(피페라진-1-일)퀴놀린 (126B, 80.0 ㎎, 0.3 mmol)의 HCl 염의 불균질한 혼합물에 K2CO3 (60.0 ㎎, 0.4 mmol)에 이어서 에틸 2-브로모프로파노에이트 (65.0 ㎎, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 플라스크를 밀봉시키고, 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 67.5 시간 후, 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 DCM 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 1회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에서 농축시켜 생성물을 오일로서 얻고 (92.7 ㎎, 94%), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS(ES): m/z = 332 [M+H]+. tR = 0.51 min (방법 A).
중간체 126D. 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)프로판산
EtOH (3 ㎖) 중의 에틸 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 (92.7 ㎎, 0.3 mmol)의 균질한 혼합물에 질소 대기 하에서 2M NaOH (aq) (0.3 ㎖, 0.6 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 21 시간 동안 교반한 후, 디옥산 중의 4M HCl (0.15 ㎖, 0.6 mmol)으로 켄칭시켰다. 상온에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 생성물을 담황갈색 고체로서 얻고, 이를 100%를 기준으로 그 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS(ES): m/z = 304 [M+H]+. tR = 0.39 min (방법 A).
실시예 126. (±)-N-(4- 클로로페닐 )-2-(4-(6- 플루오로퀴놀린 -4-일)피페라진-1-일)프로판아미드
무수 DMF (1.5 ㎖) 중의 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)프로판산 (30 ㎎, 0.1 mmol) 및 4-클로로아닐린 (15.1 ㎎, 0.1 mmol)의 혼합물에 질소 대기 하에서 DIPEA (0.06 ㎖, 0.3 mmol)에 이어서 PyBOP (51.5 ㎎, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 17.5 시간 동안 교반한 후, DMF로 희석하고, 주사기 필터를 통하여 여과한 후, 정제용 HPLC/MS에 의하여 정제하여 표제 화합물을 라세메이트로서 얻었다 (11.0 ㎎; 27% 수율). MS(ES): m/z = 413 [M+H]+. tR = 1.01 min (방법 K). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.71 - 8.62 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.36 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 2.90 - 2.73 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 127
(±)-N-(4-브로모페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00136
실시예 127 (17.1 ㎎; 37% 수율)은 4-브로모아닐린 (20.4 ㎎, 0.12 mmol)을 4-클로로아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고, 실시예 126의 합성과 유사한 절차에 따라 생성하였다. MS(ES): m/z = 457 [M+H]+. Tr = 1.04 min (방법 K). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 4H), 7.20 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 128
(±)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)-N-페닐프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00137
실시예 128 (10.9 ㎎; 29% 수율)은 아닐린 (11.1 ㎎, 0.12 mmol)을 4-클로로아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고, 실시예 126의 합성과 유사한 절차에 따라 생성하였다. MS(ES): m/z = 379 [M+H]+. Tr = 0.81 min (방법 K). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.65 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.08 - 7.96 (m, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 4H), 7.30 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 3.36 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 4H), 2.93 - 2.74 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H).
라세미 실시예 126의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
거울상이성질체 1: 실시예 129 N-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)프로판아미드 (호모키랄, 절대 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00138
거울상이성질체 2: 실시예 130 N-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)프로판아미드 (호모키랄, 절대 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00139
라세미 실시예 126 (11.0 ㎎)은 키랄 SFC (70/30 CO2/MeOH 이동상, 키랄 AD 25×3 cm, 5 ㎛ 칼럼, 85 ㎖/min, 검출기 파장 = 220 ㎚)에 의하여 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 하기를 얻었다:
실시예 129 (거울상이성질체 1, 제1의 용리) (4.2 ㎎) MS(ES): m/z = 413 [M+H]+. Tr =1.04 min (방법 K). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 라세메이트 NMR 상에서 중첩 가능.
실시예 130 (거울상이성질체 2, 제2의 용리) (4.1 ㎎) MS(ES): m/z = 413 [M+H]+. Tr =1.04 min (방법 K). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 라세메이트 NMR 상에서 중첩 가능.
실시예 131
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)부탄아미드
Figure 112017053313502-pct00140
실시예 131 (5.6 ㎎; 14% 수율)은 에틸 2-브로모부타노에이트를 에틸 2-브로모프로파노에이트 대신에 사용한 것을 제외하고, 실시예 126의 합성과 유사한 절차에 따라 생성하였다. MS(ES): m/z = 427 [M+H]+. Tr = 1.09 min (방법 K). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 4H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 1.85 - 1.60 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 132
(±)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)-N-페닐부탄아미드
Figure 112017053313502-pct00141
실시예 132 (6.6 ㎎; 17% 수율)는 아닐린을 4-클로로아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고, 실시예 131의 합성과 유사한 절차에 따라 생성하였다. MS(ES): m/z = 393 [M+H]+. Tr = 0.91 min (방법 K). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 4H), 7.31 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.13 - 6.98 (m, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 5H), 2.96 - 2.76 (m, 4H), 1.83 - 1.60 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 133
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)-3-메톡시프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00142
실시예 133 (12.0 ㎎; 29% 수율)은 메틸 2-브로모-3-메톡시프로파노에이트를 에틸 2-브로모프로파노에이트 대신에 사용한 것을 제외하고, 실시예 126의 합성과 유사한 절차에 따라 생성하였다. MS(ES): m/z = 443 [M+H]+. Tr = 1.14 min (방법 K). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 3.62 - 3.36 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 4H).
실시예 134
(±)-N-(4-플루오로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)-3-메톡시프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00143
실시예 134 (11.3 ㎎; 35% 수율)는 4-플루오로아닐린을 4-클로로아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고 실시예 133의 합성과 유사한 절차에 따라 생성하였다. MS(ES): m/z = 427 [M+H]+. Tr = 1.05 min (방법 K). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.34 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 4H).
실시예 135 및 136
거울상이성질체 1:
N-(4- 클로로페닐 )-2-(4-(6- 플루오로퀴놀린 -4-일)피페라진-1-일)-3- 메톡시프 로판아미드 (호모키랄, 절대 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00144
거울상이성질체 2:
N-(4- 클로로페닐 )-2-(4-(6- 플루오로퀴놀린 -4-일)피페라진-1-일)-3- 메톡시프 로판아미드 (호모키랄, 절대 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00145
라세미 실시예 133 (9.8 ㎎)은 키랄 SFC (70/30 CO2/MeOH 이동상, 키랄 Lux-4 25×3 cm, 5 ㎛ 칼럼, 85 ㎖/min, 검출기 파장 = 220 ㎚)에 의하여 정제하였다. 적절한 (초기 용리) 분획을 농축시켜 하기를 얻었다:
실시예 135 (제1의 용리) (3.2 ㎎)는 N-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)-3-메톡시프로판아미드 (거울상이성질체 1)로서 할당하였다. MS(ES): m/z = 443 [M+H]+. Tr =1.19 min (방법 K). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 라세메이트 NMR 상에서 중첩 가능.
실시예 136 (제2의 용리) (3.3 ㎎)은 N-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)-3-메톡시프로판아미드 (거울상이성질체 2)로서 할당하였다. MS(ES): m/z = 443 [M+H]+. Tr =1.19 min (방법 K). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 라세메이트 NMR 상에서 중첩 가능.
실시예 137
2-(4-((R)-3-((4- 클로로페닐 )아미노)-2-(( 시스 )-4-(6- 플루오로퀴놀린 -4-일)시클로헥실)-3-옥소프로필)페닐)프로판산 (2종의 부분입체이성질체의 혼합물)
Figure 112017053313502-pct00146
중간체 137A. tert -부틸 2-(4-( 브로모메틸 )페닐) 프로파노에이트
CH2Cl2 (100 ㎖) 중의 2-(4-(브로모메틸)페닐)프로판산 (3 g, 12.34 mmol)의 용액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (1.400 ㎖, 16.04 mmol) 및 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 상기 반응에 CH2Cl2 (2 ㎖)에 이어서 t-BuOH (100 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 137A (1.8 g, 6.02 mmol, 48.7% 수율)를 담황색 액체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.64 (dd, J=7.2, 2.8 Hz, 1H), 1.47 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)
중간체 137B. tert-부틸 2-(4-((R)2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)-3-옥소-3-((R)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-일)프로필)페닐)프로파노에이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
THF (4 ㎖) 중의 (R)-3-(2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (일반적인 절차 K, B, E 및 L로부터 생성됨) (200 ㎎, 0.462 mmol)의 용액에 -40℃에서 NaHMDS (THF 중의 1M) (0.555 ㎖, 0.555 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -40℃ 내지 -30℃에서 20 분 동안 교반하였다. 그 후, THF (0.5 ㎖) 중의 tert-부틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)프로파노에이트 (304 ㎎, 1.017 mmol)를 첨가하였다. 반응을 -20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 및 EtOAc로 -20℃에서 켄칭시켰다. 유기물을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 그러한 미정제 물질을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나(Luna) 5μ 30×100 ㎜), 40 ㎖/min 유량, 10 분에 걸쳐 20% B-100% B의 구배, 100% B에서 5 분 동안 유지함)로 정제하였다. A: 물 중의 0.1% TFA/MeOH (90:10), B: 물 중의 0.1% TFA/MeOH (10:90), 254 ㎚에서 모니터링하였다. 합한 분획 (tr=11.06 min)은 생성물을 함유하였다. 농축 후, 134 ㎎의 중간체 137B (0.204 mmol, 44.1%)는 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.15 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=9.2, 4.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.84 - 6.64 (m, 2H), 5.44 - 5.35 (m, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 4.10 (ddd, J=8.9, 6.5, 4.3 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.52 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.03 (dt, J=13.6, 4.2 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J=13.6, 10.6, 6.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.16 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 7H), 1.50 (dd, J=8.6, 7.2 Hz, 3H), 1.45 - 1.29 (m, 9H) MS: C40H43FN2O5에 대한 분석 이론치 650.316, 실측치 [M+H] 651.3 LC: tr = 1.03 min (방법 B)
중간체 137C. (2R)-3-(4-(1- tert - 부톡시 )-1- 옥소프로판 -2-일)페닐)-2-(( 시스 )-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판산 ( 부분입체이성질체의 혼합물)
THF (1.3 ㎖) 중의 중간체 137B (0.206 mmol, 134 ㎎)의 용액에 0℃에서 30% H2O2 (0.093 ㎖, 0.824 mmol)를 적가한 후, H2O 중의 2.7 M LiOH (0.122 ㎖, 0.329 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 포화 Na2SO3의 첨가에 의하여 조심스럽게 켄칭시켰다. pH를 1N HCl로 5~6으로 조절하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 ISCO 12g 칼럼, 30 ㎖/min. 0-100% EtOAc/헥산으로 35 min에 정제하였다. 원하는 생성물을 22% EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 농축 후, 35 ㎎ (0.069 mmol, 33%)의 137C를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=9.2, 7.9, 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 4H), 3.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.12 (d, J=19.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 8H), 1.45 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 9H) MS: C31H36FNO4에 대한 분석 이론치 505.263, 실측치 [M+H] 506.1 LC: tr = 0.92 min (방법 B).
중간체 137D. tert-부틸 2-(4-((R)-3-((4-클로로페닐)아미노)-2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)-3-옥소프로필)페닐)프로파노에이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
CH2Cl2 (3 ㎖) 중의 137C (35 ㎎, 0.069 mmol)의 용액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (8.90 ㎕, 0.104 mmol)를 적가한 후, 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. THF (1 ㎖) 중의 상기 혼합물에 실온에서 4-클로로아닐린 (8.76 ㎎, 0.069 mmol)에 이어서 휘니그(Hunig) 염기 (0.018 ㎖, 0.103 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나 5μ 30×100 ㎜, 40 ㎖/min 유량, 10 분에 걸쳐 20% B-100% B의 구배, 100% B에서 5 분 동안 유지함)로 정제하였다. A: 물 중의 0.1% TFA/MeOH (90:10), B: 물 중의 0.1% TFA/MeOH (10:90) 254 ㎚에서 모니터링하였다. 중간체 137D (10 ㎎, 0.016 mmol, 46.4% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.06 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.63 (m, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 8H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 3.06 (dd, J=13.6, 3.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.40 (br. s., 1H), 2.15 (br. s., 1H), 2.10 - 1.80 (m, 7H), 1.41 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 - 1.30 (m, 9H) MS: C37H40ClFN2O3에 대한 분석 이론치 614.271, 실측치 [M+H] 615.3 LC: tr = 1.06 min (방법 B)
실시예 137. 2-(4-((R)-3-((4-클로로페닐)아미노)-2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)-3-옥소프로필)페닐)프로판산
2 드램 바이알 내의 중간체 137D (10 ㎎, 0.016 mmol)에 50% TFA/CH2Cl2 (0.3 ㎖, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 농축 건조시키고, 2 일 동안 동결 건조시켰다. 실시예 137 (9.5 ㎎, 0.014 mmol, 83% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 - 8.52 (m, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 6H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 3.13 - 2.83 (m, 3H), 2.30 (br. s., 1H), 2.15 (br. s., 1H), 2.02 (br. s., 1H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.84 (br. s., 3H), 1.41 (t, J=6.1 Hz, 3H) MS: C33H32ClFN2O3에 대한 분석 이론치 558.209, 실측치 [M+H] 559.3 LC: tr = 0.87 min (방법 B)
라세미 실시예 137로부터 거울상이성질체 1 및 2
거울상이성질체 1: 실시예 138 2-(4-((R)-3-((4-클로로페닐)아미노)-2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)-3-옥소프로필)페닐)프로판산 (호모키랄, 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00147
거울상이성질체 2: 실시예 139 2-(4-((R)-3-((4-클로로페닐)아미노)-2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)-3-옥소프로필)페닐)프로판산 (호모키랄, 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00148
실시예 137의 부분입체이성질체는 정제용 SFC에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 키랄 웰크(WHELK)-O® 크로마실(KROMASIL)® 25×3 cm ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 70/30 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 ㎚; 유량: 85 ㎖/min. 적절한 분획 (거울상이성질체 1 "피크-1" tr = 15.2 min (실시예 138) 및 거울상이성질체 2 "피크-2" tr = 17.2 min (실시예 139))으로 하기를 얻었다:
실시예 138 (거울상이성질체 1, 제1의 용리): 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (br. s., 1H), 8.18 - 7.97 (m, 1H), 7.67 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 6H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 4H), 7.02 (br. s., 1H), 3.76 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.36 (br. s., 1H), 3.03 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.87 (t, J=12.2 Hz, 1H), 2.63 (t, J=10.0 Hz, 2H), 2.32 (br. s., 2H), 2.12 (br. s., 2H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.73 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J=7.1 Hz, 3H) MS: C33H32ClFN2O3에 대한 분석 이론치 558.209, 실측치 [M+H] 559.3 LC: tr = 0.86 min (방법 B)
실시예 139 (거울상이성질체 2, 제1의 용리): 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (br. s., 1H), 8.16 - 8.03 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 (br. s., 7H), 7.20 - 7.01 (m, 7H), 3.74 (br. s., 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.00 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.31 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.09 (br. s., 3H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (br. s., 2H), 1.58 - 1.33 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 2H), 1.00 - 0.71 (m, 1H) MS: C33H32ClFN2O3에 대한 분석 이론치 558.209, 실측치 [M+H] 559.3 LC: tr = 0.86 min (방법 B)
실시예 140
2-(4-((R)-3-((4-시아노페닐)아미노)-2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)-3-옥소프로필)페닐)프로판산
Figure 112017053313502-pct00149
실시예 140은 실시예 137에서의 절차에 따라 해당 4-시아노아닐린을 사용하여 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.99 (br. s., 1H), 8.42 (br. s., 1H), 8.06 (br. s., 1H), 7.95 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.83 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.25 - 7.10 (m, 4H), 3.78 - 3.54 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.18 - 2.92 (m, 2H), 2.92 - 2.65 (m, 1H), 2.38 (br. s., 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.03 (s, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 3H), 1.91 (br. s., 3H), 1.80 (br. s., 1H), 1.52 - 1.36 (m, 3H), 0.94 - 0.69 (m, 1H) MS: C34H32FN3O3에 대한 분석 이론치 549.243, 실측치 [M+H] 550.3 LC: tr = 0.83 min (방법 B).
실시예 141 및 142
이들 화합물은 실시예 137에서의 절차에 의하여 해당 카르복실산 (일반적인 절차 K, B, E 또는 58A를 사용하여 생성될 수 있음) 및 시클로헥실아민을 사용하여 얻었다.
Figure 112017053313502-pct00150
<표 6>
Figure 112017053313502-pct00151
실시예 143
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스- 및 트랜스-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)시클로헥실)프로판아미드 (4종의 이성질체의 혼합물)
Figure 112017053313502-pct00152
중간체 143A. 에틸 2-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일리덴 ) 프로파노에이트
0℃에서 냉각된 THF (8 ㎖) 중의 NaH (0.307 g, 7.68 mmol)의 현탁액에 에틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트 (1.830 g, 7.68 mmol)를 서서히 첨가하였다. 30 min 후, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (1 g, 6.40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 밤새 가온시켰다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, THF를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 ISCO (EtOAc/Hex 0-30%)에 의하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 중간체 143A (1.2 g, 78% 수율)를 담황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H)
중간체 143B. 에틸 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로파노에이트
EtOAc (5 ㎖) 중의 중간체 143A (500 ㎎, 2.081 mmol) (1A) 및 10% 탄소상 팔라듐 (25 ㎎, 0.024 mmol)의 현탁액을 파르 진탕기 내에서 45 psi에서 6 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 농축시켜 중간체 143B (450 ㎎, 89% 수율)를 밝은 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.12 (dtt, J=10.7, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 4H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.45 (m, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 3H), 1.14 - 1.07 (m, 3H).
중간체 143C. 에틸 2-(4-옥소시클로헥실)프로파노에이트
THF (5 ㎖) 중의 에틸 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로파노에이트 (450 ㎎, 1.857 mmol) (1B)의 용액에 1M 염화수소 (수성) (0.929 ㎖, 3.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물(2×), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 ISCO (EtOAc/Hex 0-30%)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 중간체 143C (290 ㎎, 79% 수율)를 맑은 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.22 - 4.06 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 5H), 2.13 - 1.91 (m, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H), 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H)
중간체 143D. 에틸 2-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트
중간체 143C (200 ㎎, 1.01 mmol) (1C) 및 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 (238 ㎎, 1.16 mmol)을 무수 DCM (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.186 ㎖, 1.11 mmol)을 적가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 DCM로 희석하고, 1N HCl (2×), 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 143D (320 ㎎, 96% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 5.73 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 2.52 - 2.17 (m, 4H), 2.08 - 1.79 (m, 3H), 1.49 (dt, J=11.1, 6.6 Hz, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 3H), 1.19 - 1.04 (m, 3H)
중간체 143E. 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트
DMSO (5 ㎖) 중의 중간체 143D (300 ㎎, 0.908 mmol) (1D)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (230 ㎎, 0.908 mmol) 및 아세트산칼륨 (267 ㎎, 2.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기시킨 후, PdCl2(dppf) (19.9 ㎎, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 농축시키고, ISCO에 의하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 중간체 143E (168 ㎎, 60% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 6.66 - 6.40 (m, 1H), 4.31 - 4.00 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 15H), 1.13 (dd, J=11.6, 7.0 Hz, 3H)
중간체 143F. 에틸 2-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)시클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트
디옥산 (11.67 ㎖) 및 물 (3.89 ㎖) 중의 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.193 g, 1.260 mmol), 중간체 143E (0.400 g, 1.298 mmol), Na2CO3 (0.534 g, 5.04 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.073 g, 0.063 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 층이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 미정제 물질을 ISCO 기기를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 40 ㎖/min, 16 min에 걸쳐 헥산 중의 0-70% EtOAc, tr = 10.5 min)에 의하여 정제하여 143F (0.224 g, 0.748 mmol, 59.4% 수율)를 황색 잔류물로서 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 300.2. HPLC 피크 tr = 0.95 분. HPLC 조건: 방법 A.
중간체 143G. 에틸 2-(4-( 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일) 시클로헥실 ) 프로파 노에이트
MeOH (3.74 ㎖) 중의 143F (0.224 g, 0.748 mmol)의 용액에 포름산암모늄 (0.236 g, 3.74 mmol)에 이어서 Pd/C (0.021 g, 0.202 mmol)을 첨가하였다. 반응을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세정하였다. 여과액을 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc 중에서 취하고, NaHCO3 (1×)의 포화 수용액으로 세정하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 143G (220 ㎎, 98%)를 황색 잔류물로서 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 302.2. HPLC 피크 tr = 0.94 분. HPLC 조건: 방법 A.
실시예 143. (±)-N-(4- 클로로페닐 )-2-( 시스 - 및 트랜스-4-( 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일) 시클로헥실) 프로판아미드 (4종의 이성질체의 혼합물)
THF (0.9 ㎖) 중의 4-클로로아닐린 (92 ㎎, 0.720 mmol)의 용액에 0℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 (360 ㎕, 0.720 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 5 분 동안 교반한 후, THF (0.9 ㎖) 중의 143G (108.5 ㎎, 0.360 mmol)를 적가하였다. 반응을 70℃에서 2.5 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 추가의 4-클로로아닐린 (42 ㎎) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 (360 ㎕, 0.720 mmol)를 첨가하였다. 반응을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 층이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지(XBridge) C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20 분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 표제 화합물을 4종의 이성질체의 혼합물 (43.4 ㎎, 31%)로서 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 383.1. HPLC 피크 tr = 0.96 분. 순도 = 99%. HPLC 조건: 방법 A.
실시예 144 (a), (b), (c) 및 (d)
(S)-N-(4- 클로로페닐 )-2-(( 시스 )-4-( 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일) 시클로헥 실)프로판아미드 및 (R)-N-(4- 클로로페닐 )-2-(( 시스 )-4-( 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일)시클로헥실)프로판아미드 및 (S)-N-(4- 클로로페닐 )-2-((트랜스)-4-( 피라졸 로[1,5-a]피리미딘-7-일)시클로헥실)프로판아미드 및 (R)-N-(4- 클로로페닐 )-2-((트랜스)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)시클로헥실)프로판아미드 ( 호모키랄 , 절대 및 상대 입체화학은 측정하지 않았으며, 임의로 할당하였음)
Figure 112017053313502-pct00153
약 43.4 ㎎의 부분입체이성질체 및 라세미 실시예 143을 분해하였다. 이성질체 혼합물을 정제용 SFC에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 키랄 IE, 25×3 cm ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 80/20 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 ㎚; 유량: 85 ㎖/min. 분획 (144(a) "피크-1" tr = 13.272, 144(b) "피크-2" tr = 14.097, 144(c)"피크-3" tr = 19.986, 144(d) "피크-4" tr = 27.958; 분석 조건: 칼럼: 키랄 IE, 250×4.6 ㎜ ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2.0 ㎖/min)을 MeOH 중에서 수집하였다. 피크 2 및 피크 3의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램에 기초하여 99% 초과인 것으로 추정된다. 피크 1 (23.8 ㎎)을 정제용 SFC에 의하여 하기 조건으로 재정제하였다: 칼럼: 키랄 OJ, 25×3 cm ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 80/20 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 ㎚; 유량: 85 ㎖/min. 분획 ("피크-1" tr = 4.558 및 "피크-2" tr = 5.622; 분석 조건: 칼럼: 키랄 OJ, 250×4.6 ㎜ ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2.0 ㎖/min)을 MeOH 중에서 수집하였다. 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램에 기초하여 99% 초과인 것으로 추정되었다. 각각의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 정제용 LC/MS에 의하여 추가로 정제하였다:
실시예 144(a) 제1의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) c-18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20 분에 걸쳐 40-100% B에 이어서 100% B에서 10-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 1 (11.3 ㎎, 8.2%)을 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 383.2. HPLC 피크 tr = 1.833 분. 순도 = 100%. HPLC 조건: B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 144(b) 제2의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브릿지 c-18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20 분에 걸쳐 40-100% B에 이어서 100% B에서 10-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 2 (11.1 ㎎, 8.1%)를 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 382.9. HPLC 피크 tr = 1.829 분. 순도 = 100%. HPLC 조건: B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 144(c) 제3의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브릿지 c-18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20 분에 걸쳐 40-100% B에 이어서 100% B에서 10-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 3 (7.2 ㎎, 5.0%)을 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 383.2. HPLC 피크 tr = 1.874 분. 순도 = 96%. HPLC 조건: B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 144(d) 제4의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브릿지 c-18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20 분에 걸쳐 40-100% B에 이어서 100% B에서 10-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 4 (7.6 ㎎, 5.1%)를 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 383.3. HPLC 피크 tr = 1.874 분. 순도 = 93%. HPLC 조건: B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 147
(±)-2-(시스- 및 트랜스-4-(1,8-나프티리딘-4-일)시클로헥실)-N-(4-클로로페닐)프로판아미드 (4종의 이성질체의 혼합물)
Figure 112017053313502-pct00154
중간체 147A. 에틸 2-(4-(1,8- 나프티리딘 -4-일) 시클로헥스 -3-엔-1-일) 프로파노에이트
디옥산 (3.10 ㎖) 및 물 (1.034 ㎖) 중의 4-브로모-1,8-나프티리딘 (0.070 g, 0.335 mmol), 중간체 143E (0.106 g, 0.345 mmol), Na2CO3 (0.142 g, 1.339 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.019 g, 0.017 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 층이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (2×)로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 미정제 물질을 ISCO 기기를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼, 35 ㎖/min, 25 min에 걸쳐 CH2Cl2 중의 0-20% MeOH, tr = 17 min)에 의하여 정제하여 147A (92.7 ㎎, 0.299 mmol, 89% 수율)를 황색 잔류물로서 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 311.2. HPLC 피크 tr = 0.72 분. HPLC 조건: 방법 A.
중간체 147B. 에틸 2-(4-(1,8- 나프티리딘 -4-일) 시클로헥실 ) 프로파노에이트
MeOH (1.493 ㎖) 중의 147A (0.0927 g, 0.299 mmol)의 용액에 포름산암모늄 (0.094 g, 1.493 mmol)에 이어서 10% Pd/C (8.58 ㎎, 0.081 mmol)을 첨가하였다. 반응을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세정하였다. 여과액을 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc 중에서 취하고, NaHCO3 (1×)의 포화 수용액으로 세정하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 147B (72.5 ㎎, 78%)를 갈색 잔류물로서 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 313.3. HPLC 피크 tr = 0.70 분. HPLC 조건: 방법 A.
실시예 147. (±)-2-(시스- 및 트랜스-4-(1,8-나프티리딘-4-일)시클로헥실)-N-(4-클로로페닐)프로판아미드 (4종의 이성질체의 혼합물)
THF (0.4 ㎖) 중의 4-클로로아닐린 (0.059 g, 0.464 mmol)의 용액에 0℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (0.232 ㎖, 0.464 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 5 분 동안 교반한 후, THF (0.76 ㎖) 중의 147B (0.0725 g, 0.232 mmol)를 적가하였다. 반응을 70℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 층이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19 분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 표제 화합물을 4종의 이성질체의 혼합물 (33.4 ㎎, 36%)로서 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 394.2. HPLC 피크 tr = 1.743 분. 순도 = 98%. HPLC 조건: 방법 B.
실시예 148 (a), (b), (c) 및 (d)
(S)-2-(( 시스 )-4-(1,8- 나프티리딘 -4-일) 시클로헥실 )-N-(4- 클로로페닐 ) 프로판 아미드 및 (R)-2-(( 시스 )-4-(1,8- 나프티리딘 -4-일) 시클로헥실 )-N-(4- 클로로페닐 ) 프 로판아미드 및 (S)-2-((트랜스)-4-(1,8- 나프티리딘 -4-일) 시클로헥실 )-N-(4- 클로로 페닐)프로판아미드 및 (R)-2-((트랜스)-4-(1,8- 나프티리딘 -4-일) 시클로헥실 )-N-(4-클로로페닐)프로판아미드 ( 호모키랄 , 절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
Figure 112017053313502-pct00155
약 34.3 ㎎의 부분입체이성질체 및 라세미 실시예 147을 분해하였다. 이성질체 혼합물을 정제용 SFC에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 키랄 AD, 25×3 cm ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 70/30 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 ㎚; 유량: 85 ㎖/min. 분획 ("피크-1" tr = 7.377, "피크-2" tr = 8.774, "피크-3" tr = 10.106, "피크-4" tr = 14.282; 분석 조건: 칼럼: 키랄 AD, 250×4.6 ㎜ ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 70/30 CO2/MeOH; 유량: 2.0 ㎖/min)을 MeOH 중에서 수집하였다. 각각의 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램에 기초하여 99% 초과인 것으로 추정되었다. 각각의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 정제용 LC/MS에 의하여 추가로 정제하였다:
실시예 148 (a) 제1의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19 분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 1 (5.3 ㎎, 5.7%)을 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 394.1. HPLC 피크 tr = 1.757 분. 순도 = 99%. HPLC 조건: 방법 B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 148 (b) 제2의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19 분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 2 (6.0 ㎎, 6.4%)를 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 394.1. HPLC 피크 tr = 1.719 분. 순도 = 98%. HPLC 조건: 방법 B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 148 (c) 제3의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19 분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 3 (6.1 ㎎, 6.3%)을 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 394.2. HPLC 피크 tr = 1.694 분. 순도 = 95%. HPLC 조건: 방법 B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 148 (d) 제4의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19 분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 4 (3.5 ㎎, 3.8%)를 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 394.3. HPLC 피크 tr = 1.743 분. 순도 = 99%. HPLC 조건: 방법 B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 149
(±)-2-(시스- 및 트랜스-4-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)시클로헥실)-N-(4-클로로페닐)프로판아미드 (4종의 이성질체의 혼합물)
Figure 112017053313502-pct00156
중간체 149A. 에틸 2-(4-(1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -7-일) 시클로헥스 -3-엔-1-일)프로파노에이트
디옥산 (2.92 ㎖) 및 물 (0.972 ㎖) 중의 7-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.048 g, 0.315 mmol), 중간체 143E (0.100 g, 0.324 mmol), Na2CO3 (0.134 g, 1.260 mmol) 및 10% Pd(Ph3P)4 (0.018 g, 0.016 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 층이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 미정제 물질을 ISCO 기기를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 40 ㎖/min, 23 min에 걸쳐 헥산 중의 0-100% EtOAc, tr = 18 min)에 의하여 정제하여 149A (0.039 g, 0.124 mmol, 39.3% 수율)를 황색 잔류물로서 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 300.2. HPLC 피크 tr = 0.69 분. HPLC 조건: 방법 A.
중간체 149B. 에틸 2-(4-(1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -7-일) 시클로헥실 ) 프로파노에이트
MeOH (0.660 ㎖) 중의 149A (0.0395 g, 0.132 mmol)의 용액에 포름산암모늄 (0.042 g, 0.660 mmol)에 이어서 Pd/C (3.79 ㎎, 0.036 mmol)를 첨가하였다. 반응을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 추가의 포름산암모늄 (0.042 g, 0.660 mmol)을 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 70℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세정하였다. 여과액을 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc 중에서 취하고, NaHCO3 (1×)의 포화 수용액으로 세정하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 149B (34.3 ㎎, 86%)를 황색 잔류물로서 얻었다. 미정제물에 대하여 진행하였다. ESI MS (M+H)+ = 302.4. HPLC 피크 tr = 0.66 분. HPLC 조건: 방법 A.
실시예 149. (±)-2-(시스- 및 트랜스-4-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)시클로헥실)-N-(4-클로로페닐) 프로판아미드 (4종의 이성질체의 혼합물)
THF (0.3 ㎖) 중의 4-클로로아닐린 (58.1 ㎎, 0.455 mmol)의 용액에 0℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (228 ㎕, 0.455 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 5 분 동안 교반한 후, THF (0.3 ㎖) 중의 149B (34.3 ㎎, 0.114 mmol)를 적가하였다. 반응을 70℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 층이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19 분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 표제 화합물을 4 종의 이성질체의 혼합물 (25.4 ㎎, 58%)로서 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 383.3. HPLC 피크 tr = 1.662 분. 순도 = 99%. HPLC 조건: 방법 B.
실시예 150 (a), (b), (c) 및 (d)
(S)-2-(( 시스 )-4-(1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -7-일) 시클로헥실 )-N-(4- 클로로 페닐)프로판아미드 및 (R)-2-(( 시스 )-4-(1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -7-일) 시클로헥 실)-N-(4-클로로페닐)프로판아미드 및 (S)-2-((트랜스)-4-(1H- 피라졸로[4,3-b]피리 딘-7-일)시클로헥실)-N-(4-클로로페닐)프로판아미드 및 (R)-2-((트랜스)-4-(1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -7-일)시클로헥실)-N-(4-클로로페닐)프로판아미드 ( 호모키랄 , 절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
Figure 112017053313502-pct00157
약 29.3 ㎎의 부분입체이성질체 및 라세미 실시예 149를 분해하였다. 이성질체 혼합물을 정제용 SFC에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 키랄 웰크-O®, 25×3 cm ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 70/30 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 ㎚; 유량: 85 ㎖/min. 분획 (150(a) "피크-1" tr = 9.587, 150(b) "피크-2" tr = 10.407, 150(c) "피크-3" tr = 11.794, 15-(d) "피크-4" tr = 12.855; 분석 조건: 칼럼: 키랄 웰크-O®, 250×4.6 ㎜ ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2.0 ㎖/min)을 MeOH 중에서 수집하였다. 피크 1, 3, 및 4의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램에 기초하여 95% 초과인 것으로 추정되었다. 피크 2는 정제용 SFC에 의하여 하기 조건으로 재정제하였다: 칼럼: 키랄 AS, 25×3 cm ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 80/20 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 ㎚; 유량: 85 ㎖/min. 분획 ("피크-1" tr = 3.391 및 "피크-2" tr = 4.071; 분석 조건: 칼럼: 키랄 AS, 250×4.6 ㎜ ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2.0 ㎖/min)을 MeOH 중에서 수집하였다. 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램에 기초하여 99% 초과인 것으로 추정되었다. 각각의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 정제용 LC/MS에 의하여 추가로 정제하였다:
실시예 150(a) 제1의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19 분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 1 (4.6 ㎎, 11%)을 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 383.1. HPLC 피크 tr = 1.611 분. 순도 = 100%. HPLC 조건: 방법 B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 150(b) 제2의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19 분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 2 (4.6 ㎎, 11%)를 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 383.2. HPLC 피크 tr = 1.630 분. 순도 = 100%. HPLC 조건: 방법 B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 150(c) 제3의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19 분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 3 (9.1 ㎎, 21%)을 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 383.2. HPLC 피크 tr = 1.659 분. 순도 = 100%. HPLC 조건: 방법 B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 150(d) 제4의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19 분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 4 (4.7 ㎎, 10%)를 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 383.3. HPLC 피크 tr = 1.704 분. 순도 = 93%. HPLC 조건: 방법 B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 151
(±)-N-( 시스 - 및 트랜스-4- 클로로페닐 )-2-(4-(6- 아이오도퀴놀린 -4-일) 시클로헥실 )프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00158
중간체 151A. 에틸 2-(4-(6- 니트로퀴놀린 -4-일) 시클로헥스 -3-엔-1-일) 프로파노에이트
350 ㎖ 밀봉된 시험관에 디옥산 (89 ㎖) 및 물 (29.6 ㎖) 중의 4-클로로-6-니트로퀴놀린 (2 g, 9.59 mmol), 중간체 143E (3.04 g, 9.88 mmol), Na2CO3 (4.06 g, 38.4 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.554 g, 0.479 mmol)의 혼합물을 채웠다. 반응을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 층이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 미정제 물질을 ISCO 기기를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 칼럼, 60 ㎖/min, 19 min에 걸쳐 헥산 중의 0-45% EtOAc, tr = 14 min)에 의하여 정제하여 151A (2.955 g, 8.34 mmol, 87% 수율)를 황색 잔류물로서 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 355.2. HPLC 피크 tr = 0.98 분. HPLC 조건: 방법 A.
중간체 151B. 에틸 2-(4-(6- 아미노퀴놀린 -4-일) 시클로헥실 ) 프로파노에이트
MeOH (6.42 ㎖) 중의 151A (0.455 g, 1.284 mmol)의 용액에 포름산암모늄 (0.405 g, 6.42 mmol)에 이어서 10% Pd/C (0.037 g, 0.347 mmol)를 첨가하였다. 반응을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세정하였다. 여과액을 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc 중에서 취하고, NaHCO3 (2×)의 포화 수용액로 세정하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 151B (379 ㎎, 90%)를 갈색 잔류물로서 얻었다. NMR은 1.8:1 dr의 순수한 원하는 생성물을 나타냈다. ESI MS (M+H)+ = 327.3. HPLC 피크 tr = 0.71 분. HPLC 조건: 방법 A.
중간체 151C. 에틸 2-(4-(6- 아이오도퀴놀린 -4-일) 시클로헥실 ) 프로파노에이트
물 (2.1 ㎖) 중의 151B (0.379 g, 1.161 mmol) 및 aq. HCl (0.59 ㎖)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 물 (2.1 ㎖) 중의 아질산나트륨 (0.096 g, 1.393 mmol)의 용액을 첨가하였다. 고체를 완전히 용해시킨 후 물 (2.1 ㎖) 중의 아이오딘화칼륨 (0.289 g, 1.742 mmol)의 용액을 상기 용액에 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, Na2S2O3의 용액 (1.81 ㎖)을 서서히 첨가하여 용액을 중화시킨 후, CH2Cl2 (2×)로 추출하였다. 유기 상을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 미정제 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피로 처리하였다. 미정제 물질을 ISCO 기기를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 40 ㎖/min, 15 min에 걸쳐 헥산 중의 0-55% EtOAc, tr = 10.5 min)에 의하여 정제하여 151C (92.7 ㎎, 0.212 mmol, 18.26% 수율)를 황색 잔류물로서 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 438.1. HPLC 피크 tr = 0.89 분. HPLC 조건: 방법 A.
실시예 151. (±)-N-(시스- 및 트랜스-4-클로로페닐)-2-(4-(6-아이오도퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드
THF (2.8 ㎖) 중의 4-클로로아닐린 (0.464 g, 3.64 mmol)의 용액에 0℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (1.820 ㎖, 3.64 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 5 분 동안 교반한 후, THF (4.8 ㎖) 중의 151C (0.796 g, 1.820 mmol)를 적가하였다. 반응을 70℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 추가의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (1.820 ㎖, 3.64 mmol)를 첨가하였다. 반응을 추가의 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 층이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 물질을 ISCO 기기를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 칼럼, 60 ㎖/min, 35 min에 걸쳐 헥산 중의 0-65% EtOAc, tr = 27 min)에 의하여 정제하여 (±)-트랜스-실시예 151 (455 ㎎, 0.702 mmol, 39% 수율) 및 (±)-시스-실시예 151 (111 ㎎, 12%)을 얻었다. 트랜스 부분입체이성질체가 첫번째로 용리된 후 시스 부분입체이성질체가 용리되었다. ESI MS (M+H)+ = 519.1.
실시예 152 (a), (b), (c) 및 (d)
(S)-N-(4- 클로로페닐 )-2-(( 시스 )-4-(6- 아이오도퀴놀린 -4-일) 시클로헥실 ) 프로 판아미드 및 (R)-N-(4- 클로로페닐 )-2-(( 시스 )-4-(6- 아이오도퀴놀린 -4-일) 시클로헥 실)프로판아미드 및 (S)-N-(4- 클로로페닐 )-2-((트랜스)-4-(6- 아이오도퀴놀린 -4-일)시클로헥실)프로판아미드 및 (R)-N-(4- 클로로페닐 )-2-((트랜스)-4-(6- 아이오도퀴놀린 -4-일)시클로헥실)프로판아미드 ( 호모키랄 , 절대 및 상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
Figure 112017053313502-pct00159
약 65.1 ㎎의 부분입체이성질체 및 라세미 실시예 9를 분해하였다. 이성질체 혼합물을 정제용 SFC에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: OJ-H, 25×3 cm ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 80/20 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 ㎚; 유량: 150 ㎖/min. 분획 (152(a) "피크-1" tr = 4.64 min, 152(b) "피크-2" tr = 5.35 min, 152(c) 및 152(d) "피크-3" tr = 6.43 min)을 MeOH 중에서 수집하였다. 피크 1 및 2의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램에 기초하여 95% 초과인 것으로 추정되었다. 피크 3은 정제용 SFC에 의하여 하기 조건으로 재정제하여 이성질체 3 및 4를 얻었다: 칼럼: Lux-셀룰로스, 25×3 cm ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 75/25 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 ㎚; 유량: 180 ㎖/min. 분획 (152(a) "피크-1" tr = 7.63 min 및 152(b) "피크-2" tr = 8.6 min)을 MeOH 중에서 수집하였다. 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램에 기초하여 95% 초과인 것으로 추정되었다. 각각의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 정제용 LC/MS에 의하여 추가로 정제하였다:
실시예 152(a) 제1의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20 분에 걸쳐 50-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 1 (14.5 ㎎, 12%)을 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 519.2. HPLC 피크 tr = 2.530 분. 순도 = 92%. HPLC 조건: 방법 B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 152(b) 제2의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20 분에 걸쳐 50-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 2 (8.1 ㎎, 7.3%)를 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 519.1. HPLC 피크 tr = 2.470 분. 순도 = 100%. HPLC 조건: 방법 B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 152(c) 제3의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20 분에 걸쳐 50-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 3 (13.7 ㎎, 12%)을 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 519.1. HPLC 피크 tr = 2.481 분. 순도 = 97%. HPLC 조건: 방법 B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 152(d) 제4의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20 분에 걸쳐 50-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 4 (7.5 ㎎, 6.7%)를 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 518.9. HPLC 피크 tr = 2.361 분. 순도 = 99%. HPLC 조건: 방법 B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 153
(±)-2-((트랜스)-4-((1,8- 나프티리딘 -4-일) 옥시 ) 시클로헥실 )-N-(4- 클로로페닐 )프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00160
중간체 153A 및 153B. 에틸 2-(( 시스 )-4- 히드록시시클로헥실 ) 프로파노에이트 (소수) 및 에틸 2-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)프로파노에이트 (다수)
MeOH (6.08 ㎖) 중의 중간체 143C (0.241 g, 1.216 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.047 g, 1.240 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 층이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (2×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 물질을 ISCO 기기를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 40 ㎖/min, 19 min에 걸쳐 헥산 중의 0-100% EtOAc, tr = 10.5 min = 시스, 12 min = 트랜스)에 의하여 정제하여 153A (173 ㎎, 71%) 및 153B (37 ㎎, 15%)를 얻었다. 다수의 생성물은 트랜스이다. 소수의 생성물은 시스이다. 시스가 첫번째로 용리되었다. 트랜스가 두번째로 용리되었다. ESI MS (M+H)+ = 201.1.
중간체 153C. 에틸 2-((트랜스)-4-((1,8- 나프티리딘 -4-일) 옥시 ) 시클로헥실 )프로파노에이트
DMF (495 ㎕) 중의 153B (59.5 ㎎, 0.297 mmol)의 용액에 NaH (19.80 ㎎, 0.495 mmol)를 첨가하였다. 30 min 후, 4-브로모-1,8-나프티리딘 (51.8 ㎎, 0.248 mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 층이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (2×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 미정제 물질을 ISCO 기기를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 40 ㎖/min, 9 min에 걸쳐 CH2Cl2 중의 0-20% MeOH, tr = 7.5 min)에 의하여 정제하여 153C (59.8 ㎎, 0.182 mmol, 73.5% 수율)를 무색 잔류물로서 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 329.2. HPLC 피크 tr = 0.72 분. HPLC 조건: 방법 A.
실시예 153. (±)-2-((트랜스)-4-((1,8-나프티리딘-4-일)옥시)시클로헥실)-N-(4-클로로페닐) 프로판아미드
THF (0.1 ㎖) 중의 4-클로로아닐린 (0.080 g, 0.628 mmol)의 용액에 0℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.314 ㎖, 0.628 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 5 분 동안 교반한 후, THF (0.38 ㎖) 중의 중간체 153C (0.0516 g, 0.157 mmol)를 적가하였다. 반응을 70℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 층이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20 분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 실시예 153을 라세메이트로서 얻었다 (6.7 ㎎, 10%). ESI MS (M+H)+ = 410.2. HPLC 피크 tr = 1.803 분. 순도 = 99%. HPLC 조건: 방법 B.
실시예 154
N-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)부탄아미드 (4종의 이성질체의 혼합물)
Figure 112017053313502-pct00161
중간체 154A. 에틸 2-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일리덴 )아세테이트
수소화나트륨 (46.1 g, 1153 mmol)을 함유하는 플라스크에 THF (1,200 ㎖)를 0℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 그 후, 트리에틸 포스포노아세테이트 (258 g, 1153 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (150 g, 960 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 ㎖)로 켄칭시키고, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3×1,000 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (500 ㎖) 및 염수 (500 ㎖)로 연속적으로 세정하였다. 여과액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 석유 에테르 중의 0-30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 154A (담황색 오일, 135 g, 597 mmol, 62.1% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ: 5.66 (s, 1H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.02 - 3.82 (m, 4H), 3.24 - 2.86 (m, 2H), 2.63 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 4H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 154B. 에틸 2-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-일)아세테이트
중간체 154A (13.88 g, 61.3 mmol)를 EtOAc (61.3 ㎖) 중에서 취하고, 탄소상 팔라듐 (1.306 g, 12.27 mmol) (54% w/w 물)을 함유하는 파르 수소화 병에 10% Pd/C를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 반응 병을 질소로 퍼징시킨 후, 수소로 퍼징하였다. 병에 수소를 50 psi로 충전한 후, 병을 파르 진탕기에 넣고, 진탕시켰다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 압축된 셀라이트® 상에서 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 154B 에틸 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트 (무색 오일, 13.78 g, 60.4 mmol, 98% 수율)를 얻었다. C12H20O4에 대한 LC-MS 분석 이론치 228.14, 실측치 [M+H]+ 229.1. Tr = 0.83 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ: 4.31 - 4.08 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 4H), 2.22 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.37 - 1.14 (m, 5H).
중간체 154C. 에틸 2-(4- 옥소시클로헥실 )아세테이트
10 리터 반응기에 아세톤 (5,000 ㎖) 중의 중간체 154B (67.5 g, 296 mmol)를 취하였다. 반응 혼합물에 1 M HCl 용액 (1,183 ㎖, 1,183 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3×1,000 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 석유 에테르 중의 0-20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 중간체 154C (담황색 액체, 40 g, 217 mmol, 73.4% 수율)를 얻었다. GC-MS C10H16O3에 대한 분석 이론치 184.11 실측치 [M+H]+ 184. Tr = 10.03 min (방법 C).
중간체 154D. 에틸 2-(4-( 트리플루오로메틸술포닐옥시 ) 시클로헥스 -3- 에닐 )아세테이트
2 리터 4목 플라스크에 디클로로메탄 (500 ㎖) 중의 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 (84 g, 407 mmol)을 질소 하에서 취하였다. 트리플산 무수물 (55.0 ㎖, 326 mmol)을 적가하였다. 그 후, 디클로로메탄 (500 ㎖) 중의 중간체 154C (50 g, 271 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1,000 ㎖의 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 탄산나트륨 용액에 이어서 물로 세정하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 석유 에테르 중의 0-10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 중간체 154D (담황색 오일, 65 g, 206 mmol, 76% 수율)를 얻었다. C11H15F3O5S에 대한 GC-MS 분석 이론치 316.06 실측치 [M+H]+ 317. Tr = 10.16 min (방법 C).
중간체 154E. 에틸 2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 시클로헥스 -3-에닐)아세테이트
2 리터 4목 플라스크에 1,4-디옥산 (1,200 ㎖) 중의 중간체 154D (120 g, 379 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (106 g, 417 mmol) 및 아세트산칼륨 (112 g, 1,138 mmol)을 질소 하에서 취하였다. 질소를 반응 혼합물 내부에 10 분 동안 퍼징시켰다. 그 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (15.49 g, 18.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 셀라이트® 층을 통하여 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 석유 에테르 중의 0-10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 중간체 154E (담황색 오일, 56 g, 190 mmol, 50.2% 수율)를 얻었다. C16H27BO4에 대한 GC-MS 분석 이론치 294.20 실측치 [M+H]+ 295.3. Tr = 1.10 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ: 6.52 (dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.62 - 1.97 (m, 6H), 1.94 - 1.68 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 16H)
중간체 154F. 에틸 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트
에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트 (중간체 154E) (5 g, 17.00 mmol)를 디옥산 (28.3 ㎖) 및 물 (7.08 ㎖) 중에서 취하였다. 4-클로로-6-플루오로퀴놀린 (2.57 g, 14.15 mmol)에 이어서 K2CO3 (5.87 g, 42.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 질소 기체로 5 분 동안 버블링한 후, Pd(Ph3P)4 (0.327 g, 0.283 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 비우고, N2로 3회 역충전시킨 후, 밀봉시키고 (바이알 파라필름으로 밀봉시키고), 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하여 직접 정제하여 중간체 154F (4.22 g, 13.47 mmol, 95% 수율)를 얻었다. C19H20FNO2에 대한 LC-MS 분석 이론치 313.15, 실측치 [M+H]+ 314.1 Tr = 0.75 min (방법 A).
중간체 154G. 에틸 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세테이트
중간체 154F (4.22 g, 13.47 mmol)를 MeOH (67.3 ㎖) 중에 용해시키고, 포름산암모늄 (4.25 g, 67.3 mmol)을 첨가하였다. 용기에 환류 응축기를 장착하고 비우고, 질소 기체로 3회 플러쉬 처리하였다. 그 후, 탄소상 팔라듐 (0.143 g, 1.347 mmol) (젖음, 데구싸 타입)을 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, DCM으로 희석하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 농축시켜 미정제 중간체 154G (4.20 g, 13.32 mmol, 99% 수율)를 시스- 및 트랜스-부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. C19H22FNO2에 대한 LC-MS 분석 이론치 315.16, 실측치 [M+H] 316.2 Tr = 0.76 min (방법 A).
중간체 154H. 에틸 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)부타노에이트
THF (6 ㎖)를 함유하는 플라스크에 리튬 디이소프로필아미드 (THF 중의 2.0 M 용액) (3.17 ㎖, 6.34 mmol)를 -78℃에서 첨가한 후, 1,3-디메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (0.573 ㎖, 4.76 mmol) 및, THF (10 ㎖) 중의 중간체 154G (1.0 g, 3.17 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물은 갈색 용액이 되었으며, -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 아이오도에탄 (0.51 ㎖, 6.34 mmol)을 서서히 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음 배쓰 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 물에 부어 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 154H (오일, 0.81 g, 2.359 mmol, 74.4% 수율)를 얻었다. C21H26FNO2에 대한 LC-MS 분석 이론치 343.19 실측치 [M+H] 344.3. Tr = 0.87-0.88 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ: 8.88 - 8.77 (m, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 1H), 7.66 (dd, J=10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.34 - 3.09 (m, 1H), 2.70 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.49 (m, 13 H), 1.36 - 1.24 (m, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 3H).
중간체 154I. 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)부탄산
THF (4 ㎖) 및 MeOH (7 ㎖) 중의 에틸 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)부타노에이트 (0.81 g, 2.359 mmol)의 용액에 2.0 M LiOH 용액 (7.1 ㎖, 14.2 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음날, 반응 혼합물에 LiOH 용액 (7.1 ㎖, 14.2 mmol)을 더 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 28 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 수성 층에 1N HCl 용액을 첨가하여 pH를 5-6로 조절하였다. 생성된 혼합물을 물 및 CHCl3:2-프로판올 (2:1)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 중간체 154I를 시스- 및 트랜스-(3:2) 이성질체의 혼합물로서 얻었다 (0.64 g, 2.029 mmol, 86% 수율). C19H22FNO2에 대한 LC-MS 분석 이론치 315.16 실측치 [M+H] 316.3. Tr = 0.72 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ: 8.83 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.30 - 8.03 (m, 1H), 7.67 (dd, J=10.6, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=9.2, 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 3.37 - 3.07 (m, 1H), 2.77 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 1.30 (m, 11H), 1.07 - 1.00 (m, 3H).
실시예 154: N-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)부탄아미드
중간체 154I (60 ㎎, 0.190 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.21 ㎖, 2.85 mmol) 및 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 톨루엔 5 ㎖로 희석하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 고 진공 하에서 1 시간 동안 건조시켰다. 잔류물에 아세토니트릴 (3 ㎖), 4-클로로아닐린 (36.4 ㎎, 0.285 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.13 ㎖, 1.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 4-메틸모르폴린 (0.13 ㎖, 1.14 mmol)을 더 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 실시예 154를 4 종의 이성질체의 혼합물로서 얻었다 (7.1 ㎎, 0.017 mmol, 8.8% 수율). C25H26ClFN2O에 대한 LC-MS 분석 이론치 424.17, 실측치 [M+H] 425.3. Tr = 1.72 min (방법 K). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10.31 - 9.93 (m, 1H), 9.00 - 8.68 (m, 1H), 8.09 (dd, J=8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 3H), 7.61 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.05 - 1.15 (m, 11H), 0.96 - 0.70 (m, 3H).
실시예 155
(R)-N-(4-클로로페닐)-4-히드록시-2-((시스)-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)부탄아미드
Figure 112017053313502-pct00162
중간체 155A: (R)-N-(4- 클로로페닐 )-4-옥소-2-(( 시스 )-4-(퀴놀린-4-일) 시클로헥실 )부탄아미드
Figure 112017053313502-pct00163
디옥산 및 물의 3:1 혼합물 15 ㎖ 중의 실시예 224 (0.63 g, 1.5 mmol)의 용액에 NaIO4 (1.28 g, 6 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.32 g, 3 mmol)을 첨가하여 백색의 슬러리를 얻었다. 그 후, OsO4 (5 vol%, 0.15 ㎖)을 첨가하였다. 2 시간 후, TLC에 의하면 반응은 완료되었다. 물로 켄칭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 1회 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시켜 미정제 제조예 155A를 갈색 오일로서 얻고, 이는 추가로 정제하지 않고 수행하였다.
실시예 155: (R)-N-(4-클로로페닐)-4-히드록시-2-((시스)-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)부탄아미드
MeOH (3.8 ㎖) 중의 중간체 155A (0.16 g, 0.38 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.043 g, 1.14 momol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc 중의 10% MeOH의 용액으로 추출하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 2.2 ㎎의 실시예 155를 백색 고체로서 얻었다. MS(ES): m/z = 443.3 [M+H]+. Tr = 2.72 min (방법 L).
실시예 156(a) 및 156(b)
N-(4-클로로페닐)-2-((시스)-4-시아노-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 및 N-(4-클로로페닐)-2-((트랜스)-4-시아노-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 (상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
Figure 112017053313502-pct00164
중간체 156A: 4-옥소-1-(퀴놀린-4-일)시클로헥산-1- 카르보니트릴
Figure 112017053313502-pct00165
THF (30 ㎖) 중의 2-(퀴놀린-4-일)아세토니트릴 (2.0 g, 11.4 mmol)의 용액에 에틸 아크릴레이트 (2.38 g, 23.8 mmol)에 이어서 포타슘 tert-부톡시드 (1.6 g, 14.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 물 (200 ㎖)을 첨가한 후, 85℃로 18 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 1회 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 그 후에 농축시켜 미정제 생성물을 갈색 오일로서 얻었다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의하여 정제하여 중간체 156A (800 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
중간체 156B: 에틸 2-(4-시아노-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실리덴)아세테이트
Figure 112017053313502-pct00166
THF (7 ㎖) 중의 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (0.75 g, 3.36 mmol)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (0.32 g, 3.36 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10 분 후, THF (3 ㎖) 중의 중간체 156A (0.80 g, 3.2 mmol)의 용액을 반응에 첨가하였다. 추가의 2 시간 후, 반응을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 1회 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하여 미정제 생성물을 얻었다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (85% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 중간체 156B (1.0 g)를 백색 고체로서 얻었다.
중간체 156C: 에틸 2-(4-시아노-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세테이트
Figure 112017053313502-pct00167
MeOH (31 ㎖) 중의 제조예 156B (1.00 g, 3.13 mmol)의 용액에 Pd/C (데구싸 타입, 0.10 g, 10% Pd)를 첨가하였다. 수소를 풍선에 의하여 도입하였다. 실온에서 16 시간 후, 반응을 아르곤으로 퍼징한 후, 셀라이트®를 통하여 여과하고, DCM으로 헹구었다. 농축시켜 미정제 제조예 156C를 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 156(a) 및 156(b): N-(4-클로로페닐)-2-((시스)-4-시아노-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 및 N-(4-클로로페닐)-2-((트랜스)-4-시아노-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 (상대 입체화학은 측정되지 않았으며, 임의로 할당함)
실시예 156A 및 156B는 일반적인 절차 G에 기재된 방법에 의하여 생성하여 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물을 얻었다. 이들은 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 분리하여 실시예 156A 및 실시예 156B를 얻었다.
실시예 156A MS(ES): m/z = 393.2 [M+H]+. Tr = 0.84 min (방법 M).
실시예 156B MS(ES): m/z = 393.2 [M+H]+. Tr = 2.77 min (방법 L).
실시예 157
(R)-N-(4-클로로페닐)-5-히드록시-2-((시스)-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)펜탄아미드
Figure 112017053313502-pct00168
THF (3.3 ㎖) 중의 실시예 224 (0.140 g, 0.33 mmol)의 용액에 -78℃에서 BH3-DMS (0.189 ㎖, 0.37 mmol, 2.0 M soln)를 첨가한 후, 실온으로 가온시켰다. 실온에서 2 시간 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 5 ㎖의 1N NaOH 및 5 ㎖의 30% 과산화수소를 첨가한 후, 실온으로 가온시켰다. 5 시간 후, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 1회 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의하여 미정제 생성물을 얻었다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 실시예 157을 백색 고체로서 얻었다. MS(ES): m/z = 394.2 [M+H]+. Tr = 0.81 min (방법 M).
실시예 158
N-(4-클로로페닐)-2-(1-메톡시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00169
중간체 158A: 에틸 2-(1-메톡시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세테이트
Figure 112017053313502-pct00170
DME (3 ㎖) 중의 실시예 30에서의 방법에 의해 생성된 에틸 2-(1-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세테이트 (0.22 g, 0.69 mmol)의 용액에 -78℃에서 KHMDS (1.5 ㎖, 톨루엔 중의 0.5 M, 0.756 mmol)에 이어서 18-크라운-6 (0.20 g, 0.756 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, MeI (0.057 ㎖, 0.756 mmol)를 첨가하였다. 추가의 30 분 후, 반응을 포화 수성 NH4Cl 및 물로 켄칭시켰다. EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 1회 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 중간체 158A를 단일 이성질체로 얻고, 입체화학은 확인하지 않았다.
실시예 158
N-(4- 클로로페닐 )-2-(1- 메톡시 -4-(퀴놀린-4-일) 시클로헥실 )아세트아미드
실시예 158은 중간체 158A로부터 실시예 30에 제시된 방법에 의하여 생성하였다. 단일 이성질체로서 단리하였으며, 상대 입체화학은 측정하지 않았다. MS(ES): m/z = 379.2 [M+H]+. Tr = 2.29 min (방법 L).
실시예 159
N-(4-플루오로페닐)-2-(4-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00171
중간체 159A: 에틸 2-(4-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세테이트
Figure 112017053313502-pct00172
THF (8 ㎖) 중의 4-브로모퀴놀린 (0.36 g, 1.75 mmol)의 용액에 -78℃에서 tert-부틸 리튬 (1.7 M 용액, 2.1 ㎖, 3.51 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후, THF (2 ㎖) 중의 에틸 2-(4-옥소시클로헥실)아세테이트 (0.294 g, 1.60 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1 시간 후, 1 N NaOH를 첨가한 후, 실온으로 가온시켰다. 그 후, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 1회 세정하였다. 그 후, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 159A (214 ㎎)를 황색 오일로서 얻었다.
실시예 159: N-(4-플루오로페닐)-2-(4-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정하지 않음)
실시예 159는 중간체 159A 및 4-플루오로아닐린으로부터 일반적인 방법 G에 기재된 방법에 의하여 생성하였다. 실시예 159는 농축 후 결정화 시 단일 이성질체로서 단리되었으며, 입체화학은 확인하지 않았다. MS(ES): m/z = 393.2[M+H]+. Tr = 2.77 min (방법 L).
실시예 160
N-(4-클로로페닐)-2-(4-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드 (단일 부분입체이성질체, 상대 입체화학은 측정하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00173
실시예 160: N-(4-클로로페닐)-2-(4-히드록시-4-(퀴놀린-4-일)시클로헥실)아세트아미드
실시예 160은 제조예 159A 및 4-클로로아닐린으로부터 일반적인 방법 G에 기재된 방법에 의하여 생성하였다. 실시예 160은 농축 후 결정화 시 단일 이성질체로서 단리되었으며, 입체화학은 확인하지 않았다. MS(ES): m/z = 431.3 [M+H]+. Tr = 0.85 min (방법 M).
<표 7>
실시예 161-218은 상기 기재된 방법에 의하여 생성함
Figure 112017053313502-pct00174
Figure 112017053313502-pct00175
Figure 112017053313502-pct00176
Figure 112017053313502-pct00177
Figure 112017053313502-pct00178
Figure 112017053313502-pct00179
Figure 112017053313502-pct00180
Figure 112017053313502-pct00181
Figure 112017053313502-pct00182
Figure 112017053313502-pct00183
Figure 112017053313502-pct00184
Figure 112017053313502-pct00185
Figure 112017053313502-pct00186
Figure 112017053313502-pct00187
Figure 112017053313502-pct00188
Figure 112017053313502-pct00189
Figure 112017053313502-pct00190
Figure 112017053313502-pct00191
Figure 112017053313502-pct00192
<표 8>
실시예 220-228은 상기 기재된 방법에 의하여 생성함
Figure 112017053313502-pct00193
Figure 112017053313502-pct00194
Figure 112017053313502-pct00195
Figure 112017053313502-pct00196
실시예 229 및 230
실시예 229: N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-1- 히드록시시클로헥실) 프로판아미드
실시예 230: N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-1-히드록시시클로헥실) 프로판아미드 (미지의 절대 입체화학)
Figure 112017053313502-pct00197
229A: 메틸 2-(트랜스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-1-히드록시시클로헥실) 프로파노에이트
Figure 112017053313502-pct00198
229B: 메틸 2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-1-히드록시시클로헥실) 프로파노에이트
Figure 112017053313502-pct00199
CH3CN (6 ㎖) 중의 4-(6-플루오로퀴놀린-4-일) 시클로헥사논 (200 ㎎, 0.822 mmol), 메틸 2-브로모프로파노에이트 (275 ㎎, 1.644 mmol)의 용액에 0℃에서 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드 (45.6 ㎎, 0.049 mmol)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 디에틸아연 (헵탄 중의 1.0 M 용액) (1.726 ㎖, 1.726 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc 및 포화 NH4Cl로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 물질을 얻었다. 이러한 미정제 물질을 ISCO 24g, 40 ㎖/min. 50 min 이내에 0-100% EtOAc/헥산으로 정제하였다. 생성물 229A (87 ㎎, 0.26 mmol, 32%)를 50% EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 생성물 229B (122 ㎎, 0.364 mmol, 44%)를 60% EtOAc/헥산으로 용리시켰다.
229A: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 1H), 3.08 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 3H) LC-MS: M+H=332.2 (tr=0.59 min) (방법 A)
229B: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.84 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=9.1, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.56 (q, J=7.2 Hz, 1H), 2.18 - 1.97 (m, 3H), 1.93 - 1.67 (m, 5H), 1.65 (s, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 3H)
실시예 229 및 230
THF (1 ㎖) 중의 4-클로로아닐린 (63.5 ㎎, 0.498 mmol)의 용액에 실온에서 iPrMgCl (THF 중의 2.0 M) (0.415 ㎖, 0.830 mmol)를 적가하였다. 기포가 발생하였다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 그 후, THF (0.3 ㎖) 중의 229A (55 ㎎, 0.166 mmol)를 첨가하였다. 반응을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 및 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 ISCO 24g 칼럼, 35 ㎖/min. 30 min 이내에 0-100% EtOAc/헥산으로 정제하였다. 원하는 생성물을 80% EtOAc/헥산으로 용리시켜 N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-1-히드록시시클로헥실)프로판아미드 (58 ㎎, 0.135 mmol, 81% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
라세메이트를 정제용 SFC에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 키랄 OD-H 25×3 cm ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 70/30 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 ㎚; 유량: 100 ㎖/min. 분획 ("피크-1" tr = 3.98 min (실시예 229) 및 "피크-2" tr = 4.99 min (실시예 230);
실시예 229: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 1H), 3.08 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 3H) LC-MS: M+H=332.2 (tr=0.59 min)
실시예 230: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 1H), 3.08 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 3H) LC-MS: M+H=332.2 (tr=0.59 min) (방법 A)
실시예 231 및 232
실시예 231: N-(4- 클로로페닐 )-2-( 시스 -4-(6- 플루오로퀴놀린 -4-일)-1- 히드록시시클로헥실 ) 프로판아미드
실시예 232: N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-1-히드록시시클로헥실) 프로판아미드 (미지의 절대 입체화학)
Figure 112017053313502-pct00200
THF (2 ㎖) 중의 4-클로로아닐린 (61.2 ㎎, 0.480 mmol)의 용액에 실온에서 iPrMgCl (THF 중의 2.0 M) (0.400 ㎖, 0.800 mmol)를 적가하였다. 기포가 발생하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 그 후, 제조예 229B (53 ㎎, 0.160 mmol)를 첨가하였다. 반응을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 NH4Cl 및 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 ISCO 24g 칼럼, 35 ㎖/min. 45 min 이내에 0-100% EtOAc/헥산으로 정제하였다. 원하는 생성물을 75% EtOAc/헥산으로 용리시켜 N-(4-클로로페닐)-2-((1s,4s)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-1-히드록시시클로헥실) 프로판아미드 (55 ㎎, 0.128 mmol, 80% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 라세메이트를 정제용 SFC에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 키랄 OD-H 25×3 cm ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 70/30 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 ㎚; 유량: 100 ㎖/min. 분획 ("피크-1" tr = 4.58 min (실시예 231) 및 "피크-2" tr = 5.33 min (실시예 232);
실시예 231: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 3.60 (br. s., 1H), 3.24 - 3.02 (m, 1H), 2.38 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.21 - 1.95 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.49 (td, J=13.3, 4.1 Hz, 1H), 1.42 (d, J=7.1 Hz, 3H) LC-MS: M+H=332.2 (tr=0.78 min) (방법 A)
실시예 232: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 3.60 (br. s., 1H), 3.24 - 3.02 (m, 1H), 2.38 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.21 - 1.95 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.49 (td, J=13.3, 4.1 Hz, 1H), 1.42 (d, J=7.1 Hz, 3H) LC-MS: M+H=332.2 (tr=0.78 min) (방법 A)
실시예 233
(+/-)-N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-1-플루오로-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일) 시클로헥실) 프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00201
CH2Cl2 (1 ㎖) 중의 229B (20 ㎎, 0.047 mmol)의 용액에 실온에서 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.019 ㎖, 0.141 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물; 구배: 25 분에 걸쳐 25-50% B에 이어서 50% B에서 2-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켰다. 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25 분에 걸쳐 50-75% B에 이어서 75% B에서 2-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켰다. 실시예 233의 수율은 0.5 ㎎ (1.17 mmol, 2.5%)이다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 2H), 7.72 - 7.55 (m, 4H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.15 (br. s., 1H), 2.06 (br. s., 1H), 1.94 (d, J=9.0 Hz, 3H), 1.88 (br. s., 2H), 1.66 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H) LC-MS: M+H=429.0 (tr=0.82 min) (방법 A)
실시예 234, 235, 236, 237
실시예 234: N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-히드록시시클로헥실) 프로판아미드 (미지의 절대 입체화학)
실시예 235: N-(4-클로로페닐)-2-(트랜스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-히드록시시클로헥실) 프로판아미드 (미지의 절대 입체화학)
Figure 112017053313502-pct00202
실시예 236: N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-히드록시시클로헥실) 프로판아미드 (미지의 절대 입체화학)
실시예 237: N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-히드록시시클로헥실) 프로판아미드 (미지의 절대 입체화학)
Figure 112017053313502-pct00203
234A: 에틸 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-히드록시시클로헥실) 프로피오네이트
Figure 112017053313502-pct00204
THF (5 ㎖) 중의 4-브로모-6-플루오로퀴놀린 (163 ㎎, 0.721 mmol)의 용액에 -78℃에서 t-BuLi (헵탄 중의 1.7M-3.2M) (0.849 ㎖, 1.443 mmol)를 적가하였다. 이는 투명으로부터 암갈색으로 변색하였다. 반응을 -78℃에서 3 분 동안 교반하였다. 그 후, THF (1 ㎖) 중의 에틸 2-(4-옥소시클로헥실) 프로파노에이트 (130 ㎎, 0.656 mmol)를 적가하였다. 반응을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 및 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 물질을 얻었다. 이러한 물질을 ISCO 40g, 40 ㎖/min. 35 min 이내에 0-100% EtOAc/헥산으로 정제하였다. 원하는 생성물을 55% EtOAc/헥산으로 용리시켜 234A (100 ㎎, 0.290 mmol, 44%)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
234B: N-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-히드록시시클로헥실)프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00205
THF (2 ㎖) 중의 4-클로로아닐린 (111 ㎎, 0.869 mmol)의 용액에 실온에서 iPrMgBr (THF 중의 2.0M) (0.724 ㎖, 1.448 mmol)를 적가하였다. 기포가 발생하였다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 그 후, THF (1 ㎖) 중의 234A (100 ㎎, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 반응을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 및 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 ISCO 24g 칼럼, 35 ㎖/min. 30 min 이내에 0-100% EtOAc/헥산으로 정제하였다. 원하는 생성물을 80% EtOAc/헥산으로 용리시켜 234B (110 ㎎, 0.258 mmol, 89%)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
부분입체이성질체 234B의 혼합물을 정제용 SFC에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 웰크-O R, R 크로마실 25×3 cm ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 75/25 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 ㎚; 유량: 100 ㎖/min. 분획 ("피크-1" tr = 9.94 min (실시예 234) 및 "피크-2" tr = 11.49 min (실시예 236); "피크-3" tr = 13.23 min (실시예 235) 및 "피크-4" tr = 14.63 min (실시예 237);
실시예 234 및 235: 5 ㎎ 각각 (0.011 mmol, 4.44%) 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.86 - 8.74 (m, 1H), 8.53 (dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 4H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 2.59 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 5H), 1.38 - 1.18 (m, 6H); LC-MS: M+H=427.1 (tr=0.78 min) (방법 A)
실시예 236 및 237: 40 ㎎ 각각 (0.093 mmol, 36.2%) 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=9.3, 6.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (ddd, J=9.2, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 2.38 - 2.16 (m, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 5H), 1.40 - 1.30 (m, 3H); LC-MS: M+H=427.1 (tr=0.78 min) (방법 A)
실시예 238 - 241은 실시예 58에서의 절차에 따라 해당 산 및 아닐린을 사용하여 얻었다.
Figure 112017053313502-pct00206
실시예 242
2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-N-(1-메틸시클로헥실)아세트아미드
Figure 112017053313502-pct00207
242A. 메틸 2-(4-메틸피페리딘-4-일)아세테이트
MeOH (7.5 ㎖)가 채워진 플라스크에 0℃에서 질소 대기 하에서 아세틸 클로라이드 (1.1 ㎖, 15.2 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 후, MeOH (1.5 ㎖) 중의 2-(4-메틸피페리딘-4-일)아세트산, HCl (675.0 ㎎, 3.5 mmol)의 균질한 혼합물을 서서히 적가하였다. 생성된 균질한 혼합물을 0℃에서 5 분 동안에 이어서 60℃에서 8 시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물의 HCl 염을 백색 고체로서 얻었으며 (718.0 ㎎; 99% 수율), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.41 - 9.12 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.02 (s, 3H).
242B. 메틸 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세테이트
밀봉 가능한 바이알 내에서 무수 NMP (5 ㎖) 중의 4-클로로-6-플루오로퀴놀린 (350.0 ㎎, 1.9 mmol)의 균질한 혼합물에 메틸 2-(4-메틸피페리딘-4-일)아세테이트의 HCl 염 (242A, 480.0 ㎎, 2.3 mmol)에 이어서 DIPEA (1.6 ㎖, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉시키고, 혼합물을 120℃에서 교반하였다. 26 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세정한 후, 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. Isco 크로마토그래피에 의하여 정제하여 메틸 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세테이트를 오일로서 얻었다 (565.8 ㎎; 93% 수율). MS (ES): m/z = 317 [M+H]+. tR = 0.66 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 6.54 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 - 3.34 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.05 (s, 3H).
242C. 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세트산
MeOH (5 ㎖) 중의 메틸 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세테이트 (321.0 ㎎, 1.0 mmol)의 균질한 혼합물에 질소 대기 하에서, 2M NaOH 수용액 (1 ㎖, 2.0 mmol)을 적가하였다. 그 후, 반응을 상온에서 20 시간 동안 교반한 후, pH 테스트 스트립으로 pH 6이 될 때까지 1N HCl (aq)으로 처리하였다. 그 후, 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시키고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출로부터의 수성 층을 동결건조시켜 미정제 생성물을 회백색 고체로서 얻고 (302.1 ㎎, 98% 수율), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES): m/z = 303 [M+H]+. tR = 0.58 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (br.s, 1H), 8.41 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 8.00 (dd, J=9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 6.64 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.06 (s, 3H).
실시예 242: 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-N-(1-메틸시클로헥실)아세트아미드
무수 DMF (1 ㎖) 중의 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세트산 (26.5 ㎎, 0.09 mmol)의 혼합물에 밀봉 가능한 바이알 내에서 PyBOP (45.6 ㎎, 0.09 mmol)에 이어서 DIPEA (0.06 ㎖, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 1-메틸시클로헥산아민, HCl (15.7 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉시켰다. 반응을 상온에서 21 시간 동안 교반한 후, DMF로 희석하고, 주사기 필터에 통과시킨 후, 정제용 HPLC/MS에 의하여 정제하여 표제 화합물 (17.2 ㎎; 38% 수율)을 얻었다. MS (ES): m/z = 398 [M+H]+. tR = 1.61 min (방법 B). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.57 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.64 (m, 2H), 2.16 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 5H), 1.30 - 1.10 (m, 8H), 1.04 (s, 3H).
실시예 243
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)부탄아미드
Figure 112017053313502-pct00208
243A. tert-부틸 4-(1-에톡시-1-옥소부탄-2-일리덴)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (10 ㎖) 중의 NaH (0.29 g, 7.18 mmol)의 현탁액에 질소 대기 하에서 트리에틸 2-포스포노부티레이트 (1.81 g, 7.18 mmol)를 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 20 분 동안 교반하고, 그 동안 이는 균질하게 되었다. 상기 용액에 무수 THF (2.5 ㎖) 중의 1-Boc-4-피페리돈 (1.10 g, 5.52 mmol)의 균질한 혼합물을 적가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 NH4Cl (aq) 용액으로 켄칭시킨 후, EtOAc로 충분히 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 tert-부틸 4-(1-에톡시-1-옥소부탄-2-일리덴)피페리딘-1-카르복실레이트를 맑은 오일로서 얻고 (1.64 g; 100% 수율), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H).
243B. tert-부틸 4-(1-에톡시-1-옥소부탄-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(1-에톡시-1-옥소부탄-2-일리덴)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.64 g, 5.52 mmol)를 가한 플라스크에 질소 대기 하에서 산화팔라듐 (IV) (0.07 g, 0.31 mmol)을 첨가한 후, EtOH (5 ㎖)를 조심스럽게 첨가하였다. 그 후, 질소 라인을 수소 풍선으로 대체하고, 혼합물을 상온에서 교반하였다. 15 시간 후, 반응 혼합물을 질소로 퍼징시킨 후, 셀라이트®의 패드를 통하여 여과하였다. 패드를 EtOAc로 충분히 헹군 후, 합한 여과액을 진공 하에서 농축시켜 tert-부틸 4-(1-에톡시-1-옥소부탄-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 맑은 오일로서 얻고 (1.65 g; 100% 수율), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.08 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 2.78 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 - 1.13 (m, 5H), 1.10 - 0.98 (m, 2H), 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H).
243C. 에틸 2-(피페리딘-4-일)부타노에이트
무수 디옥산 (5 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(1-에톡시-1-옥소부탄-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.65 g, 5.52 mmol)의 균질한 혼합물에 질소 대기 하에서 HCl (디옥산 중의 4N, 10 ㎖, 40.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켜 휘발물을 제거하였다. pH 5가 될 때까지 생성된 오일을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리한 후, pH 8이 될 때까지 1N NaOH (aq)로 처리하고, 그 후 혼합물을 EtOAc로 충분히 추출하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 동결건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻고 (1.20g; 92% 수율), 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (ES): m/z = 200 [M+H]+. tR = 0.57 min (방법 A). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.01 - 2.78 (m, 2H), 2.48 - 2.29 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.60 - 1.35 (m, 5H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.11 - 0.88 (m, 2H), 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3H).
243D. 에틸 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)부타노에이트
밀봉 가능한 바이알 내에서 무수 NMP (5 ㎖) 중의 4-클로로-6-플루오로퀴놀린 (365.0 ㎎, 2.01 mmol)의 균질한 혼합물에 에틸 2-(피페리딘-4-일)부타노에이트 (243C, 544.0 ㎎, 2.31 mmol)에 이어서 DIPEA (1.6 ㎖, 9.16 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉시키고, 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 7 일간 교반한 후, 혼합물을 120℃에서 3 일 동안 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 하고, 그 후 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 더 추출하였다. 이러한 유기 추출물을 초기 유기 층과 합하고, 물로 세정한 후, 진공 하에서 농축시켜 암갈색 잔류물을 얻었다. Isco 크로마토그래피에 의하여 정제하여 에틸 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)부타노에이트를 황금색 오일로서 얻었다 (76.1 ㎎; 11% 수율). MS (ES): m/z = 345 [M+H]+. tR = 0.77 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 6.84 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.82 - 1.60 (m, 6H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
243E. 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)부탄산
EtOH (4 ㎖) 중의 에틸 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)부타노에이트 (76.1 ㎎, 0.22 mmol)의 균질한 혼합물에 질소 대기 하에서 NaOH (2M 수용액, 0.2 ㎖, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 21 시간 동안 교반한 후, NaOH (2M 수용액, 0.2 ㎖, 0.40 mmol)을 첨가하고, 교반을 지속하였다. 22 시간 후, NaOH (2M 수용액, 0.2 ㎖, 0.40 mmol)을 첨가하고, 반응을 40℃로 가온시켰다. 반응을 4 일 동안 교반한 후, NaOH (2M 수용액, 0.2 ㎖, 0.40 mmol)을 첨가하고, 교반을 21 시간 동안 지속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 디옥산 중의 4N HCl으로 켄칭시키고 (pH 테스트 스트립으로 pH 5-6이 될 때까지), 5 분 동안 실온에서 교반한 후, 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 담황색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (ES): m/z = 317 [M+H]+. tR = 0.63 min (방법 A).
실시예 243: (±)-N-(4-클로로페닐)-2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)-부탄아미드
무수 DMF 중의 2-(1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)부탄산 (35.0 ㎎, 0.11 mmol) 및 4-클로로아닐린 (17.0 ㎎, 0.13 mmol)의 혼합물에 질소 대기 하에서 DIPEA (0.1 ㎖, 0.57 mmol)에 이어서 PyBOP (57.6 ㎎, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 98 시간 동안 교반한 후, DMF로 희석하고, 주사기 필터에 통과시킨 후, 정제용 HPLC/MS에 의하여 정제하여 표제 화합물 (2.5 ㎎; 3% 수율)을 얻었다. MS (ES): m/z = 426 [M+H]+. tR = 2.22 min (방법 B). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=9.0, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.07 - 6.96 (m, J=4.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, J=11.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.43 (m, 6H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 244
(±)-N-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)펜탄아미드
Figure 112017053313502-pct00209
244A. tert -부틸 4-(6- 플루오로퀴놀린 -4-일)피페라진-1- 카르복실레이트
밀봉 가능한 바이알 내에서 무수 NMP (5 ㎖) 중의 4-클로로-6-플루오로퀴놀린 (500.0 ㎎, 2.8 mmol)의 혼합물에 1-Boc-피페라진 (750.0 ㎎, 4.0 mmol)에 이어서 DIPEA (2.0 ㎖, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 바이알에 마개를 씌우고, 혼합물을 120℃에서 15.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 Et2O 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O로 2회 더 추출하였다. 이들 유기 추출물을 초기 유기 층과 합하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. Isco 크로마토그래피에 의하여 정제하여 tert-부틸 4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 오일로서 얻었다 (719.3 ㎎; 77% 수율). MS (ES): m/z = 332 [M+H]+. tR = 0.70 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.07 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 4H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
244B. 6-플루오로-4-(피페라진-1-일)퀴놀린
디옥산 (4 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (600.0 ㎎, 1.8 mmol)의 균질한 혼합물에 질소 대기 하에서 디옥산 중의 4M HCl (10 ㎖, 40.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 그 동안 침전물이 형성되었다. 불균질한 혼합물을 그의 초기 부피의 약 1/2로 농축시켰다. 진공 여과에 의하여 표제 화합물의 HCl 염을 회백색 고체로서 얻고 (490.0 ㎎; 100% 수율), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES): m/z = 232 [M+H]+. tR = 0.38 min (방법 A).
244C. (±)-에틸 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)펜타노에이트
밀봉 가능한 반응 바이알 내에서 무수 DMF (5 ㎖) 중의 6-플루오로-4-(피페라진-1-일)퀴놀린 (244B, 200.0 ㎎, 0.75 mmol)의 HCl 염의 불균질한 혼합물에 K2CO3 (288.0 ㎎, 2.08 mmol)에 이어서 에틸 2-브로모발레레이트 (234.0 ㎎, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 플라스크를 밀봉시키고, 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 16 시간 후, 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 (무수 Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 생성물을 황색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (ES): m/z = 360 [M+H]+. tR = 0.62 min (방법 A).
244D. (±)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)펜탄산
MeOH (4 ㎖) 중의 에틸 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 (244C, 0.75 mmol)의 균질한 혼합물에 질소 대기 하에서 2M NaOH (aq) (0.8 ㎖, 1.6 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 64 시간 동안 교반한 후, 2M NaOH (aq) (0.8 ㎖, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 6 시간 교반한 후, 2M NaOH (aq) (0.8 ㎖, 1.6 mmol)를 첨가하고, 교반을 지속하였다. 115 시간 후, pH 테스트 스트립으로 pH 5가 될 때까지 반응을 HCl (디옥산 중의 4N)로 처리하였다. 그 후, 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 동결건조시켜 담황색 고체를 얻었다. RP 정제용 HPLC (YMC-ODS 5μ 250×30 칼럼. 조건: 30 ㎖/min 유량; 30-100% B로부터 40 분 구배 (용매 A = 0.05% TFA를 갖는 95:5 H2O/MeCN. 용매 B = 0.05% TFA를 갖는 5:95 H2O/MeCN)에 의하여 정제하여 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)펜탄산의 TFA 염을 담황색 고체로서 얻었다 (160.0 ㎎; 58% 수율). MS (ES): m/z = 332 [M+H]+. tR = 0.46 min (방법 A). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.28 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.72 - 3.51 (m, 1H), 3.38 - 2.99 (m, 4H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 244: (±)-N-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)펜탄아미드
밀봉 가능한 바이알 내에서 무수 DMF (1.5 ㎖) 중의 (±)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)펜탄산의 염 (244D, 32.0 ㎎, 0.10 mmol)의 혼합물에 PyBOP (50.3 ㎎, 0.10 mmol)에 이어서 DIPEA (0.06 ㎖, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 10 분 동안 교반한 후, 4-클로로아닐린 (14.8 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉시키고, 반응을 상온에서 63 시간 동안 교반한 후, DMF로 희석하고, 주사기 필터에 통과시킨 후, 정제용 HPLC/MS에 의하여 정제하여 표제 화합물을 라세메이트로서 얻었다 (15.9 ㎎; 37% 수율). MS (ES): m/z = 441 [M+H]+. tR = 2.24 min (방법 B). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 3.35 - 3.08 (m, 4H), 2.94 - 2.78 (m, 4H), 1.81 - 1.58 (m, 2H), 1.40 - 1.24 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 245
N-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)펜탄아미드
(거울상이성질체 1, 절대 입체화학은 할당하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00210
및
실시예 246
N-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)펜탄아미드
(거울상이성질체 2, 절대 입체화학은 할당하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00211
라세미 실시예 244 (15.9 ㎎)를 키랄 SFC (0.1% DEA 이동상을 갖는 82/18 CO2/MeOH, 키랄 OJ 25×3 ㎝, 5 ㎛ 칼럼, 85 ㎖/min, 검출기 파장 = 220 ㎚)에 의하여 정제하였다. 적절한 (초기 용리) 분획을 농축시켜 N-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)펜탄아미드 (거울상이성질체 1)로서 할당된 실시예 245 (6.7 ㎎)를 얻었다. MS (ES): m/z = 441 [M+H]+. Tr = 2.21 min (방법 B). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 라세메이트 NMR 상에서 중첩 가능. 후에 용리되는 분획을 농축시켜 N-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)펜탄아미드 (거울상이성질체 2)로 할당되는 실시예 246 (6.8 ㎎)을 얻었다. MS (ES): m/z = 441 [M+H]+. Tr = 2.21 min (방법 B). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 라세메이트 NMR 상에서 중첩 가능.
실시예 247
(±)-2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)-N-(1-메틸시클로헥실)펜탄아미드
Figure 112017053313502-pct00212
실시예 247 (17.5 ㎎; 42% 수율)은 1-메틸시클로헥산아민, HCl (17.3 ㎎, 0.12 mmol)을 4-클로로아닐린 대신에 사용한 것을 제외하고 실시예 244의 합성과 유사한 절차에 따라 생성하였다. MS (ES): m/z = 427 [M+H]+. Tr = 2.23 min (방법 B). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=9.0, 5.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.03 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 4H), 2.90 - 2.77 (m, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.53 - 1.35 (m, 6H), 1.30 - 1.19 (m, 8H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 248
2-(4-(6- 플루오로퀴놀린 -4-일)피페라진-1-일)-N-(1- 메틸시클로헥실 ) 펜탄아미드 (거울상이성질체 1, 절대 입체화학은 할당하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00213
및
실시예 249
2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)-N-(1-메틸시클로헥실)펜탄아미드 (거울상이성질체 2, 절대 입체화학은 할당하지 않음)
Figure 112017053313502-pct00214
라세미 실시예 247 (16.7 ㎎)은 키랄 SFC (0.1% DEA 이동상을 갖는 80/20 CO2/MeOH, 키랄 AD 25×3 ㎝, 5 ㎛ 칼럼, 85 ㎖/min, 검출기 파장 = 220 ㎚)에 의하여 정제하였다. 적절한 (초기 용리되는) 분획을 농축시켜 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)-N-(1-메틸시클로헥실)펜탄아미드 (거울상이성질체 1)로 할당되는 실시예 248 (7.4 ㎎)을 얻었다. MS (ES): m/z = 427 [M+H]+. Tr = 2.28 min (방법 B). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 라세메이트 NMR 상에서 중첩 가능. 후에 용리되는 분획을 농축시켜 2-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)-N-(1-메틸시클로헥실)펜탄아미드 (거울상이성질체 2)로서 할당되는 실시예 249 (6.5 ㎎)를 얻었다. MS (ES): m/z = 427 [M+H]+. Tr = 2.28 min (방법 B). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 라세메이트 NMR 상에서 중첩 가능.
실시예 250
(+/-)- 시스 및 트랜스-N-(4- 클로로페닐 )-2-(4-(3- 메틸 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)시클로헥실)프로판아미드
Figure 112017053313502-pct00215
제조예 250A. 7- 클로로 -3- 메틸 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112017053313502-pct00216
DMSO (4.10 ㎖) 중의 7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포름산 염 (0.2 g, 0.820 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.534 g, 1.639 mmol) 및 아이오도메탄 (0.054 ㎖, 0.860 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 28 시간 동안 교반한 후, H2O로 켄칭시키고, EtOAc (5×)로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 액체를 얻고, 이를 고 진공하에서 밤새 추가로 건조시켰다. TLC 및 LC-MS는 ~1:1 생성물/SM을 나타냈다. 미정제 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피로 처리하였다. 미정제 물질을 ISCO 기기를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 40 ㎖/min, 24 min에 걸쳐 CH2Cl2 중의 0-20% MeOH, tr = 17 min)로 처리하여 표제 화합물 (0.0729 g, 0.344 mmol, 42.0% 수율)을 백색 고체 및 이성질체의 2.8:1의 혼합물로서 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 212.0. HPLC 피크 tr = 0.55 분. HPLC 조건: 방법 A.
제조예 250B. 에틸 2-(4-(3- 메틸 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 시클로헥스 -3-엔-1-일)프로파노에이트
Figure 112017053313502-pct00217
디옥산 (3.5 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖) 중의 제조예 250A (0.0729 g, 0.435 mmol), 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트 (0.138 g, 0.448 mmol), Na2CO3 (0.184 g, 1.740 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.025 g, 0.022 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 층이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 미정제 물질을 ISCO 기기를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 40 ㎖/min, 25 min에 걸쳐 CH2Cl2 중의 0-20% MeOH, tr = 12, 16 min)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (79 ㎎, 0.253 mmol, 58% 수율)을 무색 잔류물로서 및 그의 위치이성질체 (21 ㎎, 0.067 mmol, 15.41% 수율)를 무색 잔류물로서 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 314.3. HPLC 피크 tr = 0.75 분. HPLC 조건: 방법 A.
제조예 250C. 에틸 2-(4-(3- 메틸 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 시클로헥실 ) 프로파노에이트
Figure 112017053313502-pct00218
MeOH (1.264 ㎖) 중의 제조예 250B (0.0792 g, 0.253 mmol)의 용액에 포름산암모늄 (0.080 g, 1.264 mmol)에 이어서 Pd/C (7.26 ㎎, 0.068 mmol)을 첨가하였다. 반응을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세정하였다. 여과액을 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc 중에서 취하고, NaHCO3의 포화 수용액 (2×)으로 세정하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (59.7 ㎎, 0.180 mmol, 71% 수율)을 녹색 잔류물로서 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 316.2. HPLC 피크 tr = 0.72 분. HPLC 조건: 방법 A.
실시예 250: (+/-)- 시스 및 트랜스-N-(4- 클로로페닐 )-2-(4-(3- 메틸 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일)시클로헥실)프로판아미드
THF (0.4 ㎖) 중의 4-클로로아닐린 (0.097 g, 0.757 mmol)의 용액에 0℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.379 ㎖, 0.757 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 5 분 동안 교반한 후, THF (0.6 ㎖) 중의 제조예 250C (0.0597 g, 0.189 mmol)를 적가하였다. 반응을 70℃에서 2.5 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 층이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20 분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 표제 화합물을 4 종의 이성질체의 혼합물로서 얻었다(26.6 ㎎, 35%). ESI MS (M+H)+ = 397.3. HPLC 피크 tr = 1.775 분 및 1.793 분. 순도 = 99%. HPLC 조건: 방법 B.
실시예 251
N-(4- 클로로페닐 )-2-(4-(3- 메틸 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -7-일) 시클로헥실 )프로판아미드 (절대 및 상대 입체화학은 확인되지 않았음)
Figure 112017053313502-pct00219
약 25.4 ㎎의 부분입체이성질체 및 라세미 실시예 250을 분해하였다. 이성질체 혼합물을 정제용 SFC에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 키랄 OZ-H, 25×3 ㎝ ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 0.1% DEA를 갖는 82/18 CO2/MeOH; 검출기 파장: 220 ㎚; 유량: 100 ㎖/min. 분획 ("피크-1" tr = 11.910 min, "피크-2" tr = 15.648 min, "피크-3" tr = 16.927 min, "피크-4" tr = 19.403; 분석 조건: 칼럼: 키랄 OZ-H, 250×4.6 ㎜ ID, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 0.1% DEA를 갖는 80/20 CO2/MeOH; 유량: 2.0 ㎖/min)을 0.1% DEA를 갖는 MeOH 중에서 수집하였다. 각각의 분획의 입체이성질체 순도는 정제용-SFC 크로마토그램에 기초하여 99% 초과인 것으로 추정되었다. 각각의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 정제용 LC/MS에 의하여 추가로 정제하였다:
실시예 250a, 제1의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20 분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켰다. 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25 분에 걸쳐 35-60% B에 이어서 60% B에서 2-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 1 (3.1 ㎎, 4%)을 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 397.3. HPLC 피크 tr = 1.840 분. 순도 = 95%. HPLC 조건: 방법 B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 250b, 제2의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20 분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 2 (3.0 ㎎, 4%)를 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 397.3. HPLC 피크 tr = 1.804 분. 순도 = 93%. HPLC 조건: 방법 B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 250c, 제3의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20 분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 3 (3.2 ㎎, 4%)을 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 397.3. HPLC 피크 tr = 1.806 분. 순도 = 96%. HPLC 조건: 방법 B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
실시예 250d, 제4의 용리 이성질체: 미정제 물질을 정제용 LC/MS에 의하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브릿지 C18, 19×200 ㎜, 5-㎛ 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20 분에 걸쳐 30-70% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ㎖/min. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발에 의하여 건조시켜 이성질체 4 (3.0 ㎎, 4%)를 얻었다. ESI MS (M+H)+ = 397.2. HPLC 피크 tr = 1.841 분. 순도 = 94%. HPLC 조건: 방법 B. 절대 입체화학은 측정하지 않았다.
생물학적 실시예
실시예 251
HeLa 세포-기반 인돌아민 2,3- 디옥시게나제 (IDO) 검정에서의 억제제 활성의 평가
HeLa (ATCC® CCL-2) 세포는 ATCC로부터 입수하고, 4.5 g/ℓ 글루코스, 4.5 g/ℓ L-글루타민 및 4.5 g/ℓ 피루브산나트륨 (#10-013-CV, 코닝(Corning)), 2 mM L-알라닐-L-글루타민 디펩티드 (#35050-061, 깁코(Gibco)), 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 (#SV30010, 하이클론(HyClone)) 및 10% 태아 소 혈청 (#SH30071.03 하이클론)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 중에서 배양하였다. 세포를 가습된 인큐베이터 내에서 37℃에서 5% CO2 중에서 유지하였다.
IDO 활성은 하기와 같이 키누레닌 생성의 기능으로서 평가하였다: HeLa 세포를 96-웰 배양 플레이트 내에 5,000개의 세포/웰의 밀도로 씨딩하고, 밤새 평형을 이루도록 하였다. 24 시간 후, 배지를 흡입하고, 25 ng/㎖의 최종 농도에서 IFNγ (#285-IF/CF, 알앤디 시스템스(R&D Systems))를 함유하는 배지로 대체하였다. 각각의 테스트 화합물의 연속 희석물을 세포에 200 ㎕의 배양 배지의 총 부피로 첨가하였다. 추가의 48 시간 인큐베이션 후, 170 ㎕의 상청액을 각각의 웰로부터 새로운 96-웰 플레이트로 옮겼다. 12.1 ㎕의 6.1N 트리클로로아세트산 (#T0699, 시그마-알드리치)을 각각의 웰에 첨가하고, 혼합한 후, 65℃에서 20 분 동안 인큐베이션 처리하여 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 생성물인 N-포르밀키누레닌을 키누레닌으로 가수분해시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 10 분 동안 500xg에서 원심분리하여 침전물을 침강시켰다. 100 ㎕의 상청액을 각각의 웰로부터 새로운 96-웰 플레이트로 옮겼다. 아세트산 (#A6283, 시그마-알드리치) 중의 100 ㎕의 2% (w/v) p-디메틸아미노벤즈알데히드 (#15647-7, 시그마-알드리치)를 각각의 웰에 첨가하고, 혼합하고, 실온에서 20 분 동안 인큐베이션 처리하였다. 480 ㎚에서의 흡광도를 측정하고, 스펙트라맥스(SPECTRAMAX)® M2e 마이크로플레이트 판독기 (몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices))를 사용하여 L-키누레닌 (#K8625, 시그마-알드리치) 표준 곡선에 대하여 보정하여 키누레닌 농도를 구하였다. 각각의 억제제 농도에서의 활성 비율을 구하고, IC50 값은 비선형 회귀를 사용하여 평가하였다.
본원에 기재된 화합물에 대한 활성은 도 1a-1p에 제공하였으며, 여기서 효력 레벨은 하기와 같이 제공하였다: (효력: IDO IC50: A <0.1 μM; B <1 μM; C <10 μM).
실시예 252
1HEK293 세포를, 인간 IDO1 cDNA (NM 002164.2)를 보유하는 pCDNA-기반 포유동물 발현 벡터로 전기천공에 의하여 트랜스펙션시켰다. 이를 1 ㎎/㎖ G418을 함유하는 배지 (10% FBS를 갖는 DMEM) 중에서 2 주 동안 배양하였다. 인간 IDO1 단백질을 안정하게 발현시킨 HEK293 세포의 클론을 선택하고, IDO 억제 검정에 대하여 확장시켰다.
인간 IDO1/HEK293 세포를, 384-웰 흑색 벽의 투명 바닥 조직 배양 플레이트 (매트릭스 테크놀로지즈 엘엘씨(Matrix Technologies LLC)) 내에서 10% FBS를 함유하는 RPMI/페놀 레드가 없는 배지가 담긴 웰당 50 ㎕당 10,000개의 세포로 씨딩하였다. 그 후, 100 nL의 특정 농도의 화합물을 각각의 웰에 ECHO 액체 취급 시스템을 사용하여 첨가하였다. 세포를 20 시간 동안 5% CO2 함유 37℃ 인큐베이터 내에서 인큐베이션 처리하였다.
트리클로로아세트산 (시그마-알드리치)을 0.2%의 최종 농도로 첨가하여 화합물 처리를 중지하였다. 세포 플레이트를 50℃에서 30 분 동안 추가로 인큐베이션 처리하였다. 빙초산 중의 동일한 부피의 상청액 (20 ㎕) 및 0.2% (w/v) 에를리히(Ehrlich) 시약 (4-디메틸아미노벤즈알데히드, 시그마-알드리치)을 새로운 투명 바닥의 384-웰 플레이트 내에서 혼합하였다. 그 후, 상기 플레이트를 실온에서 30 분 동안 인큐베이션 처리하였다. 490 ㎚에서의 흡광도는 인비젼(Envision) 플레이트 판독기 상에서 측정하였다.
화합물 IC50 값은 100% 억제로서 500 nM의 기준 표준 처치의 계수 및, 0% 억제로서 화합물이 없는 DMSO 처치의 계수를 사용하여 계산하였다.
250 nM 초과의 IC50을 갖는 화합물은 하기 표 X에서 (C)로 나타내며, 250 nM 미만의 IC50를 갖는 화합물은 (B)로 나타내며, 50 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물은 (A)로 나타냈다.
<표 X>
실시예 252에 기재된 생물학적 검정에서 테스트한 실시예에 대한 생물학적 활성
Figure 112017053313502-pct00220
Figure 112017053313502-pct00221
Figure 112017053313502-pct00222
Figure 112017053313502-pct00223
본 발명을 실시하기 위하여 발명자들에게 공지된 최선의 방식을 포함한 본 발명의 특정한 실시양태를 본원에 기재하였다. 상기를 숙독시, 개시된 실시양태의 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 수 있으며, 그러한 통상의 기술자는 적절한 정도로 상기 변형을 사용할 수 있는 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명은 본원에 구체적으로 기재된 것보다 다른 의미로 실시될 수 있으며, 본 발명은 적용 가능한 범이 허용하는 바와 같이 첨부된 청구범위에 인용된 보호받고자 하는 사항의 모든 변형예 및 균등예를 포함할 것이다. 게다가, 그의 모든 가능한 변형에서 상기 기재된 부재의 임의의 조합은 다른 의미로 나타내지 않거나 또는 그렇지 않다면 문맥에 의하여 뚜렷하게 반대되지 않는다면 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 출원, 수탁 번호 및 기타 문헌은 마치 개개의 개별적인 공보 또는 특허 출원이 참조로 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 나타내는 바와 같이 참조로 본원에 포함된다.

Claims (55)

  1. (R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드
    Figure 112020118251868-pct00275

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  2. (R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, (R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드
    Figure 112020118251868-pct00276

    인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, (R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  5. 흑색종, 폐암, 두부암, 경부암, 신장암 또는 방광암의 치료를 필요로 하는 인간에서 이를 치료하기 위한, (R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드
    Figure 112022105614915-pct00277

    또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  6. 흑색종, 폐암, 두부암, 경부암, 신장암 또는 방광암의 치료를 필요로 하는 인간에서 이를 치료하기 위한, (R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, (R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드
    Figure 112020118251868-pct00278

    를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제5항에 있어서, (R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  9. 유효량의 (R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드
    Figure 112022105614915-pct00282

    또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 흑색종, 폐암, 두부암, 경부암, 신장암 또는 방광암의 치료를 필요로 하는 인간에서 이를 치료하기 위한 것이며, 상기 인간에게 투여되는 제약 조성물.
  10. 유효량의 (R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 흑색종, 폐암, 두부암, 경부암, 신장암 또는 방광암의 치료를 필요로 하는 인간에서 이를 치료하기 위한 것이며, 상기 인간에게 투여되는 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 인간에게 (R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드
    Figure 112022105614915-pct00283

    가 투여되는 것인 제약 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 인간에게 (R)-N-(4-클로로페닐)-2-(시스-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드의 제약상 허용되는 염이 투여되는 것인 제약 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 흑색종을 치료하기 위한 제약 조성물.
  14. 제9항에 있어서, 폐암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  15. 제9항에 있어서, 두부암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  16. 제9항에 있어서, 경부암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  17. 제9항에 있어서, 신장암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  18. 제9항에 있어서, 방광암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  19. 제6항에 있어서, 흑색종을 치료하기 위한 제약 조성물.
  20. 제6항에 있어서, 폐암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  21. 제6항에 있어서, 두부암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  22. 제6항에 있어서, 경부암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  23. 제6항에 있어서, 신장암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  24. 제6항에 있어서, 방광암을 치료하기 위한 제약 조성물.
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Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2568680T3 (es) 2010-10-26 2016-05-03 Mars, Incorporated Boratos como inhibidores de arginasa
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
JP2017525753A (ja) 2014-06-06 2017-09-07 フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドＦｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 免疫調節剤
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
CN107205970A (zh) 2014-11-05 2017-09-26 弗莱塞斯生物科学公司 免疫调节剂
EP3390389B1 (en) 2015-12-17 2021-05-19 Merck Patent GmbH Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders
CN109311816A (zh) * 2016-05-04 2019-02-05 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
CN109414421A (zh) 2016-05-04 2019-03-01 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
US10696648B2 (en) 2016-05-04 2020-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2017192840A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2018017529A1 (en) * 2016-07-19 2018-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Radioligands for imaging the ido1 enzyme
CN107674013B (zh) * 2016-08-02 2022-05-24 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN107674029A (zh) * 2016-08-02 2018-02-09 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其药物组合物及应用
US10947214B2 (en) 2016-08-08 2021-03-16 Merck Patent Gmbh TLR7/8 antagonists and uses thereof
US11351164B2 (en) 2016-08-26 2022-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
CN109952300B (zh) 2016-09-24 2022-01-18 百济神州有限公司 5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶
US10844119B2 (en) 2016-10-11 2020-11-24 Agenus Inc. Anti-LAG-3 antibodies and methods of use thereof
KR102305215B1 (ko) 2016-10-14 2021-09-28 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
DK3559009T3 (da) 2016-12-22 2021-05-03 Calithera Biosciences Inc Sammensætninger og metoder til inhibition af arginaseaktivitet
CN110191709A (zh) * 2017-01-17 2019-08-30 德州大学系统董事会 可用作吲哚胺2,3-双加氧酶和/或色氨酸双加氧酶抑制剂的化合物
TWI714820B (zh) 2017-01-31 2021-01-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
WO2018209049A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
MX2019014885A (es) * 2017-06-30 2020-02-13 Bristol Myers Squibb Co Formas amorfas y cristalinas de inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).
SG11201911936YA (en) * 2017-06-30 2020-01-30 Bristol Myers Squibb Co Substituted quinolinycyclohexylpropanamide compounds and improved methods for their preparation
CA3072989A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
WO2019057123A1 (zh) 2017-09-20 2019-03-28 杭州英创医药科技有限公司 作为ido抑制剂和/或ido-hdac双重抑制剂的多环化合物
JP7341130B2 (ja) * 2017-09-29 2023-09-08 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 癌を治療するための組成物および治療方法
WO2019074822A1 (en) 2017-10-09 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
US11203592B2 (en) 2017-10-09 2021-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2019078968A2 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Angex Pharmaceutical, Inc. CYCLIC COMPOUNDS AS IMMUNOMODULATORS
CN111263752A (zh) * 2017-10-30 2020-06-09 葛兰素史克知识产权开发有限公司 吲哚胺 2,3-双加氧酶的调节剂
JP2021505567A (ja) * 2017-12-05 2021-02-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーター
CN109928916A (zh) * 2017-12-18 2019-06-25 成都华健未来科技有限公司 一类作为ido抑制剂的喹啉-4-基环己烷类化合物
CN109928923A (zh) * 2017-12-18 2019-06-25 成都华健未来科技有限公司 一类作为ido抑制剂化合物
CN109928922A (zh) * 2017-12-18 2019-06-25 成都华健未来科技有限公司 一类环己烷类化合物
CN109928924A (zh) * 2017-12-18 2019-06-25 成都华健未来科技有限公司 一类作为ido抑制剂
CN109928921A (zh) * 2017-12-18 2019-06-25 成都华健未来科技有限公司 Ido抑制剂
KR102492187B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 3'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN109956937A (zh) * 2017-12-22 2019-07-02 上海海雁医药科技有限公司 N-(2-环己基乙基)甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
CN109956929B (zh) * 2017-12-22 2023-09-19 上海迪诺医药科技有限公司 杂环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
CN109574988B (zh) * 2017-12-25 2022-01-25 成都海博锐药业有限公司 一种化合物及其用途
CN109575022B (zh) * 2017-12-25 2021-09-21 成都海博锐药业有限公司 一种化合物及其用途
CN111471035B (zh) * 2017-12-29 2021-02-26 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一类ido抑制剂的制备方法
CN111741946B (zh) * 2017-12-29 2022-09-23 厦门宝太生物科技股份有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂以及它们在医学上的应用
US11447449B2 (en) 2018-01-05 2022-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US20200405696A1 (en) 2018-01-15 2020-12-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
WO2019141095A1 (zh) * 2018-01-19 2019-07-25 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110092750B (zh) * 2018-01-29 2023-07-21 北京诺诚健华医药科技有限公司 五氟硫烷基取代的酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
WO2019154380A1 (zh) * 2018-02-11 2019-08-15 南京明德新药研发股份有限公司 犬尿氨酸通路抑制剂
US10710986B2 (en) 2018-02-13 2020-07-14 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US10836769B2 (en) 2018-02-26 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
WO2019170543A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
WO2019179362A1 (zh) * 2018-03-19 2019-09-26 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
AU2019247905B2 (en) 2018-04-06 2023-10-05 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides
CN110357813A (zh) * 2018-04-09 2019-10-22 信达生物制药(苏州)有限公司 一种新型吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
CN110526898A (zh) * 2018-05-25 2019-12-03 北京诺诚健华医药科技有限公司 3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CN110105275B (zh) * 2018-05-28 2020-12-29 上海海雁医药科技有限公司 酰胺类衍生物、其制法与医药上的用途
CN110869351B (zh) * 2018-06-27 2022-03-18 深圳仁泰医药科技有限公司 (r)-n-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型
UA126421C2 (uk) 2018-07-13 2022-09-28 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
US11046649B2 (en) 2018-07-17 2021-06-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
WO2020023355A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US20210355113A1 (en) 2018-07-23 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US10959986B2 (en) 2018-08-29 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11253525B2 (en) 2018-08-29 2022-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
KR20210066857A (ko) * 2018-09-27 2021-06-07 쉔젠 칩스크린 바이오사이언스 씨오., 엘티디. 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 억제 활성을 갖는 퀴놀린 유도체
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
CA3116347A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
JP7460644B2 (ja) 2018-10-31 2024-04-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害剤としての置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
US20210403602A1 (en) 2018-12-03 2021-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ido antibody and uses thereof
CN112384502B (zh) * 2019-01-16 2022-11-08 上海海雁医药科技有限公司 环烷基取代的酰胺类衍生物、其制法与医药上的用途
WO2020178770A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
MX2021015452A (es) 2019-06-25 2022-02-11 Gilead Sciences Inc Proteinas de fusion flt3l-fc y metodos de uso.
CN114127066A (zh) 2019-07-11 2022-03-01 爱杜西亚药品有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶和/或色氨酸2,3-双加氧酶的抑制剂
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
KR20220062049A (ko) 2019-09-11 2022-05-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시제나제 억제제의 제약 제제
BR112022005655A2 (pt) 2019-09-25 2022-09-06 Bristol Myers Squibb Co Biomarcador compósito para terapia para câncer
CA3149557A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Scott J. Balsitis Hbv vaccines and methods treating hbv
US20220403006A1 (en) * 2019-11-12 2022-12-22 Edifice Health, Inc. A Precision Medicine Method for Immunotherapy
IL293357A (en) 2019-11-26 2022-07-01 Bristol Myers Squibb Co Salts/crystals of (r)-n-(4-chlorophenyl)-2-((1s,4s)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide
CN116057068A (zh) 2019-12-06 2023-05-02 精密生物科学公司 对乙型肝炎病毒基因组中的识别序列具有特异性的优化的工程化大范围核酸酶
TW202200161A (zh) 2020-03-20 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 4’-c-經取代-2-鹵基-2’-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法
US20230303599A1 (en) 2020-08-07 2023-09-28 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
EP4052705A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
EP4301358A2 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
EP4313965A1 (en) * 2021-03-24 2024-02-07 Yuhan Corporation Novel indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2022241134A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
IL309378A (en) 2021-06-23 2024-02-01 Gilead Sciences Inc DIACYLGLYERCOL KINASE MODULATING COMPOUNDS
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11926628B2 (en) 2021-06-23 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023090850A1 (en) * 2021-11-17 2023-05-25 Yuhan Corporation Synergic combination of 2,3-dioxygenase inhibitor and immune checkpoint inhibitor for the treatment of cancer
WO2023122723A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 The Broad Institute, Inc. Panels and methods for diagnosing and treating lung cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006135721A1 (en) 2005-06-10 2006-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL101722A (en) * 1991-05-02 1996-05-14 Wyeth John & Brother Ltd History of piperazine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CA2101311A1 (en) 1992-07-31 1994-02-01 Neelakantan Balasubramanian Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles
AU666040B2 (en) 1992-10-28 1996-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1-H-3-aryl-pyrrolidine-2,4-dione derivatives
DE4239151A1 (de) 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
DE19615232A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-23 Merck Patent Gmbh Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten
US6395876B1 (en) 1997-12-05 2002-05-28 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. High-affinity tryptophan transporter
DE19756036A1 (de) * 1997-12-17 1999-06-24 Merck Patent Gmbh Amid- und Harnstoffderivate
CN1307576A (zh) * 1998-04-29 2001-08-08 美国家用产品公司 5－羟色胺能药物
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
US6100279A (en) 1998-11-05 2000-08-08 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
CO5150225A1 (es) 1999-03-19 2002-04-29 Merck Sharp & Dohme Derivados del tetrahidropirano y su uso como agentes terapeuticos
IL148718A0 (en) * 1999-09-17 2002-09-12 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
PT1250340E (pt) * 1999-12-22 2005-04-29 Lilly Co Eli Metodos e compostos para inibicao de mrp1
SE9904738D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6677336B2 (en) * 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
WO2001092204A1 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Warner-Lambert Company Cyclohexylamine derivatives as subtype selective nmda receptor antagonists
MXPA03002452A (es) 2000-09-21 2003-06-19 Pfizer Prod Inc Derivados de resorcinol.
ATE408611T1 (de) 2001-07-24 2008-10-15 Richter Gedeon Nyrt Piperidine als nmda-rezeptorantagonisten
US20040029887A1 (en) * 2002-05-23 2004-02-12 Bhatia Pramila A. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
EP1569646A2 (en) 2002-12-13 2005-09-07 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
WO2004094409A1 (en) 2003-03-27 2004-11-04 Lankenau Institute For Medical Research Novel ido inhibitors and methods of use
US7598287B2 (en) 2003-04-01 2009-10-06 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities
WO2004089415A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
DE10337184A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
WO2005025498A2 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Corus Pharma Substituted acetanilides and benzamides for the treatment of asthma and pulmonary inflammation
AR046330A1 (es) 2003-09-09 2005-12-07 Japan Tobacco Inc Inhibidor de dipeptidilpeptidasa iv
CA2555970A1 (en) 2004-02-11 2005-09-01 Pfizer Inc. Therapeutic amide derivatives
DE102004023507A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
DK1866339T3 (da) 2005-03-25 2013-09-02 Gitr Inc GTR-bindende molekyler og anvendelser heraf
CA2606783C (en) 2005-05-10 2014-03-25 Incyte Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
AU2006265108C1 (en) 2005-07-01 2013-01-17 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (PD-L1)
EP1954287B2 (en) * 2005-10-31 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors
WO2007061737A2 (en) 2005-11-17 2007-05-31 Osi Pharmaceuticals, Inc. FUSED BICYCLIC mTOR INHIBITORS
JPWO2007063839A1 (ja) 2005-11-30 2009-05-07 塩野義製薬株式会社 シクロヘキサン誘導体
WO2007076055A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
DE102005061428A1 (de) 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
US8088761B2 (en) * 2005-12-22 2012-01-03 Cancer Research Technology Limited Enzyme inhibitors
CN101346361A (zh) 2005-12-22 2009-01-14 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
WO2007095050A2 (en) 2006-02-09 2007-08-23 Incyte Corporation N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20080039453A1 (en) 2006-03-20 2008-02-14 David Putman Enantiomerically pure R-etifoxine, pharmaceutical compositions thereof and methods of their use
EP2032535B1 (de) * 2006-06-01 2012-08-01 Sanofi Spiro-cyclische nitrile als protease-inhibitoren
EP1918281A1 (en) 2006-11-02 2008-05-07 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Phenylamino-substituted piperidine compounds, their preparation and use as medicaments
CN101558069A (zh) 2006-11-06 2009-10-14 神经能质公司 顺式环己基取代的嘧啶酮衍生物
WO2008075172A2 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
US8591886B2 (en) 2007-07-12 2013-11-26 Gitr, Inc. Combination therapies employing GITR binding molecules
US7986356B2 (en) 2007-07-25 2011-07-26 Hewlett-Packard Development Company, L.P. System and method for determining a gamma curve of a display device
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
CA2702946A1 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Northeastern University Monoacylglycerol lipase inhibitors for modulation of cannabinoid activity
KR20200129175A (ko) 2008-03-18 2020-11-17 아레나 파마슈티칼스, 인크. 프로스타시클린 （ｐｇｉ２） 수용체와 관련된 장애의 치료에 유용한 상기 수용체의 조절제
BRPI0909527A2 (pt) 2008-03-27 2019-09-24 Gruenenthal Gmbh derivados substituídos de 4-aminociclohexano
US20090298834A1 (en) 2008-06-02 2009-12-03 Hassan Pajouhesh 4-(aminomethyl)cyclohexanamine derivatives as calcium channel blockers
PT2824100T (pt) 2008-07-08 2018-05-10 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oxadiazoles como inibidores da indoleamina 2,3-dioxigenase
EP2149373A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-03 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5HT7 receptor ligands and compositions comprising the same
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
WO2010025308A2 (en) * 2008-08-27 2010-03-04 Universtiy Of Southern California Inhibitors of dutpase
KR20110093923A (ko) * 2008-12-01 2011-08-18 메르크 파텐트 게엠베하 암에 대한 오토탁신 저해제로서의 ２,５-디아미노-치환된 피리도 ［４,３-ｄ］피리미딘
SG10201708690SA (en) 2008-12-09 2017-12-28 Genentech Inc Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
US8541424B2 (en) 2008-12-23 2013-09-24 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
MA33128B1 (fr) * 2009-02-17 2012-03-01 Chiesi Farma Spa Derives de triazolopyridine utilises comme inhibiteurs de la p38 map kinase
ES2665277T3 (es) 2009-03-13 2018-04-25 Katholieke Universiteit Leuven K.U. Leuven R&D Análogos de purina y su uso como agentes inmunosupresores
LT3023438T (lt) 2009-09-03 2020-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-gitr antikūnai
ES2601226T3 (es) * 2009-10-28 2017-02-14 Newlink Genetics Corporation Derivados de imidazol como inhibidores de IDO
PT2949670T (pt) 2009-12-10 2019-05-20 Hoffmann La Roche Anticorpos que se ligam preferencialmente ao domínio extracelular 4 do csf1r e respetiva utilização
CN102108078B (zh) * 2009-12-24 2013-10-30 沈阳药科大学 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途
NZ705128A (en) 2010-03-04 2015-04-24 Macrogenics Inc Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof
BR112012022046A2 (pt) 2010-03-05 2017-02-14 F Hoffamann-La Roche Ag ''anticorpo,composição farmacêutica,ácido nucleico ,vetores de expressão,célula hospedeira e método para a produção de um anticorpo recombinante''.
KR101656548B1 (ko) 2010-03-05 2016-09-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 ｃｓｆ-1ｒ에 대한 항체 및 이의 용도
ES2563319T3 (es) 2010-04-24 2016-03-14 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Compuestos inhibidores de metaloenzimas
US20130109698A1 (en) * 2010-05-03 2013-05-02 Simon Cocklin Small Molecule Inhibitors of Functions of the HIV-1 Matrix Protein
SI2566517T1 (sl) 2010-05-04 2019-01-31 Five Prime Therapeutics, Inc. Protitelesa, ki vežejo CSF1R
US8658603B2 (en) 2010-06-16 2014-02-25 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inducing an immune response
EP3441404A1 (en) 2010-09-09 2019-02-13 Pfizer Inc 4-1bb binding molecules
HUE037651T2 (hu) 2011-04-20 2018-09-28 Medimmune Llc B7-Hl-et és PD-l-et kötõ ellenanyagok és más molekulák
SG11201402603WA (en) 2011-11-28 2014-06-27 Merck Patent Gmbh Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
TW201326154A (zh) 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑
US10023643B2 (en) 2011-12-15 2018-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies against human CSF-1R and uses thereof
WO2013119716A1 (en) 2012-02-06 2013-08-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for using csf1r inhibitors
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
BR112014028013A2 (pt) 2012-05-11 2018-02-27 Five Prime Therapeutics Inc métodos para tratar uma condição associada com artrite reumatoide, artrite reumatoide, lesões de pele, nefrite lúpica, lúpus, uma condição inflamatória, distúrbio de cd16+, método para reduzir o número de monócitos cd16+, métodos para desacelerar a progressão de uma condição renal,de formação de panos e de perda óssea
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
ES2871910T3 (es) 2012-08-30 2021-11-02 Amgen Inc Un método para tratar el melanoma usando un virus de herpes simple y un inhibidor de puntos de control inmunitario
SG10201906328RA (en) 2012-08-31 2019-08-27 Five Prime Therapeutics Inc Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r)
WO2014079850A1 (en) 2012-11-23 2014-05-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted heterocyclic derivatives
WO2014086453A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Merck Patent Gmbh Azaheterobicyclic compounds
JP6313416B2 (ja) 2013-03-15 2018-04-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｄｏ阻害剤
US20160045556A1 (en) 2013-03-29 2016-02-18 Biomed Valley Discoveries, Inc. C. novyi for the treatment of solid tumors in non-human animals
US10155818B2 (en) * 2014-05-28 2018-12-18 Agenus Inc. Anti-GITR antibodies and methods of use thereof
JP2017525753A (ja) 2014-06-06 2017-09-07 フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドＦｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 免疫調節剤
GB201419579D0 (en) 2014-11-03 2014-12-17 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
AR102537A1 (es) * 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
CN107205970A (zh) * 2014-11-05 2017-09-26 弗莱塞斯生物科学公司 免疫调节剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006135721A1 (en) 2005-06-10 2006-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators

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