ES2871910T3 - Un método para tratar el melanoma usando un virus de herpes simple y un inhibidor de puntos de control inmunitario - Google Patents

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Abstract

Una cantidad eficaz de un inhibidor de puntos de control inmunitario y un virus de herpes simple, en donde el virus de herpes simple carece de genes ICP34.5 funcionales, carece de un gen ICP47 funcional y comprende un gen que codifica GM-CSF humano, para el uso en el tratamiento del melanoma en un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV al potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral sistémica, en donde el inhibidor de puntos de control inmunitario es un anticuerpo anti-CTLA-4 o un anticuerpo anti-PD-1.

Description

DESCRIPCIÓN
Un método para tratar el melanoma usando un virus de herpes simple y un inhibidor de puntos de control inmunitario
El melanoma es un tumor de los melanocitos, células que se derivan de la cresta neural. Aunque la mayoría de los melanomas surgen en la piel, también pueden surgir a partir de superficies mucosas o en otras zonas a las que migran células de la cresta neural. El melanoma se produce predominantemente en adultos, y más de la mitad de los casos surgen en regiones aparentemente normales de la piel. Signos primarios en un nevo que podrían sugerir un cambio maligno incluyen una decoloración más oscura o variable, prurito, un incremento de tamaño o el desarrollo de satélites. Ulceraciones o hemorragia son signos posteriores. El melanoma en mujeres se produce más comúnmente en las extremidades y en los hombres en el tronco o la cabeza y el cuello, pero puede surgir en cualquier zona en la superficie de la piel.
El pronóstico se ve afectado por factores clínicos e histológicos y por la localización anatómica de la lesión. El grosor y/o el nivel de invasión del melanoma, el índice mitótico, los linfocitos infiltrantes en tumor y la ulceración o la hemorragia en la zona primaria afectan al pronóstico. Los satélites microscópicos en un melanoma en fase I pueden ser un factor histológico de pronóstico pobre, pero esto es controvertido (Leon y cols., Archives of Surgery 126(2): 1461-1468, 1991). Melanomas arising on the extremities or in women seem to have a better prognosis (Blois y cols., Cancer 52(7): 1330-1341,1983; Clark y cols., J. National Cancer Inst. 81 (24): 1893-1904, 1989; Slinguff y cols., Cancer 70(7): 1917-1927, 1992; Koh, NEJM 325(3): 171-182, 1991; Shumate y cols., Am J Surgery 162(4): 315-319, 1991). La estadificación clínica se basa en si el tumor se ha propagado a nódulos linfáticos regionales o zonas distantes. Para una enfermedad confinada clínicamente a la zona primaria, cuanto mayor sean el grosor y la profundidad de la invasión local del melanoma, mayor es la posibilidad de metástasis en los nódulos linfáticos y el empeoramiento del pronóstico. El melanoma se puede propagar mediante extensión local (a través del sistema linfático) y/o mediante rutas hematológicas a zonas distantes. Cualquier órgano puede estar implicado por metástasis, pero los pulmones y el hígado son zonas comunes. El riesgo de recaída puede disminuir sustancialmente a lo largo del tiempo, aunque las recaídas tardías no son poco comunes.
Un melanoma que no se haya propagado más allá de la zona inicial es altamente curable. La mayoría de estos casos son los tumores que no han invadido más allá de la dermis papilar (Estadio II; grosor, 1,0 mm o menos). Un melanoma que se ha propagado a nódulos linfáticos regionales (Estadio III) puede ser curable con una escisión amplia (de 2 a 4 cm) del tumor primario y la extirpación de los nódulos linfáticos regionales implicados (Karakousis y cols, Ann Surg Oncol 13: 533-541,2006; Batch y cols, J Clin Oncol. 27(36): 6199-6206, 2009). Un melanoma que se ha propagado a zonas distantes (Estadio IV) es infrecuentemente curable con la terapia estándar, aunque ipilimumab y vemurafenib ofrecen ambos beneficios de supervivencia, y ocasionalmente se alcanza supervivencia a largo plazo mediante resección de la metástasis (Overett y Shiu, Cancer 56:1222-1230, 1985).
El melanoma es el quinto cáncer más común en los hombres y el sexto cáncer más común en las mujeres en los Estados Unidos de América (EE. UU. de A.), con 76.250 nuevos casos estimados y 9.180 muertes esperadas en 2012 (Siegel y cols., CA Cancer J Clin. 62(1): 10-29, 2102). En Europa, la incidencia anual del melanoma es algo inferior que en los EE. UU. de A., con aproximadamente 7 por 100.000 en comparación con 18 por 100.000 en los EE. UU. de A. (Ries y cols, 2000). En Europa, se diagnosticaron aproximadamente 83.729 nuevos casos en 2008 y se esperaban aproximadamente 85.086 nuevos casos en 2010 (GLOBOCAN 2008, 2010). La incidencia del melanoma se está incrementando rápidamente en todo el mundo, con un incremento de 270% en los EE. UU. de A. entre 1973 y 2002. Este incremento es el más rápido de cualquier cáncer con la excepción del cáncer de pulmón en mujeres (Jemal y cols., CA Cancer J Clin. 56: 106-130, 2006; Ries y cols., Cancer 88: 2398-2424, 2000).
Terapias no quirúrgicas tradicionales para un melanoma irresecable o avanzado en adultos incluyen quimioterapia (dacarbacina, temozolomida u otros agentes bien solos o bien en combinación) o interleucina-2. Aunque algunos regímenes producían respuestas objetivas, habitualmente eran breves. Nuevas terapias tales como inhibición de BRAF (vemurafenib) y agentes inmunoestimulantes (ipilimumab) han mostrado una mejora significativa en la supervivencia global en comparación con tratamientos de control para un porcentaje limitado de pacientes tratados, sin embargo, la toxicidad es un problema.
Van Elsas y cols. (J Exp Med 190(3): 355-366, 1999) se refiere al uso del bloqueo de CTLA-4 solo o en combinación con una vacuna de células tumorales que expresan GM-CSF en melanoma murino B16-BL6. Liu y cols. (Gene Therapy 10: 292-303, 2003) se refiere al uso de un virus de herpes simple tipo 1 (HSV1) con ICP34.5 eliminado, en una terapia antitumoral.
A pesar de estos esfuerzos, el melanoma se está incrementando rápidamente en todo el mundo. Existe una necesidad de tratamientos del melanoma adicionales. La presente invención se dirige a esta necesidad y otras.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere en general al tratamiento del melanoma que comprende administrar a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV una cantidad eficaz de un inhibidor de puntos de control inmunitarios y un virus de herpes simple, en donde el virus de herpes simple carece de genes ICP34.5 funcionales, carece de un gen ICP47 funcional y comprende un gen que codifica GM-CSF humano. La administración del virus de herpes simple puede preceder a la administración del inhibidor de puntos de control inmunitario. En la presente invención, el inhibidor de puntos de control es un anticuerpo anti-CTLA-4 o un anticuerpo anti-PD-1.
La presente invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas. En particular, la presente invención proporciona:
[1] Una cantidad eficaz de un inhibidor de puntos de control inmunitario y un virus de herpes simple, en donde el virus de herpes simple carece de genes ICP34.5 funcionales, carece de un gen ICP47 funcional y comprende un gen que codifica GM-CSF humano, para el uso en el tratamiento del melanoma en un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV al potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral sistémica, en donde el inhibidor de puntos de control inmunitario es un anticuerpo anti-CTLA-4 o un anticuerpo anti-PD-1.
[2] Un estuche que comprende un virus de herpes simple que carece de genes ICP34.5 funcionales, que carece de un gen ICP47 funcional y que comprende un gen que codifica GM-CSF humano, y un prospecto o una etiqueta con directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV al potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral al usar una combinación del virus de herpes simple y un inhibidor de puntos de control inmunitario, en donde el inhibidor de puntos de control inmunitario es un anticuerpo anti-CTLA-4 o un anticuerpo anti-PD-1.
[3] El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario para el uso según [1], en donde el virus de herpes simple se ha de administrar mediante inyección intratumoral en tumores cutáneos, subcutáneos y nodulares inyectables en una dosis de hasta 4,0 ml de 106 PFU/ml el día 1 de la semana 1 seguida por una dosis de hasta 4,0 ml de 108 PFU/m el día 1 de la semana 4 y cada 2 semanas posteriormente hasta una respuesta completa, y en donde el inhibidor de puntos de control inmunitario es un anticuerpo anti-CTLA-4 que se ha de administrar intravenosamente en una dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 infusiones empezando después de la tercera dosis del virus de herpes simple.
[4] El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario para el uso según [1] o [3], en donde la administración del virus de herpes simple precede a la administración del inhibidor de puntos de control inmunitario.
[5] El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario para el uso según [1], o el estuche de [2], en donde el inhibidor de puntos de control es un anticuerpo anti-CTLA-4.
[6] El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario para el uso según [1] o [3], o el estuche según [2], en donde el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.
[7] El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario para el uso según [1 ] o [3], o el estuche de [2], en donde el virus de herpes simple es talimogén laherparepvec.
[8] El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario para el uso según [1] o [3], o el estuche de [2], en donde el virus de herpes simple es talimogén laherparepvec y el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.
[9] El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario para el uso según [1] o [3], o el estuche de [2] , en donde el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab o lambrolizumab.
[10] El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario para el uso según uno cualquiera de [1] y [3] -[9], que es para el uso en la reducción del desarrollo de nuevas metástasis.
[11] El estuche según [2], en donde las directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV comprenden instrucciones para administrar a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV un virus de herpes simple administrado mediante inyección intratumoral en tumores cutáneos, subcutáneos y nodulares inyectables en una dosis de hasta 4,0 ml de 106 PFU/ml el día 1 de la semana 1 seguida por una dosis de hasta 4,0 ml de 108 PFU/m el día 1 de la semana 4 y cada 2 semanas posteriormente hasta una respuesta completa, y un anticuerpo anti-CTLA-4 administrado intravenosamente en una dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 infusiones empezando después de la tercera dosis del virus de herpes simple.
[12] Un método de fabricación del estuche de [2].
En una realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab. Otro anticuerpo anti-CTLA-4 descrito en la presente es tremelimumab. En otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab o lambrolizumab. Otro bloqueador de PD-1 descrito en la presente es CT-011. Otro bloqueador más de PD-1 es AMP-224. En otra realización, el virus de herpes simple es talimogén laherparepvec.
La invención se refiere además al tratamiento del melanoma que comprende administrar a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV un virus de herpes simple administrado mediante inyección intratumoral en tumores cutáneos, subcutáneos y nodulares inyectables en una dosis de hasta 4,0 ml de 106 PFU/ml el día 1 de la semana 1 seguida por una dosis de hasta 4,0 ml de 108 PFU/m el día 1 de la semana 4 y cada 2 semanas posteriormente hasta una respuesta completa, y un anticuerpo anti-CTLA-4 administrado intravenosamente en una dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 infusiones empezando después de la tercera dosis del virus de herpes simple, y en donde el virus de herpes simple carece de genes ICP34.5 funcionales, carece de un gen ICP47 funcional y comprende un gen que codifica GM-CSF humano. La administración del virus de herpes simple puede preceder a la administración del anticuerpo anti-CTLA-4. El anticuerpo anti-CTLA-4 puede ser ipilimumab. El virus de herpes simple puede ser talimogén laherparepvec.
La invención también se refiere a promover un tratamiento combinado que comprende un virus de herpes simple que carece de genes ICP34.5 funcionales, que carece de un gen ICP47 funcional y comprende un gen que codifica GM-CSF humano, y un inhibidor de puntos de control inmunitario, para el tratamiento de un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV. El inhibidor de puntos de control inmunitario puede ser un anticuerpo anti-CTLA-4, que puede ser ipilimumab o tremelimumab. Alternativamente, el inhibidor de puntos de control puede ser un bloqueador de PD-1, que puede ser un anticuerpo anti-PD-1. El bloqueador de PD-1 puede ser nivolumab o lambrolizumab o CT-011 o AMP-224. El tratamiento puede comprender administrar a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV el virus de herpes simple administrado mediante inyección intratumoral en tumores cutáneos, subcutáneos y nodulares inyectables en una dosis de hasta 4,0 ml de 106 PFU/ml el día 1 de la semana 1 seguida por una dosis de hasta 4,0 ml de 108 PFU/m el día 1 de la semana 4 y cada 2 semanas posteriormente hasta una respuesta completa, y el anticuerpo anti-CTLA-4 administrado intravenosamente en una dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 infusiones empezando después de la tercera dosis del virus de herpes simple. El virus de herpes simple puede ser talimogén laherparepvec. La promoción puede ser mediante un prospecto, en donde el prospecto proporciona instrucciones para recibir tratamiento contra el cáncer con un virus de herpes simple en combinación con un inhibidor de puntos de control inmunitario. La promoción también puede ser mediante un prospecto que acompañe a una formulación que comprende el virus de herpes simple, o mediante comunicación escrita a un médico o profesional sanitario, o mediante comunicación oral a un médico o profesional sanitario. La promoción puede estar seguida por el tratamiento del paciente con el virus de herpes simple.
La invención también se refiere a instruir a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV al proporcionar instrucciones para recibir un tratamiento combinado con un virus de herpes simple que carece de genes ICP34.5 funcionales, que carece de un gen ICP47 funcional y que comprende un gen que codifica GM-CSF humano y un inhibidor de puntos de control inmunitario, para prolongar la supervivencia del paciente. El inhibidor de puntos de control inmunitario puede ser un anticuerpo anti-CTLA-4, que puede ser tremelimumab. El inhibidor de puntos de control también puede ser un bloqueador de PD-1, que puede ser un anticuerpo anti-PD-1. El bloqueador de PD-1 puede ser nivolumab o lambrolizumab o CT-011 o AMP-224. El tratamiento puede comprender administrar a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV un virus de herpes simple administrado mediante inyección intratumoral en tumores cutáneos, subcutáneos y nodulares inyectables en una dosis de hasta 4,0 ml de 106 PFU/ml el día 1 de la semana 1 seguida por una dosis de hasta 4,0 ml de 108 PFU/m el día 1 de la semana 4 y cada 2 semanas posteriormente hasta una respuesta completa, y un anticuerpo anti-CTLA-4 administrado intravenosamente en una dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 infusiones empezando después de la tercera dosis del virus de herpes simple. El anticuerpo anti-CTLA-4 puede ser ipilimumab. El virus de herpes simple puede ser talimogén laherparepvec.
La invención proporciona un estuche que comprende un virus de herpes simple que carece de genes ICP34.5 funcionales, que carece de un gen ICP47 funcional y que comprende un gen que codifica GM-CSF humano y un prospecto o etiqueta con directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV al usar una combinación del virus de herpes simple y un inhibidor de puntos de control inmunitario, en donde el inhibidor de puntos de control inmunitario es un anticuerpo anti-CTLA-4 o un anticuerpo anti-PD-1. En una realización, el bloqueador de PD-1 es nivolumab. En otra realización, el bloqueador de PD-1 es lambrolizumab. Otro bloqueador de PD-1 descrito en la presente es CT-011. En otra realización, las directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV comprenden instrucciones para administrar a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV un virus de herpes simple administrado mediante inyección intratumoral en tumores cutáneos, subcutáneos y nodulares inyectables en una dosis de hasta 4,0 ml de 106 PFU/ml el día 1 de la semana 1 seguida por una dosis de hasta 4,0 ml de 108 PFU/m el día 1 de la semana 4 y cada 2 semanas posteriormente hasta una respuesta completa, y un anticuerpo anti-CTLA-4 administrado intravenosamente en una dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 infusiones empezando después de la tercera dosis del virus de herpes simple. En una realización relacionada, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab. En otra realización, el virus de herpes simple es talimogén laherparepvec. La presente invención también proporciona un método para fabricar el estuche que se describe anteriormente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere en general al tratamiento del melanoma que comprende administrar a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV una cantidad eficaz de un inhibidor de puntos de control inmunitario y un virus de herpes simple, en donde el virus de herpes simple carece de genes ICP34.5 funcionales, carece de un gen ICP47 funcional y comprende un gen que codifica factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) humano. Las células se transfectan mediante inyección directa del virus en lesiones tumorales accesibles donde el virus se replica en las células tumorales, produciendo necrosis de las células tumorales y la liberación de antígenos tumorales. La expresión local de GM-CSF humano induce respuestas inmunológicas locales y distantes a los antígenos tumorales en los depósitos tumorales tanto inyectados como distantes.
CTLA-4 es una molécula de puntos de control inmunitario que regula a la baja rutas de activación de células T. CTLA-4 es un regulador negativo de la activación de células T. Se ha mostrado que el bloqueo de CTLA-4 aumenta la activación y la proliferación de células T. La combinación del virus de herpes simple y el anticuerpo anti-CTLA-4 está destinada a potenciar la activación de células T a través de dos mecanismos diferentes a fin de aumentar la respuesta inmunitaria antitumoral a antígeno tumoral liberado después de la replicación lítica del virus en el tumor. Por lo tanto, la combinación del virus de herpes simple y el anticuerpo anti-CTLA-4 puede potenciar la destrucción de los tumores inyectados y no inyectados/distales, mejorar la respuesta tumoral global y prolongar la supervivencia global, en particular cuando la prolongación de la supervivencia global se compara con la obtenida usando un anticuerpo anti-CTLA-4 solo.
Según se usa en la presente, el término "inhibidor de puntos de control inmunitario" se refiere a moléculas que reducen, inhiben, interfieren con o modulan total o parcialmente una o más proteínas de puntos de control. Las proteínas de puntos de control regulan la activación o la función de células T. Se conocen numerosas proteínas de puntos de control, tales como CTLA-4 y sus ligandos CD80 y CD86; y PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 (Pardoll, Nature Reviews Cancer 12: 252-264, 2012). Estas proteínas son responsables de interacciones coestimulantes o inhibidoras de respuestas de células T. Las proteínas de puntos de control inmunitario regulan y mantienen la autotolerancia y la duración y amplitud de respuestas inmunitarias fisiológicas. Inhibidores de puntos de control inmunitarios incluyen anticuerpos o se derivan de anticuerpos.
Según se usa en la presente, el término "anticuerpo" incluye una referencia a inmunoglobulinas tanto glicosiladas como no glicosiladas de cualquier isotipo o subclase o a una de sus regiones de unión antigénica que compita con el anticuerpo intacto con respecto a la unión específica, a menos que se especifique otra cosa, incluyendo anticuerpos monoclonales, anticuerpos biespecíficos, minicuerpos, anticuerpos de dominio, anticuerpos sintéticos, miméticos de anticuerpo, anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos, fusiones de anticuerpos, conjugados de anticuerpo, anticuerpos monocatenarios, derivados de anticuerpos, análogos de anticuerpos y sus fragmentos, respectivamente. También se incluyen fragmentos inmunológicos de un anticuerpo (p. ej., un Fab, un Fab', un F(ab')2 o un scFv), independientemente de si estos anticuerpos se producen, en todo o en parte, a través de inmunización, a través de tecnología recombinante, por medios sintéticos in vitro, o de otro modo. Así, el término "anticuerpo" es inclusivo de los que se preparan, expresan, crean o aíslan por medios recombinantes, tales como (a) anticuerpos aislados de un animal (p. ej., un ratón) que es transgénico para genes de inmunoglobulina humana o un hibridoma preparado a partir de los mismos, (b) anticuerpos aislados de una célula hospedadora transfectada para expresar el anticuerpo, p. ej., a partir de un transfectoma, (c) anticuerpos aislados de una biblioteca de anticuerpos combinatoria recombinante y (d) anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por otros medios que implican el empalme de secuencias de genes de inmunoglobulina a otras secuencias de ADN. Estos anticuerpos tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal de dos especies distintas de animales. Sin embargo, en ciertas realizaciones, estos anticuerpos se pueden someter a mutagénesis in vitro (o, cuando se usa un animal transgénico para secuencias de inmunoglobulina humana, mutagénesis somática in vivo) y así las secuencias de aminoácidos de las regiones Vh y Vl de los anticuerpos son secuencias que, aunque se derivan de y están relacionadas con las secuencias de Vh y Vl de la línea germinal de una especie particular (p. ej., ser humano), pueden no existir naturalmente dentro de ese repertorio de la línea germinal de anticuerpo de la especie in vivo. A menos que se indique otra cosa, el término "anticuerpo" incluye, además de anticuerpos que comprenden dos cadenas pesadas de longitud completa y dos cadenas ligeras de longitud completa, sus derivados, variantes, fragmentos y muteínas. En algunos casos, "anticuerpo" puede incluir menos cadenas tales como anticuerpos presentes naturalmente en camélidos que pueden comprender solamente cadenas pesadas.
Según se usan en la presente, los términos "paciente" o "sujeto" se usan intercambiablemente y significan un mamífero, incluyendo, pero no limitado a, un ser humano o un mamífero no humano, tal como un bóvido, équido, cánido, óvido o felino. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
Según se usa en la presente, "tasa de respuesta objetiva" es la tasa de incidencia bien de una respuesta completa o bien de una respuesta parcial confirmadas mediante los criterios de respuesta relacionados con la inmunidad (irRC) modificados (Wolchok y cols, Clin Cancer Res, 15(23):7412-7420, 2009).
Según se usa en la presente, "tiempo hasta la respuesta" se refiere al tiempo desde el tratamiento hasta la fecha de la primera respuesta objetiva confirmada, mediante los irRC modificados.
Según se usa en la presente, "duración de respuesta" es el tiempo desde la primera respuesta objetiva confirmada hasta la progresión de la enfermedad confirmada mediante los irRC modificados o la muerte, lo que se produzca antes.
Según se usa en la presente, "supervivencia libre de progresión" es el tiempo desde el tratamiento hasta la fecha de la primera progresión de la enfermedad confirmada mediante los criterios irRC modificados.
Según se usa en la presente, "supervivencia" se refiere a que el paciente siga vivo, e incluye supervivencia global, así como supervivencia libre de progresión. Tasa se supervivencia de 1 año y tasa de supervivencia de 2 años se refiere a la estimación K-M de la proporción de sujetos vivos a los 12 meses o los 24 meses.
Por "prolongar la supervivencia" se entiende incrementar la supervivencia global y/o la supervivencia libre de progresión en un paciente tratado con relación a un protocolo de tratamiento de control, tal como el tratamiento solamente con ipilimumab. La supervivencia se comprueba durante al menos aproximadamente un mes, dos meses, cuatro meses, seis meses, nueve meses o al menos aproximadamente 1 año, o al menos aproximadamente 2 años o al menos aproximadamente 3 años o al menos aproximadamente 4 años o al menos aproximadamente 5 años o al menos aproximadamente 10 años, etc., después del inicio del tratamiento o después del diagnóstico inicial.
Por "reducir o inhibir" se entiende la capacidad para provocar una disminución global de 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o más. Reducir o inhibir se puede referir a los síntomas del trastorno que se trate, la presencia o el tamaño de metástasis o el tamaño del tumor primario.
Según se usa en la presente, el término "instruir" a un paciente significa proporcionar directrices para terapia, medicación, tratamiento, regímenes de tratamiento y similares, aplicables, por cualquier medio, pero preferiblemente por escrito. La instrucción puede estar en la forma de la prescripción de un ciclo de tratamiento, o puede estar en forma de prospectos u otro material promocional escrito.
Según se usa en la presente, el término "promover" significa ofrecer, anunciar, vender o describir un fármaco, una combinación de fármacos o una modalidad de tratamiento particulares, por cualquier medio, incluyendo por escrito, tal como en forma de prospectos. Promover se refiere en la presente a la promoción de un agente o agentes terapéuticos, tales como un virus de herpes simple, en donde el virus de herpes simple carece de genes ICP34.5 funcionales, carece de un gen ICP47 funcional y comprende un gen que codifica GM-CSF humano, para una indicación, tal como el tratamiento del melanoma, en donde esta promoción está autorizada por the Food and Drug Administration (FDA) por haberse demostrado que está asociada con una eficacia terapéutica estadísticamente significativa y una seguridad aceptable en una población de sujetos. La promoción también incluye la combinación de un virus de herpes simple, en donde el virus de herpes simple carece de genes ICP34.5 funcionales, carece de un gen ICP47 funcional y comprende un gen que codifica GM-CSF humano en combinación con un inhibidor de puntos de control inmunitario para una indicación, tal como el tratamiento del melanoma.
El término "mercadotecnia" se usa en la presente para describir la promoción, venta o distribución de un producto (p. ej., un fármaco). La mercadotecnia incluye específicamente envasado, publicidad y cualquier actividad empresarial con el propósito de comercializar un producto.
Se divulga en la presente un virus de herpes simple (HSV) que carece de genes ICP34.5 funcionales, carece de un gen ICP47 funcional y comprende un gen que codifica GM-CSF humano. El virus de herpes simple puede ser HSV-1. El gen ICP34.5 está situado en las repeticiones terminales de la región larga de HSV y por lo tanto hay dos copias por genoma. Estudios previos han mostrado que la eliminación funcional del gen de neurovirulencia, ICP34.5, hace al virus avirulento. El gen ICP47 está situado en la región corta única de HSV. El producto del gen ICP47 interactúa con el transportador asociado con el procesamiento antigénico (TAP1 y TAP2) y bloquea el procesamiento antigénico a través de moléculas del MHC clase I. La eliminación del gen ICP47 permite un mayor procesamiento antigénico dentro de células infectadas y está destinada a dar como resultado un incremento concomitante en la respuesta inmunitaria a células infectadas. GM-CSF es una citocina conocida por estar implicada en la estimulación de respuestas inmunitarias. Usando recombinación homóloga con ADN plasmídico, genes heterólogos, tales como el que codifica GM-CSF humano, se pueden insertar en el genoma viral de HSV, y genes virales, tales como ICP34.5 y ICP47, se pueden eliminar funcionalmente. En una realización, el virus de herpes simple es talimogén laherparepvec.
El talimogén laherparepvec, HSV-1 [cepa JS1] ICP34.5-/ICP47-/hGM-CSF, (previamente conocido como OncoVEXGM-CSF), es una inmunoterapia oncolítica aportada intratumoralmente que comprende un HSV-1 potenciado inmunitariamente que se replica selectivamente en tumores sólidos. (Lui y cols., Gene Therapy, 10:292-303,2003; la Patente de EE. UU. N° 7.223.593 y la Patente de EE. UU. N° 7.537.924). El HSV-1 se derivaba de la Cepa JS1 que estaba depositada en the European collection of cell cultures (ECAAC) bajo el número de registro 01010209. En el talimogén laherparepvec, los genes virales de HSV-1 que codifican ICP34.5 se han eliminado funcionalmente. La eliminación funcional de ICP34.5, que actúa como un factor de virulencia durante la infección por HSV, limita la replicación en células que no se dividen y hace al virus no patógeno. La seguridad de HSV con ICP34.5 eliminado funcionalmente se ha observado en múltiples estudios clínicos (MacKie y cois, Lancet 357: 525-526, 2001; Markert y cois, Gene Ther 7: 867-874, 2000; Rampling y cols, Gene Ther 7:859-866, 2000; Sundaresan y cols, J. Virol 74: 3822­ 3841, 2000; Hunter y cols, J Virol Aug; 73(8): 6319-6326, 1999). Además, ICP47 (que bloquea la presentación de antígenos virales a moléculas del complejo de histocompatibilidad principal clase I y II) se ha eliminado funcionalmente del talimogén laherparepvec. La eliminación funcional de ICP47 también conduce a la expresión temprana de US11, un gen que promueve el crecimiento del virus en células tumorales sin disminuir la selectividad para un tumor. La secuencia codificante para GM-CSF humano, una citocina implicada en la estimulación de respuestas inmunitarias, se ha insertado en el genoma viral de talimogén laherparepvec. La inserción del gen que codifica GM-CSF humano es tal que reemplaza a casi todo el gen ICP34.5, asegurando que cualquier episodio de recombinación potencial entre talimogén laherparepvec y virus silvestre pudiera dar como resultado solamente un virus no patógeno incapacitado y no pudiera dar como resultado la generación de virus silvestre que soporta el gen para GM-CSF humano. El gen de timidina cinasa (TK) de HSV permanece intacto en talimogén laherparepvec, lo que hace al virus sensible a agentes antivirales tales como aciclovir. Por lo tanto, el aciclovir se puede usar para bloquear la replicación del talimogén laherparepvec, si es necesario.
El talimogén laherparepvec produce un efecto oncolítico directo mediante la replicación del virus en el tumor, y la inducción de una respuesta inmunitaria antitumoral potenciada por la expresión local de GM-CSF. Puesto que el melanoma es una enfermedad diseminada, esta doble actividad es beneficiosa como un tratamiento terapéutico. Los efectos clínicos pretendidos incluyen la destrucción de tumores inyectados, la destrucción de tumores no inyectados locales, locorregionales y distantes, una reducción en el desarrollo de nuevas metástasis, una reducción en la velocidad de progresión global y de la tasa de recaída después del tratamiento de la enfermedad inicialmente presente, y una supervivencia global prolongada.
El talimogén laherparepvec se ha probado con respecto a la eficacia en una variedad de modelos de tumor murino in vitro (línea celular) e in vivo y se ha mostrado que erradica tumores o inhibe sustancialmente su crecimiento a dosis comparables con las usadas en estudios clínicos. La evaluación no clínica también ha confirmado que GM-CSF potencia la respuesta inmunitaria generada, potenciando las respuestas a tumores tanto inyectados como no inyectados, y que resultan niveles superficiales incrementados de moléculas del MHC clase I de la eliminación de ICP47. El talimogén laherparepvec se ha inyectado en ratones normales y que tienen tumores para determinar su seguridad. En general, el virus se ha tolerado bien, y dosis de hasta 1 x 108 PFU/dosis no han dado indicación de problemas de seguridad. (Véase, por ejemplo, Liu y cols., Gene Ther 10: 292-303, 2003)
Se han efectuado o se están efectuando estudios clínicos en varios tipos de tumores avanzados (tumores sólidos avanzados, melanoma, cáncer de células escamosas de la cabeza y el cuello y cáncer pancreático), con más de 400 sujetos tratados con talimogén laherparepvec (véanse, por ejemplo, Hu y cols., Clin Can Res 12: 6737-6747, 2006; Harrington y cols., J Clin Oncol. 27(15a): extracto 6018, 2009; Kaufman y cols., Ann Surgic Oncol. 17: 718-730, 2010; Kaufman y Bines, Future Oncol. 6(6): 941 -949, 2010). Los datos clínicos indican que el talimogén laherparepvec tiene el potencial de proporcionar un beneficio clínico global a pacientes con melanoma avanzado. En particular, se alcanzó una alta tasa de respuesta completa en melanoma en estadios IIIc a IV (Scenzer y cols., J. Clin. Oncol. 271 (12):907-913, 2009). Además, se observaron las respuestas en zonas tanto inyectadas como no inyectadas, incluyendo zonas viscerales.
El sistema inmunitario tiene múltiples rutas inhibidoras que son críticas para mantener la autotolerancia y modular respuestas inmunitarias. En células T, la amplitud y la calidad de la respuesta se inicia a través del reconocimiento antigénico por el receptor de células T y se regula mediante proteínas de puntos de control inmunitario que equilibran las señales coestimulantes e inhibidoras.
El antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) es una proteína de puntos de control inmunitario que regula a la baja rutas de activación de células T (Fong y cols., Cancer Res. 69(2):609-615, 2009; Weber Cancer Immunol. Immunother, 58:823-830, 2009). Se ha mostrado que el bloqueo de CTLA-4 aumenta la activación y la proliferación de células T. Inhibidores de CTLA-4 incluyen anticuerpos anti-CTLA-4. Los anticuerpos anti-CTLA-4 se unen a CTLA-4 y bloquean la interacción de CTLA-4 con sus ligandos CD80/CD86 expresados sobre células que presentan antígeno y de ese modo bloquean la regulación a la baja negativa de las respuestas inmunitarias provocadas por la interacción de estas moléculas. Ejemplos de anticuerpos anti-CTLA-4 se describen en las Patentes de NN. UU. N°: 5.811.097, 5.811.097, 5.855.887, 6.051.227, 6.207.157, 6.682.736, 6.984.720 y 7.605.238. Un anticuerpo anti-CTLA-4 es tremelimumab, (ticilimumab, CP-675,206). En una realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab (también conocido como 10D1, MDX-D010) un anticuerpo IgG monoclonal totalmente humano que se une a CTLA-4. El ipilimumab se comercializa bajo el nombre Yervoy™ y ha sido aprobado para el tratamiento del melanoma irresecable 0 metastásico.
Otra proteína de puntos de control inmunitario es la muerte celular programada 1 (PD-1). PD-1 limita la actividad de células T en tejidos periféricos en el momento de una respuesta inflamatoria a la infección y para limitar la autoinmunidad el bloqueo de PD-1 in vitro potencia la proliferación de células T y la producción de citocinas en respuesta a una estimulación mediante dianas antigénicas específicas o mediante células alogénicas en reacciones linfocíticas mixtas. Se mostró una fuerte correlación entre la expresión de PD-1 y la respuesta con el bloqueo de PD-1 (Pardoll, Nature Reviews Cancer, 12: 252-264, 2012). El bloqueo de PD-1 se puede efectuar mediante una variedad de mecanismos incluyendo anticuerpos que se unen a PD-1 o su ligando, PD-L1. Ejemplos de bloqueadores de PD-1 y PD-L1 se describen en las Patentes de EE. UU. N° 7.488.802, 7.943.743, 8.008.449, 8.168.757, 8.217.149 y las Solicitudes de Patente Publicadas PCT N°: WO03042402, WO2008156712, WO2010089411, WO2010036959, WO2011066342, WO2011159877, WO2011082400 y WO2011161699. Los bloqueadores de PD-1 incluyen anticuerpos anti-PD-L1 y anticuerpos anti-PD-1 y proteínas de unión similares tales como nivolumab (MDX 1106, BMS 936558, ONO 4538), un anticuerpo de IgG4 totalmente humano que se une a y bloquea la activación de PD-1 por sus ligandos PD-L1 y PD-L2; lambrolizumab (MK-3475 o SCH 900475), un anticuerpo de IgG4 monoclonal humanizado contra PD-1; CT-011 un anticuerpo humanizado que se une a PD-1; AMP-224 es una proteína de fusión de B7-DC; una porción Fc de anticuerpo; b M s - 9 3 6 5 5 9 (MDX-1105-01) para el bloqueo de PD-L1 (B7-H1).
Otros inhibidores de puntos de control inmunitario incluyen inhibidores del gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3), tales como IMP321, una proteína de fusión de Ig soluble (Brignone y cols., 2007, J. Immunol. 179:4202-4211). Otros inhibidores de puntos de control inmunitario incluyen inhibidores de B7, tales como inhibidores B7-H3 y B7-H4. En particular, el anticuerpo anti-B7-H3 MGA271 (Loo y cols., 2012, Clin. Cancer Res. July 15 (18) 3834). También se incluyen inhibidores de TIM3 (dominio inmunoglobulínico de células T y dominio de mucina 3) (Fourcade y cols., 2010, J. Exp. Med. 207:2175-86 y Sakuishi y cols., 2010, J. Exp. Med. 207:2187-94).
Sin querer limitarse por ninguna teoría de la invención, en una realización, la combinación de un virus de herpes simple, en donde el virus de herpes simple carece de genes ICP34.5 funcionales, carece de un gen ICP47 funcional y comprende un gen que codifica GM-CSF humano, y un inhibidor de puntos de control inmunitario puede incrementar la magnitud de respuestas de células T específicas para un tumor en comparación con ipilimumab solo en pacientes, este efecto se puede observar particularmente con un melanoma IIIb-IV estable irresecable previamente no tratado. La combinación está destinada a potenciar la respuesta antitumoral sistémica a antígenos tumorales después de la replicación lítica de talimogén laherparepvec en tumores. Por lo tanto, la terapia combinada puede dar como resultado una destrucción potenciada de tumores inyectados, así como tumores no inyectados/distantes, incluyendo una enfermedad micrometastásica, para mejorar la tasa de respuesta tumoral global y la duración de la respuesta. En general, estos efectos pueden contribuir a una mejora en la supervivencia global, particularmente cuando se comparan con el tratamiento usando ipilimumab solo.
El uso de talimogén laherparepvec en combinación con un inhibidor de puntos de control inmunitario está destinado a potenciar la activación de células T a través de diferentes mecanismos, respectivamente, aumentando la presentación de antígenos tumorales mediada por células dendríticas (Kaufman y cols., Ann Surg Oncol., 17(3):718-730, 2010) después de la liberación de antígenos tumorales por replicación viral lítica, potenciada a través de la expresión local de GM-CSF, y antagonizando la tolerancia inmunitaria al bloquear señales inhibidoras mediadas por un inhibidor de puntos de control inmunitario, tal como CTLA-4, sobre linfocitos T (Kapadia y Fong, J Clin Oncol., 23:8926-8928, 2005).
Se ha mostrado que la monoterapia con talimogén laherparepvec demuestra una proporción sustancial de respuestas y respuestas duraderas en un experimento en Fase 2 y se anticipa que demuestra una mejora clínicamente significativa en la supervivencia global (Senzer y cols, J Clin Oncol. 27(34):5763-5771, 2009). Se sabe que la monoterapia con ipilimumab proporciona un incremento clínicamente significativo, pero relativamente moderado en la supervivencia global (aproximadamente de 2 a 3 meses en comparación con dacarbacina o vacuna peptídica), y solo se producían respuestas completas y parciales en un pequeño subgrupo de sujetos (aproximadamente 10,9%). Adicionalmente, las respuestas con ipilimumab a menudo se producían tarde, teniendo hasta 10% de pacientes respuestas después de la progresión inicial durante la terapia (Hodi y cols, N Eng J Med., 363:711-723, 2010; Robert y cols N Eng J Med., 364:2517-2526, 2011). Esto limita la utilidad del agente en pacientes con enfermedad relativamente agresiva. La combinación con talimogén laherparepvec puede mejorar el tiempo hasta la respuesta en comparación con el uso de ipilimumab solo.
La combinación de un virus de herpes simple, en donde el virus de herpes simple carece de genes ICP34.5 funcionales, carece de un gen ICP47 funcional y comprende un gen que codifica GM-CSF humano, y un inhibidor de puntos de control inmunitario, se administra a pacientes con melanoma de estadio IIIb a estadio IV. Los estadios del melanoma se basan en el sistema TNM desarrollado por the American Joint Commission on Cancer (AJCC Cancer Staging Manual, Eds. Edge y cols., Springer, 7a edición, 2010). El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario se formulan, dosifican y administran de un modo coherente con la buena práctica médica. En una realización, el talimogén laherparepvec se formula en un tampón que comprende 2% de sorbitol, 4% de inositol en solución salina tamponada con fosfato, pH 7,2.
El talimogén laherparepvec se administra mediante inyección intratumoral en tumores cutáneos, subcutáneos y nodulares en una dosis de hasta 4,0 ml de 106 unidades formadoras de placas/ml (PFU/ml) el día 1 de la semana 1 seguido por una dosis de hasta 4,0 ml de 108 PFU/ml el día 1 de la semana 4, y cada 2 semanas (± 3 días) posteriormente. El volumen recomendado de talimogén laherparepvec que se va a inyectar en el tumor o los tumores depende del tamaño del tumor o los tumores y se debe determinar según la pauta de volúmenes de inyección de la Tabla 1.
Tabla 1. Pautas de Volúmenes de Inyección de Talimogén Laherparepvec.
Basadas en el Tamaño del Tumor
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Todas las lesiones razonablemente inyectables (una enfermedad cutánea, subcutánea y nodular que se puede inyectar con o sin guía ultrasónica) se deben inyectar con el volumen de dosificación máximo disponible en una ocasión de dosificación individual. En cada día de tratamiento, la priorización de inyecciones se recomienda como sigue: cualquier nuevo tumor inyectable que haya aparecido desde la última inyección; por tamaño del tumor, empezando con el tumor más grande; cualesquiera tumor o tumores previamente no inyectables que ahora sean inyectables.
El inhibidor de puntos de control inmunitario se administra en la forma de una composición que comprende uno o más componentes adicionales tales como un vehículo, excipiente o diluyente fisiológicamente aceptable. Las composiciones pueden comprender una o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste en un tampón, un antioxidante tal como ácido ascórbico, un polipéptido de bajo peso molecular (tal como los que tienen menos de 10 aminoácidos), una proteína, un aminoácido, un carbohidrato tal como glucosa, sacarosa o dextrinas, un agente quelante tal como EDTA, glutationa, un estabilizante y un excipiente. Solución salina tamponada neutra o solución salina mezclada con albúmina sérica específica son ejemplos de diluyentes apropiados. Según los estándares industriales apropiados, también se pueden añadir conservantes tales como alcohol bencílico. La composición se puede formular como un liofilizado usando soluciones de excipientes apropiados (p. ej., sacarosa) como diluyentes. Los componentes adecuados son atóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas. En una realización, el inhibidor de puntos de control inmunitario es un anticuerpo anti-CTLA-4. En otra realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab formulado en 5 mg/ml en Tris HCl 20 mM, cloruro sódico 0,1 M, manitol al 0,1% p/v, ácido penténico 0,1 mM, polisorbato 80 al 0,01% p/v, pH 7,0. Ejemplos adicionales de componentes que se pueden emplear en formulaciones farmacéuticas se presentan en cualquier Remington's Pharmaceutical Sciences incluyendo la 21a Ed. (2005), Mack Publishing Company, Easton, PA.
El ipilimumab se administra intravenosamente a lo largo de 90 (± 15) minutos en una dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas (± 3 días) durante 4 infusiones empezando después de la tercera dosis de talimogén laherparepvec. Cuando se administran talimogén laherparepvec e ipilimumab el mismo día, el talimogén laherparepvec se debe administrar en primer lugar.
La duración de la terapia continuará durante tanto tiempo como esté médicamente indicado o hasta que se alcance un efecto terapéutico deseado (p. ej., los descritos en la presente). Por ejemplo, los pacientes se pueden tratar con talimogén laherparepvec hasta una respuesta completa, todos los tumores inyectables hayan desaparecido, progresión de la enfermedad mediante los criterios de respuesta relacionados con la inmunidad (irRC) modificados. Debido al mecanismo de acción, los pacientes pueden experimentar crecimiento en tumores existentes o la aparición de nuevos tumores antes del beneficio clínico máximo de talimogén laherparepvec. Por lo tanto, se anticipa que la dosificación se debe continuar durante al menos 6 meses desde el momento de la dosis inicial con la condición de que el sujeto no tenga evidencia de deterioro clínicamente significativo del estado de salud que requiera interrupción del tratamiento y sea capaz de tolerar el tratamiento. Sin embargo, el ciclo de tratamiento para cualquier paciente individual se puede modificar en la práctica clínica.
La invención se refiere además al tratamiento del melanoma que comprende administrar a un paciente con melanoma en los estadios IlIb a IV una cantidad eficaz del inhibidor de puntos de control inmunitario y talimogén laherparepvec. Se divulga en la presente el tratamiento del melanoma que comprende administrar a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CTLA4 y talimogén laherparepvec. Se divulga además en la presente el tratamiento del melanoma que comprende administrar a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV una cantidad eficaz de un bloqueador de PD-1 y talimogén laherparepvec. El tratamiento del melanoma puede comprender administrar a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD-1 y talimogén laherparepvec. El tratamiento del melanoma puede comprender administrar a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV una cantidad eficaz del inhibidor de puntos de control inmunitario nivolumab y talimogén laherparepvec, o una cantidad eficaz del inhibidor de puntos de control inmunitario ipilimumab y talimogén laherparepvec. También se divulga en la presente el tratamiento del melanoma que comprende administrar a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV una cantidad eficaz del inhibidor de puntos de control inmunitario tremelimumab y talimogén laherparepvec. Se divulga además en la presente el tratamiento del melanoma que comprende administrar a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV una cantidad eficaz del inhibidor de puntos de control inmunitario lambrolizumab y talimogén laherparepvec, o una cantidad eficaz del inhibidor de puntos de control inmunitario CT-011 y talimogén laherparepvec, o una cantidad eficaz del inhibidor de puntos de control inmunitario AMP-224 y talimogén laherparepvec.
Estuches para el uso por profesionales sanitarios que comprenden un virus de herpes simple, en donde el virus de herpes simple carece de genes ICP34.5 funcionales, carece de un gen ICP47 funcional y comprende un gen que codifica GM-CSF humano y un prospecto o etiqueta con directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV en combinación con un inhibidor de puntos de control inmunitario, tal como un anticuerpo anti-CTLA-4. El tratamiento puede comprender administrar a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV un virus de herpes simple administrado mediante inyección intratumoral en tumores cutáneos, subcutáneos y nodulares inyectables en una dosis de hasta 4,0 ml de 106 PFU/ml el día 1 de la semana 1 seguida por una dosis de hasta 4,0 ml de 108 PFU/m el día 1 de la semana 4 y cada 2 semanas posteriormente hasta una respuesta completa, y un anticuerpo anti-CTLA-4 administrado intravenosamente en una dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 infusiones empezando después de la tercera dosis del virus de herpes simple. El anticuerpo anti-CTLA-4 puede ser ipilimumab. El virus de herpes simple puede ser talimogén laherparepvec. El paciente puede tener un melanoma en los estadios IIIb a IV irresecable previamente no tratado. Se divulga en la presente un método para fabricar el estuche.
La invención se refiere a un estuche que comprende talimogén laherparepvec y un prospecto o etiqueta con directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV al usar una combinación de talimogén laherparepvec y un inhibidor de puntos de control inmunitario. Se describe en la presente un estuche que comprende talimogén laherparepvec y un prospecto o etiqueta con directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV al usar una combinación de talimogén laherparepvec y un anticuerpo anti-CTLA-4. Se describe además en la presente un estuche que comprende talimogén laherparepvec y un prospecto o etiqueta con directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV al usar una combinación de talimogén laherparepvec y un bloqueador de PD-1. También se describe en la presente un estuche que comprende talimogén laherparepvec y un prospecto o etiqueta con directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV al usar una combinación de talimogén laherparepvec y un anticuerpo anti-PD-1. La invención proporciona un estuche que comprende talimogén laherparepvec y un prospecto o etiqueta con directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV al usar una combinación de talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario ipilimumab. Se describe además en la presente un estuche que comprende talimogén laherparepvec y un prospecto o etiqueta con directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV al usar una combinación de talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario tremelimumab. La invención proporciona un estuche que comprende talimogén laherparepvec y un prospecto o etiqueta con directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV al usar una combinación de talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario nivolumab. La invención proporciona un estuche que comprende talimogén laherparepvec y un prospecto o etiqueta con directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV al usar una combinación de talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario lambrolizumab. Se describe además en la presente un estuche que comprende talimogén laherparepvec y un prospecto o etiqueta con directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV al usar una combinación de talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario CT-011. También se describe en la presente un estuche que comprende talimogén laherparepvec y un prospecto o etiqueta con directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV al usar una combinación de talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario AMP-224.
También se describe en la presente un método para promover un tratamiento combinado que comprende un virus de herpes simple que carece de genes ICP34.5 funcionales, que carece de un gen ICP47 funcional y que comprende un gen que codifica GM-CSF humano, y un inhibidor de puntos de control inmunitario para el tratamiento de un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV. El inhibidor de puntos de control inmunitario puede ser un anticuerpo anti-CTLA-4. El tratamiento puede comprender administrar a un paciente con melanoma de IIIb a IV un virus de herpes simple administrado mediante inyección intratumoral en tumores cutáneos, subcutáneos y nodulares inyectables en una dosis de hasta 4,0 ml de 106 PFU/ml el día 1 de la semana 1 seguida por una dosis de hasta 4,0 ml de 108 PFU/m el día 1 de la semana 4 y cada 2 semanas posteriormente hasta una respuesta completa, y un anticuerpo anti-CTLA-4 administrado intravenosamente en una dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 infusiones empezando después de la tercera dosis del virus de herpes simple. La promoción puede ser mediante un prospecto que proporciona instrucciones para recibir tratamiento para el cáncer con un virus de herpes simple que carece de genes ICP34.5 funcionales, que carece de un gen ICP47 funcional y comprende un gen que codifica GM-CSF humano en combinación con un inhibidor de puntos de control inmunitario. El inhibidor de puntos de control inmunitario puede ser un anticuerpo anti-CTLA-4, que puede ser ipilimumab. El virus de herpes simple puede ser talimogén laherparepvec. La promoción puede ser por escrito o comunicación oral con un médico o profesional sanitario. El prospecto puede estar acompañado por una formulación comercial del virus de herpes simple que carece de genes ICP34.5 funcionales, que carece de un gen ICP47 funcional y comprende un gen que codifica GM-CSF humano y/o un inhibidor de puntos de control inmunitario. La promoción puede estar seguida por el tratamiento del paciente con el virus de herpes simple que carece de genes ICP34.5 funcionales, que carece de un gen ICP47 funcional y comprende un gen que codifica GM-CSF humano en combinación con un inhibidor de puntos de control inmunitario. El paciente puede tener un melanoma en los estadios IIIb a IV irresecable previamente no tratado.
La invención se refiere además a un método para promover un tratamiento combinado que comprende talimogén laherparepvec y un inhibidor de puntos de control inmunitario, para el tratamiento de un paciente con melanoma en los estadios IlIb a IV. Se describe en la presente un método para promover un tratamiento combinado que comprende talimogén laherparepvec y un anticuerpo anti-CTLA-4, para el tratamiento de un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV. También se describe en la presente un método para promover un tratamiento combinado que comprende talimogén laherparepvec y un bloqueador de PD-1, para el tratamiento de un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV. Se describe en la presente un método para promover un tratamiento combinado que comprende talimogén laherparepvec y un anticuerpo anti-PD-1, para el tratamiento de un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV. También se describe en la presente un método para promover un tratamiento combinado que comprende talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario ipilimumab, para el tratamiento de un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV. También se describe en la presente un método para promover un tratamiento combinado que comprende talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario nivolumab, para el tratamiento de un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV. Se describe además en la presente un método para promover un tratamiento combinado que comprende talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario lambrolizumab, para el tratamiento de un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV. Se describe además en la presente un método para promover un tratamiento combinado que comprende talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario CT-011, para el tratamiento de un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV. Se describe además adicionalmente en la presente un método para promover un tratamiento combinado que comprende talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario tremelimumab, para el tratamiento de un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV. También se describe en la presente un método para promover un tratamiento combinado que comprende talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario AMP-224, para el tratamiento de un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV.
También se describe en la presente un método para instruir a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV al proporcionar instrucciones para recibir un tratamiento combinado con un virus de herpes simple que carece de genes ICP34.5 funcionales, que carece de un gen ICP47 funcional y que comprende un gen que codifica GM-CSF humano, y un inhibidor de puntos de control inmunitario, para prolongar la supervivencia del paciente. El paciente puede tener un melanoma en los estadios IIIb a IV irresecable previamente no tratado. El tratamiento puede comprender administrar a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV un virus de herpes simple administrado mediante inyección intratumoral en tumores cutáneos, subcutáneos y nodulares inyectables en una dosis de hasta 4,0 ml de 106 PFU/ml el día 1 de la semana 1 seguida por una dosis de hasta 4,0 ml de 108 PFU/m el día 1 de la semana 4 y cada 2 semanas posteriormente hasta una respuesta completa, y un anticuerpo anti-CTLA-4 administrado intravenosamente en una dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 infusiones empezando después de la tercera dosis del virus de herpes simple. El inhibidor de puntos de control inmunitario puede ser un anticuerpo anti-CTLA-4. El anticuerpo anti-CTLA-4 puede ser ipilimumab. El virus de herpes simple puede ser talimogén laherparepvec.
La invención se refiere además a un método para instruir a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV al proporcionar instrucciones para recibir un tratamiento combinado con talimogén laherparepvec y un inhibidor de puntos de control inmunitario para prolongar la supervivencia del paciente. Se describe en la presente un método para instruir a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV al proporcionar instrucciones para recibir un tratamiento combinado con talimogén laherparepvec y un anticuerpo anti-CTLA-4 para prolongar la supervivencia del paciente. También se describe en la presente un método para instruir a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV al proporcionar instrucciones para recibir un tratamiento combinado con talimogén laherparepvec y un bloqueador de PD-1 para prolongar la supervivencia del paciente. Se describe en la presente un método para instruir a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV al proporcionar instrucciones para recibir un tratamiento combinado con talimogén laherparepvec y un anticuerpo anti-PD-1 para prolongar la supervivencia del paciente. Se describe además en la presente un método para instruir a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV al proporcionar instrucciones para recibir un tratamiento combinado con talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario ipilimumab para prolongar la supervivencia del paciente. También se describe en la presente un método para instruir a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV al proporcionar instrucciones para recibir un tratamiento combinado con talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario tremelimumab para prolongar la supervivencia del paciente. Se describe además en la presente un método para instruir a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV al proporcionar instrucciones para recibir un tratamiento combinado con talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario nivolumab para prolongar la supervivencia del paciente. Se describe en la presente un método para instruir a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV al proporcionar instrucciones para recibir un tratamiento combinado con talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario lambrolizumab para prolongar la supervivencia del paciente. También se describe en la presente un método para instruir a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV al proporcionar instrucciones para recibir un tratamiento combinado con talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario CT-011 para prolongar la supervivencia del paciente. También se describe en la presente un método para instruir a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV al proporcionar instrucciones para recibir un tratamiento combinado con talimogén laherparepvec y el inhibidor de puntos de control inmunitario AMP-224 para prolongar la supervivencia del paciente.
A menos que se defina otra cosa en la presente, los términos científicos y técnicos usados en relación con la presente invención tendrán los significados que son entendidos comúnmente por los expertos normales en la especialidad. Además, a menos que sea requerida otra cosa por el contexto, los términos singulares incluirán pluralidades y los términos plurales incluirán el singular. Generalmente, las nomenclaturas usadas en relación con, y la técnica de, cultivo celular y tisular, biología molecular, inmunología, microbiología, genética y química e hibridación de proteínas y ácidos nucleicos descritas en la presente son las bien conocidas y comúnmente usadas en la especialidad. Los métodos y las técnicas de la presente invención se realizan generalmente según métodos convencionales muy conocidos en la especialidad y según se describen en diversas referencias generales y más específicas que se citan y analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva a menos que se indique otra cosa.
EJEMPLO
Una Evaluación Abierta en Fase Ib/2 de la Seguridad y Eficacia de Talimogén Laherparepvec e Ipilimumab en Comparación con Ipilimumab Solo en Sujetos con Melanoma en Estadio IIIb-IV Irresecable Previamente No Tratado
Fase Ib
El objetivo de este estudio era determinar la seguridad y tolerabilidad de talimogén laherparepvec en combinación con ipilimumab según se determina mediante la incidencia de toxicidades limitativas de la dosis (DLT) en sujetos con un melanoma en los estadios IIIb a IV irresecable previamente no tratado. El estudio era un estudio abierto multicéntrico de una sola rama. El talimogén laherparepvec en combinación con ipilimumab se administrará a hasta 18 sujetos.
El talimogén laherparepvec se administró mediante inyección intratumoral en tumores cutáneos, subcutáneos y nodulares inyectables inicialmente en una dosis de hasta 4,0 ml de 106 unidades formadoras de placas/ml (PFU/ml) el día 1 de la semana 1 seguida por una dosis de hasta 4,0 ml de 108 PFU/ml el día 1 de la semana 4, y cada 2 semanas (± 3 días) posteriormente. El ipilimumab se administró intravenosamente en una dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas (± 3 días) durante 4 infusiones empezando el día 1 de la semana 6 (es decir, en el momento de la tercera dosis de talimogén laherparepvec), el día 1 de la semana 9, el día 1 de la semana 12 y el día 1 de la semana 15. Cuando el talimogén laherparepvec y el ipilimumab se administraban el mismo día, el talimogén laherparepvec se administraba en primer lugar.
Los sujetos se trataron con talimogén laherparepvec hasta una respuesta completa, todos los tumores inyectables hayan desaparecido, progresión de la enfermedad mediante los criterios de respuesta relacionada con la inmunidad (irRC) modificados o intolerancia del tratamiento de estudio, lo que se produzca en primer lugar.
Los sujetos se siguieron con respecto a la seguridad aproximadamente 30 (+7) días después de la última dosis de talimogén laherparepvec o 60 (+7) días después de la última dosis de ipilimumab, lo que se produjera más tarde, y se seguirán con respecto a la supervivencia durante aproximadamente 24 meses después del final de la incorporación al estudio.
El resultado de este estudio era demostrar la seguridad y la tolerabilidad del talimogén laherparepvec en combinación con ipilimumab según se determina mediante la incidencia de toxicidades limitantes de la dosis (DTL) en sujetos con melanoma en los estadios IIIb a IV irresecable previamente no tratado.
Las toxicidades limitativas de la dosis se definieron con cualquier grado (gr) >3 episodio adverso relacionado con la inmunidad (AE) o gr >4 AE de cualquier etiología que se produzca entre la primera dosis de ipilimumab y 6 semanas después. Se requería que la incidencia de DLTs fuera <1 de los 6 primeros pacientes evaluables o <2 de los 9 primeros pacientes evaluables (si se observaban 2 DLTs en los 6 primeros pacientes). Los criterios de inclusión eran melanoma en Estadio IIIB-IV irresecable previamente no tratado, ECOG 0-1, enfermedad medible y >1 tumor cutáneo, subcutáneo o nodular inyectable.
Hasta la fecha, se han incorporado 19 pacientes (13 pacientes recibían >1 dosis de talimogén laherparepvec o ipilimumab); 9 pacientes han completado el período de DLT, 1 paciente retiraba el consentimiento antes de recibir ipilimumab y 9 pacientes no han alcanzado todavía el final del período de DLT. Todos los pacientes evaluables en DLT recibían al menos 4 dosis de talimogén laherparepvec y 2 dosis de ipilimumab en el momento del corte de DLT (6 semanas después de la 1a dosis de ipilimumab). No se observaron toxicidades limitantes de la dosis en pacientes evaluables. Hasta la fecha, se presentaron episodios adversos graves en 1 de 19 pacientes (grado 3 náuseas y distensión abdominal en la semana 11 de tratamiento). Se presentaban dos respuestas parciales para la semana 12 en los 9 pacientes evaluables para DLT.
Los objetivos secundarios de este estudio incluyen:
Estimar la eficacia de talimogén laherparepvec en combinación con ipilimumab frente a ipilimumab solo según se determina mediante la tasa de respuesta objetiva (ORR).
Evaluación de la seguridad de talimogén laherparepvec en combinación con ipilimumab según se determina mediante la incidencia de todos los episodios adversos (AE), grado > 3 AEs, episodios adversos graves (SAEs) y episodios que requieren la interrupción del fármaco de estudio, efectos locales sobre el tumor (es decir, dolor, inflamación y ulceración), cambios de laboratorio clínicamente significativos y cambios clínicamente significativos en signos vitales no definidos como DLT.
Fase 2
El objetivo primario de este estudio es estimar la seguridad y la eficacia de talimogén laherparepvec en combinación con ipilimumab frente a ipilimumab solo según se evalúa mediante supervivencia global (OS) en sujetos con un melanoma en los estadios IIIb a IV irresecable previamente no tratado. El estudio es un estudio abierto multicéntrico aleatorizado. Aproximadamente 140 sujetos se aleatorizaron 1:1 para recibir lo siguiente:
rama 1: talimogén laherparepvec más ipilimumab
rama 2: ipilimumab
La aleatorización se estratifica por estadio de enfermedad (estadio IIIb/c, estadio IVM1a y estadio IVM1b frente al estadio IVM1c) y BRAF V600E (mutación frente a mutación no presente).
El talimogén laherparepvec se administra mediante inyección intratumoral en tumores cutáneos, subcutáneos y nodulares inyectable inicialmente en una dosis de hasta 4,0 ml de 106 PFU/ml el día 1 de la semana 1 seguida por una dosis de hasta 4,0 ml de 108 PFU/ml el día 1 de la semana 4, y cada 2 semanas (± 3 días) posteriormente. El ipilimumab se administra intravenosamente en una dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas (± 3 días) durante 4 infusiones. Los sujetos aleatorizados a la rama 1 recibirán ipilimumab empezando el día 1 de la semana 6 (es decir, en el momento de la tercera dosis de talimogén laherparepvec), el día 1 de la semana 9, el día 1 de la semana 12 y el día 1 de la semana 15. Cuando se administran talimogén laherparepvec e ipilimumab el mismo día, el talimogén laherparepvec se administra en primer lugar. Los sujetos aleatorizados a la rama 2 reciben ipilimumab empezando el día 1 de la semana 1, el día 1 de la semana 4, el día 1 la de semana 7 y el día 1 de la semana 10.
Los sujetos se tratan con talimogén laherparepvec hasta una respuesta completa, todos los tumores inyectables hayan desaparecido, progresión de la enfermedad mediante los irRC modificados o intolerancia del tratamiento de estudio, lo que se produzca en primer lugar. Debido al mecanismo de acción, los sujetos pueden experimentar crecimiento en tumores existentes o la aparición de nuevos tumores antes del beneficio clínico máximo de talimogén laherparepvec. Por lo tanto, la dosificación se continúa durante al menos 6 meses desde el momento de la dosis inicial con la condición de que el sujeto no tenga evidencia de deterioro clínicamente significativo del estado de salud que requiera interrupción del tratamiento y sea capaz de tolerar el tratamiento.
Los sujetos son seguidos con respecto a la seguridad aproximadamente 30 (+7) días después de la última dosis de talimogén laherparepvec o 60 (+7) días después de la última dosis de ipilimumab, lo que se produzca más tarde, y la supervivencia durante aproximadamente 24 meses después del final de la aleatorización.
El resultado de este estudio es estimar la eficacia de talimogén laherparepvec en combinación con ipilimumab frente a ipilimumab solo según se evalúa mediante supervivencia global en sujetos con un melanoma en los estadios IIIb a IV irresecable previamente no tratado. El resultado del estudio es medir el incremento en la magnitud de respuestas de células T específicas de un tumor y el tiempo hasta la respuesta en comparación con imilimumab solo.
Los objetivos secundarios de este estudio incluyen:
Estimar la eficacia del talimogén laherparepvec en combinación con ipilimumab frente a ipilimumab solo según se determina mediante la tasa de respuesta global, la duración de la respuesta, el tiempo hasta la respuesta, la supervivencia libre de progresión, el grado de resección, la tasa de supervivencia de 1 año y la tasa de supervivencia de 2 años.
Evaluación de la seguridad del talimogén laherparepvec en combinación con ipilimumab frente a ipilimumab solo según se determina mediante la incidencia de todos los episodios adversos (AEs), grado > 3 AEs, SAEs y episodios que requieran la interrupción del fármaco de estudio, efectos locales sobre el tumor (es decir, dolor, inflamación y ulceración), cambios de laboratorio clínicamente significativos y cambios clínicamente significativos en los signos vitales.
Criterios de inclusión para ambos estudios incluyen los siguientes:
1. Sujeto o un representante legalmente aceptable del sujeto ha dado consentimiento por escrito
2. Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma maligno
3. Enfermedad en estadio IIIb, IIIc, IVM1a, IVM1b o IVM1c que no sea adecuada para la resección quirúrgica 4. Libre de tratamiento: No debe haber recibido ningún tratamiento anticanceroso sistémico previo consistente en quimioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida para un melanoma en estadio IIIb a IV irresecable. Nota: Los sujetos que recibían una terapia adyuvante previa para el melanoma no será excluidos. Sin embargo, si el sujeto recibía terapia adyuvante, el sujeto debe haber completado la terapia al menos 6 meses antes de la inclusión (fase 1b) o la aleatorización (fase 2). No se permiten talimogén laherparepvec, ipilimumab, otros inhibidores de CTLA-4, inhibidores de la muerte programada-1 (PD-1) o vacuna tumoral anteriores, aunque se administren en el marco adyuvante. 5. Enfermedad medible definida como uno o ambos de los siguientes:
al menos 1 lesión por melanoma que se puede medir exactamente y en serie en al menos 2 dimensiones y para la que el diámetro más largo es > 10 mm según se mide mediante barrido potenciado por contraste o tomografía digital (CT) helicoidal para una enfermedad nodular/de tejidos blandos (incluyendo los nódulos linfáticos)
al menos 1 > 5 mm de lesión por melanoma cutáneo o subcutáneo superficial según se mide mediante un calibrador 6. Enfermedad inyectable (es decir, adecuada para la inyección directa o a través del uso de guía ultrasónica [US]) definida como sigue:
al menos 1 lesión por melanoma cutáneo, subcutáneo o nodular inyectable > 5 mm diámetro más largo
7. Estado de comportamiento por Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
8. Hombre o mujer, edad > 18 años
9. Función hematológica adecuada como sigue:
número absoluto de neutrófilos (ANC) > 1,5 x 109/l
número de plaquetas > 100 x 109/l
hemoglobina > 9 g/dl (sin necesidad de factor de crecimiento hematopoyético o apoyo de transfusión)
10. Función renal adecuada como sigue:
creatinina sérica < 1,5 x límite superior de la normalidad (ULN), o depuración de creatinina de 24 horas > 50 cc/min. (Nota: No se necesita determinar la depuración de creatinina si la creatinina sérica de referencia está dentro de los límites normales)
11. Función hepática adecuada como sigue:
bilirrubina sérica < 1,5 x ULN
aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 x ULN
alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 x ULN
12. Tiempo de protrombina (PT) < 1,5 x ULN (o relación de normalización internacional [INR] < 1,3) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o PTT activado (aPTT) < 1,5 x ULN

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una cantidad eficaz de un inhibidor de puntos de control inmunitario y un virus de herpes simple, en donde el virus de herpes simple carece de genes ICP34.5 funcionales, carece de un gen ICP47 funcional y comprende un gen que codifica GM-CSF humano, para el uso en el tratamiento del melanoma en un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV al potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral sistémica, en donde el inhibidor de puntos de control inmunitario es un anticuerpo anti-CTLA-4 o un anticuerpo anti-PD-1.
2. Un estuche que comprende un virus de herpes simple que carece de genes ICP34.5 funcionales, que carece de un gen ICP47 funcional y que comprende un gen que codifica GM-CSF humano, un inhibidor de puntos de control inmunitario y un prospecto o etiqueta con directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV al potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral al usar una combinación del virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario, en donde el inhibidor de puntos de control inmunitario es un anticuerpo anti-CTLA-4 o un anticuerpo anti-PD-1.
3. El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario para el uso según la reivindicación 1, en donde el virus de herpes simple se ha de administrar mediante inyección intratumoral en tumores cutáneos, subcutáneos y nodulares inyectables en una dosis de hasta 4,0 ml de 106 PFU/ml el día 1 de la semana 1 seguida por una dosis de hasta 4,0 ml de 108 PFU/m el día 1 de la semana 4 y cada 2 semanas posteriormente hasta una respuesta completa, y en donde el inhibidor de puntos de control inmunitario es un anticuerpo anti-CTLA-4 que se ha de administrar intravenosamente en una dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 infusiones empezando después de la tercera dosis del virus de herpes simple.
4. El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario para el uso según la reivindicación 1 o 3, en donde la administración del virus de herpes simple precede a la administración del inhibidor de puntos de control inmunitario.
5. El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario para el uso según la reivindicación 1, o el estuche según la reivindicación 2, en donde el inhibidor de puntos de control es un anticuerpo anti-CTLA-4.
6. El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario para el uso según la reivindicación 1 o 3, o el estuche según la reivindicación 2, en donde el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.
7. El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario para el uso según la reivindicación 1 o 3, o el estuche según la reivindicación 2, en donde el virus de herpes simple es talimogén laherparepvec.
8. El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario para el uso según la reivindicación 1 o 3, o el estuche según la reivindicación 2, en donde el virus de herpes simple es talimogén laherparepvec y el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.
9. El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario para el uso según la reivindicación 1 o 3, o el estuche según la reivindicación 2, en donde el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab o lambrolizumab.
10. El virus de herpes simple y el inhibidor de puntos de control inmunitario para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-9, que es para el uso en la reducción del desarrollo de nuevas metástasis.
11. El estuche según la reivindicación 2, en donde las directrices para tratar un melanoma en los estadios IIIb a IV comprenden instrucciones para administrar a un paciente con melanoma en los estadios IIIb a IV un virus de herpes simple administrado mediante inyección intratumoral en tumores cutáneos, subcutáneos y nodulares inyectables en una dosis de hasta 4,0 ml de 106 PFU/ml el día 1 de la semana 1 seguida por una dosis de hasta 4,0 ml de 108 PFU/m el día 1 de la semana 4 y cada 2 semanas posteriormente hasta una respuesta completa, y un anticuerpo anti-CTLA-4 administrado intravenosamente en una dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas durante 4 infusiones empezando después de la tercera dosis del virus de herpes simple.
12. Un método para fabricar el estuche según la reivindicación 2.
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