EA044256B1 - Способ лечения меланомы с применением вируса простого герпеса и ингибитора иммунной контрольной точки - Google Patents
Способ лечения меланомы с применением вируса простого герпеса и ингибитора иммунной контрольной точки Download PDFInfo
- Publication number
- EA044256B1 EA044256B1 EA201590451 EA044256B1 EA 044256 B1 EA044256 B1 EA 044256B1 EA 201590451 EA201590451 EA 201590451 EA 044256 B1 EA044256 B1 EA 044256B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- melanoma
- talimogene laherparepvec
- checkpoint inhibitor
- immune checkpoint
- patient
- Prior art date
Links
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 title claims description 161
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 title claims description 114
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 title claims description 114
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 title claims description 81
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 title claims description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 78
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title description 13
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 title 1
- 229950008461 talimogene laherparepvec Drugs 0.000 claims description 157
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 77
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 58
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 54
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 claims description 23
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 22
- 102000046157 human CSF2 Human genes 0.000 claims description 19
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 16
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 15
- 101150076998 ICP34.5 gene Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 7
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 7
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 76
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 58
- 230000004044 response Effects 0.000 description 45
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 43
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 39
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 34
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 30
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 29
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 26
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 22
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 22
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 20
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 16
- 101100508081 Human herpesvirus 1 (strain 17) ICP34.5 gene Proteins 0.000 description 14
- 101150027249 RL1 gene Proteins 0.000 description 14
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 14
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 14
- 229940125563 LAG3 inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 208000022766 lymph node neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 9
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 9
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 6
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 6
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 3
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000681 mass spectrometry of recoiled ion Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 2
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 2
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 2
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 102100030346 Antigen peptide transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030343 Antigen peptide transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 1
- 101150027427 ICP4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 1
- 108010023335 Member 2 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101800000849 Tachykinin-associated peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 101150085955 US11 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010949 lymph node disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000012177 negative regulation of immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000933 neural crest Anatomy 0.000 description 1
- 210000001982 neural crest cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102200055464 rs113488022 Human genes 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
В настоящей заявке заявлен приоритет в соответствии с п.119(е) раздела 35 Свода законов США по патентной заявке США № 61/694963, поданной 30 августа 2012 года, и по патентной заявке США №
61/846147, поданной 15 июля 2013 года, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.
Уровень техники
Меланома представляет собой опухоль, развивающуюся из меланоцитов, клеток, которые происходят из нервного гребешка. Хотя большинство меланом возникает в коже, они могут также возникать на слизистых поверхностях или в других местах, куда мигрируют клетки нервного гребешка. Меланома встречается главным образом у взрослых, и более половины случаев возникают в нормальных с виду участках кожи. Ранние признаки в невусе, которые могут наводить на мысль о злокачественном перерождении, включают потемнение или неравномерное изменение цвета, зуд, увеличение размера или развитие сателлитов. Образование язв или кровотечение являются более поздними признаками. Меланома у женщин чаще встречается на конечностях, а у мужчин - на туловище или голове и шее, но она может возникать на любом участке на поверхности кожи.
На прогноз влияют клинические и гистологические факторы, а также анатомическая локализация поражения. Толщина и/или уровень инвазии меланомы, митотический индекс, инфильтрация опухоли лимфоцитами и образование язв или кровотечение в первичной локализации опухоли влияют на прогноз.
Микроскопические сателлиты на стадии I меланомы могут быть неблагоприятным прогностическим гистологическим фактором, но это является спорным (Leon et al., Archives of Surgery 126(2): 14611468, 1991). По-видимому, меланомам, возникающим на конечностях или у женщин, свойственен лучший прогноз (Blois et al., Cancer 52(7): 1330-1341, 1983; Clark et al., J. National Cancer Inst. 81(24): 18931904, 1989; Slinguff et al., Cancer 70(7): 1917-1927, 1992; Koh, NEJM 325(3): 171-182, 1991; Shumate et al., Am J Surgery 162(4): 315-319, 1991). Выделение клинических стадий основано на том, распространилась ли опухоль на регионарные лимфатические узлы или в отдаленные органы и ткани. Для заболевания, клинически ограниченного первичной локализацией, большая толщина и глубина местной инвазии меланомы означает более высокие шансы метастазов в лимфатические узлы и худший прогноз. Меланома может распространяться посредством локального расширения (через лимфатическую систему) и/или гематологическими путями в отдаленные органы и ткани. Любой орган может быть поражен метастазами, но легкие и печень представляют собой наиболее частую локализацию. Риск рецидива может существенно снижаться с течением времени, хотя поздние рецидивы не редкость.
Меланома, которая не распространилась за пределы первичной локализации, в высокой степени излечима. Большинство таких случаев представляют собой опухоли, которые не проникли ниже сосочкового слоя дермы (Стадия II; толщина 1,0 мм или менее). Меланома, которая распространилась на регионарные лимфатические узлы (Стадия III), может быть излечима путем обширного (2-4 см) иссечения первичной опухоли и удаления пораженных регионарных лимфатических узлов (Karakousis et al, Ann Surg Oncol 13: 533-541, 2006; Batch et al, J Clin Oncol. 27(36): 6199-6206, 2009). Меланома, которая распространилась на отдаленные органы и ткани (Стадия IV), редко излечима стандартной терапией, хотя ипилимумаб и вемурафениб дают увеличение выживаемости, а значительное увеличение выживаемости иногда достигается резекцией метастаза (Overett and Shiu, Cancer 56:1222-1230,1985).
Меланома представляет собой пятый по распространенности вид рака у мужчин и шестой по распространенности вид рака у женщин в Соединенных Штатах Америки (США), причем согласно оценкам, 76250 новых случаев и 9180 смертельных исходов ожидается в 2012 году (Siegel et al., СА Cancer J Clin. 62(1): 10-29, 2102). В Европе, показатель ежегодной заболеваемости меланомой несколько ниже, чем в США, и составляет приблизительно 7 на 100000 по сравнению с 18 на 100000 в США (Ries et al, 2000). В Европе приблизительно 83729 новых случаев были диагностированы в 2008 году, и приблизительно 85086 новых случая ожидалось в 2010 году (GLOBOCAN 2008, 2010). Заболеваемость меланомой быстро увеличивается во всем мире; в США увеличение составило 270% в период с 1973 года по 2002 год. Этот показатель является самым высоким среди различных видов рака, за исключением рака легкого у женщин (Jemal et al., СА Cancer J Clin. 56: 106-130, 2006; Ries et al., Cancer 88: 2398-2424, 2000).
Традиционные нехирургические виды лечения неоперабельной или распространенной меланомы у взрослых включают химиотерапию (дакарбазин, темозоломид или другие агенты, в виде монотерапии или в комбинации) или интерлейкин-2. Хотя некоторые схемы давали объективный ответ, обычно он был недолговечным. Новые виды лечения, например, ингибирование BRAF (вемурафениб) и иммуностимулирующие агенты (ипилимумаб) продемонстрировали существенное улучшение общей выживаемости для ограниченного процента пролеченных пациентов, по сравнению с контрольным лечением, однако существует проблема токсичности.
Несмотря на эти усилия, встречаемость меланомы быстро увеличивается во всем мире. Существует потребность в дополнительных средствах лечения меланомы. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этой и других потребностей.
Сущность изобретения
В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки и вируса
- 1 044256 простого герпеса, причем вирус простого герпеса не содержит функциональных генов ICP34.5, не содержит функционального гена ICP47 и содержит ген, кодирующий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ, GM-CSF) человека. В одном варианте реализации введение вируса простого герпеса предшествует введению ингибитора иммунной контрольной точки. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к CTLA-4. В близком варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб. В другом варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой тремелимумаб. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой блокатор PD1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой блокатор PD-L1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к PD1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к PD-L1. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ламбролизумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой СТ-011. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой АМР-224. В другом варианте реализации блокатор PD-L1 представляет собой BMS-936559. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор LAG-3. В другом варианте реализации ингибитор LAG-3 представляет собой IMP321. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор В7-Н3. В другом варианте реализации, ингибитор В7-Н3 представляет собой MGA271. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор В7-Н4. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор TIM3. В другом варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек.
В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV вируса простого герпеса, который вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов в дозе до 4,0 мл 106 БОЕ/мл в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели до полного ответа, и, при этом, антитело к CTLA-4 вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели до 4 инфузий, начиная после введения третьей дозы вируса простого герпеса, притом, что вирус простого герпеса не содержит функциональных генов ICP34.5, не содержит функционального гена ICP47 и содержит ген, кодирующий ГМ-КСФ человека. В одном варианте реализации введение вируса простого герпеса предшествует введению антитела к CTLA-4. В одном варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб. В другом варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек.
В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, которая включает вирус простого герпеса, не содержащий функциональных генов ICP34.5, не содержащий функционального гена ICP47 и содержащий ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и ингибитор иммунной контрольной точки, для лечения пациента со стадиями меланомы от IIIb до IV. В одном варианте реализации ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к CTLA-4. В близком варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб. В другом варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой тремелимумаб. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой блокатор PD1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой блокатор PD-L1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к PD1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к PD-L1. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ламбролизумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой СТ-011. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой АМР-224. В другом варианте реализации блокатор PD-L1 представляет собой BMS-936559. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор LAG-3. В другом варианте реализации ингибитор LAG-3 представляет собой IMP321. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор В7-Н3. В другом варианте реализации, ингибитор В7-Н3 представляет собой MGA271. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор В7-Н4. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор TIM3. В другом варианте реализации лечение включает введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV вируса простого герпеса, который вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов в дозе до 4,0 мл 106 БОЕ/мл в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели до полного ответа, и, при этом, антитело к CTLA-4 вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели до 4 инфузий, начиная после введения третьей дозы вируса простого герпеса. В другом варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек. Еще в одном варианте реализации продвижение на рынок осуществляется с помощью листка-вкладыша, причем листок-вкладыш предоставляет инструкцию относительно получения противоракового лечения вирусом
- 2 044256 простого герпеса в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки. В другом варианте реализации продвижение на рынок осуществляется посредством сопутствующего листка-вкладыша в упаковку препарата, содержащего вирус простого герпеса. Еще в одном варианте реализации продвижение на рынок осуществляется посредством коммуникации в письменной форме с врачом или учреждением здравоохранения. В другом варианте реализации продвижение на рынок осуществляется посредством устной коммуникации с врачом или учреждением здравоохранения. В другом варианте реализации продвижение на рынок завершается лечением пациента вирусом простого герпеса.
В изобретении предлагается способ инструктажа пациента со стадиями меланомы от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированного лечения с применением вируса простого герпеса, не содержащего функциональных генов ICP34.5, не содержащего функционального гена ICP47 и содержащего ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и ингибитора иммунной контрольной точки для увеличения продолжительности жизни пациента. В одном варианте реализации ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к CTLA-4. В другом варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой тремелимумаб. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой блокатор PD1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой блокатор PD-L1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к PD1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к PD-L1. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ламбролизумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой СТ-011. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой АМР-224. В другом варианте реализации блокатор PD-L1 представляет собой BMS-936559. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор LAG-3. В другом варианте реализации ингибитор LAG-3 представляет собой IMP321. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор В7-Н3. В другом варианте реализации, ингибитор В7-Н3 представляет собой MGA271. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор В7-Н4. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор TIM3. В одном варианте реализации лечение включает введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV вируса простого герпеса, который вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов в дозе до 4,0 мл 106 БОЕ/мл в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели до полного ответа, и, при этом, антитело к CTLA-4 вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели до 4 инфузий, начиная после введения третьей дозы вируса простого герпеса. В близком варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб. В другом варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек.
В изобретении предлагается набор, содержащий вирус простого герпеса, не содержащий функциональных генов ICP34.5, не содержащий функционального гена ICP47 и содержащий ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями относительно лечения меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации вируса простого герпеса и ингибитора иммунной контрольной точки. В одном варианте реализации ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к CTLA-4. В другом варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой тремелимумаб. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой блокатор PD1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой блокатор PD-L1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к PD-L1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к PD1. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ламбролизумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой СТ-011. В другом варианте реализации блокатор PD-L1 представляет собой АМР-224. В другом варианте реализации блокатор PD-L1 представляет собой BMS-936559. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор LAG-3. В другом варианте реализации ингибитор LAG-3 представляет собой IMP321. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор В7-Н3. В другом варианте реализации, ингибитор В7-Н3 представляет собой MGA271. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор В7-Н4. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор TIM3. В другом варианте реализации указания относительно лечения меланомы стадии от IIIb до IV включают инструкцию по введению пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV вируса простого герпеса, который вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов в дозе до 4,0 мл 106 БОЕ/мл в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели до полного ответа, и, при этом, антитело к CTLA-4 вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели до 4 инфузий, начиная после введения третьей дозы вируса простого герпеса. В близком варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет
- 3 044256 собой ипилимумаб. В другом варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек. В близком варианте реализации предложен способ производства набора, раскрытого выше.
Подробное описание сущности изобретения
В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки и вируса простого герпеса, причем вирус простого герпеса не содержит функциональных генов ICP34.5, не содержит функционального гена ICP47 и содержит ген, кодирующий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) человека. Клетки опухоли трансфицируют прямой инъекцией вируса в доступные опухолевые очаги, в которых вирус реплицируется в клетках опухоли, вызывая некроз клеток опухоли и высвобождение опухолевых антигенов. Местная экспрессия ГМ-КСФ человека индуцирует локальные и удаленные иммунологические ответы на опухолевые антигены в месте инъекции и в отдаленных метастазах опухоли.
CTLA-4 представляет собой молекулу иммунной контрольной точки, которая осуществляет отрицательную регуляцию пути активации Т-клеток. CTLA-4 представляет собой отрицательный регулятор активации Т-клеток. Блокада CTLA-4 продемонстрировала увеличение активации и пролиферации Тклеток. Комбинация вируса простого герпеса и антитела к CTLA-4 предназначена для увеличения активации Т-клеток посредством двух различных механизмов для усиления противоопухолевого иммунного ответа на антиген опухоли, высвобождающийся после литической репликации вируса в опухоли. Таким образом, комбинация вируса простого герпеса и антитела к CTLA-4 может, усиливать разрушение опухолей, в которые вводили инъекцию и в которые не вводили инъекцию/отдаленных опухолей, улучшать общий ответ опухоли и увеличивать общую выживаемость, в частности, при сравнении увеличения общей выживаемости с достигаемым в случае монотерапии антителом к CTLA-4.
В данном описании термин ингибитор иммунной контрольной точки обозначает молекулы, которые полностью или частично уменьшают, подавляют, препятствуют действию или модулируют один или более белков контрольной точки. Белки контрольной точки регулируют активацию или функцию Тклеток. Известны многочисленные белки контрольной точки, например, CTLA-4 и его лиганды CD80 и CD86; а также PD1 и его лиганды PDL1 и PDL2 (Pardoll, Nature Reviews Cancer 12: 252-264, 2012). Эти белки ответственны за ко-стимулирующее или ингибирующее взаимодействие Т-клеточных ответов. Белки иммунной контрольной точки регулируют и поддерживают аутотолерантность, а также продолжительность и амплитуду физиологических иммунных ответов. Ингибиторы иммунной контрольной точки содержат антитела или происходят из антител.
В данном описании термин антитело включает гликозилированные и негликозилированные иммуноглобулины любого изотипа или подкласса или их антигенсвязывающий участок, который конкурирует с интактным антителом за специфичное связывание, если не определено иное, в том числе, моноклональные антитела, биспецифичные антитела, мини-тела, доменные антитела, синтетические антитела, миметики антител, химерные антитела, гуманизированные антитела, человеческие антитела, гибридные антитела, конъюгаты антител, одноцепочечные антитела, производные антител, аналоги антител и фрагменты вышеперечисленного, соответственно. Также включены иммунологические фрагменты антител (например, Fab, Fab', F(ab')2 или scFv), независимо от того, были ли такие антитела получены, в целом или частично, посредством иммунизации, рекомбинантной технологии, посредством синтетических способов in vitro, или иначе. Таким образом, термин антитело включает объекты, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные рекомбинантными способами, например: (а) антитела, выделенные из организма животного (например, мыши), трансгенного по генам иммуноглобулина человека, или полученной из него гибридомы, (б) антитела, выделенные из клетки-хозяина, трансфицированной таким образом, чтобы экспрессировать антитело, например, из трансфектомы, (в) антитела, выделенные из рекомбинантной, комбинаторной библиотеки антител, и (г) антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любым другим способом, включающим сплайсинг последовательностей генов иммуноглобулина человека с другими последовательностями ДНК. Такие антитела содержат вариабельные и константные участки, полученные из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии двух различных видов животных. Однако, в некоторых вариантах реализации такие антитела могут быть подвергнуты мутагенезу in vitro (или, в случае использования животного, трансгенного по последовательностям иммуноглобулина человека, соматическому мутагенезу in vivo), и, таким образом, последовательности аминокислот участков VH и VL антител являются последовательностями, которые, хотя и получены из, а также являются родственными последовательностям VH и VL зародышевой линии конкретных видов (например, человека), могут не существовать в природе в пределах репертуара антител зародышевой линии указанных видов in vivo. Если не указано иное, то термин антитело включает, в дополнение к антителам, содержащим две полноразмерные тяжелые цепи и две полноразмерные легкие цепи, их производные, варианты, фрагменты и мутеины. В некоторых случаях антитело может содержать меньшее количество цепей, например, антитела, от природы встречающиеся у верблюжьих, которые могут содержать только тяжелые цепи.
В данном описании термины пациент или субъект используются равнозначно и обозначают
- 4 044256 млекопитающее, в том числе, без ограничения, человека или не принадлежащее к человеческому роду млекопитающее, например быка, лошадь, собаку, овцу или кошку. Предпочтительно, пациент является человеком.
В данном описании частота объективного ответа представляет собой частоту встречаемости подтвержденного полного ответа или частичного ответа согласно модифицированным Критериям связанного с иммунитетом ответа (КСИО) (Wolchok et al, Clin Cancer Res, 15 (23) :7412-7420, 2009), включенным в настоящий документ в полном объеме.
В данном описании период до возникновения ответа обозначает период времени с момента лечения до даты первого объективно подтвержденного ответа, согласно модифицированным КСИО.
В данном описании продолжительность ответа обозначает период времени с даты первого объективно подтвержденного ответа до подтвержденного прогрессирования заболевания согласно модифицированным КСИО или смерти, в зависимости от того, что произойдет раньше.
В данном описании выживаемость без прогрессирования заболевания представляет собой период времени с момента лечения до даты первого подтвержденного прогрессирования заболевания согласно модифицированным критериям КСИО.
В данном описании выживаемость означает, что пациент остался жив, и включает общую выживаемость, а также выживаемость без прогрессирования заболевания. Однолетняя выживаемость и двухлетняя выживаемость обозначает оценку K-M доли выживших субъектов через 12 месяцев или 24 месяца.
Увеличение выживаемости обозначает увеличение общей выживаемости и/или выживаемости без прогрессирования заболевания у пролеченного пациента относительно протокола контрольного лечения, например, монотерапии ипилимумабом. Выживаемость контролируется по меньшей мере в течение приблизительно 1 месяца, 2 месяцев, 4 месяцев, 6 месяцев, 9 месяцев, или по меньшей мере около 1 года, или по меньшей мере около 2 лет, или по меньшей мере около 3 лет, или по меньшей мере около 4 лет, или по меньшей мере около 5 лет, или по меньшей мере около 10 лет, и т.д. после начала лечения или после первичной постановки диагноза.
Уменьшение или подавление обозначает способность вызывать общее снижение на 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или более. Уменьшение или подавление может относиться к симптомам подлежащего лечению расстройства, присутствию или размеру метастазов, или размеру первичной опухоли.
В способах по изобретению термин инструктирование пациента обозначает предоставление указаний относительно применимой терапии, фармакотерапии, лечения, схем лечения и т.п., любым способом, но предпочтительно в письменной форме. Инструктаж может осуществляться в форме назначения курса лечения, или может осуществляться в форме листков-вкладышей в упаковку или другого письменного промоционного материала.
В способах по изобретению термин продвижение на рынок подразумевает предложение, рекламу, продажу или описание конкретного лекарственного средства, комбинации лекарственных средств или схемы лечения, любыми способами, в том числе, письменно, например, в форме листков-вкладышей в упаковку. Продвижение на рынок в настоящем документе обозначает продвижение на рынок терапевтического(их) агента(ов), например, вируса простого герпеса, причем вирус простого герпеса не содержит функциональных генов ICP34.5, не содержит функционального гена ICP47 и содержит ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, для такого показания, как лечение меланомы, притом, что такое продвижение на рынок разрешено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) как средства, продемонстрировавшего связь со статистически значимой терапевтической эффективностью и приемлемой безопасностью в популяции субъектов. Продвижение на рынок также включает комбинацию вируса простого герпеса, который не содержит функциональных генов ICP34.5, не содержит функционального гена ICP47 и содержит ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки, для такого показания, как лечение меланомы.
Термин маркетинг используется в настоящем документе для описания продвижения на рынок, продажи или распространения продукта (например, лекарственного средства). Маркетинг конкретно включает упаковку, рекламу и любую деловую активность с целью превращения продукта в источник дохода.
В изобретении предлагается вирус простого герпеса (ВПГ), не содержащий функциональных генов ICP34.5, не содержащий функционального гена ICP47 и содержащий ген, кодирующий ГМ-КСФ человека. В одном варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой ВПГ-1. Ген ICP34.5 расположен в концевых повторах длинного участка ВПГ и, таким образом, в геноме присутствуют две копии. Предыдущие исследования показали, что функциональная делеция гена нейровирулентности, ICP34.5, делает вирус невирулентным. Ген ICP47 расположен в уникальном коротком участке ВПГ. Продукт гена ICP47 взаимодействует с носителем, который связан с процессингом антигена (ТАР1 и ТАР2) и блокирует процессинг антигена посредством молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) класса I. Делеция гена ICP47 позволяет более обширный процессинг антигена в пределах инфицированных клеток и направлена на сопутствующее усиление иммунного ответа в отношении инфицированных клеток. ГМ- 5 044256
КСФ представляет собой цитокин, известный как участвующий в стимуляции иммунных ответов. С применением гомологичной рекомбинации с плазмидной ДНК, гетерологичные гены, например, кодирующие ГМ-КСФ человека, могут быть вставлены в вирусный геном ВПГ, и гены вируса, такие как ICP34.5 и ICP47, могут быть функционально удалены. В одном варианте реализации, вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек.
Талимоген лагерпарепвек, ВПГ-1 [штамм JS1] ICP34.5-/ICP47-/hGM-CSF (ранее известный как OncoVEXGM CSF), представляет собой вводимое в опухоль онколитическое иммунотерапевтическое средство, содержащее иммунно-усиленный ВПГ-1, который избирательно реплицируется в солидных опухолях (Lui et al., Gene Therapy, 10:292-303, 2003; патент США № 7223593 и патент США № 7537924). ВПГ-1 получен из штамма JS1, депонированного в Европейской коллекции клеточных культур (ЕККК), входящий номер 01010209. В талимогене лагерпарепвек, гены вируса ВПГ-1, кодирующие ICP34.5, функционально удалены. Функциональная делеция ICP34.5, который при инфекции ВПГ действует, как фактор вирулентности, ограничивает репликацию в неделящихся клетках и делает вирус непатогенным. Безопасность ВПГ с функционально удаленным ICP34.5 продемонстрирована в многочисленных клинических исследованиях (MacKie et al, Lancet 357: 525-526, 2001; Markert et al, Gene Ther 7: 867-874, 2000; Rampling et al, Gene Ther 7:859-866, 2000; Sundaresan et al, J. Virol 74: 3822-3841, 2000; Hunter et al, J Virol Aug; 73(8): 6319-6326, 1999). Кроме того, ICP47 (который блокирует презентацию вирусного антигена молекулам главного комплекса гистосовместимости класса I и II) функционально удален в талимогене лагерпарепвек. Дополнительно, функциональная делеция ICP47 приводит к более ранней экспрессии US11, гена, который способствует размножению вируса в клетках опухоли без уменьшения селективности в отношении опухоли. Кодирующая последовательность для ГМ-КСФ человека, цитокина, принимающего участие в стимуляции иммунных ответов, вставлена в вирусный геном в талимогене лагерпарепвек. Вставка гена, кодирующего ГМ-КСФ человека, произведена таким образом, что он практически полностью заменяет ген ICP34.5, как гарантия того, что любое потенциальное событие рекомбинации между талимогеном лагерпарепвек и вирусом дикого типа может давать только неполноценный, непатогенный вирус, и не может привести к генерации вируса дикого типа, несущего ген ГМ-КСФ человека. Ген тимидинкиназы ВПГ (TK) остается интактным в талимогене лагерпарепвек, что делает вирус чувствительным к противовирусным агентам, таким как ацикловир. Таким образом, ацикловир может применяться для блокирования репликации талимогена лагерпарепвек, если это необходимо.
Талимоген лагерпарепвек оказывает непосредственное онколитическое воздействие посредством репликации вируса в опухоли, а также индуцирует иммунный противоопухолевый ответ, усиленный местной экспрессией ГМ-КСФ. Поскольку меланома представляет собой распространенное заболевание, такая двойная активность благоприятна для терапевтического лечения. Предусмотренные клинические эффекты включают уничтожение опухолей, в которые была произведена инъекция, уничтожение локальных, локально-регионарных и отдаленных опухолей, в которые не была произведена инъекция, уменьшение развития новых метастазов, снижение скорости общего прогрессирования и частоты рецидивов после лечения первичного заболевания, а также увеличение общей выживаемости.
Эффективность талимогена лагерпарепвек протестирована на различных in vitro (линия клеток) и in vivo моделях мышиных опухолей, и продемонстрирована эрадикация опухолей или существенное подавление их роста в дозах, сравнимых с применяемыми в клинических исследованиях. Неклиническая оценка также подтвердила, что ГМ-КСФ усиливает генерируемый иммунный ответ, усиливая ответ в обработанных инъекцией и не обработанных инъекцией опухолях, а также повышает поверхностные уровни молекул ГКГ класса I в результате делеции ICP47. Талимоген лагерпарепвек инъекционно вводили нормальным и несущим опухоль мышам, чтобы оценить его безопасность. В целом, вирус хорошо переносился, и дозы до 1x108 БОЕ/дозу не приводили к появлению признаков, указывающих на проблемы с безопасностью (см., например, Liu et al., Gene Ther 10: 292-303, 2003).
Клинические исследования проведены или проводятся для нескольких типов распространенных опухолей (распространенные солидные опухоли, меланома, плоскоклеточный рак головы и шеи и рак поджелудочной железы), причем свыше 400 субъектов получали лечение талимогеном лагерпарепвек (см., например, Hu et al., Clin Can Res 12: 6737-6747, 2006; Harrington et al., J Clin Oncol. 27(15a): реферат 6θ18, 2009; Kaufman et al., Ann Surgic Oncol. 17: 718-730, 2010; Kaufman and Bines, Future Oncol. 6(6): 941-949, 2010). Клинические данные указывают на то, что талимоген лагерпарепвек обладает потенциалом обеспечения полного клинического результата у пациентов с распространенной меланомой. В частности, высокая частота полного ответа была достигнута на стадии меланомы от IIIc до IV (Scenzer et al., J. Clin. Oncol. 271 (12):907-913, 2009). Кроме того, наблюдали ответ в обработанных инъекцией и необработанных инъекцией локализациях, в том числе висцеральных локализациях.
Иммунная система включает множество ингибиторных биохимических путей, которые являются критическими для поддержания аутотолерантности и модулирования иммунных ответов. В Т-клетках амплитуда и качество ответа инициируется посредством распознавания антигена рецептором Т-клетки и регулируется белками иммунной контрольной точки, которые уравновешивают ко-стимулирующие и ингибирующие сигналы.
Антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4) представляет собой белок иммунной кон- 6 044256 трольной точки, осуществляющий отрицательную регуляцию биохимического пути активации Т-клеток (Fong et al., Cancer Res. 69(2):609-615, 2009; Weber Cancer Immunol. Immunother, 58:823-830, 2009). Блокада CTLA-4 продемонстрировала усиление активации и пролиферации Т-клеток. Ингибиторы CTLA-4 включают антитела к CTLA-4. Антитела к CTLA-4 связываются с CTLA-4 и блокируют взаимодействие CTLA-4 с его лигандами CD80/CD86, экспрессирующимися на антиген-представляющих клетках, и таким образом блокируют отрицательную регуляцию иммунных ответов, вызываемых взаимодействием указанных молекул. Примеры антител к CTLA-4 описаны в патентах США №№ 5811097; 5811097; 5855887; 6051227; 6207157; 6682736; 6984720; и 7605238. Одним из антител к CTLA-4 является тремелимумаб, (тицилимумаб, СР-675206). В одном варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб (также известный, как 10D1, MDX-D010) - полностью человеческое моноклональное антитело IgG, которое связывается с CTLA-4. Ипилимумаб продается под торговым названием Yervoy™ и разрешен к применению для лечения неоперабельной или метастатической меланомы.
Другой иммунный белок контрольной точки представляет собой белок запрограммированной гибели клетки 1 (PD-1). PD1 ограничивает активность Т-клеток в периферических тканях во время воспалительного ответа на инфекцию и ограничивает аутоиммунный ответ. Блокада PD1 in vitro усиливает пролиферацию Т-клеток и выработку цитокинов в ответ на нагрузку конкретными антигенами-мишенями или аллогенными клетками в смешанных лимфоцитарных реакциях. Выраженная корреляция между экспрессией PD1 и ответом была продемонстрирована для блокады PD1 (Pardoll, Nature Reviews Cancer, 12: 252-264, 2012). Блокада PD1 может быть достигнута посредством различных механизмов, включая антитела, которые связываются с PD1 или его лигандом, PDL1. Примеры блокаторов PD1 и PDL1 раскрыты в патентах США №№ 7488802; 7943743; 8008449; 8168757; 8217149, и опубликованных Патентных заявках РСТ WO03042402, WO2008156712, WO2010089411, WO2010036959, WO2011066342,
WO2011159877, WO2011082400 и WO2011161699. В некоторых вариантах реализации блокаторы PD1 включают антитела к PD-L1. В некоторых других вариантах реализации блокаторы PD1 включают антитела к PD1 и подобные связывающие белки, например, ниволумаб (MDX 1106, BMS 936558, ONO 4538), полностью человеческое антитело IgG4, которое связывается с и блокирует активацию PD-1 его лигандами PD-L1 и PD-L2; ламбролизумаб (MK-3475 или SCH 900475), гуманизированное моноклональное IgG4 антитело против PD-1; CT-011, гуманизированное антитело, которое связывается с PD1; АМР-224 представляет собой слитый белок B7-DC; часть Fc антитела; BMS-936559 (MDX-1105-01) для блокады PD-L1 (В7-Н1).
Другие ингибиторы иммунной контрольной точки включают ингибиторы гена активации лимфоцитов-3 (LAG-3), например, IMP321, растворимый слитый белок Ig (Brignone et al., 2007, J. Immunol. 179:4202-4211). Другие ингибиторы иммунной контрольной точки включают ингибиторы В7, например, ингибиторы В7-Н3 и В7-Н4. В частности, антитело к В7-Н3 MGA271 (Loo et al., 2012, Clin. Cancer Res. July 15(18) 3834). Кроме того, включены ингибиторы TIM3 (иммуноглобулиновый домен Т-клетки и домен муцина 3) (Fourcade et al., 2010, J. Exp. Med. 207:2175-86 и Sakuishi et al., 2010, J. Exp. Med. 207:218794).
Без связи с какой-либо теорией изобретения, в одном варианте реализации комбинация вируса простого герпеса, не содержащего функциональных генов ICP34.5, не содержащего функционального гена ICP47 и содержащего ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и ингибитора иммунной контрольной точки, может увеличивать масштаб специфичных противоопухолевых ответов Т-клеток, по сравнению с монотерапией ипилимумабом у пациентов, причем данный эффект может особенно наблюдаться при ранее нелеченной, неоперабельной, стабильной меланоме IIIb-IV. Комбинация предназначена для усиления системного противоопухолевого ответа на антигены опухоли после литической репликации талимогена лагерпарепвек в опухолях. Таким образом, комбинированная терапия может приводить к более интенсивному уничтожению обработанных инъекцией опухолей, а также необработанных инъекцией/отдаленных опухолей, в том числе, при микрометастатическом заболевании, с повышением частоты полного ответа опухоли и продолжительности ответа. В целом, указанные эффекты могут способствовать увеличению общей выживаемости, особенно в сравнении с монотерапией ипилимумабом.
Цель применения талимогена лагерпарепвек в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки состоит в усилении активации Т-клетки посредством различных механизмов, и, соответственно, увеличении опосредованного дендритными клетки представления опухолевого антигена (Kaufman et al., Ann Surg Oncol., 17 (3) :718-730, 2010), после высвобождения опухолевых антигенов литической репликацией вируса, усиленного местной экспрессией ГМ-КСФ, и противодействии иммунной толерантности путем блокады ингибирующих сигналов, опосредованных ингибитором иммунной контрольной точки, например, CTLA-4, на Т-лимфоцитах (Kapadia and Fong, J Clin Oncol., 23:8926-8928, 2005).
Монотерапия талимогеном лагерпарепвек продемонстрировала существенную долю ответов и продолжительных ответов в испытании Фазы 2 и предвидится клинически значимое увеличение общей выживаемости (Senzer et al, J Clin Oncol. 27(34):5763-5771, 2009). Известно, что монотерапия ипилимумабом обеспечивает клинически значимое, но относительно небольшое увеличение общей выживаемости (приблизительно 2-3 месяца, по сравнению с дакарбазином или пептидной вакциной), и общие и частичные ответы возникали только у небольшого подмножества субъектов (около 10,9%). Дополнительно,
- 7 044256 ответы при применении ипилимумаба часто возникали поздно, до 10% пациентов демонстрировали ответы после начального прогрессирования в ходе терапии (Hodi et al, N Eng J Med., 363:711-723, 2010; Robert et al N Eng J Med., 364:2517-2526, 2011). Это ограничивает эффективность агента у пациентов с относительно агрессивным заболеванием. Комбинация с талимогеном лагерпарепвек может сократить период до возникновения ответа, по сравнению с монотерапией ипилимумабом. Комбинацию вируса простого герпеса, не содержащего функциональных генов ICP34.5, не содержащего функционального гена ICP47 и содержащего ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и ингибитора иммунной контрольной точки вводят пациентам с меланомой стадии от IIIb до IV. Стадии меланомы основаны на системе классификации злокачественных опухолей TNM, разработанной Американской Объединенной Онкологической Комиссией (AJCC Cancer Staging Manual, Eds. Edge et al., Springer, 7-е издание, 2010), которая включена в настоящий документ в полном объеме. Вирус простого герпеса и ингибитор иммунной контрольной точки вводят в препарат, дозируют и вводят пациенту способом, согласующимся с Надлежащей медицинской практикой. В одном варианте реализации талимоген лагерпарепвек вводят в буферный раствор, содержащий 2% сорбита, 4% инозитола в фосфатно-солевом буфере, рН 7,2.
Талимоген лагерпарепвек вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов в дозе до 4,0 мл 106 бляшкообразующих единиц/мл (БОЕ/мл) в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели (± 3 дня). Рекомендуемый объем талимогена лагерпарепвек для инъекции в опухоль(и) зависит от размера опухоли(ей) и должен быть определен согласно указаниям относительно объема инъекции в таблице.
Указания относительно объема инъекции талимогена лагерпарепвек на основании размера опухоли
| Размер опухоли (самое длинное измерение) | Максимальный объем инъекции |
| > 5,0 см | 4, 0 мл |
| > 2,5 см до 5,0 см | 2,0 мл |
| > 1,5 см до 2,5 см | 1,0 мл |
| > 0,5 см до 1,5 см | 0,5 мл |
| < 0,5 см | 0, 1 мл |
Во все доступные для инъекции локализации опухоли (кожное, подкожное заболевание и заболевание лимфоузлов, которое может быть доступно для инъекции под контролем ультразвука или без него), в разумных пределах, следует инъекционно ввести максимальный объем дозы, доступный в соответствии с индивидуальным определением дозы. В каждый день лечения рекомендуется такая приоритетность инъекций, как раскрыто ниже: любая новая опухоль, доступная для инъекции, которая появилась после последней инъекции; по размеру опухоли, начиная с самой большой опухоли; любая опухоль(и), ранее недоступная для инъекции, которая стала доступна для инъекции.
Ингибитор иммунной контрольной точки вводят в форме композиции, содержащей один или более дополнительных компонентов, например, физиологически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель. Композиции могут содержать одну или более субстанций, выбранных из группы, состоящей из буфера, антиоксиданта, например, аскорбиновой кислоты, низкомолекулярного полипептида (например, содержащего менее 10 аминокислот), белка, аминокислоты, углевода, например, глюкозы, сахарозы или декстринов, хелатирующего агента, например, ЭДТК, глутатиона, стабилизатора и вспомогательного вещества. Нейтральный буферизованный физиологический раствор или физиологический раствор, смешанный со специфичным альбумином сыворотки, являются примерами подходящих разбавителей. Кроме того, в соответствии с подходящими промышленными стандартами, могут быть добавлены консерванты, например, бензиловый спирт. Композиция может быть изготовлена в форме лиофилизата, с использованием растворов подходящего вспомогательного вещества (например, сахарозы) в качестве разбавителей. Подходящие компоненты нетоксичны для реципиентов в используемых дозах и концентрациях. В одном варианте реализации ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к CTLA-4. В другом варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб, введенный в состав в концентрации 5 мг/мл в 20 мМ раствор Трис HCl, 0,1 М раствор натрия хлорида, 0,1% мас./об. раствор маннита, 0,1 мМ раствор диэтилентриамин-пентауксусной кислоты, 0,01% мас./об. раствор полисорбата 80, рН 7,0. Дополнительные примеры компонентов, которые могут использоваться в фармацевтических препаратах, представлены в любом издании Remington's Pharmaceutical Sciences, включая 21-е издание (2005), Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания.
Ипилимумаб вводят внутривенно на протяжении (90±15) минут в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели (±3 дня) до 4 инфузий, начиная после введения третьей дозы талимогена лагерпарепвек. Если талимоген лагерпарепвек и ипилимумаб вводят в один и тот же день, то талимоген лагерпарепвек следует вводить первым.
Терапия будет продолжаться по медицинским показаниям или до достижения желательного тера
- 8 044256 певтического эффекта (например, раскрытых в настоящем документе). Например, пациенты могут получать талимоген лагерпарепвек до полного ответа, исчезновения всех доступных для инъекции опухолей, прогрессирования заболевания согласно модифицированным критериям связанного с иммунитетом ответа (КСИО). Вследствие механизма действия, у пациентов может наблюдаться рост существующих опухолей или появление новых опухолей до наступления максимального клинического эффекта талимогена лагерпарепвек. Таким образом, предусматривается, что введение следует продолжать по меньшей мере в течение 6 месяцев с момента введения первой дозы, при условии, что у субъекта отсутствуют доказательства клинически значимого ухудшения состояния здоровья, требующего прекращения лечения, и пациент может переносить лечение. Однако курс лечения для любого индивидуального пациента может быть модифицирован в клинической практике.
В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества антитела к CDLA4 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества блокатора PD1 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества блокатора PD-L1 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества антитела к PD1 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества антитела к PD-L1 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора TIM3 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора LAG-3 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора В7-Н3 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора В7-Н4 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки ниволумаба и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки ипилимумаба и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки тремелимумаба и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки ламбролизумаба и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки СТ-011 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки BMS-936559 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки АМР-224 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки IMP321 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки MGA2 71 и талимогена лагерпарепвек.
Наборы для использования практикующими врачами содержат вирус простого герпеса, не содержащий функциональных генов ICP34.5, не содержащий функционального гена ICP47 и содержащий ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указанием по лечению меланомы стадии от IIIb до IV в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки, таким как антитело к CTLA-4. В одном варианте реализации лечение включает введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV вируса простого герпеса, который вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов в дозе до 4,0 мл 106 БОЕ/мл в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели до полного ответа, и при этом антитело к CTLA-4 вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели до 4 инфузий, начиная после введения третьей дозы вируса простого герпеса. В одном варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб. В другом варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек. В другом варианте реализации у пациента присутст- 9 044256 вует ранее нелеченная, неоперабельная меланома стадии от IIIb до IV. В другом варианте реализации предложен способ производства набора.
В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и антитела к CTLA-4. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листоквкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и блокатора PD1. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и блокатора PD-L1. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и антитела к PD-L1. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV, с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и антитела к PD1. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV, с применением комбинации ингибитора талимогена лагерпарепвек и TIM3. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора LAG-3. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора В7-Н3. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора В7-Н4. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки ипилимумаба. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки тремелимумаба. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV, с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки ниволумаба. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV, с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки ламбролизумаба. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки СТ-011. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки АМР-224. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки BMS-936559. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки IMP321. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки MGA271.
Кроме того, предложен способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей вирус простого герпеса, не содержащий функциональных генов ICP34.5, не содержащий функционального гена ICP4 7 и содержащий ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и ингибитор иммунной контрольной точки, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В одном варианте реализации ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к CTLA-4. В одном варианте реализации лечение включает введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV вируса простого герпеса, который вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов в дозе до 4,0 мл 106 БОЕ/мл в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели до полного ответа, и при этом антитело к CTLA4 вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели до 4 инфузий, начиная после введения третьей дозы
- 10 044256 вируса простого герпеса. Продвижение на рынок может осуществляться посредством листка-вкладыша в упаковку, который обеспечивает инструкцию по получению лечения рака вирусом простого герпеса, не содержащим функциональных генов ICP34.5, не содержащим функционального гена ICP47 и содержащим ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки. В одном варианте реализации ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к CTLA-4. В другом варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб. В другом варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек. Продвижение на рынок может осуществляться посредством письменной или устной коммуникации с врачом или учреждением здравоохранения. В одном варианте реализации листок-вкладыш в упаковке сопровождает коммерческий препарат вируса простого герпеса, не содержащего функциональных генов ICP34.5, не содержащего функционального гена ICP47 и содержащего ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и/или ингибитора иммунной контрольной точки. В другом варианте реализации продвижение на рынок завершается лечением пациента вирусом простого герпеса, не содержащим функциональных генов ICP34.5, не содержащим функционального гена ICP47 и содержащим ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки. В другом варианте реализации у пациента присутствует ранее не леченная, неоперабельная меланома стадии от IIIb до IV.
В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и антитело к CTLA-4, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и блокатор PD1, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и блокатор PD-L1, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и антитело к PD-L1, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и антитело к PD1, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор TIM3, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор LAG-3, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор В7-Н3, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор В7-Н4, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки ипилимумаб, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки ниволумаб, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки ламбролизумаб, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки СТ-011, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки тремелимумаб, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки АМР-224, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки BMS-936559, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки MDX-1105, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки IMP321, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки MGA271 для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV.
Дополнительно предложен способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии вирусом простого герпеса, не содержащим функциональных генов ICP34.5, не содержащим функционального гена ICP47 и содер
- 11 044256 жащим ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и ингибитором иммунной контрольной точки, для увеличения продолжительности жизни пациента. В одном варианте реализации у пациента присутствует ранее не леченная, неоперабельная меланома стадии от IIIb до IV. В одном варианте реализации лечение включает введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV вируса простого герпеса, который вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов в дозе до 4,0 мл 106БОЕ/мл в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели до полного ответа, и, при этом, антитело к CTLA-4 вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели до 4 инфузий, начиная после введения третьей дозы вируса простого герпеса. В одном варианте реализации ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к CTLA-4. В одном варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб. В другом варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек.
В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки, для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и антителом к CDLA-4 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и блокатором PD1 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и блокатором PD-L1 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и антителом к PD1 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и блокатором PD-L1 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором TIM3 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором LAG-3 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором В7-Н3 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором В7-Н4 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки ипилимумабом для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки тремелимумабом для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки ниволумабом для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки ламбролизумабом для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки СТ-011 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки АМР-224 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки BMS-936559 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ин- 12 044256 гибитором иммунной контрольной точки IMP321 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки MGA271 для увеличения продолжительности жизни пациента.
Если в настоящем документе не определено иное, то научные и технические термины, используемые в связи с настоящим изобретением, должны иметь значение, которое обычно придается им средними специалистами в данной области. Кроме того, если контекст не требует иного, термины в единственном числе должны включать множественное число, и термины во множественном числе должны включать единственное число. В общем, номенклатура, используемая в связи с, и методы культивирования клеток и тканей, молекулярной биологии, иммунологии, микробиологии, генетики и химии и гибридизации белков и нуклеиновых кислот, раскрытые в настоящем документе, представляют собой хорошо известные и обычно применяемые в данной области техники. Способы и методы настоящего изобретения в общем выполняются в соответствии с обычными методами, хорошо известными в данной области техники, и как раскрыто в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются в настоящем документе, если не указано иное. Все патенты и другие идентифицированные публикации явно включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Пример
Открытая оценка Фазы Ib/2 безопасности и эффективности талимогена лагерпарепвек и ипилимумаба по сравнению с монотерапией ипилимумабом у субъектов с ранее не леченной, неоперабельной меланомой стадии IIIb-IV.
Фаза Ib.
Задачей данного исследования было определить безопасность и переносимость талимогена лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом по критерию встречаемости ограничивающей дозу токсичности (ОДТ) у субъектов с ранее не леченной, неоперабельной меланомой стадии от IIIb до IV. Исследование представляло собой открытое, многоцентровое, несравнительное исследование. Талимоген лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом будут вводить субъектам в количестве до 18 участников исследования.
Талимоген лагерпарепвек вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов, вначале в дозе до 4,0 мл 106 бляшкообразующих единиц/мл (БОЕ/мл) в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели (±3 дня). Ипилимумаб вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели (±3 дня) до 4 инфузий, начиная с 1-го дня 6-й недели (т.е. момент введения третьей дозы талимогена лагерпарепвек), затем в 1-й день 9-й недели, 1-й день 12-й недели и 1-й день 15-й недели. Если талимоген лагерпарепвек и ипилимумаб вводят в один и тот же день, то талимоген лагерпарепвек вводят первым.
Субъектов лечат талимогеном лагерпарепвек до полного ответа, исчезновения всех доступных для инъекции опухолей, прогрессирования заболевания согласно модифицированным критериям связанного с иммунитетом ответа (КСИО) или непереносимости исследуемого лечения, в зависимости о того, что возникает раньше.
Состояние субъектов оценивают на предмет безопасности приблизительно через 30 (+7) дней после введения последней дозы талимогена лагерпарепвек или 60 (+7) дней после введения последней дозы ипилимумаба, в зависимости от того, что возникало позже, и отслеживают выживаемость в течение приблизительно 24 месяцев после после окончания периода испытаний.
Результатом данного исследования была демонстрация безопасности и переносимости талимогена лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом по критерию встречаемости ограничивающей дозу токсичности (ОДТ) у субъектов с ранее нелеченной, неоперабельной меланомой стадии от IIIb до IV.
Ограничивающая дозу токсичность была определена как любая степень (ст.) >3 связанного с иммунной системой побочного эффекта (ПЭ) или ст. >4 ПЭ любой этиологии, возникающего в промежутке между введением первой дозы ипилимумаба и моментом времени на 6 недель позже. Встречаемость ОДТ должна была составлять <1 у первых 6 доступных для оценки пациентов или <2 у первых 9 доступных для оценки пациентов (если 2 случая ОДТ наблюдались у первых 6 пациентов). Ключевыми критериями включения в исследование было присутствие ранее нелеченной, неоперабельной меланомы стадии IIIBIV, статус ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа, ВКОГ) 0-1, поддающееся измерению заболевание, и >1 доступная для инъекции кожная, подкожная опухоль или опухоль лимфоузла.
На данный момент зарегистрированы 19 пациентов (13 пациентов получили >1 дозу талимогена лагерпарепвек или ипилимумаба); 9 пациентов завершили период ОДТ, 1 пациент отозвал свое согласие до введения ипилимумаба, и 9 пациентов еще не завершили период ОДТ. Все доступные для оценки ОДТ пациенты получили по меньшей мере 4 дозы талимогена лагерпарепвек и 2 дозы ипилимумаба на момент прекращения оценки ОДТ (через 6 недель после введения 1-ой дозы ипилимумаба). У доступных для оценки пациентов не наблюдалось ограничивающей дозу токсичности. На данный момент серьезные побочные эффекты зарегистрированы у 1 из 19 пациентов (тошнота и вздутие живота 3 степени на 11-й неделе лечения). О двух случаях частичного ответа сообщалось на 12-й неделе среди 9 доступных для
- 13 044256 оценки ОДТ пациентов.
Вторичные задачи данного исследования включают:
Оценку эффективности талимогена лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом против монотерапии ипилимумабом по частоте объективного ответа (400).
Оценку безопасности талимогена лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом по критерию встречаемости всех побочных эффектов (ПЭ), ПЭ степени >3 ПЭ, серьезных побочных эффектов (СПЭ), и событий, требующих прекращения введения исследуемого лекарственного средства, местного воздействия на опухоль (т.е., боль, воспаление и образование язв), клинически значимых изменений лабораторных показателей и клинически значимых изменений основных показателей жизнедеятельности, не отнесенных к ОДТ.
Фаза 2.
Основной целью данного исследования является оценка безопасности и эффективности талимогена лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом против монотерапии ипилимумабом по критерию общей выживаемости (ОВ) у субъектов с ранее не леченной, неоперабельной меланомой стадии от IIIb до IV. Исследование представляет собой открытое, многоцентровое, рандомизированное исследование. Приблизительно 140 субъектов рандомизированы в соотношении 1:1 для получения следующего:
ветка 1: талимоген лагерпарепвек плюс ипилимумаб, ветка 2: ипилимумаб.
Рандомизация стратифицируется стадией заболевания (стадия IIIb/с, стадия IVM1a и стадия IVM1b против стадии IVM1c) и BRAF V600E (мутация против отсутствия мутации).
Талимоген лагерпарепвек вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов, вначале в дозе до 4,0 мл 106 БОЕ/мл в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели (±3 дня). Ипилимумаб вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели (±3 дня) до 4 инфузий. Субъекты, рандомизированные в ветку 1, получают ипилимумаб, начиная с 1-го дня 6-й недели (т.е. момент введения третьей дозы талимогена лагерпарепвек), затем в 1-й день 9-й недели, 1-й день 12-й недели и 1-й день 15й недели. Если талимоген лагерпарепвек и ипилимумаб вводят в один и тот же день, то талимоген лагерпарепвек вводят первым. Субъекты, рандомизированные в ветку 2, получают ипилимумаб, начиная с 1го дня 1-й недели, затем в 1-й день 4-й недели, 1-й день 7-й недели и 1-й день 10-й недели.
Субъектов лечат талимогеном лагерпарепвек до полного ответа, исчезновения всех доступных для инъекции опухолей, прогрессирования заболевания согласно модифицированным критериям связанного с иммунитетом ответа (КСИО) или непереносимости исследуемого лечения, в зависимости о того, что возникает раньше. Вследствие механизма действия, у субъектов может наблюдаться рост существующих опухолей или появление новых опухолей до наступления максимального клинического эффекта талимогена лагерпарепвек. Таким образом, предусматривается, что введение следует продолжать по меньшей мере в течение 6 месяцев с момента введения первой дозы, при условии, что у субъекта отсутствуют доказательства клинически значимого ухудшения состояния здоровья, требующего прекращения лечения, и пациент может переносить лечение.
Состояние субъектов оценивают на предмет безопасности приблизительно через 30 (+7) дней после введения последней дозы талимогена лагерпарепвек или 60 (+7) дней после введения последней дозы ипилимумаба, в зависимости от того, что возникает позже, и отслеживают выживаемость в течение приблизительно 24 месяцев после окончания рандомизации.
Результатом данного исследования является оценка эффективности талимогена лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом против монотерапии ипилимумабом по критерию общей выживаемости у субъектов с ранее нелеченной, неоперабельной меланомой стадии от IIIb до IV. Результатом исследования является измерение увеличения масштаба специфичных в отношении опухоли Т-клеточных ответов и продолжительности периода времени до возникновения ответа, в сравнении с монотерапией ипилимумабом.
Вторичные задачи данного исследования включают:
Оценку эффективности талимогена лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом против монотерапии ипилимумабом по критериям общей частоты ответа, продолжительности ответа, периода времени до возникновения ответа, выживаемости без прогрессирования заболевания, частоты резекции, показателя однолетней выживаемости и показателя двухлетней выживаемости.
Оценка безопасности талимогена лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом против монотерапии ипилимумабом по критерию встречаемости всех побочных эффектов (ПЭ), ПЭ степени >3 ПЭ, СПЭ и событий, требующих прекращения введения исследуемого лекарственного средства, местного воздействия на опухоль (т.е., боль, воспаление и образование язв), клинически значимых изменений лабораторных показателей и клинически значимых изменений основных показателей жизнедеятельности.
Критерии включения для обоих исследований включают следующие:
1. Субъект или законный представитель субъекта предоставил информированное согласие.
2. Гистологически подтвержденный диагноз злокачественной меланомы.
- 14 044256
3. Заболевание стадии IIIb, IIIc, IVMla, IVMlb или IVMlc, при котором неприменима хирургическая резекция.
4. Предварительно не получавшие лечения: не должны получать предшествующей системной противораковой терапии, состоящей из химиотерапии, иммунотерапии или целенаправленной терапии неоперабельной меланомы стадии от IIIb до IV. Примечание: Субъекты, которые предварительно получали адъювантную терапию меланомы, не будут исключаться. Однако, если субъект получал адъювантную терапию, субъект должен завершить терапию по меньшей мере за 6 месяцев до включения в исследование (фаза 1b) или рандомизации (фаза 2). Не допускается предшествующего введения талимогена лагерпарепвек, ипилимумаба, других ингибиторов CTLA-4, ингибиторов программируемой гибели-1 (PD-1) или противоопухолевой вакцины, даже если они вводились в качестве адъювантной терапии.
5. Поддающееся измерению заболевание, определенное как одно или оба из следующего:
по меньшей мере 1 локализация меланомы, которая может быть точно и серийно измерена по меньшей мере в 2 измерениях, и для которой самый длинный диаметр составляет >10 мм, по данным снимка контрастной или спиральной компьютерной томографии (КТ), для заболевания висцеральной ткани или ткани лимфоузлов/мягкой ткани (включая лимфатические узлы) по меньшей мере 1 поверхностная кожная или подкожная локализация меланомы размером >5 мм, по данным измерения штангенциркулем.
6. Доступное для инъекции заболевание (т.е. доступное для прямой инъекции или под контролем ультразвука [УЗ]), определенное следующим образом:
по меньшей мере 1 доступная для инъекции кожная, подкожная или лимфоузловая локализация меланомы с самым длинным диаметром >5 мм.
7. Статус Восточной кооперативной онкологической группы (ВКОГ) 0 или 1.
8. Мужской или женский пол, возраст >18 лет.
9. Адекватные гематологические показатели, как указано ниже:
абсолютное количество нейтрофилов (АКН) >1,5х109/л, количество тромбоцитов >100х109/л, содержание гемоглобина >9 г/дл (отсутствует потребность в гематопоэтическом факторе роста или трансфузионной поддержке).
10. Адекватная функция почек, как указано ниже: креатинин сыворотки <1,5 х верхнюю границу нормы (ВГН) или 24-часовой клиренс креатинина >50 см3/минуту. (Примечание: нет необходимости в определении клиренса креатинина, если начальное значение креатинина сыворотки находится в пределах нормы).
11. Адекватная функция печени, как указано ниже: билирубин сыворотки <1,5 х ВГН, аспартатаминотрансфераза (ACT) <2,5 х ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ) <2,5 х ВГН.
12. Протромбиновое время (ПВ) <1,5 х ВГН (или международное нормализованное отношение [MHO] <1,3) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) <1,5 х ВГН.
-
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от ШЬ до IV:(i) эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки, где указанный ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к PD-1; и (ii) эффективного количества вируса простого герпеса-1, где указанный вирус простого герпеса:не содержит функционального гена ICP34.5, не содержит функционального гена ICP47, и содержит ген, кодирующий ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) человека.
- 2. Комбинация для лечения меланомы стадии от ШЬ до IV, содержащая:(i) вирус простого герпеса-1, где указанный вирус простого герпеса-1:не содержит функционального гена ICP34.5, не содержит функционального гена ICP47, и содержит ген, кодирующий ГМ-КСФ человека; и (ii) ингибитор иммунной контрольной точки, где указанный ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к PD-1.
- 3. Способ по п.1, где введение вируса простого герпеса-1 предшествует введению ингибитора иммунной контрольной точки.
- 4. Способ по п.1 или 3, где вирус простого герпеса-1 представляет собой талимоген лагерпарепвек.
- 5. Способ по п.1, где антитело к PD1 представляет собой ниволумаб, ламбролизумаб или СТ-011.
- 6. Способ по п.1, где антитело к PD-1 представляет собой ламбролизумаб или ниволумаб.
- 7. Способ по п.1, где вирус простого герпеса-1 представляет собой талимоген лагерпарепвек, и ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой ламбролизумаб.
- 8. Способ по п.1, где вирус простого герпеса-1 представляет собой талимоген лагерпарепвек, и ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой ниволумаб.
- 9. Комбинация по п.2, где вирус простого герпеса-1 представляет собой талимоген лагерпарепвек.
- 10. Комбинация по п.2, где антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, ламбролизумаб или СТОН.
- 11. Комбинация по п.2, где антитело к PD-1 представляет собой ламбролизумаб или ниволумаб.
- 12. Комбинация по п.2, где вирус простого герпеса-1 представляет собой талимоген лагерпарепвек, и ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой ламбролизумаб.
- 13. Комбинация по п.2, где вирус простого герпеса-1 представляет собой талимоген лагерпарепвек, и ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой ниволумаб.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61/694,963 | 2012-08-30 | ||
| US61/846,147 | 2013-07-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044256B1 true EA044256B1 (ru) | 2023-08-08 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6656349B2 (ja) | 単純ヘルペスウイルスおよび免疫チェックポイント阻害薬を使用して、メラノーマを治療するための方法 | |
| KR102464774B1 (ko) | Pd-1 억제제를 투여함으로써 피부암을 치료하는 방법 | |
| US11136393B2 (en) | Methods for treating cancer in patients with elevated levels of Bim | |
| ES2847001T3 (es) | Combinación de tasquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de PD-1 y/o PD-L1, para la utilización como medicamento | |
| JP2016511766A (ja) | Ｃａｉｘ階層化に基づく癌治療 | |
| WO2018075447A1 (en) | Combination of braf inhibitor, talimogene laherparepvec, and immune checkpoint inhibitor for use in the treatment cancer (melanoma) | |
| CN111315397A (zh) | 治疗肿瘤的方法 | |
| EA044256B1 (ru) | Способ лечения меланомы с применением вируса простого герпеса и ингибитора иммунной контрольной точки | |
| US20190083556A1 (en) | Analytical methods and arrays for use in the same | |
| US20190300619A1 (en) | Gitr agonists, and methods of use thereof | |
| TW202408578A (zh) | 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法 |