EA044256B1 - METHOD FOR TREATING MELANOMA USING HERPES SIMPLE VIRUS AND IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR - Google Patents
METHOD FOR TREATING MELANOMA USING HERPES SIMPLE VIRUS AND IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR Download PDFInfo
- Publication number
- EA044256B1 EA044256B1 EA201590451 EA044256B1 EA 044256 B1 EA044256 B1 EA 044256B1 EA 201590451 EA201590451 EA 201590451 EA 044256 B1 EA044256 B1 EA 044256B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- melanoma
- talimogene laherparepvec
- checkpoint inhibitor
- immune checkpoint
- patient
- Prior art date
Links
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 title claims description 161
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 title claims description 114
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 title claims description 114
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 title claims description 81
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 title claims description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 78
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title description 13
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 title 1
- 229950008461 talimogene laherparepvec Drugs 0.000 claims description 157
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 77
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 58
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 54
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 claims description 23
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 22
- 102000046157 human CSF2 Human genes 0.000 claims description 19
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 16
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 15
- 101150076998 ICP34.5 gene Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 7
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 7
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 76
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 58
- 230000004044 response Effects 0.000 description 45
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 43
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 39
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 34
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 30
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 29
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 26
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 22
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 22
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 20
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 16
- 101100508081 Human herpesvirus 1 (strain 17) ICP34.5 gene Proteins 0.000 description 14
- 101150027249 RL1 gene Proteins 0.000 description 14
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 14
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 14
- 229940125563 LAG3 inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 208000022766 lymph node neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 9
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 9
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 6
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 6
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 3
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000681 mass spectrometry of recoiled ion Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 2
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 2
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 2
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 102100030346 Antigen peptide transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030343 Antigen peptide transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 1
- 101150027427 ICP4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 1
- 108010023335 Member 2 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101800000849 Tachykinin-associated peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 101150085955 US11 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010949 lymph node disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000012177 negative regulation of immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000933 neural crest Anatomy 0.000 description 1
- 210000001982 neural crest cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102200055464 rs113488022 Human genes 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявкиCross reference to related applications
В настоящей заявке заявлен приоритет в соответствии с п.119(е) раздела 35 Свода законов США по патентной заявке США № 61/694963, поданной 30 августа 2012 года, и по патентной заявке США №This application claims priority under 35 USC § 119(e) of US Patent Application No. 61/694,963, filed August 30, 2012, and US Patent Application No.
61/846147, поданной 15 июля 2013 года, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.61/846147, filed July 15, 2013, which are incorporated herein by reference.
Уровень техникиState of the art
Меланома представляет собой опухоль, развивающуюся из меланоцитов, клеток, которые происходят из нервного гребешка. Хотя большинство меланом возникает в коже, они могут также возникать на слизистых поверхностях или в других местах, куда мигрируют клетки нервного гребешка. Меланома встречается главным образом у взрослых, и более половины случаев возникают в нормальных с виду участках кожи. Ранние признаки в невусе, которые могут наводить на мысль о злокачественном перерождении, включают потемнение или неравномерное изменение цвета, зуд, увеличение размера или развитие сателлитов. Образование язв или кровотечение являются более поздними признаками. Меланома у женщин чаще встречается на конечностях, а у мужчин - на туловище или голове и шее, но она может возникать на любом участке на поверхности кожи.Melanoma is a tumor that develops from melanocytes, cells that originate from the neural crest. Although most melanomas arise in the skin, they can also occur on mucosal surfaces or other sites where neural crest cells migrate. Melanoma occurs primarily in adults, and more than half of cases occur in normal-looking areas of the skin. Early signs in a nevus that may be suggestive of malignant transformation include darkening or uneven color change, itching, enlargement, or development of satellites. Ulceration or bleeding are later signs. Melanoma most often occurs on the extremities in women and on the trunk or head and neck in men, but it can occur anywhere on the surface of the skin.
На прогноз влияют клинические и гистологические факторы, а также анатомическая локализация поражения. Толщина и/или уровень инвазии меланомы, митотический индекс, инфильтрация опухоли лимфоцитами и образование язв или кровотечение в первичной локализации опухоли влияют на прогноз.The prognosis is influenced by clinical and histological factors, as well as the anatomical location of the lesion. The thickness and/or level of melanoma invasion, mitotic index, tumor infiltration by lymphocytes, and ulceration or bleeding at the primary tumor site influence prognosis.
Микроскопические сателлиты на стадии I меланомы могут быть неблагоприятным прогностическим гистологическим фактором, но это является спорным (Leon et al., Archives of Surgery 126(2): 14611468, 1991). По-видимому, меланомам, возникающим на конечностях или у женщин, свойственен лучший прогноз (Blois et al., Cancer 52(7): 1330-1341, 1983; Clark et al., J. National Cancer Inst. 81(24): 18931904, 1989; Slinguff et al., Cancer 70(7): 1917-1927, 1992; Koh, NEJM 325(3): 171-182, 1991; Shumate et al., Am J Surgery 162(4): 315-319, 1991). Выделение клинических стадий основано на том, распространилась ли опухоль на регионарные лимфатические узлы или в отдаленные органы и ткани. Для заболевания, клинически ограниченного первичной локализацией, большая толщина и глубина местной инвазии меланомы означает более высокие шансы метастазов в лимфатические узлы и худший прогноз. Меланома может распространяться посредством локального расширения (через лимфатическую систему) и/или гематологическими путями в отдаленные органы и ткани. Любой орган может быть поражен метастазами, но легкие и печень представляют собой наиболее частую локализацию. Риск рецидива может существенно снижаться с течением времени, хотя поздние рецидивы не редкость.Microscopic satellites in stage I melanoma may be an unfavorable prognostic histologic factor, but this is controversial (Leon et al., Archives of Surgery 126(2): 14611468, 1991). Melanomas that occur on the extremities or in women appear to have a better prognosis (Blois et al., Cancer 52(7): 1330-1341, 1983; Clark et al., J. National Cancer Inst. 81(24): 18931904, 1989; Slinguff et al., Cancer 70(7): 1917-1927, 1992; Koh, NEJM 325(3): 171-182, 1991; Shumate et al., Am J Surgery 162(4): 315- 319, 1991). Clinical staging is based on whether the tumor has spread to regional lymph nodes or to distant organs and tissues. For disease clinically limited to the primary site, greater thickness and depth of local melanoma invasion means a higher chance of lymph node metastasis and a worse prognosis. Melanoma can spread through local expansion (via the lymphatic system) and/or hematological routes to distant organs and tissues. Any organ can be affected by metastases, but the lungs and liver are the most common sites. The risk of relapse may decrease significantly over time, although late relapses are not uncommon.
Меланома, которая не распространилась за пределы первичной локализации, в высокой степени излечима. Большинство таких случаев представляют собой опухоли, которые не проникли ниже сосочкового слоя дермы (Стадия II; толщина 1,0 мм или менее). Меланома, которая распространилась на регионарные лимфатические узлы (Стадия III), может быть излечима путем обширного (2-4 см) иссечения первичной опухоли и удаления пораженных регионарных лимфатических узлов (Karakousis et al, Ann Surg Oncol 13: 533-541, 2006; Batch et al, J Clin Oncol. 27(36): 6199-6206, 2009). Меланома, которая распространилась на отдаленные органы и ткани (Стадия IV), редко излечима стандартной терапией, хотя ипилимумаб и вемурафениб дают увеличение выживаемости, а значительное увеличение выживаемости иногда достигается резекцией метастаза (Overett and Shiu, Cancer 56:1222-1230,1985).Melanoma that has not spread beyond the primary site is highly curable. Most of these cases are tumors that have not penetrated below the papillary dermis (Stage II; thickness 1.0 mm or less). Melanoma that has spread to regional lymph nodes (Stage III) can be cured by extensive (2-4 cm) excision of the primary tumor and removal of affected regional lymph nodes (Karakousis et al, Ann Surg Oncol 13: 533-541, 2006; Batch et al, J Clin Oncol 27(36): 6199-6206, 2009). Melanoma that has spread to distant organs and tissues (Stage IV) is rarely curable with standard therapy, although ipilimumab and vemurafenib provide prolonged survival, and significant survival gains are sometimes achieved by resection of the metastasis (Overett and Shiu, Cancer 56:1222-1230, 1985).
Меланома представляет собой пятый по распространенности вид рака у мужчин и шестой по распространенности вид рака у женщин в Соединенных Штатах Америки (США), причем согласно оценкам, 76250 новых случаев и 9180 смертельных исходов ожидается в 2012 году (Siegel et al., СА Cancer J Clin. 62(1): 10-29, 2102). В Европе, показатель ежегодной заболеваемости меланомой несколько ниже, чем в США, и составляет приблизительно 7 на 100000 по сравнению с 18 на 100000 в США (Ries et al, 2000). В Европе приблизительно 83729 новых случаев были диагностированы в 2008 году, и приблизительно 85086 новых случая ожидалось в 2010 году (GLOBOCAN 2008, 2010). Заболеваемость меланомой быстро увеличивается во всем мире; в США увеличение составило 270% в период с 1973 года по 2002 год. Этот показатель является самым высоким среди различных видов рака, за исключением рака легкого у женщин (Jemal et al., СА Cancer J Clin. 56: 106-130, 2006; Ries et al., Cancer 88: 2398-2424, 2000).Melanoma is the fifth most common cancer in men and the sixth most common cancer in women in the United States of America (USA), with an estimated 76,250 new cases and 9,180 deaths expected in 2012 (Siegel et al., CA Cancer J Clin 62(1): 10-29, 2102). In Europe, the annual incidence rate of melanoma is slightly lower than in the USA, being approximately 7 per 100,000 compared with 18 per 100,000 in the USA (Ries et al, 2000). In Europe, approximately 83,729 new cases were diagnosed in 2008, and approximately 85,086 new cases were expected in 2010 (GLOBOCAN 2008, 2010). The incidence of melanoma is rapidly increasing worldwide; in the US the increase was 270% between 1973 and 2002. This rate is the highest among various types of cancer, with the exception of lung cancer in women (Jemal et al., CA Cancer J Clin. 56: 106-130, 2006; Ries et al., Cancer 88: 2398-2424, 2000).
Традиционные нехирургические виды лечения неоперабельной или распространенной меланомы у взрослых включают химиотерапию (дакарбазин, темозоломид или другие агенты, в виде монотерапии или в комбинации) или интерлейкин-2. Хотя некоторые схемы давали объективный ответ, обычно он был недолговечным. Новые виды лечения, например, ингибирование BRAF (вемурафениб) и иммуностимулирующие агенты (ипилимумаб) продемонстрировали существенное улучшение общей выживаемости для ограниченного процента пролеченных пациентов, по сравнению с контрольным лечением, однако существует проблема токсичности.Traditional nonsurgical treatments for unresectable or advanced melanoma in adults include chemotherapy (dacarbazine, temozolomide, or other agents, alone or in combination) or interleukin-2. Although some schemes provided an objective answer, it was usually short-lived. Newer treatments such as BRAF inhibition (vemurafenib) and immune-stimulating agents (ipilimumab) have demonstrated significant improvements in overall survival for a limited percentage of treated patients compared with control treatment, but toxicity is an issue.
Несмотря на эти усилия, встречаемость меланомы быстро увеличивается во всем мире. Существует потребность в дополнительных средствах лечения меланомы. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этой и других потребностей.Despite these efforts, the incidence of melanoma is rapidly increasing worldwide. There is a need for additional treatments for melanoma. The present invention addresses this and other needs.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки и вирусаThe invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of an immune checkpoint inhibitor and a virus
- 1 044256 простого герпеса, причем вирус простого герпеса не содержит функциональных генов ICP34.5, не содержит функционального гена ICP47 и содержит ген, кодирующий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ, GM-CSF) человека. В одном варианте реализации введение вируса простого герпеса предшествует введению ингибитора иммунной контрольной точки. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к CTLA-4. В близком варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб. В другом варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой тремелимумаб. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой блокатор PD1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой блокатор PD-L1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к PD1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к PD-L1. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ламбролизумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой СТ-011. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой АМР-224. В другом варианте реализации блокатор PD-L1 представляет собой BMS-936559. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор LAG-3. В другом варианте реализации ингибитор LAG-3 представляет собой IMP321. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор В7-Н3. В другом варианте реализации, ингибитор В7-Н3 представляет собой MGA271. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор В7-Н4. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор TIM3. В другом варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек.- 1 044256 herpes simplex, wherein the herpes simplex virus does not contain functional ICP34.5 genes, does not contain a functional ICP47 gene and contains a gene encoding human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). In one embodiment, administration of the herpes simplex virus precedes administration of the immune checkpoint inhibitor. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is an anti-CTLA-4 antibody. In a related embodiment, the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab. In another embodiment, the anti-CTLA-4 antibody is tremelimumab. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a PD1 blocker. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a PD-L1 blocker. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is an anti-PD1 antibody. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is an anti-PD-L1 antibody. In another embodiment, the PD1 blocker is nivolumab. In another embodiment, the PD1 blocker is lambrolizumab. In another embodiment, the PD1 blocker is nivolumab. In another embodiment, the PD1 blocker is CT-011. In another embodiment, the PD1 blocker is AMP-224. In another embodiment, the PD-L1 blocker is BMS-936559. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a LAG-3 inhibitor. In another embodiment, the LAG-3 inhibitor is IMP321. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a B7-H3 inhibitor. In another embodiment, the B7-H3 inhibitor is MGA271. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a B7-H4 inhibitor. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a TIM3 inhibitor. In another embodiment, the herpes simplex virus is talimogene laherparepvec.
В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV вируса простого герпеса, который вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов в дозе до 4,0 мл 106 БОЕ/мл в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели до полного ответа, и, при этом, антитело к CTLA-4 вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели до 4 инфузий, начиная после введения третьей дозы вируса простого герпеса, притом, что вирус простого герпеса не содержит функциональных генов ICP34.5, не содержит функционального гена ICP47 и содержит ген, кодирующий ГМ-КСФ человека. В одном варианте реализации введение вируса простого герпеса предшествует введению антитела к CTLA-4. В одном варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб. В другом варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек.The invention proposes a method for treating melanoma, including administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma a herpes simplex virus, which is administered by intratumoral injection into skin, subcutaneous tumors and lymph node tumors accessible for injection at a dose of up to 4.0 ml of 106 PFU/ml in 1- 1st day of the 1st week, after which a dose of up to 4.0 ml of 10 8 PFU/ml is administered on the 1st day of the 4th week, and then every 2 weeks until a complete response, and, at the same time, an antibody to CTLA-4 administered intravenously at a dose of 3 mg/kg every 3 weeks for up to 4 infusions, starting after the third dose of the herpes simplex virus, despite the fact that the herpes simplex virus does not contain functional ICP34.5 genes, does not contain a functional ICP47 gene and contains a gene encoding GM- Human CSF. In one embodiment, administration of the herpes simplex virus precedes administration of the anti-CTLA-4 antibody. In one embodiment, the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab. In another embodiment, the herpes simplex virus is talimogene laherparepvec.
В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, которая включает вирус простого герпеса, не содержащий функциональных генов ICP34.5, не содержащий функционального гена ICP47 и содержащий ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и ингибитор иммунной контрольной точки, для лечения пациента со стадиями меланомы от IIIb до IV. В одном варианте реализации ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к CTLA-4. В близком варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб. В другом варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой тремелимумаб. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой блокатор PD1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой блокатор PD-L1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к PD1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к PD-L1. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ламбролизумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой СТ-011. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой АМР-224. В другом варианте реализации блокатор PD-L1 представляет собой BMS-936559. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор LAG-3. В другом варианте реализации ингибитор LAG-3 представляет собой IMP321. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор В7-Н3. В другом варианте реализации, ингибитор В7-Н3 представляет собой MGA271. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор В7-Н4. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор TIM3. В другом варианте реализации лечение включает введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV вируса простого герпеса, который вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов в дозе до 4,0 мл 106 БОЕ/мл в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели до полного ответа, и, при этом, антитело к CTLA-4 вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели до 4 инфузий, начиная после введения третьей дозы вируса простого герпеса. В другом варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек. Еще в одном варианте реализации продвижение на рынок осуществляется с помощью листка-вкладыша, причем листок-вкладыш предоставляет инструкцию относительно получения противоракового лечения вирусомThe invention provides a method for marketing a combination therapy that includes a herpes simplex virus lacking the functional ICP34.5 gene, lacking the functional ICP47 gene, and containing the gene encoding human GM-CSF and an immune checkpoint inhibitor, for the treatment of a patient with stages melanomas from IIIb to IV. In one embodiment, the immune checkpoint inhibitor is an anti-CTLA-4 antibody. In a related embodiment, the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab. In another embodiment, the anti-CTLA-4 antibody is tremelimumab. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a PD1 blocker. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a PD-L1 blocker. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is an anti-PD1 antibody. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is an anti-PD-L1 antibody. In another embodiment, the PD1 blocker is nivolumab. In another embodiment, the PD1 blocker is lambrolizumab. In another embodiment, the PD1 blocker is nivolumab. In another embodiment, the PD1 blocker is CT-011. In another embodiment, the PD1 blocker is AMP-224. In another embodiment, the PD-L1 blocker is BMS-936559. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a LAG-3 inhibitor. In another embodiment, the LAG-3 inhibitor is IMP321. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a B7-H3 inhibitor. In another embodiment, the B7-H3 inhibitor is MGA271. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a B7-H4 inhibitor. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a TIM3 inhibitor. In another embodiment, treatment involves administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma herpes simplex virus, which is administered by intratumoral injection into injectable cutaneous, subcutaneous, and lymph node tumors at a dose of up to 4.0 mL of 106 PFU/mL on day 1 1st week, after which a dose of up to 4.0 ml of 10 8 PFU/ml is administered on the 1st day of the 4th week, and then every 2 weeks until a complete response, and, at the same time, the antibody to CTLA-4 is administered intravenously at a dose of 3 mg/kg every 3 weeks for up to 4 infusions, starting after the third dose of herpes simplex virus. In another embodiment, the herpes simplex virus is talimogene laherparepvec. In yet another embodiment, marketing is carried out via a package insert, wherein the package insert provides instructions regarding receiving anti-cancer treatment with the virus
- 2 044256 простого герпеса в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки. В другом варианте реализации продвижение на рынок осуществляется посредством сопутствующего листка-вкладыша в упаковку препарата, содержащего вирус простого герпеса. Еще в одном варианте реализации продвижение на рынок осуществляется посредством коммуникации в письменной форме с врачом или учреждением здравоохранения. В другом варианте реализации продвижение на рынок осуществляется посредством устной коммуникации с врачом или учреждением здравоохранения. В другом варианте реализации продвижение на рынок завершается лечением пациента вирусом простого герпеса.- 2 044256 herpes simplex in combination with an immune checkpoint inhibitor. In another embodiment, marketing is carried out through an accompanying package insert for a product containing the herpes simplex virus. In yet another embodiment, marketing is accomplished through written communication with a physician or health care provider. In another embodiment, marketing is accomplished through verbal communication with a physician or healthcare facility. In another embodiment, the promotion ends with treatment of the patient with the herpes simplex virus.
В изобретении предлагается способ инструктажа пациента со стадиями меланомы от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированного лечения с применением вируса простого герпеса, не содержащего функциональных генов ICP34.5, не содержащего функционального гена ICP47 и содержащего ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и ингибитора иммунной контрольной точки для увеличения продолжительности жизни пациента. В одном варианте реализации ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к CTLA-4. В другом варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой тремелимумаб. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой блокатор PD1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой блокатор PD-L1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к PD1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к PD-L1. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ламбролизумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой СТ-011. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой АМР-224. В другом варианте реализации блокатор PD-L1 представляет собой BMS-936559. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор LAG-3. В другом варианте реализации ингибитор LAG-3 представляет собой IMP321. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор В7-Н3. В другом варианте реализации, ингибитор В7-Н3 представляет собой MGA271. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор В7-Н4. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор TIM3. В одном варианте реализации лечение включает введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV вируса простого герпеса, который вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов в дозе до 4,0 мл 106 БОЕ/мл в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели до полного ответа, и, при этом, антитело к CTLA-4 вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели до 4 инфузий, начиная после введения третьей дозы вируса простого герпеса. В близком варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб. В другом варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек.The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive a combination treatment using a herpes simplex virus that does not contain functional ICP34.5 genes, does not contain a functional ICP47 gene, and contains a gene encoding human GM-CSF, and immune checkpoint inhibitor to increase patient life expectancy. In one embodiment, the immune checkpoint inhibitor is an anti-CTLA-4 antibody. In another embodiment, the anti-CTLA-4 antibody is tremelimumab. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a PD1 blocker. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a PD-L1 blocker. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is an anti-PD1 antibody. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is an anti-PD-L1 antibody. In another embodiment, the PD1 blocker is nivolumab. In another embodiment, the PD1 blocker is lambrolizumab. In another embodiment, the PD1 blocker is nivolumab. In another embodiment, the PD1 blocker is CT-011. In another embodiment, the PD1 blocker is AMP-224. In another embodiment, the PD-L1 blocker is BMS-936559. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a LAG-3 inhibitor. In another embodiment, the LAG-3 inhibitor is IMP321. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a B7-H3 inhibitor. In another embodiment, the B7-H3 inhibitor is MGA271. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a B7-H4 inhibitor. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a TIM3 inhibitor. In one embodiment, treatment includes administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma herpes simplex virus, which is administered by intratumoral injection into injectable cutaneous, subcutaneous, and lymph node tumors at a dose of up to 4.0 mL of 106 PFU/mL on day 1 1st week, after which a dose of up to 4.0 ml of 10 8 PFU/ml is administered on the 1st day of the 4th week, and then every 2 weeks until a complete response, and, at the same time, the antibody to CTLA-4 is administered intravenously at a dose of 3 mg/kg every 3 weeks for up to 4 infusions, starting after the third dose of herpes simplex virus. In a related embodiment, the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab. In another embodiment, the herpes simplex virus is talimogene laherparepvec.
В изобретении предлагается набор, содержащий вирус простого герпеса, не содержащий функциональных генов ICP34.5, не содержащий функционального гена ICP47 и содержащий ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями относительно лечения меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации вируса простого герпеса и ингибитора иммунной контрольной точки. В одном варианте реализации ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к CTLA-4. В другом варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой тремелимумаб. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой блокатор PD1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой блокатор PD-L1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к PD-L1. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой антитело к PD1. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ламбролизумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой ниволумаб. В другом варианте реализации блокатор PD1 представляет собой СТ-011. В другом варианте реализации блокатор PD-L1 представляет собой АМР-224. В другом варианте реализации блокатор PD-L1 представляет собой BMS-936559. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор LAG-3. В другом варианте реализации ингибитор LAG-3 представляет собой IMP321. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор В7-Н3. В другом варианте реализации, ингибитор В7-Н3 представляет собой MGA271. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор В7-Н4. В другом варианте реализации ингибитор контрольной точки представляет собой ингибитор TIM3. В другом варианте реализации указания относительно лечения меланомы стадии от IIIb до IV включают инструкцию по введению пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV вируса простого герпеса, который вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов в дозе до 4,0 мл 106 БОЕ/мл в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели до полного ответа, и, при этом, антитело к CTLA-4 вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели до 4 инфузий, начиная после введения третьей дозы вируса простого герпеса. В близком варианте реализации антитело к CTLA-4 представляетThe invention provides a kit containing a herpes simplex virus that does not contain functional ICP34.5 genes, does not contain a functional ICP47 gene and contains a gene encoding human GM-CSF, and a package insert or label with instructions for the treatment of melanoma stage IIIb to IV using a combination of herpes simplex virus and an immune checkpoint inhibitor. In one embodiment, the immune checkpoint inhibitor is an anti-CTLA-4 antibody. In another embodiment, the anti-CTLA-4 antibody is tremelimumab. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a PD1 blocker. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a PD-L1 blocker. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is an anti-PD-L1 antibody. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is an anti-PD1 antibody. In another embodiment, the PD1 blocker is nivolumab. In another embodiment, the PD1 blocker is lambrolizumab. In another embodiment, the PD1 blocker is nivolumab. In another embodiment, the PD1 blocker is CT-011. In another embodiment, the PD-L1 blocker is AMP-224. In another embodiment, the PD-L1 blocker is BMS-936559. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a LAG-3 inhibitor. In another embodiment, the LAG-3 inhibitor is IMP321. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a B7-H3 inhibitor. In another embodiment, the B7-H3 inhibitor is MGA271. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a B7-H4 inhibitor. In another embodiment, the checkpoint inhibitor is a TIM3 inhibitor. In another embodiment, instructions for the treatment of stage IIIb to IV melanoma include instructions for administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma a herpes simplex virus, which is administered by intratumoral injection into injectable cutaneous, subcutaneous, and lymph node tumors at a dose of up to 4.0 ml 106 PFU/ml on day 1 of week 1, followed by a dose of up to 4.0 ml of 10 8 PFU/ml on day 1 of week 4, and then every 2 weeks until complete response, and, in this case, the antibody to CTLA-4 is administered intravenously at a dose of 3 mg/kg every 3 weeks for up to 4 infusions, starting after the third dose of herpes simplex virus. In a related embodiment, the anti-CTLA-4 antibody is
- 3 044256 собой ипилимумаб. В другом варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек. В близком варианте реализации предложен способ производства набора, раскрытого выше.- 3 044256 ipilimumab. In another embodiment, the herpes simplex virus is talimogene laherparepvec. In a related embodiment, a method for producing the kit disclosed above is provided.
Подробное описание сущности изобретенияDetailed description of the invention
В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки и вируса простого герпеса, причем вирус простого герпеса не содержит функциональных генов ICP34.5, не содержит функционального гена ICP47 и содержит ген, кодирующий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) человека. Клетки опухоли трансфицируют прямой инъекцией вируса в доступные опухолевые очаги, в которых вирус реплицируется в клетках опухоли, вызывая некроз клеток опухоли и высвобождение опухолевых антигенов. Местная экспрессия ГМ-КСФ человека индуцирует локальные и удаленные иммунологические ответы на опухолевые антигены в месте инъекции и в отдаленных метастазах опухоли.The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of an immune checkpoint inhibitor and a herpes simplex virus, wherein the herpes simplex virus does not contain functional ICP34.5 genes, does not contain a functional ICP47 gene, and contains a gene encoding human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Tumor cells are transfected by direct injection of the virus into accessible tumor lesions, in which the virus replicates in the tumor cells, causing tumor cell necrosis and release of tumor antigens. Local expression of human GM-CSF induces local and distant immunological responses to tumor antigens at the injection site and in distant tumor metastases.
CTLA-4 представляет собой молекулу иммунной контрольной точки, которая осуществляет отрицательную регуляцию пути активации Т-клеток. CTLA-4 представляет собой отрицательный регулятор активации Т-клеток. Блокада CTLA-4 продемонстрировала увеличение активации и пролиферации Тклеток. Комбинация вируса простого герпеса и антитела к CTLA-4 предназначена для увеличения активации Т-клеток посредством двух различных механизмов для усиления противоопухолевого иммунного ответа на антиген опухоли, высвобождающийся после литической репликации вируса в опухоли. Таким образом, комбинация вируса простого герпеса и антитела к CTLA-4 может, усиливать разрушение опухолей, в которые вводили инъекцию и в которые не вводили инъекцию/отдаленных опухолей, улучшать общий ответ опухоли и увеличивать общую выживаемость, в частности, при сравнении увеличения общей выживаемости с достигаемым в случае монотерапии антителом к CTLA-4.CTLA-4 is an immune checkpoint molecule that negatively regulates the T cell activation pathway. CTLA-4 is a negative regulator of T cell activation. CTLA-4 blockade demonstrated an increase in T cell activation and proliferation. The combination of herpes simplex virus and anti-CTLA-4 antibody is designed to increase T cell activation through two distinct mechanisms to enhance the antitumor immune response to tumor antigen released following lytic replication of the virus in the tumor. Thus, the combination of herpes simplex virus and anti-CTLA-4 antibody may enhance the destruction of injected and uninjected tumors/distant tumors, improve overall tumor response, and prolong overall survival, particularly when comparing overall survival benefit with that achieved in the case of monotherapy with antibody to CTLA-4.
В данном описании термин ингибитор иммунной контрольной точки обозначает молекулы, которые полностью или частично уменьшают, подавляют, препятствуют действию или модулируют один или более белков контрольной точки. Белки контрольной точки регулируют активацию или функцию Тклеток. Известны многочисленные белки контрольной точки, например, CTLA-4 и его лиганды CD80 и CD86; а также PD1 и его лиганды PDL1 и PDL2 (Pardoll, Nature Reviews Cancer 12: 252-264, 2012). Эти белки ответственны за ко-стимулирующее или ингибирующее взаимодействие Т-клеточных ответов. Белки иммунной контрольной точки регулируют и поддерживают аутотолерантность, а также продолжительность и амплитуду физиологических иммунных ответов. Ингибиторы иммунной контрольной точки содержат антитела или происходят из антител.As used herein, the term immune checkpoint inhibitor refers to molecules that completely or partially reduce, inhibit, interfere with, or modulate one or more checkpoint proteins. Checkpoint proteins regulate T cell activation or function. Numerous checkpoint proteins are known, such as CTLA-4 and its ligands CD80 and CD86; as well as PD1 and its ligands PDL1 and PDL2 (Pardoll, Nature Reviews Cancer 12: 252-264, 2012). These proteins are responsible for co-stimulatory or inhibitory interactions of T cell responses. Immune checkpoint proteins regulate and maintain self-tolerance and the duration and amplitude of physiological immune responses. Immune checkpoint inhibitors contain antibodies or are derived from antibodies.
В данном описании термин антитело включает гликозилированные и негликозилированные иммуноглобулины любого изотипа или подкласса или их антигенсвязывающий участок, который конкурирует с интактным антителом за специфичное связывание, если не определено иное, в том числе, моноклональные антитела, биспецифичные антитела, мини-тела, доменные антитела, синтетические антитела, миметики антител, химерные антитела, гуманизированные антитела, человеческие антитела, гибридные антитела, конъюгаты антител, одноцепочечные антитела, производные антител, аналоги антител и фрагменты вышеперечисленного, соответственно. Также включены иммунологические фрагменты антител (например, Fab, Fab', F(ab')2 или scFv), независимо от того, были ли такие антитела получены, в целом или частично, посредством иммунизации, рекомбинантной технологии, посредством синтетических способов in vitro, или иначе. Таким образом, термин антитело включает объекты, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные рекомбинантными способами, например: (а) антитела, выделенные из организма животного (например, мыши), трансгенного по генам иммуноглобулина человека, или полученной из него гибридомы, (б) антитела, выделенные из клетки-хозяина, трансфицированной таким образом, чтобы экспрессировать антитело, например, из трансфектомы, (в) антитела, выделенные из рекомбинантной, комбинаторной библиотеки антител, и (г) антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любым другим способом, включающим сплайсинг последовательностей генов иммуноглобулина человека с другими последовательностями ДНК. Такие антитела содержат вариабельные и константные участки, полученные из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии двух различных видов животных. Однако, в некоторых вариантах реализации такие антитела могут быть подвергнуты мутагенезу in vitro (или, в случае использования животного, трансгенного по последовательностям иммуноглобулина человека, соматическому мутагенезу in vivo), и, таким образом, последовательности аминокислот участков VH и VL антител являются последовательностями, которые, хотя и получены из, а также являются родственными последовательностям VH и VL зародышевой линии конкретных видов (например, человека), могут не существовать в природе в пределах репертуара антител зародышевой линии указанных видов in vivo. Если не указано иное, то термин антитело включает, в дополнение к антителам, содержащим две полноразмерные тяжелые цепи и две полноразмерные легкие цепи, их производные, варианты, фрагменты и мутеины. В некоторых случаях антитело может содержать меньшее количество цепей, например, антитела, от природы встречающиеся у верблюжьих, которые могут содержать только тяжелые цепи.As used herein, the term antibody includes glycosylated and non-glycosylated immunoglobulins of any isotype or subclass or antigen-binding region thereof that competes with the intact antibody for specific binding, unless otherwise specified, including monoclonal antibodies, bispecific antibodies, minibodies, domain antibodies, synthetic antibodies, antibody mimetics, chimeric antibodies, humanized antibodies, human antibodies, hybrid antibodies, antibody conjugates, single chain antibodies, antibody derivatives, antibody analogues and fragments of the foregoing, respectively. Also included are immunological fragments of antibodies (e.g. Fab, Fab', F(ab')2 or scFv), whether such antibodies were produced, in whole or in part, by immunization, recombinant technology, by synthetic methods in vitro, or otherwise. Thus, the term antibody includes objects obtained, expressed, created or isolated by recombinant methods, for example: (a) antibodies isolated from an animal (for example, a mouse) transgenic for human immunoglobulin genes, or a hybridoma obtained from it, (b) antibodies isolated from a host cell transfected to express an antibody, such as from a transfectome, (c) antibodies isolated from a recombinant, combinatorial antibody library, and (d) antibodies produced, expressed, generated or otherwise isolated , involving splicing of human immunoglobulin gene sequences with other DNA sequences. Such antibodies contain variable and constant regions derived from germline immunoglobulin sequences of two different animal species. However, in some embodiments, such antibodies may be subject to in vitro mutagenesis (or, in the case of an animal transgenic for human immunoglobulin sequences, somatic mutagenesis in vivo), and thus the amino acid sequences of the VH and VL regions of the antibodies are sequences that , although derived from and related to the germline VH and VL sequences of specific species (eg, humans), may not exist naturally within the germline antibody repertoire of the species in vivo. Unless otherwise specified, the term antibody includes, in addition to antibodies containing two full-length heavy chains and two full-length light chains, their derivatives, variants, fragments and muteins. In some cases, the antibody may contain fewer chains, such as antibodies naturally found in camelids, which may only contain heavy chains.
В данном описании термины пациент или субъект используются равнозначно и обозначаютIn this description, the terms patient or subject are used interchangeably and mean
- 4 044256 млекопитающее, в том числе, без ограничения, человека или не принадлежащее к человеческому роду млекопитающее, например быка, лошадь, собаку, овцу или кошку. Предпочтительно, пациент является человеком.- 4 044256 mammal, including, without limitation, a human or non-human mammal, such as a bull, horse, dog, sheep or cat. Preferably, the patient is human.
В данном описании частота объективного ответа представляет собой частоту встречаемости подтвержденного полного ответа или частичного ответа согласно модифицированным Критериям связанного с иммунитетом ответа (КСИО) (Wolchok et al, Clin Cancer Res, 15 (23) :7412-7420, 2009), включенным в настоящий документ в полном объеме.As used herein, the objective response rate is the incidence of a confirmed complete response or partial response according to the modified Criteria for Immune Related Response (IRR) (Wolchok et al, Clin Cancer Res, 15(23):7412-7420, 2009) included herein. document in full.
В данном описании период до возникновения ответа обозначает период времени с момента лечения до даты первого объективно подтвержденного ответа, согласно модифицированным КСИО.In this description, the period to response indicates the period of time from the moment of treatment to the date of the first objectively confirmed response, according to the modified CSIR.
В данном описании продолжительность ответа обозначает период времени с даты первого объективно подтвержденного ответа до подтвержденного прогрессирования заболевания согласно модифицированным КСИО или смерти, в зависимости от того, что произойдет раньше.As used herein, duration of response refers to the period of time from the date of the first objectively confirmed response until confirmed disease progression according to the modified CSRI or death, whichever occurs first.
В данном описании выживаемость без прогрессирования заболевания представляет собой период времени с момента лечения до даты первого подтвержденного прогрессирования заболевания согласно модифицированным критериям КСИО.In this description, progression-free survival is the period of time from the date of treatment to the date of first confirmed disease progression according to the modified CSIO criteria.
В данном описании выживаемость означает, что пациент остался жив, и включает общую выживаемость, а также выживаемость без прогрессирования заболевания. Однолетняя выживаемость и двухлетняя выживаемость обозначает оценку K-M доли выживших субъектов через 12 месяцев или 24 месяца.As used herein, survival means that the patient remains alive and includes overall survival as well as progression-free survival. One-year survival and two-year survival denote K-M estimates of the proportion of subjects surviving at 12 months or 24 months.
Увеличение выживаемости обозначает увеличение общей выживаемости и/или выживаемости без прогрессирования заболевания у пролеченного пациента относительно протокола контрольного лечения, например, монотерапии ипилимумабом. Выживаемость контролируется по меньшей мере в течение приблизительно 1 месяца, 2 месяцев, 4 месяцев, 6 месяцев, 9 месяцев, или по меньшей мере около 1 года, или по меньшей мере около 2 лет, или по меньшей мере около 3 лет, или по меньшей мере около 4 лет, или по меньшей мере около 5 лет, или по меньшей мере около 10 лет, и т.д. после начала лечения или после первичной постановки диагноза.Survival benefit refers to the increase in overall survival and/or progression-free survival in a treated patient relative to a control treatment protocol, such as ipilimumab monotherapy. Survival is monitored for at least about 1 month, 2 months, 4 months, 6 months, 9 months, or at least about 1 year, or at least about 2 years, or at least about 3 years, or at least at least about 4 years, or at least about 5 years, or at least about 10 years, etc. after the start of treatment or after the initial diagnosis.
Уменьшение или подавление обозначает способность вызывать общее снижение на 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или более. Уменьшение или подавление может относиться к симптомам подлежащего лечению расстройства, присутствию или размеру метастазов, или размеру первичной опухоли.Reduction or suppression refers to the ability to cause an overall reduction of 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% or more. Reduction or suppression may relate to symptoms of the disorder being treated, the presence or size of metastases, or the size of the primary tumor.
В способах по изобретению термин инструктирование пациента обозначает предоставление указаний относительно применимой терапии, фармакотерапии, лечения, схем лечения и т.п., любым способом, но предпочтительно в письменной форме. Инструктаж может осуществляться в форме назначения курса лечения, или может осуществляться в форме листков-вкладышей в упаковку или другого письменного промоционного материала.In the methods of the invention, the term patient instruction means providing instructions regarding applicable therapy, pharmacotherapy, treatments, treatment regimens, etc., by any means, but preferably in written form. Instruction may take the form of prescribing a course of treatment, or may take the form of package inserts or other written promotional material.
В способах по изобретению термин продвижение на рынок подразумевает предложение, рекламу, продажу или описание конкретного лекарственного средства, комбинации лекарственных средств или схемы лечения, любыми способами, в том числе, письменно, например, в форме листков-вкладышей в упаковку. Продвижение на рынок в настоящем документе обозначает продвижение на рынок терапевтического(их) агента(ов), например, вируса простого герпеса, причем вирус простого герпеса не содержит функциональных генов ICP34.5, не содержит функционального гена ICP47 и содержит ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, для такого показания, как лечение меланомы, притом, что такое продвижение на рынок разрешено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) как средства, продемонстрировавшего связь со статистически значимой терапевтической эффективностью и приемлемой безопасностью в популяции субъектов. Продвижение на рынок также включает комбинацию вируса простого герпеса, который не содержит функциональных генов ICP34.5, не содержит функционального гена ICP47 и содержит ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки, для такого показания, как лечение меланомы.In the methods of the invention, the term promotion means offering, advertising, selling or describing a particular drug, drug combination or treatment regimen, by any means, including in writing, for example, in the form of package inserts. Marketing as used herein means the marketing of a therapeutic agent(s), e.g., herpes simplex virus, wherein the herpes simplex virus does not contain a functional ICP34.5 gene, does not contain a functional ICP47 gene, and contains a gene encoding GM-CSF in humans, for an indication such as the treatment of melanoma, despite being marketed by the US Food and Drug Administration as having been demonstrated to be associated with statistically significant therapeutic efficacy and acceptable safety in a population of subjects. The marketing also includes a combination of a herpes simplex virus that does not contain a functional ICP34.5 gene, does not contain a functional ICP47 gene, and contains a gene encoding human GM-CSF, in combination with an immune checkpoint inhibitor, for an indication such as the treatment of melanoma.
Термин маркетинг используется в настоящем документе для описания продвижения на рынок, продажи или распространения продукта (например, лекарственного средства). Маркетинг конкретно включает упаковку, рекламу и любую деловую активность с целью превращения продукта в источник дохода.The term marketing is used herein to describe the promotion, sale, or distribution of a product (eg, a drug). Marketing specifically includes packaging, advertising and any business activity with the goal of turning a product into a source of income.
В изобретении предлагается вирус простого герпеса (ВПГ), не содержащий функциональных генов ICP34.5, не содержащий функционального гена ICP47 и содержащий ген, кодирующий ГМ-КСФ человека. В одном варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой ВПГ-1. Ген ICP34.5 расположен в концевых повторах длинного участка ВПГ и, таким образом, в геноме присутствуют две копии. Предыдущие исследования показали, что функциональная делеция гена нейровирулентности, ICP34.5, делает вирус невирулентным. Ген ICP47 расположен в уникальном коротком участке ВПГ. Продукт гена ICP47 взаимодействует с носителем, который связан с процессингом антигена (ТАР1 и ТАР2) и блокирует процессинг антигена посредством молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) класса I. Делеция гена ICP47 позволяет более обширный процессинг антигена в пределах инфицированных клеток и направлена на сопутствующее усиление иммунного ответа в отношении инфицированных клеток. ГМ- 5 044256The invention provides a herpes simplex virus (HSV) that does not contain functional ICP34.5 genes, does not contain a functional ICP47 gene, and contains a gene encoding human GM-CSF. In one embodiment, the herpes simplex virus is HSV-1. The ICP34.5 gene is located in the terminal repeats of the long region of HSV and, thus, there are two copies in the genome. Previous studies have shown that functional deletion of the neurovirulence gene, ICP34.5, renders the virus nonvirulent. The ICP47 gene is located in a unique short region of HSV. The ICP47 gene product interacts with hosts that are associated with antigen processing (TAP1 and TAP2) and blocks antigen processing via major histocompatibility complex (MHC) class I molecules. Deletion of the ICP47 gene allows more extensive antigen processing within infected cells and aims to concomitantly enhance immune response. response against infected cells. GM- 5 044256
КСФ представляет собой цитокин, известный как участвующий в стимуляции иммунных ответов. С применением гомологичной рекомбинации с плазмидной ДНК, гетерологичные гены, например, кодирующие ГМ-КСФ человека, могут быть вставлены в вирусный геном ВПГ, и гены вируса, такие как ICP34.5 и ICP47, могут быть функционально удалены. В одном варианте реализации, вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек.CSF is a cytokine known to be involved in stimulating immune responses. Using homologous recombination with plasmid DNA, heterologous genes, such as those encoding human GM-CSF, can be inserted into the HSV viral genome, and viral genes such as ICP34.5 and ICP47 can be functionally deleted. In one embodiment, the herpes simplex virus is talimogene laherparepvec.
Талимоген лагерпарепвек, ВПГ-1 [штамм JS1] ICP34.5-/ICP47-/hGM-CSF (ранее известный как OncoVEXGM CSF), представляет собой вводимое в опухоль онколитическое иммунотерапевтическое средство, содержащее иммунно-усиленный ВПГ-1, который избирательно реплицируется в солидных опухолях (Lui et al., Gene Therapy, 10:292-303, 2003; патент США № 7223593 и патент США № 7537924). ВПГ-1 получен из штамма JS1, депонированного в Европейской коллекции клеточных культур (ЕККК), входящий номер 01010209. В талимогене лагерпарепвек, гены вируса ВПГ-1, кодирующие ICP34.5, функционально удалены. Функциональная делеция ICP34.5, который при инфекции ВПГ действует, как фактор вирулентности, ограничивает репликацию в неделящихся клетках и делает вирус непатогенным. Безопасность ВПГ с функционально удаленным ICP34.5 продемонстрирована в многочисленных клинических исследованиях (MacKie et al, Lancet 357: 525-526, 2001; Markert et al, Gene Ther 7: 867-874, 2000; Rampling et al, Gene Ther 7:859-866, 2000; Sundaresan et al, J. Virol 74: 3822-3841, 2000; Hunter et al, J Virol Aug; 73(8): 6319-6326, 1999). Кроме того, ICP47 (который блокирует презентацию вирусного антигена молекулам главного комплекса гистосовместимости класса I и II) функционально удален в талимогене лагерпарепвек. Дополнительно, функциональная делеция ICP47 приводит к более ранней экспрессии US11, гена, который способствует размножению вируса в клетках опухоли без уменьшения селективности в отношении опухоли. Кодирующая последовательность для ГМ-КСФ человека, цитокина, принимающего участие в стимуляции иммунных ответов, вставлена в вирусный геном в талимогене лагерпарепвек. Вставка гена, кодирующего ГМ-КСФ человека, произведена таким образом, что он практически полностью заменяет ген ICP34.5, как гарантия того, что любое потенциальное событие рекомбинации между талимогеном лагерпарепвек и вирусом дикого типа может давать только неполноценный, непатогенный вирус, и не может привести к генерации вируса дикого типа, несущего ген ГМ-КСФ человека. Ген тимидинкиназы ВПГ (TK) остается интактным в талимогене лагерпарепвек, что делает вирус чувствительным к противовирусным агентам, таким как ацикловир. Таким образом, ацикловир может применяться для блокирования репликации талимогена лагерпарепвек, если это необходимо.Talimogene laherparepvec, HSV-1 [strain JS1] ICP34.5-/ICP47-/hGM-CSF (formerly known as OncoVEX GM CSF ), is a tumor-injected oncolytic immunotherapy containing an immune-enhanced HSV-1 that selectively replicates in solid tumors (Lui et al., Gene Therapy, 10:292-303, 2003; US Pat. No. 7,223,593 and US Pat. No. 7,537,924). HSV-1 was obtained from strain JS1 deposited in the European Cell Culture Collection (ECCC), accession number 01010209. In talimogene laherparepvec, the HSV-1 virus genes encoding ICP34.5 are functionally deleted. Functional deletion of ICP34.5, which acts as a virulence factor during HSV infection, limits replication in non-dividing cells and makes the virus non-pathogenic. The safety of HSV with functionally deleted ICP34.5 has been demonstrated in numerous clinical studies (MacKie et al, Lancet 357: 525-526, 2001; Markert et al, Gene Ther 7: 867-874, 2000; Rampling et al, Gene Ther 7:859 -866, 2000; Sundaresan et al, J Virol 74: 3822-3841, 2000; Hunter et al, J Virol Aug; 73(8): 6319-6326, 1999). In addition, ICP47 (which blocks the presentation of viral antigen to MHC class I and II molecules) is functionally deleted in talimogene laherparepvec. Additionally, functional deletion of ICP47 results in earlier expression of US11, a gene that promotes viral propagation in tumor cells without reducing tumor selectivity. The coding sequence for human GM-CSF, a cytokine involved in stimulating immune responses, is inserted into the viral genome in the talimogene laherparepvec. The insertion of the gene encoding human GM-CSF is made in such a way that it almost completely replaces the ICP34.5 gene, as a guarantee that any potential recombination event between talimogene laherparepvec and a wild-type virus can only produce an inferior, non-pathogenic virus, and cannot lead to the generation of a wild-type virus carrying the human GM-CSF gene. The HSV thymidine kinase (TK) gene remains intact in the talimogene laherparepvec, making the virus susceptible to antiviral agents such as acyclovir. Thus, acyclovir can be used to block the replication of talimogene laherparepvec, if necessary.
Талимоген лагерпарепвек оказывает непосредственное онколитическое воздействие посредством репликации вируса в опухоли, а также индуцирует иммунный противоопухолевый ответ, усиленный местной экспрессией ГМ-КСФ. Поскольку меланома представляет собой распространенное заболевание, такая двойная активность благоприятна для терапевтического лечения. Предусмотренные клинические эффекты включают уничтожение опухолей, в которые была произведена инъекция, уничтожение локальных, локально-регионарных и отдаленных опухолей, в которые не была произведена инъекция, уменьшение развития новых метастазов, снижение скорости общего прогрессирования и частоты рецидивов после лечения первичного заболевания, а также увеличение общей выживаемости.Talimogene laherparepvec exerts a direct oncolytic effect through viral replication in the tumor and also induces an immune antitumor response enhanced by local expression of GM-CSF. Since melanoma is a common disease, this dual activity is beneficial for therapeutic treatment. Anticipated clinical benefits include killing injected tumors, killing local, locoregional and distant tumors not injected, reducing the development of new metastases, reducing the rate of overall progression and relapse rate after treatment of the primary disease, and increasing overall survival.
Эффективность талимогена лагерпарепвек протестирована на различных in vitro (линия клеток) и in vivo моделях мышиных опухолей, и продемонстрирована эрадикация опухолей или существенное подавление их роста в дозах, сравнимых с применяемыми в клинических исследованиях. Неклиническая оценка также подтвердила, что ГМ-КСФ усиливает генерируемый иммунный ответ, усиливая ответ в обработанных инъекцией и не обработанных инъекцией опухолях, а также повышает поверхностные уровни молекул ГКГ класса I в результате делеции ICP47. Талимоген лагерпарепвек инъекционно вводили нормальным и несущим опухоль мышам, чтобы оценить его безопасность. В целом, вирус хорошо переносился, и дозы до 1x108 БОЕ/дозу не приводили к появлению признаков, указывающих на проблемы с безопасностью (см., например, Liu et al., Gene Ther 10: 292-303, 2003).The efficacy of talimogene laherparepvec has been tested in a variety of in vitro (cell line) and in vivo murine tumor models and has demonstrated tumor eradication or significant tumor growth inhibition at doses comparable to those used in clinical studies. Non-clinical evaluation also confirmed that GM-CSF enhances the generated immune response, enhancing the response in injection-treated and non-injection-treated tumors, and also increases surface levels of MHC class I molecules as a result of ICP47 deletion. Talimogene laherparepvec was injected into normal and tumor-bearing mice to evaluate its safety. Overall, the virus was well tolerated, and doses up to 1x108 PFU/dose did not result in evidence of safety concerns (see, eg, Liu et al., Gene Ther 10: 292-303, 2003).
Клинические исследования проведены или проводятся для нескольких типов распространенных опухолей (распространенные солидные опухоли, меланома, плоскоклеточный рак головы и шеи и рак поджелудочной железы), причем свыше 400 субъектов получали лечение талимогеном лагерпарепвек (см., например, Hu et al., Clin Can Res 12: 6737-6747, 2006; Harrington et al., J Clin Oncol. 27(15a): реферат 6θ18, 2009; Kaufman et al., Ann Surgic Oncol. 17: 718-730, 2010; Kaufman and Bines, Future Oncol. 6(6): 941-949, 2010). Клинические данные указывают на то, что талимоген лагерпарепвек обладает потенциалом обеспечения полного клинического результата у пациентов с распространенной меланомой. В частности, высокая частота полного ответа была достигнута на стадии меланомы от IIIc до IV (Scenzer et al., J. Clin. Oncol. 271 (12):907-913, 2009). Кроме того, наблюдали ответ в обработанных инъекцией и необработанных инъекцией локализациях, в том числе висцеральных локализациях.Clinical studies have been or are ongoing in several types of advanced tumors (advanced solid tumors, melanoma, squamous cell carcinoma of the head and neck, and pancreatic cancer), with over 400 subjects treated with talimogene laherparepvec (see, e.g., Hu et al., Clin Can Res. 12: 6737-6747, 2006; Harrington et al., J Clin Oncol. 27(15a): abstract 6θ18, 2009; Kaufman et al., Ann Surgic Oncol. 17: 718-730, 2010; Kaufman and Bines, Future Oncol. 6(6): 941-949, 2010). Clinical data indicate that talimogene laherparepvec has the potential to provide complete clinical response in patients with advanced melanoma. In particular, high complete response rates were achieved in stage IIIc to IV melanoma (Scenzer et al., J. Clin. Oncol. 271(12):907-913, 2009). In addition, a response was observed in injection-treated and non-injection-treated locations, including visceral locations.
Иммунная система включает множество ингибиторных биохимических путей, которые являются критическими для поддержания аутотолерантности и модулирования иммунных ответов. В Т-клетках амплитуда и качество ответа инициируется посредством распознавания антигена рецептором Т-клетки и регулируется белками иммунной контрольной точки, которые уравновешивают ко-стимулирующие и ингибирующие сигналы.The immune system includes many inhibitory biochemical pathways that are critical for maintaining autotolerance and modulating immune responses. In T cells, the amplitude and quality of the response is initiated through antigen recognition by the T cell receptor and is regulated by immune checkpoint proteins that balance costimulatory and inhibitory signals.
Антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4) представляет собой белок иммунной кон- 6 044256 трольной точки, осуществляющий отрицательную регуляцию биохимического пути активации Т-клеток (Fong et al., Cancer Res. 69(2):609-615, 2009; Weber Cancer Immunol. Immunother, 58:823-830, 2009). Блокада CTLA-4 продемонстрировала усиление активации и пролиферации Т-клеток. Ингибиторы CTLA-4 включают антитела к CTLA-4. Антитела к CTLA-4 связываются с CTLA-4 и блокируют взаимодействие CTLA-4 с его лигандами CD80/CD86, экспрессирующимися на антиген-представляющих клетках, и таким образом блокируют отрицательную регуляцию иммунных ответов, вызываемых взаимодействием указанных молекул. Примеры антител к CTLA-4 описаны в патентах США №№ 5811097; 5811097; 5855887; 6051227; 6207157; 6682736; 6984720; и 7605238. Одним из антител к CTLA-4 является тремелимумаб, (тицилимумаб, СР-675206). В одном варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб (также известный, как 10D1, MDX-D010) - полностью человеческое моноклональное антитело IgG, которое связывается с CTLA-4. Ипилимумаб продается под торговым названием Yervoy™ и разрешен к применению для лечения неоперабельной или метастатической меланомы.Cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) is an immune checkpoint protein that negatively regulates the biochemical pathway of T cell activation (Fong et al., Cancer Res. 69(2):609-615, 2009 Weber Cancer Immunol. Immunother, 58:823-830, 2009). CTLA-4 blockade demonstrated increased T cell activation and proliferation. CTLA-4 inhibitors include antibodies to CTLA-4. Antibodies to CTLA-4 bind to CTLA-4 and block the interaction of CTLA-4 with its ligands CD80/CD86 expressed on antigen presenting cells, and thus block the negative regulation of immune responses caused by the interaction of these molecules. Examples of antibodies to CTLA-4 are described in US patent No. 5811097; 5811097; 5855887; 6051227; 6207157; 6682736; 6984720; and 7605238. One of the antibodies to CTLA-4 is tremelimumab (ticilimumab, CP-675206). In one embodiment, the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab (also known as 10D1, MDX-D010), a fully human IgG monoclonal antibody that binds to CTLA-4. Ipilimumab is marketed under the brand name Yervoy™ and is approved for the treatment of unresectable or metastatic melanoma.
Другой иммунный белок контрольной точки представляет собой белок запрограммированной гибели клетки 1 (PD-1). PD1 ограничивает активность Т-клеток в периферических тканях во время воспалительного ответа на инфекцию и ограничивает аутоиммунный ответ. Блокада PD1 in vitro усиливает пролиферацию Т-клеток и выработку цитокинов в ответ на нагрузку конкретными антигенами-мишенями или аллогенными клетками в смешанных лимфоцитарных реакциях. Выраженная корреляция между экспрессией PD1 и ответом была продемонстрирована для блокады PD1 (Pardoll, Nature Reviews Cancer, 12: 252-264, 2012). Блокада PD1 может быть достигнута посредством различных механизмов, включая антитела, которые связываются с PD1 или его лигандом, PDL1. Примеры блокаторов PD1 и PDL1 раскрыты в патентах США №№ 7488802; 7943743; 8008449; 8168757; 8217149, и опубликованных Патентных заявках РСТ WO03042402, WO2008156712, WO2010089411, WO2010036959, WO2011066342,Another immune checkpoint protein is programmed cell death protein 1 (PD-1). PD1 limits T cell activity in peripheral tissues during the inflammatory response to infection and limits the autoimmune response. In vitro blockade of PD1 enhances T cell proliferation and cytokine production in response to challenge with specific target antigens or allogeneic cells in mixed lymphocytic responses. A strong correlation between PD1 expression and response has been demonstrated for PD1 blockade (Pardoll, Nature Reviews Cancer, 12: 252-264, 2012). Blockade of PD1 can be achieved through various mechanisms, including antibodies that bind to PD1 or its ligand, PDL1. Examples of PD1 and PDL1 blockers are disclosed in US Pat. Nos. 7,488,802; 7943743; 8008449; 8168757; 8217149, and published PCT Patent Applications WO03042402, WO2008156712, WO2010089411, WO2010036959, WO2011066342,
WO2011159877, WO2011082400 и WO2011161699. В некоторых вариантах реализации блокаторы PD1 включают антитела к PD-L1. В некоторых других вариантах реализации блокаторы PD1 включают антитела к PD1 и подобные связывающие белки, например, ниволумаб (MDX 1106, BMS 936558, ONO 4538), полностью человеческое антитело IgG4, которое связывается с и блокирует активацию PD-1 его лигандами PD-L1 и PD-L2; ламбролизумаб (MK-3475 или SCH 900475), гуманизированное моноклональное IgG4 антитело против PD-1; CT-011, гуманизированное антитело, которое связывается с PD1; АМР-224 представляет собой слитый белок B7-DC; часть Fc антитела; BMS-936559 (MDX-1105-01) для блокады PD-L1 (В7-Н1).WO2011159877, WO2011082400 and WO2011161699. In some embodiments, the PD1 blockers include anti-PD-L1 antibodies. In some other embodiments, PD1 blockers include anti-PD1 antibodies and similar binding proteins, for example, nivolumab (MDX 1106, BMS 936558, ONO 4538), a fully human IgG4 antibody that binds to and blocks activation of PD-1 by its ligands PD-L1 and PD-L2; lambrolizumab (MK-3475 or SCH 900475), a humanized anti-PD-1 monoclonal IgG4 antibody; CT-011, a humanized antibody that binds to PD1; AMP-224 is a B7-DC fusion protein; Fc portion of antibody; BMS-936559 (MDX-1105-01) for PD-L1 (B7-H1) blockade.
Другие ингибиторы иммунной контрольной точки включают ингибиторы гена активации лимфоцитов-3 (LAG-3), например, IMP321, растворимый слитый белок Ig (Brignone et al., 2007, J. Immunol. 179:4202-4211). Другие ингибиторы иммунной контрольной точки включают ингибиторы В7, например, ингибиторы В7-Н3 и В7-Н4. В частности, антитело к В7-Н3 MGA271 (Loo et al., 2012, Clin. Cancer Res. July 15(18) 3834). Кроме того, включены ингибиторы TIM3 (иммуноглобулиновый домен Т-клетки и домен муцина 3) (Fourcade et al., 2010, J. Exp. Med. 207:2175-86 и Sakuishi et al., 2010, J. Exp. Med. 207:218794).Other immune checkpoint inhibitors include lymphocyte activation gene-3 (LAG-3) inhibitors, such as IMP321, a soluble Ig fusion protein (Brignone et al., 2007, J. Immunol. 179:4202-4211). Other immune checkpoint inhibitors include B7 inhibitors, such as B7-H3 and B7-H4 inhibitors. In particular, the antibody to B7-H3 MGA271 (Loo et al., 2012, Clin. Cancer Res. July 15(18) 3834). In addition, TIM3 (T cell immunoglobulin domain and mucin domain 3) inhibitors are included (Fourcade et al., 2010, J. Exp. Med. 207:2175-86 and Sakuishi et al., 2010, J. Exp. Med. 207:218794).
Без связи с какой-либо теорией изобретения, в одном варианте реализации комбинация вируса простого герпеса, не содержащего функциональных генов ICP34.5, не содержащего функционального гена ICP47 и содержащего ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и ингибитора иммунной контрольной точки, может увеличивать масштаб специфичных противоопухолевых ответов Т-клеток, по сравнению с монотерапией ипилимумабом у пациентов, причем данный эффект может особенно наблюдаться при ранее нелеченной, неоперабельной, стабильной меланоме IIIb-IV. Комбинация предназначена для усиления системного противоопухолевого ответа на антигены опухоли после литической репликации талимогена лагерпарепвек в опухолях. Таким образом, комбинированная терапия может приводить к более интенсивному уничтожению обработанных инъекцией опухолей, а также необработанных инъекцией/отдаленных опухолей, в том числе, при микрометастатическом заболевании, с повышением частоты полного ответа опухоли и продолжительности ответа. В целом, указанные эффекты могут способствовать увеличению общей выживаемости, особенно в сравнении с монотерапией ипилимумабом.Without being bound by any theory of the invention, in one embodiment, a combination of a herpes simplex virus lacking functional ICP34.5 genes, lacking a functional ICP47 gene, and containing a gene encoding human GM-CSF, and an immune checkpoint inhibitor can scale up specific antitumor T cell responses compared with ipilimumab monotherapy in patients, and this effect may be particularly observed in previously untreated, inoperable, stable IIIb-IV melanoma. The combination is designed to enhance the systemic antitumor response to tumor antigens following lytic replication of talimogene laherparepvec in tumors. Thus, combination therapy may result in greater killing of injected tumors as well as uninjected/distant tumors, including micrometastatic disease, with increased tumor complete response rates and duration of response. Overall, these effects may contribute to improved overall survival, especially compared with ipilimumab monotherapy.
Цель применения талимогена лагерпарепвек в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки состоит в усилении активации Т-клетки посредством различных механизмов, и, соответственно, увеличении опосредованного дендритными клетки представления опухолевого антигена (Kaufman et al., Ann Surg Oncol., 17 (3) :718-730, 2010), после высвобождения опухолевых антигенов литической репликацией вируса, усиленного местной экспрессией ГМ-КСФ, и противодействии иммунной толерантности путем блокады ингибирующих сигналов, опосредованных ингибитором иммунной контрольной точки, например, CTLA-4, на Т-лимфоцитах (Kapadia and Fong, J Clin Oncol., 23:8926-8928, 2005).The goal of using talimogene laherparepvec in combination with an immune checkpoint inhibitor is to enhance T cell activation through various mechanisms, and thereby increase dendritic cell-mediated tumor antigen presentation (Kaufman et al., Ann Surg Oncol., 17(3):718 -730, 2010), following the release of tumor antigens by lytic viral replication, enhanced by local expression of GM-CSF, and counteracting immune tolerance by blocking immune checkpoint inhibitor-mediated inhibitory signals, such as CTLA-4, on T cells (Kapadia and Fong , J Clin Oncol., 23:8926-8928, 2005).
Монотерапия талимогеном лагерпарепвек продемонстрировала существенную долю ответов и продолжительных ответов в испытании Фазы 2 и предвидится клинически значимое увеличение общей выживаемости (Senzer et al, J Clin Oncol. 27(34):5763-5771, 2009). Известно, что монотерапия ипилимумабом обеспечивает клинически значимое, но относительно небольшое увеличение общей выживаемости (приблизительно 2-3 месяца, по сравнению с дакарбазином или пептидной вакциной), и общие и частичные ответы возникали только у небольшого подмножества субъектов (около 10,9%). Дополнительно,Talimogene monotherapy laherparepvec demonstrated a significant response rate and durable responses in a Phase 2 trial and a clinically meaningful increase in overall survival is anticipated (Senzer et al, J Clin Oncol. 27(34):5763–5771, 2009). Ipilimumab monotherapy is known to provide a clinically significant but relatively small increase in overall survival (approximately 2-3 months, compared with dacarbazine or peptide vaccine), and overall and partial responses occurred in only a small subset of subjects (approximately 10.9%). Additionally,
- 7 044256 ответы при применении ипилимумаба часто возникали поздно, до 10% пациентов демонстрировали ответы после начального прогрессирования в ходе терапии (Hodi et al, N Eng J Med., 363:711-723, 2010; Robert et al N Eng J Med., 364:2517-2526, 2011). Это ограничивает эффективность агента у пациентов с относительно агрессивным заболеванием. Комбинация с талимогеном лагерпарепвек может сократить период до возникновения ответа, по сравнению с монотерапией ипилимумабом. Комбинацию вируса простого герпеса, не содержащего функциональных генов ICP34.5, не содержащего функционального гена ICP47 и содержащего ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и ингибитора иммунной контрольной точки вводят пациентам с меланомой стадии от IIIb до IV. Стадии меланомы основаны на системе классификации злокачественных опухолей TNM, разработанной Американской Объединенной Онкологической Комиссией (AJCC Cancer Staging Manual, Eds. Edge et al., Springer, 7-е издание, 2010), которая включена в настоящий документ в полном объеме. Вирус простого герпеса и ингибитор иммунной контрольной точки вводят в препарат, дозируют и вводят пациенту способом, согласующимся с Надлежащей медицинской практикой. В одном варианте реализации талимоген лагерпарепвек вводят в буферный раствор, содержащий 2% сорбита, 4% инозитола в фосфатно-солевом буфере, рН 7,2.- 7 044256 responses with ipilimumab often occurred late, with up to 10% of patients demonstrating responses after initial progression during therapy (Hodi et al, N Eng J Med., 363:711-723, 2010; Robert et al N Eng J Med. , 364:2517-2526, 2011). This limits the effectiveness of the agent in patients with relatively aggressive disease. Combination with talimogene laherparepvec may shorten the time to response compared with ipilimumab monotherapy. A combination of a herpes simplex virus lacking the functional ICP34.5 gene, lacking the functional ICP47 gene and containing the gene encoding human GM-CSF, and an immune checkpoint inhibitor is administered to patients with stage IIIb to IV melanoma. Melanoma staging is based on the TNM cancer staging system developed by the American Joint Commission on Cancer (AJCC Cancer Staging Manual, Eds. Edge et al., Springer, 7th edition, 2010), which is included here in its entirety. The herpes simplex virus and immune checkpoint inhibitor are formulated, dosed and administered to the patient in a manner consistent with Good Medical Practice. In one embodiment, talimogen laherparepvec is administered in a buffer solution containing 2% sorbitol, 4% inositol in phosphate-buffered saline, pH 7.2.
Талимоген лагерпарепвек вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов в дозе до 4,0 мл 106 бляшкообразующих единиц/мл (БОЕ/мл) в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели (± 3 дня). Рекомендуемый объем талимогена лагерпарепвек для инъекции в опухоль(и) зависит от размера опухоли(ей) и должен быть определен согласно указаниям относительно объема инъекции в таблице.Talimogene laherparepvec is administered by intratumoral injection into injectable cutaneous, subcutaneous and lymph node tumors at a dose of up to 4.0 ml of 10 6 plaque forming units/ml (PFU/ml) on the 1st day of the 1st week, after which a dose of up to 4 .0 ml 10 8 PFU/ml on the 1st day of the 4th week, and then every 2 weeks (± 3 days). The recommended volume of talimogene laherparepvec for injection into the tumor(s) depends on the size of the tumor(s) and should be determined according to the injection volume guidelines in the table.
Указания относительно объема инъекции талимогена лагерпарепвек на основании размера опухолиGuidance regarding the volume of talimogene laherparepvec injection based on tumor size
Во все доступные для инъекции локализации опухоли (кожное, подкожное заболевание и заболевание лимфоузлов, которое может быть доступно для инъекции под контролем ультразвука или без него), в разумных пределах, следует инъекционно ввести максимальный объем дозы, доступный в соответствии с индивидуальным определением дозы. В каждый день лечения рекомендуется такая приоритетность инъекций, как раскрыто ниже: любая новая опухоль, доступная для инъекции, которая появилась после последней инъекции; по размеру опухоли, начиная с самой большой опухоли; любая опухоль(и), ранее недоступная для инъекции, которая стала доступна для инъекции.All injectable tumor sites (cutaneous, subcutaneous, and lymph node disease, which may be injectable with or without ultrasound guidance), within reason, should be injected with the maximum dose volume available according to individual dose determination. On each day of treatment, the recommended injection priority is as follows: any new tumor available for injection that has appeared since the last injection; by tumor size, starting with the largest tumor; any tumor(s) previously inaccessible for injection that becomes available for injection.
Ингибитор иммунной контрольной точки вводят в форме композиции, содержащей один или более дополнительных компонентов, например, физиологически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель. Композиции могут содержать одну или более субстанций, выбранных из группы, состоящей из буфера, антиоксиданта, например, аскорбиновой кислоты, низкомолекулярного полипептида (например, содержащего менее 10 аминокислот), белка, аминокислоты, углевода, например, глюкозы, сахарозы или декстринов, хелатирующего агента, например, ЭДТК, глутатиона, стабилизатора и вспомогательного вещества. Нейтральный буферизованный физиологический раствор или физиологический раствор, смешанный со специфичным альбумином сыворотки, являются примерами подходящих разбавителей. Кроме того, в соответствии с подходящими промышленными стандартами, могут быть добавлены консерванты, например, бензиловый спирт. Композиция может быть изготовлена в форме лиофилизата, с использованием растворов подходящего вспомогательного вещества (например, сахарозы) в качестве разбавителей. Подходящие компоненты нетоксичны для реципиентов в используемых дозах и концентрациях. В одном варианте реализации ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к CTLA-4. В другом варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб, введенный в состав в концентрации 5 мг/мл в 20 мМ раствор Трис HCl, 0,1 М раствор натрия хлорида, 0,1% мас./об. раствор маннита, 0,1 мМ раствор диэтилентриамин-пентауксусной кислоты, 0,01% мас./об. раствор полисорбата 80, рН 7,0. Дополнительные примеры компонентов, которые могут использоваться в фармацевтических препаратах, представлены в любом издании Remington's Pharmaceutical Sciences, включая 21-е издание (2005), Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания.The immune checkpoint inhibitor is administered in the form of a composition containing one or more additional components, for example, a physiologically acceptable carrier, excipient or diluent. The compositions may contain one or more substances selected from the group consisting of a buffer, an antioxidant, for example, ascorbic acid, a low molecular weight polypeptide (for example, containing less than 10 amino acids), a protein, an amino acid, a carbohydrate, for example, glucose, sucrose or dextrins, a chelating agent , for example, EDTA, glutathione, stabilizer and excipient. Neutral buffered saline or saline mixed with specific serum albumin are examples of suitable diluents. In addition, preservatives such as benzyl alcohol may be added in accordance with appropriate industry standards. The composition can be prepared in the form of a lyophilisate, using solutions of suitable excipients (eg sucrose) as diluents. Suitable components are non-toxic to recipients at the doses and concentrations used. In one embodiment, the immune checkpoint inhibitor is an anti-CTLA-4 antibody. In another embodiment, the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab formulated at a concentration of 5 mg/ml in 20 mM Tris HCl, 0.1 M sodium chloride, 0.1% w/v. mannitol solution, 0.1 mM diethylenetriamine-pentaacetic acid solution, 0.01% w/v. polysorbate 80 solution, pH 7.0. Additional examples of components that may be used in pharmaceutical preparations are provided in any publication of Remington's Pharmaceutical Sciences, including the 21st edition (2005), Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Ипилимумаб вводят внутривенно на протяжении (90±15) минут в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели (±3 дня) до 4 инфузий, начиная после введения третьей дозы талимогена лагерпарепвек. Если талимоген лагерпарепвек и ипилимумаб вводят в один и тот же день, то талимоген лагерпарепвек следует вводить первым.Ipilimumab is administered intravenously over (90±15) minutes at a dose of 3 mg/kg every 3 weeks (±3 days) for up to 4 infusions, starting after the third dose of talimogene laherparepvec. If talimogene laherparepvec and ipilimumab are administered on the same day, talimogene laherparepvec should be administered first.
Терапия будет продолжаться по медицинским показаниям или до достижения желательного тераTherapy will be continued as medically indicated or until the desired temperature is achieved.
- 8 044256 певтического эффекта (например, раскрытых в настоящем документе). Например, пациенты могут получать талимоген лагерпарепвек до полного ответа, исчезновения всех доступных для инъекции опухолей, прогрессирования заболевания согласно модифицированным критериям связанного с иммунитетом ответа (КСИО). Вследствие механизма действия, у пациентов может наблюдаться рост существующих опухолей или появление новых опухолей до наступления максимального клинического эффекта талимогена лагерпарепвек. Таким образом, предусматривается, что введение следует продолжать по меньшей мере в течение 6 месяцев с момента введения первой дозы, при условии, что у субъекта отсутствуют доказательства клинически значимого ухудшения состояния здоровья, требующего прекращения лечения, и пациент может переносить лечение. Однако курс лечения для любого индивидуального пациента может быть модифицирован в клинической практике.- 8 044256 chanting effect (for example, those disclosed herein). For example, patients may receive talimogene laherparepvec until complete response, resolution of all injectable tumors, and disease progression according to modified criteria for immune-related response (MSRI). Due to the mechanism of action, patients may experience growth of existing tumors or the development of new tumors before the maximum clinical effect of talimogene laherparepvec occurs. Therefore, it is contemplated that administration should be continued for at least 6 months from the date of the first dose, provided that the subject has no evidence of clinically significant deterioration in medical condition requiring discontinuation of treatment and the patient can tolerate treatment. However, the course of treatment for any individual patient can be modified in clinical practice.
В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества антитела к CDLA4 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества блокатора PD1 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества блокатора PD-L1 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества антитела к PD1 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества антитела к PD-L1 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора TIM3 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора LAG-3 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора В7-Н3 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора В7-Н4 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки ниволумаба и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки ипилимумаба и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки тремелимумаба и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки ламбролизумаба и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки СТ-011 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки BMS-936559 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки АМР-224 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки IMP321 и талимогена лагерпарепвек. В изобретении предлагается способ лечения меланомы, включающий введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV эффективного количества ингибитора иммунной контрольной точки MGA2 71 и талимогена лагерпарепвек.The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of an immune checkpoint inhibitor and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of an anti-CDLA4 antibody and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of a PD1 blocker and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of a PD-L1 blocker and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of an anti-PD1 antibody and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of an anti-PD-L1 antibody and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of a TIM3 inhibitor and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of a LAG-3 inhibitor and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of a B7-H3 inhibitor and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of a B7-H4 inhibitor and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of the immune checkpoint inhibitor nivolumab and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of the immune checkpoint inhibitor ipilimumab and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of the immune checkpoint inhibitor tremelimumab and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of the immune checkpoint inhibitor lambrolizumab and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of the immune checkpoint inhibitor CT-011 and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of the immune checkpoint inhibitor BMS-936559 and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of the immune checkpoint inhibitor AMP-224 and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of the immune checkpoint inhibitor IMP321 and talimogene laherparepvec. The invention provides a method of treating melanoma, comprising administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma an effective amount of the immune checkpoint inhibitor MGA2 71 and talimogene laherparepvec.
Наборы для использования практикующими врачами содержат вирус простого герпеса, не содержащий функциональных генов ICP34.5, не содержащий функционального гена ICP47 и содержащий ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указанием по лечению меланомы стадии от IIIb до IV в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки, таким как антитело к CTLA-4. В одном варианте реализации лечение включает введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV вируса простого герпеса, который вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов в дозе до 4,0 мл 106 БОЕ/мл в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели до полного ответа, и при этом антитело к CTLA-4 вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели до 4 инфузий, начиная после введения третьей дозы вируса простого герпеса. В одном варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб. В другом варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек. В другом варианте реализации у пациента присутст- 9 044256 вует ранее нелеченная, неоперабельная меланома стадии от IIIb до IV. В другом варианте реализации предложен способ производства набора.Kits for use by healthcare practitioners contain a herpes simplex virus that does not contain the functional ICP34.5 gene, does not contain the functional ICP47 gene, and contains the gene encoding human GM-CSF and a package insert or label indicating the treatment of stage IIIb to melanoma IV in combination with an immune checkpoint inhibitor such as an anti-CTLA-4 antibody. In one embodiment, treatment includes administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma herpes simplex virus, which is administered by intratumoral injection into injectable cutaneous, subcutaneous, and lymph node tumors at a dose of up to 4.0 mL of 106 PFU/mL on day 1 1st week, after which a dose of up to 4.0 ml of 10 8 PFU/ml is administered on the 1st day of the 4th week, and then every 2 weeks until a complete response, and at the same time the antibody to CTLA-4 is administered intravenously at a dose 3 mg/kg every 3 weeks for up to 4 infusions, starting after the third dose of herpes simplex virus. In one embodiment, the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab. In another embodiment, the herpes simplex virus is talimogene laherparepvec. In another embodiment, the patient has previously untreated, inoperable stage IIIb to IV melanoma. In another embodiment, a method for producing a kit is provided.
В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и антитела к CTLA-4. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листоквкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и блокатора PD1. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и блокатора PD-L1. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и антитела к PD-L1. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV, с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и антитела к PD1. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV, с применением комбинации ингибитора талимогена лагерпарепвек и TIM3. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора LAG-3. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора В7-Н3. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора В7-Н4. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки ипилимумаба. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки тремелимумаба. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV, с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки ниволумаба. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV, с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки ламбролизумаба. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки СТ-011. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки АМР-224. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки BMS-936559. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки IMP321. В изобретении предлагается набор, содержащий талимоген лагерпарепвек и листок-вкладыш в упаковке или этикетку с указаниями по лечению меланомы стадии от IIIb до IV с применением комбинации талимогена лагерпарепвек и ингибитора иммунной контрольной точки MGA271.The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label with instructions for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and an immune checkpoint inhibitor. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label with instructions for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and an anti-CTLA-4 antibody. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label with instructions for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and a PD1 blocker. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label with instructions for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and a PD-L1 blocker. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label with instructions for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and an anti-PD-L1 antibody. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and an anti-PD1 antibody. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of the talimogene inhibitor laherparepvec and TIM3. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label with instructions for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and a LAG-3 inhibitor. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label with instructions for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and a B7-H3 inhibitor. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label with instructions for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and a B7-H4 inhibitor. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label with instructions for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor ipilimumab. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor tremelimumab. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor nivolumab. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor lambrolizumab. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label with instructions for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor CT-011. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label with instructions for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor AMP-224. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label with instructions for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor BMS-936559. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label with directions for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor IMP321. The invention provides a kit containing talimogene laherparepvec and a package insert or label for the treatment of stage IIIb to IV melanoma using a combination of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor MGA271.
Кроме того, предложен способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей вирус простого герпеса, не содержащий функциональных генов ICP34.5, не содержащий функционального гена ICP4 7 и содержащий ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и ингибитор иммунной контрольной точки, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В одном варианте реализации ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к CTLA-4. В одном варианте реализации лечение включает введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV вируса простого герпеса, который вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов в дозе до 4,0 мл 106 БОЕ/мл в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели до полного ответа, и при этом антитело к CTLA4 вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели до 4 инфузий, начиная после введения третьей дозыIn addition, a method is proposed for marketing a combination therapy comprising a herpes simplex virus that does not contain functional ICP34.5 genes, does not contain a functional ICP4 gene 7 and contains a gene encoding human GM-CSF and an immune checkpoint inhibitor, for the treatment of a patient with melanoma stage IIIb to IV. In one embodiment, the immune checkpoint inhibitor is an anti-CTLA-4 antibody. In one embodiment, treatment includes administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma herpes simplex virus, which is administered by intratumoral injection into injectable cutaneous, subcutaneous, and lymph node tumors at a dose of up to 4.0 mL of 106 PFU/mL on day 1 1st week, followed by a dose of up to 4.0 ml of 10 8 PFU/ml on the 1st day of the 4th week, and then every 2 weeks until complete response, and at the same time the anti-CTLA4 antibody is administered intravenously at a dose of 3 mg /kg every 3 weeks for up to 4 infusions, starting after the third dose
- 10 044256 вируса простого герпеса. Продвижение на рынок может осуществляться посредством листка-вкладыша в упаковку, который обеспечивает инструкцию по получению лечения рака вирусом простого герпеса, не содержащим функциональных генов ICP34.5, не содержащим функционального гена ICP47 и содержащим ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки. В одном варианте реализации ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к CTLA-4. В другом варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб. В другом варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек. Продвижение на рынок может осуществляться посредством письменной или устной коммуникации с врачом или учреждением здравоохранения. В одном варианте реализации листок-вкладыш в упаковке сопровождает коммерческий препарат вируса простого герпеса, не содержащего функциональных генов ICP34.5, не содержащего функционального гена ICP47 и содержащего ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и/или ингибитора иммунной контрольной точки. В другом варианте реализации продвижение на рынок завершается лечением пациента вирусом простого герпеса, не содержащим функциональных генов ICP34.5, не содержащим функционального гена ICP47 и содержащим ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки. В другом варианте реализации у пациента присутствует ранее не леченная, неоперабельная меланома стадии от IIIb до IV.- 10 044256 herpes simplex virus. Promotion may be through a package insert that provides instructions for receiving cancer treatment with a herpes simplex virus that does not contain the functional ICP34.5 gene, does not contain the functional ICP47 gene, and contains the gene encoding human GM-CSF in combination with an inhibitor immune checkpoint. In one embodiment, the immune checkpoint inhibitor is an anti-CTLA-4 antibody. In another embodiment, the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab. In another embodiment, the herpes simplex virus is talimogene laherparepvec. Promotion to the market can be carried out through written or oral communication with a doctor or health care institution. In one embodiment, the package insert accompanies a commercial preparation of a herpes simplex virus that does not contain a functional ICP34.5 gene, does not contain a functional ICP47 gene, and contains a gene encoding human GM-CSF and/or an immune checkpoint inhibitor. In another embodiment, promotion results in treatment of a patient with a herpes simplex virus lacking the functional ICP34.5 gene, lacking the functional ICP47 gene, and containing the gene encoding human GM-CSF in combination with an immune checkpoint inhibitor. In another embodiment, the patient has previously untreated, inoperable stage IIIb to IV melanoma.
В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и антитело к CTLA-4, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и блокатор PD1, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и блокатор PD-L1, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и антитело к PD-L1, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и антитело к PD1, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор TIM3, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор LAG-3, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор В7-Н3, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор В7-Н4, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки ипилимумаб, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки ниволумаб, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки ламбролизумаб, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки СТ-011, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки тремелимумаб, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки АМР-224, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки BMS-936559, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки MDX-1105, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки IMP321, для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV. В изобретении предлагается способ продвижения на рынок комбинированной терапии, включающей талимоген лагерпарепвек и ингибитор иммунной контрольной точки MGA271 для лечения пациента с меланомой стадии от IIIb до IV.The invention provides a method of marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and an immune checkpoint inhibitor for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method for marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and an anti-CTLA-4 antibody for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method for marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and a PD1 blocker for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method for marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and a PD-L1 blocker for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method for marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and an anti-PD-L1 antibody for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method for marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and an anti-PD1 antibody for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method for marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and a TIM3 inhibitor for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method for marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and a LAG-3 inhibitor for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method for marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and a B7-H3 inhibitor for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method for marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and a B7-H4 inhibitor for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method of marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor ipilimumab for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method of marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor nivolumab for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method for marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor lambrolizumab for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method of marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor CT-011 for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method of marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor tremelimumab for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method for marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor AMP-224 for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method of marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor BMS-936559 for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method of marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor MDX-1105 for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method for marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor IMP321 for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma. The invention provides a method for marketing a combination therapy comprising talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor MGA271 for the treatment of a patient with stage IIIb to IV melanoma.
Дополнительно предложен способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии вирусом простого герпеса, не содержащим функциональных генов ICP34.5, не содержащим функционального гена ICP47 и содерAdditionally, a method is proposed for instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions for receiving combination therapy with a herpes simplex virus that does not contain functional ICP34.5 genes, does not contain a functional ICP47 gene, and contains
- 11 044256 жащим ген, кодирующий ГМ-КСФ человека, и ингибитором иммунной контрольной точки, для увеличения продолжительности жизни пациента. В одном варианте реализации у пациента присутствует ранее не леченная, неоперабельная меланома стадии от IIIb до IV. В одном варианте реализации лечение включает введение пациенту с меланомой стадии от IIIb до IV вируса простого герпеса, который вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов в дозе до 4,0 мл 106БОЕ/мл в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели до полного ответа, и, при этом, антитело к CTLA-4 вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели до 4 инфузий, начиная после введения третьей дозы вируса простого герпеса. В одном варианте реализации ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело к CTLA-4. В одном варианте реализации антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб. В другом варианте реализации вирус простого герпеса представляет собой талимоген лагерпарепвек.- 11 044256 suppressing the gene encoding human GM-CSF and an immune checkpoint inhibitor to increase the patient's life expectancy. In one embodiment, the patient has previously untreated, inoperable stage IIIb to IV melanoma. In one embodiment, treatment includes administering to a patient with stage IIIb to IV melanoma herpes simplex virus, which is administered by intratumoral injection into injectable cutaneous, subcutaneous, and lymph node tumors at a dose of up to 4.0 ml of 10 6 PFU/ml in the 1st day of the 1st week, after which a dose of up to 4.0 ml of 10 8 PFU/ml is administered on the 1st day of the 4th week, and then every 2 weeks until a complete response, and, at the same time, an antibody to CTLA-4 is administered IV at a dose of 3 mg/kg every 3 weeks for up to 4 infusions, starting after the third dose of herpes simplex virus. In one embodiment, the immune checkpoint inhibitor is an anti-CTLA-4 antibody. In one embodiment, the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab. In another embodiment, the herpes simplex virus is talimogene laherparepvec.
В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки, для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и антителом к CDLA-4 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и блокатором PD1 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и блокатором PD-L1 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и антителом к PD1 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и блокатором PD-L1 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором TIM3 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором LAG-3 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором В7-Н3 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором В7-Н4 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки ипилимумабом для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки тремелимумабом для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки ниволумабом для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки ламбролизумабом для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки СТ-011 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки АМР-224 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки BMS-936559 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ин- 12 044256 гибитором иммунной контрольной точки IMP321 для увеличения продолжительности жизни пациента. В изобретении предлагается способ инструктажа пациента с меланомой стадии от IIIb до IV посредством предоставления инструкции по получению комбинированной терапии талимогеном лагерпарепвек и ингибитором иммунной контрольной точки MGA271 для увеличения продолжительности жизни пациента.The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and an immune checkpoint inhibitor to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and anti-CDLA-4 antibody to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and a PD1 blocker to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and a PD-L1 blocker to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and anti-PD1 antibody to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and a PD-L1 blocker to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and a TIM3 inhibitor to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and a LAG-3 inhibitor to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and a B7-H3 inhibitor to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and a B7-H4 inhibitor to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor ipilimumab to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor tremelimumab to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor nivolumab to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor lambrolizumab to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor CT-011 to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor AMP-224 to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor BMS-936559 to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor IMP321 to prolong the patient's life expectancy. The invention provides a method of instructing a patient with stage IIIb to IV melanoma by providing instructions to receive combination therapy of talimogene laherparepvec and the immune checkpoint inhibitor MGA271 to prolong the patient's life expectancy.
Если в настоящем документе не определено иное, то научные и технические термины, используемые в связи с настоящим изобретением, должны иметь значение, которое обычно придается им средними специалистами в данной области. Кроме того, если контекст не требует иного, термины в единственном числе должны включать множественное число, и термины во множественном числе должны включать единственное число. В общем, номенклатура, используемая в связи с, и методы культивирования клеток и тканей, молекулярной биологии, иммунологии, микробиологии, генетики и химии и гибридизации белков и нуклеиновых кислот, раскрытые в настоящем документе, представляют собой хорошо известные и обычно применяемые в данной области техники. Способы и методы настоящего изобретения в общем выполняются в соответствии с обычными методами, хорошо известными в данной области техники, и как раскрыто в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются в настоящем документе, если не указано иное. Все патенты и другие идентифицированные публикации явно включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.Unless otherwise defined herein, scientific and technical terms used in connection with the present invention shall have the meaning commonly given to them by those of ordinary skill in the art. In addition, unless the context otherwise requires, terms in the singular shall include the plural, and terms in the plural shall include the singular. In general, the nomenclature used in connection with, and methods of cell and tissue culture, molecular biology, immunology, microbiology, genetics and chemistry and protein-nucleic acid hybridization disclosed herein are well known and commonly used in the art . The methods and methods of the present invention are generally carried out in accordance with conventional methods well known in the art and as disclosed in the various general and more specific references cited and discussed herein unless otherwise indicated. All patents and other identified publications are expressly incorporated herein by reference in their entirety.
ПримерExample
Открытая оценка Фазы Ib/2 безопасности и эффективности талимогена лагерпарепвек и ипилимумаба по сравнению с монотерапией ипилимумабом у субъектов с ранее не леченной, неоперабельной меланомой стадии IIIb-IV.An open-label, Phase Ib/2 evaluation of the safety and efficacy of talimogene laherparepvec and ipilimumab compared with ipilimumab monotherapy in subjects with previously untreated, unresectable stage IIIb-IV melanoma.
Фаза Ib.Phase Ib.
Задачей данного исследования было определить безопасность и переносимость талимогена лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом по критерию встречаемости ограничивающей дозу токсичности (ОДТ) у субъектов с ранее не леченной, неоперабельной меланомой стадии от IIIb до IV. Исследование представляло собой открытое, многоцентровое, несравнительное исследование. Талимоген лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом будут вводить субъектам в количестве до 18 участников исследования.The objective of this study was to determine the safety and tolerability of talimogene laherparepvec in combination with ipilimumab based on the incidence of dose-limiting toxicity (DLT) in subjects with previously untreated, unresectable stage IIIb to IV melanoma. The study was an open-label, multicenter, non-comparative study. Talimogene laherparepvec in combination with ipilimumab will be administered to up to 18 study subjects.
Талимоген лагерпарепвек вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов, вначале в дозе до 4,0 мл 106 бляшкообразующих единиц/мл (БОЕ/мл) в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели (±3 дня). Ипилимумаб вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели (±3 дня) до 4 инфузий, начиная с 1-го дня 6-й недели (т.е. момент введения третьей дозы талимогена лагерпарепвек), затем в 1-й день 9-й недели, 1-й день 12-й недели и 1-й день 15-й недели. Если талимоген лагерпарепвек и ипилимумаб вводят в один и тот же день, то талимоген лагерпарепвек вводят первым.Talimogene laherparepvec is administered by intratumoral injection into injectable skin, subcutaneous and lymph node tumors, initially at a dose of up to 4.0 ml of 10 6 plaque forming units/ml (PFU/ml) on the 1st day of the 1st week, after which the dose is administered up to 4.0 ml 10 8 PFU/ml on the 1st day of the 4th week, and then every 2 weeks (±3 days). Ipilimumab is administered intravenously at a dose of 3 mg/kg every 3 weeks (±3 days) for up to 4 infusions, starting on day 1 of week 6 (i.e., the time of the third dose of talimogene laherparepvec), then on day 1 9th week, 1st day of 12th week and 1st day of 15th week. If talimogene laherparepvec and ipilimumab are administered on the same day, then talimogene laherparepvec is administered first.
Субъектов лечат талимогеном лагерпарепвек до полного ответа, исчезновения всех доступных для инъекции опухолей, прогрессирования заболевания согласно модифицированным критериям связанного с иммунитетом ответа (КСИО) или непереносимости исследуемого лечения, в зависимости о того, что возникает раньше.Subjects are treated with talimogene laherparepvec until complete response, resolution of all injectable tumors, disease progression according to modified criteria for immune-related response (MSRI), or intolerance to study treatment, whichever occurs first.
Состояние субъектов оценивают на предмет безопасности приблизительно через 30 (+7) дней после введения последней дозы талимогена лагерпарепвек или 60 (+7) дней после введения последней дозы ипилимумаба, в зависимости от того, что возникало позже, и отслеживают выживаемость в течение приблизительно 24 месяцев после после окончания периода испытаний.Subjects will be assessed for safety approximately 30 (+7) days after the last dose of talimogene laherparepvec or 60 (+7) days after the last dose of ipilimumab, whichever occurs later, and monitored for survival for approximately 24 months after after the end of the testing period.
Результатом данного исследования была демонстрация безопасности и переносимости талимогена лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом по критерию встречаемости ограничивающей дозу токсичности (ОДТ) у субъектов с ранее нелеченной, неоперабельной меланомой стадии от IIIb до IV.The outcome of this study was to demonstrate the safety and tolerability of talimogene lagerparepvec in combination with ipilimumab based on the incidence of dose-limiting toxicity (DLT) in subjects with previously untreated, unresectable stage IIIb to IV melanoma.
Ограничивающая дозу токсичность была определена как любая степень (ст.) >3 связанного с иммунной системой побочного эффекта (ПЭ) или ст. >4 ПЭ любой этиологии, возникающего в промежутке между введением первой дозы ипилимумаба и моментом времени на 6 недель позже. Встречаемость ОДТ должна была составлять <1 у первых 6 доступных для оценки пациентов или <2 у первых 9 доступных для оценки пациентов (если 2 случая ОДТ наблюдались у первых 6 пациентов). Ключевыми критериями включения в исследование было присутствие ранее нелеченной, неоперабельной меланомы стадии IIIBIV, статус ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа, ВКОГ) 0-1, поддающееся измерению заболевание, и >1 доступная для инъекции кожная, подкожная опухоль или опухоль лимфоузла.Dose-limiting toxicity was defined as any grade (grade) >3 immune-related adverse effect (AE) or grade. >4 AEs of any etiology occurring between the first dose of ipilimumab and a time point 6 weeks later. The occurrence of ODT had to be <1 in the first 6 evaluable patients or <2 in the first 9 evaluable patients (if 2 ODT occurrences were observed in the first 6 patients). Key inclusion criteria for the study were the presence of previously untreated, unresectable stage IIIBIV melanoma, ECOG status 0-1, measurable disease, and >1 injectable cutaneous, subcutaneous, or lymph node tumor.
На данный момент зарегистрированы 19 пациентов (13 пациентов получили >1 дозу талимогена лагерпарепвек или ипилимумаба); 9 пациентов завершили период ОДТ, 1 пациент отозвал свое согласие до введения ипилимумаба, и 9 пациентов еще не завершили период ОДТ. Все доступные для оценки ОДТ пациенты получили по меньшей мере 4 дозы талимогена лагерпарепвек и 2 дозы ипилимумаба на момент прекращения оценки ОДТ (через 6 недель после введения 1-ой дозы ипилимумаба). У доступных для оценки пациентов не наблюдалось ограничивающей дозу токсичности. На данный момент серьезные побочные эффекты зарегистрированы у 1 из 19 пациентов (тошнота и вздутие живота 3 степени на 11-й неделе лечения). О двух случаях частичного ответа сообщалось на 12-й неделе среди 9 доступных дляCurrently, 19 patients are enrolled (13 patients received >1 dose of talimogene laherparepvec or ipilimumab); 9 patients completed the CCT period, 1 patient withdrew consent prior to ipilimumab administration, and 9 patients had not yet completed the CCT period. All patients available for the CCT assessment had received at least 4 doses of talimogene laherparepvec and 2 doses of ipilimumab at the end of the CCT assessment (6 weeks after the 1st dose of ipilimumab). No dose-limiting toxicities were observed in patients available for evaluation. To date, serious side effects have been reported in 1 of 19 patients (grade 3 nausea and bloating at week 11 of treatment). Two partial responses were reported at week 12 among 9 available for
- 13 044256 оценки ОДТ пациентов.- 13 044256 assessments of CCT patients.
Вторичные задачи данного исследования включают:Secondary objectives of this study include:
Оценку эффективности талимогена лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом против монотерапии ипилимумабом по частоте объективного ответа (400).Evaluation of the effectiveness of talimogene lagerparepvec in combination with ipilimumab versus ipilimumab monotherapy based on objective response rate (400).
Оценку безопасности талимогена лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом по критерию встречаемости всех побочных эффектов (ПЭ), ПЭ степени >3 ПЭ, серьезных побочных эффектов (СПЭ), и событий, требующих прекращения введения исследуемого лекарственного средства, местного воздействия на опухоль (т.е., боль, воспаление и образование язв), клинически значимых изменений лабораторных показателей и клинически значимых изменений основных показателей жизнедеятельности, не отнесенных к ОДТ.To evaluate the safety of talimogene lagerparepvec in combination with ipilimumab based on the incidence of all adverse events (AEs), grade 3 AEs, serious adverse events (SAEs), and events requiring discontinuation of the study drug, local effects on the tumor (i.e. , pain, inflammation and ulceration), clinically significant changes in laboratory parameters and clinically significant changes in vital signs not attributed to ODT.
Фаза 2.Phase 2.
Основной целью данного исследования является оценка безопасности и эффективности талимогена лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом против монотерапии ипилимумабом по критерию общей выживаемости (ОВ) у субъектов с ранее не леченной, неоперабельной меланомой стадии от IIIb до IV. Исследование представляет собой открытое, многоцентровое, рандомизированное исследование. Приблизительно 140 субъектов рандомизированы в соотношении 1:1 для получения следующего:The primary objective of this study is to evaluate the safety and efficacy of talimogene laherparepvec in combination with ipilimumab versus ipilimumab monotherapy for overall survival (OS) in subjects with previously untreated, unresectable stage IIIb to IV melanoma. The study is an open-label, multicenter, randomized trial. Approximately 140 subjects are randomized 1:1 to receive the following:
ветка 1: талимоген лагерпарепвек плюс ипилимумаб, ветка 2: ипилимумаб.branch 1: talimogene laherparepvec plus ipilimumab, branch 2: ipilimumab.
Рандомизация стратифицируется стадией заболевания (стадия IIIb/с, стадия IVM1a и стадия IVM1b против стадии IVM1c) и BRAF V600E (мутация против отсутствия мутации).Randomization is stratified by disease stage (stage IIIb/c, stage IVM1a, and stage IVM1b vs stage IVM1c) and BRAF V600E (mutated vs no mutation).
Талимоген лагерпарепвек вводят внутриопухолевой инъекцией в доступные для инъекции кожные, подкожные опухоли и опухоли лимфоузлов, вначале в дозе до 4,0 мл 106 БОЕ/мл в 1-й день 1-й недели, после чего вводят дозу до 4,0 мл 108 БОЕ/мл в 1-й день 4-й недели, и далее каждые 2 недели (±3 дня). Ипилимумаб вводят внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели (±3 дня) до 4 инфузий. Субъекты, рандомизированные в ветку 1, получают ипилимумаб, начиная с 1-го дня 6-й недели (т.е. момент введения третьей дозы талимогена лагерпарепвек), затем в 1-й день 9-й недели, 1-й день 12-й недели и 1-й день 15й недели. Если талимоген лагерпарепвек и ипилимумаб вводят в один и тот же день, то талимоген лагерпарепвек вводят первым. Субъекты, рандомизированные в ветку 2, получают ипилимумаб, начиная с 1го дня 1-й недели, затем в 1-й день 4-й недели, 1-й день 7-й недели и 1-й день 10-й недели.Talimogene laherparepvec is administered by intratumoral injection into skin, subcutaneous tumors and lymph node tumors accessible for injection, initially at a dose of up to 4.0 ml 106 PFU/ml on the 1st day of the 1st week, after which a dose of up to 4.0 ml is administered 10 8 PFU/ml on the 1st day of the 4th week, and then every 2 weeks (±3 days). Ipilimumab is administered intravenously at a dose of 3 mg/kg every 3 weeks (±3 days) for up to 4 infusions. Subjects randomized to arm 1 receive ipilimumab starting on day 1 of week 6 (i.e., the time of the third dose of talimogene laherparepvec), then on day 1 of week 9, day 1 of week 12. th week and 1st day of the 15th week. If talimogene laherparepvec and ipilimumab are administered on the same day, then talimogene laherparepvec is administered first. Subjects randomized to arm 2 receive ipilimumab starting on day 1 of week 1, followed by day 1 of week 4, day 1 of week 7, and day 1 of week 10.
Субъектов лечат талимогеном лагерпарепвек до полного ответа, исчезновения всех доступных для инъекции опухолей, прогрессирования заболевания согласно модифицированным критериям связанного с иммунитетом ответа (КСИО) или непереносимости исследуемого лечения, в зависимости о того, что возникает раньше. Вследствие механизма действия, у субъектов может наблюдаться рост существующих опухолей или появление новых опухолей до наступления максимального клинического эффекта талимогена лагерпарепвек. Таким образом, предусматривается, что введение следует продолжать по меньшей мере в течение 6 месяцев с момента введения первой дозы, при условии, что у субъекта отсутствуют доказательства клинически значимого ухудшения состояния здоровья, требующего прекращения лечения, и пациент может переносить лечение.Subjects are treated with talimogene laherparepvec until complete response, resolution of all injectable tumors, disease progression according to modified criteria for immune-related response (MSRI), or intolerance to study treatment, whichever occurs first. Due to the mechanism of action, subjects may experience growth of existing tumors or the development of new tumors before the maximum clinical effect of talimogene laherparepvec occurs. Therefore, it is contemplated that administration should be continued for at least 6 months from the date of the first dose, provided that the subject has no evidence of clinically significant deterioration in health condition requiring discontinuation of treatment and the patient can tolerate treatment.
Состояние субъектов оценивают на предмет безопасности приблизительно через 30 (+7) дней после введения последней дозы талимогена лагерпарепвек или 60 (+7) дней после введения последней дозы ипилимумаба, в зависимости от того, что возникает позже, и отслеживают выживаемость в течение приблизительно 24 месяцев после окончания рандомизации.Subjects are assessed for safety approximately 30 (+7) days after the last dose of talimogene laherparepvec or 60 (+7) days after the last dose of ipilimumab, whichever occurs later, and survival is monitored for approximately 24 months after the end of randomization.
Результатом данного исследования является оценка эффективности талимогена лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом против монотерапии ипилимумабом по критерию общей выживаемости у субъектов с ранее нелеченной, неоперабельной меланомой стадии от IIIb до IV. Результатом исследования является измерение увеличения масштаба специфичных в отношении опухоли Т-клеточных ответов и продолжительности периода времени до возникновения ответа, в сравнении с монотерапией ипилимумабом.This study evaluates the overall survival efficacy of talimogene laherparepvec in combination with ipilimumab versus ipilimumab monotherapy in subjects with previously untreated, unresectable stage IIIb to IV melanoma. The outcome of the study is to measure the increase in the magnitude of tumor-specific T-cell responses and the duration of time to response compared with ipilimumab monotherapy.
Вторичные задачи данного исследования включают:Secondary objectives of this study include:
Оценку эффективности талимогена лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом против монотерапии ипилимумабом по критериям общей частоты ответа, продолжительности ответа, периода времени до возникновения ответа, выживаемости без прогрессирования заболевания, частоты резекции, показателя однолетней выживаемости и показателя двухлетней выживаемости.To evaluate the efficacy of talimogene laherparepvec in combination with ipilimumab versus ipilimumab monotherapy based on overall response rate, duration of response, time to response, progression-free survival, resection rate, 1-year survival rate, and 2-year survival rate.
Оценка безопасности талимогена лагерпарепвек в комбинации с ипилимумабом против монотерапии ипилимумабом по критерию встречаемости всех побочных эффектов (ПЭ), ПЭ степени >3 ПЭ, СПЭ и событий, требующих прекращения введения исследуемого лекарственного средства, местного воздействия на опухоль (т.е., боль, воспаление и образование язв), клинически значимых изменений лабораторных показателей и клинически значимых изменений основных показателей жизнедеятельности.To evaluate the safety of talimogene laherparepvec in combination with ipilimumab versus ipilimumab monotherapy based on the incidence of all adverse events (AEs), grade 3 AEs, AEs, and events requiring discontinuation of the study drug, local effects on the tumor (i.e., pain, inflammation and ulceration), clinically significant changes in laboratory parameters, and clinically significant changes in vital signs.
Критерии включения для обоих исследований включают следующие:Inclusion criteria for both studies include the following:
1. Субъект или законный представитель субъекта предоставил информированное согласие.1. The subject or the subject's legal representative provided informed consent.
2. Гистологически подтвержденный диагноз злокачественной меланомы.2. Histologically confirmed diagnosis of malignant melanoma.
- 14 044256- 14 044256
3. Заболевание стадии IIIb, IIIc, IVMla, IVMlb или IVMlc, при котором неприменима хирургическая резекция.3. Stage IIIb, IIIc, IVMla, IVMlb or IVMlc disease for which surgical resection is not appropriate.
4. Предварительно не получавшие лечения: не должны получать предшествующей системной противораковой терапии, состоящей из химиотерапии, иммунотерапии или целенаправленной терапии неоперабельной меланомы стадии от IIIb до IV. Примечание: Субъекты, которые предварительно получали адъювантную терапию меланомы, не будут исключаться. Однако, если субъект получал адъювантную терапию, субъект должен завершить терапию по меньшей мере за 6 месяцев до включения в исследование (фаза 1b) или рандомизации (фаза 2). Не допускается предшествующего введения талимогена лагерпарепвек, ипилимумаба, других ингибиторов CTLA-4, ингибиторов программируемой гибели-1 (PD-1) или противоопухолевой вакцины, даже если они вводились в качестве адъювантной терапии.4. Treatment-naïve: Should not have received prior systemic anticancer therapy consisting of chemotherapy, immunotherapy, or targeted therapy for unresectable stage IIIb to IV melanoma. Note: Subjects who have previously received adjuvant therapy for melanoma will not be excluded. However, if the subject received adjuvant therapy, the subject must have completed therapy at least 6 months before study entry (phase 1b) or randomization (phase 2). Prior administration of talimogene laherparepvec, ipilimumab, other CTLA-4 inhibitors, programmed death-1 (PD-1) inhibitors, or a tumor vaccine is not permitted, even if administered as adjuvant therapy.
5. Поддающееся измерению заболевание, определенное как одно или оба из следующего:5. A measurable disease defined as one or both of the following:
по меньшей мере 1 локализация меланомы, которая может быть точно и серийно измерена по меньшей мере в 2 измерениях, и для которой самый длинный диаметр составляет >10 мм, по данным снимка контрастной или спиральной компьютерной томографии (КТ), для заболевания висцеральной ткани или ткани лимфоузлов/мягкой ткани (включая лимфатические узлы) по меньшей мере 1 поверхностная кожная или подкожная локализация меланомы размером >5 мм, по данным измерения штангенциркулем.at least 1 location of melanoma that can be accurately and serially measured in at least 2 dimensions, and for which the longest diameter is >10 mm, as determined by contrast-enhanced or helical computed tomography (CT), for visceral or tissue disease lymph nodes/soft tissue (including lymph nodes) at least 1 superficial cutaneous or subcutaneous location of melanoma measuring >5 mm, as measured with calipers.
6. Доступное для инъекции заболевание (т.е. доступное для прямой инъекции или под контролем ультразвука [УЗ]), определенное следующим образом:6. Injectable disease (i.e., available for direct injection or ultrasound [US]-guided injection), defined as follows:
по меньшей мере 1 доступная для инъекции кожная, подкожная или лимфоузловая локализация меланомы с самым длинным диаметром >5 мм.at least 1 injectable cutaneous, subcutaneous, or lymph node site of melanoma with the longest diameter >5 mm.
7. Статус Восточной кооперативной онкологической группы (ВКОГ) 0 или 1.7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status 0 or 1.
8. Мужской или женский пол, возраст >18 лет.8. Male or female, age >18 years.
9. Адекватные гематологические показатели, как указано ниже:9. Adequate hematological parameters as indicated below:
абсолютное количество нейтрофилов (АКН) >1,5х109/л, количество тромбоцитов >100х109/л, содержание гемоглобина >9 г/дл (отсутствует потребность в гематопоэтическом факторе роста или трансфузионной поддержке).absolute neutrophil count (ANC) >1.5x10 9 /l, platelet count >100x10 9 /l, hemoglobin content >9 g/dl (no need for hematopoietic growth factor or transfusion support).
10. Адекватная функция почек, как указано ниже: креатинин сыворотки <1,5 х верхнюю границу нормы (ВГН) или 24-часовой клиренс креатинина >50 см3/минуту. (Примечание: нет необходимости в определении клиренса креатинина, если начальное значение креатинина сыворотки находится в пределах нормы).10. Adequate renal function as defined below: serum creatinine <1.5 x upper limit of normal (ULN) or 24-hour creatinine clearance >50 cm 3 /minute. (Note: It is not necessary to determine creatinine clearance if the initial serum creatinine value is within the normal range.)
11. Адекватная функция печени, как указано ниже: билирубин сыворотки <1,5 х ВГН, аспартатаминотрансфераза (ACT) <2,5 х ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ) <2,5 х ВГН.11. Adequate liver function as follows: serum bilirubin <1.5 x ULN, aspartate aminotransferase (AST) <2.5 x ULN, alanine aminotransferase (ALT) <2.5 x ULN.
12. Протромбиновое время (ПВ) <1,5 х ВГН (или международное нормализованное отношение [MHO] <1,3) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) <1,5 х ВГН.12. Prothrombin time (PT) <1.5 x ULN (or international normalized ratio [IHO] <1.3) and partial thromboplastin time (PTT) or activated partial thromboplastin time (aPTT) <1.5 x ULN.
--
Claims (13)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61/694,963 | 2012-08-30 | ||
| US61/846,147 | 2013-07-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044256B1 true EA044256B1 (en) | 2023-08-08 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6656349B2 (en) | Methods for treating melanoma using herpes simplex virus and immune checkpoint inhibitors | |
| KR102464774B1 (en) | Methods of treating skin cancer by administering a pd-1 inhibitor | |
| US11136393B2 (en) | Methods for treating cancer in patients with elevated levels of Bim | |
| Alme et al. | Blocking immune checkpoints in prostate, kidney, and urothelial cancer: An overview | |
| ES2847001T3 (en) | Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a PD-1 and / or PD-L1 inhibitor, for use as a medicine | |
| JP2016511766A (en) | Cancer treatment based on CAIX hierarchy | |
| WO2018075447A1 (en) | Combination of braf inhibitor, talimogene laherparepvec, and immune checkpoint inhibitor for use in the treatment cancer (melanoma) | |
| CN111315397A (en) | Method for treating tumors | |
| EA044256B1 (en) | METHOD FOR TREATING MELANOMA USING HERPES SIMPLE VIRUS AND IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR | |
| US20190083556A1 (en) | Analytical methods and arrays for use in the same | |
| TW202408578A (en) | Methods of treating skin cancer by administering a pd-1 inhibitor |