KR20150047512A - 단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제를 사용한 흑색종의 치료방법 - Google Patents

단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제를 사용한 흑색종의 치료방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20150047512A
KR20150047512A KR1020157005928A KR20157005928A KR20150047512A KR 20150047512 A KR20150047512 A KR 20150047512A KR 1020157005928 A KR1020157005928 A KR 1020157005928A KR 20157005928 A KR20157005928 A KR 20157005928A KR 20150047512 A KR20150047512 A KR 20150047512A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
melanoma
checkpoint inhibitor
gene
dose
antibody
Prior art date
Application number
KR1020157005928A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102204525B1 (ko
Inventor
아리 반데르발데
모하메드 샤부티
Original Assignee
암젠 인크
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49162279&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20150047512(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 암젠 인크 filed Critical 암젠 인크
Publication of KR20150047512A publication Critical patent/KR20150047512A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102204525B1 publication Critical patent/KR102204525B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
    • A61K35/763—Herpes virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/53—Colony-stimulating factor [CSF]
    • C07K14/535—Granulocyte CSF; Granulocyte-macrophage CSF
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14311—Parvovirus, e.g. minute virus of mice
    • C12N2750/14341—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14343—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2799/00—Uses of viruses
    • C12N2799/02—Uses of viruses as vector
    • C12N2799/021—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid
    • C12N2799/025—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid where the vector is derived from a parvovirus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 면역 체크포인트 억제제와 조합된 단순 헤르페스 바이러스를 사용한 흑색종의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제를 사용한 흑색종의 치료방법{A METHOD FOR TREATING MELANOMA USING A HERPES SIMPLEX VIRUS AND AN IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은, 본원에 참조로 포함되어 있는, 2012년 8월 30일자로 출원된, 미국 특허원 제61/694,963호, 및 2013년 7월 15일자로 출원된 미국 특허원 제61/846,147호의 35 U.S.C. 119(e) 하의 우선권을 주장한다.
본 발명은 면역 체크포인트 억제제와 조합된 단순 헤르페스 바이러스를 사용한 흑색종의 치료 방법에 관한 것이다.
흑색종은 신경관으로부터 기원하는 세포인, 멜라닌세포(melanocyte)의 종양이다. 대부분의 흑색종은 피부에서 발생하지만, 이들은 또한, 신경관 세포가 이주하는 다른 부위 또는 점막 표면으로부터 발생할 수 있다. 흑색종은 주로 성인에서 발생하며, 이러한 경우의 절반 이상이 피부의 외견상 정상 부위에서 발생한다. 악성 변화를 시사할 수 있는 모반에서 조기 신호는 보다 짙거나 가변적인 탈색, 가려움, 크기의 증가, 또는 부수체(satellite)의 발달을 포함한다. 궤양 또는 출혈은 말기 신호이다. 여성에서 흑색종은 사지에서 보다 더 일반적으로 발생하며 남성에서는 몸통 또는 머리 및 목에서 발생하지만, 피부 표면의 어느 부위로부터도 발생할 수 있다.
진단은 임상 및 조직학적 인자에 의해서 그리고 병변의 해부학적 위치에 의해 영향받는다. 주요 부위에서 흑색종의 두께 및/또는 침입 수준, 유사분열 지수, 종양 침윤 림프구, 및 궤양 또는 출혈은 진단에 영향을 미친다. 제I 기 흑색종에서 미세한 부수체(microscopic satellite)는, 예후가 불량한 조직학적 인자일 수 있지만, 이는 논란의 여지가 많다(참조: Leon et al., Archives of Surgery 126(2): 1461-1468, 1991). 사지 또는 여성에서 발생하는 흑색종은, 예후가 보다 더 우수한 것으로 여겨진다(참조: Blois et al., Cancer 52(7): 1330-1341, 1983; Clark et al., J. National Cancer Inst. 81(24): 1893-1904, 1989; Slinguff et al., Cancer 70(7): 1917-1927, 1992; Koh, NEJM 325(3): 171-182, 1991; Shumate et al., Am J Surgery 162(4): 315-319, 1991)). 임상 단계는, 종양이 국부 림프절(regional lymph node) 또는 먼 부위로 확산되는지의 여부를 기준으로 한다. 일차 부위로 임상적으로 국한된 질병의 경우, 흑색종의 국부 침입(local invasion)의 두께 및 깊이가 클수록, 림프절 전이의 기회가 더 커지고 예후가 더 악화된다. 흑색종은 국부 확장(림프구를 통함) 및/또는 혈액학적 경로에 의해 먼 부위로 확산될 수 있다. 어떠한 기관도 전이에 의해 관여될 수 있지만, 폐 및 간이 일반적인 부위이다. 재발의 위험은 시간에 따라 실질적으로 감소할 수 있지만, 말기 재발은 일반적이지 않다.
초기 부위를 초과하여 확산하지 않는 흑색종은, 치유가능성이 높다. 이들 경우의 대부분은, 종양이 유두 진피를 초과하여 침입되지 않은 종양의 경우(제II 기; 두께, 1.0 mm 이하)이다. 국부 림프절 영역으로 확산된 흑색종(제III 기)은 원발성 종양의 광범위한(2 내지 4cm) 절개 및 관여된 국부의 림프절의 제거로 치유될 수 있다(참조: Karakousis et al, Ann Surg Oncol 13: 533-541, 2006; Batch et al, J Clin Oncol. 27(36): 6199-6206, 2009)). 먼 부위로 확산된 흑색종(제IV기)은, 이필리무마브 및 베무라페니브 둘 다가 생존 혜택을 제공하지만, 표준 치료요법으로 치유되는 것이 흔하지 않고, 장기간의 생존은 전이의 절제술에 의해 가끔씩 달성된다(참조: Overett and Shiu, Cancer 56:1222-1230,1985).
흑색종은 미국(USA)에서 남성의 경우 5번째로 가장 일반적인 암이며 여성의 경우 6번째로 가장 일반적인 암이고, 2012년도에 76,250건의 새로운 사례가 추정되어 9,180명의 사망이 예측되었다(참조: Siegel et al., CA Cancer J Clin. 62(1): 10-29, 2102). 유럽에서, 흑색종의 연간 발생 빈도는 미국에서 100,000명 당 18명인 것과 비교하여, 100,000명 당 대략 7명으로, 미국에서의 발생 빈도보다 어느 정도 더 낮다(참조: Ries et al, 2000). 유럽에서는, 대략 83,729건의 새로운 사례들이 2008년도에 진단되었고 대략 85,086개의 새로운 사례들이 2010년도에 예상되었다(참조: GLOBOCAN 2008, 2010). 흑색종의 발생빈도는 전세계적으로 크게 증가하고 있으며 1973년과 2002년도 사이에 미국에서 270% 증가하였다. 이러한 증가는, 여성에서 폐암을 제외하고는 어떠한 암보다도 가장 빠르다(참조: Jemal et al., CA Cancer J Clin. 56: 106-130, 2006; Ries et al., Cancer 88: 2398-2424, 2000).
성인에서 절제 불가능하거나 진전된 흑색종에 대한 전통적인 비수술적 치료요법은 화학치료 요법(다카르바진, 테모졸로마이드, 또는 다른 제제 단독 또는 조합), 또는 인터루킨-2를 포함한다. 비록 일부 요법이 목적 반응을 생성하였지만, 이들은 대개 단명하였다. BRAF 억제(베무라페니브) 및 면역 자극제(이필리무마브)와 같은 신규 치료요법은 치료된 환자의 제한된 퍼센트에 대한 대조군 치료와 비교하여 전체적인 생존에 있어서 유의적인 개선을 나타내었지만, 독성이 문제가 되고 있다.
이러한 노력에도 불구하고 흑색종은 전세계적으로 급속하게 증가하고 있다. 추가의 흑색종 치료가 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 목적 및 다른 목적을 다루고 있다.
발명의 요약
본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor) 및 단순 헤르페스 바이러스를 투여하는 과정을 포함하는 흑색종의 치료 방법을 제공하며, 여기서 단순 헤르페스 바이러스는 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며, 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함한다. 일 구현예에서, 단순 헤르페스 바이러스의 투여는 면역 체크포인트 억제제의 투여보다 선행한다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체이다. 관련 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무마브이다. 일 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무마브이다. 일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 PD1 차단제이다. 일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 PD-L1 차단제이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 항-PD1 항체이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 니볼루마브이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 람브롤리주마브이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 니볼루마브이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 CT-011이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 AMP-224이다. 다른 구현예에서, PD-L1 차단제는 BMS-936559이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 LAG-3 억제제이다. 다른 구현예에서, LAG-3 억제제는 IMP321이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 B7-H3 억제제이다. 다른 구현예에서, B7-H3 억제제는 MGA271이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 B7-H4 억제제이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 TIM3 억제제이다. 다른 구현예에서, 단순 헤르페스 바이러스는 탈리모겐 라헤르파레프벡이다.
본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 단순 헤르페스 바이러스를 종양내 주사에 의해 주사가능한 피부, 피하, 및 결절성 종양 내로 1주의 1일째에 4.0ml 이하의 용량의 106 PFU/mL를 투여한 후 4주의 1일째에 4.0ml 이하의 용량의 108 PFU/mL를 투여하고 이후 완전히 반응할 때까지 매 2주 투여하며, 항-CTLA-4 항체를 제3 용량의 단순 헤르페스 바이러스의 투여 후 시작하는 4회 주입 동안 매 3주마다 3 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 단순 헤르페스 바이러스는 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함한다. 일 구현예에서, 단순 헤르페스 바이러스의 투여는 항-CTLA-4 항체의 투여를 선행한다. 일 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무마브이다. 다른 구현예에서, 단순 헤르페스 바이러스는 탈리모겐 라헤르파레프벡이다.
본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체이다. 관련 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무마브이다. 일 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무마브이다. 일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 PD1 차단제이다. 일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 PD-L1 차단제이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 항-PD1 항체이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 니볼루마브이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 람브롤리주마브이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 니볼루마브이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 CT-011이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 AMP-224이다. 다른 구현예에서, PD-L1 차단제는 BMS-936559이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 LAG-3 억제제이다. 다른 구현예에서, LAG-3 억제제는 IMP321이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 B7-H3 억제제이다. 다른 구현예에서, B7-H3 억제제는 MGA271이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 B7-H4 억제제이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 TIM3 억제제이다. 다른 구현예에서, 치료는 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 단순 헤르페스 바이러스를 종양내 주사에 의해 주사가능한 피부, 피하, 결절성 종양 내로 1주의 1일째에 4.0ml 이하의 용량의 106 PFU/mL에 이어서 4주의 1일째에 4.0ml 이하의 용량의 108 PFU/mL, 및 이후 완전히 반응할 때까지 매 2주마다 투여하고, 그리고 항-CTLA-4 항체를 단순 헤르페스 바이러스의 제3의 용량 후에 시작하는 4회의 주입을 위해 매 3주마다 3mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여하는 과정을 포함한다. 다른 구현예에서, 단순 헤르페스 바이러스는 탈리모겐 라헤르파레프벡이다. 여전히 다른 구현예에서, 보급은 포장 삽입체에 의해 이루어지며, 여기서 포장 삽입체는 면역 체크포인트 억제제와 조합된 단순 헤르페스 바이러스를 사용한 암 치료를 제공받기 위한 지시를 제공한다. 다른 구현예에서, 보급은 단순 헤르페스 바이러스를 포함하는 제제를 동반한 포장 삽입체에 의해 이루어진다. 여전히 다른 구현예에서, 보급은 주치의 또는 건강관리 제공자에게 문서에 의한 통보로 이루어진다. 다른 구현예에서, 보급은 주치의 또는 의료인에게 구두 대화에 의해 이루어진다. 다른 구현예에서, 보급은 단순 헤르페스 바이러스를 사용한 환자의 치료를 수반한다.
본 발명은 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 조합 치료를 제공받기 위한 지시를 제공함으로써 환자의 생존을 연장시키기 위한 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체이다. 일 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무마브이다. 일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 PD1 차단제이다. 일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 PD-L1 차단제이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 항-PD1 항체이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 니볼루마브이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 람브롤리주마브이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 니볼루마브이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 CT-011이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 AMP-224이다. 다른 구현예에서, PD-L1 차단제는 BMS-936559이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 LAG-3 억제제이다. 다른 구현예에서, LAG-3 억제제는 IMP321이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 B7-H3 억제제이다. 다른 구현예에서, B7-H3 억제제는 MGA271이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 B7-H4 억제제이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 TIM3 억제제이다. 일 구현예에서, 치료는 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 단순 헤르페스 바이러스를 종양내 주사에 의해 주사가능한 피부, 피하, 및 결절성 종양 내로 4.0ml 이하의 용량의 106 PFU/mL를 1주의 1일째에, 이어서 4.0ml 이하의 용량의 108 PFU/mL를 4주의 1일째에, 그리고 이후 완전하게 반응할 때까지 매 2주마다 투여하며, 항-CTLA-4 항체를 단순 헤르페스 바이러스의 제3의 용량 후부터 시작하는 4회의 주입 동안 매 3주마다 3mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여하는 과정을 포함한다. 관련 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무마브이다. 다른 구현예에서, 단순 헤르페스 바이러스는 탈리모겐 라헤르파레프벡이다.
본 발명은 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스 및 단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트(kit)를 제공한다. 일 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체이다. 일 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무마브이다. 일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 PD1 차단제이다. 일 구현예에서, 체크포인트 억제제는 PD-L1 차단제이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 항-PD1 항체이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 니볼루마브이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 람브롤리주마브이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 니볼루마브이다. 다른 구현예에서, PD1 차단제는 CT-011이다. 다른 구현예에서, PD-L1 차단제는 AMP-224이다. 다른 구현예에서, PD-L1 차단제는 BMS-936559이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 LAG-3 억제제이다. 다른 구현예에서, LAG-3 억제제는 IMP321이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 B7-H3 억제제이다. 다른 구현예에서, B7-H3 억제제는 MGA271이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 B7-H4 억제제이다. 다른 구현예에서, 체크포인트 억제제는 TIM3 억제제이다. 다른 구현예에서, 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 단순 헤르페스 바이러스를 종양내 주사에 의해 주사가능한 피부, 피하, 및 결절성 종양 내로 4.0ml 이하의 용량의 106 PFU/mL을 1주의 1일째에, 이어서 4.0ml 이하의 108 PFU/mL을 4주의 1일째에, 그리고 이후 완전하게 반응할 때까지 매 2주마다 투여하고, 그리고 항-CTLA-4 항체를 제3 용량의 단순 헤르페스 바이러스의 투여 후에 시작하는 4회 주입을 위해 매 3주마다 3 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여하기 위한 지시를 포함한다. 관련 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무마브이다. 다른 구현예에서, 단순 헤르페스 바이러스는 탈리모겐 라헤르파레프벡이다. 관련 구현예는 위에서 기술한 바와 같은 키트의 제조 방법이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제 및 단순 헤르페스 바이러스를 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공하며, 여기서 단순 헤르페스 바이러스는 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 암호화하는 유전자를 포함한다. 종양 세포는, 바이러스를 허용 가능한 종양 병변 내로 직접 주사함으로써 형질감염되며 여기서 바이러스는 종양 세포내에서 복제하여, 종양 괴사 및 종양 항원의 유리(liberation)를 야기한다. 사람 GM-CSF의 국부 발현은 주사된 그리고 원격(distant) 종양 침착물 둘 다에서 종양 항원에 대해 국소 및 원격 면역학적 반응을 유발한다.
CTLA-4는 T-세포 활성화의 경로를 하향조절하는 면역 체크포인트 분자이다. CTLA-4는 T-세포 활성화의 네가티브 조절인자이다. CTLA-4의 차단은 T-세포 활성화 및 증식을 증강시키는 것으로 밝혀졌다. 단순 헤르페스 바이러스와 항-CTLA-4 항체의 조합물은 T-세포 활성화를 2개의 상이한 반응기전을 통해 향상시켜 종양 내에서 바이러스의 세포용해성 복제 후 방출된 종양 항원에 대한 항-종양 면역 반응을 증강시키기 위한 것으로 의도된다. 따라서, 단순 헤르페스 바이러스와 항-CTLA-4 항체의 조합물은 주사된 그리고 주사되지 않은/원격 종양의 파괴를 향상시키고, 전체 종양 반응을 개선시키며, 특히, 전체 생존의 연장이 항-CTLA-4 항체 만을 사용하여 수득된 것과 비교하는 경우, 전체 생존을 연장시킬 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "면역 체크포인트 억제제"는 하나 이상의 체크포인트 단백질을 전체적으로 또는 부분적으로 감소시키거나, 억제하거나, 방해하거나 조절하는 것을 나타낸다. 체크포인트 단백질은 T-세포 활성화 또는 기능을 조절한다. 다수의 체크포인트 단백질, 예를 들면, CTLA-4 및 이의 리간드 CD80 및 CD86; 및 PD1과 이의 리간드 PDL1 및 PDL2이 공지되어 있다(참조: Pardoll, Nature Reviews Cancer 12: 252-264, 2012). 이들 단백질은 T-세포 반응의 공-자극성 또는 억제성 상호작용에 관여한다. 면역 체크포인트 단백질은 자가 내성 및 생리학적 면역 반응의 기간 및 크기를 조절하고 유지시킨다. 면역 체크포인트 억제제는 항체를 포함하거나 항체로부터 기원한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "항체"는 어떠한 동형 또는 소부류의 글리코실화된 및 글리코실화되지 않은 면역글로불린 둘 다 또는 특이적인 결합을 위해 완전한 항체와 경쟁하는 이의 항원-결합 영역을 포함하며, 달리 나타내지 않는 한 모노클로날 항체, 이특이적인 항체, 미니바디(minibody), 도메인 항체(domain antibody), 합성 항체, 항체 모사체(antibody mimetic), 키메라 항체, 사람화된 항체, 사람 항체, 항체 융합체, 항체 접합체, 일본쇄 항체, 항체 유도체, 항체 유사체 및 이의 단편 각각을 포함한다. 또한 이러한 항체가 전체적으로 또는 부분적으로, 면역화를 경유해, 재조합 기술을 통해, 시험관내 합성 수단에 의해, 또는 기타에 의해 생산되는지의 여부에 상관없이, 항체의 면역글로불린 단편(예를 들면, Fab, Fab', F(ab')2, 또는 scFv)이 포함된다. 따라서, 용어 "항체"는 (a) 사람 면역글로불린 유전자에 대해 형질도입되는 동물(예를 들면, 마우스)로부터 분리된 항체 또는 이로부터 제조된 하이브리도마, (b) 예를 들면, 이입세포(transfectoma)로부터 항체를 발현시키기 위해 형질감염된 숙주 세포로부터 분리된 항체, (c) 재조합체, 조합 항체 라이브러리로부터 분리된 항체, 및 (d) 다른 DNA 서열에 면역글로불린 유전자 서열을 스플라이싱(splicing)시킴을 포함하는 어떠한 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 분리된 항체와 같은, 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 분리된 것들을 포함한다. 이러한 항체는, 2개의 명백한 동물 종의 배선 면역글로불린 서열로부터 기원한 가변 및 고정 영역을 갖는다. 특정의 구현예에서, 그러나, 이러한 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는, 사람 면역글로불린 서열에 대해 형질도입된 동물이 사용되는 경우, 생체 내 체세포 돌연변이유발)에 적용될 수 있으므로, 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 특수 종(예를 들면, 사람)의 배선 VH 및 VL 서열로부터 기원하며 이와 관련되지만, 생체 내에서 이러한 종의 항체 배선 레퍼토리 내에 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다. 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 2개의 완전한 길이의 중쇄 및 2개의 완전한 길이의 경쇄를 포함하는 항체 외에도, 이의 유도체, 변이체, 단편, 및 뮤테인(mutein)을 포함한다. 일부 예에서, "항체"는 중쇄 만을 포함할 수 있는 낙타에서 천연적으로 존재하는 항체와 같은 더적은 쇄를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 상호교환적으로 사용되며 사람 또는 소, 말, 개, 양, 또는 고양이와 같은 비-사람 포유동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물을 의미한다. 바람직하게는, 환자는 사람이다.
본원에 사용된 것으로서, "대상 반응 비율"은, 본원에 이의 전문이 포함된 변형된 면역-관련 반응 기준(modified Immune-Related Response Criteria (irRC))(참조: Wolchok et al, Clin Cancer Res, 15(23):7412-7420, 2009)에 따른 확인된 완전한 반응 또는 부분 반응의 발생률이다.
본원에 사용된 것으로서, "반응까지의 시간"은 치료로부터 변형된 irRC 당 제1의 확인된 목적 반응일까지의 시간을 말한다.
본원에 사용된 것으로서, "반응의 지속 기간"은 어느 것이 먼저 발생하느냐에 상관없이, 제1의 확인된 목적 반응으로부터 변형된 irRC 또는 사망 당 확인된 질병 진행까지의 시간이다.
본원에 사용된 것으로서, "무진행 생존(progression free survival)"은 치료로부터 변형된 irRC 기준 당 확인된 질병 진행의 제1일까지의 시간이다.
본원에 사용된 것으로서, "생존"은 생존하고 있는 환자를 말하며, 전체적인 생존뿐만 아니라 무진행 생존을 포함한다. 1년 생존률 및 2년 생존률은 12개월 또는 24개월째에 생존하는 대상체의 비율의 K-M 추정치를 말한다.
"생존을 연장시키는"은 이필리무마브 만을 사용한 치료와 같이, 대조군 치료 프로토콜과 비교하여 치료된 환자에서 전체 생존 및/또는 무진행 생존을 증가시킴을 의미한다. 생존은 치료 개시 후 또는 초기 진단 후, 적어도 약 1개월, 2개월, 4개월, 6개월, 9개월, 또는 적어도 약 1년, 또는 적어도 약 2년, 또는 적어도 약 3년, 또는 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년, 또는 적어도 약 10년 등의 기간 동안 모니터링된다.
"감소하다 또는 억제하다"은 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 전체적인 감소를 유발시키는 능력을 의미한다. 감소하다 또는 억제하다는 치료되는 질환의 증상, 및 전이의 존재 또는 크기, 또는 원발성 종양의 크기를 말할 수 있다.
본 발명의 방법의 경우, 용어 환자에게 "지시하는(instructing)"은 어떠한 수단, 그러나 바람직하게는 서면에 의해 적용 가능한 요법, 의약, 치료, 치료 방법 등에 대한 처방(directions)을 제공함을 의미한다. 지시하는 것은 치료 과정의 처방 형태일 수 있거나, 포장 삽입물 또는 다른 서면 홍보물의 형태일 수 있다.
본 발명의 방법의 경우, 용어 "보급하는(promoting)"은 포장 삽입물의 형태에서와 같은 글쓰기를 포함하는 어떠한 수단에 의해, 특수한 약물, 약물의 조합, 또는 치료 양식을 제공하거나, 광고하거나, 판매하거나, 기술함을 의미한다. 본원에서 보급하는 흑색종 치료와 같은 처방을 위한, 단순 헤르페스 바이러스와 같은 치료제(들)의 보급을 말하며, 여기서 단순 헤르페스 바이러스는 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하며, 여기서 이러한 보급(promotion)은 대상체 집단에서 통계적으로 유의적인 치료 효능 및 허용 가능한 안전성과 관련된 것으로 입증되어온 것으로서, 식품 의약국(Food and Drug Administration: FDA)에 의해 승인된다. 보급은 또한 흑색종 치료와 같은 처방을 위한 면역 체크포인트 억제제와 조합된 단순 헤르페스 바이러스와의 조합을 포함하며, 여기서 단순 헤르페스 바이러스는 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함한다.
용어 "마케팅"은 본원에서 생성물(예를 들면, 약물)의 보급, 판매 또는 배포를 기술하기 위해 사용된다. 마켓팅은 제품을 시판화하기 위한 목적의 포장, 광고 및 어떠한 사업 활동을 구체적으로 포함한다.
본 발명은 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스(HSV)를 제공한다. 일 구현예에서, 단순 헤르페스 바이러스는 HSV-1이다. ICP34.5 유전자는 HSV의 긴 영역의 말단 반복체 속에 위치하므로 게놈 당 2개의 카피가 존재한다. 앞서의 연구는, 신경병원성 유전자, ICP34.5의 기능성 결실이 바이러스를 무병원성으로 만듬이 밝혀졌다. ICP47 유전자는 HSV의 유일한 짧은 영역 내에 위치한다. ICP47 유전자 생성물은 항원 프로세싱과 관련된 트랜스포터(transporter)(TAP1 및 TAP2)와 상호작용하며 MHC 제I 부류 분자를 통한 항원 프로세싱을 차단한다. ICP47 유전자의 결실은 감염된 세포 내에서 보다 큰 항원 프로세싱을 허용하며 감염된 세포에 대한 면역 반응에 있어서 동시 증가를 초래한다. GM-CSF는 면역 반응의 자극에 포함된 것으로 알려진 사이토킨이다. 플라스미드 DNA와의 동종 재조합을 사용하여, 사람 GM-CSF를 암호화하는 것과 같은 이종 유전자를 HSV 바이러스 게놈 내로 삽입할 수 있으며, ICP34.5 및 ICP47과 같은 바이러스 유전자는 기능적으로 결실될 수 있다. 일 구현에에서, 단순 헤르페스 바이러스는 탈리모겐 라헤르파레프벡이다.
탈리모겐 라헤르파레프벡, HSV-1[균주 JS1] ICP34.5-/ICP47-/hGM-CSF (OncoVEXGM-CSF로 이미 공지됨)은 고형 종양 속에서 선택적으로 복제하는 면역-증진된 HSV-1을 포함하는 종양 내로 전달된 종양유전자 용해성 면역치료요법(oncolytic immunotherapy)이다 (참조: Lui et al., Gene Therapy, 10:292-303, 2003; 미국 특허 제7,223,593호 및 미국 특허 제7,537,924호). HSV-1은 세포 배양물의 유럽 수탁기관(European collection of cell cultures: ECAAC)에 수탁 번호 제01010209호 하에 기탁된 균주 JS1로부터 유래하였다. 탈리모겐 라헤르파레프벡에서, ICP34.5를 암호화하는 HSV-1 바이러스 유전자는 기능적으로 결실되어 왔다. HSV 감염 동안 발병력 인자로서 작용하는 ICP34.5의 기능적 결실은 분열하지 않는 세포 내에서 복제를 제한하며 바이러스를 비-병원성이 되도록 한다. ICP34.5-기능적으로 결실된 HSV의 안전성은 다중 임상 연구에서 입증되어 왔다(참조: MacKie et al, Lancet 357: 525-526, 2001; Markert et al, Gene Ther 7: 867-874, 2000; Rampling et al, Gene Ther 7:859-866, 2000; Sundaresan et al, J. Virol 74: 3822-3841, 2000; Hunter et al, J Virol Aug; 73(8): 6319-6326, 1999). 또한, ICP47(이는 주요 조직접합성 복합체 제I 및 제II 부류 분자에 대한 바이러스 항원 표시를 차단한다)는 탈리모겐 라헤르파레프벡으로부터 기능적으로 결실되어 왔다. ICP47의 기능적 결실은 또한 종양 선택성을 감소시키지 않으면서 종양 세포 내에서 바이러스 성장을 보급하는 유전자인, US11의 조기 발현을 야기한다. 사람 GM-CSF에 대한 암호화 서열, 면역 반응의 자극시 관여된 사이토킨은 탈리모겐 라헤르파레프벡의 바이러스 게놈 내로 삽입되어 왔다. 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자의 삽입은, 이것이 ICP34.5 유전자의 거의 모두를 치환시킴으로써, 탈리모겐 라헤르파레프벡과 야생형 바이러스 사이의 어떠한 잠재적인 재조합 현상도, 불가능한, 비-병원성 바이러스를 단지 야기하고 사람 GM-CSF에 대한 유전자를 수반하는 야생형 바이러스의 생성을 야기하지 않을 수 있도록 한다. HSV 티미딘 키나제(TK) 유전자는 탈리모겐 라헤르파레프벡 속에서 완전하게 잔존하며, 이는 바이러스가 아실클로비르와 같은 항-바이러스제에 대해 민감성이 되도록 한다. 따라서, 아실클로비르는 필요에 따라, 탈리모겐 라헤르파레프벡 복제를 차단하는데 사용될 수 있다.
탈리모겐 라헤르파레프벡은 종양 내에서 바이러스의 복제에 의한 직접적인 종양용해 효과, 및 GM-CSF의 국소 발현에 의해 향상된 항-종양 면역 반응의 유도를 생성한다. 흑색종은 산재성 질병이므로, 이의 이중 활성은 치료학적 치료로서 유리하다. 의도된 임상 효과는 주사된 종양의 파괴, 국부, 국부영역, 및 주사되지 않는 원격 종양의 파괴, 새로운 전이의 발달의 감소, 전체 진행률의 감소 및 초기 존재하는 질병의 치료 후 재발률의 감소, 및 연장된 전체 생존을 포함한다.
탈리모겐 라헤르파레프벡은 다양한 시험관내 (세포주) 및 생체 내 쥐 종양모델에서의 효능에 대해 시험되었으며 임상 연구에 사용된 것들과 비교 가능한 용량에서 종양을 근절하거나 이들의 성장을 실질적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 비임상 평가는 또한, GM-CSF가 생성된 면역 반응을 향상시키고, 주사된 그리고 주사되지 않은 종양 반응 둘 다를 향상시키며, MHC 제I 부류 분자의 증가된 표면 수준이 ICP47의 결실로부터 야기됨을 입증하여 왔다. 탈리모겐 라헤르파레프벡은 정상 및 종양-함유 마우스 내로 주사되어 이의 안전성을 보조하여 왔다. 일반적으로, 바이러스는 잘 내성화되었으며, 1 x 108 PFU/용량 이하의 용량은 어떠한 안전성 측면의 지표를 제공하지 않아 왔다(참조: 예를 들면, Liu et al., Gene Ther 10: 292-303, 2003).
임상 연구가 탈리모겐 라헤르파레프벡으로 치료한 400명 이상의 대상체로, 수 개의 진전된 종양 유형(진전된 고형 종양, 흑색종, 두부 및 목의 편평 세포 암, 및 췌장 암)에서 수행되거나 수행되고 있다(참조: 예를 들면, Hu et al., Clin Can Res 12: 6737-6747, 2006; Harrington et al., J Clin Oncol. 27(15a):abstract 6018, 2009; Kaufman et al., Ann Surgic Oncol. 17: 718-730, 2010; Kaufman and Bines, Future Oncol. 6(6): 941-949, 2010). 임상 데이터는, 탈리모겐 라헤르파레프벡이 진전된 흑색종을 가진 환자에 전체적인 임상 이점을 제공하는데 잠재성이 있음을 나타낸다. 특히, 고 비율의 완전한 반응이 제IIIc 기 내지 제IV기 흑색종에서 달성되었다(참조: Scenzer et al., J. Clin. Oncol. 271(12):907-913, 2009). 또한, 반응은 내장 부위를 포함하는 주사된 부위 및 주사되지 않은 부위 둘 다에서 관찰되었다.
면역계는 자가-내성을 유지하고 면역 반응을 조절하는데 중요한 다수의 억제 경로를 갖는다. T-세포에서, 반응의 크기 및 질은 T-세포 수용체에 의한 항원 인식을 통해 개시되며 공-자극 및 억제 시그날을 균형을 맞추는 면역 체크포인트 단백질에 의해 조절된다.
세포독성 T-림프구 관련 항원 4(CTLA-4)은 T-세포 활성화의 경로를 하향-조절하는 면역 체크포인트 단백질이다(참조: Fong et al., Cancer Res. 69(2):609-615, 2009; Weber Cancer Immunol. Immunother, 58:823-830, 2009). CTLA-4의 차단은 T-세포 활성화 및 증식을 증강시키는 것으로 밝혀져 왔다. CTLA-4의 억제제는 항-CTLA-4 항체를 포함한다. 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 결합하여 CTLA-4와 항원 표시 세포 상에서 발현된 이의 리간드 CD80/CD86의 상호작용을 차단함으로써 이들 분자의 상호작용에 의해 유발된 면역 반응의 네가티브 하향 조절을 차단한다. 항-CTLA-4 항체의 예는 미국 특허 제5,811,097호; 제5,811,097호; 제5,855,887호; 제6,051,227호; 제6,207,157호; 제6,682,736호; 제6,984,720호; 및 제7,605,238호에 기술되어 있다. 하나의 항-CDLA-4 항체는 트레멜리무마브, (티킬리무마브, CP-675,206)이다. 일 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 결합하는 완전한 사람 모노클로날 IgG 항체인 이필리무마브(또한 10D1로서 공지됨, MDX-D010)이다. 이필리무마브는 상표명 YervoyTM 하에 시판되고 있으며 절제 불가능하거나 전이성 흑색종의 치료를 위해 승인되어 왔다.
다른 면역 체크포인트 단백질은 프로그램된 세포 사멸 1(PD-1)이다. PD1은 감염에 대한 염증 반응 시기에 말초 조직에서 T 세포의 활성을 제한하며 자가면역성 PD1 차단을 시험관내에서 제한하는 것은 혼합된 림프구 반응에서 특이적인 항원 표적에 의한 또는 동종이계 세포에 의한 반응에서 T-세포 증식 및 사이토킨 생산을 향상시킨다. PD1 발현과 반응 사이의 강력한 상관관계는 PD1의 차단을 사용하는 것으로 밝혀졌다(참조: Pardoll, Nature Reviews Cancer, 12: 252-264, 2012). PD1 차단은 PD1 또는 이의 리간드, PDL1에 결합하는 항체를 포함하는 다양한 메커니즘에 의해 달성될 수 있다. PD1 및 PDL1 차단제의 예는 미국 특허 제7,488,802호; 제7,943,743호; 제8,008,449호; 제8,168,757호; 제8,217,149호, 및 PCT 특허공개 공보 제WO03042402호, 제WO2008156712호, 제WO2010089411호, 제WO2010036959호, 제WO2011066342호, 제WO2011159877호, 제WO2011082400호, 및 제WO2011161699호에 기술되어 있다. 특정의 구현예에서, PD1 차단제는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 특정의 다른 구현예에서, PD1 차단제는 항-PD1 항체 및 니볼루마브(MDX 1106, BMS 936558, ONO 4538)와 같은 유사한 결합 단백질, 이의 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 의해 PD-1에 결합하여 이의 활성화를 차단하는 완전한 사람 IgG4 항체; 람브롤리주마브(MK-3475 또는 SCH 900475), PD-1에 대한 사람화된 모노클로날 IgG4 항체; PD1에 결합하는 CT-011 사람화된 항체; B7-DC의 융합 단백질인 AMP-224; 항체 Fc 부위; PD-L1(B7-H1) 차단에 대한 BMS-936559(MDX-1105-01)를 포함한다.
다른 면역-체크포인트 억제제는 IMP321과 같은 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3) 억제제인, 가용성 Ig 융합 단백질(참조: Brignone et al., 2007, J. Immunol. 179:4202-4211)을 포함한다. 다른 면역-체크포인트 억제제는 B7-H3 및 B7-H4 억제제와 같은 B7 억제제를 포함한다. 특히, 항-B7-H3 항체 MGA271(참조: Loo et al., 2012, Clin. Cancer Res. July 15 (18) 3834). 또한, TIM3(T-세포 면역글로불린 도메인 및 무친 도메인 3) 억제제(참조: Fourcade et al., 2010, J. Exp. Med. 207:2175-86 및 Sakuishi et al., 2010, J. Exp. Med. 207:2187-94)가 포함된다.
본 발명의 어떠한 이론에 얽메이려는 의도없이, 일 구현예에서 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제의 조합물은 환자에서 이필리무마브 단독과 비교하여 종양 특이적인 T 세포 반응의 크기를 증가시킬 수 있으며, 이러한 효과는 특히 사전에 치료되지 않고, 절제 불가능한, 안정한 제IIIb 내지 제IV기 흑색종으로 관찰될 수 있다. 이러한 조합은 종양 속에서 탈리모겐 라헤르파레프벡의 세포용해성 복제 이후 종양 항원에 대한 전신성 항-종양 반응을 향상시키는 것으로 의도된다. 따라서, 조합 치료요법은 미세전이성 질병을 포함하는, 주사된 종양 및 주사되지 않은/원격 종양의 향상된 파괴를 야기하여 전체 종양 반응 및 반응 기간의 속도를 개선시킬 수 있다. 전체적으로, 이들 효과는 특히 이필리무마브 만을 사용한 치료와 비교하여, 전체 생존에 있어서 개선에 기여할 수 있다.
면역 체크포인트 억제제와 조합된 탈리모겐 라헤르파레프벡의 사용은 GM-CSF의 국부 발현을 통해 향상된, 세포용해성 바이러스 복제에 의해 종양 항원의 방출 후 수지 세포-매개된 종양 항원 표시를 증강시키고(참조: Kaufman et al., Ann Surg Oncol., 17(3):718-730, 2010), T 림프구 상에서 CTLA-4와 같은 면역 체크포인트 억제제에 의해 매개된 억제성 시그날을 차단시킴으로써 면역 내성을 길항시키는(참조: Kapadia and Fong, J Clin Oncol., 23:8926-8928, 2005), 상이한 메커니즘 각각을 통해 T-세포 활성화를 향상시키기 위해 의도된다.
탈리모겐 라헤르파레프벡을 사용한 단독치료요법은 제2 상 시도에서 반응의 실질적인 비율 및 장기간 반응을 입증하는 것으로 밝혀져 왔으며 전체적인 생존에서 임상적으로 의미있는 개선을 입증할 것으로 기대된다(참조: Senzer et al, J Clin Oncol. 27(34):5763-5771, 2009). 이필리무마브 단독치료요법은 전체 생존에 있어서 임상적으로 의미 있지만 비교적 중간의 증가(다카르바진 또는 펩타이드 백신과 비교하여 대략 2 내지 3개월), 및 대상체의 작은 부분집합(약 10.9%)에서만 발생한 완전한 그리고 부분적인 반응을 제공하는 것으로 알려져 있다. 또한, 이필리무마브를 사용한 반응은, 치료요법에서 초기 진행 후 반응을 지닌 환자의 10% 이하로서, 흔히 늦게 발생하였다(참조: Hodi et al, N Eng J Med., 363:711-723, 2010; Robert et al N Eng J Med., 364:2517-2526, 2011). 이는 비교적 응집성 질병을 지닌 환자에서 제제의 유용성을 제한한다. 탈리모겐 라헤르파레프벡과의 조합물은 이필리무마브 만을 사용하는 것과 비교하여 반응까지의 시간을 개선시킬 수 있다.
기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제의 조합물은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 투여된다. 흑색종 단계는 이의 전문이 본원에 포함된, 미국 암 합동 위원회(American Joint Commission on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual, Eds. Edge et al., Springer, 7th edition, 2010)에 의해 개발된 TNM 시스템을 기반으로 한다. 단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제는 우수한 의학적 실시와 일치하는 방식으로 제형화되어, 투약되며, 투여된다. 일 구현예에서 탈리모겐 라헤르파레프벡은 인산염 완충액 염수, pH 7.2 중 2% 소르비톨, 4% 이노시톨을 함유하는 완충액 속에서 제형화된다.
탈리모겐 라헤르파레프벡은 종양내 주사에 의해 주사가능한 피부, 피하, 및 결절성 종양 내로 4.0ml 이하의 106 플라크 형성 단위/mL(PFU/mL)의 용량으로 1주의 1일째에, 이어서 4.0ml 이하의 108 PFU/mL의 용량으로 4주의 1일째에, 그리고 이후 매 2주마다(±3일) 투여된다. 종양(들)내로 주사될 탈리모겐 라헤르파레프벡의 추천된 용적은 종양(들)의 크기에 의존하며 표 1의 주사 용적 안내에 따라 결정되어야 한다.
표 1 종양 크기를 기반으로 한 탈리모겐 라헤르파레프벡 주사 용적 안내
종양 크기(가장 긴 치수) 최대 주사 용적
≥ 5.0 cm 4.0 ml
> 2.5 cm 내지 5.0 cm 2.0 ml
> 1.5 cm 내지 2.5 cm 1.0 ml
> 0.5 cm 내지 1.5 cm 0.5 ml
≤ 0.5 cm 0.1 ml
모든 적절하게 주사가능한 병변(초음파 안내와 함께 또는 없이 주사될 수 있는 피부, 피하 및 결절성 질병)은 개인의 투여 기회에 적절한 최대 투여 용적으로 주사되어야 한다. 각각의 치료일에, 주사의 순위매김은 다음과 같이 추천된다: 마지막 주사 이래로 나타나는 어떠한 새로운 주사가능한 종양; 종양 크기에 의해, 최대 종양으로 개시하여; 현재 주사가능한 어떠한 이미 주사 불가능한 종양(들).
면역 체크포인트 억제제는 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제와 같은 하나 이상의 추가의 성분을 포함하는 조성물의 형태로 투여된다. 조성물은 완충제, 아스코르브산과 같은 항산화제, 저 분자량 폴리펩타이드(예를 들면, 10개 미만의 아미노산을 가진 것들), 단백질, 아미노산, 글루코즈, 슈크로즈 또는 덱스트린과 같은 탄수화물, EDTA와 같은 킬레이트제, 글루타티온, 안정화제, 및 부형제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 중성의 완충된 염수 또는 특수한 혈청 알부민과 혼합된 염수는 적절한 희석제의 예이다. 적절한 산업 표준에 따라서, 벤질 알코올과 같은 방부제가 또한 첨가될 수 있다. 조성물은 희석제로서 적절한 부형제 용액(예를 들면, 슈크로즈)을 사용하여 동결건조물로서 제형화될 수 있다. 적합한 성분은 사용된 복용량 및 농도에서 수용체에 대해 무독성이다. 일 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체이다. 다른 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 20mM 트리스 HCl, 0.1M 염화나트륨, 0.1% w/v 만니톨, 0.1mM 펜테틱산, 0.01% w/v 폴리소르베이트 80, pH 7.0 속에서 5 mg/ml으로 제형화된 이필리무마브이다. 약제학적 제제 속에 사용될 수 있는 성분의 추가의 예는 문헌(참조: 21st Ed. (2005), Mack Publishing Company, Easton, PA)를 포함하는 레밍톤 약제 과학(Remington's Pharmaceutical Sciences)에 나타나 있다.
이필리무마브는 탈리모겐 라헤르파르프벡의 제3의 용량 후 시작하는 4회 주입 동안 90(± 15) 분에 걸쳐서 3 mg/kg의 용량으로 매 3주(± 3일)마다 정맥내로 투여된다. 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 이필리무마브는 동일자로 투여되며, 탈리모겐 라헤르파레프벡이 먼저 투여되어야만 한다.
치료요법의 기간은, 의학적으로 처방되는 한 또는 바람직한 치료학적 효과(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같음)가 달성될 때까지 지속될 것이다. 예를 들면, 환자는 완전한 반응 때까지, 모든 주사가능한 종양이 사라지고, 변형된 면역-관련된 반응 기준(irRC) 당 질병 진행 때까지 탈리모겐 라헤르파레프벡으로 치료될 수 있다. 작용 메커니즘으로 인하여, 환자는 탈리모겐 라헤르파레프벡의 최대 임상적 혜택 이전에 기존의 종양의 성장 또는 새로운 종양의 발생을 경험할 수 있다. 따라서, 투여는, 대상체가 치료의 중지가 요구되는 건강 상태의 임상적으로 유의적인 악화의 증거가 없어 치료에 견딜 수 있는 한 초기 용량의 시간으로부터 적어도 6개월 지속되어야 한다. 그러나, 어떠한 개인 환자에 대해서도 치료 과정은 임상 실시에서 변형될 수 있다.
본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 항-CDLA4 항체 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 PD1 차단제 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 PD-L1 차단제 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 항-PD1 항체 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 항-PD-L1 항체 및 탈리모겐라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 TIM3 억제제 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 LAG-3 억제제 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 B7-H3 억제제 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 B7-H4 억제제 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제 니볼루마브 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제 이필리무마브 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 면역체크포인트 억제제 트레멜리무마브 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제 람브롤리주마브 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제 CT-011 억제제 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제 BMS-936559 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제 AMP-224 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제 IMP321 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제 MGA271 및 탈리모겐 라헤르파레프벡을 투여하는 과정을 포함하는, 흑색종의 치료 방법을 제공한다.
의학 주치의가 사용하기 위한 키트는 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스 및 항-CTLA-4 항체와 같은 면역 체크포인트 억제제와 조합된 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 단순 헤르페스 바이러스를 주사가능한 피부, 피하, 및 결절성 종양 내로 종양내 주사에 의해 4.0ml 이하의 용량의 106 PFU/Ml를 1주의 1일째에, 이어서 4.0ml 이하의 용량의 108 PFU/mL를 4주의 1일째에, 그리고 이후 완전하게 반응할 때까지 매 2주마다 투여하고, 항-CTLA-4 항체를 단순 헤르페스 바이러스의 제3의 용량 후부터 시작하는 4회의 주입 동안 매 3주마다 3mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여하는 과정을 포함한다. 일 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무마브이다. 다른 구현예에서, 단순 헤르페스 바이러스는 탈리모겐 라헤르파레프벡이다. 다른 구현예에서, 환자는 사전에 치료되지 않은, 절제 불가능한, 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가지고 있다. 다른 구현예에서, 키트를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 항-CTLA-4 항체의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 PD1 차단제의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 PD-L1 차단제의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 항-PD-L1 항체의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 항-PD1 항체의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 TIM3 억제제의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 LAG-3 억제제의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 B7-H3 억제제의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 B7-H4 억제제의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 이필리무마브의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 트레멜리무마브의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 니볼루마브의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 람브롤리주마브의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡 및,탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 CT-011의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 AMP-224의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 BMS-936559의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 IMP321의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡, 및 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 MGA271의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다.
또한, 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위하여, 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스, 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 조합 치료를 보급하는(promoting) 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체이다. 일 구현예에서, 치료는 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 단순 헤르페스 바이러스를 주사가능한 피부, 피하, 및 결절성 종양 내로 종양내 주사에 의해 4.0ml 이하의 용량의 106 PFU/mL를 1주의 1일째에, 이어서 4.0ml 이하의 용량의 108 PFU/mL를 4주의 1일째에, 그리고 이후 완전하게 반응할 때까지 매 2주마다 투여하고, 항-CTLA-4 항체를 단순 헤르페스 바이러스의 제3의 용량 후부터 시작하는 4회의 주입 동안 매 3주마다 3mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여하는 과정을 포함한다. 보급은 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스와 조합된 면역 체크포인트 억제제를 사용한 암 치료를 제공받기 위한 지시를 제공하는 포장 삽입물에 의해 이루어질 수 있다. 일 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체이다. 다른 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무마브이다. 다른 구현예에서, 단순 헤르페스 바이러스는 탈리모겐 라헤르파레프벡이다. 보급은 주치의 또는 의료인과의 서면 또는 구두에 의한 정보에 의해 이루어질 수 있다. 일 구현예에서, 포장 삽입물은 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스 및/또는 면역 체크포인트 억제제의 시판 제제에 의해 달성된다. 다른 구현예에서, 보급 이후에 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스와 조합된 면역 체크포인트 억제제를 사용한 환자의 치료가 수반된다. 다른 구현예에서, 환자는 사전에 치료되지 않은, 절제 불가능한, 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가지고 있다.
본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 면역체크 포인트 억제제를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 항-CTLA-4 항체를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 PD1차단제를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 PD-L1 차단제를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 항-PD-L1 항체를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 항-PD1 항체를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 TIM3억제제를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 LAG-3 억제제를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 B7-H3 억제제를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 B7-H4 억제제를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 면역체크포인트 억제제 이필리무마브를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 면역체크포인트 억제제 니볼루마브를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 면역체크포인트 억제제 람브롤리주마브를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 면역체크포인트 억제제 CT-011을 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 면역체크포인트 억제제 트레멜리무마브를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 면역체크포인트 억제제 AMP-224를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 면역체크포인트 억제제 BMS-936559를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 면역체크포인트 억제제 MDX-1105를 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해, 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 면역체크포인트 억제제 IMP321을 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다. 본 발명은 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자의 치료를 위해 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 면역체크포인트 억제제 MGA271을 포함하는 조합 치료를 보급하는 방법을 제공한다.
또한, 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스와 면역 체크포인트 억제제의 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 환자는 이미 치료되지 않고, 절제 불가능한, 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 지닌다. 일 구현예에서, 치료는 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 단순 헤르페스 바이러스를 주사가능한 피부, 피하, 및 결절성 종양 내로 종양내 주사에 의해 4.0ml 이하의 용량의 106 PFU/Ml를 1주의 1일째에, 이어서 4.0ml 이하의 용량의 108 PFU/mL를 4주의 1일째에, 그리고 이후 완전하게 반응할 때까지 매 2주마다 투여하고, 항-CTLA-4 항체를 단순 헤르페스 바이러스의 제3의 용량 후부터 시작하는 4회의 주입 동안 매 3주마다 3mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여하는 과정을 포함한다. 일 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체이다. 일 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무마브이다. 다른 구현예에서, 단순 헤르페스 바이러스는 탈리모겐 라헤르파레프벡이다.
본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제를 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 항-CDLA-4 항체를 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 PD1 차단제를 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 PD-L1 차단제를 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 항-PD1 항체를 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 항-PD-L1 차단제를 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 TIM3 억제제를 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 LAG-3 억제제를 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 B7-H3 억제제를 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 B7-H4 억제제를 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 이필리무마브를 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 트레멜리무마브를 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 니볼루마브를 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 람브롤리주마브를 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 CT-011을 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 AMP-224를 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 BMS-936559를 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 IMP321을 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다. 본 발명은 탈리모겐 라헤르파레프벡과 면역 체크포인트 억제제 MGA271을 사용한 조합 치료를 수용하여 환자의 생존을 연장시키기 위한 지시사항을 제공함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 지시하는 방법을 제공한다.
본원에서 달리 정의하지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학적 및 기술적 용어는 당해 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 의미를 가질 수 있다. 또한, 내용이 달리 요구하지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 수 있으며 복수 용어는 단수를 포함할 수 있다. 일반적으로, 본원에 기술된 세포 및 조직 배양물, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전과 단백질과 핵산 화학 및 하이브리드화와 관련하여 사용된 명명법, 및 이의 기술은 당해 분야에 잘 공지되고 일반적으로 사용된 것들이다. 본 발명의 방법 및 기술은 일반적으로 당해 분야에 잘 공지된 통상의 방법에 따라 일반적으로 수행되며 달리 나타내지 않는 한 본 명세서 전체에서 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참조문헌에 기술된 바와 같다. 확인된 모든 특허 및 다른 공보는, 이들의 전문이 본원에 참조로 표현하여 포함된다.
실시예
사전에 치료되지 않고, 절제 불가능한 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 지닌 대상체에서 이필리무마브 단독과 비교하여 탈리모겐 라헤르파레프벡과 이필리무마브의 안전성 및 효능의 제Ib/2 상 개방-표지 평가
제 Ib상
당해 연구의 목적은 사전에 치료되지 않은, 절제 불가능한, 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 지닌 대상체에서 용량-제한된 독성(DLT)의 발생에 의해 평가된 것으로서 이필리무마브와 조합된 탈리모겐 라헤르파레프벡의 안전성 및 내성을 측정하기 위한 것이었다. 당해 연구는 개방-표지된, 다중센터, 단일-아암(single-arm), 연구이었다. 이필리무바브와 조합된 탈리모겐 라헤르파레프벡은 18명 이하의 대상체에게 투여될 것이다.
탈리모겐 라헤르파레프벡은 종양 내 주사에 의해 주사가능한 피부, 피하, 및 결절성 종양 내로 초기에는 4.0ml 이하의 용량의 106의 플라크 형성 단위/mL(PFU/mL)로 1주의 1일째에, 이어서 4.0ml 이하의 용량의 108의 PFU/mL로 4주의 1일째에, 그리고 이후에 매 2주(±3일)마다 투여되었다. 이필리무마브는 정맥 내에 3mg/kg의 용량으로 6주의 1일째(즉, 탈리모겐 라헤르파레프벡의 3번째 용량 시기에), 9주의 1일째, 12주의 1일째, 및 15주의 1일째에 출발하는 4회 주입 동안 매 3주(±3일)마다 정맥 내로 투여되었다. 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 이필리무마브가 동일자로 투여된 경우, 탈리모겐 라헤르파레프벡이 먼저 투여되었다.
대상체는, 먼저 발생하는 것의 여부와 상관없이, 완전하게 반응하고, 모든 주사가능한 종양이 사라지고, 변형된 면역-관련 반응 기준(irRC) 당 질병 진행, 또는 연구 치료의 내성이 일어날 때까지 타리모겐 라헤르파레프벡으로 치료되었다.
대상체는 탈리모겐 라헤르파레프벡의 최종 투여 후 대략 30(+7)일째에 또는 이필리무마브의 최종 용량 이후 60(+7)일째에 안전성에 대해 검사되었고, 등록이 종결된 후 대략 24개월 동안 생존에 대해 검사되었다.
당해 연구의 결과는 사전에 치료되지 않고, 절제 불가능한, 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 지닌 대상체에서 용량을 제한하는 독성(DTL)의 발생에 의해 평가된 것으로서 이필리무마브와 조합된 탈리모겐 라헤르파레프벡의 안전성 및 내성을 입증하기 위한 것이었다.
용량을 제한하는 독성은 이필리무마브의 제1 용량과 이후 6주 사이에 발생하는 임의의 병인학의 어떠한 등급(gr) ≥3 면역-관련된 부작용(AE) 또는 gr ≥4 AE로서 정의되었다. DLT의 발생은 ≤1의 제1의 6명의 평가 가능한 환자 또는 ≤2의 제1의 9명의 평가 가능한 환자(만일 2개의 DLT가 제1의 6명의 환자에서 관찰되었던 경우)인 것으로 요구되었다. 주요 도입 기준은 사전에 치료되지 않은, 절제 불가능한 제IIIB기 내지 제IV기 흑색종, ECOG 0 내지 1, 측정 가능한 질병, 및 =1의 주사가능한 피부, 피하, 또는 결절성 종양이었다.
지금까지, 19명의 환자가 등록되었고(13명의 환자는 ≥1 용량의 탈리모겐 라헤르파레프벡 또는 이필리무마브를 제공받았음); 9명의 환자가 DLT 기간을 완료하였으며, 1명의 환자는 이필리무마브를 제공받기 전에 동의를 철회하였고, 9명의 환자는 아직 DLT 기간의 종료에 이르지 않았다. 모든 DLT 평가 가능한 환자에게 적어도 4회 용량의 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 2 용량의 이필리무마브를 DLT 컷오프(cutoff)(1st 이필리무마브 용량 후 6주째)까지 제공받았다. 어떠한 용량을 제한하는 독성도 평가 가능한 pts에서 관찰되지 않았다. 심각한 부작용이 지금까지 19명의 환자들 중 1명에서 보고되었다(치료 11주째에 3등급의 오심 및 복부 팽창). 2개의 부분적인 반응이 12주까지 9명의 DLT 평가 가능한 환자에서 보고되었다.
당해 연구의 제2 목적은 다음을 포함한다:
객관적인 반응률(ORR)에 의해 측정된 것으로서 이필리무마브와 조합된 탈리모겐 라헤르파레프벡 대 이필리무바드 단독의 효능의 평가.
모든 부작용(AE)들, 등급 ≥3의 AE, 심각한 부작용(SAE), 및 연구 약물의 중지를 필요로 하는 현상의 발생, 종양에 있어서의 국부 효과(즉, 통증, 염증 및 궤양), 임상적으로 유의적인 실험실적 변화, 및 DLT로서 정의되지 않는 생체 신호에 있어서의 임상적으로 유의적인 변화에 의해 측정된 것으로서 이필리무마브와 조합된 탈리모겐 라헤르파레프벡의 안전성 평가.
제 2상
당해 연구의 주요 목적은 사전에 치료되지 않은, 절제 불가능한, 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에서 전체적인 생존(OS)에 의해 평가된 것으로서 이필리무마브와 조합된 탈리모겐 라헤르페레프벡 대 이필리무마드 단독의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 것이다. 당해 연구는 개방-표지된, 다중센터, 무작위처리된 연구이다. 대략 140명의 대상체를, 다음을 제공받도록 1:1로 무작위처리하였다:
아암 1: 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 이필리무마브
아암 2: 이필리무마브
무작위처리는 질병의 상태(제IIIb/c 기, 제IVM1a 기, 및 제IVM1b 기 대 제IVM1c 기) 및 BRAF V600E(돌연변이 대 존재하지 않은 돌연변이)에 의해 단계화된다.
탈리모겐 라헤르파레프벡을 종양내 주사에 의해 주사가능한 피부, 피하, 및 결절성 종양 내로 초기에는 4.0ml 이하의 106 PFU/mL의 용량으로 1주의 1일째에, 이어서 4.0ml 이하의 108 PFU/mL이 용량으로 4주의 1일째에, 그리고 이후에 매 2주마다(±3일) 투여한다. 이필리무마브는 3mg/kg의 용량으로 매 3주(± 3일)마다 4회 주입을 위해 정맥 내로 투여한다. 아암 1로 무작위처리된 대상체에게는 6주의 1일째(즉, 제3 용량의 탈리모겐 라헤르페레프벡의 시기에), 9주의 1일째에, 12주의 1일째에, 및 15주의 1일째에 이필리무마브를 제공할 것이다. 탈리모겐 라헤르파레프벡 및 이필리무마브를 동일자로 투여하는 경우, 탈리모겐 라헤르파레프벡이 우선 투여된다. 아암 2로 무작위 처리된 대상체에게는 1주의 1일째, 4주의 1일째, 7주의 1일째, 및 10주의 1일째에 출발하여 이필리무마브를 제공한다.
대상체는, 어느 것이 먼저인지에 상관없이, 완전히 반응할 때까지, 모든 주사가능한 종양이 사라질 때까지, 변형된 irRC 당 질병이 진행할 때까지, 또는 연구 치료의 내성이 생길 때까지 탈리모겐 라헤르파레프벡으로 치료된다. 작용 기작으로 인하여, 대상체는 탈리모겐 라헤르파레프벡의 최대의 임상적 혜택 전에 기존의 종양의 성장 또는 새로운 종양의 출현을 경험할 수 있다. 따라서, 투여는 초기 용량 시기로부터 적어도 6개월 동안 지속되며, 단 대상체는 치료의 중지를 필요로 하는 건강 상태의 임상적으로 유의적인 악화의 증거가 없고 치료에 견딜 수 있어야 한다.
대상체는 마지막 용량의 탈리모겐 라헤르파레프벡 후 대략 30(+7) 일 또는 이필리무마브의 최종 용량 후 60(+7)일째에 안전성에 대해, 및 무작위화의 종료 후 대략 24개월 동안 생존에 대해 검사된다.
당해 연구의 결과는 사전에 치료되지 않은, 절제 불가능한 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에서 전체 생존에 의해 평가된 것으로서 이필리무마브와 조합된 탈리모겐 라헤르파레프벡 대 이필리무마브 단독의 효능을 평가하기 위한 것이다. 당해 연구의 결과는, 이필리무마브 단독과 비교하여 종양 특이적인 T 세포 반응의 크기에 있어서의 증가 및 반응까지의 시간을 측정하기 위한 것이다.
당해 연구의 제2 목적은 다음을 포함한다:
전체 반응률, 반응의 지속 기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존, 절제율, 1년 생존율, 및 2년 생존율에 의해 측정된 것으로서, 이필리무마브와 조합된 탈리모겐 라헤르파레프벡 대 이필리무마브 단독의 효능의 평가
모든 부작용(AE), 등급 ≥ 3 AE, SAE, 및 연구 약물의 중지를 필요로 하는 현상, 종양에 있어서의 국부 효과(즉, 통증, 염증 및 궤양), 임상적으로 유의적인 실험실적 변화 및 활력 신호에 있어서의 임상적으로 유의적인 변화의 발생에 의해 측정된 것으로서 이필리무마브와 조합된 탈리모겐 라헤르파레프벡 대 이필리무마브 단독의 안전성 평가.
연구 둘 다에 대한 포괄 기준은 다음을 포함한다:
1. 대상체 또는 대상체의 법률적으로 허용되는 대리인은 통지된 동의서를 제공받는다.
2. 악성 흑색종의 조직학적으로 확인된 진단
3. 외과적 절제에 적합하지 않은 제IIIb기, 제IIIc기, 제IVM1a기, 제IVM1b기, 또는 제IVM1c기 질병.
4. 치료 나이브(Treatment naive): 대부분은 화학치료요법, 면역치료요법, 또는 절제 불가능한 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종에 대한 표적화된 치료요법으로 이루어진 어떠한 선행의 체계적인 항암 치료도 제공받은 적이 없어야만 한다. 주의: 흑색종에 대한 사전 보조제 치료요법을 제공받은 대상체는 제외되지 않을 것이다. 그러나, 대상체가 보조제 치료요법을 제공받는 경우, 대상체는 등록(제1b 상) 또는 무작위화(제 2 상) 적어도 6개월 전에 치료요법을 완료했어야만 한다. 보조제 설정에서 제공되는 경우에서 조차, 어떠한 사전 탈리모겐 라헤르파레프벡, 이필리무마브, 다른 CTLA-4 억제제, 프로그램화된 사멸-1(PD-1) 억제제, 또는 종양 백신도 허용되지 않는다.
5. 다음 중의 하나 또는 둘 다로 정의된 측정가능한 질병:
적어도 2개의 치수에서 정밀하고 연속적으로 측정될 수 있는 적어도 1개의 흑색종 병변 및 이에 대해 최대 직경이 교감 또는 결절/연조직 질병(림프절 포함)에 대한 조영증가(contrast-enhanced)되거나 나선형 컴퓨터 단층촬영(spiral computed tomography: CT) 스캔으로 측정된 것으로서 ≥ 10 mm인 적어도 1개의 흑색종 병변;
캘리퍼스(calipers)로 측정된 것으로서 적어도 1 ≥ 5mm의 표피 또는 피하 흑색종 병변
6. 다음과 같이 정의된 주사가능한 질병(즉, 직접적인 주사에 적합하거나 초음파[US] 안내의 사용을 통함)
최대 직경이 ≥ 5mm인 적어도 1개의 주사가능한 피부, 피하, 또는 결절성 흑색종 병변
7. 동부의 협력적인 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1
8. 남성 또는 여성, 연령 ≥ 18세
9. 다음과 같은 적당한 혈액학적 기능:
절대적인 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
혈소판 수 ≥ 100 x 109/L
헤모글로빈 ≥ 9g/dL(조혈 성장 인자 또는 수혈 보조에 대한 요구 없음)
10. 다음과 같은 적당한 신장 기능:
혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x 정상의 하한(ULN), 또는 24-시간 크레아티닌 청소율 ≥ 50cc/min. (주의: 크레아티닌 청소율은, 기본선 혈청 크레아티닌이 정상 한계내에 있는 경우 측정될 필요가없다)
11. 다음과 같은 적당한 간 기능:
혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN
아스파르테이트 아미노 트랜스퍼라제(AST) ≤ 2.5 x ULN
알라닌 아미노 트랜스퍼라제(ALT) ≤ 2.5 x ULN
12. 프로트롬빈 시간(PT) ≤ 1.5 x ULN(또는 국제 표준화 비율[INR] ≤ 1.3) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 또는 활성화된 PTT(aPTT) ≤ 1.5 x ULN

Claims (23)

  1. 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 면역 체크포인트 억제제 및 단순 헤르페스 바이러스를 투여하는 것을 포함하는 흑색종의 치료 방법이며, 상기 단순 헤르페스 바이러스는 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 것인, 흑색종의 치료 방법.
  2. 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자를 치료하기 위해서, 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 조합 치료를 보급하는(promoting) 방법.
  3. 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제를 사용한 조합 치료를 수용하기 위한 지시사항을 제공함으로써 상기 환자의 생존 연장을 위한 지시를 하는 방법.
  4. 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 단순 헤르페스 바이러스, 및 상기 단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제의 조합물을 사용함으로써 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이 들어있는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트(kit).
  5. 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 단순 헤르페스 바이러스를 주사가능한 피부, 피하 및 결절성 종양 내로 종양내 주사에 의해 106 PFU/mL의 4.0ml 이하 용량으로 1주의 1일째에 투여하고 이후에 108 PFU/mL의 4.0ml 이하 용량으로 4주의 1일째 및 이후 완전하게 반응할 때까지 매 2주마다 투여하고, 상기 단순 헤르페스 바이러스의 제3 용량 후부터 시작하여 항-CTLA-4 항체를 3mg/kg의 용량으로 매 3주마다 4회 주입 동안 정맥내 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 단순 헤르페스 바이러스는 기능성 ICP34.5 유전자가 결실되어 있고 기능성 ICP47 유전자가 결실되어 있으며 사람 GM-CSF를 암호화하는 유전자를 포함하는 것인, 흑색종의 치료 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단순 헤르페스 바이러스의 투여가 면역 체크포인트 억제제의 투여에 선행하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 항-CTLA-4 항체인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 이필리무마브인 방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단순 헤르페스 바이러스가 탈리모겐 라헤르파레프벡인 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 PD1 차단제인 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 PD-L1 차단제인 방법.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 항-PD-L1 항체인 방법.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 항-PD1 항체인 방법.
  14. 제10항에 있어서, PD1 차단제가 니볼루마브, 람브롤리주마브, CT-011, 및 AMP-224로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인 방법.
  15. 제11항에 있어서, PD-L1 차단제가 BMS-936559인 방법.
  16. 제2항에 있어서, 상기 보급이 포장 삽입물에 의해 이루어지고, 여기서 상기 포장 삽입물은 면역 체크포인트 억제제와 조합된 단순 헤르페스 바이러스를 사용한 암 치료를 수용하기 위한 지시사항을 제공하는 것인 방법.
  17. 제2항에 있어서, 상기 보급이 단순 헤르페스 바이러스를 포함하는 제제를 동반하는 포장 삽입물에 의해 이루어지는 것인 방법.
  18. 제2항에 있어서, 상기 보급이 주치의 또는 의료인에게 서면에 의한 통보로 이루어지는 것인 방법.
  19. 제2항에 있어서, 상기 보급이 주치의 또는 의료인에게 구두에 의한 통보로 이루어지는 것인 방법.
  20. 제2항에 있어서, 상기 보급 이후에 단순 헤르페스 바이러스를 사용한 상기 환자의 치료가 수반되는 것인 방법.
  21. 제3항에 있어서, 상기 치료가 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 단순 헤르페스 바이러스를 주사가능한 피부, 피하 및 결절성 종양 내로 종양내 주사에 의해 106 PFU/mL의 4.0ml 이하 용량으로 1주의 1일째에 투여하고 이후에 108 PFU/mL의 4.0ml 이하 용량으로 4주의 1일째 및 이후 완전하게 반응할 때까지 매 2주마다 투여하고, 상기 단순 헤르페스 바이러스의 제3 용량 후부터 시작하여 항-CTLA-4 항체를 3mg/kg의 용량으로 매 3주마다 4회 주입 동안 정맥내 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  22. 제4항에 있어서, 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 치료하기 위한 처방이, 제IIIb기 내지 제IV기 흑색종을 가진 환자에게 단순 헤르페스 바이러스를 주사가능한 피부, 피하 및 결절성 종양 내로 종양내 주사에 의해 106 PFU/mL의 4.0ml 이하 용량으로 1주의 1일째에 투여하고 이후에 108 PFU/mL의 4.0ml 이하 용량으로 4주의 1일째 및 이후 완전하게 반응할 때까지 매 2주마다 투여하고, 상기 단순 헤르페스 바이러스의 제3 용량 후부터 시작하여 항-CTLA-4 항체를 3mg/kg의 용량으로 매 3주마다 4회 주입 동안 정맥내 투여하는 지시시항을 포함하는 것인 치료 키트.
  23. 제4항의 키트를 제조하는 방법.
KR1020157005928A 2012-08-30 2013-08-30 단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제를 사용한 흑색종의 치료방법 KR102204525B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261694963P 2012-08-30 2012-08-30
US61/694,963 2012-08-30
US201361846147P 2013-07-15 2013-07-15
US61/846,147 2013-07-15
PCT/US2013/057542 WO2014036412A2 (en) 2012-08-30 2013-08-30 A method for treating melanoma using a herpes simplex virus and an immune checkpoint inhibitor

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217001035A Division KR20210008155A (ko) 2012-08-30 2013-08-30 단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제를 사용한 흑색종의 치료방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150047512A true KR20150047512A (ko) 2015-05-04
KR102204525B1 KR102204525B1 (ko) 2021-01-19

Family

ID=49162279

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157005928A KR102204525B1 (ko) 2012-08-30 2013-08-30 단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제를 사용한 흑색종의 치료방법
KR1020217001035A KR20210008155A (ko) 2012-08-30 2013-08-30 단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제를 사용한 흑색종의 치료방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217001035A KR20210008155A (ko) 2012-08-30 2013-08-30 단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제를 사용한 흑색종의 치료방법

Country Status (12)

Country Link
US (2) US10034938B2 (ko)
EP (3) EP2890714A2 (ko)
JP (2) JP6457940B2 (ko)
KR (2) KR102204525B1 (ko)
CN (2) CN104704002B (ko)
AU (3) AU2013308595C1 (ko)
CA (1) CA2881851C (ko)
EA (1) EA201590451A1 (ko)
ES (1) ES2871910T3 (ko)
HK (1) HK1211601A1 (ko)
PT (1) PT3381942T (ko)
WO (1) WO2014036412A2 (ko)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2890714A2 (en) 2012-08-30 2015-07-08 Amgen Inc. A method for treating melanoma using a herpes simplex virus and an immune checkpoint inhibitor
US10350275B2 (en) * 2013-09-21 2019-07-16 Advantagene, Inc. Methods of cytotoxic gene therapy to treat tumors
JP6508785B2 (ja) 2013-10-25 2019-05-08 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤および免疫療法を使用する処置
ES2913205T3 (es) 2014-05-13 2022-06-01 Bioatla Inc Proteínas biológicas activas condicionalmente
RU2016149812A (ru) 2014-06-06 2018-07-17 Флексус Байосайенсиз, Инк. Иммунорегулирующие средства
EP3169340B1 (en) * 2014-07-16 2020-09-02 Institut Gustave Roussy Combination of oncolytic virus with immune checkpoint modulators
WO2016022813A1 (en) * 2014-08-07 2016-02-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Combination of immunotherapies with activators of tie-2
EP3204040B1 (en) 2014-10-10 2021-12-08 Idera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer using tlr9 agonists and checkpoint inhibitors
WO2016064969A1 (en) * 2014-10-21 2016-04-28 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with immune stimulators
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2016073738A2 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
WO2016183532A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Synlogic, Inc. Bacteria engineered to treat a disease or disorder
CN107580626A (zh) * 2014-12-18 2018-01-12 美国安进公司 稳定冷冻病毒制剂
CA2977660A1 (en) 2015-02-25 2016-09-15 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Use of inactivated nonreplicating modified vaccinia virus ankara (mva) as monoimmunotherapy or in combination with immune checkpoint blocking agents for solid tumors
US20180064662A1 (en) * 2015-03-05 2018-03-08 The General Hospital Corporation Novel compositions and uses of metformin agents
KR20180006916A (ko) 2015-04-17 2018-01-19 메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터 고형 종양에 대한 면역치료제로서 mva 또는 mva델타e3l의 용도
EP3316874A4 (en) * 2015-06-30 2019-03-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania TOPICAL AND INJECTABLE REYQUIMOD COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF NEOPLASTIC SKIN DISEASES
ES2861450T3 (es) 2015-07-20 2021-10-06 Virttu Biologics Ltd Uso del virus del herpes simple oncolítico en combinación con un inhibidor de puntos de control inmunitario, en el tratamiento del cáncer
CA3004530A1 (en) 2015-11-07 2017-05-11 Multivir Inc. Methods and compositions comprising tumor suppressor gene therapy and immune checkpoint blockade for the treatment of cancer
AU2016369537B2 (en) 2015-12-17 2024-03-14 Novartis Ag Antibody molecules to PD-1 and uses thereof
CA3010987A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Replimune Limited Oncolytic herpes simplex virus type 1 strain
JP6803619B2 (ja) * 2016-01-08 2020-12-23 桃太郎源株式会社 ＲＥＩＣ／Ｄｋｋ−３遺伝子およびチェックポイント阻害剤を用いた併用療法
CA3015650A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Replication competent attenuated vaccinia viruses with deletion of thymidine kinase with and without the expression of human flt3l or gm-csf for cancer immunotherapy
MX2018010231A (es) 2016-02-25 2019-06-06 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Mva recombinante o mvadele3l que expresa el flt3l humano y uso de los mismos como agentes inmunoterapéuticos contra tumores sólidos.
US10947317B2 (en) 2016-03-15 2021-03-16 Mersana Therapeutics, Inc. NaPi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof
ES2966973T3 (es) * 2016-06-17 2024-04-25 Univ Pennsylvania Compuestos, composiciones y métodos para la prevención y/o el tratamiento del cáncer
JP6910653B2 (ja) 2016-07-01 2021-07-28 国立大学法人東北大学 免疫チェックポイント阻害薬使用における免疫関連副作用の予測方法
HUE053236T2 (hu) 2016-09-12 2021-06-28 Targovax Oy Adenovírus és ellenõrzõpont-gátlók kombinálása rák kezelésére
WO2018075447A1 (en) * 2016-10-19 2018-04-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Combination of braf inhibitor, talimogene laherparepvec, and immune checkpoint inhibitor for use in the treatment cancer (melanoma)
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
EP3551226A1 (en) 2016-12-12 2019-10-16 MultiVir Inc. Methods and compositions comprising viral gene therapy and an immune checkpoint inhibitor for treatment and prevention of cancer and infectious diseases
US20180271996A1 (en) 2017-02-28 2018-09-27 Mersana Therapeutics, Inc. Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates
US20200009204A1 (en) * 2017-03-15 2020-01-09 Amgen Inc. Use of oncolytic viruses, alone or in combination with a checkpoint inhibitor, for the treatment of cancer
CA3057157A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Biomarkers for cancer therapeutics
CN111107872A (zh) 2017-05-12 2020-05-05 纪念斯隆-凯特林癌症中心 有用于癌症免疫疗法的牛痘病毒突变体
CN107354136A (zh) * 2017-06-15 2017-11-17 杭州睿可特生物科技有限公司 重组单纯疱疹病毒及其制备方法和应用
CA3075294A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating liver cancer
EP3717021A1 (en) 2017-11-27 2020-10-07 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
JP2021506883A (ja) 2017-12-21 2021-02-22 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド ピロロベンゾジアゼピン抗体結合体
KR20200135986A (ko) 2018-03-19 2020-12-04 멀티비르 인코포레이티드 종양 억제인자 유전자 치료 및 cd122/cd132 작용제를 포함하는 암 치료를 위한 방법 및 조성물
CN108635380A (zh) * 2018-04-13 2018-10-12 北京唯源立康生物科技有限公司 重组溶瘤病毒组合物及其在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用
CN110833622A (zh) * 2018-08-17 2020-02-25 北京奥源和力生物技术有限公司 用于治疗癌症的组合及其治疗用途
EA202191175A1 (ru) 2018-10-29 2021-09-08 Мерсана Терапьютикс, Инк. Сконструированные с цистеином конъюгаты антитело-лекарственное средство, содержащие пептидсодержащие линкеры
TW202102543A (zh) * 2019-03-29 2021-01-16 美商安進公司 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途
WO2021113644A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Multivir Inc. Combinations comprising a cd8+ t cell enhancer, an immune checkpoint inhibitor and radiotherapy for targeted and abscopal effects for the treatment of cancer

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6207157B1 (en) 1996-04-23 2001-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae
US6682736B1 (en) 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
ES2282133T3 (es) 1999-08-24 2007-10-16 Medarex, Inc. Anticuerpos frente a la ctla-4 humano y sus usos.
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
DE60107203T3 (de) * 2000-01-21 2009-07-23 Biovex Ltd. Herpes-virusstämme für die gentherapie
JP4488740B2 (ja) 2001-11-13 2010-06-23 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 免疫細胞活性化を調節する作用剤およびその使用方法
AU2003288675B2 (en) 2002-12-23 2010-07-22 Medimmune Limited Antibodies against PD-1 and uses therefor
CN109485727A (zh) 2005-05-09 2019-03-19 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
MX2007015942A (es) 2005-07-01 2008-03-07 Medarex Inc Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada.
DK2170959T3 (da) 2007-06-18 2014-01-13 Merck Sharp & Dohme Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
CN102264762B (zh) 2008-09-26 2018-03-27 达纳-法伯癌症研究公司 人抗pd‑1、pd‑l1和pd‑l2的抗体及其应用
TWI686405B (zh) 2008-12-09 2020-03-01 建南德克公司 抗ｐｄ-ｌ１抗體及其於增進ｔ細胞功能之用途
EP3192811A1 (en) 2009-02-09 2017-07-19 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
US20110118464A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-19 Kaohsiung Medical University Halogenated xanthine derivatives and precursors thereof for anti-cancer and anti-metastasis activity and preparing method thereof
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
WO2011159877A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
KR20140038382A (ko) * 2011-03-10 2014-03-28 프로벡투스 파마슈티컬스 인코포레이티드 암의 치료 증대를 위한 국소 면역조절 치료제와 전신 면역조절 치료제의 복합제
EP2591796A1 (en) * 2011-11-10 2013-05-15 Universität Zürich Combination medicament comprising IL-12 and an anti-CTLA-4 ligand for tumor therapy
SG10201913784YA (en) * 2012-01-25 2020-03-30 Dnatrix Inc Biomarkers and combination therapies using oncolytic virus and immunomodulation
EP2890714A2 (en) 2012-08-30 2015-07-08 Amgen Inc. A method for treating melanoma using a herpes simplex virus and an immune checkpoint inhibitor
US10555981B2 (en) * 2014-07-16 2020-02-11 Transgene S.A. Oncolytic virus for expression of immune checkpoint modulators
ES2861450T3 (es) * 2015-07-20 2021-10-06 Virttu Biologics Ltd Uso del virus del herpes simple oncolítico en combinación con un inhibidor de puntos de control inmunitario, en el tratamiento del cáncer
US20200009204A1 (en) * 2017-03-15 2020-01-09 Amgen Inc. Use of oncolytic viruses, alone or in combination with a checkpoint inhibitor, for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Clin. Oncol., Vol. 27, pages 5763-5771 (2009)* *
Oncology Vol.6, pages 275-286 (2012)* *

Also Published As

Publication number Publication date
KR102204525B1 (ko) 2021-01-19
US10034938B2 (en) 2018-07-31
CN104704002B (zh) 2022-05-10
CA2881851A1 (en) 2014-03-06
JP6457940B2 (ja) 2019-01-23
WO2014036412A2 (en) 2014-03-06
AU2013308595B2 (en) 2018-04-26
CA2881851C (en) 2021-01-26
EP3381942A1 (en) 2018-10-03
AU2020201051A1 (en) 2020-03-05
EA201590451A1 (ru) 2016-05-31
US20150202290A1 (en) 2015-07-23
WO2014036412A3 (en) 2014-06-05
EP3381942B1 (en) 2021-04-14
KR20210008155A (ko) 2021-01-20
JP2019065028A (ja) 2019-04-25
EP2890714A2 (en) 2015-07-08
AU2013308595C1 (en) 2019-01-17
US20190060452A1 (en) 2019-02-28
JP2015526525A (ja) 2015-09-10
CN104704002A (zh) 2015-06-10
PT3381942T (pt) 2021-05-24
EP3981791A1 (en) 2022-04-13
AU2018208640A1 (en) 2018-08-09
CN114984062A (zh) 2022-09-02
AU2013308595A1 (en) 2015-03-05
HK1211601A1 (en) 2016-05-27
ES2871910T3 (es) 2021-11-02
JP6656349B2 (ja) 2020-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6656349B2 (ja) 単純ヘルペスウイルスおよび免疫チェックポイント阻害薬を使用して、メラノーマを治療するための方法
US20230330194A1 (en) Methods of cytotoxic gene therapy to treat tumors
JP7054680B2 (ja) Ｐｄ－１阻害剤を投与することによって皮膚がんを処置する方法
JP2021191790A (ja) 併用療法によって固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を処置する方法
EP3324988B1 (en) Use of oncolytic herpes simplex virus in combination with immune checkpoint inhibitor, in the treatment of cancer
JP2022078265A (ja) 肺癌の処置のための抗ｐｄ－１抗体
JP2022532490A (ja) 癌の治療における有効性の増強のためのｐｄ－１阻害剤とｌａｇ－３阻害剤の組み合わせ
TWI817958B (zh) 用於治療肝癌之組合物及方法
EA044256B1 (ru) Способ лечения меланомы с применением вируса простого герпеса и ингибитора иммунной контрольной точки
TW202408578A (zh) 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
A107 Divisional application of patent
GRNT Written decision to grant