UA126421C2 - Інгібітори pd-1/pd-l1 - Google Patents

Інгібітори pd-1/pd-l1 Download PDF

Info

Publication number
UA126421C2
UA126421C2 UAA202008123A UAA202008123A UA126421C2 UA 126421 C2 UA126421 C2 UA 126421C2 UA A202008123 A UAA202008123 A UA A202008123A UA A202008123 A UAA202008123 A UA A202008123A UA 126421 C2 UA126421 C2 UA 126421C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
heterocyclyl
heteroaryl
som
Prior art date
Application number
UAA202008123A
Other languages
English (en)
Inventor
Евангелос Актоудіанакіс
Эвангелос Актоудианакис
Аесоп Чо
Аэсоп ЧО
Майкл Граупе
Латешкумар Такорлал Лад
Телло Пауло А. Мачікао
Телло Пауло А. Мачикао
Джонатан Вільям Медлі
Джонатан Вильям Медли
Самуель Е. Метобо
Самуэль Э. Метобо
Деван Надутамбі
Деван Надутамби
Бартон В. Філіпс
Бартон В. Филипс (умерший)
Скотт Престон Сімоновіч
Скотт Престон Симонович
Пейюань Ван
Вільям Дж. Воткінс
Вильям Дж. Воткинс
Цзе Сюй
Кін Шин Ян
Кин Шин Ян
Крістофер Аллен Зібенхаус
Кристофер Аллен Зибенхаус
Original Assignee
Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Гилиад Сайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=67480386&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA126421(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Гіліад Сайєнсіз, Інк., Гилиад Сайенсиз, Инк. filed Critical Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Publication of UA126421C2 publication Critical patent/UA126421C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Запропоновані сполуки та способи застосування зазначених сполук окремо або у комбінації з додатковими агентами, та композицій зазначених сполук для лікування раку.

Description

Запропоновані сполуки та способи застосування зазначених сполук окремо або у комбінації з додатковими агентами, та композицій зазначених сполук для лікування раку.
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка заявляє пріоритет у відповідності з 5 119(е) тому 35 Зведення законів США на основі попередньої заявки на патент США Мо 62/697,932, поданої 13 липня 2018 р., 62/747,033, поданої 17 жовтня 2018 р., та 62/808,763, поданої 21 лютого 2019 р., кожна з яких даним повністю включена шляхом посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід у цілому відноситься до сполук, які підходять для застосування як інгібітори
РО-1, РО-ІЇ1 або взаємодії РО-1/РО-І 1. У даному документі запропоновані сполуки, композиції, які містять такі сполуки, та способи їх застосування.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Білок програмованої клітинної смерті 1 (СО279) являє собою рецептор на Т-клітинах, який, як було показано, пригнічує активуючі сигнали від Т-клітинного рецептору при зв'язуванні будь- яким з його лігандів: лігандом білку програмованої клітинної смерті 1 (РО-І1, СО0274, В7-НІ) або лігандом білку програмованої клітинної смерті 2 (РО-І2) (00273, В7-ЮОС). Коли Т-клітини, які експресують білок програмованої клітинної смерті 1 (РО-1), контактують з клітинами, які експресують його ліганди, функціональна активність у відповідь на антигенні стимули, включаючи проліферацію, секрецію цитокінів та цитотоксичність, знижується. Взаємодії РО- 1/ліганд РО пригнічують імунні відповіді при усуненні інфекції або пухлини, або під час розвитку аутотолерантності. Хронічна антигенна стимуляція, така як та, що має місце при пухлинному захворюванні або хронічних інфекціях, приводить до експресії Т-клітинами підвищених рівнів
РО-1, які є дисфункціональними у відношенні активності по відношенню до хронічного антигену.
Це називається "виснаженням Т-лімфоцитів". В-клітини також демонструють пригнічення та "виснаження" РО-1/ліганду РО.
Було показано, що блокада лігування РО-1/РО-Ї1 з використанням антитіл до РО-Ї1 відновлює та посилює активацію Т-клітин у багатьох системах. У пацієнтів з раком на пізніх стадіях терапія моноклональними антитілами до РО-Ї1 робить позитивний ефект. Доклінічні моделі пухлин та хронічних інфекцій на тваринах показали, що блокада шляху РО-1/РО-Ї 1 моноклональними антитілами може посилювати імунну відповідь та приводить до відторгнення пухлини або боротьби з інфекцією. Протипухлинна імунотерапія шляхом блокади РО-1/РО-Ї 1
Зо може посилювати терапевтичну імунну відповідь на ряд гістологічно різних пухлин.
Втручання у взаємодію РО-1/РО-Ї1 також показало підвищену активність Т-клітин у системах з хронічною інфекцією. Інфекція, викликана вірусом хронічного лімфоцитарного хоріоменінгіту, у мишей також демонструє покращений кліренс вірусу та відновлення імунітету у результаті блокади РО-11. Гуманізовані миші, інфіковані ВІЛ-1, демонструють посилений захист від вірусемії та вірусного збідніння СО4- Т-клітинами. Блокада РО-1/РО-І1 за допомогою моноклональних антитіл до РО-Ї1 може відновлювати іп мійго антигенспецифічну функціональність Т-клітин у пацієнтів з ВІЛ, пацієнтів з гепатитом С (НСМ) або пацієнтів з гепатитом В (НВМ).
Відповідно, потрібні агенти, які блокують РО-1, РО-Ї1 та/або взаємодію РО-1/РО-11.
Особливо бажані низькомолекулярні агенти, які блокують або інгібують РО-1, РО-11 та/або взаємодію РО-1/РО-Ї1. Заявники виявили низькомолекулярні сполуки, які мають активність інгібіторів РО-1, РО-І 1 або інгібіторів взаємодії РО-1 та РО-1 1, і, таким чином, можуть підходити для лікування пацієнтів, що страждають на рак.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У даному винаході запропонована сполука формули (1): (гм ' бр
М с фо -Х2 (23) . й я (м (2-х () або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де: кожен з Х", Х2, ХЗ та Х? незалежно являє собою М, СН або С28; кожен 7! незалежно являє собою галоген, -ОН2, -МО», ціано, -МВ2РЕ, -Мз, -5(0)282, -С.-валкіл, -Сі-вгалогеналкіл, -Сгвалкеніл, -С2-валкініл, -О-С:-валкіл, -0-С.-вгалогеналкіл, -Сз--циклоалкіл або
-Сі валкілСз-вциклоалкіл; та де кожен алкіл, алкеніл, алкініл та циклоалкіл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОНе, галогену та ціано; кожен м/ незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен 23 незалежно являє собою галоген, -ОНе, -Мз, -МО», ціано, -МА'В2, -5(0)288, - (Ома? -МАаБ(О)»Ва, -Мнас(оВа, -б(0)8а, -С(0)ОН2а, -С(О)МНеаВ?, -МВеС(ОЮВе, -
Ммвас(О)МмА' Вг, -оОС(О)Ммвагве, -мАае(О)2гМвене, -С(О)МАг(О)2МВеНе, -Сч валкіл, -Сг-валкеніл, -С2- валкініл, -0О-С:-валкіл, -С:-вціаноалкіл, -С:-єгалогеналкіл, -0О-С.:-вціаноалкіл, -0О-С.:-вгалогеналкіл, -
Сз-вциклоалкіл, -С1-єалкілСз--циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та ЕМ; та де алкільна, алкенільна, алкінільна, Сз-ациклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОНВа, галогену, ціано, -МНаВ», -С(0)На, -С(0)ОН2е, -О-С.і-вціаноалкілу, -С(О)МАаРЄ, -
МмАаб(О)Ва, -МНаб(О)ОНа, -54(0)282, -МНаЩБ(О)2А», -502МНаве, -МАаБ(О)з»МАаНВе, /-
С(О)МАг(О)28МАаР» та -Сз-вциклоалкілу;
В" незалежно являє собою -С:-валкілМе" 82, -ОСі-валкілМе 82, -С:і-валкіл-О-СівалкілМе 82, -
МАС. валкілюК 82, -СівалкілС(О)МА 82, -О-Сі-валкілС(О)МА В, -О-СівалкілС(О)О, -501- іимио-Ск) валкілМм В, -Сі-валкілОкКа або ; де: незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МАа-, -5-, -2(0)- або -5(0)2-;
М незалежно вибраний зі зв'язку, Сі-валкілу, Совалкенілу та Сг-валкінілу; де кожен алкіл, алкеніл або алкініл необов'язково незалежно заміщений -ОВае, галогеном, ціано, -МАаЕ: або -Сз-вциклоалкілом;
І? незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МАа-, -5-, -2(0)- або -5(0)2-; кільце А незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де кожен циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОВе, галогену, ціано, -С:-валкілу, -Сч1- вгалогеналкілу, -Сг-валкенілу, -Сг-валкінілу, -О-Сі-вгалогеналкілу, -МВ2аВе, -С(0)Ваг, -С(О)ОнНа, -0-
Сі -вціаноалкілу, -С(О)МАаНе, -Мнас(О)НВе, -МВасС(О)ОвВае, -МНаС(О)О Ва, -С(ОМ(ВОВе, -5(0)2Н, - 5(О)2гМмнаве, -Мнає(О)2ве, -мНа(О)2Мванве, -С(О)МНгВ(О)2МАеНе, Сз-вциклоалкілу та -С:-валкілСз-
Зо вциклоалкілу; та де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, -МА2аР:е або -Сз-вциклоалкілом; кожен Її незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен з ЕЕ та ЕУ незалежно являє собою -МА'Н2, -С:і-валкілмме" 82, -О-С:-валкілюе Н2г, -Сч- валкіл-О-СівалкілМе! 2, /-МВ2а-СівалкілМЕ! 82, 0 -СівалкілМАВ'В2ВЗ, 0 -5-СівалкілМА"В?, -(-
С(О)МА'Нг, -5(0)282, -(СНг)ов(О)2МА'Вг, -«(«СНг)иМНа(О)2МАавВе, -5(0)2МАгС: валкілМА" В, -
МАг5(О)2Сі-валкіліМв В, «(СНаг)зис(О)МАа(О)2МАаНВе, 0 -(СНг)оМвВ'я?О, 0 -(СНг)оРУВеВеВУ, 0- (СНг)оРУ Ве», -«(СНг)оР ОМ Ва В|(МАеВЯ,. ««СНг)оМАгР(ОХОВ2)2, «"СНгСНгОР(ОХОВУ (ОВУ), - (СНО Р(ОХОВУОНУ), «-СНг)ОР(О)МАгА ОВУ) або -уо-(свево),-12-( в 3, де:
У2г незалежно являє собою зв'язок, -0О-, -МНа-, -5-, -50-, -502-, -(О)МНа-, -МНаС(О)-, - 5(О)2МА!- або -МНа5(О) 2-;
ЇЗз незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МНа-, -5-, -50-, -502-, -ЩО)МНа-, -МНгО(О)-, -
З(О)2МА"- або -МАНг5(О)2-; кільце В незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл;
Т незалежно являє собою водень, -ОНае, -«СНг)аМА' 82, -««СНг)аМАгС(О) Аг або -«СНг)аС(О) Ве;
БО р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; д незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; и дорівнює 0, 1, 2, З або 4; 7 дорівнює 0, 1, 2 або 3; та де алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл у БЕ або БУ необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -МАЗРЕ, галогену, ціано, оксо, -ОНа, -Сі-валкілу, -С:-вгалогеналкілу, -Сі-вціаноалкілу, -Сі-валкілМваВе, -С- вгідроксиалкілу, -Сз--циклоалкілу та -С:-залкілСз--циклоалкілу;
за умови, що щонайменше один з Ма, І 8, кільця В та Т містять атом азоту; кожен К' незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіларилу, -С1-валкілтгетероарилу, -С1- валкілгетероциклілу, -Сі-валкілС(0О)ОКе, -СовалкенілС(Ф0)ОКа, -5(0)282, -5(0)2МАеВЬ, (-
С(0О)МНгВ(О)2Ва та -С:-валкілСз-вциклоалкілу; де кожен алкіл, алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНае, ціано, галогену, Сі-валкілу, -С1-валкілока, -С1-вціаноалкілу, -С:і-вєгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -С:-залкілсзациклоалкілу, -С(О)Не, -04- валкілС(О) Ка, -С(О)О На, -С1-валкілС(0)Ова2, -МАВаВе, -ОС(О)МАане, МВас(ОоюНвВУе, -С:-валкілМ "Ка, -С(О)МВеРе, -Сі валкілС(О)МАКаве, -5(0)2Н2, -С1-валкіле(О)2На, -5(0)2МВаНЕ, -С1-валкіла(О)2МВаве, -С(О)МАНгБ(О)2 Ре, -С1-валкілС(О)МКаБ(О)2Ае, -МНаС(О) В? та -Сі-валкілМКаС(О) Ве; кожен Кг незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіларилу, -С:-валкілтгетероарилу, -С1- валкілгетероциклілу, -Сговалкіл-ОНа, -С1-валкілС(0)ОКа та -Сг-валкенілС(00)ОКа; де кожен аалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНе, ціано, галогену, С:-валкілу, -С:-валкілОкКаг, -С:-вціаноалкілу, -С:і-вєгалогеналкілу, -Сз-циклоалкілу, -С1-залкілСз-вциклоалкілу, -
С(О)Ва, -С:-валкілС(0)а, -С(О)ОНа2, -Сі-валкілС(О0)Ова, -МАВ2ВУ, -С:-валкілМа Ве, -С(О)МВеРЕ, С- валкілС(О)МЕаВ?, -5(0)282, -Сівалкіле(О)282, -5(0)2МНеН?, -Сівалкіле(О)2МАеВе, сС-
С(О)МАгБ(О2В? та -МНаС(О) ВЕ; або КК! та Кг об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, -Сг-валкенілу, -Сг-валкінілу, -ОВ, - сС(Ф)Ова, -Сі-вціаноалкілу, -С1-валкілОкКа, -С1-вгалогеналкілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С(О)На,
Сі-валкіле(О) га, -С1-валкілС(0)Оа, -МА2НВЕ, -С1-валкіліМКанвь, -С(О)МВаРВе, -С1-валкілС(ОМВаНе, - 5(0)2Нае, -Сі-валкіле(О)2На, -«(0)2МВаНве, -Ф0О)мМ-5(О)ВгмМнване, -С(0)М-5(0)В8аМАВаС(О) Ре та -С- валкіле(О)2М вав; кожен КЗ незалежно являє собою водень, -С:-валкіл, -Сг-вєалкеніл, -Сзєциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -Сівалкіларил, -Сі-валкілгетероарил, -Сі-валкілгетероцикліл, -С2- валкіл-ОНа, -С1-валкілС(О0)ОВ2 або -СгвалкенілС(0ОНа; кожен Кг незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С:-вціаноалкілу, -С:і-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; кожен Ре незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С1-вціаноалкілу, -Сі-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; або Кг та ГЕ? можуть бути об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОВ', ціано, галогену, -С:і-валкілов!, -С:-вціаноалкілу, -С1- вгалогеналкілу, -Сз--циклоалкілу, -С:-залкілСсз-ациклоалкілу, -С(О)ВІ, -Сі-валкілС(О)В, -С(ООВІ, -
Сі-валкілС(О)ОВ!, -МАНе, -Сі-валкілМЕ!Не, -С(О)МА Ве, -Сі-валкілС(О)МЕН»я, -5(0)28, -0- валкіле(О)2В, -5(0)2МВ/Н», -С-валкіля(О)2МВ Не, -С(О)МА5(О0)289 та -МВІС(О) 88; кожен КК: незалежно вибраний з водню, -ОН, -Сі-валкілу, -Сз-ациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С:-валкілгетероарилу та -Сі-валкілгетероциклілу; кожен КУ незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -Сз-Свциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу; кожен Ке незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -О-Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -О-Сз--зциклоалкілу, -О-арилу, -О-гетероарилу, -О-гетероциклілу, -
Сі-залкілсз--циклоалкілу, -Сі-валкіларилу, -Сі-валкілгетероарилу, -МВА'Не, -СівалкілМ"Ве, -
С(О)МАНе, -Сі-валкілС(О)МАНе, -МНО(О)2ВІ, -Сі-валкіле(О)2В! та -Сі-валкіле(О)2МВН; кожен КЕ! незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -Сз--циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу; та кожен КУ незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -Сзациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу.
У даному документі також запропоновані сполуки з таблиці ТА або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер.
У даному документі також запропоновані сполуки з таблиці 18 або їх фармацевтично бо прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер.
У даному винаході запропонований спосіб інгібування РО-1, РО-І1 та/або взаємодії РО- 1/РОБ-І1, що включає введення пацієнту, який цього потребує, сполуки формули (І) або будь- якої формули, описаної у даному документі (наприклад, формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (1), (ПА), (ПВ), (ПС), (ПО), (1), (ША), (ПІВ), (ПС), (ПО), (ІМ), (МА), (МВ), (ІМС), (МО), (М), (МА), (МВ), (МО), (МО), (МІА), (МІВ), (МІС) або (МІВ)), або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру.
У даному винаході запропонований спосіб лікування раку, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру.
У одному з варіантів здійснення запропоноване застосування сполуки, розкритої у даному документі (наприклад, сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі), або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру для лікування у пацієнта стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування РО-1, РО-11 або взаємодії РО-1/РО-І1, наприклад, раку.
У одному з варіантів здійснення запропоноване застосування сполуки формули (І) або будь- якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру для лікування у пацієнта раку або стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування РО-1, РО-І 1 або взаємодії РО-1/РО-І1, що включає введення зазначеному пацієнту, який цього потребує, зазначеної сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру.
У одному з варіантів здійснення запропонований спосіб лікування раку, де рак являє собою рак підшлункової залози, рак сечового міхуру, колоректальний рак, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак нирки, нирковоклітинний рак, рак легені, рак яєчнику, рак шийки матки, рак шлунку, рак стравоходу, рак голови та шиї, меланому, нейроендокринний рак, рак
ЦНС, рак головного мозку, рак кісток, саркому м'яких тканин, недрібноклітинний рак легені, дрібноклітинний рак легені або рак ободової кишки, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості формули (І) або будь-якої формули, описаної у
Зо даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру.
У одному з варіантів здійснення запропонований спосіб лікування у пацієнта раку або стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування РО-1, РО-І1 або взаємодії РО-1/РО-І1, вибраного з раку підшлункової залози, раку сечового міхуру, колоректального раку, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку нирки, нирковоклітинного раку, раку легені, раку яєчнику, раку шийки матки, раку шлунку, раку стравоходу, раку голови та шиї, меланоми, нейроендокринного раку, раку ЦНС, раку головного мозку, раку кісток, саркоми м'яких тканин, недрібноклітинного раку легені, дрібноклітинного раку легені або раку ободової кишки, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або будь- якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру, що додатково включає введення пацієнту, який цього потребує, щонайменше одного додаткового протиракового агенту або виду терапії. У окремих варіантах здійснення зазначений додатковий протираковий агент або вид терапії вибраний з ніволумабу, пембролізумабу, атезолізумабу, іпілімумабу, хіміотерапії, радіаційної терапії та резекційної терапії.
У одному з варіантів здійснення запропонований спосіб лікування вірусу гепатиту В (НВМ), що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру.
У одному з варіантів здійснення запропонована сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер для лікування раку або стану у пацієнта, вибраного з лімфоми, множинної мієломи та лейкозу. Додаткові захворювання або стани, які необхідно лікувати, включають, не обмежуючись перерахованим, гострий лімфоцитарний лейкоз (АГ), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ), дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (511), мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативне захворювання (МРО), хронічний мієлоїдний лейкоз (СМІ), множинну мієлому (ММ), неходжкінську лімфому (МНІ), мантійноклітинну лімфому (МС), фолікулярну лімфому, макроглобулінемію Вальденстрема (М/М), Т-клітинну лімфому, В-клітинну лімфому та дифузну бо великоклітинну В-клітинну лімфому (ОВС).
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер у комбінації з щонайменше одним додатковим протираковим агентом, вибраним з ритуксану, доксорубіцину, гемцитабіну, ніволумабу, пембролізумабу та іпілімумабу.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер у комбінації з щонайменше одним додатковим інгібітором імунних контрольних точок, вибраним з ніволумабу, пембролізумабу, атезолізумабу та іпілімумабу.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, та фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, та щонайменше один додатковий протираковий агент та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, щонайменше один додатковий терапевтичний агент, підходящий для лікування інфекції вірусу гепатиту В (НВМ), та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонований набір, що включає сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, етикетку та/або інструкції щодо застосування зазначеної сполуки для лікування раку або захворювання або стану, опосередкованого активністю РО-1, РО-Ї1 або взаємодією РО-1/РО-
ІТ.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонований набір, що включає сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, щонайменше один додатковий протираковий агент, етикетку(и) та/або інструкції щодо застосування зазначеної сполуки(сполук) для лікування захворювання або стану, опосередкованого активністю РО-1, РО-І1 або взаємодією РО-1/РО-Ї 1.
У одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до готових виробів, які включають сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер; та контейнер. У одному з варіантів здійснення контейнер може являти собою флакон, посудину, ампулу, попередньо заповнений шприц або пакет для внутрішньовенного вливання.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, для застосування у терапії.
У ще одному варіанті здійснення даного винаходу запропонована сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, для одержання лікарського засобу для лікування раку.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Визначення
У контексті даного винаходу наступні слова та фрази звичайно мають значення, зазначені нижче, якщо спеціально не вказано інше або контекст, у якому вони використовуються, не вказує на інше.
У наступному описі наведені ілюстративні способи, параметри та т. п. Однак слід розуміти, що такий опис не має обмежувального характеру стосовно обсягу даного винаходу, а наведений лише як опис ілюстративних варіантів здійснення.
У контексті даного опису такі слова, фрази та позначення зазвичай мають значення, зазначені нижче, якщо контекст, у якому вони використовуються, не вказує на інше. бо Дефіс («-»), який не знаходиться між двома буквами або символами, використовується для позначення точки приєднання заміснику. Наприклад, -С(О)МН»: приєднаний через атом вуглецю.
Дефіс на початку або у кінці хімічної групи приводиться лише для зручності; хімічні групи можуть бути зображені з одним або декількома дефісами або без них без втрати їх звичайного значення. За виключенням випадків, коли це потрібно хімічно або структурно, написання або назва хімічної групи не позначає та не має на увазі ніякої спрямованості. , й
Хвиляста лінія на хімічній групі, як показано нижче, наприклад, позначає точку приєднання, тобто демонструє розірваний зв'язок, за допомогою якого група з'єднується з іншою описаною групою.
Префікс "Су" позначає, що наступна група має від и до м атомів вуглецю. Наприклад, "С- валкіл" позначає, що алкільна група має від 1 до 6 атомів вуглецю.
Згадування "приблизного" значення або параметру у даному документі включає (і описує) варіанти здійснення, що відносяться до цього значення або параметру як таких. У окремих варіантах здійснення термін "приблизно" включає вказану кількість ж 10 95. У інших варіантах здійснення термін "приблизно" включає вказану кількість ж 5 95. У інших окремих варіантах здійснення термін "приблизно" включає вказану кількість - 1 95. Також термін "приблизно Х" включає опис "Х". Крім того, форми однини включають форму множини числа, якщо з контексту явно не випливає інше. Таким чином, наприклад, посилання на "сполуку" включає безліч таких сполук, а посилання на "аналіз" включає посилання на один або більше аналізів та їх еквівалентів, відомих фахівцям у даній галузі техніки.
Термін "заміщений" означає, що будь-який один або більше (наприклад, від одного до трьох або від одного до п'яти) атомів водню у вказаному атомі або групі замінені одним або більшою кількістю (наприклад, від одного до трьох або від одного до п'яти) замісників, відмінних від водню, за умови, що не перевищена звичайна валентність зазначеного атому. Один або більше (наприклад, від одного до трьох або від одного до п'яти) замісників включають, не обмежуючись перерахованим, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, аміно, амідо, амідино, арил, азидо, карбамоїл, карбоксил, складний ефір карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галоген, галогеналкіл, гетероалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, алкілсульфініл, сульфонову кислоту, алкілсульфоніл, тіоціанат, тіол, тіон або їх комбінації.
Полімери або аналогічні невизначені структури, отримані шляхом визначення замісників з додатковими замісниками, що приєднуються до нескінченності (наприклад, заміщений арил, що має заміщений алкіл, який сам заміщений заміщеною арильною групою, яка додатково заміщена заміщеною гетероалкільною групою, і т. д.), не включені у даний документ, незалежно від того, чи є замісники однаковими або різними. Якщо не вказано інше, максимальна кількість послідовних заміщень у сполуках, описаних у даному документі, дорівнює трьом. Наприклад, послідовні заміщення заміщених арильних груп двома іншими заміщеними арильними групами обмежені ((заміщений арил)заміщений арил)заміщеним арилом. Аналогічним чином, приведені вище визначення не включають недопустимі схеми заміщення (наприклад, метил, заміщений 5 фторами, або гетероарильні групи, що мають два сусідні атоми кисню у кільці). Такі недопустимі схеми заміщення добре відомі спеціалісту у даній галузі техніки. Термін "заміщений", коли він використовується для модифікації хімічної групи, може описувати інші хімічні групи, визначені у даному документі. Наприклад, термін "заміщений арил" включає, не обмежуючись перерахованим, "алкіларил". Якщо не вказано інше, якщо група описана як необов'язково заміщена, будь-які замісники групи самі по собі є незаміщеними. "Заміщена" група також включає варіанти здійснення, у яких монорадикальний замісник зв'язаний з одним атомом заміщеної групи (наприклад, з утворенням розгалуження), а також включає варіанти здійснення, у яких замісник може бути бірадикальною містковою групою, зв'язаною з двома сусідніми атомами заміщеної групи, тим самим утворюючи конденсоване кільце на заміщеній групі. "Алкіл" відноситься до нерозгалуженого або розгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюгу. У контексті даного документу алкіл має від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто Сз-г2о алкіл), від 1 до 8 атомів вуглецю (тобто С|-в алкіл), від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто С|-в алкіл) або від 1 до 4 атомів вуглецю (тобто Сі. алкіл). Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, ізопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, З-гексил та З-метилпентил. Коли алкільний залишок, що має певну кількість атомів вуглецю, названий хімічною назвою або ідентифікований молекулярною формулою, можуть охоплюватися усі позиційні ізомери, що мають таку кількість атомів вуглецю; таким чином, наприклад, "бутил" включає н-бутил (тобто -(СНег)зСНз), втор-бутил (тобто -
СснН(СНнз)СнНесн»), ізобутил (тобто -СНаСН(СН»з)2) та трет-бутил (тобто -С(СНз)з); а "пропіл" включає н-пропіл (тобто -"СНг)2СНз) та ізопропіл (тобто -СН(СНЗ)»2).
"Алкеніл" відноситься до аліфатичної групи, що містить щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок та що має від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто С2-го алкеніл), від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто Сг-в алкеніл), від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто Сг-в алкеніл) або від 2 до 4 атомів вуглецю (тобто Сг. алкеніл). Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, бутадієніл (включаючи 1,2-бутадієніл та 1,3-бутадієніл). "Алкініл" відноситься до аліфатичної групи, що містить щонайменше один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок та що має від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто Сог-го алкініл), від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто Сг-в алкініл), від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто Сг-в алкініл) або від 2 до 4 атомів вуглецю (тобто С2-4 алкініл). Термін "алкініл" також включає групи, що мають один потрійний зв'язок та один подвійний зв'язок. "Алкокси" відноситься до групи "алкіл-О-» або «-О-алкіл". Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н- гексокси та 1,2-диметилбутокси. "Галогеналкокси" відноситься до алкоксигрупи, як визначено вище, у якій один або більше (наприклад, від одного до трьох або від одного до п'яти) атомів водню замінені галогеном. "Аміно" відноситься до групи -МАУН:, де КУ та К: незалежно вибрані з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, гетероциклілу або гетероарилу; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним. "Арил" відноситься до монорадикальної або бірадикальної ароматичної карбоциклічної групи, що має одне кільце (наприклад, моноциклічної) або декілька кілець (наприклад, біциклічної або трициклічної), включаючи конденсовані кільцеві системи, у яких одне або більше (наприклад, одно, два або три) конденсованих кілець є повністю або частково ненасиченими. У контексті даного документу арил має від 6 до 20 атомів вуглецю у кільці (тобто Св-о арил), від 6 до 12 атомів вуглецю у кільці (тобто Св-1і2 арил) або від 6 до 10 атомів вуглецю у кільці (тобто Св- їо арил). Необмежуючі приклади арильних груп, які використовуються у даному документі, включають феніл, нафтил, флуореніл, інданіл, тетрагідроінданіл та антрил. Арил, однак, ніяким чином не охоплює та не перекривається з гетероарилом, визначеним нижче. Якщо одна або більше арильних груп конденсовані з гетероарильним кільцем, отримана кільцева система являє собою гетероарил. Класифікація групи як моно- або бірадикальної показує, чи закінчується ланцюг арильною групою (монорадикал), або ж арильна група знаходиться всередині ланцюгу (бірадикал). Вищеприведене визначення не виключає додаткових замісників у арильній групі. Наприклад, у контексті даного документу арильна група у "А-арил-В" являє собою бірадикал, тоді як арильна група у "А-В-арил" є монорадикальною, хоча у кожній арильній групі можуть бути присутні додаткові замісники.
Термін "алкілсульфініл" відноситься до групи -5(0)-алкіл, де алкіл являє собою такий, як визначено вище, та включає необов'язково заміщені алкільні групи, як також визначено вище.
Термін "алкілсульфоніл" відноситься до групи -5(0)2-алкіл, де алкіл являє собою такий, як визначено вище, та включає необов'язково заміщені алкільні групи, як також визначено вище. "Циклоалкіл" відноситься до насиченої або частково насиченої циклічної алкільної групи, що має одне кільце або декілька кілець, включаючи конденсовані, місткові та спірокільцеві системи.
У контексті даного документу циклоалкіл має від З до 20 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-2о циклоалкіл), від З до 12 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-2 циклоалкіл), від З до 10 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-о циклоалкіл), від З до 8 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-в циклоалкіл)у або від З до б атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-є циклоалкіл). Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. У контексті даного документу термін "циклоалкеніл" відноситься до неароматичної карбоциклічної (частково насиченої циклічної алкільної) групи, що має щонайменше один подвійний зв'язок. "Ціаноалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної ціано (СМ). "Галоген" включає фтор, хлор, бром та йод.
Термін "галогеналкіл" відноситься до монорадикалу або бірадикалу, що має зазначені атоми вуглецю алкільної групи, де один або більше (наприклад, від одного до трьох або від одного до п'яти) атомів водню заміщені галогеном. Приклади галогеналкільних груп включають -СНЬЕ, -
СНР», -СЕз, -СНа.СЕз,-СНЕСНЕеЕ, -Ср»2-, -«СНЕ- та т. п. Аналогічним чином термін "галогеналкокси", наприклад, -0-С:-згалогеналкіл, відноситься до алкоксигрупи, у якій один або більше (наприклад, від одного до трьох або від одного до п'яти) атомів водню алкільної групи заміщені галогеном. Приклади галогеналкоксигруп включають -ОСНеЕ, -ОСНЕ», -ОСЕз, -ОСНеСЕ», -
ОСНЕСНЕеЕ та т. п. Спеціалісту у даній галузі відомо, що аналогічні визначення застосовні до аналогів алкенілу та алкінілу (наприклад, С2--галогеналкенілу, -О-С2--галогеналкінілу). "Гетероалкіл" відноситься до алкільної групи, у якій один або більше (наприклад, від одного бо до трьох або від одного до п'яти) атомів водню при атомах вуглецю (та будь-які зв'язані атоми водню) кожен незалежно замінений однаковими або різними гетероатомними групами. Термін "гетероалкіл" включає нерозгалужений або розгалужений насичений ланцюг, що містить вуглець та гетероатоми. Наприклад, 1, 2 або З атоми вуглецю можуть бути незалежно замінені однаковими або різними гетероатомними групами. Гетероатомні групи включають, не обмежуючись перерахованим, -МВ-, -О-, -5-, -2(0)-, -5(0)2- і т. п., де К являє собою Н, алкіл, арил, циклоалкіл, гетероалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним. Приклади гетероалкільних груп включають -ОСНз, -«СНгОСН», -5СН»з, -СНо5СН», -МАСНз та -СНг.МВАВСН», де К являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероалкіл або гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним. У контексті даного документу гетероалкіл включає від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 8 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю; та від 1 до З гетероатомів, від 1 до 2 гетероатомів або 1 гетероатом. "Гетероарил" відноситься до монорадикальної або бірадикальної ароматичної групи, що має одне кільце, декілька кілець або декілька конденсованих кілець, з одним або більше гетероатомами у кільці, незалежно вибраними з азоту, кисню та сірки. Даний термін включає конденсовані кільцеві системи, у яких одне або більше (наприклад, одне, два або три) конденсованих кільця є повністю або частково ненасиченими. У контексті даного документу гетероарил включає від 1 до 20 атомів вуглецю у кільці (наприклад, С:-г2о гетероарил), від З до 12 атомів вуглецю у кільці (наприклад, Сз-і2 гетероарил) або від З до 8 атомів вуглецю у кільці (наприклад, Сз-в гетероарил); та від 1 до 5 гетероатомів, від 1 до 4 гетероатомів, від 1 до З гетероатомів у кільці, від 1 до 2 гетероатомів у кільці або 1 гетероатом у кільці, незалежно вибрані з азоту, кисню та сірки. Необмежуючі приклади гетероарильних груп включають піримідиніл, пуриніл, піридил, піридазиніл, бензотіазоліл, бензодіоксаніл, індолініл та піразоліл.
Класифікація групи як омоно- або бірадикальної показує, чи обмежується ланцюг гетероарильною групою (монорадикал), або ж арильна група знаходиться всередині ланцюгу (бірадикал). Вищеприведене визначення не виключає додаткових замісників у гетероарильній групі. Наприклад, гетероарильна група у "А-гетероарил-В" являє собою бірадикал, тоді як гетероарильна група у "А-В-гетероарил" є монорадикальною, хоча у кожній гетероарильній групі можуть бути присутні додаткові замісники. Гетероарил не охоплює арил, як визначено вище, та не перекривається з ним.
Зо "Гетероцикліл", "гетероцикл" або "гетероциклічний" відноситься до насиченої або ненасиченої циклічної алкільної групи з одним або більше гетероатомами у кільці, незалежно вибраними з азоту, кисню та сірки. Гетероциклоалкіл може являти собою одне кільце або декілька кілець, де декілька кілець можуть бути конденсованими, зв'язаними містком або спіроциклічними. У контексті даного документу гетероцикліл має від 2 до 20 атомів вуглецю у кільці (наприклад, Сг-го гетероцикліл), від 2 до 12 атомів вуглецю у кільці (наприклад, Сг-12 гетероцикліл), від 2 до 10 атомів вуглецю у кільці (наприклад, Сг-о гетероцикліл), від 2 до 8 атомів вуглецю у кільці (наприклад, Сг-в гетероцикліл), від З до 12 атомів вуглецю у кільці (наприклад, Сз-і2 гетероцикліл), від З до 8 атомів вуглецю у кільці (наприклад, Сз-в гетероцикліл) або від З до 6 кільцевих атомів вуглецю (тобто Сз.є гетероцикліл); маючи від 1 до 5 гетероатомів у кільці, від 1 до 4 гетероатомів у кільці, від 1 до З гетероатомів у кільці, від 1 до 2 гетероатомів у кільці, або 1 гетероатом у кільці, незалежно вибрані з азоту, сірки або кисню. Приклади гетероциклільних груп включають піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, оксетаніл, діоксоланіл, азетидиніл та морфолініл. У контексті даного документу термін "містковий гетероцикліл" відноситься до чотири- або десяти-членного циклічного фрагменту, зв'язаного у двох несуміжних атомів гетероциклілу з одним або більше (наприклад, 1 або 2) чотири-десяти- членними циклічними фрагментами, що мають щонайменше один гетероатом, де кожен гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню та сірки. У контексті даного документу термін "містковий гетероциклоалкіл" включає біциклічні та трициклічні кільцеві системи. Також у контексті даного документа термін "спіро-гетероцикліл" відноситься до кільцевої системи, у якій
БО три-десяти-членний гетероцикліл має одне або більше додаткових кілець, де одно або більше додаткових кілець являють собою три-десяти-ч-ленний циклоалкіл або три-десяти--ленний гетероцикліл, де один атом одного або більше додаткових кілець також є атомом три-десяти- членного гетероциклілу. Приклади спіро-гетероциклілу включають біциклічні та трициклічні кільцеві системи, такі як 2-окса-7-азаспіро|3.5|нонаніл, 2-окса-б-азаспіро|3.4|октаніл та 6б-окса-1- азаспіро|3.З|гептаніл.
Термін "гетероцикліл", "гетероцикл" або "гетероциклічний" включає монорадикальні або бірадикальні насичені або ненасичені групи, які мають одне кільце або декілька конденсованих кілець, що мають від З до 12 атомів вуглецю, від 1 до б гетероатомів або від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, сірки, фосфору та/або кисню, у кільці. Якщо група не закінчує 60 молекулу, вона є бірадикалом та тлумачиться як така, тобто також називається гетероцикліленом або гетероцикленом.
Термін "гетероцикліл" включає гетероциклоалкенільні групи (тобто гетероциклільну групу, що має щонайменше один подвійний зв'язок), місткові гетероциклільні групи, конденсовані гетероциклільні групи та спірогетероциклільні групи. Гетероцикліл може являти собою одне кільце або декілька кілець, де декілька кілець можуть бути конденсованими, зв'язаними містком або спіроциклічними. Будь-яке неароматичне кільце, що містить щонайменше один гетероатом, вважається гетероциклілом, незалежно від приєднання (тобто воно може бути зв'язане через атом вуглецю або гетероатом). Крім того, мається на увазі, що термін "гетероцикліл" охоплює будь-яке неароматичне кільце, яке містить щонайменше один гетероатом, причому це кільце може бути конденсоване з арильним або гетероарильним кільцем, незалежно від приєднання до решти молекули. Гетероцикліл може містити одну або більше (наприклад, одну або дві) оксо- (-О або -О03) та/або тіоксогруп (5). "Ацил" відноситься до групи -С(-О)К, де К являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, як визначено у даному документі. Приклади ацилу включають форміл, ацетил, циклогексилкарбоніл, циклогексилметилкарбоніл та бензоїл.
Термін "М-алкільований" означає, що алкільна група заміщена одним з атомів водню монозаміщеного аміну або дизаміщеної аміногрупи, або тризаміщеної аміногрупи. Коли алкілування відбувається по тризаміщеній аміногрупі, утворюється сіль алконію, тобто на атомі азоту створюється позитивний заряд. М-алкілування звичайно пов'язане із заміщенням алкілом біля кільцевого атому азоту.
Термін "ціано" відноситься до групи -СМ.
Термін "оксо" відноситься до групи 50.
Термін "карбокси" відноситься до групи -2(0)-ОН.
Термін "складний ефір" або "карбоксильний складний ефір" відноситься до групи -«СХО)ОВ, де К являє собою алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, який може бути необов'язково додатково заміщений, наприклад, алкілом, алкокси, галогеном, СЕз, аміно, заміщеним аміно, ціано або -5(0)уЩ87, де К- являє собою алкіл, арил або гетероарил, а у дорівнює 0, 1 або 2.
Термін "заміщений аміно" відноситься до групи -МЕК, де кожен К незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, або групу, як описано або проілюстровано у даному документі, або де обидві групи К з'єднані з утворенням гетероциклічної групи (наприклад, морфоліно), як описано або проілюстровано у даному документі, яка також може бути необов'язково заміщеною.
Термін "амідо" відноситься до групи -С(О)МЕК, де кожен КЕ незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, або групу, як описано або проілюстровано у даному документі, або де обидві групи
К з'єднані з утворенням гетероциклічної групи (наприклад, морфоліно), як описано або проілюстровано у даному документі, яка також може бути необов'язково заміщеною.
Термін "сульфоксид" відноситься до групи -З(О)К, де К являє собою алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним.
Термін "сульфон" відноситься до групи -5(0),К, де К являє собою алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним.
У контексті даного документа терміни "алкілциклоалкіл", "алкіларил", "алкілгетероарил" та "алкілгетероцикліл" призначені для позначення циклоалкільної, арильної, гетероарильної або гетероциклільної групи, яка зв'язана з рештою молекули через алкільний фрагмент, де терміни "алкіл", "циклоалкіл", "арил", "еетероарил" та "гетероцикліл" приймають значення, як визначено у даному документі. Приклади алкіларильних груп включають бензил, фенетил та тому подібне.
БО "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що описана далі подія або обставина може відбуватися або не відбуватися, та опис включає випадки, коли зазначена подія або обставина відбувається, та випадки, коли вона не відбувається.
Можуть використовуватися деякі звичайно використовувані альтернативні хімічні назви.
Наприклад, двовалентна група, така як двовалентна "алкільна" група, двовалентна "арильна" група і т. д., також може називатися "алкіленовою" групою або "алкіленільною" групою, "ариленовою" групою або "ариленильною" групою, відповідно. Крім того, якщо явно не вказано інше, коли комбінації груп названі у даному документі як один фрагмент, наприклад, арилалкіл, остання згадана група містить атом, шляхом якого фрагмент приєднаний до решти молекули.
Коли група представлена зв'язком, декілька суміжних груп, однакових або різних, коли вони 60 представлені зв'язками, утворюють одинарний зв'язок. Наприклад, група «-І1-М1-| 2-5» утворює одинарний зв'язок, якщо кожна з І", У! та 12 являє собою зв'язок.
Якщо дана група (фрагмент) описана у даному документі як приєднана до другої групи, а сайт приєднання не вказаний явним чином, дана група може бути приєднана у будь-якому доступному сайті даної групи або до будь-якого доступного сайту другої групи. Наприклад, у "алкілзаміщеному фенілі" у випадку, коли сайти приєднання не вказані явним чином, будь-який доступний сайт алкільної групи може бути приєднаний до будь-якого доступного сайту фенільної групи. У цьому відношенні "доступний сайт" являє собою сайт групи, у якому водень групи може бути замінений замісником. "Ізомери" являють собою різні сполуки, що мають однакову молекулярну формулу. Ізомери включають стереоізомери, енантіомери та діастереомери. "Стереоіїзомери" являють собою ізомери, які відрізняються тільки розташуванням атомів у просторі. "Енантіомери" являють собою пару стереоізомерів, які є дзеркальними відображеннями один іншого, що не співпадають при накладанні. Суміш пари енантіомерів у співвідношенні 1:1 являє собою "рацемічну" суміш. Термін «(5)» використовується для позначення рацемічної суміші, де це доцільно. "Діастереоіїзомери" являють собою стереоізомери, які містять щонайменше два асиметричні атоми, але не є дзеркальними відображеннями один іншого.
Сполуки відповідно до винаходу можуть мати один або більше асиметричних центрів та можуть бути отримані у вигляді рацемічної суміші або у вигляді окремих енантіомерів або діастереоізомерів. Кількість стереоізомерів, які присутні у будь-якій окремо взятій сполуці даної формули, залежить від кількості присутніх асиметричних центрів (можливо 2" стереоізомерів, де п о- кількість асиметричних центрів). Індивідуальні стереоїзомери можуть бути отримані розділенням рацемічної або нерацемічної суміші проміжного продукту на деякій підходящій стадії синтезу або розділенням сполуки звичайними способами. Індивідуальні стереоіїзомери (включаючи індивідуальні енантіомери та діастереоізомери), а також рацемічні та нерацемічні суміші стереоізомерів включені у обсяг даного винаходу, та мається, що всі з них охоплюються структурами даного опису, якщо спеціально не вказано інше.
Абсолютна стереохімія визначається у відповідності з К-5-номенклатурою Кана-Інгольда-
Зо Прелога. Коли сполука являє собою чистий енантіомер, стереохімія кожного хірального атому вуглецю може бути позначена за допомогою К- або 5-. Розділена сполука, абсолютна конфігурація якої невідома, може бути позначена (ж) або (-д в залежності від напрямку (правообертального або лівообертального), у якому вона обертає площину поляризованого світла на довжині хвилі О-лінії натрію.
Деякі сполуки існують у вигляді таутомерних ізомерів. Таутомерні ізомери знаходяться у рівновазі один з іншим. Наприклад, амідовмісні сполуки можуть існувати у рівновазі з таутомерними формами імідової кислоти. Незалежно від того, який таутомер показаний, та незалежно від природи рівноваги між таутомерами спеціалісту у даній галузі техніки ясно, що сполуки включають таутомерні форми як аміду, так і імідової кислоти. Таким чином, мається на увазі, що амідвмісні сполуки включають їх таутомерні форми імідової кислоти. Аналогічно, мається на увазі, що сполуки, які містять імідинову кислоту, включають їх таутомерні форми амідів.
Термін "сольват" відноситься до комплексу, утвореного об'єднанням сполуки формули (І) або будь-якої іншої формули, розкритої у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоїзомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру, та розчиннику.
Термін "гідрат" відноситься до комплексу, утвореного об'єднанням сполуки формули (І) або будь-якої іншої формули, розкритої у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру, та води.
Термін "проліки" відноситься до сполук формули (І) або похідних формули (І), розкритих у даному документі, які включають хімічні групи, які іп мімо можуть бути перетворені та/або можуть бути відщеплені від решти молекули із забезпеченням активного лікарського засобу.
Фармацевтично прийнятні солі або їх біологічно активні метаболіти проліків сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру, також входять у обсяг даного винаходу.
Мається на увазі, що будь-яка формула або структура, приведена у даному документі, включаючи формулу (І) або будь-яку формулу, розкриту у даному документі, являють собою немічені форми, а також мічені ізотопами форми сполук. Мічені ізотопами сполуки мають структури, зображені приведеними у даному документі формулами, за виключенням того, що 60 один або більше (наприклад, від одного до трьох або від одного до п'яти) атомів замінені ізотопом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки відповідно до винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як, не обмежуючись перерахованим, "Н (дейтерій, 0), ЗН (тритій), 16,79, 10, 9М, в, зр, 32р, 855, 96СІ та 125І, Різним чином мічені ізотопами сполуки відповідно до даного винаходу, наприклад, сполуки, у які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН, "С та 14б, входять у обсяг даного винаходу. Такі мічені ізотопами сполуки можуть бути корисні у дослідженнях метаболізму, дослідженнях кінетики реакцій, методах виявлення або візуалізації, таких як позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ), включаючи аналізи розподілу лікарських засобів або субстратів у тканинах, або при лікуванні пацієнтів. Такі мічені ізотопами аналоги сполук відповідно до даного винаходу також можуть бути придатні для лікування захворювань, описаних у даному документі, оскільки вони можуть забезпечувати покращені фармакокінетичні та/"або фармакодинамічні властивості у порівнянні з неміченими формами тих же сполук. Такі мічені ізотопами форми сполук або аналоги сполук, описаних у даному документі, входять у обсяг даного винаходу.
Спеціаліст у даній галузі техніки здатний приготувати та використовувати такі ізотопно-мічені форми, слідуючи процедурам ізотопного мічення сполук або частин сполук, щоб отримати ізотопно- або радіоактивно-мічені аналоги сполук, описаних у даному документі.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" окремо взятої сполуки відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості даної сполуки та які не є небажаними з біологічної або іншої точки зору. Фармацевтично прийнятні солі приєднання основ можуть бути отримані з неорганічними та органічними основами. Солі, отримані з неорганічними основами, включають, виключно для прикладу, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію та магнію. Солі, отримані з органічними основами, включають, не обмежуючись перерахованим, солі первинних, вторинних та третинних амінів, таких як алкіламіни, діалкіламіни, триалкіламіни, заміщені алкіламіни, ди(заміщені алкіл)аміни, три(заміщені алкіл)аміни, алкеніламіни, діалкеніламіни, триалкеніламіни, заміщені алкеніламіни, ди(заміщені алкеніл)аміни, три(заміщені алкеніл)аміни, циклоалкіламіни, ди(циклоалкіл)аміни, три(циклоалкіллуаміни, заміщені циклоалкіламіни, дизаміщені циклоалкіламіни, тризаміщені циклоалкіламіни, циклоалкеніламіни, ди(циклоалкеніл)аміни, три(циклоалкеніл)аміни, заміщені циклоалкеніламіни, дизаміщені
Зо циклоалкеніламін, тризаміщені циклоалкеніламіни, ариламіни, діариламіни, триариламіни, гетероариламіни, дигетероариламіни, тригетероариламіни, гетероциклічні аміни, дигетероциклічні аміни, тригетероциклічні аміни, змішані ди- та триаміни, де щонайменше два із замісників аміну є різними та вибрані з алкілу, заміщеного алкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклу і т. п. Також включені аміни, у яких два або три замісники разом з атомом азоту аміногрупи утворюють гетероциклічну або гетероарильну групу. Аміни мають загальну структуру М(КЗО)(А2) (832), де у монозаміщених амінів два з трьох замісників на азоті (830, ВЗ! та 32) являють собою водень, у дизаміщених амінів один з трьох замісників на азоті (КЗ. В та 232) являють собою водень, тоді як у тризаміщених амінів жоден з трьох замісників на азоті (КО, ВЗ! та КЗ") не являє собою водень. КЗ, ВЗ! та КЗ? вибрані з множини замісників, таких як водень, необов'язково заміщений алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл та т. п.
Конкретні приклади підходящих амінів включають, виключно для прикладу, ізопропіламін, триметиламін, дієетиламін, три(ізопропіл)амін, три(н-пропіл)амін, етаноламін, діетаноламін, 2- диметиламіноетанол, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, М-алкілглюкаміни, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, морфолін, М-етилпіперидин і т. п.
Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот можуть бути отримані з неорганічними та органічними кислотами. Солі, отримані з неорганічними кислотами, включають соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту і т. п. Солі, отримані з органічними кислотами, включають оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, яблучну кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту і т. п.
У контексті даного документа термін "фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" включає будь-які можливі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові агенти, ізотонічні та уповільнюючі абсорбцію агенти і т. п. Використання таких середовищ та агентів для бо фармацевтично активних речовин добре відоме у даній галузі техніки. За виключенням випадків, коли будь-яке звичайне середовище або агент несумісні з активним інгредієнтом, або якщо інше не вказано у даному документі, передбачається їх використання у терапевтичних композиціях. У композиції також можуть бути включені додаткові активні інгредієнти.
Термін "протираковий агент" означає будь-який лікарський засіб, ефективний при лікуванні злоякісного або ракового захворювання. Ефективність може означати інгібування, часткову або повну ремісію, продовження життя, покращення якості життя або виліковування. Існує декілька основних класів протиракових лікарських засобів, включаючи хімічні композиції, розкриті у даному документі або відомі спеціалісту у даній галузі техніки, наприклад, інгібітори РО-1, РО- 1, взаємодії РО-1/РО-11, алкілуючі агенти, антиметаболіти, продукти природного походження та гормони.
Термін "додатковий протираковий агент" у контексті даного документу означає застосування або комбінацію другого, третього, четвертого, п'ятого і т. д. протиракового агенту(ів) на додаток до сполуки формули (І), розкритої у даному документі.
Термін "протиракова терапія" означає будь-які відомі у даний час терапевтичні методи лікування раку.
Термін "блокуючий агент" або "інгібітори імунних контрольних точок" відноситься до класів імунних агентів для застосування у онкології, що інгібують РО-1, РО-І1 або взаємодію РО-1/Р0-
ІТ.
Термін "лікування" або "лікувати" означає будь-яке введення сполуки або сполук відповідно до даного винаходу суб'єкту (наприклад, людині), що має стан або захворювання, розкрите у даному документі, або має схильність до його розвитку, з метою: 1) попередження або захисту від зазначеного захворювання або стану, тобто попередження розвитку клінічних симптомів; 2) пригнічення зазначеного захворювання або стану, тобто, зупинки або пригнічення розвитку клінічних симптомів; або 3) полегшення зазначеного захворювання або стану, тобто, забезпечення ослаблення клінічних симптомів. У деяких варіантах здійснення термін "лікування" або "лікувати" відноситься до полегшення захворювання або стану або до забезпечення ослаблення клінічних симптомів.
У контексті даного документу термін "попередження" відноситься до профілактичного лікування пацієнта, який цього потребує. Профілактичне лікування може бути досягнуте шляхом
Зо надання підходящої дози терапевтичного агенту суб'єкту, що має ризик розвинення захворювання, таким чином, по суті, попереджаючи маніфестацію захворювання. Наявність генетичної мутації або схильність до мутації може бути неможливо змінити. Однак профілактичне лікування (попередження) у контексті даного документа здатне попереджати/полегшувати симптоми або клінічні наслідки захворювання, яке виникло внаслідок такої генетичної мутації або схильності.
Спеціалістам у даній галузі техніки буде зрозуміло, що у медицині людини не завжди можна відрізнити "попередження" від "пригнічення", оскільки первинна індукуюча подія або події можуть бути невідомими, прихованими, або пацієнт може бути встановлений як такий значно пізніше виникнення події або подій. Отже, у контексті даного документу мається на увазі, що термін "профілактика" є елементом "лікування", що охоплює як "попередження", так і "пригнічення", як визначено у даному документі. Мається на увазі, що термін "захист" у контексті даного документу означає "профілактику".
Термін "пацієнт" звичайно відноситься до "ссавця", який включає, не обмежуючись перерахованим, людину, мавп, кроликів, мишей, домашніх тварин, таких як собаки та кішки, сільськогосподарських тварин, таких як корови, коні або свині, та лабораторних тварин. У деяких варіантах здійснення термін "пацієнт" відноситься до людини, яка потребує лікування, як визначено у даному документі.
Сполуки
У даному документі запропоновані сполуки, що виконують функцію інгібіторів РО-ї, інгібіторів РО-11 та/або інгібіторів взаємодії РО-1/Р0-І11, способи застосування таких сполук та композиції, які містять такі сполуки, необов'язково у комбінації з одним або більше додатковими протираковими агентами або видами терапії. У всіх варіантах здійснення, що обговорюються у даному документі, де група або змінна зустрічається більше одного разу, мається на увазі, що зазначена група або змінна незалежно вибрані з наступного переліку. Також передбачається, що усі варіанти здійснення, які відносяться до сполук, включають будь-яку їх фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват, проліки або таутомер.
У даному винаході додатково запропонована сполука формули (1):
Роше
М с - (23) . й Що я (м (2 () або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де: кожен з Х', Х2, ХЗ та Х" незалежно являє собою М, СН або С28; кожен 7! незалежно являє собою галоген, -ОН2, -МО», ціано, -МВ2РЕ, -Мз, -5(0)282, -С.-валкіл, -Сі-вгалогеналкіл, -Сгвалкеніл, -С2-валкініл, -О-С:-валкіл, -0-С.-вгалогеналкіл, -Сз--циклоалкіл або -С1-валкілСз-вциклоалкіл; та де кожен алкіл, алкеніл, алкініл та циклоалкіл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОНа, галогену та ціано; кожен м/ незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен 23 незалежно являє собою галоген, -ОНа, -Мз, -МО», ціано, -МА'В2, -5(0)288, - (Ома? -МАаБ(О)»Ва, -Мнас(оВа, -б(0)8а, -С(0)ОН2а, -С(О)МНеаВ?, -МВеС(ОЮВе, -
Ммвас(О)МмА' Вг, -оОС(О)Ммвагве, -мАае(О)2гМвене, -С(О)МАг(О)2МВеНе, -Сч валкіл, -Сг-валкеніл, -С2- валкініл, -0О-С:-валкіл, -С:-вціаноалкіл, -С:-єгалогеналкіл, -0О-С.:-вціаноалкіл, -0О-С.:-вгалогеналкіл, -
Сз-вциклоалкіл, -С:і-валкілСз-вциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та В"; та де алкільна, алкенільна, алкінільна, Сз-ациклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОНВа, галогену, ціано, -МНаВ», -С(0)На, -С(0)ОН2е, -О-С.і-вціаноалкілу, -С(О)МАаРЄ, -
МмАаб(О)Ва, -МНаб(О)ОНа, -54(0)282, -МНаЩБ(О)2А», -502МНаве, -МАаБ(О)з»МАаНВе, /-
С(О)МАг(О)28МАаР» та -Сз-вциклоалкілу;
В" незалежно являє собою -Сі-валкілюмА Нг, -ОСі-валкілМе г, -Сі-валкіл-О-СівалкілмМе В, -
МАгС.-валкілМА" В, /-СівалкілС(О)МА Ве, -О-С:і-валкілС(О)МА В, -О-С1-валкілС(О)О, -501- іимио-Ск) валкілМм В, -Сі-валкілОкКа або ; де:
Ї" незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МІНе-, -5-, -5(0)- або -5(0)2-;
М незалежно вибраний зі зв'язку, Сі-валкілу, Совалкенілу та Сг-валкінілу; де кожен алкіл, алкеніл або алкініл необов'язково незалежно заміщений -ОВ2, галогеном, ціано, -МАаЕ: або -Сз-вциклоалкілом;
Ко) І? незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МАа-, -5-, -2(0)- або -5(0)2-; кільце А незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де кожен циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОВе, галогену, ціано, -С:-валкілу, -Сч1- вгалогеналкілу, -Сг-валкенілу, -Сг-валкінілу, -О-С-вгалогеналкілу, -МВ2аВе, -С(0)Ваг, -С(О)ОнНа, -0-
Сі -вціаноалкілу, -С(О)МАаНе, -Мнас(О)НВе, -МВасС(О)ОвВае, -МНаС(О)О Ва, -С(ОМ(ВОВе, -5(0)2Н, - 5(О)2гМмнаве, -Мнає(О)2ве, -мНа(О)2Мванве, -С(О)МНгВ(О)2МАеНе, Сз-вциклоалкілу та -С:-валкілСз- вциклоалкілу; та де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, -МАВ2Р:? або -Сз-зциклоалкілом; кожен Її незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен з ЕЕ та ЕУ незалежно являє собою -МА'Н2, -С:і-валкілмме" 82, -О-С:-валкілюе Н2г, -Сч- валкіл-О-СівалкілМе! 2, /-МВ2а-СівалкілМЕ! 82, 0 -СівалкілМАВ'В2ВЗ, 0 -5-СівалкілМА"В?, -(-
С(О)МА'Нг, -5(0)282, -(СНг)ов(О)2МА'Вг, -«(«СНг)иМНа(О)2МАавВе, -5(0)2МАгС: валкілМА" В, -
МАгО(О)2Сі-валкілмМАи! 2, 0 -(СНгис(О)МНав(О)з29МАанве, 0 -(СНг)омМев'Н?О 0 -(СНг)оР»-ВеВеНЯ, СС- (СНг)оРУвевЯСУ, -«(СНг)оР»О|МАгВе(МАеВЯ, ««СНг)оМАгРОХОВУ)», -"СНгСНгОР(ОХОВОНУ), - (СНО Р(ОХОВУОНУ), «-СНг)ОР(О)МАгА ОВУ) або -уо-(свево,-12-( в 3-0, де:
М2г незалежно являє собою зв'язок, -0-, -МНе-, -5-, -50-, -502-, - ЩО)МНе-, -МНгС(О)-, -
З(О)2МА"- або -МАНг5(О)2-;
ЇЗз незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МНа-, -5-, -50-, -502-, -ЩО)МНа-, -МНгО(О)-, -
З(О)2МА"- або -МАНг5(О)2-; кільце В незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл;
Т незалежно являє собою водень, -ОНае, -«СНг)аМА' 82, -««СНг)аМАгС(О) Аг або -«СНг)аС(О) Ве; р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; д незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; и дорівнює 0, 1, 2, З або 4; 7 дорівнює 0, 1, 2 або 3; та де алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл у КЕ або БУ необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -МА2Р», галогену, ціано, оксо, -ОНа, -Сі-валкілу, -С:-вгалогеналкілу, -Сі-вціаноалкілу, -Сі-валкілМваВе, -С- вгідроксиалкілу, -Сз--циклоалкілу та -С:-залкілСз--циклоалкілу; за умови, що щонайменше один з Ма, І З, кільця В та Т містить атом азоту; кожен К' незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіларилу, -С:-валкілтгетероарилу, -С1- валкілгетероциклілу, -Сі-валкілС(0О)ОКе, -СовалкенілС(Ф0)ОКа, -5(0)282, -5(0)2МАеВЬ, (-
С(О)МАгБ(О)2Не та -Сі-валкілСз-ациклоалкілу; де кожен алкіл, алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНае, ціано, галогену, Сі-валкілу, -С1-валкілока, -С1-вціаноалкілу, -С:і-вєгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -С:-залкілсзациклоалкілу, -С(О)На, -04- валкілС(О) Ка, -С(О)О На, -С1-валкілС(0)Ова2, -МАВаВе, -ОС(О)МАане, МВас(ОоюНвВУе, -С:-валкілМ "Ка, -С(О)МВеРе, -Сі валкілС(О)МАКаве, -5(0)2Н2, -С1-валкіле(О)2На, -5(0)2МВаНЕ, -С1-валкіла(О)2МВаве, -С(О)МАНгБ(О)2 Ре, -С1-валкілС(О)МАНгВ(О)2Ае, -МНаС(О) В? та -Сі-валкілМКаС(О) Ве; кожен Кг незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіларилу, -С:-валкілтгетероарилу, -С1- валкілгетероциклілу, -Сговалкіл-ОНа, -С1-валкілС(0)ОК:г та -Сг-валкенілС(00)ОКа; де кожен аалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНе, ціано, галогену, С:-валкілу, 0 -СівалкілОкКае, -С:-вціаноалкілу, -С:-вєгалогеналкілу, -Сз--зциклоалкілу, -С:1-залкілсз-вциклоалкілу, -
С(О)Ва, -С:-валкілС(0)а, -С(О)ОНа2, -Сі-валкілС(О0)Ова, -МАВ2ВУ, -С:-валкілМа Ве, -С(О)МВеРЕ, С- валкілС(О)МКанВе, 0 -5(0)282, -Сі-валкіле(О)2Неа, -5(0)2МНаВ», /-Сі-валкіле(О)2МНаНВе, сС-
С(О)МАгБ(О)2Ре та -«МНаС(О) Ве; або КК! та Кг об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, -Сг-валкенілу, -Сг-валкінілу, -ОВ, - сС(Ф)Ова, -Сі-вціаноалкілу, -С1-валкілОкКа, -С1-вгалогеналкілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С(О)На,
Сі-валкіле(О) га, -С1-валкілС(0)Оа, -МА2НВЕ, -С1-валкіліМКанвь, -С(О)МВаРВе, -С1-валкілС(О)МАаВе, - 5(0)282, -Сі-валкіле(0)282, -(0)2МВаВе, -С(О)М-5(0О)82МАеНе, -С(О)М-5(0)82МВаС(О) РЕ та -С.- валкіле(О)2М вав; кожен КЗ незалежно являє собою водень, -С:-валкіл, -Сг-вєалкеніл, -Сзєциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -Сівалкіларил, -Сі-валкілгетероарил, -Сі-валкілгетероцикліл, -С2- валкіл-ОНа, -С1-валкілС(О0)ОВ2 або -СгвалкенілС(0ОНа; кожен Ка незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С:-вціаноалкілу, -С:і-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; кожен Ре незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С1-вціаноалкілу, -Сі-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; або В2 та ЕР? можуть бути об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНВ/, ціано, галогену, -С:і-валкілОві, -С:-вціаноалкілу, -Сч- вгалогеналкілу, -Сз--циклоалкілу, -С:-залкілСсз-ациклоалкілу, -С(О)ВІ, -Сі-валкілС(О)В, -С(ООВІ, -
Сі-валкілС(О)ОВ!, -МАНе, -Сі-валкілМЕ!Не, -С(О)МА Ве, -Сі-валкілС(О)МЕН»я, -5(0)28, -0- валкіле(О)2ВІ, -5(0)2МВН», -С1-валкіле(О)2МВ' Не, -С(О)МА5(О0)289 та -МАС(О) 8; кожен КК: незалежно вибраний з водню, -ОН, -Сі-валкілу, -Сз-ациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С:-валкілгетероарилу та -Сі-валкілгетероциклілу; кожен КУ незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -Сз-Свциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу; бо кожен Ке незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -О-Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, арилу,
гетероарилу, гетероциклілу, -О-Сз--зциклоалкілу, -О-арилу, -О-гетероарилу, -О-гетероциклілу, -
Сі-залкілСз-зциклоалкілу, -Сівалкіларилу, -С:і-валкілгетероарилу, -МАН», -Сі-валкілМА"Ве, -
С(О)МВ В, -СівалкілС(О)МЕ/В», -МНО(О)2ВІ, -С1-валкіле(О)2В! та -Сі-валкіле(0)2МВ/Н; кожен ЕК! незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -Сз--циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-залкілсзеациклоалкілу, -Сі-валкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -0. валкілгетероциклілу; та кожен КУ незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -Сзациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу.
Також запропоновані сполуки формули (ІА):
З
7 ВЕ й кох ех М а ху Ж й Що або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де Х", Х2, ХЗ, Х", 277, 73,1, ВУ та Ве є такими, як визначено у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (ІВ): 73
Е во
А
ХК, фі
Хм ви (В) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де ХЗ, Х", 7", 73,1, ВУ та Ве є такими, як визначено у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (ІС): 73
Е вовй (23), М С фі с
ХК,
ХМ ви (с) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де ХЗ, ХУ, 7, 73, ї, ДУ та КЕ є такими, як визначено у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (ІВ): 73
Е
(г КМ С зи М хи, фі
Хм зо ву (І)
або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де ХЗ, Х", 7", 73,1, ВУ та Ве є такими, як визначено у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (І): 1 (хм Кури в ух! 2 М Що х ЖК аку во-М х ух або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де: кожен з Х', Х2, ХЗ та Х" незалежно являє собою М, СН або С28; кожен 2" незалежно являє собою галоген, -ОНае, ціано або -С:-валкіл; кожен м/ незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен 23 незалежно являє собою галоген, -ОНа, -Мз, -МО», ціано, -МА'В82, -502Н2, -502МВ82НЕ, -МнаБО»На, -МНаеб(О)На, -С(0)На, -С(0)0На, -С(О)Ммнане, -Ммнеб(О0)ОНа, -мМНес(О)МА' Ве, - ОоФ(О)МмНанвь, -мнав(О)2г6мнанве, -С(О0)Мна(О)2МВеве, -Сі валкіл, -Сгвалкеніл, -Сг-валкініл, -О-С- валкіл, -С1-вціаноалкіл, -С1-єгалогеналкіл, -0О-С:-вціаноалкіл, -0-С.-вгалогеналкіл, -Сз--циклоалкіл, -С1-валкілСз-вциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та ВЕ"; та де алкільна, алкенільна, алкінільна, Сз-ациклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОНа, галогену, ціано, -МВаВ»?, -С(0)На, -С(0)ОН2, -О-С.:-вціаноалкілу, -С(О)МАеРЕ, -
МмАасб(О)На, -МНаб(О)ОНе -54(0)282, -МАа5(О)2Н», 0 -5(0)2МАаВе, 0 -МАе5(О)2МАеВе, С-
С(О)МНгГ5(О)2МВеР та -Сз-вциклоалкілу;
В" незалежно являє собою -С:-валкілмеА"В2, -ОС;і-валкілмМе" Н2г, -С1-валкілОС:-валкілМмА В, -
МАг-Сі-валкілМА" В, -С1-валкілС(О)МА 82, -О-Сі-валкілС(О)МА В, -О-Сі-валкілС(О)ОК", -5-031- іима-(к) валкілюМ" г, -С1-валкілОмаУ або ; де: І! незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МНа-, -5-, -5(0)- або -5(0)2-;
М незалежно вибраний зі зв'язку, Сі-валкілу, Совалкенілу та Сг-валкінілу; де кожен алкіл, алкеніл або алкініл необов'язково незалежно заміщений -ОВ2, галогеном, ціано, -МВ2В? або -Сз-вциклоалкілом;
Ко) Ї7 незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МІНе-, -5-, -5(0)- або -5(0)2-; кільце А незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де кожен циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОВе, галогену, ціано, -С:-валкілу, -Сч1- вгалогеналкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -О-Сі-вгалогеналкілу, МКаРе, -С(О)На, -Ф(О)ОНа, -ОС- валкілСМ, -С(О)МНаВе, -Мнас(О)На, -мнас(о)овВг, -мнаб(о)Ова, -С(О)М(ВЗОВ», -5(0)288, - 5(О)24Ммвавь, -МАаБ(О)2Ае, -МНа(О)2МАаНе, -С(О)МАгБ(О)2МАВеНе, -Сз-вциклоалкілу, гетероарилу та -Сі валкілСз-вциклоалкілу; та де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, -МАВ2Р:? або -Сз-зциклоалкілом; кожен Її незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен К' незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіларилу, -С:-валкілтгетероарилу, -С1- валкілгетероциклілу, -Сі-валкілС(ФО)ОВа, -СговалкенілС(0)ОНа, -5(0)282, -5(0)2МВаНВЬ, -
С(О)МАгБ(О)2Не та -Сі-валкілСз-ациклоалкілу; де кожен алкіл, алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНа, ціано, галогену, Сі-валкілу, -С1-валкілока, -С1-вціаноалкілу, -С:і-вєгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -С:-залкілсзациклоалкілу, -С(О)На, -04- валкілС(О) Ка, -С(О)0 На, -Сі-валкілС(ФО)ОКаг, -МАаВе, -ОС(О)МАаНе, -МНаС(О)ОЕ, -С:-валкілМЮКаре, -ФЩ(О)МВеВЬ, -Сі-валкілС(О)МКаВе, -50288, -С1-валкілеОгНа, -502МН2аВ», -Сі-валкілеО2МНВаНе, -
С(О)МНа5О»Не, -СівалкілС(О)МаБОг Не, -МНАС(О) ЕЕ та -Сі-валкілмМва С(О) Не; кожен БК? незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -Сз-
вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіларилу, -С1-валкілтгетероарилу, -С1- валкілгетероциклілу, -Сговалкіл-ОНа, -С1-валкілС(0)ОКа та -Сг-валкенілС(00)ОКа; де кожен аалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНе, ціано, галогену, С:-валкілу, -СівалкілОкае, -С:-вціаноалкілу, -С:-вєгалогеналкілу, -Сз--циклоалкілу, -С:-залкілсз- вциклоалкілу, -
С(О)Ва, -С:-валкілС(0)а, -С(О)ОНа2, -Сі-валкілС(О0)Ова, -МАВ2ВУ, -С:-валкілМа Ве, -С(О)МВеРЕ, С- валкілС(О)МЕаВ?, -5(0)282, -Сівалкіле(О)282, -5(0)2МНеН?, -Сівалкіле(О)2МАеВе, сС-
С(О)МАгБ(О2В? та -МНаС(О) ВЕ; або КК! та Кг об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, -Сг-валкенілу, -Сг-валкінілу, -ОВ, - сС(Ф)Она, -Сівціаноалкілу, -С1-валкілОкКа, -С1-вгалогеналкілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С(О)На,
Сі-валкіле(О) га, -С1-валкілС(0)Оа, -МА2НВЕ, -С1-валкіліМКанвь, -С(О)МВаРВе, -С1-валкілС(О)МАаВе, - 5(0)2Нае, -Сі-валкіле(О)2На, -«(0)2МВаНве, -Ф0О)М-5(О)ВгмМнване, -С(0)М-5(0)8аМАВаС(О) Ре та -С- валкіле(Ф)2гМмнаве; кожен КЗ незалежно являє собою водень, -С:-валкіл, -Сг-вєалкеніл, -Сзєциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -Сівалкіларил, -Сі-валкілгетероарил, -Сі-валкілгетероцикліл, -С2- валкіл-ОНа, -С1-валкілС(О0)ОВ2 або -СгвалкенілС(0ОНа; кожен Кг незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С:-вціаноалкілу, -С:і-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; кожен Ре незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С1-вціаноалкілу, -Сі-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; або Кг та ГЕ? можуть бути об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОВ', ціано, галогену, -С:і-валкілов!, -С:-вціаноалкілу, -С1- вгалогеналкілу, -Сз--циклоалкілу, -С:-залкілСсз-ациклоалкілу, -С(О)ВІ, -Сі-валкілС(О)В, -С(ООВІ, -
Сі-валкілС(О)ОВ!, -МАНе, -Сі-валкілМЕ!Не, -С(О)МА Ве, -Сі-валкілС(О)МЕН»я, -5(0)28, -0- валкіле(О)2ВІ, -5(0)2МВ'Н», -С1-валкіле(О)2МВ' Не, -С(О)МВ5(О0)289 та -МВ'!С(О) 8; кожен КК: незалежно вибраний з водню, -ОН, -Сі-валкілу, -Сз-ациклоалкілу, арилу,
Зо гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С:-валкілгетероарилу та -Сі-валкілгетероциклілу;
НЯ незалежно вибраний з водню, -С:-єалкілу, -Сз-Свциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу; кожен КК" незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сзациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу; та кожен КУ незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -Сзациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу.
Також запропоновані сполуки формули (ПА): 73 в! дою (23) М ФІ «фани хо, (А
В и
МЛ во (ПА) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де Х", Х2, ХЗ, ХУ, 21, 78,1, ЕВ! та КЗ: є такими, як визначено у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (ІВ):
в! вве 2 (23), М С фі в май д ша х й во (ПВ) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де ХЗ, ХУ, 27, 73,1, В! та В: є такими, як визначено у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (ПС): 73 в!
СК
З Н 2 рад еван 4
Ж в? (ІС) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де ХЗ, Х", 27, 278,1, ЕІ! та КЗ: є такими, як визначено у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (ІВ): 73 в! гомлрж (2 М й ким В
Мао (ЩФ ев" М
Ж во (ПО) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де ХЗ, ХУ, 27, 73,1, В! та В: є такими, як визначено у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (1): (гм
А
7 н р одер
МУ М в Ку; (2 (г (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де: кожен з Х", Х2, ХЗ та Х? незалежно являє собою М, СН або С28; кожен 7! незалежно являє собою галоген, -ОН2, -МО», ціано, -МВ2РЕ, -Мз, -5(0)282, -С.-валкіл, -Сі-вгалогеналкіл, -Сгвалкеніл, -С2-валкініл, -О-С:-валкіл, -0-С.-вгалогеналкіл, -Сз--циклоалкіл або -Сі валкілСз-вциклоалкіл; та де кожен алкіл, алкеніл, алкініл та циклоалкіл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОНа, галогену та ціано;
кожен м/ незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен 23 незалежно являє собою галоген, -ОНа, -Мз, -МО», ціано, -МА'В2, -5(0)288, - (Ома? -МАаБ(О)»Ва, -Мнас(оВа, -б(0)8а, -С(0)ОН2а, -С(О)МНеаВ?, -МВеС(ОЮВе, -
Ммвас(О)МмА' Вг, -оОС(О)Ммвагве, -мАае(О)2гМвене, -С(О)МАг(О)2МВеНе, -Сч валкіл, -Сг-валкеніл, -С2- валкініл, -0О-С:-валкіл, -С:-вціаноалкіл, -С:-єгалогеналкіл, -0О-С.:-вціаноалкіл, -0О-С.:-вгалогеналкіл, -
Сз-вциклоалкіл, -С:і-валкілСз-вциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та В"; та де алкільна, алкенільна, алкінільна, Сз-ациклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОНВа, галогену, ціано, -МНаВ», -С(0)На, -С(0)ОН2е, -О-С.і-вціаноалкілу, -С(О)МАаРЄ, -
МмАаб(О)Ва, -МНаб(О)ОНа, -54(0)282, -МНаЩБ(О)2А», -502МНаве, -МАаБ(О)з»МАаНВе, /-
С(О)МАг(О)28МАаР» та -Сз-вциклоалкілу;
В" незалежно являє собою -Сі-валкілюмА Нг, -ОСі-валкілМе г, -Сі-валкіл-О-СівалкілмМе В, -
МАгС.-валкілМА" В, /-СівалкілС(О)МА Ве, -О-С:і-валкілС(О)МА В, -О-С1-валкілС(О)О, -501- чес) валкілюМ" г, -С1-валкілОмаУ або ; де:
Ї" незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МІНе-, -5-, -5(0)- або -5(0)2-;
М незалежно вибраний зі зв'язку, Сі-валкілу, Совалкенілу та Сг-валкінілу; де кожен алкіл, алкеніл або алкініл необов'язково незалежно заміщений -ОВ2, галогеном, ціано, -МАаЕ: або -Сз-вциклоалкілом;
І? незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МАа-, -5-, -2(0)- або -5(0)2-; кільце А незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де кожен циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОВе, галогену, ціано, -С:-валкілу, -Сч1- вгалогеналкілу, -Сг-валкенілу, -Сг-валкінілу, -0О-С.1-вгалогеналкілу, -МАеРе, -С(0)Ва, -(0)0 На, -О-
Сі -вціаноалкілу, -С(О)МАаНе, -Мнас(О)НВе, -МВасС(О)ОвВае, -МНаС(О)О Ва, -С(ОМ(ВОВе, -5(0)2Н, - 5(О)2гМмнаве, -Мнає(О)2ве, -мНа(О)2Мванве, -С(О)МНгВ(О)2МАеНе, Сз-вциклоалкілу та -С:-валкілСз- вциклоалкілу; та де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, -МАВ2Р:? або -Сз-зциклоалкілом; кожен Її незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен з ЕЕ та ЕУ незалежно являє собою -МА'Н2, -С:і-валкілмме" 82, -О-С:-валкілюе Н2г, -Сч- валкіл-О-СівалкілМе! 2, /-МВ2а-СівалкілМЕ! 82, 0 -СівалкілМАВ'В2ВЗ, 0 -5-СівалкілМА"В?, -(-
С(О)МА'Нг, -5(0)282, -(СНг)ов(О)2МА'Вг, -«(«СНг)иМНа(О)2МАавВе, -5(0)2МАгС: валкілМА" В, -
МАгО(О)2Сі-валкілмМАи! 2, 0 -(СНгис(О)МНав(О)з29МАанве, 0 -(СНг)омМев'Н?О 0 -(СНг)оР»-ВеВеНЯ, СС- (СНг)оРУвевЯСУ, -«(СНг)оР»О|МАгВе(МАеВЯ, ««СНг)оМАгРОХОВУ)», -"СНгСНгОР(ОХОВОНУ), - (СНгОР(ОХОВУ ОН), «СНг)ОР(О)МАаАОВУ) або -уо-(свево-12-( в 3-0, де:
М2г незалежно являє собою зв'язок, -0-, -МНе-, -5-, -50-, -502-, - ЩО)МНе-, -МНгС(О)-, -
З(О)2МА"- або -МАНг5(О)2-;
ЇЗз незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МНа-, -5-, -50-, -502-, -ЩО)МНа-, -МНгО(О)-, -
З(О)2МА"- або -МАНг5(О)2-; кільце В незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл;
Т незалежно являє собою водень, -ОНае, -«"СНг)аМА 82, -«"«СНг)аМАНгС(О) А» або -"СНг)оС(О) 2; р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; д незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; и дорівнює 0, 1, 2, З або 4; 7 дорівнює 0, 1, 2 або 3; та де алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл у КУ або БУ необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -МА2РЕ, галогену, ціано, оксо, -ОН2а, -С:-валкілу, -Сі-вгалогеналкілу, -Сі-вціаноалкілу, -С:і-валкілМмвавВе, -С- вгідроксиалкілу, -Сз--циклоалкілу та -С:-залкілСз--циклоалкілу; за умови, що щонайменше один з Ма, І З, кільця В та Т містить атом азоту; кожен К' незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіларилу, -С:-валкілтгетероарилу, -С1- валкілгетероциклілу, -Сі-алкілС(О)ОКа, -СовалкенілС(0)ОКеа, -5(0)288, -5(0)2МВеВЬ, -
С(О)МАгБ(О)2Не та -Сі-валкілСз-ациклоалкілу; де кожен алкіл, алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНае, ціано, галогену, Сі-валкілу, -С1-валкілока, -С1-вціаноалкілу, -С:і-вєгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -С:-залкілсзациклоалкілу, -С(О)Не, -04- валкіліе(О)Ва, -С(О)ОН2, -СівалкілС(О)Оа, -МВеВе, -ОС(О)МАаВе, МАаС(ООВУ, -Сі-валкілю Ва ВУ, -С(О)МВеНУ, -Сі-валкілС(О)МАаве, -5(0)2Н2, -Сі-валкіле(О)2Нае, -5(0)2МН2НЕ, -Сі-валкіле(О)2МВаНе, -С(О)МНав(О)2Не, -СівалкілС(0)МКа(О)2Ае, -МАНІС(О) В» та -С:-валкілММВаС(О) Не; кожен БК? незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіларилу, -С:-валкілтгетероарилу, -С1- валкілгетероциклілу, -Сгвалкіл-ОНВа, -С1-валкілС(С)ОМа та -Сг-валкенілС(0) Ома; де кожен аалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНае, ціано, галогену, С:-валкілу, -С:-валкілОкКа, -С:-вціаноалкілу, -С:і-вєгалогеналкілу, -Сззциклоалкілу, -С1-залкілСз-вциклоалкілу, -
С(О)На, -Сі-валкілС(0)Ка, -С(О)О На, -С1-валкілС(0)Ова, -«МАаВе, -С1-валкілюЮва Ве, -С(О)МАаНЕ, Сч- валкілС(О)МВаВ», -5(0)282, -Сівалкіл5(0)2Н2, -5(0)2МВаН», 0 -Сівалкіле(О)2МВеВе, СС-
С(О)МАгБ(О2В? та -МНаС(О) ВЕ; або ЕК! та 2 об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, -Сг-валкенілу, -Сг-валкінілу, -ОВУ, - сС(ФОВа, -Сі-вціаноалкілу, -С1і-валкілОкКа, -С1-вгалогеналкілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С(О)На,
Сівалкіле(С)Ка, -С1-валкілС(Ф0)О2, -МАаВе, -С1-валкілюВа Ве, -С(О)МВУВЕ, -С:-валкілС(С)МАае, - 5(0)2Нае, -Сі-валкіле(О)2На, -«(0)2МВаНве, -Ф0О)мМ-5(О)ВгмМнване, -С(0)М-5(0)В8аМАВаС(О) Ре та -С- валкіле(Ф)2гМмнаве; кожен КЗ незалежно являє собою водень, -С:-валкіл, -Сг-валкеніл, -Сз-єциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -Сівалкіларил, -Сі-валкілгетероарил, -Сі-валкілгетероцикліл, -С2- валкіл-ОВа, -С1-валкілС(0)ОМаг або -СгвалкенілС(0)ОКа; кожен Кг незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С:-вціаноалкілу, -С:і-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; кожен ЕЕ? незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С:-вціаноалкілу, -С:і-вгалогеналкілу, -Сз-
Зо вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; або Кг та ГЕ? можуть бути об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОВІ', ціано, галогену, -С:і-валкілов!, -С:-вціаноалкілу, -С1- вгалогеналкілу, -Сз-зциклоалкілу, -С1-залкілСз-зциклоалкілу, -С(О)В, -С1-валкілС(О)ВК, -С(ООВІ, - СівалкілС(О)ОВ, -МВ'Не, -Сі-валкілМе"Не, -С(О)МВА'Н»е, -Сі-валкілС(О)МАНе, -5(0)28, -С- валкіле(О)2НВІ, -5(0)2МВНе, -С1-валкіле(О)2М ВН», -С(О)МА5(О)289 та -МАІС(О) Но; кожен Кс незалежно вибраний з водню, -ОН, -Сі-валкілу, -Сз-ациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С:-валкілгетероарилу та -Сі-валкілгетероциклілу; кожен КЗ незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -Сз-Свциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу; кожен Ке незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -О-Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -О-Сз--зциклоалкілу, -О-арилу, -О-гетероарилу, -О-гетероциклілу, - СізалкілСзвциклоалкілу, -С:-валкіларилу, -Сі-єалкілгетероарилу, -МВ'Н»е, -Сі-валкілМмА"Ае, -
С(О)МНА Не, -С1-валкілС(ОМАН», -МНО(О)2НІ, -С1-валкіле(О)2В! та -С1-валкіле(О)2МВН; кожен КК" незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сзациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу; та кожен КУ незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -Сзациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу.
Також запропоновані сполуки формули (ША): у ще сок г М Ф фі хи Хе еКХ (ША)
або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де Х", Х2, 27, 73, ї, ДУ та КЕ є такими, як розкрито у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (ПІВ): 73
Е
7 й
М
(2 с Фі
ХМ в (ПІВ) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де 27", 73,1, ВУ та РЕ є такими, як розкрито у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (ПС): 73
Е бовй
Н зе й (2
ХМ в (С) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де 27, 73, ї, ВУ та КЕ є такими, як розкрито у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (ПІ): 73
Е
Фі 4 ак
Н М зе й (2
ХМ в (ШО) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де 27", 73,1, ВУ та РЕ є такими, як розкрито у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (ІМ): 1 Кк оов2 їм тм х!
Н Ще у г ш пашеши / --- 2-- й да (27 (2 м (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де: кожен з Х! та Х2г незалежно являє собою М, СН або С28; кожен 7" незалежно являє собою галоген, -ОНе, ціано або -С.-валкіл; кожен м/ незалежно дорівнює 0, 1 або 2;
кожен 23 незалежно являє собою галоген, -ОНа, -Мз, -МО», ціано, -МА'В82, -502Н2, -502МВ82НЕ, -МнаБО»На, -МНаеб(О)На, -С(0)На, -С(0)0На, -С(О)Ммнане, -Ммнеб(О0)ОНа, -мМНес(О)МА' Ве, - ос(О)Ммнене, -Ммна(О)2гМнане, -С(О0)МНа(О)2МАеве, -Сівалкіл, -Сгвалкеніл, -Сг-валкініл, -О-С1- валкіл, -С1-вціаноалкіл, -С1-єгалогеналкіл, -0О-С:-вціаноалкіл, -0-С.-вгалогеналкіл, -Сз--циклоалкіл, -С1-валкілСз-вциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та ВЕ"; та де алкільна, алкенільна, алкінільна, Сз-ациклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОНВе, галогену, ціано, -МАеВ?, -С(0)На, -С(0)ОНе, -О-Сі-вціаноалкілу, -С(О)МАеНЄ, -
МмАаб(О)Ва, -МНаб(О)ОНа, -5(0)282, -МНаБ(О)2Ве, 0 -5(О)2МнаВе, 0 -МАаБ(О)2МАеаВь, С-
С(ОМАгБ(О)2МВаВ» та -Сз-вциклоалкілу;
В" незалежно являє собою -С:-валкілмеА"В2, -ОС;і-валкілмМе" Н2г, -С1-валкілОС:-валкілМмА В, -
МАг-Сі-валкілМА" В, -С1-валкілС(О)МА 82, -О-Сі-валкілС(О)МА В, -О-Сі-валкілС(О)ОК", -5-031- іима-(к) валкілюМ" г, -С1-валкілОмаУ або ; де: Г" незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МНе-, -5-, -5(0)- або -5(0)2-;
М незалежно вибраний зі зв'язку, Сі-валкілу, Совалкенілу та Сг-валкінілу; де кожен алкіл, алкеніл або алкініл необов'язково незалежно заміщений -ОВ2, галогеном, ціано, -МВ2В? або -Сз-вциклоалкілом; 7 незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МІНе-, -5-, -5(0)- або -5(0)2-; кільце А незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де кожен циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОВе, галогену, ціано, -С:-валкілу, -Сч1- вгалогеналкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -О-Сі-вгалогеналкілу, МКаРе, -С(О)На, -Ф(О)ОНа, -ОС- валкілСМ, -С(О)Ммнавне, -мнаб(О)Нга, -мнаес(о)ОВаг, -мнас(Оо)ОнВг, -С(О)М(НУОВе, -5(0)282, - 5(О)24Ммвавь, -МАаБ(О)2Ае, -МНа(О)2МАаНе, -С(О)МАгБ(О)2МАВеНе, -Сз-вциклоалкілу, гетероарилу та-Сі-валкілСсз-ациклоалкілу; та де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, -МАВ2Р:? або -Сз-зциклоалкілом; кожен Її незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен К' незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -Сз-
Зо вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіларилу, -С:-валкілтгетероарилу, -С1- валкілгетероциклілу, -Сі-алкілС(О)ОКа, -СовалкенілС(0)ОКеа, -5(0)288, -5(0)2МВеВЬ, -
С(О)МАгБ(О)2Не та -Сі-валкілСз-ациклоалкілу; де кожен алкіл, алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНа, ціано, галогену, Сі-валкілу, -С1-валкілока, -Сівціаноалкілу, -С:-єгалогеналкілу, Сз-ациклоалкілу, -Сі-залкілсз--циклоалкілу, -С(О)На, -С1- валкілС(О) Ка, -С(О)0 На, -Сі-валкілС(ФО)ОКаг, -МАаВе, -ОС(О)МАаНе, -МНаС(О)ОЕ, -С:-валкілМЮКаре, -С(О)МВеВе, -Сі-валкілС(О)МКевь, -50282, -СівалкілеОг Не, -502МВ2НАЄ, -Сі-валкіл5Ю2МАеВЕ, -
С(О)МАг5О» Не, -С1валкілС(О)МаБО» Не, -МНАС(О) ЕЕ та -Сі-валкілмМва С(О) Не; кожен БК? незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіларилу, -С:-валкілтгетероарилу, -С1- валкілгетероциклілу, -Сговалкіл-ОНа, -С1-валкілС(0)ОК:г та -Сг-валкенілС(00)ОКа; де кожен аалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНае, ціано, галогену, С:-валкілу, -С:-валкілОка, -С:-вціаноалкілу, -С:і-вєгалогеналкілу, -Сз-зциклоалкілу, -С1-залкілСз-вциклоалкілу, -
Ф(0)На, -Сі-валкілС(С)Каг, -С(О)ОНа, -С:і-валкілС(Ф0)ОКае, -МАРе, -Сі-валкіліМКань, -С(О)МВаВе, Сч- валкілС(О)МКанВе, 0 -5(0)282, -Сі-валкіле(О)2Неа, -5(0)2МНаВ», /-Сі-валкіле(О)2МНаНВе, сС-
С(О)МАгБ(О)2Ре та -«МНаС(О) Ве; або ЕК! та 2 об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, -Сг-валкенілу, -Сг-валкінілу, -ОВУ, - сС(ФОВа, -Сі-вціаноалкілу, -С1і-валкілОкКа, -С1-вгалогеналкілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С(О)На,
Сі-валкіле(О) а, -Сі-валкілС(Ф0)Ова, -МА2ВЕ, -С1-валкілММа Ве, -С(О)МВ2ВУ, -С:-валкілС(О)МАаНЕ, - 5(0)282, -Сі-валкіле(0)282, -(0)2МВаВе, -С(О)М-5(0О)82МАеНе, -С(О)М-5(0)82МВаС(О) РЕ та -С.- валкіле(О)2М вав; кожен КЗ незалежно являє собою водень, -С:-валкіл, -Сг-валкеніл, -Сз-єциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -Сівалкіларил, -Сі-валкілгетероарил, -Сі-валкілгетероцикліл, -С2- валкіл-ОНае, -Сі-валкілС(О0)ОВа2 або -СгвалкенілС(0)0ОНа; кожен Ка незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С:-вціаноалкілу, -С:і-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу;
кожен Ре незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С1-вціаноалкілу, -Сі-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; або В2 та ЕР? можуть бути об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНВ/, ціано, галогену, -С:і-валкілОві, -С:-вціаноалкілу, -Сч- вгалогеналкілу, -Сз--циклоалкілу, -С:-залкілСсз-ациклоалкілу, -С(О)ВІ, -Сі-валкілС(О)В, -С(ООВІ, -
Сі-валкілС(О)ОВ!, -МАНе, -Сі-валкілМЕ!Не, -С(О)МА Ве, -Сі-валкілС(О)МЕН»я, -5(0)28, -0- валкіле(О)2ВІ, -5(0)2МВ'Н», -С1-валкіле(О)2МВ' Не, -С(О)МВ5(О0)289 та -МВ'!С(О) 8; кожен Кс незалежно вибраний з водню, -ОН, -Сі-валкілу, -Сз-ациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С:-валкілгетероарилу та -Сі-валкілгетероциклілу;
НЯ незалежно вибраний з водню, -С:-єалкілу, -Сз-Свциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу; кожен ЕК! незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу; та кожен КУ незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -Сзациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу.
Також запропоновані сполуки формули (ІМА): 73 в! во
Н 2 2 з М С жар е (рр тм й во (МА) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де Х", Х2, 27, 73,1, В! та В: є такими, як розкрито у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (ІМВ): 73 в! вве
Нн 2 зе і (уж "ж
Ял во (МВ)
Зо або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де 2, 73,1, А! та НК- є такими, як розкрито у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (ІМС): 73 в! во
Н 2 зе М (Є уже 1 М "л, йх во (МС)
або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де 27, 73,1, А! та НК- є такими, як розкрито у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (МО): 73 в! ж му
Н М в о (2) "лм
АЖ в2 (ІМ) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де 27, 73,1, А! та НК- є такими, як розкрито у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (М): (7 х Е ; в
С рунте хх . та іх ву й (7 пай (М) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де: кожен з Х", Х2, ХЗ та Х" незалежно являє собою М, СН або С28; кожен 7! незалежно являє собою галоген, -ОНае, -МО», ціано, -МА2РВе, -Мз, -5(0)2На, -С:-валкіл, -Сі-вгалогеналкіл, -Сгвалкеніл, -С2-валкініл, -О-С:-валкіл, -0-С.-вгалогеналкіл, -Сз--циклоалкіл або -Сі валкілСз-вциклоалкіл; та де кожен алкіл, алкеніл, алкініл та циклоалкіл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОНе, галогену та ціано; кожен м/ незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен 23 незалежно являє собою галоген, -ОНе, -Мз, -МО», ціано, -МА'В2, -5(0)288, - (Ома? -МАаБ(О)»Ва, -Мнас(оВа, -б(0)8а, -С(0)ОН2а, -С(О)МНеаВ?, -МВеС(ОЮВе, -
Ммвас(О)МмА' Вг, -оОС(О)Ммвагве, -мАае(О)2гМвене, -С(О)МАг(О)2МВеНе, -Сч валкіл, -Сг-валкеніл, -С2- валкініл, -0О-С:-валкіл, -С:-вціаноалкіл, -С:-єгалогеналкіл, -0О-С.:-вціаноалкіл, -0О-С.:-вгалогеналкіл, -
Сз-вциклоалкіл, -С1-єалкілсз--циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та ЕМ; та де алкільна, алкенільна, алкінільна, Сз-ациклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОНВа, галогену, ціано, -МНаВ», -С(0)На, -С(0)ОН2е, -О-С.і-вціаноалкілу, -С(О)МАаРЄ, -
МмАаб(О)Ва, -МНаб(О)ОНа, -54(0)282, -МНаЩБ(О)2А», -502МНаве, -МАаБ(О)з»МАаНВе, /-
С(О)МНгГ5(О)2МВеР та -Сз-вциклоалкілу;
В" незалежно являє собою -С:-валкілМе" 82, -ОСі-валкілМе 82, -С:і-валкіл-О-СівалкілМе 82, -
МАС. валкілюК 82, -СівалкілС(О)МА 82, -О-Сі-валкілС(О)МА В, -О-СівалкілС(О)О, -501- іимаа-КА) валкілМм В, -Сі-валкілОкКа або ; де: незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МАа-, -5-, -2(0)- або -5(0)2-;
М незалежно вибраний зі зв'язку, Сі-валкілу, Совалкенілу та Сг-валкінілу; де кожен алкіл, алкеніл або алкініл необов'язково незалежно заміщений -ОВае, галогеном, ціано, -МАаЕ: або -Сз-вциклоалкілом;
І? незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МАа-, -5-, -2(0)- або -5(0)2-; кільце А незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де кожен циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОВе, галогену, ціано, -С:-валкілу, -Сч1- вгалогеналкілу, -Сг-валкенілу, -Сг-валкінілу, -0О-С.1-вгалогеналкілу, -МАеРе, -С(0)Ва, -(0)0 На, -О-
Сі -вціаноалкілу, -С(О)МАаНе, -Мнас(О)НВе, -МВасС(О)ОвВае, -МНаС(О)О Ва, -С(ОМ(ВОВе, -5(0)2Н, - 5(О)2гМмнаве, -Мнає(О)2ве, -мНа(О)2Мванве, -С(О)МНгВ(О)2МАеНе, Сз-вциклоалкілу та -С:-валкілСз- вциклоалкілу; та де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, -МАВ2Р:? або -Сз-зциклоалкілом; кожен Її незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен з ЕЕ та ЕУ незалежно являє собою -МА'Н2, -С:і-валкілмме" 82, -О-С:-валкілюе Н2г, -Сч- валкіл-О-СівалкілМе! 2, /-МВ2а-СівалкілМЕ! 82, 0 -СівалкілМАВ'В2ВЗ, 0 -5-СівалкілМА"В?, -(-
С(О)МА'Нг, -5(0)282, -(СНг)ов(О)2МА'Вг, -«(«СНг)иМНа(О)2МАавВе, -5(0)2МАгС: валкілМА" В, -
МАгО(О)2Сі-валкілмМАи! 2, 0 -(СНгис(О)МНав(О)з29МАанве, 0 -(СНг)омМев'Н?О 0 -(СНг)оР»-ВеВеНЯ, СС- (СНг)оРУвевЯСУ, -«(СНг)оР»О|МАгВе(МАеВЯ, ««СНг)оМАгРОХОВУ)», -"СНгСНгОР(ОХОВОНУ), - (СНгОР(ОХОВУ ОН), «СНг)ОР(О)МАаАОВУ) або -уо-(свево-12-( в 3-0, де:
М2г незалежно являє собою зв'язок, -0-, -МНе-, -5-, -50-, -502-, - ЩО)МНе-, -МНгС(О)-, -
З(О)2МА"- або -МАНг5(О)2-;
ЇЗз незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МНа-, -5-, -50-, -502-, -ЩО)МНа-, -МНгО(О)-, -
З(О)2МА"- або -МАНг5(О)2-; кільце В незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл;
Т незалежно являє собою водень, -ОНае, -«"СНг)аМА 82, -«"«СНг)аМАНгС(О) А» або -"СНг)оС(О) 2; р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; д незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; и дорівнює 0, 1, 2, З або 4; 7 дорівнює 0, 1, 2 або 3; та де алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл у БУ або БУ необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -МА2РЕ, галогену,
Ко) ціано, оксо, -ОН2а, -С:-валкілу, -Сі-вгалогеналкілу, -Сі-вціаноалкілу, -С:і-валкілМмвавВе, -С- вгідроксиалкілу, -Сз--циклоалкілу та -С:-залкілСз--циклоалкілу; за умови, що щонайменше один з Ма, І З, кільця В та Т містить атом азоту; кожен К' незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіларилу, -С:-валкілтгетероарилу, -С1- валкілгетероциклілу, -Сі-валкілС(О)ОКа, -СовалкенілС(О)ОКа, -530)288, -5(0)2МВаВ», -
С(О)МАгБ(О)2Не та -Сі-валкілСз-ациклоалкілу; де кожен алкіл, алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНае, ціано, галогену, Сі-валкілу, -С1-валкілока, -С1-вціаноалкілу, -С:і-вєгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -С:-залкілсзациклоалкілу, -С(О)Не, -04- валкілс(О)В2, -С(О)ОНа, -Сі-валкілС(Ф)Ова, -МАаВе, -ОС(О)МАеВе, МВаС(ООНРЕ, -С-валкілМ Ва е, -С(О)МВеРЕ, -С: валкілС(О)МЕаВе, -5(0)2Н2, -С1-валкіле(О)2На, -5(0)2МВ2РЕ, -С1-валкіле(О)2МВеВе, -С(О)МНав(О)2Не, -СівалкілС(0)МКа(О)2Ае, -МАНІС(О) В» та -С:-валкілММВаС(О) Не; кожен Кг незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіларилу, -С:-валкілтгетероарилу, -С1- валкілгетероциклілу, -Сгвалкіл-ОНВа, -С1-валкілС(Ф)Оа та -Сг-валкенілС(0)ОКа; де кожен аалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНае, ціано, галогену, С:-валкілу, -С:-валкілОкКаг, -С:-вціаноалкілу, -С:і-вєгалогеналкілу, -Сз-циклоалкілу, -С1-залкілСз-вциклоалкілу, -
С(О)Ва, -С:-валкілС(0)а, -С(О)ОНа2, -Сі-валкілС(О0)Ова, -МАВ2ВУ, -С:-валкілМа Ве, -С(О)МВеРЕ, С- валкілС(О)МВаВе, -5(0)282, -Сі-валкіл5(0)2На, -5(0)2МНВаН», 0 -Сівалкіле(О)2МВеВе, сСС-
С(О)МАгБ(О2В? та -МНаС(О) ВЕ; або ЕК! та 2 об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, -Сг-валкенілу, -Сг-валкінілу, -ОВУ, - сС(Ф)Ова, -Сі-вціаноалкілу, -С1-валкілОкКа, -С1-вгалогеналкілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С(О)На, СівалкілС(О)Ка, -Сі-валкілС(0)ОКа, -МВаВе, -С1-валкілюМкКане, -С(О)МАаНе, -С1-валкілС(О)МКеРе, - 5(0)2Нае, -Сі-валкіле(О)2На, -«(0)2МВаНве, -Ф0О)мМ-5(О)ВгмМнване, -С(0)М-5(0)В8аМАВаС(О) Ре та -С- валкіле(Ф)2гМмнаве; кожен КЗ незалежно являє собою водень, -С:-валкіл, -Сг-валкеніл, -Сз-єциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -Сівалкіларил, -С:і-валкілгетероарил, -Сі-валкілгетероцикліл, -С2-
валкіл-ОНае, -Сі-валкілС(О0)ОВа2 або -СгвалкенілС(0)0ОНа; кожен Ка незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С:-вціаноалкілу, -С:і-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; кожен ЕЕ? незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С:-вціаноалкілу, -С:і-вгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; або В2 та Р? можуть бути об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОВ', ціано, галогену, -С:і-валкілов!, -С:-вціаноалкілу, -С1- вгалогеналкілу, -Сз--циклоалкілу, -С1-залкілСсз--зциклоалкілу, -С(О)В, -Сі-валкілС(О)В, -С(О)ОНІ, -
Сі-валкілС(О)ОК!, -МАНе, -Сі-валкілМАЙА», -С(О)МАНе, -Сі-валкілС(О)МАМА», -5(0)28, -0- валкіле(О)2НВІ, -5(0)2МВНе, -С1-валкіле(О)2М ВН», -С(О)МА5(О)289 та -МАІС(О) Но; кожен Кс незалежно вибраний з водню, -ОН, -Сі-валкілу, -Сз-ациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С:-валкілгетероарилу та -Сівалкілгетероциклілу; кожен КЗ незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -Сз-Свциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу; кожен Ке незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -О-Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -О-Сз--зциклоалкілу, -О-арилу, -О-гетероарилу, -О-гетероциклілу, -
Сі-залкілСз-зциклоалкілу, -Сівалкіларилу, -С:і-валкілгетероарилу, -МАН», -Сі-валкілМА"Ве, -
С(О)МНА Не, -С1-валкілС(ОМАН», -МНО(О)2НІ, -С1-валкіле(О)2В! та -С1-валкіле(О)2МВН; кожен КК" незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сзациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу; та кожен КУ незалежно вибраний з водню, -С:і-валкілу, -Сзациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу.
Також запропоновані сполуки формули (МА):
Зо
З
7 ще 1 17 йохбжх ех КМ хи Хо та 7 (Ф або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де Х", Х2, 7", 73,1, ВУ та Ве є такими, як розкрито у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (МВ): 73
Е во (23) М Ф ф а
Хм ву (В) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де 27, 73, ї, ВУ та КЕ є такими, як розкрито у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (МС):
во (23) М С фі с а
Хм ву (с) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де 27, 73, ї, ВУ та КЕ є такими, як розкрито у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (МО): 73
З
(г КМ С хи М ик Ще
ХМ
ВУ (МО) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де 27", 73,1, ВУ та РЕ є такими, як розкрито у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (МІ): 1 В.В? (їм М" у! й (2) Н Ще КК веде / в ж їй 1 (4 (М) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де: кожен з Х! та Х2г незалежно являє собою М, СН або С28; кожен 2" незалежно являє собою галоген, -ОНае, ціано або -С:-валкіл; кожен м/ незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен 23 незалежно являє собою галоген, -ОНа, -Мз, -МО», ціано, -МА'В82, -502Н2, -502МВ82НЕ, -МАеБОгна, -МНаС(О)Не, -С(0)Не, -С(0)ОНа, -С(О)МАеВе, -Мваб(о0)Ва, -МВеС(О)МВА'Вг, - ос(О)Ммнене, -Ммна(О)2гМнане, -С(О0)МНа(О)2МАеве, -Сівалкіл, -Сгвалкеніл, -Сг-валкініл, -О-С1- валкіл, -С1-вціаноалкіл, -С1-єгалогеналкіл, -0О-С:-вціаноалкіл, -0-С.-вгалогеналкіл, -Сз--циклоалкіл, -С1-валкілСз-вциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та ВЕ"; та де алкільна, алкенільна, алкінільна, Сз-ациклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОН2, галогену, ціано, -МНаВе, -С(0)На, -С(0)ОНа, -О-Сі-вціаноалкілу, -С(О)МАаВЄ, -
МмАаб(О)Ва, -МНаб(О)ОНа, -5(0)282, -МНаБ(О)2Ве, 0 -5(О)2МнаВе, 0 -МАаБ(О)2МАеаВь, С-
С(О)МАг(О)28МАаР» та -Сз-вциклоалкілу;
Ко) В" незалежно являє собою -С:-валкілмеА"В2, -ОС;і-валкілмМе" Н2г, -С1-валкілОС:-валкілМмА В, -
МАг-Сі-валкілМА" В, -С1-валкілС(О)МА 82, -О-Сі-валкілС(О)МА В, -О-Сі-валкілС(О)ОК", -5-031- оме-( валкілМм В, -Сі-валкілОкКа або ; де: Г" незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МНе-, -5-, -5(0)- або -5(0)2-;
М незалежно вибраний зі зв'язку, Сі-валкілу, Совалкенілу та Сг-валкінілу; де кожен алкіл, алкеніл або алкініл необов'язково незалежно заміщений -ОВ2, галогеном, ціано, -МВ2В? або -Сз-вциклоалкілом;
І? незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МАа-, -5-, -2(0)- або -5(0)2-; кільце А незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де кожен циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОВе, галогену, ціано, -С:-валкілу, -Сч1- вгалогеналкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -0-С:-вгалогеналкілу, МЕНА, -С(0)В2е, -С(О)0На, -ОС.- валкілСМ, -С(О)МАаве, -мМвас(О)ва, -мМваС(Ф0)ОвВа, -МНес(О)ОВе, -С(О)М(ВУОВе, -5(0)288, - 5(О)2г8Ммнаве, -МНав(О)з»ве, -МАаге(О)2Мнене, -С(О)МНа(О)2МваНе, -Сз-зциклоалкілу, гетероарилу та -Сі валкілСз-вциклоалкілу; та де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, -МА2аР:е або -Сз-вциклоалкілом; кожен Її незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен К' незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіларилу, -С1-валкілтгетероарилу, -С1- валкілгетероциклілу, -Сі-алкілС(О)ОКа, -СовалкенілС(0)ОКеа, -5(0)288, -5(0)2МВеВЬ, - 15. С(О)МАгВ(О)2Н2 та -С:-валкілСз-вциклоалкілу; де кожен алкіл, алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНае, ціано, галогену, Сі-валкілу, -С1-валкілока, -С1-вціаноалкілу, -С:і-вєгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -С:-залкілсзациклоалкілу, -С(О)Не, -04- валкілС(О) та, -С(О)ОНа, -СівалкілС(Ф)ОВа, -МВеНРе, -ОС(О)МВеНе, -МВаС(О)ОВУ, -С:і-валкілюва Ве, -С(О)МВаНЄ, -Сі-валкілС(О)МВаВе, -502Н2, -С:-валкілеОгНа, -502МВ2НАЄ, -С1-валкілЮ2 МАЕ, -
С(О)МАа5ОНУ, -Сі-валкілС(О)МКгвБОг Не, -МАНаС(О) Р? та -Сі-валкілмкКаС(О) Не; кожен Кг незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіларилу, -С:-валкілтгетероарилу, -С1- валкілгетероциклілу, -Сговалкіл-ОНа, -С1-валкілС(0)ОКа та -Сг-валкенілС(00)ОКа; де кожен аалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНе, ціано, галогену, С:-валкілу, -С:-валкілОкКаг, -С:-вціаноалкілу, -С:і-вєгалогеналкілу, -Сз-циклоалкілу, -С1-залкілСз-вциклоалкілу, -
С(О)Ва, -С:-валкілС(0)а, -С(О)ОНа2, -Сі-валкілС(О0)Ова, -МАВ2ВУ, -С:-валкілМа Ве, -С(О)МВеРЕ, С- валкілС(О)МЕаВ?, -5(0)282, -Сівалкіле(О)282, -5(0)2МНеН?, -Сівалкіле(О)2МАеВе, сС-
С(О)МНа5(О)2НА та -«МНаС(О) ВЕ; або ЕК! та 2 об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, -Сг-валкенілу, -Сг-валкінілу, -ОВ, - сС(Ф)Ова, -Сі-вціаноалкілу, -С1-валкілОкКа, -С1-вгалогеналкілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С(О)На,
Сі-валкіле(О) га, -С1-валкілС(0)Оа, -МА2НВЕ, -С1-валкіліМКанвь, -С(О)МВаРВе, -С1-валкілС(О)МАаВе, - 0 5(0)2Н2, -Сі-валкіле(О0)2На, -(О)2МАаНе, -С(О)М-е(0)в2гМмванвеь, -С(О0)М-5(0)ВаМАаС(О)НВе та -С- валкіле(Ф)2гМмнаве; кожен КЗ незалежно являє собою водень, -С:-валкіл, -Сг-валкеніл, -Сз-єциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -Сівалкіларил, -С:і-валкілгетероарил, -Сі-валкілгетероцикліл, -С2- валкіл-ОНа, -С1-валкілС(О0)ОВ2 або -СгвалкенілС(0ОНа; кожен Кг незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С:-вціаноалкілу, -С:і-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; кожен Ре незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С1-вціаноалкілу, -Сі-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; або Кг та ГЕ? можуть бути об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОВ', ціано, галогену, -С:і-валкілов!, -С:-вціаноалкілу, -С1- вгалогеналкілу, -Сз-зциклоалкілу, -С1-залкілСз-зциклоалкілу, -С(О)В, -С1-валкілС(О)ВК, -С(ООВІ, -
Сі-валкілС(О)ОВ!, -МАНе, -Сі-валкілМЕ!Не, -С(О)МА Ве, -Сі-валкілС(О)МЕН»я, -5(0)28, -0- валкіле(О)2В, -5(0)2МВ/Н», -С:-валкіле(О)2МВ Ве, -С(О)МА5(О0)289 та -МА!С(О) 88; кожен КК: незалежно вибраний з водню, -ОН, -Сі-валкілу, -Сз-ациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С:-валкілгетероарилу та -Сі-валкілгетероциклілу;
ВУ незалежно вибраний з водню, -С:і-валкілу, -Сз-Свциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу; кожен КК" незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сзациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу; та бо кожен Ко незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -Сзациклоалкілу, арилу, гетероарилу,
гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу.
Також запропоновані сполуки формули (МІА): 73 в! пох (23), М «фани ик и
АЖ в в (МІА) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де Х", Х2, 27, 273,1, А! та В- є такими, як розкрито у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (МІВ): 73 -В!
БО
2 (22). М с Ще Кк та и
Их ве (МІВ) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де 27, 73,1, А! та НК- є такими, як розкрито у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (МІС): 73 в!
СОТ
73 Н 2
АМТС
М
В и
Й во (МІС) або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де 27, 73,1, А! та НК- є такими, як розкрито у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (МІВ): 73 в! ор (23) М М ик
В и йх ве (МІ)
або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де 27, 73,1, В! та В: є такими, як розкрито у даному документі.
У деяких варіантах здійснення кожен 7" незалежно являє собою галоген. У деяких варіантах здійснення кожен 7! являє собою галоген. У деяких варіантах здійснення кожен 7" являє собою хлор.
У деяких варіантах здійснення щонайменше один 73 являє собою галоген, -С:-валкіл, Счі- вгалогеналкіл, -О-ціаноалкіл, -0-С.-вєгалогеналкіл або С:-валкокси.
У деяких варіантах здійснення щонайменше один 23 має формулу:
Іо
М незалежно вибраний зі зв'язку, Сі-валкілу, Совалкенілу та Сг-валкінілу; де кожен алкіл, алкеніл або алкініл необов'язково незалежно заміщений -ОВае, галогеном, ціано, -МАаЕ: або -Сз-вциклоалкілом; кільце А незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де кожен циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОВе, галогену, ціано, -С:-валкілу, -Сч1- вгалогеналкілу, -Сг-єалкенілу, -Сг-валкінілу, -0-С1-вгалогеналкілу, МЕгНАЄ, -С(0)В2е, -С(О)0ОНа, -ОС.- валкілСМ, -С(О)МАаве, -мМвас(О)ва, -мМваС(Ф0)ОвВа, -МНес(О)ОВе, -С(О)М(ВУОВе, -5(0)288, - 5(О2Ммваве, -мвав(О)2Нве, -Мна(О)2Мваве, -С(О)МВг5(О)2МВеНе, -Сз-вциклоалкілу, гетероарилу та -С:-валкілСсз-вциклоалкілу.
У деяких варіантах здійснення кожен 73 незалежно являє собою галоген, -Сі-валкіл, Сі- вгалогеналкіл, -О-ціаноалкіл, -0-С.-вєгалогеналкіл або С:-валкокси.
У деяких варіантах здійснення кожен 23 незалежно являє собою галоген, -С:-валкокси, -С1- вгалогеналкіл або -О-ціаноалкіл.
У деяких варіантах здійснення кожен 23 незалежно являє собою фтор, хлор, -СЕз, метокси або -ОСНоСМ. У деяких варіантах здійснення кожен 73 незалежно являє собою -СЕз, метокси або -ОСНоСМ.
У деяких варіантах здійснення щонайменше один з РЕ та ЕУ являє собою -С.1-валкілме В.
У деяких варіантах здійснення кожен з обох з БЕ та БУ незалежно являє собою -С.:- валкілюмА:! В.
У деяких варіантах здійснення В" та Р: об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -С:-валкілу, -Сз--циклоалкілу, -С2- валкенілу, -Сг-валкінілу, -ОВа, -С(О)ОНае, -Сі.вціаноалкілу, -С1-валкілОкКа, -С1-вгалогеналкілу, -С1- залкілСз-зциклоалкілу, -С(О)Не, Сі-валкілС(0)Ка, -С1-валкілС(Ф0)ОКа, -МАаРВЄ, -Сі-валкілМКайе, -
С(О)МАаНЕ, -Сі-валкілС(О)МАагве, -5(0)2На2, -Сі-валкіле(О)2На, -(О)2МНаве, -0ХО)мМ-5(0) вам, -ФЩ(ОФ0)М-5(0)ВаМАВаС(О)Ве та -С:-валкіле(О)2М Ва.
У деяких варіантах здійснення щонайменше один з К' та КК? являє собою -0- валкілгетероарил.
У деяких варіантах здійснення щонайменше один з ВБ' та БК? являє собою -С.- валкілгетероцикліл.
У деяких варіантах здійснення один з БЕ та БУ являє собою -Сі-валкілюМв" В2, де В! та В? об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -С:-валкілу, -Сз--циклоалкілу, -Сг-валкенілу, -Сгвалкінілу, -ОВа, -«С(О)ОНа, -С- вціаноалкілу, -Сі-алкілОМКа, -С:і-вгалогеналкілу, -С:-залкілсзвциклоалкілу, -С(О)На, /С- валкілС(О) Ка, -Сі-валкілС(Ф0)ОКа, -МВавВе, -С1-валкілмкКань, -С(О)МАаНе, -Сі-валкілС(О)МАае, - 5(0)2Нае, -Сі-валкіле(О)2На, -«(0)2МВаНве, -Ф0О)мМ-5(О)ВгмМнване, -С(0)М-5(0)В8аМАВаС(О) Ре та -С- валкіле(0)2М вав; та інший з БЕ та ЕУ являє собою -С:-валкілювк В, де КЕ! являє собою водень, а Кг? являє собою -Сівалкілгетероарил.
У деяких варіантах здійснення один з БУ та БУ являє собою -Сі-валкілюМв" В2, де В! та В? об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -С:-валкілу, -Сз--циклоалкілу, -Сг-валкенілу, -Сгвалкінілу, -ОВ2е, -«С(О)ОНа, -С- вціаноалкілу, -Сі-алкілОМКа, -С:і-вгалогеналкілу, -С:-залкілсзвциклоалкілу, -С(О)Не, /С- валкілС(О)а, -Сі-валкілС(О)ОК2, -МА2еРе, -Сі-валкілмваВь, -С(О)МВНВ, -С1-валкілС(О)МЕаАе, - 5(0)2Нае, -Сі-валкіле(О)2На, -«(0)2МВаНве, -Ф0О)мМ-5(О)ВгмМнване, -С(0)М-5(0)В8аМАВаС(О) Ре та -С- валкіле(0)2М вав; та інший з БЕ та ЕУ являє собою -С:-валкілювк В, де КЕ! являє собою водень, а Кг? являє собою -Сі-валкілгетероцикліл.
У деяких варіантах здійснення один з КЕ та ЕМ являє собою -Сі-валкілме" В2, де ВЕ! та 2 об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -С:-валкілу, -ОН та -С(О)ОН; та інший з БЕ та ЕМ являє собою -СівалкілМЕ В, де ВЕ" являє собою водень або -С:.валкіл, а 2 являє собою -Сі-валкілгетероцикліл.
У деяких варіантах здійснення кожен з КЕ та ЕУ незалежно являє собою -С:і-валкілМА! 82, де кожен Е" незалежно являє собою водень або -С;-валкіл, а кожен К2 незалежно являє собою -Сч- валкілгетероцикліл або -Сзєциклоалкіл, де кожен гетероцикліл або циклоалкіл незалежно необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНае, ціано, галогену, С:-валкілу, -СівалкілОкКае, -С:-вціаноалкілу, -С:-вєгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -С:-залкілсз-ациклоалкілу, -
С(О)На, -Сі-валкілС(0)Ка, -С(О)О На, -С1і-валкілС(О)ОВа, -Ммваве, -осС(О)Мванве, -МНаес(Ооювье, -Сч- валкілімКаВье, -С(О)МАаВе, -Сі-валкілС(О)МКаНе, -502Н2а, -Сі-валкілеО2На, -502МНаНЄ, -0- валкілО2г МВВ», -С(О)МАгБО2НЕ, -С1-валкілС (Ома БОгНВе, -МАНгС(О) В? та -С:-валкілМКаС(О) Ре.
У деяких варіантах здійснення кожен Кз та ЕР? незалежно вибраний з водню та метилу.
У деяких варіантах здійснення кожен з КЕ та ЕУ незалежно являє собою -С:і-валкілМА! 82, де кожен Е" незалежно являє собою водень або -С;-валкіл, а кожен К2 незалежно являє собою -Сч- валкіл, -С1-валкілгетероцикліл або -Сз«циклоалкіл, де кожен алкіл, гетероцикліл або циклоалкіл незалежно необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -С:-валкілу, -ОН та - «ОЗОН.
У деяких варіантах здійснення кожен з РЕ та ЕУ незалежно являє собою -СН2-МВА'В2; де кожен ЩВ' та К? незалежно являє собою водень, -Сі-валкіл, заміщений 1-4 замісниками, незалежно вибраними з -ОСНз, -С(О)ОН, -С(О)ОСН», -С(О)МН», -С(О)МН(СНз), -С(О)М(СНз)», циклопропілу, 5-оксопіролідин-2-ілу, необов'язково заміщеного -ОН, та циклобутилу, заміщеного 1-2 замісниками, незалежно вибраними з -ОН та метилу, або Сзєциклоалкіл, заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з метилу, фторметилу, -ОН та -Ч(О)ОН; або ЕК! та 2 об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з метилу, етилу, «ОН, -С(О)Н або -С(О)ОСН:».
Також запропонована сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (1), (ПА), (ПІВ), (ПС), (ПО), (ПВ), (ША), (ПІВ), (ПС), (ПО), (ІМ), (МА), (МВ), (ІМС), (МО), (М), (МА), (МВ), (МО), (МО), (МІА), (МІВ), (МІС)
Зо або (МІВ), або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де: кожен 7" незалежно являє собою галоген; кожен 23 незалежно являє собою галоген, -С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, -О-ціаноалкіл, -0-С1- вгалогеналкіл або Сі-валкокси; кожен з РЕ та ЕУ незалежно являє собою -С:-валкілмв В2; кожен з К' та К2 незалежно являє собою водень або -С:-валкілгетероарил, або ЕК та МК? об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -С:-валкілу, -Сз--циклоалкілу, -Сг-валкенілу, -Сгвалкінілу, -ОВ2е, -«С(О)ОНа, -С- вціаноалкілу, -Сі-алкілОМКа, -С:і-вгалогеналкілу, -С:-залкілсзвциклоалкілу, -С(О)Не, /С- валкілС(О)Б2, -Сі-валкілС(Ф0)Ова, -МАаВе, -Сі-валкілмМвеве, -С(О)МВеВЕ, -С:-валкілС(СО)МАа Ве, - 5(0)282, -Сі-валкіле(0)282, -(0)2МВаВе, -С(О)М-5(0О)82МАеНе, -С(О)М-5(0)82МВаС(О) РЕ та -С.- валкіле(О)2М вав; кожен Ка незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С:-вціаноалкілу, -С:і-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С; валкілгетероциклілу; та кожен Ре незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С1-вціаноалкілу, -Сі-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу;
Також запропонована сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (1), (ПА), (ПІВ), (ПС), (ПО), (ПВ), (ША), (ПІВ), (ПС), (ПО), (ІМ), (МА), (МВ), (ІМС), (МО), (М), (МА), (МВ), (МО), (МО), (МІА), (МІВ), (МІС) або (МІ), або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де: кожен 7" незалежно являє собою галоген; кожен 7 незалежно являє собою галоген, -С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, -О-ціаноалкіл, -0-С1- вгалогеналкіл або Сі-валкокси; кожен з РЕ та ЕУ незалежно являє собою -С:-валкілмв В2; кожен з К' та К2 незалежно являє собою водень або -С:-валкілгетероарил, або ЕК та МК? об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -С:-валкілу, -Сз--циклоалкілу, -Сг-валкенілу, -Сгвалкінілу, -ОВа, -«С(О)ОНа, -С- бо вціаноалкілу, -Сі-алкілОМКа, -С:і-вгалогеналкілу, -С:-залкілсзвциклоалкілу, -С(О)На, /С-
валкілС(О) Ка, -Сі-валкілС(Ф0)ОКа, -МВавВе, -С1-валкілмкКань, -С(О)МАаНе, -Сі-валкілС(О)МАае, - 5(0)2Нае, -Сі-валкіле(О)2На, -«(0)2МВаНве, -Ф0О)мМ-5(О)ВгмМнване, -С(0)М-5(0)В8аМАВаС(О) Ре та -С- валкіля(О)2МНаВ", де кожен алкіл, гетероцикліл або циклоалкіл незалежно необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -Сі-валкілу, -ОН та - ООН; кожен Кг незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С:-вціаноалкілу, -С:і-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С; валкілгетероциклілу; та кожен ЕЕ? незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -С:-вціаноалкілу, -С:і-вгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу;
Також запропонована сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (1), (ПА), (ПІВ), (ПС), (ПО), (ПВ), (ША), (ПІВ), (ПС), (ПТО), (ІМ), (МА), (МВ), (ІМС), (МО), (У), (МА), (МВ), (МО), (МО), (МІА), (МІВ), (МІС) або (МІ), або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, де: кожен 27" являє собою хлор; кожен 73 незалежно являє собою фтор, хлор, -СЕз, метокси або -ОСН»СМ. У деяких варіантах здійснення кожен 77 незалежно являє собою -СЕз, метокси або -ОСНоСМ; кожен з РЕ та ЕУ незалежно являє собою -СНо-МВ'В2; де кожен К! та БК? незалежно являє собою водень, -С:-валкіл, заміщений 1-4 замісниками, незалежно вибраними з -ОСНз, -С(О)ОН, -С(О)ОСН», -С(О)МН», -С(О)МН(СНз), -С(О)М(СНз)», циклопропілу, 5-оксопіролідин-2-ілу, необов'язково заміщеного -ОН, та циклобутилу, заміщеного 1-2 замісниками, незалежно вибраними з -ОН та метилу, або Сзєциклоалкіл, заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з метилу, фторметилу, -ОН та -Ч(О)ОН; або КК! та Кг об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з метилу, етилу, «ОН, -С(О)Н або -С(О)ОСН:».
У окремих варіантах здійснення кожен з БЕ та КУ незалежно вибраний з Кн (в) Н он МН» М он
М М то
СК жито Ср ТЕ Ку (о; , Н , (6) , (о); , 0) , он он он он ) ке -о 5 кю о - й о з о з іо; з о з й 9) з о) он он он М
Км Ов М: мак шо: о) з о з о з о з з 7 і Х
М М М в)
Ми щік Ма ак он
Н он, ОН, он, о) ,
Е кт ді Щі Де 5 ть
М М
Но. М: М Н он, он,
Км Км
М
Км он сон Кв "ж жу он З , (о; , (о; , Он, он,
о но о Но. до Кк но (Ф) лек юю я ха
Ге) о ак о но о
Км он «о су Км і) се у , (в) , , 5 он, , о Н та .
Н о:
У окремих варіантах здійснення один з РЕ та БУ являє собою ,а інший (в) он МН титр а титр 2 он 55 з ВЕ та ЕМ являє собою У й о Б ; А і) ,
Н
М он он он он
Ге) он он о н кур а а Кв 9) , (Ф) , (Ф) , Ф) , (Ф) , у : хв Кт (Фін! М семи в
Е ме ОН ОН (Фін! рен
Н Кк 5 ак он. Но. но Я: шк
Кв Кв ак СВ Км щі А он рон
Н он, он, шо 0, 0.
НО. 0 о но о со Од лют т
Он, ОН, , , ,
он в кру но су (в) , , , (Ф) , ,
НО о о у і) ра М се ду
Он, , або
У окремих варіантах здійснення запропонована сполука, представлена у таблиці 1А, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер.
У окремих варіантах здійснення запропонована сполука, представлена у таблиці 18, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер.
У окремих варіантах здійснення сполука, запропонована у даному документі, має молекулярну масу менше приблизно 850 г/моль, або менше приблизно 800 г/моль, або менше приблизно 750 г/моль, або менше приблизно 700 г/моль, або від приблизно 500 до приблизно 850 г/моль, або від приблизно 500 до приблизно 600 г/моль, або від приблизно 550 до приблизно 650 г/моль, або від приблизно 600 до приблизно 700 г/моль, або від приблизно 650 до приблизно 750 г/моль, або від приблизно 700 до приблизно 800 г/моль, або від приблизно 750 до приблизно 850 г/моль.
Спеціалісту у даній галузі техніки відомо, що кожен варіант здійснення групи (наприклад,
ВУ), розкритий у даному документі, може бути об'єднаний з будь-яким іншим варіантом здійснення кожної з груп, що залишилися, (наприклад, ЕМ, 277, 73 і т. д.) для створення цілої сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру, кожне з яких вважається таким, що входить у обсяг даного винаходу.
Препарати та способи
РО-1 та його ліганд, РО-І1, є мономерними трансмембранними білками І типу, які відіграють ключові ролі у інгібуванні та вичерпуванні Т-клітин. РО-Ї1 складається з двох позаклітинних імуноглобулін (Ід)-подібних доменів, тоді як РО-1 складається з єдиного позаклітинного Ід- подібного домену та внутрішньоклітинного хвоста. Кристалічна структура комплексу РО-1/Р0-І 1 показує, що РО-1 зв'язується з РО-Ї1 зі стехіометрією 1: 1 з утвореннями мономерного комплексу (див., наприклад, Спепо еї аї. У Віо!ї Спет, 2013; 288 (17); 117 71-85, І іп єї а. Ргос Маї!
Асад осі ОБА, 2008; 105 (8); 3011-6, 7ак єї аЇ. бішШсіште, 2015; 23 (12); 2341-8). Таке розташування являє собою особливий спосіб зв'язування ліганду та механізм передачі сигналу, який відрізняється від інших взаємодій коіїнгібуючий рецептор/ліганд, таких як СТІ А-4/87, де
Зо олігомеризація відіграє важливу роль у передачі сигналу (див., наприклад, Зспу/агі; еї аї.
Маїшге, 2001; 410 (6828); 604-8). Взаємодія РО-1 з РО-І1, поряд з передачею сигналів ТОК, призводить до фосфорилювання тирозину цитоплазматичного домену на РО-1 та приваблення тирозинфосфатаз 5НР-1 та 5НР-2 (Зго-потоїоду 2-сопіаіпіпу їугозіпе рпозрпайазев). Ці фосфатази дефосфорилюють ТСЕ-асоційовані білки, що приводить до зміни спадної передачі сигналів, включаючи блокування активації фосфоінозитид-З-кінази (РІЗК) та АКЕкінази, порушення метаболізму глюкози та інгібування секреції ІІ -2 та ІЕМ-у (див., наприклад, Ноїтеуеєг еї а. У Віотеа Віоїеснпої, 2011; 2011; 451694, І аасптап сеї аї. Майте іттипоіоду, 2001; 2(3); 261- 8).
Моноклональні антитіла, розроблені для імунотерапії раку, що зв'язуються з РО-1 або РО-
ЇЇ, продемонстрували значну частоту відповіді у пацієнтів, особливо при меланомі, недрібноклітинному раку легені (М5СІ С), нирковоклітинній карциномі (КСС) та раку сечового міхуру. Багато з цих досліджень показали, що блокада осі РО-1/РО-І1 призводить до посилення цитотоксичної активності Т-клітин у місці пухлини (див., наприклад, УУпегу ЕУ. Маї Іттипої, 2011 року; 12 (6); 492-9). Окрім раку, інгібування цього шляху також показало багатообіцяючі можливості щодо контролю або усунення хронічних вірусних інфекцій, таких як НВМ (див., наприклад, Вепд5сп еї аї. У Нераші, 2014; 61(6); 1212-9, Рівісаго еї а. Савзігоепіегоіоаду, 2010; 138(2), 682-93, 93 е1-4, Рівзісаго егаі!. СавігоєпіегоЇоду, 2012; 143(6), 1576-85 е4).
Методи
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, придатна для застосування як інгібітор РО-1, РО-Ї1 та/або взаємодії РО-1/РО-І1. У деяких варіантах здійснення сполуки,
розкриті у даному документі, інгібують взаємодію РО-1/РО-І1 шляхом димеризації РО-І 1 або шляхом індукції або стабілізації утворення димеру РО-1 1.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоїзомер, суміш стереоїзомерів або таутомер, щонайменше один додатковий терапевтичний агент, що підходить для лікування інфекції НВМ, та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
У одному з варіантів здійснення запропонована сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер, придатна для лікування у пацієнта інфекції НВМ або стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування РО-1, РО-І 1 або взаємодії РО-1/РО-11.
У ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (І) для застосування для одержання лікарського засобу для лікування або усунення НВУ. Усунення
НВМ під час гострої інфекції пов'язане з появою функціональних НВМ-специфічних СО8-Т- клітин. Навпаки, хронічна інфекція характеризується наявністю дисфункціональних НВМ- специфічних СО8- Т-клітин, нездатних боротися з вірусною інфекцією (див., наприклад, Вопі еї аі. У Міюї, 2007; 81(8); 4215-4225, ЕРетапй, Іімег Іпї 2015; 35; Биррі 17121-8, Рівісаго єї аї.,
Савігоеєпієгоїоду, 2010; 138(2); 682-693, 93 е1-4, Сюідоні еї аїЇ. Сеїї, 2015; 161(3); 486-500).
Механізми, які можуть сприяти дисфункції НВМ-специфічних Т-клітин при ХГВ, включають активацію інгібуючих Т-клітинних рецепторів (наприклад, РО-1, СТІ А-4 та ТІМ-3) через постійно високе вірусне навантаження та рівні антигенів (див., наприклад, Вопі еї аї. ) Мігої, 2007; 81(8); 4215-4225, Егап2езе 6вї а. У Мігої, 2005; 79(6); 3322-3328, Рерра єї а. У Ехр Мед, 2013; 210(1); 99- 114, М/непу Еу. Маїшйгте іттипоіоду 2011; 12(6); 492-499). Серед всіх інгібуючих імунних рецепторів РО-1 частіше всього активується на НВМ-специфічних Т-клітинах. Крім того, численні дослідження підтвердили, що більша частина циркулюючих та внутрішньопечінкових НВУ- специфічних СО8: Т-клітин у пацієнтів з ХГВ вичерпані та експресують високі рівні РО-1 (див., наприклад, Вепозспй еї аї. У Нерайі, 2014; 61(6); 1212-1219, Рівісаго еїга!., СавігоепієегоЇоду, 2010; 138(2); 682-693, 93 е1-4). Примітно, що дефекти продукції ефекторних цитокінів НВМ- специфічними СО4- та СО87 Т-клітинами були частково усунені шляхом блокування взаємодії
РО-1/Р0-Ї1 за допомогою антитіла до РО-Ї1ї у МНПК, виділених у пацієнтів з ХГВ (див., наприклад, Вепозспй еї аї. У Нерайі, 2014; 61(6); 1212-1219, Рівісаго еїга!., СавігоепієегоЇоаду, 2010; 138(2); 682-693, 93 е1-4, Рівісаго єї а). Савігоепіегоіоду, 2012; 143(6); 1576-1585 е4).
Узгоджуючись з цими доклінічними даними, клінічне дослідження, у якому оцінювали а-РО-1 терапію у суб'єктів з ХГВ, показало значне зниження рівнів НВ5Ад у більшості суб'єктів, включаючи трьох з двадцяти пацієнтів зі зниженням рівнів НВ5Ад більше ніж на 0,5 Іод:о та одного суб'єкта, у якого спостерігалося функціональне виліковування (стійка втрата НВ5зАд та поява антитіл до НВ5) (див., наприклад, Сапе еї аї. "А рпазе1 зішау емаІцайпд апі-РО-1 ї"єаїтепі мій ог омйноші с05-4774 іп НВеАд педаїйме спгопіс Ппераїйіх В раїййепіє", реферат РБ5-044,
Європейська асоціація щодо вивчення хвороб печінки (ЕАБІ); 2017; Аргії 19-23; Амстердам,
Нідерланди). У сукупності ці дані демонструють, що інгібування осі РО-1/РО-11 може покращити функцію Т-клітин у пацієнтів з ХГВ та підвищити частоту функціонального виліковування. У даному документі розкриті селективні та ефективні низькомолекулярні інгібітори РО-І1, які специфічно зв'язуються з РО-1 1 та інгібують взаємодію РО-1/РО-І1, індукуючи димеризацію РО-
ІТ.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонований спосіб лікування раку у пацієнта, який цього потребує, що включає введення сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру у комбінації з одним або більше інгібіторами імунних контрольних точок, вибраними з ніволумабу, пембролізумабу та атезолізумабу.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонований спосіб лікування інфекційного захворювання у пацієнта, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у даному документі (наприклад, сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі), або її фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру. Приклади інфекційних захворювань включають, не обмежуючись перерахованим, такі захворювання, як гепатит А, гепатит В (НВМ), гепатит С (НСУМ), гепатит Ю (НОМ), ВІЛ (вірус імунодефіциту людини), вірус папіломи людини (НРУ), респіраторно-синцитіальний вірус (К5М), важкий гострий респіраторний синдром (ЗАКЗ5), грип, парагрип, цитомегаловірус, денге, вірус простого герпесу 1 типу, вірус простого герпесу 2 типу, лейшманіоз та респіраторно-синцитіальний вірус, бо а також їх коїнфекції, включаючи коіїнфекцію НОМ/НВМ. У окремих варіантах здійснення інфекційні захворювання включають, не обмежуючись перерахованим, такі захворювання, як гепатит А, гепатит В (НВУМ), гепатит О (НОМ), ВІЛ, вірус папіломи людини (НРУ), респіраторно- синцитіальний вірус (К5М), важкий гострий респіраторний синдром (ЗАКЗ5), грип, парагрип, цитомегаловірус, денге, вірус простого герпесу 1 типу, вірус простого герпесу 2 типу, лейшманіоз та респіраторно-синцитіальний вірус.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, та фармацевтично прийнятний носій.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, та щонайменше один додатковий протираковий агент та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У даному винаході запропонована сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, для застосування у терапії. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу запропонована сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, для одержання лікарського засобу для лікування раку.
У одному з варіантів здійснення запропонована сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, придатні для лікування у пацієнта раку або стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування РО-1, РО-Ї1 або взаємодії РО-1/РО-11. Ракові захворювання, які необхідно лікувати за допомогою сполук формули (І), розкритих у даному документі, включають рак підшлункової залози, рак сечового міхуру, колоректальний рак, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак нирки, нирковоклітинний рак, рак легені, рак яєчнику, рак шийки матки, рак шлунку, рак стравоходу, рак голови та шиї, меланому, нейроендокринний рак, рак ЦНС, рак головного мозку, рак кісток, саркому м'яких тканин,
Зо недрібноклітинний рак легені, дрібноклітинний рак легені та рак товстої кишки.
У одному з варіантів здійснення запропонована сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, придатні для лікування у пацієнта раку або стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування РО-1, РО-І1 1 або взаємодії РО-1/РО-І11, включаючи, не обмежуючись перерахованим, лімфому, множинну мієлому та лейкоз. Додаткові захворювання або стану, які необхідно лікувати, включають, не обмежуючись перерахованим, гострий лімфоцитарний лейкоз (АГЇ), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ), дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (53, мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативне захворювання (МРО), хронічний мієлоїдний лейкоз (СМ), множинну мієлому (ММ), неходжкінську лімфому (МН), мантійноклітинну лімфому (МС), фолікулярну лімфому, макроглобулінемію Вальденстрема (М/М), Т-клітинну лімфому, В-клітинну лімфому та дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (0 ВСІ). "Вводити" або "введення" відноситься до доставки одного або більше терапевтичних агентів пацієнту. У одному з варіантів здійснення введення являє собою монотерапію, при якій сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер є єдиним активним інгредієнтом, що вводиться пацієнту, який потребує терапії. У ще одному варіанті здійснення введення являє собою спільне введення, таким чином, що два або більше терапевтичних агентів доставляються разом під час курсу лікування. У одному з варіантів здійснення два або більше терапевтичних агентів можуть бути разом введені у склад однієї лікарської форми або "комбіновану одиницю дозування" або введені у склад лікарських форм окремо та далі об'єднані у комбіновану одиницю дозування, що є типовим для внутрішньовенного введення або перорального введення у вигляді одношарової або двошарової таблетки або капсули.
У одному з варіантів здійснення сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер вводять у ефективній кількості, такій як від приблизно 0,1 мг до приблизно 5 мг на добу, або від приблизно 0,1 мг до приблизно 1 г на добу зазначеної сполуки.
У одному з варіантів здійснення ефективна кількість складає від приблизно 0,1 мг до приблизно 200 мг на добу. У одному з варіантів здійснення ефективна кількість складає від приблизно 1 мг 60 до приблизно 100 мг на добу. У інших варіантах здійснення ефективна кількість складає приблизно 10 мг, приблизно 9 мг, приблизно 8 мг, приблизно 7 мг, приблизно 6 мг, приблизно мг, приблизно 4 мг, приблизно З мг, приблизно 2 мг, приблизно 1 мг, приблизно 3 мг, приблизно 5 мг, приблизно 10 мг, приблизно 15 мг, приблизно 18 мг, приблизно 20 мг, приблизно 30 мг, приблизно 40 мг, приблизно 60 мг, приблизно 80 мг або приблизно 100 мг на 5 добу.
У одному з варіантів здійснення сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер та щонайменше один додатковий протираковий агент вводять пацієнту- людині, яка цього потребує, у ефективній кількості кожного з агентів, що незалежно складає від приблизно 0,1 мг до приблизно 1000 мг на сполуку або препарат на добу на сполуки. У одному з варіантів здійснення ефективна кількість комбінованого лікування сполукою формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятною сіллю, стереоіїзомером, сумішшю стереоізомерів, сольватом або таутомером та додатковою сполукою незалежно складає від приблизно 0,1 мг до приблизно 200 мг на сполуку на добу. У одному з варіантів здійснення ефективна кількість комбінованого лікування сполукою формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятною сіллю, стереоіїзомером, сумішшю стереоізомерів, сольватом або таутомером та додатковою сполукою незалежно складає від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг на сполуку на добу. У інших варіантах здійснення ефективна кількість комбінованого лікування сполукою формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятною сіллю, стереоіїзомером, сумішшю стереоізомерів, сольватом або таутомером та додатковою сполукою для кожного компоненту складає приблизно 1 мг, приблизно З мг, приблизно 5 мг, приблизно 10 мг, приблизно 15 мг, приблизно 18 мг, приблизно 20 мг, приблизно 30 мг, приблизно 40 мг, приблизно 60 мг, приблизно 80 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 500 мг кожного на добу.
У одному з варіантів здійснення сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, та/або комбінацію сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші
Зо стереоізомерів, сольвату або таутомеру та додаткового протиракового агента або її фармацевтично прийнятної солі вводять один раз на добу. У ще одному варіанті здійснення сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, та/або додатковий протираковий агент або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у вигляді насичуючої дози від приблизно 10 мг до приблизно 500 мг на сполуку у перший день та кожен день або через день або щотижнево впродовж до одного місяця з наступною регулярною схемою введення сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру, та/"або одного або більше додаткових протиракових агентів або видів терапії.
Підтримуюча доза може складати 1-500 мг щодобово або щотижнево для кожного компоненту багатокомпонентної схеми медикаментозного лікування. Кваліфікованому спеціалісту з догляду або лікуючому лікарю відомо, який режим дозування краще всього підходить для конкретного пацієнта або конкретних умов, та він зможе прийняти належні рішення про схему лікування для цього пацієнта. Таким чином, у ще одному варіанті здійснення кваліфікований спеціаліст з догляду може адаптувати режим дозування сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру, та/або додаткового агенту(ї), як розкрито у даному документі, у відповідності з конкретними потребами пацієнта. Таким чином, ясно, що кількість сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру, та кількість додаткового агенту, що фактично вводиться, звичайно визначається лікарем з урахуванням значимих обставин, включаючи стан(и), які необхідно лікувати, вибраний спосіб введення, сполуку, що фактично вводиться, (наприклад, сіль або вільна основа) та її відносну активність, вік, масу тіла та відповідь окремо взятого пацієнта, важкість симптомів пацієнта, і т.п.
Спільне введення може також включати введення лікарських препаратів, що входять у склад терапії, наприклад, однієї або більше сполук формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, та одного або більше додаткових (наприклад, другого, третього, четвертого або п'ятого) протиракових або інших терапевтичних агентів. Така комбінація однієї 60 або більше сполук формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, та одного або більше додаткових протиракових або інших терапевтичних агентів може вводитися одночасно або послідовно (один за іншим) по закінченню розумного періоду часу після кожного введення (наприклад, приблизно від 1 хвилини до 24 годин) в залежності від фармакокінетичних та/"або фармакодинамічних властивостей кожного агенту або комбінації.
Спільне введення може також включати лікування комбінацією фіксованих доз, у якій агенти схеми лікування можна комбінувати у встановленому дозуванні або комбінованому середовищі для введення, наприклад, твердій, рідкій або аерозольній. У одному з варіантів здійснення може бути використаний набір для введення лікарського засобу або компонентів лікарського засобу.
Таким чином, один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до способу лікування захворювання, що піддається лікуванню за допомогою інгібітору РО-1, РО-11 або інгібітору взаємодії РО-1/РО-І1, наприклад, раку, що включає введення терапевтично ефективних кількостей препаратів однієї або більше сполук формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, та одного або більше додаткових протиракових агентів, у тому числі, наприклад, у вигляді набору, пацієнту, який цього потребує. Зрозуміло, що кваліфікований спеціаліст з догляду буде вводити або контролювати введення терапевтично ефективної кількості будь-якої сполуки (сполук) або комбінацій сполук відповідно до даного винаходу. "Внутрішньовенне введення" означає введення речовин безпосередньо у вену або "внутрішньовенно". У порівнянні з іншими способами введення, внутрішньовенний (в/в) спосіб є більш швидким способом доставки рідини та лікарських засобів по всьому організму. Інфузійний насос дозволяє точно контролювати швидкість потоку та загальну кількість лікарського засобу, що доставляється. Однак, у випадках, коли зміна швидкості потоку не буде мати серйозних наслідків або якщо насоси недоступні, лікарський засіб часто залишають стікати краплями, просто поміщаючи пакет над рівнем пацієнта та використовуючи зажим для регулювання швидкості. Альтернативно можна використовувати пристрій для швидкої інфузії, якщо пацієнту потрібна висока швидкість потоку, а пристрій для внутрішньовенного доступу має достатньо великий діаметр, щоб умістити його. Він являє собою або надувну манжету, поміщену навколо пакета для рідини, щоб нагнітати рідину у організм пацієнта, або подібний електричний пристрій, який також може нагрівати рідину, яка вводиться. Коли пацієнту потрібні лікарські засоби тільки у певний час, застосовують інтермітуючу інфузію, яка не потребує додаткової
Зо рідини. У ній можуть бути використані ті ж методи, що і при внутрішньовенному краплинному введенні (насос або крапельне введення самопливом), але після введення повної дози лікарського засобу трубку від'єднують від пристрою для внутрішньовенного доступу. Деякі лікарські засоби також вводять шляхом внутрішньовенного болюсного введення або болюсу, що означає, що шприц підключається до пристрою для внутрішньовенного доступу, та лікарський
З5 засіб вводиться безпосередньо (повільно, якщо це може викликати подразнення вени або викликати занадто швидку дію). Після введення лікарського засобу у потік рідини у трубці для внутрішньовенного введення необхідні будь-які засоби забезпечення його потрапляння з трубки у організм пацієнта. Зазвичай це досягається за рахунок того, що потік рідини тече нормально та тим самим переносить лікарський засіб у кровотік; проте, іноді застосовують другу ін'єкцію рідини у якості "промивки" після ін'єкції щоб швидше просунути лікарський засіб у кровотік.
Таким чином, у одному з варіантів здійснення сполука(и) або комбінація сполук, описаних у даному документі, можуть бути введені шляхом внутрішньовенного введення окремо або у комбінації з введенням певних компонентів схеми лікування пероральним або парентеральним способом. "Пероральне введення" являє собою спосіб введення, при якому речовину приймають всередину, та включає букальне, сублабіальне та сублінгвальне введення, а також ентеральне введення та введення через дихальні шляхи, якщо тільки воно не здійснюється, наприклад, через трубку та лікарський засіб тому не контактує напряму зі слизуватою оболонкою порожнини рота. Типова форма перорального введення терапевтичних агентів включає застосування таблеток або капсул. Таким чином, у одному з варіантів здійснення сполука(и) або комбінація сполук, описаних у даному документі, можуть бути введені пероральним способом окремо або у комбінації з введенням певних компонентів схеми лікування внутрішньовенним або парентеральним способом.
Фармацевтичні препарати
Сполука(и) формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер можуть бути введені у складі фармацевтичного препарату. Фармацевтичні препарати/композиції, що розглядаються у даному винаході, містять, окрім носія, сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично 60 прийнятну сіль, стереоїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, або комбінацію сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру, необов'язково у комбінації з додатковим агентом, таким як, наприклад, іпілімумаб або її фармацевтично прийнятна сіль.
Фармацевтичні препарати/композиції, що розглядаються у даному винаході, також можуть бути призначені для введення шляхом ін'єкції та включають водні розчини, масляні суспензії, емульсії (з кунжутним маслом, кукурудзяним маслом, бавовняним маслом або арахісовим маслом), а також еліксири, маніт, декстрозу, або стерильний водний розчин та аналогічні фармацевтичні наповнювачі. Водні розчини у фізіологічному розчині також звичайно застосовують для ін'єкцій. Також можна застосовувати етанол, гліцерин, пропіленгліколь, рідкий поліетиленгліколь та т. п. (та їх підходящі суміші), похідні циклодекстрину та рослинні масла.
Належна текучість може підтримуватися, наприклад, за допомогою покриття, такого як лецитин, шляхом підтримання потрібного розміру частинок у випадку дисперсії та/або застосування поверхнево-активних речовин. Дія мікроорганізмів може бути попереджена за рахунок різних антибактеріальних та протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти, тимеросалу та тому подібного.
Стерильні розчини для ін'єкцій отримують шляхом включення сполуки(сполук), що входить(ять) до складу, у необхідній кількості у підходящий розчинник з різними іншими інгредієнтами, такими як перераховані вище, або за необхідності, з наступною стерилізуючою фільтрацією. Як правило, дисперсії отримують шляхом включення різних стерилізованих активних інгредієнтів у стерильний наповнювач, що містить основне дисперсійне середовище та інші необхідні інгредієнти з числа перерахованих вище. У випадку стерильних порошків для приготування стерильних розчинів для ін'єкцій способи одержання включають методики вакуумного сушіння та ліофілізації, які дозволяють отримати порошок активного інгредієнту(ів) У комбінації з будь-яким додатковим бажаним інгредієнтом з їх розчину, попередньо стерилізованого фільтрацією.
При виготовленні фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули (І) або будь- якої формули, описаної у даного документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, необов'язково у комбінації з додатковим
Зо агентом/видом терапії, придатними для цієї мети, або їх фармацевтично прийнятною сіллю, активний інгредієнт зазвичай розбавляють допоміжною речовиною або носієм та/або укладають у або змішують з таким носієм, який може мати форму капсули, саше, паперу або іншого контейнеру. Коли допоміжна речовина слугує розчинником, вона може являти собою тверду, напівтверду або рідку речовину (як зазначено вище), яка виконує функцію наповнювача, носія або середовища для активного інгредієнту. Таким чином, композиції можуть мати форму таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у твердому або у рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 20 мас. 96 активних речовин, м'яких та твердих желатинових капсул, стерильних розчинів для ін'єкцій та упакованих у стерильних умовах порошків.
Деякі приклади підходящих допоміжних речовин включаються лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, гуміарабік, фосфат кальцію, альгінат, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, стерильну воду, сироп та метилцелюлозу. Препарати можуть додатково включати: змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію та мінеральне масло; змочуючі агенти; емульгуючі та суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил та пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; та ароматизатори.
Композиції відповідно до винаходу можуть бути введені у склад лікарських форм таким чином, щоб забезпечити швидке, стійке або уповільнене вивільнення активного інгредієнту після введення пацієнту, з використанням методик, відомих у даній галузі техніки. У одному з варіантів здійснення застосовують лікарські форми з уповільненим вивільненням. Системи доставки лікарського засобу з контрольованим вивільненням для перорального введення включають системи осмотичних насосів та системи розчинення, які містять резервуари з полімерним покриттям або склади матриці лікарський засіб-полімер.
Деякі композиції виготовляють у формі одиничної лікарської форми. Термін "одиничні лікарські форми" або "комбінована одиниця дозування" відноситься до фізично дискретних одиниць, що підходять як одиничні дози для людей та інших ссавців, де кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість однієї або більше активних речовин (наприклад, сполуки (1), необов'язково у комбінації з додатковим агентом), розраховану для досягнення бажаного ефекту, у поєднанні з відповідною фармацевтичною допоміжною речовиною, наприклад, у таблетці, капсулі, ампулі або флаконі для ін'єкції. Однак ясно, що кількість кожного активного 60 агенту, що фактично вводиться, буде визначатися лікарем з урахуванням значимих обставин,
включаючи стан, що підлягає лікуванню, вибраний спосіб введення, сполуки, які фактично вводяться, та їх відносну активність, вік, масу тіла та відповідь окремо взятого пацієнта, тяжкість симптомів пацієнта і т. п.
Для приготування твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт(и) змішують з фармацевтичною допоміжною речовиною з утворенням твердої композиції попереднього препарату, що містить однорідну суміш сполуки відповідно до даного винаходу.
Під позначенням цих композицій попередніх препаратів як гомогенних мається на увазі, що активний інгредієнт(и) рівномірно розподілений по всій композиції, таким чином, що композиція може бути легко підрозділена на однаково ефективні одиничні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки та капсули.
Таблетки або пігулки, які містять сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер відповідно до даного винаходу, необов'язково у комбінації з другим агентом, можуть бути покриті оболонкою або іншим чином складені для одержання лікарської форми, що забезпечує перевагу пролонгованої дії, або для захисту від кислого середовища шлунку. Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішній дозований елемент та зовнішній дозований елемент, причому останній має форму оболонки, що покриває перший. У одному з варіантів здійснення внутрішній дозований елемент може містити сполуку, що розглядається, а зовнішній дозований елемент може містити другий або додатковий агент, або навпаки. Альтернативно, комбінована одиниця дозування може мати суміжну конфігурацію, як у капсулі або таблетці, де одна частина або половина таблетки або капсули заповнена препаратом сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або його фармацевтично прийнятною сіллю, стереоіїзомером, сумішшю стереоізомерів, сольватом або таутомером, а інша частина або половина таблетки або капсули містить додатковий агент.
Для таких кишковорозчинних шарів або покриттів можна використовувати самі різні матеріали, включаючи ряд полімерних кислот та сумішей полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт та ацетат целюлози. Спеціалісту у даній галузі техніки відомі методи та матеріали, використовувані при виробництві дозованих форм препаратів, розкритих у даному документі.
Зо "Лікарська форма з уповільненим вивільненням" або "лікарська форма з пролонгованим вивільненням" являє собою лікарську форму, розроблену для повільного вивільнення терапевтичного агенту у організм впродовж тривалого періоду часу, тоді як "лікарська форма з негайним вивільненням" являє собою лікарську форму, розроблену для швидкого вивільнення терапевтичного агенту у організм впродовж більш короткого періоду часу. У деяких випадках лікарська форма з негайним вивільненням може бути покрита таким чином, щоб терапевтичний агент вивільнявся тільки після того, як він досягне бажаної мети у організмі (наприклад, шлунку). Спеціаліст у даній галузі техніки здатний розробити лікарські форми з уповільненим вивільненням розкритих у даному документі сполук без проведення додаткових експериментів.
Таким чином, у одному з варіантів здійснення сполука(и) або комбінація сполук, описаних у даного документі, можуть бути доставлені у складі лікарських форм з уповільненим вивільненням, окремо або у комбінації з введенням певних компонентів схеми лікування пероральним, внутрішньовенним або парентеральним способом.
Для введення сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, окремо або у комбінації з додатковим протираковим агентом, також може бути використаний ліофілізований препарат. Спеціалісту у даній галузі техніки відомо, яким чином можна отримати та використовувати ліофілізовані препарати лікарських речовин, що підходять для ліофілізації.
Для введення сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру, окремо або у комбінації з додатковим протираковим агентом, також може бути використаний висушений розпиленням препарат. Спеціалісту у даній галузі техніки відомо, яким чином можна отримати та використовувати висушені розпиленням препарати лікарських речовин, що підходять для сушки розпиленням. Для одержання лікарської форми сполуки або комбінації сполук, розкритих у даному документі, також можуть бути використані інші відомі методики одержання препаратів.
У одному з варіантів здійснення інструкції відносяться до застосування фармацевтичної композиції для лікування раку, включаючи, наприклад, лейкоз або лімфому. У конкретних варіантах здійснення рак являє собою гострий лімфоцитарний лейкоз (АГ І), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ), дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (5), мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативне захворювання (МРО), бо хронічний мієлоїдний лейкоз (СМ), множинну мієлому (ММ), повільну неходжкінську лімфому
(МН), рефрактерну ІМНІ, неходжкінську лімфому (МНІ), мантійноклітинну лімфому (МС), фолікулярну лімфому, макроглобулінемію Вальденстрема (М/М), Т-клітинну лімфому, В-клітинну лімфому та дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (0 ВСІ). У одному з варіантів здійснення рак являє собою Т-клітинний гострий лімфобластний лейкоз (Т-АГ І) або В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз (В-АГ І). Неходжкінська лімфома включає у себе повільні В- клітинні захворювання, які включають, наприклад, фолікулярну лімфому, лімфоплазмоцитарну лімфому, макроглобулінемію Вальденстрема та лімфому з клітин маргінальної зони, а також агресивні лімфоми, які включають, наприклад, лімфому Беркітта, дифузну великоклітинну В- клітинну лімфому (ОСІ ВСІ) та мантійноклітинну лімфому (МС). У одному з варіантів здійснення рак являє собою повільну неходжкінську лімфому (іІМНІ).
У одному з варіантів здійснення інструкції відносяться до застосування фармацевтичної композиції для лікування аутоїмунного захворювання. Конкретні варіанти здійснення аутоїмунного захворювання включають астму, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз та вовчак.
Готові вироби
Запропоновані готові вироби, які містять контейнер, у якому міститься сполука формули (1) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоїзомер, суміш стереоіїзомерів, сольват або таутомер, та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Готовий виріб може являти собою пляшку, флакон, ампулу, одноразовий аплікатор та т. п., які містять фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході. Контейнер може бути сформований з різних матеріалів, таких як скло або пластик, та у одному з аспектів він також містить етикетку, розташовану на контейнері або зв'язану з ним, на якій приведені інструкції щодо застосування при лікуванні раку або запальних станів.
Слід розуміти, що активний інгредієнт може бути упакований у будь-який матеріал, здатний забезпечити розумну хімічну та фізичну стабільність, наприклад, у пакет з алюмінієвої фольги.
Також запропоновані одиничні лікарські форми фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Зо У готових виробах може бути використана будь-яка фармацевтична композиція, запропонована у даному винаході, таким же чином, як якщо б кожна композиція була спеціально та окремо вказана як підходяща для використання у готових виробах.
Також запропонований набір, що включає сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер; етикетку та/або інструкції щодо застосування зазначеної сполуки для лікування захворювання або стану, опосередкованого активністю РО-1, РО-Ї1 або взаємодією РО-1/РО-1 1.
Також запропонований готовий виріб, що включає сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер; та контейнер. У одному з варіантів здійснення контейнер може являти собою флакон, посудину, ампулу, попередньо заповнений шприц або пакет для внутрішньовенного вливання.
Препарати сполуки(сполук) відповідно до даного винаходу, тобто сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру, або комбінації сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру та додаткового агенту, можуть бути отримані шляхом змішування зазначених сполук або їх солі з одним або більше нетоксичними фармацевтично прийнятними наповнювачами, носіями та/або розріджувачами, та/або ад'ювантами, що у сукупності називаються у даному документі допоміжними речовинами або речовинами-носіями. Сполуки відповідно до винаходу можуть бути введені будь-яким підходящим способом, наприклад, у формі фармацевтичної композиції, що підходить для такого способу, та у терапевтично ефективній дозі. Сполуки або комбінація сполук відповідно до винаходу можуть бути доставлені перорально, через слизуваті оболонки, парентерально, у тому числі внутрішньосудинно, внутрішньовенно, внутрішньочеревинно, підшкірно, внутрішньом'язово та інтраназально у лікарських формах, які містять звичайні фармацевтичні допоміжні речовини.
У одному з варіантів здійснення комбінація сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші 60 стереоізомерів, сольвату або таутомеру та додаткового агенту, придатного для лікування раку,
може мати вигляд препарату з фіксованими дозами або комбінованого препарату у вигляді таблетки, капсули або попередньо приготованої суміші для внутрішньовенного введення. У ще одному варіанті здійснення комбінація фіксованих доз містить сполуку формули (І) або будь- якої формули, описаної у даному документі, та додатковий протираковий агент. Інші препарати з фіксованими дозами можуть включати попередньо приготовлені рідини, суспензії, еліксири, аерозольні спреї або пластирні форми випуску. У контексті даного документу препарати з фіксованими дозами або комбіновані препарати є синонімами одночасного спільного введення активних інгредієнтів сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру та щонайменше одного додаткового агенту.
Комбінована терапія
Також запропоновані способи лікування, при яких сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер вводять пацієнту у комбінації з одним або більше додатковими активними агентами або видами терапії. Описана у даному документі сполука може бути використана або комбінована з одним або більше додатковими терапевтичними агентами. Один або більше додаткових терапевтичних агентів включають, не обмежуючись перерахованим, інгібітор, агоніст, антагоніст, ліганд, модулятор, стимулятор, блокатор, активатор або супресор гену, ліганд, рецептор, білок, фактор, такий як гомолог 1 онкогену вірусу мишачого лейкозу Абельсона (АВІ, такий як АВІ 1), ацетил-КоА карбоксилазу (таку як
АСС1/2), активовану кіназу СОС (АСК, таку як АСК/І), аденозиндезаміназу, аденозиновий рецептор (такий як А2В, Ага, АЗ), аденілатциклазу, АДф-рибозилциклазу-1ї, рецептор адренокортикотропного гормону (АСТН), аеролізин, ген АКТІ, протеїнкіназу АїК-5, лужну фосфатазу, альфа-1 адренорецептор, альфа-2 адренорецептор, альфа- кетоглутаратдегідрогеназу (КООН), амінопептидазу М, АМФ-активуєму протеїнкіназу, кіназу анапластичної лімфоми (АГК, таку як АЇКІ1), андрогеновий рецептор, ангіопоетин (такий як ліганд-1, ліганд-2), ген ангіотензину (АСТ), протеїнкіназу гомологу 1 онкогену вірусу мишачої тимоми (АКТ) (таку як АКТІ, АКТ2, АКТЗ), ген аполіпопротеїну А-І (АРОАТ), апоптоз-індукуючий фактор, апоптозний білок (такий як 1, 2), регулюючу апоптотичні сигнали кіназу (АК, таку як
Зо АЗК), аргіназу (І), аргініндеіміназу, ароматазу, ген астероїдного гомологу 1 (А5ТЕЇТ), зв'язану з атаксією-телеангіектазією та Кай З (АТЕК) серін/треонін-протеїнкіназу, протеїнкіназу Аєйгога (таку як 1, 2), рецептор тирозинкінази АХхі, ген, який містить бакуловірусний ІАР повтор 5 (ВІКС5Б), базиджин, ген В-клітинної лімфоми 2 (ВСІ2), Всі2-зв'язуючий компонент З, білок Всі2, ген
ВСІ2111, білок та ген ВСК (область локалізації сайту ініціації реаранжування), бета- адренорецептор, бета-катенін, В-лімфоцитарний антиген СО19, В-лімфоцитарний антиген
СО20, молекулу В-лімфоцитарної клітинної адгезії, В-лімфоцитарний стимулюючий ліганд, ліганд кісткового морфогенетичного білку-10, модулятор ліганду кісткового морфогенетичного білку-9, білок брахіурії, рецептор брадикініну, протоонкоген В-Каї (ВКАБЕ), тирозинкіназу Вго-АБІ, бромодомен та зовнішній домен (ВЕТ)-вмісний білок (такий як ВКО2, ВКОЗ, ВО), тирозинкіназу Брутона (ВТК), кальмодулін, кальмодулін-залежну протеїнкіназу (СамкК, таку як
САМКІЇ), раково-тестикулярний антиген 2, раково-тестикулярний антиген МУ-Е5О-1, ген раково- тестикулярного антигену 18 (СТАС1), каннабіноїдний рецептор (такий як СВІ, СВ2), карбоангідразу, казеїнкіназу (СК, таку як СКІ, СКІЇ), каспазу (таку як каспаза-3, каспаза-7, каспаза-9у, САБРВ-ЕАЮО-подібний регулятор цистеїнпептидази, зв'язаної з каспаза 8- апоптозом, білок домену рекрутування каспази-15, катепсин б, ген ССК5, СОК-активуючу кіназу (САК), кіназу контрольних точок (таку як СНКІ, СНК2), хемокіновий (С-С мотиву) рецептор (такий як ССК2, ССК4, ССК5, ССКВ), хемокіновий (С-С мотиву) рецептор (такий як СХОКА,
СХСКІ та СХСК2), ліганд хемокіну СС21, рецептор холецистокініну ССК2, хоріонічний гонадотропін, с-Кії (тирозин-протеїнкіназа Ки або СО117), клаудин (такий як 6, 18), кластер диференціювання (СО), такий як СО4, 2027, 2029, 2030, 033, 2037, СО40, ліганд рецептора с040, ліганд СО40, ген СО40І с, 2044, 2045, 2047, 204956, 2051, 2052, 6055, С058, СОббе, ген СО70, 2074, 2079, СО79р, ген СЮО79В, СО80, 2095, 2099, 20117, 20122, СОм/123, СО134,
СОм/137, СО158а, С0158р1, СО158р2, С0223, антиген СО276; ген кластерину (СІ), кластерин, с-Меї (рецептор фактору росту гепатоцитів (НОЕК)), комплемент СЗ3, фактор росту сполучної тканини, субодиницю 5 сигналосоми СОРО, С5Е-1 (рецептор колонієстимулюючого фактору 1), ген С5Е2, рецептор СТІ А-4 (цитотоксичний Т-лімфоцитарний білок 4), циклін О1, циклін 1, циклінзалежні кінази (СОК, така як СОКІ, СОКІВ, СОК2-9), циклооксигеназу (таку як 1, 2), ген
СУР2ВІ, цистеїн-пальмітоїлтрансферазу дикобраза, цитохром Р450 1182, цитохром Р450 17, цитохром Р4.50 17А1, цитохром Рі450 206, цитохром Р450 ЗА4, цитохром Р4і50-редуктазу, бо суоКіпе 5ідпаїйпуд (передача сигналів від цитокіну)-1, суїоКіпе в5ідпаїІПйпд-3, цитоплазматичну ізоцитратдегідрогеназу, цитозиндезаміназу, цитозин-ДНК-метилтрансферазу, цитотоксичний Т- лімфоцитарний білок-4, ген 002, дельта-подібний ліганд білку (такий як 3, 4), дезоксирибонуклеазу, ліганд ОіскКорі-1, дигідрофолатредуктазу (ОНЕБК), дигідропіримідиндегідрогеназу, дипептидилпептидазу ІМ, рецептор з дискоїдиновим доменом (ООЕ, такий як ОК), ДНК-зв'язуючий білок (такий як НО-бета), ДНК-залежну протеїнкіназу,
ДНКЕ-гіразу, ДНК-метилтрансферазу, ДНК-полімеразу (таку як альфа), ДНК-праймазу, ФдФОТР- пірофосфатазу, І-дофахромтаутомеразу, білок, подібний білку мікротрубочок голкошкірих 4, тирозинкіназний рецептор ЕСЕК, еластаза, фактор елонгації 1-альфа 2, фактор елонгації 2, ендоглін, ендонуклеазу, ендоплазмін, ендосіалін, ендостатин, ендотелін (такий як ЕТ-А, ЕТ-В), посилювач гомологу 7е5іє 2 (Е2Н2), тирозинкіназу ефрину (ЕРН) (таку як Ерпаз, Ерпба), ліганд ефрину В2, епідермальний фактор росту, рецептори епідермального фактору росту (ЕСЕК), ген рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕК), епіген, адгезивну молекулу епітеліальних клітин (ЕРСАМ), тирозинкіназний рецептор Егр-р2 (м-ег-р2 гомолог 2 онкогену вірусу еритробластозу птахів), тирозинкіназний рецептор Егр-Ю3, тирозинкіназний рецептор Егб-Б4, Е- селектин, естрадіол-17-бета дегідрогеназу, естрогеновий рецептор (такий як альфа, бета), рецептор, зв'язаний з естрогеном, ген еукаріотичного фактору ініціації трансляції 5А (ЕІЕ5А), експортин 1, кіназу, регульовану позаклітинними сигналами (таку як 1, 2), кінази, які регулюються позаклітинними сигналами (ЕКК), фактор (такий як Ха, Ма), рецептор фарнезоїду х (ЕХА), Раз-ліганд, синтазу жирних кислот (ЕАБМ), ферритин, ліганд БОБ-2, ліганд ЕСБ-5, фактор росту фібробластів (ЕСЕ, такий як ЕСОЕ1, БОБ2, ЕОБЕ4), фібронектин, Етв5-подібну тирозинкіназу-3 (ЕКЗ), ліганд Етб5-подібної тирозинкінази-3 (РІ ТЗІ), кіназу фокальної адгезії (РАК, таку як ГАК2), простат-специфічний мембранний антиген, фолатгідролазу 1 (БОННІ), рецептор фолієвої кислоти (такий як альфа), фолат, транспортер фолатів 1, тирозинкіназу ЕУМ, фермент, розщеплюючий білок у місці спарених основних амінокислот (РОМКІМ), бета- глюкуронідазу, галактозилтрансферазу, галектин-3, гангліозид 0302, глюкокортикоїд, глюкокортикоїд-індукований рецептор сімейства ТМЕК (СІТК), глутаматкарбоксипептидазу І, глутаміназу, глутатіон-5-трансферазу Р, глікоген-синтаза-кіназу (О5К, така як 3-бета), гліпікан-3 (СРСЗ), гонадотропін-вивільнюючий гормон (СМЕН), рецептор гранулоцитарно- макрофагального колонієстимулюючого фактору (СМ-С5Е), ліганд гранулоцитарного
Зо колонієстимулюючого фактору (СС5ЗБЕ), білок, зв'язаний з рецептором фактору росту 2 (СКВ2),
Сгр78 (регульований глюкозою білок 78 кДа) кальцій-зв'язуючий білок, ген молекулярного шаперону агОоЕ!/2, гемоксигеназу 1 (НОЇ), білки теплового шоку (такий як 27, 70, 90 альфа, бета), ген білку теплового шоку, рецептор термостабільного ентеротоксину, білок Неддепод, гепараназу, фактор росту гепатоцитів, НЕКМ-Н ІТК зв'язуючий білок 2, гексокіназу, Н2- гістаміновий рецептор, гістонову метилтрансферазу (00111), гістондеацетилазу (НОАС, таку як 1,2, 3,6, 10, 11), гістон НІ, гістон НЗ, антиген НГА класу І (А-2 альфа), антиген НГ А класу Ії, білок гомеобоксу МАМОС, ген НЗРВІ, людський лейкоцитарний антиген (НГА), білок вірусу папіломи людини (такий як Еб, Е7), гіалуронову кислоту, гіалуронідазу, фактору, індукованого гіпоксією, 1-альфа (НІЕТо), імпринтинговий ген транскрипту, що експресується при вагітності (НІ19), мітоген-активуєму протеїнкіназу 1 (МАРАК'І), тирозин-протеїнкіназу НСК, І-каппа-В кіназу (ІКК, таку як ІККбре), І1--1 альфа, 1-1 бета, 1-12, ген 1-12, 11-15, 11-17, ген 1-2, альфа- субодиницю рецептору ІІ--2, 1-2, рецептор 1-3, 1-4, 1-6, 1-7, 1-8, імуноглобулін (такий як о, ст, 22, К, М), Ес-рецептор імуноглобуліну, Ес-рецептор імуноглобуліну гамма (такий як І, ПП,
ІПА), індоламін-2,3З-діоксигеназу (ІБО, таку як ІРО), інгібітор індоламін-пірол-2,3-діоксигенази 1, інсуліновий рецептор, інсуліноподібний фактор росту (такий як 1, 2), інтегрин альфа-4/бета-1, інтегрин альфа-4/бета-7, інтегрин альфа-5/бета-1, інтегрин альфа-М/бета-3, інтегрин альфа-
Мібета-5, інтегрин альфа-М/бета-6, молекулу міжклітинної адгезії 1 (ІСАМ-1), інтерферон (такий як альфа, альфа 2, бета, гамма), інтерферон-індуцибельний білок, який відсутній при меланомі 2 (АІМ2), рецептор інтерферону І типу, ліганд інтерлейкіну 1, рецептор інтерлейкіну 13 альфа 2, ліганд інтерлейкіну 2, рецептор інтерлейкіну-1-асоційовану кіназу 4 (ІКАК4), інтерлейкін-2, ліганд інтерлейкіну-29, ізоцитратдегідрогеназу (така як ІОНІ, ІОН2), Янус-кіназу (АК, таку як
УАК1, ЧАК), дип М-термінальну кіназу, ген калікреїн-зв'язаної пептидази З (КІ КЗ), Ід-подібний рецептор клітин-кілерів, рецептор з доменом, що містить кіназну вставку (КОК), кінезин- подібний білок КІЕ11, ген гомологу вірусного онкогену саркоми щурів Кірстен (ККА5), рецептор кісспептину (Кі55-1), ген КІТ, тирозинкіназу гомологу вірусного онкогену саркоми кішок м-Кії
Харді-Цукермана 4 (КІТ), лактоферрин, ланостерин-14 деметилазу, І ОЇ рецептор-асоційований білок-1, лейкотриєн-А4-гідролазу, лістеріолізин, І -селектин, рецептор лютеїнізуючого гормону, ліазу, білок гену активації лімфоцитів З ((АС-3), лімфоцитарний антиген 75, рецептор лімфоцитарного функціонального антигену-3, лімфоцит-специфічну тирозинову протеїнкіназу бо (СК), лімфотактин, Гуп (Гок//ез5 новую) тирозинкіназу, лізиндеметилази (такі як КОМІ, КОМ,
Кома, КОМ5, КОМб, А/В/С/О), рецептор лізофосфатидної кислоти-1, ген білку сімейства білків лізосомальної мембрани (ГАМР), гомолог лізилоксидази 2, білок лізилоксидази (ІОХ), лізилоксидазоподібний білок (І ОХ, такий як І ОХІ 2), кіназу прогеніторних гемопоетичних клітин 1 (НРКІ), ген рецептору фактору росту гепатоцитів (МЕТ), ліганд макрофагального колонієсєтимулюючого фактору (МОЗЕ), фактор інгібування міграції макрофагів, ген МАСЕСІ1, ген МАСЕС2, головний білок мації, МАРК-активуєму протеїнкіназу (таку як МК2), зв'язаний з Мах рецептор, спряжений з С-білком, матриксну металопротеїназу (ММР, таку як ММР2, ММРО), білок диференціювання Мсі-ї, роЗ-зв'язуючий білок Мат2, білок Мат4, антиген меланоми
Меїап-А (МАВТ-1), білок меланоцитів Ртеї! 17, ліганд меланоцитостимулюючого гормону, ген антигену меланоми сімейства АЗ (МАСЕАЗ), меланома-асоційований антиген (такий як 1, 2,36), мембранну мідну амінооксидазу, мезотелін, тирозинкіназа МЕТ, метаботропний рецептор глутамату 1, металоредуктазу 5ТЕАРІ1 (шеститрансмембранний епітелі«альний простатичний антиген 1), метастин, метіонінамінопептидазу-2, метилтрансферазу, мітохондріальну 3- кетоацил-коензим-А-тіолазу, мітоген-активуєму протеїнкіназу (МАРК), мітоген-активуєму протеїнкіназу (МЕК, таку як МЕК"І, МЕК2), ттТоОК (механістична мішень рапаміцину (серін/треонін-кіназа), комплекс ттокК (такий як 1,2), муцин (такий як 1, 5А, 16), гомолог тиї Т (МТН, такий як МТНІ), протоонкогенний білок Мус, ген мієлоїдного лейкозу 1 (МСІ 1), білок міристоїльованого аланін-багатого субстрату протеїнкінази С (МАКСК5) НАД АДФф- рибозилтрансферазу, рецептор натрійуретичного пептиду С, молекулу адгезії нервових клітин 1, рецептор нейрокініну 1 (МК), рецептор нейрокініну, нейропілін 2, МЕ-кВ-активуючий білок,
МІМА-зв'язану кіназу 9 (МЕКО9), синтазу оксиду азоту, рецептор МК-клітин, рецептор МКЗ, МКО2
А В активуючий МК-рецептор, норадреналіновий транспортер, Моїсп (такий як рецептор Моїсп- 2, рецептор Моїсп-3, рецептор Моїсп-4), ядерний фактор-2, подібний еритроїдному деривату-2, ядерний фактор (МЕ) каппа В, нуклеолін, нуклеофосмін, кіназу анапластичної лімфоми та нуклеофосміну (МРМ-АГК), 2-оксоглутаратдегідрогеназу, 2,5-оліго-аденілат-синететазу, О- метилгуанін-ДНК-метилтрансферазу, опіоїдний рецептор (такий як дельта), орнітиндекарбоксилазу, оротат-фосфорибозилтрансферазу, орфанний ядерний гормональний рецептор МК4АТ, остеокальцин, фактор диференціювання остеокластів, остеопонтин, рецептор
ОХ-40 (член суперсімейства рецепторів фактору некрозу пухлин 4 ТМЕКЗЕ4 або СО134), білок
Зо РЗ, кіназу р38, МАР-кіназу р38, білок-супресор пухлинного росту р53, ліганд паратиреоїдного гормону, рецептори, що активуються пероксисомними проліфераторами (РРАК, такі як альфа, дельта, гамма), Р-глікопротеїн (такий як 1), гомолог фосфатази та тензину (РТЕМ), фосфатидилінозитол-З-кіназу (РІЗК), фосфоінозитид-З-кіназу (РІЗК, таку як альфа, дельта, гамма), кіназу фосфорилази (РК), ген РКМЗ, плацентарний фактор росту, фактор росту тромбоцитів (РОСЕ, такий як альфа, бета), фактор росту тромбоцитів (РОСЕ, такий як альфа, бета), транспортер плейотропної лікарської резистентності, плексин ВІ, ген РІ К1, Роіо-подібну кіназу (РІК), РоІо-подібну кіназу 1, полі(АДФ-рибоза)-полімеразу (РАКР, таку як РАКРІ, 2 та 3), ген переважно експресованого антигену меланоми (РКАМЕ), преніл-зв'язуючий білок (РгРВ), можливий фактор транскрипції РМІ,, прогестероновий рецептор, білок програмованої клітинної смерті 1 (РО-1), інгібітор ліганду програмованої клітинної смерті 1 (РО-11), ген просапозину (РБАР), рецептор простаноїду (ЕР4), простат-специфічний антиген, простатичну кислу фосфатазу, протеасому, білок Е7, фарнезилтрансферазу, протеїнкіназу (РК, таку як А, В, С), тирозин-протеїнкіназу, тирозинфосфатазу-бета, протоонкогенну серін/треонін-протеїнкіназу (РІМ, таку як РІМ-1, РІМ-2, РІМ-3), Р-селектин, пурин-нуклеозидфосфорилазу, пуринергічний рецептор Р2Х ліганд-залежний іонний канал 7 (Р2 х 7), піруватдегідрогеназу (РОН), кіназу піруватдегідрогенази, піруваткіназу (РУК), 5-альфа-редуктазу, проетинкіназу Каї (таку як 1, В), ген КАНТ, ген Ка, ГГФазу Ка, ген КЕТ, рецептор тирозинкінази Кеї, білок ретинобластоми, рецептор ретиноєвої кислоти (такий як гамма), ретиноїдний Х рецептор, ГП Фазу Кпеб (гомолог
Ка, який у великій кількості міститься у головному мозку), Кпо (гомолог Кавз)-асоційовану протеїнкіназу 2, рибонуклеазу, рибонуклеотидредуктазу (таку як субодиниця М2), рибосомальну протеїнкіназу 56, РНК-полімеразу (таку як І, Ії), тирозинкіназу Коп (Кесерієиг а Огідіпе Мапіаїв5), ген КОБ5БІ (КОБ5 протоонкоген 1, рецепторна тирозинкіназа), тирозинкіназу Ро51, транскрипційний фактор, зв'язаний з карликовістю 3, гамма-секретазу, кальцій-зв'язуючий білок 5100 А9, саркоплазматичну кальцій-АТФазу, білок вторинний мітохондріальний активатор каспаз (ЗМАС), секретований зв'язаний з опіком білок-2, семафорин-40, серінову протеазу, серін/треонін-кіназу (ЗТК), серін/треонін-протеїнкіназу (ТВК, таку як ТВКІ1), перетворювач сигналів та активатор транскрипції (ЗТАТ, такий як ЗТАТ-1, ЗТАТ-3, ЗТАТ-5), член 7 сімейства сигнальних лімфоцит-активуючих молекул (5ІАМ), ген шеститрансмембранного епітеліального простатичного антигену (ЗТЕАР), 5 ліганд цитокіну, рецептор 5тооїйепей (5МО), натрій- бо йодний котранспортер, натрій-фосфатний котранспортер 28, рецептор соматостатину (такий як
1, 2, 3, 4, 5), білок бопіс педдепод, оп ої земепіе55 (505), фактор транскрипції специфічний білок 1 (5р1), сфінгомієлінсинтазу, сфінгозинкіназу (таку як 1, 2), сфінгозин-1-фосфатний рецептор-1, тирозинкіназу селезінки (ЗМК), ген КС, тирозинкіназу Згс, ген ЗТАТЗ, стероїдсульфатазу, рецептор стимулятору генів інтерферону (5ТІМС), білок-стимулятор генів інтерферону, ліганд стромального клітинного фактору 1, ЗОМО (невеликий убіквітин-подібний модифікатор), супероксиддисмутазу, білок сурвівін, синапсин 3, синдекан-1, альфа-синуклеїн, Т- клітинний поверхневий глікопротеїн СО28, їапК-зв'язуючу кіназу (ТВК), ген субодиниці В РНК- полімерази | ТАТА боксо-зв'язуючого білок-асоційованого фактору (ТАЕ18В), дзета-ланцюг Т- клітинного СОЗ глікопротеїну, диференціювальний антиген Т-клітин СОб, білок 3, який містить домени Т-клітинного імуноглобуліну та муцину (ТІМ-3), Т-клітинний поверхневий глікопротеїн
СО8, протеїн-тирозинкіназу Тес, рецептор тирозинкінази Тек, теломераза, ген зворотної транскриптази теломерази (ТЕКТ), тенасцин, ліганд ТОЕ-бета 2, рецептор тромбопоетину, тимідинкіназу, тимідинфосфорилазу, тимідилатсинтазу, тимозин (такий як альфа 1), рецептор тиреоїдного гормону, рецептор тиреостимулюючого гормону, тканинний фактор, ТМЕ-зв'язаний апоптоз-індукуючий ліганд, ТМЕМК1Т-асоційований домен смерті, рецептор ТМЕ-зв'язаного апоптоз-індукуючого ліганду (ТЕКА), ген ТМЕ5Е11, ген ТМЕЗЕ9, ТоїІ-подібний рецептор (ТІК, такий як 1-13), топоізомеразу (таку як І, Ії, 1), фактор транскрипції, трансферазу, трансферрин, кіназу трансформуючого фактору росту (ТОБ, таку як бета), рецепторну кіназу трансформуючого фактору росту ТОБЕ-Д, трансглутаміназу, білок, зв'язаний з транслокацією, трансмембранний глікопротеїн ММВ, трансдуктор кальцієвого сигналу Тгор-2, ген трофобластичного глікопротеїну (ТРВС), трофобластичний глікопротеїн, рецептор тропоміозин- рецепторної кінази (ТК) (такий як ТКА, ТІіКкВ, ТКС), триптофан-5-гідроксилазу, тубулін, фактор некрозу пухлини (ТМЕ, такий як альфа, бета), рецептор фактору некрозу пухлини 13С, локус прогресування пухлини 2 (ТРІ2), ген пухлинного білку 53 (ТР53), ген кандидатного онкосупресору 2 (ТО502), тирозиназу, тирозингідроксилазу, тирозинкіназу (ТК), рецептор тирозинкінази, рецептор тирозинкінази з імуноглобулін- подібним та ЕСЕ-подібним доменами (ТІЄ), інгібітор тирозин-протеїнкінази АВІ, убіквітин, ізофермент убіквітин карбокси-кінцева гідролаза 15, тіоестеразу убіквітину-14, фермент, кон'югуючий убіквітин Е2І (СВЕ2І, ОВС), уреазу, урокіназний активатор плазміногену, утероглобін, ванілоїд МА, білок адгезії ендотелію
Зо судин 1 типу, рецептор фактору росту ендотелію судин (МЕСЕК), М-доменний імуноглобуліновий супресор Т-клітинної активації (МІЗТА), рецептор МЕСЕ-1, рецептор МЕСБЕ-2, рецептор МЕСЕ-3, МЕСЕ-А, МЕСЕ-В, віментин, рецептор вітаміну ОЗ, протоонкогенну тирозин- протеїнкіназу Уе5, протеїнкіназа У/ее-1, антиген пухлини Вільмса 1, білок пухлини Вільмса, Х- зчеплений інгібітор апоптозу, білковий фактор транскрипції з цинковими пальцями або будь-яку їх комбінацію.
У одному з варіантів здійснення спосіб лікування раку та/або захворювань або симптомів, які супроводжують рак, загострюються або викликаються раком, наприклад, алергічного захворювання, та/або аутоїмунного, та/або запального захворювання, та/або гострої запальної реакції, включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули (Ї) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру, необов'язково у комбінації з додатковим агентом (наприклад, вторим, третім, четвертим або п'ятим активним агентом), який може бути придатним для лікування раку, алергічного захворювання, та/або аутоімунного, та/або запального захворювання, та/або гострої запальної реакції, яка властива раку або супроводжує його. Лікування другим, третім, четвертим або п'ятим активним агентом може проводитися до, одночасно з або після лікування сполукою формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятною сіллю, стереоізомером, сумішшю стереоізомерів, сольватом або таутомером. У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер знаходиться у комбінації з іншим активним агентом у одній лікарській формі. Підходящі протипухлинні або протиракові терапевтичні засоби, які можуть застосовуватися у комбінації зі сполукою формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятною сіллю, стереоїзомером, сумішшю стереоізомерів, сольватом або таутомером, включають, не обмежуючись перерахованим, хіміотерапевтичні агенти, наприклад, мітоміцин С, карбоплатин, таксол, цисплатин, паклітаксел, етопозид, доксорубіцин або комбінацію, що містить щонайменше один з вищезазначених хіміотерапевтичних агентів. Також можуть застосовуватися радіотерапевтичні протипухлинні агенти, окремо або у комбінації з хіміотерапевтичними агентами. 60 Сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер можуть бути ефективні як хіміосенсибілізуючі агенти і, таким чином, можуть бути ефективні у комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами, зокрема, лікарськими засобами, які індукують апоптоз. Таким чином, у одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонований спосіб підвищення чутливості ракових клітин до хіміотерапії, що включає введення пацієнту, який потребує хіміотерапії або проходить курс хіміотерапії, хіміотерапевтичного агенту разом зі сполукою формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятною сіллю, стереоіїзомером, сумішшю стереоізомерів, сольватом або таутомером у кількості, достатній для підвищення чутливості ракових клітин до хіміотерапевтичного агенту.
Комбінована протиракова терапія
Описані у даному документі сполуки можуть бути використані або комбіновані з одним або більше з хіміотерапевтичного агента, протиракового агента, антиангіогенного агента, антифіброзного агента, імунотерапевтичного агента, терапевтичного антитіла, біспецифічного антитіла та "антитілоподібного" терапевтичного білку (такого як ОАКТФ, ЮициобБродіезт), Впезф,
ХтАБФЄ, ТападьєФ, похідні Раб), кон'югату антитіло-лікарський засіб (АОС), радіотерапевтичного агента, протипухлинного агента, антипроліферативного агента, онколітичного вірусу, модифікатору або редактору генів (наприклад, СКІ5БРЕ/Са59, нуклеази з цинковими пальцями або синтетичні нуклеази, ТАГЕМ), імунотерапевтичного агента на основі САК (химерний антигенний рецептор) Т-клітин, сконструйованого Т-клітинного рецептору (ТСЕ-Т) або будь- якою їх комбінацією. Ці терапевтичні агенти можуть мати форму сполук, антитіл, поліпептидів або полінуклеотидів. У одному з варіантів здійснення у заявці запропонований продукт, який містить сполуку, описану у даному документі, та додатковий терапевтичний агент у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного застосування у терапії.
У контексті даного документа мається на увазі, що термін "хіміотерапевтичний агент" або "хіміотерапевтичний препарат" (або "хіміотерапія" у випадку лікування хіміотерапевтичним агентом) охоплює будь-яку небілкову (тобто непептидну) хімічну сполуку, придатну для лікування раку. Приклади хіміотерапевтичних агентів включають, не обмежуючись перерахованим: алкілуючі агенти, такі як тіотепа та циклофосфамід (СУТОХАМУ);
Зо алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан та піпосульфан; азиридини, такі як бензодепа, карбоквон, метуредепа та уредепа; етиленіміни та метиламеламіни, включаючи алтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід (та триметилолмеламін; ацетогеніни, особливо буллатацин та буллатацинон; камптотецин, включаючи синтетичний аналог топотекан; бріостатин, калістатин; СС-1065, включаючи його синтетичні аналоги адоцелезин, карцелізин та біцелезин; криптофіцини, зокрема, криптофіцин 1 та криптофіцин 8; доластатин; дуокарміцин, включаючи його синтетичні аналоги КУУ-2189 та
СВІ-ТМІ; елеутеробін; 5-азацитидин; панкратистатин; саркодиктіїн; спонгістатин; азотисті іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамід, глюфосфамід, евофосфамід, бендамустин, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, мехлоретаміну оксиду гідрохлорид, мелфалан, новембіцин, фенестерин, преднімустин, трофосфамід та урациловий іприт; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорозотоцин, форемустин, ломустин, німустин та ранімустин; антибіотики, такі як ендіїнові антибіотики (наприклад, каліхіміцин, особливо, каліхіміцин гамма І! та каліхіміцин рпї!ї), динеміцин, включаючи динеміцин А, біфосфонати, такі як хлодронат, еспераміцин, хромофор неокарциностатин та споріднені хромпротеїнові антибіотики хромофори, аклациноміцини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карзинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-І -норлейцин, доксорубіцин (включаючи морфолінодоксорубіцин, ціаноморфолінодоксорубіцин, 2-піролінодоксорубіцин та деоксидоксорубіцин), епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцелломіцин, мітоміцини, такі як мітоміцин С, мікофенолова кислота, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин та зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат та 5-фторурацил (5-3); аналоги фолієвої кислоти, такі як демоптерин, метотрексат, птероптерин та триметрексат; аналоги пурину, такі як флударабін, 6- меркаптопурин, тіаміприн та тіогуанін; аналоги піримідину, такі як анцитабін, азацитидин, 6- азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабін та флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, дромостанолону пропіонат, епітіостанол, мепітіостан та тестолактон; засоби, що пригнічують функції наднирковиків, такі як аміноглутетимід, мітотан та трилостан; поповнювачі фолієвої кислоти, такі як фолінова кислота; радіотерапевтичні агенти, такі як радій-223; трихотхецини, особливо 1-2 токсин, верракурин А, 60 роридин А та ангуідин; таксоїди, такі як паклітаксел (ТАХОЇІ 9), абраксан, доцетаксел
(ТАХОТЕВЕЗХ), кабазитаксел, ВІМО-014, тезетаксел; аналоги платини, такі як цисплатин та карбоплатин, МС-6004 наноплатин; ацеглатон; альдофосфаміду глікозид; амінолевулінова кислота; енілурацил; амсакрин; гестрабуцил; бісантрен; едатрексат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елфорнітин; елліптинуму ацетат; епотилон; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лейковорин; лонідамін; майтанзиноїди, такі як майтанзин та анзамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопідамол; нітракрин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лозоксантрон; фторпіримідин; фолінова кислота; подофілінова кислота; 2- етилгідразид; прокарбазин; полісахарид-К (РУК); разоксан; ризоксин; сизофіран; спірогерманій; тенуазонова кислота; трабектедин, триазіквон; 2,22"-трихлортриміламін; уретан; віндезин; дакарбазин; манномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ага-
С"); циклофосфамід; тіотепа; хлорамбуцил; гемцитабін (ЗЕМ7АКХЗ); 6-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; вінбластин; препарати платини; етопозид (МР-16); іфосфамід; мітроксантрон; ванкристин; ввінорелбін (МАМЕЇВІМЕЄ); новантрон; теніпозид; едатрексат; дауноміцин; аміноптерин; кселода; ібандронат; СРТ-11; інгібітор топоїзомерази КЕб5 2000; дифторметилорнітин (ОЕМО); ретиноїди, такі як ретиноєва кислота; капецитабін; МОС-1031;
ЕОГРІКІ (фторурацил, лейковорин та іринотекан); та фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якого з перерахованого вище.
Описана у даному документі сполука може бути використана або комбінована з одним або більше додатковими терапевтичними агентами. За своїм механізмом дії терапевтичні агенти можуть бути класифіковані, наприклад, на наступні групи: антиметаболіти/протиракові агенти, такі як аналоги піримідину флоксуридин, капецитабін, цитарабін, СРХ-351 (ліпосомальний цитарабін, даунорубіцин) та ТА5-118; аналоги пурину, антагоністи фолієвої кислоти (такі як пралатрексат) та споріднені інгібітори; антипроліферативні/антимітотичні агенти, у тому числі продукти природного походження, такі як алкалоїди барвінку (вінбластин, вінкристин) та агенти, що руйнують мікротрубочки, такі як таксан (паклітаксел, доцетаксел), вінбластин, нокодазол, епотилони, вінорелбін (МАМЕЇ ВІМЕФ) та епіподофілотоксини (етопозид, теніпозид); ДНК- пошкоджуючі агенти, такі як актиноміцин, амсакрин, бусульфан, карбоплатин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамід (СУТОХАМФЕ), дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, іфосфамід, мелфалан, мерхлоретамін, мітоміцин С, мітоксантрон, нітрозосечовина, прокарбазин, таксол, таксотер, теніпозид, етопозид та триетилентіофосфорамід; агенти, які гіпометилюють ДНК, такі як гуадецитабін (501-110), А5ТХ727; антибіотики, такі як дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, ідарубіцин, антрацикліни, мітоксантрон, блеоміцини, плікаміцин (мітраміцин); ферменти, такі як І-аспарагіназа, яка системно метаболізується І -аспарагін та позбавляє його клітини, не здатні синтезувати свій власний аспарагін; антитромбоцитарні засоби; ДНКІі олігонуклеотиди, націлені на Всі-2, такі як РМТ2258; агенти, які активують або реактивують латентний вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), такі як панобіностат та ромідепсин; стимулятори аспарагінази, такі як крисантаспаза (Егуіпазеф) та ОКАЗРА (ЕКТУ-001, ЕВМУ-АБ5Р), каласпаргаза пегол; інгібітори пан-ТІік, КОБІ1 та АЇК, такі як ентректиніб, ТРХ-0005; інгібітори кінази анапластичної лімфоми (АГ К), такі як алектиніб, церитиніб; антипроліферативні/антимітотичні алкілуючі агенти, такі як азотисті іприти циклофосфамід та аналоги (мелфалан, хлорамбуцил, гексаметилмеламін, тіотепа), алкілнітрозосечовини (кармустин) та аналоги, стрептозоцин та триазени (дакарбазин); антипроліферативні/антимітотичні антиметаболіти, такі як аналоги фолієвої кислоти (метотрексат); комплексні сполуки платини (цисплатин, оксаліплатин та карбоплатин), прокарбазин, гідроксисечовина, мітотан та аміноглютетимід; гормони, аналоги гормонів (естроген, тамоксифен, гозерелін, бікалутамід та нілутамід) та інгібітори ароматази (летрозол та анастрозол); антикоагулянти, такі як гепарин, синтетичні солі гепарину та інші інгібітори тромбіну; фібринолітичні агенти, такі як тканинний активатор плазміногену, стрептокіназа, урокіназа, аспірин, дипіридамол, тиклопідин та клопідогрел; антиміграційні агенти; антисекреторні засоби (брефельдин); імунодепресанти, такі як такролімус, сіролімус, азатіоприн та мікофенолат; інгібітори факторів росту та інгібітори фактору росту ендотелію судин; інгібітори фактору росту фібробластів, такі як ЕРА14; антитіла до МЕСЕК, такі як ІМС-3С05, СМА-011, танібірумаб; антитіла до МЕСЕ/О0І 4, такі як АВТ-165; антитіла до кадгеринів, такі як НКТ-288; антитіла до СО7О, такі як АМО-172; антитіла до білку, що містить багатий лейцином повтор 15 (І ККС15), такі як АВВМ-085 та АКОХ-110; блокатори ангіотензинових рецепторів; донори оксиду азоту; антисмислові олігонуклеотиди, такі як АЕС35156, ІЮОМІ5-КВА5Б-2.5НхХ, Е2М-3042,
ВХ-0201, ІОМІ5-АН-2.5ОЩ3х, ВР-100 (прексигеберсен), ІОМІ5-5ТАТЗ-2.5Ех; олігонуклеотиди інтерферуючих ДНК, такі як РМТ2258, А2О-9150; антитіла до АМО-2, такі як МЕ0ІЗ3617 та
І3127804; антитіла до АМО-1/АМО-2, такі як АМО-780; антитіла до МЕТ/ЕСЕРЕ, такі як 60 ЇМ3164530; антитіла до БЕОСЕК, такі як АВТ-414, АМО-595, нецитумумаб, АВВМУ-221,
депатуксизумаб, мафодотин (АВТ-414), томузотуксимаб, АВТ-806, вектибікс, модотуксимаб,
ВМ-1929; антитіла до С5Е1Е, такі як емактузумаб, /МУ3022855, АМО-820, ЕРА-008 (кабіралізумаб); антитіла до СО40, такі як КО7876, 5БЕА-С040, АРХ-005М, АВВУ-428; антитіла до ендогліну, такі як ТЕС105 (каротуксимаб); антитіла до СО45, такі як 131І-ВС8 (ломаб-В); антитіла до НЕКЗ, такі як ГОМ716, 55К2849330; антитіла до НЕК2, такі як маргетуксимаб,
МЕО0І4276, ВАТ-8001; антитіла до НІГ А-ОК, такі як ІММО-114; антитіла до 1-3, такі як УМО- 56022473; антитіла до ОХ40, такі як МЕОІбЄ469, МЕО0І6ЄЗ83, МЕБОІО562 (таволіксизумаб),
МОХАОЗ16, РЕ-04518600, ВНО-7888, (5К-3174998, ІМСАСМ1949, ВвВМ5-986178, с28ВА-8383,
АВВУ-368; антитіла до ЕрпАЗ, такі як КВ-004; антитіла до СО20, такі як обінутузумаб, ІМ-002; антитіла до СО20/СО3, такі як КС7828; антитіла до СОЗ37, такі як АС567Е, отлертузумаб (ТКО- 016); антитіла до ЕМРРЗ, такі як Ао5-16С3ЗЕ; антитіла до ЕСЕК-3, такі як ГМ3076226, В-701; антитіла до ЕСЕК-2, такі як СА -Е2; антитіла до С5, такі як АЇХМ-1210; антитіла до СО27, такі як варлілумаб (СОХ-1127); антитіла до ТКОР-2, такі як ІММО-132 антитіла до МКО2а, такі як моналізумаб; антитіла до МІ5ТА, такі як НМВО-002; антитіла до РМКІС, такі як СОМ-701; антитіла до ЕРСАМ, такі як МВ4-845; антитіла до ВСМА, такі як 55К-2857916 антитіла до СЕА, такі як КО-7813; антитіла до кластеру диференціювання З (СО3), такі як МО0БО15; антитіла до рецептору фолієвої кислоти альфа, такі як ІМОМ853; інгібітори МС -1, такі як АМО-176, АМО- 397, 5-64315 та А2О-5991, 483-І М, А-1210477, ОМІ-77, УкУ-5-037; інгібітори ерпаг, такі як ММ- 310; антитіла до ГАС-3, такі як релатлімаб (0МО-4482), ГАС-525, МК-4280, ВЕСМ-3767; інгібітори кінази гаї/УєсСЕК, такі як КАЕ-265; інгібітори білку полікомб (ЕЕО), такі як МАКб83; антитіла до білку активації фібробластів (ГАР)ЛІ--2К, такі як КО7461; антитіла до білку активації фібробластів (ЕАР)/ТЕАЇІ -К2, такі як КО7386; антитіла до фукозил-СМІ, такі як ВМ5-986012; інгібітори МАР-кінази р38, такі як раліметиніб; інгібітори РЕМТ1, такі як М5203; інгібітори сфінгозинкінази 2 (5К2), такі як опаганіб; інгібітори Р Т3-ІТО, такі як ВСІ-332; стимулятори ядерного фактору-2, подібного еритроїдному деривату-2, такі як омавелоксолон (КТА-408); інгібітори тропоміозин-рецепторної кінази (ТЕК), такі як ОХО-195, ОМО-7579; антитіла до ІСО5, такі як УТХ-2011, 55К3359609; антитіла до ОК5 (ТЕКАЇІ 2), такі як 05-8273; антитіла до 502, такі як АРМ-301; антитіла до інтерлейкіну-17 (1-17), такі як СУМ-112; антитіла до карбоангідрази ІХ, такі як ТХ-250; Айепикіпе до СО38, такий як ТАК5Б7З; антитіла до муцину-ї!, такі як
Зо гатипотузумаб; інгібітори муцину-1, такі як 50-203-2С; інгібітори білюоу МАКСКУЗ, такі як. ВІО- 11006; антагоністи фолієвої кислоти, такі як арфолітиксорин; інгібітори галектину-3, такі як ОК-
МО-02; інгібітори фосфорильованої Рб8, такі як КЕХ-5902; модулятори СОУ95/ТМЕ, такі як офранерген обаденовек; інгібітори РІЗК/АКИТТОК, такі як АВТІ -0812; інгібітори пан-РІМ-кінази, такі як ІМСВ-053914; стимулятори гену 1-12, такі як ЕСЕМ-001, тавокіноген, телсеплазмід; інгібітори білку теплового шоку НЗРОО, такі як ТА5Б-116, РЕМ-866; антагоністи МЕСЕ/НОГРБ, такі як
МР-0250; інгібітори тирозинкінази ЗУК/тирозинкінази Р Т3, такі як ТАК-659; інгібітори тирозинкінази ЗУК/гирозинкінази ЧАК, такі як АБМ-002; тирозинкіназа РІ Т3, така як ЕЕ-10101; ліганд ЕМ5-подібної тирозинкінази З (РІ ТЗІ), такий як СОХ-301; інгібітори БІ. ТЗ/МЕКТ, такі як Е- 6201; антагоніст І/-24, такий як АЮО-ІЇ/24; агоністи КіІС-І, такі як КОТ-100; стимулятори аеролізину, такі як топсалізин; інгібітори Р-глікопротеїну 1, такі як НМ-301814А; антагоністи СЗЕ- 1, такі як АККУ-382, ВІ 727-945; інгібітори ССК8, такі як І-309, 58-649701, НОа-1013, ВАР-310; антитіла до мезотеліну, такі як 5ЕЇ-403; стимулятори тимідинкінази, такі як аглатимаген бесаденовец; інгібітори РоіІо-подібної кінази 1, такі як РСМ-075; агоністи ТІ К-7, такі як ТМХ-101 (іміквімод); інгібітори МЕЮОО8, такі як певонедистат (МІ М-4924), ТА5-4464; плейотропні модулятори шляху, такі як авадомід (СС-122); інгібітори ГохМ'/, такі як тіострептон; антитіла до
МИСТ, такі як Мар-АВ-20.5; антитіла до СОЗ38, такі як ізатуксимаб, МОК-202; інгібітори ОВА1, такі як ТАК-243; інгібітори тирозинкінази 5гс, такі як МАЇ -201; інгібітори МОАС/НК, такі як МОА- 1102; інгібітори ВКАРБ/РІЗК, такі як АБЗМ-003; інгібітори ЕМ4а, такі як рохінітиб, егТ226; стимулятори гену ТР5З, такі як ада-р53; інгібітори РО-І1/ЕСЕК, такі як оМ5-1480; інгібітори рецептора ретиноєвої кислоти альфа (КАКО), такі як ЗУ-1425; інгібітори ЗІКТЗ, такі як УС8-02; інгібітори ліганду стромального клітинного фактору 1, такі як олаптесед пегол (МОХ-А12); модулятори рецептору 1-4, такі як МОМА-55; стимулятори аргінази І, такі як пегзиларгіназа; інгібітор топоізомерази І/нгібітори фактору, що індукується гіпоксією 1-альфа, такі як РЕС-5М38 (фіртекан пегол); інгібітори фактору, що індукується гіпоксією 1-альфа, такі як РТ-2977, РТ-2385; агоністи СО122, такі як МКТЕК-214; стимулятори білку-супресору пухлин р53, такі як кеветрин; інгібітори р5З-зв'язуючого білюку Мат4/Мата, такі як АГ КМ-6924; інгібітори кінезинового білку веретена (К5Р), такі як філанезиб (АККУ-520); інгібітори злитого білку СО80-їс, такі як ЕРТ-155; інгібітори меніну та лейкозу змішаної лінійності (МІ), такі як КО-539; агоністи х-рецепторів печінки, такі як КОХ-104; агоністи ІЇ/-10, такі як АМ-0010; інгібітори ЕСЕК/ЕгЬВ-2, такі як 60 варлітиніб; інгібітори МЕСЕК/РОСЕК, такі як вороланіб; інгібітори ІКАК4, такі як СА-4948;
антитіла до ТІ К-2, такі як ОРМ-305; модулятори кальмодуліну, такі як СВР-501; антагоністи глюкокортикоїдних рецепторів, такі як релакорилант (СОКТ-125134); інгібітори вторинного мітохондріального активатору каспаз (ЗМАС), такі як ВІ-891065; модулятори лактоферрину, такі як І ТХ-315; антагоністи тирозинкінази Кі/рецептору РОСЕ-альфа, такі як ОСС-2618; інгібітори
КІТ, такі як РІ Х-9486; інгібітори експортину 1, такі як елтанексор; інгібітори ЕСЕК/ЕгтЬВ2О/ЕрпБА, такі як тезеватиніб; антитіла до СОЗ33, такі як ІМОМ-779; антитіла до КМА, такі як МОХ-1097; антитіла до ТІМ-3, такі як Т5Е-022, І -3321367, МВО-453; антитіла до СО55, такі як РАТ-5С1; антитіла до РОМА, такі як АТІ-101; антитіла до СО100, такі як МХ-15; антитіла до ЕРНАЗ, такі як фібатузумаб; антитіла до ЕгбБ, такі як СОХ-3379, НІ Х-02, серібантумаб; антитіла до АРКІЇ,, такі як ВІОМ-1301; антитіла до Тідії, такі як ВМ5-986207, На-6058; інгібітори гену СН5ЬТІ15, такі як
ЗТММ-01; інгібітори КАБ, такі як МЕО-100; антагоніст рецептору соматостатину, такий як ОРЗ- 201; стимулятори гену СЕВРА, такі як МТІ-501; модулятори гену ОККЗ, такі як МТО-201; інгібітори р70О56К, такі як М5С23633184А; інгібітори метіонінамінопептидази 2 (МеїАРЗг), такі як
М8891, АРІ -1202; інгібітори аргінін-М-метилтрансферази 5, такі як 55К-3326595; антитіла до білку 1 програмованої клітинної смерті (анти-РО-1), такі як ніволумаб (ОРОЇМОФ, ВМ5-936558,
МОХ-1106), пембролізумаб (КЕМТЕИОМАФ, МК-3477, 5СН-900475, ламбролізумаб, Мо
САБІ1374853-91-4), підилізумаб, РЕ-06801591, ВОИВ-АЗ17, (1 5-010 (МУВР-3055), АК-103 (НХ- 008), МаА-012, ВІ-754091, ВЕСМ-2810 (цеміплімаб), АСЕМ-2034, 495-001, 9М9-63723283, генолімзумаб (СВТ-501), 1 7М-009, ВСО-100, І М-3300054, 5НА-1201, ВАТ-1306 та антитіла до ліганду програмованої клітинної смерті 1 (анти-РО-І1), такі як ВМ5-936559, атезолізумаб (МРОЇ 3280А), дурвалумаб (МЕ0І4736), авелумаб, СК-301, (М5ВО010718С), МЕ0ІОб6В8О, СХ-072,
СвтТ-502, РОВ-001 (спарталізумаб), Т5Е-042 (достарлімаб), У7Х-4014, ВаВ-АЗ33, ЗНА-1316,
Сб5-1001 (МУ/УВР-3155, КМ-035, ІВІ-308, ЕА2-053 та МОХ1105-01; антагоністи РО-Ї 1/Л/І5ТА, такі як
СА-170; антитіла до РО-Ї1/ТОЕВД, такі як М7824; антитіла до трансферрину, такі як СХ-2029; антитіла до ІІ-8(інтерлейкіну-8), такі як НиМах-ІпПат; інгібітори АТМ (атаксії-телеангіектазії), такі як А2ОО156; інгібітори СНКІ, такі як 50С-0575, І 2606368 (прексасертиб), 5КА737,
КОо7741 (СНКІ1/2); антагоністи СХСКА, такі як ВІ -8040, І 2510924, буриксафор (То-0054), ХарР- 002, ХАР-001-І0; інгібітори ЕХН2, такі як 55К2816126; інгібітори НЕК2, такі як нератиніб, тукатиніб (ОМТ-380); інгібітори КОМІ, такі як ОКУ-1001, ІМОа-7289, ІМСВ-59872, с5ЗК-2879552; антагоністи СХСОК2, такі як А2О-5069; антитіла до СМ-С5Е, такі як лензилумаб; інгібітори ДНК- залежних протеїнкіназ, такі як М5С2490484А (недисертиб), МУХ-984, АвіоМА (01-01); інгібітори протеїнкінази С (РКС), такі як ЇХ5-196 та сотрастаурин; селективні супресори естрогенових рецепторів (ЗЕКО), такі як фулвестрант (Разіодехб), КО6046, КОб6047, елацестрант (КАО-1901) та А2ОЗ9496; селективні ковалентні антагоністи естрогенових рецепторів (ЗЕКСА), такі як НЗВ- 6545; селективний модулятор андрогенових рецепторів (ЗАКМ), такий як ОТХ-024 та даролутамід; антагоністи кінази трансформуючого фактору росту-бета (ТОБ-бета), такі як галунісертиб; антитіла до трансформуючого фактору росту-бета (ТОЕ-бета), такі як І 3022859,
МІЗ793 та ХОМА 089; біспецифічні антитіла, такі як ММ-141 (ІСЕ-1/ЕтВ3), ММ-111 (ЕФ2/ЕгТЬЗ),
УМО-64052781 (С019/С203), РАБ5Б-343 (С0О-137/НЕН2г), АРМ26 (ВСМА/СО16А), 4МО-61186372 (ЕСЕВ/СМЕТ), АМа-211 (СЕА/СО3), пса7802 (СЕА/СО3), ЕНУ-974 (СО3/ОРСЗ) ванцизумаб (ангіопоетини//ЕСРЕ), РЕ-06671008 (кадгерини/СО3), АРМ-13 (С0О16/С6О030), АРМО436 (20123/С203), флотетузумаб (С0123/С603), КЕСМ-1979 (С020/С03), МОЇ А-117 (СОЗ/СІ ЕС12А),
МОЇ А-128 (НЕН2/НЕВЗ), 9УМ.-0819, УМО-7564 (СОЗ/пете), АМОа-757 (0113-6203), МЕ0О-013 (РО-
ІЛ АС-3), АК-104 (СТІ А-4/Р0р-1), АМа-330 (С033/003), АМОа-420 (ВСМА/С0О3), ВІ-836880 (МЕРСУАМаг), 9УМО-63709178 (С00123/603), Ммар-007 (СОЗ/дрАЗ3) та МОе0-009 (С0О3/87НЗ); мутантні селективні інгібітори ЕСЕК, такі як РЕ-06747775, ЕСЕ816 (назартиніб), А5БР8273,
АСЕА-0010 та ВІ-1482694; антитіла до СІТЕК (глюкокортикоїд-індукований рецептор сімейства фактору некрозу пухлини), такі як МЕОІ1873, ЕРА-154, ІМСАСМ-1876, ТАХ-518, ВМ5-986156,
МК-1248 та сУУМ-323; антитіла до дельта-подібного ліганду білку З (0013), такі як ровалпітузумаб тезирин; антитіла до кластерину, такі як АВ-1685; антитіла до ефрину-А4 (ЕЕРМА4), такі як РЕ-06647263; антитіла до КАМКІ., такі як деносумаб; антитіла до мезотеліну, такі як ВМ5-986148 та антитіло до М5І М-ММАЕ; антитіла до натрій-фосфатного котранспортеру 288 (МаР2В), такі як ліфастузумаб антитіла до с-Меї, такі як АВВУ-399; антагоністи аденозинового рецептору АЗ2А, такі як СРІ-444, А2О-4635, преладенант та РВЕ-509; інгібітори альфа-кетоглутаратдегідрогенази (КСОН), такі як СРІ-613; інгібітори ХРО, такі як селінексор (КРТ-330); інгібітори ізоцитратдегідрогенази 2 (ІЮН2), такі як енасиденіб (АС-221); інгібітори
ІОНТ, такі як АО-120 та АО-881 (ІОН! та ІОН), ІОН-305 та ВАУ-1436032; модулятори рецептору інтерлейкіну-З(1І.-ЗК), такі як 51 -401; стимулятори аргініндезімінази, такі як пегаргіміназа (АбІ-
РЕС-20); кон'югати антитіло-лікарський засіб, такі як МІ МО264 (анти-СС, гуанілатциклаза С), 60 Т-0ОМІ1 (трастузумаб емтанзин, Кайсусіа), мілатузумаб-доксорубіцин (пС2074-БОХ),
брентуксимаб ведотин, ОСОТ29805, полатузумаб ведотин, 5ОМ-С070А, 5ОИМ-СО19А, інотузумаб озогаміцин, лорвотузумаб мертанзин, ЗАКЗ419, ізактузумаб говітекан, енфортумаб ведотин (АБО-22МЕ), АБОа-15МЕ, 05-8201 ((трастузумаб дерукстекан), 225Ас-лінтузумаб, ШЗ3- 1402, 177 и-тетраксетан-тетулома, тисотумаб ведотин, анетумаб равтансин, СХ-2009, 5АВ- 566658, МУ-0101, полатузумаб ведотин та АВВМ-085; інгібітори клаудину-18, такі як клаудиксимаб; інгібітори р-катеніну, такі як СМ/УР-291; антитіла до СО73, такі як МЕОІ-9447 (олеклумаб), СРХ-006, ІРН-53, ВМ5-986179 та М2М-930; антагоністи СО73, такі як АВ-680, РЗВ- 12379, РУОВ-12441, РЗВ-12425 та СВ-708; антагоністи СО39/СО073, такі як РВЕ-1662; інгібітори хемокінового рецептору 2 (ССЕ), такі як РЕ-04136309, 20ОХ-872 та ВМ5-813160 (ССН2/ССВ5); інгібітори тимідилатсинтази, такі як ОМХ-0801; інгібітори АГ К/КО51, такі як лорлатиніб; інгібітори танкірази, такі як 5007-І К; інгібітори р5З-зв'язуючого білку Мат, такі як СМО-097 та НОМ-201; інгібітори с-РІМ, такі як РІМА447; інгібітори ВКАР, такі як дабрафеніб, вемурафеніб, енкорафеніб (І оХ818) та РІ Х8394; інгібітори сфінгозинкінази-2 (5К2), такі як Хеїїмат (АВС294640); інгібітори клітинного циклу, такі як селуметиніб (МЕК1/2) та сапацитабін; інгібітори АКТ, такі як МК-2206, іпатасертиб, афуресертиб, А2О5363 та АКО-092, капівасертиб та трицирибін; інгібітори анти-
СТІ А-4 (цитотоксичний Т-лімфоцитарний білок-4), такі як тремелімумаб, АСЕМ-1884 та ВМ5- 986218; інгібітори с-МЕТ, такі як АМО-337, саволітиніб, тивантиніб (АКО-197), капматиніб та тепотиніб, АВТ-700, АСч,е»13, АМИа-208, 9М9-38877618 (ОМО-1), мерестиніб та НОР-8361; інгібітори с-Меї//ЕСЕР, такі як ВМ5-817378 та ТА5-115; інгібітори с-Ме/КОМ, такі як ВМ5- 771607; інгібітори ВКАР/ЕСЕБЕ, такі як ВОВ-283; інгібітори Бег/арі, такі як ребастиніб, асцимініб; інгібітори МИК1/ММКа, такі як еєТ-508; інгібітор тТтТОК/стимулятори цитохрому Р450 ЗА4, такі як
ТУМЕ-88 інгібітори лізиндеметилази-ї (1501), такі як СС-90011; інгібітори Рап-КАБЕ, такі як 3009120, ІХН254 та ТАК-580; інгібітори КаМЕК, такі як КО7304; інгібітори С5Е1ЕУКІТ та
ЕТ3, такі як пексидартиніб (РІ Х3397); інгібітори кіназ, такі як вандетаніб; антагоністи Е- селектину, такі як ЗМІ-1271; індуктори диференціювання, такі як третиноїн; інгібітори рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕ), такі як осимертиніб (А2О-9291); інгібітори топоіїзомерази, такі як доксорубіцин, даунорубіцин, дактиноміцин, еніпозид, епірубіцин, етопозид, ідарубіцин, іринотекан, мітоксантрон, піксантрон, собузоксан, топотекан, іринотекан,
ММ-398 (ліпосомальний іринотекан), возароксин та сРХ-150, альдоксорубіцин, АК-67,
Зо мавелертиніб, АЗТ-2818, авітиніб (АСЕА-0010) та ірофулвен (МОІ-114); кортикостероїди, такі як кортизон, дексаметазон, гідрокортизон, метилпреднізолон, преднізон та преднізолон; інгібітори кінази, що бере участь у передачі сигналів факторами росту; аналоги нуклеозидів, такі як ОЕР- 10917; інгібітори АХІ, такі як ВОВ-324 (бемцентиніб) та 5І С-0211; інгібітори ВЕТ, такі як ІМСВ- 054329, ІМСВО57643, ТЕМ-010, А0О-5153, АВТ-767, ВМ5-986158, СО-90010, п5К525762 (молібресиб), МНУУО-870, ОЮМ-207, а5К-2820151, 5К-1210151А, 780246, 780260, 7ЕМЗ3694,
ЕТ-1101, па-6146, СОС-90010, мівебресиб, ВІ-894999, РІ Х-2853, РІ Х-51107, СРІ-0610 та с5- 5829; інгібітори РАЕР, такі як олапариб, рукапариб, веліпариб, талазопариб, АВТ-767 та ВОВ- 290; інгібітори протеасом, такі як іксазоміб, карфілзоміб (Кургоїїб5Ф), маризоміб; інгібітори глутамінази, такі як СВ-839; вакцини, такі як пептидна вакцина ТО-01 (ВАБ), (3АЇ Е-301, СА Е- 302, пеЯрерітш-5, ЗигмМахм, Ю5Р-7888, ТРІМ-200, РУХ-410, МХІ-100, ОРХ-Е7, ІЗА-101, 6МНР,
О5Е-2101, даїїпрерітш-5, 5ММ53-67/М57-КІН, ІМО-131; вакцини на основі бактеріальних векторів, такі як СК5-207/5МАХ, аксалімоген філолісбак (А0Х511-001); вакцини на основі аденовірусних векторів, такі як надофараген фіраденовек; аутологічна вакцина сроб; вакцини на основі дендритних клітин, такі як СМасіт, 5іарцідепсе!-Т, ейгариідепсе!-Т, 511-701, В5КОТТМ, госариідепсе!І-Т (АДС5-003), ОСМАС, СМасіт, віариідепсе!-Т, епариідепсе!-Т, 5І-701, В5КОТТМ,
АОХ5З31-142; онколітичні вакцини, такі як талімоген лахерпарепвек, пексастимоген девацирепвек, 5 -ОМС1, Ма1-МАЗ, парвовірус Н-1, РгозіАгак, енаденотуцирев, МЕТ МАЗ, АБІМ- 002 (Та-1042); терапевтичні вакцини, такі як СМАС-301, СМР-001, РЕ-О6753512, МВІ-1901, ТО- 4010, Ргозсамах"Мм:; вакцини на основі пухлинних клітин, такі як Міднке (ІМО-14205), вакцина
Опсодиезі-І; жива ослаблена вакцина на основі рекомбінантного поліовірусу, серотип 1, така як
РМ5-КІРО; адаглоксад симоленін; МЕБІ-0457; ЮОРМ-001 отримана з пухлини, збагачена аутофагосомами протиракова вакцина; вакцини на основі РНК, такі як СМ-9209, І М-305; вакцини на основі ДНК, такі як МЕОБІ-0457, ММІ-816, ІМО-5401; вакцина на основі модифікованого вірусу осповакцини штаму АпКага, що експресує ро53, така як ММА-рб53; ОРХ-5игмімас; ВгіамМах м; (1- 6301; СІ-6207; та 01І-4000; антитіла до 014 (дельта-подібний ліганд 4), такі як демцизумаб; інгібітори ЗТАТ-3, такі як напабуказин (ВВІ-608); інгібітори АТФази р97, такі як СВ-5083; інгібітори рецептора 5тооїпепей (5МО), такі як Одотлоф (сонідегіб, раніше ГОЕ-225), ГГ ЕОБО6, вісмодегіб (3500-0449), ВМ5-833923, гласдегіб (РЕ-04449913), І 2940680 та ітраконазол; модулятори ліганду інтерферону альфа, такі як інтерферон альфа-2Б, біоаналог інтерферону бо альфа-2а (Віодепотіс5), ропегінтерферон альфа-25 (АОР-2014, Р-1101, РЕС ІЕМ альфа-2б),
мультиферон (АГІапаїййме, Мігадеп), інтерферон альфа 1р, Котегоп-А (Сапіегоп, Ко-25-3036), інтерферон альфа-2а наступний біологічний (Віозідиє) (Іптшад, Інтер 2А), біоподібний лікарський препарат інтерферон альфа-25 (Віозідив-Віотетоп, Спорнегоп, Сапараг, Веїїпа Кам/п
Тесппоіоду - Каїегоп), АГагегопе, пегільоований інтерферон альфа-1Бб, біоподібний лікарський препарат пегінтерферон альфа-25 (Атеда), рекомбінантний людський інтерферон альфа-ї1р, рекомбінантний людський інтерферон альфа-2а, рекомбінантний людський інтерферон альфа- 25, кон'югат велтузумаб-ІЕМ альфа 25, бупамах (50-101) та інтерферон альфа-пі (Нитоїегоп,
ЗМ-10500, З,иптіїтегоп); модулятори ліганду інтерферону-гамма, такі як інтерферон-гамма (ОН- 6000, Одатта 100); модулятори рецептору ІІ -6, такі як тоцилізумаб, силтуксимаб та А5-101 (Св-06-02, ІМХ-О-101); модулятори теломерази, такі як тертомотид ((М-1001, НА-2802, Віамах) та іметелстат (ЗКМ-163, УМО-63935937); інгібітори ДНК-метилтрансфераз, такі як темозоломід (ССВа-81045), децитабін, гуадецитабін (5-110, 501-110), КАХ-0402, ВХ-3117, ВАХ-001 та азацитидин; інгібітори ДНК-тгірази, такі як піксантрон та собузоксан; інгібітори білку сімейства
Всі-2, такі як АВТ-263, венетоклакс (АВТ-199), АВТ-737 та АТ-101; інгібітори Моїсй, такі як 3039478 (кренігацестат), тарекстумаб (анти-Моїсп2/3) та ВМ5-906024; інгібітори проти міостатину, такі як ландогрозумаб; стимулятори гіалуронідази, такі як РЕОРН-20; інгібітори шляху М/пі, такі як 5М-04755, РВІ-724 та МУМТ-974; інгібітори гамма-секретази, такі як РЕ- 03084014, МК-0752 та КО-4929097; інгібітори огЬ-2 (білок-2, зв'язаний з рецептором фактору росту), такі як ВР1001; сполуки, які індукують шлях ТКАЇЇ, такі як ОМС201 та АВВМУ-621; інгібітори кінази фокальної адгезії, такі як М5-4718, дефактиніб та з5К2256098; інгібітори педдепоод, такі як саридегіб, сонідегіб (І ОЕ225), гласдегіб та вісмодегіб; інгібітори кінази А!йгога, такі як алісертиб (МІ М-8237) та А2О-2811, АМО-900, барасертиб та ЕММО-2076; модулятори
Н5РВІ (білок теплового шоку 27, НОР27), такі як бривудин та апаторсен; інгібітори АТЕ, такі як
ВАХ-937, А0О6738, А706783, УХ-803, УХ-970 (берзосертиб) та УХ-970; інгібітори тт, такі як сапанісертиб та вістусертиб (А2О2014) та МЕ-344; інгібітори ттТОЕ/РІЗК, такі як гедатолісиб, о5К2141795, оміпалісиб та КО6114; інгібітори Не5р9о0, такі як АОУ922, оналеспіб (АТ13387),
ЗМХ-2112, 5МХ5422; онкогену мишачої подвійної хвилини (тата), такі як О5-30326, ВИа7775,
АМа-232, НОМ201 та ідасанутлін (КС7388); агоністи СО137, такі як урелумаб, утомілумаб (РЕ- 05082566); агоністи 5ТІМО, такі як АБИО-5100 (МІМУ-815), 58-11285, МК-1454, 58-8291,
Зо дамсАОв848, п5К-532, ЗУМ-ЗТІМО, М5А-1, 58-8291; інгібітори ЕСЕК, такі як ЕСОЕ-401, ІМСВ- 054828, ВАХ-1163877, А704547, 2М9У-42756493, І 2874455 та Ребріо-1347; інгібітори синтази жирних кислот (ЕАБ5М), такі як ТМВ-2640; моноклональні антитіла до КІК, такі як лірилумаб (ІРН- 2102) та ІРН-4102; інгібітори антигену СО19, такі як МОК208, МЕБІ-551, АЕРМ-11 та інебілізумаб; препарати, які зв'язують СО44, такі як Аб; інгібітори протеїнфосфатази 2А (РРІ2А), такі як І В- 100; інгібітори СУР17, такі як севітеронел (МТ-464), А5М-001, О0ОМ-204, СЕС920 та абіратерону ацетат; агоністи ЕХК, такі як ІКХ4204; антагоністи педдепод/5тооїйпепей (пп/5то), такі як таладегіб та патидегіб; модулятори комплементу С3, такі як Іпргіте РОС; агоністи ІІ--15, такі як
АІ Т-803, МКТА-255 та Пейн -15; інгібітори ЕН? (посилювач гомологу 7е5їе 2), такі як таземетостат, СРІ-1205, С5К-2816126; онколітичні віруси, такі як пелареореп, СО-0070, терапія
МУ-МІ5, НеМ-1716, 05-1647, МСМ-01, ОМСО5-102, ТВІ-1401, тасаденотурев (ОМХ-2401), воцимаген аміретрорепвек, КР-1, СМА21, Сеїумії, ГОдДа-703 та ОВР-301; інгібітори ОТ. (гістонової метилтрансферази), такі як пінометостат (ЕР2-5676); токсини, такі як холерний токсин, рицин, екзотоксин Рзхепдотопавх, токсин аденілатциклази Вогаєїейа регіи55і5, токсин дифтерії та активатори каспази; ДНК-плазміди, такі як ВС-819; інгібітори РІК 1, 2 та 3, такі як воласертиб (РІ КІ); інгібітори МУЕЕТ, такі як А2О1775 (адавосертиб); інгібітори ЕКПо-кінази (КОСК), такі як АТ13148 та КОО25; інгібітори ЕРК, такі як 5ОС-0994, | 3214996 та МК-8353; інгібітори ІАР, такі як АЗТХ660, дебріо-1143, біринапант, АРО-1387 та І СІ -161; інгібітори РНК- полімерази, такі як лурбінектин (РМ-1183) та СХ-5461; інгібітори тубуліну, такі як РМ-184, ВАЇ - 101553 (лізаванбулін), ОХІ-4503, флуорапацин (АС-0001) та плінабулін; агоністи ТоїІ- подібного рецептору 4 (ТІ 4), такі як 5100, 55К1795091 та РЕРА-10; інгібітори фактору елонгації 1-альфа 2, такі як плітидепсин; інгібітори СОО5, такі як АРО-101, АРО-010 та асунерцепт; інгібітори УМТ1, такі як О5Р-7888; інгібітори субодиниці 1 фактору сплайсингу ЗВ (5ЕЗВІ), такі як НЗВ-8800 інгібітори, специфічні до мутантних форм РОСЕК альфа/іт, такі як ВІ О-285; інгібітори 5НР-2, такі як ТМО155 (5НР-099), АМО-4550, У9АВ-3068 та ЕМС-4630; або агоністи ретиноїдного 7 рецептору гамма (КОКУ), такі як І МС-55716.
Приклади інших хіміотерапевтичних препаратів, які можуть застосовуватися у комбінації зі сполуками формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або їх фармацевтично прийнятною сіллю, стереоіїзомером, сумішшю стереоізомерів, сольватом або таутомером, включають інгібітори топоїзомерази | (камптотецин або топотекан), інгібітори бо топоіїзомерази | (наприклад, дауноміцин та етопозид), алкілуючі агенти (наприклад,
циклофосфамід, мелфалан та ВСМУ), агенти, направлені на тубулін (наприклад, таксол та вінбластин), та біологічні агенти (наприклад, антитіла, такі як антитіло до СО20, ІЕС 8, імунотоксини та цитокіни).
У деяких варіантах здійснення сполуку(и) формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з КпихапФ (ритуксимаб) та/або іншими агентами, що діють шляхом вибіркового виснаження СО20--В-клітин.
У даний винахід включені способи лікування, при яких сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер вводять у комбінації з протизапальним агентом.
Протизапальні агенти включають, не обмежуючись перерахованим, НПЗП (нестероїдні протизапальні препарати), неспецифічні та СоОХ-2-специфічні інгібітори ферменту циклооксгенази, сполуки золота, кортикостероїди, метотрексат, антагоністи рецепторів рецептору фактору некрозу пухлини (ТМЕ), імунодепресанти та метотрексат.
Приклади НПЗП включають, не обмежуючись перерахованим, ібупрофен, флурбіпрофен, напроксен та напроксен натрію, диклофенак, комбінації диклофенаку натрію та мізопростолу, суліндак, оксапрозин, дифлунісал, піроксикам, індометацин, етодолак, фенопрофен кальцію, кетопрофен, набуметон натрій, сульфасалазин, толметин натрію та гідроксихлорохін. Приклади
НПЗП також включають СОХ-2-специфічні інгібітори (тобто сполука, що інгібує СОХ-2 з ІСво, щонайменше у 50 разів нижче, ніж ІСво для СОХ-1), такі як целекоксиб, валдекоксиб, люміракоксиб, еторикоксиб та/або рофекоксиб.
У додатковому варіанті здійснення протизапальний агент являє собою саліцилат.
Саліцилати включають, не обмежуючись перерахованим, ацетилсаліцилову кислоту або аспірин, саліцилат натрію та саліцилати холіну та магнію.
Протизапальний агент також може являти собою кортикостероїд. Наприклад, кортикостероїд може бути вибраний з кортизону, дексаметазону, метилпреднізолону, преднізолону, преднізолону натрію фосфату та преднізону.
У деяких варіантах здійснення протизапальний терапевтичний агент являє собою сполуку золота, таку як ауротіомалат натрію або ауранофін.
Зо У деяких варіантах здійснення протизапальний агент являє собою інгібітор метаболізму, такий як інгібітор дигідрофолатредуктази, такий як метотрексат, або інгібітор дигідрооротатдегідрогенази, такий як лефлуномід.
У одному з варіантів здійснення сполуку(и) формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з щонайменше однією протизапальною сполукою, яка являє собою моноклональне антитіло до С5 (таке як екулізумаб або пекселізумаб), антагоністом ТМЕ, таким як ентанерцепт або інфліксимаб, який являє собою моноклональне антитіло до ТМЕ-альфа.
У одному з варіантів здійснення сполуку(и) формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації щонайменше з одним активним агентом, що являє собою імунодепресант, такий як метотрексат, лефлуномід, циклоспорин, такролімус, азатіоприн або мікофенолату мофетил.
У інших варіантах здійснення сполуку(и) формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з одним або більше інгібіторами фосфатидилінозитол-3-кінази (РІЗК), включаючи, наприклад, сполуки А, В та С (структури яких представлені нижче) або їх фармацевтично прийнятну сіль.
Сполука А Сполука В Сполука С 8 ве и
Фф йо. Со М Е
Ал Же
МО па МО
НМ | й НМ мо НМ | й
М М М
Х.Мн Х.-МмН Х.АМн
Сполуки А, В та С розкриті у М/О2015/017460 та УМО2015/100217. Інгібітори РІЗК включають інгібітори РІЗКУ, РІЗКО, РІЗКВ, РІЗКа та/або пан-РІЗК. Додаткові приклади інгібіторів РІЗК включають, не обмежуючись перерахованим, АСР-319, АЕЙА-129, АМО-319, АБ252424,
А7О8186, ВАМ 10824391, ВЕ7235, бупарлісиб (ВКМ120), ВУ 719 (алпелісиб), СН5У132799, копанлісиб (ВАМ 80-6946), дувелісиб, з0ОС-0941, 100-0980, сеК2636771, са5К2269557, іделалісиб (7уаеїїдФ), ІРІ-145, ІРІ-443, ІРІ-549, КАН4А141, І 294002, І М3023414, МІ М1117,
ОХМУ111А, РА799, РХ-866, КО7604, ригосертиб, КР5О0О90, таселісиб, ТО100115, ТО-1202 (умбралісиб), ТОХ221, МУХ-037, Х-339, Х-414, ХІ 147 (ЗАК245408), ХІ 499, ХІ 756, вортманнін, 2ЗтТК474 та сполуки, описані у МО 2005/113556 (ІСО5), УМО 2013/052699 (Сіївай Саїйстода), УМО 2013/116562 (Сіїєад Саїївіода), УМО 2014/100765 (Сіїєай Саїївіода), УМО 2014/100767 (Сівай
Саїївіода) та МО 2014/201409 (Сіїєай бсіепсе5). Додаткові приклади інгібіторів РІЗК включають, не обмежуючись перерахованим, 50С-0032, 1000-0077, ІМСВ50465, КРб530 та 5ЕХ3177.
У ще одному варіанті здійснення сполука(и) формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібіторами тирозинкінази селезінки (УК). Приклади інгібіторів ЗУК включають, не обмежуючись перерахованим, 6-(1Н-індазол-б-іл)-М-(4-морфоліно-феніл)імідазо|1,2-а|піразин-8- амін, ВАМ-61-3606, цердулатиніб (РКТ-062607), ентосплетиніб, фостаматиніб (788), НМРІ - 523, ММР-ОАВ 205 АА, К112, 343, таматиніб (К406) та сполуки, описані у патенті США 8450321 (Сіеай Соппесіїси) та у заявці на патент США 2015/0175616.
У ще одному варіанті здійснення сполуки формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібіторами тирозинкінази (ТКІ). ТКІ можуть бути націлені на рецептори епідермального фактору росту (ЕСЕК) та рецептори фактору росту фібробластів (БОР), фактору росту тромбоцитів (РОСЕ) та фактору росту ендотелію судин (МЕСЕ). Приклади ТКІ включають, не обмежуючись перерахованим, афатиніб, АКО-087, азр5878, А2О3759, А20О4547, босутиніб, бригатиніб, кабозантиніб, цедираніб, креноланіб, дакомітиніб, дазатиніб, довітиніб, Е-6201, ердафітиніб, ерлотиніб, гефітиніб, гілтеритиніб (АБР-2215), ЕР-1039, НМб61713, ікотиніб, іматиніб, КХ2-391 (5гс), лапатиніб, лестауртиніб, мідостаурин, нінтеданіб, О0М-203, осимертиніб (А2О-9291), понатиніб, позіотиніб, квізартиніб, радотиніб, роцилетиніб, сульфатиніб (НМРІ-012), сунітиніб та ТН-4000. У окремих варіантах здійснення ТКІ включають, не обмежуючись перерахованим, афатиніб, АКО-087 (деразантиніб), азр5878, А2ОЗ3759,
Ко) А204547, босутиніб, бригатиніб, кабозантиніб, цедираніб, креноланіб, дакомітиніб, дазатиніб, довітиніб, Е-6201, ердафітиніб, ерлотиніб, гефітиніб, гілтеритиніб (АЗР-2215), ЕР-1039,
НМ61713, ікотиніб, іматиніб, КХ2-391 (5гс), лапатиніб, лестауртиніб, ленватиніб, мідостаурин, нінтеданіб, ОЮМ-203, осимертиніб (А2О-9291), понатиніб, позіотиніб, квізартиніб, радотиніб, роцилетиніб, сульфатиніб (НМРІ -012), сунітиніб, тивозаніб, ТН-4000 та МЕОІ-575 (антитіло до
РОСЕВ).
У інших варіантах здійснення сполуку(и) формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з одним або більше інгібіторами лізилоксидазоподібного ферменту-2 (ГОХІ) або речовиною, яка зв'язується з ГОХІ, у тому числі, наприклад, гуманізованим моноклональним антитілом (тАбБ) з ізотипом імуноглобуліну
Ід904, направленим проти ГОХІ2 людини. Інгібітори ГОХІ. включають інгібітори ГОХІ1, ГОХІ2,
ГОХІЗ, 1ОХІ4 та/або ГОХІ5. Приклади інгібіторів ГОХІ включають, не обмежуючись перерахованим, антитіла, описані у УМО 2009/017833 (Агтевіо Віозсіепсе5). Приклади інгібіторів
ГОХІ2 включають, не обмежуючись перерахованим, антитіла, описані у УМО 2009/017833 (Агттевіо Віозсієпсев5), МО 2009/035791 (Аїгтевіо Віозсіепсе5) та УМО 2011/097513 (Сйеаа
Віоіодісв).
У ще одному варіанті здійснення сполуки формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібіторами ТоїІ-подібного рецептору 8 (ТІ К8). Приклади інгібіторів ТІ! К8 включають, не обмежуючись перерахованим, Е-6887, ІМО-4200, ІМО-8400, ІМО-9200, МСТ-465, МЕБІ-9197, мотолімод, резиквімод, УТХ-1463 та МУТХ-763.
У ще одному варіанті здійснення сполуки формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібіторами ТоїІ-подібного рецептору 9 (ТКУ). Приклади інгібіторів ТКУ включають, не обмежуючись перерахованим, АЗТ-008, ІМО-2055, ІМО-2125, лефітолімод, літенімод, МОМ- 1601 та РИ -042.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер придатна для лікування раку у комбінації з інгібітором ВТК (тирозинкінази
Брутона). Прикладом такого інгібітору ВТК є сполука, розкрити у патенті США 7,405,295.
Додаткові приклади інгібіторів ВТК включають, не обмежуючись перерахованим, (5)-6-аміно-9- 60 (1-(бут-2-иноїл)піролідин-3-іл)-7-(4-феноксифеніл)-7Н-пурин-8(9Н)-он, акалабрутиніб (АСР-196),
ваВв-3111, НМ71224, ібрутиніб, М-2951 (евобрутиніб), тирабрутиніб (0МО-4059), РАМ-1008, спебрутиніб (СС-292) та ТАК-020. Додаткові приклади інгібіторів ВТК включають, не обмежуючись перерахованим, СВО88, М7583, векабрутиніб, АКО-531, 5НА-1459, ОТАМУУХН5- 12 та ТА5-5315.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер придатна для лікування раку у комбінації з інгібітором ВЕТ. Прикладом такого інгібітору ВЕТ є сполука, розкрита у заявці М/О2014/182929, повний зміст якої включено у даний документ шляхом посилання.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер придатна для лікування раку у комбінації з інгібітором ТВК (Тапк- зв'язуюча кіназа). Прикладом такого інгібітору ТВК є сполука, розкрита у УМО2016/049211.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) придатна для лікування раку у комбінації з інгібітором ММР. Приклади інгібіторів ММР включають інгібітори ММР1-10.
Додаткові приклади інгібіторів ММРОУ включають, не обмежуючись перерахованим, маримастат (88-2516), ципемастат (Ко 32-3555), (15-5745 (андекаліксимаб) та інгібітори, описані у МО 2012/027721 (Сіїєай Віоіодісв).
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер придатна для лікування раку у комбінації з інгібітором ОХ40. Прикладом такого інгібітору ОХ40 є сполука, розкрита у патенті США 8,450,460, повний зміст якої включено у даний документ шляхом посилання.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер придатна для лікування раку у комбінації з інгібітором ЗАК-1. Прикладом такого інгібітору ЗАК-1 є сполука, розкрита у УМО2008/109943. Приклади інших інгібіторів ЗАК включають, не обмежуючись перерахованим, АТ9283, А2О1480, барицитиніб, ВМ5-911543, федратиніб, філготиніб (І РОО634), гандотиніб (І/М2784544), ІМСВО39110 (ітацитиніб),
Зо лестауртиніб, момелотиніб (СУТО0387), М5-018, пакритиніб (ЗВ1518), пефіцитиніб (АЗРО15К), руксолітиніб, тофацитиніб (раніше - тасоцитиніб), ІМСВО52793 та ХІ 019.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер придатна для лікування раку у комбінації з інгібіторами індоламін-пірол- 2,3-діоксигенази (100). Прикладом такого інгібітору ІБО є сполука, розкрита у УУО2016/186967.
У одному з варіантів здійснення сполуки формули (І) придатні для лікування раку у комбінації з інгібіторами І2О1, включаючи, не обмежуючись перерахованим, ВІ М-0801, епакадостат, Б- ро1287, авУ-1012, айвУ-1028, 1й00-0919, індоксимод, МКТЕ-218, вакцина на основі МІ 5-919,
РЕ-06840003, похідні піранонафтохінону (5М-35837), ресміностат, ЗВІ К-200802 та 5пІрО-51Т.
Інші приклади інгібіторів ІСО1 включають, не обмежуючись перерахованим, ВМ5-986205, ЕО5- 200271, КНК-2455, І -3381916.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер придатна для лікування раку у комбінації з інгібітором мітоген- активованої протеїнкінази (МЕК). Інгібітори МЕК, придатні для комбінованого лікування сполукою(ами) формули (І), включають антрохінонол, бініметиніб, кобіметиніб (50С-0973, ХІ - 518), МІТ-144, селуметиніб (А2О6244), сорафеніб, траметиніб (55К1120212), упросертиб та траметиніб. Інші приклади інгібіторів МЕК включають РО-0325901, пімасертиб, ІТТ462,
А570О3988, 2О-90003 та рефаметиніб.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер придатна для лікування раку у комбінації з інгібіторами регулюючої апоптотичні сигнали кінази (АЗК). Інгібітори АБК включають, не обмежуючись перерахованим, описані у УМО 2011/008709 (Сйеаа Зсіепсе5) та УМО 2013/112741 (Сіеай 5сіепсе5), включаючи, наприклад, селонсертиб.
У одному з варіантів здійснення сполуки формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібіторами кластеру диференціювання 47 (СО047). Приклади інгібіторів СО47 включають, не обмежуючись перерахованим, тАб к СО047 (ух-1004), тАб до СО047 людини (СМТО-7108), СО- 90002, 2О-90002-51-001, гуманізоване антитіло до СО47 (Ни5Е9-(44), МІ-1701, МІ-1801, ВСТ- 60 1938 та ТТІ-621.
У одному з варіантів здійснення сполуки формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібіторами циклинзалежної кінази (СОК). Інгібітори СОК включають інгібітори СОК 1, 2, 3, 4, 6 та 9, такі як абемацикліб, альвоцидиб (НМЕ-1275, флавопіридол), АТ-7519, РІ Х-925, І ЕЕОО1, палбоцикліб, рибоцикліб, ригосертиб, селінексор, ШСМ-01 та То-02. Інші приклади інгібіторів
СОК включають динацикліб, ібранса (ібгапсе), 51365, СТ-7001, 5У-1365, 51138, мілцикліб та трилацикліб.
У одному з варіантів здійснення сполуки формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібіторами рецептору з дискоїдиновим доменом (ОК) для лікування раку. Інгібітори ПОВ включають інгібітори ОК та/або ООК2. Приклади інгібіторів ОК включають, не обмежуючись перерахованим, інгібітори, розкриті у МО 2014/047624 (Сієеай бсіепсе5), 5 2009-0142345 (Такеда Рнаптасецшіїса!), О5 2011-0287011 (Опсотей Ріпаптасецшііса!Ів), УМО 2013/027802 (Спидаї
Рпаптасешіісаї) та МО 2013/034933 (Ітрегіа! Іппомайіоп5).
У одному з варіантів здійснення сполуки формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібіторами гістондеацетилази (НОАС), такими як описані у патенті США8,575,353 та його еквівалентах. Додаткові приклади інгібіторів НОАС включають, не обмежуючись перерахованим, абексиностат, АСУ-241, АВ-42, ВЕВТ-908, беліностат, СКО-581, С5-055 (НВІ- 8000), СО0Сб-907 (фімепіностат), ентиностат, гівіностат, моцетиностат, панобіностат, прациностат, квізиностат (0М-26481585), резміностат, риколіностат, ЗНР-141, вальпроєва кислота (МАЇ-001), вориностат. Додаткові приклади інгібіторів НОАС включають, не обмежуючись перерахованим, тиностамустин, реметиностат, ентиностат.
У одному з варіантів здійснення сполуки формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібітором кінази прогеніторних гемопоетичних клітин 1 (НРКТІ). Приклади інгібіторів кінази прогеніторних гемопоетичних клітин 1 (НРК1) включають, не обмежуючись перерахованим, інгібітори, описані у М/О18183956, ММО18183964, УМО18167147 та МУО16090300.
Антигормональні агенти: у визначення "хіміотерапевтичного агенту" також включені антигормональні агенти, такі як антиестрогени та селективні модулятори естрогенових рецепторів (5ЕКМ), інгібітори ферменту ароматази, антиандрогени та фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якого з перерахованих вище, що регулюють або інгібують дію гормонів на пухлини.
Зо Приклади антиестрогенів та 5ЕКМ включають, наприклад, тамоксифен (включаючи
МОГ МАОЕХ"М), ралоксифен, дролоксифен, 4-гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен,
ГХ117018, онапристон та тореміфен (ЕАКЕЗТОМЄ).
Інгібітори ферменту ароматази регулюють вироблення естрогену у наднирковиках.
Приклади включають 4(5)-імідазоли, аміноглутетимід, мегестролу ацетат (МЕСАСЕЗС), ексеместан, форместан, фадрозол, ворозол (КІМІЗОК-У), летрозол (ГЕМАКАЗ) та анастрозол (АВІМІОЕХЗУ).
Приклади антиандрогенів включають апалутамід, абіратерон, ензалутамід, флутамід, галетерон, нілутамід, бікалутамід, лейпролід, гозерелін, ОЮОМ-201, АРС-100 та ОЮМ-204.
Приклади антагоністів прогестеронових рецепторів включають онапристон.
Антиангіогенні агенти: антиангіогенні агенти включають, не обмежуючись перерахованим, ретиноєву кислоту та її похідні, 2-метоксиестрадіол, АМОСІО5ТАТІМУ, ЕМОО5ТАТІМЕ, регорафеніб, некупараніб, сурамін, скваламін, тканинний інгібітор металопротеїнази-ї, тканинний інгібітор металопротеїнази-2, інгібітор активатору плазміногену-1, інгібітор активатору плазміногену-2, хрящовий інгібітор, паклітаксел (наб-паклітаксел), тромбоцитарний фактор 4, протамін сульфат (клупеїни), сульфатовані похідні хітину (отримані з панцирів краба-стригуна), комплекс сульфатованого полісахариду та пептидоглікану (зр-ро), стауроспорин, модулятори матриксного метаболізму, включаючи аналоги проліну, такі як І-азетидин-2-карбонова кислота (АСА), цисгідроксипролін, а, І-3,4-дегідропролін, тіапролін, са, -дипіридил, бета- амінопропіонітрилу фумарат, 4-пропіл-5-(4-піридиніл)-2(Зп)-оксазолон, метротрексат, мітоксантрон, гепарин, інтерферони, 2 макроглобулін-сироватковий, курячий інгібітор металопротеїнази-3 (СПІМР-3), хімостатин, бета-циклодекстрину тетрадекасульфат, епонеміцин, фумагілін, тіомалат золота-натрію, а-пеніцилламін, бета-1-антиколагеназу- сироваткову, альфа-2-антиплазмін, бізантрен, лобензарит натрію, динатрієву сіль М-2- карбоксифеніл-4-хлорантранілової кислоти або "ССА", талідомід, ангіостатичний стероїд, карбоксиаміноїмідазол, інгібітори металопротеїназ, такі як ВВ-94, інгібітори 5100А9, такі як тасквінімод. Інші антиангіогенні агенти включають антитіла, такі як моноклональні антитіла до наступних ангіогенних факторів росту: бета-РОЕ, альфа-РСЕ, РСЕ-5, ізоформи МЕСЕ, МЕСБ-О,
НОБ/5Е та Апд-1/Апа-2.
Протифіброзні агенти: протифіброзні агенти включають, не обмежуючись перерахованим, бо такі сполуки, як бета-амінопропіонітрил (ВАРМ), а також сполуки, розкриті у патенті О5 4965288,
що відноситься до інгібіторів лізилоксидази та їх застосування для лікування захворювань та станів, зв'язаних з патологічним відкладенням колагену, та патенті О5 4997854, що відноситься до сполук, що інгібують І ОХ, для лікування різних патологічних фіброзних станів, які включені у даний документ шляхом посилання. Додаткові приклади інгібіторів описані у патенті О5 4943593, що відноситься до сполук, таких як 2-ізобутил-З-фтор-, хлор- або бромаліламін, патентах 05 5021456, 05 5059714, 05 5120764, 005 5182297, 05 5252608, що відносяться до 2- (1-нафтилоксимеміл)-3-фтораліламіну та 05 2004-0248871, які включені у даний документ шляхом посилання.
Приклади протифіброзних агентів також включають первинні аміни, які реагують з карбонільною групою активного центру лізилоксидаз, та, зокрема, ті з них, які створюють після зв'язування з карбонілом продукт, стабілізований резонансом, такі як наступні первинні аміни: еміленамін, гідразин, фенілгідразин та їх похідні; семікарбазид та похідні сечовини; амінонітрили, такі як ВАРМ або 2-нітроетиламін; ненасичені або насичені галогенаміни, такі як 2- брометиламін, 2-хлоретиламін, 2-трифторетиламін, З-бромпропіламін та п-галогенбензиламіни; та лактон селеногомоцистеїну.
Іншими протифіброзними агентами є хелатуючі агенти міді, які проникають або не проникають у клітини. Приклади сполук включають інгібітори непрямої дії, що блокують похідні альдегіду, що утворюються у результаті окисного дезамінування лізильних та гідроксилізильних залишків лізилоксидазами. Приклади включають тіоламіни, зокрема, ЮО-пеніциламін та його аналоги, такі як 2-аміно-5--меркапто-5-метилгексанова кислота, О-2-аміно-З-метил-3-((2- ацетамідоетил)дитіо)бутанова кислота, п-2-аміно-3-метил-3-(2-аміноетил)дитіо)бутанова кислота, натрій-4-((п-1-диметил-2-аміно-2-карбоксиетил)дитіо)бутану сульфат, 2-ацетамідоетил- 2-ацетамідоетантіолу сульфанат та натрій-4-меркаптобутансульфінату тригідрат.
Імунотерапевтичні агенти: імунотерапевтичні агенти включають, не обмежуючись перерахованим, терапевтичні антитіла, що підходять для лікування пацієнтів. Деякі приклади терапевтичних антитіл включають абаговомаб, АВР-980, адекатумумаб, афутузумаб, алемтузумаб, альтумомаб, аматуксимаб, анатумомаб, арцитумомаб, бавітуксимаб, бектумомаб, бевацизумаб, біватузумаб, блінатумомаб, брентуксимаб, кантузумаб, катумаксомаб, СС49, цетуксимаб, цитатузумаб, циксутумумаб, кліватузумаб, конатумумаб, дацетузумаб,
Ко) далотузумаб, даратумумаб, детумомаб, динутуксимаб, дрозитумаб, дуліготумаб, дузигітумаб, екромексимаб, елотузумаб, емібетузумаб, енситуксимаб, ертумаксомаб, етарацизумаб, фарлетузумаб, фіклатузумаб, фігітумумаб, фланвотумаб, футуксимаб, ганітумаб, гемтузумаб, гірентуксимаб, глембатумумаб, ібритумомаб, іговомаб, імгатузумаб, індатуксимаб, інотозумаб, інтетумумаб, іпілімумаб (УЕКМОМУФ, МОХ-010, ВМ5-734016 та МОХ-101), іратумумаб, лабетузумаб, лексатумумаб, лінтузумаб, лорвотузумаб, лукатумумаб, мапатумумаб, матузумаб, мілатузумаб, мінретумомаб, мітумомаб, могамулізумаб, моксетумомаб, наптумомаб, нарнатумаб, нецитумумаб, німотузумаб, нофетумомаб, ОВІ-833, обінутузумаб, окаратузумаб, офатумумаб, оларатумаб, онартузумаб, опортузумаб, ореговомаб, панітумумаб, парсатузумаб, пасудотокс, патритумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пінтумомаб, притумумаб, ракотумомаб, радретумаб, рамікуримаб (СугатлафФ), рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, самалізумаб, сатумомаб, сібротузумаб, силтуксимаб, солітомаб, симтузумаб, такатузумаб, таплітумомаб, тенатумомаб, тепротумумаб, тигатузумаб, тозитумомаб, трастузумаб, тукотузумаб, ублітуксимаб, велтузумаб, ворсетузумаб, вотумумаб, залутумумаб та ЗЕ8. Ритуксимаб може застосовуватися для лікування повільних В-клітинних форм раку, включаючи лімфому з клітин маргінальної зони, УММ, СіЇ та невелику лімфоцитарну лімфому. Особливо ефективна комбінація ритуксимабу та хіміотерапевтичних агентів.
Приведені як приклад терапевтичні антитіла можуть бути додатково мічені або об'єднані з радіоїізотопними частинками, такими як індій-111, ітрій-90 (90У-кліватузумаб) або йод-131.
Генна терапія та клітинна терапія раку: Генна терапія та клітинна терапія раку включають введення нормального гену у ракові клітини для заміни мутованого або зміненого гену; генетичну модифікацію для сайленсингу мутованого гену; генетичні підходи до безпосереднього знищення ракових клітин; включаючи інфузію імунних клітин, призначених для заміни більшої частини власної імунної системи пацієнта для посилення імунної відповіді на ракові клітини, або активації власної імунної системи пацієнта (Т-клітини або природні кілери) для знищення ракових клітин або пошуку та знищення ракових клітин; генетичні підходи до модифікації клітинної активності для подальшої зміни ендогенної імунологічної реактивності проти раку.
Редактори генів: система редагування геному вибрана з групи, що складається з системи
СКІЗ5РК/Саз9, системи нуклеаз з цинковими пальцями, системи ТАЇЕМ, системи хомінг- ендонуклеаз та системи мегануклеаз. бо САВ-Т-клітинна терапія та ТСК-Т-клітинна терапія: популяція імунних ефекторних клітин,
сконструйована для експресії химерного антигенного рецептору (САК), де САК містить домен, що зв'язує пухлинний антиген. Імунна ефекторна клітина являє собою Т-клітину або МК-клітину.
ТОВ-Т-клітини сконструйовані для націлювання на пептиди пухлинного походження, присутні на поверхні пухлинних клітин. Клітини можуть бути аутологічними або алогенними.
У деяких варіантах здійснення САК містить антигензв'язуючий домен, трансмембранний домен та внутрішньоклітинний сигнальний домен. У деяких варіантах здійснення внутрішньоклітинний домен містить первинний сигнальний домен, костимулюючий домен або обидва з первинного сигнального домену та костимулюючого домену. У деяких варіантах здійснення первинний сигнальний домен містить функціональний сигнальний домен одного або більше білків, вибраних з групи, що складається з СЮОЗ-дзета, СЮОЗ-гамма, СОЗ-дельта, СОЗ3- епсилон, ЕСК загальний гамма-ланцюг (ЕСЕКІС), ЕсК-бета (Ес-епсилон КІ), СО79а, СО79Б, Ес- гамма КІа, ОАР10 та ОСАР12.
У деяких варіантах здійснення костимулюючий домен містить функціональний домен одного або більше білків, вибраних з групи, що складається з СО27, СО28, 4-188(С0137), ОХ40, СОЗ30,
СО40, РО-1, ІСО5, лімфоцитарного функціонального антигену-1 (І ЕА-І), Сб02, С0р7, ПаНТ,
МкКагс, В7-НЗ, ліганду, що специфічно зв'язується з СО83, СО5, ІСАМ-1, СІТА, ВАРЕВ, НУМЕМ (ПОНТЕ), БІ АМЕ7, МКрво (КІ АРІ), СО0160, 6019, 204, СО8в-альфа, СО8-бета, ІІ 2Е-бета, І 28- гамма, І. 7К-альфа, ІТОА4, МІ АТ, СО49а, ІТОАЯ4, ІА4, СО490, ІТСАб, МІ А-6, СО491, ІТС АЮ, СО 1
Іа, ІТаАЕ, СО103, ІТОАЇ, СО 1 а, І ЕА-1, ІТЕАМ, СО Ір, ІТСОАХ, СО Іс, ІТаВІ1, СОрг9, ІТОаВе,
СО18, І ГА-1, ІТаВ7, ТМЕВ2, ТВАМСЕ/ВАМКІ, ЮОМАМ'І (00226), БІ АМЕ4 (00244, 284), СО84,
С0роб (Тасійе), СЕАСАМІ, САТАМ, Гуз (00229), 20160 (В8У55), РБа1 1, СО100 (ЗЕМА40), СО69,
ЗІ АМЕб (МТВ-А, І у108), БІ АМ (БІ АМЕТ, 20150, ІРО-3), ВГАМЕ (5ІАМЕ8), ЗЕГ РІ а (С0162),
І ТВА, ГАТ, АБ, 5І Р-76, РАС/Сьр, МКра4, МКр30, МКр46 та МКО20.
У деяких варіантах здійснення трансмембранний домен містить трансмембранний домен білку, вибраного з групи, що складається з альфа-, бета- або дзета-ланцюгу Т-клітинного рецептору, СО28, СОЗ-епсилон, СО45, СОр4, СО05, с08, 209, 2016, 2022, СО033, С037, СОб64,
Сорво, Сбор86, 20134, С0137, С0154, КІНО52, ОХ40, 002, 6027, І ЕА-1 (С0О1 Іа, СО18), ІСО5 (Срг78), 4-188(С0137), аСІТВА, 2040, ВАРЕВ, НУЕМ (ПОНТЕ), 5І АМЕ7, МКрво (КІ ВЕ), С0160,
СО19, І 2В-бета, ІІ 2к-гамма, ІІ 7 им, ІТСАТ, МАТ, СОр49а, ІТОА4, ІА4, СО490, ІТОАб, МІ А-6,
Зо Сор491, ІТаАО, СО а, ІТаАЕ, СО103, ІТОАЇ, СО1 а, І ГА-1, ІТЕАМ, СО Ір, ІТОАХ, СО с,
Ітав1, 0029, ІТав2г, СО18, І ГА-1, ІТавВ7У, ТМЕВН2, ОМАМІ (00226), 5І АМЕ4 (00244, 284),
С6ор84, 2096 (Тасіїє), СЕАСАМІ, СЕТАМ, Гуз (С0229), СО160 (8У55), РБОІ 1, СО100 (5БЕМАЯ40О),
ЗІ АМЕб (МТВ-А, І у108), БІ АМ (БІ АМЕТ, 20150, ІРО-3), ВГАМЕ (5ІАМЕ8), ЗЕГ РІ а (С0162),
І ТВА, РАСУСЬр, МКра4, МКрзо, МКр4б, МКО20 та МКО2С.
У деяких варіантах здійснення антигензв'язуючий домен зв'язує пухлинний антиген. У деяких варіантах здійснення пухлинний антиген вибраний з групи, що складається з: СО19;
Ср123; б022; С030; СО171; С5-1 (що також називається СО2 підмножина 1, СКАСС, 5І АМЕ7,
СО319 та 19А24); лектиноподібної молекули-ї С-типу (СГ І/-1 або СІ ЕСІ); СО33; варіанту ПІ рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕЕМІЇ); гангліозиду 5О3 (аМмеизАс(2-8)аМеизАс(г2-
ЗрОсСаїр(1-ДЬОсСіср(1-1)Сег); члена сімейства рецепторів ТМЕ дозрівання В-клітин (ВСМА); антигену Тп ((«Тп Ад) або (саІМАси-Зег/ТПпг)); простат-специфічного мембранного антигену (РБМА); орфанного рецептору типу рецепторної тирозинкінази 1 (КОКІ); ЕРтвб-подібної тирозинкінази З (ЕГТ3); пухлиноасоційованого глікопротеїну 72 (ТАС72); СО38; СО44м6; карциноембріонального антигену (СЕА); адгезивної молекули епітеліальних клітин (ЕРСАМ); вВ7нНЗ (с20276); КІТ (СО117); альфа-2 субодиниці рецептору інтерлейкіну-13 (І/-13кКа?2 або
СО213А2); мезотеліну; альфа-рецептору інтерлейкіну 11 (1І/-11Ка); антигену стовбурових клітин передміхурової залози (РБСА); серінової протеази 21 (тестизин або РК5521); рецептору фактору росту ендотелію судин 2 (МЕСЕК2); антигену Льюїса (У); СО24; рецептору тромбоцитарного фактору росту-бета (РОСЕВ-бета); стадієспецифічного ембріонального антигену-4 (55ЕА-4); СО20; дельта-подібного З (011 3); рецептору фолієвої кислоти альфа; рецепторної тирозин-протеїнкінази, ЕКВВ2 (Негг/пеий); муцину 1, зв'язаного з клітинною поверхнею (МОС1); рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕК); молекули адгезії нервових клітин (МСАМ); простази; простатичної кислої фосфатази (РАР); мутованого фактору елонгації 2 (ЕЇЕБ2М); ефрину В2; білку активації фібробластів-альфа (БАР); рецептору інсуліноподібного фактору росту 1 (рецептор ІСЕ-ЇІ), карбоангідрази ІХ (САЇХ); субодиниці протеасоми (просома, макропаїн), тип бета, 9 (МР); глікопротеїну 100 (др100); онкогенного злитого білку, що складається з області локалізації сайту ініціації реаранжування (ВСК) та гомологу 1 онкогену вірусу мишачого лейкозу Абельсона (АБІ) (рег-абі); тирозинази; рецептору 2 ефрину типу А 2 (ЕрпАг); фукозилу ОМ; молекули адгезії сіаліл-льюїс (5 е); гангліозиду ОМЗ (510) (аМеизАс(2-3)рОСтаІр(1-4рОсіср(1-1)Сег); трансглутамінази 5 (ТО55); меланома-асоційованого антигену високої молекулярної маси (НМУУМАА); о-ацетил-йО2-гангліозиду (ОАсООг); рецептору фолієвої кислоти бета; пухлинного ендотеліального маркеру 1 (ТЕМ1/С0248); білку, спорідненого пухлинному ендотеліальному маркеру 7 (ТЕМ7К); шеститрансмембранного епітеліального простатичного антигену ! (5ТЕАР1І); клаудину 6 (СІОМб); рецептору тиреотропного гормону (Т5НЕК); спряженого з С-білююом рецептору класу С групи 5, член Ю (СРКСО5ББО); відкритої рамки зчитування 61 хромосоми Х (СХОКЕб61); С097; СО179а; кінази анапластичної лімфоми (АГ К); полісіалової кислоти; плацента-специфічного білку 1 (РІ АСІ); гексасахаридної частини глікоцераміду дчіороН (СіІоБроН); антигену диференціювання молочної залози (МУ-ВВ-1); уроплакіну 2 (ШРК2); клітинного рецептору 1 вірусу гепатиту А (НАМСКТІ); бета-3 адренорецептору (АОКВЗ); паннексину З (РАМХЗ); спряженого з С-білком рецептору 20 (СРК20); комплексу лімфоцитарного антигену 6, локус К 9 (І У6К); нюхального рецептору 51Е2 (ОК ІЕ2); білку альтернативної рамки зчитування ТСЕК-гамма (ТАРР); білку пухлини Вільмса (М/11); раково-тестикулярного антигену 1 (МУ-ЕБО-1); раково-тестикулярного антигену 2 (ГАСЕ-
Іа); меланома-асоційованого антигену 1 (МАСЕ-А1); варіанту транслокації гену ЕТ5 6, локалізованого на хромосомі 12р (ЕТМ6-АМІ); білку сперми 17 (ЗРА17); члена 1А сімейства Х- антигенів (ХАССЕ); ангіопоетин-зв'язуючого рецептору поверхні клітин 2 (Тіе 2); раково- тестикулярного антигену меланоми-!ї (МАОСТ-1); раково-тестикулярного антигену меланоми-2 (МАО-СТ-2); Гоз-спорідненого антигену 1; пухлинного білку р53, (р53); мутанту р53; простеїну; сурвівіну; теломерази; антигену карциноми передміхурової залози-1 (РСТА-1 або галектин 8), антигену меланоми, що розпізнається Т-клітинами 1 (МеіапА або МАКТІ); мутантного білку саркоми Каї (Каз); зворотної транскриптази теломерази людини (ПТЕКТ); транслокаційного варіанту антигену саркоми з точковими розривами; меланомного інгібітору апоптозу (МІ-ІАР);
ЕКС (злитого гену трансмембранної протеази, серінової 2 (ТМРК552) ЕТ5); М-ацетил- глюкозаміл-трансферази М (МА17); білку сімейства спарених боксів Рах-3 (РАХЗ); андрогенового рецептору; цикліну В1; нейробластомного гомологу онкогену м-тус вірусу мієлоцитоматозу птахів (МУСМ); члена С сімейства гомологів Каб5 (КПосС); тирозиназа- спорідненого білку 2 (ТКР-2); цитохрому Р450 1ВІ(СУР ІВІ); СССТО-зв'язуючого фактору, подібного (білку з цинковими пальцями) (ВОКІЗ або ВгоШег ої Те Кедшайог ої Ітргіпієй 5ікев), антигену З плоскоклітинної карциноми, що розпізнається Т-клітинами (ЗАКТЗ); білку сімейства
Зо спарених боксів Рах-5 (РАХ5); проакросин-зв'язуючого білку 5р32 (ОУ-ТЕЗ І); лімфоцит- специфічної тирозинової протеїнкінази (СК); якірного білку А-кінази 4 (АКАР-4); білку синовіальної саркоми, Х з точковими розривами 2 (55Х2); рецептору кінцевих продуктів глікування (КАСБ-Ї); ниркового убіквітинового антигену 1 (ШІ); ниркового убіквітинового антигену 2 (КО2); легумаїну; білку вірусу папіломи людини Еб (НРУ Еб); білку вірусу папіломи людини Е7 (НРМ Е7); кишкової карбоксилестерази; мутованого білку теплового шоку 70-2 (тиї
Нп5р70-2); бО07дЗа; СО796; СО72; лейкоцит-асоційованого імуноглобулін-подібного рецептору 1 (І АІВІ); Ес-фрагменту рецептору ІДА (ЕСАК або СО89); члену 2 підсімейства А лейкоцитарних імуноглобулін- подібних рецепторів (/КА2); члену ї сімейства СОЗ300О-подібних молекул (СОЗООІ ЕР); члену А сімейства лектинових доменів типу С 12 (СІ ЕС12А); антигену стромальних клітин кісткового мозку 2 (8512); муцин-подібного рецептору гормону, що містить ЕСЕ-подібний модуль 2 (ЕМК2); лімфоцитарного антигену 75 (ІМ75); гліпікану-3 (ЗРСЗ); Ес рецептор- подібного білку 5 (ЕСКІ 5); та імуноглобулін лямбда-подібного поліпептиду 1 (ІС І1).
У деяких варіантах здійснення винаходу пухлинний антиген вибраний з СО150, 574, АСІКІА,
В7, ВМСА, СА-125, ССМАТ, С0123, 00126, Ср138, С014, С0148, 0015, 6019, 0020, С0200, бО21, 6022, 0023, 6024, 6025, 6026, Сб0р261, 00262, 2030, 6033, 60362, 2037, 038, 004, ср40, С040І, С044, Ср46, 05, 0052, 6053, 2054, СО56, СОбба-а, 2074, С08, СО80, С092,
СЕ7, 05-1, С5РОЯ4, фібронектину ЕО-В, ЕСЕВ, ЕСЕВМИІ, ЕСР-2, ЕСР-4, ЕРНаг, ЕЬВ2, ЕгЬВЗ,
ЕбВ4, ЕВР, 202, 0203, НЕВІ-НЕК? у комбінації, НЕК2-НЕКЗ у комбінації, НЕРМ-К, оболонкового глікопротеїну ВІЛ-1 др120, оболонкового глікопротеїну ВІЛ-1 аор41, НІ А-ОВ,
НМІ1.24, НММУ/-МАА, Нег2, Негг/пеи, І2Е-1В, 11-11 В-альфа, І. -13АВ-альфаг, 1-2, ІІ -22В-альфа,
І -6, П/-6В, Іа, Ії, І 1-САМ, молекули клітинної адгезії І 1, антигену ХУ Льюїса, ГІ-САМ, МАСЕ АЗ,
МАСЕ-АТ, МАВТ-1, МОСТІ, лігандів МКО2С, лігандів МКО20О, МУЕ5О-1, ОЕРНАаг, РІСЕ, РБСА,
РБМА, ВОНІ1, Т101, ТАС, ТАСТ72, ТІМ-3, ТВА -АТ, ТВА -ВІ (084), ТВА -Н2 (085), МЕС,
МЕСЕН2, М/Т-І, рецептору, зв'язаного з (З-білюом, альфафетопротеїну (АЕР), фактору ангіогенезу, екзогенної когнатної зв'язуючої молекули (ЕхОСВМ), продукту онкогену, антитіла до рецептору фолієвої кислоти альфа, с-Меї, карциноембріонального антигену (СЕА), цикліну (01), ефрину В2, епітеліального пухлинного антигену, естрогенового рецептору, фетального ацетилхолінового рецептору, фолат-зв'язуючого білку, др100, поверхневого антигену вірусу гепатиту В, каппа-ланцюгу, легкого каппа-ланцюгу, Каг, лямбда-ланцюгу, білку Іміп, меланома- бо асоційованого антигену, мезотеліну, гомологу онкогену мишачої подвійної хвилини (МОМ),
муцину 16 (МОС16), мутованого роі3, мутованої газ, антигену некрозу, онкофетального антигену,
КОКО, прогестеронового рецептору, простат-специфічного антигену, ТЕСЕК, тенасцину, Р2- мікроглобуліну та Ес рецептор-подібного білку 5 (ЕСКІ 5).
Необмежуючі приклади клітинної терапії включають альгенпантусель-і, сипулейцел-Т, (ВРХ-501) ривогенлеклейцель (гімодепіесіенсеї) 59089520, ММО2016100236, АО-105, АСТА-087, активовані алогенні природні кілери СМОО-109-ААМК, МОа-4101, АО-101, ВРХ-60О1, ЕАТЕ-МК100,
ІГРО-835 гемопоетичні стовбурові клітини, імілеклейцел-! (Ітіесіевнсе!І-Т), балталейцел-Т (ранаІеисе!І-т), РМК-007, ОСАВТОС51, ЕТ-1504, ЕТ-1501, ЕТ-1502, ЕТ-190, СО19-АВТЕМІ5, терапія стовбуровими клітинами кісткового мозку, обробленими ЕТ-1050, клітини СЮ4САЄМК- 92, Стгуобійт, АйПозійт, трансдуковані лентивірусом клітини писСАКТ-тевзо, САНТ-22-клітини,
ЕСЕНВІИ19-282/4-188І САВ Т-клітини, аутологічні 4НІ11-282/1І -12/ЕРОВІ Т-клітини, ССК5-580- 728-Н5РО, САН4А-1887, СН-296, аптагЬБАІІ-ММ-ЕБОсе2гб59тТ, да-ВТ5-1Ї-12, ІМА-101, ІМА-201,
САВМА-0508, ТТ-18, СМО-501, СМО-503, СМО-504, СМО-502, СМО-601, СМО-602 та С5О-005.
Додаткові агенти включають агенти, у яких антиген, націлений на пухлину, являє собою: альфа-фетопротеїн, такий як ЕТ-1402 та АЕР-ТСК; рецептор токсину сибірської виразки 1, такий як терапія САК Т-клітинами проти ТЕМ8; антигени дозрівання В-клітин (ВСМА), такі як рр- 2121, ОСАВТ-ВСМА, ЕТ-140, КІТЕ-585, МОМ-998, І САВ-ВЗ38М, САВТ-ВСМА, 5ЕА-ВСМА, вВв212, ОСАВТ-ВСМА, ЕТ-140, Р-ВСМА-101 та АОТО-2 (АРВІЇ -САК); антитіла до СІ І -1, такі як
КІТЕ-796; гомолог 6 В7, такий як САК-МКр3О та САК-В7Нб; В-лімфоцитарний антиген СО19, такий як ТВІ-1501, СТІ -119 пиСАВТ-19 Т-клітини, УСАК-015 О57446190, УСАВ-014, УСАВ-017, (М/О2016196388, УУО2016033570, УМО2015157386), аксикабтаген цилолейцел (КТЕ-С19), 57741465, 056319494, ОСАВТ-19, ЕВУ-СТІ, Т тисагенлеклейцел-Т (СТІ 019), М/О2012079000,
МО2017049166, СО19САВН-СО28-С032єїа4-ЕСЕНВІ-експресуючі Т-клітини, посилена СО19/4-188І.
САВ-Т-клітинна терапія, С-САВ-011, СІК-САН.СО19, СОТ9САВ-28-дзета Т-клітини, РСАК-О019,
МаіспсСАВТ, О5САВ-01 та ІМ19 САК-Т; В-лімфоцитарний антиген СО20, такий як АТТСК-20; білки В-лімфоцитарної клітинної адгезії, такі як ОСАКТ-22, та УСАК-018 (М/О2016090190);. ММУ-
Е5БО-1, такий як (5К-3377794 та ТВІ-1301; карбоангідразу, таку як ОС-Аа-самМСАЇХ; суїцидальний ген каспази-9, такий як СазраСіІЮОе ОСІ! та ВРХ-501; ССК5, такий як 5В-728;
СОм/123, такий як МВ-102 та ОСАРЄТ-123; СО20т, такий як СВМ-С20.1; СО4, такий як ІСО-122;
СОЗ30, такий як САКТЗ3О (СВМ-С30.1; СО33, такий як СІК-САК.СО33; СО38, такий як Т-007,
ОСАНТ-38; ліганд СО40, такий як ВРХ-201; модулятори білку 4 СЕАСАМ, такі як МО7-САНВТ; клаудин 6, такий як 505-002; націлені на ЕВМ, такі як СМО-003; ЕСЕК, такий як аутологічні 4НІ11-282/1І-12/ЕБОВІ Т-клітини; ендонуклеазу, таку як РОМ-514, РОМ-201; Т-лімфоцити, специфічні до вірусу Епштейна-Барра, такі як ТТ-10; ЕгбЬББ2, такий як С51Т-102, СІСесСАВ; гангліозид (502), такий як 4АЗСАК-202; глутаматкарбоксипептидазу ІЇ, таку як СІК-САВ.РОМА,
САВТ-РОМА-ТОРОКОМ та Р-РБОБМА-101; гліпікан-3 (ЗРСЗ) такий як ТТ-16 та СІ УСАБК; гемоглобін, такий як РОМ-236; рецептор фактору росту гепатоцитів, такий як анти-сМеї РНК
САЕК Т; білок Е7 вірусу папіломи людини, такий як КІТЕ-439; Ес-рецептор імуноглобуліну гамма, тип І, такий як АСТКОВ87; 1-12, такий як ОС-ВТ5-1ІІ -12; агоніст І--12/муцин 16, такий як УСАК- 020; 1-13 альфа 2, такий як МВ-101; І/-2, такий як С5Т-101; ГГФазу К-Ка5, така як клітинна терапія анти-ККА5 512М тт; молекулу адгезії нервових клітин 1 Г1САМ (СО171), така як
УСАВ-023; латентний мембранний білок 1/латентний мембранний білок 2, такий як аутологічні дендритні клітини, трансдуковані АабІз35-І МРа1-2; меланома-асоційований антиген 10, такий як
МАСЕ-АТ0С796Т МАСЕ-А10 ТСЕ; меланома-асоційований антиген 3/ Меланома-асоційований антиген 6 (МАСЕ АЗ/Аб), такий як КІТЕ-718; мезотелін, такий як С5О-МЕ5О та ТО-210; МКОа20о, такий як МКК-2; рецептор тирозинкінази МЕКг1, такий як УСАК-024; Т-клітинні рецептори, такі як
ВРХ-701 та ІМСаор100; Т-лімфоцит, такий як ТТ-12; пухлина-інфільтруючі лімфоцити, такі як І М- 144 та І М-145; або білок пухлини Вільмса, такий як УТС-016 та УМТ1-СТІ..
Суб'єкти
Будь-який із запропонованих способів лікування може бути використаний для лікування суб'єкта (наприклад, людини), у якого діагностований рак або є підозра на нього. У контексті даного документа термін "суб'єкт" відноситься до ссавця, включаючи, наприклад, людину.
У деяких варіантах здійснення суб'єкт може являти собою людину, що демонструє один або більше симптомів, зв'язаних з раком або гіперпроліферативним захворюванням. У деяких варіантах здійснення суб'єкт може являти собою людину, що демонструє один або більше симптомів, зв'язаних з раком. У деяких варіантах здійснення суб'єкт має рак на ранній стадії. У інших варіантах здійснення суб'єкт має рак на пізній стадії.
У деяких випадках суб'єкт може являти собою людину, що має ризик розвитку або генетично або іншим чином схильну (наприклад, що має фактор ризику) до розвитку раку або 60 гіперпроліферативного захворювання, якій був або не був поставлений діагноз. У контексті даного документу суб'єкт, що "має ризик", являє собою суб'єкта, що має ризик розвинення раку.
Суб'єкт може мати або не мати виявлюваного захворювання, а також може демонструвати або не демонструвати виявлюваного захворювання до застосування способів лікування, описаних у даному документі. Підданий ризику суб'єкт може мати один або більше так званих факторів ризику, які являють собою вимірювані параметри, які корелюють з розвитком раку, які описані у даному документі. Суб'єкт, що має один або більше з цих факторів ризику, має більш високу вірогідність розвинення раку, ніж індивідуум без цього(цих) фактору(ів) ризику. Ці фактори ризику можуть включати, наприклад, вік, стать, расу, раціон, історію перенесеного захворювання, наявність попереднього захворювання, генетичні (наприклад, спадкові) фактори та вплив навколишнього середовища. У деяких варіантах здійснення суб'єкти, що мають ризик розвинення раку, включають, наприклад, суб'єктів, що мають родичів, які перенесли захворювання, та суб'єктів, чий ризик визначається аналізом генетичних або біохімічних маркерів.
Крім того, суб'єкт може являти собою людину, яка проходить один або більше стандартних видів терапії, таких як хіміотерапія, радіаційна терапія, імунотерапія, хірургічне втручання або їх комбінація. Відповідно, один або більше інгібіторів кіназ можуть бути введені до, під час або після проведення хіміотерапії, радіаційної терапії, імунотерапії, хірургічного втручання або їх комбінації.
У окремих варіантах здійснення суб'єкт може являти собою людину, яка (ї) у значному ступені несприйнятлива до щонайменше одного хіміотерапевтичного лікування, або (ії) має рецидив після хіміотерапевтичного лікування, або як (ї), так і (її). У деяких варіантах здійснення суб'єкт несприйнятливий до щонайменше двох, щонайменше трьох або щонайменше чотирьох курсів хіміотерапії (включаючи стандартні або експериментальні види хіміотерапії).
У контексті даного документу термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню для модуляції конкретного шляху і, таким чином, лікування суб'єкта (такого як людина), що страждає від певного показання, або для полегшення існуючих симптомів показання. Визначення терапевтично ефективної кількості знаходиться у межах компетенції спеціалістів у даній галузі техніки, особливо у світлі докладного опису, приведеного у даному документі. У деяких варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість інгібітору УАК,
Зо такого як Сполука А або руксолітиніб, або її фармацевтично прийнятна сіль, та терапевтично ефективна кількість інгібітору РІЗК, такого як Сполука В, Сполука С, Сполука О або Сполука Е, та її фармацевтично прийнятна сіль, може (і) зменшувати кількість хворих клітин; (ії) зменшувати розмір пухлини; (ії) інгібувати, затримувати, до деякого ступеню уповільнювати та переважно зупиняти інфільтрацію периферичних органів хворими клітинами; (ім) інгібувати (наприклад, до деякого ступеню уповільнювати та переважно зупиняти) метастазування пухлини; (м) інгібувати ріст пухлини; (мі) попереджати або відтермінувати виникнення та/або рецидив пухлини; та/або (мі) полегшувати до деякого ступеню один або більше симптомів, пов'язаних з раком або мієлопроліферативним захворюванням. У інших варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість Сполуки В або Сполуки С та терапевтично ефективна кількість обінутузумабу може (ї) зменшувати кількість ракових клітин; (ії) зменшувати розмір пухлини; (ії) інгібувати, затримувати, до деякого ступеню уповільнювати та переважно зупиняти інфільтрацію периферичних органів хворими клітинами; (ім) інгібувати (наприклад, до деякого ступеню уповільнювати та переважно зупиняти) метастазування пухлини; (м) інгібувати ріст пухлини; (мі) попереджати або відтермінувати виникнення та/або рецидив пухлини; та/або (мії) полегшувати до деякого ступеню один або більше симптомів, пов'язаних з раком. У різних варіантах здійснення зазначеної кількості достатньо для покращення, тимчасового полегшення, зменшення та/або відстрочення одного або більше симптомів раку.
У деяких варіантах здійснення рак являє собою лімфому Беркітта, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому (МН), повільну неходжкінську лімфому (ІМНІ), рефрактерну ІіМНІ., множинну мієлому (ММ), хронічний мієлоїдний лейкоз (СМ), гострий лімфоцитарний лейкоз (СМ), гострий лімфоцитарний лейкоз (АГ), В-клітинний АЇ Ї,, гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ!Ї), невелику лімфоцитарну лімфому (5, мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативне захворювання (МРО), мантійноклітинну лімфому (МС), фолікулярну лімфому, макроглобулінемію Вальденстрема (МУМ), Т-клітинну лімфому, В-клітинну лімфому, дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (ОІ ВСІ) або лімфому з клітин маргінальної зони (М2Г). У одному з варіантів здійснення рак являє собою мінімальну залишкову хворобу (МКО). У додатковому варіанті здійснення рак вибраний з лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми (МНІ), повільної неходжкінської лімфоми (МНІ) та рефрактерної ІМНІ. У окремих варіантах здійснення рак являє собою бо повільну неходжкінську лімфому (ІМНІ). У деяких варіантах здійснення рак являє собою бо рефрактерну іМНІ.. У одному з варіантів здійснення рак являє собою хронічний лімфоцитарний лейкоз (СГ). У ще одному варіанті здійснення рак являє собою дифузну великоклітинну В- клітинну лімфому (І ВСІ.
У окремих варіантах здійснення рак являє собою солідну пухлину, вибрану з групи, що складається з раку підшлункової залози; раку сечового міхуру; колоректального раку; раку молочної залози, включаючи метастатичний рак молочної залози, раку передміхурової залози, включаючи андроген-залежний та андроген-незалежний рак передміхурової залози; раку нирки, включаючи, наприклад, метастатичну нирковоклітинну карциному; нирковоклітинного раку; раку легені, включаючи, наприклад, недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), бронхіолоальвеолярну карциному (ВАС) та аденокарциному легені; раку яєчнику, включаючи, наприклад, прогресуючий епітеліальний або первинний рак оболонки черевної порожнини; раку шийки матки; раку шлунку; раку стравоходу; раку голови та шиї, включаючи, наприклад, плоскоклітинну карциному голови та шиї; меланоми; нейроендокринного раку, включаючи метастатичні нейроендокринні пухлини; пухлини головного мозку, включаючи, наприклад, гліому, анапластичну олігодендрогліому, мультиформну гліобластому дорослих та анапластичну астроцитому дорослих; та саркоми м'яких тканин, гепатокарциноми, раку прямої кишки, карциноми статевого члену, раку вульви, раку щитовидної залози карциноми слинних залоз, карциноми ендометрію або матки, гепатоми, нирковоклітинного раку, раку печінки, раку шлунку, включаючи рак шлунково-кишкового тракту, раку оболонки черевної порожнини, плоскоклітинної карциноми легені, раку стравохідно-шлункового переходу, раку жовчних проток, раку жовчного міхуру, колоректальноголапендикулярного раку, плоскоклітинного раку (наприклад, епітеліального плоскоклітинного раку).
Будь-який із запропонованих способів лікування може застосовуватися для лікування раку на різних стадіях. Наприклад, стадія раку включає, не обмежуючись перерахованим, ранню, пізню, місцево-розповсюджену, ремісію, рефрактерну, рецидивуючу після ремісії та прогресуючу.
Комбінована терапія лімфоми або лейкозу: деякі хіміотерапевтичні агенти підходять для лікування лімфоми або лейкозу. Ці агенти включають альдеслейкін, альвоцидиб, аміфостину тригідрат, амінокамптотецин, антинеопластон А10, антинеопластон АБ52-1, антитимоцитарний
Ко) глобулін, оксид миш'яку, інгібітор АВТ-263 білків сімейства Всі-2, бета-алетин, ВМ5-345541, бортезоміб (МЕ САСБЕЗ), бортезоміб (МЕГСАОЕ?, РБ-341), бріостатин 1, бусульфан, кампат-1Н, карбоплатин, карфілзоміб (КургоїїєФ), кармустин, каспофунгіну ацетат, СС-5103, хлорамбуцил,
СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон), цисплатин, кладрибін, клофарабін, куркумин, СМР (циклофосфамід, вінкристин та преднізон), циклофосфамід, циклоспорин, цитарабін, денілейкін дифтитокс, дексаметазон, доцетаксел, доластатин 10, доксорубіцин, доксорубіцину гідрохлорид, ЮТ-РАСЕ (дексаметазон, талідомід, цисплатин, доксорубіцин, циклофосфамід та етопозид), ензастаурин, епоетин альфа, етопозид, еверолімус (КАСОО1), БСМ (флударабін, циклофосфамід та мітоксантрон), БСК (флударабін, циклофосфамід та ритуксимаб), фенретинід, філграстим, флавопіридол, флударабін, ЕР (флударабін та ритуксимаб), гелданаміцин (17-ААС), ПпурегсМАр (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон, метотрексат та цитарабін), ІСЕ (іфосфамід, карбоплатин та етопозид), іфосфамід, іринотекану гідрохлорид, інтерферон альфа- 250, іксабепілон, леналідомід (КЕМ'ІМІЮ?, С0б-5013), лімфокін-активовані кілери, МСР (мітоксантрон, хлорамбуцил та преднізолон), мелфалан, месна, метотрексат, мітоксантрону гідрохлорид, мотексафін гадоліній, мікофенолату мофетил, неларабін, обатоклакс (3Х15-070), облімерсен, октреотиду ацетат, омега-3 жирні кислоти, Отг-ІС-ат (М/МІС, Оттіх), оксаліплатин, паклітаксел, палбоцикліб (РООЗ332991), пегфілграстим, ПЕГільований ліпосомальний гідрохлорид доксорубіцину, перифосин, преднізолон, преднізон, рекомбінантний
ТїЗ-ліганд, рекомбінантний людський тромбопоетин, рекомбінантний інтерферон альфа, рекомбінантний інтерлейкін-11, рекомбінантний інтерлейкін-12, ритуксимаб, БК-СНОР (ритуксимаб та СНОР), К-СМР (ритуксимаб та СМР), К-ЕСМ (ритуксимаб та ЕСМ), К-ІСЕ (ритуксимаб та ІСЕ) та К-МСР (ритуксимаб та МСР), К-росковітин (селіцикліб, СУС202), сарграмостим, силденафілу цитрат, симвастатин, сіролімус, стирилсульфони, танеспіміцин, темсиролімус (ССІ-779), талідомід, терапевтичні алогенні лімфоцити, тіотепа, типіфарніб, вінкристин, вінкристину сульфат, вінорелбіну дитартрат, ЗАНА (суберанілогідроксамова кислота або субероїл, анілід та гідроксамова кислота), вемурафеніб (7еїЇБогаї Ф), венетоклакс (АВТ-199).
Одним з модифікованих підходів є радіоіїмунотерапія, при якій моноклональні антитіла застосовують у комбінації з радіоїізотопними частинками, такими як індій-111, ітрій-90 та йод- 131. Приклади комбінованої терапії включають, не обмежуючись перерахованим, йод-131 та 60 тозитумомаб (ВЕХХАКУ,, ітрій-90 та ібритумомаб тіуксетан (7ЕМАЇГ ІМУ) та ВЕХХАВ? з СНОР.
Вищезгадані види терапії можуть бути доповнені або об'єднані з трансплантацією стовбурових клітин або лікуванням з їх допомогою. Терапевтичні процедури включають трансплантацію стовбурових клітин периферичної крови, трансплантацію аутологічних гемопоетичних стовбурових клітин, трансплантацію аутологічного кісткового мозку, терапію антитілами, біологічну терапію, терапію інгібіторами ферментів, опромінення всього тіла, інфузію стовбурових клітин, абляцію кісткового мозку з підтримкою стовбурових клітин, трансплантацію оброблених іп мйго стовбурових клітин периферичної крові, трансплантацію пуповинної крові, імуноферментний метод, терапію гамма-променями кобальта-60 з низькою
ЛПЕ, блеоміцин, традиційну хірургію, радіаційну терапію та трансплантацію немієлоаблативних аллогенних гемопоетичних стовбурових клітин.
Комбінована терапія неходжкінських лімфом: лікування неходжкінських лімфом (МНІ), особливо лімфом В-клітинного походження, включає застосування моноклональних антитіл, стандартних хіміотерапевтичних підходів (наприклад, СНОР, СМР, ЕСМ, МСР та т. п.), радіоіїмунотерагпії та їх комбінацій, особливо інтеграцію терапії антитілами з хіміотерапією.
Приклади некон'югованих моноклональних антитіл для лікування МНІ/В-клітинного раку включають ритуксимаб, алемтузумаб, людські або гуманізовані антитіла до СО20, люміліксимаб, анти-ТМЕ-зв'язаний апоптоз-індукуючий ліганд (анти-ТКАЇГ), бевацизумаб, галіксимаб, епратузумаб, 5ОМ-40 та антитіло до СО74.
Приклади експериментальних агентів-антитіл, що застосовуються для лікування МНІ/В- клітинного раку, включають офатумумаб, паго, РКО131921, алемтузумаб, галіксимаб, 50ОМ-40,
СНІВ-12.12, епратузумаб, люміксимаб, аполізумаб, мілатузумаб та бевацизумаб.
Приклади стандартних схем хіміотерапії для лікування МНІ/В-клітинного раку включають
СНОР, ЕСМ, СУР, МСОСР, В-СНОР, В-ЕСМ, В-СУР та К-МОР.
Приклади радіоіїмунотерапії для лікування МНІ/В-клітинного раку включають ітрій-90 та іоритумомаб тіуксетан (2ЕМАГ ІМ) та йод-131 та тозитумомаб (ВЕХХАКЗ).
Комбінована терапія мантійноклітинної лімфоми: терапевтичні види лікування мантійноклітинної лімфоми (МСІ) включають комбіновані види хіміотерапії, такі як СНОР, пурегсмМАЮ та ЕСМ. Ці схеми також можуть бути доповнені моноклональним антитілом ритуксимабом для створення комбінованих видів терапії КЕ-СНОР, НурегСМАр-К та К-ЕСМ.
Зо Будь-який з вищезгаданих видів терапії можна застосовувати у комбінації з трансплантацією стовбурових клітин або ІСЕ для лікування МС.
Альтернативний підхід до лікування МСІ! являє собою імунотерапію. У одному з видів імунотерапії використовуються моноклональні антитіла, такі як ритуксимаб. У інших використовуються протиракові вакцини, такі як ЗТОР-99, які основані на генетичному складі пухлини окремо взятого пацієнта.
Модифікованим підходом до лікування МС є радіоіїмунотерапія, у якій моноклональні антитіла застосовують у комбінації з радіоїзотопними частинками, наприклад, йод-131 та тозитумомаб (ВЕХХАКХЗ) та ітрій-90 та ібритумомаб тіуксетан (2ХЕМАГІМУ). У ще одному прикладі застосовують ВЕХХАЕ:? при послідовному лікуванні за допомогою СНОР.
Інші підходи до лікування МС. включають трансплантацію аутологічних стовбурових клітин у поєднанні з хіміотерапією у високих дозах, введення інгібіторів протеасом, таких як бортезоміб (МЕГСАОЕ? або Р5-341), або введення антиангіогенних агентів, таких як талідомід, особливо у комбінації з ритуксимабом.
Ще один підхід до лікування полягає у введенні лікарських засобів, що приводять до деградації білку Всі-- та підвищують чутливість ракових клітин до хіміотерапії, наприклад, облімерсену, у комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами.
Ще один підхід до лікування включає введення інгібіторів тТОЕ, які можуть приводити до інгібування росту клітин та навіть їх загибелі Необмежуючими прикладами є сіролімус, темсіролімус (ТОВІБЗЕЇ?, ССІ-779), С0-115, Сб0б-223, 5БЕ-1126, РОВ-309 (біміралісиб), воксталісиб, 55К-2126458 та темсіролімус у комбінації з КІТОХАМУ, МЕЇ САОЕ? або іншими хіміотерапевтичними агентами.
Нещодавно були розкриті інші види терапії МС. Такі приклади включають флавопіридол, палбоцикліб (РООЗ332991), К-росковітин (селіцикліб, СУС202), стирилсульфони, обатоклакс (аХ15-070), ТЕАЇЇ,, антитіла до рецепторів смерті ТРА! ОКА та ОБ5, темсіролімус (ТОКІЗЕЇ Є,
ССІ-779), еверолімус (АБО), ВМ5-345541, куркумин, 5АНА, талідомід, леналідомід (ВЕМИМІОЄ, СО-5013) та гелданаміцин (17-ААС).
Комбінована терапія макроглобулінемії Вальденстрема: терапевтичні агенти, які застосовуються для лікування макроглобулінемії Вальденстрема (М/М), включають альдеслейкін, алемтузумаб, альвоцидиб, аміфостину тригідрат, амінокамптотецин, 60 антинеопластон А10, антинеопластон АБбБ2-1, антитимоцитарний глобулін, оксид миш'яку,
Н5ЗРРО-96, отриманий з аутологічної пухлини людини, інгібітор АВТ-263 білків сімейства Всі-2, бета-алетин, бортезоміб (МЕ САОЕ?), бріостатин 1, бусульфан, кампат-1Н, карбоплатин, кармустин, каспофунгіну ацетат, СсС-5103, цисплатин, клофарабін, циклофосфамід, циклоспорин, цитарабін, денілейкін дифтитокс, дексаметазон, доцетаксел, доластатин 10, доксорубіцину гідрохлорид, ОТ-РАСЕ ензастаурин, епоетин альфа, епратузумаб (гуманізоване антитіло до СО22 ПІ І2), етопозид, еверолімус, фенретинід, філграстим, флударабін, іфосфамід, індій-111 та моноклональне антитіло ММ-14, йод-131 та тозитумомаб, іринотекану гідрохлорид, іксабепілон, лімфокін-активовані кілери, мелфалан, месна, метотрексат, мітоксантрону гідрохлорид, моноклональне антитіло до СО19 (таке як тисагенлеклейцел-Т,
САВТ-19, СТІ-019), моноклональне антитіло до СО20, мотексафін гадоліній, мікофенолату мофетил, неларабін, облімерсен, октреотиду ацетат, омега-3 жирні кислоти, оксаліплатин, паклітаксел, пегфілграстим, ПЕГільований ліпосомальний гідрохлорид доксорубіцину, пентостатин, перифосин, преднізон, рекомбінантний ПЯЗ-ліганд, рекомбінантний людський тромбопоетин, рекомбінантний інтерферон альфа, рекомбінантний інтерлейкін-11, рекомбінантний інтерлейкін-12, ритуксимаб, сарграмостим, силденафілу цитрат (МІАОКАХ), симвастатин, сіролімус, такролімус, танеспіміцин, талідомід, терапевтичні алогенні лімфоцити, тіотепа, типіфарніб, тозитумомаб, велтузумаб, вінкристину сульфат, вінорелбіну дитартрат, вориностат, вакцина на основі пептиду М/Т1 126-134, вакцина на основі аналогу пептиду УМТ-1, ітрій-90 та ібритумомаб тіуксетан, ітрій-90 та гуманізований епратузумаб, та будь-яку їх комбінацію.
Приклади терапевтичних процедур, застосовуваних для лікування М/М, включають трансплантацію стовбурових клітин периферичної крові, трансплантацію аутологічних гемопоетичних стовбурових клітин, трансплантацію аутологічного кісткового мозку, терапію антитілами, біологічну терапію, терапію інгібіторами ферментів, опромінення всього тіла, інфузію стовбурових клітин, абляцію кісткового мозку з підтримкою стовбурових клітин, трансплантацію оброблених іп мйго стовбурових клітин периферичної крові, трансплантацію пуповинної крові, імуноферментні методи, терапію гамма-променями кобальту-60 з низькою
ЛПЕ, блеоміцин, традиційну хірургію, радіаційну терапію та трансплантацію немієлоаблативних аллогенних гемопоетичних стовбурових клітин.
Зо Комбінована терапія дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми: терапевтичні агенти, які застосовуються для лікування дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми (0ІВСІ), включають циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон, моноклональніантитіла до
СО20, етопозид, блеоміцин, багато з агентів, перерахованих для М/М, та будь-які їх комбінації, такі як ІСЕ та Б-ІСЕ.
Комбінована терапія хронічного лімфоцитарного лейкозу: приклади терапевтичних агентів, що застосовуються для лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ!Ї), включають хлорамбуцил, циклофосфамід, флударабін, пентостатин, кладрибін, доксорубіцин, вінкристин, преднізон, преднізолон, алемтузумаб, багато з агентів, перерахованих для ММ, та комбіновану хіміотерапію та хіміоїмунотерапію, включаючи наступні загальноприйняті комбіновані схеми:
СУР, В-СУР, ІСЕ, В-ІСЕ, ЕСЕ та ЕК.
Комбінована терапія мієлофіброзу: агенти, які інгібують мієлофіброз, включають, не обмежуючись перерахованим, інгібітори Ппейддепод, інгібітори гістондеацетилази (НОАС) та інгібітори тирозинкінази. Необмежуючими прикладами інгібіторів педдейод є саридегіб та вісмодегіб. Приклади інгібіторів НОАС включають, не обмежуючись перерахованим, прациностат та панобіностат. Необмежуючими прикладами інгібіторів тирозинкінази є лестауртиніб, босутиніб, іматиніб, гілтеритиніб, радотиніб та кабозантиніб.
Комбінована терапія гіперпроліферативного розладу: гемцитабін, наб-паклітаксел та гемцитабін/наб-паклітаксел можуть застосовуватися з інгібітором ЧАК та/або інгібітором РІЗКО для лікування гіперпроліферативних розладів.
Комбінована терапія раку сечового міхуру: терапевтичні агенти, які застосовуються для лікування раку сечового міхуру, включають атезолізумаб, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, доксорубіцин, фторурацил (5-Е)), гемцитабін, іфосфамід, інтерферон альфа-2р0, метотрексат, мітоміцин, наб-паклітаксел, паклітаксел, пеметрексед, тіотепа, вінбластин та будь-яку їх комбінацію.
Комбінована терапія раку молочної залози: терапевтичні агенти, які застосовуються для лікування раку молочної залози, включають зв'язаний з альбуміном паклітаксел, анастрозол, капецитабін, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамід, доцетаксел, доксорубіцин, епірубіцин, еверолімус, ексеместан, фторурацил, фулвестрант, гемцитабін, іксабепілон, лапатиніб, летрозол, метотрексат, мітоксантрон, паклітаксел, пегільований ліпосомальний доксорубіцин, 60 пертузумаб, тамоксифен, тореміфен, трастузумаб, вінорелбін та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія потрійного негативного раку молочної залози: терапевтичні агенти, які застосовуються для лікування потрійного негативного раку молочної залози, включають циклофосфамід, доцетаксел, доксорубіцин, епірубіцин, фторурацил, паклітаксел та їх комбінації.
Комбінована терапія колоректального раку: терапевтичні агенти, які застосовуються для лікування колоректального раку, включають бевацизумаб, капецитабін, цетуксимаб, фторурацил, іринотекан, лейковорин, оксаліплатин, панітумумаб, зив-афліберцепт та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія при кастраційно-резистентному раку передміхурової залози: терапевтичні агенти, які застосовуються для лікування кастраційно-резистентного раку передміхурової залози, включають абіратерон, кабазитаксел, доцетаксел, ензалутамід, преднізон, сипулейцел-Т та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія раку стравоходу та стравохідно-шлункового переходу: терапевтичні агенти, які застосовуються для лікування раку стравоходу та стравохідно-шлункового переходу, включають капецитабін, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, епірубіцин, фторпіримідин, фторурацил, іринотекан, лейковорин, оксаліплатин, паклітаксел, рамуцирумаб, трастузумаб та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія раку шлунку: терапевтичні агенти, які застосовуються для лікування раку шлунку, включають капецитабін, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, епірубіцин, фторпіримідин, фторурацил, іринотекан, лейковорин, мітоміцин, оксаліплатин, паклітаксел, рамуцирумаб, трастузумаб та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія раку голови та шиї: терапевтичні агенти, які застосовуються для лікування раку голови та шиї, включають афатиніб, блеоміцин, капецитабін, карбоплатин, цетуксимаб, цисплатин, доцетаксел, фторурацил, гемцитабін, гідроксисечовину, метотрексат, ніволумаб, паклітаксел, пембролізумаб, вінорелбін та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія раку гепатобіліарної системи: терапевтичні агенти, які застосовуються для лікування раку гепатобіліарної системи, включають капецитабін, цисплатин, фторпіримідин,
Б-фторурцил, гемцитабін, оксаліплатин, сорафеніб та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія нирковоклітинної карциноми: терапевтичні агенти, які застосовуються
Зо для лікування нирковоклітинної карциноми, включають капецитабін, доксорубіцин, гемцитабін, сорафеніб та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія недрібноклітинного раку легені: терапевтичні агенти, які застосовуються для лікування недрібноклітинного раку легені (М5СІ С), включають афатиніб, паклітаксел, зв'язаний з альбуміном, алектиніб, бевацизумаб, бевацизумаб, кабозантиніб, карбоплатин, цисплатин, кризотиніб, дабрафеніб, доцетаксел, ерлотиніб, етопозид, гемцитабін, ніволубам, паклітаксел, пембролізумаб, пеметрексед, рамуцирумаб, траметиніб, трастузумаб, вандетаніб, вемурафеніб, вінбластин, вінорелбін та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія дрібноклітинного раку легені: терапевтичні агенти, які застосовуються для лікування дрібноклітинного раку легені (ЗСІ С), включають бендамустим, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамід, доцетаксел, доксорубіцин, етопозид, гемцитабін, іпілімумаб, іринотекан, ніволумаб, паклітаксел, темозоламід, топотекан, вінкристин, вінорелбін та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія меланоми: терапевтичні агенти, які застосовуються для лікування меланоми, включають зв'язаний з альбуміном паклітаксел, карбоплатин, цисплатин, кобіметиніб, дабрафеніб, дакрабазин, 1-2, іматиніб, інтерферон альфа-2б0, іпілімумаб, нітрозосечовину, ніволумаб, паклітаксел, пембролізумаб, пілімумаб, темозоломід, траметиніб, вемурафеніб, вінбластин та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія раку яєчнику: терапевтичні агенти, які застосовуються для лікування раку яєчнику, включають 5-фторурацил, паклітаксел, зв'язаний з альбуміном, алтретамін, анастрозол, бевацизумаб, капецитабін, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамід, доцетаксел, доксорубіцин, етопозид, екземестан, гемцитабін, іфосфамід, іринотекан, летрозол, лейпроліду ацетат, ліпосомальний доксорубіцин, мегестролу ацетат, мелфалан, олапариб, оксаліплатин, паклітаксел, пазопаніб, пеметрексед, тамоксифен, топотекан, вінорелбін та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія раку підшлункової залози: терапевтичні агенти, які застосовуються для лікування раку підшлункової залози, включають 5-фторурцил, паклітаксел, зв'язаний з альбуміном, капецитабін, цисплатин, доцетаксел, ерлотиніб, фторпіримідин, гемцитабін, іринотекан, лейковорин, оксаліплатин, паклітаксел та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія нирковоклітинної карциноми: терапевтичні агенти, які застосовуються 60 для лікування нирковоклітинної карциноми, включають акситиніб, бевацизумаб, кабозантиніб,
ерлотиніб, еверолімус, левантиніб, ніволумаб, пазопаніб, сорафеніб, сунітиніб, темсіролімус та будь-які їх комбінації.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер придатна для лікування раку у комбінації зі стандартом надання медичної допомоги при лікуванні відповідного виду раку. Спеціалісту у даній галузі техніки відомий стандарт надання медичної допомоги на певну дату у конкретній області терапії раку або у відношенні окремо взятого виду раку.
У окремих варіантах здійснення даної заявки включені або застосовуються один або більше додаткових терапевтичних агентів. Один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть являти собою агент, придатний для лікування раку, запалення, аутоїмунного захворювання та/або зв'язаних станів. Один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть являти собою хіміотерапевтичний агент, антиангіогенний агент, протифіброзний агент, протизапальний агент, імуномодулюючий агент, імунотерапевтичний агент, терапевтичне антитіло, радіотерапевтичний агент, протипухлинний агент, протираковий агент, антипроліферативний агент або будь-яку їх комбінацію. У деяких варіантах здійснення сполука(и), описанайї) у даному документі, може(уть) бути використана(ї) або комбінована(ї) з хіміотерапевтичним агентом, антиангіогенним агентом, протифіброзним агентом, протизапальним агентом, імуномодулюючим агентом, імунотерапевтичним агентом, терапевтичним антитілом, радіотерапевтичним агентом, протипухлинним агентом або протираковим агентом, антипроліферативним агентом або будь-якою їх комбінацією.
У одному з варіантів здійснення сполука(и) формули (І), необов'язково у комбінації з додатковим протираковим агентом, описаним у даному документі, може(уть) бути використана(ї) або комбінована() з протипухлинним агентом або протираковим агентом, протифіброзним агентом, протизапальним агентом або імуномодулюючим агентом.
У одному з варіантів здійснення запропоновані набори, які містять фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, або сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі,
Зо або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, та щонайменше один додатковий протираковий агент або її фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. У одному з варіантів здійснення набір містить інструкції щодо застосування при лікуванні раку або запальних станів.
У одному 3 варіантів здійснення інструкції у наборі відносяться до застосування фармацевтичної композиції для лікування раку, вибраного з раку підшлункової залози, раку сечового міхуру, колоректального раку, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку нирки, нирковоклітинного раку, раку легені, раку яєчнику, раку шийки матки, раку шлунку, раку стравоходу, раку голови та шиї, меланоми, нейроендокринного раку, раку ЦНС, раку головного мозку, раку кісток, саркоми м'яких тканин, недрібноклітинного раку легені, дрібноклітинного раку легені та раку товстої кишки.
У заявці також запропонований спосіб лікування суб'єкта, що проходить один або більше стандартних видів терапії, таких як хіміотерапія, радіаційна терапія, імунотерапія, хірургічне втручання або їх комбінація, що включає введення або спільне введення зазначеному суб'єкту сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру.
Відповідно, одна або більше сполук формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або їх фармацевтично прийнятна сіль можуть бути введені до, під час або після проведення хіміотерапії, радіаційної терапії, імунотерапії, хірургічного втручання або їх комбінації.
У одному з варіантів здійснення суб'єкт може являти собою людину, яка (ії) у значному ступені несприйнятлива до щонайменше одного хіміотерапевтичного лікування, або (її) має рецидив після хіміотерапевтичного лікування, або як (Її), так і (ії). У деяких варіантах здійснення суб'єкт несприйнятливий до щонайменше двох, щонайменше трьох або щонайменше чотирьох курсів хіміотерапії (включаючи стандартні або експериментальні види хіміотерапії).
У одному з варіантів здійснення суб'єкт несприйнятливий до щонайменше одного, щонайменше двох, щонайменше трьох або щонайменше чотирьох видів хіміотерапії (включаючи стандартну або експериментальну хіміотерапію), вибраних з флударабіну, ритуксимабу, обінутузумабу, алкілуючих агентів, алемтузумабу та інших видів хіміотерапії, таких як СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон); К-СНОР (ритуксимаб-СНОР); бо пурегсМАбр (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон,
метотрексат, цитарабін); К-пуреєсМАЮ /(ритуксимаб-пурегСМАЮБ); ЕСМ /(флударабін, циклофосфамід, мітоксантрон); К-ЕСМ (ритуксимаб, флударабін, циклофосфамід, мітоксантрон); бортезоміб та ритуксимаб; темсіролімус та ритуксимаб; темсіролімус та МеІсадеє; йода-131 та тозитумомаб (Веххаі") та СНОР; СМР (циклофосфамід, вінкристин, преднізон); В-
СМР (ритуксимаб-СМУР); ІСЕ (іфосфамід, карбоплатин, етопозид); Б-ІСЕ (ритуксимаб-ІСЕ); ЕСВА (флударабін, циклофосфамід, ритуксимаб); ЕК (флударабін, ритуксимаб); та О.Т.РАСЕ (дексаметазон, талідомід, цисплатин, Аагатусіп?, циклофосфамід, етопозид).
Інші приклади видів хіміотерапії (включаючи стандартну або експериментальну хіміотерапію) описані нижче. Крім того, лікування деяких лімфом розглядається у СПпезоп, В.О.,
Ї еопага, У.Р., "Мопосіопа! Апіїбоду Тпегару ог В-Сеї! Моп-НодакКіп'є Гутрпота" Те Мем Епдіапа
Уоита! ої Меадісіпе 2008, 359(6), р. 613-626; та УМегаа, МУ.б., "Сцтепі апа Іпмезіїдабопаї
ТНегаріез Тог Раїїєпів м/ййп СІ" Нетаїйоіоду 2006, стор. 285-294. Захворюваність лімфомами у
США описана у Мопоп, І.М., єї а. " утрпота Іпсідепсе Райегп5 бу МУНО Зибіуре іп Те Опівєд
Зіагез, 1992-2001" Віоса 2006, 107(1), стор. 265-276.
Приклади імунотерапевтичних агентів для лікування лімфоми або лейкозу включають, не обмежуючись перерахованим, ритуксимаб (такий як ритуксан), алемтузумаб (наприклад, кампат, МарсСатраїйй), антитіла до СО19, антитіла до СО20, антитіла до ММ-14, антитіла до
ТЕКАЇ, антитіла до ТКАЇЇ. ОКА та ОК, антитіла до СО74, аполізумаб, бевацизумаб, СНІК-12.12, епратузумаб (гуманізоване антитіло до СО22 ПІ І2), галіксимаб, па20, ібритумомаб тіуксетан, люміліксимаб, мілатузумаб, РКО131921, 50М-40, вакцина на основі аналога пептиду УМТ-1, вакцина на основі пептиду УУТ1 126-134, тозитумомаб, НЗРРОС-96, отриманий з аутологічної пухлини людини, та велтузумаб. Додаткові імунотерапевтичні агенти включають застосування протиракових вакцин, основаних на генетичному складі пухлини окремо взятого пацієнта, наприклад, вакцини проти лімфоми, наприклад, СТОР-99 (МумМах?).
Приклади хіміотерапевтичних агентів для лікування лімфоми або лейкозу включають альдеслейкін, альвоцидиб, антинеопластон АБбБ2-1, антинеопластон А10, антитимоцитарний глобулін, аміфостину тригідрат, амінокамптотецин, оксид миш'яку, бета-алетин, інгібітор АВТ- 263 білків сімейства Всі--, ВМ5-345541, бортезоміб (МеїІсаде?), бріостатин 1, бусульфан, карбоплатин, кампат-1їН, СО-5103, кармустин, каспофунгіну ацетат, клофарабін, цисплатин,
Зо кладрибін (І еивіагіп), хлорамбуцил (ІеиКегап), куркумин, циклоспорин, циклофосфамід (цилоксан, ендоксан, Епдохапа, циклостин), цитарабін, денілейкін дифтитокс, дексаметазон,
ОТ-РАСЕ, доцетаксел, доластатин 10, доксорубіцин (Аагіатусіп?, адрибластин), доксорубіцину гідрохлорид, ензастаурин, епоетин альфа, етопозид, еверолімус (КАБОО1), фенретинід, філграстим, мелфалан, месна, флавопіридол, флударабін (флудара), гелданаміцин (17-ААС), іфосфамід, іринотекану гідрохлорид, іксабепілон, леналідомід (Кемійтій?, СбО-5013), лімфокін- активовані кілери, мелфалан, метотрексат, мітоксантрону гідрохлорид, мотексафін гадоліній, мікофенолату мофетил, неларабін, облімерсен (Сепабзепзе), обатоклакс (Х15-070), облімерсен, октреотиду ацетат, омега-3 жирні кислоти, оксаліплатин, паклітаксел, РООЗ332991, пегільований ліпосомальний гідрохлорид доксорубіцину, пегфілграстим, пентостатин (Мірепоу, перифосин, преднізолон, преднізон, К-росковітин (селіцикліб, СУС202), рекомбінантний інтерферон альфа, рекомбінантний інтерлейкін-12, рекомбінантний інтерлейкін-11, рекомбінантний ПЗ-ліганд, рекомбінантний людський тромбопоетин, ритуксимаб, сарграмостим, силденафілу цитрат, симвастатин, сіролімус, стирилсульфони, такролімус, танеспіміцин, темсіролімус (ССІ-779), талідомід, терапевтичні аллогенні лімфоцити, тіотепа, тіпіфарніб,
Меїсаде? (бортезоміб або РБ-341), вінкристин (онковін), вінкристину сульфат, вінорелбіну дитартрат, вориностат (5АНА), вориностат, та ЕК (флударабін, ритуксимаб), СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон), СМР (циклофосфамід, вінкристин та преднізон), ЕСМ (флударабін, циклофосфамід, мітоксантрон), ЕСЕ (флударабін, циклофосфамід, ритуксимаб), пурегсмМАбр (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон, метотрексат, цитарабін), ІСЕ (іфосфамід, карбоплатин та етопозид), МСР |(мітоксантрон, хлорамбуцил та преднізолон), К-СНОР (ритуксимаб плюс
СНОР), В-СУР (ритуксимаб плюс СУР), К-ЕСМ (ритуксимаб плюс ЕСМ), К-ІСЕ (ритуксимаб-ІСЕ) та Е-МСОР (ритуксимаб-МСР).
У деяких варіантах здійснення рак являє собою меланому. Підходящі агенти для застосування у комбінації з описаними у даному документі сполуками включають, не обмежуючись перерахованим, дакарбазин (ОТІС), необов'язково разом з іншими лікарськими засобами для хіміотерапії, такими як кармустин (ВСМИ) та цисплатин; "Дартмутська програма", що складається з ОТІС, ВСМИ, цисплатину та тамоксифену; комбінація цисплатину, вінбластину та ОТІС, темозоломід або МЕКМОМУ "М, Сполуки, розкриті у даному документі, при лікуванні бо меланоми також можуть застосовуватися у комбінації з лікарськими засобами для імунотерапії,
включаючи цитокіни, такі як інтерферон альфа, інтерлейкін 2 та фактор некрозу пухлини (ТМЕ).
Описані у даному документі сполуки при лікуванні меланоми також можуть застосовуватися у комбінації з вакцинотерапією. Вакцини проти меланоми у деякому сенсі схожі на противірусні вакцини, які застосовуються для попередження захворювань, що називаються вірусами, такими як поліомієліт, кір та епідемічний паротит. Ослаблені клітини меланоми або частини клітин меланоми, що називаються антигенами, можуть бути введені пацієнту, щоб стимулювати імунну систему організму до руйнування клітин меланоми.
Меланоми, які обмежені руками або ногами, також можна лікувати комбінацією агентів, яка включає одну або більше сполук, описаних у даному документі, з використанням, наприклад, техніки гіпертермічної ізольованої перфузії кінцівки. У цьому протоколі лікування тимчасово відділяють кровообіг ураженої кінцівки від решти тіла та вводять високі дози хіміотерапевтичного препарату у артерію, що живить кінцівку, тим самим забезпечуючи високі дози у області пухлини, не піддаючи внутрішні органи цим дозам, які у протилежному випадку могли б викликати серйозні побічні дії. Звичайно рідину нагрівають до 102-104 "Р. Мелфалан є лікарським засобом, який найчастіше використовується у цій процедурі хіміотерапії. Його можна вводити з іншим агентом, що називається фактором некрозу пухлини (ТЕ), та, необов'язково, у комбінації зі сполукою формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або його фармацевтично прийнятною сіллю, стереоізомером, сумішшю стереоізомерів, сольватом або таутомером.
Терапевтичні методи лікування можуть бути доповнені або об'єднані з будь-яким з вищезгаданих видів терапії з трансплантацією стовбурових клітин або лікуванням з їх допомогою. Одним з прикладів модифікованого підходу є радіоіїмунотерапія, при якій моноклональні антитіла застосовують у комбінації з радіоїзотопними частинками, такими як індій Іп-111, ітрій М-90, йод І-131. Приклади комбінованої терапії включають, не обмежуючись перерахованим, йод-131 та тозитумомаб (Веххаг"), ітрій-90 та ібритумомаб тіуксетан (7емаїїпе) та Вехха!? з СНОР.
Інші терапевтичні процедури, які підходять для застосування у комбінації з лікуванням за допомогою сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру,
Зо включають трансплантацію стовбурових клітин периферичної крові, трансплантацію аутологічних гемопоетичних стовбурових клітин, трансплантацію аутологічного кісткового мозку, терапію антитілами, біологічну терапію, терапію інгібіторами ферментів, опромінення всього тіла, інфузію стовбурових клітин, абляцію кісткового мозку з підтримкою стовбурових клітин, трансплантацію оброблених іп мйго стовбурових клітин периферичної крові, трансплантацію пуповинної крові, імуноферментний метод, фармакологічне дослідження, терапію гамма- променями кобальта-60 з низькою ЛПЕ, блеоміцин, традиційну хірургію, радіаційну терапію та трансплантацію немієлоаблативних алогенних гемопоетичних стовбурових клітин.
У деяких варіантах здійснення заявки запропоновані фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер у комбінації з білюом, що зв'язує ММРУО, та/або одним або більше додатковими терапевтичними агентами, а також фармацевтично прийнятним розріджувачем, носієм або допоміжною речовиною. У одному з варіантів здійснення фармацевтичні композиції містять білок, що зв'язує
ММРОУ, один або більше додаткових терапевтичних агентів та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, носій або розріджувач. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, та антитіло АВО045 до ММРО.
У одному з варіантів здійснення фармацевтичні композиції містять сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, антитіло АВО045 до ММРО, щонайменше один додатковий терапевтичний агент, який є імуномодулюючим агентом, та фармацевтично прийнятний розріджувач, носій або допоміжну речовину. У деяких других варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять антитіло АВО0О45 до ММРО, щонайменше один додатковий терапевтичний агент, який є протизапальним агентом, та фармацевтично прийнятний розріджувач, носій або допоміжну речовину. У деяких інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер, антитілло АВО045 до ММРОУ, щонайменше один бо додатковий терапевтичний агент, який являє собою протипухлинний агент або протираковий агент, та фармацевтично прийнятний розріджувач, носій або допоміжну речовину. У одному з варіантів здійснення сполуки до ММРО, які підходять для лікування у комбінації зі сполукою формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятною сіллю, стереоїзомером, сумішшю стереоізомерів, сольватом або таутомером, включають, не обмежуючись перерахованим, маримастат (ВВ-2516), ципемастат (Ко 32-3555) та сполуки, описані у УМО 2012/027721 (Сіїєаа Віоіодісв).
У одному з варіантів здійснення один або більше додаткових терапевтичних агентів являють собою імуномодулюючий агент, наприклад, імуностимулятор або імунодепресант. У деяких інших варіантах здійснення імуномодулюючий агент являє собою агент, здатний змінювати функцію імунних контрольних точок, включаючи шляхи СТІ А-4, | АС-3, В7-НЗ, В7-НА4, ТітЗ,
ВТІА, КІК, Агак, СО200 та/або РО-1. У інших варіантах здійснення імуномодулюючий агент являє собою агенти, які модулюють імунні контрольні точки. Приклади агентів, які модулюють імунні контрольні точки, включають антитіло до СТІ А-4 (наприклад, іпілімумаб), антитіло до
І АС-3, антитіло до В7-НЗ, антитіло до В7-Н4, антитіло до Тіт3, антитіло до ВТГА, антитіло до
КІК, антитіло до АгакК, антитіло до СЮО200, антитіло до РО-1, антитіло до РО-І11, антитіло до
СО28, антитіло до СО8О або до СО86, антитіло до В7РЕР'І, антитіло до В7-НЗ, антитіло до
НМУЕМ, антитіло до СО137 або до СО1371Ї,, антитіло до ОХ40 або до ОХ401І, антитіло до СЮО40 або до СО40Ї, антитіло до СА/ 9, антитіло до 1-10 та лікарський засіб Агак. Для деяких таких продуктів генів імунного шляху передбачається використання або антагоністів, або агоністів таких продуктів генів, а також низькомолекулярних модуляторів таких продуктів генів. У одному з варіантів здійснення імуномодулюючий агент являє собою антитіло до РО-1 або до РО-11. У деяких варіантах здійснення імуномодулюючі агенти включають агенти, здатні змінювати функцію медіаторів у опосередкованих цитокінами сигнальних шляхах.
У деяких варіантах здійснення один або більше додаткових видів терапії або протиракових агентів являють собою генну терапію або клітинну терапію раку. Генна терапія та клітинна терапія раку включають введення нормального гену у ракові клітини для заміни мутованого або зміненого гену; генетичну модифікацію для сайленсингу мутованого гену; генетичні підходи до безпосереднього знищення ракових клітин; включаючи інфузію імунних клітин, призначених для заміни більшої частини власної імунної системи пацієнта для посилення імунної відповіді на
Зо ракові клітини, або активації власної імунної системи пацієнта (Т-клітини або природні кілери) для знищення ракових клітин або пошуку та знищення ракових клітин; генетичні підходи до модифікації клітинної активності для подальшої зміни ендогенної імунологічної реактивності проти раку. Необмежуючими прикладами є альгенпантусель-/ (2 лінії клітин підшлункової залози), сипулейцел-Т, ліпосомальна нанодоставка (5сі) гену ро3 51-53; Т-клітинна терапія, така як СО19 САК-ї тисагенлеклейсел-ї (СТ1019) УМу/О2012079000, М/02017049166, аксикабтаген цилолейцел (КТЕ-С19) 057741465, О056319494, ДСАВ-015 О057446190, УСАВ-014,
УСАВ-020, УСАНВ-024, ОУСАНВ-023, 918-016, УСАВ-018 М/02016090190, УСАВ-017, (М О2016196388, МО2016033570, МО2015157386), ВРХ-501 О5ОЗ089520, МО2016100236, АО- 105, ОСАВТ-22, АСТА-087, Р-ВСМА-101; активовані алогенні природні кілери СМОО-109-ААМК,
ЕАТЕ-МК100, гемопоетичні стовбурові клітини І РИ-835.
У одному з варіантів здійснення один або більше додаткових терапевтичних агентів являють собою інгібітор імунних контрольних точок. Пухлини підривають імунну систему, використовуючи механізм, відомий як виснаження Т-клітин, який виникає у результаті хронічного впливу антигенів та характеризується активацією інгібуючих рецепторів. Ці інгібуючі рецептори слугують імунними контрольними точками для попередження неконтрольованих імунних реакцій.
РО-1 та коінгібуючі рецептори, такі як цитотоксичний Т-лімфоцитарний антиген 4 (СТІ А-4, В- та Т-лімфоцитарний аттенюатор (ВТІГА; СО272), білок 3, який містить домени Т-клітинного імуноглобуліну та муцину (Тіт-3), ген активації лімфоцитів-3 (ад-3; СО223) та інші часто називають регуляторами імунних контрольних точок. Вони виконують функцію молекулярних детермінант, що впливають на те, чи повинна протікати прогресія клітинного циклу та інші процеси внутрішньоклітинної передачі сигналів на основі позаклітинної інформації.
Окрім специфічного розпізнавання антигенів за допомогою Т-клітинного рецептору (ТОК) активація Т-клітин регулюється шляхом балансу позитивних та негативних сигналів, що забезпечуються костимулюючими рецепторами. Ці поверхневі білки звичайно є членами суперсімейства рецепторів ТМЕ або В7. Агоністичні антитіла, які направлені проти активуючих костимулюючих молекул та блокують антитіла проти негативних костимулюючих молекул, можуть посилювати стимуляцію Т-клітин, сприяючи руйнуванню пухлини.
Білок програмованої клітинної смерті 1 (РО-1 або СО279), трансмембранний білок типу 1 бо масою 55 кДа, є членом сімейства СО28 костимулюючих Т-клітинних рецепторів, які включають член суперсімейства імуноглобулінів СО28, СТІ А-4, індукований костимулятор (ІСО5) та ВТІ А.
РО-1 у високому ступені експресується на активованих Т-клітинах та В-клітинах. Експресія РО-1 також може бути виявлена на субпопуляціях Т-клітин пам'яті на різних рівнях експресії. Були ідентифіковані два ліганди, специфічні для РО-1: ліганд програмованої смерті 1 (РО-І 1, також відомий як В7-НІ або СО274) та РО-І 2 (також відомий як В7-ОС або СО273). Було показано, що
РО-І1 та РО-/2 пригнічують активацію Т-клітин при зв'язуванні з РО-1 як у мишачих, такі у людських системах (ОКалакКі еї аї., Ійї. Іттипої!., 2007; 19:813-824). Взаємодія РО-1 з його лігандами, РО-Ї1 та РО-І2, які експресуються на антигенпрезентуючих клітинах (АРС) та дендритних клітинах (0С), передає негативні регуляторні стимули для пригнічення імунної відповіді активованих Т-клітин. Блокада РО-1 пригнічує цей негативний сигнал та посилює Т- клітинні відповіді. Численні дослідження показують, що мікрооточення раку маніпулює сигнальним шляхом РО-1І 1/РО-1, та що індукція експресії РО-І 1 пов'язана з інгібуванням імунних відповідей проти раку, що дозволяє раку прогресувати та метастазувати. Сигнальний шлях РО-
І1/РО-1 є основним механізмом ухилення раку від імунної системи з декількох причин. Цей шлях бере участь у негативній регуляції імунних відповідей активованих ефекторних Т-клітин, що знаходяться на периферії. РО-ІЇ1 активований у мікрооточенні раку, тоді як РО-1 також активований на активованих пухлино-інфільтруючих Т-клітинах, що, можливо, посилює замкнуте коло інгібування. Цей шлях також активно бере участь як у вродженій, так і у адаптивній імунній регуляції шляхом двонаправленої передачі сигналів. Ці фактори роблять комплекс РО-1/РО-Ї1 центральною точкою, шляхом якої рак може маніпулювати імунними реакціями та сприяти власному прогресуванню.
Першим інгібітором імунних контрольних точок, протестованим у клінічних випробуваннях, був іпілімумаб (Мегмоу, ВгізіоІ-Муеге ЗдцібБб), моноклональне антитіло до СТІ А-4. СТІ А-4 належить до суперсімейства рецепторів імуноглобулінів, яке також включає РО-1, ВТ А, ТІМ-3 та М-доменний імуноглобуліновий супресор Т-клітинної активації (МІЗТА). МАБ до СТІ А-4 являє собою потужний інгібітор імунних контрольних точок, який усуває "розрив", що утворюється як наївними, так і навченими антигеном клітинами.
Терапія посилює протипухлинну функцію СО8 «Т-клітин, збільшує відношення СО8 Т-клітин до Рохр3кТ-регуляторних клітин та пригнічує супресивну функцію Т-регуляторних клітин. ТІМ-3
Зо був ідентифікований як ще один важливий інгібуючий рецептор, що експресується виснаженими
Сов Т-клітинами. На мишачих моделях раку було показано, що найбільш дисфункціональні пухлино-інфільтруючі СЮО8я Т-клітини у дійсності разом експресують РО-1 та ГАС-3. І ДО-3 являє собою ще один нещодавно ідентифікований інгібуючий рецептор, який обмежує функцію ефекторних Т-клітин та збільшує супресивну активність Т-регуляторних клітин. Нещодавно було виявлено, що РО-1 та ГАО-3 широко разом еспресуються пухлино-інфільтруючими Т-клітинами у мишей, та що комбінована блокада РО-1 та ГАОС-3 провокує сильні синергетичні протипухлинні імунні відповіді на мишачих моделях раку.
Таким чином, у одному з варіантів здійснення даного винаходу запропоноване застосування інгібіторів імунних контрольних точок формули (І), розкритих у даному документі, у комбінації з одним або більше інгібіторами імунних контрольних точок. У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропоноване застосування інгібіторів імунних контрольних точок формули (І), розкритих у даному документі, у комбінації з одним або більше додатковими інгібіторами імунних контрольних точок та антитілом до ММРОУ або його антигензв'язуючим фрагментом для лікування або попередження раку. У деяких варіантах здійснення інгібітори імунних контрольних точок можуть являти собою антитіло до РО-1 та/або до РО-1 1 або інгібітор взаємодії РО-1/РО-11. У деяких варіантах здійснення антитіло до РО-Ї17 може являти собою антитіло В7-НІ, антитіло ВМ5 936559, антитіло МРОЇ 3280А (атезолізумаб), антитіло МЕОІ- 4736, антитіло М5ВО010718С або їх комбінації. Відповідно до ще одного варіанту здійснення антитіло до РО-1 може являти собою антитіло ніволумаб, антитіло пембролізумаб, антитіло підилізумаб або їх комбінації.
Крім того, РО-1 також може бути націлений на АМР-224, який являє собою рекомбінантний злитий білок РО-І 2-Ідо. Додаткові антагоністи інгібіторних шляхів імунної відповіді включають
ІМРЗ321, розчинний злитий білок І АС-3 та Ід та агоніст МНС класу ІЇ, який використовується для посилення імунної відповіді на пухлини. Лірилумаб є антагоністом рецептора КІР, а ВМ5 986016 є антагоністом ГАСЗ3. Путь ТІМ-3-галектин-9 являє собою ще один сигнальний шлях інгібіторної імунної контрольної точки, який також є багатообіцяючою мішенню для інгібування імунних контрольних точок. КХ518 націлений на та активує глюкокортикоїд-індукований рецептор фактору некрозу пухлини (СІТК), член суперсімейства рецепторів ТМЕ, який експресується на поверхні декількох типів імунних клітин, включаючи регуляторні Т-клітини, ефекторні Т-клітини, бо В-клітини, природні кілери (МК) та активовані дендритні клітини. Таким чином, у одному з варіантів здійснення сполука(и) формули (І) може(уть) застосовуватися у комбінації з ІМР321, лірилумабом та/або ВМ5 986016.
Антитіла до РО-1, які можуть застосовуватися у композиціях та способах, описаних у даному документі, включають, не обмежуючись перерахованим: ніволумаб /МОХ-1106/ВМ5- 936558/0М01152, повністю людське моноклональне антитіло Ідс54 до РО-1; підилізумаб (МОМ9300/СТ-011), гуманізоване моноклональне антитіло /дс1; пембролізумаб (МК- 3475/пембролізумаб/ламбролізумаб), гуманізоване моноклональне антитіло Ідс4; дурвалумаб (МЕБОІ-4736) та атезолізумаб. Антитіла до РО-11, які можуть застосовуватися у композиціях та способах, описаних у даному документі, включають, не обмежуючись перерахованим: авелумаб; ВМ5-936559, повністю людське антитіло Ід54; атезолізумаб (МРОЇ 3280А/КО-7446), людське моноклональне антитіло; МЕОІ4736; М5ВО0О010718С та МОХ1105-01.
У одному з варіантів здійснення сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер вводять у комбінації з антитілом до РО-1 ніволумабом, пембролізумабом та/або підилізумабом пацієнту, який цього потребує. У одному з варіантів здійснення антитіло до РО-11, яке підходить для застосування у комбінації зі сполукою формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятною сіллю, стереоїзомером, сумішшю стереоізомерів, сольватом або таутомером, являє собою ВМ5- 936559, атезолізумаб або авелумаб. У одному з варіантів здійснення імуномодулюючий агент інгібує сигнальний шлях імунної контрольної точки. У ще одному варіанті здійснення сигнальний шлях імунної контрольної точки вибраний з СТІ А-4, І да-3, В7-НЗ, В7-Н4А, Тіт3, ВТІ А, КІВ,
Агак, СО0200 та РО-1. Додаткові антитіла, які можуть застосовуватися у комбінації зі сполукою формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятною сіллю, стереоїзомером, сумішшю стереоізомерів, сольватом або таутомером у композиціях та способах, описаних у даному документі, включають антитіла до РО-1 та до РО-
І1, розкриті у патентах СШАМОо 8,008,449 та 7,943,743, відповідно.
У одному з варіантів здійснення один або більше додаткових терапевтичних агентів являють собою протизапальний агент. У деяких іних варіантах здійснення протизапальний агент являє собою інгібітор фактору некрозу пухлини альфа (ТМЕ-а). У контексті даного документу терміни
Зо "ТМЕ-альфа", "ТМЕ-а» та "ТМЕ-й4» є взаємозамінними. ТМЕ-й4 являє собою прозапальний цитокін, який секретується в основному макрофагами, але також і множиною інших типів клітин, включаючи лімфоїдні клітини, тучні клітини, ендотеліальні клітини, серцеві міоцити, жирову тканину, фібробласти та нервову тканину. ТМЕ-а також відомий як індукований ендотоксином фактор у сироватці крові, кахектин та фактор, що індукує диференціювання. Сімейство фактору некрозу пухлини (ТМЕ) включає ТМЕ-альфа, ТМЕ-бета, ліганд СО40 (СО401), Раз-ліганд (Разі),
ТМЕ-зв'язаний апоптоз-індукуючий ліганд (ТКАЇЇ) та ГІСНТ (гомологічний лімфотоксинам, демонструє індуцибельну експресію та конкурує з глікопротеїном Ю НЗМ у відношенні НМЕМ, рецептору, що експресується Т-лімфоцитами), які являють собою деякі з найбільш важливих цитокінів, що беруть участь, окрім інших фізіологічних процесів, у системному запаленні, лізисі пухлини, апоптозі та ініціюванні реакції гострої фази.
Згадані вище терапевтичні агенти при використанні у комбінації з описаною у даному документі сполукою(ами) можуть застосовуватися, наприклад, у кількостях, зазначених у довідникових настановах, наприклад, у РПузісіапе Ое5К Кеїегепсе (Настільному довіднику лікаря), або у кількостях, що звичайно відомі кваліфікованому медпрацівнику, тобто спеціалісту у даній галузі техніки. У способах відповідно до даного винаходу такий інший терапевтичний агент(и) може бути введений до, одночасно з або після введення сполуки(сполук) формули (1).
Деякі інші терапевтичні агенти можуть бути об'єднані у єдиний препарат або набір, якщо це можливо. Наприклад, таблетки, капсули або рідкі препарати можуть бути об'єднані з іншими таблетками, капсулами або рідкими препаратами у один препарат або схему з фіксованими дозами або комбінований препарат або схему. Інші комбінації можуть бути введені окремо, одночасно або іншим чином.
Комбінована терапія НВМ
У окремих варіантах здійснення запропонований спосіб лікування або попередження інфекції НВМ у людини, що має інфекцію або має ризик зараження, що включає введення зазначеній людині терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, одного, двох, трьох, чотирьох, одного або двох, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів. У бо одному з варіантів здійснення запропонований спосіб лікування інфекції НВМ у людини, що має інфекцію або має ризик зараження, що включає введення зазначеній людині терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, одного, двох, трьох, чотирьох, одного або двох, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів.
У окремих варіантах здійснення даного винаходу запропонований спосіб лікування інфекції
НВУ, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, одного, двох, трьох, чотирьох, одного або двох, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів, що підходять для лікування інфекції НВМ.
У окремих варіантах здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами. У окремих варіантах здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з двома додатковими терапевтичними агентами. У інших варіантах здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з трьома додатковими терапевтичними агентами. У додаткових варіантах здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з чотирма додатковими терапевтичними агентами. Один, два, три, чотири або більше додаткових терапевтичних агентів можуть бути різними терапевтичними агентами, вибраними з одного і того ж класу терапевтичних агентів, та/або вони можуть бути вибрані з різних класів терапевтичних агентів.
Зо Призначення комбінованої терапії НВМ
У окремих варіантах здійснення, коли сполуку, розкриту у даному документі, застосовують у комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, як описано вище, компоненти композиції вводять у вигляді схеми одночасного або послідовного введення. При послідовному введенні комбінація може бути введена за два або більше введень.
Спільне введення сполуки, розкритої у даному документі, з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, як правило, відноситься до одночасного або послідовного введення сполуки, розкритої у даному документі, та одного або більше додаткових терапевтичних агентів, таким чином що у організмі пацієнта присутні терапевтично ефективні кількості кожного агенту.
Спільне введення включає введення одиничних доз сполук, розкритих у даному документі, до або після введення одиничних доз одного або більше додаткових терапевтичних агентів.
Сполука, розкрита у даному документі, може бути введена після декількох секунд, хвилин або годин після введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Наприклад, у деяких варіантах здійснення спочатку вводять одиничну дозу сполуки, розкритої у даному документі, а потім, після декількох секунд або хвилин, вводять одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Альтернативно, у інших варіантах здійснення спочатку вводять одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів, а потім вводять одиничну дозу сполуки, описаної у даному документі, після декількох секунд або хвилин. У деяких варіантах здійснення спочатку вводять одиничну дозу сполуки, розкритої у даному документі, а потім, після декількох годин (наприклад, 1-12 годин), вводять одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів. У інших варіантах здійснення спочатку вводять одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів, а потім, після декількох годин (наприклад, 1-12 годин), вводять одиничну дозу сполуки, розкритої у даному документі.
У деяких варіантах здійснення сполука, розкрита у даному документі, об'єднана з одним або більше додатковими терапевтичними засобами у одиничній лікарській формі для одночасного введення пацієнту, наприклад, у вигляді твердої лікарської форми для перорального введення.
У окремих варіантах здійснення сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер виготовляють у формі таблетки, яка може необов'язково містити одну або бо більше інших сполук, придатних для лікування вірусу гепатиту В (НВМ). У деяких варіантах здійснення таблетка може містити інший активний інгредієнт для лікування вірусу гепатиту В (НВУ).
У окремих варіантах здійснення такі таблетки підходять для прийому один раз на добу.
Описані у даному документі сполуки можна використовувати або комбінувати з одним або більше з хіміотерапевтичного агенту, імуномодулятору, імунотерапевтичного агенту, терапевтичного антитіла, терапевтичної вакцини, біспецифічного антитіла та "антитілоподібного" терапевтичного білку (такого як ЮАКТФ, ЮипобБроадіезФ, Віе5Ф, ХтАБФ,
ТападьФ, похідні Раб), кон'югату антитіло-лікарський засіб (АОС), модифікаторів генів або редакторів генів (таких як СКІЗБРЕК Са59, нуклеази з цинковими пальцями, хомінг-ендонуклеази, синтетичні нуклеази, ТАГЕМ), клітинної терапії, такої як САК-Т (химерний антигенний рецептор
Т-клітин) та агент ТСК-Т (сконструйований Т-клітинний рецептор) або будь-якої їх комбінації.
У вищезгаданих варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент може являти собою агент проти НВУ. Наприклад, додатковий терапевтичний агент може бути вибраний з групи, що складається з комбінованих лікарських засобів для лікування НВУ, інших лікарських засобів для лікування вірусу гепатиту В (НВУМ), інгібіторів З-діоксигенази (100), антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, модулятору аполіпопротеїну АТ, інгібіторів аргінази, інгібіторів В- та Т-лімфоцитарного аттенюатору, інгібітори тирозинкінази Брутона (ВТК), антагоніста хемокіну ССК2, інгібіторів СО137, інгібіторів СО160, інгібіторів СОЗО5, агоніста та модулятора С04, сполук, націлених на НВсАд, сполук, націлених на коровий антиген гепатиту В (НВсАЗ), інгібіторів ковалентно замкнутої кільцевої ДНК (кзкДНК), інгібіторів циклофіліну, цитокінів, інгібіторів цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірії), інгібітору ДНК-полімерази, модулятору ендонуклеази, епігенетичних модифікаторів, агоністу рецептору фарнезоїду Х, модифікаторів або редакторів генів, інгібіторів НВ5АЯ, інгібіторів секреції або зборки НВ5Ад, антитіл до НВУ, інгібіторів ДНК-полімерази НВУ, інгібіторів реплікації НВУ, інгібіторів РНКази НВУ, вакцин проти НВУ, інгібіторів проникнення вірусу НВУ, інгібіторів НВх, модулятору великого білку оболонки гепатиту В, стимулятору великого білку оболонки гепатиту В, модулятору структурного білку гепатиту В, інгібіторів поверхневого антигену гепатиту В (НВзАО), інгібіторів секреції або зборки поверхневого антигену гепатиту В (НВзАО), інгібіторів антигену Е вірусу гепатиту В, інгібіторів реплікації вірусу гепатиту В,
Зо інгібітору структурного білку вірусу гепатиту, інгібітору зворотної транскриптази ВІЛ-1, інгібітору гіалуронідази, інгібіторів ІАР, агоніста 1І-2, агоніста 1-7, агоніста імуноглобуліну, модулятору імуноглобуліну С, імуномодуляторів, індоламіну-2, інгібіторів рибонуклеотидредуктази, агоністу інтерферону, ліганду інтерферону альфа 1, ліганду інтерферону альфа 2, модулятору ліганду інтерферону альфа 5, ліганду інтерферону альфа, модулятору ліганду інтерферону альфа, лігандів рецептору інтерферону альфа, ліганду інтерферону бета, ліганду інтерферону, модулятору рецептору інтерферону, ліганду інтерлейкіну-2, інгібіторів /ірії4, інгібіторів лізиндеметилази, інгібіторів гістондеметилази, інгібіторів КОМ5, інгібіторів КОМІ, інгібіторів члену 1 підсімейства С лектиноподібних рецепторів кілерних клітин, інгібіторів гену З активації лімфоцитів, активаторів рецептору лімфотоксину-бета, агентів для генної терапії на основі мікроРНК (мкРНК), модуляторів АхіІ, модуляторів В7-НЗ, модуляторів В7-Н4, модуляторів
СО160, модуляторів СО161, модуляторів СО27, модуляторів СО47, модуляторів СО70, модуляторів ІТК, модуляторів НЕМЕМ, модуляторів ІСО5, модуляторів Мег, модуляторів
МКО2А, модуляторів МКО20О, модуляторів ОХ40, модуляторів 5ІКР;-альфа, модуляторів ТІСІТ, модуляторів Тіт-4, модуляторів Туго, інгібіторів Ма--таурохолат котранспортуючого поліпептиду (МТСР), інгібіторів рецептору природних кілерів 284, стимулятору гену МОБ2, інгібітору нуклеопротеїнів, модуляторів нуклеопротеїнів, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-І1, ПЕГ- інтерферону лямбда, інгібітору пептидилпролілізомерази, інгібіторів фосфатидилінозитол-3 кінази (РІЗК), білків рекомбінантного скавенджер-рецептору А (ЗКА), рекомбінантного тимозину альфа-1, стимулятору гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, |інгібітору зворотної транскриптази, інгібітору рибонуклеази, інгібітору РНК/ДНК-полімерази, коротких інтерферуючих
РНК (кіРНК), коротких синтетичних шпилькових РНК (ксшШРНК), інгібітору гену 5І/С1ТОА1, міметиків МАС, інгібітору тирозинкінази 5гс, стимулятору агоністів гену інтерферону (5ТІМО), стимуляторів МОЮ1, інгібітору поверхневого глікопротеїну Т-клітин СО28, модулятору поверхневого глікопротеїну Т-клітин СО8, агоніста тимозину, ліганду тимозину альфа 1, інгібіторів Тіт-3, агоністу ТІ К-3, агоністу ТІ К-7, агоністу ТІ К-9, стимулятору гену ТІК, модуляторів (0ЇІ-подібного рецептору (ТІ К), інгібітору вірусної рибонуклеотидредуктази, нуклеаз з цинковими пальцями або синтетичних нуклеаз (ТАГЕМ), та їх комбінацій.
У деяких варіантах здійснення у даному документі запропонований спосіб лікування вірусу гепатиту В (НВМ) у пацієнта, який цього потребує, що включає введення ефективної кількості бо сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю одного або більше агентів проти НСМУ, таких як інгібітор М55А, інгібітор М55В, інгібітор М53З або їх комбінації.
У деяких варіантах здійснення запропонований спосіб лікування інфекції вірусу гепатиту В (НВМ) у людини, яка цього потребує, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю інгібітору М55А. У деяких варіантах здійснення інгібітор М55А являє собою ледипасвир або велпатасвир. У деяких варіантах здійснення запропонований спосіб лікування інфекції вірусу гепатиту В (НВМ) у людини, яка цього потребує, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю інгібітору М55В. У деяких варіантах здійснення інгібітор М55В являє собою софосбувир або мерицитабін. У деяких варіантах здійснення запропонований спосіб лікування інфекції вірусу гепатиту В (НВУ) у людини, яка цього потребує, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю інгібітору М53. У деяких варіантах здійснення інгібітор М53З являє собою воксилапревир.
У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю як ефективної кількості інгібітору М55А, так і ефективної кількості інгібітору М55В. У деяких варіантах здійснення інгібітор М55А являє собою ледипасвир, а інгібітор М55В являє собою софосбувир. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю комбінації фіксованих доз інгібітору М55А та інгібітору М55В. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю комбінації фіксованих доз ледипасвиру та софосбувиру (наприклад, 90 мг ледипасвиру/400 мг софосбувиру). У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю НАКМОМІФ). У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю комбінації фіксованих доз велпатасвиру та софосбувиру (наприклад, 100 мг велпатасвиру /400 мг софосбувиру). У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю ЕРСІ ОБАФ)
У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки з таблиці ТА
Зо або таблиці 18 у комбінації з ефективною кількістю як ефективної кількості інгібітору М55А, так і ефективної кількості інгібітору М55В. У деяких варіантах здійснення інгібітор М55А являє собою ледипасвир, а інгібітор М55В являє собою софосбувир. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки з таблиці ТА або таблиці 1В у комбінації з ефективною кількістю комбінації фіксованих доз інгібітору М55А та інгібітору М55В. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки з таблиці ТА або таблиці 18 у комбінації з ефективною кількістю комбінації фіксованих доз ледипасвиру та софосбувиру (наприклад, 90 мг ледипасвиру/400 мг софосбувиру). У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки з таблиці ТА або таблиці 1В у комбінації з ефективною кількістю НАКМОМІФ. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки з таблиці ТА або таблиці 1В у комбінації з ефективною кількістю комбінації фіксованих доз велпатасвиру та софосбувиру (наприклад, 100 мг велпатасвиру/400 мг софосбувиру). У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки з таблиці 1А або таблиці 1В у комбінації з ефективною кількістю ЕРСІ ОБАФ)
У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю як ефективної кількості інгібітору М55А, так і ефективної кількості інгібітору М55В, та, необов'язково, інгібітором М53. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю софосбувиру, велпатасвиру та воксилапревиру (наприклад, 400 мг софосбувиру/100 мг велпатасвиру/100 мг воксилапревиру). У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі (таблиця 1А або таблиця 18) у комбінації з ефективною кількістю МОБЕМІ "М,
У окремих варіантах здійснення сполуку формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер виготовляють у формі таблетки, яка може необов'язково містити одну або більше інших сполук, придатних для лікування вірусу гепатиту В (НВМ). У окремих варіантах здійснення таблетка може містити ще один активний інгредієнт для лікування вірусу гепатиту В (НВУ), такий як інгібітор З-діоксигенази (І0О), модулятор аполіпопротеїну АТ, інгібітори аргінази, інгібітори В- та Т-лімфоцитарного аттенюатора, інгібітори тирозинкінази Брутона (ВТК), антагоніст хемокіну ССК2, інгібітори СО137, інгібітори СО160, інгібітори СОЗ305, агоніст та бо модулятор СО4, сполуки, націлені на НВсАд, сполуки, націлені на коровий антиген гепатиту В
(НВсАо), алостеричні модулятори корового білку, інгібітори ковалентно замкнутої кільцевої ДНК (кзКДНК), інгібітори циклофіліну, інгібітори цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірії), інгібітор ДНК-полімерази, модулятор ендонуклеази, епігенетичні модифікатори, агоніст рецептору фарнезоїду Х, інгібітори НВз5АО, інгібітори секреції або зборки НВ5АОЯ, інгібітори ДНК- полімерази НВУ, інгібітори реплікації НВУ, інгібітори РНКази НВУ, інгібітори проникнення вірусу
НВУ, інгібітори НВх, модулятор великого білку оболонки гепатиту В, стимулятор великого білку оболонки гепатиту В, модулятор структурного білку гепатиту В, інгібітори поверхневого антигену гепатиту В (НВзЗАЯ), інгібітори секреції або зборки поверхневого антигену гепатиту В (НВзАОд), інгібітори антигену Е вірусу гепатиту В, інгібітори реплікації вірусу гепатиту В, інгібітор структурного білку вірусу гепатиту, інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1, інгібітор гіалуронідази, інгібітори ІАР, агоніст 1І--2, агоніст 1-7, імуномодулятори, інгібітори індоламіну-2, інгібітори рибонуклеотидредуктази, ліганд інтерлейкіну-2, інгібітори іріб4, інгібітори лізиндеметилази, інгібітори гістондеметилази, інгібітори КОМІ, інгібітори КОМУ, інгібітори члену 1 підсімейства б лектиноподібних рецепторів кілерних клітин, інгібітори гену З активації лімфоцитів, активатори рецептору лімфотоксину-бета, модулятори Ахі, модулятори В7-НЗ, модулятори В7-Ні4, модулятори СО160, модулятори СО161, модулятори СО27, модулятори
СОр47, модулятори СО70, модулятори СІК, модулятори НЕМЕМ, модулятори ІСО5Б, модулятори Мег, модулятори МКО2А, модулятори МКО20О0, модулятори ОХ40, модулятори
ЗІВР-альфа, модулятори ТІСІТ, модулятори Тіт-4, модулятори Туго, інгібітори Мажн-таурохолат котранспортуючого поліпептиду (МТСР), інгібітори рецептору природних кілерів 284, стимулятор гену МОБ, інгібітор нуклеопротеїнів, модулятори нуклеопротеїнів, інгібітори РО-1, інгібітори РО-
Ї1, інгібітор пептидилпролілізомерази, інгібітори фосфатидилінозитол-3 кінази (РІЗК), стимулятор гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, інгібітор зворотної транскриптази, інгібітор рибонуклеази, інгібітор РНК-ДНК-полімерази, інгібітор гену ЗІ С1Т0А1, міметики ЗМАС, інгібітор тирозинкінази Згс, стимулятор агоністів гену інтерферону (ЗТІМС), стимулятори МОО, інгібітор поверхневого глікопротеїну Т-клітин СО28, модулятор поверхневого глікопротеїну Т- клітин СО8, агоніст тимозину, ліганд тимозину альфа 1, інгібітори Тіт-3, агоніст ТІ К-3, агоніст
ТІ 8-7, агоніст ТІК-9, стимулятор гена ТКУ, модулятори ТоїІ-подібного рецептора (ТІК), інгібітор вірусної рибонуклеотидредуктази та їх комбінації.
У деяких варіантах здійснення сполуку відповідно до даного винаходу або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами, вибраними з комбінованих лікарських засобів для лікування вірусу гепатиту В (НВМ), вакцин проти НВУ, інгібіторів ДНК- полімерази НВУ, імуномодуляторів, модуляторів ТоїІ-подібних рецепторів (ТІК), лігандів рецепторів інтерферону альфа, інгібіторів гіалуронідази, інгібіторів поверхневого антигену гепатиту В (НВзАО), інгібіторів цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірі4), інгібіторів циклофіліну, інгібіторів проникнення вірусу НВУ, антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну МРНК, модуляторів ендонуклеаз за допомогою коротких інтерферуючих РНК (кіРНК) та днРНКІ, інгібіторів рибонуклеотидредуктази, інгібіторів антигену Е НВУ, інгібіторів ковалентно замкнутої кільцевої ДНК (кзкКДНК), агоністів рецептору фарнезоїду Х, антитіл до НВУ, антагоністів хемокіну ССК2, агоністів тимозину, цитокінів, модуляторів нуклеопротеїнів, стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів МОО2, інгібіторів фосфатидилінозитол-З-кінази (РІЗК), інгібіторів шляху індоламін-2,З-діоксигенази (Іо), інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-І1, рекомбінантного тимозину альфа-1, інгібіторів тирозинкінази
Брутона (ВТК), інгібіторів КОМ, інгібіторів реплікації НВУ, інгібіторів аргінази та інших препаратів проти НВУМ.
Комбіновані лікарські засоби для лікування НВМУ
Приклади комбінованих лікарських засобів для лікування НВМ включають ТЕОМАВА? (тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін); АВХ-203, ламівудин та ПЕГ-ІЕМ-альфа;
АВХ-203 адефовір та ПЕГ-ІРМ-альфа; та ІМО-1800 (ІМО-9112 та КО7944).
Інші лікарські засоби для лікування НВМ
Приклади інших лікарських засобів для лікування НВМ включають альфа-гідрокситрополони, амдоксовир, нуклеозиди бета-гідроксицитозину, АЇ-034, ССО-0975, елвуцитабін, езетиміб, циклоспорин А, гентіопікрин (гентіопікрозид), УМ-56136379, нітазоксанід, біринапант, МУОК14047,
МОМ-205 (моліксан, ВАМ-205), оліготид, мівотилат, ферон, з5Т-НО-131, левамізол, Ка Зпи
Міпд, аллоферон, МУЗ-007, М-101 (Ті Реп Таї), "ЗІЕМ-со, РЕС-ПЕМт, КМУ-3, ВР-Іпіег-014, олеанолову кислоту, НерВ-пАМА, сТР-Б5 (гТР-Б5), НК-ІПІ-2, НЕІ5СО-106-1, НЕІЗСО-106,
Нербата, ІВРВ-ООбІА, Нериуїптеп, базкКіовієег 0014-01, ІЗА-204, діапдапіаї (Сапхікапо), МІМ-210, 60 ОВ-АІ-004, РЕ-06, пікрозид, ЮазКіовіег-0039, Нершіапіаі, ІМВ-2613, ТОМ-8008, відновлений глутатіон, КО-6864018, НС-7834, ОВ-551 та 2Н-2М, та сполуки, розкриті у О520150210682, (Воспє), 05 2016/0122344 (Воспє), МО2015173164, М/О2016023877, О052015252057А (Воспнеє),
МО16128335А1 (НКоспє), МО16120186А1 (НКоспє), О52016237090А (НКоспє), МУО16107833А1 (Воспє), М/О16107832А1 (Воспє), ИШ52016176899А (ЮНКоспє), УУО16102438А1 (Роснеє), МО16012470А1 (Коспе), 052016220586А (Коспе) та О52015031687А (Коспе).
Вакцини проти НВУ
Вакцини проти НВМ включають як профілактичні, так і терапевтичні вакцини. Приклади профілактичних вакцин проти НВМ включають Махеїї5, Нехахіт, Неріїзам, Моздциігіх, вакцину
ОТмР-НВМУ, Віо-Нер-В, 0/Г/Р/НВМ/М (ІВМР-0101; І ВММ/-0101), вакцину ОТм'Р-НербБ-НІБ-ІРМ,
Небрегрепіа І, ОЮОТмР-НерВв-НІір, У-419, СМІ-НВУ-001, Темгабрбпау, профілактичну вакцину проти гепатиту В (Адмах Зирег БО), НераїгоІ-07, 15К-223192А, ЕМСЕВІХ Ве, рекомбінантну вакцину проти гепатиту В (внутрішньом'язова, Кападіаї Віоіодіса! Ргодисів5), рекомбінантну вакцину проти гепатиту В (дріжджі Напзепиа! роїутогріпа, внутрішньом'язова, Ниаїап Віоіодіса! Епдіпеегіпод), вакцину на основі рекомбінантного поверхневого антигену гепатиту, Віттидеп, Ешгамас,
Ешгамас, апгіх-ОТар-ІРУ-Нер В, НВА!-20, Іптапгіх-ОТаР-ІРМ-Нер В-НІБ, Репіабіо Макзіп ОТР-НВ-
НіЮ, Сотмуас 4, Тм/іпгіх, Еимах-В, Тгйапгіх НВ, Іптапгіх Нер В, Сотмах, вакцину ОТР-НІрБ-НВУ, вакцину ОТР-НВУ, Уї Таї, Нерегріомас НВ, Ттімас НВ, Сегмах, вакцину ОТм/Р-Нер В-НІБ, Віїме,
Нерахах-Сепе, ФБОРЕВМАХ, Сотмуас5, Знапмас-В, Нерзиїйп, Весотрбімах НВ, Вемас В тсеї, Вемас
В.ю, Репагіїх, ОТ Р-Нерв-НІір, ОМА-001, 5папь, Зпапб, вакцину ТНВ5ЗАС, пентавалентну вакцину
НВІ, ГВМО, Іпгапгіх НехХа та вакцину ОТарР-/НВ-НІів.
Приклади терапевтичних вакцин проти НВМ включають комплекс НВ5ЗАСс-НВІС, АНВ-1598,
Віо-Нер-В, МАБМАС, абрі-НВ (внутрішньовенна), АВХ-203, Темарнау, сах-110Е, ,а5-4774, пептидну вакцину (епсилон-РА-44), НераїгоІ-07, МА5МАС (МАЗТЕВАР), ІМР-321, ВЕМАС, Вемас
В теї, Вемас В.., МЕМ-1333, КМУ-2, СМІ-НВУ-002, АштаНерв, Ммах-6200, ЕР-02, ЕР-02.2, ТО-1050,
МИ-500, НВмах, вакцину іт/Ігісгід/антиген, вакцину з ад'ювантом Меда-СО40І, НерВ-у, НС7944 (ІМО-1800), терапевтичну вакцину на основі рекомбінантних МІР (проти інфекції НВМ, МІ Р
Віоїєсн), Лата-17909, Дата-17910 дата-18202, СпгопМас-В, ТОа-1050 та Ії т НВУ.
Інгібітори ДНК-полімерази НВМ
Приклади інгібіторів ДНК-полімерази НВМ включають адефовір (НЕРЗЕВА-), емтрицитабін
Зо (ЕМТВІМА-Є), тенофовіру дизопроксилу фумарат (МІКЕАВ-), тенофовіру алафенамід, тенофовір, тенофовір дизопроксил, тенофовіру алафенаміду фумарат, тенофовіру алафенаміду геміфумарат, тенофовіру дипівоксил, тенофовіру дипівоксилу фумарат, тенофовіру октадецилоксиетиловий ефір, СМХ-157, безифовір, ентекавір (ВАКАСІ ООЕЗ), ентекавіру малеат, телбівудин (ТУ2ЕКАЄ), прадефовір, клевудин, рибавірин, ламівудин (ЕРІМІК-НВУ-), фосфазид, фамцикловір, фузолін, метакавір, 5МС-019754, ЕМСА, ДИаХ-1009, АВ-1І-04-26, НІР- 1302, тенофовіру дизопроксилу аспартат, тенофовіру дизопроксилу оротат та Н5-10234.
Імуномодулятори
Приклади імуномодуляторів включають ринтатолімод, імідолу гідрохлорид, інгарон, дермавір, плаквеніл (гідроксихлорохін), пролейкін, гідроксисечовину, мікофенолату мофетил (МРА) та його складноефірну похідну мікофенолату мофетил (ММЕ), УМЕ-10, рибавірин, 11-12,
ІМО-9112, полімер поліетиленімін (РЕЇ), Зероп, МОМУ-1, МОВ-22, ВМ5-936559, ВО-7011785, ВО- 6871765, АІС-649 та ІК-103.
Модулятори ТоїІ-подібних рецепторів (ТІ К)
Модулятори ТІ К включають модулятори ТІ К1, ТІ К2, ТІ КЗ, ТІК, ТІК, ТІ Кб, ТІК, ТІ Кв,
ТІК, ТІ К10, ТІ К11, ТІ К12 та ТІ К13. Приклади модуляторів ТІ КЗ включають ринтатолімод, полі-ІСІ С, ВІВОХХОМЄе, Ароххіт, ВІВОХХІМЕ, ІРН-33, МСТ-465, МСТ-475, п5-9688 та МО-1.1.
Приклади модуляторів ТІ К7 включають 55-9620, 145К-2245035, іміквімод, резиквімод, О5К- 6434, О5Р-3025, ІМО-4200, МСТ-465, МЕ0І-9197, 3М-051, 58-9922, ЗМ-052, І ітюр, ТМХ-ЗОХ, тТмМХх-202, ВОа-7863, НОа-7795, НОа-7854 та сполуки, розкриті у О520100143301 (Сйеаа Зсіепсебв), 0520110098248 (Сієай 5сіепсез) та 0520090047249 (Сіеай 5сіепсев).
Приклади модуляторів ТІ К8 включають мотолімод, резиквімод, 3М-051, ЗМ-052, МСТ-465,
ІМО-4200, УТХ-763, МУТХ-1463 та сполуки, розкриті у 0520140045849 (дапззеп), 0520140073642 (Чапозеп), МО2014/056953 (дЧапезеп), УО2014/076221 (дапззеп), МО2014/128189 (дапзввзеп),
О52О140350031 (дапезеп), УМО2014/023813 (Цапезеп), 0520080234251 (Агтау Віорнагта), 52гО080306050 (Атау Віорпатта), О0520100029585 (Мепіїїх Рпапта), О0520110092485 (Мепіїх
Рпагта), О520110118235 (Мепіїїх Рпагта), О520120082658 (Мепіїїх Рпагта), О520120219615 (Мепіїх РНпапта), 0520140066432 (Мепіїх РНпапта), И0520140088085 (Мепіїх РнНапта),
О0520140275167 (Моміга Тпегарешісв) та 0520130251673 (Моміга ТПпегарешцшіісв5).
Приклади модуляторів ТКУ включають ВВ-001, ВВ-006, СУТ-003, ІМО-2055, ІМО-2125, 60 ІМО-3100, ІМО-8400, ІВ-103, ІМО-9200, агатолімод, 0ІМ5-9054, 0ЮМУ-1079, ЮУ-1179, АЙО-1419,
лефтолімод (МОМ-1703), літенімод та СУТ-003-ОБС10.
Ліганди рецепторів інтерферону альфа
Приклади лігандів рецептору інтерферону альфа включають інтерферон альфа-26 (ІМТАОМ
АЄ), пегільований інтерферон альфа-га (РЕСА5БУ5У), пегільований інтерферон альфа-16б, інтерферон альфа 16 (НАРСЕМЄ), МеїЇдопа, Іпітадиге, Воїегоп-А, У-подібний ПЕГ-інтерферон альфа-г2а (УРЕС-пПІЕМаїрна-га), Р-1101, АІдегоп, АГагопа, Іпдагоп (інтерферон гамма), гЗІЕМ-со (сполука рекомбінантного інтерферону), МУ-подібний ПЕГ-інтерферон альфа-25 (УРЕЦ- "ІЕМаїрпа-25), МОВ-22, пегінтерферон альфа-25 (РЕС-ІМТВОМЕ), Віоїтегоп, Момаїегоп, Іптиїад (інферон), МИОСТІРЕКОМФ, інтерферон альфа-п! (НОМОРЕНРОМ-У), інтерферон бета-їа (АМОМЕХУ), Зпагегоп, інтерферон альфа-2Ь (Аххо), АГГагегопе, інтерферон альфа-25 (Віосепегіс
Рпагта), інтерферон-альфа 2 (С.)), І атегопит, МІРЕС, ВГ АШЕРЕКОМ-А, ВІ АОРЕВОМ-В, Іпіегтах
АІрна, Реаїдіюп, Іапвіп, Редаїєегоп, РОїегоп-В РОгегоп-В, інтерферон альфа-2Б (РМ,
І арогаїогіоз5 Віоргоїапта), інтерферон альфа 2Б, Каїегоп, Редпапо, Регопзиге, РедіНер, інтерферон альфа 25 (7уди5-Савдіїа), інтерферон альфа 2а, Оріїред А, Кеаїга 2В, Кеїїегоп, інтерферон альфа-265 (Атеда), інтерферон альфа-2р (мігспом/), ропегінтерферон альфа-2б,
ІНБА-ІЕМ альфа-2га (злитий білок рекомбінантного людського сироваткового альбуміну та інтерферону альфа 2а), "Н5А-ІРМ альфа 265, рекомбінантний людський інтерферон альфа-(16р, 2а, 25), пегінтерферон альфа-25 (Атеда), пегінтерферон альфа-га, Веагегоп-ЕС, Ргодиїтегоп,
Опітегоп, Огітоп, інтерферон альфа-26 (Спапдспип Іпвзійше ої Віоіодіса! Ргодисів), АпіепПегоп,
ЗПпапіегоп, Іауйегоп, Знапуд Зпепо І ві Таі, ІМТЕРЕМ, 5ІМОСЕМ, ЕиКапаїаї, Реавіаї, "НЗА-ІЕМ альфа-2р, 5ЕВ-9216 та Іпіегаро (Іпіегара).
Інгібітори гіалуронідази
Приклади інгібіторів гіалуронідази включають астодример.
Інгібітори поверхневого антигену вірусу гепатиту В (НВзАд)
Приклади інгібіторів НВ5Ад включають НВЕ-0259, РВНВМ-001, РВНВМ-2-15,. РВНВМ-2-1,
ВЕР-9АС, ВЕР-9С, ВЕР-9, ВЕР-2139, ВЕР-2139-Са, ВЕР-2165, ВЕР-2055, ВЕР-2163, ВЕР-2165,
ВЕР-2053, ВЕР-2031 та КЕР-006 та КЕР-9АС".
Приклади інгібіторів секреції НВ5Ад включають ВМбО1.
Інгібітори цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірі4)
Зо Приклади інгібіторів цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірії) включають
АСЕМ-2041, АСЕМ-1884, іпілімумаб, белатацепт, РБЗІ-001, РАБ5-010, моноклональні антитіла
Ргорсоаду, тремелімумаб та УНІ -1155.
Інгібітори циклофіліну
Приклади інгібіторів циклофіліну включають СРІ-431-32, ЕОР-494, ОСВ-030, 5СУ-635, ММР- 015, ММР-018, ММР-019, 512-175 та сполуки, розкриті у 0Ш58513184 (Сієай Зсіепсев), 0520140030221 (Сіївай Зсіепсе5), О520130344030 (СіїЇеай Зсіепсе5) та 0520130344029 (Сіїєай зЗсієепсев).
Інгібітори проникнення вірусу НВМ
Приклади інгібіторів проникнення вірусу НВМ включають Мугсіцаеєех В.
Антисмислової олігонуклеотид, націлений на вірусну МРНК
Приклади антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, включають І5І5-
НВМУРАХх, ІОМІБ-НВУВХх, ІОМІЗ-С5Кб-І Ах, СпЗК-3389404, НО-6004.
Короткі інтерферуючі РНК (кіР НК) та днРНКІ.
Приклади кіРНК включають ТКМ-НВМУ (ТКМ-Нерв), АГ М-НВУ, 58-008, НервВ-пЕМА та АКС- 520, АНС-521, АВВ-1740, АВВ-1467.
Приклади ДНК-направленої РНК інтерференції (днРНКІ) включають ВВ-НВ-331.
Модулятори ендонуклеаз
Приклади модуляторів ендонуклеаз включають РОМ-514.
Інгібітори рибонуклеотидредуктази
Приклади інгібіторів рибонуклеотидредуктази включають тримідокс.
Інгібітори антигену Е НВМ
Приклади інгібіторів антигену Е НВМ включають вогонін.
Інгібітори ковалентно замкнутої кільцевої ДНК (кзкДНК)
Приклади інгібіторів к«аЗкКДНК включають ВЗВІ-25 та СНЕ-101.
Агоніст рецептору фарнезоїду Х
Прикладом агоніста рецептору фарнезоїду х є ЕМР-001.
Антитіла до НВМ
Приклади антитіл до НВУ, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, включають
С2О-1102, ХТІ-17, ХТІ-19, КМ-003, ІМ Нераршіп 5М та терапію повністю людськими бо моноклональними антитілами (проти інфекції вірусу гепатиту В, Нитарз ВіоМеа). Приклади антитіл до НВМ, включаючи моноклональні антитіла та поліклональні антитіла, включають 2 месіга, Зпапд 5пепд Сап бі, СШтап Від (гіперімунне проти гепатиту В), Отгі-Нер-В, Мабрі-НВ,
Нераїєсі СР, Нерасат В, ідапіїє, Мішіма, СтТ-Р24, імуноглобулін до гепатиту В (внутрішньовенний, рНЯ4, проти інфекції НВМУ, Зпапопаі КААЗ Віоой Ргодисів) та Еомеріа (ВТ- 088). Повністю людські моноклональні антитіла, такі як НВС-34.
Антагоністи хемокінів ССК2
Приклади антагоністів хемокіну ССК2 включають пропагерманій.
Агоністи тимозину
Приклади агоністів тимозину включають тимальфазин, рекомбінантний тимозин альфа 1 (Сепезсівепсе).
Цитокіни
Приклади цитокінів включають рекомбінантний 1-7, СУТ-107, інтерлейкін-2 (ІІ -2, Іттипех), рекомбінантний людський інтерлейкін-2 (Зпеп2пеп Мерійпив), ІП -15, ІІ -21, ІІ -24 та целмолейкін.
Модулятори нуклеопротеїнів
Модулятори нуклеопротеїнів можуть являти собою інгібітори корових або капсидних білків
НВУ. Приклади модуляторів нуклеопротеїнів включають АВ-423, АТ-130, СІ 54, МУВ-1221, МУВ- 3778, ВАМ 41-4109, морфотіадину мезилат, УМО-379, Ва-7907, АВІ-НО731, АВІ-Н2158 та ОМК- 23.
Приклади інгібіторів капсиду включають сполуки, розкриті у 0Ш52014/0275167 (Моміга
ТНегарешісв), О52013/0251673 (Моміга ТПнегарешісв), О052014/0343032 (Воспє), МО2014037480 (Воспє), 052013/0267517 (Носпє), УМ/О2014131847 (Шапезеп), УМ/О2014033176 (Чапввеп),
МО2014033170 (дапезеп), УМО2014033167 (Чапззеп), МО2015059212 (дапезеп), МО2015118057 (Чапозеп), МО2015011281 (дапезеп), УУО2014184365 (дапебзеп), МО2014184350 (Чапввзеп),
МО2014161888 (дЧапозеп), УМО2013096744 (Моміга), О52015/0225355 (Моміга), О052014/0178337 (Моміга) 052015/0315159 (Моміга) И052015/0197533 (Моміга) И52015/0274652 (Моміга),
О52О15/0259324, (Моміга), О52015/0132258 (Моміга) 59181288 (Моміга), УМО2014184350 (Чапевзеп), МО2013144129 (Восне).
Стимулятори гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою
Приклади стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, включають 5В-9200, 5В- 40, 58-44, ОВІ-7246, ОВІ-9350, ОВІ-7537, ОВІ-9020, ОВІ-9198 та ОКІ-7170, НОИаТ-100.
Стимулятори МО02
Приклади стимуляторів МООБ2 включають 58-9200.
Інгібітори фосфатидилінозитол-3-кінази (РІЗК)
Приклади інгібіторів РІЗК включають іделалісиб, АСР-319, А2О-8186, А2О-8835, бупарлісиб,
СОрі-173, СІ В-457, піктилізиб, нератиніб, ригосертиб, ригосертиб натрію, ЕМ-3342, Тав-1202, альпелісиб, дувелісиб, ІРІ-549, СВ-5857, тазелісиб, ХІ-765, гедатолісиб, МЕ-401, М5-5584, копанлісиб, оротат САЇ, перифозин, КО-7666, С15К-2636771, 05-7423, панулісиб, з5К-2269557, саек-2126458, СИООС-907, РОНВ-309, ІМСВ-40093, піларалісиб, ВАУ-1082439, пуквітинібу мезилат, ЗАК-245409, АМОа-319, ВР-6530, 251К-474, МІ М-1117, 5Е-1126, ВУ-1729, сонолісиб,
І х-3023414, 5АВ-260301, ТАК-117, НМРІ -689, теналісиб, воксталісиб та СІ К-1401.
Інгібітори шляху індоламін-2,3З-діоксигенази (ІБО)
Приклади інгібіторів ІЇ0О включають епакадостат (ІМСВ24360), резміностат (450-201), індоксимод, Е-001287, 5М-35837, МІ с4-919, 1000-0919, 24БУ-1028, СВУ-1012, МКТВ-218 та сполуки, розкриті у И052010/0015178 (Іпсуїє), 052016/137652 (Ріехи5 Віозсіепсе5, Іпс.),
УМО2014073738 (РіІехиз Віозсієпсев, Іпс.) та МО2015188085 (Рієхив Віозсіепсев, Іпо.).
Інгібітори РО-1
Приклади інгібіторів РО-1 включають ніволумаб, пембролізумаб, підилізумаб, ВОВ-108,
ЗНА-1210, РОВ-001, РЕ-06801591, ІВІ-308, 8-226, 5171-1110 та тОХ-400.
Інгібітори РО-Ї 1
Приклади інгібіторів РО-Ї1 включають атезолізумаб, авелумаб, АМР-224, МЕ0І-0680, НО- 7446, аХх-Р2, дурвалумаб, КУ-1003, КО-033, М5В-0010718С, Т58-042, АІ М-РОЇ, 5ТІ-АТ014, СХ- 072 та ВМ5-936559.
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації зі сполуками, такими як розкриті у УМО2018026971, О0520180044329, 00520180044305, 00520180044304, 0520180044303,
О5гОо180044350, И0520180057455, И520180057486, О0520180045142, М/О20180044963,
МО2018044783, МО2018009505, УМУО20180044329, М/О2017066227, МО2017087777,
О520170145025, МО2017079669, МО2017070089, О52017107216, МО2017222976, 60 О52О170262253, М О2017205464, О52О170320875, УМУО2017192961, МО 2017112730,
О52О170174679, М/О2017106634, МО2017202744, МО 2017202275, М О2017202273,
МО2017202274, МмО2017202276, МО2017180769, МО2017118762, МО2016041511,
УМО2016039749, УМО2016142835, УУО2016142852, УМО2016142886, УУО2016142894 та
МО2016142833.
Рекомбінантний тимозин альфа-1
Приклади рекомбінантного тимозину альфа-1 включають МІ-004 та Пегільований тимозин альфа-1.
Інгібітори тирозинкінази Брутона (ВТК)
Приклади інгібіторів ВТК включають АВВМУ-105, акалабрутиніб (АСР-196), АВО-531, ВМ5- 986142, дазатиніб, ібрутиніб, 50ОС-0853, РАМ-1008, 5М5-062, ОМО-4059, ВОаВ-3111, МІ -319,
М50-2364447, ВрХ-022, хХ-022, АС-058, НОа-7845, спебрутиніб, ТА5-5315, ТР-0158, ТР-4207,
НМ-71224, КВР-7536, М-2951, ТАК-020, АС-0025 та сполуки, розкриті в 0520140330015 (Опо
Ріпаптасеціїса!), 0520130079327 (Опо РНагтасеціїсаї) та 0520130217880 (Опо Рпаптасеціїса!).
Інгібітори КОМ
Приклади інгібіторів КОМ5 включають сполуки, розкриті у УМО2016057924 (Сепепіеснп/СопвіеїІайоп Рпаптасешіса!в), О520140275092 (Сепепівснп/СопвіеїІайоп
Ріпаптасешіісаіє), 0520140371195 (Ерішйегареціїсї) та |И520140371214 (Ерйпегарешісв),
О520160102096 (Ерійпегарецшіісв), 0520140194469 (Оцапіїсе)), О520140171432, О0520140213591 (Оцапіісе!), 0520160039808 (Оцапіїсе!), 0520140275084 (Оцапіїісе!), МО2014164708 (Оцапіісеї).
Приклади інгібіторів КОМІ включають сполуки, описані у 5918633782 (Огулоп Сепотісв) та 65К-2879552, На-6016, ОНУ-2001.
Інгібітори реплікації НВМ
Приклади інгібіторів реплікації вірусу гепатиту В включають ізотіафлудин, ІЮР-НВМУ, АМ-5038 та Хіпдапііе.
Інгібітори аргінази
Приклади інгібіторів аргінази включають СВ-1158, С-201 та резміностат.
Генна терапія та клітинна терапія
Генна терапія раку та клітинна терапія, включаючи генетичну модифікацію для сайленсингу гену; генетичні підходи до безпосереднього знищення ракових клітин; інфузію імунних клітин,
Зо призначених для заміни більшої частини власної імунної системи пацієнта для посилення імунної відповіді на інфіковані клітини, або активації власної імунної системи пацієнта для знищення інфікованих клітин або пошуку та знищення інфікованих клітин; генетичні підходи до модифікації клітинної активності для подальшої зміни ендогенної імунологічної реактивності проти інфекції.
Редактори генів
Система редагування геному вибрана з групи, що складається з системи СКІЗРЕ/Саз9, системи нуклеаз з цинковими пальцями, системи ТАГЕМ, системи хомінг-ендонуклеаз та системи мегануклеаз; наприклад, елімінація кзкДНК шляхом направленого розщеплення та зміна одного або більше вірусних генів вірусу гепатиту В (НВМ). Зміна (наприклад, нокаут та/або нокдаун) гену Ргес, С, Х, Ргебі, Рге52, 5, Р або 5Р відноситься до (1) зниження або усунення експресії гену РгесС, С, Х, Ргеві, Ргез52, 5, Р або 5Р, (2) втручання у функцію білку Ргесоге, Соге,
Х-білку, довгого поверхневого білку, середнього поверхневого білку, 5-білку (також відомого як антиген НВ: та НВзАЯ), білку полімерази та/або сплайсованого білку гепатиту В (НВе, НВс, НВх,
Ргеб51, Ргеб52, 5, РоЇ та/або НВР, або (3) зниження або усунення внутрішньоклітинних, сироваткових та/або внутрішньопаренхіматозних рівнів білків НВе, НВс, НВх, І НВ5, МНВ5,
ЗНВ», Рої та/або НВ5Р. Нокдаун одного або більше з генів Ргес, С, Х, Ргебі, Рге5а2, 5, Р та/або
ЗР здійснюється шляхом націлювання на ген(и) всередині кзкДНК НВУ та/або інтегрованої ДНК
НВУ.
САВ-Т клітинна терапія
Популяція імунних ефекторних клітин, сконструйована для експресії химерного антигенного рецептору (САК), де САК містить домен, зв'язуючий антиген НВУ. Імунна ефекторна клітина являє собою Т-клітину або МК-клітину. У деяких варіантах здійснення Т-клітина являє собою сра4- Т-клітину, СЮОв8ж- Т-клітину або їх комбінацію. Клітини можуть бути аутологічними або алогенними.
ТОВ-Т-клітинна терапія
Т-клітини, які експресують НВМ-специфічні Т-клітинні рецептори. ТСК-Т-клітини сконструйовані для націлювання на пептиди, що походять з НВУ, які присутні на поверхні інфікованих вірусом клітин.
Т-клітини, які експресують ТСК, специфічний до поверхневого антигену НВМ (НВзАО). 60 Терапія ТСК-Т, направлена на лікування НВУ, наприклад, ГТСК-Н2-1.
Комбінована терапія НВМ
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з одним, двома, трьома або чотирма додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з адефовіру (НЕРБЗЕКАФ), тенофовіру дизопроксилу фумарату (МІКЕАОФ), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, ентекавіру (ВАКАСІ ООЕФ), телбівудину (ТМ2ЕКАФ) або ламівудину (ЕРІМІКА-НВМФ)). У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з адефовіру (НЕРБЗЕКАФ), тенофовіру дизопроксилу фумарату (МІКЕАОФ), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, ентекавіру (ВАКАСІГ ООЕФ), телбівудину (ТМ7ЕКАФ) або ламівудину (ЕРІМІК-НВМФ)). У одному з варіантів здійснення запропоновані фармацевтичні композиції, які містять сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер у комбінації з одним або більше (наприклад, одним, двома, трьома, чотирма, одним або двома, або від одного до трьох, або від одного до чотирьох) додатковими терапевтичними агентами та фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або допоміжною речовиною.
Комбінована терапія інгібіторами ДНК-полімерази НВМ
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з інгібітором полімерази
ДНК НВУ. У ще одному конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з інгібітором ДНК-полімерази НВМ та щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з: імуномодуляторів, модуляторів ТІК, лігандів рецептору інтерферону альфа, інгібіторів гіалуронідази, рекомбінантного ІІ--7, інгібіторів НВ5АОд, інгібіторів секреції або зборки НВ5Ад, сполук, націлених на НВсАа, інгібіторів циклофіліну, вакцин НВУ, інгібіторів проникнення вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, киРНК, агентів для генної терапії на основі мкРНК, модуляторів ендонуклеази, інгібіторів рибонуклеотидредуктази, інгібіторів антигену Е вірусу гепатиту В, рекомбінантних білків 5КА, інгібіторів кінази 5гс, інгібіторів НВх, інгібіторів кзкДНК, ксшШРНК, антитіл до НВУ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ФАКТУ, ОООВООІЕ5У,
ВІТЕ5У, ХтАБе-, Тападбр-, похідні Раб або ТСЕ-подібні антитіла), антагоністи хемокіну ССН2, агоністи тимозину, цитокіни, модулятори нуклеопротеїнів (модулятори корових або капсидних білків НВМ), стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів Кіс-ЇІ подібних рецепторів, стимуляторів МОЮ2, стимуляторів МОЮ, інгібіторів аргінази, агоністів
ЗТІМО, інгібіторів РІЗК, активаторів рецептору лімфотоксину бета, інгібіторів рецептору природних кілерів 284, інгібіторів гену З активації лімфоцитів, інгібіторів СО160, інгібіторів цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірі4), інгібіторів СО137, інгібіторів члену 1 підсімейства С лектиноподібних рецепторів кілерних клітин, інгібіторів ТІМ-3, інгібіторів В- та Т- лімфоцитарного аттенюатору, інгібіторів СОЗ305, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-11, ПЕГ- інтерферону лямбда, рекомбінантного тимозину альфа-1, інгібіторів ВТК, модуляторів ТІСІТ, модуляторів СО47, модуляторів 5ІКР-альфа, модуляторів ІСО5, модуляторів СО27, модуляторів СО70О, модуляторів ОХ40, епігенетичних модифікаторів, модуляторів МКО20, модуляторів Тіт-4, модуляторів В7-Н4, модуляторів В7-НЗ, модуляторів МКО2А, модуляторів
СІТК, модуляторів СО160, модуляторів НЕМЕМ, модуляторів СО161, модуляторів АХІ, модуляторів Мег, модуляторів Туго, модифікаторів або редакторів генів, таких як СЕІ5РЕ. (включаючи СКІЗРЕ. Са59), нуклеази з цинковими пальцями або синтетичні нуклеази (ТАГЕМ), інгібіторів ІАР, міметиків 5МАС, інгібіторів КОМУ, інгібіторів ІБО та інгібіторів реплікації вірусу гепатиту В.
У ще одному конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, бо стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з інгібітором ДНК-полімерази НВУ, одним або двома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з імуномодуляторів, модуляторів ТІК, інгібіторів НВзАд, інгібіторів секреції або зборки НВ5Ад, терапевтичних вакцин проти НВУ, антитіл до НВМУ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ФАЕТУ, ОВООВОБІЕ5-, ВІТЕ5У, ХтАБе,
Тападбре, похідні Раб або ТСЕ-подібні антитіла), інгібіторів циклофіліну, стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів КІС-І-подібних рецепторів, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-1 1, інгібіторів аргінази, інгібіторів РІЗК, інгібіторів ІРО та стимуляторів МОБ2, та одним або двома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з інгібіторів проникнення вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВХ, інгібіторів кзкДНК, антитіл до НВУ, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, кіРНК, агентів для генної терапії на основі мкРНК, ксшШРНК, інгібіторів КОМ5 та модуляторів нуклеопротеїнів (модулятори корових або капсидних білків НВМ).
У ще одному конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з інгібітором ДНК-полімерази НВМ та щонайменше другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з імуномодуляторів, модуляторів ТІК, інгібіторів НВзАд, терапевтичних вакцин проти НВУ, антитіл до НВУ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ОАКТО, СОВООВОБІЕ5У, ВІТЕ529, ХтАре, Тападбе, похідні Бар або
ТОВ-подібні антитіла), інгібіторів циклофіліну, стимуляторів гену 1, що індукується ретиноєвою кислотою, стимуляторів КІС-І-подібних рецепторів, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-1І1, інгібіторів аргінази, інгібіторів РІЗК, інгібіторів ІБО та стимуляторів МО02.
У ще одному конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з інгібітором ДНК-полімерази НВМ та щонайменше другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з: інгібіторів проникнення вірусу НВУ, інгібіторів МТСР,
Зо інгібіторів НВх, інгібіторів кзкКДНК, антитіл НВМУ, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, кіРНК, агентів для генної терапії на основі мкКРНК, ксшРНК, інгібіторів КОМ5 та модуляторів нуклеопротеїнів (інгібітори корових або капсидних білків НВМ).
Комбінована лікарська терапія НВМ
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фФармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з адефовіру (НЕРБЕКАЗ), тенофовіру дизопроксилу фумарату (МІВЕАЮУ), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, ентекавіру (ВААС О0Е-), телбівудину (ТМ2ЕКАЄ) або ламівудину (ЕРІМІВ-
НВМУ), та щонайменше другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з: імуномодуляторів, модуляторів ТІК, лігандів рецептору інтерферону альфа, інгібіторів гіалуронідази, рекомбінантного 1-7, інгібіторів НВзЗАд, інгібіторів секреції або зборки
НВзАЯ, сполук, націлених на НВсАОд, інгібіторів циклофіліну, вакцин НВУ, інгібіторів проникнення вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, кіРНК, агентів для генної терапії на основі мкКРНК, модуляторів ендонуклеази, інгібіторів рибонуклеотидредуктази, інгібіторів антигену Е вірусу гепатиту В, рекомбінантних білків 5КА, інгібіторів кінази 5гс, інгібіторів НВхух, інгібіторів кзкДНК, ксшРНК, антитіл до НВМ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та 5О "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ОАЕТФ, ОООВООІЕ52, ВІТЕ5У, ХтАБ-, Тападре, похідні Раб або ТСЕ-подібні антитіла), антагоністи хемокіну ССК2, агоністи тимозину, цитокіни, модулятори нуклеопротеїнів (модулятори корових або капсидних білків НВМ), стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів КІС-І подібних рецепторів, стимуляторів
МОО2, стимуляторів МОЮ, інгібіторів БО, рекомбінантного тимозину альфа-ї1, інгібіторів аргінази, агоністів ТІМ, інгібіторів РІЗК, активаторів рецептору лімфотоксину бета, інгібіторів рецептору природних кілерів 284, інгібіторів гену З активації лімфоцитів, інгібіторів СО160, інгібіторів ірі4, інгібіторів СО137, інгібіторів члена 1 підсімейства С лектиноподібних рецепторів кілерних клітин, інгібіторів ТІМ-3, інгібіторів В- та Т-лімфоцитарного аттенюатору, епігенетичних модифікаторів, інгібіторів СОЗО5, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-І1, ПЕГ-інтерферону лямбда, бо інгібіторів ВТК, модуляторів ТІСІТ, модуляторів СО47, модуляторів ЗІКР;-альфа, модуляторів
ІСО5, модуляторів СО27, модуляторів СО7О, модуляторів ОХ40, модуляторів МКО20, модуляторів Тіт-4, модуляторів В7-Н4, модуляторів В7-НЗ, модуляторів МКО2А, модуляторів
СІТК, модуляторів СО160, модуляторів НЕМЕМ, модуляторів СО161, модуляторів АХІ, модуляторів Мег, модуляторів Туго, модифікаторів або редакторів генів, таких як СЕІ5РЕ. (включаючи СКІЗРЕ. Са59), нуклеази з цинковими пальцями або синтетичні нуклеази (ТАГЕМ), інгібіторів ІАР, міметиків ЗМАС, інгібіторів КОМ5 та інгібіторів реплікації вірусу гепатиту В.
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з адефовіру (НЕРБЕКАЗ), тенофовіру дизопроксилу фумарату (МІКЕАЮ?У), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, ентекавіру (ВАКАСІ О0Е-), телбівудину (ТМ2ЕКА?Є) або ламівудину (ЕРІМІН-
НВМЄ), та щонайменше другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з пегінтерферону альфа-26 (РЕС-ІМТВОМУ), МОЇ ТІРЕКОМЕ, інтерферону альфа 15 (НАРСЕМЕУ), інтерферону альфа-25 (ІМТВОМ А-), пегільованого інтерферону альфа-га (РЕСА5БУ5?У), інтерферону альфа-пі (НОМОРЕРВОМЕ), рибавірину, інтерферону бета-1іа (АМОМЕХЗ), Віоїегоп, Іпдагоп, Іптиїад (Іптегоп), АІдегоп, Воїегоп-А, Оїїдоїіде, 7щесіга, Зпагегоп, інтерферону альфа-205 (АХХО), АКМаїегопе, інтерферону альфа-25 (ВіоСепегіс РНагта), інтерферону-альфа 2 (СУ), ВЕМАС, І атегопит, МІРЕС, ВГ АОРЕКОМ-В, ВІ АОРЕВОМ-А, Іпівептах
АІрна, Неаїдітп, Іапвіп, Редаїегоп, РОгегоп-В, інтерферону альфа-2Б (ІРМ, Іарогаїйогіо5
Віоргоїапта), інтерферону альфа 2р, Каїегоп, Редпапо, Регопзиге, РедінНер, інтерферону альфа (27уди5-Садвдійа), Орііред А, Кеаїга 28, Кеїїегоп, інтерферону альфа-25 (Атеда), інтерферону альфа-25 (Міспом/), пегінтерферону альфа-205 (Атеда), Неагегоп-ЕС, Ргодиїйегоп, Опігтегоп, 25 Огітоп, інтерферону альфа-25 (Снапаспип Іпвійшіе ої Віоіодіса! Ргодисів), Апіенегоп, ЗНаптегоп,
МОВ-22, інтерлейкіну-2 (І/-2, Іттипех), рекомбінантного людського інтерлейкіну-2 (Знеп2пеп
Меріипив), І аубегоп, Ка 5п!йи Міпд, Зпапду Зпепоа І єї Таї, ІМТЕРЕМ, 5БІМОСЕМ, РиКапоіаї, АПотегоп та целмолейкіну.
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої
Зо формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з адефовіру (НЕРБЕКАЗ), тенофовіру дизопроксилу фумарату (МІКЕАЮУ), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, ентекавіру (ВАКАСІ О0ЕЄ), телбівудину (ТМ2ЕКАЄ) або ламівудину (ЕРІМІК-
НВМЄ), та щонайменше другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з імуномодуляторів, модуляторів ТІ, інгібіторів НВ5АЯ, інгібіторів секреції або зборки НВ5АЯ, терапевтичних вакцин проти НВУ, антитіл до НВУ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ОАЕТФ, ЮОЮОВОБІЕ5У, ВІТЕ5У, ХтАБе, Тападр-, похідні Бар або
ТОВ-подібні антитіла), інгібіторів циклофіліну, стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів КіІС-І- подібних рецепторів, інгібіторів аргінази, інгібіторів РІЗК, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-1 1, інгібіторів ІРО та стимуляторів МОЮ2.
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фбармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з адефовіру (НЕРБЕКАЗ), тенофовіру дизопроксилу фумарату (МІВЕАЮОУ), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, ентекавіру (ВААС О0Е-), телбівудину (ТМ2ЕКАЄ) або ламівудину (ЕРІМІВ-
НВМУ), та щонайменше другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з інгібіторів проникнення вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВУ, інгібіторів
КЗкДНК, антитіл до НВУ, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, кіРНК, агентів для генної терапії на основі мкРНК, ксшРНК, інгібіторів КОМ5 та модуляторів нуклеопротеїнів (модулятори корових або капсидних білків НВМ).
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з адефовіру (НЕРБЕКАЗ), бо тенофовіру дизопроксилу фумарату (МІКЕАЮУ), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру,
тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, ентекавіру (ВАКАСІ О0Е-), телбівудину (ТМ2ЕКА?Є) або ламівудину (ЕРІМІН-
НВМ-); одним, двома або трьома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з імуномодуляторів, модуляторів ТІ КЕ, інгібіторів НВ5АО, інгібіторів секреції або зборки НВ5АЯ, терапевтичних вакцин проти НВУ, антитіл до НВУ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ОАЕТУ, ЮООВООІЕ5У, ВІТЕ52У, ХтАБ-, Тападбр-, похідні Габ або
ТОВ-подібні антитіла), інгібіторів циклофіліну, стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів КІС-І-подібних рецепторів, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-1І1, інгібіторів аргінази, інгібіторів РІЗК, інгібіторів !Ї2О та стимуляторів МОЮО2, та одним або двома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з інгібіторів проникнення вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВхух, інгібіторів кзкКДНК, антитіл до НВМУ, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, кіРНК, агентів для генної терапії на основі
МКРНК, ксшРНК, інгібіторів КОМ5 та модуляторів нуклеопротеїнів (модулятори корових або капсидних білків НВМ).
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з адефовіру (НЕРБЕКВАЗ), тенофовіру дизопроксилу фумарату (МІВРЕАЮО?У), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, ентекавіру (ВАКАСІ О0Е-), телбівудину (ТМ2ЕКА?Є) або ламівудину (ЕРІМІН-
НВМУ); одним або двома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з імуномодуляторів, модуляторів ТІК, інгібіторів НВ5АЯ, інгібіторів секреції або зборки НВ5АЯ, терапевтичних вакцин проти НВУ, антитіл до НВУ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ОАЕТУ, ЮООВООІЕ5У, ВІТЕ52У, ХтАБ-, Тападбр-, похідні Габ або
ТОВ-подібні антитіла), інгібіторів циклофіліну, стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів КІС-І-подібних рецепторів, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-1І1, інгібіторів
Ко) аргінази, інгібіторів РІЗК, інгібіторів БО та стимуляторів МОЮ2, та одним або двома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з інгібіторів проникнення вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВхух, інгібіторів кзкКДНК, антитіл до НВМ, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, кіРНК, агентів для генної терапії на основі
МКРНК, ксшРНК, інгібіторів КОМ5 та модуляторів нуклеопротеїнів (модулятори корових або капсидних білків НВМ).
У ще одному конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з адефовіру (НЕРБЕНА?У), тенофовіру дизопроксилу фумарату (МІКЕАЮО-), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, ентекавіру (ВАЕАСІ О0Е-), телбівудину (ТЕКА) або ламівудину (ЕРІМІВ-НВУЄ); та одним, двома або трьома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з імуномодуляторів, модуляторів ТІ К7, модуляторів ТІ Кв, інгібіторів
НВзАОЯ, інгібіторів секреції або зборки НВ5ЗАЯд, терапевтичних вакцин проти НВУ, антитіл до НВУ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ОАКТе, ВООВОБІЕБ5-, ВІТЕ5У, ХтАБе,
Тападбре, похідні Раб або ТСЕ-подібні антитіла), інгібіторів циклофіліну, стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів КІС-І-подібних рецепторів, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-1 1, інгібіторів аргінази, інгібіторів РІЗК, інгібіторів І0О, стимуляторів МОБ2, інгібіторів проникнення вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВу, інгібіторів кзкКДНК, кіРНК, агентів для генної терапії на основі мкРНК, ксшШРНК, інгібіторів КОМ5 та модуляторів нуклеопротеїнів (модулятори корових або капсидних білків НВМ).
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації зі сполуками, такими як сполуки, розкриті у публікації заявки на патент СШАМо 2010/0143301 (Сйеай Зсіепсеб5), публікації заявки на патент США Мо2011/0098248 (Ойеай Зсіепсев5), публікації заявки на патент
США Ме2009/0047249 (СйЙеай 5сіепсе5), публікації заявки на патент США Ме8722054 (Сійеаа бо Зсієепсе5), публікації заявки на патент США Моео2014/0045849 (дап55еп), публікації заявки на патент США Мо2014/0073642 (дап5з5еп), ММО2014/056953 (Чап5зеп), УМО2014/076221 (дапззеп),
УМО2014/128189 (дапебзеп), публікації заявки на патент США Мо2014/0350031 (дапвзеп),
УМО2014/023813 (дап5зеп), публікації заявки на патент США Ме2008/0234251 (Агтау Віорпагта), публікації заявки на патент США Ме2008/0306050 (Аітау Віорпагта), публікації заявки на патент
США Мо2010/0029585 (Мепіїгх Ріпагта), публікації заявки на патент США Мо2011/0092485 (Мепіїїх
РПпагта), О52011/0118235 (Мепіїїх Рпагта), публікації заявки на патент США Мео2012/0082658 (Мепіїєх Рпагта), публікації заявки на патент США Ме2012/0219615 (Мепіїгхх Рпагта), публікації заявки на патент США Мо2014/0066432 (Мепіїгх Рпагта), публікації заявки на патент США
Мо2014/0088085 (Мепіїїх РІагта), публікації заявки на патент США Мо2014/0275167 (Моміга
Тпегарешісв), публікації заявки на патент США Мое2013/0251673 (Моміга Тпегарешісв5), патенті
США Мео8513184 (Сйеай Зсієпсе5), публікації заявки на патент США Мо2014/0030221 (Сіїєай
Зсіепсе5), публікації заявки на патент США Мео2013/0344030 (Сіївай 5сієепсев5), публікації заявки на патент США Мо2013/0344029 (Сйеай Зсіепсе5), О0О520140275167 (Моміга Тпегарешісв),
О520130251673 (Моміга Тпегарешісв), публікації заявки на патент США Ме2014/0343032 (Коспе),
УМО2014037480 (Коспе), публікації заявки на патент США Мо2013/0267517 (Коснпе),
МО2014131847 (Шапвзеп), МО2014033176 (Чапезеп), ММО2014033170 (дапвзеп), УМО2014033167 (Чапезеп), МО2015/059212 (дапезеп), УМО2015118057 (ЦЧапезеп), МО2015011281 (дапвзеп),
МО2014184365 (Чапвзеп), МО2014184350 (Чапезеп), ММО2014161888 (дапвзеп), УУМО2013096744 (Моміга) 0520150225355 (Моміга) 0520140178337 (Моміга) 0520150315159 (Моміга),
О52О150197533 (Моміга), О520150274652 (Моміга), О520150259324, (Моміга), О520150132258 (Моміга) 0Ш59181288 (Моміга) М/О02014184350 (дапебзеп), УМ/О2013144129 (Воснеє),
О52О100015178 (Іпсуїє) О52016137652 (Ріехи5 Віозсіепсев5, Іпс.)МО2014073738 (Ріехив5
Віозсієпсев5, Іпс.) МО2015188085 (Рієхив Віозсієпсев5, Іпс.), публікації заявки на патент США
Мо2014/0330015 (Опо РПаптасецшіфсаї), публікації заявки на патент США Мо2013/0079327 (Опо
РПпагтасецшіїсаї), публікації заявки на патент США Мо2013/0217880 (Опо рНагтасецшісаїЇї),
МО2016057924 (Сепепіесп/СопвіеїЇавоп Ріпапттасецііса!5), О52О140275092 (Сепепіесп/СопеїеїППацоп Рпаптасешіса!І5), О0520140371195 (Ерйїпегарешісв) та О0520140371214 (Ерйпегарешіісв). 0520160102096 (Ерйппегарецшіісв), О520140194469 (Ойапіісе!), О0520140171432,
О52О140213591 (Оцапіїсе), О0520160039808 (Оцапіїсе), О0520140275084 (Омцапіїісе)),
Зо УМО2014164708 (Оцапіісе), 05918633782 (Огулоп Сепотіс5), та інші лікарські засоби для лікування вірусу гепатиту В (НВУ) та їх комбінації.
У окремих варіантах здійснення сполука, розкрита у даному документі (наприклад, будь-яка сполука формули І), може застосовуватися у комбінації з одним або більше (наприклад, одним, двома, трьома, чотирма, одним або двома, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додатковими терапевтичними агентами при будь-якому дозуванні сполуки формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру (наприклад, від 10 мг до 1000 мг сполуки).
У окремих варіантах здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або будь-якої формули, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з 5-30 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду.
У деяких варіантах здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; або 10-30 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду. У окремих варіантах здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з 10 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду. У окремих варіантах здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з 25 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду. Сполука, розкрита у даному документі (наприклад, сполука формули І), може застосовуватися у комбінації з агентами, запропонованими у даному документі, при будь-якому дозуванні сполуки (наприклад, від 50 мг до 500 мг сполуки), як якщо б кожна комбінація дозувань була приведена конкретно та окремо.
У окремих варіантах здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з 100-400 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру бо дизопроксилу гемірфрумарату або тенофовіру дизопроксилу. У окремих варіантах здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з від 100 мг до 150 мг; від 100 мг до 200 мг; від 100 мг до 250 мг; від 100 мг до 300 мг; від 100 мг до 350 мг; від 150 мг до 200 мг; від 150 мг до 250 мг; від 150 мг до 300 мг; від 150 мг до 350 мг; від 150 мг до 400 мг; від 200 мг до 250 мг; від 200 мг до 300 мг; від 200 мг до 350 мг; від 200 мг до 400 мг; від 250 мг до 350 мг; від 250 мг до 400 мг; від 350 мг до 400 або від 300 мг до 400 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу.
У окремих варіантах здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу. У окремих варіантах здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з 250 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу. У окремих варіантах здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер застосовують у комбінації з 150 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу. Сполука, розкрита у даному документі (наприклад, сполука формули І), може застосовуватися у комбінації з агентами, запропонованими у даному документі, при будь-якому дозуванні сполуки (наприклад, від 50 мг до 500 мг сполуки), як якщо б кожна комбінація дозувань була приведена конкретно та окремо.
У одному з варіантів здійснення запропонований набір, який містить сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват або таутомер у комбінації з одним або більше (наприклад, одним, двома, трьома, чотирма, одним або двома, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додатковими терапевтичними агентами.
У наборах може бути використана будь-яка фармацевтична композиція, запропонована у даному винаході, таким же чином як якщо б кожна композиція була спеціально та окремо вказана як підходяща для використання у наборі.
Зо Синтез
Сполуки відповідно до винаходу можуть бути отримані з використанням способів, розкритих у даному документі, та їх стандартних модифікацій, які будуть очевидні з даного опису та способів, добре відомих у даній галузі техніки. На додаток до викладених у даному документі рекомендацій можуть бути використані загальноприйняті та добре відомі методи синтезу.
Синтез типових сполук формули (І), наприклад, сполук, що мають структури, описані однією або більше формулами (І), або інших формул або сполук, розкритих у даному документі, або їх фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, сольвату або таутомеру, може бути здійснений, як описано у приведених нижче прикладах.
Загальна схема синтезу
Типові варіанти здійснення сполук у відповідності з даним винаходом можуть бути синтезовані з використанням загальних схем реакцій та/або прикладів, описаних нижче. З приведеного у даному документі опису буде очевидно, що загальні схеми можуть бути змінені шляхом заміни вихідних речовин іншими речовинами, що мають схожі структури, з одержанням продуктів, які відрізняються відповідним чином. Далі слідують описи синтезів, у яких приведена множина прикладів того, як вихідні речовини можуть варіюватися для одержання відповідних продуктів. Вихідні речовини звичайно отримують з комерційно доступних джерел або синтезують з використанням опублікованих методів синтезу сполук, які є варіантами здійснення даного винаходу, де кожну заміщуючу групу визначають шляхом вивчення структури сполуки, яку необхідно синтезувати. Ідентифікація кінцевого продукту звичайно дозволяє очевидним чином ідентифікувати необхідні вихідні речовини за допомогою простого процесу перевірки з урахуванням приведених у даному документі прикладів. Позначення груп (наприклад, КЕ", На,
ЕР»), використовувані у схемах реакцій у даному документі, приведені тільки з метою ілюстрації, та, якщо не вказано інше, не обов'язково співпадають за назвою або функцією з позначеннями, що використовуються у інших джерелах для опису сполук формули (І) або будь-якої формули, описаної у даному документі, або їх аспектів або фрагментів.
Параметри реакції синтезу
Сполуку відповідно до винаходу можна отримати з легкодоступних вихідних речовин, використовуючи, наприклад, наступні загальні методи та способи. Ясно, що у тих випадках, коли вказані типові або переважні умови здійснення способу (наприклад, температура реакції, 60 час, мольні співвідношення реагентів, розчинники, тиск і т. д.), тоді також можуть бути використані інші умови здійснення способу, якщо не вказано інше. Оптимальні умови реакції можуть варіюватися в залежності від конкретних реагентів або розчиннику, які використовуються, але такі умови можуть бути визначені спеціалістом у даній галузі техніки за допомогою стандартних процедур оптимізації.
Крім того, як буде очевидно спеціалістам у даній галузі технікию, для попередження небажаних реакцій деяких функціональних груп можуть бути необхідними загальноприйняті захисні групи. Підходящі захисні групи для різних функціональних груп, а також підходящі умови для захисту та зняття захисту з певних функціональних груп добре відомі у даній галузі техніки.
Наприклад, багато які з захисних груп описані у книзі Т.М/. Сгеепе апа с.М. УУші5 (1999)
Ргоїєсііпа СтгоиМрз іп Огдапіс Зупіпезів, Зга Едйіоп, УЛіеу, Мем МогК, та джерелах, процитованих у ній.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу можуть містити один або більше хіральних центрів. Відповідно, за необхідності такі сполуки можуть бути отримані або виділені у вигляді чистих стереоізомерів, тобто у вигляді індивідуальних енантіомерів або діастереомерів, або у вигляді сумішей, збагачених стереоізомерами. Усі такі стереоіїзомери (та збагачені суміші) включені у обсяг даного винаходу, якщо не вказано інше. Чисті стереоізомери (або збагачені суміші) можуть бути отримані з використанням, наприклад, оптично активних вихідних речовин або стереоселективних реагентів, добре відомих у даній галузі техніки. Альтернативно, рацемічні суміші таких сполук можуть бути розділені з використанням, наприклад, хіральної колонкової хроматографії, хіральних розділюючих агентів і т. п.
Вихідні речовини для наступних реакцій являють собою загальновідомі сполуки або можуть бути отримані шляхом відомих способів або їх очевидних модифікацій. Наприклад, багато які з вихідних речовин доступні від комерційних постачальників, таких як АїЇагісй Спетіса! Со. (Мілуоки, Вісконсин, США). Інші можуть бути отримані шляхом процедур або їх очевидних модифікацій, описаних у стандартних довідникових текстах, таких як Кеадепів їог Огдапіс
Зупіпевзі5, ЕРіезег апа Ріезег, т. 1-15 (онп МУйеу, апа 5оп5, 1991), Спетівігу ої Сатбоп
Сотроипа», Код, т. 1-5, та З,ирріетепіа!5 (ЕІбеміег Зсіепсе Рибіїзпегв5, 1989) огдапіс Кеасііопв, т. 1-40 Чонп УМіеу, апа бопв, 1991), Адмапсед Огдапіс Спетівігу, Магсй (онп У/Пеу, апа 5опв,
Біп Едйоп, 2001), та Сотргепепзіме Огдапіс Тгапетоптаїйопзв, І агоск (МСН РибіїзНегз Іпс., 1989).
Зо Терміни "розчинник", "інертний органічний розчинник" або "інертний розчинник" відносяться до розчиннику, інертного в умовах реакції, що описується разом з ними (включаючи, наприклад, бензол, толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран ("ТНЕ"), диметилформамід ("ОМЕ"), хлороформ, метиленхлорид (або дихлорметан), діетиловий ефір, метанол, піридин та тому подібне). Якщо не вказано інше, розчинники, використовувані у реакціях відповідно до даного винаходу, являють собою інертні органічні розчинники, та реакції проводять у атмосфері інертного газу, переважно азоту.
Термін "у достатній кількості (д.5.)» означає додавання кількості, достатньої для досягнення заявленої функції, наприклад, для доведення розчину до бажаного об'єму (тобто 100 Об).
Запропоновані у даному документі сполуки можуть бути синтезовані відповідно до загальних схем, приведених нижче. Слід розуміти, що кожна зі сполук, показана на приведених нижче схемах, може мати захисні групи на будь-якій стадії, якщо це необхідно. Стандартні захисні групи добре відомі спеціалісту у даній галузі техніки.
На схемі 1 показаний ілюстративний шлях синтезу сполук, запропонованих у даному документі (наприклад, сполук формули І). На схемі 1 КЕ, ВУ, 271, 273, її, м, Х", Хг, ХЗ та Х" є такими, як визначено у даному документі, ХУ являє собою О або МН, кожен 2 незалежно являє собою
С:і-валкіл, або два Кг разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють кільце, кожен Х незалежно являє собою галоген (наприклад, бром), КО являє собою функціональну групу, здатну утворювати ковалентний зв'язок зі сполукою 108 (наприклад, -С(О)Н), А являє собою відхідну групу (наприклад, галоген), та 2" являє собою водень, підходящу захисну групу та/або відхідну групу з атомом кисню, з якою вона зв'язана.
Схема 1
ВО ов
Кк 4 ХК, (7м їм Мох (2 доо БА
Й з» У. ОВ нн ов 101 ХК,
М
100 (2 102 х
УА
(їх ЕХ ( )ж
Х 1 50 52 во у Ще Ям в «р гоже ен и ве х! хі М 2 ї-5м (гу 103 (2у 105 х вЕ
Ге Ф) Кк тв'яшха (23,
Ов 106 (г ("м й Ж НЕ
БО й Ба ння вх ФІ, т-Х2 (2
Ху де ж (г дя (7) з з ч ах 109 (2-х 107
На схемі 1 підходящу сполуку 100 піддають взаємодії зі сполукою 101 у стандартних умовах реакції сполучення. У сполуці 100 А" являє собою підходящу захисну групу, таку як силан (наприклад, ТВ5). Сполука 102 перетворюється у сполуку 103 шляхом перетворення -ОВ у відхідну групу (наприклад, -ОТІ) та підходящого боратного або боранового реагенту (наприклад, 4,4,А445,5,5,5'-октаметил-2,2"-6і(1,3,2-діоксаборолану).
На схемі 1 сполука 103 вступає у реакцію сполучення зі сполукою 104 у стандартних умовах реакції сполучення, що каталізується металом (наприклад, з використанням паладієвого каталізатору) у підходящому розчиннику (наприклад, діоксані, воді і т. д.), необов'язково у інертній атмосфері, з одержанням сполуки 105. Потім сполука 105 вступає у реакцію сполучення зі сполукою 106 у стандартних умовах реакції сполучення, що каталізується металом (наприклад, з використанням паладієвого каталізатору) у підходящому розчиннику (наприклад, діоксані, воді і т. д.), необов'язково у інертній атмосфері, з одержанням сполуки 107. Потім сполуку 107 піддають взаємодії зі сполукою 108 в умовах, що підходять для одержання сполуки 109. Приклади умов включають, не обмежуючись перерахованим, відновне амінування, коли КЕР? являє собою альдегід, а сполука 108 містить первинний або вторинний амін.
Підходящим чином заміщені сполуки 100, 101, 104, 106 та 108 для застосування у способах, запропонованих у даному документі, можуть бути придбані з комерційних джерел або синтезовані за відомими способами. За необхідності може бути проведене розділення ізомерів формули (І) з використанням стандартних умов хірального розділення (наприклад, хроматографії, кристалізації і т. д).
Приклади
Сполуки були названі з використанням номенклатури ІЮПАК або з використанням
СпетвВіоОгам ОКга версії 14.0. Структури візуалізовані за допомогою СпетВіоЮгаму.
У випадках, де одержання вихідних речовин конкретно не описано, сполуки відомі або можуть бути отримані аналогічно способам, відомим у даній галузі техніки або розкритим у прикладах. Спеціалісту у даній галузі техніки ясно, що описані у даному документі методики синтезу є лише ілюстративними способами одержання сполук, описаних у даному документі, та що можна використовувати інші відомі методи та варіанти способів, описаних у даному документі. Способи або особливості, описані у різних прикладах, можуть бути об'єднані або адаптовані різними способами для забезпечення додаткових способів одержання сполук, описаних у даному документі.
Проміжна сполука І: (5)-5-((((6-(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл)-2-метоксипіридин-3-іл)уметил)аміно)метил)піролідин-2-он ж М а Ос |; ЗА | діт
О.М. ожив, лиш НЕКА В АЖ о, и в а о щи Ди ШИ НИ І М М ДО
Оки ОК ВМ дХМ Шия ши о и 7
Проміжна сполука Ї 6-(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-2-метокси-нікотинальдегід (0,85 г, 2,28 ммоль) та гідрохлорид (5)-5-(амінометил)піролідин-2-ону (0,68 г, 4,56 ммоль) суспендували у ОСМ. Додавали ОІРЕА (0,30 г, 2,28 ммоль) та перемішували суміш впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (1,44 г, 6,8 ммоль) та перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища впродовж 4 годин.
Реакцію гасили водн. МанНсСоО»з та інтенсивно перемішували при кімнатній температурі впродовж хвил. Реакційну суміш розбавляли сольовим розчином та екстрагували ОСМ (50 мл, 2 рази).
Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг25О.:, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії (10 96 МеоН у ОСМ) з одержанням (5)-5-(((6-(2-хлор-3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-2-метоксипіридин-3-
Зо іл)уметил)аміно)метил)піролідин-2-ону.
Проміжна сполука ІІ: б-хлор-2-метоксинікотинальдегід
СІ М. «ОМе СІ М. АОМе 4 й сно
До перемішуваного розчину 2-хлор-6-метоксипіридину (22,00 г, 143 ммоль) у 500 мл ТНЕ при -78 "С додавали трет-Виї і у пентані (приблизно 1,6 М, 1,1 екв.) через канюлю впродовж 15 хвилин. Після перемішування при тій же температурі впродовж 1 години по краплям додавали
ОМЕ (35,45 мл, 459 ммоль, 3,0 екв.) (перші 12 мл впродовж 15 хвилин, решта впродовж 5 хвилин). Після перемішування при тій же температурі впродовж 30 хвилин реакційну суміш нагрівали до кімнатній температури впродовж 30 хвилин. Реакцію гасили 1 М водним розчином лимонної кислоти (326 мл) та видаляли ТНЕ у вакуумі. Водний шар мав рН 4. Твердий осад відфільтрували, добре промили водою. Тверду речовину розчиняли у ОСМ, сушили над МаоаЗО4 та фільтрували. Концентрування дало блідо-жовту тверду речовину. Перекристалізація з гексанів (36 мл) дала б-хлор-2-метоксинікотинальдегід. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 10,16 (а, 90,7 Гц, 1Н), 8,11 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,26 (аа, У-7,9, 0,7 Гц, 1Н), 4,00 (5, ЗН).
Проміжна сполука Ш: 6-(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-2- метоксинікотинальдегід
- то сі он ум й хх - Ве Ву ж (ФІ М
ЄЗС су он Ві ко ке йе о оо со МУ о-В сх б-хлор-2-метоксинікотинальдегід (1,2 г, 7,01 ммоль), (3-бром-2-хлорфеніл)боронову кислоту (1,5 г, 6,38 ммоль), карбонат калію (1,76 г, 12,75 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,37 г, 0,32 ммоль) суспендували у 30 мл суміші діоксану та води 10:11. Суміш барботували газоподібним аргоном впродовж 10 хвилин та нагрівали при 95 "С впродовж З годин. Розчин охолоджували до кімнатній температури та розбавляли дихлорметаном (100 мл), водою (50 мл) та сольовим розчином (50 мл). Органічний шар відділяли, а водний шар один раз екстрагували дихлорметаном (50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеної твердої речовини жовтого кольору. Жовту тверду речовину подрібнювали та розбавляли діетиловим ефіром, обробляли ультразвуком та фільтрували. Тверду речовину двічі промивали діетиловим ефіром та сушили з одержанням 6- (3-бром-2-хлорфеніл)-2-метоксинікотинальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-сав) б 10,30 (5, 1Н), 8,22 (а, 9-7,7 Гц, 1Нн), 7,93 (аа, 9-81, 1,5 Гц, 1Н), 7,65 (аа, 9-7,7, 1,5 Гу, 1Н), 7,53 - 7,31 (т, 2Н), 4,04 (5, ЗН). 6-(3-бром-2-хлорфеніл)-2-метоксинікотинальдегід (720 мг, 2,2 ммоль), біс(пінаколато)диборан (615,85 мг, 2,43 ммоль), ацетат калію (605,85 мг, 6,17 ммоль) та 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен-дихлорпаладій (Ії), комплекс з дихлорметаном (182,27 мг, 0,22 ммоль), суспендували у 20 мл діоксану. Отриману суспензію барботували аргоном впродовж 5 хвил. Реакційну суміш герметично закривали та перемішували при 95 "С впродовж 6 годин.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи ЕОАс (0-10 95) у гексанах, з одержанням 6-(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-2- метоксинікотинальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 10,30 (5, 1Н), 8,20 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,88 25. -7,61 (т, 2Н), 7,49 (Її, 927,5 Гц, 1Н), 7,42 (а, 97,7 Гу, 1Н), 4,04 (5, ЗН), 1,34 (в, 12Н).
Проміжна сполука ІМ: Гідрохлорид метил-2-азабіциклої(2.2.2|октан-4-карбоксилату
НО ло роде, о Х
Зо У скляній колбі-збірнику дистиляту 10,00 г (0,052 моль) гідрохлориду -2- азабіцикло(2.2.2|октан-4-карбонової кислоти розчиняли у 104 мл сухого метанолу та охолоджували розчин на льодяній бані впродовж 5 хвилин. Колбу закривали резиновою мембраною та приєднували до лінії азоту. Внутрішня температура згідно з вимірюваннями склала 3"С, та у цей момент по краплям додавали 7,76 мл (0,104 моль) тіонілхлориду, витримуючи розчин на льодяній бані. Після завершення додавання льодяну баню прибирали та розчин перемішували впродовж 5 хвилин при кімнатній температурі. Мембрану видаляли та приєднували конденсатор з водним охолодженням. Розчин перемішували при 40 "С впродовж 2 годин у тоці азоту. Після завершення леткі речовини видаляли при зниженому тиску з одержанням гідрохлориду метил-2-азабіциклої|2.2.2|октан-4-карбоксилату.
Проміжна сполука М: Метил-(5)-2-((5-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3-метокси-6- (трифторметил)піразин-2-іл)метил)-2-азабіцикло|2.2.2октан-4-карбоксилат о7 о7 ве та ШИ а.
КИ буку
НО сез МН Тв оо 7
У скляній колбі-збірнику дистиляту 15,00 г (5)-5-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3- метокси-6-(трифторметил)піразин-2-карбальдегіду (0,036 моль) та 9,00 г гідрохлориду 2- азабіцикло|2.2.2|)октан-4-карбоксилату (0,044 моль) розчиняли у 150 мл сухого метилтТНЕ.
Однією порцією додавали 18,8 мл ОІРЕА та інтенсивно перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 хвил. 16,80 г триацетоксиборгідриду натрію (0,079 моль) додавали невеликими порціями при кімнатній температурі та перемішували впродовж 1 години у атмосфері азоту.
Після завершення, підтвердженого за допомогою РХ-МС, реакцію зупиняли 300 мл 595
Мансоз. Додавали ще 20 мл метилтНЕ та інтенсивно перемішували впродовж 10 хвил. Потім розчин переносили у ділильну лійку та органічні речовини екстрагували З рази 100 мл метилтТНЕ. Органічний шар промивали З рази сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та видаляли леткі речовини при зниженому тиску. Залишок завантажували у колонку з силікагелем та елюювали 0-100 95 Е(ОАс/гексани з одержанням зазначеної у заголовку сполуки.
Проміжна сполука МІ: (5)-5-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3-метокси-6- (трифторметил)піразин-2-карбальдегід то
Му СМ мером чати и неї го М ке Н то й см ок Ве. ге
Ве м - ,юоН- Я «ни -- 4 - - -- «ий що СЕЗ ні
Ве а - -- б.- . ж м
СУ НО св, (5)-5-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3-метоксипіразин-2-карбонітрил: Гідрохлорид (5)-4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-аміну (100 г) суспендували у 500 мл ЮОМЕ. Однією порцією додавали основу Хюніга (154 мл) та охолоджували суспензію на льодяній бані впродовж 10 хвилин. Коли внутрішня температура досягла «-10"С, частинами додавали 3,5- дихлорпіразин-2-карбонітрил (73,5 г, 1,05 екв.) впродовж 10 хвилин. Наприкінці додавання внутрішня температура складала «25 "С. Льодяну баню видаляли та перемішували реакційну суміш впродовж 15 хвил. Додавали 1 л 25 95 метилату натрію та нагрівали реакційну суміш до зовнішньої температури 95 "С. Внутрішня температура через 1 годину складала «80 "С. Після загалом 90 хвилин реакції суміш охолоджували до кімнатній температури, а потім охолоджували на льодяній бані впродовж 30 хвилин. По краплям додавали 1 л води при охолодженні на льодяній бані впродовж 1 години. Реакційну суміш фільтрували, двічі промивали водою та сушили тверду речовину впродовж ночі у вакуумній сушильній шафі з одержанням (5)-5-(4-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)аміно)-3-метоксипіразин-2-карбонітрилу. (5)-5-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-6-йод-3З-метоксипіразин-2-карбонітрил: (5)-5- ((4-бром-2,З-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3-метоксипіразин-2-карбонітрил (126 г) та ацетат калію (90 г) суспендували у 2 л оцтової кислоти. Після перемішування суспензії впродовж 15 хвилин додавали М-йодсукцинімід (88,7 г) порціями впродовж 10 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до внутрішньої температури 41"С (зовнішня температура 50"С) впродовж З годин.
Контрольованим чином додавали воду (1 л) для полегшення осадження продукту. Осад відфільтровували, промивали водою та сушили впродовж ночі у вакуумній сушильній шафі з одержанням (5)-5-((4-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)аміно)-6-йод-З-метоксипіразин-2- карбонітрилу. (5)-5-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3-метокси-6-«(трифторметил)-піразин-2- карбонітрил: (5)-5-(4-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)ламіно)-6-йод-З3-метоксипіразин-2- карбонітрил (165 г) та Си! (80,1 г) суспендували у ОМЕ (700 мл). До суспензії додавали метил-2- (фторсульфоніл)дифторацетат (125 г) та барботували суміш газоподібним аргоном впродовж 5 хвилин. Реакційну суміш нагрівали 2,5 годин при 100 "С (внутрішня температура 95 "С при часі реакції 2 години). Реакційну суміш фільтрували для видалення нерозчинних солей міді та промивали мінімальною кількістю ОМЕ. Фільтрат ОМЕ охолоджували на льодяній бані та додавали воду (750 мл) контрольованим чином впродовж 45 хвилин для полегшення осадження продукту. Фільтрат промивали водою та сушили впродовж ночі у вакуумній сушильній шафі з одержанням (5)-5-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3-метокси-6-(трифторметил)піразин- 2-карбонітрилу. (5)-5-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3-метокси-6-«(трифторметил)-піразин-2- карбальдегід: (5)-5-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3-метокси-6- (трифторметил)піразин-2-карбонітрил (139 г) розчиняли у 21 л ОСМ та охолоджували на льодяній бані (внутрішня температура - З "С) при перемішуванні. Додавали реагент Шварца (СргТСІН) (150 г, 1,75 екв.) порціями впродовж 20 хвилин для підтримання внутрішньої температури «3 "С. Через 45 хвилин РХ-МС показала повне перетворення, реакцію зупиняли
ЗО мл ацетонітрилу та перемішували впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі. Додавали силікагель 625 г та воду (12 мл) та перемішували впродовж 15 хвилин. Суміш ділили на дві рівні частини, кожну фільтрували через шар діоксиду кремнію (300 г) та елюювали 4 х 1,5 лОСМ з одержанням чотирьох фракцій. Усі фракції об'єднували та концентрували досуха. До речовини додавали толуол (750 мл) та нагрівали до кипіння із зворотним холодильником з одержанням коричневого розчину. Розчин поміщали на піщану баню при 100"С та перемішували.
Нагрівальний елемент виключили та по краплям додавали гексан (370 мл) впродовж 1-2 годин.
Зо Реакційну суміш поступово охолоджували впродовж ночі при перемішуванні для кристалізації.
На наступний день бежеву тверду речовину відфільтровували з одержанням (5)-5-((4-бром-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3-метокси-6-(трифторметил)піразин-2-карбальдегіду.
Проміжна сполука МІ: /((5)-5-(((6-(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл)-2-метоксипіридин-3-іл)уметил)аміно)метил)піролідин-2-он зи
О.В 4 Н Що | о о сомх х ; | Н () СІ - МН ло о 6-(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-2-метокси-нікотинальдегід (50 г, 133,82 ммоль), геміоксалат (5)-5-(амінометил)піролідин-2-ону (25,6 г, 160,6 ммоль), М, М- діізопропілетиламін (58 мл, 334,5 ммоль) суспендували у 500 мл 1:11 ОСМ/ЕЮН та давали перемішуватися впродовж 0,5 години. Потім порціями впродовж 5 хвилин додавали триацетоксиборгідрид натрію (85 г, 401,5 ммоль) та залишали перемішуватися впродовж 1 години. Потім поступово додавали насичений розчин бікарбонату натрію (500 мл) та води (500 мл). Після припинення газоутворення неочищену суміш переносили у ділильну лійку об'ємом 2 л та відділяли органічний шар. Потім водний шар ще два рази екстрагували 250 мл ОСМ.
Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію та концентрували досуха у вакуумі.
Неочищену речовину потім очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням градієнту від 0 до 20 96 ЮСМ/метанол з одержанням (5)-5-(((6-(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-2-метоксипіридин-3-іл) метил)аміно)метил)піролідин-2-ону.
Процедура 1: (8)-1-(6-((5)-4-(2-хлор-3-(6-метокси-5)-(((5)-5-оксопіролідин-2- іл)уметил)аміно)метил)піридин-2-ілуфеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)аміно)-2-метокси-5- (трифторметил)піридин-3-іл)уметил)-3-метилпіролідин-3-карбонова кислота (А-2)
см ПІРЕА р з МІ5, КОА
ВІ МН В ре Ве М ї СМ ; де сито ММ, 1002 ще ххх АеоН і н
Же сСая Яке;
Ве г М СМ ЕОР УЄЮЬМе Ве (З й і СЯ ЕНВАЇ.
ФВ шив ДМФА ТВО на т Толувл, ДХМ / нн н СЕЗ "т.к
За о Проміжна сполука Ї то че Ра(аррОСь, КСО» | Ф і К- | ";о - ; | пеетеетестесееесососесососессессессосеффівн зе СВ в у Оу Діоксан 4503, 956 нн Шк са | Су Н фі НО бе о ХМ х аз ЕЕ - | І:
Н те,
ОІРЕА о мав(оАсьН ми їх о а. с най й і фу ГУ. о | 14 (Б)-3-метилніролідин- | ву; М ан 3 -карбонова кислота. о ДЛ хо І с г Е г сон, ДМСО н і (5)-6-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-2-метоксинікотинонітрил: (5)-4-бром-2,3- дигідро-1Н-інден-1-амін (1,5 г, 7,07 ммоль), б-хлор-2-метоксинікотинонітрил (1,50 г, 8,8 ммоль) та М, М-діїзопропілетиламін. (1,83 г, 14,1 ммоль) суспендували у М-метил-2-піролідоні (7 мл).
Суспензію перемішували та нагрівали до 100"С впродовж 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатній температури та розбавляли етилацетатом та діетиловим ефіром.
Суміш промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (етилацетат/гексани) з одержанням (5)-6-(4-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)аміно)-2-метоксинікотинонітрилу. (5)-6-(4-бром-2,З3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-5-иод-2-метоксинікотинонітрил: (5)-6-((4- бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-2-метоксинікотинонітрил (600 мг, 1,74 ммоль), ацетат калію (1,7 г, мг, 17,4 ммоль), та М-йодсукцинімід (430 мг, 1,9 ммоль) суспендували у оцтовій кислоті (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, а потім розбавляли етилацетатом та водою. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані та обережно зупиняли реакцію 2М МаоН до рН» 9. Органічний шар відділяли, а водний екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (етилацетат/гексани) з одержанням /(5)-6-((4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-5-иод-2- метоксинікотинонітрилу. (5)-6-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-2-метокси-5-«(трифторметил)-нікотинонітрил: (5)-6-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-5-йод-2-метокси-нікотинонітрил (465 мг, 1,0 ммоль) та йодид міді (І) (283 мг, 1,48 ммоль) суспендували у ОМЕ (5 мл). До суспензії додавали метил-2-(фторсульфонілудифторацетат (380 мг, 1,98 ммоль) та барботували суміш газоподібним аргоном впродовж 5 хвилин. Реакційну суміш переносили у термостат та перемішували впродовж 2 год. при 100 "С. Реакційну суміш охолоджували та розбавляли етилацетатом та діетиловим ефіром. Реакційну суміш фільтрували для видалення нерозчинних солей міді та промивали етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Продукт
Зо очищали за допомогою колонкової хроматографії (етилацетат/гексани) з одержанням (5)-6-((4- бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-2-метокси-5-(трифторметил)нікотинонітрилу. (5)-6-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-2-метокси-5-«трифторметил)-нікотинальдегід:
(5)-6-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-2-метокси-5-«трифторметил)нікотинонітрил (0,36 г, 0,88 ммоль) розчиняли у толуолі (9У мл). Розчин охолоджували до -78 "С, а потім по краплям додавали 1 М розчин діїзобутилалюміній-гідриду у ОСМ (1,75 мл, 1,75 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до кімнатній температури та перемішували впродовж 30 хвилин, після чого реакційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали суміш 1 М НСІ та Меон для зупинки реакції. Реакційну суміш нагрівали до кімнатній температури та інтенсивно перемішували впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та підлужували 2М Маон. Водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували.
Продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (етилацетат/гексани) з одержанням (5)-6-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-2-метокси-5-«(трифторметил)нікотинальдегіду. 6-((5)-4-(2-хлор-3-(6-метокси-5-(((5)-5-оксопіролідин-2-іл)уметил)аміно)метил)-піридин-2- іл)/феніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-2-метокси-5-(трифторметил)-нікотинальдегід: (5)-6- ((4-бром-2,З-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-2-метокси-5-(трифтор-метил)нікотинальдегід (280 мг, 0,67 ММОЛЬ), (5)-5-(((6-(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)-2- метоксипіридин-3-іл)метил)аміно)метил)-піролідин-2-он ІПроміжна сполука !| (318,15 мг, 0,67 ммоль), (1,1"-бісбідифенілфосфіно)-фероцен)дихлорпаладій (І) (73 мг, 0,09 ммоль) та карбонат калію (280 мг, 2,02 ммоль) суспендували у суміші діоксану з водою (9:1) (7 мл).
Суспензію барботували газоподібним аргоном впродовж 5 хвилин та нагрівали до 95" впродовж 4 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕАс та сушили над безводним сульфатом натрію. Розчин фільтрували, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії (1095 МеоОН у ОСМ) з одержанням 6-((5)-4-(2-хлор-3-(6-метокси-5-((((5)-5- оксопіролідин-2-іл)уметил)аміно)-метил)піридин-2-іл)уфеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-аміно)-2- метокси-5-(трифтор-метил)нікотинальдегіду. (8)-1-(6-((5)-4-(2-хлор-3-(6-метокси-5)-((((5)-5-оксопіролідин-2-іл)метил)аміно)- метил)піридин-2-іл)феніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)аміно)-2-метокси-5-(трифторметил)- піридин-3-ілуметил)-З-метилпіролідин-З3-карбонова кислота: 6-((5)-4-(2-хлор-3-(б-метокси-5- (((5)-5-оксопіролідин-2-іл)уметил)аміно)метил)піридин-2-іл)уфеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іл)аміно)-2-метокси-5-(трифторметил)нікотинальдегід (45 мг, 0,07 ммоль), (К)-З-метилпіролідин-
Зо 3- карбонову кислоту (34 мг, 0,26 ммоль), ОІРЕА (34 мг, 0,26 ммоль) та АСОН (4 мг, 0,07 ммоль) суспендували у ОМ5БО (2 мл). Суспензію нагрівали до 50 "С та перемішували впродовж 30 хвилин. Однією порцією додавали триацетоксиборгідрид натрію (112 мг, 0,53 ммоль) та перемішували реакційну суміш при температурі до 50 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та розбавляли ЮМЕ (0,5 мл), водою (1 мл) та трифтороцтовою кислотою (02 мл). Реакційну суміш інтенсивно перемішували впродовж 30 хвилин та очищали за допомогою обернено-фазовою ВЕРХ (0,195 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням (г)-1-(6-(((5)-4-(2-хлор-3-(6б-метокси-5)-(((5)-5-оксопіролідин-2- іл)уметил)аміно)метил)піридин-2-ілуфеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)аміно)-2-метокси-5- (трифторметил)піридин-3-іл)-метил)-3-метилпіролідин-З-карбонової кислоти у вигляді біс-ТЕА солі. |(Ма1| - 792,874. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б 7,95 - 7,79 (т, 2Н), 7,59 (й, 9-81 Гц, 1Н), 7,48 (, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,41 - 7,21 (т, 4Н), 7,21 - 7,12 (т, 1Н), 5,99 - 5,80 (т, 1Н), 4,41 - 4,23 (т,
АН), 4,10 (5, ЗН), 4,08 - 3,80 (т, 5Н), 3,61 (5, 1Н), 3,44 - 3,33 (т, 1Н), 3,28 - 3,19 (т, 2Н), 3,13 - 2,72 (т, ЗН), 2,69 - 2,25 (т, 5Н), 2,25 - 1,83 (т, ЗН), 1,46 (а, У-15,8 Гц, ЗН).
Процедура 2: (КО-1-(5-хлор-4-(((5)-4-(2-хлор-3-(6-метокси-5)-((((5)-5-оксопіролідин-2- ілуметил)аміно)метил)піридин-2-іл)уфеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)аміно)-2-метоксибензил)-3- метилпіролідин-3-карбонова кислота (А-14)
пня, т та
У, бом ПІРЕА АЖ хм
ВЕ. ни НУ ден : ВЕ ит г с
ЩІ 7 ММ, 15 теки не 7 Є Н
ТЯ. у щ й го оо месоснм" "МНсОзме ви шк ов. но бу - ОВ р пи З і твоОокК.дхм. кт г и наве Толувол, ДХМІ й Ху ци их вче ій ле-кт нд нос ня сне Ме, ракіррісь. СО Т
Проміжна сполукві І рес пн тор то я | ОВ Гх іш М ді з САМ ди ит "М ай
Діексан/ноО, 357 А пн ОСТ у 2? г. шк А, Є АЙ 4 І ще ія
Н
СІРЕА то мав : дн я г нти он (В)-3 метилпіролідин- т-- 0. М ще пешиу ря сб ше М
Асон, ДМСО М (5)-4-((4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)ламіно)-2-метоксибензонітрил: (5)-4-бром-2,3- дигідро-1Н-інден-1-амін (1,0 г, 4,7 ммоль), 4-фтор-2-метоксибензонітрил (0,89 г, 5,89 ммоль) та
М, М-діїзопропілетиламін. (0,90 г, 7,1 ммоль) суспендували у М-метил-2-піролідоні (5 мл).
Суспензію перемішували та нагрівали до 115"С впродовж 48 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли етилацетатом та діетиловим ефіром.
Суміш промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (етилацетат/гексани) з одержанням (5)-4-((4-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)аміно)-2-метоксибензонітрилу. (5)-4-((4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-5-хлор-2-метоксибензонітрил: (5)-4-((4-бром- 2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)яаміно)-2-метоксибензонітрил (150 мг, 0,44 ммоль) та 2-хлор-1,3- біс(метоксикарбоніл)гуанідин (92 мг, 0,44 ммоль) суспендували у хлороформі (5 мл). Додавали трифтороцтову кислоту (5 мг 0,04 ммоль) та перемішували розчин при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш розбавляли ЮОСМ, промивали нас. водним розчином
Мансо:з та сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (етилацетат/гексани) з одержанням (5)-4-((4-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)аміно)-5-хлор-2-метоксибензонітрилу. (8)-1-(5-хлор-4-((5)-4-(2-хлор-3-(6-метокси-5)-(((5)-5-оксопіролідин-2-іл)метил)- аміно)метил)піридин-2-іл)феніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-2-метоксибензил)-3- метилпіролідин-3-карбонова кислота: Зазначену у заголовку сполуку синтезували та виділяли у вигляді біс-ТЕА солі у відповідності з процедурами з Процедури 1, де замість (5)-6-(4-бром-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-2-метокси-5-(трифторметил)-нікотин-альдегіду використовували (5)-4-((4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-5-хлор-2-метоксибензонітрил. (М--1) - 757,896. "НН
ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 7,99 - 7,84 (т, 1Н), 7,72 - 7,54 (т, 1Н), 7,54 - 7,45 (т, 1Н), 7,44 - 7,28 (т, 5Н), 7,20 (5, 1Н), 6,65 - 6,49 (т, 1Н), 5,39 - 5,23 (т, 1Н), 4,41 - 4,22 (т, 4Н), 4,15-4,00 (т, 4Н), 4,00 - 3,81 (т, 4Н), 3,65 - 3,51 (т, 1Н), 3,44 - 3,35 (т, 1Н), 3,29 - 3,20 (т, 2Н), 3,08 - 2,95 (т, 1Н), 2,92 - 2,70 (т, 2Н), 2,68 - 2,62 (т, 1Н), 2,57 - 2,22 (т, 4Н), 2,20 - 1,82 (т, ЗН), 1,45 (а, 9-14,6 Гц, ЗН).
Зо Процедура 3: 2-((5-((5)-4-(2-хлор-3-(6-метокси-5-((((5)-5-оксопіролідин-2-іл)- метил)аміно)метил)піридин-2-ілуфеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)аміно)-З3-метокси-6- (трифторметил)піразин-2-іл)метил)-2-азабіцикло|2.2.2|октан-4-карбонова кислота (А-18)
С
У м. СМ РЕ, До лом ке и НО а и В ї я 3 м о ДАМ ФВА, кт рум и М т сш Н то та мабме До ден оМ 00 МВ, КО нх; мен во ЗИ лиіиоМ Асон тю жи « ТЙ чи "М іх р, ту М ух ді й М дні й си Що! та о а її
ЕЗОЖЕоССЬМе в я- ми ОВАЇ. Й мяч --5- -- -5455 50538565 щД.и і - - -- ду г А
ДМФА МО і оо иМ Толувл, ДХМІ ме АЙ
ДН ще тес -Кт "тА
Проміжна сполук то роміжна сполука ї :
РІ(ОррВСі;, КоСОз ШЕ г прото неї Ї . ПОН г О.М. кити МИ ки Но Я
Дівксан ний 957 З 4 З м |й | Її ї Й, Ні їі дя ШЕ . у - шт ний і М а ин Б с но Е Є Е с і
Ше о
Мав(сясьн 1 Її р а ца нь
ІНРЕА І р І г не в а ни ШЕ -
Асн лМСО | СД н ще Г ке ТЇ у Й Ї
ОХ, А хи Щек! ще я 7 7
Н
(5)-5-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-З-хлорпіразин-2-карбонітрил: До суміші 3,5- дихлорпіразин-2-карбонітрилу (1,0 г, 5,89 ммоль) та М, М-діїзопропілетиламіну (1,2 г, 9,4 ммоль) у ОМЕ (3 мл) по краплям додавали розчин (5)-4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-аміну (1,0 г, 4,7 ммоль) у ОМЕ (2 мл). Після перемішування впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі реакційну суміш розбавляли етилацетатом та діетиловим ефіром. Суміш промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували. Продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (етилацетат/гексани) з одержанням (5)-5-((4- бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3-хлорпіразин-2-карбонітрилу. (5)-5-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3-метоксипіразин-2-карбонітрил: (5)-5-((4- бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3-хлорпіразин-2-карбонітрил (1,6 г, 4,6 ммоль) розчиняли у метанолі (15 мл). Додавали 25 95 розчин метилату натрію у метанолі (б мл) та нагрівали розчин до 80 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатній температури, розбавляли етилацетатом та промивали насич. водним розчином МанНсСОз та сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували.
Продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (етилацетат/гексани) з одержанням (5)-5-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3-метоксипіразин-2-карбонітрилу. 5-((5)-4-(2-хлор-3-(6-метокси-5-(((5)-5-оксопіролідин-2-іл)уметил)аміно)метил)-піридин-2- ілуфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3-метокси-6-(трифторметил)-піразин-2-карбальдегід:
Зазначену у заголовку сполуку синтезували та отримували у відповідності з процедурами з
Процедури 1, у якій замість (5)-6-(4-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)аміно)-2- метоксинікотинонітрилу використовували /(5)-5-(4-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3- метоксипіразин-2-карбонітрил. 2-((5-((5)-4-(2-хлор-3-(6-метокси-5-((((5)-5-оксопіролідин-2-ілуметил)аміно)-метил)піридин- 2-ілуфеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)аміно)-3-метокси-6-(трифторметил)-піразин-2-іл)метил)-2- азабіцикло(|2.2.2|октан-4-карбонова кислота: 5-((5)-4-(2-хлор-3-(6-метокси-5-((((5)-5- оксопіролідин-2-іл)уметил)аміно)метил)піридин-2-ілуфеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)аміно)-3- метокси-6-(трифторметил)піразин-2-карбальдегід (70 мг, 0,1 моль), гідрохлорид /-2- азабіцикло(2.2.2|октан-4-карбонової кислоти (59 мг, 0,31 ммоль), ОСІРЕА (53 мг, 0,41 ммоль) та
АСОН (4 мг, 0,07 ммоль) суспендували у ОМ5О (2,5 мл). Суспензію нагрівали до 50 "С та перемішували впродовж 30 хвилин. Однією порцією додавали триацетоксиборгідрид натрію (175 мг, 0,82 ммоль) та перемішували реакційну суміш при температурі до 50 "С впродовж 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 С та розбавляли ЮОМЕ (1 мл), водою (2 мл) та трифтороцтовою кислотою (0,3 мл). Реакційну суміш інтенсивно перемішували впродовж 30 хвилин та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням 2-((5-(((5)-4-(2-хлор-3-(б-метокси-5-(((5)-5-оксопіролідин-2- іл)уметил)аміно)метил)піридин-2-іл)-феніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)аміно)-З-метокси-6- (трифторметил)піразин-2-іл)метил)-2-азабіцикло|2.2.2|октан-4-карбонової кислоти у вигляді біс-
ТРА солі. (Ма-1| - 820,206. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,00 - 7,87 (т, 1Н), 7,70 - 7,56 (т, 1Н), 7,56 - 7,47 (т, 1Н), 7,46 - 7,26 (т, 4Н), 7,24 - 7,13 (т, 1Н), 6,00 - 5,79 (т, 1Н), 4,60 - 4,29 (т, 4Н), 4,16 - 4,02 (т, 4Н), 3,99 (5, ЗН), 3,77 (й, 912,5 Гц, 1Н), 3,61 (5, 1Н), 3,30 - 3,27 (т, 2Н), 2,92 - 2,71 (т, 2Н), 2,63 (5, 1Н), 2,50 - 2,35 (т, 4Н), 2,24 - 1,77 (т, 9Н).
Процедура 5: 2-((5-((5)-4-(2-хлор-3-(6-метокси-5-((((5)-5-оксопіролідин-2-іл)- метил)аміно)метил)піридин-2-ілуфеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)аміно)-З3-метокси-6- (трифторметил)піразин-2-іл)метил)-2-азабіцикло|2.2.2|октан-4-карбонова кислота (А-18) о ик. Со
Вг не хм й шк: | М Ге) М
Н р в сі КООАМН
ГЕРБ ОТО
Е ве о) аа о еуое н Гі Н о- ДК ху СІ (Ф ЕСЕ
Е то о то й "он о. ОМ Ф Ф: их о- 1 хх СІ Ф ЕЕ
М Е н
У колбу на 250 мл завантажували 5,395 г (9,475 ммоль) метил-(5)-2-((5-(4-бром-2,3-дигідро-
Зо 1Н-інден-1-іл)аміно)-3-метокси-6-«(трифторметил)піразин-2-іл)метил)-2-азабіцикло|2.2.2|октан-4- карбоксилату, 6,258 го (13,26 ммоль) (5)-5-((((6-(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-2-метоксипіридин-3-іл)уметил)аміно)метил)-піролідин-2-ону, 2,619 г (18,95 ммоль) КСО», 10,79 мл води та 43,19 мл ОМЕ. Суміш дегазували М». Додавали 0,6777 г (0,9475 ммоль) РасіВіз(Атрпо5) та нагрівали суміш при 80 "С впродовж 1,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до 20 "С та розділяли між 80 мл іІРгОАс та 80 мл води. Органічну фазу промивали другий раз 54 мл води. Органічну фазу відганяли до піни, яку розчиняли у 65 мл
ОМЕ. Додавали 3,8 мл етан-1,2-діаміну та 1,6 г Оагсо та при інтенсивному перемішуванні нагрівали до 45"С впродовж 2 годин. Потім темний розчин охолоджували до 20"С та фільтрували через целіт. Колбу та целіт промивали 270 мл іІРгОАс. Велику органічну фазу двічі промивали 100 мл води для видалення ЮМЕ та отриману органічну фазу випарювали. Залишок додатково очищали на колонці для флеш-хроматографії, використовуючи 0-20 9о метанол у
ОСМ, з одержанням / метил-2-((5-((5)-4-(2-хлор-3-(6-метокси-5-(((5)-5-оксопіролідин-2- іл)уметил)аміно)-метил)піридин-2-іл)уфеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)аміно)-3-метокси-6- (трифторметил)-піразин-2-іл)метил)-2-азабіцикло/|2.2.2|октан-4-карбоксилату.
Метил-2-((5-((5)-4-(2-хлор-3-(6-метокси-5-(((5)-5-оксопіролідин-2-іл)метил)- аміно)метил)піридин-2-іл)феніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-3-метокси-6- (трифторметил)піразин-2-іл)метил)-2-азабіцикло|2.2.2октан-4-карбоксилат (1000 мг, 1,2 ммоль) та ізопропанол (5 мл) об'єднували. Додавали 1 н. Розчин Маон (2,44 мл, 2 екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, потім нейтралізували 1 н. НСІ до рН 7.
Додавали водний розчин МанНСОз (10 мл) та сольовий розчин (10 мл). Суміш екстрагували ізопропілацетатом (15 мл). Водну фазу відділялли та екстрагували ЮСМ. Органічні фази об'єднували, сушили над Маг505, фільтрували та концентрували з одержанням 2-((5-((5)-4-(2- хлор-3-(6-метокси-5-(((5)-5-оксопіролідин-2-іл)метил)-аміно)метил)піридин-2-іл)феніл)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іл)аміно)-З-метокси-6-(трифтор-метил)піразин-2-іл)метил)-2- азабіцикло|2.2.2|октан-4-карбонової кислоти.
Наступні сполуки з таблиці ТА та таблиці 1В були отримані у відповідності з процедурами, описаними у даному документі, з використанням підходящої вихідної речовини (речовин) та, за необхідності, підходящих захисних груп.
Таблиця 1А перо ОО ооо ля евро то се)
М М он д-1 о. м Ф ФУ ко В, 818,853 о- 1 м Ще й
М М ж СІ Е Е
Е
Н то
М М У о й АЖ ДО КО поста (в) ДМ М он
Н | Н о Х д хх СІ Фі ЕЕ
Е
Н то в)
М -
А-3 - Ф ФУ хо оно 778,839 о- 3 Ще й
М М с СІ Е Е
Е
Н
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС то є) м Іа да 778,869 о. М Ф 2 сх он
Н о- ЛК «Ж а Щі ЕЕ
Е
Н то о ми М он
А-5 784,802 і м КМ Си в;
Н о ХВ «М а Щі в
Н то мит М
А-6 СХ он 716,79 о. м Ф Ф:: й:
Н о Х д «Я а Щі ш
Н то мм М
А-7 | 755,78 о. М Ф ФУ й: У рно нг | Н сі о М М. СІ
Н то ті п д-8 | | , і: 744706
О.М Ф фе о
Н щ Н с о М М. СІ
Н
- о)
Н чит 2: д-о | Н 743,606
О.М ФІ ФУ й: нг | Н сі о м М ху СІ
Н
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС то о -
А-10 778,218 н Гі Н о ХВ зх сі Що ЕЕ
Е
Н то о ди д-11 778,206 ні Н о Х д с сі Щі ЕЛЕ
Е
Н то о м он д-12 | Ф 818,397 о. М М о ц | й
М М. сі ЕЕ
Е
Н то о м он д-13 | Ф 783,829 о. ДМ "М
Н о ХК «Я а (А в
Н то
Ос
А-14 | (й 757,896
О.М М о нг |і Н с о М М. СІ
Н ке о 0-х
А-15 743,85 нг |і Н сі о М ху СІ
М
Н
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС то о) у д-16 743,876 нг |і Н сі о М ху СІ
М
Н о д-17 | 682,2
О.М Ф р н Гі Н о- ЛК с сі Щі ЕЛЕ
Е
Н о о де й "он д-18 | 820,206 о. М Ф Г мою им о Н | й
М М. лк СІ ЕЛЕ
Е
Н о в) ру д-19 780,2 о. М Ф С дам и що н |і Н о М М. сі ЕЛЕ
Е
Н о7 о
А-20 | 794239 о. М Ф фе и нг | Н о М М. СІ ЕЛЕ
Е
Н
Е Н
Е Е М ев:
А-21 й КЗ Ще змо 777,2
М. АК ом но-є
М
(Ф) о.
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС
Е Н
КЕ ев адег; д-22 оно А Шк, фі змо 779,2
М М но а о.
Е
КЕ
Н
Н Фф а В:
А-23 о ної Шк, Ф змо о 77т2 но б хом о.
Е
КЕ
Н
Н Фф се в
Ага о З 3 змо о 791,25 в! но о. во
Н со й М
М щ он
А-25 о й що, Мо 752,2
СА
Н о б.
М
С о
Я М
А-26 АР сом М о 819,4
М «У тн она
КАЛ И но М о.
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС
М
(9)
Е кА й М
А-27 Н Ф сі М | ше: 818,2 ода алгоо оон о.
М й (Ф)
Е кА й М
А-28 Н Ф сі М | У но 818,4 ме, й ух 0 сі обоно б
М
Ї
(Фе)
Е
А-29 БАР 7 М - ц сім м о 7802
Н «/ н ри. он (У
НО М М о.
Е Й Н ве М
СІ ов нод;
А-30 "пиши Ф о 770,93 ноги о.
Е Й Н о щі; сі м М о но Н Н
А-31 Ме Кк) о 797,0214 моих о.
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС
Е Й Н
ЕЕ М сі М ов нод;
А-32 онов М, С Ф о 782,851 но пок о.
Е
Е Н
Н Н
А-33 мМ С Ф о 837,043 моих о.
Е Н
Е.О со М М о
Н | н
А-34 о | М» КЗ Ф М о 753,851 но и и о
Е Н
1. со - м М о
Н | н
Ад-35 о | г» Шк, Ф м/о 752,701 дом М о.
Н
Е
ЕЕ сі М М о
Н Н д-36 о, г ме Фі о 778,20 ук М АМ но о.
Н
Е щи; со ит о н | ро Н
А-37 о мех м Фі Мо 765,20 «НІ
М ох й о.
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС но о - )-о мит М д-38 | 792,79 о. М Ф Г дю сх о Н | й
М М. СІ ЕЛЕ
Е
Н но р о) М-о
Со д-39 | 792,786 о. М Ф Г дю сх о Н | й
М М. СІ ЕЛЕ
Е
Н о
Н в
А-40 | 767,335 о. М Ф ФУ х о в) Н | й
М М. СІ ЕЛЕ
Е
Н то «7 т "он
А-А1 765,2 о. М Ф Фф і: о о ц | й
М М. СІ ЕЛЕ
Е
Н о є)
Ж
А-42 | 793,214 о. м Ф фе им он о Н | й
М М. сі ЕЛЕ
Е
Н о є)
А-43 | 779,2 о. м Ф С дам ай он о Н | й
М М. сі ЕЛЕ
Е
Н
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС о рон,
А-44 | 681,2 о. мМ ФІ Г мк зим н Гі Н о- ЛВ хх сі і ЕЛЕ
Е
Н
-
Е о М
ДАР со ом М 9)
Н | н
А-45 М, ху 770,06 а СО он
М М но ший
Н о. -
Е о М
ДАР со ом М 9)
Н | н
А-46 М, ху 755,98 воша он
М М о. -
Е о М
А-47 М, хх 836,23
Мт» Кк Ф ОН о. то
Е
А-48 М, хх щу 744 о М» Кк Ф он
Н Ї
М АМ н о. то
Е Й Е
М дв Се Куо
М, хх о, 726,96 шов о» о.
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС - о а Н (Фе уй І Н
А-5О М, ху 744
Убедеде
М. М ом
Н о.
Е
КО /ОЕ ввовщах д-Б1 я Ко, змо он 780,4
М. М
М о оон В. ке р.
Н Фф сі | х7
М,, се д-Б2 З Кф, Мо ОН 780,4
М. К.М о оон то ве М продо учаноя
А-53 но, ЯЗ З змо 779,2
М. А.М о. кор сі й: Й о М, ФІ | - он
А-5А но ЯЗ Кф, Мо 738,2
М хх ОМ о
Е Н
КО/ОЕ М і уебвуаавя но М Кн
А-55 й що, мо 765,204
М. М (Фі о.
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС
Е
КО /ОЕ соч
А-5б он ЯЗ КО, змо он 778,4 о М хи М о он
Е Р шо
СІ 7 М в) Н | Н
А-57 А М, ч 752,3 од, ДО еу я
М. М о. он
Е ЕЕ ше
А
- М,,
А-58 о Он З (ФО, М о 792,4 хе ва о.
Е Н
КЕ М ев
А-59 он ЯЗ З змо 805,4 р ва о.
Е
КЕ
Н СІ й: М д-60 о дити | й що 778,4 щ- КО
М М о.
Е Н кое М пору (в) М хо
А-61 й ". 805,4 щ- КО
М ф о.
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС о- он ке М
Н бо Му
М щх | Н
А-6в2 мя З КО, Мо 820,4 низу о.
Е
ЕЕ
Н сі им
М |. он
А-63 оон А що, фі ак; 726,2 но хи ЯМ о.
Е Н
КЕ. /.Е М
ШевУвавея
А-64 оон З З фі змо 753,2 но хи М о.
Е Н
КЕ. /ОЕ М вевееанея д-65 о - КЗ зо 739,2
Ж М До м но о.
Де
Е Е шо ува
А- М, 740, 66 "а «З змо 0,3
М М ноу хх Що о.
Де
Е Й: шо
Н сі Х М
А-67 М, х Н 726,3 о З (ФІ, ке
Ж М А м но о.
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС
Е Со
Бр сім М
Н і | оон
А-68 -С м ЩО, Ф ХУ 767,4 : Ї
САМ М о (ен! о
Н
Е
КЕ сі им М о
Н | й рий д-69 ме Ме (фі мо 805,906
Мих о оон 7
Н
Е кое соти, о
Н | Н ря
А-70 М» Ме) Ф мо 805,88 оиких о7тоно ох
Е "о (о вовна й Те;
А-71 ве М» т) Ф хх он 753,03
Мих о.
Е "о й ще Щі сі мит А
А-72 , ху 712,953 а Сех УуУ с й бр уи о. то
ЛЕ сімї м
А-73 М, ФІ чу вч 698,941 он ККУ С
М М що мак о.
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС
Е "о
ЕЕ 2 сі М
Н Ф | М он д-74 М, хх 726,965
АС
М м о.
Е "о
ЕЕ 2 сі М
Н Ф Ї М А он д-75 М, хх 712,965
У
М М о.
Е Н
КО со М М нч | н о
А-76 м КВ, Ф м/о 794,022
Мои их
З о) оон їх
Е Н о АН со б М М но но М «Дн
А-77 Ме Ко ФІ М7то 808,044 мити о
Е Н
КО со М М н «Кн о
А-78 з КІ, Ф м'то 792,841
М АМ
З о) саке -
Е Н о БАР сої М М но но М Дн д-79 хх К Ф Мо 806,887
М М о.
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС
Е Н
Е1ОЕ со М М
Н ЇЇ н о
А-80 р, Бе п) Ф Мм7То 806,005 н ідола
Ж-оОН с од
Е Н
КЕ со - м М
Н КК н о
А-81 ме п) Мм7То 806,022 по Мои им
Ге) о.
Е Н
АР со М М, п -о : в; д-82 | Ме КІ, (Фе Мм7То 834,34 о моих о о. то
Е рев
А-83 о сим, хх й 753,93
СО он о то
Е
САД ДТО
А-84 М, Же 5 739,9
Х і | Ф он те; й о то
Е
Е Е ц Щі СІ чи М
А-85 о зи М, Ж 2 766,96 ожшаае он
Сех о.
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС то
Е уд кутю д-86 о СИМ хх : 754,97 еще он о. то
Е рову иняя
А-87 о СИМ, хх я 740,95 воша он но ий о.
Кк
Е Т М
АР сімї М о
Н | н
А-88 о ми, хх 752,90
Шоневе
Н о. й о Бад "он ва Н Ф уЄ л Н
А-89 сим, с 739,79
СОУ пор АМ і) о. і Я и ет
БАР сом М
Н 0 н
А-90 о . | ху п Фф 765,92
М М но 4 о.
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС
Е "он жи а
А-91 9 нн | с Ф 769,81
М М но й о.
Ї то
Е Жоучон ва Н Фе уй і Н
А-92 о чи ху 753,92
СУ
ЮК й о. ва Н Фі Ій Й Н
А-93 зи М, Же 740,94 «КАЛУ що рих о од то
Е Жов ва Н Ій і Н
М, сх
А-94 о ном КВ, Ф 766,94
Ї
М М но ши о то рови
А-95 М, хх 754,92 щи.
Її я У о
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС з
Е ? М
АР сом М 9)
А-96 М Ж й 767,98 шов м М ноу ий о. -
Е Т ЦЕ
М рев иа
Н Н
А хх 781 з ОО оно М Шк Ф 81,03 о. -ж
Е ? Н
М
ДАР со МУ М в)
А-98 ц хх й 751,83 - о У М,,, з
М.Л ом я - пн о. з
Е у. М
М сюда
Н Н
А- Кк 767 99 О ном ШІ, Ф 67,8 зерну о. з
Е 7 ц
М
БАР вом М ухо
М, я
А-100 Он МО Кк Ф 783,91
М М
) о Ьь-е
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС то
Е н
АР сом М М -О
Н
«нн
А-101 о Н Ме шк Ф 780,04
Ї но Микити о -
Е о М
ДАР сом М (9) д-102 « хх | н 752,89 о) М» І ,
М. ам г ний о.
Ьь-е
Е о М
ДАР сом М 9)
Н | н д-103 о мим ж 738,85 «Д с Ф
М М
-- ий о. з
Е о М
ДАР сом М в) н І н д-104 "ДИ че «З Ф 767,81
М М но ни о. -
Е ? М
ДАР сом М в) н Ї н
А-1 05 Ге) Н м чх КІ, Ф 781 83
М М но ни о
Таблиця 1А (продовження)
Ме Структура РХ-МС к (в) е М
БАК сом М о
Н | н
А-106 о мим, З хх 753,89
Н сего Ф
М о. то кої М
Р сом М о
Н | н
А-107 о о с 739,93 «СКУ но и о. он є их
АК сі М Р
А-108 н й 744,0 бу КИ ної их роо; ; С вавовОеи - « з Неон
Н ної М роо)
Таблиця 18
Мо | Структура РХ-МС
Е То
ЕЕ тон
Ф сі чи М ху
В "ДИ п) Ф 7551
М М но й о
Е "о жу» он ти в-2 зо, с Ф а 767,09
М АМ о. й; )
Е "он сом М прово в-3 | й. шк, Ф 7794 -М М
Й о о (Фін! -
Е "он
НО. 270 Е Е Фе СІ м М в'я ко, ОЗ Ф З 80711
М | АМ о.
Н
Е є СІ с М М Ге!
Е хх | Н
НВ, Що "т в-5 . 781,2
М з й
См : 0о-. ж. ного
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
Н
Е є СІ й М М о
Е хх | Н
НВ, Що М
Що 781,2
М,
М о-. но о
М
Е Е СІ й М о
Е хо | Н
НВ, Що М в-7 Що 795,3
М,
Ам / о-.
Жт- ного
М
Е Е СІ с М о
Е а | Н подо ди в-8 795,3
М,
М
4 0-- не) 7 (в) ке
Н ее С Я у оую
О,,, Же 746,25 но рам
М АМ о. то
Н сі соми ММ, о он в-10 ва зо, С Ф сх 746,25 но М ДМ о.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС ьо ? Н но зе С я ую в-11 с о) Ф Же 786,28
М | м о.
Н
Е є СІ 7 М м о
Е хо | Н он) Мм'со в-12 де | 769,2
ХМ,
Н /й їх М 0- но 7
Н
Е Е со ж М М о
Е хо | Н
ОО;
В-13 795,3
ХМ
Се з о-- но-Х (Ф)
М
Ї
(в)
М в-14 сі со МУ М о 757,2 о нн и,
Ох фе но й о.
М а но
СІ сх
ОО М; в-15 7777
М но о-- (в);
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
Н со МИ оо с | н ко Що "т в-16 Щі 7477 ро
М о-- но о
Н со й МИ оо сі «Дн
А, Ф "т
В-17 ро; 761,7 /й
М о но-хХ о
Н со МИ оо с | н ох) Що "т в-18 Щі 7477 ро
С
/ о--
Ж но7о
М й о о М вл9| но сі с у но 7712 ре з
М М о. то
М сі Фі біо но
Н
О,, сх що ТОГО в
М М но. і - о
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС "МН (в) 2 як СІ ФІ сом ХЙ он в-21 У шк Ф М 719
М | М о.
М
ЕЕ бо М о
Е в | Н ок) Ф "т в-22 792,2 о Н Х
М
(в) но З
М
М
(0) в-23 | нн 826,31 о, сх раса о. то
Н бод де щ
М А-М о. то
Н сі (ФІ сі чи о:
В-25 хх Кг) Ф З 788 но М А-М о о. то
Н й о ге) жк й в-26 с о Фу 757,8 но | ом о
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС - (в)
Н
Уучовоаавод;
В-27 дО ФІ хх 719,9 нн о о. то
Яр М р сі Щі сі ІІ но в28| кн С о, С Ф 759,9
У М
Ф) о.
М
Е к Н
ОД МИ; в-29 он ХМ, 878,7
М
(Ф) но 7 ра жк
М СІ
М пово адо; ) Тй еф Оу
М в-30 ) 906,8
М
(9)
Га
Е
М а ДЖ ДО ) тй еф Оу
М в-31 Ло 923,3
М
ІФ)
Га
СІ
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
Н
М побу заноя вк, Ф "т в-32 о ще 845,2
М о) но Ма жк ук;
М ншвовано;
Ге) о) Мо но п Фі в-33 М, 882,8
М є) ду
Мети то
Ар М - човин в-34 ноз п) Ф 759,9 лу од
М а ДСО о) мо в-35 схе | 7477 о Н Х
М
0-. но
М
ЕЕ со ж М о
Е в | Н о) м" со в-36 уз | 767,2
М
Н й о м о-. но
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС то о Н
В-37 м ро. с ЗИМ 7921
В Щі о. - о Н
Вг (Ф сі Крит
Н в-38 ак (Фі ва 791,2
Н вв
Н о. о ц в-39 с У) Фу 785,29 м | ом о.
Н со МИ оо о 9 о рн де совови в-40 4 823,7
М й
М Е о-
Е то о М 65 286 в-41 зи, С Ф 745,26
М | м о. то
М
0 АКАД АТ ТО в-42 и, 731,24 но 03 г Ф
М ЕМ о.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
Ьь о)
Ар М г чвУовоайнех: в-43 зо, жим 733,23 но
М М о. - в-44 7, 7342 б КО мими о -к Й но (в) СІ Щі сі Крит о
Н в-45 мо, С зим 788,3 в Щі о.
Н со МИ о с | н в-46 с | 801,8
М,
М
З
Н вад нн сі з о Оу тоу я в-47 // я 761,7 но-5,
Кк
Сх о
Н со МИ со сі -Х н (в я юю у Оу в-48 ХМ, 899,3
М о в. ауд
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
Н со й мМ о с Кн
І --- в-49 нот, М, 859,2
Сх (Ф) -
М-- СІ йо; що
В-5О ко, С З хх 787,3
М | М о. то в-51 ся о) Ф й: 759,29
Н
М | АМ о о. в-52 шо, С хх 773,29
М АМ і о.
Н со й м оо с Кн он) (Фі Мм7со в-53 о : | 761,7 р в 0-
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
Н свой МИ со
СІ хх | й он) М в) в-54 Що. | 733,7 щи
Н й о м 0- но 7
Н со им ИМ о сі Кн (о; .
КОСУ в-55 их 812,8
М
Ге,
В
М
Н со пах сі з й (є; . в у ТОу
М,
В-56 М У 930,9 о
Ж ух ма
НО. 0
Сай о Ф сі і Сон в-57 з ЩО, Мк) 772,942
М М о о) й но уЄ о ФІ Ії Сі Хсон в-58 з ЩО, Мм'со 732,979
М АМ о
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС 4 (о) сі о ФІ сі «4 Є он в-59 ноу | й: ЩО, М (Ф) 718,984
М АМ о.
У сі со ж М но-5, о ФІ щу Сон в-бо / ще ЩО, Мм' со 732,981
М ДМ о то норок є М рай
Ще вом Моно в-61 с о) Ф й: 820,31
М | АДМ о. то о ке М г но Щі смт но в-62 с Н- Ф а 780,28
М М о. то
КЕ М о со М но в-63 О,, З 766,26 но | т Ко Ф
М АМ о. то
Н о сі Ще соми о: в-64 | чо, С З 759
Нд | ДМ о.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
Н со й мМ о с Кн
І --- в-65 ноя, их 849,8
С о м.
Н со й мМ о с | н о ДО МИ; в.6в но Що; 849,8
М о м.
Н со МИ о о 9 о о о
І
Оу
М в-67 М Х 889,8 о
А. ж
М і Н
НО. 0 сі Ш М М о -/ н в-68 хи, С Ф 777,32
М | нм о.
М Со Н (в; ІІ Яр М
А КО в-69 зи, с Ф Жим 738,28
М | м о.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС - но-47. с! (ЩФ Кі но в-70 з НЕ, і: 801,9 о
М М о. - ню еа 8 ИОно в-71 зо, с Ф Же 786
М | ом о. - но-47 с ІФ т Моно в-72 ЗО, с Фф хе 771,9 м. М ом о. ьо
Яма ! но-4/. сі Щі мит но в-73 зо, с Ф Же 737,29
М | ом о.
З-
Я мя ее 5 ую в-74 со й 723,27 но
М ДМ о. с
Я СС се - у тоу яке 783,7 в-75 о ро: оо й хв- шеф ян о--
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС й зву до о с за М7со / в-76 В Же | 797,8
Н Хм
М о-- то
НО. 0 М сі ФІ ми о: в-77 ЗО, С Ф й 766,34
М | ом о. то
М
(в) - «ДО в-78 с о) Ф Же 726,31
М ЩІ. о.
Н
М 1, со м о нн
Со змо в-79 о -- Кк (Ф 762,7
М о-- ке
НО. 20 М сі ЩІ м но в-во зо, С Ф жим 767,33
М | ом о. то о А М
У но с Ф і но в-81 с о) Ф зим 727,3
М | м о.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС - о
Н сі Ще сі ми М но в-82 - зо, З 775,28 и зді он о. то сі Ф сі м М
Сон в-83 2 г Шо, Ф й: 758,9
ЗАМ М но-5 й о о.
Н со й МИ, оо
Ге) СІ сх Н в-ва чо о о) мо 824,8
Ц-Ї ре | з
М М,
Сх о-- о й но сі о ФІ сі | д- 1, Хо, в-85 ще «, мо он 718,955
М АМ о. то -еУ сі Фі сі у Сон в-86 МН | р п) Ф 731,9
У ак о) о ке є) сі (ФІ сі чт 7-4 , хх НнМ-- в-87| юн | хе п) Ф 772,9
С М о о.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС то
Н сі сом М М -О «ЇЇ н рев ян Ус т я | ом о о. то о сі сом Са н Н в-89 еще Ф хе 720,9
Н Н
М М М ра ж о о. то
Н сі со ом М М -О нн в-9о с о) с З 733
Н Н ря ом о о. : Н м ей о: бо змо й в-91 о -- ні Ф 762,7 но М А
М о-- то
М сі Ще вом М но в-92 со С НЕ, Ф за 785,9 в М М но-Х й (Фе) од то
М с Ще сом но в-93 с же С Ф с 771,9 - М М ох он о.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС - о н сі (Ф сом М но в-94 Зо т хх п Ф З 770,8
С | ом о. то
М сі (фе вот но
ХУ в-95 Зх У) Ф 757,8 но М |. м о о.
М
- лом, хи ОМ
Веб НО | с Ф 703,22
М Ам о
М
(в) 52 но сі (Ф с КК но
О,, хм в-97 г Кк Ф 717 24
М р о. то
М сі Ще сом я -о хх в-98 с п) Ф 786,28 но. ДО | АМ о о. то
Н но. со сі Ще вом 2: в-99 ж ЩО, Ж 758,2 я Фе о. с сі Ф ї и рон о М (Ф) в-100 о кт | 706,6 о М но М 5.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС - о Н 2 М о сі Ф сім о: в-101 иа Ха ЩО, й: 145,2
Н М ом о. що ц сі Фе сі м но в-102 он с НО, с 718,3 чих Ф о. -- о Н сі Фе сі м 2: в-1о3 ЗО, с 763,2 о- 3 М | ом 5 Щі
М й о.
М а ССО со змо в-104 ро К Що | 722,6
ХМ но я в: о--
М а но со, змо в-105 у. -- Кі Фо | 761,7 є) ові
М о 5. то . (е 5 М но чових: в-106 зи, С Ф З 760,27 т М |. м о.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС -к о
М й е С СИТО в-107 - г» о) Ф Же 760,27 - М о.
Н
СІ й М М о со «ХХ н влов| о пори ФІ, Ф Мт 761,7 (9) М А
М о--
М о) со ж М о -їо с Кн х і в-109 НМ -и Фі ЩІ М ? 838,8
М
М о-.
Н
СІ с М М о в с о Ж н вало! І, м 'о 846,7 о-5-МН Шо о х-7 ) й
М о о-. - о
М рай а МА АЖ ОТ ви Я "мн он) Щі 860,8 й
М о-- - о
М оо сом а:
М кВ сі Ще чу й в-112 че о) Фе 838,8 пе,
М о--
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС ше
Н о со ом М М о Ф ГО в-113 "МН он) (Фі 824,8 й (в) -к у й е о С и о: в-114 7, г о) Ф Моз 746,25 ч А-М о. о Н 4 М шуби , хх. в-115 но г п) Ф 760,27
М М о.
СІ Н
КО» в416 оц т О,,, Ф 734,791
М М ох й о.
М во воанод оо ї в-117 ХА 792,3 и т ОН -- й (в)
Н сі М м сова о І в-118 Хол 794,3
С / но-Х (о)
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС - о
М М в-119 б м Ф Г хо о о 780,200 рай
Н | (Фін! о- Х д зх сі ЩІ ЕЕ
Е
Н то о бо в-120 ц М Ф Г хо хх 768,200 рай
Н о ХК и сі Щі ЕЕ
Е
Н
М
Е СІ М нова ог: он) (в) в-121 т | 768,2
М.М
Н р 9 м о-. но Те
М
Е СІ М лова Во: он) (в) в-122 Б: | 766,2
М.М
Н й 9 м о-. 7
ФІ СІ з М
СІ м, Мо в-123 ее: | о) 786,181
Н ММ дів) ро;
Н
(Ф сі ще ях сі он) МТО 71 до в-124 ее: | н г 772,001
Х М Фін! н л ро
Н
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
М й
Е о Н
ОАЕ М 791,2 в-125 сім М ' чено
ЖИ»
С с но й о.
М
Ї о
Е Н в-126 носа вБри со ом М М. -о 845,2 о | н (Ма1)
МИ, 7
М |. м Ф о.
М й
Е о Н (в) ЕЕ М 805,2 в-127 но СІ м М Ге! Ми о Н (Ми)
У І хе
М | ом (Ф о.
Е
Н чув аног; в-128 оо г п) Ф о 748,858 но й М о.
Й Н в-129 зи, о 803,003
М АМ ох
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
Е
М
АРМ АДАДТОЄ в-130 О,,, 748,966 ної 03 г Ф о
М АМ ж
Е о М ий ; ащег; в-131 зо, о 762,975
М | м о. ї
СІ з М «М он
СІ - он) М'осо в-132 Же | 772,053 но М
Я
Н
Ще Геї Ге М
СІ он) Мо в-133 де | Ге) 760,064
Н их но ро
Н
М
Е СІ 7 М сова;
В, і "т в-134 Щі 821,3
ХМ,
М
0-
Фін (в)
М
Е Е СІ с М Ге!
Е о | Н о Фе "т в-135 Щі 809,3
М,
М
/ о-- укон (о;
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
Н
Е Е СІ с М М Ге)
Е п | Н шо; в-136 щИ 793,2 й (Ф) у 07 Тон
Н
М
Е Е СІ с М о
Е хе | Н ее; в-137 т ХУ 793,2
Си у, 02 тон
Н
М
Е Е СІ й М о
Е хх | Н
ОО; в-138 щи 793,2
Ол у; 07 тон - о Нн сі фе сом о: о, с 786,2 - Ше 1, з в-139 о н | т Є, Ф (Ма1) но й о то в-140 | с п) Ф 819,31
М М о
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС ьо
Е о Н
Шруовоивех в-141 о с ШІ Ф 779,28 но М ом о. то
М
У о 26 СО в-142 О,,, 749,9 но бо с ФІ Е
М Ам о. о М шов; о, в-143 з КІ Ф о 762,941
М АМ Е о.
М
Е Е СІ с М о
Е х | Н
НВ Фо "т в-144 Щі 807,3 не ХМ
М
- 0-.
Ж но7о
М
Е Е со ж М о
Е хх | Н м ощОош; в-145 Щі 793,2
М Ж
М о-- но о
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС то
Н чових; ке ж в-146 Ки 782,3
Х
М
-М ду ом
Н у о
М сі Фі сом о: ну, ХУ в-147 | 770,2
Ай й - Х ня НОМ о-ї А то
М й КАК АХИ КО в-148 о, Сх 713,2 ної 03 м хх КІ мити о.
Зо ц
НО. 0
АХ в-149 ме, ХУ 767,3 ви Ще о
Зо ц (в) М но Ще вом но
В-150 ми, Фе Ха 727,3
М Щі о. то
Н сом МИ о в) | н
В-151 М т) Ф Сх 726,3
Н
АЛ о
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС - го)
Н о сі С вом о: в-152 о, сх 733,2 но 03 у КІ мими о. ке!
НО. 0 М сі ФІ сі м о: в-153 чу», с з 787,3 ви Ще о -- о) о М но сї Ще сом но в-154 мбуо, ФІ з 7412 о. -- о Н ово; спо воновов щ
АЛ о. - о) о М но Со в-156 ж, Ж 713,2 веде -- о. - (є) Ї М ь фе сом о: в-157 хи, з 727,3 ох ОА ря о.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС то
М хо о сі Фе СІ 7 М но /
ВВ нм й ЩО, м 836,2
М М о. ке
М о ро СІ сом М о 4 о | н в-159 А в А зо, Ф, хх 850,2
Н М | АМ Ф о. ве - в-160 ї- с Що сі м а: 986,2 хх ЩО, х х З о.
Е
Е ва - і-0 Н
ЕВ о М
М СІ сом М о вві і. о -/н 904,2 еще о. о
Е й щей о СІ со МУ М М вх ХК вва
МИ,
Сх сі о.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС рі
МН то --870 Н
М / сі сом М М в-163 М Щі | о: 8642 ей З, ху
М | М Ф о. не, о н - 857 й сі Ф сім о: в-164 У ЩО, Ж 822,2
М |. м о. то
Й М ер КИ оо в-165 5 ш- Ф Сх 779,12
ЧІ о о .
НО. 270 сі Ще СІ ми а: в-166 о) Ф Сх 78512
М о - ц 9) со ом М М но-й т фі | н о в-167 о) Ф Сх 74512
Сл о.
Е То
БАР Ф сі м М ние вепедовннн но М ря о
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС -
Е о)
КЕ ІОЕ
ФІ сі м М в-169 о зи, Же о 778,2 "с чі но Х 4 о.
Е То е Е й Н
ФІ соми М м ниву венд ання
Н
М М но Х 4 о
Е То
ЕЕ
Ф СІ м д- й О,, ж.
В-171 о Н г І, Ф ОН 739,2
М М но 2 о. - о)
Н сі Фі вом о: в-172 | Зх ШО, Бе: 752,8 ви
СО о но і;
М сі Ще а З но о, с в-173 оно р К Ф мо 719,909
М М о - о
М сі Щі а З 2:
О,, с в-174 Н ни Кк Ф мо 771,977
Ге! он о.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
Н о со т М м он ЗІ о Фі ще Ж но в-175 г о Ф м/с 745,897
М АМ о.
Н о вузов ох; о, з в-176 г КІ Ф М о 774137
М АМ о
Н м сі сао МИ -о о о | н в-177 г КІ, Ф М о 774054
М М о
М чУовованод; о, с в-ї78| но г Кк Ф М о 774083
УА о о
Е й Н
БЕ с м М о в-179 Н о 7 Без п) о 784894
ДЖ м І ом
То) й о.
М
НО сі Що Моно т є) О,, з в-180 Ге Кк Ф М о 771,937 о
М
З ня в АЖ ДСО он о, з в-181 з КІ Ф ме 785,952
М АМ о
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
М о он с! а З М но
Н о, Бе в-182 г 7 Мм7со 785,947
М М
Н о
М сі а А но о, с й в-183 а Ще Кк Ф М о 773,976
М АМ
- о оон -
Н сі Ще сі З о:
О,, с в-184 г Кк Ф м7о 771972 о М АМ он о.
Н з ХОЛСОно о, с й в-185 Ще С, Ф М 9 759,931
М АМ
- о оон -
Н
Ге Ще СІ З 2: о, с в-186 о Ге с ФІ М о 774,14
М М но 4 о
Е й Н
ЕТО М сі М
С Соню в-187 ор п) Ф о 770,89
КА т о.
Е ії Н о ЕТО р М но- 7 Я СС в-188 ; г п) Ф Мо 798,005 с М о
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
Е
Е Н рова во; в-189 оно (з НЕ Ф зм о 783,931 но й АМ о.
Е
Е Н о. он КО фі сі 25 Сун
Н в-190 7 О,,, С Ф змо 838,02
М М о
Е
Е Н є) ЕТО со м М о но | н в-191 | ж п) Ф М7сТо 797,984
М АМ о
Е Й Н
Е.О М сі М вад; в-192 ц г» Кг) Ф о 799,017
Ше; М о о.
Е Й Н
Е.О М сі М вад; в-193 оно (з п) Ф о 782,902 но й АМ о.
Е
Е Н рр усаня
Н в-194 / шо, о 837,042
М М о
Е Й Н щоб аво; но Н в-195 | хх п) Ф о 797,001
М АМ од
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
Е Н дк М
Е--ї Фі сі | но о, хх в-196 но 7 Ф м/о 781,986 ноут АМ е) о.
М с Ще ве о: о, з в-197 о КІ Ф м'со 747,985
Ше; М о) о. то
Е Н тд в-198 що 7 НІ Ф з 792,28 но. КЛ р о о. - о) є М
Тед то» в-199 М ху п) Ф Сх 792,28 но те М й о о. то
М
(о) 2 но ово во: в-200 бо КВ, Ф 77227
М АМ
Й , то
Н
СІ СІ М М М Ге! о чу Н в-2о1 о н з Ф 758,25
М М но г й .
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС то
Н
А М
Е Е Сі М М о
Е «У н в-2го2 о о) Фф он в10и т -щт
ІЗ у ул
М о-. -
Е ? М
НО. о ДАР Ще сі чи Оу в-2о3 зо, с З 836,16 у, | ї он рий о -
Е о М
ДАР сом М с) н в-204 о хи, а 782,06 ц | у (ен! о. зо ген
Е -
АР сом М" в-205 о -Ї н 74115 о р.
ДЖ м М но о. то
Е
БАК сом ше
Нн й в-206 о зо, с Ф Хе он 741,07
Н
ХК но о. то
Е
БАК сімї ше
Нн А в-207 о ей с Ф З ОН 767,12
Н
М М но о.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС - о)
Е сом а
ВМТ ФІ -/ н - в-208 о о) ФІ он 795,15 т Ше
М о-.
Е ке но-ше БАК сом Ту ко | Н : в-г09 Сол с Ф он 821,09
М | АМ од
РДАК сом М нн в-210 о | о й 741,05 ваша дом р о - о
Е Жоучон вч он С а З й: 755,12 но 2 н о. - о)
РДАК со ом М о ЇЇ н в-212 он г КВ, Ф 769,07 ноу" М н о. - о ден
Е сом М
МИТ Ф чу Н в-213 о он) Ф 780,29 хІ --е: ся М й
М о-.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС р
Е Е Ф СІ М | М в-214 Ге! Ж п) Ф Ж 724,03
Н
М М но Й о. пон
Е Е Фі СІ М | М
Ж в-215 о у Зх п) Ф 741,07
М М о 4 о.
Е ме
Е Н в-216 хх шк Ф Же 838,16
М | М о.
Е то вл М но- АТО
В-217 ХУ п) ФІ хх 7981
М АМ о. о (в) ке М
У но-4/, Я но в-218 зі но Ф Же 793,16
М о. то
Й М
Тед» в-219 о Шк, Ф Же 767,05
Н
М но о.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС - о
Е н нн в-220 о п) Ф Же 765,01
М но о. то
Е Н нн в-221 І Ф З 781,12
Н ноу о о. то
Е Н нн в-222 О,,, З 783,13 о он, хм що о. то
Е Н щ | н в-223 п) Ф с но-о о. то
Е Н
БЕ сом МИ о н в-224 О,,, С Ф Же о) о.
Н
М М
Е соя М чна вод: он) М" со в-225 рек: | 767,2
М.М
Н Лі о м о-. но
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС -к (о)
ЕЕ Ф сом м ч
Е о й й в-226 с 832,3
М,
М о-. (о) но то
ЕЕ Ф и МИ; н
Е но й й в-227 й 818,3 их
М о-- 07 Тон то
ЕЕ Ф сом м н
Е я й й в-228 --Е 818,2
М,
М о-- о но
Н
Е Е СІ с М М Ге)
Е У | Н он) Мм' со в-229 ск | 780,2 о Н Х й
М о-- но
М
Е СІ 7 М слова он ФІ "т в-230 он их 798,2
М. М 0о- но а,
Е
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
Н бо й МИ оо с | н
НВ, Ф М в-231 Що; 786,7 й о он о
Н д М
Е хо | Н
НК Ф "т в-232 Щі 806,3 их " о 07 Тон
Н й М
Е Е СІ М Ге!
Е хх | Н
В, Ф М в-233 ХМ 806,3 й о он (в)
Н
Е со й М М
Е ФІ ТИ о
Е х ово в-234 ще 792,2 ме й
ХО ій ж ного
Н
Е со М М убобучавох
Е щх он) мо в-235 ще | 782,3
Н й о нм , но Ти й
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
Н
ЕЕ со ж М М о
Е в | Н о) М" со в-236 ше | 782,3
Н й 9 м - 0--
СЯ рай (о;
М со ом М
Ко в-237 Те) о. С (фі 740,2 , суд ес о
М о-. о
М со МУ М
Ко в-238 но Он. ФІ 7401 ко 7 М й
М о-. рай со М М
Ко в-239 рої с Фі 686
М.М
Н /й о м
Ху о-- но р (о;
М со МУ М
Ф чу о: в-240 Сх 730,1
Н /й о - М 7 0о-. но но
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС о
М со ом М
СК в-гаї рої с Щі 700
М.М
Н й
Ум 0- но рай со ом М вози д в-242 рої с Щі 700
М.М
Н й 9 м
Ху о-- но З рай со ом М
СКС в-243 рої с Щі 728
М.М
Н й
Ум 0о- но о
М й воза в-244 рої с Фі 725,9
ХМ,
Н й 9 м о-- но р со ом М
СКК о в-245 рої С Щі 34
М.М
Н /й 9 м 0о- но
Таблиця 18 (продовження)
Ме | Структура РХ-МС о
Н
2 М
КО хх в-246 - о) ФІ 712
М о н и о-- но
Е то Н р; ово;
В-247 о ми, С фі с 767,05 «НД 7 й М но ший о.
Е го М
КІ оЕ 2 М
КИ в-248 о хо, с Ф З 766,89
Н мо; АМ о.
Е го М щи 2 М сом уко - о) сх в-249 о 7 КО Ф 766,94
Н
М М ше Р о) т
Е го М щи 2 М вив в-250 о зо, с Ф і: 752,87
Н мо; АМ
Н о. -ж в-2Бі й шк Ф з 767,04
Н но. ж о) о.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
Е "о рад он щ в-252 з шк Ф з 769,01
Н но. щи о о.
Е то рад он ви - Ге) хх
В-253 зо, ФІ Ф 754,97 о - о. с ОН - Ге) Ж в-254 с о) Ф 740,96 но (Ф) о. к
Е 9 ук
БЕ Ф со ому ТИ:
В-255 оно (С КО Ф й: 766,93
М М но о.
То ОН
Е
ОАЕ ФІ со ому | М
О,,,, сх
В-256 Ге) Н | й: ФІ Ф 770,97 о ЗМ но о о.
Е то Н - Ге) хх
В-257 | зо, 767,87
М М ноу 5 о.
Таблиця 18 (продовження) (оо | Структура РХ-МС
ЗК о)
Й М рови в-258 о | з о, с Ф й: 753,87
М М
КМ о.
Е "о М розвине
В-259 оон г п) Ф і: 783,91 о.
Е го Н годую в-260 7 п) Ф З 751,99
Ох м о.
Е ровно в-261 зо, с Ф й: 779,94 но": Н
М | ом о. то
Й М рови ) с
В-262 НО, . г» 7) Ф 765,99
СК АМ о.
Е "о Н робо иза в-263 ел с Ф Ха 765,95
Н фа ЩІ. но о.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС
Е то Ч
БАР сом М М. -о о -/ н в-264 5 нг КВ, Ф 783,88
М М но й я о. о /
Е го М
ДАР сом М М. -о - н в-265 о с Кг) Ф 752,88
Н
М М я о.
Е го Н
ДАР сом м М. -о - н в-2г66 о с Кг) Ф 738,92
Н
М М ща й о.
Е го М ре сом М М. -о -/ н в-267 зи, С Ф 753,93
Н порт М в) о. то
Е М
ДА сом М о й й в-268 он з шк Ф 779,87 но М 2 о.
Е то М
М рови в-269 "ни НЕ Ф і: 767,91
М М но й о.
Таблиця 18 (продовження)
Мо | Структура РХ-МС ке
Й М рови в-270 "ни НЕ Ф і: 781,93
М М но 4 о. а
Е 7 М
АК сом М о -/ н в-271 ДИ | и, С Ф 753,98
М М си й
Нн о. а
Е ? М родова вся н в-272 о о с Ф і: 739,87 чн
М М
-- й о.
Дані ЯМР для вибраних сполук приведені нижче у таблицях 2А та 2В.
Таблиця 2А
ПИТВО ПОН ГУ НО
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 7,99 - 7,84 (т, 2Н), 7,59 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,48 (І, 9-76
А Гц, 1Н), 7,44 - 7,23 (т, 4Н), 7,23 - 7,11 (т, 1Н), 6,00 - 5,82 (т, 1Н), 4,41 - 4.24 (т, 4Н), 4,13 - 3,99 (т, 4Н), 3,94 (5, ЗН), 3,59 (й, 9-12,4 Гц, 1Н), 3,46 (5, 1Н), 3,28 - 3,18 (т, 2Н), 2,80 (5, 2Н), 2,67 - 2,55 (т, 1Н), 2,49 - 2,30 (т, 4Н), 2,20 - 1,74 (т, 9Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б 7,95 - 7,79 (т, 2Н), 7,59 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,48 (ї, 9-76 до Гц, 1Н), 7,41 - 7,21 (т, 4Н), 7,21 - 7,12 (т, 1Н), 5,99 - 5,80 (т, 1Н), 4,41 - 4,23 (т, 4Н), 4,10 (5, ЗН), 4,08 - 3,80 (т, 5Н), 3,61 (5, 1Н), 3,44 - 3,33 (т, 1Н), 3,28 - 3,19 (т, 2Н), 3,13 -2,72 (т, ЗН), 2,69 - 2,25 (т, 5Н), 2,25 - 1,83 (т, ЗН), 1,46 (а, 9-15,8 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,02 - 7,74 (т, 2Н), 7,62 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,51 (ї, 9-76
Гц, 1Н), 7,45 - 7,25 (т, 4Н), 7,23 - 7,12 (т, 1Н), 5,93 (Її, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,47 - 4,20 (т, 4Н),
А-3 14,13 (5, ЗН), 4,11 - 4,03 (т, 1Н), 3,98 (з, ЗН), 3,90 - 3,67 (т, 1Н), 3,67 - 3,39 (т, 2Н), 3,30 - 3,23 (т, ЗН), 2,90 - 2,70 (т, 2Н), 2,67 - 2,59 (т, 1Н), 2,59 - 2,19 (т, 5Н), 2,17 - 1,87 (т, 2).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 7,94 - 7,82 (т, 2Н), 7,59 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,48 (Ії, 9-7,7
А-А Гц, 1Н), 7,43 - 7,22 (т, АН), 7,22 -7,10 (т, 1Н), 5,91 (ї, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,45 - 4,18 (т, 4Н), 4,15 - 4,08 (т, ЗН), 4,08 - 4,01 (т, 1Н), 3,96 (5, ЗН), 3,89 - 3,65 (т, 1Н), 3,61 - 3,46 (т, 2Н), 3,28 - 3,19 (т, ЗН), 2,81 (ад, У-9,1 Гу, 2Н), 2,67 - 1,82 (т, 8Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,01 - 7,83 (т, 1Н), 7,69 (в, 1Н), 7,67 - 7,55 (т, 1Н), 7,55 - 7,46 (т, 1Н), 7,46 - 7,34 (т, 2Н), 7,31 (й, 9-4,9 Гц, 2Н), 7,18 (5, 1Н), 5,84 (І, 9-81
А-5 |Гц, 1), 4,52 - 4,22 (т, АН), 4,17 - 4,00 (т, 4Н), 3,93 (5, ЗН), 3,61 (а, 9-12,3 Гц, 1Н), 3,52 - 3,39 (т, 2Н), 3,30 - 3,22 (т, 2Н), 2,91 - 2,74 (т, 2Н), 2,72 -2,57 (т, 1Н), 2,57 - 2,30 (т,
АН), 2,17 - 1,80 (т, 9Н).
Таблиця 2А (продовження) м Ї1111111100000СЯМР 11111111
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,91 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 7,67 - 7,56 (т, 2Н), 7,51 (ї, 9-76
Гу, 1Н), 7,44 - 7,34 (т, 2Н), 7,34 - 7,23 (т, 2Н), 7,23 - 7,10 (т, 1Н), 5,83 (ї, 9-81 Гц, 1Н),
А-6 14,43 - 4,33 (т, 2Н), 4,33 - 4,21 (т, 2Н), 4,17 - 3,97 (т, 8Н), 3,93 (5, ЗН), 3,30 - 3,27 (т, 2Н), 2,95 - 2,74 (т, 2Н), 2,71 - 2,54 (т, 1Н), 2,52 - 2,29 (т, ЗН), 2,18 - 1,82 (т, 2Н), 1,54 5, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 7,91 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,72 - 7,54 (т, 2Н), 7,51 (і, 9-7,6
А-7 Гу, 1Н), 7,43 - 7,33 (т, 2Н), 7,33 - 7,23 (т, 2Н), 7,23 - 7,12 (т, 1Н), 5,83 (ї, 9-81 Гц, 1Н), 4,47 -417 (т, 8Н), 4,17 - 4,00 (т, 4Н), 3,93 (в, ЗН), 3,30 - 3,26 (т, 2Н), 2,99 - 2,71 (т, 2Н), 2,70 - 2,30 (т, 8Н), 2,25 - 1,83 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 7,91 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,70 - 7,55 (т, 2Н), 7,51 (і, 9-7,6
А-8 Гц, 1Н), 7,44 - 7,35 (т, 2Н), 7,31 (й, 9-5,0 Гц, 2Н), 7,25 - 7,10 (т, 1Н), 5,85 (ї, 9У-8,2 Гц, 1Н),4,43-420 (т, 4Н), 4,13 (5, ЗН), 4,11 - 4,01 (т, 1Н), 3,94 (в, ЗН), 3,88 - 3,67 (т, 1Н), 3,64 - 3,40 (т, ЗН), 3,31 - 3,27 (т, ЗН), 2,91 - 2,73 (т, 2Н), 2,69 - 1,88 (т, 8Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,92 (а, У-7,5 Гц, 1Н), 7,68 - 7,58 (т, 2Н), 7,51 (ї, 9-76
Гу, 1Н), 7,45 - 7,34 (т, 2Н), 7,34 - 7,24 (т, 2Н), 7,24 -7,10 (т, 1Н), 5,84 (І, 9У-8,2 Гц, 1Н),
А-9 |4,44-428 (т, 2Н), 4,20 - 4,11 (т, 5Н), 4,11 - 3,98 (т, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 3,30 - 3,25 (т,
ЗН), 3,19 (ай, У-6,2, 2,5 Гц, 2Н), 2,92 - 2,70 (т, 2Н), 2,70 - 2,54 (т, 1Н), 2,54 - 2,28 (т, бН), 2,20 - 2,00 (т, 1Н), 2,00 - 1,85 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,89 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,60 (аа, У-7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,49 (І, 9-76 Гц, 1Н), 7,43 - 7,27 (т, АН), 7,21 (5, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 5,43 - 5,21 (т,
А-10 |1Н), 4,42 - 4,16 (т, 4Н), 4,16 - 3,98 (т, 4Н), 3,92 (й, 9-7,8 Гц, ЗН), 3,83 - 3,34 (т, 5Н), 3,28 - 3,19 (т, ЗН), 2,92 - 2,74 (т, 2Н), 2,74 - 2,59 (т, 1Н), 2,59 - 2,15 (т, 5Н), 2,08 - 1,85 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,89 (й, 9-76 Гц, 1Н), 7,65 - 7,57 (т, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,49 (1, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,40 - 7,27 (т, 4Н), 7,22 (5, 1Н), 6,62 (в, 1Н), 5,42 - 5,25 (т, 1Н),
А-11 І4,45- 4,26 (т, 4Н), 4,17 - 4,00 (т, 4Н), 3,99 - 3,85 (т, ЗН), 3,85 - 3,37 (т, 4Н), 3,28 - 3,17 (т, ЗН), 3,05 - 2,74 (т, 2Н), 2,74 - 2,62 (т, 1Н), 2,60 - 2,14 (т, 5Н), 2,10 - 1,82 (т, 2).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,91 (ай, 9у-22,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-76 Гц, 2Н), 7,49 (, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,44 - 7,26 (т, АН), 7,22 (в, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 5,35 (5, 1Н), 4,56 - 4,18 (т,
А-12 |4Н), 4,18 - 3,96 (т, 4Н), 3,91 (а, 9У-9,0 Гц, ЗН), 3,57 (й, 9-12,4 Гу, 1Н), 3,41 (5, 1Н), 3,28 3,19 (т, 2Н), 2,93 - 2,73 (т, 2Н), 2,74 - 2,56 (т, 1Н), 2,51 - 2,30 (т, 4Н), 2,19 - 1,75 (т, он).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,04 - 7,82 (т, 1Н), 7,70 - 7,58 (т, 1Н), 7,57 - 7,44 (т, 1Н), 7,44 - 7,27 (т, 5Н), 7,20 (5, 1Н), 6,57 (й, 9-10,7 Гц, 1Н), 540 - 5,23 (т, 1Н), 4,57 -
А-13 |4,21 (т, 4Н), 4,15 - 4,01 (т, 4Н), 3,85 (й, 9-13,7 Гу, ЗН), 3,57 (а, 9У-12,5 Гц, 1Н), 3,41 (5, 2Н), 3,28 - 3,22 (т, 2Н), 2,91 - 2,72 (т, 2Н), 2,72 - 2,53 (т, 1Н), 2,52 - 2,27 (т, 4Н), 2,26 - 1,71 (т, 9Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б 7,99 - 7,84 (т, 1Н), 7,72 - 7,54 (т, 1Н), 7,54 - 7,45 (т, 1Н), 7,44 - 7,28 (т, 5Н), 7,20 (в, 1Н), 6,65 - 6,49 (т, 1Н), 5,39 - 5,23 (т, 1Н), 441-422
А-14 |(т, 4Н), 4,15 - 4,00 (т, 4Н), 4,00 - 3,81 (т, 4Н), 3,65 - 3,51 (т, 1Н), 3,44 - 3,35 (т, 1Н), 3,29 - 3,20 (т, 2Н), 3,08 - 2,95 (т, 1Н), 2,92 - 2,70 (т, 2Н), 2,68 - 2,62 (т, 1Н), 2,57 - 2,22 (т, 4Н), 2,20 - 1,82 (т, ЗН), 1,45 (й, У-14,6 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,00 - 7,83 (т, 1Н), 7,66 - 7,56 (т, 1Н), 7,56 - 7,44 (т, 1Н), 7,44 - 7,26 (т, 5Н), 7,26 - 7,14 (т, 1Н), 6,58 (а, 9У-9,2 Гц, 1Н), 5,40 - 5,20 (т, 1Н),
А-15 |4,42-418 (т, 4Н), 4,15 - 3,97 (т, 4Н), 3,86 (а, 9У-12,4 Гц, ЗН), 3,81 - 3,60 (т, 1Н), 3,60 3,36 (т, ЗН), 3,28 - 3,19 (т, ЗН), 2,92 - 2,71 (т, 2Н), 2,71 - 2,58 (т, 1Н), 2,58 - 2,12 (т,
БН), 2,08 - 1,83 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 7,92 - 7,86 (т, 1Н), 7,65 - 7,56 (т, 1Н), 7,49 (Її, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,44 - 7,26 (т, 5Н), 7,25 - 7,14 (т, 1Н), 6,58 (а, 9У-9,5 Гц, 1Н), 5,38 - 5,21 (т, 1Н),
А-16 |4,45-4,20 (т, 4Н), 4,18 - 3,97 (т, 4Н), 3,86 (а, 9У-12,5 Гц, ЗН), 3,79 - 3,36 (т, 4Н), 3,28 3,21 (т, ЗН), 2,93 - 2,73 (т, 2Н), 2,72 - 2,59 (т, 1Н), 2,58 - 2,10 (т, 5Н), 2,07 - 1,84 (т, 2).
Таблиця 2А (продовження) т С ГО
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,89 (а, У-7,5 Гц, 1Н), 7,67 - 7,54 (т, 1Н), 7,48 (її, 9-7,5
Гу, 1Н), 7,43 - 7,22 (т, 4Н), 7,22 - 7,09 (т, 1Н), 5,93 - 5,73 (т, 1Н), 4,40 - 4,27 (т, 2Н), 4,19 - 3,99 (т, 6Н), 3,96 (в, ЗН), 3,28 - 3,21 (т, 2Н), 2,92 - 2,70 (т, 2Н), 2,69 - 2,51 (т, 1Н), 2,51 - 2,24 (т, ЗН), 2,19 - 2,03 (т, 1Н), 1,99 - 1,81 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,00 - 7,87 (т, 1Н), 7,70 - 7,56 (т, 1Н), 7,56 - 7,47 (т, д-1В 1Н), 7,46 - 7,26 (т, 4Н), 7,24 - 7,13 (т, 1Н), 6,00 - 5,79 (т, 1Н), 4,60 - 4,29 (т, 4Н), 4,16 - 4,02 (т, 4Н), 3,99 (5, ЗН), 3,77 (й, 9У-12,5 Гц, 1Н), 3,61 (5, 1Н), 3,30 - 3,27 (т, 2Н), 2,92 2,71 (т, 2Н), 2,63 (5, 1Н), 2,50 - 2,35 (т, 4Н), 2,24 - 1,77 (т, 9Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,88 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9-81 Гу, 1Н), 7,48 (І, 9-76
Гу, 1н), 7,43 - 7,23 (т, 4Н), 7,23 - 7,11 (т, 1Н), 5,93 - 5,81 (т, 1Н), 4,45 (в, 2Н), 4,34 (в,
А-19 |2Н), 4,20 - 3,93 (т, 8Н), 3,93 - 3,50 (т, 2Н), 3,46 - 3,35 (т, 1Н), 3,27 - 3,20 (т, ЗН), 2,90 -2,70 (т, 2Н), 2,66 - 2,56 (т, 1Н), 2,54 -2,17 (т, 5Н), 2,18 - 2,05 (т, 1Н), 2,02 - 1,82 (т, їн).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-сдл) б 7,89 (й, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,59 (й, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,48 (ї, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,43 - 7,22 (т, АН), 7,22 -7,12 (т, 1Н), 5,96 - 5,76 (т, 1Н), 4,46 (в, 2Н),
А-20 |4,40 - 4,30 (т, 2Н), 4,16 - 4,02 (т, 4Н), 3,96 (5, ЗН), 3,84 - 3,67 (т, 1Н), 3,61 - 3,47 (т, 1Н), 3,28 - 3,14 (т, 2Н), 2,95 - 2,72 (т, 2Н), 2,71 - 2,50 (т, 2Н), 2,50 - 2,28 (т, ЗН), 2,24 - 2,06 (т, 2Н), 2,05 - 1,84 (т, 2Н), 1,46 (в, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,91 (й, 9-76 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,64 - 7,58 (т, 1Н), 7,51 (, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,43 - 7,24 (т, 4Н), 7,20 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 5,92 (5, 1Н), 4,36 (ї, 9-51
А-21 |Гц, 4Н), 4,12 (5, АН), 3,97 (5, ЗН), 3,67 (0, 9-261 Гц, ЗН), 3,30 - 3,23 (т, 2Н), 2,93 -2,73 (т, 2Н), 2,65 (а, 9У-18,4 Гц, 2Н), 2,50 - 2,32 (т, 4Н), 2,12 (д, 9-10,9, 10,1 Гу, 1Н), 2,00 1,86 (т, 1Н), 1,70 (5, 1Н), 1,34 (й, 9-21,9 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-сдл) б 7,91 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,62 (й, 9-7,7 Гу, 1Н)У, 7,51 (, 9-76 Гц, 1Н), 7,42 - 7,34 (т, 2Н), 7,34 - 7,24 (т, 2Н), 7,18 (І, 9У-8,4 Гц, 1Н),
А-22 |5,91 (І, 9-84 Гц, 1Н), 4,37 (й, 9-2,7 Гц, 2Н), 4,11 (а, 9У-13,2 Гц, 6Н), 3,97 (в, ЗН), 3,28 (аа, 3-6,2, 41 Гц, 2Н), 2,92 - 2,74 (т, 2Н), 2,72 - 2,24 (т, 9Н), 2,19 - 2,03 (т, ЗН), 2,02 - 1,86 т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б 7,84 (5, 1Н), 7,48 (Ії, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,42 (аа, 9-7,7, 1,8
Гу, 1ТН), 7,29 (ад, У-12,9, 7,6, 6,8 Гц, ЗН), 7,23 - 7,11 (т, ЗН), 5,90 (ї, У-8,2 Гц, 1Н), 4,51
А-23 |(5, 2Н), 4,37 (0, 9У-3,0 Гц, 5Н), 3,97 (а, 9-16,4 Гц, 6Н), 2,82 (й, 9У-8,8 Гц, 2Н), 2,69 - 2,58 (т, 1), 2,57 - 2,46 (т, 2Н), 2,46 - 2,35 (т, 2Н), 2,19 - 2,00 (т, 2Н), 1,61 (Її, 9-41 Гц, 2Н), 1,48 -1,40 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-аял) б 7,90 (й, 9-7,4 Гц, 2Н), 7,61 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,51 (ї,
А-24 |9-7,6 Гу, 1Н), 7,46 - 7,24 (т, 4Н), 7,20 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 5,92 (5, 1Н), 4,59 - 4,23 (т, 9Н), 4,11 (5, ЗН), 3,97 (з, ЗН), 3,90 - 3,40 (т, 4Н), 2,94 - 2,02 (т, 10ОН).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-аял) б 7,90 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,61 (а, 9-7,6 Гц, 1), 7,50 (ї,
А-25 97,6 Гу, 1), 7,43 - 7,24 (т, 4Н), 7,20 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 5,92 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 4,51 (а, у-23,8 Гц, 2Н), 4,42 - 4,03 (т, 9Н), 3,97 (в, 7Н), 2,83 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 2,71 - 2,04 (т, 4Н), 1,56 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,03 (а, 9-7,7 Гц, 1), 7,69 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,58 (й, 7,7 Гц, 1Н), 7,52 (Її, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,38 (І, 9-9,7 Гц, 1Н), 7,31 (ад, 9У-6,0, 4,6 Гц, 2Н), 7,19
А-?в (ад, 9-8,6 Гц, 1Н), 5,87 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 5,29 (5, 2Н), 4,45 (й, 9-7,7 Гц, 2Н), 4,40 (а, 9-1,5
Гц, 2Н), 4,07 (р, 9У-6,5, 6,1 Гц, 1Н), 3,97 (а, 9У-2,0 Гц, ЗН), 3,93-3,72 (т, 1Н), 2,84 (І, 9-88
Гц, 2Н), 2,64 (й, 9У-14,3 Гу, 1Н), 2,49-2,35 (т, ЗН), 2,16 (5, 1Н), 2,01-1,89 (т, 1Н), 1,47 (в,
ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,03 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,69 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,58 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,52 (Її, 9-76 Гц, 1Н), 7,39 (І, 9-81 Гц, 1Н), 7,34 - 7,24 (т, 2Н),
А-27 7,18 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 5,90 (й, 9-78 Гц, 1Н), 5,29 (5, 2Н), 4,48 - 4,33 (т, ЗН), 4,16 - 4,01 (т, 2Н), 3,95 (5, ЗН), 3,40 (5, 1Н), 2,81 (й, 9-9,2 Гц, 2Н), 2,62 (5, 1Н), 2,49 - 2,31 (т, ЗН), 2,23 (0, 9-11,4 Гц, 1Н), 2,11 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 2,02 - 1,89 (т, 2Н), 1,72 (в, ЗН), 1,30 (в, їн).
Таблиця 2А (продовження) т С Го
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,03 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,69 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,58 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,52 (Її, 9-7,7 Гц, 1), 7,40 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,33 - 7,24 (т,
А-28 |2Н), 7,18 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,91 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,29 (5, 2Н), 4,48 - 4,33 (т, ЗН), 4,16 4,01 (т, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 2,81 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 2,67 - 2,56 (т, 1Н), 2,49 - 2,91 (т, ЗН), 2,24 (д, 9-11,9 Гу, 1Н), 2,04 - 1,89 (т, 2Н), 1,72 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,03 (а, 9У-7,6 Гу, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,69 (а, 9-7,7 Гц, 1Н)У, 7,57 (а, 97,6 Гу, 1Н), 7,51 (І, 97,6 Гу, 1Н), 7,38 (І, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,28 (а, 9-13,9, д-2а 7,6 Гц, 2Н), 7,17 (Її, 9-81 Гц, 1н), 5,88 (й, 9-8,2 ГЦ, 1), 5,28 (5, 2Н), 4,40 (а, 91,4 Гу, 2Н), 4,36 (в, 2Н), 4,13-4,02 (т, 1Н), 3,93 (5, ЗН), 2,92-2,71 (т, 2Н), 2,69-2,54 (т, 1Н), 2,50- 2,30 (т, ЗН), 2,06 (й, 9У-23,9 Гц, 1Н), 2,00-1,85 (т, 1Н), 1,68-1,54 (т, 2Н), 1,53-1,38 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 7,55-7,14 (т, 6Н), 7,08 (в, 1Н), 7,02 (0, 9-10,2 Гц, 1Н),
А-30 |5,96-5,85 (т, 1Н), 4,46 (в, 2Н), 4,43 (5, 2Н), 4,12-3,90 (т, 9Н), 3,32-3,24 (т, 2Н), 3,00 (в,
ЗН), 2,92-1,80 (т, 8Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,58-7,12 (т, 6Н), 7,08 (5, 1Н), 7,02 (аа, 959,8, 1,4 Гц,
А-31 |), 5,94-5,83 (т, 1Н), 4,57-4,39 (т, 4Н), 4,11-4,01 (т, 4Н), 3,99 (в, ЗН), 3,92-3,44 (т, 5Н), 3,32-3,22 (т, 2Н), 2,96-1,76 (т, ТОН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,57-7,12 (т, 6Н), 7,08 (5, 1Н), 7,02 (аа, 959,8, 1,4 Гц,
А-32 |1Н), 5,92-5,83 (т, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 4,43 (в, 2Н), 4,14-4,00 (т, 4Н), 3,98 (5, ЗН), 3,29 (аа, 9-6,2, 2,2 Гц, 2Н), 2,98-1,82 (т, 8Н), 1,63 (Ї, 9-41 Гу, 2Н), 1,53-1,37 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,57-7,12 (т, 6Н), 7,08 (5, 1Н), 7,02 (аа, 959,9, 1,4 Гц,
А-33 |1Н), 5,89 (І, 9У-8,3 Гц, 1ТН), 4,58-4,33 (т, 4Н), 4,12-4,00 (т, 4Н), 3,99 (5, ЗН), 3,77 (а, 912,6 Гу, 1Н), 3,61 (5, 1Н), 3,32-3,22(т, 2Н), 2,92-1,75 (т, 17Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,91 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,62 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,51 (ї,
А-34 |9-7,6 Гу, 1Н), 7,35 (да, 9У-25,8, 7,2 Гц, 4Н), 7,20 (5, 1Н), 5,90 (5, 1Н), 4,46 (в, 2Н), 4,37 (й, 92,8 Гу, 2Н), 4,15-3,91 (т, 9Н), 3,31-3,21(т, 2Н), 3,00 (5, ЗН), 2,95-1,82 (т, 8Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,95-7,84 (т, 2Н), 7,69-7,57 (т, 1Н), 7,51 (ї, 9-7,6 Гу,
А-35 |1Н), 7,42-7,25 (т, 4Н), 7,20 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,94 (І, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,40-4,27 (т, 4Н), 4,15-3,99 (т, 6Н), 3,97 (5, ЗН), 3,31-3,23 (т, 2Н), 2,92 (5, ЗН), 2,90-1,80 (т, 8Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б 7,87 (5, 1Н), 7,58 - 7,04 (т, 9Н), 6,09 - 5,74 (т, 1Н),
А-36 4,46 - 4,19 (т, 4Н), 4,10 - 4,01 (т, 1Н), 3,98 (в, ЗН), 3,95 (з, ЗН), 3,90 - 3,65 (т, 1Н), 3,65 - 3,37 (т, ЗН), 3,27 - 3,14 (т, 2Н), 2,91 - 2,68 (т, 2Н), 2,67 - 2,57 (т, 1Н), 2,57 - 2,15 (т, 5Н), 2,15 - 1,97 (т, 1Н), 1,97 - 1,82 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,98 - 7,83 (т, 1Н), 7,71 - 7,55 (т, 1Н), 7,55 - 7,45 (т, 1Н), 7,44 - 7,29 (т, 4Н), 7,29 - 7,16 (т, 1Н), 6,99 (й, 9У-13,3 Гу, 1Н), 5,44 - 5,31 (т, 1Н),
А-37 |4,48 (5, 2Н), 4,40 - 4,20 (т, 2Н), 4,16 - 4,01 (т, 4Н), 3,92 (а, 9У-14,6 Гц, ЗН), 3,29 - 3,20 (т, 2Н), 2,93 - 2,75 (т, 2Н), 2,75 - 2,56 (т, 1Н), 2,53 - 2,28 (т, ЗН), 2,11 - 1,81 (т, 2Н), 1,67 -1,56 (т, 2Н), 1,51 - 1,35 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-сдл) б 8,01 - 7,77 (т, 2Н), 7,59 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,48 (, 9-76
А-З8 Гу, 1Н), 7,44 - 7,23 (т, 4Н), 7,23 - 7,07 (т, 1Н), 6,03 - 5,69 (т, 1Н), 4,55 - 4,21 (т, ЗН), 4,19 - 4,02 (т, 5Н), 3,96 (в, ЗН), 3,28 - 3,22 (т, 2Н), 2,91 - 2,70 (т, 2Н), 2,68 - 2,52 (т, 2Н), 2,51 - 2,28 (т, 4Н), 2,26 - 1,82 (т, 5Н), 1,80 - 1,43 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,91 - 7,82 (т, 2Н), 7,59 (й, 9-7,9 Гу, 1Н), 7,48 (І, 9-7 6 д-39 Гу, 1Н), 7,44 - 7,22 (т, 4Н), 7,22 - 7,11 (т, 1Н), 5,97 - 5,82 (т, 1Н), 4,54 - 4,24 (т, ЗН), 4,21 - 4,00 (т, 5Н), 3,95 (в, ЗН), 3,28 - 3,21 (т, 2Н), 2,89 - 2,70 (т, 2Н), 2,68 - 2,54 (т, 2Н),2,51- 2,27 (т, АН), 2,25 - 2,04 (т, ЗН), 2,01 - 1,84 (т, 2Н), 1,81 - 1,43 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-сдя) б 7,89 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,59 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,48 (1, 9-76 Гц, 1Н), 7,42 - 7,31 (т, 2Н), 7,31 - 7,21 (т, 2Н), 7,21 - 7,10 (т, 1Н),
А-40 /|5,89 (І, 9-81 Гц, 1Н), 4,43 - 4,21 (т, 2Н), 4,14 - 4,01 (т, 6Н), 3,94 (в, ЗН), 3,29 - 3,20 (т, 2Н), 2,90 - 2,71 (т, 2Н), 2,71 - 2,53 (т, 1Н), 2,53 - 2,25 (т, ЗН), 2,19 - 2,01 (т, 1Н), 2,01 - 1,78 (т, 1Н), 1,66 (5, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-сдл) б 7,92 (й, 97,6 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,62 (й, 9-7,7 Гу, 1Н), 7,51 (, 9-76 Гц, 1Н), 7,43 - 7,23 (т, 4Н), 7,19 (І, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,02 - 5,79 (т, 1Н),
А-41 |4,46 - 4,22 (т, 4Н), 4,17 - 4,00 (т, 4Н), 3,95 (5, ЗН), 3,31 - 3,22 (т, 2Н), 2,94 - 2,69 (т, 2Н), 2,69 - 2,52 (т, 1Н), 2,52 - 2,18 (т, ЗН), 2,18 - 2,03 (т, 1Н), 2,03 - 1,78 (т, 1Н), 1,74 - 1,55 (т, 2Н), 1,54 - 1,38 (т, 2Н).
Таблиця 2А (продовження) т С ГО
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,92 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 7,69 - 7,57 (т, 1Н), 7,52 (ї, У-7,6
Гу, 1), 7,47 - 7,30 (т, 4Н), 7,30 - 7,18 (т, 1Н), 7,03 (й, 9-11,9 Гц, 1Н), 5,53 - 5,26 (т,
А-42 |1Н), 4,60 - 4,45 (т, 2Н), 4,45-416 (т, 2Н), 4,16 - 4,02 (т, 4Н), 4,02 - 3,71 (т, 4Н), 3,65 - 3,49 (т, 1Н), 3,31 - 3,19 (т, 2Н), 3,19 - 3,07 (т, 1Н), 2,95-2,77 (т, 2Н), 2,76 - 2,58 (т, 2Н), 2,57 - 2,30 (т, ЗН), 2,25 - 1,680 (т, ЗН), 1,49 (5, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 7,89 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,66 - 7,57 (т, 1Н), 7,50 (ї, 9-7,6
Гу, 1Н), 7,44 - 7,29 (т, 4Н), 7,28 - 7,17 (т, 1Н), 7,07 - 6,87 (т, 1Н), 5,46 - 5,29 (т, 1Н),
А-43 |4,55- 4,41 (т, 2Н), 4,41- 4,27 (т, 2Н), 4,15 - 3,97 (т, 5Н), 3,93 (й, 9У-12,3 Гц, 4Н), 3,80 3,69 (т, 1Н), 3,62 - 3,35 (т, 1Н), 3,29 - 3,19 (т, 2Н), 3,01 - 2,74 (т, 2Н), 2,71 - 2,64 (т, 1Н), 2,60 - 2,14 (т, 6Н), 2,11 - 1,686 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а») б 7,80 (й, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,59 (аа, 9-7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,47
А-АА (ї, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,42 - 7,11 (т, 5Н), 6,99 (а, 9У-23,2 Гу, 1Н), 5,35 (5, 1Н), 4,56 (5, 1Н), 4,12 (5, 2Н), 4,05 (5, 5Н), 3,91 (й, 9-20,6 Гц, 4Н), 3,06 - 2,50 (т, 4Н), 2,35 (5, ЗН), 2,08 - 1,74 т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-д4) б 7,91 (ай, 1Н), 7,62 (й, 1Н), 7,51 (І, 1Н), 7,44 - 7,24 (т,
А-45 |4Н), 7,19 (, 1Н), 5,87 (й0,, 1Н), 4,43 - 4,33 (т, ЗН), 4,91 (5, 2Н), 4,12 (й, АН), 3,98 (в, ЗН), 3,30 - 3,19 (т, 1Н), 2,85 (й, 2Н), 2,68 (5, ЗН), 2,44 - 2,08 (т, ЗН), 1,65 (й, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-д4) б 7,91 (аа, 1Н), 7,62 (й, 1Н), 7,51 (І, 1Н), 7,44 - 7,25 (т,
А-46 |4Н), 7,20 (Її, 1Н), 5,87 (й, 1Н), 4,44 - 4,34 (т, ЗН), 4,31 (в, 2Н), 4,12 (5, ЗН), 3,99 (й, 5Н), 3,30 - 3,14 (т, 2Н), 2,85 (49, 2Н), 2,68 (5, 2Н), 2,45 - 2,07 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-д4) б 7,91 (аа, 1Н), 7,62 (й, 1Н), 7,51 (ї, 1Н), 7,43 - 7,25 (т,
А-А7 АН), 7,25 - 7,14 (т, 1Н), 5,89 (0, 1Н), 4,59 - 4,35 (т, 4Н), 4,34 - 4,22 (т, 1Н), 4,12 (5, ЗН), 4,07 (т, 1Н), 4,03 - 3,94 (т, ЗН), 3,78 (й, 1Н), 3,61 (5, 1Н), 3,38 (й, 1Н), 3,931 - 3,19 (т, 2Н), 2,85 (д, 2Н), 2,68 (т, ЗН), 2,50 - 1,84 (т, 7Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (14,, 1Н), 7,63 (1, 1Н), 7,51 (4, 1Н), 7,48 - 7,24 (т,
А-48 |4Н), 7,21 (й, 1Н), 5,87 (5, 1Н), 4,39 (д, 9У-6,6 Гц, 1Н), 4,30 (а, 2Н), 4,17 - 4,06 (т, 6Н), 3,98
Я, ЗН), 3,24 (т, 2Н), 2,85 (т, ЗН), 2,68 (5, ЗН), 2,33 - 2,11 (т, 2Н), 1,65 (0, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 1), 7,61 (а, 1), 7,51 (її, 1Н), 7,44 - 7,25 (т,
А-49 |4Н), 7,25- 7,14 (т, 1Н), 5,87 (й, 1Н), 4,44 - 4,35 (т, 1Н), 4,30 (0, 4Н), 4,11 (5, ЗН), 4,03 (в, 2Н), 3,98 (5, ЗН), 3,24 (й, 2Н), 2,84 (, 2Н), 2,76 - 2,55 (т, ЗН), 2,22 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 1Н), 7,61 (а, 1), 7,50 (1, 1Н), 7,43 - 7,24 (т,
А-50 |4Н), 7,24 - 7,11 (т, 1Н), 5,687 (й, 1Н), 4,31 (5, 2Н), 4,20 (в, 2Н), 4,11 (в, 4Н), 3,97 (0, ЗН), 2,84 (д, 2Н), 2,68 (5, 2Н), 2,42 (т,, 2Н), 2,35 - 2,02 (т, ЗН), 1,66 (9, 2Н), 1,41 (5, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 8,02 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,62 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,51 (ї,
А-БІ У7,7 Гц, 1Н), 7,35 (ай, 9-28,9, 7,1 Гу, 4Н), 7,18 (5, 1Н), 5,94 (5, 1Н), 5,51 (5, 4Н), 4,52 (й, у-28,0 Гц, 2Н), 4,17 (й, 9-47,4 Гц, 8Н), 3,95 (5, ЗН), 3,25 - 3,11 (т, 1Н), 2,83 (5, 1Н), 2,68 (5, 1Н), 2,06 (5, 5Н), 1,73 (а, 9У-11,8 Гц, 4Н), 1,56 (5, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) 5 8,02 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,62 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,51 (ї, д-Бо 9-7,6 Гц, 1Н), 7,45 - 7,24 (т, 4Н), 7,20 (а, 9-9,8 Гц, 1Н), 5,92 (5, 1Н), 5,51 (в, 2Н), 4,52 (й, уУ-28,1 Гц, 2Н), 4,33 - 3,99 (т, 8Н), 3,94 (в, 2Н), 3,25 - 3,11 (т, ОН), 2,83 (5, 1Н), 2,66 (й, 916,5 Гу, 1Н), 2,10 (а, 9У-11,9 Гц, 1Н), 2,05 - 1,66 (т, 4Н), 1,56 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,90 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,60 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,49 (І, 9-76 Гц, 1Н), 7,40 - 7,22 (т, 4Н), 7,17 (І, 9-8,4 Гц, 1Н), 5,89 (а, 9-7,5 Гц, 1Н),
А-53 /|4,45 (й, 9У-10,9 Гц, 2Н), 4,37 - 4,22 (т, ЗН), 4,16 - 3,98 (т, 5Н), 3,94 (в, ЗН), 2,81 (а, 9-84
Гц, 2Н), 2,68 - 2,55 (т, 1Н), 2,51 - 2,33 (т, 2Н), 2,17 - 2,00 (т, 1Н), 1,98 - 1,84 (т, 1Н), 1,60 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,92 - 7,80 (т, 2Н), 7,60 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,49 (ї, 9У-7,6
Гу, 1Н), 7,40 - 7,22 (т, 4Н), 7,16 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 5,89 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 4,31
А-54 |(а, 9-8,9 Гц, 6Н), 4,21 (а, 9-11,1 Гу, 2Н), 4,10 (а, 9-13,5 Гц, 5Н), 3,94 (5, ЗН), 3,63 (р, 98,4 Гу, 1Н), 2,80 (а, 9-86 Гц, 2Н), 2,62 (І, 9-13,1 Гц, 1Н), 2,08 (І, 9-10,6 Гц, 1Н), 1,54 (5,
ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 9У-7,6 Гу, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,60 (а, 9-78 Гу, 1Н), 7,49 (її, 9-76 Гц, 1Н), 7,41 - 7,22 (т, 4Н), 7,17 (І, 9-8,5 Гц, 1Н), 5,89 (а, 9-7,8 Гц, 1Н),
А-55 |4,42 - 4,20 (т, 7Н), 4,10 (5, АН), 3,94 (5, ЗН), 3,63 (р, У-8,4 Гц, 1Н), 3,28 - 3,19 (т, 2Н), 2,82 (Ї, 9-11,5 Гц, 2Н), 2,70 - 2,54 (т, 1Н), 2,51 - 2,30 (т, ЗН), 2,18 - 2,01 (т, 1Н), 2,01 1,84 (т, 1Н).
Таблиця 2А (продовження) т С ГО 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,00 (5, 1Н), 7,88 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,49 (ї, 9-76 Гц, 1Н), 7,42 - 7,23 (т, 4Н), 7,18 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 4,50 (а, уУ-20,8 Гц, ЗН), 4,32 - 4,02 (т, 7Н), 3,95 (в, ЗН), 3,58 (в, 2Н), 2,95 - 2,53 (т, 6Н), 2,15 (й, 994,3 Гц, 6Н), 1,54 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 - 7,82 (т, 2Н), 7,59 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,49 (ї, 9-76
Гу, 1), 7,41 - 7,22 (т, 4Н), 7,17 (1, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,90 (І, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,35 - 4,29 (т,
А-57 |7Н), 4,18 (5, 2Н), 4,09 (0, 9-3,1 Гц, ЗН), 3,95 (5, 4Н), 3,69 (ар, уУ-16,7, 8,7 Гц, 1Н), 2,79 (а,
У-11,1 Гц, 2Н), 2,63 (Її, 9У-12,3 Гц, 1Н), 2,41 (ада, 9У-10,7, 8,0, 3,0 Гц, 1Н), 2,31 - 2,16 (т, 2Н),2,15- 2,01 (т, 1Н), 1,39 (й, 9У-2,7 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,99 (5, 1Н), 7,87 (а, 9-7,6 Гу, 1), 7,59 (а, 9У-7,7 Гц,
А-БВ 1Н), 7,49 (1, 9У-7,6 Гу, 1Н), 7,41 - 7,22 (т, 4Н), 7,17 (І, 9-86 Гц, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 4,69 - 3,83 (т, 11), 3,60 (а, 9-27,6 Гц, 1Н), 2,96 - 2,53 (т, 6Н), 2,53 - 1,89 (т, 9Н), 1,39 (в,
ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,01 (5, 1Н), 7,92 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,62 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,51 (ї, 9-76 Гц, 1Н), 7,47 - 6,95 (т, 5Н), 5,94 (5, 1Н), 4,37 (й, 9-28 Гц, 2Н), 4,11 (а,
А-59 |9У-16,9 Гц, 4Н), 3,98 (5, ЗН), 3,78 - 3,46 (т, 1Н), 3,91 - 3,23 (т, 2Н), 2,85 (ї, 9У-11,6 Гц, 2Н), 2,67 (й, 9-28,9 Гц, 2Н), 2,52 - 2,21 (т, ЗН), 2,11 (ай, 9-12,3, 8,9 Гу, 1Н), 2,04 - 1,85 т, 1Н), 1,41 (5, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,88 (а, 9-10,8 Гц, 2Н), 7,60 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,49 (ї,
А-60 9-7,6 Гц, 1Н), 7,43 - 7,10 (т, 4Н), 5,91 (5, 1Н), 4,60 - 4,37 (т, ЗН), 4,31 - 4,00 (т, 7Н), 3,95 (й, 9-1,3 Гц, ЗН), 2,94 - 2,72 (т, 2Н), 2,53 (Ід, 9У-28,6, 27,0, 11,4 Гц, 2Н), 2,25 (й, 9-13,6, 10,0 Гц, ЗН), 2,16 - 1,82 (т, ЗН), 1,54 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 7,94 - 7,81 (т, 2Н), 7,60 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,49 (ї, 9-76
А-в1 Гу, 1Н), 7,36 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,31 - 7,23 (т, 2Н), 7,17 (І, 9-86 Гц, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 4,48 - 4,29 (т, ЗН), 4,25 - 4,01 (т, 6Н), 3,95 (а, 9У-1,5 Гц, ЗН), 3,29 - 3,19 (т, 2Н), 2,83 (ї, 912,3 Гц, 2Н), 2,68 - 2,17 (т, 9Н), 2,16 - 1,81 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,90 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-7,8 Гц, 1), 7,49 (ї, д-в2 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,43 - 7,07 (т, 5Н), 5,86 (а, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,61 - 4,23 (т, 4Н), 4,03 (а, 3-58,6 Гц, 7Н), 3,76 (й, 9-12,4 Гц, 1ТН), 3,59 (5, 1Н), 3,36 (а, 9У-12,7 Гц, 1Н), 3,29 - 3,20 (т, 2Н), 2,84 (Її, 9-8,7 Гц, 2Н), 2,61 (й, 9-9,4 Гц, 1Н), 2,51 - 2,29 (т, ЗН), 2,23 - 1,82 (т, 7Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ай) б 7,90 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,62 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,51 (ї, д-63 97,6 Гу, 1Н), 7,34 (да, 9-29,2, 7,2 Гц, ЗН), 7,20 (й, 99,0 Гц, 1Н), 5,91 (ї, 9-82 Гц, 1Н), 4,52 (0, 9-27,4 Гц, 2Н), 4,31 - 4,06 (т, 9Н), 4,07 - 3,88 (т, 4Н), 2,83 (й, 9-9,3 Гц, 2Н), 2,66 (й, 9-16,7 Гу, 1Н), 2,19 - 1,99 (т, 1Н), 1,67 - 1,50 (т, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,90 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,60 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,49 (її, У-7,6 Гц, 1Н), 7,41 - 7,22 (т, ЗН), 7,17 (5, 1Н), 5,90 (Її, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,35 (й,
А-64 |9У-2,8 Гц, 2Н), 4,22 - 3,85 (т, 10Н), 3,27 (ад, 9-6,2, 3,9 Гц, 1Н), 2,81 (й, 9-9,1 Гц, 2Н), 2,64 (а, 9-12,4 Гц, 1Н), 2,52 - 2,33 (т, ЗН), 2,03 (в, 2Н), 2,00 - 1,84 (т, 1Н), 1,60 (а, У-7,2 Гц,
ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (І, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,60 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,49 (Ії, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,44 - 7,23 (т, ЗН), 7,18 (а, 9-8,7 Гу, 1Н), 5,90 (, 98,2 Гц, 1Н),
А-65 |4,40 - 4,30 (т, 2Н), 4,17 (в, 2Н), 4,11 (5, 4Н), 3,95 (й, 9-26 Гц, ЗН), 3,87 (5, 2Н), 3,30 3,20 (т, 2Н), 2,84 (й, 9-21,5 Гц, 1Н), 2,68 - 2,57 (т, 1Н), 2,49 - 2,34 (т, ЗН), 2,09 (а, 9-19,9, 9,2 Гц, 1Н), 1,97 - 1,87 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,87 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,59 (а, 957,7 Гу, 1Н), 7,49 (Ії, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,41 - 7,23 (т, 4Н), 7,18 (а, 2-92 Гу, 1Н), 5,90 (ї, 98,2 Гц, 1Н),
А-66 /|4,17 (0, 9-5,6 Гц, 4Н), 4,10 (5, ЗН), 4,06 - 3,90 (т, 5Н), 2,81 (а, 9-8,8 Гц, 2Н), 2,70 - 2,55 (т, 1Н), 2,41 (ада, 9У-10,7, 8,0, 3,0 Гц, 1Н), 2,28 - 2,16 (т, 1Н), 2,15 - 2,01 (т, 2Н), 1,60 (а, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,40 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,87 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,59 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,49 (І, 957,6 Гц, 1Н), 7,41 - 7,22 (т, 5Н), 7,17 (Ї, 98,3 Гц, 1Н), 5,90 (І, 98,2 ГЦ, 1Н),
А-67 /|4,18 (й, 9-2,8 Гц, 5Н), 4,10 (5, 4Н), 3,95 (5, АН), 3,88 (5, 2Н), 2,81 (а, 9-9,3 Гц, 2Н), 2,67 2,57 (т, 1Н), 2,41 (ада, 9У-10,7, 8,0, 3,0 Гц, 2Н), 2,23 (аай, 9-11,0, 8,4, 3,0 Гц, 2Н), 2,14 2,01 (т, 1Н), 1,40 (5, ЗН).
Таблиця 2А (продовження)
ПИТВО ПОН ГУ НО
1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,88 (а, 9-7,5 Гц, 1), 7,60 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,49 (ї, 97,6 Гц, 1), 7,41 - 7,23 (т, 4Н), 7,19 (й, 2-91 Гц, 1Н), 5,87 (а, 9-7,4 Гц, 1Н), 4,50 (а,
А-68 |9-25,2 Гц, 4Н), 4,22 (0, 9-11,1 Гц, ЗН), 4,10 (а, 9-13,7 Гц, 5Н), 3,97 (5, ЗН), 3,93 - 3,70 (т, 1Н), 3,51 (5, 1Н), 2,83 (й, 9-9,5 Гц, 2Н), 2,69 - 2,56 (т, 1Н), 2,14 (й, 9-10,1 Гц, 1Н), 1,54 5, ЗН), 1,47 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-д4) б 7,92 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,62 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,51 (ї, д-69 У-7,6 Гц, 1Н), 7,42-7,12 (т, 5Н), 5,97-5,82 (т, 1Н), 4,81-4,66 (т, 1Н), 4,43-4,27 (т, ЗН), 4,20 (й, 9-14,0 Гц, 1ТН), 4,15-4,04 (т, АН), 4,03-3,92 (т, ЗН), 3,31-3,23 (т, 2Н), 2,99-1,78 т, 16Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,92 (а, 9-7,6 Гц, 1), 7,62 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,51 (ї,
А-70 |9-7,6 Гу, 1Н), 7,45-7,10 (т, 5Н), 5,96-5,82 (т, 1Н), 4,69-4,29 (т, 4Н), 4,16-4,03 (т, 4Н), 3,98 (5, ЗН), 3,92-3,57 (т, 2Н), 331-3,23(т, 2Н), 3,04-1,82 (т, 15Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,95 (а, 9-7,6 Гц, 1), 7,64 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,51 (ї,
А-71 |9-7,6 Гу, 1Н), 745-712 (т, 5Н), 5,92-5,81 (т, 1Н), 4,60-4,41 (т, 4Н), 4,36-4,02 (т, 7Н), 3,98 (5, ЗН), 3,87-2,06 (т, 11Н), 1,56 (й, 9У-13,7 Гу, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) б 7,90 (ї, 9-81 Гц, 1Н), 7,62 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,51 (ї,
А-72 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,45-7,12 (т, 5Н), 5,94-5,83 (т, 1Н), 4,60-4,34 (т, 5Н), 4,31 (в, 2Н), 4,22- 3,88 (т, ТОН), 2,96-2,74 (т, 2Н), 2,70-2,55 (т, 1Н), 2,25-2,09 (т, 1Н), 1,66 (а, 9-7,2 Гц,
ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,91 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,62 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,51 (ї,
А-73 |9-7,6 Гу, 1Н), 7,45-7,07 (т, 5Н), 5,95-5,81 (т, 1Н), 4,56-4,36 (т, 5Н), 4,91 (5, 2Н), 4,19- 3,87 (т, ТОН), 2,95-2,75 (т, 2Н), 2,70-2,56 (т, 1Н), 2,24-2,07 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,91 (а, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,62 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,51 (ї,
А-7А 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,44-7,07 (т, 5Н), 5,93-5,80 (Бгоад, 1Н), 4,59-4,45 (т, 2Н), 4,35-3,83 (т, 13Н), 2,93-2,76 (т, 2Н), 2,66-2,56 (т, 1Н), 2,25-2,08 (т, 1Н), 1,64 (а, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,56 5, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,91 (а, 9-7,5 Гц, 1), 7,62 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,51 (ї,
А-75 97,6 ГЦ, 1Н), 7,45-7,10 (т, 5Н), 5,88 (ргоай, 1Н), 4,51 (9, 9-31,4 Гц, 2Н), 4,31 (5, 2Н), 4,28-4,07 (т, 7Н), 4,04-3,95 (т, 5Н), 2,93-2,77 (т, 2Н), 2,68-2,58 (т, 1Н), 2,25-2,09 (т, 1Н), 1,56 (5, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,92 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,62 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,51 (Її,
А-76 У-7,6 Гц, 1Н), 7,45-7,09 (т, 5Н), 5,96-5,83 (т, 1Н), 4,57-4,41 (т, 2Н), 4,37 (й, 9-2,7 Гц, 2Н), 4,17-4,04 (т, 4Н), 3,99 (5, ЗН), 3,85-3,75 (т, 1Н), 3,31-3,25 (т, 2Н), 3,09-1,71 (т, 1ЗН), 1,16 (а, 9-6,2 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,92 (а, 9-7,6 Гц, 1), 7,62 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,51 (ї,
А-77 У-7,6 Гц, 1Н), 7,44-7,09 (т, 5Н), 5,98-5,83 (т, 1Н), 4,53 (да, 9У-14,3, 2,6 Гц, 1Н), 4,44-4,26 (т, ЗН), 4,16-4,04 (т, 4Н), 4,04-3,86 (т, 4Н), 3,75-3,56 (т, 2Н), 3,46-3,38 (т, 1Н), 3,31- 3,23 (т, 2Н), 3,00-1,69 (т, 12Н), 1,18-1,02 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,91 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,62 (а, 9-7,8 Гц,
А-78 1Н), 7,51 й, У-7,6 Гц, 1Н), 7,44-7,11 (т, 5Н), 5,91 (в, 1Н), 4,40-4,22 (т, АН), 4,13 (в, ЗН), 4,11-4,02 (т, 1Н), 3,97 (в, ЗН), 3,72-3,64 (т, 1Н), 3,31-3,25 (т, 2Н), 2,99-1,81 (т, 1ЗН), 1,16 (а, 9-61 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,92 (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,62 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,51 (ї,
А-79 |9-7,6 Гц, 1Н), 7,45-7,11 (т, 5Н), 5,93 (й, 9У-9,8 Гу, 1Н), 4,58-4,29 (т, 4Н), 4,27-4,03 (т,
БН), 4,02-3,93(т, ЗН), 3,92-1,66(т, 15Н), 3,31-3,23 (т, 2Н), 1,20-1,02 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,92 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,62 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,52 (ї,
А-80 |9-7,6 Гц, 1Н), 7,43-7,13 (т, 5Н), 5,94-5,84(5, 1Н), 4,54-4,22 (т, 4Н), 4,16-4,04 (т, 4Н), 3,99 (5, ЗН), 3,59-1,55(т, 17Н), 3,31-3,25 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,92 (а, 9-7,6 Гц, 1), 7,62 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,51 (ї,
А-81 |9-7,6 Гу, 1Н), 7,46-7,12 (т, 5Н), 5,95-5,85 (т, 1Н), 4,54-4,24 (т, 4Н), 4,16-4,04 (т, 4Н), 3,99 (5, ЗН), 3,52-3,43 (т, 1Н), 3,31-3,19 (т, 2Н), 3,13-1,72 (т, 16Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,92 (а, 9-7,6 Гц, 1), 7,62 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,51 (ї, 97,6 Гу, 1), 7,46-7,24 (т, 4Н), 7,20 (Її, 9-8,7 Гу, 1Н), 5,88 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н), 4,53 (а,
А-82 |9-14,5 Гц, 1Н), 4,49-4,31 (т, ЗН), 4,12 (5, 4Н), 3,98 (й, 9У-4,8 Гц, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 3,62 (5, 1Н), 3,40 (а, 9-12,5 Гц, 4Н), 3,32-3,19 (т, ЗН), 2,85 (й, 9У-8,5 Гц, 2Н), 2,62 (5, 1Н), 2,51- 2,34 (т, ЗН), 2,34-1,98 (т, 5Н), 1,98-1,79 (т, ЗН).
Таблиця 2А (продовження) т ОО С ГТ п 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай) б 7,89 (й, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,61 (а, 1Н), 7,50 (ї, 1Н), 7,44 -7,24 (т, АН), 7,18 (І, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 4,27 (5, 2Н), 4,18 (5, 2Н), 4,11 (в, ЗН), 3,96 (в, ЗН), 3,20 (а, 2Н), 2,94 - 2,76 (т, ЗН), 2,68 (5, 1Н), 2,38 - 2,23 (т, 2Н), 2,11 (ад, 1Н), 1,98 1,84 (т, 2Н), 1,61 (аа, ЗН), 1,35 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,89 (й, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,61 (9, 1Н), 7,50 (1, 1Н), 7,44 д-ва |7 7,24 (т, ЗН), 7,20 (й, 1Н), 5,92 Й, 1Н), 4,27 (в, 2Н), 4,19 (5, 2Н), 4,11 (в, ЗН), 3,97 (в, ЗН), 3,89 (в, 2Н), 3,20 (а, 2Н), 2,91 - 2,75 (т, ЗН), 2,66 (й, 1Н), 2,36 - 2,23 (т, 2Н), 2,09 (т, 1Н), 1,99 - 1,87 (т, 2Н), 1,95 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 7,89 (а, 1), 7,61 (а, 1), 7,51 (ї, 1Н), 7,43 - 7,24 (т,
А-85 АН), 7,19 (Її, 1Н), 5,87 (й, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 4,27 (в, 2Н), 4,11 (в, ЗН), 3,97 (9, ЗН), 3,21 (й, 2Н), 2,96 - 2,75 (т, ЗН), 2,65 (9, 1Н), 2,37 - 2,25 (т, 2Н), 2,16 (т, 1Н), 2,00 - 1,86 (т, 2Н), 1,70 - 1,59 (т, 2Н), 1,55 - 1,46 (т, 2Н), 1,95 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 1Н), 7,61 (а, 1), 7,51 (ї, 1Н), 7,44 - 7,25 (т, д-86 АН), 7,19 (, 1Н), 5,687 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 4,31 (в, 2Н), 4,20 - 4,07 (т, АН), 3,98 (в, 2Н), 3,21 (ад, 2Н), 2,96 - 2,75 (т, ЗН), 2,68 (т, 6Н), 2,40 - 2,25 (т, 2Н), 2,15 (а, 1Н), 2,00 - 1,86 (т, 2Н), 1,66 (0, 2Н), 1,35 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 1Н), 7,61 (а, 1), 7,51 (ї, 1Н), 7,44 - 7,25 (т,
А-87 АН), 7,19 (Її, 1Н), 5,87 (0, 1Н), 4,91 (5, 2Н), 4,20 - 4,07 (т, АН), 3,98 (5, 2Н), 3,21 (й, 2Н), 2,96 - 2,75 (т, ЗН), 2,68 (т, 6Н), 2,40 - 2,25 (т, 2Н), 2,15 (а, 1Н), 2,00 - 1,86 (т, 2Н), 1,66 (й, 2Н), 1,35 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 7,92 (а, 1Н), 7,62 (й, 1), 7,51 (ї, 1Н), 7,45 - 7,24 (т,
А-88 АН), 7,24 - 7,14 (т, 1Н), 5,94 - 5,82 (т, 1Н), 4,37 (й, 2Н), 4,29 (в, 2Н), 4,12 (в, 4Н), 3,97 (й,
АН), 3,89 (5, 2Н), 3,29 (да, 1Н), 2,82 (5, 4Н), 2,68 (5, 2Н), 2,50 - 2,34 (т, ЗН), 2,16 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 7,89 (й, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,61 (а, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,42
А-8в9 7 7,24 (т, АН), 7,19 (й, 1Н), 5,91 (Й, 1Н), 4,20 (5, 2Н), 4,16 (5, 2Н), 4,11 (а, ЗН), 4,03 - 3,92 (т, 4Н), 3,29 (а, 2Н), 2,92 - 2,76 (т, 4Н), 2,72 - 2,56 (т, 1Н), 2,42 (т,, 2Н), 2,36 - 2,20 т, 2Н), 2,10 (т, 1Н), 1,41 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай) б 7,89 (й, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,61 (а, 1Н), 7,50 (ї, 1Н), 7,44 дод 17 7,25 (т, 4Н), 7,18 (її, 1Н), 5,90 (0, 1Н), 4,30 - 4,16 (т, 4Н), 4,11 (5, ЗН), 3,97 (й, 4Н), 2,97 -275 (т, ЗН), 2,72 - 2,57 (т, 1Н), 2,42 (т, 2Н), 2,28 (т, 2Н), 2,12 (Її, 1Н), 1,41 (5, ЗН), 1,32 -1,18 (т, 1Н), 0,91 - 0,59 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (й, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,61 (а, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,43 д-ої |- 7,24 (т, 4Н), 7,19 (а, 1Н), 5,90 (й, 1Н), 4,32 - 4,17 (т, 4Н), 4,16 - 4,08 (т, 4Н), 4,04 - 3,85 (т, 6Н), 3,43 (в, ЗН), 3,00 - 2,74 (т, 2Н), 2,65 (0, 1Н), 2,42 (т, 2Н), 2,34 - 2,22 (т, 2Н), 2,18 - 2,01 (т, 1Н), 1,41 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,89 (аа, 1н), 7,85 (5, 1Н), 7,61 (а, 1Н), 7,50 (т, 1Н), д-92 7,43 - 7,22 (т, 4Н), 7,19 (а, 1Н), 5,90 (9, 1Н), 4,20 (5, 2Н), 4,15 (5, 2Н), 4,11 (9, ЗН), 4,05 3,90 (т, 4Н), 2,96 - 2,74 (т, ЗН), 2,71 - 2,56 (т, 1Н), 2,43 (т, 2Н), 2,34 - 2,20 (т, 2Н), 2,20 - 1,99 (т, 1Н), 1,68 (5, 5Н), 1,41 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 1Н), 7,61 (а, 1), 7,50 (ї, 1Н), 7,43 - 7,26 (т,
А-93 |4Н), 7,19 (І, 1Н), 5,87 (т, 1Н), 4,29 (в, 2Н), 4,20 (в, 2Н), 4,11 (5, ЗН), 4,04 - 3,92 (т, 4Н), 3,40 (Ї, 2Н), 2,84 (ї, 4Н), 2,65 (й, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 2,35 - 2,05 (т, ЗН), 1,41 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 7,89 (а, 1Н), 7,61 (а, 1Н), 7,51 (ї, 1Н), 7,33 (т, 4Н), 7,19 д-94 (Б 1Н), 5,87 (а, 1Н), 4,47 - 4,28 (т, 2Н), 4,20 (в, 2Н), 4,11 (5, ЗН), 4,02 - 3,91 (т, 4Н), 3,46 (9д,, 1Н), 2,96 - 2,77 (т, 2Н), 2,68 (5, 1Н), 2,42 (т, 2Н), 2,32 - 2,04 (т, ЗН), 1,41 (5, ЗН), 1,26 (т, 1Н), 0,98 - 0,68 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (да, 1), 7,61 (а, 1), 7,51 (Її, 1Н), 7,44 - 7,24 (т,
А-95 АН), 7,19 (І, 1Н), 5,98 - 5,80 (т, 1Н), 4,28 (5, 2Н), 4,20 (5, 2Н), 4,11 (5, ЗН), 4,05 - 3,88 (т,
АН), 2,99 - 2,74 (т, 2Н), 2,65 (й, 1Н), 2,43 (т, 2Н), 2,34 - 2,07 (т, ЗН), 1,70 (5, 6Н), 1,41 5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-д4) б 7,92 (а, 1Н), 7,62 (й, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,47 - 7,25 (т, д-96 ЗН), 7,20 (т, 1Н), 5,91 (ї, 1Н), 4,56 - 4,39 (т, 2Н), 4,37 (а, 2Н), 4,26 (т, 1Н), 4,12 (5, 4Н), 3,98 (І, ЗН), 3,29 (т, 2Н), 2,99 (в, ЗН), 2,85 (т, 2Н), 2,68 (5, 2Н), 2,52 - 2,33 (т, ЗН), 2,16 т, 1Н), 2,02 - 1,88 (т, 1Н), 1,69 (й, ЗН).
Таблиця 2А (продовження) т ОО С ГТ 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,00 - 7,87 (т, 1Н), 7,62 (9, 1Н), 7,51 (1, 1Н), 7,45 - 7,24 (т, 4Н), 7,19 (її, 1Н), 5,95 - 5,80 (т, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 4,37 (0, 2Н), 4,23 (т, 2Н), 4,12 (а,
АН), 3,98 (9, ЗН), 3,91 - 3,23 (т, 2Н), 3,09 (в, ЗН), 2,98 (й, ЗН), 2,87 (т, 2Н), 2,68 (т, Н), 2,54 -2,31 (т, ЗН), 2,16 (т, 1Н), 2,04 - 1,88 (т, 1Н), 1,53 (0, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) 5 7,92 (й, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,62 (а, 1Н), 7,51 (ї, 1Н), 7,45 дов |7 7,23 (т, 4Н), 7,19 (І, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 4,37 (0, 2Н), 4,12 (д, 6Н), 3,96 (5, ЗН), 3,91 (І, 1Н), 3,31 - 3,23 (т, 2Н), 2,82 (0, 2Н), 2,68 (5, 2Н), 2,52 - 2,32 (т, ЗН), 2,20 - 2,04 (т, 1Н), 2,02 - 1,87 (т, 1Н), 1,58 (4, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,92 (й, 1Н), 7,62 (й, 1Н), 7,51 (ї, 1Н), 7,45 - 7,24 (т, д-99 АН), 7,23 - 7,10 (т, 1Н), 5,87 (т, 1Н), 4,37 (й, 2Н), 4,32 (в, 2Н), 4,26 (т, 1Н), 4,18 - 4,06 (т, 4Н), 3,97 (й, ЗН), 3,88 (в, ЗН), 3,31 - 3,24 (т, 2Н), 2,86 (т, 2Н), 2,66 (й, 1Н), 2,51 2,32 (т, ЗН), 2,16 (т, 1Н), 2,03 - 1,86 (т, 1Н), 1,66 (й, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-д4) б 7,92 (а, 1Н), 7,62 (й, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,46 - 7,26 (т,
А-100 АН), 7,21 (й, 1Н), 5,88 (й, 1Н), 4,48 - 4,19 (т, 5Н), 4,13 (5, АН), 3,98 (5, ЗН), 3,58 - 3,41 (т, 2Н), 3,29 (т, 1Н), 2,84 (й, 2Н), 2,68 (5, 5Н), 2,53 - 2,34 (т, ЗН), 2,15 (в, 1Н), 2,04 - 1,87 т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-д4) б 7,95 (да, 1Н), 7,62 (а, 1Н), 7,56 - 7,47 (т, 1Н), 7,47
А-101 7,25 (т, 4Н), 7,21 (й, 1н), 5,88 (й, 1Н), 4,46 - 4,28 (т, ЗН), 4,18 - 4,04 (т, 4Н), 3,98 (в,
ЗН), 3,53 - 3,40 (т, 1Н), 3,29 (т, 1Н), 2,85 (а, 2Н), 2,71 - 2,34 (т, 5Н), 2,15 (в, 1Н), 2,04 1,86 (т, 1Н), 1,36 -1,15 (т, 1Н), 1,01 - 0,60 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-д4) б 7,92 (й, 1Н), 7,62 (й, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,33 (т, 4Н),
А-102 7,20 (т, 1Н), 5,87 (9, 1Н), 4,37 (0, 2Н), 4,25 (5, 2Н), 4,18 - 4,01 (т, 4Н), 3,97 (а, ЗН), 3,32 - 3,22 (т, 2Н), 2,85 (8, 9У-9,3 Гц, 2Н), 2,68 (5, 2Н), 2,52 - 2,34 (т, 2Н), 2,16 (т, 1Н), 2,01 - 1,88 (т, 1Н), 1,62 (а, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 7,92 (а, 1Н), 7,62 (й, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,45 - 7,25 (т, д-103 АН), 7,20 (т, 1Н), 5,87 (й, 1Н), 4,37 (0, 2Н), 4,30 (в, 2Н), 4,12 (5, 4Н), 3,98 (й, ЗН), 3,93 (в, 2Н), 3,29 (т, 2Н), 2,85 (й, 2Н), 2,68 (5, 1Н), 2,50 - 2,34 (т, ЗН), 2,15 (а, 1Н), 2,03 - 1,88 т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,95 (да, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,46 - 7,26 (т,
А-104 АН), 7,20 (т, 1Н), 5,88 (й, 1Н), 4,45 - 4,23 (т, 4Н), 4,21 - 4,02 (т, 4Н), 3,97 (в, ЗН), 3,43 (9, 1Н), 3,32 - 3,23 (т, 1Н), 2,91 (а, ЗН), 2,68 (в, 2Н), 2,56 - 2,32 (т, ЗН), 2,27 - 1,84 (т, 2Н), 1,10 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,95 (да, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,47 - 7,24 (т,
А-105 АН), 7,20 (т, 1Н), 5,88 (9, 1Н), 4,37 (д, 1Н), 4,91 (5, 2Н), 4,13 (9, ЗН), 3,98 (й, 4Н), 3,42 (й, 1Н), 3,29 (т, 1Н), 2,91 (т, 4Н), 2,70 - 2,36 (т, 5Н), 2,16 (5, 1Н), 2,02 - 1,86 (т, 1Н), 1,15 т, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-д4) б 7,92 (а, 1Н), 7,62 (й, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,44 - 7,25 (т,
А-106 АН), 7,20 (т, 1Н), 5,87 (т, 1Н), 4,37 (0, 2Н), 4,32 (в, 2Н), 4,16 (т, ЗН), 4,02 - 3,92 (т, ЗН), 3,32 - 3,21 (т, 2Н), 2,97 - 2,76 (т, 2Н), 2,68 (в, 2Н), 2,51 - 2,34 (т, ЗН), 2,16 (т, 1Н), 2,02 -1,87 (т, 1Н), 1,66 (й, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-д4) б 7,92 (а, 1Н), 7,62 (й, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,44 - 7,24 (т,
А-107 АН), 7,19 (т, 1Н), 5,97 - 5,78 (т, 1Н), 4,37 (й, 2Н), 4,32 (5, 2Н), 4,12 (5, АН), 4,03 (в, 2Н), 3,97 (а, ЗН), 3,32 - 3,21 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 2,68 (т, 1Н), 2,52 - 2,32 (т, ЗН), 2,16 (т, 1Н), 2,02 - 1,87 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,53-7,38 (т, ЗН), 7,38-7,23 (т, ЗН), 7,24-7,10 (т, ЗН),
А-108 5,88 (5, 2Н), 4,42 (5, 1Н), 4,30 (а, 9-1,8 Гц, 2Н), 4,21 (5, ЗН), 3,99 (й, 9У-9,3 Гц, 4Н), 3,94 (й, 3-5,0 Гц, 2Н), 3,55 (І, У-8,0 Гц, 2Н), 2,85 (а, У-9,8 Гц, ЗН), 2,72-2,58 (т, 4Н), 2,43 (в, 2Н), 2,38-2,25 (т, ЗН), 2,15 (І, 9У-10,3 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,89 (а, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,62 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,51 (ї, 97,6 Гц, 1), 7,44 - 7,25 (т, 4Н), 7,20 (Її, 9-8,9 Гц, 1Н), 5,88 (а, 9-7,4 Гц, 1Н), 4,31 (р,
А-109 |9-13,3 Гу, 5Н), 4,11 (5, ЗН), 3,98 (5, 2Н), 3,95 (5, 2Н), 3,26 (а, 9-7,7 Гц, 2Н), 2,85 (т, ЗН), 2,63 (9, 9У-7,8 Гц, 2Н), 2,16 (5, 2Н), 2,02 - 1,79 (т, 4Н), 1,80 - 1,55 (т, ЗН), 1,46 - 1,29 (т, 2Н).
Таблиця 28 м Г11ГяЯМР 11111111 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,07 (5, 1Н), 7,88 (4, 1Н), 7,62 (да, 1), 7,57 - 7,23 (т, 6Н), 6,73 (9, 1Н), 4,24 (в, 2Н), 4,19 (й, 5Н), 4,12 (з, ЗН), 4,03 - 3,93 (т, 1Н), 2,77-2,68 (т,
ЗН), 2,42 (т, 2Н), 2,24 (т, ЗН), 1,70 (в, 6Н), 1,41 (в, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,13 (5, 1Н), 7,89 (а, 1Н), 7,62 (дан), 7,57 - 7,22 (т, в-2 |6Н), 6,73 (й, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 4,20 (5, 5Н), 4,11 (в, ЗН), 4,06 - 3,91 (т, 1Н), 3,42 (т, ЗН), 3,20 - 2,71 (т, ЗН), 2,42 (т, 2Н), 2,33 - 2,14 (т, ЗН), 1,41 (з, ЗН).
Щ- 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,10 (5, 1Н), 7,88 (а, 1Н), 7,62 (ад, 1Н), 7,57 - 7,22 (т, в-3 |5Н), 6,73 (й, 1Н), 4,43 (5, 2Н), 4,29 - 4,15 (т, 4Н), 4,11 (з, 2Н), 4,06 - 3,91 (т, 1Н), 3,90 - 3,44 (т, ЗН), 2,77 (т, ЗН), 2,68 (5, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 2,32 - 2,15 (т, ЗН), 1,41 (в, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,18 (5, 1Н), 7,89 (а, 1Н), 7,62 (44, 1), 7,57 - 7,23 (т, в-4 | бН), 6,73 (й, 1Н), 4,46 (д, 2Н), 4,19 (т, 5Н), 411 (5, ЗН), 4,03 - 3,91 (т, 2Н), 3,67 (й, 1Н), 3,51 (9, 1Н), 3,20 - 2,69 (т, 4Н), 2,42 (т, 2Н), 2,34 -2,17 (т, ЗН), 1,99 (т, 7Н), 1,41 (в, зн). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,10 (5, 1Н), 7,82 (9, 9-71 Гц, 1Н), 7,63 - 7,58 (т, 1Н), 7,51 (й, 9-7,3 Гц, 2Н), 7,36 (5, 2Н), 7,26 (й, 9-7,7 ГЦ, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 4,60 (5, 2Н), 4,20 (5,
В-5 (|2Н), 4,08 (5, 2Н), 3,95 (5, 2Н), 3,25 (й, 9-17,4 Гц, 2Н), 3,01 - 2,87 (т, ЗН), 2,73 (а, 9-17,6
Гц, 2Н), 2,30 - 2,10 (т, 4Н), 1,89 (5, 2Н), 1,67 (й, 9У-22,6 Гц, ЗН), 1,50 - 1,37 (т, 2Н), 1,31 5, ЗН). "Н' ЯМР (400 МГЦ, метанол-д») б 8,11 (5, 1Н), 7,82 (а, 9-71 Гц, 1Н), 7,63 - 7,58 (т, 1Н), 7,49 (й, 9-7,3 Гц, 2Н), 7,36 (5, 2Н), 7,26 (а, 9-7,7 ГЦ, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 4,60 (5, 2Н), 4,20 (5, 2Н), 4,08 (5, 2Н), 3,95 (5, 2Н), 3,26 (а, 9-17,4 Гц, 2Н), 3,01 - 2,87 (т, ЗН), 2,73 (а, 9-17,6
Гц, 2Н), 2,30 - 2,10 (т, 4Н), 1,89 (5, 2Н), 1,67 (й, 9У-22,6 Гц, ЗН), 1,50 - 1,37 (т, 2Н), 1,31 5, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,11 (5, 1Н), 7,82 (9, 9-71 Гц, 1Н), 7,63 - 7,58 (т, 1Н), 7,49 (й, 9-7,3 Гц, 2Н), 7,36 (5, 2Н), 7,26 (й, 9-7,7 ГЦ, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 4,60 (5, 2Н), 4,20 (5, в-7 |2Н), 4,08 (з, 2Н), 3,95 (5, 2Н), 3,26 (й, 9-17,4 Гц, 2Н), 3,01 - 2,87 (т, ЗН), 2,73 (а, 9-17,6
Гц, 2Н), 2,55 - 2,11 (т, ОН), 1,89 (5, 2Н), 1,67 (й, 9-22,6 Гц, ЗН), 1,50 - 1,37 (т, 2Н), 1,31 5, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,10 (5, 1Н), 7,82 (9, 9-71 Гц, 1Н), 7,62 - 7,57 (т, 1Н), 7,50 (й, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,36 (5, 2Н), 7,26 (й, 9У-7,8 ГЦ, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 4,20 (5, в-8 (2), 4,12 (5, 2Н), 3,97 (5, 2Н), 3,26 (а, 9-17,4 Гц, 2Н), 3,01 - 2,88 (т, ЗН), 2,73 (а, 9-17,6
Гц, 2Н), 2,30 - 2,10 (т, ЗН), 1,89 (5, 2Н), 1,69 (5, ЗН), 1,67 (а, 9-22,6 Гц, ЗН), 1,50 - 1,37 т, 2Н), 1,31 (5, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,91 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,63 (да, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,56- 7,43 (т, ЗН), 7,42-7,32 (т, 2Н), 7,27 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,73-4,65 (т, 1Н), 4,37 (5, ЗН), 4,23 (й, 9-9,3 Гц, 2Н), 4,13 (й, 9-5,2 Гц, 8Н), 3,44 (ї, 9-91 Гц, 1Н), 3,32-3,21 (т, 2Н), 3,02 (5, 1Н), 2,83 (й, 9-18,1 Гц, 1Н), 2,78-2,65 (т, 2Н), 2,52-2,35 (т, ЗН), 2,23 (5, 1Н), 1,94 (аа, 9У-12,6, 6,8, 5,9, 3,4 Гц, 1Н), 1,56-1,41 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,91 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,63 (аа, 9-76, 1,8
Гц, 1Н), 7,56-7,44 (т, ЗН), 7,43-7,32 (т, 2Н), 7,27 (а, 9-7,5 ГЦ, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,51 (й,
В-10 )9-10,9 Гц, 2Н), 4,42-4,28 (т, 4Н), 4,13 (а, 9У-1,5 Гц, 9Н), 3,28 (ай, 9-62, 3,7 Гц, 2Н), 3,06- 2,97 (т, 1Н), 2,83 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 2,79-2,65 (т, 1Н), 2,52-2,35 (т, ЗН), 2,29-2,15 (т, 1Н), 2,00-1,88 (т, 1Н), 1,63 (5, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,95 - 7,88 (т, 2Н), 7,63 (а, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (а,
У-7,5 Гц, 2Н), 7,37 (ай, У-9,8, 7,4 Гц, ЗН), 7,27 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,43 - 4,31 в-14. | (т, 4Н), 4,12 (4, У-1,5 Гу, 7Н), 3,63 (а, У-12,4 Гц, 1Н), 3,38 (а, 9-94 Гц, 2Н), 3,28 (да, -6,2, 4,0 Гц, 2Н), 3,26 - 3,13 (т, 1Н), 3,13 - 2,89 (т, 1Н), 2,90 - 2,79 (т, 1Н), 2,78 -2,70 (т, 1Н), 2,65 (й, 9-18,5 Гц, 2Н), 2,51 - 2,34 (т, ЗН), 2,26 (ді, 9-13,7, 7,1 Гц, 2Н), 2,15 - 1,91 (т, ЗН), 1,96 - 1,84 (т, 2Н).
Таблиця 2В (продовження)
ВТ" ПОН 2 СНО
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,08 (5, 1Н), 7,86 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,48 (й, 97,6 Гц, 2Н), 7,34 (а, 9-83 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-74 Гц, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 4,25 (5, 1Н), 4,15 (а, 9-44 Гц, ЗН), 4,09 (5, 2Н), 3,48 (й, 91,6 Гц, 1Н), 3,26 - 3,20 (т, 5Н), 3,13 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 2,39 (й, 9У-6,7 Гц, 2Н), 1,66 (І, 9У-8,2 Гц, 4Н), 1,56 (5, ЗН), 1,02 (5, 6Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 8,09 (5, 1Н), 7,86 (а, 97,5 Гц, 1Н), 7,60 (да, 9-7,6, 1,8 в-13 Гц, 1), 7,48 (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,34 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 4,22 (й, 9-24,4 Гц, 4Н), 4,09 (5, 4Н), 3,48 - 3,38 (т, 2Н), 3,27 - 3,11 (т, 5Н), 2,72 (в, 1Н), 2,44 - 2,32 (т, ЗН), 2,06 (5, 2Н), 1,93 - 1,82 (т, 2Н), 1,66 (а, 9У-13,2 Гц, 5Н), 1,28 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,03 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,71 (аа, 927,7, 1,8
Гц, 1), 7,59 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,56-7,38 (т, ЗН), 7,34 (І, 9-76 Гц, 1Н), 7,25 (а, 957,3 Гц,
В-14 |1Н), 6,65 (5, 1Н), 5,29 (5, 2Н), 4,40 (5, АН), 4,10 (5, ЗН), 4,07 (І, 9-6,7 Гц, 1Н), 2,71 (да,
У-13,5, 6,6 Гц, 1Н), 2,51-2,31 (т, ЗН), 2,21 (5, 1Н), 2,01-1,88 (т, 1Н), 1,66-1,58 (т, 2Н), 1,48-1,39 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 7,89 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,60 (аа, 9-7,7,1,7
Гц, 1), 7,48 (а, 9-71 Гц, 2Н), 7,34 (аа, 9-17,8, 7,7 Гц, 2Н), 7,24 (й, 9-74 Гц, 1Н), 6,63 (5,
В-15 |Н), 4,34 (й, 9-24 Гц, 2Н), 3,95 (й, 9У-11,4 Гц, 2Н), 3,81 (Її, 9-11,6 Гц, 2Н), 3,28 - 3,15 (т, 8Н), 2,46 - 2,34 (т, ЗН), 2,28 (й, 9-12,6 Гц, 2Н), 1,88 (ааа, 9У-24,5, 11,6, 5,5 Гц, ЗН), 1,65 (а, 9У-8,3 Гу, 6Н), 1,28 (5, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,89 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,60 (ай, 9У-7,7, 1,8 в-16 Гц, 2Н), 7,49 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,35 (аа, 9У-14,3, 7,3 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 4,35 (а, 9-6,1 Гц, 2Н), 4,10 (5, ЗН), 4,07 (5, 1Н), 3,69 - 3,61 (т, 1Н), 3,27 - 3,18 (т, 7Н), 2,21 -2,10 (т, 2Н), 1,96 (5, 1Н), 1,65 (а, 9У-8,2 Гц, 6Н), 1,28 (5, 6Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 7,86 (а, 9У-6,9 Гц, 2Н), 7,60 (аа, 9У-7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,34 (І, 957,8 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 4,37 (а, 912,9
В-17 | ГЦ, 1Н), 4,27 (5, 1Н), 4,11 (а, 9-10,2 Гц, 4Н), 4,05 - 3,98 (т, 2Н), 3,49 - 3,40 (т, 2Н), 3,26 - 3,13 (т, 6Н), 2,44 - 2,36 (т, ЗН), 2,05 (5, 1Н), 1,90 (5, 1Н), 1,65 (4, У-8,6 Гц, 6Н), 1,30 (а, 9У-9,5 Гц, 4Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,90 (а, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,85 (в, 1Н), 7,58 (аа, У-7,7, 1,8 в-18 Гц, 2Н), 7,49 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,34 (аа, 9У-14,3, 7,3 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 4,34 (а, 9-6,1 Гц, 2Н), 4,10 (5, ЗН), 4,07 (5, 1Н), 3,69 - 3,61 (т, 1Н), 3,27 - 3,18 (т, 7Н), 2,21 -2,10 (т, 2Н), 1,96 (5, 1Н), 1,65 (а, 9У-8,2 Гц, 6Н), 1,28 (5, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,03 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,71 (аа, 927,7, 1,8 в-19 Гц, 1), 7,59 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,52 (аа, 9-11,8, 7,3 Гц, 2Н), 7,36 (І, 97,7 Гц, 1Н), 7,26 (а, 97,4 ГЦ, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 5,29 (5, 2Н), 4,38 (а, 912,0 Гц, 4Н), 4,12 (5, ЗН), 4,06 (д, 9-6,7
Гу, 1Н), 2,78-2,63 (т, 1Н), 2,51-2,31 (т, ЗН), 2,22 (5, 1Н), 1,98-1,86 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,83 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 7,99 - 7,90 (т, 2Н), 7,61 (а, 9-8,0 в-го Гц, 1), 7,55 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,46 (5, 4Н), 7,37 (ай, 9У-15,9, 7,7 Гц, 2Н), 7,28 (а, 9д-7 4 Гу, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 4,21 (5, 2Н), 3,98 (да, 9У-10,0, 1,8 Гц, 6Н), 3,88 (5, 1Н), 3,21-2,60 (т, 4Н) 2,55 - 2,49 (т, 7Н), 2,23 (5, 6Н), 2,16 (й, 9У-19,1 Гу, 2Н), 1,78 (5, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 10,37 (5, 1Н), 9,91 (5, 1Н), 9,81 (5, 1Н), 8,99 (5, 1Н), 8,05 - 7,91 (т, 2Н), 7,59 (а, 9-72 Гц, 1Н), 7,58 - 7,39 (т, ЗН), 7,37 (І, 97,5 Гц, 1Н), 7,28 (а, в-2 У-7,5 Гц, 1Н), 7,02 - 6,90 (т, 1Н), 6,61 (й, 9-7,1 Гц, 1Н), 4,51 (да, 9-17,9, 5,2 Гц, 2Н), 4,27 (ад, 9-17,1, 10,68 Гц, ЗН), 4,26 - 4,13 (т, 1Н), 4,00 (в, 4Н), 3,65 (5, ЗН), 3,18 (5, 1Н), 2,87 (а, 9-40 Гц, ЗН), 2,79 - 2,66 (т, 2Н), 2,10 (5, 4Н), 2,11 - 2,02 (т, 1Н), 1,85 (5, 1Н), 1,50 - 1,37 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 7,93 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,59 (аа, 9-7,7, 1,8 в-2о Гц, 2Н), 7,49 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,34 (аа, 9У-14,3, 7,3 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 4,56 (5, 2Н), 4,02 (в, 2Н), 3,25 - 3,21 (т, 6Н), 1,95 (в, ЗН), 1,66 (41, 9У-16,1, 8,0 Гц, 8Н), 1,29-1,26 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,93 (а, 9У-6,1 Гц, 2Н), 7,62 (да, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,56- 7,42 (т, ЗН), 7,39 (5, 2Н), 7,36 (а, 9У-7,8 Гц, 1), 7,27 (а, 97,6 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,73 (а, 9-36 Гц, 1Н), 4,67 (а, 9У-5,1 Гц, 1Н), 4,51-4,31 (т, 5Н), 4,13 (5, 6Н), 3,93-3,82 (т, 1Н),
В-23 |3,72 (да, 9-10,5, 5,2 Гц, 1Н), 3,64 (а, 9У-12,5 Гц, 1Н), 3,51 (5, 1Н), 3,04-2,97 (т, 1Н), 2,92- 2,83 (т, 1Н), 2,83-2,70 (т, 2Н), 2,47 (й, 9-14,8 Гц, ЗН), 2,30-2,19 (т, 2Н), 2,14-1,98 (т,
БН), 2,00-1,85 (т, 2Н), 1,81-1,67 (т, 1Н), 1,65 (19, 9У-11,0, 10,6, 4,0 Гу, 1Н), 1,58-1,41 (т, 1Н).
Таблиця 2В (продовження) м ЇЇ 1111яЯМмР 11111111 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав6) б 8,83 (5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 7,99 - 7,90 (т, 2Н), 7,61 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,55 (а, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,46 (5, 4Н), 7,37 (ай, 9У-15,9, 7,7 Гц, 2Н), 7,28 (й, 97,4 Гц, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 4,21 (5, 2Н), 3,98 (ай, 9У-10,0, 1,8 Гц, 6Н), 3,88 (5, 1Н), 3,21- 2,60 (т, 4Н) 2,55 - 2,49 (т, 7Н), 2,23 (5, 6Н), 2,16 (а, 9-19,1 Гц, 2Н), 1,78 (5, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,52 (й, 9-41 Гц, 1Н), 7,88 (5, 2Н), 7,73 - 7,30 (т, 4Н), в-28 7,25 (а, 97,5 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,65 - 4,46 (т, ЗН), 4,39 (5, ЗН), 4,12 (д, 9-7,2, 4,4 Гц,
ОН), 3,85 - 3,44 (т, ЗН), 3,43 - 3,33 (т, ЗН), 3,26 - 2,87 (т, 1Н), 2,75 (а, У-4,0 Гц, 5Н), 2,58 - 2,07 (т, 4Н), 2,03 - 1,83 (т, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,71 (а, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,54 (а, 952,3 Гц, 1Н), 8,17 - 8,08 (т, 2Н), 7,91 (а, 9-76 Гу, 1Н), 7,62 (да, 9-76, 1,8 Гу, 1Н), 7,51 (Її, 9-76 Гц, 1Н), 7,40 (аа,
В-29 |90-17,0, 9,4 Гц, 2Н), 7,26 (І, 9-11,7 Гц, 2Н), 6,61 (5, 1Н), 5,69 (5, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,37 (й, 9-2,5 Гц, 2Н), 4,12 (5, ЗН), 3,30 - 3,23 (т, 4Н), 2,57 (5, 1Н), 2,49 - 2,34 (т, ЗН), 2,10 (в, 1Н), 1,98 - 1,90 (т, 1Н), 1,68 (р, 9У-7,9 Гц, ЗН), 1,57 - 1,49 (т, 2Н), 1,36 - 1,33 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,03 (5, 1Н), 7,89 - 7,79 (т, ЗН), 7,73 (5, 1Н), 7,61 (аа, у-7,7, 1,68 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,31 - 7,22 (т, ЗН), 6,53
В-30 | (5, 1Н), 5,57 (5, 2Н), 4,41 (в, 2Н), 4,05 (в, 4Н), 3,42 (в, 1Н), 3,27 - 3,20 (т, ЗН), 2,94 (ї, 9-6,2 Гц, 2Н), 2,39 - 2,31 (т, ЗН), 1,87 (0, 9-15,2 Гц, 4Н), 1,65 (д, У-8,4 Гц, 4Н), 1,30-1,26 т, 7Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,97 (5, 1Н), 7,88 - 7,78 (т, ЗН), 7,73 (5, 1Н), 7,59 (аа, у-7,7, 1,68 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,30 - 7,22 (т, ЗН), 6,53
В-31 |(5, 1Н), 5,56 (5, 2Н), 4,41 (в, 2Н), 4,05 (в, АН), 3,42 (в, 1Н), 3,27 - 3,20 (т, ЗН), 2,94 (ї, 9-6,2 Гц, 2Н), 2,39 - 2,31 (т, ЗН), 1,87 (0, 9-15,2 Гц, 4Н), 1,65 (д, У9-8,4 Гу, 4Н), 1,30-1,26 т, 7Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 8,67 (5, 1Н), 8,51 (а, 952,3 Гц, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,90 (а, 97,6 Гц, 2Н), 7,62 (ад, 9-7,6, 1,7 Гу, 1Н), 7,51 (її, 9-76 Гц, 1Н), 7,37 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), вВ-32 17,27 (й, 9-17,2 Гц, 2Н), 6,49 (5, 1Н), 5,60 (5, 2Н), 4,33 (5, 2Н), 4,12 (5, ЗН), 3,27 - 3,23 (т,
АН), 2,44 - 2,38 (т, 2Н), 2,07 (да, 9-15,3, 6,6 Гц, 1Н), 1,96 - 1,90 (т, 1Н), 1,70 - 1,64 (т,
АН), 1,32 (а, 9-8,6 Гц, 6Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,60 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,00 (в, 1Н), 7,687 (ай, 9У-14,4, 8,5 Гц, 2Н), 7,66 - 7,59 (т, 1Н), 7,51 (І, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,37 (а, 9-7,5 Гц, ЗН), 7,27 (а, 9-7,0
В-33 | ГЦ, 1), 6,59 (5, 1Н), 5,65 (5, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,30 (5, 2Н), 4,12 (5, 4Н), 3,50 (аа, 9У-3,3, 1,7 Гц, 2Н), 3,28 - 3,22 (т, 5Н), 2,61 (а, 9У-20,4 Гц, 2Н), 2,43 - 2,38 (т, 2Н), 2,18 - 2,09 (т, 2Н), 2,01 (5, 1Н), 1,90 (5, ЗН), 1,68 (І, 9У-8,3 Гц, 5Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 8,56 (5, 1Н), 7,84 (а, 952,8 Гц, 1Н), 7,68 (да, 957,7, 1,8
Гц, 2Н), 7,61 - 7,48 (т, ЗН), 7,41 (аї, 9-27,9, 8,1 Гц, 2Н), 7,34 - 7,23 (т, 1Н), 6,67 (5, 1Н),
В-34 |4,55 (й, 9-3,9 Гц, 2Н), 4,25 - 3,97 (т, 11Н), 3,70 - 3,47 (т, 1Н), 3,45 - 3,36 (т, 2Н), 3,01 (5, 1Н), 2,92 - 2,56 (т, 2Н), 2,54 - 2,35 (т, ЗН), 2,20 (да, У-8,8, 2,68 Гц, 2Н), 1,96 (й, 9-49
Гу, 5Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 7,89 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,60 (аа, 957,7, 1,8
Гц, ТН), 7,49 (І, У-6,9 Гц, 2Н), 7,39 - 7,31 (т, 2Н), 7,25 - 7,21 (т, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 4,34
В-35 |(а,9-2,6 Гц, 2Н), 4,16 - 3,98 (т, 8Н), 3,27 - 3,17 (т, ЗН), 2,95 (а, 9У-26,1 Гу, 1Н), 2,69 (ад, 9-13,9, 7,3 Гц, 2Н), 2,62 - 2,53 (т, 2Н), 2,45 - 2,37 (т, ЗН), 2,28 - 2,15 (т, 2Н), 2,03 (дад, 99,6, 5,3, 4,2 Гу, 1Н), 1,94 - 1,87 (т, 1Н), 1,66 (аї, 9У-16,1, 7,8 Гц, 2Н), 1,28 (5, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 8,03 (5, 1Н), 7,88 (а, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,60 (аа, 9-7,7, 1,8
Гу, 1), 7,48 (ад, 9-11,8, 7,3 Гц, 2Н), 7,34 (да, 9-17,2, 7,6 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-7,5 Гц, 1Н),
В-36 /|6,68 (5, 1Н), 4,33 (й, 9-31 Гц, 2Н), 4,15 (5, 2Н), 4,10 (5, 4Н), 3,27 - 3,19 (т, АН), 2,71 (в, 2Н), 2,47 - 2,36 (т, ЗН), 2,19 (в, 1Н), 1,94 - 1,88 (т, 1Н), 1,69 - 1,63 (т, 1Н), 1,47 - 1,39 т, ЗН), 1,28 (5, 1Н), 1,26 -1,19 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,54 (5, 1Н), 7,67 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,61-7,41 (т, в-37 ЗН), 7,38 (1, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,28 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 4,61-4,28 (т, АН), 4,14 (5,
ЗН), 4,13 (5, ЗН), 4,13-4,06 (т, 1Н), 4,07-2,32 (т, 15Н), 2,34-2,19 (т, 1Н), 2,05-1,92 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,54 (5, 1Н), 7,67 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,61-7,40 (т, в-38 ЗН), 7,37 (1, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,28 (9, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,69-6,56 (т, 1Н), 4,60-4,45 (т, 2Н), 4,45-4,27 (т, 2Н), 4,15 (в, ЗН), 4,14-4,01 (т, 2Н), 4,12 (в, ЗН), 3,42-3,20 (т, 4Н), 3,12-2,66 т, ЗН), 2,52-2,31 (т, 6Н), 2,32-2,18 (т, 1Н), 2,05-1,86 (т, 2Н).
Таблиця 2В (продовження)
ВТ" ПОП 2 СТО 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 7,94 (5, 1Н), 7,55-7,45 (т, ЗН), 7,48-7,36 (т, 2Н), 7,36 (97,5 Гц, 1Н), 7,29-7,20 (т, 2Н), 7,16 (ад, 9-7,7, 1,5 ГЦ, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,42 (й, 957,0 в-39 Гц, 2Н), 4,37 (й, 9-3,6 Гц, 2Н), 4,13 (5, ЗН), 4,08 (а, 9-6,6 Гц, 1Н), 4,01 (5, 2Н), 3,64 (й, у-12,4 Гц, 1Н), 3,51 (5, 1Н), 3,39 (й, 9У-6,9 Гц, 1Н), 3,29-3,18 (т, 2Н), 3,08-2,93 (т, 2Н), 2,87-2,65 (т, ЗН), 2,51-2,34 (т, 4Н), 2,29-2,21 (т, 2Н), 2,16-2,01 (т, 4Н), 2,01-1,80 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,94 - 7,83 (т, 2Н), 7,60 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,48 (а, уЕ8,1 Гц, 2Н), 7,35 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 4,55 (а, 9-7,2 Гу,
В-40 /|2Н), 4,34 (а, 9-26,8 Гц, ЗН), 4,09 (5, ЗН), 3,48 (5, 1Н), 3,23 (ай, 9У-11,0, 6,3 Гц, 5Н), 2,74 - 2,681 (т, 2Н), 2,46 - 2,35 (т, ЗН), 2,20 (0, 9-53 Гц, 1Н), 2,06 - 1,90 (т, 4Н), 1,66 (ї, У-8,5
Гу, 4Н), 1,44 - 1,26 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,90 (5, 1Н), 7,50 (І, 9У-9,2 Гц, ЗН), 7,46-7,32 (т, ЗН), 7,29-7,20 (т, 2Н), 7,16 (да, 9У-7,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,43-4,31 (т, ЗН), 4,13 (в, ЗН),
В-41 14,11-4,04 (т, 1Н), 4,01 (5, ЗН), 3,92-3,84 (т, 1Н), 3,81-3,74 (т, 1Н), 3,60 (ааа, 9-22.1, 13,3, 5,1 Гц, ЗН), 3,31-3,18 (т, ЗН), 3,07-2,92 (т, 2Н), 2,91-2,69 (т, 2Н), 2,57 (5, 1Н), 2,50- 2,34 (т, ЗН), 2,30-2,21 (т, 2Н), 2,01-1,87 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 7,86 (5, 1Н), 7,55-7,45 (т, ЗН), 7,43 (ай, 9-7,7, 1,9 Гу, 1Н), 7,41-7,29 (т, 2Н), 7,29-7,20 (т, 2Н), 7,16 (да, У-7,7, 1,5 Гц, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,38 (9,
В-42 |9-4,9, 3,8 Гц, 7Н), 4,12 (5, ЗН), 4,13-4,05 (т, 1Н), 4,01 (5, ЗН), 3,72 (р, 98,4 Гц, 1Н), 3,30- 3,18 (т, 2Н), 3,03-2,91 (т, 2Н), 2,85-2,77 (т, 2Н), 2,77-2,65 (т, 1Н), 2,53-2,34 (т, 2Н), 2,30-2,18 (т, 1Н), 2,01-1,86 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 8,56 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,68 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,61-7,43 (т, ЗН), 7,38 (Ї, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,28 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,62-4,48 (т,
В-43 |2Н), 4,39 (й, 9У-5,8 Гц, 4Н), 4,14 (а, 9-8,3 Гц, 7Н), 3,72 (р, 9-84 Гц, 1Н), 3,45-3,34 (т, 2Н), 3,05-2,93 (т, 2Н), 2,85-2,76 (т, 2Н), 2,78-2,65 (т, 1Н), 2,54-2,34 (т, 2Н), 2,31-2,17 (т, 2Н), 2,08-1,93 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,54 (5, 1Н), 7,66 (аа, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,58-7,40 (т, в-44 ЗН), 7,37 (1, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,28 (9, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,68-6,58 (т, 1Н), 4,62-4,18 (т, 8Н), 4,14 (5, ЗН), 4,13-4,07 (т, 1Н), 4,12 (5, ЗН), 3,83-3,63 (т, 1Н), 3,42-3,27 (т, 2Н), 3,11-2,67 (т,
ЗН), 2,52-2,36 (т, ЗН), 2,34-2,19 (т, 1Н), 2,06-1,86 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,54 (5, 1Н), 7,67 (да, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,61-7,42 (т,
В-45 |ЗН), 7,38 (її, 9-76 Гц, 1Н), 7,28 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,70-6,60 (т, 1Н), 4,61-4,39 (т, 4Н), 4,15 5, ЗН), 4,13 (5, ЗН), 4,13-4,07 (т, 1Н), 3,81-3,71 (т, 1Н), 3,62-1,78 (т, 20ОН).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 7,94 - 7,83 (т, 2Н), 7,60 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,48 (а, уЕ8,1 Гц, 2Н), 7,35 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 4,55 (а, 9-7,2 Гу,
В-46 /|2Н), 4,34 (а, 9-26,8 Гц, ЗН), 4,09 (5, ЗН), 3,48 (5, 1Н), 3,23 (аа, 9У-11,0, 6,3 Гу, 5Н), 2,74 - 2,681 (т, 2Н), 2,46 - 2,35 (т, ЗН), 2,20 (0, 9-53 Гц, 1Н), 2,06 - 1,90 (т, 5Н), 1,66 (ї, У-8,5
Гу, 4Н), 1,44 -1,26 (т, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,93 - 7,83 (т, 2Н), 7,60 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,49 (а, уЕ8,1 Гц, 2Н), 7,35 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,24 (а, 97,6 Гц, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 4,55 (й, 9-72 Гу,
В-47 |2Н), 4,34 (й, 2-26,8 Гц, ЗН), 4,09 (5, ЗН), 3,48 (5, 1Н), 3,23 (ад, 9-11,0, 6,3 Гц, 4Н), 2,74 - 2,681 (т, 2Н), 2,46 - 2,35 (т, 2Н), 2,20 (0, 9-53 Гц, 1Н), 2,06 - 1,90 (т, ЗН), 1,66 (ї, У-8,5
Гу, 4Н), 1,44 - 1,26 (т, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 8,58 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,82 (да, 9-14,4, 8,5 Гц, 2Н), 7,66 - 7,58 (т, 1Н), 7,49 (І, 9-76 Гц, 1Н), 7,35 (а, 9У-7,5 Гц, ЗН), 7,27 (а, 9-7,0
В-48 |ГЦ, 1), 6,59 (5, 1Н), 5,65 (5, 2Н), 4,45 (в, 2Н), 4,30 (в, 2Н), 4,12 (з, 4Н), 3,50 (да, У-3,3, 1,7 Гц, 2Н), 3,28 - 3,21 (т, 5Н), 2,60 (а, 9У-20,4 Гц, 2Н), 2,43 - 2,38 (т, 2Н), 2,18 - 2,09 (т, 2Н), 2,01 (5, 1Н), 1,90 (5, ЗН), 1,68 (Її, 9У-8,3 Гц, 5Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,58 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,00 (в, 1Н), 7,82 (ай, У-14,4, 8,5 Гц, 2Н), 7,66 - 7,58 (т, 1Н), 7,49 (І, 9-76 Гц, 1Н), 7,35 (а, 9У-7,5 Гц, ЗН), 7,27 (а, 9-7,0
В-49 | ГЦ, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 5,65 (5, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,30 (5, 2Н), 4,12 (5, 4Н), 3,50 (аа, 9У-3,3, 1,7 Гц, 2Н), 3,28 - 3,21 (т, ЗН), 2,60 (а, 9У-20,4 Гц, 2Н), 2,43 - 2,38 (т, 1Н), 2,18 - 2,09 (т, 1), 2,01 (5, 1Н), 1,90 (5, ЗН), 1,68 (Її, 9У-8,3 Гц, 5Н).
Таблиця 2В (продовження)
ПИТ ПОП У НН
1ТН 'ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,97-7,86 (т, 2Н), 7,63 (да, 9-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,52 (4, 9-7,6 Гц, 2Н), 7,49-7,34 (т, ЗН), 7,27 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,44 (й, 9-13,5 ГЦ, в-во | 1), 4,43-4,31 (т, 2Н), 4,26 (й, 9У-13,2 Гц, 2Н), 4,12 (д, 9-8,6 Гц, 6Н), 3,64 (4, 9-12,3 Гу, 1Н), 3,24 (4, 9-9,5 Гц, ЗН), 3,04-2,93 (т, 2Н), 2,89-2,79 (т, 2Н), 2,75 (а, 9-91 Гц, 1Н), 2,46-2,40 (т, 2Н), 2,25 (ад, 9У-16,2, 6,2 Гц, 2Н), 2,17-2,02 (т, 4Н), 1,95 (да, У-11,0, 5,9 Гц, 2Н), 1,92-1,80 (т, 2Н), 1,72-1,36 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,94 (ї, 9-38 Гц, 2Н), 7,65 (ад, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9-7,3 Гц, 2Н), 7,49-7,33 (т, ЗН), 7,28 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,59 (а, 9У-18,2 Гц,
В-51 |2Н), 4,45 (ад, У-23,7, 6,0 Гц, ЗН), 4,12 (й, 9-5,0 Гц, 6Н), 3,74-3,60 (т, ЗН), 3,51 (5, 1Н), 3,38 (5, 1Н), 2,99 (й, 9У-16,9 Гц, 1Н), 2,81-2,70 (т, 1Н), 2,49-2,39 (т, 2Н), 2,28-2,08 (т,
ЗН), 2,14-1,98 (т, 5Н), 2,00-1,93 (т, ЗН), 1,93-1,82 (т, 2Н). 1ТН 'ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) 5 7,97-7,86 (т, 2Н), 7,63 (д9, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,57-7,40 (т, ЗН), 7,36 (а, 9-7,0 Гц, 2Н), 7,27 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,48-4,34 (т, ЗН), 4,36-
В-во | 424 (т, 2Н), 412 (й, У-8,9 Гц, 6Н), 3,64 (й, 9У-12,6 Гц, 1Н), 3,50 (р, 9-4,6 Гц, 2Н), 3,46- 3,33 (т, 2Н), 3,07-2,96 (т, 2Н), 2,90-2,81 (т, 1Н), 2,83-2,65 (т, 2Н), 2,52-2,35 (т, 2Н), 2,28-2,18 (т, 2Н), 2,21-1,98 (т, ЗН), 2,00-1,78 (т, ЗН), 1,79-1,66 (т, 1Н), 1,37-1,28 (т, 1н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-д) б 7,89 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,60 (44, У-7,6, 1,8
Гц, 1), 7,49 (а, 9У-6,0 Гц, 2Н), 7,34 (ад, 9-14,2, 7,4 Гц, 2Н), 7,24 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,63 (5,
В-53 |1Н), 4,33 (а, 94-24 Гц, 2Н), 4,10 (а, 9У-4,0 Гц, 6Н), 3,64 (д, 9-6,9 Гц, 1Н), 3,27 - 3,20 (т,
БН), 3,06 - 3,00 (т, 1Н), 2,86 - 2,62 (т, ЗН), 2,45 - 2,37 (т, 2Н), 2,19 (а, 9-94 Гц, 2Н), 2,09 - 1,97 (т, 2Н), 1,92 (ад, 9-5,8 Гц, 2Н), 1,66 (р, 9У-7,8 Гц, 4Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-д) б 7,89 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,60 (аа, У-7,6, 1,8
Гц, 1), 7,48 (а, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,34 (ад, 9-17,8, 7,6 Гц, 2Н), 7,24 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,63 (5,
В-54 |1Н), 4,36 - 4,27 (т, ЗН), 4,09 (а, 9У-6,8 Гц, 5Н), 3,28 - 3,18 (т, 4Н), 2,95 (й, 9-21,7 Гц, 1Н), 2,69 (ай, 9У-13,5, 6,8 Гц, 1Н), 2,49 - 2,34 (т, ЗН), 2,24 -2,15 (т, 1Н), 1,95 - 1,87 (т, 1Н), 1,70 -1,61 (т, ЗН), 1,54 - 1,46 (т, 2Н), 1,33 - 1,26 (т, 2Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-д») б 8,03 (5, 1Н), 7,88 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,60 (ад, 9У-7,6, 1,8
Гц, 1Н)У, 7,50 (ї, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,37 (ї, 9-6,8 Гц, 2Н), 7,29 - 7,24 (т, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 5,35
В-55 |- 5,24 (т, 2Н), 4,42 (5, 2Н), 4,32 (й, 9-2,6 Гц, 2Н), 4,10 (5, 4Н), 3,50 - 3,42 (т, 2Н), 3,25 - 3,21 (т, 5Н), 2,79 (5, 2Н), 2,42 - 2,37 (т, 2Н), 2,22 (5, 1Н), 2,05 (й, 9-12,7 Гц, 2Н), 1,97 - 1,90 (т, АН), 1,69 - 1,63 (т, 4Н). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,59 (а, У-6,9 Гц, 2Н), 8,14 - 8,06 (т, 1Н), 7,88 (д, У-7,5
Гц, 1), 7,77 (5, 1Н), 7,60 (ад, У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,49 (ії, У-7,6 Гц, 1Н), 7,43 - 7,19 (т, 4Н),
В-56 |6,64 (5, 1Н), 6,54 (5, 1Н), 5,62 (5, 2Н), 4,42 (5, 2Н), 4,30 (й, 9-2,8 Гц, 2Н), 4,09 (5, ЗН), 3,53 - 3,42 (т, 2Н), 3,27 - 3,11 (т, ЗН), 2,65 (й, 9-7,7 Гц, 4Н), 2,46 - 2,30 (т, ЗН), 2,20 -1,77 т, 8Н), 1,66 (а, У-16,1, 7,9 Гц, 2Н), 1,30 (й, 9-11,3 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,94 (5, 1Н), 7,66-7,19 (т, 7Н), 6,68 (5, 1Н), 4,71-3,44 т, 16Н), 3,15-1,75 (т, 168), 1,57 (д, 9-14,9 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,90 (5, 1Н), 7,60 (да, 9-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,56-7,19 (т, 6Н), 6,68 (5, 1Н), 4,68-3,41 (т, 16Н), 3,12-2,11 (т, 128), 1,57 (д, 9-14,9 Гц, ЗН). 1ТН 'ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) 5 7,86 (5, 1Н), 7,60 (ай, У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,43 (а,
В-59 |9-571, 7,5 Гц, 4Н), 7,26 (й, У-6,9 Гц, 2Н), 6,66 (5, 1Н), 4,70-3,55 (т, 21Н), 3,11-2,12 (т, 5Н), 1,57 (й, 95-14,6 Гц, ЗН). 1ТН 'ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) 5 7,90 (5, 1Н), 7,60 (ай, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,44 (а,
В-60 |9-56,4, 7,8 Гц, 4Н), 7,27 (й, 9-6,9 Гц, 2Н), 6,68 (5, 1Н), 4,71-4,01 (т, 14Н), 3,99-2,12 (т, 14Н), 1,57 (й, 9-14,8 Гц, ЗН). 1ТН 'ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) 5 8,18 (5, 1Н), 7,91 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,63 (да, 9У-7,7, 1,8
Гц, 1Н)У, 7,51 (а, У-7,5 Гц, 2Н), 7,49-7,33 (т, ЗН), 7,27 (а, 9-7,4 Гц, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 4,54- в-ві 1440 (т, 2Н), 4,37 (й, 9-27 Гц, 2Н), 4,20 (5, ЗН), 4,13 (5, ЗН), 4,07 (а, 5-6,7 Гц, 1Н), 3,65 (д, 9-12,3 ГЦ, 1Н), 3,52 (5, 1Н), 3,39 (5, 1Н), 3,32-3,21 (т, 2Н), 3,03 (5, 1Н), 2,95 (й, У-13,8
Гц, 1Н), 2,93-2,83 (т, 1Н), 2,76 (з, ЗН), 2,52-2,35 (т, АН), 2,28-2,16 (т, 1Н), 2,08 (аа, 4-16,0, 8,4 Гц, ЗН), 2,00-1,89 (т, 2Н), 1,87 (5, 1Н).
Таблиця 2В (продовження)
ВТ" ПОП 2 СТО 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,13 (5, 1Н), 7,91 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,63 (аа, 9У-7,6, 1,8
Гц, 1ТН), 7,51 (а, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,49-7,32 (т, ЗН), 7,27 (й, 9-74 Гу, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 4,46-
В-62 |4,31 (т, 4Н), 4,21 (5, АН), 4,13 (5, ЗН), 4,07 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 3,89 (5, 1Н), 3,78 (5, 1Н), 3,62 (в, 2Н), 3,32-3,21 (т, 2Н), 3,07-3,00 (т, 1Н), 3,01-2,82 (т, 1Н), 2,76 (5, 2Н), 2,63-2,51 т, 1Н), 2,52-2,35 (т, ЗН), 2,28-2,16 (т, 1Н), 2,02-1,88 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,09 (5, 1Н), 7,91 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,63 (аа, 9У-7,6, 1,8
Гу, 1Н), 7,52 (ад, 9У-11,4, 7,4 Гц, 2Н), 7,48-7,32 (т, ЗН), 7,27 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,72 (5,
В-63 |1Н), 4,46-4,28 (т, 7Н), 4,20 (в, ЗН), 4,13 (5, ЗН), 4,12-4,02 (т, 1Н), 3,72 (р, 9-8,4 Гц, 1Н), 3,28 (49, У-6,2, 3,8 Гц, 2Н), 3,02 (5, 1Н), 2,86 (5, 1Н), 2,75 (5, 2Н), 2,52-2,35 (т, ЗН), 2,27- 2,15 (т, 1Н), 1,94 (да, 9-9,3,6,7, 3,2 Гц, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,93 - 7,79 (т, 2Н), 7,60 (ад, 9-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,49 (5, в-64 2Н), 7,44 - 7,30 (т, 4Н), 7,25 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,47 - 4.24 (т, 5Н), 4.11 (а, у-5,2 Гц, 8Н), 3,47 (5, 2Н), 3,27 - 3,21 (т, 2Н), 3,08 - 2,51 (т, ЗН), 2,49 - 2,30 (т, ЗН), 2,15 (й, 9-46,8 Гц, 2Н), 1,93 (й, 9-19,4 Гу, 5Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 8,99 (5, 1Н), 8,87 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,91 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,63 (аа, 9У-7,6, 1,68 Гц, 1Н), 7,52 (ї, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,41 (ад, 9У-19,8, 7,5
В-65 |Гц,2Н), 7,35 - 7,23 (т, 2Н), 6,56 (5, 1Н), 5,68 (5, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,36 (а, 9-26 Гц, 2Н), 4,12 (в, ЗН), 3,74 - 3,43 (т, 4Н), 3,25 (ай, У-8,0, 4,1 Гц, 5Н), 2,58 (5, 1Н), 2,45 - 2,39 (т, 2Н), 2,16 - 2,07 (т, 1Н), 1,94 (д, 9У-6,9, 6,4 Гу, 1Н), 1,69 (ай, 9У-10,4, 6,2 Гу, 5Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,99 (5, 1Н), 8,87 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,91 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,63 (аа, 9У-7,6, 1,68 Гц, 1Н), 7,52 (ї, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,41 (ад, 9У-19,8, 7,5
В-66 |Гц,2Н), 7,35 - 7,23 (т, 2Н), 6,56 (5, 1Н), 5,68 (5, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,36 (й, 9-2,6 Гц, 2Н), 4,12 (5, ЗН), 3,73 - 3,43 (т, 4Н), 3,24 (ай, 9-8,0, 4,1 Гц, 5Н), 2,58 (5, 1Н), 2,45 - 2,39 (т, 2Н), 2,16 - 2,07 (т, 1Н), 1,94 (а, 9У-6,7, 6,4 Гу, 1), 1,71 (ай, 9-10,4, 6,2 Гу, 5Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,56 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,82 (аа, 9-14 2, 8,5 Гц, 2Н), 7,63 - 7,57 (т, 1Н), 7,49 (І, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,35 (й, 9-7,5 Гц, ЗН), 7,27 (а, 9-7,0
В-67 | ГЦ, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 5,64 (5, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,30 (5, 2Н), 4,12 (5, 4Н), 3,50 (аа, 9У-3,3, 1,7 Гц, 2Н), 3,28 - 3,21 (т, 5Н), 2,60 (й, 9-20,4 Гц, 2Н), 2,43 - 2,38 (т, 2Н), 2,18 - 2,09 (т, 2Н), 2,01 (5, 1Н), 1,90 (5, ЗН), 1,68 (І, 9У-8,3 Гц, 5Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,00 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,97-7,81 (т, ЗН), 7,67-7,55 (т,
ЗН), 7,48-7,36 (т, 2Н), 6,70 (І, 9У-5,9 Гц, 1Н), 4,49-4,33 (т, 4Н), 4,21 (5, ЗН), 4,13 (в, 4Н),
В-68 |3,64 (й, 9-12,4 Гц, 1Н), 3,51 (5, 1Н), 3,43-3,36 (т, 1Н), 3,34-3,22 (т, ЗН), 3,08 (ааа,
У-14,0, 8,5, 5,1 Гц, 1Н), 3,00-2,87 (т, 1Н), 2,78 (ад4, 9У-13,6, 7,4 Гу, 1Н), 2,55-2,33 (т, 4Н), 2,34-2,19 (т, 1Н), 2,06 (да, 9У-12,3, 8,5, 3,6 Гц, 4Н), 2,00-1,82 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,74 (5, 1Н), 8,00 (аа, 9У-7,9,1,2 Гц, 1Н), 7,97-7,85 (т, 2Н), 7,74-7,64 (т, 1Н), 7,61 (ад, У-6,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,49-7,38 (т, 2Н), 6,71 (аа, 9У-6,8, 4,6 в-69 Гц, 1Н), 4,58 (а, 9У-3,7 Гц, 2Н), 4,39 (5, 2Н), 4,22 (5, ЗН), 4,14 (5, АН), 3,82-3,72 (т, 1Н), 3,65-3,57 (т, 2Н), 3,45-3,34 (т, 4Н), 3,09 (дай, 9У-14,1, 8,5, 5,1 Гу, 1Н), 2,94 (ї, 9-15,7, 7,3 Гц, 1Н), 2,78 (а4, 9У-13,5, 7,4 Гц, 1Н), 2,55-2,34 (т, АН), 2,34-2,21 (т, 2Н), 2,06-1,93 т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 7,89 (а, 9-7,1 Гц, 2Н), 7,60 (ай, 9-76, 1,8 Гу, 1Н), 7,55 - в-70 7,30 (т, 4Н), 7,25 (0, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 4,34 (й, 9-2,6 Гц, 2Н), 4,11 (ад, 9-44, 1,5 Гц, 7Н), 3,99 - 3,57 (т, 4Н), 3,26 (ад, У-6,0, 3,7 Гц, 4Н), 3,13 - 2,62 (т,
АН), 2,56 - 2,29 (т, АН), 2,29 - 1,82 (т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 8,01 - 7,79 (т, ЗН), 7,60 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,50 (а, в-71 9У-7,0 Гц, 2Н), 7,35 (да, 9У-11,9, 7,4 Гц, 2Н), 7,25 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,55 - 4,25 (т, 4Н), 4,10 (а, 9У-3,0 Гц, 7Н), 3,74 (5, 1Н), 3,28 - 3,10 (т, 2Н), 2,69 (а, 9-31,8 Гц, 2Н), 2,55 - 2,30 (т, ЗН), 2,20 (5, 4Н), 2,13 - 1,82 (т, 8Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 8,02 - 7,80 (т, 2Н), 7,60 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,56 -
В-72 7,30 (т, 7Н), 7,24 (а, 2-76 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,64 - 4,25 (т, АН), 4,10 (5, 7Н), 4,10 - 3,43 (т, 2Н), 3,26 (да, 9У-6,2, 3,9 Гц, 2Н), 2,65 (5, 4Н), 2,55 - 2,30 (т, 4Н), 2,21 (5, 1Н), 2,04 - 1,83 (т, 1Н), 0,95 (й, 9У-64,2 Гц, 6Н).
Таблиця 2В (продовження)
ВИТ О ПОН ГУ НО
1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,00 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,97-7,83 (т, ЗН), 7,69-7,55 (т,
ЗН), 7,48-7,36 (т, 2Н), 6,74-6,66 (т, 1Н), 4,39 (а, 9У-1,9 Гц, ЗН), 4,21 (5, 4Н), 4,14 (5, ЗН),
В-73 |4,07 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 3,77 (5, 1Н), 3,65-3,55 (т, ЗН), 3,29 (ай, У-6,2, 3,6 Гц, 2Н), 3,08 (ааа, 9у-14,2, 8,5, 5,0 Гц, 1Н), 3,00-2,87 (т, 1Н), 2,78 (дд4, 9У-13,6, 7,2 Гц, 1Н), 2,58 (5, 1Н), 2,51-2,34 (т, ЗН), 2,33-2,22 (т, ЗН), 2,02-1,85 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,00 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,97-7,83 (т, ЗН), 7,61 (дав, у-21,9, 7,5, 2,2 Гц, ЗН), 7,48-7,36 (т, 2Н), 6,69 (да, 9У-6,9, 4,8 Гц, 1Н), 4,39 (ї, 9-40 Гц,
В-74 |8Н), 4,21 (5, ЗН), 4,13 (5, 4Н), 3,72 (р, 9У-8,4 Гц, 1Н), 3,32-3,22 (т, 2Н), 3,08 (ада, 9У-141, 8,5, 5,1 Гц, 1Н), 2,99-2,86 (т, 1Н), 2,77 (ад, 9У-13,4, 7,3 Гц, 1Н), 2,51-2,32 (т, ЗН), 2,26 (ад, 9У-13,6, 8,6, 5,6 Гц, 1Н), 2,05 (5, 1Н), 2,02-1,85 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,92 - 7,82 (т, 2Н), 7,63 - 7,57 (т, 1Н), 7,50 (й, 9-7,7 в-75 Гц, 2Н), 7,35 (Її, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,24 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,47 (5, ЗН), 4,36 (а,
У-18,2 Гц, 2Н), 4,19 (а, 9У-11,1 Гц, 2Н), 4,13 - 4,02 (т, 4Н), 3,50 - 3,42 (т, ЗН), 3,20 - 3,01 (т, 4Н), 2,92 (5, ЗН), 2,67 (8, 2Н), 2,21 (5, 2Н), 1,55-1,52 (в, 5Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 7,93 - 7,82 (т, 2Н), 7,63 - 7,57 (т, 1Н), 7,50 (а, 9-7,7 в-76 Гц, 2Н), 7,35 (Її, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,24 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,48 (5, ЗН), 4,36 (й,
У-18,2 Гц, 2Н), 4,19 (а, 9У-11,1 Гц, 2Н), 4,13 - 4,02 (т, 4Н), 3,50 - 3,42 (т, 4Н), 3,20 - 3,01 (т, 5Н), 2,92 (в, ЗН), 2,67 (5, 2Н), 2,21 (в, 2Н), 1,55-1,52 (в, 5Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,97-7,87 (т, 2Н), 7,54-7,19 (т, 7Н), 6,69 (І, У-5,7 Гц, в-77 1Н), 4,42 (а, 9-7,3 Гц, 2Н), 4,36 (й, 9-2,6 Гц, 2Н), 4,12 (й, 9-11,7 Гц, 7Н), 3,64 (й, 9-12,4
Гц, 1Н), 3,43-3,36 (т, 1Н), 3,32-3,22 (т, ЗН), 3,03-2,94 (т, 1Н), 2,88-2,78 (т, 1Н), 2,77- 2,61 (т, 2Н), 2,51-2,35 (т, 4Н), 2,28-2,15 (т, ЗН), 2,15-1,98 (т, 4Н), 2,00-1,82 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,94-7,87 (т, 2Н), 7,53-7,27 (т, 5Н), 7,27-7,19 (т, 2Н), в-78 6,68 (ї, 9-5,6 Гу, 1Н), 4,42-4,30 (т, 2Н), 4,12 (й, 9-14,6 Гц, 7Н), 3,88 (5, 1Н), 3,77 (5, 1Н), 3,61 (5, ЗН), 3,39-3,34 (т, 1Н), 3,29 (аї, 9У-6,8, 4,4 Гц, 4Н), 3,04-2,92 (т, 1Н), 2,91-2,65 (т,
ЗН), 2,49-2,35 (т, ЗН), 2,26-2,20 (т, 1Н), 2,15 (а, У-18,8 Гц, ЗН), 2,02-1,88 (т, 1Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,57 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,68 (аа, 9У-7,6, 1,68 Гц, 1Н), 7,59 - 7,46 (т, ЗН), 7,35 (І, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,28 - 7,23 (т, 1Н), 6,66 (в, 1Н), 4,35 (в, 2Н),
В-79 |4,12 (а, 9-7,5 Гц, 6Н), 4,04 (І, 9-6,8 Гц, 1Н), 3,72 - 3,38 (т, 6Н), 3,27 - 3,08 (т, ЗН), 3,02 -2,93 (т, 1Н), 2,72 (ад, 9-13,8, 6,7 Гу, 1Н), 2,49 - 2,31 (т, 5Н), 2,23 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 1,94 (да, У-8,5, 4,6 Гц, 1Н), 1,67 (а, У-6,8 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 8,41 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,50 (да, 9-76, 1,5 Гц, 2Н), 7,47-7,26 (т, ЗН), 7,23 (а, 9-76 Гц, 1Н), 6,69 (Її, 9-5,7 Гц, 1Н), 4,54 (й, 9-3,7 Гц, 2Н), 4,49-
В-80 |4,35 (т, 2Н), 4,13 (0, 9-46 Гц, 9Н), 3,64 (й, 9-12,4 Гу, 1Н), 3,51 (5, 1Н), 3,45-3,34 (т, 4Н), 2,99 (й, 9У-11,4 Гц, 1Н), 2,89-2,65 (т, ЗН), 2,55-2,36 (т, ЗН), 2,19 (да, 9У-19,4, 6,6 Гц, 4Н), 2,17-2,04 (т, ЗН), 2,03-1,83 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,41 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,55-7,46 (т, 2Н), 7,46-7,34 (т, 2Н), 7,37-7,26 (т, 1Н), 7,23 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,69 (Її, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,54 (а, 9У-3,7 Гц,
В-81 |2Н), 4,39 (й, 9-9,8 Гц, 2Н), 4,13 (а, 9-7,3 Гц, 7Н), 3,82-3,73 (т, 1Н), 3,62 (5, 2Н), 3,45-3,31 (т, 5Н), 3,05-2,93 (т, 1Н), 2,89-2,70 (т, 1Н), 2,69 (й, 9-9,3 Гц, 2Н), 2,55-2,34 (т, ЗН), 2,28-2,10 (т, 4Н), 2,06-1,93 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад) б 7,91 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,62 (да, 9-76, 1,8
Гц, 1Н), 7,51 (а, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,46-7,31 (т, ЗН), 7,26 (й, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 4,37 в-82 | (а, 9-26 Гц, 2Н), 4,09 (а, У-33,8 Гц, 6Н), 3,97 (в, 1Н), 3,75 (5, 2Н), 3,37 (в, 1Н), 3,29 (да, 9-62, 3,7 Гц, 2Н), 3,24-3,14 (т, 1Н), 3,06 (й, 9-13,0 Гц, 1Н), 2,92 (5, АН), 2,80 (5, 1Н), 2,74 5, ЗН), 2,52-2,35 (т, ЗН), 2,20 (аа, У-13,6, 9,0 Гц, 2Н), 2,00-1,88 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,91 (5, 1Н), 7,63 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,58-7,32 (т,
В-85 |бН), 7,28 (й, 9-74 Гц, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 4,60-4,16 (т, 7Н), 4,13 (й, 9-12,5 Гц, 7Н), 4,01- 2,10 (т, 11), 1,56 (з, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 7,93 - 7,79 (т, 2Н), 7,60 (да, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,49 (5, в-86 2Н), 7,44 - 7,30 (т, 4Н), 7,25 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,47 - 4.24 (т, 5Н), 4.11 (а, у-5,2 Гц, 8Н), 3,47 (5, 2Н), 3,27 - 3,21 (т, 2Н), 3,08 - 2,51 (т, ЗН), 2,49 - 2,30 (т, ЗН), 2,15 (й, У-46,8 Гц, 2Н), 1,93 (й, У-19,4 Гц, 5Н).
Таблиця 2В (продовження)
ВТО ПОН 2 ГУ НО
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,89 (й, 9У-55,9 Гц, 2Н), 8,09 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,90 (ай, 9-12,4,7,2 Гц, 1Н), 7,62 (а, 9-74 Гу, 1Н), 7,57 - 7,43 (т, ЗН), 7,37 (Її, 9-76 Гц, 2Н), 7,28
В-87 | (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 4,43 (й, 9-5,3 Гц, 2Н), 4,28 (й, 9-23,4 Гц, 2Н), 4,09 (й, у-24,2 Гц, ЗН), 3,98 (а, У-12,5 Гц, 6Н), 3,04 (5, 2Н), 2,96 - 2,67 (т, 2Н), 2,64 - 2,51 (т, 8Н), 2,38 - 1,83 (т, 4Н), 1,42 (а, У-9,7 Гц, ЗН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,84 (5, 2Н), 8,09 (5, 2Н), 8,00 (й, 9-9,3 Гц, 2Н), 7,64 (й, в-88 У-7,5 Гц, 1Н), 7,59 - 7,33 (т, 5Н), 7,28 (а, 9-74 Гц, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 4,51 - 4,35 (т, 2Н), 4,28 (0, 9-24,4 Гц, 2Н), 3,99 (а, У-10,6 Гц, 6Н), 3,60 (5, 4Н), 3,29 - 2,96 (т, 4Н), 2,95 - 2,63 (т, ЗН), 2,60 (ї, 9-5,0 Гу, 7Н), 2,31 (5, 1Н), 2,12 (5, 4Н), 1,91 (5, 1Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,76 (5, 2Н), 8,64 (5, ЗН), 8,06 (5, 2Н), 7,96 (5, 1Н), 7,95 - 7,88 (т, 1Н), 7,62 (да, 9-76, 1,8 Гу, 1Н), 7,53 (Її, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,46 (в, 2Н), 7,36 (І, 9-72
В-89 |Гц,2Н), 7,28 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 4,18 (а, 9У-6,2 Гц, 2Н), 4,07 (5, 2Н), 4,03 - 3,89 (т, 6Н), 3,15 (й, 9-29,7 Гц, 4Н), 2,98 - 2,63 (т, 2Н), 2,64 - 2,51 (т, 7Н), 2,30 - 1,93 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,86 (5, 1Н), 8,63 (5, 4Н), 8,18 - 7,84 (т, ЗН), 7,70 - 7,34
В-90 | (т, 7Н), 7,28 (й, 9-7,4 Гу, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 4,21 (5, ЗН), 4,07 (5, 4Н), 3,98 (а, У-9,6 Гу, 6Н), 3,89 (5, 1Н), 3,12 (5, 4Н), 2,95 - 2,57 (т, 6Н), 2,35 - 2,00 (т, 4Н), 1,78 (5, 1Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,57 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,68 (аа, 9У-7,6, 1,68 Гц, 1Н), 7,59 - 7,46 (т, ЗН), 7,35 (І, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,28 - 7,23 (т, 1Н), 6,66 (в, 1Н), 4,35 (в, 2Н),
В-91 14,12 (й, 9-7,5 Гц, 6Н), 4,04 (І, 9-68 Гц, 1Н), 3,72 - 3,38 (т, 6Н), 3,27 - 3,08 (т, ЗН), 3,02 -2,93 (т, 1Н), 2,72 (ад, 9-13,8, 6,7 Гу, 1Н), 2,49 - 2,31 (т, 5Н), 2,23 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 1,94 (да, У-8,5, 4,6 Гц, 1Н), 1,67 (а, У-6,8 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,72 (5, 1Н), 8,87 (5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,06 - 7,85 (т, 2Н), в-92 7,67 - 7,33 (т, 8Н), 7,28 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 4,38 - 4,13 (т, 4Н), 3,99 (й, У-141
Гц, 7Н), 3,88 (а, У-6,3 Гу, 1Н), 3,65 (5, 1Н), 3,22 - 2,91 (т, 2Н), 2,95 - 2,60 (т, ЗН), 2,37 - 1,98 (т, 5Н), 2,01 - 1,45 (т, 8Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 10,41 (5, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,10 - 7,85 (т, 2Н), в-93 7,68 - 7,32 (т, 8Н), 7,28 (0, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 4,37 (5, 2Н), 4,21 (5, 2Н), 3,98 (а, 3-9,6 Гц, 6Н), 3,88 (й, 9У-6,9 Гц, 1Н), 3,62 (а, 9У-48,6 Гц, 1Н), 3,25 - 2,96 (т, 4Н), 2,97 - 2,58 (т, ЗН), 2,47 (5, ЗН), 2,32 - 2,00 (т, 6Н), 1,96 - 1,62 (т, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 9,70-9,58 (т, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 7,94 (а, 2-76 в-95 Гц, 2Н), 7,70 - 7,15 (т, 9Н), 6,61 (5, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 4,21 (5, 2Н), 3,98 (й, 9У-9,4 Гц, 6Н), 3,88-3,50 (т, 4Н), 3,14 (в, 4Н), 2,95 - 2,60 (т, ЗН), 2,33 - 2,02 (т, 6Н), 1,75 (й, 9У-15,6 Гу, 1Н)У, 1,40 (й, 9-25,9 Гц, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 9,07 (5, 1Н), 8,87 (9, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,67 (аа, 9-76, 1,9 Гц, 1Н), 7,59 (ад, 9У-15,1, 7,5 Гц, 2Н), 7,53 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,38 (Ї, 9-7,5
В-96 |Гц, 1), 7,29 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,71-4,58 (т, 2Н), 4,39 (5, 7Н), 4,13 (в, ЗН), 3,72 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 3,37 (9, 9-5,3 Гц, 1Н), 3,01 (5, 1Н), 2,83-2,75 (т, ЗН), 2,54-2,36 (т,
ЗН), 2,23 (5, 1Н), 2,08-1,93 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 9,06 (5, 1Н), 8,87 (9, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,67 (аа, 9-76, 1,9 Гц, 1Н), 7,66-7,56 (т, 1Н), 7,59-7,45 (т, 2Н), 7,38 (І, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,38-
В-97 |7,26 (т, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,71-4,58 (т, 2Н), 4,39 (в, 2Н), 4,14 (в, АН), 4,02-3,97 (т, 1Н), 3,93-3,83 (т, 1Н), 3,78 (в, 1Н), 3,61 (5, 2Н), 3,43-3,34 (т, 2Н), 3,09-2,94 (т, 1Н), 2,79-2,71 т, 1Н), 2,72-2,65 (т, 1Н), 2,57 (з, 1Н), 2,54-2,33 (т, ЗН), 2,24 (в, 2Н), 2,04-1,92 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,96-7,87 (т, 2Н), 7,63 (ай, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,56-7,41 (т, ЗН), 7,37 (Ї, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,31-7,23 (т, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,46 (й, 9У-13,4 Гц, 1Н), 4,43-
В-98 14,28 (т, ЗН), 4,17-4,04 (т, 7Н), 3,63 (ай, 9У-241, 9,3 Гц, 2Н), 3,34-3,21 (т, ЗН), 3,17-3,09 (т, 1Н), 3,06-2,92 (т, 2Н), 2,88-2,68 (т, 2Н), 2,51-2,34 (т, 4Н), 2,33-2,19 (т, 2Н), 2,14 (в, 1Н), 2,02-1,81 (т, ЗН), 1,79-1,69 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,90 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,61 (аа, У-7,6, 1,8 в-99 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-6,9 Гц, 2Н), 7,46-7,31 (т, ЗН), 7,26 (й, 9-74 ГЦ, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,35 (а, ю-2,7 Гц, 4Н), 4,11 (а, 9У-1,2 Гц, 6Н), 4,09-4,01 (т, 1Н), 3,27 (ай, 9-62, 3,9 Гц, 2Н), 3,07-2,65 (т, 2Н), 2,49-2,31 (т, 4Н), 2,21 (5, 1Н), 2,01-1,83 (т, 1Н).
Таблиця 2В (продовження)
ВТО ПОН 2 ГУ ОО
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 7,93 - 7,81 (т, 2Н), 7,67 - 7,58 (т, 1Н), 7,51 (а, 9-73
Гц, 2Н), 7,38 (д, 9-10,1, 7,8 Гц, 2Н), 7,27 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,46 (й, 9-43,4 Гц, 2Н), 4,37 - 4,27 (т, 4Н), 4,22 (й, 9-11,1 Гц, 2Н), 4,14 - 4,07 (т, 5Н), 3,64 - 3,44 (т, 2Н), 3,18 - 2,58 (т, 7Н), 2,22 (в, 2Н), 1,56 (в, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,90 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,61 (аа, 9-76, 1,8 в-101 Гц, 1Н), 7,49 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,46-7,30 (т, ЗН), 7,25 (й, 9-7,3 Гу, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 4,42- 4,19 (т, 8Н), 4,10 (а, 9У-1,8 Гц, 6Н), 4,06 (д, 9-6,8 Гц, 1Н), 3,58 (р, У-8,1 Гц, 1Н), 2,98 (да, 9-29,6, 12,1 Гу, 1Н), 2,88-2,64 (т, 5Н), 2,49-2,31 (т, ЗН), 2,20 (5, 1Н), 2,00-1,84 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,90 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,61 (аа, 9У-7,7, 1,8 в-102 Гц, ТН), 7,49 (а, 9У-7,6 Гц, 2Н), 746-729 (т, ЗН), 7,28-7,21 (т, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 4,42-4,27 (т, 4Н), 4,21-3,98 (т, 11Н), 3,06-2,64 (т, ЗН), 2,50-2,31 (т, ЗН), 2,20 (5, 1Н), 2,00-1,82 т, 1Н), 1,53 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,72 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,65 - 7,56 (т, 1Н), в-103 7,53 - 7,31 (т, ЗН), 7,32 - 7,17 (т, ЗН), 6,78 (І, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,03 (5, ЗН), 4,02 (5, ЗН), 3,93 - 3,77 (т, 5Н), 3,76 - 3,65 (т, 2Н), 3,45 (а, 9У-13,9 Гц, 1Н), 2,77 - 2,57 (т, 4Н), 2,43 - 2,19 (т, 6Н), 1,93 - 1,72 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 7,93 - 7,81 (т, 2Н), 7,63 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (а, в-104 9У-7,3 Гц, 2Н), 7,36 (Ї, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,27 (0, 9-7,4 Гц, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,65 (5, 2Н), 4,41 - 4,24 (т, 4Н), 4,15 - 3,94 (т, 6Н), 3,56 - 3,46 (т, 1Н), 3,25 - 3,12 (т, 2Н), 3,09 - 2,64 (т,
БН), 2,53 - 2,31 (т, ЗН), 2,22 (5, 1Н), 2,07 - 1,89 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,92 - 7,83 (т, 2Н), 7,65 (да, 9У-7,6, 1,68 Гц, 1Н), 7,54 (й, в-105 9У-7,3 ГЦ, 2Н), 7,37 (97,2 Гц, 2Н), 7,27 (й, 9-74 Гц, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,65 (5, 2Н), 4,41 - 4,24 (т, 4Н), 4,15 - 3,94 (т, 6Н), 3,56 - 3,46 (т, 1Н), 3,25 - 3,12 (т, 2Н), 3,09 - 2,64 (т,
БН), 2,53 - 2,91 (т, 4Н), 2,22 (5, 1Н), 2,17 - 1,04 (т, 7Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,95-7,87 (т, 2Н), 7,63 (а49, 9-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,52 (й, у-7,3 Гц, 2Н), 7,37 (ай, 9-10,2, 7,5 Гц, ЗН), 7,27 (аа, 9-76, 1,2 Гц, 1Н), 6,68 (й, 9-5,8 Гц,
В-106 | 1Н), 4,44-4,29 (т, 4Н), 4,13 (а, 9У-3,3 Гц, 7Н), 3,68 (5, 1Н), 3,60 (5, 1Н), 3,32-3,21 (т, 2Н), 3,01 (в, ЗН), 2,86-2,64 (т, ЗН), 2,57 (5, 1Н), 2,51-2,34 (т, ЗН), 2,23 (5, 1Н), 2,02-1,88 (т, 1НУ, 1,31 (а, У-6,3 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,95-7,86 (т, 2Н), 7,63 (да, 9-76, 1,68 Гц, 1Н), 7,52 (5, 2Н), 7,43-7,33 (т, ЗН), 7,28 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,43-4,29 (т, 4Н), 4,13 (й, У-3,0
В-107 | Гц, 7Н), 3,69 (5, 1Н), 3,61 (а, 9У-11,3 Гц, 1Н), 3,29 (ай, У-6,2, 3,8 Гц, 2Н), 3,05-2,94 (т,
ЗН), 2,84 (5, 2Н), 2,74 (ад, 9-12,7 Гу, 1Н), 2,56 (5, 1Н), 2,51-2,35 (т, ЗН), 2,23 (в, 2Н), 1,99- 1,89 (т, 1Н), 1,32 (а, У-6,8 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б 7,96 - 7,87 (т, 2Н), 7,63 (да, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,52 (й, в-108 9-74 Гц, 2Н), 7,37 (І, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,27 (0, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 443-428 (т,
АН), 4,13 (0, 9-31 Гц, 6Н), 3,78 (5, 2Н), 3,31-3,25 (т, 8Н), 2,73 (ай, 9-13,7, 6,7 Гц, 1Н), 2,45 - 2,34 (т, ЗН), 2,23 (з, 1Н), 1,99 - 1,87 (т, 1Н), 1,68 (5, 8Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 7,95 - 7,87 (т, 2Н), 7,63 (да, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (а, в. 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,37 (да, 9У-10,2, 7,5 Гц, 2Н), 7,27 (й, 9-74 Гу, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,43 - 4,34 (т, ЗН), 4,13 (й, 9-45 Гц, 5Н), 4,06 (ї, 1Н) 3,26 (а, 9-26 Гц, 8Н), 2,77 - 2,69 (т, 1Н), 2,48 - 2,34 (т, ЗН), 2,24 (5, 1Н), 1,98 - 1,90 (т, 1Н), 1,75-1,60 (т, 7Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 7,94 - 7,87 (т, 2Н), 7,63 (да, 9У-7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (а, в-112 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,39 (да, 9У-10,2, 7,5 Гц, 2Н), 7,27 (й, 9-74 Гц, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 4,43 - 4,34 (т, ЗН), 4,13 (й, 9-45 Гц, 5Н), 3,26 (4, 9-26 Гц, 8Н), 2,77 - 2,68 (т, 1Н), 2,48 - 2,34 (т,
ЗН), 2,24 (5, 1Н), 1,98 - 1,90 (т, 1Н), 1,69 (ад, У-11,9, 8,2, 7,8 Гц, 9Н), 1,44 (ЗН, 9.
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 7,95 - 7,87 (т, 2Н), 7,63 (аа, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (й, в-113 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,37 (да, 9У-10,2, 7,5 Гц, 2Н), 7,27 (й, 9-74 Гу, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,43 - 4,34 (т, ЗН), 4,13 (й, 9-45 Гц, 5Н), 3,26 (4, 9-26 Гц, 8Н), 2,77 - 2,69 (т, 1Н), 2,48 - 2,34 (т,
ЗН), 2,24 (5, 1Н), 1,98 - 1,90 (т, 1Н), 1,69 (ад, У-11,9, 8,2, 7,8 Гц, ТОН).
Таблиця 2В (продовження)
ВТ" ПОП СТ 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,92 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,63 (аа, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (а, 9-76 Гц, 2Н), 7,49-7,33 (т, ЗН), 7,27 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,43-4,31 (т, 4Н),
В-114 | 4,13 (а, 9-3,7 Гц, 7Н), 3,88 (5, 1Н), 3,81-3,74 (т, 1Н), 3,62 (5, 2Н), 3,32-3,21 (т, 2Н), 3,01 (5, 1Н), 3,01-2,91 (т, 1Н), 2,89-2,79 (т, 1Н), 2,72 (а, 9-33,0 Гц, 2Н), 2,58 (5, 1Н), 2,52-2,35 т, ЗН), 2,24 (5, 2Н), 2,02-1,88 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,95-7,86 (т, 2Н), 7,63 (аа, 97,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,52 (а, уЕ7,З Гц, 2Н), 7,37 (да, 9-12,5, 7,3 Гц, ЗН), 7,27 (й, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,37 (а, в-115 92,7 Гц, 2Н), 4,28 (а, 9-7,6 Гц, 2Н), 4,13 (а, 951,2 Гц, 7Н), 3,60 (а, 9-12,8 Гц, 2Н), 3,45 (а, 912,7 ГЦ, 1Н), 3,32-3,21 (т, 2Н), 3,10 (а, 9-12,9 Гц, 1Н), 2,99 (а, 9-18,4 Гц, 1Н), 2,87- 2,80 (т, 1Н), 2,78-2,60 (т, 2Н), 2,52-2,35 (т, ЗН), 2,27 (0, 9-15,9 Гц, ЗН), 2,02-1,89 (т, 1Н), 1,92-1,81 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,85 (5, 1Н), 7,76-7,67 (т, 2Н), 7,64-7,30 (т, 6Н), 7,26
В-116 | (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,53 (й, 9-24 Гц, 2Н), 4,41 (5, 2Н), 4,16-4,04 (т, 4Н), 3,41- 3,32 (т, 2Н), 3,09-1,82 (т, 8Н), 1,68-1,53 (т, 2Н), 1,49-1,37 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,11 (5, 1Н), 7,48 (0, 9-9,4 Гц, 2Н), 7,43 - 7,32 (т, ЗН), 7,25- 7,19 (т, 2Н), 7,15- 7,11 (т, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 4,19 - 4,11 (т, ЗН), 3,98
В-117 | (5, 2Н), 3,47 (й, 9-1,7 Гц, 2Н), 3,24 - 3,17 (т, 2Н), 3,13 (5, 2Н), 2,45 - 2,34 (т, 4Н), 2,25 - 2,16 (т, ЗН), 2,09 (а, 9-81 Гц, 2Н), 1,94 - 1,83 (т, ЗН), 1,64 - 1,58 (т, 2Н), 1,55 - 1,46 т, 2Н), 1,27 (5, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,09 (5, 1Н), 7,47 - 7,32 (т, 4Н), 7,25 - 7,07 (т, 4Н), в-118 6,70 (а, 98,1 Гц, 1Н), 4,56 (5, 2Н), 4,19 (5, 2Н), 3,96 (5, 2Н), 3,48 (а, 9-1,7 Гц, 2Н), 3,12 (й, 9-21 Гц, 2Н), 2,43 - 2,31 (т, ЗН), 2,24 - 1,82 (т, ТОН), 1,65 (5, 2Н), 1,40 - 1,25 (т, 4Н), 0,90 (5, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,03 (5, 1Н), 7,91 (а, 97,6 Гц, 1Н), 7,63 (аа, 957,6, 1,8
Гц, 1Н), 7,56 - 7,47 (т, 2Н), 7,47 - 7,31 (т, ЗН), 7,27 (0, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,80 - 6,64 (т,
В-119 | ІН), 4,83 - 4,71 (т, 1Н), 4,62 - 3,95 (т, 1З3Н), 3,79 - 3,53 (т, 1Н), 3,31 - 3,20 (т, 2Н), 3,12 - 2,67 (т, ЗН), 2,53 - 2,29 (т, ЗН), 2,29 -2,12 (т, 1Н), 2,02 - 1,86 (т, 1Н), 1,59 (а, 9-68 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 8,04 (5, 1Н), 7,91 (а, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,63 (да, 9-7,6, 1,8
Гц, 1Н), 7,56 - 7,48 (т, 2Н), 7,48 - 7,91 (т, ЗН), 7,27 (й, 9-7,5 Гу, 1Н), 6,79 - 6,66 (т,
В-120 | 1Н), 4,71 - 4,49 (т, 1Н), 4,43 - 4,30 (т, 2Н), 4,21 (5, ЗН), 4,13 (5, ЗН), 4,11 - 4,04 (т, 1Н), 3,30 - 3,17 (т, 6Н), 2,87 - 2,69 (т, ЗН), 2,53 - 2,34 (т, ЗН), 2,33 - 2,12 (т, 1Н), 2,05 - 1,87 (т, 1), 1,72 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-адз) б 8,08 (й, 9-5,4 Гц, 1Н), 7,45 - 7,22 (т, 6Н), 7,09 - 7,00 в-124 (т, 2Н), 6,69 (й, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,56 (5, 2Н), 4,15 (й, 9-48 Гц, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,48 - 3,45 (т, 1Н), 3,12 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 2,75 (5, ЗН), 2,39 - 2,11 (т, 7Н), 1,81 (9, 9-13,0 Гц, 2Н), 1,55 (5, ЗН), 1,29 (5, ЗН), 0,90 (5, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,03 (5, 1Н), 7,47 - 7,33 (т, 4Н), 7,24 - 7,07 (т, 4Н), в-122 6,69 (й, У-8,9 Гц, 1Н), 4,56 (5, 2Н), 4,30 (5, 2Н), 4,17 (а, 9У-16,4 Гу, ЗН), 3,95 (5, ЗН), 3,48 (5, 1Н), 3,13 (5, 1Н), 3,04 (а, 916,0 Гц, 2Н), 2,93 (5, 2Н), 2,37 (й, 910,4 Гц, ЗН), 1,87 (й, 98,7 Гц, 1Н), 1,37 (а, 9-71 Гц, 2Н), 1,28 (а, 9У-3,9 Гц, 2Н), 1,18 -1,12 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,87 (5, 1Н), 7,62 (да, 9У-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,52 (й, 97,4
Гц, 2Н), 7,36 (Ї, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,27 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 6,68 (5, 1Н), 4,76 - 4,53 (т, ЗН), 4,25
В-123 | (а, 9-26 Гц, 2Н), 4,15 (5, ЗН), 4,12 (5, ЗН), 4,05 (І, 9-6,2 Гц, 1Н), 3,61 (5, 1Н), 3,23 (аа, 3-62, 3,5 Гц, 2Н), 2,96 (5, 1Н), 2,90 - 2,66 (т, 1Н), 2,58 (5, ЗН), 2,51 - 2,32 (т, ЗН), 2,23 5, 1Н), 2,05 - 1,83 (т, 2Н), 1,91 (5,1Н), 1,10 (5, 1Н), 0,91 (в, 5Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,87 (5, 1Н), 7,62 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-1,8 Гц, 1Н)У, 7,52 (й, 97,4 Гц, 2Н), 7,36 (Ї, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,27 (й, 955,7 Гц, 2Н), 6,68 (5, 1Н), 4,59
В-124 | (5, 2Н), 4,25 (0, 9-2,6 Гц, 2Н), 4,15 (5, ЗН), 4,10 (5, ЗН), 4,05 (ї, 9-64 Гц, 1Н), 3,82 (4, 3-11,9 Гц, 4Н), 3,23 (аа, У-6,2, 3,5 Гц, 2Н), 2,91 - 2,66 (т, 2Н), 2,54 (5, ЗН), 2,49 - 2,36 т, 5Н), 2,23 (5, 1Н), 2,08 (5, 1Н), 2,03 - 1,89 (т, 1Н), 1,91 (5, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,08-7,99 (т, 2Н), 7,71 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,59 (5, 1Н), в-125 7,56-7,31 (т, ЗН), 7,25 (й, 9-74 Гц, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 5,29 (5, 2Н), 4,44 (5, 2Н), 4,40 (й, 3У-1,5 Гц, 2Н), 4,17 (5, ЗН), 4,06 (д, 9У-6,6 Гц, 1Н), 2,73 (5, 1Н), 2,49-2,34 (т, ЗН), 2,18 (аа, 913,7, 5,6 Гц, 1Н), 2,00-1,89 (т, 1Н), 1,64-1,57 (т, 2Н), 1,46-1,38 (т, 2Н).
Таблиця 2В (продовження)
ВТ" ПОП 2 СТО 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,16 (5, 1Н), 8,03 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,71 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,51 (р, У9-7,8 Гц, ЗН), 7,36 (ї, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,26 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 5,49 (5, 1Н), 5,29 (5, 2Н), 4,45 (й, 9У-8,3 Гц, 2Н), 4,40 (5, 2Н), 4,18 (5, ЗН), 4,06 (4, 93-6,8 Гц, 1Н), 3,62 (й, 9-12,3 Гц, 1Н), 2,74 (5, 5Н), 2,49-2,31 (т, 5Н), 2,28-1,79 (т, 11Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,11 (5, 1Н), 8,03 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,71 (а, 9-71 Гц, в-127 1Н), 7,59 (в, 1Н), 7,56-7,32 (т, ЗН), 7,26 (а, 9-74 Гц, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 5,29 (5, 2Н), 4,47- 4,34 (т, АН), 4,19 (5, ЗН), 4,07 (р, 9-6,0 Гц, 1Н), 2,74 (5, 1Н), 2,49-2,31 (т, ЗН), 2,20 (а, 9-13,4,6,7 Гц, 1Н), 2,00-1,86 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 7,85 (5, 1Н), 7,60-7,29 (т, 5Н), 7,25 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), в-128 7,08 (5, 1Н), 7,02 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,43 (а, 9-5,7 Гц, АН), 4,12 (5, ЗН), 4,09- 3,97 (т, 4Н), 3,31-3,18 (т, 2Н), 3,14-2,33 (т, 6Н), 2,22 (5, 1Н), 2,01-1,86 (т, 1Н), 1,68- 1,58 (т, 2Н), 1,53-1,40 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 7,94 (5, 1Н), 7,58-7,18 (т, 6Н), 7,08 (5, 1Н), 7,02 (й,
В-129 |9У-9,9 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,50-4,35 (т, 4Н), 4,13 (5, ЗН), 4,11-3,98 (т, 4Н), 3,63 (й, 9-12,4 Гу, 1Н), 3,50 (аа, 9У-3,3, 1,7 Гц, 1Н), 3,30-3,22 (т, 2Н), 3,10-1,69 (т, 17Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,86 (5, 1Н), 7,57-7,19 (т, 6Н), 7,11-6,96 (т, 2Н), 6,66
В-130 | (5, 1Н), 4,50-4,29 (т, 8Н), 4,13 (5, ЗН), 4,11-3,98 (т, 4Н), 3,71 (І, У-8,4 Гц, 1Н), 3,30-3,19 т, 2Н), 3,08-1,80 (т, 8Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,90 (5, 1Н), 7,59-7,19 (т, 6Н), 7,08 (5, 1Н), 7,02 (й,
В-131 |9У-10,0 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,47-4,28 (т, 4Н), 4,14 (в, ЗН), 4,10-3,99 (т, 4Н), 3,97-1,81 т, 17Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а46) б 12,98 (5, 1Н), 9,30 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,66 - 7,60 (т, 1Н), 7,56 (а, 9У-6,6 Гц, 2Н), 7,54 (5, 1Н), 7,49 (5, 2Н), 7,40 (Її, 9-7,5 в-132 Гу, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,31 - 7,26 (т, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 4,52 (5, 1Н), 4,36 (а, 9-6,1 Гц, 1Н), 4,13 (9, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,03 (5, ЗН), 3,98 (й, 9-45 Гц, ЗН), 3,16 - 2,97 (т, 2Н), 2,97 - 2,86 (т, 1Н), 2,84 - 2,66 (т, 2Н), 2,48 (т, 2Н), 2,31 - 2,11 (т, ЗН), 2,08 (5, 1Н), 1,90 (а, 9-10,0
Гу, 1Н), 1,86 - 1,73 (т, 2Н), 1,47 (й, 9-16,1 Гц, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 12,93 (5, 1Н), 9,55 (5, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,63 (аї, 9У-7,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,57 (І, 9У-3,8 Гц, 2Н), 7,49 (й, 9-78 Гц, 2Н), 7,40 (ї, в-133 97,6 Гц, 1Н), 7,32 (й, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,29 (а, 953,7 Гц, 2Н), 6,64 (5, 1Н), 4,47 (й, 9-1511 Гу, 2Н), 4,12 (9, 9-5,1 Гц, 2Н), 4,03 (5, ЗН), 3,98 (5, ЗН), 3,86 (а, У-6,4 Гц, 1Н), 3,76 (5, 1Н), 3,6 (т, 2Н), 3,2 (т, 2Н) 3,14 - 2,98 (т, 2Н), 2,96 - 2,85 (т, 1Н), 2,84 - 2,77 (т, 1Н), 2,77 - 2,66 (т, 2Н), 2,931 - 2,04 (т, ЗН), 1,87 -1,70 (т, 1Н), 1,24 (5, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,26 (5, 1Н), 7,86 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,60 (ай, 9-7,6, 1,7
Гу, 1), 7,52 - 7,45 (т, 2Н), 7,35 (а, 9У-6,6 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 4,35 в-134 (5, 2Н), 4,24 (5, 1Н), 4,16 (в, 2Н), 4,09 (в, 2Н), 4,01 (в, 1Н), 3,50 - 3,46 (т, 1Н), 3,25 - 3,11 (т, ЗН), 2,71 (й, 9-13,9 Гц, 1Н), 2,45 - 2,34 (т, ЗН), 2,29 - 2,12 (т, 4Н), 2,03 (й, 9-23 Гу, 1Н), 1,94 -1,78 (т, 4Н), 1,72 - 1,63 (т, 2Н), 1,57 - 1,50 (т, 1Н), 1,47 -1,37 (т, 2Н), 1,28 5, 1Н), 1,02 (Її, 9-7,3 Гц, 2Н). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,17 (5, 1Н), 7,84 (а, 97,6 Гц, 1Н), 7,60 (да, 957,7, 1,7
Гу, 1Н), 7,47 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,33 (й, 9У-7,4 Гц, 2Н), 7,23 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,69 (5, 1Н), в-136 4,51 (5, 1Н), 4,41 (а, 9-13,4 Гц, 1Н), 4,22 (й, 9-15,7 Гц, ЗН), 4,10 - 3,97 (т, 4Н), 3,47 (а, 9-21 Гц, 1Н), 3,24 - 3,12 (т, 4Н), 2,73 (5, 1Н), 2,59 - 2,45 (т, 2Н), 2,40 - 2,33 (т, 2Н), 2,22 (0, 9-11,2 Гц, 1Н), 1,94 (й, 9-1,6 Гц, 2Н), 1,70 - 1,62 (т, 2Н), 1,41 (д, 9-7,3 Гц, 2Н), 1,31 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 0,98 - 0,91 (т, 1Н), 0,81 (5, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 8,17 (5, 1Н), 7,85 (а, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,60 (аа, 9-7,7,1,7
Гу, 1Н), 7,47 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,33 (й, 9У-7,4 Гц, 2Н), 7,23 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,69 (5, 1Н), в-137 4,51 (5, 1Н), 4,41 (а, 9-13,4 Гц, 1Н), 4,22 (й, 9-15,7 Гц, ЗН), 4,10 - 3,98 (т, 4Н), 3,47 (а, 9-21 Гц, 1Н), 3,24 - 3,11 (т, 4Н), 2,73 (5, 1Н), 2,59 - 2,48 (т, 2Н), 2,40 - 2,34 (т, 2Н), 2,22 (0, 9-11,2 Гц, 1Н), 1,94 (й, 9-1,6 Гц, 2Н), 1,70 - 1,62 (т, 2Н), 1,41 (д, 9-74 Гц, 2Н), 1,29 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 0,98 - 0,91 (т, 1Н), 0,81 (5, 1Н).
Таблиця 2В (продовження) м ГО 111ГяЯМР 11111111 "ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-д) б 8,01 (5, 1Н), 7,86 (й, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,60 (ай, 9У-7,7, 1,8
Гц, 1Н), 7,48 (а, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,38 - 7,31 (т, 2Н), 7,23 (а, 9-7,5 ГЦ, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,26
В-138 | (5, 2Н), 4,11 (а, 9-17,4 Гц, 4Н), 3,52 - 3,45 (т, 2Н), 3,26 - 3,20 (т, 4Н), 2,72 (в, 1Н), 2,42 - 2,36 (т, 2Н), 2,17 (а, 9-26,5 Гц, ЗН), 1,91 (й, 9У-15,6 Гц, 1Н), 1,79 (й, У-11,4 Гц, 1Н), 1,66 (а, 9-16,0, 7,8 Гц, 5Н), 1,29 (й, 9-3,9 Гц, 1Н), 0,81 - 0,70 (т, ЗН). 1ТІН'ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,89 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,82 (а, 9-10,9 Гц, 1Н), 7,61 (аа, в-139 977,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,49 (й, 9-7,0 Гу, 2Н), 7,35 (49, У-18,9, 7,5 Гц, 2Н), 7,25 (й, 9-75 Гу, 1Н)У, 6,65 (5, 1Н), 4,35 (й, 9-2,6 Гц, 2Н), 4,15-4,02 (т, ОН), 2,86 (5, 1Н), 2,75-2,65 (т, 1Н), 2,52-2,30 (т, 5Н), 2,24-1,39 (т, 4Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,18 (5, 1Н), 7,55-7,32 (т, 6Н), 7,29-7,20 (т, 2Н), 7,19- 7,12 (т, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 4,44 (йй, 9-21,2, 7,8 Гц, 2Н), 4,37 (а, 9У-3,6 Гц, 2Н), 4,20 (5, АН), в-140 | 4,14-4,00 (т, 1Н), 4,01 (з, ЗН), 3,70-3,60 (т, 1Н), 3,52 (в, 1Н), 3,45-3,35 (т, 1Н), 3,29-3,18 (т, 2Н), 3,00 (з, 1Н), 2,83-2,69 (т, ЗН), 2,68 (з, 1Н), 2,50-2,34 (т, ЗН), 2,29-2,16 (т, 1Н), 2,16-2,01 (т, АН), 2,01-1,83 (т, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,09 (5, 1Н), 7,55-7,42 (т, ЗН), 7,49-7,35 (т, 2Н), 7,35 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,29-7,20 (т, 2Н), 7,16 (да, 9-7,6, 1,5 ГЦ, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 4,52 (а,
В-141 |9-10,9 Гц, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,43-4,31 (т, 2Н), 4,19 (з, ЗН), 4,15-4,00 (т, 1Н), 4,01 (5, ЗН), 3,29-3,18 (т, 2Н), 3,01 (5, 1Н), 3,01-2,89 (т, 1Н), 2,91-2,80 (т, 1Н), 2,75 (5, 2Н), 2,51-2,34 (т, ЗН), 2,21 (даа, у-13,6, 9,1, 4,8 Гц, 1Н), 2,01-1,87 (т, 1Н), 1,63 (5, ЗН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 10,08 (а, У-19,9 Гц, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 7,95 (в, в-142 |1Н), 7,70 - 7,60 (т, 1Н), 7,60 - 7,32 (т, ВН), 7,28 (й, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,64 (й, 9-33,3 Гц, 1НУ, 4,25 (й, 9-21,9 Гц, 7Н), 4,00 (ад, 9-52, 1,4 Гц, 6Н), 3,93 - 3,63 (т, ЗН), 3,14 (4, у-20,6 Гц, 1Н), 2,99 - 2,61 (т, ЗН), 2,33 - 1,98 (т, 5Н), 1,79 (д, 9-5,0 Гц, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,90 (5, 1Н), 7,60-7,10 (т, 8Н), 6,68 (5, 1Н), 4,45-4,31 т, 4Н), 4,17-3,98 (т, 7Н), 3,95-1,82 (т, 17Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-д) б 8,09 (5, 1Н), 7,72 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,58 (ай, 9У-7,7, 1,8
Гц, 1), 7,49 - 7,41 (т, 2Н), 7,38 - 7,29 (т, 2Н), 7,23 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,16 в-144 | 8, 2Н), 4,01 (5, 2Н), 3,82 (й, У-3,5 Гц, 2Н), 3,48 (дї, 9-3,3, 1,7 Гц, 1Н), 3,13 (4 9-33, 1,6
Гц, ЗНУ, 2,75 - 2,63 (т, ЗН), 2,39 - 2,27 (т, ЗН), 2,17 (5, 1Н), 2,00 (а, 9-14,2 Гц, 1Н), 1,82 (д, 9-21,4 Гц, 2Н), 1,65 (й, 9-22,7 Гц, 2Н), 1,41 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 1,31 (й, 9У-18,7 Гц, 4Н), 0,87 (а, 5-10,6 Гц, 1), 0,77 - 0,64 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-о) б 8,18 (5, 1Н), 7,80 (4, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,62 - 7,56 (т, 1Н), 7,51 - 7,43 (т, 2Н), 7,34 - 7,22 (т, ЗН), 6,73 - 6,67 (т, 1Н), 4,18 (5, 2Н), 4,07 (9, 5-10,2
В-145 | Гц, 4Н), 3,49 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 3,27 - 3,20 (т, ЗН), 3,13 (5, 1Н), 2,95 (5, 1Н), 2,87 (5, 1Н), 2,78 - 2,69 (т, 2Н), 2,44 - 2,32 (т, 4Н), 2,21 (5, 1Н), 1,69 - 1,61 (т, ЗН), 1,41 (д, 9-7,4 Гц,
ЗН), 1,28 (5, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,89 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,66-7,25 (т, 7Н), 6,76 (5, 1Н),
В-146 | 4,79 (5, 2Н), 4,53-4,23 (т, 6Н), 4,13 (5, ЗН), 4,10 (в, ЗН), 4,11-4,00 (т, 1Н), 3,77-3,59 (т, 2Н), 3,45-3,22 (т, 2Н), 3,24-2,52. (т, 5Н), 2,52-2,22. (т, АН), 2,03-1,83 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аг) б 7,89 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,689-7,25 (т, 7Н), 6,80-6,74 (т,
В-147 | 1Н), 4,63 (5, 2Н), 4,41-4,31 (т, 2Н), 4,14 (в, ЗН), 4,10 (5, ЗН), 4,10-4,01 (т, 2Н), 3,43-3,19 т, 4Н), 3,21-2,69 (т, ЗН), 2,55-2,23 (т, 7Н), 2,02-1,80 (т, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,89 (а, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,60 (да, 9У-7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,54- вав | 731 (т, 5Н), 7,24 (й, 9-7,5 Гу, 1Н), 6,63-6,53 (т, 1Н), 4,61-4,24 (т, ВН), 4,10 (з, ЗН), 4,09 (5, ЗН), 4,09-4,00 (т, 1Н), 3,72 (р, 9-8,2 Гц, 1Н), 3,41-3,18 (т, 2Н), 3,09-2,67 (т, ЗН), 2,46- 2,33 (т, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,28-2,10 (т, 1Н), 2,02-1,85 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,89 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,57-7,30 в-149 | (т, 5Н), 7,25 (д, У-7,5 Гу, 1Н), 6,67-6,55 (т, 1Н), 4,55 (й, 9-14,9 Гц, 1Н), 4,45 (й, 9-14,2
Гц, 1), 4,42-4,27 (т, 2Н), 4,10 (з, ЗН), 4,10 (з, ЗН), 4,11-3,97 (т, 1Н), 3,74 (а, 9-12,4 Гц, 1Н), 3,68-2,52 (т, 7Н), 2,52-2,34 (т, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,32-1,80 (т, 9Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,89 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 7,64-7,58 (т, 1Н), 7,55-7,31 (т, в-во |ЗН), 7,25 (д, 9-7,5 ГЦ, 1Н), 6,67-6,53 (т, 1Н), 4,59-4,43 (т, 2Н), 4,40-4,29 (т, 2Н), 410 (5,
ЗН), 4,10 (з, ЗН), 4,11-3,98 (т, 1Н), 3,97-2,30 (т, 15Н), 2,28-2,14 (т, 1Н), 2,03-1,84 (т, 1Нн).
Таблиця 2В (продовження)
ВТ" ПОП СНО 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,64-7,56 (т, 1Н), 7,56-7,29 (т, 5Н), 7,25 (а, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,66-6,54 (т, 1Н), 4,38-4,28 (т, 4Н), 4,10 (5, ЗН), 4,10 (5, ЗН), 4,10-3,97 (т, 2Н), 3,35-3,18 (т, 4Н), 3,15-2,59 (т, ЗН), 2,49-2,29 (т, 6Н), 2,38 (в, ЗН), 2,31-2,10 (т, 1Н), 2,03-1,81 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,60 (аа, 9У-7,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,56 в-во - 7,32 (т, 5Н), 7,27 (8, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,68 - 6,56 (т, 1Н), 4,64 - 4,23 (т, 8Н), 4,14 (в, ЗН), 410 (5, ЗН), 4,10 - 3,95 (т, 1Н), 3,73 (р, 9У-8,3 Гц, 1Н), 3,33 - 3,19 (т, 2Н), 3,10 - 2,66 (т,
ЗН), 2,50 - 2,31 (т, ЗН), 2,34 -2,17 (т, 1Н), 2,01 - 1,84 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,89 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,61 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,58 -7,32 (т, 5Н), 7,27 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,72 - 6,59 (т, 1Н), 4,57 (й, 9У-14,9 Гц, 1Н), 4,47 (а,
В-153 |9У-14,7 Гц, 1Н), 4,40 - 4,30 (т, 2Н), 4,15 (5, ЗН), 4,10 (5, ЗН), 4,09 - 4,02 (т, 1Н), 3,75 (й, у-12,4 Гц, 1Н), 3,59 - 3,51 (т, 1Н), 3,39 - 3,22 (т, ЗН), 3,11 - 2,67 (т, ЗН), 2,49 - 2,30 т, ЗН), 2,32 - 2,19 (т, 1Н), 2,20 - 1,84 (т, 8Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 7,89 (а, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,60 (ай, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,57 ві54 7 7,32 (т, 5Н), 7,27 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,70 - 6,58 (т, 1Н), 4,60 - 4,43 (т, 2Н), 440-428 (т, 2Н), 4,15 (5, ЗН), 4,10 (5, ЗН), 4,09 -4,00 (т, 1Н), 4,00 - 2,48 (т, 12Н), 2,47 - 2,33 (т,
ЗН),2,33-2,17 (т, 1Н), 1,97 - 1,85 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,63-7,57 (т, 1Н), 7,57-7,32 (т, в-155 5Н), 7,27 (а, 9-76 Гц, 1Н), 6,71-6,58 (т, 1Н), 4,42-4,25 (т, 4Н), 4,15 (5, ЗН), 4,10 (в, ЗН), 4,11-4,01 (т, 2Н), 3,34-3,18 (т, 4Н), 3,09-2,65 (т, ЗН), 2,49-2,30 (т, 6Н), 2,32-2,17 (т, 1Н), 2,01-1,86 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,60 (аа, 957,6, 1,9 в-156 Гц, 1Н), 7,54-7,44 (т, 2Н), 7,45-7,30 (т, ЗН), 7,25 (й, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,66-6,56 (т, 1Н), 4,63-4,47 (т, 2Н), 4,40-4,28 (т, 2Н), 4,13 (5, ЗН), 4,10 (в, ЗН), 4,10-4,01 (т, 1Н), 4,00-2,47 т, 12Н), 2,47-2,33 (т, ЗН), 2,29-2,15 (т, 1Н), 1,99-1,82 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,66-7,57 (т, 1Н), в-157 7,54-7 44 (т, 2Н), 7,45-7,30 (т, ЗН), 7,25 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,65-6,56 (т, 1Н), 4,64-4,48 (т, 2Н), 4,41-4,28 (т, 2Н), 4,13 (5, ЗН), 4,10 (5, ЗН), 4,10-4,01 (т, 1Н), 3,96-2,47 (т, 12Н), 3,76 (5, ЗН), 2,47-2,31 (т, ЗН), 2,29-2,12 (т, 1Н), 2,02-1,81 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 7,93 - 7,82 (т, 2Н), 7,61 (аа, 9-76, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (а,
УЕ7,5 Гц, 2Н), 7,46 - 7,30 (т, ЗН), 7,26 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,35 (й, 9-26 ГЦ,
В-158 |2Н), 4,25 (а, 9-5,8 Гц, 2Н), 4,11 (а, 9-21 Гц, 6Н), 4,06 (д, 9-6,7 Гц, 1Н), 3,57 (а, 9-12,5
Гц, 1Н), 3,27 (аа, 9-6,2, 3,8 Гц, 2Н), 3,07 (І, 912,2 Гу, 1Н), 2,71 (да, 9-13,7, 6,3 Гц, 1Н), 2,57 - 2,31 (т, 4Н), 2,21 (д, 9-13,5 Гц, 2Н), 2,02 - 1,76 (т, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 7,93 - 7,81 (т, 2Н), 7,61 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,50 (а, в-159 у-6,8 Гц, 2Н), 7,41 - 7,30 (т, 2Н), 7,25 (а, 9-76 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,42 - 4.22 (т, 7Н), 4,11 (5, 6Н), 4,05 (д, 9-6,7 ГЦ, 1Н), 3,45 (5, 2Н), 2,89 (5, 1Н), 2,72 (0, 9141 Гц, 1Н), 2,50 - 2,29 (т, ЗН), 2,07 (5, 2Н), 1,98 - 1,85 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,90 (а, 9У-7,7 Гц, 2Н), 7,61 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,50 в-160 (а, 9У-6,3 Гц, 2Н), 7,47-7,30 (т, ЗН), 7,26 (й, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,42-4,15 (т, 8Н), 4,11 (а, 9-31 Гц, 6Н), 4,06 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 3,90-3,52 (т, ЗН), 3,44-3,34 (т, 4Н), 3,27 (ад, 9-6,2, 3,9 Гц, ЗН), 2,62-2,14 (т, 6Н), 2,01-1,83 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,90 (а, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,61 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,50 (5, 2Н), 7,47-7,31 (т, ЗН), 7,26 (й, 9У-7,4 Гу, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,37 (ай, 9У-12,9, 3,1 Гц, 4Н),
В-161 | 4,11 (а, 9-3,8 Гу, ЄН), 4,06 (д, 9У-6,6 Гц, 1Н), 3,89 (аа, У-29,5, 8,1 Гц, ЗН), 3,64 (аа,
У-36,6, 9,4 Гц, 2Н), 3,36 (й, У-6,4 Гц, 4Н), 3,27 (да, 9-62, 3,9 Гц, ЗН), 3,07-2,65 (т, ЗН), 2,62-2,15 (т, 6Н), 2,02-1,84 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,91 (ай, 9-14,5, 7,0 Гц, 2Н), 7,61 (аа, 9-76, 1,8 Гу, 1НУ, 7,51 (а, 97,6 Гц, 2Н), 7,47-7,31 (т, ЗН), 7,25 (а, 957,5 Гц, 1Н), 6,65 (а, 9-5,9 Гц, 1Н),
В-162 | 4,43-4,28 (т, 4Н), 4,11 (й, 9-1,3 Гц, 6Н), 4,05 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 3,88-3,49 (т, 2Н), 3,36 (в,
АН), 3,27 (да, 9У-6,2, 3,5 Гц, ЗН), 3,20 (й, 9У-15,9 Гц, 1Н), 3,08-2,65 (т, 2Н), 2,55-2,13 (т,
БН), 2,00-1,85 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,90 (а, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,61 (аа, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 в-163 (а, 9-74 Гц, 2Н), 7,47-7,31 (т, ЗН), 7,26 (а, 9У-7,3 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,43-4,28 (т, 4Н), 4,11 (а, 9-54,6 Гц, 6Н), 4,09-4,02 (т, 1Н), 3,49 (5, ЗН), 3,27 (аа, 9-6,2, 3,9 Гц, ЗН), 3,07- 2,89 (т, 1Н), 2,89-2,65 (т, 2Н), 2,55-2,16 (т, 5Н), 2,10 (а, 9У-8,0 Гц, ЗН), 2,01-1,85 (т, 1Н).
Таблиця 2В (продовження)
ВТО ПОН ГУ НО
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 7,89 (ай, 9У-7,8, 3,5 Гц, 2Н), 7,61 (ад, 9-76, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (а, 9-7,4 Гц, 2Н), 7,47 - 7,31 (т, ЗН), 7,26 (й, 9-74 Гц, 1Н), 6,66 (й, 9-5,9 Гц, 1),
В-164 | 4,43 - 4,28 (т, 4Н), 4,11 (а, 9-51 Гу, 6Н), 4,06 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 3,73 - 3,52 (т, 2Н), 3,36 (а, 9У-10,5 Гц, 4Н), 3,27 (да, У-6,2, 4,0 Гц, ЗН), 3,10 - 2,66 (т, 2Н), 2,57 - 2,31 (т, ЗН), 2,23 (а, 9-12,8 Гц, 1Н), 2,00 - 1,85 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,70 (в, 2Н), 7,60 (аа, У-7,7, 1,8
Гц, 2Н), 7,46 (Н, 9У-15,1, 8,0 Гц, 6Н), 7,35 (Її, 9У-7,3 Гц, 5Н), 7,25 (да, 9-76, 1,1 Гц, 2Н), 7,12 (5, 2Н), 6,17 (5, 2Н), 4,42 (в, ЗН), 4,40-4,28 (т, 6Н), 4,08 (а, 9У-11,7 Гу, 1ЗН), 3,81 (5, 1Н),
В-165 | 3,71 (в, 1Н), 3,56 (5, 2Н), 3,33 (5, 5Н), 3,30-3,19 (т, 7Н), 3,02 (5, 1Н), 2,93 (й, 9У-10,4 Гц, 2Н), 2,86 (5, 1Н), 2,71 (в, 2Н), 2,65 (5, 1Н), 2,54 (5, 1Н), 2,49-2,32 (т, 2Н), 2,24-214 (т,
ЗН), 2,00-1,86 (т, ЗН), 1,39 (5, 1Н), 1,25 (а, 9У-6,3 Гц, 2Н. 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б - 63,10 (а, 9У-14,5 Гц), -77.
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 7,98 - 7,80 (т, 1Н), 7,60 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,55 - 7,40 (т, 2Н), 7,36 (й, 9-76 Гц, 1Н), 7,31 - 7,19 (т, 1Н), 7,10 -6,93 (т, 1Н), 6,07 (5, 1Н),
В-166 | 4,53 - 4,27 (т, 2Н), 4,21 - 4,01 (т, 2Н), 3,99 (5, 1Н), 3,59 (а, У-12,6 Гц, 1Н), 3,29 - 3,15 (т, 1Н), 3,10 - 2,54 (т, ЗН), 2,54 - 2,28 (т, 2Н), 2,19 (да, 9У-13,3, 8,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,09 - 1,75 (т, 4Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, метанол-аа) б -7 7,60. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 7,89 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,60 (аа, 9-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9У-21,68 Гц, 2Н), 7,40 - 7,20 (т, ЗН), 7,07 - 6,92 (т, 1Н), 6,06 (5, 1Н), 444-427 (т,
В-167 | ЗН), 4,10 (5, ЗН), 4,05 - 3,87 (т, ЗН), 3,80 - 3,49 (т, ЗН), 3,45 (5, 1Н), 3,28 - 3,13 (т, 2Н), 3,04 - 2,51 (т, 4Н), 2,51 - 2,32 (т, ЗН), 2,31 -.2,11 (т, 2Н), 1,98 (5, 2Н), 1,94 - 1,75 (т, 1Н). "є ЯМР (376 МГц, метанол-аа) б -77,56. 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 8,05 (5, 1Н), 7,87 (9, 9-76 Гц, 1Н), 7,60 (аа, 9У-7,7, 1,8 в-168 Гц, 1Н), 7,49 (аа, 9У-11,2, 7,5 Гц, 2Н), 7,45-7,30 (т, ЗН), 7,25 (а, 9-74 Гц, 1Н), 6,71 (а, 3-6,0 Гц, 1ТН), 4,43 (й, 9-17,3 Гу, 1ОН), 4,17 (5, 5Н), 4,09 (5, ЗН), 3,07-2,64 (т, ЗН), 2,26- 2,11 (т, 1Н), 1,85 (5, ЗН), 1,71-1,57 (т, 2Н), 1,55-1,41 (т, 2Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,05 (5, 1Н), 7,89 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,60 (да, 9У-7,7, 1,8 в-169 Гц, 1Н), 7,49 (ай, 9У-11,2, 7,4 Гц, 2Н), 7,45 - 7,29 (т, ЗН), 7,25 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 4,48 (а, 9-15 ,4 Гц, 4Н), 4,32 (а, 9-9,7 Гц, 4Н), 4,17 (5, ЗН), 4,09 (5, ЗН), 3,70 (5, 2Н), 2,75 (в, ЗН), 2,28 - 2,10 (т, 1Н), 1,64 (ї, 9-41 Гц, 2Н), 1,56 - 1,40 (т, 2Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,05 (5, 1Н), 7,88 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,61 (аа, У-7,7, 1,8
Гц, 1Н), 7,50 (аа, 9У-11,9, 7,4 Гц, 2Н), 7,46 - 7,29 (т, ЗН), 7,25 (й, 9-74 Гц, 1Н), 6,71 (5,
В-170 | ІН), 4,50 (5, 2Н), 4,47 - 4,29 (т, 6Н), 4,17 (5, ЗН), 4,10 (5, ЗН), 2,81 (а, 9-67,5 Гц, 2Н), 2,50 (й, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,46 - 2,35 (т, 2Н), 2,19 (дай, 9У-13,6, 9,1, 4,5 Гц, 1Н), 1,64 (ї, 9-41
Гц, 2Н), 1,56 - 1,41 (т, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 8,05 (5, 1Н), 7,88 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,61 (аа, 9У-7,7, 1,8 в-171 Гц, 1Н), 7,49 (аа, 9У-11,1, 7,4 Гц, 2Н), 7,46-7,29 (т, ЗН), 7,25 (а, 9-74 Гц, 1Н), 6,71 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 4,49 (а, У-28,7 Гц, 4Н), 4,19 (а, 9У-14,5 Гц, 5Н), 4,10 (а, 9-13,3 Гц, 5Н), 3,07-2,63 (т, 2Н), 2,26-2,12 (т, 1Н), 1,68-1,60 (т, 2Н), 1,54 (5, ЗН), 1,51-1,44 (т, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,93-7,84 (т, 2Н), 7,61 (аа, 9-7,7, 1,68 Гц, 1Н), 7,50 (й, 3-61 Гц, 2Н), 7,47-7,31 (т, ЗН), 7,29-7,21 (т, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,65 (а, 9У-131 Гц, 1Н),
В-172 | 4,35 (й, 9-2,6 Гц, 2Н), 4,28 (й, 9-13,1 Гц, 1Н), 4,11 (а, 9-3,5 Гц, 6Н), 4,09-4,03 (т, 1Н), 3,48 (а, 9-20,2 Гц, 1Н), 3,27 (ай, 9-62, 3,7 Гц, 2Н), 3,12-3,04 (т, 1Н), 2,71 (да, 2-13,6, 6,8
Гц, 1Н), 2,49-2,31 (т, 4Н), 2,31-2,12 (т, ЗН), 2,01-1,85 (т, 1Н), 1,84-1,70 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,94-7,87 (т, 2Н), 7,63 (аа, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,57-7,30
В-173 | (т, 5Н), 7,27 (0, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,43-4.28 (т, АН), 4,22-4,02 (т, 7Н), 3,97 (5, 2Н), 3,30-3,13 (т, 2Н), 3,10-2,63 (т, 4Н), 2,52-1,88 (т, 7Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,91 (а, 9-71 Гц, 2Н), 7,63 (ад, 9-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,58- в-174 7,32 (т, 5Н), 7,27 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,46-4,30 (т, ЗН), 4,30-4,20 (т, 1Н), 4,19- 3,98 (т, 7Н), 3,60 (в, 1Н), 3,39 (в, 2Н), 3,28-3,18 (т, 2Н), 3,16-2,68 (т, 2Н), 2,50-1,81 (т, 11), 1,62 (5, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,91 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,63 (аа, 9У-7,6, 1,8 в-175 Гц, 1Н), 7,58-7,33 (т, 5Н), 7,30-7,24 (т, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 5,11 (й, 9-94 Гц, 1Н), 4,45-4,18 (т, 5Н), 4,17-4,03 (т, 7Н), 3,68 (ай, У-10,2, 3,9 Гу, 1Н), 3,31-3,18 (т, 2Н), 3,18-1,83 (т, 12н).
Таблиця 2В (продовження)
ВТ" ПОП СТО 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 7,94-7,88 (т, 2Н), 7,63 (аа, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,55-7,33 (т, 5Н), 7,27 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,43-4,28 (т, ЗН), 4,13 (т, уУ-0,8 Гц, 7Н), 3,50 (дї, 9У-3,3, 1,6 Гу, 1Н), 3,29-3,12 (т, 2Н), 3,08-1,73 (т, 19Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 7,92 (й, 9-7,3 Гц, 2Н), 7,62 (ай, 9-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,57-
В-177 | 7,32 (т, 5Н), 7,32-7,23 (0, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,45-4,27 (т, 4Н), 4,19-4,01 (т, 6Н), 3,53-3,42 т, 1Н), 3,29-3,14 (т, 2Н), 3,07-1,81 (т, 19Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 7,95-7,85 (т, 2Н), 7,63 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,58-7,32 в-178 (т, 5Н), 7,28 (й, 9У-7,6 Гу, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 4,44-4,30 (т, 2Н), 4,26 (5, 2Н), 4,18-4,04 (т, 8Н), 3,55-3,44 (т, 2Н), 3,32-3,17 (т, 2Н), 3,17-1,83 (т, 12Н), 1,69 (ї, 9У-14,1 Гц, 1Н), 1,31 5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,13 (5, 1Н), 7,60-7,30 (т, 5Н), 7,30-7,20 (т, 1Н), 7,08 в-179 (5, 1Н), 7,02 (ай, 9У-9,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 4,43 (5, 2Н), 4,19 (5, ЗН), 4,12-3,98 (т, 6Н), 3,39-3,34 (т, 2Н), 3,31-3,24 (т, 2Н), 3,12-1,85 (т, 8Н), 1,44 (, 9-7,2 Гу,
ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,98-7,83 (т, 2Н), 7,63 (да, 9-76, 1,68 Гц, 1Н), 7,58-7,31 в-180 (т, 5Н), 7,27 (й, 9-74 Гу, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,62 (а, 9У-13,1 Гц, 1Н), 4,46-4,30 (т, ЗН), 4,21-4,01 (т, 7Н), 3,76 (й, 9У-10,5 Гу, 1Н), 3,69-3,56 (т, 1Н), 3,30-3,24 (т, 2Н), 3,14-1,81 (т, 12Н), 1,05 (а, 9-6,6 Гу, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,02-7,82 (т, 2Н), 7,63 (аа, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,57-7,29
В-181 | (т, 5Н), 7,28 (й, 9-7,4 Гу, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,60-4,42 (т, 2Н), 4,37 (й, 9-2,6 Гц, 2Н), 4,20- 4,00 (т, 7Н), 3,72-3,62 (т, 1Н), 3,52-3,40 (т, 1Н), 3,30-3,22(т, 2Н), 3,19-1,66 (т, 17Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 7,97-7,80 (т, 2Н), 7,63 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,58-7,30 в-182 (т, 5Н), 7,27 (0, 9-74 Гу, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,42-4,21 (т, 4Н), 4,17-4,02 (т, 7Н), 3,98 (й, 3-3,7 Гц, 1Н), 3,87 (да, 9У-12,6, 6,9 Гц, 1Н), 3,33-3,22 (т, 2Н), 3,19-1,77 (т, 11Н), 1,27 (в,
ЗН), 1,16 (5, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 7,98-7,81 (т, 2Н), 7,63 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,59-7,31
В-183 | (т, 5Н), 7,27 (0, 9-71 Гц, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,49-4,25 (т, 4Н), 4,16-4,03 (т, 7Н), 3,76-3,65 т, 1Н), 3,55-3,39 (т, 1Н), 3,31-3,21 (т, 2Н), 3,11-1,81 (т, 11Н), 1,40 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 7,99-7,86 (т, 2Н), 7,63 (аа, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,56-7,31
В-184 | (т, 5Н), 7,27 (й, 9-7,4 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,62-3,92 (т, 11Н), 3,65-3,44 (т, 1Н), 3,31- 3,20 (т, 2Н), 3,11-1,75 (т, 16Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 7,91 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,63 (аа, 9У-7,6, 1,8 в-185 Гц, 1Н), 7,57-7,32 (т, 5Н), 7,27 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,47-4,29 (т, АН), 4,13 (й, 9-2,0 Гц, 7Н), 3,71 (да, 9У-10,8, 6,4 Гц, 1Н), 3,32-3,23 (т, 2Н), 3,13-1,80 (т, 1З3Н), 1,17 (а, 9-6,2 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 7,98-7,85 (т, 2Н), 7,63 (аа, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,60-7,32 в-186 (т, 5Н), 7,28 (й, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 4,55 (ай, 9-23,5, 13,4 Гц, 1Н), 4,37 (й, 9-2,7
Гц, 2Н), 4,26 (й, 9У-13,5 Гц, 1Н), 4,19-4,00 (т, 7Н), 3,97-1,73 (т, 16Н), 3,29 (аа, У-6,2, 3,8
Гу, 2Н), 1,20-0,99 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,12 (5, 1Н), 7,57-7,31 (т, 5Н), 7,26 (й, 9-7,5 Гц, 1Н),
В-187 | 7,08 (5, 1Н), 7,02 (да, 9У-9,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 4,44 (ад, 9-81 Гц, 4Н), 4,23-4,01 (т,
ТОН), 3,32-3,26 (т, 2Н),3,11-1,89 (т, ТОН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,13 (5, 1Н), 7,66 (аа, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,58-7,19 (т,
В-188 | 6Н), 6,74 (5, 1Н), 4,43 (й, 9-8,0 Гц, 4Н), 4,21 (5, ЗН), 4,15 (5, ЗН), 4,13-4,01 (т, 1Н), 3,95- 1,82 (т, 17Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,07 (5, 1Н), 7,66 (аа, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,60-7,18 (т,
В-189 | 6Н), 6,72 (5, 1Н), 4,45 (в, 2Н), 4,42 (в, 2Н), 4,19 (5, ЗН), 4,15 (в, ЗН), 4,12-4,02 (т, 1Н), 3,31-3,25 (т, 2Н), 3,11-1,84 (т, 8Н), 1,66-1,55 (т, 2Н), 1,52-1,40 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,18 (5, 1Н), 7,66 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,60-7,19 (т,
В-190 | 6Н), 6,74 (в, 1Н), 4,55-4,33 (т, АН), 4,20 (5, ЗН), 4,16 (в, ЗН), 4,11-3,99 (т, 1Н), 3,65 (й, 912,1 Гу, 1Н), 3,54-3,48 (т, 1Н), 3,30-3,26(т, 2Н), 3,15-1,72 (т, 17Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,13 (5, 1Н), 7,66 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,60-7,16 (т,
В-191 | 6Н), 6,73 (в, 1Н), 4,49-4,36 (т, 4Н), 4,20 (в, ЗН), 4,15 (в, ЗН), 4,12-3,99 (т, 1Н), 4,02-1,85 т, 17Н).
Таблиця 2В (продовження)
ВТ" ПОП 2 СТО 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,08 (5, 1Н), 7,59-7,30 (т, 5Н), 7,26 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,17-6,95 (т, 2Н), 6,73 (в, 1Н), 4,43 (в, 2Н), 4,25 (в, 2Н), 4,20 (в, ЗН), 4,15-3,94 (т, 4Н), 3,32-3,24 (т, 2Н), 3,11-1,81 (т, 10ОН), 1,55 (5, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,07 (5, 1Н), 7,57-7,30 (т, 4Н), 7,25 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), в-193 7,08 (5, 1Н), 7,02 (ай, 9У-9,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 4,43 (5, 2Н), 4,19 (в,
ЗН), 414-3,96(т, 4Н), 3,31-3,23 (т, 2Н), 3,15-1,78 (т, 8Н), 1,71-1,59 (т, 2Н), 1,55-1,39 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,18 (5, 1Н), 7,58-7,32 (т, 5Н), 7,26 (а, 9-7,5 Гц, 1Н),
В-194 | 7,08 (5, 1Н), 7,02 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 4,55-4,38 (т, 4Н), 4,20 (в, ЗН), 4,14-3,99 т, 4Н), 3,65 (а, 9-12,5 Гу, 1Н), 3,57-3,45 (т, 1Н), 3,30-3,22(т, 2Н), 3,18-1,72 (т, 17 Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,13 (5, 1Н), 7,58-7,31 (т, 4Н), 7,26 (а, 9-7,5 Гц, 1Н),
В-195 | 7,08 (в, 1Н), 7,02 (да, 9У-9,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 4,50-4,39 (т, 4Н), 4.21 (в, ЗН), 4,17- 3,97 (т, 4Н), 3,97-1,83 (т, 17Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,08 (5, 1Н), 7,92 (а, 97,6 Гц, 1Н), 7,63 (аа, 957,6, 1,8
В-196 | Гц, 1Н), 7,60-7,31 (т, 5Н), 7,27 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 4,37 (а, 9-2,7 Гц, 2Н), 4,25 5, 2Н), 4,20 (5, ЗН), 4,17-4,05 (т, 4Н), 3,31-3,25 (т, 2Н), 3,13-1,83 (т, 1ОН), 1,56 (5, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,92 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,63 (аа, 957,7, 1,8
В-197 | Гц, 1Н), 7,58-7,32 (т, 5Н), 7,27 (0, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,37 (а, 952,7 Гц, 2Н), 4,19 5, 2Н), 4,17-3,99 (т, 7Н), 3,31-3,25 (т, 2Н), 3,13-1,83 (т, 10ОН), 1,55 (5, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,10 (5, 1Н), 7,92 (а, 97,6 Гц, 1Н), 7,63 (аа, 957,6, 1,8
Гц, 1Н), 7,57 - 7,33 (т, 5Н), 7,27 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 4,46 - 4,31 (т, 4Н), 4,20
В-198 | (5, ЗН), 4,13 (5, 4Н), 3,76 (5, 2Н), 3,32 - 3,22 (т, 2Н), 3,03 (в, 1Н), 2,98 - 2,85 (т, 1Н), 2,76 (5, 2Н), 2,68 (5, 1Н), 2,51 - 2,32 (т, 4Н), 2,21 (аї, 2-13,7, 4,7 Гц, 1Н), 2,04 - 1,89 (т, 1Н), 1,73 (5, 1Н), 1,38 (5, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,10 (5, 1Н), 7,91 (а, 957,5 Гц, 1Н), 7,63 (аа, 957,6, 1,8
Гц, 1), 7,51 (а, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,48 - 7,32 (т, ЗН), 7,27 (й, 97,4 Гц, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 4,46 в-199 - 4,28 (т, АН), 4,20 (5, ЗН), 4,13 (5, ЗН), 4,12 - 3,97 (т, 1Н), 3,76 (ад, 9У-14,5, 7,8 Гц, 2Н), 3,32 - 3,21 (т, 2Н), 3,03 (в, 1Н), 2,94 (в, 1Н), 2,91- 2,83 (т, 1Н), 2,76 (в, 2Н), 2,68 (5, 1Н), 2,52 -2,32 (т, ЗН), 2,22 (дд, У9-13,7, 5,5, 4,6 Гц, 1Н), 2,00 - 1,88 (т, 1Н), 1,75 - 1,70 (т, 1Н)1,44-1,30 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,95-7,87 (т, 2Н), 7,66-7,55 (т, 2Н), 7,56-7,44 (т, 1Н), 7,37 (аа, 9-12,5, 5,7 Гц, ЗН), 7,27 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 4,49 (ад, 9У-9,2, 4,2 Гц,
В-200 | 1Н), 4,43-4,30 (т, 4Н), 4,13 (5, 4Н), 3,86 (5, 1Н), 3,74 (в, 1Н), 3,60 (в, 2Н), 3,46 (в, 2Н), 3,32-3,21 (т, 2Н), 3,05-2,94 (т, 1Н), 2,72 (й, 9-38,1 Гц, 2Н), 2,51-2,34 (т, ЗН), 2,25 (5, 2Н), 2,02-1,88 (т, 1Н), 0,95-0,87 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,91 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,66-7,55 (т, 2Н), 7,52 (ї, 9уУ7,5 Гц, 1Н), 7,49-7,31 (т, ЗН), 7,27 (а, 97,4 Гц, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 4,47 (Н, 9-61,
В-201 |3,2 Гц, 1Н), 4,43-4,27 (т, 4Н), 4,13 (5, ЗН), 4,08 (4, У-6,8 Гц, 1Н), 3,32-3,21 (т, 2Н), 3,02 (5, 1Н), 2,84 (5, 1Н), 2,75 (в, 2Н), 2,54-2,32 (т, ЗН), 2,25 (5, 1Н), 2,02-1,88 (т, 1Н), 1,69- 1,56 (т, 2Н), 1,46 (, У-4,0 Гц, 2Н), 0,99-0,84 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,13 (5, 1Н), 7,91 (а, 1Нн), 7,63 (аа, 1Н), 7,57 - 7,32 (т, в-202 БН), 7,27 (9, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 4,52 - 4,34 (т, 5Н), 4,34 - 4,23 (т, 1Н), 4,21 (5, ЗН), 4,13 (в,
ЗН), 4,11 - 4,01 (т, 2Н), 3,97 - 3,40 (т, ЗН), 3,29 - 3,12 (т, 2Н), 3,10 - 2,70 (т, 2Н), 2,43 - 2,13 (т, ЗН), 1,50 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,18 (5, 1Н), 7,91 (а, 1Нн), 7,63 (ад, 1Н), 7,58 - 7,32 (т, в-203 БН), 7,27 (90, 1Н), 6,74 (0, 1Н), 4,57 - 4,29 (т, 5Н), 4,19 (в, ЗН), 4,12 (5, ЗН), 4,10 - 3,97 (т, 1Н), 3,66 (й, 1Н), 3,51 (й, 1Н), 3,38 (5, 1Н), 3,32 - 3,14 (т, 2Н), 3,15 - 2,65 (т, 4Н), 2,57 -2,16 (т, ЗН), 2,17 -1,75 (т, 7Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,07 (5, 1Н), 7,91 (а, 1Н), 7,62 (аа, 1Н), 7,58 - 7,30 (т, в-204 БН), 7,26 (90, 1Н), 6,72 (9, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 4,43 - 4,30 (т, ЗН), 4,19 (в, ЗН), 4,12 (5, ЗН), 4,10 - 3,93 (т, 1Н), 3,31 - 3,15 (т, 2Н), 2,72 (9, 2Н), 2,68 (5, ЗН), 2,42 -210 (т, ЗН), 1,70 - 1,61 (т, 2Н), 1,56 - 1,43 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,07 (5, 1Н), 7,91 (а, 1Н), 7,61 (аа, 1н), 7,44 (а, 5Н),
В-205 | 7,31 - 7,22 (т, 1Н), 6,73 (й, 1Н), 4,30 (в, 2Н), 4,18 (д, 5Н), 4,12 (5, ЗН), 3,96 (в, 2Н), 3,19 - 2,70 (т, 2Н), 2,54 - 2,42 (т, 2Н), 2,30 - 2,17 (т, ЗН), 1,81 (5, ЗН), 1,44 (5, ЗН).
Таблиця 2В (продовження)
ВТ" ПОП 2 СТ 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,06 (5, 1Н), 7,89 (а, 1Н), 7,62 (аа, 1Н), 7,56 - 7,91 (т,
БН), 7,26 (9, 1Н), 6,73 (9, 1Н), 4,28 (9, 4Н), 4,19 (5, 4Н), 4,11 (в, ЗН), 3,92 (в, 2Н), 3,20 (а, 2Н), 3,10 - 2,70 (т, 2Н), 2,37 - 2,15 (т, ЗН), 1,99 - 1,86 (т, 2Н), 1,40 (а, 1Н), 1,35 (в, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,07 (5, 1Н), 7,89 (а, 1Н), 7,62 (да, 1Н), 7,56 - 7,31 (т, в-207 БН), 7,26 (90, 1Н), 6,72 (9, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 4,27 (5, 2Н), 4,19 (в, ЗН), 4,11 (в, ЗН), 3,20 (а, 2Н), 3,11 - 2,71 (т, ЗН), 2,38 - 2,14 (т, ЗН), 2,05 (5, 1Н), 1,99 - 1,87 (т, 2Н), 1,69 - 1,61 т, 2Н), 1,50 (а, 2Н), 1,35 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,13 (5, 1Н), 7,89 (а, 1Н), 7,62 (аа, 1Н), 7,57 - 7,33 (т, в-208 | БН), 7,27 (й, 1Н), 6,73 (й, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 4,27 (в, 2Н), 4,20 (в, 4Н), 4,11 (5, ЗН), 3,21 (й, 2Н), 3,08 - 2,62 (т, 4Н), 2,37 - 2,14 (т, 4Н), 2,00 - 1,85 (т, 2Н), 1,50 (5, АН), 1,35 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,18 (5, 1Н), 7,89 (а, 1Н), 7,62 (аа, 1Н), 7,57 - 7,32 (т, в-209 БН), 7,27 (9, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 4,54 - 4,40 (т, 2Н), 4,27 (5, ЗН), 425-416 (т, 4Н), 4,11 (в,
АН), 3,66 (й, 1Н), 3,51 (ад, 1Н), 3,26 - 3,13 (т, ЗН), 3,12 - 2,65 (т, ЗН), 2,45 (5, 1Н), 2,37 - 1,78 (т, 10ОН), 1,35 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,12 (5, 1Н), 7,89 (а, 1Н), 7,62 (аа, 1Н), 7,58 - 7,32 (т,
В-210 | Б5Н), 7,27 (й, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 4,19 (т, 6Н), 4,12 (5, ЗН), 4,09 (5, 2Н), 3,98 (т, 1Н), 2,96 (т, 4Н), 2,68 (5, 2Н), 2,43 (т, 2Н), 2,34 - 2,16 (т, ЗН), 1,42 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,06 (5, 1Н), 7,89 (а, 1Н), 7,62 (аа, 1Н), 7,57 - 7,91 (т,
В-211 |5Н), 7,27 (а, 1Нн), 6,72 (й, 1Н), 4,34 - 4,23 (т, 2Н), 4,19 (д, 5Н), 4,11 (5, ЗН), 4,04 - 3,93 т, 2Н), 2,68 (5, 4Н), 2,49 - 2,36 (т, 2Н), 2,33 - 1,94 (т, АН), 1,41 (5, ЗН), 1,09 (ї, ЗН 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,07 (5, 1Н), 7,89 (а, 1Н), 7,62 (ай, 1Н), 7,44 (т,, 5Н),
В-212 | 7,27 (а, 1), 6,72 (й, 1Н), 4,38 - 4,24 (т, 2Н), 4,19 (д, 5Н), 4,12 (в, ЗН), 3,98 (т, 1Н), 3,88 9, 1Н), 2,68 (5, 4Н), 2,48 - 2,15 (т, 5Н), 1,41 (5, ЗН), 1,19 (0, ЗН), 1,08 (й, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,13 (5, 1Н), 7,89 (й, 1Н), 7,62 (ай, 1Н), 7,44 (т, 5Н),
В-213 | 7,27 (й, 1Н), 6,73 (й, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 4,19 (й, 6Н), 4,11 (5, ЗН), 3,98 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,22 - 2,50 (т, АН), 2,42 (т, 2Н), 2,24 (т, ЗН), 1,49 (5, ЗН), 1,41 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,06 (5, 1Н), 7,88 (а, 1Н), 7,62 (аа, 1Н), 7,58 - 7,32 (т,
В-214 | 5Н), 7,27 (й, 1), 6,72 (й, 1Н), 4,29 (в, 2Н), 4,19 (й, 5Н), 4,11 (в, ЗН), 3,96 (а, ЗН), 3,15 - 2,65 (т, ЗН), 2,42 (т,, 2Н), 2,33 - 2,15 (т, ЗН), 1,41 (в, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,06 (5, 1Н), 7,91 (аа, 1Н), 7,68 - 7,31 (т, 6Н), 7,27 (а,
В-215 | 1Н), 6,72 (й, 1Н), 4,29 (в, 2Н), 4,19 (й, 5Н), 4,16 - 3,93 (т, 6Н), 2,77 (9, 2Н), 2,43 (т, ЗН), 2,34 -2,15 (т, 2Н), 1,65 (й, ЗН), 1,42 (а, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 8,12 (5, 2Н), 7,90 (а, 97,6 Гц, 2Н), 7,63 (да, 957,6, 1,7
Гц, 2Н), 7,51 (Її, У-7,6 Гц, 2Н), 7,38 (Її, 9У-111 Гц, ЗН), 7,22 - 7,15 (т, 2Н), 7,03 (аа, У-9,5, в-217 2,5 Гц, 2Н), 6,68 (5, 2Н), 4,44 - 4,28 (т, 2Н), 4,17 (5, ЗН), 4,10 (5, ЗН), 3,64 - 3,58 (т, 1Н), 3,34 (в, 2Н), 3,30 - 3,19 (т, 2Н), 2,89 (в, 1Н), 2,77 (5, 2Н), 2,65 (в, 1Н), 2,53 (5, 1Н), 2,49 - 2,32 (т, 2Н), 2,23 (аї, 9У-13,1, 6,0 Гц, 2Н), 2,00 - 1,86 (т, 2Н). 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б -63,89, -77,69, -118,78 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,60 (аа, 9-7,7, 1,8
Гц, 1), 7,54 - 7,30 (т, 4Н), 7,25 (а, 97,3 Гц, 2Н), 7,12 (5, 2Н), 6,17 (5, 1Н), 4,42 (5, 1Н), в-218 4,34 (а, 9-2,7 Гц, 2Н), 4,09 (й, 9-11,3 Гц, 5Н), 3,98 - 3,84 (т, 2Н), 3,60 (5, 2Н), 3,34 (в, 1Н), 3,30 - 3,19 (т, ЗН), 3,06 (й, 9У-12,5 Гц, 1Н), 2,69 (5, 1Н), 2,49 - 2,32 (т, ЗН), 2,18 (кН, 913,4, 5,9 Гц, ЗН), 2,00 - 1,85 (т, 4Н), 1,46 (й, 9-12,2 Гц, 2Н). 19Е ЯМР (376 МГЦ, метанол-а4) б -63,10 (а, 9-15,1 Гц), -77,54 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 9-76 Гц, 2Н), 7,67 (5, 1Н), 7,60 (аа, 9-7,7, 1,8
Гц, 2Н), 7,48 (аа, 922,4, 7,5 Гц, ЗН), 7,35 (да, 9У-15,0, 7,6 Гц, ЗН), 7,25 (а, 9-74 Гц, 2Н),
В-219 | 7,10 (5, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 4,34 (а, 9-2,6 Гц, ЗН), 4,20 (5, 2Н), 4,08 (й, 9-19,8 Гц, 5Н), 3,92 (5, 1Н), 3,30 - 3,19 (т, 5Н), 2,99 (5, 1Н), 2,86 (а, 9У-0,7 Гц, 1Н), 2,49 -2,32 (т, 4Н), 1,97 - 1,87 (т, 2Н), 1,65 (5, 2Н). 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б -62,93, -62,98, -77,51. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,68 - 7,56 (т, 2Н), 7,47 (аа, 9-24,6, 7,6 Гц, 2Н), 7,40 - 7,29 (т, 2Н), 7,25 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 6,16 (5, 1Н), в-220 4,45 (5, 2Н), 4,34 (й, 9-2,7 Гц, 2Н), 4,08 (й, 9У-18,5 Гц, 5Н), 3,63 (5, ЗН), 3,30 - 3,19 (т,
АН), 2,68 (5, 1Н), 2,49 - 2,32 (т, ЗН), 2,18 (ад, У-8,8, 4,6 Гц, 1Н), 2,03 (5, 1Н), 1,97 - 1,87 (т, 1Н), 1,65 - 1,56 (т, 2Н), 1,47 - 1,38 (т, 2Н).19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б -62,98, -63,03, -7 7,62.
Таблиця 2В (продовження) м Г111ГяЯМР СС 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,89 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,66 - 7,57 (т, 2Н), 7,48 (ай, у-22,0, 7,6 Гц, 2Н), 7,39 - 7,30 (т, 2Н), 7,25 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 6,15 (5, 1Н), в-221 | 4,34 (а, 9-2,7 Гц, 2Н), 4,25 (5, 2Н), 4,14 - 4,00 (т, 5Н), 3,30 - 3,19 (т, ЗН), 3,10 (5, 2Н), 2,94 (5, 1Н), 2,86 (5, 1Н), 2,67 (а, 9У-13,3 Гц, 1Н), 2,49 - 2,32 (т, ЗН), 2,24 -2,11 (т, 1Н), 1,98 - 1,85 (т, 1Н), 1,32 (5, АН), 1,25 (а, У-6,3 Гц, 2Н), 0,09 (5, ОН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 7,98 - 7,84 (т, 1Н), 7,73 - 7,53 (т, 2Н), 7,53 - 7,31 (т,
ЗН), 7,25 (ад, 9-74, 1,0 Гц, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 4,47 - 4,21 (т, ЗН), 4,14 - 4,00 в-222 | (т, 4Н), 3,31 - 3,15 (т, 7Н), 3,01 (аа, У-12,8, 9,8 Гц, 2Н), 2,65 (5, 2Н), 2,56 (й, 9У-6,3 Гц, 1Н), 2,51 - 2,31 (т, 2Н), 2,17 (дд, 9-13,6, 6,6 Гц, 1Н), 2,02 -1,79 (т, 1Н), 1,25 (а, 9-62
Гц, 1Н). 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б -63,01 (а, 9-17,7 Гц), -77,01,19Е ЯМР (376 МГЦ, метанол-а4) б -62,98, -63,03, -77,72. 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,03 (5, 1Н), 7,88 (5, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,48 (да, 9У-11,8, 7,3
Гц, 2Н), 7,34 (49, 9-17,2, 7,6 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,32 (й, 9-31 Гц, в-225 |2Н), 4,17 (5, 2Н), 4,10 (з, АН), 3,27 - 3,19 (т, 4Н), 2,71 (в, 2Н), 2,47 - 2,36 (т, ЗН), 2,19 (в, 1Н), 1,94 - 1,88 (т, 1Н), 1,69 - 1,63 (т, 1Н), 1,47 - 1,40 (т, ЗН), 1,28 (5, 1Н), 1,26 -1,19 т, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,03 (5, 1Н), 7,92 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,63 (аа, 9-76, 1,8
В-2ов | ГЦ, 1Н), 7,56 - 7,46 (т, 2Н), 7,38 (й4д, у-15,4, 7,6 Гц, 2Н), 7,27 (й, У-7,5 Гу, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,43 - 4,30 (т, ЗН), 4,13 (й, 9-3,5 Гц, 5Н), 3,50 (ї, 9-1,7 Гц, 1Н), 3,31 - 3,10 (т, 5Н), 3,05-2,75 (д, 5Н), 2,51 - 2,32 (т, АН), 2,28 - 1,63 (т, 11). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,02 (5, 1Н), 7,92 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,66 (аа, 9-76, 1,8
В-22у | Гц, 1Н), 7,56 - 7,46 (т, 2Н), 7,38 (ай, У-15,4, 7,6 Гц, 2Н), 7,27 (д, 3-7,6 Гц, 1Н), 6,64 (з, 1Н), 4,43 - 4,30 (т, ЗН), 4,16 (й, 9-3,5 Гц, 5Н), 3,50 (ї, 9-1,7 Гц, 1Н), 3,31 - 3,10 (т, 4Н), 3,05-2,75 (д, АН), 2,51 - 2,32 (т, 4Н), 2,28 - 1,63 (т, 11). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,03 (5, 1Н), 7,94 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,63 (ай, 9-7,6, 1,7
В-оов | ГЦ, 1Н), 7,56 - 7,46 (т, 2Н), 7,37 (49, 9-15,4, 7,6 Гц, 2Н), 7,27 (й, У-7,5 Гу, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,42 - 4,30 (т, ЗН), 4,13 (й, 9-3,4 Гц, 5Н), 3,50 (ї, 9У-1,6 Гц, 1Н), 3,31 - 3,10 (т, 4Н), 3,05-2,75 (д, АН), 2,50 - 2,32 (т, 4Н), 2,30 - 1,60 (т, 11). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,03 (5, 1Н), 7,90 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,59 (аа, 9У-7,7, 1,8
Гц, 1Н), 7,49 (й, 9-11,8, 7,3 Гц, 2Н), 7,34 (ай, 9-17,2, 7,6 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-7,5 ГЦ, 1Н), в-229 | 6,68 (5, 1Н), 4,31 (й, 9У-3,1 Гц, 2Н), 4,15 (5, 2Н), 4,10 (5, 4Н), 3,27 - 3,20 (т, АН), 2,71 (в, 2Н), 2,47 - 2,36 (т, ЗН), 2,19 (5, 1Н), 1,95 - 1,88 (т, 1Н), 1,69 - 1,60 (т, 2Н), 1,47 - 1,39 т, 4Н), 1,28 (5, 1Н), 1,26 -1,15 (т, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,04 (5, 1Н), 7,92 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,59 (ай, 9-7,7, 1,8
Гц, 1Н), 7,49 (й, 9-11,8, 7,3 Гц, 2Н), 7,34 (ай, 9-17,2, 7,6 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-7,5 ГЦ, 1Н), в-230 | 6,68 (5, 1Н), 4,31 (й, 9У-3,1 Гц, 2Н), 4,15 (5, 2Н), 4,10 (5, 4Н), 3,27 - 3,20 (т, 4Н), 2,71 (в, 2Н), 2,48 - 2,36 (т, ЗН), 2,19 (5, 1Н), 1,97 - 1,88 (т, 1Н), 1,73 - 1,70 (т, 1Н), 1,47 - 1,39 т, 4Н), 1,28 (5, 1Н), 1,26 -1,15 (т, 2Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-д) б 8,03 (5, 1Н), 7,92 (й, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,63 (ай, 9У-7,6, 1,8
Гц, 1), 7,56 - 7,46 (т, 2Н), 7,38 (09, 9-15,4, 7,6 Гц, 2Н), 7,27 (д, 9-7,5 ГЦ, 1Н), 6,68 (5, в-231 | 1), 4,43 - 4,30 (т, ЗН), 4,13 (й, 9-3,5 Гц, 5Н), 3,50 (ї, 9-1,7 Гц, 1Н), 3,29 (й, 9-24 Гц,
ЗН), 3,18 - 3,11 (т, 1Н), 3,01 (а, 9-14,4 Гц, 2Н), 2,78 (й, 9-34 1 Гц, ЗН), 2,51 - 2,32 (т, 4Н), 2,28 - 1,63 (т, 11Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,00 (5, 1Н), 7,92 (ад, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,62 (аа, 9-74, 1,8
Гц, 1), 7,56 - 7,46 (т, 2Н), 7,38 (49, 9-15,4, 7,5 Гц, 2Н), 7,28 (а, 9-7,5 ГЦ, 1Н), 6,68 (5, в-232 | 1), 4,43 - 4,30 (т, ЗН), 4,13 (а, 9-3,5 Гц, 5Н), 3,50 (ї, 9-1,7 ГЦ, 1Н), 3,29 (й, 9-24 Гц, 2Н), 3,18 - 3,11 (т, 1Н), 3,02 (а, 9-14,4 Гц, 2Н), 2,78 (д, 9-34 1 Гц, 2Н), 2,51 - 2,32 (т, 4Н), 2,29 - 1,63 (т, 11Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,00 (5, 1Н), 7,92 (ад, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,62 (аа, 9-74, 1,8
Гц, 1), 7,56 - 7,46 (т, 2Н), 7,38 (49, 9У-15,4, 7,5 Гц, 2Н), 7,27 (а, 9-7,5 ГЦ, 1Н), 6,68 (5, в-233 | 1Н), 4,43 - 4,30 (т, ЗН), 4,13 (й, 9-3,5 Гц, 5Н), 3,50 (ї, 9-1,7 Гц, 1Н), 3,29 (й, 9-22 Гц, 2Н), 3,18 - 3,11 (т, 1Н), 3,02 (а, 9-14,1 Гц, 2Н), 2,77 (д, 9-341 Гц, 2Н), 2,51 - 2,31 (т, 4Н), 2,30 -1,61 (т, 11Н).
Таблиця 2В (продовження)
ВТО ПОН 2 ГУ НН "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,02 (5, 1Н), 7,89 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 7,60 (аа, 9У-7,5, 1,7
Гц, 1), 7,49 (ї, 9-86 Гц, 2Н), 7,35 (ай, 9-13,6, 7,4 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,69 (5,
В-234 | 1Н), 4,32 (0, 9-13,7 Гц, 4Н), 4,12 (а, 9-13,1 Гц, 6Н), 3,67 - 3,56 (т, 2Н), 3,26 (ад, 9-62, 3,5 Гц, 2Н), 2,71 (5, ЗН), 2,45 - 2,29 (т, ЗН), 2,26 - 2,07 (т, ЗН), 1,97 - 1,78 (т, ЗН), 0,84 - 0,72 (т, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 8,05 (5, 1Н), 7,92 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,59 (ай, 9-7,7, 1,8
Гц, 1Н), 7,49 (аа, 9У-11,8, 7,3 Гц, 2Н), 7,34 (да, 9у-17,2, 7,6 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-7,5 Гц, 1Н),
В-235 | 6,68 (5, 1Н), 4,32 (0, 9-31 Гц, 2Н), 4,15 (5, 2Н), 4,10 (5, 4Н), 3,27 - 3,20 (т, АН), 2,71 (5, 2Н), 2,47 - 2,36 (т, ЗН), 2,19 (в, 1Н), 1,95 - 1,88 (т, 1Н), 1,69 - 1,60 (т, ЗН), 1,47 - 1,39 т, БН), 1,28 (5, 1Н), 1,26 -1,15 (т, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 8,04 (5, 1Н), 7,91 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,57 (да, 9у-7,7, 1,8
Гц, 1Н), 7,49 (аа, 9У-11,8, 7,3 Гц, 2Н), 7,34 (ад, 9-17,2, 7,6 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-7,5 Гц, 1Н),
В-236 | 6,68 (5, 1Н), 4,32 (0, 9-31 Гц, 2Н), 4,15 (5, 2Н), 4,10 (5, 4Н), 3,27 - 3,20 (т, АН), 2,71 (5, 2Н), 2,49 - 2,34 (т, ЗН), 2,19 (в, 1Н), 1,95 - 1,88 (т, 1Н), 1,69 - 1,60 (т, ЗН), 1,47 - 1,39 т, БН), 1,28 (5, 1Н), 1,26 -1,15 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,63 - 7,56 (т, 2Н), 7,49 (аа, у-12,0, 7,4 Гц, 2Н), 7,36 (п, 9У-8,4, 7,6 Гц, ЗН), 7,22 (ай, 9-76, 1,1 Гц, 1Н), 6,61 (5, 1Н),
В-237 | 4,49 - 4,37 (т, 1Н), 4,34 (й, 9-2,5 Гц, 2Н), 4,10 (5, ЗН), 4,07 (5, ЗН), 3,48 (а, 9У-69,8 Гц,
ЗН), 3,28 - 3,18 (т, 2Н), 3,04 - 2,67 (т, 4Н), 2,48 - 2,31 (т, 4Н), 2,18 (а, 9-15,1 Гц, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 2,02 - 1,85 (т, 2Н), 1,73 (з, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,66 - 7,56 (т, 2Н), 7,54 - 7 44 (т, 2Н), 7,34 (да, 9У-20,4, 7,5 Гц, ЗН), 7,26 - 7,17 (т, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 4,48 - 4,37 (т, 1Н),
В-238 | 4,34 (й, 9-2,5 Гц, 2Н), 4,10 (5, ЗН), 4,07 (5, ЗН), 3,57 (5, 2Н), 3,28 - 3,18 (т, 2Н), 3,04 - 2,67 (т, 4Н), 2,65 (5, 1Н), 2,50 - 2,29 (т, ЗН), 2,17 (й, 9-9,9 Гц, ЗН), 2,11 (5, ЗН), 2,03 - 1,84 (т, ЗН), 1,72 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,68 - 7,54 (т, 2Н), 7,52 (5, 1Н), 7,50 - 7,44 (т, 1Н), 7,43 - 7,27 (т, ЗН), 7,22 (й, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 4,34 (й, 9У-2,5
В-239 | Гц, 2Н), 4,20 (5, 2Н), 4,10 (5, ЗН), 4,06 (5, ЗН), 3,84 (5, 2Н), 3,26 (аа, 9У-6,2, 3,9 Гц, 1Н), 3,00 - 2,68 (т, ЗН), 2,65 (5, 2Н), 2,49 - 2,30 (т, ЗН), 222-212 (т, 1Н), 2,12 - 2,06 (т,
ЗН), 1,98 - 1,87 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,60 (ад, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,53 - 7,44 (т, 2Н), 7,44 - 7,27 (т, ЗН), 7,22 (да, 9-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 6,62 (5, 1Н),
В-240 | 4,34 (й, 9-2,5 Гц, 2Н), 4,22 (0, 9-3,5 Гц, 2Н), 4,10 (5, ЗН), 4,09 - 4,02 (т, 4Н), 3,94 - 3,85 (т, 1Н), 3,26 (да, 9У-6,2, 4,2 Гц, 2Н), 3,01 - 2,65 (т, 4Н), 2,49 -2,33 (т, ЗН), 221-212 (т, 1Н), 2,10 (а, 9У-1,5 Гу, ЗН), 1,98 - 1,86 (т, 1Н), 1,62 (5, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 7,89 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,60 (ад, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,52 - 7,44 (т, 2Н), 7,35 (й, 9У-15,1, 8,2 Гц, ЗН), 7,25 - 7,19 (т, 1Н), 6,61 (5, 1Н),
В-241 | 4,34 (й, 90-26 Гц, 2Н), 4,19 (а, 9-1,5 Гц, 2Н), 4,10 (5, ЗН), 4,05 (5, ЗН), 4,00 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 3,26 (аа, 9У-6,2, 4,0 Гц, 2Н), 3,01 - 2,65 (т, 4Н), 2,49 - 2,32 (т, ЗН), 2,16 (ї, 9-11,0
Гц, 1Н), 2,10 (5, ЗН), 1,98 - 1,86 (т, 1Н), 1,61 (а, 9У-7,2 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ай4) б 7,89 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,60 (ад, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,48 (ад, 9У-6,9, 6,3 Гц, 2Н), 7,35 (й, 9-15,1, 8,1 Гу, ЗН), 7,24 - 7,19 (т, 1Н), 6,61 (5,
В-242 | 1Н), 4,34 (й, 9-2,5 Гц, 2Н), 4,20 (5, 2Н), 4,10 (5, ЗН), 4,05 (5, ЗН), 4,01 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 3,26 (ай, У-6,2, 4,0 Гц, 2Н), 3,03 - 2,66 (т, 4Н), 2,49 - 2,31 (т, ЗН), 2,17 (а, 9У-16,2 Гу, 1Н), 2,13 - 2,07 (т, ЗН), 1,98 - 1,86 (т, 1Н), 1,61 (а, У-7,2 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,60 - 7,53 (т, 2Н), 7,48 (Ї, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,43 - 7,34 в-243 (т, 1Н), 7,31 (Її, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,22 (0, 9У-9,6 Гц, 2Н), 6,62 (5, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 4,15 (5, 2Н), 4,09 (в, ЗН), 4,06 (5, ЗН), 2,89 (й, 9У-48,1 Гц, ЗН), 2,70 (да, 9-13,3, 6,0 Гц, 1Н), 2,52 (5, ЗН), 2,49 - 2,33 (т, 4Н), 2,15 (5, 1Н), 2,11 (а, У-0,8 Гу, ЗН), 1,99 - 1,87 (т, 2Н), 1,67 (5, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,57 (ай, 9-76, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (в, 1Н), 7,46 (ад, 9-9,3, 8,6 Гц, 2Н), 7,42 - 7,34 (т, 1Н), 7,31 (І, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,24 - 7,19 (т, 2Н), 6,61 (5, 1Н),
В-244 | 4,39 (й, 9-2,5 Гц, 4Н), 4,08 (5, ЗН), 4,05 (5, ЗН), 2,687 (ай, 9У-38,5, 17,3 Гц, 2Н), 2,76 - 2,62 (т, 2Н), 2,51 (5, ЗН), 2,48 - 2,31 (т, 4Н), 2,16 (аа, 9У-13,6, 6,3 Гц, 1Н), 2,09 (а, 9-1,4 Гц,
ЗН), 1,99 - 1,85 (т, 2Н), 1,66 - 1,54 (т, 2Н), 1,50 - 1,36 (т, 2Н).
Таблиця 2В (продовження) м ЇЇ 11яЯМмР 11111111 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,60 (аа, 9У-7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,48 (ад, 9У-6,8, 5,9 Гц, 2Н), 7,36 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,31 (І, 9-76 Гц, 1Н), 7,22 (аа,
В-245 |9-7,2, 0,9 Гц, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 4,34 (й, 9-2,7 Гц, 2Н), 4,15 (5, 2Н), 4,10 (5, ЗН), 4,06 (5,
ЗН), 3,26 (ай, 9-62, 3,9 Гц, 2Н), 2,70 (ад, 9У-13,2, 6,0 Гц, 2Н), 2,48 - 2,35 (т, 4Н), 2,15 (в, 1Н), 2,11 (5, ЗН), 1,97 - 1,86 (т, 2Н), 1,67 (5, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,89 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,60 (аа, 9У-7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,48 (ад, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,37 (І, 9-94 Гц, 2Н), 7,31 (І, 9-76 Гц, 1Н), 7,22 (аа, 9-75,
В-246 |1,1 Гц, 1Н), 6,61 (а, 9-5,3 Гу, 1Н), 4,38 (5, 2Н), 4,34 (й, 9-2,6 Гц, 2Н), 4,10 (5, ЗН), 4,05 (5,
ЗН), 3,26 (ай, 9-62, 4,0 Гц, 2Н), 2,99 - 2,66 (т, 4Н), 2,48 - 2,33 (т, ЗН), 2,17 (0, 9-14,9
Гу, 1Н), 2,10 (5, ЗН), 1,98 - 1,87 (т, 2Н), 1,63 - 1,55 (т, 2Н), 1,49 - 1,37 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 8,86 (5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 7,95 (а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,66 - в-247 7,АЗ (т, 4Н), 7,40 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,33 - 7,26 (т, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,34 (в, 2Н), 4,22 (5, 2Н), 4,11 (5, ЗН), 3,97 (5, ЗН), 3,88 (а, 9У-7,5 Гц, 1Н), 3,15 (5, 1Н), 3,08 (5, 1Н), 2,88 (5, 1Н), 2,16 (0, 9-13,0 Гц, 1Н), 2,26 - 2,10 (т, 2Н), 1,84 -1,75 (т, 1Н), 1,36 (й, 9У-13,4 Гу, 4Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,12 - 8,04 (т, 1Н), 7,92 (й, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,57 - в-248 7,31 (т, 5Н), 7,26 (а, У1Н), 6,79 - 6,66 (т, 1Н), 4,37 (й, 2Н), 4,27 (в, 2Н), 4,19 (в, ЗН), 4,12 (а, 9У-5,8 Гц, 6Н), 3,29 (т, 2Н), 3,03 (й, У6Н), 2,96 - 2,65 (т, ЗН), 2,51 - 2,34 (т, ЗН), 2,21 т, 1Н), 2,00 - 1,87 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,07 - 8,00 (т, 1Н), 7,92 (й, 1Н), 7,63 (ад, 1Н), 7,55 - в-249 7,31 (т, 5Н), 7,26 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,80 - 6,67 (т, 1Н), 4,37 (0, 2Н), 4,20 (д, 5Н), 4,12 (в,
АН), 3,93 (д, 1Н), 3,29 (ад, 2Н), 3,15 - 2,84 (т, 1Н), 2,83 - 2,66 (т, 5Н), 2,52 - 2,32 (т,
ЗН), 2,21 (ад, 1н), 2,03 - 1,687 (т, 1Н), 1,56 (й, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,06 (а, 1Н), 7,92 (а, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,57 - 7,32 (т, в-25О БН), 7,26 (90, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 4,37 (0, 2Н), 4,27 (в, 2Н), 4,19 (5, ЗН), 4,11 (5, АН), 3,82 (5, 2Н), 3,29 (т, 2Н), 3,14 - 2,66 (т, 6Н), 2,52 - 2,34 (т, ЗН), 2,21 (т, 1Н), 2,01 - 1,87 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,06 (а, 9-26 Гц, 1Н), 7,89 (а, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,57 - в-оБі 7,32 (т, 5Н), 7,27 (й, 1Н), 6,73 (а, 1Н), 4,27 (5, 2Н), 4,20 (й, 4Н), 4,12 (5, ЗН), 3,98 (т, 1Н), 3,26 (5, 2Н), 3,19 - 2,66 (т, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 2,32 - 2,14 (т, 2Н), 1,46 (т, 2Н), 1,41 (5,
ЗН), 1,12 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,07 (а, 1Н), 7,89 (а, 1Н), 7,62 (ад, 1Н), 7,57 - 7,32 (т,
В-252 | БН), 7,27 (й, 1Н), 6,73 (й, 1Н), 4,28 (5, 2Н), 4,21 (й, 5Н), 4,11 (5, ЗН), 3,99 (т, 1Н), 3,18 (в, 2Н), 3,10 - 2,65 (т, ЗН), 2,43 (т, 2Н), 2,25 (т, 2Н), 1,41 (5, ЗН), 1,35 (5, 6Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,09 (5, 1Н), 7,89 (а, 1Н), 7,62 (аа, 1Н), 7,57 - 7,32 (т,
В-253 БН), 7,27 (0, 1Н), 6,79 - 6,66 (т, 1Н), 4,39 - 4,23 (т, 2Н), 4,20 (в, 5Н), 4,11 (5, ЗН), 3,98 (т, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 3,18 - 2,64 (т, АН), 2,42 (т, 2Н), 2,32 - 2,14 (т, ЗН), 1,49 (т, 2Н), 1,41 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,08 (а, 1Н), 7,89 (а, 1н), 7,62 (ад, 1Н), 7,57 - 7,32 (т,
В-254 | 5Н), 7,27 (й, 1Н), 6,73 (й, 1Н), 4,27 (в, 2Н), 4,20 (в, 5Н), 4,12 (в, ЗН), 3,98 (ї, 1Н), 3,19 - 2,67 (т, 4Н), 2,42 (т, 2Н), 2,32 -2,16 (т, ЗН), 1,41 (5, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,06 (5, 1Н), 7,89 (й, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,57 - 7,31 (т,
В-255 БН), 7,27 (0, 1Н), 6,72 (0, 1Н), 4,40 - 4.23 (т, 2Н), 4,19 (а, 6Н), 4,12 (й, ЗН), 4,04 - 3,91 (т, 1Н), 3,39 (а, 1Н), 3,17 - 2,67 (т, ЗН), 2,42 (т, 2Н), 2,32 - 2,12 (т, 2Н), 1,41 (5, ЗН), 1,34 -1,17 (т, 1Н), 0,94 - 0,81 (т, 2Н), 0,76 (т, 1Н), 0,70 -0,60 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,08 (а, 1Н), 7,89 (а, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,56 - 7,34 (т,
В-256 | БН), 7,27 (а, 1Н), 6,73 (й, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 4,19 (0, 5Н), 4,12 (5, ЗН), 4,03 - 3,87 (т, ЗН), 3,45 (5, ЗН), 3,21 - 2,63 (т, ЗН), 2,42 (т, 2Н), 2,32 - 2,13 (т, ЗН), 1,41 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,16 (5, 1Н), 7,92 (й, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,57 - 7,33 (т,
В-257 БН), 7,27 (90, 1Н), 6,74 (0, 1Н), 4,53 - 4,91 (т, АН), 4,19 (в, 4Н), 4,12 (ад, 4Н), 3,31 - 3,22 (т, 2Н), 2,91 (а, ЗН), 2,76 (а, 1Н), 2,53 - 2,33 (т, ЗН), 2,30 - 2,16 (т, 1Н), 2,03 - 1,87 (т, 1Н), 1,70 (0, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,13 (5, 1Н), 7,92 (й, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,56 - 7,32 (т,
В-258 БН), 7,30 - 7,21 (т, 1Н), 6,73 (т, 1Н), 4,47 (в, 2Н), 4,37 (й, 2Н), 4,18 (5, ЗН), 4,11 (в, 5Н), 3,31 - 3,22 (т, 2Н), 2,97 (в, 2Н), 2,93 - 2,69 (т, 2Н), 2,53 - 2,34 (т, ЗН), 2,22 (т, 1Н), 2,04 - 1,88 (т, 1Н).
Таблиця 2В (продовження)
ВТ" ПОП ТОН 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 7,92 (а, 1Н), 7,62 (а, 1), 7,51 й, 1Н), 7,46 - 7,26 (т,
АН), 7,21 (й, 1Н), 5,88 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 4,48 - 4,19 (т, 5Н), 4,13 (в, АН), 3,98 (в, ЗН), 3,58 - 3,41 (т, АН), 3,29 (т, 1Н), 2,84 (0, 2Н), 2,68 (5, 5Н), 2,53 - 2,34 (т, ЗН), 2,15 (5, 1Н), 2,04 - 1,87 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,08 (5, 1Н), 7,92 (й, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,58 - 7,31 (т, в-260 БН), 7,27 (0, 1Н), 6,72 (0, 1Н), 4,54 - 4,35 (т, ЗН), 4,19 (5, 4Н), 4,14 - 4,02 (т, 5Н), 3,91 - 3,22 (т, 2Н), 3,13 - 2,66 (т, 2Н), 2,53 - 2,34 (т, ЗН), 2,29 - 2,14 (т, 1Н), 2,03 - 1,86 (т, 1Н), 1,55 (5, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б 8,07 (й, 1Н), 7,92 (а, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,55 - 7,31 (т, в-261 БН), 7,26 (90, 1Н), 6,77 - 6,64 (т, 1Н), 4,37 (й, 2Н), 4,19 (й, 5Н), 4,12 (5, 4Н), 3,37 - 3,23 (т, 4Н), 3,18 (а, 2Н), 3,07 - 2,65 (т, ЗН), 2,53 - 2,14 (т, 6Н), 2,01 - 1,88 (т, ЗН), 1,35 (в,
ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,13 - 8,03 (т, 1Н), 7,92 (й, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,56 - в-2в2 7,31 (т, 5Н), 7,26 (й, 1Н), 6,79 - 6,62 (т, 1Н), 4,46 - 4,32 (т, ЗН), 4,20 (д, 5Н), 4,12 (в,
АН), 3,29 (т, 2Н), 3,21 (т,, 2Н), 3,11 - 2,60 (т, 4Н), 2,51 - 2,32 (т, ЗН), 2,30 - 2,14 (т, 5Н), 2,02 - 1,87 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,07 (а, 1Н), 7,92 (а, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,57 - 7,32 (т, в-263 БН), 7,27 (90, 1Н), 6,73 (т, 1Н), 4,37 (0, 2Н), 4,19 (5, ЗН), 4,13 (0, 6Н), 3,96 (ї, 1Н), 3,931 - 3,23 (т, 2Н), 3,11 - 2,65 (т, ЗН), 2,42 (т, 4Н), 2,32 - 2,14 (т, ЗН), 2,03 - 1,85 (т, 1Н), 1,41 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,08 (а, 1Н), 7,92 (а, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,58 - 7,32 (т, в-264 БН), 7,27 (0, 1Н), 6,73 (9, 1Н), 4,43 - 4,26 (т, 4Н), 4,23 (Ї, 1Н), 4,18 (5, ЗН), 4,12 (5, 4Н), 4,01 - 3,89 (т, 2Н), 3,45 (в, ЗН), 3,29 (т, 2Н), 3,13 - 2,66 (т, 2Н), 2,52 - 2,33 (т, ЗН), 2,22 (т, 1Н), 2,02 - 1,687 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,05 (5, 1Н), 7,92 (й, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,57 - 7,31 (т, в-265 БН), 7,27 (0, 1Н), 6,72 (9, 1), 4,37 (9, 2Н), 4,20 (9, 5Н), 4,12 (5, 4Н), 3,98 (9, 1Н), 3,91 - 3,23 (т, 2Н), 2,76 (0, 2Н), 2,52 - 2,34 (т, ЗН), 2,29 -2,13 (т, 1Н), 2,03 - 1,88 (т, 1Н), 1,60 (й, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,07 (а, 1Н), 7,92 (а, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,57 - 7,32 (т, в-266 БН), 7,27 (0, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 4,42 - 4,32 (т, 2Н), 4,27 (в, 2Н), 4,19 (в, ЗН), 4,12 (5, 4Н), 3,86 (в, ЗН), 3,29 (т, 2Н), 3,13 - 2,67 (т, ЗН), 2,52 - 2,32 (т, ЗН), 2,21 (т, 1Н), 2,02 - 1,88 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,08 (а, 1Н), 7,92 (а, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,58 - 7,32 (т, в-267 БН), 7,27 (0, 1Н), 6,73 (9, 1Н), 4,37 (т, 2Н), 4,27 (в, 2Н), 4,20 (5, 4Н), 4,12 (5, ЗН), 3,931 - 3,22 (т, 2Н), 3,15 - 2,66 (т, 5Н), 2,52 - 2,34 (т, 2Н), 2,29 - 2,14 (т, 1Н), 2,01 - 1,86 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,06 (5, 1Н), 7,92 (й, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,58 - 7,32 (т, в-268 БН), 7,27 (0, 1Н), 6,72 (0,1), 4,42 - 4.24 (т, АН), 4,18 (5, ЗН), 4,12 (в, 4Н), 3,42 (й, 1Н), 3,29 (аа, 2Н), 2,71 (а, 1), 2,52 - 2,34 (т, ЗН), 229-215 (т, 1Н), 2,04 - 1,87 (т, 1Н), 1,34 -1,19 (т, 2Н), 0,93 - 0,60 (т, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,07 (а, 1Н), 7,92 (а, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,58 - 7,32 (т, в-269 БН), 7,27 (90, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 4,37 (9, 2Н), 4,29 (0, 2Н), 4,18 (5, ЗН), 4,12 (в, АН), 4,02 (й, 1Н), 3,29 (т, 2Н), 3,13 - 2,66 (т, 2Н), 2,52 - 2,35 (т, 4Н), 2,31 - 1,87 (т, ЗН), 1,32 (5, 1Н), 1,10 (т, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,07 (5, 1Н), 7,92 (й, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,58 - 7,32 (т, в-270 БН), 7,27 (0, 1Н), 6,72 (0, 1Н), 4,41 - 4.22 (т, АН), 4,18 (т, 4Н), 4,12 (5, 4Н), 3,91 (а, 1Н), 3,30 - 3,18 (т, 1Н), 2,71 (а,, ЗН), 2,53 - 2,32 (т, 4Н), 2,28 -2,17 (т, 1Н), 2,02 - 1,90 (т, 1Н), 1,32 (5, 1Н), 1,19 (а, ЗН), 1,08 (а, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,07 (а, 1Н), 7,92 (а, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,57 - 7,33 (т, в-271 БН), 7,27 (0, 1Н), 6,73 (9, 1), 4,37 (9, 2Н), 4,29 (5, 2Н), 4,19 (5, ЗН), 4,13 (в, АН), 3,29 (т, 2Н), 3,17 - 2,70 (т, ЗН), 2,68 (5, 1Н), 2,53 - 2,33 (т, ЗН), 2,22 (т, 1Н), 2,06 - 1,89 (т, 1Н), 1,65 (й, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,07 (а, 1Н), 7,92 (а, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,58 - 7,33 (т, в-272 БН), 7,27 (0, 1Н), 6,73 (9, 1), 4,37 (9, 2Н), 4,29 (5, 2Н), 4,19 (5, ЗН), 4,13 (т, 4Н), 3,96 (в, 2Н), 3,29 (т, 2Н), 3,15 - 2,69 (т, 2Н), 2,68 (5, 1Н), 2,53 - 2,35 (т, ЗН), 2,30 - 2,16 (т, 1Н), 2,01 - 1,89 (т, 1Н).
Біологічний приклад 1:
Біохімічний аналіз міжбілкової взаємодії РО-1/РО-І1 та СТ А/СО80
Сполуки тестували у біохімічних аналізах міжбілкової взаємодії, щоб визначити, чи здатні вони специфічно блокувати взаємодію між позаклітисними доменами РО-1/РО-11 або
СТІ А/СО80. Зв'язування білкових пар вимірюють з використанням платформи Аптрійієа
Гитіпезсепі Ргохітйу Нотодепеоив Авзау (АГ РНА) на основі гранул. Зв'язування кожної пари білків приводить до близькості донорних та акцепторних гранул, що приводить до збільшення сигналу у АЇРНА. Порушення міжбілкової взаємодії з тестованою сполукою приводить до зниження сигналу у АГ РНА. Аналізи проводять у 25 мМ Нерез (рН 7,4), 150 мМ Масі, 3,4 мМ
ЕОТА, 0,005 95 Тмееп 20 та 0,01 95 ВЗА. Кінцева концентрація білку у аналізах складала 0,3 нм (РО-І1 з Ніб-міткою), 2,5 нМ (біотинільований Ес-РО-1), 1 нМ (СТГ А4 з Ніз-міткою) та 1 нм (біотинільований СО80). По закінченні часу реакції у аналізі, що дорівнює 60 хвилинам, при 25"7С вимірювали зв'язування з додаванням 20 мкг/мл акцепторних гранул для аналізу АГРНА (покритих анти-Ніїз) та 20 мкг/мл донорних гранул для аналізу АГРНА (покритих стрептавідином). Значення ІСво розраховували на основі апроксимації кривих доза-відповідь чотирипараметричним рівнянням. Репрезентативні дані приведені нижче у таблиці ЗА та таблиці ЗВ. Усі показники ІСзо, що дорівнюють 0,064 НМ, дорівнюють або менше 0,064 нМ.
Таблиця ЗА
Ме 71111711 СюРОЯЛАРОЇТНМЇГГ/Г/:////-
Таблиця ЗА (продовження)
Ме 77771111 бюРОЯЛАРОЇТНМЇГГ/Г/://СС/С/(ГССе С
Таблиця ЗА (продовження) ннн"нже ж ІижНИИаОВЛЗВЩДЕІІ ОЛОВО ТЕ оо ЕЕ іо СТ)
Таблиця ЗВ 11171111 бюРОЯРОТНМЇГ/Г/:/ ни ж нини: ур ши: ж нини ин
Таблиця ЗВ (продовження) 11117111 бюРОЯРОТНМЇГ/Г/://////////СЕ
Таблиця ЗВ (продовження) 11171111 бюРОЯРОТНМЇГ/Г/:/ |.
Таблиця ЗВ (продовження) 21117711 бюРОЯРОТНМЇГ/Г/:/ |:
Таблиця ЗВ (продовження) 11177111 бюРОЯРОТНМЇГ/Г/:/ |:
Таблиця ЗВ (продовження) 21117111 бюРОЯЛАРОТНМІЇГ/Г/:(////////
Наведені вище дані демонструють, що сполуки відповідно до даного винаходу у цілому ефективні при блокуванні взаємодії РО-1/РО-І 1.
Репортерний аналіз РО-1/Р0О-І1 за допомогою МЕАТ:
Сполуки тестували у функціональному репортерному аналізі зі спільним культивуванням, у якому опосередкована ТСЕ активність МЕАТ інгібується взаємодією РО-1 з РО-І1. Блокування взаємодії РО-1/РО-І1 порушує опосередковане РО-1 зниження передачі сигналів ТОК та значно збільшує МЕАТ-опосередковану транскрипцію люциферази. Спочатку клітини СНО, які експресують поверхнево-зв'язані антитіла до СОЗ та РО-І 1 (штучні антигенпрезентуючі клітини, аАРОС-РО-І1), висівали на ніч. Клітини «игКаї, які надекспресують РО-1 та експресують конструкцію люциферази під контролем МЕАТ, розбавляли середовищем для аналізу КРМІ (ЕРМІ 1640 з 2 95 ЕВ5), змішували зі сполуками та відразу ж висівали на моношар ааАРС-РО-ЇІ 1.
Потім спільну культуру інкубували впродовж б годин при 37 "С. Люциферазну активність оцінювали шляхом додавання реагенту ОМЕ-СіІо та вимірювання люмінесценції за допомогою планшет-рідеру. Значення ІСво розраховували на основі апроксимації кривих доза-відповідь чотирипараметричним рівнянням (таблиця 4).
Біохімічний аналіз міжбілкової взаємодії РО-І 1/РО-І1 у відношенні димеризації:
Сполуки тестували у біохімічних аналізах міжбілкової взаємодії, щоб визначити, чи здатні вони специфічно димеризувати позаклітинні домени РО-1. Димеризацію білків (РО-І1 з Нів- міткою та РО-І1 з ЕГАС-міткою) вимірюють з використанням платформи Атрійеа І итіпезсепі
Ргохітйу Нотодепеои5 Абзау (АЇРНА) на основі гранул. Димеризація РО-11, викликана сполукою, приводить до близькості донорних та акцепторних гранул, що приводить до збільшення сигналу у АЇРНА. Аналізи проводять у 25 мМ Нерез (рН 7,4), 150 мМ Масі, 3,4 мМ
ЕОТА, 0,005 95 Тмееп 20 та 0,01 95 ВЗА. Кінцева концентрація білку у аналізах складала 0,5 нм (РО-І1 з Ніз-міткою) та 0,5 нМ (РО-І1 з ЕГАсС-міткою). Після закінчення часу реакції у аналізі, що дорівнює 2 годинам, при 25"С додавали 20 мкг/мл (кінцева концентрація для аналізу) акцепторних гранул для аналізу АГРНА (покритих антитілом до Ні) та інкубували впродовж 60 хвилин при 25 "С. Зв'язування вимірювали після заключної бО-хвилинної інкубації з 40 мкг/мл
Зо (кінцева концентрація для аналізу) донорними гранулами для аналізу АГРНА (покритих антитілом до ЕБГАС). Значення АСво розраховували на основі апроксимації кривих доза- відповідь чотирипараметричним рівнянням (таблиця 4А та таблиця 48).
Таблиця 4А 111 Ме | АСююдимеруРОіЛїнМ | / ЕСеоМРАТ-люциферази.//З/ ни:нининннш: к пиши: пили пи т и ЕЕ: Ж: С: Я ПОЛО 1 ПО ши т и о ЕК: по ПО: ПОН ниви пи т: хи ЕХ СТ: Я ПО НО них: и о ТУЯ: Я ПО: ЗО
АЮ ОЇ 77777777 68121 Ї711111111111111181 нини: пиши пили
ГО АЯЗ ОЇ 7777777777717117989877711111111Ї111111111111111811
АБ 77777111111115256/Ї1111111111111116сссСсСс2 п то: ЕХ СС: Я ПО: ЗО
Таблиця 4А (продовження) 111Ме | АСююдимерУуРОІЛїнМ | / ЕСеоМРАТ-люциферази.//З/
А ЇЇ 777777777117171719071 11111116
САЛО Ї 77777777171717171717118901111111111711111111111111191
С АЙОЄ | 77777777777711150М 7 Ї77777777111111171811
Таблиця 48 111 Ме 77 177771 АСюдимеруРО!їнМ | / ЕСо МРАТ-люциферази.д//З шими: з: ви СТ: Я ПО ВО шими: т: ви о: Я ПОЛО пе ОО ни : з ли ЕТ: Я ПО: ЗО шими: т: ши о ТЕ ЕТ Я ПО ПО пи «зх: В ПО: ХТО ПОН М: ПО 848 1111111111117я1111Ї111111111111116
Таблиця 4В (продовження) 1110Ме 7 177711 АСюдимеруРО!їнМ | / ЕСо МРАТ-олюциферази.д//З ших: ЕС: т Я ОО с ВО 08-79 1777777711111111111700775.11711171717171717111171881 пи : з: ПО: Ж: Те ООН ПОЛОН 1: КО ни: У ПО: ТЯ: ДО ПО: ПО 11 влЛоб /177777777771111111178396.Ї7111111111111111601ссСсСсСсСс2С
Таблиця 4В (продовження) 1110 Ме 7 177711 АСюдимеруРО!їнМ | / ЕСо МРАТ-олюциферази.д//З пи: 1: Пет КУ: ООН ПО 1: ПО 0 Вл2217777777111111111112654/ |Ї11111111111111116сссСсС
ВЗ 17777111 1048611 11111118 1136 177777771111111111166.999,.7474.4......4.. ЇЇ. 777777777777771717178111111117С1С пи: ЗЕ Тл ПОС 1 ПОД КО НО
Таблиця 4В (продовження) 1110 Ме 7 177711 АСюдимеруРО!їнМ | / ЕСо МРАТ-олюциферази.д//З 10797 177777711111111111186371 11111118 10вле3 17777771 3И61111Ї1111111111111116сСс1 1095 17777777111111111115792Ї111111111111119111 11799 17777777 17468777 Ї71111111111111116сссСс21 110 В214 7 177777711111111111135785./ Ї711111111111111181
Таблиця 4В (продовження) 1110 Ме 77 177711 АСюдимеруРО!їнМ | / ЕСо МРАТ-олюциферази.д//З пи хх о АС: Я ПО: ПОН
Ва 11111111 17941 11111119 пи: З 5 ПОООЯ ПО: ЗО ни: Ух п хи: по ПО: ОО 0067 111111111111111725611Ї111111111111119111
Таблиця 4В (продовження)
Мосс | АСво димеру РОГ 1 1 нм ЕСво МЕАТ-люциферази в-271 1,905 в-272 112261 11111116
Біологічний приклад 2:
Аналіз ОРК40
Вибрані сполуки були протестовані у функціональному аналізі ОКР4А0О, як описано у Вгізсое,
С.Р. еї аї. (Вії. У. Рнаптасої., (2006), 148: 619-628) для визначення агоністичної/антагоністичної активності. Було показано, що активація ЗОРК40 жирними кислотами приводить до збільшення внутрішньоклітинних рівнів Са?", та ця дія опосередкована Сад/11. Використовуючи лінію клітин
НЕК-293, тимчасово трансдуковану для експресії ОРК40, оцінювали агоністичну/антагоністичну активність вибраних сполук.
Зведені дані методів . : Вимірюваний Спосіб відсутній
ЕРА! (й) Людське (100 мкм рекомбінантне | х. о Кімнатна Внутрішньо- . (САР4О) : лінолевої . . 241 | Флуориметрія й А (клітини НЕК- температура | клітинний ІСа-" (Агоністична дія) 293) кислоти для контролю)
ЕЕАТ (п) людське пінопева (СРА4О) рекомбінантне Кімнатна Внутрішньо- . . : кислота й - 2.1 | Флуориметрія (Антагоністична | (клітини НЕК- температура | клітинний ІСа-" . (20000 нм) дія) 293
Результати
Таблиця 5:
Агоністичні дії 000 Кнцентрацяснм)
АВ Ї7777111710 17771117 06111771 -9 1111131 ге и Го пох ПО ПО е Ж НОЯ ПО о Ж с в-149
Таблиця 6:
Антагоністичні дії . Фо інгібування відповіді контрольного агоністу 000 Донцентраця мм) в-149 1о7171111801111717111117150 |в
Висновок
Як показано у приведених вище даних, вибрані сполуки, протестовані у функціональному аналізі ОКР40, як описано у Вгізсоє, С.Р. еї аї. (Вії. У. Рпагтасої!., (2006), 148: 619-628), не показали агоністичної активності та дуже слабку антагоністичну активність (0-43 95 інгібування при 10 мкМ).

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (ПА) Е! лож ти (73) М З «фани ек ФІ «их Йх в. В (ПА) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: кожен з Х", Х-, ХЗ та Х" незалежно являє собою М, СН або С23; кожен 2" незалежно являє собою галоген, -ОНае, ціано або -С:-валкіл; кожен 73 незалежно являє собою галоген, -ОВ2, -Мз, -МО», ціано, -МВ'В2, -50282, -502МВ2ВЕ, - МАгБО»гВа, -Мнас(О)Ве -С(0)На, -С(0ОНе, -С(О)МВеВе, -МАНаеС(О0)ОВе, -МАеС(О)МВ'Вг, - ос(О)Ммнене, -Ммна(О)2гМнане, -С(О0)МНа(О)2МАеве, -Сівалкіл, -Сгвалкеніл, -Сг-валкініл, -О-С1- валкіл, -С1-вціаноалкіл, -С1-єгалогеналкіл, -0О-С:-вціаноалкіл, -0-С.-вгалогеналкіл, -Сз--циклоалкіл, -С1-валкілСз-вциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та ЕЕ"; та де алкільна, алкенільна, алкінільна, Сз-вяциклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна групи необов'язково заміщені 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», - Мз, -ОВ2а, галогену, ціано, -МАенье, -С(0)На, -С(0)ОНа, -О-Сі-вціаноалкілу, -С(О)МАаР», - МмАаб(О)Ва, -МНаб(О)ОНа, -5(0)282, -МНаБ(О)2Ве, 0 -5(О)2МнаВе, 0 -МАаБ(О)2МАеаВь, С- С(О)МАг(О)28МАаР» та -Сз-вциклоалкілу; А" незалежно являє собою -С:-валкілМе" 82, -ОС: валкілМе"! 82, -С:-валкілоС: валкілМе"! 82, -МА2- СтівалкілМА"Ве, /-С1-валкілС(О)МА' В, /-О-С1-валкілС(О)МА'Я?, -О-СівалкілС(О)ОК, 0 -5-01- і имо-(А) валкілМм В, -Сі-валкілОкКа або ; де: /" незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МНа-, -5-, -5(0)- або -5(0)2-; М незалежно вибраний зі зв'язку, С:і-валкілу, Совалкенілу та Сг-валкінілу; де кожен алкіл, алкеніл або алкініл необов'язково незалежно заміщений -ОВ2е, галогеном, ціано, -МВ2Е? або -Сз-вциклоалкілом; Ї7 незалежно являє собою зв'язок, -О-, -МНа-, -5-, -5(0)- або -5(0)2-; кільце А незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де кожен циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОНа, галогену, ціано, -С:-валкілу, -С1-вєгалогеналкілу, -С2- Ко) валкенілу, -Сг-валкінілу, -О-С:-вєгалогеналкілу, МКаВ», -С(0)На, -С(0)0Н2а, -ОС:і-валкілСМ, - с(О)МмАане, -мвас(о)вга, -«МНаС(О)ОНВа, -МНасС(О)ОвВаг, -С(О)М(АЗОНе, -5(0)282, -5(0)2МВ2РВУ, - МАгБ(О)2гАе, -МАа5(О)2МАеВе, -С(О)МАгБ(О)2МАеВе, -Сзвциклоалкілу, гетероарилу та -С:- валкілСз-зциклоалкілу; та де алкільна, алкенільна або алкінільна групи необов'язково незалежно заміщені -ОНВе, галогеном, ціано, -МАВ2Р:? або -Сз-зциклоалкілом; кожен Її незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен К! незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -Сзєциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С: валкіларилу, -Сі-валкілгетероарилу, -С1- валкілгетероциклілу, -Сі-алкілС(О)ОКа, -СовалкенілС(0)ОКеа, -5(0)288, -5(0)2МВеВЬ, - С(О)МНгВ(О)2На та -С:валкілСз-вциклоалкілу; де кожен алкіл, алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНа, ціано, галогену, Сі-валкілу, -С1-валкілока, -С1-вціаноалкілу, -С:і-вєгалогеналкілу, Сз-вциклоалкілу, -С:-залкілсзациклоалкілу, -С(О)На, -04- валкілС(О) та, -С(О)ОНа, -СівалкілС(Ф)ОВа, -МВеНРе, -ОС(О)МВеНе, -МВаС(О)ОВУ, -С:і-валкілюва Ве, -С(О)МВаНЄ, -Сі-валкілС(О)МВаВе, -502Н2, -С:-валкілеОгНа, -502МВ2НАЄ, -С1-валкілЮ2 МАЕ, - С(О)МАг5О» Не, -С1валкілС(О)МаБО» Не, -МНАС(О) ЕЕ та -Сі-валкілмМва С(О) Не; кожен К? незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -Сзєциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С: валкіларилу, -Сі-валкілгетероарилу, -С1- валкілгетероциклілу, -Сговалкіл-ОНа, -С1-валкілС(0)ОК:г та -Сг-валкенілС(00)ОКа;
де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОНа, ціано, галогену, Сі-валкілу, -С1-валкілока, -С1-вціаноалкілу, -С1-єгалогеналкілу, -Сз--циклоалкілу, -С:1-залкілсзациклоалкілу, -С(О)На, -0- валкілС(О)Ва, -С(0)0ОН2а, -СівалкілС(0)ОБКа, -МАаВ», -СівалкілмвВаВ?, -С(О)МАеВ», 0 С- валкілС(О)МЕКаВе, -5(0)282, -Стівалкіле(О)2На, -5(0О)2МНаВ», 0 -Сівалкіле(О)2МАеВе, сС- С(О)МАВг5(О)282 та -МВаС(О)ВЕ; або К' та К? об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, -Сг-валкенілу, -Сг-валкінілу, -ОВУ, - С(Ф)ОВа, -С.івціаноалкілу, -С1-валкілОка, -С1-вгалогеналкілу, -С1-залкілСсз--циклоалкілу, -С(О) На, - Сі-валкіле(О) га, -С1-валкілС(0)Оа, -МА2НВЕ, -С1-валкіліМКанвь, -С(О)МВаРВе, -С1-валкілС(О)МАаВе, - 5(0)2Нае, -Сі-валкіле(О)2На, -«(0)2МВаНве, -Ф0О)мМ-5(О)ВгмМнване, -С(0)М-5(0)В8аМАВаС(О) Ре та -С- валкіле(Ф)2гМмнаве; кожен З незалежно являє собою водень, -Сі-алкіл, -Сгвалкеніл, -Сз-єциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -Сівалкіларил, -Сі-валкілгетероарил, -Сі-валкілгетероцикліл, -С2- валкіл-ОВае, -Сі-валкілС(0)ОК:г або -СгвалкенілС(0)ОКа; кожен Ка незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -С:-6ціаноалкілу, -С:-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; кожен Б? незалежно вибраний з водню, -С:і-валкілу, -С:-вціаноалкілу, -С:-вгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз--циклоалкілу, -С1-валкіларилу, -С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; або Ба та К? можуть бути об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-4 групами, незалежно вибраними з -ОВ/, ціано, галогену, -С:і-валкілові, -С.-вціаноалкілу, -С1- вгалогеналкілу, -Сз-зциклоалкілу, -С1-залкілСз-зциклоалкілу, -С(О)В, -С1-валкілС(О)ВК, -С(ООВІ, - Сі-валкілС(О)ОК!, -МАНе, -Сі-валкілМАЙА», -С(О)МАНе, -Сі-валкілС(О)МАМА», -5(0)28, -0- валкіле(О)2ВІ, -5(0)2МВ'Н», -С1-валкіле(О)2МВ' Не, -С(О)МВ5(О0)289 та -МВ'!С(О) 8; кожен КУ незалежно вибраний з водню, -ОН, -Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу; ВУ незалежно вибраний з водню, -С:-валкілу, -Сз-Свциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілСз- вциклоалкілу, -С:-валкіларилу, -Сі-валкілгетероарилу та -С:- валкілгетероциклілу; кожен ЖК! незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сзациклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу; та ЗБ кожен Ко незалежно вибраний з водню, -Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілсзациклоалкілу, -Сівалкіларилу, -Сівалкілгетероарилу та -С.- валкілгетероциклілу.
2. Сполука за п. 1, де сполука має формулу (ПС): 73 в! соя З 2 КС 4 в ря ів во «(нс або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1, де сполука має формулу (МІА): 73 Е! Ох М (2 М с фі «фани: т л Й! в? (МА) або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за п. 1, де сполука має формулу (МІС): в! оо: З Н 2 АМКУ М В и й ве у (мс) або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де кожен 7" незалежно являє собою галоген.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де щонайменше один 23 являє собою галоген, -С:-валкіл, -О- ціаноалкіл, -О-С.-вгалогеналкіл або С:-валкокси.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де щонайменше один 727 має формулу: плас М незалежно вибраний зі зв'язку, Сі-валкілу, Совалкенілу та Сг-валкінілу; де кожен алкіл, алкеніл або алкініл необов'язково незалежно заміщений -ОВ2е, галогеном, ціано, -МВ2Е? або -Сз-вциклоалкілом; кільце А незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де кожен циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-4 групами, незалежно вибраними з оксо, -МО», -Мз, -ОНа, галогену, ціано, -С:-валкілу, -С1-вєгалогеналкілу, -С2- валкенілу, -Сг-валкінілу, -О-С:-вєгалогеналкілу, МКаВ», -С(0)На, -С(0)0Н2а, -ОС:і-валкілСМ, - с(О)МмАане, -мвас(о)вга, -«МНаС(О)ОНВа, -МНасС(О)ОвВаг, -С(О)М(АЗОНе, -5(0)282, -5(0)2МВ2РВУ, - МмАаБ(О)гАе, -МАаБ(О)2»МНаве, -С(О)МНа(О)2МАеве, -Сз-зциклоалкілу, гетероарилу та -С- валкілСз-вциклоалкілу.
8. Сполука за п. 1, де Е! та Б? об'єднані з утворенням гетероциклілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -С:і-валкілу, -Сзациклоалкілу, -Сгвалкенілу, -С2- валкінілу, -ОНе, -С(0)0Н2, -Сі-вціаноалкілу, -Сі-валкілОКе, -Сі-вгалогеналкілу, -Сі-залкілСз- вциклоалкілу, -С(О) Ва, -Сі-валкілС(О)Р2, -Сі-валкілС(О)Овае, -МА2ВУ, -С-валкілюва ве, -С(О)МВеНЕ, -СівалкілС(О)МВаВе, -5(0)288, -Сі-валкіле(0)282, -5(0)2МНаВ?, -С(0)М-5(О)ВеМВаНЬ, С- С(О)М-5(0)ВаМАгС(О) В» та -С:-валкіле(О)2М Вар».
8. Сполука за п. 1, де щонайменше один з Е!' та В? являє собою -С.:-валкілгетероарил або -С.- валкілгетероцикліл.
10. Сполука, вибрана з Таблиці 1А, або її фармацевтично прийнятна сіль: Ме Структура то о) М | у Ал о. М Фф Ф шк нг |і Н ів; М. СІ ЕЛЕ М Е Н ве М М д-2 | чу вда о. М М он ні Н о- ЛВ с сі ФІ ЕСЕ М Е Н
Ме 00 |Структура то Ге) З б м Ф С хв й що нг | Н о М В ху сі Щ ЕЛЕ Е Н то о) Й Іа кА о М Ф Г мк й: он ні Н о М М. сі ЕЛЕ Е Н то о ми М ОН е ккд ОО Н | Н сі о М ху СІ М Н то ми М он ке Фев щи: Н щ Н сі о М ху СІ М Н то а н м КІ 0 ей ОА о
- о. М М Н | Н с о М М хо СІ Н то мя м он ха | зар
Я О.М М о Н щ Н с о М М к СІ Н то М М М Ге) н Аз о. М ве: Н ще Н сі о М М ку СІ Н
Ме 0 |Структура то о 0-х А-10 Ф ГУ Он о. М "М о нг й
М М.О, СІ ЕЛЕ Е Н то р М ' А-11 | Ф Га вд
- о. М М о ні й
М М. сі ЕЛЕ Е Н то о М он «а дО н Гі Н о ХВ с сі Ще ЕЕ Е Н то о М он са пси Н щ Н сі о М ху СІ М Н то а он Аля о М Ф Фф С о- ЛК хх сі щ Н то о - А-15 Ф ФІ Он о А. М 3 с Ї М Н то Р М ' м доро но А Н о Х с сі й Н
Ме 0 |Структура о МИ нну ки м АЖ Си о. М М о нг ві
М.Х сі ЕЛЕ М Е Н о о мив он ма од о о. М "М ні в о М М. ж сі ЕЛЕ Е Н о о М М НК А-19 | Ф М Он - й Б м Фф "нг в о М хо СІ ЕЛЕ М Е Н о о А-20 | Ф Ф хо.
о. М М о "ГІ в
М. А СІ ЕЛЕ М Е Н Е Н ЕЕ вевовашох: М,, Аг! ко тору М мМ Ак мМ но- М Ф) о. Е Н й й со й М М М | нн о но М. А.М од Е ЕЕ Н Гоа со, М М низ ок
Ме Структура Е кое Н вав щиє А-24 о й КО, змо и, но о. кое Н Фф со й М СХ он М,, о А-25 о й Кф, Мм7бсо с - М но о. М о ЕЕ М А-26 й Н Що вом о: М, с зи Се а, | М но не о. М ща ї : щ и Ко ване, 7 - о о он їх М о ве М - Солоу» ване, й й о (в) ОН -
Ме Структура М ща Ї н че сс у Ж нг / с ох й о. Й Н Е щу М сі М вад зо М М о. Й Н Е о ЩІ: с М М о но Н Н А-31 ме М Ф 9) иа о. Й Н Е ЩІ М сі М вано щ з ССО Ї М М но ший о. Е Е Н о Лон кое с М М о бобува пев навони моли о. Е Н КЕ со М М о ! в; А-3А о | м КВ, Ф М о ДЖ м М но о.
Ме 00 |Структура Е Н н | н в) Азе з СС но о. Н Е Е Е СІ М М Ге) Н Н А-36 о, ще м, Ф о но о. Н Е Е Е СІ йЗ М М Ге! Н Ін ви ут М НК й о но о7 - т (Ф) м М А-38 о. ОМ Ф фе с Н | Н о М М ху сі ЕЛЕ Е нН но ра о део м М А-39 о. ОМ Ф фе с Н | Н о М М ху сі ЕЕ Е нН о7 гло б м Ф С даю Я о ні Н о М М ху СІ ЕЛЕ Е Н то «73 Її он ке уд ОТ н |і Н о М М ху. СІ ЕЛЕ Е Н
Ме 00 |Структура о є) Ж д-42 | Ф Ф чи Он
О.М М н | Н о М М ху. СІ ЕЛЕ Е Н о Ге) З Ід се посуд о. М "М н Гі Н о М М ху СІ ЕЛЕ Е Н о Хром й д-44 ще мМ ні Н о М М. сі ЕЛЕ Е Н з Е о Н в с я руту й М, хх но бонове » село н о. - Е о Н бер Куєо й М, хх ел О » но ий о - Е о М НОо- 70 ва сі мит Ку хо ки Уго он о.
Ме 00 |Структура Е Со - М, КУ Що д-48 о у М» КІ Ф ОН М ом но ие Е Те - М, хх .,, А-49 оно с Ф он но о. то Е паОоН і й Щі п І Н - М, хх що ев КО УСІ села
Н о.
к.е Н со ж М ду М,,, щ А-5І1 Ї «і, мо он
М. Ак М хх о о сон й Е КЕ /Е со Мт дО М, Фф щу А-Б2 і «о, Мм'сТо он
М. А М Ге о тон В: Е Н КЕ /Е М і вебввавея но М,, Шо ефе по
М. А.М од Бор СІ зим о З М, Фф |. он два но 03 ак, мо м. А М о.
Ме (Структура Й евоФ: но ,. Шо пра ФІ;
М. М о. Е КО/ОЕ - м вав щия М, о он й й Мм' со он А-56 о | і М М о. Е Р дув с М о Н Фф сі т; : ака змо люд ДОС
М. б, М о. Е Й: ден й: М веб; М, и А-58 он ЯЗ Ко, Що Мо о М М о Н г М Е/Е р м о евевеанве он й М, зм Ге! Аг5У о | В, (Фі М М о Е й сі ит Н | он (Ф) д М,,, М о мою Остер
М. М о. Н г М р Ор веб; Р ака Мм'со А-61 но
М. М о.
Ме 0 |Структура о. он ке М Н со й о М, хо | Н о о воре сі їх 7 А 63 Ду М М ноу х о Е Н БЕ М ев М, д-64 оно А с, Фк М М ноу хо о Е Н
Б. М веб М,, А-65 оон А (у, Фа; док хо ОМ о. он Е Р дб ук я СИТО М М ноту хо о он Е Ге дб ук ци шевеФа: я ДИТ М М ної и»
о. Е То Бр сом М Н Фе | оон А-68 - "Й ЩО, Ф Ж. щу М М 0 (Фін! о.
Ме 0 |Структура Н Е КЕ сі зим М. -о Н | - Н д-69 м» ме Ф М о ий о оон о Н Е КЕ сі зт М. -о Н | - Н А-70 м» м, фі М'то ий о7тоно ох Е Со Тир но А-71 ЗА М» І Ф хх Он моих мо Е Со й Ще (я сі м м - М, сх А-72 он м КІ, Ф он М М ноз мак од Е Се й Ще Щі сі Й м ,; х во дру те М М од Е Со КЕ ТОЕ й сі М н Фе чу рон А-74 оц щ КІ, Ф М М о.
Ме 0 |Структура Е Со КЕ сом Ч Фе чу рон що ен УСІ М М но мак о Е Н КЕ со м М ч Кн о хе С у моих З о 97 сон Їх: Е Н (є) АК сої М М о но н | нн ки срОотОоря мими о. БЕ М со М ха СО М,,, 5, ма сер» М М р о о сон - Е Н є) БАР со М М о но М хо | Н Ав СК у М ДМ о Е Н КЕ с М М ці (он о Н М, З чо ДИТ ц а ичи й-оНн Я од Е Н КЕ со - М М н Кн о д-81 м КВ, Мм7То но мими Ге) од
Ме (Структура Е Н ЕЕ со М М о н ЇЇ н А-82 | М» К, (Фі М 9 о Мих о о. то Е разова А-83 о зи М. в: - Н | ц он г й о. то Е ТК Ку А-84 М, Же 5 Х т Он но й о. то Е вето А-85 зи М, і: 5 і ; ще дае он но и о. то Е ев Ад-86 зи Ми, й: 5 ще он о. ве Е руповуиняя хх Я А-87 о М х М,,, т А м ом он но ий о.
Ме 00 |Структура - Е 7 Н М рев нед Н Н хо що ен УСІ
Н о. й то гу ОН і й Ще т п Н А-89 зи М, і: Н Ге) о і ЯМИ ОН і й Ф сі І Н М М но й о. Е паон М,, хх шШшШеже А-91 М | М Ф но й о / Ф і й Ще п "З Н д-о2 о зи М, ха МЛ м с 4 од то Е "пон і й Ще с "З Н Щ вже аев Н нори Ге) од
Ме |Струкура то Е Жоучон і н ув М,, З - ОО М м но ий о. то Е Жов і й. Ще ау зх ие ново М м о. -
Е у. М ово - М, Сх нн убожове м М ноз о. ж Е Т М вовни хх щ щшвожанае о. з Е Т М рив А-98 о зи Ми, і: М МЛ ом нс - її о... ж Е Т М ад» Щ шок е Н зерну о.
Ме 00 |Структура е М БАР сом уко фобочи (Ф) ех М, А-100 Н | с М АМ но о. Й то е М Бр сом М о ці «нн М, А-101 Он м» С Ф но моих о е М БА со ом уко Н -н М,, А-102 о ооо Кк Ф М І ем НОМ мо е М БА сом уко Н -н М,, А-103 о оз Кк Ф М АМ я ни мо - о Н є М РА со ом уко Н 1 н М,, А-104 о ооо Кк Ф М м но о -к о Н е М ДАР сом уко боби М,, еко М ам но о.
Ме Структура - Е т М Ки КО хх но вожове М М
Н о. то Е н урок сом М М Н | н о Ж А-107 Ге) Н "Ше КТ) Ф но? ЗА ак о. он е ри АР сі М й А-108 М й ее М М ро) ! С вавевОа В: зх он нн виводи; ної Ак ро;
11. Сполука, вибрана з Таблиці 18, або її фармацевтично прийнятна сіль: Ме 000 (Струкура - (в) в о ще о) а
М.М ок о. Е то рад он Бі в-2 с шк Ф Кх М М о.
Ме 0000 (Струкура - о Е Жов сом М Тесля ОО 1АЛОССТО с-м 2 ук о о он - з о Е Жоучон но. 270 Е Е Фі СІ я М в-4 т НІ Ф й: М 2 о. М Е СІ 7 М и Ж ДСО ОО М; в-5 Щі ХМ Си, же ноїо Н Е Е сі й М М о Е ху | Н Од О М; ХМ щі й но о Н Е со М М Е (Фі т о Е х ит в-7 ХХ Ж ного ме 00 |Структура М Е щ Н он) Фе М в-8 М, М 7 0- но 7 Ге, то М рай о сі Ф СІ М | чо оо, ж но ваза М -М о. то Н сі (я сі м о: в-10 о У Кг) Ф ж но й | ом о - ц но М вузов; хо в-11 Ж Кт) Ф
М |. м о. М Е щ Н он) М (в) в-12 де
М.М Н /й 9 м о- но М Е ща Н НВ, Ф М в-13 Що М, М 0 но-Х (о,
ме ДСтрупура М ( о Н в-14 сі Ф сі ми 2: о, хх о Зоря, ощоде но о. Н со МИ со с Кн ад; в-15 М но о-- о Н вада реа; в-16 Щі ро. ре о-- но о Н со МИХ со с | н ОД; в-17 . М й о но-Х о Н вада реа; в-18 Щ ро. Ф; : о-- Ж но7о
Ме 000 Структура М о о М в-19 но СІ Ф сі ми Мн й ш- Ж М АМ ок то Н сі ЩІ сом о: н О,, хх за Шецеде М АМ но. о - (в МН (о; 2 дв уфовваноя в-21 с НІ Ф зим М | м о М чеовеавог; Е хх раза в-22 ХМ Н й о м о но З М
М
У. в-23 щ Н ваше М М о.
ме |Стусура то М он сі Щі вот но хх в-24 «да Ха п) Ф
М.М ом о. то М сі Ще сом Моно в в-25 хх Кг) Ф но м. М ом о о. то Н сі Ще вом но в-26 о хе о) Ф З но | ом о то М сі Що вом М но В-27 дО Ф ХУ Н но. ри М о о. то А М Сай човин; а Іза У ЗМ о о. М ЕЕ ати м о Е к Н педоши в-29 их Н й б м о но жк Фуко
Ме 000 |Структура Н со МИ оо с Кн о . юр М в-30 Х я М о во Е Н со МИ о с Кн о . еф у Оу М в-31 ) и М о Га сі Н со й МИХ со с Кн он) (Фі м в-32 ХМ Н й о 7 жк уд Н сої м о с Кн (Ф) 1 Оу в-33 их М о 2 Ме ТЕ то М хом в-34 ц г п) Ф Ге) М АМ ра | од Н ме 00 |Структура Н со МИ со с | н он) Мм' со в-35 Що; Н /й о м о-. но М Е | Н с о) Ме) в-36 ее:
М.М Н й о м о-. но - «АКТ» в-37 пак ЗИМ моих (а од то Н я М Вг Ще сі Ко Н в-38 мзро». хм р Су М Мои Н о то М в-39 хх Кк) Ф М | м о Н СІ с М М о с | н о . еф Оу в-40 М, М Е 0-4 Е ме |Стусура то о М 65 АКАД О в-лї Ех шк Ф м. М ом о. то М А МАДАМ ТО в-42 О,,, но | Ха Ф М М о. ве Али» М У А МАДАЮ ТО в-43 О,,, ної | Ха Ф М М о. то М о сі о Щі сі Оу в-44 й с но ке (ФІ моих о. то
НО. ро М сі ФІ сом о: Н в-45 Моро» с зим щи Щі о. М СІ 7 М о с | н но- 22 О», с М7сТо в-46 й М М 7 ме 00 |Структура Н Фі со о: н СІ о хх в ей Й І но-5, , Х ММ Си Н со й МИХ оо СІ з Н (Фе) І, ей ТО в-48 М, М о) жк Н СІ 7 М М о с Кн о о) Ще Мм'со 4 Ше в-49 но ро; С о жк Зо шо в-50 У п) Ф хх
М |. м о. їмо В-51 У шк Ф ХУ М | м он о.
Ме 000 |Структура ща ве Що ваша М М о. Н со МИ о с Дн он) (Фе Мм7бсо в-53 о ще р бо Н со й МИХ со с Кн он) Мм'со в-54 Що.
М.М Н й о м о-. но 7 Н СІ й М М о с | н о я 6 Ку Оу в-55 М, М о у М Н со МИ -о с | н о я в у Ору их в-56 М У о щу М ма
Ме 000 Структура
НО. 0 й о Ф СІ і Уон в-57 з КО, ке) М АМ о. є) й но уй о Ф Сі Кон в-58 ще ЩО, м" со М АМ о. й о сі о Ф сі 7 У он в-во но 03 рак, т М АМ о є) й й ССО он в-6о / ще ЩО, Мм7со М АМ о то Е Н
НО. 0.0 КЕ сом М М ло» В-61 У шк Ф хх М | м о. то БЕ М (Ф) 2 о ф сом но в-62 ху п) Ф ХМ М | м о. то БЕ М рай ; дО в-63 О,,, но 03 г Фф М АМ о.
Ме 0000 Структура то Н о сі ЩІ со ом | а: в-64 Шк ве Ф хх н- ДМ о Н со пекан с | н у Ж в-65 но ХМ, С о
А. Н со МИ со с | н о НВ, Ще М в-66 що ро; М о
А. Н СІ й М М о о 9 о | н но 0 м'о Б: в-67 М, М в)
А. Ме ЗМ - М о Н реве; нн в-68 ХУ шк, Ф хх М Ак о.
Ме 000 Структура з "ШІ : (о) Я М к сі Щі Кто в-69 У шк Ф М М АМ о. о ц (в! М но ово вог: в-70 О,,, й 9 ра М АМ о. о Й (о! 8 М но с ЩІ у но В-71 У п) Ф У М р о. о у (в! 2 М но с Що вом о: в-72 У п) Ф хх М р о -ж "ШІ ї (о) Я М со 2 5 в-73 хх шк Ф М М АМ о. з М о Н ЦІ М М о СІ їй о в-74 зи, сх но | Фф М АМ о.
Ме 0000 (Струкура Ф гі он реа; в-75 Ше о М оо Ве, КИ о-- Ф Ї Ф он с о о о с о м7бСо в-76 ше ке Н Хм М 0- то
НО. 20 М КК В-77 о, с хх Зоря М | м З о. то М (8); 2 6 КО в-78 У п) Ф Ж м. Ж м о. Н соби мМ, оо сі Ж н в-79 о ШК Ф м'те но ве ММ М о-- то
НО. 20 М с фі М но в-80 с п Ф ЗАМ м. М ом о.
Ме 0000 Структура то о А М рай ей 8 КО в-81 Же шк Ф жим М ом о. то Н ооо; в-82 - зи а ше он о. то сі ЩІ сі З М Сон в-83 Сон з шк Ф с М М но-Х й Ге); о. М а но оо о З ш- -ї чу НО Хм С о-. о с но СІ о Ф СІ | д- ,,, сх в-во ра, он М М о то М сі ФІ сі З он ши ваше У р2лх о о.
Ме 0000 Структура то о) човнах в-87 Мн хх шк Ф х. нНМ- ФІ | ом о)
о. то Н сі сом МИ оо н в-88 --МН У п) Ф хх ФІ | ом (о!
о. то о сі сом ва нн Н в-89 зо, йЗ М МЛ он ра а - о! о. то Н СІ со МУ М М о н в-90 со йеЗ М МЛ ом ра а -
о о. : Н мА а й но бо зм й й 6-Й Те) М, М о-. то Н сі со ом М М о нн в-92 с | сх п) Ф сх м М М но-Х й є) о.
Ме 000 Структура то М сі Що вом Моно в-93 ефе Ф хх - М М шк (Фін! о. то Н СІ (Фе СІ ми 2: щоб ДА М | м о. то Н сі сом М М, с-о н в-95 ! ши, С Ф х но ХМ і М 7 й о М рай о сі Фе ої КТ но сло, хм но СООТО М АМ о М о 2 О,, хом ни вщаде М АМ о то Н сі сім М М о н в-98 ел Ф Ф ху СО | м о о. -- є) Н НО, -2о сі (Фі сі м но в-99 ЗО, Ф, Ж М | АМ Ф о
Ме |стрипура с сі сі Ї Фо рон ДОМ; в-100 ке о -еф Що; М но У. ьо о Н А М о сі Ф см но в-101 ши Хе ЩО, й: Н М | ом Ф о. - о Н чових; в-102 он ЗО, і: М У о. А М сі Ще вом о: в-103 жо, хх о- 3 В | ом 5 Ще М -
Н о. Н со й о: нн оо ЗМО в-104 ро; ке Ф х но в; о-- Н со й о: нн о змо спе совови (0) М М оди М об й мо |струкура то о М й но с Ф |і но в-106 с он) Ф Же ше | ом о. то М (в) 74 но-/ СІ ЩФ СІ М | Кун в-107 у с ШІ Ф Же - | к о. Н со М М. -0 н Со, змо нер во М й; М о-- М - ов ВИ ДИКО т се о и в-109 НМ щи Фі Ф "т Хм М о-- Н со й МИ оо Е | н Е Оу ов. змо в-110 що с Фі Ф і о-5-МН о х- Х о) М В. - в оо сом М о сі чу й В-111 І "МН он) Щі М о--
ме |Стусура - о Н о сом МИ со хуя сі ф Ян в-112 "МН о) Ф о ве, М о-- - о Н о сом М м У сі Ще Ін й вже о ве, М о-- то о М с но- сі Ф сі м | М но в-114 ; Же п) Ф й сь о. то М се) сі Ще СІ я Моно , хх силове нове М Ам о. сі М Ж ДО -о лого Н М М но К й о. М Е сі М Б ДО о що Й в-117 Щі ХМ М М сон о- 7, Н /д о ме 00 |Структура М ЕЕ СІ 2: : Од: НВ, Ф 7 в-118 ХМ М 0 но-Х о то л М о в-119 Ф ГУ. хо о. ом Пе; Н | Фін! о ХК с сі ЕЕ Е Н то о ої в-120 Ф ГУ. хо о ге Пе; о ХВ с сі ЕЛЕ Е Н М ЕЕ СІ М но ; вода: в-121 хх
М.М Н й ом о-. но М ЕЕ СІ о: ; вод; он) (в) в-122 де
М.М Н р 9 м о-. но Що сі з М СІ он) Мо в-123 СЕ | о Н ММ но Я Ум Н
Ме 000 Структура Фе сі з їх сі он) М Ге! і: здо в-124 се | Н й Х М Фін. н р ро; Ге) М бО- Н М й о Е КЕ 1ОЕ й М в-125 (Фі вм о: о, ху Життя т ши, Ф НК г о. М о Е Н полон З в-126 Ф СІ м о: хх ЩО, КУ
М |. м Ф о. М й о Е Ге) Е Е - М ною бе куоя хх ШІ ХУ М | м Ф од Е М човин нео да ОО Н но М АМ о.
ме Структура Е Н в-129 хе С) Ф о М | ом о. Е М АК КО в-130 О,,, но ваше ї М ДМ о. Е М (в рова ног; В-131 с п) Ф о М | ом о. ї ФІ сі з ужон СІ о) М (Ф) в-132 де но ХМ Я У Ге) М бо- Н Ще сі ще М СІ - он) Мм'со в-133 ке Фі | (в, Н М М но реч; Н М Е Е СІ 7 М о Е щх | Н ОД; в-134 Щі М М М 0о-- он (в
Ме 000 |Структура Н Е со М М Е Ф т о Е хх он Фе "т в-135 х й о угон о Н М КЕ СІ й М о Е в | Н вк, (Ф М в-136 х. А М /й й о й 07 Тон Н М КЕ СІ с М о Е в | Н НК, (Ф М в-137 т у. 7 М /й Сх й 07 тон Н со й М М побу єанох Е хо в, (Фі "т в-138 ХА ки й 07 Тон й М сі (фі вом М но в-139 о не ЩО, Ф ха но М АМ о.
ме Структура то
НО. 0 Й М Е-жЕ ФІ сі Фф но в-140 хх п) Ф М | м о.
Е р. н М Е---Е Що сі Ф а: в-141 З х хх шк Ф но М | м о. то М со ом М чвфеовоане; в-142 и, юс СУТО і М р:
о. М (в ошрТовеао о, на ого М р Е о. Н Е є СІ 7 М м Ге) Е хо | Н меш ДИ; в-144 Що но 0 М ї о-- Ж но7о М Е Е СІ й М Ге! Е що | Н ОД М; в-145 Щі ХМ М і У о-. но о тм |структура то Н сі Ф соми о: кг Щі хх в-146 ри Х М -м ду от Н - о) Н с ши ка а а ах льро хх й в-147 ще КІ ей - Х М х -М НИ Н М М в) то М Ї А Фі їі о: в-148 о, сх но х хх Кк мими о. - Й ра воно: в-149 «кла. с ах их Щі о. то о М но Фі сім о: в-150 М х І хх ий Фі о. -ж в) Н КИ В-151 -я з я Я й к-
о.
Мо (бтрипура - й о сі о Ф сім о: в-152 й с с Си мими о. -
но. го Ї У нох: бу о. т й но сі фі сім о: не Со о. - чових; в-155 мер» Ж о- 3 М щу; й -
о. т й но Фі сім а: в) хх в-156 Ж С М М о. -е щу Ї ! ай о Ся вом о: в-157 с ша З М зм о.
мо тура то М хюо 9 сі Ф сі ми о: / в-158 чи пан хх ЩО, С ЩО Ф о. - (о) Н хе 7 Я АТО і (о) ж В-159 /85 и, ра З а й: і, Н М 2 о. вв КАЦІЇ ум -к г. -82О о М в-160 І сі Що вом о: ване, 7 М 2 о.
Е
Е. т, -о . в -82 М-й сі ЩФ Й но в-161 Ва, й М рах о. г) Ре то ; кВ сі сом ка во і КО хх КО, ХУ М 2 о.
ме |Стусура Х МН їе --5270 Н хи сі сом М М вою і вод; г КО, У М ДМ о. М, То н - 857 хи сі сом МИ оо М | н в-164 о Ф, ж М БМ Ф о. то о ве М рай ой Ся утоя в-165 ; о) Ф й
І о. о 2 М но сі З сом о: в-166 шк Ф з
М о. хо й о, сі сом М м но-ї | н о в-167 Й п) Ф й
І о. Е Со Бр (фі сі ми М в-168 о з ЩО, Ф ха М. ло Н т но й дм о ме Структура Е Со ЕЕ й ф Сі М | М в-169 о хо, З о що чн ох й о. Е Со е Е 52 Н ф сом му м що з Су Ї Н М М ох й о. Е То Бр Фі сі ми - - О,, ж в-171 Он г І, Ф он ог й АДМ о. то Н чових; в-172 КО, ж рр Бо о но т Н човен; О,, хе суден в М о. Н сі сот М 7 р-о о «Кн не корот -М АМ о! Фін!
о. М о со М он ЗІ о ф щі о: в17в ваза ш; М АМ о.
ме |Стусура Н о ОН сі ФІ а о: о, з щ ср М ам о. Н он с с 2 М М о о о ЦК н в-177 г КІ Ф М о М ДМ о. М сі Ще а А а: о, з в-178 но з КО Ф М о УМА о о. Е Й Н в-179 о Н вфоще ; / Фо: З те;
о. Н НО сі со М М. -о - | Нн 7, і) О,, - я ново ви Н М М о. Н ня ДСО он о, з В-181 з КІ Ф Мо М АМ о. М (е) | й з й ДЖ ДО Н О,, З в-182 ще Кк ке; М М
Н о.
мо |струкура М човен О,, - вл зесутеуя М АМ - о оон к Н сі Хот М п-о ІФ) У й зле ОО (в) М АМ он о. М Учовоеанох: О,, БУ вче зесутоуя М АМ - (9) оон В: Н сі Ще ее о: О,, КУ нео 15 р СТО М М но й о. Е її Н ЕЕ М вано с Ошесодони дом М о. Е ї Н о КЕ й М но-/ вах; в-188 ; ще Шк, Ф Мм7со Сл о. Е ї Н об учаноя Н ГФ) се ел абеОлОюя М М ох й о.
ме Структура Е й М оон кв а но в) з й в-190 з Ко Ф Мм7то М ДМ о. Е Е Н о КЕ с М М о но ЇЇ н в-191 ще Шк, Ф М7сТо М ДМ о. Е Й Н рова цех; сне севони нори дм о о. Е Й Н рова ног в-193 О,,, нг ї М М но й о. Е й з - М охо, ШІ сі но в-194 г п) Ф о М Ак о. Е Е Н о КЕ сі М М о но Н в-195 ха шк Ф о м. М ом о. і М Е--Е а З М но о, з й в-196 но КІ Фф М о не; М о о.
ме |Стусура Н сі Хот М п -о о) Ж н в-197 сх І Ф М о ше; М о) о. - о) Е Н рови, в-198 4"; У НО, Ф ХУ но. КЛ | м в)
о. -
Е у. Н рови, в-199 с ШІ Ф й: пок М |. м в)
о. ве М (6) 54 «Дуо» О,, в-200 з (ФІ Ф М ЕМ
Й . то Н сі сом М М, -о о 0 н - в М М нюх й й и то М в ДИ в-202 о о) й: т ее он нт ХМ М о-.
Ме 000 Структура -З- Е о М в-2о3 хх Шк, а Ф он М АМ о. Е го Н рови за в-204 О,,, Сх їн Сг с о ох й о. Зо ген Е Е Е ФІ сі мит М В в-205 о о, ко ща но о. Е Те зро сх я роя Овен нн; Н Хі но о. Е Те гидко, 77 о ваше он Н й " АМ но о то Е сом м М ЩФ «Мн й в-2о8 о о) Ф он - ж си ХМ м М о-.
Ме 000 Структура ме Е но-ше БАК Ф сом шо в-209 чи, С Ф й: он М | м о то в-210 о. зи, Же рада до АМ о. ДАР со ом М чу Н що 6 ССО но 2 2 н о. то Е Жучон о, Ж в-212 он г КІ, Ф М но 2М
Н о. - о дуен Е сом М М Ще нн в-213 о о) Ф т й М о-. то Е Жучон в-214 о хо, й ХЛ ж но о
Ме 000 Структура - о) Е Жуон В-215 о хи, Же М м сли й о. Е то Е Н Щі ГК но в-216 зо, с Ф Ха М | м о. Е то о БЕ М рай цо Фі сом но в-217 зи, с Ф й:
М |. м о то БЕ М є) 2 но-4, Я но вет ; у М о то е М Бр сом М о н в-219 о О,,, Же М но о. то Е Н нн в-220 о О,, хх М но мо
Ме 000 Структура то Е Н рови; в-221 О,,, С Ф сх Н но Р є) о. то Е Н Тед куєо» , к В-222 о он п) Ф но о. то Е Н Тед ду є» в-223 щ- Ф й: са но-о о. то Е Н Тед куєоя В-224 шк, Фф хх є) о. Н Е сої М М Е о Е щ Н о) ШК о) в-225 де ХМ Н й о м о-. но то Е Е ЩФ и; М М Е о й Й в-226 Ше их М о-. о) но
Ме 000 |Структура то Е Е ф сом рм ч Е ос) й й в-227 ск ХМ, М о-. 07 Тон то ЕЕ Щі г; МИ; М ве о й Й в-228 ск Ф их М о-. о Те, М Е СІ У М М Ф щ но о) Мм' со В-229 С М Н й о м о-. Те, М Е СІ й М ОО Ж САОо НВ, Ф пт в-230 о Н х
Хе. М о- но 5 Е М пово; он) Ще М в-231 Щі Бо; М о-. он о
Ме 000 |Структура М со її М и КАК он Ще "т в-232 Шо ХМ М о-. ко Н дб М Е Е СІ М о Е а | Н в, Фе М в-233 Щі ХМ, " о он (в) Н Е со М М Е Фе т о Е к он 7) (Фе "т в-234 у. М о ,, М У ж ного Н Е со й М М Е Ф ІНЬ о Е щ педоша в-235 хх Н /йЙ он 4 но 7 7 М човеавог; Е щ он) Ще М" со в-236 чи Н /й он 4 но То 7
Ме 000 Структура р Ге) М сім М КО в-237 но ок) я фркоу
«. М, М о-. о М сім М Ко в-238 но он) У-оу Се М о-. р о М сом М ооо: в-239 У Фе ХМ, Н й о м р о-- те) о М сом М КО Бош - в-240 Ше
М.М Н /й о - М т 0о-. но но о М сім М є Ку о в-241 У Фе
М.М Н й о м о-. но
Ме Структура о . виде в-242 ро Ф хх ХМ Н й Чом ра о-- но 5 о7 ц СО в-243 У Щі ха
М.М Н й Чом 0- но о . ССО Щ роя Щі й М, Н й Чом о-- но о7 . КО в-245 роя Ще хх ММ Н й Чом о-- но
07 . сом пах -/ н в-246 роя Ще ХМ Н й м о-- но ме Структура - щщ, Ї М САДИ що в тт чу М м но ший о. ьо
Е у. М ревовоовид Н що є Ст оу Н о; | м о. з
Е |. Н М рови в-249 о з НІ Ф і: Н зи | ом о. ьо Е 7 Н М рови Н В-250 о У шк Ф ХМ Н УК | ом
Н о. Е то Жуон ЦИ в-2Б1 зо, і: «ДІ но М р о о. то Е пеоН в-252 зи, Хе но но М ря о о.
тм |структура Е то жу» он ба в-253 ее КЗ) Ф хх «НД но. учи М о: о. то Е "пон в-254 ре й: нн порт М (в) о. - Е о дуен БАР фі соми В-255 о хо, й: Но М АМ но о. - о тон Е ЕЕ (Фі сі м М рака й в-256 он | Ф М М сл Ве - Е Т М
М у. дл» Н В-257 | хи, й: М М ної 5 о. - Е ? М у. дл» Н В-258 | о і: М М оК А о.
ме |Стусура Ше Е о М боді Вв-259 Ге) У п) Ф Ж
Н о. - Е ? М
Т.длдутоя в-260 ей і: обох 2 о не Е н Бр Ся сом о: он в-261 зо, і: НО": Н М М о. то е М ВАР сом М о нн Ге) Ж в-262 НО, у г КІ Ф М: АМ о. з Е о М рови в-263 зо, і: Н Фа М но о. ьо Е о М рови о хо, Же в-264 Н | ФІ Ф М М но й о ме |Струкура -к Е о М родову ониня Н в-265 о зи, й: Н М М я
7 о. -к Е о Н М родове иня Н в-266 о зо, С й: ДЛ м М ДМ НОМ о. Ьь,е о е М ровововиея Н в-267 г п) Ф хх Н порти М в) о. то Е Н М Бр сом о: О,,, Ж в-268 ДИ г с Ф но М м о. т
Е у. М М БАР сом М уго О,, Ж й в-269 Он г (ФІ Ф М М но о. Ьь
Е у. М М АР вом уко О,, сх й В-270 Ге) Ех , нн М М но о.
-ї Е ? М оон ноя ху в-271 о жи,
М.Л ом с й н о. - Е ? М Тед юуо» ху в-272 о с О,,, ХМ Лл но й о.
12. Сполука, яка являє собою о о) аа он о. М ем нг |і Н о М. СІ ЕЛЕ М Е н з або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка додатково містить щонайменше один додатковий протираковий агент або вид терапії, вибраний з ритуксану, доксорубіцину, гемцитабіну, ніволумабу, пембролізумабу та іпілімумабу, та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
15. Фармацевтична композиція за п. 13, яка додатково містить щонайменше один додатковий протираковий агент, вибраний з ніволумабу, пембролізумабу, атезолізумабу та іпілімумабу.
UAA202008123A 2018-07-13 2019-07-12 Інгібітори pd-1/pd-l1 UA126421C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862697932P 2018-07-13 2018-07-13
US201862747033P 2018-10-17 2018-10-17
US201962808763P 2019-02-21 2019-02-21
PCT/US2019/041657 WO2020014643A1 (en) 2018-07-13 2019-07-12 Pd-1/pd-l1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126421C2 true UA126421C2 (uk) 2022-09-28

Family

ID=67480386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202008123A UA126421C2 (uk) 2018-07-13 2019-07-12 Інгібітори pd-1/pd-l1

Country Status (23)

Country Link
US (2) US10774071B2 (uk)
EP (2) EP4234030A3 (uk)
JP (2) JP7105359B2 (uk)
KR (2) KR20230159715A (uk)
CN (1) CN112399874B (uk)
AU (2) AU2019301811B2 (uk)
BR (1) BR112020026746A2 (uk)
CA (1) CA3103286C (uk)
CL (1) CL2021000084A1 (uk)
CO (1) CO2021000151A2 (uk)
CR (1) CR20210013A (uk)
ES (1) ES2962674T3 (uk)
IL (1) IL279991A (uk)
MX (1) MX2021000100A (uk)
PE (1) PE20210642A1 (uk)
PH (1) PH12021500004A1 (uk)
PL (1) PL3820572T3 (uk)
PT (1) PT3820572T (uk)
SG (1) SG11202012425QA (uk)
SI (1) SI3820572T1 (uk)
TW (2) TWI809427B (uk)
UA (1) UA126421C2 (uk)
WO (1) WO2020014643A1 (uk)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018005374A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
IL272258B (en) 2017-07-28 2022-08-01 Chemocentryx Inc Immunomodulator compounds
WO2019032547A1 (en) 2017-08-08 2019-02-14 Chemocentryx, Inc. MACROCYCLIC IMMUNOMODULATORS
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
MA51232A (fr) 2018-02-22 2020-10-07 Chemocentryx Inc Indane-amines utiles en tant qu'antagonistes de pd-l1
EP3781556A1 (en) 2018-04-19 2021-02-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
AU2020276277A1 (en) 2019-05-15 2021-12-09 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of PD-L1 diseases
KR20220024701A (ko) 2019-06-20 2022-03-03 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 화합물
US11872217B2 (en) 2019-07-10 2024-01-16 Chemocentryx, Inc. Indanes as PD-L1 inhibitors
CN112457329B (zh) * 2019-09-09 2023-08-25 上海长森药业有限公司 芳香杂环衍生物作为免疫调节剂的制备及其应用
CN117843811A (zh) 2019-09-30 2024-04-09 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
JP2022551973A (ja) 2019-10-16 2022-12-14 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１疾患の処置のためのヘテロアリール－ビフェニルアミド
CN114555080A (zh) 2019-10-16 2022-05-27 凯莫森特里克斯股份有限公司 用于治疗pd-l1疾病的杂芳基联苯胺
CN118178645A (zh) 2019-10-18 2024-06-14 四十七公司 用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法
WO2021087064A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Forty Seven, Inc. Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer
JP2023509881A (ja) 2019-12-24 2023-03-10 カルナバイオサイエンス株式会社 ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
EP4103285A2 (en) 2020-02-14 2022-12-21 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies and fusion proteins that bind to ccr8 and uses thereof
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
EP4146345A2 (en) 2020-05-05 2023-03-15 Teon Therapeutics, Inc. Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof
AU2021329259A1 (en) * 2020-08-17 2023-03-02 Aligos Therapeutics, Inc. Methods and compositions for targeting PD-L1
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
CN113203781B (zh) * 2021-05-13 2022-05-31 桂林电子科技大学 一种非诊断目的基于RGO-CS-Hemin@Pt NPs纳米材料和适配体检测GPC3的方法
TW202310852A (zh) 2021-05-13 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 ＴＬＲ８調節化合物及抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ療法之組合
EP4341300A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Cellectis S.A. Enhancing efficacy of t-cell-mediated immunotherapy by modulating cancer-associated fibroblasts in solid tumors
JP2024520412A (ja) * 2021-05-24 2024-05-24 セロミクス， インク． 熱促進および薬物送達のための装置、方法、および組成物
WO2022266354A1 (en) * 2021-06-16 2022-12-22 Fusion Pharmaceuticals Inc. Combination comprising a neurotensin receptor binding compound and napoli
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271650A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CR20230585A (es) 2021-06-23 2024-02-19 Gilead Sciences Inc Compuestos Moduladores de Diacilglicerol Quinasa.
WO2023034530A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Teon Therapeutics, Inc. Methods of improving growth and function of immune cells
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
AU2022376954A1 (en) 2021-10-29 2024-05-02 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
US20230220106A1 (en) 2021-12-08 2023-07-13 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
US20230203202A1 (en) 2021-12-08 2023-06-29 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
CA3237577A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122581A2 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
CN114246938A (zh) * 2022-01-25 2022-03-29 中山大学中山眼科中心 Il-4在制备用于治疗视网膜变性疾病药物中的应用
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
TW202346277A (zh) 2022-03-17 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 Ｉｋａｒｏｓ鋅指家族降解劑及其用途
WO2023183817A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
WO2023201267A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
WO2023205719A1 (en) 2022-04-21 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
TW202408584A (zh) * 2022-05-10 2024-03-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體之組合
WO2023244026A1 (ko) * 2022-06-16 2023-12-21 국립암센터 Foxm1 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
WO2024097741A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Anticancer therapies using anti-ccr8 antibody, chemo and immunotherapy combinations

Family Cites Families (486)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5021456A (en) 1988-02-25 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5182297A (en) 1988-02-25 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5059714A (en) 1988-02-25 1991-10-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4965288A (en) 1988-02-25 1990-10-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5252608A (en) 1988-02-25 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4943593A (en) 1988-02-25 1990-07-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5120764A (en) 1988-11-01 1992-06-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4997854A (en) 1989-08-25 1991-03-05 Trustees Of Boston University Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in-situ using adjacently positioned diamine analogue substrates
US6319494B1 (en) 1990-12-14 2001-11-20 Cell Genesys, Inc. Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways
IL104570A0 (en) 1992-03-18 1993-05-13 Yeda Res & Dev Chimeric genes and cells transformed therewith
AU712082B2 (en) 1996-02-28 1999-10-28 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JP2001002661A (ja) 1999-06-22 2001-01-09 Ricoh Co Ltd ニトリル化合物及びその製造方法
US6465648B1 (en) 1999-06-22 2002-10-15 Ricoh Company, Ltd. Reaction product, process of producing same, electrophotographic photoconductor using same, electrophotographic apparatus having the photoconductor, and process cartridge for electrophotographic apparatus
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
IL148698A0 (en) 1999-09-17 2002-09-12 Cor Therapeutics Inc INHIBITORS OF FACTOR Xa
WO2001056989A2 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
WO2003024441A1 (fr) 2001-09-14 2003-03-27 Shionogi & Co., Ltd. Nouvelle utilisation de composes tricycliques
JP2001335476A (ja) 2000-05-29 2001-12-04 Shionogi & Co Ltd 三環化合物の新規用途
JP2004501913A (ja) 2000-06-23 2004-01-22 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　ファーマ　カンパニー ヘテロアリール−フェニル置換Ｘａ因子阻害剤
US20020077491A1 (en) 2000-09-05 2002-06-20 Shipps Gerald W. Methods for forming combinatorial libraries combining amide bond formation with epoxide opening
WO2002051775A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for forming combinatorial libraries using reductive amination
DE10104279A1 (de) 2001-01-31 2002-08-01 Heinz Langhals Kompetitive Prionen-Reagenzien und ihre Anwendung in Diagnostik und Therapie
FR2828206B1 (fr) 2001-08-03 2004-09-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire
US7446190B2 (en) 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
CA2509042A1 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
WO2004054582A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of pain
EP1608622A4 (en) 2003-03-24 2009-04-01 Merck & Co Inc BIARYLSUBSTITUTED 6-LOW HETEROCYCLES AS SODIUM CHANNEL BLOCKERS
US7244763B2 (en) 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
WO2005051890A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Smithkline Beecham Corporation Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to gpr40
CN1930159A (zh) 2004-03-08 2007-03-14 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 作为抗原生动物药的新的双阳离子咪唑并[1,2－a]吡啶和5,6,7,8－四氢－咪唑并[1,2－a]吡啶化合物
US7517910B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
EP1761540B1 (en) 2004-05-13 2016-09-28 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US20060019967A1 (en) 2004-07-21 2006-01-26 Su-Ying Wu SARS CoV main protease inhibitors
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
CA2583326A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulating agent
WO2006052566A2 (en) 2004-11-03 2006-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Gpr41 and modulators thereof for the treatment of insulin-related disorders
JP2008528590A (ja) 2005-01-28 2008-07-31 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病性二環式化合物
US7759493B2 (en) 2005-01-31 2010-07-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2006091394A2 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US20090142345A1 (en) 2005-03-15 2009-06-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic/therapeutic agent for cancer
ES2427646T5 (es) 2005-05-09 2017-08-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1 (PD1) y métodos para el tratamiento del cáncer mediante el uso de anticuerpos anti-PD-1 solos o combinados con otros agentes inmunoterapéuticos
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
MX2007015942A (es) 2005-07-01 2008-03-07 Medarex Inc Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada.
JP5084503B2 (ja) 2005-07-29 2012-11-28 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンカルボン酸化合物
TWI404537B (zh) 2005-08-19 2013-08-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
CA2621949A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US7935727B2 (en) 2005-10-19 2011-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
WO2007049050A2 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Heptahelix Ab Modulators of gpr40 for the treatment of diabetes
WO2007052466A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ｇｐｒ４０とホスホリパーゼとを用いる疾患に有用な物質のスクリーニング方法
US20100249175A1 (en) 2005-12-02 2010-09-30 Wilson W David Dicationic compounds which selectively recognize G-quadruplex DNA
PT1976828T (pt) 2005-12-29 2017-03-10 Celtaxsys Inc Derivados de diamina como inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
BRPI0708175A2 (pt) 2006-02-22 2011-05-17 Philogen Spa marcadores de tumores vasculares
MX2008011615A (es) 2006-03-14 2008-09-22 Amgen Inc Derivados de acidos carboxilicos biciclicos utiles para tratar trastornos metabolicos.
DE102006012251A1 (de) 2006-03-15 2007-11-08 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP2389951A1 (en) 2006-03-23 2011-11-30 Novartis AG Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics
KR101456721B1 (ko) 2006-03-31 2014-10-31 노파르티스 아게 신규 화합물
TW200815377A (en) 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
EP1849781A1 (en) 2006-04-28 2007-10-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted 3-Amino-4-hydroxy pyrrolidines compounds, their preparation and use as medicaments
UA91129C2 (uk) 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Похідні циклоалкіламінокислот та фармацевтична композиція, що їх містить
DE102006021872B4 (de) 2006-05-11 2008-04-17 Sanofi-Aventis 4,5-Diphenyl-pyrimidinyl-oxy oder -mercapto substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101421248A (zh) 2006-05-11 2009-04-29 塞诺菲-安万特股份有限公司 4,5-二苯基-嘧啶基取代的羧酸、其生产方法及其作为药物的用途
DE102006021874B4 (de) 2006-05-11 2008-03-27 Sanofi-Aventis 4,5-Diphenyl-pyrimidinyl-amino substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102006021878A1 (de) 2006-05-11 2007-11-15 Sanofi-Aventis Phenylamino-benzoxazol substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2021327B1 (en) 2006-05-15 2012-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
GEP20115359B (en) 2006-06-27 2011-12-26 Takeda Pharmaceutical Fused cyclic compounds
WO2008014236A1 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2007293028B2 (en) 2006-09-07 2012-05-31 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
WO2008037266A1 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Universite Libre De Bruxelles Inhibitors of conventional protein kinase c isozymes and use thereof for treating inflammatory diseases
US8338394B2 (en) 2006-10-12 2012-12-25 Case Western Reserve University Methods for treating metabolic diseases
CA2667249A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2008054674A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
US7750048B2 (en) 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
WO2008065409A2 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Betagenon Ab Combination for use in the treatment of cancer, comprising tamoxifen or an aromatase inhibitor
TW200838526A (en) 2006-12-01 2008-10-01 Astellas Pharma Inc Carboxylic acid derivatives
US8039638B2 (en) 2006-12-04 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
WO2008073865A2 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Novartis Ag Method of preventing or treating myocardial ischemia
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
RS53196B (en) 2006-12-28 2014-06-30 Abbvie Inc. INHIBITORI POLI (ADP-RIBOZA) POLIMERAZE
WO2008090327A1 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Betagenon Ab New combination for use in the treatment of cancer
WO2008090356A1 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Betagenon Ab Thiazolidinone derivatives useful in the treatment of cancer and disorders caused by excess adiposity
WO2008106202A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
KR101737753B1 (ko) 2007-03-12 2017-05-18 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도
JP2010524932A (ja) 2007-04-16 2010-07-22 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ビフェニルフェノキシ−、チオフェニル−及びアミノフェニルプロパン酸ｇｐｒ４０調節物質
EP2151236A4 (en) 2007-04-26 2013-01-16 Japan Science & Tech Agency G PROTEIN COUPLED RECEPTOR AGONIST
TW200902016A (en) 2007-05-22 2009-01-16 Taigen Biotechnology Co Ltd Kinesin inhibitors
US20100203012A1 (en) 2007-05-30 2010-08-12 Aegera Therapeutics, Inc. Iap bir domain binding compounds
EP2002838A1 (de) 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma AG Verwendung von Aryl/Hetarylamid-Derivaten als Modulatoren des EP2-Rezeptors
WO2008156656A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Method for making biaryl compounds, compounds made by the method, and method for their use
AU2008271127C1 (en) 2007-06-29 2014-04-17 Gilead Sciences, Inc. Purine derivatives and their use as modulators of Toll-like receptor 7
CN101835490A (zh) 2007-08-02 2010-09-15 阿雷斯托生物科学股份有限公司 Lox和loxl2抑制剂及其应用
CA2694136C (en) 2007-08-02 2013-09-17 Amgen Inc. Pi3 kinase modulators and methods of use
TWI649303B (zh) 2007-08-17 2019-02-01 杜邦股份有限公司 製備４-乙醯基-ｎ-〔２-側氧基-２-〔（２，２，２-三氟乙基）胺基〕乙基〕-１-萘甲醯胺之化合物及方法
WO2009038204A1 (ja) 2007-09-17 2009-03-26 Pharma Frontier Co., Ltd. 新規長鎖脂肪酸誘導体化合物及びそれら化合物を有効成分とするｇタンパク質共役型レセプター作動剤
KR20100075444A (ko) 2007-09-21 2010-07-02 사노피-아벤티스 （사이클로프로필－페닐）－페닐－옥살아미드, 이의 제조 방법 및 의약으로서의 이의 용도
JP5427784B2 (ja) 2007-09-21 2014-02-26 サノフイ （カルボキシルアルキレン−フェニル）−フェニル−オキサルアミド、その製造方法、及び薬剤としてのその使用
BRPI0818501A2 (pt) 2007-10-08 2015-04-22 Advinus Therapeutics Private Ltd Derivados de acetamida como ativadores de glicoquinase, seu processo e aplicações medicinais
MX2010003876A (es) 2007-10-10 2010-12-02 Amgen Inc Moduladores de gpr40 bifenilo- sustituidos.
JP2011016722A (ja) 2007-10-23 2011-01-27 Astellas Pharma Inc チアゾリジンジオン化合物
SI2206707T1 (sl) 2007-10-24 2014-11-28 Astellas Pharma Inc. Azolkarboksamidna spojina ali njena sol
PT2202216E (pt) 2007-10-26 2012-07-19 Japan Tobacco Inc Composto espiro em anel e sua utilização para objectivos médicos
AU2008319418B2 (en) 2007-10-29 2013-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2260017A1 (en) 2008-03-06 2010-12-15 Amgen, Inc Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
WO2009112445A1 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
AU2009268739B2 (en) 2008-07-08 2014-05-08 Incyte Holdings Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
PT2310509E (pt) 2008-07-21 2015-05-19 Apogenix Gmbh Moléculas de tnfsf em cadeia simples
CN105152919A (zh) 2008-07-28 2015-12-16 赛丹思科大学 用于治疗代谢疾病的化合物
ES2438496T3 (es) 2008-08-01 2014-01-17 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de agonistas de receptores de tipo toll y su uso
US8652843B2 (en) 2008-08-12 2014-02-18 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. DDR1-binding agents and methods of use thereof
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
TW201018667A (en) 2008-10-01 2010-05-16 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
KR20110097930A (ko) 2008-12-08 2011-08-31 유로 스크린 에스.에이. 화합물, 약학조성 및 대사장애의 치료에 사용하는 방법
UY32306A (es) 2008-12-09 2010-07-30 Gilead Sciences Inc Derivados de pteridinona y pirimidinodiazepinona y composiciones farmacéuticas que modulan en forma selectiva los receptores tipo toll, métodos y usos
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
RU2011134637A (ru) 2009-01-19 2013-02-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Циклическое соединение, содержащее гетероатом
EP2389368B1 (en) 2009-01-23 2015-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged and fused antidiabetic compounds
WO2010085525A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Schering Corporation Bridged and fused heterocyclic antidiabetic compounds
EP2389369A1 (en) 2009-01-23 2011-11-30 Schering Corporation Pentafluorosulpholane-containing antidiabetic compounds
EP2393810A1 (en) 2009-02-05 2011-12-14 Schering Corporation Phthalazine-containing antidiabetic compounds
EP2393359A4 (en) 2009-02-09 2012-10-03 Enanta Pharm Inc COMPOUND DIBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
KR101411889B1 (ko) 2009-02-27 2014-06-27 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 억제제
BRPI1012282A2 (pt) 2009-03-27 2015-09-22 Presidio Pharmaceuticals Inc inibidores de anel fundidos da hepatite c.
JP2012136438A (ja) 2009-04-22 2012-07-19 Astellas Pharma Inc テトラゾール化合物
AU2010240142A1 (en) 2009-04-22 2011-11-10 Astellas Pharma Inc. Carboxylic acid compound
TWI689305B (zh) 2009-05-13 2020-04-01 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物
US20120172351A1 (en) 2009-06-09 2012-07-05 Nobuyuki Negoro Novel fused cyclic compound and use thereof
NZ591973A (en) 2009-06-11 2013-03-28 Abbott Lab Anti-viral compounds to treat hcv infection
TWI598347B (zh) 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
JP5756804B2 (ja) 2009-08-18 2015-07-29 ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーターとしての置換ベンゾアゼピン
BR112012003703A2 (pt) 2009-08-18 2020-12-08 Ventrix Phramaceuticals, INC. Benzoazepinas substituídas como moduladores do receptor tipo toll
GB0914856D0 (en) 2009-08-25 2009-09-30 Ark Therapeutics Ltd Compounds
WO2011031934A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
PL2477987T3 (pl) 2009-09-14 2018-06-29 Gilead Sciences, Inc. Modulatory receptorów toll-podobnych
RU2012118504A (ru) 2009-10-06 2013-11-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Пирролидиновые модуляторы gpr40
AR078522A1 (es) 2009-10-15 2011-11-16 Lilly Co Eli Compuesto de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes y compuesto intermediario para su sintesis
US8507507B2 (en) 2009-10-22 2013-08-13 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
WO2012109263A1 (en) 2011-02-07 2012-08-16 The Washington University Mannoside compounds and methods of use thereof
CA2779398A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Mochida Phamaceutical Co., Ltd. Novel 3-hydroxy-5-arylisoxazole derivative
WO2011057214A2 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. Gamma-secretase modulatory compounds, methods for identifying same, and uses therefor
EP2503881B1 (en) 2009-11-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
AR078948A1 (es) 2009-11-30 2011-12-14 Lilly Co Eli Compuestos de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para tratar la diabetes
KR101827529B1 (ko) 2009-12-18 2018-02-09 오게다 에스.에이. 피롤리딘 카르복실산 유도체, 대사장애 치료시 ｇ-단백질 커플링된 수용체 43(ｇｐｒ43)의 아고니스트로서 사용되기 위한 그의 의약 조성물 및 사용방법
WO2011076734A1 (en) 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating inflammatory diseases
WO2011076732A1 (en) 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating gastrointestinal disorders
KR20130004262A (ko) 2009-12-25 2013-01-09 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 신규 3-히드록시-5-아릴이소티아졸 유도체
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
WO2011092284A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Euroscreen S.A. Novel amino acid derivatives and their use as gpr43 receptor modulators
RU2549684C2 (ru) 2010-02-04 2015-04-27 Джилид Байолоджикс, Инк. Антитела, связывающиеся с лизилоксидазоподобным ферментом-2 (loxl2), и способы их применения
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
EP2550262A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013522377A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
ES2586127T3 (es) 2010-03-30 2016-10-11 Novartis Ag Usos de inhibidores de DGAT1
US8686048B2 (en) 2010-05-06 2014-04-01 Rhizen Pharmaceuticals Sa Immunomodulator and anti-inflammatory compounds
MX2012013031A (es) 2010-05-12 2012-12-17 Univ Vanderbilt Potenciadores alostericos mglur4 de sulfona heterociclica, composiciones y metodos para tratar disfuncion neurologica.
EP2568993A4 (en) 2010-05-13 2014-02-19 Univ Indiana Res & Tech Corp GLUCAGON SUPERFAMILY PEPTIDES EXPRESSING G PROTEIN-COUPLED RECEPTOR ACTIVITY
US9089520B2 (en) 2010-05-21 2015-07-28 Baylor College Of Medicine Methods for inducing selective apoptosis
PL2578585T3 (pl) 2010-05-31 2017-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodna purynonu jako inhibitor kinazy btk
WO2011151436A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Euroscreen S.A. Novel compounds, method for use them and pharmaceutical composition containing them
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
JP2012036168A (ja) 2010-07-15 2012-02-23 Daiichi Sankyo Co Ltd ヘテロ原子を有する環状化合物を含有する医薬組成物
US8932980B2 (en) 2010-07-20 2015-01-13 Council Of Scientific & Industrial Research Ordered mesoporous titanosilicate and the process for the preparation thereof
EP2595613B1 (en) 2010-07-22 2019-01-09 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Compounds for use in a method of preventing or treating viral infection
PT2608809T (pt) 2010-08-27 2019-08-26 Gilead Biologics Inc Anticorpos para a metaloproteinase 9 da matriz
JP5850503B2 (ja) 2010-09-14 2016-02-03 北海道公立大学法人 札幌医科大学 筋ジストロフィーを処置するための組成物
US8999967B2 (en) 2010-09-29 2015-04-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
WO2012045089A2 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of allergic diseases
SG189071A1 (en) 2010-10-01 2013-05-31 Ventirx Pharmaceuticals Inc Therapeutic use of a tlr agonist and combination therapy
AU2011313191A1 (en) 2010-10-08 2013-05-02 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
BR112013011937B1 (pt) 2010-11-15 2018-05-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Derivados de cianoenamina,composição e método para controlar fungos fitopatogênicos, uso de cianoenaminas e processo para preparação de composições para controlar fungos fitopatogênicos
KR20190140486A (ko) 2010-11-17 2019-12-19 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
US20130310379A1 (en) 2010-11-19 2013-11-21 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP2646425B1 (en) 2010-12-01 2015-06-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids useful for the treatment of metabolic syndrome
WO2012078802A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited PREPARATION OF SUBSTITUTED-4,5-DIHYDROPYRROLO[4,3,2-de][2,6]NAPHTHYRIDIN-3(1H)-ONES
DK2649086T3 (en) 2010-12-09 2017-09-18 Univ Pennsylvania USING CHEMICAL ANTIGEN RECEPTOR-MODIFIED T-CELLS TO TREAT CANCER
AR084217A1 (es) 2010-12-10 2013-05-02 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
WO2012083061A2 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US20150158909A1 (en) 2010-12-15 2015-06-11 Abbevie Inc. Anti-viral compounds
US20150232455A1 (en) 2010-12-15 2015-08-20 Allan C. Krueger Anti-viral compounds
EP2651926A4 (en) 2010-12-15 2014-07-09 Abbvie Inc ANTI-VIRAL COMPOUNDS
EP2651923A4 (en) 2010-12-15 2014-06-18 Abbvie Inc ANTI-VIRAL COMPOUNDS
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
AU2012205486B2 (en) 2011-01-12 2017-02-02 Array Biopharma, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
PL2663555T3 (pl) 2011-01-12 2017-08-31 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Podstawione benzoazepiny jako modulatory receptora toll-podobnego
KR20140040104A (ko) 2011-01-19 2014-04-02 갈라파고스 엔.브이. 대사 및 염증 질병의 치료에 유용한 아제티딘 유도체
AU2012209295B2 (en) 2011-01-25 2016-06-30 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2/Bcl-xL inhibitors and therapeutic methods using the same
ES2643389T3 (es) 2011-02-12 2017-11-22 Globeimmune, Inc. Producto terapéutico basado en levadura para infección por hepatitis B crónica
SG192645A1 (en) 2011-02-17 2013-09-30 Takeda Pharmaceutical Production method of optically active dihydrobenzofuran derivative
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
ES2887303T3 (es) 2011-04-08 2021-12-22 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
WO2012136221A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Syddansk Universitet Ortho-fluoro substituted compounds for the treatment of metabolic diseases
NZ617409A (en) 2011-04-27 2015-08-28 Mochida Pharm Co Ltd Novel 3-hydroxyisothiazole 1-oxide derivative
WO2012154608A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Intellikine, Llc Reactive mtor and pi3 kinase inhibitors and uses thereof
JP5659189B2 (ja) 2011-05-13 2015-01-28 富士フイルム株式会社 非共鳴２光子吸収材料、非共鳴２光子吸収記録材料、記録媒体、記録再生方法及び非共鳴２光子吸収化合物
CA2835229C (en) 2011-05-18 2020-05-05 Janssen R&D Ireland Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
TWI567061B (zh) 2011-07-01 2017-01-21 吉李德科學股份有限公司 用於治療成癮之化合物
WO2013009259A1 (en) 2011-07-14 2013-01-17 Biochromix Pharma Ab Novel compounds and their use in therapy
AR087451A1 (es) 2011-08-17 2014-03-26 Lilly Co Eli Derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina util para tratamiento de diabetes
US9550835B2 (en) 2011-08-23 2017-01-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-DDR1 antibody having anti-tumor activity
GB201115529D0 (en) 2011-09-08 2011-10-26 Imp Innovations Ltd Antibodies, uses and methods
CA2850763A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Gilead Calistoga Llc Novel quinoxaline inhibitors of pi3k
WO2013057743A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Connexios Life Sciences Pvt. Ltd Process for the preparation of an aryl oxime and salts thereof
EP2786996B1 (en) 2011-11-29 2016-09-14 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Purinone derivative hydrochloride
US8629274B2 (en) 2011-12-21 2014-01-14 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2013102626A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Sanofi 3-[4-(phenylaminooxalylamino)phenyl]hex-4-ynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
BR112014016648B1 (pt) 2012-01-12 2020-10-27 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. derivados policíclicos, seus usos e seu processo de preparação, e composição farmacêutica
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2013209958B2 (en) 2012-01-16 2017-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyran-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
WO2013116562A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Calistoga Llc Compositions and methods of treating a disease with (s)-4 amino-6-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile
EA039373B1 (ru) 2012-02-08 2022-01-19 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные пиперидино-пиримидина для лечения вирусных инфекций
EP2816023A4 (en) 2012-02-13 2015-09-09 Takeda Pharmaceutical AROMATIC CORE COMPOUND
JP6121339B2 (ja) 2012-02-13 2017-04-26 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
TW201341356A (zh) 2012-02-28 2013-10-16 皮拉馬爾企業有限公司 作為gpr促效劑之苯基烷酸衍生物
US8642585B2 (en) 2012-03-26 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
RU2014142598A (ru) 2012-03-31 2016-05-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 4-метилдигидропиримидины для лечения и профилактики инфекции вируса гепатита в
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2013154163A1 (ja) 2012-04-11 2013-10-17 持田製薬株式会社 新規５－アリール－１，２－チアジナン誘導体
US8809376B2 (en) 2012-04-30 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
MX2014013751A (es) 2012-05-11 2015-08-07 Abbvie Inc Piridazina y derivados de piridina como inhibidores de nampt.
EP2852585A1 (en) 2012-05-11 2015-04-01 AbbVie Inc. Nampt inhibitors
US8633182B2 (en) 2012-05-30 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxyphenylcyclopropanecarboxylic acids
NZ703066A (en) 2012-06-08 2016-10-28 Gilead Sciences Inc Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
SI2861604T1 (sl) 2012-06-08 2017-05-31 Gilead Sciences, Inc. Makrociklični inhibitorji flavivirusov
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
US20140024708A1 (en) 2012-07-17 2014-01-23 Banavara L. Mylari Ursolic acid salts for treating diabetes and obesity
JP2015127299A (ja) 2012-07-19 2015-07-09 武田薬品工業株式会社 固形製剤
WO2014019186A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
KR102280589B1 (ko) 2012-08-10 2021-07-22 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 또는 추가 질환의 치료를 위한 알킬피리미딘 유도체
CN104684904B (zh) 2012-08-27 2017-10-13 阿勒根公司 通过使用β‑氯环戊烷的亲水性酯前药减轻中央角膜增厚
BR112015004161B8 (pt) 2012-08-28 2022-11-08 Janssen Sciences Ireland Uc Derivado bicíclico fusionado de sulfamoíla e seu uso no tratamento e prevenção de infecção por vírus da hepatite b, bem como composição farmacêutica e produto que o compreende
UY34993A (es) 2012-08-28 2014-02-28 Janssen R & D Ireland Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
JP6113285B2 (ja) 2012-09-10 2017-04-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防用の６−アミノ酸ヘテロアリールジヒドロピリミジン
US20140073631A1 (en) 2012-09-12 2014-03-13 Vymed Corporation Antiviral and antimicrobial compounds
TW201427995A (zh) 2012-09-24 2014-07-16 Gilead Sciences Inc 抗ｄｄｒ１抗體
EA030698B1 (ru) 2012-10-02 2018-09-28 Эпитерапьютикс Апс Ингибиторы деметилаз гистонов
BR112015007586B1 (pt) 2012-10-10 2021-02-09 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
CA2889182A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
US20140128333A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Maqui New Life S.A. Compounds, Compositions, and Methods for Decreasing Intestinal Glucose Uptake and Inducing Incretin Release
TWI692469B (zh) 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物
KR101268466B1 (ko) 2012-11-12 2013-06-04 유병수 사축형 윈드 터빈
ES2606197T3 (es) 2012-11-16 2017-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Moduladores pirrolidina de GPR40
US9133163B2 (en) 2012-11-16 2015-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazole GPR40 modulators
US9656963B2 (en) 2012-11-16 2017-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazole GPR40 modulators
DK2925729T3 (en) 2012-11-16 2018-01-22 Janssen Sciences Ireland Uc HETEROCYCLIC SUBSTITUTED 2-AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS
WO2014081689A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
SG11201503800QA (en) 2012-11-28 2015-06-29 Boehringer Ingelheim Int New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
CA2894399A1 (en) 2012-12-06 2014-06-12 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
US20140163025A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
JP6256772B2 (ja) 2012-12-19 2018-01-10 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ヒストンデメチラーゼ阻害剤
PT2941426T (pt) 2012-12-21 2018-07-18 Gilead Calistoga Llc Quinazolinonas aminoalquis de pirimidina substituída como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
ES2718495T3 (es) 2012-12-21 2019-07-02 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de la histona desmetilasa
JP6207100B2 (ja) 2012-12-21 2017-10-04 ギリアード カリストガ エルエルシー イソキノリノンまたはキナゾリノンホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤
WO2014122067A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
AU2014220717B2 (en) 2013-02-21 2018-03-29 Janssen Sciences Ireland Uc 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
EP2958562A4 (en) 2013-02-22 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC ANTIDIABETIC COMPOUNDS
CA2901022C (en) 2013-02-27 2021-05-04 Epitherapeutics Aps Substituted pyridine compounds as inhibitors of histone demethylases
WO2014134243A1 (en) 2013-02-27 2014-09-04 Regents Of The University Of Michigan Pharmaceutical compounds and use of same in cancer and tauopathies
CN108017603B (zh) 2013-02-28 2021-07-23 株式会社蒂奥姆生物 三环化合物及其用途
PL2961732T3 (pl) 2013-02-28 2017-09-29 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilo-aryloamidy i ich stosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US9738637B2 (en) 2013-03-12 2017-08-22 Celgene Quantical Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
BR112015022545A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Constellation Pharmaceuticals Inc compostos de pirazolo e os usos disso
US9527829B2 (en) 2013-03-14 2016-12-27 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
WO2014145817A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Children's Medical Center Corporation Novel therapeutic target for the treatment of cancers and related therapies and methods
EP2970211B1 (en) 2013-03-15 2017-07-26 Quanticel Pharmaceuticals Inc Histone demethylase inhibitors
CN104059039B (zh) 2013-03-22 2017-03-15 正大天晴药业集团股份有限公司 具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物
EP2981536B1 (en) 2013-04-03 2017-06-14 Janssen Sciences Ireland UC N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN104109115B (zh) 2013-04-16 2016-11-23 中国科学院上海药物研究所 一种含氮杂环链接的苯丙酸类化合物、其药物组合物、制备方法和用途
WO2014170842A2 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Piramal Enterprises Limited Substituted alkyl carboxylic acid derivatives as gpr agonists
KR101569522B1 (ko) 2013-04-18 2015-11-17 현대약품 주식회사 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
LT2997019T (lt) 2013-05-17 2018-11-26 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoiltiofenamido dariniai ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
JP6533217B2 (ja) 2013-05-17 2019-06-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための６−架橋ヘテロアリールジヒドロピリミジン類
WO2014187343A1 (zh) 2013-05-22 2014-11-27 四川海思科制药有限公司 苯并呋喃衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
PL3008053T3 (pl) 2013-06-14 2018-08-31 Gilead Calistoga Llc Inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
CN104507921B (zh) 2013-07-02 2017-02-22 四川海思科制药有限公司 苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US10478445B2 (en) 2013-07-03 2019-11-19 Georgetown University Boronic acid derivatives of resveratrol for activating deacetylase enzymes
EP3019615B1 (en) 2013-07-12 2021-04-07 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Cystobactamides
SG11201600522UA (en) 2013-07-25 2016-02-26 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN105143181B (zh) 2013-07-26 2017-12-26 四川海思科制药有限公司 三元并环羧酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
ES2822285T3 (es) 2013-07-30 2021-04-30 Kronos Bio Inc Polimorfo de inhibidores de SYK
PT3031799T (pt) 2013-08-09 2018-07-04 Takeda Pharmaceuticals Co Composto aromático
CN104418801B (zh) 2013-08-19 2016-10-05 上海润诺生物科技有限公司 苯并哌啶环与苯并吗啉环类化合物、其制法及医药应用
WO2015024526A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Fujian Haixi Pharmaceuticals Co., Ltd Carboxylic acid compounds in treatment of diabetes mellitus
WO2015031036A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5] decane derivatives and use thereof
WO2015028960A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Piramal Enterprises Limited Substituted heterocyclic derivatives as gpr agonists and uses thereof
WO2015032328A1 (zh) 2013-09-03 2015-03-12 四川海思科制药有限公司 茚满衍生物及其制备方法和在医药上的应用
BR112016004194A8 (pt) 2013-09-04 2020-02-11 Bristol Myers Squibb Co compostos úteis como imunomoduladores
SG11201601682RA (en) 2013-09-06 2016-04-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
US9895380B2 (en) 2013-09-11 2018-02-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis B virus infection
WO2015044073A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process and intermediates for preparing indanyloxydihydrobenzofuranyl acetic acid derivatives as gpr40 agonists
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AP2016009122A0 (en) 2013-10-23 2016-03-31 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015062486A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Biphenyl compounds and uses thereof
KR20160127714A (ko) 2013-11-14 2016-11-04 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 아제판 유도체 및 b형 간염 감염의 치료 방법
EA201690888A1 (ru) 2013-11-14 2016-10-31 Кадила Хелзкэр Лимитед Новые гетероциклические соединения
WO2015073342A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10584115B2 (en) 2013-11-21 2020-03-10 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors
EP3610872A1 (en) 2013-11-27 2020-02-19 Epics Therapeutics Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating inflammatory diseases
WO2015078802A1 (en) 2013-11-28 2015-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indanyloxyphenylcyclopropanecarboxylic acids
EP3076959B1 (en) 2013-12-04 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2015085238A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Inhibitors of lpxc
TW201609722A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 美國禮來大藥廠 新穎三唑并吡啶化合物
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
TWI662037B (zh) 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
AU2015204923A1 (en) 2014-01-10 2016-06-09 Eli Lilly And Company Phenyl-triazolo-pyridine compounds
JP6170255B2 (ja) 2014-01-10 2017-07-26 イーライ リリー アンド カンパニー イソプロピルトリアゾロピリジン化合物
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CA2931329A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US10059667B2 (en) 2014-02-06 2018-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
MX367689B (es) 2014-02-06 2019-09-02 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoilpirrolamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
HUE041734T2 (hu) 2014-03-07 2019-05-28 Hoffmann La Roche Új, 6-tagú gyûrûvel kondenzált heteroarildihidropirimidinek hepatitisz B vírusfertõzés kezelésére és megelõzésére
WO2015140717A1 (en) 2014-03-18 2015-09-24 Iteos Therapeutics Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10167257B2 (en) 2014-04-04 2019-01-01 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
KR102509481B1 (ko) 2014-04-10 2023-03-10 시애틀 칠드런즈 호스피탈 디/비/에이 시애틀 칠드런즈 리서치 인스티튜트 규정된 조성물 유전자 변형된 t-세포 생성물
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
EP3140294A1 (en) 2014-05-07 2017-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine gpr40 modulators
SG11201609167RA (en) 2014-05-07 2016-12-29 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolidine gpr40 modulators for the treatment of diseases such as diabetes
TN2016000444A1 (en) 2014-05-07 2018-04-04 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolidine gpr40 modulators for the treatment of diseases such as diabetes.
CN106459032B (zh) 2014-05-13 2019-04-05 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的二氢喹嗪酮类
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10987322B2 (en) 2014-06-06 2021-04-27 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
WO2015191988A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 University Of Rochester Small molecule efflux pump inhibitors
GB201411239D0 (en) 2014-06-25 2014-08-06 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201411236D0 (en) 2014-06-25 2014-08-06 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
TW201613878A (en) 2014-07-09 2016-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazine GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
WO2016012470A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
EP3174537B1 (en) 2014-07-29 2021-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
US10662171B2 (en) 2014-08-08 2020-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016019587A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7, 6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
US10968193B2 (en) 2014-08-08 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP3177285B1 (en) 2014-08-08 2020-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
RU2664329C1 (ru) 2014-08-14 2018-08-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
GB201414730D0 (en) 2014-08-19 2014-10-01 Tpp Global Dev Ltd Pharmaceutical compound
WO2016032120A1 (ko) 2014-08-27 2016-03-03 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노-페닐-설포닐-아세테이트 유도체 및 이의 용도
AU2015306662A1 (en) 2014-08-27 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體
WO2016039749A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80 (b7-1)/pd-li protein/protein interactions
UY35733A (es) 2014-09-12 2016-04-01 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Inhibidores macrocíclicos de las interacciones proteína/proteína pd-1/pd-l1 y cd80(b7-1)/pd-l1 i.p.c.
KR20170090408A (ko) 2014-09-19 2017-08-07 매카이 메디컬 파운데이션 더 프레즈비티리언 처치 인 타이완 매카이 메모리얼 호스피탈 벤조-헤테로시클릭 화합물 및 이의 적용
WO2016049211A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Gilead Sciences, Inc. Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
EP3204379B1 (en) 2014-10-10 2019-03-06 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
JP6649540B2 (ja) 2014-10-14 2020-02-19 ノース・アンド・サウス・ブラザー・ファーマシー・インベストメント・カンパニー・リミテッド 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
US10821110B2 (en) 2014-10-17 2020-11-03 Hyundai Pharm Co., Ltd. Composite preparation, containing novel 3-(4--(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative and another active ingredient, for preventing or treating metabolic diseases
SI3209656T1 (sl) 2014-10-24 2020-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Spojine indol karboksamida, uporabne kot kinazni inhibitorji
KR101857146B1 (ko) 2014-10-28 2018-05-11 삼성에스디아이 주식회사 유기 광전자 소자 및 표시 장치
GB201419579D0 (en) 2014-11-03 2014-12-17 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
CA2965741C (en) 2014-11-03 2022-05-17 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
JP7068820B2 (ja) 2014-12-03 2022-05-17 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 養子細胞療法のための方法および組成物
US20160158360A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists
US20160166613A1 (en) 2014-12-15 2016-06-16 Bellicum Pharmaceuticals, Inc. Methods for controlled elimination of therapeutic cells
AR103222A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de análogos de 4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina
US9676793B2 (en) 2014-12-23 2017-06-13 Hoffmann-Laroche Inc. Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same
CN107108610B (zh) 2014-12-30 2019-06-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防肝炎b病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶化合物
EP3240913A1 (en) 2014-12-31 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG A novel high-throughput method for quantification of hbv cccdna from cell lysate by real-time pcr
BR112017014770A2 (pt) 2015-01-08 2018-01-16 Advinus Therapeutics Ltd compostos bicíclicos, composições e aplicações médicas dos mesmos
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
EP3250685A1 (en) 2015-01-27 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Recombinant hbv cccdna, the method to generate thereof and the use thereof
US20160222060A1 (en) 2015-02-04 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
CA2981753A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Unity Biotechnology, Inc. Compounds and uses in treatment of senescence-associated conditions
EP3256471B1 (en) 2015-02-11 2018-12-12 F. Hoffmann-La Roche AG Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2016128908A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
SG11201706901TA (en) 2015-03-10 2017-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Therapeutic cyclic compounds as immunomodulators
CN114213356A (zh) 2015-03-10 2022-03-22 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的1,2,4-噁二唑和噻二唑化合物
CA2979145A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
BR112017019307A2 (pt) 2015-03-10 2018-05-02 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos de 1,3,4-oxadiazol 3-substituído e tiadiazol como imunomoduladores
CN107427476A (zh) 2015-03-10 2017-12-01 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的3‑取代的‑1,2,4‑噁二唑和噻二唑化合物
CN104876912B (zh) 2015-04-08 2017-07-21 苏州云轩医药科技有限公司 Wnt信号通路抑制剂及其应用
US9951065B2 (en) 2015-05-15 2018-04-24 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole and imadazopyridine carboximidamide compounds
JP6949728B2 (ja) 2015-05-29 2021-10-13 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 遺伝子操作された細胞における阻害相互作用を調節するための組成物および方法
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
CN107709336B (zh) 2015-06-12 2021-06-22 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
WO2017011279A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
JP6816107B2 (ja) 2015-08-07 2021-01-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング インダニルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸、医薬組成物及びこれらの使用
WO2017027310A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Gpr40 agonists for the treatment of type ii diabetes
US9856245B2 (en) 2015-08-12 2018-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
WO2017027309A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Gpr40 agonists for the treatment of type ii diabetes
WO2017031392A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Lipid compounds for treatment of obesity, hypertension and metabolic syndrome
WO2017042121A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh [{[2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino}-2h,3h-furo[3,2-b]pyridin-3-yl]acetic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
MY201101A (en) 2015-09-17 2024-02-05 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
MA43172A (fr) 2015-11-04 2018-09-12 Incyte Corp Compositions pharmaceutiques et méthodes d'inhibition d'indolamine 2,3-dioxygénase et leurs indications
ES2928856T3 (es) 2015-11-19 2022-11-23 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN108601840A (zh) 2015-12-07 2018-09-28 国立大学法人京都大学 Pd-1信号抑制剂的并用疗法
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
UA126113C2 (uk) 2015-12-22 2022-08-17 Інсайт Корпорейшн Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
US10800780B2 (en) 2015-12-24 2020-10-13 Genentech, Inc. TDO2 Inhibitors
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
AU2017221441A1 (en) 2016-02-17 2018-10-04 Children's Medical Center Corporation FFA1 (GPR40) as a therapeutic target for neural angiogenesis diseases or disorders
US10143746B2 (en) 2016-03-04 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9798514B2 (en) 2016-03-09 2017-10-24 Spotify Ab System and method for color beat display in a media content environment
US20190127314A1 (en) 2016-03-23 2019-05-02 Symrise Ag Homovanillic acid ester for reducing or inhibiting fatty acid absorption in the small intestine
US10676458B2 (en) 2016-03-29 2020-06-09 Merch Sharp & Dohne Corp. Rahway Antidiabetic bicyclic compounds
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US10195178B2 (en) 2016-04-11 2019-02-05 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists in anti-diabetic drug combinations
WO2017180571A1 (en) 2016-04-11 2017-10-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzothiophenyl derivatives as gpr40 agonists for the treatment of type ii diabetes
US20190062272A1 (en) 2016-04-13 2019-02-28 Capten Therapeutics Inc. Small molecules for immunogenic treatment of cancer
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3450423B1 (en) 2016-05-23 2022-06-15 Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences Benzyl phenyl ether derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and uses thereof
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
RU2018145184A (ru) 2016-05-26 2020-06-26 Мерк Патент Гмбх Pd-1 / pd-l1 ингибиторы для лечения злокачественного новообразования
WO2017222976A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018005374A1 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
WO2018009505A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Bristol-Myers Squibb Company 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
CN109195602B (zh) 2016-08-03 2022-01-07 上海齐鲁制药研究中心有限公司 用作免疫调节剂的对称或半对称化合物
EP3281937A1 (en) 2016-08-09 2018-02-14 Dompé farmaceutici S.p.A. Sulfonamides as gpr40- and gpr120-agonists
US10563620B2 (en) 2016-08-12 2020-02-18 Rolls-Royce North American Technologies Inc. Expandable exhaust cone
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US10734026B2 (en) 2016-09-01 2020-08-04 Facebook, Inc. Systems and methods for dynamically providing video content based on declarative instructions
WO2018045142A1 (en) * 2016-09-02 2018-03-08 Polaris Pharmaceuticals, Inc. Immune checkpoint inhibitors, compositions and methods thereof
WO2018051254A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
WO2018051255A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
WO2018053302A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for the inhibition of indoleamine-2,3-dioxygenase activity and use thereof
WO2018077699A1 (en) 2016-10-25 2018-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
US10988433B2 (en) 2016-10-25 2021-04-27 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclohexyl GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
JP7008704B2 (ja) 2016-11-28 2022-01-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング インダニルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
KR102007633B1 (ko) 2016-12-15 2019-08-06 일동제약(주) 신규 페닐 프로피온 산 유도체 및 이의 용도
RU2019122602A (ru) 2016-12-20 2021-01-22 Мерк Шарп И Доум Корп. Комбинации антагонистов pd-1 и циклических динуклеотидных агонистов sting для лечения рака
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US10882844B2 (en) 2016-12-20 2021-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2017382870B2 (en) 2016-12-22 2022-03-24 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR112019012957A2 (pt) 2016-12-22 2019-11-26 Incyte Corp derivados de tetra-hidroimidazo[4,5-c]piridina como indutores de internalização de pd-l1
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
US10654815B2 (en) 2016-12-29 2020-05-19 Shenzhen Chipscreen Biosciences Co., Ltd. Urea compound and preparation method and application thereof
CN110214135B (zh) 2017-01-26 2023-02-21 勃林格殷格翰国际有限公司 茚满基氨基吡嗪基环丙烷羧酸、药物组合物及其用途
EP3573969A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzyloxypyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2018138029A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzyloxypyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2018138028A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylaminopyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP7023969B2 (ja) 2017-01-26 2022-02-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンジルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
EP3580222B1 (en) 2017-02-08 2021-04-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Indanylaminoazadihydrobenzofuranylacetic acids, pharmaceutical compositions for the treatment of diabetes
CN110402248B (zh) 2017-03-15 2023-01-06 豪夫迈·罗氏有限公司 作为hpk1抑制剂的氮杂吲哚类
GB201704714D0 (en) 2017-03-24 2017-05-10 Caldan Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2018183171A1 (en) 2017-03-27 2018-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoquionline derivatives as immunomudulators
MA48994A (fr) 2017-03-30 2020-02-05 Hoffmann La Roche Isoquinoléines utilisées en tant qu'inhibiteurs de hpk1
WO2018183956A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Genentech, Inc. Naphthyridines as inhibitors of hpk1
WO2018181847A1 (ja) 2017-03-31 2018-10-04 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
AR111199A1 (es) 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
JOP20180040A1 (ar) * 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
TW201841896A (zh) 2017-04-26 2018-12-01 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 作為pd—l1抑制劑的雜環類化合物
WO2019008156A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Rijksuniversiteit Groningen INHIBITORS OF PROTEIN / PROTEIN INTERACTION PD-1 / PD-L1
IL272258B (en) 2017-07-28 2022-08-01 Chemocentryx Inc Immunomodulator compounds
WO2019032547A1 (en) 2017-08-08 2019-02-14 Chemocentryx, Inc. MACROCYCLIC IMMUNOMODULATORS
US11787766B2 (en) 2017-08-18 2023-10-17 Shanghai Ennovabio Pharmaceuticals Co., Ltd. Compound having PD-L1 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof
EP3684413A1 (en) 2017-09-20 2020-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dosage regimen for combination therapy using pd-1 axis binding antagonists and gpc3 targeting agent
US11492375B2 (en) 2017-10-03 2022-11-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic peptide immunomodulators
WO2019074241A1 (ko) 2017-10-11 2019-04-18 정원혁 페닐아세틸렌 유도체를 포함하는 pd-1과 pd-l1의 상호작용 억제제
CN109678796B (zh) 2017-10-19 2023-01-10 上海长森药业有限公司 Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和用途
US11384048B2 (en) 2017-12-29 2022-07-12 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic vinyl or aromatic ethyl derivative, preparation method therefor, intermediate, pharmaceutical composition, and application
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
MA51232A (fr) 2018-02-22 2020-10-07 Chemocentryx Inc Indane-amines utiles en tant qu'antagonistes de pd-l1
JP7279063B6 (ja) 2018-03-13 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１相互作用／活性化の阻害剤としての二環式化合物
WO2019174533A1 (zh) 2018-03-13 2019-09-19 广东东阳光药业有限公司 Pd-1/pd-l1类小分子抑制剂及其在药物中的应用
SI3774791T1 (sl) 2018-03-30 2023-04-28 Incyte Corporation Heterociklične spojine kot imunomodulatorji
EP3781556A1 (en) 2018-04-19 2021-02-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
DK3790877T3 (da) 2018-05-11 2023-04-24 Incyte Corp Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridinderivater som pd-l1-immunmodulatorer
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
WO2020011246A1 (zh) 2018-07-13 2020-01-16 广州丹康医药生物有限公司 含苯环的化合物、其制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
SI3820572T1 (sl) 2023-12-29
EP4234030A3 (en) 2023-10-18
PE20210642A1 (es) 2021-03-23
AU2019301811A1 (en) 2021-01-28
IL279991A (en) 2021-03-01
US20200017471A1 (en) 2020-01-16
US10774071B2 (en) 2020-09-15
AU2022221403A1 (en) 2022-09-29
EP4234030A2 (en) 2023-08-30
SG11202012425QA (en) 2021-01-28
MX2021000100A (es) 2021-03-25
CA3103286C (en) 2023-05-09
PL3820572T3 (pl) 2024-02-26
EP3820572B1 (en) 2023-08-16
KR20230159715A (ko) 2023-11-21
JP7105359B2 (ja) 2022-07-22
CN112399874A (zh) 2021-02-23
TW202019911A (zh) 2020-06-01
AU2019301811B2 (en) 2022-05-26
CL2021000084A1 (es) 2021-08-06
CR20210013A (es) 2021-02-26
KR20210031936A (ko) 2021-03-23
TW202136244A (zh) 2021-10-01
TWI732245B (zh) 2021-07-01
KR102625712B1 (ko) 2024-01-19
CN112399874B (zh) 2024-03-22
TWI809427B (zh) 2023-07-21
JP2021530500A (ja) 2021-11-11
WO2020014643A1 (en) 2020-01-16
US20210024494A1 (en) 2021-01-28
CA3103286A1 (en) 2020-01-16
BR112020026746A2 (pt) 2021-03-30
PT3820572T (pt) 2023-11-10
PH12021500004A1 (en) 2021-09-13
EP3820572A1 (en) 2021-05-19
CO2021000151A2 (es) 2021-01-18
ES2962674T3 (es) 2024-03-20
JP2022130742A (ja) 2022-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126421C2 (uk) Інгібітори pd-1/pd-l1
US11555029B2 (en) PD-1/PD-L1 inhibitors
JP7242702B2 (ja) Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
JP7288519B2 (ja) ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
EA043283B1 (ru) Ингибиторы pd-1/pd-l1