JP2022551973A - Ｐｄ－ｌ１疾患の処置のためのヘテロアリール－ビフェニルアミド - Google Patents

Ｐｄ－ｌ１疾患の処置のためのヘテロアリール－ビフェニルアミド Download PDF

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Abstract

免疫調節薬としての有効である化合物を提供する。その化合物は、式(I)｛式中、R2a、R2b、R3、R3a、R4、R6、R7、R8、A、Z、X1及びnは、本明細書中に定義されるとおりのものである｝を有し、そして、その立体異性体及び医薬として許容される塩を包含する。斯かる化合物の調製及び使用に関連する方法、並びに斯かる化合物を含む医薬組成もまた、開示される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、合衆国法典35巻第119条(e)の下、2019年10月16日に出願された米国特許仮出願第62/915,779号、2020年6月23日に出願された同第63/042,796号；及び2020年7月28日に出願された同第63/057,460号に対する優先権の利益を主張するものであり、それらの各々の開示を全体として参照により本明細書に援用する。
連邦政府によって後援された研究開発でなされた発明に対する権利に関する記載
該当なし
コンパクトディスクにより提出された「配列表」、表又はコンピュータプログラムリストの付録の参照
該当なし
開示の背景
プログラム細胞死タンパク質-1(PD-1)は、2つのリガンドであるPD-L1又はPD-L2との相互作用の後に負のシグナルを送達するCD28スーパーファミリーの員である。PD-1とそのリガンドは広く発現され、T細胞の活性化と耐性においてより広範囲の免疫制御の役割を行う。PD-1とそのリガンドは、感染性免疫と腫瘍免疫を弱めて、且つ慢性感染症と腫瘍進行を促進することに関係する。
PD-1経路の調節は、様々なヒト疾患における治療的有効性を有する(Hyun-Tak Jin et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37)。PD-1経路の遮断は、癌療法における魅力的な標的になった。プログラム細胞死のタンパク質-1(PD-1)の免疫チェックポイント経路を遮断する治療抗体は、T細胞のダウンレギュレーションを妨げて、癌に対する免疫応答を促進する。様々なPD-1経路阻害剤が、臨床試験の様々な段階において頑丈な活性を示した(RD Harvey, Clinical Pharmacology and Therapeutics (2014); 96(2), 214-223)。
PD-1又はCD80のいずれかとPD-L1との相互作用を遮断する作用物質が所望される。いくつかの抗体が、開発され、商品化された。非ペプチド性小分子を開示するいくつかの特許出願が、公開された(WO2015/160641、WO2015/034820、並びにBMSからのWO2017/066227及びWO2018/009505；AurigeneによるWO2015/033299及びWO2015/033301；IncyteによるWO2017/070089、US2017/0145025、WO2017/106634、US2017/0174679、WO2017/192961、WO2017/222976、WO2017/205464、WO2017/112730、WO2017/041899及びWO2018/013789；MaxinovelによるWO2018/006795、そして我々ChemoCentryxによるWO2018/005374)。しかしながら、経口投与、安定性、生物学的利用能、治療指数、及び毒性に関する有利な特徴を有し得るPD-L1の阻害剤としての小分子などの代替化合物の必要性が未だに存在する。
開示の簡単な概要
一態様において、式(I)：
Figure 2022551973000002
 ｛式中、A、Z、X1、R2a、R2b、R3、R3a、R4、R6、R7、R8、及び添字nが本明細書中に定義されるとおりのものである｝を有する化合物又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくは生物学的等価物を本明細書中で提供する。
本明細書中に提供される化合物に加えて、本開示はさらに、これらの化合物のうちの1若しくは複数を含有する医薬組成物、並びに斯かる化合物の調製及び使用に関連する方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は、PD-1/PD-L1経路に関連する疾患を処置するための処置用方法で使用される。
図面の簡単な説明
該当なし
開示の詳細な説明
略語と定義
本明細書で使用される「a」、「an」、又は「the」という用語は、1つの員を有する態様を含むだけでなく、2つ以上の員を有する態様も含む。例えば、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が特に他に明記されない限り、複数の指示対象を含む。従って例えば「細胞」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「薬剤」への言及は、当業者に公知の1種以上の薬剤への言及などを含む。
用語「約(about)」及び「およそ(approximately)」は、一般に、測定の性質又は精度が与えられたときに、測定された量の許容可能な誤差の程度を意味する。典型的で例示的な誤差の程度は、所定の値又は値の範囲の20パーセント(％)以内、好ましくは10％以内、より好ましくは5％以内である。あるいは、特に生物系において、用語「約」及び「およそ」は、所定の値の1桁以内、好ましくは5倍以内、より好ましくは2倍以内の値を意味し得る。本明細書で与えられる数値は、特に明記しない限り、およその値であり、「約」又は「およそ」という用語は、明示的に述べられていない場合に推測であり得ることを意味する。
用語「アルキル」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定された炭素原子の数を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する(すなわち、C1-8は1～8個の炭素を意味する)。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられる。用語「アルケニル」は、1若しくは複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、1若しくは複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。アルケニル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル及び3-(1,4-ペンタジエニル)が挙げられる。アルキニル基の例としては、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル、並びにより高次の同族体及び異性体が挙げられる。用語「シクロアルキル」は、示された数の環原子(たとえば、C3-6シクロアルキル)を有し、完全に飽和している、又は環頂点間に一つ以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、二環式及び多環式炭化水素環、たとえば、例としてビシクロ［2.2.1］ヘプタン、ビシクロ［2.2.2］オクタンなどを指すことを意図する。二環式又は多環式環は、融合されても、架橋されても、スピロであっても又はそれらの組み合わせであってもよい。用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」という用語は、N、O、及びSから選択される1～5個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。ここで、窒素及び硫黄原子は任意に酸化されており、(単数若しくは複数の)窒素原子は任意に四級化されている。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式又は多環式環系であってもよい。二環式又は多環式環は、融合されても、架橋されても、スピロであっても又はそれらの組み合わせであってもよい。C4-12ヘテロシクリルの記述は、環員のうちの少なくとも1つがヘテロ原子である4～12個の環員を有する基を指すと理解される。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、テトラゾロン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。
用語「アルキレン」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-によって例示されるように、アルカンに由来する二価ラジカルを意味する。アルキレン基は、直鎖又は分岐鎖である。後者の例は、-CH2C(CH3)2CH2、-CH2C(CH3)2又は-CH(CH3)CH2CH2である。典型的には、アルキル(又はアルキレン)基は、1から12個の炭素原子を有し、本開示では、8個以下の炭素原子を有するそれらの基が好ましい。同様に、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重結合又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、又は別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、記載された数の炭素原子、及びO、N、Si及びSから成る群から選択される1～3個のヘテロ原子から成る安定な直鎖又は分岐鎖、又は環状炭化水素ラジカル、又はそれらの組み合わせを意味し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子O、N及びSは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置することができる。ヘテロ原子Siは、アルキル基が分子の残りの部分に結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置することができる。例は、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、及び-CH=CH-N(CH3)-CH3を含む。たとえば、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3のように最大2つのヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、用語「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、それ自体で、又は別の用語と組み合わせて、それぞれ、特に明記しない限り、記載された数の炭素原子を含み、及びO、N、Si及びSから成る群から選択される1～3個のヘテロ原子を有するアルケニル基又はアルキニル基を意味し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子O、N及びSは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置することができる。
用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2CH2-、及び-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2-、及び-S-CH2-C≡C-によって例示されるように、ヘテロアルキルに由来する飽和又は不飽和又は多価不飽和の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれか又は両方を占めてもよい(たとえば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」(又はチオアルコキシ)は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指す。さらに、ジアルキルアミノ基の場合、アルキル部分は同じでも異なっていてもよく、組み合わせて、それぞれが結合している窒素原子と3～7員環を形成することもできる。したがって、-NRaRbとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意図する。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意図する。たとえば、用語「C1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことを意図する。
「ヒドロキシアルキル」又は「アルキル-OH」という用語は、先に定義したような、アルキル基を指し、ここで水素原子のうちの少なくとも1つ(そして、最大3つ)がヒドロキシ基に置換されている。アルキル基に関して、ヒドロキシアルキル基は、例えば、C1-6などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。例示的なヒドロキシアルキル基としては、これだけに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル(ここで、ヒドロキシは1又は2位にある)、ヒドロキシプロピル(ここで、ヒドロキシは1、2又は3位にある)、及び2,3-ジヒドロキシプロピルが挙げられる。
「C1-3アルキルグアニジニル」という用語は、先に定義したような、C1-3アルキル基を指し、ここで水素原子のうちの少なくとも1つがグアニジニル基(-NHC(NH)NH2)に置換されている。
用語「アリール」は、特に明記しない限り、一緒に縮合又は共有結合した単環又は複環(最大3つの環)であってもよい多価不飽和、典型的には芳香族の炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、N、O、及びSから選択される1～5個のヘテロ原子を含むアリール基(又は環)を指し、ここで窒素及び硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子は任意に四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。C5-10ヘテロアリールに関する記述は、5～10個の環員を有するヘテロアリール部分を指し、ここで環員のうちの少なくとも1つがヘテロ原子であることは理解される。アリール基の非限定的な例は、フェニル、ナフチル及びビフェニルを含み、一方でヘテロアリール基の非限定的な例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニイル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどを含む。上記のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選択される。
「炭素環式環」、「炭素環式」又は「カルボシクリル」という用語は、環頂点として炭素原子のみを有する環部分を指す。炭素環式環部分は、飽和又は不飽和であり、かつ、芳香族であり得る。通常、炭素環式部分は3～10個の環員を有する。複数の環状構造を有する(例えば、二環式)炭素環式部分としては、芳香族環に融合されたシクロアルキル環(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフタリン)が挙げられる。よって、炭素環式環としては、シクロペンチル、シクロヘキセニル、ナフチル、及び1,2,3,4-テトラヒドロナフチルが挙げられる。「複素環式環」という用語は「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロアリール」部分の両方を指す。よって、複素環式環は、飽和又は不飽和であり、かつ、芳香族であり得る。通常、複素環式環は4～10個の環員を有し、そして、ピペリジニル、テトラジニル、ピラゾリル及びインドリルが挙げられる。
上記用語(例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」)とは、その置換基に対する更なる表記なしに「置換された」と見なされ、該示された基の置換形態は、以下で提供されるとおりのものである。
アルキル基のための置換基(アルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルとして、しばしば言及されるそれらの基を包含する)は、0～(2m’＋1)(ここで、m’はそのような基における炭素原子の合計数である)の範囲の数での、-ハロゲン、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-CN及び-NO2から選択された種々の基であり得る。R’、R”及びR”’はそれぞれ独立して、水素、非置換C1-8アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、1～3個のハロゲンにより置換されたアリール、非置換C1-8アルキル、C1-8アルコキシ又はC1-8チオアルコキシ基、又は非置換アリール-C1-4アルキル基を言及する。R’及びR”が同じ窒素原子に結合される場合、それらは、3-、4-、5-、6-、又は7-員環を形成するために、窒素原子と組み合わせられ得る。例えば、-NR’R”は、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを包含することを意味する。「アシル」という用語は、それ自体で、又は別の基の一部として、アルキル基を指し、ここで基の結合点に最も近い炭素上の2つの置換基が置換基=Oに置換されている(例えば、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH2OR’など)。
同様に、アリール及びヘテロアリール基のための置換基は、様々であり、そして一般的には、0～芳香族環系上の開放原子価の合計数の範囲の数での、-ハロゲン、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、 -NR’S(O)2R”、-N3、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシ、及びペルフルオロ(C1-C4)アルキルから選択され；そしてここで、R’、R”及びR”’は独立して、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、非置換のアリール及びヘテロアリール、(非置換アリール)-C1-4アルキル、及び非置換アリールオキシ-C1-4アルキルから選択される。他の適切な置換基は、1～4個の炭素原子のアルキレンエーテルにより環原子に結合される各上記アリール置換基を包含する。
アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基は、式-T-C(O)-(CH2)q-U-(式中、T及びUは独立して、-NH、-O-、-CH2-又は単結合であり、そしてqは0～2の整数である)の置換基により置換され得る。他方では、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基は、任意には、式-A-(CH2)r-B-(式中、A及びBは独立して、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’－又は単結合であり、そしてrは1～3の整数である)の置換基により置換され得る。そのようにして形成される新規環の1つの単結合は任意には、二重結合により置換され得る。他方では、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基は任意には、式-(CH2)s-X-(CH2)t-(式中、s及びtは独立して、0～3の整数であり、そしてXは、-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-又は-S(O)2NR’-である)の置換基により置換され得る。-NR’-及び-S(O)2NR’-における置換基R’は、水素又は非置換C1-6アルキルから選択される。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロ原子」とは、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)及び珪素(Si)を包含することを意味する。
本明細書中の開示はさらに、そのプロドラッグと生物学的等価物に関する。例えば、好適な生物学的等価物としては、カルボキシラート置換(ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びテトラゾールなどの酸性複素環基)が挙げられる。好適なプロドラッグとしては、式Iの化合物を提供するために生理的条件下で加水分解及び/又は酸化することが知られている従来の基が挙げられる。
「患者」及び「対象」という用語は、霊長類(特にヒト)、家畜化したコンパニオンアニマル(イヌ、ネコ、ウマなど)及び家畜(ウシ、ブタ、ヒツジなど)が挙げられる。
本明細書中に使用される場合、「処置する」又は「処置」という用語は、疾患修飾処置と対症療法の両方を包含し、そのいずれも予防的(すなわち、症状の発症前に、症状の重症度を予防、遅延又は軽減するため)、又は処置的(すなわち、症状の発症後に、症状の重症度及び/又は症状の継続時間を軽減するため)であり得る。
「医薬的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸又は塩基により調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、中性形のそのような化合物と、十分な量の所望する塩基とを、無溶媒又は適切な不活性溶媒下で接触することにより得られる。医薬的に許容される無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、及び同様のものの塩を包含する。医薬的に許容される有機塩基に由来する塩としては、第一、第ニ及び第三アミン、例えば置換されたアミン、環状アミン、天然に存在するアミン、及び同様にもの、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグル、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン(piperadine)、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、及び同様のもの塩を包含する。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、中性形のそのような化合物と、十分な量の所望する酸とを、無溶媒又は適切な不活性溶媒下で接触することにより得られる。医薬的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸、及び同様のものに由来するそれらに塩、及び比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン、及び同様のものに由来する塩で包含する。アミノ酸、例えばアルギン酸及び同様のものの塩、及び有機酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸及び同様のものを包含される(例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと)。本開示のある特定の化合物は、その化合物の塩基又は酸付加塩への転換を可能にする塩基性及び酸性官能基の両者を含む。
化合物の中性形は、塩と塩基又は酸とを接触し、そして親化合物を、従来の手段で単離することにより再生され得る。化合物の親形は、ある物性、例えば極性溶媒における溶解性において、種々の塩形とは異なるが、しかし他方では、その塩は本開示のための化合物の親形と同様である。
本開示のある化合物は、非溶媒和形及び溶媒和形、例えば水和化形で存在することができる。一般的に、溶媒和形は、非溶媒和形と同等であり、そして本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示のある化合物は、複数の結晶又は非晶形で存在することができる。一般的に、全ての物理的形は、本開示により企画される使用に関して同等であり、そして本開示の範囲内であることが意図される。
本開示のある化合物は、不斉炭素原子(光学中心)又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何学的異性体、位置異性体及び個々の異性体(例えば、別々の鏡像異性体)はすべて、本開示の範囲内に包含されることが意図される。立体化学的描写が示されているとき、それは、そこに異性体のうちの一方が存在し、かつ、もう片方の異性体が実質的に存在しない化合物を指すことを意味する。もう片方の異性体が「実質的に存在しない」とは、2つの異性体の少なくとも80/20、より好ましくは90/10、又は95/5以上の比を示す。いくつかの実施形態において、異性体のうちの一方が少なくとも99%の量で存在する。
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する1若しくは複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。たとえば、該化合物は、たとえば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)、又は炭素-14(14C)などの放射性同位体で放射性標識されてもよい。本開示の化合物のすべての同位体変化は、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に含まれることを意図する。本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する1若しくは複数の原子で不自然な割合の原子異性体も含むことができる。不自然な割合の同位体は、自然において見出される量から問題の原子100％から成る量までの範囲として定義され得る。例えば、化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)、又は炭素-14(14C)、又は非放射性同位体、例えば重水素(2H)又は炭素-13(13C)を組込むことができる。そのような同位体変形は、本出願内の別な場所に記載されるそれらの利用性に対して追加の利用性を提供することができる。例えば、本開示の化合物の同位体変異体は、診断及び/又はイメージング試薬として、又は細胞毒性/放射性毒性治療剤としての追加の利用性を見出すことができるが、但しそれらだけには限定されない。さらに、本開示の化合物の同位体変異体は、治療の間、強化された安全生、耐容性又は有効性に寄与することができる、薬物動態学的及び薬力学的特性を有することができる。本開示の化合物の全ての同位体変形は、放射性であろうと又はなかろうと、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
化合物
一態様において、本開示は、式(I)：
Figure 2022551973000003
 ｛式中、
Aは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、OH、及びCNから成る群から独立に選択される1～5員で置換された5～10員ヘテロアリール基であり；
X1は、C1-3アルキレンであり、そしてそれは、非置換であるか、又はC1-2アルキル及びCO2Hから成る群から独立に選択される1又は2員で置換され；
R2a及びR2bは、H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-Y、-X2-CO2Ra、-X2-ORa、-X2-NRaRb、-X2-C(O)NRaRb、-X2-SO2Ra、-X2-SO2NRaRb、-X2-SO3Ra及び-X2-Yから成る群からそれぞれ独立に選択され、ここで、各X2は、C1-6アルキレンであり、かつ、任意のC1-8アルキル又はC1-6アルキレンが、非置換であるか、又はOH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル及びCO2Hから成る群から独立に選択される1又は2員で置換され；そして各Yが、C3-6シクロアルキル、C4-8ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールから成る群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はオキソ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル、SO3H及びCO2Hから成る群から独立に選択される1～4つの置換基で置換されるか；又は
R2a及びR2bは、組み合わせられて、O、N又はSから選択される0～2個の追加ヘテロ原子環頂点を有する4～9員環又はスピロ環式環を形成し；
ここで、R2a及びR2bを組み合わせることによって形成された環は、非置換であるか、又はオキソ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、-X3-CO2Ra、-X3-ORa、-X3-NRaRb、-X3-C(O)NRaRb、-X3-SO2Ra、-X3-SO2NRaRb、-X3-N(Rb)SO2Ra、及び-X3-SO3Raから成る群から独立に選択される1～4個の置換基で置換され；
ここで、X3は、結合又はC1-6アルキレンであり；
R3及びR4は、H、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3及びCF3から成る群からそれぞれ独立に選択され；
添字nは、0、1、2又は3であり；
各R3aは、H、F、Cl、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C2-3アルケニル及びCNから成る群から独立に選択され；
R6、R7及びR8は、H、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3及びCF3から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Zは、以下の：
i) 1又は2つのオキソ基で任意選択で置換され、かつ、最大4つのRa及び/又はRbで任意選択で置換された単環式、二環式、又はスピロ環式非芳香族複素環式環；及び
ii) 1～3個のRcで任意選択で置換された単環式5～6員ヘテロアリール環、
から成る群から選択され；
各Raは、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキレン-CO2H、及びC1-6アルキレン-SO3Hから成る群から独立に選択され；
各Rbは、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキレン-CO2H、及びC1-6アルキレン-SO3Hから成る群から独立に選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はOH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル及びCO2Hから独立に選択される1又は2員で置換され；及び
Ra及びRbは、同じ窒素原子に取り付けられるとき、任意選択で組み合わせられて、4～8員環又はスピロ環式環を形成し、そしてそれは、非置換であるか、又はハロゲン、OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル又はCO2Hで置換され；
各Rcは、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-Y1、-X4-CO2Ra、-O-X4-CO2Ra、-X4-ORa、-X4-NRaRb、-X4-C(O)NRaRb、-O-X4-C(O)NRaRb、-X4-SO2Ra、-X4-SO2NRaRb、-X4-SO3Ra、及び-N(Ra)-X4-CO2Raから成る群から独立に選択され、ここで、各X4が、結合又はC1-6アルキレンであり、かつ、各Y1が、C3-6シクロアルキル及びC4-8ヘテロシクリルから成る群から選択され；及び任意選択で隣接する環頂点上の2つのRcが、組み合わせられて、融合5又は6員複素環式環を形成する｝を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくは生物学的等価物を提供する。
ある群の実施形態において、式(I)の化合物は、Aが、非置換であるか、又はハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、OH、及びCNから成る群から独立に選択される1～3員で置換された5又は6員ヘテロアリール基である、ものである。ある群の実施形態において、式(I)の化合物は、Aが、非置換であるか、又はハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、及びCNから成る群から独立に選択される1～3員で置換された5又は6員ヘテロアリール基である、ものである。
ある群の実施形態において、式(I)の化合物は、Aが、非置換であるか、又はハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、OH、及びCNから成る群から独立に選択される1～3員で置換された6員ヘテロアリール基である、ものである。ある群の実施形態において、式(I)の化合物は、Aが、非置換であるか、又はハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、及びCNから成る群から独立に選択される1～3員で置換された6員ヘテロアリール基である、ものである。
ある群の実施形態において、式(I)の化合物は、Aが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及び1,2,4-トリアジンから成る群から選択される6員ヘテロアリールであり、そのそれぞれが、非置換であるか、又はCF3、OH、Et、CN、OCH3及びFから成る群から独立に選択される1又は2員で置換された、ものである。ある群の実施形態において、式(I)の化合物は、Aが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及び1,2,4-トリアジンから成る群から選択される6員ヘテロアリールであり、そのそれぞれが、非置換であるか、又はOCH3及びFから成る群から独立に選択される1又は2員で置換された、ものである。
ある群の実施形態において、式(I)の化合物は、Aが、非置換であるか、又はCF3、OH、Et、CN、OCH3及びFから成る群から独立に選択される1又は2員で置換された、ものである。ある群の実施形態において、式(I)の化合物は、Aが、非置換であるか、又はOCH3及びFから成る群から独立に選択される1又は2員で置換された、ものである。
いくつかの実施形態において、本開示は、式(Ia)：
Figure 2022551973000004
 ｛式中、基R2a、R2b、R3、R4、A、X1及びZは、式(I)に関して提供された意味を有する｝によって表された式(I)の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式(Ib)：
Figure 2022551973000005
 ｛式中、基R2a、R2b、R3、R4、A及びZは、式(I)に関して提供された意味を有する｝によって表された式(I)の化合物を提供する。
選択された実施形態において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に関して先に述べたもののいずれかも含めて、更なる実施形態は、Zが、任意選択で1又は2つのオキソ基で置換され、及び任意選択でRa及び/又はRbで置換された、5又は6員非芳香族複素環式環である、ものである。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、Zが、以下の：
Figure 2022551973000006
 から成る群から選択される式を有する非芳香族複素環式環である、それらの化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、Zが、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択される非芳香族複素環式環であって、そのそれぞれが任意選択で最大4つのRa及び/又はRbで置換される、それらの化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、Zが、任意選択で1～3つのRcで置換された5又は6員ヘテロアリール環であり、かつ、前記ヘテロアリール環が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピラゾリルから成る群から選択される、それらの化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物は、Zが、任意選択で1～3つのRcで置換された単環式5又は6員ヘテロアリール環であり、かつ、前記複素環式環が、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルから成る群から選択される、それらの化合物である。
選択された実施形態において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に関して先に述べたもののいずれかも含めて、更なる実施形態は、基Aが、5又は6員ヘテロアリール基であって、及び非置換であるか、又はOCH3及びFから独立に選択される1又は2員で置換された、ものである。
選択された実施形態において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に関して先に述べたもののいずれかも含めて、更なる実施形態は、R2a及びR2bがそれぞれHである、ものである。
選択された実施形態において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に関して先に述べたもののいずれかも含めて、更なる実施形態は、R2a及びR2bが、組み合わせられて、任意選択でO、N又はSから選択される1又は2つの追加環頂点を有する。4～9員環又はスピロ環式環を形成し；前記環又はスピロ環式環が、オキソ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、-X2-CO2Ra、-X2-ORa、-X2-NRaRb、-X2-C(O)NRaRb、-X2-SO2Ra、-X2-SO2NRaRb、及び-X2-SO3Raから成る群から独立に選択される0～4つの置換基で置換され；X2が、結合又はC1-6アルキレンである、ものである。
選択された実施形態において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に関して先に述べたもののいずれかも含めて、更なる実施形態は、-N(R2a)(R2b)が、以下の：
Figure 2022551973000007
 から成る群から選択される、ものである。
選択された実施形態において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に関して先に述べたもののいずれかも含めて、更なる実施形態は、-N(R2a)(R2b)が、以下の：
Figure 2022551973000008
 から成る群から選択される、ものである。
選択された実施形態において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に関して先に述べたもののいずれかも含めて、更なる実施形態は、-N(R2a)(R2b)が、以下の：
Figure 2022551973000009
 から成る群から選択される、ものである。
選択された実施形態において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に関して先に述べたもののいずれかも含めて、更なる実施形態は、R2aがH又はC1-8アルキルであり；及びR2bが-Y又は-X2-Yである、もの。
選択された実施形態において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に関して先に述べたもののいずれかも含めて、更なる実施形態は、R2aがH又はC1-8アルキルであり；R2bが-Y又は-X2-Yであり；及びYが、C3-6シクロアルキル及びC4-8ヘテロシクリルから成る群から選択され、そのそれぞれが、任意選択でオキソ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル、及びCO2Hから成る群から独立に選択される1～4つの置換基でさらに置換される、ものである。
選択された実施形態において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に関して先に述べたもののいずれかも含めて、更なる実施形態は、R3及びR4が、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3及びCF3から成る群からそれぞれ独立に選択される、ものである。選択された実施形態において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に関して先に述べたもののいずれかも含めて、更なる実施形態は、R3及びR4が、H、F、Cl、CN、CH3、及びCF3から成る群からそれぞれ独立に選択される、ものである。
選択された実施形態において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に関して先に述べたもののいずれかも含めて、更なる実施形態は、その化合物が表1から選択される、ものである。
選択された実施形態において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に関して先に述べたもののいずれかも含めて、更なる実施形態は、その化合物が表1から選択され、そして++又は+++の活性を有する、ものである。
選択された実施形態において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に関して先に述べたもののいずれかも含めて、更なる実施形態は、その化合物が表1から選択され、そして+++の活性を有する、ものである。
上に提示した化合物に加え、これら化合物の医薬的に許容される塩も提供される。いくつかの実施形態において、医薬的に許容される塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、アルギニン塩、ベタイン塩、カフェイン塩、コリン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエチルアミン塩、2-ジエチルアミノエタノール塩、2-ジメチルアミノエタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N-エチルモルホリン塩、N-エチルピペリジン塩、グルカミン塩、グルコサミン塩、ヒスチジン塩、ヒドラバミン塩、イソプロピルアミン塩、リシン塩、メチルグルカミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、ピペリジン(piperadine)塩、プロカイン塩、プリン塩、テオブロミン塩、トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリプロピルアミン塩、トロメタミン塩、塩酸塩、炭酸塩、一水素炭酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トリルスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、アルギン酸塩、グルクロン酸塩、ガラクツロン酸塩から選択される。いくつかの実施形態において、医薬的に許容される塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、塩酸塩、炭酸塩、一水素炭酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トリルスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、アルギン酸塩、グルクロン酸塩、ガラクツロン酸塩から選択される。いくつかの実施形態において、医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩又は塩酸塩である。
本開示により、塩の形態に加えてプロドラッグの形態の化合物が提供される。本明細書に記載した化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化して本開示の化合物を提供する化合物である。それに加え、プロドラッグは、生体外環境で化学的方法又は生化学的方法によって本開示の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、適切な酵素又は化学的試薬を含む経皮パッチリザーバの中に入れておくことで、ゆっくりと本開示の化合物に変換することができる。
エステルを、対応するカルボン酸のためのプロドラッグとして用いることができる。C1-10アルキルエステル又はC1-10ハロアルキルエステルを、対応するカルボン酸のためのプロドラッグとして用いることができる。t-ブチルエステル、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステルを用いることができる。
調製方法
以下の実施例に記載の方法に加えて、式(I)の化合物の調製のための一般的方法がスキーム1及び2で提供される。
Figure 2022551973000010
スキーム1は、式(I)を有する化合物の調製のための一般的方法を例示し、ここで、Aは6員含窒素ヘテロアリール環(例えば、ピリジル、ピリミジニル)であり、及びX1はCH2である。上記スキームにおいて、Rsは、ヘテロアリール環上の1若しくは複数の置換基を表す。
カルボン酸(a)とボロナート-アニリン化合物(b)との間のアミド形成は、カップリング試薬の存在下でスムーズに加工されて、提供される(c)。次に、触媒の存在下で(d)と(c)のスズキ型カップリングは、ビフェニル化合物を提供する(e)。次に、化合物(e)は、ボロナート(f)に変換され、続く、(ハロヘテロアリール化合物(g)との)第二のスズキ型カップリングでトリアリールアルデヒド(h)を提供する。次に、HNR2aR2bを有するアルデヒドの還元的アミノ化は、式(Ia)の化合物を提供し得る。
Figure 2022551973000011
別のスズキカップリングベースのアプローチにおいて、ボロナート化合物(a1)は、アルデヒド(b1)と組み合わせられて、アリールヘテロアリール付加物(c1)を形成し、そしてそれは、(d1)とのスズキ型カップリングに晒されたとき、トリアリールアルデヒド(e1)を提供する。次に、スキーム1にあるのとおり、HNR2aR2bを有するアルデヒドの還元的アミノ化は、式(Ia)の化合物を提供し得る。
医薬組成物
これら化合物の組成物は、本明細書に提示した化合物に加え、典型的には医薬用の基剤又は希釈剤を含有することになる。
本明細書では、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む製品と、指定された量の指定された成分の組み合わせから直接又は間接に得られるあらゆる製品を包含することを想定している。「医薬的に許容される」は、基剤、希釈剤、賦形剤が、製剤の他の成分と適合していて、その製剤のレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
別の一実施形態において、本開示の化合物(その中には式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物が含まれる)、又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、1若しくは複数の追加の治療剤をさらに含んでいる。いくつかの実施形態において、その1若しくは複数の追加の治療剤が、抗微生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗癌剤、抗血管新生剤、免疫治療剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、その1若しくは複数の追加の治療剤は、ケモカイン及び/又は走化性因子受容体の拮抗薬であり、そしてそれには、これだけに限定されるものではないが、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CCR12、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、C3aR、及び/又はC5aRが挙げられる。ケモカイン及び/又は走化性因子受容体の拮抗薬は、当該技術分野で知られており、例えば、WO2007/002667、WO2007/002293、WO/2003/105853、WO/2007/022257、WO/2007/059108、WO/2007/044804、WO2007/115232、WO2007/115231、WO2008/147815、WO2010/030815、WO2010/075257、WO2011/163640、WO2010/054006、WO2010/051561、WO2011/035332、WO2013/082490、WO2013/082429、WO2014/085490、WO2014/100735、WO2014/089495、WO2015/084842; WO2016/187393、WO2017/127409、WO2017/087607、WO2017/087610、WO2017/176620、WO2018/222598、WO2018/222601、WO2013/130811、WO2006/076644、WO2008/008431、WO2009/038847、WO2008/008375、WO2008/008374、WO2008/010934、WO2009/009740、WO2005/112925、WO2005/112916、WO2005/113513、WO2004/085384、WO2004/046092に記載されている。ケモカイン及び/又は走化性因子受容体の拮抗薬としては、CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX3587、CCX3624、CCX2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168、CCX168-M1、CCX3022、及び/又はCCX3384も挙げられる。
本開示の化合物を投与するための医薬組成物は、単位用量の形態で提示することができると便利であり、薬学と薬送達の分野でよく知られている任意の方法で調製することができる。どの方法も、活性成分を、1若しくは複数の副成分を構成する基剤と組み合わせる工程が含んでいる。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体基剤と細分化された固体基剤の一方又は両方と均一かつ密に組み合わせた後、必要な場合には生成物を成形して望む製剤にすることによって調製される。その医薬組成物には、疾患のプロセス又は状態に望む効果を生じさせるのに十分な量の活性化合物が含まれている。
活性化合物を含有する医薬組成物は、経口で用いるのに適した形態にすることができ、その例は、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁液、分散可能な粉末又は顆粒、アメリカ合衆国特許出願第2002-0012680号に記載されている乳剤と自己乳化剤、硬カプセル又は軟カプセル、シロップ、エリキシル、溶液、口腔パッチ、経口ゲル、チューインガム、咀嚼錠、発泡性粉末、発泡性錠剤である。経口で用いることが想定される組成物は、医薬組成物の製造の分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬として見た目がよくて口当たりがよい調製物にするため、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤、保存剤から成る群から選択された1若しくは複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適していて医薬的に許容される非毒性賦形剤との混合物として含有する。これら賦形剤として可能なのは、例えば、不活性な希釈剤(例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム)；粒化剤又は崩壊剤(例えばコーンスターチ、アルギン酸)；結合剤(例えばPVP、セルロース、PEG、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム)、潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク)である。錠剤は被覆しなくてもよいし、公知の技術によって腸溶コーティングその他のコーティングをして胃腸管での崩壊と吸収を遅延させ、そのことによってより長期間にわたって作用を持続させてもよい。例えば遅延材料(例えばモノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル)を使用することができる。錠剤をアメリカ合衆国特許第4,256,108号；第4,166,452号；第4,265,874号に記載されている技術によって被覆し、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成することもできる。
経口で用いる製剤は、不活性な固体希釈剤(例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン、さまざまな平均サイズのポリエチレングリコール(PEG)(例えばPEG400、PEG4000))及びいくつかの界面活性剤(例えばクレモフォール又はソルトール)と混合された活性成分を含む硬ゼラチンカプセルとして提供すること、又は水か油媒体(例えばピーナツ油、液体パラフィン、オリーブ油)と混合された活性成分を含む軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。それに加え、水と混和しない成分(例えば油)とで乳剤を調製し、界面活性剤(例えばモノジグリセリド、PEGエステルなど)を用いて安定化させることができる。
水性懸濁液は、活性材料を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として含有している。そのような賦形剤は、懸濁剤(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム)であり、分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド(例えばレシチン)、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えばステアリン酸ポリオキシ-エチレン)、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物(例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール)、又はエチレンオキシドと、脂肪酸と無水ヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物(例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン)が可能である。水性懸濁液は、1若しくは複数の保存剤(例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル、p-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル)、1若しくは複数の着色剤、1若しくは複数の香味剤、1若しくは複数の甘味剤(例えばスクロース、サッカリン)も含有することができる。
油性懸濁液は、活性成分を植物油(例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナツ油)又は鉱物油(例えば液体パラフィン)の中に懸濁させることによって調製できる。油性懸濁液は、増粘剤(例えば蜜蝋、硬パラフィン、セチルアルコール)を含有することができる。口当たりのよい経口調製物にするため、上記のような甘味剤と、香味剤を添加することができる。これら組成物は、抗酸化剤(例えばアスコルビン酸)を添加することによって保存することができる。
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末と顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤と、懸濁剤と、1若しくは複数の保存剤の混合物として提供する。適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤の例はすでに上に例示してある。追加の賦形剤(例えば甘味剤、香味剤、着色剤)も存在することができる。
本開示の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態にすることもできる。油相として、植物油(例えばオリーブ油、ピーナツ油)、又は鉱物油(例えば液体パラフィン)、又はこれらの混合物が可能である。適切な乳化剤として、天然ゴム(例えばアラビアゴム、トラガカントゴム)、天然のホスファチド(例えばダイズのレシチン)、脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル(例えばモノオレイン酸ソルビタン)、その部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)が可能である。乳剤は、甘味剤と香味剤も含有することができる。
シロップとエリキシルは、甘味剤(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース)を用いて製剤にすることができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤、着色剤も含むことができる。経口溶液は、例えばシクロデキストリン、PEG、界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態にすることができる。この懸濁液は、公知の技術に従い、上記の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を用いて製剤にすることができる。無菌の注射可能な調製物として、医薬的に許容される非毒性の希釈液又は溶媒の中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液(例えば1,3-ブタンの中の溶液)も可能である。使用できる許容可能なビヒクルと溶媒には、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。それに加え、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的で、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を用いることができる。それに加え、脂肪酸(例えばオレイン酸)が、注射可能な溶液の調製に用いられる。
本開示の化合物は、薬を直腸に投与するため座薬の形態で投与することもできる。この組成物は、薬を、常温では固体だが直腸温では液体になるために直腸で溶解してその薬を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。そのような材料には、カカオバターとポリエチレングリコールが含まれる。それに加え、この化合物は、溶液又は軟膏によって眼に送達することができる。さらに、本開示の化合物の経皮送達は、イオン注入パッチなどによって実現することができる。局所で使用するため、本開示の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液などが利用される。本明細書では、局所塗布に、口内洗浄液とうがい液の使用も含まれる。
本開示の化合物は、標的に送達できる薬担体として適したポリマーである基剤と組み合わせることもできる。そのようなポリマーに含めることができるのは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ-プロピル-メタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルタミド-フェノール、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリシンである。さらに、本開示の化合物は、薬の制御放出を実現するのに役立つ1つのクラスの生体分解性ポリマーである基剤(例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋ブロックポリマー又は両親媒性ブロックポリマー)と組み合わせることができる。ポリマーと半透過性ポリマーマトリックスを成形された物品(例えば弁、ステント、チューブ、補綴材など)にすることができる。本開示の一実施形態において、本開示の化合物をポリマー又は半透過性ポリマーマトリックスと組み合わせ、ステント又はステント-グラフト装置として成形する。
疾患と障害を処置する方法
本開示の化合物は、免疫調節剤として用いることができる。本開示の化合物は、インビトロと生体内の多彩な文脈において、PD-1及び／又はPD-L1のアゴニスト、拮抗薬、部分的アゴニスト、逆アゴニスト、阻害剤として用いることができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、PD-1/ PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用の阻害剤として用いることができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、PD-L1の阻害剤として用いることができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、CD80/PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用の阻害剤として用いることができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、インビトロ又は生体内で、PD-1と PD-L1の間の相互作用、及び／又はPD-1とCD80の間の相互作用、及び／又はPD-1とPD-L2の間の相互作用を抑制するのに用いることができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、VISTA及び／又はTIM-3の抑制に用いることができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、PD-1/PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用の阻害剤と、VISTA及び／又はTIM-3の阻害剤になることができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、PD-1/PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用の阻害剤になることに加え、CTLA-4及び／又はBTLA及び／又はLAG-3及び／又はKLRG-1及び／又は2B4及び／又はCD160及び／又はHVEM及び／又はCD48及び／又はE-カドヘリン及び／又はMHC-II及び／又はガレクチン-9 及び／又はCD86及び／又はPD-L2及び／又はVISTA及び／又はTIM-3 及び／又はCD80の阻害剤になることができる。
本開示の化合物は、その化合物が相互作用する受容体と、水溶液の中で、リガンドがその受容体に結合するのに適していない条件下にて接触させることができる。受容体は、懸濁液(例えば単離された膜、又は細胞調製物)の中、又は培養されるか単離された細胞の中、又は組織や臓器の中に存在しているものが可能である。
受容体と接触させる本開示の化合物の量は、例えばELISAを利用して測定するとき、インビトロでPD-1/PD-L1結合を抑制するのに十分であることが好ましい。受容体は、溶液又は懸濁液の中、又は培養されるか単離された細胞調製物の中、又は患者の体内に存在しているものが可能である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、T細胞の活性化を回復させて増大させるのに有用である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、患者で免疫応答を増強するのに有用である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、さまざまな治療分野における疾患又は障害(例えば癌、感染性疾患)の進行を処置したり、予防したり、遅延させたりするのに有用である。
いくつかの実施形態において、PD-1/PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用の調節に応答する病気を患っている患者の処置に本開示の化合物を用いることができる。
いくつかの実施形態において、対象においてPD-1シグナル伝達経路によって媒介される免疫応答を調節する方法であって、その対象に、治療的有効量の、式(I)、(Ia)、若しくは(Ib)の化合物又はその医薬的に許容される塩を含めた本開示の化合物、或いは式(I)、(Ia)、若しくは(Ib)の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む方法、が提供される。
いくつかの実施形態において、それを必要とする対象において免疫応答を促進、刺激、調節、及び／又は増大する方法であって、その対象に、治療的有効量の、式(I)、(Ia)、若しくは(Ib)の化合物又はその医薬的に許容される塩を含めた本開示の化合物、或いは式(I)、(Ia)、若しくは(Ib)の化合物又はその医薬的に許容される塩を含めた本開示の化合物の組成物を投与することを含む方法、が提供される。
いくつかの実施形態において、それを必要とする対象において癌細胞の成長、増殖、又は転移を阻害する方法であって、その対象に、治療的有効量の、式(I)、(Ia)、若しくは(Ib)の化合物又はその医薬的に許容される塩を含めた本開示の化合物、或いは式(I)、(Ia)、若しくは(Ib)の化合物又はその医薬的に許容される塩を含めた本開示の化合物の組成物を投与することを含む方法、が提供される。
いくつかの実施形態において、それを必要とする対象を処置する方法であって、その対象に、治療的有効量の、式(I)、(Ia)、若しくは(Ib)の化合物又はその医薬的に許容される塩を含めた本開示の化合物、或いは式(I)、(Ia)、若しくは(Ib)の化合物又はその医薬的に許容される塩を含めた本開示の化合物の組成物を投与することを含む方法、が提供される。
いくつかの実施形態において、対象は、疾患又は障害を患っており、その疾患又は障害は、感染性疾患、細菌感染疾患、ウイルス感染疾患、真菌感染疾患、固形腫瘍、血液系悪性腫瘍、免疫障害、炎症性疾患、癌から選択される。いくつかの実施形態において、疾患又は障害は、黒色腫、神経膠芽腫、食道腫瘍、鼻咽頭癌、ブドウ膜黒色腫、リンパ腫、リンパ性リンパ腫、原発CNSリンパ腫、T細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織の肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、子宮癌、副腎の癌、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、大腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、慢性又は急性の白血病(急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む)、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平非小細胞肺癌(SCLC)、非扁平NSCLC、直結腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌腫、膵臓癌、膵管腺癌、頭部及び頚部の扁平細胞癌、頭部又は頚部の癌、胃腸管癌、胃癌、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、インフルエンザ、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門領域の癌、精巣癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、尿道の癌、陰茎の癌、膀胱の癌、腎臓の癌、尿管の癌、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、扁平上皮癌、石綿肺症、癌腫、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌腫、移行細胞癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌腫、ウィルムス腫瘍、多形線腫、肝細胞パピローマ、尿細管線腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫から成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、治療的有効量の1若しくは複数の追加治療剤をさらに対象に投与する。いくつかの実施形態において、その1若しくは複数の追加の治療剤が、抗微生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗癌剤、抗血管新生剤、免疫治療剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、その1若しくは複数の追加の治療剤は、ケモカイン及び/又は走化性因子受容体の拮抗薬であり、そしてそれには、これだけに限定されるものではないが、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CCR12、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、C3aR、及び/又はC5aRが挙げられる。ケモカイン及び/又は走化性因子受容体の拮抗薬は、当該技術分野で知られており、例えば、WO2007/002667、WO2007/002293、WO/2003/105853、WO/2007/022257、WO/2007/059108、WO/2007/044804、WO2007/115232、WO2007/115231、WO2008/147815、WO2010/030815、WO2010/075257、WO2011/163640、WO2010/054006、WO2010/051561、WO2011/035332、WO2013/082490、WO2013/082429、WO2014/085490、WO2014/100735、WO2014/089495、WO2015/084842; WO2016/187393、WO2017/127409、WO2017/087607、WO2017/087610、WO2017/176620、WO2018/222598、WO2018/222601、WO2013/130811、WO2006/076644、WO2008/008431、WO2009/038847、WO2008/008375、WO2008/008374、WO2008/010934、WO2009/009740、WO2005/112925、WO2005/112916、WO2005/113513、WO2004/085384、WO2004/046092に記載されている。ケモカイン及び/又は走化性因子受容体の拮抗薬としては、CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX3587、CCX3624、CCX2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168、CCX168-M1、CCX3022、及び/又はCCX3384も挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物を用いて感染性疾患を抑制することができる。感染性疾患の非限定的な例に含まれるのは、HIV感染症、インフルエンザ感染症、ヘルペス感染症、ジアルジア症、マラリア感染症、リーシュマニア症；ウイルスである肝炎ウイルス(A、B、C)、ヘルペスウイルス(例えばVZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II、CMV、エプスタイン・バールウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルス、 アルボウイルス脳炎ウイルスによる病原性感染症；細菌であるクラミジア菌、リケッチア菌、マイコバクテリア菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌、淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、大腸菌、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ、ライム病の細菌よる病原性感染症；真菌であるカンジダ(アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリスなど)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス(フミガタス、ニガーなど)、ケカビ属(ケカビ、ユミケカビ、クモノスカビ)、スポロトリックス・シェンキー、ブラストミセス・デルマトチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミティス、ヒストプラズマ・カプスレータムによる病原性感染症；寄生虫である赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、ネグレリアフォーレリ、アカントアメーバ属の種、ジアルジア・ランブリア、クリプトスポリジウム属の種、ニューモシスチス・カリニ、三日熱マラリア原虫、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・クルジ、リーシュマニア・ドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ、ニッポストロンギルス・ブラジリエンシスよる病原性感染症である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物を用いてHIV感染症を抑制すること、エイズの進行を遅延させること、HIVウイルスリザーバを激減させること、症状、HIV感染症、エイズの重症度を低減させることができる。
本開示の化合物を用いて患者の癌と前癌状態を処置することができる。
本明細書に提示する処置法には、一般に、本明細書に提示した1若しくは複数の化合物の有効量を患者に投与することが含まれる。適切な患者に含まれるのは、本明細書に記載した障害又は疾患を患っている患者、又はその障害又は疾患になりやすい(すなわち予防的処置に適した)患者である。本明細書に記載したような処置のための典型的な患者に含まれるのは、哺乳動物、特に霊長類、その中でも特にヒトである。他の適切な患者には、飼いならしてペットになった(例えばイヌ、ネコ、ウマなど)、家畜(例えばウシ、ブタ、ヒツジなど)が含まれる。
一般に、本明細書に提示する処置法は、本明細書に提示した1若しくは複数の化合物の有効量を患者に投与することを含んでいる。好ましい一実施形態において、本開示の化合物を患者の静脈内に、又は患者に経口で、又は患者の局所に投与することが好ましい。有効量として、PD-1/PD-L1相互作用を調節するのに十分な量、及び／又は患者が示す症状を減らすか緩和するのに十分な量が可能である。投与する量は、化合物(その化合物がプロドラッグの場合には、その活性な代謝産物)の血漿濃度が、PD-1/PD-L1相互作用を変化させるのに十分なほど大きくなる量が好ましい。処置計画は、用いる化合物と、処置する個々の病気によって異なる可能性があるが、大半の障害の処置では、1日に4回以下という投与頻度が好ましい。一般に、1日に2回という投与計画がより好ましく、1日に1回の投与が特に好ましい。しかし個々の患者のための具体的な用量レベルと処置計画は、多彩な因子(使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄率、薬の組み合わせ(すなわち患者に投与している他の薬)、治療を受けている具体的な疾患の重症度が含まれる)と、処方する医療従事者の判断に依存することが理解されよう。一般に、有効な処置を提供するのに十分な最少用量を用いることが好ましい。一般に、処置している病気、又は予防しようとする病気に適した医学的基準又は獣医学的基準を用いて患者で治療の有効性をモニタすることができる。
組み合わせ
本開示の化合物と他の薬を含む併用薬を、両方の成分が単一の製剤の中に含まれている組み合わせ調製物として投与すること、又は別々の製剤として投与することができる。別々の製剤による投与には、同時投与と、いくらか時間間隔を空けた投与が含まれる。いくらか時間間隔を空けた投与の場合には、本開示の化合物を最初に投与した後、別の薬を投与するか、別の薬を最初に投与した後、本開示の化合物を投与することができる。それぞれの薬の投与法は同じでも異なっていてもよい。
他の薬の用量は、臨床でこれまで使用してきた用量に基づいて適切に選択することができる。本開示の化合物と他の薬の構成比は、投与する対象の年齢と体重、投与法、投与時間、治療する障害、症状や、これらの組み合わせに応じて適切に選択することができる。例えば他の薬は、本開示の化合物の1質量部を基準にして0.01～100質量部の量で用いることができる。他の薬は、適切な割合の2種類以上の任意の薬の組み合わせにすることができる。
本明細書に記載した化合物は、抗微生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗癌剤、抗血管新生剤、免疫療法剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤などの1若しくは複数の治療剤と組み合わせて用いることができる。これら治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、ポリヌクレオチドの形態にすることができる。
本明細書に記載した化合物は、治療用抗体、二重特異性抗体と「抗体様」治療用タンパク質(例えばDART（登録商標）、Duobodies（登録商標）、Bites（登録商標）、XmAb（登録商標）、 TandAb（登録商標）、Fab誘導体)、抗体-薬物複合体(ADC)、ウイルス、腫瘍溶解ウイルス、遺伝子改変剤や遺伝子編集剤(例えばCRISPR(CRISPR Cas9を含む)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ又は合成ヌクレアーゼ(TALEN)、CAR(キメラ抗原受容体)T細胞免疫療法剤、又はこれらの組み合わせのうちの1若しくは複数とともに用いたり組み合わせたりすることができる。
化学療法剤の例に含まれるのは、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、抗代謝剤、抗癌抗生物質、植物由来のアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン薬、ホルモン拮抗薬、アロマターゼ阻害剤、P-糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬、他の抗癌薬である。
本明細書に記載した化合物は、癌治療補助薬(例えば白血球減少症(好中球減少症)治療薬、血小板減少症治療薬、制吐薬、癌疼痛介入薬)と組み合わせて併用すること、又は混合物の形態にして用いることができる。
本明細書に記載した化合物は、キナーゼ阻害剤とともに使用すること、又はキナーゼ阻害剤と組み合わせることができる。
一実施形態において、本開示の化合物は、他の免疫調節剤及び／又は増強剤と併用すること、又は混合物の形態にして用いることができる。免疫調節剤の例に含まれるのは、さまざまなサイトカイン、ワクチン、アジュバントである。免疫応答を刺激するこれらサイトカイン、ワクチン、アジュバントの非限定的な例に含まれるのは、GM-CSF、M-CSF、G-CSF、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、IL-1、IL-2、IL-3、IL-12、ポリ(I:C)、CPGである。増強剤に含まれるのは、シクロホスファミド、シクロホスファミドの類似体、抗TGF、イマチニブ(グリベック)、有糸分裂阻害剤(例えばパクリタキセル、スニチニブ(ステント)、他の抗血管新生剤)、アロマターゼ阻害剤(例えばレトロゾール)、A2aアデノシン受容体(A2AR)拮抗薬、血管新生阻害剤、アントラサイクリン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、TLR4拮抗薬、IL-18拮抗薬である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載した化合物は、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、ChemR23、C5aR、C5a、C5のうちの1若しくは複数の調節剤とともに用いたり、組み合わせたりすることができる。いくつかの実施形態において、調節剤は拮抗薬である。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した化合物は、例えば、WO2007/002667、WO2007/002293、WO/2003/105853、WO/2007/022257、WO/2007/059108、WO/2007/044804、WO2007/115232、WO2007/115231、WO2008/147815、WO2010/030815、WO2010/075257、WO2011/163640、WO2010/054006、WO2010/051561、WO2011/035332、WO2013/082490、WO2013/082429、WO2014/085490、WO2014/100735、WO2014/089495、WO2015/084842; WO2016/187393、WO2017/127409、WO2017/087607、WO2017/087610、WO2017/176620、WO2018/222598、WO2018/222601、WO2013/130811、WO2006/076644、WO2008/008431、WO2009/038847、WO2008/008375、WO2008/008374、WO2008/010934、WO2009/009740、WO2005/112925、WO2005/112916、WO2005/113513、WO2004/085384、WO2004/046092に記載の1若しくは複数のケモカイン及び/又は走化性因子受容体の拮抗薬とともに用いたり、組み合わせたりすることができる。本開示で有用なケモカイン及び/又は走化性因子受容体の拮抗薬としては、CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX3587、CCX3624、CCX2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168、CCX168-M1、CCX3022及び/又はCCX3384も挙げられる。
用量
1日当たり体重1kgにつき約0.1mg～約140mgのオーダーの用量レベルが、PD-1/PD-L1相互作用が関与する病気の処置又は予防に有用である(1日にヒト患者1人当たり約0.5mg～約7g)。単回用剤形を製造するために基剤材料と組み合わせることのできる活性成分の量は、処置する宿主と具体的な投与様式によって異なるであろう。単位剤形は、一般に、約1mg～約500mgの活性成分を含むことになる。経口投与、経皮投与、静脈内投与、皮下投与する化合物に関しては、血清濃度を5ng(ナノグラム)/ml～10μg(マイクログラム)/mlにするのに十分な量、より好ましくは血清濃度を20ng～1μg/mlにするのに十分な量、最も好ましくは血清濃度を50ng/ml～200ng/mlにするのに十分な量を投与することが好ましい。(関節を処置するため)滑膜に直接注入するには、約1マイクロモルの局所濃度を実現するのに十分な化合物を投与すべきである。
投与の頻度は、使用する化合物と処置する具体的な疾患によっても異なる可能性がある。しかし大半の障害の処置では、1日に4回、又は1日に3回、又はそれよりも少ない回数という投与計画が好ましく、1日に1回、又は1日に2回という投与計画が特に好ましい。しかし特定の患者に関する具体的な用量レベルと投与頻度は変化してもよく、多彩な因子(用いる具体的な化合物の活性、代謝安定性、その化合物の作用期間、年齢、体重、遺伝的性質、全体的な健康状態、性別、食事、投与様式と投与時刻、排泄率、薬の組み合わせ(すなわち患者に投与される他の薬)、治療を受けている具体的な病気の重症度、他の因子(処方する医療者の判断など))に依存することがわかるであろう。
本開示の別の1つの側面では、本開示の化合物をインビトロと生体内で医薬以外の多彩な用途に用いることができる。本開示の化合物は、PD-1/PD-L1相互作用活性のアッセイにおいて陽性対照として、すなわちPD-1及び／又はPD-L1に結合する候補薬の能力を明らかにするための基準として用いることや、陽電子放出断層撮影(PET)又は単一光子放出断層撮影(SPECT)のための放射性トレーサとして用いることもできる。
本開示の範囲には、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩と、利用のための手引を含むキットも含まれる。このキットはさらに、少なくとも1つの追加薬剤を含むことができる。キットは、典型的には、そのキットの内容の想定される利用法を示すラベルを含んでいる。ラベルという用語には、そのキットの表面に提供されるか、そのキットに付随して提供されるか、そのキットに別のやり方で添付されるあらゆる記述、又は記録された材料が含まれる。
以下の実施例は、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物を含む本開示の化合物を製造するさまざまな方法を示している。以下の実施例は説明のために提供しているのであり、請求項の開示を制限するためではない。
以下で使用する試薬と溶媒は、市場の供給元(例えばAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA))から入手することができる。1H-NMRスペクトルは、Varian Mercury 400 MHz NMR分光器で記録した。TMSと比べて顕著なピークを、多重度(s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線)とプロトンの数の順番で表に示してある。質量分析の結果は、質量／電荷の比として記載してある。実施例では、1つだけ記載したm/z値は、最も一般的な原子同位体を含有するM+H(又は、記載してあるようにM-H)イオンについての値である。同位体のパターンは、すべてのケースで、予想される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析は、サンプル供給用のHP1100 HPLCを用いてHewlett-Packard MSDエレクトロスプレー質量分析器で実施した。通常は、分析物をメタノール又はCH3CNに0.1 mg/mlの濃度で溶かし、1マイクロリットルを送達用溶媒とともに質量分析器の中に流入させる。すると質量分析器が100ダルトンから1000ダルトンまで走査する。送達用溶媒としてアセトニトリル／1％ギ酸を含む水を用い、すべての化合物をポジティブESIモード又はネガティブESIモードで分析することができた。
実施例と開示の説明全体を通じて以下の略号を使用する：TLCは、薄層クロマトグラフィを意味する。
本開示の範囲に含まれる化合物は、当業者に知られている多彩な反応を利用して下記のようにして合成することができる。当業者は、本開示の標的化合物を合成するのに別の方法を利用できることと、本明細書に記載したアプローチはすべてを網羅しているのではなく、興味ある化合物への広く適用可能で実際的な経路を提供していることもわかるであろう。
本出願に開示したいくつかの分子は、異なる鏡像異性体及びジアステレオマーの形態で存在することができ、特定の鏡像異性体を指定する場合を除き、これら化合物のそのようなバリアントのすべてについて権利を請求する。
本明細書の中でカギとなる化合物の合成に用いる実験手続きの詳細な説明により、同定するための物理的データとそれに付随する構造の図によって記述される分子に至る。
当業者は、有機化学の標準的なワークアップ手続きの間に酸と塩基が頻繁に用いられることも認識しているであろう。親化合物が、必要な固有の酸性又は塩基性を有する場合には、本特許出願に記載した実験手続きの間に親化合物の塩がときに生成する。
実施例1：N-(2’-クロロ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000012
ステップa：p-ジオキサン(40mL)及びDI H2O(6mL)中の1,3-ジメチル-N-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(3.6g、9.0mmol)、1,3-ジブロモ-2-クロロベンゼン(6.9g、25.5mmol)、及びK2CO3(3.8g、27.5mmol)の混合物に、ジクロロメタン(912mg、1.12mmol)と共にPd(dppf)Cl2錯体を加えた。反応混合物を、脱気し、N2下で90℃にて2時間撹拌した。内容物を、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、塩水で洗浄し、そして、MgSO4上を用いて乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N-(3’-ブロモ-2’-クロロ-2-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C20H18BrClN3O3 [M + H]+ に関する計算値462.0、実測値462.0。
ステップb：p-ジオキサン(18mL)中のN-(3’-ブロモ-2’-クロロ-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(1.4g、3.03mmol)、ピナコールジボラン(1.0g、3.94mmol)、及びKOAc(1.2g、10.2mmol)の混合物に、ジクロロメタン(350mg、0.43mmol)と共にPd(dppf)Cl2錯体を加えた。反応混合物を、脱気し(N2)、そしてN2下で90℃にて3時間撹拌した。内容物を、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、塩水で洗浄し、そして、MgSO4上を用いて乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N-(2’-クロロ-2-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C26H30BClN3O5 [M + H]+ に関する計算値510.2、実測値510.1。
ステップc：p-ジオキサン(10mL)及びDI H2O(2mL)中のN-(2’-クロロ-2-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(400mg、0.78mmol)、6-クロロ-2-メトキシニコチンアルデヒド(200mg、1.17mmol)、及びK2CO3(350mg、2.53mmol)の混合物を、ジクロロメタン(70mg、0.086mmol)と共にPd(dppf)Cl2錯体を加えた。反応混合物を、脱気し、そして、N2下で95℃にて2時間撹拌した。内容物を、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、塩水で洗浄し、そして、MgSO4上を用いて乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、そして、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C27H24ClN4O5 [M + H]+ に関する計算値519.1、実測値519.1。
ステップd：ジクロロエタン(2mL)及びエタノール(1mL)中のN-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(40mg、0.077mmol)及び(3R,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールヒドロクロリド(24mg、0.154mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(2滴)を加え、続いて、酢酸(2滴)を加えた。反応混合物を、70℃にて1時間撹拌し、次に、0℃に冷まし、そして、NaBH3CN(10mg、0.154mmol)をゆっくり加えた。内容物を、0℃にて10分間撹拌し、濾過し、次に、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.11-3.93 (m, 6H), 3.61-3.36 (m, 10H), 2.13 (s, 4H), 1.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H)。MS: (ES) m/z C32H34ClN5O6 [M + H]+ に関する計算値620.2、実測値620.2。
実施例2：(S)-N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-(((5-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000013
表題化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(4S)-4-アミノピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。生成物を、調製用HPLCによって精製して、所望の生成物(S)-N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-(((5-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.04-6.97 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.24 (tt, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.87 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 3.63-3.53 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.31 (p, J = 1.6 Hz, 11H), 2.90 (dd, J = 17.8, 8.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 17.8, 4.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C31H31ClN6O5 [M + H]+ に関する計算値603.2、実測値603.2。
実施例3：(S)-N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル) アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000014
表題化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-アミノメチルピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。生成物を、調製用HPLCによって精製して、所望の生成物(S)-N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.13-4.00 (m, 4H), 3.55 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.39 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92 (q, J = 7.5 Hz, 1H)。MS: (ES) m/z C32H33ClN6O5 [M + H]+ に関する計算値617.2、実測値617.2。
実施例4：N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000015
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(3R,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールヒドロクロリドから調製した。生成物を、調製用HPLCによって精製して、所望の生成物N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.10-3.95 (m, 3H), 3.64-3.53 (m, 5H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C30H30Cl2N6O6 [M + H]+ に関する計算値641.2、実測値641.1。
実施例5：N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((((3S,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000016
表題化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(3S,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールヒドロクロリドから調製した。生成物を、調製用HPLCによって精製して、所望の生成物N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((((3S,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.10-3.96 (m, 3H), 3.62-3.56 (m, 5H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C30H30Cl2N6O6 [M + H]+ に関する計算値641.2、実測値641.0。
実施例6：(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000017
表題化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-アミノメチルピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。生成物を、調製用HPLCによって精製して、所望の生成物(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.59-8.52 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 1.1 Hz, 4H), 3.56 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.41-3.29 (m, 6H), 2.50-2.34 (m, 3H), 1.97 (q, J = 10.0 Hz, 1H)。MS: (ES) m/z C30H29Cl2N7O5 [M + H]+ に関する計算値638.1、実測値638.0。
実施例7：(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-(((5-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000018
表題化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-、(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-4-アミノピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。生成物を、調製用HPLCによって精製して、所望の生成物(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-(((5-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 18.5, 6.6 Hz, 1H)。MS: (ES) m/z C29H27Cl2N7O5 [M + H]+ に関する計算値624.2、実測値624.0。
実施例8：(R)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-(((6-オキソピペリジン-3-イル)アミノ)メチル)ピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000019
表題化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(R)-5-アミノピペリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。生成物を、調製用HPLCによって精製して、所望の生成物(R)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-(((6-オキソピペリジン-3-イル)アミノ)メチル)ピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65-4.49 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C29H27Cl2N7O5 [M + H]+ に関する計算値638.2、実測値638.0。
実施例9：(S)-N-(2’-クロロ-3’-(6-エトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000020
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(6-エトキシ-5-ホルミルピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-(5-オキソピロリジン-2-イル)メタンアミンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、所望の生成物(S)-N-(2’-クロロ-3’-(6-エトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 6.8, 5.6, 2.8 Hz, 3H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 33.5 Hz, 3H), 3.58 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.34 (s, 4H), 2.16 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS: (ES) m/z C33H36ClN6O5 [M + H]+ に関する計算値631.2、実測値631.2。
実施例10：N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((6-オキソ-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)メチル)ピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000021
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、所望の生成物N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((6-オキソ-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)メチル)ピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.58-8.48 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.12 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.56 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.39 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.35-3.29 (m, 3H), 2.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H)。MS: (ES) m/z C31H30Cl2N7O5 [M + H]+ に関する計算値650.2、実測値650.0。
実施例11：N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000022
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及びアゼチジン-3-オールから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 4.81-4.63 (m, 3H), 4.42-4.27 (m, 2H), 4.12 (m, 5H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.35 (m, 3H)。MS: (ES) m/z C28H27Cl2N6O5 [M + H]+ に関する計算値597.1、実測値597.0。
実施例12：N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000023
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及びアゼチジン-3-オールから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.67 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.62-4.41 (m, 4H), 4.09-4.02 (m, 5H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C29H28Cl2N5O5 [M + H]+ に関する計算値596.1、実測値596.2。
実施例13：N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-4-メトキシピリミジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000024
ステップa：p-ジオキサン(20mL)中のN-(2,2’-ジクロロ-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(1.0g、1.9mmol)、2-クロロ-4-メトキシピリミジン-5-カルバルデヒド(400mg、2.3mmol)、2MのK2CO3(3mL、6mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(260mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物を、5分間脱気し、そして、80℃にて2時間撹拌した。減圧下で反応混合物からジオキサンを取り除き、そして、残渣をクロロホルムと水の混合物中に溶かした。内容物を、濾過し、そして、濾液を、留去し、乾燥させて、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-4-メトキシピリミジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C25H20Cl2N2O5 [M + H]+ に関する計算値540.0、実測値540.1。
ステップb：DCM中の20%(v/v)のMeOH中、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-4-メトキシピリミジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(39mg、0.07mmol)及び(3R,4R)-アミノオキサン-3-オールヒドロクロリド(47mg、0.3mmol)の撹拌懸濁液に、Et3N(43μL、0.31mmol)を加えた。5分間撹拌した後に、Na(OAc)3BH(78mg、0.37mmol)を反応混合物に加えた。Na(OAc)3BH(82mg、0.39mmol)の追加部分を加え、そして、内容物をさらに15時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、そして、残渣を、p-ジオキサン、DMSO、TFA、及び水の混合物中に溶解し、次に、濾過した。未精製の残渣を、調製用HPLCによって精製して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-4-メトキシピリミジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41-3.23 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.08-3.96 (m, 3H), 3.62-3.52 (m, 5H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.87 (d, J = 7.6 Hz, 12.4 Hz, 1H)。MS: (ES) m/z C30H31Cl2N6O6 [M + H]+ に関する計算値641.2、実測値641.0。
実施例14：(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000025
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-(アミノメチル)ピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14-4.01 (m, 4H), 3.56 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.39 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.30-3.20 (m, 3H), 2.40 (dd, J = 11.8, 11.1 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H)。MS: (ES) m/z C31H31Cl2N6O5 [M + H]+ に関する計算値637.2、実測値637.2。
実施例15：N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000026
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(3R,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.13-7.06 (m, 1H), 4.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.12-3.93 (m, 6H), 3.62-3.42 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.03 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 12.7 Hz, 1H)。MS: (ES) m/z C31H32Cl2N5O6 [M + H]+ に関する計算値640.2、実測値640.5。
実施例16：(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2,4-ジメチル-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド
Figure 2022551973000027
ステップa：DMF(3mL)中の2,4-ジメチル-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(200mg、1.1mmol)、2-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(350mg、1.4mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、2.0mmol)の混合物に、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾール[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(600mg、1.6mmol)を加えた。混合物を、60℃にて1.5時間加熱し、室温に冷やし、そして、水に加えた。得られた沈殿物を、濾過によって回収し、そして、真空中を用いて乾燥させて、N-(2-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチル-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 1.32 (s, 12H)。
ステップb：ジオキサン(4mL)中のN-(2-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチル-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド(100mg、0.24mmol)、6-(3-ブロモ-2-クロロフェニル)-2-メトキシニコチンアルデヒド(70mg、0.21mmol)、及び2MのK2CO3(1mL、2mmol)の混合物に、DCM(39mg、0.05mmol)と共にPd(dppf)Cl2錯体を加えた。反応混合物を、脱気し、そして、N2下で90℃にて1時間撹拌した。内容物をEtOAc及び水で希釈し、有機相を回収し、そして、減圧下で溶媒を取り除いた。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2,4-ジメチル-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C25H20Cl2N5O5 [M + H]+ に関する計算値640.1、実測値639.7。
ステップc：DCM中の20%(v/v) MeOH中、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル] -3-イル)-2,4-ジメチル-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド(94mg、0.17mmol)及び(S)-5-アミノメチルピロリジン-2-オンヒドロクロリド(51mg、0.34mmol)の混合物に、Et3N(47μL、0.34mmol)を加えた。混合物を、室温にて10分間撹拌し、そして、Na(OAc)3BH(116mg、0.55mmol)を加えた。25分間撹拌した後に、溶媒を真空中で取り除き、そして、残渣を、ジオキサン、MeCN、水及びTFAで溶解し、次に、濾過した。未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2,4-ジメチル-3,5-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 3H), 1.97-1.87 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C30H30Cl2N7O5 [M + H]+ に関する計算値638.2、実測値638.5。
実施例17：(S)-N-(2-クロロ-2’-フルオロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000028
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2-クロロ-2’-フルオロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-アミノメチルピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2-クロロ-2’-フルオロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22-8.14 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.52-2.28 (m, 3H), 1.99-1.90 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C31H31ClFN6O5 [M + H]+ に関する計算値621.2、実測値621.5。
実施例18：(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000029
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-(アミノメチル)ピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.94-11.89 (m, 1H), 8.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62-8.55 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.56-7.35 (m, 4H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.13-3.99 (m, 4H), 3.65 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.29 (d, J = 19.8 Hz, 3H), 2.49-2.32 (m, 3H), 1.92 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C30H29Cl2N6O4 [M + H]+ に関する計算値607.2、実測値607.1。
実施例19：N-(2’-クロロ-3’-(5-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000030
DCM(2mL)中のN-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(50mg、0.096mmol)、2-アミノエタン-1-オール(40mg、0.65mmol)及びAcOH(50mg、0.83mmol)の混合物を、室温にて1時間撹拌した。混合物にNaBH(OAc)3(61mg、0.29mmol)を加えた。2時間後に、反応物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、そして、DCMで抽出した。有機層を、分離し、真空中で濃縮し、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.20 (d, J = 4.8, 4.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C29H31ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値564.2、実測値564.5。
実施例20：N-(2’-クロロ-3’-(5-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000031
DCM(2mL)中のN-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(50mg、0.096mmol)、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(50mg、0.56mmol)及びAcOH(50mg、0.83mmol)の混合物を、室温にて1時間撹拌した。混合物にNaBH(OAc)3(70mg、0.33mmol)を加えた。1時間後に、反応物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、そして、DCMで抽出した。有機層を、分離し、真空中濃縮し、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-(((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.30 (s, 6H)。MS: (ES) m/z C31H35ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値592.2、実測値592.5。
実施例21：1-((6-(2-クロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸
Figure 2022551973000032
DMF(1mL)中のN-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(50mg、0.096mmol)、3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸(30mg、0.26mmol)及びAcOH(30mg、0.50mmol)の混合物を、室温にて1.5時間撹拌した。混合物にNaBH(OAc)3(70mg、0.33mmol)を加えた。0℃にて30分間撹拌した後に、反応物を2滴の水でクエンチした。未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、1-((6-(2-クロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56-4.50 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.13 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C32H33ClN5O6 [M + H]+ に関する計算値618.2、実測値618.6。
実施例22：N-(2’-クロロ-3’-(5-(((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000033
DCM(2mL)及びEtOH(1mL)中のN-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(50mg、0.096mmol)、2-(メチルアミノ)エタン-1-オール(40mg、0.53mmol)及びAcOH(30mg、0.50mmol)の混合物を、60℃にて0.5時間加熱した。混合物を0℃に冷やし、そして、NaBH3CN(25mg、0.40mmol)を加えた。0℃にて30分間撹拌した後に、反応物を、1滴の水でクエンチした。未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-(((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.14 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C30H33ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値578.2、実測値578.5。
実施例23：N-(2’-クロロ-3’-(5-(((3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000034
化合物を、実施例1に類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び3-アミノ-2,2-ジメチルプロパン-1-オールから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-(((3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 0.94 (s, 6H)。MS: (ES) m/z C32H37ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値606.2、実測値606.6。
実施例24：(R)-N-(2’-クロロ-3’-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000035
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(3R)-3-メチルピロリジン-3-オールヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(R)-N-(2’-クロロ-3’-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.88-2.69 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.37 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C32H35ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値604.2、実測値604.5。
実施例25：N-(2’-クロロ-3’-(5-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000036
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及びピペリジン-4-オールヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.00-6.98 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 6H), 3.27 (s, 3H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 5H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 2H)。MS: (ES) m/z C32H35ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値604.2、実測値604.5。
実施例26：(R)-N-(2’-クロロ-3’-(5-(((2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000037
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(R)-3-アミノ-1,2-プロパンジオールから調製した。未精製の生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(R)-N-(2’-クロロ-3’-(5-(((2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.14 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C30H33ClN5O6 [M + H]+ に関する計算値594.2、実測値594.3。
実施例27：N-(2’-クロロ-3’-(5-((((3S,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000038
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(3S,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-((((3S,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.07 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79-3.61 (m, 5H), 3.55 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C32H34ClN5O6 [M + H]+ に関する計算値620.2、実測値620.2。
実施例28：N-(3’-(5-(((3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2’-クロロ-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000039
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び3-アミノ-2,2-ジメチルプロパンアミドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(3’-(5-(((3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2’-クロロ-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.02-7.00 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.35 (s, 6H)。MS: (ES) m/z C32H36ClN6O5 [M + H]+ に関する計算値619.2、実測値619.5。
実施例29：N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000040
DCM(1.5mL)及びEtOH(0.75mL)中のN-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(42mg、0.078mmol)、2-アミノエタン-1-オール(15mg、0.25mmol)及びAcOH(32mg、0.53mmol)の混合物を、60℃にて0.5時間加熱した。混合物を、0℃に冷やし、そして、NaBH3CN(25mg、0.40mmol)を加えた。0℃にて15分間撹拌した後に、反応物を、1滴の水でクエンチした。未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.60-8.50 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.85 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (t, J = 5.2 Hz, 2H)。MS: (ES) m/z C28H28Cl2N5O5 [M + H]+ に関する計算値584.1、実測値584.4。
実施例30：N-(2’-クロロ-3’-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000041
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び3-メチルアゼチジン-3-オールヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 2H), 7.43-7.21 (m, 4H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.44 (m, 5H), 3.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C31H33ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値590.2、実測値590.5。
実施例31：N-(2’-クロロ-3’-(5-((イソプロピルアミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000042
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及びイソプロピルアミンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-((イソプロピルアミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。MS: (ES) m/z C30H33ClN5O4 [M + H]+ に関する計算値562.2、実測値562.5。
実施例32：N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-(((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000043
DCM(1.5mL)及びEtOH(0.5mL)中のN-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(42mg、0.078mmol)、1-(アミノメチル)シクロプロパン-1-オール(40mg、0.46mmol)及びAcOH(32mg、0.53mmol)の混合物を、60℃にて0.5時間加熱した。内容物を0℃に冷やし、そして、NaBH3CN(25mg、0.40mmol)を加えた。0℃にて5分間撹拌した後に、反応物を、1滴の水でクエンチした。未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-(((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H)。MS: (ES) m/z C29H30Cl2N5O5 [M + H]+ に関する計算値598.2、実測値598.2。
実施例33：N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000044
DCM(1.5mL)及びEtOH(0.5mL)中のN-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(42mg、0.078mmol)、1-(アミノメチル)シクロプロパン-1-オール(40mg、0.46mmol)及びAcOH(32mg、0.53mmol)の混合物を、60℃にて0.5時間加熱した。内容物を0℃に冷やし、そして、NaBH3CN(25mg、0.40mmol)を加えた。0℃にて5分間撹拌した後に、反応物を、1滴の水でクエンチした。未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.67 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56-8.51 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 0.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.73 (d, J = 6.2 Hz, 2H)。MS: (ES) m/z C30H30Cl2N5O5 [M + H]+ に関する計算値610.2、実測値610.1。
実施例34：(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-(((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000045
DCM(1.5mL)及びEtOH(0.5mL)中のN-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(45mg、0.083mmol)、(S)-1-アミノプロパン-2-オール(30mg、0.40mmol)及びAcOH(27mg、0.45mmol)の混合物を、60℃にて0.5時間加熱した。内容物を0℃に冷やし、そして、NaBH3CN(20mg、0.32mmol)を加えた。0℃にて5分間撹拌した後に、反応物を、1滴の水でクエンチした。未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-(((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.68 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。MS: (ES) m/z C29H30Cl2N5O5 [M + H]+ に関する計算値598.2、実測値598.5。
実施例35：(R)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-(((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000046
DCM(1.5mL)及びEtOH(0.5mL)中のN-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(42mg、0.078mmol)、(R)-1-アミノプロパン-2-オール(20mg、0.27mmol)及びAcOH(27mg、0.45mmol)の混合物を、60℃にて0.5時間加熱した。内容物を0℃に冷やし、そして、NaBH3CN(20mg、0.32mmol)を加えた。0℃にて5分間撹拌した後に、反応物を、1滴の水でクエンチした。未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、(R)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-(((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。MS: (ES) m/z C29H30Cl2N5O5 [M + H]+ に関する計算値598.2、実測値598.5。
実施例36：N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000047
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及びメチルアミンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((メチルアミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C28H29ClN5O4 [M + H]+ に関する計算値534.2、実測値534.1。
実施例37：(R)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-(((2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000048
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(R)-3-アミノ-1,2-プロパンジオールから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(R)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-(((2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C29H30Cl2N5O6 [M + H]+ に関する計算値614.2、実測値614.5。
実施例38：(S)-N-(2’-クロロ-3’-(5-(((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000049
DCM(1.5mL)及びEtOH(0.5mL)中のN-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(45mg、0.086mmol)、(S)-1-アミノプロパン-2-オール(20mg、0.27mmol)及びHOAc(27mg、0.45mmol)の混合物を、60℃にて0.5時間加熱した。内容物を0℃に冷やし、そして、NaBH3CN(20mg、0.32mmol)を加えた。0℃にて10分間撹拌した後に、反応物を、1滴の水でクエンチした。未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2’-クロロ-3’-(5-(((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。MS: (ES) m/z C30H33ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値578.2、実測値578.5。
実施例39：(R)-N-(2’-クロロ-3’-(5-(((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000050
DCM(1.5mL)及びEtOH(0.5mL)中のN-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(45mg、0.086mmol)、(R)-1-アミノプロパン-2-オール(20mg、0.27mmol)及びAcOH(27mg、0.45mmol)の混合物を、60℃にて0.5時間加熱した。内容物を0℃に冷やし、そして、NaBH3CN(20mg、0.32mmol)を加えた。0℃にて10分間撹拌した後に、反応物を、1滴の水でクエンチした。未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、(R)-N-(2’-クロロ-3’-(5-(((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。MS: (ES) m/z C30H33ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値578.2、実測値578.5。
実施例40：(R)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000051
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(3R)-3-メチルピロリジン-3-オールヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(R)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47-3.36 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.27-3.11 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.43 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C31H32Cl2N5O5 [M + H]+ に関する計算値624.2、実測値624.5。
実施例41：N-(2’-クロロ-3’-(5-(((3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000052
DCM(1.5mL)及びEtOH(0.5mL)中のN-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(50mg、0.096mmol)、4-アミノ-2-メチルブタン-2-オール(20mg、0.19mmol)及びAcOH(22mg、0.37mmol)の混合物を、60℃にて0.5時間加熱した。内容物を0℃に冷やし、そして、NaBH3CN(25mg、0.40mmol)を加えた。0℃にて10分間撹拌した後に、反応物を、1滴の水でクエンチした。未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-(((3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H)。MS: (ES) m/z C32H37ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値606.2、実測値606.6。
実施例42：N-(2’-クロロ-3’-(5-((((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000053
DCM(1.5mL)及びEtOH(0.5mL)中のN-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(45mg、0.086mmol)、1-(アミノメチル)シクロプロパン-1-オール(25mg、0.29mmol)及びAcOH(22mg、0.37mmol)の混合物を、60℃にて0.5時間加熱した。内容物を0℃に冷やし、そして、NaBH3CN(25mg、0.40mmol)を加えた。0℃にて10分間撹拌した後に、反応物を、1滴の水でクエンチした。未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-((((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.17 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 0.91 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H), 0.73 (dd, J = 6.2, 6.2 Hz, 2H)。MS: (ES) m/z C31H33ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値590.2、実測値590.5。
実施例43：(S)-N-(2’-クロロ-3’-(5-(((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000054
DCM(1.5mL)及びEtOH(0.5mL)中のN-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(45mg、0.086mmol)、L-アラニノール(30mg、0.40mmol)及びAcOH(27mg、0.45mmol)の混合物を、60℃にて0.5時間加熱した。内容物を0℃に冷やし、そして、NaBH3CN(30mg、0.48mmol)を加えた。0℃にて15分間撹拌した後に、反応物を、1滴の水でクエンチした。未精製物質を、調製用によって精製して、(S)-N-(2’-クロロ-3’-(5-(((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.14 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS: (ES) m/z C30H33ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値578.2、実測値578.5。
実施例44：(R)-N-(2’-クロロ-3’-(5-(((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000055
DCM(1.5mL)及びEtOH(0.5mL)中のN-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(45mg、0.086mmol)、D-アラニノール(30mg、0.40mmol)及びAcOH(27mg、0.45mmol)の混合物を、60℃にて0.5時間加熱した。内容物を0℃に冷やし、そして、NaBH3CN(30mg、0.48mmol)を加えた。0℃にて15分間撹拌した後に、反応物を、1滴の水でクエンチした。未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、(R)-N-(2’-クロロ-3’-(5-(((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。MS: (ES) m/z C30H33ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値578.2、実測値578.5。
実施例45：N-(2-クロロ-2’-フルオロ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000056
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2-クロロ-2’-フルオロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(3R,4R)-4-アミノオキサン-3-オールヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2-クロロ-2’-フルオロ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 4.37-4.21 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.07-3.94 (m, 3H), 3.59-3.42 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C31H32ClFN5O6 [M + H]+ に関する計算値624.2、実測値624.5。
実施例46：N-(2’-クロロ-3’-(5-((((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000057
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル] -3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサン-1-オールヒドロクロリド-から調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-((((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81-3.75 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.63-1.43 (m, 4H), 1.39-1.33 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 2H)。MS: (ES) m/z C33H37ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値618.2、実測値618.2。
実施例47：1-((5-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3-メトキシピラジン-2-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボン酸
Figure 2022551973000058
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及びアゼチジン-3-カルボン酸ヒドロクロリドから調製した。未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、所望の生成物1-((5-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3-メトキシピラジン-2-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.70-4.55 (bs, 2H), 4.50-4.35 (bs, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.78 (bs, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C29H27Cl2N6O6 [M + H]+ に関する計算値625.1、実測値625.0。
実施例48：N’-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((5-オキソ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)メチル)ピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000059
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-オントシレートから調製した。未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、所望の生成物N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((5-オキソ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)メチル)ピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.71 (bs, 1H), 4.47 (bs, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.41-3.29 (bs, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.58 (bs, 2H)。MS: (ES) m/z C31H30Cl2N7O5 [M + H]+ に関する計算値650.2、実測値650.0。
実施例49：(S)-N-(2’-クロロ-3’-(5-((((4,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000060
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-(アミノメチル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-オンから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2’-クロロ-3’-(5-((((4,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.53 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 12.0, 8.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 12.8, 6.9 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 5.3 Hz, 6H)。MS: (ES) m/z C34H38ClN6O5 [M + H]+ に関する計算値645.2、実測値645.6。
実施例50：N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((2-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000061
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び5-(アミノメチル)-5-メチルピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((2-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.67 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.08 (ddd, J = 12.7, 8.9, 7.6 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J = 12.9, 8.3, 8.3 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C33H36ClN6O5 [M + H]+ に関する計算値631.2、実測値631.2。
実施例51：N-(2’-クロロ-3’-(5-((((3S,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000062
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(3S,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-((((3S,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.10-3.92 (m, 6H), 3.75 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.51-3.36 (m, 6H), 3.17 (dd, J = 10.9, 9.8 Hz, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (d, J = 13.6 Hz, 1H)。MS: (ES) m/z C32H35ClN5O6 [M + H]+ に関する計算値620.2、実測値620.2。
実施例52：N-(2’-クロロ-3’-(5-((((3R,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000063
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(3R,4R)-4-アミノテトラヒドロフラン-3-オールヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-((((3R,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 4.41-4.26 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.97-3.83 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C31H33ClN5O6 [M + H]+ に関する計算値606.2、実測値606.5。
実施例53：((6-(2-クロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)グリシン
Figure 2022551973000064
DMF(1mL)中のN-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(50mg、0.096mmol)、グリシン(30mg、0.04mmol)及びAcOH(75mg、1.3mmol)の混合物を、室温にて1.5時間撹拌した。その混合物に、NaBH(OAc)3(70mg、0.33mmol)を加えた。室温にて1時間撹拌した後に、未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、((6-(2-クロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)グリシンを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 72, 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C29H29ClN5O6 [M + H]+ に関する計算値578.2、実測値578.5。
実施例54：(R)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000065
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(R)-5-アミノメチルピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。その物質を、Et2O(1mL)中の1N HClで処理し、そして、MeCN(5mL)と共に粉砕して、(R)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.14-7.07 (m, 1H), 4.35 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.14-4.03 (m, 4H), 3.56 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.39 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.26 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.49-2.32 (m, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C31H31Cl2N6O5 [M + H]+ に関する計算値637.2、実測値637.5。
実施例55：(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-エチル-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000066
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-エチル-5-ホルミルピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-アミノメチルピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、続いて、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-エチル-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.73-4.58 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.56 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.42-3.27 (m, 5H), 2.95 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50-2.35 (m, 3H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。MS: (ES) m/z C31H32Cl2N7O4 [M + H]+ に関する計算値636.2、実測値636.2。
実施例56：(S)-N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000067
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-アミノメチルピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、続いて、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.17 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.13-4.00 (m, 4H), 3.39-3.22 (m, 5H), 2.49-2.32 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.96-1.88 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C31H32ClN6O5 [M + H]+ に関する計算値603.2、実測値603.6。
実施例57：(S)-N-(2’-クロロ-3’-(6-エチル-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000068
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(6-エチル-5-ホルミルピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-アミノメチルピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、続いて、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2’-クロロ-3’-(6-エチル-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 4.09-4.02 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.42-3.31 (m, 5H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48-2.35 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。MS: (ES) m/z C33H36ClN6O4 [M + H]+ に関する計算値615.2、実測値615.6。
実施例58：N-(2’-クロロ-3’-(6-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000069
EtOH(1.5mL)及びDCM(1.5mL)中のN-(2’-クロロ-3’-(6-ホルミル-5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(32mg、0.061mmol)、(3R,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール塩化水素(20mg、0.13mmol)、Et3N(75mg、0.74mmol)及びAcOH(150mg、2.5mmol)の混合物を、70℃にて0.5時間加熱した。内容物を0℃に冷やし、そして、NaBH3CN(30mg、0.44mmol)を加えた。0℃にて5分間撹拌した後に、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(6-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.08-3.94 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.96-1.88 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C32H35ClN5O6 [M + H]+ に関する計算値620.2、実測値620.2。
実施例59：N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((6-オキソ-2,5,7-トリアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000070
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び2,5,7-トリアザスピロ[3.4]オクタン-6-オンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((6-オキソ-2,5,7-トリアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 3H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.56-3.43 (m, 9H), 3.27 (s, 3H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.09 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C32H32ClN7O5 [M + H]+ に関する計算値630.2、実測値630.2。
実施例60：(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-ヒドロキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000071
0℃にて2mLのMeOH中の(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソの溶液に、-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(50mg、0.078mmol) の溶液に、塩酸(hydrochlorid acid)(0.5mL、水中37%)をゆっくり加えた。混合物を100℃まで16時間にわたって加熱した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-ヒドロキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59-7.36 (m, 4H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.53-4.38 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C30H29Cl2N6O5 [M + H]+ に関する計算値623.2、実測値623.5。
実施例61：(S)-N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((1-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000072
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-(アミノメチル)-1-メチルピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((1-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.68 (s, 5H), 2.28 (ddd, J = 16.1, 9.9, 6.6 Hz, 1H), 2.20-1.98 (m, 5H), 1.91-1.79 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C33H36ClN6O5 [M + H]+ に関する計算値631.2、実測値631.2。
実施例62：N-(3’-(5-(((3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2,2’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000073
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び3-アミノ-2,2-ジメチルプロパンアミドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(3’-(5-(((3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2,2’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.68 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 1.34 (s, 6H)。MS: (ES) m/z C31H33Cl2N6O5 [M + H]+ に関する計算値639.2、実測値639.2。
実施例63：(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((メチル((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000074
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-2-オンから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((メチル((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 3H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.68-2.50 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C32H33Cl2N6O5 [M + H]+ に関する計算値651.2、実測値651.1。
実施例64：(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022551973000075
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド及び(S)-5-(アミノメチル)ピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.66 (s, 1H), 8.62-8.61 (m, 2H), 8.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07-4.02 (m, 4H), 3.71 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 3H), 1.98-1.89 (s, 1H)。MS: (ES) m/z C31H29Cl2N5O4 [M + H]+ に関する計算値606.2、実測値606.2。
実施例65：1-((6-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボン酸
Figure 2022551973000076
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及びアゼチジン-3-カルボン酸から調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、1-((6-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57-8.49 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.42 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 4.09 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.56 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.39 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C30H28Cl2N5O6 [M + H]+ に関する計算値624.1、実測値624.1。
実施例66：1-((6-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸
Figure 2022551973000077
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸から調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、1-((6-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.68 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 4H), 4.16-4.09 (m, 5H), 3.55 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C31H30Cl2N5O6 [M + H]+ に関する計算値638.2、実測値638.1。
実施例67：(S)-1-((5-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3-メトキシピラジン-2-イル)メチル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2022551973000078
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-ピペリジン-2-カルボン酸から調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(S)-1-((5-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3-メトキシピラジン-2-イル)メチル)ピペリジン-2-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.60-8.54 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.27-4.21 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.79 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.09-1.65 (m, 6H)。MS: (ES) m/z C31H31Cl2N6O6 [M + H]+ に関する計算値653.2、実測値653.1。
実施例68：(R)-1-((5-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3-メトキシピラジン-2-イル)メチル)ピペリジン-2-カルボン酸
Figure 2022551973000079
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(R)-ピペリジン-2-カルボン酸から調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(R)-1-((5-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3-メトキシピラジン-2-イル)メチル)ピペリジン-2-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59-8.54 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.79 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.09-1.65 (m, 6H)。MS: (ES) m/z C31H31Cl2N6O6 [M + H]+ に関する計算値653.2、実測値653.2。
実施例69：N-(2’-クロロ-3’-(5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000080
ステップa：375mLのジオキサン中の2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(15g、65mmol)及び1,3-ジブロモ-2-クロロベンゼン(52.5g、194mmol)を入れたフラスコに、DCM(5.25g、6.4mmol)と共に2MのK2CO3(110mL)及びPd(dppf)Cl2錯体を加えた。混合物を、N2を用いて10分間脱気し、次に、90℃にて2時間加熱した。反応物を、飽和NaHCO3でクエンチし、そして、水層を、EtOAcで抽出した。有機層を、合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、3’-ブロモ-2’-クロロ-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-アミンを得た。
ステップb：40mLのジオキサン中の3’-ブロモ-2’-クロロ-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-アミン(7g、23.7mmol)の溶液に、ビスピナコラートジボロン(bispinacolato diboron)(6.3g、24.9mmol)を加え、続いて、DCM(1.93g、2.4mmol)と共にKOAc(5.8g、59.1mmol)及びPd(dppf)Cl2錯体を加えた。混合物を、N2を用いて10分間脱気し、次に、90℃にて一晩加熱した。内容物を、セライトを通して濾過し、そして、EtOAcで洗浄した。濾液を、濃縮した、そして、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2’-クロロ-2-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-アミンを得た。MS: (ES) m/z C19H24BClNO2 [M + H]+ に関する計算値344.2、実測値344.1。
ステップc：124mLのDMF中の2’-クロロ-2-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-アミン(6.4g、18.6mmol)の溶液に、1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(3.4g、18.6mmol)、DIPEA(4.9mL、27.9mmol)及びHATU(8.5g、22.3mmol)を加えた。混合物を、室温にて2時間撹拌し、そして、追加量の1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(0.34g、0.99mmol)、DIPEA(0.49mL、2.8mmol)及びHATU(0.85g、2.23mmol)を加えた。一晩撹拌した後に、反応物を、H2Oでクエンチした。水層を、EtOAcで抽出し、そして、有機層を、合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、N-(2’-クロロ-2-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C26H29BClN3O5 [M + H]+ に関する計算値510.2、実測値510.1。
ステップd：82.5mLのジオキサン中のN-(2’-クロロ-2-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(4.2g、8.3mmol)の溶液に、6-クロロ-2-メトキシニコチンアルデヒド(1.4g、8.3mmol)、2MのK2CO3(14mL)、及びPd(PPh3)4(0.95g、0.82mmol)を加えた。混合物を、N2を用いて10分間脱気し、次に、100℃にて2時間加熱した。内容物を、セライトを通して濾過し、そして、有機層及び水層を分離した。水層を、EtOAcで洗浄し、そして、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C27H24ClN4O5 [M + H]+ に関する計算値519.1、実測値519.0。
ステップe：3.2mLのDCM及び1.5mLのEtOH中のN-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(100mg、0.19mmol)の溶液に、アゼチジン-3-オール(17mg、0.23mmol)、Et3N(0.07mL、0.5mmol)、及びAcOH(0.04mL、0.70mmol)を加えた。反応混合物を、70℃にて1時間加熱し、次に、0℃に冷やし、そして、NaBH3CN(18mg、0.29mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて1時間撹拌し、次に、H2Oでクエンチした。水層を、EtOAcで抽出し、そして、有機層を、合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、続いて、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.24 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.16 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 4.45-4.13 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (bs, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.27 (s, 3 H), 3.01 (bs, 2H), 2.07 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C30H31ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値576.2、実測値576.0。
実施例70：N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((5-オキソ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000081
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-オンから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((5-オキソ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.24 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.79-7.56 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.13 (m, 3H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 3H), 3.28-3.17 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (s, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.07 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C33H34ClN6O5 [M + H]+ に関する計算値629.2、実測値629.0。
実施例71：1-((6-(2-クロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボン酸
Figure 2022551973000082
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及びアゼチジン-3-カルボン酸から調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、1-((6-(2-クロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.37 (bs, 2H), 4.19 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C31H31ClN6O6 [M + H]+ に関する計算値604.2、実測値603.9。
実施例72：(S)-N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピラジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000083
ステップa：20mLのジオキサン中のN-(2’-クロロ-2-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(1.0g、2.0mmol)の溶液に、5-クロロ-3-メトキシピラジン-2-カルバルデヒド(0.42g、2.0mmol)、2MのK2CO3(6.7mL)、及びPd(PPh3)4(0.23g、0.20mmol)を加えた。混合物を、N2を用いて10分間脱気し、次に、100℃にて1時間加熱した。反応物を、H2Oでクエンチし、そして、水層を、EtOAcで洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピラジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C26H23ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値520.1, 519.9。
ステップb：3.2mLのDCM及び1.5mLのEtOH中のN-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピラジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(100mg、0.19mmol)の溶液に、(S)-5-(アミノメチル)ピロリジン-2-オン(35mg、0.23mmol)、Et3N(0.07mL、0.5mmol)、及びAcOH(0.04mL、0.70mmol)を加えた。内容物を、70℃にて1時間加熱し、次に、0℃に冷やし、そして、NaBH3CN(18mg、0.29mmol)を加えた。室温にて1時間撹拌した後に、反応物を、H2Oでクエンチした。水層を、EtOAcで抽出し、そして、有機層を、合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、続いて、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピラジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3 H), 4.04 (s, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.90-1.76 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C31H33ClN7O5 [M + H]+ に関する計算値618.2、実測値618.2。
実施例73：N-(2’-クロロ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピラジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000084
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピラジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(3R,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピラジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.06-3.93 (m, 1H), 3.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3 H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.38 - 3.28 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C31H34ClN6O6 [M + H]+ に関する計算値621.2、実測値621.2。
実施例74：(S)-N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000085
ステップa：110mLのDMF中の1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(3.0g、16.3mmol)の溶液に、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(3.59g、16.3mmol)、DIPEA(4.33mL、24.8mmol)及びHATU(7.53g、19.8mmol)を加えた。混合物を、室温にて2時間撹拌し、次に、H2Oでクエンチした。固形物を、濾過し、H2Oで洗浄し、次に、ヘプタンで洗浄して、1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C19H25BN3O5 [M + H]+ に関する計算値386.2、実測値386.4。
ステップb：2mLのTHFと2mLのH2O中の1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(100mg、0.26mmol)の溶液に、6-(3-ブロモ-2-クロロフェニル)-2-メトキシニコチンアルデヒド(85mg、0.26mmol)、K3PO4(137mg、0.65mmol)、及びXPhosPdG2(20mg、0.03mmol)を加えた。混合物を、N2を用いて10分間脱気し、そして、室温にて一晩撹拌した。固形の内容物を、濾過し、EtOAcで洗浄して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C26H22ClN4O5 [M + H]+ に関する計算値505.1、実測値505.4。
ステップc：3.2mLのDCM及び1mLのEtOH中のN-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(72mg、0.14mmol)の溶液に、(S)-5-(アミノメチル)ピロリジン-2-オン(25mg、0.17mmol)、Et3N(0.06mL、0.43mmol)、及びAcOH(0.04mL、0.70mmol)を加えた。内容物を、70℃にて1時間加熱し、次に、室温まで冷まし、そして、Na(OAc)3BH(90mg、0.42mmol)を加えた。室温にて20分間撹拌した後に、反応物を、H2Oでクエンチした。水層を、EtOAcで抽出し、そして、有機層を、合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、続いて、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.74-7.60 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.52-7.39 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.71-3.67 (bs, 2H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.22-1.97 (m, 3H), 1.81-1.58 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C31H32ClN6O5 [M + H]+ に関する計算値603.2、実測値603.5。
実施例75：(S)-N-(2’-クロロ-2-フルオロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000086
ステップa：59mLのDMF中の1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(1.62g、8.8mmol)の溶液に、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(2.09g、8.8mmol)、DIPEA(2.3mL、13.2mmol)及びHATU(8.04g、21.2mmol)を加えた。混合物を、室温にて2時間撹拌し、次に、H2Oでクエンチした。固形物を、濾過し、H2Oで洗浄し、次に、ヘプタンで洗浄して、N-(2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C19H24BFN3O5 [M + H]+ に関する計算値404.2、実測値404.4。
ステップb：1mLのTHF及び1mLのH2O中のN-(2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(100mg、0.26mmol)の溶液に、6-(3-ブロモ-2-クロロフェニル)-2-メトキシニコチンアルデヒド(81mg、0.25mmol)、K3PO4(132mg、0.62mmol)、及びXPhosPdG2(20mg、0.03mmol)を加えた。混合物を、N2を用いて10分間脱気し、そして、室温にて5時間撹拌した。固形の内容物を、濾過し、そして、EtOAcで洗浄して、N-(2’-クロロ-2-フルオロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C26H21ClFN4O5 [M + H]+ に関する計算値523.1、実測値523.3。
ステップc：1mLのDCM及び1mLのEtOH中のN-(2’-クロロ-2-フルオロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(83mg、0.16mmol)の溶液に、(S)-5-(アミノメチル)ピロリジン-2-オン(28mg、0.19mmol)、Et3N(0.07mL、0.5mmol)、及びAcOH(0.04mL、0.70mmol)を加えた。内容物を、70℃にて1時間加熱し、次に、室温まで冷まし、そして、Na(OAc)3BH(100mg、0.47mmol)を加えた。室温にて1時間撹拌した後に、反応物を、H2Oでクエンチした。水層を、EtOAcで抽出し、そして、有機層を、合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、続いて、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2’-クロロ-2-フルオロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (bs, 2H), 3.66-3.57 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18-2.00 (m, 3H), 1.71-1.62 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C31H31ClFN6O5 [M + H]+ に関する計算値621.2、実測値621.5。
実施例76：(S)-N-(2’-クロロ-2-メチル-3’-(5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000087
ステップa：25.5mLのジオキサン中の(3-ブロモ-2-クロロフェニル)ボロン酸(860mg、3.6mmol)及び6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(650mg、3.1mmol)の溶液に、2MのK2CO3(4.7mL、10.9mmol)、及びPd(PPh3)4(420mg、0.36mmol)を加えた。混合物を、N2を用いて10分間脱気し、そして、100℃にて2時間撹拌した。反応物を、H2Oでクエンチし、そして、水層を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-(3-ブロモ-2-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒドを得た。MS: (ES) m/z C13H7BrClF3NO [M + H]+ に関する計算値363.9、実測値364.2。
ステップb：10mLのジオキサン中の1,3-ジメチル-N-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(270mg g、0.68mmol)の溶液に、DCM(170mg、0.21mmol)と共に6-(3-ブロモ-2-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(250mg、0.69mmol)、2MのK2CO3(1.2mL、2.4mmol)、及びPd(dppf)Cl2錯体を加えた。混合物を、N2を用いて10分間脱気し、次に、100℃にて1時間加熱した。内容物を、セライトを通して濾過し、濾液を、濃縮し、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C27H21ClF3 N4O4 [M + H]+ に関する計算値557.1、実測値557.4。
ステップc：1mLのDCM及び1mLのEtOH中のN-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(100mg、0.18mmol)の溶液に、 (S)-5-(アミノメチル)ピロリジン-2-オン(40mg、0.27mmol)、Et3N(0.09mL、0.65mmol)、及びAcOH(0.06mL、1.0mmol)を加えた。内容物を、70℃にて1時間加熱し、次に、室温まで冷まし、そして、Na(OAc)3BH(114mg、0.54mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて1時間撹拌し、そして、Na(OAc)3BH(114mg、0.54mmol)の追加量を加えた。室温にて一晩撹拌した後に、内容物を濃縮した、そして、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、(S)-N-(2’-クロロ-2-メチル-3’-(5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 4.06 (bs, 2H), 3.84 (dddd, J = 6.5, 6.5, 6.5, 6.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 12.0, 7.2 Hz, 1H), 2.42-2.19 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.97-1.75 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C32H31ClF3N6O4 [M + H]+ に関する計算値655.2、実測値655.2。
実施例77：N-(2’-クロロ-3’-(5-((((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000088
ステップa：ジクロロエタン(2mL)及びEtOH(1mL)中のN-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(52mg、0.1mmol)及び(1S,2R)-2-アミノシクロペンタン-1-オールヒドロクロリド(28mg、0.2mmol)の撹拌溶液に、Et3N(2滴)及びAcOH(2滴)を加えた。内容物を、70℃にて1時間撹拌し、次に、0℃に冷まし、そして、NaBH3CN(13mg、0.2mmol)をゆっくり加えた。0℃にて10分間撹拌した後に、未精製の混合物を、濾過し、次に、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-((((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.90-1.70 (m, 4 H), 1.60-1.40 (m, 2H)。MS: (ES) m/z C32H35ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値604.2、実測値604.5。
実施例78：N-(2’-クロロ-3’-(5-((((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000089
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-((((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.77 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.53-3.35 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.90-1.70 (bs, 1H), 1.54-1.43 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C32H35ClN5O6 [M + H]+ に関する計算値620.2、実測値620.2。
実施例79：N-(2’-シアノ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000090
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-シアノ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(3R,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-シアノ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.04 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 3.97-3.76 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.81 (dt, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C33H35N6O6 [M + H]+ に関する計算値611.3、実測値611.2。
実施例80：N-(2’-クロロ-3’-(5-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000091
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オールヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.44-3.30 (m, 4H), 2.49 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.18 (s, 6H)。MS: (ES) m/z C33H37ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値618.2、実測値618.6。
実施例81：N-(2’-クロロ-3’-(5-(((4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000092
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び3-アミノ-3-メチルブタン-1-オールから調製した。未精製の生成物を、調製用相HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(5-(((4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H)。MS: (ES) m/z C32H37ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値606.2、実測値606.6。
実施例82：(S)-N-(3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000093
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-(アミノメチル)ピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.16 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.34-3.18 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.97-1.85 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C33H37N6O5 [M + H]+ に関する計算値597.3、実測値597.3。
実施例83：1-((6-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-エチルピリジン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボン酸
Figure 2022551973000094
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-エチル-5-ホルミルピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及びアゼチジン-3-カルボン酸から調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、1-((6-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-エチルピリジン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.49-4.42 (m, 4H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.55 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.39 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.05 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 9.6 Hz, 3H)。MS: (ES) m/z C31H30Cl2N5O5 [M + H]+ に関する計算値622.2、実測値622.1。
実施例84：N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-エチル-5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000095
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-エチル-5-ホルミルピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及びアゼチジン-3-オールから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-エチル-5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.45 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。MS: (ES) m/z C30H30Cl2N5O4 [M + H]+ に関する計算値594.2、実測値594.1。
実施例85：N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-エチル-5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000096
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-エチル-5-ホルミルピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(3R,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用相HPLCによって精製して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-エチル-5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.02 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 12.4 Hz, 2H),3.58 (s, 3H), 3.48 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.15-2.29 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 1H), 1.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS: (ES) m/z C32H34Cl2N5O5 [M + H]+ に関する計算値638.2、実測値638.2。
実施例86：(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-エチル-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000097
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-エチル-5-ホルミルピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-(アミノメチル)ピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-エチル-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.02 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47-2.33 (m, 3H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。MS: (ES) m/z C32H33Cl2N6O4 [M + H]+ に関する計算値635.2、実測値635.2。
実施例87：1-((5-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3-メトキシピラジン-2-イル)メチル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸
Figure 2022551973000098
化合物を、実施例1のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピラジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸ヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、1-((5-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3-メトキシピラジン-2-イル)メチル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.54 (bs, 1H), 4.29-4.13 (bs, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.65 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C30H29Cl2N6O6 [M + H]+ に関する計算値639.1、実測値639.0。
実施例88：N-(3’-(6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000099
EtOH(2.0mL)のN-(3’-(6-ホルミル-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(40mg、0.080mmol)、2-アミノエタン-1-オール(60mg、1.0mmol)及びAcOH(90mg、1.5mmol)の混合物を、70℃にて0.5時間加熱した。混合物を0℃に冷やし、そして、NaBH3CN(40mg、0.63mmol)を加えた。0℃にて5分間撹拌した後に、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、調製用HPLCによって精製して、N-(3’-(6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-5-メトキシピリジン-3-イル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.15 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.4, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C30H34N5O5 [M + H]+ に関する計算値544.3、実測値544.3。
実施例89：(S)-N-(2’-クロロ-3’-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000100
ステップa：3L容のフラスコに、1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(50.0g、271mmol)及びジクロロメタン(800mL)を詰めた。この懸濁液に、塩化オキサリル(32mL、370mmol)を加え、続いて、DMF(0.5mL、6mmol)を加えた。90分間撹拌した後に、得られた黄色の溶液を減圧下で濃縮した。固形物を、3L容の3つ口フラスコに移し、そして、無水ジクロロメタン(800mL)で溶解した。溶液を、0℃に冷やし、そして、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(64.0g、275mmol)を加え、続いて、Et3N(116mL、832mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに13時間撹拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残渣を、1L容のフラスコに移し、そして、600mLの水と共に粉砕した。スラリーを、1日撹拌し、次に、濾過し、水で洗浄し、そして、乾燥させて、1,3-ジメチル-N-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.81 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。MS: (ES) m/z C20H27BN3O5 [M + H]+ に関する計算値400.2、実測値400.2。
ステップb：p-ジオキサン(450mL)及びDI H2O(80mL)中の(3-ブロモ-2-クロロフェニル)ボロン酸(30.0g、127.5mmol)、6-クロロ-2-メトキシニコチンアルデヒド(23.0g、134.0mmol)、及びK2CO3(48.0g、347.8mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(7.4g、6.4mmol)を加えた。内容物を、脱気し、そして、N2下で92℃にて2時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷やし、DCM(1L)で希釈し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして、濾過した。溶媒を減圧下で取り除き、そして、残渣をEt2O(500mL)と共に粉砕した。固形物を、濾過によって回収して、6-(3-ブロモ-2-クロロフェニル)-2-メトキシニコチンアルデヒドを得た。MS: (ES) m/z C13H10BrClNO2 [M + H]+ に関する計算値326.0、実測値325.9。
ステップc：p-ジオキサン(500mL)及びDI H2O(80mL)中の1,3-ジメチル-N-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(27.4g、68.6mmol)、6-(3-ブロモ-2-クロロフェニル)-2-メトキシニコチンアルデヒド(22.4g、68.6mmol)、及びK2CO3(28.4g、205.8mmol)の混合物に、DCM(5.6g、6.9mmol)と共にPd(dppf)Cl2錯体を加えた。内容物を、脱気し、そして、N2下で92℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、セライトを通して濾過し、EtOAc(300mL×3)で洗浄し、そして、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を、DCMで希釈し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で取り除き、固形物を、MeCNと共に粉砕し、濾過し、そして、MeCNで洗浄して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。MS: (ES) m/z C27H24ClN4O5 [M + H]+ に関する計算値519.1、実測値519.1。
ステップd：DCM(2mL)中20% v/vのMeOH中のN-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(58mg、0.11mmol)及び(S)-3-メチルピロリジン-3-オール(43mg、0.31mmol)の混合物に、トリメチルアミン(0.043mL、0.31mmol)を加えた。室温にて20分間撹拌した後に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(91mg、0.43mmol)を加え、そして、撹拌を1日間続けた。反応物を、水(2mL)と2：1 CHCl3/2-プロパノールでクエンチした。有機層を、蒸発乾固し、そして、得られた未精製物質を、調製用HPLCによって精製して、所望の生成物(S)-N-(2’-クロロ-3’-(5-((3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.51-4.39 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 3H), 3.88-3.57 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.53-3.35 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.32-2.14 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.10-1.93 (m, 1H), 1.45 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C32H35ClN5O5 [M + H]+ に関する計算値604.2、実測値604.5。
実施例90：N-(2’-フルオロ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000101
この化合物を、実施例89のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-フルオロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(3R,4R)-4-アミノオキサン-3-オールヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、所望の生成物N-(2’-フルオロ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.19 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.28 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38-4.20 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.06-3.93 (m, 3H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C32H35FN5O6 [M + H]+ に関する計算値604.3、実測値604.5。
実施例91：(S)-N-(2-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000102
この化合物を、実施例89のステップdに類似した手順を使用して、N-(2-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-アミノメチルピロリジン-2-オンから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37-4.27 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.48-2.31 (m, 3H), 1.97-1.86 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C31H32ClN6O5 [M + H]+ に関する計算値603.2、実測値602.8。
実施例92：(S)-N-(2-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000103
化合物を、実施例89のステップdに類似した手順を使用して、N-(2-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-アミノメチルピロリジン-2-オンから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.99-1.86 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C32H34ClN6O5 [M + H]+ に関する計算値617.2、実測値617.5。
実施例93：(S)-2-(((6-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸
Figure 2022551973000104
化合物を、実施例89のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸から調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(S)-2-(((6-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.88 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C30H30Cl2N5O7 [M + H]+ に関する計算値642.2、実測値642.5。
実施例94：N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((3-(メチルスルホンアミド)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000105
化合物を、実施例89のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’- (5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及びN-(アゼチジニル)メタンスルホンアミドヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(6-メトキシ-5-((3-(メチルスルホンアミド)アゼチジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.61-4.34 (m, 5H), 4.32-4.13 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C30H31Cl2N6O6S [M + H]+ に関する計算値673.1、実測値672.7。
実施例95：(R)-1-((6-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボン酸
Figure 2022551973000106
化合物を、実施例89のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(R)-ピロリジン-3-カルボン酸から調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(R)-1-((6-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.95-3.34 (m, 5H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.66-2.18 (m, 2H)。MS: (ES) m/z C31H30Cl2N5O6 [M + H]+ に関する計算値638.2、実測値637.8。
実施例96：N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)-4-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000107
化合物を、実施例89のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-4-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及びアゼチジン-3-オールヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)-4-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (bs, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.11-4.38 (m, 2H), 4.13-4.02 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C29H28Cl2N5O5 [M + H]+ に関する計算値596.1、実測値595.8。
実施例97：(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(4-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000108
化合物を、実施例89のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-4-メトキシピリミジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-アミノメチルピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(4-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 3H), 2.00-1.88 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C30H30Cl2N7O5 [M + H]+ に関する計算値638.2、実測値638.2。
実施例98：1-((6-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸
Figure 2022551973000109
化合物を、実施例89のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-4-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び3-メチル-3-アゼチジンカルボン酸から調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、1-((6-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62-4.51 (m, 4H), 4.15 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C31H30Cl2N5O6 [M + H]+ に関する計算値638.2、実測値638.0。
実施例99：1-((6-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-メトキシピリジン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボン酸
Figure 2022551973000110
化合物を、実施例89のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-4-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び3-アゼチジンカルボン酸から調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、1-((6-(2,2’-ジクロロ-3’-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-メトキシピリジン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.49-4.38 (m, 4H), 4.10 (s, 3H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C30H28Cl2N5O6 [M + H]+ に関する計算値624.1、実測値623.9。
実施例100：(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(4-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000111
化合物を、実施例89のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-4-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(S)-5-アミノメチルピロリジン-2-オンヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、(S)-N-(2,2’-ジクロロ-3’-(4-メトキシ-5-((((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.48-2.33 (m, 3H), 1.99-1.86 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C31H31Cl2N6O5 [M + H]+ に関する計算値637.2、実測値636.9。
実施例101：N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-4-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000112
化合物を、実施例89のステップdに類似した手順を使用して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-ホルミル-4-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び(3R,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オールヒドロクロリドから調製した。未精製の生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2,2’-ジクロロ-3’-(5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)-4-メトキシピリジン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46-4.26 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.08-3.95 (m, 3H), 3.61-3.42 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H)。MS: (ES) m/z C31H32Cl2N5O6 [M + H]+ に関する計算値640.2、実測値639.9。
実施例102：N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((6-オキソ-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2022551973000113
化合物を、実施例89のステップdに類似した手順を使用して、N-(2’-クロロ-3’-(5-ホルミル-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド及び2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オンから調製した。生成物を、調製用HPLCによって精製して、N-(2’-クロロ-3’-(6-メトキシ-5-((6-オキソ-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (bs, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.32 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 2.07 (s, 3H)。MS: (ES) m/z C33H34ClN6O5 [M + H]+ に関する計算値629.2、実測値629.0。
生物学的実施例：酵素結合免疫吸着アッセイ-ELISA
96ウェルプレートを、1μg/mlの(R&Dから入手)ヒトPD-L1を含むPBSで4℃にて一晩覆った。次にウエルを、PBS(w/v)/0.05％TWEEN（登録商標）-20中の2％BSAを用いて37℃にて1時間ブロッキングした。プレートをPBS/0.05％TWEEN（登録商標）-20で3回洗浄し、化合物を希釈培地で段階希釈し(1：5)、そして、ELISAプレートに加えた。ヒトPD-1とビオチン0.3μg/ml(ACRO Biosystems社)を添加し、37℃で1時間インキュベートした後、PBS/0.05％TWEEN（登録商標）-20で3回洗浄した。第2のブロッキングをPBS(w/v)/0.05％TWEEN（登録商標）-20中の2％BSAを用いて37℃にて10分間実施し、そして、そのプレートをPBS/0.05％TWEEN（登録商標）-20で3回洗浄した。ストレプトアビジン-HRPを37℃で1時間添加した後、次に、そのプレートをPBS/0.05％TWEEN（登録商標）-20で3回洗浄した。TBM基質を添加し、37℃で20分間反応させた。停止溶液(2N H2SO4水溶液)を添加した。マイクロプレート分光測光器を用いて吸光度を450 nmで読み取った。結果を表1に示す：IC50値を次のように規定した：1000～10,000nM(+)；10～1000nM(+ +)；10nM未満(+++)。
表1
Figure 2022551973000114
Figure 2022551973000115
Figure 2022551973000116
Figure 2022551973000117
Figure 2022551973000118
Figure 2022551973000119
Figure 2022551973000120
Figure 2022551973000121
Figure 2022551973000122
Figure 2022551973000123
Figure 2022551973000124
Figure 2022551973000125
Figure 2022551973000126
Figure 2022551973000127
Figure 2022551973000128
本発明者らに知られている本発明を実施するための最良の態様を含め、本願発明の特定の実施形態が本明細書中に記載されている。先の本明細書を読むことで、開示された実施形態の変形が当該技術分野に係わるものに明らかになり得、それらの当業者が適切にそのような変形を使用できることが期待される。したがって、本発明は、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で実施され、本発明は、適用法によって許可されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題のすべての変形及び同等物を含むことを意図する。さらに、そのすべての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、本発明に含まれる。
本明細書で引用されるすべての刊行物、特許出願、受託番号、及び他の参考文献は、個々の刊行物又は特許出願が参照により援用されることが具体的かつ個別に示されるかのように、参照により本明細書に援用される。

Claims (37)

  1. 式(I)：
    Figure 2022551973000129
     ｛式中、
    Aは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、OH、及びCNから成る群から独立に選択される1～5員で置換された5～10員ヘテロアリール基であり；
    X1は、C1-3アルキレンであり、そしてそれは、非置換であるか、又はC1-2アルキル及びCO2Hから成る群から独立に選択される1又は2員で置換され；
    R2a及びR2bは、H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-Y、-X2-CO2Ra、-X2-ORa、-X2-NRaRb、-X2-C(O)NRaRb、-X2-SO2Ra、-X2-SO2NRaRb、-X2-SO3Ra及び-X2-Yから成る群からそれぞれ独立に選択され、ここで、各X2は、C1-6アルキレンであり、かつ、任意のC1-8アルキル又はC1-6アルキレンが、非置換であるか、又はOH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル及びCO2Hから成る群から独立に選択される1又は2員で置換され；そして各Yが、C3-6シクロアルキル、C4-8ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールから成る群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はオキソ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル、SO3H及びCO2Hから成る群から独立に選択される1～4つの置換基で置換されるか；又は
    R2a及びR2bは、組み合わせられて、O、N又はSから選択される0～2個の追加ヘテロ原子環頂点を有する4～9員環又はスピロ環式環を形成し；
    ここで、R2a及びR2bを組み合わせることによって形成された環は、非置換であるか、又はオキソ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、-X3-CO2Ra、-X3-ORa、-X3-NRaRb、-X3-C(O)NRaRb、-X3-SO2Ra、-X3-SO2NRaRb、-X3-N(Rb)SO2Ra、及び-X3-SO3Raから成る群から独立に選択される1～4個の置換基で置換され；
    ここで、X3は、結合又はC1-6アルキレンであり；
    R3及びR4は、H、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3及びCF3から成る群からそれぞれ独立に選択され；
    添字nは、0、1、2又は3であり；
    各R3aは、H、F、Cl、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C2-3アルケニル及びCNから成る群から独立に選択され；
    R6、R7及びR8は、H、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3及びCF3から成る群からそれぞれ独立に選択され；
    Zは、以下の：
    i) 1又は2つのオキソ基で任意選択で置換され、かつ、最大4つのRa及び/又はRbで任意選択で置換された単環式、二環式、又はスピロ環式非芳香族複素環式環；及び
    ii) 1～3個のRcで任意選択で置換された単環式5～6員ヘテロアリール環、
    から成る群から選択され；
    各Raは、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキレン-CO2H、及びC1-6アルキレン-SO3Hから成る群から独立に選択され；
    各Rbは、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキレン-CO2H、及びC1-6アルキレン-SO3Hから成る群から独立に選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はOH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル及びCO2Hから独立に選択される1又は2員で置換され；及び
    Ra及びRbは、同じ窒素原子に取り付けられるとき、任意選択で組み合わせられて、4～8員環又はスピロ環式環を形成し、そしてそれは、非置換であるか、又はハロゲン、OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル又はCO2Hで置換され；
    各Rcは、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-Y1、-X4-CO2Ra、-O-X4-CO2Ra、-X4-ORa、-X4-NRaRb、-X4-C(O)NRaRb、-O-X4-C(O)NRaRb、-X4-SO2Ra、-X4-SO2NRaRb、-X4-SO3Ra、及び-N(Ra)-X4-CO2Raから成る群から独立に選択され、ここで、各X4が、結合又はC1-6アルキレンであり、かつ、各Y1が、C3-6シクロアルキル及びC4-8ヘテロシクリルから成る群から選択され；及び任意選択で隣接する環頂点上の2つのRcが、組み合わせられて、融合5又は6員複素環式環を形成する｝を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくは生物学的等価物。
  2. 式(I)：
    Figure 2022551973000130
     ｛式中、
    Aは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ及びCNから成る群から独立に選択される1～5員で置換された5～10員ヘテロアリール基であり；
    X1は、C1-3アルキレンであり、そしてそれは、非置換であるか、又はC1-2アルキル及びCO2Hから成る群から独立に選択される1又は2員で置換され；
    R2a及びR2bは、H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-Y、-X2-CO2Ra、-X2-ORa、-X2-NRaRb、-X2-C(O)NRaRb、-X2-SO2Ra、-X2-SO2NRaRb、-X2-SO3Ra及び-X2-Yから成る群からそれぞれ独立に選択され、ここで、各X2は、C1-6アルキレンであり、かつ、任意のC1-8アルキル又はC1-6アルキレンが、非置換であるか、又はOH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル及びCO2Hから成る群から独立に選択される1又は2員で置換され；そして各Yが、C3-6シクロアルキル、C4-8ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールから成る群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はオキソ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル、SO3H及びCO2Hから成る群から独立に選択される1～4つの置換基で置換されるか；又は
    R2a及びR2bは、組み合わせられて、O、N又はSから選択される0～2個の追加ヘテロ原子環頂点を有する4～9員環又はスピロ環式環を形成し；
    ここで、R2a及びR2bを組み合わせることによって形成された環は、非置換であるか、又はオキソ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、-X3-CO2Ra、-X3-ORa、-X3-NRaRb、-X3-C(O)NRaRb、-X3-SO2Ra、-X3-SO2NRaRb、-X3-N(Rb)SO2Ra、及び-X3-SO3Raから成る群から独立に選択される1～4個の置換基で置換され；
    ここで、X3は、結合又はC1-6アルキレンであり；
    R3及びR4は、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3及びCF3から成る群からそれぞれ独立に選択され；
    添字nは、0、1、2又は3であり；
    各R3aは、H、F、Cl、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C2-3アルケニル及びCNから成る群から独立に選択され；
    R6、R7及びR8は、H、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3及びCF3から成る群からそれぞれ独立に選択され；
    Zは、以下の：
    i) 1又は2つのオキソ基で任意選択で置換され、かつ、最大4つのRa及び/又はRbで任意選択で置換された単環式、二環式、又はスピロ環式非芳香族複素環式環；及び
    ii) 1～3個のRcで任意選択で置換された単環式5～6員ヘテロアリール環、
    から成る群から選択され；
    各Raは、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキレン-CO2H、及びC1-6アルキレン-SO3Hから成る群から独立に選択され；
    各Rbは、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキレン-CO2H、及びC1-6アルキレン-SO3Hから成る群から独立に選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はOH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル及びCO2Hから独立に選択される1又は2員で置換され；及び
    Ra及びRbは、同じ窒素原子に取り付けられるとき、任意選択で組み合わせられて、4～8員環又はスピロ環式環を形成し、そしてそれは、非置換であるか、又はハロゲン、OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル又はCO2Hで置換され；
    各Rcは、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-Y1、-X4-CO2Ra、-O-X4-CO2Ra、-X4-ORa、-X4-NRaRb、-X4-C(O)NRaRb、-O-X4-C(O)NRaRb、-X4-SO2Ra、-X4-SO2NRaRb、-X4-SO3Ra、及び-N(Ra)-X4-CO2Raから成る群から独立に選択され、ここで、各X4が、結合又はC1-6アルキレンであり、かつ、各Y1が、C3-6シクロアルキル及びC4-8ヘテロシクリルから成る群から選択され；及び任意選択で隣接する環頂点上の2つのRcが、組み合わせられて、融合5又は6員複素環式環を形成する｝を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくは生物学的等価物。
  3. 式(I)：
    Figure 2022551973000131
     ｛式中、
    Aは、非置換であるか、又はハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ及びCNから成る群から独立に選択される1～5員で置換された5～10員ヘテロアリール基であり；
    X1は、C1-3アルキレンであり、そしてそれは、非置換であるか、又はC1-2アルキル及びCO2Hから成る群から独立に選択される1又は2員で置換され；
    R2a及びR2bは、H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-Y、-X2-CO2Ra、-X2-ORa、-X2-NRaRb、-X2-C(O)NRaRb、-X2-SO2Ra、-X2-SO2NRaRb、-X2-SO3Ra及び-X2-Yから成る群からそれぞれ独立に選択され、ここで、各X2は、C1-6アルキレンであり、かつ、任意のC1-8アルキル又はC1-6アルキレンが、非置換であるか、又はOH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル及びCO2Hから成る群から独立に選択される1又は2員で置換され；そして各Yが、C3-6シクロアルキル、C4-8ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールから成る群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はオキソ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル、SO3H及びCO2Hから成る群から独立に選択される1～4つの置換基で置換されるか；又は
    R2a及びR2bは、組み合わせられて、O、N又はSから選択される0～2個の追加ヘテロ原子環頂点を有する4～9員環又はスピロ環式環を形成し；
    ここで、R2a及びR2bを組み合わせることによって形成された環は、非置換であるか、又はオキソ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、-X3-CO2Ra、-X3-ORa、-X3-NRaRb、-X3-C(O)NRaRb、-X3-SO2Ra、-X3-SO2NRaRb、及び-X3-SO3Raから成る群から独立に選択される1～4個の置換基で置換され；
    ここで、X3は、結合又はC1-6アルキレンであり；
    R3及びR4は、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3及びCF3から成る群からそれぞれ独立に選択され；
    添字nは、0、1、2又は3であり；
    各R3aは、H、F、Cl、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C2-3アルケニル及びCNから成る群から独立に選択され；
    R6、R7及びR8は、H、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3及びCF3から成る群からそれぞれ独立に選択され；
    Zは、以下の：
    i) 1又は2つのオキソ基で任意選択で置換され、かつ、最大4つのRa及び/又はRbで任意選択で置換された単環式、二環式、又はスピロ環式非芳香族複素環式環；及び
    ii) 1～3個のRcで任意選択で置換された単環式5～6員ヘテロアリール環、
    から成る群から選択され；
    各Raは、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキレン-CO2H、及びC1-6アルキレン-SO3Hから成る群から独立に選択され；
    各Rbは、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキレン-CO2H、及びC1-6アルキレン-SO3Hから成る群から独立に選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はOH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル及びCO2Hから独立に選択される1又は2員で置換され；及び
    Ra及びRbは、同じ窒素原子に取り付けられるとき、任意選択で組み合わせられて、4～8員環又はスピロ環式環を形成し、そしてそれは、非置換であるか、又はハロゲン、OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル又はCO2Hで置換され；
    各Rcは、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-Y1、-X4-CO2Ra、-O-X4-CO2Ra、-X4-ORa、-X4-NRaRb、-X4-C(O)NRaRb、-O-X4-C(O)NRaRb、-X4-SO2Ra、-X4-SO2NRaRb、-X4-SO3Ra、及び-N(Ra)-X4-CO2Raから成る群から独立に選択され、ここで、各X4が、結合又はC1-6アルキレンであり、かつ、各Y1が、C3-6シクロアルキル及びC4-8ヘテロシクリルから成る群から選択され；及び任意選択で隣接する環頂点上の2つのRcが、組み合わせられて、融合5又は6員複素環式環を形成する｝を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくは生物学的等価物。
  4. 式(Ia)：
    Figure 2022551973000132
     を有する、請求項1又は請求項3に記載の化合物、或いはその医薬的に許容される塩。
  5. 前記Aが、非置換であるか、又はハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、OH、及びCNから成る群から独立に選択される1～3員で置換された5又は6員ヘテロアリール基である、請求項1～4のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  6. 前記Aが、非置換であるか、又はハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、OH、及びCNから成る群から独立に選択される1～3員で置換された6員ヘテロアリール基である、請求項1～4のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  7. 式(Ib)：
    Figure 2022551973000133
     を有する請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  8. 前記Aが、非置換であるか、又はCF3、OH、Et、CN、OCH3及びFから成る群から独立に選択される1又は2つの員で置換された、請求項1～7のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  9. 前記Aが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及び1,2,4-トリアジンから成る群から選択される6員ヘテロアリールであって、そのそれぞれが、非置換であるか、又はCF3、OH、Et、CN、OCH3及びFから成る群から独立に選択される1又は2員で置換された、
    請求項1～7のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  10. 前記Zが、以下の：
    Figure 2022551973000134
     から成る群から選択される式を有する非芳香族複素環式環である、請求項1～7のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  11. 前記Zが、任意選択で1～3つのRcで置換された単環式5又は6員ヘテロアリール環であり、かつ、前記複素環式環が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピラゾリルから成る群から選択される、請求項1～7のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  12. 前記Zが、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択される非芳香族複素環式環であって、そのそれぞれが任意選択で最大4つのRa及び/又はRbで置換される、請求項1～7のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  13. 前記-N(R2a)(R2b)が、以下の：
    Figure 2022551973000135
     から成る群から選択される、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  14. 前記-N(R2a)(R2b)が、以下の：
    Figure 2022551973000136
     から成る群から選択される、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  15. 前記-N(R2a)(R2b)が、以下の：
    Figure 2022551973000137
     から成る群から選択される、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  16. 前記化合物が、光学的に純粋な又は濃縮された異性体である、請求項1～15のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  17. 前記Yが、C3-6シクロアルキル及びC4-8ヘテロシクリルから成る群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はオキソ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8アルキル、SO3H及びCO2Hから成る群から独立に選択される1～4つの置換基で置換される、請求項1～15のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  18. 前記Zが、任意選択で1又は2つのオキソ基で置換され、及び任意選択でRa及び/又はRbで置換された、5又は6員非芳香族複素環式環である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  19. 前記Zが、任意選択で1～3つのRcで置換された単環式5又は6員ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  20. 前記Zが、任意選択で1又は2つのオキソ基で置換され、及び任意選択でRa及び/又はRbで置換された、5又は6員単環式非芳香族複素環式環であり；かつ、R6、R7及びR8のそれぞれがHである、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  21. 前記Zが、任意選択で1～3つのRcで置換された単環式5又は6員ヘテロアリール環であり；かつ、R6、R7及びR8のそれぞれがHである、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  22. 前記Zが、任意選択で1又は2つのオキソ基で置換され、及び任意選択でRa及び/又はRbで置換された、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択される5又は6員非芳香族複素環式環である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  23. 前記Zが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピラゾリルから成る群から選択される単環式5又は6員ヘテロアリール環であって、そのそれぞれが、任意選択で1～3つのRcで置換された、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  24. 前記化合物が、表1の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
  25. 請求項1～24のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  26. 1若しくは複数の追加の治療薬をさらに含む、請求項25に記載の医薬組成物。
  27. 前記1若しくは複数の追加の治療剤が、抗微生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗癌剤、抗血管新生剤、免疫治療剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤から成る群から選択される、請求項26に記載の医薬組成物。
  28. 対象においてPD-1シグナル伝達経路によって媒介される免疫応答を調節する方法であって、その対象に、治療的有効量の、請求項1～24のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、或いは請求項25～27のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
  29. それを必要とする対象において免疫応答を促進、刺激、調節、及び／又は増大する方法であって、その対象に、治療的有効量の、請求項1～24のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、或いは請求項25～27のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
  30. それを必要とする対象において癌細胞の成長、増殖、又は転移を阻害する方法であって、その対象に、治療的有効量の、請求項1～24のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、或いは請求項25～27のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
  31. それを必要とする対象を処置する方法であって、その対象に、治療的有効量の、請求項1～24のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、或いは請求項25～27のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
  32. 前記対象が、感染性疾患、細菌感染疾患、ウイルス感染疾患、真菌感染疾患、固形腫瘍、血液系悪性腫瘍、免疫障害、炎症性疾患、癌から選択される疾患又は障害を患っている、請求項28～31のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記疾患又は障害が、黒色腫、神経膠芽腫、食道腫瘍、鼻咽頭癌、ブドウ膜黒色腫、リンパ腫、リンパ性リンパ腫、原発CNSリンパ腫、T細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織の肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、子宮癌、副腎の癌、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、大腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、慢性又は急性の白血病(急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む)、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平非小細胞肺癌(SCLC)、非扁平NSCLC、直結腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌腫、膵臓癌、膵管腺癌、頭部及び頚部の扁平細胞癌、頭部又は頚部の癌、胃腸管癌、胃癌、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、インフルエンザ、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門領域の癌、精巣癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、尿道の癌、陰茎の癌、膀胱の癌、腎臓の癌、尿管の癌、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、扁平上皮癌、石綿肺症、癌腫、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌腫、移行細胞癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌腫、ウィルムス腫瘍、多形線腫、肝細胞パピローマ、尿細管線腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫から成る群から選択される、請求項31に記載の方法。
  34. 対象に、治療的有効量の、1若しくは複数の追加治療薬を投与することをさらに含む、請求項28～33のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記1若しくは複数の追加の治療剤が、抗微生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗癌剤、抗血管新生剤、免疫治療剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗新生物剤、及び抗増殖剤から成る群から選択される、請求項34に記載の方法。
  36. 式(II)：
    Figure 2022551973000138
     の化合物を調製するプロセスであって、以下の：
    (a) スズキ型条件下、式(2c)を有する化合物を、式(2d)を有する化合物及び第一の触媒と接触させて、式(2e)を有する化合物を製造し；
    Figure 2022551973000139
     (b) ボラート試薬と第二の触媒を用いて、式(2e)を有する化合物を、式(2f)を有する化合物に変換し；
    Figure 2022551973000140
     (c) スズキ型条件下、式(2f)を有する化合物を、式(2g)を有する化合物及び第三の触媒と接触させて、式(2h)を有する化合物を製造し；
    Figure 2022551973000141
     (d) HN(R2a)(R2b)及びヒドリド試薬を用いて、式(2h)を有する化合物を還元的にアミノ化して、式(II)を有する化合物を提供すること、
    Figure 2022551973000142
     ｛式中、
    上記式(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、(2h)、及び(II)において、Z、R2a、R2b、R3、R3a、添字n、R4、R5、R6、R7、R8のそれぞれは、請求項1で提供した意味を有し；
    R及びR’は、H及びC1-C6アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され；
    Xは、Br及びClから成る群から選択される員であり；
    X’は、I、Br及びClから成る群から選択される員であり；
    Rsを担持する環は、ピリジン、ピリミジン及びピラジンから成る群から選択される6員窒素ヘテロアリール環であり、及びRsは、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、OH、及びCNから成る群から独立に選択される0、1、2又は3つの置換基である｝を含むプロセス。
  37. 式(II)：
    Figure 2022551973000143
     の化合物を調製するプロセスであって、以下の：
    (a) スズキ型条件下、式(2a1)を有する化合物を、式(2b1)を有する化合物及び第一の触媒と接触させて、式(2c1)を有する化合物を製造し；
    Figure 2022551973000144
     (b) スズキ型条件下、式(2c1)を有する化合物を、式(2d1)を有する化合物及び第二の触媒と接触させて、式(2e1)を有する化合物を製造し；
    Figure 2022551973000145
     (c) HN(R2a)(R2b)及びヒドリド試薬を用いて、式(2e1)を有する化合物を還元的にアミノ化して、式(II)を有する化合物を提供すること、
    Figure 2022551973000146
     ｛式中、
    上記式(2a1)、(2b1)、(2c1)、(2d1)、(2e1)、及び(II)において、Z、R2a、R2b、R3、R3a、添字n、R4、R5、R6、R7、R8のそれぞれは、請求項1で提供した意味を有し；
    R及びR’は、H及びC1-C6アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され；
    X’は、I、Br及びClから成る群から選択される員であり；
    Rsを担持する環は、ピリジン、ピリミジン及びピラジンから成る群から選択される6員窒素ヘテロアリール環であり、及びRsは、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、OH、及びCNから成る群から独立に選択される0、1、2又は3つの置換基である｝を含むプロセス。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019165043A2 (en) 2018-02-22 2019-08-29 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as pd-l1 antagonists
JP2022539830A (ja) 2019-07-10 2022-09-13 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１阻害剤としてのインダン
KR20220083775A (ko) 2019-10-16 2022-06-20 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 헤테로아릴-바이페닐 아민
BR112022026397A2 (pt) * 2020-06-23 2023-03-14 Chemocentryx Inc Métodos para tratar câncer usando derivados de amida de heteroaril-bifenila
KR20240024935A (ko) * 2021-06-18 2024-02-26 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Pd-l1을 표적화하기 위한 방법 및 조성물
CN115010658B (zh) * 2022-05-11 2023-06-27 南方医科大学 一种化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2649564T3 (es) 2006-03-31 2018-01-12 Novartis Ag Inhibidores de DGAT
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
UA114900C2 (uk) 2011-11-14 2017-08-28 Ігніта, Інк. Похідні урацилу як інгібітори axl і c-met-кінази
WO2013085802A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
CN105705489B (zh) 2013-09-04 2019-04-26 百时美施贵宝公司 用作免疫调节剂的化合物
AU2014316682B2 (en) 2013-09-06 2018-11-22 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
SI3041828T1 (sl) 2013-09-06 2018-10-30 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oksadiazolni in 1,3,4-tiadiazolni derivati kot imunomodulatorji
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
TW201710250A (zh) * 2015-05-13 2017-03-16 賽爾維他股份公司 經取代之喹喏啉衍生物
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
MA52119A (fr) 2015-10-19 2018-08-29 Ncyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
SG11201804152RA (en) 2015-11-19 2018-06-28 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
WO2017112730A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
US10882833B2 (en) 2016-05-23 2021-01-05 Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Phenylate derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and uses thereof
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
PL3472167T3 (pl) 2016-06-20 2022-12-19 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
KR102401963B1 (ko) 2016-06-27 2022-05-25 케모센트릭스, 인크. 면역조절제 화합물
NZ750414A (en) 2016-07-05 2023-02-24 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co Ltd Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
KR102491992B1 (ko) 2016-07-08 2023-01-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제로서 유용한 1,3-디히드록시-페닐 유도체
ES2930092T3 (es) 2016-07-14 2022-12-07 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2018045142A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Polaris Pharmaceuticals, Inc. Immune checkpoint inhibitors, compositions and methods thereof
ES2891528T3 (es) 2016-12-20 2022-01-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos útiles como inmunomoduladores
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR112019012993A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-03 Incyte Corp derivados de benzo-oxazol como imunomoduladores
CR20190317A (es) 2016-12-22 2019-09-13 Incyte Corp Compuestos inmunomodulares y métodos de uso
TW201835049A (zh) 2016-12-22 2018-10-01 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN106674136B (zh) 2016-12-23 2019-07-02 中国医科大学 嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法
US10654815B2 (en) 2016-12-29 2020-05-19 Shenzhen Chipscreen Biosciences Co., Ltd. Urea compound and preparation method and application thereof
CN108395443B (zh) 2017-02-04 2021-05-04 广州丹康医药生物有限公司 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
US11046675B2 (en) 2017-03-27 2021-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoquionline derivatives as immunomudulators
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
WO2018196768A1 (zh) 2017-04-26 2018-11-01 南京圣和药业股份有限公司 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物
CN108863963B (zh) 2017-05-08 2022-05-27 南京圣和药物研发有限公司 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物
WO2019034172A1 (zh) 2017-08-18 2019-02-21 上海轶诺药业有限公司 一种具有pd-l1抑制活性的化合物、其制备方法及用途
JP7257393B2 (ja) 2017-10-03 2023-04-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤
CN109665968B (zh) 2017-10-16 2022-02-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 并环化合物及其制备方法和用途
CN109678796B (zh) 2017-10-19 2023-01-10 上海长森药业有限公司 Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和用途
CN109721527B (zh) 2017-10-27 2024-03-12 广州丹康医药生物有限公司 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
CA3080677A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
WO2019120297A1 (zh) 2017-12-22 2019-06-27 上海海雁医药科技有限公司 免疫调节剂及其制法与医药上的用途
AU2018398887B2 (en) 2017-12-29 2024-03-14 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd Aromatic vinyl or aromatic ethyl derivative, preparation method therefor, intermediate, pharmaceutical composition, and application
WO2019147662A1 (en) 2018-01-23 2019-08-01 Bristol-Myers Squibb Company 2,8-diacyl-2,8-diazaspiro[5.5]undecane compounds useful as immunomodulators
CN111448189A (zh) 2018-02-05 2020-07-24 上海和誉生物医药科技有限公司 一种联芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
JP7062792B2 (ja) * 2018-02-13 2022-05-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
US11578054B2 (en) 2018-03-01 2023-02-14 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
CN111788193B (zh) 2018-03-13 2023-04-04 广东东阳光药业有限公司 Pd-1/pd-l1类小分子抑制剂及其在药物中的应用
AU2019234185A1 (en) 2018-03-13 2020-10-01 Jubilant Prodel LLC. Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation
AU2019245288C1 (en) 2018-03-30 2024-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3774750A4 (en) 2018-04-03 2021-12-29 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
WO2019204609A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CA3099994A1 (en) 2018-05-11 2019-11-04 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
TWI798463B (zh) 2018-07-11 2023-04-11 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 免疫抑制劑及其製備方法和在藥學上的應用
CN112384500A (zh) 2018-07-12 2021-02-19 贝达药业股份有限公司 免疫调节剂及其组合物和制备方法
CN112399874B (zh) 2018-07-13 2024-03-22 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2020015716A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
WO2020015717A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
WO2020025030A1 (zh) 2018-08-01 2020-02-06 上海轶诺药业有限公司 一类具有免疫调节功能的芳香化合物的制备和应用
CN109336857A (zh) 2018-11-13 2019-02-15 南方医科大学 一种含取代联苯的黄酮及其应用
CN109438263A (zh) 2018-11-28 2019-03-08 南方医科大学 一种含取代联苯的萘及其应用
CN109503546A (zh) 2019-01-10 2019-03-22 南方医科大学 一种间苯二酚二苯甲醚及其应用
CN109776377B (zh) 2019-02-01 2021-08-24 沈阳药科大学 吲哚啉类化合物及其制备方法和应用
CN109776445B (zh) 2019-03-28 2022-12-06 中国药科大学 苯并噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途
CA3139526A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of pd-l1 diseases
CN110200959A (zh) 2019-05-30 2019-09-06 天津科技大学 一种黄酮类化合物的应用
CN110128415B (zh) 2019-05-31 2022-03-25 沈阳药科大学 用作免疫调节剂的吲哚啉类化合物及其制备方法
EP3986392A4 (en) 2019-06-20 2023-07-12 ChemoCentryx, Inc. COMPOUNDS FOR TREATMENT OF PD-L1 DISEASES
KR20220083775A (ko) 2019-10-16 2022-06-20 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 헤테로아릴-바이페닐 아민
BR112022026397A2 (pt) * 2020-06-23 2023-03-14 Chemocentryx Inc Métodos para tratar câncer usando derivados de amida de heteroaril-bifenila

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