JPWO2021076691A5

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Publication number: JPWO2021076691A5
Application number: JP2022522680A
Authority: JP
Publication date: 2023-10-24

Claims

式(I)：

｛式中、
Aは、非置換であるか、又はハロゲン、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ及びCNから成る群から独立に選択される1～5員で置換された5～10員ヘテロアリール基であり；
X¹は、C_1-3アルキレンであり、そしてそれは、非置換であるか、又はC_1-2アルキル及びCO₂Hから成る群から独立に選択される1又は2員で置換され；
R^2a及びR^2bは、H、C_1-8アルキル、C_1-8ハロアルキル、-Y、-X²-CO₂R^a、-X²-OR^a、-X²-NR^aR^b、-X²-C(O)NR^aR^b、-X²-SO₂R^a、-X²-SO₂NR^aR^b、-X²-SO₃R^a及び-X²-Yから成る群からそれぞれ独立に選択され、ここで、各X²は、C_1-6アルキレンであり、かつ、任意のC_1-8アルキル又はC_1-6アルキレンが、非置換であるか、又はOH、SO₂NH₂、C(O)NH₂、C(O)NHOH、PO₃H₂、CO₂C_1-8アルキル及びCO₂Hから成る群から独立に選択される1又は2員で置換され；そして各Yが、C_3-6シクロアルキル、C_4-8ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールから成る群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はオキソ、OH、C_1-4アルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ハロアルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルコキシ、SO₂NH₂、C(O)NH₂、C(O)NHOH、PO₃H₂、CO₂C_1-8アルキル、SO₃H及びCO₂Hから成る群から独立に選択される1～4つの置換基で置換されるか；又は
R^2a及びR^2bは、組み合わせられて、O、N及びSから選択される0～2個の追加ヘテロ原子環頂点を有する4～9員環又はスピロ環式環を形成し；
ここで、R^2a及びR^2bを組み合わせることによって形成された4～9員環又はスピロ環式環は、非置換であるか、又はオキソ、C_1-8アルキル、C_1-8ハロアルキル、C_1-8ヒドロキシアルキル、-X³-CO₂R^a、-X³-OR^a、-X³-NR^aR^b、-X³-C(O)NR^aR^b、-X³-SO₂R^a、-X³-SO₂NR^aR^b、及び-X³-SO₃R^aから成る群から独立に選択される1～4個の置換基で置換され；
ここで、X³は、結合又はC_1-6アルキレンであり；
R³及びR⁴は、F、Cl、CN、CH₃、OCH₃、CH₂CH₃及びCF₃から成る群からそれぞれ独立に選択され；
添字nは、0、1、2又は3であり；
各R^3aは、H、F、Cl、C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3ハロアルキル、C_1-3ハロアルコキシ、C_2-3アルケニル及びCNから成る群から独立に選択され；
R⁶、R⁷及びR⁸は、H、F、Cl、CN、CH₃、OCH₃、CH₂CH₃及びCF₃から成る群からそれぞれ独立に選択され；
Zは、以下の：
i) 1又は2つのオキソ基で任意選択で置換され、かつ、最大4つのR^a及び/又はR^bで任意選択で置換された単環式、二環式、又はスピロ環式非芳香族複素環式環；及び
ii) 1～3個のR^cで任意選択で置換された単環式5～6員ヘテロアリール環、
から成る群から選択され；
各R^aは、H、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6ヒドロキシアルキル、C_1-6アルキレン-CO₂H、及びC_1-6アルキレン-SO₃Hから成る群から独立に選択され；
各R^bは、H、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6ヒドロキシアルキル、C_1-6アルキレン-CO₂H、及びC_1-6アルキレン-SO₃Hから成る群から独立に選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はOH、SO₂NH₂、C(O)NH₂、C(O)NHOH、PO₃H₂、CO₂C_1-8アルキル及びCO₂Hから独立に選択される1又は2員で置換され；及び
R^a及びR^bは、同じ窒素原子に取り付けられるとき、任意選択で組み合わせられて、4～8員環又はスピロ環式環を形成し、そしてそれは、非置換であるか、又はハロゲン、OH、SO₂NH₂、C(O)NH₂、C(O)NHOH、PO₃H₂、CO₂C_1-8アルキル又はCO₂Hで置換され；そして
各R^cは、H、ハロゲン、CN、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、-Y¹、-X⁴-CO₂R^a、-O-X⁴-CO₂R^a、-X⁴-OR^a、-X⁴-NR^aR^b、-X⁴-C(O)NR^aR^b、-O-X⁴-C(O)NR^aR^b、-X⁴-SO₂R^a、-X⁴-SO₂NR^aR^b、-X⁴-SO₃R^a、及び-N(R^a)-X⁴-CO₂R^aから成る群から独立に選択され、ここで、各X⁴が、結合又はC_1-6アルキレンであり、かつ、各Y¹が、C_3-6シクロアルキル及びC_4-8ヘテロシクリルから成る群から選択され；及び任意選択で隣接する環頂点上の2つのR^cが、組み合わせられて、融合5又は6員複素環式環を形成する｝を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ若しくは生物学的等価物。
式(Ia)：

を有する、請求項１に記載の化合物、或いはその医薬的に許容される塩。
前記Aが、非置換であるか、又はハロゲン、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、及びCNから成る群から独立に選択される1～3員で置換された5又は6員ヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記Aが、非置換であるか、又はハロゲン、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、及びCNから成る群から独立に選択される1～3員で置換された6員ヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
式(Ib)：

を有する請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記Aが、非置換であるか、又はOCH₃及びFから成る群から独立に選択される1又は2つの員で置換された、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記Aが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及び1,2,4-トリアジンから成る群から選択される6員ヘテロアリールであって、そのそれぞれが、非置換であるか、又はOCH₃及びFから成る群から独立に選択される1又は2員で置換された、
請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記Zが、以下の：

から成る群から選択される式を有する非芳香族複素環式環である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記Zが、任意選択で1～3つのR^cで置換された単環式5又は6員ヘテロアリール環であり、かつ、前記複素環式環が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピラゾリルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記Zが、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択される非芳香族複素環式環であって、そのそれぞれが任意選択で最大4つのR^a及び/又はR^bで置換される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記-N(R^2a)(R^2b)が、以下の：

から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記-N(R^2a)(R^2b)が、以下の：

から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記-N(R^2a)(R^2b)が、以下の：

から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物が、光学的に純粋な又は濃縮された異性体である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記Yが、C_3-6シクロアルキル及びC_4-8ヘテロシクリルから成る群から選択され、そのそれぞれが、非置換であるか、又はオキソ、OH、C_1-4アルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4ヒドロキシアルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ハロアルコキシ、C_1-4ヒドロキシアルコキシ、SO₂NH₂、C(O)NH₂、C(O)NHOH、PO₃H₂、CO₂C_1-8アルキル、SO₃H及びCO₂Hから成る群から独立に選択される1～4つの置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記Zが、任意選択で1又は2つのオキソ基で置換され、及び任意選択でR^a及び/又はR^bで置換された、5又は6員非芳香族複素環式環である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記Zが、任意選択で1～3つのR^cで置換された単環式5又は6員ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記Zが、任意選択で1又は2つのオキソ基で置換され、及び任意選択でR^a及び/又はR^bで置換された、5又は6員単環式非芳香族複素環式環であり；かつ、R⁶、R⁷及びR⁸のそれぞれがHである、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記Zが、任意選択で1～3つのR^cで置換された単環式5又は6員ヘテロアリール環であり；かつ、R⁶、R⁷及びR⁸のそれぞれがHである、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記Zが、任意選択で1又は2つのオキソ基で置換され、及び任意選択でR^a及び/又はR^bで置換された、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルから成る群から選択される5又は6員非芳香族複素環式環である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記Zが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピラゾリルから成る群から選択される単環式5又は6員ヘテロアリール環であって、そのそれぞれが、任意選択で1～3つのR^cで置換された、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
明細書表1の化合物から選択される、化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物が、
である、請求項請求項２２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物が、
である、請求項請求項２２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物が、
である、請求項請求項２２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物が、
である、請求項請求項２２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物が、
である、請求項請求項２２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物が、
である、請求項請求項２２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物が、
である、請求項請求項２２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物が、
である、請求項請求項２２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物が、
である、請求項請求項２２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項1～32のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
1若しくは複数の追加の治療薬をさらに含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記1若しくは複数の追加の治療剤が、抗微生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗癌剤、抗血管新生剤、免疫治療剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤から成る群から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
対象においてPD-1シグナル伝達経路によって媒介される免疫応答を調節する方法において使用するための、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩を含有する医薬組成物。
それを必要とする対象において免疫応答を促進、刺激、調節、及び／又は増大する方法において使用するための、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩を含有する医薬組成物。
それを必要とする対象において癌細胞の成長、増殖、又は転移を阻害する方法において使用するための、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩を含有する医薬組成物。
ＰＤ－１シグナル経路により媒介される疾患又は障害に罹患した又は罹患しやすい対象を処置する方法において使用するための、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩を含有する医薬組成物。
前記対象が、感染性疾患、細菌感染疾患、ウイルス感染疾患、真菌感染疾患、固形腫瘍、血液系悪性腫瘍、免疫障害、炎症性疾患、癌から選択される疾患又は障害を患っている、請求項３６に記載の医薬組成物。
前記疾患又は障害が、黒色腫、神経膠芽腫、食道腫瘍、鼻咽頭癌、ブドウ膜黒色腫、リンパ腫、リンパ性リンパ腫、原発CNSリンパ腫、T細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織の肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、子宮癌、副腎の癌、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、大腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、慢性又は急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平非小細胞肺癌(SCLC)、非扁平NSCLC、直結腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌腫、膵臓癌、膵管腺癌、頭部及び頚部の扁平細胞癌、頭部又は頚部の癌、胃腸管癌、胃癌、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、インフルエンザ、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門領域の癌、精巣癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、尿道の癌、陰茎の癌、膀胱の癌、腎臓の癌、尿管の癌、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、扁平上皮癌、石綿肺症、癌腫、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌腫、移行細胞癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌腫、ウィルムス腫瘍、多形線腫、肝細胞パピローマ、尿細管線腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫から成る群から選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
前記方法が、対象に、治療的有効量の、1若しくは複数の追加治療薬を投与することをさらに含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
前記1若しくは複数の追加の治療剤が、抗微生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗癌剤、抗血管新生剤、免疫治療剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗新生物剤、及び抗増殖剤から成る群から選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
式(II)：

の化合物を調製するプロセスであって、以下の：
(a) スズキ型条件下、式(2c)を有する化合物を、式(2d)を有する化合物及び第一の触媒と接触させて、式(2e)を有する化合物を製造し；

(b) ボラート試薬と第二の触媒を用いて、式(2e)を有する化合物を、式(2f)を有する化合物に変換し；

(c)スズキ型条件下、式(2f)を有する化合物を、式(2g)を有する化合物及び第三の触媒と接触させて、式(2h)を有する化合物を製造し；

(d) HN(R^2a)(R^2b)及びヒドリド試薬を用いて、式(2h)を有する化合物を還元的にアミノ化して、式(II)を有する化合物を提供すること、

｛式中、
上記式(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、(2h)、及び(II)において、Z、R^2a、R^2b、R³、R^3a、添字n、R⁴ 、R⁶、R⁷、及びR⁸のそれぞれは、請求項1で提供した意味を有し；
R及びR’は、H及びC₁-C₆アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され；
Xは、Br及びClから成る群から選択される員であり；
X’は、I、Br及びClから成る群から選択される員であり；そして
R^sを担持する環は、ピリジン、ピリミジン及びピラジンから成る群から選択される6員窒素ヘテロアリール環であり、及びR^sは、ハロゲン、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、OH、及びCNから成る群から独立に選択される0、1、2又は3つの置換基である｝を含むプロセス。
式(II)：
の化合物を調製するプロセスであって、以下の：
(a) スズキ型条件下、式(2a1)を有する化合物を、式(2b1)を有する化合物及び第一の触媒と接触させて、式(2c1)を有する化合物を製造し；

(b) スズキ型条件下、式(2c1)を有する化合物を、式(2d1)を有する化合物及び第二の触媒と接触させて、式(2e1)を有する化合物を製造し；

(c) HN(R^2a)(R^2b)及びヒドリド試薬を用いて、式(2e1)を有する化合物を還元的にアミノ化して、式(II)を有する化合物を提供すること、
｛式中、
上記式(2a1)、(2b1)、(2c1)、(2d1)、(2e1)、及び(II)において、Z、R^2a、R^2b、R³、R^3a、添字n、R⁴ 、R⁶、R⁷、及びR⁸のそれぞれは、請求項1で提供した意味を有し；
R及びR’は、H及びC₁-C₆アルキルから成る群からそれぞれ独立に選択され；
X’は、I、Br及びClから成る群から選択される員であり；かつ
R^sを担持する環は、ピリジン、ピリミジン及びピラジンから成る群から選択される6員窒素ヘテロアリール環であり、及びR^sは、ハロゲン、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、OH、及びCNから成る群から独立に選択される0、1、2又は3つの置換基である｝を含むプロセス。