TW201823199A - 免疫檢查點抑制劑、組成物及其方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供根據式(I)之化合物或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽之合成、醫藥上可接受的調配物和用途。
Figure TW201823199A_A0001
關於式(I)化合物，R1、R2、X1、Y1和n係如說明書中所定義。本發明之式(I)化合物為PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質結合或功能相互作用的抑制劑且發現可於許多的治療應用之效用，包括但不限於治療增殖性疾病諸如癌症和感染性疾病。

Description

免疫檢查點抑制劑、組成物及其方法
本發明提供根據式(I)之化合物或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽之合成、醫藥上可接受的調配物和用途。
亦稱為分化簇274(CD274)或B7同源物1(B7-H1)之程式性死亡配體1(PD-L1)為40kDa 1型跨膜蛋白。PD-L1係表現於各種細胞類型上，包括胎盤、靜脈內皮、胰島細胞、肌肉、肝細胞、上皮和間質幹細胞、以及表現於B細胞、T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和肥胖細胞。PD-L1與表現於T細胞(特別是活化的T細胞)上之程式性死亡受體(PD-1；也稱為CD279)的交互作用導致T細胞增殖和細胞介素表現減少，以幫助控制局部發炎反應且保持自體耐受性(self-tolerance)。腫瘤細胞已挑選PD-1/PD-L1調節機制，以避免免疫監測，促進癌症生長。
阻斷PD-1/PD-L1交互作用將恢復長期耗盡的腫瘤特異性T細胞的功能，並減少腫瘤誘導的免疫抑制。
PD-L1拮抗劑或抑制劑的一般實例包括特異性結合至PD-L1並減少一或多種其免疫抑制活性的抗體或抗原結合片段或小分子，例如，其結合至PD-1受體。PD-L1拮抗劑的具體實例包括抗體阿特珠單抗(atezolizumab)(MPDL3280A)、阿維單抗(avelumab)(MSB0010718C)、德瓦魯單抗 (durvalumab)(MEDI4736)、及其抗原結合片段。
然而，在臨床環境中有效且特異性地抑制PD-1和PD-L1之間的交互作用之化合物以及相關的組成物質和方法仍然存在顯著需求。本發明滿足此需求並進一步提供相關優點。
發明概述
本發明一般關於可用作PD-L1與其受體程式性細胞死亡蛋白1(PD-1)和CD80(B7-1)之間的功能交互作用之抑制劑的化合物。該等化合物可透過這些受體完全破壞PD-L1結合至PD-1及/或CD80，或阻斷或減弱信號轉導。PD-L1和PD-1之間的交互作用之抑制劑可用於治療癌症和感染性疾病。
在一具體實例中本發明關於根據式(I)之化合物： 其中X1為芳基或雜芳基，Y1為NH(R2)、N(R2)(R3)或雜環基，R1為H、CN、鹵素、(C1-C8)烷基或(C1-C8)鹵烷基，R2和R3獨立地為H、(C1-C8)烷基、C(O)烷基、C(O)CO2H、或(SO2)烷基，或R2和R3與氮原子結合而形成雜環基，R4為H、OH或(C1-C8)烷基，及 n為整數0、1或2，其中任何烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經1、2或3個選自下列之基團取代：OH、CN、NO2、鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、(C3-C6)環烷基、烯基、炔基、O-(C1-C3)烷基、O-(C1-C3)鹵烷基、O-(伸烷基)芳基、O-(伸烷基)雜芳基、S-(C1-C8)烷基、S-(C1-C8)鹵烷基、(SO2)烷基、C(O)OR4、C(O)NR4R4、C(O)NR4OR4、C(O)NR4(伸烷基)OH、C(O)NR4(伸烷基)N(R4)2、C(O)NR4(SO2)R4、NR4R4、NR4(CO)OR4或NH(CO)R4，其中C(O)NR4R4、NR4R4或C(O)NR4OR4之二個R4可視需要地與氮原子結合而形成雜環基，或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽。
在一具體實例中X1為芳基。
在另一具體實例中X1為視需要地經下列取代之芳基：OH、CN、鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、烯基、炔基、O-(C1-C3)烷基、O-(C1-C3)鹵烷基、S-(C1-C8)烷基或S-(C1-C8)鹵烷基。
在另一具體實例中X1為視需要地經下列取代之芳基：鹵素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)鹵烷基。
在一具體實例中Y1為NH(R2)或N(R2)(R3)。
在一具體實例中R1為(C1-C8)烷基或鹵素。
在另一具體實例中R1為CH3或Cl。
在一具體實例中R2和R3獨立地為H或(C1-C8)烷基或R2和R3與氮原子結合而形成雜環基。
在另一具體實例中R2和R3獨立地為H或(C1-C8)烷基，其中(C1-C8)烷基係視需要地經OH或C(O)OH取代。
在另一具體實例中R2和R3與氮原子結合而形成視需要地經C(O)OH取代之雜環基。
在一具體實例中「n」為1。
在一具體實例中本發明之化合物為(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2R,2'R)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，N,N'-(((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-甲氧基吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基(azanediyl)))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺，1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))(2S,2'S)-雙(哌啶-2-甲酸二甲基酯)，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙-1-醇)，N,N'-(((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺，(2S,2'S,4S,4'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(4-羥吡啶-2-甲酸)，(2S,2'S)-1,1'-(((([1,1'-聯苯]-3,3'-二基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3- 氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙酸)二-三氟乙酸鹽，(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙酸二-三氟乙酸鹽，(2R,2'R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙酸三氟乙酸鹽，(2R,2'R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥丙酸)三氟乙酸鹽，(2R,2'R,3S,3'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥丁酸)二-三氟乙酸鹽，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氟-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-羥基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2,6-二甲氧基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙-1-醇)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲醯胺)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3- 溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-(2-羥乙基)哌啶-2-甲醯胺)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-(2-(二甲胺基)乙基)哌啶-2-甲醯胺)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-乙炔基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-乙基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(甲硫基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽，2,2',2",2'''-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷三基))四乙酸二-三氟乙酸鹽，2,2',2",2'''-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷三基))肆(乙-1-醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙二酸，((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))二甲胺，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1- 伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-乙醛酸)，3,3'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-氧代丙酸)，N,N'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))二甲磺醯胺，2,2'-(((3-溴-4-((3'-((2-溴-4-((氫磺醯胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)磺醯基)二乙酸，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-雙(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二氰基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氰基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙二酸)，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基-2-(羥甲基)丙酸)，1,1'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(環丙烷-1-甲酸)二-三氟乙酸，1,1'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(環丁烷-1-甲酸)二-三氟乙酸， 1,1'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(環戊烷-1-甲酸)二-三氟乙酸，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，2,2'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙酸)二-三氟乙酸鹽，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-甲哌啶-2-甲醯胺)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-羥哌啶-2-甲醯胺)，1,1'-((2S,2'S)-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-1,2-二基))雙(N-(甲磺醯基)甲醯胺)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氰基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙二酸，((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))二甲胺，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-乙醛酸)，3,3'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-氧代丙酸)， N,N'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))二甲磺醯胺，2,2'-(((3-溴-4-((3'-((2-溴-4-((氫磺醯胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)磺醯基)二乙酸，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-雙(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二氰基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙二酸)，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基-2-(羥甲基)丙酸)，1,1'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(環丙烷-1-甲酸)二-三氟乙酸，1,1'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(環丁烷-1-甲酸)二-三氟乙酸，1,1'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(環戊烷-1-甲酸)二-三氟乙酸，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，2,2'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙酸)二-三氟乙酸鹽， (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-甲哌啶-2-甲醯胺)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-羥哌啶-2-甲醯胺)，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-甲氧基哌啶-2-甲醯胺)，1,1'-((2S,2'S)-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-1,2-二基))雙(N-(甲磺醯基)甲醯胺)，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，或(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙 (2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-5-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽，或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽。
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含(i)治療有效量的至少一種根據式(I)之化合物或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽；(ii)與醫藥上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合。
根據又一具體實例，本發明提供一種用於治療需要其之哺乳動物的PD-1/PD-L1依賴性病況之方法，其包含將(i)治療有效量的至少一種根據式(I)之化合物或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽，或(ii)根據本發明之醫藥組成物投予至哺乳動物化合物。
本發明之上述具體實例和態様在下列詳細說明中是顯而易見的。為了此目的，本文提出各種參考文獻，其更詳細地描述某些背景資訊、程序、化合物及/或組成物，並且各自特此以其整體引用方式併入。
詳細說明
在下列說明中，闡述一些具體細節以提供對本發明之各種具體實例的透徹理解。然而，熟習該項技術者將理解可在沒有這些細節的情況下實施本發明。除非上下文另有要求，否則在整篇本說明書和申請專利範圍中，「包含」及其變化諸如「含」和「包括」等詞應以開放的包容性意義來解釋，(即，如「包括但不限於」)。
在本說明書整篇中引用「一個具體實例」或「一具體實例」意指與具體實例有關之所述特定特徵、結構或特性包括在本發明的至少一個具體實例中。因此，在本說明書整篇中各處出現的短語「在一個具體實例中」或「在一具體實例中」不一定都是指相同具體實例。此外，特定特徵、結構或特性可以任何適當的方式組合在一或多個具體實例中。
定義
如本文所用，除非另有不同說明，否則以下術語和短語具有下示意義。
「胺基」係指-NH2取代基。
「胺羰基」係指-C(O)NH2取代基。
「羧基」係指-CO2H取代基。
「羰基」係指-C(O)-或-C(=O)-基。兩個表示法在本說明書中可互換使用。
「氰基」係指-C≡N取代基。
「乙醯基」係指-C(O)CH3取代基。
「羥」或「羥基」係指OH取代基。
「側氧基」係指=O取代基。
「硫基」或「巰基」係指-SH取代基。
「烷基」係指僅由碳及氫原子組成之飽和直鏈或支鏈烴鏈基團，其具有一至十二個碳原子(C1-C12烷基)，一至八個碳原子(C1-C8烷基)或一至六個碳原子(C1-C6烷基)，且其藉由單鍵連接至分子之其餘部分。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、3-甲基己基等等。烷基可經其取代之部分係選自但不必限於一或多個由下列組成之群組：羥基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、硫烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根、或膦酸根，未經保護或必要時經保護，如熟習該項技術者已知的，例如，如Greene等人於「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中所敎示。
「低級烷基」具有與上所定義之烷基相同的意義，但具有從一至三個 碳原子(C1-C3烷基)。
「烯基」係指具有至少一個雙鍵和從二至十二個碳原子(C2-C12烯基)，從二至八個碳原子(C2-C8烯基)或從二至六個碳原子(C2-C6)烯基的不飽和烷基，且其藉由單鍵連接至分子的其餘部分，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等等。
「炔基」係指具有至少一個參鍵和從二至十二個碳原子(C2-C12炔基)，從二至十個碳原子(C2-C10炔基)、從二至八個碳原子(C2-C8炔基)或從二至六個碳原子(C2-C6炔基)的不飽和烷基，且其藉由單鍵連接至分子的其餘部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等等。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」分別係指將該分子之剩餘部分連接至基團的直鏈或支鏈二價烴(烷基)鏈，僅由碳和氫組成。伸烷基可具有一至十二個碳原子，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基等等。該伸烷基鏈係經由單鍵或雙鍵連接至該分子之剩餘部分。該伸烷基鏈至該分子之剩餘部分的連接點可經由一個或任兩個在該鏈中之碳。「視需要經取代之伸烷基」係指伸烷基或經取代之伸烷基。
「烷氧基」係指式ORa之基團，其中Ra為具有如上所定義之指定碳原子數的烷基。烷氧基的實例包括但不限於-O-甲基(甲氧基)、-O-乙基(乙氧基)、-O-丙基(丙氧基)、-O-異丙基(異丙氧基)等等。
「芳基」係指包含氫、6到18個碳原子和至少一個芳族環之烴環系統基團。示例性芳基為包含氫和6到9個碳原子及至少一個芳族環的烴環系統基團；包含氫和9到12原子及至少一個芳族環的烴環系統基團；包含氫和12到15個碳原子及至少一個芳族環的烴環系統基團；或包含氫和15到18個碳原子及至少一個芳族環的烴環系統基團。為了本發明之目的，該芳基可為單環、二環、三環或四環的環系統，其可包含稠合或橋接環系統。芳基包括但不限於衍生自醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯 (acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、1,2-苯并菲(chrysene)、1,2-苯并苊(fluoranthene)、茀、不對稱引達省(indacene)、對稱引達省、二氫茚、茚、萘、萉(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亞苯的芳族殘基。「視需要經取代之芳基」係指芳基或經取代之芳基。芳基可經但不必限於一或多個選自由下列所組成群組之部分取代：羥基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根、或膦酸根，未經保護或必要時經保護，如熟習該項技術者已知的，例如，如Greene等人於「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中所敎示。
「稠合」係指本文中所述的任何環結構，其稠合至本發明化合物之既存環結構。當稠合環為雜環基環或雜芳基環時，任何在既存環結構上成為稠合雜環基環或稠合雜芳基環之部分的碳原子可被氮原子置換。
「鹵基」或「鹵素」係指溴基(溴)、氯基(氯)、氟基(氟)或碘基(碘)。
「鹵烷基」係指具有如本文所定義之指定碳原子數的烷基，其中一或多個烷基之氫原子經如以上定義的鹵素(鹵基)取代。鹵素原子可為相同或不同。示例性鹵烷基是三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等等。
「雜環基」、「雜環」或「雜環的環」係指穩定3-至18-員飽和或不飽和基團，其由二到十二個碳原子和一至六個雜原子(例如一至五個雜原子、一至四個雜原子、一至三個雜原子、一至二個雜原子)組成，該雜原子係選自由氮、氧和硫所組成的群組。示例性雜環包括但不限於穩定3-15員飽和或不飽和基團、穩定3-12員飽和或不飽和基團、穩定3-9員飽和或不飽和基團、穩定8-員飽和或不飽和基團、穩定7-員飽和或不飽和基團、穩定6-員飽和或不飽和基團、穩定5-員飽和或不飽和基團。
除非在本說明書中具體說明，否則雜環基可為單環、二環、三環或四 環系統，其可包括稠合或橋接環系統；及該雜環基中的氮、碳或硫原子可視需要經氧化；氮原子可視需要四級化；且雜環基可經部分或完全飽和。非芳族雜環基的實例包括但不限於：氮呾基、二倲(dioxolanyl)、噻吩基[1,3]二硫基(dithianyl)、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧哌基、2-側氧哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、唑啶基、哌啶基、哌基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、硫呾基(thietanyl)、三硫基(trithianyl)、四氫哌喃基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、噻嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-側氧-硫嗎啉基和1,1-二側氧硫嗎啉基。雜環基包括如本文中定義的雜芳基，且芳族族雜環基的實例列在以下雜芳基的定義中。
「雜芳基」係指5-至14-員環系統基團，其包含氫原子、一至十三個碳原子、一至六個由選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子、和至少一個芳族環。為了本發明之目的，雜芳基可為穩定5-12員環、穩定5-10員環、穩定5-9員環、穩定5-8員環、穩定5-7員環、或穩定的6員環，該環包含至少1個雜原子、至少2個雜原子、至少3個雜原子、至少4個雜原子、至少5個雜原子、至少6個雜原子。雜芳基可為單環、二環、三環、或四環的環系統，其可包括稠合或橋接環系統；且在該雜芳基中的氮、2個碳或硫原子可視需要被氧化；該氮原子可視需要被四級化。該雜原子可為芳族環或非芳族環的成員，其先決條為雜芳基中至少一個環為芳族。實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二烷基、苯并萘并呋喃基、苯并唑基、苯并二氧雜環戊基、苯并二、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并硫苯基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪 唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、辛啉基、二苯并呋喃基、二苯并硫苯基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲巾基、異唑基、萘啶基、二唑基、2-氧氮呯基、唑基、環氧乙烷基、1-氧負離子基吡啶基、1-氧負離子基嘧啶基、1-氧負離子基吡基、1-氧負離子基嗒基、1-苯基-1H-吡咯基、啡基、吩噻基、吩基、呔基(phthalazinyl)、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三基、和硫苯基(亦即噻吩基)。
術語「化合物」係指化學實體，無論是於固相、液相或氣相，以及無論於粗製混合物或純化和分離。本發明之化合物可以各種異構物形式存在，以及呈一或多種互變異構物形式，包括兩種單一互變異構物和互變異構物的混合物。術語「異構物」意欲涵蓋本發明化合物的所有異構物形式，包括該化合物的互變異構物形式。
本文所述的某些化合物具有不對稱中心且因此存在不同的鏡像異構物和非鏡像異構物形式。本發明之化合物可呈光學異構物或非鏡像異構物的形式。因此，本發明涵蓋本發明之化合物及其如本文所述之於其光學異構物、非鏡像異構物及其混合物(包括外消旋混合物)的形式之用途。本發明之化合物的光學異構物可藉由已知技術諸如不對稱合成、手性層析法，或透過採用光學活性解析劑經由立體異構物之化學分離立而獲得。
除非另有指出，否則「立體異構物」意指化合物的一種立體異構物，其實質上不含該化合物的其他立體異構物。因此，具有一個手性中心的立體異構上純化合物將實質上不含該化合物之相反鏡像異構物。具有兩個手性中心的立體異構上純化合物將實質上不含該化合物之其他非鏡像異構物。典型的立體異構上純化合物包含大於約80%重量之該化合物的一種立體異 構物和少於約20%重量之該化合物的其他立體異構物，例如大於約90%重量之該化合物的一種立體異構物和少於約10%重量之該化合物的其他立體異構物，或大於約95%重量之該化合物的一種立體異構物和少於約5%重量之該化合物的其他立體異構物，或大於約97%重量之該化合物的一種立體異構物和少於約3%重量之該化合物的其他立體異構物。
若在所述的結構和給予該結構的名稱之間有不一致，則由所述結構支配。此外，若結構或結構之一部分的立體化學並未用例如粗體或虛線指示，則該結構或結構部分應被解讀為涵蓋其之所有立體異構物。然而，在一些情形中，當多於一個手性中心存在時，該結構與命名可表示為單一鏡像異構物以幫助說明相對的立體化學。熟習有機合成技藝者將知道化合物是否由製備彼等的方法製備成單一鏡像異構物。
在本說明中，「醫藥上可接受的鹽」為本發明化合物之醫藥上可接受的有機或無機酸或鹼的鹽。代表性之醫藥上可接受的鹽包括例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、水溶性和非水溶性的鹽，諸如乙酸鹽、氨芪磺酸鹽(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、依托酸鹽(estolate)、反丁烯二酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基阿散酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、異硫磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸、甲基磺酸鹽、溴甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽、恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、 苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽(sulfosaliculate)、蘇拉酸鹽(suramate)、單寧酸鹽、酒石酸鹽、氯茶鹼鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、三氟乙酸酯和戊酸鹽。醫藥上可接受的鹽在其結構中可具有多於一個帶電原子。在此情形下，醫藥上可接受的鹽可具有多個相對離子。因此，醫藥上可接受的鹽可具有一或多個帶電原子和/或一或多個相對離子。
術語「治療(treat、treating和treatment)」係指改善或根除疾病或與疾病相關的症狀。在某些具體實例中，該等術語係指因將一或多種預防劑或治療劑投予至患有該類疾病之病患而使疾病的蔓延或惡化減到最小。在本發明的情況下，術語「治療」和「處理」亦指：(i)預防發生於哺乳動物的疾病或病況，特別是當該哺乳動物易患該病況但尚未被診斷為患有該病時；(ii)抑制疾病或病況，即阻止其發展；(iii)緩解疾病或病況，即導致疾病或病況消退；或(iv)緩解疾病或病況所引起的症狀，即緩解疼痛而不解決原發疾病或病況。如本文所用，術語「疾病」和「病況」可互換使用或可不同在於與特定病或病況可沒有已知的致病因子(因此病因尚未得到解決)且因此尚未被認定為疾病而僅認定為不良病況或症候群，其中已由臨床醫生確定或多或少的具體症狀組。
術語「調控」、「調節」等等係指化合物在增加或減少例如PD-1和PD-L1之間的交互作用之功能、或活性的能力。「調節(modulation)」以其各種形式意欲圖涵蓋與PD-1和PD-L1相關聯的活性之抑制、拮抗、部分拮抗、活化、致效作用和/或部分致效作用。PD-1和PD-L1抑制劑為結合以部分或完全阻斷刺激作用、降低、防止、延緩活化、使失去活性、使不敏 感或向下調節信號傳導的化合物。化合物種調節PD-1或PD-L1活性之的能力可以適當酵素分析或適當以細胞為主的分析證明。
「病患」或「對象」包括動物，諸如人類、牛、馬、山羊、綿羊、羔羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠。動物可為哺乳動物諸如非靈長類和靈長類(例如猴子和人)。在一具體實例中，病患為人類，諸如人類嬰兒、兒童、青少年和成人。
術語「前驅藥」係指藥物的前驅物，一旦投予至病患必須藉由代謝過程進行化學轉化，而後變成活性藥劑。前驅藥通常是有用的，因為在某些情況下，彼等可比母化合物更易於投予。例如，彼等藉由口服投予而為生物可利用的，而母化合物則不。前驅藥也可具有超越母藥物之在醫藥組成物中的改良溶解度。前驅藥可藉由各種機制(包括酵素法和代謝水解)轉化為母藥物。前驅藥物的典型實例包括在活性化合物的官能部分具有生物不穩定保護基之化合物。前驅藥包括可被氧化、還原、胺化、去胺基、羥化、去羥基化、水解、脫水、烷基化、去烷基化、醯化、去醯基、磷酸化、去磷酸化以產生活性化合物之化合物。根據式(I)之化合物的示例性前驅藥為酯類、乙醯胺類和醯胺類。
本發明根據式(I)之化合物可以具有不同原子量或質量數之原子置換一或多個原子來同位素標記。可併入根據式(I)之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、或碘的同位素。該等種同位素的例證分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、和125I。這些放射性標記的化合物可用於測量生物分布、組織濃度和來自包括投予該種標記化合物的對象之生物組織的運輸和排泄的動力學。經標記的化合物也用於測定候選治療劑對於藥理學上重要的標靶之醫療有效性、作用部位或模式、以及結合親和力。因此，某些放射性標記的根據式I之化合物可用於藥物及/或組織分布研究。放射性同位素氚 (亦即3H)和碳-14(亦即14C)鑑於其易於併入和就緒的偵測方法而對此目的特別有用。
用較重的同位素諸如氘，亦即2H進行取代提供某些因較大代謝穩定性所產生的醫療上優點，例如，體內含氘化合物之半生期增加。用氘取代氫可降低治療效果所需的劑量，且因而在發現或臨床設置上為較佳。用發射正子之同位素諸如11C、18F、15O和13N之取代提供產生本發明化合物之經標記類似物，其可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究，例如用於檢查受質受體佔用情況。根據式(I)之同位素標記化合物通常可藉由熟悉此項技術者已知的習知技術或藉由與以下所述之製備和實施例部分中所述者類似的方法使用適當同位素標記的試劑製備。
本文中所揭示的本發明具體實例也意欲涵蓋根據式(I)化合物的體內代謝產物。該等產物可由例如氧化、還原、水解、醯胺化、酯化、及主要由於投予本發明化合物時之酵素活性的類似方法製備。因此，本發明包括在將該種化合物投予至哺乳動物經足以產生代謝產物的時間後對本發明化合物的酵素活性或非酵素活性之以副產物產生的化合物。代謝產物，特別是醫藥活性代謝產物通常係藉由將放射標記的本發明化合物以可偵測劑量投予至對象，諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或人，經過期間發生代謝的足夠時間，及從得自接受該放射標記的化合物之對象的尿液、血液或其他生物樣品分離代謝產物來鑑定。
本發明亦提供式(I)化合物之醫藥上可接受的鹽形式。本發明的範圍內所涵蓋者為藉由使醫藥上適當酸或醫藥上適當鹼與本發明之化合物接觸所形成之酸和鹼加成鹽二者。
為此目的，「醫藥上可接受的酸加成鹽」係指保留生物有效性和游離鹼性質的鹽，其不為生物學上或其他方面所不希望的、且其係與無機酸諸如(但不限於)氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，和有機酸諸如(但 不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己基胺基磺酸(cyclamic acid)、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄醣酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-酮基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、月桂基硫酸鹽、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、黏液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、硬脂基硫酸鹽(sterylsulfate)、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸、等等所形成。
同樣地，「醫藥上可接受的鹼加成鹽」係指保留生物有效性和游離酸性質的鹽，其不為生物學上或其他方面所不希望的。這些鹽係藉由將無機鹼或有機鹼加至游離酸而製得。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等等。較佳無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣、和鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級、二級、和三級胺類，經取代之胺類包括天然經取代之胺類、環胺類和鹼性離子交換樹脂，諸如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇(deanol)、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組織胺酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、膽鹼、甜菜鹼、苯明(benethamine)、苄星(benzathine)、伸乙二胺、葡萄糖胺、葡甲胺(meglumine)、可可鹼(theobromine)、三乙醇胺、氨基丁三醇(tromethamine)、嘌呤、哌、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等等。特佳有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼和咖啡因。
結晶經常產生本發明化合物的溶劑合物。如本文所用，術語「溶劑合 物」係指一種包含一或多個本發明之化合物的分子與一或多個溶劑分子的聚集體。該溶劑可為水，在該情形中溶劑合物可為水合物。或者，該溶劑可為有機溶劑。因此，本發明化合物可以水合物，(包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等等)以及對應的溶劑合形式存在。本發明之化合物可為真正的溶劑合物，而在其他情形中，本發明之化合物可僅保留外來的水或為水加某種外來溶劑的混合物。
「立體異構物」係指一種由以相同的鍵結合但具有不同的三度空間結構之相同原子構成的化合物，彼等不可互換。本發明考慮各種立體異構物及其混合物並且包括「鏡像異構物」，其係指其分子為彼此不能重疊的鏡像之兩種立體異構物。
本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽可含有一或多個不對稱中心且因此可導致鏡像異構物、非鏡像異構物、及其他立體異構物的形式，其可根據絕對立體化學定義為(R)或(S)，或針對胺基酸定義為(D)-或(L)-。本發明意欲包括所有該等可能的異構物以及彼等之外消旋和光學純粹的形式。光學活性(+)和(-)，(R)和(S)-或(D)和(L)異構物可使用不對稱合成子或手性試劑製備，或使用習知技術(例如層析法和分級結晶)予以解析。製備/分離個別鏡像異構物的習知技術包括從適當的光學純前驅物進行手性合成或使用例如手性高壓液相層析法(HPLC)將外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)予以解析。當本文所述的化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心，且除非另有指明時，否則意欲該化合物包括E和Z幾何異構物兩者。同樣地，所有互變異構物的形式也意被欲包括在內。
術語「互變異構物」係指質子從分子的一個原子位移至相同分子的另一原子。
本發明化合物係使用習知合成方法且更具體地使用下面所提到的一般方法合成。
醫藥調配物
在一具體實例中，根據式(I)之化合物係調配成醫藥上可接受的組成物，其包含當投予至哺乳動物時於有效治療所感興趣之特定疾病或病況的量之式(I)化合物。根據本發明之醫藥組成物可包含與醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑組合之式(I)化合物。
在此方面，「醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑」包括但不限制於已獲得美國國家食品藥物檢驗局核准可接受用於人類或家畜之任何佐劑、載劑、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲壓劑、溶劑、或乳化劑。
此外，「哺乳動物」包括人類和家畜諸如實驗室動物和家庭寵物(例如，貓、狗、豬、牛、羊、山羊、馬、兔子)以及非家畜如野生動物等等。
本發明之醫藥組成物可藉由組合本發明之化合物與適當醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑來製備，且可調配成固體、半固體、液體或氣體的形式，諸如錠劑、膠囊、粉末、粒劑、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠、微球體和氣霧劑。投予該等醫藥組成物之典型途徑包括但不限於口服、局部、經皮、吸入、腸胃外、舌下、口頰、直腸、陰道和鼻內。術語腸胃外如本文所用包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、胸骨內注射或灌注技術。本發明之醫藥組成物經調配以使其中所含的活性成分在組成物投予病患時為生物可利用的。投予至對象或病患的組成物係採一或多種劑量單元形式，其中例如錠劑可為單一劑量單元，且呈氣霧劑形式之本發明化合物的容器可容納複數個劑量單元。製備該等劑型之實際方法為已知的，或將為熟習此項技術者顯而易知的；例如，參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。欲投予之組成物在任何情況下將含有用於治療根據本發明之敎示所關注的疾病或病況之治療有效量的本發明化合物或其藥醫上可接受的鹽。
醫藥組成物可為固體或液體形式。在一態樣中，載劑為顆粒，使得組成物例如為錠劑或粉末形式。載劑可為液體，其中組成物為例如口服糖漿、可注射液體或氣霧劑，其可用於例如吸入投予。當意欲用於口服投予時，醫藥組成物較佳為固體或液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液及凝膠形式係包括在本文中視為固體或液體之形式內。
作為用於口服投予之固體組成物，醫藥組成物可調配成粉末、顆粒、壓製錠劑、丸劑、膠囊、口嚼膠、薄餅或類似形式。該類固體組成物將典型地含有一或多種惰性稀釋劑或可食用載劑。此外，可存在下列之一或多者：黏合劑諸如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑諸如澱粉、乳糖或糊精；崩解劑諸如海藻酸、海藻酸鈉、Primogel、玉米澱粉等等；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或Sterotex；助滑劑諸如膠體二氧化矽；甜味劑諸如蔗糖或糖精；調味劑諸如薄荷、水楊酸甲酯或橘子味調味劑；及著色劑。
當醫藥組成物呈膠囊(例如明膠膠囊)形式時，其除以上類型的材料之外，可含有液體載劑諸如聚乙二醇或油。
醫藥組成物可為液體的形式，例如，酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。該液體可為用於口服投予或用於藉由注射遞送，作為二種實例。當意欲用於口服没予時，較佳組成物除了本發明化合物之外，含有甜味劑、防腐劑、染料/著色劑和風味增強劑中之一或多者。在意欲以注射投予之組成物中，可包括界面活性劑、防腐劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、緩衝液、穩定劑和等張劑中之一或多者。
本發明之液體醫藥組成物，無論其為溶液、懸浮液或其他類似形式， 可包下列佐劑中之一或多者：滅菌稀釋劑諸如注射用水、鹽溶液(較佳為生理食鹽水)、Ringer氏溶液、等滲氯化鈉、固定油類諸如可作為溶劑或懸浮介質之合成單甘油酯或二甘油酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑；抗菌劑諸如苯甲醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽以及用於調整滲性的試劑諸如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外製劑可封入玻璃或塑膠製的安瓿、可拋式針筒或多劑量小瓶。生理食鹽水為較佳佐劑。注射用醫藥組成物較佳為滅菌的。
意欲用於腸胃外或口服投予的本發明之液體醫藥組成物應含有致使獲得適當劑量之本發明化合物的量。
本發明之醫藥組成物可意欲用於局部投予，在該情形下載劑可合適地包括溶液、乳液、軟膏或凝膠基質。例如，該基質可包含下列中之一或多者：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑諸如水和醇，以及乳化劑和穩定劑。增稠劑可存在於局部投予用的醫藥組成物中。若意欲用於經皮投予，則該組成物可包括經皮貼布或離子電滲裝置。
本發明之醫藥組成物可意欲用於以例如在直腸中熔化並釋出藥物之栓劑的形式直腸投予。用於直腸投予之組成物可包含油性基質作為適當非刺激性賦形劑。該等基質包括但不限於羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本發明之醫藥組成物可包括各種材料，其改變固體或液體劑量單元的物理形式。例如，該組成物可包括形成圍繞活性成分之塗層殼的材料。形成塗層殼的材料通常為惰性，且可選自例如糖、蟲膠和其他腸衣塗佈劑。或者，活性成分可裝入明膠膠囊中。
呈固體或液體形式的本發明之醫藥組成物可包括結合至本發明之化合物且因而有助於化合物的遞送之藥劑。可以此種能力作用的適當藥劑包括單株或多株抗體、蛋白質或脂質體。
本發明之醫藥組成物可由以噴霧劑投予的劑量單元組成。術語噴霧劑係用以表示各種系統，其範圍從膠體性質至由加壓包裝組成的系統。遞送可藉由液化或壓縮氣體或藉由分配活性成分之適當泵系統。本發明化合物的噴霧劑可以單相、二相或三相系統遞送以便遞送活性成分。噴霧劑的遞送包括必需的容器、活化劑、閥門、次容器等等，彼等可一起形成套組。熟習該項技術者無需過度的實驗即可決定較佳噴霧劑。
本發明之醫藥組成物可藉由醫藥技藝中眾所周知的任何方法製備。例如意欲藉由注射投予的醫藥組成物可藉由將本發明之化合物與滅菌蒸餾水合併以形成溶液來製備。可添加界面活性劑以促進均質溶液或懸浮液之形成。界面活性劑為與本發明化合物非共價交互作用以使促進該化合物溶解或均勻懸浮在水性遞送系統中之化合物。
在某些具體實例中，將包含式(I)化合物之醫藥組成物以一旦投予足夠以抑制PD-1/PD-L1相互作用且較佳對其具有可接受的毒性之量投予至哺乳動物。式I化合物對PD-1/PD-L1相互作用的抑制可由熟習該項技術者測定，例如如以下實施例中所述。適當濃度和劑量可由熟習該項技術者容易地測定。
治療用途
本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽以治療有效量投予，該量將視包括所採用之特定化合物的活性；代謝穩定性及該化合物的作用時間長度；病患的年齡、體重、一般健康情形、性別和飲食；投予的模式和時間；排出的速率；藥物之組合；特定病症或病況的嚴重性；以及進行治療的對象之各種因素而改變。
「有效量」或「治療有效量」係指本發明之化合物的量當投予至哺乳動物(較佳人類)時足以產生如以下定義之哺乳動物(較佳人類)與 PD-1/PD-L1相關的病況或疾病之治療。組成「治療有效量」的本發明之化合物的量將根據化合物、病況及其嚴重性、投予方式、以及待治療之哺乳動物的年齡而改變，但是可由熟習本項技術者參考其本身知識及此揭示內容而例行性的決定。
投予本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽亦可在與一或多種其他治療劑同時、之前或之後投予。該治療組合包括投予包含本發明化合物和一或多種其他活性劑的單一醫藥劑量調配物，以及投予本發明之化合物且本身呈分開之醫藥劑量調配物的各活性劑。例如，本發明之化合物和其他活性劑可以單一口服劑量組成物(諸如錠劑或膠囊)投予至病患，或各藥劑以分開的口服劑量調配物投予。在使用分開的劑量調配物之情況，本發明之化合物和一或多種另外的活性劑基本上可在相同時間(亦即同時)投予或在分別錯開的時間(亦即連續)投予；組合療法應理解為包括所有這些方案。
式I化合物藉由防止或逆轉效應子T細胞之功能衰竭來抑制PD-1/PD-L1蛋白質/蛋白質結合或功能相互作用。藉由恢復效應子T細胞功能，化合物提高對癌細胞或感染劑的免疫反應。
式I化合物可用於治療、緩解或降低不受控制的細胞生長、增殖及/或存活之疾病(諸如，例如，血液腫瘤、固體腫瘤、循環腫瘤及/或其轉移，包括骨髓增生性疾病、白血病和骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤，例如，急性骨髓性(顆粒細胞性)白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴球(淋巴胚細胞)白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性特發性骨髓纖維化、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、骨髓化生、急性紅血球胚細胞白血病、霍金氏(Hodgkin)淋巴瘤、非霍金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、伯基特氏(Burkitts)淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤、急性T-細胞白血病和T-細胞淋巴瘤、包括腦瘤和腦瘤轉移之頭頸部腫瘤、包括非小細胞和小細胞肺腫瘤之胸部腫瘤、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房和其他婦科腫瘤，泌 尿系統腫瘤包括腎、膀胱和前列腺腫瘤、皮膚腫瘤、和肉瘤，及/或其轉移)的症狀或進展。
PD-1/PD-L1axis之抑制劑為治療細胞增生疾病(諸如癌症)的適當候選治療劑。有種類繁多的癌症(包括固體腫瘤、淋巴瘤和白血病)適合於本文揭示的組成物和方法。其他可治療的癌症之類型包括但不限於：乳房、前列腺和結腸的腺腫瘤；所有形式之肺的支氣管癌；食道、骨髓的；黑色素瘤；肝癌；神經胚細胞瘤；乳頭狀瘤；胺前體攝取與脫羧細胞瘤(apudoma)；迷芽瘤；鳃瘤；惡性類癌症候群；類癌心臟病和癌(例諸如Walker氏癌、基底細胞癌、基底鱗狀癌、布朗-皮爾氏癌、導管癌、艾利希氏(Ehrlich)腫瘤、克拉伯氏(Krebs)2癌、Merkel氏細胞癌、黏液素癌、非小細胞肺癌、燕麥狀細胞癌、乳突癌、硬性癌、細支氣管、支氣管癌、鱗狀細胞癌、和移行細胞癌)。另外可治療的癌症之類型包括：組織細胞病症；白血病；惡性組織細胞增生症；霍金氏(Hodgkin)症；免疫增生的小(immunoproliferative small)；非霍金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、伯基特氏(Burkitts)淋巴瘤、漿細胞瘤；網狀內皮細胞增殖症；黑色素瘤；軟骨胚細胞瘤；軟骨瘤；軟骨肉瘤；纖維瘤；纖維肉瘤；巨細胞腫瘤；組織細胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；間皮瘤；黏液瘤；黏液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；脊索瘤；顱咽管瘤；無性胚胎瘤；缺陷瘤；間葉瘤；中腎瘤；肌肉瘤；造釉細胞瘤；牙骨質瘤；齒瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；滋養細胞腫瘤。
其他可使用本發明化合物治療的癌症包括但不限於：腺瘤；膽管瘤；膽脂瘤；圓柱瘤(cyclindroma)；囊腺瘤；囊腺瘤(cystadenoma)；顆粒層細胞瘤；半陰陽胚細胞瘤；肝腫瘤；汗腺瘤；胰島細胞瘤；雷迪格氏(Leydig)細胞瘤；乳頭狀瘤；支援細胞(sertoli cell)瘤；濾泡細胞瘤；平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；肌胚細胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；橫紋肌瘤；橫紋肌肉瘤；室管膜 瘤；神經節細胞瘤；神經膠質瘤；神經管胚細胞瘤；腦脊髓膜瘤；神經鞘瘤；神經胚細胞瘤；神經上皮細胞瘤；神經纖維瘤；神經瘤；副神經節瘤；非嗜鉻性副神經節瘤。
在一具體實例中本發明化合物為用於治療下列癌症的候選治療劑：諸如血管角化瘤；血管淋巴球增生伴嗜伊紅球增多症；血管瘤硬化；血管瘤病；血管球瘤；靜脈內皮瘤；血管瘤；血管外皮細胞瘤；血管肉瘤；淋巴管瘤；淋巴管肌瘤；淋巴管肉瘤；松果腺瘤；癌肉瘤；軟骨肉瘤；葉狀囊性肉瘤、纖維肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白血病性肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤；肌肉瘤；黏液肉瘤；卵巢癌；橫紋肌肉瘤；肉瘤；贅瘤；神經纖維瘤；和子宮頸發育不良。
在一特殊具體實例中，本揭示提供治療結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、多發黑素瘤、腦癌、CNS癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌、或乳癌之方法。「腦癌」類別的說明為神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤和與腦癌轉移相關的其他疾病狀況。根據該種方法，治療上有效量的至少一種根據式(I)之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽可投予至已被診斷具有細胞增生疾病(如癌症)的對象。或者，包含至少一種根據式I之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽之醫藥組成物可投予至已被診斷具有癌症的對象。
在某些具體實例中，根據本發明之化合物與其它習知癌症療法(諸如放射治療或外科手術)結合投予至罹癌的對象。放射療法在該項技術為眾所周知的且包括X-射線療法，諸如γ輻射和放射藥物療法。
在某些具體實例中，本發明式I化合物係與至少一種抗癌劑一起使用。抗癌劑包括化療藥物。化療藥物包括但不限於化學治療藥物。化學治療劑包括但不限於：染色體功能的抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、微管抑制藥物、 DNA破壞劑、抗代謝劑(如葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物、和糖改質的類似物)、DNA的合成抑制劑、DNA的交互作用劑(諸如嵌入劑)和DNA修復抑制劑。
感染病毒之非限制性實例包括腺病毒、布尼亞病毒(Bunyavirus)(例如漢坦病毒(hantaviru)、皰疹病毒、乳頭瘤病毒、副黏液病毒、微小核醣核酸病毒、棒狀病毒(例如，狂犬病)、正黏液病毒(例如，流感)、痘病毒(例如，牛痘)、里奧病毒(reovirus)、反轉錄病毒、慢病毒(例如，HIV)、黄病毒(例如，HCV)、或類似者)。
本發明也部分關於刺激對象的免疫反應之方法。因此，提供用於確定本文化合物是否調節免疫反應之方法，其包括使系統與本文所述的化合物接觸，該化合物係於有效恢復已被PD-1/PD-L1的相互作用抑制之效應子T細胞功能的量。訊號效應子T細胞功能活性包括(例如)T細胞增殖之刺激、細胞介素(包括例如白細胞介素2(IL-2)、干擾素-γ和TNFα)之誘發。評估T細胞功能活性的方法為該項技術已知的。
在某些具體實例中，根據本發明之式I化合物係與作為組合治療方案的一部分之另外藥劑以相同調配物或分開調配物同時使用。
根據式(I)之化合物或式(I)化合物的組成物之治療有效劑量範圍通常將從約1至2000mg/天，從約10至約1000mg/天，從約10至約500mg/天，從約10至約250mg/天，從約10至約100mg/天，或從約10至約50mg/天。治療有效劑量可以單一或多劑量投予。然而，應瞭解本發明之化合物用於任何特殊病患的特定劑量將取決於各種因素諸如年齡、性別、體重、一般健康情形、飲食、待治療病患的個別反應、投予時間、待治療疾病的嚴重性、所施加之特定化合物的活性、劑型、投予模式及合併用藥。用於所給情形之治療有效量將藉由例行實驗且在一般臨床醫師或醫生的技巧與判斷範圍內容易地確定。在任何情形中，化合物或組成物將以能夠根據病 患之獨特病況遞送之治療有效量的劑量和方式進行投予。
一般合成方案
R1、R2、X1、Y1和n為先前對式I所定義且此等定義利用於下述流程中。
式I化合物可以從對稱聯苯中間物III製備，其中R1a為CH3、CH2OH、CH2OPG、CHO、CO2R2及PG為保護基。
對稱聯苯可採用幾種文獻中所述的方法藉由用商業上或容易獲得的苯衍生物II開始來合成。聯苯之詳盡評論包括Jain,Z.J.,et al.ArJChem.201710,S2051,Hassan,Chem.Rev.,2002,102,pg.1359，Bringmann,Angew.Chem.Int.Ed.,1990,29,pg.977 and Sainsbury,Tetrahedron,1980,36,pg.3327。
在一種方法中，式III之對稱聯苯可藉由經由金屬催化之II的二聚合直接形成，其中Lv為脫離基諸如鹵素、OSO2CH3、OSO2Ar或OSO2CF3。
在第二種合成方法中，式III之對稱聯苯可經由Suzuki-Miyaura反應合成(參見Miyaura,N.,Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457.,Kotha,S.et al.Tetrahedron2002,58,9633，Broutin,P.,et al.,Org.Lett.2004,6(24),4419及Molander,G.A.,et al.,Aldrichimica Acta 2005,38,49)。在此通用的方法中，苯衍生物II首先可轉化為硼種類IIA，其中B為硼種類諸如B(OH)2、B(O- 烷基)2、BF3K、或Bpin。
苯衍生物II接著可用硼種類IIA進行鈀催化條件以形成式III之聯苯。
為了將中間物式III之聯苯進一步轉變至式IV之聯苯雙醚，R1a基團必須先轉化至羥亞甲基部分，如果尚未適當。中間物IIIA(R1a為CH2OH)可與適當酚在Mitsunobu條件下進行醚形成反應以形成式IV之聯苯雙醚，其中R1b為CH2OH、CH2OPG、CHO、CO2R2、CH2NH2或CH2NHPG。關於Mitsunobu反應的評論參見Fletcher,S.,Org.Chem.Front.2015,2,739。
或者IIIA可先轉化成IIIB，其接著可與適當酚在包括在無水四氫呋喃中之氫化鈉和在丙酮中之碳酸鉀的陰離子親核反應條件下組合以形成式IV之聯苯雙醚。
中間物IV之官能基R1b然後可直接併入稱為式I的(CH2)nY1的經取代之烷基，或者先轉化為將IV轉換為I所需的替代官能基。例如，當R1b為醛時，其可進行還原性烷基化或碳同系化轉換。
實施例
所有合成化學均在標準實驗室玻璃器皿中進行，除非在實施例中另有說明。按原樣使用商業試劑。微波反應在使用儀器軟體控制加熱時間和壓力之Biotage啟動器中進行。分析LC/MS係在Agilent 1290 infinity,Mass：6150 SQD(ESI/APCI)或Agilent 1200 SERIES,Mass：6130SQD(ESI/APCI)上進行；可變波長檢測器和Agilent 6130單四極質譜儀，使用Chemistation軟體之交替正離子和負離子掃描。從所選用的220nm UV層析圖確定滯留時間。HPLC係在使用Empower軟體之具有可變波長檢測器的Waters 2695系統上進行。從所選用的210nm和300nmUV層析圖確定滯留時間。1H NMR係在Bruker Avance 400於400MHz或Bruker Avance DRX-500於500MHz上使用Topspin軟體進行。對於複雜的分裂圖案，將明顯的分裂列表。分析薄層層析法在矽石上進行(Macherey-Nagel ALUGRAM Xtra SIL g，0.2mm，UV254指示劑)並在UV光下可視化。矽凝膠層析法係手動進行，或用Grace自動層析法進行梯度溶析。使用Büchi B-540熔點儀收集熔點。
實施例1 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(Cpd 1)
步驟1 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸甲基酯(2)：
將PdCl2(dppf)、CH2Cl2(80g，21mmol)加至3-溴-2-甲基苯甲酸甲基酯(100g，438mmol)和雙(頻那醇基)(pinacolato)二硼(89g，400mmol)和KOAc(107.4g，1.095mol)在1,4-二烷(600mL)中之脫氣溶液並在100℃下攪拌16小時。藉由旋轉蒸發除去溶劑。將殘餘物用冰冷水(100mL)稀釋並將水層用乙酸乙酯(2 x 1L)萃取，用水(500mL)和鹽水(500mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以提供呈黑色膠狀固體之2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸甲基酯2(120g)。將粗產物在未經純化下用於下一步驟。ES+，m/z 277.1[M+H]；[C15H21BO4]；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.86-7.82(m,2H),7.27-7.19(m,1H),3.89(s,3H),2.73(s,3H),1.35(s,12H)。
步驟2 2,2’-二甲基聯苯-3,3’-二甲酸二甲酯(3)：
將Na2CO3(90.6g，855mmol)加至3-溴-2-甲基苯甲酸甲基酯1(65g，285mmol)和2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸甲基酯2(118.5g，427mmol)在1,4-二烷(800mL)和水(200mL)中之溶液並在添加Pd(PPh3)4(23g，19.9mmol)之前，將反應混合物用氬氣沖洗10min，及將反應混合物再次脫氣10min。將反應混合物在85℃下攪拌16h。將反應混合物倒入冰冷水中並用乙酸乙酯(2 x 1L)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽凝膠(100-200篩目)管柱層析法用在作為溶劑之石油醚中的0-10%乙酸乙酯溶析純化粗製化合物以提供呈淺黃色固體之2,2’-二甲基聯苯-3,3’-二甲酸二甲酯3(66g，77%)。ES+，m/z 299.1[M+H]；[C18H18O4]；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.86-7.84(dd,J=7.6,1.2Hz,2H),7.30-7.21(m,4H),3.91(s,6H),2.27(s,6H)。
步驟3 (2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)二甲醇(4)：
將2,2’-二甲基聯苯-3,3’-二甲酸二甲酯3(65g，218mmol)在THF(300mL)中於0℃下之溶液滴加至LAH(327mL，654mmol，在THF中之2.0M溶液)在THF(1L)中於0℃下之溶液。將所得反應混合物在0℃下攪拌3h。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅並用乙酸乙酯(2 x 1L)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽凝膠(100-200篩目)管柱層析法用在作為溶劑之石油醚中的0-20%乙酸乙酯溶析純化粗製化合物以提供呈灰白色固體之(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)二甲醇4(40g，75%)。ES+，m/z 265.1[M+23]；[C16H18O2]；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.39-7.38(d,J=6.8Hz,2H),7.26-7.22(m,2H),7.08-7.06(dd,J=7.6,1.2Hz,2H),4.77-4.76(d,J=5.6Hz,4H),2.03(s,6H),1.62-1.59(t,J=5.6Hz,2H)。
步驟4 4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)(5)：
將3-溴-4-羥苯甲醛(49.46g，247.93mmol)和三苯膦(81.19g，309.91mmol)在0℃下加至(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)二甲醇(30g，123.96mmol)在THF(750mL)中之溶液，接著添加DIAD(62.6g，309.91mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌16h。將反應混合物倒入冰冷的水中並用乙酸乙酯(2 x 500mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽凝膠(100-200篩目)管柱層析法用在作為溶劑之石油醚中0-的20%乙酸乙酯溶析純化所得粗製化合物以提供呈灰白色固體之4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)5(18g，24%)。[C30H24Br2O4]；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.86(s,2H),8.13-8.12(d,J=1.6Hz,2H),7.85-7.82(dd,J=6.0,2.4Hz,2H),7.54-7.52(d,J=7.4Hz,2H),7.32-7.29(t,J=7.2Hz,2H),7.19-7.13(m,4H),5.27(s,4H),2.08(s,6H)。
步驟5 (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸
將三乙醯氧基硼氫化鈉(31.33g，148.51mmol)和(S)-哌啶-2-甲酸(19.15g，148.51mmol)加至4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-溴苯甲醛)5(18g，29.70mmol)在1,2-二氯乙烷(360mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌20min且然後在85℃下經3小時。將反應混合物倒入冰冷水中。將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到粗製化合物。藉由GRACE急速層析法(20% MeOH-CH2Cl2，矽凝膠)純化粗製化合物以提供呈灰白色固體之(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞 甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(5.6g，23%)。ES-，m/z 830.9[M-H]；[C42H46Br2N2O6]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.57(s,2H),7.54(d,J=7.6Hz,2H),7.32-7.24(m,6H),7.11(d,J=7.2Hz,2H),5.23(s,4H),3.81(d,J=13.2Hz,2H),3.45(d,J=14.0Hz,2H),3.08-3.06(m,2H),2.87-2.85(m,2H),2.24-2.02(m,2H),2.02(s,6H),1.83-1.72(m,2H),1.69-1.67(m,2H),1.51-1.46(m,6H),1.37-1.32(m,2H)。m.p.=222-226℃。
實施例2 (2 R,2' R)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(Cpd 2)
使用實施例1中所述之條件，從4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-溴苯甲醛)和(R)-哌啶-2-甲酸製備(2R,2'R)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)。藉由製備型HPLC(動相：在H2O中之0.1%TFA：ACN，管柱：KROMOSIL-C18(150*25)，10u，梯度：(T%B)：0/10，6.3/55，6.4/98，8/98，8.1/10，10/10，流速：25ml/min，稀釋劑：ACN+H2O+MeOH+THF)純化粗製化合物以提供呈灰白色固體之(2R,2'R)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(250g，20%)。ES+，m/z 833.49[M+H]；[C42H46Br2N2O6]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ 7.56-7.52(m,4H),7.31-7.23(m,6H),7.10(d,J=7.2Hz,2H),5.23(s,4H),3.81(d,J=5.2 Hz,2H),3.42(d,J=13.2Hz,2H),3.16(s,2H),3.05-3.04(m,2H),2.86-2.83(m,2H),2.11(bs,2H),2.02(s,6H),1.82-1.75(m,2H),1.72-1.64(m,2H),1.58-1.47(m,6H),1.41-1.31(m,2H)。
UPLC條件
管柱：ACquity UPLC BEH C18(2.1 x 100)mm，1.7μm
動相：在H2O中之0.05% TFA，B：在乙腈中之0.05% TFA
流速：0.3mL/min
T/%B(min)：0/3，4/90，6/90，6.1/30。
稀釋劑：ACN
溫度：25℃
滯留時間：2.45min
純度：99.47%。
實施例3 N,N'-(((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-甲氧基吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺(Cpd 3)
步驟1 6- 氯-2-甲氧基菸鹼醛(6)
將 t BuLi(1.7M)(18.5mL，31.34mmol)加至2-氯-6-甲氧基吡啶(5g，34.82mmol)在THF(100mL)中冷卻至-78℃之溶液並攪拌1h；然後在-78℃添加DMF(92.2g，31.34mmol)並攪拌2h。將反應混合物用乙酸淬滅並倒入冰冷水中，以飽和NaHCO3鹼化及用EtOAc(2 x 500mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以得到粗製產物，其藉由矽凝膠管柱(用石油醚：乙酸乙酯=10：1溶析)純化以提供呈灰白色固體之6-氯-2-甲氧基菸鹼醛(3.8g,65%)。ES+，m/z 172[M+H]；[C7H6ClNO2],1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.17(s,1H),8.07(d,J=8.04Hz,1H),7.03(d,J=8.04Hz,1H),3.79(s,3H)。
步驟2 6,6'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-甲氧基菸鹼醛)(7)
將Cs2CO3(6.04g，18.57mmol)加至醛6(2.11g，12.39mmol)和(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)二甲醇4(1.5g，6.19mmol)在甲苯(25mL)中之溶液並用氬氣沖洗10min。將Pd(OAc)2(140mg，0.61mmol)和 t BuX-Phos(520 mg，1.23mmol)加至該反應混合物和脫氣10min及然後將反應塊在80℃下攪拌16小時。將反應混合物在矽藻土墊上過濾。在減壓下蒸發濾液並藉由矽凝膠管柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=8：2溶析)純化粗製化合物以提供呈灰白色固體之6,6'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-甲氧基菸鹼醛)(1.85g,55%)。ES+，m/z 535[M+23]；[C30H28N2O6]；1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 10.09(s,2H),8.05(d,J=8.3Hz,2H),7.42(d,J=7.34Hz,2H),7.21-7.28(m,2H),7.12(d,J=6.8Hz,2H),6.44(d,J=8.3Hz,2H),5.38-5.61(m,4H),4.11(s,6H),2.12(s,6H)。
步驟3 N,N'-(((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-甲氧基吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺
將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.23g，5.84mmol)和N-(2-胺乙基)乙醯胺(740mg，7.32mmol)加至6,6'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-甲氧基菸鹼醛)(750mg，1.46mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌20min，接著在85℃下經3h。將反應混合物倒入冰冷水中並用1N HCl酸化至pH~3及用CH2Cl2萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製化合物以提供呈無色膠狀物之N,N'-(((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-甲氧基吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺(230mg，33%)。ES+，m/z 685.64[M+H]；[C38H48N6O6],1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.78-7.71(m,2H),7.61(d,J=10.8Hz,2H),7.44(d,J=7.6Hz,2H),7.25(t,J=10.4Hz,2H),7.05(d,J=9.2Hz,2H),6.42(d,J=10.8Hz,2H),5.40(s,4H),3.86(s,6H),3.55(s,4H),3.13-3.07(m,4H),2.47(m,4H),2.01(s,6H),1.77(s,6H)。
UPLC條件
管柱：Acquity UPLC BEH C18(2.1x 100)mm，1.7μm
動相：在H2O中之0.05% TFA，B：在乙腈中之0.05% TFA
流速：0.3mL/min
T/%B(min)：0/10，4/90，6/90，6.1/10。
稀釋劑：ACN
溫度：25℃
滯留時間：2.81min
純度：96.8%。
實施例4 1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))(2 S,2' S)-雙(哌啶-2-甲酸二甲基酯)(Cpd 4)
將三甲矽基重氮甲烷(6mL)於0℃下加至(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(Cpd 1)(300mg，0.359mmol)在甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1h。將反應混合物用水(20mL)稀釋並用二氯甲烷(2 x 20mL)萃取。將合併的CH2Cl2層用鹽水(20mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。藉由GRACE急速層析法(在石油醚中之30%乙酸乙酯，矽凝膠)純化粗製化合物以提供呈灰白色膠狀固體之1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))(2S,2'S)-雙(哌啶-2-甲酸二甲基酯)(220mg，71%)。ES+，m/z 861.2[M+H]；[C44H50Br2N2O6]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.54-7.52(d,J=7.2Hz,2H),7.50(s,2H),7.32-7.38(t,J=7.6Hz,2H), 7.24-7.21(m,4H),7.11-7.09(d,J=6.8Hz,2H),5.22(s,4H),3.64(m,6H),3.63-3.59(d,J=14.4Hz,2H),3.34-3.31(d,J=13.6Hz,2H),3.21-3.18(m,2H),2.80-2.77(m,2H),2.16-2.13(m,2H),2.02(s,6H),1.74-1.69(m,4H),1.48-1.36(m,8H)。
實施例5 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙-1-醇)二-三氟乙酸鹽(Cpd 5)
將2-胺乙醇(0.14mL，2.475mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(524mg，2.475mmol)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)5(300mg，0.495mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌20min，接著在85℃經5h。將反應混合物倒入冰冷的水(50mL)中並用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。將合併的萃取液用鹽水洗滌，經過Na2SO4乾燥，及濃縮以產生粗製中性產物，其在酸性條件下藉由GRACE急速層析法(20% MeOH-CH2Cl2，矽凝膠)純化以提供呈白色固體之2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙-1-醇)(90mg，呈TFA鹽，產率：26%，HPLC 98.4%)。ES+，m/z 696.7[M+H]；[C34H38Br2N2O4]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.55-7.48(m,4H),7.31-7.27(m,3H),7.23-7.17(m,4H),7.19(d,J=7.2Hz,2H),5.21(d,J=7.2Hz,4H),4.45(bs,1H),4.29(s,2H),3.63(s,2H),3.44(m,2H),3.31(s,2H),3.11-3.10(m,2H),2.52(s,2H),2.02(s,6H)。m.p.=136-140℃。
實施例6 N,N'-(((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺(Cpd 6)
將N-(2-胺乙基)乙醯胺(0.33mg，3.30mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(699mg，3.30mmol)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)5(400mg，0.66mmol)在DMF(15mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌5h。將反應混合物倒入冰冷的水(50mL)中並用在MeOH中之10% CH2Cl2(3 x 50mL)萃取。將合併的萃取液用鹽水洗滌，經過Na2SO4乾燥，及濃縮以產生粗製產物，其藉由製備型HPLC(動相：在H2O：ACN中之10mM碳酸氫銨；管柱：KROMASIL-C18(25*150mm)，10u；梯度：(T%B)：-0/50，8/70，8.1/98，10/98，10.1/50，12/50；流速：25ml/min；稀釋劑：ACN+H2O+THF+MeOH)純化以提供呈白色固體之N,N'-(((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺(80mg，產率：15%,HPLC 96.38%)。ES+，m/z 779.0[M+H]；[C38H44Br2N4O4]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.80-7.72(m,2H),7.51(d,J=7.2Hz,2H),7.34-7.30(m,4H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),7.11(d,J=6.8Hz,2H),5.22(s,4H),3.61(s,4H),3.11(t,J=6.4Hz,4H),2.49-2.47(m,4H),2.03(s,6H),1.78(s,6H)。m.p.=95-99℃。
實施例7 (2 S,2' S,4 S,4' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(4-羥吡啶-2-甲酸)(Cpd 7)
將(2S,4S)-4-羥吡啶-2-甲酸(324.57mg，2.47mmol)和AcOH(3-4滴)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)5(300mg，0.495mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並在80℃下攪拌4h。在添加NaCNBH3(155.54mg，3.30mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物在80℃下攪拌3h。將反應混合物倒入冰冷水中及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到粗製化合物。藉由GRACE急速層析法(20% MeOH-CH2Cl2，矽凝膠)將粗製化合物純化以提供呈灰白色固體之(2S,2'S,4S,4'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(4-羥吡啶-2-甲酸)(45mg，產率：13%，HPLC 99.10%)。ES-，m/z 836.8[M-H]；[C40H42Br2N2O8]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.54-7.52(m,4H),7.31(m,4H),7.19-7.18(m,2H),7.10(d,J=7.5Hz,2H),5.21(s,4H),4.01(s,2H),3.78(d,J=13.5Hz,2H),3.54(d,J=13.5Hz,2H),3.19(d,J=6.5Hz,2H),2.63-2.61(m,4H),2.02-1.97(m,8H),1.66(d,J=13.0Hz,2H)。m.p.=260-264℃。
實施例8 (2 S,2' S)-1,1'-(((([1,1'-聯苯]-3,3'-二基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(Cpd 8)
步驟1 聯苯-3,3'-二甲醛(8)
將K2CO3(9.39g，68.108mmol)加至3-溴苯甲醛(6g，34.654mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(5.1g，34.654mmol)在1,4-二烷(40mL)和水(10mL)中之溶液並在添加Pd(PPh3)4(3.9g，3.465mmol)之前，將反應混合物用氬氣沖洗10min，和再次脫氣10min。將反應混合物在85℃下攪拌16h。將反應混合物倒入冰冷的水中並用乙酸乙酯(2 x 1L)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥及濃縮以產生粗製產物，其在矽凝膠管柱上用在石油醚中之乙酸乙酯(0.20%)溶析純化，以得到呈灰白色固體之聯苯-3,3'-二甲醛8(6g，88%)，[C14H10O2]；1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 10.05(s,2H),8.15-8.14(m,2H),7.93-7.90(m,4H),7.67(t,J=9.5Hz,2H)。
步驟2 聯苯-3,3'-二基二甲醇(9)
將NaBH4(5.28g，142.85mmol)在0℃下分批加至聯苯-3,3'-二甲醛(6g，28.5mmol)在MeOH中(100mL)於0℃下之溶液。將所得反應混合物在0℃下攪拌2h。將反應混合物用飽和NH4Cl淬滅並用乙酸乙酯(2 x 1L)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥及濃縮以產生粗製產物，其在矽凝膠管柱上用在石油醚中之乙酸乙酯(0-35%)溶析純化，以得到呈灰白色固體之聯苯-3,3'-二基二甲醇(5.9g，96%，LC/MS-91%).[C14H14O2]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61(s,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.44(t,J=9.0Hz,2H),7.35(d,J=9.0Hz,2H),4.77-4.76(m,4H)。
步驟3 3,3'-雙(溴甲基)聯苯(10)
慢慢地將NBS(16.3g，91.58mmol，4eq.)加至聯苯-3,3'-二基二甲醇(4.9g，22.897mmol)和Ph3P(17.9g，68.6mmol，3eq.)在CH2Cl2(100mL)中於0℃下之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2h。將反應混合物用CH2Cl2(100mL)稀釋，用水(100mL x 2)、鹽水洗滌，經過Na2SO4乾燥，及濃縮以提供粗製產物，其接著在矽凝膠管柱上用在石油醚中之乙酸乙酯(1：100-20：80)溶析純化以獲得呈灰白色固體之3,3'-雙(溴甲基)聯苯(4.0g，產率=51%)，[C14H12Br2]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.62(s,2H),7.53-7.50(m,2H),7.44-7.37(m,4H),4.56(s,4H)。
步驟4 4,4'-(([1,1'-聯苯]-3,3'-二基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)(11)
將3-溴-4-羥苯甲醛(2.6g，13.31mmol)和K2CO3(2.4g，17.751mmol) 加至3,3’-雙(溴甲基)聯苯(1.5g，4.43mmol)在ACN(30mL)中於室溫下之溶液並將反應混合物在90℃下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫，用冷水(50mL)稀釋並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以提供呈灰白色固體之4,4'-(([1,1'-聯苯]-3,3'-二基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)(0.7g，產率：24%，LC-MS：71%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.85(s,2H),8.12(m,2H),7.81-7.78(m,2H),7.71(s,2H),7.60-7.58(m,2H),7.50-7.46(m,4H),7.08(d,J=11.0Hz,2H),5.32(s,4H)。
步驟5 (2S,2'S)-1,1'-(((([1,1'-聯苯]-3,3'-二基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)
將(S)-哌啶-2-甲酸(558.8mg，4.32mmol)和AcOH(1mL)加至4,4'-(聯苯-3,3'-二基雙(亞甲基))雙(氧基)雙(3-溴苯甲醛)(500mg，0.865mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並在80℃下攪拌4-5h。在添加NaCNBH3(270.3mg，4.125mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫並在80℃下攪拌3h。將反應塊倒入冰冷水中，用飽和NaHCO3鹼化及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到粗製化合物。藉由製備型HPLC(動相：在H2O中之0.1% TFA：ACN；管柱：SUNFIRE-C18(150*30)，5u；梯度：(T%B)純化粗製產物：-0/30，11/44，11.1/98，13/98，13.1/30，13/30；流速：25ml/min；稀釋劑：ACN+H2O+THF+1%的TFA)以得到呈灰白色固體之(2S,2'S)-1,1'-(((([1,1'-聯苯]-3,3'-二基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(150mg，產率：21%，HPLC99.02%)。ES+，m/z 804.8[M+H]；[C40H42Br2N2O6]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.75(s,2H),7.62-7.58(m,4H),7.50(t,J=7.5Hz,2H),7.45(d,J=7.5Hz,2H),7.22(dd,J=10.0Hz,J=7.0Hz,2H),7.10(d,J=8.0Hz,2H),5.27(s,4H),3.80(d,J=13.5Hz,2H), 3.16(d,J=3.0Hz,2H),2.79-2.77(m,2H),2.63-2.52(m,2H),1.88(m,2H),1.66-1.63(m,6H),1.59-1.57(m,4H),1.54-1.53(m,2H)。m.p.=306-310℃。
HPLC條件：
管柱：XBRIDE C18(150mm x 4.6mm，3.5μm)
動相：在H2O中之10mM乙酸銨，B：100%乙腈
流速：1.0mL/min
T/%B(min)：0/5，1.2/5，3.0/55，5.0/70，7/95，10/95，12/100，14.0/5，16/5。
稀釋劑：(ACN：H2O)
溫度：25℃
滯留時間：5.22min
純度：99.02%
製備型HPLC條件：
管柱：SUNFIRE-C18(150*30)，5u
動相：在H2O中之0.1%TFA：ACN
流速：25mL/min
T/% B(min)：0/30，11/44，11.1/98，13/98，13.1/30，13/30。
稀釋劑：(ACN+H2O+THF+1%的TFA)
溫度：25℃
實施例9 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(Cpd 9)
步驟1 3-溴-2-氯苯甲酸甲基酯(12)
將K2CO3(5.2g，38.46mmol)和CH3I(5.47g，38.46mmol)加至3-溴-2-氯苯甲酸(6g，25.64mmol)在DMF(30mL)中於0℃下之溶液。使反應混合物加熱至室溫並攪拌1h。將反應混合物用冷水稀釋並攪拌10分鐘。將所得沈澱物過濾並在真空中乾燥以得到3-溴-2-氯苯甲酸甲基酯(5.8g，產率：92%，LC-MS 99.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(dd,J=8.0Hz,J=1.6Hz,1H),7.68(dd,J=7.6Hz,J=1.6Hz,1H),7.18(t,J=7.8Hz,1H),3.94(s,3H)。
步驟2 2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸甲基酯(13)
將(Bpin)2(3.5g，13.91mmol)、KOAc(2.7g，27.8mmol)和Pd2(dppf).CH2Cl2(0.34g，0.46mmol)加至3-溴-2-氯苯甲酸甲基酯(2.3g，9.27mmol)在1,4-二烷(20mL)中於室溫下之溶液及用氬氣脫氣5min。將所得混合物在100℃下保持16h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液在減壓下濃縮以得到呈深棕色半固體之2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸甲基酯(5g粗製化合物)。粗製產物無需純化即可用於下一步驟。
步驟3 2,2'-二氯聯苯-3,3'-二甲酸二甲基酯(14)
將2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸甲基酯(5.3g，18.14mmol)、K2CO3(3.3g，24.18mmol)和H2O(5mL)加至3-溴-2-氯苯甲酸甲基酯(3g，12.09mmol)在1,4-二烷中於室溫下之溶液並在添加Pd(PPh3)4(0.837g，0.72mmol)之前，用氬氣脫氣5min。所得混合物在100℃下保持16h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3 x 35mL)萃取。將合併的有機層經過Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。將所得粗製產物在矽凝膠管柱上用在石油醚中之乙酸乙酯(5：95)溶析純化以提供呈灰白色固體之2,2'-二氯聯苯-3,3'-二甲酸二甲基酯(2.8g，產率：70%，LC-MS 89.2%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.75(dd,J=7.2Hz,J=2.4Hz,2H),7.39-7.36(m,4H),3.99(s,6H)。
步驟4 (2,2'-二氯聯苯-3,3'-二基)二甲醇(15)
將LiAlH4(在THF中之2M，17mL，5eq)滴加至2,2'-二氯聯苯-3,3'-二甲酸二甲基酯(2.3g，6.8mmol)在THF(25mL)中於0℃下之溶液並在0℃下攪拌10min。將反應混合物在0℃下用飽和NH4Cl溶液(25mL)淬滅及通過矽藻土墊過濾。將矽藻土墊用甲醇：CH2Cl2(15：85)(50mL)洗滌。將有 機層分離並經過Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以得到棕色油狀殘餘物，其在與正戊烷一起研磨後產生呈灰白色固體之(2,2'-二氯聯苯-3,3'-二基)二甲醇(1.6g，產率：84.2%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.57-7.55(m,2H),7.36(t,J=7.6Hz,2H),7.21-7.19(m,2H),4.86(d,J=4.0Hz,4H),2.05(bs,2H)。
步驟5 4,4'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛(16)
將PPh3(3.7g，14.18mmol)和DIAD(2.86g，14.18mmol)加至(2,2'-二氯聯苯-3,3'-二基)二甲醇(1.6g，5.67mmol)和3-溴-4-羥苯甲醛(2.3g，11.34mmol)在THF(15mL)中於0℃下之溶液。使反應混合物達到室溫並攪拌2h。將反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋並用水(3 x 25mL)洗滌。將有機層經過Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以得到粗製化合物，其在矽凝膠管柱上用在石油醚中之乙酸乙酯(20：80)溶析純化以得到呈灰白色固體之4,4'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)(0.42g，產率：11.47%)。[C28H18Br2Cl2O4]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.87(s,2H),8.15(d,J=2.0Hz,4H),7.85-7.80(m,2H),7.45(t,J=7.6Hz,2H),7.29(dd,J=7.6Hz,1.2Hz,2H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),5.41(s,4H)。
步驟6 (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)
將乙酸(0.2mL)加至4,4'-(2,2'-二氯聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-溴苯甲醛)(0.42g，0.65mmol)和L-哌啶酸(0.42g，3.25mmol)在甲醇(5mL)中於室溫下之溶液並在添加NaCNBH3(0.204g，3.2mmol)之前，將反應混合物在80℃下加熱2h。使反應混合物冷卻室溫。將反應混合物再次 在80℃下保持3h。將反應混合物濃縮以得到粗製化合物。藉由GRACE(正相)急速層析法使用甲醇：CH2Cl2(40：60)作為溶析液純化粗製化合物以提供呈灰白色固體之(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(0.12g，產率：21.1%，LC-MS：96.45%，HPLC：96.53%)。ES+，m/z 872.5[M+H]；[C40H40Br2N2O6]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.75(d,J=7.0Hz,2H),7.59(s,2H),7.52(t,J=7.7Hz,2H),7.37(d,J=7.0Hz,2H),7.29(d,J=7.0Hz,2H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),5.29(s,4H),3.81(d,J=13.5Hz,2H),3.55(d,J=13.5Hz,2H),2.94-2.92(m,2H),2.89-2.81(m,2H)2.12-2.08(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.58-1.40(m,6H),1.32-1.28(m,2H)。m.p.=184-188℃。
HPLC條件：
管柱：XBRIDE C18(150mm x 4.6mm，3.5μm)
動相：在H2O中之10mM乙酸銨，B：100%乙腈
流速：1.0mL/min
T/%B(min)：0/5，1.2/5，3.0/55，5.0/70，7/95，10/95，12/100，14.0/5，16/5。
稀釋劑：(ACN：H2O)
溫度：25℃
滯留時間：5.29min
純度：96.53%
實施例10 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(Cpd 10)
步驟1 2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸甲基酯(17)
將(Bpin)2(8.2g，32.46mmol)、KOAc(6.37g，64.93mmol)和PdCl2(dppf)(1.7g，2.16mmol)加至3-溴-2-氟苯甲酸甲基酯(5g，21.64mmol)在1,4-二烷(50mL)中於室溫下之溶液並用氬氣脫氣5min。所得混合物然後在100℃下保持16h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液在減壓下濃縮以得到呈深棕色固體之2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸甲基酯(8g，粗製化合物)。粗製產物無需純化即可用於下一步驟。
步驟2 2,2'-二氟聯苯-3,3'-二甲酸二甲基酯(18)
將2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸甲基酯(8g，28.96mmol)、K2CO3(5g，38.6mmol)和H2O(3mL)加至3-溴-2-氟苯甲酸甲基酯(4.5g，19.31mmol)在1,4-二烷(40mL)中於室溫下之溶液並在添加Pd(PPh3)4(1.3g，1.15mmol)之前，用氬氣脫氣5min。將所得混合物在100℃下加熱16h。將反應混合物用水(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取；將有機層經過Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。將所得粗製化合物在矽凝膠管柱上用在石油醚中之乙酸乙酯(5：95)溶析純化以得到呈灰白色固體之2,2'-二氟聯苯-3,3'-二甲酸二甲基酯(3.2g，產率：54%，LC/MS：98%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.01-7.98(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.29(t,J=7.75Hz,2H),3.94(s,6H)。
步驟3 (2,2'-二氟聯苯-3,3'-二基)二甲醇(19)
將LiAlH4(在THF中之2M，24.5mL，5eq)逐滴加至2,2'-二氟聯苯-3,3'-二甲酸二甲基酯(3g，9.8mmol)在THF(25mL)中於0℃下之溶液，並在0℃下攪拌10min。將反應混合物在0℃下用飽和NH4Cl溶液(25mL)淬滅並通過矽藻土墊過濾及將矽藻土墊用甲醇：CH2Cl2(15：85)(50mL)洗滌。將有機層分離，經過Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以得到呈棕色油狀液體之粗製化合物，其與戊烷研磨後提供呈灰白色固體之(2,2'-二氟聯苯-3,3'-二基)二甲醇(2.4g，產率：96%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.50-7.47(m,2H),7.73-7.30(m,2H),7.26-7.21(m,2H),4.83(s,4H),1.81(bs,2H)。
步驟4 4,4'-(((2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)(20)
將PPh3(5.24g，20mmol)和DIAD(4.04g，20mmol)加至(2,2'-二氟聯 苯-3,3'-二基)二甲醇(2g，8.0mmol)和3-溴-4-羥苯甲醛(3.21g，16.0mmol)在THF(20mL)中於0℃下之溶液。使該反應混合物升溫至室溫並攪拌2h。將反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋並用水(3 x 25mL)洗滌。將有機層經過Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以得到棕色固體。在矽凝膠管柱上用在石油醚中之乙酸乙酯(20：80)溶析純化粗製產物以提供呈灰白色固體之4,4'-(((2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)(0.6g，產率：12.24%，LC-MS：91.16%)；[C28H18Br2F2O4]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.86(s,2H),7.13(d,J=2.5Hz,2H),7.84(dd,J=13.0Hz,8.0Hz,2H),7.69(m,2H),7.40(m,2H),7.31(t,J=9.5Hz,2H),7.13(d,J=10.5Hz,2H),5.39(s,4H)。
步驟5 (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)
將催化量的乙酸(0.2mL)加至4,4'-(2,2'-二氟聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-溴苯甲醛)(0.4g，0.65mmol)和L-哌啶酸(0.421g，3.25mmol)在甲醇(10mL)中於室溫下之溶液。將反應混合物在80℃下加熱2h。在添加NaCNBH3(0.205g，3.25mmol)之前，使反應混合物冷卻室溫。將反應混合物再次在80℃下加熱3h。將反應混合物濃縮並藉由GRACE急速層析法(40% MeOH-CH2Cl2，矽凝膠)純化以提供呈灰白色固體之(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(38mg，產率：6.9%，HPLC：98.83%)。ES+，m/z 838.5[M+H]；[C40H40F2Br2N2O6]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.67(bs,2H),7.58(s,2H),7.47(bs,2H),7.38(t,J=7.75Hz,2H),7.26(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=8.51Hz,2H),5.27(s,4H),3.81(d,J=13.0Hz,2H),3.23(d,J=13.0Hz,2H),2.79(d,J=5.5Hz,4H),1.94(s,2H) 1.68-1.52(m,6H),1.38-1.36(m,4H),1.28(bs,2H)。m.p.=204-208℃。
HPLC條件：
管柱：XBRIDE C18(150mm x 4.6mm，3.5μm)
動相：在H2O中之10mM乙酸銨，B：100%乙腈
流速：1.0mL/min
T/%B(min)：0/5，1.2/5，3.0/55，5.0/70，7/95，10/95，12/100，14.0/5，16/5。
稀釋劑：(ACN：H2O)
溫度：25℃
滯留時間：5.19min
純度：98.83%
實施例11 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(Cpd 11)
步驟1 3,3'-雙(溴甲基)-2,2'-二甲基聯苯(21)
將NBS(165.28g，30mmol，4eq.)慢慢地加至(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)二甲醇(10g，41.32mmol)和Ph3P(33g，123.96mmol，3eq.)在CH2Cl2(100mL)中於0℃下之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2h。將反應混合物用CH2Cl2(100mL)稀釋，用水(2 x 100mL)、鹽水洗滌，經過Na2SO4乾燥，及濃縮以提供粗製產物，然後將其在矽凝膠管柱上用在石油醚中之乙酸乙酯(1：100-20：80)溶析純化，以獲得呈白色固體之3,3'-雙(溴甲基)-2,2'-二甲基聯苯(10g，產率=66%)，[C16H16Br2]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.35-7.33(m,2H),7.24-7.19(m,2H),7.09-7.07(m,2H),4.58(s,4H),2.10(s,6H)。
步驟2 4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲基苯甲醛)(22)
將K2CO3(1.5g，10.928mmol)和4-羥基-3-甲基苯甲醛(1.2g，8.196mmol)加至3,3'-雙(溴甲基)-2,2'-二甲基聯苯(1g，2.732mmol)在ACN(20mL)中於室溫下之溶液並在80℃下攪拌3h。將反應混合物濃縮以除去大部分溶劑。將殘餘物倒入冰水及將所得沈澱物過濾並在真空中乾燥以得到4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲基苯甲醛)(1.1g，產率：67%，LC/MS95%)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.88(s,2H),7.74-7.73(m,4H),7.48(d,J=7.5Hz,2H),7.30(d,J=7.5Hz,2H),7.18(d,J=6.5Hz,2H),7.06(d,J=8.5Hz,2H),5.20(s,4H),2.32(s,6H),2.07(s,6H)。
步驟3 (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)
將L-哌啶酸(930mg，8.364mmol)和乙酸(3-4滴)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲基苯甲醛)(700mg，1.67mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並將反應混合物在80℃下攪拌4-5h。在添加NaCNBH3(450mg，8.3647mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物在80℃下攪拌3h。將反應混合物倒入冰冷水中，及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥。藉由GRACE急速層析法(40% MeOH-CH2Cl2，矽凝膠)純化此粗製化合物以提供呈灰白色固體之(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(110mg，產率：12%，HPLC 98.11%)。ES-，m/z 703.1[M-H]；[C44H52N2O6]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.48(d,J=7.5Hz,2H),7.28(t,J=6.0Hz,2H),7.13-7.08(m,6H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),5.12(s,4H),3.85(dd,J=15.0Hz,J=10.5Hz,2H),3.30(d,J=12.5Hz,2H),2.86-2.79(m,4H),2.15(s,6H),2.03-1.97(m,8H),1.71-1.70(m,2H),1.63-1.62(m,2H),1.51-1.46(m,6H),1.23-1.22(m,2H)。m.p.=191-195℃。
HPLC條件：
管柱：XBRIDE C18(150mm x 4.6mm，3.5μm)
動相：在H2O中之10mM乙酸銨，B：100%乙腈
流速：1.0mL/min
T/%B(min)：0/5，1.2/5，3.0/55，5.0/70，7/95，10/95，12/100，14.0/5，16/5。
稀釋劑：(ACN：H2O)
溫度：25℃
滯留時間：5.29min
純度：98.1%
實施例12 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(Cpd 12)
步驟1 4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-氯苯甲醛)(23)
將K2CO3(1.6g，12.02mmol)和3-氯-4-羥苯甲醛(1.4g，9.01mmol)加至3,3'-雙(溴甲基)-2,2'-二甲基聯苯(1.1g，3.00mmol)在ACN(20mL)中於室溫下之溶液並在80℃下攪拌3h。藉由旋轉蒸發除去溶劑。將殘餘物倒入冰水及將所得沈澱物過濾並在真空中乾燥以得到4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氯苯甲醛)(1.1g，產率：70%， LC-MS 87%)，[C30H24Cl2O4]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.87(s,2H),7.95-7.94(m,2H),7.79(t,J=2.0Hz,2H),7.51(d,J=7.0Hz,2H),7.30(t,J=7.5Hz,2H),7.18-7.16(m,4H),5.27(s,4H),2.08(s,6H)。
步驟2 (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)
將(S)-哌啶-2-甲酸(625mg，4.853mmol)和乙酸(1mL)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氯苯甲醛)(500mg，0.965mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並將反應混合物在80℃下攪拌4-5h。在添加NaCNBH3(325mg，4.852mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫並接著在80℃下攪拌3h。將反應混合物倒入冰冷的水中，及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥。藉由GRACE急速層析法(在CH2Cl2中之40% MeOH，矽凝膠)純化所得粗製化合物以提供呈灰白色固體之(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(250mg，產率：35%，HPLC 98.95%)。ES-，m/z 743.0[M-H]；[C42H46Cl2N2O6]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.51(d,J=7.0Hz,2H),7.45(s,2H),7.29(d,J=7.5Hz,2H),7.23-7.18(m,4H),7.10(d,J=7.5Hz,2H),5.21(s,4H),3.84(d,J=13.5Hz,2H),3.15(d,J=12.5Hz,2H),2.78(d,J=6.0Hz,2H),2.57(d,J=6.0Hz,2H),2.00(s,6H),1.84(t,J=9.0Hz,2H),1.66-1.58(m,6H),1.56-1.54(m,4H),1.38-1.37(m,2H)。m.p.=184-188℃。
HPLC條件：
管柱：XBRIDE C18(150mm x 4.6mm，3.5μm)
動相：在H2O中之10mM乙酸銨，B：100%乙腈
流速：1.0mL/min
T/%B(min)：0/5，1.2/5，3.0/55，5.0/70，7/95，10/95，12/100，14.0/5，16/5。
稀釋劑：(ACN：H2O)
溫度：25℃
滯留時間：5.25min
純度：98.95%
實施例13 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(Cpd 13)
步驟1 4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)苯甲醛)(24)
將K2CO3(960g，6.99mmol)和4-羥基-3-(三氟甲基)苯甲醛(1g，5.245mmol)加至3,3'-雙(溴甲基)-2,2'-二甲基聯苯(650g，1.7486mmol)在ACN(25 mL)中於室溫下之溶液並在80℃下攪拌3h。將反應混合物濃縮以除去大部分溶劑。將殘餘物倒入冰水及將所得沈澱物過濾並在真空中乾燥以得到4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)苯甲醛)(470g，產率：47%，LC/MS 96%)，[C32H24F6O4]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.94(s,2H),8.16(s,2H),8.15(d,J=1.5Hz,2H),7.50(dd,J=10.5Hz,6.5Hz,2H),7.48(d,J=7.5Hz,2H),7.31-7.28(m,4H),5.31(q,J=10.5Hz,4H),2.04(s,6H)。
步驟2 (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)
將L-哌啶酸(518mg，4.012mmol)和乙酸(1mL)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)苯甲醛)5(470mg，0.802mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並將反應混合物在80℃下攪拌4-5h。在添加NaCNBH3(250mg，4.01mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫並接著在80℃下攪拌3h。將反應混合物倒入冰冷水中，及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥。藉由GRACE急速層析法(在CH2Cl2中之40% MeOH，矽凝膠)純化粗製化合物以獲得呈灰白色固體之(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(150mg，產率：23%，HPLC 95.29%)。ES-，m/z 811[M-H]；[C44H46F6N2O6]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.62(s,2H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=7.5Hz,2H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.29(t,J=7.5Hz,2H),7.09(d,J=7.5Hz,2H),5.27(q,J=12.0Hz,4H),3.92(d,J=13.5Hz,2H),3.21(d,J=13.5Hz,2H),2.78-2.75(m,2H),2.58-2.57(m,2H),1.98(s,6H),1.85(t,J=9.0Hz,2H),1.65-1.53(m,6H),1.39-1.31(m,4H),1.23-1.22(m,2H)。m.p.= 287-291℃。
HPLC條件：
管柱：XBRIDE C18(150mm x 4.6mm，3.5μm)
動相：在H2O中之10mM乙酸銨，B：100%乙腈
流速：1.0mL/min
T/%B(min)：0/5，1.2/5，3.0/55，5.0/70，7/95，10/95，12/100，14.0/5，16/5。
稀釋劑：(ACN：H2O)
溫度：25℃
滯留時間：5.54min
純度：95.29%
實施例14 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙酸)二-三氟乙酸鹽(Cpd 14)
將2-胺基-2-甲基丙酸(0.425mg，4.125mmol)和乙酸(3-4滴)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)5(500mg，0.825mmol)在MeOH(25mL)中之溶液並將反應混合物在80℃下攪拌4-5h；在添加NaCNBH3(259.2mg，4.125mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物在80℃下攪拌3h。將反應混合物倒入冰冷水中，用NaHCO3飽和鹼化及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到 粗製化合物。藉由製備型HPLC在酸性條件下純化粗製中性產物(動相：在H2O中之0.1% TFA：ACN；管柱：YMC-TRIART C18 150 x19mm 5um；梯度：(T%B)：0/40，8/85，10/85，10.1/98，12/98，12.1/40，14/40；流速：25ml/min；稀釋劑：ACN+H2O+THF+1%的TFA)以產生呈白色固體之2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙酸)(200mg，呈二-TFA鹽，產率：34%，UPLC 95.6%)。ES-，m/z 779.1[M-H]；[C38H42Br2N2O6]1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.75(d,J=2.0Hz,2H),7.54(d,J=7.0Hz,2H),7.44(d,J=2.0Hz,2H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),7.30(t,J=6.8Hz,2H),7.10(d,J=6.5Hz,2H),5.29(s,4H),4.01(s,4H),2.01(s,6H),1.46(s,12H)。m.p.=230-234℃。
實施例15 (2 S,2' S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙酸二-三氟乙酸鹽(Cpd 15)
將(S)-2-胺基丙酸(367.1mg，4.12mmol)和AcOH(3-4滴)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)5(500mg，0.82mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並在80℃下攪拌4-5h。在添加NaCNBH3(259.2mg，4.125mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物在80℃下攪拌3h。將反應混合物倒入冰冷水中，用飽和NaHCO3鹼化及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到粗製化合物。 藉由製備型HPLC在酸性條件(動相：在H2O中之0.1%TFA：ACN；管柱：INERTSIL-ODS(250*20)，5u；梯度(%B)：0/20，1/20，8/55，10/55，10.1/98，11/98，11.1/20，14/20；流速：20mL/min；稀釋劑：ACN+THF+H2O+1%TFA)下純化粗製中性產物兩次以得到呈灰白色固體之(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙酸(80mg，呈二-TFA鹽，產率：13%，HPLC 97.08%)。ES-，m/z 750.8[M-H]；[C36H38Br2N2O6]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.75(d,J=1.5Hz,2H),7.54(d,J=7.0Hz,2H),7.46-7.29(m,2H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),7.30(t,2H),7.11(d,J=7.5Hz,2H),5.28(s,4H),4.04(s,4H),3.72-3.71(m,2H),2.01(s,6H)1.41(d,J=7.0Hz,6H)。m.p.=243-247℃。
實施例16 (2 R,2' R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙酸二-三氟乙酸鹽(Cpd 16)
將(R)-2-胺基丙酸(367.1mg，4.12mmol)和AcOH(3-4滴)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)5(500mg，0.82mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並在80℃下攪拌4-5h；在添加NaCNBH3(259.2mg，4.125mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物在80℃下攪拌3h並倒入冰冷水中，以飽和NaHCO3鹼化及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到粗製化合物。藉由製備型 HPLC在酸性條件(動相：在H2O中之0.1% TFA：ACN；管柱：YMC-TRIART-C18-(150*25MM)，10u；梯度(%B)：0/20，8/60，9/60，9.1/98，12/98，12.1/20，14/20；流速：20mL/min；稀釋劑：ACN+THF+H2O+1%TFA)下純化粗製中性產物兩次以得到呈白色固體之(2R,2'R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙酸(150mg，呈二-TFA鹽，產率：24%，HPLC 97.45%)。ES-，m/z 750.8[M-H]；[C36H38Br2N2O6]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 14.0(s,1H),9.23-9.21(m,3H),7.77(d,J=2.0Hz,2H),7.55(d,J=7.0Hz,2H),7.49-7.47(m,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.32(d,J=7.5Hz,2H),7.11(d,J=7.0Hz,2H),5.29(s,4H),4.13(m,4H),3.99(q,J=7.0Hz,2H),2.03(s,6H)1.48(d,J=7.5Hz,6H)。m.p.=186-190℃。
實施例17 (2 R,2' R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥丙酸)二-三氟乙酸鹽(Cpd 17)
將(R)-2-胺基-3-羥丙酸(346.8mg，3.30mmol)和AcOH(3-4滴)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)5(400mg，0.66mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並在80℃下攪拌4h；在添加NaCNBH3(207.3mg，3.30mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫。 將反應混合物在80℃下攪拌3h。將反應混合物倒入冰冷水中及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到粗製化合物。藉由製備型HPLC在酸性條件(動相：在H2O中之0.1% TFA：ACN；管柱：X-BRIDGE-C18(150*19)，5u；梯度(%B)：0/10，1/10，8/60，8.1/98，9/98，9.1/10，11/10；流速：20mL/min；稀釋劑：ACN+MeOH+H2O+1%TFA)下純化粗製中性產物兩次以產生呈白色固體之(2R,2'R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥丙酸)(75mg，呈二-TFA鹽，產率：13%，HPLC 95.19%)。ES+，m/z 785.0[M+H]；[C36H38Br2N2O8]1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.74(d,J=2.0Hz,2H),7.54(d,J=7.5Hz,2H),7.43(dd,J=10.5Hz,J=6.5Hz,2H),7.30(t,J=8.5Hz,4H),7.11(d,J=7.0Hz,2H),5.26(s,4H),4.01(m,4H),3.77-3.73(m,4H),3.47(s,2H),2.02(s,6H)。m.p.=156-160℃。
實施例18 (2 R,2' R,3 S,3' S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥丁酸)二-三氟乙酸鹽(Cpd 18)
將(2R,3S)-2-胺基-3-羥丁酸(491mg，4.12mmol)和AcOH(3-4滴)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)5(500mg，0.82mmol)在MeOH(25mL)中之溶液並在80℃下攪拌4-5h。在添加NaCNBH3(259.2mg，4.125mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫。 將反應混合物在80℃下攪拌4h。將反應混合物倒入冰冷水中及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到粗製化合物。藉由製備型HPLC在酸性條件(動相：在H2O中之0.1% TFA：ACN；管柱：X-BRIDGE-C18(150*30)，5u；梯度(%B)：0/35，8/40，8.1/98，10/98，10.1/35，13/35；流速：20mL/min；稀釋劑：ACN+MeOH+H2O+1%TFA)下純化粗製中性產物兩次以獲得呈白色固體之(2R,2'R,3S,3'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥丁酸)(85mg，呈二-TFA鹽，產率：12.7%，HPLC 95.51%)。ES-，m/z 810.6[M-H]；[C38H42Br2N2O8]1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.70(s,2H),7.54(d,J=7.5Hz,2H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.30(t,J=6.0Hz,4H),7.10(d,J=7.5Hz,2H),5.25(s,4H),3.97(m,2H),3.90(m,2H),3.84(m,2H),3.09(m,2H),2.02(s,6H),1.12(d,J=5.0Hz,6H)。m.p.=227-231℃。
實施例19 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氟-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(Cpd 19)
步驟1 4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氟苯甲醛)(25)
將K2CO3(1.5g，10.928mmol)和3-氟-4-羥苯甲醛(1.1g，8.196mmol)加至3,3'-雙(溴甲基)-2,2'-二甲基聯苯21(1g，2.732mmol)在ACN(20mL)中於室溫下之溶液並在80℃下攪拌3h。將反應混合物濃縮以除去大部分溶劑。將殘餘物倒入冰水及將所得沈澱物過濾並在真空中乾燥以得到4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氟苯甲醛)(1.1g，產率：84%，LC/MS；93%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.87(s,2H),7.65-7.62(m,4H),7.45(d,J=6.8Hz,2H),7.30-7.25(m,2H),7.22-7.15(m,4H),5.26(s,4H),2.07(s,6H)。
步驟2 (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氟-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)
將(S)-哌啶-2-甲酸(930mg，7.19mmol)和乙酸(1mL)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氟苯甲醛)(700mg，1.439mmol)在MeOH(15mL)中之溶液並將反應混合物在80℃下攪拌4-5h。在添加NaCNBH3(450mg，7.19mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫及接著將反應混合物在80℃下攪拌3h。將反應混合物倒入冰冷水中，及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥。藉由GRACE急速層析法(在CH2Cl2 中之40% MeOH，矽凝膠)純化粗製化合物以得到呈白色固體之(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氟-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(250mg，產率：25%，HPLC-98.91%)。ES-，m/z 711.0[M-H]；[C42H46F2N2O6]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.47(d,J=7.0Hz,2H),7.28(q,J=7.5Hz,4H),7.20(dd,J=12.5Hz,J=10.5Hz,2H),7.11-7.085(m,4H),5.21(s,4H),3.79(d,J=13.5Hz,2H),3.61-3.47(m,2H),3.44-3.35(m,2H),2.86-2.84(m,2H),2.20-2.19(m,2H),1.99(s,6H),1.79-1.78(m,2H),1.70-1.69(m,2H),1.50-1.48(m,6H),1.47(m,2H)。m.p.=205-209℃。
HPLC條件：
管柱：Gemini-NX 5u C18(150mm x 4.6mm，5μm)
動相：在H2O中之10mM乙酸銨，B：100%乙腈
流速：1.0mL/min
T/%B(min)：0/5，1.2/5，3.0/55，5.0/70，7/95，10/95，12/100，14.0/5，16/5。
稀釋劑：(ACN：H2O)
溫度：25℃
滯留時間：5.06min
純度：98.9%。
實施例20 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(Cpd 20)
步驟1 4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲氧基苯甲醛(25A)
將K2CO3(1.05g，7.648mmol)和4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(875mg，5.737mmol)加至3,3'-雙(溴甲基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(21)(700mg，1.912mmol)在ACN(10mL)中於室溫下之溶液並在80℃下攪拌3h。將反應混合物濃縮以除去大部分溶劑。將殘餘物倒入冰水及將所得沈澱物過濾並在真空中乾燥以得到4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲氧基苯甲醛)(0.9g，產率：92%，LC/MS 86%)。ES+，m/z 510.8[M+H]；[C32H30O6]；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.86(s,2H),7.46-7.43(m,6H),7.28-7.24(m,2H),7.15-7.13(m,2H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),5.25(s,4H),3.94(s,6H),2.07(s,6H)。
步驟2 (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)
將(S)-哌啶-2-甲酸(950mg，7.352mmol)和乙酸(0.5mL)加至 4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲氧基苯甲醛)(750mg，1.470mmol)在MeOH(15mL)中之溶液並將反應混合物在80℃下攪拌4h。在添加NaCNBH3(460mg，7.35mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫並接著將反應混合物在80℃下攪拌3h。將反應混合物倒入冰冷水中，及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥。藉由GRACE急速層析法(在CH2Cl2中之40%MeOH，矽凝膠)純化粗製化合物以得到呈灰白色固體之(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(200mg，產率：20%，HPLC-97.88%)。ES-，m/z 735.0[M-H]；[C44H52N2O8]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.26(t,J=7.5Hz,2H),7.07(d,J=7.5Hz,2H),6.98-6.96(m,4H),6.80(d,J=8.0Hz,2H),5.08(s,4H),3.86-3.82(m,2H),3.73(s,6H),2.84(m,2H),2.70(m,2H),1.95(s,8H),1.66-1.61(m,4H),1.51(s,2H),1.41(s,4H),1.23(s,2H)。m.p.=192-196℃。
HPLC條件：
管柱：Gemini-NX 5u C18(150mm x 4.6mm，5μm)
動相：在H2O中之10mM乙酸銨，B：100%乙腈
流速：1.0mL/min
T/%B(min)：0/5，1.2/5，3.0/55，5.0/70，7/95，10/95，12/100，14.0/5，16/5。
稀釋劑：(ACN：H2O)
溫度：25℃
滯留時間：5.01min
純度：97.88%。
實施例21 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-羥基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(Cpd 21)
步驟1 乙酸5-甲醯基-2-羥苯基酯(26)
在緩慢添加乙酸酐(3.6mL，38.04mmol)之前，將60% w/w氫化鈉(1.45g，61.59mmol)在0℃下分批加至3,4-二羥苯甲醛(5.0g，36.23mmol)在DMF(35mL)中之溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下將2N HCl水溶液加至反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥及濃縮。在矽凝膠管柱上用在乙酸乙酯中之石油醚(10-50%)溶析純化粗製產物以得到呈灰白色固體之乙酸5-甲醯基-2-羥苯基酯26(5g，產率：76%，LC/MS：72%)，[C9H8O4]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.86(s,1H),7.71-7.69(m,2H),7.13(d,J=11.0Hz,1H),6.01(s,1H),2.40(s,3H)。
步驟2 4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-苯甲醛(27)
將K2CO3(1.5g，10.928mmol)和乙酸5-甲醯基-2-羥苯基酯(2.4g，13.661mmol)加至3,3'-雙(溴甲基)-2,2'-二甲基聯苯21(1g，2.732mmol)在ACN(25mL)中於室溫下之溶液並在90℃下攪拌4h。將反應混合物濃縮以除去大部分溶劑。將殘餘物倒入冰水及將所得沈澱物過濾並在真空中乾燥以得到4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-羥苯甲醛)27(1.1g，產率：83%，LC-MS 60%)，[C30H26O6]，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ 9.86(s,2H),8.12(s,2H),7.84(dd,J=13.0Hz,8.0Hz,2H),7.53(d,J=9.5Hz,2H),7.31(t,J=9.5Hz,2H),7.18(d,J=9.0Hz,2H),7.14(d,J=10.5Hz,2H),5.30-5.27(m,4H),2.08(s,6H)。
步驟3 (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-羥基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸
將(S)-哌啶-2-甲酸(670mg，5.186mmol)和乙酸(0.5mL)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-羥苯甲醛)27(500mg，1.037mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並將反應混合物在80℃下攪拌4-5h。在添加NaCNBH3(321mg，5.186mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫並接著在80℃下攪拌4h。將反應混合物倒入冰冷的水中，以飽和NaHCO3鹼化及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到粗製化合物，其藉由製備型HPLC(動相：在H2O中之0.1% TFA：ACN；管柱：對稱-C8(300*19MM),75u；梯度(%B)：0/20，1/20，8/50，10/50，10.1/98，12/98，12.1/1/20，15/20；流速：20mL/min；稀釋劑：ACN+THF+H2O+MeOH)純化以獲得呈白色固體之(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-羥基-4,1-伸苯基))雙(亞甲 基))雙(哌啶-2-甲酸)(200mg，產率：25%，HPLC97.48%)。ES-，m/z 706.9[M-H]；[C42H48N2O8]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.83(bs,1H),9.35(s,2H),7.51(d,J=7.5Hz,2H),7.29(t,J=8.0Hz,2H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),7.09(d,J=7.0Hz,2H),6.94(d,J=1.5Hz,2H),6.84(d,J=2.0Hz,2H),5.19-5.14(m,4H),4.33(d,J=13.5Hz,2H),4.02-3.87(m,4H),3.26-3.16(m,2H),2.90(bs,2H),2.15(bs,2H),2.02(s,6H),1.81-1.41(m,10H)。m.p.=143-147℃。
HPLC條件：
管柱：XBRIDE C18(150mm x 4.6mm，3.5μm)
動相：在H2O中之10mM乙酸銨，B：100%乙腈
流速：1.0mL/min
T/%B(min)：0/5，1.2/5，3.0/55，5.0/70，7/95，10/95，12/100，14.0/5，16/5。
稀釋劑：ACN：H2O
溫度：25℃
滯留時間：4.98min
純度：99.02%。
製備型HPLC條件：
管柱：SUNFIRE-C18(300*19mm)，75u
動相：在H2O中之0.1% TFA：ACN
流速：20mL/min
T/%B(min)：0/20，1/20，8/50，10/50，10.1/98，12/98，12.1/1/20，15/20
稀釋劑：ACN+H2O+THF+MeOH
溫度：25℃
實施例22 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2,6-二甲 氧基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙-1-醇)(Cpd 22)
步驟-1 4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2,6-二甲氧基苯甲醛)(28)
將K2CO3(1.5g，10.928mmol)和4-羥基-2,6-二甲氧基苯甲醛(1.4g，8.196mmol)加至3,3'-雙(溴甲基)-2,2'-二甲基聯苯(1g，2.732mmol)在ACN(25mL)中於室溫下之溶液並在80℃下攪拌3h。將反應混合物濃縮以除去大部分溶劑。將殘餘物倒入冰水及將所得沈澱物過濾並在真空中乾燥以得到4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2,6-二甲氧基苯甲醛)(1.0g，產率：64%，LC/MS 69%)，[C34H34O8]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.35(s,2H),7.47-7.45(m,2H),7.30(t,J=8.0Hz,2H),7.21-7.18(m,2H),6.22(s,4H),5.18(s,4H),3.90(s,12H),2.11(s,6H)。
步驟2 2-((4-((3'-((4-((2-羥乙基)胺基)-3,5-二甲氧基苯-氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲基)胺基)乙-1-醇
將2-胺乙醇(482mg，7.89mmol)和乙酸(0.5mL)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2,6-二甲氧基苯甲醛)(900mg，1.578mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並將反應混合物在80℃下攪拌4-5h。在添加NaCNBH3(495mg，7.89mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫並接著在80℃下攪拌3h。將反應混合物倒入冰冷水中，及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥。藉由GRACE急速層析法(在CH2Cl2中之40% MeOH，矽凝膠)純化粗製化合物以得到呈灰白色固體之2-((4-((3'-((4-((2-羥乙基)胺基)-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲基)胺基)乙-1-醇(190mg，產率：25%，HPLC 95.45%)。ES-，m/z 660.9[M-H]；[C37H46N2O8]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.49(d,J=7.5Hz,2H),7.29(t,J=8.0Hz,2H),7.11(d,J=7.0Hz,2H),6.39(s,4H),5.16(q,J=12.0Hz,4H),4.38(bs,2H),3.75(s,12H),3.60(s,4H),3.41-3.39(m,4H),2.49-2.47(m,4H),2.15(s,6H)。m.p.=86-90℃。
HPLC條件：
管柱：Acquity UPLC BEH C18(100mm x 2.1mm，1.7μm)
動相：A：在CAN中之0.025% TFA，B：在水中之0.025% TFA
流速：0.4mL/min
T/%B(min)：0/10，1.5/10，8/98，12/98，12.01/10。
稀釋劑：(ACN：H2O 70：30)
溫度：25℃
滯留時間：5.54min
純度：95.45%。
用於實施例23-25之一般合成方法
將DIEA(0.1mL)加至Cpd 1(52mg，0.062mmol)、HATU(95mg，0.25mmol，4eq.)在乾燥NMP(1.5mL)中之混合物。將所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將對應胺(0.25mmol，4eq.)加至上述反應混合物。將反應繼續在r.t.下攪拌過夜。當反應混合物的LCMS指示反應完成後，加水(30mL)。用EtOAc(30mL x2)萃取水性混合物，將合併的有機萃取物用水(20mL x2)、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)和濃縮。用水(5mL)處理殘餘物。產物固化並藉由過濾收集。將固體產物進一步用水(3mL)洗滌，在真空中徹底乾燥以提供所要的醯胺化合物。藉由LCMS和NMR分析證實化合物通常是純的，或者藉由矽凝膠管或製備型TLC片層析法進一步純化。
實施例23 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲醯胺)(Cpd 23)
此化合物係從Cpd 1和氯化銨製備且獲得為灰色固體(39mg，產率78.3%)。ES+，m/z 833.0[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 7.60(brs,2H),7.54(d,J=8.0Hz,2H)7.32-7.28(m,6H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),7.10(d,J=7.5Hz,2H),6.99(brs,2H),5.23(s,4H),3.69(d,J=13.5Hz,2H),3.04(d,J=13.5Hz,2H),2.74-2.72(m,2H),2.65-2.63(m,2H),2.03(s,6H),1.88-1.85(m,2H),1.74-1.72(m,2H),1.66-1.63(m,2H),1.59-1.54(m,2H), 1.51-1.48(m,2H),1.37-1.34(m,2H),1.24-1.19(m,2H)。
實施例24 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-(2-羥乙基)哌啶-2-甲醯胺)(Cpd 24)
此化合物係從Cpd1和2-胺乙醇製備且獲得為淺黃色固體(56mg，產率98%)。ES+，m/z 921.5[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 7.76(t,J=5.5Hz,2H),7.59(s,2H),7.54(d,J=7.0Hz,2H),7.31(d,J=7.5Hz,2H),7.30(t,J=7.5Hz,2H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),7.10(d,J=8.0Hz,2H),5.23(s,4H),4.66(t,J=5.5Hz,2H),3.66(d,J=13.5Hz,2H),3.42(q,J=5.5Hz,4H),3.25-3.21(m,2H),3.15-3.11(m,2H),3.02(d,J=13.0Hz,2H),2.71-2.69(m,2H),2.69-2.66(m,2H),2.34(m,4H),2.03(s,4H),1.87(t,J=5.5Hz,2H),1.73-1.71(m,2H),1.66-1.63(m,2H),1.53-1.49(m,4H),1.37-1.30(m,2H),1.23-1.18(m,2H)。
實施例25 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-(2-(二甲胺基)乙基)哌啶-2-甲醯胺)(Cpd 25)
此化合物係從Cpd1和N 1,N 1-二甲基乙烷-1,2-二胺製備且獲得為淺橙色固體(48mg，產率82%)。ES+，m/z 975.7[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 7.65(brs,2H),7.61(s,2H),7.25(d,J=7.0Hz,2H),7.31-7.29(m,4H),7.22(d,J=8.0Hz,2H),7.10(d,J=7.5Hz,2H),5.24(s,4H),3.72(d,J=12.5Hz,2H),3.09(m,2H),2.99(d,J=12.5Hz,2H),2.71(d,J=10.5Hz,2H),2.64(d,J=10.0Hz,2H),2.34(m,4H),2.13(s,12H),2.02(s,6H),1.86(m,2H),1.74(m,2H),1.64(m,2H),1.50(m,4H),1.35(m,2H),1.23-1.15(m,4H)。
實施例26 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-乙炔基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽(Cpd 26)
步驟1 3-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(29)
將DIPEA(8.8g，49.75mmol)和氯(甲氧基)甲烷(2.8g，37.31mmol)在0℃下加至3-溴-4-羥苯甲醛(5g，24.875mmol)在CH2Cl2(50mL)中之溶液並將所得溶液在室溫下攪拌2h。將反應混合物倒入冰冷的水中及用CH2Cl2(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥及濃縮以產生粗製產物，其在矽凝膠管柱上用在石油醚中之乙酸乙酯(0至20%)溶析純化以得到呈灰白色固體之3-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(3.8g，63%)，[C9H9BrO3]；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.86(s,1H),8.09(s,1H),7.80-7.77(dd,J=8.4,2Hz,1H),7.27(d,J=9.5Hz,1H),2.04(s,2H),3.53(s,3H)。
步驟2 4-(甲氧基甲氧基)-3-((三甲矽基)乙炔基)苯甲醛(30)
將3-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(3.8g，15.57mmol)、乙炔基三甲基矽烷(9.2mL，62.29mmol)和CuI(30mg，0.124mmol)在哌啶(70mL)中的混合物用氬氣脫氣30min。添加PdCl2(56mg，0.38mmol)和PPh3(56mg，0.38mmol)及再次用氬氣脫氣30min並將反應混合物在回流下保持24h。將水(100mL)加至反應混合物以誘發沈澱，將其過濾以得到粗製產物。藉由 急速層析法(矽石；石油醚/乙酸乙酯0/100至30/70)純化粗製產物以得到呈固體之4-(甲氧基甲氧基)-3-((三甲矽基)乙炔基)苯甲醛(2.8g，70%，LC/MS，81%)ES+，m/z 263[M+H]；[C14H18O3Si]；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.86(s,1H),7.97(s,1H),7.80-7.78(dd,J=8.5,2Hz,1H),7.21-7.20(d,J=9Hz,1H),5.32(s,2H),3.53(s,3H),0.27(s,9H)。
步驟3 3-乙炔基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(31)
將KF(1.46g，25.19mmol)在室溫下加至4-(甲氧基甲氧基)-3-((三甲矽基)乙炔基)苯甲醛(3.3g，12.59mmol)在MeOH(30mL)中之溶液並攪拌5h。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘餘物分溶在水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之間；將有機層分離並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之3-乙炔基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1.38g，產率=57%)，[C11H10O3]；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.88(s,1H),8.00-7.99(m,1H),7.84-7.82(dd,J=9.0,9.0Hz,1H),7.28(s,1H),5.35(s,2H),3.53(s,3H),3.34(s,1H)。
步驟4 3-乙炔基-4-羥苯甲醛(32)
將2N HCl(5mL)加至3-乙炔基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1.38g，7.263mmol)在MeOH(15mL)中之溶液並在50℃下攪拌2h。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘餘物分溶在水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之間；將有機層分離並在減壓下濃縮以提供呈無色固體之3-乙炔基-4-羥苯甲醛(1g，LC/MS，55%)，ES+，m/z 147[M+H]；[C9H6O2]；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.86(s,1H),7.94(s,1H),7.83(d,J=6.0Hz,1H),7.08(d,J=7.4Hz,1H),6.37(s,1H),3.55(s,1H)。
步驟5 4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙((亞甲基))雙(氧基))雙(3-乙炔基苯 甲醛)(33)
將3-乙炔基-4-羥苯甲醛(797mg，5.46mmol)和K2CO3(754g，5.46mmol)加至3,3’-雙(溴甲基)聯苯(500mg，1.366mmol)在ACN(30mL)中於室溫下之溶液並將反應混合物在80℃下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫，用冷水(50mL)稀釋並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以提供呈淺綠色固體之4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-乙炔基苯甲醛)(0.7g，LC/MS，55%)；[C34H26O4]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.85(s,2H),8.02(m,2H),7.88(dd,J=13.5Hz,8.5Hz,2H),7.52(d,J=9.5Hz,2H),7.29(d,J=9.5Hz,2H),7.16-7.11(m,4H),5.30-5.25(m,4H),3.32(s,2H),2.05(s,6H)。
步驟6 (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-乙炔基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽
將(S)-哌啶-2-甲酸(910mg，7.02mmol)和AcOH(0.5mL)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-乙炔基苯甲醛)(700mg，1.405mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並在80℃下攪拌4h。在添加NaCNBH3(440mg，7.026mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫並在80℃下攪拌3h。將反應塊倒入冰冷水中，用飽和NaHCO3鹼化及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到粗製化合物。藉由製備型HPLC在酸性條件(動相：在H2O中之0.1% TFA：ACN；管柱：對稱-C8(300*19MM)，7u；梯度：(T%B)：0/30，8/50，8.1/30，11/30；流速：20mL/min；稀釋劑：ACN+H2O+THF+MeOH)下純化粗製中性產物以得到呈淺黃色固體之呈二-三氟乙酸鹽的(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-乙炔基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙 (哌啶-2-甲酸)(150mg，產率：20%，HPLC 97.14%)。ES-，m/z 723.3[M-H]；[C46H48N2O6]；δ 10.01(bs,2H),7.54(d,J=8.5Hz,4H),7.47(dd,J=10.5,7.0Hz,2H),7.35-7.29(m,4H),7.11(d,J=8.0Hz,2H),5.27(s,4H),4.38-4.33(m,4H),4.08(m,2H),3.89(m,2H)3.25(m,2H),2.91(m,2H),2.15(d,J=10.5Hz,2H),2.03(s,6H),1.72-1.67(m,8H),1.51(m,2H)。m.p.=175℃(分解)
HPLC條件：
管柱：XBRIDE C18(150mm x 4.6mm，3.5μm)
動相：在H2O中之10mM乙酸銨，B：100%乙腈
流速：1.0mL/min
T/%B(min)：0/5，1.2/5，3.0/55，5.0/70，7/95，10/95，12/100，14.0/5，16/5。
稀釋劑：(ACN：H2O)
溫度：25℃
滯留時間：5.20min
純度：97.14%。
製備型HPLC條件：
管柱：對稱-C8(300*19MM)，7u
動相：在H2O中之0.1% TFA：ACN
流速：25mL/min
T/%B(min)：0/30，8/50，8.1/30，11/30。
稀釋劑：ACN+H2O+THF+MeOH
溫度：25℃
實施例27 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-乙基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽(Cpd 27)
步驟1 3-乙基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(34)
在Parr振動器中將10% Pd/C(160mg)加至3-乙炔基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1g，5.263mmol)在乙醇(50mL)之溶液。將反應混合物在氫(50psi)下於室溫攪拌12h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液蒸發以產生粗製產物，其轉而藉由GRACE急速層析法用石油醚：EtOAc(80：20)溶析純化以提供呈灰白色固體之3-乙基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(600mg，60%，LC/MS，90%)。ES+，m/z 194.09[M+H]；[C11H14O3]；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.88(s,1H),7.72-7.67(m,2H),7.17(d,J=10.5Hz,1H),5.29(s,2H),3.49(s,3H),2.72(q,J=9.5Hz,2H),1.26-1.22(t,J=7.6Hz,3H)。
步驟2 3-乙基-4-羥苯甲醛(35)
將6N HCl(3mL)慢慢地加至3-乙基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(600mg， 3.07mmol)在MeOH(10mL)中於室溫下之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物用CH2Cl2(100mL)稀釋，用水(20mL x 2)、鹽水洗滌，經過Na2SO4乾燥，及濃縮以提供粗製產物，然後將其在矽凝膠管柱上用在石油醚中之乙酸乙酯(20：80)溶析純化以得到呈無色液體之3-乙基-4-羥苯甲醛(440mg，產率=96%)，ES+，m/z 151[M+H]；[C9H10O2]；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.84(s,1H),7.72(d,J=1.5Hz,1H),7.65(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.17(bs,1H),2.71(q,J=7.5Hz,2H),1.29-1.22(t,J=7.5Hz,3H)。
步驟3 4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-乙基苯甲醛)(36)
將3-乙基-4-羥苯甲醛(602mg，4.133mmol)和K2CO3(750mg，5.455mmol)加至3,3'-雙(溴甲基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(500mg，1.363mmol)在ACN(15mL)中於室溫下之溶液並將反應混合物在80℃下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫，用冷水(30mL)稀釋並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以提供呈灰白色固體之4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-乙基苯甲醛)(540mg，產率：24%，LC/MS：81%)。ES+，m/z 507[M+H]；[C34H34O4]；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.89(s,2H),7.75-7.73(m,4H),7.47(d,J=9.0Hz,2H),7.30(t,J=9.5Hz,2H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),7.08(d,J=11.0Hz,2H),5.21(s,4H),2.75(q,J=9.0Hz,4H),2.07(s,6H),1.24(t,J=9.5Hz,6H)。
步驟4 (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-乙基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸
將(S)-哌啶-2-甲酸(700mg，5.33mmol)和AcOH(0.5mL)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-乙基苯甲醛)(540mg，1.066mmol)在MeOH(20mL)並在80℃下攪拌4h。在添加NaCNBH3(332mg，5.339mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫並在80℃下攪拌3h。將反應塊倒入冰冷水中，用飽和NaHCO3鹼化及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到粗製化合物。藉由製備型HPLC在酸性條件(動相：在H2O中之0.1% TFA：ACN；管柱：INERTSIL ODS-C18(19*120MM)，5u；梯度：(T%B)：0/35，8/60，9/60，9.1/98，12/98,12.1/35，15/35；流速：20mL/min；稀釋劑：ACN+H2O+THF+MeOH)下純化粗製中性產物以得到呈白色固體之(2S,2'S)-1,1'-(((([1,1'-聯苯]-3,3'-二基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，呈二-三氟乙酸鹽(340mg，產率：43%，HPLC 97.68%)。ES-，m/z 731.4[M-H]；[C46H56N2O6]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.50(d,J=7.0Hz,2H),7.33-7.26(m,6H),7.21(d,J=10.0Hz,2H),7.11(d,J=6.5Hz,2H),5.23-5.17(m,4H),4.36(d,J=13.0Hz,2H),4.15-4.09(m,2H),3.91-3.81(m,2H),3.61-3.39(m,2H),3.39(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.63-2.59(m,4H),2.14(m,2H),2.02(s,6H),1.72-1.66(m,8H),1.51-1.49(m,2H),1.15(t,J=5.5Hz,6H)。m.p.=131-135℃。
HPLC條件：
管柱：XBRIDE C18(150mm x 4.6mm，3.5μm)
動相：在H2O中之10mM乙酸銨，B：100%乙腈
流速：1.0mL/min
T/%B(min)：0/5，1.2/5，3.0/55，5.0/70，7/95，10/95，12/100，14.0/5，16/5。
稀釋劑：ACN：H2O
溫度：25℃
滯留時間：5.56min
純度：97.68%。
製備型HPLC條件：
管柱：INERTSIL ODS-C18(19*120MM)，5u
動相：在H2O中之0.1% TFA：ACN
流速：20mL/min
T/%B(min)：0/35，8/60，9/60，9.1/98，12/98，12.1/35，15/35。
稀釋劑：(ACN+H2O+THF+MeOH)
溫度：25℃
實施例28 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(甲硫基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽(Cpd 28)
步驟1 4-(5,5-二甲基-1,3-二 烷-2-基)酚(37)
將新戊二醇(4.68g，45.08mmol)和吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(0.5g，2.04mmol)加至4-羥苯甲醛(5g，40.98mmol)在苯(50mL)中於室溫下之溶液。將反應混合物在Dean-Stark裝置下於回流下攪拌16小時。將反應塊在減壓下蒸餾。將所得粗製化合物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，將有機層用水(3 x 30mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮以得到呈棕色固體之4-(5,5-二甲基-1,3-二烷-2-基)酚(6g，產率：70.42%，LC/MS：62%)。[C12H16O3]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36(d,J=2.0Hz,2H),6.76(d,J=2.0Hz,2H),5.33(s,1H),5.15(s,1H),3.75(d,J=11.2Hz,2H),3.63(d,J=10.4Hz,2H),1.29(s,3H),0.79(s,3H)。
步驟2 2-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-5,5-二甲基-1,3-二 烷(38)
將DIPEA(15.5g，120.15mmol)滴加4-(5,5-二甲基-1,3-二烷-2-基)酚(5g，24.03mmol)在CH2Cl2(50mL)中於室溫下之溶液。將反應塊冷卻至0℃然後添加MOM氯化物(2.88g，36.05mmol)。使反應混合物達到室溫並攪拌2h。將反應混合物用水(30mL)淬滅並用CH2Cl2(2 x 30mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以產生粗製產物，其在矽凝膠管柱上(用在石油醚中之乙酸乙酯=7：93%溶析)純化以得到呈無色液體之2-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-5,5-二甲基-1,3-二烷(2g，產率：33.3%，LC-MS：81.71%)。[C14H20O4]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.43(d,J=8.5Hz,2H),7.03(d,J=1.5Hz,2H),5.34(s,1H),5.16(s,2H),3.75(d,J=11.0Hz,2H),3.63(d,J=11.0Hz,2H),3.45(s,3H),1.28(s,3H),0.79(s,3H)。
步驟3 2-(4-(甲氧基甲氧基)-3-(甲硫基)苯基)-5,5-二甲基-1,3-二 烷(39)
將n-BuLi(9mL，8.9mmol，1.5eq)加至2-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-5,5-二甲基-1,3-二烷(1.5g，5.95mmol)在THF(15mL)中於-78℃下之溶液。使反應混合物慢慢地達到室溫並攪拌20分鐘；將反應混合物再次冷卻至-78℃，及添加二硫化二甲基(2mL，17.85mmol)。使反應混合物慢慢地達到室溫並攪拌3h。將反應混合物用水(20ml)淬滅並用乙酸乙酯(2 X 25mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經過Na2SO4乾燥，及在減壓下濃縮以得到呈無色液體之2-(4-(甲氧基甲氧基)-3-(甲硫基)苯基)-5,5-二甲基-1,3-二烷(1.5g，產率：100% LC-MS：91.59%)。[C15H22O4S]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),5.34(s,1H),5.23(s,2H),3.75(dd,J=9.75Hz,J=2.5Hz,2H),3.63(dd,J=11.0Hz,J=0.5Hz,2H),3.48(s,3H),2.44(s,3H),1.27(s,3H),0.79(s,3H)。
步驟4 4-羥基-3-(甲硫基)苯甲醛(40)
將1M HCl(10mL)加至2-(4-(甲氧基甲氧基)-3-(甲硫基)苯基)-5,5-二甲基-1,3-二烷(1.5g，5.03mmol)在丙酮(15mL)中於室溫下之溶液。將反應混合物在60℃下維持2h。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製化合物溶解在EtOAc(30mL)中，將有機層用水(2 X 15mL)洗滌和經無水Na2SO4乾燥，及在減壓下濃縮以得到呈灰白色固體之4-羥基-3-(甲硫基)苯甲醛(1.14g，產率：100%，LC-MS：81.15%)。[C8H8O2S]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.85(s,1H),8.04(d,J=2.0Hz,1H),7.79(dd,J=8.5Hz,J=2.0Hz,1H),7.26(bs,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),2.39(s,3H)。1H NMR數據符合文獻中所報導的值。參見Bohman，B.et al.Ang.Chem.Int.Ed.2017,56,8455。
步驟5 4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(甲硫基)苯甲醛)(41)
將4-羥基-3-(甲硫基)苯甲醛(1.14g，6.83mmol)和K2CO3(1.5g，10.92mmol)加至3,3'-雙(溴甲基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(1g，2.73mmol)在ACN(10mL)中在於室溫下之溶液並將反應混合物在90℃下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫，用冷水(50mL)稀釋並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以提供呈灰白色固體之4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(甲硫基)苯甲醛)(0.9g，產率：60.81%，LC/MS：76.12%)。[C32H30O4S2]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.88(s,2H),7.69(d,J=2.0Hz,2H),7.65(dd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,2H),7.52(d,J=7.0Hz,2H),7.29(t,J=6.0Hz,2H),7.16(d,J=6.5Hz,2H),7.05(d,J=8.5Hz,2H),5.29-5.24(m,4H),2.49(s,6H),2.08(s,6H)。
步驟6 (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(甲硫基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽
將(S)-哌啶-2-甲酸(0.595g，4.61mmol)和AcOH(1mL)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(甲硫基)苯甲醛)(0.5g，0.92mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並在80℃下攪拌4-5h。在添加NaCNBH3(0.286g，4.61mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫並在80℃下攪拌3h。將反應塊倒入冰冷水中，用飽和NaHCO3鹼化及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到粗製化合物。藉由製備型HPLC在酸性條件(動相：在H2O中之0.05%甲酸：ACN)；管柱：INERTSIL-ODS(250*20)，5u；梯度：(T%B)：0/35，8/60，8.1/98，11/98，11.1/35，14/35.； 流速：20mL/min；稀釋劑：ACN+H2O+THF+MeOH)下純化粗製中性產物以得到呈白色固體之(2S,2'S)-1,1'-(4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-(甲硫基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基)二哌啶-2-甲酸，呈二-三氟乙酸鹽(130mg，產率：18.57%，HPLC 98.38%)。ES-，m/z 767.4[M-H]；[C44H52N2O6S2]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.54(d,J=7.0Hz,2H),7.31(t,J=7.75Hz,2H),7.24(bs,6H),7.11(d,J=6.5Hz,2H),5.28-5.23(m,4H),4.41(d,J=13.0Hz,2H),4.15(m,2H),3.87(m,2H),3.38(m,2H),2.92(m,2H),2.42(s,6H),2.16(m,2H),2.01(s,6H),1.74-1.51(m,10H)。m.p.=134-138℃。
HPLC條件：
管柱：XBRIDE C18(150mm x 4.6mm，3.5μm)
動相：在H2O中之10mM乙酸銨，B：100%乙腈
流速：1.0mL/min
T/%B(min)：0/5，1.2/5，3.0/55，5.0/70，7/95，10/95，12/100，14.0/5，16/5。
稀釋劑：ACN：H2O
溫度：25℃
滯留時間：5.32min
純度：98.38%。
製備型HPLC條件：
管柱：INERTSIL-ODS(250*20)，5u
動相：在H2O中之0.05%甲酸：乙腈
流速：20mL/min
T/%B(min)：0/35，8/60，8.1/98，11/98，11.1/35，14/35。
稀釋劑：ACN+H2O+THF+MeOH
溫度：25℃
實施例29 (2 S,2' S)-1,1'-(4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-(甲硫基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基)二哌啶-2-甲酸二-三氟乙酸鹽(Cpd 29)
步驟1 2-(苯甲氧基)-5-溴苯甲醛(42)
將K2CO3(8.2g，59.69mmol)和溴化苯甲基(5.61g，32.832mmol)加至5-溴-2-羥苯甲醛(6g，29.84mmol)在DMF(50mL)中之溶液並將反應混合物在60℃下攪拌6h。將反應混合物倒入冰冷的水中並用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥及濃縮以產生粗製產物，其在矽 凝膠管柱上用在石油醚中之乙酸乙酯(0至20%)溶析純化以得到呈白色固體之2-(苯甲氧基)-5-溴苯甲醛(8.5g，98%)。ES+，m/z 296[M+H]；[C14H11BrO2]；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 10.45(s,1H),7.94(d,J=2.5Hz,1H),7.61-7.58(m,1H),7.42-7.38(m,5H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),5.18(s,2H)。
步驟2 1-(苯甲氧基)-4-溴-2-(二氟甲基)苯(43)
將DAST(3.23g，20.10mmol)在CH2Cl2(30mL)中之溶液滴加至2-(苯甲氧基)-5-溴苯甲醛(4.5g，15.46mmol)在CH2Cl2(20mL)中冷卻至0℃之溶液。然後將反應混合物在室溫下攪拌24h。藉由滴加飽和NH4Cl溶液進行淬滅反應物並用DCM(100mL)稀釋；將所得有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經過Na2SO4乾燥，及濃縮以產生粗製產物，其用矽凝膠管柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=90：10溶析)純化以提供呈白色固體之1-(苯甲氧基)-4-溴-2-(二氟甲基)苯。(2.7g，55%，LC/MS，88.5%)[C14H11BrF2O]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69-7.68(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.39-7.33(m,5H),6.94(t,J=69Hz,1H),6.85(d,J=11.0Hz,1H),5.11(s,2H)。
步驟3 4-(苯甲氧基)-3-(二氟甲基)苯甲醛(44)
將n-BuLi(6.5mL，10.41mmol)滴加至1-(苯甲氧基)-4-溴-2-(二氟甲基)苯(2.7g，8.681mmol)在無水THF(50mL)中於-78℃之冷卻溶液。在經30min於-78℃下滴加DMF(1.3mL，42.28mmol)之前，將所得溶液在相同溫度攪拌15min。將反應混合物在相同溫度攪拌2h並用飽和NH4Cl溶液(20mL)淬滅。將所得溶液用水稀釋，萃取於乙酸乙酯中。將有機層用水、鹽水洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=80：20溶析)純化殘餘物以提供呈灰白色固體之4-(苯甲氧 基)-3-(二氟甲基)苯甲醛(2.4g，LC/MS，62%)。ES+，m/z 263[M+H]；[C15H12F2O2]；1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ 9.95(s,1H),8.25(s,1H),7.95-7.94(m,1H),7.43-7.33(m,5H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),7.01(t,J=33.0Hz,1H),6.88(d,J=7.5Hz,1H),5.24(s,2H)。
步驟4 3-(二氟甲基)-4-羥苯甲醛(45)
在Parr振動瓶中將10% Pd/C(0.3g)加至4-(苯甲氧基)-3-(二氟甲基)苯甲醛(2.4g，9.16mmol)在乙醇(50mL)中之溶液。將反應混合物於室溫在氫(50psi)下振動8h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液蒸發以產生粗製產物，其藉由GRACE急速層析法(用石油醚：乙酸乙酯(20：80)溶析純化以提供呈黃色固體之3-(二氟甲基)-4-羥苯甲醛(900mg，57%，LC/MS；93.6%)。ES+，m/z 172.9[M+H]；[C8H6F2O2]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)；δ 11.45(s,1H),9.86(s,1H),8.0(s,1H),7.92-7.89(m,1H),7.11(t,J=53.0Hz,1H)。
步驟5 4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-(二氟甲基)苯甲醛)(46)
將3-(二氟甲基)-4-羥苯甲醛(690mg，4.032mmol)和K2CO3(674mg，4.88mmol)加至3,3'-雙(溴甲基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(450mg，1.22mmol)在ACN(10mL)中於室溫下之溶液並將反應混合物在90℃下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫，用冷水(50mL)稀釋並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以提供呈白色固體之4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-(二氟甲基)苯甲醛)(0.6g，產率：44%，LC/MS；85%)。ES+，m/z 551.2[M+H]；[C32H26F4O2]；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.95(s,2H), 8.14(s,2H),8.03-8.00(m,2H),7.43(d,J=6.8Hz,2H),7.30(t,J=7.6Hz,2H),7.22-7.18(m,4H),6.97(t,J=69Hz,2H),5.22(s,4H),2.05(s,6H)。
步驟6 (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4，1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽
將(S)-哌啶-2-甲酸(704mg，5.454mmol)和AcOH(0.5mL)加至4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-(二氟甲基)苯甲醛)(600mg，1.090mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並在80℃下攪拌5h。在添加NaCNBH3(338mg，5.454mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫並在80℃下攪拌3h。將反應塊倒入冰冷水中，用飽和NaHCO3鹼化及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到粗製化合物。藉由製備型HPLC在酸性條件(動相：在H2O中之0.1% TFA：ACN；管柱：INERTSIL ODS-C18(19*120MM)，5u；梯度：(T%B)：0/23，8/50，11/50，11.1/98，13/98，13.1/23，16/23；流速：20mL/min；稀釋劑：ACN+H2O+THF+MeOH)下純化粗製中性產物以得到呈灰白色固體之(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，呈二-三氟乙酸鹽(200mg，產率：23%，HPLC 97.7%)。ES+，m/z 775.3[M-H]；[C44H48F4N2O6]1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ 9.91(s,1H),7.65(s,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=7.0Hz,2H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.31(t,J=7.5Hz,2H),7.15(t,J=55.0Hz,2H),7.12(d,J=7.0Hz,2H),5.30(s,4H),4.44(d,J=13.0Hz,2H),4.13(m,2H),3.92(m,2H),3.23(m,2H),2.92(m,2H),2.14(m,2H),2.01(s,6H),1.72-1.68(m,8H),1.52(m,2H)。m.p=142-146℃。
HPLC條件：
管柱：XBRIDE C18(150mm x4.6mm，3.5μm)
動相：在H2O中之10mM乙酸銨，B：100%乙腈
流速：1.0mL/min
T/%B(min)：0/5，1.2/5，3.0/55，5.0/70，7/95，10/95，12/100，14.0/5，16/5。
稀釋劑：ACN：H2O
溫度：25℃
滯留時間：5.32min
純度：97.2%。
製備型HPLC條件：
管柱：INERTSIL ODS-C18(19*120MM)，5u
動相：在H2O中之0.1% TFA：ACN
流速：25mL/min
T/%B(min)：0/23，8/50，11/50，11.1/98，13/98，13.1/23，16/23。
稀釋劑：ACN+H2O+THF+MeOH
溫度：25℃
實施例30 2,2',2",2'''-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷三基))四乙酸二-三氟乙酸鹽(Cpd 30)
將2,2'-氮烷二基二乙酸(329mg，2.47mmol)和cat.AcOH(3-4滴)加至4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-溴苯甲醛)5(300mg，0.495mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並在80℃下攪拌4-5h。在添加 NaCNBH3(155mg，2.47mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物在80℃下攪拌4h。將反應混合物倒入冰冷水中及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到粗製化合物。藉由製備型HPLC在酸性條件(動相：在H2O中之0.1%三氟乙酸：ACN管柱：KROMOSIL-C18(150*25MM)，10u梯度：(T%B)：0/20，8/53，9/53，9.1/98，10/98，10.1/20，12/20流速：25mL/min稀釋劑：ACN+H2O+THF+MEOH)下純化粗製中性產物以產生呈白色固體之2,2',2",2'''-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷三基))四乙酸，呈二-三氟乙酸鹽(31mg，產率：12.7%，HPLC 98.36%)。ES-，m/z 838.6[M-H]；[C38H38Br2N2O10]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.28(bs,2H),7.60(d,J=1.5Hz,2H),7.54(d,J=7.5Hz,2H),7.32-7.29(m,4H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),7.10(d,J=7.0Hz,2H),5.23(s,4H),3.75(s,4H),3.39(s,8H),2.03(s,6H)。m.p.=223-227℃。
HPLC條件：
管柱：Acquity UPLC BEH C18(100mmx 2.1mm，1.7μm)
動相：在ACN中之0.025%TFA
流速：0.4mL/min
T/%B(min)：0/10，1.5/10，8/98，12/98，12.01/10
稀釋劑：(ACN-水70：30)
溫度：周圍
滯留時間：5.60min
純度：98.36%。
製備型HPLC條件：
動相：在H2O中之0.1% TFA：ACN
管柱：KROMOSIL-C18(150*25MM)，10u
梯度：(T%B)：0/20，8/53，9/53，9.1/98，10/98，10.1/20，12/20
流速：25mL/min
稀釋劑：ACN+H2O+THF+MeOH
實施例31 2,2',2",2'''-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷三基))肆(乙-1-醇)二-三氟乙酸鹽(Cpd 31)
將2,2'-氮烷二基雙(乙-1-醇)(216.5mg，2.06mmol)和AcOH(3-4滴)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)5(250mg，0.41mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並在80℃下攪拌4-5h。在添加NaCNBH3(129.53mg，2.06mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物在80℃下攪拌4h。將反應混合物倒入冰冷水中及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到粗製化合物。藉由製備型HPLC在酸性條件(動相：在H2O中之0.1% TFA：ACN；管柱：YMC-TRIART C18(150*25MM)，10u；梯度(%B)：0/40，10/40，10.1/98，12/98，12.1/40，14/40；流速：25mL/min；稀釋劑：ACN+MeOH+H2O)下純化粗製中性產物以產生呈白色固體之2,2',2",2'''-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷三基))肆(乙-1-醇)(110mg，呈-TFA鹽，產率：34%，UPLC 98.05%)。ES+，m/z 785.2[M+H]；[C38H46Br2N2O6]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.35(s,2H),7.87(s,2H),7.56-7.55(m,4H),7.40(d,J=7.0Hz,2H),7.32(t,J=8.0Hz,2H),7.12(d,J=7.0Hz,2H),5.33-5.29(m,6H),4.38(m,4H),3.77(m,8H), 3.32-3.15(m,8H),2.04(s,6H)。m.p.=118-122℃。
UPLC方法條件：
管柱：Acquity UPLC BEH C18(100mm x 2.1mm，1.7μm)
動相-A：在ACN中之0.025% TFA；B：在水中之0.025% TFA
梯度時間%A：0/10，1.5/10，8/98，12/98，12.01/10
流速：0.4mL/min
管柱溫度：周圍
稀釋劑：(ACN：水70：30)
滯留時間：5.43min
純度：97.95%。
HPLC方法條件
動相：在H2O中之0.1%甲酸：ACN
管柱：YMC-TRIART C18(150*25mm)，10u
梯度：(T%B)：0/40，10/40，10.1/98，12/98，12.1/40，14/40
流速：25mL/min
實施例32 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽(Cpd 32)
將2-胺基丙烷-1,3-二醇(187.6mg，2.06mmol)和AcOH(0.5mL)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛) 5(250mg，0.41mmol)在MeOH(20mL)中之溶液並在80℃下攪拌5h。在添加NaCNBH3(129.53mg，2.06mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物在80℃下攪拌4h。將反應混合物倒入冰冷水中及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到粗製化合物。藉由製備型HPLC在酸性條件(動相：在H2O中之0.1% TFA：MeOH；管柱：對稱-C8(300*19MM)，5u；梯度(%B)：0/55，8/75，9/75，9.1/98，11/98，11.1/55，14/55；流速：25mL/min；稀釋劑：ACN+MeOH+H2O+THF)下純化粗製中性產物以得到呈白色固體之2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(丙烷-1,3-二醇)(180mg，呈二-TFA鹽，產率：12.7%，UPLC 98.62%)。ES+，m/z 757.4[M+H]；[C36H42Br2N2O6]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.70(bs,4H),7.82(d,J=2.0Hz,2H),7.55-7.50(m,4H),7.37(d,J=8.5Hz,2H),7.31(t,J=8.0Hz,2H),7.11(d,J=7.5Hz,2H),5.28(bs,8H),4.17(m,4H),3.68-3.64(m,8H),3.06(m,2H),2.03(s,6H)。m.p.=148-152℃。
UPLC方法條件：
管柱：Acquity UPLC BEH C18(100mm x 2.1,1.7μm)
動相-A：在ACN中之0.025%TFA；B：在水中之0.025% TFA
梯度時間%A：0/10，1.5/10，8/98，12/98，12.01/10
流速：0.4mL/min
管柱溫度：周圍
稀釋劑：(ACN-水70：30)
滯留時間：5.32min
純度：98.6%。
HPLC方法條件：
動相：在H2O中之0.1%TFA：MeOH
管柱：對稱-C8(300*19MM)，5u
梯度：(T%B)：0/55，8/75，9/75，9.1/98，11/98，11.1/55，14/55
流速：25mL/min
稀釋劑：ACN+H2O+THF
實施例33 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽(Cpd 33)
將2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇(215.8mg，2.05mmol)和cat.AcOH(3-4滴)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)5(250mg，0.41mmol)在MeOH(25mL)中之溶液並在80℃下攪拌4-5h。在添加NaCNBH3(259.2mg，4.125mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物在80℃下攪拌4h。將反應混合物倒入冰冷水中及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥以得到粗製化合物。藉由製備型HPLC在酸性條件(動相：在H2O中之0.1%TFA：ACN；管柱：Kromasil C18(150*25MM)，10u；梯度(%B)：0/20，8/40，10/40，10.1/98，13/98，13.1/20，16/20；流速：25mL/min；稀釋劑：ACN+MeOH+H2O+1%TFA)下純化粗製中性產物二次以獲得呈白色固體之2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷 二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)(120mg，呈二-TFA鹽，產率：12.7%，HPLC 97.95%)。ES+，m/z 785.4[M+H]；[C38H46Br2N2O6]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.45(bs,4H),7.78(d,J=2.0Hz,2H),7.54(d,J=7.0Hz,2H),7.48(d,J=2.0Hz,2H),7.47(d,J=2.0Hz,2H),7.31(t,J=7.5Hz,2H),7.10(d,J=7.5Hz,2H),5.45(t,J=4.5Hz,4H),5.29(s,4H),4.08-4.07(m,4H),3.60-3.53(m,8H),2.03(s,6H),1.21(s,6H)。m.p.=134-138℃。
UPLC方法條件：
管柱：Acquity UPLC BEH C18(100mm x 2.1mm，1.7μm)
動相-A：在ACN中之0.025%TFA；B：在水中之0.025% TFA
梯度時間%A：0/10，1.5/10，8/98，12/98，12.01/10
流速：0.4mL/min
管柱溫度：周圍
稀釋劑：(ACN-水70：30)
滯留時間：5.43min
純度：97.95%
製備型HPLC方法條件：
動相：在H2O中之0.1% TFA酸：乙腈
管柱：Kromasil C18(150*25mm)，10u
梯度(T%B)：0/20，8/40，10/40，10.1/98，13/98，13.1/20，16/20
流速：25mL/min
稀釋劑：ACN+H2O+THF
實施例34 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氰基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽(Cpd 34)
步驟1 5-甲醯基-2-羥苯甲腈(47)
將CuCN(3.3g，37.31mmol)加至3-溴-4-羥苯甲醛(5g，24.87mmol)在DMF(50mL)中於室溫下之溶液。將反應塊在微波下加熱至180℃經4h。使用在石油醚中之乙酸乙酯(30：70)將反應塊通過矽藻土墊(100-200)過濾，並獲得呈棕色固體之5-甲醯基-2-羥苯甲腈(0.25g，產率：6.84% LC-MS：89.45%)。[C8H5NO2]1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ 12.15(bs,1H),9.82(s,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H),8.02-7.99(m,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H)。
步驟2 6,6'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲醯基苯甲腈)(48)
將K2CO3(377mg，2.73mmol)和5-甲醯基-2-羥苯甲腈(251mg，0.707mmol)加至3,3'-雙(溴甲基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(21)(250mg，0.683mmol)在 ACN(10mL)中於室溫下之溶液並在80℃下攪拌3h。將反應混合物濃縮以除去大部分溶劑。將殘餘物倒入冰水及藉由過濾收集所得沈澱物並在真空中乾燥以得到呈灰白色固體之6,6'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-甲醯基苯甲腈)(270mg，產率：79%，LC/MS：80.4%)；[C32H24N2O4]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.91(s,2H),8.14-8.08(m,4H),7.48(d,J=7.2Hz,2H),7.30(t,J=7.6Hz,2H),7.24(s,2H),7.19(d,J=6.4Hz,2H),5.34(s,4H),2.08(s,6H)。
步驟3 (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氰基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽
將(S)-哌啶-2-甲酸(452mg，3.5mmol)和乙酸(0.5mL)加至6,6'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲醯基苯甲腈)(350mg，0.70mmol)在MeOH(15mL)中之溶液並將反應混合物在80℃下攪拌2h。在添加NaCNBH3(220mg，3.50mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫並接著將反應混合物在80℃下攪拌6h。將反應混合物倒入冰冷水中，及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥。將粗製中性化合物藉由製備型HPLC在酸性條件下純化以得到呈灰白色固體之(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氰基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)；200mg(呈二-TFA鹽)，產率：39%，LC/MSES-，m/z 725.3[M-H]；98.16%，HPLC：98.72%)。[C44H46N4O6]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.87(bs,1H),7.81(s,2H),7.75(d,J=8.5Hz,2H),7.54(t,J=7.5Hz,4H),7.33(t,J=7.5Hz,2H),7.14(d,J=7.5Hz,2H),5.39(s,4H),4.34(m,2H),4.07(m,2H),3.87(m,2H),3.43-3.16(m,2H),2.86-2.85(m,2H),2.11-2.07(m,2H),2.04(s,6H),1.69-1.65(m,8H),1.51-1.50(m,2H)。m.p.=196-200℃。
UPLC方法條件：
管柱：Acquity UPLC BEH C18(100mm x 2.1mm，1.7μm)
動相：在ACN中之0.025%TFA，動相-B：在水中之0.025% TFA
流速：0.4mL/min
T/%B(min)：0/10，1.5/10，8/98，12/98，12.01/10
稀釋劑：ACN：H2O：MeOH
溫度：25℃
滯留時間：5.19min
純度：98.72%。
製備型HPLC條件：
管柱：INERTSIL-ODS(250*20)，5u
動相：動相：在H2O中之0.1%TFA：ACN
流速：20mL/min
T/%B(min)：0/20，8/50，10.4/50，10.5/98，13/98，13.1/20，16/20
稀釋劑：ACN+H2O+THF+MeOH
溫度：25℃
實施例35 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽(Cpd 35)
步驟1 (5-溴吡啶-3-基)甲醇(49)
將NaBH4(6.5g，260.0mmol)於0℃下分批加至5-溴菸鹼酸甲基酯(10g，43.47mmol)在甲醇(100mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫並在50℃下攪拌16h。藉由旋轉蒸發除去溶劑。將殘餘物用冰冷水(100mL)稀釋並將水層用EtOAc(3 x 150mL)萃取；將合併的有機層用鹽水(2 x 150mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮以提供呈灰白色固體之(5-溴吡啶-3-基)甲醇(6.5g，產率：74%，LC/MS：99%)。NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.48(d,J=2.0Hz,1H),7.90(t,J=2.0Hz,1H),4.73(s,2H),2.47(bs,1H)。
步驟2 5-(羥甲基)菸鹼甲腈(50)
將Zn(CN)2(2g，16.57mmol)、dppf(460mg，0.828mmol)和Pd2(dba)3(307mg，0.335mmol)加至(5-溴吡啶-3-基)甲醇(3.1g，16.57mmol)在DMF(50mL)中於室溫之溶液。將反應塊在微波下加熱至170℃經4h。 將反應塊通過矽藻土墊過濾，將濾液在減壓下濃縮以得到粗製化合物。藉由矽凝膠管柱層析(100-200)使用在MeOH中之CH2Cl2(90：10)作為溶析液純化粗製化合物並獲得呈棕色固體之5-(羥甲基)菸鹼甲腈(800mg，產率：35% LC/MS：88%)。NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.81(dd,J=9.6Hz,6.0Hz,2H),8.03-8.02(m,1H),4.83(s,2H),2.11(bs,1H)。
步驟3 5-(氯甲基)菸鹼甲腈(51)
將5-(羥甲基)菸鹼甲腈(1g，7.462mmol)在乾燥CH2Cl2(15mL)中之溶液以亞硫醯氯(1.7g，14.92mmol)處理並在50℃下攪拌3h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之5-(氯甲基)菸鹼甲腈．HCl(900mg)。該化合物立即用於下一步。
步驟4 5-氯-2,4-二羥苯甲醛(52)
將磺醯氯(14mL，171.2mmol)滴加至2,4-二羥苯甲醛(20g，144.92mmol)在乙醚(500mL)中在氬氣下於0℃下溶液並在室溫下攪拌30min。將反應混合物倒入冰水，將有機層分離並用水、鹽水洗滌，經過Na2SO4乾燥，過濾，及濃縮以產生粗製產物，其在矽凝膠管柱(石油醚：乙酸乙酯=90：10)上純化以得到呈灰白色固體之5-氯-2,4-二羥苯甲醛。(6.7g，26%，LC/MS；97%)。ES-，m/z 170.9[M-H]；[C7H5ClO3]；NMR(DMSO-d 6,400MHz)：δ 11.39(1H,s),10.87(1H,s),9.98(1H,s),7.0(1H,s),6.58(1H,s)。
步驟5 4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-羥苯甲醛)(53)
將K2CO3(1.5g，10.928mmol)和5-氯-2,4-二羥苯甲醛(1.4g，8.196mmol)加至3,3'-雙(溴甲基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(1g，2.732mmol)在 ACN(20mL)中於室溫下溶液並在80℃下攪拌3h。將反應混合物濃縮以除去大部分溶劑。將殘餘物倒入冰水及藉由過濾收集所得沈澱物並在真空中乾燥以得到4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-羥苯甲醛)(950g，產率：63%)；[C30H24Cl2O6]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.17(s,2H),10.04(s,2H),7.71(s,2H),7.52(d,J=7.2Hz,2H),7.33-7.31(m,2H),7.13(d,J=7.6Hz,2H),6.87(s,2H),5.33(s,4H),2.01(s,6H)。
步驟6 5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-6-甲醯基-3,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼甲腈)(54)
將Cs2CO3(2.13g，6.545mmol)和5-(氯甲基)菸鹼甲腈(829mg，4.39mmol)加至4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-羥苯甲醛)(600mg，1.090mmol)在DMF(10mL)中於室溫下之溶液並在90℃下攪拌3h。將反應混合物濃縮以除去大部分溶劑。將殘餘物倒入冰水及藉由過濾收集所得沈澱物並在真空中乾燥以得到呈棕色固體之5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-6-甲醯基-3,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼甲腈(700mg，產率：82%，LC/MS；74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.28(s,2H),8.91(s,2H),8.09(s,2H),7.92(s,2H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.33-7.29(m,2H),7.19(d,J=6.8Hz,2H),6.66(s,2H),5.25-5.24(m,4H),2.07(s,6H)。
步驟7 (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽
將(S)-哌啶-2-甲酸(500mg，3.836mmol)和乙酸(0.5mL)加至 5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-6-甲醯基-3,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼甲腈(600mg，0.767mmol)在MeOH(10mL)中之溶液並將反應混合物在80℃下攪拌4-5h。在添加NaCNBH3(240mg，3.83mmol)之前，將反應混合物冷卻至室溫並接著將反應混合物在80℃下攪拌3h。將反應混合物倒入冰冷水中，及將如此沈澱的固體過濾並在真空下乾燥。藉由製備型HPLC在酸性條件(動相：在H2O中之0.1%TFA：ACN；管柱：SUNFIRE-C18(150*30)，5u；梯度：(T%B)：0/30，11/44，11.1/98，13/98，13.1/30，13/30；流速：25mL/min；稀釋劑：ACN+H2O+THF+1%TFA)下純化粗製中性產物以得到呈白色固體之(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽(200mg，產率：26%，HPLC-98.34%)。ES-，m/z 1007.2[M-H]；[C56H54Cl2N6O8]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.69(bs,2H),9.05(dd,J=17.0Hz,14.0Hz,4H),8.47(s,2H),7.52-7.50(m,4H),7.31(t,J=5.5Hz,2H),7.22(s,2H),7.14(d,J=7.5Hz,2H),5.42-5.31(m,8H),4.32(d,J=12.5Hz,2H),4.24(m,2H),4.0(m,2H),3.50(m,4H),2.89(m,2H),2.14(m,2H),2.04(s,6H),1.69-1.68(m,6H),1.48(m,2H)。m.p.=144℃(分解)。
HPLC條件：
管柱：XBRIDE C18(150mm x 4.6mm，3.5μm)
動相：在水中之10mM乙酸銨，B：100%乙腈
流速：1.0mL/min
T/%B(min)：0/5，1.2/5，3.0/55，5.0/70，7/95，10/95，12/100，14.0/5，16/5。
稀釋劑：(ACN：H2O)
溫度：25℃
滯留時間：5.56min
純度：98.34%。
製備型HPLC條件：
管柱：對稱-C18(300*19)，7u
動相：在H2O中之0.1%TFA：ACN
流速：20mL/min
T/%B(min)：0/35，8/55，9/55，9.1/98，10/98，10.1/35，13/35
稀釋劑：ACN+H2O+THF+MeOH
溫度：25℃
實施例36 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙二酸(Cpd 36)
化合物36可根據實施例30中所述的程序用4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-溴苯甲醛)5和2-胺基丙二酸，或從((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))二甲胺(Cpd 37)和2-溴丙二酸之二酯，接著酯的水解而製備。
實施例37 ((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))二甲胺(Cpd 37)
化合物37或適當二酸鹽可以二步驟從4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-溴苯甲醛)5和O-甲基羥基胺接著中間物雙-二肟(bis-dioximine)與二硼烷之還原來製備。
實施例38 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-乙醛酸)(Cpd 38)
化合物38可從((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))二甲胺(Cpd 37)和2-氯-2-乙醛酸甲酯，接著用氫氧化鋰水溶液水解雙-二甲基酯而製備。
實施例39 3,3'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-氧代丙酸)(Cpd 39)
化合物39可從((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))二甲胺(Cpd 37)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯，接著用氫氧化鋰水溶液水解雙-二甲基酯而製備。
實施例40 N,N'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))二甲磺醯胺(Cpd 40)
化合物40可從((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))二甲胺(Cpd 37)和甲磺醯氯製備。
實施例41 2,2'-(((3-溴-4-((3'-((2-溴-4-((氫磺醯胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)磺醯基)二乙酸(Cpd 41)
化合物41可從((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))二甲胺(Cpd 37)和2-(氯磺醯基)乙酸甲基酯，接著用氫氧化鋰水溶液水解雙-二甲基酯而製備。
實施例42 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-雙(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(Cpd 42)
化合物42可根據實施例1中所述的程序用4,4'-(((2,2'-雙(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)和(S)-哌啶-2-甲酸製備。
實施例43 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氰基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(Cpd 43)
化合物43可根據實施例1中所述的程序用3,3'-雙((2-溴-4-甲醯基苯氧基)甲基)-[1,1'-聯苯]-2,2'-二甲腈和(S)-哌啶-2-甲酸製備。
實施例44 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽(Cpd 44)
化合物44可根據實施例35中所述的程序用5-氟-2,4-二羥苯甲醛替代5-氯-2,4-二羥苯甲醛來製備。
實施例45 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙二酸)(Cpd 45)
化合物45可根據實施例30中所述的程序用2-胺基-2-甲基丙二酸，或從((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))二甲胺(Cpd 37)和2-溴-2-甲基丙二酸之二酯，接著酯的水解來製備。
實施例46 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基-2-(羥甲基)丙酸)(Cpd 46)
化合物46或適當二酸鹽可根據實施例17中所述的程序從4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)5和2-胺基-3-羥基-2-(羥甲基)丙酸製備。
實施例47 1,1'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(環丙烷-1-甲酸)二-三氟乙酸(Cpd 47)
化合物47可根據實施例14中所述的程序用4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'- 二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-溴苯甲醛)5和1-胺基環丙烷-1-甲酸製備。
實施例48 1,1'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(環丁烷-1-甲酸)二-三氟乙酸(Cpd 48)
化合物48可根據實施例14中所述的程序用4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-溴苯甲醛)5和1-胺基環丁烷-1-甲酸製備。
實施例49 1,1'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(環戊烷-1-甲酸)二-三氟乙酸(Cpd 49)
化合物49可根據實施例14中所述的程序用4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-溴苯甲醛)5和1-胺基環戊烷-1-甲酸製備。
實施例50 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(Cpd 50)
化合物50可根據實施例1中所述的程序用4,4'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)苯甲醛)和(S)-哌啶-2-甲酸製備。
實施例51 2,2'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙酸)二-三氟乙酸鹽(Cpd 51)
化合物51可根據實施例17中所述的程序用4,4'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)苯甲醛)和2-胺基-2-甲基丙酸製備。
實施例52 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-甲哌啶-2-甲醯胺)(Cpd 52)
化合物52可根據實施例25中所述的程序用從Cpd 1和N 1 ,N 1 ,N 2 -三甲基乙烷-1,2-二胺根據實施例23-25所述的方法製備。
實施例53 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-羥哌啶-2-甲醯胺)(Cpd 53)
化合物53可根據實施例23中所述的程序用從Cpd 1和羥基胺根據實施例23-25所述的方法製備。
實施例54 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-甲氧基哌啶-2-甲醯胺)(Cpd 54)
化合物54可根據實施例23中所述的程序用從Cpd 1和O-甲基羥基胺根據實施例23-25所述的方法製備。
實施例55 1,1'-((2 S,2' S)-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-1,2-二基))雙(N-(甲磺醯基)甲醯胺)(Cpd 55)
化合物55可根據實施例23中所述的程序用從Cpd 1和甲烷磺醯胺根據實施例23-25所述的方法製備。
實施例56 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽(Cpd 56)
化合物56可根據實施例33中所述的程序從4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-(二氟甲基)苯甲醛)46和2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇製備。
實施例57 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽(Cpd 57)
化合物57可根據實施例33中所述的程序從4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-(二氟甲基)苯甲醛)46和2-甲基-2-(甲胺基)丙烷-1,3-二醇製備。
實施例58 2,2'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽(Cpd 58)
化合物58可根據實施例33中所述的程序從4,4'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴苯甲醛)16和2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇製備。
實施例59 2,2'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽(Cpd 59)
化合物59可根據實施例33中所述的程序從4,4'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)苯甲醛)和2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇製備。
實施例60 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽(Cpd 60)
化合物60可根據實施例33中所述的程序從4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-(二氟甲基)苯甲醛)46和2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇製備。
實施例61 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)(Cpd 61)
化合物61可根據實施例1中所述的程序從4,4'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯 苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)苯甲醛)和(S)-哌啶-2-甲酸製備。
實施例62 (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-5-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽(Cpd 62)。
化合物62可根據實施例35中所述的程序用3,3'-雙(溴甲基)-2,2'-二氯-1,1'-聯苯替代3,3'-雙(溴甲基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯和用5-(二氟甲基)-2,4-二羥苯甲醛製備替代5-氯-2,4-二羥苯甲醛。
PD-L1/PD-1交互作用分析
化合物阻斷PD-L1/PD-1複合物形成的能力係使用以ELISA平台為基礎之生化相互作用分析評估。
在40℃下用以PBS稀釋至0.5μg/ml的人類PD-1-Fc蛋白質塗佈EIA/RIA高結合96孔板(Costar)過夜。將PD-1-Fc塗佈板在PBST中洗滌並在阻斷緩衝液(在PBST中之2%BSA)中阻斷。在搖動器上於室溫下用PD-L1-Fc-生物素(0.1μg/ml最終)將連續稀釋的化合物預培養2小時。將PD-1-Fc塗佈板用PBST洗滌，並將含有PD-L1和化合物的溶液加至該等板中。在搖動器上於室溫下用PD-L1和化合物溶液將PD-1-Fc塗佈板培養2小時。培養後，用PBST沖走未結合的PD-L1並將該等板用阻斷緩衝液培養10分鐘。用鏈黴親和素-HRP和TMB受質檢測結合的PD-L1-Fc-生物素 在板讀數器(來自Molecular Devices之i3)中於OD450nm讀取該等盤且計算PD-L1/PD-1複合物形成的抑制百分比。
PD-1-Fc蛋白質係於Polaris製備及PD-L1-Fc係購自BPS Bioscience。在該分析中測量並顯示於表1中的IC50值在下列範圍內：A=0.0001-0.010μM；B=0.011-0.10μM；C=0.11-1.00μM；D=1.01-30.0μM；E>30.0μM或在>30.0μM濃度下觀察不到活性。
可組合上述各種具體實例以提供其他具體實例。本說明書中所提及及/或申請資料表中所列之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、國外專利、國外專利申請案及非專利公開案係以其全文引用之方式併入本文中。必要時可修改具體實例之態樣以使用各種專利、申請案及出版物之概念以更進一步提供具體實例。可根據以上詳說明對具體實例進行此等及其他改變。通常，在下列申請專利範圍中，所用術語不應解釋為將申請專利範圍限制於本說明書中所揭示之特定具體實例及申請專利範圍，而應解釋為包括所有可能的具體實例以及該等申請專利範圍所授予之等效物的全部範疇。

Claims (20)

  1. 一種根據式(I)之化合物： 其中X 1為芳基或雜芳基，Y 1為NH(R 2)、N(R 2)(R 3)或雜環基，R 1為H、CN、鹵素、(C 1-C 8)烷基或(C 1-C 8)鹵烷基，R 2和R 3獨立地為H、(C 1-C 8)烷基、C(O)烷基、C(O)CO 2H、或(SO 2)烷基、或R 2和R 3與氮原子結合而形成雜環基，R 4為H、OH或(C 1-C 8)烷基，及n為整數0、1或2，其中任何烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經1、2或3個選自下列之基團取代：OH、CN、NO 2、鹵素、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)鹵烷基、(C 3-C 6)環烷基、烯基、炔基、O-(C 1-C 3)烷基、O-(C 1-C 3)烷基、O-(C 1-C 3)鹵烷基、O-(伸烷基)芳基、O-(伸烷基)雜芳基、S-(C 1-C 8)烷基、S-(C 1-C 8)鹵烷基、(SO 2)烷基、C(O)OR 4、C(O)NR 4R 4、C(O)NR 4OR 4、C(O)NR 4(伸烷基)OH、C(O)NR 4(伸烷基)N(R 4) 2、C(O)NR 4(SO 2)R 4、NR 4R 4、NR 4(CO)OR 4或NH(CO)R 4，其中C(O)NR 4R 4、NR 4R 4或C(O)NR 4OR 4之二個R 4可視需要地與氮原子結合而形成雜環基，或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽。
  2. 如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽，其中X 1為芳基。
  3. 如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽，其中X 1為視需要地經鹵素、(C 1-C 3)烷基或(C 1-C 3)鹵烷基取代之芳基。
  4. 如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽，其中Y 1為NH(R 2)或N(R 2)(R 3)。
  5. 如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽，其中R 1為(C 1-C 8)烷基或鹵素。
  6. 如請求項5之化合物，或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽，其中R 1為CH 3。
  7. 如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽，其中R 2和R 3獨立地為H、(C 1-C 8)烷基，或R 2和R 3與氮原子結合而形成雜環基。
  8. 如請求項第7項之化合物，或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽，其中R 2和R 3獨立地為H或(C 1-C 8)烷基，其中(C 1-C 8)烷基視需要地經OH或C(O)OH取代。
  9. 如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽，其中R 2和R 3與氮原子結合而形成雜環基，視需要地經C(O)OH取代。
  10. 如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽，其中「n」為1。
  11. 如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽，其係選自(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基)) 雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 R,2' R)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)， N,N'-(((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-甲氧基吡啶-6,3-二基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基(azanediyl)))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺，1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))(2 S,2' S)-雙(哌啶-2-甲酸二甲基酯)，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙-1-醇) N,N'-(((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙烷-2,1-二基))二乙醯胺，(2 S,2' S,4 S,4' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(4-羥吡啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-1,1'-(((([1,1'-聯苯]-3,3'-二基雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)， (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙酸)二-三氟乙酸鹽，(2 S,2' S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙酸二-三氟乙酸鹽，(2 R,2' R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙酸三氟乙酸鹽，(2 R,2' R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥丙酸)三氟乙酸鹽，(2 R,2' R,3 S,3' S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥丁酸)二-三氟乙酸鹽，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氟-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-羥基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2,6-二甲氧基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙-1-醇)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲醯胺)， (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-(2-羥乙基)哌啶-2-甲醯胺)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-(2-(二甲胺基)乙基)哌啶-2-甲醯胺)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-乙炔基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-乙基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(甲硫基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽，2,2',2",2'''-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷三基))四乙酸二-三氟乙酸鹽，2,2',2",2'''-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷三基))肆(乙-1-醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽， 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙二酸，((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))二甲胺，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-乙醛酸)，3,3'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-氧代丙酸)， N,N'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))二甲磺醯胺，2,2'-(((3-溴-4-((3'-((2-溴-4-((氫磺醯胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)磺醯基)二乙酸，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-雙(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氰基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氰基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴 -4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙二酸)，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基-2-(羥甲基)丙酸)，1,1'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(環丙烷-1-甲酸)二-三氟乙酸，1,1'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(環丁烷-1-甲酸)二-三氟乙酸，1,1'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(環戊烷-1-甲酸)二-三氟乙酸，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，2,2'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙酸)二-三氟乙酸鹽，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙( N-(2-(二甲胺基)乙基)- N-甲哌啶-2-甲醯胺)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙( N-羥哌啶-2-甲醯胺)，1,1'-((2 S,2' S)-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-1,2-二基))雙( N-(甲磺醯基)甲醯胺)， (2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-氰基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙二酸，((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))二甲胺，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-乙醛酸)，3,3'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-氧代丙酸)， N,N'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))二甲磺醯胺，2,2'-(((3-溴-4-((3'-((2-溴-4-((氫磺醯胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)磺醯基)二乙酸(Cpd 41)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-雙(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氰基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-5-氟-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴 -4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙二酸)，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基-2-(羥甲基)丙酸)，1,1'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(環丙烷-1-甲酸)二-三氟乙酸，1,1'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(環丁烷-1-甲酸)二-三氟乙酸，1,1'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(環戊烷-1-甲酸)二-三氟乙酸，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，2,2'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙酸)二-三氟乙酸鹽，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-甲哌啶-2-甲醯胺)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-羥哌啶-2-甲醯胺)，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(N-甲氧基哌啶-2-甲醯胺)，1,1'-((2 S,2' S)-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基)) 雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-1,2-二基))雙(N-(甲磺醯基)甲醯胺)，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，及(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((5-氰吡啶-3-基)甲氧基)-5-(二氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)二-三氟乙酸鹽。
  12. 如請求項第11項之化合物，其係選自(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)， 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙酸)二-三氟乙酸鹽，(2 R,2' R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥丙酸)二-三氟乙酸鹽，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-1,1'-(4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-(甲硫基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基)二哌啶-2-甲酸二-三氟乙酸鹽，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S,4 S,4' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(4-羥吡啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙酸二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙-1-醇)二-三氟乙酸鹽，及(2 R,2' R,3 S,3' S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙 (氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥丁酸)二-三氟乙酸鹽。
  13. 如請求項1之化合物，其中式(I)化合物之醫藥上可接受的鹽為有機或無機酸鹽，其係選自乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、異硫磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、月桂酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、精胺酸、離胺酸、葡甲胺、鈉和鉀。
  14. 一種醫藥組成物，其包含(i)治療有效量的至少一種如請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽；(ii)與醫藥上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合。
  15. 一種調節PD-L1或PD-1活性之方法，其包含使細胞與有效量的式I化合物或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽接觸，以增加免疫細胞活性或減少免疫細胞的下調。
  16. 如請求項15之方法，其中式I之化合物係選自(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙酸)二-三氟乙酸鹽，(2 R,2' R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥丙酸)二-三氟乙酸鹽，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基)) 雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-1,1'-(4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-(甲硫基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基)二哌啶-2-甲酸二-三氟乙酸鹽，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S,4 S,4' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(4-羥吡啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙酸二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙-1-醇)二-三氟乙酸鹽，及(2 R,2' R,3 S,3' S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥丁酸)二-三氟乙酸鹽。
  17. 一種用於治療需要其之哺乳動物的PD-1/PD-L1依賴性病況之方法，其包含將治療有效量的至少一種式(I)之化合物或其立體異構物、互變異構物或藥醫上可接受的鹽投予至該哺乳動物。
  18. 如請求項17之方法，其中PD-1/PD-L1依賴性病況為結腸癌、胃癌、食道癌、頭頸部腫瘤、甲狀腺癌、肺癌、白血病、霍金氏(Hodgkin)淋巴瘤、非霍金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、伯基特氏(Burkitts)淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤、急性T-細胞白血病、T-細胞淋巴瘤、胰腺癌、黑素瘤、多發黑素瘤、膀胱癌、腦癌、CNS癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌、或乳癌。
  19. 如請求項17之方法，其中式I之化合物係選自(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙酸)二-三氟乙酸鹽，(2 R,2' R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥丙酸)二-三氟乙酸鹽，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-1,1'-(4,4'-(2,2'-二甲基聯苯-3,3'-二基)雙(亞甲基)雙(氧基)雙(3-(甲硫基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基)二哌啶-2-甲酸二-三氟乙酸鹽，(2 S,2' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-(三氟甲基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)，(2 S,2' S,4 S,4' S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(4-羥吡啶-2-甲酸)，(2 S,2' S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙酸二-三氟乙酸鹽，2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙烷-1,3-二醇)二-三氟乙酸鹽， 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(乙-1-醇)二-三氟乙酸鹽，及(2 R,2'R,3 S,3' S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-溴-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥丁酸)二-三氟乙酸鹽。
  20. 如請求項18之方法，其中該PD-1/PD-L1病況為結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、多發黑素瘤、腦癌、CNS癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌、或乳癌。
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