TWI776815B - Ｃｋ２抑制劑，其組成物及方法 - Google Patents

Ｃｋ２抑制劑，其組成物及方法 Download PDF

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Abstract

本發明係提供依據式(I)之化合物，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接鹽類之合成、醫藥上可接受調配物及用途。
Figure 106124591-A0202-11-0001-182
就式(I)化合物，R1、R2、R3、Ar和Z係如說明書中所定義。本發明式(I)化合物為CK2之抑制劑且可用於許多治療應用，包括(但不限於)治療增生性疾病，例如癌症、發炎和免疫學病症。

Description

CK2抑制劑，其組成物及方法
本發明一般係關於具有作為酪蛋白激酶2(CK2)抑制劑之活性的化合物，以及係關於利用本發明化合物作為治療CK2依賴疾病，包括癌症治療之治療劑的組成物和方法。
蛋白質激酶CK2或酪蛋白激酶2(CK2)為高保守性及普遍表現的絲胺酸/酪胺酸蛋白質激酶，其係以二個接觸性(α或α’)及二個調節性(β)亞單元之四聚複合物存在。CK2具有廣泛的功能，包括控制細胞生長、增生和規避在重要細胞細胞訊號傳遞路徑，包括P13K(磷酯醯肌醇3-激酶)/AKT(蛋白質激酶B)、NFκB(核因子活化B細胞κ輕鏈增強子)及Wnt(無翅型MMTV整合位點家族)中一系列基質之磷酸化所導致的細胞凋亡。參見，例如Ruzzene et al.Biochim.Biophys Acta(2010)1804：499-504；Di Maira et al.Cell.Mol.Life Sci.(2009)66：3363-3373；Dominguez,I.et al.Cell.Mol.Life Sci.(2009)66：1850-1857。
因酵素過度表現所造成之升高的CK2活性(顯著，但不一定局限於CK2 α和α’亞單元)已顯示與腫瘤侵略性和腫瘤生長相關。特言之，已在血液惡性疾病，包括慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病和多發性骨髓瘤中驗證CK2過度表現。升高的CK2活性經由調節各種致癌基因和腫瘤抑制蛋白之活性促進腫瘤形 成。因此，直到最近，CK2才被視為癌症化療中的可能目標。CK2亦經驗證係藉由其他致癌蛋白敏化細胞轉化而增加細胞的致癌潛在性。參見，Landesman-Bollag et al.Oncogene(2001)20：3247-3257。
雖然CK2一般被認為是組成性活性激酶，但新近的證據顯示此酵素可能調節生長因子，例如IL-6和表皮生長因子(EGF)或被其所調節。另外，已鑑別出各種CK2的ATP-競爭性小分子抑制劑。這些包括各種多羥基芳香系化合物(例如大黃素(emodin)和檞皮素(quercetin))、多鹵素化合物(例如DRB(5,6-二氯呋喃核糖基苯并咪唑)和TBB(4,5,6,7-四溴-1H-苯并三唑)，以及吲哚并-[1,2-a]喹唑啉衍生物IQA。可用治療特定類型癌症之CK2抑制劑係描述於國際專利申請案號PCT/US2007/077464、PCT/US2008/074820、PCT/US2009/35609和PCT/US2010/56712。
經由使用小分子、激酶失活突變體之顯性負性過度表現、反義方法及小分子干擾RNA(siRNA)，已在帶有腫瘤小鼠中驗證完全根除PC3人類前列腺癌腫瘤。
許有現存的CK2抑制劑，包括大黃素、香豆素(coumarin)、TBB、喹唑啉、DRB和檞皮素，在用於實驗室研究的同時係缺乏臨床上用作化療劑所需之效力、生理化學和藥理學特性。因此，對於在臨床背景下有效及明確抑制CK2活性之化合物以及相關的組成物和方法仍有顯著需求。本發明滿足此項需求並提供進一步的相關利益。
本發明係關於抑制或調節CK2活性之化合物，以及此等化合物之立體異構物、互變異構物及醫藥上可接受鹽類。本發明亦關於含有此等化合物之醫藥上可接受組成物及用於治療可從抑制CK2得利之症狀的 相關方法，例如癌症、發炎症狀、感染病症、疼痛、免疫病症、神經退化病症(例如阿茲海默症、帕金森氏症)以及其他激酶相關症狀等。
在一實施例中本發明係關於根據式(I)化合物：
Figure 106124591-A0202-12-0003-6
 或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接鹽，其中：
Figure 106124591-A0202-12-0003-211
為
Figure 106124591-A0202-12-0003-212
、
Figure 106124591-A0202-12-0003-213
或
Figure 106124591-A0202-12-0003-214
；Z為S(O)、SO2或S(O)NR4，R1為OH、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R2為H、(C1-C8)烷基或鹵素；R3基團各自獨立地為H、鹵素、CN、OR5、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、NHR5、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NHR5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、N(C1-C8)烷基[(C1-C8)伸烷基]NHR5、N(C1-C8)烷基[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、C(O)NHR5、C(O)NR5R5、SO2NHR5、SO2NR5R5、S(O)R5、SO2R5、NR5C(O)R5、NR5SO2R5、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R4為H、CN、CO2(C1-C8)烷基、CO2環烷基、CO2雜環基、CO2芳基、CO2雜芳基、CO2[(C1-C8)伸烷基]環烷基、CO2[(C1-C8)伸烷基]雜環基、CO2[(C1-C8)伸烷基]芳基或CO2[(C1-C8)伸烷基]雜芳基；R5為H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、[(C1-C8)伸烷基]環烷基、[(C1-C8)伸烷基]雜環基、[(C1-C8)伸烷基]芳基或[(C1-C8)伸烷基]雜芳基，或R5和R5與其相連之氮原子共同形成一雜環基； Ar為
Figure 106124591-A0202-12-0004-7
 其中R6為H、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、[(C1-C8)伸烷基]環烷基或[(C1-C8)伸烷基]雜環基；及其中任何烷基、烯基、炔基、鹵烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基係視需要經1、2或3個選自OH、CN、NH2、NO2、鹵素、環烷基、-(C1-C3伸烷基)NH2和-(C1-C3伸烷基)N(C1-C3烷基)2之基團取代。
本發明亦提供一醫藥組成物，其係包括(i)一治療上有效量之至少一種式(I)化合物或或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接鹽；(ii)與醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑組合。
本發明亦提供在至少一過度表現CK2之細胞中減弱或抑制CK2活性之方法，其包括將該至少一細胞與式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接鹽接觸。
根據本發明方法，至少一細胞為大腸癌細胞、胃癌細胞、甲狀腺癌細胞、肺癌細胞、肝癌細胞、白血病細胞、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、髮細胞淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkins)淋巴瘤細胞、非霍奇金氏淋巴瘤細胞、勃奇氏(Burkitt)淋巴瘤細胞、胰臟癌細胞、黑色素瘤細胞、多發性骨髓瘤細胞、腦瘤細胞、CNS癌細胞、腎臟癌細胞、前列腺癌細胞、卵巢癌細胞或乳癌細胞。
又根據另外的實施例，本發明係於有此需要的哺乳動物中提供治療CK2依賴症狀之方法，其包括投予該哺乳動物(i)一治療上有效量之至少一種式(I)化合物或或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接鹽；或(ii)根據本發明之醫藥組成物。
本發明之化合物和醫藥上可接受調配物可用於治療CK2依賴症狀，例如細胞增生症狀。在特定的實施例中，此細胞增生症狀為腫瘤相關的癌症(包括實體或循環腫瘤)。腫瘤相關的癌症有時候為乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、大腸直腸癌、皮膚癌、腎癌、肝癌、甲狀腺癌或卵巢癌。在某些實施例中，此細胞增生症狀為非腫瘤癌症，例如造血癌症或骨髓增生性病症。示例的骨髓增生性病症包括急性骨髓性(粒細胞)淋巴瘤(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴細胞(淋巴母細胞)白血病(ALL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性原發性骨髓纖維化、真性多紅血球症、原發性血小板過多症、骨髓化生、急性紅血球母細胞白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、髮細胞淋巴瘤、勃奇氏淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤、急性T-細胞白血病和T-細胞淋巴瘤。
在一實施例中，本發明之化合物和醫藥上可接受調配物可用於治療CK2依賴症狀，其中該症狀為前列腺癌、卵巢癌、胰臟癌、大腸癌、非小細胞肺癌、癌症、乳癌、腎癌、黑色素瘤癌、多發性骨髓瘤、膠質母細胞瘤、勃奇氏淋巴瘤或白血病。
本發明之上述實施例及其他方面在下列詳細說明中為顯而易見的。就此，各種參考文獻係列於文中，其係更詳細描述特定背景資料、製程、化合物及/或組成物，且各自係以全文引用的方式併入。
在下列說明中係陳述特定具體細節以便提供本發明各種實施例之全盤了解。然而，熟習本項技術者應了解，本發明可在無這些詳情下施行。除非內容中另有要求，否則本說明書和申請專利範圍整體，「包括」一詞和其變化應以開放包容的意義來解釋(亦即「包括(但不限於)」)。
整個說明書中有關「一實施例」係指針對實施例所描述之特定特色、結構或特質係包括在至少一個本發明之實施例中。因此，在整體本說明書的各處，詞語「在一實施例中」並不一定全指相同的實施例。再者，特定的特色、結構或特質可以任何適合的方式組合於一或多個實施例中。
定義
如文中所用，及除非另有說明為相反的，否則下列術語和詞語係具有下列所述之意義。
「胺基」係指-NH2取代基。
「胺基羰基」係指-C(O)NH2取代基。
「羧基」係指-CO2H取代基。
「羰基」係指-C(O)-或-C(=O)-基團。二種表示法在本說明書中可交換使用。
「氰基」係指-C≡N取代基。
「氰基伸烷基」係指-(伸烷基)C≡N取代基。
「乙醯基」係指-C(O)CH3取代基。
「羥基」係指-OH取代基。
「羥基伸烷基」係指-(伸烷基)OH取代基。
「側氧基」係指=O取代基。
「硫基」係指-SH取代基。
「烷基」係指單獨由碳和氫原子所組成之飽和、直鏈或支鏈烴基鏈，具有一至十二個碳原子(C1-C12烷基)、一至八個碳原子(C1-C8烷基)、一至六個碳原子或(C1-C6烷基)，且其係藉由一單鍵與分子的其餘部分相連接。示例的烷基基團包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等等。烷基基團可經由下列(但不限於)組成之群中選出的基團取代：羥基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷氧基、硫基烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸基、磺酸酯、磷酸或磷酸酯，為未經保護或若需要經保護，如熟習本項技術者所知，例如Greene,et al.,"Protective Groups in Organic Synthesis",John Wiley and Sons,Second Edition,1991中之教示。
「低級烷基」具有與上述定義之烷基相同的定義，但具有一至三個碳原子(C1-C3烷基)。
「烯基」係指具有至少一個雙鍵及二至十二個碳原子(C2-C12烯基)、二至八個碳原子(C2-C8烯基)或二至六個碳原子(C2-C6烯基)之不飽和烷基基團，且其係藉由一單鍵與分子的其餘部分相連接，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等等。
「炔基」係指具有至少一個叁鍵及二至十二個碳原子(C2-C12炔基)、二至十個碳原子(C2-C10炔基)、二至八個碳原子(C2-C8炔基)或二至六個碳原子(C2-C6炔基)之不飽和烷基基團，且其係藉由一單鍵與分子的其餘部分相連接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等等。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指連接此分子的其餘部分與一基團，單獨分別由碳和氫原子所組成之直鏈或支鏈二價烴基(烷基)。伸烷基可具有一至十二個碳原子，例如伸甲基、伸乙基、伸丙基、正-伸丁基等等。伸烷基鏈係經由一單鍵或雙鍵與分子的其餘部分相連接。伸烷基鏈與分子 其餘部分的連接點可經由鏈內的一個碳或任二個碳。「視需要經取代伸烷基」係指伸烷基或經取代的伸烷基。
「伸烯基」係指二價烯。伸烯基之實例包括(不限於)伸乙烯基(-CH=CH-)及所有立體異構物和其構形異構物形式。「經取代伸烯基」係指二價經取代烯。「視需要經取代伸烯基」係指伸烯基或經取代的伸烯基。
「伸炔基」係指二價炔。伸炔基之實例包括(不限於)伸乙炔基、伸丙炔基。「經取代伸炔基」係指二價經取代炔。
「烷氧基」係指式-ORa之基，其中Ra為具有如上定義之所指碳原子數的烷基。烷氧基基團的實例包括(不限於)-O-甲基(甲氧基)、-O-乙基(乙氧基)、-O-丙基(丙氧基)、-O-異丙基(異丙氧基)等等。
「芳基」係指包括氫、6至18個碳原子及至少一個芳香環之烴環系基。示例的芳基有包括氫和6至9個碳原子及至少一個芳香環之烴環系基；包括氫和6至12個碳原子及至少一個芳香環之烴環系基；包括氫和12至15個碳原子及至少一個芳香環之烴環系基；或包括氫和15至18個碳原子及至少一個芳香環之烴環系基。就本發明之目的，芳基可為單環、雙環、三環或四環環系，其可包括稠合或橋連環系。芳基包括(但不限於)衍生自乙烯嵌蒽(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、乙烯嵌菲(acephenanthrylene)、蒽(anthracene)、薁(azulene)、苯、
Figure 106124591-A0202-12-0008-393
(chrysene)、瑩蒽(fluoranthene)、茀(fluorene)、不對稱苯并二茚(as-indacene)、對稱苯并二茚
Figure 106124591-A0202-12-0008-396
(s-indacene)、氫茚(indane)、茚(indene)、萘、萉(phenalene)、菲(phenanthrene)、補(pleiadene)、芘(pyrene)和聯伸三苯(triphenylene)之芳基。「視需要經取代芳基」係指芳基基團或經取代的芳基基團。芳基基團可經(但不一定限於)一或多個選自下列組成之基群取代：羥基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、磺酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，未經保護或若需要經保護，如熟習本項技術者所知，例如Greene,et al.,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley and Sons,Second Edition,1991中之教示。
「環烷基」係指單獨由碳和氫原子所組成之穩定的非芳香單環或多環烴基，其可包括稠和或橋連環系，係具有三至十五個碳原子，較佳地三至十個碳原子，三至九個碳原子，三至八個碳原子，三至七個碳原子，三至六個碳原子，三至五個碳原子，帶有四個碳原子之環或帶有三個碳原子之環。環烷基環可為飽和或不飽和且係藉由一單鍵與分子的其餘部分相連接。單環基包括，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。多環基包括，例如金剛烷基、環丙基、環丙基、環丙基、環丙基、降莰基(norbornyl)、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基等等。
「稠和」係指文中所述的任何環結構其係與本發明化合物中一現有的環結構稠和。當稠合環為雜環基環或雜芳基環時，變成稠合雜環基環或稠合雜芳基環之部分的任何現有環結構上的碳原子可經氮原子取代。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。
「鹵烷基」係指具有如上定義之所指碳原子數的烷基，其中烷基基團的一或多個氫原子係經如上所定義之鹵素(鹵基)取代。鹵素原子可為相同或不同。示例的鹵烷基有三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等等。
「雜環基」或「雜環」係指安定的3-至18-員飽和或不飽和基，其係由二至十二個碳原子及一至六個雜原子所組成，例如一至五個雜原子、一至四個雜原子、一至三雜原子或一至二個選自氮、氧和硫組成之群的雜原子。示例的雜環包括(不限於)安定的3-15員飽和或不飽和基、安定的3-12員飽和或不飽和基、安定的3-9員飽和或不飽和基、安定的8-員 飽和或不飽和基、安定的7-員飽和或不飽和基、安定的6-員飽和或不飽和基或安定的5-員飽和或不飽和基。
除非在說明書中另有明確說明，否則雜環基可為單環、雙環、三環或四環環系，其可包括稠合或橋連環系；且雜環基中的氮、碳或硫原子可視需要經氧化；氮原子可視需要四級化；且雜環基可為部分或完全飽和。非芳香雜環基之實例包括(但不限於)氮呾基、二氧戊環基、噻吩基[1,3]二硫環己基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異
Figure 106124591-A0202-12-0010-387
唑啶基、嗎福啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧哌
Figure 106124591-A0202-12-0010-388
基、2-側氧哌啶基、2-側氧吡咯啶基、
Figure 106124591-A0202-12-0010-389
唑啶基、哌啶基、哌
Figure 106124591-A0202-12-0010-390
基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、
Figure 106124591-A0202-12-0010-215
啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、噻呾基、三硫環己基(trithianyl)、四氫哌喃基、硫嗎福啉基、噻嗎福啉基、1-側氧-硫嗎福啉基及1,1-二側氧-硫嗎福啉基。雜環基包括如文中所定義之雜芳基，芳香雜環基之實例係列於下文雜芳基之定義中。
「雜芳基」係指包括氫原子、一至十三個碳原子、一至六個選自氮、氧和硫組成之群的雜原子及至少一個芳香環之5-至14-員環系。就本發明之目的，雜芳基可為安定的5-12員環、安定的5-10員環、安定的5-9員環、安定的5-8員環、安定的5-7員環或包括至少1個雜原子、至少2個雜原子、至少3個雜原子、至少4個雜原子、至少5個雜原子或至少6個雜原子之安定的6員環。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系，其可包括稠合或橋連環系；且雜芳基中氮、碳或硫原子可視需要經氧化；氮原子可視需要四級化。雜原子可為芳香環或非芳香環的成員，其限制條件為雜芳基中的至少一個環為芳香系。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧呃基、苯并呋喃基、苯并
Figure 106124591-A0202-12-0010-391
唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二氧陸圜基、苯并萘并呋喃基苯并
Figure 106124591-A0202-12-0010-392
唑基、苯并二氧呃基、苯并二氧雜苯基、 苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯併呋喃基、苯併呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、
Figure 106124591-A0202-12-0011-216
啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲
Figure 106124591-A0202-12-0011-373
基、異
Figure 106124591-A0202-12-0011-374
唑基、
Figure 106124591-A0202-12-0011-217
啶基、
Figure 106124591-A0202-12-0011-375
二唑基、2-側氧氮呯基、
Figure 106124591-A0202-12-0011-376
唑基、氧
Figure 106124591-A0202-12-0011-218
基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡
Figure 106124591-A0202-12-0011-377
基、1-氧化嗒
Figure 106124591-A0202-12-0011-378
基、1-苯基-1H-吡咯基、啡
Figure 106124591-A0202-12-0011-379
基、啡噻
Figure 106124591-A0202-12-0011-380
基、啡
Figure 106124591-A0202-12-0011-381
基、呔
Figure 106124591-A0202-12-0011-382
基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡
Figure 106124591-A0202-12-0011-383
基、嘧啶基、嗒
Figure 106124591-A0202-12-0011-384
基、喹唑啉基、喹
Figure 106124591-A0202-12-0011-385
啉基、喹啉基、
Figure 106124591-A0202-12-0011-219
啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三
Figure 106124591-A0202-12-0011-386
基及噻吩基。
「硫酮」係指與飽和或不飽和(C3-C8)環狀或(C1-C8)非環狀基的碳原子相連之=S基團。
「亞碸」係指-S(O)-基團，其中硫原子係共價連接二個碳原子。
「碸」係指-S(O)2-基團，其中六價硫係經由雙鍵連接各二個氧原子且係另外經由單一共價鍵連接二個碳原子。
術語「化合物」係指化學實體，無論是固相、液相或氣相，且無論是粗混合物或經純化和分離。本發明之化合物可以各種異構物形式，以及一或多種互變異構物形式存在，包括單一互變異構物和互變異構物混合物二者。術語「異構物」希望係涵蓋所有本發明化合物之異構物形式，包括化合物之互變異構物形式。
某些文中所述的化合物可能具有不對稱中心且因此可以不同的鏡像異構物和非對映異構物形式存在。本發明化合物可為光學異構物或非對映異構物之形式。因此，本發明係涵蓋本發明化合物及其如文中所述之其光學異購物、非對映異構物及其混合物的用途，包括外消旋混合物。 本發明化合物之光學異構物可藉由已知的技術，例如不對稱合成、對掌層析或經由應用光學活性解析試劑之立體異構物的化學分離來取得。
除非另有指出，否則「立體異構物」係指一化合物之立體異構物其實質上無其他的化合物之立體異構物。因此，具有一個對掌中心之立體異構上純的化合物實質上將無相對的化合物之鏡像異構物。具有二個對掌中心之立體異構上純的化合物實質上係無化合物之其他非對映異構物。典型的立體異構上純化合物係包括大於約80%重量比的化合物之立體異構物及低於約20%重量比的化合物之其他非對映異構物，例如大於約90%重量比的化合物之一立體異構物及低於約10%重量比的化合物之另一立體異構物，或大於約95%重量比的化合物之一立體異構物及低於約5%重量比的化合物之另一立體異構物，或大於約97%重量比的化合物之一立體異構物及低於約3%重量比的化合物之另一立體異構物。
若在所描繪的結構和該結構命名之間有不一致，則以所描繪的結構為主。另外，若結構的立體化學或一部分的結構並未，例如以粗線或虛線指出，則此結構或部分結構係應理解為涵蓋其所有的立體異構物。在然而，某些案例中，當有一個以上的對掌中心存在時，結構和名稱可以單一的鏡像異構物來代表以幫助描述此相對的立體化學。熟習有機合成技術者應了解化合物是否可從用來將其分離之方法而分離成單一鏡像異構物。
在本說明書中，「醫藥上可接受鹽」為本發明化合物之醫藥上可接受的有機或無機酸或鹼鹽。代表性的醫藥上可接受鹽類包括，例如鹼金屬鹽類、鹼土金屬鹽類、水溶性和不溶於水鹽類，例如乙酸鹽、氨茋磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基二苯乙烯-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、 二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙醯酯月桂基硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥基乙醯胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚化物(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、異硫磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)(1,1-伸甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，雙羥萘酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽(subacetate)、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉明酸鹽(suramate)、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物以及戊酸鹽。醫藥上可接受鹽可在其結構中具有一個以上的帶電原子。在此一情況下，醫藥上可接受鹽可具有多個相對離子。因此，醫藥上可接受鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
術語「治療」係指改善或根除疾病或疾病之相關癥狀。在特定的實施例中，此等術語係指因將一或多種預防或治療劑投予患有此一疾病的病患而使疾病的擴散或惡化減至最小。在本發明內文中，術語「治療」亦指：(i)在哺乳動物中防止疾病或症狀發生，特別是當此哺乳動物有該症狀之傾向但尚未診斷出具有此症狀時；(ii)抑制疾病或症狀，亦即阻止其發展；(iii)減輕疾病或症狀，亦即使疾病或症狀復原；或(iv)減輕因疾病或症狀所產生的癥狀，亦即在無處理潛藏的疾病或症狀下減緩疼痛。如文中所用，術語「疾病」和「症狀」可交換使用或可不 同，其中特定的疾病或症狀可能不具有已知的病原體(所以尚未定出病因)且因此尚未認定為一種疾病而僅為一種不欲的症狀或癥候，其中大體上一系列的特定癥候已由臨床醫師鑑定出。
術語「調節」及其類似術語係指化合物增加或降低例如蛋白質激酶CK2或酪蛋白激酶2(CK2)之功能或活性的能力。各種形式的「調節」希望係涵蓋抑制、拮抗、部分拮抗、活化、致效及/或部份致效與CK2有關的活性。CK2抑制劑為結合、部分或完全阻斷刺激、降低、防止、延緩活化、失活、去敏化或下調訊號傳導之化合物。化合物調節CK2活性之能力可用適合的酵素分析或適合的細胞基礎分析來驗證。
「病患」或「對象」係包括動物，例如人類、牛、馬、綿羊、羔羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠。動物可為哺乳動物，例如非靈長類和靈長類(例如猴子和人類)。在一實施例中，病患為人類，例如人類嬰兒、孩童、青少年或成人。
術語「前藥」係指藥物的前驅物，其在投予病患後必須藉由代謝過程歷經化學轉化之後變成活性藥物之化合物。前藥通常為有用的因為在某些情況下其可能比母化合物更容易投藥。例如，其藉由口服給藥可能為生物可利用的而母化合物則否。前藥在醫藥組成物中亦可能具有優於母藥之增強的溶解性。一藥物藉由各種機制可轉變成母藥，例如酵素處理及代謝水解。前藥之典型的實例包括在活性化合物的功能基上具有生物上不安定保護基團的化合物。前藥包括可被氧化、還原、胺化、去胺化、羥基化、去羥基化、水解、脫水、烷基化、去烷基化、醯化、去醯化、磷酸化、去磷酸化而產生活性化合物之化合物。示例的式(I)化合物之前藥有酯類、乙醯胺和醯胺類。
本發明化合物
本發明一般係關於式(I)類所涵蓋之化合物：
Figure 106124591-A0202-12-0015-8
 或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類。
在一實施例中R1為烷基。在另外的實施例中R1為甲基。
在一實施例中R2為H。
在一實施例中Z為S(O)。在另外的實施例中Z為SO2。
在一實施例中R3基團獨立地為H、鹵素、OR5、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、環烷基、雜環基、N(C1-C8)烷基[(C1-C8)伸烷基]NHR5或N(C1-C8)烷基[(C1-C8)伸烷基]NR5R5。
在另外的實施例中R3基團獨立地為H、Cl、F、CN、OR5、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、環烷基或雜環基。
在另外的實施例中R3基團獨立地為H、Cl、F、CN、OR5、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、環丙烷或哌
Figure 106124591-A0202-12-0015-372
。
在一實施例中R4為H。
在一實施例中Ar為
Figure 106124591-A0202-12-0015-9
在一實施例中R5為(C1-C8)烷基或(C1-C8)伸烷基環烷基。在另外的實施例中R5為CH3、CHF2、CH2CH2NH2或甲基環丙烷。
在一實施例中R6為環烷基。在另外的實施例中R6為環丙烷。
在一實施例中式(I)化合物係選自(±)-5-((4-氯-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-氯-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(S)(+)-5-((4-氯-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(R)(-)-5-((4-氯-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-氟-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-氰基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(2-胺基乙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-氰基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-(2-胺基乙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-氯-3-((S-甲基磺醯亞胺基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(哌
Figure 106124591-A0202-12-0017-371
-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(胺基甲基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-((環丙基甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-甲氧基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(環丙基胺基)-5-((4-甲氧基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-(二氟甲氧基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(環丙基胺基)-5-((4-(二氟甲氧基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-((R)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-(2-胺基乙氧基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈鹽酸鹽， (±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-(3-羥基氮呾-1-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-((1-胺基環丙基)甲氧基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(S)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(2-胺基乙氧基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(氮呾-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-(二甲基胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(環丙基胺基)-5-((4-(二甲基胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-(環丙基(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-(氮呾-1-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-(1-(胺基甲基)環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(1-(胺基甲基)環丙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(3-胺基氮呾-1-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(3-胺基氮呾-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-(3-(胺基甲基)氮呾-1-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(3-(胺基甲基)氮呾-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-(氮呾-3-基(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(氮呾-3-基(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-6-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0019-365
-3-甲腈 單三氟乙酸鹽，6-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0019-366
-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0019-367
-7-甲腈單三氟乙酸鹽，2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0019-368
-7-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0019-369
-8-甲腈單三氟乙酸鹽，2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0019-370
-8-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈， (±)-7-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-((R,S)-1-胺基乙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(1-胺基環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-(E)-5-((4-(4-胺基丁-2-烯-2-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-((R,S)-哌啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-((R,S)-吡咯啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-((R,S)-4-胺基丁-2-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(((1-胺基環丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-(((1-胺基環丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-((2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈， (±)-7-((5-(胺基甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-氯-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(R,S)-5-((4-(4-胺基丁-2-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(2-胺基環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(2-(胺基甲基)環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(2-(2-胺基乙基)環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈 單三氟乙酸鹽，(±)-2-胺基-N-(4-((3-氰基-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)-N-甲基乙醯胺單三氟乙酸鹽7-(環丙基胺基)-5-((4-氟-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(哌
Figure 106124591-A0202-12-0021-364
-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-(胺基甲基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，7-(環丙基胺基)-5-((4-((環丙基甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(環丙基胺基)-5-((4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽， (R)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(R)-5-((4-(3-胺基哌啶-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(S)-5-((4-(3-胺基哌啶-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，7-(環丙基胺基)-5-((4-(3-羥基氮呾-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-((1-胺基環丙基)甲氧基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(環丙基(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈， (R,S)-5-((4-(1-胺基乙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-(1-胺基環丙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈 單三氟乙酸鹽，(E)-5-((4-(4-胺基丁-2-烯-2-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(R,S)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(哌啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，7-(環丙基胺基)-5-((4-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(R,S)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-((2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(S)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-((5-(胺基甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-氯-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(2-胺基環丙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-(2-(胺基甲基)環丙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽， 5-((4-(2-(2-胺基乙基)環丙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，及2-胺基-N-(4-((3-氰基-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-N-甲基乙醯胺單三氟乙酸鹽，或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接鹽。
本發明之式(I)化合物可藉由具有一或多個經具有不同原子量或質量數的原子取代經同位素標定。可併入式(I)化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯或碘之同位素。此等同位素之例證分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。這些放射性標定化合物可用於測量生物分布、組織濃度及運送的動力學及從生物組織的排泄，包括經投予此一標定化合物之對象。經標定的化合物亦可用於測定治療效用、作用位置或模式以及候選治療劑與藥理學重要標靶之結合親和力。特定的式(I)之放射活性標定化合物因此可用於藥物及/或組織分布研究。放射活性同位素氚，亦即3H，及碳-14，亦即14C，有鑑於其容易併入及偵測方法方便，就此目的為特別有用。
經較重的同位素，例如氘，亦即2H取代，因較佳的代謝穩定性而提供特定的治療利益，例如增加活體內含氘化合物的半衰期。以氘取代氫可降低治療效用所需之劑量，且因此在探查或臨床背景下為較佳的。
經正電子發射的同位素，例如11C、18F、15O和13N取代，係提供可用於正子射出斷層造影(PET)研究之本發明化合物的標記類似物，例如用於檢測基質受體佔有率。同位素標定的式(I)化合物一般可藉由熟習本係技術者習知的技術，或藉由類似該等如下文所列之製備和實例章節中描述的製程，使用適當的同位素標定試劑加以製備。
文中所揭示的本發明之實施例亦應涵蓋活體內式(I)化合物的代謝產物。此等產品可能主要係由於投予本發明化合物後酵素活性從， 例如氧化、還原、水解、醯胺化、酯化等過程所產生。因此，本發明係包括將此一化合物投予哺乳動物一段足以產生代謝產物的時間後，所產生的化合物，其為本發明化合物之酵素或非酵素活性的副產物。代謝產物，特別是醫藥活性代謝物典型地係藉由將一可偵測劑量的本發明放射性標定化合物投予一對象，例如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子或人類一段足夠的時間在此期間發生代謝，並從得自該接受放射性標定化合物之對象的尿液、血液或其他生物樣本分離代謝產物加以鑑定。
本發明亦提供式(I)化合物之醫藥上可接受鹽形式。本發明範圍係涵蓋藉由將醫藥上可接受酸或醫藥上可接受鹼與本發明化合物接觸所形成的酸及鹼加成鹽二者。
就此，「醫藥上可接受酸加成鹽」係指該等保留生物效用及游離鹼性質的鹽類，其並非生物上或其他不為所欲的，且其係與無機酸所形成的，例如，但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，及有機酸，例如，但不限於乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、天門冬胺酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己基胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸(pamoic acid)、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸和十一烯酸等。
同樣地，「醫藥上可接受鹼加成鹽」係指該等保留生物效用及游離酸性質的鹽類，其並非生物上或其他不為欲的。這些鹽類係藉由將 無機鹼加到游離酸中所製備。衍生自無機鹼的鹽類包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。較佳的無機鹽類為銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽類包括(但不限於)一級、二級和三級胺、經取代胺包括天然生成的經取代胺、環胺及鹼離子交換樹脂，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺(deanol)、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、苯乙苄胺(benethamine)、苯扎生(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼(theobromine)、三乙醇胺、胺丁三醇(tromethamine)、嘌呤、哌
Figure 106124591-A0202-12-0026-363
、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等之鹽類。特佳的有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼和咖啡因。
通常結晶係產生本發明化合物之溶劑化物。如文中所用，術語「溶劑化物」係指包括一或多個本發明化合物分子與一或多個溶劑分子之聚集物。溶劑可為水，在此情況下溶劑化物可為水合物。另一種選擇，溶劑可為有機溶劑。因此，本發明化合物可以水合物存在，包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等等，以及對應的溶劑化形式。本發明化合物可為真正的溶劑化物，而在其他的情況下，本發明化合物可僅僅保留外來水或為水與某些外來溶劑之混合物。
「立體異構物」係指由相同鍵鍵結的相同原子所構成，但具有無法互換的不同三維結構之化合物。本發明涵蓋各種立體異構物及其混合物並包括「鏡像異構物」，鏡像異構物係指二種立體異構物其分子彼此為不能重疊的鏡像。
本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類可含有一或多個不對稱中心且因此可產生鏡像異構物、非對映像異構物及其他立體異構物形式，其可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-，或就胺基酸為(D)-或(L)-。本發明 旨在包括所有此等可能的異構物以及其外消旋和光學純形式。光學活性(+)和(-)，(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-異構物可使用對掌合成組元或對掌試劑，或使用習用的技術，例如層析和部分結晶解析加以製備。用於製備/分離個別鏡像異構物之習用技術包括適合的光學純前驅物之對掌合成，或使用例如對掌高壓液相層析(HPLC)之外消旋物解析(或鹽或衍生物的外消旋物)。當文中所述的化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心，且除非另有指出，否則希望此等化合物係包括E和Z幾何異構物。同樣地，亦希望包括所有的互變異構形式。
術語「互變異構物」係指一質子從分子的一原子移動到相同分子的另一原子。
本發明化合物係使用習用的合成方法來合成，且更特言之係使用下列所述之通用方法。
醫藥調配物
在一實施例中，式(I)化合物係調配為醫藥上可接受組成物，其含有在此醫藥組成物投予哺乳動物後有效治療特定感所指疾病或症狀之式(I)化合物的量。本發明之醫藥組成物可包括式(I)化合物與醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑之組合。
就此方面，「醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑」係包括(不限於)任何經美國食品暨藥物管理局核准為人類或家養動物可接受之佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染劑/色劑、風味劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、胺定劑、等張劑、溶劑或乳化劑。
另外，「哺乳動物」包括人類和家畜，例如實驗動物和家養寵物(例如，貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔)及非馴養動物，例如野生動物等。
本發明之醫藥組成物可藉由將本發明化合物與適當的醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑組合來製備，並可調配成固體、半固體、液體或氣體形式的製備物，例如錠劑、膠囊、散劑、顆粒、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠、微球體和氣霧。投予此等醫藥組成物之典型路徑包括(不限於)口服、局部、經皮、吸入、非經腸、舌下、頰內、直腸、陰道和鼻內。術語非經腸如文中所用係包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。本發明之醫藥組成物係經調配而在組成物投予病患後得以讓包含在其內的活性成份為生物可利用的。投予一對象或病患之組成物係採一或多個劑量單位之形式，其中例如，錠劑可為單一劑量單位，及氣霧形式的本發明化合物之容器可含有許多劑量單位。製備此等劑型的實際方法已為熟習本項技術者所知或為顯見的；例如，參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。所欲投予的組成物無論如何將含有一治療上有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受鹽，供治療依照本發明教示中所指之疾病或症狀。
本發明之醫藥組成物可為固體或液體形式。在一方面，此載劑為微粒，所以組成物為，例如錠劑或散劑形式。載劑可為液體，而組成物則為，例如口服糖漿、可注射液體或氣霧，其可用於，例如吸入給藥。當希望用於口服給藥時，醫藥組成物較佳地為固體或液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液和凝膠形式係包括在文中所考量的液體或液體的形式內。
作為口服給藥之固體組成物，此醫藥組成物可調配成散劑、顆粒、壓製錠劑、藥丸、膠囊、口嚼膠、薄片或其類似形式。此一固體組成物典型地將含有一或多種惰性稀釋劑或可食用載劑。另外，可存有一或多種下列物質：黏著劑例如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑例如澱粉、乳糖或糊精，崩解劑例如藻酸、藻酸鈉、Primogel、玉米澱粉等；潤滑劑例如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑例如膠態二氧化矽；甜味劑例如蔗糖或糖精；調味劑例如椒薄荷、甲基水楊酸或柳橙調味；及調色劑。
當醫藥組成物為膠囊形式，例如明膠膠囊時，其除了上述類型的物質外可含有液體載劑，例如聚乙二醇或油。
醫藥組成物可為液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。此液體可用於口服給藥或以注射來遞送，為二種實例。當希望用於口服給藥時，較佳的組成物除了本發明化合物之外係含有一或多種甜味劑、防腐劑、染劑/色劑和風味促進劑。在希望以注射給藥的組成物中，可包括一或多種界面活性劑、防腐劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、安定劑及等張劑。
本發明之醫藥組成物，無論其為溶液、懸浮液或其他類似形式，可包括一或多種下列佐劑：無菌稀釋劑例如注射用水、食鹽水溶液，較佳地生理食鹽水、林格氏液(Ringer’s solution)、等張氯化鈉、不揮發油例如合成的單或二甘油酯，其可作為溶劑或懸浮媒劑，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑；抗細菌劑例如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑例如乙二胺四乙酸；緩衝劑例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽及用於調整滲性之試劑例如氯化鈉或右旋糖。非經腸製備物可封入由玻璃或塑膠所製之安瓶、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。生理食鹽水為較佳的佐劑。可注射之醫藥組成物最好為無菌的。
希望用於非經腸或口服給藥之本發明液體醫藥組成物應含有一定量的本發明化合物以便得到適合的劑量。
本發明之醫藥組成物可用於局部給藥，在此情況下載劑適當地可包括溶液、乳液、軟膏或凝膠基底。基底，例如可包括一或多種下列物質：礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油，稀釋劑例如水和酒精，及乳化劑和安定劑。增稠劑可存在供局部給藥的醫藥組成物中。若希望用於經皮給藥，則此組成物可包括經皮貼片或離子電滲裝置。
本發明之醫藥組成物可能希望，例如以栓劑形式用於直腸給藥，其將會在直腸中融化並釋放藥物。用於直腸給藥的組成物可含有油質基底作為無刺激性賦形劑。此等基底包括(不限於)羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本發明之醫藥組成物可包括各種修飾固體或液體劑型之物理形式的物質。例如，組成物可包括形成圍繞活性成份之膜殼的物質。形成膜殼的物質典型地為惰性，且可選自，例如糖、蟲膠和其他腸衣試劑。另一種選擇，活性成份可包封在明膠膠囊中。
固體或液體形式之本發明醫藥組成物可包括與本發明化合物結合之試劑並藉此幫助化合物之遞送。可以此能力作用之適合的試劑包括單株或多株抗體、蛋白或脂質體。
本發明之醫藥組成物可由作為氣霧給藥之劑量單位組成。術語氣霧係用來指各種範圍從膠體性質至加壓包所組成的系統。遞送可藉由液化或壓縮氣體或藉由分散活性成份的適合幫浦系統。本發明化合物之氣霧可用單一相、雙相或三相系統來遞送用以遞送活性成份。氣霧的遞送包括必要的容器、觸媒劑、閥、子容器等等，其係共同形成一個套組。熟習本項技術者，無需過度的實驗，可決定較佳的氣霧。
本發明之醫藥組成物可藉由醫藥技術中熟知的任何方法來製備。例如，希望以注射來給藥的醫藥組成物可藉由將本發明化合物與無菌蒸餾水混合而形成一溶液加以製備。可加入界面活性劑以幫助形成均勻的溶液或懸浮液。界面活性劑為與本發明化合物非共價相互作用之化合物，用以在水性遞送系統中幫助分散或均勻懸浮化合物。
在特定的實施例中，包括式(I)化合物的醫藥組成物係以在投予後足以抑制CK2活性之量投予一哺乳動物，且較佳地對哺乳動物具有可接受的毒性。式(I)化合物的CK2活性可由熟習本項技術者，例如，如下列實例中所述來測定。熟習本項技術者可容易地決定適當的濃度和劑量。
治療用途
本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類係以一治療上有效量來給藥，而治療上有效量將依照各種因子而變，包括所用的特定化合物之活性；化合物的代謝穩定性和作用效期；病患的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的模式和時間；排泄速率；藥物組合；特定病症或症狀的嚴重性；以及患者所經歷的治療。
「有效量」或「治療上有效量」係指本發明化合物之量，當投予哺乳動物時，係足以，如下所定義，有效治療哺乳動物(較佳地，人類)中CK2相關症狀或疾病。構成「治療上有效量」的發明化合物之量將依照化合物、症狀及其嚴重度、給藥方式及所治療哺乳動物之年齡而變，但可由具有本身知識相關或本揭示文相關之技術的一般技術者例行性決定。
本發明化合物或其醫藥上可接受鹽亦可在投予一或多種其他治療劑的同時、之前或之後給藥。此組合治療包括投予含有本發明化合物和一或多種另外活性劑之單一醫藥劑量調配物，以及投予本發明化合物和各活性劑本身分開的醫藥劑量調配物。例如，本發明化合物和其他的活 性劑可以單一口服劑量組成物，例如錠劑或膠囊共同投予病患，或以分開的口服劑量調配物投予各藥劑。當使用分開的劑量調配物時，本發明化合物及一或多種另外的活性劑基本上可在相同的時間，亦即同時，或於分開的錯開的時間，亦即先後給藥；組合治療請了解係包括所有此等療法。
在特定的實施例中，所揭示的化合物可用於抑制CK2活性，及/或可用於分析模型系統中CK2訊號傳遞活性，及/或用於防止、治療或改善與涉及CK2，較佳地一罹病的人類之疾病、病症或病理症狀相關的癥狀。抑制CK2活性之化合物將可用於防止、治療、改善或降低下列疾病之癥狀或進程：不受控制的細胞生長、增生及/或存活，不適當的細胞免疫反應或不適當的細胞發炎反應，或伴隨不受控制的細胞生長、增生及/或存活，不適當的細胞免疫反應或不適當的細胞發炎反應之疾病，特別是其中不受控制的細胞生長、增生及/或存活，不適當的細胞免疫反應或不適當的細胞發炎反應係由CK2所媒介，例如血液腫瘤、實體腫瘤、循環腫瘤及/或其轉移，包括骨髓增生性病症、白血病和骨髓化生不良症候群、惡性淋巴瘤，例如急性骨髓性(粒細胞)淋巴瘤(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴細胞(淋巴母細胞)白血病(ALL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性原發性骨髓纖維化、真性多紅血球症、原發性血小板過多症、骨髓化生、急性紅血球母細胞白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、髮細胞淋巴瘤、勃奇氏淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤、急性T-細胞白血病和T-細胞淋巴瘤、頭頸腫瘤，包括腦瘤和腦轉移，胸部腫瘤包括非小細胞和小細胞肺腫瘤，胃腸腫瘤，內分泌腫瘤、乳房和其他婦科腫瘤，泌尿腫瘤包括腎、膀胱和前列腺腫瘤，皮膚腫瘤和肉瘤及/或其轉移。
再者，本發明及其醫藥組成物為用於預防及/或治療細胞激素相關疾病之候選治療劑，例如發炎性疾病、疼痛、過敏或其他與促發炎細胞激素有關的症狀。與發炎和疼痛有關的示例症狀包括(不限於)胃酸逆流、 胃灼熱、乳糜瀉、慢性疼痛、失智症、慢性或急性發炎、糖尿病、乾眼症、水腫、肺氣腫、關節發炎例如慢性發炎性關節炎、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、骨關節炎、幼年類風濕關節炎、雷德氏症候群(Reiter’s syndrome)、類風濕創傷性關節炎、風疹性關節炎、急性滑囊炎和痛風關節炎；發炎性皮膚疾病例如曬傷、乾癬、紅皮症乾癬、膿皰型乾癬、濕疹性皮膚炎、急性或慢性移植物形成、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、蕁麻疹和硬皮病；胃腸道發炎例如發炎性腸疾病、克隆氏症(Crohn’s disease)和相關症狀、潰瘍性大腸炎、大腸炎和憩室炎；腎炎、輸卵管炎、卵巢炎、子宮內膜炎、脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡及相關病症、多發性硬化症、氣喘、腦膜炎、脊髓炎、腦脊髓炎、腦炎、靜脈炎、血栓性靜脈炎、呼吸疾病例如氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、敗血性休克、發炎性肺疾病和成人呼吸窘迫症候群及過敏性鼻炎；心內膜炎、骨髓炎、風濕熱、風濕性心包炎、風濕性心內膜炎、風濕性心肌炎、風濕性二尖瓣疾病、風濕性主動脈瓣膜病、前列腺炎、前列腺膀胱炎、脊椎關節病變僵直性脊椎炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽頭炎、多肌痛性風濕、肩肌腱炎或滑囊炎、痛風、假性痛風、血管炎、選自巨細胞性甲狀腺炎、淋巴球性甲狀腺炎、侵襲性纖維性甲狀腺炎、急性甲狀腺炎之甲狀腺發炎疾病；橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s syndrome)、川崎氏病(Kawasaki’s disease)、雷諾氏徵候群(Raynaud’s phenomenon)、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、神經發炎疾病、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹膜睫狀體炎、視神經炎、耳炎、淋巴結發炎、鼻咽炎、鼻竇炎、咽頭炎、扁桃腺炎、喉炎、會厭炎、支氣管炎、肺炎、口內炎、牙齦炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、膽結石、膽囊炎、腎小球腎炎、古帕斯捷氏症候群(goodpasture’s disease)、新月形腎小球腎炎、胰臟炎、子宮肌內膜炎、子宮肌炎、子宮炎、子宮頸炎、子宮頸內膜炎、外宮頸炎、宮旁組織炎、結核病、陰道炎、外陰炎、矽肺病、類肉瘤病、 肺塵埃沉著症、熱病(pyresis)、發炎性多關節病變、乾癬性關節炎、腸纖維化、支氣管擴張症和腸病性關節病變、胃腸炎、肝炎、高血壓、間質性膀胱炎、代謝症候群(X症候群)、肥胖症、骨質缺乏症、多囊性腎疾病、及第I型腎消耗病(NPHP)、骨質疏鬆、關島巴金森氏(Guam-Parkinson)失智症、核上麻痺、庫夫斯病(Kuf’s disease)、皮克氏病(Pick’s disease)，以及記憶障礙、腦缺血、精神分裂症、牙周病、多動脈炎、多軟骨炎、痙攣性大腸、全身性念珠菌病、尿道感染、發炎性癌症(例如發炎性乳癌)等等。
雖然發炎為這些疾病之聯合病變過程，但目前的治療僅處理疾病的癥狀而並未處理可能的發炎因素。本發明之組成物可用於治療及/或預防發炎性疾病及相關的併發症和病症。
因此，特定的實施例係關於用於有此需要的哺乳動物中治療CK2依賴症狀之方法，該方法係包括將一如上述之有效量的醫藥組成物(亦即包括任何一或多種式(I)化合物之醫藥組成)投予一哺乳動物。
如上所述，蛋白合成的失調為人類癌症中常見的事件。細胞生長、增生和細胞凋亡的關鍵調節因子為CK2，其活性為致腫瘤性的關鍵決定因數。CK2之抑制劑為用於治療細胞增生病症，例如癌症之適合的候選治療劑。廣泛的各種癌症，包括實體腫瘤、淋巴瘤和白血病可用文中所揭示之組成物和方法處理。可治療的癌症類型包括(但不限於)：乳房、前列腺和大腸之腺癌；所有形式的肺支氣管癌；骨髓性；黑色素瘤；肝癌；神經母細胞瘤、乳突瘤、胺前體攝取與脫羧細胞瘤、迷芽瘤、鰓瘤、惡性類癌症候群、類癌心臟病；及癌(例如，華克氏癌(Walker)、基底細胞癌、嗜鹼性鱗狀癌、布-皮二氏癌(Brown-Pearce)、腺管癌、艾利希氏腫瘤(Ehrlich tumor)、克雷布斯2(Krebs 2)、默克細胞癌、黏液癌、非小細胞肺癌、燕麥細胞癌、乳圖癌、硬癌、細支氣管癌、支氣管癌、磷狀細胞癌和移形上細胞癌)。可治療的另外類型的癌症包括：組織細胞病症；白血病；惡性組織 細胞病；霍奇金氏病；免疫增生性小腸疾病；非霍奇金氏淋巴瘤；T-細胞淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤、髮細胞淋巴瘤、勃奇氏淋巴瘤、漿細胞瘤；網狀內皮細胞增生症；黑色素瘤；軟骨母細胞瘤；軟骨瘤；軟骨肉瘤；纖維瘤；纖維肉瘤；巨細胞腫瘤；組織細胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；間皮瘤；黏液瘤；黏液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；脊索瘤；顱咽管瘤；無性細胞瘤；缺陷瘤；間質瘤；中腎瘤；肌肉瘤；造釉細胞瘤；牙骨質瘤；齒瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；滋養細胞腫瘤。
使用本發明化合物可治療的其他癌症包括(不限於)腺癌；膽管瘤；膽酯瘤；圓柱瘤；囊腺癌；囊腺瘤；顆粒細胞瘤；兩性母細胞瘤；肝癌；乳突狀汗腺瘤；胰島細胞腫瘤；萊迪希細胞瘤；乳突瘤；支持細胞瘤；卵囊膜細胞瘤；平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；肌母細胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；橫紋肌瘤；橫紋肌肉瘤；室管膜瘤；膠質母細胞瘤；膠質瘤；髓母細胞瘤；腦膜瘤；神經鞘瘤；神經母細胞瘤；神經上皮瘤；神經纖維瘤；神經瘤；副神經節瘤；非嗜鉻性副神經節瘤。
在一實施例中本發明化合物為用於治療癌症之候選治療劑，癌症例如血管角化瘤；血管性類淋巴增生合併嗜伊紅血球增多；硬化性血管瘤；血管瘤症；血管球瘤；血管內皮瘤；血管瘤；血管外皮細胞瘤；血管肉瘤；淋巴管瘤；淋巴管肌瘤；淋巴管肉瘤；松果體瘤；癌肉瘤；軟骨肉瘤；葉狀囊肉瘤；纖維肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白血病性肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤；肌肉瘤；粘液肉瘤；卵巢癌；橫紋肌肉瘤；肉瘤；腫瘤；神經纖維瘤；及子宮頸非典型增生。
在一特別的實施例中，本揭示文係提供治療大腸癌、胃癌、甲狀腺癌、類癌、白血病、胰臟癌、黑色素瘤、多發性黑色素瘤、腦癌、CNS癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌或乳癌之方法。「腦癌」類別之例證有膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤、髓母細胞瘤、腦膜瘤和其他與腦癌轉移有關 的疾病症狀。根據此一方法，一有效量之至少一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽可投予經診斷患有細胞增生疾病，例如癌症之對象。另一種選擇，包括至少一種式I化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽之醫藥組成物可投予經診斷患有癌症之對象。
在特定的實施例中，本發明之化合物係與其他習用的癌症治療，例如放射治療或手術聯合投予癌症患者。放射治療已為本項技術所熟知並包括X-光治療，例如γ-照射和放射性醫藥治療。
在特定的實施例中，本發明CK2抑制化合物係與至少一抗癌劑一起始使用。抗癌劑包括化療藥物。化療劑包括(但不限於)染色質功能之抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、微管抑制藥物、DNA損傷劑、抗代謝物(例如葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和糖修飾類似物)、DNA合成抑制劑、DNA交互作用劑(例如插入劑)和DNA修復抑制劑。
亦涵蓋投予一或多種文中所提供的CK2抑制化合物與一或多種另外的化療劑之組合。此組合可先後給藥，其中以一試劑進行治療之後再以第二試劑治療。另一種選擇，可同時給藥，其中二或多種藥劑之治療係同時發生。先後給藥可在第一治療完成後在第二治療開始之前於一合理的時間內給藥。多藥劑給藥可以相同的每日劑量或以分開的劑量同時進行。
在特定的實施例中，另外的化療劑可包括為抗癌劑之另外的化合物、抗體或蛋白。此等抗癌劑包括，但不限於烷化劑(包括，但不限於環磷醯胺(cyclophosphamide)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法崙(melphalan))，蒽環類(包括，但不限於道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、艾黴素(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、戊柔比星(valrubicin))，細胞架構破壞劑(包括，但不限於紫杉醇列如太平洋紫杉醇(pPaclitaxel)和歐洲紫杉醇(docetaxel))，埃 坡黴素(epothilone)，組織蛋白去乙醯酶抑制劑(包括，但不限於伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin))，拓樸異構酶II抑制劑(包括，但不限於依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、他氟泊苷(tafluposide))，激酶抑制劑(包括，但不限於硼替佐米(bortezomib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、維莫德吉(vismodegib))，單株抗體(包括，但不限於貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、伊匹單抗(ipilimumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab))，核苷酸類似物和前驅物類似物(包括，但不限於氮胞苷(azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、卡培他賓(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氧氟尿苷(doxifluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他賓(gemcitabine)、羥基尿素、硫醇嘌呤(mercaptopurine)、氨甲蝶呤(methotrexate)及硫鳥嘌呤(thioguanine))，勝肽抗生素(包括，但不限於博來黴素(b1eomycin)、放線菌素(actinomycin))，鉑基底試劑(包括，但不限於卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、草酸鉑(oxaliplatin))，類維生素A((維A酸tretinoin)、(阿利維A酸(alitretinoin)、貝沙羅汀(bexarotene))及長春鹼和衍生物(包括，但不限於長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)和長春瑞濱(vinorelbine))。在特定的實施例中，評估與本發明CK2抑制劑組合之抗癌劑係包括DNA損傷劑(包括，但不限於5-FU、氟達拉濱(fludarabine)、吉西他賓、順鉑、阿黴素)，激酶抑制劑(包括，但不限於曲美替尼(trametinib)、厄洛替尼、舒尼替尼(sunitinib))，微管蛋白抑制劑和安定劑(包括，但不限於長春花鹼和太平洋紫杉醇)，mTOR抑制劑(包括，但不限於雷帕黴素(rapamycins))，及蛋白酶體抑制劑(包括，但不限於硼替佐米)。
在特定的實施例中，此另外的化療劑可包括強化及/或緩解抗癌藥物副作用之另外的化合物、抗體或蛋白。在特定的實施例中，此等 另外的化療劑因此係包括(但不限於)抗血管新生、抗嘔吐劑等。在特定的實施例中，此等另外的化療劑係包括(但不限於)例如促紅血球生成素等試劑。
在特定的實施例中，本發明之CK2抑制劑係以相同的調配物或分開的調配物同時使用，或與另外的試劑作為組合治療療法的部分先後使用。
本發明化合物、其對應的鹽類和醫藥上可接受組成物為用於治療腦相關病症之候選治療劑，該病症係包括(不限於)自閉症、X染色體脆折症、帕金森氏症和阿茲海默症。治療係藉由投予需要此治療之對象式I化合物、其醫藥上可接受鹽形式或式(I)化合物或其鹽的醫藥組成物來進行。
本發明亦支持本發明化合物或本發明化合物之醫藥上可接受調配物作為CK2活性抑制劑之用途。此抑制係藉由將表現CK2的細胞與一化合物或醫藥上可接受調配物接觸來進行，藉以降低或抑制CK2活性，而於有此需要之哺乳動物中提供對CK2依賴症狀之治療效用。
式(I)或式(I)化合物之組成物的治療上有效劑量一般而言範圍係從約1至2000mg/天，從約10至約1000mg/天，從約10至約500mg/天，從約10至約250mg/天，從約10至約100mg/day，或從約10至約50mg/天。治療上有效劑量可以單劑或多劑來給藥。然而，應了解，本發明化合物對於特定病患之特定劑量將依照各種因素而定，例如年齡、性別、體重、一般健康狀況、飲食、所治療病患之個別反應、給藥時間、所治療疾病的嚴重性、施用特定化合物的活性、劑型、施用模式和伴隨醫藥。就一特定狀況的治療上有效劑量可容易地藉由例行的實驗來決定且係在一般臨床醫師或醫師之技術和判斷內。在任何情況下，化合物或組成物將以病患獨特的狀況為基礎而得以遞送治療上有效劑量之劑量或方式來給藥。
CK2亦顯示在動脈粥樣硬化的發病機制上扮演一角，且可藉由維持層流剪切應力防止動脈粥樣化形成。CK2在血管形成中扮演一角，且已顯示媒介缺氧引發的去乙醯酶活化(HDAC)。CK2亦涉及與骨骼肌和骨組織有關的疾病，包括，例如心肌細胞肥大、心衰竭、胰島素訊號傳遞障礙和胰島素阻抗、低磷酸鹽血症及骨基質礦化不足。
因此，在一方面本發明係提供治療各個此等症狀之方法，其包括投予需要此治療的對象一有效量的CK2抑制劑，例如，如文中所述之式(I)化合物。
本發明部分亦關於調節一對象中免疫反應之方法，及用於治療與一對象中免疫反應異常有關的症狀之方法。因此，係提供用於測定文中之化合物是否調節免疫反應之反應，其係包括將一系統與一有效量之文中所述的化合物接觸供調節(或抑制)免疫反應或與免疫反應有關的訊號。與免疫調節活性有關的訊號包括，例如刺激T-醯胞增生、抑制或引發細胞激素，包括。例如介白素、干擾素-γ及TNF。評估免疫調節活性的方法已為本項技術所知。
通用合成流程
式(I)化合物係根據下列方法所製備：
Figure 106124591-A0202-12-0039-10
 其中Ar係如前述所定義；Lv為一離去基團，例如鹵素、S(O)nR’和OSO2R”；n=0、1或2；R’=烷基或芳基；R”=CH3、Ph、CF3；及R1、R2、R3和Z係如前述所定義。特言之，係將中間物(II)和中間物(III)暴露於親核性芳香 取代(SNAr)或經由碳-氮金屬催化，交叉催化反應最常見係以均相Pd催化劑和膦配體來進行。無論何時若需要，則將產物(IV)進一步修飾，產生式(I)化合物。
實例
除非在實例中另有指出，否則所有的合成化學係在標準實驗室玻璃器皿中進行。市售試劑係按原樣使用。微波反應係在Biotage Initiator中使用儀器軟體控制加熱時間和壓力來進行。分析性LC/MS係在帶有Shimadzu LC-10AD VP LC和Shimadzu SPD-10A UV-Vis偵測器之API 150EX，或帶有可變波長偵測器之Agilent 1200系統及Agilent 6140單個四極桿質譜儀，交替陽離子和陰離子掃描來進行。滯留時間係從選取的220nm UV層析圖來測定。對掌性HPLC係於帶有可變波長偵測器之Knauer Smartline製備式HPLC系統上進行。滯留時間係從選取的210nm和300nm UV層析圖來測定。1H NMR係在Bruker Avance 300上以300MHz或400上以400MHz或Bruker Avance DRX-500上或AV-500以500MHz來進行。就複雜的分裂模式，表觀分裂為平面。分析式薄層層析係在矽氧上進行(Macherey-Nagel ALUGRAM Xtra SIL G,0.2mm,UV254指示器)並於UV光下顯像。矽膠層析係以手動進行，或以Isco CombiFlash進行梯度溶離。熔點係使用Büchi B-540熔點裝置來收集。
實例1 (±)-5-((4-氯-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 1)
Figure 106124591-A0202-12-0041-12
用於合成此實例之苯胺係使用如下述之二種不同的方法所合成。
製備5-氯-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈[1356564-11-8]係描述於Dowling等人(ACS Med.Chem.Lett.(2012)3(4)：278-283；ibid.(2013)4(8)：800-805)及WO2013/144532之文獻中。
5,7-二羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure 106124591-A0202-12-0041-14
於3-胺基-1H-吡唑-4-甲腈(16.5g,0.15mol)和丙二酸二乙酯(24.5g,0.153mol)溶於乙醇(660mL)混合物中於氮氣壓下加入乙醇鈉(26g,0.382mol)。將反應混合物於100℃攪拌3天。冷卻至室溫後，將反應混合物以HCl水溶液(12N)酸化至pH 2。將生成的整個混合物於減壓下濃縮，得到灰色固體，將其以PE清洗並進一步真空乾燥，得到粗的標題化合物(48g，含有NaCl等)。將粗產物直接用於下個反應。
5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure 106124591-A0202-12-0041-17
於以冰浴冷卻之5,7-二羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(在上個步驟所得來)溶於POCl3(250g)的混合物中，緩慢加入N,N-二乙基苯胺(24g,1.1eq)。將生成的混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後於115℃攪拌至隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮，移除大部分的POCl3。將殘餘物倒 入冰水(600mL)中，以EA(400mL x 3)萃取。將組合的萃取液以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，濃縮得到粗產物，將其置於矽膠管柱上層析(以PE：EA=10：1,5：1,3：1,1：1溶離)得到標題化合物為淡黃色固體(16.5g,51.6%二個步驟)。
5-氯-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure 106124591-A0202-12-0042-188
於5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(1000mg,4.69mmol)之50mL的i-PrOH溶液中加入Et3N(950mg,9.4mmol)和環丙胺(540mg,9.4mmol)。將反應混合物於r.t攪拌4h。將混合物濃縮以移除大部分的溶劑並將殘餘物與DCM(200mL)混合，以水(50mL x 2)、鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，並濃縮，得到粗產物，將其於矽膠管柱上純化。將得到的所欲產物進一步以小量的DCM滴定，得到標題化合物為灰白色固體(878mg,80%)。
5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(環丙基)胺甲酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0042-21
於5-氯-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(549mg,2.35mmol)之DCM(20mL)溶液中加入(Boc)2O(2.0g,9.4mmol)、Et3N(0.7g,7.0mmol)和DMAP(72mg,0.586mmol)。將反應混合物於35℃攪拌2h。TLC顯示反應完成。將反應混合物以DCM(100mL)稀釋，以水(50mL)、鹽水(50mL)清洗，以Na2SO4乾燥，並濃縮得到粗產物，將其置於矽膠管柱上純化(以PE：EA=10：1至3：1溶離)，得到標題化合物為白色固體(614mg,78.5%)。LCMS：98%,tR=1.771min,m/z=234[M+H-Boc]+ 1H NMR(300MHz，氯 仿-d)δ 8.34(s,1H),6.92(s,1H),3.24(tt,J=7.0,3.7Hz,1H),1.41(s,9H),0.95-0.85(m,2H),0.66-0.57(m,2H).
(2-氯-5-硝基苯基)甲醇
Figure 106124591-A0202-12-0043-22
於以冰水浴冷卻之2-氯-5-硝基苯甲醛(20g,108mmol)的MeOH：THF(10：1,220mL)溶液中分次加入硼氫化鈉(8.0g,216mmol)。添加完成後，將生成的反應混合物於室溫下攪拌1小時。以旋轉蒸發移除溶劑並將殘餘物小心地與水(150mL)混合。以EA(200mL x2)萃取水性混合物。將組合的萃取液以鹽水(100mL x2)清洗，以Na2SO4乾燥，及濃縮得到標題化合物(20.2g，產率100%)為白色固體，將其直接用於下個反應。
2-(溴甲基)-1-氯-4-硝基苯
Figure 106124591-A0202-12-0043-23
於(2-氯-5-硝基苯基)甲醇(5.0g,26.93mmol)及Ph3P(10.58g,40.4mmol,1.5eq.)之DCM(120mL)溶液中於0℃緩慢加入NBS(9.58g,53.86mmol,2eq.)。將反應混合物於0℃攪拌2h。將反應混合物以DCM(100mL)稀釋，以水(100mL x2)、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮得到粗產物，然後將其於矽膠管柱上純化(以PE：EA=100：1至80：1溶離)，得到標題化合物為淡黃色固體(6.5g，產率=96%).
(2-氯-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷
Figure 106124591-A0202-12-0043-24
於以冰浴冷卻之2-(溴甲基)-1-氯-4-硝基苯(6.5g,25.94mmol)溶於MeOH(100mL)的混合物中於氬氣壓下加入NaSMe(2.0g,28.5mmol,1.1eq.)。將反應混合物於0℃至室溫攪拌至隔夜。以旋轉蒸發(rotovap)移除大部分的甲醇後，將殘餘物溶於EtOAc(150mL)並將生成的混合物以水 (50mL x2)、鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，並濃縮得到粗產物，將其於矽膠管柱上純化(以100%己烷至5% EtOAc/95%己烷溶離)，得到標題化合物為淡黃色油狀物，其於靜置後固化(5.5g，產率=95%)。
(± )-1-氯-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯
Figure 106124591-A0202-12-0044-191
於以冰浴冷卻的(2-氯-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(2.17g,10mmol)之DCM(20mL)溶液中加入MCPBA(77%,2.23g,10mmol,1.0eq.)。將反應混合物於室溫攪拌至隔夜。將混合物以EtOAc(80mL)稀釋，以1N的NaOH水溶液(15mL)、水、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)，及蒸發得到粗產物，然後將其於矽膠管柱上純化(以己烷/EtOAc 3/1至1/2溶離)，得到標題化合物為白色固體(1.82g，產率=78%)。
(± )-4-氯-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺
Figure 106124591-A0202-12-0044-193
將(±)-1-氯-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯的硝基基團如用於合成實例5中(±)-4-氟-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺所述，進行還原。
(±)-5-(4-氯-3-(甲基亞磺醯基甲基)苯基胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 1)
Figure 106124591-A0202-12-0044-27
於5-氯-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(252mg,1.08mmol)、(±)-4-氯-3-(甲基亞磺醯基甲基)苯胺(220mg,1.08mmol)、Cs2CO3(703mg,2.16mmol)和BINAP(67mg,0.108mmol)溶於無水NMP(8mL)的混合物中於氮氣壓下加入Pd2(dba)3(51mg,0.065mmol)。將反應混合物於150℃攪拌2.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物與EtOAc(20mL) 混合，以水、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗產物然後於矽膠管柱上純化(以DCM：MeOH=20：1溶離)，得到標題化合物為灰白色固體(195mg,40%產率)。ES+,m/z 401.3[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ 9.85(s,1H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.87(dd,J=8.8,2.4Hz,1 H),7.74(d,J=2.4Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),6.01(s,1H),4.23(d,J=12.8Hz,2H),4.07(d,J=12.8Hz,2H),2.62(s,3H),2.59-2.63(m,1H),0.83-0.80(m,2H),0.74-0.71(m,2H).
實例2 5-((4-氯-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 2)
Figure 106124591-A0202-12-0045-28
(4-氯-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0045-29
於(4-氯-3-((甲基硫基)甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯(0.3g,0.99mmol)之DCM(30mL)溶液中於0℃緩慢加入85%的MCPBA(0.4g,1.98mmol)。將反應混合物於r.t攪拌1小時。將反應混合物以DCM(50mL)稀釋並將生成的混合物以NaOH水溶液(1N,10mL)、水(50mL)、鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，並濃縮得到粗產物，將其於矽膠管柱上純化(以DCM/EA=50/1溶離)，得到標題化合物為白色固體(320mg,97%產率)。
4-氯-3-((甲基磺醯基)甲基)苯胺
Figure 106124591-A0202-12-0045-30
將(4-氯-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯(300mg)溶於20%的TFA之DCM(5mL)混合物於室溫下攪拌5小時。將混合物以DCM(30mL)稀釋，以NaOH水溶液(1N,20mL)、水、鹽水清洗，，以Na2SO4乾燥並濃縮，得到標題化合物為淡黃色固體(180mg,87%產率)。
5-((4-氯-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 2)
Figure 106124591-A0202-12-0046-32
於5-氯-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(135mg,0.58mmol，參見實例1)、4-氯-3-((甲基磺醯基)甲基)苯胺(127mg,0.58mmol)、Cs2CO3(264mg,0.81mmol)和BINAP(36mg,0.058mmol)溶於NMP(6mL)的混合物中，於氮氣壓下加入Pd2(dba)3(45mg,0.058mmol)。將反應混合物於130℃攪拌2小時。將反應混合物以乙酸乙酯(100mL)稀釋，並將生成的混合物以水、鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮，得到深色殘於物，將其於矽膠管柱上純化(以DCM/MeOH=10/1溶離)，得到標題化合物為灰白色固體(130mg，產率54%)。ES+,m/z 417.1[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ 9.88(s,1H),8.38(s,1H),8.29(s,1H),7.95(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),6.03(s,1H),4.62(s,2H),3.05(s,3H),2.62(m,1H),0.83-0.81(m,2H),0.73-0.71(m,2H).
實例3 ( S)(+)-5-((4-氯-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 3)
Figure 106124591-A0202-12-0047-33
實例4 ( R)(-)-5-((4-氯-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 4)
Figure 106124591-A0202-12-0047-194
於5-氯-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(982mg,4.21mmol，參見實例1)、4-氯-3-(甲基亞磺醯基甲基)苯胺(1.123g,5.53mmol)、碳酸銫(3.132g,9.61mmol)和2,2'-雙(聯苯膦基)-1,1'-二萘基(300mg,0.482mmol)溶於無水N-甲基吡咯啶酮(18mL)的混合物中於氮氣下加入叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(227mg,0.248mmol)。將反應混合物於150℃攪拌2.5h。將反應混合物冷卻至室溫並以水(36mL)稀釋。收集沉澱並以水和N-甲基吡咯啶酮(2：1 v/v,6mL)的混合物清洗混合物。以水(2 x 6mL)和乙醚(2 x 6mL)清洗固體並風乾。將粗產物以梯度矽膠管柱層析以二氯甲烷：甲醇(20：1→10：1)溶離純化，得到外消旋標題化合物為灰白色固體(1.19g,71%)。
以下列對掌製備式HPLC技術分離鏡像異構物：
分析式LC/MS法：
HPLC管柱：Kinetex,2.6μm,C18,50 x 2.1mm，保持在40℃.
HPLC梯度：1.0mL/min,95：5：0.1水：乙腈：甲酸至5：95：0.1水：乙腈：甲酸於2.0min內，保持0.5min。
分析式對掌HPLC法：
HPLC管柱：Daicel CHIRALPAK T101管柱，20μm,4.6 x 250mm，保持在環境溫度。
HPLC溶離劑：0.5mL/min,95：5甲醇：乙腈。
製備式對掌HPLC法：
HPLC管柱：Daicel CHIRALPAK T101管柱，20μm,50 x 500mm，保持在環境溫度。
HPLC溶離劑：25mL/min,95：5甲醇：乙腈。
蒸發含有S-鏡像異構物的溶離份並將殘餘物以乙酸乙酯(10mL)濕磨，得到(S)(+)-5-(4-氯-3-(甲基亞磺醯基甲基)苯基胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈或Cpd 3(240mg,14%)為棕褐色固體。LCMS：96%,tR=1.514min,m/z=401[M+H]+ 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.86(s,1H),8.38(s,1H),8.33-8.27(m,1H),7.87(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.74(d,J=2.6Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),6.01(s,1H),4.24(d,J=12.9Hz,1H),4.07(d,J=12.8Hz,1H),2.69-2.57(m,1H).2.62(s,3H),0.89-0.77(m,2H),0.77-0.64(m,2H).旋光度：
Figure 106124591-A0202-12-0048-395
+73°(c 0.1,DMF)。ee：100%
蒸發含有R-鏡像異構物的溶離份並將殘餘物以乙酸乙酯(10mL)濕磨。將產物溶於回流的乙酸(2mL)並於溶液中加入炭(20mg)。將混合物過濾並以乙酸(2 x 100μL)清洗固體。於濾液中小心地加入水(2.2mL)。收集沉澱並以乙酸：水(1：1 v/v,0.5mL)之混合物及以水(3 x 3mL)清洗。將產物於乾燥器中以70℃乾燥16h，得到(R)(-)-5-(4-氯-3-(甲基亞磺醯基甲基)苯基胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(153mg,9%)為棕褐色固體。LCMS：99%,tR=1.512min,m/z=401[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.85(s,1H),8.38(s,1H),8.30(d,J=2.0Hz,1H),7.86(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.74(d,J=2.7Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),6.01(s,1H),4.24(d,J=12.8Hz,1H),4.07(d,J=12.8Hz,1H),2.65-2.58(m,1H),2.62(s,3H),0.87-0.79(m,2H),0.75-0.69(m,2H)。旋光度：
Figure 106124591-A0202-12-0049-394
-70°(c 0.1,DMF).ee：99.3%.
實例5 (±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-氟-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 5)
Figure 106124591-A0202-12-0049-39
(± )-4-氟-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺
Figure 106124591-A0202-12-0049-42
將(±)-1-氟-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯(0.71g,3.27mmol)、鐵粉(0.915g,16.36mmol,5eq.及氯化銨(0.875g,16.36mmol,5eq)溶於70%乙醇水溶液(15mL)的混合物於氬氣下回流5小時。TLC顯示起始物消失。將反應冷卻製室溫。過濾固體並將濾液濃縮至乾。將殘餘物載入矽膠管柱上以DCM/MeOH(95/5至9/1)溶離，得到標題化合物為淡黃色油狀物(543mg,88.8%產率)。
(±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-氟-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 5)
此化合物的合成係如實例1中所述由5-氯-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈和(±)-4-氟-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺所製備。ES+,m/z 385.4[M+1],407.3[M+23]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.73(s, 1H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.60(dd,J=6.5,2.5Hz,1H),7.25(dd,J=9.0,9.5Hz,1H),5.97(s,1H),4.16(d,J=13.0Hz,1H),3.98(d,J=13.0Hz,1H),2.60(m 1H),2.57(s,3H),0.83-0.80(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
實例6 (±)-5-((4-氰基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯甲腈(Cpd 6)
Figure 106124591-A0202-12-0050-44
2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯甲腈
Figure 106124591-A0202-12-0050-195
於(2-溴-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(976mg,3.7mmol)、Zn(CN)2(875mg,7.4mmol,2eq.)溶於無水NMP(10mL)的混合物中於氬氣壓下加入Pd(Ph3P)4(430mg,0.1eq)。將反應混合物於100℃攪拌至隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc(100mL)稀釋。將固體濾出。以水(30mL x 2)、鹽水清洗率液，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到深色油狀殘餘物，將其於矽膠管柱上純化[以100%己烷至己烷/EtOAc(95/5)溶離]，得到所欲產物(650mg,83.9%產率)。
(± )-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯甲腈
Figure 106124591-A0202-12-0050-47
於1-溴-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯(1.0g,3.6mmol)、Zn(CN)2(850mg,7.2mmol,2eq.)溶於無水NMP(10mL)的混合物中於氬氣壓下加入Pd(Ph3P)4(400mg,0.1eq)。將反應混合物於100℃攪拌至隔夜。冷 卻至室溫後，將反應混合物以EtOAc(100mL)稀釋並將生成的混合物過濾得到固體。將濾液以水(30mL x 2)、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到殘餘物，將其於矽膠管柱上純化(以己烷/EtOAc(3/1)至100% EtOAc溶離)得到所欲產物為棕色固體(750mg,93%產率)。
(± )-4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯甲腈
Figure 106124591-A0202-12-0051-48
將(±)-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯甲腈如用於合成實例5中(±)-4-氟-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺所述，進行還原。
(± )-5-((4-氰基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
此化合物的合成係如實例1中所述由5-氯-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈和(±)-4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯甲腈所製備。ES+,m/z 392.3(M+1),414.5[M+23]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 10.23(s,1H),8.46(s,1H),8.43(s,1H),8.08(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),6.10(s,1H),4.31(d,J=13.0Hz,1H),4.08(d,J=13.0Hz,1H),2.63(s,3H),2.64-2.62(m,1H),0.86-0.82(m,2H),0.75-0.72(m,2H).
實例7 (±)-5-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 7)
Figure 106124591-A0202-12-0051-49
(± )-(2-(甲基(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0052-50
將(±)-1-氟-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯(742mg,2.83mmol)、(2-(甲基胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯(591mg,3.4mmol,1.2eq)和碳酸鉀(586mg,4.25mmol,1.5eq.)溶於DMF(6mL)中之混合物於95℃加熱至隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc(100mL)稀釋。將混合物以水(30mL x 2)、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化[以DCM至2% MeOH/DCM溶離]得到標題化合物為油狀產物(1.0g,95%產率)。
(± )-(2-((4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0052-197
將(±)-(2-(甲基(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯的硝基基團如用於合成實例5中(±)-4-氟-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺所述，進行還原。
(± )-(5-((4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0052-52
於(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯(490mg,1.47mmol)、(±)-(2-((4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯(500mg,1.46mmol,1eq.)、Cs2CO3(960mg,2.94mmol,2eq.)和BINAP(90mg,0.14mmol,0.1eq)溶於無水NMP(12mL) 的混合物中於氬氣壓下加入Pd2(dba)3(135mg,0.14mmol,0.1eq.)。將反應混合物於135℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，將反應混合物與EtOAc(100mL)混合，以水、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化(以DCM至2% MeOH/DCM溶離)，及以製備式-TLC(5% MeOH/EtOAc)純化，得到標題化合物為灰白色固體(282mg,30.3%產率)。ES+,m/z 639.5[M+1].
(± )-5-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽
Figure 106124591-A0202-12-0053-53
將(±)-(5-((4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯(75mg,0.117mmol)於1.6mL 20% TFA/DCM(v/v)中的混合物於0℃至r.t攪拌三小時。將反應混合物於減壓下濃縮得到一殘餘物，將其溶於5mL的甲醇/EtOAc(1/10)，並再次蒸發至乾。僅將殘餘物再次溶於EtOAc並於減壓下濃縮。將最終的殘餘物以EtOAc/己烷(1/4)處理。過濾收集固體並以高真空乾燥至隔夜，得到標題產物為灰白色固體(43mg，產率66%)。1H NMR於DMSO-d 6中確認該產物為單TFA鹽。ES+,m/z 439.7[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.71(s,1H),8.35(s,1H),8.23(s,1H),7.82(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.68(brs,3H),7.63(d,J=2.5Hz,1H),7.31(d,J=9.0Hz,1H),5.98(s,1H),4.24(d,J=13.0Hz,1H),4.20(d,J=13.0Hz,1H),3.15-3.12(m,1H),3.10-3.08(m,1H),2.95-2.93(m,1H),2.89-2.86(m,1H),2.71(s,3H),2.60(m,1H),2.56(s,3H),0.82-0.80(m,2H),0.73-0.70(m,1H).
實例8 (±)-5-((4-(2-胺基乙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 8)
Figure 106124591-A0202-12-0054-54
(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯乙基)胺甲酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0054-55
於(2-溴-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(1.0g,3.98mmol)、N-[2-(三氟硼氫基(boranuidyl))乙基]胺甲酸第三丁酯鉀(950mg,3.62mmol,1.0eq.)、碳酸鉀(2.0g,14.5mmol,4.0eq.)溶於甲苯/水(18mL/6mL)的混合物中於氬氣下加入PddppfCl2(180mg,0.245mmol,0.07eq.)。將生成的反應混合物於100℃攪拌至隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc(120mL)稀釋，並將混合物以水(30mL x 2)、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到一殘餘物，將其於矽膠管柱上純化[以己烷/EtOAc(10/1至5/1)溶離]得到所欲產物為淡黃色固體(626mg,48%產率)。
(± )-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯乙基)胺甲酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0054-56
於(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯乙基)胺甲酸第三丁酯(626mg,1.92mmol)之DCM(15mL)溶液中於0℃加入MCPBA(77%,350mg,1.05eq.)。將反應混合物於0℃室溫攪拌至隔夜。將混合物以稀釋DCM(100mL)，以2N的NaOH水溶液(10mL)、水(20mL)、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4) 並濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上純化(以100% EtOAc溶離)，得到標題化合物為泡沫固體(580mg,88%產率)。
(± )-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯乙基)胺甲酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0055-57
如用於合成實例5中(±)-4-氟-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺所述，進行硝基基團還原。
(± )-5-((4-(2-胺基乙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽
此化合物係以類似實例7中所述之方法，由(±)-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯乙基)胺甲酸第三酯及(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三酯以二步驟所製備。ES+,m/z 410.5[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.75(s,1H),8.36(s,1H),8.25(s,1H),7.85-7.75(m,4H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.26(d,J=8.5Hz,1H),6.00(s,1H),4.19(d,J=13.0Hz,1H),4.05(d,J=13.0Hz,1H),3.05-2.95(m,2H),2.92(t,J=8.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.60(m,1H),0.82-0.80(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
實例9 5-((4-氰基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 9)
Figure 106124591-A0202-12-0055-58
此化合物係以類似實例6中所述之方法，由5-氯-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈和4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯甲腈所製 備。ES-,m/z 407；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ 10.25(s,1H),8.47(s,1H),8.44(s,1H),8.17(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.87(d,J=9.0Hz,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),6.10(s,1H),4.66(s,2H),3.12(s,3H),2.64(m,1H),0.85-0.82(m,2H),0.75-0.72(m,2H).
實例10 5-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 10)
Figure 106124591-A0202-12-0056-59
此化合物係如實例7中所述，由(±)-(5-((4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯於20% TFA/DCM(v/v)中所製備為單TFA鹽。ES+,m/z 455.4[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.74(s,1H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),7.99(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.63(brs,3H),7.60(d,J=2.5Hz,1H),7.36(d,J=9.0Hz,1H),6.01(s,1H),4.65(s,2H),3.09(s,3H),3.11-3.08(m,2H),2.98-2.94(m,2H),2.62-2.59(m,1H),2.56(s,3H),0.82-0.79(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
實例11 5-((4-(2-胺基乙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 11)
Figure 106124591-A0202-12-0056-62
此化合物係如實例8中所述，以(±)-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)phen乙基)胺甲酸第三丁酯和(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯所製備為單TFA鹽。ES+,m/z 426.6[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.77(s,1H),8.36(s,1H),8.25(s,1H),7.90(dd,J=3.5,2.0Hz,1H),7.80(brs,3H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.30(d,J=3.5Hz,1H),6.01(s,1H),4.56(s,2H),3.07(s,3H),3.01-2.95(m,2H),2.98-2.94(m,2H),2.61(m,1H),0.82-0.80(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
實例12 (±)-5-((4-氯-3-((S-甲基磺醯亞胺基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 12)
Figure 106124591-A0202-12-0057-63
(± )-[(2-氯-5-硝基苯甲基)(甲基)(側氧)-λ 6 -亞硫基]胺甲酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0057-64
於(±)-1-氯-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯(502mg,2.15mmol)、胺甲酸第三丁酯(377mg,3.22mmol,1.5eq.)、MgO(346mg,8.6mmol,4.0eg.)、Rh2(OAc)4(24mg,0.054mmol,0.025eq.)溶於DCM(20mL)的混合物中加入PhI(OAc)2(1.04g,3.22mmol,1.5eq.)。將生成的反應混合物於40℃攪拌至隔夜。將反應混合物過濾並將濾液濃縮得到一殘餘物，將其於矽膠管柱上純化(以己烷/EtOAc 4/1至3/1溶離)得到標題化合物為白色固體(700mg，產率93%)。
(± )-[(5-胺基-2-氯苯甲基)(甲基)(側氧)-l6-亞硫基]胺甲酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0058-65
將(±)-[(2-氯-5-硝基苯甲基)(甲基)(側氧)-776-亞硫基]胺甲酸第三丁酯之硝基如用於合成實例5中(±)-4-氟-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺所述，進行還原。
(± )-5-((4-氯-3-((S-甲基磺醯亞胺基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
(±)-5-((4-氯-3-((S-甲基磺醯亞胺基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 12)係以類似實例2之最後步驟所述的方法，由(±)-[(5-胺基-2-氯苯甲基)(甲基)(側氧)-l6-亞硫基]胺甲酸第三丁酯和5-氯-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈所製備為游離鹼。ES+,m/z 416.1[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.85(s,1H),8.37(s,1H),8.30(s,1H),7.86(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.83(d,J=2.5Hz,1H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),6.02(s,1H),4.53(d,J=14.0Hz,1H),4.50(d,J=14.0Hz,1H),3.78(s,1H),2.91(s,3H),2.64-2.61(m,1H),0.84-0.80(m,2H),0.74-0.71(m,2H).
實例13 (±)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 13)
Figure 106124591-A0202-12-0058-67
(± )-1-環丙基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯
Figure 106124591-A0202-12-0058-68
於(±)-1-溴-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯(503mg,1.81mmol)、環丙基硼酸(186mg,2.16mmol,1.2eq.)、碳酸鉀(0.99g,4.0eq.)溶於甲苯/水(18mL/6mL)的混合物中，於氬氣下加入PddppfCl2(131.7mg,0.18mmol,0.1eq.)。將生成的反應混合物於90℃加熱至隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc(100mL)稀釋，並將混合物以水(30mL x 2)、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到一殘餘物，將其於矽膠管柱上純化[以己烷/EtOAc(1/1)溶離]，得到所欲產物為淡棕色固體(335mg,76%產率)。
以鐵粉、氯化銨和乙醇如實例5中所述，將硝基基團還原成對應的胺。
(± )-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈)
此化合物係依照文中所提供的通用合成流程所製備。ES+,m/z 407.6[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.65(s,1H),8.34(s,1H),8.20(s,1H),7.68(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.54(d,J=2.5Hz,1H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),5.99(s,1H),4.28(d,J=13.0Hz,1H),4.15(d,J=13.0Hz,1H),2.62(s,3H),2.61-2.58(m,1H),2.07-2.01(m,1H),0.93-0.90(m,2H),0.81-0.79(m,2H),0.72-0.70(m,2H),0.67-0.65(m,1H),0.63-0.61(m,1H).實例14
(±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(哌
Figure 106124591-A0202-12-0059-362
-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 14)
Figure 106124591-A0202-12-0059-69
此化合物係依照文中所提供的通用合成流程所製備。ES+,m/z 451.1[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.72(s,1H),8.72(brs,2H),8.35(s,1H),8.23(s,1H),7.87(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.59(d,J=2.5Hz,1H),7.26(d,J=8.5Hz,1H),6.00(s,1H),4.13(d,J=12.5Hz,1H),4.09(d,J=12.5Hz,1H),3.25-3.20(m,4H),3.08-3.02(m,2H),3.01-2.98(m,2H),2.62-2.60(m,1H),2.58(s,3H),0.82-0.78(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
實例15 (±)-5-((4-(胺基甲基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 15)
Figure 106124591-A0202-12-0060-198
此化合物係依照文中所提供的通用合成流程所製備。ES+,m/z 396.4[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.88(s,1H),8.38(s,1H),8.31(s,1H),7.95(brs,3H),7.89(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),6.02(s,1H),4.49(d,J=14.0Hz,1H),4.20(,d,J=14.0Hz,1H),4.13-4.09(m,1H),4.05-4.01(m,1H),2.71(s,3H),2.62(m,1H),0.85-0.82(m,2H),0.74-0.72(m,2H).
實例16 (±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-((環丙基甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 16)
Figure 106124591-A0202-12-0060-71
此化合物係依照文中所提供的通用合成流程所製備。ES+,m/z 450.3[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.64(s,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.58(d,J=2.5Hz,1H),7.26(d,J=8.5Hz,1H),5.98(s,1H),4.13(d,J=12.5Hz,1H),4.10(d,J=12.5Hz,1H),2.66(s,3H),2.68-2.62(m,2H),2.60(m,1H),2.56(s3H),0.87(m,1H),0.82-0.79(m,2H),0.72-0.70(m,2H),0.44-0.42(m,2H),0.10-0.08(m,2H).
實例17 (±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-甲氧基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 17)
Figure 106124591-A0202-12-0061-72
(± )-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基酚
Figure 106124591-A0202-12-0061-73
步驟1 2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基酚
於2-(溴甲基)-4-硝基酚(12.61g,54.6mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(250mL)的溶液中於0℃加入硫代甲醇鈉(21重量%水溶液，54.35g,163mmol)。將反應混合物於室溫攪拌3h。將混合物以水(600mL)稀釋及以二氯甲烷(2 x 100mL)萃取。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物以1：1的乙醚和石油醚混合物(2 x 60mL)濕磨。將粗產物以水(200mL)濕磨，得到標題化合物(6.67g,33.5mmol,61%)為橙色固體。LCMS：89%,t R=1.370min,m/z=200[M+H]+.
將組合的乙醚和石油醚濕磨母液蒸發。以水(50mL)濕磨殘餘物，得到第二收成物2-((甲基硫醇)甲基)-4-硝基酚(3.20g,16.1mmol,29%)為黃色固體。LCMS：98%,t R=1.369min,m/z=200[M+H]+.
步驟2 (± )-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基酚
於(950mg,4.77mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中於室溫分次加入3-氯過苯甲酸(77%,910mg,4.06mmol)。將反應混合物於室溫攪拌1h。收集沉澱並以二氯甲烷(1 x 5mL清洗，得到(±)-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基酚(700mg,3.26mmol,80%)為淡黃色固體。LCMS：98%,t R=0.754min,m/z=216[M+H]+.
(± )-7-(環丙基胺基)-5-((4-甲氧基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
此化合物係使用與實例18中所述之相同的通用方法所製備。(22%產率)為淡黃色固體。LCMS：94%,t R=1.448min,m/z=397[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.54(s,1H),8.32(s,1H),8.15(d,J=2.0Hz,2H),7.77-7.71(m,1H),7.47(d,J=2.7Hz,1H),7.06(d,J=8.9Hz,1H),5.93(s,1H),4.04(d,J=12.4Hz,1H),3.95(d,J=12.4Hz,1H),3.81(s,3H),2.61-2.56(m,1H),2.52(s,3H),0.83-0.77(m,2H),0.72-0.68(m,2H).m.p.=227-229℃.
實例18 7-(環丙基胺基)-5-((4-甲氧基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 18)
Figure 106124591-A0202-12-0062-76
步驟1 2-((甲基磺醯基)甲基)-4-硝基酚
Figure 106124591-A0202-12-0063-77
於2-(溴甲基)-4-硝基酚(6.97g,30.2mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(70mL)溶液中於0℃加入甲基亞磺醯鈉(9.20g,90.1mmol)。將反應混合物於室溫攪拌30min。將混合物於0℃倒入6N鹽酸(400mL)並將混合物於0℃攪拌30min。收集沉澱並以水(50mL)清洗。將固體於乾燥器中以五氧化磷乾燥，得到標題化合物(4.98g,21.6mmol,72%)為淡黃色固體。LCMS：93%,t R=1.247min,m/z=230.1[M-H]-.
Figure 106124591-A0202-12-0063-78
步驟2 1-甲氧基-2-((甲基磺醯基)甲基)-4-硝基苯
於2-((甲基磺醯基)甲基)-4-硝基酚(200mg,0.87mmol)和碳酸鉀(168mg,1.22mmol)溶於四氫呋喃(4mL)的混合物中加入碘甲烷(60μL,0.96mmol)並將反應混合物於室溫攪拌1h。於反應混合物中加入N,N-二甲基甲醯胺(1mL)及碘甲烷(30μL,0.48mmol)。將反應混合物於40℃攪拌16h。將混合物以乙酸乙酯(50mL)稀釋。將混合物以水(1 x 50mL)清洗，以硫酸鈉乾燥並蒸發，得到標題化合物(120mg,0.49mmol,56%)為白色晶體固體。
LCMS：89%,t R=1.085,m/z=263[M+H+H2O]+.
步驟3 4-甲氧基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯胺
於經攪拌的1-甲氧基-2-((甲基磺醯基)甲基)-4-硝基苯(30mg,0.12mmol)和鐵粉(34mg,0.61mmol)溶於甲醇和四氫呋喃(1：1,600μL)的混合物中加入飽和氯化銨水溶液(109μL)。將反應混合物於80℃攪拌1h。
在一分開的容器中於經攪拌的1-甲氧基-2-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基苯(80mg,0.33mmol)和鐵粉(91mg,1.63mmol)溶於甲醇和四氫呋喃(1：1,1.6mL)之混合物中加入飽和的氯化銨水溶液(291μL)。將反應混合物於80℃攪拌1h。
將二個反應混合物組合。以乙酸乙酯(10mL)稀釋混合物並以飽和的碳酸氫鈉溶液(1 x 5mL)清洗。以乙酸乙酯(1 x 5mL)萃取水層。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥並蒸發，得到標題化合物(70mg,0.33mmol,72%)為褐色固體。
LCMS：87%,t R=0.751min,m/z=216[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.61-6.55(m,2H),4.74(s,2H),4.25(s,2H),3.31(s,3H),2.82(s,3H).
步驟4 7-(環丙基胺基)-5-[4-甲氧基-3-(甲基磺醯基甲基)苯胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
將5-氯-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(54mg,0.23mmol)、4-甲氧基-3-(甲基磺醯基甲基)苯胺(60mg,0.28mmol)、2,2'-雙(聯苯膦基)-1,1'-二萘(BINAP,14mg,0.023mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(11mg,0.012mmol)和碳酸銫(175mg,0.53mmol)溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(1mL)的混合物於150℃攪拌2.5h。將反應混合物以水(15mL)稀釋。收集沉澱，以水(5mL)清洗並風乾。將粗產物藉由矽膠管柱層析以氯仿溶離純 化。以乙醇(1mL)濕磨產物，得到標題化合物(30mg,0.073mmol,32%)為淡黃色晶體固體。
LCMS：98%,t R=1.512min,m/z=413.1[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.57(s,1H),8.32(s,1H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),7.88-7.81(m,1H),7.49(d,J=2.7Hz,1H),7.10(d,J=9.0Hz,1H),5.95(s,1H),4.41(s,2H),3.82(s,3H),2.92(s,3H),2.62-2.56(m,1H),0.83-0.77(m,2H),0.73-0.68(m,2H).m.p.=233-235℃.
實例19 (±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-(二氟甲氧基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 19)
Figure 106124591-A0202-12-0065-80
此化合物係使用如實例20中所述的相同通用方法所製備。
(20%產率)為淡黃色固體。LCMS：95%,t R=1.56min,m/z=433.1[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.79(s,1H),8.36(s,1H),8.26(s,1H),7.87(d,J=8.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.24(d,J=8.9Hz,1H),7.14(t,J=73.7Hz,1H),5.99(s,1H),4.14(d,J=12.9Hz,1H),3.97(d,J=12.9Hz,1H),2.67-2.55(m,1H),2.58(s,3H),0.83-0.77(m,2H),0.77-0.65(m,2H).m.p.=233-235℃.
實例20 7-(環丙基胺基)-5-((4-(二氟甲氧基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 20)
Figure 106124591-A0202-12-0066-81
步驟1 1-(二氟甲氧基)-2-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基苯
於一經攪拌的碳酸鉀(269mg,1.95mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(900μL)懸浮液中於30min內95℃逐滴加入2-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基酚(300mg,1.30mmol)和一氯二氟乙酸鈉(397mg,2.60mmol)混合物溶於N,N-二甲基甲醯胺(750μL)之溶液。將反應混合物於95℃攪拌15min。將混合物以稀釋水(5mL)。收集沉澱並以水(2mL)清洗，得到標題化合物(310mg,1.10mmol,85%)為白色固體。LCMS：98%,t R=1.192min,m/z=280[M-H]-.
步驟2 4-(二氟甲氧基)-3-(甲基磺醯基甲基)苯胺
於經攪拌的1-(二氟甲氧基)-2-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基苯(380mg,1.35mmol)和鐵粉(378mg,6.77mmol)溶於甲醇(4mL)的混合物中加入飽和氯化銨水溶液(1.21mL)並將反應混合物於80℃攪拌1h。將混合物以乙酸乙酯(20mL)稀釋並經由矽藻土墊過濾。以飽和的碳酸氫鈉溶液(1 x 10mL)清洗濾液。萃取水層以乙酸乙酯(1 x 10mL)。將組合的有機層以鹽水(1 x 10mL)清洗，以硫酸鎂乾燥並蒸發，得到標題化合物(314mg,1.25mmol,93%)為褐色固體。LCMS：99%,t R=0.358min,m/z=252[M+H]+.
步驟3 7-(環丙基胺基)-5-[4-(二氟甲氧基)-3-(甲基磺醯基甲基)苯胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
將5-氯-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(243mg,1.04mmol)、4-(二氟甲氧基)-3-(甲基磺醯基甲基)苯胺(314mg,1.25mmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-二萘(BINAP,65mg,0.10mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(46mg,0.05mmol)和碳酸銫(779mg,2.39mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(5mL)中之混合物於150℃攪拌2.5h。將反應混合物以水(75mL)稀釋。收集沉澱，以水(15mL)清洗並風乾。將粗產物藉由矽膠管柱層析以氯仿溶離純化。將產物以乙醇(3mL)和以水(3mL)濕磨，得到標題化合物(90mg,0.201mmol,19%)為白色晶體固體。LCMS：100%,t R=1.604min,m/z=449.1[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.82(s,1H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),7.96(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.69(d,J=2.8Hz,1H),7.26(d,J=9.1Hz,1H),7.10(t,J=74.5Hz,1H),6.00(s,1H),4.49(s,2H),3.03(s,3H),2.66-2.58(m,1H),0.86-0.78(m,2H),0.76-0.68(m,2H).m.p.>260℃
實例21 (±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 21)
Figure 106124591-A0202-12-0067-82
此化合物係使用如實例7中所述的相同通用方法所製備。
ES+,m/z 453.0[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.70(s,1H),8.35(s,1H),8.27(brs,2H),8.21(s,1H),7.82(dd,J=8.5,2.5Hz, 1H),7.65(d,J=2.5Hz,1H),7.32(d,J=8.5Hz,1H),5.99(s,1H),4.26(d,J=14.5Hz,1H),4.21(d,J=14.5Hz,1H),3.22-3.18(m,1H),3.16-3.14(m,1H),3.03-2.99(m,2H),2.72(s,3H),2.60(m,1H),2.59(s,3H),0.82-0.80(m,2H),0.74-0.72(m,2H).
實例22 5-((4-((R)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 22)
Figure 106124591-A0202-12-0068-83
此化合物係使用如實例7中所述的相同通用方法所製備。
ES+,m/z 451.4[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO - d 6),δ 9.65(s,1H),8.33(s,1H),8.17(s,1H),7.99(brs,3H),7.83(d,J=8.5Hz,0.5H),7.79(d,J=8.5Hz,0.5H),7.55(d,J=2.5Hz,0.5 H),7.51(d,J=2.5Hz,0.5 H),7.25(d,J=8.5Hz,1H),5.99(s,0.5 H),5.98(s,0.5 H),4.24-4.02(m,2H),3.87(brs,1H),3.30-3.27(m,2H),3.07-3.04(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.60(m,1H),2.59(s,3H),2.33-2.30(m,1H),1.90-1.88(m,1H),0.82-0.80(m,2H),0.73-0.71(m,2H).
實例23 5-((4-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 23)
Figure 106124591-A0202-12-0068-84
此化合物係使用如實例7中所述的相同通用方法所製備。ES+,m/z 451.3[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.65(s,1H),8.33(s,1H),8.17(s,1H),7.99(brs,3H),7.83(d,J=8.5Hz,0.5H),7.79(d,J=8.5Hz,0.5H),7.55(d,J=2.0Hz,0.5 H),7.51(d,J=2.0Hz,0.5 H),7.25(d,J=8.5Hz,1H),5.99(s,0.5 H),5.98(s,0.5 H),4.24-4.08(m,2H),3.87(brs,1H),3.30-3.27(m,2H),3.07-3.04(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.59(s,3H),2.58(m,1H),2.33-2.30(m,1H),1.90-1.88(m,1H),0.82-0.80(m,2H),0.73-0.71(m,2H).
實例24 5-((4-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 24)
Figure 106124591-A0202-12-0069-85
此化合物係使用如實例7中所述的相同通用方法所製備。ES+,m/z 465.5[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.68(s,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),7.90(brs,3H),7.84(d,J=8.5,Hz,0.5 H),7.79(d,J=8.5,Hz,0.5 H),7.59(d,J=2.5Hz,0.5H),7.56(d,J=2.5Hz,0.5H),7.25(d,J=8.5Hz,0.5H),7.23(d,J=8.5Hz,0.5H),5.99(s,0.5H),5.98(s,0.5H),4.21-4.02(m,2H),3.13-3.09(m,1H),2.77(m,3H),2.59(s,3H),2.58(m,1H),2.55(m,1H),1.88(m,2H),1.63(m,2H),0.82-0.80(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
實例25 5-((4-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 25)
Figure 106124591-A0202-12-0070-86
此化合物係使用如實例7中所述的相同通用方法所製備。
ES+,m/z 465.5[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.68(s,1H),8.34(s,1H),8.20(s,1H),7.90(brs,3H),7.84(d,J=8.5Hz,0.5H),7.79(d,J=8.5Hz,0.5H),7.59(d,J=2.5Hz,0.5H),7.56(d,J=2.5Hz,0.5H),7.25(d,J=8.5Hz,0.5H),7.23(d,J=8.5Hz,0.5H),5.99(s,0.5H),5.98(s,0.5H),4.21-4.03(m,2H),3.13-3.09(m,1H),2.77(m,3H),2.59(s,3H),2.58(m,1H),2.55(m,1H),1.88(m,2H),1.63(m,2H),0.82-0.80(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
實例26 5-((4-(2-胺基乙氧基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈鹽酸鹽(Cpd 26)
Figure 106124591-A0202-12-0070-88
由實例18中所述之2-((甲基磺醯基)甲基)-4-硝基酚開始，此化合物係使用如實例31中所述的相同通用方法所製備，但最後步驟係以HCl溶於1,4-二
Figure 106124591-A0202-12-0070-361
烷之溶液來進行。(59%產率)白色泡沫狀固體。LCMS：96.7%,t R=1.099min,m/z=442.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.66(s,1H),8.33(s,1H),8.21-8.10(m,4H),7.95-7.85(m,1H),7.49(d,J=2.7Hz,1H),7.11(d,J=9.0Hz,1H),5.98(s,1H),4.61(s,2H),4.22(t,J=4.9Hz,2H),3.29-3.20(m,2H),2.94(s,3H),2.62-2.55(m,1H),0.86-0.76(m,2H),0.74-0.66(m,2H).m.p.=238-240℃.
實例27 (±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-(3-羥基氮呾-1-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 27)
Figure 106124591-A0202-12-0071-89
此化合物係使用如實例7中所述的相同通用方法所製備。
ES+,m/z 438.3[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO- d6),δ 9.41(s,1H),8.29(s,1H),8.04(s,1H),7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.38(d,J=2.5Hz,1 H),6.59(d,J=9.0Hz,1H),5.91(s,1H),5.51(d,J=6.5,1H),4.51-4.48(m,1H),4.15-4.09(m,2H),3.98(d,J=13.5Hz,1H),3.88(d,J=13.5Hz,1H),3.63-3.56(m,2H),2.60(s,3H),2.58(m,1H),0.80-0.78(m,2H),0.70-0.69(m,2H).
實例28 (±)-5-((4-((1-胺基環丙基)甲氧基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 28)
Figure 106124591-A0202-12-0071-90
(± )-(1-((2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯氧基)甲基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0071-91
於(1-(羥基甲基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(235mg,1.25mmol)之無水二
Figure 106124591-A0202-12-0072-359
烷(10mL)溶液中於氬氣壓下加入第三丁醇鉀固體(148mg,1.32mmol,1.05eq.)。將反應混合物於r.t.攪拌15分鐘及然後以冰浴冷卻，接著加入1-氟-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯(248mg,1.14mmol)溶於2.0mL二
Figure 106124591-A0202-12-0072-360
烷之溶液。將反應於0℃-r.t攪拌1.5h後，加入乙酸乙酯(50mL)。將生成的混合物以水(20mL x 2)、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗物質於矽膠管柱上純化(以100% EtOAc溶離)，得到所欲產物為淡黃色固體(280mg,58.2%產率)。如實例5中(±)-4-氟-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺所述，將硝基基團還原成(±)-(1-((4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯氧基)甲基)環丙基)胺甲酸第三丁酯並用於下個步驟。
(± )-5-((4-((1-胺基環丙基)甲氧基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽
此化合物係如實例7中所述以二步驟由(±)-(1-((4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯氧基)甲基)環丙基)胺甲酸第三丁酯和(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯所製備。
ES+,m/z 452.4[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.55(s,1H),8.36(brs,3H),8.31(s,1H),8.12(s,1H),7.75(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.50(d,J=2.5Hz,1H),7.04(d,J=9.0Hz,1H),5.94(s,1H),4.27(d,J=13.0Hz,1H),4.15(d,J=13.0Hz,1H),4.11(s,2H),2.57(s,3H),2.56(m,1H),1.06-1.04(m,2H),0.97-0.94(m,2H),0.82-0.80(m,2H),0.72-0.70(m,2H).
實例29 (S)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 29)
Figure 106124591-A0202-12-0073-93
此化合物係使用如實例7中所述的相同通用方法所製備。
製備為單TFA鹽。ES+,m/z 467.4[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.68(s,1H),8.33(s,1H),8.15(s,1H),7.95(m,4H),7.58(d,J=2.5Hz,1H),7.34(d,J=9.0Hz,1H),6.01(s,1H),4.69(d,J=13.5Hz,1H),4.55(d,J=13.5Hz,1H),3.88(brs,1H),3.28-3.25(m,2H),3.07-3.05(m,1H),2.99(s,3H),2.91-2.88(m,1H),2.61(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.89-1.87(m,1H),0.82-0.80(m,2H),0.73-0.71(m,2H).
實例30 (±)-5-((4-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 30)
Figure 106124591-A0202-12-0073-94
(± )-(2-甲基-1-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0073-95
於(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(285mg,1.50mmol)之無水二
Figure 106124591-A0202-12-0073-358
烷(12mL)溶液中於氬氣壓下加入第三丁醇鉀固體(180mg,1.60mmol,1.05eq.)。將反應混合物於r.t.攪拌20分鐘及然後以冰浴冷卻，接著加入1-氟-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯(248mg,1.14mmol)溶於 3.0mL二
Figure 106124591-A0202-12-0074-357
烷之溶液。將反應於r.t攪拌至隔夜後，加入乙酸乙酯(80mL)。將生成的混合物以水(30mL x 2)、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗物質於矽膠管柱上純化(以100% EtOAc溶離)，得到所欲產物為淡黃色固體(375mg,61%產率)。如實例5中(±)-4-氟-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺所述，將硝基基團還原成(±)-(1-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯並用於下個步驟。
(± )-5-((4-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽
此化合物係如實例7中所述以二步驟由(±)-(1-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯和(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯所製備。ES+,m/z 453.9[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.56(s,1H),8.31(s,1H),8.12(s,1H),8.01(m,3H),7.75(dd,J=2.5,9.0Hz,1H),7.50(d,J=2.5Hz,1H),7.08(d,J=9.0Hz,1H),5.94(s,1H),4.27(d,J=13.0Hz,1H),4.17(d,J=13.0Hz,1H),3.99(s,2H),2.57(s,3H),2.56(m,1H),1.38(s,3H),1.37(s,3H),0.83-0.80(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
實例31 (±)-5-((4-(2-胺基乙氧基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 31)
Figure 106124591-A0202-12-0074-96
Figure 106124591-A0202-12-0075-97
步驟1 (± )-(2-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基酚(400mg,1.86mmol)、N-(2-羥基乙基)胺甲酸第三丁酯(329mg,2.05mmol)和三苯基膦(634mg,2.42mmol)溶於四氫呋喃(4mL)的混合物中於0℃加入偶氮二羧酸二乙酯(40重量比%溶於甲苯，1.053g,2.42mmol)。將反應混合物於室溫攪拌2h。在室溫於反應混合物中加入三苯基膦(634mg,2.42mmol)。在0℃於反應混合物加入偶氮二羧酸二乙酯(40重量%溶於甲苯，1.053g,2.42mmol)。將反應混合物於室溫攪拌16h。將混合物以乙酸乙酯(100mL)稀釋並以水(1 x 30mL)清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發。將殘餘物藉由梯度矽膠管柱層析以氯仿：甲醇(100：0→95：5)溶離純化，得到標題化合物(495mg,1.38mmol,74%)為黃色晶體固體。LCMS：100%,t R=1.297min,m/z=259[M+H-Boc]+.
步驟2 (± )-(2-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-(2-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯(485mg,1.35mmol)和鐵粉(378mg,6.77mmol)溶於甲醇(5mL)之混合物中加入飽和氯化銨水溶液(1.21mL)。將反應混合物於80℃攪拌2h。將反應混合物以乙酸乙酯(20mL)稀釋並經由矽藻土墊過濾。 以飽和的碳酸氫鈉溶液(1 x 10mL)清洗濾液。以乙酸乙酯(1 x 10mL)萃取水層。將組合的有機層以鹽水清洗(1 x 10mL)，以硫酸鎂乾燥並蒸發，得到標題化合物(426mg,1.30mmol,96%)為褐色固體。LCMS：92%,t R=0.766min,m/z=229[M+H-Boc]+.
步驟3 (± )-(2-(4-((3-氰基7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯
將5-氯-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(244mg,1.05mmol)、(±)-(2-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯
(413mg,1.26mmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-二萘(BINAP,65mg,0.11mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(48mg,0.05mmol)和碳酸銫(787mg,2.42mmol)溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(5mL)之混合物於120℃攪拌2.5h。以水(100mL)稀釋反應混合物。收集沉澱，以水(20mL)清洗並風乾。將粗產物藉由梯度矽膠管柱層析以氯仿：甲醇(100：0→98：2)溶離純化，得到標題化合物(257mg,0.49mmol,47%)為白色晶體固體。LCMS：96%,t R=1.545min,m/z=526[M+H]+.
步驟4 (± )-5-((4-(2-胺基乙氧基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
於經攪拌的(±)-(2-(4-((3-氰基-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯
(130mg,0.248mmol)之二氯甲烷(650μL)溶液中於0℃加入三氟乙酸(650μL,8.49mmol)。將反應混合物於室溫攪拌1h。於氮氣流下將混合物蒸發。將殘餘物溶於二氯甲烷(1mL)並於氮氣流下蒸發。將殘餘物 以乙醚(2mL)濕磨。將粗產物至於水(4mL)中處理並藉由加入1N氫氧化鈉水溶液將混合物鹼化至pH 14。以氯仿(4 x 2mL)萃取水層。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，並蒸發。將殘餘物以乙醚(5mL)及以乙腈(2mL)濕磨。將產物以水(2mL)濕磨並風乾，得到標題化合物(40mg,0.094mmol,38%)為褐色固體。LCMS：97%,t R=0.995min,m/z=426.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.54(s,1H),8.32(s,1H),8.26-8.01(m,1H),7.78-7.63(m,1H),7.47(d,J=2.7Hz,1H),7.03(d,J=8.9Hz,1H),5.93(s,1H),4.04(q,J=12.6Hz,2H),3.95(t,J=5.5Hz,2H),2.96-2.78(m,2H),2.64-2.55(m,1H),2.50(s,3H),1.95-1.34(m,2H),0.86-0.75(m,2H),0.74-0.63(m,2H).m.p.=206-208℃.
實例32 5-((4-(氮呾-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 32)
Figure 106124591-A0202-12-0077-98
步驟1 1-[2-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基苯基]氮呾
於1-氟-2-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基苯(400mg,1.72mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中於室溫加入氮呾(185μL,2.75mmol)。將反應混合物於50℃攪拌4h。於反應混合物中加入氮呾(90μL,1.34mmol)並 將反應混合物於50℃攪拌16h。以飽和的碳酸氫鈉溶液(10mL)稀釋反應混合物並收集沉澱。以水(2mL)清洗固體並風乾，得到標題化合物(344mg,1.27mmol,74%)為黃色晶體固體。LCMS：100%,t R=1.140min,m/z=271[M+H]+.
步驟2 4-(氮呾-1-基)-3-(甲基磺醯基甲基)苯胺
於經攪拌的1-[2-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基苯基]氮呾(259mg,0.96mmol)和雷尼鎳(水漿液，250mg)溶於二率甲烷和甲醇(1：1,5mL)混合物之混合物中於室溫加入肼單水合物(255μL,5.29mmol)。將反應混合物加熱回流1h。過濾混合物並以水(1 x 3mL)清洗。以二氯甲烷(1 x 3mL)萃取水層。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發，得到標題化合物(225mg,0.94mmol,98%)為褐色固體。LCMS：98%,t R=1.290min,m/z=241[M+H]+.
步驟3 5-[4-(氮呾-1-基)-3-(甲基磺醯基甲基)苯胺基]-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
將5-氯-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(182mg,0.78mmol)、4-(氮呾-1-基)-3-(甲基磺醯基甲基)苯胺(225mg,0.94mmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-二萘(BINAP,50mg,0.08mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(45mg,0.05mmol)和碳酸銫(585mg,1.79mmol)溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(4mL)之混合物於120℃攪拌2.5h。以水(20mL)稀釋反應混合物。收集沉澱，以水清洗並風乾。將粗產物藉由矽膠管柱層析以氯仿溶離純化。將產物以乙醚(5mL)濕磨，得到標題化合物(204mg,0.47mmol,60%)為褐色固體。LCMS：96%,t R=1.324min,m/z=438.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.45(s,1H),8.30(s,1H),8.10(d,J=2.0Hz,1H),7.70-7.60(m, 1H),7.38(d,J=2.6Hz,1H),6.60(d,J=8.9Hz,1H),5.92(s,1H),4.37(s,2H),3.93(t,J=7.2Hz,4H),3.02(s,3H),2.61-2.55(m,1H),2.26-2.18(m,2H),0.82-0.75(m,2H),0.74-0.65(m,2H).m.p.=220-222℃.
實例33 (±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-(二甲基胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 33)
Figure 106124591-A0202-12-0079-99
此化合物係使用如實例32中所述的相同通用方法所製備。灰白色晶體固體(59%)；LCMS：99%,t R=1.071min,m/z=410.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.62(s,1H),8.33(s,1H),8.20-8.15(m,1H),7.78(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.56(d,J=2.6Hz,1H),7.26(d,J=8.7Hz,1H),5.99(s,1H),4.11(d,J=12.5Hz,1H),4.07(d,J=12.5Hz,1H),2.65-2.58(m,1H),2.61(s,6H),2.56(s,3H),0.85-0.78(m,2H),0.75-0.68(m,2H).m.p.=229-233℃.
實例34 7-(環丙基胺基)-5-((4-(二甲基胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 34)
Figure 106124591-A0202-12-0079-100
此化合物係使用如實例32中所述的相同通用方法所製備。
灰白色晶體固體(50%)；LCMS：99%,t R=1.209min,m/z=422.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.68(s,1H),8.34(s,1H),8.22-8.16(m,1H),7.96-7.89(m,1H),7.58(d,J=2.6Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),6.01(s,1H),4.55(s,2H),2.97(s,3H),2.64-2.58(m,1H),2.61(s,6H),0.84-0.78(m,2H),0.74-0.69(m,2H).m.p.=243-245℃.
實例35 (±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 35)
Figure 106124591-A0202-12-0080-101
(± )-4-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯
於1-溴-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯(212mg,0.763mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯(250mg,0.84mmol,1.1eq.)和碳酸鉀(421mg,3.05mmol,4.0eq.)溶於二
Figure 106124591-A0202-12-0080-356
烷/水(8mL/2mL)之混合物中於氬氣下加入PddppfCl2(56mg,0.75mmol,0.1eq.)。將生成的反應混合物於100℃攪拌16h。將反應混合物冷卻至r.t.，以EtOAc(100mL)稀釋並將混合物以水(30mL x 2)、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到一殘餘物，將其於矽膠管柱上純化(以EtOAc溶離)，得到所欲產物為淡黃色固體(205mg,73.5%產率)。如實例5中(±)-4-氟-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺所述，將硝基基團還原成(±)-4-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯並用於下個步驟。
(± )-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
此化合物係如實例7中所述以二步驟由(±)-4-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯和(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯所製備。
ES+,m/z 433.8[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.12(s,1H),8.68(s,1H),8.64(s,1H),8.07(s,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),7.10(s,1H),6.65(d,J=2.5Hz,1H),6.61(dd,J=2.5,8.0Hz,1H),5.33(s,2H),4.05(d,J=16.5Hz,1H),),4.00(d,J=16.5Hz,1H),2.83(m,1H),2.57(s,3H),0.93-0.91(m,2H),0.81-0.79(m,2H).
實例36 (±)-5-((4-(環丙基(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 36)
Figure 106124591-A0202-12-0081-199
(± )-N-環丙基-N-甲基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯胺
於(±)-N-環丙基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯胺(522mg,2.05mmol)之無水DMF(5mL)溶液中於0℃於氬氣壓下加入NaH(60%溶於礦物油，86mg,1.05eq.)。30分鐘後，將碘甲烷(320mg,2.26mmol,1.1eq.)加到反應混合物中。將反應於0℃-r.t攪拌5h。以EtOAc(120mL)稀釋反應混合物並將混合物以水(40mL x 2)、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮， 得到粗產物，將其於矽膠管柱上純化(以己烷/EtOAc 1/1至100% EtOAc溶離)得到所欲產物為黃色固體(448mg,81%產率)。如實例5中(±)-4-氟-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺所述，將硝基還原成(±)-N 1-環丙基-N 1-甲基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯-1,4-二胺並用於下個步驟。
(± )-5-((4-(環丙基(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
此化合物係如實例7中所述以二步驟由(±)-N 1-環丙基-N 1-甲基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯-1,4-二胺和(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯所製備。ES+,m/z 436.3[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.64(s,1H),8.34(s,1H),8.20(s,1H),7.78(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H),7.41(d,J=9.0Hz,1H),5.98(s,1H),3.99(d,J=13.0Hz,1H),3.94(d,J=13.0Hz,1H),2.66(s,3H),2.60(m,1H),2.53(s,3H),2.53(m,1H),0.82-0.80(m,2H),0.72-0.70(m,2H),0.53-0.52(m,2H),0.33-0.31(m,2H).
實例37 (±)-5-((4-(氮呾-1-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 37)
Figure 106124591-A0202-12-0082-103
此化合物係使用如實例32中所述的相同通用方法所製備。
褐色固體(36%)；LCMS：98%, tR=1.664min,m/z=422.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO- d6)δ 9.44(s,1H),8.30(s,1H),8.18-8.05(m,1H),7.63-7.52(m,1H),7.43-7.29(m,1H),6.56(dd,J=8.7Hz,1H),5.91(s,1H), 4.05-3.79(m,6H),2.64-2.55(m,1H),2.60(s,3H),2.30-2.14(m,2H),0.85-0.74(m,2H),0.74-0.63(m,2H).m.p.=204-207℃.
實例38 (±)-5-((4-(1-(胺基甲基)環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 38)
Figure 106124591-A0202-12-0083-104
2-氰基-2-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙酸乙酯
Figure 106124591-A0202-12-0083-105
於(2-氟-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(4.53g,22.5mmol)、2-氰基乙酸乙酯(5.08g,45.02mmol,2.0eq.)之無水DMF(20mL)溶液中加入K2CO3(6.21g,45.0mmol,2.0eq.)。將生成的混合物於100℃氬氣下加熱3h。冷卻至r.t後，將反應混合物以2N HCl水溶液(約48mL)酸化至pH 3-4。以EtOAc(100mL x 2)萃取水性混合物。將有機萃取液組合並以水(50mL x2)、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)及濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化(以己烷至10% EtOAc/己烷溶離)得到產物為淡黃色油狀物(5.88g,89%產率)。
2-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙腈
Figure 106124591-A0202-12-0083-106
將2-氰基-2-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙酸乙酯(5.88g,20mmol)溶於二
Figure 106124591-A0202-12-0083-355
烷(100mL)和6N HCl水溶液(50mL)之混合物於100℃加熱5h。將反應混合物冷卻至r.t.，以Et2O(100mL x 3)萃取。將組合的有 機萃取液以鹽水清洗(100mL x 2)，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗殘餘物於矽膠管柱上純化(以己烷至10% EtOAc/己烷溶離)得到產物為淡黃色固體(4.15g,93%產率)。
1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈
Figure 106124591-A0202-12-0084-109
於2-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙腈(3.72g,16.76mmol)、1,2-二溴乙烷(6.3g,33.5mmol,2.0eq.)、四丁基溴化銨(5.4g,16.76mmol,1.0eq.)溶於DCM(60mL)之混合物中於氬氣下加入NaOH水溶液(5N,21.8mL,109mmol,6.5eq.)。將生成的反應混合物於35℃攪拌3天。以DCM(300mL)和水(100mL)稀釋反應混合物。分離有機層。以DCM(100mL x 2)進一步萃取水層。將組合的萃取液以鹽水清洗(50mL x 2)，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化(以己烷至10% EtOAc/己烷溶離)得到產物為微紅色固體(2.32g,55.8%產率)。
((1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)環丙基)甲基)胺甲酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0084-201
於1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈(435mg,1.754mmol)之無水THF(10mL)溶液中於氬氣下加入硼烷之THF溶液(1M,7.0mL,4.0eq.)。將生成的反應混合物回流4h。冷卻至r.t.後，藉由分次加入冰水(10mL)將反應混合物進行驟冷。藉由加入2N NaOH水溶液將生成的混合物pH調整至10。於該鹼性混合物水溶液中加入(Boc)2O(573mg,2.63mmol,1.5eq.)。然後將反應於r.t.攪拌3h。以EtOAc(50mL x 2)萃取反應混合物。將組合的萃取液以鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗產物於矽膠 管柱上純化[以己烷/EtOAc(10/1)溶離]得到標題化合物為淡黃色油狀產物(390mg,63.2%產率在二步驟中)。
(± )-((1-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)環丙基)甲基)胺甲酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0085-111
於((1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)環丙基)甲基)胺甲酸第三丁酯(380mg,1.08mmol)之DCM(10mL)溶液中於0℃加入MCPBA(77%,254mg,1.05eq.)。將反應混合物於0℃至r.t.攪拌3.5h。以DCM(50mL)稀釋混合物，以1N的NaOH水溶液(10mL)、鹽水(10mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上純化(以己烷/EtOAc 1/1至100% EtOAc溶離)得到標題化合物為白色固體(298mg,75%產率)。
如實例5中(±)-4-氟-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺所述將硝基基團還原成(±)-((1-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)環丙基)甲基)胺甲酸第三丁酯並用於下個步驟。
(± )-5-((4-(1-(胺基甲基)環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
此化合物係如實例7中所述以二步驟由(±)-((1-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)環丙基)甲基)胺甲酸第三丁酯和(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯並中和所製備。ES+,m/z 436.3[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.72(s,1H),8.35(s,1H),8.22(s,1H),7.79(d,J=7.0Hz,1H),7.62(d,J=2.5Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),6.03(s,1H),4.26(d,J=13.0Hz,1H),4.17(d,J=13.0Hz,1H),2.74(s,3H),2.70-2.60(m,3H),0.88-0.86(m,2H),0.82-0.80(m,2H),0.76-0.74(m,1H),0.72-0.70(m,2H),0.64-0.62(m,1H).
實例39 5-((4-(1-(胺基甲基)環丙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽
Figure 106124591-A0202-12-0086-112
此化合物係使用如實例7中所述的相同通用方法所製備。ES+,m/z 452.3[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.83(s,1H),8.37(s,1H),8.26(s,1H),8.09(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.71(brs,3H),7.60(d,J=2.0Hz,1H),7.41(d,J=8.5Hz,1H),6.05(s,1H),4.70(s,2H),3.40(m,2H),3.23(s,3H),2.62(m,1H),1.08-1.06(m,2H),0.90(m,2H),0.83-0.80(m,2H),0.73-0.71(m,2H).
實例40 (±)-5-((4-(3-胺基氮呾-1-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 40)
Figure 106124591-A0202-12-0086-113
此化合物係使用如實例7中所述的相同通用方法所製備。ES+,m/z 437.4[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.44(s,1H),8.30(s,1H),8.11(s,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.36(s,1H),6.57(d,J=9.0Hz,1H),5.91(s,1H),4.10-4.08(m,2H),4.06(d,J=13.0Hz,1H),3.89(d,J=13.0Hz,1H),3.73(m,1H),3.50-3.45(m,2H),2.61(s,3H),2.57(m,1H),0.79-0.78(m,2H),0.69(m,2H).
實例41 5-((4-(3-胺基氮呾-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 41)
Figure 106124591-A0202-12-0087-114
此化合物係使用如實例7中所述的相同通用方法所製備。ES+,m/z 453.1[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.46(s,1H),8.30(s,1H),8.11(s,1H),7.66(m,1H),7.38(d,J=2.5Hz,1H),6.62(d,J=9.0Hz,1H),5.92(s,1H),4.37(s,2H),4.13(m,2H),3.72(m,1H),3.51(m,2H),3.01(s,3H),2.57(m,1H),0.80-0.77(m,2H),0.70-0.67(m,2H).
實例42 (±)-5-((4-(3-(胺基甲基)氮呾-1-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 42)
Figure 106124591-A0202-12-0087-115
此化合物係使用如實例7中所述的相同通用方法所製備。ES+,m/z 451.1[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.43(s,1H),8.30(s,1H),8.11(brs,1H),7.55(brs,1H),7.36(s,1H),6.55(d,J=9.0Hz,1H),5.90(s,1H),4.00-3.96(m,2H),3.95-3.89(m,2H),3.65-3.60(m,2H),2.86-2.84(m,2H),2.58(s,3H),2.61-2.56(m,2H),0.79-0.78(m,2H),0.71-0.69(m,2H).
實例43 5-((4-(3-(胺基甲基)氮呾-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺 基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 43)
Figure 106124591-A0202-12-0088-117
此化合物係使用如實例7中所述的相同通用方法所製備。ES+,m/z 467.5[M+1]；1HNMR(500MHz,DMSO-d6),δ 9.45(s,1H),8.30(s,1H),8.11(brs,1H),7.64(brs,1H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),6.58(d,J=9.0Hz,1H),5.92(s,1H),4.37(s,2H),3.98(m,2H),3.67(m,2H),3.00(s,3H),2.84(m,2H),2.60-2.57(m,2H),0.80-0.77(m,2H),0.70-0.67(m,2H).
實例44 (±)-5-((4-(氮呾-3-基(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 44)
Figure 106124591-A0202-12-0088-118
此化合物係使用如實例7中所述的相同通用方法所製備。ES+,m/z 451.3[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.71(s,1H),8.35(s,1H),8.23(brs,1H),7.84(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.62(d,J=2.5Hz,1H),7.13(d,J=9.0Hz,1H),5.99(s,1H),4.18(d,J=12.5Hz,1H),4.15(d,J=12.5Hz,1H),4.12(m,1H),3.84(m,2H),3.65(m,2H),2.63(s,3H),2.61-2.58(m,1H),2.51(s,3H),0.82-0.79(m,2H),0.72-0.71(m,2H).
實例45 5-((4-(氮呾-3-基(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 45)
Figure 106124591-A0202-12-0089-119
此化合物係使用如實例7中所述的相同通用方法所製備。ES+,m/z 467.5[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.73(s,1H),8.35(s,1H),8.23(brs,1H),7.94(d,J=7.5Hz,1H),7.64(d,J=2.5Hz,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),6.01(s,1H),4.64(s,2H),4.04(m,1H),3.66(m,2H),3.55(m,2H),3.05(s,3H),2.61(m,1H),2.51(s,3H),0.82-0.79(m,2H),0.72-0.71(m,2H).
實例46 (±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 46)
Figure 106124591-A0202-12-0089-120
此化合物係使用如實例7中所述的相同通用方法所製備。ES+,m/z 436.5[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.55(s,1H),8.32(s,1H),8.14(brs,1H),7.67(d,J=7.0Hz,1H),7.50(d,J=2.5Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),5.96(s,1H),4.10(d,J=12.5Hz,1H),4.04(d,J=12.5Hz,1H),3.08-3.05(m,4H),2.59(m,1H),2.56(s,3H),1.88(m,4H),0.81-0.78(m,2H),0.72-0.69(m,2H).
實例47 (±)-6-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2- b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0089-354
-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 47)
Figure 106124591-A0202-12-0090-122
6-氯-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0090-350
-3-甲腈
Figure 106124591-A0202-12-0090-123
製備6-氯-8-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0090-351
-3-甲腈[1220631-47-9]係描述於WO2010/042699中。
4-溴-6-氯嗒
Figure 106124591-A0202-12-0090-352
-3-胺
於經攪拌的6-氯嗒
Figure 106124591-A0202-12-0090-353
-3-胺(50g,387.1mmol)之DMF(500ml)溶液中於室溫氬氣壓下加入NBS(103g,581.2mmol)。將反應混合物維持在65℃歷時5h並以TLC監測反應進程。以水將反應混合物進行驟冷並以乙酸乙酯(2 x 500mL)萃取。將組合的萃取液以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮，得到粗產物將其以矽膠管柱層析純化(以20%乙酸乙酯之石油醚溶液溶 離)得到標題化合物4-溴-6-氯嗒
Figure 106124591-A0202-12-0091-340
-3-胺(25g,31%)為棕色固體。ES+,m/z 210.1[M+1].
2-氯-3-側氧丙酸乙酯
於經攪拌的2-氯乙酸乙酯(150g,1.29mol)和甲酸乙酯(157g,1.29mol)之THF(1.5L)溶液中於0℃氬氣壓下加入第三丁醇鉀(159.22g,1.419mol)。將反應混合物於室溫攪拌16h。將反應混合物過濾並以MTBE(500mL)清洗濾餅。將組合的有機層以1N HCl酸化並分離二層。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮，得到2-氯-3-側氧丙酸乙酯(180g,95%)為棕色液體。將粗產物進行下個步驟無進一步純化。
6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0091-341
-3-羧酸乙酯及8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0091-342
-3-羧酸乙酯(混合物)
將4-溴-6-氯嗒
Figure 106124591-A0202-12-0091-343
-3-胺(55g,264.4mmol)和2-氯-3-側氧丙酸乙酯(139g,925.4mmol)之混合物於95℃加熱5h。以TLC監測反應。以水將反應混合物進行驟冷並以乙酸乙酯(3 x 500mL)萃取。以水(50mL)、鹽水(50mL)清洗組合的有機層，以Na2SO4乾燥並濃縮，得到粗產物，將其通過矽膠管柱(以乙酸乙酯-石油醚10：90至30：70溶離)，得到6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0091-344
-3-羧酸乙酯和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0091-345
-3-羧酸乙酯(43g,54%)之混合物為深棕色固體。ES+,m/z 260.3[M+1]及304.2[M+1].
6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0091-346
-3-羧基酸和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0091-347
-3-羧酸(混合物)
於經攪拌的6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0091-348
-3-羧酸乙酯和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0091-349
-3-羧酸乙酯(43g,~165.33mmol)混合物溶於THF(516mL)和水(430mL)之溶液中於0℃加入LiOH．H2O(10.41g,248mmol)。將反應混合物於室溫攪拌2h。以TLC監測反應。以旋轉蒸發移除溶劑並將殘餘物以HCl水溶液(1N)酸化至pH 2。以乙酸乙酯萃取水層並將 有機層以水(50mL)、鹽水(50mL)清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮，得到6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0092-323
-3-羧酸和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0092-324
-3-羧酸(28g,62.2%)為灰白色固體。ES+,m/z 232.2[M+1]及276.2[M+1].
6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0092-325
-3-甲醯胺和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0092-327
-3-甲醯胺(混合物)
於經攪拌的6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0092-328
-3-羧酸和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0092-329
-3-羧酸混合物(28g,~121.2mmol)溶於CH2Cl2(20mL)之溶液中加入DMF(催化量)接著於0℃加入草醯氯(61.52g,484.8mmol)。將反應混合物於40℃攪拌1h，將溶劑於35℃以下蒸發完全得到氯酸，將其再溶解於1,4-二
Figure 106124591-A0202-12-0092-330
烷中並冷卻至0℃，之後加入氨之THF溶液(280mL)。將反應混合物於室溫攪拌2h。將混合物濃縮移除大部分的溶劑並以水稀釋殘餘物。將由此沉澱的固體過濾，乾燥並於矽膠管柱上純化(以1% MeOH溶於CH2Cl2溶液溶離)，得到6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0092-331
-3-甲醯胺和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0092-332
-3-甲醯胺(17g,60%)為棕色固體。ES+,m/z 231.2[M+1]和275.2[M+1].
6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0092-333
-3-甲腈和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0092-334
-3-甲腈(混合物)
將6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0092-335
-3-甲醯胺和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0092-336
-3-甲醯胺(17g,~73.9mmol)之混合物懸浮於POCl3中並於100℃將混合物加熱4h。以TLC監測反應。反應完成後，真空移除過量的試劑。將殘餘物以飽和的碳酸氫鈉溶液鹼化並以CH2Cl2(2 x 200mL)萃取。將組合的有機層以Na2SO4乾燥並蒸發，得到6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0092-337
-3-甲腈和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0092-338
-3-甲腈(15g,80%)為深棕色固體。將粗產物用於下個步驟無進一步純化。ES+,m/z 213.2[M+1]及257[M+1].
6-氯-8-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0092-339
-3-甲腈
於經攪拌的6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0093-316
-3-甲腈和8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0093-318
-3-甲腈(15g,71.09mmol)之THF(20mL)溶液中於室溫氬氣壓下加入DIPEA(14mL,78.19mmol)，之後於室溫加入N-(4-甲氧基苯甲基)環丙胺(13.99g,78.19mmol)。將反應混合物於65℃攪拌4h。將反應混合物以水進行驟冷並以乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取。將組合的萃取液以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到粗產物，將其於矽膠管柱上純化(以20%乙酸乙酯：石油醚)，得到標題化合物6-氯-8-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0093-319
-3-甲腈(18g,71.1%)為淡黃色固體。ES+,m/z 354.4[M+1].
6-氯-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0093-320
-3-甲腈
於經攪拌的6-氯-8-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0093-321
-3-甲腈(20g,56.6mmol)之CH2Cl2(150mL)溶液中於0℃加入TFA(38.7g,339.0mmol)。將反應混合物於室溫攪拌12h。將反應混合物濃縮並以飽和NaHCO3的進行驟冷及以CH2Cl2(2 x 200mL)萃取。將組合的萃取液以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥，濃縮，得到粗產物，將其於矽膠管柱上純化(以40%乙酸乙酯：石油醚溶離)，得到標題化合物6-氯-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0093-322
-3-甲腈為灰白色固體(8.0g,60.3%)。ES+,m/z 234.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3),δ 7.94(s,1H),6.52(s,1H),6.26(brs,1H),2.67(m,1H),1.01-0.96(m,2H),0.77-0.73(m,2H).
步驟1 (2-氟-5-硝基苯基)甲醇
於經攪拌的2-氟-5-硝基苯甲醛(30g,177.5mmol)之甲醇(350mL)溶液中於0℃逐滴加入NaBH4(8.1g,213.01mmol)。讓反應混合物回到室溫並攪拌1h。TLC顯示反應完成後，以旋轉蒸發移除溶劑。將殘餘物以冰冷水(100mL)稀釋並以EtOAc(3 x 150mL)萃取水層，以鹽水清洗， 以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到(2-氟-5-硝基苯基)甲醇(30.3g，產率：99.8%,LC-MS：96.7%)為灰白色固體。ES+,m/z 172.3[M+1].
步驟2 2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯 於經攪拌的(2-氟-5-硝基苯基)甲醇(30g,175.43mmol)、PPh 3(68.9g,263.15mmol)之無水氯甲烷(800ml)溶液中於0℃氬氣壓下分次加入NBS(62.37g,350.87mmol)。將反應混合物於0℃攪拌1.5h。以二氯甲烷(150mL)稀釋反應混合物，以水(2 x 100mL)、鹽水(2 x 100mL)清洗，以Na 2SO 4乾燥並濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化，以乙酸乙酯之石油醚溶液(2：98)溶離，得到2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯(33g，產率：80.7%,LC-MS：97.6%)為灰白色固體。ES+,m/z 236.2[M+1]. 步驟3 (2-氟-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷
於經攪拌的2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯(33g,141.02mmol)之甲醇(470ml)懸浮液中於0℃逐滴加入NaSMe(10.8g,155.12mmol)。讓反應混合物回溫至室溫並攪拌16h。以旋轉蒸發移除溶劑並將殘餘物溶於EtOAc(500mL)，以水(2 x 100mL)和鹽水(2 x 100mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化，以乙酸乙酯之石油醚溶液(2：98)溶離，得到(2-氟-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(24.1g，產率：85.0%,LC-MS：98.8%)為黃色油狀物。ES+,m/z 202.3[M+1].
步驟4 (± )-1-氟-2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯
於經攪拌以冰浴冷卻的(2-氟-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(10g,49.75mmol)之二氯甲烷(230mL)溶液中加入mCPBA(9.44g,54.72mmol)。讓反應混合物升溫至室溫。並攪拌16h。以二氯甲烷(100mL)稀釋反應混合 物以NaHCO3(2 x 200mL)、鹽水(2 x 50mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化，以MeOH之CH2Cl2溶液(5：95)溶離，得到1-氟-2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯(8.8g，產率：81.6%,LC-MS：98.5%)為灰白色固體。ES+,m/z 218.1[M+1].
步驟5(亦描述於實例7) (± )-2-(甲基(2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的1-氟-2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯(7g,32.25mmol)之無水DMF(60mL)溶液中於0℃加入2-(甲基胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(6.7g,38.709mmol)和K2CO3(6.67g,48.37mmol)並將反應混合物於95℃攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫，以冷水(50mL)稀釋及以EtOAc(2 x 50mL)萃取。將組合的有機層以鹽水(2 x 50mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到(±)-2-(甲基(2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(12g，產率：100%,LC-MS：86%)為棕色液體。ES+,m/z 372.2[M+1].
步驟6(亦描述於實例7中) (± )-2-((4-胺基-2-((甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-2-(甲基(2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(12g,32.34mmol)溶於70%乙醇水溶液之溶液中於室溫加入NH4Cl(8.6g,161.72mmol)、Fe(9g,161.72mmol)並於90℃攪拌5h。將反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾。蒸發濾液得到粗化合物。將粗產物於矽膠管柱上純化(以MeOH：CH2Cl2,3：97溶離)，得到2-((4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(9.5g，產率：86.2%,LC-MS：94%)為棕色固體。ES+,m/z 342.2[M+1].
步驟7 (± )-2-((4-(3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0096-310
-6-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-2-((4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.643g,1.88mmol)之甲苯(15mL)溶液中於室溫加入6-氯-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0096-311
-3-甲腈(0.4g,1.716mmol)、Cs2CO3(1.1g,3.43mmol)、tBuXPhos(0.145g,0.34mmol)、Pd(OAc)2(0.115g,0.171mmol)。以氬氣將反應混合物脫氣5min並於130℃微波下攪拌2h。以EtOAc(3 x 100mL)萃取反應混合物。將有機層以水、鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化(以MeOH：CH2Cl2,2：98溶離)，得到(±)-2-((4-(3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0096-312
-6-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.25g，產率：39.6%,LC-MS：92.1%)為棕色固體ES+,m/z 539.3[M+1].
步驟8 (±)-6-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0096-313
-3-甲腈單三氟乙酸鹽
於經攪拌的(±)-2-((4-(3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0096-314
-6-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(200mg,0.371mmol)之二氯甲烷(10mL)懸浮液中於0℃加入TFA(4mL)。將反應混合物於室溫攪拌5h。將反應混合物於減壓下濃縮。將粗產物以製備式-HPLC純化(移動相：0.1% TFA之H2O：ACN溶液，管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u，梯度：(T%B)：0/10,6.3/55,6.4/98,8/98,8.1/10,10/10，流速：25ml/min，稀釋液：ACN+H2O+MeOH+THF)，得到(±)-6-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基亞磺醯基甲基)苯基胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0096-315
-3-甲腈(90mg，為TFA鹽，產率：56%,HPLC-99.7%)為淡棕色固體。ES+,m/z 439.2[M-TFA+H],1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ 9.37(s,1H),8.12(s,1H),7.85(s,1H),7.76-7.67(m,5H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.23(s,1H),4.61(d,J=12.4Hz,1H),4.14(d,J=12.8Hz,1H),3.16-3.03(m,2H),2.97-2.85(m,2H),2.70(s,3H)2.55(s,3H),0.82-0.78(m,2H),0.67-0.64(m,2H).m.p.=91-94℃.
實例48 6-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2- b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0097-309
-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 48)
Figure 106124591-A0202-12-0097-202
步驟1 1-氟-2-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基苯
於經攪拌的(2-氟-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(10g,49.75mmol)之二氯甲烷(230ml)溶液中於0℃分次加入mCPBA(235.74g,149.25mmol)。讓反應混合物升溫至室溫。並攪拌16h。以二氯甲烷(100mL)稀釋反應混合物，以NaHCO3(2 x 200mL)、鹽水(2 x 50mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化(以MeOH：二氯甲烷，5：95溶離)，得到1-氟-2-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基苯(11.7g，產率：100%,LC-MS：97.4%)為灰白色固體。ES-,m/z 232.0[M-1].
步驟2 2-(甲基(2-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基苯基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的1-氟-2-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基苯(7g,30.05mmol)之無水DMF(50mL)溶液中於0℃加入2-(甲基胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(6.27g,36.05mmol)及K2CO3(6.21g,45.06mmol)，並將反應混合物於95℃攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫，以冷水(50mL)稀釋，以EtOAc(2 x 50mL)萃取。將組合的有機層以鹽水(50mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到2-(甲基(2-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基苯基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(11.7g，產率：94%,LC-MS：92.39%)為棕色液體。ES+,m/z 388.2[M+1].
步驟3 2-((4-胺基-2-(甲基磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的2-(甲基(2-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基苯基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(11.7g,30.23mmol)溶於70%乙醇水溶液(146mL)之溶液中於室溫加入NH4Cl(8.1g,151.16mmol)、Fe粉(8.5g,151.16mmol)並將反應混合物於90℃攪拌5h。將反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾，及將濾液於減壓下濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化(以MeOH；二氯甲烷3：97溶離)，得到2-((4-胺基-2-(甲基磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(9.2g,85.2%,LC-MS：93%)為棕色半固體。ES+,m/z 358.2[M+1].
步驟4 2-((4-(3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0098-308
-6-基胺基)-2-(甲基磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的2-((4-胺基-2-(甲基磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.3g,1.287mmol)之甲苯(15ml)溶液中於室溫加入6- 氯-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0099-303
-3-甲腈(0.504g,1.416mmol)、Cs2CO3(0.84g,2.575mmol)、tBuXPhos(0.108g,0.2575mmol)和Pd(OAc)2(0.086g,0.128mmol)。以氬氣將反應脫氣5min並於130℃微波下攪拌2h。以EtOAc(3 x 100mL)萃取反應混合物。將有機層以水、鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化(以MeOH：CH2Cl2,2：98溶離)，得到2-((4-(3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0099-304
-6-基胺基)-2-(甲基磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.2g,28%,LC-MS：92.1%)為棕色固體。ES+,m/z 555.3[M+1].
步驟4 6-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0099-305
-3-甲腈單三氟乙酸鹽
於經攪拌的2-((4-(3-氰基-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0099-306
-6-基胺基)-2-(甲基磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(200mg)之CH2Cl2(15mL)懸浮液中於0℃加入TFA(5mL)。將反應混合物於室溫攪拌5h。將反應混合物於減壓下濃縮，得到棕色膠狀固體。以乙酸乙酯、乙醚清洗粗物質，並以製備式-HPLC純化(移動相：0.1% TFA溶於H2O：ACN，管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u，梯度：(T%B)：0/10,6/55,7/55,7.1/98,9/98,9.1/10,11/10，流速：25ml/min，稀釋液：ACN+H2O+MeOH+THF)，得到6-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 106124591-A0202-12-0099-307
-3-甲腈(120mg為TFA鹽，產率：79.7%,LC-MS：95.5%,HPLC：97.87%)為灰白色固體。ES+,m/z 455.2[M-TFA+H]；[C21H26N8O2S]1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.38(s,1H),8.12(s,1H),7.98-7.97(m,1H),7.85(s,1H),7.57-7.56(m,4H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),6.25(s,1H),4.62(s,2H),3.09-3.07(m,5H),2.97-2.94(m,2H),2.55-2.43(m,4H),0.81-0.79(m,2H),0.66-0.65(m,2H).m.p.=121-124℃.
實例49 (±)-2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1- f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0100-300
-7-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 49)
Figure 106124591-A0202-12-0100-126
2-氯-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0100-301
-7-甲腈
Figure 106124591-A0202-12-0100-127
製備2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0100-302
-7-甲腈係描述於US2015/0065465中。
1-胺基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
於經攪拌的氯化銨(228g,4.28mol)之MTBE(2.4L)懸浮液中於-20℃加入aq.NH3(1.2L)，之後於30min期間內在相同的溫度加入11-14%次氯酸鈉(3.5L,4.79mol)。將反應混合物於相同的溫度攪拌1h，之後將MTBE層分離並以鹽水溶液清洗。將MTBE層以Na2SO4乾燥及放置在冰箱中並立即使用。
在另外的燒瓶中將NaH(20g,513.9mmol)在-10℃懸浮於DMF(600mL)，於其中緩慢加入1H-咪唑并le-2-羧酸乙酯(60g,428.2mmol)之DMF(150mL)溶液。將反應混合物於室溫攪拌1.5h並冷卻至-20℃，之後逐滴加入氯胺之MTBE溶液。將反應於-10℃攪拌1h及於室溫攪拌2h。以TLC監測反應。反應完全後，將反應混合物冷卻至0℃並以1L的10% Na2S2O3溶液進行驟冷。分離有機層；並以EtOAc萃取水層。將組合的有機 層以鹽水(500mL)清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，得到粗1-胺基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯為DMF中之溶液，將其依原樣用於下個步驟。將小部分的溶液真空乾燥以移除DMF並以1H-NMR和LC-MS測定產物性質。ES+,m/z 156.3[M+1].
1-(乙氧基羰基胺基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
於冷卻至10-15℃經攪拌的1-胺基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯之CH2Cl2(750mL)溶液中加入吡啶(30mL)。接著加入氯甲酸乙酯(25mL)並將反應混合物於10-15℃攪拌1.5h。再次於10-15℃加入另外的吡啶(15mL)和氯甲酸乙酯(15mL)。將反應混合物於10-15℃另再攪拌~1.5h。以TLC監測反應。將反應混合物於減壓下濃縮。以EtOAc(1L)稀釋粗化合物並以10%檸檬酸溶液(180mL)清洗。以EtOAc(3 x 1L)反萃取檸檬酸溶液。將組合的有機層以鹽水溶液(2 x 80mL)清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮，得到棕色漿液，將其以己烷和乙醚濕磨，並以過濾收集由此形成的固體及乾燥，得到1-(乙氧基羰基胺基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(36g,61%)。ES+,m/z 228.3[M+1].
咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0101-297
-2,4-二醇
將經攪拌的1-(乙氧基羰基胺基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(36.0g,158.59mmol,1.0eq.)之IPA(300mL)溶液冷卻至-50℃並通入氨氣30-60min。將反應混合物轉置於高壓釜，並於120℃加熱20h，同時將壓力維持在8-10kg/m2。20h後，將反應冷卻至室溫並濃縮，得到粗化合物。將粗化合物懸浮於最小量的甲醇(360mL)並攪拌10min，過濾及於高真空下乾燥，得到咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0101-298
-2,4-二醇(19g,77%)為灰白色固體。ES+,m/z 153.2[M+1].
7-溴咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0101-299
-2,4-二醇
將經攪拌的咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0102-290
-2,4-二醇(19.0g,125.01mmol)之水(850mL)溶液冷卻至10-15℃。於此懸浮液中分次加入NBS(7.7g,202.81mmol)。添加完成後，將生成的混合物於室溫下攪拌1h。以LC-MS監測反應。以水稀釋反應混合物並以CH2Cl2(3 x 200mL)萃取。將CH2Cl2萃取液丟棄並將水層濃縮至乾，得到粗產物。將殘餘物懸浮於甲醇並攪拌30min。以過濾收集所生成的的固體並於高真空下完全乾燥，得到7-溴咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0102-291
-2,4-二醇(22g,76.5%)為灰白色固體。ES+,m/z 231.1[M+1].
7-溴-2,4-二氯咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0102-292
將POCl3(236mL,2565mmol,25eq)加到2L密封試管中的7-溴咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0102-293
-2,4-二醇(22.0g,95.65mmol)、TEA．HCl(26.33g,191.3mmol)之混合物。將反應混合物於110℃加熱24h。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮至乾，得到殘餘物。將殘餘物與甲苯(3 x 200mL)共沸。將殘餘物冷卻至0℃並緩慢以飽和NaHCO3溶液鹼化及以EtOAc(3 x 500mL)萃取。以鹽水溶液清洗有機層，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到7-溴-2,4-二氯咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0102-294
(32.5g，粗)為黑色固體，將其用於下個步驟無進一步純化。.ES+,m/z 267.1[M+1].
7-溴-2-氯-N-環丙基-N-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0102-295
-4-胺
於經攪拌的7-溴-2,4-二氯咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0102-296
(粗)(32.5g,122.18mmol)和N-(4-甲氧基苯甲基)環丙胺(25.96g,152.72mmol)之THF(150mL)溶液中於室溫逐滴加入DIPEA(15mL)並將反應混合物於70℃加熱4h。完成後，蒸發反應混合物，得到一粗化合物，將其以乙酸乙酯稀釋並以水清洗。將有機層分離，以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮，得到粗產物，將其於矽膠管柱上純化(以5-10%乙酸乙酯之石油醚溶液溶離)，得 到標題化合物7-溴-2-氯-N-環丙基-N-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0103-282
-4-胺(34.5g,88.5%)為白色固體。ES+,m/z 408.2[M+1].
2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0103-283
-7-甲腈
將7-溴-2-氯-N-環丙基-N-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0103-284
-4-胺(34.5g,84.76mmol,1.0eq.)和CuCN(24.0g,268.7mmol,3.17eq.)溶於NMP(700mL)之混合物於室溫下攪拌10-15min，然後於135-140℃加熱24h。將反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋，經由矽藻土過濾及以乙酸乙酯清洗。以水和鹽水溶液清洗濾液。將有機層以Na2SO4乾燥並濃縮，得到粗化合物，將其於矽膠管柱上純化(液10-15%的乙酸乙酯和石油醚溶離)，得到2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0103-285
-7-甲腈(17.4g,58%)為灰白色固體。ES+,m/z 355.4[M+1].
氯-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0103-286
-7-甲腈
於經攪拌的2-氯-4-(環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0103-287
-7-甲腈(17.46g,49.32mmol)之DCM(140mL)溶液中於0℃逐滴加入TFA(84.35g,739.83mmol)。將反應混合物於室溫攪拌16h。蒸發反應混合物並將殘餘溶液以冰水(100mL)稀釋及將所生成的固體過濾。將殘餘物溶於乙酸乙酯，以NaHCO3溶液、鹽水清洗有機層並以Na2SO4乾燥，濃縮得到粗化合物，將其與Na2SO4乙酸乙酯(60mL)一起攪拌30min並過濾，及於真空下乾燥，得到2-氯-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0103-288
-7-甲腈(6.0g,34.5%)為白色固體。ES+,m/z 235.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3),δ 7.94(s,1H),6.87(brs,1H),3.16(m,1H),1.08-1.03(m,2H),0.81-0.77(m,2H).
步驟1 (± )-2-((4-(7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0103-289
-2-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
此化合物係使用實例47步驟7中所述的相同通用方法所製備。
於經攪拌的(±)-2-((4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.48g,1.41mmol)之甲苯(15ml)溶液中於室溫加入2-氯-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0104-277
-7-甲腈(0.3g,1.282mmol)、Cs2CO3(0.836g,2.564mmol)、tBuXPhos(0.108g,0.256mmol)和Pd(OAc)2(0.086g,0.128mmol)。將反應混合物以氬氣脫氣5min並於130℃微波下攪拌2h。以EtOAc(3 x 50mL)萃取反應混合物。將有機層以水、鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化(以MeOH：CH2Cl2,3：98溶離)，得到(±)-2-((4-(7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0104-278
-2-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.14g，產率：29%,LC-MS：93%)為棕色固體。ES+,m/z 540.3[M+1].
步驟2 (± )-2-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基亞磺醯基甲基)苯基胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0104-279
-7-甲腈
於經攪拌的(±)-2-((4-(7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0104-280
-2-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.14g,0.259mmol)之二氯甲烷(10mL)懸浮液中於0℃加入TFA(4mL)。將反應混合物於室溫攪拌3h。將反應混合物於減壓下濃縮，得到膠狀固體。將粗產物溶於5mL的甲醇/EtOAc(1/10)及再次蒸發至乾。將化合物進一步凍乾，得到(±)-2-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基亞磺醯基甲基)苯基胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0104-281
-7-甲腈(120mg為TFA鹽，產率：70%,LC-MS-97%)為淡棕色固體。ES+,m/z 440.2[M-TFA+H]；[C20H25N9OS]1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ 9.49(s,1H),9.18(d,J=4.4 Hz,1H),8.17(s,1H),7.81(s,1H),7.31(dd,J=2.4Hz,2.4Hz,1H),7.64(bs,3H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),4.61(d,J=12.8Hz,1H),4.12(d,J=12.8Hz,1H),3.15-3.12(m,3H),2.93-2.85(m,2H),2.70(s,3H)2.54(s,3H),0.82-0.81(m,4H).m.p.=93-97℃.
實例50 2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1- f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0105-273
-7-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 50)
Figure 106124591-A0202-12-0105-129
步驟1 2-((4-(7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0105-274
-2-基胺基)-2-(甲基磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
此化合物係使用實例48步驟4中所述的相同通用方法所製備。
於經攪拌的2-((4-胺基-2-(甲基磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.42g,1.175mmol)之甲苯(10ml)溶液中於室溫加入2-氯-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0105-275
-7-甲(0.25g,1.06mmol)、CsCO3(0.69g,2.136mmol)、tBuXPhos(0.045g,0.106mmol)和Pd(OAc)2(0.071g,0.106mmol)。將反應物質以氬氣脫氣10min並於130℃微波下攪拌2h。以EtOAc(3 x 50mL)萃取反應混合物。將有機層以水、鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化(以MeOH：CH2Cl2,3：98溶離)，得到2-((4-(7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0105-276
-2-基胺基)-2-(甲基磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙 基胺甲酸第三丁酯(0.18g，產率：47%,LC-MS-95.9%)為淡黃色固體。ES+,m/z 556.3[M+1].
步驟2 2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0106-268
-7-甲腈單三氟乙酸鹽
於經攪拌的2-((4-(7-氰基-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0106-269
-2-基胺基)-2-(甲基磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(180mg,0.324mmol)之CH2Cl2(10mL)溶液中於0℃加入TFA(4mL)。將反應混合物於室溫攪拌3h。將反應混合物於減壓下濃縮得到淡黃色固體。將化合物凍乾，2-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)-4-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三
Figure 106124591-A0202-12-0106-270
-7-甲腈(120mg，為TFA鹽，產率：87%,LC-MS：97.1%)為灰白色固體。ES+,m/z 456.2[M-TFA+H]；[C20H25N9O2S]1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ 9.52(s,1H),9.18(d,J=4.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.90(dd,J=8.8Hz,8.8Hz,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.57(bs,3H),7.31(d,J=9.2Hz,1H),4.60(s,2H),3.17-3.13(m,3H),3.06(s,3H),2.96-2.93(m,2H),2.54(s,3H),0.83-0.80(m,4H).m.p.=113-117℃.
實例51 (±)-2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0106-271
-8-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 51)
Figure 106124591-A0202-12-0106-203
2-氯-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0106-272
-8-甲腈
Figure 106124591-A0202-12-0107-131
此化合物係使用Nie,et al,BOMCL,2007,17,15,p.4191所述之修改製程所製備。
乙基((4-氰基-1H-吡唑-5-基)硫代胺甲醯基)胺甲酸乙酯
於經攪拌的5-胺基-1H-吡唑-4-甲腈(50g,462.5mmol)之乙酸乙酯(1L)溶液中於室溫氬氣壓下加入乙氧羰基異硫氰酸酯(66.7g,508.7mmol)。將反應物質於70℃加熱2h。過濾固體並於真空下乾燥，得到((4-氰基-1H-吡唑-5-基)硫代胺甲醯基)胺甲酸乙酯(80g,72.2%)為黃色固體。將此化合物用於下個步驟無進一步純化。ES+,m/z 240.3[M+1].
4-羥基-2-巰基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0107-264
-8-甲腈
此化合物[948575-58-4]初始係由Nie,et al,BOMCL,2007,17,15,p.4191所製備。
將((4-氰基-1H-吡唑-5-基)硫代胺甲醯基)胺甲酸乙酯(100g,462.5mmol)溶於2N NaOH溶液(1.0L)之懸浮液溶液於室溫攪拌2h。過濾固體並於真空下乾燥，得到4-羥基-2-巰基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0107-265
-8-甲腈(80g,90%)為淡黃色固體。將此化合物用於下個步驟無進一步純化。ES-,m/z 192.0[M-1].
4-羥基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0107-266
-8-甲腈
於經攪拌的4-羥基-2-巰基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0107-267
-8-甲腈(80g,414.5mmol)之乙醇(1200mL)溶液中於0℃緩慢加入2N NaOH溶液(1.0L)，之後於0℃加入碘甲烷(117.71g,829mmol)並將反應混合物於室溫攪拌2h。將反應混合物以HCl水溶液(5N)酸化至pH 2。以過濾收集所生成的固體，以水清洗，於真空下乾燥，得到4-羥基-2-(甲基硫基)吡唑并 [1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0108-255
-8-甲腈(62g,72%)為淡黃色固體。將此化合物用於下個步驟無進一步純化。ES+,m/z 208.3[M+1].
4-(環丙基胺基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0108-256
-8-甲腈
於經攪拌的4-羥基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0108-257
-8-甲腈(22g,106.0mmol)之POCl3(20mL)溶液中於室溫氬氣壓下加入N,N-二甲基苯胺(13.5mL,106.0mmol)。將反應混合物於115℃攪拌4h。於減壓下將POCl3完全蒸餾並進一步以CH2Cl2共蒸餾二次。將粗化合物再溶解於CH2Cl2(200mL)並冷卻至0℃，之後於0℃加入環丙胺(42.29g,742.0mmol)。將反應混合物於室溫攪拌1h。將反應混合物以水進行驟冷並以CH2Cl2(2 x 200mL)萃取。將組合的有機層以Na2SO4乾燥並蒸發，得到綠色膠狀固體(35g)，將其以正戊烷濕磨，得到純的4-(環丙基胺基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0108-258
-8-甲腈(22g,84%)為淡綠色固體。ES+,m/z 247.3[M+1].
4-(環丙基胺基)-2-(甲基磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0108-259
-8-甲腈
於經攪拌的4-(環丙基胺基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0108-260
-8-甲腈(35g,142.0mmol)之二氯乙烷(770mL)溶液中於0℃加入mCPBA(110.4g,640mmol)。將反應混合物於室溫攪拌6h。將反應混合物以10%亞硫酸鈉進行驟冷並以CH2Cl2(3 x 200mL)萃取。將組合的萃取液以鹽水、飽和的NaHCO3清洗及以Na2SO4乾燥並濃縮，得到粗產物，然後將其於矽膠管柱上純化(以20-25% EtOAc in石油醚溶離)，得到標題化合物4-(環丙基胺基)-2-(甲基磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0108-261
-8-甲腈(8.0g)為米黃色固體。ES+,m/z 279.3[M+1].
2-氯-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0108-262
-8-甲腈
將4-(環丙基胺基)-2-(甲基磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0108-263
-8-甲腈(20g,71.9mmol)懸浮於苯基磷醯二氯(140mL)。將反應混合物於160℃加熱6h。將反應混合物以冰冷水進行驟冷並以乙酸乙酯(3 x 100mL) 萃取。將組合的有機層以飽和NaHCO3清洗及以Na2SO4乾燥，並於真空下濃縮。將粗產物以管柱層析使用100-200網眼矽膠純化並將產物以10-15% EtOAc之石油醚溶液溶離，得到標題化合物2-氯-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0109-249
-8-甲腈(7.1g,42.5%)為灰白色固體。ES+,m/z 235.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3),δ 8.17(s,1H),6.91(brs,1H),3.11(m,1H),1.10-1.05(m,2H),0.86-0.82(m,2H).
步驟1 (± )-2-((4-(8-氰基-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0109-250
-2-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-2-((4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.48g,1.41mmol)之甲苯(15ml)溶液中於室溫加入2-氯-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0109-251
-8-甲腈(0.3g,1.282mmol)、Cs2CO3(0.836g,2.564mmol)、tBuXPhos(0.108g,0.256mmol)和Pd(OAc)2(0.086g,0.128mmol)。將反應物質以氬氣脫氣5min並於130℃微波下攪拌2h。以EtOAc(3 x 50mL)萃取反應混合物。將有機層以水、鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化(以MeOH：CH2Cl2,3：98溶離)，得到(±)-2-((4-(8-氰基-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0109-252
-2-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.13g，產率：27%,LC-MS-83%)為棕色固體。
步驟2 (± )-2-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基亞磺醯基甲基)苯基胺基)-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0109-253
-8-甲腈單三氟乙酸鹽
於經攪拌的(±)-2-((4-(8-氰基-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0109-254
-2-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.13g,0.241mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入 TFA(3mL)。將反應混合物於室溫攪拌3h。將反應混合物於減壓下濃縮得到膠狀固體。將粗物質溶於5mL的甲醇/EtOAc(1/10)並將生成的溶液再次蒸發至乾。將粗產物以製備式-HPLC純化(移動相：0.1% TFA溶於H2O：ACN，管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u，梯度：(T%B)：0/10,6.3/55,6.4/98,8/98,8.1/10,10/10，流速：25ml/min，稀釋劑：ACN+H2O+MeOH+THF)得到(±)-2-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基亞磺醯基甲基)苯基胺基)-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0110-245
-8-甲腈(90mg為TFA鹽，產率：90%,LC-MS-98%)為淡棕色固體。ES+,m/z 440.2[M-TFA+H]；[C20H25N9OS]1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ 10.05(bs,1H),9.15(bs,1H),8.38(s,1H),7.83(m,2H),7.66(bs,3H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),4.27(d,J=12.8Hz,1H),4.16(d,J=12.8Hz,1H),3.16-3.00(m,3H),2.95-2.86(m,2H),2.70(s,3H),2.55(s,3H),0.82-0.81(m,4H).m.p.=78-82℃.
實例52 2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0110-246
-8-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 52)
Figure 106124591-A0202-12-0110-132
步驟1 2-((4-(8-氰基-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0110-247
-2-基胺基)-2-(甲基磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的2-((4-胺基-2-(甲基磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.336g,0.940mmol)之甲苯(15ml)溶液中於室溫加入2-氯-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0110-248
-8-甲腈(0.20g,0.854mmol)、 Cs2CO3(0.55g,1.709mmol)、tBuXPhos(0.073g,0.170mmol)和Pd(OAc)2(0.058g,0.085mmol)。將反應物質以氬氣脫氣10min並於130℃微波下攪拌2h。以EtOAc(3 x 50mL)萃取反應混合物。將有機層以水(2 x 20mL)、鹽水(2 x 25mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化(以MeOH：CH2Cl2,3：98溶離)，得到2-((4-(8-氰基-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0111-240
-2-基胺基)-2-(甲基磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(0.15g，產率：48%,LC-MS-98%)為白色固體。ES+,m/z 556.3[M+1].
步驟2 2-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0111-241
-8-甲腈單三氟乙酸鹽
於經攪拌的2-((4-(8-氰基-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0111-242
-2-基胺基)-2-(甲基磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基胺甲酸第三丁酯(150mg,0.270mmol)之CH2Cl2(10mL)溶液中於0℃加入TFA(4mL)。將反應混合物於室溫攪拌4h。將反應混合物於減壓下濃縮得到灰白色固體。將粗化合物溶於5mL的乙酸乙酯/乙醚並將生成的溶液於減壓下濃縮。最後將化合物凍乾，得到2-(4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-(甲基磺醯基甲基)苯基胺基)-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
Figure 106124591-A0202-12-0111-243
-8-甲腈單三氟乙酸鹽(100mg,81%,LC-MS-96.7%)為灰白色固體。ES+,m/z 456.2[M-TFA+H]；[C20H25N9O2S]1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ 10.05(bs,1H),9.15(bs,1H),8.38(s,1H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.57(bs,3H),7.34(d,J=9.2Hz,1H),4.62(s,2H),3.07(bs,6H),2.97-2.89(m,2H),2.54(s,3H),0.82-0.81(m,4H).m.p.=55-59℃.
實例53 (±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯 基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 53)
Figure 106124591-A0202-12-0112-135
步驟1 (2-溴-5-硝基苯基)甲醇
於經攪拌的2-溴-5-硝基苯甲醛(10g,43.47mmol)之甲醇(150mL)溶液中於0℃分次加入NaBH4(1.93g,52.17mmol)。讓反應混合物升溫至室溫。並攪拌1h。TLC指示反應完全後，藉由旋轉蒸發移除溶劑。將殘餘物以冰冷水(100mL)稀釋並以EtOAc(3 x 150mL)萃取水層。將組合的有機層以鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到(2-溴-5-硝基苯基)甲醇(9g,90%,LC-MS 92%)為灰白色固體。ES+,m/z 232.2[M+1].
步驟2 1-溴-2-(溴甲基)-4-硝基苯
於經攪拌的(2-溴-5-硝基苯基)甲醇(9g,38.7mmol)、PPh3(15.2g,58.18mmol)之無水二氯甲烷(100mL)溶液中於0℃氬氣壓下分次加入NBS(13.8g,77.58mmol)。將反應混合物於0℃攪拌1.5h。將反應混合物以二氯甲烷(100mL)稀釋，以水、鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化，以乙酸乙酯溶於石油醚溶液(3：97)溶離，得到1-溴-2-(溴甲基)-4-硝基苯(11g,96%,LC-MS 92.9%)為灰白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ 8.33(d,J=2.4Hz 1H),8.03(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),7,78(d,J=8.8Hz 1H),4.63(s,2H).
步驟3 (2-溴-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷
於經攪拌的1-溴-2-(溴甲基)-4-硝基苯(12.5g,42.80mmol)之甲醇(150mL)懸浮液中於0℃逐次加入NaSMe(3.3g,47.089mmol)。讓反應混合物升溫至室溫。並攪拌16h。藉由旋轉蒸發移除溶劑，並將殘餘物溶於EtOAc(500mL)。將生成的有機溶液以水、鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化，以乙酸乙酯溶於石油醚溶液(3：97)溶離，得到(2-溴-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(10.3g,92%,LC-MS 94.4%)為棕色固體。ES+,m/z 262.0[M+1].
步驟4 3-(2-(甲基硫甲基)-4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
將3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(7.07g,22.90mmol)、Cs2CO3(12.44g,38.16mmol)和Pd2(dppf)DCM(0.836g,1.14mmol)於室溫氬氣壓下先後加到(2-溴-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(5g,19.08mmol)溶於1,4-二
Figure 106124591-A0202-12-0113-239
烷/H2O(100：10mL,10：1)混合物之溶液中。將反應混合物回流至隔夜。將反應混合物冷卻至RT並以EtOAc稀釋。將生成的有機層以水、鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥並於減 壓下濃縮得到粗產物。將粗產物以管柱層析純化(矽膠，溶離劑EtOAc-石油醚30：70)，得到3-(2-(甲基硫甲基)-4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(5g,72%,LC-MS 90.3%)為灰白色固體。ES-,m/z 363.1[M-1].
步驟5 (± )-3-(2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
於經攪拌的3-(2-(甲基硫甲基)-4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(5g,13.73mmol)之二氯甲烷(70ml)溶液中於0℃逐次加入mCPBA(2.60g,15.10mmol)。讓反應混合物升溫至室溫。並攪拌16h。以二氯甲烷(100mL)稀釋反應混合物，將有機層以NaHCO3水溶液、鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物於矽膠管柱上以MeOH溶於CH2Cl2之溶液(5：95)溶離純化，得到(±)-3-(2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(5.2g,99%,LC-MS 87%)為灰白色固體。ES+,m/z 381.1[M+1].
步驟6 (± )-3-(4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-3-(2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(2.5g,6.578mmol)溶於70%乙醇水溶液之溶液中於室溫加入NH4Cl(1.75g,32.89mmol)和Fe(1.8g,32.89mmol)並將反應混合物於90℃攪拌5h。將反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾。蒸發濾液，得到粗化合物。將粗產物於矽膠管柱上以MeOH：CH2Cl2(3：97)溶離純化，得到(±)-3-(4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(2.2g,95%,LC-MS 95%)為棕色固體。ES+,m/z 351.2[M+1].
步驟7 (± )-3-(4-(3-氰基-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)-2-(甲基亞磺 醯基甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-3-(4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.250g,0.714mmol)之甲苯(15ml)溶液中於室溫加入5-氯-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(0.214g,0.64mmol)、Cs2CO3(0.465g,1.42mmol)、BINAP(0.044g,0.07mmol)、Pd2(dba)3(0.064g,0.07mmol)。將反應物質以氬氣脫氣5min並於135℃微波下攪拌2h。以EtOAc(3 x 100mL)萃取反應混合物。將有機層乙水、鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化(以MeOH：CH2Cl2,2：98溶離)，得到(±)-3-(4-(3-氰基-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.18g,46%,HPLC 95%)為淡黃色固體。ES+,m/z 548.3[M+1].
步驟8 (± )-7-(環丙基胺基)-5-(3-(甲基亞磺醯基甲基)-4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
於經攪拌的(±)-3-(4-(3-氰基-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.18g 0.278mmol)之二氯甲烷(10mL)懸浮液中於0℃加入TFA(3mL)。將反應混合物於室溫攪拌5h。將反應混合物於減壓下濃縮。以製備式-HPLC純化粗產物(移動相：0.1% TFA溶於H2O：MeOH，管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u，梯度：(T%B)：0/35,8/70,8.1/98,10/98,10.1/35,12/35，流速：25ml/min，稀釋劑：ACN+H2O+MeOH+THF)，得到(±)-7-(環丙基胺基)-5-(3-(甲基亞磺醯基甲基)-4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(100mg，為TFA鹽，71%,HPLC 99%)為灰白色固體。ES+,m/z 448.2[M-TFA+1]+；[C23H25N7OS]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：)：δ 9.82(s,1H),8.98(br s,2H), 8.28(s,1H),7.85(dd,J=10.8,6.8Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),6.02(s,1H),5.82(s,1H),4.13(d,J=12.8Hz,1H),3.98(d,J=10.0Hz,1H),3.82(d,J=16.4Hz,1H),3.71(d,J=16.4Hz,1H),3.26(br s,2H),2.64-2.60(m,4H),2.44(br s,2H),0.85-0.78(m,2H),0.74-0.70(m,2H).m.p.=126-130℃.
實例54 (±)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 54)
Figure 106124591-A0202-12-0116-136
步驟1 5-氯-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure 106124591-A0202-12-0116-137
將5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(350mg,1.64mmol)，吡啶-2-胺(185mg,1.97mmol,1.2eq.)和Et3N 9 0.35mL,2.46mmol,1.5eq.)溶於NMP(3mL)之混合物於60℃加熱至隔夜。以EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，以水(50mL x 2)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上純化(以己烷/EtOAc 2/1溶離)，得到標題化合物為固體(330mg,74%產率)。
步驟2 (± )-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
此化合物係由5-氯-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈和(±)-4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺(如實例13所述)，使用實例1中所述之通用製程所製備。ES+,m/z 444.8[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 10.25(s,1H),9.93(s,1H),8.49(s,1H),8.41(m,1H),7.82(m,1H),7.78(s,1H),7.77(m,1H),7.63(d,J=2.5Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.13(m,1H),7.03(d,J=8.5Hz,1H),5.75(s,1H),4.29(d,J=12.5Hz,1H),4.17(d,J=13.0Hz,1H),2.63(s,3H),2.06(m,1H),0.94-0.91(m,2H),0.68-0.63(m,2H).
實例55 (±)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 55)
Figure 106124591-A0202-12-0117-139
使用上述實例54之製程及以吡啶-3-胺取代吡啶-2-胺，由5-氯-7-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈及(±)-4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺，製備(±)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈。ES+,m/z 444.8[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 10.0(s,1H),9.61(s,1H),8.70(d,J=2.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.48(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.53(m,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),6.00(s,1H),4.27(d,J= 12.5Hz,1H),4.14(d,J=13.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.03(m,1H),0.92-0.89(m,2H),0.66-0.61(m,2H).
實例56 (±)-7-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 56)
Figure 106124591-A0202-12-0118-142
步驟1 (5-((5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0118-144
於5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(240mg,1.126mmol)之NMP(3mL)溶液中於0℃加入(5-胺基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(238mg,1.139mml)。將生成的反應混合物於0℃至r.t攪拌至隔夜。以EtOAc(60mL)稀釋反應混合物，以水(30mL x 2)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物於矽膠管柱上純化(以己烷/EtOAc 2/1溶離)，得到(5-((5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯為黃色固體(360mg,83%產率)。
步驟2 (± )-7-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
此化合物係如實例54所述，由(5-((5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯和(±)-4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺所製備。在反應期間，觀察到胺甲酸第三丁酯隨著時間裂解，因此以三氟乙酸進行另外的去保護步驟為必要的。ES+,m/z 459.6[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.50(s,1H),9.44(brs,1H),8.43(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.41(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),6.97(d,J=9.0Hz,1H),6.54(d,J=9.0Hz,1H),6.11(s,2H),5.61(s,1H),4.24(d,J=12.5Hz,1H),4.13(d,J=12.5Hz,1H),2.60(s,3H),2.02(m,1H),0.92-0.89(m,2H),0.66-0.60(m,2H).
實例57 (±)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 57)
Figure 106124591-A0202-12-0119-145
步驟1 5-氯-7-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure 106124591-A0202-12-0119-204
於5-硝基吡啶-2-胺(209mg,1.5mmol)之無水NMP(2mL)溶液中於0℃氬氣下加入NaH(60%溶於礦物油，68mg,1.1eq)。30分鐘後， 以注射器加入5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(319mg,1.5mmol)之NMP(1mL)溶液。將反應於0℃至r.t攪拌至隔夜。將反應混合物與冰水(20mL)混合。以過濾收集所形成的沉澱，並以些許Et2O清洗，真空乾燥，得到產物為紅棕色固體(405mg,85.6%產率)，將其直接用於下個反應無進一步純化。
步驟2 (± )-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
於5-氯-7-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(158mg,0.5mmol)、(±)-4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺(105mg,0.50mmol)、Cs2CO3(245mg,0.75mmol,1.5eq.)和BINAP(31mg,0.05mmol,0.1eq.)溶於NMP(5mL)之混合物中於氬氣壓下加入Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol,0.1eq.)。將反應混合物於135℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫。將固體濾出。以Et2O(50mL)稀釋溶液。以過濾收集所形成的固體。將固體先後以Et2O和EtOAc(5mL)清洗，真空乾燥，得到紅棕色固體(200mg，粗產率80%)，將其用於下個反應無進一步純化。
步驟3 (± )-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
將粗(±)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(175mg)、10% Pd/C(50mg)溶於甲醇(10mL)之混合物於氫氣壓下(H2氣球)攪拌4h。將催化劑濾出。濃縮濾液並將殘餘物於製備式TLC上純化(以EtOAc/MeOH 6/1溶離)二次得到產物為棕色固體(37mg,21%產率)。ES+,m/z 459.8[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.81(brs,1H),9.75(s,1H),8.44(s,1H),7.81(s, 1H),7.73(d,J=9.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.25(s,1H),7.23(m,1H),7.04(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),7.01(d,J=8.5Hz,1H),5.22(brs,2H),4.27(d,J=12.5Hz,1H),4.16(d,J=13.0Hz,1H),2.62(s,3H),2.04(m,1H),0.93-0.91(m,2H),0.66-0.63(m,2H).
實例58 (±)-5-((4-(( R, S)-1-胺基乙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 58)
Figure 106124591-A0202-12-0121-149
步驟1 1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙-1-酮
於經攪拌的(2-溴-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(2.7g,10.29mmol)之DMF(25mL)溶液中於室溫加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(4.09g,11.33mmol)和Pd(PPh3)4(1.2g,1.03mmol)。將反應物質以氬氣脫氣5min並於回流下攪拌16h。將反應混合物冷卻至0℃及逐滴加入1M HCl(10ml)進行驟冷並於室溫攪拌2h。以水稀釋反應混合物及以乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。將組合的有機層以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮，得到粗化合物。將粗化合物於矽膠上藉由管柱層析(100-200網孔)，以乙酸乙酯：石油醚(15： 85)溶離純化，得到1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙-1-酮(2g,86.9%,LC-MS 96.01%)為棕色固體。ES+,m/z 226.1[M+1].
步驟2 (R,S)-1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙-1-胺 於經攪拌的1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙-1-酮(2g,8.88mmol)溶於2M NH 3之乙醇(22.2ml)溶液中於0℃加入Ti(O i-Pr) 4(5g,17.77mmol。將反應混合物於60℃攪拌24h。將反應混合物冷卻至0℃，之後逐次加入NaBH 4(0.657g,17.76mmol)。將反應物質於室溫下攪拌6h。旋轉蒸發溶劑並將殘餘物以NH 4Cl溶液(100mL)進行驟冷，經由矽藻土墊過濾並以乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取水層。將組合的有機層乙1N HCl(50mL)清洗及以2M NaOH(30mL)鹼化。以乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取水層，以Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到 (R,S)-1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙-1-胺(1.5g,75%,LC-MS 82.06%)為棕色固體。ES+,m/z 227.1[M+1]. 步驟3 (R,S)-(1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的(R,S)-1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙-1-胺(1.5g,6.637mmol)之CH2Cl2(15mL)溶液中於0℃加入Boc酸酐(1.73g,7.96mmol)。將反應混合物於室溫攪拌16h。以CH2Cl2(10mL)稀釋反應混合物，以水(15mL)、鹽水(15mL)清洗，以Na2SO4乾燥並於真空下濃縮，得到(R,S)-(1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1.7g,78.7%,LC-MS 95.82%)為棕色液體。ES+,m/z 327.1[M+1].
步驟4 (± )-((1R,S)-1-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的(R,S)-(1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1.7g,5.21mmol)之CH2Cl2(20mL)溶液中於0℃分次加入 mCPBA(0.99g,5.73mmol)。將反應混合物於室溫攪拌16h。以CH2Cl2(15mL)稀釋反應混合物並以NaHCO3(25mL)清洗。將有機層以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮，得到棕色固體。將粗產物藉由矽膠管柱層析純化(溶離劑甲醇：CH2Cl2 5：95)，得到(±)-((1R,S)-1-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1.5g,84.2%,LC-MS 99.48%)為灰白色固體。ES+,m/z 343.1[M+1].
步驟5 (± )-((1R,S)-1-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-((1R,S)-1-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1.5g,4.38mmol)溶於70%乙醇水溶液(23mL)之懸浮液中於室溫加入NH4Cl(1.16g,21.92mmol)和Fe粉(1.21g,21.92mmol)。將反應混合物於80℃加熱2h。將反應混合物經由矽藻土墊過濾並以甲醇：CH2Cl2(5：95,20mL)清洗。將濾液於減壓下濃縮，得到棕色固體，將其乙正戊烷清洗並乾燥，得到(±)-((1R,S)-1-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(1.2g,88.2%,LC-MS 98.4%)為灰白色固體。ES+,m/z 313.2[M+1].
步驟6 (± )-(5-((4-((R,S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-((1R,S)-1-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(0.4g,1.282mmol)之無水NMP(10mL)懸浮液中於室溫加入5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.429g,1.282mmol)、Cs2CO3(0.836g,2.56mmol)、BINAP(0.08g,0.128mmol)、Pd2(dba)3(0.118g,0.128mmol)。將反應混合物以氬氣脫氣5分鐘。將反應混合物於130℃微波下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫並以水(15mL)稀釋， 以甲醇：CH2Cl2(5：95,3 x 15mL)萃取。將組合的有機層以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮，得到深棕色半固體。將粗產物藉由矽膠管柱層析純化(以甲醇：CH2Cl2 3：97溶離)，得到(±)-(5-((4-((R,S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.14g,17.9%,LC-MS 99.2%)為棕色固體。ES+,m/z 610.1[M+1].
步驟7 (± )-5-((4-((R,S)-1-胺基乙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽
於經攪拌的(±)-(5-((4-((R,S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.14g,0.229mmol)之CH2Cl2(5mL)懸浮液中於0℃逐滴加入TFA(2mL)。讓反應混合物升溫至室溫。並攪拌2h。將反應混合物於減壓下濃縮，得到棕色膠狀固體，將其與乙酸乙酯(2 x 5mL)共蒸餾並以乙醚(2 x 5mL)清洗及乾燥，得到(±)-5-((4-((R,S)-1-胺基乙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(100mg，產率：100%,LC-MS：93.3%,HPLC：95.3%)為灰白色固體。ES+,m/z：410.1[M-TFA+H]+；[C20H23N7OS]；1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.15(d,J=2.5Hz,0.5H),8.12(d,J=1.0Hz,1H),8.09(d,J=2.5Hz,0.5H),7.88(dd,J=8.5,2.2Hz,0.5H),7.71(dd,J=8.7,2.2Hz,0.5H),7.63-7.58(m,1H),6.01(s,1H),4.85-4.80(m,1H),4.34-4.31(m,1H),3.95-3.92(m,0.5H),3.32-3.30(m,0.5H),2.84(s,1H),2.68-2.65(m,2H),2.64(s,1H),1.71-1.66(m,3H),1.42(s,1H),0.94-0.91(m,2H),0.75-0.74(m,2H).m.p.=161-165℃.
實例59 (±)-5-((4-(1-胺基環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基) 吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 59)
Figure 106124591-A0202-12-0125-150
步驟1 2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙腈
於經攪拌的NaH(13.7g)之DMSO(220mL)懸浮液中於0℃逐滴加入氰乙酸乙酯(40mL)。讓反應混合物升溫至室溫。並攪拌2h。將反應混合物再次冷卻至0℃，之後分次加入1-氟-2-甲基-4-硝基苯(20g,7.75mmol)。讓反應混合物升溫至室溫。並攪拌16h。將反應混合物於0℃以6N HCl(100mL)進行驟冷並以乙醚(3 x 150mL)萃取。以鹽水清洗有機層，以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮，得到2-氰基-2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙酸乙酯(55g,crude compound)為棕色液體。將粗化合物溶於1,4-二
Figure 106124591-A0202-12-0125-238
烷(400mL)，後加入6N HCl(400mL)並將反應混合物於100℃維持5h。將反應混合物冷卻至室溫。於減壓下移除溶劑並以水(150mL)稀釋殘餘物及以乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。以NaHCO3(150mL)清洗組合的有機層，以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙腈(17.5g,77%,LC-MS 86%)為灰白色固體。ES+,m/z 177.1[M+1].
步驟2 1-(2-甲基-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈 於2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙腈(17.5g,99.43mmol)之乙腈(175mL)溶液中於0℃加入1,2-二溴乙烷(55.76g,298.2mmol)、四乙基氯化銨(16.5g,99.43mmol)和50% NaOH溶液(17.5mL)。將反應混合物於80℃維持2h。將反應混合物冷卻至室溫及於減壓下移除溶劑得到粗化合物。將粗化合物以水(2 x100mL)稀釋及以乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。以鹽水清洗組合的有機層，以Na 2SO 4乾燥並於減壓下濃縮，得到粗化合物。將粗產物藉由矽膠管柱層析純化(以乙酸乙酯：石油醚30：70溶離)，得到1-(2-甲基-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈(8.3g,41.3%,LC-MS 99%)為淡黃色固體。ES+,m/z 203.1[M+1]. 步驟3 1-(2-(溴甲基)-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈
於1-(2-甲基-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈(8.3g,41.08mmol)之1,2-二氯乙烷(80mL)溶液中於0℃加入NBS(10.97g,61.63mmol)及AIBN(1.34g,8.21mmol)。將反應混合物回流16h。將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下移除溶劑得到粗化合物。以水(200mL)稀釋粗化合物及以乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。以鹽水清洗組合的有機層，以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮，得到棕色油狀液體，將其正戊烷(3 x 150mL)清洗，得到1-(2-(溴甲基)-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈(12g,100%,LC-MS 85.57%)為黃色固體。ES+,m/z 280.9[M+1]。將此化合物直接用於下個反應無進一步純化。
步驟4 1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈
於1-(2-(溴甲基)-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈(12g,42.85mmol)之甲醇(120mL)溶液中於0℃分次加入NaSCH3(3.3g,47.14mmol)。 讓反應混合物升溫至室溫。並攪拌16h。於減壓下移除溶劑，得到粗產物。以冰水(200mL)稀釋粗化合物並以過濾收集所生成的棕色固體及於真空下乾燥，得到1-(2-(甲基硫甲基)-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈(9.3g,87.5%,LC-MS 70.8%)為棕色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ 8.38(d,J=2.4Hz 1H),8.11(dd,J=14.4,2.4Hz,1H),7.51(dd,J=14.4,2.4Hz 1H),4.08(s,2H),2.19(s,3H),1.86-1.79(m,2H),1.52-1.48(m,2H).
步驟5 (± )-1-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈
於經攪拌的1-(2-(甲基硫甲基)-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈(9g,36.29mmol)之CH2Cl2(90mL)溶液中於0°分次加入mCPBA(6.8g,39.9mmol)。讓反應混合物升溫至室溫。並攪拌16h。以CH2Cl2(30mL)稀釋反應混合物並以NaHCO3(2 x 150mL)清洗，以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮，得到棕色液體。將粗產物藉由矽膠管柱層析，以甲醇：CH2Cl2(3：97)溶離純化，得到(±)-1-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈(7g,73.0%,LC-MS 89%)為黃色固體。ES+,m/z 265.0[M+1].
步驟6 (± )-1-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲醯胺
於經攪拌的(±)-1-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲腈(7g,26.51mmol)之DMSO(70mL)溶液中於0℃加入30% aq H2O2(7mL,265.15mmol)和K2CO3(7.31g,53.03mmol)。讓反應混合物升溫至室溫。並攪拌3h。以冰冷水(20mL)稀釋反應混合物並攪拌1h。以過濾收集所形成的固體，以過量的水清洗並真空乾燥，得到(±)-1-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲醯胺(3.4g，產率：45.5%,LC-MS：94%)為灰白色固體。ES+,m/z 283.0[M+1].
步驟7 (± )-1-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)環丙-1-胺 於(±)-1-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)環丙烷-1-甲醯胺(3.4g,12.05mmol)之第三丁醇(70mL)溶液中於室溫加入次氯酸鈉(8.97g,12.05mmol)和3N NaOH(1.35g,33.75mmol)。將反應混合物於室溫攪拌16h。將反應混合物減壓下蒸餾，得到一固體。將固體產物溶於甲醇：CH 2Cl 2(5：95)並過濾。於減壓下蒸發濾液，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析純化(甲醇：CH 2Cl 2 5：95)，得到(±)-1-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)環丙-1-胺(1.6g,52.2%,LC-MS 95%)為棕色固體。ES+,m/z 255.0[M+1]. 步驟8 (± )-(1-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
於(±)-1-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)環丙-1-胺(0.5g,1.968mmol)之CH2Cl2(10mL)溶液中於0℃加入(Boc)2O(1.07g,4.921mmol)和TEA(0.259g,2.55mmol)。讓反應混合物升溫至室溫並攪拌16h。於減壓下蒸餾移除溶劑。將粗化合物藉由矽膠管柱層析以甲醇：CH2Cl2(3：97)溶離純化，得到(±)-1-(2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯基)環丙基胺甲酸第三丁酯(0.53g,76.0%,LC-MS 96.3%)為棕色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ 8.20(d,J=2.4Hz 1H),8.15(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.88(brd,J=8.0Hz,1H),4.48(brm,1H),4.34(d,J=13.2Hz,1H),2.75(s,3H),1.37(s,9H),1.26(m,2H),1.22-1.18(m,1H),1.11-1.08(m,1H).
步驟9 (± )-(1-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-1-(2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯基)環丙基胺甲酸第三丁酯(0.53g,1.497mmol)之乙醇(10mL)溶液中於室溫加入10% Pd/C(0.2g)。將反應混合物於H2下(囊壓)攪拌16h。將反應混合物經由 矽藻土墊過濾並將濾液於減壓下蒸發，得到固體。以正戊烷(30mL)清洗固體並於真空下乾燥，得到(±)-(1-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.33g,68.0%,LC-MS 90.7%)為灰白色固體。ES+,m/z 325.1[M+1].
步驟10 (± )-(5-((4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯
於(±)-(1-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.33g,1.01mmol)之無水NMP(5mL)溶液中於室溫加入5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.34g,1.01mmol)、Cs2CO3(0.664g,2.03mmol)、Pd2(dba)3(0.093g,0.101mmol)和BINAP(0.064g,0.101mmol)。將反應混合物以氬氣脫氣5分鐘並於90℃微波下加熱2h。將反應混合物冷卻至室溫，以水(15mL)稀釋並以乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取。將組合的有機層以Na2SO4乾燥並於減壓下蒸發溶劑，得到棕色固體。將粗化合物藉由GRACE快速柱層析以甲醇：CH2Cl2(16：84)溶離純化，得到(±)-(5-((4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.15g,23.7%,LC-MS 92.59%)為棕色固體。ES+,m/z 622.0[M+1].
步驟11 (± )-5-((4-(1-胺基環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽
於(±)-(5-((4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.15g,0.241mmol)之CH2Cl2(5mL)溶液中於0℃逐滴加入TFA(2mL)。讓反應混合物升溫至室溫。並攪拌3h。將反應混合物於減壓下蒸餾 得到一油狀化合物。將粗產物與乙酸乙酯(10mL)共蒸餾並以乙醚(5mL)清洗，真空乾燥，得到(±)-5-((4-(1-胺基環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(0.104g,97.2%,LC-MS 98.73%,HPLC 99.55%)為灰白色固體。ES+,m/z 422.0[M-TFA+H]+[C21H23N7OS]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ 9.91(s,1H),8.39-8.33(m,4H),7.87(dd,J=8.6Hz,2.2Hz,1 H),7.19(d,J=2.4Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.01-6.31(bs,3H),6.02(s,1H),4.58(d,J=13.6Hz,1H),4.32(d,J=13.6Hz,1H),2.83(s,3H),2.63-2.60(m,1H),1.50-1.33(m,2 H),1.22-1.10(m,2H),0.85-0.82(m,2H),0.75-0.73(m,2H).m.p.=185-189℃.
實例60 (±)-( E)-5-((4-(4-胺基丁-2-烯-2-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 60)
Figure 106124591-A0202-12-0130-151
步驟1 (E,Z)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯
經攪拌的氫化鈉(1.28g,53.33mmol)之無水THF(20mL)溶液中於0℃氬氣壓下逐滴加入磷醯乙酸三乙酯(10.3g,46.21mmol)。攪拌30分鐘後，將1-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)乙-1-酮(8g,35.55mmol) 加到反應混合物中，然後讓其升溫至室溫並攪拌16h。以飽和的氯化銨水溶液(20mL)稀釋反應混合合物。以乙酸乙酯(4×50mL)萃取水層並將組合的有機層以鹽清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮，得到粗產物。將此粗化合產物藉由矽膠管柱層析純化(以EtOAc：石油醚10：90溶離)，得到(E,Z)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯(6g，產率：60%,LC-MS 43% & 52%得異構物m/z).ES+,m/z 282.1[M+1].
步驟2 (E)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-醇
於經攪拌的(E & Z)-3-(2-(甲基thio甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯(6g,21.35mmol)之無水THF(60ml)溶液中於-78℃氬氣壓下分次加入DIBAL之己烷溶液(1M,42.70mL)。將反應混合物於室溫攪拌6h。以氯化銨溶液(20mL)稀釋反應混合物並以鹽水(2 x 100mL)清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮。將粗化合物以GRACE快速層析純化(以EtOAc：石油醚(0-30%)溶離)，得到(Z)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-醇(2.2g,40%,LC-MS 92%)為淡黃色油狀物及(E)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-醇(2.8g,97.6%)為淡黃色油狀物。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ 8.20(d,J=2.5Hz 1H),8.06(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.27(d,J=8.5Hz,1H),5.64(m,1H),4.38(d,J=6.5Hz,2H),3.75(s,2H),2.06(s,3H),2.04(s,3H),1.52(brs,1H).NOE確認E vs.Z幾何。ES+,m/z 254.0[M+1].
步驟3 N-((E)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的(E)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-醇(2.2g,8.69mmol)之THF(25ml)溶液中於0℃加入三苯基膦(3.41g,13.04mmol)、亞胺基二碳酸第三丁酯(2.83g,13.04mmol)和DIAD(6.0g,13.04mmol)。將反應混合物升溫至室溫。並攪拌16h。將反應混合物於真空下濃縮。將殘餘物溶於EtOAc(50mL)並將生成的有機層以水(2 x 100mL)和鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗化合物以GRACE快速層析純化(以乙酸乙酯：石油醚0-10%溶離)，得到 N-((E)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯(2g,50%,LC-MS-89%)為淡黃色液體。ES+,m/z 475.0[M+Na].
步驟4 (± )-N-((E)-3-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的N-((E)-3-(2-((甲基硫基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯(2g,4.42mmol)之二氯甲烷(25mL)溶液中於0℃分次加入mCPBA(0.839g,4.86mmol)。讓反應混合物升溫至室溫。並攪拌5h。以二氯甲烷(100mL)稀釋反應混合物，以NaHCO3和鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥過濾並濃縮，得到粗化合物，將其藉由矽膠管柱層析純化(以MeOH：CH2Cl2,5：95溶離)，得到(±)-N-((E)-3-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯(1.5g,72%,LC-MS：96%為黃色油液體。ES+,m/z 491.0[M+Na].
步驟5 (± )-N-((E)-3-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯
於(±)-N-((E)-3-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯(1g,2.13mmol)之乙醇(50mL)溶液中加入10% Pd/C(0.2g)。將反應混合物於室溫氫氣下(氣球)攪拌4h。將反應混合物經由矽藻土墊過濾並蒸發濾液，得到標題化合物(±)-N-((E)-3-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯(0.6g,64%,LC-MS-95%)為黃色油液體。ES+,m/z 339.1[M-Boc+1].
步驟6 (± )-(E)-(5-((4-(4-雙-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-烯-2-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-N-((E)-3-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯(0.4g,0.913mmol)之甲苯(15ml)溶液中於室溫加入5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.366g,1.09mmol)、Cs2CO3(595g,1.826mmol)、BINAP(0.056g,0.091mmol)和Pd2(dba)3(0.083g,0.091mmol)。將反應物質以氬氣脫氣5min並於135℃微波下攪拌2h。以EtOAc(3 x 100mL)萃取反應混合物。將有機層以水、鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物於GRACE快速層析上，以MeOH：CH2Cl2(5：95)溶離純化，得到(±)-(E)-(5-((4-(4-雙-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-烯-2-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.13g,19%,LC-MS 98%)為灰白色固體。ES+,m/z 636.1[M-Boc+1].
步驟7 (± )-(E)-5-((4-(4-胺基丁-2-烯-2-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽
於經攪拌的(±)-(E)-(5-((4-(4-雙-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-烯-2-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸酯(0.13g,0.176mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入TFA(3mL)。將反應混合物於室溫攪拌5h。將反應混合物於減壓下濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化(移動相：0.1% TFA溶於H2O：ACN，管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u，梯度：(T%B)：0/10,6.3/55,6.4/98,8/98,8.1/10,10/10，流速：25ml/min，稀釋劑：ACN+H2O+MeOH+THF)，得到(±)-(E)-5-((4-(4-胺基丁-2-烯-2-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(65mg,85%,LC-MS 98.65%)為白色固體。ES+,m/z 436.1[M-TFA+H]+；[C22H25N7OS]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.78(s,1H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),7.85-7.83(m,4H),7.62(d,J=2.5Hz,1H),7.15(d,J=8.5Hz,1H),6.02(s,1H),5.34(t,J=7.0Hz,1H),4.08(d,J=13.0Hz,1H), 3.99(d,J=13.0Hz,1H),3.62-3.50(m,4H),2.63-2.58(m,4H),1.99(s,3H),0.84-0.80(m,2H),0.73-0.71(m,2H).m.p.=249-253℃.
實例61 (±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(( R,S)-哌啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 61)
Figure 106124591-A0202-12-0134-153
步驟1 (± )-3-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-5-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(1.5g,3.94mmol)(參見實例53，步驟5)之乙酸乙酯溶液中在Parr震盪器中加入10% Pd-C(250mg)，於室溫攪拌12h。將反應混合物經由矽藻土墊過濾。蒸發濾液得到粗化合物。將粗產物於矽膠管柱上以MeOH：CH2Cl2,(4：96)溶離純化，得到(±)-3-(4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.2g,86%,LC-MS 71%)為灰白色固體。ES+,m/z 353.2[M+1].
步驟2 (± )-3-(4-((7-((第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-3-(4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.250g,0.710mmol)之甲苯(15ml)溶液中於室溫加入5-氯-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(0.260g,0.78mmol)、Cs2CO3(0.462g,1.42mmol)、BINAP(0.044g,0.07mmol)、Pd2(dba)3(0.064g,0.07mmol)。將反應物質以氬氣脫氣5min並於135℃微波下攪拌2h。以EtOAc(3 x 100mL)萃取反應混合物。將有機層以水、鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化(以MeOH：CH2Cl2,2：98溶離)，得到(±)-3-(4-((7-((第三丁氧基羰基)(環丙基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.20g,43%,LC-MS 82%)為黃色固體。ES+,m/z 650.3[M+1].
步驟3 (± )-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-((R,S)-哌啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽
於經攪拌的(±)-3-(4-(7-(第三丁氧基羰基(環丙基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.2g 0.308mmol)之二氯甲烷(15mL)懸浮液中於0℃加入TFA(4mL)。將反應混合物於室溫攪拌4h。將反應混合物於減壓下濃縮。以製備式-HPLC純化粗產物(移動相：0.1% TFA in H2O：MeOH，管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u，梯度：(T%B)：0/35,8/70,8.1/98,10/98,10.1/35,12/35，流速：25ml/min，稀釋劑：ACN+H2O+MeOH+THF)得到(±)-7-(環丙基胺基)-5-(3-(甲基亞磺醯基甲基)-4-(哌啶-3-基)苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(120mg，為TFA鹽，86%,HPLC-97%)為淡黃色固體。ES+,m/z 450.2[M-TFA+H]+；[C23H27N7OS]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ 9.74(s,1H),8.73(br s,1H),8.43-8.35(m,2H),8.25(s,1H),7.86-7.84(m,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H), 7.40(dd,J=10.8Hz,6.4Hz,1H),5.99(s,1H),4.23-4.18(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.38-3.32(m,3H),3.01-2.90(m,2H),2.61(d,J=11.2Hz,4H),1.89-1.76(m,4H),0.84-0.79(m,2H),0.77-0.72(m,2H).m.p.=55-59℃.
實例62 (±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-(2,5-二氫-1 H-吡咯-3-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 62)
Figure 106124591-A0202-12-0136-155
步驟1 (± )-3-(2-(甲基硫甲基)-4-硝基苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.753g,2.874mmol)之1,4-二
Figure 106124591-A0202-12-0136-236
烷(10mL)溶液中於室溫加入(2-溴-5-硝基苯甲基)(甲基)硫烷(0.85g,2.87mmol)(參見實例53，步驟3)、Pd(dppf)Cl2．DCM(0.128g,0.172mmol)、Cs2CO3(1.9g,5.748mmol)和H2O(3mL)。將反應混合物以氬氣脫氣5分鐘並於90℃保持16h。於減壓下移除1,4-二
Figure 106124591-A0202-12-0136-237
烷，得到棕色殘餘物。將粗化合物以GRACE快速層析使用乙酸乙酯溶於石油醚之溶液(10：90)作為溶離劑純化，得到 (±)-3-(2-(甲基硫甲基)-4-硝基苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.87g,86.5%,LC-MS 97.4%)為黃色液體。ES+,m/z 349.0[M-1].
步驟2 (± )-3-(2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-3-(2-(甲基thio甲基)-4-硝基苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.87g,2.485mmol)之CH2Cl2(10mL)溶液中於0℃分次加入mCPBA(0.472g,2.734mmol)。讓反應物質升溫至室溫並攪拌16h。以CH2Cl2(20mL)稀釋將反應物質，以NaHCO3和鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮，得到粗化合物，將其於矽膠管柱上純化(以甲醇溶於CH2Cl2之溶液5：95)得到(±)-3-(2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.67g,81.5%,LC-MS 98.52%)為灰白色固體。ES+,m/z 267.0[M-Boc+1].
步驟3 (± )-3-(4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-3-(2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.3g,0.8196mmol)溶於70%乙醇水溶液(5mL)之溶液中於室溫加入NH4Cl(0.219g,4.098mmol)和Fe粉(0.229g,4.0983mmol)。將反應混合物於90℃攪拌5h。將反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾。蒸發濾液得到粗化合物。將粗化合物以正戊烷清洗(2 x 5mL)並得到(±)-3-(4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.2g,72.7%,LC-MS 89.6%)為灰白色固體。ES+,m/z 237.1[M-Boc+1].
步驟4 (± )-3-(4-(7-(第三丁氧基羰基(環丙基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺 基)-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-3-(4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.2g,0.59mmol)之NMP(5mL)溶液中於室溫加入5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.199g,0.595mmol)、Cs2CO3(0.388g,1.190mmol)、Pd2(dba)3(0.055g,0.059mmol)和BINAP(0.037g,0.0592mmol)。將反應物質以氬氣脫氣5min並於130℃微波下攪拌2h。以水(10mL)稀釋反應混合物並以乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取。將有機層以水、鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以GRACE快速層析純化(以MeOH：CH2Cl2,16：84溶離)，得到(±)-3-(4-(7-(第三丁氧基羰基(環丙基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.06g,15.9%,LC-MS 99.5%)為灰白色固體。ES+,m/z 634.0[M+1].
步驟5 (± )-7-(環丙基胺基)-5-((4-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽
於經攪拌的(±)-3-(4-(7-(第三丁氧基羰基(環丙基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.05g,0.0789mmol)之CH2Cl2(5mL)溶液中於0℃逐滴加入TFA(2.5mL)。讓反應混合物升溫至室溫。並攪拌6h。將反應混合物於減壓下濃縮得到棕色膠狀固體，將其與乙酸乙酯(2 x 5mL)共蒸餾並以乙醚(2 x 5mL)清洗，得到(±)-7-(環丙基胺基)-5-(4-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-3-(甲基亞磺醯基甲基)苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(0.036g為TFA鹽，產率95%,LC-MS 97.3%,HPLC 97.95%)為灰白色固體。ES+ m/z 434.0[M-TFA+H]+,C22H23N7OS；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.88(s,1H),9.24(br s,2H),8.38(s,1H),8.32(s,1H),7.94(dd,J=8.50,2.0Hz,1H), 7.71-7.68(m,1H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),6.04-6.03(m,2H),4.32-4.15(m,5H),4.09-4.06(m,1H),2.64-2.60(m,4H),0.83-0.82(m,2H),0.73-0.72(m,2H).m.p.=147-151℃.
實例63 (±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(( R,S)-吡咯啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 63)
Figure 106124591-A0202-12-0139-156
此化合物係由(±)-3-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯，使用實例62中所述的製程加以製備。
(± )-(3R,S)-3-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0139-157
於經攪拌的(±)-3-(2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(0.35g,0.95mmol)之乙醇(20mL)溶液中於室溫加入10% Pd/C(0.15g)。於Parr震盪器中將反應混合物於室溫H2(60psi)下攪拌16h。將反應混合物經由矽藻土墊過濾。於減壓下蒸發濾液得到粗產物，將其依次於矽膠管柱上純化(以甲醇：CH2Cl2 5：95溶離)，得到(±)-(3R,S)-3-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.17g,52.6%,LC-MS 75.93%)為黃色固體。ES+,m/z 239.0[M-Boc+1].
(± )-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-((R,S)-吡咯啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽
(90%,LC-MS 96.7%,HPLC 97.6%)灰白色固體。ES+,m/z 436.0 [M-TFA+H]+,C22H25N7OS；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.75(s,1H),8.84-8.75(m,2H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),7.94-7.91(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.47(dd,J=8.5Hz,3.0Hz,1H),6.00(s,1H),4.34(d,J=10.4Hz,0.5H),4.01(d,J=10.4Hz,0.5H),3.54(m,1H),3.45(m,1H),3.36(m,1H),3.32(m,1H),3.22(m,1H),3.10(m,1H),2.64-2.60(m,4H),2.49(m,1H),1.95(m,1H),0.82-0.81(m,2H),0.72-0.70(m,2H).m.p.=173-177℃.
實例64 (±)-5-((4-(( R,S)-4-胺基丁-2-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽
Figure 106124591-A0202-12-0140-159
此化合物係由(±)-N-((E,Z)-3-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯，使用實例60中所述的製程加以製備。
(± )-N-((3R,S)-3-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)丁基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯
Figure 106124591-A0202-12-0140-160
在一Parr震盪器中於(±)-N-((E,Z)-3-(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯(2g,4.27mmol)之乙醇(50mL)溶液中加入10% Pd/C(0.6g)。將反應混合物於室溫氫氣下(70psi)攪拌48h。將反應混合物經由矽藻土墊過濾並蒸發濾液得到粗產物，將其依次以GRACE快速層析，以MeOH：CH2Cl2,(5：95) 溶離純化，得到(±)-N-((3R,S)-3-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)丁基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯(600mg,31%,LC-MS 90%)為黃色液體。ES+,m/z 341.1[M-Boc+1].
(± )-5-((4-((R,S)-4-胺基丁-2-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽
以製備式HPLC純化(移動相：0.1% TFA溶於H2O：ACN，管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u，梯度：(T%B)：0/10,6.3/55,6.4/98,8/98,8.1/10,10/10，流速：25ml/min，稀釋劑：ACN+H2O+MeOH+THF(60mg,60%,LC-MS 98%)；灰白色固體。ES+,m/z 438.0[M-TFA+H]+；[C22H27N7OS]1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ 9.71(d,J=3.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),7.90-7,81(m,1H),7.61-7,51(m,4H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),6.02(s,1H),4.29-4.00(m,2H),3.18-3.10(m,1H),2.75-2.66(m,6H),1.96-1.79(m,2H),1.17-1.12(m,3H),0.84-0.81(m,2H),0.77-0.72(m,2H).m.p.=119-123℃.
實例65 (±)-5-((4-(((1-胺基環丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 65)
Figure 106124591-A0202-12-0141-161
Figure 106124591-A0202-12-0142-162
步驟1 1-(苯甲基(甲基)胺甲醯基)環丙基胺甲酸第三丁酯
於1-(第三丁氧基羰基胺基)環丙烷羧酸(8g,39.76mmol)之二氯甲烷(80mL)溶液中加入HOBt(8g,59.6mmol)、EDCI(11.5g,59.642mmol)、DPEA(13.6ml,47.71mmol)和N-甲基-N-苯甲基胺(6.1ml,47.71mmol)。將反應混合物於室溫攪拌12h。以乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物並以鹽水沖清洗，以Na2SO4乾燥及濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化(以石油醚：乙酸乙酯17：83溶離)，得到標題化合物1-(苯甲基(甲基)胺甲醯基)環丙基胺甲酸第三丁酯(10g,83%,LC-MS 98%)為無色液體。ES+,m/z 305.1[M+1].
步驟2 1-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的1-(苯甲基(甲基)胺甲醯基)環丙基胺甲酸第三丁酯(9.8g,32.23mmol)之無水THF(80ml)溶液中於0℃氬氣下分次加入硼烷二甲基硫醚複合物溶於THF(2M)之溶液。將反應混合物於80℃攪拌6h。以甲醇(30mL)稀釋反應混合物並於70℃回流2h。將反應混合物於真空下濃縮並以EtOAc(20mL)稀釋。將生成的有機層以水、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化(以EtOAc：石油醚，30：70溶離)，得到1-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯(4.5g,48%,LC-MS 96%)為無色液體。ES+,m/z 291.1[M+1].
步驟3 1-((甲基胺基)甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯
在一Parr震盪瓶中於1-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯(4.5g,15.51mmol)之乙醇(50mL)溶液中加入10% Pd/C(0.5g)。將反應混合物於室溫氫氣下(60psi)攪拌16h。將反應混合物經由矽藻土墊過濾並蒸發濾液，得到標題化合物1-((甲基胺基)甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯(3.0g,96%)為淡黃色油狀物。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ 5.21(brs,1H),2.67(brs,2H),2.45(s,3H),1.98(s,1H),1.44(brs,9H),0.80(m,2H),0.69(m,2H).
步驟4 (± )-1-((甲基(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)胺基)甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的1-((甲基胺基)甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯(1g,5.0mmol)之無水DMF(30ml)溶液中於0℃加入1-氟-2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯(1.07g,5.0mmol)和K2CO3(1.03g,7.5mmol)並將反應混合物於95℃攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫，以冷水(50mL)稀釋並以EtOAc(2 x 50mL)萃取。將組合的有機層以鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到(±)-1-((甲基(2-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)胺基)甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯(900mg,45%,LC-MS 97%)為棕色固體。ES+,m/z 398.0[M+1].
步驟5 (± )-(1-(((4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)(甲基)胺基)甲基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-1-((甲基(2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯基)胺基)甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯(0.9g,2.26mmol)溶於70%乙醇水溶液之 溶液中於室溫加入NH4Cl(0.60g,11.33mmol)、Fe粉(0.62g,11.33mmol)並於90℃攪拌5h。將反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾。蒸發濾液並將生成的粗化合物以管柱層析純化(矽膠，以MeOH：CH2Cl2,5：95溶離)，得到(±)-1-(((4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯(0.75g,90%,LC-MS 97%)為棕色固體。ES+,m/z 368.1[M+1].
步驟6 (± )-(5-((4-(((1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-1-(((4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯(0.3g,0.81mmol)之NMP(15ml)溶液中於室溫加入5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.3g,0.899mmol)、Cs2CO3(0.53g,1.634mmol)、BINAP(0.05g,0.08mmol)和Pd2(dba)3(0.074g,0.08mmol)。將反應物質以氬氣脫氣5min並於135℃微波下攪拌2h。以EtOAc(3 x 100mL)萃取反應混合物。將有機層以水、鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以GRACE快速層析純化(溶離劑MeOH：CH2Cl2,17：83)，得到(±)-(5-((4-(((1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.18g,33%,LC-MS 85%)為棕色固體。ES+,m/z 665.0[M+1].
步驟7 (± )-5-((4-(((1-胺基環丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽
於經攪拌的(±)-(5-((4-(((1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.18g,0.271mmol)之二氯甲烷(10mL)懸浮液中於0℃加入TFA(3mL)。將反應混合物於室溫攪拌3h。將反應混合物於減壓下濃縮。以製備式HPLC純化粗產物(移動相：0.1% TFA溶於H2O：ACN，管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u，梯度：(T%B)：0/20,6.5/52,6.6/98,8/98,8.1/20,10/20，流速：25ml/min，稀釋劑：ACN+H2O+MeOH+THF)得到(±)-5-((4-(((1-胺基環丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(90mg,75%,LC-MS 97%)為灰白色固體。ES+,m/z 465.0[M-TFA+H]+；[C23H28N8OS]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ 9.70(s,1H),8.35(s,1H),8.24(d,J=0.8Hz,1H),8.09(s,3H),7.79(dd,J=9.2Hz,5.2Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.27(d,J=6.8Hz,1H),5.98(s,1H),4.28(dd,J=15.0Hz,10.0Hz,2H),3.08(q,2H),2.71(s,3H),2.61(s,3H),0.97-0.90(m,2H),0.89-0.79(m,6H).m.p.=126-130℃.
實例66 5-((4-(((1-胺基環丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 66)
Figure 106124591-A0202-12-0145-164
Figure 106124591-A0202-12-0146-166
步驟1 1-((甲基(2-((甲基磺醯基)甲基)-4-硝基苯基)胺基)甲基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的1-((甲基胺基)甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯(0.9g,4.5mmol)之無水DMF(20ml)溶液中於0℃加入1-氟-2-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基苯(1.15g,4.95mmol)和K2CO3(1.24g,9.0mmol)並將反應混合物並於95℃攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫，以冷水(50mL)稀釋並以EtOAc(2 x 50mL)萃取。將組合的有機層以鹽水(2 x 50mL)清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到1-((甲基(2-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基苯基)胺基)甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯(1.2g,66%,LC-MS 96%)為灰白色固體。ES+,m/z 414.0[M+1].
步驟2 (1-(((4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)(甲基)胺基)甲基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的1-((甲基(2-(甲基磺醯基甲基)-4-硝基苯基)胺基)甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯(1.1g,2.66mmol)溶於70%乙醇水溶液之溶液中於室溫加入NH4Cl(0.71g,13.33mmol)和Fe粉(0.744g,13.33mmol)並將反應混合物於90℃攪拌5h。將反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土墊過 濾，及蒸發濾液。將粗化合物以管柱層析純化(矽膠，以MeOH：CH2Cl2,5：95溶離)，得到1-(((4-胺基-2-(甲基磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯(0.90g,89%,LC-MS 97%)為灰白色固體。ES+,m/z 384.1[M+1].
步驟3 (5-((4-(((1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯
於1-(((4-胺基-2-(甲基磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯(0.3g,0.78mmol)之NMP(10ml)溶液中於室溫加入5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.287g,0.86mmol)、Cs2CO3(0.508g,1.56mmol)、BINAP(0.048g,0.07mmol)和Pd2(dba)3(0.071g,0.078mmol)。將反應物質以氬氣脫氣5min並於135℃微波下攪拌2h。以EtOAc(2 x 50mL)萃取反應混合物。將有機層以水、鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物以GRACE層析純化(溶離劑MeOH：CH2Cl2,5：95)，得到(5-((4-(((1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.15g,28%,LC-MS 90%)為灰白色固體。ES+,m/z 681.0[M+1].
步驟4 5-((4-(((1-胺基環丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽
於經攪拌的(5-((4-(((1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.15g,0.22mmol)之二氯甲烷(10mL)懸浮液中於0℃加入TFA(2mL)。將反應混合物於室溫攪拌3h。將反應混合物 於減壓下濃縮。以製備式-HPLC純化粗產物(移動相：0.1% TFA溶於H2O：ACN，管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u，梯度：(T%B)：0/20,6.5/52,6.6/98,8/98,8.1/20,10/20，流速：25ml/min，稀釋劑：ACN+H2O+MeOH+THF)得到5-((4-(((1-胺基環丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(80mg,80%,LC-MS 99%)為灰白色固體。ES+,m/z 481.0[M-TFA+H]+；[C23H28N8OS]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.73(s,1H),8.35(s,1H),8.25(s,1H),8.00-7.96(m,4H),7.59(d,J=2.5Hz,1H),7.27(d,J=9.0Hz,1H),6.0(s,1H),4.71(s,2H),3.08(s,3H),3.01(s,2H),2.61-2.60(m,4H),0.97-0.96(m,2H),0.81-0.78(m,4H),0.72-0.70(m,2H).m.p.=185-189℃.
實例67 (±)-5-((4-((2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 67)
Figure 106124591-A0202-12-0148-168
步驟1 1-(苯甲基(甲基)胺基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基胺甲酸第三丁酯
於2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙酸(15g,73.89mmol)之CH2Cl2(80mL)溶液中加入HOBt(14.9g,110.8mmol)、EDCI(21.2g,110.83mmol)、DPEA(25.7ml,147.71mmol)和N-甲基-N-苯甲基胺(11.4mL)。將反應混合物於室溫攪拌12h。以乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物，將有機層以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮，得到粗產物，將其依次於矽膠管柱上純化(以石油醚：乙酸乙酯17：83%溶離)，得到標題化合物1-(苯甲基(甲基)胺基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基胺甲酸第三丁酯(13g,57%,LC-MS 98%)為無色液體。ES+,m/z 307.0[M+1].
步驟2 1-(苯甲基(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-基胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的1-(苯甲基(甲基)胺基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基胺甲酸第三丁酯(13g,42.6mmol)之無水THF(120mL)溶液中於0℃氬氣下分次加入硼烷二甲基硫醚複合物溶於THF之溶液(2M)(42.6mL,85.2mmol)。將反應混合物於80℃攪拌6h。以甲醇(50ml)稀釋反應混合物並於70℃回流2h。將反應混合物於真空下濃縮並以EtOAc(20mL)稀釋；將有機層以水、鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮。將粗產物於矽膠管柱上純化(以EtOAc：石油醚(40：60溶離)，得到1-(苯甲基(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-基胺甲酸第三丁酯(2.5g,20%,LC-MS 97%)為無色液體。ES+,m/z 293.1[M+1].
步驟3 2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-基胺甲酸第三丁酯
在一Parr震盪瓶中於1-(苯甲基(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-基胺甲酸第三丁酯(2.5g,8.53mmol)之乙醇(40mL)溶液中加入10% Pd/C(0.4g)。 將混合物於氫氣(60psi)室溫下震盪16h。將反應混合物經由矽藻土墊過濾並蒸發濾液，得到標題化合物2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-基胺甲酸第三丁酯(1.3g,76%)為無色液體。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ 5.01(brs,1H),2.59(brs,2H),2.46(s,3H),1.44(brs,9H),1.29(s,6H).
步驟4 (± )-2-甲基-1-(甲基(2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯基)胺基)丙-2-基胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-基胺甲酸第三丁酯(1.3g,6.43mmol)之無水DMF(25mL)溶液中於室溫加入(±)-1-氟-2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯(1.53g,7.07mmol)和K2CO3(1.77g,12.86mmol)。將反應混合物於95℃攪拌48h。將反應混合物冷卻至室溫，以冷水(50mL)稀釋及以EtOAc(2 x 50mL)萃取。將組合的有機層以鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到(±)-2-甲基-1-(甲基(2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯基)胺基)丙-2-基胺甲酸第三丁酯(600mg,23%,LC-MS 95%)為無色液體。ES+,m/z 400.0[M+1].
步驟5 (± )-1-((4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-基胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-2-甲基-1-(甲基(2-(甲基亞磺醯基甲基)-4-硝基苯基)胺基)丙-2-基胺甲酸第三丁酯(0.6g,1.50mmol)溶於70%乙醇水溶液(20mL)之溶液中於室溫加入NH4Cl(0.40g,7.51mmol)和Fe粉(0.41g,7.51mmol)。將反應混合物於90℃攪拌5h。將反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾，蒸發濾液得到粗化合物。將粗化合物以管柱層析純化(矽膠，以MeOH：CH2Cl2,5：95溶離)，得到(±)-1-((4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯 基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-基胺甲酸第三丁酯(0.35g,63%,LC-MS 87%)為灰白色固體。ES+,m/z 370.1[M+1].
步驟6 (± )-(5-((4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯
於經攪拌的(±)-1-((4-胺基-2-(甲基亞磺醯基甲基)苯基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-基胺甲酸第三丁酯(0.35g,0.94mmol)之NMP(15mL)溶液中於室溫加入5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.34g,1.04mmol)、Cs2CO3(0.612g,1.88mmol)、BINAP(0.058g,0.09mmol)和Pd2(dba)3(0.082g,0.09mmol)。將反應物質以氬氣脫氣5min並於135℃微波下攪拌2h。將反應混合物冷卻至RT並以EtOAc(3 x 100mL)萃取。將有機層以水、鹽水清洗，以無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗化合物以GRACE快速層析純化(溶離劑MeOH：CH2Cl2,17：83)，得到(±)-(5-((4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.15g,23%,LC-MS 90%)為灰白色固體。ES+,m/z 667.0[M+1].
步驟7 (± )-5-((4-((2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽
於經攪拌的(±)-(5-((4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(環丙基)胺甲酸第三丁酯(0.15g,0.22mmol)之二氯甲烷(10mL)懸浮液中於0℃加入TFA(3mL)。將反應混合物於室溫攪拌3h。將反應混合物於減壓下濃縮。以製備式HPLC純化粗產物(移動相：0.1% TFA溶於H2O： ACN，管柱：KROMOSIL-C18(150*25),10u，梯度：(T%B)：0/20,6.5/52,6.6/98,8/98,8.1/20,10/20，流速：25ml/min，稀釋劑：ACN+H2O+MeOH+THF)得到(±)-5-((4-((2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(100mg，為TFA鹽，47%,LC-MS：99%)為灰白色固體。ES+,m/z 467.0[M-TFA+H]+；[C23H30N8OS]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.70(s,1H),8.35(s,1H),8.25(s,2H),7.82(dd,J=8.8Hz,5.2Hz,1H),7.69(br s,2H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.38(d,J=7.2Hz,1H),5.97(s,1H),4.35(d,J=10.0Hz,1H),4.25(d,J=10.4Hz,1H),3.32(d,J=11.6Hz,1H),3.05(d,J=11.6Hz,1H),2.80(s,3H),2.65-2.59(m,4H),1.24(s,3 H),1.11(s,3 H),0.82-0.80(m,2H),0.77-0.72(m,2H).m.p.=141-145℃.
實例68 (±)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-(( S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 68)
Figure 106124591-A0202-12-0152-205
此化合物係使用如實例57中所述之相同通用方法，以(±)-((3S)-1-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯取代(±)-4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺所製備。ES+,m/z 503.4[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 9.66(brs,1H),8.42(s,1H),7.80(d,J=2.5Hz,1H),7.76(brs,1H),7.53(brs,1H),7.24(d,J=8.5Hz,1H),7.22(s,1H),7.11(d,J=9.0Hz,1H),7.05(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),5.21(s,2H), 4.14-4.04(m,2H),3.56(m,1H),3.28-3.22(m,2H),3.10-3.00(m,1H),2.87-2.84(m,1H),2.57(s,3H),2.18-2.11(m,1H),1.67-1.63(m,1H).
實例69 (±)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 69)
Figure 106124591-A0202-12-0153-170
步驟1 5-氯-7-((5-甲醯基吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
於6-胺基菸鹼醛(257mg,2.1mmol)之無水DMF(5mL)溶液中於0℃氬氣下加入NaH(60%溶於礦物油，90mg,1.1eq)。30分鐘後，加入5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(425mg,2.0mmol)。將反應於0℃至r.t 攪拌至隔夜。藉由加入1.0mL的水將反應進行驟冷。以旋轉蒸發器(rotovap)移除溶劑並將殘餘物於矽膠管柱上純化(以DCM/EtOAc 3/1至2/1溶離)，得到標題化合物為黃色固體。(343mg,57.5%產率).
步驟2 (± )-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-甲醯基吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
於5-氯-7-((5-甲醯基吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(330mg,1.1mmol)、(±)-4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺(230mg,1.1mmol)、Cs2CO3(540mg,1.65mmol,1.5eq.)和BINAP(69mg,0.11mmol,0.1eq.)溶於NMP(6mL)之混合物中於氬氣壓下加入Pd2(dba)3(100mg,0.11mmol,0.1eq.)。將反應混合物於135℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫。過濾固體。以減壓濃縮溶液，移除大部分的NMP。將殘餘物於矽膠管柱上純化(以100% DCM至DCM/MeOH 10/1溶離)，得到標題化合物為黃色固體(358mg,69%產率)。
步驟3 (± )-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
於(±)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-甲醯基吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(73mg,0.155mmol)、二甲基胺鹽酸鹽(25.3mg,0.31mmol,2.0eq.)、三甲基胺(0.05mL)溶於5%(v/v)HAc/DMF(3.0mL)之混合物中於r.t.加入三乙醯氧基硼氫化鈉(83mg,0.39mmol,2.5eq.)。將反應於r.t.攪拌3h。LCMS顯示反應完全。藉由加入水(1.0mL)將反應進行驟冷。於減壓下以旋轉蒸發器(rotovap)移除大部分的揮發物。將殘餘物溶於EtOAc/MeOH(10/1,100mL)，以10% K2CO3水溶液(20mL)、鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗產物於製備式TLC 上純化(DCM/MeOH 5/1)，得到標題化合物為黃色固體(48mg,61%產率)。ES+,m/z 501.4[M+1]；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ 10.25(s,1H),9.92(s,1H),8.49(s,1H),8.27(s,1H),7.77-7.71(m,3H),7.62(s,1H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),7.03(d,J=8.5Hz,1H),4.30(d,J=12.5Hz,1H),4.17(d,J=12.5Hz,1H),3.40(s,2H),2.63(s,3H),2.16(s,6H),2.06(m,1H),0.93-0.91(m,2H),0.67-0.63(m,2H).
實例70 (±)-7-((5-(胺基甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 70)
化合物70可根據實例69中所述之製程，以4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯胺和((6-((5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例71 (±)-5-((4-氯-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 71)
化合物71可根據實例69中所述之製程，以4-氯-3-((甲基磺醯基)甲基)苯胺來製備。
實例72 (±)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 72)
化合物72可根據實例69中所述之製程，以3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯胺來製備。
實例73 ( R,S)-5-((4-(4-胺基丁-2-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 73)
化合物73可根據實例60和64中所述之製程，以N-((3R,S)-3-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)丁基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯來製備。
實例74 (±)-5-((4-(2-胺基環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基) 吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 74)
化合物74可根據實例59中所述之製程，以(2-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例75 (±)-5-((4-(2-(胺基甲基)環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙 基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 75)
化合物75可根據實例59中所述之製程，以((2-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)環丙基)甲基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例76 (±)-5-((4-(2-(2-胺基乙基)環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環 丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈 單三氟乙酸鹽(Cpd 76)
化合物76可根據實例59中所述之製程，以(2-(2-(4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)環丙基)乙基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例77 (±)-2-胺基-N-(4-((3-氰基-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-5-基)胺 基)-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)-N-甲基乙醯胺單三氟乙酸鹽(Cpd 77)
化合物77可根據實例7中所述之製程，以(2-((4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)(甲基)胺基)-2-側氧乙基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例78 7-(環丙基胺基)-5-((4-氟-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶 -3-甲腈(Cpd 78)
化合物78可根據實例2中所述之製程，以4-氟-3-((甲基磺醯基)甲基)苯胺來製備。
實例79 5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a] 嘧啶-3-甲腈(Cpd 79)
化合物79可根據實例13中所述之製程，以4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯胺來製備。
實例80 7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(哌
Figure 106124591-A0202-12-0157-233
-1-基)苯基)胺基)吡唑并 [1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 80)
化合物80可根據實例7中所述之製程，以4-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)哌
Figure 106124591-A0202-12-0157-234
-1-羧酸第三丁酯來製備。
實例81 5-((4-(胺基甲基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并 [1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 81)
化合物81可根據實例7中所述之製程，以(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯甲基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例82 7-(環丙基胺基)-5-((4-((環丙基甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基) 胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 82)
化合物82可根據實例32中所述之製程，以N 1-(環丙基甲基)-N 1-甲基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯-1,4-二胺來製備。
實例83 7-(環丙基胺基)-5-((4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基) 苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 83)
化合物83可根據實例7中所述之製程，以(2-((4-胺基-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例84 ( R)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺 基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 84)
化合物84可根據實例7中所述之製程，以(R)-(1-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例85 ( R)-5-((4-(3-胺基哌啶-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基) 吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 85)
化合物85可根據實例7中所述之製程，以(R)-(1-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例86 ( S)-5-((4-(3-胺基哌啶-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基) 吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 86)
化合物86可根據實例7中所述之製程，以(S)-(1-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例87 7-(環丙基胺基)-5-((4-(3-羥基氮呾-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡 唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 87)
化合物87可根據實例32中所述之製程，以氮呾-3-醇來製備。
實例88 5-((4-((1-胺基環丙基)甲氧基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺 基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 88)
化合物88可根據實例28中所述之製程，以(1-((4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯氧基)甲基)環丙基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例89 5-((4-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺 基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 89)
化合物89可根據實例30中所述之製程，以(1-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例90 7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)吡唑 并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 90)
化合物90可根據實例35中所述之製程，以3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯胺來製備。
實例91 5-((4-(環丙基(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基) 吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 91)
化合物91可根據實例36中所述之製程，以N 1-環丙基-N 1-甲基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯-1,4-二胺來製備。
實例92 7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并 [1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 92)
化合物92可根據實例32中所述之製程，以3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯胺來製備。
實例93 7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯基)胺 基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 93)
化合物93可根據實例53中所述之製程，以5-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯來製備。
實例94 5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并 [1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 94)
化合物94可根據實例54中所述之製程，以4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯胺來製備。
實例95 5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-3-基胺基)吡唑并 [1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 95)
化合物95可根據實例55中所述之製程，以4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯胺來製備。
實例96 7-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡 唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 96)
化合物96可根據實例56中所述之製程，以4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯胺來製備。
實例97 7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡 唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 97)
化合物97可根據實例57中所述之製程，以4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯胺來製備。
實例98 ( R,S)-5-((4-(1-胺基乙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡 唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 98)
化合物98可根據實例58中所述之製程，以(R,S)-(1-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例99 5-((4-(1-胺基環丙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑 并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈 單三氟乙酸鹽(Cpd 99)
化合物99可根據實例59中所述之製程，以(1-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例100 ( E)-5-((4-(4-胺基丁-2-烯-2-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基 胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 100)
化合物100可根據實例60中所述之製程，以N-((E)-3-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)丁-2-烯-1-基)-N-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]胺甲酸第三丁酯來製備。
實例101 ( R,S)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(哌啶-3-基)苯基)胺基)吡 唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 101)
化合物101可根據實例61中所述之製程，以3-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯來製備。
實例102 7-(環丙基胺基)-5-((4-(2,5-二氫-1 H-吡咯-3-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺 基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 102)
化合物102可根據實例62中所述之製程，以3-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯來製備。
實例103 ( R,S)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 103)
化合物103可根據實例63中所述之製程，以(R,S)-3-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯來製備。
實例104 5-((4-((2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺 基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 104)
化合物104可根據實例67中所述之製程，以(1-((4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)(甲基)胺基)-2-甲基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例105 ( S)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲 基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 105)
化合物105可根據實例68中所述之製程，以(S)-(1-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例106 5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡 啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 106)
化合物106可根據實例69中所述之製程，以4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯胺來製備。
實例107 7-((5-(胺基甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺 基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 107)
化合物107可根據實例69中所述之製程，以4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯胺和((6-((5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例108 5-((4-氯-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2- 基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 108)
化合物108可根據實例69中所述之製程，以4-氯-3-((甲基磺醯基)甲基)苯胺來製備。
實例109 7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡咯 啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈(Cpd 109)
化合物109可根據實例69中所述之製程，以3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯胺來製備。
實例110 5-((4-(2-胺基環丙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑 并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 110)
化合物110可根據實例59中所述之製程，以(2-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例111 5-((4-(2-(胺基甲基)環丙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基) 吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 111)
化合物111可根據實例59中所述之製程，以((2-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)環丙基)甲基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例112 5-((4-(2-(2-胺基乙基)環丙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺 基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽(Cpd 112)
化合物112可根據實例59中所述之製程，以(2-(2-(4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)環丙基)乙基)胺甲酸第三丁酯來製備。
實例113 2-胺基- N-(4-((3-氰基-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基 磺醯基)甲基)苯基)-N-甲基乙醯胺單三氟乙酸鹽(Cpd 113)
化合物113可根據實例7中所述之製程，以(2-((4-胺基-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)(甲基)胺基)-2-側氧乙基)胺甲酸第三丁酯來製備。
CK2蛋白質激酶抑制分析
結合的PK(丙酮酸激酶)/LDH(乳酸去氫酶)分析係用來測量化合物抑制純化的CK2α酵素之能力。
激酶CK2α之ADP產物為PK之共因子。磷酸(烯醇)丙酮酸(PEP)PEP係經由丙酮酸激酶代謝，產生丙酮酸，其為供LDH之基質。
Figure 106124591-A0202-12-0164-171
將連續稀釋的化合物於37℃及以1.5mM RRRDDDSDDD胜肽基質、6U/ml PK和10U/ml LDH(購自Sigma-Aldrich)、100μM ATP、1.2mM NADH、4mM PEP於反應緩衝液中(50mM Tris(pH 8.25),0.1M NaCl,10mM乙酸鎂)預培養10min。藉由加入等量以反應緩衝液稀釋的純化CK2酵素(最終濃度25nM)啟動反應。於37℃於一段時間內測量(歷時30min)340nm之吸收度；因NADH轉變為NAD+始吸收度下降。將吸收度的下降速率(每分鐘)對化合物濃度作圖並以GraphPad Prism使用Morrison 方程式測定Ki。所有的數據點係以三重複進行且各化合物係以至少二個分開的實驗檢測。
分析結果係列於下表1中。就此，低於2.5nM之Ki係標示為「+++」，2.5nM至10nM係標示為「++」，而大於10nM則標示為「+」。
表1
Figure 106124591-A0202-12-0166-172
Figure 106124591-A0202-12-0167-173
癌細胞盤中CK2抑制劑與其他抗癌藥之組合
將細胞植入96-孔盤並以連續稀釋的CK2抑制劑或抗癌藥或其組合處理72小時。在植入後立即處理懸浮液細胞株，同時讓黏附細胞附著至隔夜，之後啟動處理。
藉由將刃天青(resazurin)加到細胞培養中及以盤式判讀儀測量螢光，測定細胞存活力。將來自試驗樣本細胞存活力訊號除以未經處理的細胞樣本細胞存活力訊號，計算相對的細胞存活力。將以CK2抑制劑和抗癌藥組合處理後所下降的相對細胞存活力與經各藥劑本身(CK2抑制劑或抗癌藥)處理後所觀察到的存活力相比較。使用Bliss獨立模型和最高單試劑模型來測定CK2抑制劑和抗癌藥之間是否存有協同性、加成性或拮抗性。
評估下列抗癌藥與實例3化合物之組合研究：
˙DNA損傷劑：5-FU、氟達拉濱、吉西他賓、順鉑和阿黴素
˙激酶抑制劑：曲美替尼、厄洛替尼、舒尼替尼
˙微管抑制劑和安定劑：長春花鹼和太平洋紫杉醇
˙mTOR抑制劑：雷帕黴素
˙蛋白酶體抑制劑：硼替佐米
Figure 106124591-A0202-12-0168-174
Figure 106124591-A0202-12-0169-175
Figure 106124591-A0202-12-0170-176
Figure 106124591-A0202-12-0171-177
 ++++ 相對於單獨各藥劑具強力協同性(Bliss獨立模型為CI<0.4)+++ 相對於單獨各藥劑具協同性(Bliss獨立模型為CI=0.4-0.74)++ 相對於單獨各藥劑具輕微協同性(Bliss獨立模型為CI=0.75-0.9)+ 相對於單獨各藥劑具加成性(Bliss獨立模型為CI=0.9-1，及最高單試劑模型為<0.9) ~ 組合物與單獨最高試劑具有相同活性- 相對於單獨各藥劑具有些微拮抗性(最高單試劑模型為CI=1.1-1.2)-- 相對於單獨各藥劑具有拮抗性(最高單試劑模型為CI=1.2-1.49)--- 相對於單獨各藥劑具有強力拮抗性(最高單試劑模型為CI>1.49)
上述之各種實施例可經組合以提供另外的實施例。所有本說明書有關的及/或列於申請案數據表中的美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案和非專利公開案係以全文引用的方式併入文中。若需要應用各種專利、申請案和公開案之觀念以提供更進一步的實施例時，實施例之態樣可經修改。
根據上文之實施方式，實施例可作這些或其他改變。一般而言，在下列申請專利範圍中，所用的術語不應理解為將申請專利範圍局制於實施方式及申請專利範圍中所揭示的特定實施例，但應理解為包括所有可能的實施例以及與此等申請專利範圍所享有之權利等同的全部範圍。
Figure 106124591-A0202-11-0002-4

Claims (20)

  1. 一種根據式(I)之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，
    Figure 106124591-A0305-02-0175-1
     其中：
    Figure 106124591-A0305-02-0175-2
    為
    Figure 106124591-A0305-02-0175-3
    、
    Figure 106124591-A0305-02-0175-4
    或
    Figure 106124591-A0305-02-0175-5
    ；Z 為S(O)、S(O)2或S(O)NR4，R1 為OH、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R2 為H、(C1-C8)烷基或鹵素；R3 基團各自獨立地為H、鹵素、CN、OR5、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、NHR5、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NHR5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、N(C1-C8)烷基[(C1-C8)伸烷基]NHR5、N(C1-C8)烷基[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、C(O)NHR5、C(O)NR5R5、SO2NHR5、SO2NR5R5、S(O)R5、SO2R5、NR5C(O)R5、NR5SO2R5、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R4 為H、CN、CO2(C1-C8)烷基、CO2環烷基、CO2雜環基、CO2芳基、CO2雜芳基、CO2[(C1-C8)伸烷基]環烷基、CO2[(C1-C8)伸烷基]雜環基、CO2[(C1-C8)伸烷基]芳基或CO2[(C1-C8)伸烷基]雜芳基；R5 為H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、[(C1-C8)伸烷基]環烷基、[(C1-C8)伸烷基]雜環基、[(C1-C8)伸烷 基]芳基或[(C1-C8)伸烷基]雜芳基，或R5和R5與其相連接之氮原子共同形成一雜環基；Ar 為
    Figure 106124591-A0305-02-0176-6
    、
    Figure 106124591-A0305-02-0176-7
    或
    Figure 106124591-A0305-02-0176-8
    ；其中R6 為H、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、[(C1-C8)伸烷基]環烷基或[(C1-C8)伸烷基]雜環基；及其中任何烷基、烯基、炔基、鹵烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基係視需要經1、2或3個選自OH、CN、NH2、NO2、鹵素、環烷基、-(C1-C3伸烷基)NH2和-(C1-C3伸烷基)N(C1-C3烷基)2之基團取代。
  2. 根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中R1為甲基。
  3. 根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中R2為H。
  4. 根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中Z為S(O)。
  5. 根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中Z為SO2。
  6. 根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中R3獨立地為H、鹵素、OR5、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、N(C1-C8)烷基)[(C1-C8)伸烷基]NHR5、N(C1-C8)烷基)[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、環烷基或雜環基。
  7. 根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中R3基團獨立地為H、Cl、F、CN、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、OR5、環烷基或雜環基。
  8. 根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中R3基團獨立地為H、Cl、F、CN、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、OR5、環丙烷或哌
    Figure 106124591-A0305-02-0177-10
    。
  9. 根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中Ar為
    Figure 106124591-A0305-02-0177-9
  10. 根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中R4為H。
  11. 根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中R5視需要為經取代之(C1-C8)烷基或(C1-C8)伸烷基環烷基。
  12. 根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中R5為CH3、CHF2、CH2CH2NH2或甲基環丙烷。
  13. 根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中R6為環烷基。
  14. 根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中R6為環丙烷。
  15. 根據請求項1之化合物或其立體異構物或互變異構物，係選自(±)-5-((4-氯-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-氯-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(S)(+)-5-((4-氯-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(R)(-)-5-((4-氯-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-氟-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-氰基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(2-胺基乙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-氰基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-(2-胺基乙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-氯-3-((S-甲基磺醯亞胺基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈， (±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(哌
    Figure 106124591-A0305-02-0179-11
    -1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(胺基甲基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-((環丙基甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-甲氧基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(環丙基胺基)-5-((4-甲氧基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-(二氟甲氧基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(環丙基胺基)-5-((4-(二氟甲氧基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-((R)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-3-(((R,S)-甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-(2-胺基乙氧基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈鹽酸鹽，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-(3-羥基氮呾-1-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-((1-胺基環丙基)甲氧基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(S)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(2-胺基乙氧基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(氮呾-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-(二甲基胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(環丙基胺基)-5-((4-(二甲基胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-(環丙基(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-(氮呾-1-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-(1-(胺基甲基)環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈， 5-((4-(1-(胺基甲基)環丙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(3-胺基氮呾-1-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(3-胺基氮呾-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-(3-(胺基甲基)氮呾-1-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(3-(胺基甲基)氮呾-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-(氮呾-3-基(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(氮呾-3-基(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-6-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 106124591-A0305-02-0181-12
    -3-甲腈單三氟乙酸鹽，6-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-8-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒
    Figure 106124591-A0305-02-0181-13
    -3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
    Figure 106124591-A0305-02-0181-15
    -8-甲腈單三氟乙酸鹽，2-((4-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三
    Figure 106124591-A0305-02-0181-14
    -8-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3- 基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-((R,S)-1-胺基乙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(1-胺基環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-(E)-5-((4-(4-胺基丁-2-烯-2-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-((R,S)-哌啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((4-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-((R,S)-吡咯啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-((R,S)-4-胺基丁-2-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(((1-胺基環丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽， 5-((4-(((1-胺基環丙基)甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-((2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-((5-(胺基甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-5-((4-氯-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(±)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((3-((甲基亞磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(R,S)-5-((4-(4-胺基丁-2-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(2-胺基環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(2-(胺基甲基)環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-5-((4-(2-(2-胺基乙基)環丙基)-3-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(±)-2-胺基-N-(4-((3-氰基-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基亞磺醯基)甲基)苯基)-N-甲基乙醯胺單三氟乙酸鹽 7-(環丙基胺基)-5-((4-氟-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(哌
    Figure 106124591-A0305-02-0184-16
    -1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-(胺基甲基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，7-(環丙基胺基)-5-((4-((環丙基甲基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(環丙基胺基)-5-((4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(R)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(R)-5-((4-(3-胺基哌啶-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(S)-5-((4-(3-胺基哌啶-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，7-(環丙基胺基)-5-((4-(3-羥基氮呾-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-((1-胺基環丙基)甲氧基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽， 7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(環丙基(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-((6-胺基吡啶-3-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，(R,S)-5-((4-(1-胺基乙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-(1-胺基環丙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(E)-5-((4-(4-胺基丁-2-烯-2-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(R,S)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(哌啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽， 7-(環丙基胺基)-5-((4-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(R,S)-7-(環丙基胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-3-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-((2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，(S)-7-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-((5-(胺基甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((4-環丙基-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-氯-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，7-((5-((二甲基胺基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-((3-((甲基磺醯基)甲基)-4-(吡咯啶-1-基)苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈，5-((4-(2-胺基環丙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-(2-(胺基甲基)環丙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，5-((4-(2-(2-胺基乙基)環丙基)-3-((甲基磺醯基)甲基)苯基)胺基)-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈單三氟乙酸鹽，及2-胺基-N-(4-((3-氰基-7-(環丙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-((甲基磺醯基)甲基)苯基)-N-甲基乙醯胺單三氟乙酸鹽。
  16. 一種醫藥組成物，係包括(i)一治療上有效量之至少一種根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽；(ii)與一醫藥上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑組合。
  17. 一種醫藥組成物用於製備藥物的用途，該醫藥組成物包括至少一種根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，該藥物用以治療酪蛋白激酶2(CK2)依賴性症狀，包含投予治療上有效量之至少一種根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽。
  18. 根據請求項17之用途，其中該酪蛋白激酶2(CK2)依賴性症狀為前列腺癌、卵巢癌、胰臟癌、大腸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、腎癌、黑色素瘤癌、多發性骨髓瘤、膠質母細胞瘤、勃奇氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)或白血病。
  19. 一種醫藥組成物用於製備於有此需要之對象中治療酪蛋白激酶2(CK2)依賴性症狀之藥物的用途，其係包括共投予該對象一治療上有效量之：(a)第一試劑，其為至少一種根據請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受鹽；及(b)至少一種第二試劑，其為一種抗癌劑，或其組合。
  20. 根據請求項19之用途，其中該抗癌劑為5-FU、氟達拉濱(fludarabine)、吉西他賓(gemcitabine)、順鉑(cisplatin)、阿黴素(doxorubicin)、曲美替尼(trametinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、長春花鹼(vinblastine)和太平洋紫杉醇(paclitaxel)、雷帕黴素(rapamycin)或硼替佐米(bortezomib)。
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