WO2019149183A1 - 一种联芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用 - Google Patents

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张永贤
应海燕
喻红平
陈椎
徐耀昌
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • a biaryl derivative, a preparation method thereof and application in pharmacy TECHNICAL FIELD belongs to the field of pharmaceutical synthesis, and particularly relates to a biaryl derivative. , its preparation method and its application in pharmacy.
  • the immune system plays a very important role in controlling and eradicating diseases such as cancer.
  • tumor cells are often able to develop strategies to escape or inhibit the monitoring of the immune system to promote their own malignant growth.
  • One of the most important mechanisms is to alter the expression of immunological checkpoint molecules on co-stimulation and co-suppression on immune cells.
  • Block immune checkpoint molecules like The signaling pathway has proven to be a promising and effective treatment.
  • Programmed cell death molecule 1 Also known as 00279, it is a receptor molecule expressed on activated Ding cells, natural killer cells, :6 cells, and macrophage surfaces. Its structure contains an extracellular immunoglobulin variable region similar. a domain, a transmembrane region and an intracellular region, wherein the intracellular region contains two phosphorylation sites located in an immunoreceptor tyrosine kinase-based inhibition domain and an immunoreceptor tyrosine kinase-based translation domain , the signal path.
  • Protein in macrophages and dendritic cells in lipopolysaccharide (1 ⁇ 5) and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor It is up-regulated after treatment and is also up-regulated after stimulation of butyl and :6 cells via the butyl cell receptor and the 6-cell receptor signaling pathway. It is also highly expressed in almost all tumor cells, and in interferon ( ⁇ ) There will be an up-regulation of expression after stimulation, in fact, tumor The expression status is considered to have a prognostic correlation in a variety of tumor types, and conversely, is more concentrated, mainly expressed on dendritic cells.
  • 0-1-expressing I cells When 0-1-expressing I cells are contacted with cells expressed by their ligands, functional activities such as cell proliferation, cytokine release, and cell lytic activity after stimulation of those antigens are inhibited. therefore, The interaction with its ligand is functionally an intrinsic negative feedback regulation mechanism that prevents people from over-activation of butyl cells during infection, immune tolerance or tumorigenesis, thereby reducing autoimmune diseases and promoting autoimmune tolerance.
  • Long-term antigenic stimulation such as occurs in tumors or long-term infections, can cause high levels of butyl cell expression? 0-1, and lack of activity in the response to these long-term antigens, no function, that is, the depletion of the function of the cells. : 6 cells and their ligands bring about inhibition and corresponding functional failure.
  • Correction page (Article 91) ⁇ 0 2019/149183 ⁇ (:17(: ⁇ 2019/073594 should, including in response to a long-term infection, a therapeutic vaccine).
  • the object of the invention is to provide blocking? 0-1/?0 1 interacting compounds, which is expected to develop a new generation Inhibitor.
  • a first aspect of the invention provides a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • ring eight is selected from a 5-7 membered aromatic ring or a 5-7 membered heteroaryl ring;
  • ⁇ , 1, 3 are each independently selected from (:(1111) or
  • III, 1 ⁇ 2 are each independently selected from the group consisting of ammonia, hydrazine, light base, ( ⁇ 1-10 fluorenyl, ⁇ 2-10 chain group, ⁇ 2-10 chain block group, ⁇ 3-10 cyclodecyl group, ⁇ 3-10cyclodecyl 1-8 fluorenyl, 3-10 fluorenyl heterocyclic, 3-10 fluorenyl 1-8 fluorenyl, fluorene 5-10 aryl, fluorene 5-10 aryl (: 1- Or a 5-10 membered heteroaryl group, or 1 ⁇ 1 and 1 ⁇ 2 together with a nitrogen atom directly bonded thereto form a 3-10 membered heterocyclic group, the above group optionally further selected by one or more Since hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, (:1-10
  • 3 ⁇ 4, 1 ⁇ 4 are each independently selected from the group consisting of ammonia, hydrazine, aryl, aryl, nitro, azide, 1-10 fluorenyl, ⁇ 2-10 chain
  • the group is optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, ( ⁇ 4()alkyl, Alkene
  • 115 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, alkyl, ( 32 ⁇ alkenyl, alkynyl,
  • the above group is optionally further further selected from one or more selected from the group consisting of an anthraquinone, a cyano group, a nitro group, a nitro group, an azide group, Alkyl, ⁇ 2-10
  • 116 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, alkyl, Alkenyl, Alkynyl, ⁇ 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic, ⁇ 5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, - ⁇ 0-8-8( ⁇ 12 > - ⁇ 0 -8- ⁇ 13 >
  • the group is optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, Alkyl, (: ⁇ .alkenyl, ( : 2-10 chain block, substituted ⁇ 1-10 alkyl, ⁇ substituted ⁇ 1-10 ⁇ , ⁇ 3-10 ring, 3-1) Heterocyclic group, ⁇ 5-10 aryl group,
  • the above group is optionally further selected from one or more selected from the group consisting of ruthenium, halogen, cyano, nitro, azide, ⁇ 1-10 , ⁇ 2-10 chain sieve group, ⁇ 2-10 chain block group, substituted ⁇ ⁇ ⁇ group, ⁇ substituted ⁇ ⁇ ⁇ group, ⁇ 3-10 ring yard group, 3-10 member heterocyclic group, ⁇ 5-1. aryl, 5-10 membered heteroaryl, - ⁇ -8-5(0 ⁇ 12 > -0)-8-0-1113,
  • each of 118 is independently selected from the group consisting of ammonia, hydrazine, 1_10, ⁇ 2_10 chain, ⁇ 2_10 chain, ⁇ 3_10 ring, 3-10 membered heterocyclic , ⁇ 5-1.
  • the above group is optionally further further selected from one or more selected from the group consisting of an anthracene, a cyano group, a nitro group, a nitro group, an azide group, ⁇ 2-10 chain sieve group, ⁇ 2-10 chain block group, substituted ⁇ 1-10 yard group, ⁇ substitution ( ⁇ 1-10 yard base, ⁇ 3-10 ring yard group, 3-10 member heterocyclic group, ⁇ 5-1 ⁇ aryl, 5-10 ⁇ aryl, _(].-8-8(0) 12, -0 ⁇ -8-0- ⁇ 3 %
  • 119, 1110 are each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxy, alkyl, - 1 () alkenyl, (3 ⁇ 0 alkynyl group, a cycloalkyl group ⁇ 3-10, 3-10 membered heterocyclyl, ( Or an aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group, or 119 together with a sulfur atom to which the hydrazine and its directly attached form a 3-10 membered heterocyclic group, the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine and halogen. , cyano, nitro, azido, ⁇ 1-10, ⁇ 2-10 chain sieve, ⁇ 2-10 chain block, substituted ⁇ 1-10, ⁇ substituted ⁇ 1-10
  • Each is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, alkyl, (: 2 - 10 chain
  • the above group is optionally further further selected from one or more selected from the group consisting of an anthraquinone, a cyano group, a nitro group, a nitro group, an azide group, Alkyl, ⁇ 2-10
  • 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryloxy or -1 ⁇ 151116 the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of anthraquinone, a fluorene, a light group, a hydrazine, a hydrazine Base, ⁇ 1-10 oxy, ⁇ 3-10 cycloalkyl, ⁇ 3-10 ring oxime, 3-10 membered heterocyclic, 3-10 membered heterocyclooxy, 5-10 aryl, Substituting a 5-10 aryloxy group, a 5-10 membered heteroaryl group, a 5-10 membered heteroaryloxy group or a substituent of -1 ⁇ 11151116;
  • 1114 each independently selected from hydrogen, a deuterium, hydroxy, alkyl ⁇ 1-10, ⁇ 1-10 alkoxy, (: 2-10 alkenyl, ⁇ 2-10 chain block group, ⁇ 3-10 Cycloalkyl, ⁇ 3-10 cyclodecyloxy, 3-10 membered heterocyclic, 3-10 membered heterocyclooxy, ⁇ 5-10 aryl, ⁇ 5-10 aryloxy, 5-10 membered Aryl, 5-10 membered heteroaryloxy or - 1 ⁇ 11151116, the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of anthraquinone, a light, an amino group, a fluorene 1-10, a ⁇ 1-10 Alkoxy, ⁇ 3-10 ring, ⁇ 3-10 ring, oxy, 3-10 membered heterocyclic, aryl, Aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryloxy or - ⁇ 151116
  • Each of 15 and 1 ⁇ 16 is independently selected from the group consisting of ammonia, hydrazine, light base, ⁇ 1-10 oxy, ⁇ 1-10, ⁇ 2-10 chain, alkyncycloalkyl Aryl, 5-10 membered heteroaryl, sulfinyl, sulfonyl
  • 3 ⁇ 45, 1 ⁇ 16 and its directly attached nitrogen atom together form a 4-1 10 membered heteroaryl group
  • the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, hydroxy, alkenyl, (: 2-10 chain block group, substituted 1-10 fluorenyl group, hydrazine substituted ⁇ ⁇ ⁇ group, 1-10 ⁇ ⁇ 3-10 cyclodecyloxy group, 3-10 membered heterocyclic group, 3-10 yuan Epoxy group, ⁇ 5-10 aryl group, ⁇ 5-1 ⁇ aryl oxygen Base, 5-10 yuan heterofang
  • the compound of formula (the I), acceptable salt 1, 2, 2 3 are each independently selected from (a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable prodrug: (1111) or each 1111
  • Each is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, isopropyl, vinyl, allyl, ethynyl, cyclopropyl, 3-oxetanyl, 3-azene heterocycle Butyl, phenyl, pyridyl, azole, triazol, methanesulfonyl, aminosulfonyl, methoxy, methoxyacyl, acetyl, acetoxy, amino, dimethylamino, aminoacyl or An acetylamino group, the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, cycloprop
  • the salt 21, 2, 23 are each independently selected from the compound of formula acceptable (the I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable prodrug (:(1111) or ⁇
  • Each 1111 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, a group, a cyclopropyl group, a phenyl group, a pyridyl group, a diazoxide, a diazonium or a methoxy group, the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of ruthenium, fluorine, chlorine, cyano, methyl, and tri Substituted by a substituent of a fluoromethyl group, a cyclopropyl group, a phenyl group, a pyridyl group, a methanesulfonyl group, a methoxy group or an amino group.
  • Correction page (Article 91) ⁇ 0 2019/149183 ⁇ (:17(: ⁇ 2019/073594 is a preferred embodiment, wherein the compound of the formula (I), its stereoisomer, prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of ammonia, ⁇ , ⁇ , ⁇ , ( ⁇ 1-4 ⁇ , ⁇ 2-4 chain coal, ⁇ 2-4 chain block, ⁇ 3-8cyclodecyl, 3-8 ⁇ heterocycle
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, isopropyl.
  • 116 of the compound of formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl , isopropyl, trimethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, cyanomethyl, aminomethyl, cyclopropylmethyl, methoxymethyl, vinyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl base,
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is each independently selected from the group consisting of ammonia, hydrazine, amino, amino, and oxime 1- 4 ⁇ base, ⁇ 2-4 chain base, ⁇ 2-4 chain block base, ⁇ 3-8 ring ⁇
  • the pharmaceutically acceptable salts are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, cyclopropyl, phenyl, pyridyl, azole, triazole or methoxy, Alternatively, 3 ⁇ 4 together with 114 and its directly attached carbon atom form a cyclopropyl, cyclobutyl, 3-oxetanyl or 3-azetidinyl group, the above group optionally further selected by one or more Substituting a substituent of hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, phenyl, pyridyl, methanesulfonyl, methoxy or amino.
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of ammonia, hydrazine, , Atmosphere group, (1-4 ⁇ firing group, ⁇ 2-4 refining chain group, ⁇ 2-4 chain block group, ⁇ 3-8 firing ring group, a heterocyclic 3-8 Wu
  • the above group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, ( ⁇ -4 alkyl, ( 2-4 -alkenyl, ⁇ 2-4 alkynyl) , halo-substituted (: 1-4 alkyl, (: 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, (: 5-8 aryl, 5-8
  • 115 of the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, Isopropyl, vinyl, allyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 3-oxetanyl, 3-azetidinyl, phenyl, pyridyl, diazo, trinitrogen Wow, -8?
  • the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, phenyl, pyridyl, azole, triazole, A Substituted by a substituent of a sulfonyl group, an aminosulfonyl group, a methoxy group or an amino group, the above group is further optionally further selected from one or
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of 5 a 6-membered aromatic ring or a 5-6-membered heteroaryl ring.
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of group:
  • the compound of the formula (I) wherein the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the compound structure of the following formula (II):
  • 1 ⁇ 5 is selected from the group consisting of ammonia, hydrazine, gas, chlorine, amino, methyl, ethyl, isopropyl, ethene, propyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 3-oxocyclo Butyl, 3-azetidinyl, phenyl, pyridyl, diazo, trinitrogen, -8?
  • 116 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, isopropyl, vinyl, allyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 3-oxetanyl, 3-azetidinyl, phenyl, pyridyl, diaza, triazole, methylsulfonyl, aminosulfonyl, methoxy, methoxy, acetyl, acetoxy, amino, dimethyl
  • An amino group, an aminoacyl group or an acetylamino group, the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, phenyl, pyridyl, methylsulfonate Substituted by a substituent of an acyl group
  • Each! is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, isopropyl, vinyl, allyl, ethynyl, cyclopropyl, 3-oxetanyl, 3- Azetidinyl, phenyl, pyridyl, azole, triazole, methylsulfonyl, aminosulfonyl, methoxy, methoxy, acetyl, acetoxy, amino, dimethylamino, Amino correction page (Article 91) ⁇ 0 2019/149183 ⁇ (:17(: ⁇ 2019/073594 acyl or acetamido, the above group optionally further one or more selected from the group consisting of hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl Substituted with a substituent of a cyclopropyl group, a phenyl group, a
  • 116 of the compound of formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl , isopropyl, trimethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, cyanomethyl, aminomethyl, cyclopropylmethyl, methoxymethyl, vinyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl , 3-oxetanyl, 3-azetidinyl, methoxy, trimethylmethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy;
  • Each of ! is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, cyclopropyl, phenyl, pyridyl, azole, triazole or methoxy, and the above groups are optionally further Substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, phenyl, pyridyl, methylsulfonyl, methoxy or amino.
  • the compound of the formula (I) wherein the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the compound structure of the following formula (III):
  • the compound of the formula (I) wherein the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the formula (IV compound, formula (1) , formula (1 ( ⁇ compound or formula (1 ⁇ ) compound structure:
  • each of 111, 3 ⁇ 4 is independently as described for the compound of formula (I).
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, hydroxyl group, (: 1- 4-alkyl, (: 2-4 alkenyl, ⁇ : 2-4 alkynyl, ⁇ : 3-8 cyclodecyl, 3-8 cycloalkyl 1-4 fluorenyl, 3-8 membered heterocyclic , a 5-8 aryl group or a 5-8 membered heteroaryl group, or 111 and 112 together with a nitrogen atom directly bonded thereto form a 3-8 membered heterocyclic group, wherein the hetero atom in the heterocyclic group is selected from the group consisting of X, 0, 8 and/or 81, the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine or methyl; 112 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, hydroxy, ( ⁇ -4 alkyl, (: 3-8 cycloalkyl, ( : 3 -8 cycloalkyl (31-4 fluorenyl, 3-8 membered heterocyclyl, fluorene 5-8 aryl or 5-8 membered)
  • the hetero atom in the heterocyclic group is selected from the group consisting of 1 ⁇ , 0, 8, and/or 8 ⁇ , the above group
  • the hetero atom in the heterocyclic group is selected from
  • 117 is selected from hydrogen, deuterium, ( ⁇ -4 alkyl, (: 2-4 alkenyl group, (: 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, 5-8 membered heteroaryl Or a methylsulfonyl group or an acetyl group, the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, triterpene Methyl, dimethyl, cyclopropyl, phenyl, dinitrogen
  • 119, 1 ⁇ 0 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, hydroxy, ( ⁇ -4 alkyl, (: 2 -4 alkenyl, (: 3 -6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, benzene) Or a 5-8 membered heteroaryl group, or 119 and 1110 together with a sulfur atom directly attached thereto form a 3-6 membered heterocyclic group, the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of ruthenium, fluorine, and chlorine , cyano, hydroxy, methyl, ethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trimethyl, dimethyl, cyclopropyl, phenyl, diazole, triazol, methoxy Substituted with a substituent of an ethoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an acetyl group
  • Each of 11 12 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, hydroxy, halogen, ( ⁇ -4 alkyl, (: 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, 5-8 membered heteroaryl) Or the group - 151116, the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, fluorine, chlorine, light, a few, ( ⁇ 1-4 fluorenyl, ( ⁇ 1-4 methoxy, oxime) Substituted with a substituent of 3-6 cyclodecyl, ⁇ 3-6 cyclodecyloxy, 3-6 fluorenyl heterocyclyl, phenyl, 5-8 membered heteroaryl, amino or dimethylamino;
  • Each of 11 13 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, 0-4 fluorenyl, (: 2-4 alkenyl, (3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl or 5-)
  • An 8-membered heteroaryl group the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, hydroxy, carbonyl, cyano, ( ⁇ 1-4 fluorenyl, ( ⁇ 1-4 methoxy, ⁇ 3- 6-ring fluorenyl, fluorene 3-6 cyclodecyloxy, 3-6 fluorenyl heterocyclic, 3-6 fluorenyloxy, phenyl, phenoxy, 5-8 membered heteroaryl, 5-8 member Substituted by a heteroaryloxy group or a substituent of -1 ⁇ 151116;
  • Each 1114 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, hydroxy, (: 1-4 alkyl, (: 1-4 methoxy), (: 2-4 alkenyl, (: 2-4 alkynyl, ( : 3_6 cycloalkyl, (: 3_6 cycloalkoxy, 3-6 membered heterocyclic, 3-6 membered heterocyclooxy, phenyl, phenoxy, 5-8 membered heteroaryl, 5-8 member a heteroaryloxy group or -1 ⁇ 151116, the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, light base, an aryl group, ( ⁇ 1-4 fluorenyl, ( ⁇ 1-4 methoxy, ⁇ 3-6cyclodecyl, ⁇ 3-6cyclodecyloxy, 3-6 ⁇ heterocyclyl, 3-6 ⁇ heterocyclyloxy, phenyl, phenoxy, 5-8 membered heteroaryl, 5 Substit
  • Each of 1115, 1116 is independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, hydroxy, (: 1-4 alkoxy, (: 1-4 alkyl, (: 2-4 alkenyl), (: 2 -4 alkynyl) , (: 3_6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic, phenyl, 5-8 membered heteroaryl, sulfinyl, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, cyclopropylsulfonyl, p- a tosyl group, an aminosulfonyl group, a dimethylaminosulfonyl group, an amino group, a monoalkylamino group, a dialkylamino group or a ⁇ -4 alkanoyl group, the above group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, Hydroxy, (: 1-4
  • 3 ⁇ 45, 1 ⁇ 16 and its directly attached nitrogen atom together form a 4-6 membered heterocyclic group or a 4-6 membered heteroaryl group, and the above group is optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine, halogen, and hydroxy group.
  • I ⁇ is independently 0, 1, or 2.
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes, but is not limited to, the following compounds:
  • a process for the preparation of a compound of the formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising the steps of:
  • a third aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable compound thereof Receiving a salt and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a fourth aspect of the invention provides a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition as described above for the preparation of a prophylactic and/or Or for the treatment of a drug associated with the disease mediated by the ?-1/?1 signaling pathway.
  • the signaling pathway mediated diseases are selected from cancer or tumors, immune related diseases and disorders, infectious diseases, infectious diseases or metabolic diseases.
  • the infectious disease is selected from the group consisting of a bacterial infectious disease, a viral infectious disease, or a fungal infectious disease.
  • the aforementioned cancer or tumor is selected from the group consisting of lymphoma (including but not limited to lymphocytic lymphoma, primary central nervous system lymphoma, buty cell lymphoma, diffuse large 8-cell lymphoma, follicular center) Lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma or primary mediastinal large 6-cell lymphoma), sarcoma (including but not limited to Kaposi's sarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteosarcoma, Leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, soft tissue sarcoma, angiosarcoma or lymphangiosarcoma), melanoma, glioblastoma, synovial tumor, meningioma, biliary tract, thymic neoplasm, neuroma
  • lymphoma
  • the aforementioned immune-related diseases and disorders are selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, renal failure, lupus erythematosus, asthma, psoriasis, ulcerative colitis, pancreatitis, allergy, fibrosis, anemia fibromyalgia, Alz Mellow heart disease, congestive heart failure, stroke, aortic stenosis, arteriosclerosis, osteoporosis, Parkinson's disease, infection, Crohn's disease, ulcerative colitis, allergic contact dermatitis and eczema, systemic sclerosis And multiple sclerosis.
  • the aforementioned infectious disease or infectious disease is selected from the group consisting of sepsis, liver infection, 111, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, herpes virus, papilloma virus or influenza.
  • a fifth aspect of the present invention provides a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable substance thereof.
  • the fifth aspect of the invention provides a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable substance thereof.
  • a salt, or a pharmaceutical composition as described above for use as a prophylactic and/or therapeutic agent for cancer or tumors, immune related diseases and disorders, infectious diseases, infectious diseases or metabolism mediated by the ?-1/?1 signaling pathway Drugs for sexual diseases.
  • a method for cancer or tumor, immune-related diseases and disorders, infectious diseases, infectious diseases or metabolic diseases mediated by the ⁇ -1/? ⁇ 1 signaling pathway comprising administering to the patient a compound of the above formula (I) A construct, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition as described above.
  • a seventh aspect of the invention provides an enhancement, stimulation, modulation and/or increase in a subject in need thereof
  • a method of signaling pathway-mediated immune response comprising administering to a patient a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition as described above.
  • An eighth aspect of the invention provides a method of inhibiting growth, proliferation or metastasis of a tumor cell comprising administering to a patient a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination thereof Things.
  • a ninth aspect of the invention provides a treatment by A method of signaling pathway-mediated infectious diseases, infectious diseases, metabolic diseases or disorder diseases, comprising administering to a patient a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof, a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or The aforementioned pharmaceutical composition.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The inventors of the present application have extensively and intensively studied to develop, for the first time, a series of compounds of the general formula (I), especially fully symmetric compounds, which are differentiated in the overall structure under symmetry. This series of compounds is inhibited
  • biaryl derivatives their preparation and their use in pharmacy.
  • Serialization of the invention The interaction has a strong inhibitory effect and can be widely used in the preparation of prevention and / or treatment? Drugs that are mediated by the ⁇ -1/? ⁇ 1 signaling pathway for cancer or tumors, immune-related diseases and disorders, infectious diseases, infectious diseases, or metabolic diseases, are expected to be developed into a new generation? 0-1/?0 1 inhibitor. On the basis of this, the present invention has been completed.
  • Alkyl means a straight or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, for example, .
  • Alkyl means a straight-chain alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms and a branched alkyl group, including but not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert Butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2- Methyl butyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1 , 2 - dimethyl butyl, 2, 2 - dimethyl butyl, 1, 3- dimethyl butyl, 2-ethyl butyl,
  • the alkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, alkyl, Alkenyl, Alkenyl group, substituted ⁇ 1-1 fluorenyl group, fluorene substituted ⁇ 1-1 fluorenyl group, ⁇ 3-1 ⁇ cyclodecyl group, 3-10 membered heterocyclic group, ⁇ 5-1 ⁇ aryl group, 5- 10 yuan
  • Cycloalkyl or “carbocyclic” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, for example, cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group of from 3 to 10 carbon atoms, which is divided into single rings.
  • a cycloalkyl, polycyclic cycloalkyl group wherein: a monocyclic cycloalkyl group includes, but is not limited to, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, a cyclohexadiene group.
  • Base cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl and the like.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups.
  • “Spirocycloalkyl” refers to a polycyclic group that shares a carbon atom (called a spiro atom) between the individual rings. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated II electronic system.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group depending on the number of common spiro atoms between the ring and the ring, and the spirocycloalkyl group includes, but is not limited to:
  • fused cycloalkyl means an all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or more double bonds, but None of the rings have a fully conjugated electronic system. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused ring alkyl groups, and fused cycloalkyl groups include, but are not limited to:
  • Bridge cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group in which two rings share two carbon atoms that are not directly bonded. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated II electronic system. . Depending on the number of constituent rings, it may be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups, and bridged cycloalkyl groups include, but are not limited to:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, including but not limited to indanyl, tetrahydronaphthyl , benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, ( 3 ⁇ 0 alkyl, Alkenyl, Alkenyl group, substituted 1-1 fluorenyl group, fluorene substituted ⁇ 1-1 fluorenyl group, ⁇ 3-1 ⁇ cyclodecyl group, 3-10 membered heterocyclic group, ⁇ 5-1 ⁇ aryl group, 5-10
  • Heterocyclyl or “heterocycle” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen, silicon or 8 (0 ⁇ (where is an integer) 0, 1, 2) heteroatoms, but not including -0-0 -, - the ring portion, the remaining ring atoms are carbon.
  • “4-10 membered heterocyclic group” means a ring group containing 4 to 10 ring atoms
  • 3-6 membered heterocyclic group means a ring group containing 3 to 6 ring atoms.
  • Monocyclic heterocyclic groups include, but are not limited to, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and the like.
  • the polycyclic heterocyclic group includes a spiro ring, a fused ring, and a heterocyclic group of a bridged ring.
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which one atom (referred to as a spiro atom) is shared between a single ring, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen, silicon or 3 (0) where is an integer 0 1, 2, 2) heteroatoms, the remaining ring atoms are carbon. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated I! electronic system.
  • the spiroheterocyclyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispirocyclic heterocyclic group or a polyspiroheterocyclic group depending on the number of common spiro atoms between the ring and the ring.
  • Spiroheterocyclyl includes, but is not limited to:
  • “Fused heterocyclic group” means that each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more double bonds, but none
  • the ring has a fully conjugated electronic system wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen, silicon or 3 (0) wherein I. is a heteroatom of the integers 0, 1, 2) and the remaining ring atoms are carbon.
  • the bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocycloalkyl group may be classified according to the number of constituent rings, and the condensed heterocyclic group includes, but is not limited to:
  • Bridge heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which two rings share two atoms which are not directly bonded, and these may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated electronic system, wherein The one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen, silicon or 3 (0) wherein r is a hetero atom of the integers 0, 1, 2) and the remaining ring atoms are carbon.
  • the bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclic group may be classified according to the number of constituent rings, and the bridged heterocyclic group includes but is not limited to:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group, including but not limited to:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of an anthracene, a amide, an amino group, a nitro group, an azide group, and 1- 10 fluorenyl, ⁇ 2-10 chain dilute, ⁇ 2-10 chain block, substituted ⁇ 1-1 fluorenyl, hydrazine substituted ⁇ 1-1 fluorenyl, ⁇ 3-1 fluorenyl fluorenyl, 3- 10 membered heterocyclic group, ⁇ 5-1 ⁇ aryl group, 5-10
  • Aryl or "aromatic ring” means an all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms), a polycyclic ring having a conjugated II electron system (ie, having an adjacent a ring for a carbon atom), for example, .
  • Aryl means an all-carbon aryl group having 5 to 10 carbons
  • “5-10 membered aryl” means an all-carbon aryl group having 5 to 10 carbons, including but not limited to phenyl and naphthyl.
  • the base ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is an aryl ring, including but not limited to:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, Alkyl, ( : 2-1() alkenyl, ( : 2 - 1) alkynyl, halogen
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 5-10 ring atoms
  • Heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 5-8 ring atoms, including but not limited to furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, alkyl pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetra Azolyl and the like.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a heteroaryl ring including, but not limited to:
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, ( 3 ⁇ 0 alkyl, Alkenyl, Alkenyl group, substituted ⁇ 1-1 fluorenyl group, fluorene substituted ⁇ 1-1 fluorenyl group, ⁇ 3-1 ⁇ cyclodecyl group, 3-10 membered heterocyclic group, ⁇ 5-1 ⁇ aryl group, 5- 10
  • Alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, for example. Alkenyl refers to a straight or branched chain alkenyl group containing from 2 to 10 carbons. These include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butene, and the like.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, alkyl, hydrazine.
  • Alkynyl means an alkyl group as defined above, consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, for example. Alkynyl refers to a straight or branched alkynyl group containing from 2 to 10 carbons. These include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propenyl, 1 _ , 2 - or 3-butyl, and the like.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of anthraquinone, an aryl group, an aryl group, a nitro group, an azide group, and a 1-10 fluorene group.
  • Base ⁇ 2-10 chain pain group, ⁇ 2-10 chain block group, substituted 1-1 fluorenyl group, hydrazine substituted (31-10 fluorenyl group, ⁇ 3-1 ⁇ ring yard group, 3-10 membered heterocyclic ring)
  • Base ⁇ 5-1 ⁇ aryl, 5-10 yuan
  • Alkyloxy groups of carbon include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, and the like.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent, preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of an anthracene, an aryl group, an aryl group, a nitro group, an azide group, 1-10 thiol, ⁇ 2-10 chain pain base, ⁇ 2-10 chain block, substitution ( ⁇ 1-10 fen, ⁇ substituted 1-10 fluorenyl, ⁇ 3-10 fluorenyl, 3-10 Metacyclic heterocyclic group, ⁇ 5-10 aryl group,
  • Cycloalkoxy refers to - ⁇ -cycloalkyl, wherein cycloalkyl is as defined above, for example, “Cycloalkoxy” means a cycloalkyloxy group containing from 3 to 10 carbons including, but not limited to, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • Heterocyclyloxy means a fluorenyl-heterocyclic group, wherein the definition of the heterocyclic group is as described above, for example, "Heterocyclyloxy” means a heterocyclic oxy group having 3 to 10 carbons including, but not limited to, azetiyloxy, oxetanyloxy, azacyclopentyloxy, nitrogen, oxa Cyclohexyloxy and the like.
  • the heterocyclic oxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of hydrazine, halogen, cyano, nitro, azide, 0: ⁇ () alkyl, alkenyl, (: 2 - 1 ⁇ chain fast radical, substituted 1-10 fluorenyl, hydrazine substituted 1-10 yard, ⁇ 3-10 ring yard, 3-10 yuan Ring group, ⁇ 5-10 aryl group,
  • -0)-8-0-1113 means that the oxygen atom in -0-1113 is bonded to (:0-8 alkyl, wherein 0)alkyl refers to a bond, (:1-8 alkyl is as defined above Said.
  • "-0)-8-pass 151116" means that the nitrogen atom in -Nen 151116 is attached to the -8 alkyl group, wherein (: 0 alkyl means a bond, and (: 1-8 alkyl is as defined above).
  • "-0)-8 - 3 ⁇ 45)-(:(0)1114" means -111 5 )-(:(0)1114 has a nitrogen atom attached to the 0)-8 alkyl group, wherein 0)alkyl means key, ( ⁇ _ 8 alkyl group defined as described above.
  • Hal-substituted alkyl refers to a hydrogen on the alkyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, including but not limited to difluoromethyl, dichloromethyl. Base, dibromomethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl and the like.
  • Hydrogen is optionally substituted with 1-10 carbon alkyl groups substituted by deuterium atoms. These include, but are not limited to, monomethyl, dimethyl, trimethyl, and the like.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but is not necessarily, present, including the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in the group are each independently substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated bond such as an olefin.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture comprising one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote administration to an organism, to facilitate absorption of the active ingredient and to exert biological activity.
  • the present invention will be further described in detail with reference to the accompanying drawings, but not by way of limitation.
  • the structure of the compound of the present invention is through nuclear magnetic To determine. ⁇ 111 Chemical shift (5) is given in parts per million. The determination of ⁇ 111 is Eight eight ⁇ ⁇ :?
  • Liquid chromatography-mass spectrometry For measurement 6120 mass spectrometer. The measurement was performed using an Agilent 12000 ⁇ high pressure liquid chromatograph ⁇ ! ⁇ (:18 150 X 4.6 111111 column) and ⁇ Vaters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph ( ⁇ 1 ⁇ 1 ⁇ (:18 150 X 4.6 111111 column) ).
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200 ⁇ 300 mesh silica gel as a carrier.
  • the starting materials in the examples of the invention are known and commercially available or can be synthesized or synthesized according to methods known in the art.
  • reaction solution is supplemented with 1,4 - dioxane (10 ⁇ 1 ⁇ and water (8 111 ⁇ , then added 3 ⁇ 4 (: ⁇ 3 (3.71, 26.89 ⁇ 1111 ⁇ 1) and ⁇ (1 (( ⁇ (:12(0.655, 0.90 1 ⁇ 1) Pumping, nitrogen protection. Heating to 951: reaction for 2 hours. The reaction was completed, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. /£8:1) Get 2,2_-dimethyl- Biphenyl] -3,3 ⁇ -diamine (1.8, yield: 95%). 81): 213 [?4+11
  • the third step dimethyl 6,6'-(((2,2'-dimethyl-[1,1'-biphenyl 3 ⁇ 4-3,3'-diyl) bis(azacycloalkanyl)) Synthesis of bis(carbonyl)dinitrobutyrate
  • Step 4 Synthesis of (2,2'-dimethyl-[1,1'-biphenyl 3 ⁇ 4-3,3'-diyl)bis(5-(hydroxymethyl)-2-pyridineamide)
  • Step 5 Synthesis of (2,2'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(5-formyl-2-pyridine amide)
  • Second step (2,2'-dimethyl-[1,1'-biphenyl 3 ⁇ 4-3,3'-diyl) bis(4-methyl-5-vinyl-2-pyridine amide) synthesis
  • Step 5 (2,2'-Dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(4-methoxy-5-vinyl-2-pyridineamide )Synthesis 5 ⁇ , 6.8 Placed in 1.4-dioxane (50 1111 ⁇ ) and water ( 10 1111 ⁇ ), followed by potassium carbonate (2.82 20.4 111111 ⁇ 1), acetonitrile trifluoroborate (9.1 ⁇ , 68.0 ⁇ ) 1 ⁇ 1 ⁇ 1) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloride button (500 113 ⁇ 4, 0.68 111111 ⁇ 1).
  • Step 6 Synthesis of (2,2'-dimethyl-[1,1biphenyl 3 ⁇ 4-3,3'-diyl)bis(5-formyl-4-methoxy-2-pyridine amide)
  • Step 2 Synthesis of ethyl 4-cyclopropyl-6-vinyl nicotine
  • Second step Synthesis of 2-((dimethyl carbonyl-6-sulfaninyl)amino) acetonitrile
  • Tetrahydrothiophene-1 -oxidation 500 13 ⁇ 4, 4.8 11111101 was added to methanol (20 11 ⁇ ), then 111 (0 8 ( ⁇ 4 (4.64 g, 14.4 and carbamic acid according to (1.5, 19.2 ⁇ 1111 ⁇ 1), The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was concentrated, and the residue was applied tojjjjjjjj , yield: 102.2
  • Step 2 Synthesis of 2-((1 -lightyltetrahydro-6-thiophene-1-ylidene)amino)acetonitrile
  • the third step synthesis of 1-((2-aminoethyl)imino)tetraammine-111-6-thiophene-1 -oxidation
  • the NF-KB-IUC reporter plasmid and human PD-1 plasmid were transfected into Jurkat cells to establish a stable cell line that stably expressed both PD-1 and NF-KB-LUC reporter genes.
  • the surface expression level of PD-1 was identified by flow cytometry, and the expression level of the reporter gene was identified by the reaction of the reporter gene after stimulation with OKT-3 and Raiji cells.
  • the expression plasmid of human PD-L1 was transfected into Raji cells to obtain a cell line stably expressing PD-L1. Then, Jurkat/NF-KB-luc/PD1 cells were co-cultured with Raji-PD-L1 cells and stimulated with OKT-3. Compounds were added to reflect the compounds to PD-1/PD by reading the reaction of the reporter reaction. Inhibition of the -L1 interaction enhances the T cell activation signaling pathway.
  • the specific experimental methods are as follows:
  • the series of compounds of the present invention have a strong inhibitory effect on the protein interaction of PD-1/PD-L1, and this inhibition can enhance or restore T cells at the cellular level. activation. 3. Determination of mouse pharmacokinetics 1. Research purposes
  • Example 1 10 mg/kg: Example 1, Example 3, Example 5, Example 8, Example 46, Example 104 and Example 141 compound.
  • Example 4 30 mg/kg: Example 4, Example 26 and Example 64 compounds.
  • the compounds of this test are derived from the compounds of the specific examples of the invention.
  • Blood was taken from the submandibular vein at about 90 ⁇ / time point, anticoagulation of heparin sodium, placed on ice after collection, and centrifuged to separate plasma within 1 hour (centrifugation conditions: 8000 rpm, 6 minutes, 2-8 degrees) ).
  • the time of blood collection is 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 hours.
  • the sample is stored in a negative 20 degree refrigerator.
  • Plasma sample 40 was added to 160 ice-cold acetonitrile containing an internal standard, vortexed for 3 minutes, and centrifuged at 1 1000 rpm for 5 minutes. Take the supernatant 100 and add it to 100 water, take 5 injections to Analyze. Only the prototype compounds were analyzed for Example 1, Example 3, Example 5, Example 8, Example 46, and Example 141 (see Table 2 for the results); Example 4, Example 26, Example 64, and Example 104 Simultaneous analysis of the protoforms ester and possible ester hydrolysates were Example 2, Example 27, Example 65 and Example 105 (see Table 3 for results).
  • Example 4 and Example 104 were orally absorbed into mice and rapidly undergo ester hydrolysis to form the corresponding acid (Example 2 and Example 105) and examples. Compared to Example 1, the metabolism of Example 105 was significantly slower in vivo, and the half-life was increased from 1.6 hours to 20 hours. The methylphenidate compound (Example 26 and Example 64) was orally administered into the body, and almost only the original compound was present. , no ester hydrolyzate was detected.

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Abstract

本发明涉及一种式(Ⅰ)结构具有对PD-1/PD-L1相互作用有抑制活性的联芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用。本发明系列化合物可广泛应用于制备预防和/或治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、传染性疾病、感染性疾病或代谢性疾病的药物,有望开发成新一代PD-1/PD-L1抑制剂。

Description

\¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 一种联芳基衍生物、 其制备方法和在药学上的应用 技术领域 本发明属于药物合成领域， 具体涉及一种联芳基衍生物、 其制备方法和在药学上的 应用。 技术背景
免疫系统在控制和清除如癌症之类的疾病中扮演着非常重要的角色。 然而肿瘤细胞 常常能够发展出逃逸或抑制免疫系统的监控的策略来促进自己的恶性生长。 其中一个很 重要的机制就是改变免疫细胞上共刺激和共抑制的免疫检查点分子的表达。 阻断免疫检 查点分子比如
Figure imgf000003_0001
的信号通路， 已经被证明是非常有希望而有效的治疗手段。
程序性细胞死亡分子 1
Figure imgf000003_0002
又被称为 00279, 是表达在活化丁细胞， 自然杀伤 丁细胞， ：6 细胞以及巨噬细胞表面的一种受体分子， 它的结构包含了一个胞外的免疫球 蛋白可变区类似的结构域， 一个跨膜区域和一个胞内区域， 其中胞内区域包含着两个磷 酸化位点，位于基于免疫受体酪氨酸激酶的抑制域和基于免疫受体酪氨酸激酶的转换域， 的信号通路。
Figure imgf000003_0003
它们在表达谱上有所不同。
Figure imgf000003_0004
蛋白在巨噬细胞 和树突状细胞中在脂多糖 (1^5)和粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子
Figure imgf000003_0005
处理之后会 上调，在丁细胞和：6细胞经过丁细胞受体和：6细胞受体信号通路的刺激之后也会有上调。 它还在几乎所有的肿瘤细胞中有高表达， 并且在干扰素 (^)
Figure imgf000003_0006
刺激之后会有表 达的上调， 实际上， 肿瘤
Figure imgf000003_0007
的表达状态被认为在多种肿瘤种类中具有预后的相关性 的表达， 相反地， 是较为集中的， 主要表达在树突状细胞上。
当 0-1表达的 I细胞和其配体表达的细胞接触之后，那些抗原刺激之后的功能性活 动， 比如细胞增殖， 细胞因子释放以及细胞裂解活性都被抑制了。 因此，
Figure imgf000003_0008
和其配体 的相互作用在功能上作为内在的负反馈调节机制能使人们在感染， 免疫耐受或者肿瘤发 生时来防止丁细胞的过度活化， 从而降低自身免疫疾病， 促进自身免疫耐受。 长期的抗 原刺激， 比如在肿瘤或者长期感染中发生的，会造成丁细胞表达高水平的？0-1，并且在对 这些长期抗原的反应中缺乏活性， 没有功能， 也就是人们说的丁细胞功能耗竭。 ：6细胞 及其配体带来的抑制作用以及相应的功能衰竭。
—些来自临床前动物研究的证据表明 PD- \和其配体能负向调节免疫反应。
Figure imgf000003_0009
缺 陷的小鼠会产生红斑狼疮样的急性增生性肾小球肾炎以及扩张性心肌病。 利用
Figure imgf000003_0010
的 抗体来阻断
Figure imgf000003_0011
的相互作用已经在很多系统中显示出恢复和增强丁细胞活化的功 能。 的单克隆抗体也能为晚期癌症病人带来福利。一些临床前的动物肿瘤模型也显 示通过单克隆抗体阻断？0-1/?0 1的信号通路能增强免疫反应，并导致对一系列组织学 上有显著不同的肿瘤的免疫反应，利用长期感染的1^ ¥模型，
Figure imgf000003_0012
的相互作用 已被发现能抑制病毒特异性的 008丁细胞的活化， 扩增和效应细胞功能的获取。 除了能 增强对于长期抗原的免疫反应之外， 阻断 / 通路还被发现能增强对于疫苗的反
更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 应， 包括在长期感染环境下， 对于治疗性疫苗的反应。
综上所述， 除了己有的单克隆抗体之外， 如果能开发阻断
Figure imgf000004_0001
蛋白与蛋白相 互作用的化合物， 将可以作为一种可以阻断 介导的抑制信号通路的有效治疗 手段来增强或者复原丁细胞的功能。 因此， 靶向阻断？0-1/?0 1相互作用的化合物将会 在多种癌症的免疫治疗以及其他和免疫相关的疾病中具有很好的疗效。 发明内容
本发明的目的在于提供阻断？0-1/?0 1相互作用的化合物，从而有望开发出新一代
Figure imgf000004_0002
抑制剂。 本发明第一方面提供一种式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐：
Figure imgf000004_0003
其中， 环八选自 5-7元芳环或 5-7元杂芳环；
\、 1、 3各自独立地选自 (：(1111)或
III、 1^2各自独立地选自氨、 気、 轻基、 (^1-10焼基、 〇2-10链條基、 〇2-10链块基、 〇3-10 环焼基、〇3-10环焼基 1-8焼基、 3-10兀杂环基、 3-10兀杂环基 1-8焼基、〇5-10芳基、〇5-10 芳基 (：1-8焼基或 5-10元杂芳基， 或者， 1^1与 1^2和其直接相连的氮原子一起形成 3-10元 杂环基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氖、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 (：1-10
Figure imgf000004_0004
¾、 1^4各自独立地选自氨、 気、 素、 氛基、 硝基、 叠氮基、 1-10焼基、 〇2-10链矯
Figure imgf000004_0005
团任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 (^4()烷基、
Figure imgf000004_0006
链烯
Figure imgf000004_0007
更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594
115选自氢、 氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 烷基、 (32^链烯基、 链炔基、
Figure imgf000005_0001
上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 素、 氰基、 硝基、 叠氮基、
Figure imgf000005_0002
烷基、 〇2-10
Figure imgf000005_0003
或多个选自氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 烷基、 - 1{)链烯基、 (3240链炔基、 卤 取代〇1-1〇焼基、 気取代〇1-1〇焼基、 〇3-1〇环焼基、 3-10元杂环基、 〇5-1〇芳基、 5-10元杂
Figure imgf000005_0004
116选自氢、 氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、
Figure imgf000005_0005
烷基、
Figure imgf000005_0006
链烯基、
Figure imgf000005_0007
链炔基、 〇3-10环燒基、 3-10元杂环基、 〇5-10芳基、 5-10元杂芳基、 -〇0-8-8(〇^12 > -〇0-8-〇^13 >
- 0-8-(^(〇)〇1113、 -〇)-8- (0)1114、 - 0-8-〇-(](〇)1114、 -0)-8-1^151^16、 -〇5-8-(3(=]^1115)1114、
-0)-8 - 1115)-(：(=嫩16)1114、 -(：〇-8-(：(0) 151116或 -(:^- !^)-。 )]^， 上述基团任选进一 步被一个或多个选自氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、
Figure imgf000005_0008
烷基、 (:^。链烯基、 (:2-10链 块基、 取代〇1-10烧基、 気取代〇1-10焼基、 〇3-10环院基、 3 - 1 0元杂环基、 〇5-10芳基、
Figure imgf000005_0009
-(1：0-8-(^(〇)]^151116， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氖、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮 基、 〇1-10院基、 〇2-10链筛基、 〇2-10链块基、 取代〇1-10焼基、 気取代〇1-10焼基、 〇3-10 环院基、 3-10元杂环基、 〇5-1。芳基、 5-10元杂芳基、 -^-8-5(0^12 > -0)-8-0-1113、
- 0-8-(^(〇)〇1113、 -〇)-8- (0)1114、 - 0-8-〇-(](〇)1114、 -0)-8-1^151^16、 -〇5-8-(3(=]^1115)1114、
-0)-8 - 1115)-(：(=嫩16)1114、 -(：〇-8-(：(0) 151116或 -C◦-8-N(R15)-C(0)Rl4的取代基所取代； 每个 118各自独立地选自氨、 気、 1_10院基、〇2_10链締基、〇2_10链块基、〇3_10环院基、 3-10元杂环基、 〇5-1。芳基、 5-10兀杂芳基、 -(3。-8-8(0) 12、 -0〇-8-(^(0)01113、 -0〇-8-(^(0)1114 或 -(^-(:⑼ ^ ， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 素、 氰基、 硝基、 叠 氮基、
Figure imgf000005_0010
〇2-10链筛基、 〇2-10链块基、 取代〇1-10院基、 気取代 (^1-10院基、 〇3-10 环院基、 3-10元杂环基、 〇5-1〇芳基、 5-10兀杂芳基、 _(]。-8-8(0) 12、 -0〇-8-0-^3 %
3 更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594
Figure imgf000006_0001
119、 1110各自独立地选自氢、 氘、 羟基、 烷基、 - 1()链烯基、 (3^0链炔基、 〇3-10 环烷基、 3-10元杂环基、 (^ 芳基或 5-10元杂芳基， 或者， 119与 〇和其直接相连的硫 原子一起形成 3-10元杂环基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氖、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 〇1-10院基、 〇2-10链筛基、 〇2-10链块基、 取代〇1-10院基、 気取代〇1-10
Figure imgf000006_0002
每个 各自独立地选自氢、 氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 烷基、 (：2 - 10链
Figure imgf000006_0003
上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 素、 氰基、 硝基、 叠氮基、
Figure imgf000006_0004
烷基、 〇2-10
Figure imgf000006_0009
5-10元杂芳基、 5-10元杂芳氧基或- 1^151116， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氖、 素、 轻基、 幾基、 〇1-10焼基、 〇1-10院氧基、 〇3-10环烧基、 〇3-10环院氧基、 3-10元杂环基、 3-10元杂环氧基、 5-10芳基、 〇5-10芳氧基、 5-10元杂芳基、 5-10元杂芳氧基或- 1^11151116的 取代基所取代；
Figure imgf000006_0005
链烯基、 (：3-1()环烷基、 3-10元杂环 基、 芳基或 5-10元杂芳基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 羟基、 幾基、 氛基、 〇1-1〇烧基、 1-1〇焼氧基、 〇3-1〇环焼基、 〇3-1〇环院氧基、 3-10元杂环基、 3-10 元杂环氧基、 〇5-10芳基、 〇5-10芳氧基、 5-10元杂芳基、 5-10元杂芳氧基或- 11151116的取代 基所取代；
每个 1114各自独立地选自氢、 氘、 羟基、 〇1-10烷基、 〇1-10烷氧基、 (：2-10链烯基、 〇2-10 链块基、 〇3-10环烧基、 〇3-10环焼氧基、 3-10元杂环基、 3-10元杂环氧基、 〇5-10芳基、 〇5-10 芳氧基、 5-10元杂芳基、 5-10元杂芳氧基或- 1^11151116， 上述基团任选进一步被一个或多个 选自気、 素、 轻基、 氨基、 〇1-10院基、 〇1-10院氧基、 〇3-10环院基、 〇3-10环院氧基、 3-10 元杂环基、 芳基、
Figure imgf000006_0006
芳氧基、 5-10元杂芳基、 5-10元杂芳氧基或 -■151116的
Figure imgf000006_0007
每个 15、 1^16各自独立地选自氨、 気、 轻基、 〇1-10院氧基、 〇1-10院基、 〇2-10链係基、 链炔基 环烷基
Figure imgf000006_0008
芳基、 5-10元杂芳基、 亚磺酰基、 磺酰
4 更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 基、 甲磺酰基、 异丙磺酰基、 环丙基磺酰基、 对甲苯磺酰基、 氨基磺酰基、 二甲氨基磺 酰基、 氨基、 单烷基氨基、 二烷基氨基或 烷酰基， 上述基团任选进一步被一个或多 个选自氘、 卤素、 羟基、 〇1-10烷基、 ＜：2-10链烯基、 (：2-1()链炔基、 卤取代〇1-10烷基、 氘取 代 1-1〇焼基、 〇1-1〇焼氧基、 〇3-1〇环焼基、 〇3-1〇环焼氧基、 3-10元杂环基、 3-10元杂环氧 基、 (：5-1()芳基、
Figure imgf000007_0001
芳氧基、 5-10元杂芳基、 5-10元杂芳氧基、 氨基、 单烷基氨基、 二 烷基氨基或
Figure imgf000007_0002
烷酰基的取代基所取代；
或者， ¾5、 1^16和其直接相连的氮原子一起形成 4-1 10元杂芳基， 上 述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 羟基、 链烯基、 (：2-10链 块基、 取代 1-10焼基、 気取代〇1-10焼基、 1-10焼氧 〇3-10环焼氧基、 3-10元杂环基、 3-10元杂环氧基、 〇5-10芳基、 〇5-1〇芳氧
Figure imgf000007_0003
基、 5-10元杂芳
Figure imgf000007_0004
的取代基所取代， 1112、 1113、 1114、 1115、 1116、 1·如式 (I)化合物所述。
作为进一步优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受 盐中 1、 2、 23各自独立地选自 (：(1111)或 每个 1111各自独立地选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 异丙基、 乙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 环丙基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮哇、 甲磺酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基、 甲氧酰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基、 二甲基氨基、 氨基酰基或乙酰氨基， 上述基团任选进一步被一个或多 个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 甲氧 基或氨基的取代基所取代。 作为更进一步优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接 受盐中 21、 2、 23各自独立地选自 (：(1111)或^^ 每个 1111各自独立地选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 二氮哇、 三氮哇或甲氧基， 上述基团任选进 一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代。
更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 作为优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐中 ¾ 选自氨、 気、 素、 氛基、 (^1-4焼基、 〇2-4链煤基、 〇2-4链块基、 〇3-8环焼基、 3-8兀杂环
Figure imgf000008_0001
作为进一步优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受 盐中 ¾选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 异丙基、 乙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 环丙基、 环丁基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮哇、 甲磺酰基、 氨 基磺酰基、 甲氧基、 甲氧酰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基、 二甲基氨基、 氨基酰基或乙 酰氨基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代。 作为更进一步优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接 受盐中 116选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 三氘甲基、 三氟甲基、 二 氟甲基、 氰甲基、 氨甲基、 环丙甲基、 甲氧甲基、 乙烯基、 乙炔基、 环丙基、 环丁基、
3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 甲氧基、 三氘甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基。 作为优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐中 ¾、 1^4各自独立地选自氨、 気、 素、 氨基、 〇1-4焼基、 〇2-4链炼基、 〇2-4链块基、 〇3-8环焼
Figure imgf000008_0002
1113、 1114、 1115、 1116、 1·如式 (I)化合物所述。 作为进一步优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受 盐中 ¾、 114各自独立地选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 异丙基、 乙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 环丙基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 苯基、 吡啶基、 二氮哇、 三氮哇、 甲磺 酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基、 甲氧酰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基、 二甲基氨基、 氨基 酰基或乙酰氨基， 或者， ¾与 114和其直接相连的碳原子一起形成 3-6元环烷基或 3-6元
6 更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 杂环基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代。 作为更进一步优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接 受盐中 ¾、 114各自独立地选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮唑或甲氧基， 或者， ¾与 114和其直接相连的碳原子一起形成环丙基、 环丁 基、 3 -氧杂环丁基或 3 -氮杂环丁基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所 取代。 作为优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐中 ¾ 选自氨、 気、 素、 氛基、 (^1-4焼基、 〇2-4链炼基、 〇2-4链块基、 〇3-8环焼基、 3-8兀杂环
Figure imgf000009_0001
的取代基所取代， 上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 氰基、 (^-4烷基、 (：2-4链烯基、 〇2-4链炔基、 卤取代 (：1-4烷基、 (：3-8环烷基、 3-8元杂环基、 (：5-8芳基、 5-8
Figure imgf000009_0002
化合物所述。 作为进一步优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受 盐中 115选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 乙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 环丙基、 环丁基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 苯基、 吡啶基、 二氮哇、 三氮哇、 -8?5、 -8(0)(=順) ¾、 ^=8(0)(^3)2 > - ^^5( 13)2、 -0〇-4-?(0)(0¾? > -0-5(0)2?、 氟磺酰基、 甲磺酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基、 甲氧酰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基、 二甲基氨基、 氨基酰基、 乙酰氨基或如下结构:
Figure imgf000009_0003
， 上述基团任选进一步被一个或多个选 自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮唑、 甲 磺酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代， 上述基团再任选进一步被一个或 多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 氨 基磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代。
更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩(：17(：\2019/073594 作为进一步优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受 盐中环人选自 5-6元芳环或 5-6元杂芳环。 作为更进一步优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接 受盐中环八选自如下基团：
Figure imgf000010_0001
作为更进一步优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接 受盐中所述式 (I)化合物具有如下式 ( II )化合物结构：
Figure imgf000010_0002
其中， :、 2、
Figure imgf000010_0003
各自独立地选自 (3(1111) ;
1^5选自氨、 気、 氣、 氯、 氨基、 甲基、 乙基、 异丙基、 乙炼基、 條丙基、 乙块基、 环丙基、 环丁基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 苯基、 吡啶基、 二氮哇、 三氮哇、 -8?5、
Figure imgf000010_0004
氟磺酰基、 甲磺酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基、 甲氧酰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基、 二甲基氨基、 氨基酰基、 乙酰氨基或如下结构：
Figure imgf000010_0005
， 上述基团任选进一步被一个或多个选 自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮唑、 甲 磺酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代， 上述基团再任选进一步被一个或 多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 氨 基磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代；
116选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 乙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 环丙基、 环丁基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 苯基、 吡啶基、 二氮哇、 三氮唑、 甲磺 酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基、 甲氧酰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基、 二甲基氨基、 氨基 酰基或乙酰氨基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三 氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代；
每个 !各自独立地选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 异丙基、 乙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 环丙基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮唑、 甲磺 酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基、 甲氧酰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基、 二甲基氨基、 氨基 更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 酰基或乙酰氨基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三 氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代；
各尺1、 各¾如前所述。 作为更进一步优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受 盐中 116选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 三氘甲基、 三氟甲基、 二氟 甲基、 氰甲基、 氨甲基、 环丙甲基、 甲氧甲基、 乙烯基、 乙炔基、 环丙基、 环丁基、 3- 氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 甲氧基、 三氘甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每个 !各自独立地选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 二 氮唑、 三氮唑或甲氧基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲 基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接 受盐中所述式 (I)化合物具有如下式 (III)化合物结构：
Figure imgf000011_0001
其中， 116选自氘、 氯、 氟、 甲基、 氰基、 三氘甲基、 氰甲基、 氨甲基、 环丙甲基、 甲氧甲基或环丙基； ¾选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 乙烯基、 烯 丙基、 乙炔基、 环丙基、 环丁基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 苯基、 吡啶基、 二氮哇、 三氮唑、 -8?5、 -S(0)(=NH)CH3、 - ^^5(0)((：113)2、 - (0)(011 、 -0-8(0)2?、 - N=S(CH3)2、 氟磺酰基、 甲磺酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基、 甲氧酰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基、 二 甲基氨基、 氨基酰基、 乙酰氨基或如下结构:
Figure imgf000011_0002
， 上述基团任选进一步被一 个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 二氮哇、 三氮唑、 甲磺酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代， 上述基团再任选进一 步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲 磺酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代；
III、 ¾如式 (I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接 受盐中所述式 (：1)化合物具有如下式 (IV 化合物、 式 (1 化合物、 式 (1 (〇化合物或式 (1\^) 化合物结构：
更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594
Figure imgf000012_0001
其中， 每个 111、 ¾各自独立地如式 (I)化合物所述。 作为更进一步优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接 受盐中 1^、 112各自独立地选自氢、 氘、 羟基、 (：1-4烷基、 (：2-4链烯基、 ＜：2-4链炔基、 ＜：3-8 环焼基、 3-8环烧基 1-4焼基、 3-8元杂环基、 〇5-8芳基或 5-8元杂芳基， 或者， 111与 112 和其直接相连的氮原子一起形成 3-8 元杂环基， 所述杂环基中杂原子选自 X、 0、 8 和/ 或 81， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氖、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 〇1-4焼 基、 (：2-4链烯基、 (：2-4链炔基、 卤取代 (：1-4烷基、 氘取代 (：1-4烷基、 ＜：3-8环烷基、 3-8元杂
Figure imgf000012_0003
基所取代；
117、 119、 1110、 1112、 1113、 1114、 1115、 1116、 1如式(1)化合物所述。 作为更进一步优选的方案， 所述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接 受盐中 选自氢、 氘或甲基； 112选自氢、 氘、 羟基、 (^-4烷基、 (：3-8环烷基、 (：3-8环烷基 (31-4焼基、 3-8元杂环基、 〇5-8芳基或 5-8元杂芳基， 或者， III与 112和其直接相连的氮原 子一起形成 3-8元杂环基， 所述杂环基中杂原子选自 1^、 0、 8和/或 8丨， 上述基团任选进 一步被一个或多个选自氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 (^-4烷基、 (：2-4链烯基、 (：2-4链 块基、 取代 1-4焼基、 気取代 1-4焼基、 〇3-8环焼基、 3-8兀杂环基、 〇5-8芳基、 5-8兀 杂芳基、二 0、 -8(0)(= 117)119、 - N=S(0)R9Rl。、 - ^^5119111。、｛((^((^)!^、 -5?5、 -0-5(0)21112、
Figure imgf000012_0002
117选自氢、 氘、 (^-4烷基、 (：2-4链烯基、 (：3-6环烷基、 3-6元杂环基、 苯基、 5-8元杂 芳基、 甲磺酰基或乙酰基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 羟基、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 二氟甲基、 三氘甲基、 二氘甲基、 环丙基、 苯基、 二氮
10 更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 哇、 三氮哇、 甲氧基、 乙氧基、 羰基、 甲氧羰基、 乙氧羰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基 或二甲氨基的取代基所取代；
119、 1^0各自独立地选自氢、 氘、 羟基、 （^-4烷基、 （：2-4链烯基、 （：3-6环烷基、 3-6元 杂环基、 苯基或 5-8元杂芳基， 或者， 119与 1110和其直接相连的硫原子一起形成 3-6元杂 环基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 羟基、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 二氟甲基、 三氘甲基、 二氘甲基、 环丙基、 苯基、 二氮唑、 三氮哇、 甲氧基、 乙氧基、 羧基、 甲氧羰基、 乙氧羰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基或二甲氨基的取代基所 取代；
每个 1112各自独立地选自氢、 氘、 羟基、 卤素、 （^-4烷基、 （：3-6环烷基、 3-6元杂环基、 苯基、 5-8元杂芳基或- ]^151116， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氖、 氟、 氯、 轻 基、 幾基、 （^1-4焼基、 （^1-4焼氧基、 〇3-6环焼基、 〇3-6环焼氧基、 3-6兀杂环基、 苯基、 5-8 元杂芳基、 氨基或二甲氨基的取代基所取代；
每个 1113各自独立地选自氢、 氘、 0-4焼基、 （：2-4链烯基、 （：3-6环烷基、 3-6元杂环基、 苯基或 5-8元杂芳基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 羟基、 羰基、 氰 基、 （^1-4焼基、 （^1-4焼氧基、 〇3-6环焼基、 〇3-6环焼氧基、 3-6兀杂环基、 3-6兀杂环氧基、 苯基、 苯氧基、 5-8元杂芳基、 5-8元杂芳氧基或- 1^151116的取代基所取代；
每个 1114各自独立地选自氢、 氘、 羟基、 （：1-4烷基、 （：1-4焼氧基、 （：2-4链烯基、 （：2-4链炔 基、 （：3_6环烷基、 （：3_6环烷氧基、 3-6元杂环基、 3-6元杂环氧基、 苯基、 苯氧基、 5-8元杂 芳基、 5-8元杂芳氧基或-1^151116， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氖、 卤素、 轻 基、 氛基、 （^1-4焼基、 （^1-4焼氧基、 〇3-6环焼基、 〇3-6环焼氧基、 3-6兀杂环基、 3-6兀杂环 氧基、 苯基、 苯氧基、 5-8元杂芳基、 5-8元杂芳氧基或- 1^151116的取代基所取代；
每个 1115、 1116各自独立地选自氢、 氘、 羟基、 （：1-4烷氧基、 （：1-4烷基、 （：2-4链烯基、 （：2-4链炔基、 （：3_6环烷基、 3-6元杂环基、 苯基、 5-8元杂芳基、 亚磺酰基、 磺酰基、 甲磺 酰基、 异丙磺酰基、 环丙基磺酰基、 对甲苯磺酰基、 氨基磺酰基、 二甲氨基磺酰基、 氨 基、 单烷基氨基、 二烷基氨基或＜^-4烷酰基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 羟基、 （：1-4烷基、 （：2-4链烯基、 （：2-4链炔基、 卤取代（：1-4烷基、 氘取代〇1-4烷基、 （^-4烷氧基、 （：3_6环烷基、 （：3_6环烷氧基、 3-6元杂环基、 3-6元杂环氧基、 苯基、 苯氧基、 5-8元杂芳基、 5-8元杂芳氧基、 氨基、 单烷基氨基、 二烷基氨基或（^4烷酰基的取代基 所取代；
或者， ¾5、 1^16和其直接相连的氮原子一起形成 4-6元杂环基或 4-6元杂芳基， 上述 基团任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 羟基、 （^-4烷基、 （：2-4链烯基、 （：2-4链炔基、 取代 1-4焼基、 気取代 1-4焼基、 1-4焼氧基、 〇3-6环焼基、 〇3-6环烧氧基、 3-6元杂环 基、 3-6元杂环氧基、 苯基、 苯氧基、 5-8元杂芳基、 5-8元杂芳氧基、 氨基、 单烷基氨基、 二烷基氨基或（^4烷酰基的取代基所取代；
I·独立地为 0、 1或 2。
作为最优选的方案， 所述式（I）化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐包 括但不限于如下化合物：
11 更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183
?€1^2019/073594
Figure imgf000014_0001
12 更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183
?€1^2019/073594
Figure imgf000015_0001
13 更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183 卩（：17 ^2019/073594
Figure imgf000016_0001
14 更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183 卩（：17 謂19/073594
Figure imgf000017_0001
更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183 卩（：17 ^2019/073594
Figure imgf000018_0001
16 更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183 卩（：17 \2019/073594
Figure imgf000019_0001
17 更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594
Figure imgf000020_0001
本发明第二方面提供一种所述的式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接 受盐的制备方法， 包括如下步骤：
Figure imgf000020_0002
其中， 环八、 1 2、 3、 1^1、 112、 ¾、 1^4、 1^5、 1^6、 118 111如式 (I)化合物所述。
18 更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 本发明第三方面提供一种药物组合物， 其包括前述式（I）化合物、 其立体异构体、 前 药或其药学上可接受盐及可药用的载体。 本发明第四方面提供一种前述式（I）化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受 盐， 或前述药物组合物在制备预防和 /或治疗由？〇-1/?〇 1信号通路介导的有关疾病药 物中的应用。 作为优选的方案， 前述由
Figure imgf000021_0001
信号通路介导的有关疾病选自癌症或肿瘤、免 疫相关疾病及紊乱、 传染性疾病、 感染性疾病或代谢性疾病。 作为进一步优选的方案， 前述感染性疾病选自细菌性传染病、 病毒性传染病或真菌 性传染病。 作为进一步优选的方案， 前述癌症或肿瘤选自淋巴瘤 （包括但不限于淋巴细胞性淋 巴瘤、 原发性中枢神经系统淋巴瘤、 丁细胞淋巴瘤、 弥漫性大 8细胞淋巴瘤、 滤泡中心 淋巴瘤、 霍奇金淋巴瘤、 非霍奇金淋巴瘤或原发性纵隔大 6细胞淋巴瘤）、 肉瘤（包括但 不限于卡波西肉瘤、 纤维肉瘤、 脂肪肉瘤、 软骨肉瘤、 骨肉瘤、 平滑肌肉瘤、 横纹肌肉 瘤、 软组织肉瘤、血管肉瘤或淋巴管肉瘤）、 黑色素瘤、胶质母细胞瘤、滑膜瘤、脑膜瘤、 胆道肿瘤、 胸腺肿瘤、 神经肿瘤、 精原细胞瘤、 肾母细胞瘤、 多形性腺瘤、 肝细胞乳头 状瘤、 肾小管腺瘤、 囊腺瘤、 乳头瘤、 腺瘤、 平滑肌瘤、 横纹肌瘤、 血管瘤、 淋巴管瘤、 骨瘤、 软骨瘤、 脂肪瘤、 纤维瘤、 中枢神经系统肿瘤、 脊柱轴瘤、 脑干胶质瘤、 垂体腺 瘤、 多发性骨髓瘤、 卵巢肿瘤、 骨髓增生异常综合征或间皮瘤， 前列腺癌、 复发或已对 现有药物产生抗性的前列腺癌、 甲状腺癌、 甲状旁腺癌、 肛门癌、 睾丸癌、 尿道癌、 阴 茎癌、 膀胱癌、 输尿管癌、 子宫癌、 卵巢癌、 输卵管癌、 子宫内膜癌、 宫颈癌、 阴道癌、 外阴癌、 肾上腺癌、 默克尔细胞癌、 胚胎癌、 慢性或急性白血病 （包括但不限于急性髓 系白血病、 慢性髓系白血病、 急性淋巴细胞白血病、 慢性粒细胞白血病、 慢性淋巴细胞 白血病）、 支气管癌、食管癌、 鼻咽癌、 肝细胞癌、 肾细胞癌、 小细胞肺癌、 基底细胞癌、 肺癌、 乳腺癌、 腺癌、 乳头状癌、 囊腺癌、 鳞状非小细胞肺癌、 非鳞状非小细胞肺癌、 直肠癌、 结肠癌、 结直肠癌、 胃癌、 胰腺癌、 头颈部鳞状细胞癌、 头颈部癌、 胃肠道、 骨癌、 皮肤癌、 小肠癌、 内分泌系统癌、 肾盂癌、 表皮样癌、 腹壁癌、 肾细胞癌、 移行 细胞癌或绒毛膜癌， 以及转移性的肿瘤， 尤其是表达
Figure imgf000021_0002
的转移性肿瘤。 作为进一步优选的方案， 前述免疫相关疾病及紊乱选自风湿性关节炎、 肾衰竭、 红 斑狼疮、 哮喘、 牛皮癣、 溃疡性结肠炎、 胰腺炎、 过敏、 纤维化、 贫血纤维肌痛症、 阿 尔茨海默病、 充血性心力衰竭、 中风、 主动脉瓣狭窄、 动脉硬化、 骨质疏松症、 帕金森 病、 感染、 克隆氏病、 溃疡性结肠炎、 过敏性接触性皮炎和湿疹、 系统性硬化症和多发 性硬化症。
作为进一步优选的方案，前述传染性疾病或感染性疾病选自脓毒症、肝脏感染、111 、 甲型肝炎、 乙型肝炎、 丙型肝炎、 丁型肝炎、 疱疹病毒、 乳头瘤病毒或流感。
19 更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 作为进一步优选的方案， 前述代谢性疾病选自糖尿病、 糖尿病酮症酸中毒、 高血糖 高渗综合征、 低血糖症、 痛风、 营养不良症、 维生素人缺乏病、 坏血病、 维生素〇缺乏 病或骨质疏松症。 本发明第五方面提供一种前述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受 盐， 或前述药物组合物， 其用作预防和 /或治疗由？〇-1/?〇 1信号通路介导的癌症或肿 瘤、 免疫相关疾病及紊乱、 传染性疾病、 感染性疾病或代谢性疾病的药物。
本发明第六方面提供一种预防和 /或治疗由？〇-1/?〇 1信号通路介导的癌症或肿瘤、 免疫相关疾病及紊乱、 传染性疾病、 感染性疾病或代谢性疾病的方法， 包括对患者施用 前述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐， 或前述药物组合物。 本发明第七方面提供一种增强、 刺激、 调节和 /或增加在需要的受试者中的由
信号通路介导的免疫应答的方法， 包括对患者施用前述式 (I)化合物、 其立体 异构体、 前药或其药学上可接受盐， 或前述药物组合物。 本发明第八方面提供一种抑制肿瘤细胞生长、 增殖或转移的方法， 包括对患者施用 前述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐， 或前述药物组合物。 本发明第九方面提供一种治疗由
Figure imgf000022_0001
信号通路介导的传染性疾病、感染性疾 病、 代谢性疾病或紊乱疾病的方法， 包括对患者施用前述式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐， 或前述药物组合物。 具体实施方式 本申请的发明人经过广泛而深入地研究， 首次研发出一种整体对称下局部结构差异 化的如通式 ( I )结构系列化合物， 尤其是全对称化合物。 该系列化合物是具有抑制
作用的联芳基衍生物、 其制备方法和在药学上的应用。 本发明系列化
Figure imgf000022_0002
的相互作用具有很强的抑制作用， 可广泛应用于制备预防和 /或治疗 由？〇-1/?〇 1信号通路介导的癌症或肿瘤、 免疫相关疾病及紊乱、 传染性疾病、感染性 疾病或代谢性疾病的药物，有望开发成新一代？0-1/?0 1抑制剂。 在此基础上， 完成了 本发明。
详细说明： 除非有相反陈述， 下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团， 例如，
Figure imgf000022_0003
。烷基”指包括 1至 10个 碳原子的直链烷基和含支链烷基， 包括但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1， 1 -二甲基丙基、 1， 2 -二甲基丙基、 2, 2 -二甲基 丙基、 1 -乙基丙基、 2 -甲基丁基、 3 -甲基丁基、 正己基、 1 -乙基 -2 -甲基丙基、 1， 1， 2- 三甲基丙基、 1， 1 -二甲基丁基、 1， 2 -二甲基丁基、 2, 2 -二甲基丁基、 1， 3 -二甲基丁 基、 2 -乙基丁基、 2 -甲基戊基、 3 -甲基戊基、 4 -甲基戊基、 2, 3 -二甲基丁基、 正庚基、 2 -甲基己基、 3 -甲基己基、 4 -甲基己基、 5 -甲基己基、 2， 3 -二甲基戊基、 2, 4 -二甲基
20 更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 戊基、 2， 2 -二甲基戊基、 3， 3 -二甲基戊基、 2 -乙基戊基、 3 -乙基戊基、 正辛基、 2， 3- 二甲基己基、 2 , 4 -二甲基己基、 2， 5 -二甲基己基、 2， 2 -二甲基己基、 3， 3 -二甲基己 基、 4, 4 -二甲基己基、 2 -乙基己基、 3 -乙基己基、 4 -乙基己基、 2 -甲基 -2 -乙基戊基、
2 -甲基 -3 -乙基戊基或其各种支链异构体等。
烷基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基 团， 独立地选自氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、
Figure imgf000023_0001
烷基、
Figure imgf000023_0002
链烯基、
Figure imgf000023_0003
链炔基、 取代〇1-1〇焼基、 気取代〇1-1〇焼基、 〇3-1〇环焼基、 3-10元杂环基、 〇5-1〇芳基、 5-10元
Figure imgf000023_0004
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 例如， 环烷基”指包括 3至 10个碳原子的环烷基， 分为单环环烷基、 多环环烷基， 其中： 单环环烷基包括但不限于环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环庚三烯基、 环辛基等。
多环环烷基包括螺环、 稠环和桥环的环烷基。 “螺环烷基”指单环之间共用一个碳 原子 (称螺原子)的多环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共 轭的 II 电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺 环烷基或多螺环烷基， 螺环烷基包括但不限于：
Figure imgf000023_0005
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多 环基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 ^ 电子系统。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠环烷基， 稠环烷基包 括但不限于：
Figure imgf000023_0006
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团， 这些可 以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 II 电子系统。根据组成环的数目 可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 桥环烷基包括但不限于：
21 更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594
Figure imgf000024_0001
所述环烷基环可以稠合于芳基、 杂芳基或杂环烷基环上， 其中与母体结构连接在一 起的环为环烷基， 包括但不限于茚满基、 四氢萘基、 苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下 基团， 独立地选自氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 (3^0烷基、
Figure imgf000024_0002
链烯基、
Figure imgf000024_0003
链炔 基、 取代 1-1〇焼基、 気取代〇1-1〇焼基、 〇3-1〇环焼基、 3-10元杂环基、 〇5-1〇芳基、 5-10
Figure imgf000024_0004
“杂环基” 或“杂环” 指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其中一个或 多个环原子选自氮、 氧、 硅或 8 (0^ ( 其中 是整数 0、 1、 2)的杂原子， 但不包括 -0-0 -、
Figure imgf000024_0005
-的环部分， 其余环原子为碳。例如， “4-10元杂环基” 指包含 4至 10个环 原子的环基， “3-6元杂环基” 指包含 3至 6个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 高哌 嗪基等。
多环杂环基包括螺环、 稠环和桥环的杂环基。 “螺杂环基” 指单环之间共用一个原 子( 称螺原子)的多环杂环基团， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧、 硅或 3 (0) 其中 是整数 0、 1、 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一 个环具有完全共轭的 I! 电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单 螺杂环基、 双螺杂环基或多螺杂环基。 螺杂环基包括但不限于：
Figure imgf000024_0006
“稠杂环基” 指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环 基团， 一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 电子系 统， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧、 硅或 3 (0) 其中 I·是整数 0 、 1、 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠杂环烷基， 稠 杂环基包括但不限于：
更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594
Figure imgf000025_0001
“桥杂环基” 指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团， 这些可以 含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 电子系统， 其中一个或多个环原 子选自氮、 氧、 硅或 3 (0) 其中 r是整数 0、 1、 2) 的杂原子， 其余环原子为碳。 根据 组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥杂环基， 桥杂环基包括但不限于：
Figure imgf000025_0002
所述杂环基环可以稠合于芳基、 杂芳基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在一起 的环为杂环基， 包括但不限于：
Figure imgf000025_0003
杂环基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下 基团， 独立地选自気、 素、 氨基、 硝基、 叠氮基、 1-10焼基、 〇2-10链稀基、 〇2-10链块 基、 取代〇1-1〇焼基、 気取代〇1-1〇焼基、 〇3-1〇环焼基、 3-10元杂环基、 〇5-1〇芳基、 5-10
Figure imgf000025_0004
“芳基” 或“芳环” 指全碳单环或稠合多环 (也就是共享毗邻碳原子对的环)基团， 具有共轭的 II 电子体系的多环 (即其带有相邻对碳原子的环) 基团，例如，
Figure imgf000025_0005
。芳基” 指含有 5-10个碳的全碳芳基， “5-10元芳基” 指含有 5-10个碳的全碳芳基， 包括但不 限于苯基和萘基。 所述芳基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结 构连接在一起的环为芳基环， 包括但不限于：
23 更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594
Figure imgf000026_0001
芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、
Figure imgf000026_0002
烷基、 (：2-1()链烯基、 (：2-1()链炔基、 卤
Figure imgf000026_0003
氧和 3 (0) !· (其中 !是整数 0、 1、 2) 的杂原子， 例如， 5-10元杂芳基指含有 5-10个环原子 的杂芳族体系， 5-8元杂芳基指含有 5-8个环原子的杂芳族体系， 包括但不限于呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 ^烷基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等。 所述 杂芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在一起的环为杂 芳基环， 包括但不限于：
Figure imgf000026_0004
杂芳基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下 基团， 独立地选自氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 (3^0烷基、
Figure imgf000026_0005
链烯基、
Figure imgf000026_0006
链炔 基、 取代〇1-1〇焼基、 気取代〇1-1〇焼基、 〇3-1〇环焼基、 3-10元杂环基、 〇5-1〇芳基、 5-10
Figure imgf000026_0007
“烯基” 指由至少两个碳原子和至少一个碳 -碳双键组成的如上述定义的烷基， 例 如， 。链烯基指含有 2-10个碳的直链或含支链烯基。 包括但不限于乙烯基、 1 -丙烯基、 2 -丙炼基、 1-， 2 -或 3 -丁炼基等。
烯基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 烷基、 〇2-1()链烯基、 〇2-1()链炔基、 卤 更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594
Figure imgf000027_0001
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基， 例如， 。链炔基指含有 2-10个碳的直链或含支链炔基。 包括但不限于乙炔基、 1 -丙炔基、 2- 丙块基、 1_， 2 -或 3 -丁块基等。
炔基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自気、 素、 氛基、 硝基、 叠氮基、 1-10焼基、 〇2-10链痛基、 〇2-10链块基、 取代 1-1〇焼基、 気取代 (31-10焼基、 〇3-1〇环院基、 3-10元杂环基、 〇5-1〇芳基、 5-10元杂
Figure imgf000027_0002
个碳的烷基氧基， 包括但不限于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基， 优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自気、 素、 氛基、 硝基、 叠氮基、 1-10焼基、 〇2-10链痛基、 〇2-10链 块基、 取代 (^1-10院基、 気取代 1-10焼基、 〇3-10环焼基、 3-10元杂环基、 〇5-10芳基、
Figure imgf000027_0003
-〇0-8 - ^¾5)-0(0)¾4的取代基所取代。
“环烷氧基”指 -〇 -环烷基， 其中环烷基的定义如上所述， 例如，
Figure imgf000027_0004
环烷氧基” 指含 3-10个碳的环烷基氧基， 包括但不限于环丙氧基、 环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基 等。
环烷氧基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自気、 素、 氛基、 硝基、 叠氮基、 1-10焼基、 〇2-10链筛基、 〇2-10链 快基、 取代 (^1-10院基、 気取代 (^1-10院基、 〇3-10环院基、 3-10元杂环基、 〇5-10芳基、 5-10兀杂芳基、 _ 。-8-8(0) 12、 -(^0-8-0-1113、 - 。-8-(^(0)01113、 - 。-8-(^(0)1^13、 - )-8-〇-(^(0)1114、 - 0-8-^[1151^16、 -〇)-8-(^(=]^115)1^14、 -〇)-8_1^(1115)-(^(=^1116)1114、 -0)-8-(^(0)1^151116 或 -(：0-8- 1115)-(：(〇；)1114的取代基所取代。
“杂环氧基”指 -〇 -杂环基， 其中杂环基的定义如上所述， 例如，
Figure imgf000027_0005
杂环氧基” 指含 3-10个碳的杂环基氧基， 包括但不限于氮杂环丁基氧基、 氧杂环丁氧基、 氮杂环戊 基氧基、 氮、 氧杂环己基氧基等。
杂环氧基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 0:^()烷基、 链烯基、 (：2 - 1〇链 快基、 取代 1-10焼基、 気取代 1-10院基、 〇3-10环院基、 3-10元杂环基、 〇5-10芳基、
25 更正页 (细则第 91条) \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594
5- 10兀杂芳基、 -〇）-8-8（0） 12、 -0）-8-0-1113、 -0）-8-（X0）01113、 -〇）-8-（^（0）1^13、 -〇）-8-〇-（］（0）1114、
Figure imgf000028_0001
示为 “〇）-9-（：（0） -”， 例如， “（：1-（：（0） -”是指乙酰基； “（：2-（：（0） -” 是指丙酰基； “（：3-（：（0） -” 是指 丁酰基或异丁酰基。
“-〇）-8-5（0>1112”指- 5（0>1112中的硫原子连接在（：0-8烷基上， 其中（：〇烷基是指键， （：1-8 烷基的定义如上所述。
“-0）-8-0-1113”指 -0-1113中的氧原子连接在（：0-8烷基上， 其中 0）烷基是指键， （：1-8烷基 的定义如上所述。
“-〇）-8-（：（0）01113”指 -（：（0）01113中的羰基连接在 0）-8烷基上， 其中（：0烷基是指键，（：1-8 烷基的定义如上所述。
“-〇）-8-（：（0）1114”指 _（：（0）1114中的羰基连接在 0）-8烷基上， 其中（：0烷基是指键， （：1-8烷 基的定义如上所述。
“-03-8-0-（:（0）1114”指 -0-（：（0）1114中的氧原子连接在 0）-8烷基上， 其中 0）烷基是指键， （^-8烷基的定义如上所述。
“-0）-8 -通 151116”指-嫩151116中的氮原子连接在 ）-8烷基上， 其中（：0烷基是指键， （：1-8 烷基的定义如上所述。
“-〇）-8-（：（= 115）1114”指 -（：（= 115）1114中的氮原子连接在 0）-8烷基上，其中（：0烷基是指 键， （^-8烷基的定义如上所述。
“-0）-8 - 1115）-（：（=皿16）1114”指- 1115）-（：（= 116）1114中的氮原子连接在（：0-8烷基上， 其 中〇）烷基是指键， （^-8烷基的定义如上所述。
“-〇）-8-（：（0） 1151116”指 _（：（0） 1151116中的羰基连接在（：0-8烷基上， 其中 （：0烷基是指 键， （^-8烷基的定义如上所述。
“-0）-8 - ¾5）-（：（0）1114”指- 1115）-（：（0）1114中的氮原子连接在 0）-8烷基上， 其中 0）烷 基是指键， （^_8烷基的定义如上所述。
“卤取代 ^^烷基”指烷基上的氢任选的被氟、 氯、 溴、 碘原子取代的 1 -10个碳烷 基基团， 包括但不限于二氟甲基、 二氯甲基、 二溴甲基、 三氟甲基、 三氯甲基、 三溴甲 基等。
“卤取代。!-»）烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、 氯、 溴、 碘原子取代的 1-10个碳烷 氧基基团。 包括但不限于二氟甲氧基、 二氯甲氧基、 二溴甲氧基、 三氟甲氧基、 三氯甲 氧基、 三溴甲氧基等。
Figure imgf000028_0002
的氢任选的被氘原子取代的 1-10个碳烷基基团。包括但 不限于一氘甲基、 二氘甲基、 三氘甲基等。
“卤素” 指氟、 氯、 溴或碘。
“ 0014”是指二氯甲烷， “ 是指石油醚， ‘¾0 £；”/“£八”是指乙酸乙酯， ”是
26 更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 指甲醇， “ ’是指 -二甲基甲酰胺， “ 11^’是指四氢呋喃， “01 £八”是指 N,N -二异 丙基乙胺， ”是指戴斯-马丁氧化剂， 化学名称（1，1，1 -三乙酰氧基）-1，1 -二氢 -1,2 -苯碘 酰 -3（111） -酮， “ 11八丁1；”是指 2-（7 -氧化苯并三氮哇） '-四甲基脲六氟磷酸酯，
“ 1^八1¾”是指氢化铝锂， “ 61¾”是指硼氢化钠， “ ¾（ ， “ 2＜：〇3”是指碳 酸钠， “ 11（：〇3” 是指碳酸氢钠， “ 011”是指氢氧化 指醋酸钾， “ 1^〇4” 是指磷酸钾，
Figure imgf000029_0001
”是指醋酸， “
Figure imgf000029_0002
是指氯化钙， -溴代琥珀酰亚胺， “卩111（0人（〇2”是指二乙酸碘苯， “ 1^1^- ”是指雷尼镍， 碘酸钠， “1011104” 是指高锰酸钾， 是指氰基硼氢化钠， 叩（1（（
Figure imgf000029_0003
'_双（二苯基膦）二茂 铁］二氯化钯二氯甲烷络合物， “ 8 11〇^（½2”是指氯（2 -二环己基膦基 -2^ -二甲氧基 -1，1 '- 联苯基）（2'-氨基 联苯 -2 -基）钮（II）。
“任选” 或 “任选地” 意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生， 该说明包 括该事件或环境发生或不发生地场合。 例如， “任选被烷基取代的杂环基团” 意味着烷 基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代 的情形。
“取代的” 指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。 不 言而喻， 取代基仅处在它们的可能的化学位置， 本领域技术人员能够在不付出过多努力 的情况下确定 （通过实验或理论） 可能或不可能的取代。 例如， 具有游离氢的氨基或羟 基与具有不饱和键的碳原子 （如烯烃） 结合时可能是不稳定的。
“药物组合物” 表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或 前体药物与其他化学组分的混合物， 以及其他组分例如生理学 /可药用的载体和赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药， 利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。 下面结合实施例对本发明做进一步详细、 完整地说明， 但决非限制本发明， 本发明 也并非仅局限于实施例的内容。 本发明的化合物结构是通过核磁
Figure imgf000029_0004
来确定 的。 ^111 化学位移（5）以百万分之一 的单位给出。 ^111 的测定是用
Figure imgf000029_0005
八¥八?^：£-400或八八 ：£-500核磁仪， 测定溶剂为氘代二甲基亚砜（0^480-^）， 氘代甲 醇 （〇〇3〇〇） ， 氘水 （〇20） 和氘代氯仿（: 0〇（：13）， 内标为四甲基硅烷（丁 ）。
液质联用色谱
Figure imgf000029_0006
的测定用
Figure imgf000029_0008
6120 质谱仪。
Figure imgf000029_0007
的测定使用安捷伦 12000^高压液相色谱仪^ !^（：18 150 X 4.6 111111色谱柱）和 \Vaters 2695-2996高压液 相色谱仪（〇1^1^（：18 150 X 4.6 111111色谱柱）。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海
Figure imgf000029_0009
或青岛 0^254硅胶板， 71^采用的规格是 0.15 111111〜0.20 111111， 薄层层析分离纯化产品采用的规格是 0.4〇1111〜0.5 111111。 柱层析一般 使用烟台黄海硅胶 200〜 300 目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到， 或者可以采用或按照 本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下， 本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下， 在干燥氮气或
27 更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 氩气氛下进行， 溶剂为干燥溶剂， 反应温度单位为摄氏度 （°〇。 中间体化合物的制备
1、 （2,2’-二甲基- [1，1’_联苯 ¾-3,3’-二基）二（5 -甲酰基 -2 -吡啶酰胺）的制备 第一步： 2 -甲基 -3-（4,4,5,5 -四甲基 -1,3,2 -二噁硼戊环 -2 -基）苯胺的合成
Figure imgf000030_0005
第二步： 2,2’-二甲基- [1，1’_联苯基] -3,3’-二胺的合成
Figure imgf000030_0001
述反应液， 补加 1，4 -二氧六环 （10〇1〇和水 （8 111〇 ， 再加入 ¾（：〇3 （3.71 ， 26.89〇1111〇1） 和卩（1（（^〇（：12（0.655 ， 0.90 1^〇1） 抽换气， 氮气保护。 加热至 951：反应 2小时。 反应完全， 反应液在减压下 浓缩。 所得粗产品经快速硅胶柱层析分离 （ £/£八2: 1） 得 2,2_ -二甲基-
Figure imgf000030_0002
联苯基] -3,3·- 二胺 （1.8 ， 收率： 95%） 。 81）: 213 [?4+11|+。
第三步:二甲基 6,6’-（（（2,2’-二甲基- [1，1’_联苯 ¾-3,3’-二基）二（氮杂烷二基））二（羰基））二尼 古丁酸酯的合成
Figure imgf000030_0003
化合物 2, -二甲基- [1/ -联苯基] _3，1 -二胺 （2.0 §, 942 1^〇1） 和 5_（甲氧羰基）_2 -吡 啶甲酸（4.268 ， 23.55〇1〇1〇1）溶于〇 （20 111〇, 然后加入〇1卩£八（6.076 ， 47.10〇1〇1〇1） 和1^71； （ 10.74 §, 28.26 111111〇1） 。 室温搅拌反应半小时。 反应结束后过滤， 滤饼干燥 后得 6,6'-（（（2,2'-二甲基- [1，1 '_联苯基] -3,3'-二基）二（氮杂烷二基））二（幾基））二尼古丁酸酯 （1.0 收率： 20%） 。 11^ 81）: 539 [ +：»]+。
第四步： （2,2’-二甲基- [1,1’-联苯 ¾-3,3’-二基）二（5-（羟甲基）-2 -吡啶酰胺）的合成
Figure imgf000030_0004
更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 化合物 6,6'-（（（2,2'-二甲基- [1，1'_联苯基] -3,3'-二基）二（氮杂烷二基））二（幾基））二尼古丁 酸醋（ 1.0 8， 1.86〇1111〇1）溶于四氢呋喃（20 11^），分批加入 1^八1¾（0.353 9.28 。 加完后室温搅拌反应 2小时。 反应结束后加十水硫酸钠淬灭。 过滤， 滤液浓缩。 粗产品 经快速硅胶柱层析分离
Figure imgf000031_0001
-二甲基-
Figure imgf000031_0002
联苯基] -3,3'-二基）二（5-（羟 甲基）-2 -吡啶酰胺）
Figure imgf000031_0004
收率： 42%） 。
Figure imgf000031_0003
11^ 51）: 483 [ +11]+。
第五步： （2,2’-二甲基- [1，1’_联苯基] -3,3’-二基）二（5 -甲酰基 -2 -吡啶酰胺）的合成
Figure imgf000031_0005
化合物 （2,2'-二甲基- [1 1’-联苯基] -3,3’ -二基）二（5-（羟甲基）-2 -吡啶酰胺）（ 350〇¾， 0.73 11111101）溶于二氯甲烷（1〇111〇 ， 然后加入 NaHC03 （366〇^， 4.35 111111〇1）和 （769〇¾， 1.81 11111101） 室温搅拌反应 1小时。 反应结束后过滤， 滤液浓缩。 粗产品经 快速硅胶柱层析分离 （卩£/£八 1 : 1） 得 （2,2'-二甲基-
Figure imgf000031_0006
联苯基] -3,3'-二基）二（5 -甲酰 基 -2 -吡啶酰胺）
Figure imgf000031_0007
收率：
Figure imgf000031_0008
479 [1^1+11]+。
2、 ^（2,2’-二甲基- [1，1’_联苯 ¾-3,3’-二基）二（5 -甲酰基 -4 -甲基 -2 -吡啶酰胺）的制备 第一步： （2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3,3’-二基）二（5-溴-4-甲基-2-吡啶酰胺）的合成
Figure imgf000031_0009
化合物 2,2'-二甲基- 联苯基] -3,3'-二
然后加入 5 -溴 -4 -甲基邻吡
Figure imgf000031_0010
甲酸（1000 11¾，
Figure imgf000031_0011
和11八71； （2637 !!¾， 6.94 11^1〇1） ， 室温下搅拌反应 1小时。 反应液过滤， 滤出固体用 乙酸乙酯洗涤， 干燥后得 -（2,2' -二甲基-
Figure imgf000031_0012
联苯基] -3,3'-二基）二（5 -溴 -4 -甲基 -2 -吡啶 酰胺） （366 11^， 收率： 26%） 。 11^ 81）: 609 [ +11]+。
第二步： （2,2’-二甲基- [1,1’-联苯 ¾-3,3’-二基）二（4 -甲基 -5 -乙烯基 -2 -吡啶酰胺）的合 成
Figure imgf000031_0013
Figure imgf000031_0016
11111101） ， 氮气保护。 加热 951：反应 2小时。 反应结束后， 反应液在减压下浓缩。 粗产品 经硅胶柱层析分离 （？丑/£八2: 1）得 （2,2'-二甲基- 联苯基] -3,3'-二基）二（4 -甲基 -5- 乙烯基 -2 -吡啶酰胺） （260 11¾， 收率：
Figure imgf000031_0014
503 [ +11]+。
第三步： （2,2’-二甲基-
Figure imgf000031_0015
联苯 ¾-3,3’-二基）二（5 -甲酰基 -4 -甲基 -2 -吡啶酰胺）的合 成
更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594
（31
Figure imgf000032_0005
钠 （396 11¾， 1.85
Figure imgf000032_0001
和二水合锇酸钾（23 11¾， 0.062〇1111〇1）， 室温下搅拌反应 2小时。 反应结束后加水稀释， 二氯甲烷萃取三次。 合并有机相， 依次用水洗， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 浓缩， 粗品用快速硅胶柱层析分离得 ^-（2,2' -二甲基-
Figure imgf000032_0002
联 苯基] -3,3'-二基）二（5 -甲酰基 -4 -甲基 -2 -吡啶酰胺） （46 11^， 收率：
Figure imgf000032_0003
507，¾+。
3、 ^（2,2’-二甲基- [1，1’_联苯 ¾-3,3’-二基）二（5 -甲酰基 _4 -甲氧基 _2 -吡啶酰胺）的制备 第一步： 甲基 4 -甲氧基甲基吡啶酸酯的合成
Figure imgf000032_0004
再加入浓硫酸 （4 1^）， 加热 80度搅拌反应 60小时。 反应完全后浓缩， 加入饱和碳酸氢钠水溶液， 乙酸乙酯萃 取。 有机相依次水洗， 饱和食盐水洗， 硫酸钠干燥。 有机相过滤后浓缩。 粗产品经硅胶 柱层析分离 [洗脱剂： 石油醚： 乙酸乙酯 ]得到甲基 4 -甲氧基甲基吡啶酸酯（55.6 收率:
Figure imgf000032_0006
%, 0.22 111〇1） ， 在室温下搅拌反应 16小时。 反应完全后依次加入水、 碳酸氢钠水溶液， 乙酸乙酯萃取。 混合的有机相依次水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥。 有机相过滤 后浓缩。 粗产品经硅胶柱层析分离得到甲基 5 -溴 -4 -甲氧基甲基吡啶酸酯 （22.5 §, 收率:
Figure imgf000032_0007
将甲基 5 -溴 -4 -甲氧基甲基卩比卩定酸醋 （22.5 ， 91.4 111111〇1）溶于四氢呋喃（80 1111^）、 甲醇 （8〇111〇和水 （32 111〇 的混合溶剂中， 然后加入 011（9.1 0.23 1!1〇1） ， 室温 下搅拌反应半小时。反应完全后浓缩，加入 11（：1溶液中和，再加入二氯甲焼：甲醇（ 12: 1） 溶液萃取。 混合的有机相依次用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 有机相过滤后浓缩， 得到 5 -溴 -4 -甲氧基邻吡啶甲酸（19.1 收率： 90%）。 148 11^（£81）: 232.2/234.2 ^+¾+〇
更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 第四步： （2,2’-二甲基-［1,1·-联苯 ¾-3,3’-二基）二（5 -溴 -4 -甲氧基 -2 -吡啶酰胺）的合成
Figure imgf000033_0001
将 2,2'-二甲基-［1，1'-联苯基］-3,3'-二胺 （1.73 8.2 1110101）和 5 -溴 -4 -甲氧基邻吡啶甲 酸（3.98 ， .2 11111101）溶于 0 乙胺（5.27 ， 40.7 11111101） 和 2-（7 -氧化苯并三氮唑）
Figure imgf000033_0002
24.5 111111〇1）， 室温 下搅拌反应 12小时。 反应完全后出现的固体通过过滤收集， 滤饼用乙酸乙酯洗， 干燥得 到 -（2,2' -二甲基-［1，1’_联苯基］ _3,3'-二基）二（5 -溴 _4 -甲氧基 _2 -吡啶酰胺）（4.35 §, 收率: 83%） 〇 148〇1 卿）: 641.2，¾+。
第五步： （2,2’-二甲基-［1,1’-联苯基］-3,3’-二基）二（4-甲氧基-5-乙烯基-2-吡啶酰胺）的 合成
Figure imgf000033_0003
5 §, 6.8 置于 1.4 -二氧六环（50 1111^）和水（ 10 1111^），依次加入碳酸钾（2.82 20.4 111111〇1）、 乙炼基三氟硼酸钾（9.1 §， 68.0〇1〇1〇1）和［1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁］二氯化钮（500 11¾， 0.68 111111〇1） 。 在氮气保护下加热 100度搅拌反应 5小时。 反应完全后加入水， 乙酸乙酯 萃取。 混合的有机相依次水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥。 有机相过滤后浓缩， 粗产品经硅胶柱层析分离［洗脱剂： 二氯甲烷： 甲醇 ］得到化合物 ^-（2,2'-二甲基-［1，1'- 联苯基］ -3,3'-二基）二（4 -甲氧基 -5 -乙烯基 -2 -吡啶酰胺）（3.63 收率：
Figure imgf000033_0004
535.4［ +¾+。
第六步： （2,2’-二甲基-［1,1 联苯 ¾-3,3’-二基）二（5 -甲酰基 -4 -甲氧基 -2 -吡啶酰胺）的 合成
Figure imgf000033_0005
将 （2,2'-二甲基-［1， 1 '-联苯基］ -3,3'-二基）二（4 -甲氧基 -5 -乙烯基 -2 -吡啶酰胺） （ 3.63 ， 6.8 置于 1，4 -二氧六环 （6〇1111^） 和水 （18 1111^） ， 依次加入高碘酸钠 （8.71 ，
40.7 111111〇1）和锇酸钾二水物（500〇¾， 1.36〇1111〇1） ， 室温下搅拌反应半小时。 反应完后 加入水和二氯甲烷， 萃取， 混合的有机相用无水硫酸钠干燥。 有机相过滤后浓缩， 粗产 品经硅胶残留物柱层析分离［洗脱剂： 石油醚： 乙酸乙酯 ］得到化合物 ^-（2,2'-二甲基 联苯基］ -3,3'-二基）二（5 -甲酰基 -4 -甲氧基 -2 -吡啶酰胺）（1.51 收率： 41%）。 8 111/2
Figure imgf000033_0006
）: 539.2［^1+¾+。
4、 ^（2,2’-二甲基-［1，1’_联苯基］ _3,3’-二基）二（4 -环丙基 _5 -甲酰基 _2 -吡啶酰胺）的制备 第一步： 乙基 4 -氯 -6 -乙烯基尼古丁酸酯的合成
更正页 （细则第 91条）
Figure imgf000034_0001
4,6 -二氯尼古丁酸乙醋（ 10 8， 45.45 111111〇1）、乙條基片呐醇硼酸酯（7.7 5〇111111〇1）、 醋酸钮（0.51 ， 2.27 111〇1〇1），三苯基膦（ 1.19 ， 4.55111111〇1）和碳酸钾（ 12.54 90.9
Figure imgf000034_0002
溶于乙腈和乙醇的混合溶剂 （300 11^， 2: 1） 。 抽换气， 氮气保护。 加热 40度， 搅拌反 应过夜。 反应完全后过滤， 乙酸乙酯洗涤滤饼， 滤液浓缩。 粗产品经硅胶柱层析 （卩£/£八=10/1）分离得到乙基 4 -氯 -6 -乙烯基尼古丁酸酯（8.64 & 收率: 90%）。]^ 11^（£81）: 212
第二步： 乙基 4 -环丙基 -6 -乙烯基尼古丁酸酯的合成
8 11〇
Figure imgf000034_0008
抽换气， 氮气保护。 加热至 1 10度， 搅拌反应过夜。 反应完全浓缩。 粗产品经硅胶柱层 析 （？£/£八=10/1） 分离得到乙基 4 -环丙基 -6 -乙烯基尼古丁酸酯 （2.5 §, 收率： 48 %） 。 148 218
Figure imgf000034_0003
第三步： 4 -环丙基 -5 -乙氧羰基 2 -吡啶甲酸的合成
Figure imgf000034_0004
溶于丙酮和水的混合溶剂
（60 011730 1111^ ， 加入 10^11〇4（5.46 ， 34.56〇1111〇1）， 室温搅拌反应 48小时，
Figure imgf000034_0005
监测反应完全。 过滤， 用适量丙酮洗涤。 滤液浓缩， 硅胶柱层析分离得到 4 -环丙基 -5 -乙 氧羰基 2 -吡啶甲酸 （1.86 §, 收率：
Figure imgf000034_0006
256 [ +11]+.
第四步： 二乙基 6,6’-（（（2,2’-二甲基- [1，1’_联苯 ¾-3,3’-二基）二（氮杂烷二基））二（羰基））二 （4 -环丙基尼古丁酸酯）的合成
Figure imgf000034_0007
4 -环丙基 -5 -乙氧羰基 2 -吡啶甲酸（1.86 g， 7.91 mmol）和 2,2'-二甲基-[1，1'-联苯¾-3,3'- 二胺（0.84 g， 3.96 mmol）溶于 THF（150 mL） ， 基本溶解后加入 HATU（4.51 g， 1 1.87 mmol） 和 DIPEA （1.53 g， 1 1.87 mmol） ， 室温搅拌反应过夜。 反应完全直接加入硅胶 拌样，硅胶柱层析（PE/EA=5/1）分离得到产品二乙基 6,6'-（（（2,2'-二甲基- [1，1'_联苯基] -3,3'- 二基）二（氮杂烷二基））二（羰基））二（4 -环丙基尼古丁酸酯）（2.1 g，收率: 75%）〇MS m/z（ESI）: 324 [1/2M+H]+; 647 [M+H]+.
更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 第五步： （2,2’-二甲基- [1,1’-联苯 ¾-3,3’-二基）二（4 -环丙基 -5-（羟甲基）-2 -吡啶酰胺） 的合成
Figure imgf000035_0001
二乙基 6,6'-（（（2,2' -二甲基- [1, 1’ -联苯基] -3,3'-二基）二（氮杂烷二基））二（幾基））二（4 -环 丙基尼古丁酸醋）
Figure imgf000035_0002
1.55 11111101） 溶于乙醇和四氢呋喃混合溶剂 （25〇1175〇1111^） ， 加入无水 （1.0 9.30 11111101）搅拌 5分钟， 然后加入 NaBH4（0.35 ， 9.30〇1111〇1）。 室温搅拌 4至 6小时， 直到反应完全。 加入110 （：淬灭， 搅拌半小时， 过滤， 四氢呋喃 洗涤。 滤液浓缩， 得到粗产品 -（2,2'-二甲基- [1，1'-联苯基] -3,3'-二基）二（4 -环丙基 -5-（轻 甲基）-2 -吡啶酰胺）（1.2 §） ,直接用于下一步。 111/2（£81）: 282 [1/2 +11]+ ; 563 [ +¾+. 第六步： （2,2’-二甲基- [1,1’-联苯 ¾-3,3’-二基）二（4 -环丙基 -5 -甲酰基 -2 -吡啶酰胺）的 合成
Figure imgf000035_0003
（2,2'-二甲基- [1， 1 '-联苯基] -3,3'-二基）二（4 -环丙基 -5-（羟甲基）-2 -吡啶酰胺）（1.2 §, 1.55 溶于二氯甲焼和四氢呋喃，然后加入戴斯 -马丁氧化剂（1.97 ， 4.65 ， 室温搅拌 2小时， 加入饱和碳酸氢钠水溶液 （10〇111〇 ， 二氯甲烷萃取， 有机相用硫酸 钠干燥。 过滤， 浓缩， 硅胶柱层析 （5% 1^〇11/〇0 ） 分离得到 （2,2'-二甲基- 联苯基] -3,3'-二基）二（4 -环丙基 -5 -甲酰基 -2 -吡啶酰胺）（1.1 两步收率： 定量） 。 8 111/2
（£81）: 280 [\/2M+U]+; 559 [14+：«]+·
5、 （（2 -氨基乙基）亚氨基）二甲基 -6 -硫烷酮的制备 第一步： 亚氨基二甲基 -6 -硫烷酮的合成
Figure imgf000035_0004
将二甲基亚砜 （1.0 ， 12.8 111111〇1）加入甲醇 （5〇1111^） ， 再加入？111（0八〇）2 （12.4 ， 38.4 和氨基甲酸按（4.0 ， 51.2〇1111〇1）。室温搅拌反应 1小时。反应完全后浓缩， 残留物柱层析分离（洗脱剂： 二氯甲焼/甲醇）得到化合物亚氨基二甲基 -6 -硫烷酮（1.01 收率： 85%） 。
第二步： 2-（（二甲基羰基 -6 -硫烷亚基）氨基）乙酰腈的合成
Figure imgf000035_0005
1101） 溶于乙腈 （15 111〇 ， 然后加入溴乙 腈 （576 11^， 4.82 111111〇1）和 NaHC03 （506 11¾， 6.〇111111〇1） ， 加热至 88度反应 16小时。 反应完后过滤，滤液浓缩。残留物柱层析分离（洗脱剂： 二氯甲焼/甲醇）得到化合物 2-（（二
33 更正页 （细则第 91条） 甲基羰基 -6 -硫烷亚基）氨基）乙酰腈（212 !¾，收率： 40%）。 （£81）: 133
Figure imgf000036_0001
265 +11]+.
第三步： （（2 -氨基乙基）亚氨基）二甲基 -6 -硫烷酮的合成
Figure imgf000036_0002
2-（（二甲基羰基 -6 -硫烷亚基）氨基）乙酰腈 （257 11¾， 1.94 111111〇1） 溶于 2 ?4氨气 /甲醇 溶液 （15〇1〇 ， 加入 （2〇11¾） ， 接上氢气球， 室温搅拌反应 16小时。 反应 完后过滤， 滤液浓缩得到化合物（（2 -氨基乙基）亚氨基）二甲基 -6 -硫烷酮 （267 11^， 收率：
Figure imgf000036_0003
137.2 ^+¾+,
6、 1-（（2 -氨基乙基）亚氨基）四氢 -111-6-噻吩 -1-氧化的制备 第一步： 1 -亚氨基四氢 -111-6 -噻吩 -1 -氧化的合成
Figure imgf000036_0004
四氢噻吩 -1 -氧化（500 1¾， 4.8 11111101）加入甲醇（20 11^），然后加入 111（0八（〇2（4.64 g, 14.4 和氨基甲酸按 （1.5 ， 19.2〇1111〇1） ， 室温搅拌反应 1小时。 反应完后浓 缩，残留物柱层析分离（洗脱剂： 二氯甲烷/甲醇）得到化合物 1 -亚氨基四氢 -1^6 -噻吩 -1 - 氧化 （385 11^， 收率：
Figure imgf000036_0005
102.2 |^+¾+·
第二步： 2-（（1 -轻基四氢 -6 -噻吩 -1-亚基）氨基）乙酰腈的合成
Figure imgf000036_0006
1 -亚氨基四氢 -111-6 -噻吩 -1 -氧化（385 11¾， 3.23〇1111〇1）溶于乙腈 （15 1111^） ， 再加入 溴乙腈 （463 1^， 3.87 0111101） 和 NaHC03 （407 ， 4.84 111111〇1） ， 加热至 88度搅拌反 应 16小时。 反应完后过滤， 滤液浓缩。 残留物柱层析分离 （洗脱剂： 二氯甲焼/甲醇）得 到化合物 2-（（1 -羟基四氢 -6 -噻吩 -1 -亚基）氨基）乙酰腈（28111^，收率： 55%） ^8 111/2（£81）: 159
第三步： 1-（（2 -氨基乙基）亚氨基）四氨 -111-6 -噻吩 -1 -氧化的合成
Figure imgf000036_0007
2-（（1 -羟基四氢 -6 -噻吩 -1-亚基）氨基）乙酰腈 （281 mg, 1.78 mmol） 溶于 2 M氨气 /甲 醇溶液 （15 mL） ， 加入 Raney -Ni （20 mg） , 接上氢气球， 室温搅拌反应 16小时。 反 应完后过滤， 滤液浓缩得到化合物 1-（（2 -氨基乙基）亚氨基）四氢 -1H-6 -噻吩 -1-氧化 （248 mg, 收率： 86%） 。 MS m/z（ESI）: 163.2 [M+H]+.
7、 2-（氨基乙 ¾（亚氨基）（甲基）-6-硫烷酮盐酸盐的制备
34 更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 第一步： 叔丁基（2-（甲基亚硫酰基）乙基）氨基甲酸酯的合成
Figure imgf000037_0001
溶于甲醇（2〇1111^）和水（20
111〇 中， 冰水浴冷却下加入 NaI04 C lA2 g, 5.23 11111101） 。 室温下搅拌反应 16小时。 反应完后加入水， 乙酸乙酯萃取， 混合的有机相依次水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠 干燥。 有机相过滤后浓缩， 残留物柱层析分离 （洗脱剂： 石油酿 /乙酸乙酯）得到化合物 叔丁基 （2-（甲基亚硫酰基）乙基）氨基甲酸酯（1.06§, 收率：
Figure imgf000037_0002
208.2 第二步： 叔丁基（2-（ 8 -甲基磺亚胺酰基）乙基）氨基甲酸酯的合成
Figure imgf000037_0003
叔丁基 （2-（甲基亚硫酰基）乙基）氨基甲酸酯 （1.06 5.11 11111101）溶于甲醇（25 11^）， 然后加入 111（0八（^2 （4.94 8， 15.3〇1111〇1）和氨基甲酸按 （1 ， 20.45〇1111〇1） ， 室温下搅 拌反应 1小时。 反应完后浓缩， 残留物柱层析分离 （洗脱剂： 二氯甲焼/甲醇） 得到化合 物叔丁基（2-0 -甲基磺亚胺酰基）乙基）氨基甲酸酯 （82711^， 收率： 73%） 。 MS mlz（£81）:
223.2
第三步： 2-（氨基乙基）（亚氨基）（甲基）-6 -硫烷酮盐酸盐的合成
Figure imgf000037_0004
叔丁基（2-（5 -甲基横亚胺酰基）乙基）氨基甲酸酯（370 11^， 1.66 11111101）溶于 4 IV!盐酸 /1, 4 -二氧六环溶液 （1〇111〇 ， 室温下搅拌反应 1小时。 反应完后过滤， 滤液浓缩得到化 合物 2-（氨基乙基）（亚氨基）（甲基）-
Figure imgf000037_0005
105.2 [ - 2]+. 二、 具体实施例化合物的制备
实施例 1 （2,2’-二甲基-[1,1’-联苯¾-3,3’-二基）二（5-（（（2-轻基乙基）氨基）甲基）-2-吡啶
酰胺）的制备
Figure imgf000037_0006
化合物 ^-（2,2'-二甲基-[1 , 1’-联苯基]-3 二基）二（5-甲酰基-2-吡啶酰胺） （5〇11¾， 0.104
Figure imgf000037_0007
然后加入 2 -氨基乙焼 -1 -醇（64〇1 ， 1.045
Figure imgf000037_0008
和醋 酸 （0.5 111〇 ， 室温下搅拌反应 2小时； 再加入 NaBH3CN （66 11¾， 1.045 111111〇1） ， 室 温搅拌反应过夜。反应结束后用反向柱层析分离得 ^-（2,2'-二甲基- 联苯基] -3,3'-二
35 更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 基）二（5-（（（2 -羟基乙基）氨基）甲基）-2 -吡啶酰胺）（7.7 11^， 收率： 13%）。 MS 01/2 81）: 569
Figure imgf000038_0002
将二甲基 2,2'-（（（（（（2,2'-二甲基- [1，1 '_联苯 ¾-3,3'-二基）二（氮杂烷二基））二（幾基））二 （4 -甲氧基口 定 _6,3_二基））二（亚甲基））二（氮杂焼二基））（211,2111）-二（3 -轻基丙酸酯）（54 ， 0.073〇1111〇1）溶于四氢呋喃（1.6 1111^）和水（0.4 1^），再加入氢氧化锂（24 ， 0.58〇1111〇1）， 在室温下搅拌反应 1小时。 反应完全后浓缩， 然后用 酸化， 调节 11 = 2-3。 溶液 直接反相柱层析分离得到 （2 2'11）-2,2'-（（（（（（2,2'-二甲基-[1 , 1 '-联苯基]-3,3'-二基）二（氮杂 烷二基））二（幾基））二（4 -甲氧基 P比P定 -6,3-二基））二（亚甲基））二（氮杂焼二基））二（3 -轻基丙酸） （28.7〇¾， 收率： 56%）。 1^18 111/2 ^81）: 717.6
Figure imgf000038_0001
359.4 [1/2\1+11|+。
,
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000038_0004
36
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Figure imgf000051_0001
上述实施例制备得到的化合物核磁数据如下:
Figure imgf000051_0002
49
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Figure imgf000058_0001
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Figure imgf000059_0001
57 更正页 （细则第 91条）
Figure imgf000060_0002
生物学测试评价
—、 PD1-PDL1 HTRF结合活性测试
本发明实施例化合物和阳性化合物对于 PD- 1/PD-L1蛋白相互作用的影响通过 Cisbio 的 PD-1/PD-L1 binding assay kit 来测定 （#64ICP01PEG或者 64ICP01PEH）， 具体实验方 法如下：
1） 在 384 孔板中加入稀释好的化合物以及 4 的 Tagl-PD-Ll 蛋白和 4 的 Tag2-PD1蛋白；
2） 在室温孵育 15分钟， 再加入 5 的抗 Tagl-Eu3+的抗体和
Figure imgf000060_0001
的抗体；
3） 室温孵育 2小时或 4度孵育过夜之后， Pelkin Elmer 的 Envision上读数。 分别读 取 665 nm下的读数和 620nm下的读数， 将二者的比值作为每个孔的读数；
4） 将化合物处理之后得到每个孔的读数和 DMSO处理的孔的读数进行比较， 得到 化合物抑制百分比；
5）通过非线性回归分析不同化合物浓度下的抑制百分比来测定本发明实施例化合物 和阳性化合物的 IC5Q值。 具体实验结果见表 1。
二、 Jurkat报告基因细胞活性测试
58 更正页 （细则第 91条） 本发明实施例化合物和阳性化合物对于表达在细胞表面的 PD-1/PD-L1蛋白相互作 用的影响以及带来的 T细胞功能的影响通过 Jurkat报告基因细胞活性测试来测定。
简言之，就是将 NF-KB-IUC的报告基因质粒和人体 PD-1的质粒转染到 Jurkat细胞中， 建立同时稳定表达 PD-1和 NF-KB-LUC报告基因的稳转细胞株，采用流式细胞术鉴定 PD-1 的表面表达水平， 用 OKT-3以及 Raiji细胞刺激之后报告基因的反应来鉴定报告基因的 表达水平。
另外， 将人体 PD-L1的表达质粒转染到 Raji细胞中得到稳定表达 PD-L1的细胞株。 然后通过 Jurkat/NF-KB-luc/PDl 细胞和 Raji-PD-Ll细胞共培养， 并用 OKT-3刺激， 在此 基础上加入化合物，通过报告基因反应的读数来反映化合物对 PD-1/PD-L1相互作用的抑 制作用对于 T细胞活化信号通路的增强。 具体实验方法如下：
1）在白色 96孔板中（corning, 3610）加入 30 的不同稀释浓度的化合物或者抗体， 再加入 10 pL的 OKT3（Biolegend, 317326） （OKT3终浓度为 lyg/mL） ;
2） 每孔加入 20 ^ Raji-PD-Ll细胞悬液， 每孔 5x l04 cells， 培养箱中孵育 20分钟；
3） 每孔加入 20 Jurkat/NF-Kb-luc/PD-1细胞悬液， 每孔 104 cells， 混匀， 6h后 检测 Bright-glo（Promega, E2620）；
4） 将化合物处理之后得到每个孔的读数和 DMSO处理的孔的读数进行比较， 得到 化合物作用的活化倍数；
5）通过非线性回归分析不同化合物浓度下的活化倍数来测定本发明实施例化合物和 阳性化合物的 EC5Q值。 具体实验结果见表 1 : 表 1 : 生物学测试结果
Figure imgf000061_0001
59 更正页 （细则第 91条） \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594
Figure imgf000062_0001
60
更正页 （细则第 91条）
Figure imgf000063_0001
从具体实施例化合物生物活性数据来看，本发明系列化合物对 PD-1/PD-L1的蛋白相 互作用具有很强的抑制作用， 而且这种抑制作用在细胞水平上能增强或恢复 T细胞的活 化。 三、 小鼠药代动力学测定 1. 研究目的
本试验目的为研究本发明部分化合物的药代动力学行为， 给药方式分别为： ICR小 鼠经单次口服 （PO） :
1） 10 mg/kg： 实施例 1、 实施例 3、 实施例 5、 实施例 8、 实施例 46、 实施例 104和 实施例 141化合物。
2） 30 mg/kg： 实施例 4、 实施例 26和实施例 64化合物。
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2.试验方案
2.1试验药品
本试验用化合物来自本发明具体实施例化合物。
2.2试验动物
101小鼠 雄性
Figure imgf000064_0001
原始来源： 上海西普尔 -必凯实验动物有限公司。
2.3药物配制与给药
称取化合物分别溶于 0.5% SDS+0.5%CMCNa的溶媒中， 摇匀、 超声， 配成无色澄清 溶液。 9只小鼠， 禁食一夜后口服。 给药剂量为
Figure imgf000064_0002
2.4样品采集：
约 90 ^^ /时间点经颌下静脉取血， 肝素钠抗凝， 采集后放置冰上， 并于 1小时之内 离心分离血浆 （离心条件： 8000转/分钟， 6分钟， 2-8度） 。 采血时间点为 0, 0.25, 0.5, 1， 2, 4, 6, 8, 24小时。 样品放于负 20度冰箱保存。
血浆样品 40 ， 加入 160 含有内标的冰冷乙腈， 涡旋 3分钟， 1 1000转/分钟离 心 5分钟。 取上清液 100 加入到 100 水中， 取 5 进样到
Figure imgf000064_0003
进行分析。 对实施例 1、 实施例 3、 实施例 5、 实施例 8、 实施例 46和实施例 141仅分析原形化合物 （结果见表 2） ; 实施例 4、 实施例 26、 实施例 64和实施例 104同时分析原形化合物酯 和可能的酯水解产物， 分别为实施例 2、 实施例 27、 实施例 65和实施例 105 （结果见表 3） 〇
2.5测试结果：
表 2小鼠单次口服（?〇｝ 10 11^/1^化合物？!＜：结果
Figure imgf000064_0005
表 3: 小鼠单次口服
Figure imgf000064_0004
Figure imgf000064_0006
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Figure imgf000065_0002
备注：
Figure imgf000065_0001
1、 是指低于仪器检测限。 “ NA”是指无效的或没有。
2、 “ +++，，是指 2000<八1；（：1 〇*1^111乙）； “ ++”是指 500<八11（：1 〇1 *1^11^）£2000;
“+”是指八11（：1 !·*：! !!^） £500。
3、 “ ***”是指 500<0^〇1§/11^）; “**”是指 100<0^〇1§/11^）£500;
”是指0^（11§/11^）£100。 实施例 4和实施例 104经口服吸收进入小鼠体内，快速发生酯水解生成相应的酸（实 施例 2和实施例 105） 与实施例 2相比， 实施例 105在体内代谢明显变慢， 半衰期由 1 .6小时增加为 20小时。 哌啶酸甲酯化合物 （实施例 26和实施例 64） 经口服进入体内， 几乎只有原形化合物存在， 未检测到酯水解产物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被单独引 用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员 可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。
63 更正页 （细则第 91条）

Claims

\¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 权利要求书
1.式（I）化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐:
Figure imgf000066_0001
（I）
其中，
环八选自 5-7元芳环或 5-7元杂芳环；
1、 2、 3各自独立地选自（：（1111）或
1、 112各自独立地选自氢、 氘、 羟基、 （：1.10烷基、 （：2.10链烯基、 （：2.10链炔基、 〇3-10 环焼基、 （¾-10环焼基（^ 1-8焼基、 3-10兀杂环基、 3-10兀杂环基（^1-8焼基、 〇5-10芳基、 〇5-10 芳基〇1-8焼基或 5-10元杂芳基， 或者， III与 112和其直接相连的氮原子一起形成 3-10元 杂环基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 〇1-10 烷基、 （：2 烷基、 氘取代
Figure imgf000066_0002
烷基、 （：3.10环烷基、 3-10元杂
Figure imgf000066_0003
-0〇-8-8（0）（=1^-117）1¾、 - 〇-8~^=8（0）1¾111〇、
Figure imgf000066_0004
上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 ＜： （）烷基、 〇2-10 链稀基、 〇2-10链块基、 取代（^1-10焼基、 気取代（^1-10焼基、 （^3-10环焼基、 3-10元杂环 基、〇5-10芳基、 5-10兀杂芳基、 -〇0-8-8（〇） 12、 -〇0-8-〇-1^13、 -〇0-8-（^（〇）〇1^13、 -〇0-8-（^（〇）1^14、 \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594
-（］¾-8-0-（^（0）1^14、 -（^。-8-1''¾151^16、 _（］¾-8-（^（=］''¾15）1^14、 。- 8-］''1'［（1^15）-（^（=］''¾16）1^14、
-（：0-8-（：（〇 11151116或-〇0-8 - 15）-（：（0）1114的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个 或多个选自氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 （^40烷基、 &-1（）链烯基、 &-1（）链炔基、 卤
Figure imgf000067_0007
-Co-8-C（0）NRl5Rl6, 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮 基、 （：1.10烷基、 （：2.10链烯基、 （：2.10链炔基、 卤取代
Figure imgf000067_0001
烷基、 氘取代
Figure imgf000067_0002
烷基、 〇3-10 环焼基、 3-10元杂环基、 5-1〇芳基、 5-10元杂芳基、 -〇0-8-8（〇） 12、 -0〇-8-0-1113、
-（］¾-8-（^（0）01^13、 -〇）-8-（^（0）1^14、 -〇）-8-〇-（^（0）1^14、 -（^0-8-1''¾151^16、 -〇）-8-（^（=1''¾15）1^14、
-（：0-8 - ^^（ 15）-（：（=服16）1114、 -（：。-8-（：（0）服151116或 _（：。-8 - 15）-（：（0）1114的取代基所取代； 每个 ¾各自独立地选自氢、 氘、 （：1.10烷基、 （：2.10链烯基、 （：2.10链炔基、 （：3.10环烷基、 3-10兀杂环基、 〇5-1〇芳基、 5-10兀杂芳基、 -0〇-8-8（0） 12、 -0〇-8-（^（0）01^13、 -0〇-8-（^（0）1^14 或-〇0-8-（：（〇）皿151116, 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 ¾素、 氰基、 硝基、 叠 氮基、 （：1 烷基、 氘取代
Figure imgf000067_0003
烷基、 〇3-10 环焼基、
Figure imgf000067_0004
-8（〇） 12、 -0〇-8-0-1113、
-（］¾-8-（^（0）01^13、 -〇）-8-（^（0）1^14、 -〇）-8-〇-（^（0）1^14、 -（^0-8-1''¾151^16、 -〇）-8-（^（=1''¾15）1^14、
-（：0-8 - ^^（ 15）-（：（=服16）1114、 -（：。-8-（：（0）服151116或 _（：。-8 - 15）-（：（0）1114的取代基所取代；
¾、 1110各自独立地选自氢、 氘、 羟基、 （：1.10烷基、 （：2.10链烯基、 （：2.10链炔基、 〇3-10 环焼基、 3-10元杂环基、 〇5-10芳基或 5-10元杂芳基， 或者， 1¾与 1^10和其直接相连的硫 原子一起形成 3-10元杂环基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氖、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 （：1.1〇烷基、 （：2.10链烯基、 （：2.10链炔基、 卤取代
Figure imgf000067_0006
烷基、 氘取代
Figure imgf000067_0005
焼基、（^3-10环焼基、 3-10兀杂环基、〇5-10芳基、 5-10兀杂芳基、 -〇0-8-8（〇） 12、 -〇0-8-〇-1^13、
-（］¾-8-（^（0）01^13、 -〇）-8-（^（0）1^14、 -〇）-8-〇-（^（0）1^14、 -（^0-8-1''¾151^16、 -〇）-8-（^（=1''¾15）1^14、
-（：0-8 - ^^（ 15）-（：（=服16）1114、 -（：。-8-（：（0）服151116或 _（：。-8 - 15）-（：（0）1114的取代基所取代； \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 每个1^各自独立地选自氢、 氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 （^40烷基、 &.1〇链 稀基、〇2-10链炔基、（^3-10环焼基、 3-10元杂环基、 5-10芳基、 5-10元杂芳基、 -〇0-8-8（〇＞1112、
-（^0-8-0-1^13、 -〇0-8-（^（〇）〇1^13、 -〇0-8-（^（〇）1^14、 -〇0-8_〇-（^（〇）1^14、 -〇0-8-1''¾151^16、
-（：0-8-（：（=徽15）1114、 -〇0-8 - 15）-（：（=徽16）1114、 -〇0-8-（：（〇）徽151116或-〇0-8 - 15）-（：（0）1114， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 ＜： （）烷基、 〇2-10 链稀基、 〇2-10链块基、 取代（^1-10焼基、 気取代（^1-10焼基、 （^3-10环焼基、 3-10元杂环
Figure imgf000068_0001
素、 轻基、 幾基、
Figure imgf000068_0002
焼基、
Figure imgf000068_0003
焼氧基、 （¾-1〇环焼基、 （¾-1〇环焼氧基、 3-10兀杂环基、
Figure imgf000068_0004
基、 芳基或 5-10元杂芳基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 羟基、 幾基、 氨基、
Figure imgf000068_0005
焼基、
Figure imgf000068_0006
焼氧基、 （¾-1〇环焼基、 （¾-1〇环焼氧基、 3-10兀杂环基、 3-10 元杂环氧基、 〇5-10芳基、 匚5-1〇芳氧基、 5-10元杂芳基、 5-10元杂芳氧基或
Figure imgf000068_0007
的取代 基所取代；
每个 1114各自独立地选自氢、 氘、 羟基、 烯基、 〇2-10 链炔基、 环烷基、
Figure imgf000068_0009
环烷氧基、 3-10
Figure imgf000068_0008
芳基、 〇5-1〇
Figure imgf000068_0015
- 151116的取代基所取代；
每个 1115、 16各自独立地选自氢、 氘、 羟基、 烷氧基 烷基、 （：2.10链烯基、
6 - 1（）链炔基、 （：3-1（）环烷基、 3-10元杂环基、
Figure imgf000068_0010
5-10元
Figure imgf000068_0011
基、 亚磺酰基、 磺酰 基、 甲磺酰基、 异丙磺酰基、 环丙基磺酰基、 对甲苯磺酰基、 氨基磺酰基、 二甲氨基磺 酰基、 氨基、 单烷基氨基、 二烷基氨基或。^^烷酰基， 上述基团任选进一步被一个或多 烷基、 （：2-10链烯基、 （：2-10链炔基、 卤取代
Figure imgf000068_0012
烷基、 氘取 ¾-1〇环焼基、 （¾-1〇环焼氧基、 3-10兀杂环基、 3-10兀杂环氧
Figure imgf000068_0013
5-10元杂芳基、 5-10元杂芳氧基、 氨基、 单焼基氨基、 二 烷基氨基或
Figure imgf000068_0014
烷酰基的取代基所取代；
或者， 1115、 1^16和其直接相连的氮原子一起形成 4-10元杂环基或 4-10元杂芳基， 上 述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 羟基、 （: 烷基、 &.1（）链烯基、 （：2.1〇链 块基、 取代 Cl.lt）焼基、 気取代 Cl.lt）焼基、 Cl.lt）焼氧基、 C3.lt）环焼基、 C3.lt）环焼氧基、 \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594
3-10元杂环基、 3-10元杂环氧基、 5-1〇芳基、 匚5-1〇芳氧基、 5-10元杂芳基、 5-10元杂芳 氧基、 氨基、 单烷基氨基、 二烷基氨基或 烷酰基的取代基所取代；
各111独立地为 0、 1、 2或 3 ;
各 !·独立地为 0、 1或 2。
2.根据权利要求 1所述的式（I）化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐， 其 特征在于， 1、 2、 3各自独立地选自（：（1111）或
各自独立地选自氢、 氘、 卤素、 氰基、 （^.4烷基、 （：2.4链烯基、 &.4链炔基、
Figure imgf000069_0001
优选的， 每个1^各自独立地选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 异丙基、 乙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 环丙基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮 唑、 甲磺酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基、 甲氧酰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基、 二甲基氨 基、 氨基酰基或乙酰氨基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代； 更优选的， 每个1^各自独立地选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮唑或甲氧基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所 取代。
3.根据权利要求 1所述的式（I）化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐， 其 特征在于， ¾选自氢、 氘、 卤素、 氰基、 （^.4烷基、 &.4链烯基、 &.4链炔基、 （：3.8环烷
Figure imgf000069_0002
多个选自氘、 卤素、 氰基、 （^-4烷基、 &-4链烯基、 &-4链炔基、 卤取代（^-4烷基、 氘取
Figure imgf000069_0003
\¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 优选的， ¾选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 异丙基、 乙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 环丙基、 环丁基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮唑、 甲磺 酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基、 甲氧酰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基、 二甲基氨基、 氨基 酰基或乙酰氨基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三 氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代；
更优选的， ¾选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 三氘甲基、 三氟 甲基、 二氟甲基、 氰甲基、 氨甲基、 环丙甲基、 甲氧甲基、 乙烯基、 乙炔基、 环丙基、 环丁基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 甲氧基、 三氘甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基。
4.根据权利要求 1所述的式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐， 其 特征在于， ¾、 114各自独立地选自氢、 氘、 卤素、 氰基、 (：1.4烷基、 〇2.4链烯基、 〇2-4链
Figure imgf000070_0001
直接相连的碳原子一起形成 3-8元环焼基或 3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或 多个选自氘、 卤素、 氰基、 (^-4烷基、 (：2-4链烯基、 &-4链炔基、 卤取代 (^-4烷基、 氘取
Figure imgf000070_0002
优选的， ¾、 114各自独立地选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 异丙基、 乙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 环丙基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮 唑、 甲磺酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基、 甲氧酰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基、 二甲基氨 基、 氨基酰基或乙酰氨基， 或者， ¾与 114和其直接相连的碳原子一起形成 3-6元环烷基 或 3-6元杂环基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氖、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三 氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代；
更优选的， ¾、 114各自独立地选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮唑或甲氧基， 或者， ¾与 114和其直接相连的碳原子一起形成环丙 基、 环丁基、 3 -氧杂环丁基或 3 -氮杂环丁基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 甲氧基或氨基的 取代基所取代。
5.根据权利要求 1所述的式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐， 其 特征在于， ¾选自氢、 氘、 卤素、 氰基、 (^.4烷基、 &.4链烯基、 &.4链炔基、 (：3.8环烷
Figure imgf000070_0003
\¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594
-(：0-4 - ^^( 15)-(：(=服16)1114、 -〇0-4-(：(〇)服151116或-〇0-4 - 15)-(：(0)1114， 上述基团任选进一 步被一个或多个选自氘、 卤素、 氰基、 (^.4烷基、 &.4链烯基、 &.4链炔基、 卤取代 (^-4 焼基、気取代 (^1-4焼基、 (¾.8环焼基、 3-8兀杂环基、〇5.8芳基、 5-8兀杂芳基、 -(]¾-4-8(0) 12、
Figure imgf000071_0003
要求 1所述；
优选的， ¾选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 乙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 环丙基、 环丁基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮 唑、 -8 5、 -8(0)(=顺)〇¾、 - N=S(0)(CH3)2、 - N=S(CH3)2、 -<：〇-4 ?(0)(011)?、 -0-8(0)2 、 氟磺酰基、 甲磺酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基、 甲氧酰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基、 二 甲基氨基、 氨基酰基、 乙酰氨基或如下结构:
Figure imgf000071_0001
上述基团任选进一步被一 个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮唑、 甲磺酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代， 上述基团再任选进一 步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲 磺酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代。
6.根据权利要求 1所述的式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐， 其 特征在于， 环人选自 5-6元芳环或 5-6元杂芳环； 优选的， 环人选自如下基团：
Figure imgf000071_0002
7.根据权利要求 1-6任一所述的式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受 盐， 其特征在于， 选自式 ( II )化合物： \¥0 2019/149183 卩(：17(：\2019/073594
Figure imgf000072_0001
其中， !、 2、 3各自独立地选自 0(1111);
1^5选自氨、 気、 氣、 氯、 氨基、 甲基、 乙基、 异丙基、 乙稀基、 稀丙基、 乙块基、 环丙基、 环丁基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮唑、 -8 5、 -8(0)(=顺)〇¾、 - N=S(0)(CH3)2、 - N=S(CH3)2、 -0〇-4 ?(0)(011)?、 -0-8(0)2 、 氟磺酰基、 甲磺酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基、 甲氧酰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基、 二甲基氨基、 氨基酰基、 乙酰氨基或如下结构：
Figure imgf000072_0002
上述基团任选进一步被一个或多个选 自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮唑、 甲 磺酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代， 上述基团再任选进一步被一个或 多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 氨 基磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代；
选自氨、 気、 氣、 氯、 氨基、 甲基、 乙基、 异丙基、 乙稀基、 稀丙基、 乙块基、 环丙基、 环丁基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮唑、 甲磺 酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基、 甲氧酰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基、 二甲基氨基、 氨基 酰基或乙酰氨基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三 氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代；
每个1^各自独立地选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 异丙基、 乙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 环丙基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮唑、 甲磺 酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基、 甲氧酰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基、 二甲基氨基、 氨基 酰基或乙酰氨基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三 氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代；
1、 112的定义如权利要求 1所述。
8.根据权利要求 7所述的式 (I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐， 其 特征在于， ¾选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 三氘甲基、 三氟甲基、 二氟甲基、 氰甲基、 氨甲基、 环丙甲基、 甲氧甲基、 乙烯基、 乙炔基、 环丙基、 环丁基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 甲氧基、 三氘甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每个1^各自独立地选自氢、 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 二 氮唑、 三氮唑或甲氧基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲 基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代。 \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594
9.根据权利要求 7所述的式 (I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐， 其 特征在于， 选自式 (III)化合物：
Figure imgf000073_0001
其中， ¾选自氘、 氯、 氟、 甲基、 氰基、 三氘甲基、 氰甲基、 氨甲基、 环丙甲基、 甲氧甲基或环丙基；
1^5选自氨、 気、 氣、 氯、 氨基、 甲基、 乙基、 异丙基、 乙稀基、 稀丙基、 乙块基、 环丙基、 环丁基、 3 -氧杂环丁基、 3 -氮杂环丁基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮唑、 -8 5、 -8(0)(=顺)〇¾、 - N=S(0)(CH3)2、 ?(0)(0!!)?、 -0-8(0)2 、 - N=S(CH3)2、 氟磺酰基、 甲 磺酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基、 甲氧酰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基、 二甲基氨基、 氨 基酰基、 乙酰氨基或如下结构：
Figure imgf000073_0002
上述基团任选进一步被一个或多个选自 氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 二氮唑、 三氮唑、 甲磺 酰基、 氨基磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代， 上述基团再任选进一步被一个或多 个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基、 环丙基、 苯基、 吡啶基、 甲磺酰基、 氨基 磺酰基、 甲氧基或氨基的取代基所取代；
1、 112如权利要求 1所述。
10.根据权利要求 9所述的式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐， 其特征在于， 选自式 ( 3)化合物、 式 ( 化合物、
Figure imgf000073_0003
化合物或式 ( 化合物：
Figure imgf000073_0004
\¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 其中， 每个 III、 112各自独立地如权利要求 1所述。
1 1.根据权利要求 1-10任一所述的式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接 受盐， 其特征在于， III、 112各自独立地选自氢、 氘、 羟基、 (：1.4烷基、 〇2.4链烯基、 〇2-4 链炔基、 (：3.8环烷基、 (：3.8环烷基 (^.4烷基、 3-8元杂环基、 (：5.8芳基或 5-8元杂芳基， 或 者， III与 112和其直接相连的氮原子一起形成 3-8元杂环基，所述杂环基中杂原子选自 1^、 0、 8和/或 ， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 氰基、 硝基、 叠氮基、 (：1-4烷基、 (：2.4链烯基、 &.4链炔基、 卤取代 (：1.4烷基、 氘取代 (：1.4烷基、 (：3.8环烷基、
Figure imgf000074_0001
基所取代；
1^7、 1¾、 1½)、 1^12、 1^13、 1^14、 1^15、 1^16、 I"如权利要求 1所述。
12.根据权利要求 1 1所述的式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐， 其特征在于， 1选自氢、 氘或甲基； ¾选自氢、 氘、 羟基、 (^.4烷基、 (：3.8环烷基、 (：3-8 环烷基 (^.4烷基、 3-8元杂环基、 (：5.8芳基或 5-8元杂芳基， 或者， 1与¾和其直接相连 的氮原子一起形成 3-8元杂环基， 所述杂环基中杂原子选自 1^、 0、 8和/或 81， 上述基团 任选进一步被一个或多个选自気、 素、 氨基、 硝基、 叠氮基、 (^1-4焼基、 〇2-4链稀基、 &-4链炔基、 卤取代 (：1.4烷基、 氘取代 (：1.4烷基、 (：3.8环烷基、 3-8元杂环基、 (：5.8芳基、 5-8元杂芳基、 =0、 -8(0)(=1117)119、 -N=S(0)R9Rlo^ -N=SR9Rlo^ {((^((^)!^、 -8 5、 -0-8(0)21112、 -8(0>1112、 -0-1113、 -(：(0)01113、 -(：(0)1114、 -0-(：(0)1114、 -徽151116、 -(：(=徽15)1114、 - 1115)-(：(=^¾16)1114、 -(：(0)爾_151116或- ^^(1115)-(:(0)1114的取代基所取代；
选自氢、 氘、 (^.4烷基、 &.4链烯基、 (：3.6环烷基、 3-6元杂环基、 苯基、 5-8元杂 芳基、 甲磺酰基或乙酰基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 氟、 氯、 氰基、 羟基、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 二氟甲基、 三氘甲基、 二氘甲基、 环丙基、 苯基、 二氮 唑、 三氮唑、 甲氧基、 乙氧基、 羧基、 甲氧羰基、 乙氧羰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基 或二甲氨基的取代基所取代；
¾、 1^10各自独立地选自氨、 気、 轻基、 (^1-4焼基、 〇2-4链稀基、 (¾-6环焼基、 3-6兀 杂环基、 苯基或 5-8元杂芳基， 或者， 1^9与 1110和其直接相连的硫原子一起形成 3-6元杂 环基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氖、 氟、 氯、 氰基、 轻基、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 二氟甲基、 三氘甲基、 二氘甲基、 环丙基、 苯基、 二氮唑、 三氮唑、 甲氧基、 乙氧基、 羧基、 甲氧羰基、 乙氧羰基、 乙酰基、 乙酰氧基、 氨基或二甲氨基的取代基所 取代；
每个 1112各自独立地选自氢、 氘、 羟基、 卤素、 (^.4烷基、 (：3.6环烷基、 3-6元杂环基、 苯基、
Figure imgf000074_0002
上述基团任选进一步被一个或多个选自氖、 氟、 氯、 轻 \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 基、 幾基、 （^1.4焼基、 （^1.4焼氧基、 （¾.6环焼基、 （¾.6环焼氧基、 3-6兀杂环基、 苯基、 5-8 元杂芳基、 氨基或二甲氨基的取代基所取代；
每个 1113各自独立地选自氢、 氘、 （^.4烷基、 &.4链烯基、 （：3.6环烷基、 3-6元杂环基、 苯基或 5-8元杂芳基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 羟基、 羰基、 氰
Figure imgf000075_0003
基、 氨基、 （^1-4焼基、 （^1-4焼氧基、 （¾.6环焼基、 （¾.6环焼氧基、 3-6兀杂环基、 3-6兀杂环 氧基、 苯基、 苯氧基、 5-8元杂芳基、 5-8元杂芳氧基或
Figure imgf000075_0001
的取代基所取代；
每个 1115、 16各自独立地选自氢、 氘、 羟基、 （： 1.4烷氧基、 （： 1.4烷基、 （：2.4链烯基、 &-4链炔基、 （：3.6环烷基、 3-6元杂环基、 苯基、 5-8元杂芳基、 亚磺酰基、 磺酰基、 甲磺 酰基、 异丙磺酰基、 环丙基磺酰基、 对甲苯磺酰基、 氨基磺酰基、 二甲氨基磺酰基、 氨 基、 单烷基氨基、 二烷基氨基或（^.4烷酰基， 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 羟基、 （：1-4烷基、 （：2-4链烯基、 （：2-4链炔基、 卤取代（：1-4烷基、 氘取代（：1-4烷基、 （^-4烷氧基、 （：3.6环烷基、 （：3.6环烷氧基、 3-6元杂环基、 3-6元杂环氧基、 苯基、 苯氧基、 5-8元杂芳基、 5-8元杂芳氧基、 氨基、 单烷基氨基、 二烷基氨基或（^.4烷酰基的取代基 所取代；
或者， 1115、 1^16和其直接相连的氮原子一起形成 4-6元杂环基或 4-6元杂芳基， 上述 基团任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、 羟基、 （^.4烷基、 &.4链烯基、 &.4链炔基、 取代（^1.4焼基、 気取代（^1.4焼基、 （^1.4焼氧基、 （¾.6环焼基、 （¾.6环焼氧基、 3-6兀杂环 基、 3-6元杂环氧基、 苯基、 苯氧基、 5-8元杂芳基、 5-8元杂芳氧基、 氨基、 单焼基氨基、 二烷基氨基或（^.4烷酰基的取代基所取代；
I·独立地为 0、 1或 2。
13.根据权利要求 1-12任一所述的式（I）化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接 受盐， 其特征在于， 选自如下化合物：
Figure imgf000075_0002
PCT/CN2019/073594
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
\¥0 2019/149183 卩(：17  2019/073594
Figure imgf000082_0001
14. 一种权利要求 1-13任一所述的式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可 接受盐的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤：
Figure imgf000082_0002
\¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 其中， 环人、 1、 2、 3、 III、 2、 ¾、 4、 115、 6、 118、 III如权利要求 1所述。
15. —种药物组合物， 其包括权利要求 1-13任一所述的式（I）化合物、其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐及可药用的载体。
16. 一种权利要求 1-13任一所述的式（I）化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可 接受盐， 或权利要求
Figure imgf000083_0001
信号通路 介导的有关疾病药物中的应用； 优选的， 所述的由？0-1/?011信号通路介导的有关疾病 选自癌症或肿瘤、 免疫相关疾病及紊乱、 传染性疾病、 感染性疾病或代谢性疾病； 更优 选的， 所述感染性疾病选自细菌性传染病、 病毒性传染病或真菌性传染病。
17. 根据权利要求 16所述的应用， 其特征在于， 所述癌症或肿瘤选自淋巴瘤 （包括 但不限于淋巴细胞性淋巴瘤、 原发性中枢神经系统淋巴瘤、 I细胞淋巴瘤、 弥漫性大：6 细胞淋巴瘤、 滤泡中心淋巴瘤、 霍奇金淋巴瘤、 非霍奇金淋巴瘤或原发性纵隔大：6细胞 淋巴瘤）、 肉瘤 （包括但不限于卡波西肉瘤、 纤维肉瘤、 脂肪肉瘤、 软骨肉瘤、 骨肉瘤、 平滑肌肉瘤、 横纹肌肉瘤、 软组织肉瘤、 血管肉瘤或淋巴管肉瘤）、 黑色素瘤、 胶质母细 胞瘤、 滑膜瘤、 脑膜瘤、 胆道肿瘤、 胸腺肿瘤、 神经肿瘤、 精原细胞瘤、 肾母细胞瘤、 多形性腺瘤、 肝细胞乳头状瘤、 肾小管腺瘤、 囊腺瘤、 乳头瘤、 腺瘤、 平滑肌瘤、 横纹 肌瘤、 血管瘤、 淋巴管瘤、 骨瘤、 软骨瘤、 脂肪瘤、 纤维瘤、 中枢神经系统肿瘤、 脊柱 轴瘤、 脑干胶质瘤、 垂体腺瘤、 多发性骨髓瘤、 卵巢肿瘤、 骨髓增生异常综合征或间皮 瘤， 前列腺癌、 复发或已对现有药物产生抗性的前列腺癌、 甲状腺癌、 甲状旁腺癌、 肛 门癌、 睾丸癌、 尿道癌、 阴茎癌、 膀胱癌、 输尿管癌、 子宫癌、 卵巢癌、 输卵管癌、 子 宫内膜癌、 宫颈癌、 阴道癌、 外阴癌、 肾上腺癌、 默克尔细胞癌、 胚胎癌、 慢性或急性 白血病 （包括但不限于急性髓系白血病、 慢性髓系白血病、 急性淋巴细胞白血病、 慢性 粒细胞白血病、 慢性淋巴细胞白血病）、 支气管癌、 食管癌、 鼻咽癌、 肝细胞癌、 肾细胞 癌、 小细胞肺癌、 基底细胞癌、 肺癌、 乳腺癌、 腺癌、 乳头状癌、 囊腺癌、 鳞状非小细 胞肺癌、 非鳞状非小细胞肺癌、 直肠癌、 结肠癌、 结直肠癌、 胃癌、 胰腺癌、 头颈部鳞 状细胞癌、 头颈部癌、 胃肠道、 骨癌、 皮肤癌、 小肠癌、 内分泌系统癌、 肾盂癌、 表皮 样癌、腹壁癌、肾细胞癌、移行细胞癌或绒毛膜癌，以及转移性的肿瘤，尤其是表达
Figure imgf000083_0002
的转移性肿瘤；
所述的免疫相关疾病及紊乱选自风湿性关节炎、 肾衰竭、 红斑狼疮、 哮喘、 牛皮癣、 溃疡性结肠炎、 胰腺炎、 过敏、 纤维化、 贫血纤维肌痛症、 阿尔茨海默病、 充血性心力 衰竭、 中风、 主动脉瓣狭窄、 动脉硬化、 骨质疏松症、 帕金森病、 感染、 克隆氏病、 溃 疡性结肠炎、 过敏性接触性皮炎和湿瘆、 系统性硬化症和多发性硬化症；
所述传染性疾病或感染性疾病选自脓毒症、 肝脏感染、 111 、 甲型肝炎、 乙型肝炎、 丙型肝炎、 丁型肝炎、 疱瘆病毒、 乳头瘤病毒或流感； \¥0 2019/149183 卩（：17（：\2019/073594 所述代谢性疾病选自糖尿病、 糖尿病酮症酸中毒、 高血糖高渗综合征、 低血糖症、 痛风、 营养不良症、 维生素人缺乏病、 坏血病、 维生素 0缺乏病或骨质疏松症。
18. 根据权利要求 1-13任一所述的式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可 接受盐， 或根据权利要求 15所述的药物组合物， 其用作预防和 /或治疗由？0-1/?011信 号通路介导的癌症或肿瘤、 免疫相关疾病及紊乱、 传染性疾病、 感染性疾病或代谢性疾 病的药物。
19.一种预防和 /或治疗由 ?0-1/?0^1信号通路介导的癌症或肿瘤、 免疫相关疾病及 紊乱、 传染性疾病、 感染性疾病或代谢性疾病的方法， 其特征在于， 包括对患者施用权 利要求 1-13任一所述的式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐， 或权利 要求 15所述的药物组合物。
20.—种增强、 刺激、 调节和 /或增加在需要的受试者中的由？0-1/?0 1信号通路介 导的免疫应答的方法， 其特征在于， 包括对患者施用权利要求 1-13任一所述的式 (I)化合 物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐， 或权利要求 15所述的药物组合物。
21.—种抑制肿瘤细胞生长、 增殖或转移的方法， 其特征在于， 包括对患者施用权利 要求 1-13任一所述的式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐， 或权利要 求 15所述的药物组合物。
Figure imgf000084_0001
信号通路介导的传染性疾病、 感染性疾病、 代谢性疾病 或紊乱疾病的方法，其特征在于，包括对患者施用权利要求 1-13任一所述的式 (I)化合物、 其立体异构体、 前药或其药学上可接受盐， 或权利要求 15所述的药物组合物。
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