RU2768830C9 - Производное биарила, метод его получения и его фармацевтическое применение - Google Patents
Производное биарила, метод его получения и его фармацевтическое применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2768830C9 RU2768830C9 RU2020127950A RU2020127950A RU2768830C9 RU 2768830 C9 RU2768830 C9 RU 2768830C9 RU 2020127950 A RU2020127950 A RU 2020127950A RU 2020127950 A RU2020127950 A RU 2020127950A RU 2768830 C9 RU2768830 C9 RU 2768830C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- cancer
- group
- hydrogen
- disease
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 125000005841 biaryl group Chemical class 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 125
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 229910020008 S(O) Inorganic materials 0.000 claims abstract description 68
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 64
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 63
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 45
- 102100007290 CD274 Human genes 0.000 claims abstract description 44
- 101710012053 CD274 Proteins 0.000 claims abstract description 44
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims abstract description 23
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims abstract description 22
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims abstract description 19
- 230000001419 dependent Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims abstract 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 42
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 28
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 25
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 claims description 21
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010870 diseases of metabolism Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 206010027665 Immune disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003154 Papilloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001965 increased Effects 0.000 claims description 4
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008943 Chronic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 claims description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 3
- 210000003815 Abdominal Wall Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002029 Allergic Contact Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003017 Aortic Valve Stenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004018 Bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002445 Cystadenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012818 Diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016629 Fibroma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005252 Hepatitis A Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002672 Hepatitis B Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020993 Hypoglycaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024190 Leiomyosarcomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024627 Liposarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025224 Lymphangiosarcomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027191 Meningioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002030 Merkel Cell Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008798 Osteoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 2
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004333 Pleomorphic Adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010233 Scurvy Diseases 0.000 claims description 2
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 2
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042863 Synovial sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044412 Transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046885 Vaginal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047623 Vitamin C deficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047626 Vitamin D deficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003076 angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006233 congestive heart failure Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005171 cystadenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000080 dermatitis contact Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001342 fallopian tube cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008808 fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 201000003928 fungal infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005569 gout Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003345 hyperglycaemic Effects 0.000 claims description 2
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 claims description 2
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 claims description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 claims description 2
- 201000005746 pituitary adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 claims description 2
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 claims description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010208 seminoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 claims description 2
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009594 systemic scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 2
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010004668 Biliary neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims 1
- 108009000344 Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Proteins 0.000 claims 1
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 claims 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 claims 1
- 210000001370 Mediastinum Anatomy 0.000 claims 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000005262 chondroma Diseases 0.000 claims 1
- 230000001605 fetal Effects 0.000 claims 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 abstract description 8
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- -1 C 1-10 alkyla Chemical group 0.000 description 192
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 139
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 92
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 91
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 57
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 52
- 102100019764 PDCD1 Human genes 0.000 description 41
- 108060007796 SPATA2 Proteins 0.000 description 41
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 39
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 37
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 36
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 34
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 32
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 32
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 32
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 32
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 30
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 30
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 30
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 30
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 28
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 28
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 25
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 25
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 25
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000005345 deuteroalkyl group Chemical group 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 16
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 16
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 15
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 12
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 11
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000006712 (C1-C4) deuteroalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 8
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- USZDIDKMNBWRLR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-2-methylphenyl)-2-methylaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1C1=CC=CC(N)=C1C USZDIDKMNBWRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M Sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 6
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000035715 AUC last Effects 0.000 description 5
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M Potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NORTZMDIRWCHKY-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(CO)C=N1 NORTZMDIRWCHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNBYJOWNFFQHHO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxypyridine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C(N)=O)=NC=C1Br MNBYJOWNFFQHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETHWISOHPPPGT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=NC=C1Br WETHWISOHPPPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSQUFMXVDXGKGM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C(N)=O)=NC=C1Br HSQUFMXVDXGKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APBKOEYOWYXOLN-UHFFFAOYSA-N 5-formylpyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C=O)C=N1 APBKOEYOWYXOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium carbamate Chemical compound [NH4+].NC([O-])=O BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 3
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N Dess–Martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-L dinicotinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CN=CC(C([O-])=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- OJDKENGKKYVJLY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=N1 OJDKENGKKYVJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPTFIKIWCZHYRA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-4-methoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(Br)C=N1 PPTFIKIWCZHYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 3
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 3
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NMBDLXYCYHEBDJ-UHFFFAOYSA-N 1-iminothiolane 1-oxide Chemical compound N=S1(=O)CCCC1 NMBDLXYCYHEBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOSIONJFGDSKCQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-pyridin-4-yl-1H-pyridin-2-one;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 DOSIONJFGDSKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IILVSKMKMOJHMA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1Br IILVSKMKMOJHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 2
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N Ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 2
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 2
- 108090000393 Muromonab-CD3 Proteins 0.000 description 2
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 2
- 239000012269 PD-1/PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121653 PD-1/PD-L1 inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 102100007289 PDCD1LG2 Human genes 0.000 description 2
- 101710011976 PDCD1LG2 Proteins 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N Potassium permanganate Chemical compound [K+].[O-][Mn](=O)(=O)=O VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 108091008153 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000037098 T max Effects 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000003260 fluorescence intensity Methods 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTKRMBZYFQEIJC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2-methylsulfinylethyl)carbamate Chemical compound CS(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C MTKRMBZYFQEIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N water-d2 Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N (Z)-but-2-ene Chemical compound [CH2]C=CC CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CRIURVDGFRTCMT-UHFFFAOYSA-M 2-[2-(2-iodooxy-2-oxoethyl)phenyl]acetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1CC(=O)OI CRIURVDGFRTCMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JMKMGPGFYMANCA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 JMKMGPGFYMANCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- AKVQJMMHGZXQIT-UHFFFAOYSA-N 3,3-di(methyl)hex-1-ene Chemical group C=CC([CH2+])([CH2])CC[CH2-] AKVQJMMHGZXQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxypropionate Chemical compound OCCC([O-])=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- NNMYRMGMVLMQAY-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 NNMYRMGMVLMQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSVDYVOLGRLNJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=NC=C1Br RMSVDYVOLGRLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCKZTBRFXTYBD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 NTCKZTBRFXTYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHKTXWVCKFOLSU-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxypyrrolo[2,3-b]pyridine;hydrate Chemical compound O.ON1C=CC=C2C=CN=C12.ON1C=CC=C2C=CN=C12 OHKTXWVCKFOLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108091008154 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000003445 Biliary Tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- ZIWFGVFRNCTQQP-UHFFFAOYSA-N C(=O)C=1C=CC(=NC=1)C(=O)NC1=C(C(=CC=C1)C1=C(C(=CC=C1)NC(=O)C1=NC=C(C=C1)C=O)C)C Chemical compound C(=O)C=1C=CC(=NC=1)C(=O)NC1=C(C(=CC=C1)C1=C(C(=CC=C1)NC(=O)C1=NC=C(C=C1)C=O)C)C ZIWFGVFRNCTQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBXHNSJKIYNEC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NCCS(C)(=N)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCS(C)(=N)=O GBBXHNSJKIYNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N Hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 1
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LTTYTYBRYDDRAZ-UHFFFAOYSA-N OCCNCC=1C=CC(=NC=1)C(=O)N Chemical compound OCCNCC=1C=CC(=NC=1)C(=O)N LTTYTYBRYDDRAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZEPAZRIEAMJFE-UHFFFAOYSA-N OCCNCC=1C=CC(=NC=1)C(=O)NC1=C(C(=CC=C1)C1=C(C(=CC=C1)NC(=O)C1=NC=C(C=C1)CNCCO)C)C Chemical compound OCCNCC=1C=CC(=NC=1)C(=O)NC1=C(C(=CC=C1)C1=C(C(=CC=C1)NC(=O)C1=NC=C(C=C1)CNCCO)C)C FZEPAZRIEAMJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700046490 PDL2 Proteins 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N SPhos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001541 Thymus Gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-L [Cl-].[Cl-].ClCCl Chemical compound [Cl-].[Cl-].ClCCl AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUPMBRMEHSUGLE-UHFFFAOYSA-N butenyl Chemical compound CCC=[CH] JUPMBRMEHSUGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N cd3od Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HFPGRVHMFSJMOL-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical group Br[CH]Br HFPGRVHMFSJMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 201000010046 dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000008325 diseases of cellular proliferation Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M ethoxyethane;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AAUBVINEXCCXOK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1Cl AAUBVINEXCCXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCUMGICZWDOJEM-UHFFFAOYSA-N potassium;ethenyl(trifluoro)boranuide Chemical compound [K+].F[B-](F)(F)C=C ZCUMGICZWDOJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Chemical group 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- WOTZPSAMFDSYKM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2-methylsulfanylethyl)carbamate Chemical compound CSCCNC(=O)OC(C)(C)C WOTZPSAMFDSYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N thiolane 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (III), его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного сигнальным путем PD-1/PD-L1. В формуле (III) R1 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-10 алкила; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкила C1-8 алкила и 3-10-членного гетероциклила, или R1 и R2 вместе с непосредственно присоединенным к ним атомом азота образуют 3-10-членный гетероциклил, вышеуказанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-10 алкила, С1-10 галоалкила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, =O, -C0-8-S(O)(=N-R7)R9, -C0-8-N=S(O)R9R10, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и метокси; R6 представляет собой метил; R7 представляет собой водород; R9 выбран из С1-10 алкила; R10 выбран из С1-10 алкила или R9 и R10 вместе с непосредственно присоединенным к ним атомом серы образуют 3-10-членный гетероциклил с одним гетероатомом S; каждый R12 выбран из С1-10 алкила; каждый R13 выбран из водорода и С1-10 алкила, где С1-10 алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена; каждый R14 выбран из С1-10 алкила; R15 выбран из водорода и С1-10 алкила; R16 выбран из водорода и С1-10 алкила и каждый r представляет собой 1 или 2; если не определено другое, гетероциклил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода. Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (III), фармацевтической композиции, их применению для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, а также к способам профилактики и/или лечения заболеваний и расстройств, опосредованных PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем. 8 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл., 141 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтического синтеза и, в частности, к производному N-биарила, способу его получения и его фармацевтическому применению.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Иммунная система играет очень важную роль в контроле и устранении заболеваний, таких как злокачественные новообразования. Однако опухолевые клетки часто способны вырабатывать стратегию избегания контроля со стороны иммунной системы или ее подавления, тем самым обеспечивая возможность своего злокачественного роста. Один из очень важных механизмов заключается в изменении экспрессии иммунными клетками костимулирующих и коингибирующих молекул, которые являются контрольными точками иммунного ответа (так называемых иммунных контрольных точек). Установлено, что блокада сигнального пути, опосредованного иммунными контрольными точками (например, PD-1), представляет собой чрезвычайно перспективный и эффективный метод лечения.
Белок программируемой клеточной смерти 1 (PD-1), также известный как CD279, представляет собой рецептор, экспрессируемый на поверхности активированных T-лимфоцитов, природных киллеров, В-лимфоцитов и макрофагов. В структуре PD-1 имеется внеклеточный домен, сходный с вариабельным участком иммуноглобулина, а также трансмембранный домен и внутриклеточный домен, причем внутриклеточный домен содержит два участка фосфорилирования, расположенных в ингибирующем домене иммунорецепторной тирозинкиназы и в трансдукционном домене иммунорецепторной тирозинкеназы, что позволяет предположить, что PD-1 может подавлять сигнальные пути, опосредованные Т-клеточным рецептором.
Белок PD-1 имеет два лиганда: PD-L1 и PDL2, которые различаются по профилю экспрессии. Экспрессия PD-L1 в макрофагах и дендритных клетках увеличивается под действием липополисахарида (ЛПС) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), а его экспрессия в Т-клетках и В-клетках увеличивается в случае индукции путей передачи сигнала, опосредованных Т-клеточным рецептором и B-клеточным рецептором. Уровень экспрессии PD-L1 также очень высок почти во всех опухолевых клетках, причем его экспрессия увеличивается после стимуляции интерферона (ИФН) гамма. Действительно, считается, что экспрессия PD-L1 в различных опухолях имеет прогностическое значение; при этом PD-L2 экспрессируется относительно небольшим количеством клеток (в основном дендритными клетками).
Когда Т-лимфоциты, экспрессирующие PD-1, вступают в контакт с клетками, экс прессирующими лиганды PD-1, все виды функциональной активности, стимулированной антигенами, такие как пролиферация клеток, высвобождение цитокинов и лизис клеток, подавляются. Таким образом, взаимодействие между PD-1 и его лигандами может служить внутренним регуляторным механизмом по типу отрицательной обратной связи, который позволяет предотвращать гиперактивацию Т-лимфоцитов во время инфекции, иммуннотолерантность или онкогенез, тем самым уменьшая вероятность аутоиммунных заболеваний и способствуя аутотолерантности. Длительная антигенная стимуляция, например при наличии опухоли или на фоне длительной инфекции, приводит к тому, что Т-лимфоциты в большом количестве экспрессируют PD-1, постепенно теряют свои функции вследствие длительного воздействия антигенов и в конечном итоге становятся нефункциональными (подобное явление называют Т-клеточным истощением). В-лимфоциты также подвержены подавляющему действию со стороны PD-1 и его лигандов и соответствующему функциональному истощению.
В доклинических исследованиях на животных получены данные, свидетельствующие о том, что PD-1 и его лиганды способны подавлять иммунный ответ. У мышей с дефицитом PD-1 развивается острый пролиферативный гломерулонерфит по типу красной волчанки, а также дилатационная кардиомиопатия. Показано, что использование антител к PD-L1 для подавления взаимодействия между PD-1 и PD-L1 во многих случаях позволяет восстановить и усилить активацию Т-лимфоцитов. Моноклональное антитело к PD-L1 также может принести пользу пациентам с распространенными злокачественными новообразованиями. В некоторых доклинических моделях опухолей на животных было также показано, что блокада PD-1/PD-L1-зависимого сигнального пути с помощью моноклонального антитела может усиливать иммунный ответ, а также вызывать иммунный ответ на ряд опухолей, различающихся по гистологическим характеристикам. В модели длительной инфекции, вызванной вирусом лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), было установлено, что взаимодействие между PD-1 и PD-L1 способно подавлять активацию и пролиферацию вирус-специфических CD8+ Т-лимфоцитов и осуществление клетками эффекторных функций. Также показано, что блокада PD-1/PD-L1-зависимого сигнального пути позволяет усилить иммунный ответ не только на персистирующие антигены, но и на вакцины, в том числе на терапевтическую вакцину, применяемую во время продолжительной инфекции.
Таким образом, если в дополнение к существующему моноклональному антителу удастся разработать вещество, способное блокировать взаимодействие между PD-1 и PD-L1, то оно сможет служить в качестве эффективного терапевтического средства для блокады PD-1/PD-L1-зависимого ингибирующего сигнального пути и, тем самым, усиления или восстановления функции Т-лимфоцитов. Следовательно, вещество, способное специфически блокировать взаимодействие между PD-1 и PD-L1, позволит обеспечить хороший терапевтический эффект при иммунотерапии различных злокачественных новообразований и других иммунных заболеваний.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является создание соединений для блокады взаимодействия между PD-1 и PD-L1 и, тем самым, разработка ингибиторов PD-1/PD-L1 нового поколения.
Первый аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), стереоизомеру, пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли:
где цикл А представляет собой 5-7-членное ароматический цикл или 5-7-членный гетероароматический цикл;
Z1, Z2 и Z3 каждый независимо представляет собой C(R11) или N;
R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C1-10 алкилa, С2-10 алкенилa, С2-10 алкинилa, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкилaC1-8 алкилa, 3-10 членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилa, С1-8 алкилa, C5-10 арилa, C5-10 арилaC1-8 алкилa и 5-10-членного гетероарилa, или R1 и R2 вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-10 членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С1-10 алкилa, С2-10 алкенилa, С2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, С1-10 дейтероалкилa, С3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, =O, -C0-8-S(O)(=N-R7)R9, -C0-8-N=S(O)R9R10, -C0-8-N=SR9R10, -C0-8-P(O)(OH)R12, -C0-8-SF5, -C0-8-O-S(O)2R12, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14, или R3 и R4, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-10-членный циклоалкил или 3-10-членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С1-10 алкилa, С2-10 алкенилa, С2-10 алкинилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)(=N-R7)R9, -C0-8-N=S(O)R9R10, -C0-8-N=SR9R10, -C0-8-P(O)(OH)R12, -C0-8-SF5, -C0-8-O-S(O)2R12, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С1-10 алкилa, С2-10 алкенилa, С2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, С1-10 дейтероалкилa, С3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арил, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С1-10 алкилa, С2-10 алкенилa, С2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, С1-10 дейтероалкилa, С3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14 и -C0-8-C(O)NR15R16, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14 и -C0-8-C(O)NR15R16, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
каждый R9 и R10 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa и 5-10-членного гетероциклилa, или R9 и R10, вместе с атомом серы, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-10-членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, галогенa, C1-10 алкилa, C1-10 алкокси, C2-10 алкенилa, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арилa, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR15R16, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, карбонилa, C1-10 алкилa, C1-10 алкокси, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арила, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR15R16;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa или 5-10-членного гетероарилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, карбонилa, циано, C1-10 алкилa, C1-10 алкокси, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арилa, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси или -NR15R16;
каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C1-10 алкилa, C1-10 алкокси, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арилa, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси и -NR15R16, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, циано, C1-10 алкилa, C1-10 алкокси, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арилa, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси и -NR15R16;
каждый R15 и R16 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C1-10 алкокси, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероарилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, сульфинилa, сульфонилa, метансульфонилa, изопропилсульфонилa, циклопропилсульфонилa, п-толуолсульфонилa, аминосульфонилa, диметиламиносульфонилa, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C1-10 алканоилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C1-10 алкокси, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арилa, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C1-10 алканоилa; или
R15 и R16, вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 4-10-членный гетероциклил или 4-10-членный гетероарил, вышеуказанные группы опционально дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C1-10 алкокси, C3-10 циклоалкилa, C3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклилa, 3-10-членного гетероциклилокси, C5-10 арилa, C5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарилa, 5-10-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино или C1-10 алканоилa;
каждый m независимо выбран из 0, 1, 2 или 3; и
каждый r независимо выбран из 0, 1 или 2.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли Z1, Z2 и Z3 каждый независимо представляет собой C(R11) или N;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогенa, циано, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетеро циклилa, C5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C1-4 галоалкилa, C1-4 дейтероaлкилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, и R12, R13, R14, R15, R16 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли, Z1, Z2 и Z3 каждый представляют собой C(R11) или N; каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, изопропилa, винилa, аллилa, этинилa, циклопропилa, 3-оксациклобутилa, 3-азациклобутилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси, метоксиацилa, ацетилa, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацилa и ацетиламино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, метокси и амино.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли Z1, Z2 и Z3 каждый представляют собой C(R11) или N; каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa и метокси, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифтор метилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, метокси и амино.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере или фармацевтически приемлемой соли R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогенa, циано, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C1-4 галоалкилa, C1-4 дейтероaлкилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и-C0-4-N(R15)-C(O)R14, и R12, R13, R14, R15, R16 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли, R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, изопропилa, винилa, аллилa, этинилa, циклопропилa, циклобутилa, 3-оксациклобутилa, 3-азациклобутилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, метансуль фонилa, аминосульфонилa, метокси, метоксиацилa, ацетилa, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацилa и ацетиламино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, метокси и амино.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли, R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, этилa, изопропилa, тридейтерометилa, трифторметилa, дифторметилa, цианометилa, аминометилa, циклопропилметилa, метоксиметилa, винилa, этинилa, циклопропилa, циклобутилa, 3-оксациклобутилa, 3-азациклобутилa, метокси, тридейте рометокси, дифторметокси и трифторметокси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогенa, циано, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, или R3 и R4, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-8-членный циклоалкил или 3-8-членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C1-4 галоалкилa, C1-4 дейтероaлкилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, C5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, и R12, R13, R14, R15, R16 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли, R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, изопропилa, винилa, аллилa, этинилa, циклопропилa, 3-оксациклобутилa, 3-азациклобутилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси, метоксиацилa, ацетилa, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацилa и ацетиламино, или R3 и R4 вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-6-членный циклоалкил или 3-6-членный гетероцик лил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополни тельными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, метокси и амино.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в ссоединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли, R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазол aи метокси, или R3 и R4 вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют циклопропил, циклобутил, 3-оксациклобутил или 3-азациклобутил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, метокси и амино.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогенa,циано, C1-4 алкилa, С2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, С5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C0-4-S(O)(=N-R7)R9, -C0-4-N=S(O)R9R10, -C0-4-N=SR9R10, -C0-4-P(O)(OH)R12, -C0-4-SF5, -C0-4-O-S(O)2R12, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C1-4 алкилa, С2-4 алкенилa, С2-4 алкинилa, C1-4 галоалкилa, C1-4 дейтероалкилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, С5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, C1-4 алкилa, С2-4 алкенилa, С2-4 алкинилa, С1-4 галоалкилa, С3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, С5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, где R7, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, этилa, изопропилa, винилa, аллилa, этинилa, циклопропилa, циклобутилa, 3-оксациклобутилa, 3-азациклобутилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, -SF5, -S(O)(=NH)CH3, -N=S(O)(CH3)2, -N=S(CH3)2, -C0-4-P(O)(OH)F, -O-S(O)2F, фторсульфонилa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси, метоксиацилa, ацетилa, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацилa, ацетиламино и следующей структуры: , вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси и амино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, цикло пропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси и амино.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли цикл А представляет собой 5-6-членный ароматический цикл или 5-6-членный гетероароматический цикл.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли цикл А выбран из следующих групп:
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (II):
где Z1, Z2 и Z3 каждый представляют собой C(R11);
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, этилa, изопропилa, винилa, аллилa, этинилa, циклопропилa, циклобутилa, 3-оксацикло бутилa, 3-азациклобутилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, -SF5, -S(O)(=NH)CH3, -N=S(O)(CH3)2, -N=S(CH3)2, -C0-4-P(O)(OH)F, -O-S(O)2F, фторсульфонилa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси, метоксиацилa, ацетилa, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацилa, ацетиламино и следующей структуры: , вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместите лями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси и амино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси и амино;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, этилa, изопропилa, винилa, аллилa, этинилa, циклопропилa, циклобутилa, 3-окса циклобутилa, 3-азациклобутилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси, метоксиацилa, ацетилa, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацилa и ацетиламино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, метокси и амино;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, изопропилa, винилa, аллилa, этинилa, циклопропилa, 3-оксацик лобутилa, 3-азациклобутилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси, метоксиацилa, ацетилa, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацилa и ацетиламино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, метокси и амино; и
R1 и R2 соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, этилa, изопропилa, тридейтерометилa, трифторметилa, дифторметилa, цианометилa, аминометилa, циклопропилметилa, метоксиметилa, винилa, этинилa, цик лопропилa, циклобутилa, 3-оксациклобутилa, 3-азациклобутилa, метокси, тридейтеро метокси, дифторметокси и трифторметокси; и
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa и метокси, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, метокси и амино.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (III):
где R6 выбран из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, метил, циано, тридейтерометил, цианометил, аминометил, циклопропилметил, метоксиметил и цикло пропил; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано метилa, этилa, изопропилa, винилa, аллилa, этинилa, циклопропилa, циклобутилa, 3-оксациклобутилa, 3-азациклобутилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, -SF5, -S(O)(=NH)CH3, -N=S(O)(CH3)2, -P(O)(OH)F, -O-S(O)2F, -N=S(CH3)2, фторсульфонилa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси, метоксиацилa, ацетилa, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацилa, ацетиламино и следующей структуры: , вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, диазолa, триазолa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси или амино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метилa, трифторметилa, циклопропилa, фенилa, пиридилa, метансульфонилa, аминосульфонилa, метокси и амино.
R1 и R2 соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IVa), формулой (IVb), формулой (IVc) или формулой (IVd):
Где R1, R2 каждый независимо соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C3-8 циклоалкилa, C3-8 циклоалкилa C1-4 алкилa, 3-8-членного гетероциклилa, С5-8 арилa и 5-8-членного гетероарилa, или R1 и R2 вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-8-членный гетероциклил, причем гетероатом в гетероциклиле выбран из группы, состоящей из N, O, S и/или Si, а вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С1-4 алкилa, С2-4 алкенилa, С2-4 алкинилa, C1-4 галоалкилa, C1-4 дейтероалкилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетеро циклилa, C5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, =O, -S(O)(=N-R7)R9, -N=S(O)R9R10, -N=SR9R10, -P(O)(OH)R12, -SF5, -O-S(O)2R12, -S(O)rR12, -O-R13, -C(O)OR13, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -NR15R16, -C(=NR15)R14, -N(R15)-C(=NR16)R14, -C(O)NR15R16 и -N(R15)-C(O)R14; и
R7, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I), его стереоизомере, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли, R1 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия или метилa; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-4 алкилa, C3-8 циклоалкилa, C3-8 циклоалкилaC1-4 алкилa, 3-8-членного гетероциклилa, С5-8 арилa и 5-8-членного гетероарилa, или R1 и R2 вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-8-членный гетероциклил, причем гетероатом в гетероциклиле выбран из группы, состоящей из N, O, S и/или Si, а вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, С1-4 алкилa, С2-4 алкенилa, С2-4 алкинилa, C1-4 галоалкилa, C1-4 дейтероалкилa, C3-8 циклоалкилa, 3-8-членного гетероциклилa, С5-8 арилa, 5-8-членного гетероарилa, =O, -S(O)(=N-R7)R9, -N=S(O)R9R10, -N=SR9R10, -P(O)(OH)R12, -SF5, -O-S(O)2R12, -S(O)rR12, -O-R13, -C(O)OR13, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -NR15R16, -C(=NR15)R14, -N(R15)-C(=NR16)R14, -C(O)NR15R16 и -N(R15)-C(O)R14;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-4 алкилa, С2-4 алкенилa, С3-6 циклоалкилa, 3-6-членного гетероциклилa, фенилa, 5-8-членного гетероарилa, метансульфонилa и ацетилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, гидрокси, метилa, этилa, трифторметилa, дифторметилa, тридейтерометилa, дидейтерометилa, циклопропилa, фенилa, диазолa, триазолa, метокси, этокси, карбоксилa, метоксикарбонилa, этоксикарбонилa, ацетилa, ацетокси, амино и диметиламино;
R9 и R10 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C3-6 циклоалкилa, 3-6-членного гетероциклилa, фенилa и 5-8-членного гетероарилa, или R9, и R10, вместе с атомом серы, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-6-членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, гидрокси, метилa, этилa, трифторметилa, дифторметилa, тридейтерометилa, дидейтерометилa, циклопропилa, фенил, диазолa, триазолa, метокси, этокси, карбоксилa, метоксикарбонилa, этоксикарбонилa, ацетилa, ацетокси, амино и диметиламино;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, галогенa, C1-4 алкилa, C3-6 циклоалкилa, 3-6-членного гетероциклилa, фенилa, 5-8-членного гетероарилa и -NR15R16, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, гидрокси, карбонилa, C1-4 алкилa, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкилa, C3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклилa, фенилa, 5-8-членного гетероарилa, амино и диметиламино;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C3-6 циклоалкилa, 3-6-членного гетероциклилa, фенилa и 5-8 членного гетероарилa, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, карбонилa, циано, C1-4 алкилa, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкилa, C3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклилa, 3-6-членного гетероциклилокси, фенилa, фенокси, 5-8-членного гетероарилa, 5-8-членного гетероарилокси и -NR15R16;
каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C1-4 алкилa, C1-4 алкокси, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C3-6 циклоалкилa, C3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклилa, 3-6-членного гетероциклилокси, фенилa, фенокси, 5-8-членного гетероарилa, 5-8-членного гетероарилокси и -NR15R16, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, циано, C1-4 алкилa, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкилa, C3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклилa, 3-6-членного гетероциклилокси, фенилa, фенокси, 5-8-членного гетероарилa, 5-8-членного гетероциклилa и -NR15R16;
каждый R15 и R16 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C1-4 алкокси, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C3-6 циклоалкилa, 3-6-членного гетероциклилa, фенилa, 5-8-членного гетероарилa, сульфинилa, сульфонилa, метансульфонилa, изопропилсульфонилa, циклопропилсульфонилa, п-толуолсульфонилa, аминосульфонилa, диметиламиносульфонилa, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C1-4 алканоилa; вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C1-4 галоалкилa, C1-4 дейтероaлкилa, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкилa, C3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклилa, 3-6-членного гетероциклилокси, фенилa, фенокси, 5-8-членного гетероарилa, 5-8-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино или C1-4 алканоил; или,
R15 и R16 вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 4-6-членный гетероциклил или 4-6-членный гетероарил, а вышеуказанные группы опционально дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, гидрокси, C1-4 алкилa, C2-4 алкенилa, C2-4 алкинилa, C1-4 галоалкилa, C1-4 дейтероалкилa, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкилa, C3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклилa, 3-6-членного гетероциклилокси, фенилa, фенокси, 5-8-членного гетероарилa, 5-8-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C1-4 алканоилa; и
r выбирается независимо из 0, 1 или 2.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль включает, помимо прочего, следующие соединения:
Вторым аспектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, включающий следующие стадии:
Где цикл A, Z1, Z2, Z3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и m соответствуют таковым в соединении формулы (I).
Третьим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Четвертым аспектом настоящего изобретения является применение вышеупомянутого соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, или вышеупомянутой фармацевтической композиции для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения заболеваний, которые опосредуются PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, заболевание, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, представляет собой злокачественное новообразование или опухоль, иммунное заболевание или расстройство, контагиозное заболевание, инфекционное заболевание и метаболическое заболевание.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, инфекционное заболевание представляет собой бактериальное инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание или грибковое инфекционное заболевание.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, вышеупомянутое злокачественное новообразование или опухоль выбраны из следующего: лимфома (в том числе, помимо прочего лимфоцитарная лимфома, первичная лимфома центральной нервной системы, Т-клеточная лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома из клеток центра фолликула, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома или первичная В-крупноклеточная лимфома средостения), саркома (в том числе, помимо прочего, саркома Капоши, фибросаркома, липосаркома, хондросаркома, остеосаркома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, саркома мягких тканей, ангиосаркома или лимфангиосаркома), меланома, глиобластома, синовиома, менингиома, новообразование желчевыводящих путей, опухоль вилочковой железы, неврома, семинома, нефробластома, плеоморфная аденома, гепатоцеллюлярная папиллома, аденома почечных канальцев, цистаденома, папиллома, аденома, лейомиома, рабдомиома, гемангиома, лимфангиома, остеома, хондрома, липома, фиброма, опухоль центральной нервной системы, рахиофима, глиома ствола мозга, аденома гипофиза, множественная миелома, опухоль яичников, миелодиспластический синдром или мезотелиома, рак простаты, рецидивирующий рак простаты или рак простаты, приобретший резистентность к существующим лекарственным средствам, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак анального канала, рак яичек, рак уретры, рак полового члена, рак мочевого пузыря, рак мочеточника, рак матки, рак яичников, рак фаллопиевых труб, рак эндометрия, рак шейки матки, рак влагалища, рак вульвы, рак надпочечников, клеточная карцинома Меркеля, эмбриональная карцинома, хронический или острый лейкоз (включая, помимо прочего, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз и хронический лимфобластный лейкоз), рак бронхов, рак пищевода, рак носоглотки, печеночнокле точный рак, почечноклеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, базальноклеточный рак, рак легкого, рак молочной железы, аденокарцинома, папиллярная карцинома, цистаденокарцинома, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, рак прямой кишки, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак головы и шеи, рак желудка и кишечника, злокачественное новообразование костей, рак кожи, рак тонкой кишки, злокачественное новообразование эндокринной системы, рак почечной лоханки, эпидермоидная карцинома, карцинома брюшной стенки, почечно-клеточный рак, переходноклеточный рак, или хориокарцинома, или метастатическая опухоль, особенно метастатическая опухоль, экспрессирующая PD-L1.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, вышеупомянутые иммунное заболевание и расстройство выбраны из следующего: ревматоидный артрит, почечная недостаточность, красная волчанка, бронхиальная астма, псориаз, язвенный колит, панкреатит, аллергия, фиброз, анемия, фибромиалгия, болезнь Альцгеймера, застойная сердечная недостаточность, инсульт, аортальный стеноз клапана, атеросклероз, остеопороз, болезнь Паркинсона, инфекция, болезнь Крона, язвенный колит, аллергический контактный дерматит и экзема, системный склероз или рассеянный склероз.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, вышеупомянутое контагиозное заболевание или инфекционное заболевание выбраны из следующего: сепсис, инфекционное поражение печени, ВИЧ, гепатит А, гепатит В, гепатит С, гепатит D, вирус герпеса, вирус папилломы или грипп.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, вышеупомянутое метаболическое заболевание выбрано из следующего: сахарный диабет, диабетический кетоацидоз, гипергликемический гиперосмолярный синдром, гипогликемия, подагра, истощение, дефицит витамина А, цинга, дефицит витамина D и остеопороз.
Пятым аспектом настоящего изобретения является вышеупомянутое соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, или вышеупомянутая фармацевтическая композиция, используемые в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения злокачественного новообразования или опухоли, иммунного заболевания или расстройства, контагиозного заболевания, инфекционного заболевания или метаболического заболевания, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем.
Шестым аспектом настоящего изобретения является метод профилактики и/или лечения злокачественного новообразования или опухоли, иммунного заболевания или расстройства, контагиозного заболевания, инфекционного заболевания или метаболического заболевания, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, включающий введение пациенту соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли или вышеупомянутой фармацевтической композиции.
Седьмым аспектом настоящего изобретения является метод усиления, стимуляции, регуляции и/или увеличения иммунного ответа, опосредованного PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение пациенту вышеупомянутого соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли или вышеупомянутой фармацевтической композиции.
Восьмым аспектом настоящего изобретения является метод подавления роста, пролиферации или метастазирования опухолевых клеток, включающий введение пациенту вышеупомянутого соединения формулы (I), его стереоизомера, препарата-предшественника или фармацевтически приемлемой соли или вышеупомянутой фармацевтической композиции.
Девятым аспектом настоящего изобретения является метод лечения контагиозного заболевания, инфекционного заболевания, метаболического заболевания или расстройства, опосредованного PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, включающий введение пациенту соединения формулы (I), стереоизомера, пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли или вышеупомянутой фармацевтической композиции.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В результате всестороннего и глубокого исследования авторы настоящего изобретения впервые разработали целый ряд соединений с общей формулой (I), для которых в целом характерна симметрия, но которые имеют определенные структурные различия, в частности некоторые соединения имеют полностью симметричную структуру, в то время как другие являются производными биарила и предназначены для подавления взаимодействия между PD-1 и PD-L1. Обладая выраженной способностью подавлять взаимодействие между PD-1 и PD-L1, соединения по настоящему изобретению могут найти широкое применение для получения лекарственных средств, предназначенных для профилактики и/или лечения злокачественного новообразования или опухоли, иммунного заболевания или расстройства, контагиозного заболевания, инфекционного заболевания или метаболического заболевания, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, и, как ожидается, на их основе будут разработаны ингибиторы PD-1/PD-L1 нового поколения. Настоящее изобретение осуществлено на этой основе.
Подробное описание: Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения.
«Алкил» относится к линейным или разветвленным насыщенным алифатическим алкильным группам, например «C1-10 алкил» означает линейный алкил или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, который включает, помимо прочего, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4- диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил или его различные разветвленные изомеры и т. д.
Алкил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14.
«Циклоалкил» или «карбоцикл» относятся к моноциклическим или полициклическим углеводородным заместителям, которые являются насыщенными или частично ненасыщенными, например «C3-10 циклоалкил» означает циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, который может быть моноциклическим циклоалкилом и полициклическим циклоалкилом, где
моноциклический циклоалкил включает, помимо прочего, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и т. д.
Полициклический циклоалкил включает спироциклоалкил, конденсированный цик лоалкил и мостиковый циклоалкил. «Спироциклоалкил» относится к полициклической группе, в которой атом углерода (называемый спироатомом) является общим для моноциклических колец, причем эти кольца могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В соответствии с числом спироатомов, общих для колец, спироциклоалкил может быть моноспироциклоалкилом, биспироциклоалкилом или полиспироциклоалкилом, включая, помимо прочего:
«Конденсированный циклоалкил» относится к полностью углеродной полициклической группе, в которой каждое кольцо имеет пару соседних атомов углерода с другими кольцами в системе, причем одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В зависимости от количества образованных колец конденсированный циклоакил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, включая, помимо прочего:
«Мостиковый циклоалкил» относится к полностью углеродной полициклической группе, в которой любые два кольца имеют два атома углерода, которые не связаны непосредственно друг с другом, причем эти кольца могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В зависимости от количества образованных колец мостиковый циклоалкил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, включая, помимо прочего:
Циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или гетероциклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой циклоалкил, который включает, помимо прочего, инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и т. д.
Циклоалкил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14.
«Гетероциклил» или «гетероциклическое кольцо» относятся к моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю, который является насыщенным или частично ненасыщенным, где один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода, кремния или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), исключая части кольца -O-O-, -O-S- или -S-S-, а остальные атомы кольца являются атомами углерода. Например, «4-10-членный гетероциклил» относится к циклической группе, содержащей от 4 до 10 атомов кольца, а «3-6-членный гетероциклил» означает циклическую группу, содержащую от 3 до 6 атомов кольца.
Моноциклический гетероциклил включает, помимо прочего, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и т. д.
Полициклический гетероциклил включает спирогетероциклил, конденсированный гетероциклил и мостиковый гетероциклил. «Спирогетероциклил» относится к полициклической гетероциклильной группе, в которой атом (называемый спироатомом) является общим для моноциклических колец, где один или несколько кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), а остальные атомы кольца являются атомами углерода. Эти кольца могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В соответствии с количеством спироатомов, общих для колец, спирогетероциклил может быть моноспирогетероциклилом, биспирогетероциклилом или полиспирогетероциклилом. Спирогетероциклил включает, помимо прочего:
«Конденсированный гетероциклил» относится к полициклическому гетероциклилу, в котором каждое кольцо имеет общую пару соседних атомов с другими кольцами в системе, причем одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одного из них нет полностью сопряженной π-электронной системы, в которой один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. В зависимости от количества образованных колец конденсированный гетероциклил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, включая, помимо прочего:
«Мостиковый гетероциклил» относится к полициклическому гетероциклилу, в котором любые два кольца имеют два атома углерода, которые не связаны непосредственно друг с другом, причем эти кольца могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы, где один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. В зависимости от количества образованных колец связанный гетероциклил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, включая, помимо прочего:
Гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероциклилa, включая, помимо прочего:
Гетероциклилa может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14.
«Арил» или «ароматическое кольцо» означает полностью углеродную моноциклическую группу или конденсированную полициклическую группу (т. е. кольца, которые имеют пару соседних атомов углерода) группу и полициклическую группу, имеющую сопряженную π-электронную систему (то есть кольца с соседними парами атомов углерода), например «C5-10 арил» означает полностью углеродную арильную группу, содержащую от 5 до 10 атомов углерода, и «5-10-членный арил» означает полностью углеродную арильную группу, содержащую от 5 до 10 атомов углерода, включая, помимо прочего, фенил и нафтил. Арильное кольцо может быть конденсировано с гетероарильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой арильное кольцо, включая, помимо прочего:
Арил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14.
«Гетероарил» относится к гетероароматической системе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, и гетероатомы включают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), например 5-10-членный гетероарил означает гетероароматическую систему, содержащую от 5 до 10 атомов кольца, а 5-8-членного гетероарила означает гетероароматическую систему, содержащую от 5 до 8 атомов кольца, включая, помимо прочего, фурил, тиофенил, пиридил, пирролил, N-алкилпирролил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, тетразолил и т. д. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представ ляет собой гетероарильное кольцо, включая, помимо прочего:
Гетероарил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероaлкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14.
«Алкенил» относится к алкилу, определенному выше, содержащему не менее двух атомов углерода и не менее одной двойной связи углерод-углерод, например «C2-10 алкенил» означает линейный или разветвленный алкенил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. Алкенил включает, помимо прочего, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2-или 3-бутенил и т. д.
Алкенил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14.
«Алкинил» относится к алкилу, определенному выше, содержащему не менее двух атомов углерода и не менее одной тройной связи углерод-углерод, например «C2-10 алкинил» означает линейный или разветвленный алкинил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. Алкинил включает, помимо прочего, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2-или 3-бутинил и т. д.
Алкинил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14.
«Алкокси» относится к -O-(алкилу), где алкил соответствует вышеприведенному определению, например «C1-10 алкокси» означает алкоксирадикалa, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, включая, помимо прочего, метокси-, этокси-, пропокси-, бутоксира дикал и т. д.
Алкокси может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14.
«Циклоалкилокси» относится к -O-циклоалкилу, где циклоалкил соответствует вышеприведенному определению, например «С3-10 циклоалкилокси» означает циклоал килоксирадикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, включая, помимо прочего, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т. д.
Циклоалкилокси может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C3-10 циклоалкил, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14.
«Гетероциклилокси» относится к -O-гетероциклилу, где гетероциклил соответствует вышеприведенному определению, например «С3-10 гетероциклил » означает гетероциклилоксигруппу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, включая, помимо прочего, азациклобутилокси, оксациклобутилокси, азациклопентилокси, азот, оксацилогексилокси и т. д.
Гетероциклилокси может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из дейтерия, галогенa, циано, нитро, азидо, C1-10 алкилa, C2-10 алкенилa, C2-10 алкинилa, C1-10 галоалкилa, C1-10 дейтероалкилa, C3-10 циклоалкилa, 3-10-членного гетероциклилa, C5-10 арилa, 5-10-членного гетероарилa, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R13, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14.
«C1-10 алканоилa» относится к одновалентной атомной группе, которая получается после удаления гидрокси из C1-10 алкильной кислоты, и также обычно обозначается как «C0-9-C(O)-», например «C1-C(O)-» относится к ацетилу; «C2-C(O)-» «относится к пропионилу; и «C3-C(O)-» относится к бутирилу или изобутирилу.
«-C0-8-S(O)rR12» означает, что атом серы в -S(O)rR12 присоединен к C0-8 алкилу, где C0 алкил относится к связи, а C1 -8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-O-R13» означает, что атом кислорода в -OR13 присоединен к C0-8 алкилу, где C0 алкилa относится к связи, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-C(O)OR13» означает, что карбонил в -C(O)OR13 присоединен к C0-8 алкилу, где C0 алкилa относится к связи, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-C(O)OR14» означает, что карбонил в -C(O)R14 присоединен к C0-8 алкилу, где C0 алкилa относится к связи, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-O-C(O)R14» означает, что атом кислорода в -O-C(O)R14 присоединен к C0-8 алкилу, где C0 алкилa относится к связи, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-NR15R16» означает, что атом азота в -NR15R16 присоединен к C0-8 алкилу, где C0 алкилa относится к связи, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-NR15R14» означает, что атом азота в -NR15R14 присоединен к C0-8 алкилу, где C0 алкилa относится к связи, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14» означает, что атом азота в -N(R15)-C(=NR16)R14 присоединен к C0-8 алкилу, где C0 алкилa относится к связи, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-C(O)NR15R16» означает, что карбонил в -C(O)NR15R16 присоединен к C0-8 алкилу, где C0 алкилa относится к связи, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«-C0-8-N(R15)-C(O)R14» означает, что атом азота в -N(R15)-C(O)R14 присоединен к C0-8 алкилу, где C0 алкилa относится к связи, а C1-8 алкилa соответствует вышеприведенному определению.
«C1-10 галоалкилa» относится к алкилу, содержащему от 1 до 10 атомов углерода, в котором алкильные атомы водорода опционально замещены атомом фтора, хлора, брома или йода, включая, помимо прочего, дифторметилa, дихлорметилa, дибромметилa, трифторметилa, трихлорметилa, трибромметилa и т. д.
«C1-10 галоалкокси» относится к алкоксирадикалу, содержащему от 1 до 10 атомов углерода, в котором алкильные атомы водорода опционально замещены атомом фтора, хлора, брома или йода, включая, помимо прочего, дифторметокси-, дихлорметокси-, дибромметокси-, трифторметокси-, трихлорметокси-, трибромометоксирадикал и т. д.
«C1-10 дейтероалкилa» относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, в которой алкильные атомы водорода опционально замещены атомом дейтерия, включая, помимо прочего, монодейтерометилa, дидейтерометилa, тридейтерометилa и т. д.
«Галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
«ДХМ» означает дихлорметан, «ПЭ» означает петролейный эфир, «ЭтАц»/«ЭА» означает этилацетат, «МеОН» означает метанол, «ДМФ» обозначает N,N-диметилформамид, «ТГФ» означает тетрагидрофуран, «ДИПЭА» означает N,N-диизопропилэтиламин, «ДМП» означает Периодинан Десса-Мартина с химическим названием (1,1,1-триацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1H)-он, «ГАТУ» означает 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетрамитилурониум гексафторфосфат, «LiAlH4» означает алюмогидрид лития, «NaBH4» означает боргидрид натрия, «К2СО3» означает карбонат калия, «Na2CO3» означает карбонат натрия, «NaHCO3» означает бикарбонат натрия, «NaOH» означает гидроксид натрия, «АК» означает ацетат калия, «K3PO4» означает фосфат калия, «УкКс» означает уксусную кислоту, «CaCl2» означает хлорид кальция, «NBS» обозначает N-бромсукцинимид, «PhI(OAc)2» означает иодбензолдиацетат, «Ni Ренея» означает никель Ренея, «NaIO4» означает периодат натрия, «KMnO4» означает перманганат калия, «NaBH3CN» означает цианоборгидрид натрия, «Pd(dppf)Cl2» означает [1,1'-бис(бифенилфосфин)ферроцен]палладий дихлорид дихлорметан, и «SPhos-Pd-G2» означает хлор(2-дициклогексилфосфино-2', 6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II).
Термин «опциональный» или «опционально» означает, что описанное далее событие или обстоятельство может происходить, но не обязательно произойдет, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит или не происходит. Например, «гетероциклильная группа, опционально замещенная алкилом» означает, что алкил может, но не обязательно, присутствовать, и что описание включает случаи, когда гетероциклильная группа замещена или не замещена алкилом.
Термин «замещенный» означает, что один или несколько атомов водорода в группе независимо замещены соответствующим числом заместителей. Само собой разумеется, что заместитель находится только в своем возможном химическом положении, и специалисты в данной области смогут определить (экспериментально или на основе теории) возможную или невозможную замену без приложения чрезмерных усилий. Например, возможна нестабильность в случае, если аминогруппа или гидроксигруппа, имеющие свободный водород, связаны с атомом углерода, имеющим ненасыщенную связь (например, олефин).
«Фармацевтическая композиция» относится к смеси, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или его физиологически/ фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, а также другим химическим компонентам, например физиологически/фармацевтически приемлемым носителям и вспомогательным веществам. Цель этой фармацевтической композиции состоит в том, чтобы облегчать введение препарата в организм, улучшая всасывание действующего вещества и тем самым способствуя проявлению его биологической активности.
Далее представлено подробное объяснение настоящего изобретения со ссылкой на варианты его осуществления, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения; при этом настоящее изобретение не ограничивается представленными вариантами.
Структура соединения по настоящему изобретению определяется с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или жидкостной хроматографии в комбинации с масс-спектрометрией (ЖХ-МС). Химические сдвиги ЯМР-спектров (δ) приведены в частях на миллион (ppm). Определение по ЯМР-спектру проводят с использованием установки ядерного магнитного резонанса Bruker AVANCE-400 или AVANCE-500 с гексадейтеродиметилсульфоксидом (ДМСО-d 6 ), тетрадейтерометанолом (CD3OD), оксидом дейтерия (D2O) и дейтерированным хлороформом (CDCl3) в качестве растворителей и тетраметилсиланом (ТМС) в качестве внутреннего стандарта.
Определение с помощью ЖХ-МС проводят с использованием масс-спектрометра Agilent 6120. Определение с помощью ВЭЖХ проводят с использованием жидкостного хроматографа высокого давления Agilent 1200 DAD (хроматографическая колонка Sunfire C18 150 × 4,6 мм) и жидкостного хроматографа высокого давления Waters 2695-2996 (хроматографическая колонка Gimini C18 150 × 4,6 мм).
В качестве пластины для тонкослойной хроматографии (ТСХ) используется пластина с силикагелем Yantai Yellow Sea HSGF254 или Qingdao GF254. В спецификации для ТСХ установлено значение 0,15-0,20 мм, а в спецификации для тонкослойной хроматографии для разделения продуктов установлено значение 0,4-0,5 мм. В качестве носителя для колоночной хроматографии обычно используют силикагель Yantai Yellow Sea с размером частиц 200-300 меш.
Исходные материалы в примерах осуществления настоящего изобретения известны и имеются в продаже или могут быть синтезированы методами, известными в данной области техники или в соответствии с ними.
Если не указано иное, то все реакции по настоящему изобретению проводят в атмосфере сухого азота или аргона с непрерывным перемешиванием на магнитной мешалке, где растворитель представляет собой сухой растворитель, а температура реакции указана в градусах Цельсия (°C).
Получение промежуточных веществ
1. Получение
N,N
'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(5-формилпиколинамида)
Стадия 1: Синтез 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина
3-бром-2-метиланилин (2,0 г, 10,75 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (4,097 г, 16,13 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл), а затем добавляли ацетат калия (3,161 г, 32,26 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (0,786 г, 1,08 ммоль). Для создания защитной атмосферы замещали воздух азотом. Раствор нагревали до 80 °C и проводили реакцию в течение 16 ч до ее завершения. Реакционный раствор использовали в полученном виде на следующей стадии без дальнейшей очистки. Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 234 [M+H]+.
Стадия 2: Синтез 2,2'-диметил[1,1'-бифенил]-3,3'-диамина
В вышеуказанный реакционный раствор добавляли 3-бром-2-метиланилин (1,667 г, 8,96 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (8 мл). Затем добавляли K2CO3 (3,71 г, 26,89 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (0,655 г, 0,90 ммоль), после чего для создания защитной атмосферы замещали воздух азотом. Раствор нагревали до 95 °С и проводили реакцию в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт разделяли быстрой колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ/ЭА 2:1) с получением 2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диамина (1,8 г, выход: 95 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 213 [M+H]+.
Стадия 3: Синтез диметил 6,6'-(((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(азандиил))
бис
(карбонил))диникотината
2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диамин (2,0 г, 9,42 ммоль) и 5-(метоксикарбонил) пиколиновую кислоту (4,268 г,23,55 ммоль) растворяли в ДМФ (20 мл), а затем добавляли ДИПЭА (6,076 г, 47,10 ммоль) и ГАТУ (10,74 г, 28,26 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали, и отфильтрованный осадок высушивали с получением диметил-6,6'-(((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(азандиил)) бис(карбонил))диникотината (1,0 г, выход: 20%). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 539 [M+H]+.
Стадия 4: Синтез
N,N
'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(5-(гидроксиметил)пиколинамида)
Диметил-6,6'-((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(азандиил)бис(карбонил))диникотинат (1,0 г, 1,86 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), и порциями добавляли LiAlH4 (0,353 г, 9,28 ммоль). После добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции для ее полной остановки добавляли декагидрат сульфата натрия. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью быстрой колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА 1:1) с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-(гидроксиметил)пиколинамида) (0,35 г, выход: 42 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 483 [M+H]+.
Стадия 5: Синтез
N,N
'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(5-формилпиколинамида)
N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-(гидроксиметил)пиколинамид) (350 мг, 0,73 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл), а затем добавляли NaHCO3 (366 мг, 4,35 ммоль) и ДМП (769 мг, 1,81 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционные раствор фильтровали, а фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью быстрой колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА 1:1) с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-формилпиколинамида) (280 мг, выход: 81 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 479 [M+H]+.
2. Получение
N,N
'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(5-формил-4-метилпиколинамида)
Стадия 1: Синтез
N,N
'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(5-бром-4-метилпиколинамида)
2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диамин (491 мг, 2,32 ммоль) растворяли в ДМФ (15 мл), затем добавляли 5-бром-4-метилпиколиновую кислоту (1000 мг, 4,63 ммоль), ДИПЭА (1492 мг, 11,56 ммоль) и ГАТУ (2637 мг, 6,94 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали, отфильтрованный осадок промывали этилацетатом, а затем высушивали с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-бром-4-метилпико линамида) (366 мг, выход: 26 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 609 [M+H]+.
Стадия 2: Синтез
N,N
'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(4-метокси-5-винилпиколинамида)
N,N'-(2,2’-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-бром-4-метилпиколинамид) (336 мг, 0,60 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (10 мл) и воды (2 мл), затем добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (927 мг, 6,02 ммоль), Na2CO3 (191 мг, 1,81 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (44 мг, 0,06 ммоль) и для создания защитной атмосферы замещали воздух азотом. Раствор нагревали до 95 °С и проводили реакцию в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА 2:1) с получением N,N'-(2,2'-диметил- [1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4-метил-5-винилпиколинамида) (260 мг, выход: 86 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 503 [M+H]+.
Стадия 3: Синтез
N,N
'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(5-формил-4-метилпиколинамида)
N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4-метил-5-винилпиколинамид) (310 мг, 0,62 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (10 мл) и воды (3 мл), затем добавляли периодат натрия (396 мг, 1,85 ммоль) и дигидрат осмата калия (23 мг, 0,062 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температура в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли водой и три раза экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали, и неочищенный продукт разделяли с помощью быстрой колоночной хроматографии на силикагеле с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-формил-4-метилпиколинамида) (46 мг, выход: 15 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 507 [M+H]+.
3. Получение
N,N
'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(5-формил-4-метоксипиколинамида)
Стадия 1: Синтез метил 4-метоксипиколината
4-хлорпиколиновую кислоту (100 г, 0,64 моль) добавляли в метанол (500 мл), затем добавляли концентрированную серную кислоту (4 мл), и реакционный раствор нагревали до 80 °C, после чего перемешивали в течение 60 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия. Полученную органическую фазу фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюент: петролейный эфир: этилацетат] с получением метил-4-метоксипиколината (55,6 г, выход: 52 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 168 [M+H]+.
Стадия 2: Синтез метил 5-бром-4-метоксипиколината
Метил-4-метоксипиколинат (20 г, 0,12 моль) добавляли в концентрированную серную кислоту (150 мл), затем добавляли NBS (38,3 г, 0,22 моль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции последовательно добавляли воду, водный раствор бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную органическую фазу фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением метил 5-бром-4-метоксипиколината (22,5 г, выход: 77 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 246/248 [M+H]+.
Стадия 3: Синтез 5-бром-4-метоксипиколиновой кислоты
Метил-5-бром-4-метоксипиколинат (22,5 г, 91,4 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (80 мл), метанола (80 мл) и воды (32 мл), затем добавляли NaOH (9,1 г, 0,23 моль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали, нейтрализовали раствором 1N HCl, а затем экстрагировали смесью растворителей, состоящей из дихлорметана и метанола (12:1). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную органическую фазу фильтровали и концентрировали с получением 5-бром-4-метоксипиколиновой кислоты (19,1 г, выход: 90 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 232,2/234,2 [M+H]+.
Стадия 4: Синтез
N,N
'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(5-бром-4-метоксипиколинамид)
2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диамин (1,73 г, 8,2 ммоль) и 5-бром-4-метоксипиколиновую кислоту (3,98 г, 17,2 ммоль) растворяли в ДМФ (30 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,27 г, 40,7 ммоль) и 2-(азолбензотринитроген 7-оксид)-N,N,N',N'-N'-тетраметилмочевинагексафторинфосфорную кислоту (9,30 г,24,5 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции твердое вещество, выпавшее из раствора, собирали путем фильтрации, а отфильтрованный осадок промывали этилацетатом и сушили с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-бром-4-метоксипиколинамида) (4,35 г, выход: 83 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 641,2 [M+H]+.
Стадия 5: Синтез
N,N
'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(4-метокси-5-винилпиколинамида)
N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-бром-4-метоксипиколинамид) (4,35 г, 6,8 ммоль) добавляли в смесь 1,4-диоксана (50 мл) и воды (10 мл), затем последовательно добавляли карбонат калия (2,82 г,20,4 ммоль), винилтрифторборат калия (9,1 г, 68,0 ммоль) и [1,1'-бис(бифенилфосфино)ферроцен]палладий дихлорид (500 мг, 0,68 ммоль). В атмосфере азота реакционный раствор нагревали до 100 °C и перемешивали в течение 5 ч. После завершения реакции последовательно добавляли воду и этилацетат для экстракции реакционного раствора. Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную органическую фазу фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюент: дихлорметан : метанол] с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4-метокси-5-винилпиколинамида) (3,63 г, выход: 100 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 535,4 [M+H]+.
Стадия 6: Синтез
N,N
'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(5-формил-4-метоксипиколинамида)
N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4-метокси-5-винилпиколинамид) (3,63 г, 6,8 ммоль) добавляли в смесь 1,4-диоксана (60 мл) и воды (18 мл), затем последовательно добавляли периодат натрия (8,71 г, 40,7 ммоль) и дигидрат осмата калия (500 мг, 1,36 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После завершения реакции добавляли воду и дихлорметан для экстракции реакционного раствора, а органические фазы объединяли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Полученную органическую фазу фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле [элюент: петролейный эфир : этилацетат] с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис (5-формил-4-метоксипиколинамида) (1,51 г, выход: 41 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 539,2 [M+H]+.
4. Получение
N,N
'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(4-циклопропил-5-формилпиколинамида)
Стадия 1: Синтез этил-4-хлор-6-винилникотината
Этил 4,6-дихлорникотинат (10 г, 45,45 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3, 2-диоксаборолан (7,7 г, 50 ммоль), ацетат палладия (0,51 г, 2,27 ммоль), трифенилфосфин (1,19 г, 4,55 ммоль) и карбонат калия (12,54 г, 90,9 ммоль) растворяли в смеси растворителей, состоящей из ацетонитрила и этанола (300 мл, 2:1). Для создания защитной атмосферы замещали воздух азотом. Реакционный раствор нагревали до 40 °C, а затем перемешивали в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, отфильтрованный осадок промывали этилацетатом, и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 10/1) с получением этил-4-хлор-6-винилникотината (8,64 г, выход: 90 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 212 [M+H]+.
Стадия 2: Синтез этил-4-циклопропил-6-винилникотината
Этил 4-хлор-6-винилникотинат (5,0 г, 23,7 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (6,1 г, 71,1 ммоль), SPhos-Pd-G2 (0,85 г, 1,185 ммоль) и K3PO4 (10 г, 47,4 ммоль) растворяли в толуоле (100 мл), и для создания защитной атмосферы замещали воздух азотом. Реакционный раствор нагревали до 110 °C, а затем перемешивали в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 10/1) с получением этил 4-циклопропил-6-винилникотината (2,5 г, выход: 48 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 218 [M+H]+.
Стадия 3: Синтез 4-циклопропил-5-(этоксикарбонил)пиколиновой кислоты
Этил 4-циклопропил-6-винилникотинат (2,5 г, 11,52 ммоль) растворяли в смеси растворителей, состоящей из ацетона и воды (60 мл/30 мл), добавляли KMnO4 (5,46 г,34,56 ммоль), реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, и с помощью ЖХМС контролировали завершение реакции. Реакционный раствор фильтровали, а отфильтрованный осадок промывали соответствующим количеством ацетона. Фильтрат концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4-циклопропил-5-(этоксикарбонил) пиколиновой кислоты (1,86 г, выход: 69 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 256 [M+H]+.
Стадия 4: Синтез диэтил 6,6'-(((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(азандиил))
бис
(карбонил))
бис
(4-циклопропилникотината)
4-циклопропил-5-(этоксикарбонил)пиколиновую кислоту (1,86 г, 7,91 ммоль) и 2,2’-диметил-[1,1’-бифенил]-3,3’-диамин (0,84 г,3,96 ммоль) растворяли в ТГФ (150 мл), после тщательного перемешивания смеси добавляли ГАТУ (4,51 г, 11,87 ммоль) и ДИПЭА (1,53 г, 11,87 ммоль), и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции силикагель смешивали непосредственно с образцом, и смесь разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 5/1) с получением диэтила-6,6'-(((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3, 3'-диил)бис(азандиил))бис(карбонил))бис(4-циклопропилникотината) (2,1 г, выход: 75 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 324 [1/2M+H]+; 647 [M+H]+.
Стадия 5: Синтез
N,N
'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(4-циклопропил-5-(гидроксиметил)пиколинамида)
Диэтил 6,6'-(((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(азандиил))бис(карбонил)) бис(4-циклопропилникотинат) (1,0 г, 1,55 ммоль) растворяли в смеси растворителей, состоящей из этанола и тетрагидрофурана (25 мл/50 мл), а затем добавляли безводный CaCl2 (1,0 г, 9,30 ммоль). Раствор перемешивали в течение 5 мин, а затем добавляли NaBH4 (0,35 г, 9,30 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4-6 ч до завершения реакции. Для остановки реакции добавляли уксусную кислоту, реакционный раствор перемешивали в течение 0,5 ч, фильтровали и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1, 1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4-циклопропил-5-(гидроксиметил)пиколинамида) (1,2 г), который в таком виде использовали на следующей стадии. Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 282 [1/2M+H]+; 563 [(M+H]+.
Стадия 6: Синтез
N,N
'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(4-циклопропил-5-формилпиколинамида)
N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4-циклопропил-5-(гидроксиметил) пиколинамид) (1,2 г, 1,55 ммоль) растворяли в смеси дихлорметана и тетрагидрофурана, а затем добавляли Периодинан Десс-Мартина (1,97 г, 4,65 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли водный раствор насыщенного бикарбоната натрия (100 мл), затем экстрагировали дихлорметаном, и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Полученную органическую фазу фильтровали, концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5%-ный МеОН/ДХМ) с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3, 3-диил)бис(4-циклопропил-5-формилпиколинамида) (1,1 г, выход на двух стадиях: количественный). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 280 [1/2M+H]+; 559 [M+H]+.
5. Получение ((2-аминоэтил)имино) диметил-λ
6
-сульфанона
Стадия 1: Синтез иминодиметил-λ
6
-сульфанона
Диметилсульфоксид (1,0 г, 12,8 ммоль) добавляли в метанол (50 мл), а затем добавляли PhI(OAc)2 (12,4 г,38,4 ммоль) и карбамат аммония (4,0 г, 51,2 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол) с получением иминодиметил-λ 6 -сульфанона (1,01 г, выход: 85 %).
Стадия 2: Синтез 2-((диметил (оксо)-λ
6
-сульфонилилиден)амино)ацетонитрила
Иминодиметил-λ 6 -сульфанон (374 мг, 4,02 ммоль) растворяли в ацетонитриле (15 мл), затем добавляли бромацетонитрил (576 мг, 4,82 ммоль) и NaHCO3 (506 мг, 6,0 ммоль), нагревали раствор до 88 °C, а затем проводили реакцию в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол) с получением 2-((диметил(оксо)-λ 6 -сульфонилилиден)амино)ацетонитрил (212 мг, выход: 40 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 133 [M+H]+; 265 [2M+H]+.
Стадия 3: Синтез ((2-аминоэтил)имино)диметил-λ
6
-сульфанона
2-((диметил(оксо)-λ 6 -сульфанилиден)амино)ацетонитрил (257 мг, 1,94 ммоль) растворяли в 2 М растворе аммиака в метаноле (15 мл), добавляли никель Ренея (20 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода. После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением ((2-аминоэтил)имино)диметил-λ6-сульфанона (267 мг, выход: 100 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 137,2 [M+H]+.
6. Получение 1-((2-аминоэтил)имино)тетрагидро-1
H
-1λ
6
-тиофен-1-оксида
Стадия 1: Синтез 1- иминотетрагидро-Н -1λ6 -тиофен-1-оксида
Тетрагидротиофен-1-оксид (500 мг, 4,8 ммоль) добавляли в метанол (20 мл), затем добавляли PhI(OAc)2 (4,64 г, 14,4 ммоль) и карбамат аммония (1,5 г, 19,2 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол) с получением 1-иминотетрагидро-1H-1λ6-тиофен-1-оксида (385 мг, выход: 67 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 102,2 [M+H]+.
Стадия 2: Синтез 2-((1-оксидотетрагидро-1λ6 -тиофен-1-илиден)амино)ацетонитрила
1-иминотетрагидро-1H-1λ6-тиофен-1-оксид (385 мг,3,23 ммоль) растворяли в ацетонитриле (15 мл), затем добавляли бромацетонитрил (463 мг,3,87 ммоль) и раствор NaHCO3 (407 мг, 4,84 ммоль), реакционный раствор нагревали до температуры 88 °C и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, а фильтрат концентрировали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол) с получением 2-((1-оксидотетрагидро- 1λ6-тиофен-1-илиден)амино)ацетонитрила (281 мг, выход: 55 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 159 [M+H]+.
Стадия 3: Синтез 1-((2-аминоэтил) имино)тетрагидро-1
H
-1λ
6
-тиофен-1-оксида
2-((1-оксидотетрагидро-1λ6-тиофен-1-илиден)амино)ацетонитрил (281 мг, 1,78 ммоль) растворяли в 2 М растворе аммиака в метаноле (15 мл), затем добавили никель Ренея (20 мг), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением 1-((2-аминоэтил)имино) тетрагидро-1H-1λ6-тиофен-1-оксида (248 мг, выход: 86 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 163,2 [M+H]+.
7. Получение (2-аминоэтил)(имино)(метил)-λ
6
-сульфанона
Стадия 1: Синтез
трет
-бутил(2-(метилсульфинил)этил)карбамата
Трет-бутил (2-(метилтио)этил)карбамат (1,0 г, 5,23 ммоль) растворяли в смеси метанола (20 мл) и воды (20 мл), после чего при охлаждении в ледяной бане добавляли NaIO4 (1,12 г, 5,23 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции для экстракции реакционного раствора добавляли воду и этилацетат. Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученную органическую фазу фильтровали, концентрировали и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат) с получением трет-бутил(2-(метилсульфинил)этил)карбамата (1,06 г, выход: 98 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 208,2 [M+H]+.
Стадия 2: Синтез
трет
-бутила(2-(
S
-метилсульфонимдоил)этил)карбамата
Трет-бутил(2-(метилсульфинил)этил)карбамат (1,06 г, 5,11 ммоль) растворяли в метаноле (25 мл), затем добавляли PhI(OAc)2 (4,94 г, 15,3 ммоль) и карбамат аммония (1,6 г,20,45 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол) с получением трет-бутил(2-(S-метилсульфонимдоил)этил) карбамата (827 мг, выход: 73 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 223,2 [M+H]+.
Стадия 3: Синтез (2-аминоэтил)(имино)(метил)-λ
6
-сульфанона
Трет-бутил (2-(S-метилсульфонимидоил)этил)карбамат (370 мг, 1,66 ммоль) растворяли в 4 М растворе соляной кислоты в 1,4-диоксане (10 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температура в течение 1 ч. После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением (2-аминоэтил)(имино)(метил)-λ6-сульфанона (325 мг, выход: 100 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 105,2 [M-NH2]+.
Получение соединений в качестве примеров
Пример 1. Получение N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил) бис(5-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)пиколинамида)
N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-формилпиколинамид) (50 мг, 0,104 ммоль) растворяли в ДМФ (3 мл), затем добавляли 2-аминоэтан-1-ол (64 мг, 1,045 ммоль) и уксусную кислоту (0,5 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли NaBH3CN (66 мг, 1,045 ммоль), и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор разделяли с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии с получением N,N'-(2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(5-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)пиколинамида) (7,7 мг, выход: 13 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 569 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 10,36 (s, 2H), 8,74 (d, J = 2,0 Гц, 2H), 8,26 - 8,03 (m, 4H), 7,85 (dd, J = 8,2, 1,2 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (dd, J = 7,5, 1,3 Гц, 2H), 4,05 (s, 4H), 3,56 (t, J = 5,5 Гц, 4H), 2,76 (t, J = 5,6 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H),
Пример 2. Получение (2
R
,2'
R
)-2,2'-((((((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)
бис
(азандиил))бис(карбонил))
бис
(4-метоксипиридин-6,3-диил))
бис
(метилен))
бис
(азандиил))
бис
(3-гидроксипропановой кислоты)
Диметил-2,2'-((((((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(азандиил))бис(карбонил))бис(4-метоксипиридин-6,3-диил))бис(метилен))бис(азандиил))(2R,2'R)-бис(3-гидроксипропаноат) (54 мг, 0,073 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (1,6 мл) и воды (0,4 мл), затем добавляли гидроксид лития (24 мг, 0,58 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и затем закисляли с помощью 1N HCl до достижения рН 2-3. Раствор в таком виде разделяли с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии с получением (2R,2'R)-2,2'-((((((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'диил)бис(азандиил))бис(карбонил))бис(4-метоксипиридин-6,3-диил))бис(метилен))бис(азандиил))бис(3-гидроксипропановой кислоты) (28,7 мг, выход: 56 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 717,6 [M+H]+; 359,4 [1/2M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,97 - 3,76 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 3,06 (t, J = 5,5 Гц, 2H), 2,01 (s, 6H),
Соединения, указанные в примерах 3-141, можно получить с помощью метода синтеза, описанного в примере 1 или 2:
Данные о соединении, полученные методом ЯМР-спектроскопии на ядрах
1
Н, полученном в вышеуказанном примере:
Номер примера | 1H-ЯМР |
3 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,39 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,90 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 4,00 (s, 6H), 3,85 (s, 4H), 3,51 (t, J = 5,6 Гц, 4H), 2,65 (t, J = 5,6 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H), |
4 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,87 (brs, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,85 (d, J = 14,8 Гц, 2H), 3,72 (d, J = 14,9 Гц, 2H), 3,59 (s, 6H), 3,58 (d, J = 5,8 Гц, 4H), 3,30 (d, J = 5,8 Гц, 2H), 2,02 (s, 6H), |
5 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,34 (s, 2H), 8,58 (s, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,94 - 7,86 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 6,99 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,54 (t, J = 5,4 Гц, 2H), 3,83 (s, 4H), 3,49 (q, J = 5,6 Гц, 4H), 2,62 (t, J = 5,8 Гц, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), |
7 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,92 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,82 (s, 4H), 3,43 (t, J = 5,6 Гц, 4H), 3,25 (s, 6H), 2,71 (t, J = 5,6 Гц, 4H), 2,44 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), |
8 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,23 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,88 (s, 2H), 7,83 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,89 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 3,80 (s, 4H), 3,54 - 3,42 (m, 4H), 3,35 (dd, J = 10,8, 5,6 Гц, 2H), 3,29 (dd, J = 10,8, 5,5 Гц, 2H), 2,93 (brs, 2H), 2,48 (p, J = 5,7 Гц, 2H), 2,36 (s, 6H), 1,92 (s, 6H), |
10 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,61 (s, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,88 (s, 4H), 2,66 (s, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), 0,60 - 0,52 (m, 4H), 0,49 - 0,40 (m, 4H), |
11 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,31 (s, 2H), 8,49 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,70 (s, 4H), 3,21 (d, J = 6,5 Гц, 4H), 2,97 (d, J = 6,5 Гц, 4H), 2,43 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), 1,37 (s, 6H), |
13 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,53 (s, 2H), 8,00 (s, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,72 (d, J = 4,4 Гц, 2H), 4,25 - 4,16 (m, 2H), 3,72 (d, J = 13,6 Гц, 2H), 3,65 (d, J = 13,6 Гц, 2H), 2,70 (dd, J = 9,6, 6,1 Гц, 2H), 2,63 (q, J = 7,7 Гц, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,45 - 2,40 (m, 2H), 2,36 (dd, J = 9,6, 3,6 Гц, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,62 - 1,51 (m, 2H), |
14 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,34 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 8,02 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,76 (s, 4H), 2,92 (t, J = 13,2 Гц, 4H), 2,74 (t, J = 7,0 Гц, 4H), 2,47 (s, 6H), 2,27 (tt, J = 14,9, 6,9 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H), |
15 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,55 (s, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,93 (dd, J = 8,1, 1,2 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (dd, J = 7,5, 1,3 Гц, 2H), 3,85 (s, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,10 (tt, J = 6,7, 3,6 Гц, 2H), 2,02 (s, 6H), 0,38 (dt, J = 6,1, 3,0 Гц, 4H), 0,31 - 0,19 (m, 4H), |
16 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,92 (dd, J = 8,1, 1,2 Гц, 2H), 7,82 (t, J = 5,5 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 3,80 (s, 4H), 3,16 (q, J = 6,3 Гц, 4H), 2,59 (t, J = 6,5 Гц, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), 1,79 (s, 6H), |
17 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,35 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 8,03 (s, 2H), 7,90 (dd, J = 8,1, 1,2 Гц, 2H), 7,80 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 3,67 (s, 4H), 3,14 (t, J = 6,2 Гц, 4H), 2,98 (s, 4H), 2,58 (t, J = 5,5 Гц, 4H), 2,49 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), |
18 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,34 (s, 2H), 8,62 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (dd, J = 7,7, 1,3 Гц, 2H), 3,93 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 3,84 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 3,76 (ddd, J = 20,6, 9,8, 4,3 Гц, 4H), 3,26 (ddd, J = 11,2, 8,1, 3,2 Гц, 4H), 2,96 (t, J = 10,2 Гц, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), 2,00 - 1,91 (m, 2H), 1,28 (qd, J = 12,6, 4,4 Гц, 2H), |
19 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,97 (s, 2H), 7,92 (dd, J = 8,1, 1,3 Гц, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,4 Гц, 2H), 3,81 (s, 4H), 3,37 (dq, J = 10,0, 4,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 6H), 2,42 - 2,36 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,91 (d, J = 11,0 Гц, 4H), 1,80 (d, J = 10,9 Гц, 4H), 1,24 - 1,01 (m, 8H), |
20 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,56 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,87 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 3,91 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,74 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,64 (s, 6H), 3,60 (t, J = 5,6 Гц, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), |
21 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,60 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,32 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,97 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 3,82 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 3,56 (d, J = 5,3 Гц, 4H), 3,09 (brs, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,01 (s, 6H), |
22 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,56 (s, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,91 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,88 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 3,91 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,74 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,64 (s, 6H), 3,61 (t, J = 5,4 Гц, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), |
23 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,34 (s, 2H), 8,61 (s, 2H), 8,00 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,01 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,86 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 3,63 (t, J = 4,6 Гц, 2H), 3,21 (t, J = 5,3 Гц, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), |
24 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,55 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,84 (s, 4H), 3,64 (s, 6H), 3,41 (s, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), |
25 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,35 (s, 2H), 8,62 (s, 2H), 8,01 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,97 (s, 4H), 3,27 (s, 4H), 2,48 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), |
27 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,34 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,89 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,60 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 3,19 (t, J = 4,3 Гц, 2H), 2,89 - 2,76 (m, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,29 - 2,18 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,76 (brs, 4H), 1,44 (brs, 8H), |
28 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,32 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 3,81 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,59 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 2,84 - 2,76 (m, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,30 - 2,21 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,00 - 1,94 (m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 4H), 1,48 - 1,41 (m, 8H), |
29 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,32 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,97 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 6,9 Гц, 2H), 3,91 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 3,56 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,12 (brs, 2H), 2,89 - 2,78 (m, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,26 - 2,14 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,78 - 1,73 (m, 4H), 1,48 - 1,40 (m, 8H), |
30 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,36 (s, 2H), 8,67 (s, 2H), 8,01 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7,33 (t, J = 9,4 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 4,05 (d, J = 15,8 Гц, 2H), 3,92 (d, J = 15,7 Гц, 2H), 3,62 - 3,49 (m, 4H), 2,50 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), 1,85 (brs, 4H), |
31 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,91 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,58 (t, J = 4,6 Гц, 8H), 3,57 (s, 4H), 2,42 (t, J = 4,6 Гц, 8H), 2,02 (s, 6H), |
32 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,39 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,76 (s, 4H), 2,32 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), |
33 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,00 (s, 6H), 3,82 (s, 4H), 3,60 - 3,55 (m, 2H), 3,35 - 3,25 (m, 4H), 2,65 (dd, J = 11,9, 4,2 Гц, 2H), 2,50 - 2,45 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), |
34 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,80 (s, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,24 (s, 6H), 2,69 (t, J = 5,6 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H), |
35 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 6,67 (t, J = 76,4 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,89 (t, J = 5,7 Гц, 4H), 3,79 (s, 4H), 2,75 (t, J = 5,7 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H), 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ -82,13, |
36 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,49 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,61 (s, 4H), 3,23 (s, 6H), 2,57 (t, J = 6,0 Гц, 4H), 2,22 (s, 6H), 2,01 (s, 6H), |
37 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,39 (s, 2H), 8,55 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,61 (s, 4H), 3,53 (t, J = 6,3 Гц, 4H), 2,48 (t, J = 6,3 Гц, 4H), 2,22 (s, 6H), 2,03 (s, 6H), |
38 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,07 (t, J = 5,8 Гц, 4H), 3,99 (s, 6H), 3,79 (s, 4H), 2,74 (t, J = 5,8 Гц, 4H), 2,03 (s, 6H), 2,01 (s, 6H), |
39 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,00 (s, 6H), 3,83 (s, 4H), 3,17 (q, J = 6,2 Гц, 4H), 2,62 (t, J = 6,4 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H), 1,80 (s, 6H), |
40 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (3, 2H), 8,56 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,01 (s, 6H), 3,92 (s, 4H), 2,02 (s, 6H), 1,12 (s, 12H), |
41 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,39 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,01 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,01 (s, 6H), 3,91 (s, 4H), 2,69 (s, 4H), 2,03 (s, 6H), 0,62 - 0,52 (m, 4H), 0,50 - 0,41 (m, 4H), |
42 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,88 (d, J = 14,7 Гц, 2H), 3,81 (d, J = 14,7 Гц, 2H), 3,35 - 3,18 (m, 4H), 2,65 (q, J = 6,1 Гц, 2H), 2,02 (s, 6H), 0,98 (d, J = 6,3 Гц, 6H), |
43 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,86 (d, J = 14,8 Гц, 2H), 3,79 (d, J = 14,8 Гц, 2H), 3,29 (qd, J = 10,6, 5,8 Гц, 4H), 2,62 (dq, J = 13,0, 6,6 Гц, 2H), 2,03 (s, 6H), 0,97 (d, J = 6,3 Гц, 6H), |
44 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,93 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,79 (brs, 6H), 2,78 - 2,69 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,94 - 1,72 (m, 4H), 1,66 - 1,51 (m, 4H), 1,40 (dq, J = 12,7, 6,0 Гц, 2H), 1,30 (dq, J = 13,8, 7,3 Гц, 2H), |
45 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,36 (s, 2H), 8,41 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,21 (p, J = 6,2 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,64 (s, 4H), 3,57 (td, J = 6,1, 2,1 Гц, 4H), 2,86 (t, J = 6,9 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H), |
46 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,35 (s, 2H), 8,41 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,65 (s, 4H), 3,25 (d, J = 7,3 Гц, 4H), 2,96 (d, J = 6,5 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H), 1,37 (s, 6H), |
47 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,49 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,20 (tt, J = 7,1, 3,5 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,72 - 3,66 (m, 4H), 2,79 - 2,61 (m, 4H), 2,40 (dd, J = 9,7, 3,5 Гц, 4H), 2,08 - 1,91 (m, 8H), 1,55 (qd, J = 8,1, 3,7 Гц, 2H), |
48 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,49 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,20 (tt, J = 7,0, 3,5 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,71 (d, J = 14,2 Гц, 2H), 3,65 (d, J = 14,2 Гц, 2H), 2,81 - 2,60 (m, 4H), 2,41 (dd, J = 9,8, 3,5 Гц, 4H), 2,08 - 1,91 (m, 8H), 1,60 - 1,51 (m, 2H), |
49 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,47 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,54 (s, 4H), 2,70 (dd, J = 10,8, 5,5 Гц, 4H), 2,12 (t, J = 10,5 Гц, 4H), 2,03 (s, 6H), 1,80 - 1,64 (m, 4H), 1,50 - 1,31 (m, 4H), |
50 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,47 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,94 - 3,84 (m, 2H), 3,68 (d, J = 14,2 Гц, 2H), 3,64 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 3,15 (s, 6H), 2,72 (dd, J = 10,0, 6,2 Гц, 2H), 2,60 (q, J = 7,8 Гц, 2H), 2,49 - 2,42 (m, 4H), 2,02 (s, 6H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,71 - 1,60 (m, 2H), |
51 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,36 (s, 2H), 8,41 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,64 (s, 4H), 3,53 (dd, J = 7,9, 5,9 Гц, 4H), 3,15 (s, 6H), 2,91 (dd, J = 7,7, 5,6 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H), |
52 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,35 (s, 2H), 8,42 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,00 - 3,96 (m, 8H), 3,66 (s, 4H), 3,20 - 3,15 (m, 4H), 3,10 (s, 6H), 3,08 - 2,98 (m, 4H), 2,02 (s, 6H), 1,39 (s, 6H), |
53 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,48 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,79 - 3,64 (m, 6H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,61 - 1,44 (m, 4H), 1,19 - 0,95 (m, 4H), |
54 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,48 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,57 (t, J = 6,5 Гц, 4H), 4,28 (t, J = 6,1 Гц, 4H), 4,00 (s, 6H), 3,90 (p, J = 6,6 Гц, 2H), 3,69 (s, 4H), 2,02 (s, 6H), |
55 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,82 - 3,59 (m, 10H), 3,46 - 3,44 (m ,2H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,02 - 1,88 (m, 2H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), |
56 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,81 - 3,61 (m, 10H), 3,46 - 3,44 (m ,2H), 3,34 - 3,23 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,02 - 1,88 (m, 2H), 1,77 - 1,63 (m, 2H), |
57 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,36 (s, 2H), 8,48 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,85 (d, J = 7,2 Гц, 4H), 4,54 (d, J = 7,2 Гц, 4H), 4,00 (s, 6H), 3,86 (s, 4H), 3,06 (t, J = 6,8 Гц, 4H), 2,31 (t, J = 6,8 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H), |
58 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,35 (s, 2H), 8,39 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,61 (s, 8H), 3,98 (s, 6H), 3,56 (s, 4H), 2,02 (s, 6H), |
59 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,96 - 3,87 (m, 2H), 3,87 - 3,75 (m, 4H), 2,58 - 2,51 (m, 4H), 2,40 (dd, J = 15,2, 5,2 Гц, 2H), 2,23 (dd, J = 15,1, 7,3 Гц, 2H), 2,02 (s, 6H), |
60 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,49 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,69 (s, 4H), 3,09 (p, J = 7,7 Гц, 2H), 2,59 (dt, J = 16,9, 8,0 Гц, 2H), 2,34 - 2,20 (m, 4H), 2,02 (s, 6H), 1,89 - 1,71 (m, 4H), |
61 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,07 (d, J = 14,4 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,85 (d, J = 14,5 Гц, 2H), 3,28 - 3,19 (m, 2H), 3,11 - 3,02 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,95 - 1,79 (m, 2H), 1,80 - 1,65 (m, 4H), |
62 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,55 (s, 2H), 7,93 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,21 (brs, 2H), 3,99 (d, J = 14,7 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,83 (d, J = 14,7 Гц, 2H), 3,22 (t, J = 7,5 Гц, 4H), 2,31 (brd, J = 10,1 Гц, 2H), 2,03 (brs, 8H), 1,90 - 1,88 (m, 2H) |
63 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,59 (s, 2H), 7,94 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,85 - 3,70 (m, 4H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 3,19 (brs, 2H), 2,99 (brs, 2H), 2,32 - 2,24 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), |
64 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,78 - 3,58 (m, 10H), 2,91 (dt, J = 11,3, 5,5 Гц, 2H), 2,30 (dt, J = 11,4, 5,4 Гц, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,76 (dt, J = 13,0, 6,1 Гц, 4H), 1,55 - 1,45 (m, 4H), 1,45 - 1,35 (m, 4H), |
65 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,58 (s, 2H), 7,94 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,83 (d, J = 15,3 Гц, 2H), 3,68 (d, J = 15,3 Гц, 2H), 3,11 (brs, 2H), 2,97 - 2,89 (m, 2H), 2,23 (brs, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,76 (brs, 4H), 1,50 (brs, 6H), 1,36 (brs, 2H), |
66 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,90 (dd, J = 8,2, 1,3 Гц, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,79 (s, 4H), 3,62 (s, 6H), 3,38 (s, 4H), 2,02 (s, 6H), |
67 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 8,55 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7,78 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 7,01 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,01 (s, 10H), 3,19 (s, 4H), 2,02 (s, 6H), |
68 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,55 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,33 (td, J = 8,6, 2,5 Гц, 2H), 4,16 (td, J = 9,2, 6,2 Гц, 2H), 4,01 (s, 6H), 3,98 - 3,85 (m, 4H), 3,58 (dd, J = 9,9, 8,1 Гц, 2H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 2,11 - 1,94 (m, 8H), |
69 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,88 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,99 - 3,93 (m, 2H), 3,83 (d, J = 15,0 Гц, 2H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,80 (brs, 2H), 1,71 (brs, 2H), |
70 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,32 (td, J = 8,5, 2,5 Гц, 2H), 4,15 (td, J = 9,3, 6,3 Гц, 2H), 4,00 (s, 6H), 3,98 - 3,85 (m, 4H), 3,57 (t, J = 9,1 Гц, 2H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 2,05 - 2,95 (m, 8H), |
71 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,93 (d, J = 14,6 Гц, 2H), 3,80 (d, J = 14,8 Гц, 2H), 3,63 - 3,47 (m, 4H), 3,26 - 3,22 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,75 - 1,62 (m, 2H), |
72 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,29 (dd, J = 9,4, 5,2 Гц, 2H), 4,13 (d, J = 9,2 Гц, 2H), 4,00 (s, 6H), 3,86 - 3,70 (m, 4H), 3,51 - 3,48 (m, 2H), 2,72 (dd, J = 17,4, 6,8 Гц, 2H), 2,34 (d, J = 16,9 Гц, 2H), 2,02 (s, 6H), |
73 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,97 - 3,78 (m, 4H), 2,94 - 2,88 (m, 4H), 2,28 (tt, J = 15,8, 8,3 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H), |
74 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,30 (dd, J = 9,4, 5,3 Гц, 2H), 4,13 (dd, J = 9,3, 2,7 Гц, 2H), 4,00 (s, 6H), 3,84 - 3,69 (m, 4H), 3,55 - 3,25 (m), 2,72 (dd, J = 17,3, 6,8 Гц, 2H), 2,34 (dd, J = 17,3, 3,0 Гц, 2H), 2,02 (s, 6H), |
75 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,95 - 3,81 (m, 4H), 3,49 - 3,30 (m), 2,89 (brs, 2H), 2,27 (t, J = 7,7 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H), |
76 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,85 (d, J = 14,9 Гц, 2H), 3,73 (d, J = 14,9 Гц, 2H), 3,59 (s, 6H), 3,56 - 3,50 (m, 4H), 3,49 - 3,43 (m, 2H), 3,23 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), |
77 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,53 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,98 - 3,80 (m, 4H), 3,56 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H), |
78 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,73 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,85 (d, J = 14,9 Гц, 2H), 3,79 - 3,63 (m, 4H), 3,59 (s, 6H), 3,59 - 3,42 (m, 4H), 3,23 (s, 6H), 2,84 (q, J = 7,3 Гц, 2H), 2,02 (s, 6H), |
79 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,89 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 4,00 (s, 6H), 3,98 - 3,83 (m, 4H), 3,57 (d, J = 5,1 Гц, 4H), 3,24 (s, 6H), 2,02 (s, 6H), |
80 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,79 (s, 4H), 3,27 (t, J = 6,6 Гц, 4H), 3,02 (s, 6H), 2,93 (t, J = 6,6 Гц, 4H), 2,02 (s, 6H), |
82 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,26 (s, 2H), 8,38 (s, 2H), 7,79 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,89 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,60 - 3,35 (m), 3,00 - 2,88 (m, 2H),2,68 - 2,56 (m, 4H), 2,47 (t, J = 6,9 Гц, 4H), 1,92 (s, 6H), 1,91 - 1,76 (m, 4H), |
83 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,48 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,77 - 3,63 (m), 2,98 - 2,79 (m, 2H), 2,79 - 2,64 (m, 4H), 2,56 (brs, 4H), 2,02 (s, 6H), 1,95 (q, J = 7,8, 7,4 Гц, 4H), |
84 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,47 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,59 (s, 6H), 3,56 (s, 4H), 2,79 (d, J = 11,6 Гц, 4H), 2,38 - 2,24 (m, 2H), 2,09 (t, J = 11,4 Гц, 4H), 2,03 (s, 6H), 1,85 - 1,74 (m, 4H), 1,66 - 1,51 (m, 4H), |
86 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,56 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,41 - 7,28 (m, 4H), 7,11 (d, J = 3,0 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,91 - 3,58 (m), 3,55 (dd, J = 10,7, 4,7 Гц, 2H), 3,44 (dd, J = 10,7, 6,7 Гц, 2H), 3,03 (dd, J = 6,7, 4,7 Гц, 2H), 2,03 (s, 6H), |
87 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,91 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,86 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,81 - 3,67 (m, 4H), 3,53 (dd, J = 10,7, 4,9 Гц, 4H), 3,17 - 2,99 (m, 8H), 2,03 (s, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Гц, 6H), |
88 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,78 (s, 4H), 3,26 - 3,10 (m, 6H), 2,94 (s, 6H), 2,97 - 2,90 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), |
89 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,91 (dd, J = 8,0, 1,3 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (dd, J = 7,7, 1,3 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,77 (s, 4H), 3,04 (t, J = 6,2 Гц, 4H), 2,98 (s, 12H), 2,59 (t, J = 6,2 Гц, 4H), 2,03 (s, 6H), |
90 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,83 (s, 4H), 3,13 (dt, J = 13,0, 6,6 Гц, 4H), 3,08 (t, J = 6,1 Гц, 4H), 2,90 (dt, J = 13,2, 6,8 Гц, 4H), 2,66 (t, J = 6,2 Гц, 4H), 2,16 - 2,05 (m, 4H), 2,02 (s, 6H), 2,05 - 1,94 (m, 4H), |
91 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,32 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 3,98 (s, 4H), 3,50 (t, J = 5,7 Гц, 4H), 2,65 (t, J = 5,8 Гц, 4H), 2,28 (td, J = 8,2, 4,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,19 - 1,08 (m, 4H), 0,89 - 0,80 (m, 4H), |
92 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,32 (s, 2H), 8,60 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,04 (s, 4H), 3,50 - 3,35 (m, 8H), 2,61 (p, J = 5,7 Гц, 2H), 2,29 (tq, J = 8,8, 4,4, 3,5 Гц, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,16 - 1,10 (m, 4H), 0,86 (q, J = 5,4 Гц, 4H), |
93 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,32 (s, 2H), 8,56 (s, 2H), 7,89 (dd, J = 8,2, 1,4 Гц, 2H), 7,81 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,7, 1,3 Гц, 2H), 3,95 (s, 4H), 3,17 (q, J = 6,2 Гц, 4H), 2,62 (t, J = 6,5 Гц, 4H), 2,28 (ddd, J = 13,7, 8,4, 5,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,79 (s, 6H), 1,17 - 1,07 (m, 4H), 0,89 - 0,79 (m, 4H), |
94 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,59 (s, 2H), 7,88 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,04 (s, 4H), 2,69 (s, 4H), 2,33 - 2,27 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,16 - 1,09 (m, 4H), 0,89 - 0,81 (m, 4H), 0,61 - 0,52 (m, 4H), 0,49 - 0,37 (m, 4H), |
95 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,32 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,31 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,97 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 4,00 (s, 4H), 3,74 (q, J = 5,9 Гц, 4H), 2,53 (d, J = 4,4 Гц, 2H), 2,27 (td, J = 8,4, 4,3 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,17 - 1,08 (m, 4H), 1,05 (d, J = 6,1 Гц, 6H), 0,90 - 0,80 (m, 4H), |
96 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,58 (s, 2H), 7,88 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,03 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 3,95 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 3,36 - 3,24 (m, 4H), 2,69 (h, J = 6,2 Гц, 2H), 2,29 (ddd, J = 13,5, 8,4, 5,1 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,17 - 1,08 (m, 4H), 1,00 (d, J = 6,3 Гц, 6H), 0,91 - 0,79 (m, 4H), |
97 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,89 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 3,96 (s, 4H), 3,82 (q, J = 4,9 Гц, 2H), 2,82 (q, J = 5,6 Гц, 2H), 2,28 (td, J = 8,3, 4,1 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,91 - 1,77 (m, 4H), 1,62 - 1,52 (m, 4H), 1,46 - 1,38 (m, 2H), 1,38 - 1,28 (m, 2H), 1,12 (d, J = 8,3 Гц, 4H), 0,85 (d, J = 5,1 Гц, 4H), |
98 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,31 (s, 2H), 8,47 (s, 2H), 7,86 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,31 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,22 (p, J = 6,2 Гц, 2H), 3,82 (s, 4H), 3,54 (td, J = 6,1, 2,1 Гц, 4H), 2,91 - 2,83 (m, 4H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,17 - 1,09 (m, 4H), 0,90 - 0,81 (m, 4H), |
99 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,30 (s, 2H), 8,48 (s, 2H), 7,88 (dd, J = 8,1, 1,3 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 3,85 (s, 4H), 3,27 - 3,20 (m, 4H), 2,99 (d, J = 6,6 Гц, 4H), 2,31 - 2,22 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,38 (s, 6H), 1,18 - 1,09 (m, 4H), 0,88 - 0,81 (m, 4H), |
100 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,32 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,21 (brs, 2H), 3,86 (d, J = 13,5 Гц, 2H), 3,80 (d, J = 13,6 Гц, 2H), 2,75 (dd, J = 9,6, 6,3 Гц, 2H), 2,66 (q, J = 7,6 Гц, 2H), 2,49 - 2,45 (m, 2H), 2,43 - 2,30 (m, 4H), 2,01 (s, 6H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,61 - 1,51 (m, 2H), 1,14 (d, J = 8,2 Гц, 4H), 0,85 (d, J = 5,1 Гц, 4H), |
101 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,31 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,88 (dd, J = 8,2, 1,2 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,31 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,97 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,21 (dp, J = 9,7, 3,5 Гц, 2H), 3,82 (q, J = 13,5 Гц, 4H), 2,75 (dd, J = 9,6, 6,1 Гц, 2H), 2,66 (q, J = 7,8 Гц, 2H), 2,47 (dd, J = 8,4, 5,5 Гц, 2H), 2,39 (dd, J = 9,6, 3,6 Гц, 2H), 2,34 (tt, J = 8,3, 5,2 Гц, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,60 - 1,51 (m, 2H), 1,17 - 1,08 (m, 4H), 0,89 - 0,79 (m, 4H), |
102 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,32 (s, 2H), 8,48 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 3,68 (s, 4H), 3,48 (brs, 2H), 3,09 - 3,03 (m, 2H), 2,75 - 2,67 (m, 4H), 2,38 - 2,31 (m, 2H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,82 - 1,75 (m, 2H), 1,74 - 1,67 (m, 2H), 1,47 - 1,35 (m, 4H), 1,13 (d, J = 7,8 Гц, 4H), 0,85 (d, J = 6,1 Гц, 4H), |
103 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,40 (s, 2H), 8,60 (s, 2H), 7,96 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,39 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,06 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,93 (s, 4H), 3,87 - 3,77 (m, 2H), 2,77 (ddd, J = 15,5, 8,2, 6,3 Гц, 2H), 2,56 - 2,47 (m, 4H), 2,36 (td, J = 8,4, 4,3 Гц, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,64 (qd, J = 8,3, 2,9 Гц, 4H), 1,24 - 1,16 (m, 4H), 0,96 - 0,87 (m, 4H), |
104 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,32 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,05 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 3,88 (d, J = 13,7 Гц, 2H), 3,64 (s, 6H), 3,62 (d, J = 5,2 Гц, 4H), 3,38 - 3,35 (m, 2H), 2,29 (ddd, J = 13,6, 8,5, 5,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,13 (dd, J = 8,3, 2,1 Гц, 4H), 0,91 - 0,78 (m, 4H), |
105 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,31 (s, 2H), 8,58 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,31 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 6,97 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,10 (d, J = 13,7 Гц, 2H), 3,94 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 3,52 (d, J = 5,9 Гц, 4H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,32 (brs, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,12 (brs, 4H), 0,85 (brs, 4H), |
106 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,32 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,31 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,4 Гц, 2H), 4,10 (q, J = 7,1 Гц, 4H), 4,05 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 3,89 (d, J = 13,7 Гц, 2H), 3,61 (d, J = 5,2 Гц, 4H), 3,33 (t, J = 5,1 Гц, 2H), 2,34 - 2,25 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,19 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,12 (dd, J = 8,3, 2,0 Гц, 4H), 0,89 - 0,79 (m, 4H), |
107 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,32 (s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,87 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 4,10 (q, J = 7,2 Гц, 4H), 4,05 (dd, J = 13,5, 5,0 Гц, 2H), 3,89 (dd, J = 13,7, 6,4 Гц, 2H), 3,61 (t, J = 5,5 Гц, 4H), 2,54 (q, J = 7,1 Гц, 2H), 2,30 (ddd, J = 13,6, 8,5, 5,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,12 (d, J = 8,7 Гц, 4H), 0,85 (brs, 4H), |
108 (Соль ТФК) |
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,72 (s, 2H), 7,79 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 6,9 Гц, 2H), 4,46 (s, 4H), 4,05 (brs, 2H), 4,00 - 3,94 (m, 2H), 3,91 (dd, J = 11,8, 4,0 Гц, 2H), 2,35 (ddd, J = 13,6, 8,4, 5,1 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,21 - 1,12 (m, 4H), 0,95 - 0,85 (m, 4H), |
109 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,32 (s, 2H), 8,49 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,95 (d, J = 13,7 Гц, 2H), 3,70 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,35 - 3,30 (m, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 2H), 2,45 - 2,38 (m, 2H), 2,32 - 2,22 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,76 (brs, 4H), 1,45 (brs, 8H), 1,12 (d, J = 8,7 Гц, 4H), 0,94 - 0,85 (m, 2H), 0,83 - 0,74 (m, 2H), |
110 (Соль ТФК) |
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,34 (s, 2H), 8,59 (s, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,14 (t, J = 50,0 Гц, 4H), 6,99 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,40 - 3,00 (m), 2,46 - 2,38 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 2,00 - 1,95 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,64 - 1,58 (brs, 6H), 1,50 - 1,42 (brs, 2H), 1,20 - 1,12 (m, 4H), 1,02 - 0,92 (brs, 2H), 0,87 - 0,77 (brs, 2H), |
112 (Соль ТФК) |
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,36 (s, 2H), 8,66 (s, 2H), 7,81 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,0 Гц, 2H), 4,34 (brs, 2H), 4,03 (brs, 2H), 3,60 - 3,20 (m), 2,32 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,22 (d, J = 6,3 Гц, 6H), 1,15 (d, J = 8,6 Гц, 4H), 0,90 (brs, 4H), |
113 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,58 (s, 2H), 7,87 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,7, 1,3 Гц, 2H), 4,32 (td, J = 8,6, 2,5 Гц, 2H), 4,23 - 4,11 (m, 4H), 4,06 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,64 (t, J = 9,1 Гц, 2H), 2,47 - 2,39 (m, 2H), 2,31 (ddd, J = 13,4, 8,2, 5,1 Гц, 2H), 2,07 - 2,01 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,17 - 1,08 (m, 4H), 0,90 - 0,79 (m, 4H), |
114 (Соль ТФК) |
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,36 (s, 2H), 8,62 (s, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,47 (d, J = 7,1 Гц, 2H), 4,35 - 4,20 (m, 4H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 2,35 - 2,28 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,95 - 1,80 (m, 4H), 1,16 (d, J = 8,9 Гц, 4H), 0,95 - 0,84 (m, 4H), |
115 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Гц, 4H), 4,09 - 3,97 (m, 6H), 3,90 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,61 (q, J = 7,0, 6,4 Гц, 2H), 2,83 (brs, 2H), 2,71 (dd, J = 15,7, 6,3 Гц, 2H), 2,60 (dd, J = 15,7, 7,3 Гц, 2H), 2,26 (td, J = 8,4, 4,3 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,14 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,10 (d, J = 8,5 Гц, 4H), 0,89 - 0,79 (m, 4H), |
116 (Соль ТФК) |
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,37 (s, 2H), 8,66 (s, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,48 (d, J = 10,8 Гц, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,15 (brs, 2H), 2,88 (brs, 4H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,17 (d, J = 8,7 Гц, 4H), 0,99 - 0,81 (m, 4H), |
117 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,32 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,7, 1,3 Гц, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Гц, 4H), 4,10 - 3,98 (m, 6H), 3,90 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 3,61 (brs, 2H), 2,71 (dd, J = 15,7, 6,3 Гц, 2H), 2,60 (dd, J = 15,7, 7,3 Гц, 2H), 2,27 (ddd, J = 11,0, 8,5, 5,3 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,14 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,15 - 1,07 (m, 4H), 0,89 - 0,78 (m, 4H), |
118 (Соль ТФК) |
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,36 (s, 2H), 8,60 (s, 2H), 7,83 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 4,31 (d, J = 13,7 Гц, 2H), 4,17 (d, J = 13,7 Гц, 2H), 3,83 (brs, 2H), 2,77 (dd, J = 16,5, 6,3 Гц, 2H), 2,67 (dd, J = 16,5, 6,3 Гц, 2H), 2,32 (tt, J = 8,4, 4,9 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,19 - 1,09 (m, 4H), 0,93 - 0,83 (m, 4H), |
119 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,53 (s, 2H), 7,86 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,22 (d, J = 9,8 Гц, 2H), 4,21 - 4,07 (m, 8H), 4,03 (d, J = 6,2 Гц, 4H), 3,07 (dt, J = 9,8, 6,3 Гц, 2H), 2,29 (td, J = 8,3, 4,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,18 (t, J = 7,1 Гц, 12H), 1,16 - 1,08 (m, 4H), 0,85 (q, J = 5,1 Гц, 4H), |
120 (Литиевая соль) |
1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 8,51 (s, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,44 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 7,39 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,22 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 3,93 (s, 4H), 3,78 (s, 2H), 2,26 - 2,17 (m, 2H), 1,98 (s, 6H), 1,21 (q, J = 5,9, 5,4 Гц, 4H), 0,91 (q, J = 5,4 Гц, 4H), |
121 (Соль ТФК) |
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,39 (s, 2H), 8,69 (s, 2H), 7,77 (dd, J = 8,1, 1,3 Гц, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,01 (dd, J = 7,7, 1,3 Гц, 2H), 4,49 (s, 4H), 4,23 (q, J = 7,1 Гц, 4H), 4,12 (s, 4H), 2,32 (td, J = 8,4, 4,3 Гц, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,25 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,23 - 1,16 (m, 4H), 0,94 (q, J = 5,1 Гц, 4H), |
122 (Соль ТФК) |
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,39 (s, 2H), 8,70 (s, 2H), 7,76 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,01 (d, J = 7,3 Гц, 2H), 4,51 (s, 4H), 4,03 (s, 4H), 2,38 - 2,28 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,23 - 1,11 (m, 4H), 0,98 - 0,87 (m, 4H), |
123 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,31 (s, 2H), 8,53 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,7, 1,3 Гц, 2H), 4,10 (q, J = 7,0 Гц, 4H), 3,99 (dd, J = 14,0, 4,9 Гц, 2H), 3,87 (dd, J = 13,8, 5,8 Гц, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,30 (ddd, J = 10,8, 8,5, 5,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,24 (d, J = 6,9 Гц, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,12 (d, J = 8,5 Гц, 4H), 0,91 - 0,78 (m, 4H), |
124 (Соль ТФК) |
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,71 (s, 2H), 7,78 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,01 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,52 (s, 4H), 4,24 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 2,33 (ddd, J = 13,5, 8,5, 5,4 Гц, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,56 (d, J = 7,2 Гц, 6H), 1,23 - 1,15 (m, 4H), 1,01 - 0,86 (m, 4H), |
125 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,86 (dd, J = 8,1, 1,3 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,8, 1,4 Гц, 2H), 4,19 - 4,07 (m, 4H), 4,02 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 3,80 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 2,95 (brs, 2H), 2,30 (td, J = 8,3, 4,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,86 (h, J = 6,7 Гц, 2H), 1,21 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,12 (d, J = 9,0 Гц, 4H), 0,90 (d, J = 6,7 Гц, 6H), 0,87 (d, J = 6,8 Гц, 6H), 0,86 - 0,82 (m, 4H), |
126 (Соль ТФК) |
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,69 (s, 2H), 7,80 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,40 (s, 4H), 2,38 - 2,24 (m, 4H), 2,00 (s, 6H), 1,17 (d, J = 8,2 Гц, 4H), 1,06 (d, J = 6,9 Гц, 6H), 0,96 (d, J = 6,8 Гц, 6H), 0,96 - 0,88 (m, 4H), |
127 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,31 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,31 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,97 (d, J = 7,1 Гц, 2H), 4,08 (q, J = 7,1 Гц, 4H), 4,07 (s, 4H), 2,37 - 2,29 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,19 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,18 - 1,16 (m, 4H), 1,16 - 1,09 (m, 4H), 0,99 (q, J = 3,8 Гц, 4H), 0,89 - 0,81 (m, 4H), |
128 (Соль ТФК) |
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,35 (s, 2H), 8,61 (s, 2H), 7,83 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,3 Гц, 2H), 4,41 (brs, 4H), 2,39 - 2,30 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,43 - 1,26 (m, 8H), 1,18 (d, J = 7,9 Гц, 4H), 0,91 (brs, 4H), |
129 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,32 (s, 2H), 8,49 (s, 2H), 7,86 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,10 (q, J = 7,1 Гц, 4H), 3,89 (s, 4H), 3,37 (s, 4H), 2,44 (tt, J = 8,4, 5,3 Гц, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,00 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Гц, 6H), 1,17 - 1,11 (m, 4H), 0,89 - 0,81 (m, 4H), |
130 (Соль ТФК) |
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,38 (s, 2H), 8,68 (s, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,01 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 4,50 (s, 4H), 3,99 (s, 4H), 2,73 (s, 6H), 2,43 (ddd, J = 13,4, 8,6, 5,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,21 (brd, J = 8,1 Гц, 4H), 0,95 (brd, J = 4,4 Гц, 4H), |
131 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,32 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,9 Гц, 3H), 6,98 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 3,87 (d, J = 13,4 Гц, 2H), 3,83 (d, J = 13,4 Гц, 2H), 3,60 (s, 6H), 3,11 - 3,01 (m, 2H), 2,78 (t, J = 8,7 Гц, 2H), 2,70 (dd, J = 9,2, 6,3 Гц, 2H), 2,58 (t, J = 7,0 Гц, 4H), 2,38 - 2,29 (m, 2H), 2,06 - 1,93 (m, 4H), 2,00 (s, 6H), 1,16 - 1,09 (m, 4H), 0,89 - 0,82 (m, 4H), |
132 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,87 (dd, J = 8,0, 3,7 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,83 (q, J = 13,6 Гц, 4H), 2,95 - 2,83 (m, 2H), 2,79 - 2,71 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 2,57 (q, J = 7,8 Гц, 4H), 2,39 - 2,29 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 2,00 - 1,89 (m, 4H), 1,17 - 1,09 (m, 4H), 0,90 - 0,80 (m, 4H), |
134 (Соль ТФК) |
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,39 (s, 2H), 8,75 (s, 2H), 7,77 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 7,01 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,76 (brs, 4H), 3,76 (brs, 4H), 3,62 - 3,40 (m, 6H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,26 (brs, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,23 (d, J = 8,3 Гц, 4H), 1,02 - 0,91 (m, 4H), |
136 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,9 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 3,98 (s, 4H), 3,94 - 3,89 (m, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,34 (dd, J = 14,8, 4,9 Гц, 2H), 2,31 - 2,23 (m, 2H), 2,23 - 2,14 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,12 (brd, J = 8,6 Гц, 4H), 0,85 (brd, J = 5,2 Гц, 4H), |
137 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,32 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,88 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,69 (s, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,31 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,97 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,99 (d, J = 14,1 Гц, 2H), 3,95 (d, J = 14,2 Гц, 2H), 3,69 - 3,59 (m, 2H), 2,58 (d, J = 6,0 Гц, 4H), 2,28 (ddd, J = 13,6, 8,4, 5,2 Гц, 2H), 2,15 - 2,03 (m, 6H), 2,00 (s, 6H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,17 - 1,09 (m, 4H), 0,87 - 0,81 (m, 4H), |
138 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (d, J = 7,3 Гц, 2H), 4,52 (dt, J = 47,7, 5,0 Гц, 4H), 4,00 (s, 4H), 2,87 (dt, J = 27,6, 5,0 Гц, 4H), 2,32 - 2,25 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,18 - 1,08 (m, 4H), 0,88 - 0,82 (m, 4H), |
139 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,57 (s, 2H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,3 Гц, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 6,07 (tt, J = 56,3, 4,2 Гц, 2H), 4,03 (s, 4H), 2,96 (td, J = 15,9, 4,3 Гц, 4H), 2,27 (tt, J = 8,3, 5,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,16 - 1,09 (m, 4H), 0,89 - 0,81 (m, 4H), |
140 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 2H), 8,56 (s, 2H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,3 Гц, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,32 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 4,07 (d, J = 6,0 Гц, 4H), 3,05 - 2,97 (m, 2H), 2,26 (tt, J = 8,4, 5,2 Гц, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,17 - 1,09 (m, 4H), 0,90 - 0,81 (m, 4H), |
141 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,81 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,56 - 8,49 (m, 3H), 7,96 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7,13 (dd, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,78 (s, 4H), 3,47 (d, J = 5,0 Гц, 4H), 2,58 (t, J = 5,7 Гц, 4H), 2,06 (s, 3H), |
Положи тельный контроль | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 10,33 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,0, 1,3 Гц, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 7,6, 1,3 Гц, 1H), 4,51 (t, J = 5,4 Гц, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,49 (q, J = 5,7 Гц, 2H), 2,62 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), |
Оценка в ходе биологического анализа
А. Определение способности PD-1 связываться с лигандом PD-L1 с помощью гомогенного анализа флуоресценции с разрешением во времени (HTRF)
Эффекты соединений, описанных в примерах осуществления настоящего изобретения, и вещества, являющегося положительным контролем, на взаимодействие между PD-1 и PD-L1 определяли с помощью набора для анализа связывания PD-1/PD-L1 компании Cisbio (№ по каталогу: 64ICP01PEG или 64ICP01PEH). Подробное описание эксперимента приведено ниже:
1. Предварительно разбавленный раствор вещества, 4 мкл Tag1-PD-L1 и 4 мкл Tag2-PD-1 добавляли в каждую лунку 384-луночного планшета;
2. Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем к ней добавляли 5 мкл антитела к Tag1, меченного Eu3+, и 5 мкл антитела Tag2, меченного XL665;
3. После инкубирования в течение 2 ч при комнатной температуре или в течение ночи при температуре 4 °C планшеты считывали на планшетном ридере Envision компании Perkin Elmer; и регистрировали показания при 665 нм и 620 нм; соотношение двух значений принимали в качестве показания для каждой лунки;
4. Чтобы определить процент подавления связывания в результате добавления исследуемого вещества, значение интенсивности флуоресценции в каждой лунке, в которую было добавлено вещество, сравнивали со значениями в лунках, в которые было добавлен ДМСО; и
5. Значения IC50 для соединений, описанных в примерах осуществления настоящего изобретения, и вещества, являющегося положительным контролем, определяли с помощью нелинейного регрессионного анализа процента подавления при различных концентрациях веществ. Полученные результаты приведены в Таблице 1.
B. Анализ в клетках линии Jurkat с использованием репортерного гена
Эффекты соединений, описанных в примерах осуществления настоящего изобретения, и вещества, являющегося положительным контролем, на взаимодействие между PD-1 и PD-L1, экспрессированных на поверхности клеток, а также связанное с этими эффектами влияние на функции Т-лимфоцитов, определяли с помощью анализа в клетках линии Jurkat с использованием репортерного гена.
Вкратце, клетки Jurkat трансфицировали плазмидой с репортерным геном NF-κB-luc и плазмидой с геном PD-1 человека для получения стабильной трансфицированной клеточной линии, способной стабильно экспрессировать как PD-1, так и репортерный ген NF-kB-Luc; уровень экспрессии PD-1 на поверхности клеток был подтвержден с помощью проточной цитометрии, а экспрессия репортерного гена была подтверждена путем оценки ответа репортерного гена после стимуляции антителом OKT-3 и клетками Raji.
Кроме того, плазмиду, содержащую ген PD-L1 человека, использовали для трансфекции клеток Raji с целью получения клеточной линии, способный стабильно экспрессировать PD-L1. После этого проводили совместное культивирование клеток Jurkat/NF-kB-Luc/PD-1 и Raji-PD-L1 и стимуляцию антителом OKT-3. Затем к клеткам добавляли исследуемые вещества, и по ответу репортерного гена оценивали усиление сигнального пути активации Т-лимфоцитов, обусловленное подавлением взаимодействия между PD-1 и PD-L1 под действием исследуемых веществ. Подробное описание эксперимента приведено ниже:
1. В каждую лунку белого 96-луночного планшета (Corning, 3610) добавляли 30 мкл исследуемого вещества или раствора антител в различных разведениях, после чего добавляли 10 мкл OKT3 (BioLegend, 317326) (конечная концентрация OKT3: 1 мкг/мл);
2. В каждую лунку добавляли 20 мкл суспензии клеток Raji-PD-L1 (5 × 104 клеток на лунку) и инкубировали в термостате в течение 20 мин;
3. В каждую лунку с клетками (5 × 104 клеток на лунку) добавляли 20 мкл суспензии клеток Jurkat/NF-кВ-Luc/PD-1, хорошо перемешивали, через 6 ч добавляли Bright-Glo™ (Promega, E2620) и считывали планшеты на планшетном ридере Envision;
4. Для определения эффекта исследуемого вещества значение интенсивности флуоресценции в каждой лунке, в которую было добавлено вещество, сравнивали со значениями в лунках, в которые было добавлен ДМСО; и
5. Значения EC50 для соединений, описанных в примерах осуществления настоящего изобретения, и вещества, являющегося положительным контролем, определяли с помощью нелинейного регрессионного анализа наблюдаемых эффектов при различных концентрациях веществ. Полученные результаты приведены в Таблице 1:
Таблица 1. Результаты биологического анализа
Номер примера | Анализ взаимодействия PD-1-PD-L1 методом HTRF, IC50/нМ | Клеточная активность, ЕС50/нм | Номер примера | Анализ взаимодействия PD-1-PD-L1 методом HTRF, IC50/нМ | Клеточная активность, ЕС50/нм |
1 | 0,17 | 137 | 72 | 0,48 | 1563 |
2 | 0,18 | 109 | 73 | 0,29 | 812 |
3 | 0,20 | 37 | 74 | 0,14 | 303 |
4 | 0,064 | 1336 | 75 | 0,36 | 782 |
5 | 0,36 | 64 | 76 | 7,80 | 3064 |
6 | 0,79 | 658 | 77 | 0,41 | 297 |
7 | 0,096 | 139 | 78 | 10,9 | 2913 |
8 | 0,41 | 186 | 79 | 0,65 | 171 |
9 | 3,8 | > 10000 | 80 | 0,082 | 3742 |
10 | 0,28 | 50 | 81 | 0,43 | 900 |
11 | 0,60 | 134 | 82 | 1,90 | 566 |
12 | 1,9 | 594 | 83 | 1,04 | 309 |
13 | 0,13 | 109 | 84 | 1,36 | 603 |
14 | 227 | НИ | 85 | 0,45 | 341 |
15 | 0,83 | 511 | 86 | 1,34 | 406 |
16 | 0,14 | 310 | 87 | 1,08 | 800 |
17 | 1,5 | > 10000 | 88 | 0,41 | 182 |
18 | 0,34 | 209 | 89 | 0,87 | 427 |
19 | 0,15 | 86 | 90 | 0,36 | 131 |
20 | 0,36 | 4216 | 91 | 0,16 | 39 |
21 | 0,66 | 83 | 92 | 0,87 | 54,7 |
22 | 0,28 | 5170 | 93 | 1,49 | 104 |
23 | 0,31 | 249 | 94 | 4,75 | 566 |
24 | 3,20 | 1047 | 95 | 2,02 | 125 |
25 | 0,37 | 124 | 96 | 1,44 | 87 |
26 | 65,3 | НИ | 97 | 3,38 | 221 |
27 | 0,28 | 128 | 98 | 3,78 | 241 |
28 | 9,55 | > 10000 | 99 | 1,43 | 260 |
29 | 0,36 | 1464 | 100 | 1,51 | 121,7 |
30 | 1,24 | 448 | 101 | 1,09 | 267 |
31 | 1,0 | 2083 | 102 | 3,61 | 194 |
32 | 0,27 | 53 | 103 | 4,11 | 206 |
33 | 0,65 | 109 | 104 | 1,57 | 296 |
34 | 0,21 | 111 | 105 | 0,27 | 14,1 |
35 | 1,11 | 257 | 106 | 22,5 | 1263 |
36 | 0,74 | 456 | 107 | 15,2 | 752,9 |
37 | 0,040 | 118 | 108 (Соль ТФК) |
0,84 | 42,3 |
38 | 0,83 | 6998 | 109 | 375 | > 10000 |
39 | 0,86 | 225 | 110 (Соль ТФК) |
0,67 | 51 |
40 | 0,29 | 172 | 111 | 79,4 | 5948 |
41 | 0,032 | 74 | 112 (Соль ТФК) |
1,02 | 34,6 |
42 | 0,28 | 60 | 113 | 6,77 | 979 |
43 | 0,29 | 11 | 114 (Соль ТФК) |
5,2 | 89 |
44 | 0,24 | 55 | 115 | > 400 | > 10000 |
45 | 0,22 | 41 | 116 (Соль ТФК) |
0,94 | 1340 |
46 | 0,25 | 64 | 117 | > 400 | > 10000 |
47 | 0,27 | 46 | 118 (Соль ТФК) |
1,17 | 1042 |
48 | 0,31 | 102 | 119 | > 400 | > 10000 |
49 | 0,33 | 104 | 120 (Литиевая соль) |
1,43 | 1761 |
50 | 0,33 | 229 | 121 (Соль ТФК) |
16,6 | 1341 |
51 | 0,22 | 288 | 122 (Соль ТФК) |
1,14 | 19 |
52 | 0,40 | 508 | 123 | 22,0 | 2409 |
53 | 0,15 | 52 | 124 (Соль ТФК) |
1,09 | 14,7 |
54 | 0,21 | 4768 | 125 | > 2000 | > 10000 |
55 | 0,40 | 82 | 126 (Соль ТФК) |
1,11 | 64 |
56 | 0,64 | 172 | 127 | 112,7 | > 10000 |
57 | 0,36 | > 10000 | 128 (Соль ТФК) |
1,32 | 77,8 |
58 | 0,22 | 625 | 129 | 101,5 | > 10000 |
59 | 0,31 | 70 | 130 (Соль ТФК) |
0,99 | 600 |
60 | 0,034 | 580 | 131 | 21,8 | 2579 |
61 | 0,18 | 319 | 132 | 0,20 | 23,1 |
62 | 0,25 | 639 | 133 | 11,8 | 1899 |
63 | 0,25 | 4600 | 134 (Соль ТФК) |
0,82 | 21,0 |
64 | 10,7 | 1862 | 136 | 0,32 | 27,4 |
65 | 0,12 | 132 | 137 | 2,07 | 108 |
66 | 0,64 | 691 | 138 | 5,03 | 581 |
67 | 0,51 | 349 | 139 | 119,7 | > 10000 |
68 | 0,31 | 261 | 140 | 15,1 | 2711 |
69 | 0,39 | 105 | 141 | 0,75 | 74 |
70 | 0,54 | 2200 | Положи тельный контроль | 2,4 | > 10000 |
71 | 0,33 | 756 | |||
Приме чания | 1. НИ — не изучено, то есть объект еще не был обнаружен. 2. Положительным контролем служит соединение, указанное в примере 33 из патента WO2017106634, химическая структура которого описывается следующей формулой: . |
Данные по биологической активности соединений, описанных в конкретных примерах, указывают на то, что некоторые соединения по настоящему изобретению обладают выраженной способностью подавлять взаимодействие между PD-1 и PD-L1, и что, кроме того, такая ингибирующая активность может опосредовать усиление или восстановление активации Т-лимфоцитов в анализах на клетках.
C. Исследование фармакокинетики на мышах
1. Цель исследования
Цель данного исследования состояла в изучении фармакокинетики некоторых соединений, описанных в настоящем изобретении; соединения вводили перорально (п/о) мышам линии ICR в дозах:
1). 10 мг/кг: примеры 1, 3, 5, 8, 46, 104 и 141.
2). 30 мг/кг: примеры 4, 26 и 64.
2. Схема исследования
2.1 Исследуемые лекарственные вещества
Вещества, изучавшиеся в этом исследовании, являлись соединениями, описанными в конкретных примерах осуществления настоящего изобретения.
2.2 Экспериментальные животные
Мыши ICR мужского пола, N = 3, источник: компания Shanghai Sippr-BK Laboratory Animal Co. Ltd.
2.3 Приготовление и введение лекарственных веществ
Вещества взвешивали и растворяли в растворителе, содержащем 0,5%-ный додецилсульфат натрия и 0,5%-ный натрий карбоксиметилцеллюлозу. Растворы тщательно перемешивали путем встряхивания и подвергали ультразвуковой обработке, в результате чего получали бесцветные прозрачные растворы. Растворы перорально вводили девяти мышам, которым были лишены корма в течение ночи. Введенная доза составляла 10 мг/кг (или 30 мг/кг).
2.4 Отбор образцов
В каждой временной точке у мышей из подчелюстной вены отбирали по 90 мкл крови, и к отобранному образцу крови в качестве антикоагулянта добавляли гепарин натрия. Образцы крови помещали на лед, а затем центрифугировали (условия центрифугирования: 8000 об/мин, 6 мин, 2-8 °C) в течение 1 ч для получения плазмы. Образцы крови отбирали в следующие моменты времени: 0 ч, 0,25 ч, 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч и 24 ч после введения препарата. Образцы хранили в холодильнике при температуре -20 °C.
40 мкл образца плазмы добавляли к 160 мкл холодного ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт, раствор перемешивали в течение 3 мин и центрифугировали при 11000 об/мин в течение 5 мин. Отбирали 100 мкл супернатанта, добавляли его к 100 мкл воды, после чего из полученного раствора отбирали пробу объемом 5 мкл и анализировали ее с помощью ЖХ-МС/МС. В случае соединений, описанных в примерах 1, 3, 5, 8, 46 и 141, анализировали только исходные вещества (результаты представлены в таблице 2); в случае соединений, описанных в примерах 4, 26, 64 и 104, анализировали как исходные вещества, так и возможные продукты гидролиза по эфирной связи, а именно вещества, описанные в примерах 2, 27, 65 и 105 (результаты представлены в таблице 3).
2.5 Результаты исследования
Таблица 2: Результаты анализа ФК в случае перорального введения исследуемых веществ в дозе 10 мг/кг мышам
Номер вещества | Cmax (нг/мл) | Tmax (ч) | AUClast (ч × нг/мл) | T1/2 (ч) | MRT (среднее резидентное время) (ч) |
1 | * | 1 | + | 2,4 | 3,3 |
3 | ** | 0,5 | +++ | 12,9 | 16,7 |
5 | ** | 2 | 1685 | 8,3 | 10,2 |
8 | 319 | 2 | ++ | 3 | 5,4 |
46 | * | 4 | ++ | 10,7 | 15,5 |
141 | Ниже ПКО | НД | НД | НД | НД |
Таблица 3: Результаты анализа ФК в случае перорального введения исследуемых веществ мышам
Номер вещества | Исследуемое вещество | Cmax (нг/мл) | Tmax (ч) | AUClast (ч × нг/мл) | T1/2 (ч) | MRT (среднее резидентное время) (ч) |
4 | 4 | Ниже ПКО | НД | НД | НД | НД |
2 | 6480 | 0,5 | 8901 | 1,6 | 1,6 | |
26 | 26 | *** | 6 | +++ | 3,6 | 7 |
27 | Ниже ПКО | НД | НД | НД | НД | |
64 | 64 | *** | 2 | +++ | 3,7 | 4,6 |
65 | Ниже ПКО | НД | НД | НД | НД | |
104* | 104 | Ниже ПКО | НД | НД | НД | НД |
105 | 1813 | 0,5 | 3968 | 20 | 17 |
Примечания: Введенная доза для вещества, описанного в примере 104*, составляет 10 мг/кг. В таблицах 2 и 3:
1. ПКО - предел количественного определения. «НД» - отсутствие эффекта или вещества.
2. «+++» означает, что AUClast (ч × нг/мл) > 2000; «++» означает 500 < AUClast (ч × нг/мл) ≤ 2000; «+» означает AUClast (ч × нг/мл) ≤ 500.
3. «***» означает, что Cmax (нг/мл) > 500; «**» означает, что 100 < Cmax (нг/мл) ≤ 500;
«*» означает, что Cmax (нг/мл) ≤ 100.
Вещества, описанные в примерах 4 и 104, после перорального введения мышам хорошо всасывались и быстро превращались в соответствующие кислоты (примеры 2 и 105) в результате гидролиза по эфирной связи. По сравнению с веществом по примеру 2, вещество по примеру 105 метаболизировалось in vivo заметно медленнее, а его период полувыведения составлял не 1,6 ч, а 20 ч. Соединения метилпиперидин-2-карбоксилат (примеры 26 и 64) после перорального введения мышам обнаруживались почти исключительно в неизмененном виде, а какие-либо продукты гидролиза по эфирной связи отсутствовали.
Все документы, упомянутые в настоящем изобретении, включены посредством ссылки, так же как каждый документ цитируется отдельно в виде ссылки. Кроме того, следует понимать, что специалисты в данной области, ознакомившись с вышеизложенными идеями настоящего изобретения, могут внести различные модификации или изменения, и эти эквивалентные формы также входят в объем формулы изобретения.
Claims (69)
1. Соединение формулы (III), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль
где R1 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-10 алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкила C1-8 алкила и 3-10 членного гетероциклила, или
R1 и R2 вместе с непосредственно присоединенным к ним атомом азота образуют 3-10-членный гетероциклил, вышеуказанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-10 алкила, С1-10 галоалкила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, =O, -C0-8-S(O)(=N-R7)R9, -C0-8-N=S(O)R9R10, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и метокси;
R6 представляет собой метил;
R7 представляет собой водород;
R9 выбран из С1-10 алкила;
R10 выбран из С1-10 алкила или
R9 и R10 вместе с непосредственно присоединенным к ним атомом серы образуют 3-10-членный гетероциклил с одним гетероатомом S;
каждый R12 выбран из С1-10 алкила;
каждый R13 выбран из водорода и С1-10 алкила, где С1-10 алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
каждый R14 выбран из С1-10 алкила;
R15 выбран из водорода и С1-10 алкила;
R16 выбран из водорода и С1-10 алкила и
каждый r представляет собой 1 или 2;
если не определено другое, гетероциклил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода;
при этом разные радикалы выбираются независимо друг от друга,
или соединение, выбранное из следующих соединений или их фармацевтически приемлемых солей:
2. Соединение общей формулы (III), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение формулы (III) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IVb), (IVc) или (IVd)
где R1 и R2 каждый независимо соответствуют таковым в п. 1.
3. Соединение общей формулы (III), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где R1 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4 алкила, С3-8 циклоалкила, С3-8 циклоалкила С1-4 алкила и 3-8-членного гетероциклила, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-8-членный гетероциклил, причем гетероатом в гетероциклиле выбран из группы, состоящей из N и/или О, вышеуказанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-4 алкила, С1-4 галоалкила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, =O, -S(O)(=N-R7)R9, -N=S(O)R9R10, -S(O)rR12, -O-R13, -C(O)OR13, -O-C(O)R14, -C(O)NR15R16 и -N(R15)-C(O)R14; и
R7, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16 и r соответствуют таковым в п. 1;
при этом разные радикалы выбираются независимо друг от друга.
4. Соединение общей формулы (III), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где R1 выбран из водорода или метила; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4 алкила, С3-8 циклоалкила, С3-8 циклоалкила С1-4 алкила и 3-8-членного гетероциклила, или R1 и R2 вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-8-членный гетероциклил, причем гетероатом в гетероциклиле выбран из группы, состоящей из N и/или О, а вышеуказанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-4 алкила, С1-4 галоалкила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, =O, -S(O)(=N-R7)R9, -N=S(O)R9R10, -S(O)rR12, -O-R13, -C(O)OR13, -O-C(O)R14, -C(O)NR15R16 и -N(R15)-C(O)R14;
R7 представляет собой водород;
R9 выбран из C1-4 алкила;
R10 выбран из С1-4 алкила или
R9 и R10 вместе с атомом серы, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-6-членный гетероциклил с одним гетероатомом S;
каждый R12 выбран из С1-4 алкила;
каждый R13 выбран из водорода и С1-4 алкила, вышеуказанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
каждый R14 выбран из С1-4 алкила;
каждый R15 выбран из водорода и С1-4 алкила;
R16 выбран из водорода и С1-4 алкила и
r представляет собой 1 или 2;
при этом разные радикалы выбираются независимо друг от друга.
5. Соединение общей формулы (III), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где соединение выбрано из следующих соединений:
6. Способ получения соединения общей формулы (III), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5, включающий следующие стадии:
где R1, R2, R5 и R6 соответствуют определениям в п. 1.
7. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного сигнальным путем PD-1/PD-L1, включающая соединение по любому из пп. 1-5, а также фармацевтически приемлемый носитель.
8. Применение соединения по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 7 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем.
9. Применение по п. 8, где заболевание, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, представляет собой злокачественное новообразование или опухоль, иммунное заболевание и расстройство, контагиозное заболевание, инфекционное заболевание или метаболическое заболевание.
10. Применение по п. 9, где инфекционное заболевание представляет собой бактериальное инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание или грибковое инфекционное заболевание.
11. Применение по п. 9, где злокачественное новообразование или опухоль выбраны из следующего: лимфома, саркома, меланома, глиобластома, синовиома, менингиома, новообразование желчевыводящих путей, опухоль вилочковой железы, неврома, семинома, нефробластома, плеоморфная аденома, гепатоцеллюлярная папиллома, аденома почечных канальцев, цистаденома, папиллома, аденома, лейомиома, рабдомиома, гемангиома, лимфангиома, остеома, хондрома, липома, фиброма, опухоль центральной нервной системы, рахиофима, глиома ствола мозга, аденома гипофиза, множественная миелома, опухоль яичников, миелодиспластический синдром или мезотелиома, рак простаты, рецидивирующий рак простаты или рак простаты, приобретший резистентность к существующим лекарственным средствам, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак анального канала, рак яичек, рак уретры, рак полового члена, рак мочевого пузыря, рак мочеточника, рак матки, рак яичников, рак фаллопиевых труб, рак эндометрия, рак шейки матки, рак влагалища, рак вульвы, рак надпочечников, клеточная карцинома Меркеля, эмбриональная карцинома, хронический или острый лейкоз, рак бронхов, рак пищевода, рак носоглотки, печеночноклеточный рак, почечноклеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, базальноклеточный рак, рак легкого, рак молочной железы, аденокарцинома, папиллярная карцинома, цистаденокарцинома, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, рак прямой кишки, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак головы и шеи, рак желудка и кишечника, злокачественное новообразование костей, рак кожи, рак тонкой кишки, злокачественное новообразование эндокринной системы, рак почечной лоханки, эпидермоидная карцинома, карцинома брюшной стенки, почечноклеточный рак, переходноклеточный рак, хориокарцинома или метастатическая опухоль, особенно метастатическая опухоль, экспрессирующая PD-L1;
иммунное заболевание и расстройство выбраны из следующего: ревматоидный артрит, почечная недостаточность, красная волчанка, бронхиальная астма, псориаз, язвенный колит, панкреатит, аллергия, фиброз, анемия, фибромиалгия, болезнь Альцгеймера, застойная сердечная недостаточность, инсульт, аортальный стеноз клапана, атеросклероз, остеопороз, болезнь Паркинсона, инфекция, болезнь Крона, язвенный колит, аллергический контактный дерматит и экзема, системный склероз или рассеянный склероз;
контагиозное заболевание или инфекционное заболевание выбраны из следующего: сепсис, инфекционное поражение печени, ВИЧ, гепатит А, гепатит В, гепатит С, гепатит D, вирус герпеса, вирус папилломы или грипп;
метаболическое заболевание выбрано из следующего: сахарный диабет, диабетический кетоацидоз, гипергликемический гиперосмолярный синдром, гипогликемия, подагра, истощение, дефицит витамина А, цинга, дефицит витамина D и остеопороз.
12. Применение по п. 11, где указанная лимфома выбрана из группы, состоящей из лимфоцитарной лимфомы, первичной лимфомы центральной нервной системы, Т-клеточной лимфомы, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы из клеток центра фолликула, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы и первичной В-крупноклеточной лимфомы средостения;
указанная саркома выбрана из группы, состоящей саркомы Капоши, фибросаркомы, липосаркомы, хондросаркомы, остеосаркомы, лейомиосаркомы, рабдомиосаркомы, саркомы мягких тканей, ангиосаркомы или лимфангиосаркомы;
указанный хронический или острый лейкоз выбран из группы, состоящей из острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронического гранулоцитарного лейкоза и хронического лимфобластного лейкоза.
13. Соединение по любому из пп. 1-5 или фармацевтическая композиция по п. 7 для применения в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения злокачественного новообразования или опухоли, иммунного заболевания и расстройства, контагиозного заболевания, инфекционного заболевания или метаболического заболевания, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем.
14. Способ профилактики и/или лечения злокачественного новообразования или опухоли, иммунного заболевания и расстройства, контагиозного заболевания, инфекционного заболевания или метаболического заболевания, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, включающий введение пациенту соединения по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 7.
15. Способ усиления, стимуляции, регуляции и/или увеличения иммунного ответа, опосредованного PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение пациенту соединения по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 7.
16. Способ подавления роста, пролиферации или метастазирования опухолевых клеток, опосредованного PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение пациенту соединения по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 7.
17. Способ лечения контагиозного заболевания, инфекционного заболевания, метаболического заболевания или расстройства, опосредованного PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, включающий введение пациенту соединения по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 7.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810111413 | 2018-02-05 | ||
CN201810111413.5 | 2018-02-05 | ||
CN201810770644.7 | 2018-07-13 | ||
CN201810770644 | 2018-07-13 | ||
PCT/CN2019/073594 WO2019149183A1 (zh) | 2018-02-05 | 2019-01-29 | 一种联芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020127950A RU2020127950A (ru) | 2022-03-11 |
RU2020127950A3 RU2020127950A3 (ru) | 2022-03-11 |
RU2768830C2 RU2768830C2 (ru) | 2022-03-24 |
RU2768830C9 true RU2768830C9 (ru) | 2022-06-17 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2540897C2 (ru) * | 2009-08-07 | 2015-02-10 | Тиботек Фармасьютикалз | Производные бис-бензимидазола в качестве ингибиторов вируса гепатита с |
WO2017106634A1 (en) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Incyte Corporation | N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators |
WO2017222976A1 (en) * | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
WO2018044783A1 (en) * | 2016-08-29 | 2018-03-08 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
WO2018119221A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Pyridine derivatives as immunomodulators |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2540897C2 (ru) * | 2009-08-07 | 2015-02-10 | Тиботек Фармасьютикалз | Производные бис-бензимидазола в качестве ингибиторов вируса гепатита с |
WO2017106634A1 (en) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Incyte Corporation | N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators |
WO2017222976A1 (en) * | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
WO2018044783A1 (en) * | 2016-08-29 | 2018-03-08 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
WO2018119221A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Pyridine derivatives as immunomodulators |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102534185B1 (ko) | 비아릴 유도체, 이의 합성법과 그 약학적 용법 | |
EP3414224B1 (en) | Inhibitor of indoleamine-2,3-dioxygenase (ido) | |
EP3087080B1 (en) | Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof | |
WO2019232724A1 (en) | Compounds as nuclear transport modulators and uses thereof | |
BR112020014810A2 (pt) | Inibidores de endonuclease dependentes de capa | |
TW202012412A (zh) | 一種含有醯胺類衍生物的醫藥組成物及其製備方法和應用 | |
KR20050040814A (ko) | 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제로서의 아미드유도체 | |
JP2018513145A (ja) | イミダゾイソインドール誘導体、その製造方法及びその医薬用途 | |
IL229410A (en) | Pyridopyrenzines are conserved as novel inhibitors of syc | |
CN115025086A (zh) | 双环杂芳基衍生物及其制备与用途 | |
JP2023530733A (ja) | 免疫抑制剤、その製造方法及び応用 | |
CN113825751A (zh) | 一种阻断pd-1/pd-l1相互作用的联苯基衍生物及其制备方法和应用 | |
CA3069602C (en) | Formylpyridine derivative having fgfr4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof | |
WO2020076815A1 (en) | Steroid compounds as treg modulators and uses thereof | |
Aly et al. | Prospective new amidinothiazoles as leukotriene B4 inhibitors | |
EP3683206A1 (en) | Deuterium atom-substituted indole formamide derivative, preparation method therefor, and medical applications thereof | |
RU2768830C9 (ru) | Производное биарила, метод его получения и его фармацевтическое применение | |
JP7387208B2 (ja) | ビフェニル基フッ素置換二重結合誘導体、その製造方法と薬学的な応用 | |
KR20240110977A (ko) | 완전 대칭형 비페닐 유도체 및 이의 제조 방법과 응용 |