RU2020127950A - Производное биарила, метод его получения и его фармацевтическое применение - Google Patents

Производное биарила, метод его получения и его фармацевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
RU2020127950A
RU2020127950A RU2020127950A RU2020127950A RU2020127950A RU 2020127950 A RU2020127950 A RU 2020127950A RU 2020127950 A RU2020127950 A RU 2020127950A RU 2020127950 A RU2020127950 A RU 2020127950A RU 2020127950 A RU2020127950 A RU 2020127950A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
deuterium
group
membered
cyano
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RU2020127950A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2768830C9 (ru
RU2768830C2 (ru
RU2020127950A3 (ru
Inventor
Феи ИAНГ
Ионгxиан ЗХAНГ
Хаиыан ИИНГ
Хонгпинг ИУ
Зхуи ЦХЕН
Иаоцханг XУ
Original Assignee
Aббиско Тхерaпеутицс Цо., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aббиско Тхерaпеутицс Цо., Лтд. filed Critical Aббиско Тхерaпеутицс Цо., Лтд.
Publication of RU2020127950A publication Critical patent/RU2020127950A/ru
Publication of RU2020127950A3 publication Critical patent/RU2020127950A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2768830C2 publication Critical patent/RU2768830C2/ru
Publication of RU2768830C9 publication Critical patent/RU2768830C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Claims (103)

1. Соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000001
где,
цикл А представляет собой 5-7-членное ароматический цикл или 5-7-членный гетероароматический цикл;
Z1, Z2 и Z3 каждый независимо представляет собой C(R11) или N;
R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкилаС1-8 алкила, 3-10 членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилаС1-8 алкила, С5-10 арила, С5-10 арилаС1-8 алкила и 5-10-членного гетероарила, или R1 и R2 вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-10 членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галоалкила, С1-10 дейтероалкила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, =O, -C0-8-S(O)(=N-R7)R9, -C0-8-N=S(O)R9R10, -C0-8-N=SR9R10, -C0-8-P(O)(OH)R12, -C0-8-SF5, -C0-8-O-S(O)2R12, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14, или R3 и R4, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-10-членный циклоалкил или 3-10-членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галоалкила, С1-10 дейтероалкила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)(=N-R7)R9, -C0-8-N=S(O)R9R10, -C0-8-N=SR9R10, -C0-8-P(O)(OH)R12, -C0-8-SF5, -C0-8-O-S(O)2R12, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галоалкила, С1-10 дейтероалкила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-О-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галоалкила, С1-10 дейтероалкила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галоалкила, С1-10 дейтероалкила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14 и -C0-8-C(O)NR15R16, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галоалкила, С1-10 дейтероалкила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14s -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14 и -C0-8-C(O)NR15R16, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галоалкила, С1-10 дейтероалкила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-О-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
R9 и R10 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила и 5-10-членного гетероциклила, или R9 и R10 вместе с атомом серы, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-10-членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галоалкила, С1-10 дейтероалкила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галоалкила, С1-10 дейтероалкила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C0-8-S(O)rR12, -C0-8-O-R13, -C0-8-C(O)OR13, -C0-8-C(O)R14, -C0-8-O-C(O)R14, -C0-8-NR15R16, -C0-8-C(=NR15)R14, -C0-8-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-8-C(O)NR15R16 и -C0-8-N(R15)-C(O)R14;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, галогена, С1-10 алкила, С1-10 алкокси, С2-10 алкенила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, С5-10 арила, С5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси и -NR15R16, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, карбонила, С1-10 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, С5-10 арила, С5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси и -NR15R16;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С5-10 арила или 5-10-членного гетероарила, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, карбонила, циано, С1-10 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, С5-10 арила, С5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси или -NR15R16;
каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С1-10 алкила, С1-10 алкокси, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, С5-10 арила, С5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси и -NR15R16, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, циано, С1-10 алкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, С5-10 арила, С5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси и -NR15R16;
каждый R15 и R16 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С1-10 алкокси, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероарила, С5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, сульфинила, сульфонила, метансульфонила, изопропилсульфонила, циклопропилсульфонила, п-толуолсульфонила, аминосульфонила, диметиламиносульфонила, амино, моноалкиламино, диалкиламино и С1-10 алканоила, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галоалкила, С1-10 дейтероалкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, С5-10 арила, С5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино и С1-10 алканоил; или
R15 и R16 вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 4-10-членный гетероциклил или 4-10-членный гетероарил, вышеуказанные группы опционально дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, С1-10 алкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С1-10 галоалкила, С1-10 дейтероалкила, С1-10 алкокси, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, С5-10 арила, С5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино или С1-10 алканоила;
каждый m независимо выбран из 0, 1, 2 или 3; и
каждый r независимо выбран из 0, 1 или 2.
2. Соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Z1, Z2 и Z3 каждый независимо представляют собой C(R11) или N;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галоалкила, С1-4 дейтероалкила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, и R12, R13, R14, R15, R16 и r соответствуют таковым в п. 1;
предпочтительно, каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, изопропила, винила, аллила, этинила, циклопропила, 3-оксациклобутила, 3-азациклобутила, фенила, пиридила, диазола, триазола, метансульфонила, аминосульфонила, метокси, метоксиацила, ацетила, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацила и ацетиламино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, циклопропила, фенила, пиридила, метансульфонила, метокси и амино;
более предпочтительно, каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, циклопропила, фенила, пиридила, диазола, триазола и метокси, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, циклопропила, фенила, пиридила, метансульфонила, метокси и амино.
3. Соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галоалкила, С1-4 дейтероалкила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -С0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, и R12, R13, R14, R15, R16 и r соответствуют таковым в п. 1;
предпочтительно, R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, изопропила, винила, аллила, этинила, циклопропила, циклобутила, 3-оксациклобутила, 3-азациклобутила, фенила, пиридила, диазола, триазола, метансульфонила, аминосульфонила, метокси, метоксиацила, ацетила, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацила и ацетиламино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, циклопропила, фенила, пиридила, метансульфонила, метокси и амино;
более предпочтительно, R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, этила, изопропила, тридейтерометила, трифторметила, дифторметила, цианометила, аминометила, циклопропилметила, метоксиметила, винила, этинила, циклопропила, циклобутила, 3-оксациклобутила, 3-азациклобутила, метокси, тридейтерометокси, дифторметокси и трифторметокси.
4. Соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, или R3 и R4 вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-8-членный циклоалкил или 3-8-членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галоалкила, С1-4 дейтероалкила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, и R12, R13, R14, R15, R16 и r соответствуют таковым в п. 1;
предпочтительно, каждый R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, изопропила, винила, аллила, этинила, циклопропила, 3-оксациклобутила, 3-азациклобутила, фенила, пиридила, диазола, триазола, метансульфонила, аминосульфонила, метокси, метоксиацила, ацетила, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацила и ацетиламино, или R3 и R4 вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-6-членный циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, циклопропила, фенила, пиридила, метансульфонила, метокси и амино;
более предпочтительно, R3 и R4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, циклопропила, фенила, пиридила, диазола, триазола и метокси, или R3 и R4 вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют циклопропил, циклобутил, 3-оксациклобутил или 3-азациклобутил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, циклопропила, фенила, пиридила, метансульфонила, метокси и амино.
5. Соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)(=N-R7)R9, -C0-4-N=S(O)R9R10, -C0-4-N=SR9R10, -C0-4-P(O)(OH)R12, -C0-4-SF5, -C0-4-O-S(O)2R12, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галоалкила, С1-4 дейтероалкила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR1e)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галоалкила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C0-4-S(O)rR12, -C0-4-O-R13, -C0-4-C(O)OR13, -C0-4-C(O)R14, -C0-4-O-C(O)R14, -C0-4-NR15R16, -C0-4-C(=NR15)R14, -C0-4-N(R15)-C(=NR16)R14, -C0-4-C(O)NR15R16 и -C0-4-N(R15)-C(O)R14, и R7, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16 и r соответствуют таковым в п. 1;
предпочтительно, R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, этила, изопропила, винила, аллила, этинила, циклопропила, циклобутила, 3-оксациклобутила, 3-азациклобутила, фенила, пиридила, диазола, триазола, -SF5, -S(O)(=NH)CH3, -N=S(O)(CH3)2, -N=S(CH3)2, -C0-4-P(O)(OH)F, -O-S(O)2F фторсульфонила, метансульфонила, аминосульфонила, метокси, метоксиацила, ацетила, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацила, ацетиламино и следующей структуры:
Figure 00000002
вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, циклопропила, фенила, пиридила, диазола, триазола, метансульфонила, аминосульфонила, метокси и амино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, циклопропила, фенила, пиридила, метансульфонила, аминосульфонила, метокси и амино.
6. Соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где цикл А представляет собой 5-6-членный ароматический цикл или 5-6-членный гетероароматический цикл; предпочтительно, цикл А выбирают из следующей группы:
Figure 00000003
Figure 00000004
7. Соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (II):
Figure 00000005
где Z1, Z2 и Z3 каждый представляют собой C(R11);
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, этила, изопропила, винила, аллила, этинила, циклопропила, циклобутила, 3-оксациклобутила, 3-азациклобутила, фенила, пиридила, диазола, триазола, -SF5, -S(O)(=NH)CH3, -N=S(O)(CH3)2, -N=S(CH3)2, -C0-4-P(O)(OH)F, -O-S(O)2F, фторсульфонила, метансульфонила, аминосульфонила, метокси, метоксиацила, ацетила, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацила, ацетиламино и следующей структуры:
Figure 00000006
вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, циклопропила, фенила, пиридила, диазола, триазола, метансульфонила, аминосульфонила, метокси и амино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, циклопропила, фенила, пиридила, метансульфонила, аминосульфонила, метокси и амино;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, этила, изопропила, винила, аллила, этинила, циклопропила, циклобутила, 3-оксациклобутила, 3-азациклобутила, фенила, пиридила, диазола, триазола, метансульфонила, аминосульфонила, метокси, метоксиацила, ацетила, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацила и ацетиламино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, циклопропила, фенила, пиридила, метансульфонила, метокси и амино;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, изопропила, винила, аллила, этинила, циклопропила, 3-оксациклобутила, 3-азациклобутила, фенила, пиридила, диазола, триазола, метансульфонила, аминосульфонила, метокси, метоксиацила, ацетила, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацила и ацетиламино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, циклопропила, фенила, пиридила, метансульфонила, метокси и амино;
R1 и R2 соответствуют таковым в п. 1.
8. Соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль по п. 7, где R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, этила, изопропила, тридейтерометила, трифторметила, дифторметила, цианометила, аминометила, циклопропилметила, метоксиметила, винила, этинила, циклопропила, циклобутила, 3-оксациклобутила, 3-азациклобутила, метокси, тридейтерометокси, дифторметокси и трифторметокси;
каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, циклопропила, фенила, пиридила, диазола, триазола и метокси, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, циклопропила, фенила, пиридила, метансульфонила, метокси и амино.
9. Соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль по п. 7, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (III):
Figure 00000007
где R6 выбран из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, метил, циано, тридейтерометил, цианометил, аминометил, циклопропил метил, метоксиметил и циклопропил;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, этила, изопропила, винила, аллила, этинила, циклопропила, циклобутила, 3-оксациклобутила, 3-азациклобутила, фенила, пиридила, диазола, триазола, -SF5, -S(O)(=NH)CH3, -N=S(O)(CH3)2, -P(O)(OH)F, -O-S(O)2F, -N=S(CH3)2, фторсульфонила, метансульфонила, аминосульфонила, метокси, метоксиацила, ацетила, ацетокси, амино, диметиламино, аминоацила, ацетиламино и следующей структуры:
Figure 00000008
вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, циклопропила, фенила, пиридила, диазола, триазола, метансульфонила, аминосульфонила, метокси и амино, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, циклопропила, фенила, пиридила, метансульфонила, аминосульфонила, метокси и амино; и
R1 и R2 соответствуют таковым в п. 1.
10. Соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль по п. 9, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, структура которого описывается формулой (IVa), (IVb), (IVc) и (IVd):
Figure 00000009
Figure 00000010
где R1 и R2, каждый независимо соответствуют таковым в п. 1.
11. Соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-8 циклоалкила, С3-8 циклоалкила С1-4 алкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила и 5-8-членного гетероарила, или R1 и R2 вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-8-членный гетероциклил, причем гетероатом в гетероциклиле выбран из группы, состоящей из N, О, S и/или Si, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галоалкила, С1-4 дейтероалкила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, =O, -S(O)(=N-R7)R9, -N=S(O)R9R10, -N=SR9R10, -P(O)(OH)R12, -SF5, -O-S(O)2R12, -S(O)rR12, -O-R13, -C(O)OR13, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -NR15R16, -C(=NR15)R14, -N(R15)-C(=NR16)R14, -C(O)NR15R16 и -N(R15)-C(O)R14; и
R7, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16 и г соответствуют таковым в п. 1.
12. Соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль по п. 11, где R1 выбран из водорода, дейтерия или метила; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-4 алкила, С3-8 циклоалкила, С3-8 циклоалкилаС1-4 алкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила и 5-8-членного гетероарила, или R1 и R2 вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-8-членный гетероциклил, причем гетероатом в гетероциклиле выбран из группы, состоящей из N, О, S и/или Si, а вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галоалкила, С1-4 дейтероалкила, С3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, =O, -S(O)(=N-R7)R9, -N=S(O)R9R10, -N=SR9R10, -P(O)(OH)R12, -SF5, -O-S(O)2R12, -S(O)rR12, -O-R13, -C(O)OR13, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -NR15R16, -C(=NR15)R14, -N(R15)-C(=NR16)R14, -C(O)NR15R16 и -N(R15)-C(O)R14;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, фенила, 5-8-членного гетероарила, метансульфонила и ацетила, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, гидрокси, метила, этила, трифторметила, дифторметила, тридейтерометила, дидейтерометила, циклопропила, фенила, диазола, триазола, метокси, этокси, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, ацетила, ацетокси, амино и диметиламино;
R9 и R10 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C1-4 алкила, С2-4 алкенила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, фенила и 5-8-членного гетероарила, или, R9 и R10 вместе с атомом серы, непосредственно присоединенным к ним, образуют 3-6-членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, циано, гидрокси, метила, этила, трифторметила, дифторметила, тридейтерометила, дидейтерометила, циклопропила, фенила, диазола, триазола, метокси, этокси, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, ацетила, ацетокси, амино и диметиламино;
каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, галогена, С1-4 алкила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, фенила, 5-8-членного гетероарила и -NR15R16; вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, фтора, хлора, гидрокси, карбонила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклила, фенила, 5-8-членного гетероарила, амино и диметиламино;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, фенила и 5-8 членного гетероарила, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, карбонила, циано, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклилокси, фенила, фенокси, 5-8-членного гетероарила, 5-8-членного гетероарилокси и -NR15R16;
каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C1-4 алкила, С1-4 алкокси, С24 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклилокси, фенила, фенокси, 5-8-членного гетероарила, 5-8-членного гетероарилокси и -NR15R16, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, циано, C1-4 алкила, С1-4 алкокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклилокси, фенила, фенокси, 5-8-членного гетероарила, 5-8-членного гетероциклила и -NR15R16;
каждый R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С1-4 алкокси, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, фенила, 5-8-членного гетероарила, сульфинила, сульфонила, метансульфонила, изопропилсульфонила, циклопропилсульфонила, п-толуолсульфонила, аминосульфонила, диметиламиносульфонила, амино, моноалкиламино, диалкиламино и С1-4 алканоила, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галоалкила, С1-4 дейтероалкила, С1-4 алкокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклилокси, фенила, фенокси, 5-8-членного гетероарила, 5-8-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино или С1-4 алканоил; или,
R15 и R16 вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 4-6-членный гетероциклил или 4-6-членный гетероарил, вышеуказанные группы опционально дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, С1-4 галоалкила, С1-4 дейтероалкила, С1-4 алкокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкилокси, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклилокси, фенила, фенокси, 5-8-членного гетероарила, 5-8-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино и С1-4 алканоила; и
r выбирается независимо из 0, 1 или 2.
13. Соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение выбрано из следующих соединений:
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
14. Способ получения соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-13, включающий следующие стадии:
Figure 00000035
где цикл A, Z1, Z2, Z3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и m соответствуют определениям в п. 1.
15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль по п. 1, а также фармацевтически приемлемый носитель.
16. Применение соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли по п. 1 или фармацевтической композиции по п. 15 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, которое опосредуются PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем; предпочтительно, заболевание, которое опосредуются PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем представляет собой злокачественное новообразование или опухоль, иммунное заболевание и расстройство, контагиозное заболевание, инфекционное заболевание или метаболическое заболевание; и более предпочтительно, инфекционное заболевание представляет собой бактериальное инфекционное заболевание, вирусное инфекционное заболевание или грибковое инфекционное заболевание.
17. Применение по п. 16, где злокачественное новообразование или опухоль выбраны из следующего: лимфома (в том числе, помимо прочего лимфоцитарная лимфома, первичная лимфома центральной нервной системы, Т-клеточная лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома из клеток центра фолликула, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома или первичная В-крупноклеточная лимфома средостения), саркома (в том числе, помимо прочего, саркома Капоши, фибросаркома, липосаркома, хондросаркома, остеосаркома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, саркома мягких тканей, ангиосаркома или лимфангиосаркома), меланома, глиобластома, синовиома, менингиома, новообразование желчевыводящих путей, опухоль вилочковой железы, неврома, семинома, нефробластома, плеоморфная аденома, гепатоцеллюлярная папиллома, аденома почечных канальцев, цистаденома, папиллома, аденома, лейомиома, рабдомиома, гемангиома, лимфангиома, остеома, хондрома, липома, фиброма, опухоль центральной нервной системы, рахиофима, глиома ствола мозга, аденома гипофиза, множественная миелома, опухоль яичников, миелодиспластический синдром или мезотелиома, рак простаты, рецидивирующий рак простаты или рак простаты, приобретший резистентность к существующим лекарственным средствам, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак анального канала, рак яичек, рак уретры, рак полового члена, рак мочевого пузыря, рак мочеточника, рак матки, рак яичников, рак фаллопиевых труб, рак эндометрия, рак шейки матки, рак влагалища, рак вульвы, рак надпочечников, клеточная карцинома Меркеля, эмбриональная карцинома, хронический или острый лейкоз (включая, помимо прочего, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз и хронический лимфобластный лейкоз), рак бронхов, рак пищевода, рак носоглотки, печеночноклеточный рак, почечноклеточный рак, мелко клеточный рак легкого, базальноклеточный рак, рак легкого, рак молочной железы, аденокарцинома, папиллярная карцинома, цистаденокарцинома, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, рак прямой кишки, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак головы и шеи, рак желудка и кишечника, злокачественное новообразование костей, рак кожи, рак тонкой кишки, злокачественное новообразование эндокринной системы, рак почечной лоханки, эпидермоидная карцинома, карцинома брюшной стенки, почечно-клеточный рак, переходноклеточный рак, хориокарцинома, или метастатическая опухоль, особенно метастатическая опухоль, экспрессирующая PD-L1;
иммунное заболевание и расстройство выбраны из следующего: ревматоидный артрит, почечная недостаточность, красная волчанка, бронхиальная астма, псориаз, язвенный колит, панкреатит, аллергия, фиброз, анемия, фибромиалгия, болезнь Альцгеймера, застойная сердечная недостаточность, инсульт, аортальный стеноз клапана, атеросклероз, остеопороз, болезнь Паркинсона, инфекция, болезнь Крона, язвенный колит, аллергический контактный дерматит и экзема, системный склероз или рассеянный склероз;
контагиозное заболевание или инфекционное заболевание выбраны из следующего: сепсис, инфекционное поражение печени, ВИЧ, гепатит А, гепатит В, гепатит С, гепатит D, вирус герпеса, вирус папилломы или грипп;
метаболическое заболевание выбрано из следующего: сахарный диабет, диабетический кетоацидоз, гипергликемический гиперосмолярный синдром, гипогликемия, подагра, истощение, дефицит витамина А, цинга, дефицит витамина D и остеопороз.
18. Соединение формулы (I), его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-13 или фармацевтическая композиция по п. 15, для применения в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения злокачественного новообразования или опухоли, иммунного заболевания и расстройства, контагиозного заболевания, инфекционного заболевания или метаболического заболевания, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем.
19. Способ профилактики и/или лечения злокачественного новообразования или опухоли, иммунного заболевания и расстройства, контагиозного заболевания, инфекционного заболевания или метаболического заболевания, которое опосредуется PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, включающий введение пациенту соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли по пп. 1-13 или фармацевтической композиции по п. 15.
20. Способ усиления, стимуляции, регуляции и/или увеличения иммунного ответа, опосредованного PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение пациенту соединения формулы (I), его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли по пп. 1-13 или фармацевтической композиции по п. 15.
21. Способ подавления роста, пролиферации или метастазирования опухолевых клеток, включающий введение пациенту соединения формулы (I) и его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли по пп. 1-13 или фармацевтической композиции по п. 15.
22. Способ лечения контагиозного заболевания, инфекционного заболевания, метаболического заболевания или расстройства, опосредованного PD-1/PD-L1-зависимым сигнальным путем, включающий введение пациенту соединения формулы (I) и его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли по пп. 1-13 или фармацевтической композиции по п. 15.
RU2020127950A 2018-02-05 2019-01-29 Производное биарила, метод его получения и его фармацевтическое применение RU2768830C9 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810111413.5 2018-02-05
CN201810111413 2018-02-05
CN201810770644.7 2018-07-13
CN201810770644 2018-07-13
PCT/CN2019/073594 WO2019149183A1 (zh) 2018-02-05 2019-01-29 一种联芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用

Publications (4)

Publication Number Publication Date
RU2020127950A true RU2020127950A (ru) 2022-03-11
RU2020127950A3 RU2020127950A3 (ru) 2022-03-11
RU2768830C2 RU2768830C2 (ru) 2022-03-24
RU2768830C9 RU2768830C9 (ru) 2022-06-17

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019149183A1 (zh) 2019-08-08
SG11202006409TA (en) 2020-08-28
US20210032270A1 (en) 2021-02-04
AU2019214089A1 (en) 2020-07-09
CN111448189A (zh) 2020-07-24
TW201934544A (zh) 2019-09-01
KR102534185B1 (ko) 2023-05-18
CA3088927C (en) 2023-03-21
BR112020014459A2 (pt) 2020-12-15
CA3088927A1 (en) 2019-08-08
JP7033343B2 (ja) 2022-03-10
TWI828649B (zh) 2024-01-11
EP3750887A1 (en) 2020-12-16
EP3750887A4 (en) 2021-10-20
MX2020008205A (es) 2020-09-18
KR20200100717A (ko) 2020-08-26
RU2768830C2 (ru) 2022-03-24
AU2019214089B2 (en) 2021-02-11
JP2021512878A (ja) 2021-05-20
RU2020127950A3 (ru) 2022-03-11
PH12020551184A1 (en) 2021-05-10
US11459339B2 (en) 2022-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2019527718A5 (ru)
Catarro et al. Nimesulide analogues: From anti-inflammatory to antitumor agents
JP2016503799A5 (ru)
RU2014141674A (ru) 3,5-диаминопиразоловые ингибиторы киназы
JP2017527561A5 (ru)
RU2019142795A (ru) Производное n-(азаарил)циклолактам-1-карбоксамида, метод его получения и его применение
JP2017526674A5 (ru)
JP2012505891A5 (ru)
JP2014524441A5 (ru)
RU2017130849A (ru) Дейтерированная производная хенодезоксихолевой кислоты и фармацевтическая композиция, содержащая данное соединение
JP2017519781A5 (ru)
JP2014508811A5 (ru)
JP2017525753A5 (ru)
JP2010510237A5 (ru)
JP2012516900A5 (ru)
RU2014131378A (ru) Ингибиторы бромдомена
JP2008546791A5 (ru)
JP2013540712A5 (ru)
RU2016115934A (ru) Конденсированное гетероциклическое соединение, способ его получения, его фармацевтическая композиция и применения
JP2014504256A5 (ru)
JP2016040288A5 (ru)
JP2015510894A5 (ru)
RU2011131985A (ru) Толуидинсульфонамиды и их применение
JP2014509653A5 (ru)
JP2016528273A5 (ru)