WO2023169373A1 - 一种全对称联苯基衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种全对称联苯基衍生物及其制备方法和应用。特别地，本发明涉及一种具有式(I)结构的全对称联苯基衍生物及其制备方法、含有其的药物组合物，本发明系列化合物可广泛应用于制备预防和/或治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、传染性疾病、感染性疾病或代谢性疾病的药物，有望开发成新一代PD-1/PD-L1抑制剂。

Description

一种全对称联苯基衍生物及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种全对称联苯基衍生物及其制备方法和应用。
技术背景
免疫系统在控制和清除如癌症之类的疾病中扮演着非常重要的角色。然而肿瘤细胞常常能够发展出逃逸或抑制免疫系统的监控的策略来促进自己的恶性生长。其中一个很重要的机制就是改变免疫细胞上共刺激和共抑制的免疫检查点分子的表达。阻断免疫检查点分子比如PD1的信号通路，已经被证明是非常有希望而有效的治疗手段。
程序性细胞死亡分子1(PD-1)，又被称为CD279，是表达在活化T细胞，自然杀伤T细胞，B细胞以及巨噬细胞表面的一种受体分子，它的结构包含了一个胞外的免疫球蛋白可变区类似的结构域，一个跨膜区域和一个胞内区域，其中胞内区域包含着两个磷酸化位点，位于基于免疫受体酪氨酸激酶的抑制域和基于免疫受体酪氨酸激酶的转换域，提示PD1能负向调节T细胞受体介导的信号通路。
PD1有两个配体，PD-L1和PDL2,它们在表达谱上有所不同。PDL1蛋白在巨噬细胞和树突状细胞中在脂多糖(LPS)和粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)处理之后会上调，在T细胞和B细胞经过T细胞受体和B细胞受体信号通路的刺激之后也会有上调。它还在几乎所有的肿瘤细胞中有高表达，并且在干扰素(IFN)gamma刺激之后会有表达的上调，实际上，肿瘤PDL1的表达状态被认为在多种肿瘤种类中具有预后的相关性PD-L2的表达，相反地，是较为集中的，主要表达在树突状细胞上。
当PD-1表达的T细胞和其配体表达的细胞接触之后，那些抗原刺激之后的功能性活动，比如细胞增殖，细胞因子释放以及细胞裂解活性都被抑制了。因此，PD1和其配体的相互作用在功能上作为内在的负反馈调节机制能使人们在感染，免疫耐受或者肿瘤发生时来防止T细胞的过度活化，从而降低自身免疫疾病，促进自身免疫耐受。长期的抗原刺激，比如在肿瘤或者长期感染中发生的，会造成T细胞表达高水平的PD-1,并且在对这些长期抗原的反应中缺乏活性，没有功能，也就是人们说的T细胞功能耗竭。B细胞也有PD1及其配体带来的抑制作用以及相应的功能衰竭。
一些来自临床前动物研究的证据表明PD-1和其配体能负向调节免疫反应。PD-1缺陷的小鼠会产生红斑狼疮样的急性增生性肾小球肾炎以及扩张性心肌病。利用PDL1的抗体来阻断PD-1/PDL1的相互作用已经在很多系统中显示出恢复和增强T细胞活化的功能。PDL1的单克隆抗体也能为晚期癌症病人带来福利。一些临床前的动物肿瘤模型也显示通过单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1的信号通路能增强免疫反应，并导致对一系列组织学上有显著不同的肿瘤的免疫反应，利用长期感染的LCMV模型，PD-1/PD-L1的相互作用已被发现能抑制病毒特异性的CD8T细胞的活化，扩增和效应细胞功能的获取。除了能增强对于长期抗原的免疫反应之外，阻断PD-1/PDL1通路还被发现能增强对于疫苗的反应， 包括在长期感染环境下，对于治疗性疫苗的反应。
综上所述，除了已有的单克隆抗体之外，如果能开发阻断PD1-PDL1蛋白与蛋白相互作用的化合物，将可以作为一种可以阻断PD-1/PDL1介导的抑制信号通路的有效治疗手段来增强或者复原T细胞的功能。因此，靶向阻断PD-1/PD-L1相互作用的化合物将会在多种癌症的免疫治疗以及其他和免疫相关的疾病中具有很好的疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种整体上全对称联苯基衍生物及其制备方法和应用，从而有望开发出新一代PD-1/PD-L1抑制剂。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，两个R1相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基和C3-6环烷基，所述C1-4烷基和C3-6环烷基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、环丙基、羟基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
两个R2相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基和羟基，所述C1-4烷基和C3-6环烷基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、环丙基、羟基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
两个R3相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基，所述C1-10烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-8元杂芳基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
两个m相同或不相同，且各自独立地为0、1、2、3或4；
两个n相同或不相同，且各自独立地为0、1、2、3或4。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中两个R1相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、环丙基取代C1-4烷基和C3-6环烷基。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中两个R1相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、环丙甲基和环丙基。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中两个R2相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、 环丙基取代C1-4烷基、C3-6环烷基和羟基。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中两个R2相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、环丙甲基、环丙基和羟基。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中两个R3相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中两个R3相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、环丙基氧基、环丁氧基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中两个R3相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、环丙甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中两个R1相同，且选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、环丙甲基和环丙基；
两个R2相同，且选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、环丙甲基、环丙基和羟基；
两个R3相同，且选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、环丙甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；
两个m相同，且为0、1或2；
两个n相同，且为1或2。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：

本发明第二方面提供一种药物组合物，其包括前述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第三方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的有关疾病药物中的应用。
作为优选的方案，所述的由PD-1/PD-L1信号通路介导的有关疾病选自癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、传染性疾病、感染性疾病或代谢性疾病。
作为进一步优选的方案，所述癌症或肿瘤选自淋巴瘤(包括但不限于淋巴细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤)、肉瘤(包括但不限于卡波西肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤或淋巴管肉瘤)、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、滑膜瘤、脑膜瘤、胆道肿瘤、胸腺肿瘤、神经肿瘤、精原细胞瘤、肾母细胞瘤、多形性腺瘤、肝细胞乳头状瘤、肾小管腺瘤、囊腺瘤、乳头瘤、腺瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、软骨瘤、脂肪瘤、纤维瘤、中枢神经系统肿瘤、脊柱轴瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、卵巢肿瘤、骨髓增生异常综合征或间皮瘤，前列腺癌、复发或已对现有药物产生抗性的前列腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肛门癌、睾丸癌、尿道癌、阴茎癌、膀胱癌、输尿管癌、子宫癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肾上腺癌、默克尔细胞癌、胚胎癌、慢性或急性白血病(包括但不限于急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、支气管癌、食管癌、鼻咽癌、肝细胞癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、基底细胞癌、肺癌、乳腺癌、腺癌、乳头状癌、囊腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、直肠癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、头颈部癌、胃肠道、骨癌、皮肤癌、小肠癌、内分泌系统癌、肾盂癌、表皮样癌、腹壁癌、肾细胞癌、移行细胞癌或绒毛膜癌，以及转移性的肿瘤；
所述的免疫相关疾病及紊乱选自风湿性关节炎、肾衰竭、红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、溃疡性结肠炎、胰腺炎、过敏、纤维化、贫血纤维肌痛症、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森病、感染、克隆氏病、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和湿疹、系统性硬化症和多发性硬化症；
所述感染性疾病选自细菌性传染病、病毒性传染病或真菌性传染病；
所述传染性疾病或感染性疾病选自脓毒症、肝脏感染、HIV、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、疱疹病毒、乳头瘤病毒或流感；
所述代谢性疾病选自糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗综合征、低血糖症、痛风、营养不良症、维生素A缺乏病、坏血病、维生素D缺乏病或骨质疏松症。
本发明第四方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用作治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、传染性疾病、感染性疾病或代谢性疾病的药物。
本发明还涉及提供一种治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、传染性疾病、感染性疾病或代谢性疾病的方法，包括给予有需要的患者临床有效量的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种如通式(I)结构联苯基系列化合物。本发明系列化合物对PD-1/PD-L1的相互作用具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备预防和/或治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、传染性疾病、感染性疾病或代谢性疾病的药物,有望开发成新一代PD-1/PD-L1抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述或特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至10个或1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-SF5。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至10个或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，“C3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环 具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
“环烷基”或“碳环”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-SF5。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，杂环基中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至10个或3至6个环原子的杂环基，例如，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的杂环基，“3-10元杂环基”指包含3至10个环原子的杂环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O 或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
“杂环基”或“杂环”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10 烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-SF5。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有6-10个碳的全碳芳基，例如，“C6-10芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
“芳基”或“芳环”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-SF5。
“杂芳基”或“杂芳环”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括N、O、N·O和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个或5-8个环原子的杂芳族体系，例如，“5-8元杂芳基”指含有5-8个环原子的杂芳族体系，“5-10元杂芳基”指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
“杂芳基”或“杂芳环”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-SF5。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个碳的直链或含支链烯基，例如，“C2-10链烯基”指含有2-10个碳的直链或含支链 烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-SF5。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个碳的直链或含支链炔基，例如，“C2-10链炔基”指含有2-10个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-SF5。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-SF5。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C3-6环烷氧基”指含3-6个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-SF5。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”指-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁基氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S和-SF5。
“卤取代C1-4烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-4个碳烷基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“氘取代C1-4烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-4个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘，“NaOH”是指氢氧化钠，“BH3·Me2S”是指二甲硫醚硼烷，“MeOH”是指甲醇，“NaBH3CN”是指氰基硼氢化钠，“HOAc”是指乙酸，“DMF”是指N,N- 二甲基甲酰胺，“THF”是指四氢呋喃，“Dess-Martin试剂”是指戴斯-马丁试剂。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，符合化学上的价键理论，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400/500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
具体实施例化合物制备
实施例1：4-(((6-((3'-(5-(((4-羧基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)甲基)-4-环丙基吡啶酰氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸的制备
第一步：4-(((4-环丙基-6-((3'-(4-环丙基-5-(((4-(甲氧羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)甲基)吡啶酰氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)吡啶-3-基)甲基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯的合成
将N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(4-环丙基-5-甲酰基吡啶甲酰胺)[参照WO2021008491A1中合成方法制备](200mg,0.358mmol)置于DMF(5mL)中，然后加入4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(656.1mg,3.58mmol)和HOAc(1.5mL)，室温搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(225.0mg,3.58mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后，反向柱层析分离得到4-(((4-环丙基-6-((3'-(4-环丙基-5-(((4-(甲氧羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)甲基)吡啶酰氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)吡啶-3-基)甲基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(180mg,0.20mmol,收率：56.3％)。MS m/z(ESI):893.6[M+H]+。
第二步：4-(((6-((3'-(5-(((4-羧基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)甲基)-4-环丙基吡啶酰氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸的合成
将4-(((4-环丙基-6-((3'-(4-环丙基-5-(((4-(甲氧羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)甲基)吡啶酰氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)吡啶-3-基)甲基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(350mg,0.39mmol)置于MeOH(5mL)，THF(5mL)和水(5mL)混合液中，然后加入NaOH(314mg,7.84mmol)，氮气保护下，加热50度搅拌过夜。反应完毕后，反应液用甲酸调至pH～6,反应液浓缩。粗品经反向柱层析分离得到4-(((6-((3'-(5-(((4-羧基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)甲基)-4-环丙基吡啶酰氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(180mg,0.187mmol,收率：47.8％)。MS m/z(ESI):865.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,2H),8.55(s,2H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(s,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),6.97(d,J＝7.5Hz,2H),3.87(s,4H),2.28(td,J＝8.3,4.2Hz,2H),2.00(s,6H),1.77(dd,J＝10.5,5.3Hz,12H),1.60(dd,J＝10.3,5.5Hz,12H),1.12(dt,J＝7.7,4.9Hz,4H),0.84(q,J＝5.2Hz,4H).
实施例2：4,4'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(氮烷二基))二(羰基))二(4-环丙基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸)的制备
第一步：4-(甲氧羰基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将二甲基二环[2.2.1]庚烷-1,4-二羧酸酯(2.0g,9.42mmol)溶于THF(40mL)中，滴加NaOH(377mg，9.42mmol)的甲醇溶液(8mL)，室温下搅拌过夜。反应完全后，小心浓缩反应液至溶剂完全去除。固体经石油醚洗涤后过滤，滤饼溶解在水(50mL)中，水溶液经2M盐酸酸化至pH～4，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到4-(甲氧羰基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(1.49g,产率：80.0％)。
第二步：4-(((苄氧基)羰基)氨基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(甲氧羰基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(700mg,3.53mmol)溶于甲苯(30mL)中，然后加入叠氮磷酸二苯酯(0.91mL,4.24mmol)和三乙胺(0.98mL,7.06mmol)，氮气保护下加热120度反应2小时。反应液冷却至室温，然后加入苄醇(0.73mL,7.06mmol)，氮气保护下100度反应18小时。反应完毕后，反应液浓缩，粗品经柱层析分离得到4-(((苄氧基)羰基)氨基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(1000mg,3.30mmol,收率：93.4％)。MS m/z(ESI):304.0[M+H]+。
第三步：4-氨基二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(((苄氧基)羰基)氨基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(1000mg,3.30mmol)溶于甲醇(30mL)中，然后加入10％Pd/C(100mg)，常压氢气氛围下，室温搅拌过夜。反应完毕后，过滤，滤液浓缩后得到4-氨基二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(500mg,2.955mmol,收率：89.6％)。MS m/z(ESI):170.0[M+H]+。
第四步：二甲基4,4'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(氮烷二基))二(羰基))二(4-环丙基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯)的合成
将N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(4-环丙基-5-甲酰基吡啶甲酰胺)(200mg,0.358mmol)溶于DMF(5mL)，然后加入4-氨基二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(484.7mg,2.864mmol)和HOAc(1.5mL)，室温搅拌60分钟，再加入NaBH3CN(225.0mg,3.58mmol)，氮气保护下室温搅拌过夜。反应完毕后，反应液用柱层析(水/乙腈/甲酸)分离得到二甲基4,4'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(氮烷二基))二(羰基))二(4-环丙基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯)(230mg,0.266mmol,收率：74.3％)。MS m/z(ESI):865.4[M+H]+。
第五步：4,4'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(氮烷二基))二(羰基))二(4-环丙基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸)的合成
将二甲基4,4'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(氮烷二基))二(羰基))二(4-环丙基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯)(230mg,0.266mmol)加入MeOH(5mL)，THF(5mL)和水(5mL)混合液中，然后加入NaOH(212.7mg,5.317mmol),氮气保护下，加热50度搅拌1小时。反应完毕后，反应液用甲酸调至pH～6,反应液浓缩。粗品用反相柱层析分离得到4,4'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(氮烷二基))二(羰基))二(4-环丙基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸)(160mg,0.181mmol,收率：67.9％)。MS m/z(ESI):837.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,2H),8.69(s,2H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(s,2H),7.32(t,J＝7.8Hz,2H),6.99(dd,J＝7.6,1.3Hz,2H),4.38–4.02(m,4H),2.31–2.24(m,2H),2.12–1.46(m,26H),1.15(d,J＝7.9Hz,4H),0.95–0.78(m,4H).
实施例3：4,4'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(氮烷二基))二(羰基))二(4-环丙基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(甲基氮烷二基))二(二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸)的制备
将4,4'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(氮烷二基))二(羰基))二(4-环丙基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸)(50mg,0.060mmol)溶于DMF(3mL)中，然后加入HOAc(1mL)和35％甲醛水溶液(37.5mg,0.597mmol)，室温搅拌0.5小时后加入NaBH3CN(37.5mg,0.597mmol),氮气保护下，室温搅拌过夜。反应完毕后，反应液用反相柱层析分离得到4,4'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(氮烷二基))二(羰基))二(4-环丙基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(甲基氮烷二基))二(二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸)(12mg,0.013mmol,收率：21.6％)。MS m/z(ESI):865.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,2H),8.52(s,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(s,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),6.97(d,J＝7.5Hz,2H),3.81(s,4H),2.40(td,J＝8.2,4.2Hz,2H),2.11(s,6H),2.05–1.95(m,10H),1.87–1.57(m,16H),1.12(d,J＝8.1Hz,4H),0.84(d,J＝5.2Hz,4H).
实施例4：4,4'-(((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(氮烷二基))二(羰基))二(4-环丙基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(亚甲基))二(二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸)的制备
第一步：4-(羟甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(甲氧羰基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(800mg,4.04mmol)溶于干燥THF(40mL)中，冰水浴冷却下缓慢滴加BH3·Me2S/THF溶液(5.25mL,5.25mmol)，滴完后室温搅拌过夜。反应液中滴入MeOH(10mL),回流4小时淬灭。加入乙酸乙酯和水萃进行萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，粗品用柱层析分离得到4-(羟甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(600mg,产率：80.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.70(s,2H),3.67(s,3H),2.06–1.93(m,2H),1.73–1.62(m,4H),1.58–1.54(m,2H),1.43–1.34(m,2H).
第二步：4-甲酰基二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(羟甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(600mg,3.27mmol)溶于CH2Cl2(20mL)中，然后加入Dess-Martin试剂(1.66g,3.91mmol)。室温搅拌反应，TLC监测反应至原料消失。经硅藻土过滤，滤液浓缩后柱层析分离得到4-甲酰基二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(500mg,产率：84.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),3.70(s,3H),2.13–2.00(m,4H),1.86–1.82(m,2H),1.79–1.68(m,2H),1.60–1.52(m,2H).
第三步：4-((苯甲基氨基)甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-甲酰基二环[2.2.1]庚烷1-羧酸甲酯(200mg,1.10mmol)和苄胺(235mg,2.20mmol)加入MeOH(20mL)和HOAc(0.2mL)混合液中，氮气保护下，室温搅拌30分钟， 然后加入NaBH(OAc)3(465mg,2.20mmol)，继续室温搅拌过夜。反应完全，加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后粗品用柱层析分离得到4-((苯甲基氨基)甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(300mg，收率：100％)。MS m/z(ESI):274.2[M+H]+。
第四步：4-(氨基甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-((苯甲基氨基)甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(300mg,1.10mmol)和10％Pd/C(50mg)置于甲醇(30mL)中，常压氢气氛围下，室温搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩后得到4-(氨基甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(194mg,收率：96.5％)。MS m/z(ESI):184.1[M+H]+。
第五步：甲基4-({[(4-环丙基-6-{[3-(3-{4-环丙基-5-[({[4-(甲氧羰基)二环[2.2.1]庚烷-1-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-2-酰氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基苯基]氨基甲酰}吡啶-3-基)甲基]氨基}甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的合成
将N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(4-环丙基-5-甲酰基吡啶甲酰胺)(115mg,0.206mmol)和4-(氨基甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(189mg,1.03mmol)置于DMF(3mL)和HOAc(0.75mL)混合液中，氮气保护下，室温搅拌1小时，然后加入NaBH3CN(65mg,1.03mmol)，继续室温搅拌过夜。反应完全，反应混合物用反向柱层析分离得到甲基4-({[(4-环丙基-6-{[3-(3-{4-环丙基-5-[({[4-(甲氧羰基)二环[2.2.1]庚烷-1-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-2-酰氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基苯基]氨基甲酰}吡啶-3-基)甲基]氨基}甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(124mg，收率：67.5％)。MS m/z(ESI):893.5[M+H]+。
第六步：4,4'-(((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(氮烷二基))二(羰基))二(4-环丙基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(亚甲基))二(二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸)的合成
将甲基4-({[(4-环丙基-6-{[3-(3-{4-环丙基-5-[({[4-(甲氧羰基)二环[2.2.1]庚烷-1-基]甲基}氨基)甲基]吡啶-2-酰氨基}-2-甲基苯基)-2-甲基苯基]氨基甲酰}吡啶-3-基)甲基]氨基}甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(124mg,0.139mmol)置于MeOH(3mL)，THF(3mL)和水(1.5mL)混合液中，加入NaOH(83mg,2.08mmol)，氮气保护下，加热50度搅拌1小时。反应完全，反应液用甲酸调至pH～6,反应液浓缩，粗品用反向柱层析分离得到4,4'-(((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(氮烷二基))二(羰基))二(4-环丙基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(亚甲基))二(二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸)甲酸盐(45.5mg,收率：34.1％)。MS m/z(ESI):865.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,2H),8.57(s,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(s,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),6.98(m,2H),3.98(s,4H),2.67(s,4H),2.28(m,2H),2.01(m,6H),1.90–1.82(m,4H),1.65–1.58(m,4H),1.54(t,J＝10.3Hz,4H),1.45(m,4H),1.32(m,4H),1.15–1.09(m,4H),0.88–0.82(m,4H).
实施例5：4-((((6-((3'-(5-(((4-羧基二环[2.2.1]庚基-1-基)乙基)氨基甲基)-4-环丙基甲基吡啶酰氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)二环[2.2.1]庚基-1-羧酸的制备
第一步：4-(2-(苯甲基氨基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-羰基乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(350mg,1.78mmol)和苄胺(382mg,3.57mmol)置于MeOH(20mL)和HOAc(0.2mL)混合液中，氮气保护下，室温搅拌30分钟，然后加入NaBH(OAc)3(756mg,3.57mmol)，继续室温搅拌过夜。反应完全，加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。有机相用用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后用柱层析分离得到4-(2-(苯甲基氨基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(425mg,收率：82.9％)。MS m/z(ESI):288.2[M+H]+。
第二步：4-(2-氨基乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(苯甲基氨基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(425mg,1.48mmol)和10％Pd/C(50mg)置于甲醇(30mL)中，常压氢气氛围下，室温搅拌过夜。反应完全，过滤，滤液浓缩后得到4-(2-氨基乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(246mg，收率：84.3％)。 MS m/z(ESI):198.1[M+H]+。
第三步：二甲基4,4'-(((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(氮烷二基))二(羰基))二(4-环丙基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(乙基-2,1-二基))二(二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯)的合成
将N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(4-环丙基-5-甲酰基吡啶甲酰胺)(110mg,0.197mmol)和4-(2-氨基乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(233mg,1.18mmol)置于DMF(3mL)和HOAc(0.75mL)混合液中，氮气保护下，室温搅拌1小时，然后加入NaBH3CN(74mg,1.18mmol)，继续室温搅拌过夜。反应完全，反应混合物用反向柱层析分离得到二甲基4,4'-(((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(氮烷二基))二(羰基))二(4-环丙基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(乙基-2,1-二基))二(二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯)(100mg,收率：55.1％)。MS m/z(ESI):921.5[M+H]+。
第四步：4-((((6-((3'-(5-(((4-羧基二环[2.2.1]庚基-1-基)乙基)氨基甲基)-4-环丙基甲基吡啶酰氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)二环[2.2.1]庚基-1-羧酸的合成
将二甲基4,4'-(((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3,3'-二基)二(氮烷二基))二(羰基))二(4-环丙基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(乙基-2,1-二基))二(二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯)(100mg,0.108mmol)置于甲醇(3mL)，THF(3mL)和水(1.5mL)混合液中，再加入NaOH(90mg,2.25mmol)，加热50度搅拌1小时。反应完全，反应液用甲酸调至pH～6,反应液浓缩后用反向柱层析分离得到4-((((6-((3'-(5-(((4-羧基二环[2.2.1]庚基-1-基)乙基)氨基甲基)-4-环丙基甲基吡啶酰氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-4-环丙基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)二环[2.2.1]庚基-1-羧酸(45.5mg,收率：34.1％)。MS m/z(ESI):893.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,2H),8.55(s,2H),7.88(m,2H),7.58(s,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,2H),6.98(m,2H),3.96(s,4H),2.63(t,J＝7.8Hz,4H),2.29(m,2H), 2.00(s,6H),1.86(m,4H),1.69(t,J＝7.8Hz,4H),1.56–1.30(m,16H),1.16–1.10(m,4H),0.87–0.82(m,4H).
生物学测试评价
一、PD1-PDL1 HTRF结合活性测试
本发明实施例化合物对于PD-1/PD-L1蛋白相互作用的影响通过Cisbio的PD-1/PD-L1 binding assay kit来测定(#64ICP01PEG或者64ICP01PEH)，具体实验方法如下：
1)在384孔板中加入稀释好的化合物以及4μL的Tag1-PD-L1蛋白和4μL的Tag2-PD1蛋白；
2)在室温孵育15分钟，再加入5μL的抗Tag1-Eu3+的抗体和5μL抗Tag2-XL665的抗体；
3)室温孵育2小时或4度孵育过夜之后，Pelkin Elmer的Envision上读数。分别读取665nm下的读数和620nm下的读数，将二者的比值作为每个孔的读数；
4)将化合物处理之后得到每个孔的读数和DMSO处理的孔的读数进行比较，得到化合物抑制百分比；
5)通过非线性回归分析不同化合物浓度下的抑制百分比来测定本发明实施例化合物的IC50值。具体实验结果见表1。
二、Jurkat报告基因细胞活性测试
本发明实施例化合物对于表达在细胞表面的PD-1/PD-L1蛋白相互作用的影响以及带来的T细胞功能的影响通过Jurkat报告基因细胞活性测试来测定。简言之，就是将NF-κB-luc的报告基因质粒和人体PD-1的质粒转染到Jurkat细胞中，建立同时稳定表达PD-1和NF-κB-Luc报告基因的稳转细胞株，采用流式细胞术鉴定PD-1的表面表达水平，用OKT-3以及Raiji细胞刺激之后报告基因的反应来鉴定报告基因的表达水平。
另外，将人体PD-L1的表达质粒转染到Raji细胞中得到稳定表达PD-L1的细胞株。然后通过Jurkat/NF-κB-luc/PD1细胞和Raji-PD-L1细胞共培养，并用OKT-3刺激，在此基础上加入化合物，通过报告基因反应的读数来反映化合物对PD-1/PD-L1相互作用的抑制作用对于T细胞活化信号通路的增强。具体实验方法如下：
1)在白色96孔板中(corning,3610)加入30μL的不同稀释浓度的化合物或者抗体，再加入10μL的OKT3(Biolegend,317326)(OKT3终浓度为1μg/mL)；
2)每孔加入20μL Raji-PD-L1细胞悬液，每孔5×104cells，培养箱中孵育20分钟；
3)每孔加入20μL Jurkat/NF-κb-luc/PD-1细胞悬液，每孔5×104cells，混匀，6h后检测Bright-glo(Promega,E2620)；
4)将化合物处理之后得到每个孔的读数和DMSO处理的孔的读数进行比较，得到化 合物作用的活化倍数；
5)通过非线性回归分析不同化合物浓度下的活化倍数来测定本发明实施例化合物的EC50值。具体实验结果见表1：
表1：生物学测试结果
从具体实施例化合物生物活性数据来看，本发明系列化合物对PD-1/PD-L1的蛋白相互作用具有很强的抑制作用，而且这种抑制作用在细胞水平上能增强或恢复T细胞的活化。
三、药代动力学评价(利用Caco-2细胞系评价候选药物的透膜性和肠道吸收潜力)
本试验采用Caco-2细胞为人结肠癌细胞，在适当的培养条件下，Caco-2细胞可以形成具有许多特性的分化单层细胞，例如紧密连接，微绒毛和刷状缘酶的表达等，与正常肠上皮相似。化合物在Caco-2细胞模型上的渗透性与人体内吸收密切相关，Caco-2细胞模型已被广泛地应用于评估化合物在肠道渗透性和主动转运过程。本试验采用Caco-2细胞模型评价本发明实施例化合物以及对比化合物的渗透性和外排比(Efflux ratio)。具体方法如下：
1)Caco-2细胞培养液为含10％灭活胎牛血清和1％非必须氨基酸的改良Eagle’s培养基(MEM)。细胞接种于聚碳酸脂滤膜并置于37℃，5％CO2培养箱中培养。
2)细胞接种后培养21～28天可用于转运实验，并通过路西法黄的表观渗透系数(Papp)来表征和验证细胞单层的致密性。
3)实验中将化合物溶解于DMSO中制备10mM的储备液，本试验用于评价渗透性的参照化合物使用美托洛尔，阿替洛尔和红霉素，分别作为高渗透性和低渗透性的阳性化合物以及P-gp的阳性底物。根据本试验方法获得的参照化合物测定的表观渗透系数如下：
使用含有25mM HEPES(pH 7.4)的汉克斯平衡盐溶液(HBSS，Invitrogen)进行稀释得到工作液。受试化合物的检测浓度为10μM。此研究为顶膜侧到基底侧(A-B)和基底侧到顶膜侧(B-A)的双向渗透实验，需在37℃孵育90分钟。孵育结束后，经缓冲液稀释的样品用LC-MS/MS进行检测。化合物的浓度用标准曲线进行定量。
4)表观渗透系数Papp值(cm/s)：
Papp＝(VA/(Area×time))×([drug]accepter/(([drug]initial,donor)×Dilution Factor)
其中“VA”是指受体孔中的体积，“Area”是指膜的表面积，“time”是以秒为单位的总转运时间。
5)根据上述计算公式测得相应化合物表观透膜系数值Papp以及外排比ER＝Papp(B-A)/Papp(A-B)，结果如表2：
表2：Caco-2透膜性测试试验结果

*Papp值表示为“<”某数值时表示该数值是采用接收器侧最小标准浓度计算得到，取
决于接收器侧真实浓度定量限。“N/A”表示未检测到。
表3：对比化合物结构

表2透膜性试验数据表明本发明实施例化合物通过化合物两侧末端连接基团的修饰，A-B端透膜性有了显著的提高，而对比化合物2、4、6同样是对称的二酸结构，但是A-B都非常低，透膜性很差。另外，发明人进一步通过小鼠体内药代动力学实验发现这类化合物直接口服几乎没有吸收，只能通过前药(对比化合物1、3、5)的方式进行口服给药，与本发明实施例化合物存在代谢途径存在差别。
四、小鼠和大鼠体内药代动力学评价
1.研究目的
本试验目的为研究本发明部分化合物的药代动力学行为，给药方式分别为：ICR小鼠或大鼠经单次口服(PO)或静脉注射给药(IV)。
2.试验方案
2.1试验药品
本试验用化合物来自本发明具体实施例化合物以及所列对比化合物。
2.2试验动物
ICR小鼠雄性N＝9原始来源：上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
ICR大鼠雄性N＝3原始来源：上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
2.3药物配制与给药
称取化合物分别溶于相应的溶媒中，摇匀、超声，配成无色澄清溶液。9只小鼠和3只大鼠，禁食一夜后口服。小鼠给药剂量为10mg/kg(或IV 2mg/kg)，大鼠给药剂量为5mg/kg(或IV 1mg/kg)。
2.4样品采集
约90μL/时间点经颌下静脉取血，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8度)。采血时间点为0,0.25,0.5,1,2,4,6,8,24小时。样品放于负20度冰箱保存。
血浆样品40μL，加入160μL含有内标的冰冷乙腈，涡旋3分钟，11000转/分钟离心5分钟。取上清液100μL加入到100μL水中，取5μL进样到LC/MS/MS进行分析。对比化合物1、3、5同时分析前药化合物和相应的原型化合物2、4、6，具体分析结果见表4。
2.5测试结果
表4：测试化合物的小鼠暴露量以及口服利用度
实验表明本发明实施例化合物与对比化合物相比，口服暴露量有了显著的提高，具有很好的口服利用度，能够很好的支持下一步口服给药的开发。
表5：测试化合物的大鼠暴露量以及口服利用度
实验表明本发明实施例化合物与对比化合物相比，口服暴露量有了显著的提高，具有很好的口服利用度，能够很好的支持下一步口服给药的开发。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

  1. 式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    其中，两个R1相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基和C3-6环烷基，所述C1-4烷基和C3-6环烷基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、环丙基、羟基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
    两个R2相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基和羟基，所述C1-4烷基和C3-6环烷基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、环丙基、羟基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
    两个R3相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基，所述C1-10烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-8元杂芳基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
    两个m相同或不相同，且各自独立地为0、1、2、3或4；
    两个n相同或不相同，且各自独立地为0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，两个R1相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、环丙基取代C1-4烷基和C3-6环烷基；
    优选的，两个R1相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、环丙甲基和环丙基。
  3. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，两个R2相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、环丙基取代C1-4烷基、C3-6环烷基和羟基；
    优选的，两个R2相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、环丙甲基、环丙基和羟基。
  4. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，两个R3相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元 杂环基，所述C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷氧基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
    优选的，两个R3相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基和氮杂环丁基，所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、环丙基氧基、环丁氧基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基的取代基所取代；
    更优选的，两个R3相同或不相同，且各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、环丙甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基。
  5. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，两个R1相同，且选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、环丙甲基和环丙基；
    两个R2相同，且选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、环丙甲基、环丙基和羟基；
    两个R3相同，且选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、环丙甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基；
    两个m相同，且为0、1或2；
    两个n相同，且为1或2。
  6. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：

  7. 一种药物组合物，其包括权利要求1-6任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
  8. 一种权利要求1-6任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的有关疾病药物中的应用。
  9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的由PD-1/PD-L1信号通路介导的有关疾病选自癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、传染性疾病、感染性疾病或代谢性疾病。
  10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述癌症或肿瘤选自淋巴瘤(包括但不限于淋巴细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或原发性纵隔大B细胞淋 巴瘤)、肉瘤(包括但不限于卡波西肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤或淋巴管肉瘤)、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、滑膜瘤、脑膜瘤、胆道肿瘤、胸腺肿瘤、神经肿瘤、精原细胞瘤、肾母细胞瘤、多形性腺瘤、肝细胞乳头状瘤、肾小管腺瘤、囊腺瘤、乳头瘤、腺瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、软骨瘤、脂肪瘤、纤维瘤、中枢神经系统肿瘤、脊柱轴瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、卵巢肿瘤、骨髓增生异常综合征或间皮瘤，前列腺癌、复发或已对现有药物产生抗性的前列腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肛门癌、睾丸癌、尿道癌、阴茎癌、膀胱癌、输尿管癌、子宫癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肾上腺癌、默克尔细胞癌、胚胎癌、慢性或急性白血病(包括但不限于急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、支气管癌、食管癌、鼻咽癌、肝细胞癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、基底细胞癌、肺癌、乳腺癌、腺癌、乳头状癌、囊腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、直肠癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、头颈部癌、胃肠道、骨癌、皮肤癌、小肠癌、内分泌系统癌、肾盂癌、表皮样癌、腹壁癌、肾细胞癌、移行细胞癌或绒毛膜癌，以及转移性的肿瘤；
    所述的免疫相关疾病及紊乱选自风湿性关节炎、肾衰竭、红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、溃疡性结肠炎、胰腺炎、过敏、纤维化、贫血纤维肌痛症、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森病、感染、克隆氏病、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和湿疹、系统性硬化症和多发性硬化症；
    所述感染性疾病选自细菌性传染病、病毒性传染病或真菌性传染病；
    所述传染性疾病或感染性疾病选自脓毒症、肝脏感染、HIV、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、疱疹病毒、乳头瘤病毒或流感；
    所述代谢性疾病选自糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗综合征、低血糖症、痛风、营养不良症、维生素A缺乏病、坏血病、维生素D缺乏病或骨质疏松症。
  11. 根据权利要求1-6任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用作治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、传染性疾病、感染性疾病或代谢性疾病的药物。
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