CN112724134A - 氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂及其制备方法与在制药中的应用 - Google Patents

氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂及其制备方法与在制药中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供式I所示的氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂，其中R1,R2,R3均具有本发明说明书中所限定的含义。式I化合物可显著抑制以MOLM‑16，HL‑60，MV‑4‑11为代表的髓细胞增殖及其相关病症。本发明提供的式I或其盐或相关药物组合，具有优异的体内外抑制活性、良好的成药性，且生物利用度高，对脏器无明显损伤。因此，式I或其盐及相关药物组合具有巨大的临床应用前景。

Description

氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂及其制备方法与在 制药中的应用
技术领域
本发明涉及化学药物技术领域，具体涉及应用于髓细胞增殖及相关病症的氮杂吲唑联吡啶衍生物抑制剂及其制备方法与在制药中的应用。
背景技术
髓细胞由髓系祖细胞产生，通常包括：粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、髓样树突状细胞等，它们共同构成了免疫系统的一个重要分支。研究表明髓细胞是调控癌细胞相关活动的关键，包括：免疫逃避，并影响几乎所有类型癌症的治疗。因此，围绕髓细胞增殖开发相关抑制剂有利于克服目前癌症治疗上的局限性(Nature reviews Cancer,2016,16,447-462)。Calistoga公司围绕靶向PI3K激酶开发的候选药物CAL-101(Idelalisib)，研究表明：CAL-101可抑制急性髓系细胞的增殖，同时并不影响正常造血细胞，显示出良好的体内外抗急性白血病的疗效(Kong D等，J Acta Pharmacolsin，2010,31(9)： 1189-1197)。该药后被吉利德公司收购，并于2014年上市，商品名：Zydelig，在治疗血液恶性肿瘤具有更广泛的价值。该成果启发了一种不同于PIM激酶开发相关髓细胞抑制剂的另一种研究思路。PIM 激酶属于钙调蛋白激酶，被认为是治疗人淋巴瘤和髓性细胞瘤的重要靶点(Amson R.,PNAS,1989, 86:8857-8861)。虽然PIM激酶在髓性细胞增殖中都存在表达水平明显上调的现象，并直接涉及STAT3/5 激活，作用下游的多种癌症，但围绕PIM激酶的髓性细胞瘤抑制剂临床研究进展缓慢。CAL-101的临床成果无疑指出了髓性细胞瘤抑制剂研发值得探索的另一种路径。
氮杂吲唑是吲哚的电子等排体且具有良好的生物活性，相关衍生物的研发在医药领域受到广泛的关注。如：中国专利CN201380034181.3公开了一种5-氮杂吲唑化合物及其使用方法；中国专利 CN201280055729.8公开了一种吲唑-3-羧酰胺及其作为WNT/β-CATENIN信号传导通路抑制剂的用途；中国专利CN201680033467.3公开了一种作为TNF活性的调节剂的吲唑衍生物；中国专利 CN201780068481.1公开了一种用作胰高血糖素受体拮抗剂的吲唑衍生物；中国专利 CN201610345956.4公开了一种2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-羧酰胺的药学可接受的盐；中国专利CN201610581919.3公开了一种含有吲唑磺菌胺和氨基寡糖素的杀菌组合物及其应用；中国专利 CN201780045491.3公开了一种用于治疗自身免疫性疾病的氨酰基吲唑免疫调节剂；中国专利 CN201710116940.0公开了一种WNT信号通路的吲唑抑制剂及其治疗应用；中国专利 CN200880103026.1公开了一种作为细胞坏死抑制剂的吲哚和吲唑化合物；中国专利 CN201680053232.0公开了一种作为IRAK-4抑制剂的吲唑及氮杂吲唑化合物；中国专利 CN201910409416.1公开了一种作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的2H-吲唑衍生物及其医疗用途。
然而，现有技术中所公开的吲唑或氮杂吲唑相关衍生物并不应用于髓细胞及其相关疾病方面的治疗。本发明提供的是应用于髓细胞增殖及相关疾病(如炎症、肿瘤等)治疗的氮杂吲唑联吡啶衍生物抑制剂，是基于氮杂吲唑的结构衍生出的不同于上述专利和相关研究文献报道的新化合物，具体表现为7-氮杂吲唑的的5号位联接了功能化取代的吡啶3-基，且R1/R2/R3取代基团或其组合方式不同于以往报道。
不仅如此，本发明提供的氮杂吲唑联吡啶衍生物在应用领域上也明显区别于已有文献报道或上述专利的应用方向，是作用于以MOLM-16、HL-60或MV-4-11为主要代表的髓细胞增殖抑制或其相关的炎症、免疫系统疾病、液体瘤和实体瘤的治疗。更重要的是，相比于吉利德的CAL-101(Idelalisib)，本发明提供氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂不仅在结构通式上明显不同，而且体内外抑制活性也具有明显的优势。
基于此，完成本发明。
发明内容
本发明的目的是提供5-(取代吡啶3-基)-7-氮杂吲唑衍生物和相关化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供所述氮杂吲唑联吡啶衍生物或其药学上可接受盐的药物组合，并提供它们抑制包括MOLM-16、HL-60或MV-4-11为代表的髓细胞增殖的效果以及对哺乳类动物的治疗用途。
本发明还有一个目的是提供所述氮杂吲唑联吡啶衍生物的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供的5-(取代吡啶3-基)-7-氮杂吲唑衍生物和相关化合物结构如式I 所示：
Figure BDA0002898259440000021
需要说明的是，通式I应包括由于取代变化而产生的立体异构体，互变异构体或顺反异构体。
本发明提供的具有通式I的氮杂吲唑联吡啶化合物，取代基及组合的关键因素之一在于：
R1为H、C1-6烷基、C1-6支链烷基、-CH2＝CRaRb、R21-苯基、R22-吡啶基、甲基吡唑、哌啶、吡咯、吗啉、嘧啶或哒嗪；
R2为H、F、Cl、ORa、NRaRc或CHRaR31；
R3为H、Cl或ORa；
Ra为H或C1-4烷基；
Rb为H、C1-4烷基、环丙基或环己基；
Rc为H、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、R21-苯磺酰基或R22-吡啶磺酰基；
R21为H、F、Cl、2,4-二氟、3,5-二氟、3-氟-4-胺、-CONH2、吗啉或哌啶；
R22为H、F、Cl、2-氟-5-氯、2-氟-4-胺、吗啉或哌啶；
R31为H、C1-4烷基或-NH-hetCycle。
本发明提供的具有通式I的氮杂吲唑联吡啶化合物，当取代基团具有以下特征时具有较优的抑制髓细胞活性，具体为：
R1为H、-CH2＝CRaRb、R21-苯基、R22-吡啶基、甲基吡唑、吡咯、吗啉或嘧啶；
R2为H、F、NRaRc或CHRaR31；
R3为H、Cl、OCH3或OCH2CH3。
需要说明的是，本发明提供的具有通式I的氮杂吲唑联吡啶化合物，-NH-hetCycle具体为下式结构式中的一种。
Figure BDA0002898259440000031
需要说明的是，本发明提供的具有通式I的氮杂吲唑联吡啶化合物，R1、R2、R3不同时为H。
需要说明的是，本发明提供的具有通式I的氮杂吲唑联吡啶化合物，R4＝Cl或-OCH3时，则R2＝ NRaRc或CHRaR31，其中：
若R2＝NRaRc，则R1为R21-苯基、R22-吡啶基、甲基吡唑、吡咯或吗啉；
若R2＝NRaRc且Rc是R21-苯磺酰基，则R22为F、2-氟-5-氯、2-氟-4-胺、吗啉或哌啶；
若R2＝CHRaR31，则R1为-CH2＝CRaRb、R21-苯基，甲基吡唑、哌啶、吡咯、吗啉、嘧啶或哒嗪。
本发明提供的具有式I的氮杂吲唑联吡啶化合物，作为吡啶基或取代吡啶基与式I相连时，其具体连接形式是以N作为邻、间、对中的一种：
Figure BDA0002898259440000032
本发明提供的具有式I的氮杂吲唑联吡啶化合物，当R1＝(R21-苯基)、(R22-吡啶基)、甲基吡唑、嘧啶或哒嗪时，具体链接方式为下式所示中的任意一种：
Figure BDA0002898259440000033
本发明提供的具有式I的氮杂吲唑联吡啶化合物，R2是H、F、Cl、(ORa)、(NRaRc)或(CHRaR31) 中的任意一种，抑制活性较优的是当R3＝Cl或-OCH3时，R2＝(NRaRc)或(CHRaR31)，其中：磺酰胺基或手性结构的分子活性较优。
本发明提供的具有式I的氮杂吲唑联吡啶化合物，R2＝(NRaRc)时,Rc＝R22-吡啶磺酰基的连接方式是如下式所示中的任一种：
Figure BDA0002898259440000034
本发明提供的具有式I的氮杂吲唑联吡啶化合物，取代基团R3是H、Cl或ORa其中的一种，以 Cl或ORa时，抑制活性的差异取决于R1与R2的组合，且为Cl时，脂溶性提升。
需要说明的是，本发明提供的具有式I的氮杂吲唑联吡啶化合物，不仅在结构式上明显不同于 GSK2126458及其相关衍生物(如下式所示，Knight,S.等，ACSMed.Chem.Lett.2010,1(1),39-43.)，也不同于Amgen的化合物(如下式所示，Nishimura,N.等J.Med.Chem.2011,54(13),4735-4751.)，而且应用领域也不相同。
Figure BDA0002898259440000041
其中：R1，R2基团具体的化学意义由所述的文献定义。
需要说明的是，ACS Med.Chem.Lett.2017,8,875-880报道了具有PI3K激酶抑制的氮杂吲唑联吡啶化合物，IC50<3.0nM的结构如下所示。本发明提供的式I通式中在结构组合上虽然包含该结构，但不涉及此化合物的权利要求。不仅如此，上述研究工作是针对PI3K激酶，本发明提供的化合物针对髓细胞增殖抑制，应用对象也不相同。
Figure BDA0002898259440000042
需要说明的是，本发明提供的具有式I的氮杂吲唑联吡啶化合物，不同于吉利德2014年上市的药物CAL-101，其分子式如下所示：
Figure BDA0002898259440000043
为了实现上述目的，本发明提供所述氮杂吲唑联吡啶衍生物的小试生产制备方法。
流程(a)显示的是用于制备式I的关键步骤：使当量的式II与式III溶解于适量的有机溶剂中，加入催化剂量的贵金属催化剂，并配以有机配体和碱，加热回流反应8-10小时，发生偶合反应，得到带保护基的式I，然后分离纯化、移除一个或多个保护基、再分离纯化获得式I。
流程(a)
Figure BDA0002898259440000044
流程(b)显示的是用于制备式I的关键步骤：使当量的式IV与式V溶解于适量的有机溶剂中，加入催化剂量的贵金属催化剂，并配以有机配体和碱，加热回流反应8-10小时，发生偶合反应，得到带保护基的式I，然后分离纯化、移除一个或多个保护基、再分离纯化获得式I。
流程(b)
Figure BDA0002898259440000051
需要说明的是，贵金属催化剂和有机配体是反应底物的催化剂当量，较优的0.02～0.1当量，催化剂与有机配体二者量配比为1:0～1:2。
需要说明的是，碱是无机碱或有机碱，包括：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水或三乙胺，较优的选用碳酸钾。
需要说明的是，有机溶剂是1,4-二氧六环，乙二醇二甲醚，四氢呋喃中的其中一种。
需要说明的是，贵金属催化剂是氯化钯、醋酸钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、零价钯、氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮钯、乙酰丙酮铑、钯碳、铑碳中的任意一种，优选醋酸钯、零价钯配合物。所述的有机配体包括：三苯基膦、三苯基氧膦、(S)-(-)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、(R)-(+)-2,2'- 双-(二苯膦基)-1,1'-联萘中的任一种或两种的组合，若制备手性结构的式I，优选手性有机膦配体。
需要说明的是，本发明提供流程(a)或流程(b)是小试生产制备式I的方法，此方法仅限实验量(毫克到克级)制备。流程(a)和流程(b)的起始原料可以通过规范的常规有机合成方法获得，值得注意的，当R2取代基中含有手性结构时(如CHRaR31)，可以在式II或式IV时或原料阶段使用手性催化、分离或拆分，亦可以在合成制备获得式I后，采用制备级手性柱拆分。
本发明的另一个目的是提供所述氮杂吲唑联吡啶衍生物在药学上可接受的盐。可以是生理学相容的有机酸和/或无机酸成的盐，可选自但不局限于：乙酸、草酸、柠檬酸、水杨酸、苯甲酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、乳酸、烟酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、谷氨酸和扁桃酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，其中以标准条件下pKa1<4.5，生物学兼容性良好且不严重影响式I药效活性的为优选；也可以是与有机碱和/或无机碱形成的盐，可选自易溶解的碱金属、碱土金属的氢氧化物，三乙胺、L-精氨酸、L-赖氨酸、肌氨酸、丝氨酸、N-乙基哌啶、二苄基胺等，其中以无机碱为优选。
需要说明的是，上述药学上可接受的盐可通过各种满足药学要求的方法制备，包括：式I与上述适当的酸或者碱反应得到所需的盐，或者在式I的保护基前体在相应的酸或碱条件下，脱除保护基获得式I是直接成盐。
需要说明的是，式I或者上述药学上可接受的盐，在用于制药时，可为非晶态或晶态形式存在。
需要说明的是，式I或者上述药学上可接受的盐，在用于制药时，可以是含溶剂分子或无溶剂分子状态存在。若含有溶剂分子，必须满足生物或药学相关安全规定的溶剂分子及含量。
本发明的另一个目的是提供所述氮杂吲唑联吡啶衍生物或在药学上可接受盐型的剂型包括固体、半固体或液体。如：片剂、咀嚼剂、分散剂、喷雾剂、混选剂、糖浆等。所述制剂中可用填充剂包括：明胶、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、抗氧化剂、淀粉、蔗糖、甘露糖醇、磷酸氢钙二水合物等。活性药物成分(API)可占剂型的质量含量1～80％，优选剂型API质量百分含量5％～40％。
需要说明的是，固体、半固体或液体制剂，可含有满足药典要求的表面活性剂、润滑剂、粘结剂或崩解剂。
本发明的另一个目的是提供所述氮杂吲唑联吡啶衍生物或药学上可接受的盐在体外细胞水平的抑制髓细胞增殖效果。
以HL-60、MOLM-16或MV-4-11髓性细胞中任一珠为代表。细胞复苏后接种于配置好的培养基中，置于培养箱，2-3天传代换液一次，取处于对数生长周期的细胞进行活性评价。采用CCK8或MTT 法检测式I或盐对所述细胞的增殖抑制作用，共孵育按标准细胞实验步骤。以0.1％DMSO溶剂作为阴性对照，CAL-101为阳性对照。细胞在标准培养条件下处理48h。通过GraphPad Prism软件分析，四参数拟合抑制存活率曲线计算细胞增殖抑制IC50显示，所述式I的化合物的IC50值小于100nM，且具有髓性细胞选择性抑制，优于阳性CAL-101对照组。
细胞周期分布检测。细胞接种密度1×105个，处理细胞24h后，70％冰乙醇固定细胞，PI核酸染料室温下避光染色15min后以流式细胞仪检测，检测细胞数目3×104个，Modifit TL软件进行细胞周期拟合分别统计细胞G0/G1，S，G2/M期周期分布百分比。随着式I处理浓度增大，细胞分裂进程受到抑制，且分别引起细胞周期G1，G2期阻滞。Western-blot方法检测式I或其盐作用细胞后相关蛋白表达。检测结果显示蛋白水平明显下调，甚至优于对照组CAL101，说明相应关键蛋白的激活受到抑制调控且呈浓度依赖趋势，且具有良好的靶向抑制效果。
本发明的另一个目的是提供所述氮杂吲唑联吡啶衍生物或药学上可接受的盐或其药学组合对哺乳类动物接种髓细胞瘤的治疗效果及相关基本药学评价。
口服给药，式I或其盐悬浮于0.1％PEG-400/0.5％cmcNa溶液中，给药剂量为阳性组(CAL-101) 20mg/kg，实验组分别为20mg/kg，40mg/kg，每天给药一次，连续给药14天，2-3天记录一次体重以及皮下瘤大小，并观察、记录状态，14天后处死，取出肿瘤。肿瘤图片及瘤子质量可以直观的看出实验组瘤块明显小于对照组，说明式I或其盐具有良好的抑制肿瘤增殖的作用。脏器组织切片显示相关脏器组织没有明显的坏死、突变等现象，表明式I或其盐具有良好的生物安全性。药物代谢研究表明式I或其盐的药物组合的口服利用度15～30％。
本发明还提供如上所指示的式I或其盐或其相应的药物组合应用于治疗所述髓细胞增殖或其相关的临床疾病，包括：免疫系统疾病、液体瘤、实体瘤，或得到有益治疗效果的癌性疾病，如：髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、自身免疫性疾病，及转移相关的肺癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、胶质瘤、胃癌和食道癌。
相应的药物组合的药物组合，举例来说，式I或其盐可与一种或多种临床使用的细胞毒性剂，如：烷化剂、源于植物的药剂和拓扑异构酶抑制剂、分子靶向抑制剂、免疫制剂。
代表性烷化剂包括：铂类化合物(卡铂、顺铂、奥萨力铂)，非典型烷化剂(达卡巴嗪)。
代表性源于植物的制剂包括：长春化生物碱、长春地辛、长春利定、紫杉醇、多西他赛、奥塔赛、替斯塔赛。
代表性拓扑异构酶抑制剂包括：喜树碱，包括伊立替康、托泊替康。
代表性分子靶向抑制剂包括：粒细胞集落因子抑制剂非格司亭，粒细胞巨噬细胞抑制剂沙格司亭、集落刺激因子1受体(CSF1R)抑制剂pexidartinib、广谱抗癌药卡博替尼、其他特异性分子靶向药物如伊马替尼、达沙替尼、吉非替尼、曲妥珠单抗、西妥昔单抗，诱导细胞凋亡的药剂如硼替佐米，阻断血管生成的药剂如贝伐单抗、索莱菲尼，将毒性分子传递至癌细胞的单克隆抗体如托西莫单抗、替伊莫单抗、几妥珠单抗奥佐米星。
本发明提供的氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂的有益效果，或与现有临床试验抑制剂相比的主要优点是：
(1)本发明提供的氮杂吲唑联吡啶衍生物是R1、R2、R3功能化修饰的7-氮杂吲唑联吡啶，且其 5号位连接有R1、R2取代的吡啶3-基，具有本发明限定的意义和组合方式，通式上不同于已经公开的氮杂吲唑联吡啶化合物中国专利。
(2)本发明提供的氮杂吲唑联吡啶衍生物或其盐或其可能的药物组合，对HL-60、MOLM-16、 MV-4-11为代表的髓细胞增殖有明显的抑制，无论是内在机制还是细胞对象都不同于氮杂吲唑联吡啶专利涉及的IAP、PDK1、JAK3、AMPK、SMAD-3、组蛋白甲基转移酶、大麻素2型受体的机制或细胞。
(3)本发明提供的氮杂吲唑联吡啶衍生物或其盐或其可能的药物组合，抑制活性明显优于 CAL-101(商品名：Zydelig)，且在哺乳动物水平表现出良好的治疗效果、生物利用度和基本的生物安全性，具有巨大的临床研究价值，在髓细胞增殖和相关癌症治疗方面具有明显的优势。
附图说明
图1为式I分子结构图的通式。
图2为式I作用的细胞增殖抑制。
图3为式I作用的一种髓细胞形态。
图4为式I作用的蛋白水平表达。
图5为式I作用哺乳动物的抑瘤效果。
具体实施方式
以下实施例的意图是说明性和非限制性的，表示本发明的特定实施方案，并不是本发明说明书中全部的式I或其盐，展示实施例的目的是辅助更清楚地理解本发明的技术内容。
根据本发明说明书中所述的流程(a)或(b)合成式I化合物的特定分子结构，且为了更清晰展现发明内容，如下呈现的是两种关键反应物片段(M,N)的制备方法。需要指出的是，以下呈现的片段M或N的仅是本发明说明书中的代表，不是所有M或N。
制备M1：3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶
Figure BDA0002898259440000071
N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，3-氟-5-溴吡啶(0.31g,1.75mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.67g,2.63mmol)，无水乙酸钠(0.52g,5.25mmol)，Pd(PPh3)4(0.04g,0.035mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得标题化合物M1。
制备M2：3-羟丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶
Figure BDA0002898259440000072
N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(15mL)，3-氟-5-溴吡啶(0.37g,1.7mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.67g,2.63mmol)，无水乙酸钾(0.58g,5.2mmol)，Rh(PPh3)4(0.04g,0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得标题化合物M2。
制备M3：3-氟-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶
Figure BDA0002898259440000081
N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，3-氟-2-甲氧基-5-溴吡啶(0.31g,1.5 mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.67g,2.63mmol)，无水乙酸钠(0.43g,5.2mmol)，Pd[P(C6H5)3]4(0.035g, 0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得标题化合物M3。
制备M4：3-氯-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶
Figure BDA0002898259440000082
N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(15mL)，3-氯-2-甲氧基-5-溴吡啶(0.31g,1.5 mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.71g,2.65mmol)，无水乙酸钠(0.43g,5.2mmol)，Rh[P(C6H5)3]4(0.042g, 0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得标题化合物M4。
制备M5：氮-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺
Figure BDA0002898259440000083
步骤1.N2保护下，100mL三颈瓶中依次加入吡啶磺酰氯(0.27g,1.5mmol),2-甲氧基-3-氨基-5- 溴吡啶(0.25g,1.25mmol)，碳酸钾(0.69g,5mmol)，四氢呋喃(20mL)，搅拌下加热回流，TCL 跟踪反应至原料点消失，冷却至室温，过硅胶柱、产物减压旋蒸浓缩，得氮-(2-甲氧基-5-溴吡啶-3-基) 吡啶-4-磺酰胺。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(15mL)，氮-(2-甲氧基-5-溴吡啶-3-基) 吡啶-4-磺酰胺(0.52g,1.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.71g,2.65mmol)，无水乙酸钠(0.45g,5.2 mmol)，Pd[P(C6H5)3]4(0.042g,0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得标题化合物M5。
制备M6：氮-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-4-氟吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002898259440000084
步骤1.N2保护下，100mL三颈瓶中依次加入4-氟吡啶-3-磺酰氯(0.29g,1.5mmol)，2-氯-3-氨基 -5-溴吡啶(0.26g,1.25mmol)，碳酸钾(0.71g,5mmol)，四氢呋喃(20mL)，搅拌下加热回流，TCL 跟踪反应至原料点消失，冷却至室温，过硅胶柱、产物减压旋蒸浓缩，得氮-(2-氯-5-溴吡啶-3-基)-4- 氟吡啶-3-磺酰胺。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，氮-(2-氯-5-溴吡啶-3-基)-4-氟吡啶-3-磺酰胺(0.55g,1.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.69g,2.65mmol)，无水乙酸钠(0.46g,5.2 mmol)，Pd[P(C6H5)3]4(0.038g,0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得标题化合物M6。
制备M7：氮-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-氮-丙基甲磺酰胺
Figure BDA0002898259440000091
步骤1.N2保护下，100mL三颈瓶中依次加入甲磺酰氯(0.17g,1.5mmol)，2-甲氧基-3-氨基-5- 溴吡啶(0.27g,1.25mmol)，碳酸钾(0.71g,5mmol)，四氢呋喃(20mL)，搅拌下加热回流，TCL 跟踪反应至原料点消失，冷却至室温，过硅胶柱、产物减压旋蒸浓缩，得氮-(2-甲氧基-5-溴吡啶-3-基) 甲磺酰胺。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入乙腈(10mL)，氮-(2-甲氧基-5-溴吡啶-3-基)甲磺酰胺 (0.42g,1.5mmol)，溴丙烷(0.185g,1.5mmol)，碳酸钾(0.71g,5mmol)，搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品氮-(2-甲氧基-5-溴吡啶-3-基)- 氮丙基甲磺酸胺。
步骤3.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，氮-(2-甲氧基-5-溴吡啶-3-基)- 氮丙基甲磺酸胺(0.49g,1.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.69g,2.65mmol)，无水乙酸钠(0.46g,5.2 mmol)，Rh[P(C6H5)3]4(0.038g,0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得标题化合物M7。
制备M8：氮-(1-(3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)丙基)-9H-嘌呤-6- 胺
Figure BDA0002898259440000092
步骤1.N2保护下，100mL三颈瓶中依次加入6-溴-2-(1-氯丙基)-3-羟甲基吡啶(0.37g,1.5mmol)，带保护基的2-甲氧基-3-氨基-5-溴吡啶(0.47g,1.75mmol)，碳酸钾(0.71g,5mmol)，乙腈(20mL)，搅拌下加热回流，TCL跟踪反应至原料点消失，冷却至室温，过硅胶柱、产物减压旋蒸浓缩，得氮-(1-(6- 溴-3-羟甲基吡啶-2-基)丙基)-9H(保护基)-嘌呤-6-胺。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，氮-(1-(6-溴-3-羟甲基吡啶-2- 基)丙基)-9H(保护基)-嘌呤-6-胺(0.75g,1.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.69g,2.65mmol)，无水乙酸钾 (0.58g,5.2mmol)，Pt[P(C6H5)3]4(0.035g,0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得标题化合物M8。
制备M9：5-氯-氮-(1-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)乙基)-2,6-二甲基嘧啶-4-胺
Figure BDA0002898259440000101
步骤1.N2保护下，100mL三颈瓶中依次加入5-溴-2-氯-3-(1-氯乙基)吡啶(0.38g,1.5mmol)，5- 氯-2,6-二甲基吡啶-4-胺(0.27g,1.75mmol)，碳酸钾(0.71g,5mmol)，乙腈(20mL)，搅拌下加热回流，TCL跟踪反应至原料点消失，冷却至室温，过硅胶柱、产物减压旋蒸浓缩，得氮-(1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙基)-5-氯-2,6-二甲基吡啶-4-胺。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，氮-(1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙基)-5-氯-2,6-二甲基吡啶-4-胺(0.58g,1.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.69g,2.65mmol)，无水乙酸钠 (0.58g,5.2mmol)，四(S)-(-)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘钯(0.055g,0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得标题化合物M9。
制备M10：4-((1-(3-乙氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)胺)-5-氟嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002898259440000102
步骤1.N2保护下，100mL三颈瓶中依次加入6-溴-2-(1-氯乙基)-3-乙氧基吡啶(0.41g,1.5mmol)， 4-氨基-5-氟尿嘧啶(0.23g,1.75mmol)，碳酸钠(0.65g,5mmol)，四氢呋喃(20mL)，搅拌下加热回流，TCL跟踪反应至原料点消失，冷却至室温，过硅胶柱、产物减压旋蒸浓缩，得4-((1-(6-溴-3-乙氧基吡啶-2-基)乙基)胺基)-5-氟尿嘧啶。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，4-((1-(6-溴-3-乙氧基吡啶-2-基)乙基)胺基)-5-氟尿嘧啶(0.51g,1.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.68g,2.65mmol)，无水乙酸钠(0.58g,5.2 mmol)，四三苯基氧膦钯(0.038g,0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得标题化合物M10。
制备N1：5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure BDA0002898259440000103
向反应管中加入2-氟-5-溴吡啶-3-甲醛(0.50g,2.45mmol)，无水肼(0.45g,13.73mmol)和无水乙醇(6mL)，将反应管放入微波反应器中，80℃条件下反应1小时，冷却至室温，将反应混合物倒入水中(60mL)，过滤，滤饼分别用水洗(5mL×3)和乙醚洗(3mL×3)，干燥得到黄色目标产物N1。若后续反应需要，可不脱除保护基。
制备N2：5-溴-3-苯基-1H-7-氮杂吲唑
Figure BDA0002898259440000111
步骤1.100mL三颈瓶中依次加入5-溴-7-氮杂吲唑(0.50g,2.5mmol)，NIS(0.60g,2.65mmol)，二氯甲烷(20mL)，室温下搅拌，TCL跟踪反应至原料点消失，加入硫代硫酸钠水溶液洗，分液、有机相无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩，得5-溴-3-碘-1H-7-氮杂吲唑。
步骤2.冰水浴下，25mL圆底烧瓶中依次加入干燥的DMF(8mL)、5-溴-3-碘-1H-7-氮杂吲唑(0.7g, 2.16mmol)，然后分批加入NaH(0.18g,6.18mmol,含量为60％的矿物油混合物)，搅拌10分钟后，滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(0.91mL,5.25mmol)，滴加完毕，室温搅拌1h。加水破坏，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩，粗产物经硅胶柱纯化，得到产物5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑。
步骤3.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)、5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基) 乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑(70.2mg,0.22mmol)、苯硼酸(26.8mg,0.22mmol)、Pd(PPh3)4(10.1mg, 0.008mmol)、K2CO3(90.5mg,0.66mmol)，油浴加热回流反应3h，冷却到室温，加入水(5mL)稀释，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥、过滤，真空条件下浓缩除去溶剂，通后经硅胶柱纯化得固体产物，然后经脱出保护基后得标题化合物N2。若后续反应需要，可不脱除保护基。
制备N3：5-溴-3-(2-氟吡啶-4基)-1H-7-氮杂吲唑
Figure BDA0002898259440000112
步骤1.100mL三颈瓶中依次加入5-溴-7-氮杂吲唑(0.50g,2.5mmol)，NIS(0.60g,2.65mmol)，二氯甲烷(20mL)，室温下搅拌，TCL跟踪反应至原料点消失，加入硫代硫酸钠水溶液洗，分液、有机相无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩，得5-溴-3-碘-1H-7-氮杂吲唑。
步骤2.冰水浴下，25mL圆底烧瓶中依次加入干燥的DMF(8mL)、5-溴-3-碘-1H-7-氮杂吲唑(0.7g, 2.16mmol)，然后分批加入NaH(0.18g,6.18mmol,含量为60％的矿物油混合物)，搅拌10分钟后，滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(0.91mL,5.25mmol)，滴加完毕，室温搅拌1h。加水破坏，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩，粗产物经硅胶柱纯化，得到产物5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑。
步骤3.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)、5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基) 乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑(70.2mg,0.22mmol)、2-氟-4-吡啶硼酸(28.8mg,0.22mmol)、Pd(PPh3)4 (10.1mg,0.008mmol)、K2CO3(90.5mg,0.66mmol)，油浴加热回流反应3h，冷却到室温，加入水(5mL) 稀释，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥、过滤，真空条件下浓缩除去溶剂，通后经硅胶柱纯化得固体产物，然后经脱出保护基后得标题化合物N3。若后续反应需要，可不脱除保护基。
制备N4：5-溴-3-吡啶基-1H-7-氮杂吲唑
Figure BDA0002898259440000121
步骤1.冰水浴下，25mL圆底烧瓶中依次加入干燥的DMF(8mL)、5-溴-3-碘-1H-7-氮杂吲唑(0.7g, 2.16mmol)，然后分批加入NaH(0.18g,6.18mmol,含量为60％的矿物油混合物)，搅拌10分钟后，滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(0.91mL,5.25mmol)，滴加完毕，室温搅拌1h。加水破坏，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩，粗产物经硅胶柱纯化，得到产物5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)、5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基) 乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑(70.2mg,0.22mmol)、4-吡啶硼酸(26.8mg,0.22mmol)、Pd(PPh3)4(10.1 mg,0.008mmol)、K2CO3(90.5mg,0.66mmol)，油浴加热回流反应3h，冷却到室温，加入水(5mL)稀释，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥、过滤，真空条件下浓缩除去溶剂，通后经硅胶柱纯化得固体产物，然后经脱出保护基后得标题化合物N4。若后续反应需要，可不脱除保护基。
制备N5：1-(5-溴-1H-7-氮杂吲唑-3-基)-1,2-丙二醇
Figure BDA0002898259440000122
步骤1.冰水浴下，25mL圆底烧瓶中依次加入干燥的DMF(8mL)、5-溴-3-碘-1H-7-氮杂吲唑(0.7g, 2.16mmol)，然后分批加入NaH(0.18g,6.18mmol,含量为60％的矿物油混合物)，搅拌10分钟后，滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(0.91mL,5.25mmol)，滴加完毕，室温搅拌1h。加水破坏，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩，粗产物经硅胶柱纯化，得到产物5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑。步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10 mL)、5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑(0.34g,0.74mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯(0.135g,0.88mmol)，乙酸钾(0.181g,1.85mmol)，1,4-二氧六环(10.00mL)和催化剂PdCl2(dppf)(29.3mg,0.04mmol)，50℃条件下反应12小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释后分别用水，饱和食盐水洗涤，有机相干燥浓缩，柱层析纯化得固体产物，然后经脱除保护基后得标题化合物N5。若后续反应需要，可不脱除保护基。
制备N6：5-溴-3-环丙基-1H-7-氮杂吲唑
Figure BDA0002898259440000123
步骤1.冰水浴下，25mL圆底烧瓶中依次加入干燥的DMAC(8mL)、5-溴-3-碘-1H-7-氮杂吲唑(0.7 g,2.16mmol)，然后分批加入NaH(0.18g,6.18mmol,含量为60％的矿物油混合物)，搅拌10分钟后，滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(0.91mL,5.25mmol)，滴加完毕，室温搅拌1h。加水破坏，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩，粗产物经硅胶柱纯化，得到产物5-溴-3-碘 -1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑。步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4- 二氧六环(10mL)、5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑(0.34g,0.74mmol)、环丙基硼酸(66.7mg,0.78mmol)、Pd(PPh3)4(10.6mg,0.008mmol)、K2CO3(255.67mg,1.85mmol)，油浴加热回流反应3h，冷却到室温，加入水(5mL)稀释，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥、过滤，真空条件下浓缩除去溶剂，通后经硅胶柱纯化得固体产物，经脱除保护基后得目标产物N6。若后续反应需要，可不脱除保护基。
制备N7：5-溴-3-(2-氟吡啶-4-基)-1H-7-氮杂吲唑
Figure BDA0002898259440000131
步骤1.冰水浴下，25mL圆底烧瓶中依次加入干燥的DMAC(8mL)、5-溴-3-碘-1H-7-氮杂吲唑(0.7 g,2.16mmol)，然后分批加入NaH(0.18g,6.18mmol,含量为60％的矿物油混合物)，搅拌10分钟后，滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(0.91mL,5.25mmol)，滴加完毕，室温搅拌1h。加水破坏，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩，粗产物经硅胶柱纯化，得到产物5-溴-3-碘 -1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)、5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基) 乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑(0.1g,0.22mmol)、2,6-二氟吡啶-4-硼酸(27.5mg,0.22mmol)、Pd(PPh3)4 (10.1mg,0.008mmol)、K2CO3(90.5mg,0.66mmol)，油浴加热回流反应3h，冷却到室温，加入水(5mL) 稀释，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥、过滤，真空条件下浓缩除去溶剂，通后经硅胶柱纯化得固体产物，然后经脱出保护基后得N7。若后续反应需要，可不脱除保护基
制备N8：5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-7-氮杂吲唑联吡啶
Figure BDA0002898259440000132
步骤1.冰水浴下，25mL圆底烧瓶中依次加入干燥的DMF(8mL)、5-溴-3-碘-1H-7-氮杂吲唑(1.2g, 3mmol)，然后分批加入NaH(0.12g,6.18mmol,含量为60％的矿物油混合物)，搅拌10分钟后，滴加 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(0.92mL,5.25mmol)，滴加完毕，室温搅拌1h。加水破坏，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩，粗产物经硅胶柱纯化，得到产物5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯[2,3-b]吡啶。
步骤2.100mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(20mL)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.33g,2mmol)、双联硼酸频哪醇酯(0.78g,3mmol)，无水乙酸钠(0.58g,5.2mmol)，Pt[P(C6H5)3]4(0.036g,0.03mmol),搅拌下回流，通后经硅胶柱纯化得固体产物，产物经水解重结晶得4-硼酸-1-甲基-1H-吡唑。
步骤3.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)、5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基) 乙氧基]甲基}-1H--7-氮杂吲唑(0.1g,0.22mmol)、4-硼酸-1-甲基-1H-吡唑(27.3mg,0.22mmol)、 Pd(PPh3)4(10.1mg,0.008mmol)、K2CO3(90.5mg,0.66mmol)，油浴加热回流反应3h，冷却到室温，加入水(5mL)稀释，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥、过滤，真空条件下浓缩除去溶剂，通后经硅胶柱纯化得固体产物，然后经脱出保护基得N8。若后续反应需要，可不脱除保护基。
制备N9：5-溴-3-(吡嗪-4-基)-1H-7-氮杂吲唑联吡啶
Figure BDA0002898259440000141
步骤1.冰水浴下，50mL圆底烧瓶中依次加入干燥的DMAC(10mL)、5-溴-3-碘-1H-7-氮杂吲唑联吡啶(1.1g,3mmol)，然后分批加入NaH(0.15g,6.18mmol,含量为60％的矿物油混合物)，搅拌10 分钟后，滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(0.95mL,5.25mmol)，滴加完毕，室温搅拌1h。加水破坏，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩，粗产物经硅胶柱纯化，得到产物5-溴-3- 碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)、5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基) 乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑联吡啶(70.5mg,0.22mmol)、4-硼酸吡嗪(28.5mg,0.22mmol)、Pd(PPh3)4 (10.1mg,0.008mmol)、K2CO3(90.8mg,0.66mmol)，油浴加热回流反应3h，冷却到室温，加入水(5mL) 稀释，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥、过滤，真空条件下浓缩除去溶剂，通后经硅胶柱纯化得固体产物，然后经脱出保护基后得N9。若后续反应需要，可不脱除保护基。
制备N10：4-(5-(5-溴-1H-7-氮杂吲唑-3-基)吡啶-2-基)吗啉
Figure BDA0002898259440000142
步骤1.50mL圆底烧瓶中依次加入干燥的乙腈(10mL)、2-氨基-3-溴吡啶(0.34g,2mmol)，1-溴 -2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.58g,2.5mmol)，碳酸钾(1.01g,6.6mmol)，氮气氛条件下加热回流，薄层色谱跟踪至原料点消失，旋转蒸发，过柱分离纯化，得4-(5-溴吡啶-2-基)吗啉。
步骤2.100mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(20mL)、4-(5-溴吡啶-2-基)吗啉(0.36g,1.5mmol)、双联硼酸频哪醇酯(0.78g,3mmol)，无水乙酸钠(0.61g,5.3mmol)，Pt[P(C6H5)3]4(0.038g,0.03mmol), 搅拌下回流，通后经硅胶柱纯化得固体产物，产物经水解重结晶得(6-吗啉吡啶-3-基)硼酸。
步骤3.冰水浴下，50mL圆底烧瓶中依次加入干燥的DMF(10mL)、5-溴-3-碘-1H-7-氮杂吲唑(0.92 g,3mmol)，然后分批加入NaH(0.15g,6.18mmol,含量为60％的矿物油混合物)，搅拌10分钟后，滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(0.95mL,5.25mmol)，滴加完毕，室温搅拌1h。加水破坏，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩，粗产物经硅胶柱纯化，得到产物5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶。
步骤4.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)、5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基) 乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑(70.5mg,0.22mmol)、(6-吗啉吡啶-3-基)硼酸(35.6mg,0.22mmol)、 Pd(PPh3)4(10.8mg,0.008mmol)、K2CO3(90.8mg,0.66mmol)，油浴加热回流反应3h，冷却到室温，加入水(5mL)稀释，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥、过滤，真空条件下浓缩除去溶剂，通后经硅胶柱纯化得固体产物，然后经脱出保护基后得N10。若后续反应需要，可不脱除保护基。
制备N11：4-(5-溴-1H-7-氮杂吲唑-3-基)吗啉
Figure BDA0002898259440000151
步骤1.在冰水浴条件下，50mL圆底烧瓶中依次加入干燥的DMF(10mL)、5-溴-3-碘-1H-7-氮杂吲唑(0.95g,3mmol)，然后分批加入NaH(0.16g,6.18mmol,含量为60％的矿物油混合物)，搅拌10 分钟后，滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(0.95mL,5.25mmol)，滴加完毕，室温搅拌1h。加水破坏，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩，粗产物经硅胶柱纯化，得到产物5-溴-3- 碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑。
步骤2.在氮气保护下，于50mL三颈瓶中依次加入四氢呋喃(10mL)、5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(70.1mg,0.22mmol)、吗啉(20.1mg,0.22mmol)，碳酸钾(0.21 g,1.5mmol)，加热搅拌回流，薄层色谱跟踪反应物点消失，旋转蒸发，过柱分离纯化的固体产物，然后经脱保护基后得标题产物N11。若后续反应需要，可不脱除保护基。
制备N12：(E)-5-溴-3-(2-环丙基乙烯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure BDA0002898259440000152
步骤1.在冰水浴条件下，50mL圆底烧瓶中依次加入干燥的DMF(10mL)、5-溴-3-碘-1H-7-氮杂吲唑(0.95g,3mmol)，然后分批加入NaH(0.16g,6.18mmol,含量为60％的矿物油混合物)，搅拌10 分钟后，滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(0.95mL,5.25mmol)，滴加完毕，室温搅拌1h。加水破坏，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩，粗产物经硅胶柱纯化，得到产物5-溴-3- 碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)、5-溴-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基) 乙氧基]甲基}-1H-7-氮杂吲唑(70.5mg,0.22mmol)、(E)-(2-环丙级乙烯基)硼酸(25.2mg,0.22mmol)、 Pd(PPh3)4(10.1mg,0.008mmol)、K2CO3(90.2mg,0.66mmol)，油浴加热回流反应3h，冷却到室温，加入水(5mL)稀释，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥、过滤，真空条件下浓缩除去溶剂，通后经硅胶柱纯化得固体产物，然后经脱出保护基后得N12。若后续反应需要，可不脱除保护基。
实施例1N-{2-氯-5-[3-(6-吗啉吡啶-3-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000153
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入氮-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(0.10g,0.253mmol)，4-(5-(5-溴-1H-7-氮杂吲唑-3-基)吡啶-2-基)吗啉(0.10g,0.279 mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，1,4-二氧六环(1.50mL)和PdCl2(dppf)(0.0055 g，7.59×10-3mmol)，然后在100℃条件下反应12小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化得到淡褐色固体1(产率:39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.51(t,J ＝4.4Hz,4H),3.75(t,J＝4.4Hz,4H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.2Hz,2H),7.69(t,J＝7.2Hz, 1H),7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(d,J＝1.6Hz,1H),7.99(dd,J1＝2.0Hz,J2＝ 6.4Hz,1H),8.50(s,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.70(d,J＝1.6Hz,1H),10.42(s,1H),12.08(s,1H).
实施例2N-{2-甲氧基-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000161
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(0.10g,0.256mmol)，5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-7-氮杂吲唑(0.077g, 0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088 g，7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应8小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体2(产率:46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.83 (s,3H),3.91(s,3H),7.59(t,J＝7.2Hz,2H),7.68(t,J＝7.2Hz,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,3H),7.91(s,1H), 8.25(s,1H),8.40(s,1H),8.45(s,1H),8.70(s,1H),10.45(s,1H),11.89(s,1H).
实施例3(S)-5-氯-N-{1-[2-甲氧基-5-(3-吗啉-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基]丙基}-2,6-二甲基嘧啶-4-胺
Figure BDA0002898259440000162
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入(S)-5-氯-N-(1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)丙基)-2,6-二甲基嘧啶-4-胺(0.10g,0.23mmol)，4-(5-溴-1H-7-氮杂吲唑-3-基) 吗啉(0.079g,0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和 Pd(PPh3)4(0.0088g，7.59×10- 3mmol)，然后在110℃条件下反应8小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体3(产率:36％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.94(t,J＝8.0Hz,3H),1.79-1.93(m,2H),2.39(s,3H),2.42(s,3H),2.83(t,J＝4.4Hz,4H), 3.72(t,J＝4.4Hz,4H),3.81(t,J＝7.2Hz,1H),4.03(s,3H),6.79(s,1H),6.86(s,1H),8.09(s,1H),8.22 (s,1H),9.24(s,1H),9.5(s,1H).
实施例4(S)-4-{[1-(2-氯-5-(3-(哒嗪-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基)乙基]氨基}-5-氟-2(1H) 嘧啶酮
Figure BDA0002898259440000171
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入(S)-4-((1-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶-3-基)丙基)-5-氟嘧啶酮(0.10g,0.25mmol)，5-溴-3-(哒嗪-4-基)-1H-7-氮杂吲唑(0.077g, 0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，1,4-二氧六环(1.50mL)和PdCl2(dppf) (0.0055g，7.59×10-3mmol)，然后在100℃条件下反应12小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化浓缩得到淡褐色固体4(产率:40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ1.48(d,J＝8.0Hz,3H),4.0(q,J＝6.8Hz,1H),6.86(s,3H),7.89(t,J＝7.6Hz,1H),9.13(s,1H),9.24 (s,1H),9.43(d,J＝7.2Hz,1H),9.58(s,1H),9.70(s,1H),10.09(s,1H),11.01(s,1H).
实施例5 N-{1-[2-甲氧基-5-(3-(吡啶-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基]丁基}-9H-嘌呤-6-胺
Figure BDA0002898259440000172
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶-3-基)丁基)-9H-嘌呤-6-胺(0.10g,0.24mmol)，5-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-7-氮杂吲唑(0.076g, 0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088 g，7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应8小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体5(产率:30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89 (t,J＝8.0Hz,3H),1.28-1.34(m,2H),3.81(t,J＝7.2Hz,1H),4.03(s,3H),6.79(s,1H),7.86(s,1H),8.06 (d,J＝7.6Hz,2H),8.21(d,J＝7.2Hz,2H),8.33(d,J＝7.6Hz,2H),8.69(d,J＝8.0Hz,2H),9.24(s,1H),9.58(s,1H),13.65(s,1H).
实施例6 N-{1-[2-甲氧基-5-(3-(哒嗪-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基]丁基}-9H-嘌呤-6-胺
Figure BDA0002898259440000173
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)丁基)-9H-嘌呤-6-胺(0.10g,0.24mmol)，5-溴-3-(哒嗪-4-基)-1H-7-氮杂吲唑(0.076g, 0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088 g，7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应8小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体6(产率:35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89 (t,J＝8.0Hz,3H),1.28-1.34(m,2H),3.81(t,J＝7.2Hz,1H),4.03(s,3H),6.79(s,1H),7.86(s,1H),8.06 (d,J＝7.6Hz,2H),8.21(d,J＝7.2Hz,2H),8.33(d,J＝7.6Hz,2H),9.24(s,1H),9.43(d,J＝7.2Hz,1H),9.56(s,1H),13.65(s,1H).
实施例7 N-[2-氯-5-(3-苯基-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基]甲磺酰胺
Figure BDA0002898259440000181
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 吡啶-3-基)甲基磺酰胺(0.10g,0.30mmol)，5-溴-3-苯基-1H-7-氮杂吲唑(0.076g,0.279mmol)，无水碳酸钠(0.054g,0.633mmol)，水(0.50mL)，1,4-二氧六环(1.50mL)和PdCl2(dppf)(0.0055g，7.59 ×10-3mmol)，然后在100℃条件下反应12小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化浓缩得到棕色固体7(产率:40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.95(s,3H), 7.50(d,J＝7.2Hz,3H),7.89(s,1H),8.19(d,J＝7.2Hz,2H),8.77(s,1H),9.24(s,1H),10.58(s,1H), 13.01(s,1H).
实施例8 2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(3-(吡啶-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000182
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入2,4-二氟N-(3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)-N-丙基苯磺酰胺(0.10g,0.21mmol)，5-溴-1-BOC-3-吡啶-7-氮杂吲唑(0.083g, 0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088 g，7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应8小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体(产率:35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.83(s, 3H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.67(s,1H), 7.99(d,J＝7.38Hz Hz,2H),8.09(s,1H),8.75(d,J＝8.59,2H),9.24(s,1H),10.1(s,1H),13.23(s,1H).
实施例9 N-{2-氯-5-[3-(吡啶-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-3-基}-6-氟吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002898259440000191
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(3-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 吡啶-2-基)-6-氟吡啶-3-磺酰胺(0.10g,0.24mmol)，5-溴-3-吡啶基-1-BOC-7-氮杂吲唑(0.1g,0.279 mmol)，无水碳酸钠(0.054g,0.633mmol)，水(0.50mL)，1,4-二氧六环(1.50mL)和PdCl2(dppf)(0.0055 g，7.59×10-3mmol)，然后在100℃条件下反应12小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化浓缩得到棕色固体9(产率:39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(d, J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,2H),8.48(s,1H), 8.62(s,1H),8.75(d,J＝7.2Hz,2H),8.85(d,J＝6.4Hz,1H),9.63(s,1H),11.38(s,1H),13.23(s,1H).
实施例10 N-[2-氯-5-(1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000192
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(3-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.10g,0.25mmol)，1-BOC-5-溴-7-氮杂吲唑(0.083g,0.279mmol)，无水碳酸钠 (0.054g,0.633mmol)，水(0.50mL)，1,4-二氧六环(1.50mL)和PdCl2(dppf)(0.0055g，7.59×10-3 mmol)，然后在100℃条件下反应12小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化浓缩得到浅棕色固体10(产率:39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝7.6Hz, 1H),7.55-7.67(m,5H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),8.48(s,1H),9.63(s,1H),11.38(s,1H),13.23(s,1H).
实施例11 4-氟-N-[2-甲氧基-5-(3-吗啉-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000193
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入4-氟-N-(3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.10g,0.24mmol)，4-(5-溴-1-BOC-7-氮杂吲唑-3-基)吗啉(0.11g,0.279 mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088g， 7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应8小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体(产率:46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.22(t,J ＝4.4Hz,4H),3.70(t,J＝4.4Hz,4H),3.83(s,3H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,3H),7.98 (d,J＝7.2Hz,2H),8.48(s,1H),9.63(s,1H),11.38(s,1H),12.20(s,1H).
实施例12 2,4-二氟-N-{2-甲氧基-5-[3-(哒嗪-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000201
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入2,4-二氟N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(0.10g,0.23mmol)，5-溴-3-(哒嗪-4-基)-1-BOC-7-氮杂吲唑(0.10g,0.279 mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088g， 7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应8小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体12(产率:46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.83(s, 3H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.67(s,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H), 7.89(d,J＝7.2Hz,1H),8.09(s,1H),9.24(s,1H),9.43(d,J＝7.2Hz,1H),9.58(s,1H),10.01(s,1H),13.23 (s,1H).
实施例13 5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(哒嗪-4-基)-1H-7-氮杂吲唑
Figure BDA0002898259440000202
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入3-氟-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶(0.10g,0.40mmol)，5-溴-3-(哒嗪-4-基)-1-BOC-7-氮杂吲唑(0.17g,0.44mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088g，7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应8小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体13(产率:51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.06(s,3H),7.80(d,J＝7.6 Hz,2H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H),8.09(s,1H),9.24(s,1H),9.43(d,J＝7.2Hz,1H),9.58(s,1H),13.23(s, 1H).
实施例14 4-[5-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1H-7-氮杂吲唑-3-基)吗啉
Figure BDA0002898259440000203
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入2，3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶(0.10g,0.38mmol)，5-溴-3-(哒嗪-4-基)-1-BOC-7-氮杂吲唑(0.16g,0.42mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088g，7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应8小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体14(产率:46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.22(t,J＝4.4Hz,4H), 3.70(t,J＝4.4Hz,4H),3.83(s,3H),4.06(s,3H),7.72(s,1H),7.79(s,1H),8.09(s,1H),9.24(s,1H), 12.20(s,1H).
实施例15(E)-N-{5-[3-(2-环丙乙烯基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]-2-甲氧基吡啶-3-基}苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000211
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(0.10g,0.26mmol)，(E)-5-溴-3-(2-环丙基乙烯基)-1-BOC-7-氮杂吲唑(0.10g, 0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088 g，7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应8小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体15(产率:43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.18-0.23(m,2H),0.43-0.47(m,2H),1.34-1.39(m,1H),3.83(s,3H),5.68(dd,J1＝6.2Hz,J2＝16.0Hz, 1H),6.42(d,J＝6.2Hz,1H),7.55-7.67(m,6H),8.09(s,1H),9.24(s,1H),10.01(s,1H),13.23(s,1H).
实施例16 N-{2-氯-5-[3-(1,2-二羟基乙基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-3-基}-4-氟苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000212
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺(0.10g,0.24mmol)，1-(5-溴-1H-7-氮杂吲唑-3-基)-1,2-二羟基乙基(0.072g, 0.279mmol)，无水碳酸钠(0.054g,0.633mmol)，水(0.50mL)，1,4-二氧六环(1.50mL)和PdCl2(dppf) (0.0055g，7.59×10-3mmol)，然后在100℃条件下反应12小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化浓缩得到棕色固体16(产率:39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ3.81-3.84(m,1H),4.08(m,1H),4.59(s,1H),4.88(t,J＝7.6Hz,1H),5.17(s,1H),7.41(t,J＝7.6Hz, 2H),7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.89(s,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),8.77(s,1H),9.24(s,1H),10.01(s,1H),11.94(s,1H).
实施例17 N-[2-氯-5-(3-(嘧啶-5-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000213
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 吡啶-3-基)苯磺酰胺(0.10g,0.25mmol)，5-溴-3-(嘧啶-5-基)-1H-7-氮杂吲唑(0.077g,0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，1,4-二氧六环(1.50mL)和PdCl2(dppf)(0.0055g， 7.59×10-3mmol)，然后在100℃条件下反应12小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化浓缩得米黄色固体17(产率:32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.67 (m,6H),7.89(s,1H),8.09(s,1H),8.77(s,1H),9.24(s,1H),10.01(s,1H).
实施例18(S)-5-氯-N-{1-[2-甲氧基-5-(3-(吡啶-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基]丙基}-2,6-二甲基嘧啶-4-胺
Figure BDA0002898259440000221
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入(S)-5-氯-N-(1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)丙基)-2,6-二甲基嘧啶-4-胺(0.10g,0.23mmol)，5-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-7- 氮杂吲唑(0.077g,0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，1,4-二氧六环(1.50 mL)和PdCl2(dppf)(0.0055g，7.59×10-3mmol)，然后在100℃条件下反应12小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化浓缩得黄色固体18(产率:30％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.94(t,J＝7.6Hz,3H),1.85(q,J＝7.6Hz,2H),2.41(d,J＝7.6Hz,3H),3.81(t,J＝7.2Hz, 1H),4.03(s,3H),6.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),8.03(s,1H),8.09(s,1H),8.22(s,1H), 8.42(d,J＝7.6Hz,2H),9.24(s,1H).
实施例19 N-{2-氯-5-[3-(2-吗啉嘧啶-5-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000222
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 吡啶-3-基)苯磺酰胺(0.10g,0.25mmol)，4-(5-(5-溴-1H-7-氮杂吲唑-3-基)嘧啶-2-基)吗啉(0.10g,0.279 mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，1,4-二氧六环(1.50mL)和PdCl2(dppf)(0.0055 g，7.59×10-3mmol)，然后在100℃条件下反应12小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化浓缩得棕色固体19(产率:32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.71(t,J ＝4.4Hz,4H),3.78(t,J＝4.4Hz,4H),7.61(t,J＝7.6Hz,2H),7.69(t,J＝7.2Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz, 2H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.52(d,J＝1.2Hz,1H),8.72(s,J＝2.0 Hz,1H),8.85(s,1H),10.41(s,1H),12.15(s,1H).
实施例20 N-{5-[3-(2-氨基吡啶-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]-2-氯吡啶-3-基}苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000231
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶 -3-基)苯磺酰胺(0.10g,0.25mmol)，4-(5-溴-1H-7-氮杂吲唑-3-基)吡啶-2-胺(0.081g,0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088g，7.59×10-3 mmol)，然后在110℃条件下反应10小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体20(产率:41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.61(s,1H),7.11 (d,J＝9.2Hz,2H),7.56(t,J＝10.0Hz,3H),7.78(d,J＝5.6Hz,2H),7.93(d,J＝6.8Hz,2H),8.26(s,1H), 8.46(s,3H),12.49(s,1H).
实施例21 N-{5-[3-(4-氨基-2-氟苯基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]-2-氯吡啶-3-基}苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000232
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶 -3-基)苯磺酰胺(0.10g,0.25mmol)，4-(5-溴-1H-7-氮杂吲唑-3-基)3-氟苯胺(0.085g,0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088g，7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应8小时后，冷却至室温，反应液用二氯甲烷稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体21(产率:45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.54(t,J＝6.4Hz,2H), 7.38(t,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.68(m,6H),7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.84(s,1H),8.06(s,1H),8.49(s,1H), 8.64(s,1H),12.02(s,1H).
实施例22 N-{5-[3-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]-2-甲氧基吡啶-3-基}吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002898259440000233
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-3-基)吡啶-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.10g,0.26mmol)，5-溴-3-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-1H-7-氮杂吲唑(0.091g,0.279 mmol)，无水碳酸钠(0.054g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088g， 7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应6小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到米色固体22(产率:32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.83(s, 3H),,7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H), 8.46(t,J＝7.2Hz,2H),8.66(s,1H),8.87(d,J＝7.2Hz,2H),9.50(s,1H),9.63(s,1H),11.38(s,1H).
实施例23 N-[2-氯-5-(3-环丙基-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000241
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶 -3-基)苯磺酰胺(0.10g,0.25mmol)，5-溴-3-环丙基-1H-7-氮杂吲唑(0.066g,0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088g，7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应8小时后，冷却至室温，反应液用二氯甲烷稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到黄色固体23(产率:45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99(m,2H),1.24(m,2H), 2.22(m,1H),7.55-7.67(m,3H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(s,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),8.32(s,1H), 8.77(s,1H),10.01(s,1H).
实施例24 N-{2-氯-5-[3-(2-甲基-1-烯丙基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-3-基}-4-氟苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000242
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶 -3-基)-4-氟苯磺酰胺(0.10g,0.24mmol)，5-溴-3-(2-甲-1-烯丙基)-1H-7-氮杂吲唑(0.070g,0.279 mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd2(dba)3(0.0070g， 7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应6小时后，冷却至室温，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到黄色固体24(产率:49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.79(d,J＝5.6Hz,2H),6.13(d, J＝5.6Hz,1H),6.86(s,1H),7.40(t,J＝7.2Hz,2H),7.89(s,1H),7.98(t,J＝7.2Hz,2H),8.77(s,1H), 9.24(s,1H),9.5(s,1H),9.50(s,1H),10.01(s,1H).
实施例25 N-{2-氯-5-[3-(2-甲基-1-烯丙基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-3-基}-2，4-二氟苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000243
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶 -3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺(0.10g,0.23mmol)，5-溴-3-(2-甲-1-烯丙基)-1H-7-氮杂吲唑(0.070g,0.279 mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd2(dba)3(0.0070g，7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应6小时后，冷却至室温，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到米黄色固体25(产率:39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.79(d,J＝5.6Hz,2H),6.13(d, J＝5.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.89(s,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),8.09(s,1H),8.77(s,1H), 9.24(s,1H),9.5(s,1H),9.50(s,1H),10.01(s,1H).
实施例26 N-{2-甲氧基-5-[3-(2-甲基-1-烯丙基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-3-基}-2，4-二氟苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000251
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺(0.10g,0.23mmol)，5-溴-3-(2-甲-1-烯丙基)-1H-7-氮杂吲唑(0.070g, 0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd2(dba)3(0.0070 g，7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应6小时后，冷却至室温，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到米黄色固体26(产率:41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.79(d,J＝5.6Hz,2H),3.83(s, 3H),6.13(d,J＝5.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.89(s,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),8.09(s,1H), 8.77(s,1H),9.24(s,1H),9.5(s,1H),9.50(s,1H),10.01(s,1H).
实施例27 2,4-二氟-N-{3-甲氧基-6-[3-(2-甲基-1-烯丙基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-2-基}苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000252
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 吡啶-2-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(0.10g,0.23mmol)，5-溴-3-(2-甲-1-烯丙基)-1H-7-氮杂吲唑(0.070g, 0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd2(dba)3(0.0070 g，7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应6小时后，冷却至室温，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到棕色固体27(产率:35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.79(d,J＝5.6Hz,2H),3.83(s, 3H),6.13(d,J＝5.6Hz,1H),6.93(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(q,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H), 7.76(q,J＝7.6Hz,1H),8.48(s,1H),9.50(s,1H),9.63(s,1H),11.38(s,1H).
实施例28 N-{2-氯-5-[3-(2-氟吡啶-4-yl)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000261
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶 -3-基)苯磺酰胺(0.10g,0.25mmol)，5-溴-3-(2-氟吡啶-4-基)-1-BOC-7-氮杂吲唑(0.11g,0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088g，7.59×10-3 mmol)，然后在110℃条件下反应8小时后，冷却至室温，反应液用二氯甲烷稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体28(产率:36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.67(m,5H), 7.89(s,1H),8.09(s,1H),8.50(q,J＝7.6Hz,2H),8.77(s,1H),9.24(s,1H),10.01(s,1H),13.23(s,1H).
实施例29(S)-N-{1-[2-甲氧基-5-(3-(吡啶-3-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基]丙基}-9H-嘌呤-6- 胺
Figure BDA0002898259440000262
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入(S)-6-N-(1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)丙基)-9H-嘌呤(0.10g,0.25mmol)，5-溴-3-(吡啶-3-基)-1-BOC-7-氮杂吲唑(0.10 g,0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd2(dba)3(0.0070 g，7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应6小时后，冷却至室温，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到米黄色固体29(产率:41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.94(t,J＝8.0Hz,3H), 1.79-1.93(m,2H),3.81(t,J＝7.2Hz,1H),4.03(s,3H),6.79(s,1H),7.57(t,J＝6.0Hz,1H),7.86(s,1H),8.03(s,1H),8.09(s,1H),8.22(s,2H),8.42(d,J＝7.2Hz,1H),8.70(d,J＝7.6Hz,1H),9.24(s,2H),13.23 (s,1H),13.65(s,1H).
实施例30 N-{2-氯-5-[3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000263
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶 -3-基)苯磺酰胺(0.10g,0.25mmol)，5-溴-3-(2-甲基-5-氟吡啶-4-基)-1-BOC-7-氮杂吲唑(0.11g,0.279 mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088g，7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应8小时后，冷却至室温，反应液用二氯甲烷稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体30(产率:43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.69(s, 3H),7.55-7.67(m,4H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(s,1H),8.09(s,1H),8.57(d,J＝7.6Hz,1H),8.77(s, 1H),9.24(s,1H),10.01(s,1H),13.23(s,1H).
实施例31 2-氟-N-{2-甲氧基-5-[3-(吡啶-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000271
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺(0.10g,0.24mmol)，5-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-7-氮杂吲唑(0.076g,0.279 mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，1,4-二氧六环(2.00mL)和Pd2(dba)3(0.0070 g，7.59×10-3mmol)，然后在100℃条件下反应8小时后，冷却至室温，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体31(产率:36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.64(s,3H),7.32(t,J＝7.6Hz, 1H),7.47(t,J＝5.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.74(m,2H),7.88(s,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(d,J＝4.4Hz,3H),10.24(s,1H),12.36(s,1H).
实施例32 4-氟-N-{3-甲氧基-6-[3-(4-甲氧苯基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-2-基}-N-丙基苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000272
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入4-氟-N-(3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)吡啶-2-基)-N-丙基苯磺酰胺(0.10g,0.22mmol)，5-溴-3-(4-甲氧基苯基)-1H-7-氮杂吲唑(0.076g, 0.279mmol)，无水碳酸钾(0.073g,0.24mmol)，水(0.50mL)，1,4-二氧六环(2.00mL)和Pd2(dba)3 (0.0070g，7.59×10-3mmol)，然后在100℃条件下反应9小时后，冷却至室温，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体31(产率:33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.87(t,J＝8.0Hz,3H), 1.54-1.60(m,2H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),3.83(s,6H),7.02(d,J＝7.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H), 7.37-7.40(m,3H),7.71(d,J＝7.6Hz,2H),7.98(q,J＝7.6Hz,2H),8.48(s,1H),9.60(s,1H),9.63(s,1H).
实施例33 2,4-二氟-N-{2-甲氧基-5-[3-(吡啶-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-3-基}-N-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000273
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺(0.10g,0.23mmol)，5-溴-3-(吡啶-4-基)-1-BOC-7-氮杂吲唑(0.10 g,0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088 g，7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应8小时后，冷却至室温，反应液用二氯甲烷稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体32(产率:31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.28 (s,3H),3.83(s,3H),6.93(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.67(s,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,2H),8.09(s,1H),8.75(d,J＝7.2Hz,2H),9.24(s,1H),13.23(s,1H).
实施例34 N-{2-氯-5-[3-(2-氟吡啶-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-3-基}乙基磺酰胺
Figure BDA0002898259440000281
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶 -3-基)丙基-1-磺酰胺(0.10g,0.28mmol)，5-溴-3-(2-氟吡啶-4-基)-1-BOC-7-氮杂吲唑(0.11g,0.279 mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088g， 7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应8小时后，冷却至室温，反应液用二氯甲烷稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体33(产率:31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(t, J＝7.6Hz,3H),3.45(q,J＝7.6Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(s,1H),8.09(s,1H),8.46-8.52(m, 2H),8.77(s,1H),9.24(s,1H),10.58(s,1H),13.23(s,1H).
实施例35 N-乙基-2-氟-N-[3-甲氧基-6-(3-苯基-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-2-基]吡啶-4-磺酰胺
Figure BDA0002898259440000282
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-乙基-2-氟-N-(3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吡啶-4-磺酰胺(0.10g,0.23mmol)，5-溴-3-苯基-1H-7-氮杂吲唑(0.076g,0.279 mmol)，无水碳酸钾(0.073g,0.24mmol)，水(0.50mL)，1,4-二氧六环(2.00mL)和Pd2(dba)3(0.0070 g，7.59×10-3mmol)，然后在100℃条件下反应8小时后，冷却至室温，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到褐色固体34(产率:37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.12(t,J＝8.0Hz,3H),3.10(q, J＝8.0Hz,2H),3.83(s,3H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.51(m,4H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(d, J＝7.6Hz,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),9.63(s,2H).
实施例36 N-[2-氯-5-(3-乙烯基-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000291
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(0.10g,0.25mmol)，5-溴-3-乙烯基-1H-7-氮杂吲唑(0.062g,0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd2(dba)3(0.0070g，7.59×10-3mmol)，然后在110℃条件下反应6小时后，冷却至室温，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到棕色固体35(产率:40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.18(d,J＝11.6Hz,1H),5.79(d,J＝17.6Hz,1H), 6.89(q,J＝6.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,2H),7.68-7.74(m,2H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.4 Hz,1H),8.46(dd,J1＝2.0Hz,J2＝20.0Hz,2H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),10.43(s,1H),11.98(s,1H).
实施例37 N-[2-甲氧基-5-(3-吗啉-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基]吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002898259440000292
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基) 吡啶-3-基)吡啶-3-磺酰胺(0.10g,0.26mmol)，5-溴-3-吗啉-1-BOC-7-氮杂吲唑(0.11g,0.279mmol)，无水碳酸钠(0.054g,0.633mmol)，水(0.50mL)，甲苯(2.00mL)和Pd(PPh3)4(0.0088g，7.59×10-3 mmol)，然后在110℃条件下反应6小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化，浓缩后得到米色固体36(产率:32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.22(t,J＝8.0Hz, 4H),3.70(t,J＝8.0Hz,4H),3.83(s,3H),7.59(t,J＝7.6Hz,2H),7.67(s,1H),8.09(s,1H),8.43(d,J＝7.6Hz,1H),8.85(d,J＝7.6Hz,1H),8.91(s,1H),9.24(s,1H),10.01(s,1H),12.20(s,1H).
实施例38 N-{2-甲氧基-5-[3-(2-吗啉嘧啶-5-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺
Figure BDA0002898259440000293
在氮气氛下分别向10.0mL圆底烧瓶中加入N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶 -3-基)苯磺酰胺(0.10g,0.25mmol)，5-溴-3-(2-吗啉嘧啶-5-基)-1-BOC-吡唑并吡啶(0.13g,0.279mmol)，无水碳酸钾(0.087g,0.633mmol)，水(0.50mL)，1,4-二氧六环(1.50mL)和PdCl2(dppf)(0.0055g， 7.59×10-3mmol)，然后在100℃条件下反应12小时后，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，减压旋干溶剂，柱层析纯化浓缩得棕色固体37(产率:35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.71(d,J＝4.8Hz,4H),3.76(d,J＝5.2Hz,4H),3.83(s,3H),7.61(t,J＝7.6Hz,2H),7.69(t,J＝7.2Hz,1H),7.79(d, J＝7.6Hz,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.52(d,J＝1.2Hz,1H),8.71 (d,J＝2.0Hz,1H),8.85(s,2H),10.41(s,1H),12.15(s,1H).
实施例39盐酸盐
称取氮-(2-氯-5-(1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(0.385g,1mmol)，加入到10mL乙醇和水的混合溶剂中(V:V＝1:1)。搅拌条件下，加入摩尔当量的盐酸水溶液。加入完毕后室温搅拌30min，然后过滤，滤液静置一周后得一盐酸合氮-(2-氯-5-(1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺盐(产率： 15％)。通过调节盐酸与式I的比例，可以获得不同摩尔比的盐酸盐。
实施例40柠檬酸盐
称取氮-(2-氯-5-(3-(吡啶-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺(0.481g,1mmol)，加入到15mL乙醇溶液中，搅拌条件下加入摩尔当量的柠檬酸，室温搅拌30min，然后转移至20mL反应釜中，于60℃溶剂热12小时，然后自然冷却至室温，过滤得一柠檬酸合氮-(2-氯-5-(3-(吡啶-4- 基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺盐(产率：78％)。通过调节柠檬酸与式I的比例，可以获得不同摩尔比的柠檬酸盐。
实施例41苯磺酸盐
称取(S)-氮-(1-(2-氯-5-(3-(吡嗪-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺(0.482g, 1mmol)，加入少量DMSO，加热至50℃，滴加DMSO至完全溶解，然后滴加摩尔当量的苯磺酸，继续搅拌反应10分钟，然后过滤，降温至4℃，滤液静置至固体析出，得一苯磺酸合(S)-氮-(1-(2-氯 -5-(3-(吡嗪-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺盐(产率：23％)。通过调节苯磺酸与式I的比例，可以获得不同摩尔比的苯磺酸盐。
实施例42甲磺酸盐
称取(S)-氮-(1-(2-甲氧基-5-(3-(吡嗪-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺 (0.482g,1mmol)，加入少量DMSO，加热至50℃，滴加DMSO至完全溶解，然后滴加摩尔当量的甲磺酸，继续搅拌反应10分钟，然后过滤，降温至4℃，滤液静置至固体析出，得一甲磺酸合(S)- 氮-(1-(2-甲氧基-5-(3-(吡嗪-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺盐(产率：19％)。通过调节甲磺酸与式I的比例，可以获得不同摩尔比的盐。
实施例43马来酸盐
称取氮-(2-氯-5-(3-(2-氟吡啶-4-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(0.497g,1mmol)加入到乙醇和水的混合溶液中(20mL,1:1)，搅拌条件下加热升温至60℃，加入当量的马来酸，继续搅拌反应30min，然后过滤冷却至4℃，滤液静置至固体析出，得一马来酸合氮-(2-氯-5-(3-(2-氟吡啶-4- 基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(产率：18％)。通过调节马来酸与式I的比例，可以获得不同摩尔比的盐。
实施例44乳酸盐
称取氮-(2-氯-5-(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(0.546g,1mmol) 加入到10mL的DMSO溶液中，加热搅拌10min，然后滴加摩尔当量的乳酸，继续搅拌反应30min，然后过滤冷却至4℃，滤液静置至固体析出，得一乳酸合氮-(2-氯-5-(3-(6-吗啉吡啶-3-基)-1H-7-氮杂吲唑-5-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(产率：27％)。通过调节乳酸与式I的比例，可以获得不同摩尔比的盐。
实施例45式I或其盐的片剂应用的制备
Figure BDA0002898259440000301
Figure BDA0002898259440000311
制备方法：将新制的式I或其盐颗粒真空40℃干燥过夜，然后经超声粉碎，过100目筛分后，再加入所有辅料。经混合机充分混合均匀后，压制成片剂。
实施例46
列出实施例中所述多数式I或盐的相关PI3Kδ酶抑制效果。"+"代表抑制作用的强度。"+"越多，抑制作用越强，6个“+”表示5nM及以下。(挑有的，包括盐。一个+表示200Nm,两个表示100nM，三个表示50，四个表示20，5个表示10,6个表示5nm或以下)。
表1.实施例中所述多数式I或盐的相关PI3Kδ酶抑制效果
实施例编号 IC50 实施例编号 IC50
1 ++++++ 2 ++++++
3 +++ 4 +++
5 +++ 6 ++
7 ++++ 8 +++
9 ++++++ 10 ++++++
11 ++++++ 12 ++++++
13 ++ 14 ++
15 +++++ 16 ++++
17 ++++++ 18 ++++
19 ++++++ 20 ++++++
21 ++++++ 22 +++++
23 ++++ 24 ++++++
25 ++++++ 26 +++++
27 ++++++ 28 ++++++
29 ++++ 30 ++++++
31 +++++ 32 ++++
33 ++++++ 34 +++++
35 ++++++ 36 +++++
37 ++++++ 38 ++++++
实施例47体外细胞增殖抑制和凋亡实验
将处于对数生长期的髓细胞以2×104个/100μL/孔接种于96孔培养板并于37℃、5％CO2培养箱中静置并稳定生长2h。测试样品化合物以10μM初始浓度3倍稀释至8个不同处理浓度，处理体系 200μL每孔，每个浓度设三复孔。以0.1％DMSO溶剂作为阴性对照，参考化合物CAL-101为阳性对照。细胞在标准培养条件下处理48h。相对细胞存活率，通过GraphPadPrism软件分析，四参数拟合抑制存活率曲线计算细胞增殖抑制IC50(图2所示)。
实施例48体外细胞凋亡和周期阻滞实验(图3所示)
细胞接种密度1×105个，处理细胞48h后经Annexin V-FITC/PI双染色，流式细胞仪检测细胞数目3×104个，分析早期和晚期凋亡标记的细胞百分比。
实施例49细胞蛋白水平表达测试实验(图4所示)
处于对数生长期的细胞以4×105个接种于细胞培养瓶，设置不同浓度的式I或盐处理细胞24h后，收集全部细胞，使用含蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液冰上裂解提取细胞总蛋白。SDS-PAGE电泳分离蛋白，湿转膜法将分离蛋白转移到PVDF膜上，转有蛋白的膜在5％脱脂牛奶中封闭1.5h，封闭表面非特异性抗原。加入检测目的蛋白一抗，4℃摇床共孵育过夜。随后加入相应的酶联标记二抗，室温摇床共孵育1-2h。标记后的蛋白印迹膜，使用ECL化学发光法显色标记目的蛋白条带，多功能成像仪采集照片条带信息。采用ImageJ软件分析条带灰度值，目的蛋白相对表达量以β-actin内参蛋白表达量为参照。
实施例50哺乳动物裸鼠体内实验(图5所示)
选择4-5周的雄性裸鼠，在其皮下进行目的肿瘤细胞接种，接种量为每只鼠1×107个细胞，待7-10 天全部成瘤(皮下瘤快大小达到50-150mm3)后将其随机平分为4组，每组5只，分别标记为对照组，阳性组和实验组。口服给药，抑制剂悬浮于0.1％PEG-400/0.5％cmcNa溶液中，给药剂量为阳性组 AZD1208，实验组分别为G6，每天给药一次，连续给药14天，2-3天记录一次小鼠体重以及皮下瘤大小，并观察、记录鼠的状态，14天后对小鼠进行安乐死，取出肿瘤。
本领域的技术人员应理解，上述描述及附图中所示的本发明的实施例只作为举例而并不限制本发明。上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂，其特征在于，该抑制剂具有通式(I)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或顺反异构体：
Figure FDA0002898259430000011
上述式I中：
R1为H、C1-6烷基、C1-6支链烷基、-CH2＝CRaRb、R21-苯基、R22-吡啶基、甲基吡唑、哌啶、吡咯、吗啉、嘧啶或哒嗪；
R2为H、F、Cl、ORa、NRaRc或CHRaR31；
R3为H、Cl或ORa；
Ra为H或C1-4烷基；
Rb为H、C1-4烷基、环丙基或环己基；
Rc为H、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、R21-苯磺酰基或R22-吡啶磺酰基；
R21为H、F、Cl、2,4-二氟、3,5-二氟、3-氟-4-胺、-CONH2、吗啉或哌啶；
R22为H、F、Cl、2-氟-5-氯、2-氟-4-胺、吗啉或哌啶；
R31为H、C1-4烷基或-NH-hetCycle。
2.根据权利要求1所述的一种氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂，其特征在于，
R1为H、-CH2＝CRaRb、R21-苯基、R22-吡啶基、甲基吡唑、吡咯、吗啉或嘧啶；
R2为H、F、NRaRc或CHRaR31；
R3为H、Cl、OCH3或OCH2CH3。
3.根据权利要求1所述的一种氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂，其特征在于，R31中所述-NH-hetCycle，具有以下结构式中的任一种：
Figure FDA0002898259430000012
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂，其特征在于，
R1、R2、R3不同时为H；
R3＝Cl或-OCH3时，R2＝NRaRc或CHRaR31；
R2＝NRaRc，则R1为R21-苯基、R22-吡啶基、甲基吡唑、吡咯或吗啉；
R2＝NRaRc且Rc是R21-苯磺酰基，则R22为F、2-氟-5-氯、2-氟-4-胺、吗啉或哌啶；
R2＝CHRaR31，则R1为-CH2＝CRaRb、R21-苯基，甲基吡唑、哌啶、吡咯、吗啉、嘧啶或哒嗪。
5.如权利要求1所述的一种氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)使式II的化合物
Figure FDA0002898259430000021
与式III的化合物
Figure FDA0002898259430000022
使用催化剂与有机配体，在碱及有机溶剂条件下，加热回流反应8-10小时，发生偶合反应；
若式II或式III没有保护基团，则得到相应的式I即为最终产物；
若式II或式III带有保护基，则所得式带保护基的式I再与三氟醋酸及二氯甲烷，或盐酸甲醇溶液在室温搅拌反应1-16小时，然后再分离纯化获得式I；
或
(b)使式IV的化合物
Figure FDA0002898259430000023
与式V的化合物
Figure FDA0002898259430000024
使用催化剂与有机配体，在碱及有机溶剂条件下，加热回流反应8-10小时，发生偶合反应；
若式II或式III没有保护基团，则得到相应的式I即为最终产物；
若式II或式III带有保护基，则所得式带保护基的式I再与三氟醋酸及二氯甲烷，或盐酸甲醇溶液在室温搅拌反应1-16小时，然后再分离纯化获得式I。
6.根据权利要求5所述的一种氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂的制备方法，其特征在于，所述催化剂为氯化钯、醋酸钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、零价钯、氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮钯、乙酰丙酮铑、钯碳、铑碳中的任意一种。
7.根据权利要求5所述的一种氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的有机配体选自三苯基膦、三苯基氧膦、(S)-(-)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、(R)-(+)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘中的任一种或两种的组合。
8.根据权利要求5所述的一种氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂的制备方法，其特征在于，所述催化剂与有机配体的使用量为反应底物的0.02-0.1当量，催化剂与有机配体二者量配比为1:0～1:2。
9.根据权利要求5所述的一种氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂的制备方法，其特征在于，所述碱是无机碱或有机碱，选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水或三乙胺；所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚或四氢呋喃中的一种。
10.如权利要求1所述的一种氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂的应用，其特征在于，用于制备以MOLM-16、HL-60、MV-4-11为代表的髓细胞增殖或相关的自身免疫疾病、液体瘤、实体瘤的抑制剂药物。
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