CN110498798A - 一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，将反应液1和反应液2混合通入第一微反应器中进行反应，得到第一流出液，所述第一流出液与反应液3混合通入第二微反应器中进行反应，得到第二流出液，所述第二流出液与反应液4混合通入第三微反应器中进行反应，得到最终流出液，将所述最终流出液浓缩分离，即得吲哚类抗癌药物分子，所述反应液1为含5‑溴‑3‑氨基‑2‑取代(R1)‑吡啶的混合溶液，反应液2为取代(R2)苯磺酰氯，反应液3为含双联频哪醇基二硼的混合溶液，反应液4为含5‑溴‑7‑氮杂吲哚衍生物的混合溶液，所述吲哚类抗癌药物分子为苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类化合物。与现有技术相比，本发明反应效率高、副反应少、生产工艺简单。

Description

一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法
技术领域
本发明涉及合成工艺技术领域，具体涉及一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法。
背景技术
苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类化合物是一类重要的、有潜在生物医药活性的氮杂磺胺类化合物，其结构式为：在医药领域具有潜在的广泛用途。如：英国葛兰素史克公司开发的具有高效PI3K激酶抑制活性的GSK2126458。该化合物是有效的p110α/β/γ/δ和mTORC1/2抑制剂，酶活性分别为0.019nM/0.13nM/0.024nM/0.06nM和0.18nM/0.3nM(ACS Med.Chem.Lett.2010,1,39-43)；复旦大学化学系周亚明团队开发的B11-B14四种新型苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚化合物表现出对常见癌细胞NCI-H460，MCF-7，T47D，U87MG，KARPAS-422等具有高抑制活性(ACS Med.Chem.Lett.2017,8,875-880)。
磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类化合物的一般合成路线包括取代磺酰氯与吡啶胺的脱卤反应以及进一步的氮杂吲哚Suzuki偶联反应。采用常规玻璃瓶作为反应容器，存在加热时间长、能耗高、效率低、有机溶剂消耗量大、对环境污染严重等问题。微波辐照方法是被认为提高效率降低能耗的重要手段之一。如：中国发明专利CN201611195194.0、CN200810034881.3公开了一种采用微波方法完成磺酰胺化的方法，中国发明专利CN201510041795.5、CN200910111597.6、CN201510563599.4公开了一种采用微波辐照完成Suzuki偶联反应的方法。虽然微波辐照方法具有合成效率高、能耗低的优点，但是该反应方法仍旧是典型的batch反应，不易实现规模化的连续生产，难以实现工业生产级的放大生产。
微反应器合成技术相对于微波合成技术是一个新兴的合成技术。微反应器由于高的传热、传质效率、精确的反应参数控制和安全性，近年来在气-液、液-液、以至多相合成反应中受到广泛关注。中国专利CN201110121136.4、CN201210050876.8、CN201510391668.8等公开了几种典型的有机化合物在微反应器中的合成方法，中国专利CN201820645079.7，CN201520166943.1，CN201710596471.7，CN201811396224.3等公开几类有机化合物或药物分子的微反应器串联合成方法及试剂配方。然而，针对磺酰胺化反应和Suzuki反应的微反应器串联反应，尤其是苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类候选靶向抗癌药物分子的微反应器串联合成方法未见相关专利和研究论文的报到。因此，围绕着具有良好生物活性的苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类化合物，研究开发安全、绿色、高效、连续的创新合成工艺方法，满足迫在眉睫的广阔市场需求显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，该串联合成方法具体为：
将反应液1和反应液2混合通入第一微反应器中进行反应，得到第一流出液，所述第一流出液与反应液3混合通入第二微反应器中进行反应，得到第二流出液，将所述第二流出液与反应液4混合通入第三微反应器中进行反应，得到最终流出液，将所述最终流出液浓缩分离，即得吲哚类抗癌药物分子，所述反应液1为含5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶的混合溶液，反应液2为取代(R2)苯磺酰氯，反应液3为含双联频哪醇基二硼的混合溶液，反应液4为含5-溴-7-氮杂吲哚衍生物的混合溶液，所述吲哚类抗癌药物分子为苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类化合物。本发明所使用的化学原料及试剂均为市售分析纯，所用有机溶剂均经标准化干燥除水处理。
优选地，所述反应液1为5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶、有机碱和有机溶剂的混合溶液，摩尔比为：5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶:有机碱:有机溶剂＝1:1～3:10～30，优选摩尔比为1:1.5～2:25～30，所述的R1基团为-Cl、-CH3或-OCH3中的一种，5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶的结构式为
优选地，所述有机碱选自三乙胺、吡啶或二甲胺中的一种或多种。
优选地，所述反应液2为取代(R2)苯磺酰氯，结构式为R2基团为-H、-F或-CH3中的一种或任意两种的邻、间、对的组合。
优选地，所述反应液3为双联频哪醇基二硼、钯催化剂、醋酸盐和有机溶剂的混合溶液，摩尔比为：双联频哪醇基二硼:钯催化剂:醋酸盐:有机溶剂＝1:0.01～0.05:2～5:200～600，优选摩尔比为1:0.02～0.03:3～4:200～300。
优选地，所述钯催化剂选自醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯或1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯中的一种或两种组合。
优选地，所述醋酸盐选自醋酸锂、醋酸钠或醋酸钾中的一种或多种。
优选地，所述反应液4为5-溴-7-氮杂吲哚衍生物、钯催化剂、碱和有机溶剂的混合溶液，摩尔比为：5-溴-7-氮杂吲哚衍生物:钯催化剂:碱:有机溶剂＝1:0.01～0.05:2～3:150～300，优选摩尔比为1:0.02～0.03:2～3:200～300，所述的5-溴-7-氮杂吲哚衍生物的结构式为：X是CH或N中的一种，R3是-H、-CH3、CH2CH3、中的一种。
优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯中的一种或多种，多种是具体根据分段反应进行添加。
优选地，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠或三乙胺中的一种或多种。
优选地，所述串联合成方法具体包括以下步骤：
(a)将含5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶的反应液1和反应液2取代(R2)苯磺酰氯通过进料管引入到第一“三通阀”中，混合均匀后，形成混合反应液进入第一微反应器进行磺酰胺化反应，流出得到含的第一流出液；
(b)含双联频哪醇基二硼的反应液3通过进料管与第一流出液一同进入第二“三通阀”中混和均匀，形成混合反应液进入第二微反应器进行频哪醇硼酸酯化反应，流出得到含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(c)含5-溴-7-氮杂吲哚衍生物的反应液4通过进料管与第二流出液一同进入第三“三通阀”中混合均匀，形成混合反应液进入第三微反应器进行Suzuki偶联反应，流出得到含苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类化合物的最终流出液；
(d)将最终流出液进行浓缩分离，即得产物苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类化合物。反应液和流出液都是在自身压力下流出，微反应器的微反应管采用温控设置，也可设定停留时间。
优选地，步骤(a)中所述的5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶和取代(R2)苯磺酰氯的摩尔比是1:1～1.5，优选1:1.2；所述的第一“三通阀”的温度为0～25℃，优选0～5℃，第一微反应器内的微反应管的温度为25～100℃，优选25～30℃，混合反应液在第一微反应器的流速为0.3～0.5mL/min，优选0.4～0.5mL/min，停留时间为0.5～1min。
优选地，步骤(b)中所述的第一流出液和双联频哪醇基二硼的摩尔比是1:1～1.5，优选1:1.5；所述的第二“三通阀”的温度为室温，第二微反应器内的微反应管的温度为60～100℃，优选60～80℃，混合反应液在第二微反应器的流速为0.1～0.3mL/min，优选0.1～0.2mL/min，停留时间为1～3min。
优选地，步骤(c)中所述的频哪醇硼酸酯和5-溴-7-氮杂吲哚衍生物的摩尔比是1:1～2，优选1:1.5；所述的第三“三通阀”的温度为室温，第三微反应器内的微反应管的温度为50～100℃，混合反应液在第三微反应器的流速为0.1～0.3mL/min，停留时间为1～3min。三个微反应器的微反应管长度可依据每一段独立的反应所需的时间和流速大小进行具体计算，公式是：反应管长＝流速×反应液停留时间/微管道截面积。
优选地，步骤(d)中采用的浓缩方法是减压蒸馏除去溶剂，采用的分离方法为柱层析分离，相关技术从业人员可结合具体取代基的位置变化，采用合适的洗脱液实现产物与杂质的分离，以为例，采用的洗脱液是DCM/MeOH，体积比是5:1，纯品再经乙酸乙酯重结晶获得。
优选地，所述第一微反应器、第二微反应器和第三微反应器选自管道式微反应器或芯片式微反应器中的一种或多种。
优选地，所述第一微反应器、第二微反应器和第三微反应器分别后接有至少一个后压阀，所述的后压阀压力为50～80psi，其中后压阀可以是单个也可以是根据微反应器中微反应管而采用的多个后压阀组合。
优选地，所述三通阀上配有液体混合池，所述用于反应液进料的进料管上均设有带有流量开关矩阵阀的压力控制器，即智能数控进样器，用于控制每股反应液的进料速度，进料管的管道材质为匹克管或聚四氟乙烯管，管道内径Φ＝200～2000微米。
本发明以含5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶的反应液1和取代(R2)苯磺酰氯的反应液2和含双联频哪醇基二硼的反应液3和含5-溴-7-氮杂吲哚衍生物的反应液4作为分步反应液，通过进料管和三通阀连接，实现磺酰胺化和Suzuki反应的串联，达到连续制备目标化合物的目的，反应效率高、条件温和、溶剂使用量低、副反应和分离步骤少、生产工艺简单，实现了这类化合物的绿色连续生产。同时，微反应器技术易于开发成仪器设备，因此，本发明提供的方法易于实现这类潜在靶向抗癌药物分子的工业化、规模化生产。
本发明与现有技术相比的主要优点及效益是：
(1)本发明提供的一种苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类候选靶向抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，不同于以往传统的低效高能耗的玻璃瓶反应，也不同于仍旧是batch反应的微波辐照技术，本发明依据微反应器原理，通过串联组合，实现了磺酰胺化反应和Suzuki反应的连续反应，具体是实现了苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类化合物的高效、安全、绿色、连续的生产，具有明显的普适性和经济性，适用于规模推广应用。
(2)本发明提供的一种苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类候选靶向抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，依赖于微反应器的基本原理，并在此基础上为实现本发明涉及产物的连续合成而进行了组合和串联优化，获得了普适的效果，提高生产效率、简化了步骤、降低了有机溶剂的使用。
(3)本发明提供的一种苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类候选靶向抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，主要技术特征在于，与微反应器设计相匹配的反应液及催化剂，是实现本发明所列举的苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类化合物连续、高效、绿色合成的关键。
(4)本发明提供的一种苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类候选靶向抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，适用于已经报道的具有高肿瘤细胞抑制获得的苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类化合物的合成，如下图所示的结构式：
附图说明
图1为本发明的步骤示意图；
图2为实施例1合成的N-{2-氯-5-[1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺的1H NMR核磁图谱；
图3为实施例8合成的N-{2-氯-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-4-氟苯磺酰胺的1H NMR核磁谱图；
图4为实施例15合成的N-{2-氯-5-[1H-吡唑(3,4-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺的1H NMR核磁谱图。
图中：1-第一微反应器；2-第二微反应器；3-第三微反应器；4-第一三通阀；5-第二三通阀；6-第三三通阀；7-进料管。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
参照图1所示，一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，该串联合成方法具体为：将反应液1和反应液2通过进料管7通入第一三通阀4中混合，通入第一微反应器1中进行反应，得到第一流出液；第一流出液与反应液3通入第二三通阀5混合后通入第二微反应器2中进行反应，得到第二流出液；将第二流出液与反应液4通入第三三通阀6混合，通入第三微反应器3中进行反应，得到最终流出液，将最终流出液浓缩分离，即得吲哚类抗癌药物分子。
反应液1为含5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶的混合溶液，反应液2为取代(R2)苯磺酰氯，反应液3为含双联频哪醇基二硼的混合溶液，反应液4为含5-溴-7-氮杂吲哚衍生物的混合溶液，吲哚类抗癌药物分子为苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类化合物。
反应液1为5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶、有机碱和有机溶剂的混合溶液，摩尔比为：5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶:有机碱:有机溶剂＝1:1～3:10～30，5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶的结构式为：R1基团为-Cl、-CH3或-OCH3中的一种。
有机碱选自三乙胺、吡啶或二甲胺中的一种或多种。
反应液2为取代(R2)苯磺酰氯，结构式为：R2基团为-H、-F或-CH3中的一种或任意两种的邻、间、对的组合。
反应液3为双联频哪醇基二硼、钯催化剂、醋酸盐和有机溶剂的混合溶液，摩尔比为：双联频哪醇基二硼:钯催化剂:醋酸盐:有机溶剂＝1:0.01～0.05:2～5:200～600。
钯催化剂选自醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯或1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯中的一种或两种组合。
醋酸盐选自醋酸锂、醋酸钠或醋酸钾中的一种或多种。
反应液4为5-溴-7-氮杂吲哚衍生物、钯催化剂、碱和有机溶剂的混合溶液，5-溴-7-氮杂吲哚衍生物的结构式为：X是CH或N中的一种，R3是-H、-CH3、CH2CH3、中的一种，摩尔比为：5-溴-7-氮杂吲哚衍生物:钯催化剂:碱:有机溶剂＝1:0.01～0.05:2～3:150～300。
有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯中的一种或多种。
碱选自碳酸钾、碳酸钠或三乙胺中的一种或多种。
具体步骤为：(a)将含5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶的反应液1和反应液2取代(R2)苯磺酰氯通过进料管引入到第一三通阀中，混合均匀后，形成混合反应液进入第一微反应器进行磺酰胺化反应，流出得到第一流出液；(b)含双联频哪醇基二硼的反应液3通过进料管与第一流出液一同进入第二三通阀中混和均匀，形成混合反应液进入第二微反应器进行频哪醇硼酸酯化反应，流出得到含频哪醇硼酸酯的第二流出液；(c)含5-溴-7-氮杂吲哚衍生物的反应液4通过进料管与第二流出液一同进入第三三通阀中混合均匀，形成混合反应液进入第三微反应器进行Suzuki偶联反应，流出得到含苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类化合物的最终流出液；(d)将最终流出液进行浓缩分离，即得产物苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类化合物。
步骤(a)中5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶和取代(R2)苯磺酰氯的摩尔比是1:1～1.5；第一三通阀的温度为0～25℃，第一微反应器内的微反应管的温度为25～100℃，混合反应液在第一微反应器的流速为0.3～0.5mL/min，停留时间为0.5～1min。
步骤(b)中第一流出液和双联频哪醇基二硼的摩尔比是1:1～1.5；第二三通阀的温度为室温，第二微反应器内的微反应管的温度为60～100℃，混合反应液在第二微反应器的流速为0.1～0.3mL/min，停留时间为1～3min。
步骤(c)中频哪醇硼酸酯和5-溴-7-氮杂吲哚衍生物的摩尔比是1:1～2；第三三通阀的温度为室温，第三微反应器内的微反应管的温度为50～100℃，混合反应液在第三微反应器的流速为0.1～0.3mL/min，停留时间为1～3min。
步骤(d)中采用的浓缩方法为减压蒸馏，分离方法为柱层析分离。
微反应器选自管道式微反应器或芯片式微反应器中的一种或多种。
第一微反应器、第二微反应器和第三微反应器分别后接有至少一个后压阀，所述后压阀的压力为50～80psi。
第一、第二和第三三通阀上均配有液体混合池，所述进料管上均设有带有流量开关矩阵阀的压力控制器，进料管的管道材质为匹克管或聚四氟乙烯管，管道内径Φ＝200～2000微米，其中反应液1和反应液2的进料管材质优选为匹克管，内径优选为500～1000μm，反应液3的进料管材质优选为聚四氟乙烯管，内径优选为1000～2000μm，更优选为1000μm，反应液4的进料管材质优选为聚四氟乙烯材质，内径优选为1000～2000μm，更优选为1000μm。
实施例1
本实施例以N-{2-氯-5-[1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-氯吡啶(0.10g,0.48mmol)、吡啶(0.057g,0.72mmol)、溶解在二氯甲烷(0.77mL)中配制成反应液1，取苯磺酰氯(0.10g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.4mL/min)经内径为500μm的匹克管同时引入到第一三通混合器(环境温度0℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(25℃)的内径为500μm的匹克管中，在设定停留时间t1(1min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、醋酸钾(0.21g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.1mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到第二三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(60℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(3min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将5-溴-7-氮杂吲哚(0.14g,0.72mmol)和四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、碳酸钾(0.20g,1.44mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.1mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到第三三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(60℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(3min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得最终流出液，即含有目标产物N-{2-氯-5-[1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺的流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(DCM/MeOH，5:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-氯-5-[1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺，产率85％，纯度98％。如图2所示为N-{2-氯-5-[1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺的1H NMR核磁图谱，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.551(s,1H),7.587(d,J＝6.8Hz,3H),7.682(d,J＝6.4Hz,1H),7.775(d,J＝6.8Hz,2H),7.945(s,1H),8.212(s,1H),8.445(s,1H),8.607(s,1H),10.442(s,1H),11.866(s,1H)。
实施例2
制备方法具体如实施例1所示，本实施例以N-{2-氯-5-[2-甲基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-氯吡啶(0.10g,0.48mmol)、吡啶(0.057g,0.72mmol)、溶解在二氯甲烷(0.77mL)中配制成反应液1，取苯磺酰氯(0.10g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.4mL/min)经内径为500μm的匹克管同时引入到第一三通混合器(环境温度0℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(25℃)的内径为500μm的匹克管中，在设定停留时间t1(1min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、醋酸钾(0.21g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.1mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到第二三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(60℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(3min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将2-甲基-5-溴-7-氮杂吲哚(0.15g,0.72mmol)和四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、碳酸钾(0.20g,1.44mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.1mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到第三三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(60℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(3min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得含有目标产物N-{2-氯-5-[2-甲基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺的最终流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(DCM/MeOH，3:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-氯-5-[2-甲基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺苯磺酰胺，产率81％，纯度99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.425(s,3H),7.573-7.651(m,5H),7.771(d,J＝6.8Hz,2H),7.874(s,1H),7.998(s,1H),8.291(s,1H),8.473(s,1H),11.680(s,1H)。
实施例3
制备方法具体如实施例1所示，本实施例以N-{2-氯-5-[2-乙基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-氯吡啶(0.10g,0.48mmol)、吡啶(0.076g,0.96mmol)、溶解在二氯甲烷(0.92mL)中配制成反应液1，取苯磺酰氯(0.10g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.5mL/min)经内径为1000μm的匹克管同时引入到第一三通混合器(环境温度5℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(25℃)的内径为1000μm的匹克管中，在设定停留时间t1(0.5min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.026g,0.021mmol)、醋酸钾(0.28g,2.88mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.8mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到第二三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(1min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将2-乙基-5-溴-7-氮杂吲哚(0.16g,0.72mmol)和四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、碳酸钾(0.20g,1.44mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.1mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到第三三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(60℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(3min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得含有目标产物N-{2-氯-5-[2-乙基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺的最终流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(EA/MeOH，20:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-氯-5-[2-乙基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺，产率90％，纯度98％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.294(t,J＝7.6Hz,3H),2.771(q,J＝8.8,2H),6.254(s,1H),7.595(t,J＝8.0Hz,2H),7.689-7.761(m,1H),7.773(d,J＝7.6Hz,2H),7.905(d,J＝2.4Hz,1H),8.038(d,J＝2.0Hz,1H),8.331(d,J＝2.0Hz,1H),8.579(d,J＝2.0Hz,1H),10.427(s,1H),11.715(s,1H)。
实施例4
制备方法具体如实施例1所示，本实施例以N-{2-氯-5-[2-苯基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-氯吡啶(0.10g,0.48mmol)、吡啶(0.076g,0.96mmol)、溶解在二氯甲烷(0.92mL)中配制成反应液1，取苯磺酰氯(0.10g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.5mL/min)经内径为1000μm的匹克管同时引入到第一三通混合器(环境温度5℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(25℃)的内径为1000μm的匹克管中，在设定停留时间t1(0.5min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.026g,0.021mmol)、醋酸钾(0.28g,2.88mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.8mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到第二三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(1min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将2-苯基-5-溴-7-氮杂吲哚(0.20g,0.72mmol)和四三苯基膦钯(0.026g,0.021mmol)、碳酸钾(0.30g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.8mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到第三三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(3min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得含有目标产物N-{2-氯-5-[2-苯基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺的最终流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(EA/MeOH，15:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-氯-5-[2-苯基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺，产率83％，纯度96％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.040(s,1H),7.482(d,J＝4.8Hz,1H),7.582(q,J＝6.4Hz,4H),7.661-7.681(m,1H),7.766(d,J＝7.6Hz,2H),8.115-8.130(m,3H),8.768(d,J＝6.0Hz,2H),8.827(s,1H),10.453(s,1H),12.386(s,1H)。
实施例5
制备方法具体如实施例1所示，本实施例以N-{2-氯-5-[3-苯基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-氯吡啶(0.10g,0.48mmol)、吡啶(0.076g,0.96mmol)、溶解在二氯甲烷(0.92mL)中配制成反应液1，取苯磺酰氯(0.10g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.5mL/min)经内径为1000μm的匹克管同时引入到第一三通混合器(环境温度5℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(25℃)的内径为1000μm的匹克管中，在设定停留时间t1(0.5min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.026g,0.021mmol)、醋酸钾(0.28g,2.88mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.8mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到第二三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(1min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将3-苯基-5-溴-7-氮杂吲哚(0.20g,0.72mmol)和四三苯基膦钯(0.026g,0.021mmol)、碳酸钾(0.30g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.8mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到第三三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(3min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得含有目标产物N-{2-氯-5-[3-苯基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺的最终流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(EA/MeOH，15:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-氯-5-[3-苯基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺，产率86％，纯度98％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.301(s,1H),7.482(d,J＝4.8Hz,1H),7.582(q,J＝6.4Hz,4H),7.661-7.681(m,1H),7.766(d,J＝7.6Hz,2H),8.115-8.130(m,3H),8.768(d,J＝6.0Hz,2H),8.827(s,1H),10.446(s,1H),12.158(s,1H)。
实施例6
制备方法具体如实施例1所示，本实施例以N-{2-氯-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-氯吡啶(0.10g,0.48mmol)、吡啶(0.076g,0.96mmol)、溶解在二氯甲烷(0.92mL)中配制成反应液1，取苯磺酰氯(0.10g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.5mL/min)经内径为1000μm的匹克管同时引入到第一三通混合器(环境温度5℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(25℃)的内径为1000μm的匹克管中，在设定停留时间t1(1min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.026g,0.021mmol)、醋酸钾(0.28g,2.88mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.8mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到第二三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(1min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将3-吡啶基-5-溴-7-氮杂吲哚(0.20g,0.72mmol)和四三苯基膦钯(0.026g,0.021mmol)、碳酸钾(0.30g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.8mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到第三三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(3min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得含有目标产物N-{2-氯-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺的最终流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(EA/MeOH，10:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-氯-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺，产率86％，纯度98％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.570-7.607(m,2H),7.654-7.673(m,1H),7.775(d,J＝7.2Hz,2H),7.867(d,J＝8.4Hz,2H),8.023(d,J＝1.6Hz,1H),8.329(d,J＝1.2Hz,1H),8.528(s,1H),8.599(d,J＝4.0Hz,3H),8.694(d,J＝0.8Hz,1H),12.465(d,J＝0.8Hz,1H)。
实施例7
制备方法具体如实施例1所示，本实施例以N-{2-氯-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-2-氟苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-氯吡啶(0.10g,0.48mmol)、吡啶(0.057g,0.72mmol)、溶解在二氯甲烷(0.77mL)中配制成反应液1，取2-氟苯磺酰氯(0.11g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.5mL/min)经内径为500μm的匹克管同时引入到第一三通混合器(环境温度0℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(30℃)的内径为500μm的匹克管中，在设定停留时间t1(0.5min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、醋酸钾(0.21g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.1mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到第二三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(3min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将3-吡啶基-5-溴-7-氮杂吲哚(0.20g,0.72mmol)和四三苯基膦钯(0.026g,0.021mmol)、碳酸钾(0.30g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.8mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到第三三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(1min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得含有目标产物N-{2-氯-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-2-氟苯磺酰胺的最终流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(DCM/MeOH，10:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-氯-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-2-氟苯磺酰胺，产率86％，纯度96％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.315-7.477(m,2H),7.707-7.770(m,2H),7.905(t,J＝2.0Hz,2H),8.136(s,1H),8.349(s,1H),8.565-8.686(m,5H),12.490(s,1H)。
实施例8
制备方法具体如实施例1所示，本实施例以N-{2-氯-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-4-氟苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-氯吡啶(0.10g,0.48mmol)、吡啶(0.057g,0.72mmol)、溶解在二氯甲烷(0.77mL)中配制成反应液1，取4-氟苯磺酰氯(0.11g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.5mL/min)经内径为500μm的匹克管同时引入到三通混合器(环境温度0℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(25℃)的内径为500μm的匹克管中，在设定停留时间t1(0.5min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、醋酸钾(0.21g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.1mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(3min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将3-吡啶基-5-溴-7-氮杂吲哚(0.20g,0.72mmol)和四三苯基膦钯(0.026g,0.021mmol)、碳酸钾(0.30g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.8mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(1min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得含有目标产物N-{2-氯-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-4-氟苯磺酰胺的最终流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(DCM/MeOH，10:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-氯-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-4-氟苯磺酰胺，产率86％，纯度96％。如图3所示为N-{2-氯-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-4-氟苯磺酰胺的1H NMR核磁图谱，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.424(t,J＝8.0Hz,2H),7.805-7.888(m,4H),8.074(s,1H),8.332(s,1H),8.554-8.696(m,5H),12.473(t,J＝0.8Hz,1H)。
实施例9
制备方法具体如实施例1所示，本实施例以N-{2-氯-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-2,4-二氟苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-氯吡啶(0.10g,0.48mmol)、吡啶(0.057g,0.72mmol)、溶解在二氯甲烷(0.77mL)中配制成反应液1，取2,4-二氟苯磺酰氯(0.12g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.5mL/min)经内径为500μm的匹克管同时引入到第一三通混合器(环境温度0℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(25℃)的内径为500μm的匹克管中，在设定停留时间t1(0.5min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、醋酸钾(0.21g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.1mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到第二三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(1min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将3-吡啶基-5-溴-7-氮杂吲哚(0.20g,0.72mmol)和四三苯基膦钯(0.026g,0.021mmol)、碳酸钾(0.30g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.8mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到第三三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(1min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得含有目标产物N-{2-氯-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-2,4-二氟苯磺酰胺的最终流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(DCM/MeOH，13:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-氯-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-2,4-二氟苯磺酰胺，产率92％，纯度99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.188-7.229(m,1H),7.530-7.576(m,1H),7.768-7.825(m,1H),7.909(d,J＝4.8Hz,2H),8.153(s,1H),8.353(s,1H),8.582(d,J＝5.2Hz,3H),8.662(dd,J＝6.4Hz,2H),12.490(s,1H)。
实施例10
制备方法具体如实施例1所示，本实施例以N-{2-甲氧基-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-甲氧基吡啶(0.097g,0.48mmol)、吡啶(0.057g,0.72mmol)、溶解在二氯甲烷(0.77mL)中配制成反应液1，取苯磺酰氯(0.10g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.5mL/min)经内径为500μm的匹克管同时引入到第一三通混合器(环境温度0℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(25℃)的内径为500μm的匹克管中，在设定停留时间t1(0.5min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、醋酸钾(0.21g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到第二三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(60℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(3min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将3-吡啶基-5-溴-7-氮杂吲哚(0.20g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、碳酸钾(0.20g,1.44mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.1mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到第三三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(60℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(3min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得含有目标产物N-{2-甲氧基-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺的最终流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(EA/MeOH，10:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-甲氧基-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺，产率81％，纯度98％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.652(s,3H),7.574(t,J＝7.6Hz,2H),7.649(t,J＝7.6Hz,1H),7.781(d,J＝7.6Hz,2H),7.850(d,J＝4.8Hz,2H),7.915(s,1H),8.293(s,1H),8.390(s,1H),8.498(d,J＝7.6Hz,2H),8.581(d,J＝4.8Hz,2H),10.015(s,1H),12.371(s,1H)。
实施例11
制备方法具体如实施例1所示，本实施例以N-{2-甲氧基-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-2-氟苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-甲氧基吡啶(0.097g,0.48mmol)、吡啶(0.076g,0.96mmol)、溶解在二氯甲烷(1.02mL)中配制成反应液1，取2-氟苯磺酰氯(0.11g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.4mL/min)经内径为500μm的匹克管同时引入到第一三通混合器(环境温度0℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(30℃)的内径为500μm的匹克管中，在设定停留时间t1(1min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、醋酸钾(0.21g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到第二三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(1min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将3-吡啶基-5-溴-7-氮杂吲哚(0.20g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、碳酸钾(0.20g,1.44mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.1mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到第三三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(1min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得含有目标产物N-{2-甲氧基-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-2-氟苯磺酰胺的最终流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(EA/MeOH，15:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-甲氧基-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-2-氟苯磺酰胺，产率90％，纯度98％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.622(s,3H),7.315(t,J＝7.6Hz,1H),7.471(d,J＝6.4Hz,1H),7.706(q,J＝5.6Hz,2H),7.858(d,J＝5.6Hz,2H),7.983(d,J＝2.4Hz,1H),8.291(d,J＝2.4Hz,1H),8.423(d,J＝2.0Hz,1H),8.512-8.577(m,4H),10.253(s,1H),12.369(s,1H)。
实施例12
制备方法具体如实施例1所示，本实施例以N-{2-甲氧基-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-3-氟苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-甲氧基吡啶(0.097g,0.48mmol)、吡啶(0.076g,0.96mmol)、溶解在二氯甲烷(1.02mL)中配制成反应液1，取3-氟苯磺酰氯(0.11g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.4mL/min)经内径为500μm的匹克管同时引入到第一三通混合器(环境温度0℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(30℃)的内径为500μm的匹克管中，在设定停留时间t1(1min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、醋酸钾(0.21g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到第二三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(1min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将3-吡啶基-5-溴-7-氮杂吲哚(0.20g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、碳酸钾(0.20g,1.44mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.1mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到第三三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(1min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得含有目标产物N-{2-甲氧基-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-3-氟苯磺酰胺的最终流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(EA/MeOH，15:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-甲氧基-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-3-氟苯磺酰胺，产率85％，纯度95％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.643(s,3H),7.501-7.652(m,4H),7.845(d,J＝6.0Hz,2H),7.956(d,J＝2.4Hz,1H),8.279(d,J＝2.8Hz,1H),8.413(d,J＝2.4Hz,1H),8.499-8.567(m,4H),10.178(s,1H),12.360(s,1H)。
实施例13
制备方法具体如实施例1所示，本实施例以N-{2-甲氧基-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-4-氟苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-甲氧基吡啶(0.097g,0.48mmol)、吡啶(0.057g,0.72mmol)、溶解在二氯甲烷(0.77mL)中配制成反应液1，取4-氟苯磺酰氯(0.11g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.5mL/min)经内径为500μm的匹克管同时引入到第一三通混合器(环境温度0℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(25℃)的内径为500μm的匹克管中，在设定停留时间t1(0.5min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、醋酸钾(0.21g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.1mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到第二三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(3min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将3-吡啶基-5-溴-7-氮杂吲哚(0.20g,0.72mmol)和四三苯基膦钯(0.026g,0.021mmol)、碳酸钾(0.30g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.8mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到第三三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(1min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得含有目标产物N-{2-甲氧基-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-4-氟苯磺酰胺的最终流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(DCM/MeOH，10:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-甲氧基-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-4-氟苯磺酰胺，产率88％，纯度98％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.651(s,3H),7.416(t,J＝8.8Hz,2H),7.802-7.848(m,4H),7.862(s,1H),8.292(d,J＝2.4Hz,1H),8.413(d,J＝2.0Hz,1H),8.550(q,J＝10.0Hz,4H),10.063(s,1H),12.372(s,1H)。
实施例14
制备方法具体如实施例1所示，本实施例以N-{2-甲氧基-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-2,4-二氟苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-甲氧基吡啶(0.097g,0.48mmol)、吡啶(0.057g,0.72mmol)、溶解在二氯甲烷(0.77mL)中配制成反应液1，取2,4-二氟苯磺酰氯(0.12g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.5mL/min)经内径为500μm的匹克管同时引入到第一三通混合器(环境温度0℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(25℃)的内径为500μm的匹克管中，在设定停留时间t1(0.5min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、醋酸钾(0.21g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.1mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到第二三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(1min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将3-吡啶基-5-溴-7-氮杂吲哚(0.20g,0.72mmol)和四三苯基膦钯(0.026g,0.021mmol)、碳酸钾(0.30g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.8mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到第三三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(1min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得含有目标产物N-{2-甲氧基-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-2,4-二氟苯磺酰胺的最终流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(DCM/MeOH，13:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-甲氧基-5-[3-吡啶基-1H-吡咯(2,3-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}-2,4-二氟苯磺酰胺，产率90％，纯度99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.640(s,3H),7.173-7.220(m,1H),7.550-7.604(m,1H),7.722-7.781(m,1H),7.855(d,J＝6.0Hz,2H),8.007(d,J＝2.0Hz,1H),8.279(d,J＝2.4Hz,1H),8.442(d,J＝2.0Hz,1H),8.522-8.565(m,4H),10.322(s,1H),12.354(s,1H).
实施例15
制备方法具体如实施例1所示，本实施例以N-{2-氯-5-[1H-吡唑(3,4-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-氯吡啶(0.10g,0.48mmol)、吡啶(0.057g,0.72mmol)、溶解在二氯甲烷(0.77mL)中配制成反应液1，取苯磺酰氯(0.10g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.4mL/min)经内径为500μm的匹克管同时引入到三通混合器(环境温度0℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(25℃)的内径为500μm的匹克管中，在设定停留时间t1(1min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、醋酸钾(0.21g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.1mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(3min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将5-溴吡啶并吡唑(0.14g,0.72mmol)和四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、碳酸钾(0.20g,1.44mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.1mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(1min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得含有目标产物N-{2-氯-5-[1H-吡唑(3,4-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺的流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(DCM/MeOH，3:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-氯-5-[1H-吡唑(3,4-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺，产率84％，纯度98％。如图4所示为N-{2-氯-5-[1H-吡唑(3,4-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺的1H NMR核磁图谱，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.597(t,J＝7.2Hz,2H),7.665(q,J＝0.8Hz,1H),7.769(d,J＝7.6Hz,2H),8.041(s,1H),8.261(d,J＝0.4Hz,1H),8.529(d,J＝0.8Hz,1H),8.642(t,J＝0.8Hz,1H),8.786(t,J＝0.8Hz,1H),10.478-10.486(m,1H),13.855(d,J＝0.8Hz,1H).
实施例16
制备方法具体如实施例1所示，本实施例以N-{2-氯-5-[3-苯基-1H-吡唑(3,4-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-氯吡啶(0.10g,0.48mmol)、吡啶(0.057g,0.72mmol)、溶解在二氯甲烷(0.77mL)中配制成反应液1，取苯磺酰氯(0.10g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.4mL/min)经内径为500μm的匹克管同时引入到第一三通混合器(环境温度0℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(25℃)的内径为500μm的匹克管中，在设定停留时间t1(1min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、醋酸钾(0.21g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.1mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到第二三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(3min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将3-苯基5-溴吡啶并吡唑(0.20g,0.72mmol)和四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、碳酸钾(0.20g,1.44mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到第三三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(3min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得含有目标产物N-{2-氯-5-[3-苯基-1H-吡唑(3,4-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺的最终流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(EA/MeOH，13:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-氯-5-[3-苯基-1H-吡唑(3,4-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺，产率81％，纯度98％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.473(t,J＝7.2Hz,1H),7.581(q,J＝5.6Hz,5H),7.676(t,J＝7.2Hz,1H),7.770(d,J＝7.6Hz,2H),8.121(d,J＝7.6Hz,3H),8.758(t,J＝7.6Hz,2H),8.819(d,J＝1.6Hz,1H).
实施例17
制备方法具体如实施例1所示，本实施例以N-{2-氯-5-[3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑(3,4-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺为制备目标，结构式为
(1)将5-溴-3-氨基-2-氯吡啶(0.10g,0.48mmol)、吡啶(0.057g,0.72mmol)、溶解在二氯甲烷(0.77mL)中配制成反应液1，取苯磺酰氯(0.10g,0.58mmol)制成反应液2，通过智能数控进样器设定的流速(0.4mL/min)经内径为1000μm的匹克管同时引入到第一三通混合器(环境温度0℃)中混匀，而后在自身压力下流出，进入设定温控(25℃)的内径为1000μm的匹克管中，在设定停留时间t1(0.5min)条件下完成磺酰胺化反应，而后经后压阀，获得第一流出液；
(2)将双联频哪醇基二硼(0.18g,0.72mmol)、四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、醋酸钾(0.21g,2.16mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液3，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管，与前述第一流出液同时进入到第二三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t2(3min)内完成第一流出液产物的频哪醇硼酸酯化反应，再经后压阀，获得含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(3)将3-吡啶基5-溴吡啶并吡唑(0.20g,0.72mmol)和四三苯基膦钯(0.017g,0.014mmol)、碳酸钾(0.20g,1.44mmol)溶解在1,4-二氧六环(1.2mL)中配制成反应液4，通过智能数控进样器设定的流速(0.2mL/min)，经内径为1000μm的聚四氟乙烯管与前述第二流出液同时进入到第三三通混合器(环境温度25℃)中混匀，而后在自身压力下进入设定温控(80℃)的内径为1000μm的聚四氟乙烯管中，在设置的停留时间t3(1min)内完成第二流出液产物与5-溴-7-氮杂吲哚的Suzuki偶联反应，经后压阀，获得含有目标产物N-{2-氯-5-[3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑(3,4-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺的最终流出液；
(4)上述流出液，经减压蒸馏除去溶剂，而后通过硅胶柱经柱层析(EA/MeOH，10:1)分离，然后经减压蒸馏除去溶剂得到目标产物N-{2-氯-5-[3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑(3,4-b)吡啶-5-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺，产率87％，纯度99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.594(t,J＝7.6Hz,2H),7.694(t,J＝7.6Hz,1H),7.761(d,J＝7.2Hz,2H),8.250(d,J＝2.4Hz,1H),8.606(d,J＝6.0Hz,2H),8.804(d,J＝6.0Hz,1H),8.937(d,J＝6.0Hz,3H),9.074(d,J＝1.6Hz,1H),10.517-10.543(m,1H).
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，其特征在于，该方法具体为：
将反应液1和反应液2混合通入第一微反应器(1)中进行反应，得到第一流出液；
所述第一流出液与反应液3混合通入第二微反应器(2)中进行反应，得到第二流出液；
所述第二流出液与反应液4混合通入第三微反应器(3)中进行反应，得到最终流出液，将所述最终流出液浓缩分离，即得吲哚类抗癌药物分子；
所述反应液1为含5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶的混合溶液，反应液2为取代(R2)苯磺酰氯，反应液3为含双联频哪醇基二硼的混合溶液，反应液4为含5-溴-7-氮杂吲哚衍生物的混合溶液，所述吲哚类抗癌药物分子为苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类化合物。
2.根据权利要求1所述的一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，其特征在于，所述反应液1为5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶、有机碱和有机溶剂的混合溶液，按摩尔比计，5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶：有机碱：有机溶剂＝1：1～3：10～30，
所述5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶的结构式为：
其中，R1基团为-Cl、-CH3或-OCH3中的一种；
所述有机碱选自三乙胺、吡啶或二甲胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，其特征在于，所述反应液2为取代(R2)苯磺酰氯，结构式为：
其中，R2基团为-H、-F或-CH3中的一种或任意两种的邻、间、对的组合。
4.根据权利要求1所述的一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，其特征在于，所述反应液3为双联频哪醇基二硼、钯催化剂、醋酸盐和有机溶剂的混合溶液，按摩尔比计，双联频哪醇基二硼：钯催化剂：醋酸盐：有机溶剂＝1：0.01～0.05：2～5：200～600；
所述钯催化剂选自醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯或1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯中的一种或多种；
所述醋酸盐选自醋酸锂、醋酸钠或醋酸钾中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，其特征在于，所述反应液4为5-溴-7-氮杂吲哚衍生物、钯催化剂、碱和有机溶剂的混合溶液，按摩尔比计，5-溴-7-氮杂吲哚衍生物：钯催化剂：碱：有机溶剂＝1：0.01～0.05：2～3：150～300，所述5-溴-7-氮杂吲哚衍生物的结构式为：
其中，X是CH或N中的一种，R3是-H、-CH3、CH2CH3、中的一种；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯中的一种或多种；
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠或三乙胺中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，其特征在于，所述串联合成方法具体包括以下步骤：
(a)将反应液1和反应液2通过进料管(7)引入到第一三通阀(4)中，混合均匀后，形成混合反应液进入第一微反应器(1)进行磺酰胺化反应，流出得到第一流出液；
(b)反应液3通过进料管(7)与第一流出液一同进入第二三通阀(5)中混和均匀，形成混合反应液进入第二微反应器(2)进行频哪醇硼酸酯化反应，流出得到含频哪醇硼酸酯的第二流出液；
(c)反应液4通过进料管(7)与第二流出液一同进入第三三通阀(6)中混合均匀，形成混合反应液进入第三微反应器(3)进行Suzuki偶联反应，流出得到含苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类化合物的最终流出液；
(d)将最终流出液进行浓缩分离，即得产物苯磺酰胺吡啶联氮杂吲哚类化合物。
7.根据权利要求6所述的一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，其特征在于，步骤(a)中所述的5-溴-3-氨基-2-取代(R1)-吡啶和取代(R2)苯磺酰氯的摩尔比为1：1～1.5；
所述的第一三通阀(4)的温度为0～25℃，第一微反应器(1)内的微反应管的温度为25～100℃，混合反应液在第一微反应器(1)的流速为0.3～0.5mL/min，停留时间为0.5～1min。
8.根据权利要求6所述的一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，其特征在于，步骤(b)中所述的第一流出液的主反应物和双联频哪醇基二硼的摩尔比是1:1～1.5；
所述的第二三通阀(5)的温度为室温，第二微反应器(2)内的微反应管的温度为60～100℃，混合反应液在第二微反应器(2)的流速为0.1～0.3mL/min，停留时间为1～3min。
9.根据权利要求6所述的一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，其特征在于，步骤(c)中所述的频哪醇硼酸酯和5-溴-7-氮杂吲哚衍生物的摩尔比是1:1～2；
所述的第三三通阀(6)的温度为室温，第三微反应器(3)内的微反应管的温度为50～100℃，混合反应液在第三微反应器(3)的流速为0.1～0.3mL/min，停留时间为1～3min。
10.根据权利要求6所述的一种吲哚类抗癌药物分子的微反应器串联合成方法，其特征在于，步骤(d)中采用的浓缩方法为减压蒸馏，采用的分离方法为柱层析分离。
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