CN108101904B - 一种制备喹啉并喹唑啉酮衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备喹啉并喹唑啉酮衍生物的方法及其应用。本发明使用1‑喹啉基吲哚为起始物，原料易得，种类广泛；利用本发明方法得到的产物类型多样，用途广泛，可用于抑制肿瘤细胞的增长；此外，本发明公开的方法步骤简单、反应条件温和、目标产物的收率高、污染小、反应操作和后处理过程简单，适合于工业化生产。

Description

一种制备喹啉并喹唑啉酮衍生物的方法
技术领域
本发明属于有机化合物的制备技术领域，具体涉及一种喹啉并喹唑啉酮衍生物及相关衍生产品的制备方法。
背景技术
中药吴茱萸碱和吴茱萸次碱中存在喹唑啉酮衍生物，该中药具有镇痛消炎、减肥、调节心脏、体温和支气管收缩等作用 (戴媛媛，刘保林，窦昌贵. 吴茱萸及其有效成分的药理研究进展. 中药材，2002, 10, 256-259；胡长平, 李元建。吴茱萸碱和吴茱萸次碱的药理学研究进展. 中国药理学通报，2003, 19(10), 1084-1987)。
喹唑啉酮衍生物具有重要的生理活性和药用价值。主要表现在抗过敏反应和预防支气管炎复发方面，其中11H-吡啶并[2，1-B]喹唑啉酮-5-甲酸的抗过敏能力和预防支气管炎复发的能力分别为硫蒽唑和色甘酸钠的5倍（Charlw F. Schwender, Brooks R.Sunday, David . J. Herzig. J. Med. Chem, 1979, 22, 114；Charlw F. Schwender,Brooks R. Sunday, David J. Herzig, Edward K. Kusner, P. R. Schumann andDaniel L. Gawlak. J. Med. Chem, 1979, 22, 748；Jefferson W. Tilley, Ronald A.LeMahieu, Mathew Carson, Richard W. Kierstead, Herman W. Baruth, and BohdanYaremko. J. Med. Chem. 1980, 23, 92-95. 6. Charles F. Schwender, Brooks R.Sunday, and Victoria L. Decker. J. Med. Chem. 1982, 25, 742-745）。
现有合成路线适用范围较窄、需要配体、需要过量的碱，故成本高、污染大，难以实现规模化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备喹啉并喹唑啉酮衍生物及相关衍生产品的方法，其具有原料来源简单、反应条件温和、后处理简单、产率高等优点。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种制备喹啉并喹唑啉酮衍生物的方法，包括以下步骤：将1-喹啉基吲哚化合物、亚硝酸叔丁酯、铜催化剂溶于溶剂中，于室温~100℃下进行反应，获得喹啉并喹唑啉酮衍生物；
所述1-喹啉基吲哚化合物如下化学结构通式所示：
其中R1选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、酯基中的一种；
其中R2选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、酯基中的一种；
其中R3选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基和氰基中的一种；
所述铜催化剂的化学式为CuXn，其中X为Cl、Br、I、OAc中的一种；n为1或2。
上述技术方案中，所述1-喹啉基吲哚化合物选自: 1-（喹啉-2-基）吲哚，1-（喹啉-2-基）-7-甲基吲哚，1-（喹啉-2-基）-6-甲氧基吲哚，1-（喹啉-2-基）-6-氟吲哚，1-（喹啉-2-基）-5-氯吲哚，1-（喹啉-2-基）-4-溴吲哚，1-（喹啉-2-基）-6-氰基吲哚，1-（喹啉-2-基）-5-硝基吲哚，1-（喹啉-2-基）-7-甲酸甲酯基吲哚，1-（7-甲基喹啉-2-基）吲哚，1-（5-甲氧基喹啉-2-基）吲哚，1-（7-氯喹啉-2-基）吲哚，1-（8-氟喹啉-2-基）吲哚，1-（3-氟喹啉-2-基）吲哚，1-（4-氰基喹啉-2-基）吲哚，1-（6-甲酸甲酯基喹啉-2-基）吲哚，1-（5-硝基喹啉-2-基）吲哚中的一种。
上述技术方案中，利用薄层层析色谱（TLC）跟踪反应直至完全结束。
上述技术方案中，按摩尔比，1-喹啉基吲哚化合物∶亚硝酸叔丁酯∶铜催化剂为1∶（1~3）∶（0.05~0.15）。优选的条件为：1-喹啉基吲哚化合物∶亚硝酸叔丁酯∶铜催化剂为1∶2∶0.1。
上述技术方案中，反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理。
上述技术方案的反应过程可表示为：
本发明还公开了铜催化剂在催化1-喹啉基吲哚化合物、亚硝酸叔丁酯反应或者在制备喹啉并喹唑啉酮衍生物反应中的应用。
上述技术方案中，所述反应的温度为室温~100℃。
上述技术方案中，利用薄层层析色谱（TLC）跟踪反应直至完全结束。
本发明具有下列优点:
1、本发明使用1-喹啉基吲哚化合物为起始物，原料易得、成本低廉、种类多，经体外抗肿瘤活性试验表明具有较明显的肿瘤细胞增殖抑制作用。
2、本发明适用范围广。
3、本发明所用铜催化剂便宜易得、成本低廉。
4、本发明公开的方法中，反应条件温和，反应时间短，目标产物的收率高，反应操作和后处理过程简单，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一、12H-喹啉并[2，1-b]喹唑啉-12-酮（1）的合成
以1-（喹啉-2-基）吲哚作为原料，其合成步骤如下;
（1）在反应瓶中加入1-（喹啉-2-基）吲哚（0.122克，0.5 mmol）, 醋酸铜(0.0091g,0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1.0 mmol)，甲醇（3 mL），室温反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率82%）。产物的分析数据如下：1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.58 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 – 7.70 (m, 2H), 7.66 – 7.55 (m, 3H),7.54 – 7.42 (m, 2H), 7.31 – 7.18 (m, 1H)。
实施例二、8-甲基-12H-喹啉并[2，1-b]喹唑啉-12-酮（2）的合成
以1-（喹啉-2-基）-7-甲基吲哚作为原料，其合成步骤如下:
（1）在反应瓶中加入1-（喹啉-2-基）-7-甲基吲哚（0.129克，0.5 mmol）, 醋酸铜(0.0273g, 0.15 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1.0 mmol) ，乙腈（3 mL），50℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率85%）。产物的分析数据如下：1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.44 – 8.38 (m,1H), 8.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.5,1.6 Hz, 1H), 7.64 – 7.59 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.32 – 7.23(m, 2H), 2.62 (s, 3H)。
实施例三、11-甲氧基-8H-异喹啉并[1，2-b]喹唑啉-8-酮（3）的合成
以1-（喹啉-2-基）-6-甲氧基吲哚作为原料，其合成步骤如下：
（1）在反应瓶中加入1-（喹啉-2-基）-6-甲氧基吲哚（0.137克，0.5 mmol）, 醋酸铜(0.0046g, 0.025 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1.0 mmol) ，1,4-二氧六环（3 mL），70℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率81%）。产物的分析数据如下：1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.44 – 8.32 (m, 2H),8.22 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.57 (m, 2H),7.29 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.4,1.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。
实施例四、9-氟-12H-喹啉并[2，1-b]喹唑啉-12-酮（4）的合成
以1-（喹啉-2-基）-6-氟吲哚作为原料，其合成步骤如下：
（1）在反应瓶中加入1-（喹啉-2-基）-6-氟吲哚（0.131克，0.5 mmol）, 氯化铜(0.0067 g, 0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.067 ml，0.5 mmol) ，乙醇（3 mL），60℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率84%）。产物的分析数据如下：1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.44 – 8.33 (m, 2H),8.22 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 7.66 – 7.57 (m,2H), 7.33 – 7.23 (m, 3H)。
（1）在反应瓶中加入1-（喹啉-2-基）-6-氟吲哚（0.131克，0.5 mmol）, 氯化铜(0.0067 g, 0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1 mmol) ，乙醇（3 mL），60℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率90%）。
实施例五、10-氯-12H-喹啉并[2，1-b]喹唑啉-12-酮（5）的合成
以1-（喹啉-2-基）-5-氯吲哚作为原料，其合成步骤如下：
（1）在反应瓶中加入1-（喹啉-2-基）-5-氯吲哚（0.139克，0.5 mmol）, 氯化铜(0.0067 g, 0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.2 ml，1.5 mmol) ，丙酮（3 mL），50℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率90%）。产物的分析数据如下：1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.44 – 8.38 (m, 1H),8.34 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.66 – 7.57 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H)。
（1）在反应瓶中加入1-（喹啉-2-基）-5-氯吲哚（0.139克，0.5 mmol）, 氯化铜(0.0067 g, 0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1.0 mmol) ，丙酮（3 mL），50℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率92%）。
实施例六、11-溴-12H-喹啉并[2，1-b]喹唑啉-12-酮（6）的合成
以1-（喹啉-2-基）-4-溴吲哚作为原料，其合成步骤如下：
（1）在反应瓶中加入1-（喹啉-2-基）-4-溴吲哚（0.161克，0.5 mmol）, 醋酸铜(0.0091g, 0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1.0 mmol) ，乙酸乙酯（3 mL），70℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率88%）。产物的分析数据如下：1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.32 (dd, J = 13.6,6.0 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H)。
实施例七、9-氰基-12H-喹啉并[2，1-b]喹唑啉-12-酮（7）的合成
以1-（喹啉-2-基）-6-氰基吲哚作为原料，其合成步骤如下：
（1）在反应瓶中加入1-（喹啉-2-基）-6-氰基吲哚（0.134克，0.5 mmol）, 醋酸铜(0.0091g, 0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1.0 mmol) ，水（3 mL），80℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率81%）。产物的分析数据如下：1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.55 (dd, J = 7.7,1.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H),7.63 (dd, J = 10.6, 4.4 Hz, 2H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H)。
实施例八、10-硝基-12H-喹啉并[2，1-b]喹唑啉-12-酮（8）的合成
以1-（喹啉-2-基）-5-硝基吲哚作为原料，其合成步骤如下：
（1）在反应瓶中加入1-（喹啉-2-基）-5-硝基吲哚（0.144克，0.5 mmol）, 醋酸铜(0.0091g, 0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1.0 mmol) ，1,2-二氯乙烷（3 mL），60℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率78%）。产物的分析数据如下：1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.77 (d, J = 1.4 Hz,1H), 8.47 – 8.40 (m, 2H), 8.30 – 8.22 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 11.0, 4.5 Hz, 2H), 7.30 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H)。
实施例九、12H-喹啉并[2，1-b]喹唑啉-12-酮-8-甲酸甲酯（9）的合成
以1-（喹啉-2-基）-7-甲酸甲酯基吲哚作为原料，其合成步骤如下：
（1）在反应瓶中加入1-（喹啉-2-基）-7-甲酸甲酯基吲哚（0.158克，0.5 mmol）, 氯化铜(0.0067 g, 0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1.0 mmol) ，甲苯（3 mL），90℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率86%）。产物的分析数据如下：1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.49 (dd, J = 7.0,1.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 8.23 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 7.84(dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)。
实施例十、2-甲基-12H-喹啉并[2，1-b]喹唑啉-12-酮（10）的合成
以1-（7-甲基喹啉-2-基）吲哚作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入1-（7-甲基喹啉-2-基）吲哚（0.129克，0.5 mmol）, 溴化亚铜(0.0071 g, 0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1.0 mmol) ，N,N-二甲基甲酰胺（3mL），100℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率81%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.56 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 – 7.69 (m, 2H), 7.68 – 7.51 (m, 3H),7.57 – 7.40 (m, 1H), 7.31 – 7.18 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)。
实施例十一、4-甲氧基-12H-喹啉并[2，1-b]喹唑啉-12-酮（11）的合成
以1-（5-甲氧基喹啉-2-基）吲哚作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入1-（5-甲氧基喹啉-2-基）吲哚（0.137克，0.5 mmol）, 醋酸铜(0.0091g, 0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1.0 mmol) ，1,4-二氧六环（3 mL），70℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率76%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.61 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 – 7.71 (m, 2H), 7.70 – 7.52 (m, 3H),7.57 – 7.40 (m, 1H), 7.31 – 7.18 (m, 1H), 3.77 (s, 3H)。
实施例十二、2-氯-12H-喹啉并[2，1-b]喹唑啉-12-酮（12）的合成
以1-（7-氯喹啉-2-基）吲哚作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入1-（7-氯喹啉-2-基）吲哚（0.139克，0.5 mmol）, 碘化亚铜(0.0095 g, 0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1.0 mmol) ，1,4-二氧六环（3 mL），70℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率78%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.63 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 – 7.70 (m, 2H), 7.68 – 7.50 (m, 3H),7.49 – 7.35 (m, 1H), 7.31 – 7.14 (m, 1H)。
实施例十三、1-氟-12H-喹啉并[2，1-b]喹唑啉-12-酮（13）的合成
以1-（8-氟喹啉-2-基）吲哚作为原料，其合成步骤如下：
（1）在反应瓶中加入1-（8-氟喹啉-2-基）吲哚（0.131克，0.5 mmol）, 溴化铜(0.011 g, 0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1.0 mmol) ，乙腈（3 mL），60℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率76%）。产物的分析数据如下：1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.21 (d, J = 11.0Hz, 1H), 8.13 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.44 – 7.37 (m, 2H),7.27 (td, J = 7.4, 5.1 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H)。
实施例十四、6-氟-12H-喹啉并[2，1-b]喹唑啉-12-酮（14）的合成
以1-（3-氟喹啉-2-基）吲哚作为原料，其合成步骤如下：
（1）在反应瓶中加入1-（3-氟喹啉-2-基）吲哚（0.131克，0.5 mmol）, 碘化铜(0.16g, 0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1.0 mmol) ，乙醇（3 mL），50℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率77%）。产物的分析数据如下：1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.38 (dd, J = 7.2,1.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 7.70(dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.59 – 7.53 (m,2H), 7.40 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H)。
实施例十五、5-氰基-12H-喹啉并[2，1-b]喹唑啉-12-酮（15）的合成的合成
以1-（4-氰基喹啉-2-基）吲哚作为原料，其合成步骤如下：
（1）在反应瓶中加入1-（4-氰基喹啉-2-基）吲哚（0.134克，0.5 mmol）, 溴化铜(0.11 g, 0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1.0 mmol) ，1,4-二氧六环（3 mL），70℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率75%）。产物的分析数据如下：1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.60 (s, 1H), 8.18(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.73 – 7.59 (m, 4H), 7.42 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H),7.32 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H)。
实施例十六、12H-喹啉并[2，1-b]喹唑啉-12-酮-3甲酸甲酯（16）的合成
以1-（6-甲酸甲酯基喹啉-2-基）吲哚作为原料，其合成步骤如下：
（1）在反应瓶中加入1-（6-甲酸甲酯基喹啉-2-基）吲哚（0.151克，0.5 mmol）, 氯化亚铜(0.0049 g, 0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1.0 mmol) ，1,4-二氧六环（3mL），70℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率81%）。产物的分析数据如下：1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.40 (d, J = 11.0Hz, 1H), 8.26 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz,1H), 7.63 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s,3H)。
实施例十七、4-硝基-12H-喹啉并[2，1-b]喹唑啉-12-酮（17）的合成
以1-（5-硝基喹啉-2-基）吲哚作为原料，其反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入1-（5-硝基喹啉-2-基）吲哚（0.145克，0.5 mmol）, 氯化亚铜(0.0049 g, 0.05 mmol), 亚硝酸叔丁酯(0.14 ml，1.0 mmol) ，1,4-二氧六环（3 mL），70℃下反应；
（2）TLC跟踪反应直至完全结束；
（3）反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率74%）。产物的分析数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.70 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz,1H), 7.63 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0, Hz, 1H)。
实施例十八、 体外抗肿瘤活性试验（癌细胞增值抑制活性测试）
1、实验样品及实验方法
（1）上述合成的化合物1、4、7和14分别用甲醇配制成10-4、10-5和10-6 mol/L浓度的溶液，供测活性；
（2）细胞系及细胞的继代培养采用人肝癌BEL-7402细胞、人肺癌SPC-A4细胞及小鼠白血病P388细胞等癌细胞系。各种细胞均用含10% FBS的RPMI-1640培养基，在32℃（P388细胞)或在37℃（BEL-7402及SPC-A4细胞)于通入5%二氧化碳的培养箱中继代培养；
（3）细胞增殖抑制活性测试方法：分别用丽丝胺罗丹明B（SRB）法（用于人肝癌BEL-7402细胞和人肺癌SPC-A4细胞）和四氮唑盐（MTT）法（用于小鼠白血病P388细胞），分别得到每个化合物各个浓度下的细胞增殖抑制率(%)（见下表）。
丽丝胺罗丹明B（SRB）法：取对数生长期的人肝癌BEL-7402细胞和人肺癌SPC-A4细胞，用新鲜的RPMI-1640培养基配制成密度为每毫升2×105个细胞的细胞悬液，按每孔200微升接种于96孔板中，每孔加入2微升不同浓度的样品或空白溶液，37℃下培养24小时。取化合物作用下培养后的细胞，首先在光学显微镜下观察化合物处理引起的形态学变化，判断有无细胞周期抑制，细胞凋亡或细胞坏死的形态学特征，继而在4℃、3000转/分钟离心3分钟，吸去上清。每孔细胞中加入20%三氯醋酸50微升，置于4℃固定1小时，用水冲洗5次并空气干燥。每孔加入0. 4 % SRB的醋酸溶液50微升并在室温静置30分钟。用1%醋酸清洗4次，除去未结合的游离SRB染料。每孔加入150微升的Tris缓冲液（l0 mmol/L, pH 10.5)溶解蛋白结合染料并利用MD公司产的SPECTRA MAX Plus型酶标仪测定每孔在520nm处的光密度(OD)值。在同一块96孔板中样品的每个浓度均设置三孔，另设三孔空白对照和无细胞调零孔。各孔OD值先做相应无细胞调零，再取三孔平均OD值按IR%= （OD空白对照-OD样品)/OD空白对照×100%式计算每个浓度下的细胞增殖抑制率(IR%)。
四氮唑盐（MTT）法：取对数生长期的小鼠白血病P388细胞，将细胞密度调至每毫升2×105个细胞，按每孔200微升接种于96孔细胞培养板中，于37℃通入5%CO2的培养箱中培养4小时。每孔加样品液或空白液各2微升，培养24小时后，每孔加MTT液(MTT的每毫升5毫克生理盐水溶液)l0微升，继续培养4小时，37℃、2000转/分钟离心8分钟，吸去上清。每孔加入DMSO各100微升，在微量振荡器上振荡15分钟，至结晶完全溶解后，利用MD公司产的SPECTRAMAX Plus型酶标仪测定每孔在570nm处的吸光值(OD)值。在同一块96孔板中样品的每个浓度均设置三孔，另设三孔空白对照和无细胞调零孔。各孔OD值先做相应无细胞调零，再取三孔平均OD值按IR%=（OD空白对照-OD样品)/OD空白对照×100%式计算每个浓度下的细胞增殖抑制率(IR%)。
2、癌细胞增殖抑制活性测试结果
在SRB法或MTT法测试中，不同浓度的化合物1、4、7和14对人肝癌BEL-7402细胞、人肺癌SPC-A4细胞和小鼠白血病P388细胞的增殖抑制结果见表1。
表1、不同浓度的化合物1、4、7和14对癌细胞增殖的抑制率(%)
由表1可见，本发明制备的化合物具有较明显的肿瘤细胞增殖抑制作用，可作为细胞增殖抑制剂或抗肿瘤剂用于抗肿瘤的研究。

Claims (7)

1.一种制备喹啉并喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：将1-喹啉基吲哚化合物、亚硝酸叔丁酯、铜催化剂溶于溶剂中，于室温～100℃下进行反应，获得喹啉并喹唑啉酮衍生物；
所述1-喹啉基吲哚化合物如下化学结构通式所示：
其中R1选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、酯基中的一种；
其中R2选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、酯基中的一种；
其中R3选自：氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基中的一种；
所述铜催化剂的化学式为CuXn，其中X为Cl、Br、I、OAc中的一种；n为1或2；
所述喹啉并喹唑啉酮衍生物如下列化学结构通式所示：
。
2.根据权利要求1所述喹啉并喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：按摩尔比，1-喹啉基吲哚化合物∶亚硝酸叔丁酯∶铜催化剂为1∶（1～3）∶（0.05～0.15）。
3.根据权利要求1所述喹啉并喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理。
4.根据权利要求1所述喹啉并喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、水、1,2-二氯乙烷，甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
5.根据权利要求1所述喹啉并喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：利用薄层层析色谱跟踪反应直至完全结束。
6.根据权利要求1所述喹啉并喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述1-喹啉基吲哚化合物选自：1-（喹啉-2-基）吲哚，1-（喹啉-2-基）-7-甲基吲哚，1-（喹啉-2-基）-6-甲氧基吲哚，1-（喹啉-2-基）-6-氟吲哚，1-（喹啉-2-基）-5-氯吲哚，1-（喹啉-2-基）-4-溴吲哚，1-（喹啉-2-基）-6-氰基吲哚，1-（喹啉-2-基）-5-硝基吲哚，1-（喹啉-2-基）-7-甲酸甲酯基吲哚，1-（7-甲基喹啉-2-基）吲哚，1-（5-甲氧基喹啉-2-基）吲哚，1-（7-氯喹啉-2-基）吲哚，1-（8-氟喹啉-2-基）吲哚，1-（3-氟喹啉-2-基）吲哚，1-（4-氰基喹啉-2-基）吲哚，1-（6-甲酸甲酯基喹啉-2-基）吲哚，1-（5-硝基喹啉-2-基）吲哚中的一种。
7.根据权利要求1所述喹啉并喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应在空气中进行。
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