CN113248492A - 杂环取代的含氮六元杂环衍生物及其制法与医药上的用途 - Google Patents

杂环取代的含氮六元杂环衍生物及其制法与医药上的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种杂环取代的含氮六元杂环衍生物及其制法和作为PD‑1/PD‑L1抑制剂的应用。具体地，本发明公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，以及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。

Description

杂环取代的含氮六元杂环衍生物及其制法与医药上的用途
本申请要求于2020年02月10日提交中国专利局、申请号为2020100843972、发明名称为“杂环取代的含氮六元杂环衍生物及其制法与医药上的用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明属于医药技术领域。具体地，本发明特别涉及一种杂环取代的含氮六元杂环衍生物及其制法和作为PD-1/PD-L1抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物。
背景技术
程序性细胞死亡-1(PD-1)是CD28超家族的成员，其与它的两种配体，PD-L1或PD-L2相互作用时递送负性信号。PD-1和其配体广泛表达并且与其他CD28成员相比，在T细胞活化和耐受方面发挥更宽范围的免疫调节作用。PD-1和其配体参与减弱感染性免疫和肿瘤免疫，并且促进慢性感染和肿瘤进展。PD-1和其配体的生物学重要性提示了PD-1通路的操作对各种人类疾病的治疗可能性(Ariel Pedoeem等人，Curr Top Microbiol Immunol.(2011)；350：17-37)。
T细胞活化和功能失调依赖于直接和调节的受体。基于它们的功能结果，共信号转导分子可以分为共刺激剂和共抑制剂，其正面和负面控制T细胞应答的启动、生长、分化和功能成熟(Li Shi，等人，Journal of Hematology&Oncology 2013，6：74)。
阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点通路的治疗性抗体阻止T细胞下调并且促进针对癌症的免疫应答。多种PD-1通路抑制剂在临床实验的各个阶段显示出强烈的活性(RD Harvey，Clinical Pharmacology&Therapeutics(2014)；96 2，214-223)。
程序性死亡-1(PD-1)是T细胞主要表达的共受体。PD-1与其配体，PD-L1或PD-L2的结合，对于免疫系统的生理调节至关重要。PD-1信号传导通路的主要功能作用是抑制自反应性T细胞，其用于保护免于自身免疫性疾病。因此PD-1通路的消除可以导致免疫耐受的破坏，其可以最终导致发展出病理性自身免疫。相反，肿瘤细胞有时可以指定PD-1通路逃脱免疫监督机制。因此，阻断PD-1通路已经变为癌症治疗的有吸引力的靶点。目前的方法包括六种药剂，其是靶向PD-1和PD-L1的中和抗体或融合蛋白。多于四十个临床试验在进行中，以更好地定义PD-1阻断在多种肿瘤类型中的作用(Hyun-Tak Jin等人，Clinical Immunology(Amsterdam，Netherlands)(2014)，153(1)，145-152)。
国际申请WO 01/14557、WO 02/079499、WO 2002/086083、WO 03/042402、WO 2004/004771、WO2004/056875、WO2006121168、WO2008156712、WO2010077634、WO2011066389、WO2014055897、WO2014059173、WO2014100079和美国专利US08735553报道了PD-1或PD-L1抑制性抗体或融合蛋白。
此外，国际申请WO2011161699、WO2012/168944、WO2013144704和WO2013132317报道了能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路的肽或肽类化合物。
然而，对PD-1通路的更有效、更好和/或选择性的免疫调节剂，仍然存在需要。本发明提供杂环取代的含氮六元杂环衍生物，这些化合物能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的可作为PD-1/PD-L1抑制剂的化合物。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药：
Figure BDA0002918687210000011
式中，
Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3；Z4为N或CR4；Z5为N或CR5；Z6为N或CR6；
且Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6中至少一个为N；
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、氘、卤素(优选为氟或氯)、氰基、取代或未取代的C1-6烷基(优选取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-6烷氧基(优选取代或未取代的C1-3烷氧基)、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烷基氧基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S1组的取代基所取代；其中S1组取代基选自：氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元单环杂芳基；
Ra为氢、氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷基氧基；
L1为一个键、-(CRL11RL12)v1-NRL1-、-(CRL13RL14)v2-O-、-NRL1-(CRL11RL12)v1-、-O-(CRL13RL14)v2-、-C(O)NRL1-或-NRL1-C(O)-；
RL1为氢或C1-3烷基；
RL11、RL12、RL13、RL14各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；
v1、v2各自独立地为0、1、2或3；
或者L1和Ra相连与6元环形成式(a1)所示结构：
Figure BDA0002918687210000021
式中，n为1、2或3；Z0为CH或N；
L11为CRL111RL112、O、C(O)、S或NRL113；RL111、RL112各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；RL113为氢或C1-3烷基；
Rb为氢、氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基；
L2为一个键、-(CRL21RL22)v3-NRL2-、-(CRL23RL24)v4-O-、-NRL2-(CRL21RL22)v3-、-O-(CRL23RL24)v4-、、-(CRL25RL26)v5-S-或-S-(CRL25RL26)v5-；RL21、RL22、RL23、RL24、RL25、RL26各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；RL2为氢或C1-3烷基；
v3、v4、v5各自独立地为0、1、2或3；
Q1、Q2各自独立选自下组结构：
Figure BDA0002918687210000022
其中W1为CRW1或N；W2为CRW2或N；W3为CRW3或N；W4为CRW4或N；W5为CRW5或N；W6为CRW6或N；W7为CRW7或N；W8为CRW8或N；W9为CRW9或N；
RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6各自独立地为氘、卤素、乙酰基、氰基取代C1-6烷基、氰基取代C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烷基氧基、取代或未取代的C3-6环烷胺基、C2-6烷烯基、C2-6烷炔基、取代或未取代的C6-10芳基、3至8元杂环烷基、取代或未取代的5至10元杂芳基或-(CR01R02)t1-R03；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S2组的取代基所取代；其中S2组取代基选自：氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至8元杂环烷基、苯基、5至6元单环杂芳基；
RW1、RW2、RW3、RW4、RW5、RW6、RW7、RW8、RW9各自独立地为氢、氘、卤素、乙酰基、氰基取代C1-6烷基、氰基取代C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烷基氧基、取代或未取代的C3-6环烷胺基、C2-6烷烯基、C2-6烷炔基、取代或未取代的C6-10芳基、3至8元杂环烷基、取代或未取代的5至10元杂芳基或-(CR01R02)t1-R03；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S2组的取代基所取代；其中S2组取代基选自：氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至8元杂环烷基、苯基、5至6元单环杂芳基；
t1为0、1、2或3；
R01、R02各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；
R03为氰基、羟基、羧基、C1-6烷氧基、-NR031R032、-SO2NR031R032、-SO2CH3、-C(O)NHSO2CH3或-NHC(O)OCH3；
R031、R032各自独立地为氢或C1-3烷基；
Y1为NH、NCH3、O或S；
Y2为N或CH；
Y3、Y4各自独立地为N或CH；
m1、m2、m3、m4、m5、m6各自独立地为0、1、2或3；
Rc1、Rd1、Ra1、Rb1为下组的选择：
(i)Rc1、Rd1相同或不同，且各自独立地为氢、氘、卤素、C1-6烷基(优选为C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)或-(CR11R12)t2-R13；或者Rc1、Rd1与相连碳原子共同形成3至7元饱和单环或3至7元饱和单杂环；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氘、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、羧基甲基；
Ra1、Rb1各自独立地为氢、氘或-(CR21R22)t3-R23；其中R23为羧基、NR24R25、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、或取代或未取代的5至10元杂芳基；或者Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成取代或未取代的4至7元饱和单杂环、取代或未取代的6至10元双杂环或取代或未取代的6至13元螺杂环；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S3组的取代基所取代；其中S3组取代基选自：-(CR31R32)t41-C(O)OR1a、-(CR31R32)t42-C(O)R2a、-(CR31R32)t43-OR3a、-(CR31R32)t44-OC(O)R4a、C1-6烷基、氧代基、氘、卤素、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、5至7元饱和单杂环、6至10元双杂环、6至13元螺环、C3-8环烷基-C1-6烷基、3至10元杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、5至10元杂芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-C3-8环烷基、C1-6烷基-3至10元杂环基、C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷基-5至10元杂芳基、-(CR31R32)t4-NR1aR1b、-(CR31R32)t4-C(＝NR1a)R1b、-(CR31R32)t4-N(R1a)-C(＝NR2a)R1b、-(CR31R32)t4-C(O)-NR1aR1b、-(CR31R32)t4-N(R1a)-C(O)R1b、-(CR31R32)t4-S(O)(＝NR1a)R1b、-(CR31R32)t4-N＝SR1aR1b、-(CR31R32)t4-P(O)(OH)R1a、-(CR31R32)t4-SF5、-(CR31R32)t4-O-S(O)2R1a、-(CR31R32)t4-S(O)s1R1a；
(ii)Rd1为氢、氘、卤素、C1-6烷基(优选为C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-6烷基(优选为卤代C1-3烷基)或-(CR11R12)t2-R13；
Rb1为氢、氘或-(CR21R22)t3-R23；其中R23为羧基、NR24R25、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、或取代或未取代的5至10元杂芳基；
Ra1与Rc1连接形成取代或未取代的4至7元饱和单杂环、取代或未取代的6至10元双杂环或取代或未取代的6至13元螺杂环；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S4组的取代基所取代；其中S4组取代基选自：-(CR31R32)t41-C(O)OR1a、-(CR31R32)t42-C(O)R2a、-(CR31R32)t43-OR3a、-(CR31R32)t44-OC(O)R4a、C1-6烷基、氧代基；
其中R1a、R2a、R3a、R4a、R1b各自独立地为氢、C1-6烷基、氘、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羧基、C0-6烷基磺酰基、亚磺酰基、C0-6烷基氨基-C0-6烷基磺酰基、环丙基环酰基、C0-6烷基酰基、C0-6胺基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；
R11、R12、R21、R22、R31、R32各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；其中所述C1-3烷基任选地被1、2或3个选自下组的取代基取代：氘、羧基、羟基、氰基、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基甲基；
R13为氰基、羟基、氨基、羧基或-C(O)；
R24、R25各自独立地为氢或C1-3烷基；
t2、t3、t4、t41、t42、t43、t44各自独立地为0、1、2或3；
s1为0、1或2；
n1为1、2、3或4；
Rc2、Rd2、Ra2、Rb2为下组的选择：
(i)Rc2、Rd2相同或不同，且各自独立地为氢、氘、卤素、C1-6烷基(优选为C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)或-(CR41R42)t5-R43；或者Rc2、Rd2与相连碳原子共同形成3至7元饱和单环或3至7元饱和单杂环；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氘、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、羧基甲基；
Ra2、Rb2各自独立地为氢、氘或-(CR51R52)t6-R53；其中R53为羧基、NR54R55、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、或取代或未取代的5至10元杂芳基；或者Ra2、Rb2与相连氮原子共同形成取代或未取代的4至7元饱和单杂环、取代或未取代的6至10元双杂环或取代或未取代的6至13元螺杂环；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S5组的取代基所取代；其中S5组取代基选自：-(CR61R62)t71-C(O)OR1c、-(CR61R62)t72-C(O)R2c、-(CR61R62)t73-OR3c、-(CR61R62)t74-OC(O)R4c、C1-6烷基、氧代基、氘、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基胺基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、5至7元饱和单杂环、6至10元双杂环、6至13元螺环、C3-8环烷基-C1-6烷基、3至10元杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、5至10元杂芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-C3-8环烷基、C1-6烷基-3至10元杂环基、C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷基-5至10元杂芳基、-(CR61R62)t7-NR1cR2b、-(CR61R62)t7-C(＝NR1c)R2b、-(CR61R62)t7-N(R1c)-C(＝NR2c)R2b、-(CR61R62)t7-C(O)-NR1cR2b、-(CR61R62)t7-N(R1c)-C(O)R2b、-(CR61R62)t7-S(O)(＝NR1c)R2b、-(CR61R62)t7-N＝SR1cR2b、-(CR61R62)t7-P(O)(OH)R1c、-(CR61R62)t7-SF5、-(CR61R62)t7-O-S(O)2R1c、-(CR61R62)t7-S(O)s2R1c；
(ii)Rd2为氢、氘、卤素、C1-6烷基(优选为C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-6烷基(优选为卤代C1-3烷基)或-(CR41R42)t5-R43；
Rb2为氢、氘或-(CR51R52)t6-R53；其中R53为羧基、NR54R55、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、或取代或未取代的5至10元杂芳基；
Ra2与Rc2连接形成取代或未取代的4至7元饱和单杂环、取代或未取代的6至10元双杂环或取代或未取代的6至13元螺杂环；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S6组的取代基所取代；其中S6组取代基选自：-(CR61R62)t71-C(O)OR1c、-(CR61R62)t72-C(O)R2c、-(CR61R62)t73-OR3c、-(CR61R62)t74-OC(O)R4c、C1-6烷基、氧代基；
其中R1c、R2c、R3c、R4c、R2b各自独立地为氢、C1-6烷基、氘、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羧基、C0-6烷基磺酰基、亚磺酰基、C0-6烷基氨基-C0-6烷基磺酰基、环丙基环酰基、C0-6烷基酰基、C0-6胺基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；
R41、R42、R51、R52、R61、R62各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；其中所述C1-3烷基任选地被1、2或3个选自下组的取代基取代：氘、羧基、羟基、氰基、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基甲基；
R43为氰基、羟基、氨基、羧基或-C(O)；
R54、R55各自独立地为氢或C1-3烷基；
t5、t6、t7、t71、t72、t73、t74各自独立地为0、1、2或3；
s2为0、1或2；
n2为1、2、3或4。
在另一优选例中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6中的两个为N。在另一优选例中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6中的三个为N。
在另一优选例中，Z3为N；Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z4为N或CR4；Z5为N或CR5；Z6为N或CR6。在另一优选例中，Z4为N；Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3；Z5为N或CR5；Z6为N或CR6。在另一优选例中，Z6为N；Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3；Z4为N或CR4；Z5为N或CR5。
在另一优选例中，Z1为N或CH；Z2为CH；Z3为N或CH。在另一优选例中，Z4为N或CH；Z5为N或CH；Z6为N或CH。在另一优选例中，Z1为CH；Z2为CH；Z3为N或CH；Z4为N或CH；Z5为CH；Z6为CH。在另一优选例中，Z1为CH；Z2为CH；Z3为N或CH；Z4为N或CH；Z5为N；Z6为CH。在另一优选例中，Z1为CH；Z2为CH；Z3为N或CH；Z4为N或CH；Z5为CH；Z6为N。在另一优选例中，Z1为N；Z2为CH；Z3为N或CH；Z4为N或CH；Z5为CH；Z6为CH。在另一优选例中，Z1为N；Z2为CH；Z3为N或CH；Z4为N或CH；Z5为N；Z6为CH。在另一优选例中，Z1为N；Z2为CH；Z3为N或CH；Z4为N或CH；Z5为CH；Z6为N。
在另一优选例中，L1为一个键、-(CRL11RL12)v1-NRL1-或-NRL1-(CRL11RL12)v1-；L2为一个键、-(CRL21RL22)v3-NRL2-或-NRL2-(CRL21RL22)v3-。
在另一优选例中，L1和Ra相连与6元环形成式(a1)所示结构；L2为一个键、-(CRL21RL22)v3-NRL2-或-NRL2-(CRL21RL22)v3-。
在另一优选例中，L1为NRL1；L2为一个键或NRL2。在另一优选例中，L1为NH；L2为一个键或NH。在另一优选例中，L1为一个键；L2为一个键。在另一优选例中，L1为-C(O)-NRL1-或-NRL1-C(O)-；L2为一个键或NRL2。在另一优选例中，L1为-C(O)-NH-或-NH-C(O)-；L2为一个键或NH。在另一优选例中，L1和Ra相连与6元环形成式(a1)所示结构；L2为一个键或NRL2。在另一优选例中，L1和Ra相连与6元环形成式(a1)所示结构；L2为一个键或NH。在另一优选例中，L11为O。
在另一优选例中，Q1、Q2各自独立选自下组结构：
Figure BDA0002918687210000051
其中，RA71如RW3所定义；RA72如RW1所定义；RA8如RW7所定义；m71、m72、m8各自独立地为0、1、2或3。
在另一优选例中，RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6各自独立地为氘、卤素、乙酰基、氰基取代C1-3烷基、氰基取代C1-3烷氧基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基氧基、取代或未取代的C3-6环烷胺基、C2-4烷烯基、C2-4烷炔基、取代或未取代的苯基、3至6元杂环烷基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或-(CR01R02)t1-R03；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S2组的取代基所取代；其中S2组取代基选自：氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至8元杂环烷基、苯基、5至6元单环杂芳基。
在另一优选例中，RW1、RW2、RW3、RW4、RW5、RW6、RW7、RW8、RW9各自独立地为氢、氘、卤素、乙酰基、氰基取代C1-3烷基、氰基取代C1-3烷氧基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基氧基、取代或未取代的C3-6环烷胺基、C2-4烷烯基、C2-4烷炔基、取代或未取代的苯基、3至6元杂环烷基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或-(CR01R02)t1-R03；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S2组的取代基所取代；其中S2组取代基选自：氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至8元杂环烷基、苯基、5至6元单环杂芳基。
在另一优选例中，RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6各自独立地为氘、卤素、乙酰基、氰基、羟基、羧基、C1-3烷氧基、-NR031R032、氰基取代C1-3烷基、氰基取代C1-3烷氧基、羟基取代的C1-3烷基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基氧基；R031、R032各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，RW1、RW2、RW3、RW4、RW5、RW6、RW7、RW8、RW9各自独立地为氢、氘、卤素、乙酰基、氰基、羟基、羧基、C1-3烷氧基、-NR031R032、氰基取代C1-3烷基、氰基取代C1-3烷氧基、羟基取代的C1-3烷基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6环烷基氧基；R031、R032各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6各自独立地为氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2。
在另一优选例中，RW1、RW2、RW3、RW4、RW5、RW6、RW7、RW8、RW9各自独立地为氢、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2。
在另一优选例中，Rc1、Rd1相同或不同，且各自独立地为氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基或-(CH2)t2-R13；R13为氰基、羟基、氨基、羧基或-C(O)；t2为0、1、2或3。
在另一优选例中，Rc1、Rd1为氢；n1为1。
在另一优选例中，Ra1、Rb1各自独立地为氢、氘或-(CR21R22)t3-R23；其中R23为羧基、NR24R25、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的5至10元杂芳基；或者Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成取代或未取代的4至7元饱和单杂环、取代或未取代的6至10元双杂环或取代或未取代的6至13元螺杂环；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S3组的取代基所取代。
在另一优选例中，所述3至10元杂环基为3至8元杂环烷基。
在另一优选例中，所述3至10元杂环基选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在另一优选例中，所述S3组取代基选自：-(CH2)t41-C(O)OR1a、-(CH2)t42-C(O)R2a、-(CH2)t43-OR3a、-(CH2)t44-OC(O)R4a、C1-3烷基、氧代基；t41、t42、t43、t44各自独立地为0、1、2或3；R1a、R2a、R3a、R4a各自独立地为氢或C1-6烷基。
在另一优选例中，R21、R22为氢。
在另一优选例中，R23中所述的取代的3至10元杂环基为式e或式f所示结构：
Figure BDA0002918687210000061
其中u8、u9各自独立地为0、1、2、3、4或5；且u8、u9不同时为0；G3、G4、G5各自独立地为NH或O；
Figure BDA0002918687210000062
连接在式f中的环碳原子上。
在另一优选例中，R23中所述的取代的3至10元杂环基选自下组结构：
Figure BDA0002918687210000063
Figure BDA0002918687210000071
在另一优选例中，Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成的4至7元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、恶唑烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、1,4-氧氮杂环庚烷、1,3-氧氮杂环庚烷。
在另一优选例中，Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成的取代的4至7元饱和单杂环选自下组结构：
Figure BDA0002918687210000072
Figure BDA0002918687210000081
在另一优选例中，Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成的6至10元双杂环为4至6元饱和或不饱和单杂环与4至6元饱和或不饱和单杂环稠合形成的双环稠杂环、或4至6元饱和或不饱和单杂环与4至6元饱和单环稠合形成的双环稠杂环；
其中所述4至6元饱和或不饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、1,2-二氢氮杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,3-二氢-1H-吡咯、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶、六氢嘧啶；
所述4至6元饱和单环选自：环丁基、环戊基、环己基。
在另一优选例中，Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成的取代的6至10元双杂环为式g所示结构：
Figure BDA0002918687210000082
其中u10、u11各自独立地为0、1、2或3；且u10、u11不同时为0；u12为1、2、3、4或5；G6为NH或O。
在另一优选例中，Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成的取代的6至10元双杂环选自下组结构：
Figure BDA0002918687210000083
在另一优选例中，Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成的6至13元螺杂环为单螺杂环，所述单螺杂环为共用一个螺原子且含有1或2个选自氮和氧的杂原子的螺杂环。
在另一优选例中，Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成的6至13元螺杂环选自下组结构：
Figure BDA0002918687210000091
在另一优选例中，Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成的取代的6至13元螺杂环为式a或式b所示结构：
Figure BDA0002918687210000092
其中u1、u2、u4、u5、u6、u7各自独立地为1或2；u3为1、2或3；G1、G2各自独立地为NH或O。
在另一优选例中，Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成的取代的6至13元螺杂环选自下组结构：
Figure BDA0002918687210000093
在另一优选例中，Rd1为氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基或-(CH2)t2-R13；R13为氰基、羟基、氨基、羧基或-C(O)；t2为0、1、2或3；
Rb1为氢、氘或-(CR21R22)t3-R23；其中R23为羧基、NR24R25、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-6环烷基；
Ra1与Rc1连接形成取代或未取代的4至7元饱和单杂环、取代或未取代的6至10元双杂环或取代或未取代的6至13元螺杂环；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S4组的取代基所取代。
在另一优选例中，Ra1与Rc1连接形成的4至7元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、恶唑烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、1,4-氧氮杂环庚烷、1,3-氧氮杂环庚烷。
在另一优选例中，Ra1与Rc1连接形成的取代的4至7元饱和单杂环为含有1个氮原子和1个氧原子的内酯结构。
在另一优选例中，Ra1与Rc1连接形成的取代的4至7元饱和单杂环为式c或式d所示结构：
Figure BDA0002918687210000101
其中n1a、n1b、n1c、n1d各自独立地为0、1或2，且n1a、n1b不同时为0；n1c、n1d不同时为0。
在另一优选例中，Ra1与Rc1连接形成的取代的4至7元饱和单杂环为下组结构：
Figure BDA0002918687210000102
在另一优选例中，Ra1与Rc1连接形成的6至10元双杂环为4至6元饱和或不饱和单杂环与4至6元饱和或不饱和单杂环稠合形成的双环稠杂环、或4至6元饱和或不饱和单杂环与4至6元饱和单环稠合形成的双环稠杂环；
其中所述4至6元饱和或不饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、1,2-二氢氮杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,3-二氢-1H-吡咯、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶、六氢嘧啶；
所述4至6元饱和单环选自：环丁基、环戊基、环己基。
在另一优选例中，Ra1与Rc1连接形成的6至13元螺杂环为单螺杂环，所述单螺杂环为共用一个螺原子且含有1或2个选自氮和氧的杂原子的螺杂环。
在另一优选例中，所述S4组取代基选自：-(CH2)t41-C(O)OR1a、-(CH2)t42-C(O)R2a、-(CH2)t43-OR3a、-(CH2)t44-OC(O)R4a、C1-3烷基、氧代基；t41、t42、t43、t44各自独立地为0、1、2或3；R1a、R2a、R3a、R4a各自独立地为氢或C1-6烷基。
在另一优选例中，Rc2、Rd2相同或不同，且各自独立地为氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基或-(CH2)t5-R43；R43为氰基、羟基、氨基、羧基或-C(O)；t5为0、1、2或3。
在另一优选例中，Rc2、Rd2为氢；n2为1。
在另一优选例中，Ra2、Rb2各自独立地为氢、氘或-(CR51R52)t6-R53；其中R53为羧基、NR54R55、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的5至10元杂芳基；或者Ra2、Rb2与相连氮原子共同形成取代或未取代的4至7元饱和单杂环、取代或未取代的6至10元双杂环或取代或未取代的6至13元螺杂环；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S5组的取代基所取代。
在另一优选例中，所述3至10元杂环基为3至8元杂环烷基。
在另一优选例中，所述3至10元杂环基选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在另一优选例中，所述S5组取代基选自：-(CH2)t71-C(O)OR1c、-(CH2)t72-C(O)R2c、-(CH2)t73-OR3c、-(CH2)t74-OC(O)R4c、C1-3烷基、氧代基；t71、t72、t73、t74各自独立地为0、1、2或3；R1c、R2c、R3c、R4c各自独立地为氢或C1-6烷基。
在另一优选例中，R51、R52为氢。
在另一优选例中，R53中所述的取代的3至10元杂环基为式h或式i所示结构：
Figure BDA0002918687210000103
其中ua、ub各自独立地为0、1、2、3、4或5；且ua、ub不同时为0；Ga、Gb、Gc各自独立地为NH或O；
Figure BDA0002918687210000111
连接在式i中的环碳原子上。
在另一优选例中，R53中所述的取代的3至10元杂环基选自下组结构：
Figure BDA0002918687210000112
在另一优选例中，Ra2、Rb2与相连氮原子共同形成的4至7元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、恶唑烷、、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、1,4-氧氮杂环庚烷、1,3-氧氮杂环庚烷。
在另一优选例中，Ra2、Rb2与相连氮原子共同形成的取代的4至7元饱和单杂环选自下组结构：
Figure BDA0002918687210000113
Figure BDA0002918687210000121
在另一优选例中，Ra2、Rb2与相连氮原子共同形成的6至10元双杂环为4至6元饱和或不饱和单杂环与4至6元饱和或不饱和单杂环稠合形成的双环稠杂环、或4至6元饱和或不饱和单杂环与4至6元饱和单环稠合形成的双环稠杂环；
其中所述4至6元饱和或不饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、1,2-二氢氮杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,3-二氢-1H-吡咯、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶、六氢嘧啶；
所述4至6元饱和单环选自：环丁基、环戊基、环己基。
在另一优选例中，Ra2、Rb2与相连氮原子共同形成的取代的6至10元双杂环为式j所示结构：
Figure BDA0002918687210000131
其中uc、ud各自独立地为0、1、2或3；且uc、ud不同时为0；ue为1、2、3、4或5；Gd为NH或O。
在另一优选例中，Ra2、Rb2与相连氮原子共同形成的取代的6至10元双杂环选自下组结构：
Figure BDA0002918687210000132
在另一优选例中，Ra2、Rb2与相连氮原子共同形成的6至13元螺杂环为单螺杂环，所述单螺杂环为共用一个螺原子且含有1或2个选自氮和氧的杂原子的螺杂环。
在另一优选例中，Ra2、Rb2与相连氮原子共同形成的6至13元螺杂环选自下组结构：
Figure BDA0002918687210000133
在另一优选例中，Ra2、Rb2与相连氮原子共同形成的取代的6至13元螺杂环为式k或式l所示结构：
Figure BDA0002918687210000134
其中uf、ug、ui、uj、uk、ul各自独立地为1或2；uh为1、2或3；Ge、Gf各自独立地为NH或O。
在另一优选例中，Ra2、Rb2与相连氮原子共同形成的取代的6至13元螺杂环选自下组结构：
Figure BDA0002918687210000141
在另一优选例中，Rd2为氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基或-(CH2)t5-R43；R43为氰基、羟基、氨基、羧基或-C(O)；t5为0、1、2或3；
Rb2为氢、氘或-(CR51R52)t6-R53；其中R53为羧基、NR54R55、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-6环烷基；
Ra2与Rc2连接形成取代或未取代的4至7元饱和单杂环、取代或未取代的6至10元双杂环或取代或未取代的6至13元螺杂环；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S6组的取代基所取代。
在另一优选例中，Ra2与Rc2连接形成的4至7元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、恶唑烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、1,4-氧氮杂环庚烷、1,3-氧氮杂环庚烷。
在另一优选例中，Ra2与Rc2连接形成的取代的4至7元饱和单杂环为含有1个氮原子和1个氧原子的内酯结构。
在另一优选例中，Ra2与Rc2连接形成的取代的4至7元饱和单杂环为式m或式n所示结构：
Figure BDA0002918687210000142
其中n2a、n2b、n2c、n2d各自独立地为0、1或2，且n2a、n2b不同时为0；n2c、n2d不同时为0。
在另一优选例中，Ra2与Rc2连接形成的取代的4至7元饱和单杂环为下组结构：
Figure BDA0002918687210000143
在另一优选例中，Ra2与Rc2连接形成的6至10元双杂环为4至6元饱和或不饱和单杂环与4至6元饱和或不饱和单杂环稠合形成的双环稠杂环、或4至6元饱和或不饱和单杂环与4至6元饱和单环稠合形成的双环稠杂环；
其中所述4至6元饱和或不饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、1,2-二氢氮杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,3-二氢-1H-吡咯、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶、六氢嘧啶；
所述4至6元饱和单环选自：环丁基、环戊基、环己基。
在另一优选例中，Ra2与Rc2连接形成的6至13元螺杂环为单螺杂环，所述单螺杂环为共用一个螺原子且含有1或2个选自氮和氧的杂原子的螺杂环。
在另一优选例中，所述S6组取代基选自：-(CH2)t71-C(O)OR1c、-(CH2)t72-C(O)R2c、-(CH2)t73-OR3c、-(CH2)t74-OC(O)R4c、C1-3烷基、氧代基；t71、t72、t73、t74各自独立地为0、1、2或3；R1c、R2c、R3c、R4c各自独立地为氢或C1-6烷基。
在另一优选例中，Q1、Q2、L1、L2各自独立地为表A中各具体化合物中相应的基团。
在另一优选例中，
Figure BDA0002918687210000151
为表A中各具体化合物中相应的基团。
在另一优选例中，
Figure BDA0002918687210000152
为表A中各具体化合物中相应的基团。
在另一优选例中，选自以下通式(II)或(III)所示化合物：
Figure BDA0002918687210000153
在另一优选例中，式(II)或式(IV)中，Y1为O，Y2为N；W7为CRW7，W8为CRW8，W9为CRW9；进一步地，RW9为氰基。
在另一优选例中，式(III)、式(IV)或式(V)中，W1为CRW1，W4和W2为N，W3为CRW3，W5为CRW5或N，W6为CRW6；进一步地，RW3为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或卤素。
在另一优选例中，选自以下通式(IV)或(V)所示化合物：
Figure BDA0002918687210000154
在另一优选例中，Rc1、Rd1相同或不同，且各自独立地为氢、氘、或C1-6烷基；进一步地，n1为1，Rc1、Rd1为氢；进一步地，n1为1，Rc1、Rd1中有一个为氢，一个为羟基取代C1-3烷基。
在另一优选例中，Rc2、Rd2相同或不同，且各自独立地为氢、氘、或C1-6烷基；进一步地，n2为1，Rc2、Rd2为氢；进一步地，n2为1，Rc2、Rd2中有一个为氢，一个为羟基取代C1-3烷基。
在另一优选例中，-NRa1Rb1选自以下基团：
Figure BDA0002918687210000155
V1、V2、V3、V4、V5和V6各自独立地选自CRv1Rv2，RV1、Rv2和RV3各自独立地选自H、或S3或S4组的任一取代基；S3、S4及其他基团如上所定义；进一步地，RV1、Rv2和RV3各自独立地选自：H、C1-6烷基、羟基、-COOH、或-COOC1-6烷基。nv1、nv2、nv3、nv4各自独立地为0、1、2、3或4。
进一步地，
Figure BDA0002918687210000161
中，Ra1为H或-COOH取代C1-3烷基；
Figure BDA0002918687210000162
中Ra1为H或羟基取代C1-3烷基。
在另一优选例中，-NRa2Rb2选自以下基团：
Figure BDA0002918687210000163
V7、V8、V9、V10、V11和V12各自独立地选自CRv4Rv5，RV4、Rv5和RV6各自独立地选自H、或S5或S6组的任一取代基。S5、S6及其他基团如上所定义。进一步地，RV4、Rv5和RV6各自独立地选自：H、C1-6烷基、羟基、COOH、或COOC1-6烷基；nv5、nv6、nv7、nv8各自独立地为0、1、2、3或4。
进一步地，
Figure BDA0002918687210000164
中，Ra2为H或-COOH取代C1-3烷基；
Figure BDA0002918687210000165
中Ra2为H或羟基取代C1-3烷基。
在另一优选例中，式(I)化合物选自表A的结构。
在另一优选例中，式(I)化合物选自表B的结构。
在另一优选例中，式(I)化合物选自本申请实施例所制备的化合物。
表A
Figure BDA0002918687210000166
Figure BDA0002918687210000171
Figure BDA0002918687210000181
Figure BDA0002918687210000191
Figure BDA0002918687210000201
Figure BDA0002918687210000211
Figure BDA0002918687210000221
Figure BDA0002918687210000231
Figure BDA0002918687210000241
Figure BDA0002918687210000251
Figure BDA0002918687210000261
Figure BDA0002918687210000271
Figure BDA0002918687210000281
Figure BDA0002918687210000291
Figure BDA0002918687210000301
Figure BDA0002918687210000311
Figure BDA0002918687210000321
Figure BDA0002918687210000331
Figure BDA0002918687210000341
Figure BDA0002918687210000351
Figure BDA0002918687210000361
Figure BDA0002918687210000371
Figure BDA0002918687210000381
Figure BDA0002918687210000391
Figure BDA0002918687210000401
Figure BDA0002918687210000411
Figure BDA0002918687210000421
Figure BDA0002918687210000431
Figure BDA0002918687210000441
Figure BDA0002918687210000451
Figure BDA0002918687210000461
Figure BDA0002918687210000471
Figure BDA0002918687210000481
Figure BDA0002918687210000491
Figure BDA0002918687210000501
Figure BDA0002918687210000511
Figure BDA0002918687210000521
Figure BDA0002918687210000531
Figure BDA0002918687210000541
Figure BDA0002918687210000551
Figure BDA0002918687210000561
Figure BDA0002918687210000571
Figure BDA0002918687210000581
Figure BDA0002918687210000591
Figure BDA0002918687210000601
Figure BDA0002918687210000611
Figure BDA0002918687210000621
Figure BDA0002918687210000631
Figure BDA0002918687210000641
Figure BDA0002918687210000651
Figure BDA0002918687210000661
Figure BDA0002918687210000671
表B
Figure BDA0002918687210000672
Figure BDA0002918687210000681
Figure BDA0002918687210000691
Figure BDA0002918687210000701
Figure BDA0002918687210000711
Figure BDA0002918687210000721
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药；以及药学可接受的载体。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药；以及至少一种其他药剂，其中所述其他药剂是抗癌剂、化疗剂或抗增殖化合物。
本发明第四方面提供了如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药、或如本发明第二、三方面所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物为治疗癌症或感染性疾病的药物。
在另一优选例中，所述癌症选自：骨癌、头或颈癌、胰腺癌、皮肤癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、包括急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、表皮样癌、鳞状上皮细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症、包括石棉诱发的癌症、和所述癌症的组合。
在另一优选例中，所述感染性疾病是细菌感染性疾病、病毒感染性疾病或真菌感染性疾病。
本发明第五方面提供了一种调节受治疗者中由PD-1信号传导通路介导的免疫应答的方法，所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药、或如本发明第二、三方面所述药物组合物。
本发明第六方面提供了一种抑制受治疗者中肿瘤细胞生长和/或迁移的方法，所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药、或如本发明第二、三方面所述药物组合物。
在另一优选例中，所述肿瘤细胞是选自于以下的癌症：乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌和肾癌。
在另一优选例中，所述肿瘤细胞是选自由以下各项组成的列表中的癌症：骨癌、头或颈癌、胰腺癌、皮肤癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、包括急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、表皮样癌、鳞状上皮细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症、包括石棉诱发的癌症、和所述癌症的组合。
本发明第七方面提供了一种治疗受治疗者感染性疾病的方法，所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药、或如本发明第二、三方面所述药物组合物。
本发明第八方面提供了一种治疗受治疗者中细菌、病毒和真菌感染方法，所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药、或如本发明第二、三方面所述药物组合物。
在另一优选例中，感染性疾病包括但不限于HIV、流感、疱疹、贾第虫、疟疾、利什曼原虫、由肝炎病毒(A、B、&C)导致的致病感染、疱疹病毒(例如、VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II、和CMV、EB(Epstein Barr)病毒)、腺病毒、流感病毒、虫媒病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞体病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒、JC病毒和虫媒病毒脑炎病毒、细菌衣原体导致的致病感染、立克次体细菌、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌(pneumonococci)、脑膜炎球菌和conococci、克雷白氏杆菌、变形杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、大肠杆菌、军团杆菌、白喉、沙门氏菌、杆菌、霍乱、破伤风、肉毒中毒、炭疽、鼠疫、细螺旋体病、和莱姆病细菌，以下真菌引起的致病感染：假丝酵母(白色假丝酵母、克鲁斯假丝酵母(krusei)、光滑假丝酵母(glabrata)、热带假丝酵母(tropicalis)等)、新型隐球菌、曲霉属(烟曲霉(fumigatus)、黑曲霉(niger)等)、毛霉属(毛霉菌、腐化米霉菌、根霉(rhizophus))、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)和荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)，和由以下寄生虫导致的致病感染：痢疾内变形虫(Entamoeba histolytica)、结肠小袋虫(Balantidium coli)、福纳氏虫(Naegleriafowleri)、棘变形虫(Acanthamoeba sp.)、吸吮贾第虫(Girdia lambia)、隐孢子虫(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、果氏巴贝虫(Babesia microti)、布鲁斯锥虫(Trypanosomabrucei)、克鲁斯锥虫(Trypanosoma cruzi)、多氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、鼠弓浆虫(Toxoplasma gondi)、巴西日圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了这类免疫调节剂，特别是对细胞内吞作用和NFAT荧光素酶等酶具有较高的抑制活性。因此该系列化合物有望开发成为用于治疗肿瘤的药物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语定义
如本文所用，“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基，C1-10烷基为包含1至10个碳原子的烷基，优选为C1-8烷基，更优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基，定义类似。烷基的非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
如本文所用，“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃基，本发明中，“C3-8环烷基”与“C3-8环烷基环”可互换使用，指包含3至8个环碳原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基，优选为C3-6环烷基。C3-8环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
如本文所用，“烯基”指直链或支链的具有碳碳双键(C＝C)的不饱和脂族烃基，优选具有2-10个(C2-10)，较佳地为2-6个(C2-6)，更佳地为2-4个(C2-4)碳原子。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
如本文所用，“炔基”指直链和支链的具有碳碳三键的不饱和脂族烃基，优选具有2-10个(C2-10)，较佳地为2-6个(C2-6)，更佳地为2-4个(C2-4)碳原子。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。
如本文所用，“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，优选含3-8个环碳原子(C3-8)，更优选含3-6个环碳原子(C3-6)的环烷基氧基。非限制性实施例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基等。
如本文所用，“C6-10芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳的单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，包含6至10个环碳原子。优选为苯基和萘基，更优选为苯基。
如本文所用，“杂芳基”与“杂芳基环”可互换使用，指具有5至14个环原子(优选具有5至10个环原子，更优选具有5、6、8、9或10个环原子)的单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子或杂原子对的环)基团，其中1至5个环原子为选自氧、硫和氮的杂原子，其余环原子为碳。其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化，氮原子也可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。所述杂芳基在环体系中具有共享的6，10或14个π电子，所述环体系中至少一个环是芳族的。
本发明中，“5至10元杂芳基”指具有5、6、8、9或10个环原子的单环或稠合双环杂芳基，包括5至6元单环杂芳基和8至10元双环杂芳基。
其中“5至6元单环杂芳基”是指具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中1、2或3个环原子为选自氧、硫和氮的杂原子，其余环原子为碳。非限制性实例包括：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪等。
“8至10元双环杂芳基”是指苯环与5或6元单环杂芳基稠合形成的9或10元双环杂芳基、或者是5或6元单环杂芳基与5或6元单环杂芳基稠合形成的8至10元双环杂芳基，其中1、2、3、4或5个环原子为选自氧、硫和氮的杂原子，其余环原子为碳。其中所述的5或6元单环杂芳基包括噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪等。8至10元双环杂芳基非限制性实例包括：苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并恶唑、吡啶并异恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶并异噻唑、吡啶并三唑、吡啶并呋喃、吡啶并噻吩、吡啶并吡咯、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶等。
在本发明一些实例中，形成稠合双环杂芳基的5或6元单环杂芳基包括如下结构：
Figure BDA0002918687210000741
其中
Figure BDA0002918687210000742
代表的所连接的两个碳原子为与其他环稠合时共享的毗邻碳原子对。
如本文所用，“饱和单环”指饱和全碳单环。本发明中，“3至7元饱和单环”指具有3至7个环原子的饱和单环。优选为具有4至6个环原子。非限制性实例包括：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环、环庚基环。
如本文所用，“螺环”是指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其中环原子均为碳原子。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环的数目将螺环分为双螺环或多螺环，本发明中，“6至13元螺环”指具有6至13个环原子的螺环，优选为6至10元双螺环。更优选为优选为4元/5元、5元/5元或5元/6元双螺环。例如：
Figure BDA0002918687210000743
如本文所用，“杂环基”和“杂环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基，其具有3至20个环原子，其中一个或多个(优选为2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧和S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳原子。其中氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。所述杂环基优选具有3至13个环原子，更优选具有3至10个环原子，其中1、2或3个环原子是杂原子。本发明中，杂环基可以是杂环烷基(单杂环)、螺杂环、双杂环或桥杂环。术语“3至10元杂环基”指具有3至10个环原子的杂环基，其中1、2、3或4个环原子为选自氮、氧和S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳原子。
如本文所用，“3至8元杂环烷基”是指C3-8环烷基中的一个或两个环原子为选自氮、氧和S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳，其中氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)，优选为3至6元杂环烷基。非限制性实施例包括氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、恶唑烷、1,3-二氧戊环、二氧六环、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、1,4-氧氮杂环庚烷、1,3-氧氮杂环庚烷等。
如本文所用，“饱和或不饱和单杂环”指具有1或2个环原子为选自氮、氧和S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳原子的饱和或不饱和单环。本发明中，“3至7元饱和或不饱和单杂环”为具有3至7个环原子的饱和或不饱和单杂环，优选为具有4至7个环原子的饱和或不饱和单杂环，更优选为具有4至7个环原子的饱和单杂环。更优选为具有4至6个环原子的饱和单杂环。其中氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。饱和或不饱和单杂环的非限制性实例包括：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、恶唑烷、1,3-二氧戊环、二氧六环、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、1,4-氧氮杂环庚烷、1,3-氧氮杂环庚烷、1,2-二氢氮杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,3-二氢-1H-吡咯、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶等。
如本文所用，“6至13元螺杂环”指具有6至13个环原子，且为两个或两个以上的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或两个环原子为选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳原子。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。所述螺杂环优选具有7至11个环原子。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环分为单螺杂环、双螺杂环或多螺杂环，优选为7至11元单螺杂环和10至16元双螺杂环。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环。螺杂环非限制性实例包括：
Figure BDA0002918687210000751
如本文所用，“双杂环”指双环稠杂环，其中系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。所述双杂环中的1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳原子。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。本发明中，“6至10元双杂环”指具有6至10个环原子，由4至6元饱和或不饱和单杂环与4至6元饱和或不饱和单杂环稠合形成的双环稠杂环，或由4至6元饱和或不饱和单杂环与4至6元饱和单环稠合形成的双环稠杂环。所述双杂环优选具有7至10个环原子，其中1或2个环原子为选自氮和氧的杂原子。所述双杂环更优选为5元/5元或5元/6元双杂环。双杂环的非限制性实例包括：
Figure BDA0002918687210000761
如本文所用，“桥杂环”指共用两个或两个以上原子的多环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为双环或三环桥杂环。例如：
Figure BDA0002918687210000762
如本文所用，“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上。优选C1-8烷氧基，更优选C1-6烷氧基，最优选C1-3烷氧基。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、正戊氧基等。
如本文所用，“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。
如本文所用，“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
例如，“卤代烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。优选为卤代C1-8烷基，更优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基。卤代烷基的例子包括(但不限于)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
又例如，“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C1-8烷氧基，更优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基。卤代烷氧基包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
又例如，“卤代环烷基”指环烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中环烷基的定义如上所述。优选为卤代C3-6环烷基。卤代环烷基包括(但不限于)三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
如本文所用，“氘代烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)氘原子取代，其中烷基的定义如上所述。优选为氘代C1-6烷基，更优选为氘代C1-3烷基。氘代烷基的例子包括(但不限于)单氘代甲基、单氘代乙基、二氘代甲基、二氘代乙基、三氘代甲基、三氘代乙基等。
如本文所用，“氨基”指NH2，“氰基”指CN，“氰基甲基”指-CH2CN，“氰基乙基”指-CH2CH2CN或-CH(CN)CH3，“硝基”指NO2，“苄基”指-CH2-苯基，“氧代基”指＝O，“羧基”指-C(O)OH、-COOH或-CO2H，“羧基甲基”指-CH2COOH，“乙酰基”指-C(O)CH3，“羟甲基”指-CH2OH，“羟乙基”指-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3，“羟基”指-OH，“硫醇”指SH，“亚环丙基”结构为：
Figure BDA0002918687210000763
“乙酰胺基”指-NH-C(O)CH3，“吡咯酮基”指
Figure BDA0002918687210000771
如本文所用，“环烷胺基”指氨基上的1或2个氢原子被环烷基取代，其中环烷基的定义如上所述。优选C3-8环烷胺基，更优选C3-6环烷胺基。
如本文所用，“烷烯基”指烷基上的1或2个氢原子被烯基取代，其中烷基、烯基的定义如上所述。优选C2-6烷烯基，更优选C2-4烷烯基。
如本文所用，“烷炔基”指烷基上的1或2个氢原子被炔基取代，其中烷基、炔基的定义如上所述。优选C2-6烷炔基，更优选C2-4烷炔基。
如本文所用，“烷基羟基”指烷基上的1或2个氢原子被羟基取代，其中烷基的定义如上所述。优选C1-6烷基羟基，更优选C1-3烷基羟基。
如本文所用，“烷基羧基”指烷基上的1或2个氢原子被羧基取代，其中烷基的定义如上所述。优选C1-6烷基羧基，更优选C1-3烷基羧基。
如本文所用，“烷基胺基”指烷基-NH2，其中烷基的定义如上所述。优选C1-6烷基胺基，更优选C1-3烷基胺基。
如本文所用，“C0-6烷基磺酰基”指
Figure BDA0002918687210000772
如本文所用，“亚磺酰基”指
Figure BDA0002918687210000773
如本文所用，“C0-6烷基氨基-C0-6烷基磺酰基”指
Figure BDA0002918687210000774
如本文所用，“环丙基环酰基”指
Figure BDA0002918687210000775
如本文所用，“C0-6烷基酰基”指
Figure BDA0002918687210000776
如本文所用，“C0-6胺基”指
Figure BDA0002918687210000777
如本文所用，“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
如本文所用，若未明确指出，本文任一基团可以是取代的或未取代的。上述基团为取代时，取代基优选为1至5个以下基团，独立地选自CN、卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、C1-8烷基取代的胺基、胺基、卤代C1-8烷基取代的胺基、4至6元饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环。
本文以上所述的各类取代基团其自身也是可以被本文所描述的基团取代。
本文所述的3至7元(或5至6元)饱和单杂环被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：
Figure BDA0002918687210000778
Figure BDA0002918687210000781
Figure BDA0002918687210000782
其中“Sub”表示本文所述的各类取代基；
Figure BDA0002918687210000783
表示与其他原子的连接。
本发明所述的4至6元或5至6元饱和单杂环，或者当本发明所述的4至6元或5至6元饱和单杂环为取代基时，其自身也可以为未取代或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、C1-3烷基、O＝、NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-3烷基、乙酰基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
除非另有定义，本发明所述“各自独立地选自……的取代基”是指当基团上的一个以上的氢被取代基取代时，所述的取代基种类可以相同或不同，所选自的取代基为各自独立的种类。
除非另有定义，本发明所述“……相同或不同，且各自独立地为……”是指当通式中存在一个以上的相同取代基团时，该基团可以相同或不同，为各自独立的种类。例如L为(CR01R02)s，当s为2时，即L为(CR01R02)-(CR01R02)，其中的两个R01或R02可以相同或不同，为各自独立的种类，例如L可以为C(CH3)(CN)-C(CH2CH3)(OH)，C(CH3)(CN)-C(CH3)(OH)或C(CN)(CH2CH3)-C(OH)(CH2CH3)。
所述“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。
“药学可接受的碱加成盐”，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。
本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
本发明式(I)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。
本发明包括上述化合物的前药。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，在生理条件下被水解或经由酶反应释放得到母体化合物。具体的前药制备方法可参照(Saulnier，M.G.；Frennesson，D.B.；Deshpande，M.S.；Hansel，S.B and Vysa，D.M.Bioorg.Med.Chem Lett.1994，4，1985-1990；和Greenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475.)。
通常，本发明化合物或其药学可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或前药可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
如本文所用，“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明化合物的量。
本发明的药物组合物中含有的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体的治疗有效量优选为0.1mg-5g/kg(体重)。
如本文所用，“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
如本文所用，“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。
如本文所用，“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症(例如癌症)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
制备方法
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。本发明提供了式(I)化合物的制备方法，使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本发明描述的方法组合可以合成式(I)化合物。本发明给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。所述反应可以按顺序使用，以提供本发明的化合物，或者它们可以用于合成片段，所述片段通过本发明所描述的方法和/或本领域已知的方法随后加入。
本发明描述的化合物可以使用与下述类似的方法或实施例中所述的示例性方法，或本领域技术人员所用的相关公开文献，通过使用适当的可选择的起始原料合成化合物。用于合成本发明所描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本发明描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本发明公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本发明提供的分子中的各种部分。
与现有技术相比，本发明的主要优点在于：
提供了一系列对PD-1/PD-L1具有高抑制活性的免疫调节剂，可用作治疗肿瘤的药物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
试剂与仪器
1HNMR：Bruker AVANCE-400核磁仪，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS：Agilent 1290HPLC System/6130/6150MS液质联用质谱仪(生产商：安捷伦)，柱子Waters BEH/CHS，50×2.1mm，1.7μm。
制备高效液相色谱(pre-HPLC)：Waters PHW007，柱子XBridge C18，4.6*150mm，3.5um。
采用ISCO Combiflash-Rf75或Rf200型自动过柱仪，Agela 4g、12g、20g、40g、80g、120g一次性硅胶柱。
已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以购自ABCRGmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)和达瑞化学品等公司。
若无特殊说明，实施例中的反应均在氮气氛或氩气氛下进行。
如本文所用，DMB为2,4-二甲氧基苄基，THF为四氢呋喃，EA为乙酸乙酯，PE为石油醚，Ac2O为乙酸酐，NBS为N-溴代琥珀酰亚胺，DCM为二氯甲烷，AIBN为偶氮二异丁腈，Pd(dppf)Cl2为1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，TFA为三氟乙酸，TBSCl为叔丁基二甲基氯硅烷，NCS为N-氯代丁二酰亚胺，DHP为二氢吡喃，LiAlH4为氢化铝锂，PMB为对甲氧基苄基，LiHMDS为二(三甲基硅基)氨基锂，Pd2(dba)3为三(二亚苄基丙酮)二钯，RuPhos为2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯,DMAP为4-二甲氨基吡啶，THP为四氢吡喃，n-BuLi为正丁基锂，TMsOTf为三氟甲磺酸三甲基硅酯，TEBAC为三乙基苄基氯化铵，HATU为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DMF为二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，DIEA为N,N-二异丙基乙胺，BINAP为(2R,3S)-2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘。
如本文所用，室温是指约为20-25℃。
中间体：(R)-1-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(A)
Figure BDA0002918687210000801
步骤1：将3-溴-8-氯-1,7-萘啶A1(2g，8.2mmol),乙烯基硼酸频哪醇酯(1.39g，9.04mmol),碳酸钠(1.74g，16.4mmol)，二氯[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]钯(II)(62mg，0.082mmol)加入60mL叔丁醇和60mL水当中，氩气置换3次，反应在110℃反应2小时，冷却到室温，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶A2(2.3g，棕色固体)，粗品直接用于下一步反应，产率：100％。MS m/z(ESI)：191.0[M+1]。
步骤2：将8-氯-3-乙烯基-1,7-萘啶A2(390mg，2.05mmol)溶于40mL二氧六环和40mL水中，加入锇酸钾(VI)二水合物(35mg，0.105mmol)，高碘酸钠(3.2g，15.1mmol)，混合物在室温搅拌4小时，过滤掉固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤(30mL×2)，滤液加入30mL水，乙酸乙酯萃取(70mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝30：70)纯化后得得到8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛A3(210mg,淡黄固体)，产率：53％。MS m/z(ESI)：192.9[M+1]。
步骤3：将8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛A3(100mg，0.52mmol)，(R)-吡咯烷丁-3-醇(45mg，0.52mmol)溶于5mL 1,2-二氯乙烷中，加入二异丙基乙胺(67mg，0.52mmol)室温搅拌1小时后，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(165mg，0.78mmol)，室温搅拌3小时后，反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝85：15)纯化后得得到(R)-1-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇A(100mg,淡黄固体)，产率：73％。MS m/z(ESI)：264.1[M+1]。
中间体：3-氨基-5-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(B)
Figure BDA0002918687210000802
步骤1：将3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯B1(20g，0.107mol)溶解于40mL冰醋酸当中，在冰浴条件下缓慢滴加配制好的醋酸40mL和浓硝酸(9.4mL，0.24mol)的混合物，反应在室温下搅拌12小时，大量黄色固体析出，冷却到0℃，90mL水加入到反应体系中，搅拌10分钟后过滤，滤饼用冷水洗涤(80mL*4)，滤饼干燥后得3-氯-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯B2(24.5g，亮黄色固体)，产率：99％。MS m/z(ESI)：231.9[M+1]。
步骤2：将3-氯-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯B2(2.3g，9.93mmol)溶解于40mL乙酸乙酯当中，加入湿Pd/C(230mg，10％)，反应置换氢气4次，在氢气球保护下(15Psi)室温搅拌5小时，反应液用乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝70：30)纯化后得化合物3-氨基-5-氯-4-羟基苯甲酸甲酯B(1.1g，白色固体)，产率：55％。MS m/z(ESI)：201.9[M+1]。
中间体：4-氯-2-(二氟甲基)-6-乙烯基吡啶[3,2-d]嘧啶(C)
Figure BDA0002918687210000803
步骤1：化合物C1(6.45g，29.7mmol)和二氟乙酸酐(41.4g，238mmol)混合，60℃搅拌3.0h，冷却到室温，反应液减压浓缩，得到粗品C2(8.6g，黄色固体)，直接用于下一步。MSm/z(ESI)：276.9[M+1]。
步骤2：将化合物C2(8.6g,31.2mmol)与氨水(80.0ml,28％)的混合物在85℃封管反应搅拌2小时，冷却至rt，然后将溶液减压浓缩，残渣用乙腈和甲苯重新稀释，悬浮液再次蒸发，得到粗品C3(8.9g，黄色固体)直接用于下一步。MS m/z(ESI)：275.9[M+1]。
步骤3：将化合物C3(8.9g，32.3mmol)置于1.4-二氧六环(120ml)和水(40ml)，依次加入碳酸钾(8.9g，64.6mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(8.6g，64.6mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.3g，1.6mmol)。在氮气保护下加热100℃反应5.0h。反应完全后加入水，乙酸乙酯萃取。混合的有机相依次水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相过滤浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10)得到化合物C4(2.5g，褐色固体)，产率：35％。MS m/z(ESI)：224.1,[M+1]。
步骤4：将化合物C4(2.5g，11.2mmol)置于乙腈(40ml)，依次加入N,N-二乙基苯胺(2.5g，16.8mmol)，苄基三乙基氯化铵(5.08g，22.4mmol)，三氯氧磷(10.3g，67.2mmol)。混合物在85℃反应3.0h，冷却至r.t。然后将溶液减压浓缩，加入碳酸钾中和，有机相过滤浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝95：5)得到化合物C(350mg，黄色固体)，产率：13％。MS m/z(ESI)：242.1,[M+1]。
中间体：(R)-1-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(D)
Figure BDA0002918687210000811
步骤1：将8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛A3(100mg，0.52mmol)，(R)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(86mg，0.52mmol)溶于5mL 1,2-二氯乙烷中，加入二异丙基乙胺(67mg，0.52mmol)室温搅拌1小时后，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(165mg，0.78mmol)，室温搅拌3小时后，反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝85：15)纯化后得得到(R)-1-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯D(97mg,淡黄固体)，产率：61％。MSm/z(ESI)：306.1[M+1]。
中间体：(R)-1-(((8-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基))苯胺-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(E)
Figure BDA0002918687210000812
将(R)-1-((8-氯-2-(三氟甲基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇A(480mg，1.45mmol)，E1(409mg，1.45mmol)，盐酸(4M，0.36mL，1.45mmol)和6mL异丙醇的混合物在微波反应器中加热至120℃，搅拌反应1小时。冷却后减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法纯化后得化合物(R)-1-((8-(3-溴-2-甲基苯基氨基)-2-(三氟甲基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇E(252mg)，产率38％。MS m/z(ESI):461.3[M+1]
中间体：(7-氯-2-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲醇(F)
Figure BDA0002918687210000813
步骤1：将2-氯异羧酸(10g,63.47mmol)F1溶解在二氯甲烷(100mL)中，在0℃下，滴加草酰氯(10.5g,82.51mmol)，滴加完后室温搅拌2小时，在室温下浓缩，浓缩残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，在0℃下，滴加到苯胺(6.5g,69.82mmol)和二异丙基乙胺(24.6g,190.41mmol)的二氯甲烷溶液中，反应液在0℃搅拌1小时，在室温下继续搅拌1小时。反应液用水(100mL)淬灭，分液，有机层水洗，干燥，减压浓缩，经柱层析色谱分离纯化，得到目标化合物5-溴甲基吡啶-2-羧酸甲酯F2(12.4g,黄色固体)，产率：84％。MS m/z(ESI):233.1[M+1]
步骤2：将2-氯-N-苯基异烟酰胺F2(12.4g，53.3mmol)溶解在四氢呋喃(200mL)中,氮气保护下，滴加正丁基锂(46.9mL，117.2mmol，2.5M in正己烷)，在30分钟内滴加，继续搅拌30分钟，滴加碘甲烷(25g，175.9mmol)，滴加完后，反应缓慢液升温至室温，搅拌过夜，反应液用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，减压浓缩，经柱层析色谱分离纯化，得到目标化合物5-(吗啉基甲基)吡啶-2-羧酸甲酯F3(12.0g,黄色固体)，产率：86％MS m/z(ESI)：261.1[M+1].
步骤3：将2-氯-N，3-二甲基-N-苯基异烟酰胺F3(12.0g,46.03mmol)溶解于硫酸(100mL,wt 60％)中，回流过夜。冷却至室温，用氢氧化钠溶液调节至pH～10，用浓盐酸调节至pH～5，过滤，滤饼水洗，真空干燥，得到目标化合物2-氯-3-甲基异烟酸F4(7.6g,灰色固体)，产率：96％。MS m/z(ESI)：172.0[M+1].
步骤4：将2-氯-3-甲基异烟酸F4(3.75g，21.86mmol),3-氨基-5-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(4.41g,21.86mmol)，HATU(10g,26.2mmol)和二异丙基乙胺(14.1g,109.28mmol)溶解于DMF(20mL)中，在60℃搅拌1小时，反应液减压浓缩，经柱层析色谱分离纯化，得到目标化合物3-氯-5-(2-氯-3-甲基吡啶酰胺)-4-羟基苯甲酸甲酯F5(2.5g,白色固体)，产率：32％。MS m/z(ESI)：355.0[M+1]
步骤5：将3-氯-5-(2-氯-3-甲基吡啶酰胺)-4-羟基苯甲酸甲酯F5(2.5g，0.34mmol),三苯基膦(3.7g,14.08mmol)，偶氮二甲酸二乙酯(2.45g,14.08mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，氮气保护下，回流过夜，反应液减压浓缩，经过柱层析分离纯化，得到目标化合物7-氯-2-(2-氯-3甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-羧酸甲酯F6(1.1g,白色色固体)，产率：46％。MS m/z(ESI)：337.0[M+1]
步骤6：在-78℃下，向7-氯-2-(2-氯-3甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-羧酸甲酯F6(1.0g，2.97mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，滴加氢化铝锂的四氢呋喃溶液(5.9mL，1.5M)。反应液升温至0℃搅拌1小时。用十水硫酸钠淬灭，浓缩，经柱层析纯化(甲醇在二氯甲烷中0-15％)，得到目标化合物(7-氯-2-(2-氯-3甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲醇F(650mg,白色固体)，产率：71％。MS m/z(ESI)：309.0[M+1]
中间体：甲基(R)-1-(3-氨基-5-氰基-4-苯酚)-吡咯烷-3-羧酸甲酯(G)
Figure BDA0002918687210000821
步骤1：将化合物G1(20.0g,99.5mmol)溶解于150毫升冰醋酸中，在室温下30分钟内滴加完浓硝酸(12.9g,139.3mmol)，反应在室温搅拌过夜，反应液用石油醚(1.5L)稀释，过滤，滤饼用石油醚洗，真空干燥得到化合物G2(21.2g,黄色固体)，产率86.6％。MS m/z(ESI):260.9[M-1+18]。
步骤2：将化合物G2(9.68g,40mmol)，氰化亚铜(7.2g,80mmol)TEA(8.0g,80mmol),和DMAP(0.48g,4mmol)溶解于60毫升DMF中，氩气保护下加热到130摄氏度反应过夜，反应物浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90:10)纯化后得化合物G3(7.5g,棕色固体)，直接用于下一步，产率97.1％。MS m/z(ESI):191.1[M-1]
步骤3：将化合物G3(7.5g,39mmol)溶解于50毫升DMF中，依次加入(R)-吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(9.6g,58mol)，和氰基硼氢化钠(2.45g,39mmol)，加热到60摄氏度反应过夜，反应物浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90:10)纯化后得化合物G4(5.0g,棕色液体)，产率63.2％。MS m/z(ESI):306.1[M+1]。
步骤4：将化合物G4(3g,10mmol)和10％Pd/C(3g)溶解于90毫升THF和90毫升水中，加热到60摄氏度反应过夜，过滤浓缩，得化合物G(2.5g,褐色固体)，产率75.4％，MS m/z(ESI):276.0[M+1]。
中间体：1-((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(H)
Figure BDA0002918687210000822
步骤1：将8-氯-3-甲基-1,7-萘啶H1(1.6g,8.96mmol)溶于50mL四氯化碳当中，依次加入N-溴代丁二酰亚胺(2.1g,11.64mmol),偶氮二异丁腈(132mg,0.89mmol)后，氩气置换3次后反应加热到100℃反应20小时，反应冷却后过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝10：30：1)纯化后得3-(溴甲基)-8-氯-1,7-萘啶H2(1.4g,棕色固体)，产率：66％。MS m/z(ESI)：258.9[M+1]。
步骤2：将3-(溴甲基)-8-氯-1,7-萘啶H2(540mg,2.10mmol)溶于20mL无水二氯甲烷当中，加入3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐(302mg,2.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.7g,21mmol,3.65mL)后室温搅拌2小时，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化后得1-((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-醇H(570mg,黄色油状物)，产率：97％。MS m/z(ESI)：278.1[M+1]。
中间体J：1-((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇(J)
Figure BDA0002918687210000831
步骤1：将3-(溴甲基)-8-氯-1,7-萘啶H1(650mg，2.54mmol)，哌啶-3-醇(283mg，2.81mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(3.3g，25.4mmol)室温搅拌2小时后，反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝85：15)纯化后得得到(1-((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇J(600mg,淡黄固体)，产率：85％。MS m/z(ESI)：278.1[M+1]。
中间体：1-((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇(K)
Figure BDA0002918687210000832
将3-(溴甲基)-8-氯-1,7-萘啶H2(500mg,1.94mmol)溶于20mL无水二氯甲烷当中，加入哌啶-4-醇(216mg,2.14mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.5g,19.4mmol,3.4mL)后室温搅拌2小时，减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化后得1-((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇K(420mg,黄色油状物)，产率：77％。MS m/z(ESI)：278.1[M+1]。
实施例1：(R)-1-(((7-氯-2-(2-(3-((3-(((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基))-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸(Z-1)
Figure BDA0002918687210000833
步骤1：将2-氯-3-(三氟甲基)异烟酸甲酯1a(200mg,0.84mmol)溶于6mL无水二氯甲烷当中，在零下78℃氮气保护下滴加二异丁基氢化铝(1mol/L甲苯溶液，1.67mmol,1.67mL).在零下78℃搅拌1小时后，在0℃继续反应1小时。反应加入0.1mL水淬灭，再加入0.1mL 2mol/L的氢氧化钠水溶液搅拌5分钟，再次加入0.1mL水搅拌5分钟后加入硫酸钠固体干燥继续搅拌10分钟。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝70：30)纯化后得化合物(2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇1b(100mg，白色固体)，产率：57％。MS m/z(ESI)：209.9,NEG,[M-1]。
步骤2：将化合物(2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇1b(70mg,0.33mmol)溶于3mL无水二氯甲烷当中，在室温条件下加入活性二氧化锰(575mg,6.62mmol)搅拌过夜。反应液用二氯甲烷稀释后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品2-氯-3-(三氟甲基)异烟碱醛1c(60mg，白色固体)，产率：87％，粗产品不纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：209.0[M+1]。
步骤3：将化合物2-氯-3-(三氟甲基)异烟碱醛1c(1g,4.77mmol)溶于40mL乙醇当中，加入3-氨基-5-氯-4-羟基苯甲酸甲酯B(962mg,4.77mmol).反应在室温氩气保护下反应1小时后，反应液减压浓缩，剩余物用40mL无水二氯甲烷溶解后，加入二氯二氰基苯醌(1.1g,4.77mmol)后在室温搅拌1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液10mL淬灭。反应液加入80mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝80：20)纯化后得化合物7-氯-2-(2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-羧酸甲酯1d(1.4g，白色固体)，产率：75％。MS m/z(ESI)：390.8[M+1]。
步骤4：将7-氯-2-(2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-羧酸甲酯1d(100mg,0.26mmol)溶于4mL无水二氯甲烷当中，在零下78℃氮气保护下滴加二异丁基氢化铝(1mol/L甲苯溶液，0.5mmol,0.5mL)。在零下78℃搅拌半小时后，在0℃继续反应1小时。反应加入0.1mL水淬灭，再加入0.1mL2mol/L的氢氧化钠水溶液搅拌5分钟，再次加入0.1mL水搅拌5分钟后加入硫酸钠固体干燥继续搅拌10分钟。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝50：50)纯化后得化合物(7-氯-2-(2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲醇1e(60mg，白色固体)，产率：65％。MS m/z(ESI)：362.9[M+1]。
步骤5：将(7-氯-2-(2-氯-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲醇1e(650mg,1.79mmol)溶于30mL二氧六环和30mL水当中，加入2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(500mg,2.79mmol),碳酸钾(494mg,3.58mmol)，以及PddppfCl2(196mg,0.26mmol),反应在室温条件下氩气置换3次后，加热到100℃反应6小时，冷却到室温后，反应液乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝50：50)纯化后得化合物(2-(2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-7-氯苯并[d]恶唑-5-基)甲醇1f(480mg，白色固体)，产率：62％。MS m/z(ESI)：434.0[M+1]。
步骤6：将(2-(2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-7-氯苯并[d]恶唑-5-基)甲醇1f(488mg,1.13mmol)和(R)-1-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷丁-3-醇A(270mg,1.02mmol)溶于10mL叔丁醇中，加入盐酸二氧六环(4mol/L,2mmol,0.5mL)反应在封管内130℃反应2小时，冷却后反应液用N,N-二异丙基乙胺调节PH～8，反应液浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10)纯化后得化合物(R)-1-((8-((3-(4-(7-氯-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-2-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇1g(350mg，淡黄色固体)，产率：52％。MS m/z(ESI)：661.2[M+1]。
步骤7：(R)-1-((8-((3-(4-(7-氯-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-2-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇1g(60mg,0.10mmol)溶于8mL无水二氯甲烷中，加入活性二氧化锰(120mg,1.37mmol)，氩气保护条件下室温搅拌2小时，反应液用二氯甲烷稀释后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品(R)-7-氯-2-(2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-甲醛1h(60mg，白色固体)，产率：100％，粗产品不纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：650.2[M+1]。
步骤8：((R)-7-氯-2-(2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-甲醛1h(130mg,0.20mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入(R)-吡咯烷-3-羧酸(79mg,0.70mmol)80℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(41mg,0.70mmol)，反应在80℃搅拌3小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物(R)-1-(((7-氯-2-(2-(3-((3-(((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基))-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸Z-1(69.5mg，类白色固体)，产率：47％。MS m/z(ESI)：379.6[1/2M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),9.17(d,J＝5.0Hz,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(d,J＝8.1Hz,1H),8.18(d,J＝1.9Hz,1H),8.13(d,J＝5.0Hz,1H),8.06(d,J＝5.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.61(s,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝5.8Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),4.22(dp,J＝9.6,3.5Hz,1H),3.97–3.45(m,4H),2.95(p,J＝7.8Hz,1H),2.81–2.53(m,6H),2.49–2.29(m,2H),2.14(s,3H),2.09–1.89(m,3H),1.57(dddd,J＝13.2,8.2,5.5,3.2Hz,1H).
实施例2：(R)-1-(((7-氰基-2-(2-(3-((3-(((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基))-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸(Z-2)
Figure BDA0002918687210000851
步骤1：将化合物(R)-1-((8-((3-(4-(7-氯-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-2-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇1g(510mg,0.77mmol)溶于6mL二氧六环中，加入0.4mL水，加入铁氰化钾(254mg,0.77mmol)，醋酸钾(151mg,1.54mmol)，最后加入甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(61mg,0.077mmol)，氩气置换3次后，反应液微波130℃反应0.5小时后，反应液乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10)纯化后，送制备色谱法纯化后得化合物(R)-5-(羟甲基)-2-(2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-7-腈2a(90mg，白色固体)，产率：18％。MS m/z(ESI)：652.2[M+1]。
步骤2：将化合物((R)-5-(羟甲基)-2-(2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-7-腈2a(90mg,0.14mmol)溶于8mL无水二氯甲烷当中，在室温条件下加入活性二氧化锰(300mg,3.45mmol)搅拌过夜。反应液用二氯甲烷稀释后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品(R)-5-甲酰基-2-(2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-7-腈2b(90mg，白色固体)，产率：100％，粗产品不纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：650.2[M+1]。
步骤3：(R)-5-甲酰基-2-(2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-7-腈2b(90mg,0.14mmol)溶于8mL无水甲醇中，加入(R)-吡咯烷-3-羧酸(56mg,0.48mmol)，80℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(30mg,0.48mmol)，反应在80℃搅拌3小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物(R)-1-(((7-氰基-2-(2-(3-((3-(((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基))-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸Z-2(32.5mg，淡黄色固体)，产率：31％。MSm/z(ESI)：375.1[1/2M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),9.20(d,J＝5.0Hz,1H),8.88(d,J＝2.3Hz,1H),8.48(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.16(d,J＝5.0Hz,1H),8.06(dd,J＝5.7,1.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(dt,J＝5.9,1.2Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.75(s,1H),4.23(s,1H),3.98–3.70(m,4H),2.97(p,J＝7.5Hz,1H),2.84–2.53(m,6H),2.41(s,1H),2.01(tt,J＝13.5,6.9Hz,3H),1.59(s,1H).
实施例3：(R)-1-(((7-氯-2-(3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基))-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸(Z-3)
Figure BDA0002918687210000861
步骤1：将化合物2，3-二氯异烟醛3a(1.5g,8.52mmol)溶于50mL无水四氢呋喃当中，加入3-氨基-5-氯-4-羟基苯甲酸甲酯B(1.71g,8.52mmol)。反应在室温氩气保护下反应1小时后，反应液减压浓缩，剩余物用40mL无水二氯甲烷溶解后，加入二氯二氰基苯醌(1.93g,8.52mmol)后在室温搅拌1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液10mL淬灭。反应液加入80mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝80：20)纯化后得化合物7-氯-2-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-羧酸甲酯3b(2.4g，淡黄色固体)，产率：79％。MS m/z(ESI)：358.9[M+1]。
步骤2：将化合物7-氯-2-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-羧酸甲酯3b(1.6g,4.48mmol)溶于60mL无水二氯甲烷当中，在零下78℃氮气保护下滴加二异丁基氢化铝(1mol/L甲苯溶液，11.2mmol,11.2mL).在零下78℃搅拌1小时后，在0℃继续反应1小时。反应加入0.5mL水淬灭，再加入1mL2mol/L的氢氧化钠水溶液搅拌5分钟，再次加入0.5mL水搅拌5分钟后加入硫酸钠固体干燥继续搅拌10分钟。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝30：70)纯化后得化合物(7-氯-2-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲醇3c(750mg，淡黄色固体)，产率：51％。MS m/z(ESI)：330.8[M+1]。
步骤3：将(7-氯-2-(2,3-二氯吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲醇3c(700mg,2.12mmol)溶于21mL二氧六环和7mL水当中，加入2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺C(742mg,3.18mmol),碳酸钾(733mg,5.30mmol)，以及PddppfCl2(232mg,0.32mmol),反应在室温条件下氩气置换3次后，加热到100℃反应5小时，冷却到室温后，反应液乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝50：50)纯化后得化合物(2-(2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-7-氯苯并[d]恶唑-5-基)甲醇3d(568mg，淡黄色固体)，产率：62％。MS m/z(ESI)：400.0[M+1]。
步骤4：将(2-(2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-7-氯苯并[d]恶唑-5-基)甲醇3d(568mg,1.42mmol)和(R)-1-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷丁-3-醇A(375mg,1.42mmol)溶于30mL叔丁醇中，加入盐酸二氧六环(4mol/L,5.68mmol,1.4mL),反应在封管内130℃反应2小时，冷却后反应液用N,N-二异丙基乙胺调节PH～8，反应液浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10)纯化后得化合物(R)-1-((8-((3-(3-氯-4-(7-氯-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇3e(650mg，淡黄色固体)，产率：73％。MS m/z(ESI)：627.0[M+1]。
步骤5：将((R)-1-((8-((3-(3-氯-4-(7-氯-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇3e(90mg,0.14mmol)溶于8mL无水二氯甲烷中，加入活性二氧化锰(312mg,3.59mmol)，氩气保护条件下室温搅拌5小时，反应液用二氯甲烷稀释后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品(R)-7-氯-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-甲醛3f(65mg，白色固体)，产率：73％，粗产品不纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：625.1[M+1]。
步骤6：(R)-7-氯-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-甲醛3f(65mg,0.10mmol)溶于6mL无水甲醇中，加入(R)-吡咯烷-3-羧酸(36mg,0.31mmol)，80℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(20mg,0.31mmol)，反应在80℃搅拌3小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物(R)-1-(((7-氯-2-(3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基))-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸Z-3(12.1mg，淡黄色固体)，产率：19％。MS m/z(ESI)：724.0[M+1]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝5.1Hz,1H),8.39(d,J＝8.1Hz,1H),8.23(d,J＝5.1Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝5.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.72(s,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(dd,J＝6.7,3.8Hz,2H),4.58(s,2H),4.37(s,1H),3.91(q,J＝13.4Hz,2H),3.60–3.42(m,1H),3.19–3.05(m,1H),2.97–2.76(m,1H),2.60(d,J＝9.7Hz,2H),2.20(s,4H),1.28(s,1H).
实施例4：(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基))-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸(Z-4)
Figure BDA0002918687210000871
步骤1：将化合物(R)-1-((8-((3-(3-氯-4-(7-氯-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇3e(550mg,0.87mmol)溶于4mL二氧六环中，加入4mL水，加入亚铁氰化钾(740mg,1.75mmol)，醋酸钾(172mg,1.75mmol)，最后加入甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(70mg,0.088mmol)，氩气置换3次后，反应在油浴100℃反应2小时后，反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10)纯化后，送制备色谱法纯化后得化合物(R)-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈4a(67mg，白色固体)，产率：13％。MS m/z(ESI)：618.2[M+1]。
步骤2：将化合物(R)-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈4a(67mg,0.11mmol)溶于8mL无水二氯甲烷当中，在室温条件下加入活性二氧化锰(236mg,2.71mmol)搅拌5小时。反应液用二氯甲烷稀释后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品(R)-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈4b(67mg，淡黄色固体)，产率：100％，粗产品不纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：616.2[M+1]。
步骤3：将(R)-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈4b(67mg,0.11mmol)溶于8mL无水甲醇中，加入(R)-吡咯烷-3-羧酸(37mg,0.33mmol)，80℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(20mg,0.33mmol)，反应在80℃搅拌3小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基))-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸Z-4(21mg，淡黄色固体)，产率：27％。MS m/z(ESI)：358.1[1/2M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.95–8.82(m,2H),8.45(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),8.21(ddd,J＝11.3,6.3,1.8Hz,3H),8.06(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝5.9Hz,1H),7.07(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),4.73(s,1H),4.22(s,1H),3.79(dq,J＝15.8,13.6Hz,4H),2.93(p,J＝7.6Hz,1H),2.84–2.60(m,4H),2.59–2.52(m,2H),2.48–2.30(m,2H),2.13(s,3H),2.00(dq,J＝19.0,7.0Hz,3H),1.65–1.47(m,1H).
实施例5：甲基(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(Z-5)
Figure BDA0002918687210000881
将(R)-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈4b(95mg,0.15mmol)溶于7mL无水甲醇中，加入(R)-吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(77mg,0.46mmol)，65℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(29mg,0.46mmol)，反应在65℃搅拌2.5小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物甲基(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯Z-5(27.3mg，淡黄色固体)，产率：24％。MS m/z(ESI)：365.1[1/2M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.96–8.84(m,2H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.30–8.15(m,3H),8.06(d,J＝5.8Hz,1H),8.01(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝5.8Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.54(s,0H),4.73(d,J＝4.5Hz,1H),4.22(s,1H),3.94–3.71(m,4H),3.60(s,3H),3.06(t,J＝8.6Hz,1H),2.81–2.61(m,3H),2.56(t,J＝7.0Hz,2H),2.47–2.29(m,1H),2.00(dp,J＝20.3,6.7Hz,2H),1.58(s,1H).
实施例6：乙基(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(Z-6)
Figure BDA0002918687210000882
将(R)-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈4b(80mg,0.13mmol)溶于7mL无水甲醇中，加入(R)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(56mg,0.39mmol)，65℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(25mg,0.39mmol)，反应在65℃搅拌2.5小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物乙基(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸脂Z-6(18mg，淡黄色固体)，产率：19％。MS m/z(ESI)：372.2[1/2M+1]。
实施例7：乙基(R)-1-((2-(2-(3-((3-((((R)-3-乙酰氧基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(Z-7)
Figure BDA0002918687210000883
将乙基(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸脂Z-6(20mg,0.027mmol)溶于4mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(16mg,0.16mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.4mg,0.003mmol)，氩气条件下将溶于0.5mL无水二氯甲烷的乙酸酐(11mg,0.11mmol)冰浴条件下滴加入反应体系，室温搅拌2小时，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物乙基(R)-1-((2-(2-(3-((3-((((R)-3-乙酰氧基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸酯Z-7(11.5mg，淡黄色固体)，产率：54％。MS m/z(ESI)：393.2[1/2M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.95–8.84(m,2H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.27–8.17(m,3H),8.06(d,J＝5.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝5.8Hz,1H),7.07(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),5.08(s,1H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.92–3.66(m,4H),3.04(s,1H),2.85–2.53(m,5H),2.47–2.15(m,2H),2.12(s,3H),1.98(s,5H),1.74(d,J＝10.8Hz,1H),1.30–1.10(m,5H).
实施例8：(S)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基哌啶-2-羧酸(Z-8)
Figure BDA0002918687210000891
将(R)-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈4b(25mg,0.04mmol)溶于5mL无水甲醇中，加入(S)-哌啶-2-羧酸(16mg,0.12mmol)，65℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(8mg,0.12mmol)，反应在65℃搅拌2.5小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物(S)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基哌啶-2-羧酸Z-8(7.2mg，淡黄色固体)，产率：24％。MS m/z(ESI)：365.1[1/2M+1]。
实施例9：(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘-8-基)氨基)-2-甲基苯基)苯基-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基苯基-3-羧酸(Z-9)
Figure BDA0002918687210000892
将(R)-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈4b(45mg,0.07mmol)溶于6mL无水甲醇中，加入(R)-哌啶-3-羧酸(28mg,0.22mmol)，65℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(14mg,0.22mmol)，反应在65℃搅拌2.5小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘-8-基)氨基)-2-甲基苯基)苯基-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基苯基-3-羧酸Z-9(18.2mg，淡黄色固体)，产率：34％。MS m/z(ESI)：365.1[1/2M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.33(s,1H),8.95–8.79(m,2H),8.42(d,J＝8.2Hz,1H),8.18(m,3H),8.03(d,J＝5.8Hz,1H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝5.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),4.70(d,J＝4.5Hz,1H),4.19(s,1H),3.77(p,J＝13.2,12.7Hz,2H),3.66(s,2H),2.93–2.54(m,4H),2.42–1.91(m,8H),1.85–1.29(m,4H),1.20(s,1H).
实施例10：1-((2-(3-氯-2-(3-((3-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]]-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸(Z-10)
Figure BDA0002918687210000893
将(R)-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈4b(48mg,0.08mmol)溶于7mL无水甲醇中，加入3-甲基吡咯烷-3-羧酸盐酸盐(32mg,0.20mmol)，65℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(15mg,0.23mmol)，反应在65℃搅拌2.5小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物1-((2-(3-氯-2-(3-((3-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]]-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸Z-10(13.5mg，淡黄色固体)，产率：24％。MS m/z(ESI)：365.2[1/2M+1]。
实施例11：(R)-1-(((7-氰基-2-(3-氰基-2-(3-((((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基))-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸(Z-11)
Figure BDA0002918687210000901
步骤1：将(2-(2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-7-氯苯并[d]恶唑-5-基)甲醇3d(190mg,0.48mmol)溶于8mL N-甲基吡咯烷酮中，加入氰化锌(167mg,1.43mmol)，锌粉(93mg,1.43mmol)，最后加入二(三叔丁基膦)钯(49mg,0.095mmol)，氩气置换4次，160℃微波反应1小时，冷却到室温，反应液加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，有机相饱和氯化钠洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20：80)纯化后得化合物2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-氰基吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈11a(200mg，淡黄色固体)，产率：100％。MS m/z(ESI)：382.1[M+1]。
步骤2：将2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-氰基吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈11a(400mg,1.04mmol)和(R)-1-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷丁-3-醇A(415mg,1.57mmol)溶于16mL无水异丙醇中，加入盐酸二氧六环(4mol/L,3.64mmol,0.9mL),反应120℃微波反应1小时，冷却后反应液用N,N-二异丙基乙胺调节PH～8，反应液浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10)纯化后得化合物(R)-2-(3-氰基-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈11b(210mg，淡黄色固体)，产率：33％。MS m/z(ESI)：609.2[M+1]。
步骤3：将化合物(R)-2-(3-氰基-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈11b(205mg,0.34mmol)溶于15mL无水二氯甲烷当中，在室温条件下加入活性二氧化锰(880mg,10.1mmol)搅拌5小时。反应液用二氯甲烷稀释后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品(R)-2-(3-氰基-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈11c(200mg，淡黄色固体)，产率：100％，粗产品不纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：607.2[M+1]。
步骤4：将R)-2-(3-氰基-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈11c(80mg,0.13mmol)溶于7mL无水甲醇中，加入(R)-吡咯烷-3-羧酸(38mg,0.33mmol)，65℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(21mg,0.33mmol)，反应在65℃搅拌2.5小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物(R)-1-(((7-氰基-2-(3-氰基-2-(3-((((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基))-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸Z-11(15.9mg，淡黄色固体)，产率：17％。MS m/z(ESI)：353.7[1/2M+1]。
实施例12：甲基(R)-1-(((7-氰基-2-(3-氰基-2-(3-((((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)]-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(Z-12)
Figure BDA0002918687210000902
将(R)-2-(3-氰基-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈11c(30mg,0.05mmol)溶于5mL无水甲醇中，加入(R)-吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(25mg,0.15mmol)，65℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(10mg,0.15mmol)，反应在65℃搅拌2.5小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物甲基(R)-1-(((7-氰基-2-(3-氰基-2-(3-((((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基))-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基吡咯烷-3-羧酸脂Z-12(8.5mg，淡黄色固体)，产率：22％。MS m/z(ESI)：360.6[1/2M+1]。
实施例13：(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸(Z-13)
Figure BDA0002918687210000911
步骤1：(2-(2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-7-氯苯并[d]恶唑-5-基)甲醇3d(872mg,2.20mmol)溶于10mL二氧六环中，加入10mL水，加入亚铁氰化钾(1.87g,4.41mmol)，醋酸钾(433mg,4.41mmol)，最后加入甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(176.4mg,0.22mmol)，氩气置换3次后，反应在油浴100℃反应1小时后，反应液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20：80)纯化后，送制备色谱法纯化后得化合物2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈13a(340mg，白色固体)，产率：40％。MSm/z(ESI)：391.1[M+1]。
步骤2：将2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈13a(130mg,0.33mmol)和化合物C(161mg,0.66mmol)溶于5mL叔丁醇中，加入盐酸二氧六环(4mol/L,0.66mmol,0.17mL)反应在封管内120℃反应1小时，冷却后反应液用N,N-二异丙基乙胺调节PH～8，反应液浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10)纯化后得化合物13b(102mg，淡黄色固体)，产率：52％。MS m/z(ESI)：596.1[M+1]。
步骤3：将化合物13b(102mg，0.17mmol)置于二氯甲烷(5ml)，依次加入四溴化碳(113mg，0.34mmol)和三苯基膦(89mg，0.34mmol)，室温下反应搅拌1小时。有机相浓缩，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝95：5)得到化合物13c(88mg,黄色固体)，收率：78％。MS m/z(ESI)：658.1[M+1]。
步骤4：将化合物13c(88mg，0.13mmol)置于1,4-二氧六环(3ml)和水(1ml)，依次加入高碘酸钠(86mg，0.40mmol)和锇酸钾二水物(4.9mg，0.013mmol)，室温下搅拌反应半小时。反应完毕后加入水和二氯甲烷，萃取，混合的有机相用无水硫酸钠干燥。有机相过滤后浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10)得到化合物13d(61mg,黄色固体)，收率：69％。MS m/z(ESI)：660.1[M+1]。
步骤5：将4-哌啶甲酸(35.8mg，0.28mmol)置于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中，加入碳酸钾(38.6mg,0.28mmol)，0℃搅拌半个小时，加入化合物13d(61mg.0.09mmol)，继续反应半个小时。反应完后加盐酸中和为PH＝4-6，硅藻土过滤，有机相减压蒸馏，粗产品经硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10)得到化合物13e(32mg,黄色固体)，收率：49％。MSm/z(ESI)：709.2[M+1]。
步骤6：化合物13e(32mg,0.045mmol)溶于3mL无水甲醇中，加入(R)-3-吡咯烷醇(12mg,0.14mmol)60℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(8.7mg,0.14mmol)，反应在60℃搅拌1小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物Z-13(2.1mg，类白色固体)，产率：6％。MS m/z(ESI)：780.3[M+1]。
实施例14：(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-(3-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲基-1,7-萘啶-8-基氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸(Z-14)
Figure BDA0002918687210000921
步骤1：将化合物5-溴-3-甲基吡啶-2-羧酸14a(10g，46.51mmol)和氯化亚砜(50mL)的混合物加热至90℃并搅拌反应20小时，冷却后减压浓缩得粗品5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酰氯14b(10.8g，黄色油状物)，未经纯化直接用于下步反应，产率：99％。
步骤2：将中间体5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酰氯14b(10.8g,46.35mmol)缓慢滴加入事前用冰水浴冷却的叔丁胺(3.38g,46.35mmol)，三乙胺(9.7mL,69.53mmol)和二氯甲烷(100mL)的混合溶液中，滴毕，升至室温搅拌反应过夜，减压浓缩后通过硅胶柱色谱分离纯化得产品5-溴-N-叔丁基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺14c(12.5g,黄色油状物)，产率：99％。MSm/z(ESI)：271.1[M+1]。
步骤3：将中间体5-溴-N-叔丁基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺14c(2.5g,9.26mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，干冰乙醇浴冷却至-70℃，滴加N,N-二异丙基胺基锂的正己烷溶液(2M，18.5mL，37.04mmol)。滴毕，升至室温搅拌反应1.5小时。将此混合物缓慢加入事先冷却至-70℃的乙酸乙酯(1.2mL，12.04mmol)和四氢呋喃(20mL)的混合物中。加毕，室温搅拌过夜，加压浓缩后通过硅胶柱色谱分离纯化得5-溴-N-叔丁基-3-(2-氧代丙基)吡啶-2-甲酰胺14d(800mg，黄色固体)，产率：27％。MS m/z(ESI)：313.1[M+1]。
步骤4：将中间体5-溴-N-叔丁基-3-(2-氧代丙基)吡啶-2-甲酰胺14d(1.7g，5.49mmol)醋酸铵(2.1g，27.24mmol)和醋酸(30mL)的混合物加热至120℃搅拌反应30小时后冷却至室温，减压浓缩得3-溴-6-甲基-1,7-萘碇-8-醇14e(1.3g，黄色固体)，产率：100％。MS m/z(ESI)：239.1[M+1]。
步骤5：将中间体3-溴-6-甲基-1,7-萘碇-8-醇14e(1.3g，5.46mmol)和三氯氧磷(20mL)的混合物加热至90℃并搅拌反应3小时后冷却至室温，反应液减压浓缩后通过硅胶柱色谱分离纯化得产品3-溴-8-氯-6-甲基-1,7-萘啶14f(480mg，黄色固体)，产率：34％。MSm/z(ESI)：257.3[M+1]。
步骤6：将中间体3-溴-8-氯-6-甲基-1,7-萘碇14f(480mg，1.88mmol)，乙烯基氟硼酸钾(251mg，1.88mmol)，碳酸钾(518mg，3.75mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(137mg，0.188mmol)，1.4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)，加热至70℃，搅拌反应3小时后冷却至室温，过滤，减压浓缩，剩余物通过硅胶柱色谱分离纯化得产品8-氯-6-甲基-3-乙烯基-1,7-萘啶14g(220mg，黄色固体)，产率：49％。MS m/z(ESI)：205.3[M+1]。
步骤7：将中间体8-氯-6-甲基-3-乙烯基-1,7-萘啶14g(300mg，1.47mmol)，锇酸钾(46mg，0.15mmol)，高碘酸钠(1.25g，5.86mmol)，1，4-二氧六环(30mL)和水(10mL)的混合物室温搅拌3小时后，过滤后减压浓缩得粗品8-氯-6-甲基-1,7-萘啶-3-甲醛14h(300mg，黄色固体)，无须纯化直接用于下步反应。产率：99％。MS m/z(ESI)：207.3[M+1]。
步骤8：将中间体8-氯-6-甲基-1,7-萘啶-3-甲醛14h(220mg，1.06mmol)，(R)-吡咯烷-3-醇(186mg，2.12mmol)，氰基硼氢化钠(201mg，3.18mmol)和甲醇(10mL)的混合物，室温搅拌过夜，减压浓缩后通过硅胶柱色谱分离纯化得产品(R)-1-((8-氯-6-甲基-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇14i(170mg，黄色固体)，产率：58％。MS m/z(ESI)：278.3[M+1]。
步骤9：将中间体(R)-1-((8-氯-6-甲基-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇14i(160mg，0.58mmol)，2-(2-(3-胺基-2-甲基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-甲腈13a(150mg，0.39mmol)，氯化氢二氧六环溶液(4M，0.15mL，0.58mmol)和异丙醇(10mL)，微波加热至120℃，搅拌反应1小时后冷却至室温，减压浓缩后通过硅胶柱色谱分离纯化得产品(R)-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲基-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈14j(170mg，黄色固体)，产率：70％。MS m/z(ESI)：632.3[M+1]。
步骤10：将中间体(R)-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲基-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈14j(170mg,0.27mmol)溶于30mL无水二氯甲烷当中，在室温条件下加入活性二氧化锰(703mg,8.08mmol)搅拌反应3小时。反应液用二氯甲烷稀释后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品(R)-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲基-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈14k(100mg，黄色固体)，产率：59％，粗产品不纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：630.2[M+1]。
步骤11：将(R)-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲基-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈14k((100mg,0.16mmol)溶于15mL无水甲醇中，加入(R)-吡咯烷-3-羧酸(37mg,0.32mmol)，室温搅拌15分钟后，分批次加入氰基硼氢化钠(30mg,0.48mmol)，反应液继续搅拌反应4小时后，减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-(3-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲基-1,7-萘啶-8-基氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸Z-14(15mg，淡黄色固体)，产率：13％。MS m/z(ESI)：729.1[M+1]。
实施例15：(R)-1-(((7-氰基-2-(3-(4-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基苯基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸(Z-15)
Figure BDA0002918687210000931
步骤1：将化合物3-溴-2-甲基苯甲醛15a(0.98g,4.92mmol)溶于30mL乙醇当中，加入3-氨基-5-氯-4-羟基苯甲酸甲酯B(1.04g,5.16mmol).反应在室温氩气保护下反应1小时后，反应液减压浓缩，剩余物用30mL无水二氯甲烷溶解后，加入二氯二氰基苯醌(1.12g,4.92mmol)后在室温再搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液10mL淬灭。反应液加入60mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝80：20)纯化后得化合物2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]恶唑-5-羧酸甲酯15b(1.4g，黄色固体)，产率：75％。MS m/z(ESI)：379.9[M+1]。
步骤2：将2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]恶唑-5-羧酸甲酯15b(395mg,1.04mmol)溶于10mL无水二氯甲烷当中，在零下78℃氮气保护下滴加二异丁基氢化铝(1mol/L甲苯溶液，2.08mmol,2.08mL)。在零下78℃搅拌半小时后，在0℃继续反应1小时。反应加入0.5mL水淬灭，再加入0.5mL 2mol/L的氢氧化钠水溶液搅拌5分钟，再次加入0.5mL水搅拌5分钟后加入硫酸钠固体干燥继续搅拌10分钟。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝50：50)纯化后得化合物(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]恶唑-5-基)甲醇15c(238mg，白色固体)，产率：65％。MS m/z(ESI)：351.9[M+1]。
步骤3：将2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]恶唑-5-基)甲醇15c(113mg,0.322mmol),双联频哪醇硼酸酯(98mg,0.386mmol),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26.3mg,0.032mmol),无水醋酸钾(79mg,0.804mmol)溶于10mL无水1,4-二氧六环中，反应在室温条件下氩气置换3次后，加热到100℃反应6小时。冷却至室温后，反应液用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝50：50)纯化后得化合物((7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)苯并[d]恶唑-5-基)甲醇15d(106mg，黄色固体)，产率：83％。MS m/z(ESI)：400.0[M+1]。
步骤4：将化合物((7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)苯并[d]恶唑-5-基)甲醇15d(1.08g,2.63mmol)溶于6mL二氧六环中，加入5mL水，加入氰化锌(253mg,2.11mmol)，甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(171mg,0.211mmol)，体系经氩气置换3次后，反应液90℃搅拌过夜。待反应冷却至室温后，反应液过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10)纯化后得化合物5-(羟甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)苯并[d]恶唑-7-腈15e(872mg，白色固体)，产率：85％。MS m/z(ESI)：391.1[M+1]。
步骤5：将(5-(羟甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)苯并[d]恶唑-7-腈15e(390mg,1.00mmol)溶于15mL二氧六环和5mL水当中，加入2-氯-3-甲基吡啶-4-胺(214.5mg,1.50mmol),碳酸钾(276.5mg,2.00mmol)，以及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(74mg,0.10mmol),反应在室温条件下氩气置换3次后，加热到100℃反应6小时，冷却到室温后，反应液用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10)纯化后得化合物(2-(3-(4-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基苯基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈15f(178mg，黄色固体)，产率：48％。MS m/z(ESI)：371.1[M+1]。
步骤6：将(2-(3-(4-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基苯基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈15f(148mg,0.40mmol)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入戴斯-马丁氧化剂(339mg,0.80mmol)，氩气保护条件下室温搅拌2小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液10mL淬灭，反应液用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝80：20)纯化后得化合物2-(3-(4-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基苯基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈15g(147mg，白色固体)，产率：78％。MS m/z(ESI)：369.1[M+1]。
步骤7：将(2-(3-(4-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基苯基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈15g(37mg,0.10mmol)和(R)-1-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷丁-3-醇A(40mg,0.15mmol)溶于5mL 1,4-二氧六环中，鼓N2抽真空1分钟，随后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg,0.01mmol)，2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯(5mg,0.01mmol)，无水碳酸钾(28mg,0.2mmol)，反应液再次鼓N2抽真空1分钟。反应120℃下微波反应2小时，冷却后向反应液中加入二氯甲烷稀释，硅藻土过滤，浓缩滤液，剩余物直接用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝80：20)纯化后得化合物(R)-5-甲酰基-2-(3-(4-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基苯基)苯并[d]恶唑-7-腈15h(20mg，淡黄色固体)，产率：34％。MS m/z(ESI)：596.2[M+1]。
步骤8：((R)-5-甲酰基-2-(3-(4-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基苯基)苯并[d]恶唑-7-腈15h(60mg,0.10mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入(R)-吡咯烷-3-羧酸(23mg,0.20mmol)60℃搅拌1小时，分批次加入氰基硼氢化钠(13mg,0.20mmol)，反应在60℃再次搅拌1小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物(R)-1-(((7-氰基-2-(3-(4-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基苯基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸Z-15(3.0mg，白色固体)，产率：3.6％。MS m/z(ESI)：348.2[1/2M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(d,J＝5.7Hz,1H),8.44(d,J＝5.6Hz,1H),8.26–8.20(m,2H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.85(s,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.37(d,J＝5.8Hz,1H),4.71(s,1H),4.18(s,1H),3.82–3.69(m,4H),2.86(s,1H),2.73–2.58(m,5H),2.42(s,3H),2.34(dd,J＝9.6,3.4Hz,2H),2.31–2.27(m,1H),2.17(s,3H),1.95(m,2H),1.58–1.49(m,2H).
实施例16：1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基]-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸(Z-26)
Figure BDA0002918687210000941
将(2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈1212c(35mg,0.056mmol)溶于6mL无水甲醇中，加入3-甲基吡咯烷-3-羧酸(22mg,0.167mmol)，70℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(10mg,0.167mmol)，反应在70℃搅拌2小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用碱性制备色谱法纯化后得目标化合物(1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基]-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸Z-26(16mg，淡黄色固体)，产率：38.5％.MS m/z(ESI)：372.2[1/2M+1].
实施例17：(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基哌啶-4-羧酸(Z-36)
Figure BDA0002918687210000951
将(R)-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈4b(20mg,0.03mmol)溶于5mL无水甲醇中，加入哌啶-4-羧酸(12.5mg,0.10mmol)，70℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(6mg,0.10mmol)，反应在70℃搅拌2.5小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用碱性制备色谱法纯化后得目标化合物(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基哌啶-4-羧酸Z-36(8.5mg，淡黄色固体)，产率：36.5％.MS m/z(ESI)：365.2[1/2M+1].
实施例18：乙基(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基])-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)哌啶-3-羧酸酯(Z-45)
Figure BDA0002918687210000952
将(R)-2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈4b(130mg,0.21mmol)溶于6mL无水甲醇中，加入(R)-哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(123mg,0.63mmol)，65℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(39mg,0.63mmol)，反应在65℃搅拌2.5小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用碱性制备色谱法纯化后得目标化合物乙基(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基])-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)哌啶-3-羧酸乙酯Z-45(40.0mg，淡黄色固体)，产率：25％；MS m/z(ESI)：379.2[1/2M+1].1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.95–8.84(m,2H),8.45(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),8.27–8.15(m,3H),8.06(d,J＝5.8Hz,1H),7.98(d,J＝1.4Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝5.8Hz,1H),7.07(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.72(d,J＝4.5Hz,1H),4.22(dq,J＝10.2,3.7Hz,1H),4.04(qd,J＝7.1,2.1Hz,2H),3.92–3.56(m,4H),2.83–2.49(m,4H),2.52–2.10(m,8H),2.09–1.93(m,1H),1.84–1.37(m,4H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例19：乙基(R)-1-((2-(2-(3-((3-((((R)-3-乙酰氧基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基]氨基])乙基)-2-甲基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基哌啶-3-羧酸酯(Z-52)
Figure BDA0002918687210000953
将乙基(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基])-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)哌啶-3-羧酸乙酯Z-45(30mg,0.04mmol)溶于4mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(24mg,0.24mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.5mg,0.004mmol)后，加入醋酸酐(16.4mg,0.16mmol)室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，剩余物用碱性制备色谱法纯化后得目标化合物乙基(R)-1-((2-(2-(3-((3-((((R)-3-乙酰氧基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基]氨基])乙基)-2-甲基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基哌啶-3-羧酸酯Z-52(20.0mg，淡黄色固体)，产率：62％.MS m/z(ESI)：400.1[1/2M+1].
实施例20：1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸(Z-167)
Figure BDA0002918687210000961
步骤1：将2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-碳腈13a(365mg,0.93mmol)和(1-((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)哌啶-3-醇J(257mg,0.93mmol)溶于30mL叔丁醇中，加入盐酸二氧六环(4mol/L,3.72mmol,0.92mL),反应在封管内130℃反应2小时，冷却后反应液用N,N-二异丙基乙胺调节PH～8，反应液浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10)纯化后得化合物2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-碳腈167-1a(460mg，淡黄色固体)，产率：78％。MS m/z(ESI)：632.0[M+1]。
步骤2：将2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-碳腈167-1a(460mg,0.72mmol)溶于8mL无水二氯甲烷中，加入活性二氧化锰(1.6g,18mmol)，氩气保护条件下室温搅拌5小时，反应液用二氯甲烷稀释后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品(2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-碳腈167-1b(331mg，白色固体)，产率：73％，粗产品不纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：630.2[M+1]。
步骤3：(2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-碳腈167-1b(65mg,0.10mmol)溶于6mL无水甲醇中，加入3-甲基吡咯烷-3-羧酸盐酸盐(41mg,0.31mmol)，80℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(20mg,0.31mmol)，反应在80℃搅拌3小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸Z-167(4.8mg，淡黄色固体)，产率：5.8％。MS m/z(ESI)：744.3[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝5.1Hz,1H),8.39(d,J＝8.1Hz,1H),8.23(d,J＝5.1Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝5.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.72(s,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(dd,J＝6.7,3.8Hz,2H),4.58(s,2H),4.37(s,1H),3.91(q,J＝13.4Hz,2H),3.60–3.42(m,1H),3.19–3.05(m,1H),2.60(d,J＝9.7Hz,2H),2.20(s,4H),1.67(s,2H),1.52(s,3H),1.28(s,1H).
实施例21：(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基哌啶-3-羧酸(Z-168-1)
Figure BDA0002918687210000962
步骤1：将(2-(2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-7-氯苯并[d]恶唑-5-基)甲醇3d(432mg,1.08mmol)溶于8mL无水异丙醇当中，加入化合物1-((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇K(420mg,1.51mmol)后，搅拌情况下加入盐酸二氧六环(4mol/L,2.16mmol,0.54mL),反应在微波管内120℃微波反应1小时，反应自然冷却后反应液用N,N-二异丙基乙胺调节PH～8，反应液浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10)纯化得到1-((8-((3-(3-氯-3-(7-氯-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-2-基]吡啶-2-基)-2-甲基苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇168-1a(395mg，棕色固体)，产率：57％.MS m/z(ESI)：641.2[M+1].
步骤2：1-((8-((3-(3-氯-3-(7-氯-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-2-基]吡啶-2-基)-2-甲基苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-醇168-1a(395mg,0.62mmol)溶于5mL四氢呋喃和5mL水的混合物当中，加入甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(98mg,0.124mmol)和氰化锌(252mg,2.16mmol)，氩气置换三次后，反应加热到95℃反应12小时，冷却后旋干得到剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10，0.1％TEA in DCM)纯化后得到粗品2-(3-氯-2-(3-((3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈168-1b(320mg，棕色固体)(粗品).MS m/z(ESI)：632.2[M+1].
步骤3：2-(3-氯-2-(3-((3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈168-1b(320mg,0.51mmol)溶于15mL无水二氯甲烷当中，在室温条件下加入活性二氧化锰(1.1g,12.66mmol)搅拌4小时。反应液用二氯甲烷稀释后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品(2-(3-氯-2-(3-((3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈168-1c(250mg，淡黄色固体)，粗品。MS m/z(ESI)：632.2[M+1].
步骤4：将(2-(3-氯-2-(3-((3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈168-1c(100mg,0.16mmol)溶于12mL无水甲醇中，加入(R)-哌啶-3-羧酸(61mg,0.48mmol)，70℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(30mg,0.48mmol)，反应在70℃搅拌2小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用碱性制备色谱法纯化后得目标化合物(R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基哌啶-3-羧酸Z-168-1(29.5mg，淡黄色固体)，产率：25.2％.MS m/z(ESI)：372.2[1/2M+1].
实施例22：(3R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)哌啶-3-羧酸(Z-169-1)
Figure BDA0002918687210000971
步骤1：(2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-碳腈167-1b(78mg,0.12mmol)溶于6mL无水甲醇中，加入(R)-哌啶-3-羧酸(40mg,0.31mmol)，80℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(20mg,0.31mmol)，反应在80℃搅拌3小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物(3R)-1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)哌啶-3-羧酸Z-169-1(4.5mg，淡黄色固体)，产率：6.5％。MS m/z(ESI)：742.3[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝5.1Hz,1H),8.39(d,J＝8.1Hz,1H),8.26(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝5.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.78(s,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(dd,J＝6.7,3.8Hz,2H),4.53(s,2H),4.32(s,1H),3.95(q,J＝13.4Hz,2H),3.63–3.42(m,1H),3.19–3.06(m,1H),2.97–2.76(m,1H),2.60(d,J＝9.7Hz,2H),2.36(m,2H),2.20(s,4H),1.62(m,2H),1.24(s,1H).
实施例23:1-((7-氰基-2-(2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-1,7-萘啶-8-基]氨基]2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸(Z-231)
Figure BDA0002918687210000972
将(((R)-5-甲酰基-2-(2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷基-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-7-腈232d(25mg,0.04mmol)溶于5mL无水甲醇中，加入3-甲基吡咯烷-3-羧酸盐酸盐(16mg,0.12mmol)，70℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(8mg,0.12mmol)，反应在70℃搅拌2小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用碱性制备色谱法纯化后得目标化合物(1-((7-氰基-2-(2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-1,7-萘啶-8-基]氨基]2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸Z-231(9.5mg，淡黄色固体)，产率：32.8％.MSm/z(ESI)：355.2[1/2M+1].
实施例24:(R)-1-(((7-氰基-2-(2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸(Z-232)
Figure BDA0002918687210000981
步骤1：(7-氯-2-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲醇F(500mg,1.62mmol)溶于30mL二氧六环和7.5mL水当中，加入2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(452mg,1.94mmol),三水合磷酸钾(863mg,3.24mmol)，以及PddppfCl2(59mg,0.08mmol),反应在室温条件下氩气置换3次后，加热到100℃反应6小时，冷却到室温后，反应液乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝50：50)纯化后得(2-(2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-4-基)-7-氯苯并[d]恶唑-5-基)甲醇232a(235mg，棕色固体)，产率：38％。MS m/z(ESI)：380.1[M+1]
步骤2：(2-(2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-4-基)-7-氯苯并[d]恶唑-5-基)甲醇232a(184mg,0.49mmol)溶于4mL四氢呋喃和4mL水的混合物当中，加入甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(77mg,0.10mmol)和氰化锌(284mg,2.43mmol)，氩气置换三次后，反应加热到100℃反应14小时，冷却后旋干得到剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10，0.1％TEAin DCM)纯化后得到2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈232b(162mg，棕色固体).MS m/z(ESI)：371.1[M+1].
步骤3：将2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈232b(200mg,1.08mmol)溶于8mL无水异丙醇当中，加入化合物(R)-1-(((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇A(256mg,0.98mmol)后，搅拌情况下加入盐酸二氧六环(4mol/L,1.89mmol,0.47mL),反应在微波管内120℃微波反应1小时，反应自然冷却后反应液用N,N-二异丙基乙胺调节PH～8，反应液浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10)纯化得到(R)-5-(羟甲基)-2-(2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-7-腈232c(187mg，棕色固体)，产率：58％.MS m/z(ESI)：299.6[1/2M+1]；598.2[M+1].
步骤4：(R)-5-(羟甲基)-2-(2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-7-腈232c(160mg,0.26mmol)溶于12mL无水二氯甲烷当中，在室温条件下加入活性二氧化锰(581mg,6.67mmol)搅拌3小时。反应液用二氯甲烷稀释后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品((R)-5-甲酰基-2-(2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷基-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-7-腈232d(160mg，淡黄色固体)，粗品。MS m/z(ESI)：596.2[M+1].
步骤5：将(((R)-5-甲酰基-2-(2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷基-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-7-腈232d(50mg,0.08mmol)溶于5mL无水甲醇中，加入(R)-吡咯烷-3-羧酸(29mg,0.25mmol)，70℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(16mg,0.25mmol)，反应在70℃搅拌2小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用碱性制备色谱法纯化后得目标化合物(R)-1-(((7-氰基-2-(2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸Z-232(21.5mg，淡黄色固体)，产率：36.8％.MS m/z(ESI)：348.2[1/2M+1].
实施例25:(R)-1-(((7-氰基-2-(2-(3-((((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)哌啶-3-羧酸(Z-248)
Figure BDA0002918687210000982
将(((R)-5-甲酰基-2-(2-(3-((3-((3-羟基吡咯烷基-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-7-腈232d(25mg,0.04mmol)溶于5mL无水甲醇中，加入3-甲基吡咯烷-3-羧酸盐酸盐(16mg,0.12mmol)，70℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(8mg,0.12mmol)，反应在70℃搅拌2小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用碱性制备色谱法纯化后得目标化合物(R)-1-(((7-氰基-2-(2-(3-((((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)哌啶-3-羧酸Z-248(9.0mg，淡黄色固体)，产率：32％.MS m/z(ESI)：355.2[1/2M+1].
实施例26：(R)-1-((7-氰基-2-(6-(3-(3-(((R)-3-羟基吡咯-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基氨基)-2-甲苯基)-5-甲基嘧啶-4-基)苯并噁唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸(Z-1157-1)
Figure BDA0002918687210000991
步骤1：将氢氧化钾(42g，0.75mol)悬浮于200ml干乙醇,乙酸甲脒(26g，0.25mol)和草酸丙酸二乙酯1157-1a(50g，0.25mol)缓慢加入，在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并过滤形成的沉淀物，用乙醇洗涤，滤饼溶解于200ml水中，所得溶液经37％盐酸水溶液酸化至PH＝2。在真空下浓缩酸性水溶液，将所得残渣悬浮并搅拌在100ml甲醇中，不溶性无机盐被过滤掉。将溶液浓缩以得到产品1157-1b(20g，淡棕色油状物)，产率：52.6％。MS m/z(ESI):155.1[M+1]。
步骤2：将1157-1b(20g，0.13mol)溶于SOCl2(100ml)的溶液中，加入DMF(5ml)在90℃下加热1h。冷却至室温后，在减压下除去多余的SOCl2，浓缩至干，溶于DCM(20ml)中,然后将溶液加到碳酸钾(55g，0.4mol)的乙醇溶液中，室温搅拌1h，过滤，浓缩至干，剩余物用flash柱色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝45％)纯化得化合物1157-1c(4.5g，淡棕色固体)，产率：17.3％。MS m/z(ESI):201.2[M+1]。
步骤3：氮气保护，-78℃,将1M的DIBAL-H(33.7ML，33.7mmol)缓慢滴加到27c(4.5g，22.5mmol)的超干二氯甲烷溶液(50ML)中，-78℃,搅拌1h，少量水，及氢氧化钠溶液依次滴加到反应液中。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，剩余物用flash柱色谱法(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化得化合物1157-1d(3g)，产率：85％。MS m/z(ESI):157[M+1]。
步骤4：将化合物1157-1d(3g,19.2mmol)溶于50mL乙醇当中，加入化合物G(3.9g,19.2mmol).反应在室温下反应1小时后，反应液减压浓缩，剩余物用50mL无水二氯甲烷溶解后，加入二氯二氰基苯醌(4.3g,19.2mmol)后在室温搅拌0.5小时。减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝50：50)纯化后得化合物1157-1f(0.4g)，产率：6.2％。MS m/z(ESI)：338.3[M+1]。
步骤5：将化合物1157-1f(400mg,1.18mmol)溶解于20mL1,4-二氧六环和6mL水中，加入化合物E(542mg,1.18mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(88mg,0.12mmol)，碳酸钠(127mg,1.18mmol)，在氩气保护下100℃搅拌反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以0％～10％甲醇在二氯甲烷中纯化，得到产物1157-1h(200mg，淡棕色固体)，产率：23.3％。MS m/z(ESI):710.1[M+1]。
步骤6：将化合物1157-1h(200mg,0.28mmol)溶解于20mLTHF和10mL水中，加入氢氧化锂水合物(24mg,0.56mmol)，室温搅拌0.5小时，减压浓缩，用制备HPLC色谱法得到标题产物Z-1157-1(19.9mg，白色固体)，产率：10.1％。MS m/z(ESI):696.1[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.95–8.82(m,2H),8.45(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),8.25(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝5.9Hz,1H),7.07(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),4.73(s,1H),4.22(s,1H),3.79(dq,J＝15.8,13.6Hz,4H),2.84–2.60(m,4H),2.59–2.52(m,2H),2.48–2.30(m,2H),2.25(m,2H),2.19(s,3H),2.08(s,3H),2.00(dq,J＝19.0,7.0Hz,3H),1.65–1.47(m,1H).
实施例27：(R)-1-((8-((3-氯-2-(3-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷)-1-甲基))-1,7-萘啶-8-酰基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸(Z-1161)
Figure BDA0002918687210001001
步骤1：化合物E(230mg，0.50mmol)和1161a(104mg，0.50mmol)Pd(dppf)Cl2(30mg，0.05mmol)和碳酸钠(150mg，1.5mmol)加入到二氧六环(30ml)和水(10ml)中，氩气保护下100℃反应2个小时，浓缩然后柱层析得到产物1161b(150.0mg,50％)。
步骤2：化合物1161b(90mg，0.2mmol),化合物D(50mg，0.2mmol),Pd2(dba)3(5mg，0.02mmol)，xantphos(10mg，0.02mmol)和碳酸铯(500mg，0.4mmol)悬浮在二氧六环(6ml)中，氩气保护下150℃微波反应2小时，浓缩柱层析得到产物1161c(80mg,60％)。
步骤3：化合物16c(70mg，0.13mmol)溶解在甲醇(2ml)中加入4M氢氧化锂水溶液(2ml)室温搅拌反应一个小时，反应液用稀盐酸调pH至pH＝4，浓缩后制备液相分离，得到白色固体Z-1161(7.5mg)，产率12％，MS m/z(ESI)：358.7[1/2M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.30(s,1H),9.11(d,J＝5.5Hz,1H),8.93(s,1H),8.84(d,J＝1.8Hz,1H),8.53(d,J＝5.6Hz,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.33–8.25(m,1H),8.15(s,1H),8.03(d,J＝5.7Hz,1H),7.47(d,J＝5.7Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝5.8Hz,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),4.19(s,1H),3.83–3.74(m,4H),2.73–2.72(m,1H),2.71–2.64(m,4H),2.48–2.47(m,2H),2.46–2.40(m,2H),2.35(dd,J＝9.4,3.6Hz,1H),2.11(s,3H),2.05–1.90(m,3H),1.54–1.53(m,1H).
实施例28：(3R)-1-(((2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基]甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基哌啶-3-羧酸(Z-1212)
Figure BDA0002918687210001002
步骤1：将(2-(2-(2-(3-氨基-2-甲基苯基)-3-氯吡啶-4-基)-7-氯苯并[d]恶唑-5-基)甲醇3d(700mg,1.75mmol)溶于15mL无水异丙醇当中，加入化合物1-((8-氯-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-醇H(632mg,2.27mmol)后，再搅拌情况下加入盐酸二氧六环(4mol/L,3.5mmol,0.88mL),反应在微波管内120℃微波反应1小时，反应自然冷却后反应液用N,N-二异丙基乙胺调节PH～8，反应液浓缩，剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10)纯化得到1-((8-((3-(3-氯-3-(7-氯-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-2-基]吡啶-2-基)-2-甲基苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-醇1212a(780mg，棕色固体)，产率：67％.MS m/z(ESI)：365.2[1/2M+1].
步骤2：将1-((8-((3-(3-氯-3-(7-氯-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-2-基]吡啶-2-基)-2-甲基苯基)氨基)-1,7-萘啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-醇1212a(780mg,1.21mmol)溶于15mL四氢呋喃和15mL水的混合物当中，加入甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(240mg,0.30mmol)和氰化锌(498mg,4.25mmol)，氩气置换三次后，反应加热到95℃反应5小时，冷却后旋干得到剩余物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝90：10，0.1％TEA in DCM)纯化后得到800mg粗品为棕色固体，粗品再次送碱性制备色谱法纯化后得2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈1212b(200mg，棕色固体)，产率：25％.MS m/z(ESI)：316.7[1/2M+1].
步骤3：2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-(羟甲基)苯并[d]恶唑-7-腈1212b(100mg,0.16mmol)溶于10mL无水二氯甲烷当中，在室温条件下加入活性二氧化锰(413mg,4.74mmol)搅拌5小时。反应液用二氯甲烷稀释后通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品(2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈1212c(70mg，淡黄色固体)，粗品。MS m/z(ESI)：315.7[1/2M+1]。
步骤4：将(2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈1212c(35mg,0.056mmol)溶于6mL无水甲醇中，加入(R)-哌啶-3-羧酸(22mg,0.167mmol)，70℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(10mg,0.167mmol)，反应在70℃搅拌2小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用碱性制备色谱法纯化后得目标化合物(3R)-1-(((2-(3-氯-2-(3-((3-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基]甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基哌啶-3-羧酸Z-1212(10.5mg，淡黄色固体)，产率：25.3％.MS m/z(ESI)：372.2[1/2M+1].
实施例29：1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基]-2-甲基苯基))吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸(Z-1213)
Figure BDA0002918687210001011
将(2-(3-氯-2-(3-((3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2-甲基苯基)吡啶-4-基)-5-甲酰基苯并[d]恶唑-7-腈168-1c(100mg,0.16mmol)溶于12mL无水甲醇中，加入3-甲基吡咯烷-3-羧酸盐酸盐(78mg,0.48mmol)，70℃搅拌15分钟，分批次加入氰基硼氢化钠(30mg,0.48mmol)，反应在70℃搅拌2小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用碱性制备色谱法纯化后得目标化合物1-((2-(3-氯-2-(3-((3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基]-2-甲基苯基))吡啶-4-基)-7-氰基苯并[d]恶唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸Z-1213(29mg，淡黄色固体)，产率：25％.MS m/z(ESI)：372.1[1/2M+1].
实施例30：(R)-1-(((7-氰基-2-(3-(4-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基苯基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇(Z-1214)
Figure BDA0002918687210001012
步骤1：((R)-5-甲酰基-2-(3-(4-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基苯基)苯并[d]恶唑-7-腈15h(18mg,0.03mmol)溶于10mL无水甲醇中，加入(R)-吡咯烷-3-醇(5mg,0.06mmol)60℃搅拌1小时，分批次加入氰基硼氢化钠(4mg,0.06mmol)，反应在60℃再次搅拌1小时，冷却到室温，反应液减压浓缩，剩余物用制备色谱法纯化后得目标化合物(R)-1-(((7-氰基-2-(3-(4-((3-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-2-甲基苯基)苯并[d]恶唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇Z-1214(1.35mg，白色固体)，产率：6.76％。MS m/z(ESI):334.3,[1/2M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.92–8.83(m,2H),8.44(d,J＝5.6Hz,1H),8.26–8.08(m,4H),7.86(s,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝6.8Hz,1H),7.37(d,J＝5.8Hz,1H),6.50(s,1H),4.71(s,1H),4.18(s,2H),3.74(m,4H),2.73–2.56(m,4H),2.45–2.22(m,7H),2.17(s,3H),1.98(m,2H),1.58–1.49(m,2H).
表A和表B中的各具体化合物可参照上述实施例的类似方法制备。
测试例1 PD-L1内吞/内化实验
细胞内吞作用/内化作用(endocytosis/internalization)是通过间接的流式细胞仪来检测的。将表达PD-L1的细胞CHO/PD-L1以2X105每孔接种到6孔板内，培养在Ham'sF-12K(Gibco)培养基(含10％FBS，400ug/ml Hygromycin B)内，培养16h，培养箱为37℃及5％CO2。24h后，除去上清培养基并加入同样的新鲜培养基，同时加入溶解在终浓度为1uM的DMSO内的待测化合物，同样浓度的DMSO加入对照组细胞内，培养2h。接着除去上清并用0.25％胰酶将贴壁细胞消化成单个细胞，用预冷的PBS洗两遍，然后加入PE标记的抗PD-L1抗体(Biolegend，329706)常温孵育20min。用预冷的PBS洗去未结合的流式抗体，将细胞重悬到200μl预冷的PBS内并将样品放置冰上，将样品依次上机(Beckman，CytoFlex)检测PD-L1的表达情况。通过Flowjo软件分析PD-L1的MFI，再通过XLfit软件非线性回归算出各测试化合物的IC50。野生型的CHO-K1细胞及anti-PD-L1的isotype抗体染色方案参照上述操作步骤。测试结果如表1所示。
表1细胞内吞作用/内化作用实验结果
化合物 IC50(nM)
Z-4 <0.2
测试例2 PD1/PD-L1 NFAT荧光素酶报告实验
将培养在Ham's F-12K(Gibco，含10％FBS，800ug/ml的G418,400ug/ml D的Hygromycin B)培养基内CHO/PD-L1-OKT3细胞以2X104每孔种到96孔板内，37℃及5％CO2条件下培养24h。移去部分培养基，同时加入溶解在终浓度为1μM的DMSO内的待测化合物，同样浓度的DMSO加入对照组细胞内。同时以5X105每孔加入Jurkat/PD1-NFAT-Luc细胞，培养6h。通过Bio-GloTM(Promega，G7940)试剂检测相应的荧光素酶信号。再通过XLfit软件非线性回归算出各测试化合物的EC50。测试结果如表2所示。
表2 NFAT荧光素酶报告实验结果
化合物 IC50(nM) 化合物 IC50(nM)
Z-3 21 Z-52 166
Z-4 17 Z-167-1 546
Z-5 66 Z-168-1 >1000
Z-8 21 Z-169-1 >1000
Z-9 8 Z-231 40
Z-10 7 Z-232 21
Z-11 152 Z-248 50
Z-12 208 Z-1157-1 135
Z-13 262 Z-1161 36
Z-15 8 Z-1212 154
Z-26 102 Z-1213 >1000
Z-36 69 Z-1214 21
Z-45 151
测试例3 PD-1/PD-L1结合试验
实验材料：
DMSO来自Sigma，产品编号：D5879；384孔小体积板(白色)来自Greiner，产品编号：784075；抗PD1阻断抗体(IC50:10nM)来自Cisbio，产品编号：64CUS000C-1a；抗PDL1阻断抗体(IC50:0.3nM)来自Cisbio，产品编号：64CUS000C-1b；HTRF PD1/PD-L1结合测试试剂盒来自Cisbio，产品编号：63ADK000CPDPEB。
试剂准备
1、配置2X浓度的待测化合物于含有4％DMSO的1X的反应缓冲液中；
2、Tag1-PD-L1蛋白和Tag2-PD1蛋白分别以50nM和10nM浓度配制在1X的反应缓冲液中，实验最终反应浓度为Tag1-PD-L1 10nM,Tag1-PD-L1 2nM；
3、anti-Tag1-Eu3+抗体以1:100的比例配置在1X浓度检测缓冲液中；
4、anti-Tag2-XL665抗体以1:25的比例配置在1X浓度检测缓冲液中；
实验步骤
1、加入5μl 2X待测化合物；
2、分别加入2.5μl Tag1-PD-L1蛋白和Tag2-PD1蛋白，总反应体系为10ul，25℃反应15分钟；
3、分别加入anti-Tag1-Eu3+抗体以及anti-Tag2-XL665抗体各5μl，25℃反应16小时；
4、利用荧光酶标仪HTRF读板程序读出波长为665nm和620nm两个读值，利用两个波长的比例来判断化合物的活性，用XLFIT5.0(IDBS)计算出待测化合物的IC50。测试结果如表3所示。
表3 PPI-HTRF测试结果
化合物编号 PPI-HTRF(IC<sub>50</sub>/nM) 化合物编号 PPI-HTRF(IC<sub>50</sub>/nM)
Z-3 <1 Z-9 <1
Z-4 <1 Z-11 <1
Z-5 <1 Z-12 <1
Z-6 <1 Z-15 <1
从表3可以看出，本发明示例化合物对PPI-HTRF具有较好的抑制活性。
测试例4小鼠体内药代试验
应用LC/MS/MS法测定了小鼠灌胃给药本发明化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验方案：
试验动物：健康成年雌性C57BL/6小鼠(体重15-17g，6只，灌胃给药组禁食整晚，给药4h后自由饮水和饮食)，由Beijing Vital River Laboratory Animal Co.LTD提供；
给药方式与剂量：C57BL/6灌胃给药(5mg/kg,5％DMAC in 95％0.5％HPC)。
血样采集：给药前挑选符合实验要求的动物，称重标记。灌胃给药：分别于给药后的0.083,0.25,0.5,1,2,4,6,8,24h采血,共9个时间点)，通过眼眶采血约100μL。血液转移至预先加入K2EDTA的1.5mL试管中，离心4min(8000rpm,4℃)后，取40μL血浆立即加入400μL沉淀剂沉淀，离心4min(12000rpm,4℃)，取上层液体400μL待分析。所有的样品都需要存放于-20℃冰箱直至样品分析。应用LC/MS/MS法测定药物浓度，本发明部分实施例化合物在相同剂量和给药方式下，小鼠体内的药代动力学性质参数如表4所示：
表4化合物在小鼠体内药代动力学参数
Figure BDA0002918687210001031
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (22)

1.一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药：
Figure FDA0002918687200000011
式中，
Z1为N或CR1；
Z2为N或CR2；
Z3为N或CR3；
Z4为N或CR4；
Z5为N或CR5；
Z6为N或CR6；
且Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6中至少一个为N；
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、氘、卤素(优选为氟或氯)、氰基、取代或未取代的C1-6烷基(优选取代或未取代的C1-3烷基)、取代或未取代的C1-6烷氧基(优选取代或未取代的C1-3烷氧基)、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烷基氧基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S1组的取代基所取代；其中S1组取代基选自：氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基、5至6元单环杂芳基；
Ra为氢、氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷基氧基；
L1为一个键、-(CRL11RL12)v1-NRL1-、-(CRL13RL14)v2-O-、-NRL1-(CRL11RL12)v1-、-O-(CRL13RL14)v2-、-C(O)NRL1-或-NRL1-C(O)-；
RL1为氢或C1-3烷基；
RL11、RL12、RL13、RL14各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；
v1、v2各自独立地为0、1、2或3；
或者L1和Ra相连与6元环形成式(a1)所示结构：
Figure FDA0002918687200000012
式中，n为1、2或3；Z0为CH或N；
L11为CRL111RL112、O、C(O)、S或NRL113；RL111、RL112各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；RL113为氢或C1-3烷基；
Rb为氢、氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基；
L2为一个键、-(CRL21RL22)v3-NRL2-、-(CRL23RL24)v4-O-、-NRL2-(CRL21RL22)v3-、-O-(CRL23RL24)v4-、-(CRL25RL26)v5-S-或-S-(CRL25RL26)v5-；RL21、RL22、RL23、RL24、RL25、RL26各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；RL2为氢或C1-3烷基；
v3、v4、v5各自独立地为0、1、2或3；
Q1、Q2各自独立选自下组任一结构：
Figure FDA0002918687200000021
其中W1为CRW1或N；
W2为CRW2或N；
W3为CRW3或N；
W4为CRW4或N；
W5为CRW5或N；
W6为CRW6或N；
W7为CRW7或N；
W8为CRW8或N；
W9为CRW9或N；
RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6各自独立地为氘、卤素、乙酰基、氰基取代C1-6烷基、氰基取代C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烷基氧基、取代或未取代的C3-6环烷胺基、C2-6烷烯基、C2-6烷炔基、取代或未取代的C6-10芳基、3至8元杂环烷基、取代或未取代的5至10元杂芳基或-(CR01R02)t1-R03；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S2组的取代基所取代；其中S2组取代基选自：氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至8元杂环烷基、苯基、5至6元单环杂芳基；
RW1、RW2、RW3、RW4、RW5、RW6、RW7、RW8、RW9各自独立地为氢、氘、卤素、乙酰基、氰基取代C1-6烷基、氰基取代C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烷基氧基、取代或未取代的C3-6环烷胺基、C2-6烷烯基、C2-6烷炔基、取代或未取代的C6-10芳基、3至8元杂环烷基、取代或未取代的5至10元杂芳基或-(CR01R02)t1-R03；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S2组的取代基所取代；其中S2组取代基选自：氘、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、3至8元杂环烷基、苯基、5至6元单环杂芳基；
t1为0、1、2或3；
R01、R02各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；
R03为氰基、羟基、羧基、C1-6烷氧基、-NR031R032、-SO2NR031R032、-SO2CH3、-C(O)NHSO2CH3或-NHC(O)OCH3；
R031、R032各自独立地为氢或C1-3烷基；
Y1为NH、NCH3、O或S；
Y2为N或CH；
Y3、Y4各自独立地为N或CH；
m1、m2、m3、m4、m5、m6各自独立地为0、1、2或3；
Rc1、Rd1、Ra1、Rb1为下任一组的选择：
(i)Rc1、Rd1相同或不同，且各自独立地为氢、氘、卤素、C1-6烷基(优选为C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)或-(CR11R12)t2-R13；或者Rc1、Rd1与相连碳原子共同形成3至7元饱和单环或3至7元饱和单杂环；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氘、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、羧基甲基；
Ra1、Rb1各自独立地为氢、氘或-(CR21R22)t3-R23；其中R23为羧基、NR24R25、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、或取代或未取代的5至10元杂芳基；或者Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成取代或未取代的4至7元饱和单杂环、取代或未取代的6至10元双杂环或取代或未取代的6至13元螺杂环；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S3组的取代基所取代；其中S3组取代基选自：-(CR31R32)t41-C(O)OR1a、-(CR31R32)t42-C(O)R2a、-(CR31R32)t43-OR3a、-(CR31R32)t44-OC(O)R4a、C1-6烷基、氧代基、氘、卤素、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、5至7元饱和单杂环、6至10元双杂环、6至13元螺环、C3-8环烷基-C1-6烷基、3至10元杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、5至10元杂芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-C3-8环烷基、C1-6烷基-3至10元杂环基、C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷基-5至10元杂芳基、-(CR31R32)t4-NR1aR1b、-(CR31R32)t4-C(＝NR1a)R1b、-(CR31R32)t4-N(R1a)-C(＝NR2a)R1b、-(CR31R32)t4-C(O)-NR1aR1b、-(CR31R32)t4-N(R1a)-C(O)R1b、-(CR31R32)t4-S(O)(＝NR1a)R1b、-(CR31R32)t4-N＝SR1aR1b、-(CR31R32)t4-P(O)(OH)R1a、-(CR31R32)t4-SF5、-(CR31R32)t4-O-S(O)2R1a、-(CR31R32)t4-S(O)s1R1a；
(ii)Rd1为氢、氘、卤素、C1-6烷基(优选为C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-6烷基(优选为卤代C1-3烷基)或-(CR11R12)t2-R13；
Rb1为氢、氘或-(CR21R22)t3-R23；其中R23为羧基、NR24R25、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、或取代或未取代的5至10元杂芳基；
Ra1与Rc1连接形成取代或未取代的4至7元饱和单杂环、取代或未取代的6至10元双杂环或取代或未取代的6至13元螺杂环；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S4组的取代基所取代；其中S4组取代基选自：-(CR31R32)t41-C(O)OR1a、-(CR31R32)t42-C(O)R2a、-(CR31R32)t43-OR3a、-(CR31R32)t44-OC(O)R4a、C1-6烷基、氧代基；
其中R1a、R2a、R3a、R4a、R1b各自独立地为氢、C1-6烷基、氘、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羧基、C0-6烷基磺酰基、亚磺酰基、C0-6烷基氨基-C0-6烷基磺酰基、环丙基环酰基、C0-6烷基酰基、C0-6胺基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；
R11、R12、R21、R22、R31、R32各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；其中所述C1-3烷基任选地被1、2或3个选自下组的取代基取代：氘、羧基、羟基、氰基、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基甲基；
R13为氰基、羟基、氨基、羧基或-C(O)；
R24、R25各自独立地为氢或C1-3烷基；
t2、t3、t4、t41、t42、t43、t44各自独立地为0、1、2或3；
s1为0、1或2；
n1为1、2、3或4；
Rc2、Rd2、Ra2、Rb2为下任一组的选择：
(i)Rc2、Rd2相同或不同，且各自独立地为氢、氘、卤素、C1-6烷基(优选为C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)或-(CR41R42)t5-R43；或者Rc2、Rd2与相连碳原子共同形成3至7元饱和单环或3至7元饱和单杂环；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被1、2或3个独立选自下组的取代基取代：氘、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、羧基甲基；
Ra2、Rb2各自独立地为氢、氘或-(CR51R52)t6-R53；其中R53为羧基、NR54R55、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、或取代或未取代的5至10元杂芳基；或者Ra2、Rb2与相连氮原子共同形成取代或未取代的4至7元饱和单杂环、取代或未取代的6至10元双杂环或取代或未取代的6至13元螺杂环；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S5组的取代基所取代；其中S5组取代基选自：-(CR61R62)t71-C(O)OR1c、-(CR61R62)t72-C(O)R2c、-(CR61R62)t73-OR3c、-(CR61R62)t74-OC(O)R4c、C1-6烷基、氧代基、氘、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基胺基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、5至7元饱和单杂环、6至10元双杂环、6至13元螺环、C3-8环烷基-C1-6烷基、3至10元杂环基-C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、5至10元杂芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-C3-8环烷基、C1-6烷基-3至10元杂环基、C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷基-5至10元杂芳基、-(CR61R62)t7-NR1cR2b、-(CR61R62)t7-C(＝NR1c)R2b、-(CR61R62)t7-N(R1c)-C(＝NR2c)R2b、-(CR61R62)t7-C(O)-NR1cR2b、-(CR61R62)t7-N(R1c)-C(O)R2b、-(CR61R62)t7-S(O)(＝NR1c)R2b、-(CR61R62)t7-N＝SR1cR2b、-(CR61R62)t7-P(O)(OH)R1c、-(CR61R62)t7-SF5、-(CR61R62)t7-O-S(O)2R1c、-(CR61R62)t7-S(O)s2R1c；
(ii)Rd2为氢、氘、卤素、C1-6烷基(优选为C1-3烷基)、C1-6烷氧基(优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-6烷基(优选为卤代C1-3烷基)或-(CR41R42)t5-R43；
Rb2为氢、氘或-(CR51R52)t6-R53；其中R53为羧基、NR54R55、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、或取代或未取代的5至10元杂芳基；
Ra2与Rc2连接形成取代或未取代的4至7元饱和单杂环、取代或未取代的6至10元双杂环或取代或未取代的6至13元螺杂环；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S6组的取代基所取代；其中S6组取代基选自：-(CR61R62)t71-C(O)OR1c、-(CR61R62)t72-C(O)R2c、-(CR61R62)t73-OR3c、-(CR61R62)t74-OC(O)R4c、C1-6烷基、氧代基；
其中R1c、R2c、R3c、R4c、R2b各自独立地为氢、C1-6烷基、氘、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羧基、C0-6烷基磺酰基、亚磺酰基、C0-6烷基氨基-C0-6烷基磺酰基、环丙基环酰基、C0-6烷基酰基、C0-6胺基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基；
R41、R42、R51、R52、R61、R62各自独立地为氢、卤素或C1-3烷基；其中所述C1-3烷基任选地被1、2或3个选自下组的取代基取代：氘、羧基、羟基、氰基、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基甲基、氰基乙基、羟甲基、羟乙基、羧基甲基；
R43为氰基、羟基、氨基、羧基或-C(O)；
R54、R55各自独立地为氢或C1-3烷基；
t5、t6、t7、t71、t72、t73、t74各自独立地为0、1、2或3；
s2为0、1或2；
n2为1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，Z3为N；Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z4为N或CR4；Z5为N或CR5；Z6为N或CR6。
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，Z4为N；Z1为N或CR1；Z2为N或CR2；Z3为N或CR3；Z5为N或CR5；Z6为N或CR6。
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，Z1为CH；Z2为CH；Z3为N或CH；Z4为N或CH；Z5为CH；Z6为CH。
5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，Z1为CH；Z2为CH；Z3为N或CH；Z4为N或CH；Z5为CH；Z6为N。
6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，L1为一个键、-(CRL11RL12)v1-NRL1-或-NRL1-(CRL11RL12)v1-；L2为一个键、-(CRL21RL22)v3-NRL2-或-NRL2-(CRL21RL22)v3-。
7.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，L1为NRL1；L2为一个键或NRL2。
8.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，Q1、Q2各自独立选自下组任一结构：
Figure FDA0002918687200000041
Figure FDA0002918687200000051
其中，RA71如RW3所定义；RA72如RW1所定义；RA8如RW7所定义；m71、m72、m8各自独立地为0、1、2或3。
9.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，Rc1、Rd1相同或不同，且各自独立地为氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基或-(CH2)t2-R13；R13为氰基、羟基、氨基、羧基或-C(O)；t2为0、1、2或3。
10.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，Ra1、Rb1各自独立地为氢、氘或-(CR21R22)t3-R23；其中R23为羧基、NR24R25、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的5至10元杂芳基；或者Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成取代或未取代的4至7元饱和单杂环、取代或未取代的6至10元双杂环或取代或未取代的6至13元螺杂环；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S3组的取代基所取代。
11.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成的4至7元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、恶唑烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、1,4-氧氮杂环庚烷、1,3-氧氮杂环庚烷。
12.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成的取代的4至7元饱和单杂环选自下组任一结构：
Figure FDA0002918687200000052
Figure FDA0002918687200000061
13.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，Ra1、Rb1与相连氮原子共同形成的取代的6至13元螺杂环为式a或式b所示结构：
Figure FDA0002918687200000071
其中u1、u2、u4、u5、u6、u7各自独立地为1或2；u3为1、2或3；G1、G2各自独立地为NH或O。
14.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，Rc2、Rd2相同或不同，且各自独立地为氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基或-(CH2)t5-R43；R43为氰基、羟基、氨基、羧基或-C(O)；t5为0、1、2或3。
15.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，Ra2、Rb2各自独立地为氢、氘或-(CR51R52)t6-R53；其中R53为羧基、NR54R55、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的5至10元杂芳基；或者Ra2、Rb2与相连氮原子共同形成取代或未取代的4至7元饱和单杂环、取代或未取代的6至10元双杂环或取代或未取代的6至13元螺杂环；所述取代是指基团中的1、2或3个氢原子被各自独立地选自S5组的取代基所取代。
16.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，Ra2、Rb2与相连氮原子共同形成的4至7元饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、恶唑烷、、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、1,4-氧氮杂环庚烷、1,3-氧氮杂环庚烷。
17.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，Ra2、Rb2与相连氮原子共同形成的取代的4至7元饱和单杂环选自下组任一结构：
Figure FDA0002918687200000072
Figure FDA0002918687200000081
18.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，Ra2、Rb2与相连氮原子共同形成的取代的6至13元螺杂环为式k或式l所示结构：
Figure FDA0002918687200000082
其中uf、ug、ui、uj、uk、ul各自独立地为1或2；uh为1、2或3；Ge、Gf各自独立地为NH或O。
19.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，式(I)化合物选自表A的任一化合物。
20.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，其特征在于，式(I)化合物选自表B的任一化合物。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药；以及药学可接受的载体。
22.如权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其溶剂化物、或其前药，或如权利要求21所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物为治疗癌症或感染性疾病的药物。
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